PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!
Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).
Pentru cei(le) ce doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica Detectia cancer alternativa (click aici)
Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste cancere de pe blog:
Cancerul cervical, peritoneal – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame, nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.
Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.
Dovezile disponibile din epidemiologia nutrițională au indicat o asociere inversă între consumul regulat de fructe și legume și riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. La rândul lor, studiile preclinice au atribuit efectele de promovare a sănătății ale alimentelor vegetale unor grupe de substanțe fitochimice, în virtutea numeroaselor lor activități biologice. În acest sondaj, examinăm pe scurt potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor și al alimentelor bogate în flavonoide în carcinogeneza orală umană. În ciuda deficitului de date din studiile clinice și studiile epidemiologice, în comparație cu in vitro / in vivoinvestigații, a fost raportat un nivel ridicat de dovezi pentru galatul de epigalocatechină (EGCG) și antociani. Aceste flavonoide, abundente în ceai verde și, respectiv, zmeură neagră, reprezintă agenți chimiopreventivi promițători în cancerul oral uman.
Obiceiurile alimentare bogate în fructe, legume, leguminoase și cereale integrale au fost corelate semnificativ cu un risc redus de afecțiuni cronice degenerative, în special boli cardiovasculare și anumite tipuri de cancer [ 1 , 2 ]. Efectele de promovare a sănătății ale alimentelor din plante au fost atribuite conținutului lor în metaboliții secundari. Aceste substanțe fitochimice, în virtutea activităților lor biologice, posedă diferite ținte moleculare și biochimice atât în celulele sănătoase, cât și în cele bolnave. Activitățile antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, pro/anti-apoptotice și vasodilatatoare sunt doar câteva dintre proprietățile produselor naturale din plante responsabile pentru efectele lor anticancerigene, cardio- și neuroprotectoare [ 3 ]]. Țesuturile vegetale și, în consecință, alimentele vegetale conțin sute de metaboliți secundari bioactivi, inclusiv fenilpropanoizi, izoprenoizi și alcaloizi [ 4 ].]. Dintre aceștia, fenilpropanoizii au fost investigați în mod deosebit în ultimele două decenii, pentru a stabili beneficiile pentru sănătate atribuite dietelor bogate în acești metaboliți. Numai plantele, inclusiv algele și unele microorganisme, sunt capabile să sintetizeze fenilpropanoizi din aminoacizii aromatici liberi fenilalanină sau tirozină. Enzima cheie în biosinteza lor este fenilalanina amoniac liaza, responsabilă pentru dezaminarea Phe și, prin urmare, spre deosebire de alcaloizi, fenilpropanoizii sunt produse ternare, care conțin C, H și O. Hidroxibenzoații, hidroxicinamații, cumarinele, poligenii, lignanii, lignanii. principalele grupe de fenilpropanoizi. Prin urmare, termenul de polifenoli nu este sinonim cu fenilpropanoizi, ci se referă la un grup vast de derivați ai fenilalaninei, împărțiți la rândul lor în flavonoide,5 ].
Structura chimică de bază a flavonoidului este nucleul flavan, un schelet format din 15 atomi de carbon dispuși în trei inele (C 6 –C 3 –C 6 ): două inele aromatice (A și B) conectate printr-un inel heterociclic cu trei atomi de carbon. , un inel piran care conține oxigen (C). Principalele clase de flavonoide (flavonoli, flavanoli, flavone, flavanone, izoflavone și antocianidine) diferă în ceea ce privește nivelul de oxidare și saturație a inelului C, în timp ce compușii individuali dintr-o clasă variază în modelul de substituție al inelelor A și B (figura 1).
Nucleul flavan ( 1 ) este structura de bază a flavonoidelor, care includ antocianidine (de exemplu, malvidină) ( 2 ), flavonoli (de exemplu, quercetină) ( 3 ), flavone (de exemplu, luteolină) ( 4 ), flavanone (de exemplu, naringenina) ) ( 5 ), flavan-3-oli (de exemplu, epigalocatechin galat) ( 6 ) și izoflavone (de exemplu, genisteina) ( 7 ) care diferă în nivelul de oxidare și saturație a inelului C.
Flavonolii includ în principal kaempferol, quercetină și miricetină agliconi (nelegați la o porțiune de carbohidrat), în timp ce flavan-3-olii (sau flavanolii) furnizează epimeri de catechine [(+)-catechina și (-)-epicatechina], unitățile monomerice pentru proantocianidine. biosinteza. Flavanone sunt tipice citricelor (genul Citrus), reprezentate în principal de agliconi hesperetin și naringenin, în timp ce apigenina și luteolina sunt flavone larg difuzate. Izoflavonele, un grup de fitoestrogeni care include genisteina din soia și daidzeina, sunt constituenți importanți ai familiei Fabaceae, cu inelul B în poziția 3 în loc de 2. Antocianidinele sunt pigmenții cei mai abundenți în țesuturile tegumentale ale plantelor. Derivații lor conjugați, antocianinele, legați în principal de zaharuri (gliconi), hidroxicinamați sau acizi organici, sunt pigmenți solubili în apă care conferă florilor, fructelor și altor organe vegetale nuanțe de albastru, albastru închis, violet, roșu și violet. Antocianinele se bazează structural pe șase agliconi/antocianidine – malvidină, cianidină, delfinidină, peonidină,6 ].
Cancerul cavității bucale este una dintre cele mai frecvente și letale afecțiuni maligne ale capului și gâtului. Incidența globală permite să se considere aceste boli a șasea formă de cancer la nivel mondial, cu un risc ridicat de recidivă (20%–30%) și o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 50% [ 7 , 8 ]. Metastazele ganglionare regionale și recidiva loco-regională sunt principalii factori responsabili pentru rata scăzută de supraviețuire a pacienților [ 7 , 8 ]]. Chiar dacă cancerele capului și gâtului se dezvoltă în general în laringe și faringe, acestea sunt intraorale în aproximativ 48% din cazuri, cu o localizare predominantă pe locul lingual ventral/lateral sau pe podeaua gurii. Mai rar, pot afecta alte structuri bucale (gingiva și creasta alveolară, mucoasa bucală, mucoasa labială și palatul dur). Mai mult de 90% dintre aceste tipuri de cancer sunt clasificate histologic ca carcinom bucal cu celule scuamoase (OSCC) [ 7 , 8 ].
Carcinogeneza orală este un proces foarte complex, multifactorial. Cei mai importanți factori de risc care contribuie la etiologia cancerului oral în țările occidentale sunt fumatul de tutun și consumul de alcool [ 9 ]. Deși băutul și fumatul sunt factori de risc independenți, ele au un efect sinergic, crescând riscul împreună [ 9 ]. Un alt factor predispozant relevant include prezența leziunilor premaligne asociate cu diferite grade de displazie epitelială [ 10 ].]. Leucoplazia, leucoplazia verrucoasă proliferativă, eritroplazia, eritroleucoplazia, fibroza submucoasă orală și lichenul plan oral prezintă, în diferite măsuri, o anumită înclinație pentru transformarea țesuturilor la OSCC. Mai mult, infecțiile virale și genetica pot contribui în continuare la carcinogeneză [ 10 ]. În special, infecția cu papilomavirus uman (HPV), legată în principal de tipul 16, s-a sugerat recent că joacă un rol în dezvoltarea cancerului oral [ 11 , 12 , 13 ]. În cele din urmă, persoanele care poartă alela alcool dehidrogenază de tip 3 (ADH3) cu metabolizare rapidă pot fi deosebit de vulnerabile la efectul consumului cronic de alcool și ar putea avea un risc crescut de a dezvolta cancer oral [ 9 ,10 ].
2. Chimioprevenirea cancerului oral și dovezi preclinice
Transformarea unei celule normale în celulă canceroasă are loc prin trei faze distincte: inițiere, promovare și progresie. Inițierea cancerului se datorează expunerii celulelor normale la agenți cancerigeni și mutageni. Celulele inițiate sunt modificate ireversibil și prezintă un risc mai mare de transformare neoplazică. Cu toate acestea, inițierea singură nu este suficientă pentru tumorigeneză. În faza de promovare, promotorii cancerului transformă celulele inițiate în celule preneoplazice. Progresia presupune o evoluție treptată a celulelor preneoplazice în celule neoplazice cu un grad mai mare de malignitate. Apoi, masa tumorală capătă o caracteristică agresivă, precum invazia și metastaza.
În general, chimioprevenția constă în utilizarea de substanțe chimice pentru inversarea, suprimarea sau prevenirea transformării celulelor premaligne într-un geno/fenotip malign. Prin urmare, agenții chimiopreventivi sunt clasificați în două categorii:
1. agenții de blocare împiedică agenții cancerigeni să ajungă și să reacționeze cu locurile țintă critice ale celulelor, adică ei împiedică activarea metabolică a agenților cancerigeni și stimulează detoxifierea acestora [ 14 ];
2. agenții de suprimare pot afecta transformarea neoplazică în celulele țintă, atât în stadiile incipiente, cât și în cele târzii ale carcinogenezei [ 14 ].
Până în prezent, potențialul flavonoidelor asupra sănătății orale și ca agenți chimiopreventivi ai cancerului a fost demonstrat în multe studii preclinice [ 15 , 16 ]. Într-adevăr, în ceea ce privește cancerul oral, multe flavonoide au fost investigate in vitro și in vivo . Două izoflavone, genisteina și biocanina A, au scăzut creșterea celulară a liniilor celulare OSCC cu un IC50 de 50 µM și au inhibat fosforilarea ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) și Akt, o protein kinază activată de mitogen (MAPK) și o serină. /treonin protein kinaza, respectiv, implicată în proliferarea cancerului oral [ 17]. Baicaleina cu flavonă a indus oprirea fazei G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării CDK4 (kinazei dependente de ciclină) și a ciclinei D1 și prin activarea AhR (receptorul de hidrocarburi arii) [ 18 ]. În mod similar, quercetina (un flavonol) a inhibat proliferarea celulelor OSCC atât prin stoparea fazei G1, cât și prin apoptoza mediată de mitocondrii, pe lângă scăderea migrației și invaziei celulare [ 19 ]. O cale apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină (o flavonă) a fost, de asemenea, demonstrată în celulele canceroase orale [ 20 ].]. În carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen (DMBA) la hamsterii sirieni, administrarea flavonei apigeninei a prevenit formarea tumorilor orale, prin reducerea stresului oxidativ și modularea cascadei de detoxifiere de fază I și II, responsabilă pentru biotransformarea xenobiotică [ 21 , 22 ].
Cu toate acestea, EGCG și alți flavanoli din Camellia sinensis L. sunt cei mai investigați flavonoizi în chimioprevenția cancerului oral. Recent, recenzii excelente au raportat activitatea citotoxică a acestor compuși pe diferite linii celulare OSCC și în modelele de OSCC induse de substanțe chimice și xenogrefe la rozătoare, investigând și mecanismele moleculare implicate în chimioprevenție [ 23 , 24 , 25 ]. În special, in vitroefectele EGCG asupra celulelor canceroase orale au inclus trei etape principale: (i) inhibarea proliferării celulare prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular; (ii) modularea factorilor de transcripție, și anume factorul nuclear-kB (NF-kB) și proteina activatoare (AP)-1; (iii) și reducerea migrării și invaziei celulare prin scăderea producției de metaloproteinaze de matrice. În diferite modele animale de carcinogenă orală, polifenolii de ceai au redus stresul oxidativ și enzimele de fază I în timp ce induc activitățile enzimatice de faza II [ 23 , 24 ]. Pe baza dovezilor preclinice, recent au fost efectuate studii clinice, astfel, în secțiunea următoare, ne vom ocupa pe scurt de studiile umane privind potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, concentrându-se în principal pe EGCG și ceaiul verde.
Unul dintre primele studii care corelează riscul crescut de cancer oral cu aportul scăzut de fructe și legume – bogate în flavonoide – a fost publicat în urmă cu trei decenii. Consumul crescut de fructe și legume s-a dovedit a fi protector împotriva cancerului oral, atunci când este controlat statistic pentru trăsăturile demografice, consumul de tutun și alcool, greutatea relativă și aportul de alte produse alimentare [ 26 ]. Mai recent, aportul ridicat de fructe și legume a fost asociat cu riscul redus de cancer la cap și gât, într-o analiză comună a consorțiului INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology), care a colectat date din 22 de studii caz-control cu 14.520 de cazuri și 22.737 de control. . În mod interesant, consumul de carne roșie și procesată a fost asociat pozitiv cu risc crescut de cancer la cap și gât [ 27 ].
Consumul de flavonoide a fost invers corelat cu riscul de cancer oral în două studii caz-control efectuate în Uruguay și Italia, care au raportat riscuri relative (RR) pentru cel mai înalt nivel de aport de flavonoide de 0,8 și, respectiv, 0,56 [ 28 , 29 ] ]. În special, în studiul italian, a fost găsită o asociere inversă semnificativă pentru flavanone, flavonoli și flavonoide totale, cu cote de cote (OR) pentru cea mai mare chintilă de aport față de cea mai mică, de 0,51, 0,62 și, respectiv, 0,56. Nu a apărut nicio asociere semnificativă pentru alte clase de flavonoide, adică izoflavone (OR, 0,90), antocianidine (OR, 0,86), flavan-3-oli (OR, 0,84) și flavone (OR, 0,75) [ 29 ].
Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de cancer oral a fost studiată în Studiul de cohortă de colaborare japonez. Un total de 20.550 de bărbați și 29.671 de femei cu vârsta cuprinsă între 40 și 79 de ani fără antecedente de cancer oral au fost incluși la momentul inițial în acest studiu prospectiv. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 10,3 ani, au fost identificate 37 de cazuri de cancer oral. Pentru femei, raporturile de risc (HR) ale cancerului oral pentru un consum de ceai verde de 1–2, 3–4 sau 5 căni/zi au fost de 0,51, 0,60 și, respectiv, 0,31, comparativ cu 1 cană/zi. Pentru bărbați, asocierea inversă a fost puțin mai mică și, în orice caz, nu a atins semnificație statistică din cauza numărului relativ scăzut de cazuri de cancer incluse în analiză [ 30 ].
Consumul de ceai nu a fost asociat cu cancerul oral în Cancer Prevention Study II, un studiu de cohortă prospectiv mare din SUA, care a început în 1982, care a implicat 968.432 de bărbați și femei, fără cancer la înscriere [ 31 ]. Cu toate acestea, în acest studiu, tipul de ceai consumat – negru sau verde – nu a fost specificat. În timp ce catechinele se găsesc în ceaiul verde, constituenții principali ai ceaiului negru sunt teaflavinele și thearubiginele, care se formează prin oxidarea și polimerizarea catechinelor în timpul fermentației și, probabil, posedă diferite activități biologice [ 32 ].
Pe de altă parte, în studiul francez ICARE (Investigation of Occupational and Environmental Causes of Respiratory Cancers), un mare studiu multicentric, bazat pe populație, caz-control, privind cancerele pulmonare și ale tractului aerodigestiv superior, a fost efectuat între 2001 și 2007 în 10 zone administrative franceze. , a fost observată o asociere inversă între cancerul cavităţii bucale şi consumul de ceai şi/sau cafea. Pentru cea mai mare cuartilă a consumului exclusiv de ceai sau cafea, RUP au fost 0,39 și, respectiv, 0,60, cu un efect sinergic atunci când ambele au fost consumate de același subiect. Nu a fost raportată nicio diferență de risc între bărbați și femei [ 33 ].
În cele din urmă, conform unei meta-analize realizată de Cochrane Collaboration a 51 de studii care au inclus peste 1,6 milioane de participanți, dovezile că consumul de ceai verde poate reduce riscul de cancer sunt contradictorii. Consumul de ceai verde rămâne nedovedit în prevenirea cancerului oral, dar pare a fi sigur pentru utilizare moderată, regulată și obișnuită [ 34 ].
Din câte știm, catechinele de ceai sunt singurele flavonoide investigate în studiile clinice asupra cancerului oral. Primul studiu clinic care a folosit ceai verde pentru tratamentul unei leziuni premaligne orale a fost un studiu clinic de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, pe 59 de pacienți cu leucoplazie a mucoasei bucale cărora li s-au administrat fie 3 g/zi dintr-un produs mixt de ceai pe cale orală. capsule, în patru doze divizate, plus unguent de ceai amestecat 10% în glicerină topic, sau placebo plus glicerină topică. Aplicarea extractului de ceai direct pe leziuni poate îmbunătăți concentrațiile locale ale constituenților activi. Ceaiul amestecat a fost compus dintr-un amestec uscat de extract de ceai verde solubil în apă, polifenoli de ceai verde și pigmenți de ceai (theaflavine și thearubigine). După șase luni de intervenție, dimensiunea leziunilor orale a scăzut în 37.35 ].
Administrarea unui extract de ceai verde (2000–2500 mg/zi) la fumători timp de patru săptămâni a redus afectarea ADN-ului în keratinocitele orale. Mai mult decât atât, creșterea celulară a fost de asemenea inhibată, procentul de celule în faza S a scăzut, celulele s-au acumulat în faza G 1 , conținutul de ADN a devenit mai diploid și mai puțin aneuploid, iar markerii apoptotici au fost reglați în sus [ 36 ].
Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază II a evaluat potențialul chimiopreventiv al extractului de ceai verde asupra cancerului oral. Efectele administrării de capsule de ceai verde care conțin 13,2% EGCG (26,9% catechine) au fost examinate la 41 de pacienți cu una sau mai multe leziuni premaligne orale confirmate histologic, măsurabile bidimensional, cu risc crescut de transformare malignă. Pacienții au fost randomizați pentru a primi extract de ceai verde la 1,0 g/m2 ( n = 10), 0,75 g/m2 ( n = 9), 0,5 g/ m2 ( n= 11) sau placebo, de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni. Eficacitatea a fost determinată de dispariția tuturor leziunilor (un răspuns complet) sau scăderea cu 50% sau mai mare a sumei diametrelor tuturor leziunilor măsurate (un răspuns parțial). Autorii au descoperit că cele două brațe cu doze mari (0,75 și 1,0 g/m 2 ) au evidențiat rate de răspuns clinic mai mari (58,8%) decât 0,5 g/m 2(36,4%) sau placebo (18,2%), chiar dacă ratele nu au atins semnificație statistică, sugerând un efect doză-răspuns al extractului de ceai verde. Acesta din urmă a fost bine tolerat, cu doar insomnie (cu doze mai mari, posibil din cauza cofeinei prezente în extract), diaree și dureri bucale/cervicale. La o urmărire mediană de 27,5 luni, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără cancer oral între brațul cu extract de ceai verde și brațul placebo [ 37 ].]. În cele din urmă, la pacienții cu cancerizare în câmp oral, cu un risc ridicat de a dezvolta leziuni recurente precanceroase și canceroase orale, aplicarea EGCG sub formă de apă de gură timp de șapte zile a scăzut nivelurile de expresie ale unor biomarkeri ai carcinogenezei orale, deși nu sunt semnificative statistic. Este de remarcat faptul că nivelurile detectabile de EGCG au fost măsurate în salivă, dar nu și în plasmă, demonstrând astfel biodisponibilitatea locală a acestei catechine în mucoasa bucală fără absorbție sistemică semnificativă [ 38 ].
5. Biodisponibilitatea orală a flavonoidelor
Studiind activitatea biologică a substanțelor fitochimice la om, cunoașterea farmacocineticii și biodisponibilității acestora este crucială. Pentru componentele bioactive ale alimentelor, biodisponibilitatea orală este definită ca fracțiunea de substanțe, obținute din alimentele ingerate, care ajung în circulația sistemică pentru livrare ulterioară către țesuturile și organele țintă, unde ulterior își exercită activitățile biologice. Flavonoidele sunt recunoscute ca xenobiotice de organismul uman. În consecință, pentru a produce efecte benefice după ingestie, acestea trebuie să fie absorbite și metabolizate înainte de a fi livrate către țesuturile și organele țintă de către fluxul sanguin [ 32 , 39 ]. Deși activitățile biologice ale flavonoidelor au fost demonstrate în multe modele preclinice, concentrațiile eficiente in vitro(nivelurile sub-micromolare până la scăzute) sunt cu cel puțin un ordin de mărime mai mari decât cele măsurate în mod normal în plasma umană (de la zeci până la sute de nanomolar) [ 40 ]. Pentru a ajunge la concentrații eficiente la locurile lor de acțiune, flavonoidele ingerate trebuie să depășească o serie de bariere reprezentate de structurile complexe ale tractului gastrointestinal [ 41 ]. În general, biodisponibilitatea flavonoidelor dietetice nu este limitată doar de proprietățile lor fizico-chimice, ci și de efluxul activ al proteinelor asociate rezistenței multiple sau biotransformării extinse de către enzimele de fază I și faza II, inclusiv metabolismul hepatic de prim pasaj și intestin. microbiota [ 32]. În special, formele alimentare ale flavonoidelor, glicozidele flavonoide, sunt considerate inactive; ele trebuie astfel mai întâi hidrolizate la gliconii lor activi la nivel enteric. În mod semnificativ, hidroliza quercetinei și genisteinei glucozide la agliconii lor a fost raportată în cavitatea bucală umană, adică în saliva și celulele epiteliale, datorită atât β-glucozidazelor bacteriene, cât și epiteliale. Interesant, hidroliza a fost limitată la conjugații de glucoză: alte glicozide fie au fost hidrolizate foarte lent, fie au fost rezistente la hidroliza salivară. S-a observat astfel o variabilitate inter-individuală remarcabilă a ratei de hidroliză. Citotoxicitatea quercetinei și genisteinei a fost, de asemenea, demonstrată in vitroasupra celulelor canceroase orale, sugerând astfel că agliconii formați în cavitatea bucală pot exercita activitate anticanceroasă [ 42 ]. Mai recent, a fost descrisă bioactivarea intraorală a antocianilor prin β-glucozidaze microbiene, salivare și epiteliale, cu o mare variabilitate inter-individuală. Autorii au raportat, de asemenea, că, comparabil cu intestinul subțire, enzimele hidrolitice, faza II și transportoare de eflux necesare pentru reciclarea enterică locală sunt prezente și funcționale în mucoasa orală umană [ 43 ]. Conjugații de antociani de fază II glucuronidați au fost detectați și în salivă [ 43 ].
6. Perspective de viitor: nanoparticule și livrarea transmucoasă orală pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea sistemică și locală
Biodisponibilitatea slabă este dezavantajul major asociat cu eșecul multor agenți chimiopreventivi naturali în mediile clinice. De fapt, în ciuda datelor promițătoare obținute prin chimioprevenție prin componente bioactive ale alimentelor vegetale în studiile preclinice, efectele acestor rezultate la oameni au arătat un succes limitat, posibil din cauza administrării sistemice ineficiente și a biodisponibilității scăzute a acestor agenți chimiopreventivi promițători. Până în prezent, a fost dezvoltată o nouă abordare bazată pe utilizarea nanotehnologiei pentru a îmbunătăți rezultatul chimioprevenției cancerului și a fost introdus un nou concept numit „nanochemoprevenire”, referindu-se la încapsularea agenților chimiopreventivi în nanoparticule biocompatibile [ 44 , 45 ].
EGCG încapsulat în nanoparticule de acid polilactic-polietilen glicol și-a păstrat activitatea biologică cu un avantaj de doză de peste 10 ori. In vitro , nano-EGCG a fost mai citotoxic pentru liniile celulare PC3 de carcinom de prostată uman, rezultând apoptoză celulară sporită și inhibarea angiogenezei decât EGCG neîncapsulat. O activitate anticancer mai mare a nanoformulării a fost demonstrată și la șoarecii nuzi atimici xenogrefați [ 46 ].
Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină a fost descrisă în carcinogeneza orală experimentală indusă de DMBA la hamsterii sirieni. Administrarea orală de nanoparticule încărcate cu naringenină a prevenit complet formarea tumorii în comparație cu naringenina liberă și a redus semnificativ gradul de leziuni histologice. În plus, în mucoasa bucală a animalelor expuse la DMBA, nanoparticulele au reglat în jos expresia PCNA (antigen nuclear celular proliferant) și p53 și au exercitat activități peroxidative și antioxidante anti-lipidice mai mari, în comparație cu naringenina liberă [ 47 ].
Pentru a beneficia de efectele sănătoase ale flavonoidelor, expunerea locală a cavității bucale la acești compuși pare a fi esențială. În acești termeni, tehnologiile de administrare a medicamentelor bucale și sublinguale reprezintă o altă abordare promițătoare și provocatoare. Calea orală transmucoasă este o metodă de administrare sistemică a medicamentelor care oferă mai multe avantaje față de căile gastro-enterice și parenterale. Mucoasa bucală este compusă din trei porțiuni, de sus în jos: (a) un strat exterior de epiteliu scuamos pluristratificat, cu grade diferite de cheratinizare în funcție de locul luat în considerare, de exemplu mucoasa palatului dur sau mucoasa gingivală sunt mai multe cheratinizat decât mucoasa bucală; stratul epitelial bazal este plasat pe (b) o membrană bazală, constând din colagen, laminină și fibronectină, la rândul său, situat direct pe (c) lamina propria sau submucoasă, ca strat interior, format din țesut conjunctiv. Prin urmare, reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. reprezintă un țesut foarte permeabil și vascularizat care asigură un transport rapid al medicamentului către circulația sistemică, evitând degradarea prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. evitarea degradării prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia. evitarea degradării prin metabolismul hepatic de prim pasaj și eliminarea pre-sistemică în tractul gastrointestinal. Mai mult, în comparație cu administrarea intravenoasă și intramusculară, absorbția orală transmucoasă a medicamentului este neinvazivă, mai confortabilă și mai acceptabilă de către pacienți. Sistemele de administrare bucală și sublinguală folosesc apă de gură, spray-uri cu aerosoli, gume de mestecat, tablete bioadezive, geluri și plasturi pentru a trata local afecțiuni precum gingivita, candidoza orală, leziunile bucale, cariile dentare și xerostomia.48 , 49 ]. Deși multe medicamente au fost formulate pentru administrarea orală transmucoasă pentru a trata atât afecțiunile locale, cât și cele sistemice, doar foarte puține studii au fost efectuate asupra flavonoidelor și a cancerului oral [ 50 , 51 ].
Aplicarea topică pe o zonă selectată a mucoasei (mucoasa gingivală mandibulară posterioară) a unui gel bioadeziv bogat în antocianine, care conține 10% (g/g) zmeură neagră, a produs niveluri salivare și tisulare detectabile de antocianine de zmeură neagră la voluntari sănătoși și a confirmat că gelul. -flavonoidele eliberate sunt ușor eliberate în mediul salivar și pătrund ușor în mucoasa bucală [ 52 ]. În mod similar, la voluntari sănătoși, aplicarea intraorală a aceluiași gel a crescut nivelul de antociani nu numai în saliva și țesuturile orale, ci și în probele de plasmă [ 53 ].]. Gelul de zmeură neagră a fost aplicat local de patru ori pe zi timp de șase săptămâni la 17 pacienți cu neoplazie intraepitelială orală și au fost evaluate biopsiile pre și post-tratament. Șapte pacienți au prezentat îmbunătățiri histopatologice, șase au prezentat o boală stabilă și patru semne de progresie. Apoi, autorii au investigat asocierea dintre pierderea heterozigozității și modificarea histologică a țesutului, deoarece pierderea heterozigozității este asociată cu dezvoltarea multor cancere umane, inclusiv OSCC. S-a observat o reducere a pierderii heterozigozității la loci asociați genei supresoare tumorale: studiul a raportat astfel o asociere slabă între reducerea pierderii heterozigozității și îmbunătățirea gradului histopatologic [ 54 ].]. În cele din urmă, aceiași autori au demonstrat că, la pacienții cu leziuni premaligne orale, aplicarea topică a gelului de berry (mure) a modulat profilul de expresie al genelor neoplazice intraepiteliale orale, suprimându-le pe cele implicate în procesarea ARN, reciclarea factorului de creștere și inhibarea apoptozei. Tratamentul a redus, de asemenea, proteina COX (ciclooxigenază)-2 epitelială, densitatea vasculară în țesuturile conjunctive superficiale și genele asociate cu diferențierea keratinocitelor [ 55 ].
7. Concluzii
La sfârșitul acestui scurt sondaj, putem rezuma că dovezile actuale ale chimioprevenției cancerului oral uman prin flavonoide sunt încă fragmentare și neconcludente, dar totuși promițătoare, așa cum sugerează atât studiile epidemiologice, cât și preclinice. Este de remarcat faptul că activitatea anticanceroasă a acestor substanțe fitochimice a fost raportată pe larg.
Au fost înregistrate rezultate promițătoare pentru EGCG și antociani din ceaiul verde și, respectiv, zmeura neagră, deși încă inconsecvente. Sunt necesare studii suplimentare, efectuate după o abordare bazată pe dovezi. În special, sunt necesare studii clinice de fază III cu un număr mare de pacienți pentru a confirma eficacitatea flavonoidelor în prevenirea cancerului oral, precum și studii capabile să clarifice mecanismele implicate în chimioprevenția. În mod semnificativ, tehnologiile emergente pot maximiza potențialul chimiopreventiv al flavonoidelor, cum ar fi funcționalizarea cu nanoparticule și livrarea oro-transmucoasă, sporind eficacitatea acestor fitoconstituenți și îmbunătățind biodisponibilitatea lor locală și sistemică, cel mai important punct slab al terapiei nutriționale.
În perspectivă, rezultatul major al acestor studii va fi acela de a afla din ce în ce mai mult relația de cauzalitate dintre fitochimicale și prevenirea și/sau tratamentul cancerului oral, reducând astfel la minimum accidentul. Într-adevăr, beneficiile pot fi sporite și mai mult de alți factori de confuzie „care promovează sănătatea”, cum ar fi activitatea fizică și alte stiluri de viață asociate condițiilor de bunăstare.
În sfârșit, trebuie să ținem cont de faptul că, în funcție de obiceiurile alimentare, suntem expuși zilnic la sute de fitochimice bioactive prezente în alimentele integrale. Prin urmare, efectele aditive și sinergice ale tuturor componentelor, identificabile în fructe și legume, sunt mai realist responsabile pentru proprietățile de promovare a sănătății atribuite acestor alimente, chiar dacă studiile in vitro / in vivo s-au concentrat în principal pe activitățile biologice specifice ale unui puţini metaboliţi vegetali.
Lucenteforte E., Garavello W., Bosetti C., La Vecchia C. Factori dietetici și risc de cancer oral și faringian. Oncol oral. 2009; 45 :461–467. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Estruch R., Ros E., Salas-Salvadó J., Covas MI, Corella D., Arós F., Gómez-Gracia E., Ruiz-Gutiérrez V., Fiol M., Lapetra J., et al. Prevenirea primară a bolilor cardiovasculare cu o dietă mediteraneană. N. Engl. J. Med. 2013; 368 :1279–1290. doi: 10.1056/NEJMoa1200303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Iriti M., Faoro F. Bioactivitatea substanțelor chimice din struguri pentru sănătatea umană. Nat. Prod. comun. 2009; 4 :611–634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Iriti M., Faoro F. Diversitatea chimică și metabolismul de apărare: Cum plantele fac față agenților patogeni și poluării cu ozon. Int. J. Mol. Sci. 2009; 10 :3371–3399. doi: 10.3390/ijms10083371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Iriti M., Faoro F. Apărarea plantelor și nutriția umană: Fenilpropanoizi în meniu. Curr. Top. Nutr. Res. 2004; 2 :47–65. [ Google Scholar ]6.
Iriti M. Introducere în polifenoli, chimicale vegetale pentru sănătatea umană. Mini-Rev. Med. Chim. 2011; 11 :1183–1185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Petersen PE Prevenirea și controlul cancerului oral? Abordarea Organizației Mondiale a Sănătății. Oncol oral. 2009; 45 :454–460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J. Clin. 2013; 63 :11–30. doi: 10.3322/caac.21166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Tanaka T., Tanaka M., Tanaka T. Carcinogeneza orală și chimioprevenția cancerului oral: o revizuire. Pathol. Res. Int. 2011; 2011 doi: 10.4061/2011/431246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras10.
Carnelio S., Rodrigues GS, Shenoy R., Fernandes D. O scurtă trecere în revistă a leziunilor orale premaligne comune, cu accent pe managementul lor și prevenirea cancerului. Indian J. Surg. 2011; 73 :256–261. doi: 10.1007/s12262-011-0286-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Lodi G., Franchini R., Bez C., Sardella A., Moneghini L., Pellegrini C., Bosari S., Manfredi M., Vescovi P., Carrassi A. Detection of survivin mRNA in healthy oral mucosa, leucoplazia orală și cancerul oral. Dis. orală. 2010; 16 :61–67. doi: 10.1111/j.1601-0825.2009.01614.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Lodi G., Carrozzo M., Furness S., Thongprasom K. Intervenții pentru tratarea lichenului plan oral: o revizuire sistematică. Br. J. Dermatol. 2012; 166 :938–947. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10821.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Syrjänen S., Lodi G., von Bültzingslöwen I., Aliko A., Arduino P., Campisi G., Challacombe S., Ficarra G., Flaitz C., Zhou HM și colab. Papilomavirusuri umane în carcinomul oral și tulburările orale potențial maligne: o revizuire sistematică. Dis. orală. 2011; 17 (Supl. 1):58–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
De Moura CF, Noguti J., de Jesus GP, Ribeiro FA, Garcia FA, Gollucke AP, Aguiar O., Jr., Ribeiro DA Polifenoli ca agent chimiopreventiv în carcinogeneza orală: mecanisme presupuse de acțiune folosind in-vitro și sisteme de testare in vivo . EURO. J. Cancer Prev. 2012 doi: 10.1097/CEJ.0b013e32835b6a94. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Varoni EM, Lodi G., Sardella A., Carrassi A., Iriti M. Plant polyphenols and oral health: Old phytochemicals for new fields. Curr. Med. Chim. 2012; 19 :1706–1720. doi: 10.2174/092986712799945012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Johnson TL, Lai MB, Lai JC, Bhushan A. Inhibarea proliferării celulare și a căilor MAP kinazei și Akt în carcinomul bucal cu celule scuamoase de către genisteina și biocanina A. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2010; 7 :351–358. doi: 10.1093/ecam/nen011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Cheng YH, Li LA, Lin P., Cheng LC, Hung CH, Chang NW, Lin C. Baicalein induce stoparea G1 în celulele canceroase orale prin îmbunătățirea degradării ciclinei D1 și activarea AhR pentru a scădea fosforilarea Rb. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263 :360–367. doi: 10.1016/j.taap.2012.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Chen SF, Nien S., Wu CH, Liu CL, Chang YC, Lin YS Reevaluarea eficacității anticancer a quercetinei în celulele canceroase orale. J. Chin. Med. conf. univ. 2013; 76 :146–152. doi: 10.1016/j.jcma.2012.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Yang SH, Liao PH, Pan YF, Chen SL, Chou SS, Chou MY Noua cale metastatică și apoptotică dependentă de p53 indusă de vitexină în celulele OC2 ale cancerului oral uman. Phytother. Res. 2012 doi: 10.1002/ptr.4841. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Silvan S., Manoharan S., Baskaran N., Anusuya C., Karthikeyan S., Prabhakar MM Potențialul chimiopreventiv al apigeninei în carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen. EURO. J. Pharmacol. 2011; 670 :571–577. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Gómez-García FJ, López-Jornet MP, Álvarez-Sánchez N., Castillo-Sánchez J., Benavente-García O., Vicente Ortega V. Effect of the phenolic compounds apigenin and carnosic acid on oral carcinogenesis in hamster induced by DMBA. Dis. orală. 2013; 19 :279–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Kim JW, Amin AR, Shin DM Chimioprevenirea cancerului de cap și gât cu polifenoli de ceai verde. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :900–909. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Lee UL, Choi SW Proprietățile chimiopreventive și modularea terapeutică a polifenolilor de ceai verde în carcinomul bucal cu celule scuamoase. ISRN Oncol. 2011; 2011 doi: 10.5402/2011/403707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Narotzki B., Reznick AZ, Aizenbud D., Levy Y. Ceaiul verde: un produs natural promițător în sănătatea orală. Arc. Oral Biol. 2012; 57 :429–435. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Winn DM, Ziegler RG, Pickle LW, Gridley G., Blot WJ, Hoover RN Dieta în etiologia cancerului oral și faringian în rândul femeilor din sudul Statelor Unite. Cancer Res. 1984; 44 :1216–1222. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Chuang SC, Jenab M., Heck JE, Bosetti C., Talamini R., Matsuo K., Castellsague X., Franceschi S., Herrero R., Winn DM, et al. Dieta și riscul de cancer la cap și gât: o analiză comună în consorțiul INHANCE. Cancerul cauzează controlul. 2011; 23 :69–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
De Stefani E., Ronco AL, Mendilaharsu M., Deneo-Pellegrini H. Dieta și riscul de cancer al tractului aerodigestiv superior—II. Nutrienți. Oncol oral. 1999; 35 :22–26. doi: 10.1016/S1368-8375(98)00061-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Rossi M., Garavello W., Talamini R., Negri E., Bosetti C., Dal Maso L., Lagiou P., Tavani A., Polesel J., Barzan L., et al. Flavonoidele și riscul de cancer oral și faringian: un studiu caz-control din Italia. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :1621–1625. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0168. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Ide R., Fujino Y., Hoshiyama Y., Mizoue T., Kubo T., Pham TM, Shirane K., Tokui N., Sakata K., Tamakoshi A., et al. Un studiu prospectiv al consumului de ceai verde și al incidenței cancerului oral în Japonia. Ann. Epidemiol. 2007; 17 :821–826. doi: 10.1016/j.annepidem.2007.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Hildebrand JS, Patel AV, McCullough ML, Gaudet MM, Chen AY, Hayes RB, Gapstur SM Cafea, ceai și cancer oral/faringian fatal într-o cohoră mare prospectivă din SUA. A.m. J. Epidemiol. 2013; 177 :50–58. doi: 10.1093/aje/kws222. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Sang S., Lambert JD, Ho CT, Yang CS Chimia și biotransformarea constituenților ceaiului. Pharmacol. Res. 2011; 64 :87–99. doi: 10.1016/j.phrs.2011.02.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Radoï L., Paget-Bailly S., Menvielle G., Cyr D., Schmaus A., Carton M., Guida F., Cénée S., Sanchez M., Guizard AV, et al. Consumul de ceai și cafea și riscul de cancer al cavității bucale: Rezultatele unui studiu de caz-control pe populație, studiul ICARE. Epidemiol de cancer. 2013; 37 :284–289. doi: 10.1016/j.canep.2013.02.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Boehm K., Borrelli F., Ernst E., Habacher G., Hung SK, Milazzo S., Horneber M. Ceai verde ( Camellia sinensis ) pentru prevenirea cancerului. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2009 doi: 10.1002/14651858.CD005004.pub2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Li N., Sun Z., Han C., Chen J. Efectele chimiopreventive ale ceaiului asupra leziunilor precanceroase ale mucoasei orale umane. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2003; 220 :218–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Schwartz JL, Baker V., Larios E., Chung FL Efectele moleculare și celulare ale ceaiului verde asupra celulelor orale ale fumătorilor: un studiu pilot. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2005; 49 :43–51. doi: 10.1002/mnfr.200400031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Tsao AS, Liu D., Martin J., Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK, Wistuba I., Culotta KS, Mao L., Gillenwater A., et al. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, al extractului de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat. Cancer Prev. Res. 2009; 2 :931–941. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Yoon AJ, Shen J., Santella RM, Philipone EM, Wu HC, Eisig SB, Blitzer A., Close LG, Zegarelli DJ Aplicarea locală a polifenolului (-)-epigalocatechin-3-galat (EGCG) de ceai verde pentru prevenire a leziunilor neoplazice bucale recurente. J. Orofac. Sci. 2012; 4 :43–50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Chow HHS, Hakim IA Studii de farmacocinetică și chimioprevenție asupra ceaiului la om. Pharmacol. Res. 2011; 64 :105–112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Manach C., Williamson G., Morand C., Scalbert A., Rémésy C. Bioavailability and bioeficacy of polyphenols in humans. I. Revizuirea a 97 de studii de biodisponibilitate. A.m. J. Clin. Nutr. 2005; 81 :230S–242S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Scheepens A., Tan K., Paxton JW Îmbunătățirea biodisponibilității orale a polifenolilor benefici prin sinergii proiectate. Genes Nutr. 2010; 5 :75–87. doi: 10.1007/s12263-009-0148-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Walle T., Browning AM, Steed LL, Reed SG, Walle UK Glucozidele flavonoide sunt hidrolizate și astfel activate în cavitatea bucală la om. J. Nutr. 2005; 135 :48–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Mallery SR, Budendorf DE, Larsen MP, Pei P., Tong M., Holpuch AS, Larsen PE, Stoner GD, Fields HW, Chan KK și colab. Efectele țesutului mucoasei orale umane, saliva și microflora orală asupra metabolismului intraoral și bioactivării antocianinelor de zmeură neagră. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :1209–1221. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Siddiqui IA, Mukhtar H. Nanochemoprevention prin componente bioactive alimentare: O perspectivă. Farmacia. Res. 2010; 27 :1054–1060. doi: 10.1007/s11095-010-0087-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Siddiqui IA, Adhami VM, Christopher J. Impactul nanotehnologiei în cancer: Accent pe nanochemoprevention. Int. J. Nanomed. 2012; 7 :591–605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ, Hafeez BB, Asim M., Khwaja SI, Ahmad N., Cui H., Mousa SA, Mukhtar H. Introducing nanochemoprevention as a novel approach for cancer control: Proof of principiu cu verde ceai polifenol epigalocatechin-3-galat. Cancer Res. 2009; 69 :1712–1716. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3978. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Sulfikkarali N., Krishnakumar N., Manoharan S., Nirmal RM Eficacitatea chimiopreventivă a nanoparticulelor încărcate cu naringenină în carcinogeneza orală experimentală indusă de 7,12-dimetilbenz(a)antracen. Pathol. Oncol. Res. 2013; 19 :287–296. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Satheesh Madhav NV, Semwal R., Semwal DK, Semwal RB Tendințele recente în sistemele orale de administrare a medicamentelor transmucoase: Un accent pe calea palatinală moale. Exp. Opinează. Livrare droguri. 2012; 9 :629–647. doi: 10.1517/17425247.2012.679260. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Senel S., Rathbone MJ, Cansiz M., Pather I. Recent developments in buccal and sublingual delivery systems. Exp. Opinează. Livrare droguri. 2012; 9 :615–628. doi: 10.1517/17425247.2012.676040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Holpuch AS, Desai KH, Schwendeman SP, Mallery SR Optimizarea eficacității terapeutice a agenților chimiopreventivi: O revizuire critică a strategiilor de livrare în studiile clinice de chimioprevenție a cancerului oral. J. Carcinog. 2011; 10:23 . doi: 10.4103/1477-3163.85185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Wu X., Desai KGH, Mallery SR, Holpuch AS, Phelps MP, Schwendeman SP Plasturi fenretinidă mucoadezivi pentru chemoprevenția locală a cancerului oral: Îmbunătățirea permeabilității mucoasei orale a fenretinidei prin coincorporarea propilenglicolului și mentolului. Mol. Farmacia. 2012; 9 :937–945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Ling Y., Ren C., Mallery SR, Ugalde CM, Pei P., Saradhi UV, Stoner GD, Chan KK, Liu Z. O metodă rapidă și sensibilă LC-MS/MS pentru cuantificarea a patru antociani și aplicarea acesteia într-un studiu de farmacologie clinică a unui gel bioadeziv de zmeură neagră. J. Chromatogr. B. 2009; 877 :4027–4034. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Ugalde CM, Liu Z., Ren C., Chan KK, Rodrigo KA, Ling Y., Larsen PE, Chacon GE, Stoner GD, Mumper RJ și colab. Distribuția antocianilor eliberate dintr-un gel bioadeziv de zmeură neagră în urma aplicării topice intraorale la voluntari sănătoși. Farmacia. Res. 2009; 26 :977–986. doi: 10.1007/s11095-008-9806-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Shumway BS, Kresty LA, Larsen PE, Zwick JC, Lu B., Fields HW, Mumper RJ, Stoner GD, Mallery SR Efectele unui gel de fructe de pădure bioadeziv aplicat local asupra pierderii indicilor de heterozgozitate în leziunile orale premaligne. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :2421–2430. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Mallery SR, Zwick JC, Pei P., Tong M., Larsen PE, Shumway BS, Lu B., Fields HW, Mumper RJ, Stoner GD Aplicarea locală a unui gel bioadeziv de zmeură neagră modulează expresia genelor și reduce proteina ciclooxigenază 2 în leziunile orale premaligne umane. Cancer Res. 2008; 68 :4945–4957. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Un pacient în vârstă de 78 de ani, cu carcinom cutanat celule scuamoase CSCC diagnosticat histologic, a refuzat excizia chirurgicală și a fost tratat cu VAE cu doză mare de peri-leziune.După 10 luni de tratament cancer cu vasc, carcinom cutanat celule scuamoase CSCC dispăruse clinic.Pacientul a fost fără recurență timp de 4 ani.
Concluzie
Cazul prezentat prezintă răspunsul clinic al unui carcinom cutanat celule scuamoase CSCC la injecțiile ViscumAlbumExtract cu doze mari de peri-leziune.Cercetări suplimentare privind
Introducere
CSCC carcinom cutanat celule scuamoase este al doilea cel mai frecvent cancer piele după carcinomul bazocelular , cu o incidență crescândă.Este invaziv la nivel local, dar invazia perineurală și metastazele în ganglionii limfatici sau în alte organe sunt rare ( Madan et al., 2010 ).Majoritatea leziunilor sunt asimptomatice, deși pot apărea dureri, mâncărime sau sângerări recurente.Factorii de risc de mediu pentru carcinom cutanat celule scuamoase CSCC sunt expunerea UV cumulată, papilomavirusul uman , imunosupresia , medicamentele fotosensibilizante, factorii ocupaționali, expunerea la arsen și fumatul.Factorii personali de risc sunt genele masculine și pielea sensibilă la soare ( Madan et al., 2010 ).Factorii prognostici sunt starea bolii, dimensiunea orizontală și verticală, localizarea, trăsăturile histologice și imunosupresia în gazdă.
Tratamentul recomandat pentru majoritatea cazurilor carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este excizia chirurgicală.Crioterapia , electrochirurgia și radioterapia sunt uneori utilizate în leziuni mai superficiale și bine diferențiate histologic.În leziunile cu risc ridicat, chirurgia Moh prezintă cele mai bune rezultate privind recurența locală și apariția metastazelor ( Motley et al., 2009 ).Tratamentele locale cu diferiți agenți prezintă rezultate diverse în serii de cazuri și studii mici;reacțiile adverse sunt reacții cutanate locale precum eritemul , umflarea, descuamarea și sensibilitatea ( Madan et al., 2010 ).Dysregularea căilor de semnalizare în carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este în curs de cercetare și poate duce la noi terapii vizate în viitor ( Rodust et al., 2009 ).Rata generală de vindecare după terapie este mai mare de 90% în primii 5 ani.Leziunile primare recidivă în aproximativ 8% din cazuri, metastazele apar în 5,5% ( Rowe et al., 1992 ), iar mortalitatea cauzată de carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este de aproximativ 1-2% ( Marks 1995 ).Pacienții cu leziuni primare prezintă un risc crescut (50%) de a dezvolta alte leziuni ale cancerului de piele în următorii 5 ani ( Karagas et al., 1992 ).Remisiunea spontană în CSCC carcinom cutanat celule scuamoase este rară ( Chodorowski et al., 2007; O’Regan și Hirshberg 1993 ).
ViscumAlbum Extract sunt extracte apoase făcute din vâsc european , o plantă hemi-parazitară care crește pe arbori gazdă diferiți ( , mesteacăn, măr, stejar și altele).Utilizarea ViscumAlbum Extract VAE în tratamentul cancerului a fost pionieră în medicina antroposofică în anii 1920 și astăzi este utilizată pe scară largă în rândul pacienților cu cancer din Europa Centrală ( Molassiotis et al., 2005 ).Se administrează, de obicei subcutanat, în doze mici, în creștere încet, dar se utilizează ocazional doze mai mari și aplicări intra- sau peritumourale sau intravenoase , precum și instilații în cavitățile viscerale.Compușii izolați precum și extractele întregi de ViscumAlbum Extract VAE sunt citotoxice, induc apoptoza , acționează limfocite , granulocite , macrofage și celule NK , induc diferite citokine și prezintă proprietăți de stabilizare a ADN-ului ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ).
Un pacient activ în vârstă de 78 de ani, cu antecedente medicale de boală cardiacă (infarct miocardic, chirurgie by-pass coronarian), a fost transferat la medicul general (GP) cu o leziune cutată de 11 mm × 7 mm ( placă hiperkeratotică cu descuamare).El a descoperit leziunea la marginea interioară a ochiului drept cu un an înainte, dar nu a simțit nici un disconfort.În departamentul de ambulatoriu dermatologic al spitalului universitar din apropiere (Fachklinik Hornheide, Münster), un carcinom cu celule scuamoase foarte diferențiate , cu o grosime maximă a tumorii verticale de 0,8 mm, a fost diagnosticat prin biopsie punch(clasificarea AJCC I fără caracteristici de risc înalt ( Farasat et al , 2011 )) ( figura 1 ).
Figura 1 .Biopsia tumorii pacientului (vedere medie de putere, 200 ×): atypia celulară în toate straturile epidermei, țesutul epidermal plasat liber în țesutul conjunctiv (subepidermic) cu pleomorfismul nucleelor, figurile mitotice și formarea nucleului gigant.
Excizia chirurgicală a fost propusă pacienților.Pacientul a refuzat intervenția chirurgicală din cauza localizării extrem de sensibile a tumorii și a antecedentelor sale medicale de boală de inimă.Practicianul său general a sugerat o terapie de injecție peri-lesională ViscumAlbum Extract VAE.Natura experimentală a acestei terapii și rezultatul incert al acesteia au fost discutate temeinic cu pacientul, precum și alte opțiuni de tratament, cum ar fi chirurgia și radioterapia .
S-au utilizat preparate de AbnobaVISCUM®.Acestea sunt clasificate prin autorizația de introducere pe piață în Germania în conformitate cu Ph. Eur.monografie 01/2008: 0765 EXTRACTE ca „alt extract”.„Alte extracte” sunt determinate de procesul de producție, cu specificări meticuloase care determină extracte farmaceutic comparabile.Pentru „alte extracte”, principiul terapeutic activ este întregul extract.Astfel, nu este permisă declararea unui anumit conținut al unui singur constituent;pentru componentele de asigurare a calității sunt măsurate în mod regulat într-un proces de analiză controlat și validat (orientarea ICH Q2 (R1)).
Tratamentul anticanceros a fost inițiat cu ViscumAlbum Extract VAE din frasin-arbore gazdă (AbnobaVISCUM® Fraxini, flacoane de 0,02-2 mg, 2 mg conțin circa 2 μg lectină de vâsc / ml, concentrațiile ML în doze mai mici sunt respective)ca acul fin peri-leziune pentru 24 de săptămâni ( tabelul 1 ).În acest timp, dimensiunea tumorii a crescut lent.Deoarece nu au existat semne de remisiune în acest punct, preparatul ViscumAlbum Extract VAE a fost modificat la ViscumAlbum Extract VAE din gazonul gazdă (AbnobaVISCUM® Betulae) în doze mai mari (flacoane de 2-20 mg, pentru detalii vezi Tabelul 2 ; 20 mg conțin circa 20 μg lecitină de vâsc / ml și 59 μg vâscotoxine / ml, concentrațiile în doze mai mici sunt respective), și după 4 săptămâni, s-a dezvoltat o leziune albă asupra leziunii.Alte 7 săptămâni mai târziu, scabul a căzut și leziunea a scăzut la <6 mm (diametrul cel mai mare).Douăzeci de săptămâni după schimbarea la doze mari de VAE betulae, situsul inițial al tumorii a arătat doar o zonă eritemică mică fără semne de creștere tumorală sau cicatrici.(Cursul leziunii este arătat în fotografii, luate la intervale de 2 luni: Fig. 2 a-d.) Departamentul dermatologic (Fachklinik Hornheide, Münster) a confirmat clinic remisia completă a tumorii.Biopsia pentru confirmarea histologică a remisiunii a fost refuzată de către pacient.Tratamentul cu ViscumAlbum Extract VAE a fost continuat cu injecții subcutanate în brațul superior (3 / săptămână în doze diferite: 2 mg, 0,2 mg, diluție înaltă D10), efectuată de soția pacientului la domiciliu;intervalele au fost incluse mai târziu (8 săptămâni de tratament urmate de 4 săptămâni de întrerupere, apoi 4 săptămâni de tratament cu 8 săptămâni de întrerupere etc.).
Flacoanele pentru injecție conțin 1 ml;dintre acestea, numai 0,1-0,5 ml au fost utilizate pentru fiecare injecție în funcție de doza de infiltrare tolerată de pacient.
b
În total, pe întreaga perioadă acoperită de acest tabel, dimensiunea tumorii a crescut lent.
c
Nu există oa doua injecție datorită umflăturii și înroșirii ca reacție la injectarea prealabilă.
d
Prima injecție de 0,02 mg, oa doua injecție de 0,02 / 0,2 mg (1: 1).
Tabelul 2 .Terapia cu VAE betulae, în urma terapiei cu VAE fraxini (vezi tabelul 1 ).
Din flacoanele indicate de 1 ml s-au utilizat numai 0,1-0,45 ml pentru fiecare injecție în funcție de doza de infiltrare tolerată de pacient.
b
Două injecții au fost aplicate în săptămâna 5, deoarece evoluția bolii a arătat efecte pozitive în săptămâna anterioară și, prin urmare, a fost luată în considerare o modificare a regimului la injecții de două ori pe săptămână.
Fig. 2 .Imagini ale tumorii pacientului.a: cu 3 săptămâni înainte de ViscumAlbum Extract VAE betulae;b: săptămâna 7 din ViscumAlbum Extract VAE betulae;c: săptămâna 16 din ViscumAlbum Extract VAE betulae;d: săptămâna 24 din ViscumAlbum Extract VAE betulae.
Efectele secundare ale tratamentului au fost umflarea pielii la locul injectării începând cu aproximativ o jumătate de oră după aplicare și durează aproximativ 48 de ore, precum și mâncărime ocazionale ale feței și scalpului timp de câteva zile.Atunci când VAE ViscumAlbum Extract a fost utilizat la doze mai mari, umflarea periorbitală adeterminat restricția vizuală a ochiului drept.Dimetindenul (picături Fenistil®, 1-1,5 mg 3 × / zi) a fost prescris o dată pentru a controla mâncărimi.
În prezent, pacientul în vârstă de 84 de ani se află într-o stare bună de sănătate și își plimbă cu bicicleta 25-40 km pe zi.La o vizită recentă la un dermatolog, nu s-au observat clinic semne de recurență.Pacientul a fost foarte mulțumit de acest tip de tratament și a menționat că ar prefera această opțiune în cazul recurenței sau al altor apariții ale tumorii.
Nu a fost aplicată nici o terapie specifică tumorii în afară de ViscumAlbum Extract VAE.
Discuţie
Cazul prezentat prezintă o remisie clinică completă a unui carcinom cutanat celule scuamoase CSCC cu risc scăzut în cadrul tratamentului ViscumAlbum Extract VAE cu doză mare fără recurență în următorii 4 ani (până la publicare).Diagnosticul histologic al CSCC ( figura 1) a fost confirmat de doi dermatologi independenți.Deoarece remisiunea spontană a CSCC este rară și nu a fost utilizată nici o altă terapie specifică, presupunem că remisia a avut loc ca rezultat al injecțiilor VAE cu doze mari.Biopsia post-tratament a situsului tumoral nu a putut fi efectuată pentru a confirma remisia diagnosticată clinic a tumorii.Cu toate acestea, având în vedere urmărirea pe termen lung a pacientului fără semne de recurență, este foarte probabil să se obțină o remisiune completă a tumorii.
Se poate presupune dependența de doză din cauza lipsei de răspuns în doze mai mici și a reacțiilor cutanate locale puternice (înroșirea și umflarea) și a remisiunii tumorale în doze mari.Diferența de efect s-ar putea datora utilizării vascului cultivat pe arbori gazdă diferiți (Fraxinus vs. Betula), dar acest lucru pare mai puțin probabil deoarece compușii activi din preparatele utilizate sunt asemănătoare (comunicarea personală, Dr. Karin Schleisiek, Abnoba GmbH) .
Această lucrare descrie un singur caz și nu au fost găsite alte cazuri la VAE în CSCC.Deoarece terapia primară a CSCC – excizia chirurgicală – este curativă în majoritatea cazurilor, cu puține riscuri, pacienții nu ar trebui să fie sfătuiți să utilizeze alternative.Deși CSCC are un prognostic relativ bun, poate continua să progreseze, să se infiltreze sau să metastasizeze dacă nu este tratat corespunzător, iar riscurile de întârziere sau de reținere a exciziei chirurgicale trebuie să fie atent balansate și discutate critic ( Mistry et al., 2010 ).Pot exista situații ca în cazul prezentat, cu o nevoie rezonabilă de tratament neinvaziv.Un mare interes a fost generat în căutarea opțiunilor de terapie neinvazivă ( Madan et al., 2010 ), iar cercetarea privind VAE în CSCC este, prin urmare, justificată.
Consimţământ
Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea raportului și a imaginilor însoțitoare.A citit versiunea finală a lucrării și a confirmat conținutul acesteia.
Conflictul de interese
Autorii declară că nu au un conflict de interese.
Contribuția autorului
PGW și GSK au contribuit la proiectarea rapoartelor de caz.GS a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului și a aranjat documentația foto.PGW și HF au colectat și furnizat datele.PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces deplin la toate datele și este garant.HF a oferit cunoștințe specifice în AM.GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.
Recunoasteri
Suntem recunoscători pentru Priv.-Doz.Dr. H.-J.Schulze, Fachklinik Hornheide, Münster, pentru fotografiile histologice și fondul Christophorus pentru sprijin financiar.
Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor cu peri-leziune în doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz
Z. Chodorowski, JS Anand, M. Wisniewski, M. Madalinski, K. Wierzba, J. Wisniewski Regresia spontană a cancerului – revizuirea cazurilor din 1988 până în 2006
DR Engel, BK Armstrong, A. Kricker, MG Winter, PJ Heenan, PL Randell Caracteristici demografice, factori de risc pigmentari și cutanat pentru carcinomul scuamos al pielii: un studiu de caz-control
International Journal of Cancer, 76 (1998), pp. 628-634
S. Farasat, SS Yu, VA Neel, KS Nehal, T. Lardaro, MC Mihm, DR Byrd, CM Balch, JA Califano, AY Chuang, WH Sharfman, JP Shah, P. Nghiem, CC Otley, AP Tufaro, TM Johnson , AJ Sober, NJ Liegeois Un nou ComitetComunitar American privind sistemul de stadializare a cancerului pentru carcinomul cutanat cu celule scuamoase: crearea și raționamentul pentru includerea caracteristicilor tumorale (T)
Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie (2011)
GE Goodman, I. Hellstrom, L. Brodzinsky, C. Nicaise, B. Kulander, D. Hummel, KEHellstrom, faza I, de anticorp monoclonal murin L6 în cancerul de sân, colon, ovarian și plămân
Journal of Clinical Oncology, 8 (1990), pp. 1083-1092
MR Karagas, TA Stukel, ER Greenberg, JA Baron, LA Mott, RS Stern Riscul de carcinom bazocelular ulterior și de carcinom al celulelor scuamoase ale pielii la pacienții cu cancer de piele anteriori.Grupul de studiu privind prevenirea cancerului de piele
GS Kienle, R. Grugel, H. Kiene Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță
BMC Medicină complementară și alternativă, 11 (2011), p.72
GS Kienle, H. Kiene Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic
European Journal of Medical Research, 12 (2007), pp. 103-119
GS Kienle, H. Kiene Influența extractelor Viscum album L. (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate
Integrative Therapies of Cancer, 9 (2010), pp. 142-157
R. Mistry, B. Wademan, G. Avery, ST Tan Un caz de carcinom cu celule scuamoase misdiagnosticate datorită unui accident medical alternativ – timp pentru înăsprirea reglementării?
Noua Zeelandă Medical Journal, 123 (2010), pp. 61-67
A. Molassiotis, P. Fernadez-Ortega, D. Pud, G. Ozden, JA Scott, V. Panteli, A. Margulies, M. Browall, M. Magri, S. Selvekerova, E. Madsen, L. Milovics, I , Bruyns, G. Gudmundsdottir, S. Hummerston, AM Ahmad, N. Platin, N. Kearney, E. Patiraki Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european
M. Orange, M. Fonseca, A. Lace, B. von Laue, S. Geider Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primelor doze mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz
Jurnalul European de Medicină Integrativă, 1 (2010), p.227
PM Rodust, E. Stockfleth, C. Ulrich, M. Leverkus, J. Eberle Carcinom cu celule scuamoase induse de UV – un rol pentru căile de semnalizare antiapoptotice
British Journal of Dermatology, 161 (Suppl. 3) (2009), pp. 107-115
DE Rowe, RJ Carroll, CL Day Jr. Factorii prognostici pentru recurența locală, metastaze și rate de supraviețuire în carcinomul cu celule scuamoase ale pielii, urechii și buzelor.Implicații pentru selectarea modului de tratament
Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie, 26 (1992), pp. 976-990
G. Seifert, C. Tautz, K. Seeger, G. Henze, A. Laengler Utilizarea terapeutică a vâscului pentru CD30 + tulburarea cutanată limfoproliferativă / papuloza limfomatoidă
Jurnalul Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie, 21 (2007), pp. 558-560
B. Wacker, T. Nagrani Corelarea între evoluția erupțiilor cutanate și eficacitatea la pacienții tratați cu erlotinib inhibitor al receptorului tirozin kinazei factorului de creștere epidermal în două mari studii de fază III
O femeie de 51 de ani diagnosticată cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) a plămânilor (T2N2M0) prin teste citologice și o scanare CT a supraviețuit timp de 8 ani.
În această perioadă, ea a fost tratată numai cu medicamente anticanceroase naturale din China pe bază de plante timp de 4 ani. Rețeta pe bază de plante a constat din nouă plante medicinale chinezești. Aceste plante au fost raportate ca posedând efecte anti-tumorale și de creștere imunitara. Prin urmare, se sugerează că tratamentul anticancer pe bază de plante pentru acest pacient bolnav cancer ar fi putut contribui la regresia completă a carcinomului pulmonar. Cercetări suplimentare privind acțiunile acestor plante medicinale sunt justificate.
PMID: 15165095 DOI: 10.1016 / j.lungcan.2003.08.035
Cancer de plamani. 2004 Mar; 43 (3): 355-60.
Regresia carcinomului cu celule scuamoase a plămânului de medicina chineză pe bază de plante: un caz cu o urmărire de 8 ani.
1. Introducere
Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai frecvente cancere și are cea mai mare mortalitate din toate formele de tipuri de cancer [1]. Deși, chirurgia, chimioterapia și
radioterapie sunt utilizate în mod curent pentru cancer pulmonar ca tratament, s-au înregistrat puține progrese în ceea ce privește tratamentul acestei afecțiuni în ultimii 20 de ani [2]. În ceea ce privește subtipurile histologice ale plămân – cancer, carcinom cu celule scuamoase (SCC) reprezinta aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer pulmonar [3].
Există unele cazuri de regresie a SCC cu tratament medical alopat/ convențional [4-6]. In orice caz, nu au existat rapoarte de regresie SCC cu tratament chinezesc pe bază de plante medicinale. Acest raport de caz se referă la un pacient cu SCC a plămânului care a fost tratat cu medicamente din China pe bază de plante pe o perioadă de 8 ani de urmărire.
2. Raport de caz
O femeie caucaziană de 51 de ani prezentată cu o istorie a bronșitei episodice și a wheezingului din copilărie, și fumat aproximativ 20 de ani țigări zilnic de când era adolescentă. plângându-se de vizita inițială a suferinței ei de oboseală, tuse recurentă, dispnee, transpirații și insomnie în ultimele 12 luni. Aceste semne si simptomele au fost agravate de durere sentimente în partea superioară a spatelui și pieptului. În plus,
ea a pierdut 23 kg de greutate corporală o perioadă de 4 luni înainte de consultarea inițială cu un practicant.
Ea a fost supusă cercetării cu raze x piept 10 aprilie 1995, un noduli rotunjit de aproximativ 15 mm în diametru a apărut în zona mijloc a plamanului drept
A apărut dreaptahilum proeminent. Atelectasis a fost în mijloc dreapta și zonele inferioare (figura 1). Scanarea piept CT a fost efectuată la 19 aprilie 1995 și un neoplasm (11 mm în diametru) în partea superioară a lobului superior dreapta;mărire de ganglioni limfatici au fost, de asemenea, raportate în dreapta hilum și mediastinum. Cel mai mare mediastin nodul limfatic măsurat, cu diametrul de aproximativ 25 mm, înainte de carina. Atelectazia din lobul mijlociu drept a fost de asemenea detectat (figura 2).
Figura 1 (10 aprilie 1995): un nodul rotund, aproximativ 15 mm în diametru, poate fi văzut în zona de mijloc a plaman drept. Hilumul drept apare proeminent. atelectazie
a fost prezent în zonele de mijloc și inferioare din dreapta
(imagine pre-tratament).
Figura 2 (19 aprilie 1995): un nodul de 11 mm poate fi văzut în partea superioară a lobului mijlociu drept al plămânului.A existat o lărgire a ganglionilor limfatici în dreapta și mediastinului. Atelectazia în lobul mijlociu drept a fost de asemenea detectata (imagine pre-tratament).
Figura 3 (Giemsa 40 ×, violet): grupe de celule mari de carcinom (fotografie citologică).
Figura 5 (Keratin 20 ×, maro): cheratină pozitivă (marker imunohistochimic pentru a demonstra că tumora este carcinom)
(fotografie citologică).
A fost efectuată biopsia de aspirație cu acul fin (FNA) la 18 mai 1995 și pe baza investigației citologice (Figurile 3-5), diagnosticul unei diferențe slab dezvoltate
carcinomul cu celule scuamoase al plămânului drept a fost facut.
Pacientul a decis să nu faca terapii medicale, dar după ce a consultat un practician medicina chineza, pentru a încerca medicina chineză pe bază de plante
. Rețeta de medicamente chinezești ierburile au inclus următoarele ingrediente (tabelul 1).
Tabelul 1 Ingrediente ale formulării din China pe bază de plante
Denumiri chinezești Denumirea științifică Doza zilnică
Baihuasheshecao Herba Hedyotis diffusae 30
Maidong Radix ophiopogonis 15
Pugongying Herba taraxaci 30
Sanqi Radix notoginseng 6
Shancigu Pseudobulbus Cremastrae seu pleiones 15
Xiyangshen Radix Panacis quinquefolii 12
Yuxingcao Herba houttuyniae 30
Zhebeimu Bulbus Fritillariae thunbergii 20
Zhibanxia Rhizoma Pinelliae preparata 15
Medicamentul pe bază de plante a fost administrat zilnic, în două decocții separate. Pregătirea și ingestia de decoct au fost după cum urmează: pentru prima decoct
se adaugă patru cești (1 l) de apă rece amestecul pe bază de plante, care a fost apoi fiert pentru aproximativ 50 de minute pentru a reduce volumul la aproximativ 250 ml. Acest decoct a fost luat în fiecare dimineață.
Amestecul rămas din plante a fost folosit pentru fabricare un al doilea decoct care a fost luat în fiecare după-amiază: aceasta a fost preparată prin utilizarea a 750 ml de apă rece,
și fierbe timp de aproximativ 30 de minute pentru a reduce volumul la aproximativ 150 ml. După 2 luni de tratament cu CHM, tusea și respirația șuierătoare au fost ușurate, flegma a fost redusă și durerea piept a disparut și ea a raportat, de asemenea că letargia ei a fost diminuată. După 4 luni de la tratament, ea a revenit la locul de muncă cu normă întreagă. raze X, pe 21 septembrie 1995, au indicat că plămânul ei a fost bine aerisit și clar fără masa pulmonară, atelectazie sau consolidare; mediastinul nu a fost lărgit; și nici o leziune nouă (fig.6) Figura 6 (21 septembrie 1995): plămânul pare bine aerat și clar. Nu există o masă pulmonară, o atelectază sau consolidare. Mediastinumul nu este lărgit (imagine post-tratament). . Scanarea CT repetată, la 22 noiembrie 1995, a confirmat acest lucru nodul anterior observat în lobul mijlociu drept nu mai era văzut; limfadenopatia hilară dreaptă a redus semnificativ și nu s-a mărit ganglionii limfatici din această regiune au fost detectați (figura 7). Figura 7 (22 noiembrie 1995): nodul menționat anterior în lobul mijlociu drept nu mai este prezent. hilar dreapta limfadenopatia este redusă și nici un nodul limfatic mărit NU a fost detectat în această regiune (imagine post-tratament).
Pacientul s-a întors la clinică pentru consultarea medicilor chinezi lunar și a primit continuu tratament pe bază de plante medicină Chineză pentru o perioada de aproximativ 4 ani până în martie 1999. În această perioadă, nu a primit tratamentul vestic concurent, cum ar fi chirurgia, chimioterapie, radioterapie sau alte medicamente pentru carcinomul pulmonar. Era continuu sub urmărire în ultimii 8 ani și ea a fost în stare de sănătate sănătoasă atunci când acest raport a fost pregatit. Radiografiile sale cu raze X piept și scanările CT au au fost efectuate anual, care nu au indicat nici un semn de recurență sau metastază a carcinomului pulmonar. În plus, nu exista o parte evidentă efectele raportate pe parcursul perioadei de tratament.
3. Discuție
Diagnosticul pentru acest pacient a fost confirmat ca si carcinom cu celule scuamoase slab diferențiate pulmonar dreapta prin examen citologic și plămân-Scanarea CT. Dimensiunea tumorii la vizita inițială a avut un diametru de 11 mm. Cu toate acestea, a fost asociat cu atelectazis în lobul mijlociu drept (T2) și ganglionii limfatici extinse în hilum și mediastinum drept așa cum s-a raportat în scanarea CT. Aceste constatări
a indicat că cancerul pulmonar s-a răspândit la ganglioni limfatici adiacenti și mediastinali (N2).
Nu au existat metastaze la distanță (M0). Potrivit cu sistemul internațional pentru stadiul cancerului pulmonar [7], acest caz a fost clasificat ca etapa IIIa (T2N2M0).
O rată de supraviețuire scăzută de 5 ani după rezecția chirurgicală a fost raportată, cu mai puțin de 10% dintre pacienți supraviețuind mai mult de 5 ani [8].
În loc să utilizeze tratamentul medical convențional proceduri, acest pacient a ales să fie tratat cu Chineză medicină pe bază de plante. Majoritatea ierburilor, incluse în formularea pentru pacient, au fost selectate pe baza unei istorii lungi simptome asociate cu cancer pulmonar [9]. În plus, acțiunile farmacologice ale unora dintre aceștia
ierburi au fost documentate [10]. De exemplu, Oldenlandia diffusa, cunoscută și sub numele de Herba Hedyotis diffusae (Baihuasheshecao) au fost raportate să intensifice funcția macrofagelor in vitro și să inhibe creșterea tumorilor in vivo [11]. Alcaloizii izolați de la Houttuynia cordata (Yuxingcao) să aibă efecte citotoxice împotriva a cinci tumori umane linii celulare in vitro (A-549, SK-OV-3, SK-MEL-2,
XF-498 și HCT-15) [12]. Extractul rădăcinilor din Panax notoginseng (Sanqi) a fost demonstrată pentru o activitate anti-carcinogenă [13] și polizaharide
de la P. notoginseng a indus producția de interferon-gamma și factorul de necroză tumorală [14].
Mai mult decât atât, au fost izolate poliacetilenele citotoxice de la Panax quinquefolium (Xiyangshen) au arătat activitățile citotoxice puternice împotriva celulelor leucemice
(L 1210) [15], în timp ce CVT-E002, un extract apos conținând în principal oligozaharide și polizaharide din P. quinquefolium a acționat, de asemenea, ca un imuno-booster pe celulele splinei murine și peritoneale macrofage in vitro [16]. Aceasta informatie
ar putea fi utila pentru a explica posibile terapeutice mecanisme ale ierburilor chinezești folosite și eficiența acestora în gestionarea prezentei cauze.
Am fost conștienți de faptul că o regresie spontană sau remisie (SR) care s-ar fi putut întâmpla în acest caz.
Conform definiției bine acceptate a lui Everson și Cole [17] și Kappauf et al. [18], SR este
definită ca dispariția malignităților fără orice tratament medical sau în prezența
terapie considerată inadecvată pentru producere regresiei. Acest pacient susține că de 8 ani regresia cancerului pulmonar nu a rezistat de la SR, dar, din cauza celor 4 ani de plante chinezești tratamentul medicamentos. După cum am menționat anterior,medicina chineză pe bază de plante a fost utilizată pentru cancerul pulmonar ca tratament pentru o perioadă lungă de timp și unele medicamente chineze pe bază de plante pot avea agenți anti-cancer și / sau au efecte imunomodulatoare. SR este rar pentru cancer, cu o incidență de aproximativ doar 1 din 140 000 de cazuri [19]. În plus, aproximativ
două treimi din toate cazurile de cancer de sân vin cu câteva tipuri malignitate, inclusiv malignantmelanom, renal cancer de celule, limfom non-Hodgkin (NHL),
cronică leucemia hipotice (CLL) și neuroblastomul la copii [18]. SR în cancerul pulmonar este extrem rar. Kappauf și colab. [18] a examinat caz -rapoarte despre cancer pulmonar și a arătat că există aproximativ 15 cazuri cu SR, raportate între 1954 și 1997. Dintre acestea, doar cinci cazuri de celule scuamoase carcinomul pulmonar a avut SR peste 5 ani. Prin urmare, se sugerează că medicina chineză pe bază de plante tratamentul ar fi putut contribui la cei 8 ani de supravietuire cu cancer pulmonar. O căutare amănunțită in literatura de specialitate privind bazele de date medicale, inclusiv PubMed, CSA, INFOTRAC, ProQuest, Science Direct, CINAHL, Cochrane Library, SCI-ISI, NCI și AMED nu au făcut-o producerea unor cazuri similare.
În concluzie, un pacient diagnosticat cu scuame a fost supraviețuit carcinomul celular al plămânului drept (T2N2M0) timp de 8 ani. În această perioadă a fost tratat numai cu medicamente din China pe bază de plante timp de 4 ani. Se sugerează că medicamentele plante chineze folosite ar fi contribuit la regresie din malignitatea plămânilor. Deși nu putem sa dovedim eficacitatea CHM la pacienții cu plămân cancerul pe baza acestui caz, considerăm acest lucru CHM ar putea fi o opțiune pentru gestionarea cancerului pulmonar.
Studii suplimentare privind un posibil mecanism de acțiune din medicamentele pe bază de plante sunt garantate.
360 H.L.M. Liang et al.
Recunoasteri
Autorii ar dori să-și exprime recunoștința pt sfatul de tip oferit de profesor
Dai Han Zhou, director, Institutul Oncologic din Universitatea Chineză tradițională din Guangzhou Medicina, Guangzhou, China pentru pregătirea tratamentul chinezesc pe bază de plante pentru acest lucru caz. În plus, suntem, de asemenea, îndatorați profesorului David Story, Universitatea RMIT și asociat Profesorul Albert Frauman, Austin și repatrierea Centrul Medical, Universitatea din Melbourne construcție și revizuire pentru pregătirea din acest raport. Aș dori, de asemenea, să le mulțumim
pacient, care este în prezent în viață, pentru sprijinul ei permițându-ne să prezentăm un raport în acest caz. În cele din urmă, suntem foarte recunoscător pentru furnizarea oncologiei înregistrări de către Royal Northshore Hospital, Sydney,
Australia.
Referințe
[1] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Statisticile globale privind cancerul. CA
Cancer J Clin 1999; 49: 33-64.
[2] Richards MA, Stockton D, Babb P, Coleman MP. Cat de mult
decesele au fost evitate prin îmbunătățirea cancerului
supravieţuire. Br Med. J 2000; 320: 895-8.
[3] McCance KL, Huether SE. Fiziopatologia: biologica
bază pentru boală la adulți și copii, ed. Missouri:
Mosby-Year Book Inc .; 1998.
[4] Koike T, Terashima M, Takizawa T, Watanabe T, Saito M,
Kurita Y, și colab. Un caz rezecat de tip hilar dublu primar
cancerul pulmonar după brahiterapia endobronhială. plămân
Cancer 1998; 19: 37-44.
[5] Mosberg WH. Tratamentul cu cancer de lungă durată de 12 ani
metastaze la nivelul creierului. J Am Med Assoc 1976; 235 (25):
2745-6.
[6] Sugio K, Sakada T, Saito G, Maruyama R, Nishioka K, Tominaga
R și colab. Rezecția extinsă a arterei pulmonare
și aorta pentru cancerul pulmonar primar: raportul unui caz. J
Cardiovasc Surg 1999; 40: 749-51.
[7] Muntele CF. Revizuiri în sistemul internațional de etapizare
cancer de plamani. Chest1997; 111 (6): 1710-7.
[8] Feld R, Ginsberg RJ, DG Payne, Shepherd FA. Lung. În:
Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, editori.
Oncologie clinică. Singapore: Harcourt Asia Pte. Ltd .;
2000. p. 1416.
[9] Liu CA, Peng M. Dictionarul chinezesc anti-cancer de plante
medicament. Hubei: Hubei Science and Technology Press;
1994.
[10] Wang BX. Farmacologie modernă a medicamentelor din China pe bază de plante.
Tianjin: știința și tehnologia Tianjin; 1997.
[11] Wong BY, Lau BH, Jia TY, Wan CP. Oldenlandia diffusa
și Scutellaria barbata augmentmacrophage oxidativ
izbucnește și inhibă creșterea tumorală. Cancer Biother Radiopharm
1996; 11 (1): 51-6.
[12] Kim SK, Ryu SY, No J, Choi SU, Kim YS. Alcaloizi citotoxici
de la Houttuynia cordata. Arch Pharm Res 2001; 24 (6): 518-
21.
[13] Konoshima T, Takasaki M, Tokuda H. Activitatea anticancerogenă
din rădăcinile lui Panax notoginseng. II. Biol Pharm Bull
1999; 22 (10): 1150-2.
[14] Gao H, Wang F, Lien EJ, MD Trousdale. imunostimulatoare
polizaharide de la Panax notoginseng. Pharm Res
1996; 13 (8): 1196-200.
[15] Fujimoto Y, Satoh M, Takeuchi N, Kirisawa M. Cytotoxic
acetilene de la Panax quinquefolium. Chem Pharm Bull
(Tokyo) 1991; 39 (2): 521-3.
[16] Wang M, GuilbertLJ, Ling L, Li J, Wu Y, Xu S, și alții. imunomodulator
activitatea CVT-E002, un extract de proprietate
din ginseng din America de Nord (Panax quinquefolium).
J Pharm Pharmacol 2001; 53 (11): 1515-23.
[17] Everson TC, Cole WH. Regresia spontană a cancerului.
Philadelphia: WB Saunders; 1966.
[18] Kappauf H, Gallmeier WM, Wunsch PH, Mittelmeier HO,
Birkmann J, Buschel G și colab. Remisie spontană completă
la un pacient cu pulmonar metastatic non-celulă mică
cancer: raport de caz, revizuirea literaturii și discuții
a posibilelor căi biologice implicate. Ann Oncol
1997; 8 (10): 1031-9.
[19] Chang WY. Regresia spontană completă a cancerului:
patru rapoarte de caz, revizuirea literaturii și discuții
a posibilelor mecanisme implicate. Hawaii M
Liang HL1, Xue CC, Li CG.,
RMIT Chinese Medicine Research Group, Bundoora West Campus, RMIT University, PO. Box 71, Bundoora, Vic. 3083, Australia
Există informații limitate despre timozina α1 (Tα1) ca terapie imunomodulatoare adjuvantă, fie utilizată singură, fie combinată cu alte tratamente, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Acest studiu și-a propus să evalueze efectul tratamentului adjuvant cu Tα1 asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu NSCLC fără margini (R0) rezecate în stadiul IA-IIIA.
Metode:
Au fost incluși un total de 5746 de pacienți cu NSCLC în stadiu patologic IA-IIIA care au suferit rezecție R0. Pacienții au fost împărțiți în grupul Tα1 și grupul de control în funcție de faptul că au primit sau nu Tα1. A fost efectuată o analiză de potrivire a scorului de înclinație (PSM) pentru a reduce părtinirea, rezultând 1027 de perechi de pacienți.
Rezultate:
După PSM, caracteristicile clinicopatologice inițiale au fost similare între cele două grupuri. Ratele de supraviețuire fără boală (DFS) pe 5 ani și supraviețuirea globală (OS) au fost semnificativ mai mari în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control. Analiza multivariabilă a arătat că tratamentul cu Tα1 a fost asociat în mod independent cu un prognostic îmbunătățit. O durată mai lungă a tratamentului cu Tα1 a fost asociată cu îmbunătățirea OS și DFS. Analizele subgrupurilor au arătat că terapia cu Tα1 ar putea îmbunătăți DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, indicele de comorbiditate Charlson (CCI), statutul de fumat și stadiul patologic de metastază tumorală-nodul (TNM), în special pentru pacienții cu non -NSCLC cu celule scuamoase și fără terapie țintită.
Concluzie:
Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă poate îmbunătăți semnificativ DFS și OS la pacienții cu NSCLC după rezecția R0, cu excepția pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și a celor care primesc terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.
Introducere
Cancerul pulmonar este principala cauză a deceselor cauzate de cancer pentru bărbați și femei la nivel global. [ 1 ] Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 85% din cazuri. [ 2 ] Selecția opțiunilor terapeutice pentru NSCLC se bazează pe sistemul de clasificare tumoral-nod-metastaza (TNM). Rezecția chirurgicală completă este cel mai eficient tratament pentru pacienții cu boală în stadiul I și II și boala în stadiul IIIA rezecabil. [ 3 ]Recidiva postoperatorie este cea mai importantă problemă care afectează supraviețuirea pacientului. Deși terapia adjuvantă (cum ar fi chimioterapia, radioterapia și terapia țintită) a fost îmbunătățită în ultimele decenii, supraviețuirea globală (SG) rămâne slabă. Frecvența recidivelor postoperatorii crește odată cu stadiul tumoral, variind de la 15% în stadiul IA la 60% în stadiul IIIA, [ 3 ] rezultând o scădere a ratei de supraviețuire așteptată la 5 ani după intervenție chirurgicală de la 90% la 41%. [ 4 ] Prin urmare, explorarea tratamentelor adjuvante eficiente este importantă pentru a reduce riscul de recurență și pentru a îmbunătăți prognosticul.
Tratamentul cancerului intră în era imunoterapiei. Această terapie poate ajuta sistemul imunitar în atacarea și eradicarea celulelor canceroase prin îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral și inversarea toleranței imune față de tumoră. Imunoterapia cancerului poate fi clasificată pe scară largă în două categorii generale: activă și pasivă. [ 5 ] Abordarea activă include inducerea unui răspuns imun direcționat către tumoră prin vaccinare cu antigene asociate tumorii. [ 6 ] Imunoterapiile pasive includ imunostimulare nespecifică, anticorpi monoclonali și inhibitori ai punctelor de control imun, precum și abordări adoptive de transfer de celule folosind limfocite care infiltrează tumori sau celule T modificate genetic. [6 ]
Terapia imunomodulatoare, ca tip de stimulare imună nespecifică, a fost utilizată pe scară largă ca terapie adjuvantă și poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung ale pacienților cu cancer. [ 7 – 10 ] Timozina α1 (Tα1) este unul dintre imunomodulatoarele utilizate în mod obișnuit și constă dintr-o peptidă acidă acetilată N-terminală care conține 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3108 Da. [ 11 ] Tratamentul Tα1 combinat cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru pacienții cu NSCLC nechirurgical este asociat cu parametrii imunitari îmbunătățiți și supraviețuirea prelungită fără progresie (PFS) și OS. [ 10 , 12 – 14 ]Cu toate acestea, nu a fost confirmat dacă Tα1 poate îmbunătăți prognosticul pe termen lung al pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă. Prezentul studiu și-a propus să evalueze impactul Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă.
Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Spitalului din China de Vest, Universitatea Sichuan (nr. 2020-344). Consiliul de revizuire instituțional a renunțat la consimțământul informat din cauza naturii retrospective a studiului.
Pacienții
Pacienții consecutivi care au suferit o intervenție chirurgicală pentru NSCLC primar între mai 2005 și decembrie 2018 au fost identificați din Baza de date Western China Lung Cancer Database (WCLCD), West China Hospital, Universitatea Sichuan. Datele nu conțineau informații identificabile despre pacient. Pacienții au fost stadializați în conformitate cu cea de-a șaptea ediție a sistemului de stadializare TNM al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) pentru cancerul pulmonar.
Criteriile de excludere au fost stadiul patologic 0 (adică, carcinom in situ ), boala IIIB sau IV, marginea chirurgicală pozitivă (R1 sau R2), lipsa datelor privind stadializarea, antecedentele de malignitate, lipsa datelor privind utilizarea imunomodulatoare postoperatorii, terapia adjuvantă. utilizarea altor peptide timice sintetice (de exemplu, timozină sau timopentină) sau moartea în decurs de 90 de zile după operație, indiferent de cauze.
Pacienții au fost grupați în grupul Tα1 sau grupul de control, în funcție de faptul că Tα1 a fost utilizat sau nu după intervenție chirurgicală.
Colectare de date
Duratele tuturor prescripțiilor au fost calculate pentru a determina durata administrării Tα1. Au fost colectate date clinicopatologice, inclusiv anul intervenției chirurgicale, vârsta la intervenție chirurgicală (dihotomizată în funcție de vârsta medie de 59 de ani), sex, indicele de masă corporală (IMC), antecedente de comorbiditate conform Charlson Comorbidity Index (CCI), [ 15 . ] statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM, terapia neoadjuvantă, terapia adjuvantă și informațiile de urmărire.
Urmare
Toți pacienții au fost urmăriți conform standardelor instituționale stabilite, adică la fiecare 3 până la 6 luni în primii 5 ani după operație și anual după aceea. La fiecare urmărire au fost efectuate tomografie computerizată (CT) toracică și abdominală superioară și imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală (IRM) sau CT. Scintigrafia osoasă a întregului corp a fost efectuată anual. O urmărire telefonică a fost efectuată pentru pacienții din locații geografice îndepărtate și urmată la un spital local. OS a fost calculat ca timpul de la operație până la deces din orice cauză sau ultima urmărire. Supraviețuirea fără boală (DFS) a fost definită ca perioada de la data intervenției chirurgicale până la orice recidivă locală sau la distanță sau deces sau ultima urmărire. Datele de supraviețuire și terapie postoperatorie au fost înregistrate în WCLCD de la Spitalul West China, Universitatea Sichuan.
Analiza statistică
Caracteristicile de bază sunt prezentate sub formă de numărări și proporții. Testul chi-pătrat al lui Pearson sau testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a compara frecvențele măsurilor categorice. Pentru a minimiza distorsiunea de selecție între cele două grupuri, potrivirea scorului de înclinație (PSM) a fost efectuată folosind R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018) și pachetul MatchIt (Daniel Ho, 2018). Modelul de regresie logistică a fost folosit ca model de legătură. Pentru ca ajustarea regresiei să fie de încredere, diferențele medii standardizate ale tuturor variabilelor de confuzie incluse au fost solicitate în limitele recomandate de -0,25 și 0,25. [ 16 ]Au fost incluse următoarele variabile de confuzie statistic diferite: anul intervenției chirurgicale, sexul, CCI, statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul TNM patologic, terapia neoadjuvantă și terapia adjuvantă. În cele din urmă, pacienții au fost potriviți 1:1, fără înlocuire, utilizând o abordare a celui mai apropiat vecin fără o lățime prestabilită a șublerului. Metoda Kaplan-Meier a fost folosită pentru a genera curbele OS și DFS înainte și după PSM. Diferențele dintre curbe au fost analizate folosind testul log-rank. Analizele univariabile și multivariabile pentru OS și DFS au fost efectuate folosind modelul de regresie a hazardului proporțional Cox înainte și după PSM. Analizele de subgrup ale OS și DFS au fost, de asemenea, efectuate prin modelul de regresie a hazardului proporțional Cox după PSM. Nivelul de semnificație statistică a fost stabilit la 0,05. Toate comparațiile au fost cu două cozi. Testele statistice au fost efectuate folosind SAS pentru Windows (versiunea 9.4, SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) și R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018).
Au fost incluși un total de 5746 de pacienți (1027 în grupul Tα1 și 4719 în grupul de control) [Figura[Figura 1].1]. Dintre toți pacienții ( n = 5746), 2878 (50,1%) aveau vârsta ≥59 de ani și 3151 (54,8%) erau bărbați. În grupul Tα1 ( n = 1027), 513 (50,0%) aveau vârsta ≥59 de ani și 456 (44,4%) erau bărbați; aceste numere au fost de 50,1% (2365/4719) și respectiv 57,1% (2695/4719), în grupul de control. Toți pacienții din grupul Tα1 au început medicația Tα1 de la 1 lună la 3 luni după intervenție chirurgicală. Doza a fost de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână, dozele fiind separate de 3 până la 4 zile. Grupul de control a fost lipsit de orice imunomodulatori după intervenție chirurgicală. În grupul Tα1, cele mai multe operații au fost efectuate în perioada târzie a studiului (2012–2018) ( χ 2 = 48,907, P <0,0001). Raportul femei-bărbați a fost mai mare în grupul Tα1 ( χ2 = 55,002, P < 0,0001). Au fost mai mulți pacienți cu scoruri CCI mai mari (3 și 4–8) ( χ 2 = 31,749, P <0,0001), dar mai puțini fumători în grupul Tα1 ( χ 2 = 59,925, P < 0,0001). Chirurgia toracică asistată video (VATS) a fost efectuată mai frecvent în grupul Tα1 ( χ 2 = 75,341, P < 0,0001), precum și sublobectomia ( χ 2 = 18,921, P < 0,0001). Au existat mai mulți pacienți cu adenocarcinom în grupul Tα1 ( χ 2 = 62,459, P < 0,0001). Proporția pacienților cu un stadiu patologic mai precoce (IA și IB) a fost mai mare în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control ( χ 2 = 104,796, P < 0,0001). Mai mulți pacienți au primit terapie neoadjuvantă în grupul de control ( χ 2 = 4,285, P = 0,0385). În grupul Tα1, 692 din 1027 de pacienți au fost tratați postoperator cu Tα1 singur, 164 cu Tα1 combinat cu chimioterapie, 58 combinat cu terapie țintită, 51 combinat cu chimioradioterapie, 27 combinat cu chimioterapie plus terapie țintită și 35 combinat cu chimioradioterapie plus terapie țintită . Dintre cei 4719 pacienți din grupul de control, 3297, 1207, 290, 534, 186 și 232 de pacienți nu au primit niciun tratament, chimioterapie, terapie țintită, chimioradioterapie, chimioterapie plus terapie țintită și, respectiv, chimioradioterapie plus terapie țintită după intervenție chirurgicală. Niciun pacient din niciunul dintre grupuri nu a primit inhibitori ai punctelor de control imun.
Diagrama flux a selecției pacientului. NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici; Tα1: Timozină α1.
După PSM, s-au obținut 1027 de perechi de pacienți și nu au existat diferențe semnificative în toate variabilele menționate mai sus. Caracteristicile clinice ale celor două grupuri, atât înainte, cât și după PSM, sunt prezentate în tabelTabelul 11.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale în populația totală de studiu.
Datele sunt afișate ca n (%). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis; VATS: Chirurgie toracică video-asistată.
Rezultatele supraviețuirii
Până în decembrie 2019, urmărirea mediană a fost de 25 (interval, 4-160) luni pentru pacienții nepotriviți și de 26 (interval, 4-159) luni pentru pacienții potriviți. Înainte de PSM, au existat 10 (1,0%) și 67 de pacienți (1,4%) pierduți la urmărire în grupurile Tα1 și, respectiv, de control. După PSM, 10 (1,0%) și, respectiv, 9 pacienți (0,9%) din grupul Tα1 și grupul de control au fost pierduți de urmărire. Atât înainte, cât și după PSM, DFS la 5 ani a fost mai mare în grupul Tα1 decât în grupul de control (înainte de potrivire: 77,3% vs. 57,9%, P < 0,0001; după potrivire: 77,3% vs. 64,7%, P < 0,0001 ). Diferențe similare au fost observate și pentru OS (înainte de potrivire: 83,3% vs. 65,6%, P < 0,0001; după potrivire: 83,3%vs. _ 72,7%, P <0,0001) [Figura[Figura 22].
Curbele Kaplan-Meier pentru DFS (A, B) și OS (C, D) ale pacienților dintre grupul Tα1 și grupul de control din cohorta nepotrivită și potrivită. DFS: Supraviețuire fără boală; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.
Analizele univariabile și multivariabile pentru DFS și OS înainte de PSM sunt prezentate în tabelele suplimentare 1 și 2. Rezultatele după PSM sunt prezentate în tabeleTabelele 22șiși3.3. În analizele univariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1, perioada ulterioară a intervenției chirurgicale (2012–2018), vârsta < 59 de ani, sexul feminin, scorurile CCI de 0, antecedentele de nefumat, adenocarcinomul și stadiul patologic incipient au fost asociate cu DFS și OS mai bune. . În analizele multivariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1 (DFS: hazard ratio [HR], 0,655; 95% interval de încredere [IC], 0,533–0,805; P <0,0001; OS: HR, 0,548; 95% CI, 0,426–0,705; P < 0,0001) și stadiul patologic incipient (toate etapele, P < 0,0001 vs. IA pentru DFS și OS) au fost asociate în mod independent cu DFS și OS mai bune, în timp ce subtipurile non-adenocarcinom și non-squamous carcinom (DFS: HR, 1,706; 95). % CI, 1,188–2,449; P = 0,0038; OS: HR, 2,019; 95% CI, 1,333–3,058; P = 0,0009), au fost asociate independent cu DFS și OS mai proaste [Tabele[Tabelele 22șiși33].
masa 2
Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru DFS după PSM.
Analiza univariabilă
Model multivariabil
Variabile
HR
95% CI
Valoarea P
HR
95% CI
Valoarea P
Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu)
0,618
0,505–0,758
0,0001
0,655
0,533–0,805
<0,0001
Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011)
0,606
0,476–0,772
<0,0001
0,884
0,692–1,131
0,3277
Vârsta (ani, ≥59 vs. <59)
1.420
1.155–1.745
0,0009
1.252
0,880–1,781
0,2108
Sex (bărbat vs. femeie)
1.828
1.489–2.245
<0,0001
1.166
0,856–1,589
0,3297
CCI ( vs. 0)
1
1.145
0,814–1,610
0,4367
0,940
0,663–1,333
0,7292
2
1.341
0,968–1,859
0,0778
0,924
0,598–1,426
0,7204
3
1.327
0,935–1,884
0,1128
0,805
0,497–1,305
0,3794
4–8
1.668
1.173–2.371
0,0044
1.244
0,758–2,042
0,3883
IMC (kg/m2 , față de ≤24 )
24 până la <28
0,941
0,750–1,182
0,6039
0,922
0,729–1,165
0,4961
≥28
1.259
0,780–2,031
0,3452
1.102
0,674–1,800
0,6995
Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost)
0,535
0,438–0,655
<0,0001
0,886
0,646–1,213
0,4496
Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom)
Numărul total de pacienți din regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027 fiecare grup). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.
Tabelul 3
Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru OS după PSM.
Analiza univariabilă
Model multivariabil
Variabile
HR
95% CI
Valoarea P
HR
95% CI
Valoarea P
Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu)
0,505
0,394–0,646
<0,0001
0,548
0,426–0,705
<0,0001
Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011)
0,700
0,525–0,933
0,0149
0,911
0,681–1,218
0,5286
Vârsta (ani, ≥59 vs. <59)
1.769
1.366–2.289
<0,0001
1.554
0,981–2,462
0,0604
Sex (bărbat vs. femeie)
2.031
1.576–2.617
<0,0001
1.089
0,740–1,603
0,6641
CCI ( vs. 0)
1
0,861
0,552–1,341
0,5068
0,686
0,435–1,082
0,1052
2
1.249
0,836–1,867
0,2781
0,808
0,462–1,414
0,4551
3
1.499
0,987–2,277
0,0577
0,858
0,467–1,578
0,6226
4–8
1.853
1.216–2.821
0,0041
1.299
0,695–2,429
0,4123
IMC (kg/m2 , față de ≤24 )
24 până la <28
0,945
0,720–1,239
0,6807
0,886
0,669–1,173
0,3964
≥28
0,676
0,317–1,440
0,3102
0,511
0,236–1,106
0,0881
Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost)
0,475
0,372–0,606
<0,0001
0,772
0,526–1,132
0,1846
Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom)
Numărul total de pacienți în regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027/grup).
IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.
Durata medicatiei
Pentru a investiga efectul duratei medicației asupra rezultatelor pe termen lung, pacienții din grupul Tα1 au fost împărțiți în trei grupuri: < 12 luni ( n = 375), 12 până la 24 luni ( n = 282) și > 24 de luni ( n = 370). Durata mediană a medicației a fost de 4, 18 și, respectiv, 36 de luni. Urmărirea mediană a fost de 20 (interval, 4-159) luni. Au existat diferențe semnificative în DFS și OS între cele trei subgrupuri. Ratele DFS pe 5 ani pentru cele trei grupuri au fost de 66,1%, 81,0% și, respectiv, 84,7%. Ratele OS pe 5 ani au fost de 64,5%, 83,7% și, respectiv, 92,2% [Figura[Figura 33].
Curbele Kaplan-Meier pentru (A) DFS și (B) OS bazate pe durata administrării. DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: Supraviețuire generală.
Analize de subgrup pentru OS și DFS
Pentru a identifica ce subgrupuri specifice au avut mai multe șanse de a beneficia de tratamentul adjuvant cu Tα1, analizele de subgrup pentru OS și DFS au fost efectuate după PSM. Pacienții au fost împărțiți în subgrupuri în funcție de vârsta medie, sex, IMC, ICC, statutul de fumat, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM și terapia adjuvantă.
Pacienții din diferitele subgrupe de vârstă, sex, statutul de fumat și stadiul patologic TNM au beneficiat de tratament adjuvant cu Tα1 atunci când au luat în considerare DFS și OS [Figura[Figura 4].4]. În ceea ce privește comorbiditățile, deși numai acei pacienți cu CCI 0 și 1 au avut DFS îmbunătățit în grupul Tα1, toate subgrupurile au prezentat o OS mai bună. Pacienții cu IMC > 28 kg/m 2 și cei cu carcinom cu celule scuamoase ar putea să nu beneficieze de injecția postoperatorie cu Tα1. Mai mult, în ceea ce privește combinația cu alte medicamente adjuvante, pacienții fără terapie adjuvantă postoperatorie și cei care au primit chimioterapie singuri au avut DFS și OS mai bune în grupul Tα1, în timp ce cei care au primit chimioradioterapie au avut un OS mai bun. Pacienții care au primit terapie țintită nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1.
Analiza de subgrup a (A) DFS și (B) OS între grupul Tα1 și grupul de control din cohorta potrivită. CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.
Acest studiu a arătat un avantaj semnificativ de supraviețuire al terapiei Tα1 la pacienții cu NSCLC și rezecție R0. A dat o rată de DFS pe 5 ani de 77,3% și o rată de OS pe 5 ani de 83,3%, în timp ce pacienții fără terapie cu Tα1 au avut rate DFS și OS de 64,7% și, respectiv, 72,7%. Combinând rezultatele analizelor de regresie Cox univariabile și multivariabile, sugerează în mod rezonabil că terapia cu Tα1 este un predictor independent al DFS și OS. În plus, analizele de subgrup au arătat că Tα1 ca terapie imunomodulatoare a îmbunătățit DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, CCI, statutul de fumat și stadiul TNM patologic, în special pentru pacienții cu NSCLC non-squamous și fără terapie țintită.
Ca imunomodulator pentru terapia cancerului, Tα1 a fost utilizat în cancerul hepatic, melanom și cancer pulmonar de zeci de ani, [ 12 ] dar eficacitatea și siguranța sa în NSCLC nu au fost bine caracterizate. S-a confirmat că combinația de ciclofosfamidă, interferon murin α/β și Tα1 are un anumit efect asupra tratamentului cancerului pulmonar avansat la modele de șoarece [ 17 ] și, de asemenea, s-a demonstrat că Tα1 ar putea inhiba creșterea plămânului. celulele canceroase și prelungesc supraviețuirea la modelele de șoarece. [ 18 ] Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi clinice solide cu privire la efectele Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar. Primul studiu clinic pentru tratamentul NSCLC cu Tα1 a fost raportat de Schulofet al [ 14 ] în 1985. Studiul respectiv a arătat că tratamentul cu Tα1 după radioterapie a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii fără recurență (RFS) și OS pentru pacienții cu NSCLC. Totuși, acel studiu a înrolat doar 42 de pacienți cu o scurtă urmărire (8-108 săptămâni). Mai multe mecanisme ar putea fi legate de eficacitatea Tα1 în îmbunătățirea rezultatelor. Tα1 poate declanșa diferențierea celulelor stem hematopoietice umane CD34 + în celule T CD3 + CD4 + , [ 19 ]care joacă un rol crucial în supravegherea imună a tumorii și în eliminarea agenților patogeni. Tα1 are efecte imunomodulatoare prin creșterea în primul rând a capacității celulelor T de a produce o varietate de citokine, cum ar fi interleukina (IL)-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, interferon-α și interferon -γ și creșterea în continuare a eficienței maturizării celulelor T. [ 20 ] Ta1 poate promova, de asemenea, celulele dendritice, celulele natural killer (NK) și activitatea macrofagelor. [ 21 – 23 ] Mai mult, Tα1 crește expresia complexului major de histocompatibilitate clasa I (MHC-I) în celulele limfoide. [ 24 ]Dereglarea sistemului imunitar joacă un rol semnificativ în progresia cancerului. Pe lângă aceste efecte imunomodulatoare, Tα1 poate exercita efecte antitumorale acționând direct asupra celulelor tumorale. Moody și colab . [ 25 ] au descoperit că receptorii Tα1 biologic activi au fost prezenți pe celulele NSCLC NCI-H1299, iar Tα1 ar putea inhiba creșterea cancerului pulmonar in vivo și in vitro prin stimularea eliberării acidului arahidonic. Giuliani și colab . [ 24 ] au arătat că tratamentul liniilor de celule tumorale murine și umane cu Tα1 ar putea crește expresia MHC-I. [ 25 ]Studiile au dezvăluit, de asemenea, efectele antiproliferative și apoptotice ale Tα1 asupra cancerului pulmonar, cancerului de sân și celulelor leucemice. [ 18 , 26 , 27 ] Efectul imunomodulator și acțiunea directă asupra celulelor tumorale ale Tα1 ar putea fi benefice în creșterea imunității antitumorale a gazdei purtătoare de tumoră, ceea ce îmbunătățește rezultatele de supraviețuire.
Cu toate acestea, care subgrupuri specifice de pacienți sunt mai susceptibile de a beneficia de terapia Tα1 rămâne o problemă. Acest studiu sugerează beneficiile prognostice ale terapiei Tα1 în toate subgrupele de vârstă, sex, istoric de fumat, CCI și cancer pulmonar în stadiul I-III. Pacienții care nu erau eligibili pentru terapie adjuvantă (de exemplu, boala în stadiul I care nu necesită terapie adjuvantă postoperatorie) și cei care au primit chimioterapie sau chimioradioterapie adjuvantă au avut, de asemenea, beneficii în OS. Pe de altă parte, nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire în urma terapiei cu Tα1 la pacienții cu un IMC > 28 kg/m 2. Ar putea fi pentru că o doză de numai 1,6 mg ar putea fi insuficientă la pacienții obezi. Rezultatele au arătat, de asemenea, că nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire pentru carcinomul cu celule scuamoase. Pacienții care au primit terapie țintită (singur sau plus chimioterapie și chimioradioterapie) nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1. Aceste rezultate ar putea ajuta clinicienii să vizeze pacienții care ar putea beneficia de terapia Tα1.
Mai important, tratamentul cu Tα1 a condus la un beneficiu de supraviețuire în stadiile incipiente (stadiul I) și local avansat (stadiul II și IIIA). Pentru pacienții cu NSCLC stadiul I, intervenția chirurgicală cu intenție curativă este tratamentul standard, dar aproximativ 30% până la 40% dintre pacienții postoperatori mor din cauza bolii recurente. [ 28 ] Indicația tratamentului adjuvant rămâne o chestiune de dezbatere, [ 29 ]și încă nu există un regim standard de tratament adjuvant pentru pacienții în stadiul I. Rezultatele studiului nostru au o valoare orientativă pentru tratamentul adjuvant al NSCLC stadiul I și ar putea oferi o opțiune de tratament adjuvant pentru acești pacienți. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină este recomandată pentru NSCLC în stadiul II și IIIA rezecat cu R0 pentru a eradica orice celule canceroase rămase și a prelungi supraviețuirea. [ 30 ] Au fost raportate mai multe studii clinice care evaluează Tα1 cu chimioterapie. Garaci și colab . [ 31 ]a demonstrat că chimioimunoterapia secvenţială bazată pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi interferon-α2a ar putea îmbunătăţi rata de răspuns la chimioterapie. În mod similar, tratamentul combinat cu Tα1 și interferon-α în doză mică după ifosfamidă a sporit ratele de răspuns în comparație cu chimioterapia în monoterapie (33% față de 10%). [ 13 ] O meta-analiză recentă a 27 de studii randomizate controlate, incluzând 1925 de pacienți cu NSCLC în stadiu avansat din China, a evaluat Tα1 și terapia combinată cu chimioterapie în comparație cu chimioterapia în monoterapie și a arătat că adăugarea de Tα1 ar putea îmbunătăți imunitatea antitumorală, răspunsul tumoral, calitatea. de viață și rata de SO pe 1 an. [ 10 ]Rezultatele acestui studiu sunt în concordanță cu studiile anterioare, iar OS a fost semnificativ mai lung la pacienții cu chimioterapie combinată cu Tα1. Ar putea beneficia de rata de răspuns crescută a chimioterapiei. Pe lângă chimioterapie, terapia țintită adjuvantă postoperatorie este una dintre modalitățile alternative de tratament pentru pacienții cu mutații genetice sensibile. [ 32 ]Cu toate acestea, nu există studii clinice anterioare despre eficacitatea Tα1 combinată cu terapia țintită pentru cancerul pulmonar. Descoperirile acestui studiu sugerează că nu există beneficii DFS la pacienții tratați cu terapie țintită și terapie țintită plus alte terapii combinate cu Tα1. Indică faptul că Tα1 ar putea să nu fie sinergic cu terapia țintită sau că efectul terapiei țintite în tumorile sensibile este mai puternic și maschează efectul Tα1.
O altă problemă care îi deranjează pe clinicieni este cât timp trebuie administrat Tα1. Acest studiu sugerează diferențe semnificative în DFS și OS între <12 luni, 12 până la 24 luni și >24 luni de terapie cu Tα1. Prin urmare, recomandăm ca durata medicației să fie de preferință > 24 de luni. Totuși, ar trebui confirmat prin studii prospective.
În acest studiu, nu au existat evenimente adverse grave legate de medicament care să afecteze supraviețuirea pacienților și nici evenimente adverse care să ducă la întreruperea tratamentului cu Tα1. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță. Tα1 a fost bine tolerat de toți pacienții.
Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, deși am încercat să echilibrăm variabilele dintre cele două grupuri folosind PSM, distorsiunea de selecție și confuzia neobservată asociate cu natura retrospectivă a studiului nu pot fi eliminate. În al doilea rând, generalizarea rezultatelor observate în analizele de subgrup la practica clinică trebuie analizată cu atenție deoarece dimensiunea eșantionului pentru unele subseturi din această serie a fost mică. În al treilea rând, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group a lipsit la majoritatea pacienților. În cele din urmă, datele au fost obținute de la o singură instituție. Astfel, sunt încurajate mai multe studii din alte instituții, de preferință studii multicentrice, pentru a ne valida rezultatele.
În concluzie, studiul de față sugerează că Tα1 ca terapie adjuvantă ar putea întârzia recurența și prelungi OS la pacienții cu NSCLC în stadiul I-III după rezecție fără margini, cu excepția pacienților cu carcinom scuamos și a celor care au primit terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.
Acest studiu a fost susținut de granturi din proiectul 1.3.5 pentru discipline de excelență, West China Hospital, Universitatea Sichuan (nr. ZYGD18021 și ZYJC18009).
Cum să citez acest articol: Guo CL, Mei JD, Jia YL, Gan FY, Tang YD, Liu CW, Zeng Z, Yang ZY, Deng SY, Sun X, Liu LX. Impactul timozinei α1 ca terapie imunomodulatoare asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici după rezecția R0: o analiză de potrivire a scorului de propensitate. Chin Med J 2021;134:2700–2709. doi: 10.1097/CM9.0000000000001819
Conținut digital suplimentar este disponibil pentru acest articol.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancer pulmonar fără celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc 2008; 83 :584–594. doi: 10.4065/83.5.584. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Ghysen K, Vansteenkiste J. Imunoterapia la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecabil în stadiu incipient . Curr Opin Oncol 2019; 31 :13–17. doi: 10.1097/CCO.0000000000000497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al.. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor de etape TNM în următoarea (a șaptea) ediție a clasificarea TNM a tumorilor maligne . J Thorac Oncol 2007; 2 :706–714. doi: 10.1097/JTO.0b013e31812f3c1a. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Sambi M, Bagheri L, Szewczuk MR. Provocări actuale în imunoterapia cancerului: abordări multimodale pentru a îmbunătăți eficacitatea și ratele de răspuns ale pacienților . J Oncol 2019; 2019 :4508794.doi: 10.1155/2019/4508794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Goel G, Sun W. Imunoterapia cancerului în practica clinică – trecut, prezent și viitor . Chin J Cancer 2014; 33 :445–457. doi: 10.5732/cjc.014.10123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond . Ann NY Acad Sci 2012; 1270 :8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al.. Studiu randomizat mare de timozină alfa 1, interferon alfa sau ambele în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic . J Clin Oncol 2010; 28 :1780–1787. doi: 10.1200/jco.2009.25.5208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al.. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun . Expert Opin Biol Ther 2018; 18 :77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Zeng FL, Xiao Z, Wang CQ, Jiang Y, Shan JL, Hu SS și colab.. Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici în China: o revizuire sistematică și meta- analiza a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA . Int Immunopharmacol 2019; 75 :105747.doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
King R, Tuthill C. Modularea imunității cu tratament cu timozină alfa 1 . Vitam Horm 2016; 102 :151–178. doi: 10.1016/bs.vh.2016.04.003. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL și colab.. A reappraisal of thymosin alpha1 in cancer therapy . Front Oncol 2019; 9 :873.doi: 10.3389/fonc.2019.00873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial . Anticancer Res 1996; 16 :1001–1004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW, Jr, și colab.. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunorestauratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar . J Biol Response Mod 1985; 4 :147–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare . J Chronic Dis 1987; 40 :373–383. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Stuart EA. Metode de potrivire pentru inferența cauzală: o revizuire și o privire înainte . Stat Sci 2010; 25 :1–21. doi: 10.1214/09-STS313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci . Cancer Immunol Immunother 1990; 32 :154–160. doi: 10.1007/BF01771450. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar . Ann NY Acad Sci 2007; 1112 :297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Knutsen AP, Freeman JJ, Mueller KR, Roodman ST, Bouhasin JD. Thymosin-alfa1 stimulează maturarea celulelor stem CD34+ în celule CD3+4+ într-un model in vitro de cocultură a organelor epiteliului timic . Int J Immunopharmacol 1999; 21 :15–26. doi: 10.1016/s0192-0561(98)00060-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Goldstein AL, Goldstein AL. De la laborator la pat: aplicații clinice emergente ale timozinului alfa 1 . Expert Opin Biol Ther 2009; 9 :593–608. doi: 10.1517/14712590902911412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Serrate SA, Schulof RS, Leondaridis L, Goldstein AL, Sztein MB. Modularea activității citotoxice a celulelor ucigașe naturale umane, a producției de limfokine și a expresiei receptorului de interleukină 2 de către hormonii timici . J Immunol 1987; 139 :2338–2343. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother 1983; 15 :78–83. doi: 10.1007/BF00199694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Serafino A, Pica F, Andreola F, Gaziano R, Moroni N, Moroni G și colab.. Timozina alfa1 activează fagocitoza mediată de receptorul complementului în macrofagele umane derivate din monocite . J Innate Immun 2014; 6 :72–88. doi: 10.1159/000351587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S și colab.. Thymosin-alpha1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional . Eur J Immunol 2000; 30 :778–786. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::aid-immu778>3.0.co;2-i. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res 1993; 53 :5214–5218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Fan YZ, Chang H, Yu Y, Liu J, Wang R. Thymosin alpha1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în liniile celulare de leucemie umană . Peptide 2006; 27 :2165–2173. doi: 10.1016/j.peptides.2006.03.012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Guo Y, Chang H, Li J, Xu XY, Shen L, Yu ZB și colab.. Timozina alfa 1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în celulele cancerului de sân prin inhibarea mediată de PTEN a căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR . Apoptoza 2015; 20 :1109–1121. doi: 10.1007/s10495-015-1138-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E, Han Y, Guo M, Ames S și colab.. Markeri de metilare ADN și recurență precoce în cancerul pulmonar în stadiul I. N Engl J Med 2008; 358 :1118–1128. doi: 10.1056/NEJMoa0706550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Martinez-Terroba E, Behrens C, de Miguel FJ, Agorreta J, Monso E, Millares L, et al.. O nouă semnătură prognostică bazată pe proteine îmbunătățește stratificarea riscului pentru a ghida managementul clinic la pacienții cu adenocarcinom pulmonar în stadiu incipient . J Pathol 2018; 245 :421–432. doi: 10.1002/path.5096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J, et al.. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecat complet . N Engl J Med 2004; 350 :351–360. doi: 10.1056/NEJMoa031644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Giulia MD, D’Aprile M, Favalli C, et al.. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate folosind cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a . Eur J Cancer 1995; 31A :2403–2405. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Wu YL, Herbst RS, Mann H, Rukazenkov Y, Marotti M, Tsuboi M. ADAURA: Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat al osimertinib versus placebo în NSCLC în stadiu incipient pozitiv pentru mutația EGFR după rezecția chirurgicală completă . Clin Lung Cancer 2018; 19 :e533–e536. doi: 10.1016/j.cllc.2018.04.004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor.
Abstract
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, cancer hepatic, fitochimice, compuși naturali, metastaze
Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, dar este pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [ 1 ]. Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele de mortalitate pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ].]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.
În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].
Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni ale țesuturilor nețintite și de efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].
Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular
Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [ 24 ]. Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.
Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ] , emodin [ 36, 37 ], 3 39, 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].
Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.
În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.
3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC
Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.
Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.
tabelul 1
Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.
Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.
Inhibarea tranziției epiteliului la mezenchimal prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)
In vitro
HepG2, SMMC-7721
Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.
Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoză indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.
Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.
Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.
Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere
Quercetină
In vitro In vivo
HepG2
Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă
Fisetin
In vitro
HepG2,
Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.
Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.
Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-cadherin; reduce MMP-2 și MMP-9.
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.
Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza
TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ), 5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
Oral
Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid
600 mg sau 800 mg de două ori pe zi
Oral
Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.
Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul
Faza II Faza I
Interferența sintezei ADN-ului
125 mg/m 2 săptămânal Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae
Terapia Jianpi Huayu
Hepatectomie
Studiu clinic randomizat
Îmbunătățește funcția imunitară
Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
Nespecificat
Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ), cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Pinellia Tuber (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), iarbă de pelin Virgate (50 g ), coajă de arecă (25 g)
Nu este specificat Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)
Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
Lipiodol marcat cu iod-131 intra-arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat
Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m 2 ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 90 mg/m 2 și 100 mg/m 2
Pe cale intravenoasă
Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce
Amestecul Shenqi
Coagularea la microunde
Studiu clinic retrospectiv
Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator
Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
Oral
Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.
Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B
40 ml de injecție Xiaoaiping
Picurare intravenoasă
Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.
Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake
Nici unul
Studiu controlat randomizat
Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1
Coriolus versicolor (2,4 g/zi)
Sugerat ca intravenos
Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.
Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat potențialul său medicament pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [136]137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea, IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L . Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosuseste fezabil de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.
Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [ 125 , 138 ].]. Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [ 125 , 126 , 127 ]. Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.
Terpenoide
Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurona (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor de celule HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM, respectiv 122 µM) [ 47 ]]. De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [ 47 ]. Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.
Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ].]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [ 48 ]. Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [ 48 ]. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celule HCC Huh-7 [ 50 ].]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu au fost observate anomalii la nivelul creierului, inimii, ficatului, rinichilor, tiroidei, testiculelor, stomacului, intestinului sau splinei [ 150 ].]. De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.
Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 µM [ 51]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate manifesta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ].]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.
Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusillaA. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au arătat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi nuzi BALB/c atimici au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC.52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.
Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].
Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel de expresie crescut al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze HGF+ D. kaki , sugerând D. kakiare capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD 50nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii. În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ].]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.
Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].
Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ].]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ].]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].
Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165], iar aceste efecte anti-cancer se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate redusă în comparație cu celulele de control HCC [ 58 ].]. Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [ 58 ].
Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.
Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [ 169 ]. Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [ 170 ].].
3.2. Fenolii
Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [ 172 , 173 ]. Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].
3.2.1. Flavonoide
Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.
Citrus bergamia, also known as bergamot, is a tree native to the Italian Calabria region. The juice from the citrus fruit of this tree is known to be largely composed of flavonoids, with the most abundant flavonoids in the juice being eriocitrin, neoeriocitrin, naringin, and neohesperidin [59]. When individually extracted and tested, these flavonoids have been shown to have anti-cancer effects on hepatocellular carcinoma cell lines [176,177,178]. Additionally, when tested on a normal liver cell line (L02) at doses up to 75 µM, eriocitrin caused low cytotoxicity [177]. Furthermore, as shown by Ferlazzo et al., the anticancer effect of these flavonoids persist even when the compounds are administered altogether. In the study, the treatment of HepG2 cells with 10% bergamot juice (which contains all the flavonoids mentioned above) decreased proliferation rate and induced pro-apoptotic effect. A total of 10% of bergamot juice induced cell cycle arrest in HepG2 cells in the G2 phase. This cell cycle arrest coincided with increased expression of p53 and p21 proteins, which may explain the mechanism by which cell cycle arrest occurred. Exposure to the flavonoids found in the bergamot juice also resulted in increased expression of apoptosis-related genes such as Bcl-2, caspase-8, caspase-9, caspase-3, PARP, TNF receptor (death effector domain), NF-kB, and IkB. Concurrently, anti-apoptotic genes (such as BIRC8 and Bcl-2L2) were found to be downregulated. NF-kB nuclear translocation was also found decreased. Hence, the flavonoids from bergamot juice may activate both mitochondrial intrinsic and Fas-mediated extrinsic apoptotic pathways [60].
Oroxylin A is another flavonoid, which has shown promise as a potential new treatment option for HCC. This flavonoid is isolated from the root of a mint-like plant called Scutellariae radix and has been used for thousands of years in Chinese medicine for various health conditions. Oroxylin A at 12.5, 25, and 50 µM concentrations was shown to reduce the generation of lactate and glucose in HepG2 cells under hypoxic conditions. It also inhibited the expression of HIF-1α, which is a key regulating protein of tumor cell energy metabolism under hypoxic conditions. This protein assists tumor cell survival in hypoxic and glycolytic conditions. Through suppression of HIF-1α, its downstream targets (PDK1, LDHA, and HK II) were also inhibited [61]. However, oroxylin A was also found to suppress ATP generation in normal liver cells (L02) when administered at doses up to 50 µM [61]. Other studies identified that oroxylin A increased activation of HNF-4α in HepG2 and SMMC-7721 cell lines. HNF-4α is a regulator in hepatocyte differentiation and a positive regulator of HIF-1α [62,179,180]. Oroxylin A also increases the PKM1/PKM2 ratio, leading to HNF-4α activation and subsequent differentiation of HepG2 cells and in SMMC-7721 cells at 8 and 20 µM concentrations, respectively [62]. Differentiation of these cells prevents them from proliferating uncontrollably and allows the transition into functional non-malignant cells of the liver.
Quercetin is a flavonoid found mainly in fruits and vegetables such as kales, berries, apples, red grapes, broccoli, cherries, radishes, onions, and in tea and red wine [64]. Quercetin shows regulatory effects on internal and external ROS-mediated protein kinase C signaling, preventing oxidative damage in the body through anti-oxidant activity, and inducing apoptosis in cancer cells [63,64]. In HepG2 cells, quercetin administration leads to upregulation of p53 and Bax [65,66]. Another study found that quercetin inhibited glycolysis in Bel-7402 and SMMC-7721 cells at a 50 µM dose by reducing levels of HK-2, which is a key enzyme involved in glycolysis that is overexpressed in HCC [67,181,182]. Further, glycolytic inhibition was also associated with a reduced expression of phosphorylated mTOR and Akt. Quercetin suppresses the AKT/mTOR pathways in SMMC-7721 and Bel-7402 cells in a dose-dependent manner (when tested at 12.5, 25, and 50 µM concentrations) by reducing HK-2 protein levels. Treatment with quercetin also inhibited the growth of HCC xenograft tumors in 5-week-old female nude mice when administered intraperitoneally at 50 mg/kg twice a day for 18 days. The ability of quercetin to inhibit the growth of the tumors was shown to be due to its capacity to reduce the levels of HK-2 expression [67].
A natural flavonoid, fisetin, is present in many fruits and vegetables, such as strawberries, apples, cucumbers, grapes, onions, and persimmons [183]. Fisetin has demonstrated its anti-oxidative, anti-metastatic, and apoptotic capabilities on different types of cancer, including HCC [184,185,186,187]. Fisetin dose-dependently reduced the cell viability and clonogenicity of HepG2 cells, arrested the cell cycle in the G2/M phase, and induced morphologic changes, when given at 25, 50, and 100 µM. Fisetin induced cell death via two mechanisms: apoptosis and necroptosis. An increased number of apoptotic cells were identified through DAPI staining and visualization of tightly condensed chromatin, indicative of cells entering an apoptotic state. Further, morphologic changes, including nuclei condensation, membrane blebbing, apoptotic bodies, and cell shrinkage confirmed the apoptotic cell death in the HCC cells. Apoptosis was also determined through Annexin V/PI staining, with its initiation occurring via increased expression of TNFα and decreased expression of NF-κB [68]. Fisetin increased the expression of TNFα and IKκB and decreased NF-κB, pNF-κB, and pIKκB expression. Fisetin also reduced the expression of Bcl2, while it increased the levels of Bax, caspase-3, and PARP in HepG2 cells [68]. Further, fisetin induced increased expression of RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3, and MLKL confirmed that cell death also occurred by necroptosis.
Glabridin is a type of flavonoid further classified as an isoflavone. This compound is extracted from the roots of the licorice plant and is used as both a sweetener and natural cosmetic. In addition to its more pedestrian uses, this compound also possesses promising anti-cancer characteristics. Glabridin was shown to inhibit both TGF-β and SMAD2 signaling pathways in HepG2 and Huh-7 cell lines (at a 20 µM dose). It was also proven to target SMAD2-3′ UTR, which impacted the expression of SMAD2 [69]. Additionally, when administered to normal liver cells (L02 at a dose of 10 and 20 µM) no effect on cell viability was observed [69]. Glabridin significantly decreased the invasive capacity of Huh-7 and SK-Hep-1 cells in a dose-dependent manner (10, 20, and 40 µM). This effect might also possibly be due to the down regulation of migration facilitatory proteins such as MMP-9 and MMP-1 due to an up-regulation of tissue inhibitor of MMPs. In vivo studies demonstrated the suppression of tumor formation with glabridin treatment in a xenograft model. SK-Hep-1 xenografted 6-week-old male BALB/c nude mice were found to have significantly reduced tumors volume after being treated with glabridin intraperitoneally at 10 mg/kg for 28 days, when compared to untreated xenografted control mice. The evidence from these studies suggests a possible future usage of glabridin as a chemopreventive agent for HCC metastasis [70].
Genistein, an isoflavonoid present in soybeans [71], is shown to have preventive effects on Bel 7402 cells. Genistein inhibited tumor cell growth and induced cell cycle arrest in the G0/G1 and G2/M phases when treated at a 10 µg/mL concentration [71]. Six-week-old male BALB/c nude mice, when xenografted with Bel 7402 cells, were found to have reduced invasion after intraperitoneal treatment with genistein (50 mg/kg once a day for 15 days) showing that genistein can inhibit metastasis in vivo [71]. In the Hep3B liver cancer cell line, genistein (127.6 µM) was proven to work in combination with gefitinib (9.8 µM), an EGFR inhibitor [72]. Additionally, in C57BL/6 mice who underwent chemical induction of HCC and who were genistein fed through chow (80 mg/kg/day for 5 months), there was a remarkable reduction in HCC incidence compared to mice who were only fed regular chow. Genistein has also been shown to significantly increase phospho-AMPK in total liver tissue extracts from the treated mice, and in Hep3B cells at 1 and 5 µM treatment concentrations. Further, it also promotes apoptosis and suppresses pro-inflammatory responses, combatting liver damage [188].
Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferol sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [ 74 ].
Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea.75 ].
Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1(PJ-1), a demonstrat un mare potențial de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].
Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].
Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ].]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [ 117 ]. Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].
Catechine
Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ].]. EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [ 78 ]. Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ].]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [ 79 , 81 ]. De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [ 79 , 82 ]. Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [ 83 ].]. Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [ 84 ]. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [ 85 ].]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [ 86 ]. Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC.87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [ 88 ]. Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.
3.2.2. Stilbene
Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ].]. Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.
Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [ 92 ]. În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în creștere în HCC [ 93 ].]. Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [ 94 ]. S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [ 95 ]. Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 µM a inhibat expresia HK2 [ 96]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ].]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].
3.2.3. Xantone
Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].
Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (atunci când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament eficient cu mai multe ținte pentru tratarea HCC [ 101]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [ 196 ]. ].
Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere timp de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. S-a demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferare redusă atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ].]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].
3.3. Alcaloizi
Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [ 202 , 203 ].]. În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .
Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [ 204 ]. Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].
Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [ 103 ]. Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.
Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.
3.4. Polizaharide
Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.
Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ].]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].
3.5. Extracte întregi
Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări, de la gastrointestinale la cardiovasculare [ 107 ].]. Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [ 107 ].]. PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.
Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ].]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].
Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic din plante întregi posedă o activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50de 58,2 µg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].
Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [ 217 ]. ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată deC. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa. pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].
Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [ 218 ]]. Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.
3.6. Combinaţie
Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.
Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 ]., 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.
S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.
Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [ 110 ]. Decoctul Huanglian își arată în continuare efectele remarcabile in vivo [ 111], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].
Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Granula Huaier este derivată în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [ 234 ]. Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. De asemenea, s-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ].]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.
Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată după hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ].]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ].]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].
Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Herba Artemisicar scoppi , Aremisia 1 și 2]. În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .
Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii, cum ar fi îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.
Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.
Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.
Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.
Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de mai mulți parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.
În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive,
Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.
În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ].]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.
Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Effects of lycopene and Sho-saiko-to on hepatocarcinogenesis in a rat model of spontaneous liver cancer. Nutr. Cancer. 2001;39:96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Thomas C.E., Luu H.N., Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh W.P., Yuan J.M. Association between Dietary Tomato Intake and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Xia H., Liu C., Li C.C., Fu M., Takahashi S., Hu K.Q., Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L., et al. Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet-Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes. Cancer Prev. Res. 2018;11:797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Zhou R.S., Wang X.W., Sun Q.F., Ye Z.J., Liu J.W., Zhou D.H., Tang Y. Anticancer Effects of Emodin on HepG2 Cell: Evidence from Bioinformatic Analysis. Biomed Res. Int. 2019;2019:3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Subramaniam A., Shanmugam M.K., Ong T.H., Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., et al. Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013;170:807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Caffeine enhances the anti-tumor effect of 5-fluorouracil via increasing the production of reactive oxygen species in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2019;36:97. doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.
Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino M.R., Lombardo G.E., Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediates the antiproliferative and proapoptotic effects of bergamot juice in HepG2 cells. Life Sci. 2016;146:81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61.
Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Prospective Study of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) with Ginsenoside Rg3 versus TACE Alone for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2016;280:630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116.
Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare ale siguranței, supraviețuirii durabile și biomarkerilor imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.
Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Firn R.D., Jones C.G. Natural products–a simple model to explain chemical diversity. Nat. Prod. Rep. 2003;20:382–391. doi: 10.1039/b208815k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Thoppil R.J., Bishayee A. Terpenoids as potential chemopreventive and therapeutic agents in liver cancer. World J. Hepatol. 2011;3:228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Dasgupta A., Acharya K. Mushrooms: An emerging resource for therapeutic terpenoids. 3 Biotech. 2019;9:369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Sullivan R., Smith J.E., Rowan N.J. Medicinal mushrooms and cancer therapy: Translating a traditional practice into Western medicine. Perspect. Biol. Med. 2006;49:159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Standish L.J., Wenner C.A., Sweet E.S., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J. Soc. Integr. Oncol. 2008;6:122–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
149. Gao Q.H., Wu C.S., Wang M. The jujube (Ziziphus jujuba Mill.) fruit: A review of current knowledge of fruit composition and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J. Ethnopharmacol. 1995;49:57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicol. In Vitro. 2010;24:842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF can repress tumor metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition involved in PTEN/PI3K/AKT pathway in lung cancer cells. PLoS ONE. 2017;12:e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Wojcikowski K., Gobe G. Animal studies on medicinal herbs: Predictability, dose conversion and potential value. Phytother. Res. 2014;28:22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen H.N., Zhang X. Ardipusilloside I induces apoptosis in human glioblastoma cells through a caspase-8-independent FasL/Fas-signaling pathway. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009;27:264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Talevi A., Quiroga A.M.P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Switzerland: 2018. [Google Scholar]
156. Raj Marshall G., Raveendran R. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Volume 1 Springer; Singapore: 2019. [Google Scholar]
157. Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C Induces G2/M Cell Cycle Arrest and Suppresses Cancer Cell Growth by Attenuating MAPK, Wnt, JAK-STAT, and PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathways. Biomolecules. 2019;9:792. doi: 10.3390/biom9120792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Zhu A.K., Zhou H., Xia J.Z., Jin H.C., Wang K., Yan J., Zuo J.B., Zhu X., Shan T. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46:670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Lkhagvasuren K., Kim J.K. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol. In Vitro. 2019;59:255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Chen H.M., Lai Z.Q., Liao H.J., Xie J.H., Xian Y.F., Chen Y.L., Ip S.P., Lin Z.X., Su Z.R. Synergistic antitumor effect of brusatol combined with cisplatin on colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2018;41:1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Vartanian S., Ma T.P., Lee J., Haverty P.M., Kirkpatrick D.S., Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an Inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Cell. Proteom. 2016;15:1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Lu Z., Lai Z.Q., Leung A.W.N., Leung P.S., Li Z.S., Lin Z.X. Exploring brusatol as a new anti-pancreatic cancer adjuvant: Biological evaluation and mechanistic studies. Oncotarget. 2017;8:84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Kim J.W., Jung S.Y., Kwon Y.H., Lee S.H., Lee J.H., Lee B.Y., Kwon S.M. Ginsenoside Rg3 inhibits endothelial progenitor cell differentiation through attenuation of VEGF-dependent Akt/eNOS signaling. Phytother. Res. 2012;26:1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Chen Q.J., Zhang M.Z., Wang L.X. Gensenoside Rg3 inhibits hypoxia-induced VEGF expression in human cancer cells. Cell Physiol. Biochem. 2010;26:849–858. doi: 10.1159/000323994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 Prolongs Survival of the Orthotopic Hepatocellular Carcinoma Model by Inducing Apoptosis and Inhibiting Angiogenesis. Anal. Cell Pathol. 2019;2019:3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Doses and Multiple Doses of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016;41:845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrients. 2017;9:455. doi: 10.3390/nu9050455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173.
Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.
Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 prin ambele căi mitocondriale și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.
Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticanceroase. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.
Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ca celule prezentatoare de antigen cruciale, celulele dendritice (DC) joacă un rol vital în imunoterapia tumorală. Luând în considerare numeroasele progrese recente în biologia DC, discutăm despre modul în care DC (1) recunosc antigenele patogeni cu receptori de recunoaștere a modelului prin fagocitoză specifică și prin micropinocitoză nespecifică, (2) procesează antigenele în peptide mici cu dimensiuni și secvențe adecvate și (3) prezintă peptide MHC la CD4 + și CD8 +Celulele T pentru a iniția răspunsuri imune împotriva microbilor invadatori și a celulelor gazdă aberante. În timpul răspunsurilor imune anti-tumorale, s-a descoperit că exozomii derivați de DC participă la prezentarea antigenului. Dinamica microvilară a celulelor T și modificările conformaționale ale TCR au fost demonstrate la prezentarea antigenului DC. S-a raportat recent că DC hiperactive conduse de caspază-11 convertesc efectorii în celule T de memorie. De asemenea, s-a raportat că DC-urile au diafonie cu celulele NK. În plus, DC sunt cele mai importante celule santinelă pentru supravegherea imună în micromediul tumoral. Alături de biologia DC, analizăm cele mai recente evoluții pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC în studiile preclinice și studiile clinice. Imunitatea personalizată a celulelor T indusă de vaccinul DC, care vizează antigenele specifice tumorii, s-a demonstrat a fi o formă promițătoare de imunoterapie tumorală la pacienții cu melanom. Foarte important, s-a descoperit că vaccinurile cu neoantigen DC încărcate cu IgG alogene și restricționate cu HLA au efecte anti-tumorale robuste la șoareci. Revizuirea noastră cuprinzătoare a biologiei DC și a rolului său în imunoterapia tumorală ajută la înțelegerea DC ca mentori ai celulelor T și ca celule noi de imunoterapie tumorală cu un potențial imens.
Celulele prezentatoare de antigen (APC) joacă un rol semnificativ atât în răspunsurile imunității înnăscute, cât și în cele adaptate. Categoria APC-urilor constă din macrofage, celule dendritice (DC) și limfocite B [ 1 ]. DC-urile, descoperite pentru prima dată de Ralph Steinman în 1973, sunt cele mai importante dintre APC-uri și au multe subtipuri diferite. Aceste subtipuri au o varietate de funcții speciale în procesele imunologice, cum ar fi inițierea reacțiilor imune, reglarea răspunsurilor imune și menținerea acestor răspunsuri [ 2 ]. În funcție de ontogeneza sa, un DC poate fi clasificat fie ca DC convențional (cDC), fie ca DC plasmacitoid (pDC), așa cum este rezumat în Tabelul 1 [ 3 ]]. De asemenea, în funcție de stadiul de dezvoltare al DC, acesta poate fi clasificat în două mari categorii: imatur și matur [ 4 ]. Cele mai multe DC imature rezidă pe suprafețele mucoasei, pielea și organele solide acționând ca santinele pentru a recunoaște antigenele. Aceste DC au o expresie mai scăzută a complexului major de histocompatibilitate (MHC) I și MHC II, factori de co-stimulare a celulelor T și molecule de adeziune [ 3 ]. DC imature nu secretă citokine proinflamatorii. Cu toate acestea, sunt capabili de migrare.Tabelul 1 Clasificare DC
Când DC imature preiau antigene, acestea se deplasează către organele limfoide secundare și prezintă antigene celulelor T helper sau celulelor T efectoare pentru a declanșa răspunsuri specifice limfocitelor T citotoxice (CTL) [ 5 ]. Între timp, ele devin treptat mai mobile și reglează expresia receptorilor CC-chemokine 7, 8 (CCR7, 8) [ 6 ].
Pe de altă parte, DC mature au o capacitate redusă de a prelua și procesa antigene, dar au o capacitate de migrare îmbunătățită. În plus, s-a raportat că DC mature au o expresie crescută a diferitelor molecule co-stimulatoare – de exemplu, CD40, CD70 și CD80, precum și CD86 – și o producție crescută de citokine și chemokine proinflamatorii [ 7 , 8 ].
Aici, trecem în revistă cele mai recente studii despre DC ca mentori ai celulelor T, cu accent pe modul în care DC recunosc, procesează și prezintă în mod specific antigenele pentru a programa celulele T pentru activarea, suprimarea sau memorarea imunității. Subliniem, de asemenea, unele evoluții recente care demonstrează potențialul imens al DC în imunoterapia tumorală.
Studii clinice ale imunoterapiei tumorale pe bază de DC
Studiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer legate de DC arată rezultate promițătoare (Tabelul 3 ). Aceste studii pot fi clasificate în vaccinuri DC și alte studii legate de DC. Vaccinurile DC implică DC care recunosc diferite tipuri de antigene specifice tumorii sau lizate tumorale întregi, precum și DC activate cu citokine. Alte studii legate de DC pot să nu utilizeze direct DC, dar DC sunt implicate în mecanismele lor terapeutice.
Vaccinurile DC au fost testate în mai multe studii clinice pentru a viza mai multe antigene specifice tumorii sau asociate tumorii, inclusiv CMV pp65, telomeraza, Her2, tumora Wilms 1 și așa mai departe. În două studii pilot clinice de etapă I au folosit vaccinarea cu CD-uri încărcate cu ARNm pp65 CMV la pacienții cu glioblastom (GBM). Pacienții care au primit această vaccinare au experimentat o creștere a frecvențelor generale ale celulelor T CD8 + polifuncționale IFNγ + , TNFα + , CCL3 + și specifice CMV-ului , precum și supraviețuirea pe termen lung fără progresie alături de supraviețuirea globală [ 110 , 111 ].]. Activitatea telomerazei în blasturile leucemice este frecvent crescută la pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) cu risc ridicat. Într-un studiu clinic de etapa II, cercetătorii au descoperit că DC-urile autologe care exprimă telomeraza inversă (hTERT) erau fezabile. Vaccinarea cu hTERT-DC pare să fie sigură și poate fi asociată cu supraviețuirea favorabilă fără recidivă la pacienții adulți cu LMA [ 112 ]. DC-urile electroporate cu ARN mesager al tumorii Wilms 1 (WT1) (ARNm) s-au dovedit a fi o strategie eficientă pentru a preveni sau a întârzia recidiva AML după chimioterapie standard cu inducerea răspunsului celulelor T CD8 + specifice WT1 într-un studiu clinic de stadiul II. 113]. În studiul clinic anti-HER2, vaccinarea DC1s a fost un tratament sigur și imunogen pentru a induce răspunsuri specifice celulelor T tumorale la pacienții cu cancer de sân HER2 pos [ 114 ]. Într-un alt studiu, DC-urile încărcate cu peptide ale tumorii 1 Wilms și adjuvantul OK-432 combinate cu chimioterapia convențională s-au dovedit a fi sigure și fezabile pentru pacienții cu un stadiu avansat de carcinom cu celule scuamoase cap și gât (HNSCC) [ 152 ].
S-a demonstrat că un vaccin DC cu lizat tumoral autolog are capacitate de stimulare a celulelor T. A generat un răspuns imun specific tumorii și a beneficiat de supraviețuirea globală a pacienților cu cancer colorectal metastatic într-un studiu clinic de stadiul III [ 115 ]. DC autologe mature pulsate cu celule LNCaP de cancer de prostată ucise (DCVAC/PCa) în plus față de chimioterapia concomitentă nu au împiedicat inducerea celulelor T citotoxice antitumorale specifice într-un studiu clinic I/II [ 116 ].]. Unele DC autologe generate ex vivo pulsate cu antigene tumorale au arătat o promisiune limitată în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene au demonstrat că imunoterapia DC cu lizat tumoral alogen poate fi sigură și fezabilă la om [ 117 ]. Transferul adoptiv al celulelor T ucigașe activate autologe și al DC-urilor (AKT-DC) într-un studiu clinic de stadiul III a crescut raportul de celule T CD8 + /CD4 + la supraviețuitorii pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici [ 118 ]. Injecțiile cu DC activate intratumoral într-un studiu clinic de etapa I au crescut producția de citokine specifice și, de asemenea, supraviețuirea prelungită [ 119 ].
Mai mult, într-un studiu clinic de stadiul I/II, s-a demonstrat că precondiționarea locului de vaccinare cu un antigen de retragere puternic, cum ar fi toxoidul tetanos/difteric (Td), a îmbunătățit semnificativ localizarea ganglionilor limfatici și eficacitatea DC-urilor specifice antigenului tumoral. [ 120 , 130 ]. Într-un studiu, pacienții cu glioblastom au fost precondiționați fie cu DC mature, fie cu Td înainte de o vaccinare cu DC ARNm pulsate cu fosfoproteina 65 (pp65) de citomegalovirus. Rezultatele au indicat că aceasta poate reprezenta o strategie viabilă pentru a îmbunătăți imunoterapia antitumorală [ 130 ].
Alte studii legate de DC includ utilizarea DC în asociere cu poli-ICLC agonist al receptorului toll-like (TLR)-3 împotriva cancerului pancreatic nerezecabil metastatic sau local avansat. Rezultatele au arătat o populație crescută de celule T specifice tumorii [ 121 ]. În plus, într-un studiu clinic de stadiul II, DC-urile electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) împreună cu utilizarea ipilimumab au dus la răspunsuri tumorale durabile la pacienții cu melanom [ 122 ]. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC au fost transduse cu un vector adenoviral (Ad) care exprimă gena CCL21 (Ad-CCL21-DC), care a indus răspunsuri imune sistemice specifice antigenului tumoral , a crescut infiltrarea celulelor T CD8 + tumorale și a crescut Expresia PDL1 in tumora. [ 123 ].
Recunoașterea și internalizarea antigenului
DC sunt foarte dinamice, folosind receptorii lor specifici pentru a recunoaște antigenele invadatoare străine sau auto-antigenele aberante. DC recunosc antigenele prin modele moleculare asociate patogenului (PAMP), precum și modele moleculare asociate pericolului (DAMP) prin receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR). Apoi DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene celulelor T pentru a iniția răspunsuri imune (Fig. 1 a).
Fig. 1
Fagocitoză specifică
Abordarea critică a captării antigenului de către DC și alte celule imune este, în general, considerată a fi fagocitoză [ 7 ]. Există două forme importante de fagocitoză: microautofagia și autofagia mediată de chaperonă (Fig. 1 a). Microautofagia este inițiată atunci când expresia regulatorului principal RAB5A este alterată și compartimentul MHC-II (MIIC) este fuzionat de proteina autofagie LC3. Ca proteină cheie endocitară, regulatorul principal RAB5A are, de asemenea, activități fiziologice multiple, cum ar fi promovarea motilității colective coerente și balistice, impactul mecanicii joncționale și rigiditatea monostratului și creșterea traficului endomembranar [ 9 ]]. Chaperonele, cum ar fi lectinele de tip C și receptorii Fc, pot recunoaște antigenele prin țintirea liganzilor speciali ai celulelor apoptotice sau agenților patogeni. Ulterior, este indus procesul de endocitoză, mediat de clatrină, care plasează antigenele în compartimentele de procesare a antigenului [ 10 ]. Aici, am evidențiat mecanismele majore ale autofagiei mediate de însoțitori.
receptori de lectină de tip C (CLR)
Receptorii de recunoaștere a modelelor sunt componente critice pentru răspunsurile imune. Ei recunosc microbii invadatori și induc răspunsuri imune protectoare la infecție. CLR-urile, un tip de receptor de recunoaștere a modelelor, sunt esențiale pentru imunitatea antifungică. Ele sunt exprimate atât pe macrofage, cât și pe DC. Dectin-1, CLEC9 și DEC-205 (antigen limfocitar 75) sunt toate exemple de CLR [ 10 ]. Mai exact, domeniile de recunoaștere a carbohidraților dependente de calciu (CRD) din CLR recunosc carbohidrații conservați din peretele celular al fungilor și modelul lor de glicozilare, cunoscut și sub numele de amprenta carbohidraților [ 11 ].]. MelLec, receptorul de lectină de tip C sensibil la melanină, joacă un rol major în imunitatea antifungică prin recunoașterea naftalen-diolului de 1,8-dihidroxinaftalină (DHN)-melanina. MelLec are capacitatea de a identifica sporii conidieni ai Aspergillus fumigatus și a altor ciuperci melanizate cu DHN [ 12 , 13 ]. Lectina de tip C 5A (CLEC5A) este un receptor al APC cuplat cu tirozin kinaza splinei (Syk) și joacă un rol esențial în activarea imunității înnăscute împotriva virusurilor – în special Flavivirus [ 14 ]. CLEC5A promovează dezvoltarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile și producerea atât a speciilor reactive de oxigen, cât și a citokinelor proinflamatorii prin recunoașterea bacteriei Listeria monocytogenes. De asemenea, poate induce activarea inflamazomului în macrofage și poate stimula reacția imună a celulelor T [ 14 ].
Molecula de aderență intercelulară specifică DC umană-1 nonintegrină (DC-SIGN sau CD209) este considerată a fi un canonic al receptorului de lectină de tip C exprimat atât pe macrofage, cât și pe DC [ 15 ]. Este o lectină de tip C de tip 2, specifică manozei, care funcționează și ca senzor de ADN citosol. Induce răspunsuri imune specifice la recunoașterea glicanilor prin domeniile sale de recunoaștere a carbohidraților (CRD) [ 16 , 17 ]. După ce DC-SIGN recunoaște PAMP-urile pe bază de fucoză, activează IKKε. La rândul său, IL-27 este produsă, diferențierea celulelor foliculare T helper (TFH) este facilitată, producția de IgG celulelor B este stimulată, supraviețuirea celulelor B este ajutată și diferențierea Th2 este implementată [ 18 , 19 ].]. DC-SIGN poate fi legat de proteina adaptor LSP1 în combinație cu un complex triad „signalosome” constând din proteinele adaptoare KSR1, CNK și kinază [ 19 ]. Legarea agenților patogeni de aceste lectine are ca rezultat o internalizare în compartimentele endozomale, unde agenții patogeni sunt distruși și este inițiat un răspuns imun [ 16 ]. În plus, Chao și colab. a constatat că anexina A2 (ANXA2), care este exprimată din abundență în carcinomul nazofaringian (NPC), poate activa DC-SIGN și poate inhiba imunitatea mediată de DC împotriva NPC [ 20 ]. Atât maturarea DC, cât și producția de interleukină proinflamatoare (IL)-12 au fost inhibate, dar producția de IL-10 imunosupresoare a fost crescută [ 20 ].
Receptorii peptidici de formil (FPR)
FPR-urile sunt receptori cuplați cu proteina G (GPCR) exprimați în celulele măduvei osoase și în special pe DC [ 21 ]. GPCR-urile aparțin grupului de receptori de recunoaștere a modelului care pot recunoaște peptidele care conțin metionină N-formilată [ 21 ]. Există trei FPR umane: FPR1, FPR2 și FPR3. Echivalenții șoarecilor sunt neclari [ 22 ]. FPR-urile pot induce migrarea DC către celulele tumorale necrotice și pot afecta angiogeneza tumorii [ 23 ]. De asemenea, pot regla în jos expresia suprafeței celulare a GPCR-urilor, CCR5, CXCR4, chemokinelor CXCL8 (denumite și interleukina 8, IL-8) și CCL3, care, la rândul său, promovează migrarea monocitelor, care este implicată în creșterea tumorii [ 24 , 25 ]]. FPR-urile au cinci buzunare de legare a antigenului în care reziduurile consecutive de aminoacizi pot fi modificate fără a modifica afinitatea lor față de agoniști [ 26 ]. FPR-urile pot induce, de asemenea, aderența celulară cu eliberarea robustă a granulelor de superoxid migrator prin recunoașterea semnalelor chemotactice transductoare în fagocite [ 26 ]. Yousif și colab. a raportat că recunoașterea secvenței uPAR (84-95) și a peptidei sintetice mai scurte (Ser88-Arg-Ser-Arg-Tyr92, SRSRY) a fost un represor proaspăt, puternic și constant împotriva traficului de monocite și migrației celulare declanșate de FPR1. 26 ].
Receptorul asemănător NOD NLRP3 și hexokinaze
Enzima glicolitică hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut care monitorizează peptidoglicanul bacterian (PGN) prin recunoașterea N-acetilglucozaminei (NAG) produsă de PGN în citosol [ 27 ]. Degradarea pereților celulari bacterieni Gram-pozitivi de către fagozomii DC va duce la activarea familiei de receptori de tip NOD, pirină care conține domeniul 3 (NLRP3), care promovează eliberarea hexokinazei [ 27 ]. Mai mult, atunci când NAG se leagă de hexokinaza, induce secreția de interleukine proinflamatorii IL-1β și IL-18 [ 27 , 28 ].]. Eliberarea necontrolată de IL-1β poate duce la boli autoinflamatorii, cum ar fi sindromul periodic asociat criopirinei (CAPS) sau febra mediteraneană. Supraproducția de IL-18 poate provoca, de asemenea, boli autoinflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă. IL-18 funcționează pentru a promova inflamația în primul rând prin stimularea producției de IFN-γ, care este o citokină inflamatorie antimicrobiană clasică [ 29 ].
Receptorii Fc
Exprimați pe celulele hematopoietice, receptorii Fc (FcRs) joacă un rol important în răspunsurile imune prin legarea la regiunea Fc a unui anticorp. FcR-urile se pot lega la diferite imunoglobuline (IgA, IgM, IgE și IgG), participând la răspunsurile imune înnăscute și adaptative mediate de anticorpi (Tabelul 2 ) [ 30 ]. O revizuire a lui van de Winkel a introdus clasificarea receptorilor Fc în detaliu [ 31 ]. La om, receptorii Fc activați includ FcRI (CD64), FcRIIA (CD32a), FcRIIC (CD32c), FcRIIIA (CD16a) și FcRIIIB (CD16b) [ 32 ]]. Majoritatea membrilor familiei de receptori Fc se leagă în general la IgG extracelulare, excluzând receptorul Fc neonatal (FcRn) și proteina 21 care conține motiv tripartit acceptor Fc intracelular (TRIM21). FcRI are cea mai mare afinitate pentru IgG1 monomeric, cea mai scăzută afinitate pentru IgG2 monomeric și un nivel mediu de afinitate pentru IgG3 și IgG4. În cea mai mare parte, FcRI este saturat și într-o stare constantă în prezența serului fiziologic. Complexele de legare (FcR-IgG) nu numai că declanșează semnale de activare, ci și mediază semnale inhibitoare [ 33 ].]. Complexele afectează intensitatea reacțiilor imune prin stabilirea unui „prag” prin intermediul unui motiv de activare pe bază de tirozină (ITAM) sau al unui motiv inhibitor al receptorului imun pe bază de tirozină (ITIM) în cozile lor citoplasmatice. Fosforilarea ITIM are un efect imunosupresor prin inducerea recrutării de fosfataze, inclusiv SHIP-1 și inozitol polifosfat-5-fosfatază (INPP5D). Studii recente sugerează că numai DC-urile și macrofagele derivate din monocite exprimă niveluri ridicate de receptori Fc activați pentru IgG [ 34 ]. FcRn funcționează ca un receptor intracelular de legare a IgG Fc și este codificat de gena Fcgrt. FcRn este rezident pe tot parcursul vieții al sistemului endolizozomal în majoritatea celulelor hematopoietice, inclusiv DC, și poate ghida virusurile legate de anticorpi și alți antigeni către proteazom prin activarea ubiquitin ligaza E3.33 ]. După ce internalizarea complexului FcRs-IgG-peptidă este finalizată prin FcRn, FcRn eliberează peptide IgG în endozomii acidifianți, unde peptidele pot fi procesate cu succes în epitopi peptidici pentru a fi încărcate pe moleculele MHC-I sau MHC-II pentru a activa CD8 + sau celule T CD4 + [ 35 , 36 ].
FcRn în DC poate duce, de asemenea, direct la activarea celulelor T CD4 + [ 37 ]. Un experiment a arătat că DC izolate de la șoareci de tip sălbatic pre-incubați cu peptide IgG au fost capabile să amorseze eficient celulele T CD4 + [ 37 ]. În contrast, DC izolate de la șoarecii Fcgrt -/- aveau nevoie de concentrații de antigen de aproape 1000 de ori mai mari decât cele pentru șoarecii normali, ceea ce sugerează că FcRn întărește semnificativ capacitatea DC de a genera epitopi compatibili cu MHC-II din antigenele eliberate de peptidele IgG [ 38 ] .
Receptori de tip Toll (TLR)
Descoperite în 1996, TLR-urile sunt proteine transmembranare de tip I [ 39 ]. TLR-urile se află pe suprafețele celulelor imune sau ale compartimentelor intracelulare și recunosc PAMP-urile pentru răspunsurile imune împotriva agenților patogeni și a celulelor neoplazice. TLR-urile induc maturarea DC prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) și reglarea în creștere a expresiei CCR7, MHC-II și CD80 sau CD86 co-stimulator [ 40 , 41 ]. Cel puțin doi membri ai familiei Toll-like receptor (TLR) – TLR7 și TLR9 – pot recunoaște auto-ARN/ADN, respectiv [ 42 ]. Un nou raport a constatat că însoțitorul de trafic TLR UNC93B1 a limitat în mod specific semnalizarea lui TLR7, dar nu a TLR9 și a prevenit autoimunitatea dependentă de TLR7 la șoareci [ 42 ].]. Analizele cuprinzătoare dezvăluie că atât TLR2, cât și TLR4 sunt necesare pentru a recunoaște Sel1, a activa căile de semnalizare NF-κB și MAPK și pentru a duce la exprimarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii împotriva infecțiilor cu Candida albicans [ 43 ].
TLR-urile sunt, de asemenea, exprimate pe celulele tumorale în scopul evadării imune [ 44 ]. Stimularea semnalizării TLR3 și TLR5 poate induce un răspuns anti-tumoral al celulelor T. Cu toate acestea, s-a descoperit că inflamațiile cronice mediate de TLR4, TLR7, TLR8 și TLR9 au efecte pro-tumorale. Pe de altă parte, un nou regent care imită PAMP poate activa imunoterapia tumorală mediată de macrofage.
S-a descoperit că un agonist specific al TLR2 modificat de grupări acetil cu un grad de substituție de 1,8 (acGM-1,8) stimulează macrofagele să elibereze citokine proinflamatorii antitumorale. Un alt agonist cu moleculă mică al TLR7, 2-metoxietoxi-8-oxo-9-(4-carboxibenzil) adenină (1V209), s-a dovedit că îmbunătățește activitatea adjuvantului și limitează evenimentele adverse atunci când este conjugat cu nanoshell de silice goale [ 45 ].
Macropinocitoză nespecifică
Macropinocitoza este un tip de fagocitoză nespecifică sub formă de „băutură” celulară. Poate fi indusă spontan de angajarea factorilor de creștere, a chemokinelor sau a receptorilor Toll-like (TLR) [ 11 , 46 ]. TLR-urile sunt dependente de receptorii extracelulari sensibili la Ca2 + (CaSR) [ 47 ]. Factorii de reglementare precum Rab5, Rab34 și ArfGTPases contribuie la maturarea precoce a macropinozomilor [ 12 ]. Rab5 și PtdIns (3)P se sinergizează apoi pentru a promova fuziunea cu endozomii timpurii cu implicarea EEA1 [ 10 ]. Complexul de fuziune homotipică și sortare a proteinelor (HOPS), septinele și proteinele SNARE dotează vacuolele compartimentului târziu cu H + de tip vacuolar-ATPaza (V-ATPaza) la valori scăzute ale pH-ului, astfel încât enzimele de degradare să poată funcționa optim [ 13 ]. În acest moment, o trecere critică de la Rab5 la Rab7 promovează transportul centripet al vacuolei și fuziunea acestuia cu compartimentele endozomale/lizozomale tardive.
Exprimarea, asamblarea și traficul MHC în DC
Moleculele MHC au două categorii: MHC clasa I (MHC-I) și MHC clasa II (MHC-II) [ 48 ]. Ambele prezintă un polimorfism alelic extraordinar în canalul de legare a peptidelor. Acest lucru le permite să se lege cu o gamă diversă de peptide (Fig. 1 b).
Expresia MHC
Moleculele MHC clasa I sunt heterodimeri care constau din două lanțuri polipeptidice: α și β2-microglobulină (B2M). Cele două lanțuri sunt legate necovalent prin interacțiunea dintre B2M și domeniul α3. Doar lanțul α este polimorf și codificat de o genă HLA [ 49 ]. Dimerii MHC-II se formează în reticulul endoplasmatic (ER), apoi se leagă cu un lanț invariant non-polimorf Ii (CD 74) (Fig. 1 b) [ 50 , 51 ]. Li, numită și pseudopeptidă, are o funcție de transport și o afinitate scăzută pentru canalul de legare a peptidei a MHC-II, care poate împiedica legarea MHCII de antigenele premature [ 52 ].]. MHC II conține motive de țintire care pot direcționa complexul Ii-MHC-II către traficul din rețeaua trans-Golgi (TGN) către compartimentul de procesare a antigenului endozomal-lizozomal (compartimentul MHC-II, MIIC) prin endocitoză mediată de clatrină [ 50 ]. ]. În compartimentul de procesare a antigenului, Li este tăiat treptat de o serie de proteaze, inclusiv catepsina S și în cele din urmă SPPL2A, pentru a genera peptida cu lanț invariant asociată Ii (CLIP). Aceasta protejează canalul MHC-II înainte ca peptida să fie legată cu MHC-II și îndepărtată din complexul CLIP-MHC-II prin enzima DM (HLA-DM la om sau H2-DM la șoareci) [ 53 ].]. DM are o structură similară cu MHC-II. Catalizează achiziția de peptide și disocierea CLIP în MIIC prin corpi multiveziculare (MVB). DM stabilizează MHC-II în timpul schimbului de peptide și selectează pentru afinități de legare mai mari din repertoriul de peptide [ 50 ]. După pierderea CLIP, moleculele MHC-II se confruntă cu două sorti posibile: legarea productivă cu o peptidă locală și prezentarea complexului pe suprafața celulei sau agregarea și deconstruirea dimerilor liberi [ 54 ].]. Deși complexele peptidă-MHC-II pot fi generate pe parcursul căii endocitare, procesarea antigenului are loc de obicei în compartimentele endozomale tardive sau în lizozomi. Aceste compartimente veziculare sunt îmbogățite cu enzime proteolitice și disulfurreductaze. Compartimentele au valori suficient de scăzute ale pH-ului pentru a activa aceste enzime (Fig. 1 c) [ 34 ]. Interferonul-γ (IFN-γ) induce expresia transactivatorului MHC clasa II (CIITA), care apoi convertește monocitele negative MHC clasa II în APC funcționale care prezintă MHC clasa II [ 55 ].
ansamblu MHC
Receptorii de pe DC mediază internalizarea antigenelor în endozomi timpurii, unde valoarea pH-ului este aproape neutră și activitatea enzimelor de procesare a antigenului este scăzută [ 56 ]. După internalizare, enzima lizozomală se va activa datorită acidificării treptate de către pompa de protoni vacuolară dependentă de ATP [ 57 ]. La început, precursorii peptidici mai lungi se vor lega de MHC-II. Precursorii sunt apoi tăiați în peptide mai scurte [ 50 ]. Proteazele de procesare a antigenului constau din serin proteaze catepsin A și G (Cat A, G), proteaze aspartice catepsin D și E (familia Pepsinei A1A) și 11 cistein proteaze catepsine B, C, F, H, K, L, O, S, V, X și W (familia Papaină C1A) [ 58]. Cathepsin S, B, H și Li sunt, de asemenea, esențiale pentru degradarea Li din MHC-II [ 57 ]. TFEB (factor de transcripție EB) poate promova, de asemenea, acidificarea lizozomilor și fagozomilor și poate induce degradarea proteinelor în DC [ 59 ]. Valorile pH-ului compartimentelor de procesare endozomală tardivă și lizozomală ajung la aproximativ 3,8–5,0, permițând endopeptidazelor (EXPD) să recunoască locul cel mai susceptibil pentru scindarea ulterioară a antigenelor. Apoi, GILT/IFI30 reduce anumite legături disulfurice ale structurii secundare a antigenelor [ 54 ].
Traficul de peptide MHC în DC
După scindarea proteolitică, antigenele sunt transferate către moleculele MHC-II din apropiere. În acest curs, mulți „pro-determinanți” diferiți ai antigenelor sunt expuși sistemului endozomal vezicular acid [ 53 ]. Pro-determinanții mari pot conține mai mult de o regiune de legare a MHC-II, dar cel mai potrivit, cel mai dominant pro-determinant are cea mai puternică afinitate de legare pentru MHC-II. Acest proces este cunoscut sub numele de captura competitivă. Odată ce pro-determinanții sunt legați, reziduurile lor centrale vor fi protejate de MHC-II în interiorul compartimentului lizozomal. Multe antigene conțin un singur determinant dominant într-un haplotip [ 48]. Aminopeptidaza ER a fost recent identificată pentru a participa la procesarea antigenului ghidată de MHC. Date recente au arătat că o peptidă de 51 de aminoacizi nu trebuie procesată, dar era de preferat în procesul de captare competitivă decât o peptidă de jumătate din dimensiunea ei. Comparativ cu peptida citocrom c 10-mer, peptida 23-mer a avut o afinitate de legare de 32 de ori mai mare la MHC-II [ 60 ].
Peptidele endogene sunt generate prin procesarea proteazomală, apoi importate în ER unde majoritatea MHC-I sunt încărcate prin acțiunea transportorului asociat cu procesarea antigenului (TAP) (Fig. 1 c) [ 61 , 62 ]. Capătul închis al moleculelor MHC-I se leagă doar de peptide scurte care conțin 8-10 aminoacizi [ 63 ]. Înainte de a fi încărcată în moleculele MHC-I, peptida trebuie să fie tăiată de chaperonele ER aminopeptidază (ERAP), cum ar fi calnexina și calreticulina [ 53 ]. Specificitatea proteazomului, inclusiv ERAAP/ERAP1, tripsina și TAP, poate influența generarea epitopilor și transportul către molecule MHC-I receptive [ 62 ].]. Complexul MHC-I-peptid este prezentat în general celulelor T CD8, care induc fosforilarea motivelor ITAM în TCR printr-o proto-oncogenă tirozin-protein kinază și calea kinazelor din familia Src (SRC) [ 54 ].
Antigenele exogene sunt de obicei prezentate de moleculele MHC-II. Înainte de legarea la peptide, moleculele MHC-II trebuie să elibereze CLIP și apoi să genereze un canal deschis pentru legare [ 64 ]. Canalul deschis al MHC-II, care conține un turnat de mănușă de 9 aminoacizi (3–4 reziduuri de ancorare MHC-II), tinde să se lege la fragmente de peptide mai lungi (> 11 aminoacizi) [ 53 ]. Complecșii peptidă-MHC-II din DC părăsesc compartimentele de procesare a antigenului și circulă către membrana plasmatică, unde pot interacționa cu celulele T. Microvilozitățile de pe suprafețele celulelor T acționează ca detectoare pentru aceste complexe și pot continua să se miște pentru a detecta p-MHC. Diferite peptide sunt schimbate până când peptida cu cea mai mare afinitate leagă șanțurile TCR [ 65]. Interacțiunile dinamice dintre APC și celulele T necesită câteva ore până la câteva zile [ 66 ]. Peptidomul MHC-II conține peptide cu afinitate mare și cu afinitate scăzută. Subseturile CD11b + DC reglatoare IRF4 îmbunătățesc formarea complexului peptidă-MHC-II și prezintă antigene celulelor T helper pentru a le stimula [ 52 ].
Prezentarea antigenului
Pentru a activa celulele T CD8 + sau CD4 + sunt necesare mai multe semnale (Fig. 1 d, e): Semnalul 1: Peptidele antigenice legate de moleculele MHC-I sau MHC-II sunt prezentate celulelor T CD8 + sau celulelor T CD4 + , respectiv [ 67 ]. Semnalul 2: Semnalizarea co-stimulatoare adecvată este furnizată prin echilibrul dintre diversele semnale pozitive și negative [ 60 ]. CD80/CD86 și ligandul de moarte programat 1 sau 2 (PDL1/2) sunt exemple de semnale pozitive și negative pe suprafețele DC [ 68 ]. Semnalul 3: Citokinele stimulatoare ale celulelor T sunt produse de DC. Exemple de astfel de citokine sunt interferonii proinflamatori (IFN) și interleukina-12 (IL-12) [ 69 ]]. Aceste citokine stimulează, de asemenea, expansiunea funcțională și dezvoltarea memoriei CTL-urilor.
Prezentare clasică a antigenului la celulele T
Receptorul celulelor T (TCR) sau complexul TCR-CD3 constă din patru subunități – o subunitate TCRαβ (sau TCRγδ) care leagă antigenul și trei subunități de semnalizare (CD3εδ, CD3εγ și CD3ζζ) – și inițiază răspunsuri imune specifice antigenului [ 70 ] . Deoarece nu conțin motive de semnalizare citoplasmatică, subunitățile TCRαβ și TCRγδ nu pot declanșa căi de semnalizare de activare intracelulară la recunoașterea antigenelor pe APC. Semnalele mediate de TCR sunt transmise prin membrana celulară prin lanțuri CD3, inclusiv CD3γ, CD3δ, CD3ε și CD3ζ. Toate lanțurile CD3 conțin ITAM-uri în domeniul lor citoplasmatic. CD3ε, CD3γ și CD3δ conțin fiecare câte un ITAM în domeniul lor citoplasmatic, în timp ce CD3ζ conține trei ITAM [ 71 ].]. Procesul de prezentare a antigenului de către peptidă-MHC la TCR poate fi împărțit în două etape: transformarea structurii TCR din „închis în deschis” și activarea fosforilării ITAM-urilor TCR [ 66 ]. Interacțiunea TCR cu peptidă-MHC distinctă poate declanșa modificări conformaționale distincte. Complexele MHC-I-peptide și MHC-II-peptide de pe suprafața DC sunt prezentate complexelor TCR de pe celulele T CD8 + și, respectiv, CD4 + , care, la rândul lor, promovează activarea, proliferarea și diferențierea celulelor T (Fig. 1 e , f) [ 72 ].
Prezentare încrucișată și amorsare încrucișată
Prezentarea încrucișată este procesul în care DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene extracelulare prin molecule MHC-I la celulele T CD8 + . Acest lucru este cunoscut și sub denumirea de amorsare încrucișată [ 73 ]. Prezentarea încrucișată este necesară pentru a activa celulele T CD8 + și are un efect considerabil asupra supravegherii imune în cazul transplanturilor și apărării imune în infecții. Numai DC-urile pot amorsa încrucișat pentru un răspuns citotoxic al celulelor T CD8 + [ 62 ]. În special, DC-urile XCR1 + sunt cruciale pentru prezentarea încrucișată și comunicarea dintre celulele T CD4 + și CD8 + într-o infecție productivă cu virusul vaccinia (VV) [ 74 ].]. Mulți factori vor infecta prezentarea încrucișată. TLR-urile pot declanșa, de asemenea, transportul fagozomal MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a facilita prezentarea încrucișată [ 11 ]. Absența FcRn va afecta, de asemenea, prezentarea încrucișată a antigenelor internalizate legate de IgG de către CD8 – CD11b + DC. TFEB poate inhiba prezentarea DC a antigenelor exogene prin MHC-I și poate promova prezentarea prin MHC-II [ 75 ].
Prezentarea antigenului de către exozomi DC
Exozomii derivați de DC (Dex) sunt vezicule membranare de dimensiuni nanometrice care pot migra către tumori sau splină și pot prezenta antigene direct sau indirect la celulele T CD4+ și CD8+, inducând astfel răspunsuri imune [ 76 ]. Au fost propuse mai multe mecanisme cu privire la modul în care Dex prezintă antigenele prin molecule MHC pentru a stimula răspunsurile celulelor T (Fig. 2 ).
Fig. 2
În primul rând, Dex poate prezenta antigene celulelor T direct, ceea ce se crede că este o restimulare a celulelor T activate [ 77 ].
În al doilea rând, are loc un proces cunoscut sub numele de cross-dressing. Mai simplu spus, este o prezentare indirectă a antigenului mediată de Dex la celulele T. După legarea de APC-uri, Dex se îmbină cu membrana de suprafață a acceptorului APC și își transferă complexele peptidă/MHC. După internalizare, complexele peptidă Dex/MHC pot fi reprocesate prin căi endozomale în cadrul APC. Complecșii de peptide pot fi apoi transportați înapoi la suprafața DC pentru prezentare la celulele T.
În al treilea rând, Dex poate fi internalizat de celulele tumorale și poate transforma celulele tumorale în ținte imunologice mai puternice pentru celulele imune efectoare [ 77 ] . Dex-ul matur poate activa DC imature și celulele T in vitro [ 78 ]. Rao și colab. au raportat că DC-urile pulsate cu exozomi din linia celulară HepG2 de carcinom hepatocelular uman ar putea provoca un răspuns CTL specific antigen mai puternic decât lizatele celulare in vitro și in vivo [ 79 ]. DC pot de asemenea secreta vezicule extracelulare (EV) de diferite dimensiuni [ 76 ]. EV-urile mari (leEV) secretate de DC imature induc secreția de citokine Th2 (IL-4); EV-urile mici (sEVs) induc secreția de citokine Th1. La maturarea DC, toate EV-urile induc secreția de citokine Th1 [ 76 ,80 ].
Răspunsuri imune meditate de DC
DC-urile permit celulelor T CD4 + să activeze celulele B și CD8 + T
În conformitate cu modelele lor de producție de citokine, expresia factorului de transcripție și expresia markerului de suprafață celulară, celulele CD4 + T helper sunt în prezent subdivizate în mai multe linii, cuprinzând cel puțin Th1, Th2, Th17 și folicular T helper (Tfh) (Fig. 2 ).). CD40, o moleculă de co-stimulare glicoproteină cu 277 de aminoacizi, cunoscută și sub numele de TNFRSF5, a fost inițial identificat ca un receptor pe celulele B și s-a constatat mai târziu că este exprimat în diferite alte celule efectoare imune. Celulele T helper foliculare, un subgrup de celule T, mediază interacțiuni importante celulă-celulă cu celulele B care apar în foliculii organelor limfoide secundare. Aceste celule T stimulează și guvernează celulele B pentru a produce anticorpi. Interacțiunea CD40 pe DC-uri în plus față de CD40L pe celulele T duce la activarea DC, permițând DC-urilor să amorseze celulele T și să inducă reglarea în sus a moleculelor co-stimulatoare, a moleculelor de adeziune și a citokinei IL-12 care polarizează Th1 atât la șoarece, cât și la șoarece. DC umane [ 81]. În special, IL-12 produsă după interacțiunea CD40 cu CD40L joacă un rol decisiv în determinarea tipului de imunitate a celulelor T CD4 + [ 69 ]. IL-12 polarizează diferențierea celulelor T CD4 + naive în celule Th1 [ 82 ]. Celulele Th1 și Th2, la rândul lor, secretă interleukină IL-2, IFNγ, IL-4, IL-5 și, respectiv, IL-13, pentru a promova răspunsurile celulelor CD8 + T și B [ 64 ]. Celulele Th1 exprimă factorul de transcripție definitoriu T-box TBX21 (T-bet), exprimă receptori de chemokine cum ar fi receptorul CXC-chemokine 3 (CXCR3) și CC-chemokine receptor 5 (CCR5) și secretă IFNy. Mai mult, multe CD4 +Celulele T din placa de ateroscleroză exprimă alte citokine proinflamatorii asociate Th1 în plus față de IFNγ, cum ar fi IL-2, IL-3, factorul de necroză tumorală (TNF) și limfotoxina, care pot activa toate macrofagele, celulele T și alte plăci. celule, accelerând răspunsul inflamator [ 83 ]. Principala citokină a celulelor Th2 este IL-4. IL-4 se leagă de receptorul IL-4 de pe celulele T și activează traductorul de semnal și activatorul transcripției 6 (STAT6), conducând la exprimarea factorului de transcripție GATA3, regulatorul principal al diferențierii celulelor Th2. În plăcile aterosclerotice de șoarece, o proporție substanțială de celule T exprimă transcrieri pentru citokinele asociate celulelor Th2, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 [ 84 ].
Studii recente au arătat că tumorile primare pot induce acumularea de celule B în ganglionii limfatici de drenaj (DLN), posibil prin semnalizare mediată de proteinele fosforilate EGFR, VAV2, P130, CHK2 și CLDN3 în DLN [ 85 , 86 , 87 , 88 ].]. Când celulele B s-au acumulat în DLN, ele au crescut expresia genelor legate de ciclul celular Cdc25c, Bub1, Ttk și Cdk1 și a genelor legate de migrare Vcam1, Arhgap5, Cxcr3 și Ccr2. De asemenea, au secretat molecule chimiotactice. Între timp, aceste celule B au promovat selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai celulelor canceroase prin producerea de IgG patogenă care a vizat proteina membranei glicozilate HSPA4 a celulelor canceroase. HSPA4 care vizează IgG a activat proteina de legare a HSPA4 ITGB5 și calea Src/NF-κB din aval în celulele canceroase pentru a promova metastaza cancerului mediată de axa CXCR4/SDF1α [ 85 , 87 , 88 ].
DC mediază memoria imună
Memoria imună este un mecanism vital al plasticității celulelor mieloide. Apare ca răspuns la stimulii de mediu și modifică răspunsurile imune ulterioare [ 89 ]. Se pot distinge două tipuri de amprentă imunologică: antrenament și toleranță. Aceste procese de imprimare sunt mediate epigenetic și sporesc sau suprimă inflamația ulterioară, respectiv [ 89 ]. DC pot media, de asemenea, memoria imună prin intermediul celulelor limfoide înnăscute din grupul 2 (ILC2) [ 90 ]. Celulele Th2 de memorie sunt esențiale pentru răspunsul de reamintire și pentru inflamația ulterioară determinată de citokine de tip 2 [ 90 , 91 ]. Halim et al. a raportat că ILC2 este critic în răspunsul imun al celulelor Th2 de memorie [ 90]. ILC2 activat poate secreta IL-13 pentru a stimula IRF4 + CD11b + CD103 – DC, generând CCL17 și recrutând celule Th2 de memorie CCR4 + [ 90 ]. Pentru a genera un răspuns anti-tumoral vaccinal pe termen lung, mulți cercetători investighează conversia celulelor T efectoare în celule T de memorie. Anticorpii anti-tumorali doriti ar trebui optimizati impotriva efectelor citotoxice si ar trebui sa fie implicati in motivarea unui raspuns imun celular anti-tumoral de lunga durata [ 92 ]. DiLillo et al. a demonstrat că atât hFcyRIIIA exprimat pe macrofage, cât și hFcyRIIA exprimat pe DC umane (Tabelul 1) a generat un răspuns puternic pe termen lung a celulelor T anti-tumorale vaccinale la eliminarea tumorii mediată de ADCC într-un model de limfom murin umanizat FcyR. Zhang şi colab. au raportat că CD45 + RALDH + DC controlează extinderea volumului și menținerea în organele limfoide secundare ale șoarecilor fără germeni [ 93 ]. Mulți factori sporesc stadiile active DC. De exemplu, Zanoni et al. a descoperit că produsele microbiene și fosfolipidele oxidate autocodificate (ox-PAPC) pot face DC hiperactive prin intermediul unei enzime caspaze-11 care se leagă de ox-PAPC și o lipopolizaharidă bacteriană (LPS). DC hiperactive sunt longevive și pot converti celulele T efectoare în celule T de memorie [ 94 ].
Efectele DC asupra celulelor Tc1 și Treg
Caracteristicile cardinale ale imunosupravegherii naturale sau induse de terapie sunt limfocitele T citotoxice CD8 + (celule Tc1), care pot recunoaște în mod specific antigenele și pot produce un anumit model de citokine centrat pe interferon-γ (IFN-γ) [ 95 , 96 ]. Pentru bolile maligne umane majore, abundența celulelor Tc1 în tumori are un impact prognostic pozitiv. Este activat de CD103 + /CD141 + mediate de IL-12 și CCR7 [ 95 ]. Pierderea CCR7 în DC conduce la activarea deficitară a celulelor T a ganglionilor limfatici și va crește creșterea tumorii [ 96 ]. Nivelurile de expresie CCR7 în tumorile umane s-au corelat pozitiv cu semnăturile CD141 +DC și celule T intra-tumorale, precum și rezultate clinice mai bune [ 96 ].
DC prezintă peptida-MHC la TCR și generează IL-2 pentru a promova dezvoltarea celulelor Treg specifice antigenului pentru supresia imună. Nivelurile ridicate de IFN de tip I vor suprima expansiunea celulelor Treg prin feedback [ 97 , 98 ]. Când IFN-urile de tip I scad, celulele Treg cresc expresia IL-10 pentru a suprima starea de maturare a DC și a limita producția lor de citokine proinflamatorii [ 99 ]. Nivelurile scăzute de semnale proinflamatorii permit maturarea continuă a celulelor T CD8 + efectoare în celulele T CD8 + T de memorie funcțională [ 100]. Indoleamină 2, 3-dioxigenazele (IDO1) exprimate în DC pot epuiza triptofanul și crește chinurenina, care la rândul său activează celulele Treg și exercită funcții imunosupresoare importante [ 101 ].
Celulele DC și NK diafonie
Diafonia care se activează reciproc între DC și celulele NK joacă un rol esențial în răspunsul imun înnăscut împotriva cancerului și infecțiilor [ 102 ]. DC recrutează celule NK în ganglionii limfatici de drenaj și interacționează cu acestea într-un mod dependent de CXCR3. DC și celulele NK interacționează printr-un mod „touch and go” care durează de la 300 s la 4 ore [ 103 ]. Interacțiunea determină DC să producă citokine IL-12, IL-18, IL-27, IFN de tip I, IL-15 și prostaglandina E2 (PGE2), ducând la proliferarea celulelor NK, expresia markerului de activare CD69, și eliberarea moleculei efectoare IFN-r [ 102]. În timpul infecției virale, DC pot fi recrutate la locul infecției prin producția mediată de interferon de tip I a chemokinei CCL2. DC-urile recrutate sunt apoi activate prin intermediul declanșatorilor SIGN-R1 pentru a produce chemokinele CCL5, CXCL9 și CXCL10, care recrutează celule NK și T la locul infectat pentru a ucide virusurile. Ca moleculă cu feedback negativ, IL-10, produsă de celulele care interacționează, a fost capabilă să limiteze acest proces [ 103 , 104 , 105 ]. Celulele NK activate pot părăsi ganglionul limfatic, se infiltrează în tumori și pot ucide celulele canceroase din tumori. Spre deosebire de celulele NK CD21 + , CD2 + activatSubsetul de celule NK produce IFN-y. Aceasta induce maturarea DC și stimulează răspunsurile celulelor T. Aceasta ucide, de asemenea, DC imature autologe prin receptorul NK inhibitor CD94/NKG2A [ 102 ].
DC în imunitatea tumorală și imunoterapie
Celulele canceroase scapă adesea de supravegherea imună și uneori prezintă rezistență relativă la medicamentele chimioterapeutice. Tumorile conțin celule canceroase eterogene, inclusiv celule stem tumorale [ 106 , 107 ], care interacționează cu celulele stromale și celulele imune din micromediul tumoral [ 108 ]. DC, ca APC cruciale, mediază imunitatea tumorală prin activarea celulelor T CD8 + și CD4 + (Fig. 1 ). În plus, exozomii care exprimă CD47 pentru a se proteja de fagocitoză de către monocite și macrofage au fost utilizați în imunoterapia tumorală și au rezultate impresionante [ 109 ].]. DC au fost utilizate pentru imunoterapia tumorală în diferite tipuri de studii preclinice și clinice. Am clasificat studiile incluse (Tabelul 3 ), care pot reflecta importanța clinică. De asemenea, observăm că virușii au fost utilizați pentru viroterapie tumorală și imunoterapie [ 127 , 128 , 129 ]. Studiile prospective trebuie să fie justificate pentru a investiga beneficiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer în combinație cu viroterapie prin imunoterapie DC.Tab
