Rezultatele căutări pentru: Carcinom celule renale

Carcinom bilateral cu celule renale asincrone cu metastaze pulmonare: raport de caz al unui pacient tratat NUMAI cu Extract Viscum album intravenos și subcutanat de doză mare pentru o a doua leziune renală

Abstract

Istoric: Carcinomul celular renal asincron bilateral (RCC) este rar. Imunoterapia este tratamentul de primă linie pentru CCR avansat, necontrolat prin terapie locoregională. Extractele de  Viscum album (VAE) au demonstrat că îmbunătățesc calitatea vieții, precum și proprietățile imunologice și antineoplastice în diferite tipuri de cancer. Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat cu Fuhrman gradul 3/4 RCC, stadiul pT1bN0M0 la rinichiul drept. În următorii 6 ani, a suferit o nefrrectomie dreaptă și două metastasectomii (plămâni). Apoi, a fost detectată o leziune a CCR a rinichiului stâng. Pacientul a refuzat o a doua nefrectomie și a fost tratat numai cu doză mare intravenoasă și VAE subcutanată ulterioară. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au fost observate la o monitorizare cu ultrasunete începând cu luna 7. Pacientul nu a prezentat nicio evoluție suplimentară a CCR în următorii 2,5 ani. 

Concluzie: În măsura în care știm, acesta este primul raport al unui pacient cu CCR metastatic cu o leziune a CCR al celui de-al doilea rinichi tratat exclusiv cu VAE intravenoasă și subcutanată cu doză mare, asociat cu 2,5 ani de supraviețuire fără progresie o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată cu atenție și publicată pentru a determina cercetările viitoare.

Carcinoamele cu celule renale (CCR), care au originea în cortexul renal, constituie 80-85% din toate neoplasmele renale primare. Incidența globală variază mult, cu cele mai mari rate în Republica Cehă și America de Nord ( 1 ). În Statele Unite, există aproximativ 65.000 de cazuri noi și aproape 15.000 de decese cauzate de CCR în fiecare an ( 2 ). CCR este mai frecventă la bărbați și apare predominant în a șasea-a opta decadă a vieții ( 3 ). Subtipul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent (75-85%). Un grad nuclear mare (gradul Fuhrman 3-4) sau prezența unui model sarcomatoid este asociat cu prognostic slab ( 4 ). RCC se prezintă ca o boală localizată (limitată la rinichi, 65%), regională (răspândită în ganglionii limfatici regionali, 16%) sau metastatică (16%). CCR bilaterală fără o componentă ereditară este rară (3-5% din cazuri) și tinde să fie asincronă, apărând în termen de 10 ani de la diagnosticul și tratamentul primar ( 5 ). Studiile au sugerat rate de supraviețuire inferioare pentru CCR asincron, dar alții nu au găsit diferențe în comparație cu CCR bilaterală sincronă ( 6 – 8 ).

Chirurgia (nefrrectomie radicală sau parțială) poate fi adesea curativă la pacienții cu CCR localizată. Nu există o terapie sistemică de adjuvant definit după rezecția chirurgicală completă. Pentru pacienții cu risc ridicat de recurență tumorală după nefrectomie, sunitinib a fost aprobat pe baza îmbunătățirilor supraviețuirii fără boli în comparație cu placebo, dar cu costul unei toxicități ridicate ( 9 ). Rezecția metastazelor solitare din CCR este asociată cu o rată de supraviețuire de 5 ani de la 35% la 50% la pacienții selectați ( 10 ). Imunoterapia cu inhibitori ai punctului de control și terapia vizată molecular sunt tratamente de primă linie pentru pacienții cu CCR avansată a căror boală nu este controlată prin terapie locoregională definitivă ( 11 ).

Extractul de album Viscum (VAE) este obținut din vâscul european ( V. album ), un arbust hemi-parazitic care crește pe diferiți arbori gazdă (de exemplu frasin, mesteacăn, măr, stejar) și conține o varietate de compuși bioactivi, cel mai studiat fiind lectine de vâsc și viscotoxine ( 12 , 13 ). VAE are efecte puternice care provoacă citotoxic și apoptoză, ceea ce duce la stimularea imunitară și la inhibarea migrației celulelor tumorale și la neoangiogeneză, inclusiv la reglarea în jos a unei varietăți de gene canceroase implicate în progresia tumorii ( 14-17 ). VAE este utilizat pe scară largă ca preparate standardizate injectabile în terapia de susținere în rândul pacienților cu cancer, în special în țările de limbă germană ( 13 ). Extractele sunt administrate parenteral (subcutanat, intravenos) într-o doză în creștere conform unui program adaptat individual. Au fost raportate aplicații intratumorale și intracavitare, chiar și în doze mari ( 18 ). Studiile clinice au arătat o îmbunătățire a calității vieții și efectele promițătoare ale VAE asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer ( 19 – 21 ). Remisiunile tumorale au fost raportate în studii mici și cazuri individuale, de obicei după aplicații locale cu doze mari de VAE ( 22 – 26 ). Într-un raport de caz recent, a fost raportat un timp îndelungat de supraviețuire la un pacient cu RCC tratat în mod adițional cu VAE ( 27 ). Din cunoștințele noastre, nu au fost publicate date clinice cu privire la utilizarea exclusivă a dozei mari intravenoase și ulterior VAE subcutanată în CCRCC asincron bilateral.

Raport de caz

Un bărbat peruvian de 67 de ani suferea de oboseală neobișnuită și febră de 4 luni. O scanare tomografică computerizată a arătat o leziune la rinichiul drept și nicio leziune la cel stâng. Pacientul a suferit o nefrrectomie radicală dreaptă, care a prezentat o tumoră de 5,5 × 5,0 × 4,9 cm cu gradul Fuhrman 3-4 și un model cu celule clare (pT1bN0M0) ( figura 1 A și B ). Trei ani mai târziu, a suferit segmentectomie pentru o leziune (1,9 × 1,8 × 1,6 cm) în plămânul superior drept, care a fost diagnosticat ca metastază CCR ( Figura 1C ). Un an mai târziu, pacientul a suferit lobectomie superioară dreaptă pentru o nouă leziune metastatică care a apărut în același plămân (la fel de confirmat ca o metastază a CCR). Alți 3 ani mai târziu, o tumoră renală contralaterală a fost descoperită în timpul supravegherii periodice. Nu a existat antecedente familiale de CCR ereditare. Oncologul lui a sugerat o nefrrectomie stângă radicală; cu toate acestea, pacientul a refuzat din cauza dependenței de dializă după operație. Pacientul a decis să caute o altă opțiune de tratament cu o abordare integrativă și s-a prezentat la Instituția noastră (Centro Médico Antroposófico). A fost începută terapia cu o doză mare intravenoasă și subcutanată ulterioară de VAE din cenușa arborelui gazdă, AbnobaVISCUM® Fraxini (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) în doză crescândă de trei ori pe săptămână (pentru detalii ale cursului a se vedea tabelul I și figura 2 ). NU au fost utilizate alte tratamente specifice cancerului.

Imagistica prin rezonanță magnetică după 21 de luni de terapie cu VAE a arătat o tumoare ușor crescută de 4,5 × 4,7 × 5 cm ( față de 4,5 × 3,6 × 3,3 cm la nivelul inițial). O examinare cu ultrasunete de urmărire a fost efectuată periodic. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au apărut în luna 7 și au fost observate până la ultima evaluare a pacientului în luna 28 (Figurile 2 și 3 ). Cea mai mare lățime a zonei necrotice (9,7 mm) și halo peritumoral (4-5 mm) au fost observate în lunile 11 și 18. Din luna 18, halo peritumoral a fost observat a fi incomplet ( figura 3 ). Tumora a păstrat hipervascularitatea periferică și centrală, așa cum a fost observată prin ecografia Doppler color; nivelul seric al creatininei și indicele rezistiv renal au rămas stabile, în cadrul valorilor normale.

Pacientul a rămas asimptomatic cu o bună calitate a vieții pe toată perioada de tratament. Nu a prezentat nicio reacție adversă la aplicațiile VAE intravenoase și subcutanate. După 2,5 ani de tratament VAE, 9 luni de tratament intravenos și tratament subcutanat ulterior, nu a fost detectată nicio evoluție a tumorii.

Terapii antecedente și concomitente. La prezentare, pacientul era un inginer pensionar, căsătorit și avea doi copii. Înotase regulat și o făcuse de când era foarte tânăr. Diagnosticele ulterioare au fost hipertensiunea arterială (la vârsta de 37 de ani) și herniile inghinale bilaterale (operate). El a avut un diagnostic prezumtiv de tuberculoză renală și a primit tratament specific cu antibiotice doar 1 săptămână; acesta a fost oprit din cauza constatărilor tomografiei computerizate și, ulterior, raportul patologic a confirmat un diagnostic de CCC. Medicamentele zilnice pentru hipertensiune arterială includeau 100 mg atenolol, 25 mg clortalidonă și 20 mg enalapril. De asemenea, pacientul a luat suplimente alimentare: vitamina C, acid folic, magneziu și zinc. Mai mult, el a urmat o dietă cu sare și proteine ​​reduse pentru a proteja funcția renală.

Perspectiva pacientului. „De acum încolo, perspectiva mea este de a-mi consolida deplina securitate în vâsc. Mai departe, (pentru a obține mai multe informații despre proprietățile și aplicațiile sale – pe scurt, pentru a afla mai multe. Așa că, pe cât posibil, am contribuit la diseminarea sa în cercul meu de prieteni la îndemâna mea. Știam produsul într-un moment foarte critic; ar fi a patra mea operație oncologică și, de această dată, în singurul meu rinichi care ar fi foarte prost tratat cu o operație care înlătură tumora. Am primit cererile de vâsc cu multă credință și (eram) convins că am dreptate, știam și cazuri de prieteni apropiați, cu rezultate surprinzătoare. ”

Discuţie

Raportăm un caz la un pacient cu detectarea unei tumori ccRCC a rinichilor contralaterali după un istoric de CCRCC și recurențe metastatice la plămâni (stadiul IV CCRCC asincron bilateral), care a prezentat o boală stabilă timp de 2,5 ani sub tratament doar cu doză mare VAE intravenoasă și subcutanată, după ce a refuzat operația oncologică. În timpul tratamentului cu VAE, la ecografie s-a observat o zonă necrotică centrală și un halo peritumoral. Nu a fost utilizat niciun alt tratament specific cancerului.

Figura 1.

Biopsia tumorii renale primare (colorație de hematoxilină și eozină): A: carcinom cu celule renale cu celule clare de la gradul Fuhrman cu grad 3/4 cu contururi nucleare moderat neregulate și nucleoli vizibili (400 ×). B: Țesutul adipos ușor compromis (100 ×). C: Biopsia metastazei pulmonare: compatibilă cu carcinomul renal cu celule clare primare (100 ×).

Tabelul I.

Tratament cu Viscum album (VAE) (2,5 ani = 30 luni).

Figura 2.

Cronologia pacientului cu carcinom renal bilateral asincron cu stadiul IV tratat cu extract de album Viscum (VAE) timp de 30 de luni.

CCR este un neoplasm imunogen cu infiltrare frecventă a celulelor imune ( 28 ), regresie spontană ocazională ( 29 ), un număr mare de inserții de gene și mutații de ștergere ( 30 ) și rezultate impresionante din imunoterapia în subpopulații ( 31 ).

Compușii bioactivi ai VAE au proprietăți imunomodulatoare care stimulează căile sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și duc la neutralizarea imunosupresiei induse de tumoră ( 14 , 32 ). Inducerea unui răspuns imun împotriva țesutului tumoral, cu încapsulare a tumorii sub tratament VAE, a fost descrisă într-un raport de caz privind carcinomul chistic adenoid după aplicații intratumorale ( 26 ). Încapsularea tumorii este descrisă ca un proces de creare a unui strat fibros cu o fază intermediară a inflamației, asociată cu un prognostic mai bun ( 33 , 34 ). La pacientul nostru, zona necrotică și halo peritumoral observate în tumora neremenită au prezentat două vârfuri în lățime maximă, ambele după o doză mare de VAE intravenoasă. Presupunem că halo peritumoral și necroza poate fi rezultatul unui răspuns tumoral inflamator după o doză mare de VAE intravenoasă. Reacția imunologică la VAE include stimularea și proliferarea celulelor T CD4 + , care pot activa celule inflamatorii (macrofage, celule ucigașe naturale și eozinofile) în jurul tumorii ( 14 , 35 ).

Figura 3.

Evoluția cu ultrasunete renală a pacientului cu carcinom cu celule renale cu celule clare în primele 24 de luni de tratament cu extract de album Viscum. O halo peritumoral și zona necrotică au fost observate începând cu luna 7 până în luna 30 (ultima monitorizare). AF: imagini cu ultrasunete de la 0, 7, 11, 14, 18 și, respectiv, 24 de luni. Săgeata în A: Tumora.

Timpurile de supraviețuire în mod excepțional îndelungate sub terapie cu VAE, fără progresie a tumorii, au fost descrise în mai multe cazuri de raportare la diferite tipuri de cancer, inclusiv RCC ( 25 , 27 , 36 – 40 ). Având în vedere proprietățile imunologice ale VAE și natura imunogenă a CCR, presupunem că tratamentul VAE a contribuit la controlul tumorii la pacientul nostru.

RCC / CCR este cunoscută și pentru reapariția tardivă; leziunile pot apărea la 10 ani sau mai mult după tratamentul chirurgical inițial ( 41 ). O tumoră renală contralaterală poate fi considerată o recurență tardivă (asincronă), dar poate reprezenta și o patologie de novo. Pentru acest caz, pacientul nu a prezentat un raport patologic al tumorii la rinichi stâng. Cu toate acestea, este dificil să se facă distincția între cele două posibilități doar pe caracteristicile clinicopatologice ( 8 ). Prezența a două metastaze pulmonare anterioare și a unei a doua tumori renale într-o perioadă de 6 ani este sugestivă pentru prezența metastazelor latente, mai degrabă decât a unui cancer primar nou. Prognosticul RCC asincron latent nu diferă semnificativ de cel al RCC unilateral, ceea ce sugerează că, în ciuda tratamentului, aceste tipuri de tumori tind să reapară; în general, cresc încet ( 41 ). Cu toate acestea, cu 3 luni înainte de diagnosticul celei de-a doua leziuni renale, evaluarea ecografică nu a evidențiat o tumoră, probabil pentru că era prea mică pentru a fi detectată în acel moment. Acest lucru poate sugera un model destul de rapid de creștere a tumorii. În plus, pacientul a avut factori de risc pentru reapariția timpurie, cum ar fi sexul masculin, vârsta înaintată, tumora în stadiul IV și gradul 3-4 al Fuhrman.

Nefrectomia radicală a CCR primară localizată poate fi curativă. Cu toate acestea, 20-30% dintre pacienți vor dezvolta în cele din urmă o boală recurentă sau metastatică ( 42 ). Pacientul nostru a avut trei recurențe pe o perioadă de 6 ani (de la diagnostic). El a decis să nu fie supus unei a doua nefrrectomii pentru ultima recidivă. Apoi, el a început cu tratament VAE singur, iar după 2,5 ani cu supraveghere continuă, nu a fost raportată nicio evoluție a tumorii.

Deoarece nu a fost utilizat niciun alt tratament specific tumorii, presupunem că VAE a contribuit la acest rezultat pozitiv. Totuși, acesta reprezintă un singur caz. În ceea ce privește starea actuală a dovezilor, injecțiile VAE nu pot înlocui intervențiile chirurgicale sau alte tratamente anticanceroase eficiente.

Concluzie

După cunoștința noastră, acesta este primul raport privind utilizarea exclusivă a tratamentului VAE intravenos și subcutanat de doză mare la un pacient cu stadiu asincron bilateral IV CCRCC, care a arătat o boală stabilă de 2,5 ani și o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată și raportată cu atenție pentru a determina cercetările viitoare.

Recunoasteri

Autorii sunt mulțumitori Stradung Integrative Medizin, Stuttgart, Germania și Christophorus Stiftung, Stuttgart, Germania pentru sprijin financiar. Mulțumim, de asemenea, Dr. Cesar Vela-Velasquez de la Institutul de Investigare a Citopatologiei (CITOPAT) pentru imaginile histologice și Dr. Yober Espinoza Zárate de la Centrul Medical Antroposófico (CMA) pentru imagini și rapoarte cu ultrasunete. Acest raport de caz a fost pregătit urmând liniile directoare CARE ( 43 ).

  1. MARÍA REYNEL 1  ,
  2. YVÁN VILLEGAS 1 ,
  3. HELMUT KIENE 2 ,
  4. PAUL G. WERTHMANN 2 , 3 și
  5. GUNVER S. KIENLE 2 , 3

+ Afilieri ale autorului


  1. 1 Centrul de Medicină Antroposofică (CMA), Lima, Peru

  2. 2 Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania

  3. 3 Centrul de Medicină Complementară, Institutul pentru Prevenirea Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Freiburg, Germania
  1. Corespondență la: María Reynel, Centro Médico Antroposófico, Francisco de Zela 2672, Lince, Lima 14, Lima – Perú. Tel: +51 982336673, e-mail: maria.reynel@cma.com.pe

Note de subsol

  • Contribuții ale autorilor

    MR a contribuit la proiectarea raportului de caz, a colectat și furnizat date, a fost autorul principal al articolului și este garantul articolului și al tuturor datelor. YV a contribuit la proiectarea raportului de caz, a fost medicul responsabil pentru pacient, a furnizat date și a revizuit articolul. PW, GK și HK au contribuit la proiectarea raportului de caz, au revizuit articolul și au supravegheat procesul de raportare și publicare. Toți autorii au aprobat versiunea finală a articolului.

  • Acest articol este accesibil online gratuit.

  • Consimțământ informat

    Consimțământul scris scris pentru informațiile și imaginile pacientului care urmează să fie publicate a fost furnizat de către pacient, care a citit versiunea finală a articolului și a confirmat conținutul acestuia.

  • Conflicte de interes

    Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

  • Primit pe 18 august 2019.
  • Revizuirea a primit 3 septembrie 2019.
  • Acceptat 11 septembrie 2019.

Referințe

Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.

INTRODUCERE:

Carcinomul renal carcinom metastatic are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Viscum album extract – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – are proprietăți citotoxice, apoptotice și imunostimulatoare și prezintă efecte sinergice cu agenți chimioterapeutici.

RAPORT DE CAZ:

Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom cu celule renale metastatice cu histologie clară care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomia și pacientul a primit chemoimmunoterapie (interferon-α2a, interleukină-2, fluorouracil, izotretinoin). În plus, a primit extracte din albumul V. ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an după operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este în curs de desfășurare la 18 ani după diagnosticul inițial.

DISCUŢIE:

Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chemoimmunoterapie și extracte de album cu V. febră. Acest tratament combinat ar putea contribui în mod sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare alte investigații.

 2019 Mar 20: 1-4. doi: 10.1159 / 000496866. [Epub înainte de imprimare]
Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.
Werthmann PG 1, 2 , Kindermann L 3 , Kienle GS 4, 5 .

1
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.
2
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.
3
Practica comunitară pentru medicină generală, Wennigsen, Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania.
5
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania.

 

PMID: 
30897582 
DOI: 
10.1159 / 000496866

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Integr Cancer Ther. 2017 Dec 1: 1534735417747984. doi: 10.1177 / 1534735417747984. [Epub înainte de imprimare]

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Berkson BM 1, 2 , Calvo Riera F3 .

Informatia autorului

1
1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, SUA.
2
2 Centrul Medical Integral din New Mexico, Las Cruces, NM, SUA.
3
3 Clinica de Boli Autoimune și Cronice, León, Spania.

Abstract

În acest raport de caz, descriem tratamentul unui pacient de sex masculin în vârstă de 64 de ani diagnosticat cu carcinom renal metastatic (RCC) în iunie 2008.

În ciuda unei nefrectomii stângi și a protocoalelor oncologice standard, pacientul a dezvoltat o stânga solitară metastazele pulmonare care au continuat să crească. El a fost informat că, având în vedere diagnosticul său și răspunsul slab la terapia convențională, orice tratament ulterior ar fi, în cel mai bun caz, paliativ.

Pacientul a sosit la Centrul Medical Integrat din New Mexico în luna august a anului 2010. El avea o stare de sănătate foarte slabă, slabă și casectică. A fost inițiat un program integrativ dezvoltat de unul dintre autorii care utilizează acidul α-lipoic intravenos (IV), vitamina C iv, doza mică de naltrexonă și hidroxicitrat și un program de viață sănătos.Începând cu august 2010 până în august 2015,  pacientului cu cancer renal RCC cu metastaze pulmonare stângi a fost urmărită îndeaproape utilizând tomografie computerizată și tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată.

Cea mai recentă scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni nu a demonstrat o absorbție crescută a glucozei în plămânul stâng. După numai câteva tratamente cu acid a-lipoic IV și cu vitamina C IV , simptomele sale au început să se îmbunătățească și pacientul și-a recăpătat greutatea inițială. Energia și viziunea sa s-au îmbunătățit și s-a întors la lucru. Pacientul a suferit o boală stabilă cu dispariția semnelor și simptomelor etapei a IV-a RCC, complet nouă ani după diagnosticare, cu un program de integrare blând, care este în esență fără efecte secundare. În noiembrie 2017, pacientul se simte bine și lucrează la locul de muncă cu normă întreagă.

PMID:  29258346 
DOI: 10.1177 / 1534735417747984

Impactul extractului standardizat de Rhus verniciflua fara alergeni asupra adenocarcinomului avansat al ampulei de Vater: o serie de cazuri

Abstract

Fundal . Adenocarcinomul ampulei lui Vater (AAV) este o afecțiune malignă rară care are un prognostic mai bun decât alte tipuri de cancer periampular. Cu toate acestea, tratamentul standard pentru pacienții cu AAV recidivant sau metastatic nu a fost stabilit. Am investigat fezabilitatea clinică a extractului standardizat de Rhus verniciflua îndepărtat de alergeni (aRVS) pentru AAV avansat sau metastatic. 

Pacienți și metode . Din iulie 2006 până în aprilie 2011, am analizat retrospectiv toți pacienții cu AAV avansat tratați doar cu extract aRVS. După aplicarea criteriilor de includere / excludere, 12 pacienți au fost eligibili pentru analiza finală. Am evaluat supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea generală (OS) a acestor pacienți în perioada de urmărire. 

Rezultate. Perioada medie de administrare aRVS a fost de 147,0 zile (interval: 72-601 zile). Cele mai bune răspunsuri tumorale conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide au fost următoarele: două cu răspuns complet, două cu boală stabilă și opt cu boală progresivă. supravietuirea globala(per total) OS median a fost de 15,1 luni (interval: 4,9-25,1 luni), iar supravietuirea fara progresie a bolii PFS mediană a fost de 3,0 luni (interval: 1,6-11,4 luni). 

Reacțiile adverse la tratamentul cu aRVS au fost în mare parte ușoare și autolimitante. 

Concluzii . Supraviețuirea prelungită a fost observată la pacienții cu AAV avansat sub tratamentul extractului standard de aRVS fără efecte adverse semnificative.

1. Fundal

Adenocarcinomul ampulei lui Vater (AAV) este un cancer rar reprezentând aproximativ 6% din toate tumorile periampulare și doar 0,2% din toate cazurile de cancer gastro-intestinal [ 1 , 2 ]. Din 1973 până în 2005, 5.625 de cazuri de AAV au fost raportate în SUA, iar frecvența bolii a crescut [ 3 ]. Mai mult, persoanele din Asia-Pacific au o incidență mai mare a acestui cancer, în timp ce bărbații afro-americani au o incidență ușor mai mică în SUA [ 3 , 4 ].

Prognosticul AAV este mai bun cu o rată de resectabilitate mai mare comparativ cu alte afecțiuni maligne periampulare incluzând cancerele pancreatice sau ale căilor biliare distale, deoarece chiar și tumorile mici ale ampulei produc icter obstructiv mai devreme decât tumorile din alte locații [ 4 – 6 ]. Pe de altă parte, pacienții care recidivează sau prezintă AAV metastatic au un prognostic slab, cu o rată de supraviețuire globală de doi ani de aproximativ 10% [ 3 ]. Nu există un regim chimioterapeutic standard pentru pacienții cu AAV avansat și nici o terapie adjuvantă standard după pancreaticoduodenectomie curativă. Mai mult, un număr considerabil de pacienți nu ar putea fi supus chimioterapiei agresive sau radioterapiei din cauza stării de performanță slabe sau a efectelor adverse [ 4].

Rhus verniciflua Stokes (RVS) din familia Anacardiaceae, cunoscut în mod obișnuit sub numele de arbore de lac, a fost utilizat în mod tradițional pentru tratarea bolilor sistemului digestiv, inclusiv a tumorilor, în Coreea și China în secolul al XV-lea [ 7 , 8 ]. Mai multe rapoarte au fost publicate cu privire la eficacitatea clinică a RVS în stabilizarea progresia cancerului sau inducerea de regresie a tumorii [ 9 – pe 14 ]. Multe studii experimentale au arătat recent că flavonoidele din RVS sau din întregul extract au activități antiproliferative și apoptotice în liniile celulare de cancer uman [ 7 , 8 , 15 – 17]. Aici, raportăm rezultatele utilizării unui extract standardizat din RVS (aRVS) fără regimuri de terapie convenționale la pacienții cu AAV avansat.Mergi la:

2. Pacienți și metode

2.1. Pacienți

Toți pacienții aveau AAV avansat și au fost tratați cu extractul aRVS standardizat la Centrul Integrativ al Cancerului, Spitalul Universitar Kyung Hee din Gangdong (Seul, Republica Coreea) în perioada 1 iunie 2006 – 30 aprilie 2011. Am selectat pacienții pe baza următoarelor: criterii de eligibilitate: (1) AAV confirmat histologic, (2) descoperiri radiologice care arată nerezectabilitatea tumorii care a inclus dovezi ale metastazelor la distanță și (3) mai mult de o zi de administrare standardizată a extractului de aRVS. Criteriile de excludere au inclus evaluarea răspunsului nedisponibilă după tratamentul aRVS și tratamentul convențional concomitent, inclusiv chimioterapia sau radioterapia în timpul tratamentului aRVS. Toți pacienții au semnat un formular scris de consimțământ informat.Dosarele medicale au fost revizuite retrospectiv cu o atenție deosebită asupra istoricului inițial și a examenului fizic, a constatărilor histopatologice, a tratamentelor operatorii și postoperatorii și a urmăririi. Acest studiu a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională a Spitalului Universitar Kyung Hee din Gangdong (KHNMC-OH-IRB 2011-12).

2.2. Extract standardizat de aRVS și curs de tratament

Aplicarea clinică a RVS a fost limitată din cauza unei componente alergenice, urushiol, care provoacă dermatită de contact severă la persoanele sensibile [ 18 – 20 ]. Prin urmare, urushiol, un amestec de mai mulți derivați de catecol, trebuie eliminat din RVS înainte de utilizarea sa farmaceutică. Un extract standardizat de RVS îndepărtat de alergeni (aRVS) a fost fabricat pe baza unor cercetări istorice aprofundate (fustin> 13,0%, fisetin> 2,0%, urushiol nedetectat). A fost prescrisă administrarea zilnică orală de 1350 mg (o capsulă de 450 mg, de trei ori pe zi) din extract de aRVS.

2.3. Evaluarea eficacității și siguranței

Am identificat 15 pacienți cu AAV avansat care au fost tratați consecutiv cu VRS. Trei pacienți au fost excluși din cauza lipsei evaluării răspunsului ( N = 2) și a radioterapiei concomitente ( N = 1).

Am evaluat rezultatele tratamentului de supraviețuire fără progresie (PFS), supraviețuire globală (OS) și toxicități. Progresia descoperirilor radiologice a fost determinată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) 1.1. Starea bolii a fost verificată radiologic la fiecare două până la trei luni după tratamentul cu VRS. OS a fost definit ca perioada de la data începerii tratamentului cu VRS până la deces din orice cauză. Am verificat ora decesului utilizând înregistrările oficiale coreene de asigurări de sănătate naționale pe 15 martie 2012. Atât PFS, cât și SO au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier. Siguranța a fost evaluată din punct de vedere al toxicității și i s-a atribuit un grad de severitate cuprins între 1 și 4 pe baza criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 4.0.Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristici clinice

Caracteristicile inițiale ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1. Vârsta medie a fost de 52 de ani (interval: 36-73 ani), cu un IMC scăzut (IMC mediu: 20,3; interval: 14,6-25,2). Zece (83,3%) pacienți au suferit rezecție chirurgicală a tumorii lor primare și, dintre aceștia, doi (20,0%) au primit tratament adjuvant.

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice ale tuturor pacienților ( N = 12).

Numărul pacientuluiGenVârstăIMCZiua diagnosticuluiStadiul inițial*Operație anterioarăDiferenţiereTratament adjuvant anteriorZiua diagnosticului în stadiu avansatRegiunea metastazelorRegimul de chimioterapieRaspuns
1Femeie6523.415.07.2005EuPPPDN / A15.07.2006Ficat(1) Studiu clinic 4 cicluri
(2) Chimioterapie 2 cicluri nerecunoscute
PD
2Femeie6120.62005-04-25IIBPPPDBine30.12.2005LN metastatic(1) FU / CDDP oral 15 cicluri
(2) Gemcitabină 4 cicluri
PD
3Femeie5825.22006-08-07IVPPPD (R2)ModeratLung, LN(1) FU oral cu cicluri RT 1 concurentePD
4Femeie3618.520.05.2008IIBPPPDModerat15.12.2008Plămân, os, LN(1) Gemcitabină / CDDP 8 cicluri
(2) FOLFOX 2 cicluri
PD
5Masculin6624.718.12.2006IBPPPDN / AIV FU cu RT concurentă21.08.2007Ficat(1) FU / CDDP 21 cicluri oralePD
6Femeie4520.131.03.2010IVSaracFicat(1) IV FU / CDDP / EPS 3 cicluriPD
7Masculin6817.904.08.2009IIBPPPDModerat02.12.2009Lung, LN(1) FU / CDDP oral 8 cicluriPD
8Masculin4120.817.03.2010IVBineFicat(1) FU / Oxaliplatin oral 6 cicluriSD
9Masculin4619.705.08.2009IIBPPPDN / A01.12.2010Sămânțarea peritonealăChimioterapia refuzată din cauza efectelor adverse
10Femeie4114.622.09.2009IIBPPPDModeratFU oral 2 cicluri06.02.2010Plămân, ficatChimioterapia refuzată din cauza efectelor adverse
11Femeie7322.614.06.2010IIAPPPDBine09-02-2011Sămânțarea peritonealăChimioterapia refuzată din cauza bătrâneții
12Masculin3719.315.11.2008IIBPPPDModerat15-10-2009LN mezenteric(1) FU oral cu cicluri RT 1 concurentePD

Deschideți într-o fereastră separată

* Stadializarea se bazează pe cea de-a șaptea ediție a Clasificării TNM a tumorilor maligne .

IMC: indicele de masă corporală, LN: ganglion limfatic, NA: nedisponibil, PD: boală progresivă, PPPD: pilor care păstrează pancreaticoduodenectomia, RT: radioterapie și SD: boală stabilă.

Doar trei pacienți (25,0%) nu au fost chimioterapici naivi din cauza vârstei înaintate, a stării de performanță slabe, a anxietății cu privire la toxicitatea chimioterapiei sau a preferinței pentru medicina pe bază de plante. Înainte de a începe un tratament VRS, nouă pacienți (75,0%) primiseră chimioterapie paliativă anterioară, iar trei dintre acești pacienți (33,3%) primiseră al doilea regim de chimioterapie. Toți pacienții au avut boală progresivă în timpul sau după chimioterapia anterioară, cu excepția unui pacient (ID 9).

3.2. Siguranța și rezultatele tratamentului extractului aRVS

La 15 martie 2012, nouă pacienți expiraseră, iar restul de trei pacienți trăiau. Perioada mediană de administrare aRVS a fost de 147,0 zile (interval: 72-601 zile). În general, tratamentul a fost bine tolerat, chiar și la pacienții cu o stare de performanță mai slabă. Deși nu a fost observată toxicitate hematologică legată de tratamentul cu VRS, au fost raportate efecte adverse nonhematologice. Un caz de gastrită (Gr 2) și două cazuri de prurit (Gr 1) au fost observate fiecare la trei pacienți. Gastrita raportată s-a dezvoltat după operație, iar simptomele s-au estompat și au scăzut. Simptomul pruritei a scăzut spontan, fără a reduce doza de VRS. Pacienții au întrerupt tratamentul cu VRS din cauza progresiei bolii, nu din cauza efectelor adverse ale VRS.

Cele mai bune răspunsuri tumorale bazate pe RECIST, PFS și OS sunt rezumate în masa 2. Cele mai bune răspunsuri dintre cei 12 pacienți au fost răspunsul complet în 2 cazuri (ID 8 și 11), boala stabilă în 2 cazuri (ID 3 și 6) și boala progresivă în 8 cazuri. OS median a fost de 15,1 luni (interval: 4,9-25,1 luni). PFS mediană a fost de 3,0 luni (interval: 1,6-11,4 luni).

masa 2

Răspunsul pacientului la tratamentul cu extract de aRVS.

Numărul pacientuluiZiua inițială a tratamentului cu VRS *Timp de la diagnosticul în stadiu avansat la tratamentul cu VRS (lună)durata tratamentului VRS (lună)Cel mai bun răspuns
RECIST
Supraviețuire fără progresie (lună)Supraviețuirea globală (lună)
128.02.20077.66.0PD2.76.7
201.06.200717.34.6PD1.615.1
318.06.200710.54.7SD4.125.1
42009-09-098.915.5PD1.916.9
514.07.201035.35.1PD3.314.2
623.07.20103.820.0SD11.220.0 (în viață)
727.07.20107.93.5PD1.710.3
82010-08-114.913.8CR11,3 (+)19.4 (viu)
914.01.20110,52.4PD2.74.9
1026.01.201111.84.0PD2.211.8
1116.03.20111.210.7CR11,4 (+)12.2 (viu)
1230.03.201117.72.6PD3.36.7

* Extractul standardizat Rhus verniciflua Stokes (aRVS) îndepărtat de alergeni (1350 mg) a fost administrat oral zilnic.

CR: răspuns complet, PD: boală progresivă, PR: răspuns parțial și SD: boală stabilă.

Pacientul 11 ​​are 73 de ani și a fost diagnosticat cu adenocarcinom cu pancreas invaziv (pT3N0 M0; IIA) în iunie 2010, în urma unei prezentări anormale în timpul unui examen de sănătate de rutină. A suferit pancreatoduodenectomie (PPPD) care păstrează pilor. Scanările CT de urmărire din februarie 2011 au relevat însămânțarea peritoneală recent dezvoltată și recurența tumorală locală în jurul sitului PPPD. Scanările PET-CT ale întregului corp au confirmat metastaze peritoneale multiple (Figura 1 (A)). Pacienta și familia ei au refuzat chimioterapia paliativă din cauza vârstei înaintate și a stării de performanță slabe. Din aceste motive, pacientul a vizitat spitalul nostru pentru a primi terapie alternativă. Planul de tratament nu a inclus terapii ortodoxe, cum ar fi operația chirurgicală, chimioterapia sau radioterapia. Doar aRVS a fost administrat din martie 2011. Scanările CT ulterioare în iulie 2011 au arătat o scădere (12 mm ← 20 mm) a masei recurente în leziunea arterei mezenterice superioare și dispariția masei mezenterice din partea dreaptă (32 mm) și peritoneală noduli. Scanările recente PET-CT din februarie 2012 au relevat dispariția completă a AAV-ului ei (Figura 1 (B)). În prezent se descurcă bine.figura 1

Mai multe metastaze peritoneale după operație au fost confirmate printr-o scanare PET-CT a întregului corp în februarie 2011 (A). Masa neregulată a țesutului moale speculat în leziunea arterială mezenterică proximală superioară (20 mm; (a)) și masa mezenterică dreaptă (32 mm; (b)) au dispărut în scanările recente CT ((a ′) și (b ′) )) după doar un tratament VRS. Toate metastazele au dispărut în recentele scanări PET-CT în februarie 2012, după doar un tratament VRS (B).

Pacientul 8, un pacient în vârstă de 35 de ani, cu metastază hepatică de la AAV, a suferit șase cicluri de tratament cu oxaliplatină / capecitabină și a obținut un răspuns complet al masei hepatice și o boală stabilă în masa ampulară. Cu toate acestea, pacientul și-a întrerupt tratamentul din cauza trombocitopeniei și neuropatiei de la chimioterapie. În schimb, el a primit un tratament VRS din august 2010. După trei luni de tratament numai cu VRS, masa ampulară a dispărut complet. Scanările CT de urmărire din iulie 2011 nu au arătat nicio dovadă de reapariție a tumorii (Figura 2). Pacientul se descurcă în prezent cu refuzul examinării radiologice suplimentare.Figura 2

O tomografie abdominală din august 2010 a dezvăluit o masă în ampula legiunii Vater ((A) și (B)). După doar un tratament VRS, o scanare CT abdominală recentă din iulie 2011 a arătat că nu se observă nicio masă certă în regiunea ampulei lui Vater și nici nu există dovezi certe pentru masa metastatică ((A ′) și (B ′)).

Pacientul 6, un pacient în vârstă de 45 de ani a fost diagnosticat cu ficat, pancreas și metastaze peritoneale de la AAV în martie 2010. A primit trei cicluri de cisplatină / 5FU / epirubicină, iar scanările CT de urmărire în iulie 2010 au arătat din păcate progresia a maselor metastatice din ficat. A fost recomandat un regim paliativ continuu, cum ar fi chimioterapia pe bază de gemcitabină, dar a refuzat-o puternic, deoarece a prezentat efecte adverse și un răspuns slab la chimioterapie. Ea a primit un tratament VRS ca terapie alternativă din iulie 2010 (Fig3 (A) și 3 (B)). În ciuda progresului tumorii din iunie 2011, ea a insistat asupra tratamentului cu VRS, deoarece boala ei a progresat încet și nu au existat efecte adverse din tratamentul cu VRS. Recentele scanări CT din martie 2012 nu au arătat nicio modificare semnificativă, indicând o boală stabilă comparativ cu scanările CT din iunie 2011 (Figuri3 (A ′) și 3 (B ′)). Pacientul este pe deplin activ, făcând bine, fără semne sau simptome de boală.Figura 3

O tomografie abdominală din iulie 2010 a relevat o leziune necrotică metastatică în lobul drept al ficatului și o masă metastatică în mezenterul LUQ ((A) și (B)). După doar un tratament VRS, o scanare CT abdominală recentă, în martie 2012, a arătat o ușoară creștere a dimensiunii maselor metastatice pe parcursul a 20 de luni ((A ′) și (B ′)).Mergi la:

4. Discutie

AAV reprezintă o boală rară și au fost publicate doar câteva studii prospective privind tratamentul paliativ al AAV [ 21 , 22 ]. Mai mult, studiile anterioare au fost mici și s-au concentrat pe adenocarcinomul intestinului subțire cu OS semnificativ mai bun decât AAV. Din câte știm, nu există un studiu controlat randomizat prospectiv care să evalueze beneficiul chimioterapiei paliative împotriva AAV. Prin urmare, pacienții cu AAV avansat sunt obligați să primească chimioterapie pe baza preferințelor medicului lor [ 4 ].

Recent, au fost publicate două rapoarte clinice privind eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu AAV recidivat / metastatic avansat. Un studiu de fază II cu capecitabină plus oxaliplatină la 25 de pacienți cu adenocarcinom metastatic de intestin subțire și de origine ampulară a raportat un timp mediu până la progresie (TTP) de 6,6 luni și un OS median de 15,5 luni [ 21 ]. Cu toate acestea, studiul a inclus mai degrabă pacienți cu originea intestinului subțire decât AAV. Rata de răspuns a fost de fapt de 33% în cazurile cu AAV, care este slabă, comparativ cu o rată de 61% în cazurile cu origine a intestinului subțire. Datele retrospective de la un alt spital coreean au arătat că chimioterapia combinată de primă linie pe bază de cisplatină în AAV a dus la o TTP mediană de 4,9 luni și un SO median de 12,5 luni [ 23].]. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele studiului actual, deoarece a fost o revizuire retrospectivă a pacienților de aceeași etnie cu doar AAV, nu adenocarcinom de intestin subțire.

OS median de 15,1 luni în studiul nostru este comparabil cu rezultatele obținute din celălalt spital coreean, deși dimensiunea eșantionului nostru a fost mai mică (12 pacienți versus 29 de pacienți). Trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților (75,0%) din studiul nostru au fost refractari la primul sau al doilea regim de chimioterapie și timpul mediu a fost de 8,4 luni de la ziua diagnosticului în stadiu avansat sau metastatic până la inițierea tratamentului cu VRS (Tabelele(…)(Tabelele 11 și (…)și2).2). Tratamentele mai convenționale nu au fost disponibile și recomandate de către medicul oncolog din cauza progresiei bolii sau a efectelor adverse. Cu toate acestea, au existat două cazuri (ID 8 și 11) din 12 pacienți care au prezentat răspuns complet după doar un tratament VRS, în timp ce chimioterapia pe linie frontală pe bază de cisplatină nu a dus la un singur caz de răspuns complet din 29 de pacienți.

Tratamentul cu aRVS a fost sigur cu peste un an de administrare (ID 4, 6 și 8) și nu au existat întreruperi aRVS legate de efectele adverse. Nu s-a raportat toxicitate hematologică și s-au raportat numai efecte adverse nehematologice de grad minor la trei pacienți. Rezultatele sugerează, de asemenea, că tratamentul cu VRS ar putea îmbunătăți sistemul de operare, în ciuda unei SFP mediane de numai 3,0 luni, care este susținută de rezultatele pacienților din acest studiu (ID 2, 3, 4, 5 și 6). Prin urmare, tratamentul cu aRVS nu trebuie evaluat ca agenți citotoxici care se concentrează pe răspunsul tumorii.

Studiile biologice asupra AAV au fost dificile, deoarece există doar câteva linii celulare stabilite și subtipurile histologice sunt amestecate fie cu diferențierea pancreatobiliară, fie cu cea intestinală [ 24 , 25 ]. Prin urmare, este nevoie de o mai bună înțelegere a biologiei AAV și identificarea potențialilor factori de prognostic și a țintelor moleculare relevante clinic pentru terapie. Până în prezent, mai multe rapoarte clinice au demonstrat că expresia proteinelor care promovează moartea, cum ar fi Bax, este puternic corelată cu supraviețuirea la pacienții cu AAV rezecți radical, iar expresia ciclooxigenazei-2 (COX-2) este foarte crescută la pacienții cu AAV și puternic asociat cu expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 26 – 28].

Flavonoidele sunt cunoscute ca având proprietăți anticancerigene semnificative deoarece induc apoptoza și inhibă COX-2 [ 29 ]. S-a demonstrat că o fracțiune flavonoidă purificată preparată din RVS induce apoptoza în unele linii celulare canceroase, în timp ce economisește celulele normale [ 7 , 16 ]. S-a raportat că o fracție bogată în fenol din RVS suprimă răspunsul inflamator prin calea NF- κ B și JNK [ 30 ]. Sulfuretina (3 ′, 4 ′, 6-trihidroxiauronă) izolată din RVS inhibă COX-2, precum și expresia citokinelor proinflamatorii prin reglarea descendentă a NF- κ B [ 31]. Fisetinul (3,7,30,40-tetrahidroxiflavona) din RVS s-a dovedit a avea, de asemenea, efecte apoptotice, antiproliferative și antiinvazive prin reglarea descendentă a căii de semnalizare NF- κ B în celulele cancerului pancreatic uman rezistente la chimio [ 32 ]. De asemenea, s-a demonstrat că buteina (3,4,2 ′, 4′-tetrahidroxiciclona) reglează în jos expresia COX-2 în celulele canceroase și suprima micrometastazele celulelor canceroase prin inhibarea formării fibroblastelor [ 33 , 34 ]. S-a demonstrat experimental că extractul standardizat de aRVS are activități antiangiogene prin inhibarea VEGF și un efect inhibitor asupra activităților matrice metaloproteinază-2 (MMP-2) și MMP-9 într-o linie celulară de fibrosarcom uman [ 35 , 36]. Componenta unică, cum ar fi fustin sau fisetin, prezintă rezultate slabe în comparație cu întregul extract. Deși mecanismul de acțiune nu este clar, interacțiunile sinergice multifactoriale dintre compușii necunoscuți din RVS se crede că blochează progresia AAV cu componente majore biologic active, cum ar fi sulfuretina, fisetina și / sau buteina.

Chiar dacă acest studiu este limitat de raritatea bolii, rezultatele noastre indică faptul că extractul aRVS este benefic în răspunsul tumoral la unii pacienți (ID 6, 8 și 11) descriși anterior și ar putea fi aplicat ca regim de recuperare sau agent adjuvant împotriva AAV la pacienții selectați pentru care chimioterapia nu este fezabilă. Prin urmare, am încercat să găsim mai mulți markeri în comun în rândul respondenților, pe baza medicinei tradiționale și a științei moderne în perspectiva medicinei personalizate. De exemplu, modificările sistemului imunitar legate de citokine sau ale metaboliților din urină și plasmă sunt investigate înainte și după tratament. Sperăm, de asemenea, că acest rezultat clinic ar stimula o investigație diferită în produsele naturale de la descoperirea și dezvoltarea convențională a medicamentelor pe baza citotoxicității [ 14 ].Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Roder JD, Schneider PM, Stein HJ, Siewert JR. Numărul de metastaze ganglionare este semnificativ asociat cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom rezecat radical al ampulei lui Vater. British Journal of Surgery . 1995; 82 (12): 1693–1696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD, Conlon KC, Brennan MF. Factori predictivi ai supraviețuirii în carcinomul ampular. Analele chirurgiei . 1998; 228 (1): 87-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K, Henson DE. Cancerele ampulei lui Vater: demografie, morfologie și supraviețuire pe baza a 5.625 de cazuri din programul SEER. Journal of Surgical Oncology . 2009; 100 (7): 598-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Heinrich S, Clavien PA. Cancer ampular. Opinia curentă în gastroenterologie . 2010; 26 (3): 280-285. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Qiao QL, Zhao YG, Ye ML și colab. Carcinom al ampulei lui Vater: factori care influențează supraviețuirea pe termen lung a 127 de pacienți cu rezecție. Jurnalul Mondial de Chirurgie . 2007; 31 (1): 137-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Klempnauer J, Ridder GJ, Pichlmayr R. Factori prognostici după rezecția carcinomului ampular: analiza supraviețuirii multivariate în comparație cu cancerul ductal al capului pancreatic. British Journal of Surgery . 1995; 82 (12): 1686–1691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Fiul YO, Lee KY, Lee JC și colab. Efectele selective antiproliferative și apoptotice ale flavonoidelor purificate din Rhus verniciflua stokes pe liniile celulare hepatice normale față de cele transformate. Scrisori de toxicologie . 2005; 155 (1): 115-125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Jang HS, Kook SH, Son YO și colab. Flavonoidele purificate din Rhus verniciflua stokes inhibă în mod activ creșterea celulară și induc apoptoza în celulele osteosarcomului uman. Biochimica et Biophysica Acta . 2005; 1726 (3): 309-316. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Lee SH, Kim KS, Choi WC, Yoon SW. Rezultatul cu succes al adenocarcinomului pulmonar avansat cu revărsat pleural malign de către extractul standardizat Rhus verniciflua stokes : un studiu de caz. Explorează . 2009; 5 (4): 242–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kim HR, Kim KS, Jung HS, Choi WC, Eo WK, Cheon SH. Un caz de carcinom hepatocelular recidivant refractar la doxorubicină după transplant hepatic care arată răspunsul la produsul din plante medicinale, extract Rhus verniciflua stokes . Terapii integrate împotriva cancerului . 2010; 9 (1): 100–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lee SH, Choi WC, Kim KS, Park JW, Lee SH, Yoon SW. Reducerea cancerului gastric la un pacient în vârstă care a primit extract de Rhus verniciflua stokes . Jurnalul de Medicină Alternativă și Complementară . 2010; 16 (4): 497–500. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Lee SK, Jung HS, Eo WK, Lee SY, Kim SH, Shim BS. Extractul Rhus verniciflua stokes ca o opțiune potențială pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: raportarea a două cazuri. Analele de oncologie . 2010; 21 (6): 1383–1385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lee S, Kim K, Jung H și colab. Eficacitatea și siguranța extractului standardizat de Rhus verniciflua îndepărtat de alergeni la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic: o experiență coreeană cu un singur centru. Oncologie . 2011; 81 (5-6): 312-318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Choi W, Jung H, Kim K și colab. Rhus verniciflua stokes împotriva cancerului avansat: o perspectivă de la Coreean Integrative Cancer Center. Journal of Biomedicine and Biotechnology . 2012; 2012 : 7 pagini. 874276 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Lee JC, Lee KY, Kim J și colab. Extractul din Rhus verniciflua stokes este capabil să inhibe creșterea celulelor limfomului uman. Toxicologie alimentară și chimică . 2004; 42 (9): 1383–1388. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim JH, Go HY, Jin DH și colab. Inhibarea căii de supraviețuire PI3K-Akt / PKB a îmbunătățit un extract de etanol de Rhop verniciflua apoptoză indusă de stokes printr-o cale mitocondrială în liniile celulare de cancer gastric AGS. Scrisori de Rac . 2008; 265 (2): 197–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Kim JH, Jung CH, Jang BH și colab. Efecte citotoxice selective asupra liniilor de celule canceroase umane ale fracțiunii de acetat de etil bogat în fenoli din stoke Rhus verniciflua . Jurnalul American de Medicină Chineză . 2009; 37 (3): 609-620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Park SD, Lee SW, Chun JH, Cha SH. Caracteristici clinice a 31 de pacienți cu dermatită de contact sistemică datorită ingestiei de Rhus (lac) British Journal of Dermatology . 2000; 142 (5): 937–942. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Câștigat TH, Seo PS, Park SD, Kim DL, Park JH. Caracteristici clinice la 147 de pacienți cu dermatită de contact sistemică din cauza ingestiei de pui fiert cu copac de lac Japanease. Jurnalul coreean de dermatologie . 2008; 46 (6): 761-768. [ Google Scholar ]20. Yoo KH, Seo SJ, Li K, Hong CK. Ingerarea puiului Rhus cauzând dermatită de contact sistemică la un pacient coreean. Dermatologie clinică și experimentală . 2010; 35 (7): 756-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Overman MJ, Varadhachary GR, Kopetz S și colab. Studiu de faza II a capecitabinei și oxaliplatinei pentru adenocarcinomul avansat al intestinului subțire și al ampulei lui Vater. Jurnalul de Oncologie Clinică . 2009; 27 (16): 2598-2603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Gibson MK, Holcroft CA, Kvols LK, Haller D. Studiu de faza II a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și mitomicinei C pentru adenocarcinomul intestinului subțire metastatic. Oncolog . 2005; 10 (2): 132-137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Kim ST, Lee J, Lee KT și colab. Eficacitatea chimioterapiei combinate pe bază de platină în prima linie în adenocarcinomul avansat al ampulei lui Vater. Oncologie medicală . 2010; 27 (4): 1149–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Peiper M, Alldinger I, Heller R și colab. Caracterizarea biologică și moleculară a unei noi linii celulare de cancer ampular la om. Cercetare anticanceroasă . 2003; 23 (1A): 291–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Schirmacher P, Büchler MW. Adenocarcinom ampular – diferențierea contează. Cancer BMC . 2008; 8, articolul nr. 251 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Santini D, Tonini G, Vecchio FM și colab. Valoarea prognostică a colorării Bax, Bcl-2, p53 și TUNEL la pacienții cu carcinom ampular rezecat radical. Jurnalul de patologie clinică . 2005; 58 (2): 159-165. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Santini D, Vincenzi B, Tonini G și colab. Supraexprimarea ciclooxigenazei-2 este asociată cu un rezultat slab la pacienții cu cancer ampular rezecat. Cercetarea clinică a cancerului . 2005; 11 (10): 3784–3789. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Perrone G, Santini D, Verzì A și colab. Expresia COX-2 în carcinomul ampular: corelație cu procesul de angiogeneză și variabile clinicopatologice. Jurnalul de patologie clinică . 2006; 59 (5): 492–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Ren W, Qiao Z, Wang H, Zhu L, Zhang L. Flavonoide: agenți anticancerigeni promițătoare. Medicinal Research Reviews . 2003; 23 (4): 519-534. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Jung CH, Kim JH, Hong MH și colab. Fracția bogată în fenol din stusurile Rhus verniciflua (RVS) suprimă răspunsul inflamator prin calea NF- κ B și JNK în macrofagele RAW 264.7 induse de lipopolizaharide. Jurnalul de Etnofarmacologie . 2007; 110 (3): 490–497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shin JS, Park YM, Choi JH și colab. Sulfuretina izolată din duramenul de Rhus verniciflua inhibă oxidul nitric sintazat indus de LPS, ciclooxigenaza-2 și citokinele pro-inflamatorii prin reglarea descendentă a NF- κ B în celulele macrofage murine RAW 264,7. Imunofarmacologie internațională . 2010; 10 (8): 943-950. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Murtaza I, Adhami VM, Hafeez BB, Saleem M, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid natural, vizează celulele AsPC-1 ale cancerului pancreatic uman chemoresistent prin inhibarea mediată de DR3 a NF- κ B. International Journal of Cancer . 2009; 125 (10): 2465–2473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Samoszuk M, Tan J, Chorn G. Calcona buteină din Rhus verniciflua stokes inhibă creșterea clonogenă a celulelor canceroase de sân umane co-cultivate cu fibroblaste. BMC Medicină complementară și alternativă . 2005; 5 (articolul 5) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Lau GTY, Huang H, Lin SM, Leung LK. Buteina reglează în jos activitatea de transcripție COX-2 indusă de 13-acetat de 13-acetat de foror în celulele mamare canceroase și necanceroase. Jurnalul European de Farmacologie . 2010; 648 (1-3): 24-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Moon G, Lee SH, Park JH. Efectul extractului de Rhus verniciflua eliminat de alergen asupra inhibării metastazelor tumorale. Jurnalul de Oncologie Tradițională Coreeană . 2010; 15 (1): 47–61. [ Google Scholar ]36. Choi WC, Lee EO, Lee HJ, Yoon SW, Ahn KS, Kim SH. Studiu asupra activităților antiangiogene și antitumorale ale extractului prelucrat de Rhus verniciflua . Jurnalul coreean de fiziologie și patologie orientală . 2006; 20 : 825-829. [ Google Scholar ]


Articole din Medicina complementară și alternativă bazate pe dovezi: eCAM sunt furnizate aici prin amabilitatea Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654714/

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Eficacitatea metforminei orale la un pacient cu carcinom adrenocortical metastatic: examinarea mecanismelor și a implicațiilor terapeutice

Tumori rare . 2018; 10: 2036361317749645.Publicat online 2018 31 ianuarie 

doi:  10.1177 / 2036361317749645

PMCID: PMC5811989PMID: 31508193

RD Peixoto , 1, 2, 3LM Gomes , TT Sousa , 1, 2 DJ Racy , M Shigenaga , 5 și RA Nagourney 6

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Deși rar, carcinomul suprarenocortical se numără printre cele mai frecvente tumori găsite la copiii cu sindrom Li-Fraumeni și sindrom asemănător Li-Fraumeni, asociate cu mutații germinale în gena TP53. În sudul Braziliei, o formă a sindromului Li-Fraumeni, asociată cu carcinomul suprarenocortical al copilăriei, este cauzată de o mutație în domeniul tetramerizării R337H TP53 și este atribuită unui efect fondator familial. Carcinomul suprarenocortical este considerat un neoplasm agresiv, de obicei cu prognostic slab și, în general, nu răspunde la chimioterapia sistemică. Rămân de stabilit regimuri optime de tratament. Raportăm cazul unei tinere cu carcinom adrenocortical metastatic, care a atins o boală stabilă cu mitotan, cisplatină, doxorubicină și etopozid ca terapie de primă linie,dar apoi a avut un răspuns obiectiv la metformina orală care a durat 9 luni. Prezența mutației R337H TP53 sugerează un mecanism pentru răspunsul observat la metformină

Introducere

Carcinomul suprarenocortical (ACC) este o afecțiune tumorală endocrină rară, cu o prevalență anuală estimată de 0,5-2 cazuri pe milion de populație. 1 Majoritatea cazurilor se prezintă fie ca boală avansată local, fie ca boală metastatică. 1 În ciuda terapiei agresive cu multimodalitate, prognosticul bolii metastatice rămâne slab. Incidența ACC este de obicei bimodală, majoritatea cazurilor prezentându-se la copii cu vârsta <5 ani sau la adulți în a patra și a cincea decadă de viață, afectând femeile puțin mai des decât bărbații, cu un raport de 1,2-1,5: 1. 2 , 3 Majoritatea ACC apare ca tumori sporadice, dar un procent mic este asociat cu sindromul ereditar rar Li-Fraumeni (LFS). 4Recunoscând o incidență de 10 ori mai mare a ACC în sudul Braziliei, Ribeiro și co-anchetatorii au identificat o mutație unică a liniei germinale în TP53 care codifică o substituție a aminoacizilor de la arginină la histidină la poziția 337. 5 Spre deosebire de mutațiile TP53 mai frecvente care se grupează în domeniile de legare și transactivare a ADN-ului, mutația R337H apare în domeniul tetramerizării rezultând o proteină mutantă condiționată a cărei funcție este dependentă de pH. 6 , 7

Patogeneza ACC nu este complet înțeleasă. Similar tumorilor suprarenale benigne, ACC poate fi activ hormonal (funcțional) sau inactiv hormonal (nefuncțional), cu aproximativ 70% din ACC activ hormonal, prezentându-se cel mai adesea sindromul Cushing. 8 , 9 Când este inactiv hormonal, ACC prezintă frecvent dureri abdominale. 10 Rezecția chirurgicală completă, atunci când este posibilă, este strategia terapeutică optimă pentru îmbunătățirea supraviețuirii și oferă singura posibilitate de vindecare. 10 În ciuda tratamentului, pacienții cu ACC-stadiu IV au o supraviețuire specifică bolii la 5 ani de numai 13%. 11Stadiul IV ACC este definit ca boală metastatică conform clasificării Rețelei europene pentru studiul tumorilor suprarenale (ENSAT). 11 Eficacitatea limitată a terapiei standard de îngrijire a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament. Deoarece metformina a devenit punctul central al unui număr tot mai mare de studii oncologice, această clasă de medicamente a oferit o abordare nouă pentru gestionarea unui pacient cu ACC avansat.Mergi la:

Raport de caz

O femeie în vârstă de 26 de ani, sănătoasă anterior, a solicitat asistență medicală în ianuarie 2015, cu o istorie de 2 luni de creștere în greutate, acnee facială și hirsutism. A fost văzută de un endocrinolog care a obținut un cortizol urinar de 24 de ore la 483 mcg / ml (interval normal: 10–100 mcg / ml). Tomografia computerizată (CT) a toracelui și a abdomenului a relevat mai mulți noduli pulmonari lobulați cu densitate a țesuturilor moi, măsurând între 5 și 15 mm, precum și o masă solidă eterogenă în glanda suprarenală stângă de 14 × 8 × 7 cm, cu calcificări distrofice, îmbunătățirea contrastului, zona centrală a necrozei și extinderea în vena suprarenală stângă. Leziunea era în contact cu polul renal superior, deplasându-l inferior, dar fără semne de invazie. În ficat erau trei focare nodulare compatibile cu hemangioame.Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a abdomenului a confirmat o masă solidă lobulată în suprarenala stângă, măsurând 14 × 9 × 7 cm, cu semnal ridicat pe secvențele T2 și îmbunătățirea contrastului eterogen. A existat invazie în vena suprarenală stângă cu tromboză asociată. La 28 ianuarie 2015, s-a efectuat suprarenalectomia stângă cu nefrectomie radicală în bloc și excizia trombului tumorii venei suprarenale. Recuperarea postoperatorie a fost lipsită de evenimente. Examenul histopatologic a confirmat un ACC de 13 × 10 × 5 cm cu model de arhitectură solidă și difuză, grad nuclear ridicat, rata mitotică mai mare de 15 la 10 câmpuri de putere mare cu mitoză atipică, necroză extinsă, componentă celulară clară de 25%, prezența invazie capsulară și invazie neoplazică în vena suprarenală stângă. Imunohistochimia a arătat pozitivitate pentru alfa-inhibină și sinaptofizină,precum și un Ki-67 de 40% (figura 1). Pacienta a fost văzută pentru prima dată la Centrul nostru de Oncologie în februarie 2015. Datorită numărului mare de mitotici și Ki-67, a început tratamentul cu mitotan combinat cu chimioterapie (doxorubicină, cisplatină și etopozid). După trei cicluri, o tomografie cu emisie de pozitroni-CT (PET-CT) a demonstrat o boală stabilă. Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare (în special greață, vărsături, stare generală de rău și alopecie), pacientul a decis să oprească chimioterapia.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig1.jpg

Figura 1.

(a) Histopatologie care prezintă ACC cu model de arhitectură solidă și difuză, de înalt nivel nuclear și necroză extinsă. (b și c) Imunohistochimie care prezintă pozitivitate pentru alfa-inhibină și Ki-67 de 40%.

Pentru a explora opțiuni de tratament suplimentare, pacientul a călătorit în California și a suferit o biopsie chirurgicală a unui nodul pulmonar periferic care a furnizat țesut viabil pentru analiza ex vivo a morții celulare programate (EVA / PCD). Această platformă fenotipică oferă profiluri de răspuns la medicamente care s-au dovedit a fi corelate semnificativ cu răspunsul, timpul până la progresie și supraviețuirea. 12 Platforma a făcut obiectul unei revizuiri anterioare cu metodele descrise în publicațiile anterioare. 13– 16Pe scurt, eșantioanele chirurgicale sterile sunt trimise din sala de operație în mediu modificat RPMI 1640. În urma dezagregării mecanice și enzimatice, micro-sferoidele de dimensiunea dorită (50-70 celule) sunt izolate prin gradientul de densitate Ficoll-Hypaque. Suspensiile celulare sunt spălate de două ori și ajustate la densitatea celulară dorită cu viabilitate determinată de albastrul Trypan inițial. Un volum de 90 uL de suspensii celulare este apoi distribuit în plăci cu 96 de godeuri cu agenți citotoxici distribuiți ca alicote de 10 uL cu expuneri continue la medicamente timp de 72 de ore. Evenimentele de moarte celulară sunt examinate folosind diferite criterii finale, inclusiv conținutul de adenozin trifosfat (ATP) prin luciferază, metabolismul mitocondrial de bromură de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazoliu (MTT), activarea caspazei și întârziată pierderea integrității membranei măsurată prin colorare și morfologie.Deoarece acțiunile metforminei sunt de natură metabolică, utilizăm punctul final al integrității membranei pentru a măsura activitatea sa pentru a preveni introducerea unor posibile artefacte prin perturbații neletale în semnalul mitocondrial.

Fenformina fusese selectată anterior pe platforma noastră ca index biguanidă. Intervalele de concentrație activă (500-31 µΜ) au fost determinate în seturi de antrenament și calibrate pentru a furniza semnale relevante clinic în peste 350 de analize anterioare ale tumorilor umane cu fenformină. Curbele doză-răspuns în cinci puncte, în duplicat, au fost mediate și interpolate pentru a furniza pacientului valoarea LC50 de 39,7 μ. Aceasta a scăzut în intervalul cel mai sensibil pentru fenformină, determinat de Z modificat-scor. Rezultatele au identificat, de asemenea, activitatea pentru inhibitorul kinazei 4/6 dependentă de ciclină, palbociclib și inhibitorul kinazei α-specifică a fosfoinozitolului BYL-719 cu activitate moderată pentru everolimus și sunitinib. Fenformina a fost inclusă în tumoarea acestui pacient ca o moleculă de comparare în cercetările aflate în desfășurare în acel moment pe un inhibitor structural legat de complexul mitocondrial I (observație nedeclarată). Pe baza acestei constatări favorabile cu fenformina, a fost recomandată biguanida structural similară și disponibilă clinic, metformina.

În iunie 2015, pacientul a început tratamentul cu metformină orală la 500 mg de două ori pe zi și a continuat pe mitotan. După 3 luni, o scanare CT repetată a toracelui a arătat o reducere marcată a dimensiunii nodulilor dominanți, cu dispariția completă a mai multor noduli mai mici (Figurile 2 și (…)și 3).3). Răspunsul măsurabil a continuat timp de aproximativ 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig2.jpg

Figura 2.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii unui nodul pulmonar stâng.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig3.jpg

Figura 3.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii a doi noduli pulmonari drepți.

Cu antecedentele familiale pozitive pentru un sarcom retroperitoneal (mamă) și un cancer pulmonar (bunica), pacientul a fost trimis pentru consiliere genetică și a fost testat pozitiv pentru LFS, deoarece o mutație patogenă a fost găsită în TP53: c.1010G> A (p.Arg337His ) (het). Codonii exon și limitele exon – intron ale genelor CHEK2 (22q12.1) și TP53 (17p13.1) au fost amplificate și procesate pentru secvențierea următoarei generații (NGS). Rezultatele secvențierii au fost analizate în software-ul Variant Caller (Ion Torrent; Life Technologies) și comparate cu versiunea genomului GRCh37 / HG19. Nomenclatura mutațiilor detectate a fost făcută în urma recomandărilor HUman Genome Organisation (HUGO) și Human Genome Variation Society (HGVS). Secvențele de referință ale genelor detectate au fost NM_000546.5 (TP53) șiNM_007194.3 (CHEK2). În această analiză, a fost detectată o mutație patogenă în conformitate cu informațiile depuse în bazele de date consultate (ClinVar, dbSNP și / sau IARC LOVD).

Consimțământul informat în scris pentru informații și imagini ale pacientului a fost obținut de la pacient înainte de publicare. Spitalul Alemão Oswaldo Cruz nu necesită aprobare etică pentru raportarea cazurilor individuale sau a seriilor de cazuri.Mergi la:

Discuţie

Chirurgia este singurul tratament curativ pentru ACC. În ciuda tratamentului agresiv, 70% – 85% dintre pacienții supuși adrenalectomiei dezvoltă recurență locală sau metastaze la distanță, rezultând o supraviețuire globală de 5% de 16% – 35% pentru cei cu rezecție completă care scade la mai puțin de 1 an pentru pacienții cu rezecție incompletă. 17 Cele mai frecvente locuri ale metastazelor la distanță sunt plămânii și ficatul. 17

Mitotanul este în prezent o piatră de temelie în gestionarea ACC metastatic. Majoritatea experților recomandă utilizarea acestuia fie ca monoterapie, fie combinată cu chimioterapie citotoxică. 18 , 19 Deși strategia terapeutică optimă nu este încă bine stabilită datorită rarității acestei boli, combinația dintre etopozid, doxorubicină și cisplatină (EDP) cu sau fără mitotan este printre cele mai utilizate regimuri. Într-un studiu de fază II cu 72 de pacienți ACC, 20 această combinație a furnizat o rată de răspuns de 48%, în timp ce un alt studiu mic a raportat răspuns la 15 din 28 (53%) pacienți ACC. 21Într-un studiu ulterior de fază III (FIRM-ACT), 304 pacienți au fost randomizați pentru a primi mitotan fie în combinație cu EDP, fie cu streptozocină. Pacienții din grupul EDP – mitotan au obținut o rată de răspuns semnificativ mai mare decât cei din grupul streptozocină-mitotan (23,2% față de 9,2%, p  <0,001) și supraviețuire mediană mai lungă fără progresie (5,0 luni vs 2,1 luni, p  <0,001) , deși nu a existat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea generală între grupuri (14,8 luni față de 12,0 luni, p  = 0,07). 22

Eficacitatea limitată a chimioterapiei sistemice disponibile a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament bazate pe mecanismele moleculare de bază implicate în ACC. Au fost explorate mai multe ținte și agenți. 23 Din păcate, inhibitorul tirozin kinazei gefitinib al receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) nu a demonstrat eficacitate ca agent unic în ACC. 24 În mod similar, sunitinibul a prezentat doar o activitate modestă ca un singur agent la pacienții cu ACC expuși la mitotan. 25 Alte căi, cum ar fi cele care implică receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) și cascadele de semnalizare Wnt- β- catenină și pierderea funcției p53 au fost implicate în tumorigeneză ACC. 26 Dezvoltarea strategiilor care vizează aceste căi ar trebui exploatată în viitor.

Se știe că factorul de creștere a insulinei 2 (IGF-2) este reglementat în sus în ACC. Semnalizarea IGF-2 este mediată prin interacțiunea sa cu receptorul IGF-1 (IGF-1R), ceea ce duce la activarea în aval a țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR). 26 Cixutumumab este un anticorp monoclonal IgG1 nou, complet uman, îndreptat împotriva IGF-1R. Un studiu continuu de fază I, de extindere a dozei, cu 26 de pacienți cu ACC metastatic puternic pretratat evaluează combinația de temsirolimus și cixutumumab. 27 Rezultatele preliminare indică faptul că 11 pacienți (42%) au avut o boală durabilă (> 6 luni) stabilă. Deși nu au existat răspunsuri parțiale sau complete, acest studiu sugerează că ar putea exista un rol în direcționarea căii IGF-2 în ACC. 27Cu toate acestea, un studiu inițial de fază cu un singur braț pentru evaluarea siguranței cu cixutumumab și mitotan, care ar trebui să fie urmat de o fază randomizată, a fost încheiat înainte de randomizare din cauza acumulării lente și a eficacității limitate. Deși au fost observate efecte terapeutice la 8 din 20 de pacienți, inclusiv un răspuns parțial și șapte boli stabile, rata de răspuns relativ scăzută pune la îndoială eficacitatea acestui regim. 28

Biguanidele (metformina, fenformina și buformina) sunt compuși organici, inițial extrasa din liliacul francez ( Galega officinalis ), care au fost introduși în tratamentul diabetului zaharat în anii 1950. Metformina, singura biguanidă disponibilă comercial, este un agent bine stabilit și eficient pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2. Proprietățile sale hipoglicemiante și de scădere a insulinei pot juca un rol în activitatea sa anticancerigenă, deoarece insulina are efecte mitogene și pro-supraviețuire. În plus, celulele tumorale exprimă adesea niveluri ridicate ale receptorului de insulină, indicând o potențială sensibilitate la efectele hormonului care favorizează creșterea. 29 , 30Deși mecanismele de acțiune ale metforminei nu sunt pe deplin înțelese, s-a sugerat că inhibarea complexului mitocondrial I poate regla mTOR prin activarea protein kinazei activate cu adenozin monofosfat (AMP). 31 Regresia tumorii observate în acest caz poate reflecta, de asemenea, inhibarea căii IGF-2, deoarece aceasta este în mod obișnuit reglată în sus în ACC.

S-a demonstrat că metformina induce efecte semnificative de inhibare a creșterii în mai multe modele de tumori de celule canceroase și șoareci. 32 În cultura celulară, metformina inhibă proliferarea unei game de celule canceroase, inclusiv sân, endometru, ovarian, prostată, colon, pancreatic, gastric și gliom. 32 Efectele metforminei asupra proliferării celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, reducerea țintei de semnalizare rapamicină (mTOR) la mamifere și sinteza proteinelor, precum și o varietate de alte răspunsuri, inclusiv scăderea EGFR, Src și proteina kinază activată mitogen ( MAPK) activare, scăderea expresiei ciclinelor și expresie crescută a p27. 32

P53-nul (p53 (- / -)) celulele canceroase ale colonului se presupune că sunt susceptibile la apoptoza indusă de metformină din cauza incapacității lor de a suferi modificările metabolice impuse de metformină în absența p53, care este un control crucial al mai multor aspecte ale metabolism. 33 Într-un studiu cu linii celulare HCT116 p53 + / + și p53 – / – , celulele tratate cu metformină au compensat suprimarea fosforilării oxidative (OXPHOS) prin creșterea ratei lor de glicoliză într-un mod dependent de p53. Acesta sugerează că tratamentul cu metformină forțează o conversie metabolică pe care celulele p53 (- / -) nu le pot executa, evidențiind potențialul terapeutic al metforminei în tratamentul tumorilor cu deficit de p53. 33Într-un model de șoarece de LFS care exprimă p53 mutant, metformina a inhibat respirația mitocondrială OXPHOS, oferind o dovadă interesantă a modului în care acest medicament poate acționa în inhibarea progresiei cancerului în tumorile inactivate cu p53 legate de LFS. 34 Mecanic, inhibarea funcției mitocondriale la acest model de șoarece a crescut autofagia și a scăzut semnalizarea aberantă a proliferării cauzată de p53 mutant. 34

Alți investigatori au raportat că P53 funcțional este esențial pentru ca metformina să inducă inhibarea creșterii, senescența și apoptoza în celulele cancerului de sân. 35 Au folosit nutlin-3a și CP / 31398 pentru a reactiva p53 și a spori efectul antitumoral al metforminei. Rezultatele cancerului de prostată care au combinat metformina cu 2-dezoxiglucoza au identificat, de asemenea, dependența p53 de apoptoza indusă de metformină. 36 Acest lucru ridică un mecanism alternativ de acțiune pentru biguanide care poate fi operativ la pacientul raportat.

În conformitate cu constatările noastre de tratament de succes cu metformină, anchetatorii italieni au raportat anterior activitatea pentru metformină în două linii celulare ACC, H295R și SW13. 37Folosind testul 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazoliu (MTS), au identificat un LC50 în linia celulară H295R dintre 23,8 și 58,6 mM, similar cu LC50 identificat în cultura primară a acestui pacient de 39,6 mM. În H295R, s-a demonstrat că metformina induce inhibarea kinazei extracelulare cu semnal reglat (ERK) ½ și mTOR, asociată cu stimularea AMPK care a dus la apoptoză măsurată prin anexina V și caspaza-3, o reducere a Ki-67 și inhibarea creșterii într-un model de șoareci xenogrefă. De interes, linia celulară H295R poartă ștergeri p53 în codonii 8 și 9 care determină o deplasare a cadrului la codonul 261 rezultând un codon stop la poziția 271. 38 În modelul celulei H295R, se pare că metformina își exercită acțiunile independent de funcția p53 .

Recent, analiza morfoproteomică cu utilizarea microscopiei în câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici a fost efectuată pentru un caz al unei femei tinere cu ACC chemoresistant care avea o boală metastatică la ficat (rezecată) și plămân stâng. 39 Profilarea morfoproteomică a sugerat o combinație de metformină, melatonină și statină ca terapie de întreținere după rezecție, pe care a folosit-o timp de 2 ani, când s-a găsit o nouă leziune metastatică în plămânul drept și a fost biopsiată. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii. Nu a fost raportat dacă acest pacient a avut LFS.39

Cazul nostru diferă de raportul menționat anterior, în care am observat morfologia apoptotică în celulele ACC ale pacientului nostru în cultura primară după 72 de ore de expunere la fenformină, biguanida strâns legată. Pe baza gradului observat de morfologie apoptotică în micro-sferoidele tumorale ale pacientului, metformina a fost recomandată pentru terapie. În timp ce mecanismele exacte prin care metformina și-a exercitat efectele antitumorale la acest pacient rămân neclare, alegerea metforminei reprezintă o aplicație clinică interesantă a unei platforme fenotipice pentru procesul de selecție a medicamentelor. Deoarece această abordare este un mecanism agnostic, are capacitatea de a discerne activitățile medicamentoase relevante clinic, indiferent de modurile lor de acțiune presupuse. În acest caz, rezultatul final, citoliza tumorii,a furnizat cunoștințele necesare pentru selectarea tratamentului, rezultând în aplicarea eficientă a unei terapii noi și bine tolerate pentru un pacient cu o afecțiune malignă rară pentru care există puține opțiuni de tratament bune. Din câte știm, acesta este primul raport de răspuns la metformină la un pacient cu ACC metastatic și LFS.

În concluzie, cursul pacientului nostru a fost remarcabil pentru mijloacele prin care metformina a fost identificată și pentru gradul impresionant și durabil de citoreducție obținut cu această intervenție simplă, non-toxică. Rezultatele noastre susțin un rol al metforminei în tratamentul ACC metastatic, în concordanță cu studiile raportate de Poli și colab. 37 Studiile clinice care aplică metformina la pacienții cu ACC vor permite anchetatorilor să interogheze mai bine mecanismul de acțiune și dependența p53 de activitatea metforminei în probele pacienților.

Deoarece ACC apare la o incidență demonstrabil mai mare în provinciile sudice braziliene Parana și Sao Paulo, metformina poate oferi o intervenție unică și bine tolerată pentru pacienții care suferă mutația TP53 R337H și sunt necesare studii suplimentare în ACC. Sunt în curs de discuții pentru a investiga studiul clinic al metforminei la alți pacienți din sudul Braziliei care sunt afectați de această formă rară de ACC asociată cu LFS.Mergi la:

Mulțumiri

Laboratórios Progenética, Hermes Pardini, Av. Presidente Vargas, 962 – 3o andar – Centro Rio de Janeiro – RJ – 20071- 002 – Fone (21) 2540-5529 rb.moc.acitenegorp@acitenegorp – www.progenetica.com.brMergi la:

Note de subsol

Conflict de interese: Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.Mergi la:

Referințe

1. Kebebew E, Reiff E, Duh QY și colab. Amploarea bolii la prezentare și rezultatul pentru carcinomul suprarenocortical: am făcut progrese? World J Surg 2006; 30 ( 5 ): 872-878. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Wajchenberg BL, Albergaria Pereira MA, Medonca BB, și colab. Carcinomul suprarenocortical: observații clinice și de laborator . Cancer 2000; 88 ( 4 ): 711-736. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF și colab. Carcinom cortical suprarenal . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 914-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Loncar Z, Djukic V, Zivaljevic V și colab. Supraviețuirea și factorii de prognostic pentru carcinomul suprarenocortical: o singură experiență instituțională . BMC Urol 2015; 15 : 43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B și colab. O mutație p53 moștenită care contribuie într-o manieră specifică țesutului la carcinomul cortical suprarenal pediatric . Proc Natl Acad Sci SUA 2001; 98 ( 16 ): 9330–9335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. DiGiammarino EL, Lee AS, Cadwell C și colab. Un mecanism nou de tumorigeneză care implică destabilizarea dependentă de pH a unui tetramer p53 mutant . Nat Struct Biol 2002; 9 ( 1 ): 12-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Giacomazzi J, Selistre S, Duarte J, și colab. TP53 p.R337H este o mutație condițională predispozantă la cancer: dovezi suplimentare de la un pacient homozigot . BMC Cancer 2013; 13 : 187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Icard P, Goudet P, Charpenay C și colab. Carcinoamele suprarenocorticale: tendințe chirurgicale și rezultate ale unei serii de 253 de pacienți din grupul de studiu al Asociației franceze a chirurgilor endocrini . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 891–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Tauchmanovà L, Colao A, Marzano LA, și colab. Carcinoamele suprarenale: experiență prospectivă de 12 ani . World J Surg 2004; 28 ( 9 ): 896-903. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lee JE, Berger DH, el-Naggar AK și colab. Managementul chirurgical, conținutul de ADN și supraviețuirea pacientului în carcinomul cortical suprarenal . Chirurgie 1995; 118 ( 6 ): 1090-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, și colab. Valoarea prognostică limitată a clasificării în stadii de uniune internațională împotriva cancerului din 2004 împotriva carcinomului suprarenocortical: propunere pentru o clasificare revizuită a TNM . Cancer 2009; 115 ( 2 ): 243-250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Apfel C, Souza K, Hornuss C și colab. Acuratețea și utilitatea clinică a profilării citometrice in vitro pentru personalizarea chimioterapiei: constatări preliminare ale unei revizuiri sistematice și meta-analize . J Clin Oncol 2013; 31 ( Supliment. 15 ): e22188. [ Google Scholar ]13. Nagourney RA. Moartea celulară programată ex vivo și predicția răspunsului la chimioterapie . Curr Treat Options Oncol 2006; 7 ( 2 ): 103-110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Nagourney RA, Link JS, Blitzer JB și colab. Gemcitabină plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer de sân recidivați tratați anterior . J Clin Oncol 2000; 18 ( 11 ): 2245-2249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nagourney RA, Brewer CA, Radecki S și colab. Studiu de fază II a gemcitabinei plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer ovarian recidivați tratați anterior . Gynecol Oncol 2003; 88 ( 1 ): 35-39. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Nagourney RA, Blitzer JS, Shuman RL și colab. Profilare funcțională pentru selectarea chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici, netratate, avansate sau metastatice . Anticancer Res 2012; 32 ( 10 ): 4453-4460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Veytsman I, Nieman L, Fojo T. Managementul manifestărilor endocrine și utilizarea mitotanului ca agent chimioterapeutic pentru carcinomul suprarenocortical . J Clin Oncol 2009; 27 ( 27 ): 4619–4629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Terzolo M, Zaggia B, Allasino B și colab. Tratament practic cu mitotan pentru carcinomul suprarenocortical . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014; 21 ( 3 ): 159-165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Actualizare în carcinomul suprarenocortical . J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 ( 12 ): 4551–4564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Berruti A, Terzolo M, Sperone P, și colab. Etopozid, doxorubicină și cisplatină plus mitotan în tratamentul carcinomului adrenocortical avansat: un studiu prospectiv mare de fază II . Endocr Relat Cancer 2005; 12 ( 3 ): 657-666. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Berruti A, Terzolo M, Pia A și colab. Mitotan asociat cu etopozid, doxorubicină și cisplatină în tratamentul carcinomului suprarenocortical avansat. Grupul italian pentru studiul cancerului suprarenalian . Rac 1998; 83 ( 10 ): 2194-2200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B și colab. Chimioterapie combinată în carcinomul suprarenocortical avansat . N Engl J Med 2012; 366 : 2189–2197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Almeida MQ, Fragoso MC, Lotfi CF și colab. Exprimarea factorului II de creștere asemănător insulinei și a receptorului său în tumorile adrenocorticale pediatrice și adulte . J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 ( 9 ): 3524–3531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Samnotra V, Vassilopoulou-Sellin R, Fojo AT și colab. Un studiu de fază II al monoterapiei cu gefitinib la pacienții cu carcinom adrenocortical nerezecabil (ACC) . J Clin Oncol 2007; 25 ( Supliment. 18 ): 15527. [ Google Scholar ]25. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S și colab. Sunitinib în carcinomul adrenocortical refractar: ​​un studiu de fază II, cu un singur braț, deschis . J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 ( 10 ): 3495-3503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Demeure MJ, Bussey KJ, Kirschner LS. Terapii vizate pentru carcinomul suprarenocortical: IGF și nu numai . Cancerul hormonal 2011; 2 ( 6 ): 385-392. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Naing A, LoRusso P, Fu S și colab. Anticorpul cixutumumab al receptorului factorului de creștere a insulinei (IGF-1R) combinat cu inhibitorul mTOR temsirolimus la pacienții cu carcinom adrenocortical metastatic . Br J Cancer 2013; 108 ( 4 ): 826-830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA și colab. Combinația de anticorp cixutumumab cu factor de creștere asemănător insulinei (IGF1R) și mitotan ca terapie de primă linie pentru pacienții cu carcinom adrenocortical recurent / metastatic: un studiu multi-instituțional sponsorizat de NCI . Cancerul hormonal 2014; 5 ( 4 ): 232–239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Belfiore A, Frasca F. Semnalizarea IGF și a receptorilor de insulină în cancerul de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2008; 13 ( 4 ): 381-406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mulligan AM, O’Malley FP, Ennis M, și colab. Receptorul de insulină este un predictor independent al unui rezultat favorabil în cancerul de sân în stadiu incipient . Cancerul de sân Res Treat 2007; 106 ( 1 ): 39-47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Pryor R, Cabreiro F. Metformin reutilizant : un medicament vechi cu noi trucuri în buzunarele sale obligatorii . Biochem J 2015; 471 ( 3 ): 307-322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med 2001; 9 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK și colab. Tratamentul sistemic cu metformina antidiabetică afectează selectiv creșterea celulelor tumorale cu deficit de p53 . Cancer Res 2007; 67 ( 14 ): 6745-6752. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Wang PY, Li J, Walcott FL și colab. Inhibarea respirației mitocondriale previne cancerul la un model de șoarece cu sindrom Li-Fraumeni . J Clin Invest 2017; 127 ( 1 ): 132-136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Li P, Zhao M, Parris AB și colab. p53 este necesar pentru inhibarea creșterii indusă de metformină, senescență și apoptoză în celulele cancerului de sân . Biochem Biophys Res Commun 2015; 464 ( 4 ): 1267-1274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Ben Sahra I, Laurent K, Giuliano S și colab. Direcționarea metabolismului celulelor canceroase: combinația de metformină și 2-deoxiglucoză induce apoptoza dependentă de p53 în celulele canceroase de prostată . Cancer Res 2010; 70 ( 6 ): 2465-2475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Poli G, Cantini G, Armignacco R și colab. Metformina ca un nou medicament anti-cancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget 2016; 7 ( 31 ): 49636–49648. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Sampaoli C, Cerquetti L, El Gawhary R și colab. Stabilizarea p53 induce inhibarea creșterii celulare și afectează calea IGF2 ca răspuns la radioterapie în celulele canceroase suprarenale . PLoS ONE 2012; 7 : e45129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Brown RE, Buryanek J, McGuire MF. Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz . Ann Clin Lab Sci 2017; 47 ( 4 ): 457-465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din tumorile rare sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5811989/

Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz

  1. Robert E. Brown  , 
  2. Jamie Buryanek 1 și 
  3. Mary F. McGuire 2
  1. 1 Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, Houston, TX, SUA
  2. 2 Analize biomedicale, Houston, TX, SUA
  3. Adresa corespondenței către Robert E. Brown, MD; Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, 6431 Fnnin Street, Houston, TX, SUA; e-mail: robert.brown {at} uth.tmc.edu

Abstract

Metformina a fost propusă ca un medicament anticancer pentru carcinomul suprarenocortical (ACC) bazat pe recentele studii preclinice ale lui Poli că 1. metformina „ in vitro” modulează celula ACC model H295R și 2. „ in vivo ” metformina inhibă creșterea tumorii într-un model de xenogrefă confirmat de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1]. Aici vom raporta studiul nostru de caz clinic anterior, care oferă dovada conceptului pentru studiile Poli. Ni s-a cerut să efectuăm analize morfoproteomice pentru a defini în continuare biologia și pentru a ridica opțiunile terapeutice țintite, pentru un caz de post-tratament și ACC chimiorezistent metastatic la ficat și plămân. Profilarea ACC a pacientului din ficat a dus la recomandarea metforminei ca terapie de întreținere, care a fost susținută de analiza datelor biomedicale. Pacientul rămâne în tratament de întreținere cu metformină și melatonină și este lipsit de boală la aproximativ 7 ani după diagnostic, subliniind astfel recomandarea pentru studiile clinice care utilizează acești agenți terapeutici.

Introducere

ACC este o boală relativ rară, cu o incidență raportată de 0,7-2,0 cazuri / milion de locuitori / an [ 2 ]. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu ACC a fost raportată de la 28% la 38,6%, aceasta din urmă pentru cei care au suferit rezecție chirurgicală [ 3 , 4 ]. Mai mult, s-a observat că 30-70% dintre pacienții cu ACC prezintă boală avansată cu prognostic foarte slab și fără opțiuni terapeutice eficiente, în ciuda analizelor genomice extinse care au relevat numeroase aberații ale căii de transducție a semnalului care joacă un rol central în fiziopatologia ACC. [ 5 ].

Recent, Poli și colegii săi au raportat efectele in vitro ale metforminei, care au inclus reducerea viabilității celulare și a proliferării celulei ACC model H295R în asociere cu: activarea AMPK, inhibarea semnificativă a fosforilării / activării ERK1 / 2 și mTOR , interferența cu bucla autocrină proliferativă a IGF2 / IGF-1R și declanșarea căii apoptotice. Într-o aplicare in vivo, cu xenogrefă a modelului ACC-H295R, au demonstrat, de asemenea, că administrarea de metformină inhibă creșterea tumorii, confirmată de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1 ].

Scopul acestui raport este impartit patru:

1. să documenteze impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină; 

2. să utilizeze analize biomedicale în cuantificarea constatărilor morfoproteomice în tumorile pacientului și în consolidarea rolului metforminei și melatoninei în biologia ACC, determinat de analiza morfoproteomică și date din Analiza căilor de ingeniozitate (IPA) și MEDLINE / PubMed; 

3. să furnizeze corelații ale efectelor anti-ACC ale metforminei în acest studiu de caz și studiile preclinice; și

4. pentru a ilustra aplicarea morfoproteomicii în definirea biologiei ACC metastatic și în creșterea opțiunilor terapeutice suplimentare pentru a viza biologia sa.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Materiale si metode

Am analizat dosarul medical al unui pacient cu ACC recurent, ale cărui specimene de țesut au fost trimise la Departamentul de patologie și medicină de laborator, UT Health McGovern Medical School, Houston, Texas pentru analize morfoproteomice. Consimțământul informat, colectarea datelor și analiza moleculară au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de revizuire instituțională (IRB). Au fost efectuate analize moleculare și analize biomedicale (Laboratorul Consultativ de Proteomică certificat de CL Brown și CAP de RE Brown) pentru a analiza biologia tumorilor pacientului, pentru a stabili opțiunile terapeutice țintite și pentru a evalua semnătura răspunsului la terapiile ghidate morfoproteomice.

Morfoproteomica

Utilizarea microscopiei cu câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici poate defini mai bine biologia unui proces neoplazic și aparițiile patogenetice care ar putea fi responsabile pentru dezvoltarea acestuia, chimiorezistență și tendința de reapariție. Aceasta este aplicarea morfoproteomicii [ 8 , 9]. În acest scop, am aplicat sonde imunohistochimice împotriva următorilor analiți proteici în secțiuni nepătate ale ACC recurente ale pacientului metastatic la ficat și înainte de terapia țintită ghidată morfoproteomic, iar în metastaza ulterioară la plămâni în timp ce pe morfoproteomă, metformină și melatonină : factorul total de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 receptor (R), la tirozină 1165/1166 (GenWay Biotech Inc. San Diego, CA); fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234/1235; Cell Signaling Technology, Inc, Danvers, MA), țintă mamiferă de rapamicină (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (Cell Signaling Technology Inc), p-Akt (Ser 473) (Cell Signaling Technology Inc); Ki-67 (fazele G1, S, G2 și M ale ciclului celular;DakoCytomation Carpentaria, California), amplificator al zeste homolog2 (EZH2; Cell Signaling Technology, Inc); beta-catenină nucleară (BDPharmingen, Becton Dickinson San Jose, California), ciclooxigenază (COX) -2 (DakoCytomation) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină; Novocastra, New Castle Upon Tyne, Regatul Unit). Nivelul de expresie al analitelor a fost gradat pe o scară de la 0 la 3+ pe baza intensității semnalului indicată de un semnal cromogenic (maro) 3,3′- tetrahidroclorură (DAB) și estimarea nucleară a procentelor Ki-67 și EZH2 și a mitotice indicele bazat pe cifre mitotice / 10 câmpuri de putere mare a fost realizat de doi patologi chirurgicali (REB și JB) cu consens.Detaliile procedurii de colorare morfoproteomică au fost descrise anterior [8 , 9 ].

Analize biomedicale

Analiza biomedicală dezvoltă și aplică metode din matematică și informatică pentru a obține informații despre procesele biologice bazate pe date personalizate și cercetări biomedicale publicate. În acest studiu, analiza biomedicală a integrat analiza morfoproteomică a carcinoamelor adrenocorticale ale pacientului în ficat (pre-tratament) și plămân (în timpul tratamentului cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere) și a generat o rețea de căi evocate pentru a demonstra interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină pe analiți cheie în semnătura moleculară de pre-tratament (2012) a pacientului.

Datele pacientului au fost normalizate și ponderate de un algoritm personalizat pentru patologul de evidență. Scorul rezultat pentru fiecare analit a fost introdus, împreună cu ID-ul său UNIPROT, în Analiza căii de ingeniozitate (IPA, www.ingenuity.com ). Rețelele de cale și interacțiunile lor cu terapiile propuse au fost evocate pe baza datelor IPA existente. Din aceste grafice și extragerea suplimentară a datelor din baza de date MEDLINE a Bibliotecii Naționale a Medicinii, a fost construit un singur model de rețea folosind IPA Pathway Designer pentru a reprezenta modulația cheie și răspunsurile adaptive în procesele de transducție a semnalului.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Raport de caz

Cursul clinic al pacientului și istoricul tratamentului

O femeie albă în vârstă de 31 de ani a fost diagnosticată inițial cu carcinom adrenocortical (ACC) la vârsta de 24 de ani. Ulterior a început chimioterapia care include doxorubicină, cisplatină, etopozid și mitotan și metyrapone la MD Anderson Cancer Center, cu o oarecare contracție a tumorii care duce la apariția acestuia. îndepărtarea chirurgicală prin suprarenalectomie dreaptă și hepatectomie dreaptă. Cu toate acestea, ACC a revenit câteva luni mai târziu cu boală metastatică în partea stângă a ficatului și lobul inferior stâng al plămânului, iar tumoarea recurentă a fost rezistentă la chimioterapia standard. Când pacientul avea 26 de ani, tumora metastatică din ficat a fost excizată prin hepatectomie parțială stângă și o parte a fost supusă analizei morfoproteomice [8 , 9]. Analiza morfoproteomică a dus la considerațiile terapeutice recomandate care includeau statina, metformina (500 mg de două ori pe zi) și melatonina (20 mg o dată pe zi la culcare), iar acești agenți au fost inițiați ca parte a unui plan de tratament personalizat al medicului oncolog . Acest lucru a adus controlul clinic al bolnavului pacientului, iar starea de sănătate îmbunătățită i-a permis să își întemeieze familia. La 27 de ani, pacienta era însărcinată, lucra cu jumătate de normă și lucra din nou la sală. În timpul sarcinii și după aceea, a oprit statina, dar a continuat metformina la 500 mg de 4 ori pe săptămână și melatonina la 20 mg de 3 ori pe săptămână ca regim de întreținere. Ea și soțul ei și-au întâmpinat fiica,născut mai târziu în acel an. Ulterior, la vârsta de 28 de ani, a fost confirmată o „pată” în lobul superior drept al plămânului și a fost îndepărtată și supusă analizei morfoproteomice. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii (vide infra ). La 29 de ani, scanările repetate nu au evidențiat nicio dovadă de tumoare, iar ea și soțul ei au salutat nașterea fiului lor. La aproximativ 7 ani după diagnostic, pacientul a reluat o viață clinică sănătoasă și rămâne pe melatonină și metformină ca terapie de tip întreținere pentru a reduce riscul de boală recurentă.

Constatări morfoproteomice

Studiul comparativ al metastazei hepatice a ACC înainte de terapia morfoproteomică ghidată și „pata” eliminată prin rezecția de pană din lobul superior drept al plămânului în timp ce se afla pe terapie de întreținere cu metformină și melatonină a relevat următoarele în tumorile sale pe analiza microanatomică și morfoproteomică: „metaplazie lipomatoasă” aparentă [ 10 ] a tumorii în specimenul pulmonar post-tratament pe colorarea hematoxilin-eozinei (H&E) cu o progresie mai evidentă în faza mitotică în specimenul de pretratament ( Figura 1A-C); și expresii nucleare reduse ale EZH2 (amplificator al omologului zeste2) și procentului Ki-67 și indicelui mitotic în specimenul pulmonar în timpul tratamentului cu metformină și melatonină față de metastaza hepatică de pretratament (adică EZH2 la un interval de 13 % la 25% față de 50% la 70%, Ki-67 la ~ 11% față de ~ 33% și indicele mitotic la <2 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată versus până la 13 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată ( Figura 2A- D , respectiv pentru expresia EZH2 și Ki-67 și graficul cu bare normalizate în secțiunea Analiza biomedicală, vedeți infra). Cu toate acestea, expresia comparabilă a următorilor analiți proteici a fost păstrată atât în ​​eșantioanele de pretratare, cât și de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R), fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234 / 1235), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448, p-Akt (Ser 473), beta-catenină nucleară, ciclooxigenază (COX) -2 ( Figura 3A-F ) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină) ( Figura 4A și B ).Vizualizați versiunea mai mare:

figura 1

Prelucrarea probelor de biopsie a pacientului și în timpul post-tratamentului cu metformină și melatonină. Secțiunile colorate cu H&E ale specimenului de pretratare prezintă caracteristici microanatomice ale carcinomului adrenocortical metastatic (A), dar cu „metaplazie lipomatoasă” [ 10 ] în ACC metastatic după și în timpul terapiei cu metformină și melatonină (B) și cu o progresie mitotică mai evidentă în specimenul de pretratament ( C , vezi săgeata). Mărirea originală x 200 pentru A și B și x 400 pentru C .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 2

Expresia nucleară a EZH2 la un interval de 13% până la 25% în eșantionul post-tratament după metformină și melatonină (A) versus 50% până la 70% în eșantionul de pretratare (B) și Ki-67 la ~ 11% în post -proba de tratament cu metformină și melatonină (C) versus un Ki-67 la ~ 33% în specimenul de pretratare (D) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); magnifications originale × 200 pentru A-D .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 3

Niveluri comparabile de expresie ale următorilor analiți proteici au fost păstrate atât în ​​specimenul de pretratare, cât și în specimenul de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R, A ), fosforilat (p) – c- Met (Tyr 1234/1235, B ), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (C) , p-Akt (Ser 473, D ), ciclooxigenază (COX) -2 (E) și β-catenină nucleară ( F) . Vezi imaginile digitale ale Figura 3 analiți post-tratament, A-F ). Semnal cromogenic maro DAB (3, 3′-diaminobenzidină); măriri originale × 400 pentru A – E și × 600 pentru F..Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 4

Proteina secretată, acidă și bogată în cisteină (SPARC; osteonectină) este extrem de exprimată atât în ​​specimenul de pretratare metastatic cu ficatul (contrastează expresia ridicată a SPARC în tumoare față de parenchimul hepatic, A ), cât și în specimen de tratament după metformină și melatonină (B) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); mărire originală x 100 pentru A și x 400 pentru B .

Analize biomedicale

Pentru a oferi o comparație vizuală a probelor ACC de pre-tratament și post-tratament (acesta din urmă în timp ce pacientul era în doze de întreținere de metformină și melatonină), analiza biomedicală a generat un scor normalizat al analizelor comparative pentru EZH2, Ki67 și indicele mitotic. Acest lucru este ilustrat în graficul cu bare ( Figura 5 ). Analiza căii care încorporează rezultatele probelor de post-tratament versus pretratare și se concentrează pe indicii EZH2 și proliferare, Ki-67 (MK167) și relațiile cu beta-catenina (CTNNB1) și calea mTORC / Akt demonstrează grafic interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină ( Figura 6).Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 5

La doi ani după tratament, scorurile normalizate ale pacientului pentru EZH2 și indicii de proliferare (Ki67 și indicele mitotic) scăzuseră cu mai mult de 60%.Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 6

Această rețea de căi evocate demonstrează interconectarea și eficacitatea metforminei și a terapiilor pe analiți cheie în semnătura moleculară a pre-tratamentului pacientului (2012). Medicamentele cu metformină și melatonină pe stânga (galben). Moleculele evocate unice pentru pacient sunt în portocaliu. Rozul / roșul sunt molecule marcate. Moleculele albastre (CASP3 mir-26a) au fost adăugate la această rețea pe baza exploatării manuale a datelor. (Liniile roșii = reglare descendentă; Liniile verzi, reglarea ascendentă. Liniile albastre = interacțiuni obligatorii sau bidirecționale.)Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Discuţie

Acest raport documentează impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină. Mai exact, aceste ultime terapii ghidate de analiza morfoproteomică au fost asociate cu o reducere a Ki-67 (care reflectă fazele G1, S și G2 și M ale ciclului celular), indicele mitotic și nivelul expresiei EZH2 în situl metastatic. ulterior implementării metforminei și melatoninei ca terapie de întreținere; și a fost asociată cu o remisie clinică completă la pacient la aproximativ 7 ani de la diagnosticul inițial. Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice ale lui Poli și colab. [ 1] în susținerea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, coincide cu literatura privind capacitatea metforminei de a provoca o oprire parțială a ciclului celular, inclusiv în faza G1 / G0 a ciclului în unele tumori [ 11 , 12 ] și de a inhiba EZH2 prin reglarea farmacogenomică a miR-26a și miR101 [ 13 , 14 ] care suprimă EZH2.

Reținerea expresiei IGF-1R, pc-Met, calea mTORC / Akt, COX-2, beta-catenină nucleară și expresia SPARC în specimenul pacientului tratat cu metformină și melatonină oferă posibilitatea de a lua în considerare alte terapii combinatorii cu metformină și melatonină în ACC la cei care nu răspund la metformină și melatonină singuri și împreună cu expresia căilor menționate anterior care contribuie la biologia lor. Mai exact, deși s-a demonstrat că metformina inhibă atât mTORC1, cât și componentele căii mTORC2 / Akt [ 12]], nu pare că a reușit să realizeze acest lucru singur. Agenți precum celecoxib care are atât efecte COX-2 dependente, cât și independente pot avea aplicare împotriva ACC din următoarele motive: celecoxibul induce apoptoza, parțial prin blocarea activării Akt [ 15 , 16 ]; celecoxib inhibă calea factorului de creștere asemănător insulinei cu reglarea descendentă a expresiei IGF-1R și a fosforilării Akt [ 17 ] și, de asemenea, reglează în sus proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) în unele studii pentru a antagoniza o astfel de semnalizare [ 18]]; și celecoxib inhibă atât translocația nucleară și expresia beta-cateninei, cât și transcrierea genelor asociate beta-cateninei [ 19 , 20 ] și inhibă, de asemenea, activitatea și expresia kinazei c-Met și transcripția asociată beta-cateninei [ 21 , 22 ] . În cele din urmă, expresia SPARC la ambele specimene la acest pacient este în concordanță cu faptul că acționează ca un mecanism pentru eficacitatea crescută a nab-paclitaxelului [ 23].] și studii preclinice anterioare care utilizează nab-paclitaxel în celule de cancer cortical suprarenal care exprimă SPARC, care au prezentat inhibiție in vitro la concentrații mai mici de IC50 comparativ cu mitotan și o scădere mai mare a greutății tumorale la modelele de xenogrefă decât mitotan [ 24 ]. Astfel de terapii combinatorii cu metformină, celecoxib și nab-paclitaxel sunt descrise în Figura 7 .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 7

Rezumat schematic al căilor de transducție a semnalului persistente în carcinomul adrenocortical metastatic (ACC) al pacientului care nu răspund total la metformină și melatonină într-un mod de întreținere. Descrie mecanisme cunoscute patogenetice și de colaborare responsabile de creșterea și recurența tumorii ACC (litere roșii și (+) →). Oportunitățile de intervenție terapeutică care vizează astfel de mecanisme patogenetice includ combinația de metformină și celecoxib (litere albastre și ((-) ⊣). În plus, expresia SPARC prezintă o opțiune pentru terapia nab-paclitaxel. Efectele SPARC au crescut absorbția nab-paclitaxelului cu β -stabilizarea tubulinei, stop mitotic ulterior și apoptoză (litere albastre și (+) →).Consultați secțiunea Discuții pentru documentație și referințe științifice.

În analiza răspunsului terapeutic, analiza biomedicală a evocat 15 molecule unice pentru pacient ( Figura 5 ) și 15 unice pentru controlul exploatării datelor și lipsă la pacient în modelul de pretratare. Proporția mare de molecule unice implică faptul că căile moleculare subiacente ale pacientului pot conține indicii cu privire la motivul pentru care această persoană a răspuns bine la această terapie; alți pacienți, cu semnături morfoproteomice similare și căi evocate, pot beneficia, de asemenea, de această terapie. Recunoaștem că acesta este un studiu N de 1, iar datele trebuie confirmate într-un eșantion mai mare de pacienți. Cercetările viitoare sunt planificate pentru a investiga aceste descoperiri.

În rezumat, constatările morfoproteomice / morfometrice din probele ACC metastatice ale pacientului înainte și după terapia țintită morfoproteomică cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere, relevă o reducere a progresiei ciclului celular (Ki-67 și indicele mitotic) și a tumorigenului Calea EZH2 în specimenul post-tratament. Aceasta oferă dovada conceptului pentru studiile preclinice ale Poli și ale colegilor de muncă [ 1] în sugerarea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, morfoproteomica a identificat căi suplimentare în acest studiu pentru a sprijini direcționarea combinatorie a căilor IGF-1R, c-Met, mTORC / Akt, COX-2 și beta-catenină în ACC cu metformină, celecoxib și melatonină, și ca un adjuvant chimioterapeutic, utilizarea nab-paclitaxelului pe baza expresiei SPARC în ACC pentru acei pacienți individuali ale căror tumori nu răspund la metformină, celecoxib și melatonină.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Pamela Johnston, HT (ASCP) pentru asistență tehnică și doamnei Bheravi Patel pentru sprijin secretariat și ajutor pentru grafică.Secțiunea anterioară

Referințe

  1.  
    1. Poli G , 
    2. Cantini G , 
    3. Armignacco R , 
    4. Fucci R , 
    5. Santi R , 
    6. Canu L , 
    7. Nesi G , 
    8. Mannelli M , 
    9. Luconi M
    . Metformina ca un nou medicament anticancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2 august 2016 ; 7 ( 31 ): 49636 – 49648 . Google Scholar
  2.  
    1. Libé R
    . Carcinomul suprarenocortical (ACC): diagnostic, prognostic și tratament . Front Cell Dev Biol . 2015 3 iulie ; 3 : 45 . Google Scholar
  3.  
    1. Choi YM , 
    2. Kwon H , 
    3. Jeon MJ , 
    4. Cântat TY , 
    5. Hong SJ , 
    6. Kim TY , 
    7. Kim WB , 
    8. Shong YK , 
    9. Lee JL , 
    10. Cântecul DE , 
    11. Kim WG
    . Caracteristici clinicopatologice asociate cu prognoza pacienților cu carcinom cortical suprarenal: utilitatea indicelui Ki-67 . Medicină (Baltimore) . 2016 mai ; 95 ( 21 ): e3736 . Google Scholar
  4.  
    1. Bilimoria KY , 
    2. Shen WT , 
    3. Elaraj D , 
    4. Bentrem DJ , 
    5. Winchester DJ , 
    6. Kebebew E , 
    7. Sturionul C
    . Carcinomul suprarenocortical în Statele Unite: utilizarea tratamentului și factorii de prognostic . Rac . 1 Decembrie 2008 ; 113 ( 11 ): 3130 – 3136 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  5.  
    1. Costa R , 
    2. Carneiro BA , 
    3. Tavora F , 
    4. Pai SG , 
    5. Kaplan JB , 
    6. Chae YK , 
    7. Chandra S , 
    8. Kopp PA , 
    9. Giles FJ
    . Provocarea terapiei de dezvoltare pentru carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2016 19 iulie ; 7 ( 29 ): 46734 – 46749 . Google Scholar
  6.  
    1. Beuschlein F1 , 
    2. Weigel J , 
    3. Saeger W , 
    4. Kroiss M , 
    5. Wild V , 
    6. Daffara F , 
    7. Libé R , 
    8. Ardito A , 
    9. Al Ghuzlan A , 
    10. Quinkler M , 
    11. Oßwald A , 
    12. Ronchi CL , 
    13. de Krijger R , 
    14. Feelders RA , 
    15. Waldmann J , 
    16. Willenberg HS , 
    17. Deutschbein T , 
    18. Stell A , 
    19. Reincke M , 
    20. Papotti M , 
    21. Baudin E , 
    22. Tissier F , 
    23. Haak HR , 
    24. Loli P , 
    25. Terzolo M , 
    26. Allolio B , 
    27. Müller HH , 
    28. Fassnacht M
    . Rol pronostic major al Ki67 în carcinomul adrenocortical localizat după rezecție completă . J Clin Endocrinol Metab . 2015 Mar ; 100 ( 3 ): 841 – 849 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  7.  
    1. Ip JC , 
    2. Pang TC , 
    3. Glover AR , 
    4. În curând P , 
    5. Zhao JT , 
    6. Clarke S , 
    7. Robinson BG , 
    8. Gill AJ , 
    9. Sidhu SB
    . Validarea imunohistochimică a genelor supraexprimate identificate prin microarrays de expresie globală în carcinomul adrenocortical relevă potențiali biomarkeri predictivi și prognostici . Oncolog . 2015 Mar ; 20 ( 3 ): 247 – 256 . Text complet abstract / GRATUIT
  8.  
    1. Brown RE
    . Morfoproteomica: expunerea circuitelor proteice în tumori pentru a identifica potențiale ținte terapeutice la pacienții cu cancer . Expert Rev Proteomics . 2005 iunie ; 2 ( 3 ): 337 – 348 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  9.  
    1. Brown RE
    . Morfogenomică și morfoproteomică: un rol pentru patologia anatomică în medicina personalizată . Arch Pathol Lab Med . 2009 apr ; 133 ( 4 ): 568 – 579 . MedlineGoogle Scholar
  10.  
    1. Izumi M , 
    2. Serizawa H , 
    3. Iwaya K , 
    4. Takeda K , 
    5. Sasano H , 
    6. Mukai K
    . Un caz de carcinom adrenocortical mixoid cu metaplazie lipomatoasă extinsă . Arch Pathol Lab Med . 2003 februarie ; 127 ( 2 ): 227 – 230 . MedlineGoogle Scholar
  11.  
    1. Alimova IN , 
    2. Liu B , 
    3. Fan Z , 
    4. Edgerton SM , 
    5. Dillon T , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 15 mar 2009 ; 8 ( 6 ): 909 de – 915 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  12.  
    1. Liu B , 
    2. Fan Z , 
    3. Edgerton SM , 
    4. Deng XS , 
    5. Alimova IN , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina induce răspunsuri biologice și moleculare unice în celulele de cancer mamar triple negative . Ciclul celular . 2009 1 iulie ; 8 ( 13 ): 2031 – 2040 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  13.  
    1. Bao B , 
    2. Wang Z , 
    3. Ali S , 
    4. Ahmad A , 
    5. Azmi AS , 
    6. Sarkar SH , 
    7. Banerjee S , 
    8. Kong D , 
    9. Li Y , 
    10. Thakur S , 
    11. Sarkar FH
    . Metformina inhibă proliferarea celulară, migrația și invazia prin atenuarea funcției CSC mediată de dereglarea miARN în celulele cancerului pancreatic . Cancer Prev Res (Phila) . 2012 mar ; 5 ( 3 ): 355 de – 364 . Text complet abstract / GRATUIT
  14.  
    1. Zheng M , 
    2. Jiang Y.P , 
    3. Chen W , 
    4. Li K.D , 
    5. Liu X , 
    6. Gao S.Y , 
    7. Feng H , 
    8. Wang S.S , 
    9. Jiang J , 
    10. Ma X.R , 
    11. Cen X , 
    12. Tang Y.J , 
    13. Chen Y , 
    14. Lin Y.F , 
    15. Tang Y.L , 
    16. Liang X.H.
    Snail și Slug colaborează la EMT și metastaze tumorale prin axa EZH2 mediată de miR-101 în carcinomul cu celule scuamoase ale limbii orale . Oncotarget . 30 martie 2015 ; 6 ( 9 ): 6797 – 6810 . Google Scholar
  15.  
    1. Hsu AL , 
    2. Ching TT , 
    3. Wang DS , 
    4. Cântecul X , 
    5. Rangnekar VM , 
    6. Chen CS
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, induce apoptoza prin blocarea activării Akt în celulele cancerului de prostată uman, independent de Bcl-2 . J Biol Chem . 14 aprilie 2000 ; 275 ( 15 ): 11397 – 11403 . Text complet abstract / GRATUIT
  16.  
    1. Arico S , 
    2. Pattingre S , 
    3. Bauvy C , 
    4. Gane P , 
    5. Barbat A , 
    6. Codogno P , 
    7. Ogier-Denis E
    . Celecoxibul induce apoptoza prin inhibarea activității protein kinazei-1 dependente de 3-fosfoinozidide în linia celulară HT-29 a cancerului de colon uman . J Biol Chem . 2 august 2002 ; 277 ( 31 ): 27613 – 27621 . Text complet abstract / GRATUIT
  17.  
    1. Liu CH , 
    2. Bao HG , 
    3. Ge YL , 
    4. Wang SK , 
    5. Shen Y , 
    6. Xu
    . Celecoxibul inhibă creșterea și invazia induse de factorul de creștere asemănător insulinei în cancerul pulmonar cu celule mici . Oncol Lett . 2013 iunie ; 5 ( 6 ): 1943 – 1947 . Google Scholar
  18.  
    1. Levitt RJ , 
    2. Buckley J , 
    3. Blouin MJ , 
    4. Schaub B , 
    5. Triche TJ , 
    6. Pollak M
    . Inhibarea creșterii celulelor epiteliale mamare de către celecoxib este asociată cu reglarea în sus a expresiei proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei . Biochem Biophys Res Commun . 2 aprilie 2004 ; 316 ( 2 ): 421 – 428 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  19.  
    1. Sareddy GR , 
    2. Kesanakurti D , 
    3. Kirti PB , 
    4. Babu PP
    . Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene diclofenac și celecoxib atenuează calea de semnalizare Wnt / β-catenină / Tcf în celulele glioblastomului uman . Neurochem Res . 2013 noiembrie ; 38 ( 11 ): 2313 – 2322 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  20.  
    1. Xia JJ , 
    2. Pei LB , 
    3. Zhuang JP , 
    4. Ji Y , 
    5. Xu GP , 
    6. Zhang ZP , 
    7. Li N , 
    8. Yan JL
    . Celecoxibul inhibă supraviețuirea dependentă de β-catenină a liniei celulare de osteosarcom uman MG-63 . J Int Med Res . 2010 iulie – august ; 38 ( 4 ): 1294 – 1304 . MedlineGoogle Scholar
  21.  
    1. Tuynman JB , 
    2. Vermeulen L , 
    3. Boon EM , 
    4. Kemper K , 
    5. Zwinderman AH , 
    6. Peppelenbosch MP , 
    7. Richel DJ
    . Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei c-Met și activitatea Wnt în cancerul de colon . Cancer Res . 15 februarie 2008 ; 68 ( 4 ): 1213 – 1220 . Text complet abstract / GRATUIT
  22.  
    1. Yin J , 
    2. Liu B , 
    3. Li B , 
    4. Liu Z , 
    5. Xie X , 
    6. Lv Z , 
    7. Gao S , 
    8. Guang J
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, atenuează creșterea carcinomului hepatocelular și expresia c-Met într-un model de șoarece ortotopic . Oncol Res . 2011 ; 19 ( 3-4 ): 131 – 139 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  23.  
    1. Desai N , 
    2. Trieu V , 
    3. Damascelli B , 
    4. În curând-Shiong P
    . Expresia SPARC se corelează cu răspunsul tumoral la paclitaxelul legat de albumină la pacienții cu cancer de cap și gât . Traducere Oncol . 2009 mai ; 2 ( 2 ): 59 – 64 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  24.  
    1. Demeure MJ , 
    2. Stephan E , 
    3. Sinari S , 
    4. Muntele D , 
    5. Gately S , 
    6. Gonzales P , 
    7. Hostetter G , 
    8. Komorowski R , 
    9. Kiefer J , 
    10. Grant CS , 
    11. Han H , 
    12. Von Hoff DD , 
    13. Bussey KJ
    . Investigația preclinică a paclitaxelului legat de nanoparticule albuminice ca tratament potențial pentru cancerul suprarenocortical . Ann Surg . 2012 ianuarie ; 255 ( 1 ): 140 – 146 . CrossRefMedlineGoogle Scholar

http://www.annclinlabsci.org/content/47/4/457.long

Efecte chemopreventive ale cancerului Hidrodistilate de rășină din gumă Boswellia sacra asupra carcinomului cu celule uroteliale invazive: raport de caz

Logo-ul ictului

Link to Publisher's site
 . 2017 Dec; 16 (4): 605–611.
Publicat online 2016 aug. 16. doi:  10.1177 / 1534735416664174
PMCID: PMC5739138
PMID: 27531547

Ding Xia , MD, Weiwei Lou , MD, Kar-Ming Fung , MD, PhD, 2, Cole L. Wolley , PhD, Mahmoud M. Suhail , MD, 5 și Hsueh-Kung Lin , PhD 2

Abstract

Un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, prezentat cu hematurie și ulterior a fost diagnosticat cu un carcinom de celule uroteliale de înaltă  invazivutate (UCC) al vezicii urinare, dar cu stadializare pT1 / pT2 ambiguă în ceea ce privește invazia musclaris propria de către UCC. I-a fost prezentat tratamentul alopat/ convențional incluzând cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. Pacientul a decis să amâne terapia standard până într-o etapă ulterioară, dar a ales să treacă prin rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) fără instilarea Bacillus Calmette-Guérin. În urma TURBT, pacientul a început oral Boswellia sacra rășină de gumă (de asemenea, incensă sau Ru Xiang în chineză) administrarea de hidrodistilați (BSGRH) la 3 ml zilnic, cu modificări ale stilului de viață și a continuat acest regim în ultimele 25 de luni. În primul an după diagnostic, pacientul a prezentat 2 recurențe. Tumorile recurente au fost îndepărtate numai de TURBT și ambele tumori au fost mult mai mici decât cele originale. După a doua recurență, pacientul nu are cancer detectabil în vezică bazată pe cistoscopie timp de 14 luni și are un sistem genitourinar intact. Funcțiile sale hepatice și renale sunt considerate a fi normale pe baza testelor de chimie a sângelui. Acest caz indică sugerează că BSGRH poate avea efecte chemopreventive pentru cancer asupra UCC. Utilizarea Boswellia-produsele derivate în tratarea cancerului au fost bine documentate în alte studii publicate, iar acizii boswellici li s-a sugerat a fi componenta principală. Cu toate acestea, BSGRH conține foarte puțini acizi boswellici. Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în izolarea componentelor cheie, altele decât acizii boswellici din incensul incinsului. Rămâne de abordat întrebarea critică dacă aceste componente pot activa simultan mai multe căi în celulele canceroase pentru a executa suprimarea / citotoxicitatea sau efectele de prevenire a cancerului. Mai multe studii, inclusiv identificarea moleculelor cheie, farmacocinetica compușilor majori, precum și beneficiile pe termen lung și posibilele efecte adverse vor fi necesare pentru a îndeplini orientările Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente pentru dezvoltarea medicamentelor botanice.

Introducere

Carcinomul cu celule uroteliale (vezica urinară) a vezicii urinare este un carcinom obișnuit în rândul adulților cu aproximativ 76 960 de cazuri noi și 16 390 de decese în Statele Unite în 2016. Prognoza și strategia de tratament a UCC sunt adesea dictate de gradul histologic al tumorilor și patologic. de așteptare. În timp ce UCC fără invazie sau cu invazie limitată la lamina propria, sunt susceptibile pentru rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) și a tratamentului cu vaccinul Bacillus Calmette – Guérin (BCG), UCC cu invazia în musculatura propria (mușchi neted detrusor) necesită adesea cistectomie radicală la femei și cistoprostatectomie radicală la bărbați pentru un tratament de succes.

Cistoprostatectomia radicală îndepărtează întreaga vezică împreună cu prostata și veziculele seminale și este adesea însoțită de disecția ganglionilor pelvini bilaterali pentru a elimina metastazele potențiale din aceste ganglioni. Pacienții ar urma să primească fie o conductă ileală, fie reconstrucția neobladderilor pentru a colecta și drena urina. După operație și reconstrucție, pacienților li se recomandă să primească chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie pentru un tratament de succes. Deși este eficient, acest set de tratament este complicat, scump și duce la o morbiditate semnificativă.

Frankinenul (Ru Xiang în chineză), un medicament tradițional chinezesc și pe bază de plante ayurvedice, a fost descris să posede proprietăți antitumoare, pe lângă activitatea sa antiinflamatoare. Extrasele preparate din rășinile gingivale din speciile Boswellia s-au dovedit că au activitate anticarcinogenă la modelele de cancer de piele de șoarece induse chimic, 1 , precum și activități antiproliferative și pro-apoptotice împotriva liniilor de celule 2 de astrocitom de șobolan și în liniile celulare de leucemie umană. 3 Clinic, extractele din rășini s-au dovedit a reduce edemul peritumoral la pacienții cu glioblastom 2 și a inversa metastaze cerebrale multiple la un pacient cu cancer de sân. 4 Am raportat anterior căHidrodistilatul de rășină din gumă Boswellia sacra (BSGRH), o formă de extras de rășini de gumă franccensă, are un stop de creștere și citotoxicitate specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii celulare de cancer uman în culturi, 5 , 6 suprimă creșterea tumorii într-un cancer de pancreas xenogen. model de mouse, 7 și simultan activează mai multe căi care duc la moarte specifică celulelor canceroase. 8 În acest raport, descriem efectele chemopreventive ale cancerului administrării orale de BSGRH numai într-un caz de UCC papilară invazivă de înaltă calitate în timpul urmăririi de 2 ani.

Prezentare caz

Pacientul era un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, care s-a autodetectat hematurie brută și cheaguri în urină în perioada octombrie-decembrie 2013. Pielogramă intravenoasă tomografie computerizată (CT) cu contrast contrastat (IVP) a fost efectuată pentru prima dată în februarie 2014 la Insight Imaging –Biltmore (Phoenix, AZ) și a detectat o masă neomobile neregulată de 4,2 × 4,3 × 3,7 cm în jurul joncțiunii ureterovezice drepte cu îngroșarea peretelui vezicii urinare adiacente. Nu a existat caliectazie sau hidronefroză, nici complicații în sistemul de colectare a tractului superior sau în masa renală. Imaginea CT IVP a fost puternic sugestivă pentru o neoplazie a vezicii urinare. În aprilie 2014, 2-fluor-deoxi- d-tomografia cu emisie de pozitron / glucoză tomografie a fost efectuată la Medical Medical Imaging din cadrul Universității din Arizona Medical Center (Phoenix, AZ); și nu a fost detectată nicio metastază îndepărtată. Secvența evenimentelor este rezumată în figura 1 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735416664174-fig1.jpg

Cronologia evenimentelor.

TURBT a fost efectuat în martie 2014 la Spitalul St Joseph și Centrul Medical (Phoenix, AZ). Tumora rezecată a fost supusă evaluării patologice și stadializării. Descoperirile endoscopice au sugerat invazia musculaturii proprii. La examenul patologic, 2 grupuri de patologie diferite și-au exprimat opinii opuse cu privire la existența unei invazii reale a musculaturii proprii. În timp ce raportul inițial de patologie a făcut un diagnostic de UCC invaziv cu invazia muscularis propria și astfel a corespuns la pT2 conform criteriilor de stadializare ale Comitetului comun american pentru cancer, un alt grup de patologie a pus un diagnostic de UCC de înaltă calitate cu invazia definitivă a lamina propria, dar nici o invazie definitivă a musculaturii proprii corespunzătoare pT1 conform criteriilor de stadializare a Comitetului comun american pentru cancer.

Cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie și / sau radioterapie a fost recomandată cu tărie de 3 urologi independenți care au prezidat acest caz. Pacientul a declinat cistoprostatectomia și orice chimioterapie / radioterapie neoadjuvantă, precum și tratamentul cu vaccin BCG împreună cu TURBT, care ar fi o alternativă standard în tratamentul UCC de înaltă calitate. În schimb, pacientul a ales să fie urmat în mod regulat de cistoscopie și TURBT pentru tumorile recurente.

La sfârșitul lunii aprilie 2014, pacientul a început administrarea orală de BSGRH în doză de 3 ml pe zi. BSGRH a fost obținut dintr-o sursă comercială și preparat prin hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra încărcate în apă de 55 ° C cu un raport de 1: 2,5 (greutate / greutate) și prelucrat la 100 ° C timp de 24 de ore, așa cum s-a descris anterior. 6 Profilul chimic al BSGRH a fost determinat și comparat cu cele raportate anterior. 6 , 9 În plus, pacientul a făcut modificări dietetice, consumând mai multe cărnuri albe față de cărnuri roșii, luând vitamina C, multivitamine organice, extract de germeni de broccoli și sucuri zilnice (kale, morcov, ghimbir, pătrunjel, măr, castraveți și habanero) , precum și practicarea credințelor religioase și a exercițiilor obișnuite.

Prima recidivă a fost detectată în iunie 2014, în timpul cistoscopiei. TURBT a înlăturat un total de 20 de tumori cuprinse între 0,2 și 3,0 cm, dar nu a fost prezentă nicio tumoră în locul inițial. A doua recurență a fost descoperită în februarie 2015, iar TURBT a fost efectuată în martie 2015 pentru a elimina un total de 6 leziuni. Nu a fost observată implicarea renală. Supravegherea cistoscopiei periodice a fost continuată și nu a fost detectată nicio leziune a cistoscopiei efectuate în mai 2016, când a fost scris acest articol. În ultimii 2 ani, analiza urinară a fost, de asemenea, efectuată în mod obișnuit, împreună cu cistoscopia și a demonstrat absența unei activități anormale. Pacientul și-a continuat doza zilnică de BSGRH pe parcursul întregului curs.

Pacientul a raportat absența vreunui efect advers din administrarea orală zilnică de BSGRH. S-au menținut markeri de sânge pentru funcții hepatice, inclusiv aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferază, albumină și bilirubină în limite normale. Nivelurile de creatinină serică, azot de uree din sânge și funcții ale rinichilor care monitorizează proteina totală au fost, de asemenea, menținute în raje normale ( tabelul 1 ). Testul de chimie a sângelui obținut în martie 2014 înainte de administrarea orală a BSGRH a fost inclus ca referință.

Tabelul 1.

Markeri de sânge pentru funcții ale ficatului și rinichilor.

Marker Martie 2014 Iunie 2014 Septembrie 2014 Ianuarie 2015 Aprilie 2015 August 2015 16 martie Interval normal
AST 28 15 17 18 21 20 20 10-50 UI / dL
ALT 33 15 17 17 15 15 15 5-60 UI / L
Albumină 4.6 4.4 4.3 4.9 4.9 4.7 4.7 3,3-4,9 g / dL
Bilirubina 0.9 0.3 0.4 0.5 0.6 0.5 0.5 0,2-1,3 mg / dL
Creatinina 1.08 0,74 0,87 0,87 0,86 0,76 0,76 0,6-1,5 mg / dL
BUN 13 13 14 15 10 12 12 8-25 mg / dL
Proteine ​​totale 6.8 6.6 6.7 7.1 7.1 6.9 6.9 6,0-8,0 g / dL

Abrevieri: AST, aspartat aminotransferaza; ALT, alanină aminotransferază; BUN, azot din uree de sânge.

Patologie

Eșantionul inițial TURBT obținut în martie 2014 a dat un agregat de 9,5 × 7,0 × 1,2 cm suficient de țesut pentru a umple complet 13 casete de țesut. Specimenul a fost compus exclusiv dintr-un UCC de înaltă calitate invaziv ( Figura 2A ). Celulele epiteliale atipice au format o proliferare neoplazică cu mai multe straturi ( Figura 2B ), cu pierderea polarității și a multor figuri mitotice ( Figura 2C ). Au existat invazie multifocal laminei propria însoțite de reacții desmoplastica semnificative ( Figura 2D ) cu necroză prezentă în unele dintre aceste focare invazive ( Figura 2E și ANDF).F). Nu a existat o invazie sinceră a muscularis propria. Cu toate acestea, au existat unele fibre musculare prinse printre celulele tumorale sugestive, dar nu definitive pentru invazia musculaturii proprii. Acest exemplar a fost examinat de cel puțin 3 grupuri de patologie diferite (inclusiv KMF, coautor al acestui articol) și au exprimat opinii diferite cu privire la existența unei invazii definitive a musculaturii proprii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735416664174-fig2.jpg

Probele de patologie obținute din TURBT inițială (AF), prima recidivă (GJ) și a doua recurență (KM). Primul eșantion a constat din UCC (A) papilar de înaltă calitate, cu straturi groase de proliferare epitelială neoplazică (B), pierderea polarității (C) și multe figuri mitotice (săgeți în C). Au fost prezente invazia definitivă a laminei proprii cu modificări desmoplastice (D) și necroză focală (E și F). Prima reapariție a constat în proliferarea neoplazică papilară neinvazivă cu straturi groase (G) și subțiri (H) de celule epiteliale neoplazice. Figurile mitotice au fost prezente (săgețile din I și J corespunzătoare zonelor cu epiteliu neoplazic gros și respectiv). A doua recurență a constat exclusiv din UCC papilară neinvazivă (K) cu straturi subțiri de celule epiteliale neoplazice cu cifre mitotice ocazionale (L).În unele dintre epiteliul neoplazic (M) s-au remarcat microciste conținând mucină.

A doua epruvetă TURBT (prima recidivă) obținută în iulie 2014 a obținut un agregat de 2,0 × 2,0 × 0,8 cm țesut suficient de mare pentru a umple vag 3 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă. In timp ce aproximativ jumatate din fragmentele de țesut au avut o grosime de epitelial neoplazic, cealaltă jumătate au avut căptușire neoplazic subțire relativă care a fost limitat la aproximativ 5 până la 7 celule groase ( Figura 2G și andH).H ). Nu a fost atipie de grad înalt și figuri mitotice în ambele straturi groase și subțiri neoplazice epiteliale ( Figura 2I și Andj)J ) , deși acesta este mai puțin activă decât mitotic specimenul TURBT inițiale.

A treia TURBT (a doua recurență) obținută în martie 2015 a obținut un agregat de 1,0 × 1,0 × 0,3 cm de țesut suficient pentru a umple vag 2 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă ( Figura 2K ) cu grosimea celulelor uroteliale neoplazice asemănătoare cu cele mai subțiri din cel de-al doilea exemplar ( Figura 2L ). Spre deosebire de cele două exemplare anterioare, în epiteliul neoplazic s-au observat mici chisturi care conțin mucină ( Figura 2M ).

Discuţie

Odată cu diagnosticul inițial de UCC pT1 agresiv de grad înalt sau posibil pT2 invaziv în propria mușchi, cazul este considerat letal. Standardul de îngrijire recomandat de cei 3 urologi care au prezidat acest caz a fost cistoprostatectomia radicală imediată urmată de chimioterapia neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. În schimb, pacientul ales pentru a primi TURBT fără instilare BCG.

TURBT singur a putut reduce imediat sarcinile tumorale și a făcut ca alte regimuri să fie eficiente. Cu 2 incidențe de recurență în primul an după rezecția inițială a tumorii, acest caz a sugerat că cancerul a fost încă activ după TURBT. În prima recurență, până la 20 de tumori mici au fost identificate într-o locație separată de locul inițial și ar trebui considerate noi tumori primare. Acest lucru a indicat că tumorigenaza este încă în desfășurare activă. Localizarea celei de-a doua recurențe nu a fost bine documentată și este greu de concluzionat dacă aceasta este o tumoră recurentă / reziduală sau o tumoră nouă. Cu toate acestea, aceste 2 leziuni recurente au fost mult mai mici decât tumora inițială.Morfologia a fost, de asemenea, diferită, cu o tendință generală, că epiteliul neoplazic recurent a devenit mai subțire și mai organizat în comparație cu tumora inițială.

Mai multe studii vor fi necesare pentru a înțelege modificările fiziopatologice în special la nivel molecular în celulele canceroase ale vezicii urinare după tratamentul cu BSGRH. În plus, mucinele sunt o familie de molecule polidisperse, pot fi prezente fie sub formă secretată, fie asociată membranelor și fac parte din sistemul complex de apărare a mucoaselor. 10 Stojnev și colab. Au studiat o corelație între multiplele mucine și progresia cancerului vezicii urinare și au raportat că mucinele 2 și 6 sunt asociate cu o supraviețuire globală mai bună, în timp ce expresia mucinei 1 poate reprezenta un fenotip mai agresiv. 11În acest caz index, o doză zilnică de 3 ml de BSGRH pare să aibă un efect preventiv pentru cancer, deoarece pacientul este lipsit de UCC în vezica urinară în ultimele 14 luni după ultima recidivă, conform supravegherii cistoscopice. De asemenea, întrucât ambele recurențe au avut loc în primele 12 luni după TURBT inițială, acest lucru ridică o ipoteză conform căreia efectele chimiopreventive ale cancerului BSGRH se acumulează probabil pe o perioadă de timp, ceea ce duce la 14 luni fără tumori după a doua recurență.

Comunitatea cancerului studia și promovează stiluri de viață sănătoase pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului. Factorii stilului de viață, inclusiv dieta, suplimentele nutriționale, exercițiile fizice și alții au efecte de protecție pentru a reduce riscul de cancer. Studiile sugerează că un consum crescut de carne roșie și prelucrată este asociat cu un risc mai mare de cancer și mortalitate cauzată de cancer la cancerul de sân, 12 cancer pancreatic, 13 și cancerul tractului aerodigestiv superior. 14 modele alimentare sănătoase, inclusiv cereale integrale, legume, fructe, ulei de măsline și pește, par a fi mai favorabile pentru prevenirea cancerului și prognosticul În plus, au fost descrise efecte chemoprotective semnificative ale consumurilor mai mari de fructe și legume pentru cancerul de sân, 15cancer de vezică, 16 și cancer colorectal. 17 Dimpotrivă, alte studii nu au putut demonstra un efect protector de cancer de fructe și a consumului de legume. 18 Această discrepanță se poate datora diferitelor acțiuni mecaniciste activate de compuși biologici prezenți în fructe și legume diferite.

Deși au fost obținute rezultate inconsistente din numeroase studii observaționale și studii clinice privind beneficiile suplimentelor alimentare în riscul și supraviețuirea cancerului, suplimentele alimentare au fost utilizate la o mare parte din pacienții diagnosticați cu cancer. 19 , 20 Având în vedere numărul mare de pacienți cu cancer care combină vitamine și ierburi cu tratamente convenționale pentru cancer, este nevoie urgentă de mai multe cercetări pentru a rezolva problemele legate de posibile beneficii sinergice sau de efectele adverse ale interacțiunilor erbă-vitamină și medicament-erbă-vitamină. Mai important, datorită variațiilor semnificative în formularea și fabricarea suplimentului alimentar, comunitatea cancerului trebuie să îmbunătățească comunicarea pacientului-furnizor și să ofere informații fiabile pacienților printr-o cercetare adecvată.

Multe studii au raportat constant că o activitate fizică crescută la adulți poate reduce riscul de a dezvolta mai multe tipuri de cancer. Morales-Oyarvide și colab. Au sintetizat că nivelurile mai ridicate de activitate fizică sunt asociate cu o mortalitate generală și specifică cancerului mai mică la pacienții diagnosticați cu cancer colorectal localizat. 21 Leach și colab. Au descris că un program de exerciții cu durată mai lungă poate fi benefic pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer de sân. 22 Exercitarea sau activitatea fizică este o intervenție sigură, fezabilă, ieftină, dar eficientă pentru îmbunătățirea prognosticului cancerului. Abordări integrative folosind terapia convențională împreună cu modificări ale stilului de viață, suplimente alimentare și exerciții fizice ar îmbunătăți semnificativ supraviețuirea cancerului.

Grupul major de compuși chimici din speciile Boswellia , acizii boswellici, au fost parțial purificați pentru tratarea artritei pe baza proprietății antiinflamatorii. 23 În plus, acizii boswellic au fost studiate pentru activitatea lor anticanceroasă în cazuri umane. 4 , 24 Cu toate acestea, trebuie să subliniem faptul că acizii boswellici nu pot fi compușii activi prezentați în BSGRH datorită prezenței acizilor boswellici cu greutate moleculară foarte mică în hidrodistilat. 6 Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în identificarea și izolarea componentelor cheie, altele decât acidul boswellic din Boswelliaspecii. Mai mult, combinațiile de compuși chimici diferiți pot consolida efectele chemopreventive. Identificarea compușilor / substanțelor biologic active și studiul posibilelor efecte sinergice ale diferitor constituenți care oferă beneficii chemopreventive vor fi abordate în viitor.

Extractele din rășinile gingivale din speciile Boswellia sunt considerate a fi relativ sigure. De exemplu, 2 formule de extracte de Boswellia serrata au fost studiate la șobolani și nu au prezentat efecte adverse detectabile. Administrarea orală a unui extract Boswellia serrata care conține 30% acid 3-O-acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) în doză de 1,5 g / kg / zi la șobolani Sprague-Dawley, bărbați și femei, timp de 90 de zile, nu au ca rezultat schimbări anormale bazate pe hematologie, chimie clinică și evaluări histopatologice. 25 Un alt Boswellia serrata extract format din cel puțin 20% Akba a aratat , de asemenea , nu au efecte adverse observate la mai mare de 2,5 g / kg greutate corporală la șobolani Sprague-Dawley. 26Aceste extracte au fost utilizate la om în studiile clinice în doză de 0,1 g / zi și au demonstrat siguranța și eficacitatea în tratamentul osteoartritei genunchiului. 10 , 27 În plus, administrarea orală a unui extract alcoolic de coaja tulpină de Boswellia ovalifoliolata la șobolani masculi Wistar albino, în doză de 0,5 g / kg timp de 28 de zile, nu a dus la o anomalie detectabilă. 28 În acest raport, pacientul a luat doza echivalentă cu 0,04 ml / kg greutate corporală / zi de BSGRH cu o densitate relativă de aproximativ 0,9. După 2 ani de administrare orală neîntreruptă, toți markerii de sânge pentru funcțiile hepatice și renale au rămas în limite normale.

Dezvoltarea actuală a medicamentelor farmaceutice s-a bazat în mare parte pe strategia de cale unică compus-unică. Terapia combinată cu medicamente a fost practicată în medicina modernă pentru boli complicate precum SIDA și cancer, pentru a bloca simultan mai multe căi pentru a oferi o eficacitate mai mare. BSGRH conține peste 600 de compuși identificabili. 6 , 7 Amestecul de constituenți chimici din BSGRH activează simultan multe gene responsabile pentru efectele antiproliferative și pro-apoptotice prin căi de semnalizare multiple în celulele canceroase. 8 Mai important, BSGRH, într-o fereastră de concentrare, execută citotoxicitatea specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii de celule canceroase umane. 5 , 6Izolarea și purificarea unui singur compus din extracte de incensă ar putea să nu fie la fel de eficiente ca extractele brute pentru scopul terapeutic prevăzut, datorită complexității profilurilor chimice și a posibilelor efecte sinergice ale constituenților multipli. 3 Mai important, pe baza rezultatelor noastre, BSGRH nu numai că are efecte citotoxice asupra celulelor canceroase de cultură, 5 un model de cancer pancreatic la șoarece xenograft, 7 și un caz de cancer de piele uman, 29 , dar poate activa și sistemul imunitar gazdă pentru a lupta împotriva cancerului. 29 Studii mai detaliate vor aborda acțiuni mecanice ale BSGRH împotriva cancerului.

Tehnicile chimice și biomedicale moderne trebuie încorporate pentru a studia extracte pe bază de plante care sunt destinate scopurilor terapeutice. De exemplu, tehnici de chimie analitică, cum ar fi cromatografia de gaze-spectrometrie de masă, tandem cromatografie lichidă-spectrometrie de masă și cromatografie lichidă de înaltă performanță sunt adecvate pentru analiza detaliată a constituenților chimici și farmacocinetica BSGRH. 9 Tehnicile de biologie moleculară și celulară sunt utile în modelele experimentale și probele clinice pentru a înțelege mecanismele de acțiune. 6 , 7 Tehnologiile și bioinformatica dezvoltate în era post-genomică sunt foarte utile pentru a înțelege farmacodinamica și farmacogenomica. 8 În plus, sunt necesare studii clinice sistemice pentru a demonstra siguranța și eficacitatea oricărui agent terapeutic bazat pe plante.

Componentele chimice ale BSGRH diferă semnificativ datorită speciilor de plante din Boswellia , precum și climei, zonelor geografice, timp de recoltare și condițiilor de depozitare a rășinilor gingivale. 30 Metodele de hidrodistilare pot produce, de asemenea, diferite profiluri chimice care pot duce la variații ale activității biologice. 6Prin urmare, este mai dificil să se standardizeze extractele botanice pentru a respecta standardele farmaceutice în scop terapeutic. În plus față de bunele practici de laborator și de bune practici de fabricație, SUA Ghidul Administrației Alimentelor și a Medicamentelor din SUA pentru Produse Droguri Botanice din Industrie prezintă o bună practică agricolă și de colectare pentru plantarea copacilor, condiții de recoltare și depozitare, precum și proceduri de prelucrare pentru a obține produse terapeutice consistente și Rezultate clinice fiabile ( http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm090946.htm). În vederea îndeplinirii standardelor medicale moderne și a orientărilor privind administrarea alimentelor și a drogurilor pentru dezvoltarea medicamentelor botanice, identificarea compușilor cheie, mecanismele de acțiune, farmacocinetica compușilor cheie, precum și eficacitatea și posibilele efecte adverse vor fi abordate pentru viitoarele noi aplicări de medicamente.

Recunoasteri

Autorii recunosc că pacientul a furnizat consimțământul scris și înregistrările medicale pentru pregătirea acestui raport de caz. De asemenea, mulțumim pacientului că a examinat toate descrierile prezentate pentru a asigura exactitatea raportului.

Note de subsol

Declarația de interese conflictuale: autorul (autorii) nu au declarat conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1. Huang MT, Badmaev V, Ding Y, Liu Y, Xie JG, Ho CT. Activități anti-tumorale și anti-cancerigene ale triterpenoidului, acidului β-boswellic . Biofactori . 2000; 13 : 225-230. [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Winking M, Sarikaya S, Rahmanian A, Jodicke A, Boker DK. Acizii boswellici inhibă creșterea gliomului: o nouă opțiune de tratament? J Neurooncol . 2000; 46 : 97-103. [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Hostanska K, Daum G, Saller R. Activitatea citotatică și care provoacă apoptoza a acizilor boswellici către liniile celulare maligne in vitro . Anticancer Res . 2002; 22 : 2853-2862. [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Flavin DF. Un inhibitor al lipoxigenazei în metastazele creierului cancerului de sân . J Neurooncol . 2007; 82 : 91-93. [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Frank MB, Yang Q, Osban J și colab. Uleiul de incandescență derivat din Boswellia carteri induce citotoxicitatea specifică celulelor tumorale . BMC Complement Altern Med . 2009; 9 : 6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Suhail MM, Wu W, Cao A și colab. Uleiul esențial Boswellia sacra induce apoptoza specifică celulelor tumorale și suprimă agresivitatea tumorii în celulele canceroase de sân uman cultivate . BMC Complement Altern Med . 2011; 11 : 129. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Ni X, Suhail MM, Yang Q și colab. Uleiul esențial de incandescență preparat din hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra induce moartea umană a celulelor canceroase pancreatice în culturi și într-un model murin de xenograft . BMC Complement Altern Med . 2012; 12 : 253. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Dozmorov MG, Yang Q, Wu W, și colab. Efectele diferențiale ale uleiului esențial de incins (Ru Xiang) selectiv față de lemnul de santal neselectiv (Tan Xiang) ulei esențial asupra celulelor canceroase ale vezicii urinare cultivate: un studiu microarray și bioinformatică . Chin Med . 2014; 9 : 18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Woolley CL, Suhail MM, Smith BL, și colab. Diferențierea chimică a uleiurilor esențiale Boswellia sacra și Boswellia carterii prin cromatografie de gaz și cromatografie cu gaz chiral-spectrometrie de masă . J Chromatogr A . 2012; 1261 : 158-163. [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Vishal AA, Mishra A, Raychaudhuri SP. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, evaluează eficacitatea timpurie a descoperpinului la subiecții cu osteoartrită a genunchiului . Int J Med Sci . 2011; 8 : 615-622. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stojnev S, Ristic-Petrovic A, Velickovic LJ și colab. Semnificația prognostică a expresiei mucinei în cancerul vezicii uroteliale . Int J Clin Pathol Exp . 2014; 7 : 4945-4958. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach GL, Ward MH. Aporturile de fier roșu și prelucrat, nitriți și fier heme și riscul de cancer la sân postmenopauză în Studiul de dietă și sănătate NIH-AARP . Int J Rac . 2016; 138 : 1609-1618. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Chan JM, Gong Z, Holly EA, Bracci PM. Modele dietetice și risc de cancer pancreatic într-un studiu de control de caz bazat pe populație în zona golfului San Francisco . Nutr Cancer . 2013; 65 : 157-164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Miles FL, Chang SC, Morgenstern H și colab. Asocieri de carne roșie și procesată cu supraviețuire în rândul pacienților cu cancere ale tractului aerodigestiv superior și plămânului . Nutr Res . 2016; 36 : 620-626. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Farvid MS, Chen WY, Michels KB, Cho E, WC Willett, Eliassen AH. Consumul de fructe și legume la adolescență și vârsta adultă timpurie și riscul de cancer de sân: studiu de cohortă bazat pe populație . BMJ . 2016; 353 : i2343. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Yao B, Yan Y, Ye X și colab. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză la răspuns la doză a studiilor observaționale . Cancerul provoacă controlul . 2014; 25 : 1645-1658. [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Kunzmann AT, Coleman HG, Huang WY, Cantwell MM, Kitahara CM, Berndt SI. Aporturile de fructe și legume și riscul de cancer colorectal și de adenoame incidente și recurente în studiul de screening al cancerului PLCO . Int J Rac . 2016; 138 : 1851-1861. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Bradbury KE, Appleby PN, Key TJ. Aportul de fructe, legume și fibre în legătură cu riscul de cancer: constatări ale investigației europene prospective în cancer și nutriție (EPIC) . Am J Clin Nutr . 2014; 100 ( supl. 1 ): 394S-398S. [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Luo Q, Asher GN. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la un centru cuprinzător de cancer [publicat online 4 mai 2016]. Integr Cancer Ther . doi: 10.1177 / 1534735416643384. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Richardson MA, Sanders T, Palmer JL, Greisinger A, Singletary SE. Utilizarea de medicamente complementare / alternative într-un centru global de cancer și implicațiile oncologiei . J Clin Oncol . 2000; 18 : 2505-2514. [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Morales-Oyarvide V, Meyerhardt JA, Ng K. Vitamina D și activitatea fizică la pacienții cu cancer colorectal: dovezi epidemiologice și implicații terapeutice . J Cancer . 2016; 22 : 223-231. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Leach HJ, Danyluk JM, Nishimura KC, Culos-Reed SN. Beneficiile a 24 de versus 12 săptămâni de programare a exercițiilor fizice și a sănătății pentru femeile care urmează tratament pentru cancerul de sân [publicat online 16 iunie 2016]. Sprijinirea cancerului de îngrijire . doi: 10.1007 / s00520-016-3302-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M. Boswellia serrata : o evaluare globală a datelor in vitro, preclinice, farmacocinetice și clinice . Clin farmacocinet . 2011; 50 : 349-369. [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Togni S, Maramaldi G, Bonetta A, Giacomelli L, Di Pierro F. Evaluarea clinică a siguranței și eficacității cremei pe bază de Boswellia pentru prevenirea leziunilor cutanate radioterapice adjuvante la carcinomul mamar: un studiu randomizat controlat cu placebo . Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2015; 19 : 1338-1344. [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Lalithakumari K, Krishnaraju AV, Sengupta K, Subbaraju GV, Chatterjee A. Siguranța și evaluarea toxicologică a unui nou extract standardizat de Boswellia serrata de acid 3-O-acetil-11-ceto-b-boswellic (AKBA) (5) -Loxin®) . Metode Toxicol Mech . 2006; 16 : 199-226. [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Krishnaraju AV, Sundararaju D, Vamsikrishna U, și colab. Siguranța și evaluarea toxicologică a Aflapin: un nou produs anti-inflamator derivat de Boswellia . Metode Toxicol Mech . 2010; 20 : 556-563. [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Sengupta K, Alluri KV, Satish AR, și colab. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, al eficacității și siguranței 5-Loxin® pentru tratamentul osteoartritei genunchiului . Artrita Res Ther . 2008; 10 : R85. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Devi PR, Adilaxmamma K, Rao GS, Srilatha C, Raj MA. Evaluarea siguranței extractului alcoolic de coaja de tulpină Boswellia ovalifoliolata la șobolani . Toxicol Int . 2012; 19 : 115-120. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Fung KM, Suhail MM, McClendon B, Woolley CL, Young DG, Lin HK. Gestionarea carcinomului cu celule bazale ale pielii folosind ulei esențial de incins ( Boswellia sacra ): un raport de caz . OA Altern Med . 2013; 1 : 14. Academic Google ]
30. Mikhaeil BR, Maatooq GT, Badria FA, Amer MM. Chimie și activitate imunomodulatoare a uleiului de incins . Z Naturforsch C . 2003; 58 : 230-238. [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Terapiile integrative ale cancerului sunt furnizate aici, prin intermediul publicațiilor SAGE

Revizuirea și metaanaliza sistematică arată un profil specific de micronutrienți la persoanele cu sindrom Down: calciu sanguin , seleniu și zinc mai scăzute , celule roșii din cupru și zinc și calciu și sodiu salivar crescute

Abstract

Diferite profiluri metabolice, precum și comorbidități sunt frecvente la persoanele cu sindrom Down (DS). Prin urmare, este relevant să știm dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt de asemenea diferite. Această revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele de vârstă și potrivite de sex fără DS. Am identificat șaizeci și nouă de studii din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin principalele baze de date medicale electronice PubMed, Scopus și Web of knowledge. Am efectuat metaanaliza datelor pe patru oligoelemente esențiale (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și cinci vitamine (vitamina A, B9 , B12, D și E). Persoanele cu DS au prezentat niveluri sanguine mai mici de Ca (diferență medie standard (SMD) = −0,63; 95% interval de încredere (CI): -1,16 până la –0,09), Se (SMD = -0,99; IC 95%: -1,55 până la – 0,43) și Zn (SMD = -1,30; IC 95%: -1,75 până la -0,84), în timp ce nivelurile de celule roșii ale Zn (SMD = 1,88; IC 95%: 0,48 la 3,28) și Cu (SMD = 2,77; 95% CI: 1,96 la 3,57) au fost mai mari. Au avut, de asemenea, niveluri salivare mai mari de Ca (SMD = 0,85; IC 95%: 0,38 la 1,33) și Na (SMD = 1,04; IC 95%: 0,39 la 1,69). Descoperirile noastre conform cărora nivelurile de micronutrienți sunt diferite la persoanele cu DS ridică întrebarea dacă aceste diferențe sunt legate de diferitele profiluri metabolice, comorbidități comune sau doar reflectă DS.

Introducere

Sindromul Down (DS) sau trisomia 21 este o afecțiune congenitală caracterizată prin trăsături fenotipice, precum și creșterea și dezvoltarea scăzute. Factorii majori de risc matern sunt vârsta înaintată [ 1 ] și deteriorarea metabolismului folat-homocisteinei [ 2 ]. Femeile însărcinate pot fi examinate dacă transportă un făt cu DS [ 3 ]. Dacă aceste rezultate sunt în afara liniei, medicii pot confirma diagnosticul prenatal [ 4 , 5 ]. La nivel global, majoritatea sarcinilor confirmate se încheie; Ratele medii de încetare a sarcinii DS sunt de 67% și 85% [ 6 ]. Cu toate acestea, DS rămâne cea mai frecventă cauză genetică recunoscută de întârziere mentală și se raportează că afectează aproximativ 1 din 732 de sugari americani născuți pe viață (∼0.14%) [ 7 ]. Niveluri similare se găsesc în Olanda (între 0,14 și 0,15%) [ 8 ]. Din cauza unei tendințe în creștere a vârstei materne avansate, frecvența DS a fost mai mult decât dublată în ultimele decenii [ 9 ]. Mai mult, prevalența acestei condiții de viață crește pe măsură ce speranța de viață a persoanelor cu DS a crescut la 60 de ani [ 10 ].

DS este asociat cu diverse comorbidități care limitează viața sau pot pune viața în pericol. Boala cardiacă congenitală este cea mai frecventă cauză de deces la vârsta adultă, pneumonie și alte infecții respiratorii atât la copil, cât și la senescență [ 9 ]. În plus, persoanele cu DS suferă frecvent de alte complicații care le afectează calitatea vieții (QoL). Ei suferă de diferite grade de deficiență cognitivă care le pot împiedica funcția de memorie [ 11 ] și tulburări neurodezvoltate, cum ar fi tulburările din spectrul autismului. Boli neurologice cu debut precoce, cum ar fi demența și convulsia, sunt relativ frecvente [ 12 , 13 ]. Viteza metabolică de repaus este redusă la persoanele cu DS, făcându-le mai predispuse la dezvoltarea tulburărilor metabolice, ca excesul de greutate, obezitatea și diabetul [ 14 – 16 ]. Afecțiunile mediate imun, cum ar fi boala celiacă și tulburările tiroidiene (hipo- sau hipertiroidism, și tiroidită autoimună), afectează mai frecvent și persoanele cu DS [ 17 ]. Datorită ratelor ridicate de comorbiditate, ghiduri clinice specifice sunt elaborate pentru a gestiona sănătatea și calitatea vieții persoanelor cu DS (4).

Pe lângă aceste stări clinice, mai multe profiluri metabolice sunt diferite la persoanele cu DS: profilul aminoacizilor (serotonină scăzută [ 18 , 19 ] și serină [ 20 ], lizină ridicată [ 21 ] și cisteină [ 20 ] în sânge), gama scăzută Niveluri de acid amobutiric și glutamat în sistemul nervos central [ 22 ]. De asemenea, apar modificări hormonale, în special disfuncția tiroidiană (T-4 și TSH ridicat) și disfuncția gonadală (FSH și LH ridicat) [ 23 , 24 ]. În ciuda acestor observații, studiile clinice nu au furnizat dovezi că normalizarea aminoacizilor sau a profilului hormonilor tiroidieni îmbunătățește sănătatea, creșterea sau QoL [ 23 , 25 ].

Micronutrienții îndeplinesc funcții metabolice complexe pentru a păstra echilibrul metabolic [ 26 ]: Fe și oligoelementele Zn, Cu și Se acționează ca coenzime, în timp ce vitaminele A, C și E, acționează ca epiderme cu radicali liberi. Deficiența sau supraîncărcarea lor poate contribui la lezarea celulelor. Deoarece există o prevalență ridicată a comorbidităților și a diferențelor profilurilor metabolice, realizăm studiul actual pentru a evalua dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt diferite. Prin urmare, efectuăm o revizuire sistematică și un studiu de meta-analiză privind starea micronutrienților la persoanele cu DS.

materiale si metode

Utilizăm elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și meta-analize (PRISMA) [ 27 ] pentru a îmbunătăți actuala revizuire sistematică și meta-analiză ( S1 PRISMA Checklist și S1 Fig ). Înainte autorii (AS și NR) au elaborat protocolul de studiu care este disponibil la cerere.

Căutare de literatură și metaanaliză

Am efectuat actuala revizuire sistematică și meta-analiză pentru a recunoaște toate studiile care măsoară concentrațiile a cinci oligoelemente (Cu, Fe, Mn, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P), și șase vitamine (vitaminele A, B9, B12, C, D și E) în sânge întreg, celule roșii, plasmă, ser, păr sau salivă în rândul persoanelor cu DS și simultan la vârstă, sex și rase potrivite controale sănătoase. Am identificat studii relevante din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin căutarea bazelor de date medicale electronice, PubMed, Scopus și Web of knowledge ( text S1 ). Pentru a găsi studii suplimentare, am verificat și listele de referință ale tuturor articolelor relevante.

Articole originale au fost incluse dacă îndeplineau ambele criterii; 1) au măsurat nivelurile de micronutrienți în eșantioanele pe care le studiem (sânge integral, plasmă, ser, celule roșii, păr și salivă) la persoanele cu DS și controale sănătoase și 2) au furnizat rezultate, inclusiv numărul total de subiecți și controale cu medie și abatere standard (SD). De asemenea, am inclus studii care furnizează suficiente date (cum ar fi mediana, primul quartil și al treilea quartile, sau mediana și intervalul, sau eroarea mediană și standard) pentru a calcula media și SD. Am exclus studiile care au măsurat expresia proteinei sau ARNm a micronutrienților în țesuturi sau probe, altele decât celulele roșii.

Am extras din fiecare publicație inclusă; primul nume autor, anul publicării, locația studiului, testul care a fost utilizat pentru măsurarea micronutrienților, tipul specimenului prelevat de la subiecți, numărul subiecților și controalele, caracteristicile demografice, media ± SD a nivelurilor de micronutrienți și scara utilizată a niveluri de micronutrienți.

Am efectuat toate analizele statistice folosind Review Manager Version (versiunea 5.3. Copenhaga: Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Așa cum am explicat în altă parte [ 28 ], am creat tipul continuu de rezultat și am introdus numărul de participanți la grupurile de subiect și de control și media și SD a nivelurilor de micronutrienți. Efectele fixe și efectele aleatorii au fost utilizate în mod interschimbabil ca model de analiză. Heterogeneitatea a fost determinată folosind testele statistice Q și indicele I 2 . Conform ghidurilor Cochrane, un I 2 mai mic de 40% ar însemna că incoerența dintre studii nu este importantă. În acest caz, am planificat să utilizăm modelul cu efecte fixe. Dacă estimările I 2 au fluctuat mai mult de 40%, am intenționat să folosim procedura de efecte aleatoare ca model de analiză. De asemenea, diferența medie standardizată (SMD) și diferența medie (MD) au fost utilizate în mod interschimbabil pentru măsurarea efectului. SMD a fost aplicat dacă studiile au utilizat diferite scale de măsurare sau analize. În caz contrar, am folosit MD pentru măsurarea efectului. Diferența de publicare a fost evaluată atunci când au existat cinci sau mai mult de cinci studii folosind gradul de asimetrie a complotului pâlniei. O valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.

Selectarea studiului și extragerea datelor

Așa cum se recomandă în ghidurile PRISMA și ilustrate grafic în Fig 1 , selecția studiului este o procedură compusă din patru etape principale: identificare, screening, eligibilitate și includere. Etapa de „identificare” care vizează achiziția tuturor lucrărilor relevante este un proces care include căutări înainte și înapoi și apoi eliminarea înregistrărilor duplicate. Etapa „ecranizare” constă în ecranizarea rezultatelor pe baza titlului și / sau a abstractului. Lucrările aparent relevante sunt examinate de autori pentru „eligibilitate”. Ultima etapă este includerea articolelor care îndeplinesc criteriile eligibile în revizuirea sistematică și în meta-analiză, dacă este cazul. Căutarea inițială a dus la 4.656 de înregistrări ( Fig. 1 ). După eliminarea publicațiilor duplicate (n = 1.450) și excluderea recenziilor, scrisorilor, editorialelor sau capitolelor de carte (n = 701), au fost identificate 2.505 de manuscrise discrete pentru revizuire. Dintre acestea, 2.388 de publicații au fost excluse pe baza titlului și / sau a rezumatului. Am revizuit restul de 117 publicații. Pe baza revizuirii amănunțite, am exclus 40 de publicații suplimentare: opt articole au fost excluse deoarece nu au raportat date adecvate [ 29 – 36 ] alte opt pentru că un grup de control sănătos nu avea [ 37 – 44 ]. Una era o înregistrare duplicată [ 45 ]. Este posibil ca unele rezumate sau titluri să fie înrudite, dar textele complete nu erau disponibile pentru a obține date suficiente pentru analiză sau pentru a se asigura că sunt relevante [ 46 – 76 ]. În cele din urmă, au fost incluse șaizeci și nouă de studii [ 77 – 145 ]. Meta-analiza a fost efectuată atunci când au existat trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. Astfel, nu am putut efectua sinteza cantitativă atunci când au existat mai puțin de trei comparații. Caracteristicile studiilor incluse sunt rezumate în tabelele S1 , S2 și S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g001.jpg

Rezultatele căutării și selectarea studiului.

Evaluarea calitatii

Am evaluat calitatea studiilor incluse folosind Newcastle – Ottawa Scale (NOS) concepute pentru studii observaționale [ 146 ]. NOS este compus pentru evaluarea a trei aspecte principale ale studiilor observaționale; selectarea eșantionului, comparabilitatea cazurilor și controalelor și expunerea. Folosind această scală, scorurile posibile variază de la 0 la 9. Studiile cu scoruri de 7–9 stele au cel mai mic risc de părtinire și reprezintă cea mai înaltă calitate, în timp ce studiile cu scoruri mai mici de 4 stele au cel mai mare risc de părtinire și cea mai mică calitate . Studiile cu scoruri de 4-6 stele au un risc moderat de părtinire și calitate.

Rezultate

Au fost efectuate mai mult de treizeci de meta-analize și Tabelul S4 oferă o imagine de ansamblu asupra tuturor acestor meta-analize și a rezultatelor relevante. Aici, datorită limitărilor de spațiu, rezultatele metaanalizelor asociate cu valoarea p semnificativă sunt exprimate în tabelul 1 . Rezultate semnificative au fost obținute pentru oligoelementele Cu, Se și Zn și pentru mineralele Ca și Na (Fig. (Fig. 2 – 14 )) Cu toate acestea, rezultatele cele mai frapante au fost legate de oligoelementul Zn. Treizeci și unu de studii au fost preluate pe Măsurări Zn [ 77 – 107 ]. Au fost publicate între 1970 și 2014 și toate, cu excepția celor patru, efectuate în Europa [ 81 – 88 , 90 – 98 , 102 ] sau în America. nivelurile de sânge de Zn la persoanele cu DS decât la subiecții de control. De asemenea, valorile plasmatice, serice și celulele roșii ale valorilor Zn au fost mai mici, dar nivelurile de păr Zn au fost mai mari la persoanele cu DS. s-au evidențiat concentrații mai scăzute de sânge la persoanele cu DS. În plus, sângele Ca a fost scăzut, dar nivelurile salivare de Ca și Na au fost crescute ( tabelul 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g002.jpg

Metaanaliza nivelului sanguin de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g014.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare de sodiu.

tabelul 1

Rezumatul metaanalizelor asociate valorii p semnificative.
Rezultat Comparații (n) Cazuri (n) Controale (n) Heterogeneitate valoarea chi 2 p Incoerența I 2 % Masura efect SMD 95% CI Valoarea generală a efectului Z p
Sânge Zn 30 794/768 405.87 (<.00001) 93 −1.30 [−1.75, −0.84] 5.59 (<.00001)
Plasma Zn 17 343/356 234,06 (0,0005) 93 −1.23 [−1.93, −0.54] 3,47 (0,0005)
Ser Zn 13 451/412 107.29 (<.00001) 89 −1.44 [−1.93, −0.95] 5.75 (<.00001)
RBC Zn 6 95/123 69,70 (<.00001) 93 1,88 [0,48, 3,28] 2,63 (0,009)
RBC Zn 4 78/95 15.95 (0.001) 81 2,62 [1,59, 3,66] 4.97 (<.00001)
Păr Zn 3