Corespondență cu Dr. Stephen Griffin și Prof. Alan Melcher, Facultatea de Medicină și Sănătate, Institutul de Cancer și Patologie Leeds, Universitatea din Leeds, Clădirea Wellcome Trust Brenner, Spitalul Universitar St James, Leeds LS7 9TF, Marea Britanie; sdcgriffin@leeds.ac.uk și aamelcher@leeds.ac.uk
Abstract
Obiectiv Virușii oncolitici (OV) reprezintă tratamente proinflamatoare pentru cancer. Aici, am explorat dacă răspunsurile imune înnăscute induse de OV ar putea inhiba simultan HCV în timp ce suprimă carcinomul hepatocelular (HCC). În plus, am extins acest exemplu la alte modele de cancer asociat virusului.
Design și rezultate Ortoreovirusul oncolitic de grad clinic (Reo) a provocat activarea imună înnăscută în țesutul hepatic primar uman în absența citotoxicității și independent de replicarea genomului viral. Pe lângă realizarea terapiei în modelele preclinice de HCC prin activarea celulelor imune degranulante înnăscute, răspunsurile citokinelor induse de Reo au suprimat eficient replicarea HCV atât in vitro, cât și in vivo. În plus, răspunsurile înnăscute induse de Reo au fost, de asemenea, eficiente împotriva modelelor de HCC asociate VHB, precum și a unui model endogen alternativ de limfom asociat virusului Epstein-Barr. Interesant, Reo a părut superior majorității OV în capacitatea sa de a provoca răspunsuri inflamatorii înnăscute din țesutul hepatic primar.
Concluzii Propunem că Reo și alte OV proinflamatorii selectate pot fi utilizate în tratamentul cancerelor multiple asociate cu infecții cu virus oncogene, reducând simultan atât impulsul oncogen asociat virusului, cât și sarcina tumorală. În cazul HCC asociat cu HCV (HCV-HCC), Reo ar trebui să fie considerat un agent alternativ pentru a suplimenta și a sprijini terapiile actuale HCV-HCC, în special în acele țări în care accesul la noi tratamente antivirale HCV poate fi limitat.
Acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution (CC BY 4.0), care permite altora să distribuie, să remixe, să adapteze și să construiască pe această lucrare, pentru uz comercial, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător. . Consultați: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Dacă doriți să refolosiți unul sau tot acest articol, vă rugăm să utilizați linkul de mai jos, care vă va duce la serviciul RightsLink al Centrului de clearance-ul drepturilor de autor. Veți putea obține un preț rapid și permisiunea instantanee de a reutiliza conținutul în multe moduri diferite.
Majoritatea carcinoamelor hepatocelulare (HCC) sunt legate de o infecție cu virus oncogen subiacent, și anume HBV (54%) sau HCV (31%), care determină oncogeneza atât prin mecanisme inflamatorii indirecte, cât și prin mecanisme carcinogene directe. În consecință, suprimarea infecțiilor cu VHB/VHC poate îmbunătăți rezultatele clinice ale HCC, dar puțini pacienți cu HCC din întreaga lume sunt vindecați de infecțiile cu hepatită din cauza costurilor, complianței și problemelor de toxicitate a tratamentului.
Terapia pentru pacienții cu HCC avansat este limitată; Sorafenib îmbunătățește supraviețuirea medie doar cu 2-3 luni, este asociat cu efecte secundare semnificative și nu a fost recomandat de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire din Marea Britanie.
Virușii oncolitici (OV) prezintă potențial ca terapii pentru cancer, ucigând celulele maligne prin mecanisme directe și mediate imun.
Care sunt noile descoperiri?
Ortoreovirusul oncolitic de grad clinic (Reo) a provocat secreția de interferon (IFN) și activarea imună înnăscută în țesutul hepatic primar uman în absența citotoxicității și independent de replicarea genomului viral.
Reo a realizat terapia în modele de linie celulară și murină de HCC pozitiv pentru virusul hepatitic/negativ pentru virusul hepatitic și a suprimat eficient replicarea HCV in vitro prin efectele replicării reprimate in vitro și in vivo, prin efectele IFN-urilor de tip I.
Efectele antivirale ale Reo au fost aplicabile și modelelor endogene in vitro de HBV-HCC și limfom asociat virusului Epstein-Barr. Dintre celelalte OV testate, doar tulpina Edmonston a virusului rujeolic a recapitulat efectele antivirale puternice ale Reo.
Cum ar putea avea impact asupra practicii clinice în viitorul apropiat?
Se preconizează că desfășurarea unor OV selecționate concentrate pe IFN la pacienții cu cancer care adăpostesc infecții subiacente cu virus oncogeni, fie ca agenți unici, fie în terapie combinată, va suprima infecțiile patogene, îmbunătățind sănătatea organelor și extinzând supraviețuirea specifică cancerului.
Introducere
Carcinomul hepatocelular (HCC) este printre cele mai mari cauze de mortalitate asociată cancerului și are opțiuni terapeutice limitate. Majoritatea HCC sunt legate de o infecție cu virus oncogen subiacent, și anume HBV (54%) sau HCV (31%). 1 HCC asociat VHC (HCV-HCC) are un risc deosebit de mare de recidivă în urma intervențiilor chirurgicale, în comparație fie cu HCC-VHB, fie cu alte tipuri de HCC. 2 , 3 Tratamentul antiviral de succes înainte de rezecția hepatică și/sau transplantul de ficat reduce semnificativ acest risc, 4totuși, toxicitatea asociată terapiei convenționale pentru VHC pe bază de interferon sistemic (IFN) a exclus din trecut mulți pacienți nou diagnosticați cu HCC-VHC de la un astfel de tratament. Noile antivirale cu acțiune directă (DAA) cu profiluri de siguranță îmbunătățite revoluționează terapia HCV, totuși problemele de conformitate sunt comune 5 , iar costul ridicat al AAD limitează profund utilizarea lor în țările mai sărace, unde prevalența HCV-HCC este cea mai mare.
Semnificația acestui studiu
Cum ar putea avea impact asupra practicii clinice în viitorul apropiat?
Se preconizează că desfășurarea unor OV selecționate concentrate pe IFN la pacienții cu cancer care adăpostesc infecții subiacente cu virus oncogeni, fie ca agenți unici, fie în terapie combinată, va suprima infecțiile patogene, îmbunătățind sănătatea organelor și extinzând supraviețuirea specifică cancerului.
Pentru pacienții cu HCC avansat, puține sunt cunoscute cu privire la impactul terapiei antivirale asupra tumorilor existente. Dogma atribuie apariția și progresia HCV-HCC unui fenomen observator, determinat de inflamația hepatică cronică. Cu toate acestea, dovezile tot mai mari indică faptul că VHC este, de asemenea, direct oncogen, susținând și mai mult necesitatea terapiei combinate antivirale și antitumorale. Mai exact, terapia antivirală îmbunătățește rezultatele pacientului în limfomul asociat VHC; 6 HCC este mai frecvent în ficatul VHC-pozitiv comparativ cu hepatita autoimună; 7 Proteinele VHC sunt direct oncogene în modelele preclinice 8iar HCV-HCC este mai probabil să mențină expresia miRNA122 supresor tumoral, un cofactor esențial al HCV, evidențiind un rol critic pentru HCV în oncogeneză. 9 Terapia pentru pacienții cu CHC avansat este limitată; Sorafenib îmbunătățește supraviețuirea medie doar cu 2-3 luni, este asociat cu efecte secundare semnificative și nu a fost recomandat de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire din Marea Britanie. 10–12 Chimioterapia trans -arterială este utilizată în mod obișnuit pentru pacienții cu boală avansată local/ca terapie de legătură cu transplant și a fost, de asemenea, testată ca tratament sistemic, dar este frecvent complicată de reactivarea/exacerbarea infecțiilor subiacente cu VHC/VHB. 13 , 14Astfel, având în vedere prognosticul prost pentru majoritatea pacienților cu HCC, o terapie combinată antiviral și antitumoral ar putea aduce beneficii semnificative pentru pacient.
Virușii oncolitici (OV) prezintă potențial ca terapii pentru cancer; în mod clasic, uciderea selectivă a tumorii apare din liza celulară directă accelerată de trăsăturile asociate virusului care favorizează replicarea în celulele maligne. Cu toate acestea, OV sunt, de asemenea, inductori puternici ai imunității gazdei, care este din ce în ce mai recunoscut ca fiind componenta majoră a eficacității lor antitumorale. 15 Răspunsuri încurajatoare au fost observate în testele clinice în stadiu avansat fără toxicitate semnificativă, primul OV recent licențiat pentru tratamentul melanomului 16 („T-Vec”, virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1) care codifică colonia de macrofage granulocite umane. factor de stimulare (GM-CSF)). Ficatul și HCC au făcut obiectul mai multor studii clinice OV, 17inclusiv JX-594, un virus vaccinia modificat (VV) care codifică GM-CSF, 18 și propriile noastre investigații folosind Orthoreovirus oncolitic (Reo) în tratamentul cancerului colorectal metastatic (CRC). 19
Am emis ipoteza că natura proinflamatoare a imunoterapiei OV poate exercita beneficii concomitente atât asupra cancerului, cât și asupra infecției cu virus oncogen subiacent prin stimularea răspunsurilor înnăscute, și anume IFN. În consecință, răspunsurile imune înnăscute induse de Reo în țesutul hepatic primar au efectuat simultan distrugerea tumorii și suprimarea replicării HCV in vitro și in vivo. Aceste răspunsuri nu au necesitat replicare productivă Reo și au fost aplicabile altor modele de tumori asociate virusului. Propunem că acest mod dublu de acțiune, combinat cu un record de siguranță excelent, poate favoriza desfășurarea rapidă a OV, cum ar fi Reo, pentru pacienții dezavantajați cu HCC avansat, asociat virusului.
Rezultate
Răspunsurile imune înnăscute induse de reo apar atât în ficatul normal, cât și în ficatul canceros
Am confirmat anterior că Reo vizează eficient metastazele hepatice CRC după perfuzia intravenoasă, în ciuda anticorpilor de neutralizare a pacientului. 19 Transportul virusului mediat de celule a permis replicarea Reo în cadrul tumorilor și recuperarea virusului infecțios din explantele tumorale. Cu toate acestea, colorarea țesutului hepatic normal din jur a fost, de asemenea, demonstrată la un număr de pacienți, dar virusul infecțios nu a putut fi izolat. Acest lucru ne-a determinat să reexaminăm țesutul normal al pacientului cu ficat, confirmând expresia proteinei Reo la 5 din 10 subiecți ( figura 1 A).
Reo ajunge la țesutul hepatic normal după injectarea intravenoasă și stimulează secreția de interferon (IFN) din celulele hepatice ex vivo. (A) Imunohistochimie (IHC) pentru proteina capsidei Reo σ3 (maro) din țesut hepatic normal derivat de la un pacient tratat intravenos cu Reo (stânga) sau un martor netratat (dreapta). Lamele sunt reprezentative pentru seria de studii clinice sau pentru șase martori netratate. (B) Test de viabilitate pentru hepatocite îmbogățite ex vivo tratate utilizând soluție salină tamponată cu fosfat (PBS) sau 10 PFU/celulă Reo timp de 72 de ore și analizată pentru integritatea membranei prin colorare cu albastru tripan. (C) transcriptază inversă cantitativă (qRT)-PCR pentru Reo σ3. Hepatocitele umane primare au fost tratate folosind 1 PFU/celulă Reo sau uv-Reo și incubat timp de 24 sau 48 de ore înainte de extracția ARN. (D) Western blot pentru Reo σ3 și β-actină. Hepatocitele umane primare au fost tratate folosind 1 PFU/celulă Reo sau uv- Reo și incubate timp de 24 sau 48 de ore. Hepatocitele tratate cu simulare (M) și ARN purificat din stocurile de reolizină (+) au servit drept martori negativi și pozitivi. (E) Hepatocitele umane au fost infectate cu Reo sau uv -Reo ca mai sus și supuse analizei de imunofluorescență pentru proteina capsidei Reo σ3, cu colorant nuclear Hoechst. (F) ELISA pentru IFN-α, IFN-β, interleukină (IL)-28b/IL-29 și IFN-γ derivate din celule hepatice mixte ex vivo, hepatocite îmbogățite și celule mononucleare hepatice (LMC) după stimularea cu Reo sau PBS Control. * semnifică p<0,005.
Apoi, am examinat infecția cu Reo a țesutului hepatic uman ex vivo normal, generând suspensii unicelulare. Celulele hepatice mixte au fost fracționate în subpopulații de hepatocite și celule mononucleare hepatice (LMC) îmbogățite (a se vedea figura suplimentară online S1a ). Important, expunerea populațiilor de hepatocite primare îmbogățite la Reo nu a provocat toxicitate celulară ( figura 1 B), dar a dus la transcrierea limitată a ARN viral ( figura 1 C) și expresia proteinei la 24 de ore după infecție (figura 1 D, E) în absența producției de virion infecțios de novo (a se vedea figura suplimentară online S1b). Interesant, expresia ARN-ului și proteinei a scăzut între 24 și 48 de ore, ceea ce sugerează inducerea mecanismelor antivirale celulare ( figura 1 D, E). În schimb, Reo s-a replicat eficient într-o gamă largă de linii HCC in vitro, producând noi virioni infecțioși (vezi figura suplimentară online S1c ) și inducând citotoxicitate (vezi figura suplimentară online S1d ), în primul rând prin apoptoză (vezi figura suplimentară online S1e ). Foarte important, au fost observate răspunsuri puternice ale citokinelor la ex vivo la Reo a celulelor hepatice mixte, a fracțiilor îmbogățite cu hepatocite sau LMC la Reo ( figura 1).F). Toate tipurile de celule au exprimat IFN-β, în timp ce IFN-α și IFN-y s-au segregat în principal în fracția LMC, iar IFN-λ (interleukina (IL)-28b/IL-29) a fost mai proeminent în fracțiile îmbogățite cu hepatocite. Astfel, Reo are potențialul de a stimula imunitatea înnăscută într-o proporție semnificativă a ficatului, mai degrabă decât să fie limitat la celulele tumorale și/sau LMC asociate tumorii.
Răspunsurile imune înnăscute induse de reo mediază terapia anti-HCC
Pentru a evalua eficacitatea lui Reo împotriva modelelor de HCC cu/fără VHC, am folosit șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) imunocompromiși, purtând xenogrefe subcutanate de celule Huh7 sau Huh7-JFH1, purtând un replicon subgenomic de VHC (izolat de genotip 2a, JFH1). O singură injecție de Reo în tumorile palpabile (ziua 5 postimplantare) a întârziat creșterea tumorii pe parcursul unui experiment de 3-4 săptămâni, producând tumori mici, mai puțin vasculare macroscopic ( figura 2 A). Examenul histologic al tumorilor a confirmat expresia proteinei nestructurale (NS)5A a VHC și asocierea antigenului Reo cu necroza și caspaza 3 scindată ( figura 2 B). Cu toate acestea, șoarecii imunodeficienți tratați cu Reo au dezvoltat o toxicitate considerabilă evidențiată de pierderea în greutate (vezi figura suplimentară online S2a), necesitând sacrificii premature.
Răspunsurile imune înnăscute induse de reo sunt suficiente pentru terapia anti-carcinom hepatocelular (HCC). (A) Tumorile de flanc subcutanate excizate de la șoareci SCID după o singură injecție Itu de PBS sau 1 x 106 PFU Reo. (B) Colorare reprezentativă IHC (maro) pentru proteina nestructurală a VHC (NS) 5A, proteina capsidei Reo σ3 și caspaza 3 scindată în xenogrefe subcutanate Huh7 și Huh7-JFH1 la șoarecii SCID tratați cu o singură injecție Itu de 1 x 106 PFU Reo în a 6-a zi după implantarea tumorii. (C) Volumul tumorii de xenogrefe subcutanate de flanc Huh7 (stânga) și Huh7-JFH1 (dreapta) la șoareci SCID tratați cu injecții Itu de 3 ori pe săptămână de PBS sau 1 x 106PFU uv-Reo timp de 4 săptămâni începând cu a 6-a zi după implantarea tumorii. (D) ELISA pentru interferon (IFN)-α, IFN-p, IFN-y și interleukină (IL)-28b/IL-29 derivate din celule hepatice mixte ex vivo după stimularea cu control UV-Reo sau PBS. (E) Creșterea tumorii a tumorilor singeneice subcutanate 1MEA la șoareci BALB/c tratați cu Itu PBS de 3 ori pe săptămână, injecții 1 x 106 PFU Reo sau 1 x 106 PFU uv-Reo, începând cu a șasea zi după implantarea tumorii. * semnifică p<0,005.
Pentru a evita problemele de toxicitate și pentru a delimita terapia imună, mai degrabă decât terapia litică, am revizuit studiile anterioare în modele de melanom, în care Reo ( uv -Reo) inactivat cu UV (vezi figura suplimentară online S2b ) a amorsat răspunsurile imune antitumorale în comparație cu virusul viu. 20 În consecință, uv -Reo a provocat o întârziere semnificativă atât a creșterii tumorii HCV-pozitive, cât și a HCV-negative ( figura 2 C). uv -Reo a provocat, de asemenea, răspunsuri înnăscute de citokine din suspensiile primare de celule hepatice mixte umane, deși acest lucru a fost mai concentrat pe IFN-β ( figura 2).D). În cele din urmă, un model subcutanat de HCC imunocompetent (celule 1MEA la șoarecii Balb/c singenici) a evidențiat reduceri similare ale creșterii tumorii pentru Reo și uv -Reo, susținând un mecanism de acțiune condus de imun, mai degrabă decât un mecanism de acțiune oncolitic ( figura 2 E). Luată împreună, imunitatea înnăscută indusă de Reo pare suficientă pentru efectele anti-HCC în modelele preclinice, independent de replicarea genomică Reo, indicând un rol major pentru un astfel de mecanism la oamenii care urmează tratament cu virus viu de grad clinic.
Răspunsurile anti-HCC induse de reo necesită activarea mediată de IFN a limfocitelor ucigașe naturale
Examinarea histologică a tumorilor 1MEA tratate cu Reo a evidențiat o infiltrație semnificativă de celule natural killer (NK), indicând faptul că acestea pot reprezenta o componentă efectoră a răspunsului antitumoral ( figura 3 A), așa cum se observă pentru alte OV. 21 , 22 În consecință, tratamentul cu uv -Reo a fost ineficient împotriva xenogrefelor Huh7 în cadrul șoarecilor SCID/Beige cărora le lipsește degranularea funcțională a celulelor imune, în concordanță cu o cerință terapeutică pentru activitatea celulelor NK ( figura 3 B). Interesant, creșterea tumorală crescută nu a fost observată în SCID/Beige în comparație cu contextul SCID, sugerând că celulele degranulante nu ar putea controla eficient creșterea tumorii în absența stimulării exogene.
Interferonul reostimulat (IFN) conduce răspunsurile imune anti-carcinomului hepatocelular (HCC) prin activarea celulelor natural killer (NK). (A) Colorare reprezentativă IHC (maro) pentru celule NK în tumori singeneice subcutanate 1MEA la șoareci BALB/c tratați cu injecții Itu de 3 ori pe săptămână cu PBS sau 1 x 106 PFU Reo . (B) Creșterea tumorii a xenogrefelor subcutanate Huh7 la șoareci SCID/bej tratați cu injecții Itu de 3 ori pe săptămână cu PBS sau 1 x 106PFU uv-Reo. (C) Diagrama de suprapunere a citometriei în flux (stânga) și cuantificarea (dreapta) a intensității mediane a fluorescenței (MFI) pentru expresia NK CD69 în celulele mononucleare hepatice (LMC) tratate folosind PBS, 1 PFU/celulă Reo, 1 PFU/celulă Reo și tip I Anticorpi blocanți IFN sau 1 PFU/celulă Reo și anticorpi izotip. (D) Similar cu (C), dar LMC-urile au fost tratate cu PBS, 1 PFU/celulă Reo sau 1 PFU/celulă uv-Reo. (E) Test de degranulare care arată procentul de celule NK hepatice CD107-pozitive. LMC-urile au fost pretratate cu PBS sau 1 PFU/celulă Reo timp de 24 de ore, apoi au fost coincubate cu ținte Huh7 sau Huh7-JFH1 timp de 4 ore. (F) Test de eliberare a 51 Cr folosind LMC-uri pretratate cu PBS sau 1 PFU/celulă Reo timp de 24 de ore, apoi spălate și coincubate cu ținte Huh7 sau Huh7-JFH1 marcate cu 51 Cr timp de 4 ore. Datele sunt 51Eliberarea de Cr ca procent din maximul potențial. *semnifica p<0,005.
În conformitate cu modelele murine și cu datele noastre anterioare, Reo a stimulat eficient celulele NK derivate din ficat uman ex vivo printr-un mecanism dependent de IFN de tip 1 (figura 3 C) , activând astfel o fracțiune majoră în cadrul populației LMC (a se vedea figura suplimentară online S1a ) . De asemenea, stimularea UV -Reo a LMC a dus, de asemenea, la activarea celulelor NK ( figura 3 D), la fel ca și Reo, ducând, de asemenea, la uciderea îmbunătățită a țintelor Huh7 HCV-pozitive și HCV-negative ( figura 3 E, F). Mai mult, epuizarea celulelor NK din celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) a prevenit uciderea HCC stimulată prin Reo (vezi figura suplimentară online S3a), susținând în continuare celulele NK ca efectori înnăscuți majori în terapia mediată de OV. Astfel, imunitatea anti-HCC indusă de Reo depinde de IFN de tip 1, care, la rândul său, activează celulele NK, permițându-le să recunoască și să omoare ținte tumorale.
Imunitatea indusă de reo exercită efecte anti-HCV puternice in vitro
Având în vedere inducerea puternică a citokinelor inflamatorii la ex vivo la Reo a celulelor hepatice umane ex vivo, am considerat că supernatanții de cultură condiționate rezultați ar trebui să exercite efecte antivirale. Mediile condiționate filtrate (CM) au fost preparate în urma stimulării controlului sau Reo (reovirus-CM (RCM)) a celulelor hepatice mixte, a populațiilor fracționate îmbogățite cu hepatocite și LMC sau a celulelor HCC primare mixte. Toate RCM au exercitat efecte inhibitoare dependente de doză asupra replicării HCV în celulele Huh7 ( figura 4 A). Comparația cu IFN-α, IFN-β sau IL-29 purificat, derivat din leucocite sau cu combinații ale acestora, a evidențiat un model compatibil cu un mecanism mediat în principal de IFN-β (vezi figura suplimentară online S4a); IFN-p a fost semnificativ mai puternic în capacitatea sa de a inhiba replicarea HCV comparativ cu IFN-a sau IL-29, iar combinațiile de citokine nu au inhibat replicarea HCV mai mult decât IFN-p singur. Blocarea IFN a atenuat în mod semnificativ efectul inhibitor al HCV al celulelor hepatice mixte RCM ( figura 4 B), fără efecte citotoxice sau de inhibiție a creșterii măsurabile asupra celulelor Huh7-JFH1 (a se vedea figura suplimentară online S4b ).
Interferonul reostimulat (IFN)-β inhibă puternic HCV in vitro. (A) Testul luciferazei folosind celule Huh7-JFH1 tratate timp de 24 de ore cu o serie de diluții de mediu condiționat (CM) sau reovirus-CM (RCM) derivat din celule hepatice mixte, celule mononucleare hepatice (LMC), hepatocite îmbogățite sau primare mixte celule de carcinom hepatocelular (HCC). Activitatea luciferazei a fost calculată ca procent din valorile mediului de control. (B) Testul luciferazei utilizând celule Huh7-JFH1 tratate timp de 4 ore cu RCM de celule hepatice mixte (diluție 1:16), RCM de celule hepatice mixte și anticorpi de blocare a IFN de tip I sau RCM de celule hepatice mixte și anticorpi izotip. Celulele au fost apoi incubate în mediu de creștere complet fără tratament timp de încă 20 de ore înainte de analiză. (C) ELISA pentru secreția de IFN-p (stânga) și interleukină (IL)-28b/IL-29 (dreapta) dintr-un panou de linii celulare HCC după tratament timp de 72 de ore cu PBS sau 1 PFU/celulă Reo. (D) Testul luciferazei folosind celule Huh7-JFH1 tratate timp de 24 de ore cu o gamă de diluții de CM sau RCM derivate din celule JHH1, HLE sau JHH2. Liniile roșii punctate reprezintă procentul estimat al activității luciferazei în funcție de concentrațiile RCM IFN-β, așa cum este prezis din ecuația liniei de tendință pentru inhibarea repliconului folosind IFN-β purificat (vezi onlinefigura suplimentară 4SA ). (E) Imunofluorescență reprezentativă pentru proteina nestructurală (NS)5A a VHC în celulele Huh7-JFH1 tratate timp de 24 de ore cu CM sau RCM la o diluție de 1:16 derivată din celule JHH1, HLE sau JHH2. (F) Testele luciferazei folosind celule Huh7 infectate cu HCV, tratate timp de 24 de ore cu CM sau RCM derivat din celule JHH1, HLE sau JHH2 la o diluție de 1:16. * semnifică p<0,005.
Expunerea mai multor linii de HCC la Reo a dus la modele variabile de inducție a citokinelor, lipsită de IFN-α, dar cu cantități semnificative de IFN-β și IFN-λ ( figura 4 C). Am definit RCM derivat din celulele stimulate JHH1, HLE și JHH2 ca reținând un conținut ridicat, mediu și, respectiv, scăzut de IFN-β. Efectele antivirale s-au corelat direct cu nivelurile RCM IFN-β, oglindând ecuația liniei de tendință pentru citokină purificată derivată din leucocite (corelația de rang Spearman de 0,929, p = 0,001) (figura 4 D, vezi figura suplimentară online S4a ) . Scăderea concomitentă a expresiei proteinei VHC a fost observată atât prin imunofluorescență ( figura 4 E), cât și prin western blot (vezi figura suplimentară online S4c).), din nou fără efecte citotoxice perceptibile (a se vedea figura suplimentară online S4d ). În mod critic, activitatea antivirală a RCM a fost aplicabilă și la VHC infecțios de lungime completă, din nou cu corelație directă cu nivelurile de IFN-β, măsurate prin reduceri ale activității reporterului NS5A-luciferazei (figura 4 F, vezi figura suplimentară online S4e), ARN genomic al VHC ( vezi figura suplimentară online S5a ) și fluorescența genei reporter NS5A-Green Fluorescent Protein (GFP) (vezi figura suplimentară online S5b, c ).
Imunitatea indusă de reo eradică HCV din cultura celulară și exercită efecte antivirale in vivo
Apoi am examinat dacă expunerea la RCM ar putea vindeca în mod eficient celulele Huh7-JFH-1. Huh7-JFH-1 au fost expuși la RCM sau medii de control timp de 14 zile în absența selecției. Reprovocarea cu G418 a condus la o lipsă de colonii viabile în celulele tratate cu JHH1 RCM sau cu IFN-β, cu activitate luciferazei nedetectabilă în populațiile în vrac ( figura 5 A).
Răspunsurile inflamatorii induse de reo eradicează HCV din cultura celulară și exercită efecte antivirale in vivo. (A) Celulele Huh7-JFH1 au fost tratate timp de 14 zile cu reovirus-CM (RCM) sau mediu condiționat (CM) derivat din celule JHH1 la o diluție de 1:16 sau cu medii de control sau interferon purificat (IFN)-β la 50 pg/mL. Celulele au fost apoi fie cuantificate pentru activitatea luciferazei (dreapta jos), fie însămânțate la densitățile afișate în dreapta sus și cultivate în mediu care conține G418 timp de 4 zile înainte de fixare și colorare în albastru de metilen (stânga). (B) Imagini reprezentative ale sistemului de imagistică in vivo (IVIS) ale activității repliconului luciferazei HCV în xenogrefele subcutanate Huh7-JFH1 la șoarecii SCID. Șoarecii au fost tratați cu injecții Itu de două ori pe săptămână cu PBS sau 1× 105 PFU uv-Reo, începând imediat după evaluarea inițială. (C) (stânga) Cuantificarea intensității luciferazei IVIS din (B). Graficul arată activitatea luciferazei procentuale în raport cu valorile inițiale din ziua 0 post-tratament. (Dreapta) Volumul tumorii xenogrefe prezentate în (B).
Apoi, am testat dacă imunitatea stimulată cu UV -Reo ar putea exercita un efect antiviral în modelul preclinic SCID Huh7-JFH-1. Xenogrefele subcutanate palpabile Huh7-JFH-1 au fost tratate intratumoral fie cu uv -Reo în doză mică, fie cu PBS pe o perioadă de 9 zile, măsurând creșterea tumorii, precum și luciferaza exprimată de HCV în tumori folosind un sistem de imagistică in vivo (IVIS). Tumorile au fost normalizate și separate în grupuri echivalente de control/tratament pe baza citirilor IVIS din ziua 0. În timp ce citirile luciferazei au scăzut în mod natural la controale din cauza lipsei de G418, tratamentul cu doze mici de UV-Reo a condus la o reducere suplimentară semnificativă a citirilor IVIS . , independent de creșterea tumorii ( figura 5B, C). Mai mult, examinarea histologică a tumorilor Huh7-JFH-1 suplimentare tratate cu o singură injecție de Reo viu a evidențiat reduceri marcate ale expresiei proteinei NS5A a VHC în zone ale tumorii distincte de cele care suferă modificări necrotice sau colorații pentru antigenul Reo, care susțin un trans- efect antiviral mediat de citokine (a se vedea figura suplimentară online S6a ). În consecință, RCM generată din expunerea la UV -Reo a celulelor hepatice de murină mixte a păstrat activitatea anti-HCV în celulele HUH7-JFH1 (a se vedea figura suplimentară online S6b), deși redus semnificativ în comparație cu RCM uman. Prin urmare, în timp ce RCM/IFN murin stimulează parțial receptorii IFN Huh7, modelele de xenogrefă murine subestimează probabil magnitudinea inhibării potențial realizabilă într-un context uman.
Răspunsurile antivirale induse de reo sunt realizabile în alte modele de cancer asociat virusului
Am motivat că o eficacitate antivirală similară poate fi obținută în alte modele de cancer asociat virusului. Am evaluat efectele imunității reostimulate împotriva celulelor PLC/PRF/5 care conțin HBV integrat și celulelor Daudi, care sunt derivate dintr-un limfom Burkitt pozitiv pentru virusul Epstein-Barr (EBV), cunoscut ca fiind rezistent la citotoxicul indus de Reo. efecte. 23
Secreția de antigen de suprafață PLC/PRF/5 HBV (HBsAg) servește ca un marker al expresiei genei virale. 24 RCM derivat atât din celulele LMC primare, cât și din celulele JHH-1 au obținut reduceri ale secreției de HBsAg comparabile cu IFN-β purificat pe o perioadă de 5 zile (figura 6 A, vezi figura suplimentară online S7a), fără efecte observabile de inhibare a creșterii (a se vedea figura suplimentară online S7b ). Apoi am testat capacitatea lui Reo de a suprima reactivarea EBV din celulele Daudi tratate cu tetradecanoilphorbol-13-acetat (TPA)/butirat. Atât tratamentul direct cu Reo al celulelor Daudi, cât și expunerea la RCM derivat din PBMC au condus la o reducere semnificativă a celulelor pozitive pentru antigenul timpuriu (EA) EBV ( figura 6).B, C). Deoarece celulele Daudi nu sunt gazde permisive, acest efect a fost probabil atribuit citokinelor induse de Reo.
Răspunsurile antivirale induse de reo inhibă HBV și virusul Epstein-Barr (EBV) in vitro. (A) ELISA pentru antigenul de suprafață al HBV (HBsAg) secretat din celulele PLC/PRF/5 tratate timp de 5 zile folosind o gamă de diluții de mediu condiționat (CM) sau reovirus-CM (RCM) derivat din celulele mononucleare hepatice (LMC) ( sus) sau celule JHH1 (jos). (B) Imunofluorescență reprezentativă (stânga) pentru antigenul timpuriu EBV (EA) și cuantificarea celulelor Daudi EA-pozitive (dreapta). Celulele au fost tratate folosind PBS timp de 48 de ore, 1 PFU/celulă Reo timp de 48 de ore, inhibitor de histon deacetilază (HDI) timp de 24 de ore sau 1 PFU/celulă Reo timp de 48 de ore, urmat de HDI timp de 24 de ore. (C) (stânga) ELISA pentru interferon (IFN)-α, IFN-p, IFN-y și interleukina (IL)-28b/IL-29 derivat din sângele periferic MC (PBMC) după stimularea cu control Reo sau PBS. (Dreapta) Cuantificarea celulelor Daudi pozitive EA tratate timp de 24 de ore folosind medii de control, PBMC CM, PBMC RCM, toate urmate de un tratament suplimentar de 24 de ore folosind fie PBS, fie HDI. (D) Testul luciferazei folosind celule Huh7-JFH1 tratate timp de 24 de ore cu o gamă de diluții de CM sau 10 PFU/celulă virus oncolitic (OV)-CM derivat din celule hepatice mixte. * semnifică p<0,005.
În cele din urmă, am evaluat dacă Reo a fost unic în capacitatea sa de a genera răspunsuri puternice de citokine anti-HCV din celulele hepatice mixte primare umane. Dintr-un grup de OV cercetate în mod obișnuit, numai CM generată de expunerea la virusul rujeolic tulpina Edmonston (MV-Edm) a recapitulat eficacitatea anti-HCV observată pentru Reo împotriva celulelor Huh7-JFH-1 (figura 6 D ) . Expunerea la concentrații foarte mari de HSV-1 CM a generat doar efecte modeste, în timp ce VV nu a provocat răspunsuri antivirale apreciabile. În plus, corelația dintre efectele antivirale și cele prezise a fi atribuibile inducerii IFN-β (vezi figura suplimentară online S7c) a fost semnificativ (p<0,05) pentru toate OV, cu excepția VV; niveluri scăzute de citokine au fost prezente în VV CM la concentrații similare cu cele eliberate din celulele hepatice tratate simulat, dar niciunul nu a exercitat efecte antivirale asupra celulelor Huh7-JFH-1. Prin urmare, alți factori prezenți în mediile de control pot ameliora efectele IFN de nivel scăzut sau aceste niveluri scăzute pot să nu corespundă cu ecuația predictivă (a se vedea figura suplimentară online S7c ). Luat împreună, Reo pare capabil să inducă răspunsuri antivirale puternice, conduse de IFN-β, care sunt eficiente atât împotriva virusurilor tumorale ARN, cât și împotriva ADN-ului, dar această capacitate nu este omniprezentă printre OV.
Discuţie
Aici, am furnizat primele dovezi că răspunsurile inflamatorii înnăscute induse de OV vizează simultan infecțiile cu virus oncogene, precum și tumorile asociate, folosind în primul rând exemplul de HCV-HCC, dar cu dovezi suplimentare de principiu pentru alte modele. Inducerea IFN de tip I a fost un mecanism cheie, unificator, care determină atât eficacitatea antivirală, cât și antitumorală în sistemele noastre model, iar eficacitatea obținută folosind uv -Reo pledează împotriva unui rol semnificativ pentru țintirea/liza directă a tumorii. În plus, astfel de calități nu erau omniprezente în rândul OV-urilor, făcând selecția agentului pentru aplicații viitoare o considerație importantă.
IFN-ul reo-indus a exercitat atât efecte antivirale directe asupra replicării virusului in vitro, cât și efecte antitumorale in vivo prin activarea celulelor imune înnăscute degranulante, cel mai probabil celule NK. Prin urmare, șoarecii SCID/bej nu au putut să răspundă la terapia UV- Reo, dar acest lucru nu a fost compromis de lipsa imunitații adaptive în contextul SCID. Celulele NK sunt activate indirect de IFN, 25 și probabil contribuie, de asemenea, la efecte antivirale in vivo prin uciderea celulelor tumorale/hepatocitelor infectate. 26
Efectele antivirale și antitumorale mediate de IFN-β în modelele preclinice nu au fost dependente de replicarea Reo, deoarece uv -Reo a generat răspunsuri similare din celulele hepatice umane. Acest lucru amintește de alte studii OV, în care capacitatea de a finaliza un ciclu infecțios complet este nelipsită pentru amorsarea imunității antitumorale mediată de IFN. 20 , 22 , 27 Cu toate acestea, este probabil ca virusul competent de replicare să ofere alte avantaje clinice atunci când se tratează pacienți umani preimuni, cum ar fi potențiala amplificare la situsurile tumorale, 19 și transportul mediat celular 28 pentru a atenua răspunsurile anticorpilor existente; dacă acesta din urmă apare pentru uv-virusul inactivat este necunoscut, iar acest lucru ar fi în prezent imposibil de testat in vivo, având în vedere absența reactivului de grad clinic. Genomii ortoreovirusului uman dsRNA sunt recunoscuți de receptorii de recunoaștere a modelelor, inclusiv RIG-I, 29 , deși nu este clar dacă acest lucru este valabil și pentru uv -Reo. Alți reovirusuri, cum ar fi reovirusul Carp, sunt, de asemenea, cunoscuți că declanșează răspunsuri prin căile receptorilor Toll-like, 30 totuși măsura în care acestea sunt activate de uv- Reo în celulele hepatice umane este necunoscută. Nu putem exclude o contribuție a imunității adaptive la terapie în modelele singeneice 1MEA, dar aceasta ar fi probabil în plus față de răspunsul anti-tumoral înnăscut esențial.
Acest studiu oferă o nouă dimensiune antivirală răspunsurilor înnăscute induse de OV, care, la rândul lor, mediază o mare parte din eficacitatea lor antitumorală. Acest lucru ar putea avea beneficii semnificative pentru cancerele precum HCC, pentru care opțiunile terapeutice sunt limitate și majoritatea apar ca urmare a infecției cu VHB sau VHC. Modelele preclinice disponibile pentru studiul infecției/replicației cu VHC sau într-adevăr cu VHB rămân sever limitate și toate sunt stabilite în medii genetice modificate sau imunocompromis indus. 31 , 32În plus, sistemele murine transgenice care dezvoltă spontan HCC într-un context HCV exprimă în mod necesar proteine virale sub promotori autologi, mai degrabă decât într-un context replicativ, făcându-le inadecvate pentru testarea terapiei mediate de OV. Modelele de xenogrefă Huh7-JFH1 folosite în studiul de față sunt, de asemenea, limitate, dar oferă avantajul de a replica HCV într-un context HCC, unde răspunsurile la semnalizarea imună înnăscută rămân intacte.
Noile AAD care vizează HCV s-au dovedit recent a fi bine tolerate la pacienții cu HCV-HCC. 33 În mod interesant, s-a demonstrat recent că răspunsurile DAA susținute la pacienții cu VHC cronic se corelează cu restabilirea homeostaziei de semnalizare a IFN hepatic de tip I și expresia crescută a unei serii definite de gene stimulate de IFN (ISG) la încetarea tratamentului. 34Tratamentul cu OV combinat cu DAA ar putea îmbunătăți rata la care are loc o astfel de expresie intrahepatică a ISG, îmbunătățind în mod eficient clearance-ul viral la pacienții cu HCC. Cu toate acestea, probabilitatea este ca majoritatea pacienților cu acces la AAD să aibă infecția cu VHC vindecată înainte de apariția HCC, iar dovezile acumulate că VHC este direct oncogen oferă o justificare solidă pentru adoptarea aceleiași practici pentru pacienții cu HCC avansat. . Astfel, Reo ar putea avea o relevanță deosebită în țările care nu sunt capabile să susțină administrarea pe scară largă a AAD, unde atât prevalența HCV, cât și deci și HCC pot fi mai mari. În plus, efectele Reo anti-HCC ar putea susține sau servi ca terapie de linia a doua la standardul de îngrijire Sorafenib sau să formeze combinații cu trans-chimioterapia arterială. Acest lucru poate deveni din ce în ce mai relevant în lumina recentelor studii controversate care susțin că terapia DAA poate să nu fie la fel de eficientă ca IFN în prevenirea reapariției HCV-HCC după intervenția chirurgicală, deși acest lucru așteaptă confirmarea în cohorte mult mai mari de pacienți. 35 , 36
Am demonstrat anterior că imunitatea indusă de Reo este aplicabilă unui număr de scenarii tumorale variate, iar aici arătăm că această activare imună înnăscută prezintă eficacitate antivirală. Cu toate acestea, această trăsătură nu a fost comună tuturor celorlalte OV testate, doar MV-Edm împărtășind capacitatea Reo de a induce puternic expresia IFN de tip I în celulele hepatice umane primare. Poate deloc surprinzător, acest lucru sugerează că OV provenind din diferite familii de virusuri pot varia în principalul mecanism prin care exercită efecte anti-tumorale. Interesant, VV, platforma pentru JX-594 modificat, a fost un activator slab al răspunsurilor înnăscute în țesutul hepatic primar; este posibil ca o gamă considerabilă de antagonişti imuni înnăscuţi codificaţi de VV să contribuie la acest rezultat. 37În mod interesant, terapia cu JX-594 a redus încărcările cu VHB la o cohortă mică de pacienți cu HCC într-un substudiu de probă, dar acest lucru nu a fost atribuit direct stimulării imune hepatice. 38
Potențialul clinic al Reo de a acționa ca terapie antivirală și antitumorală combinată în contextul HCV-HCC este susținut de descoperirea noastră că virusul poate accesa țesutul hepatic normal, precum și tumorile, după livrarea intravenoasă la pacienți. În consecință, ex vivo celulele hepatice primare ex vivo la Reo a dus atât la transcripția ARN viral, cât și la exprimarea proteinei, deși acest lucru nu a culminat cu secreția de particule infecțioase de novo. Aceasta s-a corelat cu inducerea puternică de IFN în celulele hepatice umane normale în absența toxicității evidente; prin urmare, deducem că astfel de răspunsuri limitează, mai degrabă decât previn, replicarea virală în țesutul normal in vivo, în timp ce acest lucru este mai puțin probabil să apară într-un context tumoral, modificând astfel subtil modelul clasic pentru specificitatea tumorii OV. Ca atare, profilul de siguranță favorabil al Reo este potrivit pentru starea avansată de boală hepatică la pacienții cu HCC, majoritatea având ciroză subiacentă. În mod încurajator, biopsiile HCC de la pacienții injectați cu OV în studiile clinice au arătat infiltrație difuză de limfocite,18 care susțin în continuare utilizarea OV ca imunoterapii combinate antivirale și anti-HCC. Pe baza înregistrărilor lor excelente de siguranță, propunem ca desfășurarea unor OV selectați la pacienții cu cancer care adăpostesc infecții subiacente cu virusul oncogen să fie explorată în studiile clinice. Cercetările viitoare ar trebui să combine OV concentrat pe IFN, cum ar fi Reo, cu alți agenți imunostimulatori, inclusiv inhibitori ai punctelor de control imune (CI). Interesant este că aplicarea inversă a CI ca antivirale este explorată pentru infecțiile cronice precum HIV, 39 sugerând că atât OV-uri asemănătoare Reo, cât și CI pot forma terapii combinate antivirale/antitumorale eficiente.
Materiale și metode
Standarde etice
Țesuturile hepatice normale și maligne ex vivo au fost obținute de la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de rutină planificate legate de cancer la Spitalul Universitar St. James, Leeds, Marea Britanie. Consimțământul informat scris a fost obținut în conformitate cu revizuirea și aprobarea etică instituțională locală.
Imunohistochimie
Am folosit un sistem automat Bond Max (Leica Biosystems) așa cum este descris. 40 anticorpi Reovirus σ3 și caspaza 3 scindați au fost diluați la 1:1000. Detectarea HCV NS5A a inclus extragerea antigenului și diluarea anticorpilor de 1:100. CD117 a reprezentat un marker specific celulei NK. 41
Microscopia cu fluorescență
Ser policlonal de oaie anti-NS5A (1:2000, de la Mark Harris, Leeds), 42 clone de șoarece anti-EBV EA-D (0261) (Santa Cruz, 1:100), anticorpi secundari conjugați Alexa Fluor (Invitrogen, 1: 200) sau fluorescența directă GFP a fost fotografiată folosind un sistem de imagistică celulară EVOS FL sau un zoom Incuyte. 4F2 (anticorp reovirus σ3) a fost depus pe DSHB de către Dermody, TS (DSHB Hybridoma Product 4F2 (reovirus)). Celulele Huh7-JFH1 au fost tratate cu CM sau RCM diluat 1:16 timp de 24 de ore. Celulele Daudi au fost tratate cu 20 ng/mL TPA și 3 mM butirat de sodiu.
Prepararea și cuantificarea ARN-ului VHC
ARN total a fost extras din celulele Huh7 care conțin HCV utilizând reactiv TRIzol (Ambion), urmând protocolul producătorului. Transcripția inversă a fost efectuată folosind un kit de sinteză SensiFAST cDNA (Bioline). Cuantificarea transcriptelor HCV a fost efectuată utilizând SYBR Green Real-Time PCR Master Mix (Applied Biosystems) pe un sistem Applied Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System, folosind condiții standard, cu o temperatură de recoacere de 63°C. Secvențele primerului au fost specifice pentru 5′ UTR HCV; Fwd, 5′-agcgtctagccatggcgt-3′ și Rev, 5′-ggtgtactcaccggttccg-3′, rezultând un amplicon de 95 bp.
Generarea de (virus-)CM
CM și virus-CM (RCM) au fost derivate din celule hepatice mixte sau hepatocite îmbogățite tratate cu reovirus oncolitic, MV-Edm, VV sau HSV-1 la 10 PFU/celulă sau PBS, timp de 72 de ore. Liniile de hepatom, LMC și PBMC au fost tratate cu Reo la 1 PFU/celulă timp de 72 de ore. Supernatanții au fost clarificați la 400 x g timp de 5 minute, apoi au fost filtrati de două ori (2 µm (Corning) urmat de OptiScale 25 Capsule (Millipore) pentru a îndepărta virusul rezidual) și stocați la -80°C.
Blocarea IFN de tip I
Celulele Huh7-JFH1 au fost tratate cu 1,25% (v/v) lanțul receptorului IFN-α/β anti-uman sau 1,25% (v/v) izotip IgG2a, sisteme de cercetare și dezvoltare, iar RCM este amestecat cu 0,75% (v/v) antiuman IFN-a și 0,75% (v/v) IFN-p anti-uman, sisteme de cercetare și dezvoltare sau 1,5% (v/v) control ser de oaie inactivat la căldură, Sigma și incubat separat timp de 1 oră înainte de amestecare. După 4 ore, mediul a fost înlocuit fără tratament. Testele MTT/luciferazei au fost efectuate după încă 20 de ore. LMC-urile au fost tratate cu 1 oră înainte de stimularea Reo și incubate timp de 24 de ore înainte de citometria în flux.
Excluderea Trypan Blue
Hepatocitele primare îmbogățite au fost tratate cu PBS sau 10 PFU/celulă Reo timp de 72 de ore, diluate 1:1 cu 0,4% albastru tripan (Sigma) și viabilitatea a fost determinată din trei replici a 200 de celule numărate.
Citometrie în flux
Citometria în flux a fost efectuată folosind un citometru în flux BD LSRII și datele au fost analizate pe software-ul FACSDiva (BD Biosciences). Toți anticorpii au cuprins IgG1 monoclonal de șoarece conjugat fluorescent.
Celula NK hepatică CD69 : LMC-urile spălate au fost marcate cu anticorpi IgG1 PerCP-CD3 și PE-CD69 (toți BD Biosciences) cu izotiocianat de fluoresceină (FITC)-CD56. Martorii au fost marcați cu izotipul IgG1 conjugat cu PE.
Degranulare CD107 a/b : LMC-urile au fost incubate timp de 24 de ore cu 1 PFU/celulă reovirus sau PBS, spălate de două ori în soluție de sare echilibrată Hanks (HBSS) (Sigma) și coincubate cu celule țintă într-un raport de 5:1 timp de 4 ore . La 1 oră, celulele au fost marcate cu anticorpi FITC-CD107a, FITC-CD107b (BD Biosciences), PE-CD56 (AbD Serotec) și PerCP-CD3 (BD Biosciences), cu soluție de Brefeldin A (Biolegend).
ELISA
IFN-a (Mabtech), IFN-p (Verikine Human IFN Beta ELISA Kit (PBL)), IFN-y (BD Biosciences) și IL-28b/IL-29 (R&D Systems) au fost detectate folosind perechi de anticorpi HBsAg potrivite. Celulele PLC/PRF/5 au fost tratate cu RCM timp de 5 zile cu înlocuire zilnică, urmată de un tratament final de 3 ore evaluat pentru HBsAg folosind kitul Monolisa HBsAg ULTRA (Bio-Rad), conform instrucțiunilor producătorului.
Testul luciferazei
Sistemele de testare Luciferaza Firefly (VHC subgenomic) sau Renilla (VHC infecțios) (Promega) au fost evaluate conform protocoalelor producătorului utilizând un luminometru MITHRAS (Berthold Technologie).
51 Test de eliberare a cromului
51 Eliberarea de crom a fost măsurată conform descrierii. 43 Celulele efectoare (LMC sau PBMC) au fost preincubate timp de 24 de ore cu 1 PFU/celulă de reovirus sau PBS și distribuite în trei exemplare la raporturile efector/țintă stabilite.
Experimente in vivo
Șoarecii CB17-Prkdc SCID (SCID) au fost furnizați de Serviciul Biomedical St. James (SBS). Șoarecii BALB/c și CB17 (Prkdc SCID , Lyst bg „SCID/Beige”) au fost achiziționați de la Charles River Laboratories International. Șoarecii SCID și SCID/Beige au fost găzduiți în cuști izolatoare, în timp ce șoarecii BALB/c au fost găzduiți în cuști ventilate individual. S-au confirmat linii celulare lipsite de agenți patogeni murini (Charles River Laboratories). Șoarecii au fost examinați în mod regulat pentru semne de deteriorare a sănătății sau pierdere în greutate.
Liniile celulare au fost recoltate, spălate de două ori în PBS și resuspendate în 100 ui PBS pentru injectare subcutanată. Toate tratamentele au fost în 50 uL de fluid vehicul (PBS pentru Reo/ uv -Reo sau pentru Sorafenib prin gavaj oral în vehicul; PBS, 25% polietilen glicol 400 (Sigma), 5% Tween-20, 5% etanol).
Creșterea tumorii a fost măsurată în două dimensiuni folosind șublere și șoarecii au fost sacrificați în mod obișnuit când s-a atins 15 mm în orice dimensiune. Volumele tumorii au fost calculate conform formulei elipsoidale modificate. 44
Pentru IVIS (Caliper Life Sciences), șoarecii SCID au fost anesteziați prin inhalare de izofluoran 1,5% și injectați intraperitoneal cu 80 uL de 150 mg/mL Firefly D-luciferin sare de potasiu (Caliper Life Sciences) dizolvată în PBS. Activitatea luciferazei a fost măsurată după 10 minute. Datele au fost analizate folosind Living Image Software pentru IVIS (Perkin Elmer) prin cuantificarea luminiscenței totale emise într-o zonă circulară corespunzătoare locului de injectare a tumorii și scăzând emisia de fond.
Statistici
Valorile p au fost calculate prin testul t pereche pe două fețe pentru puncte sau grupuri unice, iar semnificația statistică este notată cu *p<0,05. Celulele sau supernatanții au fost testați în trei exemplare atunci când este posibil și datele reprezintă media și SEM între experimentele repetate sau probe de la diferiți donatori.
Mulțumiri
Recunoaștem sprijinul Consiliului European de Cercetare, Centrului de Medicină Experimentală a Cancerului Leeds și Institutul Național de Cercetare în Sănătate (NIHR) Leeds Clinical Research Facility. KH recunoaște sprijinul din partea Institutului de Cercetare a Cancerului (ICR)/RM NIHR Biomedical Research Facility. De asemenea, suntem recunoscători profesorului Graham Cook (Universitatea din Leeds) și Dr. Andrew Macdonald (Universitatea din Leeds) pentru discuțiile utile. De asemenea, mulțumim lui Teklu Egnuni, Martyna Michniewicz, Jan Bilton și Debra Evans de la serviciile biomedicale St James pentru asistență cu modelele preclinice.
. Diferențele de rezultate chirurgicale între carcinomul hepatocelular legat de hepatita B și hepatita C: o analiză retrospectivă a unui singur centru nord-american . Ann Surg 2014 ; 260 : 650 – 6 ; discuție 656–8 . doi:10.1097/SLA.0000000000000917Google Academic
. O comparație a rezultatelor chirurgicale la pacienții cu carcinom hepatocelular HBV-pozitiv, HCV-pozitiv și non-B non-C: un studiu la nivel național pe 11.950 de pacienți . Ann Surg 2015 ; 261 : 513 – 20 . doi:10.1097/SLA.0000000000000821Google Academic
. Starea anticorpilor împotriva virusului hepatitei C auto-raportate și comportamentul de risc la tinerii injectați . Public Health Rep 2016 ; 121 : 710 – 19 .Google Academic
. Efectele terapiei antivirale asupra reactivării virusului hepatitei B și asupra funcției hepatice după rezecție sau chemoembolizare pentru carcinomul hepatocelular . Liver Int 2013 ; 33 : 595 – 604 . doi:10.1111/liv.12112Google Academic
. Progrese în terapia clinică pe bază de virus oncolitic pentru carcinomul hepatocelular . J Gen Virol 2015 ; 96 (Pt 7 ): 1533 – 50 . doi:10.1099/vir.0.000098Google Academic
. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic . Nat Med 2013 ; 19 : 329 – 36 . doi:10.1038/nm.3089CrossRefPubMedGoogle Academic
. Expresia ridicată a natural killer p46 definește un subset de celule natural killer care este potențial implicat în controlul replicării virusului hepatitei C și în modularea fibrozei hepatice . Hepatologie 2012 ; 56 : 1201 – 13 . doi:10.1002/hep.25804CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
Contributori Experimente concepute și planificate: SG, AM, FE-M și AS; experimente efectuate: AS, MJB, KS, GN, AB, EA, RAA, RD și AP-C; au furnizat reactivi cheie: GT, SN și MC; manuscris revizuit: RV, KH, PS și FE-M; a scris manuscrisul: SG, AM și AS.
Finanțarea AS a fost beneficiarul unei burse clinice Cancer Research UK acordată de Cancer Research UK Leeds Center către SG/AM.
Interese concurente MC este angajat al Oncolytics Biotech, Calgary, Canada. SG și AM au primit granturi de cercetare de la Oncolytics.
Aprobare etică Comitetul de etică din North East Leeds, Spitalul Universitar St. James, Leeds, Marea Britanie. Modelele animale in vivo au fost aprobate de comitetul local de evaluare etică al Universității din Leeds.
Proveniență și evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern.
Hepatoblastomul este cea mai frecventă malignitate hepatică la copii, diagnosticată de obicei înainte de vârsta de 2 ani. Rata de supraviețuire pentru hepatoblastom a crescut dramatic în ultimii 30 de ani, dar agenții chimioterapeutici tipici utilizați pentru tratament sunt asociați cu o toxicitate semnificativă. În acest raport, autorii prezintă două cazuri de hepatoblastom tratate cu rezecție chirurgicală și un nou regim bioterapeutic care a inclus factorul de creștere opioid (OGF). Cazul #1 este un sugar diagnosticat cu o masă mare la ecografie prenatală. După diagnosticul ulterior de hepatoblastom, ea a fost tratată cu un curs de chimioterapie neoadjuvantă la vârsta de aproximativ 1 săptămână. În urma unor complicații semnificative ale chimioterapiei (febră neutropenică, pneumonie și sepsis), părinții pacientului au refuzat continuarea chimioterapiei, iar sugarul a fost tratat cu rezecție chirurgicală și factor de creștere opioid (OGF)/naltrexonă în doză mică (LDN). În prezent, ea are aproape 10 ani de supraviețuire fără boală. Cazul #2 este un copil diagnosticat cu o masă hepatică la ultrasunete la vârsta de 20 de luni, ulterior biopsie dovedit că reprezintă hepatoblastom. Datorită comorbidităților existente, inclusiv bolii polichistice autosomale recesive și hipertensiunea arterială, precum și indicațiile din biopsie că tumora ar putea fi insensibilă la chimioterapie, părinții au ales să nu continue cu chimioterapie neoadjuvantă. Pacientul a fost tratat cu rezecție chirurgicală și OGF/LDN, iar în prezent are o supraviețuire fără boală de peste 5 ani. Această serie de cazuri evidențiază necesitatea unor opțiuni de tratament mai puțin toxice decât chimioterapia convențională.
Am evaluat efectele uleiului de pește îmbogățit (FO) cu acizi eicosapentaenoic (EPA) și docosahexaenoic (DHA) asupra parametrilor nutriționali și imunologici ai pacienților cu cancer de sân naivi tratați.
Metode
Într-un studiu controlat randomizat dublu-orb, pacienții din grupul FO (FG) au fost suplimentați cu 2 g/zi de concentrat FO care conținea 1,8 g de acizi grași n-3 timp de 30 de zile. Grupul placebo (PG) a primit 2 g/zi de ulei mineral. La momentul inițial și după intervenție, au fost evaluate nivelurile plasmatice ale acizilor grași n-3, aportul alimentar, greutatea, compoziția corporală, markerii biochimici și imunologici.
Rezultate
La sfârşitul perioadei de intervenţie nu au fost observate diferenţe între grupuri în ceea ce priveşte parametrii antropometrici. A existat o creștere semnificativă a fosfolipidelor plasmatice EPA ( p = 0,004), DHA ( p = 0,007) la pacienții cu FG. La pacienții cu FG, procentele de limfocite T CD4 + din sângele periferic și nivelurile serice de proteină C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP) au fost menținute, în timp ce la pacienții cu PG a existat o creștere semnificativă a hsCRP ( p = 0,024). De asemenea, am observat o reducere semnificativă a procentului de limfocite T CD4 + în sângele periferic ( p = 0,042) la pacienții cu PG. Nu există modificări ale citokinei proinflamatorii serice și ale prostaglandinei E 2au fost observate niveluri.
Concluzii
Suplimentarea pacienților cu cancer de sân nou diagnosticați cu EPA și DHA a condus la o modificare semnificativă a compoziției acizilor grași din plasmă, a menținut nivelul de celule T CD4 + și nivelurile serice ale hsCRP, ceea ce sugerează un efect benefic asupra sistemului imunitar și mai puțin activ. răspuns inflamator.
Înregistrare de studiu
Registrul brazilian de studii clinice (REBEC): RBR-2b2hqh. Înmatriculată la 29 aprilie 2013, înregistrată retroactiv.
Răspunsul imun mediat de celule (IR) joacă un rol important în imunoeditarea cancerului. Celulele T CD4 + și CD8 + sunt principalele limfocite implicate în imunitatea mediată celular. S-a stabilit că un IR anti-tumoral eficient necesită participarea ambelor tipuri de celule limfocite T, deoarece celulele T CD4 + sunt critice pentru generarea de celule T citotoxice specifice tumorii, precum și pentru expansiunea celulelor T de memorie [ 1 ]. Acizii grași sunt modulatori ai funcțiilor limfocitelor. Atât tipul de acizi grași prezenți în dietă, cât și nivelurile lor serice pot influența proliferarea limfocitelor, producția de citokine și migrarea limfocitelor T [ 2 , 3 ].
Pacienții cu cancer de sân au alterat IR mediat de celule în comparație cu martorii sănătoși. La pacienții nou diagnosticați, s-a observat un număr scăzut de celule CD4 + din sângele periferic [ 4 , 5 ]. Mai mult, au fost publicate rezultate contrare celor de mai sus [ 6 ] sau cele care nu au arătat nicio diferență între pacienți și controale [ 7 ]. Mai mult, chiar și în stadiile incipiente, pacienții cu cancer de sân au niveluri serice crescute de prostaglandină E 2 (PGE 2 ) [ 8 ] și citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina (IL)-1β și IL- 6 [ 9]. Au fost observate niveluri serice crescute ale proteinei C-reactive (CRP) la momentul diagnosticului și au fost asociate cu o supraviețuire mai scurtă fără boală și cu supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de sân [ 10 ].
Diagnosticul de cancer poate motiva pacienții să-și modifice singur obiceiurile alimentare. Aportul de suplimente nutritive, cum ar fi uleiul de pește, care este principala sursă de acizi grași n-3 acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic (DHA), este foarte răspândit în rândul pacienților cu cancer de sân [ 11 ]. Beneficiul aportului de acizi grași n-3 asupra incidenței cancerului de sân a fost raportat într-o revizuire sistematică recentă a studiilor prospective de cohortă, care a sugerat o relație doză-răspuns cu un risc cu 5% mai mic pentru fiecare creștere cu 0,1 g/zi a grăsimilor marine n-3. aportul de acid [ 12 ]. Pentru cei care suferă deja de boală, studiile specifice de intervenție umană sunt limitate și rezultatele au fost variabile [ 13 – 15]. La pacienții cu cancer de sân metastatic, suplimentarea orală cu DHA în timpul chimioterapiei a îmbunătățit potențial supraviețuirea pacientului [ 13 ], iar la pacienții sub chimio sau radioterapie pentru alte tipuri de cancer, suplimentarea cu EPA și DHA a crescut greutatea corporală [ 16 ] și a redus CRP seric [ 17 ]. ], citokine proinflamatorii și niveluri de PGE 2 [ 14 , 16 , 17 ]. Cu toate acestea, există o lipsă de cunoștințe cu privire la beneficiul potențial al aportului de acizi grași n-3 pentru pacienții cu cancer de sân în stadiile incipiente ale tratamentului.
Astfel, scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă suplimentarea cu EPA și DHA, imediat după diagnosticul de cancer de sân, dar înainte de tratament, ar avea un impact pozitiv asupra parametrilor nutriționali și imunitari selectați ai pacientului.
Pacienții cu cancer de sân care frecventează Spitalul Universitar din Brasilia și Spitalul de bază din Districtul Federal au fost invitați să participe. Criteriile de includere au fost pacienți netratați cu vârsta cuprinsă între 18 și 70 de ani, cu o clasificare a imaginii mamografice 4C sau mai mare conform Breast Imaging-Reporting and Data System (BI-RADS) și cu intervenția chirurgicală ca opțiune de tratament primară. BI-RADS 4C denotă „descoperirea unei preocupări moderate de a fi cancer”, iar pacienții din această categorie sunt sfătuiți să efectueze examene de biopsie. Criteriile de excludere au fost pacienții cu boală metastatică sau recurentă, comorbiditate sau altă boală care a împiedicat utilizarea uleiului de pește sau a afectat parametrii sanguini studiati, utilizatorii de stimulatoare cardiace și cei care nu au putut fi ponderați sau cu edem. Toți pacienții au semnat un consimțământ informat înainte de a intra în studiu.
Design de studiu
Un studiu randomizat, controlat, dublu-orb a fost efectuat în perioada februarie 2012 – martie 2013. Studiul a fost realizat în conformitate cu Buna Practică Clinică și declarația Standardelor Consolidate pentru Raportarea Trialurilor (CONSORT). Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetele de etică a cercetării umane ale Universității din Brasilia și ale Secretariatului pentru Sănătate din Districtul Federal. Registrul brazilian al studiilor clinice (ReBEC) este unul dintre site-urile de registru primare ale OMS International Clinical Trials, iar studiul a fost înregistrat ca RBR-2B2hqh. Randomizarea s-a făcut în prealabil și s-a efectuat prin tragere la sorți manuală a blocurilor de zece numere secvențiale cu cinci șanse de a fi tombole la una dintre cele două grupe. Un tehnician de laborator care nu este implicat în cercetare a efectuat randomizarea, a alocat un grup de ulei de pește (FG) sau un grup placebo (PG) numerelor secvențiale și a păstrat secvența randomizată secretă pentru membrii echipei de proiect și pacienți până la finalizarea colectării datelor ultimului pacient. Pacienții au fost randomizați numai după confirmarea pozitivă a biopsiei pentru malignitate. Același tehnician a furnizat echipei de cercetare suplimentul orb (care a fost identificat doar cu numerele secvențiale). Suplimentele au fost furnizate în sticle de plastic alb care conțin 30 de capsule (suficiente pentru 15 zile). Pacienții care au intrat în studiu au fost atribuiți unui număr de identificare secvenţial. Intervenția a durat 30 de zile, imediat după diagnostic și înainte de intervenția chirurgicală. Treizeci de zile a fost timpul mediu necesar pacienților pentru a trece prin examenele preoperatorii. Pacienții au fost programați să revină la mijlocul perioadei de intervenție, când a fost administrat al doilea flacon de supliment. La vizita finală, pacienții au fost rugați să returneze orice capsule neutilizate.
Au fost recoltate probe de sânge de 12 ore pentru analize biochimice și imunologice la momentul inițial și la sfârșitul perioadei de intervenție. Pentru evaluarea stării nutriționale s-au efectuat analize de greutate corporală, înălțime și compoziție corporală. Aportul alimentar a fost evaluat prin metoda de reamintire de 24 de ore, două la momentul inițial și două la sfârșitul intervenției.
Suplimente cu ulei de pește
Concentrat de ulei de pește în vrac (MaxOmega 46/38 EE®, Equateq Ltd., Regatul Unit) și ulei mineral au fost achiziționate și încapsulate (Relthy Laboratories Ltd., Brazilia) în capsule de gel de 1 g. Pacienții cu FG au fost rugați să ingereze 2 g de concentrat de ulei de pește (2 capsule) zilnic timp de 30 de zile, la prânz și la cină. Fiecare gram de concentrat de ulei de pește conținea 470 mg EPA, 390 mg DHA plus acid 18:3n3, sub formă de esteri etilici, cu un total de 1,81 g de acizi grași n-3 pe zi, conform informațiilor producătorului și confirmat în laboratorul nostru. Capsulele de ulei de pește au mai conținut 0,32% ( g/w) de vitamina E (α-tocoferol) ca antioxidant. Pacienților din grupul placebo li sa administrat 2 g pe zi de ulei mineral de aceeași culoare și miros ca suplimentul de ulei de pește, împărțit în 2 capsule a câte 1 g fiecare. În studiul nostru, în loc să mascheze mirosul tipic al uleiului de pește, sticlele de plastic pentru capsule cu ulei mineral au fost tratate anterior cu capsule cu ulei de pește. Această procedură a adăugat un miros subtil de ulei de pește sticlelor de ulei mineral, astfel, toți pacienții au crezut că primesc capsule de ulei de pește.
Conformitatea a fost promovată prin contact telefonic regulat cu pacienții și a fost monitorizată prin numărarea capsulelor returnate la vizitele din zilele 15 și 30. Profilul de acizi grași fosfolipidici din plasmă înainte și la sfârșitul intervenției a fost de asemenea analizat pentru evaluarea conformității.
Starea nutrițională și aportul alimentar
Greutatea și înălțimea au fost măsurate cu un cântar digital Toledo și un stadiometru metalic atașat cântarului, utilizând procedura standard. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat și clasificat în funcție de valorile limită ale Organizației Mondiale a Sănătății [ 18 ].
Analiza impedanței bioelectrice a fost efectuată cu instrumentul BIA Quantum II (RJL Systems®) conform procedurii standardizate. Unghiul de fază (PA) a fost obținut din relația arc tangentă reactanță/rezistență × 180 / π [ 19 ].
Aportul alimentar a fost evaluat prin rechemare pe 24 de ore folosind metoda trecerilor multiple, iar compoziția nutrienților a fost calculată cu software-ul NutWin (versiunea 1.5.2.51). NutWin folosește baza de date USDA privind compoziția alimentelor pentru calcularea nutrienților.
Analize de sânge
S-au obținut probe de sânge pentru analize biochimice (ser) și imunologice (plasmă). Analiza biochimică a inclus glucoza seric, colesterolul total, colesterolul și trigliceridele cu densitate mare și joasă (Labtest®), hemoleucograma completă (sistemul CELL-DYN 3500), albumină și proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP) prin imunonefelometrie (Siemens). ®). Parametrii imunologici evaluați au fost numărul de celule limfocite mononucleare CD4 + e CD8 + din sângele periferic , citokinele plasmatice și PGE2 . Profilul de acizi grași fosfolipidici din plasmă a fost, de asemenea, analizat ca marker al conformității.
Analiza citometrică în flux
Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost obţinute prin centrifugare cu gradient de densitate cu Histopaque® – 1077 (Sigma-Aldrich). Limfocitele au fost suspendate în soluție salină tamponată cu fosfat la o concentrație de 5 x 105 celule /godeu. Celulele CD4 + și CD8 + au fost numărate cu marker de suprafață PE șoarece anti-uman CD4 și CD8 (BD Biosciences, SUA). Analiza a fost efectuată într-un citometru de flux FACSCalibur echipat cu software CellQuest (BD Biosciences, SUA). Douăzeci de mii de evenimente au fost obținute din fiecare probă și rezultatele au fost analizate folosind software-ul FlowJo, versiunea 10.0 (Treestar, Inc. SUA) .
Citokine proinflamatorii și prostaglandine E 2
Citokinele IL-6, IL-1p și TNF-α plasmatice au fost cuantificate prin metoda ELISA (Bioscience, San Diego, SUA). Metaboliții prostaglandinei E 2 au fost cuantificați prin metoda ELISA de competiție folosind kitul Prostaglandin E Metabolite EIA (Cayman Chemical Company, SUA) conform instrucțiunilor producătorului.
Profilul acizilor grași fosfolipidici
Lipidele plasmatice au fost extrase conform lui Folch et al. [ 20 ] și fosfolipidele au fost separate prin cromatografie în strat subțire cu sistem de solvent hexan: dietil eter: acid acetic (80:20:2 v /v/v) [ 21 ]. Acizii grași fosfolipidici au fost esterificați prin metilare acidă [ 21 ] și analizați prin cromatografie gazoasă (GC) (Shimadzu, model 17A), folosind coloana SP2560 (Supelco, Bellefonte, PA, SUA). Acizii grași au fost identificați folosind standarde externe (Sigma®) iar rezultatele au fost exprimate ca procent de acizi grași în raport cu suprafața totală a acizilor grași.
analize statistice
Obiectivele principale ale acestui studiu (starea nutrițională/greutatea corporală) nu au fost raportate la pacienții cu cancer de sân care au primit acizi grași n-3 înainte de tratament. Calculul mărimii eșantionului a fost efectuat pe baza lui Bougnoux și colab. studiul [ 13 ], care a evaluat efectul DHA la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei (acel studiu a constatat rata de răspuns obiectiv la tratament la 44% dintre pacienți). Presupunând o ipoteză că nu mai mult de 5% din grupul placebo ar prezenta un răspuns pozitiv (în parametru imunologic sau nutrițional), am estimat că un eșantion minim de 16 subiecți în fiecare grup ar permite detectarea diferențelor datorate efectului n- 3 utilizare, cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%.
Statisticile descriptive au fost prezentate sub formă de procente, medii și abateri standard sau mediană (cuartile superioare și inferioare). Rezultatele inițiale au fost analizate folosind testul chi-pătrat pentru variabilele categorice și testul Mann Whitney pentru variabilele continue. Pentru a verifica diferențele intragrup, a fost folosit testul Wilcoxon. Diferențele dintre grupuri au fost verificate printr-o ANOVA cu măsuri repetate în două direcții pentru datele ordinale cu grup (ulei de pește și placebo) ca între factorul subiect și timp ca în cadrul factorului subiect [ 22 ]. Toate testele au fost cu două cozi și nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05. Analizele au fost efectuate folosind software-ul liber R.
O sută opt pacienți au fost invitați să participe la studiu (Fig. 1). Dintre aceștia, 77 (71%) au acceptat invitația, dar 32 de pacienți au fost excluși din cauza: pierderea contactului pentru vizita inițială ( n = 6), intervenția chirurgicală programată până în prezent mai scurtă de 30 de zile ( n = 16), modificarea clinicii tratament ( n = 3) și biopsie negativă ( n = 7). Astfel, 45 de pacienți au fost randomizați. Dintre pacienții randomizați, opt dintre aceștia au întrerupt studiul din cauza intoleranței la suplimente ( n = 2) și pentru a trece la chimioterapie neoadjuvantă ca tratament primar (n = 6). Treizeci și șapte de pacienți au finalizat studiul, dintre care 18 au fost suplimentați cu ulei de pește și 19 cu placebo.
Caracteristicile socio-demografice și clinico-patologice ale pacienților la momentul inițial sunt prezentate în tabel 1. Majoritatea pacienților aveau carcinom ductal infiltrant (62%), stadializare clinică 0/I/II (56%), receptor de estrogen + (ER+) (72%), receptor de progesteron + (PR+) (59%) și negativ pentru om. receptorul 2 al factorului de creștere epidermic (HER2) (56%). Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile FG și PG în ceea ce privește aceste variabile.
tabelul 1
Caracteristicile socio-demografice și clinicopatologice ale pacienților randomizați în funcție de lotul de studiu
Grupuri
p a
Ulei de pește ( n = 18)
Placebo ( n = 19)
Vârsta (ani) b
48,6 ± 9,0
53,4 ± 7,5
0,107
Nivel de studii (ani) b
7,2 ± 3,9
9,1 ± 4,0
0,227
Menopauza % (n)
Nu
50,0 (9)
26,3 (5)
0,138
da
50,0 (9)
73,7 (14)
Tip histologic % (n)
Carcinom ductal in situ (DCIS)
22,2 (4)
10,5 (2)
0,756
Carcinom ductal infiltrant (IDC)
72,2 (13)
78,9 (15)
IDC + DCIS
5,6 (1)
5.3 (1)
Fara informatii
–
5.3 (1)
Clasificare TNM % (n)
Tumora in situ
16,7 (3)
–
–
eu
16,7 (3)
5.3 (1)
0,212
II
38,9 (7)
47,4 (9)
III
27,8 (5)
42,1 (8)
Fara informatii
–
5.3 (1)
Receptor de estrogen (ER) % (n)
ER+
77,8 (14)
73,7 (14)
1.000
ER-
16,7 (3)
15,8 (3)
Fara informatii
5,6 (1)
10,8 (2)
Receptor de progesteron (PR) % (n)
PR+
66,7 (12)
57,9 (11)
1.000
RELATII CU PUBLICUL-
27,8 (5)
31,6 (6)
Fara informatii
5,6 (1)
10,5 (2)
Receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2) % (n)
un test Mann-Whitney pentru vârstă și nivelul de educație și chi-pătrat pentru celelalte variabile
b Medie ± abatere standard
Conform clasificării IMC, majoritatea pacienților aveau exces de greutate, 43% fiind clasificați ca supraponderali și 30% ca obezi. Nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește parametrii antropometrici și variabilele de aport. Consumul zilnic de EPA și DHA a fost scăzut în ambele grupuri, cu medii de 0,005 g/zi de EPA și 0,020 g/zi de DHA, în rândul pacienților cu FG și 0,005 g/zi și, respectiv, 0,025 g/zi în PG.
Procentul de fosfolipide plasmatice de bază EPA a fost de 0,4% și 0,3% în FG și, respectiv, PG; în timp ce DHA au fost 2,5% și 3,1%, fără diferențe de grup. FG a avut un procent semnificativ mai mic de acid oleic ( p = 0,027) și un raport mai mare de 18,0/18,1 ( p = 0,022) în comparație cu PG. Procentul de alți acizi grași a fost similar între grupuri.
Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește procentul și raportul inițial al limfocitelor PBMN CD4 + și CD8 + , nivelurile serice ale citokinelor proinflamatorii (TNF-α, IL-6 și IL-1β), metaboliții PGE și hsCRP. Cu excepția monocitelor, hemograma și parametrii biochimici serici au fost similare între FG și PG.
Tolerabilitate și conformitate
Dintre pacienții care au finalizat studiul, 55% și, respectiv, 47% dintre pacienții cu FG și PG au raportat reacții adverse precum amețeli, greață, eructații frecvente, frecvență crescută a intestinului, arsuri la stomac și plenitudine gastrică. Cu toate acestea, nu au fost observate diferențe între grupuri pentru prezența simptomelor ( p = 0,616). În ciuda efectelor secundare raportate, 92% și 93% din capsulele prescrise au fost consumate în FG și, respectiv, PG, ceea ce a fost considerat ca fiind o bună conformitate cu suplimentele.
Efectele intervenției
Efectele intervenției asupra stării nutriționale și a aportului alimentar sunt prezentate în tabel 2. La sfârșitul perioadei de intervenție, pacienții cu FG au prezentat un câștig semnificativ de masă grasă ( p = 0,029), dar nu a fost observată nicio diferență între grupuri în ceea ce privește acest lucru și alți parametri antropometrici analizați. Nu a existat nicio diferență intragrup în ceea ce privește aportul de macronutrienți, atât la pacienții PG, cât și la pacienții FG. Cu toate acestea, a existat o diferență între grup în ceea ce privește consumul de energie ( p = 0,038) și proteine ( p = 0,010), fiind mai mare în PG. Aportul grupului FG de acizi grași mononesaturați, palmitic, stearic și oleic sa redus semnificativ, totuși, fără diferențe între grupuri. Acizii grași EPA, DHA și totalul n-3 din dietă nu au prezentat diferențe intra sau între grupuri la sfârșitul perioadei de intervenție (Tabel(Masa 22).
masa 2
Starea nutrițională și aportul alimentar la momentul inițial și la sfârșitul studiului
IQR Interquartile range, IMC indicele de masă corporală, SPA unghi de fază standardizat, EPA acid eicosapentaenoic, DHA acid docosahexaenoic
a Diferențele intragrup conform testului Wilcoxon
b Testul de interacțiune al unui ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri pentru date ordinale pentru a verifica semnificația diferențelor dintre grupele de ulei de pește și ulei mineral
Creșterea semnificativă a totalului plasmatic de acizi grași n-3 ( p = 0,004) și scăderea raportului n-6: n-3 ( p = 0,002) a fost observată la pacienții cu FG, cu diferențe semnificative între grupuri ( p = 0,005 și p = 0,012, respectiv) (Tabel 3).
Tabelul 3
Profilul acizilor grași din sânge la momentul inițial și la sfârșitul studiului în ambele grupuri
IQR Interquartile range, EPA acid eicosapentaenoic, DHA acid docosahexaenoic
a Diferențele intragrup conform testului Wilcoxon
b Testul de interacțiune al unui ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri pentru date ordinale pentru a verifica semnificația diferențelor dintre grupele de ulei de pește și ulei mineral
În ceea ce privește răspunsul imunologic în fază acută, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a FG (mediana inițială 0,1 [IQR 0,1–0,5], mediana finală 0,3 [IQR 0,0–0,7], p = 0,510), în timp ce la pacienții cu PG a fost o creștere semnificativă a hsCRP (mediana inițială 0,1 [IQR 0,0–0,2], mediana finală 0,2 [IQR 0,1–0,3], p = 0,024). În timp ce hsCRP a rămas stabilă la pacienții suplimentați cu acizi grași n-3, pacienții cu PG au avut o creștere mai pronunțată a nivelurilor serice de hsCRP, cu o diferență nesemnificativă între grupuri (FG Δ% = -5,9 [−35,4–74,12], PG Δ% = 17,2 [−0,16–91,99] p = 0,059) (Fig. 2). Nu s-au observat modificări semnificative ale citokinelor TNF-α, IL-1β, IL-6 serice.
Modificări ale proteinei C-reactive de înaltă sensibilitate (hsCRP) conform grupurilor de studiu. a Grupa ulei de pește (FG), n = 15 ( b ) Grupa placebo (PG), n = 16; valoarea p pentru testul Wilcoxon ( c ) Variație după tratament (Δ%) n = 15; valorile p pentru testul Mann Whitney. Datele sunt prezentate ca mediane, quartile superioare și inferioare, valori maxime și minime. (•) Valorile outlier indicate în grafic au fost excluse din analizele statistice
Am observat o reducere semnificativă a procentului de limfocite T CD4 + în sângele periferic al pacienților cu PG (mediana inițială 57,2 [IQR 47,7–71,8], mediana finală 52,7 [IQR 42,3–57,9], p = 0,042) și nicio modificare a procent de celule CD8 + . În FG, nu a avut loc nicio modificare a procentelor de celule T CD4 + și CD8 + și a raportului CD4 + / CD8 + . Nu s-au observat efecte între grupuri ale tratamentului (Δ%) pentru acești parametri (Fig. 3). Nivelurile serice ale metaboliților PGE în ambele grupuri nu s-au modificat datorită intervenției. Glicemia, colesterolul total și fracțiunile, hemoleucograma completă și albumina serică nu au arătat diferențe în cadrul sau între grupuri (Tabel 4).
Variația după tratament (Δ%) a subpopulației de limfocite T CD4+, raportul CD8 + și CD4 + /CD8 + , conform grupelor de studiu. Grupa ulei de pește (FG); grupul placebo (PG); ( a ) limfocite T CD4 + , PG n = 12, FG n = 15; Valoarea p pentru testul Wilcoxon ( b ) CD8 + Limfocite T, PG n = 14, FG n = 13 ( c ) raportul CD4 + /CD8 + , PG n = 12 și FG n = 15. Datele sunt prezentate ca mediane, quartile superioare și inferioare, valori maxime și minime
Tabelul 4
Parametrii biochimici la momentul inițial și la sfârșitul studiului în ambele grupuri
b Testul de interacțiune al unui ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri pentru date ordinale pentru a verifica semnificația diferențelor dintre grupele de ulei de pește și ulei mineral
Din cunoștințele noastre, acest studiu randomizat controlat dublu-orb este primul care a investigat efectele suplimentării cu acizi grași n-3 la pacienții cu cancer de sân nou diagnosticați, înainte de tratament. În studiu, nivelurile de EPA și DHA din plasmă FG au crescut semnificativ după 30 de zile de suplimentare cu n-3. În ceea ce privește parametrii imunitari, în timp ce hsCRP a crescut semnificativ și CD4 + s-a redus în grupul placebo, la pacienții suplimentați cu acizi grași n-3 hsCRP și CD4 + au fost menținute la niveluri similare cu valorile inițiale.
CRP este o proteină serică în fază acută din familia pentraxinelor produsă în principal de hepatocite și este reglată la nivel transcripțional de IL-6. Concentrația sa plasmatică crește în timpul stării inflamatorii [ 23]. În studiul nostru, grupul placebo a arătat o creștere a nivelurilor CRP, ceea ce sugerează un răspuns inflamator la tumoră, în timp ce, la pacienții cu cancer de sân tratați cu acizi grași n-3, CRP a arătat un răspuns mai reglat. Noi speculăm că suplimentarea cu acizi grași n-3 ar fi putut modula răspunsul inflamator la tumoră, care, la rândul său, ar putea colabora la o evoluție mai bună a pacientului în perioada de tratament ulterioară. Absența unei creșteri similare a IL-6 în studiul nostru poate fi legată de diferențele în cinetica producției lor, în care nivelurile serice de IL-6 au scăzut deja în timp ce CRP era încă în creștere, atunci când a fost testat în studiu [ 23 ].
Aceste rezultate sunt în concordanță cu ideea că EPA și DHA acționează în modularea răspunsurilor inflamatorii dependente de CRP. Rezultate similare au fost observate la pacienții cu cancer avansat [ 17 , 24 ]. Aceste rezultate sunt relevante, având în vedere că nivelurile ridicate de CRP au fost anterior asociate cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer de sân [ 10 ] și cu faptul că rezultatele ar putea fi atribuite suplimentării cu acizi grași n-3. Rezultatele noastre sunt, de asemenea, în concordanță cu efectul preventiv potențial al acizilor grași n-3 în cancerul de sân [ 12 ].
Potrivit lui Calder [ 25 ], acizii grași n-3 din dietă ar trebui încorporați în membrana leucocitară pentru a fi un imunomodulator eficient. La pacienții cu cancer de sân, după suplimentarea orală cu 3 g de acizi grași polinesaturați n-3 (EPA și DHA) a existat o creștere de trei ori a totalului circulant de acizi n-3 [ 26 ]. În studiul de față, acizii grași cu fosfolipide plasmatice au fost utilizați ca markeri surogat ai conformității la intervenția n-3 și după 30 de zile, creșterea medie a fost semnificativă, dar inferioară celor raportate de Bagga și colab. [ 26]. Aceste diferențe de încorporare se pot referi la cantitatea de acizi grași n-3 suplimentată în studiul nostru (1,8 g/zi) care ar fi putut fi insuficientă pentru o încorporare mai mare. De notat, un studiu recent a indicat că diferitele structuri lipidice utilizate pentru suplimentarea cu EPA și DHA au rate similare de încorporare în sânge [ 27 ].
S-a observat un număr scăzut de CD4 + în sângele periferic [ 5 , 6 ] chiar și în stadiile incipiente ale pacienților cu cancer de sân. În timp ce numărul de limfocite T CD4+ circulante a scăzut în grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu substanțele supresoare produse de celulele tumorale ca mecanisme de evadare imunitară, menținerea numărului de limfocite T CD4+ în grupul tratat cu acizi grași n-3. se poate datora efectului proliferativ al acizilor grași asupra funcțiilor limfocitelor [ 2 ]. La pacienții din grupul placebo, deși numărul de limfocite TCD8 + nu s-a modificat, este posibil ca numărul mai mic de limfocite TCD4 + să fi afectat capacitatea proliferativă a TCD8.celulele + nu pot fi excluse, deoarece funcția auxiliară a limfocitelor TCD4 + este necesară pentru activarea completă a celulelor TCD8 + [ 28 ]. Deoarece numărul de limfocite TCD4 + și TCD8 + și raportul său au rămas stabile în grupul tratat cu ulei de pește, luate împreună, rezultatele studiului nostru ar putea sugera un efect pozitiv al suplimentului de ulei de pește în imunitatea adaptativă. Chirurgia este principalul tratament al acestor pacienți și această procedură induce imunomodulare substanțială, cu răspuns proinflamator și leucocitoză [ 29 ]. Astfel, un răspuns imun adaptativ echilibrat poate ajuta la prevenirea imunosupresiei postoperatorii și a riscurilor precum diseminarea tumorii în circulație.30 ].
Nu s-au observat modificări semnificative ale citokinelor proinflamatorii serice din cauza intervenției. Au fost raportate rezultate similare la pacienții cu diferite tipuri de cancer și tratamente antineoplazice [ 14 , 31 ]. Faber şi colab. [ 14 ] a suplimentat pacienții cu cancer de radioterapie cu 3,6 g de acizi grași n-3 timp de 7 zile și modificările citokinelor proinflamatorii serice au fost nedetectabile pentru unii și nu semnificative pentru IL-6 și IL-8. Mai mult, spre deosebire de rezultatele studiului de față, ei au observat o reducere a nivelurilor serice de PGE 2 . Gomez-Candela et al. [ 31] nu a observat o reducere a citokinelor proinflamatorii, ci o tendință de creștere a IL-6 seric după suplimentarea cu EPA și DHA. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că citokinele sunt produse în principal la nivel local, astfel încât nu se poate exclude posibilitatea că au existat modificări ale nivelurilor lor locale, dar că acestea nu au fost suficiente pentru a modifica nivelurile serice sistemice. Nu am putut găsi studii anterioare care să raporteze efectele suplimentării cu n-3 asupra citokinelor circulante ale pacienților cu cancer de sân.
În ciuda plauzibilității efectului antineoplazic al acizilor grași n-3 conform culturii celulare și studiilor pe animale, rapoartele din studiile clinice sunt rare [ 32 ] și rezultatele sunt inconsecvente, unul dintre motive fiind variabilitatea mare a designului studiului. După cunoștințele noastre, în puținele studii cu pacienți cu cancer de sân, uleiul de pește a fost studiat doar ca adjuvant la chimioterapie [ 13 , 15 , 33 ]. În studiul nostru, lipsa unor constatări semnificative în legătură cu citokinele proinflamatorii și PGE 2 se poate datora parțial cantității de supliment utilizat sau duratei intervenției, care ar fi putut fi insuficiente pentru a fi eficiente. Intervenția noastră a folosit doza de n-3 similară cu cea utilizată de Bougnoux și colab. [13 ], care au raportat o toleranță bună și niciun efect secundar. Cu toate acestea, conform lui Mocelim et al. [ 34 ], atunci când suplimentarea se efectuează pe o perioadă scurtă, sunt necesare doze mai mari de acizi grași n-3 pentru a avea un efect antiinflamator. De asemenea, utilizarea α-tocoferolului ca antioxidanți în capsulele de ulei de pește poate fi redus efectul acizilor grași n-3, așa cum s-a demonstrat în studiile experimentale [ 35 ]. O altă limitare a studiului se referă la discrepanța dintre numărul de pacienți invitați ( n = 108) și pacienții examinați ( n = 37) care a afectat puterea de studiu. Efectuarea studiului cu pacienți imediat după diagnosticul unei astfel de boli severe a fost o provocare atât pentru grupul de cercetare, cât și pentru pacienți și a contribuit la rate ridicate de refuz și abandon. O caracteristică pozitivă a studiului a fost respectarea bună a suplimentului cu ulei de pește (92%), similar studiului realizat de Taylor și colab. [ 24 ]. De asemenea, utilizarea uleiului mineral ca placebo a avut meritul de a evita efectul de confuzie al acizilor grași n-6 în grupul de control. Deoarece participanții la studiu nu au fost tratați, rezultatele pot reflecta mai bine răspunsul metabolic al pacientului la efectul acizilor grași n-3.
În concluzie, suplimentarea pacienților cu cancer de sân nou diagnosticați cu 1,8 g de EPA și DHA timp de 30 de zile a condus la o modificare semnificativă a compoziției acizilor grași din plasmă, a menținut nivelul de celule T CD4 + și nivelurile serice ale CRP, ceea ce sugerează un efect benefic asupra sistemului imunitar. Studiile care au în vedere subtipurile moleculare și stadializarea clinică a bolii ar confirma în continuare rezultatele prezentate.
Autorii mulțumesc cu recunoștință CAPES, Ministerului Educației și Fundației de Cercetare a Districtului Federal (FAPDF), Brazilia, pentru sprijinul pentru burse și, respectiv, grantul de cercetare, și Relthy Laboratories Ltd. pentru încapsularea uleiurilor utilizate în studiu.
Finanțarea
Această activitate a fost susținută de Fundația de Cercetare a Districtului Federal (FAPDF: numărul de proces 0193.000.557/2009) și Coordonarea pentru Îmbunătățirea Personalului din Învățământul Superior (CAPES), Brazilia.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Setul de date al studiului curent este disponibil de la autorul corespunzător, la cerere.
Contribuțiile autorilor sunt următoarele: EMSP responsabil pentru achiziția datelor, analiza și redactarea manuscrisului; ACMO, responsabil cu achiziția și analiza datelor; MIMJ în interpretarea generală a datelor și revizuirea critică; NP, analize de citometrie celulară și interpretare, revizuirea manuscrisului; KGM, interpretarea datelor imunologice, revizuirea manuscrisului; analize statistice EYN; MKI: a coordonat studiul, interpretarea datelor și revizuirea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetele de etică a cercetării umane ale Universității din Brasilia (Protocolul nr . 72/09) și de către Secretariatul de Sănătate din Districtul Federal (Protocolul nr . 383/2011). Consimțământul informat a fost obținut de la fiecare participant înainte de începerea studiului.
Nicolaou A, Mauro C, Urquhart P, Marelli-Berg F. Mediatori lipidici derivați de acizi grași polinesaturați și funcția celulelor T. Front Immunol. 2014. doi:10.3389/fimmu.2014.00075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]4.
McCluskey DR, Roy AD, Abram WP, Martin WM. Subseturi de limfocite T din sângele periferic al pacienților cu boală benignă și malignă a sânilor. Br J Cancer. 1983; 47 :307–309. doi: 10.1038/bjc.1983.41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Wang ZK, Yang B, Liu H, Hu Y, Yang JL, Wu LL, Zhou ZH, Jiao SC. Celulele T reglatoare cresc în cancerul de sân și în stadiul IV de cancer de sân. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61 :911–916. doi: 10.1007/s00262-011-1158-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Campbell MJ, Scott J, Maecker HT, Park JW, Esserman LJ. Disfuncție imună și micrometastaze la femeile cu cancer de sân. Tratament pentru cancerul de sân. 2005; 91 :163–171. doi: 10.1007/s10549-004-7048-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Whitford P, Alam SM, George W, Cambell AM. Analiza citometrică în flux a ganglionilor limfatici care drenează tumorile la pacienții cu cancer de sân. Eur J Cancer. 1992; 28 :350–356. doi: 10.1016/S0959-8049(05)80052-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Fawzy MS, Aly NM, Shalaby SM. El – Sawy WH, Abdul-Maksoud RS. Polimorfismele genelor ciclooxigenazei-2 169C>G și 8473T>C și nivelul prostaglandinei E2 în cancerul de sân: un studiu caz-control. Gene. 2013; 527 :601–605. doi: 10.1016/j.gene.2013.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Goldberg JE, Schertfeger KL. Citokine proinflamatorii în cancerul de sân: mecanisme de acțiune și potențiale ținte pentru terapii. Ținte de droguri Curr. 2010; 11 :1133–1146. doi: 10.2174/138945010792006799. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Sicking I, Edlund K, Wesbuer E, Weyer V, Battista MJ, Lebrecht A, et al. Influența prognostică a proteinei C-reactive preoperatorii la pacienții cu cancer de sân cu ganglioni negativi. Plus unu. 2014. doi:10.1371/journal.pone.0111306. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]11.
Valentiz LS, Keshtgar MR, Woodside JV, Leathem AJ, Titcomb A, Perkins KA și colab. Schimbări semnificative în aportul alimentar și utilizarea suplimentelor după diagnosticarea cancerului de sân într-un studiu multicentric din Regatul Unit. Tratament pentru cancerul de sân. 2011; 128 :473–482. doi: 10.1007/s10549-010-1238-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Zheng JS, Hu XJ, Zhao YM, Yang J, Li D. Aportul de pește și acizi grași polinesaturați marini n-3 și riscul de cancer de sân: meta-analiză a datelor din 21 de studii de cohortă prospective independente. BMJ. 2013; 346 :f3706. doi: 10.1136/bmj.f3706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Bougnoux P, Hajjaji N, Ferrasson MN, Giraudeau B, Couet C, Le Floch O. Îmbunătățirea rezultatului chimioterapiei cancerului de sân metastatic prin acid docosahexaenoic: un studiu de fază II. Br J Cancer. 2009; 101 :1978–1985. doi: 10.1038/sj.bjc.6605441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Faber J, Berkhout M, Fiedler U, Avlar M, Witteman BJ, Vos AP, et al. Încorporarea rapidă a EPA și DHA și nivelurile reduse de PGE2 după o săptămână de intervenție cu un aliment medical la pacienții cu cancer care primesc radioterapie, un studiu randomizat. Clin Nutr. 2013; 32 :338–345. doi: 10.1016/j.clnu.2012.09.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Mansara P, Ketkar M, Deshpande R, Chaudhary A, Shinde K, Kaul-Ghanekar R. Îmbunătățirea statutului antioxidant prin suplimentarea cu acizi grași omega-3 la pacienții cu cancer de sân supuși chimioterapiei: o serie de cazuri. J Med Case Rep. 2015; 9 :148. doi: 10.1186/s13256-015-0619-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Montovani G, Macciò A, Madeddu C, Gramignano G, Lusso MR, Serpe R, et al. Un studiu de fază II cu antioxidanți, atât în dietă, cât și suplimentați, suport farmaconutrițional, progestagen și anti-ciclooxigenază-2, care arată eficacitatea și siguranța la pacienții cu anorexie/cașexie asociată cancerului și stres oxidativ. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2006; 15 :1030–1034. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sánchez-Lara K, Turcott JG, Juárez-Hernández E, Nuñez-Valencia C, Villanueva G, Guevara P, et al. Efectele unui supliment nutrițional oral care conține acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici: studiu randomizat. Clin Nutr. 2014; 33 :1017–1023. doi: 10.1016/j.clnu.2014.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Organizația Mondială a Sănătății . Obezitatea: prevenirea și gestionarea epidemiei globale. Geneva: OMS; 1998. [ Google Scholar ]19.
Barbosa-Silva MC, Barros AJ, Wang J, Heymsfield SB, Pierson RN., Jr Analiza impedanței bioelectrice: valorile de referință ale populației pentru unghiul de fază în funcție de vârstă și sex. Am J Clin Nutr. 2005; 82 :49–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Folch J, Lees M, Stanley Sloane GH. O metodă simplă pentru izolarea și purificarea lipidelor totale din țesuturile animale. J Biol Chem. 1957; 226 :497–509. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Christie WW. Metodă de separare a claselor de lipide simple. Anglia: Analize lipidice; 2003. p. 105–135. [ Google Scholar ]22.
Brunner E, Langer F. Analiza neparametrică a datelor categorice ordonate în proiecte cu observații longitudinale și dimensiuni mici ale eșantionului. Biom J. 2000; 42 :663–675. doi: 10.1002/1521-4036(200010)42:6<663::AID-BIMJ663>3.0.CO;2-7. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Du Clos TW, Mold C. Proteina C-reactivă: un activator al imunității înnăscute și un modulator al imunității adaptative. Immunol Res. 2004; 30 :261–277. doi: 10.1385/IR:30:3:261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Taylor LA, Pletschen L, Arends J, Unger C, Massing U. Fosfolipide marine-o nouă abordare alimentară promițătoare pentru pierderea în greutate asociată cu tumori. Suport Care Cancer. 2010; 18 :159–170. doi: 10.1007/s00520-009-0640-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Calder PC. Acizi grași omega-3 marini și procese inflamatorii: efecte, mecanisme și relevanță clinică. Biochim Biophys Acta. 1851; 2014 :469–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Bagga D, Capone S, Wang HJ, Heber D, Lill M, Chap L și colab. Modularea alimentară a raporturilor de acizi grași polinesaturați omega-3/omega-6 la pacienții cu cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 :1123–1131. doi: 10.1093/jnci/89.15.1123. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
West AL, Burdge GC, Calder PC. Structura lipidelor nu modifică încorporarea EPA și DHA în lipidele din sânge la adulții sănătoși: un studiu randomizat-controlat. Br J Nutr. 2016; 116 :788–797. doi: 10.1017/S0007114516002713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Sallusto F. Heterogeneitatea celulelor T CD4(+) umane împotriva microbilor. Annu Rev Immunol. 2016; 34 :317–334. doi: 10.1146/annurev-immunol-032414-112056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Boomsma MF, Garssen B, Slot E, Berbee M, Berkhof J, Meezenbroek Ede J, și colab. Imunomodularea indusă de intervenția chirurgicală a cancerului de sân. J Surg Oncol. 2010; 102 :640–648. doi: 10.1002/jso.21662. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Goldfarb Y, Ben-Eliyahu S. Chirurgia ca factor de risc pentru recidiva și metastaza cancerului de sân: mecanisme de mediere și abordări profilactice clinice. Sân Dis. 2007; 26 :99–114. doi: 10.3233/BD-2007-26109. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Gómez-Candela C, Villarino Sanz M, Horrisberger A, Loria Kohen V, Bermejo LM, Zamora Auñón P. Evaluarea eficacității unui supliment de pudră orală îmbogățit cu acid eicosapentaenoic la pacienții cu cancer. Nutr Hosp. 2011; 26 :1385–1393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Serini S, Ottes Vasconcelos R, Fasano E, Calviello G. Cât de plauzibilă este utilizarea PUFA dietetice n-3 în terapia adjuvantă a cancerului? Nutr Res Rev. 2016; 29 :102–125. doi: 10.1017/S0954422416000044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Ghoreishi Z, Esfahani A, Djazayeri A, Djalali M, Golestan B, Ayromlou H, et al. Acizii grași Omega-3 protejează împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. BMC Cancer. 2012; 12 :355. doi: 10.1186/1471-2407-12-355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Mocellin MC, Camargo CQ, Nunes EA, Fiates GM, Trindade EB. O revizuire sistematică și o meta-analiză a efectelor acizilor grași polinesaturați n-3 asupra markerilor inflamatorii în cancerul colorectal. Clin Nutr. 2016; 35 :359–369. doi: 10.1016/j.clnu.2015.04.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Xiong A, Yu W, Tiwary R, Sanders BG, Kline K. Roluri distincte ale diferitelor forme de vitamina E în apoptoza indusă de DHA în celulele cancerului de sân triplu negativ. Mol Nutr Food Res. 2012; 56 :923–934. doi: 10.1002/mnfr.201200027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Nutrition Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea
Scop: Peste 80% dintre pacienții cu cancer de sân supuși radioterapiei post-chirurgicale (RT) vor dezvolta radiodermatită și aproximativ 10% dintre acești pacienți prezintă leziuni de gradul 3. Efectele secundare pot reduce complianța pacientului și pot fi factori limitativi pentru a urma protocoalele RT. Prin urmare, există o mare nevoie de tratamente profilactice mai eficiente. În acest studiu, a fost testată o cremă pe bază de silimarină (Leviaderm(®)) în comparație cu standardul nostru de îngrijire (SOC) la locul implicat.
Metode: Un total de 101 pacienți au fost evaluați după o intervenție chirurgicală de conservare a sânilor urmată de RT cu 50,4 Gy plus boost 9-16 Gy. Dintre aceștia, 51 de pacienți au fost tratați cu crema pe bază de silimarină. În plus, 50 de pacienți au fost documentați că au primit o cremă care conținea pantenol intervențional, dacă au apărut leziuni cutanate locale. Reacțiile cutanate acute au fost clasificate în funcție de scorurile RTOG și VAS (Visual Analogue Scale).
Rezultate: Timpul mediu până la toxicitate a fost prelungit semnificativ cu crema pe bază de silimarină (45 vs. 29 de zile (SOC), p < 0,0001). Doar 9,8% dintre pacienții care au utilizat cremă pe bază de silimarină au prezentat toxicitate de gradul 2 în săptămâna 5 de RT, în comparație cu 52% cu SOC. La sfârșitul RT, 23,5% dintre pacienții din grupul de studiu pe bază de silimarină nu au prezentat reacții cutanate față de 2% cu SOC, în timp ce toxicitatea de gradul 3 a apărut doar la 2% în brațul pe bază de silimarină, comparativ cu 28% (SOC) .
Concluzii: Crema pe bază de silimarină Leviaderm(®) poate fi un tratament promițător și eficient pentru prevenirea leziunilor cutanate acute cauzate de RT la pacientele cu cancer de sân. Pentru a confirma rezultatele acestui studiu observațional nerandomizat, această componentă ar trebui testată în studii multicentre mai mari în acest cadru.
Context: Agenții chimioterapeutici, cu sau fără alte medicamente și radiații, pot provoca hepatotoxicitate indirectă sau directă. Hepatotoxicitatea indusă de doxorubicină (DIH) este o problemă majoră de sănătate la pacienții cu cancer care primesc acest medicament citotoxic, care este rezultatul în mare parte din producerea de specii reactive de oxigen care duce la leziuni hepatice tranzitorii sau permanente. Silimarina, un flavonoid extras din Silybum marianum , prezintă activități antioxidante și antiinflamatorii.
Scop: Acest studiu și-a propus să investigheze eficacitatea clinică a administrării sistemice de silimarină în gestionarea hepatotoxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân nemetastatic care au primit doxorubicină/ciclofosfamidă-paclitaxel (AC-T). Material: În acest regim randomizat, triplu studiu clinic orb, controlat cu placebo, 30 de pacienți care au primit AC-T care au îndeplinit criteriile de includere au fost alocați aleatoriu în grupuri cu silimarină (n = 15) sau placebo (n = 15) pentru a primi silimarină orală doar140 mg de trei ori pe zi sau placebo tablete, respectiv. Severitatea ficatului gras a fost evaluată prin imagistică cu ultrasunete hepatice și FibroScan® și, de asemenea, măsurarea testelor funcției hepatice înainte și după intervenție.
Rezultate: a existat o tendință nesemnificativă către o implicare mai severă a ficatului în grupul placebo, comparativ cu grupul cu silimarină, după intervenția bazată pe ultrasonografie (p = 0,083). În plus, la grupul silimarină, gradul de afectare hepatică pe baza ultrasonografiei s-a redus considerabil după intervenție (p = 0,012). Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio diferență între două grupuri pe baza testelor FibroScan și a funcției hepatice.
Concluzie: Administrarea orală de silimarină ar putea reduce semnificativ severitatea hepatotoxicității după 1 lună de tratament la pacienții cu cancer de sân nemetastatic tratați cu regim AC-T.
Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor.
Abstract
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, cancer hepatic, fitochimice, compuși naturali, metastaze
Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, dar este pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [ 1 ]. Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele de mortalitate pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ].]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.
În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].
Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni ale țesuturilor nețintite și de efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].
Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular
Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [ 24 ]. Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.
Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ] , emodin [ 36, 37 ], 3 39, 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].
Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.
În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.
3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC
Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.
Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.
tabelul 1
Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.
Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.
Inhibarea tranziției epiteliului la mezenchimal prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)
In vitro
HepG2, SMMC-7721
Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.
Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoză indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.
Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.
Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.
Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere
Quercetină
In vitro In vivo
HepG2
Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă
Fisetin
In vitro
HepG2,
Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.
Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.
Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-cadherin; reduce MMP-2 și MMP-9.
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.
Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza
TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ), 5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
Oral
Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid
600 mg sau 800 mg de două ori pe zi
Oral
Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.
Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul
Faza II Faza I
Interferența sintezei ADN-ului
125 mg/m 2 săptămânal Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae
Terapia Jianpi Huayu
Hepatectomie
Studiu clinic randomizat
Îmbunătățește funcția imunitară
Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
Nespecificat
Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ), cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Pinellia Tuber (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), iarbă de pelin Virgate (50 g ), coajă de arecă (25 g)
Nu este specificat Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)
Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
Lipiodol marcat cu iod-131 intra-arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat
Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m 2 ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 90 mg/m 2 și 100 mg/m 2
Pe cale intravenoasă
Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce
Amestecul Shenqi
Coagularea la microunde
Studiu clinic retrospectiv
Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator
Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
Oral
Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.
Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B
40 ml de injecție Xiaoaiping
Picurare intravenoasă
Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.
Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake
Nici unul
Studiu controlat randomizat
Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1
Coriolus versicolor (2,4 g/zi)
Sugerat ca intravenos
Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.
Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat potențialul său medicament pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [136]137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea, IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L . Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosuseste fezabil de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.
Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [ 125 , 138 ].]. Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [ 125 , 126 , 127 ]. Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.
Terpenoide
Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurona (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor de celule HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM, respectiv 122 µM) [ 47 ]]. De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [ 47 ]. Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.
Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ].]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [ 48 ]. Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [ 48 ]. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celule HCC Huh-7 [ 50 ].]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu au fost observate anomalii la nivelul creierului, inimii, ficatului, rinichilor, tiroidei, testiculelor, stomacului, intestinului sau splinei [ 150 ].]. De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.
Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 µM [ 51]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate manifesta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ].]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.
Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusillaA. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au arătat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi nuzi BALB/c atimici au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC.52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.
Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].
Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel de expresie crescut al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze HGF+ D. kaki , sugerând D. kakiare capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD 50nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii. În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ].]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.
Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].
Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ].]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ].]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].
Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165], iar aceste efecte anti-cancer se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate redusă în comparație cu celulele de control HCC [ 58 ].]. Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [ 58 ].
Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.
Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [ 169 ]. Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [ 170 ].].
3.2. Fenolii
Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [ 172 , 173 ]. Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].
3.2.1. Flavonoide
Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.
Citrus bergamia, also known as bergamot, is a tree native to the Italian Calabria region. The juice from the citrus fruit of this tree is known to be largely composed of flavonoids, with the most abundant flavonoids in the juice being eriocitrin, neoeriocitrin, naringin, and neohesperidin [59]. When individually extracted and tested, these flavonoids have been shown to have anti-cancer effects on hepatocellular carcinoma cell lines [176,177,178]. Additionally, when tested on a normal liver cell line (L02) at doses up to 75 µM, eriocitrin caused low cytotoxicity [177]. Furthermore, as shown by Ferlazzo et al., the anticancer effect of these flavonoids persist even when the compounds are administered altogether. In the study, the treatment of HepG2 cells with 10% bergamot juice (which contains all the flavonoids mentioned above) decreased proliferation rate and induced pro-apoptotic effect. A total of 10% of bergamot juice induced cell cycle arrest in HepG2 cells in the G2 phase. This cell cycle arrest coincided with increased expression of p53 and p21 proteins, which may explain the mechanism by which cell cycle arrest occurred. Exposure to the flavonoids found in the bergamot juice also resulted in increased expression of apoptosis-related genes such as Bcl-2, caspase-8, caspase-9, caspase-3, PARP, TNF receptor (death effector domain), NF-kB, and IkB. Concurrently, anti-apoptotic genes (such as BIRC8 and Bcl-2L2) were found to be downregulated. NF-kB nuclear translocation was also found decreased. Hence, the flavonoids from bergamot juice may activate both mitochondrial intrinsic and Fas-mediated extrinsic apoptotic pathways [60].
Oroxylin A is another flavonoid, which has shown promise as a potential new treatment option for HCC. This flavonoid is isolated from the root of a mint-like plant called Scutellariae radix and has been used for thousands of years in Chinese medicine for various health conditions. Oroxylin A at 12.5, 25, and 50 µM concentrations was shown to reduce the generation of lactate and glucose in HepG2 cells under hypoxic conditions. It also inhibited the expression of HIF-1α, which is a key regulating protein of tumor cell energy metabolism under hypoxic conditions. This protein assists tumor cell survival in hypoxic and glycolytic conditions. Through suppression of HIF-1α, its downstream targets (PDK1, LDHA, and HK II) were also inhibited [61]. However, oroxylin A was also found to suppress ATP generation in normal liver cells (L02) when administered at doses up to 50 µM [61]. Other studies identified that oroxylin A increased activation of HNF-4α in HepG2 and SMMC-7721 cell lines. HNF-4α is a regulator in hepatocyte differentiation and a positive regulator of HIF-1α [62,179,180]. Oroxylin A also increases the PKM1/PKM2 ratio, leading to HNF-4α activation and subsequent differentiation of HepG2 cells and in SMMC-7721 cells at 8 and 20 µM concentrations, respectively [62]. Differentiation of these cells prevents them from proliferating uncontrollably and allows the transition into functional non-malignant cells of the liver.
Quercetin is a flavonoid found mainly in fruits and vegetables such as kales, berries, apples, red grapes, broccoli, cherries, radishes, onions, and in tea and red wine [64]. Quercetin shows regulatory effects on internal and external ROS-mediated protein kinase C signaling, preventing oxidative damage in the body through anti-oxidant activity, and inducing apoptosis in cancer cells [63,64]. In HepG2 cells, quercetin administration leads to upregulation of p53 and Bax [65,66]. Another study found that quercetin inhibited glycolysis in Bel-7402 and SMMC-7721 cells at a 50 µM dose by reducing levels of HK-2, which is a key enzyme involved in glycolysis that is overexpressed in HCC [67,181,182]. Further, glycolytic inhibition was also associated with a reduced expression of phosphorylated mTOR and Akt. Quercetin suppresses the AKT/mTOR pathways in SMMC-7721 and Bel-7402 cells in a dose-dependent manner (when tested at 12.5, 25, and 50 µM concentrations) by reducing HK-2 protein levels. Treatment with quercetin also inhibited the growth of HCC xenograft tumors in 5-week-old female nude mice when administered intraperitoneally at 50 mg/kg twice a day for 18 days. The ability of quercetin to inhibit the growth of the tumors was shown to be due to its capacity to reduce the levels of HK-2 expression [67].
A natural flavonoid, fisetin, is present in many fruits and vegetables, such as strawberries, apples, cucumbers, grapes, onions, and persimmons [183]. Fisetin has demonstrated its anti-oxidative, anti-metastatic, and apoptotic capabilities on different types of cancer, including HCC [184,185,186,187]. Fisetin dose-dependently reduced the cell viability and clonogenicity of HepG2 cells, arrested the cell cycle in the G2/M phase, and induced morphologic changes, when given at 25, 50, and 100 µM. Fisetin induced cell death via two mechanisms: apoptosis and necroptosis. An increased number of apoptotic cells were identified through DAPI staining and visualization of tightly condensed chromatin, indicative of cells entering an apoptotic state. Further, morphologic changes, including nuclei condensation, membrane blebbing, apoptotic bodies, and cell shrinkage confirmed the apoptotic cell death in the HCC cells. Apoptosis was also determined through Annexin V/PI staining, with its initiation occurring via increased expression of TNFα and decreased expression of NF-κB [68]. Fisetin increased the expression of TNFα and IKκB and decreased NF-κB, pNF-κB, and pIKκB expression. Fisetin also reduced the expression of Bcl2, while it increased the levels of Bax, caspase-3, and PARP in HepG2 cells [68]. Further, fisetin induced increased expression of RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3, and MLKL confirmed that cell death also occurred by necroptosis.
Glabridin is a type of flavonoid further classified as an isoflavone. This compound is extracted from the roots of the licorice plant and is used as both a sweetener and natural cosmetic. In addition to its more pedestrian uses, this compound also possesses promising anti-cancer characteristics. Glabridin was shown to inhibit both TGF-β and SMAD2 signaling pathways in HepG2 and Huh-7 cell lines (at a 20 µM dose). It was also proven to target SMAD2-3′ UTR, which impacted the expression of SMAD2 [69]. Additionally, when administered to normal liver cells (L02 at a dose of 10 and 20 µM) no effect on cell viability was observed [69]. Glabridin significantly decreased the invasive capacity of Huh-7 and SK-Hep-1 cells in a dose-dependent manner (10, 20, and 40 µM). This effect might also possibly be due to the down regulation of migration facilitatory proteins such as MMP-9 and MMP-1 due to an up-regulation of tissue inhibitor of MMPs. In vivo studies demonstrated the suppression of tumor formation with glabridin treatment in a xenograft model. SK-Hep-1 xenografted 6-week-old male BALB/c nude mice were found to have significantly reduced tumors volume after being treated with glabridin intraperitoneally at 10 mg/kg for 28 days, when compared to untreated xenografted control mice. The evidence from these studies suggests a possible future usage of glabridin as a chemopreventive agent for HCC metastasis [70].
Genistein, an isoflavonoid present in soybeans [71], is shown to have preventive effects on Bel 7402 cells. Genistein inhibited tumor cell growth and induced cell cycle arrest in the G0/G1 and G2/M phases when treated at a 10 µg/mL concentration [71]. Six-week-old male BALB/c nude mice, when xenografted with Bel 7402 cells, were found to have reduced invasion after intraperitoneal treatment with genistein (50 mg/kg once a day for 15 days) showing that genistein can inhibit metastasis in vivo [71]. In the Hep3B liver cancer cell line, genistein (127.6 µM) was proven to work in combination with gefitinib (9.8 µM), an EGFR inhibitor [72]. Additionally, in C57BL/6 mice who underwent chemical induction of HCC and who were genistein fed through chow (80 mg/kg/day for 5 months), there was a remarkable reduction in HCC incidence compared to mice who were only fed regular chow. Genistein has also been shown to significantly increase phospho-AMPK in total liver tissue extracts from the treated mice, and in Hep3B cells at 1 and 5 µM treatment concentrations. Further, it also promotes apoptosis and suppresses pro-inflammatory responses, combatting liver damage [188].
Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferol sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [ 74 ].
Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea.75 ].
Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1(PJ-1), a demonstrat un mare potențial de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].
Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].
Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ].]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [ 117 ]. Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].
Catechine
Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ].]. EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [ 78 ]. Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ].]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [ 79 , 81 ]. De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [ 79 , 82 ]. Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [ 83 ].]. Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [ 84 ]. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [ 85 ].]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [ 86 ]. Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC.87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [ 88 ]. Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.
3.2.2. Stilbene
Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ].]. Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.
Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [ 92 ]. În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în creștere în HCC [ 93 ].]. Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [ 94 ]. S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [ 95 ]. Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 µM a inhibat expresia HK2 [ 96]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ].]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].
3.2.3. Xantone
Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].
Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (atunci când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament eficient cu mai multe ținte pentru tratarea HCC [ 101]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [ 196 ]. ].
Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere timp de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. S-a demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferare redusă atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ].]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].
3.3. Alcaloizi
Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [ 202 , 203 ].]. În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .
Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [ 204 ]. Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].
Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [ 103 ]. Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.
Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.
3.4. Polizaharide
Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.
Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ].]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].
3.5. Extracte întregi
Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări, de la gastrointestinale la cardiovasculare [ 107 ].]. Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [ 107 ].]. PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.
Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ].]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].
Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic din plante întregi posedă o activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50de 58,2 µg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].
Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [ 217 ]. ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată deC. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa. pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].
Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [ 218 ]]. Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.
3.6. Combinaţie
Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.
Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 ]., 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.
S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.
Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [ 110 ]. Decoctul Huanglian își arată în continuare efectele remarcabile in vivo [ 111], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].
Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Granula Huaier este derivată în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [ 234 ]. Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. De asemenea, s-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ].]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.
Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată după hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ].]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ].]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].
Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Herba Artemisicar scoppi , Aremisia 1 și 2]. În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .
Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii, cum ar fi îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.
Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.
Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.
Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.
Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de mai mulți parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.
În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive,
Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.
În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ].]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.
Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Effects of lycopene and Sho-saiko-to on hepatocarcinogenesis in a rat model of spontaneous liver cancer. Nutr. Cancer. 2001;39:96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Thomas C.E., Luu H.N., Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh W.P., Yuan J.M. Association between Dietary Tomato Intake and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Xia H., Liu C., Li C.C., Fu M., Takahashi S., Hu K.Q., Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L., et al. Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet-Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes. Cancer Prev. Res. 2018;11:797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Zhou R.S., Wang X.W., Sun Q.F., Ye Z.J., Liu J.W., Zhou D.H., Tang Y. Anticancer Effects of Emodin on HepG2 Cell: Evidence from Bioinformatic Analysis. Biomed Res. Int. 2019;2019:3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Subramaniam A., Shanmugam M.K., Ong T.H., Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., et al. Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013;170:807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Caffeine enhances the anti-tumor effect of 5-fluorouracil via increasing the production of reactive oxygen species in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2019;36:97. doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.
Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino M.R., Lombardo G.E., Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediates the antiproliferative and proapoptotic effects of bergamot juice in HepG2 cells. Life Sci. 2016;146:81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61.
Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Prospective Study of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) with Ginsenoside Rg3 versus TACE Alone for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2016;280:630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116.
Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare ale siguranței, supraviețuirii durabile și biomarkerilor imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.
Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Firn R.D., Jones C.G. Natural products–a simple model to explain chemical diversity. Nat. Prod. Rep. 2003;20:382–391. doi: 10.1039/b208815k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Thoppil R.J., Bishayee A. Terpenoids as potential chemopreventive and therapeutic agents in liver cancer. World J. Hepatol. 2011;3:228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Dasgupta A., Acharya K. Mushrooms: An emerging resource for therapeutic terpenoids. 3 Biotech. 2019;9:369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Sullivan R., Smith J.E., Rowan N.J. Medicinal mushrooms and cancer therapy: Translating a traditional practice into Western medicine. Perspect. Biol. Med. 2006;49:159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Standish L.J., Wenner C.A., Sweet E.S., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J. Soc. Integr. Oncol. 2008;6:122–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
149. Gao Q.H., Wu C.S., Wang M. The jujube (Ziziphus jujuba Mill.) fruit: A review of current knowledge of fruit composition and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J. Ethnopharmacol. 1995;49:57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicol. In Vitro. 2010;24:842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF can repress tumor metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition involved in PTEN/PI3K/AKT pathway in lung cancer cells. PLoS ONE. 2017;12:e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Wojcikowski K., Gobe G. Animal studies on medicinal herbs: Predictability, dose conversion and potential value. Phytother. Res. 2014;28:22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen H.N., Zhang X. Ardipusilloside I induces apoptosis in human glioblastoma cells through a caspase-8-independent FasL/Fas-signaling pathway. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009;27:264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Talevi A., Quiroga A.M.P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Switzerland: 2018. [Google Scholar]
156. Raj Marshall G., Raveendran R. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Volume 1 Springer; Singapore: 2019. [Google Scholar]
157. Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C Induces G2/M Cell Cycle Arrest and Suppresses Cancer Cell Growth by Attenuating MAPK, Wnt, JAK-STAT, and PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathways. Biomolecules. 2019;9:792. doi: 10.3390/biom9120792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Zhu A.K., Zhou H., Xia J.Z., Jin H.C., Wang K., Yan J., Zuo J.B., Zhu X., Shan T. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46:670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Lkhagvasuren K., Kim J.K. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol. In Vitro. 2019;59:255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Chen H.M., Lai Z.Q., Liao H.J., Xie J.H., Xian Y.F., Chen Y.L., Ip S.P., Lin Z.X., Su Z.R. Synergistic antitumor effect of brusatol combined with cisplatin on colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2018;41:1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Vartanian S., Ma T.P., Lee J., Haverty P.M., Kirkpatrick D.S., Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an Inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Cell. Proteom. 2016;15:1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Lu Z., Lai Z.Q., Leung A.W.N., Leung P.S., Li Z.S., Lin Z.X. Exploring brusatol as a new anti-pancreatic cancer adjuvant: Biological evaluation and mechanistic studies. Oncotarget. 2017;8:84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Kim J.W., Jung S.Y., Kwon Y.H., Lee S.H., Lee J.H., Lee B.Y., Kwon S.M. Ginsenoside Rg3 inhibits endothelial progenitor cell differentiation through attenuation of VEGF-dependent Akt/eNOS signaling. Phytother. Res. 2012;26:1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Chen Q.J., Zhang M.Z., Wang L.X. Gensenoside Rg3 inhibits hypoxia-induced VEGF expression in human cancer cells. Cell Physiol. Biochem. 2010;26:849–858. doi: 10.1159/000323994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 Prolongs Survival of the Orthotopic Hepatocellular Carcinoma Model by Inducing Apoptosis and Inhibiting Angiogenesis. Anal. Cell Pathol. 2019;2019:3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Doses and Multiple Doses of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016;41:845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrients. 2017;9:455. doi: 10.3390/nu9050455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173.
Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.
Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 prin ambele căi mitocondriale și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.
Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticanceroase. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.
Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Context: Majoritatea pacienților cu carcinom hepatocelular (HCC) sunt inoperabili și rezultatele chimioterapiei convenționale sunt sumbre. Mulți ajung să nu aibă opțiuni de tratament și recurg la medicina alternativă. Autorii raportează utilizarea Coriolus versicolor (CV) la pacienții cu HCC avansat cu funcție hepatică slabă sau care nu erau apți pentru a primi terapia standard.
Metode: Cincisprezece cazuri eligibile au fost randomizate 2:1 fie la CV, fie la placebo. Obiectivul principal a fost timpul median până la progresie (TTP) între ambele brațe. Obiectivele secundare includ evaluarea ratelor de răspuns, toxicitatea, calitatea vieții (QOL), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS). Au fost efectuate studii corelative suplimentare privind efectul CV asupra sistemului imunitar.
Rezultate: Durata mediană a tratamentului a fost de 1,5 cicluri și, respectiv, 3 cicluri la brațul placebo și, respectiv, CV. Mediana TTP a fost de 2,5 (1,4-5,3) luni, comparativ cu 4,2 (0,4-4,2) luni în brațul CV și, respectiv, placebo, hazard ratio (HR) 0,70 (0,16-3,05 p = 0,634). Mediana PFS a fost de 2,5 (1,4-5,3) luni în CV și 1,1 (0,4-4,2) luni în brațul placebo, HR 0,42 (0,13-1,34, p = 0,144). OS mediană a fost de 6,5 (3,3-24,1) și, respectiv, 2,2 (0,8-23,3) luni, HR 0,35 (0,10-1,25, p = 0,105). Scorurile de funcționare socială și emoțională au fost mai mari în grupul CV comparativ cu grupul placebo la tratament. Subiecții CV au avut mai puține simptome de pierdere a poftei de mâncare și de durere în comparație cu subiecții placebo în timpul tratamentului.
Concluzii: Nu a existat nicio diferență în TTP cu utilizarea CV comparativ cu placebo. Subiecții CV au avut în general o calitate mai bună la tratament, comparativ cu subiecții placebo. Utilitatea acestui supliment la pacienții al căror obiectiv principal de tratament este paliația ar trebui explorată în continuare.
Studiu controlat randomizatJ Complement Altern Med.2017 Aug;23(8):648-652.
Context: Carcinomul hepatocelular (HCC) este a treia cauză de deces prin cancer la nivel mondial. Boala în stadiu incipient este tratată prin intervenție chirurgicală sau transplant cu intenție curativă, dar majoritatea pacienților prezintă HCC avansat, care are un prognostic prost. Chiar și cu tratamentul sistemic paliativ – de obicei un inhibitor de kinază – HCC avansat are o speranță de viață de un an sau mai puțin. Extractele de Viscum album (VAE) sunt folosite de pacienții cu cancer ca adjuvant pentru tratamentul sau paliația cancerului.
Rezumatul cazului: O femeie de 51 de ani cu antecedente de 30 de ani de infecție cu virusul hepatitei C, a prezentat cancer hepatocelular multifocal recidivant, stadiul C în sistemul de stadializare a cancerului de ficat al Clinicii Barcelona, în urma rezecției primare a unei singure leziuni cu 3 luni mai devreme. Ea a refuzat tratamentul paliativ și a început aplicarea intravenoasă a VAE. Tratamentul VAE intravenos a fost administrat în combinație cu L-ornitină L-aspartat de protecție hepatovenoasă (LOLA). Sub acest tratament, ea a experimentat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții și a stării de performanță. Trei luni mai târziu, a fost observată o regresie semnificativă la tomografia computerizată, iar markerul ei tumoral (α-fetoproteina) a fost în intervalul de referință normal, unde a rămas până în prezent. Imagistica ulterioară 11 luni mai târziu a confirmat o regresie completă. VAE subcutanat și intravenos, precum și tratamentul LOLA continuă până în prezent. Regresia este susținută timp de 31/2 ani la publicare, confirmată prin imagistică și serologie regulate. Pacientul se confruntă cu o calitate excelentă, nerestricționată a vieții. Pacienta nu a avut nicio altă terapie direcționată împotriva cancerului și nici un tratament pentru infecția ei cu hepatita C.
Concluzie: regresia completă a HCC avansat este rară, regresia spontană este și mai rară. Răspunsurile bolii la tratamentul cu VAE al HCC au fost raportate anterior. Cu toate acestea, acesta este primul caz documentat cu o regresie completă și durabilă a unui HCC sub tratament cu VAE. Studiile ulterioare ar trebui să evalueze beneficiile tratamentului cu VAE în HCC, în special atunci când este administrat în formele raportate aici.
Cuvinte cheie: Carcinom hepatocelular, Viscum album, Remisie completă, Raport de caz
Citare sugerată:Orange, Maurice and Poidimani, Nicoletta and Crosignani, Andrea and Werthmann, Paul G. and Bertotto, Corrado, Complete, Durable Remission of Advanced Hepatocellular Carcinoma Under Treatment with Viscum Album Extracts – A Case Report (29 ianuarie 2021). Disponibil la SSRN:
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală – Universitatea din Witten-Herdecke; Universitatea din Freiburg (Germania) – Centrul de Medicină Complementară; Spitalul Universitar Ulm
Am determinat rolul acizilor grași ω-3 la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cărora li se administrează metotrexat (MTX).•
Un studiu randomizat a împărțit pacienții cu LLA în două grupuri și i-a urmărit timp de 6 luni.•
Numai utilizarea MTX a dus la creșteri semnificative ale enzimelor hepatice și a stresului oxidativ.•
MTX și ω-3 au menținut nivelurile de oxidant-antioxidant.•
Studiul a constatat că ω-3 are efecte protectoare împotriva leziunilor hepatice MTX-oxidative la pacienții cu LLA.
Abstract
Obiective
Hepatotoxicitatea indusă de metotrexat (MTX) este o problemă clinică semnificativă care poate afecta prognosticul general și rezultatul bolii. Stresul oxidativ este un jucător cheie în patogeneza sa. Scopul acestui studiu a fost de a investiga rolul acizilor grași ω-3 ca terapie adjuvantă la copiii și adolescenții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei și efectul ω-3 asupra hepatotoxicității induse de MTX.
Metode
Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a inclus 70 de pacienți cu LLA care se aflau în faza de întreținere. Participanții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A a primit MTX oral și acizi grași ω-3 (1000 mg/zi) și grupul B (a primit MTX și placebo). Ambele grupuri au fost urmărite timp de 6 luni cu evaluarea enzimelor hepatice , a capacității antioxidante totale (TAC), a acidului uric , a malondialdhidă, a superoxid dismutază (SOD) și a glutation peroxidază . Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov(NCT02373579).
Rezultate
Parametrii clinici și de laborator inițial au fost consecvenți între cele două grupuri ( P > 0,05). După 6 luni, enzimele hepatice și malondialdhida au crescut, în timp ce TAC, acidul uric, SOD și glutation peroxidaza au scăzut în grupul B (MTX și placebo) în comparație cu nivelurile inițiale sau cu toți pacienții din grupul A care au primit acizi grași ω-3 ( P < 0,001). ). Adăugarea de ω-3 la MTX a menținut funcția hepatică normală și nivelurile de oxidant-antioxidant în rândul pacienților din grupul A la sfârșitul tratamentului, în comparație cu nivelurile preterapie ( P > 0,05). Nu au fost raportate reacții adverse datorate suplimentării cu ω-3. ALT a fost invers corelată cu TAC și SOD în grupul MTX.
Concluzii
Studiul a determinat că acizii grași ω-3 au ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX și ar putea fi utilizați în siguranță în timpul fazei de întreținere a LLA.
