Rezultatele căutări pentru: EPA

Acizii grași omega-3 ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placebo

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereNancy Samir Elbarbary M.D. șiEman Abdel Rahman Ismail M.D. bReham Kamel Farahat M.Sc. cManal El-Hamamsy Ph.D. c

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.06.010

Obțineți drepturi și conținut

Repere

Am determinat rolul acizilor grași ω-3 la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cărora li se administrează metotrexat (MTX).•

Un studiu randomizat a împărțit pacienții cu LLA în două grupuri și i-a urmărit timp de 6 luni.•

Numai utilizarea MTX a dus la creșteri semnificative ale enzimelor hepatice și a stresului oxidativ.•

MTX și ω-3 au menținut nivelurile de oxidant-antioxidant.•

Studiul a constatat că ω-3 are efecte protectoare împotriva leziunilor hepatice MTX-oxidative la pacienții cu LLA.

Abstract

Obiective

Hepatotoxicitatea indusă de metotrexat (MTX) este o problemă clinică semnificativă care poate afecta prognosticul general și rezultatul bolii. Stresul oxidativ este un jucător cheie în patogeneza sa. Scopul acestui studiu a fost de a investiga rolul acizilor grași ω-3 ca terapie adjuvantă la copiii și adolescenții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei și efectul ω-3 asupra hepatotoxicității induse de MTX.

Metode

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a inclus 70 de pacienți cu LLA care se aflau în faza de întreținere. Participanții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A a primit MTX oral și acizi grași ω-3 (1000 mg/zi) și grupul B (a primit MTX și placebo). Ambele grupuri au fost urmărite timp de 6 luni cu evaluarea enzimelor hepatice , a capacității antioxidante totale (TAC), a acidului uric , a malondialdhidă, a superoxid dismutază (SOD) și a glutation peroxidază . Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov(NCT02373579).

Rezultate

Parametrii clinici și de laborator inițial au fost consecvenți între cele două grupuri ( P  > 0,05). După 6 luni, enzimele hepatice și malondialdhida au crescut, în timp ce TAC, acidul uric, SOD și glutation peroxidaza au scăzut în grupul B (MTX și placebo) în comparație cu nivelurile inițiale sau cu toți pacienții din grupul A care au primit acizi grași ω-3 ( P  < 0,001). ). Adăugarea de ω-3 la MTX a menținut funcția hepatică normală și nivelurile de oxidant-antioxidant în rândul pacienților din grupul A la sfârșitul tratamentului, în comparație cu nivelurile preterapie (  > 0,05). Nu au fost raportate reacții adverse datorate suplimentării cu ω-3. ALT a fost invers corelată cu TAC și SOD în grupul MTX.

Concluzii

Studiul a determinat că acizii grași ω-3 au ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX și ar putea fi utilizați în siguranță în timpul fazei de întreținere a LLA.

Studiu randomizat de fază II al monoterapiei cu gemcitabină vs. gemcitabină cu un supliment oral îmbogățit cu EPA în cancerul pancreatic avansat

Makoto Ueno 1,  Kazuya Sugimori 2,  Masataka Taguri 3,  Shinichi Ohkawa 1,  Satoshi Kobayashi 1,  Haruo Miwa 2,  Takashi Kaneko 2,  Manabu Morimoto 1,  Takeharu Yamanaka 3Afilieri extinde

Abstract

Context: Cancerul pancreatic este adesea asociat cu cașexia. S-a raportat că acidul eicosapentaenoic (EPA) îmbunătățește cașexia. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și siguranța gemcitabinei cu un supliment oral îmbogățit cu EPA la pacienții cu cancer pancreatic avansat.

Metode: Acest studiu deschis de fază II a constat din pacienți (pacienți) care au fost clasificați aleatoriu în grupul EPA (1.000 mg/m 2 gemcitabină a fost administrat în zilele 1, 8 și 15, la fiecare 4 săptămâni, în timp ce o administrare orală îmbogățită cu EPA). suplimentul (prosure®, EPA 1,056 mg per pachet) a fost luat zilnic la maximum două pachete sau grupul de monoterapie cu gemcitabină, cu un raport de alocare de 2: 1. Obiectivul principal a fost evaluarea supraviețuirii pe un an, estimând o adăugare de 10% .

Rezultate: Au fost examinate 68 de persoane randomizate (EPA: 45, gemcitabină: 23). Probabilitatea de supraviețuire la un an a grupului EPA a fost de 35%, în timp ce grupul cu gemcitabină a fost de 19%. Timpii medii de supraviețuire au fost de 8,2, respectiv 9,7 luni. Raportul de risc pentru grupul EPA a fost de 0,79 [95% CI 0,46-1,37]; ( P = 0,40). Toxicitățile au fost ușoare și nesemnificative în ambele grupuri. Efecte mai benefice ale EPA în supraviețuire au fost observate la bărbați, la pacienții pancreatic și la pacienții cu proteină C reactivă scăzută.

Concluzie: Un supliment oral îmbogățit cu EPA poate fi eficient în cancerul pancreatic avansat.

Terapia cu vâsc în carcinomul hepatocelular

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Lee şi colab. 2021 [ 295 ]

Pacienți și metodologie

În această serie de cazuri prospective, au fost incluși 12 pacienți cu carcinom hepatocelular avansat și au putut fi evaluate datele de la 10 pacienți. Aceștia au primit tratament doar cu extract de vâsc Viscum fraxini-2 (VF-2).

rezultate

Aproape toți pacienții erau bărbați, aveau o vârstă medie de 64 de ani și au primit adesea terapie cu sorafenib sau chemoembolizare transarterială înainte de terapia cu vâsc. Durata medie a tratamentului cu extract de vâsc a fost de 12,3 săptămâni (1 până la 36 săptămâni).

În timp ce la majoritatea pacienților valoarea AFP a crescut înainte de a începe terapia cu extract de vâsc, a părut să se stabilizeze în primele trei până la patru săptămâni la acei pacienți care au fost tratați timp de cel puțin patru săptămâni. La doi pacienți, nivelul AFP a scăzut cu mai mult de 30 la sută față de valoarea inițială (37 și 40 la sută), iar la un pacient acest nivel a rămas scăzut timp de 9 luni.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate) care au dispărut lent în decurs de 3 până la 5 zile după injectare.

Concluzie

Seria de cazuri la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat sugerează că extractul de vâsc VF-2 ar putea avea un efect biologic potențial la anumiți pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica în continuare medicamentul și markerii predictivi ai răspunsului.

Ultima actualizare: 21 octombrie 2021/AT1

Eficacitatea Viscum fraxini în carcinomul hepatocelular avansat – un studiu de cohortă de fază II

Mabed și colab. 2004 [ 147 ]

Pacienți și metodologie

23 de pacienți (20 de bărbați, 3 de femei) cu carcinom hepatocelular primar avansat au fost incluși în acest studiu de cohortă de fază II realizat la Departamentul de Oncologie al Universității Mansoura din Egipt. Tumora lor a fost inoperabilă, nu au fost candidați pentru chimioembolizare arterială transcateter sau injectare percutanată de etanol, nu au avut chimioterapie sistemică anterioară și starea lor tumorală a fost măsurabilă în două dimensiuni. 

Au primit 2 fiole de Viscum fraxini-2 sc (echivalent cu abnobaVISCUM Fraxini 20 mg diluat la 15 mg cu hidrogenofosfat disodic) o dată pe săptămână. Constatările fizice au fost verificate săptămânal, valorile de laborator au fost examinate la fiecare patru săptămâni, iar dimensiunea tumorii a fost examinată prin tomografie computerizată la fiecare opt săptămâni.

Starea de performanță, remisiunea tumorii și efectele secundare au fost înregistrate conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Starea de performanță OMS a fost „1” pentru 10 pacienți (44%), „2” pentru 7 pacienți (30%) și „3” pentru 6 pacienți (26%). Boala era deja bine avansată la toți pacienții. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 17 (interval de la 3 la 152) săptămâni.

rezultate

Terapia cu vâsc a dus la 3 remisii complete (13%) și 2 parțiale (9%). Dintre remisiile complete, una a fost observată la patru luni; acest pacient a ramas fara tumori pentru inca patru luni. Celelalte două remisiuni complete au fost diagnosticate după șase luni; acești pacienți au rămas fără tumori până la publicarea studiului, adică 29 sau 38 de luni. La 9 pacienți (39%) creșterea tumorii a rămas progresivă. 9 pacienți (39%) nu au putut fi evaluați pentru că au murit anterior.

La momentul publicării raportului, 3 pacienți erau încă în viață (2 în remisie completă, 1 pacient cu o tumoare lent progresivă). Supraviețuirea globală mediană a fost de 5 (2-38) luni, 29 (12-38) luni pentru pacienții cu răspuns complet și 6,5 (6-7) luni pentru cei cu răspuns parțial. Intervalul median fără progresie a fost de 2 (1-38) luni pentru toți pacienții, 29 (8-38) luni pentru pacienții cu remisie completă și 5 (4-6) luni.

Terapia cu vâsc a provocat febră la 8 pacienți, roșeață locală la 3 și durere la locul injectării la 4. La 3 pacienți, doza a trebuit redusă la 1 fiolă. 1 pacient a avut nevoie de analgezice pentru a trata înroșirea și durerea la locul injectării. În niciun caz nu a trebuit întreruptă terapia din cauza efectelor secundare.

Concluzie

În acest studiu de cohortă de fază a II-a, 5 din 23 de pacienți care au primit numai terapie cu vâsc au prezentat remisiuni cu efecte secundare tolerabile. În special, în ciuda numărului mic de cazuri, doi pacienți au prezentat un interval susținut fără boală după remisiune completă. 

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Abstract

fundal

Carcinomul hepatocelular (HCC) este a patra cauza de deces prin cancer la nivel mondial, iar pentru Carcinomul hepatocelular HCC avansat prognosticul este prost. Studiile preliminare arată că extractele de vâsc pot avea activitate anticanceroasă pentru Carcinomul hepatocelular HCC.

Metode

O serie prospectivă de cazuri observaționale de pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat care au ales să ia un extract de vâsc numit viscum fraxini-2 (VF-2) singur pentru tratament. Timpul de tratament, imagistica și valorile de laborator au fost colectate pentru analize descriptive.

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat s-au înrolat în protocol, iar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Majoritatea erau bărbați (10/12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11). Majoritatea pacienților au primit terapie cu sorafenib (9/12) și au avut diferite clase Child-Pugh (A-4, B-6, C-2). Tratamentul cu VF-2 a variat de la 1 la 36 de săptămâni cu o medie de 12,3 săptămâni (SD 12). Șase pacienți au primit 8 săptămâni de tratament, iar 3 pacienți au primit 12 sau mai multe săptămâni de tratament. Pentru pacienții care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament, valoarea medie a AFP sa stabilizat în primele 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au prezentat o scădere a AFP de >30%, scăderi de aproximativ 37 și 40% la nadir. Un pacient a avut boală stabilă de 9 luni. Reacțiile adverse majore au fost febră, oboseală, erupție cutanată și reacție locală la locul injectării de umflare, roșeață,și tandrețe.

Concluzie

Această serie de cazuri de Carcinom hepatocelular HCC avansat indică faptul că extractul de vâsc VF-2 poate avea activitate biologică potențială împotriva Carcinomului hepatocelular HCC pentru pacienții selectați. Este nevoie de cercetare pentru a identifica compusul activ și markerii predictivi ai răspunsului.C

Caz Rep Oncol. 2021 ian-apr; 14(1): 224–231.Publicat online 1 mar 2021. 

doi:  10.1159/000511566 PMCID: PMC7983630 PMID: 33776708

Richard T. Lee , a, * Peiying Yang , Asrar Alahmadi , Jennifer McQuade , Eric Yuan , Analisa Difeo , Goutham Narla , e și Ahmed Kaseb f

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Introducere

Cancerul hepatic rămâne o cauză răspândită de cancer la nivel mondial, a patra cauză de deces prin cancer [ 1 ]. Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent cancer hepatic și reprezintă marea majoritate a cazurilor. Deși incidența HCC este în scădere în anumite țări din Asia, cu vaccinarea crescută pentru hepatita B, aceasta a crescut în alte județe, inclusiv în Statele Unite [ 2 ]]. Țările mai puțin dezvoltate au rate standardizate pe vârstă de aproximativ dublu față de țările dezvoltate, bărbații fiind ușor mai mari decât femeile: bărbații 17,8 față de 8,6 și femeile 17,0 față de 7,1, respectiv. Principalii factori de risc rămân infecțiile cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) care duc la ciroză. Alcoolul, boala hepatică grasă non-alcoolică, obezitatea, toxinele (ex. aflatoxină și clorura de vinil) și fumatul sunt, de asemenea, factori de risc importanți, cu rate variabile în diferite regiuni ale lumii [ 3 ]]. Eforturile de vaccinare pentru HBV, împreună cu îmbunătățirea igienei și a salubrității au dus la scăderi dramatice ale cazurilor în Taiwan, Japonia și China. Terapiile recente pentru tratamentul VHC au arătat rate mari de succes, dar pentru pacienții care au deja ciroză avansată, riscul de a dezvolta HCC rămâne crescut [ 4 ]. Cu toate acestea, incidența în alte țări pare să fie în creștere, inclusiv în unele țări dezvoltate, cum ar fi Statele Unite, unde ratele s-au triplat de la 2,6 la 100.000 în 1975 la 8,6 la 100.000 în 2011. Proiecțiile indică o creștere continuă a HCC în următorul deceniu. [ 5 ].

În Statele Unite, supraviețuirea globală la 5 ani pentru toate etapele este mai mică de 15%. În general, mai puțin de 20% dintre pacienții diagnosticați cu HCC sunt candidați buni pentru rezecția chirurgicală pe baza stadiului bolii și a comorbidităților ca terapie curativă, cu rate mai mari de vindecare în Asia. Procentul mic de pacienți care au o boală limitată, așa cum este definită de diferite criterii (de exemplu, criteriile Milan) și ciroză hepatică, poate fi încă eligibil pentru transplant hepatic ca abordare curativă, cu rate de succes pe 5 ani de până la 70-80% [ 6 ].]. Ablația tumorii folosind metode inclusiv ablația cu radiofrecvență (RFA) rămâne o potențială opțiune curativă pentru cei care nu pot suferi intervenții chirurgicale sau transplant hepatic și cu tumori de dimensiune limitată (<3 cm). Cu toate acestea, recurența intrahepatică este frecventă în aceste cazuri, cu o rată de recidivă pe 5 ani de până la 75% și supraviețuirea globală de 50-60%.

Pacienții cu HCC avansat, care nu sunt susceptibili de terapii curative, pot avea cancerul gestionat printr-o varietate de terapii regionale locale, cum ar fi chemoembolizarea transarterială (TACE), radioembolizarea transarterială și radioterapie cu fascicul extern (EBRT). Pentru pacienții cu boală progresivă, sorafenib și lenvatinib sunt aprobate pentru terapia de primă linie și au demonstrat un beneficiu limitat de supraviețuire de încă 2-3 luni [ 7 ]]. Imunoterapiile (nivolumab și pembrolizumab) au fost aprobate pentru CHC avansat pe baza studiilor de fază II; cu toate acestea, studiile recente de fază III au demonstrat un beneficiu global de supraviețuire. Cabozantinib și ramucirumab au fost aprobate pentru terapia de linia a doua, dar au și un beneficiu limitat de aproximativ 2 luni. Cel mai recent, atezolizumab și bevacizumab au fost aprobate în Statele Unite pentru tratamentul de primă linie, cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii [ 8 ]. În ciuda acestor progrese, aceste terapii au o rată de răspuns limitată de <30%, peste 90% dintre pacienți nu reușesc în cele din urmă tratamentul. Astfel, având în vedere beneficiul limitat al tratamentelor sistemice disponibile pentru pacienții cu HCC avansat, sunt necesare urgent noi ținte și terapii.

Pacienții apelează din ce în ce mai mult la medicamentele complementare și alternative ca o modalitate de a-și trata cancerele. Un sondaj național al adulților americani a constatat că aproximativ 1 din 6 adulți (17,7%) au folosit plante și suplimente (HS) în ultimele 12 luni, iar studiile arată că utilizarea HS de către pacienții cu cancer depășește 50%, adesea concomitent cu terapia convențională a cancerului. . Este imperativ ca atât pacienții, cât și oncologii să înțeleagă riscurile și beneficiile legate de utilizarea acestor produse.

Vâscul este o plantă parazită care crește pe o varietate de copaci diferiți (ex. pin, frasin, măr, stejar) și a fost folosită pentru o varietate de afecțiuni încă din anii 1500 de către Paracelsus. Mai recent, au fost efectuate mai multe studii clinice randomizate, unele care demonstrează reducerea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții. Deși unele studii de cohortă și retrospective au indicat o posibilă activitate anticanceroasă, studiile din studiile clinice prospective au fost mai mixte. În ceea ce privește HCC, anchetatorii din Egipt au efectuat un studiu clinic prospectiv nerandomizat de terapie cu vâsc (viscum fraxini-2, VF-2) pentru pacienții avansați care nu sunt eligibili să urmeze alte tratamente [ 9 ]]. Ei au demonstrat o rată combinată de răspuns parțial (PR)/răspuns complet (CR) de 20% și rata stabilă a bolii (SD) de 33% în acest studiu pe 120 de pacienți. Pe baza acestor date promițătoare, am decis să colectăm date clinice despre acei pacienți care au decis să urmeze tratamentul cu vâsc.Mergi la:

Metode

A fost creat un protocol de observație și aprobat IRB pentru a permite colectarea datelor clinice pentru pacienții cu cancer care aleg să urmeze terapii complementare și alternative (Protocolul #DR-0148). Pacienții cu HCC avansat care au epuizat toate celelalte terapii convenționale aprobate de FDA, precum și studiile clinice (inclusiv studiile de fază I) au fost informați despre rezultatele studiului de fază II publicat în Egipt. Deoarece VF-2 nu este aprobat de FDA și nu este disponibil în Statele Unite, pacienții au obținut medicamentul direct prin intermediul companiei din Germania (Abnoba, GmbH). Pacienții au fost instruiți să ia VF-2 similar studiului de fază II. Pacienții au început cu o jumătate de doză (20 mg) prin injecție subcutanată o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni, după care au avut o evaluare clinică ulterioară. Dacă pacienții au tolerat terapia,ei au fost instruiți să crească la doza completă (40 mg) subcutanat o dată pe săptămână. Din cauza potențialelor reacții locale la locul injectării, pacienții au fost instruiți să împartă injecția în două locuri separate. Evaluările de laborator (CBC, panoul metabolic, funcția hepatică, AFP) au fost efectuate la momentul inițial, după 2 săptămâni și după 8 săptămâni de terapie. Imagistica cu CT sau RMN a fost efectuată la momentul inițial și după 8 săptămâni de terapie. Pacienții au fost evaluați atât în ​​funcție de simptomele clinice, de rezultatele de laborator, cât și de rezultatele imagistice. Imagistica care a arătat atât semne de creștere a tumorii, cât și regresia tumorii au fost considerate a avea un răspuns mixt. Pacienții au continuat terapia dacă au fost observate PR (reducere > 30% a dimensiunii tumorii) sau SD și au întrerupt tratamentul pentru boala progresivă (PD, creșterea tumorii > 20%) sau toxicitate.Mergi la:

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu CHC avansat la tratament cu VF-2 au fost înrolați în protocolul de observație din ianuarie 2013 până în decembrie 2015. Doar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Pacienții au fost în mare parte bărbați (10 din 12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11) și o stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1-2. Factorii de risc majori pentru HCC au fost VHC [ 5 ] sau ciroza asociată alcoolului [ 2 ]. Toți pacientii, cu excepția unuia, au suferit tratamente anterioare, inclusiv sorafenib [ 9 ], TACE [ 5 ], EBRT [ 5 ], chimioterapie [ 3 ], RFA [ 1 ] și perfuzie arterială hepatică [ 1 ]]. Pacienții au avut o serie de clasificări Child-Pugh: A = 4, B = 6, C = 2. Grupul a inclus 5 pacienți cu boală metastatică la distanță (Tabelele​(Tabelele 1,1​,22).

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului

Vârstă62,8
Gen
 Masculin10
 Femeie2
Factori de risc
 Hepatita C5
 Alcool2
 Boală hepatică grasă non-alcoolică1
ECOG
 16
 26
Tratamentul anterior
 Sorafenib9
 TACE5
 EBRT5
 Chimioterapia sistemică3
 RFA1
AFP, ng/ml38.565±10.3687
Bilirubina totală, mg/dL2,7±2,6
Albumină, g/dL3,3±0,58
Timpul de protrombină, s15,0±1,3
Child-Pugh
 A4
 B6
 C2

Deschide într-o fereastră separată

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; TACE, chemoembolizare transarterială, EBRT, radioterapie cu fascicul extern, RFA, ablație cu radiofrecvență.

masa 2

Răspunsul la tratamentul viscum fraxini-2

IDTratamentul anteriorECOGChild-PughBoala metastaticăSăptămâni de tratamentPrima evaluare
1TACE, RT, sorafenib18-BNici unul30SD
2RT, sorafenib, TACE, HAI15-AOs7PD
3Nici unul28-BNici unul4Progresie clinică
4RT, sorafenib17-BPlămânii17Răspuns mixt
5TACE, sorafenib25-AOs5PD
6Gemcitabină + bevacizumab, sorafenib27-BNici unul2.6Progresie clinică
7Sorafenib, RT, bevacizumab210-CNici unul9PD
8TACE, sorafenib210-Cperitoneală1.4Progresie clinică
9TACE, RT, sorafenib, sirolimus + vorinostat15-APlămânii36.4SD
10Sorafenib25-ANici unul10.3PD

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare transarterială; RT, radioterapie; HAI, infuzie de arteră hepatică.

Durata tratamentului a variat de la 1 la 36 de săptămâni, cu o medie de 12,3 (SD 12) săptămâni și o medie de 8 săptămâni. Opt pacienți au putut primi 4 săptămâni de tratament și 6 pacienți au primit 8 săptămâni de tratament. Doar 3 pacienți au continuat terapia peste 12 săptămâni de tratament. Cele mai bune răspunsuri au fost înregistrate ca SD. Nu au fost observate CR sau PR prin imagistică. Sa constatat că un pacient a avut un răspuns mixt și a rămas sub tratament timp de 17 săptămâni. Un al doilea pacient a rămas pe tratament timp de 30 de săptămâni până când imagistica a arătat PD. Al treilea pacient cu SD a continuat tratamentul timp de 36 de săptămâni și a oprit terapia pentru a începe tratamentul într-un nou studiu clinic de fază I. Acest pacient a dezvoltat mai târziu metastaze cerebrale la aproximativ 1 lună după oprirea tratamentului cu VF-2 (Fig.​(Fig.1).1). În timp ce majoritatea pacienților au avut o creștere a AFP înainte de începerea tratamentului cu VF-2, în medie, AFP a părut să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni în rândul pacienților care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au demonstrat o reducere de >30% a AFP față de valoarea inițială (37 și 40%), iar pentru 1 pacient aceasta a rămas scăzută timp de 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cro-0014-0224-g01.jpg

Fig. 1

Modificări ale AFP în timpul tratamentului cu viscum fraxini-2. AFP, proteina alfa-feto. -1 punct de timp indică nivelul AFP înainte de începerea tratamentului.

Reacțiile adverse majore experimentate de pacienți au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate). Aceste reacții adverse s-au rezolvat lent în 3-5 zile după injectare. În 2 cazuri, pacienții au fost internați după începerea tratamentului din cauza toxicității. Primul pacient a prezentat o erupție severă pe tot corpul și a putut relua terapia după o pauză de 1 săptămână. Al doilea pacient a fost internat cu agravarea hiperbilirubinemiei după prima doză și a întrerupt tratamentul.Mergi la:

Discuţie

Această serie de cazuri care examinează eficacitatea extractului de vâsc (ME) pentru tratamentul HCC avansat documentează o activitate clinică potențială a acestei terapii care a fost în general tolerabilă în acest grup de pacienți în stadiu avansat de HCC și grad de ciroză. În special, majoritatea pacienților au demonstrat stabilizarea valorilor lor AFP în raport cu valorile inițiale. Acest lucru este relevant în lumina dovezilor recente ale corelației dintre nivelurile de AFP și biologia tumorii. În comparație cu studiul de fază II publicat anterior privind tratamentul cu VF-2, aproape toți acești pacienți au progresat cu terapia sistemică, în principal sorafenib. Trei pacienți au putut să continue tratamentul timp de 12 săptămâni, inclusiv unul care a avut SD timp de aproximativ 9 luni. Acest pacient a prezentat SD la imagistică și a progresat doar după oprirea terapiei pentru a se înscrie într-un studiu clinic de fază I.Aceste date par să susțină studiile clinice timpurii ale ME pentru tratamentul HCC avansat.

Studiile din studiile clinice prospective ale ME au arătat activitate clinică, inclusiv supraviețuire potențial îmbunătățită. Printre aceste șapte studii clinice ale unui ME mixt, au fost utilizate șase preparate diferite de vâsc, ceea ce face comparațiile dificile, deoarece fiecare preparat conține cantități diferite de lectină de vâsc (ML). Au fost raportate studii clinice de fază timpurie cu lectina I de vâsc recombinată purificată (MLI), aviscumină, într-o varietate de tipuri de cancer avansat [ 10 ]. SD a fost raportat în toate cele trei studii clinice, inclusiv 35% într-un studiu de fază II al melanomului în stadiul IV tratat cu aviscumină. Cele mai relevante date clinice pentru această serie de cazuri provin dintr-un studiu clinic prospectiv nerandomizat al unui ME specific numit VF-2 pentru HCC avansat [ 9 ]], care a raportat o rată de răspuns obiectiv de 20% (inclusiv 2 CR) și o rată SD de 33% la 120 de pacienți.

Atât studiile preclinice in vitro, cât și in vivo au indicat că ME are efecte anticancerigene într-o varietate de linii celulare și modele animale și induc moartea celulelor apoptotice sau necrotice într-o varietate de linii celulare tumorale umane in vitro [ 11 ]]. Dintre componentele bioactive ale ME care au activitate anti-cancer, ML-urile se dovedesc a fi cele mai puternice. ML se referă la un complex heteroproteic format dintr-un lanț A și B conectat printr-o legătură disulfurică. S-a descoperit că lanțul A inhibă ribozomii asemănător cu acțiunea ricinei, în timp ce lanțul B se leagă de glicoproteinele de suprafață celulară declanșând internalizarea ML. Au fost identificate trei ML (MLI, II, III), iar ME viscum fraxini (Fraxini) are cea mai mare concentrație de ML, în principal MLI (>10.000 ng/mL). Numeroase studii in vitro și in vivo au demonstrat că ML exercită o activitate anticanceroasă puternică în diferite tipuri de cancer, inclusiv în HCC. ML coreeană inhibă proliferarea atât a celulelor SK-Hep-1, cât și a celulelor Hep3B și crește activitatea anticanceroasă a paclitaxelului în celulele Sk-Hep-1. În mod similar, MLI aviscumină recombinată (Melema Pharma),exprimat înEscherichia coli este la fel de citotoxică ca ML derivată din plante prin inducerea apoptozei. Mai recent, grupul nostru a identificat reglarea în jos a proteinei c-Myc ca un mecanism molecular potențial pentru apoptoza indusă de ML [ 12 ]. Acest lucru este important având în vedere că amplificarea genei MYC se găsește în mod obișnuit în HCC [ 13 ]. La șoarecii cu expresie inductibilă a genei MYC, inactivarea proteinei duce la regresia tumorilor hepatice, susținând în continuare dependența HCC de semnalizarea MYC. În plus, studiile demonstrează că amplificarea c-Myc este corelată cu boala avansată și supraviețuirea globală mai proastă în HCC [ 12 ].

În special, produsele naturale au fost o sursă importantă pentru descoperirea medicamentelor. O analiză a terapiilor anticancer aprobate de FDA a constatat că 41% dintre medicamentele anticancer aprobate între 1940 și 2010 au fost fie naturale, fie derivate în mod natural. Chimioterapiile utilizate în mod obișnuit derivate inițial din plante naturale includ paclitaxel, irinotecan, vincristină și etoposid. Mai recent, trabectedina (identificată inițial dintr-un extract de stropi de mare) a fost aprobată de FDA pentru tratamentul sarcomului de țesut moale în 2015. Acest compus a fost izolat cu grijă din sursa naturală și studiat meticulos în laborator pentru a elucida mecanismul activității anticancer. Aceste succese demonstrează importanța identificării compusului activ și a înțelegerii mecanismelor de acțiune în vederea dezvoltării de noi terapii potențiale din produse naturale.

Acest studiu are unele limitări. Datele s-au bazat pe o serie de cazuri observaționale și includ doar 10 pacienți cu diferiți factori de risc și grad de ciroză subiacent. În plus, nu avem date privind supraviețuirea acestor pacienți. Cu toate acestea, a demonstrat un semnal de toleranță și activitate potențială în HCC. În plus, acest studiu nu include corelații biologice, cum ar fi mutațiile genetice, care ar furniza căi potențiale prin care ME funcționează. Prin urmare, studiile viitoare cu funcția hepatică conservată și colectarea de biospecimen pentru explorarea biomarkerilor predictivi sunt justificate. În cele din urmă, alfa-fetoproteina (AFP) este un marker tumoral care este de obicei crescut în HCC, dar are o utilitate limitată ca marker de prognostic. Cu toate acestea, studiul actual oferă dovezi preliminare ale efectului potențial al VF-2 asupra AFP în HCC,sugerând că AFP poate avea valoare ca marker pentru răspunsul clinic la VF-2 la pacienții cu HCC.

În rezumat, acest studiu indică faptul că ME VF-2 poate avea activitate anticanceroasă pentru unii pacienți cu HCC avansat. Este nevoie de o cantitate semnificativă de cercetări suplimentare pentru a înțelege în continuare acest posibil efect pentru a dezvolta o terapie mai eficientă. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe coroborarea acestei posibile activități anticancer, identificarea compusului activ responsabil pentru activitatea clinică observată în HCC și, în paralel, identificarea markerilor predictivi pentru răspunsul la acest tratament.Mergi la:

Declarație de etică

Toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris, iar protocolul de studiu a fost aprobat de IRB la MD Anderson, Protocol #DR-0148.Mergi la:

Declarație privind conflictul de interese

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.Mergi la:

Surse de finanțare

Nici unul.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Richard T. Lee : proiectarea studiului, achiziția de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Peiying Yang : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Asrar Alahmadi : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Jennifer McQuade : achiziție de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Eric Yuan : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Analiza Difeo : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Goutham Narla : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Ahmed Kaseb: proiectarea studiului, achiziția datelor, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului.Mergi la:

Confirmare

Fundația Helen Moss și familia Schoff.Mergi la:

Referințe

1. Societatea Americană de Cancer. a 4-a ed. Atlanta: Societatea Americană de Cancer; 2018. Fapte și cifre globale despre cancer. [ Google Scholar ]2. Ryerson AB, Eheman CR, Altekruse SF, Ward JW, Jemal A, Sherman RL și colab. Raport anual către Națiune privind starea cancerului, 1975-2012, care prezintă incidența tot mai mare a cancerului hepatic. Cancer. 2016; 122 ((9)):1312–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Villanueva A. Carcinom hepatocelular. N Engl J Med. 2019; 380 ((15)):1450–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Li DK, Chung RT. Impactul eradicării virusului hepatitei C asupra carcinogenezei hepatocelulare. Cancer. 2015; 121 ((17)):2874–82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Viitorul incidenței carcinomului hepatocelular în Statele Unite, prognoza până în 2030. J Clin Oncol. 2016; 34 ((15)):1787–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Knox JJ, Cleary SP, Dawson LA. Abordări localizate și sistemice pentru tratarea carcinomului hepatocelular. J Clin Oncol. 2015; 33 ((16)):1835–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F și colab. Lenvatinib versus sorafenib în tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil: un studiu randomizat de fază 3 de non-inferioritate. Lancet. 2018; 391 ((10126)):1163–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil. N Engl J Med. 2020; 382 ((20)):1894–905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Ebrahim MA, El-Hadaad HA, Alemam OA, Keshta SA. Eficacitatea și siguranța viscum fraxini-2 în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Chin-Ger J Clin Oncol. 2010; 9 ((8)):452–8. [ Google Scholar ]10. Bergmann L, Aamdal S, Marreaud S, Lacombe D, Herold M, Yamaguchi T, et al. Studiu de fază I cu r viscumină (INN: aviscumină) administrată subcutanat la pacienții cu cancer avansat: un studiu al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (protocol EORTC numărul 13001) Eur J Cancer. 2008; 44 ((12)):1657–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bonamin LV, de Carvalho AC, Waisse S. Viscum album (L.) în tumorile animale experimentale: O meta-analiză. Exp Ther Med. 2017; 13 ((6)):2723–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Yang P, Jiang Y, Pan Y, Ding X, Rhea P, Ding J și colab. Extractul de vâsc Fraxini inhibă proliferarea cancerului hepatic prin scăderea expresiei c-Myc. Sci Rep. 2019; 9 ((1)): 6428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Schaub FX, Dhankani V, Berger AC, Trivedi M, Richardson AB, Shaw R și colab. Modificări pan-cancer ale oncogenei MYC și rețelei sale proximale în Atlasul genomului cancerului. Cell Syst. 2018; 6 ((3)):282–e2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Rapoarte de caz în oncologie sunt furnizate aici prin amabilitatea Karger Publishers

Studiu publicat în Jurnalul European de Epidemiologie: Vaccinarea nu diminuează infectarea, ba chiar dimpotrivă. Autorii sunt cercetători la Harvard iar redactorul șef al revistei este președintele Departamentului de Epidemiologie al Universității


Un studiu
 al unui profesor de Sănătatea Populației de la Universitatea Harvard realizat împreună cu un stagiar la Centrul de Analiză Geografică al Universității Harvard și publicat de Jurnalul European de Epidemiologie demonstrează că vaccinarea nu diminuează numărul infectărilor cu coronavirus, ceea ce răstoarnă rău de tot carul de vacciniști cu tot cu discursul lor oficial, care acum se poate rezuma probabil doar la textul că vaccinatul decedat a avut o moarte mai ușoară. Statisticile prezentate de cei doi cercetători de la Harvard arată că în țările sau regiunile cele mai vaccinate ale lumii nu numai că nu a scăzut numărul celor infectați dar în multe cazuri acestea au devenit și puternice focare de infecție – realitate expusă, adeseori, și de ActiveNews. Nu mai departe de zilele trecute am arătat că și la nivelul României, cele mai infectate orașe sau/și județe sunt și cele mai vaccinate, în cap cu Bucureștii.
 Autorii studiului de la Harvard au analizat 68 de țări și 2.947 de comitate/județe ale SUA. Din păcate, România lipsește din studiu dar în schimb sunt prezente vecinele noastre „nevacciniste” Bulgaria, cu 17% injectați și Ucraina, cu doar 9% înțepați, ignorată din narațiunile oficiale pe tema vaccinării deși este aici, peste gard de noi. Dar are și Ivermectină și Arbidol, la farmacii.

Studiul a fost publicat online de Jurnalul European de Epidemiologie la data de 30 septembrie 2021. AICI poate fi vizualizat în format PDF. După ce cunoscutul profesor Didier Raoult l-a răspândit pe contul său Twitter generând un val de reacții, AFP Franța s-a gândit că poate să-l conteste.„Jurnalul European de Epidemiologie, al cărui editor sunt și eu, este cea mai bine cotată publicație de specialitate din lume în domeniul epidemiologiei. Aici, publicația demonstrează lipsa de corelație între politica de vaccinare și numărul de cazuri.”, a scris Didier pe Twitter pe 8 octombrie 2021. Într-o încercare tâmpă de a discredita studiul, un cearșaf întreg semnat de tot „AFP Franța”-ul concluzionează pe 14 octombrie că e „un studiu limitat și greșit interpretat”. Cercetând și noi cine e „AFP Franța”-ul – dincolo de trecutul istoric care prezintă agenția cam penetrată adânc de spionajul sovietic – am găsit o echipă de factcecări de vreo 12 capete, dintre care 6-7 născute între 1989 și 1996. Nici unul nu este însă de formație medic sau sociolog ci majoritatea a terminat jurnalismul, unul dreptul, altul istoria sau limbile străine. Mai lipsea un profesor de fizică. Cu toate acestea echipa semnatară anonim AFP Franța s-a gândit să-l chestioneze pe redactorul-șef al revistei, Dr. Albert Hofman, care este chiar președintele Departamentului de Epidemiologie al micuței Universități Harvard, cea mai veche instituție de învățământ superior din Statele Unite (1636) și una dintre cele mai prestigioase din lume. Dr. Hofman i-a trimis la plimbare pe „controlorii” AFP-iști explicându-le omenește căeste vorba de un articol științific care a fost evaluat de colectivul de specialiști al revistei, adicălea e „peer-reviewed”, ceea ce înseamnă pe românește că este de nivel academic. Desigur, probabil nu la nivelul laricsului autohton dar, cum se zice pe la noi, fiecare cu laboratorul lui și eprubeta din care provine.https://4f9e267203ca48436ef86e7981b29a60.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html De altfel, chiar producătorul celui mai bine mediatizat ser experimental, Pfizer/Comirnaty, recunoaște în prospectul său oficial publicat de Agenția Europeană a Medicamentului că „Impactul vaccinării cu Comirnaty asupra răspândirii virusului SARS-CoV-2 în comunitate nu este încă cunoscut.” De asemenea, „Nu se știe încă cât de mult oamenii vaccinați pot să poarte și să răspândească virusul”. În plus, „În prezent nu se știe cât durează protecția dată de Comirnaty. Persoanele vaccinate în studiul clinic vor continua să fie urmărite timp de 2 ani pentru a aduna mai multe informații despre durata protecției.”
 Dar hei, cine să mai citească prospectul când avem atâția actori care să-l interpreteze la TV sau în scenetele ieftine plătite cu bani negri unor vedete prostituate și oricum deja bine injectate, ba chiar ciuruite? O să ne mai vedem noi după 2 ani, vorba producătorului dar și a lui Gigi Becali.
 Studiul cercetătorilor de la Harvard are în prezent (19 octombrie 2021, ora 9.00, ora României) 935.000 de accesări, ceea ce înseamnă că a fost citit de câteva milioane bune de oameni din întreaga lume. Studiul a fost semnalat în premieră în România (tot) de ActiveNews, pe 8 octombrie 2021, printr-o preluare de la publicația The Defender / Apărătorul, a organizației internaționale conduse de Robert F. Kennedy Jr, Children’s Health Defense. Având în vedere importanța lui, mai ales în noul context propagandistic dement din România, ActiveNews revine asupra lui pentru a prezenta (probabil tot singular) în limba română, fragmentele cele mai relevante ale Studiului:

Creșterea numărului cazurilor de COVID-19 nu are legătură cu nivelul de vaccinare în 68 de țări și 2947 de comitate ale Statele Unite

Vaccinurile constituie, în prezent, principala strategie pentru combaterea Covid-19 în întreaga lume. De exemplu, se argumentează că relatările despre creșterea continuă a numărului de cazuri noi în Statele Unite (SUA) sunt rezultatul ratelor scăzute de vaccinare din anumite zone. O narațiune similară a fost observată și în țări precum Germania și Regatul Unit. În același timp, Israelul, care a fost lăudat pentru ratele sale rapide și ridicate de vaccinare, a înregistrat, totodată, o revenire în forță a cazurilor de COVID-19. Investigăm relația dintre procentul populației complet vaccinate și noile cazuri de COVID-19 în 68 de țări și în 2.947 de comitate ale SUA. […]https://4f9e267203ca48436ef86e7981b29a60.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html
Constatări
La nivel de țări, nu pare să existe o relație sesizabilă între procentul de populație complet vaccinată și noile cazuri de COVID-19 din ultimele 7 zile (Fig. 1). De fapt, linia de tendință sugerează o asociere marginal pozitivă, astfel încât țările cu un procent mai mare de populație complet vaccinată au un număr mai mare de cazuri COVID-19 la 1 milion de persoane. De remarcat că Israelul, cu peste 60% din populație complet vaccinată, a înregistrat cele mai multe cazuri de COVID-19 la 1 milion de persoane în ultimele 7 zile. Lipsa unei asocieri semnificative între procentul populației complet vaccinate și noile cazuri COVID-19 este exemplificată și mai mult, de exemplu, prin compararea Islandei și a Portugaliei. Ambele țări au peste 75% din populație complet vaccinată și au mai multe cazuri COVID-19 la 1 milion de persoane decât țări precum Vietnam și Africa de Sud, care au aproximativ 10% din populație complet vaccinată.

De asemenea, la nivelul comitatelor din SUA, mediana cazurilor noi de COVID-19 la 100.000 de persoane în ultimele 7 zile este în mare măsură foarte asemănătoare la toate categoriile de procente de populație complet vaccinată (Fig. 2). Se observă, de asemenea, o variație substanțială la nivel de comitat în ceea ce privește numărul de cazuri noi de COVID-19 din cadrul categoriilor de procentaj al populației complet vaccinate. De asemenea, nu pare să existe o sesizare semnificativă a scăderii numărului de cazuri COVID-19 odată cu creșterea procentului de populație complet vaccinată (Fig. 3). 

https://4f9e267203ca48436ef86e7981b29a60.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html
Dintre primele 5 comitate cu cel mai mare procent de populație complet vaccinată (99,9-84,3%), Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din SUA identifică 4 dintre ele ca fiind comitate cu transmitere „ridicată”. Comitatele Chattahoochee (Georgia), McKinley (New Mexico) și Arecibo (Puerto Rico) au peste 90% din populație complet vaccinată, toate trei fiind încadrate la categoria cu transmitere „ridicată”. În schimb, dintre cele 57 de comitate care au fost clasificate de CDC drept comitate cu transmitere „scăzută”, 26,3% (15) au un procentaj al populației complet vaccinate sub 20%.
Întrucât se crede că imunitatea completă conferită de vaccin se obține după aproximativ 2 săptămâni de la a doua doză, am efectuat analize de sensibilitate folosind un decalaj de o lună pentru procentul de populație complet vaccinată, pentru fiecare țară (a lumii) și comitat din SUA. Constatările de mai sus privind lipsa unei asocieri vizibile între cazurile de COVID-19 și nivelurile de vaccinare completă au fost observate și atunci când am analizat nivelul de vaccinare completă cu un decalaj de o lună.
Trebuie menționat faptul că datele COVID-19 se referă la cazurile confirmate, ceea ce este o funcție atât a factorilor de ofertă (de exemplu, diferențele în ceea ce privește capacitățile de testare sau practicile de raportare), cât și a celor de cerere (de exemplu, diferențele în ceea ce privește decizia oamenilor în legătură cu momentul în care trebuie să se testeze).
Interpretare
Încrederea exclusivă în vaccinare ca strategie principală de limitare a COVID-19 și a consecințelor sale adverse trebuie reevaluată, în special având în vedere varianta Delta (B.1.617.2) și probabilitatea apariției unor variante viitoare. Este posibil să fie nevoie și de alte intervenții farmacologice și non-farmacologice (…). O astfel de corectare a direcției, în special în ceea ce privește narațiunea strategică, devine extrem de importantă, având în vedere dovezile științifice emergente referitoare la nivelul de eficacitate al vaccinurilor în lumea reală.
De exemplu, într-un raport publicat de Ministerul Sănătății din Israel, eficacitatea a 2 doze de vaccin BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) împotriva prevenirii infecției cu COVID-19 a fost raportată ca fiind de 39%, considerabil mai mică decât eficacitatea de 96%, conform studiilor clinice. De asemenea, se pare că imunitatea derivată din vaccinul Pfizer-BioNTech ar putea să nu fie la fel de puternică precum imunitatea dobândită prin recuperarea din COVID-19. S-a raportat, de asemenea, o scădere semnificativă a imunității la 6 luni după injectarea cu vaccinurile cu ARNm. Chiar dacă vaccinarea oferă protecție împotriva spitalizărilor cu forme grave și a deceselor, CDC a raportat o creștere de la 0,01 la 9% și de la 0 la 15,1% (între ianuarie și mai 2021) a ratelor de spitalizare și, respectiv, de deces, în rândul celor complet vaccinați. […]”

Iată și țările cercetate, cu rezultatele specificate în tabel:

Date despre autori și publicare:
Autorii studiului – trimis în data de 17 august Jurnalului European de Epidemiologie, acceptat de revistă, după o revizuire inter-pares, la 9 septembrie și publicat online pe 30 septembrie 2021 – sunt S. V. Subramanian și Akhil KumarS. V. Subramanian este cercetător la Centrul Harvard pentru Studii ale Populației și Dezvoltării, din Cambridge, Massachusetts, SUA, și profesor la Departamentul de științe sociale și comportamentale al Facultății de Sănătate Publică „T.H. Chan” cât și profesor afiliat la Departamentul de Sociologie din cadrul universității Harvard, din Boston, MA, SUA, iar Akhil Kumar este un student eminent de la Turner Fenton Secondary School, Brampton, Ontario, Canada, și stagiar la Centrul de Analiză Geografică al Universității Harvard și este autor sau co-autor a numeroase studii științifice Bibliografia, în original:

References

  1. 1.Vaccinations CDC. CDC COVID data tracker. Centers for Disease Control and Prevention. 2021. https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#vaccinations.
  2. 2.Nicolas E. Germany mulls restrictions for unvaccinated as cases soar. EUobserver; 2021. https://euobserver.com/coronavirus/152534.
  3. 3.Estrin D. Highly vaccinated Israel is seeing a dramatic surge in New COVID cases. Here’s why. NPR; 2021. https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2021/08/20/1029628471/highly-vaccinated-israel-is-seeing-a-dramatic-surge-in-new-covid-cases-heres-why.
  4. 4.Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, Mathieu E, Hasell J, Macdonald B, Giattino C, Appel C, Rodés-Guirao L, Roser M. Coronavirus pandemic (COVID-19). 2020. Published online at OurWorldInData.org. Retrieved from: https://ourworldindata.org/coronavirus.
  5. 5.ADVERTISEMENThttps://4f9e267203ca48436ef86e7981b29a60.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.htmlWhite House COVID-19 Team. COVID-19 community profile report. 2020. HealthData.gov. https://healthdata.gov/Health/COVID-19-Community-Profile-Report/gqxm-d9w9.
  6. 6.Ministry of Health Israel. Two-dose vaccination data. Government of Israel; 2021. https://www.gov.il/BlobFolder/reports/vaccine-efficacy-safety-follow-up-committee/he/files_publications_corona_two-dose-vaccination-data.pdf.
  7. 7.Thomas SJ, Moreira ED, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, et al. Six Month safety and efficacy of the BNT162b2 Mrna Covid-19 vaccine. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261159.ADVERTISEMENThttps://4f9e267203ca48436ef86e7981b29a60.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.htmlArticle  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
  8. 8.Gazit S, Shlezinger R, Perez G, Lotan R, Peretz A, Ben-Tov A, Cohen D, Muhsen K, Chodick G, Patalon T. Comparing sars-cov-2 natural immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough infections. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.08.24.21262415.Article  Google Scholar 
  9. 9.Canaday DH, Oyebanji OA, Keresztesy D, Payne M, Wilk D, Carias L, Aung H, Denis KS, Lam EC, Rowley CF, Berry SD, Cameron CM, Cameron MJ, Wilson B, Balazs AB, King CL, Gravenstein S. Significant reduction in humoral Immunity among healthcare workers and nursing home residents 6 months AFTER COVID-19 BNT162b2 mRNA vaccination. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.08.15.21262067.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
  10. 10.McMorrow M. (rep.). Improving communications around vaccine breakthrough and vaccine effectiveness. 2021. Retrieved from https://context-cdn.washingtonpost.com/notes/prod/default/documents/8a726408-07bd-46bd-a945-3af0ae2f3c37/note/57c98604-3b54-44f0-8b44-b148d8f75165.

https://www.activenews.ro/covid-dezvaluiri-covid/Studiu-publicat-in-Jurnalul-European-de-Epidemiologie-Vaccinarea-nu-diminueaza-infectarea-ba-chiar-dimpotriva.-Autorii-sunt-cercetatori-la-Harvard-iar-redactorul-sef-al-revistei-este-presedintele-Departamentului-de-Epidemiologie-al-Universitatii-170090

Studiu pilot dublu-orb randomizat de fază I a resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică

Cancer Prev Res (Phila). Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 1 mar.

Publicat în forma finală editată ca:Cancer Prev Res (Phila). Septembrie 2011; 4 (9): 1419-1425.

Publicat online 2011 16 iun.

 Doi:  10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0148 PMCID: PMC3173869 EMSID: UKMS35696 PMID: 21680702

Studiu pilot dublu-orb randomizat de fază I a resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică

LM Howells , 1, * DP Berry , P.J. Elliott , E. W. Jacobson , E. Hoffmann , B. Hegarty , K. Brown , W. P. Steward , 1 și AJ Gescher 1, 

*Informații despre autor 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la Cancer Prev Res (Phila

Abstract

Resveratrolul fitochimic a fost supus unei ample investigații preclinice pentru proprietățile sale chimiopreventive. Disponibilitatea sistemică scăzută a compusului părinte datorită metabolismului rapid și extins poate confunda utilitatea acestuia ca agent potențial pentru a preveni malignitățile în organele aflate la distanță de locul absorbției. Micronizarea permite absorbția crescută a medicamentului, crescând astfel disponibilitatea. Aici descriem un studiu pilot al SRT501, resveratrol micronizat, administrat zilnic la 5,0 g timp de 14 zile, pacienților cu cancer colorectal și metastaze hepatice programate să facă hepatectomie. Scopul studiului a fost de a evalua siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica formulării. SRT501 sa dovedit a fi bine tolerat. Nivelurile medii de resveratrol plasmatic după o singură doză de administrare SRT501 au fost 1942 ± 1422 ng / ml,depășind cele publicate pentru doze echivalente de resveratrol non-micronizat de 3,6 ori. Resveratrolul a fost detectabil în țesutul hepatic după administrarea SRT501 (până la 2287 ng / g). Caspaza-3 scindată, un marker al apoptozei, a fost semnificativ crescută cu 39% în țesutul hepatic malign după tratamentul cu SRT501, comparativ cu țesutul de la pacienții tratați cu placebo. SRT501 justifică explorarea clinică suplimentară pentru a evalua utilitatea sa clinică potențială.SRT501 garantează explorarea clinică suplimentară pentru a evalua utilitatea sa clinică potențială.SRT501 garantează explorarea clinică suplimentară pentru a evalua utilitatea sa clinică potențială. 

Introducere

Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxi- trans -stilben ) este o fitoalexină produsă de anumite plante atunci când este afectată de agenți patogeni precum bacteriile sau ciupercile. Apare în pielea strugurilor roșii și în arahide și a fost investigată pe larg în ceea ce privește proprietățile sale chimiopreventive. Se consideră că resveratrolul mediază, cel puțin parțial, acțiunile presupuse de prevenire a bolilor vinului roșu și este, de asemenea, considerat a preveni bolile cardiovasculare și morbiditatea asociate cu obezitatea și bătrânețea [ 1 – 3 ]. Numeroasele proprietăți farmacologice ale resveratrolului și sugestia că acesta poate fi un mimetic cu restricție de calorii care poate prelungi viața, a generat un interes considerabil de către presa laică. O abundență de date obținute în celulein vitro și în modelele preclinice a evidențiat o mulțime de mecanisme potențiale prin care resveratrolul poate preveni afecțiunile maligne, predominant cele germane până la supraviețuirea și proliferarea celulară [ 4 ], inclusiv apoptoza dependentă de p53 [ 5 ] și oprirea ciclului celular [ 6 ]. Cu toate acestea, datele clinice solide rămân rare. Recente studii pilot clinice de resveratrol, in care a fost administrat în doze unice sau repetate de până la 5,0 g pe zi, axat pe siguranța sa, farmacocinetica (PK) proprietăți și analiza biomarkeri potential de eficacitate [ 4 , 7 – 13 ]. Profilurile PK ale resveratrolului la voluntari sănătoși au dezvăluit un metabolism rapid și extins la resveratrol-4′- O-glucuronid, resveratrol-3′- O -glucuronid și resveratrol-3- O- sulfat după administrarea orală a unei singure [ 8 ] sau a unor doze zilnice repetate [ 9 ] de 0,5 până la 5,0 g. În ciuda detectării concentrațiilor relativ mari de resveratrol în țesutul colorectal al pacienților, disponibilitatea sa sistemică este sever redusă prin metabolismul său avid. În consecință, deși resveratrolul a demonstrat activitate împotriva unei largi varietăți de tumori maligne in vitro (inclusiv intestin, sân, vezică, prostată, ficat și tiroidă) și in vivo (revizuite în [ 3 , 14 – 16]), este probabil ca o biodisponibilitate slabă să limiteze eficacitatea la locurile îndepărtate de tractul GI. În ciuda acestui fapt, există dovezi care sugerează că resveratrolul produce efecte chimiopreventive și terapeutice în modelele preclinice de cancer hepatic (revizuite în [ 17 ]), făcând aluzie la potențialul de eficacitate împotriva hepatocarcinogenezei și a tumorilor maligne care metastazează preferențial ficatul.

Datorită solubilității apoase slabe prezentate de resveratrol, absorbția digestivă este foarte influențată de rata de dizolvare a medicamentului. Într-un efort de a crește absorbția în tractul gastro-intestinal și, astfel, compusul părinte disponibil sistemic, a existat un interes considerabil în manipularea farmaceutică a resveratrolului. Scăderea dimensiunii particulelor acestor substanțe chimice poate îmbunătăți rata de dizolvare a acestora și, astfel, absorbția lor [ 18]. Prin urmare, scopul acestui studiu clinic a fost să investigheze dacă consumul de SRT501, o formulare micronizată de resveratrol proiectată de Sirtris, o companie GSK (Cambridge, MA, SUA) este sigur și generează niveluri măsurabile și farmacologic active ale agentului părinte în circulație și în ficat. În prezent, nu există date clinice disponibile care să determine concentrațiile de resveratrol în țesuturile umane, altele decât colonul. În acest scop, pacienții cu cancer colorectal destinat să fie supuși rezecției metastazelor hepatice au fost recrutați într-un studiu pilot. Au ingerat fie placebo, fie SRT501 în 14 zile consecutive înainte de operație, iar nivelurile de resveratrol au fost cuantificate în sânge și în țesutul de rezecție hepatică.Efectele farmacodinamice potențiale ale SRT501 au fost investigate prin compararea expresiei / activării biomarkerilor proteici candidați asociați intrinsec cu supraviețuirea celulară și apoptoza în circulația și țesutul pacienților care au primit medicamentul și a celor care au fost tratați cu placebo.Mergi la:

Metode

Formulare de resveratrol

Resveratrolul microparticular cu dimensiunea particulelor <5 μm (SRT501) a fost fabricat de Sirtris Pharmaceuticals, o companie GSK. Se consideră că reducerea dimensiunii particulelor îmbunătățește biodisponibilitatea resveratrolului, în principal datorită creșterii suprafeței și a proprietăților îmbunătățite ale suspensiei. Un plic conținând SRT501 (5,0 g) a fost amestecat cu o alicotă (4 ml) de soluție de docusat de sodiu (docusat de sodiu, acid citric, colorant, glicerină, aromatizant, citrat de sodiu, zaharină sodică și sorbitol) formată până la 20 ml în apă distilată formând o suspensie uniformă și ingerată de pacienți.

Pacienți

Studiul pilot, proiectat și sponsorizat de Sirtris, a fost realizat la Spitalele Universitare din Leicester (UHL) NHS-Trust (UHL 10507, registru de probă: NCT00920803). Acesta a fost revizuit și aprobat de Leicestershire, Northamptonshire și Rutland Research Ethics Committee (UK) și desfășurat în conformitate cu liniile directoare aplicabile privind bunele practici clinice. Nouă subiecți (cu vârsta de 18 ani sau peste) care prezentau cancer colorectal confirmat în stadiul IV și metastaze hepatice, care nu primiseră intervenție terapeutică pentru cancerul lor în decurs de 6 săptămâni de la începerea studiului și aveau o speranță de viață> 3 luni, au fost recrutați în studiu. Toți pacienții urmau să fie supuși rezecției metastazelor hepatice. Participanții trebuiau să fie capabili fizic să respecte protocolul și aveau un ECG normal și nu aveau antecedente de HIV sau hepatită B / C.

Pacientul a fost rugat să se abțină de la cantități mari de alimente și băuturi care conțin resveratrol, cum ar fi arahide, struguri, dud și alcool, în 48 de ore de la zilele programate de colectare a PK și în ziua rezecției chirurgicale.

Design de studiu

Studiul a fost un studiu clinic de fază I, randomizat (2: 1), dublu-orb. Șase subiecți au fost randomizați pentru a primi SRT501 și trei placebo (dioxid de titan). Au fost furnizate intervenții în truse clinice sub formă de pulbere și reconstituite așa cum s-a descris mai sus. Pacienții au ingerat formularea preoperatorie zilnic timp de minimum 10 și maximum 21 de zile, în funcție de programarea chirurgicală. Probele de plasmă pentru evaluarea PK au fost obținute în zilele 1 și 2 și în ziua rezecției chirurgicale. Plasma pentru evaluarea PD a fost obținută pre-doză, imediat înainte și în timpul intervenției chirurgicale. Țesutul hepatic adiacent bolnav și normal a fost rezecat la 6-7 ore după ultima doză. Participanții au completat un jurnal de evenimente adverse zilnic (AE) care a fost evaluat folosind criteriile de toxicitate comună NCI v3. Dintre cei nouă pacienți recrutați, șapte au finalizat studiul,unul a murit din cauza complicațiilor postoperatorii și unul a încetat administrarea devreme din cauza EA (diaree). Probele PK au fost obținute de la toți cei nouă subiecți. Obiectivele principale ale studiului au fost determinarea siguranței și tolerabilității SRT501 și farmacocineticii resveratrolului. Obiectivele secundare au fost explorarea potențialelor modificări farmacodinamice provocate de SRT501 în sânge și țesuturi.

Colectie de mostre

Probele de sânge au fost colectate înainte de administrare în ziua 1, pentru PK la 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 de ore după prima doză și înainte și în timpul intervenției chirurgicale. Plasma (tuburile de heparină de sodiu) și serul au fost obținute și depozitate la -80 ° C până la analiză. Țesuturile au fost recoltate din materialul rezecat, o parte din care a fost fixată în formalină și încorporată în parafină și o parte a fost înghețată imediat și depozitată la -80 ° C până la analiză.

Pregătirea și analiza probelor

Cuantificarea resveratrolului în plasmă și țesuturi a fost efectuată de Laboratoarele Charles River, Montreal, Canada. Metodologia a fost conformă cu reglementările de bună practică de laborator ale Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (21CFR partea 58), utilizând o metodă internă validată de cromatografie lichidă validată în tandem-spectrometrie de masă (LC-MS / MS). Pe scurt, 50 μL probe de plasmă au fost extrase folosind metanol acidificat (acid ascorbic: metanol: acid formic, 50: 50: 0,025) (5 μL) conținând resveratrol – 13 C 6ca standard intern. Probele au fost apoi centrifugate (14000 rpm / 0 ° C / 10 min) și supernatantul a fost alicotat într-o placă de colectare cu 96 de godeuri pentru analiză. Separarea, cuantificarea și caracterizarea resveratrolului au fost realizate folosind un sistem Symbiosis Pharma (metoda XLC) împreună cu un spectrometru de masă MDS Sciex API 3000. O coloană Waters YMC ODS-AQ (3 μm, 4,6 × 50 mm) a fost legată de un filtru de precolumnă Peek 0,5 μm. Eluantul a constat dintr-o fază mobilă binară (A; apă: acid formic, 100: 0,025 (v / v), B; metanol: acetonitril: acid formic, 20: 80: 0,025 (v / v / v)). Gradientul de eluare a fost A85% B15% până la A5% B95% timp de 4 minute. Resveratrolul a fost caracterizat prin spectrometrie de masă cu electrospray (modul de ionizare negativă) cu tensiune de pulverizare ionică -4500 V, potențial de declustrare -25 V, potențial de focalizare -30 V, potențial de intrare -12 V,energie de coliziune −27 V, potențial de ieșire de coliziune 40 V și temperatură 550 ° C. Limita inferioară de cuantificare (LLOQ) a fost de 5 ng / ml și limita superioară de cuantificare (ULOQ) 1000 ng / ml.

Probele de țesut au fost tocate pe gheață și s-au folosit ~ 100 mg pentru analiză. Metanol acidificat (acid ascorbic: metanol: acid formic, 50: 50: 0,025) (5 μL) conținând resveratrol – 13 C 6ca un standard intern, s-au adăugat la fiecare probă matricele de 100 μL matrice verzi și 500 μL etanol, amestecul a fost rotit și lăsat pe gheață (10 min). Probele au fost omogenizate (Fastprep, 2,4-5,5 m / s, 20 sec), lăsate pe gheață (10 min) și omogenizarea repetată înainte de centrifugare (14000 rpm / 0 ° C / 10 min). O alicotă (100 μL) de supernatant a fost adăugată la 100 μL apă: acid formic (100: 0,25). Separarea, cuantificarea și caracterizarea resveratrolului au fost realizate folosind un cromatograf Agilent 1100 cu un spectrometru de masă MDX Sciex API 5000. O coloană Waters YMC ODS-AQ (3 μm, 4,6 × 50 mm) a fost legată de un filtru de precolumnă Peek de 0,5 μm. Eluantul a fost ca pentru analiza plasmatică; eluarea în gradient a fost de peste 6,5 minute de la A70% B30% la A0% B100%, apoi înapoi la A70% B30%. Condițiile MS au fost cele de mai sus, cu excepția: tensiunea de pulverizare ionică -4500 V,potențial de decliniere −120 V, potențial de intrare −10 V, energie de coliziune −27 V, potențial de ieșire de coliziune −10 V și temperatură 700 ° C. Pentru probele de țesut, LLOQ a fost stabilit la 2,5 ng / g și ULOQ la 500 ng / g. Colectarea datelor a fost efectuată utilizând versiunea Analyst 1.4.2. (MDX Sciex).

Analiza proliferării celulare și a apoptozei

Țesuturile fixate pe formalină au fost analizate pentru markeri de proliferare și apoptoză folosind sistemul NovoLink Polymer Detection (Novocastra Laboratories, Newcastle-upon-Tyne, Marea Britanie) împreună cu anti-Ki-67 (Dako, Cambridgeshire, Marea Britanie) și anti-clivat- anticorpii caspase-3 (Cell Signaling Technology, MA, SUA). Pe scurt, secțiunile încorporate în parafină au fost decerate la 65 ° C și rehidratate printr-o serie de spălări cu alcool. Recuperarea antigenului a fost realizată prin microunde fie în Tris-EDTA (pH 9,0) pentru Ki-67, fie tampon citrat (pH 6,0) pentru caspaza-3 scindată. Secțiunile au fost vizualizate la mărire x40 folosind un microscop cu lumină inversată Leica DC300 și un sistem de cameră. Imaginile au fost procesate utilizând Adobe Photoshop v7.0.1. Celulele de colorare pozitive au fost marcate pe 10 câmpuri vizuale aleatorii pe fiecare lamă și au fost exprimate ca procente de celule colorate pozitiv.Toate analizele au fost efectuate orbite.

Analiza PGE2, VEGF și IGF-1

Testele ELISA au fost întreprinse pentru a evalua nivelurile de VEGF (Invitrogen, Paisley, Marea Britanie) în ser, nivelurile PGE2 (Cayman Chemicals, Cambridge Marea Britanie) în plasmă și nivelurile IGF-1 (R&D Systems, Oxford, Marea Britanie) în extractele de țesut hepatic. Testele au fost efectuate conform instrucțiunilor producătorilor și plăcile ELISA analizate folosind un cititor de plăci Fluostar Optima (BMG Labtech, Aylesbury, Marea Britanie)

analize statistice

Analizele statistice pentru datele farmacocinetice au inclus regresia liniară cu 1 / ponderarea concentrației și statistici descriptive; mijloacele aritmetice și abaterile standard, acuratețea și precizia au fost calculate folosind Watson Laboratory Information Management System (LIMS) (versiunea 7.2.0.02) și Microsoft Excel (versiunea 2000/2003).

Analizele statistice pentru datele farmacodinamice au fost efectuate folosind SPSS 16.0 pentru Windows. Mijloacele au fost comparate printr- un singur sens, ANOVA unilateral, urmat de testul post hoc al lui Tukey. O valoare p mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.Mergi la:

Rezultate

Siguranța SRT-501

Nouă pacienți au fost recrutați în studiu (vezi datele demografice tabelul 1). Șase persoane au ingerat 5,0 g de SRT501 și trei au primit placebo, zilnic, timp de aproximativ 14 zile înainte de operație. Un pacient cu SRT501 a încetat administrarea în ziua 13. AE posibil sau probabil atribuibile aportului de agenți sunt prezentate înmasa 2. Au fost în primul rând de natură gastro-intestinală, incluzând greață și diaree, și de grad ușor (gradul 1 NCI CTC v3.0). Alte EA au inclus frisoane, letargie, erupții cutanate, iritații ale pielii și înroșirea vasculară, care s-au rezolvat fără sechele, cu excepția unui caz de letargie în grupul placebo, care era în curs la urmărire. Un pacient a dezvoltat peritonită postoperatorie și insuficiență hepatică și a murit în timpul urmăririi. Investigatorul principal a considerat că acest eveniment advers grav (SAE) nu are legătură cu studiul medicamentului.

tabelul 1

Date demografice pentru pacienții randomizați la 5,0 g / zi SRT501 și placebo

SRT501
(n = 6)
 Placebo
(n = 3)
   Vârsta (ani)68,5 (± 10,8) 64,3 (± 6,35)
   GenM: 5M: 1
F: 1F: 2
   IMC28,10 (± 4,35) 26,87 (± 1,61)
   Cursa
(100%)
Caucazian (100%)caucazian
   Zile de studiu13,3 (± 1,03) 14,0 (± 0,00)
   Doza cumulativă pe subiect (g)66,7 (± 5,16) 70,0 (± 0,00)

IMC: indicele de masă corporală; F: femeie; M: bărbat.

masa 2

Listări de evenimente adverse considerate posibil sau probabil legate de intervenția SRT501 / placebo.

Eveniment adversSRT501Placebo
(n = 6)(n = 3)
Nr de evenimente Nr de paciențiNr de evenimente Nr de pacienți
Tulburări gastrointestinale:12521
Prurit anal1100
Diaree7521
Greaţă4100
Tulburări generale:1100
Frisoane1100
Tulburări ale sistemului nervos:1111
Letargie0011
Neuropatie periferica1100
Tulburări cutanate / tisulare:2200
Eczemă1100
Iritatie de piele1100
Tulburări vasculare:1100
Flushing1100

Farmacocinetica resveratrolului și concentrația în țesutul hepatic

Plasma pacienților a fost analizată prin HPLC-MS / MS pentru resveratrol. Concentrațiile de resveratrol au fost sub limitele inferioare de cuantificare (LLOQ) pentru toate probele de la subiecții cărora li s-a administrat placebo și măsurabile la pacienții care au primit SRT501. Parametrii farmacocinetici pentru resveratrol sunt indicați întabelul 3, și concentrațiile plasmatice versus curbele de timp pentru subiecții individuali dinfigura 1. Nivelurile C max au fost atinse 2,8 ore după administrarea dozei, iar concentrația plasmatică maximă medie a fost de 1942 ng / ml (8,51 nmol / ml). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a plasmei a fost de puțin peste 1 oră.figura 1

Concentrația plasmatică a resveratrolului la pacienții individuali care au primit o doză (5,0 g) de SRT501. Analiza a fost efectuată prin HPLC / MS-MS, pentru detalii vezi Metode.

Tabelul 3

Statistici descriptive pentru farmacocinetica resveratrolului din plasma pacienților cărora li se administrează SRT501. Toate probele de la pacienții randomizați la grupul placebo au fost sub limita de cuantificare în toate momentele (datele nu sunt prezentate).

Cmax (ng / mL)tmax (hr)1/2 (oră)ASC (0-24 ore) (ng / oră / ml)
n6633
Media geometrică1942.002,801,066327,40
SD1422,621.100,392247,20
Gamă896 – 48902.0 – 4.00,81 – 1,545030 – 9140

Cmax: concentrația plasmatică maximă; tmax: timpul de concentrație plasmatică maximă; t 1/2 : timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent; ASC: zona sub curba concentrației plasmatice față de timp de la 0 la 24 de ore.

Resveratrolul a fost cuantificat în țesuturile hepatice tumorale și adiacente normale. Nivelurile de resveratrol au fost sub LLOQ la toți subiecții tratați cu placebo și la unul dintre cei șase pacienți cu SRT501. Nivelurile medii de resveratrol la restul de cinci pacienți cărora li s-a administrat SRT501 au fost 1098 ± 1393 ng / g (4,81 nmol / g, interval 52-2834 ng / g) și 420 ± 341 ng / g (1,84 nmol / g, interval 46-914 ng / g) în tumoră și, respectiv, în țesutul normal.

Efectul SRT501 asupra farmacodinamicii

Efectele potențiale ale SRT501 asupra proceselor relevante pentru supraviețuirea celulară și apoptoză au fost măsurate în plasmă și țesut. Nu a existat nicio diferență între pacienții cărora li s-a administrat placebo sau SRT501 în ceea ce privește nivelurile plasmatice / serice de prostaglandină E2 (PGE-2) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) (nereprezentat). Probele de țesut au fost analizate prin imunohistochimie, ELISA sau western blot pentru modificările induse de SRT501 la nivelurile de IGF-1, Ki67, phospho Akt (ser473), Akt1, phospho-GSK3, GSK3, phospho ERK, ERK, phospho-JNK, JNK, beta-catenin, survivin, BCL2, Bax sau PARP. În toate cazurile nu au existat diferențe semnificative între placebo și SRT501 (datele nu sunt prezentate). Apoptoza, reflectată de imunohistochimie pentru caspaza 3 clivată în țesutul tumoral, a crescut semnificativ cu 39% (până la 1,44% celule apoptotice totale, p = 0.038) la pacienții cu SRT501 comparativ cu cei care au luat placebo (figura 2).Figura 2

Apoptoza reflectată de caspaza-3 scindată (A, fotomicrografii reprezentative, B, cuantificarea fotomicrografiilor) în țesuturile hepatice normale și tumorale ale pacienților care au consumat SRT501 ( N = 6, bare negre) sau placebo ( N = 3, bare albe) zilnic pentru 14 zile. Valorile sunt media +/− SD. (a) reprezintă o diferență semnificativă între țesutul normal și țesutul tumoral pentru grupul SRT501. (b) reprezintă o diferență semnificativă între țesutul normal și cel tumoral pentru grupul placebo. (c) reprezintă o diferență semnificativă între SRT501 și țesutul tumoral placebo. ( P = <0,05, ANOVA, urmată de testul post hoc al lui Tukey).Mergi la:

Discuţie

Acest studiu reprezintă prima descriere a parametrilor farmacocinetici pentru resveratrol după ingestia SRT501, resveratrol micronizat, la subiecții cu cancer colorectal. Doza de resveratrol utilizată (5,0 g) este echivalentă cu unul dintre nivelurile de doză la care resveratrolul non-micronizat a fost administrat recent voluntarilor sănătoși [ 9]]. În studiul voluntar sănătos, zece subiecți pe 5,0 g de resveratrol non-micronizat au raportat douăzeci de AE ​​posibil sau probabil legate de ingestia de capsule de resveratrol, care se compară cu șaptesprezece AE raportate pentru șase pacienți care au primit SRT501. Prin urmare, cele două formulări par să provoace o incidență similară a EA, deși în studiul anterior resveratrolul non-micronizat a fost administrat pe o durată mai lungă (29 de zile) decât SRT501. Toate AE raportate după administrarea SRT501 au fost ușoare, în timp ce doi dintre cei zece voluntari sănătoși pe resveratrol non-micronizat, au prezentat moderat și unul cu AE gastrointestinale severe [ 9]]. Această comparație oferă posibilitatea ca SRT501 formulat ca suspensie să fie mai bine tolerat decât resveratrolul nemicronizat administrat ca zece capsule de 0,5 g pe zi. Deoarece se aștepta ca resveratrolul micronizat să permită concentrații sistemice mai ridicate [ 19 ], această constatare sugerează, de asemenea, că ingestia unui număr mare de capsule sau prezența resveratrolului neabsorbit în tractul gastro-intestinal poate fi responsabilă pentru efectele adverse, mai degrabă decât pentru efectul real. concentrațiile plasmatice atinse.

Analiza farmacocinetică a relevat că media Cmax plasmatică medie pentru resveratrol măsurată după ingestia SRT501 (medie 1942 ng / ml, CV: 73,3%) a fost de 3,6 ori mai mare decât cea obținută în urma unei doze unice de resveratrol non-micronizat la voluntarii sănătoși ( medie 538.8 ng / ml (CV: 72,5%) [ 8 ] . , în concordanță cu biodisponibilitatea superioară a resveratrol atunci când este administrat ca SRT501 comparativ cu agentul non-micronizate timpul necesar pentru a ajunge la C max pentru resveratrolul a fost de 2,8 ore în cazul SRT501 în comparație cu 1,5 h pentru resveratrol non-micronizat [ 8 ].

Concentrațiile de resveratrol obținute în metastazele hepatice după administrarea SRT501 (0,22-12,4 μM) au fost de ordinul mărimii observate pentru a provoca efect farmacologic în celulele cancerului colorectal uman in vitro și în modelele preclinice in vivo . Această interpretare este coroborată de constatarea că SRT501 a cauzat o creștere mică, dar semnificativă, a imunoractivității caspazei-3 clivate în țesutul tumoral, în comparație cu țesutul echivalent de la subiecții tratați cu placebo. Deși nu am putut confirma aceste efecte prin intermediul altor markeri farmacodinamici, acest lucru se poate datora sensibilității scăzute a tehnicilor utilizate. Mecanisme prin care au fost observate concentrații scăzute de resveratrol pentru a induce efectul apoptotic și anti-proliferativ in vitroinclud inducerea redistribuirii Fas și asocierea acestuia cu complexul de semnalizare inducătoare de moarte (DISC) [ 20 ] și prin inhibarea semnalizării wnt și scăderea ulterioară a localizării nucleare a β-cateninei [ 21 ]. Într-un model preclinic de hepatocarcinogeneză inițiată de dietilnitrosamină, apoptoza semnificativă mediată de resveratrol a rezultat probabil din creșterea expresiei Bax și, prin urmare, din creșterea raportului Bax: Bcl2 [ 22 ]. În timp ce nivelurile de resveratrol tisular nu au fost determinate în acest studiu, extrapolarea datelor din studiile PK pe rozătoare [ 23 , 24] ar sugera concentrațiile hepatice de resveratrol necesare pentru inducerea apoptozei, să fie doar moderat mai mari decât maximul realizat în studiul SRT501 descris aici.

Aceasta este prima demonstrație că resveratrolul poate atinge concentrații potențial active în țesuturile umane care sunt îndepărtate de tractul GI.

În rezumat, rezultatele acestui studiu pilot al SRT501 permit trei concluzii: i. consumul său zilnic timp de 14 zile pare a fi bine tolerat la pacienții cu cancer colorectal, ii. C max pentru SRT501 a fost mai mare decât cel raportat pentru doza echivalentă de resveratrol non-micronizat, iii. ingestia sa a furnizat niveluri de resveratrol măsurabile într-un țesut îndepărtat de tractul gastro-intestinal (în special ficatul), iar aceste concentrații au fost însoțite de un efect farmacologic semnificativ.

Resveratrolul micronizat, după cum este exemplificat de SRT501, justifică explorarea clinică suplimentară în cohorte mai mari de subiecți, pentru a testa ipoteza că resveratrolul poate fi util ca agent chimiopreventiv sau chimioterapeutic al cancerului.Mergi la:

Mulțumiri

Sprijinul acordat : Această lucrare a fost susținută de Cancer Research UK în cadrul unui program de finanțare [C325 / A6691], de Cancer Research UK în colaborare cu Departamentul de Sănătate din Marea Britanie pentru o subvenție a Centrului de Medicină a Cancerului Experimental [C325 / A7241] și de Sirtris, A Compania GSK.

Sprijin financiar : Această lucrare a fost susținută de Cancer Research UK pe o subvenție de program [C325 / A6691], de Cancer Research UK în colaborare cu Departamentul de Sănătate din Marea Britanie cu privire la o subvenție experimentală a Centrului de Medicină a Cancerului [C325 / A7241] și de Sirtris, A Compania GSK.Mergi la:

Note de subsol

Conflict de interese: Acest studiu a fost sponsorizat și parțial finanțat de Sirtris, o companie GSK.Mergi la:

Referințe

[1] Barger JL, Kayo T, Vann JM, Arias EB, Wang J, Hacker TA și colab. O doză mică de resveratrol alimentar imită parțial restricția calorică și întârzie parametrii de îmbătrânire la șoareci. Plus unu. 2008; 3 : e2264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] Baur JA, Sinclair DA. Potențialul terapeutic al resveratrolului: dovezi in vivo. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5 : 493-506. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] Un Bishayee. Prevenirea cancerului și tratamentul cu resveratrol: de la studii de rozătoare la studii clinice. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 : 409-18. [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chimioprevenție prin resveratrol: mecanisme moleculare și potențial terapeutic. Biosci din față. 2007; 12 : 4839–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] Ea QB, Bode AM, Ma WY, Chen NY, Dong Z. Activarea p53 și apoptoza indusă de resveratrol este mediată de protein kinaze și p38 kinază reglate de semnal extracelular. Cancer Res. 2001; 61 : 1604–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ][6] Joe AK, Liu H, Suzui M, Vural ME, Xiao D, Weinstein IB. Resveratrolul induce inhibarea creșterii, stoparea fazei S, apoptoza și modificări ale expresiei biomarkerului în mai multe linii celulare de cancer uman. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 893–903. [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcao A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, și colab. Profilul farmacocinetic și de siguranță al trans-resveratrolului într-un studiu în creștere cu doze multiple la voluntari sănătoși. Mol Nutr Food Res. 2009; 53 (Supliment 1): S7-15. [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM, Brown VA, Ducharme MP și colab. Studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I la voluntari sănătoși ai resveratrolului, un potențial agent chimiopreventiv al cancerului. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16 : 1246–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] Brown VA, Patel KR, Viskaduraki M, Crowell JA, Perloff M, Booth TD și colab. Studiul repetat al dozei de agent chimiopreventiv al cancerului Resveratrol la voluntari sănătoși: siguranță, farmacocinetică și efect asupra axei factorului de creștere asemănător insulinei. Cancer Res. 2010; 70 : 9003-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] la Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N și colab. Farmacocinetica stării de echilibru și tolerabilitatea trans-resveratrolului 2000 mg de două ori pe zi cu alimente, quercetină și alcool (etanol) la subiecți umani sănătoși. Clin Pharmacokinet. 2009; 49 : 449–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ][11] Nunes T, Almeida L, Rocha JF, Falcao A, Fernandes-Lopes C, Loureiro AI și colab. Farmacocinetica trans-resveratrolului după administrarea repetată la subiecți vârstnici și tineri sănătoși. J Clin Pharmacol. 2009; 49 : 1477–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. Absorbție ridicată, dar biodisponibilitate foarte scăzută a resveratrolului oral la om. Eliminarea de droguri Metab. 2004; 32 : 1377–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Rolul resveratrolului în prevenirea și terapia cancerului: studii preclinice și clinice. Anticancer Res. 2004; 24 : 2783–840. [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR și colab. Resveratrol: o revizuire a studiilor preclinice pentru prevenirea cancerului uman. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 224 : 274–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] Aziz MH, Kumar R, Ahmad N. Chimioprevenția cancerului prin resveratrol: studii in vitro și in vivo și mecanismele de bază (revizuire) Int J Oncol. 2003; 23 : 17–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] Bishayee A, Polita T, Darvesh AS. Resveratrol în chimioprevenția și tratamentul carcinomului hepatocelular. Cancer Treat Rev. 36 : 43-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] Hintz R, Johnson K. Efectul distribuției mărimii particulelor asupra vitezei de dizolvare și absorbției orale. Jurnalul Internațional de Farmacie. 1989; 51 : 8. [ Google Scholar ][19] Elliott PJ, Jirousek M. Sirtuins: ținte noi pentru bolile metabolice. Curr Opin Investig Droguri. 2008; 9 : 371–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] Delmas D, Rebe C, Lacour S, Filomenko R, Athias A, Gambert P, și colab. Apoptoza indusă de resveratrol este asociată cu redistribuirea Fas în plute și formarea unui complex de semnalizare care induce moartea în celulele cancerului de colon. J Biol Chem. 2003; 278 : 41482–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] Hope C, Planutis K, Planutiene M, Moyer MP, Johal KS, Woo J, și colab. Concentrațiile scăzute de resveratrol inhibă fluxul semnalului Wnt în celulele derivate din colon: implicații pentru prevenirea cancerului de colon. Mol Nutr Food Res. 2008; 52 (Supliment 1): S52–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][22] Bishayee A, Dhir N. Chimioprevenția mediată de resveratrol a hepatocarcinogenezei inițiate de dietilnitrosamină: inhibarea proliferării celulare și inducerea apoptozei. Chem Biol Interact. 2009; 179 : 131–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ][23] Sale S, Verschoyle RD, Boocock D, Jones DJ, Wilsher N, Ruparelia KC și colab. Farmacocinetica la șoareci și proprietățile inhibitoare ale creșterii agentului chemopreventiv al cancerului putativ resveratrol și analogul sintetic trans 3,4,5,4′-tetrametoxistilbene. Br J Rac. 2004; 90 : 736-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][24] Vitrac X, Desmouliere A, Brouillaud B, Krisa S, Deffieux G, Barthe N și colab. Distribuția [14C] -trans-resveratrolului, un polifenol chemopreventiv al cancerului, în țesuturile șoarecilor după administrare orală. Life Science. 2003; 72 : 2219–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57. 

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2. 

doi:  10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , Yi-Xiang Zheng , Peng-Cheng Zhou , Yan-Ni Xiao , 1 și Hong-Zhuan Tan 1

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1 Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

2 Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în ​​prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura ​Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel ​Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 2023 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)ProiectaLocațieScorul NOSSursă de datePerioada de timpPopulația de studiuDefiniția expunerii la metforminăSubiect totalUrmărire medieVariabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]Cohorta retrospectivăChina7Spitalul de metrou Taichung din Tungs2003.07-2010.09Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFALa data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi5332,2 luniVârstă, sex, IMC, HbA 1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2001-2010Pacienți cu HCC cu DMCu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC130NRVârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]Cohorta retrospectivăRegatul Unit9
Practici de îngrijire primară
1990-2009.12Pacienții cu cancer la ficatÎn cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic14601,6 aniVârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2000-2012Pacienți cu HCC induși de VHC cu DMNR56NRVârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]Cohorta prospectivăRegatul Unit3NR2007-2012Pacienți cu HCC cu DMNR282NRNR
Ampuero 2014 [ 27 ]CohortăSpania5Program de supraveghere2005-2013Pacienți cirotici cu HCCDupă diagnosticul HCC1251,8 aniVârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]Cohorta retrospectivăStatele Unite ale Americii6Clinica Mayo2005.01-2011.06Pacienți cu HCC cu DMAt time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis263NRAge, sex, caucasian, etiologies of
liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]Retrospectiva cohortaItalia6rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS2008.03-2014.08HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat42NRAge, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]Retrospectiv cohortaKorea7 4 institutii2003.03-2012.12HCC patients who were treated with SBRT or HypoRTmetformin minim 1 an cu radioterapie7615 monthsAge, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]Retrospectiva cohortaUSA4Mayo Clinic2001.01-2012.12Newly diagnosed CCA patients with DMde la data CCA diagnostic si continuat dupa21424.7 monthsAge, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]Retrospectiv cohortaSud Korea9NHIS & KCCR2005.01-2011.12HCC patients with DM who undergone curative hepatic resectiona primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire 751NRAge, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, ​​cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA 1c , hemoglobină A 1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura ​Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I 2 = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul ​(Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

SubgrupNr. De studiiSubiect totalRezumat rezumat2 (%)
HR (IC 95%)Valoarea P
Calitate
Înalt727700,61 (0,35-1,05)0,07287,0
Scăzut46820,59 (0,38-0,91)0,01874.1
Locație
asiatic38800,37 (0,30-0,47)<0,0010
Occidental825720,70 (0,49-0,98)0,04176,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului420840,69 (0,37-1,29)0,24979,8
După diagnosticul de cancer #723010,60 (0,39-0,93)0,02384,4
Populația controlată
DM817910,64 (0,42-0,97)0,03587,5
DM + Non-DM316610,47 (0,31-0,71)<0,0010
Non-DM36791,35 (0,99-1,82)0,05420.4
Ajustare
Vârstă1031700,57 (0,38-0,85)0,00784.2
Etiologie713710,55 (0,31-0,96)0,03788.6
Indicele severității tumorii79170,54 (0,35-0,82)0,00475,7
Tratamentul cancerului de ficat611080,47 (0,27-0,84)0,01177,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.# a inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, 2 (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel​(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( 2 = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( 2 = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( 2 = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin  estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Vitamina K: o modalitate potențială de tratament al cancerului hepatic

Sofia Dahlberg 1 și Ulf Schött 1,2 *

 Informații despre autor și articol

 Abstract

 Textul articolului principal

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă formă de cancer hepatic primar și aproximativ 75% din cazuri sunt atribuite infecțiilor virale cu hepatită B sau C [1]. Mai mult, HCC este a doua cauză principală de deces prin cancer depășită doar de tumori maligne pulmonare [2] și este adesea de nerezecat la diagnostic. Cel mai frecvent utilizat marker tumoral pentru HCC este alfa-fetoproteina (AFP), dar eficiența sa de diagnostic este slabă, în special la persoanele infectate cu hepatită [3]. Prin urmare, mai buni markeri de diagnostic și prognostic ar ajuta la detectarea timpurie și tratamentul HCC.

Vitamina K este cunoscută mai ales pentru implicarea sa în hemostază, unde funcționează ca un cofactor în γ-carboxilarea factorilor de coagulare hepatică II, VII, IX și X, precum și a proteinelor C, S, Z și M. Această modificare post-traductivă induce o schimbare conformațională care permite proteinei să lege ionii de calciu, un pas crucial pentru implicarea lor în hemostază [4]. În plus față de factorii de coagulare menționați anterior, au fost identificate mai multe proteine ​​dependente de vitamina K provenite din țesuturi hepatice suplimentare și sunt denumite în mod colectiv proteine ​​Gla. Dovezile acumulate din studiile preclinice sugerează că vitamina K și proteinele Gla sunt implicate într-o gamă largă de boli, cum ar fi bolile cardiovasculare, osteoporoza și cancerul [5].

Proteinele induse de absența vitaminei K pentru factorul II (PIVKA-II sau protrombină des-gamma-carboxi, DCP) este o măsură a protrombinei hipocarboxilate și s-a sugerat că funcționează ca un marker tumoral pentru HCC. În secțiunile următoare, sunt discutate eficacitatea PIVKA-II ca marker tumoral și rolul vitaminei K în tratamentul HCC.

Performanța PIVKA-II ca marker tumoral HCC

Studii multiple au arătat creșterea PIVKA-II la pacienții cu HCC, iar PIVKA-II este considerat un complement valoros al AFP. În timp ce măsura AFP reflectă sarcina tumorală intrahepatică, PIVKA-II se corelează cu invazia vasculară și cu boala extrahepatică [6]. Un mecanism de acțiune sugerat al PIVKA-II este acela că facilitează secreția metaloproteinazei matriciale (MMP) 9 și MMP-2 prin calea ERK1 / 2MAPK [7]. Aceste enzime proteolitice au capacitatea de a degrada matricea extracelulară și de a facilita metastaza [8]. PIVKA-II a fost, de asemenea, sugerat să funcționeze ca un mitogen autocrin / paracrin pentru celulele HCC prin stimularea căii Met-JAK-STAT [9]. Mecanismul care stă la baza creșterii PIVKA-II nu este înțeles complet, dar au fost propuse mai multe explicații. De exemplu,experimentele pe animale au arătat o activitate gamma-carboxilază scăzută în țesutul tumoral hepatic [10]. Alte sugestii sunt insuficiența vitaminei K în celulele tumorale [11], absorbția defectuoasă a vitaminei K [12] și sinteza excesivă a precursorilor protrombinei [13].

Există mai multe studii care compară capacitatea de diagnostic a diferiților biomarkeri pentru HCC. S-a raportat că utilizarea PIVKA-II în combinație cu AFP îmbunătățește precizia [14]. Alte studii privind exclusiv persoanele infectate cu hepatita B sugerează că PIVKA-II este superior AFP și că combinația ambelor măsuri poate spori detectarea precoce [15]. Un studiu recent cuprinzând aproximativ 2 000 de participanți a concluzionat că 230 de cazuri de HCC ar fi fost neglijate dacă se utilizează AFP singură și că nivelurile de PIVKA-II au crescut cu peste un an înainte de descoperirea imaginii [16]. De asemenea, nivelurile ridicate de PIVKA-II au fost asociate cu un risc mai mare de a dezvolta HCC într-o perioadă de 2 ani la populațiile cu risc ridicat cu hepatită cronică B.care este un factor de prognostic major în HCC [18]. În plus față de PIVKA-II și AFP, au fost propuși și alți câțiva biomarkeri HCC. Datorită eterogenității HCC, se pare că o combinație de biomarkeri este favorabilă, dar în prezent nu au fost efectuate studii la scară largă care să investigheze combinația optimă de biomarkeri [19].

În plus față de hepatita virală, afectarea hepatică indusă de alcool este un factor major de risc pentru dezvoltarea CHC [20]. Într-un studiu care a investigat nivelurile de PIVKA-II la pacienții cu boală hepatică alcoolică benignă (ALD), 21% din cazuri au avut niveluri de PIVKA-II peste valoarea limită utilizată în mod obișnuit pentru markerul tumoral [21]. Rezultate similare au fost demonstrate într-un studiu mai recent [22]. Mecanismul cauzal al creșterii PIVKA-II este necunoscut. S-a sugerat deficitul de vitamina K [23], dar nu a fost demonstrată nicio corelație între nivelurile plasmatice de vitamina K și PIVKA-II [21, 24]. Efectul confuz al ALD asupra nivelurilor PIVKA-II ar trebui să fie luat în considerare la interpretarea nivelurilor PIVKA-II și ar putea fi necesară o valoare diferită pentru a evita rezultatele fals pozitive la pacienții cu ALD.

Tratamentul HCC cu vitamina K

Datorită efectelor menționate mai sus ale PIVKA-II asupra celulelor tumorale HCC și că PIVKA-II pare să predispună la boli mai agresive [25], studiile au investigat dacă administrarea vitaminei K ar putea afecta evoluția bolii. Vitamina K apare în mod natural în două forme, vitamina K1 și vitamina K2, care se subdivizează în funcție de lungimea și saturația lanțului său lateral [26]. În plus, există forme sintetice de vitamina K3-K5. Vitamina K2 subspecie MK-4 este un ligand la receptorul de steroizi și xenobiotice (SXR) care reglează creșterea celulară. Studiile in vitro au demonstrat suprimarea proliferării și motilității celulelor HCC dependente de vitamina K2 [27]. Mai mult, administrarea de vitamina K la pacienții cu HCC a scăzut ulterior nivelurile plasmatice de PIVKA-II [28].Acest studiu a demonstrat, de asemenea, că nivelurile PIVKA-II nu au fost corelate cu nivelurile plasmatice ale derivaților de vitamina K, sugerând că creșterea nu se datorează deficitului de vitamina K, ci mai degrabă legată de metabolismul tumorii.

În 2004, s-a raportat că suplimentarea cu vitamina K2 previne HCC la femeile cu ciroză virală [29]. De atunci, s-au efectuat mai multe studii de suplimentare cu MK-4 la pacienții cu HCC, cu rezultate mixte. Deși câteva studii mai mici au demonstrat o reducere a recurenței HCC la administrarea MK-4 [30], acest efect nu a fost confirmat la populațiile mai mari de studiu care utilizează MK-4 [31]. Într-o meta-analiză recentă a cinci studii randomizate de control care au evaluat efectul vitaminei K2 asupra recurenței HCC după rezecție, supraviețuirea nu a fost îmbunătățită [32]. Cu toate acestea, s-au observat efecte sinergice atunci când MK-4 și inhibitorul multikinazei sorafenib au fost administrate împreună [33]. Derivatul de vitamina K2 MK-7 are un timp de înjumătățire mai lung și o biodisponibilitate mai bună atât pentru proteinele Gla hepatice, cât și pentru cele extrahepatice [34].Mai multe studii clinice care investighează efectele MK-7 asupra bolilor vasculare sunt în curs de desfășurare [35], dar efectele sale asupra HCC nu au fost investigate.

Vitamina K3 a fost investigată în mai multe studii datorită capacității sale raportate de a genera ROS. Într-un studiu clinic în care vitamina K3 a fost administrată pacienților cu reducere avansată a HCC a dimensiunii tumorii a fost demonstrată la 17% din populația de pacienți. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, un timp mediu de supraviețuire crescut, dar mortalitatea generală nu a fost afectată [36]. Vitamina K3 a fost, de asemenea, utilizată ca radio-sensibilizant, iar studiile mai vechi au demonstrat un timp de supraviețuire crescut comparativ cu radioterapia singură la pacienții cu carcinom bronșic [37]. Potențierea similară a fost demonstrată în experimentele pe animale [38, 39], dar dacă acest lucru poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la oameni nu a fost studiat în ultimii ani.Vitamina K3 nu a fost studiată pe larg la om din cauza toxicităților sale hematologice legate de metabolismul glutationului eritrocitar [40]. Cu toate acestea, dacă se administrează concomitent cu vitamina C, doza necesară scade din cauza efectelor sinergice. Un mic studiu clinic care a investigat efectul vitaminei K3 și vitaminei C asupra cancerului de prostată rezistent la terapie a demonstrat o scădere a ratei de creștere a antigenului specific prostatei (PSA) după 12 săptămâni [41],

Figura 1:

 Referințe

 Drepturi de autor

 Vizualizați articole similare

 Împărtășiți-vă gândurile și experiențele

https://www.peertechzpublications.com/articles/AHR-3-117.php

marturie cancer metastaze hepatice si pulmonare , in ultima faza , cu ascita,casexie

Buna ziua, tuturor.

Asa cum am spus in cateva comentarii o sa va povestesc experienta mea cu mama diagnosticata cu metastaze hepatice si pulmonare.

Atașez mai jos diagnosticele cu care am scos-o din spital, mentionez ca nu a facut chimioterapie intrucat era foarte slabita, doctorul afirmând că viața ei se poate termina oricand. La externare nu era deplasabila, nu putea inghiti decat 5-6 lingurite de supa, avea greata continua insotita de o sputa spumoasa si o tuse seaca, scaun de culoare negru vascos, dormea mai tot timpul iar durerea de ficat era apăsătoare, urmatoarele 2 luni petrecandu-le doar pe partea dreapta. Am vrut să îi dau hidrazina imediat insa ptr faptul că nu manca era in pericol de hipoglicemie asa ca pentru inceput a facut timp de 2 săptămâni Aminosteril N-hepa, vit. C si B6 IV. In timpul acesta a reușit să înghită cate 2 capsule/zi de ciuperci medicinale, magneziu L-threonate, cate un galbenus de gaina crud de a 2-a zi amestecat cu o lingura de bors crud si cate 100 ml colostru seara. Starea ei s-a îmbunătățit usor dar tot nu putea manca. I-am dat apoi hidrazina, începând cu o capsulă pe zi, am crescut progresiv pana la 3 cap/zi. Dupa 5 zile, greata a dispărut, sputa la fel dar si tusea. In total i-am dat hidrazina timp de 9 zile, după care am hotarat sa nu ii mai dau deoarece am considerat scopul hidrazinei atins si vroiam sa o scot din ascita întrucât era un pericol ptr viata ei iar tensiunea cu greu se tinea in frau plus ca a necesitat de cateva ori aparatul de oxigen. Furosemidul, spironolactona si tot ce are medicina alopata ptr ascita, insuficienta renala n-au niciun efect in stadiul acela grav, ci mai mult complica. Deci fara ele, fără ser fiziologic (sodiu) si fara saruri Ringer. Cu citratul de potasiu picioarele mamei s-au dezumflat dupa 1 zi de administrare iar la o saptamana era dezumflat tot corpul mai putin palma stanga care a cedat dupa a 2-a saptamana. De asemenea ii faceam masaj al intregului corp cu ulei esential de tamaie (cateva pic in ulei de cocos). Atunci am constat cu durere cat era mama de slaba, avea 49.5 kg.. In perioada aceea i-am refacut analizele facute in spital plus altele pe care le vroiam eu pentru a-mi face o idee de necesarul corpului ei. Rezultatele au iesit foarte proaste iar cunoscutii tot nu ii dadeau vreo sansa. De exemplu calprotectina era 1500. Au urmat apoi clisme cu cafea care s-au dovedit miraculoase pentru ficatul mamei, acesta relaxandu-se dupa fiecare procedură (se dezumfla cate putin) si unul cate unul a inceput sa ia toate suplimentele pe care le-am considerat necesare ptr ea plus ceai verde, bicarbonat de sodiu, lamaie, verdeturi, condimente pentru a alcaliniza corpul. Pentru sucuri de legume nu era pregătit corpul datorita instabilității glicemiei asa ca m-am rezumat pe fiert si salate. Si cand începusem să adaug nucile si semințele, mama s-a hotărât ca nu mai vrea sa manance legume ci vrea brânză, carne, gratare. Ea nu știa atunci ce are. In toata aceasta perioada toata lumea ma îndemna să nu o mai chinui si sa ii dau ce pofteste dar nu am putut să renunț sa incerc sa o salvez. Totusi cand ea mi-a zis ca nu mai vrea legume am fost de acord ca timp de o lună sa ii fac tot ce poftește cu condiția să ia în continuare tot protocolul de suplimente. Asa ca timp de o lună s-a bucurat de proteina animală iar seara i se facea insulina insa nimic nu s-a schimbat în starea ei, nu se putea ridica din pat. Nimic!! Dupa o lună m-a întrebat ce are si i-am spus. Nu a fost mirată, cica ii spuseseră din spital…După acel moment mama a vrut tot ce i-am dat cu mare bucurie. După 2 săptămâni mergea singurica in jurul patului. La 3 starea afara in curte, la masa. A urmat bai de bicarbonat de sodiu si sulfat de magneziu, miscare pe stepper, masaj, o dieta low carb, legume fierte, coapte, in salate, germeni, cu condimente (chimen, turmeric, oregano, cimbru), ardei iute la fiecare masa, ghimbir, cure de detox cu usturoi, ” oil pulling”, in cure toamna si primavara consuma lapte batut de bivolita, diverse nuci si seminte hidratate in prealabil ( 12 buc de samburi amari de caisa/zi, chia, in, susan, chimen negru, pudră de roscove, cuisoare, scorțișoara), ulei de masline, cocos, avocado, unt clarifiat sau ghee. Carbohidrati consuma doar naut, quinoa, amarant, si ocazional, in prezent cand glicemia este stabilă mananca mămăligă si cartof copt. Ocazional ou proaspăt, aproape crud. Carne deloc. Am omis sa va spun ca escarele cu care a venit din spital s-au vindecat foarte repede cu crema de smirna de la Laur med iar una dintre ele formată pe cartilajul urechii drepte a trecut in 3-4 zile cu propolis si suc proaspăt de rostopasca. Cicatridina mult recomandată, poate ca ati vazut ca are aluminiu si alte prostii care nu ii trebuiesc omului in acel moment. La sfârșitul lunii martie mama face 1 an de când s-a externat. Mai are doar o singură tumoare pe ficat, si ea redusă, toate analizele au revenit la normal, tensiunea este normala, glicemia stabila, si totul fara niciun medicament. Doctorul ecograf care i-a urmărit evolutia a rămas blocat, neputandu-si ascunde uimirea. Sper ca povestea mea sa ofere o imagine pozitivă celor aflați în stadii terminale iar apartinatorilor sa nu renunțe la cei aflați în suferință. Am vrut să scot în evidență ca suplimentele singure nu pot face minuni daca nu sunt susținute de ceea ce mâncăm si ca rezolvarea se poate gasi in lucruri simple. Trebuie doar sa ne cunoastem pe noi înșine și să spunem „da” atunci când trebuie.

Acesta este protocolul pe care il urmeaza mama:

Magneziu L-threonate

Ciuperci medicinale(turkey tail, sun Mushroom, maitake, cordyceps, lion’s mane, reishi, shitake)+astragalus

N-acetil-cisteina

acid alfa lipoic

omega 3

coenzima q10

L-glutathione

Antioxivita

vit E + seleniu b6 ( pyridoxal 5′ phosphate)

zinc bisglycinate

b3 (niacin)

citrat de potasiu

vit D3 +k2

vit C(liposomal sodium ascorbate)

resveratrol

milk tristle armurariu

MSM+turmeric+boswelia

artemisin

In perioadele critice ale mamei Dumnezeu mi-a scos în cale oameni frumosi care mi-au oferit info prețioase și cărora le mulțumesc! (Cristian Gologan si Katy Parvou)♥️

am sters analizele si scanarile din motive de confidentialitate- le regasiti partial in linkul de mai jos

Remisiunea limfomului folicular după tratamentul infecției cu virusul hepatitei C

Aici descriem un pacient cu limfom folicular avansat și infecție concomitentă cu virusul hepatitei C (VHC).

Pacientul a remis complet ambele afecțiuni după tratamentul cu terapie antivirală cu acțiune directă (sofosbuvir) și ribavirină

Figura 1. 

Constatări imagistice la pacientul cu limfom folicular înainte și după tratamentul pentru infecția cu virusul hepatitei C.

În februarie 2014, un bărbat de 44 de ani a prezentat umflături submandibulare. O biopsie a arătat limfom folicular de gradul 2, care a fost pozitiv pentru CD20, CD10, proteina limfom 6 a celulelor B (BCL6) și proteina limfom 2 a celulelor B (BCL2) cu un indice de proliferare Ki67 de 15%. Boala în stadiul 4 a fost diagnosticată pe baza limfadenopatiei răspândite, a unei mase mezenterice mari ( Figura 1A ) care măsura 7,5 cm cu 3,0 cm cu 9,7 cm și implicarea măduvei osoase la nivel scăzut constând dintr-un grup paratrabecular de centrocite monomorfe care au fost pozitive pentru CD20 și CD79a. Scorul indicelui internațional de prognostic al limfomului folicular a fost 1 (pe o scară de la 0 la 5, scorurile mai mari indicând un risc mai mare de rezultat slab).

Pacientul HCV-anticorpi-pozitivi au avut o incarcatura virala ARN VHC de 1 x 10 6  UI per mililitru cu virus genotip 3a. Testele serologice pentru virusul imunodeficienței umane și virusul hepatitei B au fost negative. Nivelul său de alanină aminotransferază a fost ridicat la dublu față de limita superioară a intervalului normal. O măsurare a rigidității ficatului de 7,3 kPa (interval interquartil, 0 până la 8,0) pe elastografie tranzitorie (FibroScan, pe o scară de la 2,5 kPa la 75,0 kPa, cu scoruri mai mari care indică fibroză mai severă) a arătat fibroză hepatică ușoară.

Pacientul a primit un curs de 24 de săptămâni de sofosbuvir (în doză de 400 mg o dată pe zi) și ribavirină (1200 mg o dată pe zi) din martie până în septembrie 2014. În decurs de 4 săptămâni, nivelul ARN VHC a fost nedetectabil. La 12 săptămâni după terminarea tratamentului, nivelul ARN VHC a rămas nedetectabil, cu un nivel normal de alanină aminotransferază și rezultate FibroScan consistente cu o rată ridicată de răspuns virologic susținut.

În decembrie 2014, constatările privind tomografia computerizată (CT) a pieptului, abdomenului și pelvisului au fost în concordanță cu un răspuns parțial foarte bun al limfomului folicular. Tomografia cu emisie de pozitroni și CT în iunie 2015 au arătat noduri mezenterici de dimensiuni normale fără  boală avidă de 18 F-fluorodeoxiglucoză ( Figura 1B și 1D ). Testele imunohistochimice și citometrice în flux au arătat că măduva osoasă nu conține limfom. În septembrie 2016, pacientul a rămas bine, fără dovezi clinice de reapariție a bolii.

VHC este asociat cu limfoamele cu celule B și, în special, cu limfomul din zona marginală. 1  Terapia antivirală cu interferon poate induce remisia la pacienții cu ambele afecțiuni. 2  Unii pacienți cu limfom cu celule B (în principal limfom cu zonă marginală) au avut un răspuns la sofosbuvir, adesea cu chimioterapie concomitentă. 3,4

Am constatat că un pacient cu limfom folicular a avut remisie completă după tratamentul cu sofosbuvir-ribavirină și eliminarea VHC. Constatarea că tratamentul VHC este utilă în tratamentul limfomului cu celule B asociate cu VHC justifică un studiu suplimentar.

Nicola Maciocia, B.Sc.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit

Dr. Alastair O’Brien
University College London, Londra, Regatul Unit

Kirit Ardeshna, FRCP, FRCPath.
University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Londra, Regatul Unit
kirit.ardeshna@uclh.nhs.uk

Sprijinit prin finanțare (către dr. Ardeshna) de la University College London – University College London Hospital Biomedical Research Center.

Formularele de divulgare  furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul complet al acestei scrisori la NEJM.org. 4 Referințe

  1. 1. de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM și colab. Hepatita C și limfomul non-Hodgkin din 4784 de cazuri și 6269 controale de la Consorțiul internațional de epidemiologie a limfomului. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 451-458
  2. 2. Arcaini L, Vallisa D, Rattotti S și colab. Tratamentul antiviral la pacienții cu limfoame indolente cu celule B asociate cu infecția cu VHC: un studiu al Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol 2014; 25: 1404-1410
  3. 3. Sultanik P, Klotz C, Brault P, Pol S, Mallet V. Regresia unui limfom de zonă marginală diseminată asociată cu VHC sub tratament antiviral fără IFN. Blood 2015; 125: 2446-2447
  4. 4. Carrier P, Jaccard A, Jacques J și colab. Limfoame non-Hodgkin cu celule B asociate cu VHC și noi agenți antivirali direcți. Liver Int 2015; 35: 2222-2227

Material suplimentar

Formulare de divulgarePDF104 KB

Citarea articolelor  (18)

  1. Tomonari Shimagaki, Takashi Maeda, Nao Kinjo, Daisuke Imai, Huanlin Wang, Nao Ohama, Keitaro Edahiro, Makoto Edagawa, Tomoyoshi Takenaka, Takahiro Ohmine, Shohei Yamaguchi, Kozo Konishi, Shinichi Tsutsui, Hiroyuki Matsuda. (2020) Limfom folicular hepatic primar la 5 ani după un răspuns virologic susținut de infecția virală cu hepatita C. Journal of Clinical Pathology  12 , jclinpath-2020-206469.
  2. James R. Cerhan. (2020) Epidemiologia limfomului folicular. Clinici de hematologie / oncologie din America de Nord  34 : 4, 631-646.
  3. Jeff Hosry, Roberto N. Miranda, Felipe Samaniego, Georgios Angelidakis, Harrys A. Torres. (2020) Caracteristicile clinicopatologice ale limfomului folicular la pacienții infectați cu virusul hepatitei C. Oncologie hematologică  38 : 3, 301-308.
  4. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Songling Li, Jian Wang, Asuka Sato, Takuma Izumi, Yuzy Fauzyah, Takuya Yamamoto, Yuhei Morioka, Nikolay V. Dokholyan, Daron M. Standley, Yoshiharu Matsuura, Glenn Randall. (2020) Diverse miARN compensează rolul miR-122 asupra replicării VHC. PLOS Pathogens  16 : 6, e1008308.
  5. Joe Taylor, Alison M Yeomans, Graham Packham. (2020) Inhibarea țintită a factorilor de inițiere a traducerii ARNm ca strategie terapeutică nouă pentru neoplasmele cu celule B mature. Explorarea terapiei antitumorale vizate  1 : 1, 3-25.
  6. Jessica P. Hwang, Noelle K. LoConte, John P. Rice, Lewis E. Foxhall, Erich M. Sturgis, Janette K. Merrill, Harrys A. Torres, Howard H. Bailey. (2019) Implicații oncologice ale infecției cronice cu virusul hepatitei C. Journal of Oncology Practice  15 : 12, 629-637.
  7. Tung-Hung Su, Chun-Jen Liu, Tai-Chung Tseng, Shih-Wan Chou, Chen-Hua Liu, Hung-Chih Yang, Shang-Ju Wu, Pei-Jer Chen, Ding-Shinn Chen, Chi-Ling Chen, Jia-Horng Kao. (2019) Terapia antivirală timpurie reduce riscul de limfom la pacienții cu infecție cronică cu hepatită C. Farmacologie și terapie alimentară  49 : 3, 331-339.
  8. Alfredo Marzano, Emanuele Angelucci, Marco Astegiano, Chiara Baratelli, Luigi Biancone, Paolo Bironzo, Giuseppina Brancaccio, Maurizia Rossana Brunetto, Raffaele Bruno, Patrizia Burra, Maria Giuseppina Cabras, Paolo Caraceni, Claudia Chialà, Maria Grazia Clemente, Agostino Colli, Bruno Daniele , Elisabetta De Gasperi, Vito Di Marco, Maria Chiara Ditto, Stefano Fagiuoli, Clodoveo Ferri, Giovanni Battista Gaeta, Paolo Antonio Grossi, Barbara Imperatrice, Pietro Lampertico, Fabio Salvatore Macaluso, Salvatore Madonia, Massimo Marignani, Chiara Mazzarelli, Alberto Mella, Gabriele Missale, Simone Parisi, Luisa Pasulo, Massimo Puoti, Maria Rendina, Davide Ribaldone, Giuseppe Rossi, Pierluigi Toniutto, Alessandra Tucci, Pietro Vajro, Mauro Viganò, Riccardo Volpes, Anna Linda Zignego. (2019) Document de poziție AISF privind VHC la pacienții imunocompromiși. Boli digestive și hepatice  51 : 1, 10-23.
  9. Çetin Karaca. 2019. Manifestări extrahepatice ale infecției cu virusul hepatitei C. Hepatita virală: Hepatita cronică C, 183-195.
  10. Weicheng Ren, Xiaofei Ye, Hong Su, Wei Li, Dongbing Liu, Mohammad Pirmoradian, Xianhuo Wang, Bo Zhang, Qiang Zhang, Longyun Chen, Man Nie, Yao Liu, Bin Meng, Huiqiang Huang, Wenqi Jiang, Yixin Zeng, Wenyu Li , Kui Wu, Yong Hou, Klas G. Wiman, Zhiming Li, Huilai Zhang, Roujun Peng, Shida Zhu, Qiang Pan-Hammarström. (2018) Peisaj genetic al limfomului difuz cu celule B mari, asociat cu virusul hepatitei B. Blood  131 : 24, 2670-2681.
  11. Mohd Suhail, Sayed Sartaj Sohrab, Abid Qureshi, Mohd Tarique, Hany Abdel-Hafiz, Khalid Al-Ghamdi, Ishtiaq Qadri. (2018) Asocierea proteinelor mutate VHC și SNP-uri gazdă în dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Infecție, genetică și evoluție  60 , 160-172.
  12. Sarah C. Rutherford, Eric N. Stewart, Zhengming Chen, Amy Chadburn, Natasha E. Wehrli, Koen van Besien, Peter Martin, Richard R. Furman, John P. Leonard, Leandro Cerchietti. (2018) Ribavirina, inhibitorul eIF4E, ca potențial terapeutic al antilimfomului: date clinice timpurii. Leucemie și limfom  59 : 1, 256-258.
  13. Xavier A. Andrade, Luis H. Paz, Mo ”ath Nassar, Diana M. Oramas, Harry E. Fuentes, Paula Kovarik, Satya Mishra, Anshu Singh. (2018) Limfom primar cu celule B difuze hepatice după un răspuns complet pentru infecția cu hepatită C după terapia antivirală directă. Acta Haematologica  139 : 2, 77-80.
  14. Wouter T. Zandee, Wouter W. de Herder. (2018) Evoluția tratamentului tumorii neuroendocrine reflectată de ghidurile ENETS. Neuroendocrinologie  106 : 4, 357-365.
  15. L. Couronné, E. Bachy, S. Roulland, B. Nadel, F. Davi, M. Armand, D. Canioni, JM Michot, C. Visco, L. Arcaini, C. Besson, O. Hermine. (2018) De la infecția cu virusul hepatitei C la limfomul cu celule B. Analele de oncologie  29 : 1, 92-100.
  16. Thomas F. Baumert, Frank Jühling, Atsushi Ono, Yujin Hoshida. (2017) Carcinomul hepatocelular legat de hepatita C în era antivirale de nouă generație. BMC Medicine  15 : 1.
  17. Harrys A. Torres, Terri Lynn Shigle, Nassim Hammoudi, James T. Link, Felipe Samaniego, Ahmed Kaseb, Vincent Mallet. (2017) Sarcina oncologică a infecției cu virusul hepatitei C: o perspectivă clinică. CA: A Cancer Journal for Clinicians  67 : 5, 411-431.
  18. Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Daisuke Motooka, Shota Nakamura, Daisuke Okuzaki, Satomi Yamamoto, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Kentaro Uemura, Yuzy Fauzyah, Takeshi Kurihara, Takahiro Suda, Akira Nishio, Tor Su Ham Tatsumi, Tetsuo Takehara, Kazuaki Chayama, Takaji Wakita, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura, Aleem Siddiqui. (2017) Caracterizarea propagării independente de miR-122 a VHC. PLOS Pathogens  13 : 5, e1006374.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1513288