Rezultatele căutări pentru: Carcinom celule renale

Carcinom bilateral cu celule renale asincrone cu metastaze pulmonare: raport de caz al unui pacient tratat NUMAI cu Extract Viscum album intravenos și subcutanat de doză mare pentru o a doua leziune renală

Abstract

Istoric: Carcinomul celular renal asincron bilateral (RCC) este rar. Imunoterapia este tratamentul de primă linie pentru CCR avansat, necontrolat prin terapie locoregională. Extractele de  Viscum album (VAE) au demonstrat că îmbunătățesc calitatea vieții, precum și proprietățile imunologice și antineoplastice în diferite tipuri de cancer. Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat cu Fuhrman gradul 3/4 RCC, stadiul pT1bN0M0 la rinichiul drept. În următorii 6 ani, a suferit o nefrrectomie dreaptă și două metastasectomii (plămâni). Apoi, a fost detectată o leziune a CCR a rinichiului stâng. Pacientul a refuzat o a doua nefrectomie și a fost tratat numai cu doză mare intravenoasă și VAE subcutanată ulterioară. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au fost observate la o monitorizare cu ultrasunete începând cu luna 7. Pacientul nu a prezentat nicio evoluție suplimentară a CCR în următorii 2,5 ani. 

Concluzie: În măsura în care știm, acesta este primul raport al unui pacient cu CCR metastatic cu o leziune a CCR al celui de-al doilea rinichi tratat exclusiv cu VAE intravenoasă și subcutanată cu doză mare, asociat cu 2,5 ani de supraviețuire fără progresie o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată cu atenție și publicată pentru a determina cercetările viitoare.

Carcinoamele cu celule renale (CCR), care au originea în cortexul renal, constituie 80-85% din toate neoplasmele renale primare. Incidența globală variază mult, cu cele mai mari rate în Republica Cehă și America de Nord ( 1 ). În Statele Unite, există aproximativ 65.000 de cazuri noi și aproape 15.000 de decese cauzate de CCR în fiecare an ( 2 ). CCR este mai frecventă la bărbați și apare predominant în a șasea-a opta decadă a vieții ( 3 ). Subtipul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent (75-85%). Un grad nuclear mare (gradul Fuhrman 3-4) sau prezența unui model sarcomatoid este asociat cu prognostic slab ( 4 ). RCC se prezintă ca o boală localizată (limitată la rinichi, 65%), regională (răspândită în ganglionii limfatici regionali, 16%) sau metastatică (16%). CCR bilaterală fără o componentă ereditară este rară (3-5% din cazuri) și tinde să fie asincronă, apărând în termen de 10 ani de la diagnosticul și tratamentul primar ( 5 ). Studiile au sugerat rate de supraviețuire inferioare pentru CCR asincron, dar alții nu au găsit diferențe în comparație cu CCR bilaterală sincronă ( 6 – 8 ).

Chirurgia (nefrrectomie radicală sau parțială) poate fi adesea curativă la pacienții cu CCR localizată. Nu există o terapie sistemică de adjuvant definit după rezecția chirurgicală completă. Pentru pacienții cu risc ridicat de recurență tumorală după nefrectomie, sunitinib a fost aprobat pe baza îmbunătățirilor supraviețuirii fără boli în comparație cu placebo, dar cu costul unei toxicități ridicate ( 9 ). Rezecția metastazelor solitare din CCR este asociată cu o rată de supraviețuire de 5 ani de la 35% la 50% la pacienții selectați ( 10 ). Imunoterapia cu inhibitori ai punctului de control și terapia vizată molecular sunt tratamente de primă linie pentru pacienții cu CCR avansată a căror boală nu este controlată prin terapie locoregională definitivă ( 11 ).

Extractul de album Viscum (VAE) este obținut din vâscul european ( V. album ), un arbust hemi-parazitic care crește pe diferiți arbori gazdă (de exemplu frasin, mesteacăn, măr, stejar) și conține o varietate de compuși bioactivi, cel mai studiat fiind lectine de vâsc și viscotoxine ( 12 , 13 ). VAE are efecte puternice care provoacă citotoxic și apoptoză, ceea ce duce la stimularea imunitară și la inhibarea migrației celulelor tumorale și la neoangiogeneză, inclusiv la reglarea în jos a unei varietăți de gene canceroase implicate în progresia tumorii ( 14-17 ). VAE este utilizat pe scară largă ca preparate standardizate injectabile în terapia de susținere în rândul pacienților cu cancer, în special în țările de limbă germană ( 13 ). Extractele sunt administrate parenteral (subcutanat, intravenos) într-o doză în creștere conform unui program adaptat individual. Au fost raportate aplicații intratumorale și intracavitare, chiar și în doze mari ( 18 ). Studiile clinice au arătat o îmbunătățire a calității vieții și efectele promițătoare ale VAE asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer ( 19 – 21 ). Remisiunile tumorale au fost raportate în studii mici și cazuri individuale, de obicei după aplicații locale cu doze mari de VAE ( 22 – 26 ). Într-un raport de caz recent, a fost raportat un timp îndelungat de supraviețuire la un pacient cu RCC tratat în mod adițional cu VAE ( 27 ). Din cunoștințele noastre, nu au fost publicate date clinice cu privire la utilizarea exclusivă a dozei mari intravenoase și ulterior VAE subcutanată în CCRCC asincron bilateral.

Raport de caz

Un bărbat peruvian de 67 de ani suferea de oboseală neobișnuită și febră de 4 luni. O scanare tomografică computerizată a arătat o leziune la rinichiul drept și nicio leziune la cel stâng. Pacientul a suferit o nefrrectomie radicală dreaptă, care a prezentat o tumoră de 5,5 × 5,0 × 4,9 cm cu gradul Fuhrman 3-4 și un model cu celule clare (pT1bN0M0) ( figura 1 A și B ). Trei ani mai târziu, a suferit segmentectomie pentru o leziune (1,9 × 1,8 × 1,6 cm) în plămânul superior drept, care a fost diagnosticat ca metastază CCR ( Figura 1C ). Un an mai târziu, pacientul a suferit lobectomie superioară dreaptă pentru o nouă leziune metastatică care a apărut în același plămân (la fel de confirmat ca o metastază a CCR). Alți 3 ani mai târziu, o tumoră renală contralaterală a fost descoperită în timpul supravegherii periodice. Nu a existat antecedente familiale de CCR ereditare. Oncologul lui a sugerat o nefrrectomie stângă radicală; cu toate acestea, pacientul a refuzat din cauza dependenței de dializă după operație. Pacientul a decis să caute o altă opțiune de tratament cu o abordare integrativă și s-a prezentat la Instituția noastră (Centro Médico Antroposófico). A fost începută terapia cu o doză mare intravenoasă și subcutanată ulterioară de VAE din cenușa arborelui gazdă, AbnobaVISCUM® Fraxini (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) în doză crescândă de trei ori pe săptămână (pentru detalii ale cursului a se vedea tabelul I și figura 2 ). NU au fost utilizate alte tratamente specifice cancerului.

Imagistica prin rezonanță magnetică după 21 de luni de terapie cu VAE a arătat o tumoare ușor crescută de 4,5 × 4,7 × 5 cm ( față de 4,5 × 3,6 × 3,3 cm la nivelul inițial). O examinare cu ultrasunete de urmărire a fost efectuată periodic. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au apărut în luna 7 și au fost observate până la ultima evaluare a pacientului în luna 28 (Figurile 2 și 3 ). Cea mai mare lățime a zonei necrotice (9,7 mm) și halo peritumoral (4-5 mm) au fost observate în lunile 11 și 18. Din luna 18, halo peritumoral a fost observat a fi incomplet ( figura 3 ). Tumora a păstrat hipervascularitatea periferică și centrală, așa cum a fost observată prin ecografia Doppler color; nivelul seric al creatininei și indicele rezistiv renal au rămas stabile, în cadrul valorilor normale.

Pacientul a rămas asimptomatic cu o bună calitate a vieții pe toată perioada de tratament. Nu a prezentat nicio reacție adversă la aplicațiile VAE intravenoase și subcutanate. După 2,5 ani de tratament VAE, 9 luni de tratament intravenos și tratament subcutanat ulterior, nu a fost detectată nicio evoluție a tumorii.

Terapii antecedente și concomitente. La prezentare, pacientul era un inginer pensionar, căsătorit și avea doi copii. Înotase regulat și o făcuse de când era foarte tânăr. Diagnosticele ulterioare au fost hipertensiunea arterială (la vârsta de 37 de ani) și herniile inghinale bilaterale (operate). El a avut un diagnostic prezumtiv de tuberculoză renală și a primit tratament specific cu antibiotice doar 1 săptămână; acesta a fost oprit din cauza constatărilor tomografiei computerizate și, ulterior, raportul patologic a confirmat un diagnostic de CCC. Medicamentele zilnice pentru hipertensiune arterială includeau 100 mg atenolol, 25 mg clortalidonă și 20 mg enalapril. De asemenea, pacientul a luat suplimente alimentare: vitamina C, acid folic, magneziu și zinc. Mai mult, el a urmat o dietă cu sare și proteine ​​reduse pentru a proteja funcția renală.

Perspectiva pacientului. „De acum încolo, perspectiva mea este de a-mi consolida deplina securitate în vâsc. Mai departe, (pentru a obține mai multe informații despre proprietățile și aplicațiile sale – pe scurt, pentru a afla mai multe. Așa că, pe cât posibil, am contribuit la diseminarea sa în cercul meu de prieteni la îndemâna mea. Știam produsul într-un moment foarte critic; ar fi a patra mea operație oncologică și, de această dată, în singurul meu rinichi care ar fi foarte prost tratat cu o operație care înlătură tumora. Am primit cererile de vâsc cu multă credință și (eram) convins că am dreptate, știam și cazuri de prieteni apropiați, cu rezultate surprinzătoare. ”

Discuţie

Raportăm un caz la un pacient cu detectarea unei tumori ccRCC a rinichilor contralaterali după un istoric de CCRCC și recurențe metastatice la plămâni (stadiul IV CCRCC asincron bilateral), care a prezentat o boală stabilă timp de 2,5 ani sub tratament doar cu doză mare VAE intravenoasă și subcutanată, după ce a refuzat operația oncologică. În timpul tratamentului cu VAE, la ecografie s-a observat o zonă necrotică centrală și un halo peritumoral. Nu a fost utilizat niciun alt tratament specific cancerului.

Figura 1.

Biopsia tumorii renale primare (colorație de hematoxilină și eozină): A: carcinom cu celule renale cu celule clare de la gradul Fuhrman cu grad 3/4 cu contururi nucleare moderat neregulate și nucleoli vizibili (400 ×). B: Țesutul adipos ușor compromis (100 ×). C: Biopsia metastazei pulmonare: compatibilă cu carcinomul renal cu celule clare primare (100 ×).

Tabelul I.

Tratament cu Viscum album (VAE) (2,5 ani = 30 luni).

Figura 2.

Cronologia pacientului cu carcinom renal bilateral asincron cu stadiul IV tratat cu extract de album Viscum (VAE) timp de 30 de luni.

CCR este un neoplasm imunogen cu infiltrare frecventă a celulelor imune ( 28 ), regresie spontană ocazională ( 29 ), un număr mare de inserții de gene și mutații de ștergere ( 30 ) și rezultate impresionante din imunoterapia în subpopulații ( 31 ).

Compușii bioactivi ai VAE au proprietăți imunomodulatoare care stimulează căile sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și duc la neutralizarea imunosupresiei induse de tumoră ( 14 , 32 ). Inducerea unui răspuns imun împotriva țesutului tumoral, cu încapsulare a tumorii sub tratament VAE, a fost descrisă într-un raport de caz privind carcinomul chistic adenoid după aplicații intratumorale ( 26 ). Încapsularea tumorii este descrisă ca un proces de creare a unui strat fibros cu o fază intermediară a inflamației, asociată cu un prognostic mai bun ( 33 , 34 ). La pacientul nostru, zona necrotică și halo peritumoral observate în tumora neremenită au prezentat două vârfuri în lățime maximă, ambele după o doză mare de VAE intravenoasă. Presupunem că halo peritumoral și necroza poate fi rezultatul unui răspuns tumoral inflamator după o doză mare de VAE intravenoasă. Reacția imunologică la VAE include stimularea și proliferarea celulelor T CD4 + , care pot activa celule inflamatorii (macrofage, celule ucigașe naturale și eozinofile) în jurul tumorii ( 14 , 35 ).

Figura 3.

Evoluția cu ultrasunete renală a pacientului cu carcinom cu celule renale cu celule clare în primele 24 de luni de tratament cu extract de album Viscum. O halo peritumoral și zona necrotică au fost observate începând cu luna 7 până în luna 30 (ultima monitorizare). AF: imagini cu ultrasunete de la 0, 7, 11, 14, 18 și, respectiv, 24 de luni. Săgeata în A: Tumora.

Timpurile de supraviețuire în mod excepțional îndelungate sub terapie cu VAE, fără progresie a tumorii, au fost descrise în mai multe cazuri de raportare la diferite tipuri de cancer, inclusiv RCC ( 25 , 27 , 36 – 40 ). Având în vedere proprietățile imunologice ale VAE și natura imunogenă a CCR, presupunem că tratamentul VAE a contribuit la controlul tumorii la pacientul nostru.

RCC / CCR este cunoscută și pentru reapariția tardivă; leziunile pot apărea la 10 ani sau mai mult după tratamentul chirurgical inițial ( 41 ). O tumoră renală contralaterală poate fi considerată o recurență tardivă (asincronă), dar poate reprezenta și o patologie de novo. Pentru acest caz, pacientul nu a prezentat un raport patologic al tumorii la rinichi stâng. Cu toate acestea, este dificil să se facă distincția între cele două posibilități doar pe caracteristicile clinicopatologice ( 8 ). Prezența a două metastaze pulmonare anterioare și a unei a doua tumori renale într-o perioadă de 6 ani este sugestivă pentru prezența metastazelor latente, mai degrabă decât a unui cancer primar nou. Prognosticul RCC asincron latent nu diferă semnificativ de cel al RCC unilateral, ceea ce sugerează că, în ciuda tratamentului, aceste tipuri de tumori tind să reapară; în general, cresc încet ( 41 ). Cu toate acestea, cu 3 luni înainte de diagnosticul celei de-a doua leziuni renale, evaluarea ecografică nu a evidențiat o tumoră, probabil pentru că era prea mică pentru a fi detectată în acel moment. Acest lucru poate sugera un model destul de rapid de creștere a tumorii. În plus, pacientul a avut factori de risc pentru reapariția timpurie, cum ar fi sexul masculin, vârsta înaintată, tumora în stadiul IV și gradul 3-4 al Fuhrman.

Nefrectomia radicală a CCR primară localizată poate fi curativă. Cu toate acestea, 20-30% dintre pacienți vor dezvolta în cele din urmă o boală recurentă sau metastatică ( 42 ). Pacientul nostru a avut trei recurențe pe o perioadă de 6 ani (de la diagnostic). El a decis să nu fie supus unei a doua nefrrectomii pentru ultima recidivă. Apoi, el a început cu tratament VAE singur, iar după 2,5 ani cu supraveghere continuă, nu a fost raportată nicio evoluție a tumorii.

Deoarece nu a fost utilizat niciun alt tratament specific tumorii, presupunem că VAE a contribuit la acest rezultat pozitiv. Totuși, acesta reprezintă un singur caz. În ceea ce privește starea actuală a dovezilor, injecțiile VAE nu pot înlocui intervențiile chirurgicale sau alte tratamente anticanceroase eficiente.

Concluzie

După cunoștința noastră, acesta este primul raport privind utilizarea exclusivă a tratamentului VAE intravenos și subcutanat de doză mare la un pacient cu stadiu asincron bilateral IV CCRCC, care a arătat o boală stabilă de 2,5 ani și o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată și raportată cu atenție pentru a determina cercetările viitoare.

Recunoasteri

Autorii sunt mulțumitori Stradung Integrative Medizin, Stuttgart, Germania și Christophorus Stiftung, Stuttgart, Germania pentru sprijin financiar. Mulțumim, de asemenea, Dr. Cesar Vela-Velasquez de la Institutul de Investigare a Citopatologiei (CITOPAT) pentru imaginile histologice și Dr. Yober Espinoza Zárate de la Centrul Medical Antroposófico (CMA) pentru imagini și rapoarte cu ultrasunete. Acest raport de caz a fost pregătit urmând liniile directoare CARE ( 43 ).

  1. MARÍA REYNEL 1  ,
  2. YVÁN VILLEGAS 1 ,
  3. HELMUT KIENE 2 ,
  4. PAUL G. WERTHMANN 2 , 3 și
  5. GUNVER S. KIENLE 2 , 3

+ Afilieri ale autorului


  1. 1 Centrul de Medicină Antroposofică (CMA), Lima, Peru

  2. 2 Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania

  3. 3 Centrul de Medicină Complementară, Institutul pentru Prevenirea Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Freiburg, Germania
  1. Corespondență la: María Reynel, Centro Médico Antroposófico, Francisco de Zela 2672, Lince, Lima 14, Lima – Perú. Tel: +51 982336673, e-mail: maria.reynel@cma.com.pe

Note de subsol

  • Contribuții ale autorilor

    MR a contribuit la proiectarea raportului de caz, a colectat și furnizat date, a fost autorul principal al articolului și este garantul articolului și al tuturor datelor. YV a contribuit la proiectarea raportului de caz, a fost medicul responsabil pentru pacient, a furnizat date și a revizuit articolul. PW, GK și HK au contribuit la proiectarea raportului de caz, au revizuit articolul și au supravegheat procesul de raportare și publicare. Toți autorii au aprobat versiunea finală a articolului.

  • Acest articol este accesibil online gratuit.

  • Consimțământ informat

    Consimțământul scris scris pentru informațiile și imaginile pacientului care urmează să fie publicate a fost furnizat de către pacient, care a citit versiunea finală a articolului și a confirmat conținutul acestuia.

  • Conflicte de interes

    Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

  • Primit pe 18 august 2019.
  • Revizuirea a primit 3 septembrie 2019.
  • Acceptat 11 septembrie 2019.

Referințe

Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.

INTRODUCERE:

Carcinomul renal carcinom metastatic are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Viscum album extract – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – are proprietăți citotoxice, apoptotice și imunostimulatoare și prezintă efecte sinergice cu agenți chimioterapeutici.

RAPORT DE CAZ:

Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom cu celule renale metastatice cu histologie clară care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomia și pacientul a primit chemoimmunoterapie (interferon-α2a, interleukină-2, fluorouracil, izotretinoin). În plus, a primit extracte din albumul V. ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an după operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este în curs de desfășurare la 18 ani după diagnosticul inițial.

DISCUŢIE:

Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chemoimmunoterapie și extracte de album cu V. febră. Acest tratament combinat ar putea contribui în mod sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare alte investigații.

 2019 Mar 20: 1-4. doi: 10.1159 / 000496866. [Epub înainte de imprimare]
Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.
Werthmann PG 1, 2 , Kindermann L 3 , Kienle GS 4, 5 .

1
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.
2
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.
3
Practica comunitară pentru medicină generală, Wennigsen, Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania.
5
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania.

 

PMID: 
30897582 
DOI: 
10.1159 / 000496866

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Integr Cancer Ther. 2017 Dec 1: 1534735417747984. doi: 10.1177 / 1534735417747984. [Epub înainte de imprimare]

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Berkson BM 1, 2 , Calvo Riera F3 .

Informatia autorului

1
1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, SUA.
2
2 Centrul Medical Integral din New Mexico, Las Cruces, NM, SUA.
3
3 Clinica de Boli Autoimune și Cronice, León, Spania.

Abstract

În acest raport de caz, descriem tratamentul unui pacient de sex masculin în vârstă de 64 de ani diagnosticat cu carcinom renal metastatic (RCC) în iunie 2008.

În ciuda unei nefrectomii stângi și a protocoalelor oncologice standard, pacientul a dezvoltat o stânga solitară metastazele pulmonare care au continuat să crească. El a fost informat că, având în vedere diagnosticul său și răspunsul slab la terapia convențională, orice tratament ulterior ar fi, în cel mai bun caz, paliativ.

Pacientul a sosit la Centrul Medical Integrat din New Mexico în luna august a anului 2010. El avea o stare de sănătate foarte slabă, slabă și casectică. A fost inițiat un program integrativ dezvoltat de unul dintre autorii care utilizează acidul α-lipoic intravenos (IV), vitamina C iv, doza mică de naltrexonă și hidroxicitrat și un program de viață sănătos.Începând cu august 2010 până în august 2015,  pacientului cu cancer renal RCC cu metastaze pulmonare stângi a fost urmărită îndeaproape utilizând tomografie computerizată și tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată.

Cea mai recentă scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni nu a demonstrat o absorbție crescută a glucozei în plămânul stâng. După numai câteva tratamente cu acid a-lipoic IV și cu vitamina C IV , simptomele sale au început să se îmbunătățească și pacientul și-a recăpătat greutatea inițială. Energia și viziunea sa s-au îmbunătățit și s-a întors la lucru. Pacientul a suferit o boală stabilă cu dispariția semnelor și simptomelor etapei a IV-a RCC, complet nouă ani după diagnosticare, cu un program de integrare blând, care este în esență fără efecte secundare. În noiembrie 2017, pacientul se simte bine și lucrează la locul de muncă cu normă întreagă.

PMID:  29258346 
DOI: 10.1177 / 1534735417747984

O revizuire a activității fizice în adenocarcinomul ductal pancreatic: epidemiologie, intervenție, modele animale și studii clinice

Pancreatologie. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2023 1 ianuarie.

Publicat în forma finală editată ca:

Pancreatologie. 2022 ian; 22(1): 98–111.

Publicat online 26 oct 2021. doi:  10.1016/j.pan.2021.10.004

PMC8748405 NIHMS1755131 PMID:  34750076

Hsiang-Yin Hsueh , MS, 1, 2 Valentina Pita-Grisanti , MS, 1, 2 Kristyn Gumpper-Fedus , PhD, 1, 2 Ali Lahooti , BS, 1, 2 Myrriah Chavez-Tomar , PhD, 1, 2 Keri Schadler , PhD, 3 și Zobeida Cruz-Monserrate , PhD 

1, 2

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Pancreatology

Abstract

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, iar incidența tot mai mare a PDAC poate fi legată de prevalența obezității. Activitatea fizică (AP), o metodă cunoscută pentru atenuarea obezității prin creșterea cheltuielilor totale de energie, modifică, de asemenea, căile celulare multiple asociate cu semnele distinctive ale cancerului. Dovezile epidemiologice au arătat că PA poate reduce riscul de a dezvolta o varietate de tipuri de cancer, poate reduce unele dintre efectele secundare dăunătoare ale tratamentelor și poate îmbunătăți calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului pentru cancer. Cu toate acestea, se cunosc puține despre căile care stau la baza corelațiilor observate între intervențiile PA și PDAC. Mai mult, nu există o doză standard de intervenție PA care să fie ideală pentru prevenirea PDAC sau ca adjuvant al tratamentelor pentru cancer. În această recenzie,

Introducere

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este o boală fatală care a devenit a treia cauză principală de deces cauzat de cancer în SUA în 2020 și are o rată medie de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 10% 1 . Se estimează că PDAC va deveni a doua cauză principală de deces cauzat de cancer până în 2030 2 . Ratele scăzute de supraviețuire ale pacienților cu PDAC sunt adesea atribuite unei combinații de factori, inclusiv absența măsurilor preventive, diagnosticul în stadiu avansat și lipsa opțiunilor de tratament eficiente. În prezent, nu sunt disponibile intervenții pentru prevenirea PDAC. Prin urmare, înțelegerea și prevenirea factorilor de risc cunoscuți este esențială pentru prevenirea acestei boli mortale.

Obezitatea este un factor de risc major pentru multe tipuri de cancer, inclusiv PDAC 3 – 6 . Un studiu caz-control a arătat că rata mortalității din toate tipurile de cancer a crescut cu 52% la bărbați și 62% la femei cu un indice de masă corporală (IMC) mai mare de 40 kg/m 2 comparativ cu subiecții normali 7 . Mai mult, riscul relativ de PDAC a crescut de 1,12 ori pentru fiecare creștere cu 5 kg/m 2 a IMC 8 și rata de supraviețuire a scăzut la subiecții al căror IMC a fost peste 25 kg/m 2 de la vârsta de 30 până la 79 9 . Aceste studii sugerează că menținerea unei greutăți sănătoase poate reduce riscul de a dezvolta cancere asociate cu obezitatea, cum ar fi PDAC.

Creșterea activității fizice (PA) ar putea fi o abordare practică pentru pierderea în greutate cu scopul de a modula mecanismele moleculare asociate cu scăderea dezvoltării și creșterii tumorii 10 – 13 pentru a reduce riscul de cancer 12 , 14 , 15 . Intensitatea PA la om este exprimată în echivalenți metabolici de sarcină (MET), definită ca energia necesară unui adult pentru a sta în liniște și este aproximativ echivalentă cu cheltuiala de o kilocalorie pe kilogram de greutate corporală pe oră 16 . Activitățile care consumă trei până la șase MET, cum ar fi mersul rapid, sunt considerate „activități moderate”, iar cele care cheltuiesc mai mult de șase MET, cum ar fi alergarea, sunt considerate „activități viguroase” 17. Orientările Organizației Mondiale a Sănătății recomandă ca adulții (18-64 de ani) să se angajeze în 150 de minute de activitate moderată sau 75 de minute de activitate viguroasă pe săptămână 17 . Pe de altă parte, pacienților cu cancer sau supraviețuitorilor li se recomandă să facă exerciții fizice de trei ori pe săptămână timp de aproximativ 30 de minute și să efectueze antrenament de rezistență de două ori pe săptămână pentru minim 120 de minute de activitate 18 . Cu toate acestea, pentru unii pacienți cu cancer, atingerea acestor recomandări poate fi dificilă, mai ales pentru cei care dezvoltă o tulburare secundară de epuizare numită cașexie.

Cașexia este un sindrom metabolic întâlnit frecvent la pacienții cu PDAC, care le scade supraviețuirea 19 , 20 . Simptomele cașexiei includ pierderea mușchilor și a țesutului adipos, pierderea involuntară în greutate, reducerea apetitului, rezistența la insulină și edem 21 . Pierderea musculară a țesuturilor asociată cașexiei sau atrofia reduce capacitatea de a efectua activitate fizică sau exerciții fizice 22 . Această atrofie este determinată de o pierdere a masei musculare, a dimensiunii miofibrelor, a capacității de oxidare a mușchilor și a sintezei proteinelor, cu o creștere concomitentă a descompunerii proteinelor 22 . În studiile preclinice, activitatea fizică sau antrenamentul fizic contracarează atrofia musculară 23 , 24. Studiile la om sunt mici și mai puțin clare cu privire la eficacitatea activității fizice cu sau fără suplimente nutriționale asupra pierderii musculare în cașexie 25 – 27 . Cu toate acestea, studii clinice mai mari, cum ar fi studiul norvegian MENAC privind exercițiile fizice, nutriția și medicamentele antiinflamatoare, sunt în curs de desfășurare la pacienții cu cancer pancreatic cahectic pentru a examina efectele unei terapii multimodale asupra cașexiei (EUCTR2013–002282-19). Aceste studii urmăresc să înțeleagă mai bine rezultatele PA, cum ar fi atrofia musculară îmbunătățită sau supraviețuirea crescută a pacientului 22 , 28 .

În ciuda ghidurilor recomandate pentru PA, rămâne puțin înțeles dacă PA: poate beneficia pacienții cu risc de a dezvolta PDAC, poate fi benefică ca tratament adjuvant al PDAC și poate fi modelată cu precizie folosind modele preclinice de PDAC. Pentru a investiga aceste lacune de cunoștințe, am efectuat o căutare în literatură pe Google Scholar și Pubmed folosind următoarele cuvinte cheie: „activitate fizică”, „adenocarcinom ductal pancreatic”, „cancer pancreatic”, „sport”, „activitate fizică în timpul liber” și „activitate fizică”. exercițiu” din 1995 până în aprilie 2021. Mai mult, pentru a rezuma studiile clinice din acest cadru până în prezent, am căutat clinicaltrials.govsite-ul web, baza de date a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) și Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) folosind următoarele criterii: „activitate fizică” SAU „exercițiu” ȘI „cancer pancreatic”. Rezum și discutăm studiile care au rezultat din aceste căutări în această revizuire. Subliniem, de asemenea, metodele cele mai frecvent utilizate pentru a studia efectele PA în cadrul preclinic și studiile clinice în desfășurare efectuate pentru a explora efectele PA asupra multiplelor aspecte ale PDAC. În plus, rezumăm constatările generale ale studiilor preclinice și clinice în PDAC (figura 1), aducând atenția asupra suprapunerilor și lacunelor de cercetare dintre acestea.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1755131-f0001.jpg

Figura 1:

Prezentare generală a modului în care PA afectează modelele preclinice și clinice. Creat cu Biorender.com

Mergi la:

Factorii de risc pentru cancerul pancreatic și relația lor cu activitatea fizică

Există multipli factori de risc ai PDAC care sunt fie modificabili, fie nemodificabili 29 , 30 . Printre factorii de risc modificabili, PA poate fi benefică în atenuarea riscului acestora. Mai jos, detaliem unii dintre factorii de risc ai PDAC și dovezile pentru PA ca contramăsuri.

Fumat:

Fumatul de tutun este un factor de risc modificabil și independent al PDAC 31 – 33 pentru care unele dintre mecanisme au fost rezumate recent 34 . Unul dintre efectele secundare ale fumatului este dezvoltarea astmului bronșic. Un studiu prospectiv a observat o asociere pozitivă între astmul bronșic și riscul de cancer pancreatic (HR=2,16, 95% CI 1,17–3,98). PA moderată/grea la acești pacienți a sugerat un risc scăzut de cancer pancreatic (HR=0,42, 95% CI 0,22–0,83), dar nu a fost corelat direct cu îmbunătățirea astmului bronșic 35 .

Alcool:

Studiile epidemiologice umane 32 , 36 – 42 și studiile preclinice la șoareci folosind modele care exprimă Kras 43 oncogen au legat consumul de alcool cu ​​un risc crescut de cancer pancreatic. În plus, consumul de alcool este un factor de risc pentru dezvoltarea pancreatitei cronice (PC) 44 , care promovează inflamația cronică a pancreasului și, de asemenea, crește riscul de cancer pancreatic. Analiza grupată realizată de Perreault și colab. a arătat că persoanele care au îndeplinit recomandările PA pot aproape atenua asocierile dintre consumul de alcool și riscul de mortalitate prin cancer 45 , cu toate acestea, studiul nu a raportat în mod specific cancerul pancreatic.

Obezitate:

Obezitatea este un alt factor de risc modificabil al cancerului pancreatic 30 , 46 . Legătura dintre cancerul pancreatic și obezitate a fost bine stabilită 47 – 50 . PA poate reduce obezitatea prin creșterea consumului de energie a organismului și scăderea adipozității generale 51 , ceea ce poate contribui la reducerea riscului de cancer pancreatic. Se propune ca expansiunea țesutului adipos să promoveze dezvoltarea tumorii prin depunerea de fibroză, țesut conjunctiv și activarea căilor inflamatorii printre altele 47 , 52 .. Cu toate acestea, nu este clar dacă PA crescută ar putea scădea riscul de cancer pancreatic prin blocarea acestor căi induse de adipozitatea crescută. Prin urmare, aceste subiecte și asociații merită investigații suplimentare, deoarece pierderea în greutate prin chirurgia bariatrică a fost asociată cu o incidență scăzută a cancerului, în special cancerele asociate obezității, cum ar fi cancerul pancreatic 53 .

Pancreatită cronică negenetică:

Riscul de PC este asociat cu fumatul și consumul intens de alcool 54 , 55 . Starea inflamatorie care caracterizează parțial CP poate promova metaplazia și transformarea neoplazică, ducând la dezvoltarea cancerului pancreatic 56 , 57 . O meta-analiză a arătat că pacienții cu CP au un risc de aproape opt ori mai mare de PDAC la cinci ani după diagnostic 58 . Cu toate acestea, au fost găsite dovezi limitate în căutarea noastră cu privire la contribuția PA crescută la reducerea riscului de CP asociat cu dezvoltarea PDAC.

Diabet:

Diabetul zaharat este un alt factor de risc cunoscut pentru cancerul pancreatic 59 . Nivelurile ridicate de glucoză au crescut N-acetilglucozaminilarea legată de O și au promovat mutațiile KRAS de novo 60 , care este prezentă în mai mult de 95% din PDAC 61 . Diabetul sau toleranța afectată la glucoză ar putea fi găsite la 50-80% dintre pacienții cu cancer pancreatic atunci când sunt diagnosticați 59 . Pannala și colab. au arătat că la pacienții cu cancer pancreatic, 74% dintre diabetici erau diabet zaharat nou debut, ceea ce înseamnă că diabetul s-a dezvoltat cu cel mult doi ani înainte de diagnosticarea cancerului 62 . Prevalența ridicată a diabetului zaharat, în special diabetul zaharat nou debut, este unică pentru pacienții cu cancer pancreatic 63. Cercetătorii identifică în prezent noi biomarkeri pentru screeningul cancerului pancreatic la pacienții cu diabet zaharat nou debut64 , 65 . PA poate întârzia sau preveni dezvoltarea diabetului 66 și poate îmbunătăți controlul glicemiei 67 la pacienții cu diabet. Într-un studiu de cohortă mare din Japonia, Iwasaki et al. a sugerat că mersul rapid pe jos a fost preventiv pentru diabetul nou debut (OR=0,93, 95% CI 0,88–0,98) 68 . Nu multe studii descriu asocierea dintre diabetul de tip 1 și cancerul pancreatic. Un studiu de cohortă folosind date din cinci țări a arătat că HR asociat cu diabetul de tip I cu cancer pancreatic a fost de 1,53 la bărbați (95% CI 1,30–1,79) și 1,25 la femei (95% CI 1,02–1,53) 69. Cu toate acestea, în general, nu este încă clar dacă PA poate reduce riscul de cancer pancreatic după debutul diabetului și sunt necesare studii suplimentare.

Mergi la:

Atenuarea riscului de cancer pancreatic prin activitate fizică

Activitățile de intensitate moderată sau viguroasă, așa cum sunt definite de ghidurile de activitate fizică din 2008 pentru americani 70 , au fost asociate cu longevitatea la pacienții cu cancer 71 . Mai mult, mai multe cohorte mari sau studii de caz-control au demonstrat o relație inversă între AP și incidența și/sau mortalitatea cancerului pancreatic (inclusiv PDAC) la bărbați și femei. O meta-analiză a 26 de studii independente a concluzionat că, deși a existat o eterogenitate semnificativă între studii (datorită designului studiului, vârstei medii a populației și variabilelor de confuzie utilizate pentru ajustare), asocierea globală de protecție dintre PA în timpul liber și cancerul pancreatic a fost 11% 72. Interesant, PA de intensitate scăzută sau moderată a fost mai benefică decât activitatea viguroasă în scăderea riscului de cancer pancreatic 73 . Un studiu de cohortă care a inclus 43.479 de bărbați a indicat că un interval moderat de ore MET (42–62,9 ore MET/săptămână) a fost mai benefic (raportul de risc [HR] = 0,59) decât un interval scăzut (< 20,9 ore MET/săptămână; HR = 1) sau un interval ridicat (> 63 MET ore/săptămână; HR = 0,90) de ore MET. Intervalul de 42–62,9 MET ore/săptămână a oferit un risc optim de corelație inversă pentru cancerul pancreatic 74. Song și Giovannucci au împărțit în continuare participanții din cele două cohorte la nivel național într-un grup cu risc scăzut (nefumători, fără consum de alcool sau cu un consum moderat de alcool, un IMC între 18,5-27,5 și 150 de minute de PA moderată sau 75 de minute viguroasă pe săptămână) și un nivel ridicat de alcool. -grupul de risc (cei care nu au îndeplinit toate cele patru criterii ale grupului cu risc scăzut). Conform analizei, atât rata de incidență, cât și rata mortalității cancerului pancreatic au fost mai mici în grupul cu risc scăzut 75 . Mai mult, studiul de cohortă European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) a arătat că obiceiurile unui stil de viață sănătos, inclusiv creșterea PA au fost invers asociate cu riscul de cancer pancreatic la adulții europeni 76. Împreună, aceste studii ilustrează faptul că creșterea PA poate reduce riscul de a dezvolta cancer pancreatic. Cu toate acestea, mai mulți factori limitanți au făcut dificilă înțelegerea efectului protector real al PA, care a inclus designul studiului, vârsta populației de pacienți, măsurarea PA și variabilele de confuzie utilizate pentru ajustările analizei. În unele studii, a fost, de asemenea, greu de identificat dacă alți factori de risc de cancer pancreatic bine-cunoscuți discutați mai sus au fost factori de confuzie în interpretarea efectelor PA în PDAC. Cercetările viitoare ar trebui să ia în considerare toate variabilele de risc pentru a îmbunătăți interpretarea studiilor privind efectele PA în cancerul pancreatic.

Mergi la:

Efectele activității fizice asupra creșterii tumorii PDAC

Deși prevenirea PDAC este ideală, diagnosticul de cancer poate apărea încă înainte de a începe o intervenție de PA. Prin urmare, mulți cercetători s-au concentrat pe studierea dacă PA poate fi utilizat ca terapie adjuvantă pentru PDAC în combinație cu standardul de îngrijire pentru a încetini sau inversa creșterea acesteia atât în ​​modelele preclinice, cât și în studiile clinice.

Unul dintre primele studii preclinice pe animale care a demonstrat beneficiile exercițiilor fizice în reducerea tumorilor pancreasului a evaluat efectele protectoare ale rulării voluntare pe roată la șobolani masculi Lewis și femele F344 injectați cu azaserina, un cancerigen pancreatic. Roata voluntară la acești șobolani a redus rata de creștere a focarelor pancreatice induse de azazerină timp de patru luni după inițierea carcinogenului 77 . Un studiu folosind rularea voluntară pe roată înainte de implantarea subcutanată a celulelor tumorale PANC-1 la șoareci a arătat că PA a inhibat creșterea tumorii 78 . În acest studiu, rularea voluntară pe roată a fost începută cu o săptămână înainte de implantarea celulelor tumorale și a durat 63 de zile. După injectarea celulelor tumorale, tumorile Panc-1 la șoarecii cu acces la roțile de rulare au crescut într-un ritm mai lent (0,00476 cm 2 ).pe zi) comparativ cu şoarecii martor (0,00654cm2 pe zi) 78 . Aceste rezultate sugerează că rularea voluntară pe roată ar putea întârzia creșterea tumorii PDAC în modelele de șoarece preclinice; cu toate acestea, aceste rezultate nu au fost validate folosind modele de șoarece modificate genetic de PDAC și/sau în combinație cu regimuri de tratament PDAC. Mai mult, aceste rezultate sunt doar modeste și au testat doar o singură linie celulară de cancer pancreatic uman.

Exercițiile aerobe pot juca, de asemenea, un rol în remodelarea micromediului tumoral. Florez Bedoya și colab. au raportat că exercițiul remodelează vascularizația tumorii într-un model de șoarece xenogrefă derivat de la pacient al PDAC și la pacienții cu PDAC 79 . Stresul de forfecare crescut prin exercițiu aerob poate provoca remodelarea vaselor tumorale prin semnalizarea calcineurin-NFAT-TSP1 în celulele endoteliale și poate îmbunătăți livrarea gemcitabinei într-un model de șoarece purtător de tumoră PDAC 80 . Dovezile sugerează că pacienții cu PDAC ar putea beneficia de PA, din punct de vedere clinic.

Deși mai multe studii au demonstrat unele dintre efectele pozitive ale exercițiilor fizice în întârzierea creșterii PDAC, mecanismele care stau la baza acestor efecte sunt neclare. Mai multe mecanisme moleculare au legat PA de prevenirea și tratamentul cancerului 81 , 82 . Printre acestea se numără mecanismele moleculare legate de modificările metabolismului, funcția imună sistemică 10 , 13 , micromediul tumoral 11 și alte câteva semne distinctive ale cancerului 12 . Din punct de vedere metabolic, PA a crescut un răspuns imun tumoricid prin reducerea consumului de glucoză 83 și proliferarea tumorii prin modificarea expresiei genice a căilor de metabolism acizilor grași 84. Cu toate acestea, multe dintre aceste mecanisme nu au fost verificate în PDAC ca urmare a PA. Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare asupra acestor fenomene pentru a explora mecanismele moleculare ale modului în care PA ar putea reduce riscul de PDAC sau întârzie creșterea tumorii, în special folosind modele de șoarece modificate genetic ale PDAC care recapitulează diferitele stadii ale bolii.

Mergi la:

Efectele activității fizice în combinație cu tratamentele PDAC

Deși PA poate avea efecte anti-tumorale directe pentru unele tipuri de cancer, PA poate ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea unora dintre efectele secundare pe care le experimentează pacienții cu cancer ca urmare a tratamentelor pentru cancer. Intervențiile PA pot atenua efectele secundare comune ale chimioterapiei, cum ar fi oboseala și pierderea țesuturilor, pot îmbunătăți rezultate mai bune, ratele de finalizare a tratamentului și calitatea vieții în timpul și după tratament 85 – 96 . Siguranța și eficacitatea PA la pacienții cu PDAC care urmează tratament adjuvant au fost raportate pentru prima dată de Cormie și colab. 97. În studiu, un pacient PDAC de sex masculin în vârstă de 49 de ani a cărui tumoră a fost îndepărtată chirurgical cu trei luni înainte de intervenția PA și care a primit chimioterapie și radioterapie adjuvantă a tolerat bine programul de exerciții. Programul de exerciții a avut, de asemenea, un impact pozitiv asupra mai multor rezultate, inclusiv capacitatea fizică și capacitatea funcțională 97 . Un studiu prospectiv cu un singur braț a arătat că pacienții cu PDAC care au reușit să adere la un program de exerciții la domiciliu în timpul terapiei preoperatorii și-au crescut capacitatea de PA și programul de exerciții nu a avut efecte adverse asociate 98 (tabelul 1NCT02295956 ). Mai mult, pacienții cu PDAC care au primit chimioterapie și/sau chimioradiere preoperatorie au arătat că PA ușoară crescută săptămânal a fost corelată cu creșterea calității vieții (HRQOL) (β = 0,03, p = 0,02), în timp ce activitățile sedentare au fost asociate cu scăderea HRQOL ((( β = −0,02, p = 0,01) 99 (tabelul 1NCT02295956 ). Un studiu realizat de Niels et al. a raportat că un program de PA bine tolerat și fezabil la pacienții avansați cu PDAC ar putea îmbunătăți rezultatele tratamentului medical, ar putea îmbunătăți absorbția de oxigen și calitatea vieții (QoL) la pacienții preoperatori înainte de rezecția metastazelor hepatice 100 (tabelul 1NCT02940067 ). Activitatea și mai puțin intensă, cum ar fi mobilizarea progresivă după operația de cancer pancreatic, a raportat beneficii prin creșterea oxigenării atunci când a fost efectuată în aceeași zi a intervenției chirurgicale, comparativ cu pacienții mobilizați la o zi după intervenție chirurgicală 101 (tabelul 1NCT03466593 ). Mai mult, un studiu randomizat de control (RCT) postoperator a sugerat că trei luni de antrenament de rezistență îmbunătățesc problemele de somn și oboseala pacienților 102 (tabel 2NCT01977066 ). De asemenea, au arătat o forță musculară îmbunătățită, dar nu au efecte semnificative asupra compoziției corpului după șase luni de antrenament de rezistență. În acest studiu, pierderea masei musculare a fost un predictor al supraviețuirii generale slabe, sugerând că antrenamentul pentru a menține masa musculară și a evita pierderea musculară din cauza malnutriției sau cașexiei a beneficiat pacienților 103 (tabel 2NCT01977066 ). O revizuire sistematică recentă efectuată de Luo și colab. 104a sugerat, de asemenea, că exercițiul fizic este un tratament sigur și fezabil pentru pacienții cu PDAC și poate afecta pozitiv mai multe rezultate fizice și psihologice. Până acum, îmbunătățirile rezultatelor pacientului ca urmare a PA se pot datora mai multor aspecte, cum ar fi remodelarea vasculară tumorală, inflamația scăzută și îmbunătățirile metabolice, cu toate acestea ar putea exista multe mecanisme nedescoperite care necesită cercetări suplimentare. În timp ce majoritatea studiilor de intervenție a AP în PDAC sunt asociate cu îmbunătățirea calității vieții, oboseala și capacitatea funcțională, majoritatea concluziilor sunt extrase din studii cu niveluri scăzute de dovezi, cum ar fi seriile de cazuri și rapoartele de caz. Cu toate acestea, o altă revizuire sistematică a eficacității exercițiilor fizice în PDAC a sugerat, de asemenea, o lipsă semnificativă de dovezi de înaltă calitate din RCT,105 . În plus, chiar și puținele RCT care investighează rolul PA la pacienții cu cancer pancreatic au variații semnificative în tipul modalității de intervenție, inclusiv tipul și durata activității fizice (aerobă și rezistență, 1-5X pe săptămână etc.) , rezultatele măsurate (vârful VO 2, VO 2 max , testul de mers 6 min, compoziția corporală, oboseală etc.) și frecvența acestor măsurători. Eterogenitatea studiilor și lipsa dovezilor de înaltă calitate întârzie ajungerea la un consens cu privire la cea mai adecvată intervenție de AP pentru acești pacienți. Prin urmare, sunt necesare studii clinice bine concepute pentru a aborda limitările studiilor actuale și pentru a determina eficacitatea și prescrierea PA pentru pacienții cu cancer pancreatic 105. Am înregistrat măsurile principale ale rezultatului în studiile pe care le-am găsit în urma căutării noastreTabelele 15. Descoperirile noastre evidențiază eterogenitatea în designul studiilor acestor studii în diferitele medii ale pacienților.

Tabelul 1.

Studii clinice de PDAC și activitate fizică pentru pacienții preoperatori (N/A: Nu se aplică)

Titlul studiuluiCondiții și boliIntervențiiStudiază PopulațiaMăsura de rezultat primarFazăNumar de identificare
Studiu pilot al unui program multimodal de preabilitare a cancerului pancreaticAdenocarcinom ductal pancreaticProgram de exerciții, Program de nutriție40Numărul de participanți pentru a finaliza programul de preabilitareN / ANCT03865875
Exerciții și nutriție pentru a îmbunătăți rezultatele pancreaticeCancer pancreaticConsiliere nutrițională, Exerciții standard, Exerciții îmbunătățite60Calitatea vieții (QOL), modificarea greutății corporale, performanță fizică, obosealăN / ANCT03256201
PancFit: Exercițiu multimodal în timpul terapiei preoperatorii pentru cancerul pancreaticCancer pancreaticChestionare, Consiliere Nutrițională, Evaluări Fizice128Modificarea testului de mers pe jos în 6 minute (6MWT)N / ANCT03187951
Îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu cancer cu un program de preabilitare a condiționării nutriționale și fiziceCancer pancreatic, Cancer hepatic, Cancer al căilor biliare, Cancer hepatobiliar, ChirurgieExerciții fizice, nutriție, tehnici de relaxare606MWTN / ANCT03475966
Monitorizarea variabilității ritmului cardiac pentru detectarea precoce a cancerului pancreaticAdenocarcinom ductal pancreaticMonitor de activitate, evaluarea calității vieții, administrarea chestionarului750Magnitudinea scăderii variabilității ritmului cardiac (HRV) (Etapa I)
Statistici de conformitate pentru utilizarea brățării (Etapa II)
N / ANCT04400903
Redefinirea fragilității și îmbunătățirea rezultatelor prin preabilitare la pacienții cu cancer pancreatic, hepatic sau gastric, studiul RIOTCarcinom hepatic adult, carcinom gastric, neoplasm solid malign, carcinom pancreaticCele mai bune practici comportamentale, intervenție la exerciții fizice, terapie fizică, administrare chestionar50Evaluarea fragilitățiiN / ANCT04602026
Mersul pe jos pentru recuperarea după intervenție chirurgicală în îmbunătățirea calității vieții la adulții în vârstă cu cancer pulmonar sau gastrointestinal și îngrijitorii familiei lorCarcinom hepatic adult, îngrijitor, carcinom colorectal, carcinom pulmonar, neoplasm malign al sistemului digestiv, carcinom pancreaticIntervenția exercițiului, evaluarea calității vieții, administrarea sondajului506MWT, pași zilnici, cronometrat și plecN / ANCT03267524 144
HOPE – Un studiu pentru a evalua efectul unui program de preabilitare asupra pacienților cu cancer GI care plănuiesc să fie supuși unei intervenții chirurgicaleCancer pancreatic, Cancer esofagian, Cancer gastricIntervenție Nutrițională, Intervenție Activitate Fizică60Măsurarea fragilității pierderea în greutate, forța de prindere și nivelul seric de prealbumină4NCT03642093
Exercițiu preoperator în cancerul pancreaticCancer pancreaticProgram de exerciții, îngrijire standard3Modificarea timpului de mers pe 400 de metriN / ANCT02648880
Reabilitarea preoperatorie în timpul terapiei neoadjuvante pentru cancerul pancreaticCancer pancreaticChestionare, Exerciții, Consiliere nutrițională, Apeluri telefonice, Broșură75Fezabilitatea programului de preabilitare în rândul pacienților cu pancreas1NCT02295956 98 , 99 , 145
Îmbunătățirea fitnessului înainte de operația pancreaticăCancer pancreatic Pancreatită cronicăMedEx: O combinație de intervenții dietetice și de exerciții fizice de peste patru săptămâni înainte de operația pancreatică programată20Puterea de vârf – măsurată cu ajutorul testului de efort cardiopulmonarN / ANCT02940067 100 , 146 , 147
Efectele preabilitarii și mobilizării precoce pentru pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pe pancreas.Cancerul de pancreasPreabilitare, îngrijire de rutină, mobilizare extra timpurie, mobilizare standard245Complicații postoperatorii, presiunea parțială a oxigenului (PaO 2 )N / ANCT03466593 101
Medicina exercițiului fizic ca adjuvant de chimioterapie: fezabilitatea și eficacitatea unui program multicomponent la pacienții cu cancer pancreatic care primesc terapie neoadjuvantă (Proiectul EXPAN)Cancer pancreaticAntrenamente de rezistență, exerciții aerobice sau exerciții adaptate legate de sport40Fezabilitate, Siguranță1ACTRN12620001081909 148
Un studiu de fază II despre eficacitatea unei intervenții a terapiei cu exerciții fizice asupra chimioterapiei adjuvante pentru cancerul pancreatic: Studiu Exercise-PC – Impactul exercițiului asupra chimioterapiei adjuvante pentru cancerul pancreaticAdenocarcinom ductal invaziv al pancreasuluiTerapie cu exerciții fizice44Rata de finalizare a patru cure de chimioterapie adjuvantă S-1.2JPRN-UMIN000030124

Deschide într-o fereastră separată

tabelul 2.

Studii clinice de PDAC și activitate fizică pentru pacienții postoperatori (N/A: Nu este cazul)

Titlul studiuluiCondiții și boliIntervențiiStudiază PopulațiaMăsura de rezultat primarFazăNumar de identificare
PRECIS: Cancer pancreatic și exerciții fiziceAdenocarcinom de pancreasExercițiu10Aderarea participanților, acceptabilitatea participanțilorN / ANCT04305067
Dietă și exerciții fizice după cancerul pancreaticCancer pancreaticDieta + Exercițiu50Aderență, evenimente adverseN / ANCT03187028
Activitate fizică adaptată la pacienții cu cancer pancreatic rezecat (studiu APACaPOp PRODIGE-56): un studiu național multicentric randomizat controlat de fază IICancerul de pancreasProgram de activitate fizică adaptată nesupravegheată (APA), program APA supravegheat252Luna 6 (M6), calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL)N / ANCT03400072
Îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu cancer cu un program de preabilitare a condiționării nutriționale și fiziceCancer pancreatic, Cancer hepatic, Cancer al căilor biliare, Cancer hepatobiliarExerciții, Nutriție Tehnici de relaxare606MWTN / ANCT03475966
Asocierea între furnizorul de asistență medicală (HCP) – Evaluat ECOG, starea de performanță (PS) și supraviețuirea generală și măsurarea obiectivă a nivelurilor de activitate fizică (PA) la pacienții cu cancer în avans”Adenocarcinom pancreatic, carcinom neuroendocrin pancreatic și încă 45Intervenția exercițiului fizic, Telemonitorizarea sănătății, Evaluarea calității vieții, Administrarea chestionarului590Finalizarea studiului, evaluarea activității fizice (PA), starea de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)N / ANCT01365169
Intervenție de antrenament de rezistență pentru îmbunătățirea funcției fizice la pacienții cu cancer pancreatic care primesc chimioterapie combinată sau au suferit o intervenție chirurgicală, studiu PancStrengthAdenocarcinom pancreatic avansat, Adenocarcinom pancreatic, Cancer pancreatic stadiul III AJCC v8, Cancer pancreatic stadiul IV AJCC v8Intervenție educațională Evaluarea calității vieții, Administrarea chestionarului, Antrenamentul de rezistență75Siguranța programului de antrenament cu telerezistență (RT), dureri musculare după exercițiu, compoziție corporală, fitness aerobicN / ANCT04837118
Mersul pe jos pentru recuperarea după intervenție chirurgicală în îmbunătățirea calității vieții la adulții în vârstă cu cancer pulmonar sau gastrointestinal și îngrijitorii familiei lorCarcinom hepatic adult, îngrijitor, carcinom colorectal, carcinom pulmonar, neoplasm malign al sistemului digestiv, carcinom pancreaticIntervenție la exercițiu, evaluarea calității vieții, administrarea sondajului806MWT, pași zilnici, cronometrat și plecN / ANCT03267524 144
Studiu de intervenție la efort pentru pacienții cu cancer pancreaticCancer pancreaticŞase luni de antrenament de rezistenţă supravegheat, şase luni de antrenament la domiciliu65Scorul de funcționare fizică, așa cum a fost evaluat de chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) EORTC QLQ-C30N / ANCT01977066 102 , 103
Un studiu de validare a biomarkerilor pentru a prezice respondenții la programul multimodal non-farmacologic pentru cancere avansate – NEXTAC-ThreeCancer pulmonar și pancreatic fără celule miciConsiliere nutrițională, Intervenție de exerciții la domiciliu, Intervenție de activitate fizică100Valoare predictivă pozitivăN / AJPRN-UMIN000033574
Un studiu randomizat de fază II a tratamentului nutrițional și de exerciții fizice pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar și pancreatic avansat fără celule mici – studiu NEXTAC-TWOCancer pulmonar și pancreatic fără celule miciConsiliere nutrițională, Intervenție de exerciții la domiciliu, Intervenție de activitate fizică, Îngrijire obișnuită130Supraviețuire fără dizabilități2JPRN-UMIN000028801 149
Un studiu de fezabilitate a tratamentului nutrițional și de exerciții fizice pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar și pancreatic avansat fără celule mici – studiu NEXTAC-ONECancer pulmonar și pancreatic fără celule miciIntervenție multimodală timpurie (intervenție nutrițională, antrenament muscular la domiciliu și intervenție în stilul de viață pentru promovarea activității fizice)30Rata de prezență la sesiuni de exerciții și nutriție în 8 săptămâniN / AJPRN-UMIN000023207 150
Antrenament postoperator de înaltă intensitate la intervale la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore pentru cancerul intestinului anterior, investigând efectul asupra testului de mers pe jos de 6 minute: un studiu controlat randomizatCancer la ficat, Cancer gastric, Cancer pancreatic, Cancer esofagian, Cancer joncțiune esofago-gastricaExerciții fizice, îngrijire obișnuită60Test de mers pe jos de 6 minute Test de rezistență de prindere.N / AACTRN12620000315910
Influența exercițiilor asupra controlului glicemiei și a capacității antioxidante a sângelui la pacienții după pancreatectomie: un studiu controlat randomizatBoli pancreatice, în principal tumori neoplazice ale pancreasuluiPancreatectomie, urmată de exerciții fizice40Măsurarea nivelului de glucoză din sânge, HBA1c, albumină și acid uric, la 12 săptămâni după începerea exercițiului (o dată la interval de 4 săptămâni)N / AISRCTN10827174

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5.

Studii clinice de PDAC și activitate fizică: Fără setarea specificată pentru pacient (N/A: Nu se aplică)

Titlul studiuluiCondiții și boliIntervențiiStudiază PopulațiaMăsura de rezultat primarFazăNumar de identificare
Îngrijiri paliative timpurii pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat.Cancer pancreaticÎngrijiri paliative timpurii250Modificarea medie ajustată a stării globale de sănătate/scorului QOL la 12 săptămâniN / ANCT04632303
Activitatea țesutului adipos brun și metabolismul energetic în cașexieCașexie, Neoplasme Boli pulmonare, Neoplasme pancreatice obstructive croniceRadiații, biopsie de țesut adipos subcutanat abdominal, prelevare de sânge, calorimetrie indirectă, dispozitiv: accelerometrie, apă cu dublă etichetă16Activitatea țesutului adipos maro (BAT) măsurată prin PET(-IRM) (tomografie cu emisie de pozitroni – imagistica prin rezonanță magnetică)N / ANCT02500004 153
Efectul exercițiilor fizice asupra sarcopeniei la pacienții cu cancer pancreaticCancer pancreaticExerciții fizice și terapie standard40Evaluarea sarcopeniei folosind analiza de bioimpedanțăN / AJPRN-UMIN000029271 154
Efectul exercițiilor fizice asupra sarcopeniei la pacienții cu cancer pancreaticCancer pancreaticExerciții fizice și terapie standard40Evaluarea sarcopeniei folosind analiza de bioimpedanțăN / AJPRN-UMIN000029272 155
Un studiu de fezabilitate al exercițiului multimodal/nutriției/tratamentului antiinflamator pentru cașexie – studiul pre-MENAC – Studiu pre-MENACNeoperabil Stadiul III/IV Cancer pulmonar fără celule mici, cancer pancreaticCelecoxib Număr CAS: 194044-54-7, 100 mg40Este posibilă o intervenție multimodală pentru cașexia cancerului?2EUCTR2010-022897-14-GB
PreMENAC: Exercițiu multimodal/Nutriție/Tratament antiinflamator pentru Cașexie: Un studiu de fezabilitate (faza II) – Pre – MENACNeoperabil Stadiul III/IV Cancer pulmonar fără celule mici, cancer pancreaticCelecoxib Număr CAS: 194044-54-7, 100 mg40Obiectivele generale sunt fezabilitatea recrutării pacienților, respectarea intervenției multimodale precum și evaluarea posibilei contaminări a grupului de control.2EUCTR2010-022897-14-NR
Un studiu de fezabilitate al exercițiului multimodal/nutriției/tratamentului antiinflamator pentru cașexie – Studiul pre-MENACNeoperabil Stadiul III/IV Cancer pulmonar fără celule mici, cancer pancreaticIntervenție multimodală Altele Standard de îngrijire46Fezabilitatea recrutării și rețineriiN / AEUCTR2013-002282-19/ NCT01419145 156 – 158

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Beneficiile activității fizice la supraviețuitorii cancerului pancreatic

Supraviețuitorii de cancer tind să experimenteze decondiționare fizică și psihologică după terapia cancerului 106 , 107 . PA poate ajuta pacienții să se recupereze după decondiționare datorită potențialului său de a îmbunătăți tulburările comune legate de cancer, cum ar fi oboseala, anxietatea și funcționarea fizică redusă 108 , 109 . Supraviețuitorii de cancer sunt încurajați să facă antrenament aerobic de intensitate moderată de cel puțin trei ori pe săptămână, timp de cel puțin 30 de minute timp de 8 până la 12 săptămâni, pentru a aborda rezultatele legate de sănătate după tratamentul cancerului 18 . Un sondaj telefonic a constatat că peste 70 % dintre supraviețuitorii cancerului pancreatic sunt dispuși să participe la exerciții fizice și intervenții de dietă 110. Un studiu a subliniat că majoritatea supraviețuitorilor de cancer sunt insuficient de activi, în special cei care sunt obezi 111 . Mai mult, Parker et al. a arătat că mai puțin de un sfert dintre pacienți după rezecția PDAC au respectat ghidurile de exerciții din SUA 112 . Barierele care îi împiedică pe supraviețuitori de la AP obișnuite includ experiența anterioară a exercițiilor fizice, motivația, barierele de mediu și barierele logistice 112 . Prin urmare, sunt necesare modalități de a sparge barierele la exerciții fizice și de a provoca motivația pacienților de a crește PA, pentru ca supraviețuitorii de cancer să experimenteze beneficiile unei PA crescute.

Mergi la:

Modele preclinice utilizate în mod obișnuit pentru a studia activitatea fizică

Modelele de șoarece au fost folosite de zeci de ani pentru a studia impactul antrenamentului cu exerciții structurate asupra unei varietăți de tipuri de cancer 113 , 114 . Mai multe tehnici sunt utilizate în mod obișnuit pentru a studia efectele exercițiilor fizice la șoareci, cum ar fi sistemele de alergare voluntară sau involuntară, inclusiv alergarea pe roți (voluntară), alergarea pe bandă de alergare (involuntară), înotul (involuntar) și antrenamentul de rezistență (involuntar) (Figura 2). Din păcate, există inconsecvențe în designul studiului legate de modul în care studiile au folosit metode de exerciții fizice voluntare sau involuntare atunci când au folosit modele preclinice de cancer pentru a evalua efectele exercițiilor fizice. Metodele de exerciții utilizate depind de preferințele investigatorului cu privire la designul experimental. Cu toate acestea, există unele diferențe între exercițiul voluntar și cel involuntar care influențează interpretarea rezultatelor și relevanța biologică a fiecărui model. Kim şi colab. a arătat că șoarecii care alergau pe roți au avut o putere medie de prindere mai mare și un model de expresie diferit al receptorului gamma activat de peroxizomi activat de proliferator de peroxizomi coactivator gamma 1-alfa (PGC-1 α, în comparație cu acei șoareci care alergau pe o bandă de alergare 115 ).. Cu toate acestea, Conner și colab. a arătat că utilizarea șocului electric pentru a antrena șoarecele să efectueze exerciții involuntare a crescut nivelul hormonilor de stres și al citokinelor după efort 116 . Acești hormoni de stres și citokine crescute ar putea duce la rezultate confuze în contextul cercetării cancerului, deoarece unii dintre acești hormoni de stres 117 și citokine 118 sunt cunoscuți că afectează dezvoltarea cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1755131-f0002.jpg

Figura 2:

Rezumatul metodelor obișnuite de evaluare preclinică a PA. Creat cu Biorender.com

Pe lângă varietatea de tehnici de exerciții din care să aleagă, este, de asemenea, important să se ia în considerare momentul din zi la care șoarecii fac exerciții. Șoarecii sunt animale nocturne și sunt cei mai activi în timpul nopții. Prin urmare, pentru a studia PA/exercițiul folosind modele de șoarece, unii cercetători au modificat mediile de adăpostire a șoarecilor pentru a oferi un ciclu inversat lumină-întuneric, astfel încât intervențiile exercițiu/PA să poată avea loc în timpul fazei de noapte a rozătoarelor, când șoarecii sunt în mod natural mai activi 119 .

Rularea roților (voluntar):

Alergarea cu roți este una dintre cele mai frecvente două forme de antrenament cu exerciții utilizate în modelele preclinice, deoarece necesită mai puțină muncă și reduce cantitatea de stres psihologic experimentat de șoareci, permițându-le să aleagă durata și intensitatea alergării. Lipsa controlului asupra intensității exercițiului este una dintre limitările utilizării alergării pe roți în loc de benzile de alergare; mersul pe roți împiedică adesea șoarecii să alerge la intensitatea lor maximă. Mai mult, șoarecii aleargă voluntar și, prin urmare, trebuie să fie motivați și dispuși să alerge atunci când li se oferă acces la roți.

Alergare pe banda de alergare (involuntar):

Alergarea pe banda de alergare este cealaltă formă de exercițiu cea mai comună utilizată atât în ​​studiile clinice umane, cât și în studiile preclinice murine. Unul dintre avantajele primare ale utilizării benzilor de alergare este uniformitatea cu care este măsurat nivelul de efort al fiecărui grup experimental. Alergarea pe banda de alergare permite controlul unor factori precum durata alergării, intensitatea și frecvența, astfel încât subiecții să se antreneze la niveluri maxime sau submaximale. Spre deosebire de alergarea voluntară pe roți, exercițiile pe banda de alergare necesită uneori metode precum lovirea cozii, grila de șoc, explozia de aer sau jeturile de apă rece pentru a încuraja animalul să alerge. Aceste tipuri de metode pot agrava o experiență deja stresantă la aceste animale și au fost asociate cu dezvoltarea și creșterea tumorii 120. Pentru a evita stresul indus de exercițiile forțate, alergarea pe banda de alergare necesită ca șoarecii să se familiarizeze treptat cu aparatul. Adesea, parametrii de performanță ale benzii de alergare sunt evaluați pe baza duratei de alergare la viteze fixe și/sau a creșterii treptate a vitezei până când fiecare mouse își atinge sarcina maximă de lucru 121. Printre dezavantajele exercițiului pe banda de alergare se numără manipularea frecventă a animalelor, dificultatea de a motiva șoarecii să facă mișcare, lipsa accesului la hrană și apă în timpul perioadelor de antrenament și nevoia de vigilență constantă a investigatorului pentru a se asigura că animalele aleargă pe toată durata regim de exerciții. Mai mult, cercetătorii au identificat diferențe legate de tulpină în modul în care șoarecii se ocupă de exercițiile pe banda de alergare. Lerman şi colab. a arătat că șoarecii C57BL6J au avut cea mai mică viteză maximă dintre toate tulpinile de șoareci pe care le-au testat. 121 .

Înot (involuntar):

Înotul este un alt model folosit pentru a studia PA. Înotul are mai multe avantaje față de alte tipuri de modalități de exerciții fizice și s-a demonstrat că suprimă creșterea tumorii la șoareci 122 . Antrenamentul de înot se efectuează de obicei într-o piscină la o temperatură controlată pentru mai puțin de o oră pe zi. Antrenamentul inițial de înot constă într-o creștere treptată a volumului de muncă până la obținerea unei sarcini maxime. Procedura necesită echipamente ieftine și se bazează pe capacitatea naturală de înot a rozătoarelor de laborator. Comportamentele de înot sunt afectate de diverși factori, cum ar fi reflexul de scufundare, stresul mental și episoadele de hipoxie asociate cu scufundarea 123 .

Antrenament de rezistență (involuntar):

Antrenamentul de rezistență este o formă de exercițiu care vă poate întări mușchii scheletici, oferind suprasolicitare progresivă 124 . Intervențiile de exerciții fizice pot aduce beneficii pacienților cu cancer prin îmbunătățirea forței musculare, a funcției cardiovasculare și a calității vieții. 125 . Cu toate acestea, puține studii au tradus utilizarea regimurilor de exerciții fizice la șoareci pentru a identifica mecanismele de protecție ale antrenamentului de rezistență. Eșecul de a identifica mecanismele de protecție din cauza antrenamentului de rezistență se datorează parțial incapacității de a lega prescripțiile de exerciții utilizate la oameni de șoareci și invers. De exemplu, o formă tipică de antrenament de rezistență pentru șoareci este o mișcare „de genuflexiuni” propusă de Tamaki și colab. 126. Limitarea majoră a acestei metode este nevoia de stimulare electrică, iar această setare nu poate fi utilizată direct la om 127 . O altă formă de antrenament de rezistență pentru șoareci este cățăratul pe o frânghie cu o greutate mică pe coadă pentru a oferi un stimul de antrenament de rezistență 128 care nu are un exercițiu echivalent la oameni.

Deși modelele de șoarece sunt un instrument esențial și utilizat în mod obișnuit în studiile preclinice, capacitatea lor de a imita modificările fiziologice umane este încă limitată. Cercetătorii se confruntă în continuare cu provocări importante, cum ar fi stabilirea modului de proiectare a unei noi abordări pentru a reduce decalajul șoarece-om și determinarea modului de utilizare a rezultatelor modelelor actuale de exerciții la șoarece pentru a proiecta viitoare studii clinice umane pentru a testa aceste intervenții.

Mergi la:

Traducerea rezultatelor exercițiului preclinic la clinică

Utilizarea modelelor de șoarece pentru a studia mecanismele bolii este adesea perspicace; cu toate acestea, intervențiile de exerciții utilizate în prezent în studiile clinice umane pentru pacienții cu cancer pancreatic nu se bazează pe studii preclinice de exerciții sau pe mecanisme identificate la șoareci. Există o deconectare între traducerea constatărilor importante în studiile de exerciții la șoarece și proiectarea programelor de exerciții pentru studiile clinice bazate pe aceste studii. Această deconectare se datorează, parțial, lipsei de corelație liniară între intensitatea exercițiilor aerobe sau de rezistență la șoarece și echivalentul uman, adică lipsa de înțelegere a ceea ce echivalează 30 de minute de exercițiu aerobic de intensitate moderată la un șoarece la un om.

Foarte puține studii clinice au fost efectuate cu pacienți pentru a determina eficacitatea încorporării exercițiilor fizice sau PA pentru pacienții cu cancer pancreatic 97 , 129 . Un număr limitat de studii au folosit modele animale pentru a investiga modul în care exercițiul fizic sau creșterea PA afectează sau previne cancerul pancreatic 77 , 78 . Astfel, în ciuda dovezilor epidemiologice care sugerează că PA scade riscul de cancer pancreatic, o lipsă de traducere la clinică a afectat progresul investigării modului în care PA/exercițiul ar putea oferi efecte anti-cancer pancreatic. Zheng şi colab. a arătat că exercițiul a fost suficient pentru a suprima creșterea tumorii, pentru a crește consumul de alimente și pentru a scădea dimensiunea stratului de grăsime la șoareci 78. Acest studiu a demonstrat că exercițiul a indus un efect pozitiv prin creșterea expresiei active a caspazei-3 și scăderea raportului dintre celulele mitotice și cele apoptotice care conduc la inhibarea creșterii tumorii. Sunt necesare studii similare pentru a identifica în continuare mecanismele prin care exercițiile fizice ar putea inhiba creșterea cancerului pancreatic. Având în vedere cercetările limitate privind legăturile dintre efectele PA și prevenirea PDAC sau reducerea riscului PDAC, este benefic să revizuim studiile altor tipuri de cancer care au folosit exercițiile fizice și PA ca mijloace de prevenire a cancerului și de reducere a tumorigenezei. Studii recente au demonstrat că PA, singură sau în combinație cu tratamente farmacologice, are un efect asupra prevenirii și prognosticului cancerului 23 , 125 , 128 , 130 –132 .

Mai multe modele de șoarece de PDAC dezvoltă, de asemenea, cașexia 133 . Cercetările privind cașexia cancerului au demonstrat că recomandările adecvate de exerciții joacă un rol important în identificarea modului în care exercițiul afectează biologia cancerului și progresia bolii. De exemplu, rularea voluntară a roții contracarează supraîncărcarea mediată de cașexie a fluxului autofagic, care are ca rezultat salvarea masei musculare și a funcției la șoarecii purtători de tumori. Tratarea cu 5-aminoimidazol-4-carboxamidă ribonucleotidă sau rapamicin declanșează fluxul autofagic și reproduce efectele exercițiului asupra masei musculare 23 . Un alt studiu a arătat că inflamația indusă de exerciții fizice, prin intermediul factorului nuclear de reglare inflamatorie-κB, mediază suprimarea factorului de transcripție perechea caseta 7 și îmbunătățește masa musculară în cașexia cancerului.130 . Aceste descoperiri indică beneficiile utilizării exercițiilor pentru a activa sistemul imunitar. Din păcate, multe studii privind cașexia cancerului nu au observat modificări ale dimensiunii musculare la rozătoarele cu cașexie, dar exercițiile fizice înainte de inocularea tumorii au dus la un rezultat îmbunătățit 134 . Acest lucru întărește și mai mult rațiunea instituirii de activități fizice sau regimuri de exerciții fizice înainte de dezvoltarea cașexiei pentru a reduce severitatea acesteia.

Pentru a traduce mai bine aceste descoperiri, este esențial ca exercițiul prescris șoarecilor să fie intenționat și să existe compatibilitate între răspunsurile șoarecilor și ale omului la exerciții și adaptare. Atât exercițiile fizice, cât și tumorile sunt factori de stres și, atunci când se adaptează la exerciții, un organism poate face față doar atât de mult stres înainte ca adaptările să devină nefavorabile. Prin urmare, este important să se standardizeze protocoalele de dresaj de animale pentru a evalua dozele de activitate necesare pentru rezultate benefice, fără a adăuga prea mulți factori de stres suplimentari la pacienții cu cancer. În plus, PA și exercițiul sunt diferite prin definiție 135. Activitatea fizică se referă la orice mișcare care are ca rezultat consum de energie; întrucât exercițiul este un subset al activității fizice care are ca scop menținerea aptitudinii fizice. Este esențial să ținem cont de acest lucru, astfel încât rezultatele obținute la șoareci să poată fi interpretate și traduse în mod corespunzător în terapii PA sau exerciții fizice la oameni. Deși este o provocare, prin închiderea acestui decalaj, acest domeniu se poate îndrepta către recomandări pentru prescrierea optimă de exerciții pentru pacienții cu cancer și chiar către identificarea mimetice farmacologice ale exercițiilor pentru pacienții cu cancer care nu pot sau nu vor exercita.

Mergi la:

Studii clinice care investighează regimurile de activitate fizică pentru pacienții cu cancer pancreatic

Datele epidemiologice indică un rol protector al PA pentru pacienții cu cancer 136 – 139 . Cu toate acestea, doar câteva studii clinice au încorporat intervenții PA pentru pacienții diagnosticați cu PDAC, care sunt rezumate înTabelele 15în funcție de setarea pacientului. Dintre toate studiile clinice disponibile care au îndeplinit criteriile de căutare, 14 evaluează PA la pacienții preoperatori, 13 evaluează PA la pacienții postoperatori, 3 evaluează PA la pacienții cu cancer avansat, 7 evaluează PA la pacienții care urmează chimioterapie sau radioterapie și 7 nu a specificat setarea pacientului (Figura 3A). În aceste studii sunt utilizate diferite tipuri de intervenții PA, 4 folosesc exerciții aerobice, 3 folosesc antrenament de rezistență și 10 folosesc atât exerciții aerobice, cât și antrenament de rezistență (Figura 3B). Din păcate, marea majoritate (23 din 40) nu specifică tipul de intervenție AP, ceea ce poate face dificilă efectuarea de comparații între studiile cu întârziere.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1755131-f0003.jpg

Figura 3:

Rezumatul studiilor clinice. ( A ) Timpurile de intervenție și ( B ) Tipurile de exerciții utilizate în studiile clinice. Creat cu Graphpad Prism 9

Dintre toate studiile clinice, doar un studiu care implică exerciții fizice și cancer pancreatic este un studiu de fază 4 (tabelul 1NCT03642093 ). Scopul studiului este de a evalua dacă un program de intervenție nutrițională și PA (mers și antrenament muscular inspirator) de patru săptămâni poate modifica fragilitatea la pacienții cu oncologie chirurgicală gastrointestinală superioară. Pe baza rezultatelor studiilor preclinice la șoareci și oameni, pe lângă acest studiu de fază 4, ne așteptăm ca mai multe intervenții ca acesta să devină parte a tratamentului aprobat pentru cancer în viitorul apropiat. Mai mult, ne așteptăm să vedem un design experimental mai unificat printre studiile clinice pentru a determina eficacitatea PA la pacienții cu PDAC.

Mergi la:

Concluzii

Deși există dovezi care arată că PA îmbunătățește calitatea vieții la pacienții și supraviețuitorii PDAC și că PA protejează potențial împotriva creșterii PDAC, relația dintre PA și reducerea riscului PDAC rămâne neexplorată 140 . Lipsa unor dovezi epidemiologice pe termen lung care să susțină rolul benefic al PA în PDAC a fost împiedicată de investigațiile limitate și de procentul scăzut al populației care ar putea fi recrutată pentru studii în acest domeniu.

Trebuie dezvoltate studii preclinice bine concepute pentru a genera dovezi mai puternice ale rolului PA în PDAC. Acest lucru va fi important pentru a justifica necesitatea creșterii numărului de studii clinice care vizează AP și necesitatea de a recomanda AP ca strategie de prevenire sau intervenție adjuvantă în PDAC. Aceste studii ar trebui să implementeze modele relevante de șoarece de boală care recapitulează boala umană și regimurile de PA care pot fi traduse la pacienți. În plus, majoritatea studiilor epidemiologice actuale despre exerciții fizice sunt întreprinse în regiunile cu venituri mai mari, iar cercetările cu etnie și ascendență genetică mai diverse sunt necesare pentru ghiduri bazate pe dovezi 140 .

PA poate să nu fie fezabilă pentru unii pacienți în vârstă sau mai slabi. Prin urmare, este necesară găsirea de strategii alternative pentru a imita efectele PA. Stimularea electrică a grupelor musculare individuale sau colective poate îmbunătăți forța musculară generală 141 , 142 și poate fi o substituție valoroasă a exercițiilor fizice la populațiile mai fragile 143 . Cu toate acestea, sunt necesare studii viitoare legate de siguranța și eficacitatea stimulării electrice la pacienții PDAC cu sau fără cașexie înainte ca aceasta să devină un regim de tratament viabil.

În general, există dovezi abundente că PA promovează sănătatea și este, în general, recomandată pacienților cu cancer 140 . Deoarece PA este de obicei combinată cu alte îngrijiri de susținere, cum ar fi intervențiile nutriționale la pacienții cu cancer, acestea pot crea factori de confuzie care ne fac dificil să înțelegem singurele efecte ale PA asupra pacienților cu PDAC, care pot traduce apoi informațiile și recomandările specifice pentru pacienții PDAC. și persoanele cu risc. Cu toate acestea, deoarece AP este potențial o intervenție eficientă din punct de vedere al costurilor, cercetările suplimentare în acest domeniu ar trebui încurajate.​

Tabelul 3.

Studii clinice de PDAC și activitate fizică pentru pacienții cu cancer avansat (N/A: Nu se aplică)

Titlul studiuluiCondiții și boliIntervențiiStudiază PopulațiaMăsura de rezultat primarFazăNumar de identificare
Evaluarea unui program de activitate fizică adaptat la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabilCancer local avansat nerezecabil, cancer pancreatic metastaticProgram de activitate fizică adaptat317Oboseală, QOLN / ANCT02184663 151
Măsurarea ambulatorie a activității fizice la pacienții cu cancer pancreaticAdenocarcinom pancreatic nerezecabilAccelerometru purtat la încheietura mâinii, chestionare automate30Timp mediu de purtare a accelerometrului, în oreN / ANCT03490604
Activarea pacientului prin consiliere, exerciții și mobilizareCancer de pancreas, cancer de tract biliar, cancer pulmonar fără celule mici, cancer avansatIntervenție multimodală și bazată pe exerciții99Forța inferioară a corpului măsurată cu testul de 30 de secunde pentru suportul scaunuluiN / ANCT03411200 152

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 4.

Studii clinice de PDAC și activitate fizică pentru pacienții supuși chimioterapiei sau radioterapiei (N/A: Nu este cazul)

Titlul studiuluiCondiții și boliIntervențiiStudiază PopulațiaMăsura de rezultat primarFazăNumar de identificare
Testarea de efort cardiopulmonar: o evaluare a aptitudinii pacienților pentru chimioterapie paliativă pentru cancerul pancreaticCancer pancreaticTest de efort cardiopulmonar100SupravieţuireNCT03215459
Măsurarea ambulatorie a activității fizice la pacienții cu cancer pancreaticAdenocarcinom pancreatic nerezecabilChestionare automate ale accelerometrului purtat la încheietura mâinii30Timp mediu de purtare a accelerometrului, în oreN / ANCT03490604
Studiu randomizat care evaluează beneficiul unui antrenament bazat pe trackerul de fitness în timpul radioterapieiCarcinom bronșic, Carcinom esofagian, Tumora creierului, Cancerul capului și gâtului, Cancerul pancreasului, Sarcomul, Cancerul colului uterinAntrenamentul de activitate bazat pe trackerul de fitness, broșura „antrenamentul fizic, exercițiile și cancerul” și o introducere despre activitatea fizică în timpul terapiei împotriva cancerului201Evaluarea impactului unui program de fitness bazat pe tracker de activitate asupra calității vieții după terapia oncologicăN / ANCT04517019
Intervenție de antrenament de rezistență pentru îmbunătățirea funcției fizice la pacienții cu cancer pancreatic care primesc chimioterapie combinată sau au suferit o intervenție chirurgicală, studiu PancStrengthAdenocarcinom pancreatic avansat, Adenocarcinom pancreatic, Cancer pancreatic stadiul III AJCC v8, Cancer pancreatic stadiul IV AJCC v8Intervenția educațională Evaluarea calității vieții, Administrarea chestionarului, Antrenamentul de rezistență75Siguranța programului de antrenament cu telerezistență (RT), dureri musculare după exercițiu, compoziție corporală, fitness aerobicN / ANCT04837118
Exerciții pentru a reduce neuropatia periferică indusă de chimioterapieCancer gastrointestinal, Cancer colorectal, Cancer pancreatic, Cancer gastric, Cancer la stomac, Cancer esofagianPamflet de educație pentru activități fizice de intervenție MI-Walk54Neuropatie senzorială la 8 săptămâniN / ANCT03515356
Reziliență și exercițiu în tratamentul avansat al canceruluiAdenocarcinom pancreatic, Adenocarcinom gastric, Adenocarcinom al joncțiunii gastroesofagieneBandă Împreună, Educație pentru exerciții fizice14Fezabilitatea unui studiu la scară largă: aderență și contaminareN / ANCT02680990
Un studiu pilot pentru a explora eficacitatea reabilitării cancerului în ambulatoriu pentru cancerul pulmonar sau pancreatic avansat sub chimioterapie paliativăCancer pulmonar și pancreatic avansat sau recidivatConsiliere nutrițională, Intervenție de exerciții la domiciliu, Intervenție de activitate fizică, Îngrijire obișnuită30SPPB (baterie scurtă de performanță fizică)N / AJPRN-UMIN000036771

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Surse de finanțare:

Cercetările raportate în această publicație au fost susținute de Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale sub numărul de atribuire TL1TR002735 (KG) și de Programul de burse Pelotonia (către M. CT, AL și VP). Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Centrului Național pentru Avansarea Științelor Translaționale sau ale National Institutes of Health. Orice opinii, constatări și concluzii exprimate în acest material aparțin autorilor (autorilor) și nu reflectă neapărat pe cele ale Programului de burse Pelotonia sau ale Universității de Stat din Ohio.

Mergi la:

Note de subsol

Conflict de interese/dezvăluiri: niciunul

Declinarea răspunderii editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca un serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, compoziției și revizuirii dovezii rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Vă rugăm să rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul, precum și toate declinările legale care se aplică revistei.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A: Cancer statistics, 2021 . CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni 2021; 71 : 7–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM: Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: Povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, hepatice și pancreasului în Statele Unite . Cancer Res 2014; 74 : 2913–2921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Sengupta R, Honey K: Aacr cancer progress report 2018: Harnessing research discoveries for patient benefit , AACR, 2018 [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Stampfer MJ, Fuchs CS: Activitatea fizică, obezitatea, înălțimea și riscul de cancer pancreatic . Jama 2001; 286 : 921–929. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Patel AV, Rodriguez C, Bernstein L, Chao A, Thun MJ, Calle EE: Obezitate, activitate fizică recreațională și risc de cancer pancreatic într-o cohortă mare din SUA . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14 : 459–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Berrington de Gonzalez A, Sweetland S, Spencer E: O meta-analiză a obezității și a riscului de cancer pancreatic . Br J Cancer 2003; 89 : 519–523. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Frankel PH: Obezitate și cancer . N Engl J Med 2003; 349 : 502–504; răspunsul autorului 502–504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Larsson SC, Orsini N, Wolk A: Indicele de masă corporală și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor prospective . Int J Cancer 2007; 120 : 1993–1998. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Stocurile T, Rapp K, Bjorge T, Manjer J, Ulmer H, Selmer R și colab.: Glicemia și riscul de cancer incident și fatal în proiectul de sindrom metabolic și cancer (me-can): Analiza a șase cohorte prospective . PLoS Med 2009; 6 : e1000201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wang Q, Zhou W: Rolurile și mecanismele moleculare ale exercițiului fizic în prevenirea și tratamentul cancerului . J Sport Health Sci 2021; 10 : 201–210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Koelwyn GJ, Quail DF, Zhang X, White RM, Jones LW: Exercise-dependent regulation of the tumor microenvironment . Nat Rev Cancer 2017; 17 : 620–632. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Ruiz-Casado A, Martin-Ruiz A, Perez LM, Provencio M, Fiuza-Luces C, Lucia A: Exercise and the hallmarks of cancer . Trends Cancer 2017; 3 : 423–441. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Pedersen L, Idorn M, Olofsson GH, Lauenborg B, Nookaew I, Hansen RH și colab.: alergarea voluntară suprimă creșterea tumorii prin mobilizarea și redistribuirea celulelor nk dependente de epinefrină și il-6 . Metabolismul celular 2016; 23 : 554–562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Matthews CE, Moore SC, Arem H, Cook MB, Trabert B, Hakansson N și colab.: Cantitatea și intensitatea activității fizice în timpul liber și riscul de cancer mai scăzut . J Clin Oncol 2020; 38 : 686–697. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM și colab.: Asociația activității fizice în timpul liber cu risc de 26 de tipuri de cancer la 1,44 milioane de adulți . JAMA Intern Med 2016; 176 : 816–825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Ainsworth BE, Haskell WL, Herrmann SD, Meckes N, Bassett DR Jr., Tudor-Locke C et al.: 2011. compendiu de activități fizice: O a doua actualizare a codurilor și a valorilor îndeplinite . Med Sci Sports Exercice 2011 ; 43 : 1575–1581. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Organizația WH: Recomandări globale privind activitatea fizică pentru sănătate . Geneva, 2010. ISBN: 9789241599979 http://wwwwhoint/dietphysicalactivity/publications/9789241599979/en/ Accesat 2017; 1 : 60. [ Google Scholar ]18. 

Campbell KL, Winters-Stone KM, Wiskemann J, May AM, Schwartz AL, Courneya KS și colab.: Ghiduri de exerciții pentru supraviețuitorii de cancer: Declarație de consens de la masa rotundă multidisciplinară internațională . Med Sci Sports Exercice 2019; 51 : 2375–2390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

von Haehling S, Anker SD: Cașexia ca o nevoie medicală majoră subestimată și nesatisfăcută: fapte și cifre . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010; 1 : 1–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Hendifar AE, Chang JI, Huang BZ, Tuli R, Wu BU: Cașexia, și nu obezitatea, înainte de diagnosticarea cancerului pancreatic agravează supraviețuirea și este anulată de chimioterapie . J Gastrointest Oncol 2018; 9 :17–23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Mattox TW: Cașexia cancerului: cauză, diagnostic și tratament . Nutr Clin Pract 2017; 32 : 599–606. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Hardee JP, Counts BR, Carson JA: Înțelegerea rolului exercițiului în terapia cașexiei cancerului . Am J Lifestyle Med 2019; 13 : 46–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Pigna E, Berardi E, Aulino P, Rizzuto E, Zampieri S, Carraro U și colab.: Exercițiile aerobice și tratamentele farmacologice contracarează cașexia prin modularea autofagiei în cancerul de colon . Sci Rep 2016; 6 : 26991. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Theilen NT, Jeremic N, Weber GJ, Tyagi SC: Precondiționarea exercițiului diminuează atrofia mușchilor scheletici după suspendarea membrelor posterioare la șoareci . J Appl Physiol (1985) 2018; 125 : 999–1010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Uster A, Ruehlin M, Mey S, Gisi D, Knols R, Imoberdorf R și colab.: Efectele intervenției nutriției și exercițiului fizic la pacienții cu cancer paliativ: un studiu controlat randomizat . Clin Nutr 2018; 37 : 1202–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Tobberup R, Carus A, Rasmussen HH, Falkmer UG, Jorgensen MG, Schmidt EB et al.: Fezabilitatea unei intervenții multimodale asupra malnutriției la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului anti-neoplazic primar . Clin Nutr 2021; 40 : 525–533. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Grande AJ, Silva V, Sawaris Neto L, Teixeira Basmage JP, Peccin MS, Maddocks M: Exercise for cancer cachexia in adults . Cochrane Database Syst Rev 2021; 3 : CD010804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Leal LG, Lopes MA, Peres SB, Batista ML Jr.: Exercițiul de antrenament ca abordare terapeutică în cașexia cancerului: O revizuire a potențialului efect antiinflamator asupra pierderii musculare . Front Physiol 2020; 11 : 570170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Midha S, Chawla S, Garg PK: Factori de risc modificabili și nemodificabili pentru cancerul pancreatic: o revizuire . Cancer Lett 2016; 381 : 269–277. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Klein AP: Epidemiologia cancerului pancreatic: înțelegerea rolului stilului de viață și al factorilor de risc moșteniți . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021; 18 : 493–502. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Alsamarrai A, Das SL, Windsor JA, Petrov MS: Factori care afectează riscul de boală pancreatică în populația generală: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor prospective de cohortă . Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 : 1635–1644 e1635; test e1103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Yadav D, Whitcomb DC: Rolul alcoolului și fumatului în pancreatită . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7 : 131–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Yadav D, Lowenfels AB: Epidemiologia pancreatitei și a cancerului pancreatic . Gastroenterologie 2013; 144 : 1252–1261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Weissman S, Takakura K, Eibl G, Pandol SJ, Saruta M: Implicarea diversă a fumatului de țigară în dezvoltarea și prognosticul cancerului pancreatic . Pancreas 2020; 49 : 612–620. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D: Un studiu prospectiv al afecțiunilor medicale, antropometriei, activității fizice și cancerului pancreatic la bărbați care fumează (finlanda) . Cancer Causes Control 2002; 13 : 417–426. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Soler M, Chatenoud L, La Vecchia C, Franceschi S, Negri E: Dieta, alcoolul, cafeaua și cancerul pancreatic: Rezultatele finale ale unui studiu italian . Eur J Cancer Prev 1998; 7 : 455–460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Ye W, Lagergren J, Weiderpass E, Nyren O, Adami HO, Ekbom A: Abuzul de alcool și riscul de cancer pancreatic . Gut 2002; 51 : 236–239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Genkinger JM, Spiegelman D, Anderson KE, Bergkvist L, Bernstein L, van den Brandt PA și colab.: Aportul de alcool și riscul de cancer pancreatic: O analiză comună a paisprezece studii de cohortă . Cancer Epidemiol Biomarkeri Prev 2009; 18 : 765–776. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Jiao L, Silverman DT, Schairer C, Thiebaut AC, Hollenbeck AR, Leitzmann MF și colab.: Consumul de alcool și riscul de cancer pancreatic: Studiul privind dieta și sănătatea nih-aarp . Am J Epidemiol 2009; 169 : 1043–1051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Gapstur SM, Jacobs EJ, Deka A, McCullough ML, Patel AV, Thun MJ: Association of alcohol intake with pancreatic cancer mortality in never smokers . Arch Intern Med 2011; 171 : 444–451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, Petersen GM, Bracci PM, Ji BT și colab.: Consumul de alcool și cancerul pancreatic: O analiză comună în consorțiul internațional de control al cancerului de pancreas (panc4) . Ann Oncol 2012; 23 : 374–382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Tramacere I, Islami F, Fedirko V și colab.: Consumul de alcool și riscul de cancer specific la loc: o meta-analiză cuprinzătoare de răspuns la doză . Br J Cancer 2015; 112 : 580–593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Asahina K, Balog S, Hwang E, Moon E, Wan E, Skrypek K și colab.: Aportul moderat de alcool promovează dezvoltarea adenocarcinomului ductal pancreatic la șoareci care exprimă kras oncogen . Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2020; 318 : G265–G276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Apte MV, Pirola RC, Wilson JS: Mecanismele moleculare ale pancreatitei alcoolice . Dig Dis 2005; 23 : 232–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Perreault K, Bauman A, Johnson N, Britton A, Rangul V, Stamatakis E: Activitatea fizică moderează asocierea dintre consumul de alcool și mortalitatea de toate cauzele, cancer și boli cardiovasculare? O analiză comună a opt cohorte de populație britanică . Br J Sports Med 2017; 51 : 651–657. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Zanini S, Renzi S, Limongi AR, Bellavite P, Giovinazzo F, Bermano G: O revizuire a stilului de viață și a factorilor de risc de mediu pentru cancerul pancreatic . Eur J Cancer 2021; 145 : 53–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Rawla P, Thandra KC, Sunkara T: Cancerul pancreatic și obezitatea: Epidemiologie, mecanism și strategii preventive . Clin J Gastroenterol 2019; 12 : 285–291. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Abbruzzese JL, Andersen DK, Borrebaeck CAK, Chari ST, Costello E, Cruz-Monserrate Z și colab.: Interfața cancerului pancreatic cu diabetul, obezitatea și inflamația: Lacunele și oportunitățile de cercetare: Rezumatul unui institut național de diabet si atelier boli digestive si renale . Pancreas 2018; 47 : 516–525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Eibl G, Cruz-Monserrate Z, Korc M, Petrov MS, Goodarzi MO, Fisher WE și colab.: Diabetes mellitus and obezity as risk factors for pancreatic cancer . J Acad Nutr Diet 2018; 118 : 555–567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Philip B, Roland CL, Daniluk J, Liu Y, Chatterjee D, Gomez SB și colab.: O dietă bogată în grăsimi activează kras și cox2 oncogen pentru a induce dezvoltarea adenocarcinomului ductal pancreatic la șoareci . Gastroenterologie 2013; 145 : 1449–1458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Wiklund P: Rolul activității fizice și exercițiului în obezitate și managementul greutății: timpul pentru evaluarea critică . J Sport Health Sci 2016; 5 : 151–154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Incio J, Liu H, Suboj P, Chin SM, Chen IX, Pinter M și colab.: Inflamația și desmoplazia induse de obezitate promovează progresia cancerului pancreatic și rezistența la chimioterapie . Cancer Discov 2016; 6 : 852–869. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Schauer DP, Feigelson HS, Koebnick C, Caan B, Weinmann S, Leonard AC și colab.: Chirurgia bariatrică și riscul de cancer într-o cohortă mare cu mai multe locații . Ann Surg 2019; 269 : 95–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Yadav D, Slivka A, Sherman S, Hawes RH, Anderson MA, Burton FR și colab.: Fumatul este subrecunoscut ca factor de risc pentru pancreatita cronică . Pancreatologie 2010; 10 : 713–719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Samokhvalov AV, Rehm J, Roerecke M: Consumul de alcool ca factor de risc pentru pancreatita acută și cronică: o revizuire sistematică și o serie de meta-analize . EBioMedicine 2015; 2 : 1996–2002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Greer JB, Whitcomb DC: Inflamație și cancer pancreatic: o revizuire bazată pe dovezi . Curr Opin Pharmacol 2009; 9 : 411–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Kolodecik T, Shugrue C, Ashat M, Thrower EC: Factori de risc pentru cancerul pancreatic: mecanisme de bază și ținte potențiale . Front Physiol 2013; 4 : 415. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Kirkegard J, Mortensen FV, Cronin-Fenton D: Pancreatita cronică și riscul de cancer pancreatic: O revizuire sistematică și meta-analiză . Am J Gastroenterol 2017; 112 : 1366–1372. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Li D: Diabetes and pancreatic cancer. Mol Carcinog 2012; 51: 64–74. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60. Hu CM, Tien SC, Hsieh PK, Jeng YM, Chang MC, Chang YT et al.: High glucose triggers nucleotide imbalance through o-glcnacylation of key enzymes and induces kras mutation in pancreatic cells. Cell metabolism 2019; 29: 1334–1349 e1310. [PubMed] [Google Scholar]

61. Bryant KL, Mancias JD, Kimmelman AC, Der CJ: Kras: Feeding pancreatic cancer proliferation. Trends Biochem Sci 2014; 39: 91–100. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

62. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, Basu A, Petersen GM, Chari ST: Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008; 134: 981–987. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

63. Aggarwal G, Kamada P, Chari ST: Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers. Pancreas 2013; 42: 198–201. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

64. Zhang Z, Qin W, Sun Y: Contribution of biomarkers for pancreatic cancer-associated new-onset diabetes to pancreatic cancer screening. Pathol Res Pract 2018; 214: 1923–1928. [PubMed] [Google Scholar]65. 

Maitra A, Sharma A, Brand RE, Van Den Eeden SK, Fisher WE, Hart PA et al.: Un studiu prospectiv pentru a stabili o cohortă de diabet cu debut nou: din consorțiul pentru studiul pancreatitei cronice, diabetului și cancer pancreatic . Pancreas 2018; 47 : 1244–1248. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Schellenberg ES, Dryden DM, Vandermeer B, Ha C, Korownyk C: Intervenții privind stilul de viață pentru pacienții cu și cu risc de diabet de tip 2: O revizuire sistematică și meta-analiză . Ann Intern Med 2013; 159 : 543–551. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Chen L, Pei JH, Kuang J, Chen HM, Chen Z, Li ZW și colab.: Efectul intervenției stilului de viață la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: O meta-analiză . Metabolism 2015; 64 : 338–347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Iwasaki M, Kudo A, Asahi K, Machii N, Iseki K, Satoh H și colab.: Mersul pe jos rapid este un factor preventiv împotriva diabetului zaharat nou debut într-o cohortă mare dintr-o populație generală japoneză . Sci Rep 2021; 11 : 716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Carstensen B, Read SH, Friis S, Sund R, Keskimaki I, Svensson AM și colab.: Cancer incidence in persons with type 1 diabetes: A five-country study of 9000 cancers in type 1 diabetic individuals . Diabetologia 2016; 59 : 980–988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Raportul comitetului consultativ privind ghidurile de activitate fizică, 2008. Secretarului de sănătate și servicii umane. Partea a: Rezumat executiv . Nutr Rev 2009; 67 : 114–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Arem H, Moore SC, Patel A, Hartge P, Berrington de Gonzalez A, Visvanathan K și colab.: Activitate fizică și mortalitate în timpul liber: O analiză detaliată a raportului doză-răspuns . JAMA Intern Med 2015; 175 : 959–967. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Farris MS, Mosli MH, McFadden AA, Friedenreich CM, Brenner DR: Asocierea între activitatea fizică în timpul liber și riscul de cancer pancreatic la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24 : 1462–1473. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang J, Dhakal IB, Gross MD, Lang NP, Kadlubar FF, Harnack LJ și colab.: Activitatea fizică, dieta și cancerul pancreatic: studiu de caz-control bazat pe populație în minnesota . Nutr Cancer 2009; 61 : 457–465. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Keum N, Bao Y, Smith-Warner SA, Orav J, Wu K, Fuchs CS et al.: Asocierea activității fizice după tip și intensitate cu riscul de cancer al sistemului digestiv . JAMA Oncol 2016; 2 : 1146–1153. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Song M, Giovannucci E: Incidența și mortalitatea prevenibile a carcinomului asociate cu factori de stil de viață în rândul adulților albi din Statele Unite . JAMA Oncol 2016; 2 : 1154–1161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Naudin S, Viallon V, Hashim D, Freisling H, Jenab M, Weiderpass E și colab.: Stilul de viață sănătos și riscul de cancer pancreatic în studiul epic . Eur J Epidemiol 2020; 35 : 975–986. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Roebuck BD, McCaffrey J, Baumgartner KJ: Efectele protectoare ale exercițiului voluntar în timpul fazei de postinițiere a carcinogenezei pancreatice la șobolan . Cancer Res 1990; 50 : 6811–6816. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Zheng X, Cui XX, Huang MT, Liu Y, Shih WJ, Lin Y și colab.: Efectul inhibitor al exercițiului voluntar de rulare pe roată asupra creșterii tumorilor xenogrefei pancreatice umane pancreatice-1 și prostată pc-3 la șoarecii imunodeficienți . Oncol Rep 2008; 19 : 1583–1588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Florez Bedoya CA, Cardoso ACF, Parker N, Ngo-Huang A, Petzel MQ, Kim MP și colab.: Exercițiul în timpul terapiei preoperatorii crește vascularitatea tumorii la pacienții cu tumoare pancreatică . Sci Rep 2019; 9 : 13966. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Schadler KL, Thomas NJ, Galie PA, Bhang DH, Roby KC, Addai P și colab.: Tumor vas normalization after aerobic exercises enhances chemotherapeutic efficacy . Oncotarget 2016; 7 : 65429–65440. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Ashcraft KA, Peace RM, Betof AS, Dewhirst MW, Jones LW: Eficacitatea și mecanismele exercițiului aerobic asupra inițierii, progresiei și metastazelor cancerului: O revizuire sistematică critică a datelor preclinice in vivo . Cancer Res 2016; 76 : 4032–4050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Hojman P, Gehl J, Christensen JF, Pedersen BK: Mecanismele moleculare care leagă exercițiul cu prevenirea și tratamentul cancerului . Metabolismul celular 2018; 27 : 10–21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Bacurau AV, Belmonte MA, Navarro F, Moraes MR, Pontes FL Jr., Pesquero JL și colab.: Effect of a high-intensity exercise training on the metabolism and function of macrophages and limfocytes of walker 256 tumor bearing rats . Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232 : 1289–1299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Piguet AC, Saran U, Simillion C, Keller I, Terracciano L, Reeves HL și colab.: Exercițiul regulat scade dezvoltarea tumorilor hepatice la șoarecii cu deficit de pten specific hepatocitelor, independent de steatoză . J Hepatol 2015; 62 : 1296–1303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

85. Dimeo FC, Stieglitz RD, Novelli-Fischer U, Fetscher S, Keul J: Effects of physical activity on the fatigue and psychologic status of cancer patients during chemotherapy. Cancer 1999; 85: 2273–2277. [PubMed] [Google Scholar]

86. Stevinson C, Lawlor DA, Fox KR: Exercise interventions for cancer patients: Systematic review of controlled trials. Cancer Causes Control 2004; 15: 1035–1056. [PubMed] [Google Scholar]

87. Galvao DA, Newton RU: Review of exercise intervention studies in cancer patients. J Clin Oncol 2005; 23: 899–909. [PubMed] [Google Scholar]

88. Knols R, Aaronson NK, Uebelhart D, Fransen J, Aufdemkampe G: Physical exercise in cancer patients during and after medical treatment: A systematic review of randomized and controlled clinical trials. J Clin Oncol 2005; 23: 3830–3842. [PubMed] [Google Scholar]

89. Mustian KM, Morrow GR, Carroll JK, Figueroa-Moseley CD, Jean-Pierre P, Williams GC: Integrative nonpharmacologic behavioral interventions for the management of cancer-related fatigue. Oncologist 2007; 12 Suppl 1: 52–67. [PubMed] [Google Scholar]

90. Mustian KM, Peppone LJ, Palesh OG, Janelsins MC, Mohile SG, Purnell JQ et al.: Exercise and cancer-related fatigue. US Oncol 2009; 5: 20–23. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]91. 

Mishra SI, Scherer RW, Snyder C, Geigle P, Gotay C: Programele de exerciții fizice sunt eficiente pentru îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate în rândul supraviețuitorilor de cancer? O revizuire sistematică și meta-analiză . Oncol Nurs Forum 2014; 41 : E326–342. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Witlox L, Hiensch AE, Velthuis MJ, Steins Bisschop CN, Los M, Erdkamp FLG și colab.: Efectele de patru ani ale exercițiului asupra oboselii și activității fizice la pacienții cu cancer . BMC Med 2018; 16 : 86. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E, Koelwyn GJ, Adams SC, Nilsen TS et al.: Eficacitatea terapiei cu exerciții asupra fitnessului cardiorespirator la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Clin Oncol 2018; 36 : 2297–2305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Grimmett C, Corbett T, Brunet J, Shepherd J, Pinto BM, May CR și colab.: Revizuire sistematică și meta-analiză a menținerii schimbării comportamentului activității fizice la supraviețuitorii de cancer . Int J Behav Nutr Phys Act 2019; 16 : 37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Vedie AL, Neuzillet C: Cancerul pancreatic: cea mai bună îngrijire de susținere . Presse Med 2019; 48 : e175–e185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

van Waart H, Stuiver MM, van Harten WH, Geleijn E, Kieffer JM, Buffart LM și colab.: Efectul activității fizice de intensitate scăzută și al exercițiului fizic de intensitate moderată până la mare în timpul chimioterapiei adjuvante asupra aptitudinii fizice, oboseală, și ratele de finalizare a chimioterapiei: Rezultatele studiului clinic randomizat pe pași . J Clin Oncol 2015; 33 : 1918–1927. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Cormie P, Spry N, Jasas K, Johansson M, Yusoff IF, Newton RU și colab.: Exercise as medicine in the management of pancreatic cancer: A case study . Med Sci Sports Exercic 2014; 46 : 664–670. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Ngo-Huang A, Parker NH, Wang X, Petzel MQB, Fogelman D, Schadler KL și colab.: Exercițiu la domiciliu în timpul terapiei preoperatorii pentru cancerul pancreatic . Langenbecks Arch Surg 2017; 402 : 1175–1185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Ngo-Huang A, Parker NH, Bruera E, Lee RE, Simpson R, O’Connor DP și colab.: Preabilitarea exercițiului la domiciliu în timpul tratamentului preoperator pentru cancerul pancreatic este asociată cu îmbunătățirea funcției fizice și a calității vieții . Integr Cancer Ther 2019; 18 : 1534735419894061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

T NAT, L SIH, MH Ft B: Exercițiul îmbunătățește rezultatele pacientului la pacienții cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului medical . Tulburări pancreatice și terapie 2018; 08 . [ Google Scholar ]101. 

Fagevik Olsen M, Becovic S, Dean E: Efectele pe termen scurt ale mobilizării asupra oxigenării la pacienții după intervenția chirurgicală deschisă pentru cancerul pancreatic: un studiu controlat randomizat . BMC Surg 2021; 21 : 185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Steindorf K, Clauss D, Tjaden C, Hackert T, Herbolsheimer F, Bruckner T și colab.: Calitatea vieții, oboseala și problemele de somn la pacienții cu cancer pancreatic – un studiu randomizat asupra efectelor exercițiilor fizice . Dtsch Arztebl Int 2019; 116 : 471–478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Wiskemann J, Clauss D, Tjaden C, Hackert T, Schneider L, Ulrich CM și colab.: Antrenamentul progresiv de rezistență pentru a afecta fitnessul fizic și greutatea corporală la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu controlat randomizat . Pancreas 2019; 48 : 257–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Luo H, Galvao DA, Newton RU, Lopez P, Tang C, Fairman CM și colab.: Exercise medicine in the management of pancreatic cancer: A systematic review . Pancreas 2021; 50 : 280–292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

O’Connor D, Brown M, Eatock M, Turkington RC, Prue G: Eficacitatea exercițiului și prescripția în timpul tratamentului pentru adenocarcinomul ductal pancreatic: o revizuire sistematică . BMC Cancer 2021; 21 : 43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Harrington CB, Hansen JA, Moskowitz M, Todd BL, Feuerstein M: It’s not over when it’s over: Long-term symptoms in cancer survivors–a systematic review . Int J Psychiatry Med 2010; 40 : 163–181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Packel L, Claghorn KV, Dekerlegand J: Cancer-related fatigue and deconditioning: A program evaluation . Reabilitare Oncologie 2006; 24 : 3–8. [ Google Scholar ]108. 

Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, Meyerhardt J, Courneya KS, Schwartz AL și colab.: Ghid de nutriție și activitate fizică pentru supraviețuitorii de cancer . CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni 2012; 62 : 243–274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

109. Jones LW, Eves ND, Haykowsky M, Freedland SJ, Mackey JR: Exercise intolerance in cancer and the role of exercise therapy to reverse dysfunction. Lancet Oncol 2009; 10: 598–605. [PubMed] [Google Scholar]

110. Arthur AE, Delk A, Demark-Wahnefried W, Christein JD, Contreras C, Posey JA 3rd et al.: Pancreatic cancer survivors’ preferences, barriers, and facilitators related to physical activity and diet interventions. J Cancer Surviv 2016; 10: 981–989. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]111. 

Loprinzi PD, Lee H, Cardinal BJ: Activitatea fizică măsurată în mod obiectiv printre noi, supraviețuitorii de cancer: Considerații în funcție de starea de greutate . J Cancer Surviv 2013; 7 : 493–499. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. 

Parker NH, Basen-Engquist K, Rubin ML, Li Y, Prakash L, Ngo-Huang A și colab.: Factori care influențează exercițiul după rezecția tumorii pancreatice . Ann Surg Oncol 2021; 28 : 2299–2309. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Woods JA, Davis JM, Kohut ML, Ghaffar A, Mayer EP, Pate RR: Efectele exercițiului asupra răspunsului imun la cancer . Med Sci Sports Exercice 1994; 26 : 1109–1115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. 

Fernandes G, Venkatraman JT: Posibile mecanisme prin care lipidele alimentare, restricția calorică și exercițiile fizice modulează cancerul de sân . Adv Exp Med Biol 1992; 322 : 185–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. 

Kim YJ, Kim HJ, Lee WJ, Seong JK: O comparație a efectelor metabolice ale exercițiilor de alergare pe banda de alergare și pe roți la modelul de șoarece . Lab Anim Res 2020; 36 : 3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Conner JD, Wolden-Hanson T, Quinn LS: Evaluarea rezistenței la efort murin fără utilizarea unei grile de șoc: O alternativă la exercițiul forțat . J Vis Exp 2014: e51846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. 

Renz BW, Takahashi R, Tanaka T, Macchini M, Hayakawa Y, Dantes Z și colab.: Beta2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promos pancreatic cancer . Cancer Cell 2018; 33 : 75–90 e77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. 

Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, Thuwajit C, Hermoso MA: Inflamație cronică și citokine în micromediul tumoral . J Immunol Res 2014; 2014 : 149185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Jud C, Schmutz I, Hampp G, Oster H, Albrecht U: Un ghid pentru analizarea comportamentului circadian de rulare a roților la rozătoare în diferite condiții de iluminare . Biol Proced Online 2005; 7 : 101–116. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. 

McDonald PG, Antoni MH, Lutgendorf SK, Cole SW, Dhabhar FS, Sephton SE și colab.: A biobehavioral perspective of tumor biology . Discov Med 2005; 5 : 520–526. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. 

Lerman I, Harrison BC, Freeman K, Hewett TE, Allen DL, Robbins J și colab.: Variabilitatea genetică în performanța exercițiilor de rezistență forțată și voluntară la șapte tulpini de șoarece consangvinizate . J Appl Physiol (1985) 2002; 92 : 2245–2255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Almeida PW, Gomes-Filho A, Ferreira AJ, Rodrigues CE, Dias-Peixoto MF, Russo RC și colab.: Antrenamentul de înot suprimă creșterea tumorii la șoareci . J Appl Physiol (1985) 2009; 107 : 261–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

Bernstein D: Evaluarea exercițiului de modele transgenice ale bolilor cardiovasculare umane . Physiol Genomics 2003; 13 : 217–226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Phillips SM, Winett RA: Antrenament de rezistență necomplicat și rezultate legate de sănătate: Dovezi pentru un mandat de sănătate publică . Curr Sports Med Rep 2010; 9 : 208–213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. 

Fairman CM, Focht BC, Lucas AR, Lustberg MB: Efectele intervențiilor cu exerciții fizice în timpul diferitelor tratamente în cancerul de sân . J Community Support Oncol 2016; 14 : 200–209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. 

Tamaki T, Uchiyama S, Nakano S: Un model de exercițiu de ridicare a greutăților pentru inducerea hipertrofiei în mușchii membrelor posterioare a șobolanilor . Med Sci Sports Exercice 1992; 24 : 881–886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. 

Barauna VG, Batista ML Jr., Costa Rosa LF, Casarini DE, Krieger JE, Oliveira EM: Cardiovascular Adapters in rats submitted to a resistance-training model . Clin Exp Pharmacol Physiol 2005; 32 : 249–254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. 

Khamoui AV, Park BS, Kim DH, Yeh MC, Oh SL, Elam ML și colab.: Plasticitatea mușchilor scheletici dependentă de antrenamentul aerobic și de rezistență în modelul murin de colon-26 al cașexiei cancerului . Metabolism 2016; 65 : 685–698. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. 

Yeo TP, Burrell SA, Sauter PK, Kennedy EP, Lavu H, Leiby BE et al.: Un program progresiv de mers după rezecție îmbunătățește semnificativ oboseala și calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu cancer de pancreas și periampular . J Am Coll Surg 2012; 214 : 463–475; discuția 475–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. 

Coletti D, Aulino P, Pigna E, Barteri F, Moresi V, Annibali D et al.: Spontaneous physical activity downregulates pax7 in cancer cachexia . Stem Cells Int 2016; 2016 : 6729268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. 

Dethlefsen C, Hansen LS, Lillelund C, Andersen C, Gehl J, Christensen JF și colab.: Catecolaminele induse de efort activează calea supresoare a tumorii hipopotamice pentru a reduce riscurile de dezvoltare a cancerului de sân . Cancer Res 2017; 77 : 4894–4904. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. 

Thomas RJ, Kenfield SA, Jimenez A: Modificări biochimice induse de efort și influența lor potențială asupra cancerului: O revizuire științifică . Br J Sports Med 2017; 51 : 640–644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. 

Henderson SE, Makhijani N, Mace TA: Cașexia indusă de cancerul pancreatic și modele relevante de șoarece . Pancreas 2018; 47 : 937–945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. 

Niels T, Tomanek A, Freitag N, Schumann M: Can exercise counteract cancer cachexia? O revizuire sistematică a literaturii și o meta-analiză . Integr Cancer Ther 2020; 19 : 1534735420940414. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. 

Caspersen CJ, Powell KE, Christenson GM: Activitate fizică, exerciții fizice și condiție fizică: Definiții și distincții pentru cercetările legate de sănătate . Rep. Sănătate Publică 1985; 100 : 126–131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. 

Friedenreich CM, Orenstein MR: Activitatea fizică și prevenirea cancerului: dovezi etiologice și mecanisme biologice . J Nutr 2002; 132 : 3456S–3464S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. 

Kruk J, Aboul-Enein HY: Activitatea fizică în prevenirea cancerului . Asian Pac J Cancer Prev 2006; 7 :11–21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. 

Behrens G, Jochem C, Schmid D, Keimling M, Ricci C, Leitzmann MF: Activitatea fizică și riscul de cancer pancreatic: O revizuire sistematică și meta-analiză . Eur J Epidemiol 2015; 30 : 279–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. 

McTiernan A, Friedenreich CM, Katzmarzyk PT, Powell KE, Macko R, Buchner D și colab.: Activitatea fizică în prevenirea și supraviețuirea cancerului: o revizuire sistematică . Med Sci Sports Exercice 2019; 51 : 1252–1261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. 

Clinton SK, Giovannucci EL, Hursting SD: Fondul mondial de cercetare a cancerului/institutul american pentru cercetarea cancerului al treilea raport de expertiză privind dietă, nutriție, activitate fizică și cancer: impact și direcții viitoare . J Nutr 2020; 150 : 663–671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. 

Martinez-Lopez EJ, Benito-Martinez E, Hita-Contreras F, Lara-Sanchez A, Martinez-Amat A: Efectele combinației de programe de antrenament cu electrostimulare și pliometric asupra înălțimii săriturii la sportivii adolescenți . J Sports Sci Med 2012; 11 : 727–735. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. 

Kilinc M, Yildirim SA, Tan E: Efectele stimulării electrice și terapiei cu exerciții fizice la pacienții cu distrofie musculară a centurii membrelor. Un studiu clinic controlat . Neuroscience (Riad) 2015; 20 : 259–266. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. 

Kemmler W, Teschler M, Weissenfels A, Bebenek M, Frohlich M, Kohl M și colab.: Efectele electromiostimularii întregului corp versus exercițiul de rezistență de mare intensitate asupra compoziției și forței corporale: un studiu controlat randomizat . Evid Based Complement Alternat Med 2016; 2016 : 9236809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. 

Lafaro KJ, Raz DJ, Kim JY, Hite S, Ruel N, Varatkar G et al.: Studiu pilot al unei intervenții de activitate fizică perioperatorie de telesănătate pentru adulții în vârstă cu cancer și îngrijitorii lor . Support Care Cancer 2020; 28 : 3867–3876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. 

Parker NH, Lee RE, O’Connor DP, Ngo-Huang A, Petzel MQB, Schadler K și colab.: Suporturi și bariere pentru activitatea fizică la domiciliu în timpul tratamentului preoperator al cancerului pancreatic: un studiu cu metode mixte . J Phys Act Health 2019; 16 : 1113–1122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. 

Sato H, Carvalho G, Sato T, Lattermann R, Matsukawa T, Schricker T: Asocierea controlului glicemic preoperator, a sensibilității la insulină intraoperatorie și a rezultatelor după chirurgia cardiacă . J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 : 4338–4344. [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. 

Snowden CP, Prentis JM, Anderson HL, Roberts DR, Randles D, Renton M et al.: Testarea submaximală de efort cardiopulmonar prezice complicațiile și durata spitalizării la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective majore . Ann Surg 2010; 251 : 535–541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. 

Luo H, Galvao DA, Newton RU, Tang C, Dean A, Jasas K și colab.: Fezaibility and efficacy of a multicomponent exercise medicine program in patients with pancreatic cancer subgoing neoadjuvant therapy (the expan trial): Study protocol of a studiu controlat randomizat de fază I cu două centre, două brațe . BMJ Open Gastroenterol 2021; 8 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. 

Miura S, Naito T, Mitsunaga S, Omae K, Mori K, Inano T și colab.: Un studiu randomizat de fază ii al tratamentului nutrițional și cu exerciții fizice pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar sau pancreatic avansat cu celule non-mici: The nextac- două protocol de studiu . BMC Cancer 2019; 19 : 528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. 

Naito T, Mitsunaga S, Miura S, Tatematsu N, Inano T, Mouri T și colab.: Fezabilitatea intervențiilor multimodale timpurii pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar pancreatic avansat și fără celule mici . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2019; 10 : 73–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. 

Neuzillet C, Vergnault M, Bonnetain F, Hammel P: Motivația și designul activității fizice adaptate la pacienții cu cancer pancreatic avansat (apacap) gercor (groupe cooperateur multidisciplinaire en oncologie) trial: Study protocol for a randomized controlled trial . Trials 2015; 16 : 454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. 

Mikkelsen MK, Lund CM, Vinther A, Tolver A, Ragle AM, Johansen JS et al.: Engaging the older cancer patient; activarea pacientului prin consiliere, exerciții și mobilizare – cancer pancreatic, biliar și pulmonar (pace-mobil-pbl) – protocol de studiu al unui studiu controlat randomizat . BMC Cancer 2018; 18 : 934. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. 

Sanders K, Klooster K, Vanfleteren L, Plasqui G, Dingemans AM, Slebos DJ și colab.: Efectul reducerii volumului pulmonar bronhoscopic în emfizemul avansat asupra reglării echilibrului energetic . Respirația 2021: 1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. 

Yoh K, Nishikawa H, Enomoto H, Ishii N, Iwata Y, Ishii A și colab.: Efectul terapiei cu exerciții fizice asupra sarcopeniei în cancerul pancreatic: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat . BMJ Open Gastroenterol 2018; 5 : e000194. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. 

Yoh K, Nishikawa H, Enomoto H, Ishii N, Iwata Y, Ishii A și colab.: Implicația intervențiilor exercițiului asupra tulburărilor de somn la pacienții cu cancer pancreatic: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat . BMJ Open Gastroenterol 2018; 5 : e000196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. 

Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR, Stene GB, Bye A, Johns N și colab.: Un studiu randomizat de fezabilitate de fază ii a unei intervenții multimodale pentru managementul cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017; 8 : 778–788. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. 

Stene GB, Balstad TR, Leer ASM, Bye A, Kaasa S, Fallon M și colab.: Deteriorarea masei musculare și a funcției fizice diferă în funcție de istoricul de pierdere în greutate în cașexia cancerului . Cancers (Basel) 2019; 11 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. 

Balstad TR, Brunelli C, Pettersen CH, Schonberg SA, Skorpen F, Fallon M și colab.: Comparații de putere și semnificație clinică a măsurilor de rezultat în evaluarea efectului tratamentului în cașexia cancerului: Analiză secundară dintr-un studiu pilot randomizat de intervenție multimodală . Nutr fata 2020; 7 : 602775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Terapia fotodinamică pentru adenocarcinomul ductal pancreatic

Cancer (Basel). 2021 septembrie; 13(17): 4354.

Publicat online 28 august 2021. doi:  10.3390/cancers13174354 PMC8431269 PMID:34503165

Vida Karimnia , Frank J. Slack , 2 și Jonathan P. Celli 1, *Sumit Sahni, editor academic , Anubhav Mittal, 

editor academic , Jaswinder Samra, editor academic și Michael Höpfner, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Rezumat simplu

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Numeroase studii clinice care evaluează diferite combinații de chimioterapie și agenți țintiți și radioterapie nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii. Cu toate acestea, un număr tot mai mare de studii au indicat că terapia fotodinamică (PDT) poate fi o abordare viabilă pentru tratamentul unor tumori pancreatice. PDT, care utilizează lumina pentru a activa un agent fotosensibilizant în țesutul țintă, a cunoscut o adoptare pe scară largă, în primul rând pentru aplicații dermatologice și alte aplicații în care livrarea luminii superficiale este relativ simplă. Cu toate acestea, progresele în furnizarea luminii prin fibră optică și dozimetrie au fost valorificate pentru a permite PDT chiar și pentru zonele interne dificile, inclusiv pancreasul.

Abstract

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Studiile clinice cu diferite chimioterapie, radioterapie, agenți țintiți și strategii combinate nu au reușit, în general, să ofere o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii pacienților cu boală nerezecabilă. Terapia fotodinamică (PDT) este o abordare bazată pe fotochimie care permite uciderea selectivă a celulelor folosind agenți de localizare a tumorii activați de lumină vizibilă sau infraroșie apropiată. În ultimii ani, studiile clinice au demonstrat fezabilitatea tehnică a PDT pentru pacienții cu PDAC local avansat, în timp ce un număr tot mai mare de literatură preclinică a arătat că PDT poate depăși rezistența la medicamente și poate viza boli problematice și agresive. Dovezile emergente sugerează, de asemenea, capacitatea PDT de a viza stroma PDAC, despre care se știe că acționează atât ca o barieră în calea administrării medicamentelor, cât și ca partener de semnalizare care promovează tumora. Aici, trecem în revistă literatura care indică un rol emergent al PDT în managementul clinic al PDAC, inclusiv potențialul de combinare cu alți agenți vizați și medicamentul ARN.

Cuvinte cheie:

Mergi la:

1. Introducere

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre tumorile maligne umane, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de aproximativ 10% în SUA [ 1 , 2 ]. Intervenția chirurgicală este posibilă doar la 20% până la 30% dintre pacienți și opțiunile sunt limitate în special pentru pacienții cu boală nerezecabilă [ 3 ]. Acolo unde este posibilă rezecția, se efectuează procedura Whipple sau pancreaticoduodenectomia, în care se îndepărtează capul pancreasului, duodenul, vezica biliară și canalul biliar. Aceasta este o procedură complexă cu un impact semnificativ asupra calității vieții [ 4 , 5]. Practic, toate studiile clinice cu medicamente pentru chimioterapie, agenți țintiți și combinații nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii și majoritatea pacienților ajung în cele din urmă să primească tratament paliativ [ 6 , 7 ].

Pentru pacienții cu boală avansată, tratamentul paliativ a implicat în mod tradițional chimioterapia fie cu 5-fluorouracil (5-FU) fie cu gemcitabină. Într-un studiu clinic raportat în 1997, s-a descoperit că gemcitabina oferă un avantaj ușor de supraviețuire (mediană = 5,65 luni) în comparație cu 5-FU (mediană = 4,41 luni) și o îmbunătățire modestă a calității vieții [ 8 ].]. De atunci, gemcitabina a devenit un suport pentru îngrijirea paliativă a PDAC avansat. Mai recent, a fost folosit un cocktail multimedicament numit FOLFIRINOX, care este combinația de 5-FU cu alte trei regimuri de chimioterapie (oxaliplatin, irinotecan și leucovorin). În comparație cu gemcitabină, regimul FOLFIRINOX realizează un beneficiu semnificativ în supraviețuirea medie de 11,1 luni față de 6,8 luni pentru gemcitabină, deși cu efecte toxice semnificativ crescute, făcându-l o opțiune viabilă numai pentru pacienții care sunt altfel relativ sănătoși [ 9 ]. Într-un studiu ulterior, s-a observat că beneficiul de supraviețuire a fost îmbunătățit în continuare folosind o combinație modificată de FOLFIRINOX [ 10 ]. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că rămâne o nevoie urgentă de strategii pentru a depăși această boală.

Această revizuire se concentrează asupra literaturii clinice și preclinice care explorează rolul potențial al terapiei fotodinamice (PDT) în managementul clinic al PDAC. PDT este o modalitate bazată pe fotochimie care distruge selectiv țesutul țintă prin excitarea unui fotosensibilizator (PS) cu lumină de o lungime de undă adecvată. PS este de obicei administrat intravenos urmat de o perioadă de întârziere pentru a permite acumularea în tumoră înainte de iradiere utilizând un sistem de eliberare luminoasă adecvat țesutului țintă. În timp ce PS în sine se acumulează de preferință în țesuturile maligne, se obține un grad suplimentar de selectivitate prin direcționarea luminii către țesutul țintă (figura 1) [ 11 ]. Modul exact de livrare a luminii depinde foarte mult de locul anatomic al tratamentului. Pentru tratamentul cancerului pancreatic, livrarea luminii laser este realizată prin fibre optice interstițiale plasate direct în leziune fie sub ghidare CT, fie sub ultrasunete endoscopic [ 12 , 13 ], așa cum se discută mai detaliat mai jos.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g001.jpg

figura 1

Schema fluxului de lucru PDT. După administrarea PS, există o perioadă de întârziere în care PS se acumulează în țesutul malign, urmată de activarea luminii la locul țintă.

PDT a fost aprobat de Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru a trata pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, cancer esofagian și cheratoză actinic, precum și degenerescență maculară legată de vârstă [ 14 , 15 , 16 ]. Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, eficacitatea PDT pentru mezoteliom, prostată, vezică urinară, cancer de creier și cancer de cap și gât, precum și infecții bacteriene, fungice și virale [ 16 , 17 , 18 , 19 ]]. În multe cazuri, agenții fotosensibilizanți sunt, de asemenea, utilizați în afara etichetei, cu succese remarcate de către medicii care se simt confortabil cu administrarea de fotomedicină și lumină cu laser. În această revizuire, ne concentrăm în mod special asupra stării preclinice și clinice a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic, o boală letală care prezintă provocări multiple pentru tratamentul prin orice modalitate. Vom examina în mod specific modul în care biologia cancerului pancreatic, care se caracterizează printr-o implicare proeminentă a stromalei, prezintă provocări pentru livrarea medicamentelor și implicații și oportunități pentru PDT.

Mergi la:

2. Mecanismul PDT și implementarea clinică

Când moleculele PS absorb lumina, ele sunt supuse excitației de la starea fundamentală la o stare excitată, în funcție de lungimea de undă a fotonului incident. Moleculele excitate scad rapid înapoi la nivelul lor de vibrație cel mai scăzut al stării excitate electronice din care pot reveni la starea fundamentală fie prin dezintegrare neradiativă, fie prin emiterea de fotoni cu lungime de undă mai mare și energie mai mică (fluorescență). Aceste procese au o durată de viață scurtă (de ordinul nanosecundelor) și nu duc la fotochimie ulterioară. Cu toate acestea, emisia de fluorescență din PS, ca fluorofor de localizare a tumorii, este de neprețuit în scopuri imagistice, așa cum a fost revizuită pe larg în altă parte [ 20 ].]. O altă posibilitate este ca moleculele PS excitate să treacă printr-o traversare intersistem într-o stare de triplet excitat. Durata de viață a acestor stări este lungă (de ordinul microsecundelor sau milisecundelor), deoarece stările de spin sunt paralele în loc de anti-paralele. Astfel, este interzis ca moleculele PS să revină la starea fundamentală. În schimb, ei ar putea fie să inițieze reacții fotochimice prin transferul de electroni pentru a forma specii reactive de oxigen (ROS) (tip 1), fie să-și transfere energia moleculei de oxigen triplet în starea fundamentală ( 3 O 2 ) pentru a da naștere moleculei de oxigen singlet ( 1 ). O 2 ) prin călire prin coliziune (tip 2). Aceste produse sunt foarte reactive și pot provoca toxicitate celulară (Figura 2) [ 20 , 21 ]. Deși PS de tip 1 sunt eficiente chiar și într-un mediu hipoxic, toate PS actuale aprobate clinic, inclusiv cele care au fost studiate pentru cancerul pancreatic, transmit toxicitate în primul rând prin mecanismul de tip 2 [ 22 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g002.jpg

Figura 2

Fotofizica și fotochimia PDT-ului. Săgețile verticale din casete indică stările de spin a electronilor.

PDT oferă mai multe avantaje inerente. În funcție de localizarea PS, PDT poate deteriora sau modifica direct ținte în celulele tumorale. În plus, deoarece lumina vizibilă sau aproape infraroșie utilizată în PDT este neionizantă, PDT nu poartă toxicitatea acumulată asociată cu radioterapie [ 12 , 23 ]. Cu toate acestea, spre deosebire de radiațiile ionizante, o provocare remarcată cu PDT este pătrunderea limitată a lungimilor de undă roșii și infraroșii apropiate în țesut. Livrarea luminii pentru locurile interne, cum ar fi pancreasul, necesită o planificare atentă a tratamentului și dozimetrie, deși soluții inovatoare au fost dezvoltate și validate clinic, așa cum se discută mai jos.

Mergi la:

3. PDT pentru cancerul pancreatic: dezvoltare preclinica timpurie

PDT pentru cancerul pancreatic a fost evaluat folosind o mare varietate de modele preclinice și agenți fotosensibilizanți. PS-urile de prima generație testate pe cancerul pancreatic au fost molecule organice simple cu selectivitate inerentă moderată pentru țesuturile neoplazice. Mai mulți agenți PS, cum ar fi derivatul hematoporfirinei (HpD), eterul dihematoporfirinei (DHE) și Photofrinul au avut un dezavantaj de a provoca fotosensibilitate a pielii de până la 2-3 luni [ 24 ].]. Mai mult, necroza produsă în cancerul pancreatic în unele studii pe animale (rozătoare) folosind DHE, feoforbide A și ftalocianină sulfonată de aluminiu (AlSPc) a provocat complicații notabile, cum ar fi perforația duodenală, datorită acumulării semnificative de PS în țesutul din jur. Cu toate acestea, utilizarea unei doze mai mici de PS a redus semnificativ daunele. Acest lucru ar putea fi evitat prin protejarea duodenului în timpul expunerii la lumină și, de asemenea, a fost considerat mai puțin probabil să fie problematic în duodenul uman, care este mult mai gros decât duodenul în modelele animale utilizate în studii [ 24 , 25 , 26 , 27 ]]. Această lucrare a subliniat în general importanța selecției PS și a strategiei de livrare a luminii. După cum se discută mai jos, aceste studii preclinice timpurii au deschis calea pentru munca clinică în plus față de investigația preclinică amplă și continuă a răspunsului PDAC la PDT și combinații PDT cu alte tratamente pentru PDAC.

Mergi la:

4. PDT clinică pentru cancerul pancreatic: planificare, ghidare și monitorizare a tratamentului

Pe parcursul ultimilor 20 de ani, s-au înregistrat progrese semnificative în utilizarea clinică a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic folosind diferiți fotosensibilizatori și strategii pentru a furniza lumină pancreasului. 

Un studiu clinic pilot al PDT pentru cancerul pancreatic a fost realizat de Bown et al. în 2002, la 16 pacienţi care au utilizat mezotetrahidroxifenilclorina (mTHPC) [ 12 ]. Pentru a depăși limitarea atenuării luminii în țesut, lumina a fost furnizată folosind fibre optice poziționate sub ghidaj tomografic computerizat (Figura 3A). Rezultatul a arătat o necroză tumorală substanțială. Durata mediană de supraviețuire după PDT a fost de 9,5 luni și nu a existat nicio mortalitate legată de tratament. 

Un studiu clinic mai recent de fază I/II a stabilit cu succes siguranța și fezabilitatea tehnică a PDT pentru PDAC local avansat folosind verteporfină [ 28 ]. Acest studiu a fost compus din două faze. Prima fază a fost dedicată stabilirii zonei de necroză pe baza dozei de lumină administrată pentru a alege cea mai bună doză de lumină pentru a doua parte a studiului care a utilizat fibre multiple. Cu doza aleasă de verteporfină de 0,4 mg kg -1 , scopul primei faze a fost obținerea unei doze ușoare pentru a produce o zonă de necroză de cel puțin 12 mm în diametru folosind doar o singură fibră. Au început cu o doză inițială de lumină de 5 J cm-1 și a dublat-o atâta timp cât nu a existat nicio dovadă de toxicitate la niciunul dintre pacienți. Rezultatele indică faptul că o necroză de 12 mm poate fi obținută la iradiere de 40 J cm -1 . În a doua fază a experimentului, lumina a fost livrată direct în tumoare prin mai multe fibre optice cu vârfuri difuzoare lungi de 1-2 cm poziționate subcutanat sub ghidare CT. Laserul de 690 nm a fost calibrat pentru a furniza 5 J cm -1de-a lungul fiecărui vârf difuzor al fibrei. Mai mult, deși unii pacienți care au fost tratați cu o singură fibră au prezentat complicații ușoare până la moderate după PDT, cum ar fi dureri abdominale, creștere tranzitorie a amilazei și diaree, nu au existat complicații severe legate de PDT. De fapt, niciun pacient nu a prezentat probleme cu fotosensibilitatea și nu a fost raportată nicio dovadă de obstrucție duodenală precoce. Pacienții care au fost tratați cu mai multe fibre, totuși, au prezentat dovezi de modificare inflamatorie de-a lungul tractului acului. Investigațiile au arătat că, deși intensitatea luminii în acele regiuni a fost semnificativ mai mică decât zonele de emisie, câmpurile suprapuse din cauza utilizării mai multor fibre au condus la acele zone să primească o doză mai mare decât pacienții tratați cu o singură fibră. În plus,

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g003.jpg

Figura 3

PDT interstițial percutan.

În planificarea tratamentelor PDT, dozimetria precisă este un aspect cheie. În plus, în cazul PDT, dozimetria poate fi o provocare, implicând interacțiuni complexe între lumină (și penetrarea luminii prin țesut) și concentrațiile locale de fotosensibilizant și oxigen, care sunt determinanți cheie ai eficacității clinice a PDT. Planificarea tratamentului necesită de obicei o combinație de măsurare clinică precisă a acestor componente, combinată cu simulare [ 29 ]. Într-un studiu clinic PDAC la care se face referire mai sus, imaginile CT cu contrast pre-tratament au fost utilizate pentru a analiza valorile diferenței de contrast și, în cele din urmă, pentru a analiza volumul leziunii induse de PDT [ 28 ].]. În general, măsurătorile dozimetriei pot fi clasificate fie ca dozimetrie explicită, implicită sau surogat (folosind un marker de dozimetrie împrumutat) [ 29 , 30 ]. În dozimetria explicită, principalele componente ale reacției fotodinamice (lumină, fotosensibilizator și oxigen) sunt măsurate direct și încorporate într-un model de doză. Dozimetria implicită ia în considerare efectele nemăsurabile pentru contribuția la livrarea dozei, cum ar fi fotoalbirea [ 31 ]. În dozimetria surogat, unii markeri vor fi împrumuți de practica clinică standard. De exemplu, cantitatea de absorbție a contrastului în CT ar putea prezice eficacitatea PDT. Ca rezultat, ar putea fi considerată o măsurătoare de dozimetrie surogat să prescrie doze de lumină pe baza contrastului pre-tratament.

Alte studii au profitat de proximitatea stomacului ca o cale de endoscopie la pancreas pentru PDT ghidat cu ultrasunete endoscopic (EUS) [ 32 ]. În această metodă, după injectarea porfimerului de sodiu, o fibră de diametru mic cu un difuzor de lumină cilindric este trecută prin acul EUS și folosită pentru a ilumina țesutul cu lumină laser (Figura 3B). Choi și colab. a raportat primul studiu clinic de EUS-PDT în cancerul pancreatic. Volumul mediu de necroză produs de PDT în acel studiu a fost de 4,0 cm 3 [ 33 ]. Un studiu clinic recent de fază I al EUS-PDT mediată de porfimer sodiu, urmat de chimioterapie cu nab-paclitaxel și gemcitabină, pe pacienți cu cancer pancreatic local avansat, a demonstrat în continuare siguranța și fezabilitatea acestei metode34 ].]. Deși eficient, porfimerul de sodiu are un timp de înjumătățire lung pe scara zilelor, ceea ce duce la o durată prelungită a fotosensibilității cutanate după procedură. Tratamentul a dus la un timp mediu de supraviețuire fără progresie de 2,6 luni. Studiul a mai arătat că chimioterapia după EUS-PDT poate duce la reducerea stadiilor tumorii și, în cele din urmă, poate permite încercarea de rezecție chirurgicală. Beneficiind de timpul scurt de înjumătățire al verteporfinei pe scara orelor și de faptul că este un fotosensibilizant de a doua generație aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite, oferind în același timp un avantaj semnificativ de siguranță a pacientului, un studiu clinic publicat în 2021 a evaluat eficacitatea PDT mediată de verteporfină administrată sub îndrumarea EUS la pacienții cu cancer pancreatic local avansat 13 ]]. Acest studiu pilot a fost efectuat pe opt pacienți în stadiile 1-3. Tratamentul a rezultat ca zona de necroză tumorală să fie vizibilă pe CT după 48 de ore la majoritatea pacienților, precum și indici mai mici de hipertensiune portală stângă și implicare vasculară arterială. Studiul a concluzionat că PDT-ul mediat de verteporfină, ghidat de EUS, este o terapie sigură și promițătoare pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral la pacienții selectivi cu cancer pancreatic care nu au răspuns la chimioterapie.

În mod colectiv, aceste studii indică fezabilitatea și siguranța utilizării clinice a PDT pentru cancerul pancreatic. Datele suplimentare dintr-un studiu de grup mai mare cu o varietate de condiții, cum ar fi diferite doze de energie, care nu au fost utilizate în aceste studii, vor ajuta la consolidarea factorilor optimi de procedură pacient.

Mergi la:

5. Rolul PDAC Stroma și Implicațiile pentru PDT

PDAC se caracterizează prin dezvoltarea unei strome fibrotice deosebit de dense, incluzând componente celulare și necelulare, cum ar fi celulele stelate pancreatice (PSC), care se diferențiază în celule fibroblastice eterogene, colagen de tip I, celule imune, adipocite și hialuronan [ 35 ] . Acest micromediu complex joacă roluri multiple în reglarea creșterii tumorii și a răspunsului la terapie și, așa cum sa discutat aici, prezintă provocări și oportunități pentru PDT.

O consecință importantă a reacției desmoplastice profunde în PDAC este impactul stresului compresiv din stroma fibrotică acumulată, nu numai asupra celulelor canceroase, ci și asupra vaselor de sânge și limfatice (Figura 4) [ 36 ]. Vasele de sânge și limfatice nefuncționale limitează drenajul din tumoră, determinând o presiune crescută a lichidului interstițial (IFP) [ 37 , 38 , 39 , 40 ]. Pe măsură ce IFP crește la valoarea presiunii microvasculare (MVP), transportul moleculelor către tumoră se oprește, ceea ce poate duce la impermeabilitatea unor părți mari ale tumorii PDAC la livrările terapeutice [ 41 ]. Aceste tumori hipovasculare sunt, de asemenea, foarte hipoxice, cu procentul de oxigen scăzând de la 7,5%, care este nivelul estimat în pancreasul normal, la 0,3% în tumora pancreatică [ 42 ].]. În timp ce țintirea vascularizației tumorale pe de o parte este o țintă pentru terapie, atunci când vascularizația este distrusă pentru a întrerupe nutriția în celulele canceroase, poate provoca, de asemenea, hipoxie prin stimularea mai multor căi de semnalizare [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Rolul hipoxiei este și mai complicat în PDT, care necesită oxigen și poate, de asemenea, exacerba hipoxia în tumori prin consumul de oxigen care este deja prezent pentru a produce ROS.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g004.jpg

Figura 4

Micromediul tumoral biofizic.

Provocarea hipoxiei tumorale a motivat eforturile de a proiecta strategii de livrare/producere a oxigenului pentru a îmbunătăți răspunsul PDT în PDAC. De exemplu, au existat multe studii care utilizează microbule încărcate cu oxigen pentru a furniza oxigen micromediului tumoral [ 49 , 50 , 51 ]. În plus, deoarece pe măsură ce celulele progresează spre malignitate, ele devin capabile să producă o cantitate excesivă de H 2 O 2 , unele studii s-au concentrat pe producția de oxigen in situ prin reacția dintre H 2 O 2 și nanoparticule, nanotoze sau catalază [ 52 , 53 ]. , 54 ].

Stroma profundă și rigidă din PDAC nu numai că exacerba PS și livrarea de oxigen, dar poate reduce, de asemenea, orice livrare de medicamente către tumoră. Prima abordare pentru a îmbunătăți livrarea medicamentelor a fost să țintiți terapeutic componentele stromei. Această abordare a apărut mai târziu ca o sabie cu două tăișuri, deoarece, deși îndepărtarea stromei a crescut livrarea medicamentului către tumoră, a eliminat, de asemenea, barierele fizice și biochimice care au inhibat progresia tumorii [ 55 ]. O altă abordare a fost utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină (ABR) care reduc TGF-p; astfel, inhibă producția de colagen [ 37 , 56]. Mai mult, țintirea receptorilor 1 și 2 din domeniul discoidinei (DDR1 și DDR2), care este o cale pentru promovarea progresiei tumorii, în paralel cu chimioterapia convențională, are potențialul de a îmbunătăți rezultatul tratamentului PDAC [ 57 ]. Semnalizarea ariciului sonic (Shh) este un alt factor important în dezvoltarea PDAC [ 58 ]. Modelul preclinic de șoarece al studiilor privind cancerul pancreatic a demonstrat o livrare mai bună a medicamentelor după inhibarea căii Shh [ 59 ]. Deși această abordare s-a arătat promițătoare într-un studiu clinic de fază I [ 60 ], ea a eșuat în faza II [ 61 ]. Mai mult, un studiu ulterior a demonstrat că inhibarea Shh a condus la accelerarea progresiei PDAC [ 62 ].]. O altă abordare pentru îmbunătățirea administrării medicamentelor și hipoxiei a fost remodelarea vaselor de sânge PDAC prin transformarea căii de semnalizare a factorului de creștere-β (TGF-β) care este implicată în adeziunea celulelor endoteliale vasculare tumorale la pericite (capilare) [ 63 , 64 ]. În plus, inelele heteroaromatice din PS-uri le fac predispuse la agregare, limitând astfel producția de ROS și scăzând fototoxicitatea [ 65 , 66 ]. Unele strategii inovatoare au depășit această provocare și prin încapsularea PS-urilor în nano purtători. Acest lucru poate facilita livrarea PS-urilor către tumoră sau celulele stromale vizate fără auto-stingere [ 67 , 68 , 69]. Rolul PDT în acest context este discutat mai târziu în această revizuire în secțiunea direcții emergente și viitoare.

Discuțiile între celulele PDAC și componentele celulare proeminente și interacțiunile mecanice dintre matricea extracelulară și PDAC au roluri vitale în creșterea tumorii, invazia și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 70 , 71 , 72 ]. Celulele stelate pancreatice (PSC) sunt un jucător cheie în micromediul tumoral PDAC [ 73 ].]. În pancreasul normal, PSC-urile rămân în general într-un fenotip repaus. În PDAC, PSC-ul repaus poate adopta un fenotip activat cu o funcție modificată dramatic ca participanți la diafonia tumorală-stromă paracrină. Stimularea prin TGF-β și EGF activează PSC-urile promovând proliferarea, migrarea și producția de laminină, fibronectină, colagen de tip I și III, contribuind la activarea comportamentului invaziv care este marcat de reglarea în jos a E-caderinei și reglarea în sus a N-caderinei, consecvent. cu EMT crescută și adoptarea unui fenotip mai mobil [ 74 , 75 ].

Deși rolul interacțiunilor dintre celulele PDAC și PSC-urile activate, care, prin diferențiere, sunt sursa majoră de fibroblaste asociate cancerului (CAF) în PDAC, a fost studiat pe larg, o înțelegere completă a eterogenității CAF și a rolurilor pe care diferitele subtipuri de CAF le joacă. este încă în curs de dezvoltare. Recent, studiile s-au concentrat pe coexistența a două subtipuri distincte de CAF în PDAC: CAF care exprimă un nivel ridicat de α-SMA care a fost implicat cu un rol de supresie tumorală și este localizat în principal adiacent celulelor canceroase (myCAF) și CAF care exprimă niveluri ridicate de citokine și chemokine, asociate cu comportamentul de promovare a tumorii și sunt situate mai departe de celulele canceroase (iCAF) [ 76 ].]. Un studiu in vivo al secvențierii ARN-ului unicelular pe PDAC a confirmat existența subtipurilor myCAF și iCAF și a identificat un nou subtip CAF numit CAF prezentatoare de antigen (apCAF) care poate activa celulele T CD4 + într-o manieră dependentă de antigen [ 77 ] . Studiul nostru anterior a arătat că, în timp ce răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența a două fenotipuri fibroblastice (myCAF și iCAF), efectul a fost mai semnificativ în coculturi care au dat naștere la fenotipul iCAF, care au fost, de asemenea, cele mai chimiorezistente [ 78 ].

Supraexpresia și acumularea proteinelor ECM în PDAC contribuie la dezvoltarea unei strome fibrotice rigide, ceea ce duce nu numai la restricționarea fizică a penetrării medicamentului, ci și la mecanotransducția anormală în celulele canceroase [ 72 , 79 ]. Integrinele constituie o superfamilie de 24 de receptori heterodimerici de suprafață celulară și joacă un rol vital în transducerea semnalelor mecanice între componentele intracelulare și extracelulare [ 80 ]. Având în vedere că integrinele reglează proliferarea celulară, aderența, invazia și progresia cancerului, nu este surprinzător faptul că unele integrine au fost utilizate ca potențiale ținte terapeutice în PDAC [ 81 , 82 , 83 , 84 ]]. Deși au existat unele studii care s-au concentrat pe impactul PDT asupra integrinelor în diferite tipuri de cancer, nu au existat studii care să investigheze țintirea integrinelor cu PDT în PDAC [ 85 , 86 , 87 ].

Mai mult, este important de știut că atât proprietățile biofizice, cât și cele biochimice au un impact în cele din urmă asupra soartei tumorii. Deși rigiditatea asociată cu desmoplazia PDAC poate promova invazia și malignitatea, interacțiunile biochimice dintre celulele ECM și PDAC pot, de asemenea, regla creșterea tumorii și invazia celulară [ 88 , 89 , 90 , 91 ]. De exemplu, în modelele de cultură celulară 3D, invazia crescută a PDAC a fost observată într-un mediu mai moale (bogat în colagen I) în comparație cu un mediu mai rigid, bogat în laminină, subliniind importanța atât a proprietăților biochimice, cât și a celor mecanice ale ECM [ 92 , 93 ].]. Există, de asemenea, o distincție între activarea comportamentului invaziv (care poate fi promovat prin limitarea și rigiditatea materialului înconjurător) și invazia în sine, care necesită degradarea enzimatică (și, prin urmare, înmuierea) a ECM pentru a permite motilitatea invazivă. În mod remarcabil, în același studiu, s-a arătat că populațiile de celule rezistente la medicamente cu invazivitate crescută corelată cu creșterea EMT au fost, de asemenea, mai sensibile la PDT [ 92 ]. Acest lucru este în concordanță cu un raport anterior care a arătat, de asemenea, o creștere a EMT în celulele PDAC rezistente la medicamente [ 94 ].

Mergi la:

6. PDT în combinație cu alte terapii

Combinația de PDT cu medicamentele chimioterapice clasice s-a arătat promiță pentru sinergie și pentru a reduce potențial doza de chimioterapie și toxicitatea sistemică asociată [ 95 , 96 , 97 ]. Chimiorezistența în cancer este asociată parțial cu caracteristica de rezistență la moartea celulelor prin semnalizare antiapoptotică crescută [ 98 ]. S-a demonstrat că PDT țintește proteinele anti-apoptotice, cum ar fi BCL-2, înclinând astfel echilibrul către semnalizarea pro-apoptotică și făcând celulele canceroase mai receptive la chimioterapie [ 99 ]. Gemcitabina, deși oferă doar un beneficiu marginal de supraviețuire, a rămas tratamentul principal pentru cancerul pancreatic avansat [ 96 , 100 ].]. S-a demonstrat că combinația de PDT cu gemcitabină în doză mică a redus semnificativ volumul tumorii pancreatice fără niciun efect advers in vivo101 ]. Un studiu a investigat posibilitatea de a spori eficacitatea oxaliplatinei folosind derivați de benzoporfirina (BPD, verteporfină)-PDT în modele de cultură 3D [ 102 ].]. Rezultatele acestui studiu indică faptul că combinația acestor terapii a fost semnificativ mai eficientă în comparație cu oricare dintre terapii în monoterapie. Acest lucru s-a datorat mecanismelor citotoxice distincte ale acestor terapii. În timp ce oxaliplatina a indus deteriorarea ADN-ului, BPD-PDT a vizat în principal membrana mitocondrială și, ca urmare, nu a avut nicio suprapunere în toxicitatea agentului de chimioterapie. Acesta este un punct important de luat în considerare, deoarece oferă o mai bună gestionare a bolii țesutului sănătos. De asemenea, studiul a arătat că combinarea a două terapii distincte mecanic nu a garantat îmbunătățirea răspunsului la terapie și a subliniat necesitatea unor modele relevante din punct de vedere fiziologic pentru a evalua combinațiile. Efecte similare ale tratamentului au fost observate în alte modele de cancer care sugerează, în general, sinergizarea PDT-ului cu chimioterapiile pe bază de platină.103 , 104 , 105 , 106 ]. Mai mult, PDT și chimioterapia nu numai că au mecanisme distincte de acțiune în interiorul celulei, dar vizează și diferite celule din tumoră. Rezultatele unui model 3D de PDAC au arătat că, în timp ce chimioterapia a fost capabilă să scadă volumul viu al sferoidului, aproape că nu a avut niciun efect asupra celulelor invadatoare. Același studiu a arătat că rezultatul opus a fost adevărat pentru PDT, unde celulele invadatoare au murit cel mai mult după tratament [ 92 ]. În plus, s-a demonstrat că PDT este capabil să perturbe joncțiunile aderente dintre celulele canceroase [ 107 ].]. Acest lucru ar putea fi semnificativ dacă PDT este administrat înainte de chimioterapie, îmbunătățind transportul paracelular al medicamentului în noduli, precum și prin epuizarea stromei înconjurătoare, așa cum sa discutat mai devreme. În plus, utilizarea PDT ca pre-tratament în care producția de ROS pe bază de lumină prin proiectare nu este suficientă pentru a depăși pragul de citotoxicitate, dar provoacă un răspuns biologic. Această abordare, care a fost denumită amorsare fotodinamică (PDP), s-a dovedit că depășește rezistența la chimioterapie prin combinație cu activarea receptorului de vitamina D3 în micromediul tumorii pancreatice (TME) [ 108 ].

Pe lângă interacțiunea cu chimioterapiile clasice, PDT poate juca, de asemenea, un rol inerent complementar cu alte abordări bazate pe lumină. Terapia fototermală (PTT) este o tehnică terapeutică care utilizează agenți fototermici (de obicei aur) pentru a converti lumina absorbită în căldură, care induce moartea celulelor canceroase [ 109 , 110 ]. Această metodă în sine sau în combinație cu alte terapii a fost utilizată pentru cancerul pancreatic. Combinația dintre PDT și PTT oferă o strategie promițătoare pentru a îmbunătăți eficiența terapeutică în PDAC [ 111 ].]. Deși PTT în sine nu poate elimina toate celulele canceroase din tumoră din cauza căldurii constante pierdute de sângele circulant, atunci când este combinată cu PDT, poate compensa (pentru eficacitatea redusă) PDT dependentă de oxigen în tumora hipoxică [ 112 , 113 ]. ].

O provocare inerentă în tratamentul PDT al tumorilor solide este limitarea pătrunderii luminii în țesutul biologic. Terapia sonodinamică (SDT) este o altă strategie dependentă de ROS care funcționează pe baza interacțiunii sinergice dintre medicamente și ultrasunete. Datorită coeficientului de atenuare a țesutului relativ scăzut al ultrasunetelor, acesta poate pătrunde adânc în țesut [ 114 ]. O altă strategie dependentă de ROS este terapia chimiodinamică (CDT), care funcționează pe baza conversiei H 2 O 2 în radicali hidroxil toxici (OH) și duce la apoptoza celulară [ 115 ]. Combinația de PDT și SDT sau CDT sunt abordări relativ noi care pot depăși hipoxia în PDAC și, ca rezultat, pot spori generarea de ROS în cancerul pancreatic [ 116 ,117 , 118 ].

PDT este, de asemenea, favorabilă combinației cu terapia cu radiații (RT), cu care împărtășește dozimetrie similară și comunități suprapuse de practicieni și fizicieni medicali. De exemplu, s-a demonstrat că radiația Cerenkov produsă de razele X de înaltă energie care trec prin țesut poate activa PS [ 119 , 120 , 121 .]. Fotosensibilizatorii pentru PDT pot servi și ca radiosensibilizatori, oferind potențial o livrare îmbunătățită a radiațiilor către țesutul țintă, reducând în același timp doza totală de radiații. Combinația dintre PDT și RT a fost, de asemenea, explorată prin combinația inovatoare de nanoparticule radioluminiscente care sunt excitate în timpul RT cu raze X care pătrund în țesutul profund, producând luminiscență care, la rândul său, activează PS conjugat pentru a obține un efect PDT în doză mică în adâncime. țesut [ 122 ]. Un studiu recent asupra modelelor de cocultură 3D a cancerului pancreatic a investigat dacă PDT-ul se sinergizează cu RT atunci când este combinat în absența nanoparticulelor și a arătat efectul benefic al PDT asupra eficacității RT [ 123 ].]. Acest studiu sugerează potențialul PDT indus de nanoscintilator ca o altă strategie pentru tratamentul țesuturilor profunde, în care ambele terapii sunt activate simultan de radiațiile ionizante.

Terapia cu blocarea punctelor de control imun (ICB) a demonstrat răspunsuri promițătoare în mai multe tipuri de cancer. Un studiu recent a cercetat efectul PDT, RT și PTT asupra stimulării unui număr de efecte de modulare imunitar [ 124 ]. În cancerul pancreatic, cu toate acestea, terapia ICB a arătat beneficii limitate, deoarece TME-ul său s-a dovedit a fi foarte imunosupresor [ 125 ]. Efectele imunologice ale PDT, cum ar fi eliberarea de antigene și factori imunogeni din ROS generat, fac din PDT o opțiune interesantă pentru combinarea cu imunoterapia în tumori [ 126 ]. Într-un studiu de model de șoarece, aceștia au fost capabili să stimuleze activarea celulelor T și să depășească rezistența imună adaptivă prin combinarea PDT cu inhibitorul BRD4 (BID4i) [ 125 ].

Mergi la:

7. Direcții emergente și viitoare

Având în vedere rolul remarcat al stromei în progresia PDAC și ca o barieră în administrarea medicamentelor, conceptul de direcționare terapeutică a stromei PDAC a apărut ca o strategie potențial importantă. După cum sa discutat aici, mai multe linii de dovezi sugerează că PDT poate avea un rol de jucat în acest context. Într-un model de co-cultură PDAC 3D, s-a arătat că, în timp ce nodulii în prezența fibroblastelor erau mai chimiorezistenți, răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența fibroblastelor [ 78 ]. Un alt studiu asupra PDAC cocultivat cu fibroblaste în monostrat a arătat moartea celulelor PDAC nesemnificativ mai mare în prezența fibroblastelor neactivate [ 127 ].]. Mai mult, un studiu a demonstrat că PDT nu numai că a epuizat fibroblastele stromale, dar a întrerupt și diafonia cu partenerii de semnalizare stromală care au condus la creșterea supraviețuirii tumorii [ 128 ]. Combinate cu dovezi suplimentare că PDT poate induce defalcarea componentelor ECM [ 129 ], aceste rezultate preclinice indică în mod colectiv un rol potențial pentru PDT în epuizarea componentelor stromale PDAC celulare și non-celulare pentru a îmbunătăți livrarea ulterioară a medicamentului. Din punct de vedere clinic, acest scenariu ar putea fi valorificat prin activarea PS la momente timpurii după livrare, atunci când acumularea inițială stromală este cea mai mare.

Având în vedere modul în care PDT poate juca un rol în următoarea generație de terapii pentru cancer, oportunitatea interacțiunilor cu medicina ARN apare ca o cale potențial interesantă de investigare. În ultimii ani, medicina ARN a demonstrat un potențial interesant pentru o mare varietate de boli, inclusiv, în special, PDAC, prin țintirea microARN-urilor (miARN) [ 130 , 131 , 132 , 133 ].]. MiARN-urile sunt mici (~ 18-25 nucleotide) ARN necodificatori care pot lega mARN-urile țintă într-o manieră specifică secvenței pentru a induce reglarea descendentă post-transcripțională. Mai multe studii au identificat deja miARN-uri cu expresie modificată semnificativ între pancreasul normal și țesuturile PDAC; printre acestea, miR-21, miR-196a și miR-196b, care sunt puternic corelate cu scăderea supraviețuirii [ 134 , 135 ]. Într-un model de șoarece de supraexprimare a miR-21, s-a dezvăluit că șoarecii dezvoltă tumori în țesutul în care miR-21 este supraexprimat și că aceste tumori depind de expresia continuă a miR-21 pentru supraviețuire [ 136 ] . Aceste linii de dovezi evidențiază rolul „dependenței de oncomiR” în reglarea căilor cheie care promovează creșterea tumorii, supraviețuirea și chimiorezistența.137 ]. În plus, epuizarea miR-21 folosind o nanoparticulă pentru a transporta un inhibitor anti-miARN inhibă, de asemenea, creșterea organoide, sugerând potențialul acestei abordări ca strategie terapeutică [ 130 ]. În același timp, această abordare deschide noi căi potențiale de sinergie cu PDT. S-a demonstrat că inhibarea miR-21 crește nivelurile factorului pro-apoptotic BAX, în timp ce PDT cu verteporfină este cunoscut că țintește factorii anti-apoptotici BCL-2 și BCL-XL [ 138 , 139 ]. În mod similar, țintirea unui alt onco-miR PDAC, miR-196b, s-a dovedit, de asemenea, că promovează rezistența la apoptoza în stadiu avansat în celulele PDAC [ 140 ].]. Combinația PDT cu inhibarea terapeutică selectivă a acestor oncomiR ar putea crește sinergic raportul Bax/Bcl-2 (pro-/anti-apoptotic) în celulele PDAC și ar putea înclina balanța spre apoptoză în aceste celule altfel rezistente la medicamente. În plus față de sinergie la nivel molecular, combinația cu PDT ar putea, de asemenea, să îmbunătățească livrarea medicamentelor ARN prin epuizarea componentelor stromale. După cum s-a menționat mai sus, stroma fibrotică notoriu densă din PDAC este problematică pentru administrarea practic a tuturor agenților terapeutici și acest lucru poate fi valabil mai ales pentru medicina ARN. În timp ce diferite strategii anti-miARN au fost discutate în ultimul deceniu, o lipsă de livrare adecvată la majoritatea țesuturilor bolii a limitat utilizările terapeutice actuale la bolile hepatice și renale. În mod colectiv,

Mergi la:

8. Concluzii

În mod colectiv, literatura indică mai multe roluri semnificative pentru PDT în managementul clinic al PDAC. Studiile clinice discutate mai sus au stabilit tehnicile pentru administrarea luminii care permit PDT ca tratament primar pentru PDAC local avansat, care ar putea juca un rol cheie în special pentru boala care nu este rezecabilă. Cu toate acestea, răspunsurile biologice la PDT pot, de asemenea, să se sinergizeze cu terapiile sistemice ca parte a unei strategii complete de tratament. În același timp, cercetările active și în curs de desfășurare continuă să dezvăluie noi roluri pentru PDT și potențialul său de a interacționa cu alte strategii promițătoare care abia încep să apară.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, VK, FJS și JPC; metodologie, VK și JC; software, VK; validare, VK, FJS și JPC; analiza formală, VK și JPC; investigație, VK și JPC; resurse, JPC; curatarea datelor, VK și JPC; scris — pregătire originală a proiectului, VK; scriere – revizuire și editare, VK și JPC; vizualizare, VK; supraveghere, JPC; administrarea proiectelor, JPC; achiziție de finanțare, VK, FJS și JPC Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Recunoaștem cu recunoștință finanțarea de la Institutul Național al Cancerului către Parteneriatul UMass Boston-Dana Farber/Harvard Cancer Center U54 (U54CA156734). Mulțumim Oracle și Colegiului de Științe și Matematică de la UMass Boston pentru sprijinul acordat de VK.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Mizrahi JD, Surana R., Valle JW, Shroff RT Cancer pancreatic. Lancet. 2020; 395 :2008–2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30974-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Adenocarcinom pancreatic. N. Engl. J. Med. 2014; 371 :1039–1049. doi: 10.1056/NEJMra1404198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Quilbe A., Moralès O., Baydoun M., Kumar A., ​​Mustapha R., Murakami T., Leroux B., De Schutter C., Thecua E., Ziane L., et al. Un tratament eficient de terapie fotodinamică pentru adenocarcinomul pancreatic uman. J. Clin. Med. 2020; 9 :192. doi: 10.3390/jcm9010192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Castillo CF-D., Morales-Oyarvide V., McGrath D., Wargo JA, Ferrone CR, Thayer SP, Lillemoe KD, Warshaw AL Evoluția procedurii Whipple la Spitalul General din Massachusetts. Interventie chirurgicala. 2012; 152 :S56–S63. doi: 10.1016/j.surg.2012.05.022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Gagner M., Palermo M. Procedura Laparoscopic Whipple: Revizuirea literaturii. J. Chirurgie hepato-biliar-pancreatică. 2009; 16 :726–730. doi: 10.1007/s00534-009-0142-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Adamska A., Domenichini A., Falasca M. Pancreatic Ductal Adenocarcinom: Current and Evolving Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :1338. doi: 10.3390/ijms18071338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kamisawa T., Wood LD, Itoi T., Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet. 2016; 388 :73–85. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00141-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Burris H., Storniolo A. Evaluarea beneficiului clinic în tratamentul cancerului de pancreas: Gemcitabină comparativ cu 5-fluorouracil. EURO. J. Cancer. 1997; 33 :S18–S22. doi: 10.1016/S0959-8049(96)00324-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Conroy T., Desseigne F., Ychou M., Bouché O., Guimbaud R., Bécouarn Y., Adenis A., Raoul J.-L., Gourgou-Bourgade S., De La Fouchardière C., et. al. FOLFIRINOX versus Gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N. Engl. J. Med. 2011; 364 :1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Conroy T., Hammel P., Hebbar M., Ben Abdelghani M., Wei AC, Raoul J.-L., Choné L., Francois E., Artru P., Biagi JJ, et al. FOLFIRINOX sau Gemcitabină ca terapie adjuvantă pentru cancerul pancreatic. N. Engl. J. Med. 2018; 379 :2395–2406. doi: 10.1056/NEJMoa1809775. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Agostinis P., Berg K., Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Gollnick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A., Kessel D., et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J. Clin. 2011; 61 :250–281. doi: 10.3322/caac.20114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Bown SG, Rogowska AZ, EWhitelaw D., Lees WR, Lovat L., Ripley P., Jones L., Wyld P., Gillams A., Hatfield AWR Terapia fotodinamică pentru cancerul pancreasului. Intestin. 2002; 50 :549–557. doi: 10.1136/gut.50.4.549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hanada Y., Pereira SP, Pogue B., Maytin EV, Hasan T., Linn B., Mangels-Dick T., terapia fotodinamică cu verteporfină ghidată de Wang KK EUS pentru cancerul pancreatic. Test gastro-intestinal. Endosc. 2021; 94 :179–186. doi: 10.1016/j.gie.2021.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mahmoudi K., Garvey KL, Bouras A., Cramer G., Stepp H., Raj JGJ, Bozec D., Busch TM, Hadjipanayis CG Terapia fotodinamică cu acid 5-aminolevulinic pentru tratamentul gliomelor de grad înalt. J. Neuro-Oncol. 2019; 141 :595–607. doi: 10.1007/s11060-019-03103-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Schmidt-Erfurth U., Hasan T. Mecanisme de acțiune a terapiei fotodinamice cu verteporfină pentru tratamentul degenerescenței maculare legate de vârstă. Surv. Oftalmol. 2000; 45 :195–214. doi: 10.1016/S0039-6257(00)00158-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

O’Connor AE, Gallagher W., Byrne AT Porphyrin and Nonporphyrin Photosenitizers in Oncology: Preclinic and Clinical Advances in Photodynamic Therapy. Fotochimie. Fotobiol. 2009; 85 :1053–1074. doi: 10.1111/j.1751-1097.2009.00585.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Alsaab HO, Alghamdi MS, Alotaibi AS, Alzhrani R., Alwuthaynani F., Althobaiti Y., Almalki AH, Sau S., Iyer AK Progress in Clinical Trials of Photodynamic Therapy for Solid Tumors and Role of Nanomedicine. cancere. 2020; 12 :2793. doi: 10.3390/cancers12102793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Queirós C., Garrido PM, Silva JM, Filipe P. Photodynamic therapy in dermatology: Beyond current indications. Dermatol. Acolo. 2020; 33 :13997. doi: 10.1111/dth.13997. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Simone CB, Cengel KA Terapia fotodinamică pentru cancerul pulmonar și mezoteliom pleural malign. Semin. Oncol. 2014; 41 :820–830. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Celli JP, Spring BQ, Rizvi I., Evans CL, Samkoe KS, Verma S., Pogue B., Hasan T. Imaging and Photodynamic Therapy: Mechanisms, Monitoring, and Optimization. Chim. Rev. 2010; 110 :2795–2838. doi: 10.1021/cr900300p. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Baptista MS, Cadet J., Di Mascio P., Ghogare AA, Greer A., ​​Hamblin MR, Lorente C., Nunez SC, Ribeiro MS, Thomas AH, et al. Reacții de oxidare fotosensibilizată de tip I și tip II: linii directoare și căi mecaniciste. Fotochimie. Fotobiol. 2017; 93 :912–919. doi: 10.1111/php.12716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Sun J., Du K., Diao J., Cai X., Feng F., Wang S. GSH și H2O2 Terapie fotodinamică țintită de mitocondrii co-activabile în normoxie și hipoxie. Angew. Chim. Int. Ed. 2020; 59 :12122–12128. doi: 10.1002/anie.202003895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sorrin AJ, Ruhi MK, Ferlic NA, Karimnia V., Polacheck WJ, Celli JP, Huang H., Rizvi I. Photodynamic Therapy and the Biophysics of the Tumor Microenvironment. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :232–259. doi: 10.1111/php.13209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mikvy P., Messman H., MacRobert AJ, Pauer M., Sams VR, Davies CL, Stewart JC, Bown SG Terapia fotodinamică a unui model de cancer pancreatic transplantat folosind meta-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) Br. J. Cancer. 1997; 76 :713–718. doi: 10.1038/bjc.1997.451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Schroder T., Chen IW, Sperling M., Bell RH, Jr., Brackett K., Joffe SN Captarea derivatului hematoporfirinei și terapia fotodinamică în carcinomul pancreatic. J. Surg. Oncol. 1988; 38 :4–9. doi: 10.1002/jso.2930380103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nuutinen P., Chatlani P., Bedwell J., MacRobert A., Phillips D., Bown S. Distribuția și efectul fotodinamic al ftalocianinei de aluminiu disulfonate în pancreas și țesuturile adiacente la hamsterul auriu sirian. Br. J. Cancer. 1991; 64 :1108–1115. doi: 10.1038/bjc.1991.473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Evrard S., Keller P., Hajri A., Balboni G., Mendoza-Burgos L., Damgé C., Marescaux J., Aprahamian M. Experimental pancreatic cancer in the rat treated by photodynamic therapy. BJS. 2005; 81 :1185–1189. doi: 10.1002/bjs.1800810835. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Huggett MT, Jermyn M., Gillams A., Illing R., Mosse S., Novelli M., Kent E., Bown SG, Hasan T., Pogue BW și colab. Studiu de fază I/II al terapiei fotodinamice cu verteporfină în cancerul pancreatic local avansat. Br. J. Cancer. 2014; 110 :1698–1704. doi: 10.1038/bjc.2014.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Pogue BW, Elliott JT, Kanick SC, Davis SC, Samkoe KS, Maytin EV, Pereira SP, Hasan T. Revizuirea dozimetriei terapiei fotodinamice: abordări reducționiste și surogat pentru a facilita succesul clinic. Fiz. Med. Biol. 2016; 61 :R57–R89. doi: 10.1088/0031-9155/61/7/r57. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Wilson BC, Patterson MS, Lilge L. Dozimetrie implicită și explicită în terapia fotodinamică: O nouă paradigmă. Lasere Med. Sci. 1997; 12 :182–199. doi: 10.1007/BF02765099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kim MM, Darafsheh A. Surse de lumină și tehnici de dozimetrie pentru terapia fotodinamică. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :280–294. doi: 10.1111/php.13219. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Chan H.-H., Nishioka NS, Mino M., Lauwers GY, Puricelli WP, Collier KN, Brugge WR Terapia fotodinamică ghidată de EUS a pancreasului: un studiu pilot. Test gastro-intestinal. Endosc. 2004; 59 :95–99. doi: 10.1016/S0016-5107(03)02361-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Choi J.-H., Oh D., Lee JH, Park J.-H., Kim K.-P., Lee SS, Lee Y.-J., Lim Y.-S., Song TJ, Lee SS, şi colab. Experiența umană inițială a terapiei fotodinamice ghidate de ultrasunete endoscopice cu un fotosensibilizator nou și un cateter flexibil cu lumină laser. Endosc. 2015; 47 :1035–1038. doi: 10.1055/s-0034-1392150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

DeWitt JM, Sandrasegaran K., O’Neil B., House MG, Zyromski NJ, Sehdev A., Perkins SM, Flynn J., McCranor L., Shahda S. Studiu de fază 1 al terapiei fotodinamice ghidate de EUS pentru local cancer pancreatic avansat. Test gastro-intestinal. Endosc. 2019; 89 :390–398. doi: 10.1016/j.gie.2018.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Kota J., Hancock J., Kwon J., Korc M. Cancerul pancreatic: Stroma și terapiile vizate actuale și emergente. Rac Lett. 2017; 391 :38–49. doi: 10.1016/j.canlet.2016.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Padera TP, Stoll BR, Tooredman JB, Capen D., Di Tomaso E., Jain RK Celulele canceroase comprimă vasele intratumorale. Natură. 2004; 427 :695. doi: 10.1038/427695a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Chauhan VP, Martin JD, Liu H., Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, Stylianopoulos T., Mousa AS, Han X., Adstamongkonkul P., et al. Inhibarea angiotensinei îmbunătățește administrarea medicamentului și potențează chimioterapia prin decomprimarea vaselor de sânge tumorale. Nat. comun. 2013; 4 :2516. doi: 10.1038/ncomms3516. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Nia H., Liu H., Seano G., Datta M., Jones D., Rahbari N., Incio J., Chauhan V., Jung K., Martin JD și colab. Stresul solid și energia elastică ca măsurători de mecanopatologie tumorală. Nat. Biomed. ing. 2017; 1 :1–11. doi: 10.1038/s41551-016-0004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Stylianopoulos T., Martin J., Chauhan V., Jain SR, Diop-Frimpong B., Bardeesy N., Smith BL, Ferrone CR, Hornicek FJ, Boucher Y., et al. Cauze, consecințe și remedii pentru stresul solid indus de creștere în tumorile murine și umane. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :15101–15108. doi: 10.1073/pnas.1213353109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Nia H., Datta M., Seano G., Huang P., Munn LL, Jain RK Cuantificarea stresului solid și a energiei elastice din tumorile excizate sau in situ. Nat. Protoc. 2018; 13 :1091–1105. doi: 10.1038/nprot.2018.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Nieskoski MD, Marra K., Gunn JR, Hoopes PJ, Doyley MM, Hasan T., Trembly BS, Pogue BW Collagen Complexity Define Spatially Microregions of Total Tissue Pressure in Pancreatic Cancer. Sci. Rep. 2017; 7 :10093. doi: 10.1038/s41598-017-10671-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Muz B., de la Puente P., Azab F., Azab AK Rolul hipoxiei în progresia cancerului, angiogeneza, metastazele și rezistența la terapie. hipoxie. 2015; 3 :83–92. doi: 10.2147/HP.S93413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Neesse A., Michl P., Frese KK, Feig C., Cook N., Jacobetz MA, Lolkema MP, Buchholz M., Olive KP, Gress TM și colab. Biologie stromală și terapie în cancerul pancreatic. Intestin. 2011; 60 :861–868. doi: 10.1136/gut.2010.226092. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Nagy JA, Chang S.-H., Shih S.-C., Dvorak AM, Dvorak HF Heterogeneity of the Tumor Vasculature. Semin. Tromb. Hemost. 2010; 36 :321–331. doi: 10.1055/s-0030-1253454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Guillaumond F., Iovanna JL, Vasseur S. Metabolismul celulelor tumorale pancreatice: Focus on glycolysis and its connected metabolic pathways. Arc. Biochim. Biophys. 2014; 545 :69–73. doi: 10.1016/j.abb.2013.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Bailey KM, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A., Wojtkowiak JW, Hart CP, Zhang X., Leos R., Martinez GV, Baker AF, Gillies RJ Evaluarea fenomenului „furt” privind eficacitatea promedicamentului activat cu hipoxie TH-302 în cancerul pancreatic. Plus unu. 2014; 9 :e113586. doi: 10.1371/journal.pone.0113586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Tangutoori S., Spring BQ, Mai Z., Palanisami A., Mensah LB, Hasan T. Livrarea simultană de terapii citotoxice și biologice folosind lipozomi nanofotoactivabili îmbunătățește eficacitatea tratamentului într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2016; 12 :223–234. doi: 10.1016/j.nano.2015.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Wang HW, Putt ME, Emanuele MJ, Shin DB, Glatstein E., Yodh AG, Busch TM Schimbările induse de tratament în oxigenarea tumorii prezic rezultatul terapiei fotodinamice. Cancer Res. 2004; 64 :7553–7561. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3632. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

McEwan C., Owen J., Stride E., Fowley C., Nesbitt H., Cochrane D., Coussios C., Borden M., Nomikou N., McHale AP și colab. Microbule care transportă oxigen pentru terapia sonodinamică îmbunătățită a tumorilor hipoxice. J. Control. Eliberare. 2015; 203 :51–56. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

McEwan C., Kamila S., Owen J., Nesbitt H., Callan B., Borden M., Nomikou N., Hamoudi R., Taylor MA, Stride E., et al. Terapie combinată sonodinamică și antimetaboliți pentru tratamentul îmbunătățit al cancerului pancreatic folosind microbule încărcate de oxigen ca vehicul de livrare. Biomateriale. 2016; 80 :20–32. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Jahanban-Esfahlan R., De La Guardia M., Ahmadi D., Yousefi B. Modulating tumor hypoxia by nanomedicine for effective cancer therapy. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :2019–2031. doi: 10.1002/jcp.25859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Zhang T., Jiang Z., Chen L., Pan C., Sun S., Liu C., Li Z., Ren W., Wu A., Huang P. Nanoparticule PCN-Fe(III)-PTX pentru terapia chimio-fotodinamică ghidată prin RMN de înaltă eficiență în cancerul pancreatic prin atenuarea hipoxiei tumorale. Nano Res. 2020; 13 :273–281. doi: 10.1007/s12274-019-2610-6. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Kang S., Gil Y.-G., Min D.-H., Jang H. Nonrecurring Circuit Nanozymatic Enhancement of Hypoxic Pancreatic Cancer Phototherapy Using Speckled Ru-Te Hollow Nanorods. ACS Nano. 2020; 14 :4383–4394. doi: 10.1021/acsnano.9b09974. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Deng Y., Jia F., Chen S., Shen Z., Jin Q., Fu G., Ji J. Oxidul nitric ca o soluție universală pentru terapia fotodinamică îmbunătățită: ameliorarea hipoxiei, epuizarea glutationului și speciile reactive de azot generaţie. Biomateriale. 2018; 187 :55–65. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Jiang B., Zhou L., Lu J., Wang Y., Liu C., You L., Guo J. Stroma-Targeting Therapy in Pancreatic Cancer: One Coin With Two Sides? Față. Oncol. 2020; 10 :576399. doi: 10.3389/fonc.2020.576399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Li L., Yang Z., Fan W., He L., Cui C., Zou J., Tang W., Jacobson O., Wang Z., Niu G. și colab. Nanoreactor de biocataliză de organosilică mezoporoasă polimerizată in situ pentru îmbunătățirea terapiei anticancer mediate de ROS. Adv. Funct. Mater. 2020; 30 :1907716. doi: 10.1002/adfm.201907716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Aguilera K., Huang H., Du W., Hagopian MM, Wang Z., Hinz S., Hwang TH, Fleming JB, Castrillon DH, Ren X. și colab. Inhibarea receptorului 1 al domeniului discoidinei reduce tumorigenitatea mediată de colagen în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :2473–2485. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Bailey JM, Swanson BJ, Hamada T., Eggers JP, Singh PK, Caffery T., Ouellette MM, Hollingsworth MA Sonic Hedgehog Promotes Desmoplasia in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :5995–6004. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0291. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Olive KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, Gopinathan A., McIntyre D., Honess D., Madhu B., Goldgraben MA, Caldwell ME, Allard D. și colab. Inhibarea semnalizării ariciului îmbunătățește livrarea chimioterapiei într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Ştiinţă. 2009; 324 :1457–1461. doi: 10.1126/science.1171362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Jimeno A., Weiss GJ, Miller WH, Gettinger S., Eigl B., Chang ALS, Dunbar J., Devens S., Faia K., Skliris G., et al. Studiu de fază I a inhibitorului căii de arici IPI-926 la pacienții adulți cu tumori solide. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2766–2774. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3654. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Amakye D., Jagani Z., Dorsch M. Unraveling therapeutic potential of the Hedgehog pathway in cancer. Nat. Med. 2013; 19 :1410–1422. doi: 10.1038/nm.3389. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Lee JJ, Perera RM, Wang H., Wu D.-C., Liu XS, Han S., Fitamant J., Jones PD, Ghanta K., Kawano S., et al. Răspunsul stromal la semnalizarea Hedgehog limitează progresia cancerului pancreatic. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2014; 111 :E3091–E3100. doi: 10.1073/pnas.1411679111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Dijke PT, Arthur HM Controlul extracelular al semnalizării TGFβ în dezvoltarea și boală vasculară. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2007; 8 :857–869. doi: 10.1038/nrm2262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Lin S.-Z., Xu J.-B., Ji X., Chen H., Xu H.-T., Hu P., Chen L., Guo J.-Q., Chen M.- Y., Lu D., şi colab. Emodin inhibă angiogeneza în cancerul pancreatic prin reglarea factorului de creștere transformator-β/drosophila mamelor împotriva căii decapentaplegice și a microARN-urilor asociate angiogenezei. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :5865–5871. doi: 10.3892/mmr.2015.4158. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Chambre L., Saw WS, Ekineker G., Kiew LV, Chong WY, Lee HB, Chung LY, Bretonnière Y., Dumoulin F., Sanyal A. Acces direct fără surfactant la nanogeluri cu legături încrucișate de porfirina pentru fotodinamică și Terapia Fototermală. Bioconjugate Chim. 2018; 29 :4149–4159. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Lim C.-K., Heo J., Shin S., Jeong K., Seo YH, Jang W.-D., Park CR, Park SY, Kim S., Kwon IC Nanophotosensibilizatori spre terapia fotodinamică avansată a cancerului . Rac Lett. 2013; 334 :176–187. doi: 10.1016/j.canlet.2012.09.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Yu Z., Li H., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane cu nanoparticule derivate de alginat de sodiu amfifil încapsulate în fotosensibilizare. Int. J. Pharm. 2014; 473 :501–509. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.07.046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Roh YJ, Kim JH, Kim I.-W., Na K., Park JM, Choi M.-G. Terapie fotodinamică folosind nanoparticule polimerice încapsulate cu fotosensibilizare pentru a depăși funcția subfamiliei G2 a transportorului de casete de legare ATP în cancerul pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :1487–1496. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0642. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Li H., Yu Z., Wang S., Long X., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Micelele derivate de chitosan amfifil încapsulate cu fotosensibilizare: Fotoactivitatea și îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane . J. Photochem. Fotobiol. B: Biol. 2015; 142 :212–219. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2014.10.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Jung H.-Y., Fattet L., Yang J. Molecular Pathways: Linking Tumor Microenvironment to Epithelial-Mesenchymal Transition in Metastasis. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :962–968. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Polireddy K., Chen Q. Cancerul pancreasului: căi moleculare și progrese curente în tratament. J. Cancer. 2016; 7 :1497–1514. doi: 10.7150/jca.14922. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Mahadevan D., Von Hoff DD Interacțiuni tumoră-stromă în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :1186–1197. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0686. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Vonlaufen A., Phillips P., Xu Z., Goldstein D., Pirola RC, Wilson J., Apte M. Pancreatic Stellate Cells and Pancreatic Cancer Cells: An Unholy Alliance: Figura 1. Cancer Res. 2008; 68 :7707–7710. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1132. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Kikuta K., Masamune A., Watanabe T., Ariga H., Itoh H., Hamada S., Satoh K., Egawa S., Unno M., Shimosegawa T. Celulele stelate pancreatice promovează tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pancreatice. Biochim. Biophys. Res. comun. 2010; 403 :380–384. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Bachem MG, Schünemann M., Ramadani M., Siech M., Beger H., Buck A., Zhou S., Schmid-Kotsas A., Adler G. Celulele de carcinom pancreatic induc fibroza prin stimularea proliferării și sintezei matricei celule stelate. Gastroenterologie. 2005; 128 :907–921. doi: 10.1053/j.gastro.2004.12.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Öhlund D., Handly-Santana A., Biffi G., Elyada E., Almeida AS, Ponz-Sarvise M., Corbo V., Oni TE, Hearn SA, Lee EJ, et al. Populații distincte de fibroblaste inflamatorii și miofibroblaste în cancerul pancreatic. J. Exp. Med. 2017; 214 :579–596. doi: 10.1084/jem.20162024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Elyada E., Bolisetty M., Laise P., Flynn WF, Courtois ET, Burkhart RA, Teinor JA, Belleau P., Biffi G., Lucito MS, et al. Analiza încrucișată a celulelor unicelulare a adenocarcinomului ductal pancreatic dezvăluie fibroblaste asociate cu cancer care prezintă antigen. Cancer Discov. 2019; 9 :1102–1123. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0094. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Karimnia V., Rizvi I., Slack FJ, Celli JP Fotodistrucția fibroblastelor stromale îmbunătățește răspunsul tumoral la PDT în modelele de cocultură 3D pentru cancerul pancreatic. Fotochimie. Fotobiol. 2021; 97 :416–426. doi: 10.1111/php.13339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Egeblad M., Rasch MG, Weaver VM Interacțiune dinamică între schela de colagen și evoluția tumorii. Curr. Opinează. Cell Biol. 2010; 22 :697–706. doi: 10.1016/j.ceb.2010.08.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Reader CS, Vallath S., Steele CW, Haider S., Brentnall A., Desai A., Moore KM, Jamieson N., Chang D., Bailey P., et al. Integrina αvβ6 conduce cancerul pancreatic prin diverse mecanisme și reprezintă o țintă eficientă pentru terapie. J. Pathol. 2019; 249 :332–342. doi: 10.1002/path.5320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Turaga RC, Sharma M., Mishra F., Krasinskas A., Yuan Y., Yang JJ, Wang S., Liu C., Li S., Liu Z.-R. Modularea stromei fibrotice asociate cu cancer de către o proteină țintită a integrinei αvβ3 pentru tratamentul cancerului pancreatic. Celulă. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 11 :161–179. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Jin S., Lee W.-C., Aust D., Pilarsky C., Cordes N. β8 Integrin Mediates Pancreatic Cancer Cell Radiochemoresistance. Mol. Cancer Res. 2019; 17 :2126–2138. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1352. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Mei Y., Li Y., Yang X., Zhou C., Li Z., Zheng X., Ye J., Li C., Zhang X., Yuan J., și colab. O peptidă țintită pe integrină α6 optimizată pentru tomografia cu emisie de pozitroni/imagini prin rezonanță magnetică a cancerului pancreatic și a leziunii sale precanceroase. Clin. Transl. Med. 2020; 10 :e157. doi: 10.1002/ctm2.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Hamidi H., Ivaska J. Every step of the way: Integrins in cancer progression and metastasis. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :31–46. doi: 10.1038/s41568-018-0038-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Gao L., Zhang C., Gao D., Liu H., Yu X., Lai J., Wang F., Lin J., Liu Z. Eficacitate antitumorală îmbunătățită printr-o combinație de integrine αvβ6-țintite Terapia fotodinamică și inhibarea punctului de control imun. Teranostice. 2016; 6 :627–637. doi: 10.7150/thno.14792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Pacheco-Soares C., Maftou-Costa M., Costa CGDCM, Silva ACDS, Moraes KCM Evaluation of photodynamic therapy in adhesion protein expression. Oncol. Lett. 2014; 8 :714–718. doi: 10.3892/ol.2014.2149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Runnels JM, Chen N., Ortel B., Kato D., Hasan T. Fotosensibilizare mediată de BPD-MA in vitro și in vivo: aderența celulară și expresia integrinei β1 în celulele cancerului ovarian. Br. J. Cancer. 1999; 80 :946–953. doi: 10.1038/sj.bjc.6690448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Laklai H., Miroshnikova YA, Pickup MW, Collisson EA, Kim GE, Barrett AS, Hill RC, Lakins JN, Schlaepfer DD, Mouw JK și colab. Genotipul reglează tensiunea țesutului adenocarcinomului ductal pancreatic pentru a induce fibroza matricelulară și progresia tumorii. Nat. Med. 2016; 22 :497–505. doi: 10.1038/nm.4082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Pickup MW, Mouw JK, Weaver VM Matricea extracelulară modulează caracteristicile cancerului. EMBO Rep. 2014; 15 :1243–1253. doi: 10.15252/embr.201439246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Nguyen AV, Nyberg KD, Scott MB, Welsh AM, Nguyen AH, Wu N., Hohlbauch SV, Geisse NA, Gibb EA, Robertson AG și colab. Rigiditatea celulelor canceroase pancreatice este asociată cu potențialul invaziv crescut. Integr. Biol. 2016; 8 :1232–1245. doi: 10.1039/C6IB00135A. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Rice AJ, Cortes E., Lachowski D., Cheung BCH, Karim SA, Morton J., Hernández ADR Rigiditatea matricei induce tranziția epitelial-mezenchimală și promovează chemoresistența în celulele canceroase pancreatice. Oncogeneza. 2017; 6 :e352. doi: 10.1038/oncsis.2017.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Cramer GM, Jones DP, El-Hamidi H., Celli JP Compoziția și reologia ECM reglează creșterea, motilitatea și răspunsul la terapia fotodinamică în modelele 3D de adenocarcinom ductal pancreatic. Mol. Cancer Res. 2017; 15 :15–25. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Nguyen-Ngoc K.-V., Cheung KJ, Brenot A., Shamir E., Gray R., Hines W., Yaswen P., Werb Z., Ewald AJ ECM micromediul reglementează migrația colectivă și diseminarea locală în mod normal și epiteliul mamar malign. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :E2595–E2604. doi: 10.1073/pnas.1212834109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Shah AN, Summy JM, Zhang J., Park SI, Parikh NU, Gallick GE Development and Characterization of Gemcitabine-Resistant Pancreatic Tumor Cells. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 :3629–3637. doi: 10.1245/s10434-007-9583-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Zhang F., Wu Q., Liu H. NIR activarea promedicamentului bazată pe nanomateriale declanșate de lumină către terapia cancerului. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2020; 12 :e1643. doi: 10.1002/wnan.1643. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Celli JP, Solban N., Liang A., Pereira SP, Hasan T. Terapia fotodinamică pe bază de verteporfină depășește insensibilitatea la gemcitabină într-un panou de linii celulare de cancer pancreatic. Laser Surg. Med. 2011; 43 :565–574. doi: 10.1002/lsm.21093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Wang Y., Wang H., Zhou L., Lu J., Jiang B., Liu C., Guo J. Terapia fotodinamică a cancerului pancreatic: de unde venim și încotro mergem? Fotodiagnostic Photodyn. Acolo. 2020; 31 :101876. doi: 10.1016/j.pdpdt.2020.101876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Kessel D., Reiners JJ, Jr. Apoptoză și autofagie după fotoleziunea reticulului mitocondrial sau endoplasmatic. Fotochimie. Fotobiol. 2007; 83 :1024–1028. doi: 10.1111/j.1751-1097.2007.00088.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

N’Guessan KF, Davis HW, Chu Z., Vallabhapurapu SD, Lewis CS, Franco RS, Olowokure O., Ahmad SA, Yeh JJ, Bogdanov VY, et al. Eficacitatea sporită a combinației de nanovesicule țintite de gemcitabină și fosfatidilserina împotriva cancerului pancreatic. Mol. Acolo. 2020; 28 :1876–1886. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Xie Q., Jia L., Liu Y.-H., Wei C.-G. Efectul anticancerigen sinergic al terapiei combinate cu gemcitabină și fotodinamică asupra cancerului pancreatic in vivo. Lumea J. Gastroenterol. 2009; 15 :737–741. doi: 10.3748/wjg.15.737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Broekgaarden M., Rizvi I., Bulin A.-L., Petrovic L., Goldschmidt R., Massodi I., Celli JP, Hasan T. Terapia fotodinamică neoadjuvantă mărește eficacitatea imediată și prelungită a oxaliplatinei în organoizii cancerului pancreatic metastatic. Oncotarget. 2018; 9 :13009–13022. doi: 10.18632/oncotarget.24425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Rizvi I., Celli JP, Evans CL, Abu-Yousif AO, Muzikansky A., Pogue B., Finkelstein D., Hasan T. Synergistic Enhancement of Carboplatin Efficacy with Photodynamic Therapy in a Three-Dimensional Model for Micrometastatic Ovarian Cancer . Cancer Res. 2010; 70 :9319–9328. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Anbil S., Rizvi I., Celli JP, Alagic N., Pogue BW, Hasan T. Impactul măsurilor de răspuns la tratament asupra planificării terapiei fotodinamice și a rezultatelor într-un model tridimensional al cancerului ovarian. J. Biomed. Opta. 2013; 18 :098004. doi: 10.1117/1.JBO.18.9.098004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zuluaga MF, Lange N. Combinație de terapie fotodinamică cu agenți anti-cancer. Curr. Med. Chim. 2008; 15 :1655–1673. doi: 10.2174/092986708784872401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Broekgaarden M., Anbil S., Bulin A.-L., Obaid G., Mai Z., Baglo Y., Rizvi I., Hasan T. Modulation of redox metabolism negates cancer-associated fibroblasts-induced treatment resistance in o platformă de cultură 3D heterotipică a cancerului pancreatic. Biomateriale. 2019; 222 :119421. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Celli JP, Rizvi I., Blanden AR, Massodi I., Glidden MD, Pogue B., Hasan T. O platformă bazată pe imagistică pentru evaluarea cantitativă, cu conținut ridicat, a răspunsului terapeutic în modelele tumorale 3D. Sci. Rep. 2014; 4 :3751. doi: 10.1038/srep03751. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Anbil S., Pigula M., Huang H.-C., Mallidi S., Broekgaarden M., Baglo Y., De Silva P., Simeone DM, Mino-Kenudson M., Maytin EV, et al. Activarea receptorilor de vitamina D și amorsarea fotodinamică permit chimioterapie durabilă în doze mici. Mol. Cancer Ther. 2020; 19 :1308–1319. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Zhang F., Han X., Hu Y., Wang S., Liu S., Pan X., Wang H., Ma J., Wang W., Li S. și colab. Terapia fototermală intervențională Brahiterapie îmbunătățită: o nouă strategie de combatere a cancerului pancreatic profund. Adv. Sci. 2019; 6 :1801507. doi: 10.1002/advs.201801507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Shunhao W., Chi C., Wang S., Wang L., Liang P., Liu F., Shang W., Wang W., Zhang F., Lingxiong W. și colab. Un studiu comparativ de intervenție clinică și terapie fototermală intervențională pentru cancerul pancreatic. Adv. Mater. 2017; 29 :1700448. doi: 10.1002/adma.201700448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Li H., Wang P., Deng Y., Zeng M., Tang Y., Zhu W.-H., Cheng Y. Combinație de direcționare activă, eliberare declanșată de enzime și colorant fluorescent în nanoclustere de aur pentru endomicroscopie- terapie fototermală/fotodinamică ghidată pentru adenocarcinomul ductal pancreatic. Biomateriale. 2017; 139 :30–38. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.05.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Li W., Zhang H., Guo X., Wang Z., Kong F., Luo L., Li Q., ​​Zhu C., Yang J., Lou Y., și colab. Verdele de indocianină stabilizat cu nanosfere de aur ca platformă de terapie fotodinamică-fototermică sincronă care inhibă creșterea tumorii și metastaza. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2017; 9 :3354–3367. doi: 10.1021/acsami.6b13351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Vankayala R., Huang Y.-K., Kalluru P., Chiang C.-S., Hwang KC Prima demonstrație a distrugerii terapeutice fotodinamice mediate de nanorodurile de aur a tumorilor prin activarea luminii infraroșii apropiate. Mic. 2014; 10 :1612–1622. doi: 10.1002/smll.201302719. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Li YJ, Huang P., Jiang CL, Jia DX, Du XX, Zhou JH, Han Y., Sui H., Wei XL, Liu L. și colab. Efectul antitumoral indus sonodinamic al acidului 5-aminolevulinic asupra celulelor canceroase pancreatice. Ultrasunete Med. Biol. 2014; 40 :2671–2679. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2014.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Sun H., Zhang Y., Chen S., Wang R., Chen Q., Li J., Luo Y., Wang X., Chen H. Nanocatalizatori fototermici Fenton pentru terapia sinergică a cancerului în al doilea infraroșu apropiat Fereastră. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2020; 12 :30145–30154. doi: 10.1021/acsami.0c07013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Ni K., Aung T., Li S., Fatuzzo N., Liang X., Lin W. Cadrul metalo-organic la scară nanometrică Mediates Radical Therapy to Enhance Cancer Imunotherapy. Chim. 2019; 5 :1892–1913. doi: 10.1016/j.chempr.2019.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zhou Y., Wang M., Dai Z. Designul molecular și provocările legate de sensibilizatorii pentru terapia sonodinamică a cancerului. Mater. Chim. Față. 2020; 4 :2223–2234. doi: 10.1039/D0QM00232A. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Chen J., Luo H., Liu Y., Zhang W., Li H., Luo T., Zhang K., Zhao Y., Liu J. Nanoplatformă autoprodusă cu oxigen pentru ameliorarea hipoxiei și rezistența la rupere la Tratamentul sonodinamic al cancerului pancreatic. ACS Nano. 2017; 11 :12849–12862. doi: 10.1021/acsnano.7b08225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Blum NT, Zhang Y., Qu J., Lin J., Huang P. Recent Advances in Self-Exciting Photodynamic Therapy. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :594491. doi: 10.3389/fbioe.2020.594491. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Clement S., Anwer A., ​​Deng W., Wilson BC, Allen C., Goldys EM Terapia fotodinamică activată cu raze X nucleare: O soluție pentru tratarea cancerului pancreatic (Prezentare conferință) Opt. Metode de tratare a tumorilor. Detecta. Mech. Teh. Photodyn. Terapia XXVIII. 2019; 10860 :1086009. doi: 10.1117/12.2508957. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Cline B., Delahunty I., Xie J. Nanoparticule pentru a media terapia fotodinamică indusă de raze X și terapia fotodinamică cu radiații Cherenkov. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2019; 11 :e1541. doi: 10.1002/wnan.1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Chen W., Zhang J. Utilizarea nanoparticulelor pentru a permite radiații simultane și terapii fotodinamice pentru tratamentul cancerului. J. Nanosci. Nanotehnologia. 2006; 6 :1159–1166. doi: 10.1166/jnn.2006.327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Bulin A.-L., Broekgaarden M., Simeone D., Hasan T. Terapia fotodinamică cu doze mici se armonizează cu terapia cu radiații pentru a induce efecte benefice asupra sferoizilor heterocelulari pancreatici. Oncotarget. 2019; 10 :2625–2643. doi: 10.18632/oncotarget.26780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Anand S., Chan T., Hasan T., Maytin E. Perspective actuale pentru tratamentul tumorilor solide prin terapii cu radiații fotodinamice, fototermale sau ionizante combinate cu inhibarea punctului de control imun (o revizuire) Pharmaceuticals. 2021; 14 :447. doi: 10.3390/ph14050447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Sun F., Zhu Q., Li T., Saeed M., Xu Z., Zhong F., Song R., Huai M., Zheng M., Xie C. și colab. Reglarea metabolismului glucozei cu nanoparticule de promedicament pentru promovarea fotoimunoterapiei cancerului pancreatic. Adv. Sci. 2021; 8 :2002746. doi: 10.1002/advs.202002746. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Kleinovink JW, Van Driel PB, Snoeks TJ, Prokopi A., Fransen MF, Cruz LJ, Mezzanotte L., Chan A., Löwik CW, Ossendorp F. Combinația de terapie fotodinamică și imunoterapie specifică eradica eficient tumorile stabilite. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1459–1468. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0515. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Lu J., Roy B., Anderson M., Leggett CL, Levy MJ, Pogue B., Hasan T., Wang KK Terapia fotodinamică mediată de verteporfină și porfimer de sodiu mărește moartea celulelor canceroase pancreatice fără a activa celulele stromale în micromediu. J. Biomed. Opta. 2019; 24 :118001. doi: 10.1117/1.JBO.24.11.118001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Celli JP Interacțiuni stromale ca regulatori ai creșterii tumorii și a răspunsului terapeutic: o țintă potențială pentru terapia fotodinamică? Isr. J. Chem. 2012; 52 :757–766. doi: 10.1002/ijch.201200013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. 

Jafari R., Cramer GM, Celli JP Modularea rigidității matricei extracelulare prin fotoreticulare mediată de riboflavină reglează motilitatea invazivă și răspunsul la tratament într-un model de tumoră pancreatică 3D. Fotochimie. Fotobiol. 2019; 96 :365–372. doi: 10.1111/php.13191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

Gilles M.-E., Hao L., Huang L., Rupaimoole R., López-Casas PP, Pulver E., Jeong JC, Muthuswamy SK, Hidalgo M., Bhatia SN și colab. Medicament personalizat cu ARN pentru cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2018; 24 :1734–1747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. 

Sicard F., Gayral M., Lulka H., Buscail L., Cordelier P. Targeting miR-21 for the Therapy of Pancreatic Cancer. Mol. Acolo. 2013; 21 :986–994. doi: 10.1038/mt.2013.35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Zhao G., Wang B., Liu Y., Zhang J.-G., Deng S.-C., Qin Q., Tian K., Li X., Zhu S., Niu Y. și colab. . miRNA-141, reglat în jos în cancerul pancreatic, inhibă proliferarea și invazia celulară prin țintirea directă a MAP4K4. Mol. Cancer Ther. 2013; 12 :2569–2580. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0296. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. 

Tu M.-J., Pan Y.-Z., Qiu J.-X., Kim EJ, Yu A. MicroRNA-1291 vizează calea FOXA2-AGR2 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase pancreatice și tumorigeneza. Oncotarget. 2016; 7 :45547–45561. doi: 10.18632/oncotarget.9999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. 

Muller S., Raulefs S., Bruns P., Afonso-Grunz F., Plötner A., ​​Thermann R., Jäger C., Schlitter AM, Kong B., Regel I. și colab. Secvențierea de generație următoare dezvăluie noi ARNm, lncRNAs, miARNs, sdRNAs și un piRNA reglați diferențial în cancerul pancreatic. Mol. Cancer. 2015; 14 :1–18. doi: 10.1186/s12943-015-0358-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Rachagani S., Macha M., Menning MS, Dey P., Pai P., Smith LM, Mo Y.-Y., Batra SK Modificări ale expresiei microARN (miARN) în timpul dezvoltării și progresiei cancerului pancreatic într-o inginerie genetică KrasG12D;model mouse-ul Pdx1-Cre (KC). Oncotarget. 2015; 6 :40295–40309. doi: 10.18632/oncotarget.5641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Medina PP, Nolde MJ, Slack F. Dependența de OncomiR într-un model in vivo de limfom pre-celula B indus de microARN-21. Nat. Cell Biol. 2010; 467 :86–90. doi: 10.1038/nature09284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Li Y., Sarkar FH MicroARN Targeted Therapeutic Approach for Pancreatic Cancer. Int. J. Biol. Sci. 2016; 12 :326–337. doi: 10.7150/ijbs.15017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. 

Dong J., Zhao Y.-P., Zhou L., Zhang T.-P., Chen G. Reglarea ascendentă a Bcl-2 indusă de miR-21 printr-o interacțiune directă este asociată cu apoptoza și chemoresistența în MIA PaCa- 2 celule canceroase pancreatice. Arc. Med. Res. 2011; 42 :8–14. doi: 10.1016/j.arcmed.2011.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. 

Kessel D., Castelli M. Dovezi că bcl-2 este ținta a trei fotosensibilizatori care induc un răspuns apoptotic rapid¶ Photochem. Fotobiol. 2007; 74 :318–322. doi: 10.1562/0031-8655(2001)0740318ETBITT2.0.CO2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. 

Wang H.-L., Zhou R., Liu J., Chang Y., Liu S., Wang X.-B., Huang M.-F., Zhao Q. MicroRNA-196b inhibă apoptoza târzie a pancreasului celulele canceroase prin țintirea CADM1. Sci. Rep. 2017; 7 :11467. doi: 10.1038/s41598-017-11248-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)


ALTE FORMATE
ACȚIUNI
ACȚIUNE
RESURSE
  • Articole similare
  • Citat de alte articole
  • Legături către bazele de date NCBI

Raport de caz: un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici tratat cu GcMAF, terapie sonodinamică și câmpuri de tratare a tumorilor

TOSHIO INUI , HARUKA AMITANI , KENTARO KUBO , DAISUKE KUCHIIKE , YOSHIHIRO UTO , TAKAHITO NISHIKATA și MARTIN METTE

Cercetare anticancer iulie 2016, 36 (7) 3767-3770;

Abstract

Context/Scop: Imunoterapia pe bază de factor de activare a macrofagelor (MAF) are o aplicație largă pentru utilizare în tratarea multor boli prin activarea macrofagelor. Terapia sonodinamică (TSD) care utilizează ultrasunete de intensitate scăzută și terapia de câmp de tratare a tumorilor (TTF) sunt modalități terapeutice noi. SDT este de obicei combinat cu terapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral. Raport de caz: Am tratat un bărbat de 77 de ani diagnosticat cu cancer pulmonar fără celule mici ((NSCLC) stadiul 3B) utilizând imunoterapie pe bază de ser GcMAF de a doua generație și colostru oral pe bază de MAF combinată cu terapii SDT, TTF și ozon. Rezultate: Acest raport de caz demonstrează că GcMAF, MAF cu colostru oral, SDT, TTF și terapia cu ozon pot fi utilizate pentru NSCLC fără efecte adverse. Concluzie:

Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteine ​​​​Gc (GcMAF), cunoscut și sub denumirea de factor de activare a macrofagelor care leagă vitamina D (DBP-MAF), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge ( 2 ). GcMAF are multe activități biologice; activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid ( 3 ) și activarea fagocitară ( 4 ) și s-a demonstrat că are activitate anti-angiogenă ( 5 , 6 ) și antitumorală ( 7 – 9 ) in vivo. GcMAF de prima generație este produs din proteina Gc izolată din ser uman folosind o coloană de afinitate modificată cu 25-hidroxi-vitamina D3 ( 10 ). GcMAF, care este izolat din ser, este mult mai instabil în prezența oxigenului la temperatura camerei și în absența antioxidanților, cum ar fi albumina și acidul uric, care sunt prezenți din abundență în sânge ( 11 ). GcMAF de a doua generație este preparat din ser uman degalactozilat/desialilat fără izolarea proteinei Gc folosind cromatografia de afinitate cu vitamina D. A îmbunătățit activitatea fagocitară a macrofagelor peritoneale de șoarece în testele de activitate și a prelungit timpul de supraviețuire al șoarecilor care poartă tumori de ascită Ehrlich ( 12). În 2014, clinicile Saisei Mirai (centrul de procesare celulară, clinică din Kobe, Osaka și Tokyo) au dezvoltat o nouă formă de MAF făcută din colostru bovin în loc de ser uman, în colaborare cu Universitatea Tokushima ( 13 ). Colostrum MAF are avantajul că poate fi administrat pe cale orală, și anume, într-o capsulă enterică rezistentă la acid pentru a activa macrofagele din țesutul limfoid asociat intestinului (GALT) ( 14 ). Acesta este considerat a fi cel mai mare bazin de macrofage din organism, jucând un rol foarte important în menținerea și reglarea imunității mucoasei ( 14 ). În plus, colostrumul MAF este administrat sub formă de pulbere în gură pentru a activa macrofagele din țesutul limfoid al gurii și gâtului, cunoscut sub numele de inelul amigdalar al lui Waldeyer ( 14 ).

Terapia sonodinamică (SDT), care utilizează principiul îmbunătățirii dependente de ultrasunete a activităților citotoxice ale unui sonosensibilizator, poate fi utilizată pentru a produce oxigen radical liber ( 15 ) pentru a distruge selectiv celulele canceroase ( 16 – 18 ). Conceptul de SDT constă în introducerea unui sonosensibilizator în organism care se acumulează preferenţial în celulele canceroase ( 16 ). Deoarece ultrasunetele sunt capabile să treacă complet prin corp, devine posibilă distrugerea celulelor canceroase fără a utiliza proceduri invazive dăunătoare. De asemenea, are capacitatea de a distruge metastazele în majoritatea locurilor din organism, ceea ce o face o terapie foarte versatilă și importantă. SDT este considerată o nouă modalitate promițătoare pentru tratamentul cancerului, fără a provoca efecte secundare grave.

Terapia cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTF) este o modalitate nouă de tratament furnizată prin aplicarea continuă neinvazivă a câmpurilor electrice alternative de intensitate scăzută, cu frecvență intermediară în regiunea tumorii ( 16 ). TTF au demonstrat eficacitatea în tratamentul tumorilor solide in vitro și in vivo ( 16 , 17 ). Mai multe studii clinice pilot și studii randomizate mai mari la pacienți cu tumori solide, inclusiv glioblastom, au demonstrat fezabilitatea, siguranța și eficacitatea aplicării continue a TTF la pacienți ( 18 ).

Hipoxia tumorală, în care tumora este lipsită de un aport adecvat de oxigen, este un factor bine-cunoscut în rezistența la tratamentul cancerului la chimioterapie și radioterapie, precum și SDT, care necesită producerea de radicali liberi de oxigen pentru a fi eficient ( 19 ). Prin urmare, orice metodă de creștere a aportului de oxigen în mediul tumoral ar trebui să mărească eficacitatea SDT ( 19 ). Terapia cu ozon este un tratament medical care este utilizat pentru a crește cantitatea de oxigen din sânge. Se realizează prin ozonarea sângelui propriu al pacientului în afara corpului și injectarea lui înapoi în organism într-un interval de timp relativ scurt. În situații clinice, SDT este de obicei combinat cu terapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral ( 19 ).

Cancerul pulmonar este o cauză principală de deces prin cancer la nivel mondial, provocând 1,4 milioane de decese anual ( 20 ). Majoritatea cancerelor pulmonare sunt grupate histologic ca cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) (aproximativ 87%), mulți pacienți cu NSCLC prezentând stadiul III sau IV avansat la diagnosticul inițial ( 21 ). Tratamentele de linia a doua oferă doar un beneficiu modest de supraviețuire, adesea cu toxicitate semnificativă pentru pacienții cu NSCLC avansat care progresează după ce au primit un regim de chimioterapie pe bază de platină ( 22 ). Recent, am raportat că imunoterapia pe bază de ser GcMAF combinată cu alte câteva terapii, cum ar fi SDT și terapia cu ozon, a fost eficientă în tratamentul pacienților cu cancer ( 19 , 23 ).). În acest caz, am tratat un bărbat de 77 de ani diagnosticat cu NSCLC (adenocarcinom, stadiul 3B) cu GcMAF seric și imunoterapie pe bază de MAF de colostru oral combinată cu terapii SDT, TTF și ozon.

Figura 1.

Figura 1.

Marker tumoral, enolază specifică neuronului (NSE), date înainte și după tratament.

Raport de caz

Un bărbat de 77 de ani a fost diagnosticat cu NSCLC (adenocarcinom, stadiul 3B) în ianuarie 2014. Operația nu a putut fi oferită deoarece s-a considerat prea târziu. Au fost efectuate nouă cicluri de chimioterapie (gemcitabină/carboplatină/pemetrexed) ca chimioterapie paliativă. Cu toate acestea, chimioterapia a cauzat leziuni renale și a fost întreruptă. În iulie 2014, pacienta a început GcMAF de a doua generație cu doze mari, care a fost administrată la 0,5 ml, de două ori pe săptămână intramuscular. În noiembrie 2014, a primit SDT, terapie TTF și terapie cu ozon, de trei ori pe săptămână, în total de șase ori. În martie 2015, enolaza specifică neuronului marker tumoral (NSE) a scăzut în limitele normale ( Figura 1). În aceeași lună, a primit SDT și terapie cu ozon, de trei ori pe săptămână, în total de șase ori. De asemenea, pacientul a început să ia zilnic colostru MAF, atât pe cale orală, într-o capsulă rezistentă la acid, cât și sublingual sub formă de pulbere în gură. El a raportat o calitate mai bună a somnului, mai multă energie și o frecvență redusă a urinării pe timp de noapte (nicturie) după administrarea orală de colostru MAF. Figura 2 prezintă datele de imagine de tomografie computerizată (CT) cu contrast toracic înainte și după tratament. O zonă cu densitate scăzută în interiorul unei tumori nodulare intrapleurale drepte, prezentată într-un CT toracic cu contrast pe 20 aprilie 2015 ( Figura 2B), indică țesutul necrotic și efectul acestor terapii. Raportul radiologului indică faptul că nu a existat nicio modificare a dimensiunii tumorii. Cu alte cuvinte, tumora nu a crescut în dimensiune pe o perioadă de 15 luni.

Discuţie

Cancerul este un grup larg de boli care implică creșterea nereglementată a celulelor, formând tumori maligne care invadează părțile din apropiere ale corpului și se pot metastaza și se pot răspândi în părți mai îndepărtate. Pentru un tratament eficient, este important să distrugi țesutul canceros local folosind terapii cu efecte secundare minime, stimulând în același timp sistemul imunitar. La pacienții cu NSCLC în stadiu avansat, prognosticul este prost, cu o supraviețuire medie de opt luni atunci când sunt tratați cu chimioterapie pe bază de platină ( 24 ).). În acest caz, folosind o combinație de imunoterapie GcMAF, SDT, TTF și terapii cu ozon, tumora nu s-a mărit timp de 15 luni și câteva dintre simptomele pacientului s-au îmbunătățit. Subliniem acest caz al unui pacient cu NSCLC terminal care a avut efecte bune prin utilizarea imunoterapiei pe bază de GcMAF seric și colostru oral pe bază de MAF combinată cu terapii SDT, TTF și ozon. Acesta sugerează că această terapie combinată poate fi utilizată împreună cu tratamente standard, în special terapii țintite, cu toxicitate minimă și fără efecte negative asupra sistemului imunitar, pentru a obține rezultate mai bune pentru pacienții cu cancer. În plus, terapia combinată poate fi capabilă să controleze progresia tumorii prin inducerea necrozei inflamatorii directe în interiorul tumorilor, producând imunitate antitumorală princelule prezentatoare de antigen pentru a preveni scăparea imună într-o varietate de tumori profunde și superficiale. Intenționăm să perfecționăm și să îmbunătățim în continuare protocoalele noastre cu această terapie combinată.

Figura 2.

Figura 2.

Date de imagine de tomografie computerizată (CT) cu contrast toracic înainte și după tratament. R: Tomografia computerizată cu contrast (CT) toracic în plan orizontal al unui pacient de sex masculin în vârstă de 77 de ani, pe 13 ianuarie 2014, care a arătat o tumoare nodulară intrapleurală dreaptă înainte de a începe tratamentul cu GcMAF, STD/PDT, ozonterapie și TTF. B: Plan orizontal CT cu contrast toracic pe 20 aprilie 2015 care arată o zonă cu densitate scăzută în interiorul tumorii.

Concluzie

Combinația dintre imunoterapie bazată pe MAF și terapia locală de distrugere a cancerului poate juca un rol central în viitoarele tratamente împotriva anumitor tipuri de cancer umane.

Note de subsol

  • Acest articol este accesibil online gratuit.
  • Primit 5 aprilie 2016.
  • Revizie primită 10 mai 2016.
  • Acceptat 11 mai 2016.
  • Copyright© 2016 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

    1. Mellman I ,
    2. Coukos G ,
    3. Dranoff G
    : Imunoterapia cancerului ajunge la majoritate . Natura 480 : 480 – 489 , 2011 . CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Yamamoto N ,
    2. Homma S
    : proteina de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Mohamad SB ,
    2. Nagasawa H ,
    3.  la Y ,
    4. Hori H
    : Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia . Anticancer Res 22 : 4297-4300 , 2002 . _PubMedGoogle Academic
    1. Nagasawa H ,
    2. Sasaki H ,
    3.  la Y ,
    4. Kubo S ,
    5. Hori H
    : Asocierea activității precursoare a factorului de activare a macrofagelor (MAF) cu polimorfismul în proteina de legare a vitaminei D. Anticancer Res 24 : 3361-3366 , 2004 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Kanda S ,
    2. Mochizuki Y ,
    3. Miyata Y ,
    4. Kanetake H ,
    5. Yamamoto N
    : Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei . J Natl Cancer Inst 94 : 1311 – 1319 , 2002 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Kisker O ,
    2. Onizuka S ,
    3. Becker CM ,
    4. Fannon M ,
    5. Flynn E ,
    6. D’Amato R ,
    7. Zetter B ,
    8. Folkman J ,
    9. Ray R ,
    10. Swamy N ,
    11. Pirie-Shepherd S
    : Factorul de activare a proteinelor-macrofage care leagă vitamina D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Koga Y ,
    2. Naraparaju VR ,
    3. Yamamoto N
    : Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori cu ascită Ehrlich . Proc Soc Exp Biol Med 220 : 20 – 26 , 1999 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Mohamad SB ,
    2. Nagasawa H ,
    3. Sasaki H ,
    4.  la Y ,
    5. Nakagawa Y ,
    6. Kawashima K ,
    7. Hori H
    : factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF): model de focalizare izoelectrică și activitate tumoricidă . Anticancer Res 23 : 4451-4457 , 2003 . _PubMedGoogle Academic
    1. Nonaka K ,
    2. Onizuka S ,
    3. Ishibashi H ,
    4.  la Y ,
    5. Hori H ,
    6. Nakayama T ,
    7. Matsuura N ,
    8. Kanematsu T ,
    9. Fujioka H
    : Factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D inhibă HCC la șoarecii SCID . J Surg Res 172 : 116 – 122 , 2012 . PubMedGoogle Academic
    1. Swamy N ,
    2. Roy A ,
    3. Chang R ,
    4. Brisson M ,
    5. Ray R
    : Purificarea prin afinitate a proteinei care leagă vitamina D din plasmă umană . Protein Expr Purif 6 : 185-188 , 1995 .CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Ames BN ,
    2. Cathcart R ,
    3. Schwiers E ,
    4. Hochstein P
    : Acidul uric oferă o apărare antioxidantă la oameni împotriva îmbătrânirii și cancerului cauzate de oxidanți și radicali: o ipoteză . Proc Natl Acad Sci USA 78 : 6858-6862 , 1981 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Kuchiike D ,
    2.  la Y ,
    3. Mukai H ,
    4. Ishiyama N ,
    5. Abe C ,
    6. Tanaka D ,
    7. Kawai T ,
    8. Kubo K ,
    9. Mette M ,
    10. Inui T ,
    11. Endo Y ,
    12. Hori H
    : Serul uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo . Anticancer Res 33 : 2881 – 2885 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1.  la Y ,
    2. Kawai T ,
    3. Sasaki T ,
    4. Hamada K ,
    5. Yamada H ,
    6. Kuchiike D ,
    7. Kubo K ,
    8. Inui T ,
    9. Mette M ,
    10. Tokunaga K ,
    11. Hayakawa A ,
    12. Du-te A ,
    13. Oosaki T
    : Colostrul bovin degalactozilat/dezialilat induce activitate fagocitară a macrofagelor, independent de producția de citokine inflamatorii . Anticancer Res 35 : 4487 – 4492 , 2015 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Inui T ,
    2. Kubo K ,
    3. Kuchiike D ,
    4.  la Y ,
    5. Nishikata T ,
    6. Sakamoto N ,
    7. Mette M
    : Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz . Anticancer Res 35 : 4545 – 4549 , 2015 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Kuroki M ,
    2. Hachimine K ,
    3. Abe H ,
    4. Shibaguchi H ,
    5. Kuroki M ,
    6. Maekawa S ,
    7. Yanagisawa J ,
    8. Kinugasa T ,
    9. Tanaka T ,
    10. Yamashita Y
    : Terapia sonodinamică a cancerului folosind noi sonosensibilizatori . Anticancer Res 27 : 3673-3677 , 2007 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Kirson ED ,
    2. Gurvich Z ,
    3. Schneiderman R ,
    4. Dekel E ,
    5. Itzhaki A ,
    6. Wasserman Y ,
    7. Schatzberger R ,
    8. Palti Y
    : Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice . Cancer Res 64 : 3288-3295 , 2004 . _Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Kirson ED ,
    2. Giladi M ,
    3. Gurvich Z ,
    4. Itzhaki A ,
    5. Mordechovici D ,
    6. Schneiderman RS ,
    7. Wasserman Y ,
    8. Ryffel B ,
    9. Goldsher D ,
    10. Palti Y
    Câmpurile electrice alternative ( TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni . Clin Exp Metastasis 26 : 633 – 640 , 2009 . CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Kirson ED ,
    2. Dbaly V ,
    3. Tovarys F ,
    4. Vymazal J ,
    5. Soustiel JF ,
    6. Itzhaki A ,
    7. Mordechovici D ,
    8. Steinberg-Shapira S ,
    9. Gurvich Z ,
    10. Schneiderman R ,
    11. Wasserman Y ,
    12. Salzberg M ,
    13. Ryffel B ,
    14. Goldsher D ,
    15. Dekel E ,
    16. Palti Y
    : Câmpurile electrice alternante opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane . Proc Natl Acad Sci USA 104 : 10152 – 10157 , 2007 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Inui T ,
    2. Makita K ,
    3. Miura H ,
    4. Matsuda A ,
    5. Kuchiike D ,
    6. Kubo K ,
    7. Mette M ,
    8.  la Y ,
    9. Nishikata T ,
    10. Hori H ,
    11. Sakamoto N
    : Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală . Anticancer Res 34 : 4589 – 4593 , 2014 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Jemal A ,
    2. Bray F ,
    3. Centru MM ,
    4. Ferlay J ,
    5. Secția E ,
    6. Forman D
    : Statistici globale de cancer . CA Cancer J Clin 61 : 69 – 90 , 2011 . CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Morgensztern D ,
    2. Ng SH ,
    3. Gao F ,
    4. Govindan R
    : Tendințe în distribuția de etape pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici: un sondaj la baza de date națională a cancerului . J Thorac Oncol 5 : 29 – 33 , 2010 . CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Barlesi F ,
    2. Jacot W ,
    3. Astoul P ,
    4. Pujol JL
    : Tratamentul de linia a doua pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistematică . Cancerul pulmonar 51 : 159 – 172 , 2006 . CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Inui T ,
    2. Kuchiike D ,
    3. Kubo K ,
    4. Mette M ,
    5.  la Y ,
    6. Hori H ,
    7. Sakamoto N
    : Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF . Anticancer Res 33 : 2917 – 2919 , 2013 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Schiller JH ,
    2. Harrington D ,
    3. Belani CP ,
    4. Langer C ,
    5. Sandler A ,
    6. Krook J ,
    7. Zhu J ,
    8. Johnson DH ,
    9. Eastern Cooperative Oncology G
    : Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici . N Eng J Med 346 : 92-98 , 2002 .CrossRefPubMedGoogle Academic

Un studiu clinic randomizat pentru a compara eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric cu chimioterapia neoadjuvantă cu chimioterapia neoadjuvantă numai pentru carcinomul de sân: un studiu pilot

Jurnalul Indian de Chirurgie volum 83 , pagini511–515 ( 2021 ) 

Abstract

Hipoxia joacă un rol major în supraviețuirea celulară, angiogeneză, metabolismul glicolitic și metastaze în cancerul de sân. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) are un efect bine stabilit pentru atenuarea efectelor hipoxiei prin sporirea efectelor medicamentelor chimioterapice și creșterea livrării de oxigen către țesuturi. Mediul hipoxic încurajează celulele canceroase să dobândească stemness și să devină rezistente la medicamentele chimioterapeutice. Am folosit HBOT ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân, cu scopul de a reduce hipoxia tumorală și de a îmbunătăți răspunsul la chimioterapie. Un studiu controlat randomizat a fost efectuat la pacienții cu cancer de sân. Pacienții au fost alocați aleatoriu în grupul de studiu care a primit chimioterapie neoadjuvantă (NAC) cu HBOT și grupul de control care a primit numai NAC. NAC a constat din 3 cicluri de injectare intravenoasă cu ciclofosfamidă, 5-fluorouracil și epirubicină. HBOT a fost administrat împreună cu chimioterapia în 3 ședințe în fiecare ciclu la presiuni gradate în fiecare ședință. A fost efectuată evaluarea cu ultrasunete a pacienților și a fost măsurată dimensiunea tumorii mamare după fiecare ciclu de HBOT. Toți pacienții au fost operați după 3 cicluri de chimioterapie și a fost efectuată mastectomie radicală modificată. Răspunsul terapiei a fost înregistrat în ambele grupuri. Pacienții care au primit HBOT au obținut o reducere procentuală semnificativ mai mare a volumului tumorii (43,1%) și cea mai mare dimensiune (80,21%) .reg. studiului: CTRI/2019/03/018258

Aceasta este o previzualizare a conținutului abonamentului, accesat prin instituția dumneavoastră .

Referințe

  1. Ghoncheh M, Pournamdar Z, Salehiniya H (2016) Incidența și mortalitatea și epidemiologia cancerului de sân în lume. Asian Pac J Cancer Prev 17(S3):43–46Articol Google Academic 
  2. Malvia S, Bagadi SA, Dubey US, Saxena S (2017) Epidemiologia cancerului de sân la femeile indiene. Asia Pac J Clin Oncol 13(4):289–295Articol Google Academic 
  3. Cain H, Macpherson IR, Beresford M, Pinder SE, Pong J, Dixon JM (2017) Terapia neoadjuvantă în cancerul de sân precoce: considerații de tratament și dezbateri comune în practică. Clin Oncol (R Coll Radiol) 29(10):642–652Articol CAS Google Academic 
  4. Man VC, Cheung PS (2017) Chimioterapia neoadjuvantă crește ratele intervențiilor chirurgicale de conservare a sânilor în cancerul de sân operabil timpuriu. Hong Kong Med J 23(3):251–257PubMed Google Academic 
  5. Daruwalla J, Christophi C (2006) Terapia cu oxigen hiperbaric pentru malignitate: o revizuire. World J Surg 30(12):2112–2131Articol Google Academic 
  6. Wenwu L, Xuejun S, Hengyi T, Kan L (2013) Oxigen hiperbaric și cancer: mai complex decât ne așteptam. Țintă Oncol 8(2):79–81Articol Google Academic 
  7. <Un studiu pilot cu urmărire pe termen lung a pretratamentului cu oxigen hiperbaric la pacienții cu ad.pdf local>.
  8. Moen I, Tronstad KJ, Kolmannskog O, Salvesen GS, Reed RK, Stuhr LE (2009) Hiperoxia crește absorbția 5-fluorouracilului în tumorile mamare, independent de modificările presiunii lichidului interstițial și ale stromei tumorale. BMC Cancer 9:446Articol Google Academic 
  9. Pande S, Sengupta A, Srivastava A, Gude RP, Ingle A (2012) Reevaluați efectul terapiei cu oxigen hiperbaric în cancer – un studiu terapeutic preclinic pe animale mici. PLoS One 7(11):e48432Articol CAS Google Academic 
  10. Bennett MH, Feldmeier J, Smee R, Milross C (2018) Oxigenare hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie. Cochrane Database Syst Rev 4:CD005007PubMed Google Academic 
  11. Petre PM, Baciewicz FA Jr, Tigan S, Spears JR (2003) Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice într-un model de șobolan. J Thorac Cardiovasc Surg 125(1):85–95 discuțieArticol CAS Google Academic 
  12. Moen I, Stuhr LE (2012) Terapia cu oxigen hiperbaric și cancerul – o revizuire. Țintă Oncol 7(4):233–242Articol Google Academic 
  13. Kim JY, Lim JE, Jung HH, Cho SY, Cho EY, Lee SK et al (2018) Validarea noii ediții a opta AJCC a clasificării TNM pentru cancerul de sân cu o cohortă de cancer de sân cu un singur centru. Breast Cancer Res Treat 171(3):737–745Articol Google Academic 
  14. <[CEF cu doze mari (ciclofosfamidă, epirubicină, fluorouracil) ca chimioterapie primară în avans local.pdf>.
  15. Kitajima K, Miyoshi Y, Yamano T, Odawara S, Higuchi T, Yamakado K (2018) Evaluarea răspunsului tumoral la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân folosind RMN și FDG-PET/CT-RECIST 1.1 vs. PERCIST 1.0. Nagoya J Med Sci 80(2):183–197CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  16. Kondo Y, Hamada J, Kobayashi C, Nakamura R, Suzuki Y, Kimata R și colab. (2005) Supraexpresia factorului-1 alfa inductibil de hipoxie în celulele canceroase renale și vezicii urinare crește potența tumorigenă. J Urol 173(5):1762–1766Articol CAS Google Academic 
  17. Cho KH, Yu SL, Cho DY, Park CG, Lee HY (2015) Suprimatorul de metastaze ale cancerului de sân 1 (BRMS1) atenuează agresivitatea celulelor canceroase de sân induse de TGF-beta1 prin reducerea expresiei HIF-1alfa. BMC Cancer 15:829Articol Google Academic 
  18. Wigerup C, Pahlman S, Bexell D (2016) Direcționarea terapeutică a hipoxiei și a factorilor inducibili de hipoxie în cancer. Pharmacol Ther 164:152–169Articol CAS Google Academic 
  19. Takiguchi N, Saito N, Nunomura M, Kouda K, Oda K, Furuyama N și colab. (2001) Utilizarea 5-FU plus oxigen hiperbaric pentru tratarea tumorilor maligne: evaluarea efectului antitumoral și măsurarea 5-FU în organe individuale. Cancer Chemother Pharmacol 47(1):11–14Articol CAS Google Academic 
  20. Stuhr LE, Iversen VV, Straume O, Maehle BO, Reed RK (2004) Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA. Cancer Lett 210(1):35–40Articol CAS Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Îi mulțumesc Dr. Anurag Srivastava, mentorul meu, șef al departamentului de disciplină chirurgicală la AIIMS, Delhi, pentru interesul deosebit față de studiul meu și pentru contribuția la editarea și corectarea manuscrisului. Mulțumesc Dr. Puru Bansal, Dr. Sandeep Sharma, Rajendra Aphale, Dr. Sandip Parmar pentru contribuțiile lor valoroase.

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Departamentul de Chirurgie Generală, Colegiul Medical Guvernamental și Spitalul Sir Takhtasinhji, Bhavnagar, 364001, IndiaRijuta Aphale & Samir M. Shah

autorul corespunzator

Corespondenta cu Rijuta Aphale .

Declarații de etică

Conflict de interese

Nu există niciun conflict de interese în acest studiu.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Material electronic suplimentar

ESM 1

(DOCX 12 kb)

ESM 2

(DOCX 78,9 kb)

ESM 3

(PDF 24 kb)

ESM 4

(JPG 3219 kb)

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Aphale, R., Shah, SM Un studiu clinic randomizat pentru a compara eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric cu chimioterapia neoadjuvantă cu chimioterapia neoadjuvantă numai pentru carcinomul de sân: un studiu pilot. Indian J Surg 83 (Suppl 2), 511–515 (2021). https://doi.org/10.1007/s12262-020-02601-4

Descărcați citarea

  • Primit13 mai 2020
  • Admis18 septembrie 2020
  • Publicat08 octombrie 2020
  • Data emiteriiiunie 2021
  • DOIhttps://doi.org/10.1007/s12262-020-02601-4

Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II 

Abstract

Scop: Investigarea siguranței și a răspunsurilor imunologice și clinice ale terapiei cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom malign recurent.

Design experimental: Douăzeci și patru de pacienți cu gliom malign recurent (6 pacienți de gradul 3 și 18 pacienți de gradul 4) au fost evaluați într-un studiu clinic de fază I/II de terapie cu celule dendritice. Toți pacienții au fost rezistenți la terapia maximă standard. Celulele dendritice din sângele periferic ale pacientului au fost generate cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, plus interleukina 4 cu sau fără OK-432 și pulsate cu un lizat tumoral autolog. Celulele dendritice au fost injectate atat intradermic sau intratumoral, cât și intradermic la fiecare 3 săptămâni.

Rezultate:Protocoalele au fost bine tolerate cu doar roșeață locală și umflare la locul injectării în mai multe cazuri. Răspunsurile clinice au fost următoarele: 1 pacient cu răspuns parțial, 3 pacienți cu răspuns minor, 10 pacienți cu boală stabilă și 10 pacienți cu boală progresivă. Pacienții ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 au avut timpi de supraviețuire mai mari decât celulele dendritice de la pacienții fără maturare OK-432. Pacienții cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică au avut un timp de supraviețuire mai lung decât pacienții cu administrare numai intradermică. ELISPOT crescut și răspunsurile de hipersensibilitate de tip întârziat după vaccinare ar putea oferi markeri de laborator buni pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților care primesc vaccinare cu celule dendritice. Supraviețuirea globală a pacienților cu gliom de gradul 4 a fost de 480 de zile,

Concluzii: Acest studiu a arătat siguranța și răspunsul clinic al terapiei cu celule dendritice pulsate cu lizate tumorale autologe pentru pacienții cu gliom malign. Terapia cu celule dendritice este recomandată pentru studii clinice ulterioare la pacienții cu gliom malign.

Ryuya Yamanaka ;Junpei Homma ;Naoki Yajima ;Naoto Tsuchiya ;Masakazu Sano ;Tsutomu Kobayashi ;Seiichi Yoshida ;Takashi Abe ;Miwako Narita ;Masuhiro Takahashi;Ryuichi Tanaka

Informații despre autor și articol

Clin Cancer Res (2005) 11 (11): 4160–4167.

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0120

Istoria articolului

În ciuda progreselor recente în radioterapie, chimioterapie și rezecție chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu gliom malign este încă foarte prost ( 1, 2 ). Prin urmare, dezvoltarea unei noi modalități de tratament este extrem de importantă. Printre noile tratamente investigate în prezent pentru gliom malign, imunoterapia este teoretic foarte atractivă, deoarece oferă potențialul de citotoxicitate crescută specifică tumorii ( 3 – 7 ). Celulele dendritice sunt leucocite rare, derivate hematopoietic, care formează o rețea celulară implicată în supravegherea imună, captarea antigenului și prezentarea antigenului ( 8 ). Rezultatele inițiale obținute din studiile clinice de terapie pe bază de celule dendritice pentru limfomul cu celule B ( 9), melanomul ( 10 ), cancerul de prostată ( 11 ) și carcinomul cu celule renale ( 12 ) au fost publicate recent, iar rezultatele sunt încurajatoare. Imunitatea specifică antigenului a fost indusă la majoritatea pacienților în timpul vaccinării cu celule dendritice, iar regresia metastazelor a fost observată la 30% dintre pacienți ( 10 ). Există un număr tot mai mare de rapoarte privind studiile preclinice ( 13 – 18 ) și studiile clinice ( 5 – 7, 19 ).) care demonstrează că imunoterapia sistemică folosind celule dendritice este capabilă să inducă un răspuns antitumoral în creierul privilegiat din punct de vedere imunologic, confirmând că sistemul nervos central poate să nu fie o barieră absolută pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice. Studiile clinice timpurii cu imunoterapie folosind celule dendritice pulsate de lizate tumorale sugerează că aceasta ar putea fi o strategie promițătoare pentru pacienții cu cancer ( 20, 24 ) și glioame maligne ( 6, 7, 25 ). Într-un raport anterior ( 6), am descris vaccinarea a 10 pacienți cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog. Au fost discutate siguranța și răspunsurile imunologice ale studiului. Aici, descriem evaluarea clinică a 24 de pacienți cu gliom malign vaccinați cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog.

Pacienți și Metode

Pacienții. În acest studiu de fază I/II au fost înrolați 24 de pacienți: 8 femei și 16 bărbați cu o vârstă cuprinsă între 20 și 80 de ani (medie, 48,9 ani; Tabelul 1 ).). Pacienții aveau glioblastom dovedit histologic (gradul 4), astrocitom anaplazic sau alte glioame maligne (gradul 3) conform criteriilor OMS. După rezecția chirurgicală a tumorii, pacienții au avut un curs de radioterapie cu fascicul extern (doză standard, 40 Gy la tumoare cu o marjă de 3 cm, boost de 20 Gy la tot creierul) și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Pacienții au fost monitorizați pentru reapariția tumorii lor în timpul terapiei inițiale și de întreținere prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată și nu au avut chimioterapie sau radioterapie în ultimele 4 săptămâni de terapie cu celule dendritice. Pacienții au început să primească imunoterapie cu celule dendritice când a fost detectată recurența. Tratamentul a fost efectuat la Secția de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Niigata. Doisprezece pacienți (cazurile 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15,Tabelul 1 ) a avut o doză de întreținere (predonină, 30 mg/zi) de terapie cu glucocorticoizi în timpul imunoterapiei. Scala medie de performanță Karnofsky a fost de 62,5, variind de la 30 la 100. Criteriile de excludere au inclus boli pulmonare, cardiace sau alte boli sistemice, infecții acute și antecedente de boli autoimune.

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

CazVârstă/SexDiagnosticul patologicKPSTratamentul anterior
46/M Glioblastom 30 S, R, C 
40/F Gliom 40 S, R, C 
53/F Glioblastom 80 S, R, C 
47/F Gliom mixt anaplazic 40 S, R, C 
60/M Glioblastom 30 S, R, C 
65/F Glioblastom 80 S, R, C 
69/M Glioblastom 40 S, R, C 
20/F Glioblastom 80 S, R, C 
34/M Oligoastrocitom anaplazic 60 S, R, C 
10 27/F Glioblastom 70 S, R, C 
11 61/F Glioblastom 60 S, R, C 
12 61/M Glioblastom 80 S, R, C 
13 62/M Glioblastom 50 S, R 
14 73/M Oligodendrogliom anaplazic 50 S, R, C 
15 39/M Astrocitom anaplazic 70 S, R, C 
16 55/M Glioblastom 80 S, R, C 
17 33/M Glioblastom 60 S, R, C 
18 45/M Astrocitom anaplazic 60 S, R, C 
19 53/M Glioblastom 40 S, R 
20 42/M Glioblastom 90 S, R, C 
21 44/F Glioblastom 70 S, R, C 
22 80/M Glioblastom 100 S, R 
23 37/M Glioblastom 70 S, R, C 
24 28/M Glioblastom 70 S, R, C 

Abrevieri: KPS, scara de performanță Karnofsky. S, chirurgie; R, radioterapie; C, chimioterapie.

Generarea de celule dendritice. O fracție de leucocite concentrată de 100 ml a fost generată printr-o leucafereză restricționată de sânge periferic de 1 oră, procesând 3 până la 4 L de sânge cu fiecare colectare. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost apoi purificate utilizând centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque (Sigma, Tokyo, Japonia). PBMC-urile au fost resuspendate în RPMI 1640 (Invitrogen, Tokyo, Japonia) cu ser autolog inactivat la căldură 1%, placate la o concentrație de 5 × 106 celule /mL și lăsate să adere lavase de 10 cm2. Celulele neaderente au fost îndepărtate după 4 ore la 37°C într-un CO2 umidificat 5 %incubator cu aer /95%, iar celulele aderente au fost cultivate la 37°C timp de 7 zile în RPMI 1640 suplimentat cu ser autolog inactivat la căldură 1% în prezența a 1.000 unități/ml factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane recombinate (Immunex Corp ., Seattle, WA), 500 unități/ml de interleukină umană recombinată 4 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN) și 1% penicilină/streptomicină (Invitrogen).

Prepararea lizatului tumoral. Țesutul tumoral a fost îndepărtat din porțiunea de gliom viu văzută în luneta microchirurgicală în timpul operației și imediat plasat în PBS. Țesutul nongliom adiacent a fost îndepărtat folosind un bisturiu și celulele tumorale au fost dispersate pentru a crea o suspensie unicelulară. Au fost luate alicote pentru numărarea celulelor și colorarea viabilității prin excluderea cu albastru tripan. Celulele au fost lizate prin trei până la cinci cicluri de înghețare în azot lichid și cicluri de dezghețare la temperatura camerei. Liza a fost monitorizată prin microscopie cu lumină. Particulele mari au fost îndepărtate prin centrifugare (15 minute, 400 × g ), iar supernatantele au fost trecute printr-un filtru de 0,45 μm. Conținutul de proteine ​​a fost determinat și alicote au fost depozitate la -80°C până la utilizare.

Pulsarea celulelor dendritice. După 7 zile de cultură, celulele semiaderente și neaderente au fost recoltate prin pipetare și utilizate ca celule dendritice pentru pulsarea cu lizat tumoral așa cum este descris mai jos. În studiul de fază I, după 7 zile de cultură, celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL hemocianină de limpet (KLH; Calbiochem, Bad Soden, Germania) și lizat tumoral. În studiul de fază II, după 7 zile de cultură, jumătate din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și lizat tumoral urmat de 0,1 KE (KE: unitate clinică)/mL Streptococcus pyogenes ucis de penicilină(OK-432: Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japonia) timp de 24 de ore. Jumătatea rămasă din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și pregătite pentru vaccinarea intratumorală. Aproximativ 1 × 107 celule dendritice au fost cultivate cu 700 μg de lizat tumoral autolog. Celulele au fost spălate de trei ori cu PBS și resuspendate în RPMI 1640 așa cum este descris mai jos.

Proiectarea studiului de terapie cu celule dendritice de fază I/II.Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Niigata. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat înainte de tratament. Celulele dendritice au fost injectate intradermic, aproape de un ganglion limfatic cervical, sau intradermic și intratumoral, printr-un rezervor Ommaya. Acei pacienți care aveau un rezervor Ommaya stabilit la o cavitate tumorală adecvată au primit o injecție intratumorală de celule dendritice. Pacienții au fost monitorizați pentru toxicități imediate și întârziate. Toate toxicitățile au fost clasificate folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului. Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice. S-a făcut RMN sau tomografie computerizată pentru a evalua leziunile intracraniene după vaccinări în fiecare lună. Mărimea tumorii a fost estimată ca volumul regiunii de îmbunătățire anormală observată pe RMN sau tomografie computerizată prin măsurare directă. Răspunsurile au fost clasificate în următoarele categorii pe baza criteriilor lui Macdonald et al. (26 ): ( a ) răspuns complet, definit ca o dispariție a întregii tumori timp de cel puțin 4 săptămâni; ( b ) răspuns parțial, definit ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( c ) răspuns minor, definit ca o scădere cu 25% până la 50% a leziunii care durează cel puțin 4 săptămâni sau o scădere cu peste 50% a leziunii care durează mai puțin de 4 săptămâni; ( d ) nicio modificare, definită fie ca o scădere cu mai puțin de 25%, fie o creștere cu mai puțin de 25% a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( e ) boală progresivă, definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii. Punctele finale ale acestui studiu au fost evaluări ale toxicității, răspunsului imunologic și răspunsului clinic după terapia cu celule dendritice.

Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Pentru a testa răspunsul de citotoxicitate mediată celular, 0,05 μg tuberculină purificată și 10 μg lizat tumoral autolog au fost administrate intradermic în antebraț înainte și după tratament. O reacție pozitivă la testul cutanat de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) a fost definită ca indurație cu diametru >2 mm după 48 de ore.

Testul IFN-γ ELISPOT. Testul IFN-y ELISPOT a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( 6 ). Celulele mononucleare (2 × 105 / godeu) au fost utilizate ca celule stimulatoare, iar celulele dendritice pulsate de lizat tumoral (1 × 104 / godeu) au fost amestecate în fiecare godeu. Un anticorp anti-IFN-γ uman de șoarece (clona 1-D1K; Mabtech, Nacka, Suedia), anticorpul de detectare biotinilat împotriva IFN-γ uman (clona 7-B6-1; Mabtech) și un preparat complex de streptavidină-fosfatază alcalină (Mabtech) folosit. Petele au fost numărate folosind un stereomicroscop (Zeiss, Jena, Germania) la mărire ×40. Limita pentru punctele pozitive a fost definită ca o dimensiune a spotului mai mare de 3 × SD peste valoarea medie a diametrului spotului obținut în absența celulelor dendritice.

Analiza suprafeței celulare. PBMC-urile au fost separate din sângele periferic al pacienților, resuspendate în PBS care conține 1% albumină serică bovină (Sigma) și 0,1% azidă de sodiu (Sigma) și colorate cu CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD40, CD86 antiumane. , CD80, CD83, CD56, MHC I și MHC II anticorpi monoclonali (PharMingen, San Diego, CA) timp de 30 de minute la 4°C. Celulele colorate au fost spălate și analizate utilizând FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Ca martori au fost utilizați anticorpi monoclonali potriviți cu specii și izotip.

Analize statistice. Datele prevaccinare și postvaccinare au fost comparate folosind testul Wilcoxon. Semnificația statistică a fost determinată la nivelul P < 0,05. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei lui Kaplan și Meier și curbele au fost comparate folosind testul Wilcoxon generalizat. Testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua puterea asocierii dintre timpul de supraviețuire și variabilele individuale corespunzătoare factorilor considerați a fi prognostici pentru supraviețuire. Supraviețuirea a fost determinată de la data diagnosticului până la deces sau ultima vizită.

Rezultate

Izolarea și caracterizarea celulelor dendritice. Celulele mononucleare (0,35 × 10 8 – 10 × 10 8 ; medie, 5,4 × 10 8 ) au fost izolate prin centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque și diferențiate în celule dendritice în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite și a interleukinei finale4. randamentul celulelor dendritice după 7 zile de cultură a fost de 0,3 × 108 până la 6,2 × 108 ( medie, 1,54 × 108). Celulele dendritice cu fenotip imatur (CD3 negativ, CD14 negativ, CD16 negativ/CD56 negativ, CD19 negativ, MHC I pozitiv, MHC II pozitiv, CD40 scăzut, CD86 scăzut și CD83 scăzut) au fost mai mari de 75% (datele nu sunt prezentate) . Pentru șapte pacienți, jumătate din celulele dendritice au fost pulsate cu lizat tumoral și maturate cu OK-432, iar jumătatea rămasă au fost depozitate fără administrarea de OK-432 și lizat tumoral. Odată cu administrarea OK-432, celulele dendritice ale fenotipului matur (CD80 pozitive, CD83 pozitive și CD86 ridicate) au fost mai mari de 80% (datele nu sunt prezentate). Aceste celule dendritice au fost împărțite în șase tuburi și crioconservate în 80% RPMI 1640 suplimentat cu 10% autoplasmă + 10% DMSO în azot lichid. Un flacon crioconservat a fost dezghețat și utilizat pentru fiecare vaccinare. Celulele dendritice au fost testate pentru endotoxină șiMicoplasma înainte de administrare la pacient.

Siguranța terapiei cu celule dendritice. Pacienții au primit celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la fiecare 3 săptămâni. Imunizarea a fost continuată cu până la 10 vaccinări, în funcție de răspunsul clinic. S-au făcut vaccinări intradermice sau ambele intratumorale și intradermice cu celule dendritice. Au fost utilizate injecții cu 1 × 106 până la 32 × 106 celule dendritice pentru fiecare vaccinare. Numărul mediu de administrări a fost de 7,4 ori intradermic și de 4,6 ori intratumoral, variind de la 1 la 22. Numărul total mediu de celule dendritice inoculate a fost de 5,318 × 10 7 celule pentru injecții intradermice și 4,235 × 10 7 celule pentru injecții intratumorale .). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienți ( Tabelul 2 ). Nu au existat modificări substanțiale în rezultatele testelor de sânge de rutină (datele nu sunt prezentate). Pacientul 6 a dezvoltat o durere de cap ușoară care a durat câteva zile după vaccinare. În șapte cazuri (cazurile 4, 6, 12, 16, 20, 21 și 24), eritem ușor la locul injectării cervicale a fost evident după a treia imunizare, sugerând că a avut loc o reacție DTH.

tabel 2.

Rezultatele terapiei cu celule dendritice

CazNu. vaccinareCantitatea totală de celule dendritice (milioane)AdjuvanțiConstatări radiologiceDTHELISPOTEfecte adverseSupraviețuirea globală (d)Rezultat
2 (id) 10 (id*) KLH NC  Negativ nd  Nu 463 Mort 
2 (id), 2 (it) 17 (id), 17 (it) KLH NC nd nd Nu 1.526 Mort 
4 (id), 4 (it) 42.4 (id), 52.4 (it) KLH MRPozitiv Negativ eritem (gradul 1) 641 Mort 
1 (id), 1 (it) 12.6 (id), 12.6 (it) KLH NC nd nd Nu 410 Mort 
2 (id), 2 (it) 64 (id), 64 (it) KLH PD Negativ nd Nu 466 Mort 
10 (id), 7 (it) 137,18 (id), 106,6 (it) KLH MR Pozitiv Pozitiv cefalee (gradul 1) 1.466+ În viaţă 
3 (id) 46 (id) KLH PD nd Negativ Nu 352 Mort 
6 (id) 37,5 (id) KLH NC Pozitiv Pozitiv Nu 417 Mort 
4 (id) 28.2 (id) KLH PD nd Negativ Nu 649 Mort 
10 5 (id) 44,8 (id) KLH PD Negativ nd Nu 472 Mort 
11 4 (id) 44.2 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 514 Mort 
12 15 (id) 138,8 (id) KLH/OK432 PRPozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 735 Mort 
13 10 (id) 42.4 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 347 Mort 
14 3 (id), 3 (it) 11.25 (id), 1.25 (it) KLH NC nd nd Nu 305 Mort 
15 6 (id) 35.6 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 419 Mort 
16 18 (id), 18 (it) 128.7 (id), 139.1 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 630 Mort 
17 2 (id), 2 (it) 5 (id), 5 (it) KLH PD nd nd Nu 63 Mort 
18 7 (id), 7 (it) 47,5 (id), 47,5 (it) KLH NC Negativ Pozitiv Nu 698 Mort 
19 6 (id) 28.5 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 268 Mort 
20 22 (id), 3 (it) 240,9 (id), 13,5 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 1.172+ În viaţă 
21 17 (id), 2 (it) 57.4 (id), 7 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 864+ În viaţă 
22 17 (id) 37.22 (id) KLH/OK432 NC Negativ Negativ Nu 333+ În viaţă 
23 9 (id) 15.3 (id) KLH/OK432 PD nd Negativ Nu 133+ În viaţă 
24 3 (id) 3.9 (id) KLH/OK432 MR Pozitiv nd eritem (gradul 1) 186+ În viaţă 

*

id, vaccinare intradermică; ea, vaccinarea intratumorală.

PR, răspuns parțial; MR, răspuns minor; NC, nicio schimbare; PD, boală progresivă.

nd, nu a fost testat.

Răspunsuri clinice. Datele de răspuns clinic sunt enumerate în Tabelul 2 . A existat un răspuns parțial (cazul 12: Fig. 1A și B ), trei răspunsuri minore (cazurile 3, 6 și 24) și 10 cazuri fără modificări la RMN. RMN-ul cazului 12 arată că leziunea cu contrast a fost scăzută după vaccinare. RMN-ul cazului 22 ( Fig. 1C și D ) a arătat că dimensiunea zonei cu contrast nu s-a schimbat timp de 1 an după vaccinare.

Fig. 1.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Imagini RMN cu contrast sporit ale cazului 12 înainte ( A ) și după ( B ) vaccinare care arată că leziunea fronto-bazală a fost scăzută după vaccinare. Imagini RMN cu contrast intensificat ale cazului 22 înainte ( C ) și după ( D ) vaccinare care arată că dimensiunea zonei temporo-parietale stângi îmbunătățite cu contrast a fost stabilă timp de 1 an după vaccinare.

Metoda de maturare a celulelor dendritice și comparații de administrare. În protocolul de fază I ( n = 17), celulele dendritice imaturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic, sau atât intradermic, cât și intratumoral. Pe de altă parte, în protocolul de faza II ( n= 7), celulele dendritice maturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic și celulele dendritice imature au fost administrate intratumoral. În protocolul de fază I, au fost observate două cazuri de răspuns minor, șase cazuri fără schimbare și nouă cazuri de boală progresivă. Pe de altă parte, în protocolul de fază II, au fost obținute un caz de răspuns parțial, un caz de răspuns minor, patru cazuri fără modificare și un caz de boală progresivă, evaluat prin RMN. Pacienții cu glioblastom multiform ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,027) decât pacienții fără maturare OK-432 ( n = 11; Fig. 2A).). Pacienții cu glioblastom multiform cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,042) decât pacienții cu administrare intradermică ( n = 11; Fig. 2B ).

Fig. 2.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Supraviețuirea globală a fost comparată între aceste două grupuri. Celulele dendritice au fost cultivate KLH cu sau fără administrare de OK-432 și administrate intradermic ( ID ) sau atât intratumoral, cât și intradermic ( ID + IT ). S-a analizat relevanța maturizării celulelor dendritice ( A ) și a căii de administrare ( B ) în timpul de supraviețuire global. Pacienții au fost supuși testelor DTH ( C ) și ELISPOT ( D ) înainte și după vaccinări. De asemenea, a fost analizată relevanța pozitivității DTH și ELISPOT în timpul de supraviețuire global.

Reactivitate de hipersensibilitate de tip întârziat. Testul DTH folosind lizat tumoral autolog a fost efectuat înainte și după tratament. Opt din 17 pacienți au prezentat reactivitate la lizatul tumoral autolog; patru dintre acestea au avut o reacție parțială sau minoră și patru nu au avut nicio modificare la RMN. Șase pacienți au avut un rezultat ELISPOT crescut după vaccinare. Pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns DTH după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,003) mai lung decât cei fără răspuns DTH ( Fig. 2C ).

Detectarea celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în sângele pacienților cu gliom se corelează cu supraviețuirea mai lungă. Probele de sânge de la 16 pacienți cu gliom au fost testate prin analiza ELISPOT pentru prezența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în PBMC de la pacienți înainte de vaccinare și la 1 săptămână după ultima vaccinare. Pentru a determina frecvența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral prin testul IFN-y ELISPOT, monocitele au fost preparate din sângele celor 16 pacienți cu gliom, încărcate cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral și apoi cocultivate. Ca control negativ, PBMC-urile nu au fost pulsate cu celule dendritice. Rezultatele analizei ELISPOT sunt rezumate în Fig. 3 . Celulele T reactive împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale au fost crescute la șapte pacienți după vaccinare ( P< 0,05). Doi dintre acești pacienți au avut o reacție parțială sau minoră și cinci nu au avut nicio modificare la RMN. Pe de altă parte, doar un răspuns slab al celulelor T împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale a fost observat la nouă pacienți cu gliom după vaccinare. De asemenea, pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns ELISPOT după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,015) mai lung decât cei fără răspuns ELISPOT ( Fig. 2D ).

Fig. 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Activitatea antitumorală mediată de celule T a PBMC la pacienții cu gliom, evaluată prin testul ELISPOT înainte și după vaccinare. Au fost determinate valorile medii ale măsurătorilor în trei exemplare.

Vaccinarea cu celule dendritice este asociată cu supraviețuirea prelungită. Pentru a determina un beneficiu de supraviețuire al vaccinării cu celule dendritice la pacienți, supraviețuirea globală a fost evaluată de la 18 pacienți vaccinați și 27 de martori neselectați de la pacienții cu glioblastom multiform. Am comparat supraviețuirea în populațiile noastre de pacienți cu martorii potriviți în funcție de vârstă, sex și boală care nu au primit terapie cu celule dendritice. Pacienții din grupul de control au suferit craniotomie, ca și grupul de studiu, și au finalizat radioterapia cu fascicul extern de 60 Gy și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Ei au îndeplinit toate criteriile de includere pentru studiul de imunoterapie cu celule dendritice. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupele de studiu și de control pentru vârstă (49,8 ± 16,1 față de 55,9 ± 11,9 ani; P= 0,151) sau procentul de pacienți cu rezecții complete de imagine (23,5% față de 25,9%; P = 0,777). Curbele de probabilitate Kaplan-Meier sunt prezentate în Fig. 4 . Testul log-rank a arătat că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri au fost semnificativ diferite ( P = 0,010; Fig. 4 ). În grupul de studiu, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 480 de zile (interval, 63-1466 zile), în timp ce în grupul de control, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 400 de zile (interval, 136-814 zile). Pentru grupul de celule dendritice, procentul de supraviețuire globală a fost de 23,5% la 2 ani. În grupul de control, procentul de supraviețuire globală a fost de 3,7% la 2 ani.

Fig. 4.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul de supraviețuire global al grupului de vaccinare cu celule dendritice ( n = 18) în comparație cu martori ( n = 27).

Discuţie

Capacitatea remarcabilă a celulelor dendritice de a provoca un răspuns imun și disponibilitatea sistemelor de cultură a celulelor dendritice au permis utilizarea celulelor dendritice în imunoterapia cancerului. Un număr mare de celule dendritice funcționale pot fi izolate din celulele precursoare ale măduvei osoase tratate in vitro cu citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, interleukina 4 și factorul de necroză tumorală a. Împreună, aceste descoperiri arată că celulele dendritice autologe de la gazde purtătoare de tumori pot fi extinse ex vivo , pulsate cu antigene tumorale și reintroduse pentru a induce celulele T specifice tumorii. În modelele preclinice și în studiile clinice, aceste celule dendritice stimulate de citokine au fost pulsate cu succes ex vivocu antigeni tumorali pentru utilizare ca vaccinuri antitumorale împotriva mai multor tipuri de afecțiuni maligne.

Utilizarea abordărilor cu peptide sintetice necesită identificarea antigenelor specifice tumorii pentru tumorile individuale și demonstrarea recunoașterii acestora de către CTL, un proces care este dificil. Până în prezent, prin urmare, a existat o identificare limitată a peptidelor antigenice și a epitopilor CTL prezentați de glioamele umane ( 27 ). Avantajele vaccinării cu material total derivat din tumori, cum ar fi lizate de celule tumorale sau ARNm derivat din tumori, sunt că nu este necesar să se cunoască identitățile antigenelor tumorale și că utilizarea mai multor antigene tumorale reduce riscul mutanților de evadare negativi pentru antigen. . Au existat trei rapoarte care utilizează celule dendritice pulsate lizate tumorale pentru pacienții cu glioame recurente ( 6, 7, 25). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienții din aceste studii, cu excepția unui pacient care a dezvoltat în mod repetat edem peritumoral ( 25 ). Deși există o anumită probabilitate de împărtășire a antigenelor între tumoră și țesuturile normale ale sistemului nervos central și o posibilă contaminare a țesutului normal în lizatul tumoral, nu a fost experimentată autoimunitate in vivo . Mai mult, în studiul nostru in vitro , celulele dendritice pulsate cu un lizat cerebral normal nu au reușit să inducă activitatea celulelor T citolitice împotriva celulelor gliom autologe, sugerând lipsa unui răspuns autoimun ( 28 ). Sursa celulelor dendritice în aceste cazuri au fost celulele dendritice imature ( 6, 7) și celule dendritice mature ( 25 ). Calea de administrare a fost injecția intradermică ( 7, 25 ) și atât intradermică, cât și intratumorală ( 6 ). Vaccinarea cu celule dendritice a provocat citotoxicitate sistemică detectată prin expresia IFN-γ ca răspuns la lizat tumoral, iar infiltrarea intratumorală a celulelor T citotoxice a fost detectată la mai mulți pacienți, deși analiza funcției acestor celule infiltrante ar trebui efectuată mai precis ( 6, 7) , 25 ). Yu și colab. ( 7 ) au raportat, de asemenea, o supraviețuire medie prelungită de 133 de săptămâni la opt pacienți cu glioblastom care au primit terapie cu celule dendritice.

Celulele dendritice injectate intratumoral ar dobândi și procesa antigene tumorale in situ , migrează către organele limfoide regionale prin vasele limfoide și inițiază un răspuns imun semnificativ specific tumorii ( 29 ). S-a raportat că celulele dendritice au abilități de captare și procesare a antigenului, precum și de trafic, doar în timpul fazei lor imature ( 30 ).). Am generat celule dendritice imature în fază care au fost injectate intratumoral în studiul de fază I/II. Acest studiu arată că celulele dendritice injectate intratumoral induc un imunorăspuns antitumoral mai eficient. În toate cazurile, preparatele de celule dendritice au fost încărcate cu proteină KLH, deoarece s-a demonstrat că KLH servește ca un antigen surogat puternic și un marker imunogen pentru studiile de imunizare folosind vaccinuri pe bază de celule dendritice ( 9, 10 ). În studiul de fază II, am folosit celule dendritice mature, diferențiate cu OK-432, pentru vaccinări intradermice. Celulele dendritice mature sunt raportate a fi superioare celulelor dendritice imature în inducerea răspunsurilor imunologice antitumorale ( 31, 32).). Am experimentat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu administrare de celule dendritice maturate. Preparatul de streptococ OK-432 este unul dintre modificatorii răspunsului biologic și a fost aplicat clinic împotriva diferitelor tipuri de cancer datorită eficacității sale în creșterea răspunsului imun antitumoral ( 33, 34 ). OK-432 mărește activitatea citotoxică a diferitelor celule efectoare, cum ar fi limfocitele, macrofagele și celulele natural killer și induce producția de citokine multiple. OK-432 are capacitatea de a induce producerea de citokine de către celulele dendritice și de a promova maturarea celulelor dendritice ( 35, 36 ).). De asemenea, am experimentat o expresie crescută a suprafeței celulare a CD80, CD83 și CD86, markeri fenotip maturi ai celulelor dendritice. Celulele dendritice maturate cu OK-432 ar putea fi un candidat probabil ca adjuvant pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice.

Rezultatele prezente au arătat, de asemenea, că răspunsurile crescute ale ELISPOT și DTH după vaccinare ar putea oferi un marker de laborator bun pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților cu gliom sub vaccinarea cu celule dendritice. De o importanță semnificativă a fost faptul că pacienții tratați cu vaccinuri cu celule dendritice au prezentat o supraviețuire semnificativ prelungită în comparație cu martorii care au urmat tratament convențional. Trebuie remarcat faptul că o funcție imunitară compromisă este o caracteristică comună a malignității avansate. Răspunsurile DTH și ELISPOT după vaccinare au distins pacienții în ceea ce privește timpul lor general de supraviețuire, confirmând asocierea funcției imune slabe și progresia bolii. Faptul că atât răspunsurile ELISPOT, cât și DTH au prezentat o creștere pe tot parcursul perioadei de vaccinare indică faptul că administrarea de celule dendritice a afectat pacienții.

Vaccinarea cu celule dendritice a pacienților cu gliom pare a fi sigură și nu este asociată cu autoimunitatea. În acest studiu, toxicitățile au inclus dureri de cap ușoare și eritem. Datorită populațiilor mici studiate până acum, este necesară o evaluare suplimentară a imunoterapiei cu celule dendritice pentru a determina doza optimă de celule dendritice, calea adecvată de vaccinare, cea mai bună sursă de antigene tumorale și metodele de încărcare cu antigen. Strategia de imunoterapie bazată pe celule dendritice pare o abordare promițătoare pentru inducerea unui răspuns imun antitumoral și a unui răspuns clinic la pacienții cu gliom. Eficacitatea unor astfel de protocoale ar trebui determinată în studii clinice randomizate, controlate.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1Stewart LA. Chimioterapia în gliom de grad înalt la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii randomizate.Lancet

 2002;359:1011–8.

2Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, et al. Supraviețuire promițătoare pentru pacienții cu glioblastom multiform nou diagnosticat tratați cu radiații concomitente plus temozolomidă urmată de temozolomidă adjuvant.J Clin Oncol

 2002;20:1375–82.

3Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, et al. Vaccinarea cu celule tumorale iradiate concepute pentru a secreta factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage murine stimulează imunitatea antitumorală puternică, specifică și de lungă durată.Proc Natl Acad Sci USA

 1993;90:3539–43.

4Sampson JH, Archer GE, Ashley DM, et al. Vaccinarea subcutanată cu celule tumorale iradiate producătoare de citokine stimulează imunitatea mediată de celule CD8+ împotriva tumorilor situate în sistemul nervos central „privilegiat din punct de vedere imunologic”.Proc Natl Acad Sci USA

 1996;93:10399–404.

5Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T.Cancer Res

 2001;61:842–7.

6Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II.Br J Cancer

 2003;89:1172–9.

7Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign.Cancer Res

 2004;64:4973–9.

8Steinman RM, Pack M, Inaba K. Celulele dendritice în zonele cu celule T ale organelor limfoide.Immunol Rev

 1997;156:25–37.

9Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cu celule B folosind celule dendritice autologe pulsate de antigen.Nat Med

 1996;2:52–8.

10Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccinarea pacienților cu melanom cu celule dendritice pulsate cu peptide sau lizate tumorale.Nat Med

 1998;4:328–32.

11Tjoa BA, Simmons SJ, Bowes VA, et al. Evaluarea studiilor clinice de fază I/II în cancerul de prostată cu celule dendritice și peptide PSMA.Prostata

 1998;36:39–44.

12Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regresia carcinomului renal metastatic uman după vaccinarea cu hibrizi celule tumorale-celule dendritice.Nat Med

 2000;6:332–6.

13Liau LM, Black KL, Prins RM, et al. Tratamentul glioamelor intracraniene cu celule dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu antigene tumorale.J Neurochirurgie

 1999;90:1115–24.

14Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Celulele dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu omogenat tumoral induc imunitatea împotriva gliomului intracerebral singeneic.J Neuroimmunol

 2000;103:16–25.

15Akasaki Y, Kikuchi T, Homma S, Abe T, Kofe D, Ohno T. Efectul antitumoral al imunizărilor cu fuziuni de celule dendritice și gliom într-un model de tumoră cerebrală de șoarece.J Imunalt

 2001;24:106–13.

16Aoki H, Mizuno M, Natsume A, et al. Celulele dendritice pulsate cu complex de extract tumoral-lipozomi cationici cresc inducerea limfocitelor T citotoxice în tumora cerebrală de șoarece.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:463–8.

17Yamanaka R, Zullo SA, Tanaka R, Blaese M, Xanthopoulos KG. Îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral în modelele de gliom la șoareci prin celule dendritice modificate genetic pulsate cu ADN complementar mediat de virusul forestier Semliki.J Neurochirurgie

 2001;94:474–81.

18Witham TF, Erff ML, Okada H, Chambers WH, Pollack IF. Apoptoza indusă de 7-hidroxistaurosporină în celulele de gliom 9L oferă o sursă eficientă de antigen pentru celulele dendritice și oferă o strategie puternică de vaccin într-un model de gliom intracranian.Neurochirurgie

 2002;50:1327–34.

19Kikuchi T, Akasaki Y, Irie M, Homma S, Abe T, Ohno T. Rezultatele unui studiu clinic de fază I de vaccinare a pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:337–44.

20Geiger JD, Hutchinson RJ, Hohenkirk LF și colab. Vaccinarea pacienților pediatrici cu tumori solide cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale poate extinde celulele T specifice și poate media regresia tumorii.Cancer Res

 2001;61:8513–9.

21Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, et al. Un studiu pilot de celule dendritice încărcate cu lizate tumorale pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic.J Imunalt

 2003;26:412–9.

22Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cutanat cu celule T utilizând injectarea intraganglionară a celulelor dendritice autologe cu lizat de tumoră.Sânge

 2003;102:2338–44.

23Nagayama H, Sato K, Morishita M, et al. Rezultatele unui studiu clinic de fază I care utilizează vaccinări cu celule dendritice mature derivate din monocite pulsate de lizate tumorale autologe pentru pacienții cu melanom malign în stadiul IV, combinate cu interleukină-2 în doză mică.Melanom Res

 2003;13:521–30.

24Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Vaccinarea cu celule dendritice în carcinomul medular tiroidian.Clin Cancer Res

 2004;10:2944–53.

25Rutkowski S, De Vleeschouwer S, Kaempgen E, et al. Chirurgie și vaccinare adjuvantă pe bază de celule dendritice tumorale pentru pacienții cu gliom malign recidivat, un studiu de fezabilitate.Br J Cancer

 2004;91:1656–62.

26Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial.J Clin Oncol

 1990;8:1277–80.

27Yamanaka R, Yajima N, Abe T și colab. Imunoterapie cu gliom pe bază de celule dendritice (Recenzie).Int J Oncol

 2003;23:5–15.

28Yamanaka R, Homma J, Tsuchya N, Yajima N, Kobayashi T, Tanaka R. Lizatul tumoral și celulele dendritice încărcate cu IL-18 provoacă răspuns Th1, celule T citotoxice CD8+ specifice tumorii la pacienții cu gliom malign. J Neuro-oncol. In presa.

29Tsugawa T, Kuwashima N, Sato H, et al. Livrarea secvenţială a genei interferon-α şi a DC la glioamele intracraniene promovează un răspuns antitumoral eficient.Gene Ther

 2004;11:1551–8.

30Inaba K, Inaba M, Naito M, Steinman RM. Progenitorii celulelor dendritice fagocitază particulele, inclusiv organismele Bacillus Calmette-Guerin și sensibilizează șoarecii la antigenele micobacteriene 

in vivo .J Exp Med

 1993;178:479–88.

31Labeur MS, Roters B, Pers B, et al. Generarea imunității tumorale de către celulele dendritice derivate din măduva osoasă se corelează cu stadiul de maturare a celulelor dendritice.J Immunol

 1999;162:168–75.

32de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, et al. Maturarea celulelor dendritice este o condiție prealabilă pentru inducerea răspunsurilor imune la pacienții cu melanom avansat.Clin Cancer Res

 2003;9:5091–100.

33Watanabe Y, Iwa T. Valoarea clinică a imunoterapiei pentru cancerul pulmonar prin preparatul streptococic OK-432.Cancer

 1984;53:248–53.

34Shirai M, Watanabe S, Nishioka M. Injecție intratumorală de OK432 și activitate ucigașă activată de limfokine în sângele periferic al pacienților cu carcinom hepatocelular.Eur J Cancer

 1990;26:965–9.

35Itoh T, Ueda Y, Okugawa K, et al. Preparatul streptococic OK432 promovează maturarea funcțională a celulelor dendritice umane derivate din monocite.Cancer Immunol Immunother

 2003;52:207–14.

36Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H. Celulele dendritice stimulate cu un produs bacterian, OK-432, induc eficient limfocitele T citotoxice specifice peptidei de respingere a tumorii.Cancer Res

 2003;63:4112–8.

Antrodia cinnamomea si cancer pulmonar celule mici

Introducere : Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală extrem de rară originară din regiunile împădurite din Taiwan. Posedă numeroase activități biologice, în special efecte anti-tumorale prezentate în diferite celule canceroase in vitro și modele animale in vivo. Cu toate acestea, există puține rapoarte clinice despre AC ca tratament pentru pacienții cu cancer. Acest raport încearcă să demonstreze efectul terapeutic al AC cultivat în vase (DAC) asupra unui pacient cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat oral pentru o perioadă lungă de timp. Un bărbat de 88 de ani, cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială, a vizitat ambulatoriul cu simptome de dispnee și tuse timp de două săptămâni. După un diagnostic de SCLC, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza efectelor secundare și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără terapie suplimentară.

Diagnostic : SCLC în stadiu limitat (T4N2M1a, stadiul IV) după radiografie toracică, biopsie ghidată de tomografie computerizată și diagnostic patologic. Pacientului i s-a prescris DAC cu o doză crescândă, de la 5 g/zi până la 10 g/zi DAC, timp de șase luni, fără tratament de radioterapie sau chimioterapie.

Rezultate: DAC a făcut ca tumora să se micșoreze substanțial. În mod surprinzător, pacientul a supraviețuit timp de 32 de luni fără recidivă după șase luni de tratament cu DAC. Examenele de laborator au indicat că starea de sănătate a pacientului s-a îmbunătățit semnificativ, revenind la niveluri aproape normale. În special, a avut o calitate bună a vieții, cu un scor ridicat al indicelui Barthel. Din păcate, acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută.

Concluzie: DAC poate exercita un efect anticancerigen, care poate duce la regresia tumorii. Acest lucru se presupune a fi realizat prin efectele combinate imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice ale DAC mediate prin căi multiple de semnalizare. Propunem ca DAC să poată fi utilizat ca medicament complementar pentru a prelungi speranța de viață și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu SCLC.

1. Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este cel mai agresiv dintre toate subtipurile de cancer pulmonar și cuprinde aproximativ 15% din cancerul pulmonar, în timp ce cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) cuprinde aproximativ 85% [ 1 ]. Are un prognostic sumbru și este foarte asociat cu fumatul. Majoritatea pacienților pot răspunde la terapia primară, dar rata de supraviețuire este slabă, iar timpul mediu de supraviețuire este raportat a fi de aproximativ 14-20 de luni în cazurile de boală în stadiu limitat și, respectiv, de 7-10 luni cu boala în stadiu extins [ 2 ] . Rata globală de supraviețuire la 5 ani pentru SCLC în stadii limitate și extinse au fost raportate a fi doar 12-17% și, respectiv, 2% [ 3 ]. În general, SCLC duce la mortalitate în 2-4 luni fără niciun tratament după diagnostic [ 4]. În SCLC în stadiu limitat, se poate administra terapia concomitentă de chimioradiere (CCRT) pentru a trata masa tumorală și ganglionii limfatici. Cu toate acestea, mulți pacienți cu această boală în stadiu avansat aleg să refuze tratamentul din cauza dificultăților cauzate de efectele secundare ale CCRT.

În Australia, se estimează că aproximativ 17% până la 87% dintre pacienții cu cancer au folosit o formă sau alta de terapie complementară în timpul tratamentului lor pentru cancer [ 5 ]. Există numeroase motive și factori care contribuie pentru ca pacienții cu cancer să ia în considerare utilizarea medicinei complementare și alternative (CAM), cum ar fi suferința fizică și emoțională asociată cu diagnosticul, opțiunile limitate de tratament în contextul efectelor adverse debilitante ale tratamentului și lipsa de beneficii substanțiale de supraviețuire în cancerele avansate [ 5 ]. Motivele frecvente pentru o medie de 51% dintre pacienții cu cancer care utilizează CAM au fost îmbunătățirea cancerului și a sănătății generale și reducerea complicațiilor care decurg din cancer sau terapie [ 6 ].

Ciuperca medicinală Antrodia cinnamomea (AC) este un medicament popular chinezesc bine-cunoscut în Taiwan, cunoscut că posedă numeroase activități biologice, în special un efect anti-tumoral în celulele canceroase in vitro și modelele animale in vivo [ 7 , 8 ]. Este considerat un agent fitoterapeutic alternativ eficient sau un adjuvant pentru tratamentul cancerului și a bolilor legate de imunitate, având în vedere diverșii compuși bioactivi ai săi [ 9]]. Un total de 225 de compuși au fost izolați, identificați și elucidați structural, inclusiv macromolecule (acizi nucleici, proteine ​​și polizaharide), molecule mici (benzenoizi, lignani, benzochinone și derivați ai acidului maleic/succinic), terpenoide (lanostan triterpene, ergostan). triterpene, diterpene, monoterpene și steroizi), nucleotide (nucleobaze și nucleozide), acizi grași și esteri ai acizilor grași [ 10 ]. Studiile cumulate in vitro și vivo au evidențiat antidiabetic și antihiperlipidemic [ 11 ], antihipertensiv [ 12 ], antiinflamator [ 13 ], antioxidant [ 14 ], antimicrobian [ 15 ], preventiv pentru boli cardiovasculare [ 16]], efecte imunomodulatoare [ 17 ], hepatoprotectoare [ 18 ] și neuroprotectoare [ 19 ]. Efectele anticanceroase ale AC pot implica efectele sinergice ale unui amestec de compuși bioactivi în care fiecare compus este responsabil pentru propriile mecanisme moleculare specifice, inclusiv promovarea apoptozei, oprirea ciclului celular, anti-migrarea, anti-angiogeneza și antiinflamație [ 10 ]. În plus, AC acționează indirect împotriva tumorilor prin îmbunătățirea sistemului imunitar prin promovarea unei stări dominante Th1 și a activităților celulelor ucigașe naturale prin componenta sa unică de polizaharidă [ 20].]. Pe de altă parte, extractele etanolice din pulbere de miceliu AC (EEAC) au exercitat efecte anti-angiogenice prin suprimarea fosforilării receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) și expresia kinazelor pro-angiogenice în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane tratate cu VEGF. (HUVECs), în plus față de reducerea expresiei Janus kinazei 2 (JAK2) și fosforilarea traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 21 ].

Există foarte puține referințe la cercetările clinice privind utilizarea AC pentru pacienții cu cancer. Anterior, un studiu uman dublu-orb (Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01,287,286) publicat în 2016 a evaluat efectele clinice AC în combinație cu chimioterapie [ 22 ]. În acest studiu, pacienții eligibili cu adenocarcinoame în stadiul III-IV (cancer de plămân, sân, stomac, ficat sau colorectal), au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină și, ulterior, au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Singura diferență semnificativă găsită a fost în numărul de trombocite al pacienților, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost, de asemenea, îmbunătățită semnificativ [ 22].]. Cu toate acestea, rezultatele nu au arătat o diferență semnificativă în rata medie de supraviețuire la 6 luni. Cu toate acestea, acest studiu ar fi putut fi prematur deoarece tratamentul a durat doar 30 de zile.

În acest raport, demonstrăm efectul anti-tumoral, împreună cu rezultatele de îmbunătățire a sănătății, al unui pacient care a administrat numai AC cultivat în vase (DAC) timp de 6 luni, ceea ce i-a prelungit timpul de supraviețuire la 32 de luni, comparativ cu media de 2– 4 luni în cazuri similare fără tratament DAC [ 4 ].Mergi la:

2. Raport de caz

2.1. Raport de caz

Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-05, Formular nr. E6C0021106-03). Pacientul ales a fost un bărbat de 88 de ani cu SCLC. Toate datele de examinare au fost colectate și analizate, inclusiv radiografie toracică, tomografie computerizată (CT) și teste hematologice. Starea de bine a pacientului a fost monitorizată pe tot parcursul studiului prin interviuri regulate.

În decembrie 2015, un bărbat de 88 de ani cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială a vizitat ambulatoriul de la Spitalul Jen-Ai – Filiala Dali (Taichung, Taiwan) cu simptome de dispnee și tuse timp de 2 săptămâni. De asemenea, a slăbit 2 kg în ultimele trei săptămâni. El a negat febră sau frisoane, dureri în piept, hemoptizie, greață sau vărsături, dureri abdominale, diaree sau disurie. Examenul fizic a arătat crestături bazilare prin auscultare toracică. Datele de laborator nu au arătat nicio leucocitoză (globule albe, număr de leucocite 7520/uL). WBC segmentat a fost de 72,6%. O radiografie toracică a evidențiat o masă tumorală în câmpul pulmonar inferior drept. O biopsie ghidată de CT a fost aranjată pentru examinare patologică ulterioară (figura 1A). Examenul patologic a arătat carcinom infiltrant cu un raport nuclear-citoplasmatic ridicat, formare nucleară și activitate mitotică crescută ( Tabelul S1 ). Imunohistochimia a evidențiat factorul de transcripție tiroidian 1 (TTF-1) (+), CD56 (+), cromogranina A (-), enolaza specifică neuronului (NSE) (-) și sinaptofizina (slab +). În plus, CT toracic a arătat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în cea mai mare dimensiune) în câmpul pulmonar inferior drept, limfadenopatie mediastinală și revărsat pleural pe partea dreaptă (figura 1A). Nivelul antigenului carcinoembrionar (CEA) a fost de 18,4 ng/mL (valori de referință: bărbați <3,4 ng/mL, fumat <6,2 ng/mL). Specimenele de biopsie au fost diagnosticate histologic ca SCLC în decembrie 2015. După cum a concluzionat într-o reuniune multidisciplinară a Comitetului pentru Cancer, stadializarea clinică a fost stadiul IV (cT4N2M1a, stadiu limitat). Cu toate acestea, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza potențialelor efecte secundare asociate și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără alte terapii oncologice. Cronologia medicală este conturată înFigura 2

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g001.jpg

figura 1

Antrodia cinnamomea (DAC) cultivată în vase micșorează tumora la un pacient cu cancer cu administrare timp de numai 6 luni. Imaginea CT a pacientului ( a ) din decembrie 2015 a evidențiat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în dimensiunea cea mai mare) în plămânul inferior drept și ( b ) în iulie 2017 a arătat că masa tumorală s-a redus remarcabil în dimensiune (8,89 × 3,90 cm). în cea mai mare dimensiune).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g002.jpg

Figura 2

Cronologia intervențiilor și a rezultatelor. Casetele verzi din stânga descriu prezentările clinice și diagnosticul clinic, în timp ce casetele roșii din partea dreaptă dezvăluie intervențiile și rezultatele.

Ulterior, pacientul a acceptat să ia DAC (de la 5 g/zi până la 10 g/zi) dizolvat în apă o dată pe zi, pentru un total de 6 luni, din februarie până în iulie 2016. Dieta pacientului, medicamentul și viața de zi cu zi au fost ingrijite de sotia pacientului in perioada tratamentului DAC. În această perioadă, simptomele sale de durere în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse productivă s-au îmbunătățit treptat. Prin urmare, a trăit o calitate decentă a vieții, așa cum indică scorul ridicat al indicelui Barthel (100/100). În iulie 2017, scanarea CT toracică de urmărire a arătat că masa tumorală s-a redus semnificativ în dimensiune (8,89 × 3,90 cm în cea mai mare dimensiune) (figura 1b). După perioada de tratament cu DAC, pacientul nu a prezentat niciun simptom de cancer pulmonar în stadiu terminal, cum ar fi dificultăți de respirație, dureri în piept, tuse, hemoptizie sau oboseală.

După ce a luat DAC, nivelurile crescute ale zahărului a jeun și ale hemoglobinei glicate au revenit la valorile normale (Figura 3a), tensiunea arterială diastolică (DBP) a crescut (Figura 3a), nivelurile de alanin transaminaze (ALT) și aspartat aminotransferaze (AST) au fost reduse, proteina C reactivă (CRP) a scăzut în intervalul normal (Figura 3b), creatinina serică a scăzut, ratele estimate de filtrare glomerulară (eGFR) au revenit la valorile normale (Figura 3c), numărul de neutrofile segmentate a scăzut înapoi la nivelul inițial și numărul scăzut de limfocite a revenit la nivelul normal (Figura 3d).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g003.jpg

Figura 3

Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) în timpul perioadei de tratament cu DAC. ( a ) HbA1c crescut a revenit la intervalul normal. Nivelurile ridicate ale zahărului de post au scăzut, de asemenea, până la nivelul normal. ( b ) Nivelurile ALT și AST au fost îmbunătățite. Nivelurile CRP au revenit la intervalul normal. ( c ) Nivelurile de creatinine serice au scăzut. eGFR scăzut a crescut la intervalul normal. ( d) Seg a revenit la nivelul de bază. Numărul scăzut de Lym a revenit la nivelul normal. Numărările Mono, Eos și Baso au rămas staționare. GAC = glucose ante cibum (inainte de mese); HbA1c = hemoglobina glicata; BW = greutatea corporală; PAS = tensiunea arterială sistolică; DBP = tensiunea arterială diastolică; ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat aminotransferaza; CRP = proteină C-reactivă; eGFR = ratele de filtrare glomerulară estimate; Seg = numărul de neutrofile segmentat; Lym = limfocit; Mon = monocit; Eos = eozinofil; Baso = bazofil.

În iulie 2016, pacientul a avut un episod major de depresie la moartea soției sale din cauza unui atac de cord și a încetat în mod neașteptat să mai folosească DAC. Doi ani mai târziu (în august 2018), acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută, care nu a fost asociată cu SCLC în stadiu limitat.

2.2. Prepararea extractului de metanol

Corpuri fructifere de AC (sinonime: Antrodia camphorata; Taiwanofungus camphoratus; Ganoderma comphoratus; Ganoderma camphoratum ) au fost colectate din Yuli, județul Hualien, Taiwan, în mai 2012. Specia a fost identificată de profesorul asociat Guan-Jhong Huang la Departamentul de Farmaceutică Chineză. Științe și resurse de medicină chineză, China Medical University, Taichung, Taiwan. Un exemplar de voucher a fost depus la Dep