Terapia cu oxigen hiperbaric pentru leziuni cerebrale induse de radiații la copii

PJ Chuba ¹, P Aronin , K Bhambhani , M Eichenhorn , L Zamarano , P Cianci, M Muhlbauer , AT Porter , J FontanesiAfilieri extinde

• PMID: 9366305
• DOI: 10.1002/(sici)1097-0142(19971115)80:10<2005::aid-cncr19>3.0.co;2-0

Abstract

Context: Necroza cerebrală indusă de radiații (RIN) este o complicație asociată cu utilizarea unor tratamente focale agresive, cum ar fi implanturile radioactive și radiochirurgia stereotactică. În încercarea de a trata pacienții cu RIN al sistemului nervos central (SNC), zece pacienți au primit tratament cu oxigen hiperbaric (HBOT).

Metode: Pacienții au prezentat deficite neurologice noi sau în creștere asociate cu modificări imagistice după radioterapie. Necroza a fost dovedită prin biopsie în opt cazuri. HBOT a fost compusă din 20-30 de ședințe la 2,0 până la 2,4 atmosfere, timp de 90 minute-2 ore. Locurile RIN au inclus trunchiul cerebral (n = 2), fosa posterioară (n = 1) și fosa supratentorială (n 7). Tipurile histologice au inclus gliom de trunchi cerebral (n = 2), ependimom (n = 2), germinom (n = 2), astrocitom de grad scăzut (n = 1), oligodendrogliom (n = 1), glioblastom multiform (n = 1), și malformație arteriovenoasă (n = 1).

Rezultate: Îmbunătățirea inițială sau stabilizarea simptomelor și/sau constatările imagistice au fost documentate la toți cei zece pacienți studiați și nu a fost observată nicio toxicitate severă HBOT. Patru pacienți au murit, cauza morții fiind atribuită progresiei tumorii. Cinci din șase pacienți supraviețuitori au fost îmbunătățiți prin criterii clinice și imagistice; un pacient era în viață cu o tumoare prezentă la ultima urmărire.

Concluzii: HBOT se poate dovedi a fi un adjuvant important la intervenția chirurgicală și terapia cu steroizi pentru SNC RIN.

Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare

• Ola Rominiyi ,Aurelie Vanderlinden ,Susan Jane Clenton ,Caroline Bridgewater ,Yahia Al-Tamimi și
• Spencer James Collis 

Jurnalul Britanic al Cancerului volum 124 , pagini697–709 ( 2021 ) Citați acest articol

O corecție a acestui articol a fost publicată pe 10 iunie 2021

Acest articol a fost actualizat

Abstract

Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai frecventă tumoare cerebrală primară la adulți și continuă să prezinte o supraviețuire slabă, în ciuda tratamentului multimodal prin chirurgie și chimioradioterapie. Adăugarea câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) – o abordare în care câmpurile electrice alternative exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli – la terapia standard, s-a dovedit că extinde supraviețuirea pacienților cu GBM nou diagnosticat, GBM recurent și mezoteliom, ducând la aprobarea clinică a acestei abordări de către FDA. TTFields reprezintă o modalitate anti-cancer neinvazivă constând din câmpuri electrice alternante de intensitate scăzută (1–3 V/cm), frecvență intermediară (100–300 kHz), furnizate prin intermediul rețelelor de traductoare cutanate configurate pentru a oferi o acoperire optimă a locului tumoral. Deși inițial s-a demonstrat că TTFields inhibă proliferarea celulelor canceroase prin interferarea cu aparatul mitotic, devine din ce în ce mai clar că TTFields prezintă un mecanism larg de acțiune prin perturbarea unei multitudini de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, permeabilitatea celulelor și răspunsurile imunologice, pentru a provoca efecte terapeutice. efecte. Această revizuire descrie progresele în înțelegerea noastră actuală a mecanismelor prin care TTFields mediază efectele anticancer. În plus, rezumăm peisajul studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile clinice viitoare pentru TTFields. 

fundal

Glioblastomul (GBM) este cel mai frecvent și mai agresiv tip de tumoră cerebrală primară, provocând aproximativ 2500 de decese în fiecare an în Regatul Unit ¹ și majoritatea a aproximativ 200.000 de decese legate de tumorile sistemului nervos central din întreaga lume în fiecare an. ^2 , 3 Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu GBM constă în rezecția chirurgicală maximă urmată de radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ). Cu toate acestea, chiar și cu această combinație de tratament, supraviețuirea globală mediană (SG) este de aproximativ 10-16 luni, cu mai puțin de 10% dintre pacienți supraviețuind timp de 5 ani sau mai mult de la momentul diagnosticului, ^4 , 5 și acest scenariu s-a îmbunătățit . foarte puțin în ultimele patru decenii. ⁶Prin urmare, există o nevoie critică de strategii de tratament mai eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții care se confruntă cu acest diagnostic devastator.

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reprezintă o modalitate terapeutică anticancer neinvazivă emergentă care implică livrarea transcutanată de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută (1–3 V/cm), de frecvență intermediară (100–300 kHz) (abordarea). este cunoscută și ca terapie cu câmp electric alternativ) care exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli. Efectele benefice ale terapiei TTFields sunt influențate de durata tratamentului (cu dovezi că aplicarea >18 ore/zi îmbunătățește supraviețuirea ⁷ ), intensitatea câmpului electric (unde intensitatea crescută conferă o reducere mai mare a proliferării celulare) și frecvența câmpului electric, ⁸care variază între tipurile de cancer – în cazul celulelor gliom, TTFields sunt furnizate clinic la o frecvență optimă de 200 kHz. ⁹

De asemenea, s-a demonstrat că frecvența câmpului alternativ oferă efecte biologice diferite. Câmpurile electrice de joasă frecvență (<1 kHz) influențează polarizarea membranei celulare și pot modifica comportamentul țesutului excitabil, cum ar fi declanșarea potențialului de acțiune în celulele neuronale. ¹⁰ Pe de altă parte, câmpurile de înaltă frecvență (>500 kHz) fac ca moleculele încărcate și/sau polare din interiorul celulelor să vibreze, creând frecare și determinând transferul energiei cinetice între molecule, care poate fi radiată ca energie termică, conducând la țesut. Incalzi. ¹¹Câmpurile electrice alternative de frecvență intermediară (100–500 kHz) nu generează suficientă energie termică pentru a provoca încălzirea semnificativă a țesuturilor și alternează prea repede pentru a declanșa declanșarea potențialului de acțiune și, în consecință, s-a considerat inițial că nu au efecte benefice. ¹² Cu toate acestea, Kirson et al. a demonstrat că câmpurile electrice alternante de joasă intensitate furnizate la 100–300 kHz au inhibat cu succes creșterea celulelor canceroase, atât in vitro (folosind linii celulare derivate din melanom, gliom, plămâni, prostată și cancer de sân), cât și in vivo, prin interferarea cu polimerizarea microtubulilor în timpul mitoză. ⁹ Aceste constatări au condus la primul studiu pilot (EF-07) pe pacienții GBM lansat în 2004 ¹³și, în cele din urmă, la dezvoltarea TTFields ca strategie pentru tratarea cancerului (Fig.  1 ).

Fig. 1: Cronologia istorică a apariției TTFields ca terapie nouă pentru pacienții GBM.

Ulterior, s-a constatat că, pe lângă efectele sale antimitotice, TTFields pot influența un spectru de procese biologice, inclusiv autofagia, repararea ADN-ului, imunitatea antitumorală și migrarea celulelor tumorale, pe lângă modificarea membranei celulare și, eventual, bariera hematoencefalică (BBB). ) permeabilitate. Această revizuire examinează apariția TTFields ca modalitate terapeutică de tratare a GBM și evidențiază mecanismele moleculare care ar putea contribui la eficacitatea sa anticanceroasă. De asemenea, rezumăm peisajul actual al studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile viitoare pentru TTFields în clinică.

TTFields ca modalitate terapeutică emergentă

Studiul EF-14 reprezintă un studiu de referință, deoarece a fost primul studiu dintr-un deceniu care a arătat o creștere a OS la pacienții cu GBM nou diagnosticat de la adăugarea chimioterapiei cu temozolomidă (TMZ) la îngrijirea standard. ^{14 , 15 , 16 , 17} După randomizarea la sfârșitul chimioradioterapiei, adăugarea TTFields la menținerea chimioterapiei TMZ a crescut semnificativ OS median cu 4,9 luni (20,9 față de 16,0 luni cu TMZ singur). ^16 , 17 Important, adăugarea de TTFields nu a fost asociată cu nicio creștere semnificativă a ratelor de evenimente adverse sistemice (48% față de 44% cu TMZ singur, P = 0,58), iar utilizarea continuă a TTFields pare să fie asociată cu menținerea sau îmbunătățirea calității vieții. ^{18 , 19 , 20} Datele din studiul EF-14 au condus la aprobarea TTFields de către FDA în 2015 pentru GBM nou diagnosticat. ²¹

Livrare TTFields

Cel mai utilizat sistem clinic de livrare TTFields, Optune (Novocure™), constă din patru rețele de traductoare, un generator de câmp și o sursă de energie (prezentată în Fig.  2 ). Pentru GBM, cele patru rețele de traductoare sunt atașate în perechi, ortogonal pe scalpul pacientului. Capul pacientului trebuie ras în mod constant pentru a permite contactul optim al matrițelor de traductoare cu scalpul, iar poziționarea optimă a matricei este determinată utilizând software-ul de simulare NovoTAL™ (Novocure Ltd., Haifa, Israel), pe baza locației tumorii și a dimensiunii și forma capului pacientului. ²²Fiecare matrice de traductoare este alcătuită din nouă discuri ceramice, fiecare cu o acoperire superficială cu hidrogel pentru a îmbunătăți conductivitatea cu pielea. Generatorul de câmp furnizează câmpuri electrice alternative prin intermediul rețelelor de traductoare prin creier și către locul tumorii.

Fig. 2: Sistemul Optune.

Principalul eveniment advers al TTFields este dermatita de contact iritantă sau alergică la locul atașării matricei de traductoare, rezultată din expunerea prelungită la transpirație, hidrogel, adeziv sau o combinație a acestor factori. Cu toate acestea, complicațiile cutanate sunt de obicei de grad scăzut (evenimente adverse de gradul 1-2) și pot fi gestionate cu ușurință prin corticosteroizi topici, modificarea poziționării matricei și/sau protejarea pielii cu pansamente sterile. ²³

Eficiența costurilor TTFields

Considerații financiare importante sunt asociate cu încorporarea terapiei TTFields în standardul de îngrijire pentru pacienții GBM. În prezent, Novocure, singurul producător al sistemelor terapeutice de livrare TTFields, închiriază Optune pacienților pentru un cost lunar total de aproximativ 21.000 USD (sub rezerva reducerilor negociate de furnizorii de asistență medicală/plătitori). ²⁴ Acest cost acoperă sistemul de livrare TTFields și include rețele de traductoare, planificarea layout-ului matricei, instruirea pacientului/medicului și asistență tehnică 24 de ore pe zi. ²⁵ Cheltuielile suplimentare asociate cu implementarea TTFields pot include personal suplimentar și instruire, ²² și costurile asociate cu gestionarea morbidităților legate de tratament. ²⁶

Au existat trei studii majore care estimează costurile asociate cu adăugarea TTFields la terapia standard de îngrijire pentru GBM, toate utilizând datele din studiile EF-14. Bernard-Arnoux et al. ²⁷ au folosit date intermediare EF-14, în timp ce Connock și colab. ²⁸ și Guzauskas și colab. ²⁹ au folosit rezultatele finale ale studiului. În timpul modelării economice, ipotezele făcute de Bernard-Arnoux et al. şi Connock şi colab. s-au bazat pe o perspectivă a asigurărilor naționale de sănătate franceză, în timp ce analizele lui Guzauskas și colab. s-au bazat pe perspectiva asistenței medicale din SUA. Toate cele trei studii s-au bazat pe prețul de listă complet al terapiei TTFields și, prin urmare, nu includ reduceri potențiale negociate de plătitorii de asistență medicală.

Bernard-Arnoux et al. 0,34 ani de viață câștigați (LYG) din adăugarea TTFields la întreținerea TMZ, cu un cost suplimentar de 185.476 EUR, în timp ce Connock și colab. estimat 0,604 LYG cu un cost suplimentar de 453.848 EUR. Aceste două studii au estimat apoi raportul cost-eficacitate incremental (ICER, o măsură sumară care compară valoarea economică a unei anumite intervenții cu o alta exprimată ca cost pe LYG) la 549.909 EUR și, respectiv, 510.273 EUR. Ambele studii au analizat supraviețuirea folosind modele statistice care nu au putut lua în considerare schimbarea (scăderea) ratelor de risc pe măsură ce pacienții trăiesc mai mult. Aceasta este o limitare importantă, deoarece datele epidemiologice sugerează că, pe măsură ce un pacient supraviețuiește mai mult, probabilitatea de deces se reduce. De exemplu,³⁰ Prin urmare, deși datele din studiul EF-14 sugerează că adăugarea de TTFields poate crește OS pe 5 ani de la 5% la 13%, studiile lui Bernard-Arnoux și colab. şi Connock şi colab. nu a luat în considerare pe deplin impactul supraviețuitorilor pe termen lung dincolo de perioada de probă. Acest lucru a dus la beneficii incrementale de supraviețuire pe parcursul vieții (LYG) raportate aproape de beneficiul median al OS observat în perioada de probă. Prin contrast, Guzauskas et al. date integrate EF-14 cu date epidemiologice externe GBM și date privind speranța de viață din SUA pentru a estima supraviețuirea condiționată pe termen lung (integrarea similară a studiilor oncologice și a datelor epidemiologice pentru a modela supraviețuirea pe termen lung a fost anterior luată în considerare de NICE în decizia sa de a licenția ipilimumab pentru melanom metastatic ^31 , 32). În consecință, modelul Guzauskas estimează 1,25 LYG din adăugarea TTFields la TMZ și estimează un ICER corespunzător de 150.452 USD.

Ca atare, Japonia, Israel și Suedia au inclus TTFields în sistemele lor naționale de rambursare în urma evaluărilor cost-eficiență, în timp ce Germania a aprobat TTFields pentru rambursare națională pe baza unei analize comparative a eficacității clinice, fără a ține seama de costuri. După cum sa menționat mai sus, metoda de estimare a supraviețuirii viitoare dincolo de timpul observat în studiu este o ipoteză critică în cadrul oricărui model. Plătitorii de asistență medicală care preferă modelele extrapolate ale ratei de risc constant ale lui Bernard-Arnoux și Connock ar putea să nu fie dispuși să adopte terapia. Adoptarea de către sistemele de asistență medicală care includ considerații de eficiență a costurilor ca un factor major de luare a deciziilor, cum ar fi NHS din Regatul Unit sau sistemele australian și canadian, ^{33 , 34 .}este probabil să depindă de modul în care acele sisteme aleg să modeleze supraviețuirea pe termen lung.

Disponibilitatea clinică a TTFields

Deși numărul pacienților cărora li se administrează TTFields a crescut de când această abordare a fost aprobată pentru prima dată pentru utilizare la pacienții GBM (2909 pacienți la nivel mondial în 2019, comparativ cu 605 pacienți în 2015), ^35 , 36 se crede că mulți mai mulți pacienți cu indicații aprobate ar putea beneficia de Tratament TTFields (în medie, 30% dintre pacienții GBM eligibili primesc în prezent TTFields în țările în care terapia este disponibilă). ^29 , 37 Există o variație geografică substanțială a disponibilității TTFields în utilizarea clinică a Optune, majoritatea pacienților care primesc TTFields locuind în Statele Unite (aproximativ de două ori mai mulți pacienți primesc TTFields în Statele Unite comparativ cu restul lumii) . ³⁷După cum sa subliniat mai sus, costurile ridicate ale tratamentului și diferențele în modelarea supraviețuirii pe termen lung reprezintă factorii majori ai variației geografice în utilizarea TTFields la nivel mondial. În special, există o oarecare reticență de a adopta TTFields în cadrul comunității neuro-oncologice; acest lucru ar putea fi alimentat de o serie de factori. În primul rând, costul ridicat al terapiei TTFields (discutat mai sus) poate reprezenta o barieră în calea adopției la nivel individual sau național. În al doilea rând, au fost ridicate preocupări valide că pacienții din grupul de control al studiului EF-14 nu au primit niciun tratament placebo, ¹⁶ , cum ar fi prin intermediul unui dispozitiv TTFields simulat. Cu toate acestea, solicitarea pacienților să poarte un dispozitiv simulat (ideal > 18 ore pe zi) fără potențial de beneficiu ar prezenta probabil propriile provocări etice, ³⁸iar obiectivele obiective, cum ar fi OS (care a demonstrat beneficii de supraviețuire cu TTFields în studiul EF-14) este puțin probabil să fie influențate în mod substanțial de lipsa placebo sau de orbire. În al treilea rând, o povară percepută a pacienților care trebuie să poarte și să poarte dispozitivul cu o conformitate ridicată poate contribui la reticența de a adopta sau prescrie TTFields; cu toate acestea, datele obiective sugerează că calitatea vieții la acești pacienți nu este redusă. ^19 , 20 În mod critic, multă reticență de a adopta TTFields poate proveni din faptul că mecanismele de acțiune pentru TTFields sunt în prezent mai puțin bine definite în raport cu modalitățile terapeutice mai stabilite. ³⁹Se poate aștepta ca, pe măsură ce tehnologiile continuă să evolueze și pe măsură ce produsele concurente intră pe piață, TTFields ar putea deveni din ce în ce mai accesibile. În plus, orice îmbunătățire a eficacității terapeutice a TTFields ar putea, de asemenea, să îmbunătățească ICER și să faciliteze absorbția TTFields de către sistemele de asistență medicală care în prezent nu consideră că tehnologia este rentabilă, inclusiv NHS (NICE ⁴⁰ ). Pentru a îmbunătăți eficacitatea TTFields, este necesară o înțelegere îmbunătățită a diferitelor efecte mecanice ale acestei terapii și a modului în care aceste efecte pot fi exploatate pentru a crește indicele terapeutic al regimurilor bazate pe TTFields.

Mecanisme moleculare pentru efectele anticancer ale TTFields

Dovezile tot mai mari sugerează că efectele terapeutice ale TTFields pot fi asociate cu o gamă diversă de mecanisme intracelulare. Acest lucru nu este, probabil, surprinzător, având în vedere abundența unei game largi de molecule încărcate și polarizabile în interiorul celulelor asupra cărora TTFields ar putea exercita forțe biofizice. Deși spectrul de efecte provocate rămâne incomplet înțeles, datele emergente sugerează că, pe lângă efectele antimitotice ale TTFields, o multitudine de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, autofagia, migrarea celulelor, permeabilitatea și răspunsurile imunologice, sunt perturbate de TTFields pentru a provoca cancerul. efecte. Un rezumat al mecanismelor moleculare raportate prin care TTFields influențează toxicitatea celulelor tumorale este prezentat în Fig.  3 .

Fig. 3: Rezumatul mecanismelor de acțiune ale TTFields.

Efectele antimitotice ale TTFields

Principalele mecanisme de acțiune prin care se crede că aplicarea TTFields mediază efectele sale terapeutice sunt antimitotice. Natura cu divizarea rapidă a celulelor canceroase, în raport cu țesutul normal, stă la baza sensibilității lor specifice la TTFields. Mai mult, compararea susceptibilității TTFields între diferite linii de celule canceroase demonstrează o corelație inversă între timpul de dublare tipic al liniilor celulare și moartea celulară indusă de TTFields. ⁴¹ Cu toate acestea, efectele câmpurilor TTF depind și de frecvența specifică a câmpurilor electrice alternative aplicate; ⁹prin urmare, calibrarea unei frecvențe optime pentru a exercita efecte citotoxice asupra unui anumit tip de celule canceroase în intervalul intermediar (100-300 kHz) este, de asemenea, postulată pentru a facilita efectele specifice cancerului ale TTFields asupra mitozei. În timpul segregării cromozomilor, cromozomii se aliniază la placa de metafază, iar cromatidele surori sunt separate și trase către polii opuși ai celulei de către fusul mitotic. Fusul mitotic este format dintr-o serie de microtubuli, cuprinzând polimeri de tubulină, fiecare subunitate de tubulină având un moment dipol relativ ridicat. ⁴²Când se aplică TTFields, dimerii de tubulină se aliniază cu câmpul electric, care interferează cu procesul normal de polimerizare-depolimerizare a microtubulilor în timpul mitozei. Aceasta, la rândul său, are ca rezultat formarea anormală a fusului, care poate duce la oprirea celulară în mitoză timp de câteva ore, ducând în cele din urmă la moartea celulelor mitotice. În alte cazuri, eșecul punctului de control al ansamblului fusului (SAC), ^43 , 44 , un punct de control mitotic care se asigură că toți cromozomii sunt atașați corespunzător de fusul mitotic înainte de a trece la anafaza pentru a permite segregarea corectă a cromozomilor, ⁴⁵ ar putea duce la ieșirea aberantă a metafazei, segregarea anormală a cromozomilor, multinuclearea și, în consecință, moartea celulară. ^43 , 46Interesant, s-a demonstrat că inhibarea farmacologică a kinazei monopolar spindle 1 (MPS1) a regulatorului cheie SAC folosind inhibitorul IN-3 în combinație cu TTFields s-a demonstrat că crește anomaliile nucleare, stoparea ciclului celular G2/M și moartea celulară apoptotică în raport cu oricare dintre tratamentele utilizate. ca o singură terapie în liniile celulare de glioblastom. ⁴⁷ În plus, utilizarea acestei combinații (TTFields + IN-3) în celule GBM cultivate a oferit un răspuns terapeutic durabil timp de 72 de ore după încetarea TTFields, evidențiind utilitatea clinică potențială a unor astfel de strategii combinatorii de a rezista recreșterii tumorii în timpul pauzelor de livrare. de terapie TTFields la pacienți (de exemplu, pauze în terapie din cauza toxicității cutanate asociate cu TTFields). ⁴⁷Un studiu clinic de fază 1 al inhibitorului MPS1 puternic BAY1217389 ⁴⁸ (NCT02366949) a fost finalizat recent; prin urmare, studiile clinice viitoare care să evalueze utilizarea inhibării SAC pentru a spori eficacitatea TTFields ar fi fezabile.

Cu TTFields, deși câmpul electric este uniform în celulele care nu se replic, este neuniform în celulele care se divizează din cauza structurii „clepsidră” adoptată de celulele divizate după anafază. Câmpurile electrice neuniforme generează forțe care provoacă dielectroforeza, în care intensitatea câmpului este crescută la brazdă în timpul citokinezei, determinând acumularea de molecule încărcate și/sau dipolare aici. ¹³ În timpul citokinezei, complexul mitotic de septină (cuprinzând septinele 2, 6 și 7) este în mod normal recrutat pe linia mediană a fusului și pe brazda de clivaj în anafază și se adună într-o structură inelară, unde poziționează brazda de clivaj pentru a limita contracția la planul ecuatorial. și restricționează determinanții la domenii corticale separate. ^49 , 50Complexul de septină este, de asemenea, implicat în legarea încrucișată a actinei, miozinei II non-musculare și RhoA, facilitând contracția miozinei pe bază de actină, care dirijează ingresarea brazdei de clivaj și oferă forțele contractile necesare pentru a separa fizic celulele fiice care se formează unele de altele. ^{50 , 51 , 52}S-a demonstrat că terapia TTFields previne localizarea complexului de septine mitotice la linia mediană a arborelui și brazda de clivaj în anafază datorită dielectroforezei induse de TTFields. Eșecul localizării adecvate a complexului de septine duce, de asemenea, la segregarea cromozomială anormală, durata prelungită în mitoză și modificări morfologice în membrana celulelor care sunt caracteristice morții celulare apoptotice post-mitotice, cum ar fi blebbing și ruptura membranei celulare ⁴⁶ (Fig.  3A ) .

Efectele câmpurilor TTF asupra răspunsului la deteriorarea ADN-ului

Mai multe studii au raportat că TTFields sensibilizează liniile celulare de gliom la radioterapie. S-a demonstrat că expunerea la TTFields înainte de radioterapie întârzie repararea leziunilor ADN-ului induse de radiații, sporește catastrofa mitotică și reduce supraviețuirea liniei celulare de gliom. ^53 , 54 În plus, supraviețuirea celulară a fost scăzută în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) tratate cu TTFields înainte sau după tratamentul cu radioterapie în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie; cu toate acestea, expunerea celulelor la câmpurile TTF înainte de radioterapie a fost mai toxică. ⁵⁵Aceste constatări ar putea avea implicații asupra momentului de aplicare a TTFields în studii preclinice și clinice viitoare, cu aplicarea TTFields înainte sau imediat după, radioterapie care poate optimiza eficacitatea terapeutică. De asemenea, s-a sugerat că terapia TTFields interferează cu eficiența reparării ADN-ului. Giladi şi colab. au găsit mai multe focare γH2AX (un marker stabilit al leziunii ADN) în celulele gliomului la 24 de ore după radioterapie în grupul de combinație, comparativ cu oricare dintre tratamente în monoterapie. Aceste rezultate sugerează că sensibilitatea crescută la radioterapie observată cu TTFields ar putea fi mediată atât prin creșterea leziunilor ADN, cât și prin reducerea capacității de reparare în urma tratamentelor TTFields. ⁵³

În concordanță cu aceste constatări, analiza exprimării genice diferențiale a arătat că expresia genelor care codifică proteinele de reparare a ADN-ului BRCA1, ATRIP, MLH1, MRE11A, FANCM și FANCD2 a fost semnificativ redusă în liniile celulare NSCLC tratate cu TTFields, în comparație cu expresia inițială și că această reglare în jos a fost mai pronunțată în liniile celulare care au fost mai sensibile la câmpurile TTF în comparație cu liniile celulare care sunt mai rezistente la câmpurile TTF. ⁵⁵ BRCA1 joacă un rol central în repararea ADN-ului de recombinare omoloagă (HRR), recrutând, împreună cu BRCA2, filamentele RAD51 la locurile de deteriorare a ADN-ului. ^{56 , 57 , 58}În timpul recombinării omoloage, RAD51 mediază căutarea omologiei secvenței și invazia catenei în cromatida soră și previne degradarea nucleolitică a furcilor de replicare blocate. ^{Prin urmare, 59} focare RAD51 pot fi utilizate pentru a monitoriza eficiența HRR, celulele care rețin focarele RAD51 timp de 24 de ore după radioterapie fiind asociate cu rupturi persistente ale ADN-ului dublu catenar (DSB) și în cele din urmă cu moartea celulară. Giladi şi colab. a arătat o creștere a focarelor persistente RAD51 la 24 de ore după tratamentul combinat (radioterapie plus TTFields) în comparație cu oricare dintre tratamente în monoterapie, sugerând că eficiența redusă a reparației observată cu TTFields ar putea fi rezultatul deprecierii HRR după aplicarea TTFields. În special, cinetica de reparare a îmbinării terminalelor neomoloage nu a fost afectată de tratamentul TTFields. ⁵³

Pe lângă rolul lor în HRR, genele BRCA cooperează cu proteinele din calea anemiei Fanconi pentru a menține stabilitatea furcii de replicare a ADN-ului. ⁶⁰ Karanam și colab. a arătat că stresul de replicare a fost crescut cu TTFields și că dinamica furcii de replicare a fost afectată. ⁶¹ Măsurarea încorporării nucleotidelor marcate în catenele de ADN nou sintetizate în timpul replicării ADN-ului servește ca o citire robustă pentru stresul de replicare și dinamica furcii de replicare. ⁶²Karanam și colab. a arătat că lungimea fibrei ADN a fost mai scurtă în celulele H157 și H1299 tratate cu TTFields în comparație cu lungimea fibrei ADN în celulele netratate, iar diferența de lungime a fibrei ADN între grupuri a crescut în timp, indicând faptul că TTFields interferează cu progresia furcii de replicare și induc stresul de replicare. În plus, autorii au demonstrat prezența altor markeri de stres de replicare în urma tratamentelor TTFields, ⁶¹ , cum ar fi focarele crescute de replicare a proteinei A (RPA) (RPA este recrutat la intermediarii ADN monocatenar (ssDNA) în timpul replicării ADN-ului, unde protejează expuși. ssADN din nucleaze și împiedică ssADN-ul să se recoapeze ⁶³) și creșterea formării buclei R (regiuni de acid nucleic cu 3 catene care se formează atunci când o furcă de replicare se ciocnește cu mașina de transcripție; acestea sunt produse cu o rată mai mare în timpul stresului de replicare). ⁶⁴ În cele din urmă, autorii au demonstrat o expresie redusă a genelor complexe de întreținere a mini-cromozomului (MCM) MCM6 și MCM10 ⁶¹ (complexul MCM funcționează ca o helicază ADN care este crucială pentru inițierea replicării și asamblarea furcii de replicare). În mod colectiv, aceste date sugerează că reglarea în jos a genelor căii anemiei BRCA/Fanconi de către TTFields are ca rezultat o creștere a DSB-urilor induse de stresul de replicare și o eficiență redusă a reparației DSB din cauza cineticii HRR afectate (Fig.  3B ).). Deoarece celulele canceroase demonstrează adesea dependență excesivă de un repertoriu redus de procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului, ^65 , 66 viitoarele strategii combinatorii care exploatează aceste vulnerabilități induse de TTFields ar putea fi deosebit de eficiente.

Efectele TTFields asupra autofagiei

Rolurile autofagiei în cancer sunt diverse. În fazele incipiente ale inițierii cancerului, reglarea în sus a autofagiei prezintă funcții supresoare tumorale, în timp ce autofagia poate fi activată pentru a promova supraviețuirea celulelor canceroase și rezistența la tratament în etapele ulterioare ale dezvoltării cancerului. ⁶⁷ Studiile anterioare au demonstrat că celulele tratate cu TTFields prezintă caracteristici caracteristice autofagiei, cum ar fi volumul și granularitatea crescută a celulelor și formarea de autofagozomi cu membrană dublă. ^{46 , 68 , 69 , 70}Când celulele sunt supuse autofagiei, lanțul ușor al proteinei asociate microtubulilor 3 (LC3-I) este convertit în LC3-II prin lipidare de către proteina 7 legată de autofagie (ATG7), permițând recrutarea acesteia în membrana veziculelor autofagice, unde activează ATG5, o componentă cheie în formarea veziculelor autofagice. ⁷¹ Ca atare, LC3 este adesea folosit ca marker pentru monitorizarea autofagiei. ⁷² Shteingauz et al. a observat o creștere a proteinei LC3-II în celulele canceroase în urma aplicării TTFields. ⁶⁸ Cu toate acestea, nivelurile crescute de LC3-II nu se corelează întotdeauna cu creșterea autofagiei și pot, de asemenea, semnifica refacerea redusă a autofagozomilor din cauza defectelor de transport autofagozom și fuziunea autofagozomului cu lizozomul. ⁷³În consecință, fluxul autofagic, care descrie întregul proces de autofagie (formarea autofagozomului, maturarea, fuziunea cu lizozomi și degradarea lizozomală a constituenților citoplasmatici) trebuie măsurat pentru a determina gradul de autofagie. Măsurarea diferenței dintre nivelurile LC3-II în prezența și absența unui inhibitor de lizozom, cum ar fi clorochina (care inhibă fuziunea autofagozom-lizozom), permite determinarea cât de mult LC3-II este degradat într-o manieră dependentă de lizozom, deoarece se oprește. fluxul autofagic înainte ca degradarea lizozomală să poată avea loc și, prin urmare, indică gradul de degradare care ar fi avut loc în timpul tratamentului, reflectând gradul de autofagie. ⁷⁴Combinarea clorochinei cu TTFields s-a demonstrat că crește semnificativ nivelurile LC3-II în celule în raport cu celulele de control și față de celulele tratate cu TTFields în absența clorochinei, indicând faptul că TTFields crește fluxul autofagic și activează autofagia. ⁶⁸

De asemenea, s-a demonstrat că terapia TTFields induce segregarea cromozomială anormală, ⁴³ și evenimentele mitotice aberante au fost legate de activarea crescută a autofagiei. ⁷⁵ de celule tratate cu TTFields care au suferit mitoză aberantă (identificate ca celule care prezintă un număr anormal de cromozomi sau morfologie celulară anormală) s-au dovedit a fi mai susceptibile de a activa autofagia în comparație cu celulele care nu s-au divizat pe parcursul experimentului sau celulele care au suferit. diviziune celulară normală, ⁶⁸sugerând că evenimentele mitotice aberante induse de TTFields ar putea conduce la activarea autofagiei. Fenomenul „dorifagiei” descrie turnover-ul specific mediat de autofagie a sateliților centrosomiali care duce la erori de segregare a cromozomilor și instabilitate cromozomială. ⁷⁶ Având în vedere datele descrise mai sus, ar fi interesant să se determine dacă TTFields are un impact asupra proteinelor centrosomale prin degradarea mediată de autofagie.

Se știe că calea de semnalizare fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt)/ținta mamiferelor a rapamicinei (TOR) suprimă activarea autofagiei. ⁷⁷ Kim şi colab. a constatat că expresia Akt2 și țintele din aval ale complexului mTOR (mTORC) 1, proteina de legare 4E 1 (4EBP1) și proteina ribozomală S6 kinaza de 70 kDa (p70S6K), a fost reglată în jos în celulele gliomului după terapia TTFields și că fosforilarea de mTOR la ​​Ser2448 a fost redus. Re-exprimarea Akt2 a prevenit inducerea autofagiei mediată de TTFields, indicând faptul că semnalizarea căii Akt2 reglează autofagia în celulele tratate cu TTFields și că TTFields activează autofagia prin suprimarea acțiunii inhibitorii a căii PI3K/Akt/mTOR asupra autofagiei. ⁶⁹În plus, funcția mTORC1 este inhibată de diferite tipuri de stres în interiorul celulei. De exemplu, kinaza dependentă de AMP (AMPK), care fosforilează și inhibă mTORC1, suprimând astfel efectele inhibitoare ale mTORC1 asupra autofagiei, ⁷⁸ este activată de niveluri de energie scăzută (ATP). Shteingauz şi colab. a demonstrat că nivelurile intracelulare de ATP au fost reduse în celulele supraviețuitoare după aplicarea TTFields și că distrugerea AMPK a prevenit reglarea în sus a autofagiei mediată de TTFields, sugerând că activarea AMPK a fost necesară pentru activarea crescută a autofagiei în celulele tratate cu TTFields. ⁶⁸ Împreună, aceste date sugerează că activarea autofagiei în celulele GBM tratate cu TTFields ar putea fi mediată prin reglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR (Fig.  3C ).).

Nu este încă clar dacă activarea autofagiei de către TTFields servește ca un semnal de supraviețuire a celulei sau ca un semnal de moarte celulară. Unele studii au arătat că inhibarea autofagiei îmbunătățește uciderea celulelor canceroase cu TTFields, sugerând că reglarea în sus a autofagiei ar putea acționa ca un mecanism de rezistență la TTFields și evidențiind astfel potențiala utilizare a inhibării autofagiei ca strategie de îmbunătățire a eficacității terapeutice. ⁶⁸ Alții, totuși, au raportat că inhibarea autofagiei reduce uciderea celulelor canceroase cu TTFields. ⁶⁹ De exemplu, Silginer et al. a raportat că moartea celulară mediată de TTFields a avut loc într-o manieră independentă de caspază și că autofagia a jucat un rol important în moartea celulară mediată de TTFields. ⁷⁰Cu toate acestea, s-a demonstrat că moartea celulară mediată de TTFields are loc atât prin căi dependente de caspază (caracteristică morții celulelor apoptotice) cât și independente de caspază, ^{43 , 46 , 70} , sugerând că tipul de moarte celulară activat la aplicarea TTFields ar putea fi condiționat, influențată, de exemplu, de tipul de cancer și contextul genetic. ^70 , 79 Mecanismele de reglementare care direcționează autofagia să acționeze ca un semnal pro-supraviețuire sau pro-moarte după TTFields justifică studii suplimentare, dar ar putea facilita identificarea unor populații definite de pacienți care sunt cel mai probabil să beneficieze de inhibarea concomitentă a autofagiei.

TTFfields și imunitatea înnăscută

Macrofagele joacă un rol central în guvernarea naturii răspunsurilor imune și reprezintă populația dominantă de celule imune infiltrante în GBM, constituind ~ 30-40% din masa tumorii. ⁸⁰ Macrofagele pot presupune unul dintre cele două fenotipuri: macrofagele M1 sunt considerate proinflamatoare și secretă citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), IL-12 și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), ⁸¹ pentru a iniția o imunitate . raspuns; Macrofagele M2 sunt implicate în rezolvarea inflamației și eliberează citokine antiinflamatorii, inclusiv IL-10 și factorul de creștere transformator-β (TGF-β). În plus, macrofagele sunt ele însele stimulate de citokine. ^81 , 82Citokinele inflamatorii stimulează macrofagele să producă oxid nitric (NO), care induce reacții toxice împotriva agenților patogeni invadatori și reglează funcția celulelor imune ale gazdei, cum ar fi celulele T, celulele prezentatoare de antigen, mastocitele, neutrofilele și celulele natural killer. NO este convertit din L-arginina de către NO sintaza inductibilă (iNOS) în timpul inflamației. Citokinele proinflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 mediază reglarea iNOS în macrofage prin activarea factorului de transcripție a factorului nuclear κB (NF-κB) și a proteinei p38 protein kinazei activate de mitogen (MAPK), semnal extracelular. kinaza reglată (Erk)1/2 și kinaza activată de c-Jun (JNK). În plus, atunci când macrofagele sunt activate pentru prima dată de citokine, concentrațiile scăzute de NO pot stimula calea de semnalizare NF-kB pentru a regla expresia iNOS într-o buclă de feedback pozitiv. ⁸³ Park și colab. ⁸⁴a arătat că nivelurile de exprimare a ARNm ale IL-1p și TNF-a au fost semnificativ crescute în celulele macrofage murine RAW 264,7 după tratamentul TTFields. Terapia TTFields a reglat, de asemenea, iNOS atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei, în concordanță cu producția crescută de NO în aceste celule. În plus, a fost detectată o creștere a IL-1p, TNF-a și IL-6 secretate în mediul de celule RAW 264.7 tratate cu TTFields co-cultivate cu celule canceroase 4T1. Aceste date indică faptul că TTFields promovează denaturarea fenotipului macrofagelor către un fenotip proinflamator. În plus, celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură din celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o reducere a viabilității celulare în comparație cu celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură al celulelor RAW 264.7 netratate,⁸⁴

Speciile reactive de oxigen (ROS), care sunt produse și de macrofage, funcționează ca mesageri secundari care activează atât căile de semnalizare NF-κB, cât și MAPK în cadrul acestor celule. ⁸⁵ În circumstanțe normale, inhibitorul proteinei NF-kB (IkB-α) se leagă de și inhibă NF-kB, sechestrându-l în citoplasmă. Atât ROS, cât și TNF-α pot media activarea semnalizării MAPK ⁸⁵ și IκB kinazei (IKK), care fosforilează IκB-α, având ca rezultat poliubiquitinarea și degradarea proteazomală ulterioară. Acest proces eliberează subunitatea transcripțională p65 din complexul NF-kB, care apoi se poate transloca în nucleu și poate regla transcripția genelor țintă, inclusiv a celor care codifică citokine proinflamatorii. ⁸⁶Interesant, secreția de ROS a fost crescută în celulele RAW 264,7 după tratamentul TTFields. În plus, celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o fosforilare crescută a IkB-α, a subunității NF-kB p65 și a p38 MAPK. ⁸⁴ Aceste date sugerează că terapia TTFields mediază efectele sale de imunitate antitumorală prin reglarea căilor de semnalizare NF-κB și MAPK în macrofagele RAW 264.7 și crește potențialul ca TTFields să ofere o modalitate de a depăși mecanismele de evadare imună asociate în mod obișnuit cu glioblastom. ⁸⁷

TTFields sporesc moartea celulelor imunogene

Folosind un model de iepure de cancer metastatic, Kirson et al. ⁸⁸ a arătat că aplicarea terapiei TTFields la celulele VX-2 (carcinoame cu celule scuamoase) implantate în capsula renală a redus semnificativ metastazele la distanță în plămâni. Deoarece plămânii nu au fost tratați direct, efectul abscopal observat a fost cel mai probabil mediat de sistemul imunitar. Într-adevăr, a existat o creștere semnificativă a infiltrației celulelor T CD45+, celulelor T helper CD4+ și celulelor T citotoxice CD8+ în plămânii iepurilor tratați, confirmând faptul că TTFields poate stimula imunitatea antitumorală in vivo. ⁸⁸

Voloshin și colab. ⁸⁹au arătat că TTFields induc translocarea membranei și expunerea ulterioară a calreticulinei însoțitoare, precum și secreția modelului molecular asociat de deteriorare ATP și proteina 1 a casetei de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), ambele ducând la moarte imunogenă în celulele canceroase. În plus, celulele dendritice, atunci când sunt co-cultivate cu celule tratate cu TTFields, au demonstrat o activitate fagocitară îmbunătățită și o reglare în sus a complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa II și a markerilor de activare CD40 și CD80, care indică maturizarea îmbunătățită a celulelor dendritice și moartea celulelor imunogene. În special, combinarea TTFields cu un inhibitor al proteinei de moarte celulară programată 1 (PD-1) a redus volumul tumorii la șoarecii purtători de tumori pulmonare și de colon în comparație cu controlul simulat și în comparație cu șoarecii tratați cu TTFields sau cu inhibitorul singur,⁸⁹ sugerând că inhibarea PD-1 ar putea promova în continuare răspunsul imun antitumoral provocat de tratamentul cu TTFields. PD-1 funcționează în mod normal prin întreruperea activării celulelor T, prevenind astfel activarea răspunsului imun; acest punct de control imunitar, precum și altele, este esențial pentru a preveni hiperactivarea sistemului imunitar, care poate duce la tulburări autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă și scleroza multiplă), dar celulele canceroase pot exploata acest mecanism pentru a evita celulele mediate de răspunsul imun. moarte. ⁹⁰ Inhibitorii punctelor de control imunitare, cum ar fi anti-PD-1, permit astfel celulelor T să omoare din nou celulele canceroase și să îmbunătățească și mai mult răspunsul imunitar anticancer indus de terapia TTFields (Fig.  3D ).). Mai multe studii clinice care evaluează utilizarea inhibitorilor punctelor de control imune în glioblastom sunt în desfășurare, în timp ce combinația de TTFields cu terapia anti-PD-1 este în prezent evaluată la pacienții cu NSCLC (NCT02973789), ⁹¹ putând oferi o platformă importantă pentru evaluarea viitoarelor studii clinice. o combinație similară pentru tratarea pacienților cu glioblastom.

TTFields suprimă migrarea celulelor canceroase

GBM-urile sunt tumori local invazive. Deoarece migrarea extinsă și infiltrarea celulelor gliomului în țesutul cerebral sănătos contribuie la rezistența terapeutică și la rezultate slabe, restrângerea acestor proprietăți reprezintă o strategie terapeutică atrăgătoare. ⁹² Studiile atât ale lui Kim și colab. şi Silginer şi colab. a demonstrat că aplicarea terapiei TTFields la celule GBM stabilite a redus semnificativ migrarea și invazia celulelor canceroase, așa cum a fost determinată prin utilizarea sistemelor Transwell și de vindecare a rănilor prin zgârietură. ^54 , 70Silginer et al. a identificat, de asemenea, efecte anti-migratorii similare ale TTFields asupra celulelor inițiatoare de gliom, care pot suferi de auto-reînnoire și pot iniția tumorigeneza; aceasta este o constatare importantă având în vedere rolul cheie jucat de celulele inițiatoare de gliom în medierea rezistenței terapeutice și recapitularea ierarhiei celulelor tumorale după tratament. ^{93 , 94 , 95} În mod interesant, rezultatele au indicat că efectele anti-infiltrative ale TTFields au fost mediate de reglarea în jos a căilor de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT în celulele gliom, care modulează reglarea transcripțională a metaloproteinazei matricei (MMP) 2 şi MMP9 (Fig.  3E ). ⁵⁴În plus, s-a constatat că TTFields reduc expresia factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și factorului inductibil de hipoxie (HIF)-1α și suprimă dezvoltarea vasculară folosind celule endoteliale ale venei ombilicale umane într-un tub endotelial in vitro bazat pe Matrigel™. testul de formare. ⁵⁴ Capacitatea celulelor inițiatoare de gliom de a remodela micromediul tumoral, inclusiv prin interacțiune complexă cu celulele endoteliale, a fost implicată în natura lor agresivă. ⁹⁵ Prin urmare, aceste constatări sugerează că TTFields pot limita invazivitatea GBM prin reducerea clivajului mediat de MMP prin proteinele ECM din creierul înconjurător de către celulele gliom și, potențial, reducerea aportului de nutrienți prin limitarea neovascularizării prin reducerea producției de VEGF și HIF-1α în celulele gliom.

TTFields sporesc permeabilitatea membranei celulare și concentrațiile intracelulare de medicamente

În timp ce proteinele integrale ale membranei mediază transportul moleculelor mari prin membrana celulară prin transport pasiv sau activ, moleculele mici și ionii pot difuza pur și simplu prin membrana celulară prin găuri mici care punctează suprafața membranei celulare. ⁹⁶ Chang și colab. ⁹⁷ a folosit microscopia electronică de scanare pentru a dezvălui că TTFields a crescut atât numărul, cât și dimensiunea găurilor în membrana celulelor gliom, cu o dimensiune medie a găurilor de 240,6 ± 91,7 nm ² în celulele tratate cu TTFields, comparativ cu 129,8 ± 31,9 nm ²în celulele netratate. Important este că aceste modificări par a fi specifice cancerului, deoarece nu au fost observate modificări în structura membranei celulelor fibroblaste umane sănătoase. În plus, autorii au observat o creștere semnificativă a absorbției de reactivi asociati membranei cu o dimensiune de 20 kDa și nu mai mare de 50 kDa, în celulele de gliom cu TTFields. Aceste modificări au fost reversibile și au revenit la normal în 24 de ore de la încetarea tratamentului TTFields ⁹⁷ (Fig.  3F ). Datele emergente sugerează, de asemenea, că aplicarea terapiei TTFields ar putea interfera cu integritatea barierei hematoencefalice prin perturbarea tranzitorie a localizării proteinelor cu joncțiune strânsă, cum ar fi claudin 5 și ZO-1. ⁹⁸ Studiile suplimentare și rezultatele acestora vor fi foarte informative.

Aceste descoperiri sugerează că terapia TTFields are potențialul de a crește concentrațiile intracelulare/intratumorale ale chimioterapiei și, prin urmare, oferă o explicație rațională pentru creșterea raportată a sensibilității la medicamentele chimioterapeutice observată după terapia TTFields – poate chiar explicând îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii pacientului observată în Test EF-14 când TTFields a fost combinat cu TMZ. ¹⁶Prin urmare, în teorie, TTFields ar putea îmbunătăți eficacitatea clinică a multor farmacoterapii, independent de mecanismul medicamentului, prin creșterea concentrației de medicament în mod selectiv în celulele neoplazice. Aceste studii evidențiază, de asemenea, implicații importante pentru proiectarea rațională a combinațiilor TTFields-chimioterapie și programarea medicamentelor, deoarece asigurarea TTFields livrat înainte de administrarea medicamentului ar putea ajuta la optimizarea răspunsului terapeutic (de exemplu, ieșirea poate fi benefică pentru a întârzia dozele de medicamente până la câteva ore după pauzele programate). în terapia TTFields).

O prezentare generală și o actualizare a studiilor clinice TTFields

Peisajul în curs de dezvoltare al studiilor clinice care evaluează terapia TTFields pentru tratarea tumorilor intracraniene și extracraniene a susținut până în prezent aprobările FDA (și un marcaj CE european pentru Optune) pentru indicațiile de glioblastom și mezoteliom recurent și nou diagnosticat (discutate mai jos). În plus, peste 25 de studii clinice înregistrate care evaluează TTFields sunt active în prezent. ⁹⁹

GBM recurent

Din 2006 până în 2009, 237 de pacienți cu GBM recurent au fost înrolați într-un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-11, primul studiu de fază 3 care a investigat eficacitatea TTFields ca monoterapie la om) și tratați fie cu TTFields (120 de pacienți) sau numai chimioterapie (117 pacienţi). Obiectivul primar a fost OS, iar obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS), supraviețuirea la un an, calitatea vieții (QoL) și siguranța/toxicitatea. Deși nu a existat o diferență semnificativă în OS sau SSP la pacienții tratați cu TTFields în comparație cu grupul de control cu ​​chimioterapie (6,6 vs 6,0 luni și, respectiv, 2,2 vs 2,1 luni), s-a ajuns la concluzia că terapia cu TTFields este la fel de eficientă ca chimioterapia la alegerea medicului în tratamentul GBM recurent, cu beneficiile suplimentare ale mai puține evenimente adverse severe și îmbunătățirea generală a QoL.²⁰ Rezultatele studiului EF-11 au condus la aprobarea de către FDA a TTFields ca tratament pentru recurența GBM în urma chimioterapiei standard de îngrijire. ²¹

GBM nou diagnosticat

Între 2009 și 2014, un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-14) a înrolat pacienți pentru a primi fie TTFields plus TMZ adjuvant (466 pacienți) fie TMZ singur (229 pacienți). Toți pacienții au finalizat radioterapia inițială cu TMZ concomitent înainte de randomizare. Obiectivul principal al studiului a fost PFS. Obiectivul secundar a fost OS, cu obiective exploratorii suplimentare, inclusiv PFS la 6 luni, QoL și funcția cognitivă. TTFields cu TMZ au crescut semnificativ atât PFS, cât și OS ale pacienților cu GBM nou diagnosticați cu 2,7 luni (6,7 vs 4,0 luni, P  < 0,001) și 4,9 luni (20,9 vs 16,0 luni, P = 0,004), respectiv, comparativ cu tratamentul cu TMZ singur. La doi ani de la începerea studiului, 43% dintre pacienții randomizați pentru a primi tratament cu TTFields plus TMZ erau încă în viață, comparativ cu 29% în grupul doar cu TMZ. Adăugarea de TTFields la TMZ nu a compromis QoL sau a crescut rata evenimentelor adverse grave. ¹⁶ În urma rezultatelor studiului EF-14, FDA a aprobat TTFields împreună cu TMZ concomitent pentru tratamentul GBM nou diagnosticat după rezecția maximă și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei standard de îngrijire. ²¹

Metastaze cerebrale și tumori extracraniene

Studiile clinice care evaluează impactul TTFields pentru tratarea metastazelor cerebrale de la NSCLC și o serie de alte afecțiuni maligne extracraniene (inclusiv mezoteliom, NSCLC și cancer pancreatic, ovarian, hepatic și gastric) progresează activ. Aceste studii sunt rezumate în Tabelul  1 . Deși nu este posibil să se furnizeze un comentariu detaliat asupra fiecărui studiu în cadrul acestei revizuiri, rezultatele studiului STELLAR, finalizat în 2019, ar trebui evidențiate. ¹⁰⁰Acest studiu clinic de fază 2 cu un singur braț a examinat siguranța și eficacitatea administrării continue a TTFields (>18 ore pe zi) la 150 kHz în combinație cu chimioterapie standard pentru a trata pacienții cu mezoteliom pleural malign naiv nerezecabil. Studiul a demonstrat SG mediană încurajatoare și PFS de 18,2 și, respectiv, 7,6 luni, care sunt considerate a reprezenta un progres major în comparație cu OS și PFS de 12,1 și 5,7 luni pentru controalele istorice care au primit doar chimioterapie standard. ¹⁰¹ În lumina studiului STELLAR, TTFields a primit aprobarea FDA pentru utilizare în combinație cu chimioterapie pentru tratarea mezoteliomului pleural malign în temeiul scutirii pentru dispozitive umanitare ¹⁰²(un cadru de reglementare care ajută la facilitarea aprobării dispozitivului pentru boli rare; aceasta recunoaște provocarea de a genera dovezi clinice cu o populație limitată de pacienți și, deși trebuie menținute criterii stricte de siguranță, dispozitivul poate fi scutit de anumite cerințe de eficacitate, sub rezerva unui anumit profit și restricții de utilizare). Această aprobare a stabilit terapia TTFields ca primul tratament pentru mezoteliom aprobat de FDA în peste 15 ani. Un rezumat al studiilor clinice TTFields cheie finalizate și în curs este detaliat în Tabelul  1 .Tabelul 1 Studii clinice cheie TTFields – finalizate și în curs.

Masa de dimensiuni complete

Concluzii și oportunități viitoare

Alte aplicații potențiale pentru TTFields includ extinderea populației de pacienți care primesc această terapie prin studii suplimentare pentru care datele preclinice existente și emergente susțin studii clinice (de exemplu, colorectale, renale și mamare). În plus, ar putea fi luată în considerare investigarea cancerelor care nu au fost încă studiate în contextul TTFields – cancerele hematologice, de exemplu. Mai multe studii clinice cheie în curs de desfășurare (vezi Tabelul  1) evaluarea eficacității combinării TTFields cu agenți anticancer existenți într-o gamă largă de tipuri de cancer, împreună cu creșterea datelor mecanice derivate din studii preclinice, va ajuta la clarificarea rolului TTFields în schemele de tratament și la stabilirea fezabilității de a face TTFields mai ușor disponibil într-o zonă mai largă. gamă de tipuri de cancer în anii următori. Pe măsură ce cancerele din diferite regiuni anatomice câștigă atenție, ar putea fi necesare reproiectări ale matricei de traductoare pentru a asigura livrarea optimă a TTFields în noile regiuni anatomice, menținând în același timp QoL.

Tumorile maligne pediatrice solide, inclusiv tumorile cerebrale, reprezintă un indiciu clar al necesității unor terapii anticancer mai puțin dăunătoare. ¹⁰³ Cercetările preclinice în curs de desfășurare sugerează că TTFields ar putea demonstra eficacitatea în GBM pediatric, meduloblastom și ependimom, ¹⁰⁴ în timp ce rapoartele de caz limitate/serie sugerează că tratamentul cu TTFields la copii este probabil să fie sigur. ^105 , 106 Unul dintre aceste studii a indicat că TTFields a fost tolerabil la cinci pacienți pediatrici cu gliom de grad înalt, cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dintre care trei au prezentat răspunsuri parțiale atunci când au primit TTFields împreună cu chimioterapie și/sau radiații. ¹⁰⁶Studiul utilizării TTFields pentru a îmbunătăți rezultatele și a evita morbiditatea substanțială asociată cu utilizarea chimioterapiei și radioterapiei la copii este un domeniu de investigație care ar trebui să fie prioritizat. În acest scop, un studiu inițiat de investigator (NCT03033992) care testează fezabilitatea TTFields pentru copiii cu gliom supratentorial de grad înalt recurent sau progresiv și ependimom este în desfășurare; Cu toate acestea, ar fi de dorit studii suplimentare și date de urmărire pe termen lung.

În ceea ce privește tratamentul pacienților adulți cu GBM nou diagnosticat, chiar și cu îmbunătățiri ale rezultatului după adăugarea TTFields, supraviețuirea pentru majoritatea pacienților rămâne sub 2 ani, ¹⁶ evidențiind nevoia continuă de a spori în continuare eficacitatea TTFields și chimioradioterapie actuală. Studiul EF-14 a concluzionat că conformitatea cu terapia TTFields a corelat cu îmbunătățirea OS la pacienții cu GBM. Pacienții cu o complianță de peste 90% (≥ 18 ore de TTFields zilnic) au avut un OS median de 28,7 luni de la diagnostic și o rată de supraviețuire la 5 ani de 29,3%, ⁷ și analiza bazată pe simulare a datelor EF-14 Faza 3 sugerează că doza totală de TTFields eliberată la locul tumorii se corelează puternic cu OS. ¹⁰⁷Având în vedere aceste constatări, este clar că orice metodă care ar putea crește în mod eficient timpul de utilizare a TTFields (cum ar fi portabilitatea îmbunătățită a dispozitivului clinic ¹⁰⁸ ) sau să crească intensitatea în regiunile țintă ar trebui să susțină îmbunătățiri ale eficacității terapeutice.

Datele preclinice emergente prezentate în această revizuire sugerează o rațiune mecanică puternică pentru utilizarea TTFields în combinație cu o serie de terapii țintite molecular pentru a îmbunătăți eficacitatea. Datele preclinice au arătat că inhibitorii PD-1 pot crește imunitatea antitumorală cu TTFields ⁸⁹ și susțin un studiu clinic în curs de desfășurare care investighează eficacitatea combinării inhibitorilor PD-1 cu TTFields pentru tratamentul pacienților cu NSCLC (LUNAR NCT02973789 – vezi Tabelul  1 ). A fost descrisă o stare de „BRCAness” (deficiență în BRCA sau în funcția HRR asociată) după reglarea în jos mediată de TTFields a genelor BRCA (discută mai sus). ^53 , 55Cancerele cu deficit de BRCA sunt caracterizate printr-o vulnerabilitate inerentă la inhibitorii de reparare a ruperii ADN-ului cu o singură catenă, cum ar fi inhibitorii PARP, ^109 , 110 sub conceptul de letalitate sintetică din cauza eficienței HRR afectate. ¹¹¹ Datele preclinice au arătat că TTFields și olaparib, un inhibitor de PARP1, sunt sinergizate pentru a crește distrugerea celulelor în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie. ⁶¹Studiile viitoare care combină TTFields cu inhibarea PARP, inclusiv un studiu activ (recrutarea a început la începutul anului 2020) folosind niraparib și TTFields în GBM (NCT04221503), vor fi foarte informative. De asemenea, ar trebui luată în considerare combinația TTFields cu alte procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului. În acest sens, echipa noastră investighează în mod activ combinațiile TTFields care încorporează inhibarea căii anemiei Fanconi, deoarece această cale a fost implicată în rezistența terapeutică la TMZ ^{112 , 113 , 114} și demonstrează, de asemenea, letalitatea sintetică cu pierderea BRCA. ⁶⁰

„BRCAness” indus de TTFields ar putea, de asemenea, îmbunătăți răspunsul la radioterapie. Acest efect a fost demonstrat într-un număr de proiecte de cercetare preclinice. ^{55 , 115 , 116} Prin urmare, s-ar putea presupune că administrarea simultană a TTFields cu chimioradioterapie în clinică ar trebui să maximizeze influența de modulare a răspunsului la deteriorarea ADN a TTFields și ar putea duce la un efect sinergic. În mod încurajator, un studiu pilot al TTFields concomitent cu radioterapie și TMZ la zece pacienți nou diagnosticați cu GBM a demonstrat că acest regim nu crește toxicitatea. ¹¹⁷ Acest studiu este extins într-un studiu clinic de fază 2 (NCT03869242), iar un studiu similar de fază 3 este în prezent în înregistrare (TRIDENT – vezi tabelul  1 ).). În cele din urmă, studiile viitoare ar trebui să urmărească și identificarea și caracterizarea biomarkerilor predictivi care ar putea ajuta la identificarea pacienților care beneficiază cel mai probabil de tratamentul TTFields.

După cum este evident din studiile preclinice și clinice evidențiate în această revizuire, TTFields are un potențial mare, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, de a îmbunătăți rezultatele pentru mulți pacienți diagnosticați cu o serie de tipuri de cancer. Continuarea îmbunătățirii cunoștințelor noastre despre mecanismele moleculare care stau la baza toxicității celulare bazate pe TTFields și specificității tumorii/indicelui terapeutic va ajuta, sperăm, adoptarea în continuare a acestei noi modalități și integrarea în strategiile de tratament existente și noi pentru a îmbunătăți rezultatele pentru o gamă largă de cohorte de pacienți cu cancer. .

Istoricul modificărilor

• 10 iunie 2021A fost publicată o corecție la această lucrare: https://doi.org/10.1038/s41416-021-01451-5

Referințe

1. Philips, A., Henshaw, DL, Lamburn, G. & O’Carroll, MJ Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor negativ de mediu sau de stil de viață. J. Environ. Public Health v. 2018 , 7910754 (2018).Google Academic 
2. Patel, AP, Fisher, JL, Nichols, E., Abd-Allah, F., Abdela, J., Abdelalim, A., Abraha, HN, Agius, D., Alahdab, F., Alam, T. & Allen , CA Povara globală, regională și națională a creierului și a altor cancere ale SNC, 1990-2016: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2016. Lancet Neurol . 18 , 376–393 (2019).
3. Alexander, BM, Ba, S., Berger, MS, Berry, DA, Cavenee, WK, Chang, SM și colab. Mediu global de învățare inovator adaptativ pentru glioblastom: GBM AGILE. Clin. Cancer Res. 24 , 737–743 (2018).PubMed Google Academic 
4. Ostrom, QT, Cote, DJ, Ascha, M., Kruchko, C. & Barnholtz-Sloan, JS Incidența și supraviețuirea gliomului la adulți în funcție de rasă sau etnie în Statele Unite Din 2000 până în 2014. JAMA Oncol. 4 , 1254–1262 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Stupp, R., Hegi, ME, Mason, WP, van den Bent, MJ, Taphoorn, MJ, Janzer, RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 10 , 459–466 (2009).CAS PubMed Google Academic 
6. Cancer Research UK. Abordarea cancerelor cu nevoi substanțiale nesatisfăcute: strategia noastră de cercetare. http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/our-research-strategy/tackle-cancers-with-substantial-unmet-need (2017).
7. Toms, S., Kim, C., Nicholas, G. & Ram, Z. Conformitatea crescută cu terapia câmpurilor de tratare a tumorii este un prognostic pentru supraviețuirea îmbunătățită în tratamentul glioblastomului: o analiză de subgrup a studiului de fază III EF-14. J. Neuro-Oncol. 141 , 467–473 (2019).CAS Google Academic 
8. Kirson, ED, Dbalý, V., Tovarys, F., Vymazal, J., Soustiel, JF, Itzhaki, A. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152–10157 (2007).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Kirson, ED, Gurvich, Z., Schneiderman, R., Dekel, E., Itzhaki, A., Wasserman, Y. şi colab. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 64 , 3288–3295 (2004).CAS PubMed Google Academic 
10. Moghadam, M., Firoozabadi, S. & Janahmadi, M. 50 Hz alternarea câmpurilor magnetice de frecvență extrem de joasă afectează excitabilitatea, aprinderea și forma potențialului de acțiune prin interacțiunea cu canalele ionice din neuronii melcului. Environmentalist 28 , 341–347 (2008).Google Academic 
11. Cheung, AY & Neyzari, A. Deep local hyperthermia for cancer therapy: external electromagnetic and ultrasound techniques. Cancer Res. 44 , 4736s–4744s (1984).CAS PubMed Google Academic 
12. Davies, AM, Weinberg, U. & Palti, Y. Domenii de tratare a tumorilor: o nouă frontieră în terapia cancerului. Ann. NY Acad. Sci. 1291 , 86–95 (2013).PubMed Google Academic 
13. Eilon, DK, Vladimír, D., František, T., Josef, V., Jean, FS, Aviran, I. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152 (2007).Google Academic 
14. Cohen, MH, Johnson, JR & Pazdur, R. Rezumatul aprobării medicamentelor pentru administrarea de alimente și medicamente: temozolomidă plus radioterapie pentru tratamentul glioblastomului multiform nou diagnosticat. Clin. Cancer Res. 11 , 6767–6771 (2005).
15. Kesari, S. & Ram, Z. Domenii de tratare a tumorilor plus chimioterapie versus chimioterapie singura pentru glioblastom la prima recurenta: o analiza post-hoc a studiului EF-14. CNS Oncol. 6 , 185–193 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
16. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, A., Read, W., Steinberg, DM, Lhermitte, B. și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. Asooc. 318 , 2306–2316 (2017).CAS Google Academic 
17. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, AA, Kesari, S., Steinberg, DM, Toms, SA și colab. Terapia de întreținere cu câmpuri de tratare a tumorilor plus temozolomidă vs temozolomidă singură pentru glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. conf. univ. 314 , 2535–2543 (2015).CAS Google Academic 
18. Zhu, JJ, Demireva, P., Kanner, AA, Pannullo, S., Mehdorn, M., Avgeropoulos, N. și colab. Calitatea vieții legate de sănătate, screening-ul cognitiv și starea funcțională într-un studiu randomizat de fază III (EF-14) a câmpurilor de tratare a tumorii cu temozolomidă, comparativ cu temozolomidă în monoterapie în glioblastomul nou diagnosticat. J. Neuro-Oncol. 135 , 545–552 (2017).CAS Google Academic 
19. Mrugala, MM, Engelhard, HH, Dinh Tran, D., Kew, Y., Cavaliere, R., Villano, JL et al. Experiență de practică clinică cu sistemul NovoTTF-100A pentru glioblastom: Setul de date din registrul pacienților (PRIDe). Semin. Oncol. 42 , e33–e43 (2015).Google Academic 
20. Stupp, R., Wong, ET, Kanner, AA, Steinberg, D., Engelhard, H., Heidecke, V. şi colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. EURO. J. Cancer 48 , 2192–2202 (2012).PubMed Google Academic 
21. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Aprobare înainte de comercializare (PMA): Optune. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P100034S013 (2020).
22. Chaudhry, A., Benson, L., Varshaver, M., Farber, O., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. Sistemul NovoTTF (TM)-100A (câmpuri de tratare a tumorilor) planificarea matricei de traductoare pentru glioblastom: un studiu de utilizare a sistemului NovoTAL (TM). Lumea J. Surg. Oncol. 13 , 316 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
23. Lacouture, M., Davis, ME, Elzinga, G., Butowski, N., Tran, D., Villano, J. şi colab. Caracteristicile și gestionarea evenimentelor dermatologice cu sistemul novoTTF-100A, un nou dispozitiv anti-mitotic pentru tratamentul glioblastomului recurent (rGBM). Neuro. Oncol. 15 , 229–229 (2013).Google Academic 
24. Novocure. Formularul S-1 declarație de înregistrare în conformitate cu Securities Act din 1933: Novocure Limited: Securities and Exchange Commission din Statele Unite. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1645113/000119312515308245/d940664ds1.htm (2015).
25. Novocure. Informarea pacientului și manualul de operare. https://www.optune.com/content/pdfs/Optune_PIOM_8.5×11.pdf (2019).
26. William, W., Yeun, Mi. Y., Ashley, K., Martin, C., Marjolaine, G.-L., Patrick, G.-S. et al. Evaluarea costurilor asociate cu evenimentele adverse la pacienții cu cancer. PLoS ONE 13 , e0196007 (2018).Google Academic 
27. Bernard-Arnoux, F., Lamure, M., Ducray, F., Aulagner, G., Honnorat, J. & Armoiry, X. Cost-eficiența terapiei câmpurilor de tratare a tumorii la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro. Oncol. 18 , 1129–1136 (2016).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
28. Connock, M., Auguste, P., Dussart, C., Guyotat, J. & Armoiry, X. Cost-eficacitatea câmpurilor de tratare a tumorii adăugate la temozolomidă de întreținere la pacienții cu glioblastom: o evaluare actualizată folosind un model de supraviețuire partiționat. J. Neuro-Oncol. 143 , 605–611 (2019).CAS Google Academic 
29. Guzauskas, GF, Pollom, EL, Stieber, VW, Wang, BCM & Garrison, LP Jr. Domenii de tratare a tumorilor și temozolomidă de întreținere pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu cost-eficacitate. J. Med. Eco. 22 , 1006–1013 (2019).PubMed Google Academic 
30. Porter, KR, McCarthy, BJ, Berbaum, ML & Davis, FG Supraviețuirea condiționată a tuturor pacienților cu tumori cerebrale primare în funcție de vârstă, comportament și histologie. Neuroepidemiologie 36 , 230–239 (2011).PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Larkin, J., Hatswell, AJ, Nathan, P., Lebmeier, M. & Lee, D. Impactul prezis al utilizării ipilimumabului asupra supraviețuirii în melanomul avansat sau metastatic tratat anterior în Marea Britanie. PLoS ONE 10 , e0145524 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
32. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Ipilimumab pentru melanom avansat (nerezecabil sau metastatic) tratat anterior: îndrumări și linii directoare (TA268). https://www.nice.org.uk/guidance/ta268 (2012).
33. McCabe, C., Claxton, K. & Culyer, A. Pragul de rentabilitate NICE. Pharmacoeconomics 26 , 733–744 (2008).PubMed Google Academic 
34. Taylor, C. & Jan, S. Evaluarea economică a medicamentelor. Aust. Prescr. 40 , 76–78 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
35. Novocure. Novocure raportează statisticile operaționale și rezultatele financiare pentru 2015. https://www.novocure.com/novocure-reports-2015-operating-statistics-and-financial-results/ (2016).
36. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2019 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results-and-provides-company-update/ (2020).
37. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2018 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2018-financial-results-and-provides-company-update/ (2019).
38. Mehta, M., Wen, P., Nishikawa, R., Reardon, D. & Peters, K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați. Crit. Rev. Oncol. Hemat. 111 , 60–65 (2017).CAS Google Academic 
39. Wick, W. TTFields: de unde vine tot scepticismul? Neuro. Oncol. 18 , 303–305 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
40. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Tumorile cerebrale (primare) și metastazele cerebrale la adulți Ghidul NICE [NG99]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng99 (2018).
41. Lavy Shahaf, G., Giladi, M., Schneiderman, R., Kinzel, A., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. P04.17 Răspunsul liniilor de celule canceroase la câmpurile de tratare a tumorii: rezultatele unei meta-analize. Neuro. Oncol. 20 , iii282–iii282 (2018).PubMed Central Google Academic 
42. Kline-Smith, S. & Walczak, CE Ansamblul fusului mitotic și segregarea cromozomilor: Reorientarea asupra dinamicii microtubulilor. Mol. Celulă. 15 , 317–327 (2004).CAS PubMed Google Academic 
43. Moshe, G., Rosa, SS, Tali, V., Yaara, P., Mijal, M., Roni, B. și colab. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci. Rep. 5 , 18046 (2015).Google Academic 
44. Joshua, JT, Jordane, P., Jack, AT & Eric, TW Răspunsul lui Tubulin la câmpurile electrice externe prin simulări de dinamică moleculară. PLoS ONE 13 , e0202141 (2018).Google Academic 
45. Andrea, M. & Kevin, HG Punctul de control al axului: perspective structurale în semnalizarea dinamică. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 3 , 731 (2002).Google Academic 
46. Nidhi, G., Aaron, Y., Talia, SH, Sze Xian, L., Eric, TW și Kenneth, DS Câmpurile de tratare a tumorilor perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).Google Academic 
47. Kessler, AF, Frömbling, GE, Gross, F., Hahn, M., Dzokou, W., Ernestus, R.-I. et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Dis. 4 , 77 (2018).Google Academic 
48. Schulze, VK, Klar, U., Kosemund, D., Wengner, AM, Siemeister, G., Stöckigt, D. și colab. Tratarea cancerului prin abrogarea punctului de control al ansamblului fusului: descoperirea a doi candidați clinici, BAY 1161909 și BAY 1217389, care vizează kinaza MPS1. J. Med. Chim. 63 , 8025–8042 (2020).CAS PubMed Google Academic 
49. Field, CM, Coughlin, M., Doberstein, S., Marty, T. & Sullivan, W. Caracterizarea mutanților de anilină dezvăluie roluri esențiale în localizarea septinei și integritatea membranei plasmatice. Dezvoltare 132 , 2849–2860 (2005).CAS PubMed Google Academic 
50. Spiliotis, ET, Kinoshita, M. & Nelson, WJ. O schelă mitotică de septin necesară pentru congresarea și segregarea cromozomilor de mamifere. Science 307 , 1781–1785 (2005).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
51. Paul, F., Eric, H., Michael, L., Mena, K., Paknoosh, P. & Alisa, P. Un complex de anilină-Ect2 stabilizează microtubulii fusului central de la cortex în timpul citokinezei. PLoS ONE 7 , e34888 (2012).Google Academic 
52. Goldbach, P., Wong, R., Beise, N., Sarpal, R., Trimble, WS & Brill, JA Stabilizarea inelului de actomiozină permite citokineza spermatocitelor în Drosophila. Mol. Biol. Celula 21 , 1482–1493 (2010).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
53. Giladi, M., Munster, M., Schneiderman, RS, Voloshin, T., Porat, Y., Blat, R. şi colab. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat. Oncol. 12 , 206 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
54. Kim, E., Song, H., Yoo, S. și Yoon, M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 7 , 65125–65136 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
55. Karanam, NK, Srinivasan, K., Ding, L., Sishc, B., Saha, D. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și reducerea ADN-ului dublu catenar capacitatea de reparare a ruperii în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 8 , e2711 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
56. Davies, AA, Masson, J.-Y., McIlwraith, MJ, Stasiak, AZ, Stasiak, A., Venkitaraman, AR și colab. Rolul BRCA2 în controlul recombinării RAD51 și al proteinei de reparare a ADN-ului. Mol. Cell 7 , 273–282 (2001).CAS PubMed Google Academic 
57. Scully, R., Chen, J., Plug, A., Xiao, Y., Weaver, D., Feunteun, J. și colab. Asocierea BRCA1 cu Rad51 în celulele mitotice și meiotice. Cell 88 , 265-275 (1997).CAS PubMed Google Academic 
58. Venkitaraman, AR Funcțiile BRCA1 și BRCA2 în răspunsul biologic la deteriorarea ADN-ului. J. Cell Sci. 114 , 3591–3598 (2001).CAS PubMed Google Academic 
59. Mason, JM, Chan, YL, Weichselbaum, RW & Bishop, DK Roluri non-enzimatice ale RAD51 uman la furcile de replicare blocate. Nat. comun. 10 , 4410 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
60. Kais, Z., Rondinelli, B., Holmes, A., O’leary, C., Kozono, D, D’andrea Alan d. et al. FANCD2 menține stabilitatea furcii în tumorile cu deficiență de BRCA1/2 și promovează repararea alternativă a ADN-ului final. Cell Rep. 15 , 2488–2499 (2016).
61. Karanam, NK, Hao-Ding, L., Aroumougame, A. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: implicații pentru terapia cancerului. Transl. Res . 217 , 33–46 (2020).
62. Quinet, A., Carvajal-Maldonado, D., Lemacon, D. & Vindigni, A. Analiza fibrelor ADN: mind the gap! Metodă. Enzimol. 591 , 55–82 (2017).CAS Google Academic 
63. Luke, AY, Ricardo, JA, Nilisha, P., Colleen, CC, Joshua, AK, Rajika, LP și colab. Un model structural și dinamic pentru asamblarea proteinei de replicare A pe ADN monocatenar. Nat. comun. 9 , 1–14 (2018).Google Academic 
64. Belotserkovskii, BP, Tornaletti, S., D’souza, AD & Hanawalt, Generarea buclei R PC în timpul transcripției: formarea, procesarea și rezultatele celulare. DNA Repair 71 , 69–81 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
65. Pearl, LH, Schierz, AC, Ward, SE, Al-Lazikani, B. și Pearl, FM Oportunități terapeutice în cadrul răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nat. Rev. Cancer 15 , 166–180 (2015).CAS PubMed Google Academic 
66. Rominiyi, O., Gomez-Roman, N., Lad, N., Al-Tamimi, Y., Jellinek, D., Chalmers, A. et al. Evaluarea preclinică a combinațiilor care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în modele 2D și 3D de celule stem de glioblastom [rezumat]. Neuro. Oncol. 20 , iii297 (2018).PubMed Central Google Academic 
67. Yun, CW & Lee, SH Rolurile autofagiei în cancer. Int. J. Mol. Sci. 19 , 3466 (2018).PubMed Central Google Academic 
68. Shteingauz, A., Porat, Y., Voloshin, T., Schneiderman, RS, Munster, M., Zeevi, E. şi colab. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorii (TTFields). Moartea celulară Dis. 9 , 1074 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
69. Kim, EH, Jo, Y., Sai, S., Park, MJ, Kim, JY, Kim, JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 38 , 6630–6646 (2019).CAS PubMed Google Academic 
70. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R. & Roth, P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele preclinice de gliom. Moartea celulară Dis. 8 , e2753 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
71. Tanida, I., Ueno, T. & Kominami, E. LC3 și autofagie. Metode Mol. Biol. 445 , 77–88 (2008).CAS PubMed Google Academic 
72. Saori, RY & Noboru, M. Monitorizarea și măsurarea autofagiei. Int. J. Mol. Sci. 18 , 1865 (2017).Google Academic 
73. Orhon, I. & Reggiori, F. Teste pentru a monitoriza progresia autofagiei în culturile celulare. Celulele . 6 , 20 (2017).
74. Mauthe, M., Orhon, I., Rocchi, C., Zhou, X., Luhr, M., Hijlkema, K.-J. et al. Clorochina inhibă fluxul autofagic prin scăderea fuziunii autofagozom-lizozom. Autophagy 14 , 1435–1455 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
75. Inoue, T., Nakayama, Y., Li, Y., Matsumori, H., Takahashi, H., Kojima, H. şi colab. Knockdown SIRT 2 crește autofagia bazală și previne moartea după alunecare prin prelungirea anormală a opririi mitotice care este indusă de inhibitorii de microtubuli. FEBS J. 281 , 2623–2637 (2014).CAS PubMed Google Academic 
76. Holdgaard, SG, Cianfanelli, V., Pupo, E., Lambrughi, M., Lubas, M., Nielsen, JC et al. Autofagia selectivă menține integritatea centrozomului și mitoza precisă prin rotația sateliților centriolari. Nat. comun. 10 , 4176 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
77. Paquette, M., El-Houjeiri, L. & Pause, A. căile mTOR în cancer și autofagie. Cancers 10 , 18 (2018).PubMed Central Google Academic 
78. Garcia, D. & Shaw, RJ AMPK: mecanisme de detectare a energiei celulare și restabilire a echilibrului metabolic. Mol. Celula 66 , 789–800 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
79. Gera, N., Yang, A., Holtzman, TS, Lee, SX, Wong, ET & Swanson, KD Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
80. Chen, Z. & Hambardzumyan, D. Micromediul imunitar în subtipurile de glioblastom. Față. Imunol. 9 , 1004 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
81. Wang, N., Liang, H. & Zen, K. Mecanismele moleculare care influențează echilibrul de polarizare m1-m2 al macrofagelor. Față. Imunol. 5 , 614–614 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
82. Arango Duque, G. & Descoteaux, A. Citokine macrofage: implicarea în imunitate și boli infecțioase. Față. Imunol. 5 , 491–491 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
83. Tripathi, P., Tripathi, P., Kashyap, L. & Singh, V. Rolul oxidului nitric în reacțiile inflamatorii. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 51 , 443-452 (2007).
84. Park, J.-I., Song, K.-H., Jung, S.-Y., Ahn, J., Hwang, S.-G., Kim, J. și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-κB/MAPK. Tehnol. Cancer Res. T https://doi.org/10.1177/1533033819868225 (2019).Articol Google Academic 
85. Tan, H.-Y., Wang, N., Li, S., Hong, M., Wang, X. & Feng, Y. Speciile reactive de oxigen în polarizarea macrofagelor: reflectând rolul său dublu în progresia și tratamentul uman . Dis. Oxid. Med. 2016 , 2795090 (2016).Google Academic 
86. Ting, L., Lingyun, Z., Donghyun, J. și Shao-Cong, S. Semnalizarea NF-κB în inflamație. Transduct de semnal. Gudron. 2 , 17023 (2017).Google Academic 
87. Brown, NF, Carter, TJ, Ottaviani, D. & Mulholland, P. Harnessing the immune system in glioblastom. Br. J. Cancer 119 , 1171–1181 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
88. Kirson, ED, Giladi, M., Gurvich, Z., Itzhaki, A., Mordechovich, D., Schneiderman, RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin. Exp. Metastasis 26 , 633–640 (2009).PubMed PubMed Central Google Academic 
89. Voloshin, T., Kaynan, N., Davidi, S., Porat, Y., Shteingauz, A., Schneiderman, RS et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol. Imun. 69 , 1191–1204 (2020).CAS Google Academic 
90. Jiang, X., Wang, J., Deng, X., Xiong, F., Ge, J., Xiang, B. și colab. Rolul micromediului tumoral în evadarea imună a tumorii mediată de PD-L1/PD-1. Mol. Cancer 18 , 10 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
91. Weinberg, U., Farber, O., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson, E. Câmpuri de tratare a tumorilor (150 kHz) concomitent cu tratamentul standard de îngrijire pentru stadiul 4 de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) după insuficiență de platină: studiul LUNAR de fază III [Abstract CT173]. Cancer Res . 79 (2019).
92. Birch, JL, Strathdee, K., Gilmour, L., Vallatos, A., McDonald, L., Kouzeli, A. şi colab. Un nou inhibitor cu molecule mici de MRCK previne invazia condusă de radiații în glioblastom. Cancer Res. 78 , 6509–6522 (2018).CAS PubMed Google Academic 
93. Singh, SK, Hawkins, C., Clarke, ID, Squire, JA, Bayani, J., Hide, T. și colab. Identificarea celulelor inițiatoare de tumori cerebrale umane. Nature 432 , 396–401 (2004).CAS PubMed Google Academic 
94. Bao, S., Wu, Q., McLendon, RE, Hao, Y., Shi, Q., Hjelmeland, AB și colab. Celulele stem de gliom promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nature 444 , 756–760 (2006).CAS PubMed Google Academic 
95. Prager, BC, Bhargava, S., Mahadev, V., Hubert, CG & Rich, JN Celulele stem de glioblastom: conducerea rezilienței prin haos. Trends Cancer 6 , 223–235 (2020).PubMed PubMed Central Google Academic 
96. Szachowicz-Petelska, B., Figaszewski, Z. & Lewandowski, W. Mecanisme de transport prin membranele celulare ale complexelor conținute în medicamentele antitumorale. Int. J. Pharm . 222 , 169–182 (2001).
97. Chang, E., Patel, CB, Pohling, C., Young, C., Song, J., Flores, TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 4 , 113 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
98. Kessler, AF, Salvador, E., Domröse, D., Burek, M., Schaeffer, C., Tempel Brami, C. și colab. Integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este afectată de câmpurile de tratare a tumorii (TTFields) in vitro și in vivo. Int. J. Radiat. Oncol. 105 , S162–S163 (2019).Google Academic 
99. Biblioteca Națională de Medicină a NIH SUA. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov (2020).
100. Ceresoli, GL, Aerts, JG, Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S., van Meerbeeck, JP et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 20 , 1702–1709 (2019).CAS PubMed Google Academic 
101. Vogelzang, NJ, Rusthoven, JJ, Symanowski, J., Denham, C., Kaukel, E., Ruffie, P. şi colab. Studiu de fază III al pemetrexedului în combinație cu cisplatină versus cisplatină în monoterapie la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J. Clin. Oncol. 21 , 2636–2644 (2003).CAS PubMed Google Academic 
102. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Sistem NovoTTF™-100L -H180002. https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/novottftm-100l-system-h180002 (2019).
103. Adamson, PC Îmbunătățirea rezultatului pentru copiii cu cancer: Dezvoltarea de noi agenți vizați. CA Cancer J. Clin. 65 , 212–220 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
104. Branter, J., Estevez-Cebrero, M., Grundy, R., Basu, S. & Smith, S. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) au efecte antiproliferative asupra liniilor celulare de tumori cerebrale pediatrice de grad înalt [Rezumat 4637]. Cancer Res. 78 , 4637 (2018).Google Academic 
105. O’Connell, D., Shen, V., Loudon, W. & Bota, DA Primul raport privind utilizarea câmpurilor de tratare a tumorii în combinație cu bevacizumab la un pacient pediatric: un raport de caz. CNS Oncol. 6 , 11–18 (2017).PubMed Google Academic 
106. Green, AL, Mulcahy Levy, JM, Vibhakar, R., Hemenway, M., Madden, J., Foreman, N. și colab. Câmpuri de tratare a tumorilor în gliomul pediatric de grad înalt. Copil. Nerv. Syst. 33 , 1043–1045 (2017).Google Academic 
107. Ballo, MT, Urman, N., Lavy-Shahaf, G., Grewal, J., Bomzon, Z. & Toms, S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o simulare numerică la scară largă -analiza bazată pe date din studiul randomizat de fază 3 EF-14. Int. J. Radiat. Oncol. 104 , 1106–1113 (2019).Google Academic 
108. Kinzel, A., Ambrogi, M., Varshaver, M. & Kirson, ED Domenii de tratare a tumorilor pentru tratamentul glioblastomului: satisfacția pacientului și conformitatea cu sistemul Optune® de a doua generație. Clin. Med. Perspective: Oncol. 13 , 1–7 (2019).Google Academic 
109. Bryant, HE, Schultz, N., Thomas, HD, Parker, KM, Flower, D., Lopez, E. și colab. Uciderea specifică a tumorilor cu deficit de BRCA2 cu inhibitori ai polimerazei poli(ADP-riboză). Nature 434 , 913–917 (2005).CAS PubMed Google Academic 
110. Farmer, H., McCabe, N., Lord, CJ, Tutt, AN, Johnson, DA, Richardson, TB și colab. Dirijarea defectului de reparare a ADN-ului în celulele mutante BRCA ca strategie terapeutică. Nature 434 , 917–921 (2005).CAS PubMed Google Academic 
111. Helleday, T. Mecanismul de bază pentru letalitatea sintetică PARP și BRCA: clarificarea neînțelegerilor. Mol. Oncol. 5 , 387–393 (2011).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
112. Patil, AA, Sayal, P., Depondt, M.-L., Beveridge, RD, Roylance, A., Kriplani, DH și colab. Re-exprimarea FANCD2 este asociată cu gradul de gliom și inhibarea chimică a căii Anemia Fanconi sensibilizează glioamele la agenți chimioterapeutici. Oncotarget 5 , 6414 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
113. Rominiyi, O., Myers, K., Gomez-Roman, N., Lad, N., Dar, D., Jellinek, D. și colab. RDNA-12. Calea anemiei Fanconi (FA) și glioblastom: o nouă bază pentru combinațiile țintite de răspuns la deteriorarea ADN [Resum RNDA-12]. Neuro. Oncol. 21 , vi209–vi209 (2019).
114. MacLeod, G., Bozek, DA, Rajakulendran, N., Monteiro, V., Ahmadi, M., Steinhart, Z. şi colab. Ecranele CRISPR-Cas9 la nivel de genom expun vulnerabilități genetice și mecanisme de sensibilitate la temozolomidă în celulele stem de glioblastom. Cell Rep. 27 , 971–986.e979 (2019).CAS PubMed Google Academic 
115. Li, T., Shukla, G., Peng, C., Lockamy, V., Liu, H. & Shi, W. Impactul dozimetric al unui dispozitiv de câmpuri de tratare a tumorii pentru pacienții cu glioblastom supuși radioterapiei simultane. Față. Oncol. 8 , 51 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
116. Straube, C., Oechsner, M., Kampfer, S., Scharl, S., Schmidt-Graf, F., Wilkens, JJ și colab. Impactul dozimetric al matrițelor de traductoare în câmpul de tratare a tumorilor (TTField) asupra planurilor de tratament pentru glioblastoame – un studiu de planificare. Radiat. Oncol. 13 , 31 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
117. Grossman, R., Limon, D., Bokstein, F., Harosh, CB & Ram, Z. Studiu randomizat de fază II din domeniile de tratare a tumorilor plus radioterapie plus temozolamidă comparativ cu radioterapie plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat [Rezumat ]. Cancer Res. 79 , CT203 (2019).Google Academic 
118. Mehta, M., Gondi, V., Ahluwalia, M. & Brown, P. Radiochirurgie urmată de câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) pentru metastazele cerebrale (1-10) de la NSCLC în studiul de fază III METIS. Ann. Oncol . 30 , v659 (2019).
119. Pless, M., Droege, C., Von Moos, R., Salzberg, M. & Betticher, D. Un studiu de fază I/II de terapie pe câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru plămânul avansat cu celule non-mici cancer. Lung Cancer 81 , 445–450 (2013).PubMed Google Academic 
120. Ceresoli, G., Aerts, J., Madrzak, J., Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S. et al. STELLAR — rezultatele finale ale unui studiu de fază 2 a TTFields cu chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign. J. Thorac. Oncol. 13 , S397–S398 (2018).Google Academic 
121. Hanna, N., Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F., von Pawel, J. și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior cu chimioterapie. J. Clin. Oncol. 22 , 1589–1597 (2004).CAS PubMed Google Academic 
122. Rivera, F., Benavides, M., Gallego, J., Guillen-Ponce, C., Lopez-Martin, J. & Kung, M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 19 , 64–72 (2019).CAS PubMed Google Academic 
123. Von Hoff, DD, Ervin, T., Arena, FP, Chiorean, EG, Infante, J., Moore, M. et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 369 , 1691–1703 (2013).Google Academic 
124. Picozzi, V., Weinberg, U., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson E. PANOVA-3: un studiu de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor cu nab-paclitaxel și gemcitabină pentru tratamentul de primă linie al pancreaticului local avansat adenocarcinom (LAPC) [Rezumat P-260]. Ann. Oncol . 30 , mdz155-259 (2019).
125. Vergote, I., von Moos, R., Manso, L., Van Nieuwenhuysen, E., Concin, N. & Sessa, C. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol. Oncol. 150 , 471–477 (2018).CAS PubMed Google Academic 
126. Hanker, LC, Loibl, S., Burchardi, N., Pfisterer, J., Meier, W., Pujade-Lauraine, E. şi colab. Impactul terapiei de linia a doua până la a șasea asupra supraviețuirii cancerului ovarian recidivat după terapia primară pe bază de taxan/platină. Ann. Oncol. 23 , 2605–2612 (2012).CAS PubMed Google Academic 
127. Kirson, ED, Giladi, M., Bomzon, Z., Weinberg, U. & Farber, O. INNOVATE-3: studiu internațional randomizat de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru tratamentul platinei -cancer ovarian rezistent [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 36 , TPS5614 (2018).Google Academic 
128. Grosu, A., Gkika, E., Brunner, TB, Thimme, R. & Weinberg, U. Studiu HEPANOVA de faza II a domeniilor de tratare a tumorilor concomitent cu sorafenib pentru carcinomul hepatocelular avansat [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 37 , TPS470 (2019).Google Academic 

Descărcați referințe

Informatia autorului

Note de autor

1. Acești autori au contribuit în mod egal: Ola Rominiyi, Aurelie Vanderlinden

Autori și afilieri

1. Weston Park Cancer Centre, Departamentul de Oncologie și Metabolism, Universitatea din Sheffield Medical School, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi, Aurelie Vanderlinden și Spencer James Collis
2. Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Royal Hallamshire, Spitalele didactice Sheffield NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi & Yahia Al-Tamimi
3. Departamentul de Oncologie Clinică, Weston Park Hospital, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieSusan Jane Clenton și Caroline Bridgewater

Contribuții

OR și SpJC au conceptualizat revizuirea. AV, OR și SpJC au contribuit la scrierea primelor proiecte ale lucrării. Toți autorii au contribuit la scrierea, revizuirea și editarea lucrării.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Ola Rominiyi sau Spencer James Collis .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor

Nu se aplică.

Interese concurente

OR și SpJC sunt beneficiari ai unui sistem Inovitro™ (împrumutat de la Novocure) și participă la întâlnirea anuală a utilizatorilor Inovitro™ găzduită de Novocure. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informații de finanțare

SAU și SpJC recunosc sprijinul financiar din partea Colegiului Regal al Chirurgilor, Neurocare, Yorkshires Brain Tumor Charity (fostă BTRS) și Brain Tumor Charity. SAU, SpJC și CB recunosc sprijinul financiar din partea Sheffield Hospitals Charity. SAU, AV, YAT și SpJC sunt susținute de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield / Facilitatea de Cercetare Clinică NIHR Sheffield și toți autorii doresc să recunoască sprijinul financiar amabil pentru a acoperi costurile de publicare oferite de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield. Opiniile exprimate sunt ale autorilor și nu neapărat cele ale NHS, NIHR sau Departamentul de Sănătate și Asistență Socială.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Rominiyi, O., Vanderlinden, A., Clenton, SJ și colab. Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare. Br J Cancer 124 , 697–709 (2021). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5

Descărcați citarea

• Primit02 aprilie 2020
• Revizuit16 septembrie 2020
• Admis05 octombrie 2020
• Publicat04 noiembrie 2020
• Data emiterii16 februarie 2021
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5

hipertermie modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă în tratamentul glioblastomului recurent

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).

Proiecta

O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.

Rezultate

Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.

Punctele forte și limitele acestui studiu

• Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
• Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
• Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
• Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.

Mergi la:

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. ^{1 2} În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. ³ Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. ⁴ La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. ⁵

Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. ⁶ Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), ⁷ deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. ⁸ Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), ^{9 10} include temozolomidă (TMZ) cu ​​agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m ² timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). ³ Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.^{9 10} Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o ^{metiltransferază O6} -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, ¹¹ și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, ⁸ TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). ¹²

Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului ⁷ MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. ¹³ Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, ¹⁴poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). ^{12 15} Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. ¹² Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) ¹⁶de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. ¹²

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. ^17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt ²¹ , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. ⁵

Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, ^22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, ^27-30 , ficatul ^31-33 . pancreas, ^{34 35} col uterin, ^{36 37} sân, ³⁸ esofag, ³⁹ cancer colorectal, ^40–43 ascita malignă ⁴⁴ și sarcoame ale țesuturilor moi. ^{45 46} Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor ^{27 36} și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.^{23 40 47}

mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. ⁴⁸ mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). ^49–53

Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare ⁵⁴ , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign ⁵⁵ , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice ⁵⁶ și imagistica cu densitate de curent. ^{57 58} Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm ⁵⁹ vs 14–18 cm numai ⁶⁰în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. ⁶¹

Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. ⁴⁸ Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. ⁶²

Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar ⁶³ ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . ^{64 65} Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. ⁶⁶ S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. ⁶⁷ Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. ⁶⁸

Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea ⁶⁹ de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. ^70–75 Într-un studiu de fază III, ⁷⁶ TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.

Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie ^77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. ⁸¹ Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară ⁸² (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ⁾ este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ ^cm2 . ⁸³

Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), ⁸⁴ care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. ⁸⁵ Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f ² ) ⁸⁶ (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. ⁸⁷ De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului ⁸⁸ prin „rezonanță stocastică”. ⁸⁹Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. ⁸⁷

O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. ⁵⁴ Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. ⁹⁰

Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare ^91-93 și acidificarea. ^94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în ​​peliculele bacteriene ⁹⁷si faza planctonica ⁹⁸ ; dielectroforeza, ⁹⁹ afectarea funcției mitocondriale ¹⁰⁰ și distrugerea lizozomilor. ¹⁰¹

Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, ¹⁰² există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, ¹⁰³ ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență ¹⁰⁴ ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine ​​polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia ^{β103 .}), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). ¹⁰² Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). ¹⁰⁵

Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică ⁹⁸ , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic ⁷¹ ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea ⁷² ) sau la fenomene de rezonanță. ¹⁰⁶ De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului ^{107 108} și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) ¹⁰⁹ .

Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), ¹¹⁰ care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. ¹¹¹ S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. ^111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, ^{114 115} care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. ^{116 117} Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. ^{111 118–120}Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, ^{121 122} și reorganizarea citoscheletului ¹⁰⁷ sunt raportate pentru mEHT.

Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al ²³inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.

Mergi la:

Materiale și metode

Obiective

Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.

Întrebări ale studiului

• MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
• Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?

Design de probă

Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț ²³ (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.

Criterii de includere și excludere

Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.

Rezultate

Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:

• MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
• Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
• Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.

Nu au fost utilizate rezultate surogat.

Intervenţie

Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 ^/ zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt ​​sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.

figura 1

Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.

Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii

Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. ¹²³ Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.

metode statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, ¹²⁴ riscuri relative (RR) și OR conform Altman, ¹²⁵ diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, ¹²⁶ produs al mediilor conform Goodman, ¹²⁷ raport al mediilor conform Fieller ^{128 129} pentru medii independente și prin aproximarea Taylor ¹³⁰ pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. ¹³¹A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. ¹³² Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală ¹³³ ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ ² conform Campbell-Richardson. ¹³⁴ Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, ¹³⁵ și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri ¹³⁶), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.

Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. ¹³⁷ SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, ¹³⁸ și semnificația diferențelor prin testul log-rank. ¹³⁹ Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. ¹⁴⁰

Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al ¹³² și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. ¹⁴¹ Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I ^{2 . 142} Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.

Analiza efectului-tratament

ETA a fost efectuată conform propriului algoritm ¹⁴³ cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al ¹⁴⁴ pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. ¹³⁵

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp001.pdf

Evaluarea economică

Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). ^145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.

Raportare

SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. ¹⁵⁰ Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). ¹⁵¹

Mergi la:

Rezultate

Fluxul pacienților

Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.

Cutie

Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)

Total pacienti: 153

• (C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
  • OMS II: 8
    • Astrocitom: 4
    • Gliom mixt: 4
  • OMS III: 39
    • Astrocitom: 34
    • Gliom mixt: 3
    • Ependimom: 1
    • Oligodendrogliom: 1
  • OMS III-IV: 4
    • Astrocitom: 3
    • Gliom intratentorial: 1
  • OMS IV: 87
    • Glioblastom: 81
      • Vârsta >20 ani: 75
      • Vârsta <20 ani: 6
    • Gliosarcom: 1
    • Meduloblastom: 3
    • Tumora neuroectodermală primitivă: 1
• (D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
• (C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
  • Adenocarcinom: 12
    • MN de sân: 7
    • MN de bronhie și plămân: 3
    • MN de colon: 1
    • MN pancreasului: 1
  • Sarcomul Ewing: 1
  • Tumora malignă rabdoidă: 1
  • Cancer primar necunoscut: 1

Figura 2

organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Caracteristica pacientilor

Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristica pacientilor

Parametru	Toate GBM	mEHT±SAT	Tratament combinat	ddTMZ+mEHT	LD-mEHT	HD-mEHT	HD-mEHT <50 de ani
(1)	(2)	(3)	(4)	(5)	(6)	(7)
Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%
NOP	76		18		58		54		24		52		23
Masculin	46	61%	10	56%	36	62%	33	61%	16	67%	30	58%	11	48%
Femeie	30	39%	8	44%	22	38%	21	39%	8	33%	22	42%	12	52%
Cel mai devreme născut	24 februarie 1932	24 februarie 1932	19 septembrie 1935	19 septembrie 1935	24 februarie 1932	18 iunie 1932	31 octombrie 1954
Ultimul născut	03 aprilie 1975	10 martie 1971	03 aprilie 1975	03 aprilie 1975	03 aprilie 1975	21 august 1973	21 august 1973
Cel mai devreme diagnosticat	01 august 1993	01 septembrie 2000	01 august 1993	01 august 1993	12 iulie 1999	01 august 1993	01 august 1993
Cel mai recent diagnosticat	15 martie 2005	03 iulie 2004	15 martie 2005	30 august 2004	08 iulie 2004	15 martie 2005	15 martie 2005
Varsta (ani)
Rău	50,2±1,3	55,1±2,8	48,7±1,4	48,7±1,5	50,9±2,6	49,9±1,5	39,9±1,2
Median	50.4	59.1	49,8	49,8	50,8	50.2	41,0
Gamă	25,9–71,9	30,9–71,9	25,9–68,2	25,9–68,2	25,9–68,9	27,0–71,9	27,0–49,1
95% CI	44,8–53,9	44,4–64,9	42,7–52,3	42,2–52,8	42,2–59,8	44,4–55,8	36,7–43,0
Valoarea p (test t)		0037		<0,0001*
Vârstnici (peste 68 de ani)	4	5%	2	11%	2	3%	2	4%	2	8%	2	4%	0	0%
Matură (peste 50 de ani)	40	53%	12	67%	28	48%	26	48%	13	54%	27	52%	0	0%
Adulți (peste 20 de ani)	76	100%	18	100%	58	100%	54	100%	24	100%	52	100%	23	100%
Pretratament:
Chirurgie + chimioradiere	57	75%	13	72%	44	76%	42	78%	15	63%	42	81%	20	87%
Chimioradiere	2	3%	1	6%	1	2%	1	2%	1	4%	1	2%	0	0%
Chirurgie+radiatie	7	9%	2	11%	5	9%	4	7%	4	17%	3	6%	2	9%
Chirurgie + chimioterapie	5	7%	0	0%	5	9%	4	7%	1	4%	4	8%	1	4%
Doar radiație	5	7%	2	11%	3	5%	3	6%	3	13%	2	4%	0	0%
Chimioterapia totală	64	84%	14	78%	50	86%	47	87%	17	71%	47	90%	21	91%
Radiația totală	71	93%	18	100%	53	91%	50	93%	23	96%	48	92%	22	96%
Total operatie	69	91%	15	83%	54	93%	50	93%	20	83%	49	94%	23	100%

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.

Detalii de tratament

Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).

tabelul 2

Detalii de tratament

Parametru	Toate GBM	mEHT±SAT	Tratament combinat	ddTMZ+mEHT	LD-mEHT	HD-mEHT	HD-mEHT <50 de ani
(1)	(2)	(3)	(4)	(5)	(6)	(7)
Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%
Timp până la primul mEHT de la diagnostic (luni)
Rău	12,1±1,6	11,2±2,3	12,3±1,9	12,9±2,1	13,3±2,4	11,5±2,0	12,7±4,2
Median	8.5	8.0	9.3	9.5	9.9	8.2	5.9
Gamă	0,2–94,2	2.3–44.1	0,2–94,2	0,2–94,2	1,6–49,1	0,2–94,2	1,0–94,2
95% CI	6,7 până la 10,6	6.1 până la 15.2	5,8 până la 10,7	5,9 până la 10,7	6.1 până la 11.6	5,1 până la 10,0	4,1 până la 10,0
Mai devreme mEHT	01 martie 2001	07 mai 2001	01 martie 2001	01 martie 2001	07 iunie 2001	01 martie 2001	01 martie 2001
Ultimul mEHT	20 mai 2005	19 mai 2005	20 mai 2005	20 mai 2005	28 aprilie 2005	20 mai 2005	20 mai 2005
Combinații de tratament
mEHT+CRT+SAT	2	3%	0	0%	2	3%	0	0%	0	0%	2	4%	0	0%
mEHT+chimioradiere	1	1%	0	0%	1	2%	0	0%	0	0%	1	2%	1	4%
mEHT+chimioterapie+SAT	43	57%	0	0%	43	74%	43	80%	12	50%	31	60%	13	57%
mEHT+radiatie+SAT	1	1%	0	0%	1	2%	0	0%	0	0%	1	2%	1	4%
mEHT+chimioterapia	11	14%	0	0%	11	19%	11	20%	6	25%	5	10%	3	13%
mEHT+SAT	13	17%	13	72%	0	0%	0	0%	4	17%	9	17%	5	22%
Doar mEHT	5	7%	5	28%	0	0%	0	0%	2	8%	3	6%	0	0%
Tratament pe mod
Radiația totală	4	5%	0	0%	4	7%	0	0%	0	0%	4	8%	2	9%
SAT total	59	78%	13	72%	46	79%	43	80%	16	67%	43	83%	19	83%
Chimioterapia totală
NOP	57	75%	0	0%	57	98%	54	100%	18	75%	39	75%	17	74%
Nr de cicluri	89	0	89	84	18	71	32
Rău	1,5±0,1	0	1,6±0,1	1,6±0,1	1,0±0,0	1,8±0,1	1,8±0,2
Median	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.5	2.0
Gamă	1,0–5,0	1,0–3,0	1,0–5,0	1,0–5,0	1,0–1,0	1,0–5,0	1,0–5,0
95% CI	1,0 până la 1,0	1,0 până la 2,0	1,0 până la 1,0	1,0 până la 1,0	1,0 până la 1,0	1,0 până la 2,0	1,0 până la 2,0
mEHT total
NOP	76	100%	18	100%	58	100%	54	100%	24	100%	52	100%	23	100%
Nr de sesiuni	1367	292	1075	995	169	1198	545
Rău	18,0±0,3	16,2±0,6	18,5±0,4	18,4±0,4	7,0±0,1	23,0±0,4	23,7±0,6
Median	14.0	13.5	14.0	14.0	7.0	18.0	23.0
Gamă	3,0–65,0	4,0–43,0	3,0–65,0	3,0–65,0	3,0–9,0	10,0–65,0	10,0–65,0
95% CI	11.0 până la 16.0	7,0 până la 23,0	11.0 până la 17.0	10.0 până la 17.0	6,0 până la 9,0	15.0 până la 26.0	15.0 până la 27.0
MEHT în doză mică	24	32%	6	33%	18	31%	18	33%	24	100%	0	0%	0	0%
Timp de tratament (luni)
Rău	2,5±0,4	1,6±0,4	2,8±0,5	2,7±0,6	0,5±0,0	3,4±0,6	3,4±0,7
Median	1.1	1.0	1.1	1.1	0,5	1.9	1.9
Gamă	0,0–26,4	0,2–6,4	0,0–26,4	0,0–26,4	0,0–0,8	0,2–26,4	0,5–12,2
95% CI	0,8 până la 1,5	0,5 până la 2,1	0,8 până la 1,6	0,8 până la 1,6	0,4 până la 0,6	1,2 până la 2,8	1.2 până la 4.6
Valoarea p (test t)		0,233		0,001
Terminat (NOP)	9	12%	1	6%	8	14%	8	15%	9	38%	0	0%	0	0%
Valoarea p (χ 2 )		0,35		<0,0001	0,085*

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.

Raspuns

Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).

Tabelul 3

Rate de supraviețuire și răspuns (COI)

Parametru	Toate GBM	mEHT±SAT	Tratament combinat	ddTMZ+mEHT	LD-mEHT	HD-mEHT	HD-mEHT <50 de ani
(1)	(2)	(3)	(4)	(5)	(6)	(7)
Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%	Valoare	%
Raspuns
NOP estimat	22	29%	7	39%	15	26%	15	28%	9	38%	13	25%	7	30%
CR	1	5%	0	0%	1	7%	1	7%	1	11%	0	0%	0	0%
relatii cu publicul	2	9%	0	0%	2	13%	2	13%	0	0%	2	15%	2	29%
SAU	3	14%	0	0%	3	20%	3	20%	1	11%	2	15%	2	29%
SD	9	41%	4	57%	5	33%	5	33%	2	22%	7	54%	4	57%
BRR	12	55%	4	57%	8	53%	8	53%	3	33%	9	69%	6	86%
PD	10	45%	3	43%	7	47%	7	47%	6	67%	4	31%	1	14%
Valoarea p (χ 2 )			0,77			0,003	0,007*
Exitus	49	64%	12	67%	37	64%	36	67%	18	75%	31	60%	11	48%
Cenzurat	27	36%	6	33%	21	36%	18	33%	6	25%	21	40%	12	52%
Pierdut	2	3%	0	0%	2	3%	2	4%	1	4%	1	2%	1	4%
Drept cenzurat	25	33%	6	33%	19	33%	16	30%	5	21%	20	38%	11	48%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
MST (luni)	20,0	14.8	20.7	20.8	18.5	20.4	23.9
(95% CI)†	(14,7 până la 23,6)	(12,2 până la 28,3)	(15,0 până la 25,0)	(15,2 până la 25,1)	(11,8 până la 23,0)	(14,6 până la 25,7)	(13,0 la NR)
Gamă	1,4–141,5	4,4–48,9	1,4–141,5	1,4–141,5	3,2–53,8	1,4–141,5	2,4–141,5
Supraviețuire la 5 ani (%)	13.5	0,0	13.3	13.5	0,0	16.1	31.0
(95% CI)	(2,8 până la 24,2)	(0,0 până la 0,0)	(1,0 până la 25,6)	(1,0 până la 26,0)	(0,0 până la 0,0)	(2,0 până la 30,1)	(5,1 până la 56,8)
Valoare p (log-rank)		0,436			0,350	0,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
MST (luni)	7.6	6.4	7.7	7.7	4.4	8.3	12.8
(95% CI)†	(5,8 până la 9,3)	(3,1 până la 9,9)	(5,8 până la 9,5)	(5,7 până la 9,4)	(2,2 până la 8,8)	(6,7 până la 12,3)	(8,2 până la 48,1)
Gamă	0,3–47,3	0,3–13,6	0,7–47,3	0,7–47,3	0,3–14,9	1,0–47,3	1,0–47,3
Supraviețuire la un an (%)	28.8	22.6	30.2	29.5	8.7	36.6	56,9
(95% CI)	(16,5 până la 41,0)	(0,0 până la 47,9)	(16,1 până la 44,2)	(15,5 până la 43,6)	(0,0 până la 24,5)	(21,3 până la 51,9)	(33,3 până la 80,5)
Supraviețuire la 2 ani (%)	16.8	0,0	19.2	18.8	0,0	23.3	32.5
(95% CI)	(6,0 până la 27,5)	(0,0 până la 0,0)	(6,8 până la 31,6)	(6,5 până la 31,1)	(0,0 până la 0,0)	(9,0 până la 37,5)	(7,7 până la 57,4)
Valoare p (log-rank)		0,403			0,007	0,047*
Timp de supraviețuire după ultima mEHT (urmărire) (luni)
Rău	5,0±0,8	3,8±0,8	5,3±1,0	5,6±1,1	3,9±0,7	5,5±1,1	7,4±2,4
Median	3.3	2.9	3.4	3.5	2.4	3.4	3.3
Gamă	0,0–46,4	0,0–12,1	0,1–46,4	0,1–46,4	0,0–14,3	0,1–46,4	0,2–46,4
95% CI	2.2 până la 4.6	0,8 până la 5,5	2,2 până la 5,0	2.2 până la 5.3	1,5 până la 5,3	2,5 până la 5,0	1.3 până la 7.3

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

† Estimarea Kaplan-Meier.

CR, răspuns complet; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; MST, timpul mediu de supraviețuire; NOP, nu. a pacienților; NR, neatins; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SAT, tratamente de susținere și alternative; SD, boala stabila.

Cinci pacienți (33%) au prezentat o boală stabilă și șapte (47%) au fost în stare de boală progresivă, dând o rată de răspuns benefic (BRR) de 53% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Supravieţuire

Toți pacienții din COI au fost incluși în analiza de supraviețuire (figura 2). Urmărirea medie de la prima ședință mEHT a fost de 8,4±1,2 luni (mediană 6,0 luni; interval 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni). Urmărire medie de la ultima sesiune mEHT (tabelul 3) a fost de 5,6±1,1 luni (mediana 3,5 luni; intervalul 1 zi până la 46,4 luni; 95% CI 2,2 până la 5,3 luni). Pentru acea perioadă, 36 (67%) pacienți au murit, 2 (4%) au fost pierduți (cenzurați) și 16 (30%) erau în viață la sfârșitul perioadei de urmărire (cenzurați în dreapta). MST de la primul diagnostic a fost de 20,8 luni (IC 95% 15,2 la 25,1) și OS la 5 ani a fost de 13,5% (IC 95% 1,0% la 26,0%). MST de la prima sesiune mEHT a fost de 7,7 luni (95% CI 5,7 până la 9,4). Supraviețuirea de la prima ședință mEHT la 12 și 24 de luni a fost de 29,5% (95% CI 15,5% până la 43,6%) și, respectiv, 18,8% (95% CI 6,5% până la 33,1%) (figura 3) (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Figura 3

Funcția de supraviețuire Kaplan-Meier a pacienților tratați cu ddTMZ+mEHT (n=54) de la diagnostic (A) și de la prima ședință de mEHT (A1 ₎ . C, cenzurat; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; mEHT, electrohipertermie modulată; S, funcția de supraviețuire.

Siguranță

Din păcate, datele brute prezentate nu conțin date de siguranță, așa că ne bazăm pe datele de siguranță ale celor 140 de pacienți raportați în lucrarea primară. ²³ Nu a fost raportată toxicitate de gradul III-IV. Astenia de scurtă durată (<2 ore) după tratament a fost întâlnită în 10% din cazuri, erupție cutanată în 8%, edem de cicatrici proaspete în <1%, fibroză subcutanată în 1%, vezicule arzătoare de gradul I-II în 2% și dureri de cap, oboseală și greață (1–2 zile) în 12% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Analiza rezultatelor

Analiza de supraviețuire a covariatelor

Nu a existat nicio diferență de supraviețuire între pacienții tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT) și cu tratamentul combinat (tabelul 3,figura 4), nici prin supraviețuire (MST de la prima mEHT 6,4 luni (IC 95% 3,1 până la 9,9) vs 7,7 luni (5,8 până la 9,5), p=0,403) sau după răspuns (BRR 57% vs 53%, p=0,77), deși regimul numai mEHT a fost aplicat pacienților semnificativ mai în vârstă (mediana 59,1 vs 49,8 ani în proba de tratament combinat, p=0,037) cu KPS <60% inadecvat pentru chimioterapie și radiații.

Figura 4

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima sesiune mEHT a probelor „doar mEHT” (A, n=18) și tratament combinat (B, n=58). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Cu toate acestea, am detectat o diferență semnificativă între probele cu LD-mEHT și HD-mEHT, atât în ​​ceea ce privește supraviețuirea de la primul mEHT (p=0,007; HR 2,19; 95% CI 1,21 până la 3,95) și răspuns (p=0,003) (tabelul 4,figura 5). Un model similar a fost arătat în analiza probei tratate cu SAT față de proba fără SAT (figura 6): MST de la primul mEHT a fost de 8,7 luni (IC 95% 7,2 până la 11,4) cu SAT vs 2,9 luni (IC 95% 2,3 până la 5,5) numai fără SAT (p=0,004, HR 0,40 (IC 95% 0,36 până la 0,45)) (vezi secțiunea „Discuție”).

Figura 5

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a pacienților tratați cu mEHT în doză mică (A, n=24) și mEHT cu doză mare (B, n=52). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Figura 6

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință mEHT a pacienților cu SAT (A, n=59) și fără SAT (B, n=17). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Tabelul 4

Comparația studiilor cu temozolomidă cu doză densă: caracteristica pacienților

Studiu (înscriere)	NOP	Țară	Design de studiu	Includere	Vârsta medie	KPS	Pretratament	MTAD	Alte	Tratamentul actual
SRG	RT	TMZ	Regim	NOC
Brandes et al 153	33	Italia	Faza II Cohorta prospectiva necontrolata	GBM recurent/progresiv la pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu KPS ≥60 în SCC; 45% din met-MGMT	57	90% (60–100)	100%	100%	0%	N / A	R1: 100%: îndeplinit 45,5%; re-op. 3%	75 mg/m 2 /zi qd X21/28 d	153 ccls: medie 4,6, med 3 (1–15)*
Strik 155 (2005–2007)	18	Germania	GBM recurent/progresiv, KPS ≥50 în SCC: prima recidivă: 78%, a doua recidivă: 22%	54,8	60% (50–100)	100%	100%	100% (≥1 adj TMZ ccls)	7,5 m†	R1/2: 77,8/22,2%; întâlnit. 46,2%; re-op. 33,3%	100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d	154 ccls, medie 7,3, med 5 (2–18)*
Abacioglu 156 (2006–2008)	16	Curcan	GBM recurent/progresiv, KPS ≥70 în SCC	50	80% (50–100)	100%	100%	100% (mediu 6 ccls)	13 (6–105)*		med 2 (1–8)*
Berrocal 157	47	Spania	HGG recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC; OMS IV GBM 57%, OMS III 43%	50	(70%–80%) ECOG 1	81%	100%	100% (mediu 6 ccls)	14 m (6–126)*		85 mg/m 2 /zi qd X21/28 d	med 2 (1–13)*
Norden 154	55	STATELE UNITE ALE AMERICII	GBM recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC, pretratament standard (Stupp) cu ≥2 cicluri adjuvante)	57	90% (60–100)	100%	100%	100% (≥2 adj TMZ ccls) (med șase ccls (12–16))	N / A	R1: 100%; R/P: 48%/52%, îndeplinit. 65%	100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d×12 ccls sau până la PD	N / A
Sahinbas 23 (2000–2005)	54	Germania	Cohorta retrospectivă necontrolată	GBM recurent/progresiv, KPS ≥40	49,8	60% (40–100)‡	93%	93%	87%	9,5 m (5,9–10,7)§		100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d+mEHT	84 ccls, medie 1,6±0,1, med 1 (1–5)*

Deschide într-o fereastră separată

*Gamă.

†Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

‡Estimată.

§95% CI.

ccls, cicluri; GBM, glioblastom multiform; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HGG, gliom de grad înalt; KPS, scor de performanță Karnofsky; met, gena promotor MGMT metilat; MGMT, ^O6 -metilguanin ADN metiltransferaza; MTAD, timp median după diagnostic; NOC, numărul de cicluri;

SCC, stare clinică stabilă; qd, zilnic; N/A, nu este disponibil; PD, boală progresivă; R/P, recidiva/progresie; R1, prima recădere/progresie; R1/2, prima/a doua recidivă; re-op, re-operare; TMZ, temozolomidă.

Eșantionul de pacienți mai tineri (<50 de ani) cu tratament HD-mEHT a arătat cele mai bune rezultate (figura 7): un MST de la diagnostic de 23,9 luni (95% CI 13,0 până la neatins); un OS pe 5 ani de 31,0% (IC 95% 5,1 la 56,8); un MST de la prima sesiune mEHT de 12,8 luni (95% CI 8,2 la 48,1) și un BRR de 85,7%. Deși OS nu a diferit semnificativ de eșantionul complet (p=0,32), supraviețuirea de la primul mEHT și BRR au fost semnificativ mai bune (p=0,047 și, respectiv, p=0,007).

Figura 7

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a tuturor pacienților cu GBM (A, n=76) și a pacienților mai tineri (<50 de ani) cu mEHT cu doze mari (B, n=23). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Comparator sistematic

Pe baza unei revizuiri sistematice ¹⁵² și a unei revizuiri narative ¹² a diferitelor regimuri ddTMZ, au fost identificate cinci studii clinice de fază II, de cohortă, necontrolate care abordează regimul ddTMZ 21/28 d (tabelul 4).

Studiul italian al lui Brandes și colab . ¹⁵³ a studiat un grup foarte selectat de pacienți naivi cu CTX, cu o stare bună de performanță (KPS median=90%). Acesta a fost un design specific menit să studieze eficacitatea TMZ la GBM recurent la pacienții naivi cu TMZ și, datorită acestei specificități, rezultatele lui Brandes și colab . sunt incomparabile atât cu studiul actual, cât și cu toate celelalte patru studii ddTMZ, toate efectuate pe pacienții pretratați cu TMZ cu KPS 60%–80%. Studiul din SUA realizat de Norden et al ¹⁵⁴ este un alt studiu de sine stătător cu un KPS median de 90% și o pondere extrem de mare (65%) de pacienți cu un promotor MGMT metilat (exclus din comparație, vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările Studiul’). Procesul german de Strik et al ¹⁵⁵ este, de asemenea, singur: în ciuda stării de performanță a celor mai proaste pacienți (mediana KPS=60%, care este de obicei considerată nepotrivită pentru CTX), pacienții au primit cursul extins de ddTMZ (o mediană de cinci cicluri; medie 7,3) cu o toxicitate modestă. . Alte două studii, un studiu turcesc al lui Abacioglu și colab . ¹⁵⁶ și un studiu spaniol al lui Berrocal și colab . ¹⁵⁷ au fost studiile din lumea reală ¹⁹ fără o diferență evidentă față de practica de zi cu zi, deși studiul lui Berrocal și colab . susține că a selectat rezistența la TMZ. pacienți, constatările sale nu diferă de cele ale studiului efectuat de Abacioglu și colabatât în ​​funcție de gradul de pretratament cu TMZ (mediana de șase cicluri) cât și de timpul scurs de la diagnostic (14 vs 13 luni).

Detaliile caracteristicilor și programelor de tratament ale pacienților sunt prezentate întabelul 4. Datele de răspuns și de supraviețuire sunt prezentate întabelul 5.

Tabelul 5

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: răspuns și supraviețuire

Studiu	NOP	Raspuns	OS	Supraviețuire de la recidivă
Total	EFR	CR	ORR	BRR	MST mo (95% CI)	MST mo (95% CI)	Sistem de operare pe 1 an (IC 95%)	MTTP (95% CI)
Brandes 153	33	33	3%	9%	61%	N / A	9,1 (7,1 până la 14,5)	38%	3,7 (2,8 până la 6,3)
Strik 155	18	18	17%	22%	61%	16,4* (17,9†)	8,35* (9,1†) (N/A)	N / A	N / A
Abacioglu 156	16	14	0%	7%	57%	N / A	7 (5,7 până la 8,2)	0%	3,0 (1,8 până la 4,2)
Berrocal 157	47	27	0%	7%	38%*	N / A	5,1 (3,7 până la 8,5)‡	N / A	2,0 (de la 0,9 la 3,1)
Norden 154	55	54	0%	13%	48%	11,7 (8,1 până la 16,2)	N / A	N / A	1,8 (1,8 până la 2,8)
Sahinbas 23	54	15	7%	20%	53%	20,8 (15,2 până la 25,1)	7,7 (5,7 până la 9,4)§	29,5% (15,5–43,6)	N / A

Deschide într-o fereastră separată

*Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

†Date raportate inițial (fără corecție).

‡Pentru eșantionul complet de 47 de pacienți, inclusiv 27 GBM și 20 tumori OMS III.

§De la prima mEHT (nu de la recidiva).

CR, răspuns complet; BRR, rata de răspuns benefic (ORR+boală stabilă); EFR, estimat pentru răspuns; MST, timpul mediu de supraviețuire (estimare Kaplan-Meier); MTTP, timpul mediu până la progresie; N/A, nu este disponibil; NOP, număr de pacienți; ORR, rata de răspuns obiectiv (CR+răspuns parțial); OS, supraviețuire generală.

Datele de supraviețuire de către Strik și colab . au fost corectate deoarece supraviețuirea raportată inițial în luni a fost derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni = 8,2 „luni de chimioterapie”), ceea ce a supraevaluat supraevaluarea cu o medie de 9%.

Analiza efectului-tratament

Am folosit ETA pentru a compara studiile conform principiilor descrise în secțiunea „Metode statistice”. Parametrul de comparație a fost mST după recidivă la pacienții care au primit tratament modern standard (care poate fi definit ca tratament trimodal de linia întâi și a doua linie aproximativ egal cu protocolul Stupp ^9.  Deoarece valoarea așteptată (de referință) a mST este absentă în din literatura de specialitate, l-am dedus din datele disponibile ca fiind 4,775 luni (IC 95% 3,9 până la 5,6) (vezi suplimentar online 2 ). Ținând cont de cel mai prost MST al studiului lui Berrocal și colab .(5,1 luni (95% CI 3,7 până la 8,5)), această așteptare MST pare rezonabilă. Pentru o analiză ulterioară, am considerat acest parametru ca emST de la recidivă (având în vedere distribuția normală presupusă conform teoremei limitei centrale). Pentru comparații suplimentare, meta-analiză și evaluări economice, parametrii mediani ai tuturor încercărilor (MST și numărul de cicluri) au fost traduși în medii conform secțiunii „Metode statistice”.

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp002.pdf

Rezultatele ETA arată avantajul regimului mEHT+ddTMZ. Principalul comparator a fost media ponderată a trei studii ddTMZ cu eșantioane comparabile (media ponderată (WA) (2–4)) (tabelul 6).

Tabelul 6

Analiza efect-tratament: parametri de bază

Nu	Studiu	NOP	mST	p Valoare	Rang	LMG	p Valoare	mNC	p Valoare	ETR (95% CI)	p Valoare	Rang
1	Brandes 153	33	9,95 (7,73–12,17)	0,070	1	5,18 (2,79–7,56)	0,104	4,60 (3,87–5,33)	<0,001	1,13 (0,72 până la 1,80)	0,273	2
2	Strik 155	18	8,35 (7,67–9,03)	0,416	2	3,58 (1,98–5,17)	0,506	7.30 (6.05–8.55)	<0,001	0,49 (0,31 până la 0,70)	0,001	6
3	Abacioglu 156	16	6,98 (6,23–7,73)	0,345	6	2,20 (1,05–3,35)	0,486	3,33 (2,43–4,22)	0,004	0,66 (0,38 până la 1,05)	0,022	3
4	Berrocal 157	47	5,60 (4,16–7,04)	0,031	7	0,83 (−0,86–2,51)	0,073	4,55 (3,94–5,16)	<0,001	0,18 (−0,05 până la 0,44)	<0,001	7
5	WA (1–4)	114	7,27 (6,30–8,24)	0,638	4	2,50 (1,20–3,80)	0,718	4,20 (3,82–4,57)	<0,001	0,59 (0,39 până la 0,85)	0,006	4
6	WA (2–4)*	81	7,16 (6,25–8,08)	0,531	5	2,39 (1,13–3,65)	0,633	4,13 (3,68–4,57)	<0,001	0,58 (0,37 până la 0,83)	0,005	5
7	Sahinbas 23	54	7,63 (6,52–8,74)	1.000	3	2,85 (1,44–4,26)	1.000	1,56 (1,31–1,81)	1.000	1,83 (1,04 până la 4,20)	1.000	1

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

LMG, luni de viață câștigate; NOP, număr de pacienți; WA, medie ponderată; mNC, numărul mediu de cicluri tratate; mST, timpul mediu de supraviețuire de la recidivă.

WA a tuturor studiilor ddTMZ (WA (1-4)) și studiile independente de Brandes și colab . și Strik și colab . au fost comparatori suplimentari.

mST din proba mEHT+ddTMZ (7,625±0,57 m) a fost clasat pe locul al treilea după cohorte de Brandes și colab . și Srtik și colab . și a fost semnificativ mai bun decât în ​​studiul lui Berrocal și colab . (5,6±0,73 m, p=0,031). ) și mai rău decât în ​​eșantionul de Brandes și colab ., cu semnificație limită (9,95±1,13 m, p=0,070); alte diferente nu au fost semnificative (tabelul 6). Diferențele dintre LMG nu au fost semnificative. mNC din proba mEHT+ddTMZ (1,56±0,13) a fost semnificativ mai mică în comparație cu toate cohortele și WA (p≤0,004). Câștigul relativ de supraviețuire modifică clasamentul: ddTMZ+mEHT a furnizat ETR semnificativ mai bun (ETR=1,83 LMG/ccl (95% CI 1,04 până la 4,20)) în comparație cu toate celelalte cohorte și WA (p<0,022), cu excepția cohortei lui Brandes et . al (ETR=1,13 LMG/ccl (95% CI 0,72 până la 1,80), p=0,273).

Pentru a face ETR-urile comparabile, numitorul comun a fost estimat ca mediană a numărului mediu de cicluri din toate cohortele: numărul mediu de cicluri (MNC) = 4,2 cicluri. Pentru a conduce ETR-urile la numitorul comun, modelarea atenuării a fost efectuată în intervalul CA 10%–25%×ccl ^-1 (tabelul 7).

Tabelul 7

Analiza efect-la-tratament: estimarea modelului de atenuare de 15%.

Nu	Studiu	CATARG	p Valoare	PNC	CEST	CENC	METR	EER	p Valoare	CNTM
1	2	3	4	5	6	7
1	Brandes 153	10.15 (9.24–11.06)	0,943	6	9,64	4	1,20 (0,74–1,95)	1.01	0,979	∞	2,56	1,59	0,99	1,65	1,59	91
2	Strik 155	8,40 (7,52–9,29)	0,015	6	7,98	4	0,81 (0,44–1,48)	0,68	0,302	−2,56	∞	4.22	1,62	4,63	4.19	−2,64
3	Abacioglu 156	7,34 (6,46–8,22)	<0,001	6	6,98	4	0,57 (0,37–0,89)	0,48	0,016	−1,59	−4,22	∞	2,62	−47,9	592	−1,62
4	Berrocal 157	5,63 (4,76–6,51)	<0,001	6	5.35	3	0,19 (0,08–0,49)	0,16	<0,001	−0,99	−1,62	−2,62	∞	−2,48	−2,63	−1,00
5	WA (1–4)	7,44 (6,56–8,31)	<0,001	6	7.07	4	0,59 (0,40–0,88)	0,50	0,015	−1,65	−4,63	47,9	2.48	∞	44.3	−1,68
6	WA (2–4)*	7,34 (6,46–8,21)	<0,001	6	6,97	4	0,57 (0,39–0,85)	0,48	0,011	−1,59	−4,19	−592	2,63	−44,3	∞	−1,62
7	Sahinbas 23	10.10 (9.10–11.10)	1.000	6	9.5	4	1,19 (0,59–2,40)	1.00	1.000	−91	2,64	1,62	1.00	1,68	1,62	∞

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CENC, numărul de cicluri rentabil; CEST, timp de supraviețuire rentabil; EER, rata de îmbunătățire a efectului; MAST, timp maxim de supraviețuire atins; METR, raportul mediu efect-tratament; WA, medie ponderată; PNC, numărul maxim de cicluri.

Un nivel de CA de 15% a fost ales pentru următoarea analiză ca prognostic optim (figura 8A). Conform acestui scenariu, ETR median (METR) al cohortei ddTMZ+mEHT este de 1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40), ceea ce este semnificativ mai mare decât METR al comparatorului principal (METR=0,57 LMG/ccl ( 95% CI 0,39 la 0,85), p=0,011) și alte cohorte (p≤0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (95% CI, 0,74 la 1,95), p=0,979 ) și Strik și colab . (METR=0,81 LMG/ccl (95% CI 0,44 până la 1,48), p=0,302). Acest scenariu înseamnă că cohorta ddTMZ+mEHT ar trebui să atingă timpul maxim de supraviețuire atins (MAST) de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34). luni (95% CI 6,46 până la 8,21), p<0,001) și alte cohorte (p≤0,015), cu excepția cohortei de Brandes și colab .(10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943).

Figura 8

Analiza efect-tratament, modelarea atenuării. (A) CA=15,0%; (B) CA=19,3%. CA, coeficient de atenuare; MNC, numărul mediu de cicluri; mNC, numărul mediu de cicluri; mST | ETR: punct, timpul mediu de supraviețuire, ETR, raportul efect-tratament al segmentului de linie.

Pe baza criteriului CNTM (tabelul 7), regimul ddTMZ+mEHT a prezentat un beneficiu puternic și semnificativ față de cohortele lui Berrocal și colab . și Abacioglu și colab . și ambele WA (CNTM=1,00–1,68 ccls/LMG, p<0,016), beneficiu moderat și nesemnificativ față de cohorta de Strik et al. al (CNTM=2,64 ccls/LMG, p=0,302) și nici un efect față de cohorta de Brandes și colab (CNTM=-90,98 ccls/LMG, p=0,979).

Astfel, ETA noastră sugerează o îmbunătățire puternică și semnificativă a regimului ddTMZ 21/28 d prin mEHT concomitent.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost finalizată pentru a valida robustețea rezultatelor ETA. În acest scop, au fost estimate limitele inferioare și superioare ale CA (figura 8,tabelul 8).

Tabelul 8

Analiza efectului la tratament: analiza sensibilității

Nu	Studiu	mST	CA=15%	CA=19,3%
CEST	METR	CNTM	p Valoare	CEST	METR	CNTM	p Valoare
1	Brandes 153	9,95 (7,73–12,17)	9,64	1,20 (0,74–1,95)	90,98 (48,52 ─ 170,60)	0,979	9.44	1,23 (0,75–2,01)	5,30 (2,97 ─ 9,47)	0,585
2	Strik 155	8,35 (7,67–9,03)	7,98	0,81 (0,44–1,48)	−2,64 (−5,43 ─ −1,28)	0,302	8.35	0,95 (0,49–1,86)	−11,73 (−24,39 ─ −5,64)	0,830
3	Abacioglu 156	6,98 (6,23–7,73)	6,98	0,57 (0,37–0,89)	−1,62 (−2,94 ─ −0,89)	0,016	6,73	0,55 (0,36–0,83)	−2,04 (−3,43 ─ −1,22)	0,016
4	Berrocal 157	5,60 (4,16–7,04)	5.35	0,19 (0,08–0,49)	−1,00 (−2,77 ─ −0,36)	<0,001	5.32	0,20 (0,08–0,51)	−1,19 (−3,22 ─ −0,44)	0,001
5	WA (1–4)	7,27 (6,30–8,24)	7.07	0,59 (0,40–0,88)	−1,68 (−2,93 ─ −0,96)	0,015	6,91	0,59 (0,40–0,88)	−2,26 (−3,70 ─ −1,38)	0,027
6	WA (2–4)*	7,16 (6,25–8,08)	6,97	0,57 (0,39–0,85)	−1,62 (−2,84 ─ −0,92)	0,011	6,82	0,57 (0,38–0,85)	−2,14 (−3,52 ─ −1,30)	0,018
7	Sahinbas 23	7,63 (6,52–8,74)	9.6	1,19 (0,59–2,40)	∞	1.000	8,69	1,04 (0,77–1,41)	∞	1.000

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CEST, timp de supraviețuire rentabil; CNTM, cicluri necesare pentru a trata pe lună de viață câștigată; METR, raportul mediu efect-tratament; mST, timpul mediu de supraviețuire; WA, medie ponderată.

Limita inferioară a CA=15% este definită de cohorta de Abacioglu și colab ., în care mST ascendent atinge un nivel CEST (6,98 luni) cu alte cohorte fiind între CEST și MAST (figura 8A); limita superioară la CA=19,3% este definită de cohorta de Strik et al , în care mST descendent atinge CEST=8,35 luni (figura 8B). CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal se atenuează de la puternic la moderat de la limita inferioară la limita superioară (de la 1,62 la 2,14 ccls/LMG), dar rămâne semnificativ (p=0,011–0,018). Modelarea extremum arată că CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal rămâne semnificativ (p≤0,05) până la CA=24,4%. Astfel, rezultatul ETA este robust.

Comparație de siguranță

Regimul ddTMZ+mEHT nu a prezentat nicio toxicitate de gradul II–IV, în timp ce regimurile ddTMZ au generat astfel de evenimente de toxicitate la o rată de 45%–92%, diferența a fost întotdeauna foarte semnificativă (p<0,001) (tabelul 9).

Tabelul 9

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: evenimente adverse

Eveniment advers	Nota	Brandes 153	Strik 155	Abacioglu 156	Berrocal 157	Norden 154	Sahinbas 23
NOP	33	18	16	47	55	140
Total evenimente	I–II	122%	N / A	44%	194%	N / A	34%
III–IV	76%	49%	92%	45%	60%	0%
χ 2	123 721	72 196	141 308	70 654	100 593
p Valoare	<0,00001	<0,00001	<0,00001	<0,00001	<0,00001
Limfopenia	I–II	21%		12%	55%		0%
III–IV	24%	14%	80%	28%	38%	0%
leucopenie	I–II	21%		20%	28%		0%
III–IV	24%	14%	4%	2%	5%	0%
Neutropenie	I–II	9%			17%		0%
III–IV	12%			2%	4%	0%
Trombocitopenie	I–II	3%		8%	19%		0%
III–IV	3%	5%	8%	11%	4%	0%
Anemie	I–II	26%		4%			0%
III–IV	3%				2%	0%
Greață/vărsături	I–II	6%			26%		4%
III–IV	3%			2%	2%	0%
Oboseală	I–II						4%
III–IV					5%	0%
Constipație/diaree	I–II	24%			15%		0%
III–IV	3%					0%
Infecţie	I–II	12%					0%
III–IV	3%	5%				0%
Durere de cap	I–II						4%
Reacții ale pielii	I–II						12%
Astenie	I–II				17%		10%
Gastrointestinal	I–II				17%		0%
III–IV		10%				0%

Deschide într-o fereastră separată

N/A, nu este disponibil.

Toxicitatea de gradul I-II în cohorta ddTMZ+mEHT a fost ușoară. Deoarece 4% din greața de gradul I pot fi atribuite TMZ, total 30% dintre evenimentele legate de mEHT întâlnite. Principalele dintre ele sunt reacțiile cutanate de gradul I–II (12%) și astenia de gradul I pe termen scurt (<2 ore) post-tratament (10%).

Evaluarea economică

Analiza cost-eficacitate

CEA a fost efectuată din perspectiva unui furnizor de sănătate cu orizont de viață. Scopul CEA a fost de a evalua rentabilitatea regimului ddTMZ+mEHT versus numai ddTMZ, astfel încât să fie analizate doar costurile directe pentru aceste două modalități. Sa considerat în mod implicit că alte costuri sunt distribuite proporțional și nu afectează estimarea bazată pe costurile directe (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Au fost utilizate două modele de costuri pentru CEA: denumite condiționat „germană” și „SUA” (a se vedea secțiunea „Discuție”). Modelul german are costuri mai mici și mai puține variații în comparație cu modelul american. Pentru ambele modele, prețurile utilizatorilor finali pentru TMZ au fost estimate pe baza surselor deschise (la 21 ianuarie 2017): medie de 1,70 USD/mg (IC 95% 1,44 – 1,95) în SUA ¹⁵⁸ și 1,14 EUR/mg (IC 95% ) 1.12 până la 1.17) în Germania. ¹⁵⁹

Costul unei singure sesiuni mEHT variază între țări, de la 100 USD în Rusia la 500 USD în Israel și Coreea de Sud (în 2016). În Uniunea Europeană, acesta variază în intervalul de la 145,14 EUR per sesiune în Germania la 300–400 EUR în clinicile private din afara Germaniei. Din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, acest cost este limitat de reglementările naționale: de exemplu, o ședință de HT profundă este rambursată la o rată de 173 EUR în Italia (codul nomenclatorului tarifar național 99.85.2) și 145,14 EUR în Germania (codul GOA). 5854). În acele țări în care HT nu este rambursată de sistemul de asigurări de sănătate (de exemplu, Spania și Austria), costul mediu privat este de aproximativ 300 EUR.

Astfel, din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, costul mediu al unei singure ședințe mEHT în Germania a fost estimat la 145,14 EUR cu variație zero (IC 95% 145,14 EUR până la 145,14 EUR), în timp ce în SUA media estimată este de 300 USD ( 95% CI 234 USD până la 366 USD) (tabelul 10).

Tabelul 10

Preturi calculate pentru evaluare economica

Parametru	model american	model german
TMZ	mEHT	TMZ	mEHT
USD/mg	USD/sesiune	€/mg	€/sesiune
Medie (IC 95%)	1,70 (1,44 – 1,95)	300 (234 până la 366)	1,14 (1,12 până la 1,17)	145 (145 până la 145)
Mediană (interval)	1,77 (0,59–4,42)	300 (150–500)	1,14 (0,88–1,55)	145 (145–300)

Deschide într-o fereastră separată

mEHT, electrohipertermie modulată; TMZ, temozolomidă.

Rezultatele CEA sunt prezentate întabelul 11(model german) șitabelul 12(model american).

Tabelul 11

Analiza cost-eficacitate (model german)

Studiu	Costuri, în medie € (95% CI)	p Valoare	CUR, €/QALY (95% CI)	ICUR, €/QALY (95% CI)	CURR, (95% CI)	p Valoare	%CE 25k	%CE 30k	ICER €/QALYG (95% CI)	∆C 1000 €	∆E 1000 QALYG
Brandes 153	14 905 (14 586 până la 15 225)	<0,001	24 292 (20 263 până la 28 321)	4421 (2090 până la 6752)	1,22 (1,10 până la 1,35)	0,061	53,57%	76,5%	28 706 (−5529 până la 62 940)	5 561 695	193,8
Strik 155	31 539 (30 863 până la 32 215)	<0,001	61 250 (53 939 până la 68 561)	41 379 (37 491 până la 45 267)	3,08 (2,83 până la 3,34)	<0,001	0,00%	0,0%	367 368 (−710 070 până la 1 444 806)	22 195 135	60.4
Abacioglu 156	14 379 (14 071 până la 14 687)	<0,001	33 429 (30 717 până la 36 141)	13 558 (11 791 până la 15 325)	1,68 (1,57 până la 1,80)	<0,001	0,12%	1,8%	−92 957 (−352 869 până la 166 956)	5 035 150	−54,2
Berrocal 157	16 721 (16 362 până la 17 079)	<0,001	48 419 (39 174 până la 57 665)	28 548 (23 705 până la 33 391)	2,44 (2,16 – 2,71)	<0,001	0,31%	0,7%	−43 717 (−91 130 până la 3697)	7 377 172	−168,8
WA (1–4)	17 922 (17 538 până la 18 306)	<0,001	39 967 (35 985 până la 43 949)	20 096 (17 787 până la 22 405)	2,01 (1,86 până la 2,16)	<0,001	0,04%	0,3%	−291 167 (−1 869 626 până la 1 287 291)	8 577 947	−29,5
WA (2–4)	18 043 (17 657 – 18 430)	<0,001	40 845 (36 926 până la 44 763)	20 973 (18 692 – 23 255)	2,06 (1,90 până la 2,21)	<0,001	88,8%	99,2%	−226 212 (−1 153 427 până la 701 004)	8 699 523	−38,5
WA (2–3)*	18 138 (17 750 până la 18 527)	<0,001	40 424 (36 758 până la 44 091)	20 553 (18 384 până la 22 722)	2,03 (1,89 până la 2,18)	<0,001	0,02%	0,2%	−302 629 (−1 934 133 până la 1 328 875)	8 794 882	−29,1
Sahinbas 23	9344 (9199 până la 9488)	1.000	19 871 (17 719 până la 22 024)	0	1.00	1.000	88,8%	99,2%	0	0	0,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C ₁₀₀₀ , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE _30k , %CE la CET 30 000 EUR; CUR, raport cost-utilitate; ∆E ₁₀₀₀ , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Tabelul 12

Analiza cost-eficacitate (model american)

Studiu	Costuri, medie în USD (95% CI)	p Valoare	CUR, USD/QALY (95% CI)	ICUR, USD/QALY (IC 95%)	CURR, (95% CI)	p Valoare	%CE 30k	%CE 50k	ICER USD/QALYG (95% CI)	∆C 1000 $	∆E 1000 QALYG
Brandes 153	22 106 (18 799 până la 25 413)	0,003	36 028 (28 866 până la 43 189)	3324 (de la −1280 la 7927)	1,10 (0,96 până la 1,25)	0,472	3,01%	84,02%	34 727 (−12 095 până la 81 549)	6 728 332	193,8
Strik 155	46 775 (39 779 până la 53 772)	<0,001	90 841 (76 123 până la 105 558)	58 136 (50 122 până la 66 151)	2,78 (2,45 – 3,11)	<0,001	0,02%	0,21%	519 683 (de la −1009 423 la 2 048 790)	31 397 527	60.4
Abacioglu 156	21 325 (18 135 până la 24 515)	0,007	49 579 (42 820 până la 56 338)	16 875 (12 433 până la 21 317)	1,52 (1,35 până la 1,68)	<0,001	0,17%	51,27%	−109 798 (−426 187 până la 206 591)	5 947 408	−54,2
Berrocal 157	24 799 (21 089 – 28 508)	<0,001	71 811 (56 003 până la 87 619)	39 107 (30 569 până la 47 644)	2,20 (1,89 până la 2,51)	<0,001	0,26%	1,56%	−55 827 (−122 100 până la 10 445)	9 420 880	−168,8
WA (1–4)	26 580 (22 604 până la 30 555)	<0,001	59 276 (50 498 până la 68 053)	26 571 (21 289 până la 31 853)	1,81 (1,61 – 2,02)	<0,001	0,08%	2,34%	−380 229 (−2 447 832 până la 1 687 373)	11 201 761	−29,5
WA (2–4)	26 760 (22 757 până la 30 763)	<0,001	60 577 (51 756 până la 69 398)	27 873 (22 572 până la 33 174)	1,85 (1,64 – 2,06)	<0,001	0,06%	1,96%	−295 965 (−1 515 454 până la 923 523)	11 382 070	−38,5
WA (2–3)*	26 901 (22 877 până la 30 925)	<0,001	59 954 (51 427 – 68 481)	27 249 (22 075 până la 32 423)	1,83 (1,63 – 2,04)	<0,001	0,06%	2,04%	−396 520 (−2 540 572 până la 1 747 533)	11 523 498	−29,1
Sahinbas 23	15 378 (12 703 până la 18 052)	1.000	32 704 (27 215 până la 38 193)	0	1.00 (1.00 – 1.00)	1.000	4,45%	94,60%	0	0	0,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C ₁₀₀₀ , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE _50k , %CE la CET 50 000 USD; CUR, raport cost-utilitate; ∆E ₁₀₀₀ , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Împreună cu patru cohorte unice de comparație, au fost evaluate trei WA. WA (1–4) combină toate cohortele, WA (2–4) exclude cohorta de Brandes și colab ca o cohortă selectată (media fără prejudecăți de selecție), WA (2–3) exclude, de asemenea, cohorta de Berrocal și colab . având în vedere câștigul de supraviețuire foarte scăzut, care a afectat semnificativ rezultatele finale (media fără părtinire a rezultatelor scăzute, principalul comparator).

Costurile medii ale regimului ddTMZ+mEHT atât în ​​modelele germane (9344 EUR (95% CI 9199 la 9488)) cât și în SUA (15 378 USD (12 703 la 18 052)) au fost semnificativ mai mici față de toate cohortele și WA (p< 0,05 în toate cazurile). Cohorta lui Abacioglu și colab . a afișat cele mai mici costuri (14379 EUR (95% CI14071 la 14687)) și 21 325 USD (respectiv 95% CI 18 135 la 24 515), iar cohorta Strik și colab . cele mai mari (31 EUR). 539 (95% CI 30 863 până la 32 215) și 46 775 USD (95% CI 39 779 până la 53 772)); costurile principale ale comparatorului WA (2–3) au fost calculate la 18 138 EUR (IC 95% 17 750 la 18 527) și 26 901 USD (IC 95% 22 877 la 30 925)).

Pentru estimarea CUR, am folosit indicele mediu ponderat al calității vieții legate de sănătate din toate cele cinci cohorte (0,74 ani de viață ajustați în funcție de calitate (QALY)/LY) pentru a contrapondera diferența inițială a eșantioanelor (interval de KPS median 60 %–90%) nu au legătură cu tratamentul (tabelul 1).

CUR al regimului ddTMZ+mEHT, atât în ​​Germania (19 871 EUR/QALY (IC 95% 17 719 la 22 024)), cât și în SUA (32 704 USD/QALY (IC 95% 27 215 la 38 193) modelele a fost, de asemenea, mai puțin față de toți comparatorii. Diferența a fost foarte semnificativă (p≤0,001), cu excepția cohortei de Brandes și colab . (24 292 EUR/QALY (IC 95% 20 263 până la 28 321)), p=0,061 și 36 028 USD/QALY (IC 95% 28 866 până la 43 189), p=0,472). Principalul comparator WA (2–3) a fost calculat la 40 424 EUR/QALY (IC 95% 36 758 la 44 091) și 59 954 USD/QALY (IC 95% 51 427 la 68 481), p<0,001 pentru ambele.

În modelul german, față de CET 25 000 EUR/QALY (%CE _25k ) și 30 000 EUR/QALY (%CE _30k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 88,8% (%CE _25k ) și 99,2% ( %CE _30k ) (adică, a fost rentabil față de ambele CET). Toți ceilalți comparatori au arătat un %CE neglijabil (0%–2,5%), cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a fost, de asemenea, în principal rentabil la ambele CET (%CE _25k = 53,6% și %CE _30k = 76,5%). În modelul SUA, față de CET-urile de 30 000 USD/QALY (%CE _30k ) și 50 000 USD/QALY (%CE _50k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 4,5% (%CE _30k ) și 94,6% ( %CE _50k) (adică, a fost rentabil față de CET=doar 50 000 USD). Alte două cohorte au fost, de asemenea, în principal rentabile față de CET=50 000 USD: și anume cohortele lui Brandes și colab . (%CE _50k = 84%) și Abacioglu et al (%CE _50k = 51,3%); %CE _50k din toate WA a fost neglijabil (2,0%–2,3%).

În ceea ce privește eficiența comparativă a costurilor, numai cohorta de Brandes și colab . a arătat un ICER mai mic decât CET-urile aplicate (28 706 EUR/QALY (95% CI -5 529 la 62 940) și 34 727 USD/QALY (95% CI −12 095 până la 81 549). Toate celelalte cohorte și WA nu au fost rentabile cu ICER variind de la 43 717 EUR/QALY/55 827 USD/QALY la 367 368 EUR/QALY/519 683 USD/QALY.

Analiza de sensibilitate

Sensibilitatea CEA a fost analizată prin utilizarea unui test de cost-eficacitate egală, adică prin explorarea valorii unui parametru cheie în care valoarea CUR relativă (CURR) a regimului ddTMZ+mEHT și comparatorul principal (WA). (2–3)) este egal cu 1,0 (sau ICUR=0). În acest scop, au fost testate următoarele variabile: prețul ședinței mEHT; numărul de zile de aplicare TMZ (zile de la) pe un ciclu de 28 de zile; prețul TMZ; numărul de cicluri de ddTMX+mEHT.

Prețul echivalent al sesiunii mEHT este de 683 EUR în modelul german și 1013 USD în modelul SUA și coeficientul de fiabilitate al rezultatului CEA (CR, raportul dintre un parametru cheie al modelului echivalent CE și modelul standard) este 3,4/4,7 (tabelul 13).

Tabelul 13

Analiza cost-eficacitate: analiza de sensibilitate

Parametru	model american	model german
TMZ	mEHT USD/ses	mNC	CR	TMZ	mEHT €/ ses	mNC	CR
Preț, USD/mg	Zile în continuare	Preț, €/mg	Zile în continuare
Regimul standard	1,70 (1,44–1,95)	21	300 (234–366)	1,60		1,14 (1,12–1,17)	21	145,14 (145–145)	1,60
Prețul maxim mEHT	NC	NC	1013,47	NC	3.38	NC	NC	683,65	NC	4,71
Zile TMZ minime activate	NC	6,21	NC	NC	3,38	NC	4.46	NC	NC	4,71
Preț minim TMZ	0,50	NC	NC	NC	3.38	0,24	NC	NC	NC	4,71
Cicluri maxime TMZ+mEHT	NC	NC	NC	2,86	1,79	NC	NC	NC	3.17	2.05

Deschide într-o fereastră separată

CR, coeficient de fiabilitate; mEHT, electrohipertermie modulată; mNC, numărul mediu de cicluri; NC, nicio schimbare; TMZ, temozolomidă.

Prețul echivalent al TMZ este de 0,50 USD/mg în modelul american și 0,24 EUR/mg în modelul german; încă o dată cu CR=3,4/4,7. Deoarece acești parametri cheie (prețuri) nu afectează eficacitatea tratamentului, valorile lor echivalente nu necesită nicio corecție dependentă de mărime. Rezultatul înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în întreaga gamă de prețuri posibile cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Numărul echivalent de „zile pe” TMZ este de 4,46 zile în modelul german și de 6,21 zile în modelul american, din nou cu CR=3,4/4,7. De data aceasta, parametrul cheie afectează eficacitatea tratamentului, deoarece doza (zile) diminuată de ddTMZ poate scădea eficacitatea și, prin urmare, poate crește ddTMZ+mEHT/ddTMZ CURR și poate determina o decalare a punctului de echivalență la valorile inferioare ale „zile în continuare”. Aceasta înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT, cel mai probabil, menține rentabilitatea până la regimul standard de 5/28 d și sub acesta, iar rentabilitatea mEHT ar putea fi generalizată pentru întreaga gamă de tratament TMZ al gliomelor recurente. .

Numărul maxim echivalent de cicluri ddTMZ+mEHT este de 2,86 în modelul american și de 3,17 cicluri în modelul german (CR=1,8/2,1). Acest parametru cheie afectează, de asemenea, eficacitatea tratamentului, deoarece, odată cu creșterea numărului de cicluri al regimului ddTMZ+mEHT, eficacitatea tratamentului și CUR vor crește cu o compensare a punctului de echivalență către cursul mai lung. Cel puțin, acest rezultat înseamnă că durata regimului ddTMZ+mEHT poate fi dublată fără pierderea eficienței costurilor.

Astfel, analiza de sensibilitate confirmă că rezultatele CEA sunt remarcabil de stabile, cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Analiza impactului bugetar

Am estimat un impact bugetar al tratamentului a 1000 de pacienți pe an (tabelele 11 și 12) cu un orizont de timp de 1 an; comparativ cu principalul comparator, economiile (ΔC ₁₀₀₀ ) sunt de 8 794 882 EUR/11 523 498 USD pe an (model german/SUA) cu 29,1 ani de câștig de supraviețuire (∆E ₁₀₀₀ ). Economiile medii au variat de la 8 577 947 EUR/11 201 761 USD până la 8 794 882 EUR/11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat. Pentru a extrapola rezultatele economice la un orizont de timp mai mare, trebuie aplicată rata de amortizare de 20% pe an.

Analiza cost-beneficiu

ACB a fost efectuat din perspectiva unui centru mare de neurooncologie care tratează > 150 de pacienți cu GBM recurent pe an (tabelul 14,tabelul 15).

Tabelul 14

Analiza cost-beneficiu (model american)

Parametru	Rată	An	Total
1	2	3	4	5	6	7	8
Numărul de pacienți pe an		150	150	150	150	150	150	150	150	1200
Sesiuni medii per pacient		17.9	17.9	17.9	17.9	17.9	17.9	17.9	17.9
Sesiuni pe an		2691	2691	2691	2691	2691	2691	2691	2691
Sesiuni pe zi		11	11	11	11	11	11	11	11
Număr de unități		1								1
Costuri capitale*		400 000								400 000
Costurile serviciului	12%†			48 000	48 000	48 000	48 000	48 000	48 000	288 000
Depreciere	15%		60 000	60 000	60 000	60 000	60 000	60 000	60 000	420 000
Rambursare pe sesiune		30 000	30 000	30 000	30 000	30 000	30 000	30 000	30 000
Rambursare pe an		807 300	807 300	807 300	807 300	807 300	807 300	807 300	807 300	6 458 400
Costuri operaționale pe an	50%‡	538 200	538 200	538 200	538 200	538 200	538 200	538 200	538 200	4 305 600
Economie per pacient	20%	11 523	9219	7375	5900	4720	3776	3021	2417	47 951
Economie pe an		1 728 525	1 382 820	1 106 256	885 005	708 004	566 403	453 122	362 498	7 192 632
Câștiguri pe an		2 535 825	2 190 120	1 913 556	1 692 305	1 515 304	1 373 703	1 260 422	1 169 798	13 651 032
Costuri totale pe an		938 200	598 200	646 200	646 200	646 200	646 200	646 200	646 200	5 413 600
Economie și EBIT		1 597 625	1 591 920	1 267 356	1 046 105	869 104	727 503	614 222	523 598	8 237 432
EBIT		−130 900	209 100	161 100	161 100	161 100	161 100	161 100	161 100	1 044 800
EBIT cumulat		−130 900	78 200	239 300	400 400	561 500	722 600	883 700	1 044 800

Deschide într-o fereastră separată

*Pret de achizitie+livrare+instalare+instruire.

†Cota-parte din costul capitalului pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economisirii.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Tabelul 15

Analiza cost-beneficiu (model german)

Parametru	Rată	An	Total
1	2	3	4	5	6	7	8
Numărul de pacienți pe an		150	150	150	150	150	150	150	150	1200
Sesiuni medii per pacient		17.9	17.9	17.9	17.9	17.9	17.9	17.9	17.9
Sesiuni pe an		2691	2691	2691	2691	2691	2691	2691	2691
Sesiuni pe zi		10.8	10.8	10.8	10.8	10.8	10.8	10.8	10.8
Număr de unități		1								1
Costuri capitale*		300 000								300 000
Costurile serviciului	12,0%†			36 000	36 000	36 000	36 000	36 000	36 000	216 000
Depreciere	15,0%		45 000	45 000	45 000	45 000	45 000	45 000	45 000	315 000
Rambursare pe sesiune		145,14	145,14	145,14	145,14	145,14	145,14	145,14	145,14
Rambursare pe an		390 572	390 572	390 572	390 572	390 572	390 572	390 572	390 572	3 124 574
Costuri operaționale pe an	50%‡	260 381	260 381	260 381	260 381	260 381	260 381	260 381	260 381	2 083 049
Economie per pacient	20%§	8795	7036	5629	4503	3602	2882	2306	1844	36 597
Economie pe an		1 319 232	1 055 386	844 309	675 447	540 358	432 286	345 829	276 663	5 489 509
Câștiguri pe an		1 709 804	1 445 958	1 234 880	1 066 019	930 929	822 858	736 401	667 235	8 614 083
Costuri totale pe an		560 381	305 381	341 381	341 381	341 381	341 381	341 381	341 381	2 914 049
Economie și EBIT		1 149 423	1 140 576	893 499	724 637	589 548	481 477	395 019	325 854	5 700 034
EBIT		−169 809	85 191	49 191	49 191	49 191	49 191	49 191	49 191	2 10 525
EBIT cumulat		−169 809	−84 619	−35 428	13 762	62 953	112 143	161 334	210 525

Deschide într-o fereastră separată

*Preț de achiziție+livrare+instalare+instruire.

†Cotizarea costurilor de capital pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economiei.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Principalele ipoteze ale CBA sunt următoarele: media sesiunilor per pacient este egală cu cea a SOI; dispozitivul mEHT nu generează alte venituri decât rambursarea sistemului de sănătate pentru tratamentul acelor pacienți; dispozitivul mEHT funcționează în modul 12 ore/zi; costurile de capital, inclusiv costurile de achiziție, transport, instalare și instruire sunt de 300 000 EUR în modelul german și 400 000 USD în modelul SUA; rata costurilor de serviciu este de 12% din costurile de capital pe an cu serviciu gratuit de garanție de 2 ani; amortizarea echipamentului mEHT cu o rată de 15% pe an; norma de profit a furnizorului de servicii medicale este de 50% (costurile operaționale reprezintă 67% din venituri); economia obtinuta ca urmare a introducerii regimului ddTMZ+mEHT se depreciaza cu 20% pe an; economisirea nu este inclusă în EBIT; nu se utilizează reducerea prețului/rata inflației; orizontul de timp este de 8 ani.

CBA-ul nostru arată că utilizarea unui dispozitiv mEHT este profitabilă cu parametrii de mai sus și generează venituri totale în valoare de 3 124 574 EUR/6 458 400 USD cu EBIT 210 525 EUR/1 044 800 USD per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani, cu condiția ca costurile operaționale sunt de 2 083 049 EUR/4 305 600 USD pentru perioada respectivă (260 381 EUR/538 200 USD pe an). În ceea ce privește economisirea datorată utilizării regimului ddTMZ+mEHT în loc de numai ddTMZ, efectul economic total (economie+EBIT) pe perioada de 8 ani este de 5 700 034 EUR/8 237 432 USD per dispozitiv mEHT.

Mergi la:

Discuţie

Evaluare clinică

Într-o comparație generală, cohorta ddTMZ+mEHT a evidențiat un timp mediu de supraviețuire nesemnificativ mai bun (mST=7,63 luni (95% CI 6,52 până la 8,74)) în comparație cu comparatorul principal, mST combinat a trei studii pe TMZ pretratat. pacienți (7,16 luni (IC 95% 6,25 până la 8,08), p=0,531).

Analiza de supraviețuire a covariatelor a relevat eficacitatea comparabilă a mEHT și ddTMZ, cel puțin la pacienții slăbiți (figura 4), sugerând fezabilitatea mEHT ca tratament unic la acei pacienți, pentru care CTX este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Avantajul mEHT față de chimioterapie a fost arătat în altă parte în GBM ²² și alte tipuri de cancer. ^{30 33 41 44}

În ciuda dependenței semnificative demonstrate a supraviețuirii față de doza de mEHT (p=0,007), este dificil de spus cum diferența dintre doza de mEHT afectează de fapt răspunsul și supraviețuirea, deoarece eșantionul LD-mEHT a inclus pacienți slăbiți cu un timp mai lung de la diagnostic până la primul. mEHT (mediană 9,9 luni (95% CI 6,1 până la 11,6)), cel mai scurt timp de tratament (mediană 0,5 luni (95% CI 0,4 până la 0,6) vs 1,9 luni (95% CI 1,2 până la 2,8) în proba HD-mEHT, p= 0,0001) și cea mai mare rată de terminare a tratamentului (38% față de 0% în proba HD-mEHT, p<0,0001) (masa 2). Mai corect, LD-mEHT a fost mai degrabă o secvență de stări slabe ale pacientului, ceea ce reprezintă probabil scăderea supraviețuirii. Cu alte cuvinte, imposibilitatea de a ajunge la o doză adecvată de mEHT pentru pacienții slăbiți a făcut ca prognosticul lor să fie sumbru.

Dependența supraviețuirii de utilizarea SAT este pusă sub semnul întrebării. Supraviețuirea extrem de scăzută în eșantionul „Fără SAT” (2,9 luni (95% CI 2,3 până la 5,5), aproape de două ori mai mică decât valoarea așteptată) indică indiscutabil pentru selecția pacienților cu prognostic prost și speranță de viață mică. Compararea probelor a arătat că „Fără SAT” include pacienți cu cicluri TMZ semnificativ mai mici (medie 1,1±0,1 cicluri vs 1,7±0,1, p=0,017) și sesiuni mEHT (medie, 11,2±0,5; mediană, 10 vs 19,9±0,4; mediană, 15, p=0,013) cu o proporție mai mare de LD-mEHT (47% vs 27%, RR=1,74 (0,90–3,34), p=0,12). Prin urmare, această diferență de supraviețuire arată o tendință de a nu aplica SAT la pacienții cu un prognostic prost și că acești pacienți au fost puternic subtratați.

Toxicitatea redusă semnificativ demonstrată a ddTMZ+mEHT este, în opinia noastră, cauzată de cursul scurt al TMZ în COI (mediana doar un ciclu). TMZ este cunoscut ca un medicament alchilant relativ sigur. Toxicitatea sa apare după două până la trei cicluri și o dezvoltare a limfopeniei de gradul III-IV (principalul eveniment advers) devine practic inevitabilă după șase cicluri. Astfel, datele prezentate aici ne permit să concluzionam că mEHT în sine este sigur, dar nu ne permit să estimăm efectul modificator al mEHT asupra toxicității TMZ (dacă există un astfel de efect).

Analiza efectului-tratament

Compararea directă a rezultatelor ddTMZ+mEHT cu celelalte studii ddTMZ este imposibilă deoarece tratamentul cu ddTMZ+mEHT în centrele terțiare participante nu a fost continuat până la cursul maxim atins (MAC). Numărul mediu de cicluri a fost doar unul și doar 15% dintre tratamente au fost întrerupte având în vedere progresia bolii, fără a limita toxicitatea. În centrele terțiare, încetarea tratamentului este cauzată fie de decizia medicului, de decizia personală a pacientului, de motive economice, de un protocol aplicat sau de o combinație a acestor motive. Prin urmare, tratamentul este de obicei limitat doar de unul până la trei cicluri, în timp ce în clinici durata mediană a MAC a GBM recurent este de cinci cicluri. ¹⁸ Prin urmare, ETA a fost utilizată pentru comparație. ¹⁴³

Ideea ETA este simplă și se bazează pe ETR, adică luni de viață câștigate pe un ciclu tipic de tratament de 28 de zile, care este considerat o unitate a unui tratament CTX. Prin ETR, am identificat ddTMZ+mEHT drept lider necontestat, cu 1,83 LMG/ccl vs 1,13 LMG/ccl al celui mai apropiat concurent (cohorta lui Brandes et al ) și 0,58 LMG/ccl al comparatorului principal (WA 2–4) (tabelul 6), deși în ceea ce privește comparația convențională bazată pe MST, ddTMZ+mEHT s-a clasat pe locul al treilea (în spatele cohortelor de Brandes și colab . și Strik și colab .).

Următorul pas al ETA decurge din ideea de atenuare a efectului tratamentului. Aceasta este o caracteristică tipică a tuturor tratamentelor pentru cancer datorită capacității celulelor canceroase de a dezvolta rapid mecanisme multiple de rezistență dobândită la un tratament aplicat. Acest lucru este corect mai ales pentru boli precum GBM, care progresează aproape inevitabil, și pentru TMZ, pentru care sunt disponibile multe mecanisme distincte de rezistență dobândită, ^160-162 , astfel încât practic toți pacienții dezvoltă rezistență la TMZ. Ca urmare, eficacitatea oricărui tratament pentru cancer scade (se atenuează).

Ecuația oferită a atenuării se bazează pe ETR și CA. Se sugerează că CA este comună pentru toate cohortele ddTMZ. Valoarea maximă a CA corespunde ipotezei că tratamentele au atins aproape MAST, ceea ce este egal cu extremul funcției. În acest caz, CA=15%/ccl se potrivește exact cu această ipoteză (tabelul 7A). Deși cohorta de Strik și colab . este situată după maximul funcției, este acceptabilă deoarece această cohortă este probabil supratratată (mNC = 7,3 ccls vs 3-4,5 ccls în alte cohorte ddTMZ).

Secvența naturală a ideii de atenuare este incomparabilitatea ETR-urilor obținute într-un număr diferit de cicluri. Acest lucru se datorează faptului că un ETR timpuriu cu un impact mai scăzut al atenuării este mai mare decât unul ulterioară. Pentru o comparație corectă, ETR-urile ar trebui conduse la numitorul comun. Cel mai bun numitor comun este MNC, care este egal cu 4,2 cicluri. Parametrul rezultat METR ne permite să comparăm corect diferitele tratamente. În această comparație, COI (METR=1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40)) depășește semnificativ comparatorul principal WA (2–4) (METR=0,57 LMG/ccl (IC 95% 0,39 până la 0,85), p= 0,011) și toți ceilalți comparatori (METR=0,19–0,59, p=0,00–0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (0,74-1,95), p=0,979) și Strik și colab .(METR=0,81 LMG/ccl (0,44–1,48), p=0,302) (tabelul 7). Cu alte cuvinte, eficacitatea IOI la pacienții pretratați cu CTX cu un KPS median de 60%–70% este aceeași ca și în cohorta selectată de pacienți naivi cu CTX cu o KPS mediană de 90% și semnificativ mai bună în comparație cu Cohorte pretratate cu TMZ.

Cu CA 15%/ccl, COI atinge un MAST de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34 luni (IC 95% 6,46 până la 8,21) , p<0,001) și alte cohorte, cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943). Următoarea ipoteză este că CA a regimului ddTMZ+mEHT este mai mică decât cea a regimului numai ddTMZ. De fapt, mecanismele de rezistență la câmpul RF trebuie să difere substanțial de cele ale CTX. Se știu puține despre o astfel de rezistență dobândită. TTF raportează o posibilitate de selecție sau dezvoltare a GBM cu celule gigantice cu celule de tip sincițial, ¹⁶³care este o adaptare rezonabilă pentru gama de 100 kHz, în care dimensiunea mare a unei celule îmbunătățește ecranarea față de câmpul extern, deși este o observație cu un singur caz și este greu aplicabilă intervalului de înaltă frecvență (HFR), unde diferența de dimensiune nu este decisiv. Luând în considerare rezultatele tratamentelor cu mEHT pe termen lung (6 luni până la 3 ani), ^{33 45 47} în special la pacienții cu metastaze hepatice multiple, care este o afecțiune la fel de letală ca GBM, unde mEHT a afișat capacitatea de a susține PFS până la 3. ani și chiar pentru a inversa progresia după oprirea mEHT ³³(adică mEHT nu își pierde eficacitatea de-a lungul anilor), ipoteza că CA mEHT este mai mică decât cea a TMZ pare rezonabilă. Dacă presupunem că CA=12,5%/ccl, cohorta ddTMX+mEHT poate atinge un MAST de 10,84 luni, sau de 12,13 luni cu un CA=10,0%.

Ultimul parametru al ETA, numit „cicluri necesare pentru tratare pe o lună de viață câștigată” (CNTM), este un analog al parametrului cunoscut „număr necesar de tratat” (NNT). CNTM arată numărul de cicluri ale tratamentelor comparate, la care diferența dintre MST lor ajunge la 1 lună. CNTM pozitiv înseamnă un beneficiu, negativ înseamnă un detriment, iar valoarea CNTM caracterizează puterea efectului (figura 9). În această comparație, toate cohortele au prezentat un detriment puternic până la moderat față de regimul ddTMZ+mEHT (tabelul 7), cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (fără efect).

Figura 9

Cicluri necesare pentru tratare pe scară de o lună de viață câștigată (CNTM).

Astfel, ETA ne-a permis să descoperim eficacitatea reală a tratamentului ddTMZ+mEHT, care a fost imposibil de evaluat prin comparația convențională prin puncte finale generale și a sugerat că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea ddTMZ 21/28. d regim cu toxicitate semnificativ mai mică.

Evaluarea economică

Am studiat două opțiuni pentru aplicația mEHT. Prima, așa-numita opțiune germană, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale rigide ale pieței medicale, ceea ce duce la prețuri relativ scăzute pentru produsele farmaceutice cu varianță scăzută (prețul mediu al TMZ este de 1,14 EUR/mg (95% CI 1,12 până la 1,17)) și prețuri fixe și suficient de mici pentru procedurile medicale (în acest caz, 145,14 EUR/ședință cu varianță zero (IC 95% 145,14 până la 145,14)). A doua, așa-numita opțiune din SUA, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale mai reduse, ceea ce duce la prețuri relativ ridicate pentru produsele farmaceutice cu varianță mai mare (prețul mediu de 1,70 USD/mg TMZ (IC 95% 1,44 până la 1,95) ) și prețuri variabile și suficient de mari pentru proceduri medicale (în acest caz, 300 USD/ses. (95% CI 234 la 366)).

În primul rând, adecvarea estimării noastre a costurilor (18 138 EUR (95% CI, 17 750 la 18 527)) și 26 901 USD (95% CI 22 877 la 30 925) în comparatorul principal) trebuie să fie evaluată (tabelele 11 și 12). În acest scop, rezultatul a fost comparat cu un studiu recent al lui Ray et al ¹⁹ , în care cheltuielile pentru medicamente pentru cancer (fără medicamente de susținere, cum ar fi antiemetice, analgezice, neutropenie etc.) pentru o perioadă de 6 luni au fost evaluate la 13 555 USD. –17 204 USD. Deoarece studiul a fost dedicat tratamentului cu TMZ și ținând cont de diferența de preț a TMZ și a altor medicamente pentru cancer, 95%–99% din costurile acestor „medicamente pentru cancer” pot fi atribuite TMZ. Deși intervalul raportat de 13 555 USD–17 204 USD pare a fi mult mai mic decât media de 27 000 USD afișată în evaluarea actuală, trebuie remarcat faptul că practica generală a tratamentului GBM recurent se bazează aproape exclusiv pe standardul TMZ 5. /28 d regim ⁹ , cu 100–150 mg/m ²/zi. Regimul actual ddTMZ 21/28 d 75–100 mg/m ² /zi consumă de 2,1–4,2 ori mai mult TMZ per curs. Prin urmare, este de cel puțin două până la trei ori mai scump. Astfel, intervalul de costuri estimat pentru regimul ddTMZ 21/28 d este de 27 000 USD–50 000 USD, iar estimarea costului studiului curent este adecvată. De asemenea, corespunde altor estimări. ^{17 18}

Rezultatul sugerează avantajul semnificativ al regimului ddTMZ+mEHT față de toți comparatorii (p<0,003) (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., față de care avantajul nu a fost semnificativ (p=0,061–0,472)). În modelul german (tabelul 11), regimul ddTMZ+mEHT a fost eficient din punct de vedere al costurilor față de atât pragurile de rentabilitate de 25 000 EUR/QALY, cât și 30 000 EUR/QALY (CET) (88,8% și, respectiv, 99,2% din cazurile rentabile), în timp ce principalele comparatorul nu a fost rentabil (%CE de 0,0% și 0,2%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 43 717 EUR/QALY la 367 368 EUR/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 28 706 EUR/QALY).

În modelul SUA (tabelul 12), modelul a fost același, cu diferențe mai pronunțate. Regimul ddTMZ+mEHT nu a fost rentabil față de CET=30 000 USD/QALY (%CE=4,5% numai), și numai CET 50 000 USD/QALY oferă cost-eficiență (%CE=94,6%), în timp ce principalul comparatorul a arătat o rentabilitate neglijabilă (%CE _50k = 2,0%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 55 827 USD/QALY la 519 683 USD/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 34 727 USD/QALY).

CET (sau disponibilitatea de plată (WTP)) este stabilit de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) la 20 000-30 000 GBP/QALY, ¹⁶⁴ deși studiile arată că limita acceptabilă poate fi mai mică ( până la 13 £–14 000 £). ¹⁶⁵ În țările cu venituri mari, un CET de 30 000 EUR/USD/£ este considerat standard. CET pentru țările cu venituri mici și medii este sugerat de OMS la nivelul lor triplu PIB pe cap de locuitor pentru fiecare an de viață ajustat în funcție de dizabilități, ¹⁶⁶ care este de obicei apropiat de WTP NICE de mai sus. Pentru aplicațiile la sfârșitul vieții, în care creșterea QALY ar putea fi neglijabilă, NICE presupune un CET de 50 000 GBP. ¹⁶⁷ În cele din urmă, pentru unele boli orfane, este oferit al treilea CET de aproximativ 100 000 GBP. ¹⁶⁸Deoarece un tratament al GBM recurent poate fi considerat o aplicație la sfârșitul vieții, un CET de 50 000 USD/QALY este aplicabil în modelul SUA.

Astfel, evaluarea economică sugerează că includerea mEHT în regimul ddTMZ 21/28 d îl face rentabil față de nivelurile CET aplicabile, în timp ce doar ddTMZ 21/28 d nu este rentabil. Analiza de sensibilitate sugerează că această estimare este foarte fiabilă, cu redundanță dublă până la cvadrupla. Analiza de sensibilitate sugerează, de asemenea, că avantajul ddTMZ+mEHT în ceea ce privește eficiența costurilor rămâne valabil în întreaga gamă aplicabilă de prețuri pentru TMZ și procedura mEHT, precum și pentru variațiile interciclu TMZ (adică, până la cel mai mic 5/28). d regim). De asemenea, sugerează că cursul ddTMZ+mEHT poate fi cel puțin dublat fără pierderea eficienței costurilor. Deoarece CENC (adică numărul de cicluri la care MST atinge 95% din MAST) pentru regimul ddTMZ+mEHT este egal cu 3,0 (tabelul 7), aceasta înseamnă eficiența cost-eficiență a regimului.

BIA sugerează economii semnificative din introducerea mEHT, care poate fi estimată la aproximativ 8 794 882 EUR pe an la 1000 de pacienți în modelul german și 11 523 498 USD pe an la 1000 de pacienți în modelul SUA, cu o sumă suplimentară de 29,1– 38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți.

În cele din urmă, CBA arată că mEHT, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, este profitabilă în ambele modele testate (tabelele 14 și 15).

Astfel, introducerea mEHT generează economii pentru buget și furnizorii de servicii medicale și profit semnificativ pentru cei din urmă.

Aplicabilitatea mEHT în tratamentul GBM

Rezultatul obținut în acest studiu pare promițător, deși un singur studiu retrospectiv nu oferă motivele necesare pentru generalizare. Cu toate acestea, dacă rezultatul este confirmat într-o meta-analiză ulterioară, acesta va oferi un teren excelent pentru generalizare. Cel puțin, înseamnă că mEHT poate fi recomandat ca amplificator al tuturor regimurilor ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, și pentru regimul obișnuit de 5/28 d. În continuare, după cum arată analiza de supraviețuire a covariatelor (figura 5), mEHT este fezabilă ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Astfel, mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul chimioterapiei. În ceea ce privește toxicitatea scăzută cunoscută a mEHT ^22-26 și posibilitatea acesteia de a restabili performanța și chemosensibilitatea ^{33 45 47} , acest tratament de salvare poate, în unele cazuri, oferi o oportunitate de a continua chimioterapia la pacienții anterior eșuați.

Evaluarea părtinirii și limitările studiului

Doar 15 pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru răspuns. Deși se presupune că selecția naturală, prejudecata de selecție nu este exclusă. În consecință, rata de răspuns a fost exclusă din analiză.

Deși perioada de urmărire a fost suficient de scurtă (mediană 6,0 luni; intervalul 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni), este aproape de MST de la prima ședință mEHT (7,7 luni, 95% CI 5,7 până la 9,4) , iar media urmăririi (8,4±1,2 luni) se potrivește exact cu CI al MST. Astfel, valoarea MST este robustă. Deși supraviețuirea la 1 an și 2 ani de la prima mEHT este mai puțin robustă, având în vedere perioada de urmărire scurtă, ele sunt, de asemenea, bine în intervalul timpului de urmărire (0,7–47,3 luni) și, prin urmare, sunt suficient de fiabile. . Cu toate acestea, având în vedere fiabilitatea lor mai scăzută, supraviețuirea la 1 an și la 2 ani au fost excluse din comparație, care sa bazat exclusiv pe valoarea MST robustă.

Absența datelor de siguranță corelate cu COI nu reprezintă o limitare serioasă, deoarece absența toxicității severe în întregul eșantion o exclude și pentru subprobele. Deci, absența toxicității de gradul III-IV și toxicitatea limitată de gradul I-II (până la 30%) sunt relevante și robuste, deși rata și distribuția toxicității ușoare în COI sunt aproximative.

Am exclus studiul lui Norden et al ¹⁵⁴ din ETA din cauza lipsei de informații cu privire la numărul de cicluri și a unor incertitudini (de exemplu, definiția supraviețuirii și unele incertitudini statistice). Efectul modest arătat nu ar afecta comparația.

Principala părtinire posibilă a unui studiu retrospectiv este părtinirea de selecție. Considerăm probabilitatea prejudiciului de selecție ca fiind minimă în SOI deoarece, pe lângă asigurările autorilor că nu au fost excluse din eșantion, 153 de pacienți cu HGG este în concordanță cu astfel de pacienți din centrele de înscriere, care sunt centre terțiare mici, care nu specializat în neurooncologie (și, în cazul Institutului de Microterapie, în îngrijirea cancerului deloc), pe perioada de 5 ani. Astfel, considerăm eșantionul ca fiind pacienți consecutivi cu HGG înrolați pentru perioada menționată fără excluderi sau selecție. Criteriile de includere declarate (recurența/progresia HGG cu KPS ≥40%) descriu mai degrabă eșantionul decât îl limitează în vreun fel. Absența criteriilor de excludere confirmă această sugestie.

În același timp, unele studii comparate ddTMZ au arătat o părtinire evidentă de selecție. În primul rând, studiul lui Brandes și colab ., în care selecția pacienților naivi cu CTX este presupusă de protocol, dar selecția pacienților cu performanță bună (KPS mediană=90%) pare să fie și ea prezentă (deși aceasta ar putea fi o succesiunea naturală a criteriilor de includere). Același KPS extrem de favorabil este arătat în studiul exclus de Norden și colab ., care a arătat, de asemenea, o pondere extrem de mare a pacienților metilati cu MGMT (65% față de 45%-46% în celelalte studii, care depășește cel mai înalt nivel istoric de aproximativ 60% % ¹³ (tabelul 6). De asemenea, ponderea mare a re-operațiilor din studiul realizat de Strik și colab . (33,3%) ar putea îmbunătăți semnificativ supraviețuirea observată, făcând-o cu greu atribuibilă tratamentului ddTMZ aplicat.

Diferența de dozare între regimurile ddTMZ nu a fost analizată în ETA (deși a fost luată în considerare în evaluarea economică). După cum au arătat multe studii, nu există nicio diferență sau o diferență neglijabilă în ceea ce privește eficacitatea diferitelor doze de regimuri ddTMZ și, uneori, au fost de preferat doze mai mici. ¹⁶⁹ În plus, posibilitatea reducerii/escalării dozei în toate protocoalele face imposibilă o astfel de analiză. Doza medie nu este niciodată raportată și nu poate fi preluată din datele raportate. Nu excludem posibilitatea ca dozele reale să fie similare între ele.

Există o prejudecată inegală a punctului de plecare al MST, deoarece MST din cohorta ddTMZ+mEHT a fost calculată încă de la prima sesiune de mEHT, mai degrabă decât de la recidiva/progresia în celelalte cohorte. Întrucât SOI a fost efectuat în centre terțiare, este normal ca mEHT să fie aplicat nu doar după recidivă, ci mai degrabă ca tratament de linia a doua al recidivei. Pe baza timpului mediu de 9,0 luni scurs de la diagnostic până la primul tratament mEHT și a estimat 7,5 luni MPFS în GBM, întârzierea mEHT de la recidivă poate fi de 1-1,5 luni. Acest lucru ar putea schimba semnificativ rezultatele în favoarea cohortei ddTMZ+mEHT (de exemplu, MST estimată, deoarece recidiva poate ajunge la 9 luni în loc de 7,6 luni, ca în cele mai bune studii ddTMZ). În același timp, din cauza acestei întârzieri, probabil că unele tratamente de primă linie ale recidivei în SOI nu au fost incluse în evaluare. Pe baza întârzierii, se presupune că se adaugă un ciclu de tratament median, crescând numărul mediu de cicluri CTX la 2-2,5, ceea ce poate schimba oarecum rezultatele economice în favoarea studiilor ddTMZ concomitente. Astfel, părtinirea punctului de plecare MST neegal denaturează mai degrabă comparația în favoarea studiilor ddTMZ, deși din punct de vedere economic este oarecum contrabalansată.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că cele două studii „realizate” ale lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au afișat cel mai lung timp de la diagnosticul inițial până la înscriere (13 și, respectiv, 14 luni), ceea ce este responsabil pentru valorile scăzute ale MST la acestea. încercări. Considerăm că, în evaluarea medie ponderată, această diferență este contrabalansată de înscrierea timpurie în studiile de Brandes și colab și Strik și colab și de poziția mediană a SOI (tabelul 7). De asemenea, este contrabalansată (și chiar depășită) de prejudecățile histologice inegale, deoarece studiile lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au inclus tumori WHO III (28% și, respectiv, 43%) cu supraviețuire mult mai lungă, care poate fi, la rândul lor, , motivul recăderii întârziate.

Cu toate acestea, există o dependență reciprocă între timpul până la înscriere (recădere) și MST de la înscriere (SOI afișează corelația putere medie, corelația Pearson 0,35), care nu este luată în considerare în ETA, dar pare contrabalansată sau chiar depășită în favoarea cohortelor ddTMZ.

Este demn de remarcat faptul că toate studiile din „viața reală” (adică studiile lui Sahinbas și colab ., Berrocal și colab . și Abaciouglu și colab .) au arătat aceeași vârstă medie de 50 de ani, în timp ce studiile presupuse prejudiciate de selecție au inclus pe cei mai vechi. pacienţi (55–57 ani).

MEHT a necesitat vizite suplimentare la spital (de două-trei ori pe săptămână), ceea ce înseamnă costuri suplimentare de transport și influențează cost-eficacitatea din perspectiva pacientului, deși acest lucru nu afectează evaluarea din perspectiva furnizorului de sănătate. În același timp, deoarece o ședință mEHT planificată de obicei nu necesită implicarea medicului (o procedură de îngrijire), nu presupunem un control mai bun al tratamentului. Mai mult, un astfel de control pare mult mai extins în studiile prospective comparate, în care urmărirea a inclus hemoleucograme săptămânale complete, ^{154 155} examinări fizice și neurologice la fiecare 4 săptămâni, ^{153 155} sau chiar două săptămâni ¹⁵⁵ și imagistică cerebrală cu RMN la fiecare 8 săptămâni ¹⁵⁴ sau mai devreme dacă este indicat.¹⁵³ Pentru a compara, doar 28% dintre pacienții din SOI au fost supuși imagistică cerebrală (specificitatea centrelor terțiare mici). Un control mai bun al tratamentului ar putea îmbunătăți semnificativ rezultatele tratamentului.

În cele din urmă, toate studiile comparate ddTMZ au recrutat numai pacienți într-o stare stabilă, în timp ce nu a existat o astfel de limitare în SOI.

În general, deși evaluarea este distorsionată în favoarea studiilor ddTMZ, ne permite totuși să facem o concluzie fără ambiguitate asupra avantajului combinației mEHT și TMZ.

De asemenea, la finalizarea lucrării, am identificat o cohortă suplimentară ddTMZ 21/28 d în studiul randomizat de fază III al lui Brada și colab . ¹⁶⁹ Rezultatul acestei cohorte (MST de la recădere la 6,6 luni după mediana a patru cicluri ddTMZ, care are ca rezultat METR ≤0,5 LMG/ccl) nu ar afecta în niciun fel rezultatele obținute.

Generalizarea rezultatelor

Rezultatele analizei de sensibilitate a CEA presupun generalizarea rezultatelor CEA la întreaga gamă de aplicare a TMZ la GBM recurent. Există o probabilitate de îmbunătățire similară a eficacității TMZ și a rentabilității prin mEHT, de asemenea, în tratamentul GBM nou diagnosticat, deși, după cunoștințele noastre, mEHT nu a fost niciodată studiat într-un astfel de cadru.

Deoarece TMZ este considerat cel mai eficient tratament CTX actual al GBM, rezultatele analizei de supraviețuire covariate (figura 4) poate fi generalizat la CTX. Astfel, mEHT ca un singur tratament poate fi luat în considerare la acei pacienți pentru care CTX este imposibil din cauza toxicității sau a performanței proaste, iar mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul CTX.

Perspectivele cercetării

Acest studiu creează o bază bună pentru cercetările ulterioare privind îmbunătățirea mEHT a tratamentelor GBM cu posibilitatea de a dezvolta o alternativă rentabilă. În primul rând, vom estima celelalte studii de cohortă mEHT existente, urmate de o revizuire sistematică cu meta-analiză. În al doilea rând, o nouă cohortă și studii randomizate la GBM recurent și nou diagnosticat sunt justificate.

Verificabilitatea rezultatelor

Pentru a oferi posibilitatea verificării rezultatelor obținute, datele brute ale studiului sunt disponibile în suplimentul online 3 .

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp003.pdf

Mergi la:

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 d (p=0,011), cu un MST maxim atins de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10). Cohorta ddTMZ+mEHT a prezentat o toxicitate semnificativ mai mică decât cohortele ddTMZ 21/28 d (fără toxicitate de gradul III-IV față de 45%-92%, respectiv) din cauza cursului TMZ mai scurt. mEHT per se prezintă o siguranță ridicată cu o toxicitate ușoară de grad I-II (30% din evenimente), în principal reacții cutanate ușoare (12%) și astenie scurtă (<2 ore) post-tratament (10%). CEA nostru sugerează că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în comparație cu pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/QALY, în timp ce numai ddTMZ 21/28 d nu este rentabil, cu ICER versus ddTMZ+mEHT de la 43 717 EUR/QALY până la 367 368 EUR/QALY. Acest rezultat CEA este foarte fiabil, cu redundanță dublă până la cvadrupla. BIA nostru sugerează o economie semnificativă din introducerea mEHT, care poate fi estimată de la 8 577 947 EUR la 11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți. CBA, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, sugerează că mEHT este profitabilă și va genera un venit total de 3 124 574 EUR–6 458 400 USD cu un efect economic total (economie + EBIT) de 5 700 034 EUR–8 237 432 USD. per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani. După confirmarea acestor constatări, mEHT poate fi recomandat ca amplificator pentru toate regimurile ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, pentru regimul obișnuit de 5/28 d. mEHT poate fi aplicat ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste

BMJ Open. 2017; 7(11): e017387.

Publicat online 2017 Nov 3. doi:  10.1136/bmjopen-2017-017387

PMCID: PMC5722101PMID: 

29102988

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament

Serghei V Roussakow

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp004.doc

Mergi la:

Material suplimentar

Comentariile recenzentului:

Click aici pentru a vizualiza. ^{(150K, pdf)}

Manuscrisul autorului:

Click aici pentru a vizualiza. ^{(8,2 M, pdf)}

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească profesorului Andras Szasz de la Universitatea Szent István (Godollo, Ungaria), care a furnizat datele primare pentru studiu. Autorii ar dori să mulțumească tuturor celorlalți autori ai studiului original23, și anume doctorului Hüseyin ^Sahinbas și profesorului Dietrich HW Grönemeyer de la Institutul de Microterapie al Universității Witten-Herdecke (Bochum, Germania) și doctorului Eckhard Böcher de la Clinica „Closter Paradise” (Soest, Germania) pentru desfășurarea acestui proces remarcabil, deși este posibil să nu fie de acord cu toate interpretările și concluziile acestei lucrări. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească proof-reading-service.com pentru corectarea lucrării.

Mergi la:

Note de subsol

Contributori: SVR este singurul contributor și garant, singurul responsabil pentru scrierea și conținutul acestuia. Nu sunt implicate alte persoane sau scriitori profesioniști.

Interese concurente: Nu au fost declarate niciuna.

Proveniență și evaluare inter pares: Nu este comisionat; revizuit extern.

Declarație de partajare a datelor: Datele la nivel de pacient sunt disponibile în documentul suplimentar online 3 . Consimțământul pentru partajarea datelor nu a fost obținut, dar datele prezentate sunt complet anonimizate, iar riscul de identificare este absent.

Mergi la:

Referințe

1. 

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG și colab. . Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire „starea științei” . Neuro Oncol 2014; 16 :896–913. 10.1093/neuonc/nou087 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, et al. . Raport statistic CBTRUS: tumori primare ale creierului și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2005-2009 . Neuro Oncol 2012; 14 ( Suppl 5 ):v1–49. 10.1093/neuonc/nos218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Venur VA, Peereboom DM, Ahluwalia MS. Tratamentul medical actual al glioblastomului . Cancer Treat Res 2015; 163 :103–15. 10.1007/978-3-319-12048-5_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reithmeier T, Graf E, Piroth T, et al. . BCNU pentru glioblastomul multiform recurent: eficacitate, toxicitate și factori de prognostic . BMC Cancer 2010; 10:30 10.1186/1471-2407-10-30 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Brandes AA, Fiorentino MV. Rolul chimioterapiei în glioamele maligne recurente: o privire de ansamblu . Cancer Invest 1996; 14 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. . Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo? Neuro Oncol 2013; 15 :4–27. 10.1093/neuonc/nos273 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seystahl K, Wick W, Weller M. Opțiuni terapeutice în glioblastomul recurent – ​​O actualizare . Crit Rev Oncol Hematol 2016; 99 :389–408. 10.1016/j.critrevonc.2016.01.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Hau P, Baumgart U, Pfeifer K, et al. . Terapia de salvare la pacienții cu glioblastom: există vreun beneficiu? Cancer 2003; 98 :2678–86. 10.1002/cncr.11845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. . Grupul de studii clinice al Institutului Național al Cancerului din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :987–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. . EORTC tumori cerebrale și grupuri de oncologie cu radiații; Grupul de studii clinice NCIC. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 2009; 10 :459–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Nagane M. Temozolomidă densă în doză: este încă promițătoare? Neurol Med Chir 2015; 55 :38–49. 10.2176/nmc.ra.2014-0277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. . Reducerea la tăcere a genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :997–1003. 10.1056/NEJMoa043331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC. Structura, funcția și inhibarea O6-alchilguanin-ADN alchiltransferazei . Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1995; 51 :167–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. . Corelarea metilării promotorului O6-metilguanină metiltransferazei (MGMT) cu rezultatele clinice în glioblastom și strategiile clinice pentru modularea activității MGMT . J Clin Oncol 2008; 26 :4189–99. 10.1200/JCO.2007.11.5964 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. . Temozolomidă densă în doză pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu clinic randomizat de fază III . J Clin Oncol 2013; 31 :4085–91. 10.1200/JCO.2013.49.6968 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Wu B, Miao Y, Bai Y, et al. . Analiza economică de subgrup pentru glioblastom într-un cadru limitat de resurse de sănătate . PLoS One 2012; 7 :e34588 10.1371/journal.pone.0034588 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Wasserfallen JB, Ostermann S, Leyvraz S, et al. . Costul terapiei cu temozolomidă și îngrijirii globale pentru glioamele maligne recurente au urmat până la moarte . Neuro Oncol 2005; 7 :189–95. 10.1215/S1152851704000687 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ray S, Bonafede MM, Mohile NA. Tipare de tratament, supraviețuire și costuri de asistență medicală ale pacienților cu glioame maligne într-o populație mare din SUA asigurată comercial . Am Health Drug Benefits 2014; 7 :140–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Kovic B, Xie F. Evaluarea economică a Bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al glioblastomului multiform nou diagnosticat . J Clin Oncol 2015; 33 :2296–302. 10.1200/JCO.2014.59.7245 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. 10.1586/ern.10.32 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wismeth C, Dudel C, Pascher C, et al. . Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. J Neurooncol 2010; 98 :395–405. 10.1007/s11060-009-0093-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sahinbas H, Grönemeyer DHW, Böcher E, et al. . Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate . Dtsch Z Onkol 2007; 39 :154–60. [ Google Scholar ]24. 

Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, et al. . Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie . In Vivo 2006; 20 :721–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Hager ED, Dziambor H, Popa C, et al. . Răspunsul clinic și supraviețuirea generală a pacienților cu glioame recurente de gradul III-IV tratați cu hipertermie profundă RF – un program de actualizare și rezumate: ICHS 2004 (a 26-a conferință ICHS) : Shenzhen (China): Asociația medicală chineză, 2004:50-1. [#CHO-13]. [ Google Scholar ]26. 

Hager ED, Sahinbas H, Groenemeyer DH, et al. . Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă. Procesele reuniunii anuale ASCO 2008 . J Clin Oncol 2008; 26 :2047 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/2047 [ Google Scholar ]27. 

Yeo SG. Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz . Exp Ther Med 2015; 10 :769–72. 10.3892/etm.2015.2567 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Lee DY, Park JS, Jung HC, et al. . Rezultatul chimioterapiei și oncotermiei pentru adenocarcinomul pulmonar foarte avansat: rapoarte de caz la patru pacienți . Adv Lung Cancer 2015; 4 :1–7. [ Google Scholar ]29. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 47 :77–93. 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, et al. . Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7[#910363]. [ Google Scholar ]31. 

Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, et al. . Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II . Oncol Lett 2014; 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Ferrari VD, de Ponti S, Valcamonico F, et al. . Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings, 29 iunie 1905 . J Clin Oncol 2007; 25 :15168 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/15168 [ Google Scholar ]33. 

Lorencz P, Csejtei A. Experienta in tratamentul metastazelor hepatice cu referire speciala la consecintele intreruperii tratamentelor de lunga durata. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :292–4. http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ [ Google Scholar ]34. 

Volovat C, Volovat SR, Scripcariu V, et al. . Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale studiului prospectiv . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :166–74. [ Google Scholar ]35. 

Hager ED, Süße B, Popa C, et al. . Terapia complexă a carcinomului pancreasului care nu este respectat – un studiu pilot. 21 Congresul Național de Cancer al Societății Germane de Cancer, 7-11 martie 1994, Hamburg, Germania . J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120 :#P1.04.15. [ Google Scholar ]36. 

Strauss CA, Kotzen JA, Baeyens A, et al. . Oncotermia la pacienții cu cancer de col uterin HIV-pozitivi și negativi la nivel local avansat din Africa de Sud. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:3[#293968] 10.1155/2013/293968 [ CrossRef ]37. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Bayens A. Hyperthermia combined with radiation in cancer cervical. prezentat la ICHS 2016 (a 34-a Conferință anuală a ICHS) . Pesaro (Italia), 2016. [ Google Scholar ]38. 

Lee SY, Lee NR. Răspunsul pozitiv al unui leiomiosarcom primar al sânului după hipertermia de salvare și pazopanib . Korean J Intern Med 2016. dx.doi.org/10.3904/kjim.2015.242 [Epub înainte de tipărire 15 apr 2016]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Akutsu Y. Un studiu de fază I / II a terapiei oncotermie EHY-2000 pentru cancerul esofagian avansat. ACHO 2014: 6th Asian Congress of Hyperthermic Oncology (ACHO) și 31th Japanese Congress of Thermal Medicine (JCTM), 5-6 septembrie 2014, Fukui City, Japonia . Therm Med 2014; 30 :#LS1-2. [ Google Scholar ]40. 

Pang CLK. Cercetări clinice privind tratamentul integrativ al carcinomului de colon cu oncotermie și stimularea imunității Clifford TCM . Oncothermia J 2012; 5 :24–41. http://www.oncothermia-journal.com/journal/2012/Clinical_research_on_integrative_treatment_of_colon_carcinoma.pdf [ Google Scholar ]41. 

Hager ED, Dziambor H, Hohmann D, et al. . Hipertermie profundă cu radiofrecvențe la pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal . Anticancer Res 1999; 19 :3403–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Fiorentini G, Milandri C, Dentico P, et al. . Electro-hipertermie profundă cu radiofrecvențe combinate cu medicamente termoactive La pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal (CRC): Un studiu clinic de fază II. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :358 http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ [ Google Scholar ]43. 

Kovaliov AA, Mel’nichuk MP. [Electrohipertermia locoregională în tratamentul complex al cancerului rectal rezecabil], 2. [În rusă] . Promeneva diagnostika I promeneva terapiia 2008. [ Google Scholar ]44. 

Pang CLK, Zhang X, Wang Z și colab. . Electro-hipertermia locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză versus chemoinfuzia intraperitoneală în tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II . Mol Clin Oncol . 2016; 6 :723–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Jeung T, Ma S, Choi J, et al. . Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic . Case Rep Clin Med 2015; 4 :157–68. [ Google Scholar ]46.

​​Volovat SR, Volovat C, Scripcariu V, et al. . Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat al țesuturilor moi abdominale după recidiva chimioterapiei de primă linie . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :175–81. [ Google Scholar ]47. 

Jeung TS, Sy M, Yu J, et al. . Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:12[#392480]. [ Google Scholar ]48. 

Szasz A, Szasz N, Szasz O. Oncothermia: Principles and Practices . Springer Olanda, 2011. 565 стр. ISBN: 978-90-481-9497-1. [ Google Scholar ]49. 

Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther 2006; 2 :41–6. https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/5441/1/cr06010.pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Szasz A, Morita T. [Heat Therapy in oncology. Noua paradigmă în hipertermie] . Tokyo: Nippon Hvoronsha; 2012:208 ISBN: 978-4-535-98377-9. [În japoneză]. [ Google Scholar ]51. 

Szigeti GP, Hegyi G, Szasz O. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Cancer Therapy. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :274687–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Andocs G, Rehman MU, Zhao QL, et al. . Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937 . Cell Death Dis 2016; 2 :16039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Wang YS. Efect citotoxic diferit de la diferite dispozitive de hipertermie. Comparația dintre oncotherm-labehy și termotronul RF-8 într-un model in vitro. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:54 (S2-1). [ Google Scholar ]54. 

Salengke S, Sastry SK. Investigarea experimentală a încălzirii ohmice a amestecurilor solid-lichid în cel mai rău caz de încălzire . J Food Eng 2007; 83 :324–36. [ Google Scholar ]55. 

Miklavcic D, Pavselj N, Hart FX. Proprietățile electrice ale țesuturilor Enciclopedia Wiley de Inginerie Biomedicală . 2006:12. [ Google Scholar ]56. 

Scholtz B, Anderson R. On Electrical Impedance Scanning – Principles and Simulations . Electromedica. [Internet] 2000; 68 :35–44. http://www.biophysicssite.com/Documents/Siemens_EIT.pdf [ Google Scholar ]57. 

Mikac U, Demsar F, Beravs K, et al. . Imagistica prin rezonanță magnetică a curenților electrici alternativi . Magn Reson Imaging 2001; 19 : 845–56. http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi = 10.1.1.538.9683&rep = rep1&type = pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang D. Imagistica tridimensională a densității de curent cu frecvență radio [Teza de doctor în filozofie] . Toronto: Department of Electrical and Computer Engineering, University of Toronto, 2010:167 https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/26388/6/Wang_Dinghui_201011_PhD_thesis.pdf  (accesat la 16 februarie 2017). [ Google Scholar ]59. 

Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Hyperthermia doing and depth of effect. Comunicare privată , 2017. [ Google Scholar ]60. 

Polk C, Postow E. Manual de efecte biologice ale câmpurilor electromagnetice . Boca Raton, New York, Londra, Tokyo: CRC Press, 1996:15. [ Google Scholar ]61. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electrohyperthermia: a new paradigm in cancer therapy . Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2001; 33 :91–9. [ Google Scholar ]62. 

Roussakow S, Szasz A, Szasz O, et al. . [O metodă de tratare a tumorilor solide prin oncotermie (tehnologie medicală)] Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермаия) онкотермах . Moscova, 2011:96 [În rusă]. [ Google Scholar ]63. 

Szasz A, Vincze G, Szasz O, et al. . O analiză energetică a hipertermiei extracelulare . Electromagn Biol Med 2003; 22 :103–15. [ Google Scholar ]64. 

Szasz O, Heating SA. Eficacitatea și doza de hipertermie locală . Open J Biophys 2016; 6 :10–18. [ Google Scholar ]65. 

Szasz O, Szasz A. Oncothermia – Nano-Heating Paradigm . J Cancer Sci Ther 2014; 6 :117–21. [ Google Scholar ]66. 

Szasz O, Szigeti G, Szasz A. Conexiuni între Rata Specifică de Absorbție și Temperatura Locală . Open J Biophys 2016; 6 :53–74. [ Google Scholar ]67. 

Andocs G, Renner H, Balogh L, et al. . Sinergie puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkologi.e 2009; 185 :120–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Andocs G, Galfi P, Renner H, et al. . Distrugerea celulelor indusă termic, dar independentă de temperatură prin electrohipertermie modulată în modelul de xenogrefă de șoareci nuzi În:  Carte rezumată: Reuniunea anuală STM 2009: „Extinderea frontierelor biologiei termice, medicinii și fizicii” . 2009:49 [#OS11]. [ Google Scholar ]69. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).70. 

Fonkem E, Wong ET. NovoTTF-100A: o nouă modalitate de tratament pentru glioblastomul recurent . Expert Rev Neurother 2012; 12 :895–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, et al. . Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 :10152–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Proliferarea celulară modificată din cauza curenților electrici . Med Biol Eng Comput 1992; 30 :CE21–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).75. 

Kanner AA, Wong ET, Villano JL, et al. . Anchetatorii EF-11. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A™ față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului . Semin Oncol 20014; 41 ( Suppl. 6 ): S25–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Nagy G, Meggyeshazi N, Szasz O. Deep Temperature Measurements in Oncothermia Processes; Conf . Lucrări în Med 2013: ID 6852646. [ Google Scholar ]78. 

Balogh L, Polyák A, Pöstényi Z, et al. . Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia®) în ficatul de porc anesteziat . J Cancer Res Ther 2016; 12 :1153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Herzog A. [Măsurarea distribuției temperaturii pe modelul ficatului de porc neperfuzat în hipertermie locală cu unde scurte la 13,56 MHz] Messung der Temperaturverteilung am Modell der nicht perfundierten Schweineleber bei lokaler Hyperthermie mit Kurzwellen mit 13,56 MHz. Forum Hyperthermie. [Internet] . 2008; 14:30 http://www.forum-medizin.de/download/977/ [ Google Scholar ]80. 

Balogh L, Cs K, Gyongy M. Tumor-temperature prin oncothermia la real-animal. Raport prezentat la ICHS 2015 (a 33-a Conferință anuală a ICH-urilor) . Nidda (Germania), 2015. [ Google Scholar ]81. 

Schwan HP, Piersol GM. Absorbția energiei electromagnetice în țesuturile corpului; o revizuire și o analiză critică . Am J Phys Med 1955; 34 :425–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Giuliani L, Soffritti M. Efecte non-termice și mecanisme de interacțiune între câmpurile electromagnetice și materia vie. Monografia ICEMS: Institutul Național pentru Studiul și Controlul Cancerului și al Bolilor de Mediu „Bernardino Ramazzini”, Bologna, Italia . Biblioteca Eur J Oncol 2010; 5 :200. [ Google Scholar ]83. 

Gy V, Szasz A, Szasz N. Despre limita de zgomot termic a membranelor celulare . Bioelectromagnetics 2005; 26 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Dispozitiv de hipertermie cu radiofrecvență cu modulare a semnalului de feedback țintă . Oncotherm Kft  2010. Pat. Nr.: WO2010043372 A1. [ Google Scholar ]85. 

Szendro P, Vincze G, Szasz A. Pink-noise behavior of bio-systems . Eur Biophys J 2001; 30 :227–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Lovelady DC, Richmond TC, Maggi AN, et al. . Distingerea celulelor canceroase de cele necanceroase prin analiza zgomotului electric . Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2007; 76 :041908. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Kiss E. Rolul modulării în electro-hipertermia modulată (mEHT) în modelul tumorii alogrefei colorectale. XXXIII Conferință a Societății Internaționale de Hiperhtermie Clinică (ICHS) și a 3-a . Int Oncothermia Symp 2015:10-12 Nidda, Germania. [ Google Scholar ]88. 

Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, et al. . Proliferarea celulelor canceroase este inhibată de frecvențe specifice de modulare . Br J Cancer 2012; 106 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Asturian RD, Adair RK, Weaver JC. Rezonanța stocastică la nivel unicelular . Natura 1997; 388 :632–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Brunner G. [Electro hipertermie a celulelor canceroase de piele: descoperiri recente privind mecanismele moleculare potențiale de acțiune] . Simpozionul Hyperthermie 2007. Köln. [ Google Scholar ]91. 

Calabresi P, Pisani A, Mercuri NB, et al. . Despre mecanismele care stau la baza depolarizării membranei induse de hipoxie în neuronii striatali . Brain 1995; 118 :1027–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Calabresi P, Marfia GA, Centonze D, et al. . Influxul de sodiu joacă un rol major în depolarizarea membranei indusă de lipsa de oxigen și glucoză în neuronii spinosi striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :171–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Calabresi P, Marfia GA, Amoroso S, et al. . Inhibarea farmacologică a schimbătorului Na+/Ca2+ îmbunătățește depolarizările induse de lipsa de oxigen/glucoză, dar nu și răspunsurile la aminoacizii excitatori în neuronii striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :1687–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Ardenne Mv. [Bazele teoretice și experimentale ale terapiei în mai multe etape ale cancerului] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie . Ed. a II-a Berlin: Volk u. Gesundheit, 1970–71:963. [ Google Scholar ]95. 

Song CW, Kang MS, Rhee JG și colab. . Leziuni vasculare și moarte celulară întârziată în tumori după hipertermie . Br J Cancer 1980; 41 :309–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, et al. . Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică . Int J Hyperthermia 2005; 21 :779–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Caubet R, Pedarros-Caubet F, Chu M, et al. . Un curent electric de radiofrecvență sporește eficacitatea antibioticelor împotriva biofilmelor bacteriene . Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 :4662–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Giladi M, Porat Y, Blatt A, et al. . Inhibarea creșterii microbiene prin câmpuri electrice alternante . Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 :3517–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Asami K, Takahashi Y, Takashima S. Proprietăți dielectrice ale limfocitelor și eritrocitelor de șoarece . Biochim Biophys Acta 1989; 1010 :49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Curley SA, Palalon F, Lu X, et al. . Efectul tratamentului neinvaziv cu radiofrecvență asupra mitocondriilor din celulele canceroase pancreatice . Rac 2014; 120 :3418–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Ponne CT, Balk M, Hancioglu Ömre, et al. . Efectul energiei de radiofrecvență asupra membranelor biologice și a microorganismelor: Ponne CT, Interacțiunea energiei electromagnetice cu constituenții vegetali ai alimentelor. [Internet] . Eindhoven: Universitatea de Tehnologie Eindhoven, disertație de doctorat, 1996; 29 :41–8. http://alexandria.tue.nl/extra3/proefschrift/PRF11B/9504917.pdf 10.1006/fstl.1996.0006 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kotnik T, Miklavcic D. Model de ordinul doi al câmpului electric membranar indus de câmpuri electrice externe alternative . IEEE Trans Biomed Eng 2000; 47 :1074–81. 10.1109/10.855935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Spectroscopie dielectrică în bandă largă pe sânge uman . Biochim Biophys Acta 2011; 1810 :727–40. 10.1016/j.bbagen.2011.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Kotnik T, Miklavčič D. Evaluarea teoretică a disipării de putere distribuită în celulele biologice expuse la câmpuri electrice . Bioelectromagnetics 2000; 21 :385–94. 10.1002/1521-186X(200007)21:5<385::AID-BEM7>3.0.CO;2-F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Dinamica de relaxare a unei soluții proteice investigată prin spectroscopie dielectrică . Biochim Biophys Acta 1824; 2011 :723–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ și colab. . Tratamentul țintit al cancerului cu câmpuri electromagnetice de radiofrecvență modulate în amplitudine la frecvențe specifice tumorii . Chin J Cancer 2013; 32 :573–81. 10.5732/cjc.013.10177 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Vincze G, Szasz A, Szigeti GP. Reorganizarea citoscheletului . J Adv Biol 2016; 9 :1872–82. [ Google Scholar ]108. 

Taghi M, Gholamhosein R, Saeed RZ. Efectul undelor de radiofrecvență ale câmpului electromagnetic asupra tubulinei . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2013; 7 :252–6. 10.2174/18722148113079990007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Markin VS, Tsong TY. Ferestre de frecvență și concentrație pentru activarea electrică a unui sistem de transport activ membranar . Biophys J 1991; 59 :1308–16. 10.1016/S0006-3495(91)82345-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, et al. . Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Cell Stres Chaperones 2015; 20 :37–46. 10.1007/s12192-014-0523-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, et al. . Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată . Strahlentherapie und Onkologie 2014; 190 :815–22. 10.1007/s00066-014-0617-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Andocs G, Balogh L, Meggyeshazi N, et al. . Inducerea apoptozei cu hipertermie cu radiofrecvență (RF) modulată (oncotermie) în tumori cu xenogrefă la șoareci cu imunodeficiență (Review). 1st Int Oncothermia Symp, Köln 22-23, 2010 . Oncothermia J 2010; 1 :32–3. [ Google Scholar ]113. 

Cha J, Jeon TW, Lee CG, et al. . Electro-hipertermia inhibă tumorigenitatea gliomului prin inducerea apoptozei mediate de E2F1 . Int J Hyperthermia 2015; 31 :784–92. 10.3109/02656736.2015.1069411 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Fiorentini GM, Yoon SM, Okamoto Y, et al. . Efectul abscopal: noi perspective în Oncothermia. XXXI Conferinta International Clinical Hyperhtermia Society (ICHS) & 2nd Int Oncothermia Symp, 12-14 Oct 2012 Budapesta, Ungaria . Oncothermia J  2013:278–81. [ Google Scholar ]115. 

Yoon SM, Lee JS. Caz de efect abscopal cu cancer pulmonar non-mici cu celule metastatice . Oncothermia J 2012; 5 :53–7. [ Google Scholar ]116. 

Andosc G, Kovago C, Meggyeshazi N, et al. . Tratamentul cu oncotermie a indus moartea celulelor canceroase imunogene – Noi posibilități pentru vaccinul terapeutic împotriva cancerului. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30 :110 (GSE17). [ Google Scholar ]117. 

Akutsu Y, Tamura Y, Murakami K, et al. . Electro-hipertermia modulată (mEHT) poate provoca o reacție imună? – Din cercetare de bază și clinică. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:62 (WS1-1-3). [ Google Scholar ]118. 

Jeon TW, Yang H, Lee CG și colab. . Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular . Int J Hyperthermia 2016; 7 :1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. . Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . BMC Cancer 2015; 15 :708 10.1186/s12885-015-1690-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

QIN WEI, Akutsu Y, Andocs G, et al. . Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci . Oncol Rep 2014; 32 :2373–9. 10.3892/or.2014.3500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Kim K, Pang KM, Evans M, et al. . Supraexprimarea β-cateninei induce apoptoza independent de funcția sa de transactivare cu LEF-1 sau de implicarea regulatorilor majori ai ciclului celular G1 . Mol Biol Cell 2000; 11 :3509–23. 10.1091/mbc.11.10.3509 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Krutovskikh VA, Piccoli C, Yamasaki H, et al. . Comunicarea intercelulară a joncțiunii intercelulare propagă moartea celulelor în celulele canceroase . Oncogene 2002; 21 :1989–99. 10.1038/sj.onc.1205187 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, et al. . Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 1990; 8 :1277–80. 10.1200/JCO.1990.8.7.1277 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Conover WJ. Statistici practice neparametrice . Ed. a 3-a New York: Wiley, 1980:592 ISBN 978-0-471-16068-7. [ Google Scholar ]125. 

Altman DG. Statistici practice pentru cercetarea medicala . Londra: Chapman and Hall, 1991:611. [ Google Scholar ]126. 

Newcombe RG, Altman DG. Proporțiile și diferențele lor În: Altman DG, Machin D, Bryant TN, eds Statistics with confidence . Ed. a II-a, 2000. BMJ Books. [ Google Scholar ]127. 

Goodman LA. Despre variația exactă a produselor . J Am Stat Assoc 1960; 55 :708–13. 10.1080/01621459.1960.10483369 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Fieller EC. Câteva probleme în estimarea intervalului . J Royal Stat Soc, Seria B 1954; 16 :175–85. JSTOR 2984043. [ Google Scholar ]129. 

PubH 7470. Statistici pentru cercetarea translațională și clinică: Utilizarea teoremei lui Fieller pentru estimarea rapoartelor . http://www.biostat.umn.edu/~chap/S08-EstimateRatios.pdf (accesat la 2 februarie 2017).130. 

Casella G, Berger RL. Inferență statistică . Ed. a doua Pacific Grove, CA, SUA: Duxbury, Thomson Learning Inc., 2002:240–5. ISBN 0-534-24312-6. [ Google Scholar ]131. 

Newcombe RG. Intervale de încredere MOVER-R pentru rapoarte și produse a două cantități estimate independent . Stat Methods Med Res 2016; 25 :1774–8. 10.1177/0962280213502144 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, et al. . Introducere în meta-analiză , John Wiley & Sons, Ltd, 2009:413 ISBN: 978-0-470-05724-7. [ Google Scholar ]133. 

Welch BL. Generalizarea problemelor elevilor atunci când sunt implicate mai multe variații diferite ale populației . Biometrika 1947; 34 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. 

Campbell I. Testele Chi-pătrat și Fisher-Irwin ale tabelelor două câte două cu recomandări de eșantioane mici . Stat Med 2007; 26 :3661–75. 10.1002/sim.2832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Altman DG, Bland JM. Cum se obține valoarea P dintr-un interval de încredere . BMJ 2011; 343 :d2304 10.1136/bmj.d2304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Lui KJ. Estimarea pe intervale a raportului de risc în studiul randomizat de complianță simplă . Contemp Clin Trials 2007; 28 :120–9. 10.1016/j.cct.2006.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Hosmer DW, Lemeshow S. Analiza de supraviețuire aplicată: modelarea de regresie a datelor de timp până la eveniment . NewYork: John Wiley and Sons, 1999. [ Google Scholar ]138. 

Greenwood M. Durata naturală a cancerului. Rapoarte de sănătate publică și subiecte conexe . Londra: HMSO, 1926; 33 . [ Google Scholar ]139. 

Crawley MJ. Statistici: o introducere folosind R . Ed. a doua Chichester: John Wiley & Sons, 2015:339 ISBN 978-1-118-94109-6 http://www.imperial.ac.uk/bio/research/crawley/statistics/ [ Google Scholar ]140. 

Cox DR, Oakes D. Analiza datelor de supraviețuire . Londra – New York: Chapman and Hall, 1984:201. [ Google Scholar ]141. 

JJ Deeks, JPT Higgins. Algoritmi statistici în Review Manager 5. Cochrane Collaboration . 2010. http://ims.cochrane.org/revman/documentation/Statistical-methods-in-RevMan-5.pdf (accesat la 22 august 2016).142. 

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. . Măsurarea inconsecvenței în meta-analize . BMJ 2003; 327 :557–60. 10.1136/bmj.327.7414.557 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. 

Roussakow S. Analiza efect-la-tratament: un instrument util din punct de vedere clinic pentru studiul și compararea unui efect de tratament . BMJ 2017. [ Google Scholar ]144. 

Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a varianței de la mediana, intervalul și dimensiunea unui eșantion . BMC Med Res Methodol 2005; 5 :13 10.1186/1471-2288-5-13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. 

Pradelli L, Wertheimer A, Farmacoeconomie : principii și practică . SEEd, 2012:125 http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=3034683 [ Google Scholar ]146. 

Rascati KL. Elemente esențiale ale farmacoeconomiei . Ed. a doua Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2014:295. [ Google Scholar ]147. 

Arnold RJG, Farmacoeconomie : de la teorie la practică. Seria de descoperire a medicamentelor . Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis, 2010; 13 :243. [ Google Scholar ]148. 

Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF, Principles of pharmacoeconomics . Ed. a 3-a Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books Co, 2005:409. [ Google Scholar ]149. 

Walley T, Haycox A, Boland A, Pharmacoeconomics . Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 2004:203. [ Google Scholar ]150. 

von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. . Declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale . BMJ 2007; 335 :806–8. 10.1136/bmj.39335.541782.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. 

Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. . ISPOR Health Economic Evaluation Publication Guidelines-CHEERS Task Force privind bunele practici de raportare. Standarde consolidate de raportare a evaluării economice a sănătății (CHEERS) – explicație și elaborare: un raport al Grupului operativ de bune practici de raportare a Ghidurilor de publicare pentru evaluarea economică în sănătate ISPOR . Value Health 2013; 16 :231–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. 

Wei W, Chen X, Ma X, și colab. . Eficacitatea și siguranța diferitelor regimuri dense de doză de temozolomidă pentru gliom recurent de grad înalt: o revizuire sistematică cu meta-analiză . J Neurooncol 2015; 125 :339–49. 10.1007/s11060-015-1920-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. 

Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. . Temozolomidă 3 săptămâni și 1 săptămână liberă ca terapie de primă linie pentru glioblastom recurent: studiu de fază II de la gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO) . Br J Cancer 2006; 95 :1155–60. 10.1038/sj.bjc.6603376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. 

Norden AD, Lesser GJ, Drappatz J, et al. . Studiu de fază 2 al temozolomidei cu doză intensă în glioblastomul recurent . Neuro Oncol 2013; 15 :930–5. 10.1093/neuonc/not040 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. 

Strik HM, Buhk JH, Wrede A, et al. . Reprovocarea cu temozolomidă cu o programare diferită este eficientă în glioamele maligne recurente . Mol Med Rep 2008; 1 :863–7. 10.3892/mmr_00000042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. 

Abacioglu U, Caglar HB, Yumuk PF, et al. . Eficacitatea temozolomidei dense în doză prelungită la pacienții cu gliom recurent de grad înalt . J Neurooncol 2011; 103 :585–93. 10.1007/s11060-010-0423-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. 

Berrocal A, Perez Segura P, Gil M, et al. . Temozolomidă cu doză densă cu program prelungit în glioamele refractare . J Neurooncol 2010; 96 :417–22. 10.1007/s11060-009-9980-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Site-ul web GoodPx . https://www.goodrx.com/temozolomide? = &form = capsule&dozaj = 140mg&quantity = 15&days_supply = &label_override = temozolomide (accesat la 21 ianuarie 2017).

159. Site-ul Medizinfuchs . https://www.medizinfuchs.de/wirkstoff/temozolomid-2582.html (accesat la 21 ianuarie 2017).

160. 

Happold C, Roth P, Wick W, et al. . Mecanisme moleculare distincte ale rezistenței dobândite la temozolomidă în celulele de glioblastom . J Neurochem 2012; 122 :444–55. 10.1111/j.1471-4159.2012.07781.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. 

Pan Q, Yang XJ, Wang HM și colab. . Chemoresistența la temozolomidă în linia celulară de gliom uman U251 este asociată cu o activitate crescută a metiltransferazei O6-metilguanină-ADN și poate fi depășită prin regimul metronomic de temozolomidă . Cell Biochem Biophys 2012; 62 :185–91. 10.1007/s12013-011-9280-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. 

Lee SY. Rezistența la temozolomidă în glioblastomul multiform . Genes Dis 2016; 3 :198–210. 10.1016/j.gendis.2016.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. 

Turner SG, Gergel T, Wu H, et al. . Efectul intensității câmpului asupra răspunsului la glioblastom multiform la pacienții tratați cu sistemul NovoTTF™-100A . World J Surg Oncol 2014; 12 :162 10.1186/1477-7819-12-162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. 

Appleby J, Devlin N, Parkin D. NICE’s cost effectiveness threshold . BMJ 2007; 335 :358–9. https://doi.org/ 10.1136/bmj.39308.560069.BE [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. 

Claxton K, Martin S, Soares M, et al. . Metode de estimare a pragului de eficiență a costurilor NICE: Raport final : Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 2013:436. [ Google Scholar ]166. 

Comisia OMS pentru Macroeconomie și Sănătate. Macroeconomie și sănătate: investiții în sănătate pentru dezvoltarea economică. Raportul Comisiei pentru Macroeconomie și Sănătate . Geneva: Organizația Mondială a Sănătății, 2001. [ Google Scholar ]167. 

Collins M, Latimer N. Schema de luare a deciziilor la sfârșitul vieții NICE: impactul asupra sănătății populației . BMJ 2013; 346 :f1363 https://doi.org/ 10.1136/bmj.f1363 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. 

Barham L. Trei praguri NICE pentru rentabilitate: are sens? Pharmaphorum 2016; 25 http://pharmaphorum.com/views-and-analysis/three-nice-thresholds-for-cost-effectiveness-does-that-make-sense/ [ Google Scholar ]169. 

Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. . Temozolomidă versus procarbazină, lomustină și vincristină în gliom recurent de grad înalt . J Clin Oncol 2010; 28 :4601–8. 10.1200/JCO.2009.27.1932 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

BMJ Open sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BMJ Publishing Group

Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Abstract

Context . Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă. După cea de-a doua recidivă, rata de supraviețuire fără boală  (PRDFS) după 12 luni scade sub 20%. Etoposidul oral este adesea utilizat în practica clinică după intervenția chirurgicală ca adjuvant în afara oricărui protocol și  doar cu dovezi limitate de supraviețuire îmbunătățită. Viscum album fermentatum Pini ( Viscum ) este un extract de vâsc de plante cultivate pe pin pentru injecție subcutanată (sc) cu activitate imunomodulatoare.

Metode . Incurajati de constatarile preliminare, am efectuat un studiu in care pacientii cu osteosarcom indemnati de boli dupa a doua recadere metastatica au fost repartizati aleatoriu la Viscum sc sau oral Etoposide. Scopul nostru a fost compararea ratelor PRDFS pe 12 luni cu un grup de control istoric echivalent.

 Rezultate . Douăzeci de pacienți au fost înrolați, cu o vârstă medie de 34 de ani (intervalul 11-65) și un timp de urmărire mediană de 38,5 luni (3-73). PRDSF median este în prezent de 4 luni (1-47) în etoposidă și 39 de luni (2-73) în grupul Viscum. Pacienții care au primit Viscum au raportat o calitate superioară a vieții datorită toxicității mai scăzute. 

Concluzie . Viscum arată promisiunea ca tratament adjuvant în prelungirea PRDFS după a doua recădere la pacienții cu osteosarcom. Este necesar un studiu mai amplu pentru a determina în mod definitiv mecanismele de eficacitate și imunomodulatoare ale terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom.

1. Introducere

Osteosarcomul este un neoplasm malign agresiv, pentru care chimioterapia neoadjuvantă cu cele patru medicamente cele mai eficiente (doxorubicină, metotrexat, cisplatină și ifosfamidă) a îmbunătățit rata de supraviețuire fără boală de 5 ani (DFS) de la 10% la 60%. Tratamentul pentru pacienții care recidivează, fie local, fie cu metastaze îndepărtate, în principal în plămâni, este în principal chirurgical. Prognosticul este slab, cu supraviețuire postrecadere pe termen lung <20%. Totuși, majoritatea pacienților recidivă a doua oară, în principal în plămâni (40%, a se vedea [ 1 ]). Fagioli și colab. [ 2 ] au raportat o rată a supravietuire fara boala DFS de 3 ani de 12% după cea de-a doua recădere la pacienții care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapice, cu 80% dintre pacienți re-înlăturați în decurs de 1 an. În studiul lui Bacci și colab. [ 3 ], la 235 de pacienți cu osteosarcom care au recidivat după chimioterapie neoadjuvană, 120 (51%) au prezentat oa doua recădere cu un interval median între a doua și a treia recădere de 11,8 luni. Dintre cei 120 de pacienți, numai 14 (11,6%) au obținut remisie prelungită. Rolul chimioterapiei de linia a doua pentru osteosarcomul recurent este mult mai bine definit decât cel al chirurgiei și nu există un regim acceptat standard.

Pe lângă intervenția chirurgicală, au fost utilizate diferite medicamente (ifosfamidă, ciclofosfamidă, etoposidă, metotrexat, vinorelbină și gemcitabină plus docetaxel) ca postoperator de tratament „adjuvant” și, eventual, ca monoterapie pentru boala inoperabilă, cu rezultate limitate [ 4 ]. O analiză retrospectivă recentă (iulie 2013) asupra a 110 pacienți cu osteosarcom recidivat de la Spitalul St. Jude a confirmat că intervenția chirurgicală la recadere este esențială pentru supraviețuire, iar chimioterapia poate doar să încetinească progresia bolii la pacienții fără o remisiune completă  5 ].

Etoposidul este un inhibitor de topoizomerază II utilizat în principal intravenos în tratamentul mai multor tumori (de exemplu, limfoame, cancer pulmonar, cancer ovarian și sarcom Ewing), atât în ​​asociere, cât și în monoterapie. Unele protocoale de osteosarcom utilizează Etoposid iv în scheme neoadjuvante utilizate pentru cei care nu răspund în tratamentul postoperator cu scopul de intensificare (adică [ 6 ]). În singurul studiu privind osteosarcomul pe cale orală de Etoposid 50 mg / m2 / zi, timp de 14 zile ca monoterapie, Kebudi și colab. [ 7 ] au raportat o rată de răspuns de 15% (RR) la pacienții pediatrici recăderi. Sandri și colab. [ 8 ] au raportat o utilizare reușită a etoposidului oral la 50 mg / m2 la copiii cu ependimomi recurenți, prezentând un RR de 40%. Administrarea orală de etoposidă este bine tolerată, numai cu reacții adverse ușoare la medicament, cum ar fi greața, leucopenia și alopecia. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este una dintre principalele toxicități limitative la chimioterapia de a doua sau a treia linie la acești pacienți puternic pre-tratați. Etoposidul nu poate fi administrat pentru o perioadă mai lungă datorită riscului malignității secundare hematologice.

Combinatul de vasc este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer (> 60% dintre pacienții cu tumori din Germania și Elveția). Este derivat din Viscum album L., plantă semiparazită, care este clasificată în trei subspecii ( vâscul de copac de frunziș , vâsc de pin și vâsc de brad ), fiecare cu arborele gazdă (miez, stejar, brad, pin și brad) . Efectele sale sunt similare cu cele ale altor modificatori de răspuns biologic în direcționarea sistemului imunitar [ 9 – 15 ], (revizuire în [ 16 ]). Componentele principale ale întregului extract de plante sunt lectinele de vâsc I, II și III și șase viscotoxine și polizaharide. Lectinele au demonstrat activitate citostatică și imunomodulatoare in vitro, în timp ce viscotoxinele au fost raportate ca având activitate citotoxică. Polizaharidele au demonstrat activități imunomodulatoare, adică o creștere a activității NK [ 17 , 18 ]. Extractul vegetal total este un imunostimulant (creșterea celulelor NK, limfocitelor T și macrofagelor) și are activitate apoptotică in vitro [ 19 ] și in vivo [ 20 ].

Viscum album fermentatum Pini ( Viscum , echivalentul lui Iscador P, Weleda AG, Arlesheim, Elveția) este una dintre cele mai multe preparate comerciale pentru albumul Viscum și comercializată încă din 1917. Administrate ca injecție subcutanată sunt bine tolerate la nivel local și sistemic. Preparatele Viscum au fost aplicate experimental, de asemenea, intravenos [ 21 ], dar injecția subcutanată este singura formă de aplicare autorizată (exceptată de extractele vâscilor potențate homeopatic ABNOBAviscum D6 până la D30).

Studiul raportat aici examinează supraviețuirea post-eliminării bolii (PRDFS) la pacienții cu risc crescut de recădere ulterioară după o intervenție chirurgicală pentru o a doua recidivă care primește fie Etoposide, fie Viscum . Scopul nostru este de a compara rata PRDFS de 12 luni a fiecăruia dintre cele două brațe de studiu cu o cohorta istorică de pacienți. Un raport preliminar al primilor zece pacienți ai acestui studiu a fost deja publicat anterior [ 22 ]. Aici, prezentăm rezultatele clinice pentru toți pacienții.

2. Materiale și metode

Acesta este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR), Bologna și de autoritățile italiene competente. Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul este înregistrat în registrul UE privind studiile clinice, numărul EudraCT 2006-002676-18 .

2.1. pacienţii

Criteriile de includere au inclus diagnosticul confirmat histologic al osteosarcomului sau al sarcomului celular cu arbore al osului după oa doua recădere; absența metastazelor și recăderii locale după intervenția chirurgicală; vârsta ≥10 ani; ECOG ≤2; funcția adecvată a măduvei osoase (adică neutrofile absolute periferice> 1500, trombocite> 100.000); și parametrii suplimentari de laborator limitați la bilirubină <2, creatinină <1,5x normală și un consimțământ informat semnat. Criteriile de excludere au fost sarcoamele osoase de alt tip histologic sau orice alt malign înainte de studiu; lipsa criteriilor de staționare; ultimul tratament antineoplazic primit cu 30 de zile înainte de intrarea în studiu; tratamentul cu extract de album deEtoposide sau Viscum înainte de intrarea în studiu; tratamentul concomitent cu medicamente care au fie proprietăți imunostimulatoare, fie imunosupresoare; sarcinii.

2.2. Desemnarea pacientului

Pacientii au fost randomizati 1: 1 pentru a primi fie Etoposide sau Viscum . Randomizarea a fost solicitată prin fax și efectuată centralizat la Institutul de Cercetare Clinică din Berlin, conform unei liste de randomizări nerestricționate, creată de un statistician de la IOR, care nu a fost implicat în niciun alt aspect al studiului.

2.3. medicamente și tratament

Extrasul din albumul Viscum aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador P” (Weleda AG, Arlesheim, Elveția) în Germania, Elveția și Austria. În Italia, este înregistrată ca remediu homeopatic sub numele Viscum album fermentatum Pini .Potrivit fabricantului, acest extract de vasc conține lectine de vâsc de până la 40 ng / ml în doza de 20 mg din Seria II (comunicare personală). Activitatea imunomodulatoare a acestui preparat a fost demonstrată anterior cu privire la o creștere a citotoxicității celulelor TNK- α și IL-6 [ 23 ], a celulelor naturale ucigașe (NK) [ 24 ], activarea celulelor helper CD4 ⁺ și a monocitelor [ 25 ] a celulelor dendritice [ 26 ] și activarea macrofagelor [ 27 ]. În studiul actual, parametrii imunologici, inclusiv limfocitele T NK, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, γ- IFN și IP-10, au fost determinate trimestrial, dar vor fi prezentate în altă parte.

Viscum album extract a fost injectat subcutanat (abdominale) de 3 ori / saptamana. Doza inițială a fost de 2 cutii cu Seria 0 (0,01, 0,1 și 1 mg) cu 14 flacoane împreună, urmate de 2 cutii din seria I (0,1, 1 și 10 mg) cu 14 flacoane; și tratamentul ulterior cu seria II (1, 10 și 20 mg) continuu până în a 12-a lună. Reacțiile locale la locul injectării (roșeață, umflături ușoare și mâncărime) cu diametrul mai mare de 5 cm au fost urmate de reducerea dozei, adică prin injectarea unei jumătăți de fiolă (eliminarea restului).

Tratamentul cu tablete orale de Etoposid a fost efectuat la doza de 50 mg / m2 pe zi timp de 21 de zile, urmată de o odihnă de o săptămână. Această schemă a fost repetată pentru 6 cicluri. Dacă a apărut toxicitate hematologică G3 / G4, în conformitate cu planul de studiu ciclul a fost scurtat la 14 zile. Dacă neutrofilele au fost sub 500 μl , G-CSF ar putea fi administrată până când numărul a ajuns la 1000 / μL . Dacă pacienții au prezentat toxicitate G3 / G4 în 2 cicluri, doza totală de etoposidă a fost redusă la 50%.Pacienții care au prezentat toxicitate G3 / G4 în următorul ciclu, în ciuda reducerii dozei, au fost retrași de la tratament.

În tabelul 1 sunt prezentate examinările de așteptare efectuate la screening (luna -0,5) și pe parcursul studiului la momentul inițial (luna 0) și la 3, 6, 9 și 12 luni după începerea tratamentului.

tabelul 1

Program de evenimente pe parcursul studiului.

Lună	-0.5	0	1	2	3	6	9 a	12 a
Consimțământ informat	X
Criterii de includere / excludere	X
Antecedente medicale / evenimente adverse	X	X	X	X	X	X	X	X
Examinare fizică*	X	X	X	X	X	X	X	X
QoL (EORTC / POQOL)	X	X			X	X	X	X
CBC, profil biochimic **	X					X		X
Analiza urinei	X							X
Test de sarcina***	X
Plămânii CT	X				X	X	X	X
Radiografie osoasă sau CT					X	X	X
Scanarea osoasă totală	X							X
Ultrasunete / CT abdomen	X					X		X
Medicamentul dispensează		X	X	X	X	X	X
Întoarcerea medicamentelor neutilizate			X	X	X	X	X	X
Evaluarea imunologică		X			X	X	X	X

* Full PE pe luna -0,5 și la vizita de ieșire; examinarea constatărilor legate de boală numai la alte vizite.

** Cu două săptămâni înainte de screening sau în perioada de referință.

*** Pentru femeile din perioada premenopauzei.

^o Durata tratamentului pentru Viscum : 12 luni; pentru Etoposidă: 6 luni.

2.4. Endpoints

Obiectivul primar al studiului a fost PRDFS după cea de-a doua recădere la pacienții cu osteosarcom, evaluat la fiecare vizită prin radiografie sau tomografie computerizată (CT) a situsului primar al tumorii (oasele) și CT a plămânului și suplimentar prin examinarea cu ultrasunete sau CT a abdomenului după 6 luni de tratament. Parametrul primar de eficacitate a parametrilor PRDFS a fost definit ca proporția pacienților dintr-un braț de tratament dat fără nici un semn de recădere după 12 luni de tratament cu Viscumsau Etoposid. Deoarece rata PRDFS fără tratament este cunoscută ca fiind de aproximativ 12% din studiile retrospective [ 2 , 3 ], scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă oricare dintre cele două tratamente ar putea avea potențialul de a crește rata PRDFS la aproximativ 40% după intervenția chirurgicală după a doua recidivă. Pacienții sunt urmăriți după sfârșitul studiului, iar statutul PRDFS este actualizat în mod continuu. Până în iulie 2013 au fost documentate perioade de urmărire de până la 73 de luni.

Al doilea punct final a fost calitatea vieții (QoL) în ambele brațe, măsurată prin chestionarul de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QOL-C30) la adulți sau prin Modulul pediatric al calității vieții de cancer Acute Version 3.0 (PedsQL ) la pacienții <18 ani, respectiv.EORTC QLQ-C30 constă din 30 de întrebări cu patru categorii de răspuns (28 întrebări) sau șapte (2 întrebări) sub formă de scale Likert. Întrebările sunt subsumate la cinci scale de funcționare (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei scale de simptome (oboseală, greață / vărsături și durere), șase scale singulare (dispnee, tulburări ale somnului, , diaree și impact financiar) și scala globală de sănătate / calitate a vieții, care poate fi considerată indice general QoL. În ceea ce privește PedsQL, a existat doar un pacient cu etopozidă cu date post-liniare și, prin urmare, acest chestionar nu este luat în considerare aici.

Obiectivul de siguranță al studiului a fost tolerabilitatea tratamentelor cu Etoposide și Viscum . Pentru aceasta, la fiecare vizită pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost înregistrate conform criteriilor comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE) și evaluate pentru relația lor cu medicamentele de studiu.

2.5. Estimarea mărimii eșantionului

Dimensiunea eșantionului necesară pentru a demonstra o superioritate statistică, bazată pe ipoteza că unul sau ambele medicamente pot îmbunătăți rata PRDFS documentată istoric de 12% până la aproximativ 35%, a fost estimată a necesita 18 pacienți pe braț, presupunând un nivel de eroare alfa 5 % și o putere de 81%.Pe baza experienței noastre, nu am anticipat abandonarea. Datorită eșecului recrutării, studiul a fost reziliat timpuriu prin modificarea protocolului după includerea a 20 de pacienți (11 Etoposide, 9 Viscum ).

2.6. Metode statistice

Comparația dintre brațele de tratament a fost evaluată folosind media aritmetică, abaterea standard, minimul, primul și al treilea quartel, media și maximul pentru datele continue și tabelele de contingență care prezintă frecvențe absolute și relative pentru datele categorice. Nu s-au efectuat teste pentru diferențe între grupurile de tratament pentru aceste variabile de bază, deoarece valorile P mai mici de 5% reprezintă doar sansa de așteptat 1 din 20 de a găsi o diferență în cazul în care niciuna nu există în realitate.

Analiza parametrilor de eficacitate a urmat abordarea intenției de tratament; adică toți pacienții au fost incluși în analiză ca fiind randomizați. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate separat pentru fiecare dintre cele două grupuri de tratament.

Evaluarea ratei primare PRDFS a fost efectuată ca o comparație a ratei PRDFS de 12 luni cu valoarea fixă ​​de 12% (adică rata medie PRDFS după recaderea a doua în grupurile de control istoric) folosind un test binomial exact [ 28 ].

Un model mixt liniar a fost utilizat pentru a analiza parametrii QoL ai EORTC QLQ-C30 ca diferență față de valoarea inițială, incluzând valoarea inițială a fiecărui parametru QoL, grupul de tratament și vizita ca factori independenți și studierea pacienților ca factor aleatoriu. Dependența dintre vizitele succesive în cadrul fiecărui pacient a fost calculată folosind o matrice de covarianță simetrică compusă.

Toate testele au fost efectuate la un nivel de eroare alfa de 5%; datorită caracterului exploratoriu al acestui studiu, nu a fost aplicată nicio ajustare pentru teste multiple. Împreună cu valorile P , sunt raportate intervale de încredere de 95%.

3. Rezultate

Din iunie 2007 până în iulie 2011, 20 de pacienți au fost înscriși. Unsprezece pacienți au fost repartizați aleatoriu în brațul cu Etoposid și nouă la brațul Viscum . Histologia a confirmat osteosarcomul la toți pacienții; toti pacientii au suferit o interventie chirurgicala pentru oa doua recidiva a bolii in plamani si doi in sold pentru recidiva locala a localizarii primitive a femurului proximal. O a doua chimioterapie a fost deja aplicată la 5 (55,5%) (brațul Viscum ) și 4 (36,4%) (brațul cu etopozid) după prima recădere, respectiv ultima cu aproximativ trei ani înainte de intrarea în studiu.

Raportul dintre bărbați și femei a fost de 11: 9; vârsta medie a fost de 33,9 ani (intervalul 11-65). DFS mediană de la prima intervenție chirurgicală la prima recădere și de la recaderea de la prima la a doua a fost de 19,1 (2-40) și 21,1 (3-82) luni în brațul Viscum și 26,9 (14-37) și 15,6 (3-40) Etopozid arm, respectiv.Alte caracteristici sociodemografice, boli și caracteristicile inițiale ale tratamentului sunt prezentate în tabelele din tabelele 2 și 3 .

tabel 2

Caracteristici sociodemografice și generale de sănătate.

Caracteristicile pacientului	Frecvență (procentaj) sau medie (interval)
	Viscum n = 9	Etoposida n = 11
Sex
Masculin	4 (44,4)	7 (63,6)
Femeie	5 (55,6)	4 (39,4)
Vârsta (ani)	28 (18-48)	39 (11-66)
Grup etnic
caucazian	8 (88,9)	11 (100)
asiatic	1 (11,1)	–
Statusul familiei
Single / divorțat	8 (88,9)	6 (54,5)
Casatorit / in parteneriat	1 (11,1)	5 (45,5)
Educatie inalta
Formare profesională	5 (55,6)	7 (63,6)
Absolventa / student universitar	4 (44,4)	4 (36,5)
ECOG
0	3 (33,3)	6 (54,6)
1	6 (66,7)	5 (45,4)
≥2	–	–
Bolile concomitente	1 (11,1)	3 (27,3)
Sindromul Paget	–	1 (11,1)
HCV	1 (11,1)	–
Hiperparatiroidismul primar	–	1 (11,1)
Tubulopatia renală	–	1 (11,1)
Medicament curent obișnuit	5 (55,6)	6 (54,6)
Semne și simptome curente
Durere	2 (22,2)	1 (9.1)
Pierdere în greutate	2 (22,2)	1 (9.1)
Tuse	1 (11,1)	1 (9.1)
Dispneea	1 (11,1)	–

Deschideți într-o fereastră separată

Tabelul 3

Bolile și caracteristicile de bază specifice tratamentului.

Caracteristicile bolii tumorale	Frecvență (procentaj) sau medie (min-max)
	Viscum n = 9	Etoposida n = 11
Timpul de la diagnosticarea primară (ani)	4,0 (1,5-10,5)	3,7 (1,4-7,2)
DFS 1 ° interval (luni)	22,3 (2,9-43,3)	27,9 (14,5-39,4)
DFS 2 ° interval (luni)	22,9 (3,0-82,1)	14,9 (1,8-47,4)
Timp de recadere la 2 ° (săptămâni)	13,9 (0,9-76,6)	7,6 (1,9-24,6)
osteosarcom
Chondrosarcomatous	1 (11,1)	2 (18,2)
osteoblaste	4 (44,4)	5 (45,5)
Sarcina celulei arterelor	0	1 (9.1)
Nu este specificat altfel	4 (44,4)	3 (27,3)
Staging (Enneking)
I (IB)	0	1 (9.1)
II (II A, II B)	6 (66,7)	8 (72,7)
III (III, III A, III B)	3 (33,3)	2 (18,2)
Clasificarea
2	8 (88,9)	11 (100)
3	1 (11,1)	–
4	–	–
Metastazele prezente	9 (100)	11 (100)
A doua chimioterapie după prima recidivă	5 (55,6)	4 (36,4)
Timpul de la ultima chimioterapie (ani)	3,0 (0,6-10,5)	2,8 (0,4-7,2)
Radioterapie	–	–
Frecvența intervențiilor chirurgicale
3	5 (55,6)	9 (81,8)
4	3 (33,3)	1 (9.1)
5	1 (11,1)	1 (9.1)
Timpul de la ultima operație (luni)	1,5 (0,7-2,0)	2,2 (1,2-5,9)

Deschideți într-o fereastră separată

După un an de tratament, rata PRDFS în brațul Viscum a fost de 55,6%, comparativ cu rata istorică de 12%: P = 0,0041; 95% CI (21,2%; 86,3%) (cinci din nouă pacienți) și a fost de 27,3%, P = 0,2724; 95% CI (6,0%; 61,0%) pentru brațul cu etopozid (trei din unsprezece pacienți) (vezi figura 1 ).

figura 1

Rata supravietuire fara boala PRDFS și intervalele de încredere precise de 95% după 12 luni de tratament cu Viscum sau Etoposid.Linia orizontală reprezintă rata PRDFS de 12% derivată din controalele istorice. Prin trecerea liniei de 12%, intervalul de încredere Etoposide indică faptul că acest tratament nu poate fi diferențiat statistic de rata istorică, în timp ce pentru Viscum se poate deduce o diferență semnificativă.

Până în iulie 2013, în bratul Viscum mediana PRDFS (inclusiv datele cenzurate) este de 39 luni (intervalul 2-73 luni). Unul din 6 pacienți a recidivat local în zona chirurgiei anterioare (pelvis). În bratul cu Etoposid median PRDFS este de 4 luni (1-47 luni) (vezi Figura 2 ). Un pacient înscris în bratul Etoposid a refuzat să accepte Etoposid după randomizare și sa retras din studiu și a luat în loc Viscum ; cu toate acestea, urmând abordarea intenției de a trata, a fost analizat ca atribuit lui Etoposide. Un alt pacient a recidivat după trei luni de Etoposid; după o intervenție chirurgicală pentru a treia boală recidivantă, a trecut la Viscum timp de 2 ani. El este încă lipsit de boală de la recaderea a 3-a după 59 de luni. Doi pacienți din brațul Viscum după un an de tratament cu Viscum au decis să continue terapia cu Viscum cel puțin încă un an spontan.

Figura 2

Graficul Kaplan-Meier al cursului PRDFS pentru pacienții cu Viscum și etoposid, respectiv, pe durata studiului și în timpul urmăririi. Linia verticală indică sfârșitul perioadei de încercare. Ultimele date sunt din iulie 2013 și sunt actualizate în mod continuu.

În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința a fost pozitivă pentru tratamentul Viscum ( Tabelul 4 );acest lucru se poate observa în special în scara globală a calității, în scări funcționale „funcționare fizică” și „funcționare socială”, iar pentru simptomele „oboseală”, „durere”, „dispnee” și „dificultăți financiare” QLQ-C30. O îmbunătățire similară a lui Etoposide nu a putut fi observată decât pentru „funcționarea socială”. Pe de altă parte, trebuie observate deteriorări pentru „greață / vărsături” și „durere”.

Tabelul 4

Schimbări medii față de linia de bază pentru scările QoL ale EORTC QLQ-C30.

Scara EORTC QLQ-C30	Modificări estimate *	95% CI	P -value
Funcționarea fizică
Viscum	7.30	[0,15; 14.44]	0,046
etoposidului	-2.45	[-8.93; 4,03]	0.430
Funcționarea rolurilor
Viscum	3,80	[-7.94; 15.54]	0.827
etoposidului	-6.31	[-18.28; 5,65]	.508
Funcționarea emoțională
Viscum	-5.98	[-10.58; -1.37]	0.014
etoposidului	-2.48	[-9.84; 4.87]	0.481
Funcționare cognitivă
Viscum	-0.92	[-6.49; 4,65]	0.734
etoposidului	-5.94	[-12.19; 0,31]	0.061
Funcționarea socială
Viscum	11.76	[4,64; 18.88]	0.003
etoposidului	4,78	[0,51; 9.05]	0.031
Global health / QoL
Viscum	11.17	[2,62; 19,72]	0.013
etoposidului	3,51	[-3.51; 10,54]	0.301
Oboseală
Viscum	-9.85	[-16.31; -3.38]	0,005
etoposidului	1.13	[-5.72; 7,99]	0,73
Greață / vărsături
Viscum	0,43	[-2.70; 3,56]	0.779
etoposidului	5,47	[0,28; 10,66]	0.040
Durere
Viscum	-10.71	[-18.83; -2.60]	0.012
etoposidului	10.54	[4,64; 16.45]	0,002
Dispnee
Viscum	-12.63	[-16.94; -8.32]	<0,0001
etoposidului	5,82	[-1.04; 12,68]	0,090
Insomnie
Viscum	-11.35	[-20.74; -1.96]	0.020
etoposidului	5.79	[-2.95; 14,53]	0.177
Pierderea apetitului
Viscum	-6.40	[-6.40; -6.40]	NE †
etoposidului	1.41	[-2.15; 4,96]	0.410
Constipație
Viscum	-5.54	[-13.58; 2,50]	0.166
etoposidului	-0.62	[-9.65; 8,41]	0.884
Diaree
Viscum	0,83	[-2.81; 4,47]	0,639
etoposidului	2.44	[-1.92; 6,80]	0,251
Probleme financiare
Viscum	-11.46	[-16.21; -6.70]	<0,0001
etoposidului	-2.53	[-6.88; 1.83]	0.234

Deschideți într-o fereastră separată

* Estimările rezultate dintr-un model mixt liniar, inclusiv scorul de bază, tratamentul și vizita ca factori fixi, și pacienții ca factori aleatorii.

^† Toate valorile post-liniare în grupul Viscum au fost 0; prin urmare, nu a putut fi calculată nicio statistică de testare.

În ceea ce privește siguranța pacienților, au apărut cinci evenimente adverse grave (SAE) în timpul spitalizării pacienților pentru intervenții chirurgicale (2 Viscum, 1 pacient cu etoposidă) și pentru pneumonie (2 pacienți cu etopozidă). Pneumonia a fost considerată ca fiind legată de tratamentul cu etoposid; prin urmare, aceste SAE constituie reacții adverse grave la medicament (SAR). În ceea ce privește alte reacții adverse la medicament (ADR), nu s-a raportat nici o toxicitate în tratamentul cu Viscum, cu excepția eritemului local neglijabil după injectarea sc și hipotensiunea la un pacient. Sub etoposidă, toxicitatea observată a inclus toxicitatea hematologică G2, G3 ( Tabelul 5 ). G-CSF a fost necesar la trei pacienți. Doi pacienți au necesitat reducerea dozei (14 în loc de 21 de zile pe ciclu) datorită toxicității hematologice și un pacient avea nevoie de transfuzie de sânge pentru anemia G4 (1 episod).

Tabelul 5

Frecvența și intensitatea evenimentelor adverse (AE) și a reacțiilor adverse la medicament (ADR).

Caracteristicile AE	Viscum N [%]	Etopozida N [%]	Total N [%]
Toate AE	16 [18,8]	69 [81,2]	85 [100,0]
AE nepotrivite prin
Severitate
sever	5 [5.88]	26 [30,59]	28 [36,47]
Rezultat
AE neschimbată	4 [4.76]	4 [4.76]	8 [9,52]
AE exacerbată	–	2 [2,38]	2 [2,38]
Medicamentul de studiu
Reducerea dozei	–	5 [5.88]	5 [5.88]
Utilizarea a continuat după întrerupere	1 [1,18]	18 [21.18]	19 [22.35]
Utilizați întrerupt	2 [2,35]	14 [16,47]	16 [18,82]
Reacțiile adverse la medicament (ADR)	2 [2,36]	47 [55,29]	49 [57,65]
Cea mai frecventă ADR
neutropenie	–	12 [25,53]	12 [24,49]
Anemie	–	6 [12,77]	6 [12.24]
Leucopenie	–	6 [12,77]	6 [12.24]
Greaţă	–	5 [10,64]	5 [10,20]
alopecia	–	4 [8,51]	4 [8,16]

Mergi la:

4. Discutie

Tratamentul pacienților cu osteosarcom recidivant este nesatisfăcător, în special după o recidivă secundară sau ulterioară, deoarece nu există un tratament adjuvant eficient, pe lângă intervenția chirurgicală, care poate prelungi PRDFS. În afară de aceasta, pacienții puternic pre-tratați adesea nu doresc să primească un alt tratament agresiv, cu efecte secundare grave.

Relația dintre cancer și sistemul imunitar este bine cunoscută [ 29 ]. De asemenea, în osteosarcom, o relație între infecții ca un factor de prognostic favorabil a fost documentată [ 30 ] și o nouă tendință de imunoterapie ca tratament adjuvant apare în terapia osteosarcomului. Interferonul-Alfa (IFN) a fost utilizat în osteosarcomul în anii 1960 la Institutul Karolinska înainte de epoca chimioterapiei, iar rezultatele de 10 ani de supraviețuire (OS) sunt similare cu cele obținute doar cu chimioterapia [ 31 ]. Tripeptida muramilică (MTP) este un medicament derivat din BCG cu macrofag activând imunomodulator activat testat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center împreună cu chimioterapia cu DFS îmbunătățită și supraviețuirea globală prelungită. Un câștig semnificativ al OS de la 70% la 78% ar putea fi observat după 6 ani de urmărire [ 32 ].

IFN și MTP sunt destul de scumpe. MTP este rambursat de către sistemul italian de sănătate numai pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu osteosarcom nonmetastatic cu risc crescut (<30 de ani) împreună cu chimioterapie, la un cost ridicat (tratamentul total de 6 luni este de aproximativ 100.000 €). Viscum album fermentatum are o istorie lungă fiind folosit de peste 80 de ani; toxicitatea acestuia este bine cunoscută, iar costurile sale sunt mult mai accesibile în comparație cu celelalte două medicamente.

Desigur, studiul nostru are dezavantaje majore. Interpretarea rezultatelor sale este limitată de numărul scăzut de pacienți tratați și este nevoie de un studiu mai amplu pentru a dovedi confirmarea acestor concluzii preliminare. De asemenea, utilizarea Viscum album fermentatum Pini se bazează pe recomandările producătorului pentru tratamentul sarcoamelor, care nu includ o rațiune în acest sens [ 33 ].Preparatul ales poate fi remarcabil, deoarece efectele farmacologice ale extractelor de vâsc au fost în mare parte atribuite lectinelor de vâsc [ 34-36 ], iar celelalte extracte de vâsc ale acestui producător depășesc viscum album fermentatum Pini cu privire la conținutul lor de lectină cu un factor care variază între 15 și 35. Totuși, sa demonstrat că extractul de vâsc de pin este mai puternic în creșterea activității limfocitelor în comparație cu un alt extract (Iscador M) mai bogat în conținutul de lectină de vâsc [ 37 ]. Deci, fie eficacitatea extractului de vâsc nu este (numai) dependentă de cantitatea de lectine de vâsc sau de principiile farmacologic active, altele decât lectinele de vâsc contribuie într-un mod relevant. Într-adevăr, viscotoxinele [ 36 , 38 , 39 ] au fost recunoscute ca substanțe farmacologic active și alți constituenți cum ar fi peptidele Kuttan [ 40 ], quercetin [ 41 , 42 ] și polizaharide [ 17 , 18 ] .

Indiferent de aceste aspecte nerezolvate, până în prezent rezultatele indică o tendință pozitivă în PRDFS pentru Viscum comparativ cu controlul istoric și descriptiv, de asemenea, comparativ cu Etoposide. Mai mult, pacienții Viscum tind să rămână superioari pacienților cu etopozid în mai multe domenii ale calității vieții lor. Chiar dacă acest studiu are un design deschis și evaluarea subiectivă a calității vieții poate fi influențată de pacienți care știu despre tratamentul lor real, se pare îndoielnic că aceste cunoștințe afectează în mod nejustificat evaluările QoL ale pacienților; mai degrabă, este mai probabil ca calitatea inferioară a vieții la pacienții tratați cu etoposidă să fie asociată cu frecvența și intensitatea mai ridicată a reacțiilor adverse la medicament observate pentru acest tratament.

5. Concluzii

Terapia cu Viscum pare a fi un tratament promițător adjuvant în prelungirea DFS a pacienților fără boală după cea de-a doua recidivă. Etoposida nu pare să prelungească DFS. Un studiu mai amplu în acest subgrup de pacienți ar putea fi de valoare, care ar putea compara Viscum cu alte imunomodulatoare cum ar fi IFN sau MPT.

Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2014; 2014: 210198.

Publicat online 2014 Mar 31 doi: 10.1155 / 2014/210198

PMCID: PMC3988743

PMID: 24803944

Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Alessandra Longhi , ^1, Marcus Reif , ² Erminia Mariani , ³ și Stefano Ferrari ¹

Informații autor Informații despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor participanților la studiu, Dr. J. Johannes Kuehn pentru ajutorul său în proiectarea studiului, dr. Massimiliano Luppi pentru supravegherea stocării medicamentelor de studiu, Dr. Silvia Cacciaguerra pentru monitorizare, Susanne Schönberg și Silke Weippert pentru date managementul și, în special, dr. Silvana Becker pentru ajutorul ei neîntrerupt asupra tuturor problemelor care vor apărea în timpul procesului. Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția, a furnizat gratuit medicamentele și kiturile de testare Viscum pentru măsurarea unor parametri imunologici ai laboratorului și a oferit sprijin financiar pentru monitorizarea costurilor. A fost singura sursă de finanțare. Marcus Reif efectuează alte studii pentru VfK.

Mergi la:

Conflict de interese

Toți autori declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări. Toți autori declară că nu au angajări, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte suporturi.

Mergi la:

Referințe

1. Briccoli A, Rocca M, Salone M, și colab. Refacerea metastazelor pulmonare recurente la pacienții cu osteosarcom. Rac . 2005; 104 (8): 1721-1725. [ PubMed ]

2. Fagioli F, Aglietta M, Tienghi A, și colab. Doze mari de chimioterapie în tratamentul osteosarcomului recidivat: un studiu efectuat de grupul Sarcoma italian. Journal of Clinical Oncology . 2002; 20 (8): 2150-2156. [ PubMed ]

3. Bacci G, Briccoli A, Longhi A, și colab. Tratamentul și rezultatul osteosarcomului recurent: experiență la Rizzoli la 235 pacienți inițial tratați cu chimioterapie neoadjuvantă. Acta Oncologica . 2005; 44 (7): 748-755. [ PubMed ]

4. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Analele Oncologiei . 2010; 21 (suplimentul 7): vii320-vii325. [ PubMed ]

5. Leary SE, Wozniak AW, Billups CA, și colab. Supraviețuirea pacienților pediatrici după osteosarcomul recidivat: experiența Spitalului de cercetare Sf. Iuda pentru copii. Rac . 2013; 119 (14): 2645-2653.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

6. EURAMOS-1. Un studiu randomizat al Grupului de Studiu Osteosarcomului European și American pentru optimizarea strategiilor de tratament pentru osteosarcomul resectabil pe baza răspunsului histologic la chimioterapia preoperatorie. ISRCTN67613327, 2009, https://www.skion.nl/workspace/uploads/euramos_1_protocol_v2_1_2009_04_21.pdf .

7. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan I. Etopozidul oral pentru sarcoame recurente / progresive din copilărie.Sânge pediatric și cancer . 2004; 42 (4): 320-324. [ PubMed ]

8. Sandri A, Massimino M, Mastrodicasa L. și colab. Tratamentul cu etopozidul oral pentru ependimoame recidivante din copilărie. Jurnalul de Hematologie Pediatrică / Oncologie . 2005; 27 (9): 486-490. [ PubMed ]

9. Hugo F, Dittmar T, Treutler EK, Zänker KS, Kuehn JJ. Extrasul din albumul Viscum Iscador P nu provoacă o buclă interleukină-6 autocrină în liniile celulare de limfom B-non-Hodgkin. Onkologie . 2005;28 (8-9): 415-420. [ PubMed ]

10. Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor al interferonului γ . Cancer Immunology Imunoterapia . 1990; 32 (4): 221-227. [ PubMed ]

11. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Beuth J. Extractul standardizat de varză sporește răspunsul imun și reglează în jos creșterea tumorală locală și metastatică în modelele murine. Anticancer Research . 2002; 22(6): 4187-4190. [ PubMed ]

12. Schaffrath B, Mengs U, Schwarz T, și colab. Activitatea anticanceroasă a rViscuminei (lectina vâscului recombinant) în modele de colonizare tumorală cu șoareci imunocompetenți. Anticancer Research . 2001;21 (6): 3981-3987. [ PubMed ]

13. Kuttan G, Menon LG, Antony S, Kuttan R. Activitatea anticarcinogenă și antimetastatică a lui Iscador.Medicamente anti-cancer . 1997; 8 (1): S15-S16. [ PubMed ]

14. Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Creșterea secreției factorului de necroză tumorală a , interleukinei 1 și interleukinei 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectina specifică beta -galactozidului din extractul de vas de la clinic aplicat. Cancer Research . 1990; 50 (11): 3322-3326. [ PubMed ]

15. Chernyshov VP, Heusser P, Omelchenko LI, și colab. Efectul imunomodulator și clinic al albumului Viscum (Iscador M și Iscador P) la copiii cu infecții respiratorii recurente ca urmare a accidentului nuclear de la Cernobâl. American Journal of Therapeutics . 2000; 7 (3): 195-203. [ PubMed ]

16. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Jurnalul European de Cercetări Medicale . 2003; 8 (3): 109-119. [ PubMed ]

17. Möckel B, Schwarz T, Zinke H, Eck J, Langer M, Lentzen H. Efectele lectinei I a vasului asupra liniilor de celule sanguine umane și asupra celulelor sanguine periferice – citotoxicitate, apoptoză și inducție a citokinelor. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 1997; 47 (10): 1145-1151. [ PubMed ]

18. van Huyen J-PD, Bayry J, Delignat S, și colab. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum : un rol pentru proprietățile anti-tumorale ale lectinelor de vasc. Medicină moleculară .2002; 8 (10): 600-606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

19. Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FCS. Efectele vâslei ( Viscum albumL.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittel-Forschung / Medicina de cercetare . 2006; 56 (6): 474-482. [ PubMed ]

20. Hajtò T, Berki T, Pālinkās L, Boldizsār F, Németh P. Investigarea efectului vascului Escador ( Viscum album L.) asupra proliferării și apoptozei timocitelor murine. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 441-446. [ PubMed ]

21. Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, și colab. Etapa I a trialului de aviscumina intravenoasa (rViscumina) la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratament al Grupului de Dezvoltare a Noului Medicament de Cancer. Analele Oncologiei . 2004; 15 (12): 1816-1824. [ PubMed ]

22. Longhi A, Mariani E, Kuehn JJ. Un studiu randomizat cu vâsc adjuvant față de etoposidul pe cale orală la supraviețuirea post-recădere a bolii la pacienții cu osteosarcom. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2009; 1 (1): 31-39.

23. Stein GM, Meink H, Durst J, Berg PA. Eliberarea citokinelor printr-un extract de vâsc lectin-1 (ML-1) fermentat, fără gradient, reflectă diferențele în reactivitatea PBMC la persoanele sănătoase și alergice și la pacienții cu tumori. European Journal of Clinical Pharmacology . 1996; 51 (3-4): 247-252. [ PubMed ]

24. Mueller EA, Hamprecht K, Anderer FA. Caracterizarea biochimică a unei componente în extractele de albumină Viscum care ameliorează citotoxicitatea NK umană. Immunopharmacology . 1989; 17 (1): 11-18.[ PubMed ]

25. Stein GM, Berg PA. Analizele prin citometrie în flux ale activării specifice a celulelor mononucleare din sângele periferic de la donatorii sănătoși, după stimularea in vitro, cu un extract de varză fermentată și lectine de vâsc. European Journal of Cancer . 1998; 34 (7): 1105-1110. [ PubMed ]

26. Stein GM, Büssing A, Schietzel M. Stimularea maturizării celulelor dendritice in vitro de către un extract de vâsc fermentat. Anticancer Research . 2002; 22 (6): 4215-4219. [ PubMed ]

27. Mossalayi MD, Alkharrat A, Malvy D. Implicarea oxidului nitric în efectul antitumoral al vascului ( Viscum album L.) extrage iscador pe macrofage umane: comunicare scurtă. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 457-460. [ PubMed ]

28. Clopper CJ, Pearson ES. Utilizarea limitelor de încredere sau de fiduciar ilustrate în cazul binomului.Biometrice . 1934; 26 (4): 404-413.

29. Blair GE, Cook GP. Cancerul și sistemul imunitar: o prezentare generală. Oncogene . 2008; 27 (45, articolul 5868) [ PubMed ]

30. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Infecția postoperatorie și supraviețuirea crescută la pacienții cu osteosarcom: sunt asociate? Analele Oncologiei Chirurgice . 2007; 14 (10): 2887-2895. [ PubMed ]

31. Müller CR, Smeland S, Bauer HCF, Sæter G, Strander H. Interferon ca tratament unic adjuvant în osteosarcomul de grad înalt: rezultate pe termen lung ale seriei Spitalul Karolinska. Acta Oncologica .2005; 44 (5): 475-480. [ PubMed ]

32. Meyers PA, Schwartz CL, MD, Krailo, și colab. Osteosarcomul: adăugarea tripeptidei muramil la chimioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală – un raport al grupului de oncologie pentru copii.Journal of Clinical Oncology . 2008; 26 (4): 633-638. [ PubMed ]

33. Weleda AG. Iscador în tratamentul cancerului. Recomandări pentru tratament . Ediția a treia.Arlesheim, Elveția: Weleda AG Medical Affairs, Schwäbisch-Gmünd, Germania, Societatea pentru Cercetarea Cancerului; 2013.

34. Janssen O, Scheffler A, Kabelitz D. Efecte in vitro ale extractelor de vâsc și lectine de vâsc.Citotoxicitatea față de celulele tumorale datorată inducerii deceselor programate de celule (apoptoză) Arzneimittel-Forschung / Drug Research . 1993; 43 (11): 1221-1227. [ PubMed ]

35. Büssing A, Suzart K, Bergmann J, Pfüller U, Schietzel M, Schweizer K. Inducerea apoptozei în limfocitele umane tratate cu Viscum album L. este mediată de lectinele de vâsc. Cancer Letters . 1996; 99(1): 59-72. [ PubMed ]

36. Büssing A, Vervecken W, Wagner M, Wagner B, Pfüller U, Schietzel M. Exprimarea moleculelor Apo2.7 mitocondriale și activarea Caspase-3 în limfocitele umane tratate cu lectine de vaselină inhibitoare de ribozom și viscotoxine permeabilizante cu membrană celulară. Citometrie . 1999; 37 (2): 133-139. [ PubMed ]

37. Stein GM, Berg PA. Imunomodulări în curs de dezvoltare Mistelextrakte: ergebnisse von in vitro și ex vivo Studien (abstract) Der Merkurstab . 1997; 50 (2): p. 35.

38. Büssing A, Schaller G, Pfüller U. Generarea de intermediari de oxigen reactivi (ROI) de către thionins de la Viscum album L. Anticancer Research . 1998; 18 (6): 4291-4296. [ PubMed ]

39. Tabiasco J, Pont F, Fournié JJ, Vercellone A. Viscotoxinele vasului de mistre cresc citotoxicitatea mediată celular de ucigaș. Jurnalul European de Biochimie . 2002; 269 (10): 2591-2600. [ PubMed ]

40. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Izolarea și identificarea unei componente de reducere a tumorii din extractul de vasc (Iscador) Letters of Cancer . 1988; 41 (3): 307-314. [ PubMed ]

41. Becker H, Exner J. Vergleichende Untersuchungen von Misteln verschieden Wirtsbäume an Hand de Flavonoide și Phenolcarbonsäuren. Zeitschrift für Pflanzenphysiologie . 1980; 97 (5): 417-428.

42. Sekeroğlu ZA, Sekeroğlu V. Efectele Viscum albumului L. extract și quercetin asupra citotoxicitățiiinduse de metotrexat la celulele măduvei osoase de șoarece. Mutation Research . 2012; 746 (1): 56-59. [ PubMed ]

---

Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988743/

 

Compusi naturali din plante utili in glioame(cancere cerebrale)

Gliomele sunt cele mai frecvente tumori cerebrale primare, fie benigne, fie maligne, provenite din țesutul glial. Glioblastomul multiform (GBM) este forma cea mai răspândită și mai agresivă dintre toate glioamele asociate prognosticului zecimal datorită naturii invazive ridicate. GBM este, de asemenea, caracterizată de o rată ridicată de recurență și de caracteristici de rezistență la apoptoză care fac ca ținta terapeutică să fie foarte dificilă.

Mitochondriile sunt organele celulare cheie care acționează ca puncte focale în diverse game de funcții celulare cum ar fi metabolismul celular al energiei, reglarea homeostaziei ionice, semnalizarea redox și moartea celulelor. Eventualele constatări ale disfuncției mitocondriale includ preferința glicolizei față de fosforilarea oxidativă, generarea crescută a speciilor de oxigen reactiv și aparatele apoptotice anormale mitocondriene mediate sunt observate frecvent la diverse afecțiuni maligne, incluzând glioame. În special, glioamele prezintă anomalii ale structurii mitocondriale, mutații genomice în mtDNA, metabolismul energetic modificat (efect Warburg), împreună cu mutații în enzima izocitrat dehidrogenază (IDH).

Numeroși compuși din plante au demonstrat eficacitatea în tratamentul  natural al glioamelor(tumori cerebrale) prin vizarea cascadelor mitocondriale de semnalizari aberante. Unii dintre compușii naturali vizează direct componentele mitocondriilor, în timp ce alții acționează indirect prin modularea anomaliilor metabolice care sunt consecința disfuncției mitocondriale.

Prezenta recenzie oferă o perspectivă moleculară asupra patologiei mitocondriale în glioame și mecanismele terapeutice ale unora dintre compușii naturali promițători care țintesc disfuncția mitocondrială. Această analiză scoate, de asemenea, la lumină provocările și modalitățile posibile de depășire a obstacolelor asociate cu acești compuși naturali pentru a intra pe piața clinică.

1. INTRODUCERE

Gliomul este un termen larg care cuprinde toate tumorile benigne sau maligne care apar din celulele gliale.În anul 2012, la nivel mondial, 256.213 persoane au fost diagnosticate cu tumori cerebrale primare maligne, cu rate de incidență mai mari în țările dezvoltate decât țările în curs de dezvoltare [ 1 ]. În SUA, aproximativ 68.470 de cazuri noi de tumori cerebrale și maligne primare maligne și CNS și 13.770 de decese sunt de așteptat să apară în 2015. Gliomul este tumora cerebrală primară comună reprezentând 28% din totalul tumorilor cerebrale și 80% din toate tumorile maligne [ 2 ]. Deși incidența relativă este scăzută; prognosticul sărac, impactul negativ asupra calității vieții și a funcției cognitive a pacienților face managementul bolii sa o sarcină dificilă.

Glioamele au origini celulare diferite și sunt clasificate ca oligodendrogliom, astrocitom, ependimom, glioblastom, gliom mixt și câteva alte tipuri histologice. OMS a clasificat glioamele din clasa I-IV cu o rată crescătoare de dediferențiere și natură malignă.

Glioblastomul, de asemenea cunoscut sub numele de „astrocitom de grad IV” sau de gliobalstom multiform (GBM), care este foarte răspândit (54,7%) din toate glioamele și forma cea mai agresivă cu prognostic scăzut [ 1 ]. GBM are rate de supraviețuire zecimale, doar 4,7% dintre pacienți trăiesc mai mult de 5 ani [ 3 ].

Expunerea la doze mari de radiații ionizante și prezența câtorva sindroame genetice rare cauzate de mutațiile genetice moștenite sunt doar doi factori de risc acceptați pentru patogeneza glioamelor.

Numeroase rapoarte sugerează corelarea negativă a alergiilor și a bolilor atopice cu incidența glioamelor care indică efectul protector al alergiilor [ 4 ].

Chirurgia, radioterapia(inductoare de glioame ca radiatie ionizanta!), chimioterapia bazată pe temozolimidă reprezintă opțiuni de tratament în managementul clinic actual al gliomului. Cu toate acestea, majoritatea glioamelor sunt chirurgicale inoperabile și diagnosticate în stadiu ulterior și nivelul lor ridicat de rezistență la chimioterapia convențională, radioterapia marchează glioamele ca fiind unul dintre numeroasele tipuri de cancer care sunt dificil de tratat. În ciuda evoluțiilor recente în aceste terapii, în prezent GlioBlastomulMultiform are o supraviețuire mediană de 14,6 luni de la diagnosticare. Existența barierei hematoencefalice, rețeaua complexă de căi de semnalizare multiple modificate, prezența celulelor stem gliomice sunt principalii factori cauzali pentru rezultatul slab cu terapiile curente [ 5 ]. Prin urmare, terapii mai eficiente pentru tratamentul glioamelor maligne sunt justificate de urgență. Revizuirea actuală este o încercare de a rezuma fiziopatologia globală a glioamilor în ceea ce privește disfuncția mitocondrială.Această revizuire discută, de asemenea, importanța
din produsele naturale ca agenți potențiali citotoxici care vizează dezechilibrele mitocondriale în celulele gliomului.

1.1. Patologia moleculară a glioamelor

Progresele recente în tehnicile analizelor genomice și proteomice au contribuit la identificarea și înțelegerea patologiei moleculare a glioamelor maligne. Pe baza cunoștințelor disponibile în prezent privind modificările moleculare ale glioamelor, s-au stabilit diferite sisteme de clasificare care oferă o bază pentru terapii mai bine direcționate [ 6 – 8 ].

Atlasul genomic al cancerului (TCGA) a grupat glioblastoame bazate pe datele proteomice în trei clase: una care prezintă mutații sau amplificări ale receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR), în al doilea rând, având activarea factorului de creștere derivată de la trombocite, cu pierderea regulatorului RAS NF1 [ 6 ].

O altă clasificare furnizată de Verhaak și colab ., A clasificat glioblastomul în patru subtipuri: clasic, mezenchim, proneural și neural prin profilare genomică [ 7 ].Acestea sunt definite după cum urmează: Amplificarea și amplificarea clasică EGFR a cromozomului 7 cu pierderea cromozomului 10; Creșterea mezenchimală a frecvenței mutațiilor / delețiilor Nf1 / nivelurilor scăzute de exprimare, împreună cu pierderea fosfatazei și a omologului de tensin (PTEN); Amplificări focare-proliferative în mutațiile punctuale ale factorului de creștere derivat din plachete (PDGFRA) și ale izocitrat dehidrogenazei I (IDH1), mutații TP53; Neural – Cel mai asemănător cu modelele normale de expresie a țesutului cerebral.

Alți cercetători au folosit diferite criterii, cum ar fi mutațiile IDH1, imunohistochimie pentru a clasifica glioblastoamele. Aceste sisteme de clasificare bazate pe markeri moleculari discriminează managementul mai adecvat al glioblastoamelor folosind terapii vizate [ 8 , 9 ].

În ultimii ani, numeroase modificări moleculare au fost identificate și adăugate la nucleul peisajului molecular al glioamelor. Cele mai frecvente dereglări includ mutații în P53, IDH1, alfa talasemie / sindrom de retardare mintală (ATRX), telomerază revers transcriptază (TERT), histone H3, familia 3 (H3F3), modificarea tiparelor de metilare a O- (MGMT), promotori P16, Expresia receptorului factorului de creștere derivat din plachete alfa (PDGFRA), factorul 2 de transcripție a oligodendrocitelor (OLIG2) [ 10 ]. Trei căi principale de bază care sunt adesea modificate în> 75% din glioblastoame au fost identificate de Atlasul genomului cancerului (TCGA) ca i) receptorul tirozin kinazei / RAS / fosfatidilinozitol 3 kinaza (RTK / RAS / PI3K) semnalizare ii) p53 iii) retinoblastomul (RB) [ 11 ].

Înțelegerea anomaliilor moleculare ale glioamelor maligne a pregătit o cale pentru terapiile vizate.Aberațiile din receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR), receptorul factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR), receptorul factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR), cum ar fi amplificările, mutațiile sunt fenomene care apar frecvent în glioblastoame, ducând la angiogeneză îmbunătățită, migrație și supraviețuire [ 12 ].

2. PATOFIZIOLOGIA MITOCONDRIALĂ ÎN GLIOM

Mitochondriile reprezintă organele celulare cheie care joacă un rol esențial în diferite funcții, cum ar fi reglementarea metabolismului celular, semnalizarea redox, homeostazia ionică și moartea celulelor. În plus față de rolul bine stabilit de „putere a celulei”, recent a fost acceptata mitocondria  ca „motor de moarte celulară” datorită rolului său crucial în moartea sau apoptoza programată [ 13 ]. Acestea sunt un organ dublă membrană dublă închisă care are propriul material genetic și suferă propriul proces de biogeneză fără sincronizare cu ciclul celular. Datorită rolurilor lor fundamentale în procesele-cheie, cum ar fi producerea ATP de energie monetară pentru întreținerea celulară, generarea de specii reactive de oxigen (ROS) și executarea căilor moarte celulară, mitocondriile au fost implicate în numeroase procese patologice cum ar fi cancerul, bolile neurodegenerative, obezitate, diabet și îmbătrânire.

Mitocondriile sunt considerate organele semi-autonome în sistemul celular eucariotic având gene care codifică ADNul circular pentru proteine ​​de importanță critică [ 14 ]. Fiind un scaun pentru producerea ATP și ROS celular primar, schimbările în funcționarea mitocondrială pot avea consecințe directe asupra soiului celular și astfel studiul rolului și al reglementării mitocondriilor în cazurile de cancer de gliom este de interes primar [ 15 ]. Funcția mitocondrială se constată că este modificată / afectată în proporție variabilă în diferite tipuri de glioblastoame, cum ar fi astrocitomul și ependimoblastomul. Defectarea structurala si functionala a mitocondriilor gliale este efectul cumulativ al semnalizarii hemodinamice, mitogene, apoptotice si bioenergetice, care sunt caracteristicile comune ale celulelor canceroase [ 16 ]. Modificările structurale ale mitocondriilor ca cristoliza parțială / totală, umflarea mitocondriilor, dinamica modificată, cum ar fi ciclurile de fisiune și de fuziune ale mitocondriilor, conduc la un grup heterogen de mitocondrii în diferite grade de gliom [ 17 ]. Aceste tulburări structurale indică în mod clar capacitatea oxidativă de fosforilare compromisă și cuplarea energetică în liniile celulare de gliom.

Celulele gliom maligne derivate din culturile in vitro și de la oameni depind în principal de ATP citosolic produs de glicoliza aerobă în locul ATP derivat din mitocondriile, o schimbare în preferința energetică numită popular „ipoteza Warburg” [ 18 ]. Dependența lor de căile de scădere a consumului de energie, spre deosebire de omologii lor sănătoși(celule), expune gradul de afectare funcțională a funcției mitocondriale și incapacitatea sa de a utiliza cetone și acizi grași pentru producerea de ATP în afară de glucoză [ 19 ].Această proprietate a dependenței exclusive de glucoză pentru producerea de energie a fost recoltată pentru țintirea terapeutică a GlioBlastomMultiform pediatric(la copii) prin dieta ketogenică la câțiva pacienți cancer cerebral gbm, unde s-au observat multe cazuri de ameliorare simptomatică și îmbunătățirea managementului tumorilor [ 20 ]. Unele modele de glioame pe animale au prezentat profil pro apoptotic, antiproliferativ, antiinflamator și antiangiogenic în prezența restricției de glucoză, ceea ce justifică puternic prezența mitocondriilor dezagreabile și ineficiente în metabolismul cetonei pentru producerea de energie în celulele glioblastomului [ 21 ]. Cererea de energie înaltă, împreună cu lipsa sistemului de tampon redox propriu împotriva generării speciilo reactive oxigen ROS mitocondriale, face ca celulele gliomului să fie susceptibile de leziuni apoptotice (fig.11). Celulele gliomice încearcă să obțină o cale alternativă de producere a energiei în absența glucozei, în special a acizilor grași, ceea ce are ca rezultat creșterea speciilor reactive de oxigen ROS. Aceste specii reactive de oxigen ROS în prezența unor defecte antioxidante depreciate, cum ar fi nivelurile reduse de GSH în gliom, pot să duca la apoptoze și astfel să prevină progresia tumorii [ 22 ]. Acest beneficiu terapeutic al apoptozei mediate de speciile reactive de oxigen ROS în prezența restricției de glucoză justifică în plus potențialul de direcționare a metabolismului energetic pentru terapia cu gliom.

Figura (1)

Disfuncția mitocondrială în gliom – Evaziunea apoptozei: Funcția mitocondrială afectată datorită mutațiilor genomice din mtADN duce la o funcționare defectuoasă a lanțului de transport al electronilor, generând astfel creșterea speciilor reactive oxigen ROS. Acest oxidant celular crescut …

Capacitatea metabolică mitocondrială afectată în celulele gliomului a fost evidentă prin identificarea mutațiilor în genele care codifică Isocitrat dehidrogenaza (IDH) [ 23 ]. Această enzimă este responsabilă pentru carboxilarea reductivă a a-keto glutaratului la isocitrat, care ulterior este izomerizată la citrat, componenta principală a ciclului Krebs. S-a identificat că majoritatea glioblastoamelor prezintă o mutație în gena care codifică forma citozolică a IDH1. Mutațiile IDH1 care apar la nucleotidele care codifică arginina, R132 sunt frecvente în majoritatea glioamelor difuze și secundare [ 24 ]. Mutațiile în IDH2, omologul mt al IDH1, de asemenea, s-a constatat că apare la R172 și este cunoscut că este asociat cu pierderea activității enzimatice [ 25 ]. Atât tipul de mutații conduce la acumularea de 2-hidroxiglutarat, un oncometabolit care este utilizat ca biomarker [ 26 ]. Mutațiile în izoformele mitocondriale legate de NADPH ale IDH1 și IDH2 conduc la o producție de energie afectată în mitocondrii și astfel oferă o dovadă a disfuncției mitocondriale în gliom și în alte tipuri de tumori [ 16 ].

Apoptoza este un tip de mecanism de deces celular primar caracterizat prin condensare nucleară, formarea de corpuri apoptotice urmate de fagocitoză. Mai mulți agenți anti-cancer acționează predominant prin executarea apoptozei și astfel stopând progresia malignă a tumorilor [ 27 ]. Deteriorarea în mașinile apoptotice, fie prin mutații genetice sau prin semnalizarea celulară modificată, este mecanismul de angajare utilizat de celulele canceroase responsabile de rezistența la chimioterapie [ 28 ]. S-a descoperit că celulele gliomului au semnalare apoptotică afectată în primul rând datorită mutațiilor din genele de omolog de proteine ​​p53 și limfoame de celule B, cum ar fi 2 (BCL-2). P53 este considerat „gardianul genomului”, cunoscut pentru rolul său activ în repararea ADN-ului, apoptoza și reglarea ciclului celular. P53 prin promovarea unui modulator regulat al apoptozei p53 (PUMA), proteinei 1 (NOXA) indusă de forbol-12-acetat de miristat-13 și a proteinelor domeniului 3 de omologie Bcl-2 (BH3) și a factorului-1 de apoptoză de activare a peptidazei -1), ajută la executarea apoptozei [ 29 ]. Mutațiile inactivatoare ale genei p53 au fost găsite ca fiind comune în 30-50% din gliomul uman [ 30 ]. Împreună cu mutațiile p53, mutațiile în genele care codifică familia de proteine ​​omoloage Bcl-2 sunt, de asemenea, trăsături comune ale glioamelor maligne. Proteinele familiei Bcl-2 au un efect variabil asupra modulației membranei mitocondriale prinstabilizare sau permeabilizare și astfel sunt clasificate în proteine ​​antiapoptotice și respectiv pro apoptotice. Studiile imunohistochimice au arătat o exprimare crescută a proteinei Bcl-2 anti-apoptotice în probele tumorale de gliom uman [ 31 ]. Într-adevăr, există o creștere paradoxală a proteinei X pro-apoptotice asociate Bcl-2 (Bax), care sugerează interacțiunea anormală între proteinele membrilor familiei Bcl-2 care corespund apariției disfuncției membranei mitocondriale în gliomul malign.  Mutațiile în celelalte componente antiapoptotice, cum ar fi Bcl-2, Bcl-xl și Mcl-1, au fost, de asemenea, responsabile de rezistența la radioterapie și chimioterapie în GBM [ 32 ]. În plus față de mutațiile menționate mai sus în mecanismele apoptotice intrinseci, s-au găsit, de asemenea, mutații în căile celulare amonte care reglează apoptoza în glioame. Gliomurile umane au fost identificate ca fiind caracterizate prin expresia receptorilor tirozin kinazei (RTKs) amplificată pe suprafețele celulare [ 33 ]. Creșterea semnalizării factorului de creștere prin RTK conduce la recrutarea fosfoinozitid 3-kinazei (PI3K) și activarea corespunzătoare a protein kinazei Akt, care exercită o multitudine de efecte celulare. Akt prin capacitatea sa de a fosforila diferite proteine ​​care potențează acțiunea membrilor familiei anti-apoptotice BCL-2, prin reglarea negativă a p53 de către minutul dublu murin 2 (MDM2), inhibă calea intrinsecă a apoptozei [ 34 ]. De asemenea, inhibă indirect calea extrinsecă a apoptozei prin activarea mTOR (figura 11 ).

Cardiolipina este un component important de fosfolipid prezent în membrana mitocondrială interioară.Este un fosfolipid dimeric cu patru lanțuri diferite de acil combinate pentru a da variante de specii moleculare de cardiolipină [ 35 ]. Este foarte concentrat la punctele de contact ale membranelor mitocondriale exterioare și interioare și, de asemenea, la lanțul de transport al electronilor (ETC). Asocierea sa cu complexele supra-moleculare ale componentelor respiratorii este  esențială pentru funcția mitocondrială [ 36 ]. Câteva dovezi experimentale și clinice au arătat clar că biosinteza cardiolipinei necorespunzătoare și afectarea ETC funcțional mitocondrial este asociată cu glioame. Tehnologiile lipidomice moleculare au indicat clar distribuția asimetrică a diferitelor specii moleculare de cardiolipină corespunde funcționării suboptimale a complexelor respiratorii [ 37 ]. Cardiolipina este, de asemenea, descoperită că afectează deschiderea porului tranzitoriu al permeabilității mitocondriale (MPTP), un canal multimeric responsabil cu eliberarea apărătorilor de apoptoză, cum ar fi citocromul c , SMAC și Omi. Site-urile bogate în cardiolipină ale membranei mitocondriale ajută la recrutarea familiei de proteine ​​Bcl-2 pro apoptotice și la interacțiunea Bax cu MPTP [ 34 ]. Astfel, gradul de sinteză defectuoasă a cardiolipinei și funcția sa afectează în mod indirect capacitatea metabolică mitocondrială și execuția apoptozei intrinseci, care s-au dovedit a fi afectate / defectate în anumite grade ale celulelor gliomului.

S-a identificat, de asemenea, că permeabilitatea membranei mitocondriale este reglată de proteine ​​structurale citosolice, în special cele din familia de tubulină. Izotopul β-tubulină din clasa a III-a (tubulină pIII) este asociat cu canalul anionic dependent de tensiune (VDAC) pe membrana mitocondrială exterioară și reglarea acesteia [ 38 ]. Se constată că tubulina blochează VDAC prin fosforilare și reduce mișcarea metabolitului prin membrană și astfel oprește funcția mitocondrială în celulele tumorale [ 39 ]. Într-adevăr, β-tubulina este identificată ca fiind un factor important de supraviețuire pentru celulele canceroase, care acționează în concert cu alți factori de supraviețuire celulară și este, prin urmare, responsabil pentru rezistența chimică la cancer [ 40 ]. Efectul de supraviețuire pro-mediată mediată de tubulina βlll este mediată prin adoptarea celulelor la stresul oxidativ și lipsa de energie. Acest mod de reglare VDAC de către tubulină oferă un alt mecanism de disfuncție mitocondrială în gliom [ 16 ]. Împreună cu tubulinele mitocondriale, modificările la ceilalți membri ai familiei tubulinice au fost de asemenea asociate cu asocierea mitocondrială cu reticulul endoplasmatic, migrația celulelor canceroase și metastazele [ 41,42 ].

Autofagia este o cale de moarte vitală a celulelor, efectuată de lizozomi pentru reciclarea componentelor celulare deteriorate. S-a demonstrat că diferite tipuri de cancer au semnalare autofagică afectată sau aberantă, care are ca rezultat progresia tumorii și patogeneza [ 43 ]. Studii recente privind culturile in vitroale celulelor gliomice au descoperit că anumiți agenți citotoxici cum ar fi selenita și inhibitorul de creștere (ING4) pot efectua autofagia prin generarea speciilor reactive oxigen ROS mitocondrial și hiperpolarizarea membranei mitocondriale și activarea corespunzătoare a mitofagiei [44,45]. Absența activării endogene a mitofagiei ca răspuns la generarea enormă de celule canceroase sugerează o reglare acută a homeostatică a căilor autofagice / mitofagice în celulele glioblastomului.

3. FITO-CHIMICALE(„chimicale” din plante) PENTRU DISFUNCȚIA MITOCHONDRIALĂ ÎN GLIOM

Scopul principal al descoperirii de droguri/medicamente constă în descoperirea și dezvoltarea unor agenți chimioterapeutici eficienți, siguri  și accesibili. Compușii bioactivi naturali au o mare importanță în descoperirea medicamentelor, deoarece sunt în acord cu aceste obiective. Studiile recente din ultimele decenii au arătat că activitatea anticanceroasă a numeroși compuși naturali în glioame prin vizarea specifică a disfuncției mitocondriale. Unii dintre acești compuși acționează direct asupra diferiților componenți ai mitocondriilor, afectând în mod direct fosforilarea oxidativă și semnalizarea apoptotică, iar alții acționează indirect prin modularea anomaliilor metabolice apărute ca urmare a disfuncției mitocondriale (Fig.22). Tabelul Tabelul1 reprezintă lista compușilor naturali, sistemele lor model, gama citotoxică și mecanismele identificate responsabile pentru observațiile lor.

Figura (2)

Compușii naturali care vizează disfuncția mitocondrială în gliom:Fito-chimicalele sunt cunoscute pentru a exercita efect anti-cancer în mai multe tipuri gliom prin afectarea funcțiilor multimodale ale mitocondriilor la diferite niveluri. Shikonin, Mahanine au fost identificate pentru a inhiba …

tabelul 1

Compușii naturali care vizează disfuncția mitocondrială prin diferite modele experimentale de gliom.

3.1. Curcumina

Curcumina, un difutilmetan, un pigment galben polifenolic natural care se obtine din turmeric (radacina de planta) este folosit pe scara larga in medicina si in traditiile culinare din India. Dovezile acumulate sugerează proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antiproliferative [ 46 , 47 ]. Curcumina a indus calea apoptotică mediată de mitocondrie prin eliberarea citocromului C, creșterea raportului Bax-Bcl2, scindarea bidului la tBid și a caspazei activate 8, 9 și 3 în celulele u87MG [ 48 ]. De asemenea, curcumina a sensibilizat celulele U87MG rezistente la apoptoza mediată de TNF-ligand (TRAIL),a mediat  apoptoza la concentrații subtale, prin declanșarea căilor apoptotice atât externe, cât și intrinseci prin eliberarea mitocondriilor din citocromul c și activarea caspazelor 3,8,9 [ 49 ]. Într-un alt studiu în celulele T98G ale glioblastomului uman, raportul Bax-Bcl2 a crescut cu curcumină, a indus eliberarea de citocrom c, (AIF), al doilea activator derivat din mitocondriile caspazelor (Smac) din mitocondrii,a activat caspaza 9 ,  indicând rolul apoptozei mediată de mitocondrii [ 50 ]. Curcumina a mărit permeabilitatea membranei mitocondriale, ducând la reducerea respirației și sinteza ATP în mitocondriile hepatice izolate la șobolan.Rezultatele observate s-au dovedit a fi datorate deschiderii porului tranzitoriu al permeabilității membranei mitocondriale (MPTP) prin oxidarea grupărilor tiol membranare și a nivelurilor scăzute de ca ⁺⁺ în mitocondrii [ 51 ].

3.2. Mahanine

Mahanina este un alcaloid carbazolic, derivat din plante de legume asiatice cum ar fi Micromelum minutum, Murraya koenigii etc. Studiile recente sugerează multe proprietăți farmacologice ale mahaninei, cum ar fi anti-mutagenitatea, activitatea antibacteriană și proprietățile anticanceroase în diferite modele tumorale [ 52 , 53 ]. Mahanina a demonstrat efecte antiproliferative puternice atât în modelele GlioBlastomMultiform in vitro, cât și in vivo , fără a avea efect asupra astrocitelor normale. În liniile celulare U87MG, LN229, a demonstrat inhibarea specifică a complexului mitocondrial ETC III, generând astfel generarea speciilor reactive oxigen ROS și răspunsul său la deteriorarea ADN asociat. Acest lucru mediază reglarea și activarea Chk1 / Chk2 conducând la arestarea/oprirea lui G0 / G1. N-acetil cisteina (NAC), a mediat  neutralizarea de ROS și facut knockdown kinazele de puncte de control 1/2 (chk1 / chk2) a scăzut înclinația / capacitatea mahaninei de inducere de stopare G0 / G1. Aceste evenimente stabilesc în mod clar rolul esențial al generării speciilor oxgen reactiv ROS induse de mahanina și activarea în aval a chk1 / chk2 în activitatea sa antiproliferativă. În plus, mahanina a redus, de asemenea, invazia și diferențierea indusă a celulelor glioblastomului [ 54 ].

3.3. Feniletilizotiocianat (PEITC)

PEITC este un membru important al grupului de izotiocianați naturali, un grup de substanțe chimice care conțin gruparea izotiocianat (N = C = S), care sunt abundente în multe plante leguminoase crucifere, cum ar fi varză, broccoli, Numeroase rapoarte sugerează potențialul chemopreventiv și anticancer al PEITC într-o varietate de cancere umane cu o mai mică toxicitate față de celulele normale [ 55-59 ]. Citotoxicitatea selectivă a PEITC, cel puțin parțial, a fost atribuită efectelor sale de modulare ROS. PEITC scade inițial glutationhoione (GSH), glutation-SS-glutation (GSSG) și mai târziu formează aducte cu glutation și îl exportă din celulă, perturbând complet sistemul antioxidant glutation total. În plus, inhibă și sistemul de peroxidază a glutationului [ 60 ]. Lee et al ., Chou și colab ., Su și alții , au raportat că PEITC prezintă eficacitate antitumorală potențială împotriva unei varietăți de linii celulare de gliom uman prin inducerea apoptozei.Studiile in vitro cu PEITC în celule GBM (GBM8401) umane sugerează posibila implicare a căii de moarte mediată de receptorul de moarte și de mitocondriile în inducerea apoptozei. Tratamentul cu PEITC a generat generarea ROS, potențialul membranei mitocondriale perturbate, care a condus la eliberarea diferitelor proteine ​​modulatoare apoptotice din mitocondrii, cum ar fi citocromul c , Endo G și factorul de inducere a apoptozei (AIF). De asemenea, proteinele pro-apoptotice îmbunătățite (Bax, Bid și Bak) și scăderea nivelurilor de proteine ​​anti-apoptotice (Bcl-2, Bcl-xl) și activitățile crescute de caspază 9, 8 și 3. Mai mult, concentrațiile subtoxice de PEITC, de asemenea, au sensibilizat celulele gliomului  la citotoxicitatea TRAIL prin creșterea generată a ROS total, au crescut nivelurile superoxidului mitocondrial [ 61 , 62 ]. Într-un alt studiu, PEITC a redus componentele sistemului antioxidant celular, cum ar fi expresia GSH și activitatea SOD în celulele LN 229 [ 63 ]. Într-un studiu, Chen și colaboratorii au raportat că PEITC suprimă respirația mitocondrială prin întreruperea lanțului său de transport al electronilor la complexul I printr-o degradare timpurie a proteinelor NADH dehidrogenază Fe-S-3 și scade rapid nivelele GSH în celulele leucemice umane [ 64].

3.4. Aloe Emodin

Aloe emodina este unul dintre compușii biologic activi izolați din frunzele Aloe vera . A demonstrat activitate anticanceroasă în multiple tipuri de cancer [ 65 , 66 ]. Aceasta a suprimat proliferarea celulelor U87 în timp și în funcție de doză și a modificat potențialul membranei mitocondriale conducând la apoptoza mediată de mitocondrie [ 67 ]. Analiza genomică efectuată în celulele U87 tratate cu Aloe emodin a evidențiat reglarea în sus a /cresterea  genelor importante implicate în calea apoptotică mitocondrială și dinamica mitocondrială.Astfel de gene care prezintă relevanță potențială includ SHARK-asociat cu ARN (SHARPIN) și proteina mitocondrială de fisiune 1 (FIS1) [ 68 ].

3.5. dioscină

Dioscinul, un saponin steroid natural, este izolat de plantele medicinale din speciile Dioscorea. Cercetările din ultimele decenii au sugerat o gamă mai largă de proprietăți farmacologice, cum ar fi activități hepatoprotectoare, anticanceroase, antiinflamatoare [ 69 – 71 ]. Dioscinul a demonstrat o activitate proliferativă promițătoare în gliomul de șobolan c6 atât în modele in vitro, cât și in vivo prin inducerea stresului oxidativ.  Tratamentul cu generarea ROS indus de dioscin, stresul Ca2 ⁺ care conduce la disfuncție mitocondrială. Acumularea de ROS a dus în continuare la leziuni mitocondriale, inclusiv modificări ale structurii mitocondriale, cum ar fi descompunerea membranei duble mitocondriale, umflarea tranzitului mitocondrial și permeabilității mitocondriale și modificarea potențialului membranei mitocondriale. Apoptoza dioscină indusă prin calea dependentă de mitocondriu prin eliberarea citocromului c, moartea programată 5 (PDCD-5), expresia reglată în jos a factorilor anti-apoptotici cum ar fi Bcl-2, Bcl-xl, expresia reglementată în sus a factorilor pro-apoptotic ca Bax, Bak, Oferta și activitățile crescute ale caspazei-3.In vivo , tratamentul dioscină a scăzut semnificativ volumul tumorii și a prelungit timpul de supraviețuire a șobolanilor la model sobolan de alogrefa de gliom [ 72 ].

3.6. α-bisabolol

α-bisabolol, un alcool  sesquiterpene  prezent în uleiuri esențiale posedă proprietăți antitumorale potent în celulele gliom U87 umane. α-bisabolol timp indus și doză efect citotoxic dependent prin calea apoptotice intrinsecă evidentă prin disipare a potențialului membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c și scindarea PARP în celulele U87 [ 73 ]. hint:vezi boswellia(tamaie)

3.7. Dantron

Dantron (cunoscut anterior ca danthron) este un derivat de antrachinonă natural obținut din medicina chineză -planta rubarbă. Acesta a fost retras de pe piață ca laxativ de US FDA în 2009 , datorită activității sale cancerigene. Dantron a indus moartea celulelor în celulele gliom de șobolan prin cai dependente C6 mitocondrii prin inducerea generarii de spcii reactive oxigen ROS, prăbușirea potențialului transmembranar mitocondrial și eliberarea citocromului c, FIA, Endo G și creșterea nivelurilor caspaza 3, 9[ 74 ].

3.8. flavopiridolul

Flavopiridolul, un inhibitor potent de ciclină kinaza dependentă este un flavon semisintetic, izolat inițial din Dysoxylum binectariferum , o plantă utilizată în medicina tradițională indiană. Flavopiridolul a demonstrat eficacitatea in multe tumori maligne solide și hematologice cu mai multe mecanisme de acțiune , cum ar fi oprirea ciclului celular și apoptoza și reglarea expresiei genetice [ 75 ]. Ew Newcomb și colab ., au demonstrat că flavopiridolul inhibă creșterea celulelor murine gliom GL261 atat in vitro si in vivo prin modificarea expresiei CDK4, ciclină D și p21and induce apoptoza prin mitocondrii mediate cale apoptotice. Flavopiridolul a provocat leziuni mitocondriale , cum ar fi umflarea mitocondriilor cu cristae deplasate și distorsionate și eliberarea indusă a citocromului c și translocarea nucleară a FIA [ 76 , 77 ].

3.9. xanthohumol

Xanthohumol este un constituent flavanoid prenilat major din flori de plante Hop ( Humulus lupus ) , care este utilizat ca materie primă în bere pentru a păstra și pentru a da aroma distincta. Descoperirile experimentale recente au identificat numeroase efecte biologice , inclusiv efectele chemopreventive și chimioterapeutice în mare varietate de tipuri de cancer [ 78]. In linia de celule de glioblastom uman T98G xanthohumol scăde viabilitătea celulara prin inducerea apoptozei prin calea dependentă mitocondrială de stres oxidativ. Xanthohumol a depolarizat mitocondrii și a declanșat tranziția permeabilității mitocondriale așa cum este evident prin eliberarea citocromului c și scăderea mitocondriilor proteinei asociate anti-apoptotice Bcl-2 conducând astfel la apoptoza mediată de caspază-9. S-a constatat că xanthohumol a indus generarea ROS si  a dus ulterior la efectele sale asupra evenimentelor apoptotice mediate mitocondriale [ 79].

3.10. shikonin

Shikonin este un pigment naftochinonă natural provenit de la Lithospermum erythrorhizon , o plantă care este frecvent utilizată în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor stări inflamatorii. Rapoartele farmacologice recente sugerează că shikonin prezintă o acțiune puternică citotoxică în numeroase tipuri de tumori maligne. Acumulare selectivă a shikonin în mitocondrii și perturbarea  potențialului membranei mitocondriale au fost una dintre cele mai importante mecanisme ale morții celulare induse de shikonin în linia de celule de leucemie U937 [ 80 ]. Raportul de studiu de CH Chen et al., a indicat faptul că un mecanism dependent mitocondrii similar a fost implicat în activitatea antitumorală a shikonin în linii celulare de gliom. Tratamentul shikonin a indus generarea ROS , care duce în final la perturbarea potențialului membranei mitocondriale. Shikonin a declanșat perturbarea complexului II a lanțului de transport de electroni mitocondrial , care a condus la generarea de radicali superoxid cu origini mitocondriale . Generarea de ROS , de asemenea , a condus la epuizarea GSH – reglarea catalaze împreună cu  reglementarea in sus/cresterea SOD1, modularea proteinelor apoptotice înrudite familia Bcl-2  [ 81 , 82 ].

3.11. resveratrol

Resveratrolul, chimic trans-3,4,5-trihydroxystilbene este un phytoalexin dietetice prezente în cantități abundente în struguri,  vin roșu coacaze afine mure grephfruit etc. Dovezile acumulate sugereaza ca resveratrolul prezintă mai multe efecte farmacologice , cum ar fi antioxidant, antiinflamator, anti-îmbătrânire, chemopreventiv și efecte chimioterapeutice [ 83 ]. Resveratrolul a indus moartea celulelor prin declanșarea apoptozei în liniile de celule U251 gliom de cale dependente mitocondrial , împreună cu alte mecanisme , cum ar fi oprirea ciclului celular. Expunerea la resveratrol a declanșat eliberarea citocromului c, activat caspazei 9 , împreună cu reglementarea in sus/cresterea și translocarea membru al familiei pro-apoptotice Bax mitocondrială [ 84 ].

3.12. quercetin

Quercetin este un flavanoid alimentar care este prezent în cantități mari în fructe diferite fructe, legume, nuci și semințe. Studiile farmacologice au relevat potentialul quercetina ca agent anticancerigen în multe modele tumorale prin mecanisme multiple [ 85 ]. Quercetin a prezentat o acțiune antitumorală potenta în celulele U373 gliom prin inhibarea proliferării și inducerea apoptozei , după 48, 72 ore de tratament. Apoptoza a fost mediată prin mitocondriile ca evidenta prin creșterea activității caspazei 9 și caspazei 3 și creșterea clivajul proteinei poli ADP riboză  polimeraza (PARP poly ADP ribose polymerase (PARP) protein). Tratamentul anticancer cu Quercetin indus pierderea potențialului membranei mitocondriale , împreună cu reglarea în sus/cresterea și translocației p53 mitocondrială care are urmare , ca rezultat eliberarea citocromului c din mitocondrii. Descoperirile experimentale au sugerat că , quercetin în stadiile inițiale a promovat autofagia citoprotector ;ca si combinație cu clorochina inhibitor autofagie a îmbunătățit în continuare efectele apoptozei prin ambele căi intrinsecă și extrinsecă [ 86 ]. Cu toate acestea, într – un studiu recent de LL Zamin et al ., a raportat că tratamentul quercetin 50mg / kg / zi a promovat la cresterea tumorii în modelul de gliom un șobolan. Efectele contrastante intre modele in vitro si in vivo  ar putea fi din cauza mai multe motive , cum ar fi concentrația scăzută a quercetinei în creier după tratament (0,53 pM în țesutul cerebral), efecte modulatoare asupra sistemului imunitar, stabilitate redusă și formarea de conjugate ale quercetinei in vivo [ 87 ].

3.13. Hydroxygenkwanin

Hydroxygenkwanin este una dintre flavanoidele bioactive izolate din boboci de flori de Daphne genkwa, o plantă care este frecvent utilizată în medicina tradițională chineză pentru varietate de boli inflamatorii [ 88]. Singur Hydoxygenkwonin, sau asocierea sa cu apigenina, un alt flavanoid a afișat efecte antigliom in vitro prin efecte modulatoare mitocondrii . Tratament combinat și singur, au exercitat anti-proliferative, efecte apoptotice asupra liniilor celulare de gliom de șobolan prin pierderea C6 a potențialului membranei mitocondriale, leziuni mitocondriale , cum ar fi umflarea mitocondriilor și dispariția cristae. La nivel molecular, supraexprimare Bid, Bak împreună cu reglarea în jos a/scaderea proteinelor Bcl-xl au fost observate în această abordare de tratament [ 89 ].

3.14. Alantolactone

Alantolactone este un compus sesquiterpene lactonă, izolată de la mai multe specii de plante medicinale , cum ar fi Inula helinium, Inula japonica, Aucklandia lappa, Radix Inulae etc. Alantolactone a demonstrat spectru larg de efecte farmacologice , cum ar fi antimicrobiene, antifungice, efecte anti – inflamatorii și anti – cancer [ 90 ] . Intr – un studiu recent, M Khan și colab ., au raportat că alantolactone a prezentat efecte de inhibare a creșterii in vitro în  linii celulare de gliom U87, U373, LN229 prin inducerea stresului oxidativ și disfuncția mitocondrială. In linia de celule U87, alantolactone a declanșat moartea celulelor apoptotice prin generarea de ROS care , la rândul său a condus la epuizarea GSH, disipare a potențialului membranei mitocondriale, oxidarea cardiolipin toate care culminează în moartea celulelor. La nivel molecular, tratamentul cu alantolactone a cauzat pana reglementarea p53, Bax si reglarea în jos a Bcl2 , împreună cu eliberarea citocromului c . Mai mult, alantolactone a sporit activitățile caspazei 9, 3  care indica apoptoza mediata de mitocondrii. Studiile in vivo au demonstrat că alantolactone traversează bariera hematoencefalică și nu au exercitat nici un efect hepatotoxic, nefrotoxic indicând promisiunea ca agent chimioterapeutic eficient în tratamentul glioamelor [ 91 ].

3.15. Campferol

Campferol, un fitoestrogen flavanoid prezentă în fructe și legume a fost raportat că posedă o mare varietate de efecte biologice , inclusiv antioxidant, antiinflamator, chemopreventiv și efectele chimioterapeutice [ 92]. Campferol a fost gasit pentru a induce apoptoza în celulele gliom U87MG, LN229, T98G. Efectele anticancer ale kaempferol in gliom se pot datora elevație stresului oxidativ intracelular, suprimarea captatorilor oxidant superoxid dismutaza (SOD-1), tioredoxină (TRX-I) și pierderea potențialului membranei mitocondriale,   scaderea expresiei  Bcl2. În plus  Campferol a inhibat migrarea celulelor gliom prin efect de modulare ROS. Mai mult, Campferol a amplificat doxorubicin -efectul citotoxic prin sporirea nivelului ROS și scăderea eflux celulare de doxorubicină [ 93 ].

3.16. Honokiol

Honokiol, un constituent bioactiv izolat din genul Mangolia a fost raportat că prezintă multiple acțiuni farmacologice , inclusiv anti-angiogeneza, anti-inflamator, efecte anti-proliferative. Intr – un studiu in celulele de glioblastom DBTRG-05MG, honokiol a gasit pentru a induce apoptoza prin  mediere cale apoptotica mitocondrii. Tratamentul  anticancer cu Honokiol a indus generarea ROS, a îmbunătățit eliberarea intracelulara de Ca ⁺⁺ , a redus potențialul membranei mitocondriale, a eliberat citocrom c în citosol și a crescut  activitatea caspazei 9,3 [ 94 ]. Intr – un alt studiu, JJ Jeong și colab., au arătat că , de asemenea , honokiol a modulat proteinele  Bcl2 din familia apoptotica în inducerea apoptozei. Mai mult, honokiol se dovedește a avea capacitatea de a traversa bariera hemato – encefalică (BBB), si lichidul cerebrospinal arterial (BCSFB) sugerând potențialul său puternic în terapia tumorilor maligne cerebrale [ 95 ].

3.17. Parthenolidele

Parthenolidele, o lactonă sesquiterpena este principalul constituent bioactive din plantă Tanacetum parthenium (feverfew) [ 96 ]. Acesta inhibă factorul nuclear al lanțului ușor kappa beta (NF-kB) prin inhibarea inhibitorie kappa beta (IkB) kinaza precum și prin legarea directă a p65 în complexul NF-kB. Partenolidel a manifestat puternic caracter anti-invaziv, anti-angiogenetic si anti-proliferativ – efecte vazute in celulele de glioblastom in vitro. Implicarea semnalizarii mediate mitocondrial in inducerea apoptozei prin parthenolidelor a fost evidentă prin scăderea potențialului membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c , împreună cu activarea caspazei 9 și 3. supraexprimare Bax, Bak, inclusiv reducerea expresiei Bcl2 de asemenea indică rolul mitocondriilor în efectele citotoxice ale parthenolidelor. In plus, in vivo , in model de șoarece glioblastomul xenogrefă intracerebral, parthenolidele au redus in mod eficient cresterea tumorii, procesele de angiogeneza care indică posibila utilizarea sa în terapia glioblastomul [ 97 , 98 ].

3.18. floretin

Floretin, un dihidrocalcona flavanoid prezent din abundență în mere  cunoscut că posedă multe proprietăți biologice interesante , cum ar fi anti-aterosclerotic, antioxidant, activități antimicrobiene [ 99 , 100]. Floretin este un bine cunoscut activator de canal BK (canale funcționale de potasiu mare)  și a fost raportat a provoca un efect citotoxic in  celulele  gliom U251, T9. Floretin induce umflarea celulară și vacuolizare la ore inițiale ale tratamentului , împreună cu reticulul mitocondrial și endoplasmatic ,umflare datorită dezechilibrului osmotic creat prin deschiderea canalelor BK. Această deteriorare asupra mitocondriilor duce la pierderea de ATP, peste exprimarea proteinelor de șoc termic Hsp 60, 70, 90 , care a progresat citotoxice efecte în celulele gliom și eliberarea de semnale de pericol , cum ar fi grupul de mobilitate înaltă box-1 (-1 HMGB) proteină care creste imunitatea tumorii [ 101 , 102 ].

3,19. gossypol

Gosipol, un compus polifenolic natural obținut din semințe de bumbac este raportat ca BH3 mimetic cu acțiunea inhibitoare Pan Bcl-2 . Proteinele din familia Bcl2 suprima atat apoptoza si autofagia. Investigațiile farmacologice au arătat că gosipol induce moartea celulelor prin autofagie , impreuna cu inducerea disfunctie mitocondriale la U87, U373, MZ-54 – linii de celule glioblastom. Tratamentul anticancer natural cu Gossypol cauzat scăderea potențialului membranei mitocondriale , împreună cu eliberarea citocromului c [ 103 ]. În plus față de faptul că, Gosipol a augmentat/imbunatatit acțiunea citotoxică a temozolimid in vivo modelele  gliom DBTRG-05MG și , de asemenea , a aratat proprietati angiogeneza si anti  anti invazive in monoterapie si in asociere in vitro [ 104]. Gosipol a fost testat în studiile clinice la pacienții cu tumori gliale si sa dovedit a fi bine tolerat la doza de PO licitată 10 mg. Acest tratament a afișat răspuns scăzut, măsurabil la pacienții deja tratați anterior cu tumori recurente care sunt asociate cu prognostic prost [ 105 ]. Mai mult decât atât, Gosipol a fost testat de asemenea și în alte studii clinice 2 faza precoce I) ca agent unic in faza 2 studiu la pacientii cu progresiv / GBM recurente (NCT00540722), II) în combinație cu temozolimid (TMZ) cu / fara radioterapie in faza 1 studiu la pacientii cu GBM nou diagnosticate (NCT0I0390403). Deși aceste studii clinice au fost finalizate, rezultatele de până acum nu au fost accesibile [ 104 ].

3.20. berberina

Berberina este un alcaloid izochinolina natural izolat din diferite plante medicinale Berberis vulgaris, Berberis aquifolium, Berberis aristata, Hydrastis canadensis și Tinospora cordifolia . Este afișată o varietate de efecte farmacologice incluzând antioxidant, antimicrobian, antihelmintice și efecte antitumorale [ 106 ]. Berberina a demonstrat remarcabile efecte anti gliom în diferite modele in vitro și in vivo  prin mecanisme multiple , cum ar fi medierea apoptoza mitocondrii, oprirea ciclului celular G1 și inducerea senescenței și stresului reticulului endoplasmatic. In celulele T98G, berberina a redus viabilitatea celulară prin generarea ROS îmbunătățită și creșterea intracelulare de niveluri Ca ²⁺. Activarea semnificativă a căii apoptotice mitocondriale  dependente a fost de asemenea observată în  celule T98G tratate cu berberina ca evidente de pierdere a potențialului membranei mitocondriale, îmbunătățirea raportului Bax /  Bcl-2 și creșterea activității caspazei 9,3. Mai mult, tratamentul anticancer natura cu berberina a aratat , de asemenea , proprietăți anti-invazive și anti-metastazare și a inhibat creșterea tumorii [xenogrefe 107 – 109]. Intr – un studiu recent, derivați ai mitocondriotropice berberina, sintetizate prin adăugarea de lanțuri alchil cu lungime moderată au demonstrat eficacitate în inhibarea proliferării celulelor de gliom la gama micromolar scăzută , împreună cu supresia potenta a invaziei și a metastazelor. Acești derivați au sporit lipofilicitatea și s-au localizat în mitocondrii și au generarea declanșat ROS  [ 110 ].

Literatura in crestere sugerează proprietatea prooxidantă a phytoconstituentilor adică, capacitatea de a oxida sistemul celular depind de numeroși factori , cum ar fi concentrarea, prezența ionilor metalici și pH [ 111 ] .de obicei la concentrații mai mari și în prezența ionilor metalici, fitochimicale au exponat această proprietate generatoare de cantități de ROS consolidate in  sistemele biologice in vitro. De exemplu, curcumin la 25100 pM a crescut semnificativ nivelurile celulare ROS in celulele Hep3B hepatom uman într -o manieră dependentă de timp [ 112 ]. Această proprietate este prooxidantă recent atribuita ca unul dintre mecanismele majore pentru proprietățile antitumorale ale polifenolilor din plante [ 113]. Mai mult decât atât, citotoxicitatea selectivă a multor fitoconstituenti ar putea fi mediate prin acțiunea prooxidantă acestor compuși ca celulele canceroase sunt mai vulnerabile la citotoxicitatea mediată de ROS decât omologii lor -celule normale [ 114 ].

4. compuși naturali pentru tratamentul Glioamele: Obstacole translaționale

Până în prezent, majoritatea acestor compuși naturali cu excepția Gosipol sunt în curs de evaluari preclinice pentru eficacitatea lor pentru activitatea anti-gliom, siguranța și efectele lor asupra metabolismului. Traducerea acestor posibili agenți chimioterapeutici de la standul de la clinica pentru tratamentul Gliomul oferă multe provocări , cum ar fi biodisponibilitatea, permeabilitatea barierei hematoencefalice BBB, selectarea regim de dozare optime , etc. Conform noilor reglementări stricte de brevet SUA și Mărci (USPTO) pentru brevete biologice , ar trebui să fie stabilită o schemă de dozaj complet pentru tratamentul unei boli pentru un compus natural care este atât  costisitoare și consumatoare de timp pentru a le face brevetabile. Prin urmare ,
testele preclinice privind diferite aspecte , cum ar fi farmacocinetica, farmacodinamica, efecte de toxicitate , atât in vitro șiin vivo , inclusiv genotoxicitate, mutagene și farmacologice de siguranță sunt necesare pentru a fi efectuate pentru a obține aprobat de Food and Drug Administration (FDA) și de a intra în piețele clinice [ 115 ]. Din ce în ce dovezi sugerează că multe dintre aceste produse naturale menționate mai sus sunt bine tolerate fără efecte toxice semnificative de organe , în ambele studii pe animale și umane la doze farmacologice [ 116 , 114 ]. Cu toate acestea, programul de dozare și calea de administrare sunt de asemenea cruciale pentru a stabili biodisponibilitate, eficacitatea și complianța pacientului în studiile clinice , fără efecte toxice semnificative și , astfel , trebuie să fie determinate cu atenție.

Biodisponibilitate orală slabă este un obstacol major pentru o serie de produse naturale pentru utilitatea lor clinice [ 117 ]. Solubilitatea, permeabilitatea membranei GatroIntestinale, metabolismul și stabilitatea chimică a contribuit ca factori importanți pentru biodisponibilitatea lor scăzută. De exemplu, rezultatele din ambele studii umane si animale demonstrează concentrațiile plasmatice mai mici ale curcumin după ingestia sa orală. Solubilitate scăzută în apă, metabolism rapid și eliminarea sistemică rapidă sunt factorii principali care contribuie la mai puțin de biodisponibilitate a curcuminei [ 118]. Mulți cercetători au făcut mai multe încercări de a spori biodisponibilitatea compușilor naturali prin diferite abordări , cum ar fi administrarea concomitentă cu alți compuși naturali , cum ar fi piperina, administrarea nanoparticulă, formulări noi cu utilizarea miceliilor, complexe de fosfolipide și dezvoltarea de analogi structurali și bioconjugati [ 119]. Cale parenterala de administrare elimină necesitatea solubilitatea în apă corespunzătoare și permeabilitatea prin membrana gastrointestinala , prin urmare , poate fi utilă în cazurile în care compușii naturali au absorbție orală slabă. Cu toate acestea, în rutele parentale de administrare , cum ar fi intraperitoneal și intravenos, timpii de înjumătățire a compușilor în plasmă sunt afectati de rata de metabolism și excreție și modelele lor de distribuție tisulară. În multe cazuri, acești compuși naturali polifenolici sunt supusi fazei a II -a metabolismului și aceste conjugate au perioade de înjumătățire rezonabile în plasmă și pot hidroliza la compușii de bază asigurând astfel eficacitatea clinică [ 117]. Aplicarea clinică a acestor abordări menționate mai sus și căi alternative de administrații ar putea spori fracțiunea biodisponibilă a compusului administrat și îmbunătăți eficacitatea biologică în studiile clinice.

Un alt factor important pentru terapia eficace de succes in Glioamele este capacitatea de a traversa BloodBrainBarier – barieră fiziologică formată prin joncțiunile strânse dintre celulele endoteliale capilare. Numai molecule mici ( de obicei 400- 500 Daltoni) , cu caracter lipofil adecvat și taxa difuza prin BBB în timp ce compușii mari cu> 1 kilodaltoni nu sunt în măsură să pătrundă prin BBB [ 120]. Mai multe abordări de livrare au fost investigate pentru a îmbunătăți livrarea compușilor prin BBB. Printre acestea, abordarea invazivă include diverse metode, cum ar fi încălcarea fizica a BBB si injectarea sau implantarea medicamentului în creier prin injectare intra cerebroventriculare , convenție îmbunătățită livrarea și utilizarea implanturilor intracerebrală. Mai mult, modificări ale structurii compusului pentru a spori lipofilicitate sale, utilizarea purtătorilor lipidice au fost de asemenea folosite cu succes pentru a trece BBB. O abordare alternativă; Abordarea fiziologică profită de receptori exprimați în BBB pentru a facilita transcitoză mediată de receptor. lipirea/tagging cu liganzi endogeni sau anticorpi care țintesc la acei receptori, cum ar fi receptor de transferină, receptorilor de insulina, receptorul LDL,receptorii nicotinici ai acetilcolinei au fost evaluate pentru a mări livrarea creierului cu compuși terapeutici [121 , 122 ].

 livrarea locala a medicamentelor în glioamele prin metode cum ar fi , fie prin injectare în bolus sau perfuzie continuă directă și metode de eliberare controlată folosind purtători permit livrarea directă a medicamentului în tumori si au atins o eficacitate maximă [ 123 ]. Această metodă oferă avantaje , cum ar fi toxicitatea sistemică mai mică datorită cerinței minime a dozei și permite intrarea de medicamente hidrofile moleculare mari pentru tumorile care au mai mici proprietăți de difuzie BBB. Puține medicamente chimioterapice și proteine , cum ar fi TNF-α au fost injectate în glioamele direct în studiile clinice. Totuși nici unul dintre phitoconstituentii menționate mai sus nu au fost administrate direct în glioame [ 124]. Dezavantajele acestei administrare includ respectarea inferior pacientului, posibilele sanse de hemoragie intracraniană, toxicitatea asupra sistemului nervos central și infecție. Aceste limitări pot fi , eventual , evitate prin selectarea program de dozaj optim și utilitatea celor mai bune practici chirurgicale si ingrijirea pacientului si utilizarea unor metode avansate  [ 125 ]. Astfel , testarea compușilor noi in modele in vitro si in vivo  pentru a verifica capacitatea lor de a traversa BBB si implementarea unor strategii , cum ar fi livrare cu metode noi pentru a spori livrarea lor în creier este necesară pentru a atinge rezultatul terapeutic dorit in tratamentul tumori creier .

În cazul în care provocările clinice  menționate mai sus sunt abordate în mod adecvat , prin efectuarea pe scară largă de studii clinice controlate cu acesti compusi naturali deschide o cale pentru utilizari la clinici. Toti acesti fitoconstituenti au prezentat o acțiune puternic anti-gliom in studiile preclinice , prin multitudinea de efecte biologice , cum ar fi scăderea viabilității celulare, inducerea apoptozei, inhibarea invaziei și a migrației. Mai mult decât atât, acestea sporesc , de asemenea , activitatea anticanceroasă în gliom atunci când sunt administrate în asociere cu alte medicamente standard , cum ar fi temozolimid și TRAIL.  Interesant , Expresia funcțională a pompei P-glicoproteină (P-gp), o pompă de eflux care extrudează droguri a fost observată în celulele creierului endoteliale in BBB [ 126]. În plus, intensificarea efectelor SNC ale medicamentelor , cum ar fi loperamida, metadonă (substraturi ale P-gp) a fost observată atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei P , cum ar fi chinidină, verapamil [ 127 , 128 ]. numeroasi fitoconstituenti , cum ar fi quercetina, kaempferol au fost raportati pentru a inhiba P-gp, posibila luarea in considerare a strategiilor de combinație de agenți chimioterapeutici care sunt substraturi ale P-gp , împreună cu aceste fitochimicale ar putea fi benefice în creșterea permeabilității terapeuticii antineoplazice , astfel pot prezenta  sinergic efecte anticanceroase [ 129]. În opinia acestor atribute, acesti fitocostituenti pot fi utilizati direct ca terapia medicamentoasă sau adjuvanti în asociere cu alte medicamente chimioterapice standard, pentru a obține rezultatul terapeutic dorit.

5. directii de viitor

Studii recente s- au concentrat pe descoperirea si sinteza compușilor care sunt capabili de  accesarea selectiva mitocondriala – mitochondriotropics- cu scopul fie de inducere sau de a preveni moartea celulară [ 130]. Mitocans- o clasă de astfel de mitochondriotropics- sunt agenții anti cancer care  tintesc selectiv mitocondriile, le destabilizeaza și astfel prezintă citotoxicitate [ 131]. Multe  produse naturale țintest mitocondriile la mai multe noduri , cum ar fi interacțiunea directă cu molecule – cheie în mitocondrii sau modificarea indirectă a consecințelor metabolice apar ca urmare a unor disfuncții mitocondriale. direcționărea selectiva in continuare a unor astfel de compuși naturali pentru a spori eficacitatea lor ca agenți antitumorali a fost realizata prin marcarea acestora cu membrane cationi -permeant precum fosfoniu trifenil (TPP) , care se localizează în mod selectiv în regiuni cu potențial negativ.Recent, astfel mitocondrii orientate de compusi naturali , cum ar fi resveratrol, quercetin, vitamina E au fost preparate și raportate ca au consolidat acțiunea citotoxică selectivă datorită producerii lor de  ROS îmbunătățită și țintirea specifică a componentelor mitocondriale în varietate de tumori maligne [ 132 – 134]. Investigații viitoare ale unor astfel de mitocans sunt foarte justificate atat in modele de Gliom in vitro si in vivo. Succesul clinic de agenți anticancer depinde , de asemenea , un factor important „indice terapeutic“ , adică, selectivitatea dintre direcționarea în funcție de cancer si celulele normale. Prin urmare , identificarea și exploatarea diferențelor între celulele canceroase și celulele normale , cum ar fi
ROS crescute, echilibru anormal sistem antioxidant, mitocondriile dereglate mediate de semnalizare apoptotice in celulele canceroase , in comparatie cu celulele normale sunt necesare pentru terapia sigura si eficace in tintirea disfuncției mitocondriale.

6. Concluzii

Mitocondriile sunt ținte atractive farmacologice datorită rolurilor lor notabile în metabolismul celular, reglarea semnalizării redox, homeostazia de ioni și inducerea mecanismului morții celulelor apoptotice.

Glioamele ascund frecvent modificari mitocondriale, cum ar fi trecerea de la fosforilării oxidative la glicolizei (efectul Warburg), stres oxidativ sporit, anomalii ale potentialului membranei mitocondriale si mașinile apoptotice, mutatiile genomului mitocondrial , impreuna cu mutatii somatice in ciclu acid al  genei IDH tricarboxilice ( tricarboxylic
acid cycle gene IDH) . Derivate fitochimicale din plante  țintesc  mitocondriile prin legarea , fie direct la componentele mitocondriale sau care afectează indirect alterările metabolice , ca urmare a disfuncției mitocondriale. Direcționarea și perturbarea lanțului de transport de electroni mitocondrial prin inhibarea selectivă a diferitilor complecși de lanț de transport de electroni, sporirea nivelului ROS, perturbarea sistemului antioxidant celular, țintirea  proteine de familie Bcl2 anti-apoptotice și canale de ioni in membrana mitocondriilor sunt unele mecanisme identificate acțiunea  compuși naturali ce vizaza mitocondriile. Acești compuși naturali au demonstrat efect promitator in tratamentul Gliomul in in vitro si in vivo prin efectele lor specifice mitocondrii și, astfel, justifica in continuare dezvoltarea de studi preclinice si clinice in tratamentul Gliom. observație critică a modelelor de farmacocinetică, biodisponibilitate și distribuția tisulară fiecărui compus și implementarea metodelor inovatoare pentru a mări biodisponibilitatea lor sunt foarte garantate pentru succesul lor clinic.

Fig. (3)

Provocări Traslational și soluții posibile pentru compușii naturali pentru a intra în clinică pentru administrarea Gliomul (BBB- Blood Brain Barrier).

confirmările

Autorii ar dori să-i mulțumesc Departamentul de farmaceutice, Ministerul substanțelor chimice și a fertilizanților, Guvernul Indiei pentru sprijin financiar pentru cercetare oamenii de știință Lalita Guntuku și Veera Ganesh Yerra.

Conflict de interese

Autorii confirmă faptul că acest conținut articol nu are nici un conflict de interese.

REFERINȚE

1. GLOBOCAN 2012 v1.0. Incidenta cancerului si mortalitate la nivel mondial: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului. 2013

2. Ostrom QT, Gittleman H., Liao P., Rouse C., Chen Y., Dowling J., Wolinsky Y., Kruchko C., raport statistic Barnholtz-Sloan J. CBTRUS: creier primare și tumori ale sistemului nervos central diagnosticat în statele Unite în 2007-2011. Neuro-Oncol. 2014; 16 (Suppl . 4): IV1-IV63. [http://dx.doi.org/10.1093/
neuonc / nou223]. [PMID: 25304271]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

3. Edick MJ, Cheng C., Yang W., Cheok M., Wilkinson MR, Pei D. Evans WE, Kun LE, Pui CH, expresia genei Relling MV limfoid ca predictor al riscului de tumori cerebrale secundare. Gene Cromozomi Cancer. 2005;42 (2): 107-116. [http://dx.doi.org/10.1002/gcc.20121]. [PMID: 15543619]. [ PubMed ]

4. Ostrom QT, Gittleman H., Stetson L., Virk SM, Barnholtz-Sloan JS Înțelegere actual si tratamentul Gliomul. Springer; 2015. Epidemiologie gliomelor. pp. 1-14.

5. Ohka F., Natsume A., Wakabayashi T. Tendințe actuale în terapii specifice pentru glioblastom multiform. 2012. [ PMC articol gratuit ] [ PubMed ]

6. Brennan C., Momota H., Hambardzumyan D., Ozawa T., Tandon A., Pedraza A., subclasele Holland E. glioblastomul poate fi definită prin activitate între caile de transductie a semnalului si modificari genomice asociate. PLoS Unul. 2009; 4 (11): e7752. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0007752]. [PMID: 19915670]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

7. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E., Wang V., Qi Y., Wilkerson MD, Miller CR, Ding L., Golub T., Mesirov JP, Alexe G., Lawrence M., O’Kelly M. , Tamayo P., Weir BA, Gabriel S., Winckler W., Gupta S., Jakkula L., Feiler HS, Hodgson JG, James CD, Sarkaria JN, Brennan C., Kahn A., Spellman PT, Wilson RK, Viteza TP, Gray JW, Meyerson M., Getz G., Pérou CM, analiza genomica Hayes DN integrată identifica subtipuri relevante clinic ale glioblastomului caracterizate prin anomalii in PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1. Cancer Cell. 2010; 17 (1): 98-110. [http://dx.doi.org/10.1016/ j.ccr.2009.12.020]. [PMID: 20129251]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

8. Conroy S., Kruyt FA, Joseph JV, Balasubramaniyan V., Bhat KP, Wagemakers M., Enting RH, Walenkamp AM, den Dunnen WF subclasificării glioblastoamelor nou diagnosticate printr – o abordare imunohistochimică. PLoS Unul. 2014; 9 (12): e115687. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0115687]. [PMID: 25546404]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

9. Motomura K., Natsume A., Watanabe R., Ito I., Kato Y., Momota H., Nishikawa R., Mishima K., Nakasu Y. Abe T., Namba H., Nakazato Y., Tashiro H., Takeuchi I., T. Mori, Wakabayashi T. imunohistochimică bazate pe analiza subclasificării proteomica glioblastoamelor nou diagnosticate. Cancer Sci. 2012; 103 (10): 1871-1879. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006. 2012.02377.x]. [PMID: 22747609]. [ PubMed ]

10. Ranjit M., Motomura K., Ohka F., Wakabayashi T., Natsume A. avansuri aplicabile in patologia moleculara a glioblastomul. Brain tumorii Pathol. 2015; 32 (3): 153-162. [http://dx.doi.org/
10.1007 / s10014-015-0224-6]. [PMID: 26078107]. [ PubMed ]

11. McLendon R., Friedman A., Bigner D., Van Meir EG, Brat DJ, Mastrogianakis GM, Olson JJ, Mikkelsen T., Lehman N., Aldape K. Caracterizarea genomică Comprehensive defineste genele glioblastom umane si cai de bază. Natură. 2008; 455 (7216): 1061-1068. [http://dx.doi.org/10.1038/nature07385]. [PMID: 18772890]. [ PubMed ]

12. de Groot JF, Gilbert MR obiective moleculare noi în glioamele maligne. Curr. Opin. Neural. 2007; 20 (6): 712-718. [http: //dx.doi.
org / 10.1097 / WCO.0b013e3282f15650]. [PMID: 17992095]. [ PubMed ]

13. Brown GC, Cooper CE, Nicholls DG Mitocondriile și moartea celulelor. Portland. 1999; 7 (1): 134-135.

14. Barbosa IA, Machado NG, Skildum AJ, Scott PM, Oliveira PJ mitocondrial remodelarea în metabolismul cancerului si de supravietuire: potential pentru noi terapii. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -. Rev. Can. 2012; 1826 (1): 238-254. [ PubMed ]

15. Weinberg SE, Chandel NS Direcționarea metabolismului mitocondrie pentru terapia cancerului. Nat.Chem. Biol. 2015; 11 (1): 9-15. [http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.1712]. [PMID: 25517383].[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

16. Katsetos CD, Anni H., disfuncția Dráber P. mitocondrială în glioame. Semin. Pediatr. Neural. 2013; 20 (3): 216-227. [http://dx.doi.org/10.1016/j.spen.2013.09.003]. [PMID: 24331363]. [ PubMed ]

17. Arismendi-MORILLO G. Microscopia electronică morfologie a rețelei mitocondriale în glioamele și mediul lor micro- vascular. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -. Bioenergetic. 2011; 1807 (6): 602-608. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbabio.2010. 11.001]. [ PubMed ]

18. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB Înțelegerea efectul Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029-1033. [http: // dx. doi.org/10.1126/science.1160809]. [PMID: 19460998]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

19. Seyfried TN, Sanderson TM, El-ABBADI MM, McGowan R., Mukherjee P. Rolul organismelor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimentale. Br. J. Cancer. 2003; 89 (7): 1375-1382. [http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6601269]. [PMID: 14520474]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

20. Nebeling LC, Miraldi F., Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenic asupra metabolismului tumorii și statusului nutrițional la pacienții oncologie pediatrică: două rapoarte de caz. J. Am. Coll. Nutr. 1995; 14(2): 202-208. [http://dx.doi.org/10.1080/07315724.1995. 10718495]. [PMID: 7790697]. [ PubMed ]

21. Mukherjee P., Abate LE, Seyfried TN efecte antiangiogenic si proapoptotice de restrictie dietetice pe mouse – ul experimentale si tumorile creierului uman. Clin. Cancer Res. 2004; 10 (16): 5,622 – 5,629. [http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-0308]. [PMID: 15328205]. [ PubMed ]

22. Jelluma N., Yang X., Stokoe D., Evan GI, Dansen TB, Haas-Kogan DA Glucose retragere induce stresul oxidativ urmat de apoptoza in celulele de glioblastom , dar nu în astrocite umane normale. Mol. Cancer Res. 2006; 4 (5): 319-330. [http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-05-0061]. [PMID: 16687487].[ PubMed ]

23. Leonardi R., Subramanian C., Jackowski S., Rock CO Cancer asociate mutațiilor isocitrate dehidrogenaza inactiva-dependente NADPH carboxilare reductive. J. Biol. Chem. 2012; 287 (18): 14615-14620. [http://dx.doi.org/10.1074/jbc.C112.353946]. [PMID: 22442146]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

24. Balss J., Meyer J., Mueller W., Korshunov A., Hartmann C., von Deimling A. Analiza IDH1 codonului 132 mutatie in tumorile cerebrale. Acta Neuropathol. 2008; 116 (6): 597-602. [http://dx.doi.org/10.1007/s00401-008-0455-2]. [PMID: 18985363]. [ PubMed ]

25. Ward PS, Patel J. Wise DR, Abdel-Wahab O., Bennett BD, Coller HA, Cross JR, Fantin VR, Hedvat CV, Perl AE, Rabinowitz JD, Carroll M., Su SM, Sharp KA, Levine RL, Thompson CB caracteristica comună a IDH1 asociate leucemiei si mutatii IDH2 este o activitate enzimatică neomorphic conversie α-cetoglutarat la 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell. 2010; 17 (3): 225-234. [http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2010.01.020]. [PMID: 20171147]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

26. Krell D., Assoku M., Galloway M., Mulholland P., Tomlinson I., Bardella C. Screen pentru mutatii IDH1, IDH2, IDH3, D2HGDH si L2HGDH in glioblastom. PLoS Unul. 2011; 6 (5): e19868. [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0019868]. [PMID: 21625441]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

27. Evan GI, Voudsen KH Proliferare, ciclului celular si apoptoza in cancerul. Natură. 2001; 411 (6835): 342-348. [http://dx.doi.org/10. 1038/35077213]. [PMID: 11357141]. [ PubMed ]

28. Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW Apoptoza: o legatura intre genetica cancerului si chimioterapie. Cell.2002; 108 (2): 153-164. [http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00625-6]. [PMID: 11832206]. [ PubMed ]

29. Villunger A., Michalak EM, Coultas L., Müllauer F., Böck G., Ausserlechner MJ, Adams JM, Strasser A. p53- și răspunsurile apoptotice induse de medicamente mediate de BH3 numai proteine puma și noxă. Ştiinţă.2003; 302 (5647): 1036-1038. [http: //dx.doi.
org / 10.1126 / science.1090072]. [PMID: 14500851]. [ PubMed ]

30. Reifenberger J., Ring GU, Gies U., Cobbers L., Oberstrass J., An HX., Niederacher D., Wechsler W., Reifenberger G. Analiza mutației p53 si amplificarea receptorului factorului de creștere epidermal în glioame recurente cu progresia bolii maligne. J. Neuropathol. Exp. Neural. 1996; 55 (7): 822-831. [http: //dx.doi.
org / 10.1097 / 00005072-199607000-00007]. [PMID: 8965097]. [ PubMed ]

31. Krajewski S., Krajewska M., Ehrmann J., Sikorska M., Lach B., Chatten J., analiza Reed JC imunohistochimică de Bcl-2, Bcl-X, Mcl-1, și Bax în tumorile centrale și originea sistemului nervos periferic.A.m. J. Pathol. 1997; 150 (3): 805-814. [PMID: 9060818]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

32. Nakasu S., Nakasu Y., Nioka H., Nakajima M., Handa J. bcl-2 expresia proteine in tumori ale sistemului nervos central. Acta Neuropathol. 1994; 88 (6): 520-526. [http://dx.doi.org/10.1007/ BF00296488]. [PMID: 7879598]. [ PubMed ]

33. Libermann TA, Nusbaum HR, Rezon N., Kris R., I. Lax, Soreg H., Whittle N., Waterfield MD, Ullrich A., Schlessinger J. Amplification, expresie îmbunătățită și posibila rearanjare a genei receptorului EGF în tumori primare ale creierului uman de origine glială. Natură. 1985; 313 (5998): 144-147. [http://dx.doi.org/10. 1038 / 313144a0]. [PMID: 2981413]. [ PubMed ]

34. Ordys BB, Launay S., Deighton RF, McCulloch J., Whittle IR Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliom.Mol. Neurobiol. 2010; 42 (1): 64-75. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-010-8133-5]. [PMID: 20414816].[ PubMed ]

35. Schlame M., Rua D., Greenberg ML Biosinteza și rolul funcțional al cardiolipina. Prog. Res lipidelor. 2000; 39 (3): 257-288. [http://dx.doi.org/10.1016/S0163-7827(00)00005-9]. [PMID: 10799718]. [ PubMed ]

36. Fry M., cerința Verde DE Cardiolipin pentru transferul de electroni în complexul I și III al lanțului respirator mitocondrial. J. Biol. Chem. 1981; 256 (4): 1874-1880. [PMID: 6257690]. [ PubMed ]

37. Kiebish MA, Han X., Cheng H., Chuang JH, Seyfried TN anticardiolipinici și transportului de electroni anomalii de lanț în mitocondrii tumoare pe creier de șoarece: dovezi lipidomic susținerea teoriei Warburg a cancerului. J. Lipid Res. 2008; 49 (12): 2545-2556. [http://dx.doi.org/10.1194/jlr.M800319-JLR200]. [PMID: 18703489]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

38. Carre M., André N., Carles G., Borghi H., Brichese L., Briand C., Braguer D. tubulinei este o componentă inerentă a membranelor mitocondriale care interacționează cu canalul de anioni dependent de voltaj. J. Biol. Chem. 2002; 277 (37): 33664-33669. [http: // dx. doi.org/10.1074/jbc.M203834200]. [PMID: 12087096]. [ PubMed ]

39. Sheldon KL, Maldonado EN, LeMasters JJ, Rostovtseva TK, Bezrukov SM Fosforilarea canalului anion voltaj dependente de serin / treonin kinaze guvernează interacțiunea cu tubulina. PLoS Unul. 2011; 6 (10): e25539. [http://dx.doi.org/10.1371/ journal.pone.0025539]. [PMID: 22022409]. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

40. Mariani M., Shahabi S., Sieber S., Scambia G., Ferlini C. Clasa III β-tubulina (TUBB3): mai mult de un biomarker in tumorile solide? Curr. Mol. Med. 2011; 11 (9): 726-731. [http://dx.doi.org/10.2174/ 156652411798062368]. [PMID: 21999149]. [ PubMed ]

41. Maldonado RO, Patnaik J., Mullins MR, LeMasters JJ tubulina Free modulează potențial membranar mitocondrial în celulele canceroase. Cancer Res. 2010; 70 (24): 10192-10201. [http://dx.doi.org/
10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2429]. [PMID: 21159641]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

42. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK ER dinamica de alunecare și a contactelor ER-mitocondriali apar pe microtubuli acetilate. J. Cell Biol. 2010; 190 (3): 363-375. [http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200911024]. [PMID: 20696706]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

43. Levine B. Cell Biology: autophagy si cancer. Natură. 2007; 446 (7137): 745-747. [http://dx.doi.org/10.1038/446745a]. [PMID: 17429391]. [ PubMed ]

44. Kim EH, Choi KS Un rol critic al anionului superoxid în moartea celulelor mitophagic induse de selenit. Autophagy. 2008; 4 (1): 76-78. [http://dx.doi.org/10.4161/auto.5119]. [PMID: 17952022]. [ PubMed ]

45. Gong A., Ye S., Xiong E., Guo W., Zhang Y., Peng W., Shao G., Jin J., Zhang Z., Yang J., Gao J. Autophagy contribuie la ING4- a indus moartea celulelor gliom. Exp. Cell Res. 2013; 319 (12): 1714-1723. [http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2013.05.004]. [PMID: 23684856]. [ PubMed ]

46. Menon VP, Sudheer AR Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei in sanatate si boala. Springer; 2007. antioxidante și proprietăți anti-inflamatorii ale curcumina. pp. 105-125. [http://dx.doi.org/10.1007/978-0-387-46401-5_3]

47. Youns M., Fathy GM suprareglarea căii apoptotice extrinsecă în efect antiproliferativ mediat de curcumina asupra carcinogenezei pancreatice umane. J. Cell. Biochem. 2013; 114 (12): 2654-2665. [http://dx.doi.org/10.1002/jcb.24612]. [PMID: 23794119]. [ PubMed ]

48. Karmakar S., Banik NL, Ray SK curcumin suprimat semnale anti-apoptotice și cistein proteaze activate pentru apoptoză în celulele de glioblastom U87MG umane maligne. Neurochem. Res. 2007; 32 (12): 2103-2113. [http://dx.doi.org/10.1007/s11064-007-9376-z]. [PMID: 17562168]. [ PubMed ]

49. Gao X., Deeb D., Jiang H., Liu YB, Dulchavsky SA, Gautam SC curcumin sensibilizează celulele gliom malign diferentiat la TRAIL apoptoza / Apo2L mediată prin activarea procaspases și eliberarea citocromului c din mitocondria. J. Exp. Ther. Oncol. 2005; 5 (1): 39-48. [PMID: 16416600]. [ PubMed ]

50. Karmakar S., Banik NL, Patel SJ, Ray SK curcumin activat ambele receptorilor mediate și mediat de mitocondrii cai proteolitice pentru apoptoza in celulele glioblastom T98G umane. Neurosci. Lett. 2006; 407(1): 53-58. [http://dx.doi.org/10. 1016 / j.neulet.2006.08.013]. [PMID: 16949208]. [ PubMed ]

51. Morin D., Barthélémy S., Zini R., Labidalle S., Tillement JP. Curcumina induce mitocondriale porilor de tranziție a permeabilității mediată de proteină de membrană de oxidare tiol. FEBS Lett. 2001; 495 (1-2): 131-136. [http://dx.doi.org/10.1016/S0014-5793(01) 02376-6]. [PMID: 11322961]. [ PubMed ]

52. Sinha S., Pal BC, jagadeesh S., Banerjee PP, Bandyopadhaya A., Bhattacharya S. Mahanine inhibă creșterea și induce apoptoza în celulele cancerului de prostata , prin dezactivarea Akt și activarea caspazelor. Prostată. 2006; 66 (12): 1257-1265. [http://dx.doi.org/10.1002/pros.20415]. [PMID: 16683271].[ PubMed ]

53. Roy MK, Thalang VN, Trakoontivakorn G., Nakahara K. Mahanine, un alcaloid carbazol din Micromelum minutum, inhibă creșterea celulară și induce apoptoza în celulele U937 printr – o cale dependentă mitocondriale. Br. J. Pharmacol. 2005; 145 (2): 145-155. [http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjp.0706137]. [PMID: 15753952]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

54. Bhattacharya K., Bag AK, Tripathi R., Samanta SK, Pal BC, Shaha C., Mandal C. Mahanine, un roman inhibitor mitocondriale complex-III induce G0 / oprirea G1 prin redox răspunsului deteriorarea ADN mediat de alterare și regreseaza glioblastom multiform. A.m. J. Cancer Res. 2014; 4 (6): 629-647. [PMID: 25520856].[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

55. Chen YR., J. Han, Kori R., Kong AN., Tan TH. -feniletil izo