Rezultatele căutări pentru: Carcinom celule scuamoase

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor cu peri-leziune în doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz

Abstract

fundal

Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CSCC) este un cancer comun la nivelul locului invaziv al pielii, care rareori metastazizează. Tratamentul de primă linie este excizia chirurgicală, care este, în majoritatea cazurilor, curativă. Viscum album extract (VAE) este un tratament pe scară largă tratamentul cancerului de plante cu efecte citotoxice , apoptotice și imunologice, dar nu a fost investigat în CSCC.

Prezentarea cazului

Un pacient în vârstă de 78 de ani, cu carcinom cutanat celule scuamoase CSCC diagnosticat histologic, a refuzat excizia chirurgicală și a fost tratat cu VAE cu doză mare de peri-leziune. După 10 luni de tratament cancer cu vasc, carcinom cutanat celule scuamoase  CSCC dispăruse clinic. Pacientul a fost fără recurență timp de 4 ani.

Concluzie

Cazul prezentat prezintă răspunsul clinic al unui carcinom cutanat celule scuamoase CSCC la injecțiile ViscumAlbumExtract cu doze mari de peri-leziune.Cercetări suplimentare privind

Introducere

CSCC carcinom cutanat celule scuamoase este al doilea  cel mai frecvent cancer piele după carcinomul bazocelular , cu o incidență crescândă.Este invaziv la nivel local, dar invazia perineurală și metastazele în ganglionii limfatici sau în alte organe sunt rare ( Madan et al., 2010 ). Majoritatea leziunilor sunt asimptomatice, deși pot apărea dureri, mâncărime sau sângerări recurente. Factorii de risc de mediu pentru carcinom cutanat celule scuamoase CSCC sunt expunerea UV cumulată, papilomavirusul uman , imunosupresia , medicamentele fotosensibilizante, factorii ocupaționali, expunerea la arsen și fumatul. Factorii personali de risc sunt genele masculine și pielea sensibilă la soare ( Madan et al., 2010 ).Factorii prognostici sunt starea bolii, dimensiunea orizontală și verticală, localizarea, trăsăturile histologice și imunosupresia în gazdă.

Tratamentul recomandat pentru majoritatea cazurilor carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este excizia chirurgicală.  Crioterapia , electrochirurgia și radioterapia sunt uneori utilizate în leziuni mai superficiale și bine diferențiate histologic.În leziunile cu risc ridicat, chirurgia Moh prezintă cele mai bune rezultate privind recurența locală și apariția metastazelor ( Motley et al., 2009 ). Tratamentele locale cu diferiți agenți prezintă rezultate diverse în serii de cazuri și studii mici; reacțiile adverse sunt reacții cutanate locale precum eritemul , umflarea, descuamarea și sensibilitatea ( Madan et al., 2010 ). Dysregularea căilor de semnalizare în carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este în curs de cercetare și poate duce la noi terapii vizate în viitor ( Rodust et al., 2009 ). Rata generală de vindecare după terapie este mai mare de 90% în primii 5 ani. Leziunile primare recidivă în aproximativ 8% din cazuri, metastazele apar în 5,5% ( Rowe et al., 1992 ), iar mortalitatea cauzată de carcinom cutanat celule scuamoase  CSCC este de aproximativ 1-2% ( Marks 1995 ). Pacienții cu leziuni primare prezintă un risc crescut (50%) de a dezvolta alte leziuni ale cancerului de piele în următorii 5 ani ( Karagas et al., 1992 ). Remisiunea spontană în CSCC carcinom cutanat celule scuamoase  este rară ( Chodorowski et al., 2007; O’Regan și Hirshberg 1993 ).

ViscumAlbum Extract sunt extracte apoase făcute din vâsc european , o plantă hemi-parazitară care crește pe arbori gazdă diferiți ( , mesteacăn, măr, stejar și altele). Utilizarea ViscumAlbum Extract VAE în tratamentul cancerului a fost pionieră în medicina antroposofică în anii 1920 și astăzi este utilizată pe scară largă în rândul pacienților cu cancer din Europa Centrală ( Molassiotis et al., 2005 ). Se administrează, de obicei subcutanat, în doze mici, în creștere încet, dar se utilizează ocazional doze mai mari și aplicări intra- sau peritumourale sau intravenoase , precum și instilații în cavitățile viscerale. Compușii izolați precum și extractele întregi de ViscumAlbum Extract VAE sunt citotoxice, induc apoptoza , acționează limfocite , granulocite , macrofage și celule NK , induc diferite citokine și prezintă proprietăți de stabilizare a ADN-ului ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ).

Studiile clinice arată îmbunătățirea calității vieții ( Kienle și Kiene 2010 ) și efectul potențial asupra supraviețuirii ( Kienle și Kiene 2007 ).

 Remisiile tumorale au fost raportate ocazional după doze mari și aplicații locale ( Kienle și Kiene 2003b, 2007, Kirsch 2007, Orange și alții 2010, Seifert et al., 2007 ). 

Efectele secundare sunt reacțiile locale la nivelul pielii și simptomele asemănătoare gripei. Au fost raportate reacții alergice. 

În general, VAE este considerat sigur ( Kienle și Kiene 2003a, Olaku și White 2010, Stein 2000, Stein și Berg 2000 ) chiar și în doze mari ( Kienle et al., 2011 ).

Prezentarea cazului

Un pacient activ în vârstă de 78 de ani, cu antecedente medicale de boală cardiacă (infarct miocardic, chirurgie by-pass coronarian), a fost transferat la medicul general (GP) cu o leziune cutată de 11 mm × 7 mm ( placă hiperkeratotică cu descuamare). El a descoperit leziunea la marginea interioară a ochiului drept cu un an înainte, dar nu a simțit nici un disconfort. În departamentul de ambulatoriu dermatologic al spitalului universitar din apropiere (Fachklinik Hornheide, Münster), un carcinom cu celule scuamoase foarte diferențiate , cu o grosime maximă a tumorii verticale de 0,8 mm, a fost diagnosticat prin biopsie punch(clasificarea AJCC I fără caracteristici de risc înalt ( Farasat et al , 2011 )) ( figura 1 ).

Figura 1 . Biopsia tumorii pacientului (vedere medie de putere, 200 ×): atypia celulară în toate straturile epidermei, țesutul epidermal plasat liber în țesutul conjunctiv (subepidermic) cu pleomorfismul nucleelor, figurile mitotice și formarea nucleului gigant.

Excizia chirurgicală a fost propusă pacienților. Pacientul a refuzat intervenția chirurgicală din cauza localizării extrem de sensibile a tumorii și a antecedentelor sale medicale de boală de inimă. Practicianul său general a sugerat o terapie de injecție peri-lesională ViscumAlbum Extract VAE. Natura experimentală a acestei terapii și rezultatul incert al acesteia au fost discutate temeinic cu pacientul, precum și alte opțiuni de tratament, cum ar fi chirurgia și radioterapia .

S-au utilizat preparate de AbnobaVISCUM®. Acestea sunt clasificate prin autorizația de introducere pe piață în Germania în conformitate cu Ph. Eur. monografie 01/2008: 0765 EXTRACTE ca „alt extract”. „Alte extracte” sunt determinate de procesul de producție, cu specificări meticuloase care determină extracte farmaceutic comparabile. Pentru „alte extracte”, principiul terapeutic activ este întregul extract. Astfel, nu este permisă declararea unui anumit conținut al unui singur constituent; pentru componentele de asigurare a calității sunt măsurate în mod regulat într-un proces de analiză controlat și validat (orientarea ICH Q2 (R1)).

Tratamentul anticanceros a fost inițiat cu ViscumAlbum Extract VAE din frasin-arbore gazdă (AbnobaVISCUM® Fraxini, flacoane de 0,02-2 mg, 2 mg conțin circa 2 μg lectină de vâsc / ml, concentrațiile ML în doze mai mici sunt respective) ca acul fin peri-leziune pentru 24 de săptămânitabelul 1 ). În acest timp, dimensiunea tumorii a crescut lent.Deoarece nu au existat semne de remisiune în acest punct, preparatul ViscumAlbum Extract  VAE a fost modificat la ViscumAlbum Extract VAE din gazonul gazdă (AbnobaVISCUM® Betulae) în doze mai mari (flacoane de 2-20 mg, pentru detalii vezi Tabelul 2 ; 20 mg conțin circa 20 μg lecitină de vâsc / ml și 59 μg vâscotoxine / ml, concentrațiile în doze mai mici sunt respective), și după 4 săptămâni, s-a dezvoltat o leziune albă asupra leziunii. Alte 7 săptămâni mai târziu, scabul a căzut și leziunea a scăzut la <6 mm (diametrul cel mai mare). Douăzeci de săptămâni după schimbarea la doze mari de VAE betulae, situsul inițial al tumorii a arătat doar o zonă eritemică mică fără semne de creștere tumorală sau cicatrici. (Cursul leziunii este arătat în fotografii, luate la intervale de 2 luni: Fig. 2 a-d.) Departamentul dermatologic (Fachklinik Hornheide, Münster) a confirmat clinic remisia completă a tumorii. Biopsia pentru confirmarea histologică a remisiunii a fost refuzată de către pacient. Tratamentul cu ViscumAlbum Extract VAE a fost continuat cu injecții subcutanate în brațul superior (3 / săptămână în doze diferite: 2 mg, 0,2 mg, diluție înaltă D10), efectuată de soția pacientului la domiciliu; intervalele au fost incluse mai târziu (8 săptămâni de tratament urmate de 4 săptămâni de întrerupere, apoi 4 săptămâni de tratament cu 8 săptămâni de întrerupere etc.).

Tabelul 1 . Terapie VAE fraxini .

Săptămâna tratamentului VAE fraxini: injecții perilesionale pe săptămână a Observații la locul tumorii b (dimensiunea inițială a tumorii: 11 mm × 7 mm)
0,02 mg 0,2 mg a 2 mg
1 2
2 c
3-4 2 Nici o schimbare evidentă
5 d Înmuiere a pielii
6-8 2 pruritul
9-11 1
12 1
13 1
14-21 1
22 1 Prima fotografie ( figura 2a )
23 0
24 1
A
Flacoanele pentru injecție conțin 1 ml; dintre acestea, numai 0,1-0,5 ml au fost utilizate pentru fiecare injecție în funcție de doza de infiltrare tolerată de pacient.
b
În total, pe întreaga perioadă acoperită de acest tabel, dimensiunea tumorii a crescut lent.
c
Nu există oa doua injecție datorită umflăturii și înroșirii ca reacție la injectarea prealabilă.
d
Prima injecție de 0,02 mg, oa doua injecție de 0,02 / 0,2 mg (1: 1).

Tabelul 2 . Terapia cu VAE betulae, în urma terapiei cu VAE fraxini (vezi tabelul 1 ).

Săptămâna tratamentului VAE betulae: injecții perilezionale pe săptămână Observații la locul tumorii
2 mg a 20 mg a
1-2 1
3 1
4 1 Curățarea albă
5 b Curățare albă 5 mm × 8 mm;prescrierea de dimetindină
6 1
7 1 A doua fotografie ( figura 2 b)
8-10 1
11 1 Scabul a căzut; site tumoral <6 mm
12 1
13 0
14-15 1
16 1 A treia fotografie ( figura 2 c)
17 1
18 2
19 1
20 1 Nu există tumori palpabile, zona eritematoasă la locul anterior
21 0
22 1
23 1
24 0 A 4-a fotografie ( figura 2 d)
A
Din flacoanele indicate de 1 ml s-au utilizat numai 0,1-0,45 ml pentru fiecare injecție în funcție de doza de infiltrare tolerată de pacient.
b
Două injecții au fost aplicate în săptămâna 5, deoarece evoluția bolii a arătat efecte pozitive în săptămâna anterioară și, prin urmare, a fost luată în considerare o modificare a regimului la injecții de două ori pe săptămână.

Fig. 2 . Imagini ale tumorii pacientului. a: cu 3 săptămâni înainte de ViscumAlbum Extract VAE betulae; b: săptămâna 7 din ViscumAlbum Extract VAE betulae; c: săptămâna 16 din ViscumAlbum Extract VAE betulae; d: săptămâna 24 din ViscumAlbum Extract  VAE betulae.

Efectele secundare ale tratamentului au fost umflarea pielii la locul injectării începând cu aproximativ o jumătate de oră după aplicare și durează aproximativ 48 de ore, precum și mâncărime ocazionale ale feței și scalpului timp de câteva zile. Atunci când VAE ViscumAlbum Extract a fost utilizat la doze mai mari, umflarea periorbitală adeterminat restricția vizuală a ochiului drept. Dimetindenul (picături Fenistil®, 1-1,5 mg 3 × / zi) a fost prescris o dată pentru a controla mâncărimi.

În prezent, pacientul în vârstă de 84 de ani se află într-o stare bună de sănătate și își plimbă cu bicicleta 25-40 km pe zi. La o vizită recentă la un dermatolog, nu s-au observat clinic semne de recurență. Pacientul a fost foarte mulțumit de acest tip de tratament și a menționat că ar prefera această opțiune în cazul recurenței sau al altor apariții ale tumorii.

Terapii antecedente și concomitente

Pe lângă intervenția chirurgicală by-pass coronariană (vezi mai sus), pacientul a suferit o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului pe șoldul drept după o fractură a femuralului. Boala sa cardiacă coronariană a fost tratată cu acid acetilsalicilic, metoprolol și stroful Oleum . Funcția miocardică nu a fost semnificativ redusă.

Nu a fost aplicată nici o terapie specifică tumorii în afară de ViscumAlbum Extract  VAE.

Discuţie

Cazul prezentat prezintă o remisie clinică completă a unui carcinom cutanat celule scuamoase CSCC cu risc scăzut în cadrul tratamentului  ViscumAlbum Extract VAE cu doză mare fără recurență în următorii 4 ani (până la publicare). Diagnosticul histologic al CSCC ( figura 1) a fost confirmat de doi dermatologi independenți . Deoarece remisiunea spontană a CSCC este rară și nu a fost utilizată nici o altă terapie specifică, presupunem că remisia a avut loc ca rezultat al injecțiilor VAE cu doze mari. Biopsia post-tratament a situsului tumoral nu a putut fi efectuată pentru a confirma remisia diagnosticată clinic a tumorii. Cu toate acestea, având în vedere urmărirea pe termen lung a pacientului fără semne de recurență, este foarte probabil să se obțină o remisiune completă a tumorii.

Se poate presupune dependența de doză din cauza lipsei de răspuns în doze mai mici și a reacțiilor cutanate locale puternice (înroșirea și umflarea) și a remisiunii tumorale în doze mari. Diferența de efect s-ar putea datora utilizării vascului cultivat pe arbori gazdă diferiți (Fraxinus vs. Betula), dar acest lucru pare mai puțin probabil deoarece compușii activi din preparatele utilizate sunt asemănătoare (comunicarea personală, Dr. Karin Schleisiek, Abnoba GmbH) .

Au fost raportate remisii tumorale cu reacții imunologice asociate cu doze mari de VAE, adesea injectate intraperitoneal sau peritumoral, la alte entități tumorale, cum ar fi carcinomul cu celule scuamoase din cavitatea bucală ( Scheffler și colab., 1996 ), celulele B cutanate primare ( Orange și colab., 2012 ), carcinomul de celule Merkel sau cancerul de sân ( Orange și colab., 2010 ) și alții ( Kienle și Kiene 2003a, 2007 ). Acestea au fost, de asemenea, observate în mod repetat în experimentele pe animale ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ). Efectele antitumorale ale VAE aplicate local pot fi explicate prin potențialul lor puternic de inducere a citotoxicității și apoptozei și prin efectele stimulative imune (de exemplu, activarea celulelor care prezintă antigen, celulelor efectoare , inducerea citokinelor și altele) așa cum se observă in vitro și in vivo experimente ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ). Totuși, sunt necesare studii suplimentare privind modul de acțiune in vivo al VAE în tumori, în special analize histologice și imunohistologice în timpul și după aplicarea locală a VAE cu doză mare.

Reacțiile cutanate locale, cum ar fi umflarea pielii înconjurătoare, precum și eritemul și mâncărimea, sunt bine cunoscutele efecte secundare ale VAE ( Kienle și colab., 2011 ) și sunt, de asemenea, observate după aplicarea altor terapii imunomodulatoare, cum ar fi anticorpii monoclonali sau imiquimod et al., 2009, Goodman și colab., 1990, Madan și colab., 2010 ). Apariția acestor efecte secundare în timpul tratamentului cu inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermal pare să prezică un rezultat clinic mai bun ( Wacker și Nagrani 2007 ).

Această lucrare descrie un singur caz și nu au fost găsite alte cazuri la VAE în CSCC. Deoarece terapia primară a CSCC – excizia chirurgicală – este curativă în majoritatea cazurilor, cu puține riscuri, pacienții nu ar trebui să fie sfătuiți să utilizeze alternative. Deși CSCC are un prognostic relativ bun, poate continua să progreseze, să se infiltreze sau să metastasizeze dacă nu este tratat corespunzător, iar riscurile de întârziere sau de reținere a exciziei chirurgicale trebuie să fie atent balansate și discutate critic ( Mistry et al., 2010 ).Pot exista situații ca în cazul prezentat, cu o nevoie rezonabilă de tratament neinvaziv. Un mare interes a fost generat în căutarea opțiunilor de terapie neinvazivă ( Madan et al., 2010 ), iar cercetarea privind VAE în CSCC este, prin urmare, justificată.

Consimţământ

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea raportului și a imaginilor însoțitoare. A citit versiunea finală a lucrării și a confirmat conținutul acesteia.

Conflictul de interese

Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Contribuția autorului

PGW și GSK au contribuit la proiectarea rapoartelor de caz. GS a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului și a aranjat documentația foto. PGW și HF au colectat și furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces deplin la toate datele și este garant. HF a oferit cunoștințe specifice în AM. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători pentru Priv.-Doz. Dr. H.-J. Schulze, Fachklinik Hornheide, Münster, pentru fotografiile histologice și fondul Christophorus pentru sprijin financiar.

Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor cu peri-leziune în doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz
Sub licență Creative Commons
acces deschis

Referințe

Alessi și colab., 2009
SS Alessi, JA Sanches, WR Oliveira, MC Messina, ER Pimentel, NC Festa Tratamentul tumorilor cutanate cu cremă imiquimod topică 5%
Clinici (Sao Paulo), 64 (2009), pp. 961-966
Büssing, 2000
A. Büssing (Ed.), Mistletoe. Genul Viscum (2000)
pp. 1-265
Chodorowski și colab., 2007
Z. Chodorowski, JS Anand, M. Wisniewski, M. Madalinski, K. Wierzba, J. Wisniewski Regresia spontană a cancerului – revizuirea cazurilor din 1988 până în 2006
Przeglad Lekarski, 64 (2007), pp. 380-382
Engels și colab., 1998
DR Engel, BK Armstrong, A. Kricker, MG Winter, PJ Heenan, PL Randell Caracteristici demografice, factori de risc pigmentari și cutanat pentru carcinomul scuamos al pielii: un studiu de caz-control
International Journal of Cancer, 76 (1998), pp. 628-634
Farasat și colab., 2011
S. Farasat, SS Yu, VA Neel, KS Nehal, T. Lardaro, MC Mihm, DR Byrd, CM Balch, JA Califano, AY Chuang, WH Sharfman, JP Shah, P. Nghiem, CC Otley, AP Tufaro, TM Johnson , AJ Sober, NJ Liegeois Un nou ComitetComunitar American privind sistemul de stadializare a cancerului pentru carcinomul cutanat cu celule scuamoase: crearea și raționamentul pentru includerea caracteristicilor tumorale (T)
Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie (2011)
Goodman și colab., 1990
GE Goodman, I. Hellstrom, L. Brodzinsky, C. Nicaise, B. Kulander, D. Hummel, KEHellstrom, faza I, de anticorp monoclonal murin L6 în cancerul de sân, colon, ovarian și plămân
Journal of Clinical Oncology, 8 (1990), pp. 1083-1092
Karagas și colab., 1992
MR Karagas, TA Stukel, ER Greenberg, JA Baron, LA Mott, RS Stern Riscul de carcinom bazocelular ulterior și de carcinom al celulelor scuamoase ale pielii la pacienții cu cancer de piele anteriori.Grupul de studiu privind prevenirea cancerului de piele
JAMA, 267 (1992), pag. 3305-3310
Kienle și colab., 2011
GS Kienle, R. Grugel, H. Kiene Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță
BMC Medicină complementară și alternativă, 11 (2011), p. 72
Kienle și Kiene, 2003a
Kienle, GS, Kiene, H., 2003a. Mistel în der Oncologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen.
Kienle și Kiene, 2003b
GS Kienle, H. Kiene Wirksamkeitsbeurteilung der Misteltherapie
Metodologie und Einzelfälle, 1 (2003), pp. 433-490
Kienle și Kiene, 2007
GS Kienle, H. Kiene Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic
European Journal of Medical Research, 12 (2007), pp. 103-119
Kienle și Kiene, 2010
GS Kienle, H. Kiene Influența extractelor Viscum album L. (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate
Integrative Therapies of Cancer, 9 (2010), pp. 142-157
Kirsch, 2007
A. Kirsch Tratamentul cu succes al melanomului malign metastatic cu extract de album Viscum (Iscador M)
Journal of Alternative and Complementary Medicine, 13 (2007), pp. 443-445
Madan și colab., 2010
V. Madan, JT Lear, RM Szeimies Cancer de piele non-melanom
Lancet, 375 (2010), pp. 673-685
Marks, 1995
R. Marks Epidemiologia cancerului de piele non-melanom: cine, de ce și ce putem face în legătură cu acesta
Journal of Dermatology, 22 (1995), pp. 853-857
Mistry și colab., 2010
R. Mistry, B. Wademan, G. Avery, ST Tan Un caz de carcinom cu celule scuamoase misdiagnosticate datorită unui accident medical alternativ – timp pentru înăsprirea reglementării?
Noua Zeelandă Medical Journal, 123 (2010), pp. 61-67
Molassiotis și colab., 2005
A. Molassiotis, P. Fernadez-Ortega, D. Pud, G. Ozden, JA Scott, V. Panteli, A. Margulies, M. Browall, M. Magri, S. Selvekerova, E. Madsen, L. Milovics, I , Bruyns, G. Gudmundsdottir, S. Hummerston, AM Ahmad, N. Platin, N. Kearney, E. Patiraki Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european
Analele Oncologiei, 16 (2005), pp. 655-663
Motley și colab., 2009
RJ Motley, PW Preston, CM Lawrence Ghiduri multiprofesionale pentru managementul pacientului cu carcinom cu celule scuamoase cutanate primare
(2009)
O’Regan și Hirshberg, 1993
B. O’Regan, C. Hirshberg Remisiune spontană: o bibliografie adnotată
(1993)
Olaku și White, 2010
O. Olaku, JD White Terapia pe bază de plante folosită de pacienții cu cancer: o revizuire a literaturii de specialitate privind rapoartele de caz
Jurnalul European de Cancer (2010)
Orange și colab., 2010
M. Orange, M. Fonseca, A. Lace, B. von Laue, S. Geider Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primelor doze mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz
Jurnalul European de Medicină Integrativă, 1 (2010), p. 227
Orange și alții, 2012
M. Regenerarea durabilă a limfomului cutanat primar cutanat în urma tratamentului cu vâsc de boală – două rapoarte de cazuri
Avansuri Globale în Sănătate și Medicină (2012), p. 1
Rodust și colab., 2009
PM Rodust, E. Stockfleth, C. Ulrich, M. Leverkus, J. Eberle Carcinom cu celule scuamoase induse de UV – un rol pentru căile de semnalizare antiapoptotice
British Journal of Dermatology, 161 (Suppl. 3) (2009), pp. 107-115
Rowe și colab., 1992
DE Rowe, RJ Carroll, CL Day Jr. Factorii prognostici pentru recurența locală, metastaze și rate de supraviețuire în carcinomul cu celule scuamoase ale pielii, urechii și buzelor. Implicații pentru selectarea modului de tratament
Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie, 26 (1992), pp. 976-990
Scheffler și colab., 1996
A. Scheffler, H. Mast, S. Fischer, HR Metelmann Komplette Remission eines Mundhöhlenkarzinoms nach alleiniger Mistelbehandlung
(1996)
pp. 453-466
Seifert și colab., 2007
G. Seifert, C. Tautz, K. Seeger, G. Henze, A. Laengler Utilizarea terapeutică a vâscului pentru CD30 + tulburarea cutanată limfoproliferativă / papuloza limfomatoidă
Jurnalul Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie, 21 (2007), pp. 558-560
Stein, 2000
GM Stein Toxicologia vascului și a componentelor acestuia
(2000)
pp. 183-194
Stein și Berg, 2000
GM Stein, PA Berg Efecte adverse în timpul terapiei cu extract de vâsc
(2000)
pp. 195-208
Wacker și Nagrani, 2007
B. Wacker, T. Nagrani Corelarea între evoluția erupțiilor cutanate și eficacitatea la pacienții tratați cu erlotinib inhibitor al receptorului tirozin kinazei factorului de creștere epidermal în două mari studii de fază III
Clinic de Cancer Research (2007)
1
Decedat 31.07.2008.

Regresia carcinomului cu celule scuamoase a plămânului cu medicina chineză pe bază de plante: un caz cu o urmărire de 8 ani.

O femeie de 51 de ani diagnosticată cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) a plămânilor (T2N2M0) prin teste citologice și o scanare CT a supraviețuit timp de 8 ani.

În această perioadă, ea a fost tratată numai cu medicamente anticanceroase naturale din China pe bază de plante timp de 4 ani. Rețeta pe bază de plante a constat din nouă plante medicinale chinezești. Aceste plante au fost raportate ca posedând efecte anti-tumorale și  de creștere imunitara. Prin urmare, se sugerează că tratamentul anticancer pe bază de plante pentru acest pacient bolnav cancer ar fi putut contribui la regresia completă a carcinomului pulmonar. Cercetări suplimentare privind acțiunile acestor plante medicinale sunt justificate.
PMID: 15165095 DOI: 10.1016 / j.lungcan.2003.08.035

Cancer de plamani. 2004 Mar; 43 (3): 355-60.
Regresia carcinomului cu celule scuamoase a plămânului de medicina chineză pe bază de plante: un caz cu o urmărire de 8 ani.

1. Introducere
Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai frecvente  cancere și are cea mai mare mortalitate din toate formele de tipuri de cancer [1]. Deși, chirurgia, chimioterapia și
radioterapie sunt utilizate în mod curent pentru cancer pulmonar ca tratament, s-au înregistrat puține progrese în ceea ce privește tratamentul acestei afecțiuni în ultimii 20 de ani [2]. În ceea ce privește subtipurile histologice ale plămân – cancer, carcinom cu celule scuamoase (SCC) reprezinta aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer pulmonar [3].
Există unele cazuri de regresie a SCC cu tratament medical alopat/ convențional [4-6]. In orice caz, nu au existat rapoarte de regresie SCC cu tratament chinezesc pe bază de plante medicinale. Acest raport de caz se referă la un pacient cu SCC a plămânului care a fost tratat cu medicamente din China pe bază de plante pe o perioadă de 8 ani de urmărire.
2. Raport de caz
O femeie caucaziană de 51 de ani prezentată cu o istorie a bronșitei episodice și a wheezingului din copilărie, și fumat aproximativ 20 de ani țigări zilnic de când era adolescentă. plângându-se de vizita inițială a suferinței ei de oboseală, tuse recurentă, dispnee, transpirații și insomnie în ultimele 12 luni. Aceste semne si simptomele au fost agravate de durere sentimente în partea superioară a spatelui și pieptului. În plus,
ea a pierdut 23 kg de greutate corporală o perioadă de 4 luni înainte de consultarea inițială cu un practicant.
Ea a fost supusă cercetării cu raze x piept 10 aprilie 1995, un noduli rotunjit de aproximativ 15 mm în diametru a apărut în zona mijloc a plamanului drept

 

 

A apărut dreaptahilum proeminent. Atelectasis a fost în mijloc dreapta și zonele inferioare (figura 1). Scanarea piept CT a fost efectuată la 19 aprilie 1995 și un neoplasm (11 mm în diametru) în partea superioară a lobului superior dreapta;mărire de ganglioni limfatici au fost, de asemenea, raportate în dreapta hilum și mediastinum. Cel mai mare mediastin nodul limfatic măsurat, cu diametrul de aproximativ 25 mm, înainte de carina. Atelectazia din lobul mijlociu drept a fost de asemenea detectat (figura 2).

 

Figura 1 (10 aprilie 1995): un nodul rotund, aproximativ 15 mm în diametru, poate fi văzut în zona de mijloc a plaman drept. Hilumul drept apare proeminent. atelectazie
a fost prezent în zonele de mijloc și inferioare din dreapta
(imagine pre-tratament).

Figura 2 (19 aprilie 1995): un nodul de 11 mm poate fi văzut în partea superioară a lobului mijlociu drept al plămânului.A existat o lărgire a ganglionilor limfatici în dreapta și mediastinului. Atelectazia în lobul mijlociu drept a fost de asemenea detectata (imagine pre-tratament).

Figura 3 (Giemsa 40 ×, violet): grupe de celule mari de carcinom (fotografie citologică).

Figura 5 (Keratin 20 ×, maro): cheratină pozitivă (marker imunohistochimic pentru a demonstra că tumora este carcinom)
(fotografie citologică).

 

vezi figurile in acest fisier pdf liang2004

 

A fost efectuată biopsia de aspirație cu acul fin (FNA) la 18 mai 1995 și pe baza investigației citologice (Figurile 3-5), diagnosticul unei diferențe slab dezvoltate
carcinomul cu celule scuamoase al plămânului drept a fost facut.
Pacientul a decis să nu faca terapii medicale, dar după ce a consultat un practician medicina chineza, pentru a încerca medicina chineză pe bază de plante
. Rețeta de medicamente chinezești ierburile au inclus următoarele ingrediente (tabelul 1).

Tabelul 1 Ingrediente ale formulării din China pe bază de plante
Denumiri chinezești Denumirea științifică Doza zilnică
Baihuasheshecao Herba Hedyotis diffusae 30
Maidong Radix ophiopogonis 15
Pugongying Herba taraxaci 30
Sanqi Radix notoginseng 6
Shancigu Pseudobulbus Cremastrae seu pleiones 15
Xiyangshen Radix Panacis quinquefolii 12
Yuxingcao Herba houttuyniae 30
Zhebeimu Bulbus Fritillariae thunbergii 20
Zhibanxia Rhizoma Pinelliae preparata 15

Medicamentul pe bază de plante a fost administrat zilnic, în două decocții separate. Pregătirea și ingestia de decoct au fost după cum urmează: pentru prima decoct
se adaugă patru cești (1 l) de apă rece amestecul pe bază de plante, care a fost apoi fiert pentru aproximativ 50 de minute pentru a reduce volumul la aproximativ 250 ml. Acest decoct a fost luat în fiecare dimineață.
Amestecul rămas din plante a fost folosit pentru fabricare un al doilea decoct care a fost luat în fiecare după-amiază: aceasta a fost preparată prin utilizarea a 750 ml de apă rece,
și fierbe timp de aproximativ 30 de minute pentru a reduce volumul la aproximativ 150 ml.
După 2 luni de tratament cu CHM,  tusea și respirația șuierătoare au fost ușurate, flegma a fost redusă și durerea piept a disparut și ea a raportat, de asemenea
că letargia ei a fost diminuată. După 4 luni de la tratament, ea a revenit la locul de muncă cu normă întreagă.
raze X, pe 21 septembrie 1995, au indicat că plămânul ei a fost bine aerisit și clar fără
masa pulmonară, atelectazie sau consolidare; mediastinul nu a fost lărgit; și nici o leziune nouă  (fig.6)
Figura 6 (21 septembrie 1995): plămânul pare bine aerat și clar. Nu există o masă pulmonară, o atelectază sau consolidare. Mediastinumul nu este lărgit
(imagine post-tratament).
. Scanarea CT repetată, la 22 noiembrie 1995, a confirmat acest lucru nodul anterior observat în lobul mijlociu drept nu mai era văzut; limfadenopatia hilară dreaptă
a redus semnificativ și nu s-a mărit
ganglionii limfatici din această regiune au fost detectați (figura 7).
Figura 7 (22 noiembrie 1995): nodul menționat anterior în lobul mijlociu drept nu mai este prezent.
hilar dreapta limfadenopatia este redusă și nici un nodul limfatic mărit NU a fost detectat  în această regiune (imagine post-tratament).

Pacientul s-a întors la clinică pentru consultarea medicilor chinezi lunar și a primit continuu tratament pe bază de plante medicină Chineză pentru o perioada de aproximativ 4 ani până în martie 1999.
În această perioadă, nu a primit  tratamentul vestic concurent, cum ar fi chirurgia,
chimioterapie, radioterapie sau alte medicamente pentru carcinomul pulmonar. Era continuu sub urmărire în ultimii 8 ani și ea a fost în stare de sănătate sănătoasă atunci când acest raport a fost pregatit. Radiografiile sale cu raze X piept și scanările CT au
au fost efectuate anual, care nu au indicat nici un semn de recurență sau metastază a carcinomului pulmonar.
În plus, nu exista o parte evidentă efectele raportate pe parcursul perioadei de tratament.

3. Discuție
Diagnosticul pentru acest pacient a fost confirmat ca si carcinom cu celule scuamoase slab diferențiate pulmonar dreapta prin examen citologic și plămân-Scanarea CT. Dimensiunea tumorii la vizita inițială a avut un diametru de 11 mm. Cu toate acestea, a fost asociat cu atelectazis în lobul mijlociu drept (T2) și ganglionii limfatici extinse în hilum și mediastinum drept așa cum s-a raportat în scanarea CT. Aceste constatări
a indicat că cancerul pulmonar s-a răspândit la ganglioni limfatici adiacenti și mediastinali (N2).
Nu au existat metastaze la distanță (M0). Potrivit cu sistemul internațional pentru stadiul cancerului pulmonar [7], acest caz a fost clasificat ca etapa IIIa (T2N2M0).
O rată de supraviețuire scăzută de 5 ani după rezecția chirurgicală a fost raportată, cu mai puțin de 10% dintre pacienți supraviețuind mai mult de 5 ani [8].
În loc să utilizeze tratamentul medical convențional proceduri, acest pacient a ales să fie tratat cu Chineză medicină pe bază de plante. Majoritatea ierburilor, incluse în formularea pentru pacient, au fost selectate pe baza unei istorii lungi simptome asociate cu cancer pulmonar [9]. În plus, acțiunile farmacologice ale unora dintre aceștia
ierburi au fost documentate [10]. De exemplu, Oldenlandia diffusa, cunoscută și sub numele de Herba Hedyotis diffusae (Baihuasheshecao) au fost raportate să intensifice funcția macrofagelor in vitro și să inhibe creșterea tumorilor in vivo [11]. Alcaloizii izolați de la Houttuynia cordata (Yuxingcao) să aibă efecte citotoxice împotriva a cinci tumori umane linii celulare in vitro (A-549, SK-OV-3, SK-MEL-2,
XF-498 și HCT-15) [12]. Extractul rădăcinilor din Panax notoginseng (Sanqi) a fost demonstrată pentru o activitate anti-carcinogenă [13] și polizaharide
de la P. notoginseng a indus producția de interferon-gamma și factorul de necroză tumorală [14].
Mai mult decât atât, au fost izolate poliacetilenele citotoxice de la Panax quinquefolium (Xiyangshen) au arătat activitățile citotoxice puternice împotriva celulelor leucemice
(L 1210) [15], în timp ce CVT-E002, un extract apos conținând în principal oligozaharide și polizaharide din P. quinquefolium a acționat, de asemenea, ca un imuno-booster pe celulele splinei murine și peritoneale macrofage in vitro [16]. Aceasta informatie
ar putea fi utila pentru a explica posibile terapeutice mecanisme ale ierburilor chinezești folosite și eficiența acestora în gestionarea prezentei cauze.
Am fost conștienți de faptul că o regresie spontană sau remisie (SR) care s-ar fi putut întâmpla în acest caz.
Conform definiției bine acceptate a lui Everson și Cole [17] și Kappauf et al. [18], SR este
definită ca dispariția malignităților fără orice tratament medical sau în prezența
terapie considerată inadecvată pentru producere regresiei. Acest pacient susține că de 8 ani regresia cancerului pulmonar nu a rezistat de la SR, dar, din cauza celor 4 ani de plante chinezești tratamentul medicamentos. După cum am menționat anterior,medicina chineză pe bază de plante a fost utilizată pentru cancerul pulmonar ca tratament pentru o perioadă lungă de timp și unele medicamente chineze pe bază de plante pot avea agenți anti-cancer și / sau au efecte imunomodulatoare. SR este rar pentru cancer, cu o incidență de aproximativ doar 1 din 140 000 de cazuri [19]. În plus, aproximativ
două treimi din toate cazurile de cancer de sân vin cu câteva tipuri malignitate, inclusiv malignantmelanom, renal cancer de celule, limfom non-Hodgkin (NHL),
cronică leucemia hipotice (CLL) și neuroblastomul la copii [18]. SR în cancerul pulmonar este extrem rar. Kappauf și colab. [18] a examinat caz -rapoarte despre cancer pulmonar și a arătat că există aproximativ 15 cazuri cu SR, raportate între 1954 și 1997. Dintre acestea, doar cinci cazuri de celule scuamoase carcinomul pulmonar a avut SR peste 5 ani. Prin urmare, se sugerează că medicina chineză pe bază de plante
tratamentul ar fi putut contribui la cei 8 ani de supravietuire cu cancer pulmonar. O căutare amănunțită in literatura de specialitate privind bazele de date medicale, inclusiv PubMed, CSA, INFOTRAC, ProQuest, Science Direct, CINAHL, Cochrane Library, SCI-ISI, NCI și AMED nu au făcut-o producerea unor cazuri similare.
În concluzie, un pacient diagnosticat cu scuame a fost supraviețuit carcinomul celular al plămânului drept (T2N2M0) timp de 8 ani. În această perioadă a fost tratat numai cu medicamente din China pe bază de plante timp de 4 ani. Se sugerează că medicamentele plante chineze folosite ar fi contribuit la regresie din malignitatea plămânilor. Deși nu putem sa dovedim eficacitatea CHM la pacienții cu plămân cancerul pe baza acestui caz, considerăm acest lucru CHM ar putea fi o opțiune pentru gestionarea cancerului pulmonar.
Studii suplimentare privind un posibil mecanism de acțiune din medicamentele pe bază de plante sunt garantate.
360 H.L.M. Liang et al.

Recunoasteri
Autorii ar dori să-și exprime recunoștința pt sfatul de tip oferit de profesor
Dai Han Zhou, director, Institutul Oncologic din Universitatea Chineză tradițională din Guangzhou Medicina, Guangzhou, China pentru pregătirea tratamentul chinezesc pe bază de plante pentru acest lucru caz. În plus, suntem, de asemenea, îndatorați profesorului David Story, Universitatea RMIT și asociat Profesorul Albert Frauman, Austin și repatrierea Centrul Medical, Universitatea din Melbourne construcție și revizuire pentru pregătirea din acest raport. Aș dori, de asemenea, să le mulțumim
pacient, care este în prezent în viață, pentru sprijinul ei permițându-ne să prezentăm un raport în acest caz. În cele din urmă, suntem foarte recunoscător pentru furnizarea oncologiei înregistrări de către Royal Northshore Hospital, Sydney,
Australia.

 
Referințe
[1] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Statisticile globale privind cancerul. CA
Cancer J Clin 1999; 49: 33-64.
[2] Richards MA, Stockton D, Babb P, Coleman MP. Cat de mult
decesele au fost evitate prin îmbunătățirea cancerului
supravieţuire. Br Med. J 2000; 320: 895-8.
[3] McCance KL, Huether SE. Fiziopatologia: biologica
bază pentru boală la adulți și copii, ed. Missouri:
Mosby-Year Book Inc .; 1998.
[4] Koike T, Terashima M, Takizawa T, Watanabe T, Saito M,
Kurita Y, și colab. Un caz rezecat de tip hilar dublu primar
cancerul pulmonar după brahiterapia endobronhială. plămân
Cancer 1998; 19: 37-44.
[5] Mosberg WH. Tratamentul cu cancer de lungă durată de 12 ani
metastaze la nivelul creierului. J Am Med Assoc 1976; 235 (25):
2745-6.
[6] Sugio K, Sakada T, Saito G, Maruyama R, Nishioka K, Tominaga
R și colab. Rezecția extinsă a arterei pulmonare
și aorta pentru cancerul pulmonar primar: raportul unui caz. J
Cardiovasc Surg 1999; 40: 749-51.
[7] Muntele CF. Revizuiri în sistemul internațional de etapizare
cancer de plamani. Chest1997; 111 (6): 1710-7.
[8] Feld R, Ginsberg RJ, DG Payne, Shepherd FA. Lung. În:
Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, editori.
Oncologie clinică. Singapore: Harcourt Asia Pte. Ltd .;
2000. p. 1416.
[9] Liu CA, Peng M. Dictionarul chinezesc anti-cancer de plante
medicament. Hubei: Hubei Science and Technology Press;
1994.
[10] Wang BX. Farmacologie modernă a medicamentelor din China pe bază de plante.
Tianjin: știința și tehnologia Tianjin; 1997.
[11] Wong BY, Lau BH, Jia TY, Wan CP. Oldenlandia diffusa
și Scutellaria barbata augmentmacrophage oxidativ
izbucnește și inhibă creșterea tumorală. Cancer Biother Radiopharm
1996; 11 (1): 51-6.
[12] Kim SK, Ryu SY, No J, Choi SU, Kim YS. Alcaloizi citotoxici
de la Houttuynia cordata. Arch Pharm Res 2001; 24 (6): 518-
21.
[13] Konoshima T, Takasaki M, Tokuda H. Activitatea anticancerogenă
din rădăcinile lui Panax notoginseng. II. Biol Pharm Bull
1999; 22 (10): 1150-2.
[14] Gao H, Wang F, Lien EJ, MD Trousdale. imunostimulatoare
polizaharide de la Panax notoginseng. Pharm Res
1996; 13 (8): 1196-200.
[15] Fujimoto Y, Satoh M, Takeuchi N, Kirisawa M. Cytotoxic
acetilene de la Panax quinquefolium. Chem Pharm Bull
(Tokyo) 1991; 39 (2): 521-3.
[16] Wang M, GuilbertLJ, Ling L, Li J, Wu Y, Xu S, și alții. imunomodulator
activitatea CVT-E002, un extract de proprietate
din ginseng din America de Nord (Panax quinquefolium).
J Pharm Pharmacol 2001; 53 (11): 1515-23.
[17] Everson TC, Cole WH. Regresia spontană a cancerului.
Philadelphia: WB Saunders; 1966.
[18] Kappauf H, Gallmeier WM, Wunsch PH, Mittelmeier HO,
Birkmann J, Buschel G și colab. Remisie spontană completă
la un pacient cu pulmonar metastatic non-celulă mică
cancer: raport de caz, revizuirea literaturii și discuții
a posibilelor căi biologice implicate. Ann Oncol
1997; 8 (10): 1031-9.
[19] Chang WY. Regresia spontană completă a cancerului:
patru rapoarte de caz, revizuirea literaturii și discuții
a posibilelor mecanisme implicate. Hawaii M

 

Liang HL1, Xue CC, Li CG.,

RMIT Chinese Medicine Research Group, Bundoora West Campus, RMIT University, PO. Box 71, Bundoora, Vic. 3083, Australia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15165095

Terapia cu hidrogen poate fi utilizată pentru a controla progresia tumorii și pentru a atenua evenimentele adverse ale medicamentelor la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat .

Abstract

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt utilizate împotriva cancerului pulmonar avansat cu celule mici. O metodă eficientă clinic pentru ameliorarea evenimentelor adverse asociate unor astfel de terapii lipsește. 

58 Cincizeci și opt de pacienți adulți au fost înrolați în studiul nostru pentru ameliorarea simptomelor pulmonare sau a evenimentelor adverse ale medicamentelor. Douăzeci de pacienți care au refuzat tratamentul medicamentos au fost repartizati in mod egal si aleatoriu la un (H hidrogen 2 ) -numai grup și un grup de control. Conform rezultatelor mutațiilor tumorale-genetice și teste de droguri sensibilitate, 10, 18 și 10 pacienți au fost înrolați în chimioterapie, terapie directionate, si grupurile de imunoterapie in care aceste terapii au fost combinate cu H 2 -therapie, respectiv. Pacientii care au inhalat H 2 timp de 4-5 ore pe zi timp de 5 luni sau oprit de la reapariția cancerului. Înainte de inițierea studiului, datele demografice (cu excepția genelor de mutație tumorală) și simptomele pulmonare (cu excepția tusei moderate) ale celor cinci grupuri nu au prezentat nicio diferență semnificativă. În primele 5 luni de tratament, prevalența simptomelor grupului de control a crescut treptat, în timp ce cea a celor patru grupuri de tratament a scăzut treptat.

După 16 luni de urmarire, supravietuirea fara progresia bolii a grupului de control a fost mai mic decât grupul H 2 -monoterapie, și semnificativ mai mică decât cea a H 2 + chimioterapie, H 2 + terapie orientate, și 2+ grupuri de imunoterapie

În grupurile de terapie combinată, majoritatea evenimentelor adverse asociate medicamentului au scăzut treptat sau chiar au dispărut. 2 ca inhalație a fost descoperit pentru prima data in (practica ) clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii si a atenua efectele adverse ale medicamentelor pentru pacientii cu cancer avansat pulmonar fara celule mici. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al spitalului de cancer Fuda al Universității Jinan la 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) la 28 ianuarie 2019.

I ntroducere

Cancerul pulmonar este cea mai răspândită formă de boală legată de cancer la nivel mondial, dintre care cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85%. 1 Mulți pacienți se află într-un stadiu avansat al cancerului pulmonar atunci când se pune diagnosticul, 2 și supraviețuirea fără progresie (SFP) este de obicei <6 luni. 3 În aceste cazuri, tumorile nu pot fi rezecate; prin urmare, chimioterapia, 4 terapia țintită 5 și imunoterapia 6 sunt opțiuni obișnuite de tratament. Fiecare tratament are indicații diferite și produce, de asemenea, evenimente adverse diferite. Evenimente adverse grave (de exemplu, granulocitopenie severă, 7 trombocitopenie, 8 funcție hepatică anormală 9) duc adesea la modificări semnificative ale semnelor vitale și pacienții sunt obligați să oprească sau să schimbe medicamentele.

Hidrogenul (H 2 ) este o moleculă antiinflamatoare, antioxidantă și antiapoptotică. Se poate difuza în mitocondrii, neutraliza speciile reactive de oxigen selectiv, 10 , 11 și restabili viabilitatea celulară prin reglarea expresiei diferitelor gene. 12 In experimentele pe animale, H 2 a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse grave cauzate de chimioterapie, 13 , 14 și terapie vizate. 15 H 2 a fost utilizat în studiile clinice de mai multe boli non-neoplazice, indicând siguranța H 2 inhalarea de gaz. 16 , 17

In prezentul studiu, H 2 terapia a fost utilizată pentru progresia cancerului de control și de a atenua efectele adverse ale terapiilor multiple standard , la pacientii cu NSCLC avansat.Mergi la:

S ubjecte și M etode

Criteriile de includere și excludere

Acest studiu clinic a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) pe 28 ianuarie 2019. Pacienții înrolați au fost împărțiți în cinci grupe în funcție de rezultatele exacte ale testelor medicale ale tumorilor. Criteriile de includere au fost pacienții cu: NSCLC în stadiul III sau -IV diagnosticați prin imagistică și patologie cu medic specialist; numărul tumorii 1-6; lungimea maximă a tumorii <2 cm; Scorul de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70; timpul de supraviețuire așteptat> 6 luni; număr de trombocite ≥ 80 × 10 9 / L; număr de celule albe din sânge ≥ 3 × 10 9 / L; număr de neutrofile ≥ 2 × 10 9/ L; hemoglobină ≥ 80 g / L. Criteriile de excludere au fost pacienții cu: un stimulator cardiac; metastaze cerebrale; hipertensiune de gradul 3 sau complicații diabetice; disfuncție cardiacă și pulmonară severă. Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (aprobare nr. Fuda20181207). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient.

Subiecte

Între iunie și septembrie 2019, 58 de pacienți cu NSCLC avansat la Spitalul de cancer Fuda din Universitatea Jinan au îndeplinit criteriile de incluziune menționate mai sus și au fost înscriși în studiu. Treizeci și patru de pacienți au suferit o intervenție chirurgicală înainte de înscriere și 24 de pacienți au fost în stadiu avansat în momentul diagnosticului.

Au fost efectuate teste imunohistochimice ale raportului dintre moartea celulelor programate-1: liganzii morții celulare programate-1, sarcina mutației tumorale și instabilitatea microsateliților la specimenele tumorale. Pe baza rezultatelor, 10 pacienți au primit un medicament pe bază de anticorpi împotriva morții celulare programate-1 (Nivolumab [Opdivo ® , Bristol-Myers Squibb, New York, NY, SUA] sau Pembrolizumab [Keytruda ® , Merck, Kennyworth, NJ, STATELE UNITE ALE AMERICII]). Prin detectarea mutațiilor genetice la specimenele tumorale, 18 pacienți au fost selectați pentru a primi terapie țintită. Pacientii cu o mutatie in gena receptorului factorului de creștere epidermal au administrat Osimertinib (Tagrisso ® , AstraZeneca, Londra, Marea Britanie), Gefitinib (Iressa ® , AstraZeneca) sau erlotinib (Tarceva ®, Roche, Basel, Elveția). Pacientii cu o mutatie in gena kinazei limfomului anaplazic sau receptorul tirozin kinază-1 au fost administrate gena Crizotinib (Xalkori ® , Pfizer, New York, NY, USA). Pe baza datelor testelor de sensibilitate la medicamente, 10 pacienți au primit chimioterapie (Cisplatin sau Carboplatin [ambele din Qilu Pharmaceutical, Haikou, Provincia Hainan, China]).

Restul de 20 de pacienti care nu au fost sensibile la medicamente comune sau care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente comune au fost distribuite în mod egal în H 2 sau o grupare de control -monotherapy. Trei grupuri de pacienți care au avut H 2 tratament combinat cu un alt tratament (imunoterapie, terapie țintită sau chimioterapie) terapie a inceput inainte de inscriere a studiului nostru clinice. Majoritatea acestor pacienți au prezentat efecte semnificative asupra simptomelor pulmonare legate de cancer după administrarea terapiei combinate, dar au apărut noi evenimente adverse legate de medicamente. Lung simptome sau evenimente adverse legate de medicament au fost comparate înainte și după H 2tratament. Compararea simptomelor pulmonare înainte de tratamentul cu hidrogen și modificările simptomelor tumorale sau legate de medicamente în fiecare grup după tratamentul cu hidrogen sunt prezentate înfigura 1. Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).figura 1

Compararea simptomelor pacienților din fiecare grup înainte și după tratamentul cu hidrogen.

Notă: Chimioterapie: chimioterapie; H 2 : hidrogen; Imuno: imunoterapie; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; Țintă: terapie țintită.

2 inhalare

2 a fost produsă de un H 2 oxigenat nebulizator (H 2 66,7% și 33,3% oxigen, debitul maxim de gaz, 3 L / min; AMS-H-03, Shanghai Asclepius Meditec, Shanghai, China). Grupul de control a fost supus unei proceduri simulate (H 2 0% și oxigen 33,3%; debit maxim de gaz 3 L / min; Shanghai Asclepius Meditec). Pacienții înscriși au inhalat amestecul de gaze timp de 4-6 ore în fiecare zi și au fost supuși examinării imagistice în fiecare lună până când leziunile existente au progresat semnificativ sau au apărut metastaze noi. SFP a fost calculată de la începutul H 2inhalarea până la progresia tumorii. Toți pacienții au primit în fiecare lună tomografie computerizată sau examinare prin rezonanță magnetică. Dacă tumorile existente au crescut semnificativ sau au apărut metastaze noi, este considerată progresia tumorii.

Simptome pulmonare și evenimente adverse asociate medicamentului

Funcția respiratorie a pacienților înrolați înainte de H 2 terapia a fost evaluată de către medici respiratorii foarte experimentat cu ajutorul unui tester funcția pulmonară (Autospiro AS-507; Minato Medical Science, Tokyo, Japonia). Simptomele pulmonare legate de tumori și KPS scor tuturor pacienților înainte de a H 2 inhalare au fost evaluate. Evenimentele adverse ale chimioterapiei, terapiei țintite sau imunoterapiei au fost evaluate de aceiași medici respiratori în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse 5.0.

analize statistice

Înainte de H 2 de tratament, demografice și simptomele asociate tumorii de pacienti au fost comparate folosind teste exacte Fisher pătrat-chi și; funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unică a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. După H 2 de tratament, fiecare simptom asociat tumorilor și evenimentelor adverse asociate medicamentului a fost comparată folosind analiza de regresie lineară; PFS-ul fiecărui grup a fost comparat prin analiza unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. P <0,05 a fost considerată diferență semnificativă. Analizele au fost făcute folosind Prism 5.0 (GraphPad, San Diego, CA, SUA).Mergi la:

R ezultate

Datele clinice ale pacienților cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Pacienții au fost supuși H 2 inhalație pe zi , timp de 5 luni sau oprit inhalarea când cancerul a recidivat. Nu a existat nicio diferență semnificativă în majoritatea caracteristicilor pacienților (de exemplu, sex) în fiecare grup. Cu toate acestea, grupul de terapie țintită – H 2 -terapie a avut o proporție mai mare de mutații genetice tumorale decât celelalte patru grupuri ( P = 0,005;tabelul 1).

tabelul 1

Demografiile pacienților pacienților cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, din diferite grupuri

Control ( n = 10)2 ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Sex0,5991
 Femeie7 (70)5 (50)4 (40)12 (67)6 (60)
 Masculin3 (30)5 (50)6 (60)6 (33)4 (40)
Vârstă (an)0,6239
 41-604 (40)4 (40)7 (70)8 (44)6 (60)
 61-703 (30)5 (50)3 (30)6 (33)3 (30)
 71-803 (30)1 (10)04 (22)1 (10)
Patologie0,9999
 Adenocarcinom6 (60)7 (70)7 (70)12 (67)7 (70)
 Carcinom cu celule scuamoase3 (30)2 (20)2 (20)4 (22)2 (20)
 Cancer cu celule mari1 (10)1 (10)1 (10)2 (11)1 (10)
Etapa TNM0,21
 III2 (20)003 (17)3 (30)
 IV8 (80)10 (100)10 (100)15 (83)7 (70)
Numărul tumorii15121532120,6716
 Plămân, mediastin și pleură6 (40)5 (42)5 (33)12 (38)6 (50)
 Creier3 (20)1 (8)1 (7)7 (22)4 (33)
 Os4 (27)5 (42)5 (33)9 (28)2 (17)
 Alții2 (13)1 (8)4 (27)4 (12)0
Mutație genă tumorală0,005
 EGFR3 (30)1 (10)2 (20)14 (78)5 (50)
 ALK1 (10)2 (20)03 (17)0
 ROS11 (10)001 (5)0
 Nu a fost gasit5 (50)7 (70)8 (80)05 (50)

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt exprimate ca număr (procente) și sunt analizate prin chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; EGFR: receptor al factorului de creștere epidermic; ALK: limfom kinază anaplastică; ROS: receptor tirozin kinază; TNM: tumora-nod-metastază.

Semnele pulmonare si simptomele pacientilor cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Înainte de începerea H 2 terapie, nu a existat nici o diferenta semnificativa a functiei pulmonare sau scor printre cele cinci grupe de pacienți KPS (tabel 2). Prevalența majorității simptomelor pulmonare (de exemplu, dispnee ușoară, durere toracică non-cardiacă, revărsat pleural și hemoptizie) a fost similară în rândul grupurilor. Prevalența majorității simptomelor pulmonare în grupul de control, grupul de monoterapie H 2 și grupul de imunoterapie-H 2- terapie a fost mai mare decât cea din grupul de terapie țintă-H 2- grup de terapie și chimioterapie-grupul de terapie H 2 ( P = 0,0137).

tabel 2

Semnele pulmonare si simptomele inainte de terapia de hidrogen a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Control ( n = 10)2 numai ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Funcția respiratorie
 FEV1 (L)1,57 ± 0,591,63 ± 0,521,54 ± 0,591,56 ± 0,491,56 ± 0,520,3897
 FVC (L)1,82 ± 0,571,93 ± 0,471,75 ± 0,331,83 ± 0,561,91 ± 0,350,4623
 Scorul KPS76 ± 778 ± 876 ± 777 ± 778 ± 80,4007
Simptome asociate tumorii
 Tuse moderată675230,0137
 Dispnee ușoară552320,0757
 Durere toracică non-cardiacă442420,66666
 Revărsat pleural ușor331320,748
 Hemoptizie ușoară220300,3683

Notă: datele sunt exprimate ca medie ± SD sau număr. Funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unidirecțională a varianței și testele de comparație multiple ale lui Bonferroni. Simptomele asociate tumorii au fost comparate folosind chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; FEV1: volum expirator forțat într-o secundă; FVC: capacitate vitală forțată; KPS: Starea performanței Karnofsky.

Simptomele asociate tumorii de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii în grupul de control și H 2 gruparea -monotherapy a fost similară ( P = 0.9994). Odată cu prelungirea timpului de tratament, în grupul de control, prevalența tusei moderate ( P = 0,0023), dispneei ușoare ( P = 0,0019), durerii toracice ușoare non-cardiace ( P = 0,0006), revărsării pleurale ușoare ( P = 0,0023 ), iar hemoptizia ușoară ( P = 0,0028) a crescut semnificativ (Figura 2A). În H 2 gruparea -monotherapy, prevalența tusei moderate ( P = 0,0014), dispnee ușoară ( P = 0,0247), durere ușoară non-cardiacă toracică ( P = 0,0136), revărsat pleural ușoară ( P = 0,0015) și ușoară hemoptizia ( P = 0,0048) a scăzut semnificativ (Figura 2B).Figura 2

Simptomele asociate tumorii au variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: grupul (A) Controlul (inhalarea de gaz cu oxigen 33,3% și nu H 2 ( n = 10) (B) H. 2 numai grupa (inhalarea de 66,7% H 2 + 33,3% O 2 ) ( n = 10). Fiecare simptom asociat tumorii a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

Evenimente adverse asociate consumului de droguri a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii in cele trei grupuri a fost similară ( P = 0.5120), dar simptomele asociate consumului de droguri în cele trei grupuri au fost destul de diferite (Figura 3). Odată cu prelungirea timpului de tratament, prevalența tusei și a durerii toracice non-cardiace ( P = 0,0013), erupții maculopapulare ( P = 0,0021), boală hepatobiliară ( P = 0,0064) și amețeli și cefalee ( P = 0,0111) au scăzut semnificativ , dar diareea nu ( P = 0,4144) (Figura 3A). În grupul de terapie țintă – H 2 -terapie , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0026), greață și vărsături ( P = 0,0051), erupție maculopapulară ( P <0,0001), insomnie ( P = 0,0144) și mucozită orală ( P = 0,0007) a scăzut semnificativ (Figura 3B). În grupul de chimioterapie-terapie H 2 , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0086), anemiei și trombocitopeniei ( P = 0,0009), a constipației și diareei ( P = 0,0053) și a anorexiei ( P = 0,0129) a scăzut semnificativ, dar greața iar vărsăturile nu ( P = 0,0720;Figura 3C).Figura 3

Simptomele asociate consumului de droguri a variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: (A) grupul imunoterapie-H 2 ( n = 10). (B) Grupul de terapie țintă-H 2 ( n = 18). (C) Chimioterapie- grup de terapie H 2 ( n = 10). Evenimentul advers asociat medicamentului a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

PFS de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

După 16 luni de urmărire, toți cei 58 de pacienți au dezvoltat progresia tumorii. SFP pentru grupul de control a fost de 4,4 ± 1,2 luni, în timp ce cea pentru H 2 grupa -numai a fost de 7,9 ± 2,2 luni, H 2 grupa -immunotherapy a fost de 10,1 ± 2,6 luni, H 2 grup terapie -targeted a fost de 9,4 ± 3,1 luni, și H 2 grupa chemoterapie a fost de 8,5 ± 3,0 luni. PFS din cele patru grupuri de tratament a fost mai mare decât cea a grupului de control, și a celor trei H 2 grupe de terapie de combinație a fost prelungit semnificativ (Figura 4).Figura 4

Comparație de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) între grupuri după hidrogen (H 2 ) tratament.

Notă: PFS din fiecare grup a fost comparat printr-o analiză unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.Mergi la:

D iscusie

Molecular H 2 a fost utilizat pentru a trata simptomele pulmonare la modele animale de leziuni pulmonare acute, 18 , 19 , 20 , 21 astm 22 si boli pulmonare obstructive cronice. 23 , 24 , 25 Principiul H 2 terapia include inhibarea secreției de citokine cum ar fi interleukina-4, interleukina-13, 22 interleukina-6 și factorul de necroză tumorală α. 15 H 2 terapie poate ameliora inflamația pulmonară , fără a afecta efecte anti-tumorale. 14 , 26 Prin urmare, H 2gazul poate fi adoptat ca terapie adjuvantă pentru a suprima aceste simptome.

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt tratamente de primă linie împotriva NSCLC avansat. 27 , 28 , 29 Se crede că generația foarte crescută de specii reactive de oxigen în timpul tratamentului contribuie la evenimente adverse, rezultând stres oxidativ, inflamație și apoptoză. 30 , 31 în prezentul studiu, H 2 terapie a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse legate de medicament, dintre care majoritatea au fost raportate la modele animale, inclusiv leziuni pulmonare cauzate de diverși factori, 18 , 19 , 20 , 21 de boli hepatobiliare, 32 , 33 , 34erupție maculopapulară, 35 diaree și constipație, 36 , 37 , 38 greață și vărsături, 39 , 40 mucozită orală, 41 , 42 anemie, 43 trombocitopenie, 44 și anorexie. 45 Am constatat ca prevalenta insomnie, amețeli și dureri de cap poate fi redus semnificativ după H 2 inhalare, care ar putea fi legate de ameliorarea bolilor sistemului nervos central, cum ar fi hemoragia cerebrală, 46 , 47 , 48 Boala Parkinson 49 , 50și boala Alzheimer, 51 , 52 observate în experimente pe animale. Mecanismul de acțiune observat în experimentele pe animale ar putea fi folosit ca referință pentru cercetarea clinică. Surprinzător, H 2 terapie, care este non-toxic și poate atenua evenimentele adverse în mai multe organe simultan, a fost folosit rar.

Am constatat ca H 2 monoterapia ar putea prelungi SFP de pacienti cu NSCLC avansat de la 4,4 ± 1,2 luni la 7,9 ± 2,2 luni, în ceea ce sugerează că H 2 ar putea inhiba creșterea celulelor cancerului pulmonar independent. Această ipoteză a fost susținută de date de la un in vitro si in vivo de studiu, care a confirmat faptul că H 2 poate inhiba proliferarea, migrarea și invazia liniilor celulare de cancer pulmonar și creșterea tumorii în modelul de șoarece. 53 Aceste date au sugerat că H 2ar putea servi ca terapie nouă împotriva cancerului pulmonar. Cu toate acestea, pentru pacienții eligibili pentru tratamentul de primă linie, medicamentele vor produce efecte mai pronunțate asupra controlului tumorii. Fie că o combinație de terapie de droguri și H 2 terapie poate provoca un control tumoral mai bun trebuie studiată în continuare, dar reducerea treptată a majorității evenimentelor adverse asociate medicamentului după H 2 inhalare este clar.

Mai multe metode de livrare a H molecular 2 sunt disponibile și convenabil: inhalare, H băut 2 apă -dissolved, injecție cu H 2 ser fiziologic saturat, și luând o „H 2 baie.“ 54 H 2 este netoxic, ieftin, poate fi administrat cu ușurință, se poate difuza în țesuturi și celule 55 și traversează bariera hematoencefalică. 56 Prin urmare, H 2 ar putea fi utilizat pentru tratarea tumorilor de cap, gât și piept. Din cauza riscului de explozie a H 2 și oxigen amestecat în aer, de multe ori astfel de amestecuri de gaze prin inhalare folosind catetere și măști în timp ce, în experimentele pe animale, de băut sau injectarea de H 2-se foloseste apa dizolvata. Utilizarea unei mașini cu un flux suficient de mare (3 L / min) și durata de inhalare în fiecare zi (4-6 ore) de H 2 în acest proces poate permite controlul creșterii tumorii și pentru a reduce prevalenta evenimentelor adverse ale medicamentelor.

În general, H 2 inhalație a fost descoperit pentru prima data in clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii și a atenua efectele adverse ale medicamentelor la pacientii cu NSCLC avansat. Principala limitare a acestui studiu este că numărul pacienților înrolați este relativ mic, iar beneficiile mai precise ale pacienților așteaptă în continuare rezultatele unor eșantioane mari. Fie că acest efect terapeutic poate fi îmbunătățită în continuare, precum și determinarea efectului sinergetic al medicamentelor și H 2 terapie, trebuie analizate în continuare.Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Niciunul nu a declarat.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost conform specificațiilor din Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki .

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În această formă, pacienții și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice să fie raportate în jurnal. Pacienții înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a-și ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Date despre participanți individuali care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după dezidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la reuniuni științifice și / sau prin publicarea într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de către iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern de către colegi.Mergi la:

R eferențe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 : 7–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Reinke LF, Feemster LC, Backhus LM, Gylys-Colwell I, Au DH. Evaluarea și gestionarea simptomelor pentru pacienții ambulatori nou diagnosticați cu cancer pulmonar. Am J Hosp Palliat Care. 2016; 33 : 178–183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Groot PM, Chung JH, Ackman JB și colab. Criterii de adecvare ACR Criterii® stadializare clinică neinvazivă a cancerului pulmonar primar. J Am Coll Radiol. 2019; 16 : S184 – S195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rossi A, Di Maio M. Chimioterapie pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici: număr optim de cicluri de tratament. Expert Rev. Anticancer Ther. 2016; 16 : 653–660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kumarakulasinghe NB, van Zanwijk N, Soo RA. Terapie moleculară țintită în tratamentul cancerului pulmonar cu stadiu avansat non-celule mici (NSCLC) Respirologie. 2015; 20 : 370-378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Perrotta F, Rocco D, Vitiello F și colab. Blocarea punctului de control imun pentru NSCLC avansat: un nou peisaj pentru pacienții vârstnici. Int J Mol Sci. 2019; 20 : 2258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhou JG, Tian X, Cheng L și colab. Riscul de neutropenie și leucopenie la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu Erlotinib: o analiză sistematică și meta-analiză conforme cu prisma Medicament. 2015; 94 : e1719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Wang Z, Cai XJ, Chen LY și colab. Factori potențial asociați cu trombocitopenia indusă de chimioterapie pe bază de gemcitabină la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici. J Cancer Res Ther. 2018; 14 : S656 – S660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Li J, Yuan Z, Wang Q, Fan W, Zhang G. Meta-analiză a incidenței globale și a riscului de toxicitate hepatică indusă de inhibitori ALK în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Medicină (Baltimore) 2019; 98 : e13726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV și colab. Direcționarea selectivă a ubiquinonei redox-active către mitocondriile din celule: proprietăți antioxidante și antiapoptotice. J Biol Chem. 2001; 276 : 4588–4596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ferrer MD, Sureda A, Tauler P, Palacín C, Tur JA, Pons A. Deficiențele limfocitelor de protecție antioxidantă mitocondrială în porfirii pestrițe sunt însoțite de producerea unor specii reactive de oxigen mai inductibile și daune ADN. Fr J Haematol. 2010; 149 : 759–767. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ohta S. Hidrogenul molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzymol. 2015; 555 : 289–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigația efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagistica prin rezonanță magnetică dependentă de nivelul oxigenării din sânge. Jpn J Radiol. 2011; 29 : 503–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ. Exp Ther Med. 2015; 10 : 2277–2282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea indusă de gefitinib a leziunilor pulmonare acute provocate de naftalină, prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. Laboratorul Invest. 2019; 99 : 793-806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Ono H, Nishijima Y, Ohta S și colab. Tratamentul prin inhalare a gazelor cu hidrogen în infarctul cerebral acut: un studiu clinic controlat randomizat privind siguranța și neuroprotecția. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26 : 2587–2594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Asanuma H, Kitakaze M. Studiu translațional al inhalării cu hidrogen gazos ca adjuvanți ai terapiei de reperfuzie pentru infarctul miocardic acut. Circ J. 2017; 81 : 936–937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Zhai Y, Zhou X, Dai Q, Fan Y, Huang X. Serul salin bogat în hidrogen ameliorează leziunile pulmonare asociate cu ligatura cecală și sepsisul indus de puncție la șobolani. Exp Mol Pathol. 2015; 98 : 268-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Sun Q, Cai J, Liu S și colab. Serul salin bogat în hidrogen oferă protecție împotriva leziunilor pulmonare hiperoxice. J Surg Res. 2011; 165 : e43-49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Liu S, Liu K, Sun Q și colab. Consumul de apă cu hidrogen reduce leziunile pulmonare acute induse de paraquat la șobolani. J Biotehnologie Biomed. 2011; 2011 : 305086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Fang Y, Fu XJ, Gu C și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor pulmonare acute induse de arsuri extinse la modelul de șobolan. J Burn Care Res. 2011; 32 : e82 – e91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Xiao M, Zhu T, Wang T, Wen FQ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce remodelarea căilor respiratorii prin inactivarea NF-κB într-un model murin de astm. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 : 1033–1043. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Liu Z, Geng W, Jiang C și colab. Serul salin bogat în hidrogen inhibă boala pulmonară obstructivă cronică indusă de fumul de tutun prin ameliorarea inflamației căilor respiratorii și a hipersecreției de mucus la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242 : 1534–1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Liu X, Ma C, Wang X și colab. Administrarea concomitentă de hidrogen încetinește dezvoltarea bolii pulmonare asemănătoare BPOC într-un model de șobolan indus de fumul de țigară. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12 : 1309–1324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M și colab. Apa pură bogată în hidrogen previne emfizemul pulmonar indus de fumul de țigară la șoarecii knock-out SMP30. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 492 : 74–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm. 2016; 2016 : 1320365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Lu S, Chen Z, Hu C și colab. Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel ca chimioterapie de primă linie pentru carcinomul celular scuamos avansat al plămânului – un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază III. J Thorac Oncol. 2018; 13 : 1743–1749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Choi YW, Jeon SY, Jeong GS și colab. Ștergerea exonului EGFR 19 este asociată cu supraviețuirea generală favorabilă după terapia de primă linie cu gefitinib la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici. Sunt J Clin Oncol. 2018; 41 : 385-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Reck M. Pembrolizumab ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-cu celule mici. Imunoterapie. 2018; 10 : 93–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Rez. Radicale libere. 2010; 44 : 479–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog în cancer. Actualizare rezistență la droguri. 2018; 41 : 1–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea hidrogenului gazel suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 : 670-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Tan YC, Xie F, Zhang HL și colab. Soluția salină bogată în hidrogen atenuează insuficiența hepatică postoperatorie după hepatectomie majoră la șobolani. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38 : 337-345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liu Y, Yang L, Tao K și colab. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunilor de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și a eliberării de HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14 : 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Zhou P, Lin B, Wang P și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate acute induse de radiații la șobolani. J Radiat Res. 2019; 60 : 17–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zheng X, Mao Y, Cai J și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva ischemiei intestinale / leziunilor de reperfuzie la șobolani. Radical Res. 2009; 43 : 478–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Chen H, Sun YP, Hu PF și colab. Efectele serului salin bogat în hidrogen asupra modificărilor contractile și structurale ale intestinului induse de ischemie-reperfuzie la șobolani. J Surg Res. 2011; 167 : 316-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Shigeta T, Sakamoto S, Li XK și colab. Injecția luminală de soluție bogată în hidrogen atenuează leziunile de ischemie-reperfuzie intestinală la șobolani. Transplantul. 2015; 99 : 500–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Chen Z, Mao N, Xie Y. Protectorul hidrogenului asupra ulcerațiilor gastrice induse de stres. Int Immunopharmacol. 2012; 13 : 197–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang JY, Wu QF, Wan Y și colab. Rolul de protecție al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor mucoasei gastrice induse de aspirină la șobolani. World J Gastroenterol. 2014; 20 : 1614–1622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Kasuyama K, Tomofuji T, Ekuni D și colab. Apa bogată în hidrogen atenuează parodontita experimentală la un model de șobolan. J Clin Periodontol. 2011; 38 : 1085–1090. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Yoneda T, Tomofuji T, Kunitomo M, și colab. Efectele preventive ale consumului de apă bogată în hidrogen asupra stresului oxidativ gingival și a resorbției osoase alveolare la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutrienți. 2017; 9 : 64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Zhao S, Mei K, Qian L și colab. Efectele terapeutice ale soluției bogate în hidrogen asupra anemiei aplastice in vivo. Cell Physiol Biochem. 2013; 32 : 549-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takeuchi S, Wada K, Nagatani K, Osada H, Otani N, Nawashiro H. Hidrogenul poate inhiba agregarea plachetară indusă de colagen: un studiu ex vivo și in vivo. Intern Med. 2012; 51 : 1309–1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. McCarty MF. Beneficiile potențiale și riscurile mediului de grelină ale apei cu hidrogen. Ipoteze Med. 2015; 84 : 350–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. Inhalarea hidrogenului a ameliorat leziunea cerebrală mediată de celulele mastocitare după hemoragia intracerebrală la șoareci. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266–1275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Shao A, Wu H, Hong Y și colab. Soluție salină bogată în hidrogen atenuată leziuni cerebrale precoce induse de hemoragia subarahnoidiană la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: posibilă implicare a căii NF-kappaB și a inflammasomului NLRP3. Mol Neurobiol. 2016; 53 : 3462–3476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X și colab. Calea factorului nuclear-κB / Bcl-XL este implicată în efectul protector al soluției saline bogate în hidrogen asupra creierului în urma hemoragiei experimentale subarahnoidiene la iepuri. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Fu Y, Ito M, Fujita Y și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină la un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 : 81-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Fujita K, Seike T, Yutsudo N și colab. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică la modelul 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al șoarecelui bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 : e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta prin reducerea stresului oxidativ. Brain Res. 2010; 1328 : 152–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Wang C, Li J, Liu Q și colab. Soluția salină bogată în hidrogen reduce stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea activării JNK și NF-kappaB într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca o nouă terapie medicală. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 : 1026-1032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ohta S. Progrese recente către medicina hidrogenului: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–2252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială remarcabilă cu semnificație clinică. Med Gas Res. 2013; 3 : 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Medical Gas Research sunt oferite aici, prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885710/

Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz

  1. Robert E. Brown  , 
  2. Jamie Buryanek 1 și 
  3. Mary F. McGuire 2
  1. 1 Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, Houston, TX, SUA
  2. 2 Analize biomedicale, Houston, TX, SUA
  3. Adresa corespondenței către Robert E. Brown, MD; Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, 6431 Fnnin Street, Houston, TX, SUA; e-mail: robert.brown {at} uth.tmc.edu

Abstract

Metformina a fost propusă ca un medicament anticancer pentru carcinomul suprarenocortical (ACC) bazat pe recentele studii preclinice ale lui Poli că 1. metformina „ in vitro” modulează celula ACC model H295R și 2. „ in vivo ” metformina inhibă creșterea tumorii într-un model de xenogrefă confirmat de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1]. Aici vom raporta studiul nostru de caz clinic anterior, care oferă dovada conceptului pentru studiile Poli. Ni s-a cerut să efectuăm analize morfoproteomice pentru a defini în continuare biologia și pentru a ridica opțiunile terapeutice țintite, pentru un caz de post-tratament și ACC chimiorezistent metastatic la ficat și plămân. Profilarea ACC a pacientului din ficat a dus la recomandarea metforminei ca terapie de întreținere, care a fost susținută de analiza datelor biomedicale. Pacientul rămâne în tratament de întreținere cu metformină și melatonină și este lipsit de boală la aproximativ 7 ani după diagnostic, subliniind astfel recomandarea pentru studiile clinice care utilizează acești agenți terapeutici.

Introducere

ACC este o boală relativ rară, cu o incidență raportată de 0,7-2,0 cazuri / milion de locuitori / an [ 2 ]. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu ACC a fost raportată de la 28% la 38,6%, aceasta din urmă pentru cei care au suferit rezecție chirurgicală [ 3 , 4 ]. Mai mult, s-a observat că 30-70% dintre pacienții cu ACC prezintă boală avansată cu prognostic foarte slab și fără opțiuni terapeutice eficiente, în ciuda analizelor genomice extinse care au relevat numeroase aberații ale căii de transducție a semnalului care joacă un rol central în fiziopatologia ACC. [ 5 ].

Recent, Poli și colegii săi au raportat efectele in vitro ale metforminei, care au inclus reducerea viabilității celulare și a proliferării celulei ACC model H295R în asociere cu: activarea AMPK, inhibarea semnificativă a fosforilării / activării ERK1 / 2 și mTOR , interferența cu bucla autocrină proliferativă a IGF2 / IGF-1R și declanșarea căii apoptotice. Într-o aplicare in vivo, cu xenogrefă a modelului ACC-H295R, au demonstrat, de asemenea, că administrarea de metformină inhibă creșterea tumorii, confirmată de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1 ].

Scopul acestui raport este impartit patru:

1. să documenteze impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină; 

2. să utilizeze analize biomedicale în cuantificarea constatărilor morfoproteomice în tumorile pacientului și în consolidarea rolului metforminei și melatoninei în biologia ACC, determinat de analiza morfoproteomică și date din Analiza căilor de ingeniozitate (IPA) și MEDLINE / PubMed; 

3. să furnizeze corelații ale efectelor anti-ACC ale metforminei în acest studiu de caz și studiile preclinice; și

4. pentru a ilustra aplicarea morfoproteomicii în definirea biologiei ACC metastatic și în creșterea opțiunilor terapeutice suplimentare pentru a viza biologia sa.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Materiale si metode

Am analizat dosarul medical al unui pacient cu ACC recurent, ale cărui specimene de țesut au fost trimise la Departamentul de patologie și medicină de laborator, UT Health McGovern Medical School, Houston, Texas pentru analize morfoproteomice. Consimțământul informat, colectarea datelor și analiza moleculară au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de revizuire instituțională (IRB). Au fost efectuate analize moleculare și analize biomedicale (Laboratorul Consultativ de Proteomică certificat de CL Brown și CAP de RE Brown) pentru a analiza biologia tumorilor pacientului, pentru a stabili opțiunile terapeutice țintite și pentru a evalua semnătura răspunsului la terapiile ghidate morfoproteomice.

Morfoproteomica

Utilizarea microscopiei cu câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici poate defini mai bine biologia unui proces neoplazic și aparițiile patogenetice care ar putea fi responsabile pentru dezvoltarea acestuia, chimiorezistență și tendința de reapariție. Aceasta este aplicarea morfoproteomicii [ 8 , 9]. În acest scop, am aplicat sonde imunohistochimice împotriva următorilor analiți proteici în secțiuni nepătate ale ACC recurente ale pacientului metastatic la ficat și înainte de terapia țintită ghidată morfoproteomic, iar în metastaza ulterioară la plămâni în timp ce pe morfoproteomă, metformină și melatonină : factorul total de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 receptor (R), la tirozină 1165/1166 (GenWay Biotech Inc. San Diego, CA); fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234/1235; Cell Signaling Technology, Inc, Danvers, MA), țintă mamiferă de rapamicină (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (Cell Signaling Technology Inc), p-Akt (Ser 473) (Cell Signaling Technology Inc); Ki-67 (fazele G1, S, G2 și M ale ciclului celular;DakoCytomation Carpentaria, California), amplificator al zeste homolog2 (EZH2; Cell Signaling Technology, Inc); beta-catenină nucleară (BDPharmingen, Becton Dickinson San Jose, California), ciclooxigenază (COX) -2 (DakoCytomation) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină; Novocastra, New Castle Upon Tyne, Regatul Unit). Nivelul de expresie al analitelor a fost gradat pe o scară de la 0 la 3+ pe baza intensității semnalului indicată de un semnal cromogenic (maro) 3,3′- tetrahidroclorură (DAB) și estimarea nucleară a procentelor Ki-67 și EZH2 și a mitotice indicele bazat pe cifre mitotice / 10 câmpuri de putere mare a fost realizat de doi patologi chirurgicali (REB și JB) cu consens.Detaliile procedurii de colorare morfoproteomică au fost descrise anterior [8 , 9 ].

Analize biomedicale

Analiza biomedicală dezvoltă și aplică metode din matematică și informatică pentru a obține informații despre procesele biologice bazate pe date personalizate și cercetări biomedicale publicate. În acest studiu, analiza biomedicală a integrat analiza morfoproteomică a carcinoamelor adrenocorticale ale pacientului în ficat (pre-tratament) și plămân (în timpul tratamentului cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere) și a generat o rețea de căi evocate pentru a demonstra interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină pe analiți cheie în semnătura moleculară de pre-tratament (2012) a pacientului.

Datele pacientului au fost normalizate și ponderate de un algoritm personalizat pentru patologul de evidență. Scorul rezultat pentru fiecare analit a fost introdus, împreună cu ID-ul său UNIPROT, în Analiza căii de ingeniozitate (IPA, www.ingenuity.com ). Rețelele de cale și interacțiunile lor cu terapiile propuse au fost evocate pe baza datelor IPA existente. Din aceste grafice și extragerea suplimentară a datelor din baza de date MEDLINE a Bibliotecii Naționale a Medicinii, a fost construit un singur model de rețea folosind IPA Pathway Designer pentru a reprezenta modulația cheie și răspunsurile adaptive în procesele de transducție a semnalului.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Raport de caz

Cursul clinic al pacientului și istoricul tratamentului

O femeie albă în vârstă de 31 de ani a fost diagnosticată inițial cu carcinom adrenocortical (ACC) la vârsta de 24 de ani. Ulterior a început chimioterapia care include doxorubicină, cisplatină, etopozid și mitotan și metyrapone la MD Anderson Cancer Center, cu o oarecare contracție a tumorii care duce la apariția acestuia. îndepărtarea chirurgicală prin suprarenalectomie dreaptă și hepatectomie dreaptă. Cu toate acestea, ACC a revenit câteva luni mai târziu cu boală metastatică în partea stângă a ficatului și lobul inferior stâng al plămânului, iar tumoarea recurentă a fost rezistentă la chimioterapia standard. Când pacientul avea 26 de ani, tumora metastatică din ficat a fost excizată prin hepatectomie parțială stângă și o parte a fost supusă analizei morfoproteomice [8 , 9]. Analiza morfoproteomică a dus la considerațiile terapeutice recomandate care includeau statina, metformina (500 mg de două ori pe zi) și melatonina (20 mg o dată pe zi la culcare), iar acești agenți au fost inițiați ca parte a unui plan de tratament personalizat al medicului oncolog . Acest lucru a adus controlul clinic al bolnavului pacientului, iar starea de sănătate îmbunătățită i-a permis să își întemeieze familia. La 27 de ani, pacienta era însărcinată, lucra cu jumătate de normă și lucra din nou la sală. În timpul sarcinii și după aceea, a oprit statina, dar a continuat metformina la 500 mg de 4 ori pe săptămână și melatonina la 20 mg de 3 ori pe săptămână ca regim de întreținere. Ea și soțul ei și-au întâmpinat fiica,născut mai târziu în acel an. Ulterior, la vârsta de 28 de ani, a fost confirmată o „pată” în lobul superior drept al plămânului și a fost îndepărtată și supusă analizei morfoproteomice. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii (vide infra ). La 29 de ani, scanările repetate nu au evidențiat nicio dovadă de tumoare, iar ea și soțul ei au salutat nașterea fiului lor. La aproximativ 7 ani după diagnostic, pacientul a reluat o viață clinică sănătoasă și rămâne pe melatonină și metformină ca terapie de tip întreținere pentru a reduce riscul de boală recurentă.

Constatări morfoproteomice

Studiul comparativ al metastazei hepatice a ACC înainte de terapia morfoproteomică ghidată și „pata” eliminată prin rezecția de pană din lobul superior drept al plămânului în timp ce se afla pe terapie de întreținere cu metformină și melatonină a relevat următoarele în tumorile sale pe analiza microanatomică și morfoproteomică: „metaplazie lipomatoasă” aparentă [ 10 ] a tumorii în specimenul pulmonar post-tratament pe colorarea hematoxilin-eozinei (H&E) cu o progresie mai evidentă în faza mitotică în specimenul de pretratament ( Figura 1A-C); și expresii nucleare reduse ale EZH2 (amplificator al omologului zeste2) și procentului Ki-67 și indicelui mitotic în specimenul pulmonar în timpul tratamentului cu metformină și melatonină față de metastaza hepatică de pretratament (adică EZH2 la un interval de 13 % la 25% față de 50% la 70%, Ki-67 la ~ 11% față de ~ 33% și indicele mitotic la <2 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată versus până la 13 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată ( Figura 2A- D , respectiv pentru expresia EZH2 și Ki-67 și graficul cu bare normalizate în secțiunea Analiza biomedicală, vedeți infra). Cu toate acestea, expresia comparabilă a următorilor analiți proteici a fost păstrată atât în ​​eșantioanele de pretratare, cât și de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R), fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234 / 1235), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448, p-Akt (Ser 473), beta-catenină nucleară, ciclooxigenază (COX) -2 ( Figura 3A-F ) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină) ( Figura 4A și B ).Vizualizați versiunea mai mare:

figura 1

Prelucrarea probelor de biopsie a pacientului și în timpul post-tratamentului cu metformină și melatonină. Secțiunile colorate cu H&E ale specimenului de pretratare prezintă caracteristici microanatomice ale carcinomului adrenocortical metastatic (A), dar cu „metaplazie lipomatoasă” [ 10 ] în ACC metastatic după și în timpul terapiei cu metformină și melatonină (B) și cu o progresie mitotică mai evidentă în specimenul de pretratament ( C , vezi săgeata). Mărirea originală x 200 pentru A și B și x 400 pentru C .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 2

Expresia nucleară a EZH2 la un interval de 13% până la 25% în eșantionul post-tratament după metformină și melatonină (A) versus 50% până la 70% în eșantionul de pretratare (B) și Ki-67 la ~ 11% în post -proba de tratament cu metformină și melatonină (C) versus un Ki-67 la ~ 33% în specimenul de pretratare (D) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); magnifications originale × 200 pentru A-D .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 3

Niveluri comparabile de expresie ale următorilor analiți proteici au fost păstrate atât în ​​specimenul de pretratare, cât și în specimenul de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R, A ), fosforilat (p) – c- Met (Tyr 1234/1235, B ), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (C) , p-Akt (Ser 473, D ), ciclooxigenază (COX) -2 (E) și β-catenină nucleară ( F) . Vezi imaginile digitale ale Figura 3 analiți post-tratament, A-F ). Semnal cromogenic maro DAB (3, 3′-diaminobenzidină); măriri originale × 400 pentru A – E și × 600 pentru F..Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 4

Proteina secretată, acidă și bogată în cisteină (SPARC; osteonectină) este extrem de exprimată atât în ​​specimenul de pretratare metastatic cu ficatul (contrastează expresia ridicată a SPARC în tumoare față de parenchimul hepatic, A ), cât și în specimen de tratament după metformină și melatonină (B) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); mărire originală x 100 pentru A și x 400 pentru B .

Analize biomedicale

Pentru a oferi o comparație vizuală a probelor ACC de pre-tratament și post-tratament (acesta din urmă în timp ce pacientul era în doze de întreținere de metformină și melatonină), analiza biomedicală a generat un scor normalizat al analizelor comparative pentru EZH2, Ki67 și indicele mitotic. Acest lucru este ilustrat în graficul cu bare ( Figura 5 ). Analiza căii care încorporează rezultatele probelor de post-tratament versus pretratare și se concentrează pe indicii EZH2 și proliferare, Ki-67 (MK167) și relațiile cu beta-catenina (CTNNB1) și calea mTORC / Akt demonstrează grafic interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină ( Figura 6).Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 5

La doi ani după tratament, scorurile normalizate ale pacientului pentru EZH2 și indicii de proliferare (Ki67 și indicele mitotic) scăzuseră cu mai mult de 60%.Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 6

Această rețea de căi evocate demonstrează interconectarea și eficacitatea metforminei și a terapiilor pe analiți cheie în semnătura moleculară a pre-tratamentului pacientului (2012). Medicamentele cu metformină și melatonină pe stânga (galben). Moleculele evocate unice pentru pacient sunt în portocaliu. Rozul / roșul sunt molecule marcate. Moleculele albastre (CASP3 mir-26a) au fost adăugate la această rețea pe baza exploatării manuale a datelor. (Liniile roșii = reglare descendentă; Liniile verzi, reglarea ascendentă. Liniile albastre = interacțiuni obligatorii sau bidirecționale.)Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Discuţie

Acest raport documentează impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină. Mai exact, aceste ultime terapii ghidate de analiza morfoproteomică au fost asociate cu o reducere a Ki-67 (care reflectă fazele G1, S și G2 și M ale ciclului celular), indicele mitotic și nivelul expresiei EZH2 în situl metastatic. ulterior implementării metforminei și melatoninei ca terapie de întreținere; și a fost asociată cu o remisie clinică completă la pacient la aproximativ 7 ani de la diagnosticul inițial. Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice ale lui Poli și colab. [ 1] în susținerea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, coincide cu literatura privind capacitatea metforminei de a provoca o oprire parțială a ciclului celular, inclusiv în faza G1 / G0 a ciclului în unele tumori [ 11 , 12 ] și de a inhiba EZH2 prin reglarea farmacogenomică a miR-26a și miR101 [ 13 , 14 ] care suprimă EZH2.

Reținerea expresiei IGF-1R, pc-Met, calea mTORC / Akt, COX-2, beta-catenină nucleară și expresia SPARC în specimenul pacientului tratat cu metformină și melatonină oferă posibilitatea de a lua în considerare alte terapii combinatorii cu metformină și melatonină în ACC la cei care nu răspund la metformină și melatonină singuri și împreună cu expresia căilor menționate anterior care contribuie la biologia lor. Mai exact, deși s-a demonstrat că metformina inhibă atât mTORC1, cât și componentele căii mTORC2 / Akt [ 12]], nu pare că a reușit să realizeze acest lucru singur. Agenți precum celecoxib care are atât efecte COX-2 dependente, cât și independente pot avea aplicare împotriva ACC din următoarele motive: celecoxibul induce apoptoza, parțial prin blocarea activării Akt [ 15 , 16 ]; celecoxib inhibă calea factorului de creștere asemănător insulinei cu reglarea descendentă a expresiei IGF-1R și a fosforilării Akt [ 17 ] și, de asemenea, reglează în sus proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) în unele studii pentru a antagoniza o astfel de semnalizare [ 18]]; și celecoxib inhibă atât translocația nucleară și expresia beta-cateninei, cât și transcrierea genelor asociate beta-cateninei [ 19 , 20 ] și inhibă, de asemenea, activitatea și expresia kinazei c-Met și transcripția asociată beta-cateninei [ 21 , 22 ] . În cele din urmă, expresia SPARC la ambele specimene la acest pacient este în concordanță cu faptul că acționează ca un mecanism pentru eficacitatea crescută a nab-paclitaxelului [ 23].] și studii preclinice anterioare care utilizează nab-paclitaxel în celule de cancer cortical suprarenal care exprimă SPARC, care au prezentat inhibiție in vitro la concentrații mai mici de IC50 comparativ cu mitotan și o scădere mai mare a greutății tumorale la modelele de xenogrefă decât mitotan [ 24 ]. Astfel de terapii combinatorii cu metformină, celecoxib și nab-paclitaxel sunt descrise în Figura 7 .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 7

Rezumat schematic al căilor de transducție a semnalului persistente în carcinomul adrenocortical metastatic (ACC) al pacientului care nu răspund total la metformină și melatonină într-un mod de întreținere. Descrie mecanisme cunoscute patogenetice și de colaborare responsabile de creșterea și recurența tumorii ACC (litere roșii și (+) →). Oportunitățile de intervenție terapeutică care vizează astfel de mecanisme patogenetice includ combinația de metformină și celecoxib (litere albastre și ((-) ⊣). În plus, expresia SPARC prezintă o opțiune pentru terapia nab-paclitaxel. Efectele SPARC au crescut absorbția nab-paclitaxelului cu β -stabilizarea tubulinei, stop mitotic ulterior și apoptoză (litere albastre și (+) →).Consultați secțiunea Discuții pentru documentație și referințe științifice.

În analiza răspunsului terapeutic, analiza biomedicală a evocat 15 molecule unice pentru pacient ( Figura 5 ) și 15 unice pentru controlul exploatării datelor și lipsă la pacient în modelul de pretratare. Proporția mare de molecule unice implică faptul că căile moleculare subiacente ale pacientului pot conține indicii cu privire la motivul pentru care această persoană a răspuns bine la această terapie; alți pacienți, cu semnături morfoproteomice similare și căi evocate, pot beneficia, de asemenea, de această terapie. Recunoaștem că acesta este un studiu N de 1, iar datele trebuie confirmate într-un eșantion mai mare de pacienți. Cercetările viitoare sunt planificate pentru a investiga aceste descoperiri.

În rezumat, constatările morfoproteomice / morfometrice din probele ACC metastatice ale pacientului înainte și după terapia țintită morfoproteomică cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere, relevă o reducere a progresiei ciclului celular (Ki-67 și indicele mitotic) și a tumorigenului Calea EZH2 în specimenul post-tratament. Aceasta oferă dovada conceptului pentru studiile preclinice ale Poli și ale colegilor de muncă [ 1] în sugerarea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, morfoproteomica a identificat căi suplimentare în acest studiu pentru a sprijini direcționarea combinatorie a căilor IGF-1R, c-Met, mTORC / Akt, COX-2 și beta-catenină în ACC cu metformină, celecoxib și melatonină, și ca un adjuvant chimioterapeutic, utilizarea nab-paclitaxelului pe baza expresiei SPARC în ACC pentru acei pacienți individuali ale căror tumori nu răspund la metformină, celecoxib și melatonină.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Pamela Johnston, HT (ASCP) pentru asistență tehnică și doamnei Bheravi Patel pentru sprijin secretariat și ajutor pentru grafică.Secțiunea anterioară

Referințe

  1.  
    1. Poli G , 
    2. Cantini G , 
    3. Armignacco R , 
    4. Fucci R , 
    5. Santi R , 
    6. Canu L , 
    7. Nesi G , 
    8. Mannelli M , 
    9. Luconi M
    . Metformina ca un nou medicament anticancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2 august 2016 ; 7 ( 31 ): 49636 – 49648 . Google Scholar
  2.  
    1. Libé R
    . Carcinomul suprarenocortical (ACC): diagnostic, prognostic și tratament . Front Cell Dev Biol . 2015 3 iulie ; 3 : 45 . Google Scholar
  3.  
    1. Choi YM , 
    2. Kwon H , 
    3. Jeon MJ , 
    4. Cântat TY , 
    5. Hong SJ , 
    6. Kim TY , 
    7. Kim WB , 
    8. Shong YK , 
    9. Lee JL , 
    10. Cântecul DE , 
    11. Kim WG
    . Caracteristici clinicopatologice asociate cu prognoza pacienților cu carcinom cortical suprarenal: utilitatea indicelui Ki-67 . Medicină (Baltimore) . 2016 mai ; 95 ( 21 ): e3736 . Google Scholar
  4.  
    1. Bilimoria KY , 
    2. Shen WT , 
    3. Elaraj D , 
    4. Bentrem DJ , 
    5. Winchester DJ , 
    6. Kebebew E , 
    7. Sturionul C
    . Carcinomul suprarenocortical în Statele Unite: utilizarea tratamentului și factorii de prognostic . Rac . 1 Decembrie 2008 ; 113 ( 11 ): 3130 – 3136 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  5.  
    1. Costa R , 
    2. Carneiro BA , 
    3. Tavora F , 
    4. Pai SG , 
    5. Kaplan JB , 
    6. Chae YK , 
    7. Chandra S , 
    8. Kopp PA , 
    9. Giles FJ
    . Provocarea terapiei de dezvoltare pentru carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2016 19 iulie ; 7 ( 29 ): 46734 – 46749 . Google Scholar
  6.  
    1. Beuschlein F1 , 
    2. Weigel J , 
    3. Saeger W , 
    4. Kroiss M , 
    5. Wild V , 
    6. Daffara F , 
    7. Libé R , 
    8. Ardito A , 
    9. Al Ghuzlan A , 
    10. Quinkler M , 
    11. Oßwald A , 
    12. Ronchi CL , 
    13. de Krijger R , 
    14. Feelders RA , 
    15. Waldmann J , 
    16. Willenberg HS , 
    17. Deutschbein T , 
    18. Stell A , 
    19. Reincke M , 
    20. Papotti M , 
    21. Baudin E , 
    22. Tissier F , 
    23. Haak HR , 
    24. Loli P , 
    25. Terzolo M , 
    26. Allolio B , 
    27. Müller HH , 
    28. Fassnacht M
    . Rol pronostic major al Ki67 în carcinomul adrenocortical localizat după rezecție completă . J Clin Endocrinol Metab . 2015 Mar ; 100 ( 3 ): 841 – 849 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  7.  
    1. Ip JC , 
    2. Pang TC , 
    3. Glover AR , 
    4. În curând P , 
    5. Zhao JT , 
    6. Clarke S , 
    7. Robinson BG , 
    8. Gill AJ , 
    9. Sidhu SB
    . Validarea imunohistochimică a genelor supraexprimate identificate prin microarrays de expresie globală în carcinomul adrenocortical relevă potențiali biomarkeri predictivi și prognostici . Oncolog . 2015 Mar ; 20 ( 3 ): 247 – 256 . Text complet abstract / GRATUIT
  8.  
    1. Brown RE
    . Morfoproteomica: expunerea circuitelor proteice în tumori pentru a identifica potențiale ținte terapeutice la pacienții cu cancer . Expert Rev Proteomics . 2005 iunie ; 2 ( 3 ): 337 – 348 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  9.  
    1. Brown RE
    . Morfogenomică și morfoproteomică: un rol pentru patologia anatomică în medicina personalizată . Arch Pathol Lab Med . 2009 apr ; 133 ( 4 ): 568 – 579 . MedlineGoogle Scholar
  10.  
    1. Izumi M , 
    2. Serizawa H , 
    3. Iwaya K , 
    4. Takeda K , 
    5. Sasano H , 
    6. Mukai K
    . Un caz de carcinom adrenocortical mixoid cu metaplazie lipomatoasă extinsă . Arch Pathol Lab Med . 2003 februarie ; 127 ( 2 ): 227 – 230 . MedlineGoogle Scholar
  11.  
    1. Alimova IN , 
    2. Liu B , 
    3. Fan Z , 
    4. Edgerton SM , 
    5. Dillon T , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 15 mar 2009 ; 8 ( 6 ): 909 de – 915 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  12.  
    1. Liu B , 
    2. Fan Z , 
    3. Edgerton SM , 
    4. Deng XS , 
    5. Alimova IN , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina induce răspunsuri biologice și moleculare unice în celulele de cancer mamar triple negative . Ciclul celular . 2009 1 iulie ; 8 ( 13 ): 2031 – 2040 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  13.  
    1. Bao B , 
    2. Wang Z , 
    3. Ali S , 
    4. Ahmad A , 
    5. Azmi AS , 
    6. Sarkar SH , 
    7. Banerjee S , 
    8. Kong D , 
    9. Li Y , 
    10. Thakur S , 
    11. Sarkar FH
    . Metformina inhibă proliferarea celulară, migrația și invazia prin atenuarea funcției CSC mediată de dereglarea miARN în celulele cancerului pancreatic . Cancer Prev Res (Phila) . 2012 mar ; 5 ( 3 ): 355 de – 364 . Text complet abstract / GRATUIT
  14.  
    1. Zheng M , 
    2. Jiang Y.P , 
    3. Chen W , 
    4. Li K.D , 
    5. Liu X , 
    6. Gao S.Y , 
    7. Feng H , 
    8. Wang S.S , 
    9. Jiang J , 
    10. Ma X.R , 
    11. Cen X , 
    12. Tang Y.J , 
    13. Chen Y , 
    14. Lin Y.F , 
    15. Tang Y.L , 
    16. Liang X.H.
    Snail și Slug colaborează la EMT și metastaze tumorale prin axa EZH2 mediată de miR-101 în carcinomul cu celule scuamoase ale limbii orale . Oncotarget . 30 martie 2015 ; 6 ( 9 ): 6797 – 6810 . Google Scholar
  15.  
    1. Hsu AL , 
    2. Ching TT , 
    3. Wang DS , 
    4. Cântecul X , 
    5. Rangnekar VM , 
    6. Chen CS
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, induce apoptoza prin blocarea activării Akt în celulele cancerului de prostată uman, independent de Bcl-2 . J Biol Chem . 14 aprilie 2000 ; 275 ( 15 ): 11397 – 11403 . Text complet abstract / GRATUIT
  16.  
    1. Arico S , 
    2. Pattingre S , 
    3. Bauvy C , 
    4. Gane P , 
    5. Barbat A , 
    6. Codogno P , 
    7. Ogier-Denis E
    . Celecoxibul induce apoptoza prin inhibarea activității protein kinazei-1 dependente de 3-fosfoinozidide în linia celulară HT-29 a cancerului de colon uman . J Biol Chem . 2 august 2002 ; 277 ( 31 ): 27613 – 27621 . Text complet abstract / GRATUIT
  17.  
    1. Liu CH , 
    2. Bao HG , 
    3. Ge YL , 
    4. Wang SK , 
    5. Shen Y , 
    6. Xu
    . Celecoxibul inhibă creșterea și invazia induse de factorul de creștere asemănător insulinei în cancerul pulmonar cu celule mici . Oncol Lett . 2013 iunie ; 5 ( 6 ): 1943 – 1947 . Google Scholar
  18.  
    1. Levitt RJ , 
    2. Buckley J , 
    3. Blouin MJ , 
    4. Schaub B , 
    5. Triche TJ , 
    6. Pollak M
    . Inhibarea creșterii celulelor epiteliale mamare de către celecoxib este asociată cu reglarea în sus a expresiei proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei . Biochem Biophys Res Commun . 2 aprilie 2004 ; 316 ( 2 ): 421 – 428 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  19.  
    1. Sareddy GR , 
    2. Kesanakurti D , 
    3. Kirti PB , 
    4. Babu PP
    . Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene diclofenac și celecoxib atenuează calea de semnalizare Wnt / β-catenină / Tcf în celulele glioblastomului uman . Neurochem Res . 2013 noiembrie ; 38 ( 11 ): 2313 – 2322 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  20.  
    1. Xia JJ , 
    2. Pei LB , 
    3. Zhuang JP , 
    4. Ji Y , 
    5. Xu GP , 
    6. Zhang ZP , 
    7. Li N , 
    8. Yan JL
    . Celecoxibul inhibă supraviețuirea dependentă de β-catenină a liniei celulare de osteosarcom uman MG-63 . J Int Med Res . 2010 iulie – august ; 38 ( 4 ): 1294 – 1304 . MedlineGoogle Scholar
  21.  
    1. Tuynman JB , 
    2. Vermeulen L , 
    3. Boon EM , 
    4. Kemper K , 
    5. Zwinderman AH , 
    6. Peppelenbosch MP , 
    7. Richel DJ
    . Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei c-Met și activitatea Wnt în cancerul de colon . Cancer Res . 15 februarie 2008 ; 68 ( 4 ): 1213 – 1220 . Text complet abstract / GRATUIT
  22.  
    1. Yin J , 
    2. Liu B , 
    3. Li B , 
    4. Liu Z , 
    5. Xie X , 
    6. Lv Z , 
    7. Gao S , 
    8. Guang J
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, atenuează creșterea carcinomului hepatocelular și expresia c-Met într-un model de șoarece ortotopic . Oncol Res . 2011 ; 19 ( 3-4 ): 131 – 139 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  23.  
    1. Desai N , 
    2. Trieu V , 
    3. Damascelli B , 
    4. În curând-Shiong P
    . Expresia SPARC se corelează cu răspunsul tumoral la paclitaxelul legat de albumină la pacienții cu cancer de cap și gât . Traducere Oncol . 2009 mai ; 2 ( 2 ): 59 – 64 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  24.  
    1. Demeure MJ , 
    2. Stephan E , 
    3. Sinari S , 
    4. Muntele D , 
    5. Gately S , 
    6. Gonzales P , 
    7. Hostetter G , 
    8. Komorowski R , 
    9. Kiefer J , 
    10. Grant CS , 
    11. Han H , 
    12. Von Hoff DD , 
    13. Bussey KJ
    . Investigația preclinică a paclitaxelului legat de nanoparticule albuminice ca tratament potențial pentru cancerul suprarenocortical . Ann Surg . 2012 ianuarie ; 255 ( 1 ): 140 – 146 . CrossRefMedlineGoogle Scholar

http://www.annclinlabsci.org/content/47/4/457.long

Un studiu clinic randomizat în faza a II-a de cea mai bună îngrijire de susținere, cu sau fără hipertermie și vitamina C, pentru cancerul pulmonar fara celule mici, pre-tratat, avansat, refractar

Un studiu randomizat în faza a II-a de cea mai bună îngrijire de susținere, cu sau fără hipertermie și vitamina C, pentru cancerul pulmonar fara celule mici, pre-tratat, avansat, refractar

Junwen Ou aXinyu Zhu a 1Pengfei Chen a 1Yanping Du aYimin Lu bXiufan Peng aShuang Bao aJunhua Wang bXinting Zhang aTao Zhang aClifford LK Pang a

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermie modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fara celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost verificarea suplimentară a eficacității terapiei combinate menționate mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC avansat refractar (stadiul IIIb sau IV)

Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g / kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o monitorizare mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea generală (OS) au fost semnificativ prelungite prin terapie combinată comparativ cu BSC monoterapie (PFS: 3 luni față de 1,85 luni,P <0,05; Sistem de operare: 9,4 luni față de 5,6 luni, P <0,05).

calitatea vietii QoL a crescut semnificativ în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii.

Rata de control a bolii de 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și de 16,7% în brațul de control (P <0,05).

În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abstract grafic

  • Articolul precedent în problemă
  • Articolul următor în număr

Cuvinte cheie

Vitamina CElectrohipertermie modulatăCancerul pulmonar cu celule miciSupraviețuirea generalăCalitatea viețiiRata de remisie

Abrevieri

IVCvitamina C intravenoasăHThipertermiemEHTelectrohipertermie modulatăNSCLCcancer pulmonar cu celule miciPFSsupraviețuire fără progresieOSsupraviețuirea generalăQoLcalitatea viețiiTKIinhibitori de tirozin kinazăBSCcea mai bună îngrijire de susținereASCzona sub curbărelatii cu publiculrăspuns parțialSDboală stabilăPDboala progresivaECOGGrupul de Oncologie Cooperativă de EstRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideG6PDglucoză 6-fosfat dehidrogenazăDCRrata de control a boliiCTtomografie computerizataCRrăspuns completQLQ-C30Chestionar privind calitatea viețiiCIinterval de încredereEGFRreceptor al factorului de creștere epidermicăCEAantigen carcinoembryonicSCCantigenul carcinomului cu celule scuamoaseCA15-3antigen carbohidrat 15-3CYFRA21-1fragmente de citokeratină-19IL-6interleukin- 6CRPproteina C-reactivaTNF-αFactorul de necroză tumorală α

Risc de diseminare a celulelor tumorale prin biopsie și citologie prin aspirație

Celulele canceroase, pe lângă reproducerea incontrolabilă, pierd coeziunea și ordinea țesutului normal, invadează și se detașează de tumora primară pentru a călători și a înființa colonii în altă parte. Dezlipirea celulelor modificate neoplastic de la o tumoare în timpul biopsiei sau intervenției chirurgicale sau în timpul unei proceduri simple precum aspirația acului este o posibilitate, deoarece acestea nu au coeziune și ating capacitatea de a migra și de a coloniza. Având în vedere faptul că, fiecare celulă tumorală, este scăldată într-un lichid interstițial, care se scurge în sistemul limfatic și are un aport de sânge arterial individualizat și drenare venoasă ca orice altă celulă normală din corpul nostru, introducând un ac sau un cuțit într-o tumoră, există un pericol de dislocare a unei celule tumorale pierdute, fie în circulație, fie în fluidul țesutului. Celulele tumorale sunt mai ușor de dislocat datorită aderenței scăzute dintre celule și celule. Această teorie cu posibilitatea de diseminare a celulelor tumorale este susținută de mai multe studii de caz care au arătat că după biopsia de diagnostic a unei tumori, mulți pacienți au dezvoltat cancer la mai multe site-uri și au arătat prezența celulelor canceroase circulante în fluxul de sânge la examinare. În această revizuire, evaluăm riscul expunerii la diseminarea celulelor tumorale prin biopsie și citologie prin aspirație și oferim câteva practici sugerate pentru prevenirea diseminării celulelor tumorale.

 

Logo of jispcd

Home Current issue Instructions Submit article
J Int Soc Prev Community Dent . 2014 Jan-Apr; 4(1): 5–11.
PMCID: PMC4015162
PMID: 24818087

INTRODUCERE

Există două metode obișnuite de obținere a țesutului dintr-o tumoră sau leziune pentru examinarea și diagnosticul microscopic. Unul este biopsia, care este îndepărtarea țesutului viu prin mijloace chirurgicale, iar cealaltă este aspirația celulelor din tumoră cu ajutorul unui ac fin (citologie cu aspirație a acului fin [FNAC]). Aceste proceduri sunt asociate cu riscul de a împrastia celule tumorale fie în lichidul de țesut interstițial de unde sunt transportate către ganglionii limfatici, fie în venele care drenează țesutul de unde intră în vasculatură și pot călători pentru a se depune în orice organ sau țesut. Există, de asemenea, riscul de a trage celulele de-a lungul inciziei chirurgicale sau a pistei de ac, ceea ce duce la posibilitatea creșterii răspândirii cancerului prin biopsie. [ 1 ]

Celulele canceroase, pe lângă reproducerea incontrolabilă, pierd coeziunea și ordinea țesutului normal, invadează și se detașează de tumora primară pentru a călători și a înființa colonii în altă parte. Eliminarea celulelor modificate neoplastic de la o tumoare în timpul biopsiei sau intervenției chirurgicale sau în timpul unei proceduri simple precum aspirația acului este o posibilitate, deoarece acestea nu au coeziune și ating capacitatea de a migra și a coloniza. [ 1 ]

Fiecare celulă tumorală este scăldată într-un lichid interstițial de țesut, care se scurge în sistemul limfatic și are un aport de sânge arterial individualizat și drenare venoasă la fel ca oricare altă celulă normală din corpul nostru. Ori de câte ori este introdus un ac pentru FNAC sau bisturiul pentru biopsie, riscul de dislocare a unei celule este mare. Celulele tumorale dislocate pot metastaza fie prin fluxul de sânge, fie prin lichidul interstițial. [ 1 ] Celulele tumorale sunt mai ușor de dislocat datorită aderenței mai mici de la celule la celule. [ 1 ] Această teorie cu posibilitatea de a disemina celulele tumorale este susținută de mai multe studii de caz care au arătat că după biopsia de diagnostic a unei tumori, mulți pacienți au dezvoltat cancer în mai multe site-uri și / sau fluxul de sânge au arătat prezența celulelor canceroase.2 ]

Această recenzie include o revizuire a articolelor din literatura engleză și a datelor din surse de internet publicate între 1983 și 2012. În această recenzie, evaluăm riscul expunerii la diseminarea celulelor tumorale prin biopsie și citologie prin aspirație și oferim câteva practici sugerate pentru prevenirea imprastierea celulelor tumorale

REVIZUIRE DE LITERATURA

FNAC a început să se stabilească ca procedură în anii 1950 și 1960, care este o tehnică de obținere a celulelor și a fragmentelor de țesut printr-un ac introdus în țesutul anormal. Deși, riscul scăzut de complicații este un avantaj cu FNAC, cazuri de complicații au fost raportate în raport cu diferite site-uri și organe, cum ar fi hemoragie, septicemie, peritonoită biliară, pancreatită acută, pneumotorax etc. [ 3 ] Cea mai gravă complicație care evocată interesul lucrătorilor din domeniul sănătății este posibilitatea diseminării celulelor canceroase de-a lungul căii acului.

Biopsia, o procedură standard de aur în fraternitatea medicală și dentară, care implică îndepărtarea unei părți sau a unei întregi leziuni pentru proceduri microscopice sau de altă natură investigativă, a fost văzută să provoace semănarea celulelor tumorale de-a lungul marginilor chirurgicale și chiar diseminarea către site-uri îndepărtate.

În 1974, într-o carte despre cancer, Dr. Philip Rubin de la Universitatea din Rochester a declarat că biopsiile chirurgicale pot contribui la răspândirea cancerului în unele cazuri.4 ]

Institutul de cancer John Wayne din Santa Monica, CA a efectuat un studiu asupra a 663 de femei de cancer la sân din care jumătate din femei au suferit biopsii de sân, în timp ce în cealaltă jumătate a tumorilor au fost complet eliminate fără efectuarea biopsiei. Rezultatul studiului a fost că, comparativ cu femeile care și-au îndepărtat tumorile chirurgical, existau 50% mai multe șanse de răspândire a cancerului la nodul santinelă la cei care aveau o biopsie a acului.4 , 5 ]

A existat un articol publicat în iulie 2004, de The British Medical Journal și a avertizat împotriva riscurilor biopsiilor de ac ale ficatului, datorită potențialului grav pentru semănarea urmelor de ac ale tumorii. [ 3 , 6 ]

Un raport publicat în martie 2007 în jurnalul /nature a descris inflamația asociată atacului sistemului imunitar asupra tumorilor de prostată ar putea fi implicate în metastaza lor. [ 7 ] Dr. Micheal Karin a descoperit că o citokină inflamatorie numită ligand RANK, inițiază o reacție în lanț și activează IKKa o proteină kinaza, care intră în nucleul celulelor canceroase și reduce expresia genei antimetastatice Maspin. [ 7 ] Acest raport explică probabil patogeneza moleculară din spatele diseminării celulelor tumorale, deoarece inflamația se stabilește cu siguranță atunci când țesuturile sunt ‘zgandarite’ cu un ac sau bisturiul.

Autorii au raportat un caz de implantare a tractului ac al carcinomului hepatocelular în urma biopsiei percutanate a ficatului. S-a constatat că pacientului cu un carcinom hepatocelular mic diagnosticat prin biopsie cu ac a dezvoltat un nodul de carcinom hepatocelular la locul biopsiei anterioare, la 8 luni de la biopsie și lobectomie.8 ]

Lundstedt și colab . au raportat 5 cazuri de semințe percutanate tumorale înregistrate după 5.000 de biopsii cu ac fin ale malignităților abdominale la instituția lor. Ei au sugerat că la pacienții cu maligne abdominale, efectuarea biopsiei cu ac fin prezintă riscul de metastaze de implantare, ceea ce poate compromite rezultatul unei intervenții chirurgicale radicale. Ei au sugerat, de asemenea, că ar trebui să fie efectuată numai atunci când rezultatul procedurii are un impact direct asupra alegerii terapiei. [ 9 ]

Cedrone și colab . și Goletti și colab ., Ishii și colab . au raportat cazuri de diseminare a tractului de ac după injecția de etanol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular aruncând mai multă lumină asupra diseminării celulelor neoplazice. [ 10 , 11 , 12 ]

Rapoartele de caz din perioada 1993-2003 au stabilit posibilitatea diseminării subcutanate a carcinomului hepatocelular după aspirația percutanată cu ac fin. [ 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ]

În plus, riscul diseminării celulelor canceroase în circulație după biopsia incizională a unui cancer oral a fost confirmat de Kusukawa și colab . cu ajutorul citokeratinei 19 (CK19) reacție în lanț a polimerazei invers-transcriptază (RT-PCR) și au ajuns la concluzia că aceasta poate duce la un risc crescut de metastaze. În schimb, transcrierea CK19 nu a fost detectată nici în grupul de biopsie excițională, nici în controale. [ 20 ]

Rallis și colab . în 2008 și-au publicat observația în 60 de hamsteri, care au prezentat metastaze în urma biopsiei carcinomului oral, care a fost redusă printr-o administrare intratumorală a prebiopsiei de bleomicină [ 21 ].

Liebens și colab . a revizuit (între 1900 și 2008) semnificația clinică a deplasării celulelor epiteliale după biopsia acului de bază la pacienții cu carcinom mamar și factorii de risc asociați (întârziere între biopsie și chirurgie, treceri de ac, durata procedurii, dimensiunea tumorii, tip histologic, gradul tumorii , marje, tip de intervenție chirurgicală și tratament adjuvant). În studiul lor, la 22% dintre pacienți a apărut deplasare malignă a celulelor epiteliale pe epruvete chirurgicale. Un interval scurt între biopsia acului de bază și excizia chirurgicală a crescut riscul de detectare a celulelor deplasate. [ 22 ]

Supriya și colab . au raportat în 2008 primul caz de însămânțare a tumorii după FNAC a unei tumori parotide benigne23 ].

Falleti și colab . în 2010 a raportat un caz de însămânțare cutanată a acului de mezoteliom după toracenteză ce a fost efectuată folosind un ac cu calibru 22. [ 24 ]

Guralp și Kushner au analizat articole despre diseminarea celulelor canceroase endometriale în timpul procedurilor precum histeroscopia, sonografia cu infuzie salină și laparoscopia și au spus că majoritatea studiilor sugerează că acestea cresc riscul de deversare a celulelor tumorale. Ei au sugerat, de asemenea, că există prea puține studii in vivo și in vitro pentru a comenta definitiv viabilitatea celulelor canceroase endometriale diseminate. Datele limitate disponibile, cu toate acestea, pun la îndoială capacitatea diseminată a celulelor canceroase endometriale de a se menține și crește. [ 25 ]

Un alt grup de cercetători au lucrat asupra riscului de recurență incizională a tumorii la pacienții care au primit o intervenție chirurgicală și o radioterapie postoperatorie pentru malignități sinonasale avansate local. În studiul lor, înregistrările medicale pentru 70 de pacienți diagnosticați cu stadii II non-metastatice la maligne sinonasale din stadiul IV au fost revizuite retrospectiv și au sugerat că riscul actuarial de recidivă incizională pentru întregul grup la 1 an a fost de 3%. [ 26 ]

Conners și Rilling au raportat un caz de însămânțare a tumorii în spațiul pleural în urma crioablării percutanate a carcinomului hepatocelular.10 , 27 ]

Kuo și colab . a raportat un caz rar de metastază la locul colostomiei, după o intervenție chirurgicală a cancerului rectal, probabil că a apărut din cauza refluxului celulelor canceroase ablative și a sevrajului obstrucției în timpul colostomiei decompresive, mai degrabă decât a răspândirii locale, limfatice sau hematogene.28 ]

Există dovezi histologice de semănare a celulelor tumorale de la locul neoplastic primar în țesutul mamar adiacent în urma biopsiei. Cu toate acestea, întrucât intervalul dintre biopsie și chirurgie se prelungește, atunci incidența semințelor scade, ceea ce sugerează că celulele tumorale deplasate nu sunt viabile. [ 29 ]

Iată o compilare a rezultatelor diverselor studii [ Tabelul 1 ] între 1983 și 2012.

tabelul 1

Compilarea diferitelor studii și rapoarte de caz care arată semănarea celulelor tumorale

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is JISPCD-4-5-g001.jpg

DISCUŢIE

Semănarea/diseminarea/imprastierea tumorii, prin care celulele maligne sunt depuse de-a lungul tractului unui ac de biopsie, pot avea consecințe fatale. Peste 90% din mortalitatea asociată cancerului poate fi atribuită metastazelor. Odată ce celulele canceroase dintr-o tumoră ating potențialul metastatic, este o provocare mare la tratament, deoarece este dificil pentru unul să discerne amploarea implicării sistemice a celulelor tumorale, chiar dacă tumorile primare pot fi înlăturate prin rezecție chirurgicală, chimioterapie sau radioterapie. Odată puse în circulație, aceste semințe metastatice sau celulele tumorale în circulație (CTC) determină diseminarea către organele îndepărtate anatomic de la o tumoră primară [ 40 ] Din fericire, însămânțarea tumorii este o situație rară, totuși problema primește invariabil un profil ridicat și este adesea considerată o contraindicație majoră pentru anumite proceduri de biopsie. Deși existența sa este fără îndoială, o perspectivă realistă asupra probabilității sale în spectrul procedurilor de biopsie și a mai multor site-uri anatomice este necesară pentru a permite consilierea exactă a pacientului și stratificarea riscurilor.

Am analizat datele din tabelul 1 și am atras atenția pe baza datelor compilate și am încercat să oferim practici sugerate pentru a reduce riscul de semințe de celule tumorale.

Datele din tabel ne determină să deducem două constatări cheie;

  1. Riscurile sunt specifice pentru unele tumori: [Cifre [Figurile 1 1 și]2 ] Cancerile de sân, urmate de malignități hepatice cu complicație de semănat au fost raportate mai mult în literatura de specialitate poate avea legătură cu mai multe riscuri cu aceste tumori. În analiza noastră, 94% dintre cancerele de sân și 4% din tumorile maligne hepatice au arătat risc de semănare a celulelor tumorale în urma biopsiei sau FNAC.

    An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is JISPCD-4-5-g002.jpg

    Diagrama de bare care prezintă riscul de semănare a celulelor tumorale specifice tipului de tumoră

    An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is JISPCD-4-5-g003.jpg

    Piechart cu procent de risc de semănare a celulelor tumorale specifice tipului de tumoare

  2. Riscurile sunt localizate în proceduri:

    • Biopsia excizională asociată cu un risc mai mic de însămânțare decât biopsia incizională: o procedură în care o masă tumorală este eliminată în toto ar trebui să aibă un risc mic de răspândire ca în biopsia excițională cu margini largi. Principalele riscuri de răspândire gravă se vor aplica cu biopsii incizionale, unde o mică parte din masa tumorală mare este incizată pentru a efectua investigații asupra țesutului de biopsie pentru a ajunge la un diagnostic corect înainte de a efectua un tratament definitiv. [ 4 , 42 ]

    • Proceduri în care cancerul în sine este pătruns.

    • Manipularea necorespunzătoare a țesutului în timpul realizării biopsiei

    • Acul central prezintă un risc mai mare de însămânțare în comparație cu utilizarea acului fin (FNAC). [ 42 ]

    • Pătrunderi repetate în timpul procedurii acului asociate cu un risc crescut de însămânțare: De multe ori, pentru a obține o cantitate suficientă de probă în timpul biopsiei acului pentru diagnosticarea tumorii ar putea fi nevoie să fie penetrată de mai multe ori. Această puncție și manipulare repetată în interiorul masei tumorale cu ac poate sămâna celule tumorale pe pista acului și, de asemenea, poate deversa celulele canceroase direct în circulație. [ 2 ]

Practici recomandate pentru prevenirea semănării celulelor tumorale legate de biopsie

Pentru orice procedură invazivă trebuie să se acorde îngrijire în timpul etapelor preoperatorii, operative și postoperatorii pentru a preveni semănarea celulelor tumorale. Prin urmare, discutăm despre practicile sugerate date de diverși autori din cadrul acestor grupuri.

Îngrijiri preoperatorii

  • Obțineți o biopsie sau o intervenție chirurgicală în zilele 18-20 ale ciclului menstrual. [ 1 ]

  • Evitați să injectați anestezie locală în sau în imediata apropiere a unei leziuni pentru biopsie.

Îngrijiri operative

  • În timp ce se ia în considerare orice procedură chirurgicală pentru tumori, trebuie inclus un tampon de țesut normal înconjurător. Acest lucru asigură îndepărtarea completă, precum și reduce riscul de însămânțare, deoarece cuțitul nu ar fi tăiat prin masa tumorii. Aici, puțini autori au sugerat specificații pentru tampon pentru diferite tumori.

  • Cancerul de sân trebuie îndepărtat cu un tampon de 1 cm sau mai mult ori de câte ori este posibil. [ 2 ]

  • Cancer de colon sau stomac, cel puțin 5 cm de colon normal sau stomac ori de câte ori este posibil anatomic. [ 2 ]

  • Se poate elimina melanomul pielii, 1 cm de piele normală și țesuturile subcutanate până la teaca musculară. [ 2 ]

Este important să se stabilească o marjă tampon pentru alte maligne cu o rată de recurență ridicată.

  • Evitați să apucați un nodul limfatic cu forceps. [ 43 ]

Îngrijiri postoperatorii

  • Urmărirea strictă a pacienților.

Practici sugerate pentru prevenirea semănării celulelor tumorale legate de citologia aspirativă

Îngrijiri preoperatorii

  • Trebuie folosit ace de calibru 22 sau mai puțin. [ 3 ]

Îngrijiri operative

  • De evitat inserții multiple. [ 3 ]

  • Exersați tomografia computerizată (CT) cu ultrasonografie ghidată dirijată FNAC. [ 40 ]

  • Tehnica coaxială a acului de tăiere: Introductorul de ace rămâne în poziție în timpul trecerilor multiple de ac protejează țesutul normal de-a lungul tractului și poate reduce semințele. [ 44 ]

  • Metoda de înghețare în două etape, prin utilizarea crioablării percutanate după biopsie, dar înainte de îndepărtarea acului de biopsie. [ 45 ]

Îngrijiri postoperatorii

  • Radioterapia poate fi administrată pentru a ucide orice celulă tumorală care ar fi putut fi dislocată și răspândită în timpul operației. [ 1 ]

  • Îndepărtarea chirurgicală profilactică a pistei acului. [ 1 , 2 ]

  • Scanări CT periodice timp de 3 ani după biopsia de aspirație cu ac fin. [ 41 ]

Există puține lucrări de cercetare care se pot dovedi a fi promițătoare pentru prevenirea semănării celulelor tumorale:

  • Identificarea noilor molecule de adeziune și blocarea funcției lor pot compromite însămânțarea cu succes și colonizarea CTC-urilor în noul microambient. [ 30 ]

  • Neutralizarea CTC-urilor în circulație. [ 30 ]

  • Evaluarea celulelor canceroase diseminate în circulație după biopsie incizională folosind RT-PCR. [ 46 ]

CONCLUZIE

Acest studiu este o încercare de a stabili riscul de însămânțare și de a sensibiliza pacienții, precum și lucrătorii din domeniul sănătății. Sprijinul oferit de mai multe articole și urmărirea pe termen lung a pacienților la care s-au efectuat aceste proceduri poate justifica rezultatele cu mai multă autoritate.

Există foarte puține date publicate care ne oferă informații cu privire la numărul total de pacienți supuși biopsiei sau procedurilor de ac într-o perioadă de timp dată, iar dintre aceștia există câte semne de celule tumorale. Spitalele, instituțiile de sănătate și lucrătorii de cercetare ar trebui să lucreze pentru furnizarea acestor date, care, în realitate, ne vor anunța dacă „însămânțarea celulelor tumorale” merită toată atenția.

Biopsia și citologia aspirației sunt standardele de aur pentru diagnosticul oricărei tumori. Sunt practici de vârstă și testate în timp. Cultivarea practicilor sugerate în timpul efectuării acestor proceduri poate face ca acestea să fie probabile.

Note de subsol

Sursa de sprijin: Nil

Conflict de interese: Nici unul declarat.

REFERINȚE

1. Biopsia și chirurgia pot răspândi cancerul. Dr. Vincent Gammill Centrul pentru Studiul Oncologiei Naturale (CSNO) Solana Beach, California. Disponibil de pe: www.healingcancernaturally.com/biopsies-surgery-spread-cancer.html .
2. Moran P. Ceas de tratament pentru cancer. Biopsiile sau tratamentul chirurgical răspândesc cancerul? Disponibil de la: http://www.cancertreatmentwatch.org/general/biopsiess.html .
3. Orell SR, Sterrette GF, Whitaker D. ediția a 4-a. New Delhi: Churchill Livingstone, publicat de Elsevier, Reed Elsevier India Private Ltd; 2005. Citologie de aspirație a acului fin – Carte de text; pp. 1–8. Academic Google ]
4. Hansen NM, Ye X, Grube BJ, Giuliano AE. Manipularea tumorii primare a sânului și incidența metastazelor ganglionului santinel de cancerul mamar invaziv. Arcul Surg. 2004; 139 : 634–9. PubMed ] Google Scholar ]
5. Pericolele de cancer se răspândesc dintr-o biopsie. [Ultima accesare în 2013, 5 iunie]. Disponibil de pe: http://www.karlloren.com/biopsy/p46.htm .
6. [Ultima accesare în 2013, 5 iunie]. Disponibil de pe: http://www.karlloren.com/biopsy/p31.htm .
7. Luo JL, Tan W, Ricono JM, Korchynskyi O, Zhang M, Gonias SL, și colab. IKKalpha activată cu citokină nucleară controlează metastaza cancerului de prostată prin reprimarea Maspin. Natură. 2007; 446 : 690–4. PubMed ] Google Scholar ]
8. Sakurai M, Okamura J, Seki K, Kuroda C. Implantarea tractului de ac a carcinomului hepatocelular după biopsia hepatică percutanată. Am J Surg Pathol. 1983; 7 : 191–5. PubMed ] Google Scholar ]
9. Lundstedt C, Stridbeck H, Andersson R, Tranberg KG, Andrén-Sandberg A. Semințele tumorale apar după biopsia cu ac fin a malignităților abdominale. Acta Radiol. 1991; 32 : 518–20. PubMed ] Google Scholar ]
10. Cedrone A, Rapaccini GL, Pompili M, Grattagliano A, Aliotta A, Trombino C. Semințe neoplazice complicând injecția percutanată de etanol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular. Radiologie. 1992; 183 : 787–8. PubMed ] Google Scholar ]
11. Goletti O, De Negri F, Pucciarelli M, Sidoti F, Bertolucci A, Chiarugi M, și colab. Semănarea subcutanată după injecția percutanată de etanol a metastazelor hepatice. Radiologie. 1992; 183 : 785–6. PubMed ] Google Scholar ]
12. Ishii H, Okada S, Okusaka T, Yoshimori M, Nakasuka H, ​​Shimada K, și colab. Implantarea tractului de ac a carcinomului hepatocelular după injecția percutanată de etanol. Cancer. 1998; 82 : 1638–42. PubMed ] Google Scholar ]
13. John TG, Garden JO. Semănarea urmelor de ace a carcinomului hepatic primar și secundar după biopsia hepatică percutanată. HPB Surg. 1993; 6 : 199–203. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Yamada N, Shinzawa H, Ukai K, Wakabayashi H, Togashi H, Takahashi T, și colab. Semănarea subcutanată a carcinomului hepatocelular mic după biopsia de aspirație a acului fin. J Gastroenterol Hepatol. 1993; 8 : 195–8. PubMed ] Google Scholar ]
15. Vergara V, Garripoli A, Marucci MM, Bonino F, Capussotti L. Semănarea cancerului de colon după aspirarea percutană a acului fin al metastazelor hepatice. J Hepatol. 1993; 18 : 276–8. PubMed ] Google Scholar ]
16. Abdelli N, Bouche O, Thiefin G, Renard P, Flament JB, Zeitoun P. Semănături subcutanate pe traiectul puncției citologice percutanate cu un ac fin al unei metastaze hepatice din adenocarcinomul colonic. Gastroenterol Clin Biol. 1994; 18 : 652–6. PubMed ] Google Scholar ]
17. chotman SN, De Man RA, Stoker J, Zondervan PE, Ijzermans JN. Semănarea subcutanată a carcinomului hepatocelular după biopsia percutană a acului. Intestin. 1999; 45 : 626–7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Takamori R, Wong LL, Dang C, Wong L. Implantarea tractului de ac de cancer hepatocelular: Este necesară întotdeauna biopsia acului a ficatului? Transplant hepatic. 2000; 6 : 67–72. PubMed ] Google Scholar ]
19. Liu C, Frilling A, Dereskewitz C, Broelsch CE. Semănarea tumorii după biopsia de aspirație a acului fin și ablația termică percutanată cu radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Dig Surg. 2003; 20 : 460–3. Academic Google ]
20. Kusukawa J, Suefuji Y, Ryu F, Noguchi R, Iwamoto O, Kameyama T. Diseminarea celulelor canceroase în circulație are loc prin biopsia incizională a carcinomului cu celule scuamoase orale. J Oral Pathol Med. 2000; 29 : 303–7. PubMed ] Google Scholar ]
21. Rallis G, Mourouzis C, Papakosta V, Donta I, Perrea D, Patsouris E, și colab. Metastaze în urma biopsiei carcinomului oral la hamsteri și rolul bleomicinei prebiopsice locale. Anticancer Res. 2008; 28 : 2253–7. PubMed ] Google Scholar ]
22. Liebens F, Carly B, Cusumano P, Van Beveren M, Beier B, Fastrez M, și colab. Semănarea cancerului de sân asociat cu biopsiile acului de bază: o revizuire sistematică. Maturitas. 2009; 62 : 113–23. PubMed ] Google Scholar ]
23. Supriya M, Denholm S, Palmer T. Semănarea celulelor tumorale după citologia aspirației acului fin în tumora parotidă benignă: Un raport de caz și o revizuire a literaturii. Laringoscopului. 2008; 118 : 263–5. PubMed ] Google Scholar ]
24. Falleti J, Giordano M, Cozzolino I, Vetrani A, De Renzo A, Zeppa P. Plantarea cutanată a acului a mezoteliomului diagnosticat prin citologie de aspirație a acului fin: un raport de caz. Acta Citol. 2010; 54 : 811–4. PubMed ] Google Scholar ]
25. Guralp O, Kushner DM. Deversare transtubală iatrogenică a cancerului endometrial: risc sau mit. Arch Gynecol Obstet. 2011; 284 : 1209–21. PubMed ] Google Scholar ]
26. Moore MG, Lin DT, DG Deschler, Wang JJ, Chan AW. Riscul de reapariție incizională după interfața mijlocie și baza chirurgicală a craniului anterior la malignități sinonasale. Baza craniului. 2011; 21 : 87–92. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Conners D, Rilling W. Semănarea tumorii pleurale în urma crioablării percutanate a carcinomului hepatocelular. Radiol Semin Intervent. 2011; 28 : 258–60. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Kuo YH, Chin CC, Lee KF. Metastaze la locul colostomiei: Un caz de caz rar. Jpn J Clin Oncol. 2012; 42 : 753–6. PubMed ] Google Scholar ]
29. Loughran CF, Keeling CR. Semănarea celulelor tumorale în urma biopsiei mamare: o revizuire a literaturii. Br J Radiol. 2011; 84 : 869–74. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Hales MS, Hsu FS. Implantarea tractului de ac a carcinomului papilar al tiroidei în urma biopsiei de aspirație. Acta Citol. 1990; 34 : 801–4. PubMed ] Google Scholar ]
31. Zerbey AL, Mueller PR, Dawson SL, Hoover HC., Jr Seminarea pleurală din carcinomul hepatocelular: o complicație a ablației percutanate de alcool. Radiologie. 1994; 193 : 81–2. PubMed ] Google Scholar ]
32. Ka MM, Dangou JM, Fall B, Pouye A, Ndiaye MF, Diop TM și colab. Semănarea tumorală a peretelui abdominal după puncția citologică a acului fin a ficatului. Apropozarea unui caz. Ann Gastroenterol Hepatol (Paris) 1995; 31 : 221–5. PubMed ] Google Scholar ]
33. Jourdan JL, Stubbs RS. Biopsia percutană a leziunilor hepatice operabile: Este necesar sau recomandabil? NZ Med J. 1996; 109 : 469–70. PubMed ] Google Scholar ]
34. Dangou JM, Ka M, Fall B, Ndiaye MF, Diop TM, Bao O, și colab. Semănarea tumorală a peretelui abdominal după aspirația fină a acului unui carcinom hepatocelular. Ann Pathol. 1996; 16 : 227–8. PubMed ] Google Scholar ]
35. Kanematsu M, Hoshi H, Takao H, Sugiyama Y. Semănarea tumorii peretelui abdominal la biopsia de aspirație a miezului cu ac de ghidare sonografică a carcinomului hepatocelular. AJR Am J Roentgenol. 1997; 169 : 1198–9. PubMed ] Google Scholar ]
36. de Sio I, Castellano L, Calandra M, Del Vecchio-Blanco C. Semănare subcutanată a tractului acului după biopsia cu aspirație a acului fin a metastazelor hepatice pancreatice. Ecografie Eur J. 2002; 15 : 65–8. PubMed ] Google Scholar ]
37. Inoue M, Honda O, Tomiyama N, Minami M, Sawabata N, Kadota Y și colab. Riscul de reapariție pleurală după biopsie percutanată acută ghidată tomografic la pacienții cu cancer pulmonar în stadiul I. Ann Thorac Surg. 2011; 91 : 1066–71. PubMed ] Google Scholar ]
38. Scotti V, Di Cataldo V, Falchini M, Meattini I, Livi L, Ugolini D, și colab. Implantarea peretelui toracic izolat de cancer pulmonar cu celule non-mici după aspirația acului fin: Un raport de caz și o revizuire a literaturii. Tumori. 2012; 98 : 126e – 9. PubMed ] Google Scholar ]
39. Hoorntje LE, Schipper ME, Kaya A, Verkooijen HM, Klinkenbijl JG, Borel Rinkes IH. Deplasarea celulelor tumorale după biopsia mamară 14G. Eur J Surg Oncol. 2004; 30 : 520–5. PubMed ] Google Scholar ]
40. Li J, Regele MR. Receptorii de adeziune ca ținte terapeutice pentru celulele tumorale circulante. Front Oncol. 2012; 2 : 79. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Robertson EG, Baxter G. Semănarea tumorii după biopsia percutană a acului: Povestea reală! Clin Radiol. 2011; 66 : 1007–14. PubMed ] Google Scholar ]
42. Shinohara S, Yamamoto E, Tanabe M, Maetani T, Kim T. Metastaza de implantare a cancerului capului și gâtului după biopsia de aspirație a acului fin. Auris Nasus Laryn × 2001; 28 : 377–80. PubMed ] Google Scholar ]
43. Fortner JG. Răspândirea inadvertentă a cancerului la intervenția chirurgicală. J Surg Oncol. 1993; 53 : 191–6. PubMed ] Google Scholar ]
44. Maturen KE, Nghiem HV, Marrero JA, Hussain HK, Higgins EG, Fox GA, și colab. Lipsa semănării tumorii de carcinom hepatocelular după biopsia percutană a acului folosind tehnica coaxială a acului de tăiere. AJR Am J Roentgenol. 2006; 187 : 1184–7. PubMed ] Google Scholar ]
45. Mu F, Liu SP, Zhou XL, Chen JB, Li HB, Zuo JS și colab. Prevenirea însămânțării tractului cu ac prin înghețarea în două etape după biopsia cancerului pulmonar. Patol Oncol Res. 2013; 19 : 447–50. PubMed ] Google Scholar ]
46. Dyavanagoudar S, Kale A, Bhat K, Hallikerimath S. Studiul de reacție în lanț a polimerazei inversă a transcriptazei pentru a evalua diseminarea celulelor canceroase în circulație după biopsia incizivă în carcinomul cu celule scuamoase orale. Indian J Dent Res. 2008; 19 : 315–9. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul International Society of Preventive & Community Dentistry sunt oferite aici, prin autoritatea lui Wolters Kluwer – Medknow Publications

https://www.researchgate.net/publication/262229593_Risk_of_tumor_cell_seeding_through_biopsy_and_aspiration_cytology

 

 

Articol · Revizuirea literaturii (PDF disponibil) · martie 2014 cu 1.415 lecturi

DOI: 10.4103 / 2231-0762.129446 · Sursa: PubMed

Citați această publicație

Metastazele cerebrale dispar complet în cancerul pulmonar cu celule non-mici folosind inhalarea gazului de hidrogen: un raport de caz

Abstract

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de tumoră, predispus la metastazarea pulmonară, osoasă și cerebrală contralaterală. Raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu metastaze multiple în noiembrie 2015. Medicamentele orale vizate au fost inițiate după îndepărtarea metastazelor creierului, iar majoritatea leziunilor au rămas stabile timp de 28 de luni. În martie 2018, s-au remarcat metastaze multiple intracraniene, precum și acumularea de hidrocefalie în cel de-al treilea ventricul și ventricul lateral, și metastaze la nivelul oaselor, glandei suprarenale și ficatului. Monoterapia cu hidrogen-gaz a început să controleze tumora o lună mai târziu. După 4 luni, dimensiunea multiplelor tumori cerebrale a fost redusă semnificativ, iar cantitatea de hidrocefalie în ventriculul al treilea și ventriculii laterali s-a redus semnificativ. După 1 an, toate tumorile cerebrale au dispărut și nu au existat modificări semnificative ale metastazelor din ficat și plămâni. Aceste date arată că, după eșecul tratamentelor standard, monoterapia cu hidrogen-gaz a determinat un control efectiv semnificativ al tumorilor (în special cele din creier), iar timpul de supraviețuire a fost prelungit.

Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este a doua cea mai frecvent diagnosticată tumoră la nivel mondial și este cauza principală a deceselor cauzate de cancer. 1 În ceea ce privește metastaza NSCLC, există câteva site-uri preferențiale (os, 34,3%; plămâni, 32,1%; creier, 28,4%; glande suprarenale, 16,7%; ficat, 13,4%). 2 NSCLC metastazează creierul în 10-25% din toate cazurile. Acest tip de răspândire poate duce la morbiditate și mortalitate semnificative, iar supraviețuirea de 5 ani a fost raportată la 3,6%. 3 În ultimele trei decenii nu au fost observate schimbări semnificative în supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu metastaze NSCLC. 1 , 4 Supraviețuirea pe termen scurt a pacienților cu NSCLC cu metastaze cerebrale se datorează lipsei de terapii eficiente. Chimioterapia standard este ineficientă din cauza barierei sânge-creier. Radioterapia și neurochirurgia sunt recunoscute ca metode locoregionale; 5 terapii și imunoterapii vizate molecular sunt recunoscute ca tratamente sistemice. 6

În 2018, Wang et al 7 au raportat despre livrarea diferitelor concentrații de hidrogen gaz în două sisteme de cultură pentru celulele canceroase pulmonare (A549 și H1975). Au descoperit că capacitatea celulelor de a se diviza, migra și infiltra în țesut a fost inhibată semnificativ și că apoptoza a fost accelerată. De asemenea, șoarecii bolnavi de cancer pulmonar au fost tratați cu hidrogen gaz timp de 4 săptămâni, iar volumul tumorii a fost redus cu 25%. Motivul acestor fenomene a fost că hidrogenul poate reduce expresia menținerii structurale a cromozomilor 3 (SMC3), SMC5, SMC6 în celulele canceroase pulmonare.

Tot în 2018, Akagi și Baba 8 au raportat rezultatele monoterapiei cu gaz de hidrogen pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul IV. Ei au descoperit că proporția de moarte programată (PD) -1 + CD8 + subseturi de celule T în sângele pacienților a fost redusă după inhalarea continuă de hidrogen și a fost redusă cu ~ 60% după câteva luni. După 3 ani de monitorizare, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală s-au prelungit semnificativ.

Aici, raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu NSCLC și metastaze multiple. După rezecția unei metastaze intracraniene și a unei terapii medicamentoase vizate, rezultatul a fost bun, dar NSCLC s-a metastazat (creier, cerebel, plămâni, ficat, oase și glande suprarenale) după 28 de luni de tratament. Având în vedere literatura de mai sus, ea a suferit o inhalare de hidrogen, iar metastazele creierului au dispărut după 4 luni. Nu s-a constatat recurența intracraniană după 1 an de tratament, iar alte situsuri metastatice au rămas stabile.

Prezentare caz

În noiembrie 2015, o femeie de 44 de ani a fost internată în spitalul nostru plângându-se de amețeli și instabilitate în picioare. Prin intermediul tomografiei computerizate toracice (CT) și examinării prin rezonanță magnetică craniană (RMN), am descoperit tumori multiple în cavitatea craniană stângă și în plămânul drept. După rezecția unei tumori intracraniene, studiile patologice au sugerat adenocarcinomul metastatic. Testele genetice au sugerat mutația genei receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) la exonul 19. Ea a început să ia comprimate de gefitinib (Iressa ™, 250 mg, o dată pe zi). Tumorile intracraniene și pulmonare au fost bine controlate până în iunie 2017 ( figura 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0001.jpg

MR cerebral post-contrast Imagistica capului înainte și după tratament. În noiembrie 2015, s-a constatat că pacientul are cancer pulmonar cu metastază cerebrală (stângă, 4,4 × 3,1 cm) și cerebelă (dreapta, 4,0 × 3,1 cm). După rezecție și terapie medicamentoasă țintită, după 19 luni nu a apărut reapariția metastazelor. Săgeată solidă = metastaza creierului; săgeată goală = metastaze cerebelare.

Când a fost efectuată o revizuire în septembrie 2017, boala a progresat. A fost inițiată o combinație de pemetrexed și erlotinib, iar tumorile au fost controlate din nou. Tumorile intracraniene și pulmonare au progresat din nou în martie 2018, iar regimul de tratament vizat a fost ajustat la clorhidratul de icotinib (125 mg, tds). După 2 săptămâni, pacientul s-a plâns brusc de dispnee și dificultăți în vorbire. Imagistica MR îmbunătățită a capului a evidențiat metastaze nodulare multiple în cavitatea craniană stângă; al treilea ventricul și ventriculii laterali au acumulat hidrocefalie, iar cea mai mare leziune a fost în lobul frontal (1,9 × 1,4 cm) ( figura 2A ). Tomografia computerizată a arătat că leziunea de pe lobul superior al plămânului drept a fost mărită (1,2 × 0,6 cm), și noi metastaze au fost găsite la lobul inferior al plămânului drept, mediastin, hilum pulmonar (1,7 × 1 cm), a șaptea toracică coloana vertebrală și glanda suprarenală stângă. Pacientul a refuzat radioterapia și chirurgia creierului, a semnat consimțământul informat cu privire la hidrogenoterapie și a fost de acord cu publicarea cazului.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0002.jpg

IRM cerebral post-contrast al capului înainte și după inhalare de hidrogen. A ) În aprilie 2018, s-a constatat că pacientul are metastaze multiple (săgeți albe) în creier (stânga, 2,5 × 3,0 cm și 2,4 × 2,8 cm pentru două tumori mai mari) și cerebel (dreapta, 1,3 × 1,8 cm și 1,2 × 0,7 cm pentru două tumori mai mari). De asemenea, ventriculul al treilea și ventriculul lateral s-au extins și au acumulat hidrocefalie. B ) După 4 luni de inhalare a hidrogenului, toate tumorile vizibile cu ochiul liber au dispărut, iar forma ventriculelor a revenit la normal. C ) După un an de inhalare (aprilie 2019), nu a apărut reapariția.

Din aprilie 2018, pacientul a început inhalarea de hidrogen și nu a mai primit alte tratamente în perioada respectivă. Nebulizatorul de oxigen cu hidrogen (AMS-H-03, Asclepius Meditec, Shanghai, China) generează 3 L / min gaz de hidrogen prin electroliza hidrocefaliei. După cum s-a măsurat prin cromatografie pe gaz, gazul generat a fost format din 67% hidrogen și 33% oxigen. Folosind o mască specială, pacientul a continuat să inhaleze hidrogen timp de 3-6 ore pe zi în repaus, fără întrerupere chiar și după ameliorarea evidentă a simptomelor. După 4 luni, majoritatea metastazelor creierului au dispărut, iar cantitatea de hidrocefalie din cel de-al treilea ventricol și ventriculii laterali a fost redusă ( Figura 2B ). După 1 an, toate tumorile cerebrale vizibile au dispărut și nu au existat modificări evidente ale metastazelor la ficat și plămâni ( Figura 2C ).

Au existat niveluri crescute de antigen carcinoembryonic (CEA, 29,44 ng / ml), antigen carbohidrat-125 (CA125, 153 U / mL) și fragment de citokeratină antigen21-1 (CYFRA21-1, 12,1 ng / mL) înainte ca pacientul să înceapă monoterapia cu hidrogen . Nivelurile serice ale acestor trei markeri au continuat să scadă după 4 luni de tratament (21,6 ng / ml, 83 U / mL și, respectiv, 8,5 ng / mL) și au fost apropiate (dar au rămas deasupra) intervalului de referință după 1 an de tratament (12,3 ng / mL, 61 U / mL, respectiv 5,9 ng / mL) ( Figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0003.jpg

Detectarea markerilor tumorii serici înainte și după inhalare de hidrogen. Linia roșie și zona inferioară din fiecare figură reprezintă intervalul normal.

Abrevieri: CEA, antigen carcinoembryonic; CA125, antigen de carbohidrați 125; CYFRA21-1, antigen de fragment de citokeratină 21–1.

Discuţie

În general, celulele NSCLC tind să metastazeze creierul, oasele și glandele suprarenale, adenocarcinoamele metastazează creierul și carcinoamele celulare scuamoase metastazează până la oase. Mecanismele exacte de acționare și modul în care celulele canceroase comunică cu acest nou strom nu sunt cunoscute.

Metastaza cerebrală a celulelor NSCLC este strâns legată de diverse căi de semnalizare, dintre care multe implică participarea gazului de hidrogen. În 2013, Bleckmann și colab. 9 au raportat că, în calea Wnt, factorul de celule T (TCF) / factorul de îmbunătățire a limfoidelor (LEF-1) acționează independent de β-catenină în adenocarcinoamele pulmonare umane care metastazează cerebrul. În 2014, Kafka și colab. 10 au raportat o expresie alterată de disheveled (DVL) -1, DVL-3, E-cadherin și β-catenină în metastazele cerebrale ale adenocarcinoamelor, ceea ce a sugerat din nou importanța semnalizării Wnt. Lin și colab 11 au fost primii (în 2016) care au demonstrat că gazul de hidrogen suprima activarea anormală a semnalizării Wnt / β-catenină.

Crosstalk între EGFR și MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), a fost raportat în adenocarcinoamele care s-au metastazat la creier. Aceasta nu este o interacțiune directă, ci, în schimb, semnalizarea prin activarea proteinelor kinazelor mitogenate (MAPKs). 12 În 2017, Yang și colab 13 au descoperit că soluția salină conținând hidrogen poate scădea fosforilarea p38 MAPK și Smad2 / 3 într-un model de șobolan de fibroză cardiacă. În 2019, Guan et al 14 au raportat că gazul de hidrogen poate ameliora leziuni renale cronice induse de hipoxie intermitentă prin inhibarea activării dependente de stres oxidativ a p38 și c-iunie N-terminal kinazei (JNK). Zhang și colegii lor au demonstrat rezultate similare în experimentele privind proliferarea și migrarea celulelor musculare netede vasculare. 15 Han și colab. Au arătat că sirtuina (SIRT) 1 este foarte exprimată în metastaza creierului, 16 și mai mulți cercetători au demonstrat că hidrogenul poate suprima semnalizarea SIRT1 în diferite modele. 17 – 19 Aceste studii sugerează că gazul de hidrogen are un efect terapeutic unic asupra metastazelor creierului NSCLC.

Câteva studii interesante s-au concentrat pe compararea modificărilor genomice între carcinoamele pulmonare primare versus metastaze la creier și os. Ipoteza este că ar putea exista o diversitate clonală între aceste două. La pacientul nostru, a existat o diferență considerabilă între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare. Acest lucru a fost cel mai probabil datorită diversității clonice a diferitelor situsuri metastatice, ceea ce a dus la diferențe semnificative în sensibilitatea la inhalare de hidrogen.

La fel ca în cazul multor studii cu biomarker, care se concentrează pe gene / proteine ​​unice, poate apărea o prejudecată de selecție sau o suprainterpretare. Shen și colab. 20 au descoperit niveluri mai mari de adenocarcinom pulmonar asociat metastazelor – 1 (MALAT1) în metastazele creierului, comparativ cu cele din alte site-uri extrapulmonare. O investigație similară a căutat genele metastazelor cerebrale și a descoperit un regulator al tranziției epiteliale-mezenchimale (EMT); supraexpresia de reglare a proteinei-1 (PREP1) de leucemie cu celule pre-B a declanșat supraexpresia EMT, în timp ce reglarea prealabilă a PREP1 a inhibat inducerea EMT ca răspuns la transformarea expresiei factorului de creștere-β. PREP1 modulează sensibilitatea la SMAD3 și induce expresia antigenului legat de Fos (FRA) -1. FRA-1 și PBX1 sunt necesare pentru modificările mezenchimale declanșate de PREP1 în celulele tumorale pulmonare. EMT indusă de PREP1 se corelează cu o colonizare pulmonară crescută, iar acumularea de PREP1 a fost găsită în metastazele creierului uman. 21 Când se investighează adenocarcinoamele cu rearanjarea kinazei de tip receptor activin, amplificarea genei factorului de creștere a fibroblastului (FGFR) 1 a corelat semnificativ cu metastazele creierului. Deși în aceste cazuri au existat mai multe metastaze viscerale, amplificarea FGFR1 în metastazele creierului adenocarcinoamelor a fost de cinci ori mai frecventă decât cea din tumorile primare. 22

De asemenea, receptorul de chemokină (CXCR) 4 al motivului CXC 4 pare să aibă un rol în metastaza creierului. Proteina CXCR4 s-a dovedit a fi extrem de supraexprimată la pacienții cu metastaze specifice creierului, dar semnificativ mai puțin la pacienții NSCLC cu metastaze la alte organe și la pacienții fără metastaze. De asemenea, s-a raportat că o expresie a dezintegrinei și a metalopeptidazei 9 (ADAM9) a fost relativ mai mare în metastazele creierului decât în ​​tumorile pulmonare primare. ADAM9 reglează metastazarea celulelor canceroase pulmonare către creier, facilitând clivarea mediată de activatorul plasminogen de țesut a proteinei-1 care conține domeniu CUB. 24

Suntem primii care au raportat eficacitatea hidrogenului asupra metastazelor creierului de la NSCLC. Pacientul nostru a supraviețuit timp de> 1 an prin inhalare de hidrogen și indicatori precum markerii serici ai tumorilor se îmbunătățesc continuu. Am explorat motivul posibil pentru hidrogen pentru a inhiba metastaza creierului NSCLC la acest pacient (de exemplu TCF / LEF-1 și DVL-1/3 de semnalizare Wnt / β-catenină, MAPK și SIRT1) și am propus diferențe în expresia semnalizării. molecule între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare (de exemplu MALAT1, EMT, PREP1, FGFR1, CXCR4 și ADAM9).

Inhalarea de hidrogen a avut poate un rol în tratamentul pacientului nostru în moduri diferite. De exemplu, hidrogenul exercită efecte neuroprotectoare prin reducerea activității 25 a ciclooxigenazei-2 sau activarea expresiei proteinei kinazei anti-apoptotice B. 26 De asemenea, hidrogenul poate inhiba exprimarea factorilor pro-apoptotici precum JNK și caspasa-3. 25 , 27 Inhalarea de hidrogen poate regla în jos expresia diferitelor citokine pro-inflamatorii, incluzând interleukină (IL) -1β, IL-6, factorul de necroză tumorală, molecula de adeziune intracelulară-1, grupa de mobilitate ridicată-1, nucleară factor-kappa B și prostaglandin-E2. 28 Dacă mecanismele menționate mai sus sunt legate de efectul terapeutic al hidrogenului, trebuie confirmate prin cercetări suplimentare.

Aprobarea eticii și acordul pentru publicare

Această cercetare a fost aprobată de comisia de etică a cercetării din cadrul Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan, iar consimțământul scris pentru publicarea detaliilor și imaginilor clinice a fost obținut de la pacient.

Logo-ul lui ott

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress OncoTargets and Therapy
Tinte Onco Ther . 2019; 12: 11145–11151.
Publicat online 2019 decembrie 17. doi: 10.2147 / OTT.S235195
PMCID: PMC6927257
PMID: 31908482

Jibing Chen , 1 Feng Mu , 1 Tianyu Lu , 1 Duanming Du , 2 și Kecheng Xu 1

Contribuții ale autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care va fi publicată și sunt de acord să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese cu privire la această lucrare.

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici privind cancerul, 2019 . CA Cancer J Clin . 2019; 69 ( 1 ): 7–34. doi: 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K și colab. Metastaze specifice de organe și supraviețuire în cancerul pulmonar metastatic, cu celule mici, Mol Clin Oncol . 2015; 3 ( 1 ): 217–221. doi: 10.3892 / mco.2014.410 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C și colab. Paradigme de tratament emergente pentru metastaza creierului în cancerul pulmonar cu celule non-mici: o imagine de ansamblu asupra peisajului actual și provocărilor viitoare . Ann Oncol . 2017; 28 ( 12 ): 2923–2931. doi: 10.1093 / annonc / mdx481 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J și colab. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor în stadiul TNM în ediția viitoare (a opta) ediție a clasificării TNM pentru cancerul pulmonar . J Thorac Oncol . 2016; 11 ( 1 ): 39–51. doi: 10.1016 / j.jtho.2015.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K și colab. Estimarea supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale: o actualizare a evaluării prognostice gradate pentru cancerul pulmonar folosind markeri moleculari (plămân-molGPA) . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 6 ): 827–831. doi: 10.1001 / jamaoncol.2016.3834 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B și colab. Opțiuni farmacoterapeutice pentru tratarea metastazelor cerebrale în cancerul pulmonar cu celule mici . Expert Farmacoterapie de opinie . 2015; 16 ( 17 ): 2601–2613. doi: 10.1517 / 14656566.2015.1094056 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Wang D, Wang L, Zhang Y și colab. Gazul de hidrogen inhibă evoluția cancerului pulmonar prin țintirea SMC3 . Farmacoterapie Biomed . 2018; 104 : 788–797. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Akagi J, Baba H. Gazul de hidrogen restabilește celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul . Oncol Rep . 2019; 41 ( 1 ): 301–311. doi: 10.3892 / sau.2018.6841 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F și colab. LEF1 / TCF4 nucleare se corelează cu prognosticul slab, dar nu cu beta-catenina nucleară în metastaza cerebrală a adenocarcinoamelor pulmonare . Clin Exp Metastaze . 2013; 30 ( 4 ): 471–482. doi: 10.1007 / s10585-012-9552-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Kafka A, Tomas D, Beros V și colab. Metastazele cerebrale din cancerul pulmonar arată o expresie crescută de DVL1, DVL3 și beta-catenină și reglarea în jos a E-cadherinei . Int J Mol Sci . 2014; 15 ( 6 ): 10635–10651. doi: 10.3390 / ijms150610635 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M și colab. Hidrogenul molecular suprima semnalizarea activă Wnt / beta-catenină . Sci Rep . 2016; 6 : 31986. doi: 10.1038 / srep31986 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP și colab. Receptorul EGF activează MET prin MAPK pentru a îmbunătăți invazia carcinomului pulmonar cu celule mici și metastazarea creierului . Cancer Res . 2013; 73 ( 16 ): 5053–5065. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3775 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Yang J, Wu S, Zhu L și colab. Salina conținând hidrogen atenuează fibroza interstițială indusă de suprasarcină și disfuncția cardiacă la șobolani . Republica Mol Med . 2017; 16 ( 2 ): 1771–1778. doi: 10.3892 / mmr.2017.6849 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Guan P, Sun ZM, Luo LF și colab. Hidrogenul protejează împotriva disfuncției renale induse de hipoxie cronică intermitentă prin promovarea autofagiei și atenuarea apoptozei . Știința vieții 2019; 225 : 46–54. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.04.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Zhang YX, Xu JT, You XC și colab. Efectele inhibitoare ale hidrogenului asupra proliferării și migrării celulelor vasculare musculare netede prin reglarea în jos a căilor de semnalizare mitogen / proteine ​​kinaza și ezrin-radixin-moesin . Chin J Fiziol . 2016; 59 ( 1 ): 46–55. doi: 10.4077 / CJP.2016.BAE365 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Han L, Liang XH, Chen LX și colab. SIRT1 este foarte exprimat în țesuturile cu metastaze cerebrale ale cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) și în reglarea pozitivă a migrației celulare NSCLC . Int J Clin Pathol Exp . 2013; 6 ( 11 ): 2357–2365. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Xing Z, Pan W, Zhang J și colab. Hidrocefalia bogată în hidrogen atenuează leziunea renală și fibroza prin reglarea care transformă factorul de creștere indus de Sirt1 . Biol Pharm Bull . 2017; 40 ( 5 ): 610–615. doi: 10.1248 / bpb.b16-00832 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Sun Q, Han W, Hu H și colab. Hidrogenul ameliorează stresul reticulului endoplasmatic hiperoxic acut pulmonar legat de șobolani prin reglarea SIRT1 . Radic liber . 2017; 51 ( 6 ): 622–632. doi: 10.1080 / 10715762.2017.1351027 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva leziunilor de ischemie-reperfuzie la un model de ficat gras la șoarece prin reglarea expresiei HO-1 și Sirt1 . Sci Rep . 2018; 8 ( 1 ): 14019. doi: 10.1038 / s41598-018-32411-4 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Shen L, Chen L, Wang Y și colab. ARNA MALAT1 îndelungată care nu codifică promovează metastaza creierului prin inducerea tranziției epiteliale-mezenchimale în cancerul pulmonar . J Neurooncol . 2015; 121 ( 1 ): 101–108. doi: 10.1007 / s11060-014-1613-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Li Q, Yang J, Yu Q și colab. Asocieri între polimorfismele cu un singur nucleotid în calea PI3K-PTEN-AKT-mTOR și riscul crescut de metastaze cerebrale la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 22 ): 6252–6260. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1093 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W și colab. Rata mare de amplificări FGFR1 în metastazele cerebrale ale cancerului pulmonar scuamoase și non-scuamoase . Cancerul pulmonar . 2014; 83 ( 1 ): 83–89. doi: 10.1016 / j.lungcan.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Wang L, Wang Z, Liu X și colab. Expresia de tip 4 a receptorului de chemokină CXC la nivel înalt se corelează cu metastaza specifică creierului după rezecția completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici . Oncol Lett . 2014; 7 ( 6 ): 1871–1876. doi: 10.3892 / ol.2014.1979 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC și colab. ADAM9 promovează metastazele cancerului pulmonar la creier printr-o cale bazată pe activator plasminogen . Cancer Res . 2014; 74 ( 18 ): 5229–5243. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Acțiune antiinflamatoare și antitumorală a hidrogenului prin specii de oxigen reactiv . Oncol Lett . 2018; 16 ( 3 ): 2771–2776. doi: 10.3892 / ol.2018.9023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Hou Z, Luo W, Sun X și colab. Salina bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor oxidative și a deficitelor cognitive după leziuni cerebrale traumatice ușoare . Brain Res Bull . 2012; 88 ( 6 ): 560–565. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2012.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Sun H, Chen L, Zhou W și colab. Rolul protector al soluției saline bogate în hidrogen în vătămarea hepatică experimentală la șoareci . J Hepatol . 2011; 54 ( 3 ): 471–480. doi: 10.1016 / j.jhep.2010.08.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca terapie medicală nouă . Hepato-Gastroenterologie . 2012; 59 ( 116 ): 1026–1032. doi: 10.5754 / hge11883 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la OncoTargets și terapie sunt oferite aici, prin intermediul Dove Press

Supraviețuirea generală a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non- mici stadii IV tratate cu Viscum album L., pe lângă chimioterapie, o analiză multicentrică observațională din lumea reală

Abstract

fundal

Cancerul pulmonar cu celule mici (stadiul IV) din stadiul IV este asociat cu o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 1%. S-a demonstrat că tratamentul cu extracte de Viscum album L. (VA) reduce efectele adverse legate de chimioterapie (CTx), reduce reducerile dozei de CTx și îmbunătățește calitatea vieții într-un număr de cancere. Datele recente sugerează un efect benefic al tratamentului suplimentar cu albumul Viscum L. (VA, vâsc european) privind supraviețuirea la pacienții cu cancer. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA, pe lângă chimioterapia asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC.

metode

Studiul observațional a fost realizat folosind date din registrul clinic Oncology Network, care este un registru clinic concomitent acreditat al spitalelor oncologice germane, practicienilor și centrelor de pacienți externi. Pacienții au fost incluși dacă au avut NSCLC în stadiul IV la diagnostic, au trăit cel puțin patru săptămâni. post-diagnostic și tratament chimioterapeutic primit. Nu au fost incluși pacienții cu mutații EGFR, precum și pacienții care primesc inhibitori de tirozin kinază sau inhibitori ai punctului de imunitate. Au fost comparate supraviețuirea generală și impactul asupra pericolului la pacienții cu chimioterapie (CTx) la pacienții care au primit CTx plus VA. Pentru a identifica factorii asociați cu supraviețuirea și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire, s-au efectuat analize multivariate folosind modelul de risc proporțional Cox.

Rezultate

Vârsta medie a populației a fost de 64,1 ani, cu 55,7% pacienți de sex masculin. Cea mai mare proporție de pacienți a avut adenocarcinom (72,2%), iar majoritatea pacienților au fost fumători actuali sau trecuți (70,9%). Dintre 158 de pacienți cu stadiul IV NSCLC, 108 au primit doar CTx și 50 VA suplimentare. Supraviețuirea medie a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx doar (χ 2 = 7.2, p = .007). Supraviețuirea generală a fost prelungită în mod semnificativ în grupul VA (HR 0.44, IC 95%: 0.26–0.74, p = .002). Ratele de supraviețuire globale de un an și trei ani au fost mai mari cu CTx plus VA, comparativ cu CTX singur (1y: 60,2% vs. 35,5%; 3y: 25,7% vs. 14,2%).

Concluzie

Rezultatele noastre sugerează că VA concomitentă este asociată pozitiv cu supraviețuirea la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard. Aceste descoperiri completează cunoștințele preexistente ale impactului clinic suplimentar al VA, cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu precauție, având în vedere caracterul observațional al studiului.

Introducere

Potrivit datelor Global Health Observatory ale Organizației Mondiale a Sănătății, cancerul pentru trahee, bronșe și plămâni reprezintă 1,7 milioane de decese la nivel mondial, ceea ce le face să fie principala cauză de decese din lume [ 1 ]. Reprezentând 25,9% din totalul deceselor provocate de cancer în 2017, cancerul pulmonar și bronșic ocupă poziția pe primul loc, urmată de cancerul de sân, colon și rect, prostată și pancreas [ 2 ]. Aproape 85% din cancerele pulmonare din SUA sunt carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 3 ]. Peste jumătate din pacienții primari cu NSCLC sunt deja diagnosticați cu cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea mediană globală (OS) a acestor pacienți variază între 7,0 și 12,2 luni, în funcție de tratament, tipul histologic și alți factori asociați [ 4 – 6 ]. Deoarece stadiul IV NSCLC este unul dintre cele mai devastatoare diagnostice ale cancerului pulmonar, la nivel mondial se depun eforturi mari în căutarea de noi soluții de tratament, adică reflectate de vasta cercetare clinică asupra combinațiilor CTX din trecut și aprobarea accelerată a noilor imuno-oncologice tratament în SUA și Europa în ultimii ani [ 7 , 8 ].

Chiar dacă sunt preferate mai noi tratamente bazate pe histologie și model molecular, inclusiv inhibitori ai punctului de control imun (ICI), deoarece acestea sunt benefice pentru pacienții cu subtipuri moleculare specifice [ 9 , 10 ], combinațiile chimioterapice joacă încă un rol major în tratamentul de primă linie. În general, CTx pe bază de platină este terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat, fără mutații vizabile. Pentru NSCLC metastazice non-scuamoase (care prezintă mai puțin de 50% expresia PD-L1), bevacizumab a evidențiat un beneficiu de supraviețuire în combinație cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie [ 11 ]. Pentru tratamentul de primă linie a pacienților cu NSCLC metastatic ale căror tumori au cel puțin 50% expresie PD-L1 fără EGFR-, ALK sau alte mutații tumorale activatoare, a fost aprobat inhibitorul imunitar pembrolizumab [ 12 ]. O proporție ridicată a pacienților se confruntă cu evoluție a bolii în timpul sau după regimul CTx standard de aur. În ciuda eficacității și eficacității raportate, tolerabilitatea tratamentului oncologic modern actual în ceea ce privește calitatea vieții asociate sănătății (HRQL) și îngrijirile paliative rămâne o problemă importantă [ 13 – 19 ]. Astfel, continuă căutarea unui regim de tratament eficient, cu un profil de siguranță fonic în acest domeniu.

VA este aplicat în concepte de oncologie integratoare concomitent cu CTx pentru a îmbunătăți HRQL [ 20 – 25 ]. Chiar dacă datele despre impactul VA asupra supraviețuirii sunt discutate în mod controversat [ 25 – 27 ] și o revizuire Cochrane din 2008 rezumă că „nu a existat niciun efect constant al extractelor de vâsc” asupra rezultatului clinic [ 25 ], efectul său benefic potențial asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează [ 21 , 25 , 28 – 32 ]. Obiectivul prezentului studiu observațional a fost evaluarea efectului tratamentului VA suplimentar asupra supraviețuirii pacienților cu stadiul IV NSCLC tratate cu CTx standard.

materiale si metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Un studiu de cohortă multicentrică neobservată, necontrolată, randomizată, a fost realizat în dezvăluire, din lumea reală, a datelor (RWD) [ 33 ] prin analizarea datelor registrului pacienților (Network Oncology, NO). NO este un registru clinic concomitent al spitalelor, practicienilor și centrelor de pacienți externi [ 34 ] din care au participat trei centre de studiu. Au fost incluși pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care au dat consimțământ scris, cu un diagnostic primar dovedit histologic de carcinom pulmonar cu celule non-stadiu IV, observat în perioada februarie 2010 – iunie 2016, care au primit tratament chimioterapeutic care a supraviețuit mai mult de 28 de zile. Pacienții nu au fost incluși dacă nu au dat consimțământul scris, nu au primit terapii vizate, inclusiv anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază sau orice ICI sau când data decesului sau ultima dată de contact nu au fost disponibile. Urmărirea a fost efectuată în mod obișnuit la șase luni de la primul diagnostic și anual în următorii ani. Pierderea de urmărire a fost definită ca nicio vizită de urmărire.

Aprobarea eticii și acordul de participare

Acest studiu este un studiu de cohortă observațională a rețelei de oncologie (NO), care a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale din Berlin (Berlin — Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscrierea la studiu. Studiul respectă principiile stabilite în Declarația de la Helsinki.

Colectare de date

Întrebări structurate în limbajul întrebărilor privind înregistrările pacienților au fost efectuate pentru pacienți cu cancer pulmonar (codul Clasificarea Internațională a Bolilor: C34) folosind baza de date clinică nr. Pentru pacienții chestionați au fost prelevate date demografice și date referitoare la spital (diagnostic, histologie, pretratare și tratament) din NO. În plus, etapele TNM înregistrate sau metastazele documentate au fost interogate cu data lor și traduse în etapele Union for International Cancer Control (UICC) conform celei de-a șaptea ediții a TNM Clasificarea tumorilor maligne [ 35 ]. Etapa UICC la primul diagnostic a fost definită ca cea mai timpurie etapă înregistrată într-o lună de la data diagnosticării. Mai mult, aplicațiile chimioterapeutice au fost interogate cu data lor. Intervențiile chirurgicale au fost codate conform clasificării procedurii germane 2013 [DIMDI, http://www.dimdi.de/static/en/klassi/ops/index.htm ]. Aplicarea extraselor de VA în contextul unui cadru oncologic integrator a fost preluată cu datele de început și sfârșit, tipul aplicației și produsele farmaceutice utilizate. Terapia VA a fost definită ca durată mai mult de patru săptămâni. Cele mai bune răspunsuri obiective au fost evaluate la pacienții cu boală măsurabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat conform ghidurilor RECIST revizuite, versiunea 1.1 pentru tumorile solide [ 36 ]. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca data de la data indexării până la evoluția bolii documentate (conform RECIST) sau decesul din orice cauză [ 37 ]. Pacienții care erau în viață, dar nu progresaseră la momentul analizei, erau cenzurați.

Clasificarea grupurilor

Pacienții NSCLC incluși au fost clasificați în subgrupurile histologice carcinomul cu celule non-scuamoase, carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul cu celule mari. Apoi am clasificat pacienții într-una dintre cele două grupuri: a) grupul CTx – pacienții au primit doar CTx și fără terapie VA și b) grupul CTx + VA – pacienți care au primit terapie VA concomitentă. CTx sau CTx + VA au fost aplicate conform îngrijirii clinice de rutină. Alocarea ne randomizată a grupurilor de tratament a fost efectuată de medic după informații elaborate și decizia pacientului cu privire la opțiunile de tratament. Preparatele de VA aplicate au inclus extracte de Abnobaviscum, Helixor și Iscador. Terapia VA a fost aplicată subcutanat conform SmPC [ 38 – 40 ]. Aplicația intravenoasă off-label a fost efectuată în cazuri individuale.

Determinarea mărimii eșantionului

Pentru un test pe două fețe al mărimii eșantionului care presupune o putere de 80% și 5% nivel de semnificație cu o schemă de alocare de la 0,3 (CTx / VA) la 0,7 (CTx) și un risc relativ de 0,43 [ 32 ], un total de 156 pacienți (47 de pacienți din CTx / VA și 109 pacienți din grupul CTx) ar fi necesari pentru a confirma un efect de tratament semnificativ statistic conform Schoenfeld și colab. 41 ]

Endpoints

Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA în plus față de CTx asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Rezultatul principal al studiului a fost evaluarea sistemului de operare și testarea ipotezei conform căreia pacienții NSCLC în stadiul IV care primesc VA suplimentar la CTx au un sistem de operare mai lung decât pacienții care primesc CTx. Rezultatul secundar a fost evaluarea factorilor pentru asocierea lor cu pericolul de moarte.

analize statistice

Data de început a analizei de supraviețuire a fost prima dată a histologiei disponibile (data indexului) care a fost de +/- 28 zile de la data primului diagnostic de cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea pacientului a fost calculată de la data indexului până la ultima înregistrare a pacientului, care a fost fie data morții, fie ultima documentație de contact personal, comisie tumorală interdisciplinară sau urmărire (pentru măsuri de urmărire, consultați, proiectarea studiului și pacienții, ). Un an a durat 365,25 zile și o lună a fost 365,25 / 12 zile. Supraviețuirea Kaplan Meier a fost calculată pentru ambele grupuri.

Pentru a analiza modul în care diferiți factori influențează pericolul asupra supraviețuirii pacientului și pentru a reduce potențialele prejudecăți confuzive, am folosit un model de risc proporțional stratificat Cox proporțional, adaptându-se variabilelor demografice, histologice și de tratament, precum și a statutului de fumător. Potențialele confuzii care au fost abordate au fost vârsta, sexul, IMC, starea fumatului și tratamentul oncologic. Înainte de această analiză au fost efectuate analize dacă s-au îndeplinit sau nu ipoteze proporționale de pericol. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul R, versiunea 3.3.0-2016-05-03, R-Studio versiunea 0.99.896, un limbaj și un mediu pentru calculul statistic [ 42 ]. Variabilele continue au fost descrise ca mediană cu interval interquartile (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe absolute și relative. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind diagramele și histogramele din cutie și au fost examinate aritmetic pentru a nu se simți ușurat. Nu au fost incluși pacienții cu date lipsă. Pentru ambele grupuri, caracteristicile de bază și regimurile de tratament au fost comparate folosind testul t al Studentului nepereche pentru probe independente. Pentru compararea variabilelor categoriale s-a efectuat analiza chisquare. Toate testele au fost efectuate pe două fețe. Valorile P <.05 au fost considerate semnificative.

Pentru analiza de supraviețuire, incluzând curbele Kaplan-Meier și analize de timp-la-eveniment cenzurate drept, precum și modele de pericol proporționale univariate și multivariate Cox proporțional, s-a aplicat „supraviețuirea” pachetului R, versiunea 2.41–3 publicată de Terry M. Therneau și Thomas Lumley pe 2017-04-04; https://CRAN.R-project.org/package=survival . Pentru implementarea estimatorilor nonparametrici pentru analiza istoriei evenimentelor cenzurate (supraviețuire) a fost aplicat pachetul „prodlim”, versiunea 1.6.1 publicată de Thomas A. Gerds 2017-03-06 ( https://CRAN.R-project.org/ pachet = prodlim ). Pentru a desena curbele de supraviețuire a fost folosit pachetul „supraviețuitor”, versiunea 0.4.0 de Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski, Przemyslaw Biecek publicat în 2017-06-07 ( https://CRAN.R-project.org/package=survminer ).

Rezultate

pacienţii

158 pacienți cu cancer NSCLC în stadiul IV care au fost diagnosticați în perioada februarie 2010 – iunie 2016 (total de urmărire: 2280 zile; în medie 228,6 zile) în NO au evidențiat date histologice complete, au primit CTx și au arătat supraviețuirea mai mare de 28 de zile după data de indexare. eligibilitatea acestor pacienți pentru analiza supraviețuirii ulterioare (a se vedea diagrama de flux a studiului, Fig. 1 ). Non-eligibilitatea pentru analiză a fost caracterizată de primirea terapiei vizate sau ICI (n = 28).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g001.jpg

Diagrama de flux a populației studiate.

NU, oncologie de rețea; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L., vâsc.

Tabelul 1 prezintă principalele caracteristici ale pacienților analizați la început. Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, subtipurile de histologie tumorală, starea fumătorului, chirurgia dirijată de cancer, radiațiile. 108 pacienți au primit doar CTx și 50 pacienți au primit VA pe lângă CTx. Vârsta medie a cohortei totale a fost de 64,1 ani, fără diferențe semnificative între ambele grupuri. Raportul de sex (bărbat / femeie) a fost de 1,26 în totalul cohortei. Procentul fumătorilor actuali / trecuți și al fumătorilor niciodată a fost puțin mai mare în grupul CTx (p = .08).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV.
Toți pacienții (n = 158) CTx (n = 108) CTx + VA (n = 50)
N % N % N % Valoarea P 1 )
Numărul total de pacienți 158 100 108 68.4 50 31.6
Vârsta la diagnostic, medie (SD), ani 64.1 (10.4) 63.9 (10.6) 64,5 (10.1) 0,73
Sex
Femeie 70 44.3 48 44.4 22 44.0
Masculin 88 55,7 60 55,6 28 56.0 1,00
An
2010-2013 98 62,0 62 57.4 36 72,0 0,11
2014-2016 60 38.0 46 42,6 14 28.0
Indicele de masa corporala
<25 76 48.1 50 46.3 26 52.0
25-29.9 41 25.9 27 25.0 14 28.0
30+ 12 7.6 10 9.3 2 4
Necunoscut 29 18.4 21 19.4 8 16.0 0,61
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 114 72.2 76 70,4 38 76,0
Carcinomul cu celule scuamoase 31 19.6 25 23.1 6 12,0
Carcinom cu celule mari 13 8.2 7 6.5 6 12,0 0,17
Fumător
Curent / Trecut 112 70.9 81 75.0 31 62,0
Nu 15 9.5 11 10.2 4 8
Necunoscut 31 19.6 16 14.8 15 30.0 0,08
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 111 86.7 74 88.1 37 84,1
da 17 13.3 10 11.9 7 15.9 0,72
Terapie cu radiatii
Nu 85 53.8 61 56.5 24 48,0
da 73 46.2 47 43.5 26 52.0 0.41

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV, procentele de sub-caracteristici pot să nu se ridice până la 100% din cauza procedurilor de rotunjire, VA = Viscum album L., SD = abaterea standard

1) analiza chisquare pentru variabilele categoriale; Testul t al elevului pentru distribuirea vârstei

Din totalul cohortei analizate 72,2% (n = 114) au avut carcinom cu celule scuamoase 19,6% (n = 31) și 8,8% (n = 13) carcinom cu celule mari. Procentul de pacienți diagnosticați cu carcinom cu celule scuamoase a fost de două ori mai mare în CTx comparativ cu grupul CTx + VA combinațional și procentul de pacienți cu carcinom cu celule mari a fost de două ori mai mare în grupul CT6 + VA combinațional comparativ cu grupul CTx; diferențele dintre proporțiile claselor de histologie între ambele grupuri nu au fost semnificative.

Tratament oncologic

În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, compușii de platină au fost primiți de 116 (73,4%) dintre toți pacienții, mai ales în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbine sau etoposid, vezi Tabelul 2 . Gemcitabina a fost aplicată la 11 (7%) pacienți, fie ca monoterapie, fie în combinație cu compuși de platină sau vinorelină la un moment dat. Docetaxel și paclitaxel au fost cele mai frecvente taxane (22 de pacienți, 13,9%) și au fost administrate mai ales ca monoterapie sau în combinație cu compuși de platină. 24 (15,2%) pacienți au primit bifosfonați, un pacient a primit terapie hormonală, respectiv bicalutamidă, date care nu sunt prezentate. În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, nu au fost observate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu au fost afișate. Pentru acei pacienți pentru care au fost obținute date de tratament din a doua linie, nu au fost detectate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu sunt arătate.

tabel 2

Compoziția regimului CTx.
N (%)
CTx 158 (100)
compuși de platină 116 (73,4)
vinorelbină 42 (26.6)
pemetrexed 67 (42,4)
taxani (docetaxel, paclitaxel) 22 (13,9)
etoposid 13 (8.2)
gemcitabină 11 (7.0)

Chimioterapia de primă linie aplicată pacienților cu NSCLC în stadiul IV (n = 158). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. N, număr; %, procente; CTx, chimioterapie.

Pe lângă CTx, 50 de pacienți (31,7%) au primit extracte de VA, vezi Tabelul 3 . Cel mai frecvent tip de cerere pentru agenți de vâsc a fost injecția subcutanată la 44 de pacienți (88,0% din toți pacienții cu VA), urmată de injecții intravenoase sau intratumorale off-label la 40 (80%) și, respectiv, 3 (6,0%) pacienți. În general, extractele de Abnobavisucm au fost medicamentele de vâsc prescrise cel mai des (n = 42), în special pentru aplicarea subcutanată (n = 35), urmate de remediile Helixor, utilizate în principal pentru aplicarea intravenoasă (n = 31) și preparatele Iscador (n = 12) ).

Tabelul 3

Numărul de pacienți cu stadiul IV NSCLC care primesc VA suplimentar la CTx standard.
Total Preparate Abnobavisum Preparate cu iscador Preparate Helixor
Numărul total de pacienți, n (%) 50 (100) 42 (100) 12 (100) 31 (100)
Aplicație subcutanată, n (%) 44 (88,0) 35 (83,3) 12 (100) 1 (3.2)
Aplicație intravenoasă, n (%) 40 (80,0) 13 (31.0) 2 (16.7) 31 (100)
Aplicație intratumorală, n (%) 3 (6.0) 3 (7.1) 0 0

Caracteristicile terapiei VA și tipului de aplicare aplicat suplimentar la CTx (n = 50). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. n, număr; %, procente, VA, Viscum album L. (vâsc)

rezultate

Sute cincizeci și opt de pacienți au fost incluși în analiza de supraviețuire generală (OS), din care 86% (n = 136) au murit în timpul observației totale, cu 24,1% (n = 38) în grupul CTx + VA și 62% (n = 98) în grupul CTx numai.

În ceea ce privește supraviețuirea generală, a fost observat un beneficiu de supraviețuire pentru tratamentul combinațional (CTx + VA) comparativ cu CTx numai, vezi Fig .2 și 3. 3 . Supravietuirea globala  mediana a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx numai, a se vedea tabelul 4 . Această diferență a fost semnificativă statistic (χ 2 = 7,2, p = .007). Ratele OS de un an au fost de 35,5% pentru grupul CTx și 60,2% pentru pacienții care au primit VA suplimentară; ratele de OS de trei ani au fost 14,2% pentru grupul Ctx și 25,7% pentru grupul CTx combinațional plus VA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g002.jpg

Supraviețuire de un an.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier care prezintă o supraviețuire de un an la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g003.jpg

Supraviețuire de trei ani.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier afișând supraviețuirea de 3 ani la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Tabelul 4

Supraviețuirea generală medie a pacienților cu NSCLC în stadiul IV.
N Evenimente Median [luni] CI [luni]
CTx 108 64 8 [7-11]
CTx & VA 50 25 17 [11-40]
Testul de rang al jurnalului Χ 2 = 7.2 pe 1 grade de libertate, p = 0.007

Supraviețuirea generală mediană, n = 158. CTx, chimioterapie, VA = Viscum album L., SD = deviație standard

Analiza supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost realizată la un subgrup de 126 pacienți (79,7%) și a evidențiat o tendință spre semnificație (χ2 = 3,4, p = 0,063), pentru supravietuire fara progresia bolii PFS median prelungit în grupul CTx + VA (6,7 luni) ; IC 95%: 4,0–9,0) comparativ cu grupul CTx (4,4 luni; IC 95%: 2,7–5,9) 6,4% vezi Fig 4 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g004.jpg

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) pentru ambele cohorte de tratament CTx și CTx + VA.

Median PFS CTx: 4,4 luni (95% CI: 2,7–5,9) față de PFS CTx median + VA: 6,7 luni (95% CI: 4,0–9,0), =2 = 3,4, p = 0,06.

Ratele de răspuns au fost analizate într-un subgrup (n = 126, 79,7%) pentru care s-au putut recupera datele, vezi Tabelul 5 . Ambele grupuri au arătat rate similare mici de răspuns complet. Într-o proporție semnificativ mai mare a pacienților din grupul CTx, boala a progresat (87,4%), comparativ cu 66,7% în grupul CTx + VA (p = 0,01). S-a observat o diferență semnificativă (p = 0.008) pentru respondenții parțiali între ambele grupuri cu o proporție mai mare în grupul CTx + VA (30,8%) comparativ cu grupul CTx doar (10,3%).

Tabelul 5

Răspunsul tumoral după tratamentul cu CTx cu sau fără terapie VA (subgrup, n = 126).
Răspuns la boală CTx (n = 87) CTx + VA (n = 39) Valoare p
Răspuns complet, n (%) 1 (1.1) 1 (2.6) 0.53
Răspuns parțial, n (%) 9 (10.3) 12 (30,8) 0.008
Boală stabilă, n (%) 1 (1.1) 0 (0) 1
Boala progresivă, n (%) 76 (87,4) 26 (66,7) 0.013

Terapia VA suplimentară, comparativ cu nicio terapie cu VA, a redus în mod semnificativ riscul cu 48%, după cum arată modelul de pericol proporțional Cox univariat (HR: 0,52, CI 95% = 0,33–0,83, p = 0,007) (datele nu sunt prezentate). Pericolul a fost redus în mod semnificativ cu 52% când durata terapiei cu VA suplimentară a fost prelungită la ≥16 săptămâni (HR: 0,48, IC 95%: 0,28–0,83, p = 0,007). O reducere extrem de semnificativă statistic a pericolului de deces a rămas după analiza de risc proporțional stratificată Cox proporțional multivariabilă care relevă o reducere a pericolului de 56% (rație de risc ajustată – AHR: 0,44, CI 95% = 0,26–0,74, p = .002), vezi Tabelul 6 . Au fost ajustate nouă variabile, inclusiv vârsta, sexul, terapia VA concomitentă, indicele masei corporale, histologia, starea fumătorului, chirurgia orientată împotriva cancerului și radiațiile. Chirurgia dirijată de cancer și radioterapia nu au arătat niciun efect semnificativ asupra pericolului, în timp ce direcția impactului asupra pericolului a fost indicată ca fiind negativă. Sexul masculin comparativ cu sexul feminin a crescut semnificativ riscul de deces cu factorul 1,7 (aHR: 1,65, IC 95%: 1,04-2,62, p = 0,034). Un statut necunoscut al IMC a fost asociat statistic cu un risc crescut (aHR: 2,32, IC 95%: 1,20–4,49, p = .01). Alți factori care arată o asociere cu un risc crescut de deces ajustat au fost subtipul histologic carcinom cu celule mari (aHR: 3,74, IC 95%: 1,78–7,85, p = .0005) comparativ cu adenocarcinomul subtipului.

Tabelul 6

Analiza regresiei multivariate a factorilor asociați cu riscul de deces la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx.
aHR (IC 95%)
Numărul total de pacienți n = 158
Vârsta, mediana (IQR), ani 1,00 (0.98-1.03)
Sex
Femeie 1 Referinţă
Masculin 1,65 * (1.04-2.62)
Terapia VA complementară
Nu 1 Referinţă
da 0,44 ** (0.26-0.74)
Indicele de masa corporala
<25 1 Referinţă
25-29.9 0,86 (0.51-1.50)
30+ 0.51 (0.19-1.35)
Necunoscut 2,32 * (1.20-4.49)
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 1 Referinţă
Carcinomul cu celule scuamoase 1,45 (0.84-2.48)
Carcinom cu celule mari 3,74 *** (1.78-7.85)
Fumător
Nu 1 Referinţă
Curent / Trecut 1.41 (0.62-3.22)
Necunoscut 0,76 (0.27-2.12)
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 1 Referinţă
da 0,78 (0.50-1.24)
radiație
Nu 1 Referinţă
da 0,72 (0.45-1.15)

Analiza regresiei multivariate, raportul de risc ajustat pe baza modelului de risc proporțional Cox, model pentru fiecare grup ajustat pentru variabilele demografice, tratamentul VA, starea fumatului, clasa de histologie, indicele de masă corporală, primirea chirurgiei orientate împotriva cancerului și radiații. Variabilele stratificate nu sunt afișate; aHR, raport de risc ajustat; CI, interval de încredere.

* P ≤0,05

** P ≤0.005

*** P ≤0.001.

Cu excepția vârstei ca fiind o variabilă continuă, toate celelalte variabile explicative au avut un caracter categoric.

Discuţie

Rezultatele studiului relevă un beneficiu semnificativ de supraviețuire pentru pacienții cu NSCLC metastazate care au primit CTx în combinație cu terapia VA în comparație cu pacienții tratați cu CTx singur. Analiza de risc proporțional stratificată cu Cox proporțional multivariat a arătat că terapia VA concomitentă a redus riscul de deces cu 56% la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx comparativ cu tratamentul numai cu CTx. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu o meta-analiză din 2012 care a declarat un risc general redus după terapia suplimentară cu VA (HR în general 0,59, IC 95%: 0,50–0,70) [ 30 ]. În conformitate cu acest lucru, Tröger și colegii de la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic au arătat un beneficiu de supraviețuire datorat VA subcutanat, precum și cel mai bun tratament de asistență comparativ cu cel mai bine îngrijit (HR 0,49, 95% CI 0,36–0,65). ) [ 32 ]. În acest studiu, supraviețuirea a fost îmbunătățită cu 2,1 luni la pacienții tratați cu cea mai bună asistență plus VA subcutanată, comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere. Rezultatele grupului nostru ar putea confirma aceste rezultate într-un proiect de cercetare a serviciilor de sănătate43 ]. În comparație cu rezultatele analizelor de supraviețuire publicate cu îngrijire standard, OS median pentru pacienții cu stadiul IV NSCLC cu metastaze cerebrale rezecate a fost de 9,1 luni (n = 64) [ 5 ]. Într-un alt studiu, arătat de Sandler și colegi, OS de stadiul III / IV NSCLC non-scuamoasă a fost de 12,3 luni după dubletele pe bază de platină cu bevacizumab ca tratament de primă sau de a doua linie [ 11 ]. Într-un alt studiu, pacienții tratați cu docetaxel au avut SO de 9,4 luni, așa cum a arătat Borghaei și colegii [ 44 ]. Pacienții din grupul CTx din prezentul studiu au arătat o supraviețuire mediană de 8 luni, care este comparabilă cu rezultatul brațului CTx în studiul Borghaei. În studiul de față, pacienții care au primit terapie țintită, incluzând inhibitori de bevacizumab sau tirozin kinază și ICIs, nu au fost incluși, de exemplu, o proporție dezechilibrată de tratament mai nou vizat sau ICI într-una dintre cele două grupuri de comparație ar fi putut avea un efect influent asupra prelungirii supraviețuirii studiul nostru și ar masca impactul tratamentului cu Ctx sau VA.

Rezultatele noastre privind supraviețuirea generală sunt în concordanță cu rezultatele noastre privind PFS, în condițiile în care pacienții tratați cu CTx + VA au avut un PFS median mai lung în comparație cu pacienții cu CTx individual/numai/monoterapie. Cu toate acestea, rezultatele PFS au arătat doar o tendință către semnificație, care se datorează în principal faptului că fereastra de timp pentru reapariția tumorii este în general îngustă la pacienții cu stadiul IV NSCLC, mai degrabă decât explicabilă prin numărul de pacienți (80% din totalul cohortei de pacienți au fost incluși în analiza PFS și RR). Cu toate acestea, concluziile noastre privind un răspuns semnificativ îmbunătățit parțial al tumorii în combinația CTx + VA demonstrează supraviețuirea globală îmbunătățită a acestor pacienți. Prin urmare, VA suplimentar mai lung poate contribui suplimentar la acest rezultat, fiind în concordanță cu rezultatele unui studiu potențial randomizat-pereche-potrivite [ 45 ].

Analiza pericolului prezentului studiu a arătat că genul masculin comparativ cu sexul feminin a fost asociat semnificativ cu un risc crescut de deces, în conformitate cu studiile anterioare [ 46 – 49 ]. Mai mult, direcția impactului de supraviețuire a statutului de fumător, starea de malnutriție și tratamentul împotriva cancerului în studiul de față și asocierea pozitivă semnificativă a pericolului cu subtipul de histologie carcinomul cu celule mari sunt bine descrise în datele publicate recent [ 49 – 53 ]. Interesant, în ciuda faptului că autorii unui studiu controlat randomizat au arătat că pacienții cu adenocarcinom au avut cel mai mare profit în termeni de supraviețuire de cinci ani cu stadiul rezecat IB, II și IIIA NSCLC, au conchis simultan că eficacitatea tratamentului adjuvant a fost nu depinde de tipul histologic [ 54 ]. Acest lucru este susținut de un alt studiu din 2011 care sugerează că subtipul de histologie nu poate fi predictiv pentru rezultatul în NSCLC avansat tratat cu CTx [ 50 ]. Rămâne evaziv și poate fi subiectul unor dezbateri viitoare cu privire la dacă tipurile de histologie servesc ca predictori de supraviețuire.

În ceea ce privește profilul lor de siguranță, toxicități induse de CTx ≥3, inclusiv erupții cutanate, anemie, diaree și anorexie s-au dovedit a fi crescute în terapia combinată orientată pe CTx în comparație cu CTx [ 14 , 55 , 56 ] sau în comparație cu monoterapia țintită [ 14 ]. În ciuda faptului, că tratamente mai noi, cum ar fi ICI, sunt aprobate și pe drumurile lor, în unele orientări, unele dintre ele pot avea lacune de siguranță în ceea ce privește evenimentele adverse legate de imunitate [ 57 – 60 ]. În plus, există date limitate pentru a arăta impactul lor asupra HRQL. Motivul aplicării complementului VA în terapia oncologică este îmbunătățirea HRQL a pacienților și o metaanaliză Cochrane în 2008 a recunoscut că este un impact pozitiv asupra HRQL pe termen scurt a pacienților cu cancer în timpul CTx [ 25 ]. Un ghid de oncologie integrativ publicat recent a marcat terapia VA cu nivel de dovezi C pentru îmbunătățirea HRQL [ 23 , 24 ] la pacienții cu cancer de sân. Pentru multe alte tipuri de cancer, o multitudine de studii de tip non-RCT descriu efectele de îmbunătățire a HRQL a VA-ului suplimentar (pentru o revizuire a se vedea Kienle și Kiene [ 61 , 62 ]. VA este, de asemenea, cunoscut că îmbunătățește autoreglarea la pacienții cu cancer [ 22 , 25 , 27 , 63 , 64 ]. Autoreglarea este o „ capacitate de rezolvare a problemelor în termeni de adaptare activă la situații stresante pentru a restabili bunăstarea ” [ 65 ] și este considerată „ capacitatea de a realiza activ bine- ființa , echilibrul interior , stimularea adecvată , sentimentul de competență și sentimentul de a putea controla situațiile stresante ”[ 45 ]. Profilul de siguranță sonor al tratamentului complementar VA [ 66 , 67 ] sau chiar efectul meliorator al VA privind evenimentele adverse în tratamentul combinațional cu CTx [ 27 , 28 ] sau terapia cu anticorp monoclonal este documentată [ 32 , 68 ] .Efecte anti-proliferative și citotoxice, din urmă datorită pro-apoptotice (lectină VA) și pro-necrotice (viscotoxina VA) modul de acțiuni în modele preclinice au fost descrise pentru VA ext acte [ 69 – 72 ], pentru revizuire a se vedea [ 73 ]. Recent, extractele de VA s-au dovedit a inhiba proliferarea și a ocoli rezistența CTx a celulelor NSCLC în strategiile de silențiere a genelor in vitro [ 74 ]. Mai mult, extractele de VA posedă proprietăți antiangiogene, precum și antiinflamatorii și imunomodulatoare in vitro [ 75 – 77 ] și in vivo [ 78 ], ceea ce sugerează îmbunătățirea răspunsurilor imunitare umorale și celulare. Mecanismele imunomodulatoare includ, printre altele, activarea dependentă de IL-12 a celulelor killer naturale, așa cum se arată prin aplicarea lectinei VA recombinant într-un model animal [ 79 ].

Preparatele VA conțin mai multe substanțe biologice active din punct de vedere sinergic, inclusiv lectine, viscotoxine sau acizi triterpenici [ 80 – 82 ]. În general, extractele de VA sunt aplicate subcutanat la doze de început mici, cu o ajustare sigură a dozei monitorizate în trepte, în funcție de starea pacientului, tumora și parametrii imunologici [ 25 ]. În plus, au fost raportate aplicații intravenoase și intratumorale ale VA, ambele fiind descrise ca aplicații sigure [ 66 , 83 ]. Rezultatul clinic poate depinde de compoziția extractelor de VA, doză și lungimea aplicației [ 45 , 62 ]. Datele recente indică un beneficiu de supraviețuire al VA sau terapiei combinative CTx + VA la pacienții cu cancer avansat sau metastatic [ 43 , 84 , 85 ]. Dimpotrivă, un studiu prospectiv randomizat în faza a II-a la Bar-Sela și colegii care au aplicat extracte VA Iscador la pacienții cu inadiție NSCLC la chimioterapia pe bază de platină nu au evidențiat îmbunătățirea supraviețuirii [ 27 ]. Trebuie remarcat faptul că supraviețuirea a fost doar obiectivul secundar al studiului Bar-Sela și doar jumătate din numărul pacientului (n = 72) în comparație cu studiul nostru a fost înscris. Chiar dacă Bar-Sela și colegii săi nu au descoperit diferențe de supraviețuire între grupurile de tratament, ei au observat o reducere semnificativă semnificativ statistic a dozei de CTx (44%) în grupul de control (doar CTx) în comparație cu grupul VA suplimentar (13%, p = 0.005) și autorii concluzionează că scăderea reducerii dozei de CTx datorită VA-ului suplimentar poate îmbunătăți supraviețuirea acestor pacienți. În schimb, o metaanaliză realizată de Ostermann și colegi în 2009 [ 21 ] analizând 41 de studii clinice controlate eligibile până în 2008 asupra impactului clinic al adjuvantului VA a sugerat asocierea acesteia cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer (raportul total al pericolului = 0,59 (CI: 0,53 până la 0,66, p <0,0001) Un raport Cochrane publicat în 2008 despre terapia VA în oncologie incluzând studii controlate randomizate analizate printre alte rezultate 13 studii eligibile privind supraviețuirea la adulți cu orice tip de cancer.Sapte studii au raportat nu, șase studii au raportat un beneficiu de supraviețuire Autorii au ajuns la concluzia că VA nu a avut, în general, niciun impact consecvent asupra supraviețuirii libere sau a supraviețuirii globale. Cu toate acestea, pentru cancerul pulmonar, autorii au adăugat că dovezile pentru non-superioritatea VA sunt „limitate la moderate”, deoarece doar două studii au fost eligibile. Un studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar inoperabil și pacienți de studiu după operație, ambele nu cu stadiul IV NSCLC.

Chiar dacă despre probele impactului VA asupra supraviețuirii se discută în mod controversat [ 25 – 27 ], Ostermann și colegii au rezumat în metaanaliza lor din 2009 că „ nu putem ignora faptul că studiile cu efecte pozitive ale VA-E asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează ”[ 21 ]. Rezultatele studiului nostru se încadrează în această afirmație și pot fi, printre alte studii, baza unui studiu prospectiv randomizat controlat cu CTx combinat și VA în NSCLC metastazată.

Este posibil să fi fost introduse în analiză prejudecăți nedorite, de exemplu, atribuirea tratamentului cu VA suplimentar a fost efectuată în mod ne randomizat, necontrolat și nevăzut, iar medicii ar putea avea pacienți selectați neintenționat, cu prognoze mai bune pentru terapia VA. Mai mult, s-a afirmat că pacienții cu un stil de viață mai sănătos ar putea fi mai deschiși pentru tratamente integrative suplimentare și ar fi putut alege terapie suplimentară VA. Deoarece nu există date solide privind stilul de viață, acest aspect nu poate fi exclus până acum. Datorită reacțiilor locale specifice ușoare până la moderate cum ar fi eritemul și simptomele asemănătoare gripei, este dificil să se aplice VA în studiile orbite, care în cele mai multe cazuri are ca rezultat o clasificare mai scăzută a metaanalizelor sau recenziilor [ 86]. Limitările suplimentare ale prezentului studiu pot fi natura observațională a acestuia. Prin urmare, concluziile și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență și ar trebui interpretate în funcție de studiile randomizate, controlate. După cum s-a sugerat mai devreme, dovezile pentru cel mai bun tratament pentru pacienți „ nu ar trebui în general să fie alese numai pe baza dovezilor din studii observaționale sau din studii clinice randomizate unice ” [ 87 ]. Chiar și un model circular de evaluare a dovezilor a fost sugerat de Walach și colegi, în care „ doar o multiplicitate de metode , care sunt utilizate în mod complementar, va oferi în cele din urmă o estimare realistă a eficacității și siguranței unei intervenții ” [ 88]. Prin urmare, datele de cercetare ale serviciilor de sănătate, prezentate în studiul nostru multicentric observațional RWD, pot contribui la acest lucru și pot completa evidența existentă a terapiei cu VA suplimentar la pacienții oncologici.

concluzii

Descoperirile noastre sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit CTx combinat plus terapie VA au prezentat supraviețuirea cea mai lungă. Datele disponibile au fost de natură observațională. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe efectul regimurilor de tratament integrativ, inclusiv terapia standard și VA asupra supraviețuirii și HRQL, în mai multe detalii, dar ar trebui să fie planificate în lumina unor terapii imunologice și combinaționale emergente din prima și a doua linie.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2018; 13 (8): e0203058.
Publicat online 2018 august 27. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0203058
PMCID: PMC6110500
PMID: 30148853

Friedemann Schad , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Supraveghere , Scriere – schiță originală , Redactare – revizuire și editare , 1, 2, * Anja Thronicke , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Metodologie , validare , Scriere – original proiect , Scriere – revizuire și editare , 1 Megan L. Steele , Analiză formală , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 3 Antje Merkle , Conceptualizare , Curare de date , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Burkhard Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Christian Grah , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie și editare , 1, 4 și Harald Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie & editarea 1, 5
Fan Yang, editor

Recunoasteri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor personalului GKH și FIH implicați în lucrarea de față.

Declarație de finanțare

Rețea Oncologie a fost finanțată din subvenții de cercetare nerestricționate de la Iscador AG Arlesheim, Elveția; ABNOBA GmbH Pforzheim, Germania; și Helixor GmbH Rosenfeld, Germania. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Prin contract, cercetătorii erau independenți de finanțator.

Disponibilitatea datelor

Datele anonimizate care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile în depozit „figshare” ( https://figshare.com/s/37063c430a023f61b6ac , DOI: 10.6084 / m9.figshare.6449597 ).

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Observatorul global al sănătății 2017. Disponibil de pe: http://www.who.int/gho
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 7–30. 10.3322 / caac.21387 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc . 2008; 83 : 584–594. 10.4065 / 83.5.584 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jackman DM, Zhang Y, Dalby C, Nguyen T, Nagle J, Lydon CA și colab. Analiza costurilor și a supraviețuirii Înainte și după punerea în aplicare a căilor clinice Dana-Farber pentru pacienții cu cancer de plămân cu celule mici, în stadiul IV . J Oncol Practică . 2017; 13 : e346 – e352. 10.1200 / JOP.2017.021741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Putora PM, Ess S, Panje C, Hundsberger T, van Leyen K, Plasswilm L, și colab. Semnificația prognostică a histologiei după rezecția metastazelor creierului și radioterapia creierului întreg în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) . Clin Exp Metastaze . 2015; 32 : 143–149. 10.1007 / s10585-015-9699-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Rasco DW, Yan J, Xie Y, Dowell JE, Gerber DE. Privind dincolo de supraveghere, epidemiologie și rezultatele finale: tiparele de administrare a chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, într-o populație contemporană și diversă . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1529–1535. 10.1097 / JTO.0b013e3181e9a00f articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Administrare USFD. Inhibitor al punctului de control Pembrolizumab (KEYTRUDA). 2016. Disponibil de la: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm526430.htm
8. Administrare USFD. FDA extinde utilizarea aprobată a Opdivo în cancerul pulmonar avansat. 2015. Disponibil de pe: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm466413.htm
9. Schuette W, Eberhardt WE, Waller C, Schirmacher P, Dietel M, Zirrgiebel U, și colab. [ Analiza subgrupului a Studiului MOTIV neintervențional: PFS și OS în funcție de vârstă, istoric de fumat, sex și histologie la pacienții NSCLC tratați cu Gefitinib sau chimioterapie ]. Pneumologie . 2016; 70 : 579–588. 10.1055 / s-0042-109760 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Morgensztern D, Waqar S, J Subramanian, Gao F, Govindan R. Îmbunătățirea supraviețuirii pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici din stadiul IV: o anchetă de supraveghere, epidemiologie și a rezultatelor finale din 1990 până în 2005 . J Thorac Oncol . 2009; 4 : 1524–1529. 10.1097 / JTO.0b013e3181ba3634 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med . 2006; 355 : 2542–2550. 10.1056 / NEJMoa061884 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, și colab. Pembrolizumab versus chimioterapie pentru PD-L1-Cancerul pulmonar cu celule non-mici . N Engl J Med . 2016; 375 : 1823–1833. 10.1056 / NEJMoa1606774 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Getting S, și colab. Nivolumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie a cancerului pulmonar avansat cu celule mici . J Clin Oncol . 2016; 34 : 2969–2979. 10.1200 / JCO.2016.66.9861 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Yan H, Li H, Li Q, Zhao P, Wang W, Cao B. Eficacitatea combinării sincrone a chimioterapiei și TKIs EGFR pentru tratamentul de primă linie a NSCLC: o analiză sistematică . PLoS One . 2015; 10 : e0135829 10.1371 / journal.pone.0135829 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Siguranța și tolerabilitatea inhibitorilor de PD-1 / PD-L1 în comparație cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat: o meta-analiză . Oncolog . 2017; 22 : 470–479. 10.1634 / theoncologist.2016-0419 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Girard N, Corral J, Cortinovis D, Heigener DF. Selecția tratamentului în a doua linie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici de histologie a adenocarcinomului: constatări dintr-un studiu european al medicilor care tratează . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : e89 – e97. 10.1016 / j.cllc.2016.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Mol M, Visser S, Oudsten BL, Van Walree NC, Belderbos H, Aerts JG. 187P: Sentimentele pacientului în legătură cu reacțiile adverse sunt predictive pentru calitatea vieții (legate de sănătate) la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat, tratate cu chimioterapie . J Thorac Oncol . 2016; 11 : S138. Academic Google ]
18. Chen G, Feng J, Zhou C, Wu YL, Liu XQ, Wang C, și colab. Analizele calității vieții (QoL) din OPTIMAL (CTONG-0802), un studiu de fază III, randomizat, deschis, al erlotinibului față de chimioterapia la pacienții cu EGFR avansat, cu cancer pulmonar non-celular mic (NSCLC) . Ann Oncol . 2013; 24 : 1615–1622. 10.1093 / annonc / mdt012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S, Endres S. Imunoterapie în tumori . Dtsch Arztebl Int . 2015; 112 : 809–815. 10.3238 / arztebl.2015.0809 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticanceroase . GMS Health Technol Evaluare . 2006; 2 : Doc18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extract de vâsc (Iscador): o revizuire sistematică a literaturii . Cancer BMC . 2009; 9 : 451 10.1186 / 1471-2407-9-451 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Bussing A, Raak C, Ostermann T. Calitatea vieții și dimensiunile conexe la pacienții cu cancer tratate cu extract de vâsc (iscador): o meta-analiză . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2012; 2012 : 219402 10.1155 / 2012/219402 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiilor integrative ca îngrijire de susținere la pacienții tratați cu cancer de sân . J Natl Cancer Inst Monogr . 2014; 2014 : 346–358. 10.1093 / jncimonografs / lgu041 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen MR, Deng G și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiei integrative bazate pe dovezi în timpul și după tratamentul cancerului de sân . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 194–232. 10.3322 / caac.21397 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapie cu vâsc în oncologie . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD003297 10.1002 / 14651858.CD003297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Eur J Med Res . 2003; 8 : 109–119. PubMed ] Google Scholar ]
27. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe ca tratament complementar la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratate cu combinații pe bază de carboplatină: un studiu randomizat în faza II . Eur J Cancer . 2013; 49 : 1058–1064. 10.1016 / j.ejca.2012.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. [ Eficacitatea și siguranța tratamentului complementar de lungă durată cu extract european standard de vâsc (Viscum album L.), pe lângă terapia oncologică convențională adjuvantă la pacienții cu tratament primar carcinom mamar nemetastazat. Rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologică comparativă, comparativă, epidemiologică în Germania și Elveția ]. Arzneimittelforschung . 2004; 54 : 456–466. 10.1055 / s-0031-1296999 [ PubMed ] [ CrossRef ]