Hepatoblastomul este cea mai frecventă malignitate hepatică la copii, diagnosticată de obicei înainte de vârsta de 2 ani. Rata de supraviețuire pentru hepatoblastom a crescut dramatic în ultimii 30 de ani, dar agenții chimioterapeutici tipici utilizați pentru tratament sunt asociați cu o toxicitate semnificativă. În acest raport, autorii prezintă două cazuri de hepatoblastom tratate cu rezecție chirurgicală și un nou regim bioterapeutic care a inclus factorul de creștere opioid (OGF). Cazul #1 este un sugar diagnosticat cu o masă mare la ecografie prenatală. După diagnosticul ulterior de hepatoblastom, ea a fost tratată cu un curs de chimioterapie neoadjuvantă la vârsta de aproximativ 1 săptămână. În urma unor complicații semnificative ale chimioterapiei (febră neutropenică, pneumonie și sepsis), părinții pacientului au refuzat continuarea chimioterapiei, iar sugarul a fost tratat cu rezecție chirurgicală și factor de creștere opioid (OGF)/naltrexonă în doză mică (LDN). În prezent, ea are aproape 10 ani de supraviețuire fără boală. Cazul #2 este un copil diagnosticat cu o masă hepatică la ultrasunete la vârsta de 20 de luni, ulterior biopsie dovedit că reprezintă hepatoblastom. Datorită comorbidităților existente, inclusiv bolii polichistice autosomale recesive și hipertensiunea arterială, precum și indicațiile din biopsie că tumora ar putea fi insensibilă la chimioterapie, părinții au ales să nu continue cu chimioterapie neoadjuvantă. Pacientul a fost tratat cu rezecție chirurgicală și OGF/LDN, iar în prezent are o supraviețuire fără boală de peste 5 ani. Această serie de cazuri evidențiază necesitatea unor opțiuni de tratament mai puțin toxice decât chimioterapia convențională.
1 Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea din Perugia, Perugia, Italia
2 Departamentul de Biochimie și Medicină Moleculară, Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Universitatea George Washington, Washington, DC, Statele Unite ale Americii
3 Universitatea San Raffaele și IRCCS San Raffaele, Roma, Italia
Thymosin alpha1 (Tα1), o peptidă endogenă izolată pentru prima dată din țesutul timic la mijlocul anilor 60, a câștigat o atenție considerabilă pentru activitatea sa imunostimulatoare care a condus la aplicarea sa în diverse stări patologice, inclusiv cancer. Studiile pe modele animale și pacienți umani au arătat rezultate promițătoare în diferite tipuri de afecțiuni maligne, în special atunci când Tα1 a fost utilizat în combinație cu alte terapii chimio- și imune. Din acest motiv, progresele în cunoștințele noastre cu privire la rolul adjuvant al lui Tα1 s-au mutat în paralel cu dezvoltarea de noi terapii pentru cancer într-un mod în care Tα1 a fost integrat în paradigmele și protocoalele în schimbare și testat pentru o eficacitate și siguranță sporite. Imunoterapia împotriva cancerului a cunoscut recent un impuls extraordinar în urma dezvoltării și aplicării clinice a inhibitorilor punctelor de control imune. Prin dezlănțuirea întregului potențial al răspunsului imunitar adaptiv, se aștepta ca inhibitorii punctelor de control să fie foarte eficienți împotriva tumorilor, dar în curând a devenit clar că o aplicare pe scară largă și de succes nu a fost simplă și au apărut în mod clar deficiențe în eficacitate și siguranță. Acest scenariu a condus la dezvoltarea de concepte noi în imunoterapie și la proiectarea de protocoale combinate pentru a depăși aceste limitări, deschizând astfel noi oportunități pentru aplicarea Tα1. Aici, rezumăm într-o perspectivă istorică utilizarea lui Tα1 în cancer, cu referire în special la melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar. Vom discuta limitele actuale ale inhibitorilor punctelor de control în practica clinică și mecanismele care stau la baza unei potențiale aplicări a Tα1 în protocoalele combinate.
Timozina α1: Originea
Originea timozinei datează din 1961 când s-a demonstrat că timectomia neonatală a avut consecințe grave asupra capacității imunologice a nou-născuților ( 1 ). Aceste efecte au inclus o deficiență marcată a populațiilor de limfocite din sânge și țesutul limfoid, incapacitatea de a provoca răspunsuri imune mediate de celule și de a produce anticorpi ca răspuns la administrarea unor antigene și dezvoltarea unui sindrom descris ca boală de pierdere, caracterizată prin un eșec de a crește într-un ritm normal cu atrofia țesutului limfoid ( 1 ). Astfel de efecte ar putea fi prevenite prin grefele timice, care erau încă eficiente atunci când erau închise în camere impermeabile la celule, ducând astfel la eforturi majore de a izola și caracteriza factorii timici solubili, biologic activi ( 1 ) .– 3 ). Goldstein şi colab. a raportat pentru prima dată prepararea și purificarea parțială a unui factor timic, numit timozină, care a fost capabil să induce limfocitopoieza la șoarecii CBA ( 4 ), să prevină pierderea bolii ( 5 ) și să restabilească competența imunologică la șoarecii timectomizați, testat de grefa-vs. răspunsurile -gazdă ( 6 ) și alogrefei de piele ( 7 ). Acest preparat de timozină, denumit fracțiunea de timozină 3, a fost purificat în continuare pentru a produce un preparat foarte activ, fracțiunea de timozină 5, care putea fi preparată în cantități mari și era adecvată pentru uz clinic ( 8 ) .). Fracția de timozină 5 conține cel puțin 40 de polipeptide, cu greutate moleculară cuprinsă între 1.000 și 15.000 Da și puncte izoelectrice la pH 3,5–9,5, pe baza cărora peptidele individuale sunt desemnate ca α (puncte izoelectrice sub 5), β (5,0–7,0) , și γ (peste 7,0). Prima peptidă izolată din țesutul timic a fost în regiunea α și denumită timozină alfa 1 (Tα1) ( 9 ), caracterizată ca o peptidă acidă acetilată N-terminală de 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3.108 Da, activă în teste in vitro și in vivo ale diferențierii și funcției celulelor T ( 9 ).
Timozina α1 și cancerul: justificarea și studiile clinice timpurii
Pe baza activităților imunostimulatoare ale timozinei, studiile clinice timpurii au evaluat eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 la pacienții cu imunodeficiențe primare, precum și la pacienții cu cancer (2 ) . Rațiunea utilizării timozinei la pacienții cu cancer ar fi creșterea capacităților imune cu două scopuri: combaterea mai eficientă a tumorii și prevenirea infecțiilor oportuniste. În plus, utilizarea timozinei ar contracara efectele secundare imunosupresoare asociate chimioterapiei și radioterapiei convenționale ( 10 ). Primul studiu clinic de fază I cu Tα1 a fost efectuat la Institutul Național al Cancerului ( 11) în timp ce studiile clinice ulterioare au fost aprobate de Programul de modificare a răspunsului biologic (BRMP), din cadrul Diviziei de Tratament al Cancerului, cu responsabilitatea de a promova dezvoltarea substanțelor biologice, inclusiv fracțiunile de timozină V și Tα1, care au eficacitate terapeutică în cancer ( 12 ) . . Drept urmare, studiile sponsorizate de BRMP au indicat dovezi atât ale răspunsului clinic antitumoral, cât și ale modificării biologice la pacienții cu sarcină tumorală relativ mică și care au primit radioterapie locală, în timp ce activitate clinică sau biologică mică a fost observată la pacienții cu boală avansată (10 , 12 ) . Administrarea de timozină a fost asociată cu un profil de siguranță favorabil ( 10). Screeningul preclinic nu a evidențiat îmbunătățirea activității tumoricide a celulelor Natural Killer (NK) și a macrofagelor, dar creșterea răspunsurilor celulelor T în urma stimulării in vitro și in vivo , inclusiv eficacitatea antitumorală în modelele de metastază experimentală și spontană bazate pe melanom B16 ( 12 ) . ).
Timozina α1 și cancerul: de la studiile clinice timpurii la starea actuală
Au fost efectuate mai multe studii pe o varietate de tumori pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în terapia cancerului de la primele studii clinice până în anii mai recenți. În secțiunile următoare, vom prezenta și discuta studiile efectuate pe modele murine și pacienți umani cu melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar fără celule mici, pentru care s-au acumulat mai multe dovezi (Tabelul 1 ) .Tabelul 1
TABELUL 1 . Studii preclinice și clinice cu Tα1 în cancer și hepatită cronică B și C.
Timozina α1 și Melanomul
Primele observații conform cărora Tα1 ar putea juca un rol protector în melanom au venit din munca lui Ishitsuka și colab. care a arătat anterior că Tα1 a fost capabil să protejeze șoarecii imunodeprimați cu 5-flurouracil de infecția cu agenți patogeni oportuniști ( 13 ). Autorii au întrebat dacă Tα1 ar putea proteja în mod similar șoarecii imunodeprimați cu citostatice sau iradiere cu raze X și inoculați cu melanom B16 sau celule leucemice, de creșterea metastatică ( 14 , 15 ). Ca rezultat, s-a descoperit că Tα1 crește supraviețuirea și reduce incidența metastazelor prin prevenirea reducerii activității celulelor NK și păstrarea integrității barierei de răspândirea celulelor tumorale ( 14 , 15) .). Pe aceeași linie, și trecând de la observația lor anterioară conform căreia Tα1 și αβ-IFN ar putea stimula activitatea celulelor NK la șoarecii imunosuprimați cu ciclofosfamidă (Cy) (16), Pica și coautorii au demonstrat că șoarecii au inoculat melanom B16 sau carcinom pulmonar Lewis (LLC). ) celulele au restabilit activitatea celulelor NK dacă au fost tratate cu Ta1 și aβ-IFN la 10 zile după inocularea tumorii ( 17 , 18 ). Deoarece tratamentele unice au fost ineficiente, rezultatele celor două studii au fost interpretate ca lipsă de celule NK mature la afectarea imunității prin chimioterapie sau creșterea tumorii, Tα1 promovând maturarea progenitorilor care au devenit receptivi la stimularea αβ-IFN cu potențial citolitic crescut ( 16 – 19). Efectele antitumorale au fost îmbunătățite la șoarecii purtători de melanom B16 prin chimio-imunoterapie combinată cu Cy, doze mari de Tα1 și doze mici de αβ-IFN ( 20 ).
O capacitate similară a lui Tα1 de a induce maturarea progenitorilor în celulele citolitice mature a fost, de asemenea, emisă ipoteza într-un studiu care utilizează tratamentul combinat cu Tα1 și IL-2 ( 19 , 21 ), un rezultat în conformitate cu capacitatea lui Tα1 de a induce IL. expresia receptorului -2 ( 22 , 23 ). În mod colectiv, aceste studii sugerează că pre-tratamentul cu Tα1 ar putea restabili capacitatea de stimulare atât a αβ-IFN, cât și a IL-2 cu un profil de siguranță favorabil și poate fi utilizat ca adjuvant în terapia cancerului.
Pe baza acestor observații și determinat de un studiu care arată că tratamentul combinat cu Cy, Tα1 și IL-2 a fost superior agenților individuali sau combinației Cy cu fie Tα1, fie IL-2, în îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor cu LLC ( 24 ), a fost efectuat un studiu de fază II cu pacienți cu melanom metastatic tratați cu dacarbazină, Tα1 și IL-2 ( 25 ). Deși absența unui grup tratat numai cu dacarbazină a împiedicat compararea între diferitele regimuri, rezultatele au fost promițătoare, cu răspunsuri obiective observate la 36% dintre pacienți și fără probleme speciale de siguranță, fără toxicitate suprapusă și interferență între diferiți agenți ( 25 ) .). Un al doilea studiu deschis de fază II a fost efectuat de același grup pentru a evalua eficacitatea dacarbazinei, Tα1 și IFNα la pacienții cu melanom metastatic avansat ( 26 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 50% dintre pacienți fără toxicități suplimentare. Mai mult, evaluarea imună la doisprezece pacienți a evidențiat efecte benefice asupra activității celulelor NK și asupra numărului de celule CD4+ după suprimarea indusă de dacarbazină în comparație cu pacienții cu melanom potriviți tratați cu dacarbazină în monoterapie.
Pe baza acestor rezultate și a noțiunii consolidate că combinația dintre imunoterapie și chimioterapie poate fi benefică în melanom datorită imunogenității sale, a fost efectuat un studiu de fază II, multicentric, deschis, randomizat, cu doze variate, pentru a investiga siguranța și eficacitatea diferitelor doze de Tα1 în combinație cu dacarbazină și cu sau fără IFNα în melanomul stadiul IV ( 27 ). Acest studiu a confirmat că administrarea de Tα1 nu a dus la o toxicitate suplimentară, în timp ce crește eficacitatea tratamentului, așa cum este evident din rata mai mare a beneficiului clinic și o tendință spre îmbunătățirea OS și PFS mai mare cu orice regim care conține Tα1 ( 27 ) .). În timp ce mecanismul (mecanismele) care stau la baza acestor efecte sunt necunoscute, dar care implică probabil activitățile imunomodulatoare ale lui Tα1, acest studiu încurajează în continuare utilizarea lui Tα1, în combinație cu chimioterapia, în tratamentul melanomului metastatic. Acest concept a fost susținut de un program de utilizare compasivă Tα1 în care treizeci și unu de pacienți cu melanom malign în stadiu avansat au fost tratați cu Tα1 și dacarbazină și a fost observată o rată a beneficiului clinic de 41% (28 ) . Interesant este că pacienții înscriși în cele două studii au fost analizați în continuare într-un studiu de urmărire pe termen lung și s-a observat un OS median încurajator de 13,3 luni, cu indicații că o proporție dintre pacienți beneficiază pentru o perioadă lungă de timp de tratamentul cu Tα1 ( 29 ) .). Studiul a analizat, de asemenea, posibile interacțiuni cu anticorpii de blocare a punctelor de control imun. De remarcat, atunci când analiza s-a concentrat pe pacienții care au primit ipilimumab într-o linie a doua sau ulterioară de terapie, OS mediană a fost de 38,4 luni dacă Tα1 a fost administrat înainte de ipilimumab, comparativ cu 8 luni cu ipilimumab în monoterapie,indiferent de momentul de la ultimul tratament cu Tα1. , dozajul Ta1 sau ciclurile Ta1. Aceste rezultate indică un efect sinergic al unui regim secvențial de Tα1 și ipilimumab și, așa cum au speculat autorii, un rol de întreținere imună al Tα1 în plus față de activitatea binecunoscută de amorsare imună (29 ) .
Studiile preclinice și clinice descrise mai sus demonstrează un rol potențial al Tα1 ca adjuvant în terapia melanomului, dar dacă Tα1 ar putea juca și o activitate antitumorală, deoarece monoterapia, a rămas neclar. O evaluare recentă a Tα1 într-un model de metastază pulmonară de melanom de șoarece a arătat pentru prima dată că Tα1 poate scădea semnificativ metastaza pulmonară ca monoterapie și, la doze mai mici, deși este ineficient singur, a redus metastaza atunci când este combinată cu un anticorp anti-PD-1. ( 30 ). În plus, Tα1 a fost, de asemenea, eficient ca monoterapie într-un model singeneic de creștere a tumorii melanomului, folosind clona B16.F10, foarte metastatică ( 30). Discrepanța cu rapoartele anterioare privind ineficacitatea cu Tα1 ca monoterapie ar putea fi legată de diferențe în protocoalele de administrare, care includ momentul, calea și doza. Având în vedere activitățile pleiotrope ale Tα1, este probabil ca diferitele funcții să fie adaptate nivelurilor și variațiilor temporale și spațiale ale Tα1 activ, astfel încât modularea tumorii și/sau a mediului la locurile locale și îndepărtate să fie afectate variabil. În sprijinul unei astfel de ipoteze există o serie de lucrări în care proteinele de fuziune cu Tα1 sunt sintetizate și diferitele proprietăți fizico-chimice explică funcțiile distincte ale moleculei în melanom. De exemplu, un concatemer Tα1 a indus apoptoza celulelor B16 mai eficient decât Tα1 și a redus creșterea și greutatea tumorii la șoarecii purtători de melanom B16, în timp ce Tα1 a fost ineficient (31 ). În mod similar, o peptidă de fuziune Tα1-timopentină, în combinație cu Cy, a redus greutatea tumorii mai eficient decât Cy și Tα1, cu sau fără timopentină ( 32 ). În cele din urmă, adăugarea unui motiv RGDR sau iRGD la capătul C-terminal pentru a favoriza localizarea tumorii și internalizarea celulelor, sau domeniul Fc al IgG4 umană, care a crescut considerabil timpul de înjumătățire al lui Tα1, a dus la efecte antitumorale mai mari în comparație cu Tα1, cu niveluri mai mari de IFNγ și IL-2 și infiltrare limfocitară mai mare ( 33 – 35). Per total, experiența preclinică și clinică cu Tα1 în melanom sugerează că cel puțin trei mecanisme posibile pot fi puse în joc pentru a explica activitatea benefică a Tα1: în primul rând, un efect direct asupra celulelor tumorale; în al doilea rând, un amorsare imună pentru activitatea chimio- și imunoterapiilor; în al treilea rând, menținerea imunității pentru protecție pe termen lung, fiecare funcție fiind probabil favorizată de modelul Tα1 bioactiv, starea imunitară și tumorală și terapiile concomitente sau anterioare.
Timozina α1 și carcinomul hepatocelular
Timozina α1 ca prevenire a HCC în hepatita cronică B și C
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent tip de cancer hepatic primar la adulți și aproximativ trei sferturi din HCC sunt atribuite infecțiilor cronice cu VHB și VHC ( 36 ). Hepatita cronică B este etiologia cea mai frecventă a CHC în țările cu resurse medicale limitate, în timp ce hepatita C și boala hepatică alcoolică sunt cel mai frecvent factor de risc pentru CHC în țările occidentale ( 36 ) . Trecând de la observațiile privind efectele fracțiunii de timozină 5 asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică ( 37 ) și hepatita cronică activă ( 38 , 39 ), Mutchnick și colab. a efectuat un studiu clinic pilot la pacienți cu hepatită cronică B pentru a evalua siguranța și eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 ( 40). Deși calitatea studiului a fost pusă sub semnul întrebării ( 41 ), indicațiile au sugerat un efect benefic al timozinei prin promovarea remisiunii bolii și încetarea replicării virusului în absența efectelor secundare, cu un număr mai mare de limfocite și creșterea producției de IFNγ (40 ) . Urmărirea pe termen lung a pacienților care au răspuns (2-5 ani) a demonstrat un răspuns susținut la tratament, iar un studiu suplimentar a confirmat un răspuns la terapie la șase din șapte pacienți cu hepatită B cronică anti-HBe(+) ( 42 ) . În mod similar, Tα1 s-a dovedit eficient în subpopulația de pacienți cu hepatită cronică B care nu au AgHBe în comparație cu IFNα, cu avantajul de a fi bine tolerat ( 43 ) .), și a oprit replicarea HBV și a redus activitatea lobulară la 40% dintre pacienți într-un studiu randomizat, controlat ulterior ( 44 ). Acțiunea timozinei a fost legată mai degrabă de restabilirea competenței imune de a elimina VHB și de a rezolva procesul inflamator, decât de o activitate antivirală directă, cu efect întârziat ( 43 – 45 ) .
Cu toate acestea, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb și controlat cu placebo nu a reușit să confirme aceste observații ( 46 ). Într-adevăr, deși a existat o tendință spre eficacitate cu Tα1, aceasta nu a atins semnificație statistică ( 46 ). În mod similar, un studiu controlat randomizat în subpopulația de pacienți infectați cu mutanți pre-core ca în Andreone și colab. ( 43 ), nu a putut identifica rate de răspuns crescute cu Tα1, deși o reducere a necrozei celulelor hepatice mediată imun a fost probabil prezentă ( 47 ), ridicând astfel îndoieli cu privire la posibila utilizare a Tα1 ca monoterapie în hepatita cronică B.
În același timp, totuși, a apărut ideea că combinarea unui agent antiviral cu o moleculă imunomodulatoare ar putea îmbunătăți rata de răspuns, deschizând astfel calea pentru studiile clinice care testează utilizarea Tα1 în combinație cu IFN. Un prim studiu a fost efectuat pentru a evalua siguranța și eficacitatea IFNα și Tα1 limfoblastoid cu doze mici la pacienții cu hepatită cronică B, fie naivi, fie neresponsivi la IFN-α2b standard (48 ) . Un răspuns a fost observat la 60% dintre pacienți fără reactivarea bolii după perioada de urmărire de 12 luni, iar evenimentele adverse asociate cu IFNα au fost ușoare (48), rezultat confirmat într-un studiu ulterior ( 49 ) .), în timp ce un studiu randomizat, controlat cu placebo a evidențiat o tendință către rate de răspuns crescute cu IFNα și Tα1 față de IFNα singur ( 50 ). Combinația de Tα1 și IFNα-2b s-a dovedit, de asemenea, eficientă la pacienții cu hepatită cronică B HBeAg negativă, în comparație cu IFNα-2b în monoterapie sau în combinație cu lamivudină (51 ) . Dimpotrivă, totuși, Ta1 și IFNa-2a pegilat nu s-au dovedit superioare doar IFNa-2a pegilat ( 52 ), sugerând că pegilarea ar putea interfera cu interacțiunea dintre Ta1 și IFN. Terapia combinată cu IFNα și Tα1 a fost, de asemenea, evaluată în hepatita cronică C și s-a dovedit eficientă ( 53 ), în ciuda rapoartelor anterioare care indicau că Tα1 ca terapie unică nu a arătat beneficii ale tratamentului ( 54) ., 55 ). Eficacitatea terapiei combinate în hepatita cronică C a fost confirmată în studii randomizate ( 56 – 58 ), deși eficacitatea mai mare a fost obținută atunci când s-a evaluat mai degrabă sfârșitul tratamentului decât răspunsurile susținute. Colectiv, aceste rezultate susțin ipoteza că un regim combinat în hepatitele cronice B și C poate fi de eficacitate terapeutică, Tα1 promovând probabil condițiile optime pentru exploatarea deplină a efectelor biologice ale IFNα. Acest lucru este susținut de studiile in vitro în care IFNα și Tα1 au inhibat creșterea clonală a celulelor hepatoblastom HepG2 transfectate cu hepatita B mai eficient decât agenții individuali ( 59) .). În mod similar, în timp ce IFNa și Ta1 singure nu au inhibat semnificativ producția de HBV-ADN în supernatantul culturii din celulele HBV-HepG2, combinația de Ta1 și IFNa a dus la o inhibare semnificativă statistic a producției de virus (60 ) . Pe aceeași linie, tratamentul PBMC de la pacienții cu hepatită cronică C cu Tα1 a crescut Th1 și a scăzut Th2 citokine, efect care a fost potențat de tratamentul combinat cu Tα1 și IFNα, inclusiv sinteza proteinei antivirale 2′,5′-oligoadenilat. sintetaza ( 61 ).
Odată cu introducerea analogilor nucleozidici în gestionarea hepatitei cronice B, au fost efectuate studii pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în combinație cu analogii nucleozidici. Un studiu care evaluează combinația de Tα1 și famciclovir a demonstrat o reducere mai mare a nivelurilor de ADN-VHB în comparație cu famciclovir în monoterapie, iar clearance-ul serologic al AgHBe a fost asociat cu activarea celulelor Th1 specifice HBV (62 ) . În mod similar, o meta-analiză bazată pe opt studii (583 de pacienți în total) a arătat că combinația de lamivudină și Tα1 a fost semnificativ superioară numai lamivudinei în ceea ce privește rata de normalizare a ALT, rata de răspuns virusologic și rata de seroconversie HBeAg ( 63 ) .). În cele din urmă, combinația entecavir și Tα1 a fost mai eficientă decât entecavirul singur în îmbunătățirea seroconversiei ALT, HBV-ADN, HBeAg și HBeAg ( 64 ) și, deși nu semnificativ, a arătat o tendință de a inhiba dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC) în pacienți cu ciroză compensată legată de VHB ( 65 ). În tratamentul hepatitei cronice C, adăugarea Tα1 la IFNα, pegilat sau nu, și ribavirină la pacienții care nu au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină ( 66 – 69 ) a arătat rezultate promițătoare. Aceste observații au condus la un studiu de fază III pe 552 de pacienți pentru a determina dacă adăugarea Tα1 la standardul de îngrijire Peg-IFNα-2a și ribavirină la cei care nu au răspuns ar putea îmbunătăți ratele de răspuns (70) .). Rezultatele studiului, totuși, au indicat că Tα1 nu a crescut răspunsul viral în timpul tratamentului, ci, după cum au discutat de către autori, au sugerat un rol adjuvant al Tα1 pentru a preveni recăderile la pacienții care au obținut un răspuns virusologic în timpul terapiei. 70 ).
În mod colectiv, experiența cu Tα1 în hepatita cronică B și C ar sugera un beneficiu clinic atunci când este utilizat în combinație cu agenți antivirali pentru a oferi o protecție întârziată prin susținerea unui răspuns imun adecvat. Profilul de siguranță favorabil asociat este un avantaj evident și ar putea ajuta la prevenirea evoluției hepatitei cronice în carcinom hepatocelular.
Timozina α1 ca terapie a HCC
Pe lângă utilizarea sa în prevenirea HCC în hepatitele cronice B și C, Tα1 a fost utilizat și în tratamentul terapeutic al HCC. Un raport recent a evaluat retrospectiv utilizarea Tα1 ca terapie adjuvantă la pacienții cu HCC mic primar legat de VHB după rezecția hepatică. În comparație cu pacienții care au primit numai rezecție hepatică, pacienții tratați cu Tα1 au avut o supraviețuire globală mai mare și o supraviețuire fără recidivă, împreună cu un raport neutrofile-limfocite redus, indicând utilizarea Tα1 la pacienții cu risc crescut de recidivă după rezecție. ( 71 ). Administrarea Tα1 s-a dovedit, de asemenea, eficientă în îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără recidivă într-un studiu retrospectiv care a evaluat pacienții cu HCC asociat VHB după hepatectomie radicală ( 72 ) .).
Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua utilizarea Tα1 în HCC nerezecabil. Pacienții care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală, dar au tumori suficient de mici pentru terapia ablativă, chemoembolizarea transarterială (TACE) poate prelungi supraviețuirea și adăugarea de Tα1, împreună cu un profil de siguranță excelent, poate îmbunătăți rezultatele (73 , 74 ) . Adăugarea de Tα1 la TACE ( 75 ) sau lamivudină ( 76 ) poate fi, de asemenea, utilă în tratamentul postoperator pentru a preveni recidiva. În cele din urmă, în carcinomul hepatocelular avansat, adăugarea de Tα1 la inhibitorul kinazei sorafenib a crescut timpul mediu de supraviețuire și parametrii imunitari ( 77 ) .). În mod colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1 ar putea fi utilizat nu numai pentru a preveni dezvoltarea HCC din hepatita cronică, ci și pentru a trata HCC odată stabilit, fie formele rezecabile și nerezecabile, cel mai probabil prin menținerea sub control a replicării și recidivelor HBV.
Timozina α1 și cancerul pulmonar
În urma studiilor clinice timpurii asupra Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar ( 78 , 79 ), care arată că tratamentul cu Tα1 a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale parametrilor imunitari și supraviețuire prelungită fără recidive și globală, în special pentru pacienții cu tumori nebuloase, studiile ulterioare s-au concentrat pe combinația de Tα1 cu chimioterapie la modele de șoarece și pacienți umani. În paralel cu studiul lor la șoarecii purtători de melanom descriși mai sus, Pica și colab. a demonstrat mai întâi că combinația de Tα1 cu αβ-IFN a restabilit activitatea celulelor NK la șoarecii inoculați cu celule LLC ( 17 ) și că tratamentul combinat prelungit cu Tα1 și αβ-IFN sau IL-2 a redus semnificativ creșterea tumorii ( 19) .). Apoi, autorii au arătat că, dacă tratamentul cu Tα1 și αβ-IFN a fost precedat de Cy, a fost posibilă eradicarea tumorii la șoarecii purtători de LLC, iar acest lucru a fost asociat cu o activitate îmbunătățită a celulelor NK și cu supraviețuirea pe termen lung (80 ) . În mod similar, combinația de Tα1 și IL-2 după tratamentul cu Cy a indus regresia completă a tumorii ( 24 ), întărind astfel ideea că combinarea imunoterapiei cu chimioterapia ar putea fi o strategie anti-tumorală eficientă.
Pe baza acestor premise, au fost efectuate studii clinice care încorporează combinația de Tα1 și IFN în regimul antitumoral de cancer pulmonar fără celule mici. Garaci et al. a evaluat mai întâi un protocol de chimioimunoterapie secvenţial bazat pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi IFN-α2a ( 81 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 24 din 56 de pacienți, cu o supraviețuire medie de 12,3 luni și o activitate îmbunătățită a celulelor NK și a numărului absolut de celule T CD4 și CD8 (81 ) . Pe aceeași linie, tratamentul cu Tα1 și IFNα în doză mică după ifosfamidă a dus la o tendință de creștere a ratei de răspuns și o diferență semnificativă în timp până la progresie ( 82 ). Acest lucru a fost asociat cu un număr normal de celule CD4+, CD8+ și NK ( 82), confirmând astfel efectul de stimulare imunitară al Tα1 și doze mici de IFNα. În plus, o meta-analiză pe 10 studii randomizate controlate care au inclus 724 de pacienți care au evaluat Tα1 în combinație cu cisplatină și vinorelbină sau gemcitabină, ar putea arăta că adăugarea de Tα1 a crescut rata de răspuns globală, rata controlului tumorii, celulele CD4+ și NK ( 83 ) .), susținând din nou ideea că Tα1, prin restabilirea capacităților imunitare, ar putea adjuva chimioterapia standard pentru efecte anti-tumorale îmbunătățite. În timp ce efectele Tα1 asupra celulelor efectoare imune sunt evidente din aceste studii, este de remarcat faptul că Tα1 poate activa și celulele imunosupresoare cu efecte nefavorabile în răspunsul anti-tumoral. Într-adevăr, prin utilizarea unui model LLC s-a demonstrat că, în timp ce combinația de Tα1 și gemcitabină ar putea reduce creșterea tumorii mai eficient decât gemcitabina singură, singurul tratament cu Tα1 a fost ineficient (84 ) . Într-adevăr, deși Tα1 singur a fost capabil să inducă celule CD8+, similar cu combinația cu gemcitabina, a activat și celulele supresoare derivate din mieloid prin reglarea pozitivă a arginazei 1, afectând astfel activitatea antitumorală ( 84 ) .). Aceste rezultate evidențiază conceptul că Tα1 are efecte pleiotrope și redirecționarea activităților Tα1 prin combinație cu alte medicamente ar putea fi crucială pentru a observa efectele dorite.
Pe lângă acțiunea sa asupra celulelor imunitare, Tα1 poate afecta direct și celulele tumorale. Într-adevăr, Moody și colegii de muncă au demonstrat că Tα1 s-ar putea lega de suprafața celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici și ar putea inhiba proliferarea lor in vitro și formarea de xenogrefe la șoarecii nuzi ( 85 ). Aceiași autori au demonstrat, de asemenea, că Tα1 ar putea preveni adenoamele pulmonare la șoarecii A/J injectați cu agenți cancerigeni, cum ar fi uretanul, Tα1 fiind mai eficient în faza incipientă, când adenoamele pulmonare erau mici ( 86 , 87 ) . Acest lucru a fost paralel cu capacitatea lui Tα1 de a inhiba direct proliferarea celulelor pulmonare de șoarece non-tumorigenice și tumorigene ( 87) .). În plus, s-a demonstrat că Tα1 inhibă nu numai proliferarea, ci și migrarea liniei celulare de adenocarcinom epitelial pulmonar uman A549 ( 88 ). Efectul asupra migrării, însă, nu a fost confirmat într-un alt studiu, în care s-a demonstrat că Tα1 a suprimat semnificativ atât migrarea celulelor in vitro , cât și in vivo și invazia anumitor celule NSCLC, dar nu și altele, inclusiv A549, discriminantul fiind nivelul a expresiei PD-L1 ( 89 ). Într-adevăr, distrugerea PD-L1 a afectat capacitatea lui Tα1 de a inhiba migrarea celulelor și invazia celulelor care exprimă niveluri ridicate de PD-L1 ( 89 ). În cele din urmă, efectele anti-proliferative ale Tα1 asupra celulelor canceroase pulmonare ar putea fi potențate prin fuziunea cu o secvență iRGD (90 ), care și-a îmbunătățit capacitatea de penetrare a tumorii, traducându-se la rândul său în efecte antitumorale mai mari ( 34 ), similar cu ceea ce s-a observat în celulele melanomului. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1, fie prin interferarea cu celulele tumorale, fie prin modularea celulelor imune, poate fi benefic în carcinomul pulmonar, în special atunci când este combinat cu medicamente chimioterapeutice care schimbă activitățile pleiotrope ale Tα1 către regresia tumorii.
Concepte noi în imunoterapia cancerului Deschide noi oportunități pentru aplicarea Tα1
Imunoterapia cancerului, definită ca al patrulea pilon al terapiei cancerului uman, alături de chirurgie, chimioterapie și radioterapie, a fost folosită de mai bine de un secol, pornind de la experimentele lui Coley din 1890, unde produsele bacteriene s-au dovedit benefice pentru cancerul inoperabil ( 91 ) , dar abia recent a câștigat un loc central în terapia cancerului ( 92 ). Forme distincte de imunoterapii pentru cancer au fost dezvoltate în ultimele trei decenii ( 93 ), și au apărut concepte noi care vor fi discutate în contextul inhibitorilor punctelor de control.
Anticorpii monoclonali care vizează punctele de control imun CTLA-4 și PD-1/PD-L1 au reprezentat o descoperire în ultimii ani pentru capacitatea lor de a restabili imunitatea antitumorală și au intrat rapid în practica clinică pentru terapia unei varietăți de tumori ( 94 ) . ). În ciuda succesului incontestabil, o aplicare largă în practica clinică este încă limitată de două deficiențe majore. În primul rând, eficacitatea este limitată, deoarece majoritatea pacienților cu tumori nu răspund la terapie, un fenomen care a fost legat de caracteristicile tumorale ale infiltrației imune ( 95 ). Mai exact, tumorile în care are loc infiltrarea limfocitelor (tumori „fierbinți”) au mai multe șanse să răspundă la inhibarea punctului de control al celulelor T decât tumorile fără infiltrare limfocitară (tumori „reci”) ( 95) .). În al doilea rând, siguranța este compromisă de apariția evenimentelor adverse legate de imunitate care rezultă din efectele în afara țintă ale unui sistem imunitar excesiv activat ( 96 ). În mod colectiv, acest nou scenariu delimitează cadrul pentru lucrările viitoare în imunoterapia cancerului, care cuprinde două direcții majore: în primul rând, micromediul imunitar tumoral ar putea fi transformat într-o configurație favorabilă pentru ca inhibitorii punctelor de control imune să funcționeze; în al doilea rând, ar trebui avută în vedere o terapie paralelă pentru a limita efectele autoimune în afara țintei.
Pe baza acestui cadru, pot fi gândite mai multe aplicații ale lui Tα1 care intersectează aceste direcții ( Figura 1 ). Transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte necesită o terapie de amorsare care îmbunătățește răspunsurile celulelor T și îndepărtarea concomitentă a semnalelor co-inhibitoare și/sau furnizarea de semnale stimulatoare ( 95 ). Pe lângă capacitatea de amorsare a celulelor T raportată în secțiunile anterioare, Tα1 este dotată cu proprietăți suplimentare care sunt foarte interesante în acest scop. În primul rând, Tα1 poate induce expresia MHC clasa I în celulele tumorale ( 97), crește astfel posibilitatea de a face celulele tumorale vizibile pentru limfocitele T. În al doilea rând, Tα1 fuzionat cu domeniul Fc al IgG4 umană joacă efecte anti-tumorale în modelele de xenogrefă tumorală 4T1 și B16.F10 prin reglarea exprimării CD86, secretarea IFNγ și IL-2 și creșterea numărului de CD4+ și CD8+ T care infiltrează tumora. celule ( 35 ). Este demn de menționat că nivelurile scăzute de IFNy sunt caracteristice tumorilor excluse de infiltrare ( 98 ), iar creșterea IFNy poate duce la creșterea expresiei MHC clasa I și imunoproteazomului pentru prezentarea antigenului îmbunătățită ( 95 ). În mod similar, fuziunea lui Tα1 cu peptida de origine tumorală iRGD are ca rezultat creșterea activării celulelor T și a expresiei CD86 în melanom și cancer pulmonar ( 34 ) .). În al treilea rând, Tα1 vizează direct celulele NSCLC care exprimă înalt PD-L1 pentru a bloca proliferarea și migrarea și ar putea lucra în cooperare cu un anticorp anti-PD-L1 pentru a îmbunătăți răspunsul imun împotriva tumorii (89 ) . În al patrulea rând, combinația favorabilă a Tα1 cu un anticorp anti-PD-1 a fost deja postulată într-un cadru experimental în care dozele mici de Tα1, deși sunt ineficiente singure, au crescut eficacitatea unui anticorp anti-PD-1 în metastaza pulmonară. model de melanom ( 30). În mod colectiv, aceste dovezi experimentale sugerează cu tărie că Tα1, fie în formă nativă, fie modificată pentru a-și crește timpul de înjumătățire sau proprietățile de localizare a tumorii, este o moleculă promițătoare pentru a modifica tumora și micromediul acesteia și pentru a crea condițiile optime pentru activitatea sistemului imunitar. inhibitori ai punctelor de control.Figura 1
FIGURA 1 . Reprezentare schematică a aplicării potențiale a Tα1 în combinație cu inhibitori ai punctelor de control. Panoul arată că inhibitorii punctelor de control ar putea prezenta o eficacitate scăzută în tumorile imunitare excluse și, în același timp, pot fi asociați cu o siguranță scăzută prin afectarea integrității barierei mucoase, de exemplu în tractul gastrointestinal. Panoul arată, de asemenea, că tratamentul concomitent cu Tα1 ar putea îmbunătăți atât eficacitatea, cât și siguranța inhibitorilor punctelor de control, transformând o răceală într-o tumoare fierbinte și restabilind homeostazia mucoasei. Detaliile sunt descrise în text.
Un alt domeniu potențial pentru aplicarea Tα1 este reprezentat de prevenirea efectelor adverse ale inhibitorilor punctului de control imun ( Figura 1 ). Diareea și/sau colita sunt evenimente adverse frecvente asociate cu inhibitorii punctelor de control imun ( 99 ). S-a postulat că enterocolita imună cauzată de inhibarea punctului de control este secundară celulelor T efectoare hiperactivate care vizează antigenele luminale (adică cele din microbiotă și produse alimentare) și pierderii celulelor Treg funcționale (99 ) . Interesant, am arătat anterior că Tα1 extinde celulele dendritice plasmacitoide (pDC) în celulele precursoare ale măduvei osoase stimulate cu GM-CSF și IL-4 într-o manieră dependentă de semnalizare TLR9 și IFNR de tip I (100) .). Această populație de pDC a exprimat indoleamină 2,3-dioxigenază și a fost necesară și suficientă pentru a media imunitatea antimicrobiană și tolerarea aloantigenului în transplantul experimental de celule stem hematopoietice ( 100 ). Această activitate a pDC a implicat promovarea imunității T helper de tip 1 într-un mediu regulator mediat de inducerea celulelor Treg ( 100). Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate contribui la inducerea și menținerea toleranței periferice și ar putea juca un rol în promovarea homeostaziei gastrointestinale prin normalizarea raportului Teff/Treg. Într-adevăr, am arătat deja că Tα1 poate salva expresia IDO1, arhitectura țesuturilor, funcția de barieră și echilibrul citokinelor în intestinul subțire al unui model murin de fibroză chistică, cu un fenotip predominant intestinal ( 101 ) .), și am extins aceste rezultate pentru a arăta că Tα1 este protector și în alte modele de afectare intestinală (MMB, comunicare personală). Interesant, rezultatele preliminare indică faptul că Tα1 protejează, de asemenea, împotriva daunelor imune intestinale la șoarecii cu colită indusă de DSS exacerbată cu anticorpi anti-CTLA-4 și/sau anti-PD-1, unul dintre modelele utilizate în prezent pentru a evalua toxicitatea punctului de control imun. inhibitori ( 102 , 103). Per total, aceste rezultate indică faptul că Tα1 poate nu numai să moduleze mediul imunitar al tumorii pentru o eficacitate optimă a inhibitorilor punctelor de control imunitare, ci și să normalizeze imunitatea mucoasei pentru prevenirea leziunilor colaterale. Această activitate a Tα1 asupra homeostaziei mucoasei poate avea implicații suplimentare. De exemplu, s-a demonstrat că microbiota, adică microorganismele care colonizează corpul uman, pot modula eficacitatea inhibitorilor punctelor de control, iar perturbările compoziției sale, de exemplu după administrarea de antibiotice, pot avea un impact negativ semnificativ ( 104 ) . . Prin promovarea toleranței imune în intestin, Tα1 poate susține integritatea microbiomului, care se poate reflecta într-o eficacitate mai mare a blocării punctelor de control imun.
În cele din urmă, pe lângă polarizarea unui subset de precursori diferențiați ai măduvei osoase GM-CSF/IL-4, Tα1 poate, de asemenea, să conducă la dezvoltarea DC din precursorii măduvei osoase, cu caracteristici morfologice, fenotipice și funcționale deosebite, capabile să protejeze împotriva infecției cu Aspergillus . în experimente de transfer adoptiv (MMB et al., manuscris în pregătire). Mai important, în contextul prezentei recenzii, măduva osoasă Tα1 cultivă osteopontina reglată în sus (OPN) în timpul diferențierii și la stimularea cu agoniști microbieni. OPN a făcut obiectul unor cercetări intense în domeniul cancerului ( 105), și au fost furnizate o mulțime de dovezi pentru a demonstra că OPN, secretat de celulele tumorale, precum și de celulele imune infiltrate, promovează creșterea tumorii și metastaza prin susținerea unui mediu pro-tumorigenic (105 ) . Cu toate acestea, OPN este prezent atât în forme secretate, cât și intracelulare, iar funcțiile pot fi diferite ( 106 ). De exemplu, s-a descoperit că OPN intracelular inhibă semnalizarea TLR în macrofage și ameliorează patologia inflamatorie în hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrozamină ( 107 ). În plus, raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi de asemenea relevant, deoarece poate denatura echilibrul dintre populațiile mieloide și limfoide în condiții patogene, cum ar fi infecția și autoimunitatea ( 108 ) .). Deoarece în tumori se observă o expansiune a celulelor mieloide imature sau disfuncționale și o scădere a cantității și calității răspunsului limfoid în tumori ( 109 ), este tentant să se speculeze că raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi afectat în procesul tumorigenic și potenţial vizate pentru intervenţie terapeutică. Prin urmare, capacitatea lui Tα1 de a regla OPN în timpul diferențierii DC este cu siguranță relevantă în imunologia tumorii, dar ar trebui direcționată cu atenție pentru a polariza efectele pleiotrope ale OPN către un efect anti-tumorigenic.
Concluzii
Au trecut acum peste patru decenii de la izolarea lui Tα1, iar observațiile originale asupra activităților sale imunostimulatoare au fost confirmate, îmbogățite și extinse de mai multe studii atât pe modele animale, cât și pe pacienți umani. De la început, unul dintre interesele majore pentru aplicarea potențială a Tα1 a fost reprezentat de tumori, în convingerea că Tα1 ar putea restabili sau potența un sistem imunitar care a fost suprimat de tumora însăși și de terapiile concomitente. Și Tα1 nu a fost sub așteptări. Într-adevăr, rezultate promițătoare, mai des atunci când sunt utilizate în combinație cu alte terapii, au fost obținute în diferite tipuri de tumori. Aparent, totuși, cercetările asupra Tα1 nu au ținut pasul cu recentele evoluții interesante ale imunoterapiei pentru cancer, profund marcate de aplicarea clinică a inhibitorilor punctelor de control, și utilizarea potențială a Tα1 a trebuit să fie revizuită într-o nouă perspectivă. Rezultatele mai recente privind efectele imunomodulatoare ale Tα1, combinate cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdă/tumoral la inhibitorii punctelor de control, au arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral. , și site-urile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor.
Contribuții ale autorului
CC și LR au scris lucrarea cu contribuții substanțiale din partea tuturor autorilor enumerați.
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut de Proiectul de cercetare specifică FunMeta (ERC-2011-AdG-293714 la LR). MB a fost susținut de o bursă de la Fondazione Umberto Veronesi.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Mulțumiri
Mulțumim Cristinei Massi Benedetti pentru arta digitală și editare.
Referințe
1. Goldstein AL, Asanuma Y, White A. Timusul ca glandă endocrină: proprietăți ale timozinei, un nou hormon timus. Recent Prog Horm Res. (1970) 26:505–38. doi: 10.1016/B978-0-12-571126-5.50016-9
2. Goldstein AL. Conferința Gordon Wilson. Istoria dezvoltării timozinei: chimie, biologie și aplicații clinice. Trans Am Clin Climatol Asoc. (1977) 88:79–94.
4. Goldstein AL, Slater FD, White A. Prepararea, testarea și purificarea parțială a unui factor limfocitopoietic timic (timozină). Proc Natl Acad Sci USA. (1966) 56:1010–7. doi: 10.1073/pnas.56.3.1010
5. Asanuma Y, Goldstein AL, White A. Reducerea incidenței bolii de epuizare la șoarecii CBA-W timectomizați neonatal prin injectarea de timozină. Endocrinologie. (1970) 86:600–10. doi: 10.1210/endo-86-3-600
6. Legea LW, Goldstein AL, White A. Influența timozinei asupra competenței imunologice a celulelor limfoide de la șoareci thymectomized. Natură. (1968) 219:1391–2. doi: 10.1038/2191391a0
7. Goldstein AL, Asanuma Y, Battisto JR, Hardy MA, Quint J, White A. Influența timozinei asupra răspunsurilor imune mediate celular și umoral la șoareci normali și deficienți imunologic. J Immunol. (1970) 104:359–66.
12. Smalley RV, Talmadge J, Oldham RK, Thurman GB. Timozinele – studii preclinice și clinice cu fracția V și alfa-I. Cancer Treat Rev. (1984) 11:69–84. doi: 10.1016/0305-7372(84)90017-3
13. Ishitsuka H, Umeda Y, Nakamura J, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei împotriva infecțiilor oportuniste la modelele animale. Cancer Immunol Immunother. (1983) 14:145–50. doi: 10.1007/BF00205352
14. Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother. (1983) 15:78–83. doi: 10.1007/BF00199694
15. Ishitsuka H, Umeda Y, Sakamoto A, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei alfa 1 împotriva progresiei tumorii la șoarecii imunodeprimați. Adv Exp Med Biol. (1983) 166:89–100. doi: 10.1007/978-1-4757-1410-4_9
17. Pica F, Mastino A, Grelli S, Jezzi T, Favalli C. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon îmbunătățește activitatea NK la șoarecii purtători de tumori imunodeprimați. J Chemother. (1989) 1(4 Suppl.):1167–9.
18. Favalli C, Mastino A, Jezzi T, Grelli S, Goldstein AL, Garaci E. Efectul sinergic al timozina alfa 1 și alfa-beta-interferonului asupra activității NK la șoarecii purtători de tumori. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:443–50. doi: 10.1016/0192-0561(89)90172-0
19. Garaci E, Mastino A, Favalli C. Răspuns imun sporit și imunitate antitumorală cu combinații de modificatori ai răspunsului biologic. Bull NY Acad Med. (1989) 65:111–9.
22. Szstein MB, Serrate SA. Caracterizarea proprietăților imunoreglatoare ale timozinei alfa 1 asupra producției de interleukină-2 și expresiei receptorului de interleukină-2 în limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:789–800. doi: 10.1016/0192-0561(89)90133-1
24. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Rasi G, Pica F, Goldstein AL, et al. Terapia combinată cu timozină alfa 1 potențează activitatea antitumorală a interleukinei-2 cu ciclofosfamidă în tratamentul carcinomului pulmonar Lewis la șoareci. Int J Cancer. (1992) 50:493–9. doi: 10.1002/ijc.2910500327
25. Lopez M, Carpano S, Cavaliere R, Di Lauro L, Ameglio F, Vitelli G, et al. Biochimioterapia cu timozină alfa 1, interleukină-2 și dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic: efecte clinice și imunologice. Ann Oncol. (1994) 5:741–6. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058979
26. Rasi G, Terzoli E, Izzo F, Pierimarchi P, Ranuzzi M, Sinibaldi-Vallebona P, et al. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după dacarbazină în melanomul avansat. Melanom Res. (2000) 10:189–92. doi: 10.1097/00008390-200010020-00012
27. Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al. Studiu randomizat amplu al timozină alfa 1, interferonului alfa sau ambelor în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic. J Clin Oncol. (2010) 28:1780–7. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5208
28. Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond. Ann NY Acad Sci. (2012) 1270:8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x
30. King RS, Tuthill C. Evaluarea timozinei alfa 1 în modelele nonclinice ale indicațiilor de suprimare imunitară melanom și sepsis. Expert Opin Biol Ther. (2015) 15(Suppl. 1):S41–9. doi: 10.1517/14712598.2015.1008446
31. Li W, Song L, Wu S, Xue X, Zhang L, He L și colab. Exprimarea, purificarea și caracterizarea unui nou concatemer uman solubil de timozină alfa1 a prezentat o stimulare mai puternică a proliferării limfocitelor de șoareci și o activitate antitumorală mai mare. Int J Biol Sci. (2011) 7:618–28. doi: 10.7150/ijbs.7.618
32. Li J, Cheng Y, Zhang X, Zheng L, Han Z, Li P și colab. Activitatea imunomodulatoare și sinergică antitumorală in vivo a peptidei de fuziune timozin alfa1-timopentin și legarea acesteia la TLR2. Rac Lett. (2013) 337:237–47. doi: 10.1016/j.canlet.2013.05.006
33. Wang F, Xu C, Peng R, Li B, Shen X, Zheng H și colab. Efectul unei modificări a regulii C-end asupra activității antitumorale a timozinei alfa1. Biochimie. (2018) 154:99–106. doi: 10.1016/j.biochi.2018.08.001
34. Wang F, Li B, Fu P, Li Q, Zheng H, Lao X. Activitatea imunomodulatoare și antitumorală îmbunătățită a unei timozină alfa1 modificată în melanom și cancer pulmonar. Int J Pharm. (2018) 547:611–20. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.041
35. Wang F, Yu T, Zheng H, Lao X. Timozina alfa1-Fc modulează sistemul imunitar și reglează în jos progresia melanomului și a cancerului de sân cu un timp de înjumătățire prelungit. Sci Rep. (2018) 8:12351. doi: 10.1038/s41598-018-30956-y
37. Mutchnick MG, Goldstein AL. Efect in vitro de timozină asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică. Clin Immunol Immunopathol. (1979) 12:271–80. doi: 10.1016/0090-1229(79)90030-8
40. Mutchnick MG, Appelman HD, Chung HT, Aragona E, Gupta TP, Cummings GD și colab. Tratamentul cu Timozin al hepatitei cronice B: un studiu pilot controlat cu placebo. hepatologie. (1991) 14:409–15. doi: 10.1002/hep.1840140302
42. Rezakovic I, Mondazzi L, Asti L, Ideo G. Thymosin a1 versus a2 interferon treatment of HBsAg, HBeAb, HBV-DNA positive chronic active hepatitis. hepatologie. (1992) 16:67A.
43. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Zavagliz C, Rezakovic I, Altomare E, et al. Un studiu controlat randomizat de tratament cu timozin-alfa1 versus interferon alfa la pacienții cu anticorpi antigen al hepatitei B și ADN-ul virusului hepatitei B pozitivi pentru hepatita B cronică. Hepatologie . (1996) 24:774–7. doi: 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008855175
46. Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, Cummings GD, Appelman HD, Peleman RR și colab. Tratamentul cu Timozin alfa1 al hepatitei cronice B: rezultatele unui studiu multicentric de fază III, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. J Hepat viral. (1999) 6:397–403. doi: 10.1046/j.1365-2893.1999.00181.x
47. Zavaglia C, Severini R, Tinelli C, Franzone JS, Airoldi A, Tempini S, et al. Un studiu randomizat, controlat al terapiei cu timozin-alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B anti-HBe, HBV-ADN-pozitiv. Dig Dis Sci . (2000) 45:690–6. doi: 10.1023/A:1005431323945
48. Rasi G, Mutchnick MG, Di Virgilio D, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, Colella F, et al. Terapia combinată cu interferon limfoblastoid în doză mică și timozină alfa 1 în tratamentul hepatitei cronice B. J Viral Hepat. (1996) 3:191–6. doi: 10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x
49. Saruc M, Yuceyar H, Kucukmetin N, Demir MA, Kandiloglu AR. Combinația timozin-alfa 1 și interferon-alfa 2b în tratamentul hepatitei B cronice anti-HBe pozitive în Turcia. Hepatogastroenterologie. (2002) 49:798–802. doi: 10.1016/S0016-5085(08)81888-4
50. Lim SG, Wai CT, Lee YM, Dan YY, Sutedja DS, Wee A, et al. Un studiu randomizat, controlat cu placebo de timozin-alfa1 și interferon limfoblastoid pentru hepatita B cronică HBeAg pozitivă. Antivir Ther. (2006) 11:245–53.
51. Saruc M, Ozden N, Turkel N, Ayhan S, Hock LM, Tuzcuoglu I, et al. Rezultatele pe termen lung ale terapiei combinate cu timozin-alfa 1 și interferon alfa-2b la pacienții cu antigenul hepatitic B e (HBeAg) negativ hepatită cronică B. J Pharm Sci. (2003) 92:1386–95. doi: 10.1002/jps.10401
52. Kim BH, Lee YJ, Kim W, Yoon JH, Jung EU, Park SJ și colab. Eficacitatea terapiei combinate cu timozin alfa-1 plus peginterferon alfa-2a în comparație cu monoterapia cu peginterferon alfa-2a în hepatita cronică B HBeAg pozitivă: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Scand J Gastroenterol. (2012) 47:1048–55. doi: 10.3109/00365521.2012.694902
54. Rezakovic I, Zavaglia C, Bottelli R, Ideo G. A pilot study of thymosin alpha 1 therapy in chronic active hepatitis C. Hepatology. (1993) 18:252A. doi: 10.1016/0270-9139(93)92530-D
55. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Buzzi A, Covarelli MG, Di Giammarino L, et al. Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, al timozinei alfa 1 pentru tratamentul hepatitei cronice C. Ficat. (1996) 16:207–10. doi: 10.1111/j.1600-0676.1996.tb00729.x
56. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL, Damiano MA, Freeman S, Lewey S, et al. Terapia combinată cu timozină alfa1 și interferon pentru tratamentul infecției cronice cu hepatită C: un studiu dublu-orb randomizat, controlat cu placebo. hepatologie. (1998) 27:1128–35. doi: 10.1002/hep.510270430
58. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C, Felline F, Loggi E, D’Errico A, et al. Thymosin-alfa 1 plus interferon-alfa pentru pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultatele unui studiu pilot controlat randomizat. J Hepat viral. (2004) 11:69–73. doi: 10.1046/j.1365-2893.2003.00470.x
59. Moshier JA, Mutchnick MG, Dosescu J, Holtz TK, Akkary S, Mahakala K, et al. Timozina-alfa 1, dar nu interferonul-alfa, inhibă în mod specific creșterea independentă de ancorare a celulelor HepG2 transfectate virale hepatitei B. J Hepatol. (1996) 25:814–20. doi: 10.1016/S0168-8278(96)80283-2
60. Yared G, Hussain KB, Nathani MG, Moshier JA, Dosescu J, Mutchnick MG, et al. Apoptoza mediată de citokine și inhibarea producției de virus și creșterea independentă de ancorare a celulelor hepatoblastom transfectate viral. Citokină. (1998) 10:586–95. doi: 10.1006/cyto.1998.0340
61. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Margotti M, Ferri E, Talarico S, et al. Efectul in vitro al timozin-alfa1 și interferon-alfa asupra sintezei citokinelor Th1 și Th2 la pacienții cu hepatită cronică C. J Viral Hepat . (2001) 8:194–201. doi: 10.1046/j.1365-2893.2001.00285.x
62. Lau GK, Nanji A, Hou J, Fong DY, Au WS, Yuen ST și colab. Terapia combinată cu Timozin-alfa1 și famciclovir activează răspunsul celulelor T la pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei B în faza de toleranță imună. J Hepat viral. (2002) 9:280–7. doi: 10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x
63. Zhang YY, Chen EQ, Yang J, Duan YR, Tang H. Tratament cu lamivudină versus lamivudină și timozină alfa-1 pentru pacienții cu hepatită cronică B cu antigen pozitiv: o meta-analiză. Virol J. (2009) 6:63. doi: 10.1186/1743-422X-6-63
64. Qu L, Tian Z, Bao X, Lyu Y, Lyu J. Terapia combinată de entecavir versus entecavir-timozină alfa-1 pentru hepatita cronică B: o meta-analiză. Mod J Integr Tradit Chin West Med. (2015) 9.
65. Wu X, Shi Y, Zhou J, Sun Y, Piao H, Jiang W și colab. Combinația de entecavir cu timozină alfa-1 în ciroza compensată legată de VHB: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):61–9. doi: 10.1080/14712598.2018.1451511
66. Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, Garcia-Samper X, Gongora J, Uribe M. Combinație triplă de timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină: Rezultatele intermediare de 24 de săptămâni ale unui studiu pilot. J Gastroenterol Hepatol. (2004) 19(Suppl. 6):S79–81. doi: 10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x
67. Baek YH, Lee SW, Yoo HS, Yoon HA, Kim JW, Kim YH și colab. Timozină alfa-1 în combinație cu interferon pegilat și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu au reușit să primească un tratament anterior cu interferon pegilat și ribavirină. Ficat intestinal. (2007) 1:87–9. doi: 10.5009/gnl.2007.1.1.87
68. Abbas Z, Hamid SS, Tabassum S, Jafri W. Thymosin alfa 1 în combinație cu interferon alfa și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu răspund sau recidivează la interferon alfa plus ribavirină. J Pak Med Conf. univ. (2004) 54:571–4.
70. Ciancio A, Andreone P, Kaiser S, Mangia A, Milella M, Sola R, et al. Timozină alfa-1 cu peginterferon alfa-2a/ribavirină pentru hepatita cronică C care nu răspunde la IFN/ribavirină: un rol adjuvant? J Hepatol viral. (2012) 19(Suppl. 1):52–9. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x
71. He C, Peng W, Li C, Wen TF. Thymalfasin, o terapie adjuvantă promițătoare în carcinomul hepatocelular mic după rezecția ficatului. Medicament. (2017) 96:e6606. doi: 10.1097/MD.0000000000006606
72. Liang YR, Guo Z, Jiang JH, Xiang BD, Li LQ. Terapia cu Timozin alfa1 după hepatectomie radicală la pacienții cu carcinom hepatocelular asociat cu virusul hepatitei B: un studiu retrospectiv controlat. Oncol Lett. (2016) 12:3513–8. doi: 10.3892/ol.2016.5121
73. Stefanini GF, Foschi FG, Castelli E, Marsigli L, Biselli M, Mucci F, et al. Alfa-1-timozină și chemoembolizare arterială transcateter la pacienții cu carcinom hepatocelular: o experiență preliminară. Hepatogastroenterologie. (1998) 45:209–15.
74. Gish RG, Gordon SC, Nelson D, Rustgi V, Rios I. Un studiu controlat randomizat de timalfasin plus chemoembolizare transarterială pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Hepatol Int. (2009) 3:480–9. doi: 10.1007/s12072-009-9132-3
76. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Terapie antivirală folosind lamivudină și timozină alfa1 pentru carcinomul hepatocelular care coexistă cu infecția cronică cu hepatita B. Hepatogastroenterologie. (2006) 53:249–52.
78. Schulof RS, Chorba TL, Cleary PA, Palaszynski SR, Alabaster O, Goldstein AL. Anomalii ale celulelor T după iradierea mediastinală pentru cancerul pulmonar. Influența in vitro a timozinei alfa-1 sintetice. Cancer. (1985) 55:974–83. doi: 10.1002/1097-0142(19850301)55:5<974::AID-CNCR2820550510>3.0.CO;2-I
79. Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW Jr, et al. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunoratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar. J Biol Response Mod. (1985) 4:147–58.
80. Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci. Cancer Immunol Immunother. (1990) 32:154–60. doi: 10.1007/BF01771450
81. Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Della Giulia M, D’Aprile M, Favalli C, et al. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate utilizând cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a. Eur J Cancer. (1995) 31A:2403–5. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7
82. Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial. Anticancer Res. (1996) 16:1001–4.
83. Jiang J, Wang X, Tian J, Li L, Lin Q. Timozină plus cisplatină cu vinorelbină sau gemcitabină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer toracic. (2011) 2:213–20. doi: 10.1111/j.1759-7714.2011.00057.x
84. Yuan C, Zheng Y, Zhang B, Shao L, Liu Y, Tian T și colab. Thymosin alpha1 promovează activarea celulelor supresoare derivate din mieloid într-un model de cancer pulmonar Lewis prin reglarea în creștere a Arginazei 1. Biochem Biophys Res Commun. (2015) 464:249–55. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.06.132
85. Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res. (1993) 53:5214–8.
87. Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040
88. Kharazmi-Khorassani J, Asoodeh A. Thymosin alfa-1; o peptidă naturală inhibă proliferarea celulară, migrarea celulară, nivelul speciilor reactive de oxigen și promovează activitatea enzimelor antioxidante în linia celulară de adenocarcinom epitelial pulmonar uman (A549). Environ Toxicol. (2019) 34:941–9. doi: 10.1002/tox.22765
90. Lao X, Liu M, Chen J, Zheng H. O modificare a peptidei care pătrunde tumora îmbunătățește activitatea antitumorală a timozinei alfa 1. PLoS ONE. (2013) 8:e72242. doi: 10.1371/journal.pone.0072242
95. Galon J, Bruni D. Abordări pentru a trata tumorile imune calde, alterate și reci cu imunoterapii combinate. Nat Rev Drug Discov. (2019) 18:197–218. doi: 10.1038/s41573-018-0007-y
96. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M și colab. Efecte adverse ale inhibitorilor punctului de control imun: epidemiologie, management și supraveghere. Nat Rev Clin Oncol. (2019) 16:563–80. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0
97. Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S, et al. Thymosin-alfa1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional. Eur J Immunol. (2000) 30:778–86.3.3. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::AID-IMMU778>3.3.CO;2-9
99. Samaan MA, Pavlidis P, Papa S, Powell N, Irving PM. Toxicitatea gastrointestinală a inhibitorilor punctelor de control imun: de la mecanisme la management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2018) 15:222–34. doi: 10.1038/nrgastro.2018.14
100. Romani L, Bistoni F, Perruccio K, Montagnoli C, Gaziano R, Bozza S, et al. Timozina alfa1 activează catabolismul triptofanului din celulele dendritice și stabilește un mediu de reglare pentru echilibrul inflamației și toleranței. Sânge. (2006) 108:2265–74. doi: 10.1182/blood-2006-02-004762
101. Romani L, Oikonomou V, Moretti S, Iannitti RG, D’Adamo MC, Villella VR, et al. Thymosin alpha1 reprezintă o terapie potențială puternică, bazată pe o singură moleculă, pentru fibroza chistică. Nat Med. (2017) 23:590–600. doi: 10.1038/nm.4305
102. Wang F, Yin Q, Chen L, Davis MM. Bifidobacterium poate atenua imunopatologia intestinală în contextul blocării CTLA-4. Proc Natl Acad Sci USA. (2018) 115:157–61. doi: 10.1073/pnas.1712901115
103. Perez-Ruiz E, Minute L, Otano I, Alvarez M, Ochoa MC, Belsue V, et al. Blocarea profilactică a TNF decuplează eficacitatea și toxicitatea în imunoterapia duală CTLA-4 și PD-1. Natură. (2019) 569:428–32. doi: 10.1038/s41586-019-1162-y
105. Del Prete A, Scutera S, Sozzani S, Musso T. Role of osteopontin in dendritic cell shaping of immune responses. Citokine Growth Factor Rev. (2019). doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.05.004. [Epub înainte de tipărire].
107. Fan X, He C, Jing W, Zhou X, Chen R, Cao L și colab. Osteopontina intracelulară inhibă semnalizarea receptorilor de tip toll-like și împiedică carcinogeneza hepatică. Cancer Res. (2015) 75:86–97. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0615
108. Kanayama M, Xu S, Danzaki K, Gibson JR, Inoue M, Gregory SG și colab. Deformarea echilibrului populației de celule limfoide și mieloide de către osteopontina secretată și intracelulară. Nat Immunol. (2017) 18:973–84. doi: 10.1038/ni.3791
Cuvinte cheie: timozină alfa1, inhibitori ai punctelor de control, imunoterapie, colită, celule dendritice
Referire: Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL, Garaci E și Romani L (2019) A Reappraisal of Thymosin Alpha1 in Cancer Therapy. Față. Oncol. 9:873. doi: 10.3389/fonc.2019.00873
Primit: 09 iulie 2019; Acceptat: 22 august 2019; Publicat: 06 septembrie 2019.
Editat de:Alexandr Bazhin , Spitalul Universității din München, Germania
Revizuite de:Fernando Aranda , Institutul de Cercetare Biomedicală August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Spania
Enzo Bonmassar , Consiliul Național de Cercetare Italian (CNR), Italia
Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.
Khan [1] a prezentat un raport de caz de tratament cu succes al carcinomului adenoid chistic al limbii cu LDN și vitamina D3. Rogosnitzky și colab. [14] Au prezentat două cazuri pediatrice de hepatoblastom tratate cu rezecție chirurgicală și LDN care demonstrează o modalitate sigură și terapeutică promițătoare. Primul caz are mai mult de zece ani de supraviețuire fără boală, iar al doilea caz mai mult de cinci ani de supraviețuire fără boală.
Un grup de medici naturisti din Arizona [15] a prezentat 3 cazuri de carcinoame pancreatice tratate cu acid alfa-lipoic (ALA) intravenos 300 până la 600 mg două zile pe săptămână și LDN 4,5 mg pe cale orală la culcare plus un regim triplu antioxidant de ALA oral. 600 mg pe zi, seleniu 200 mcg de două ori pe zi și silimarină 300 mg de patru ori pe zi. Prima pacientă s-a îmbunătățit serologic, fizic și simptomatic cu un PET negativ, markeri tumorali CEA normali și CA 19-9 și trăind 39 de luni după diagnostic. A doua pacientă s-a îmbunătățit și ea cu creșterea în greutate și studii imagistice și serologice negative la cinci luni de la vizita ei inițială, dar apoi și-a terminat tratamentul și a expirat la 14 luni după diagnosticul inițial. Al treilea caz a avut simptome mai bune și inclusiv analgezice fără durere și fără durere.
Un grup a raportat unsprezece cazuri din Franța [16] și toți pacienții nu au reușit chimioterapia standard și li s-au oferit doar îngrijiri paliative de către oncologii lor. Statutul lui Karnofsky era între 50 și 60 de ani, cu o speranță de viață între două și șase luni. Două au fost cancer pulmonar, doi de colon, unul ovarian, unul esofagian, unul sarcom uterin, unul la ficat, unul la parotidă, unul la prostată și altul un loc primar necunoscut. Aceștia au fost tratați cu o combinație de acid lipoic 600 mg IV, hidroxicitrat 500 oral de trei ori pe zi și LDN 5 mg oral la culcare. Regimul nu a avut toxicitate, iar bolile au fost fie stabile, fie foarte lent progresive, deși două dintre ele au expirat. Deci, studiul sugerează că țintirea metabolismului cancerului cu LDN și ALA poate fi o opțiune rezonabilă pentru pacienții cu boală avansată.
Un studiu cu 10 pacienți cu cancer renal metastatic [17], care au progresat cu un tratament imunoterapeutic anterior doar cu IL-2, au fost tratați cu aceleași doze de IL-2 (6 milioane lU/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână pentru 4 săptămâni) plus o administrare orală de NTX în doză de 100 mg la fiecare 2 zile. Răspunsul clinic a constat dintr-un răspuns parțial la 1 și o boală stabilă la 5 pacienți, în timp ce ceilalți 4 pacienți au progresat. Prin urmare, procentul de boală neprogresivă a fost de 6/10 (60%). Mai mult, creșterea medie a limfocitelor obținută în timpul IL-2 plus NTX a fost semnificativ mai mare (P<0,05) decât cea obținută în timpul tratamentului anterior cu IL-2 în monoterapie.
Literatura medicală a cazurilor de cancer tratate cu LDN și HDIVC
Am revizuit literatura medicală prin intermediul http://www.pubmed. com și un singur caz găsit cu HDIVC și LDN. Berkson și Calvo Riera[18] au descris o situație a unui pacient cu carcinom renal în stadiul IV tratat cu HDIVC 25 până la 50 g, în fiecare dimineață și IV ALA 300 până la 600 mg în fiecare după-amiază după o masă la clinică plus LDN 4,5 mg la culcare, protocol de terapie orală triplă antioxidantă din august 2010. După o săptămână de terapie, a început să se simtă mai bine decât mai târziu, dar până în ianuarie 2011, a îngrășat 8 kilograme, cu o imagine clinică mai bună și studii imagistice în serie (scanari PET/CT și CT). scan) în 2013, 2014, 2015 și 2017. El continuă în viață fără nicio dovadă de boală și în stare bună de sănătate pe protocolul său la momentul publicării.
Experiența noastră
Până acum avem 5 cazuri care utilizează LDN la pacienții cu cancer din 2015, dintre care 3 sunt femei și 2 sunt bărbați. Vârsta variază de la 48 la 85 de ani, cu o vârstă medie de 70, dar 67 pentru femei și 74 pentru bărbați. Un bărbat este din SUA și o femeie este din America de Sud, deși restul sunt din Puerto Rico. Cele trei femele au adenocarcinoame ductale infiltrante. Unul primește terapie hormonală neoadjuvantă cu Tamoxifen 20 mg oral pe zi plus HDVC 50 g pe săptămână, urmat apoi de 25 g lunar cu LDN 4,5 mg pe cale orală la culcare. În prezent, primește tratament cu răspuns excelent și regresie tumorală. Ea refuză să se opereze deoarece tumora ei aproape dispăruse. Celelalte, două cazuri au fost tratate intens înainte. Cel mai mic a primit regimul adjuvant TAC urmat de Tamoxifen, dar a avut o boală metastatică recurentă la oase și plămâni, m-a vizitat pentru o a doua opinie pentru Regimul Integrativ și a primit Gemcitabină IV plus Fulvestrant IM cu acid zoledronic IV împreună cu Regimul Integrativ de LDN 4,5 mg pe cale orală la culcare și HDIVC 25 gm IV săptămânal, apoi odată atinsă remisiunea clinică și radiologică după 6 luni de la diagnosticarea recidivei, a fost menținută pe LDN și HDIVC (25 gm IV lunar) care continuă. Cea mai în vârstă pacientă are boală canceroasa triplu negativă în stadiul IV și nu a reușit la taxani, antraciclină și carboplatin de către un alt oncolog. În prezent, ia Pembrolizumab, HDIVC 25 g la fiecare 2 săptămâni plus LDN 4,5 mg zilnic. Sue tolerează cu o toxicitate minimă și o stare de performanță excelentă. Un pacient de sex masculin are cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la ganglionii limfatici pelvini și retroperitoneali care nu au reușit la Abirateron și Prednison și este în prezent în regimul integrativ de LDN 4,5 mg pe zi plus vitamina C orală 4000 zilnic. Nu are dureri, se îngrașă, cu o stare de performanță excelentă. Al doilea pacient de sex masculin are carcinom cu celule scuamoase de sinus piriform (cancer de cap și gât) avansat local, care a primit inițial un regim de chimioradioterapie, dar un alt oncolog și nu l-a finalizat din cauza efecte secundare moderate până la severe. El refuză mai mult tratament ca precum și intervenția chirurgicală, dar a acceptat Regimul Integrativ al LDN și HDIVC. A luat LDN 4,5 mg pe zi plus vitamina C 50 g IV la fiecare 2 cu un răspuns clinic și radiologic excelent timp de 6 luni de la prima vizită la noi.
Concluzie
LDN și HDIVC sunt un regim integrativ promițător pentru pacienții cu cancer, așa cum este demonstrat de literatura medicală revizuită și de experiența noastră. Aceasta este a doua lucrare care a arătat eficacitatea combinației și ar trebui să fie utilizată mai frecvent în practicile noastre de Oncologie Integrativă nu nici în cazurile avansate ca terapie paliativă, ci și ca terapie neoadjuvantă. Combinația face celulele canceroase mai susceptibile la modalitățile anticancerigene și le aduce o calitate mai bună a vieții și o stare de performanță mai bună. Am încurajat medicii să vadă potențialul clinic terapeutic dezvăluit de echipa noastră și de alți cercetători.
Desmoizii, cunoscuți și sub denumirea de fibromatoze agresive, sunt tumori local invazive care sunt intermediare în comportamentul lor biologic, care se află între proliferările fibroase benigne și fibrosarcoamele de grad scăzut. În acest raport, prezentăm un caz al unei paciente tinere cu o masă tumorală uriașă localizată în regiunea umărului drept, care a recidivat după rezecția totală și a fost rezistentă la terapia radio-chimio-hormonală. În cele din urmă, ea a răspuns la tratamentul cu 1,25-(OH)(2)-vitamina D(3).
Fibromatoza agresivă este o proliferare exuberantă benignă a fibroblastelor într-o matrice de colagen care se infiltrează și distruge țesuturile locale. Chirurgia rămâne tratamentul de elecție, iar ratele de control local variază considerabil în funcție de statutul marginii. Rata generală de recurență numai cu intervenția chirurgicală este raportată a fi de aproximativ 40% ( 1 ). Rate mai mari de control local sunt obținute cu adăugarea de radioterapie postoperatorie și sunt raportate a fi în jur de 94% și 75% pentru marjele fără tumoră și, respectiv, pozitive pentru tumori ( 2 ).). Numai iradierea este de obicei indicată la pacienții la care tumora recurentă primară sau post-chirurgicală este rezecabilă cu prețul unui deficit cosmetic sau funcțional considerabil și la pacienții inoperabili medical. Ratele de control local numai cu radioterapie sunt raportate a fi în intervalul 70-80% ( 2 ).
Morbiditatea potențială de la intervenții chirurgicale și radioterapie și ratele mari de recidivă locală au determinat investigatorii să evalueze rolul tratamentului sistemic cu medicamente precum tamoxifen, toremifen sau antiinflamatoare nesteroidiene sau agenți biologici precum interferonul sau acidul retinoic ( 3 ). S -a demonstrat că 1,25-(OH) 2 -vitamina D3 inhibă proliferarea și crește expresia c-myc în fibroblaste ( 4 ) și induce apoptoza în mai multe linii celulare tumorale ( 5 – 9 ). Este utilizat în tulburările mieloproliferative cronice pe baza informațiilor că metaboliții activi ai vitaminei D 3inhibă depunerea de colagen atât prin reglarea în jos a sintezei, cât și prin creșterea degradării acestuia ( 10 ). Aici raportăm un caz al unei paciente tinere tratată cu 1,25-(OH) 2 -vitamina D 3 pentru recidiva locală și progresia fibromatozei agresive în regiunea umărului după intervenție chirurgicală și două cure de radioterapie, terapie hormonală și chimioterapie.
RAPORT DE CAZ
O pacientă în vârstă de 26 de ani a fost îndrumată la Departamentul de Radio-oncologie, Facultatea de Medicină a Universității Hacettepe, cu plângeri de durere severă și mobilitate redusă la umărul drept, în aprilie 1996. Avea antecedente de accident rutier cu fractură. a claviculei drepte cu 3 ani mai devreme. Ea a suferit o operație chirurgicală fixativă pentru fractură. În octombrie 1994, a trebuit să fie reoperată pentru o masă de 11 × 9 × 3 cm localizată pe clavicula dreaptă anterior fixată și a fost efectuată o excizie totală brută. Specimenul patologic a evidențiat material colagen dens intercalate cu celule fusiforme și fibroblaste tipice fără mitoză și a fost diagnosticat ca fibromatoză agresivă. A fost urmărită timp de 1 an fără nicio intervenție la sfârșitul căreia a dezvoltat o masă dureroasă de 3 × 6 × 8 cm localizată în mușchiul pectoral drept împreună cu o limfadenopatie axilară. Nu a mai fost planificată nicio intervenție chirurgicală, deoarece ar fi mutilată. Patul tumoral a fost iradiat, lăsând o marjă de siguranță de 3 cm utilizând fascicule de fotoni de 6-MV până la o doză totală de 60 Gy cu fracționare zilnică convențională. A fost prescrisă o doză concomitentă de 30 mg/zi de tamoxifen. După radioterapie, ea a continuat să primească aceeași doză de tamoxifen pentru încă 6 luni. O regresie minimă a fost înregistrată pe scanările RMN la 3 luni după iradiere. În iunie 1998, scanările RMN au evidențiat o masă imensă de 14 × 7,5 × 12 cm care se infiltrează în compartimentele musculare, extinzându-se până la orificiul toracic, obliterând foramenele intervertebrale ale coloanei vertebrale cervicale inferioare și toracice superioare și pătrunzând în canalul rahidian și circumscriind plexul brahial drept, artera carotidă internă și artera și venele subclaviei. Un curs de terapie cu toremifen de 120 mg/zi, un derivat de trifenilen, a fost administrat timp de 2 luni fără niciun răspuns. În perioada octombrie-decembrie 1998 a fost administrat un al doilea curs de radioterapie cu ecranarea portalurilor de tratament anterioare până la o doză totală de 60 Gy. Două cicluri de combinație VAC (vincristină, actinomicina D și ciclofosfamidă) au fost administrate concomitent cu radioterapie și un al treilea ciclu. in urma radioterapiei. Neuropatia periferică a împiedicat continuarea chimioterapiei după ianuarie 1999. În martie 1999,Fig. 1a și b ). Progresia a fost evidentă în special în partea distală a tumorii situată pe partea apicală a parenchimului pulmonar drept. Mai mult, la acest moment, tumora prezenta un model infiltrativ. Dimensiunile tumorii au fost calculate a fi 16 × 7,7 × 12 cm. Deoarece nu a fost obținut niciun răspuns cu aceste modalități de tratament, i s-au administrat 0,5 mcg/zi de calcitriol (1,25-(OH) 2 – vitamina D3 ), care a fost raportat a fi eficient în tratamentul tulburărilor mieloproliferative. În decembrie 1999, la aproape 8 luni după administrarea vitaminei D, scanările RMN au evidențiat o masă de 10 × 6,5 × 3 cm. În mai 2000, în timp ce ea încă primi tratament cu vitamina D 3 , a fost înregistrată o regresie suplimentară a tumorii. Dimensiunile tumorii au fost de 9 × 6,5 × 3 cm la scanările RMN (Fig. 2 ). Ușurarea simptomatică a fost, de asemenea, evidentă. În iunie 2001, ea a născut sănătos. Nu a existat niciun efect dăunător al sarcinii asupra rezultatului bolii. Deși a existat o scurtă întrerupere a terapiei cu vitamina D 3 timp de 3-4 luni după naștere, ea a continuat să primească medicamentul ulterior. Atât examenul fizic, cât și scanările RMN au arătat o regresie suplimentară în noiembrie 2002. Dimensiunile tumorii au fost calculate a fi 7 × 4,5 × 3 cm ( Fig. 3 ).
(a) Secțiuni RMN axiale și (b) coronale înainte de administrarea de calcitriol, care demonstrează o masă imensă infiltrand compartimentele musculare, extinzându-se până la intrarea toracală, obliterând foramenele intervertebrale ale coloanei vertebrale cervicale inferioare și toracice superioare și intră în canalul spinal și circumscriind plexul brahial drept, artera carotidă internă și artera și venele subclaviei.
Secțiune RMN axială, la 44 de luni după tratamentul cu calcitriol.
Concentrațiile de calciu seric au fost verificate în mod regulat în timpul tratamentului cu vitamina D 3 și nu a fost detectată nicio scădere a concentrațiilor serice din niciuna dintre aceste probe.
DISCUŢIE
Tratamentul fibromatozei agresive cuprinde de obicei o excizie locală largă cu sau fără radioterapie. Pacienții cu tumori recurente, nerezecabile mor adesea din cauza naturii agresive local a tumorii. Prin urmare, la acești pacienți sunt necesare urgent tratamente medicale eficiente. Rapoartele din literatură despre utilitatea chimioterapiei au fost anecdotice și limitate la serii mici. Într-una dintre cele mai mari serii, Azzarelli et al. au raportat o rată de răspuns obiectiv de 40% și o rată de supraviețuire fără progresie actuarială de 67% la 10 ani cu chimioterapie cu doză mică de metotrexat și vinblastină la 30 de pacienți cu tumori avansate inoperabile ( 11 ). Pe de altă parte, ratele de răspuns la schemele de chimioterapie pe bază de doxorubicină au fost raportate a fi în intervalul 40-67% ( 12 ,13 ). Cu toate acestea, toxicitatea, în principal toxicitatea hematologică, împiedică administrarea dozei optime și a ciclurilor de chimioterapie. Eforturile de a căuta tratamente eficiente, dar mai puțin toxice includ medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și tratamentele antiestrogenice. Receptorii de estrogen (RE) din tumorile desmoide au fost de mult demonstrati la pacientii cu polipoza adenomatoasa familiala; deși, nivelurile receptorilor au fost scăzute ( 14 , 15 ). Prezența situsurilor de legare a antiestrogenului distincte de ER este considerată responsabilă pentru răspunsul la tratamentul antiestrogen, în special la pacienții cu ER negativ. Tratamentele antiestrogenice precum tamoxifen, toremifen, raloxifen, progesteron, testolactonă și goserelin produc rate de răspuns obiectiv de 33-60% (16 – 19 ).
Utilizarea AINS în tratamentul tumorilor desmoide s-a bazat pe observarea surprinzătoare a regresiei totale a unei singure tumori desmoide recurente a sternului, la un pacient care ia indometacin pentru pericardita indusă de radiații ( 20 ). Există dovezi clare că sinteza prostaglandinelor endogene joacă un rol în creșterea neoplazice. AINS, cum ar fi sulindac sau indometacin, produc rate de răspuns obiectiv de 37-57%, fie ca răspunsuri parțiale, fie complete ( 19 , 21 , 22 ). Într-un raport al lui Hansman și colab., pacienții care primesc sulindac în combinație cu doze mari de tamoxifen prezintă rate de răspuns complet sau parțial de 69% ( 23 ).
În cazul de față, tratamentul cu antiestrogeni și trei cure de chimioterapie VAC nu au reușit să producă niciun răspuns obiectiv, iar pacientului i s-a prescris vitamina D. Pe lângă efectele binecunoscute asupra țesuturilor țintă clasice precum oase, rinichi, intestine și paratiroidă, are a fost demonstrat că vitamina D joacă un rol important în reglarea creșterii și diferențierii celulelor în alte celule decât țintele sale clasice. Acţiunea antiproliferativă a 1,25-(OH) 2 – vitamina D3 a fost demonstrată pentru prima dată în celulele de leucemie mieloidă de şoarece în 1981 ( 5 ). Ulterior, s-a demonstrat că inhibă creșterea osteosarcomului, carcinomului mamar, carcinomului colonic, carcinomului de prostată, hepatoblastomului și liniilor celulare de melanom malign ( 6 ,7 , 9 , 24 , 25 ). S-a raportat că efectele metaboliților activi ai vitaminei D asupra inducerii apoptozei sunt mediate fie de inducerea exprimării inhibitorilor de kinază ciclin-dependenți, cum ar fi p21 WAF/CIPI ( 8 ) și p27 KIPI ( 26 ) sau TGF-β1. ( 27 ). În plus, s-a demonstrat că proto-oncogenei c-myc este reglată în jos de vitamina D 3 în fibroblastele psoriazice ( 4 ). Rolul 1,25-(OH) 2 – vitamina D3în controlul depunerilor de colagen în măduva osoasă în tratamentul mielofibrozei a fost raportat de mai mulți autori ( 10 , 28 ). Se sugerează că 1,25-(OH) 2 -vitamina D 3 inhibă formarea colagenului I și III în măduva osoasă și crește degradarea acestora prin inhibarea proliferării megacariocitelor care promovează sinteza colagenului și creșterea numărului și activității monocitelor și macrofage care posedă activitate colagenază ( 29 ). Cazul de față a prezentat progresie tumorală după excizia chirurgicală totală și a fost rezistent la radioterapie, chimioterapie și terapie hormonală. Pe baza experienței anterioare cu 1,25-(OH) 2 -vitamina D 3în tulburările mieloproliferative cronice în urma celui de-al doilea curs de radioterapie s-a prescris 1,25-(OH) 2 -vitamina D 3 , iar o regresie graduală și continuă a fost detectată atât prin examenul fizic, cât și prin scanări RMN. Regresia tumorii poate fi atribuită celui de-al doilea curs de radioterapie, deoarece răspunsul la radioterapie poate fi întârziat cu până la 8-27 de luni ( 30 , 31 ). Cu toate acestea, în acest caz, o recidivă marginală și în afara câmpului a fost detectată la 4 luni după al doilea curs de radioterapie. Pe de altă parte, mai multe studii au demonstrat că vitamina D 3 și analogii săi activi pot fi combinate eficient cu medicamente chimioterapeutice precum adriamicina, precum și cu radiațiile ionizante (32 , 33 ). Interacțiunea este raportată a fi cel puțin aditivă ( 9 ). Pe baza constatărilor din cazul de față, efectul vitaminei D poate fi considerat a fi o acțiune independentă sau o acțiune aditivă după radioterapie.
În concluzie, deși este dificil să se ajungă la concluzii definitive cu privire la eficacitatea vitaminei D în fibromatoza agresivă pe baza constatărilor la un singur pacient, suntem de părere că ar merita să facem studii suplimentare pe acest aspect.
Nuyttens JJ, Rust FR, Thomas CR, Turrisi AT. Chirurgie versus radioterapie pentru pacienții cu fibromatoză agresivă sau tumori desmoide. O revizuire comparativă a 22 de articole.Cancer2000;88:1517–23.
3.
Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. Tratamentul farmacologic al fibromatozei agresive: o revizuire sistematică.Ann Oncol2003;14:181–90.
4.
Casado M, Martin M, Munoz A, Bernal J. Vitamina D3 inhibă proliferarea și crește expresia c-myc în fibroblastele de la pacienții cu psoriazis.J Endocrinol Invest1998;21:520–5.
5.
Abe E, Miyaura C, Sakagami H, et al. Diferențierea celulelor de leucemie mieloidă de șoarece induse de 1,25-dihidroxivitamina D3.Proc Natl Acad Sci USA1981;76:4990–4.
6.
Akther J, Lu I, Finlay M, et al. 1α,25-dihidroxi vitamina D3 și analogii săi, EB1089 și CB1093, inhibă profund proliferarea in vitro a liniei celulare de hepatoblastom uman HEPG2.Aust NZ J Surg2001;71:414–7.
7.
Akther J, Goerdel M, Morris DL. Un analog al vitaminei D3 (EB1089) inhibă proliferarea celulară in vitro a celulelor canceroase de colon umane.Br J Surg1996;83:229–30.
8.
James SY, Mackay AG, Colston KW. Efectele 1,25-dihidroxivitaminei D3 și ale analogilor săi asupra inducerii apoptozei în celulele cancerului de sân.Steroizi Biochem Mol Biol1996;58:395–401.
9.
Polar MK, Gennings C, Park M și colab. Efectul analogului de vitamina D3 ILX 23–7553 asupra apoptozei și sensibilității la radiațiile fracționate în celulele tumorale mamare și fibroblastele umane normale.Cancer Chemother Pharmacol2003;51:415–21.
10.
Hyodo H, Kimura A, Nakata Y și colab. 1-alfa-hidroxivitamina D3 în tratamentul mielofibrozei primare: efectul in vitro al metaboliților vitaminei D3 asupra fibroblastelor măduvei osoase.Int J Hematol1993;57:131–7.
11.
Azzarelli A, Gronchi A, Bertulli R, et al. Chimioterapia în doză mică cu metotrexat și vinblastină pentru pacienții cu fibromatoză agresivă avansată.Cancer2001;92:1259–64.
12.
Ocuno SH, Edmonson JH. Chimioterapia combinată pentru tumorile desmoide.Cancer2003;97:1134–5.
13.
Patel SR, Evans HL, Benjamin RS. Chimioterapia combinată în tumorile desmoide adulte.Cancer1993;72:3244–7.
14.
Jadrijevic D, Mardones E, Lipschutz A. Potența antifibromatogenă a derivaților 9-fluor ai progesteronului.Natură1956;178:139–47.
15.
Bruzzone S, Elqueta H, Lipschultz A. Oestrogen-induced fibroms of the thoracic serosa.Br J Cancer1948;2:268–74.
16.
Tonelli F, Ficari F, Valanzzano R, Brandi ML. Tratamentul desmoizilor și fibromatozei mezenterice în polipoza adenomatoză familială cu raloxifen.Tumori2003;89:391–6.
17.
Brooks MD, Ebbs SR, Colletta AA, et al. Tumori desmoide tratate cu trifenileni.Eur J Cancer1992;28A:1014–8.
18.
Lanari A. Efectul progesteronului asupra tumorilor desmoide (fibromatoza agresivă).N Engl J Med1983;309:1523–6.
19.
Waddell WR, Kirsch WM. Testolactonă, sulindac, warfarină și vitamina K1 pentru tumorile desmoide nerezecabile.Am J Surg1991;161:416–21.
Klein WA, Miller HH, Anderson M și colab. Utilizarea indometacinei, sulindacului și tamoxifenului pentru tratamentul tumorilor desmoide asociate cu polipoza familială.Cancer1987;60:2863–8.
22.
Tsukada K, Church JM, Jagelman DJ și colab. Terapie necitotoxică pentru tumora desmoidă intraabdominală la pacienții cu polipoză adenomatoză familială.Dis Colon Rectum1992;35:29–33.
23.
Hansmann A, Adolp C, Vogel T, et al. Doze mari de tamoxifen și sulindac ca tratament de primă linie pentru tumorile desmoide.Cancer2004;100:612–20.
24.
Swamy N, Persons KS, Chen TC, Ray R. 1alfa,25-Dihidroxivitamină D3-3beta-(2)-bromoacetat, un derivat de etichetare de afinitate al 1alfa,25-dihidroxivitaminei D3 prezintă un comportament antiproliferativ și citotoxic puternic în celulele cancerului de prostată.J Cell Biochim2003;89:909–16.
25.
Evans SR, Houghton AM, Schumaker L, et al. Receptorul de vitamina D și inhibarea creșterii de către 1,25-dihidroxivitamina D3 în liniile celulare de melanom malign uman.J Surg Res1996;15:61:127–33.
26.
Wu G, Fan RS, Li W, et al. Modularea controlului ciclului celular de către vitamina D3 și analogul său EB 1089 în liniile celulare de cancer de sân uman.Oncogene1997;15(13):1555–63.
27.
Koli K, Keski-Oja J. 1,25-dihidroxivitamina D3 îmbunătățește expresia factorului de creștere transformator β1 și a proteinei de legare a formei latente în celulele carcinomului mamar.Cancer Res1995;55:1540–6.
28.
Hiri HM, Gren RJ. Mielodisplazie și fibroza măduvei osoase tratate cu calcitriol și venesecție.Limfom leuc2002;43:1489–91.
29.
McCarthy DM, Hibbin JA, Goldman JM. Un rol al 1,25-dihidroxivitamina D3 în controlul depunerii de colagen în măduva osoasă.Lancet1984;1:78–80.
30.
McCollough WM, Parsons JT, van der Griend și colab. Radioterapia pentru fibromatoza agresivă: experiența de la Universitatea din Florida.J Chirurgie articulară osoasă1991;73:717–25.
Sundaram S, Chaudhry M, Reardon D și colab. EB 1089 îmbunătățește efectele antiproliferative și apoptotice ale adriamicinei în celulele tumorale de sân MCF-7.Tratament pentru cancerul de sân2000;63:1–10.
33.
Sundaram S, Sea A, Feldman S, et al. Combinația unui analog puternic al vitaminei D3, EB 1089, cu radiații ionizante reduce creșterea tumorii și induce apoptoza xenogrefelor de tumoră mamară MCF-7 la șoarecii nuzi.Clin Cancer Res2003;9:2350–6.
Context: Malnutriția este frecventă la copiii cu cancer și este asociată cu rezultate clinice adverse. Nevoia de îngrijire de susținere devine din ce în ce mai evidentă, iar rolul nutriției în oncologie nu este încă suficient de înțeles. În special, consecințele deficiențelor de macro și micronutrienți necesită cercetări suplimentare. Deoarece datele epidemiologice sugerează proprietăți antitumorale ale acizilor grași polinesaturați (PUFA) omega-3 (n-3), am analizat rolul nutriției și suplimentării cu n-3 în oncologia pediatrică. Metode: O căutare cuprinzătoare a literaturii a fost efectuată pe PubMed până la 5 februarie 2021 pentru a selecta meta-analize, recenzii sistematice, studii observaționale și studii individuale randomizate controlate (RCT) privind suplimentarea cu macro și micronutrienți în oncologia pediatrică. Strategia de căutare a inclus următoarele titluri de subiecte medicale (MeSH) și cuvinte cheie: „cancer infantil”, „oncologie pediatrică”, „stare nutrițională”, „malnutriție” și „acizi grași omega-3”. Listele de referințe ale tuturor articolelor relevante au fost verificate pentru a include studii potențial pertinente.
Rezultate: Rezumăm dovezile despre importanța nutriției adecvate în cancerul infantil și rolul n-3 PUFA și interpretăm critic concluziile. Sunt discutate posibilele efecte ale suplimentării asupra stării nutriționale și beneficiile în timpul chimioterapiei, precum și strategii de prevenire primară și secundară.
Concluzie: descriem aici beneficiile evidente ale suplimentării cu omega-3 în cancerul infantil. Sunt necesare studii clinice suplimentare la scară largă pentru a verifica potențialele efecte anticancer ale acizilor grași n-3.
Literatura epidemiologică sugerează un efect protector al acizilor grași polinesaturați (PUFA) omega-3 (n-3) împotriva cancerului [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ]. Acestea sunt atribuite a avea proprietăți antiinflamatorii semnificative și sunt raportate că inhibă direct carcinogeneza și expansiunea tumorii, reducând în același timp riscul de complicații secundare, reprezentând astfel o abordare promițătoare pentru tratamentul chimioterapic adjuvant [ 11 , 12 , 13 , 14 ].
În același timp, incidența malnutriției în rândul copiilor cu cancer este mare și atât subnutriția, cât și supranutriția sunt asociate cu consecințe dăunătoare, inclusiv riscuri crescute de morbiditate și mortalitate, rate precoce de recădere și o prevalență mai mare a complicațiilor secundare în timpul tratamentului [ 15 ]. , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ].
Luată împreună cu beneficiile suplimentării cu PUFA n-3, o îmbunătățire a stării nutriționale este un factor de prognostic potențial modificabil în oncologia pediatrică. Scopul acestei revizuiri este de a sublinia importanța nutriției și rolul PUFA n-3 ca suplimente benefice atât în prevenirea, cât și în tratamentul cancerului pediatric.
2. Definiția și prevalența malnutriției în cancerul infantil
Malnutriția este un termen nespecific folosit pentru a defini o stare nutrițională inadecvată caracterizată prin deficiențe, dezechilibre sau exces de energie și nutrienți; este dăunătoare condițiilor clinice și asociată cu o creștere și o dezvoltare slabă [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 23 , 24 , 25 , 26 ]. Se știe că alimentația adecvată este deosebit de importantă în copilăria timpurie și este o condiție prealabilă pentru funcționarea regulată a reacțiilor biochimice care susțin viața, o funcție imunitară eficientă și pentru bunăstarea generală a copilului [ 10 , 15 , 16 ,17 , 18 , 19 , 27 ]. În boala malignă, compoziția corporală și starea nutrițională sunt în plus importante, deoarece afectează răspunsul la tratament, rezultând astfel rezultate clinice diferite [ 16 , 17 , 18 , 23 , 28 ]. Copiii subnutriți sunt mai des atacați de complicații infecțioase severe; se raportează că au o calitate redusă a vieții și o dezvoltare neuronală și de creștere mai slabă [ 3 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 29 .]. La celălalt capăt al spectrului există, de asemenea, dovezi pentru un risc crescut de obezitate și supranutriție care îi face pe copii mai vulnerabili la consecințe pe termen lung (de exemplu, boli cardiovasculare sau sindrom metabolic). Pacienții supraponderali sunt cel mai frecvent raportați printre supraviețuitorii leucemiei infantile și pacienții tratați cu corticosteroizi sau cei diagnosticați cu craniofaringeom [ 21 , 28 , 30 , 31 , 32 ].
În ciuda creșterii gradului de conștientizare cu privire la importanța stării nutriționale în îngrijirea copiilor cu cancer, literatura despre managementul nutrițional la pacienții cu afecțiuni maligne este puțină și nu există linii directoare de rutină pentru a identifica copiii cu risc.
Incidența subnutriției la copiii și adolescenții cu cancer variază considerabil în cadrul diferitelor studii. La diagnostic, se estimează că subnutriția variază între 5% și 10% la copiii cu leucemie limfoblastică acută până la 50% la cei cu tumori solide, inclusiv neuroblastoame și sarcoame. Copiii cu boală metastatică sunt raportați a fi diagnosticați ca subnutriți și mai frecvent [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deteriorarea semnificativă a stării nutriționale poate apărea și în timpul și după tratament [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 25 ], 26 , 28 , 33 ]. În prezent, majoritatea studiilor sunt retrospective, iar datele longitudinale care urmăresc compoziția corporală a pacienților în diferitele etape ale tratamentului sunt rare. Cu toate acestea, pare evident că copiii cu tumori solide au mai multe șanse de a fi subnutriți la momentul diagnosticului, în timp ce pacienții cu afecțiuni maligne hematologice sunt raportați că dezvoltă dezechilibre nutriționale în timpul și la sfârșitul tratamentului. Modificări ale compoziției corporale, inclusiv pierderea masei musculare (sarcopenie), au fost raportate în special la copiii cu leucemie limfoblastică acută (ALL) [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 31 ,32 ].
Motivele acestor date neconcludente cu privire la prevalența malnutriției în cancerul infantil includ faptul că există diferite tehnici de diagnostic pentru evaluarea stării nutriționale, aplicate pentru diferite tipuri și în diferite stadii de malignitate, dar mai ales motivul principal este mai degrabă definiție vagă a malnutriției [ 15 , 18 , 19]. Trebuie remarcat faptul că greutatea corporală este un factor de distorsionare, întrucât nu este un indicator suficient de sensibil al tulburărilor de nutriție la copiii cu cancer. Nivelurile de hidratare în timpul chimioterapiei și masa tumorală (de exemplu, neoplasme embrionare, cum ar fi neuroblastomul, hepatoblastomul sau tumora Wilms) pot afecta compoziția corpului. Astfel, copiii se pot prezenta cu greutate normală și nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru subnutriție în ciuda deficitelor severe. Datorită consumului scăzut de alimente, pierderilor enterale excesive sau a cerințelor sporite, la copiii cu greutate corporală normală poate apărea o epuizare nutrițională nedetectabilă a macro și micronutrienților.
Lipsa cercetărilor în acest domeniu s-ar putea datora faptului că tratarea tumorii în sine și problemele medicale care apar în acest sens sunt în centrul atenției multor clinicieni. Este necesară o abordare mai cuprinzătoare și holistică pentru a acoperi nevoile individuale și a gestiona cerințele nutriționale distincte.
3. Etiologie, fiziopatologie și aspecte considerabile ale nutriției la copiii cu cancer
Etiologia și fiziopatologia malnutriției la pacienții pediatrici cu cancer sunt multifactoriale și dinamice, incluzând efecte iatrogenice datorate tratamentului, tulburări metabolice complexe și modificări ale sistemului inflamator și hormonal [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 34 , 35 , 36. ]. În timp ce la unii pacienți subnutriția este concomitentă cu diagnosticul, o deteriorare progresivă a stării nutriționale este frecvent raportată în timpul tratamentului [ 16 , 17 , 18 , 19 , 28 , 36 ].
Este evident că afecțiunile maligne modifică funcția sistemelor metabolice și endocrine la pacienții adulți și copii [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 33 ]. Potrivit lui Selwood și colab., subnutriția legată de cancer este „multifactorială… și se dezvoltă în timpul creșterii tumorii maligne, marcată de modificări ale mai multor factori hormonali și inflamatori care cedează într-o stare catabolică intensă” [ 20 ].]. În timpul înfometării simple, metabolismul se adaptează la un aport mai scăzut de energie și la pierderea treptată în greutate, urmărind păstrarea masei corporale slabe în detrimentul grăsimii corporale. În schimb, în subnutriția legată de cancer, pierderea implică atât țesutul muscular, cât și țesutul adipos. Multe studii descriu, de asemenea, cerințe crescute de energie la pacienții cu cancer, în principal datorită eliberării de citokine induse de tumori, proteolizei, gluconeogenezei și pierderii musculare asociate tumorii [ 33 , 34 , 37 , 38 ]]. Cu toate acestea, conform literaturii de specialitate, doar copiii diagnosticați cu tumori solide au crescut ratele consumului de energie de repaus (REE). REE a fost constant normal la copiii cu leucemie și, ca răspuns la tratament, metabolismul energetic sa normalizat și la copiii cu tumori solide [ 33 ].
În mușchii scheletici și țesuturile adipoase, citokine și alți factori umorali (de exemplu, factor de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukină-6 (IL-6), interleukina-1-β (IL-1β) și interferon -γ (IFN-γ)) derivat de tumoră, de sistemul imunitar al gazdei sau de țesuturile mezenchimale, declanșează o cascadă de semnalizare intracelulară, care se traduce prin modificări transcripționale în programele de expresie a genelor, provocând răspunsuri catabolice [ 16 , 33 , 35 , 37 , 39 , 40 , 41]. Impactul lor include activarea factorului nuclear-kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-κB), protein-kinazei activate cu AMP (AMPK) și transductorului de semnal și activator al transcripției. -3 (STAT3), promovând astfel transcripția mediatorului inflamator și agravând procesele anabolice [ 34 , 41 ]. S-a demonstrat că expunerea cronică la IL-6 în mușchii scheletici induce căi de degradare a proteazomului și a proteinelor autofagie care conduc din nou la risipire [ 34 , 35 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 ] (figura 1).
Patogenitatea multifactorială a tulburărilor nutriționale în cancer: Există tulburări metabolice complexe cu inflamație sistemică, energie negativă și echilibru proteic și o pierdere neintenționată a masei corporale slabe. Citokinele, care duc la neuro-inflamație și la niveluri crescute de stres oxidativ, sunt capabile să traverseze bariera hemato-encefalică, promovând astfel consecințe comportamentale și fluctuații ale apetitului.
Mai multe studii anterioare au investigat, de asemenea, reacțiile creierului care agravează tulburările nutriționale ca răspuns la citokinele proinflamatorii [ 44 ]. Citokinele pot traversa bariera hemato-encefalică și astfel pot declanșa secreția de hormoni care afectează apetitul [ 27 , 36 , 45 ]. Acțiunea n-3 PUFA asupra acelor căi nervoase centrale ar putea reprezenta o abordare terapeutică promițătoare pentru a trata sau inhiba pierderea în greutate legată de cancer [ 10 , 46 ].
Pe lângă acele efecte catabolice induse de tumori, există, de asemenea, o legătură clară între chimioterapie, efectele adverse și complicațiile sale și malnutriție. Cu alte cuvinte, cu cât masa tumorală este mai mare la diagnosticare, cu atât terapia este mai intensă și riscul de probleme nutriționale este mai mare [ 18 , 28 ]. Malnutriția, incluzând atât supranutriția cât și subnutriția, este un predictor al toleranței mai scăzute la tratament și al unor probleme secundare mai mari, dintre care majoritatea afectează din nou starea nutrițională [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 32 , 37 , 47 , 48 ].
Complicațiile gastrointestinale, cum ar fi mucozita, greața și vărsăturile sunt printre principalii factori care duc la pierderea în greutate [ 16 , 17 , 18 , 19 , 49 ]. În plus, durerile abdominale, absorbția redusă de nutrienți și constipația, în special în regimurile de tratament, inclusiv vincristina, sunt diagnosticate frecvent în rândul pacienților pediatrici cu cancer [ 26 , 27 ].
Copiii care primesc corticosteroizi ca parte a tratamentului lor pot suferi de tulburări endocrine și pot experimenta fluctuații enorme ale apetitului și efecte secundare psihologice. Reglarea afectată a apetitului declanșează pofta de mâncare bogată în grăsimi și sodiu, stimulând efectele catabolice ale glucocorticoizilor și construind țesut adipos în timp ce deteriorează masa corporală slabă [ 15 ]. În ciuda studiilor anterioare care au arătat că suplimentarea cu n-3 poate modifica atrofia musculară asociată cancerului prin reducerea activității componentelor autofagice/lizozomale și ale sistemului Ubiquitin-proteazom (UPS) și modularea căii NF-kB [ 39 , 40 , 42 , 43 ]], un studiu recent pe animale a indicat o posibilă agravare a simptomelor de pierdere atunci când s-a administrat o combinație de n-3 (100 mg/kg/zi) și dexametazonă (DEXA) [ 39 ]. Deoarece câțiva pacienți copii și adolescenți cu cancer sunt supuși unui tratament cu glucocorticoizi, aceste efecte trebuie studiate în continuare.
Problemele legate de alimentație și hrănire sunt deosebit de răspândite în rândul copiilor mai mici. Alți factori agravanți sunt obiceiurile alimentare slabe înainte de îmbolnăvire și un stil de hrănire autorizat [ 27 , 49 ]. Efectele secundare psihologice, inclusiv scăderea apetitului, anorexia, modificări ale gustului și mirosului și factorii de stres, cum ar fi greața și vărsăturile anticipative, sunt frecvente [ 17 , 27 , 49 ]. Factorii mentali pot interfera din nou cu aportul alimentar. Îngrijitorii raportează că devin mai puțin restrictivi după un diagnostic de cancer în detrimentul calității dietei. Povara diagnosticului și tratamentului cancerului poate modifica din nou în mod semnificativ tiparele alimentare ale copiilor și familiilor acestora [ 28 , 49 ].
Malnutriția nu numai că debilitează organismul, dar influențează și metabolismul medicamentelor [ 11 , 20 , 23 , 24 , 25 , 33 ]. Modificările minore ale concentrației substanței pot avea un impact profund asupra eficacității tratamentului, deoarece medicamentele chimioterapeutice au indici terapeutici îngusti. Prin urmare, atât supranutriția, cât și subnutriția pot duce la aberații farmacocinetice severe. Subnutriția subminează eliminarea medicamentelor și este un factor determinant al toxicității crescute în urma tratamentului, așa cum se raportează frecvent în protocoalele care includ Metotrexat (MTX) [ 11 , 47 ].]. Prin contrast, un indice de masă corporală (IMC) ridicat este, de asemenea, asociat cu efecte adverse intensificate legate de tratament. În special la copiii supraponderali cu LLA, dovezile arată un risc mai mare de hepatotoxicitate, pancreatită și complicații secundare în timpul chimioterapiei de preîntreținere [ 30 , 31 , 32 ]. La pacienții cu cancer obezi, modificările clearance-ului medicamentului, timpului de înjumătățire și metabolizarea agenților chimioterapeutici cum ar fi ciclofosfamida, ifosfamida și doxorubicina sunt de asemenea bine cunoscute [ 30 , 36 ].
4. Caracteristici structurale generale și avantaje pentru sănătate ale PUFA n-3
Acizii grași polinesaturați pot fi împărțiți în PUFA omega-3 (n-3) și omega-6 (n-6). Ambele tipuri trebuie adăugate prin tubul digestiv, deoarece organismul uman nu le poate sintetiza de novo. Alimentele care conțin în mod natural PUFA n-3 sunt peștii marin (heringi, halibuts, macrou, somon) sau uleiurile și semințele vegetale, în principal inul, canola și soia [ 1 , 6 , 7 , 13 , 21 .]. PUFA N-3 cuprind acid α-linolenic (ALA), acid stearidonic (SDA), acid eicosapentaenoic (EPA), acid docosapentaenoic (DPA) și acid docosahexaenoic (DHA). Deoarece PUFA sunt o parte integrantă a fosfolipidelor membranei celulare, ele sunt decisive pentru structura membranei și joacă roluri cheie în procesele importante de semnalizare și interacțiunile celulă la celulă [ 1 , 5 , 8 , 9 , 14 ].
Mai presus de toate PUFA sunt cunoscuți pentru impactul lor asupra biosintezei și funcției eicosanoidului. Eicosanoidele sunt lipide biologic active care afectează creșterea și diferențierea celulelor, imunitatea, inflamația, agregarea trombocitelor și angiogeneza [ 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 34 , 37 .]. PUFA dietetice n-3 și n-6 sunt importanți pentru metabolismul prostaglandinelor (PG), tromboxanilor (TX), leucotrienelor (LT) și acizilor hidroxieicosatetraenoici (HETE) de către enzime precum ciclooxigenazele (COX) și lipoxigenazele (LOX). Ambele tipuri de PUFA sunt surse pentru producerea de molecule de semnalizare; ele modulează semnalizarea receptorilor și expresia genelor. Cu toate acestea, au mecanisme opuse, deoarece PUFA n-3 sunt antiinflamatorii și PUFA n-6 sunt proinflamatorii [ 37 , 50 ].]. De exemplu, PUFA n-3 reduc producția de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1β, TNF-α și IL-6, în timp ce exercită simultan efecte antiinflamatorii indirecte prin inhibarea biosintezei eicosanoidelor din seria n-6. Având în vedere aceste acțiuni reciproce, rapoarte mai mari de n-6 la n-3 PUFA au ca rezultat un risc crescut de carcinogeneză [ 20 , 48 ]. Deoarece chimioterapia poate exacerba și mai mult inflamația, o îmbunătățire a profilurilor inflamatorii prin suplimentarea cu n-3 PUFA ar putea crește tolerabilitatea [ 1 , 8 , 10 , 12 , 27 ].
Alte afecțiuni antagoniste cunoscute ale PUFA n-3 și n-6 sunt descrise pentru multe căi de semnalizare. În timp ce n-3 PUFA reglează în jos producția de molecule de adeziune și factori de creștere, n-6 PUFA și derivații lor stimulează mediatorii de semnalizare celulară, inclusiv protein kinaza C, ERK 1/2, Ras și NF-kB, afectând astfel mitoza și apoptoza. Prin scăderea producției de factor de creștere a fibroblastelor de bază (bFGF) și a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) prin suprimarea ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a altor eicosanoizi pro-angiogeni, s-a raportat că acizii grași n-3 inhibă creșterea tumorii. 2 , 48 ].
Activitatea lor anticancerigenă a fost inițial presupusă în diferite studii epidemiologice care au arătat că dietele occidentale, care prezintă în mod obișnuit raporturi mai slabe de PUFA n-3 la n-6, au fost asociate cu rate mai mari de afecțiuni maligne în comparație cu dietele tradiționale asiatice sau mediteraneene [ 1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 37 , 48 , 51 , 52 ]. Atât testele de laborator, cât și studiile pe animale au demonstrat că ratele mai mari de PUFA n-3 pot fi legate de ratele de transcripție diminuate ale oncogenelor specifice, cum ar fi Ras și AP-1 menționate mai sus [ 1 , 31 , 37 , 48 ,51 , 52 , 53 ]. În plus, s-au identificat diferențe în metilarea ADN-ului între persoanele cu aporturi mari și scăzute de n-3 PUFA, iar suplimentarea cu n-3 PUFA s-a dovedit că induce modificări epigenetice [ 52 , 53 ]. Datorită acestor acțiuni și efecte diverse asupra reglării genelor, PUFA n-3 au un impact profund atât în dezvoltarea, cât și în progresia cancerului [ 5 ] (Figura 2).
Aici vom discuta dovezi din literatură, concentrându-ne în principal pe datele existente din oncologia pediatrică, dar incluzând și date din unele studii pe cohorte de adulți.
Este evident că PUFA n-3 își exercită efectele antitumorale influențând mai multe ținte implicate în diferite stadii de dezvoltare a cancerului, inclusiv mitoza, supraviețuirea celulelor, angiogeneza, inflamația și modificările epigenetice. Cele mai importante beneficii sunt atribuite în principal efectelor lor antiinflamatorii, care sunt obținute prin inhibarea NF-κB și prin producerea de mediatori supresori, cum ar fi rezolutinele, protetinele și maresinele [ 1 , 3 , 10 , 13 , 14 ].]. Recent, doi receptori cuplați cu proteina G, Receptorul 1 pentru acizi grași liberi (FFA1) și Receptorul 4 pentru acizi grași liberi (FFA4), care au un impact asupra diferitelor căi metabolice și neurologice, au fost identificați ca ținte moleculare ale PUFA n-3. Sunt descrise efecte care includ îmbunătățirea sensibilității la insulină, ameliorarea căilor nervoase centrale care afectează apetitul și, astfel, reglarea homeostaziei energetice [ 1 , 10 , 46 , 54 ]. Potrivit unor studii recente, activarea receptorului FFA1 poate stimula eliberarea de β-endorfine, noradrenalina și serotonina, provocând efecte analgezice și antidepresive. În plus, acest receptor ar putea atenua unele sindroame paraneoplazice, cum ar fi neuropatia, oboseala și pierderea musculară [ 10 ]., 54 ]. În ceea ce privește posibilele beneficii asupra malnutriției cauzate de cancer, Raquel și colab. au raportat că un consum mai mare de EPA a mers mână în mână cu o pierdere mai mică în greutate în timpul chimioterapiei și că o concentrație mai mare de DHA în sânge a fost asociată cu percentile mai mari ale IMC [ 10 ]. Rogers BC și colab. a descris o stabilizare a REE după suplimentarea cu EPA, cu o calitate a vieții crescută semnificativ și o îmbunătățire a apetitului [ 2 ]. În ceea ce privește pacienții pediatrici, un supliment nutrițional care conține omega 3 EPA, care este bogat în proteine și energie, ar putea prezenta în mod semnificativ efecte anti-casectice la pacienții cu cancer în timpul chimioterapiei intensive [ 55 ].
N-3 PUFA au fost utilizați pentru a preveni carcinogeneza și a inhiba creșterea celulelor maligne in vitro și in vivo [ 2 , 17 , 18 , 19 , 21 ]. Deoarece DHA este cel mai frecvent FA în celulele neuronale, este încorporat în fosfolipidele membranelor celulare, afectând astfel fluiditatea membranei și semnalizarea receptorilor [ 1 , 12 ]. Deficiențele de DHA sunt legate de o dezvoltare neuronală mai slabă. În plus, în special celulele neuroblastom, gliom și meningiom au fost raportate a fi profund deficitare în DHA, în timp ce nivelurile de n-6 FA sunt crescute [ 9 ].
Prin urmare, Gleissman et al. a examinat potențialul suplimentării cu n-3 PUFA în tratamentul neuroblastomului [ 9 , 56 ]. S-a sugerat că mecanismele prin care n-3 PUFA inhibă progresia creșterii tumorii sunt mediate de inducerea apoptozei, prin deteriorarea mitocondrială crescută prin acumularea intracelulară de specii reactive de oxigen (ROS) și efecte anti-angiogenice [ 57 ]. Studiile sugerează, de asemenea, că DHA poate fi eficient în tratarea bolii reziduale minime [ 9]. Mai mult, Yang și colab. au raportat că celulele tumorale la pacienții cu neuroblastom nu au produs la fel de mulți mediatori lipidici antiinflamatori și de protecție ca celulele neuronale normale. Astfel, citotoxicitatea agenților chimioterapeutici împotriva celulelor tumorale ar putea fi îmbunătățită atunci când sunt utilizate în combinație cu DHA, în timp ce celulele neuronale normale ar putea fi protejate printr-o reducere a stresului oxidativ [ 9 , 12 , 56 ].
În legătură cu SNC (sistemul nervos central), suplimentarea cu n-3 PUFA este asociată cu efecte neuroprotectoare remarcabile prin reducerea activării microgliale și a impactului acestora asupra căii Toll-like-receptor 4 (TLR4)/NFκB [ 9 ] Scăderea proceselor neuro-inflamatorii ar putea avea, în plus, un impact asupra sechelelor psihologice ale bolilor maligne. Dovezile din studiile pe pacienți adulți sugerează că suplimentarea cu n-3 PUFA, posibil prin activarea FFA-4 sau a căilor antiinflamatorii, poate îmbunătăți gestionarea depresiei la pacienții cu cancer. Deoarece citokinele, cum ar fi IL-1β, TNF-α, IFN-γ pot induce simptome asemănătoare depresiei prin atingerea hipotalamusului, reglarea în jos a acestor mediatori prin rapoarte mai mari de PUFA n-3 ar putea reprezenta o strategie promițătoare pentru îngrijirea sechelelor psihologice. la copii și adolescenți [ 44 , 58 , 59 , 60 ].
În ultimii ani, au fost investigate și potențialele beneficii ale PUFA n-3 pentru terapia împotriva tumorilor solide și hematologice, cu perspective semnificative în tratamentul tumorilor vasculare benigne ale sugarului. Se recunoaște că hemangioamele apar secundar angiogenezei locale necontrolate și sunt cunoscute pentru expansiunea lor rapidă. Prin reglarea în jos a căilor bFGF și VEGF și a eicosanoidelor pro-angiogenice, cum ar fi COX-2, suplimentarea cu PUFA n-3 ar putea reprezenta o opțiune terapeutică benefică pentru copiii cu tumori vasculare [ 2 ].
Studiile epidemiologice și preclinice au arătat că proprietățile anticancer ale n-3 PUFA sunt atinse nu numai prin impactul lor asupra reglării genelor, ci și prin modularea căilor care contribuie la dezvoltarea complicațiilor secundare [ 1 , 3 , 4 , 5 , 14 , 46 , 52 ]. Dovezile preclinice și studiile clinice la pacienții adulți cu cancer au arătat că PUFA n-3 ar putea ameliora răspunsul inflamator, îmbunătăți starea nutrițională și, în consecință, calitatea vieții pacienților cu cancer. Cu toate acestea, există puține date despre n-3 PUFA la pacienții pediatrici cu cancer [ 8 , 12 , 21 , 25, 46 , 48 , 52 , 53 , 54 , 61 ].
Dovezile din diferite studii clinice la pacienți adulți demonstrează că suplimentarea cu n-3 PUFA în timpul tratamentului ameliorează tolerabilitatea chimioterapiei, indiferent de tipul de medicament citostatic utilizat [ 4 , 10 , 12 , 37 , 50 , 55 , 60 , 62 , 63 , 64 ] ]. PUFA N-3, în special EPA și DHA, au fost administrați ca supliment la chimioterapie la pacienții care suferă de diferite tipuri de cancer și s-a raportat că îmbunătățesc răspunsul tumorii la tratament, protejează de toxicitate și abordează complicațiile secundare [ 37 ]. [46]. Mai multe studii atribuie atenuarea simptomelor cum ar fi oboseala, pierderea poftei de mâncare, greața, vărsăturile și îmbunătățirea stării nutriționale suplimentelor cu PUFA n-3 [ 4 , 5 , 12 , 37 , 39 ]. În cele din urmă, acțiunea inhibitorie a resolvinelor din seria D (RvD) asupra canalelor receptorilor tranzitori (TRP) ar putea fi benefică pentru durerea asociată cancerului [ 62 ].
După cum s-a explicat mai sus, n-3 PUFA modulează durata și intensitatea proceselor inflamatorii, iar creșterea lor alimentară ar putea reduce citokinele de promovare cum ar fi IL-1β, TNF-α și IL-6. Deoarece terapia citostatică poate exacerba inflamația și se știe că un profil pro-inflamator este cancerigen, se presupune că suplimentarea cu n-3 PUFA promovează tolerabilitatea chimioterapiei [ 10 , 37 , 63 ]. Mai multe studii retrospective descriu o reducere a nivelurilor de proteină C-reactivă (CRP) după suplimentarea cu EPA, totuși dovezile la pacienții cu cancer sunt ambigue, deoarece markerii inflamatori crescuți ar putea fi cauzați și de deteriorarea crescută a celulelor [ 37 , 50 ].]. Cu toate acestea, ar putea fi documentată o stabilizare a raporturilor neutrofile/limfocite și a raporturilor trombocite/limfocite, precum și menținerea numărului și funcției neutrofilelor [ 3 , 14 ]. Subsumarea activării celulelor imune atât din calea înnăscută, cât și din calea adaptivă sunt inhibate de ALA, DHA și EPA, reducând astfel riscul de infecții la pacienții cu cancer [ 17 , 65 , 66 ].
Un alt beneficiu posibil al n-3 PUFA în timpul chimioterapiei este natura lor antioxidantă. Deoarece stresul oxidativ este o componentă cheie în carcinogeneză, iar unii agenți anticancerigen, cum ar fi agenții de alchilare și medicamentele pe bază de platină, exercită citotoxicitate prin generarea de radicali liberi, suplimentarea cu n-3 PUFA reprezintă o abordare plină de speranță ca terapie adjuvantă [ 12 , 44 , 66 ] . Studiile au demonstrat deja că n-3 FA a ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX [ 11 ]. Suprimarea generării de ROS și inactivarea acestora cu antioxidanți precum n-3 PUFA ar putea fi eficiente în tratarea toxicităților induse de medicamente și pentru a îmbunătăți ratele de supraviețuire și calitatea vieții copiilor cu cancer [ 60 , 63 ,66 ].
PUFA N-3 sunt esențiale în menținerea sănătății intestinale și în modificarea microbiomului intestinal, reducând efectele secundare gastrointestinale și îmbunătățind starea nutrițională a pacientului. PUFA n-3 dietetice sunt componente importante ale membranelor celulare enterocitelor și modifică ulterior funcția barierei mucoasei intestinale. Dovezile tot mai mari sugerează că microbiomul la pacienții cu cancer este alterat, afectând astfel răspunsurile inflamatorii, absorbția nutrienților și metabolismul medicamentelor. Deoarece microbii intestinali ajută la echilibrarea sistemului imunitar, suplimentarea cu n-3 PUFA a fost din nou asociată cu efecte antiinflamatorii și antioxidante relevante [ 48 , 64 ].]. Deoarece disbioza microbiană intestinală este o problemă observată în special la pacienții care primesc chimioterapie sau radioterapie, efectele secundare gastrointestinale ar putea fi diminuate.
Îmbunătățirea tulburărilor metabolice este un alt efect pozitiv al suplimentării cu n-3 PUFA, contribuind astfel și la prevenirea secundară, deoarece modificările lipemice, în special hipertrigliceridemia, sunt un efect secundar comun al unor terapii citoreductoare. Agenții precum L-asparaginaza și corticosteroizii sunt utilizați frecvent în protocoalele LAL pediatrice și sunt strâns corelați cu aberațiile metabolice [ 67 ]. Deși majoritatea pacienților cu hipertrigliceridemie nu prezintă niciun simptom, unii experimentează reacții adverse severe, de exemplu, tromboza venoasă centrală din cauza vâscozității crescute a sângelui [ 67 ].]. Recent, am putut arăta efectele pozitive ale unei terapii combinate cu n-3 PUFA și acipimox la pacienții pediatrici cu LAL pentru a normaliza eficient și permanent nivelul lipidelor în câteva zile, fără efecte secundare [ 67 ].
După cum s-a menționat mai sus, DHA este o componentă majoră a fosfolipidelor neuronale. Împreună cu efectele neuroprotectoare recunoscute ale rezolvinelor derivate din PUFA n-3, administrarea de DHA poate reduce toxicitățile legate de chimioterapie și poate promova regenerarea neuronală [ 9 , 60 , 68 ].
Datorită naturii lor lipofile și integrării în membranele celulare, PUFA ar putea fi, de asemenea, un agent promițător pentru modelele de administrare a medicamentelor care vizează tumori, îmbunătățind eficacitatea terapeutică a chimioterapiei. Prin urmare, PUFA ar putea fi utilizați ca purtător pentru a crește eficacitatea terapeutică a medicamentelor anticanceroase, în special împotriva cancerelor care sunt rezistente la tratament [ 12 , 13 , 29 , 60 ].
Deoarece prevenirea primară a tumorilor maligne pediatrice este dificil de realizat, cercetările pe acest subiect sunt încă relativ rare. Cu toate acestea, începând în timpul sarcinii, cantitatea și calitatea alimentelor și aportul suplimentar de macro și micronutrienți pot afecta geneza tumorii și pot reduce riscul de comorbidități [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 27 , 33 , 52 , 53 , 55 , 56]. Cu implicarea lor în diferite mecanisme, cum ar fi diviziunea celulară și apoptoza și acțiunile lor de reglare asupra sistemului imunitar, există legături clare care sugerează că PUFA n-3 ar putea compensa sau accentua efectele predispoziției tumorale [ 16 , 51 ]. Suplimentarea acestuia din urmă ar putea fi, de asemenea, o abordare promițătoare pentru prevenirea primară prin impactul asupra stării oxidative a celulelor și prevenirea disfuncției proceselor implicate în diferențierea și apoptoza celulelor asemănătoare carcinogenezei.
Pe măsură ce copiii ar trebui să crească și să experimenteze faze importante de dezvoltare, ei sunt mai susceptibili la boli pe termen lung în urma terapiilor citotoxice, comparativ cu pacienții adulți cu cancer [ 36 ]. Pe lângă consecințele imediate ale malnutriției la pacienții cu cancer din copilărie, efectele negative asupra evoluției bolii și răspunsului la terapie, efectele chimioterapiei intensive asupra stării nutriționale pot duce la sechele pe termen lung și probleme grave în viața adultă ulterioară. Se raportează că supraviețuitorii de cancer în copilărie nu numai că au un IMC semnificativ mai mare decât semenii lor, dar sunt, de asemenea, expuși riscului de boli la adulți, cum ar fi obezitatea, bolile cardiovasculare și endocrine [ 1 , 28 , 29 , 30 , 31 ., 32 ]. Întrucât obezitatea este un sindrom complex și multifactorial în geneză, caracterizat prin inflamație de grad scăzut și metabolism dereglat al lipidelor și glucozei, dietele bogate în nutrienți, inclusiv un aport suficient de n-3 PUFA, pare a fi o abordare plină de speranță pentru a restabili aceste dezechilibre, prevenind astfel și cronicizarea. probleme de sănătate și carcinogeneză [ 30 , 31 , 32 , 63 ].
Având în vedere numeroasele beneficii ale PUFA n-3, suplimentarea ar putea reduce riscul de complicații pe termen lung și ar facilita prevenirea secundară. Sunt necesare supraveghere ulterioară și evaluări nutriționale regulate de la diagnostic până la tratament și urmărire pe termen lung, astfel încât intervențiile, cum ar fi suplimentarea cu PUFA n-3, să poată fi implementate și evaluate.
8. Dozarea Suplimentării N-3 PUFA
Mai multe dintre mecanismele menționate anterior ale n-3 PUFA sugerează că o suplimentare a acestora din urmă ar putea fi nu numai eficientă în tratamentul bolilor autoinflamatorii și cancerului, ci și să reducă riscul de deficit neurocognitiv prin asigurarea unei dezvoltări neuronale și vizuale adecvate. Cu toate acestea, există încă dovezi disponibile limitate din studiile randomizate controlate cu placebo. Majoritatea investigațiilor științifice s-au concentrat asupra efectelor PUFA n-3 asupra dezvoltării neuronale și a cogniției sau suplimentarea acestora în regimurile de tratament pentru tulburările neurocognitive cum ar fi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) sau în timpul sarcinii [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 ].
În conformitate cu aceste rezultate neconcludente, nu există date suficiente pentru recomandări cantitative. Suplimentele evaluate au variat în funcție de doza și sursa de n-3 FA DHA și EPA, variind de la 0,2 g DHA/zi până la 1,5 g EPA + DHA/zi [ 6 , 73 ]. De exemplu, Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară recomandă ca sugarii și copiii mici cu vârsta cuprinsă între 6 și 24 de luni să primească 100 mg DHA/zi [ 71 ]. Adulții ar trebui să urmărească să atingă un aport zilnic de ~250 mg DHA și EPA/zi, o doză care poate fi atinsă prin consumul a 1-2 hrană(e) de pește gras pe săptămână [ 71 ]. Deși există un acord cu privire la importanța unui raport n-6/n-3 scăzut, proporțiile optime în oncologia pediatrică rămân de elucidat [ 8 , 21 ].
Studiile intervenționale cu PUFA n-3 nu au raportat până acum evenimente secundare grave legate de terapie. Comparativ cu placebo, sunt raportate rate similare de reacții adverse pentru N-3 PUFA în ceea ce privește utilizarea pe termen scurt, inclusiv în principal greață și alte simptome gastrointestinale. Cu toate acestea, PUFA, cu natura legăturilor nesaturate, sunt foarte predispuși la oxidare, producând astfel radicali liberi potențial dăunători și promovând răspunsuri mutagenice și cancerigene. Dozele mai mari, în special atunci când depășesc 3 g zilnic, pot avea astfel potențialul de a declanșa inflamație și stres oxidativ, exercitând în același timp efecte antioxidante la concentrații scăzute [ 6 , 7 , 73 ]]. Alte preocupări includ acțiunile lor antitrombotice care ar trebui luate în considerare atunci când sunt utilizate la populații cu risc ridicat, deoarece s-a demonstrat că dozele mari prelungesc timpul de sângerare [ 74 ]. Beneficiile antiinflamatorii propuse ale PUFA n-3 ar putea, de asemenea, să scadă răspunsurile imune la copiii deja imunocompromiși, prevenind răspunsurile inflamatorii adecvate. Cu toate acestea, până acum nu au fost raportate efecte dăunătoare asupra persoanelor cu imunitatea compromisă.
Malnutriția este o fațetă marginală observată a managementului cancerului la copii, iar terapia nutrițională de susținere nu a fost încă inclusă în îngrijirea standard în oncologia pediatrică. Majoritatea centrelor de cancer se concentrează pe tratarea malignității de bază, neglijând astfel problemele nutriționale. Absența unui standard de aur pentru evaluarea stării nutriționale în rândul copiilor și a ghidurilor privind strategiile optime de intervenție nutrițională reprezintă un decalaj semnificativ de cunoștințe. Acest aspect pare și mai paradoxal când se consideră că părinții sunt foarte motivați să integreze suplimentele alimentare și principiile nutriționale complementare în îngrijirea copiilor lor, deoarece acest lucru poate oferi un sentiment de implicare în tratamentul și procesul bolii. In orice caz, majoritatea suplimentelor nu au fost testate în mod adecvat pentru a le determina siguranța și eficacitatea, iar potențialele lor interacțiuni cu chimioterapia convențională, radioterapia sau micronutrienții sunt și mai puțin înțelese. În timp ce unii cercetători propun că suplimentarea cu antioxidanți, cum ar fi PUFA n-3, poate reduce toxicitatea terapiilor convenționale, există, de asemenea, o dezbatere considerabilă cu privire la posibilele efecte dăunătoare ale acestora.
Deoarece n-3 PUFA exercită diverse efecte benefice asupra sistemului imunitar, asupra diferitelor căi de metabolism și procese de proliferare, administrarea de DHA și EPA pare a fi o formă relativ netoxică de terapie de susținere. Cu toate acestea, dovezile sunt încă neconcludente și sunt necesare cercetări suplimentare înainte ca suplimentarea cu n-3 PUFA să poată fi recomandată în mod curent. Deși cercetarea suplimentelor alimentare este complexă, este necesară o atenție științifică sporită pentru investigarea acestor terapii, privind utilizarea frecventă a suplimentelor alimentare de către pacienții pediatrici cu cancer. Studiile pediatrice pe scară largă privind predictorii nutriției inadecvate asupra rezultatului vor fi utile în identificarea factorilor de risc de prognostic mai rău.
Mulțumim Serviciului de Edituri Științifice al ÖGKJ (Societatea Austriacă de Pediatrie și Medicina Adolescentului) pentru sprijinul acordat în elaborarea lingvistică.
Revuelta-Iniesta R., Wyness L., Wilson DC O revizuire sistematică a concentrației de acizi grași saturați polinesaturați N-3 și N-6 la pacienții cu cancer din copilărie și rezultatele clinice asociate. EC Nutr. 2019; 14 :709–722. [ Google Scholar ]2.
Sterescu AE, Rousseau-Harsany E., Farrell C., Powell J., David M., Dubois J. The Potential Efficacy of n-3 Fatty Acids as Anti-angiogenic Agents in Benign Vascular Tumors of Infancy. Med. Ipoteze. 2006; 66 :1121–1124. doi: 10.1016/j.mehy.2005.12.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Calder PC Relația dintre compoziția în acizi grași a celulelor imune și funcția lor. Prostaglandine Leukot. Esent. Gras. Acizi. 2008; 79 :101–108. doi: 10.1016/j.plefa.2008.09.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Vaughan VC, Hassing M.-R., Lewandowski AP Marine Polynesaturated Fatty Acids and Cancer Therapy. Br. J. Cancer. 2013; 108 :486–492. doi: 10.1038/bjc.2012.586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Gu Z., Shan K., Chen H., Chen YQ n-3 acizi grași polinesaturați și rolul lor în chimioprevenția cancerului. Curr. Pharmacol. Rep. 2015; 1 :283–294. doi: 10.1007/s40495-015-0043-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Ling T. Oxidarea acizilor grași polinesaturați și impactul acesteia asupra calității alimentelor și sănătății umane. Adv. Tehnologia alimentară. Nutr. Sci. Open J. 2015; 1 :135–142. [ Google Scholar ]7.
Lange K., Nakamura Y. Există efecte adverse grave ale suplimentelor cu acizi grași polinesaturați Omega-3? J. Food Bioact. 2019; 7 :1–6. doi: 10.31665/JFB.2019.7192. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Marventano S., Kolacz P., Castellano S., Galvano F., Buscemi S., Mistretta A., Grosso G. A Review of Recent Evidence in Human Studies of n-3 and n-6 PUFA Intake on Cardiovascular Disease , Cancer și tulburări depresive: contează cu adevărat raportul? Int. J. Food Sci. Nutr. 2015; 66 :611–622. doi: 10.3109/09637486.2015.1077790. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Gleissman H., Segerström L., Hamberg M., Ponthan F., Lindskog M., Johnsen JI, Kogner P. Suplimentarea cu acizi grași Omega-3 întârzie progresia neuroblastomului in vivo. Int. J. Cancer. 2010; 128 :1703–1711. doi: 10.1002/ijc.25473. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Freitas RD, Campos MM Efectele protectoare ale acizilor grași Omega-3 în complicațiile legate de cancer. Nutrienți. 2019; 11 :945. doi: 10.3390/nu11050945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Elbarbary NS, Ismail EAR, Farahat RK, El-Hamamsy M. ω-3 acizi grași ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placebo. Nutriție. 2016; 32 :41–47. doi: 10.1016/j.nut.2015.06.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wang J., Luo T., Li S., Zhao J. Aplicațiile puternice ale acizilor grași polinesaturați în îmbunătățirea eficacității terapeutice a medicamentelor anticancerigene. Opinia expertului. Livrare droguri. 2011; 9 :1–7. doi: 10.1517/17425247.2011.618183. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Berquin IM, Edwards IJ, Chen YQ Multi-targeted Therapy of Cancer by Omega-3 Fatty Acids. Rac Lett. 2008; 269 :363–377. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Gutiérrez S., Svahn SL, Johansson ME Efectele acizilor grași Omega-3 asupra celulelor imune. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :5028. doi: 10.3390/ijms20205028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Schoeman J. Evaluarea și Intervenția Nutrițională într-o Unitate de Oncologie Pediatrică. Indian J. Cancer. 2015; 52 :186. doi: 10.4103/0019-509X.175832. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Rogers PC, Barr RD Relevanța nutriției pentru oncologia pediatrică: o perspectivă de control al cancerului. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28213. doi: 10.1002/pbc.28213. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Triarico S., Rinninella E., Cintoni M., Capozza MA, Mastrangelo S., Mele MC, Ruggiero A. Impactul malnutriției asupra supraviețuirii și infecțiilor în rândul pacienților pediatrici cu cancer: un studiu retrospectiv. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23 :1165–1175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Lenat J., Ladas EJ Nutriția în timpul tratamentului cancerului în copilărie: înțelegerea curentă și o cale pentru cercetarea viitoare. Lancet Child Adolesc. Sănătate. 2020; 4 :465–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Gaynor EPT, Sullivan PB Starea nutrițională și managementul nutrițional la copiii cu cancer. Arc. Dis. Copil. 2015; 100 :1169–1172. doi: 10.1136/archdischild-2014-306941. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Selwood K., Ward E., Gibson F. Assessment and Management of Nutritional Challenges in Children’s Cancer Care: A Survey of Current Practice in the United Kingdom. EURO. J. Oncol. Asistente medicale. 2010; 14 :439–446. doi: 10.1016/j.ejon.2010.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Barnés CM, Prox D., Christison-Lagay EA, Le HD, Short S., Cassiola F., Butterfield C., Nehra D., Kieran M., Puder M., et al. Inhibarea proliferării celulelor neuroblastomului cu acizi grași Omega-3 și tratamentul unui model murin de neuroblastom uman utilizând o dietă îmbogățită cu acizi grași Omega-3 în combinație cu Sunitinib. Pediat. Res. 2012; 71 :168–178. doi: 10.1038/pr.2011.28. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Robison LL, Bhatia S. Efecte tardive printre supraviețuitorii leucemiei și limfomului în timpul copilăriei și adolescenței. Br. J. Haematol. 2003; 122 :345–359. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04499.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Brinksma A., Roodbol PF, Sulkers E., Kamps WA, de Bont ES, Boot AM, Burgerhof JG, Tamminga RY, Tissing WJ Modificări ale stării nutriționale la pacienții cu cancer din copilărie: un studiu de cohortă prospectiv. Clin. Nutr. 2015; 34 :66–73. doi: 10.1016/j.clnu.2014.01.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Iniesta RR, Gerasimidis K., Paciarotti I., McKenzie JM, Brougham MF, Wilson DC Starea micronutrienților influențează rezultatele clinice ale pacienților cu cancer pediatric în timpul tratamentului: un studiu de cohortă prospectiv. Clin. Nutr. 2021 doi: 10.1016/j.clnu.2021.03.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Iniesta RR, Paciarotti I., Brougham MF, McKenzie JM, Wilson DC Efectele cancerului pediatric și tratamentul său asupra stării nutriționale: o revizuire sistematică. Nutr. Rev. 2015; 73 :76–295. doi: 10.1093/nutrit/nuu062. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Ward EJ, Henry LM, Friend AJ, Wilkins S., Phillips RS Nutritional Support in Children and Young People with Cancer Subgoing Chemotherapy. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2015; 8 :CD003298. doi: 10.1002/14651858.CD003298.pub3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Brinksma A., Sulkers E., Ijpma I., Burgerhof JG, Tissing WJ Eating and Feeding Problems in Children with Cancer: Prevalence, Related Factors, and Consequences. Clin. Nutr. 2020; 39 :3072–3079. doi: 10.1016/j.clnu.2020.01.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barr RD, Stevens MC Influența nutriției asupra rezultatelor clinice la copiii cu cancer. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28117. doi: 10.1002/pbc.28117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Brinksma A., Sanderman R., Roodbol PF, Sulkers E., Burgerhof JGM, De Bont ESJM, Tissing WJE Malnutriția este asociată cu o calitate proastă a vieții la copiii cu cancer. A sustine. Îngrijire Cancer. 2015; 23 :3043–3052. doi: 10.1007/s00520-015-2674-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J., Skolnik J., Sacks N., Smith FO, Alonzo TA Mortalitatea la copiii supraponderali și subponderali cu leucemie mieloidă acută. JAMA. 2005; 293 :203–211. doi: 10.1001/jama.293.2.203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Barr RD, Gomez-Almaguer D., Jaime-Perez JC, Ruiz-Argüelles GJ Importanța nutriției în tratamentul leucemiei la copii și adolescenți. Arc. Med. Res. 2016; 47 :585–592. doi: 10.1016/j.arcmed.2016.11.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Barnea D., Raghunathan N., Friedman DN, Tonorezos ES Obezitatea și bolile metabolice după cancerul copilăriei. Oncologie. 2015; 29 :849–855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Galati PC, Resende CMM, Salomao RG, Scridelli CA, Tone LG, Monteiro JP Accurate Determination of Energy Needs in Children and Adolescents with Cancer. Nutr. Cancer. 2011; 63 :306–313. doi: 10.1080/01635581.2011.523505. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gorjao R, dos Santos CMM, Serdan TDA, Diniz VLS, Alba-Loureiro TC, Cury-Boaventura MF, Hataqa E, Levada-Pires AC, Sato FT, Pithon-Curi TC, et al. Noi perspective asupra reglementării cașexiei canceroase de către acizii grași polinesaturați N-3. Pharmacol. Acolo. 2019; 196 : 117–134. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar35.
Segatto M., Fittipaldi R., Pin F., Sartori R., Ko KD, Zare H., Sandri M., Sartorelli V., Costelli P., Caretti G., et al. Direcționarea epigenetică a proteinei bromodomenului BRD4 contracarează cașexia cancerului și prelungește supraviețuirea. Nat. comun. 2017; 8 :1–16. doi: 10.1038/s41467-017-01645-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar36.
Bauer J., Jürgens H., Frühwald MC Aspecte importante ale nutriției la copiii cu cancer. Adv. Nutr. 2011; 2 :67–77. doi: 10.3945/an.110.000141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Morland SL, Martins KJ, Mazurak VC n-3 Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați în timpul chimioterapiei cancerului. J. Nutr. Intermediat. Metab. 2016; 5 :107–116. doi: 10.1016/j.jnim.2016.05.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristici sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Whitehouse A., Tisdale MJ Reglarea în jos a proteolizei dependente de ubiquitină de către acidul eicosapentaenoic în foamete acută. Biochim. Biophys. Res. comun. 2001; 285 :598–602. doi: 10.1006/bbrc.2001.5209. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Eley HL, Russell ST, Tisdale MJ Atenuarea atrofiei musculare într-un model murin de cașexie prin inhibarea proteinei kinazei dependente de dsARN. Br. J. Cancer. 2007; 96 :1216–1222. doi: 10.1038/sj.bjc.6603704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
White JP, Puppa MJ, Gao S., Sato S., Welle SL, Carson JA Muscle mTORC1 Suppression by IL-6 during Cancer Cachexia: A Role for AMPK. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013; 304 :E1042–E1052. doi: 10.1152/ajpendo.00410.2012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Fappi A., Neves JDC, Kawasaki KA, Bacelar L., Sanches LN, da Silva FP, Larina-Neto R., Chadi R., Zanoteli E. Omega-3 Multiple Effects Increasing Glucocorticoid-induced Muscle Atrophy: Autophagic, Mecanisme AMPK și UPS. Physiol. Rep. 2019; 7 :e13966. doi: 10.14814/phy2.13966. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Bigornia SJ, Harris WS, Falcón LM, Ordovás JM, Lai CQ, Tucker KL Indicele Omega-3 este invers asociat cu simptomele depresive în rândul persoanelor cu biomarkeri de stres oxidativ crescut. J. Nutr. 2016; 146 :758–766. doi: 10.3945/jn.115.222562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Lavriv DS, Neves PM, Ravasco P. Ar trebui folosiți acizii grași Omega-3 pentru tratamentul adjuvant al cașexiei canceroase? Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 25 :18–25. doi: 10.1016/j.clnesp.2018.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Horvath A., Erzsébet PZ Toxicitatea hepatică indusă de chimioterapie la copiii cu boli maligne. Taur. Med. Sci. 2018; 91 :37–41. [ Google Scholar ]48.
Skender B., Vaculova AH, Hofmanova J. Docosahexaenoic Fatty Acid (DHA) in the Regulation of Colon Cell Growth and Cell Death: O Review. Biomed. Pap. 2012; 156 :186–199. doi: 10.5507/bp.2012.093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Wu YP, Franciosi JP, Rothenberg ME, Hommel KA Behavioral Feeding Problems and Parenting Stress in Eozinophilic Gastrointestinal Disorders la copii. Pediat. Alergie Immunol. 2012; 23 :730–735. doi: 10.1111/j.1399-3038.2012.01340.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Nabavi SF, Bilotto S., Russo GL, Orhan IE, Habtemariam S., Daglia M., Devi KP, Loizzo MR, Tundis R. Omega-3 Polynesaturated Fatty Acids and Cancer: Lessons Learned from Clinical Trials. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34 :359–380. doi: 10.1007/s10555-015-9572-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Deckelbaum RJ, Worgall TS, Seo T. n−3 Fatty Acids and Gene Expression. A.m. J. Clin. Nutr. 2006; 83 :1520–1525. doi: 10.1093/ajcn/83.6.1520S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
van Dijk SJ, Zhou J., Peters TJ, Buckley M., Sutcliffe B., Oytam Y., Gibson RA, McPhee A., Yelland LN, Muhlhausler BS și colab. Efectul suplimentării prenatale cu DHA asupra epigenomului sugarului: rezultate dintr-un studiu controlat randomizat. Clin. Epigenă. 2016; 8 :1–13. doi: 10.1186/s13148-016-0281-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Robinson SL, Mumford SL, Guan W., Zeng X., Kim K., Radoc JG, Trinh M.-H., Flannagan K., Schisterman EF, Yeung E. Maternal Fatty Acid Concentrations and Newborn DNA Methylation. A.m. J. Clin. Nutr. 2020; 111 :613–621. doi: 10.1093/ajcn/nqz311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Oliviera V., Marinho R., Vitorino D., Santos GA, Moraes JC, Dragano N., Velloso LA, Pauli JR, Ropelle ER, Cintra DE, et al. Dietele care conțin acizi grași alfa-linolenic (n-3) sau oleic (n-9) reduc rezistența la insulină la șoarecii obezi. Endocrinologie. 2015; 156 :4033–4046. doi: 10.1210/en.2014-1880. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Bayram I., Erbey F., Celik N., Nelson JL, Tanyeli A. Utilizarea unui supliment cu conținut de acid eicosapentaenoic cu densitate energetică și proteică pentru pierderea în greutate legată de tumori maligne la copii. Pediatr. Cancer de sânge. 2009; 52 :571–574. doi: 10.1002/pbc.21852. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Gleissman H., Yang R., Martinod K., Lindskog M., Serhan CN, Johnsen JI, Kogner P. Docosahexaenoic Acid Metabolome in Neural Tumors: Identification of Cytotoxic Intermediates. FASEB J. 2009; 24 :906–915. doi: 10.1096/fj.09-137919. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
D’Angelo S., Mottia ML, Meccariello R. Acizi grași polinesaturați n-3 și n-6. Obezitate Cancer Nutr. 2020; 12 :2751. [ Google Scholar ]58.
Kobayakawa M., Yamawaki S., Hamazaki K., Akechi T., Inagaki M., Uchitomi Y. Levels of Omega-3 Fatty Acid in Serum Phospholippides and Depression in Patients with Lung Cancer. Br. J. Cancer. 2005; 93 :1329–1333. doi: 10.1038/sj.bjc.6602877. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Müller CP, Reichel M., Mühle C., Rhein C., Gulbins E., Kornhuber J. Brain Membrane Lipids in Major Depression and Anxiety Disorders. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipidele. 2015; 1851 :224–228. doi: 10.1016/j.bbalip.2014.12.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Stankovic JSK, Selakovic D., Mihailovic V., Rosic G. Suplimentarea antioxidantă în tratamentul neurotoxicității induse de chimioterapice pe bază de platină – O revizuire. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :7753. doi: 10.3390/ijms21207753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Nakamoto K., Nishinaka T., Ambo A., Mankura M., Kasuya F., Tokuyama S. Possible Implication of Beta-endorphin in Docosahexaenoic Acid-Induced Antinociception. EURO. J. Pharmacol. 2011; 666 : 100–104. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.05.047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar63.
Mut-Salud N., Alvarez P., Garrido JM, Carrasco E., Aránega A., Rodríguez-Serrano F. Antioxidant Intake and Antitumor Therapy: Toward Nutritional Recommendations for Optimal Results. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2016; 2016 :1–19. doi: 10.1155/2016/6719534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Zhang Y., Zhang B., Dong L., Chang P. Potențialul acizilor grași polinesaturați Omega-3 în gestionarea disbiozei microbiene intestinale legate de chimioterapie sau radioterapie. Adv. Nutr. 2019; 10 :133–147. doi: 10.1093/advances/nmy076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Calder PC, Yaqoob P. Omega-3 Polynesaturated Fatty Acids and Human Health Outcomes. BioFactors. 2009; 35 :266–272. doi: 10.1002/biof.42. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Yasueda A., Urushima H., Ito T. Eficacitatea și interacțiunea suplimentelor antioxidante ca terapie adjuvantă în tratamentul cancerului. Oxid. Med. Cell Longev. 2016; 15 :17–39. doi: 10.1177/1534735415610427. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Salvador C., Entenmann A., Niederwanger A., Crazzolara R., Kropshofer G. Terapia combinată de acizi grași Omega-3 și Acipimox pentru copii cu hipertrigliceridemie și leucemie limfoblastică acută. J. Clin. Lipidol. 2018; 12 :1260–1266. doi: 10.1016/j.jacl.2018.05.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Chen X., Wu S., Chen C., Xie B., Fang Z., Hu W. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați Omega-3 atenuează inflamația indusă de microgli-al prin inhibarea căii HMGB1/TLR4/NFkB în urma traumatismului experimental Leziuni cerebrale. J. Neuroinflamm. 2017; 14 :1–12. doi: 10.1186/s12974-017-0917-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Horvath A., Łukasik J., Szajewska H. Suplimentarea cu acizi grași ω-3 nu afectează tulburarea spectrului autist la copii: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Nutr. 2017; 147 :167–176. doi: 10.3945/jn.116.242354. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Chmielewska A., Dziechciarz P., Gieruszczak-Białek D., Horvath A., Pieścik-Lech M., Ruszczyński M., Skórka A., Szajewska H. Efectele suplimentării prenatale și/sau postnatale cu fier, PUFA Acidul folic asupra neurodezvoltării: actualizare. Br. J. Nutr. 2019; 122 : 10–15. doi: 10.1017 / S0007114514004243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Bloch MH, Qawasmi A. Suplimentarea cu acizi grași Omega-3 pentru tratamentul copiilor cu tulburare de atenție-deficit/hiperactivitate Simptomatologie: revizuire sistematică și meta-analiză. J. Am. Acad. Copil Adolescent. Psihiatrie. 2011; 50 :991–1000. doi: 10.1016/j.jaac.2011.06.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Bloch MH, Mulqueen J. Suplimente nutriționale pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție. Copil Adolescent. Psihiatru. Clin. N. Am. 2014; 23 :83–897. doi: 10.1016/j.chc.2014.05.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Rogers LK, Valentine CJ, Keim SA Suplimentarea DHA: Implicații curente în sarcină și copilărie. Pharmacol. Res. 2013; 70 :13–19. doi: 10.1016/j.phrs.2012.12.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Wachira JK, Larson MK, Harris WS N-3 Acizii grași afectează hemostaza, dar nu măresc riscul de sângerare: observații clinice și perspective mecanice. Br. J. Nutr. 2014; 111 :1652–1662. doi: 10.1017/S000711451300425X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor.
Abstract
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, cancer hepatic, fitochimice, compuși naturali, metastaze
Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, dar este pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [ 1 ]. Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele de mortalitate pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ].]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.
În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].
Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni ale țesuturilor nețintite și de efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].
Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular
Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [ 24 ]. Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.
Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ] , emodin [ 36, 37 ], 3 39, 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].
Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.
În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.
3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC
Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.
Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.
tabelul 1
Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.
Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.
Inhibarea tranziției epiteliului la mezenchimal prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)
In vitro
HepG2, SMMC-7721
Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.
Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoză indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.
Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.
Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.
Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere
Quercetină
In vitro In vivo
HepG2
Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă
Fisetin
In vitro
HepG2,
Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.
Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.
Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-cadherin; reduce MMP-2 și MMP-9.
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.
Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza
TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ), 5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
Oral
Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid
600 mg sau 800 mg de două ori pe zi
Oral
Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.
Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul
Faza II Faza I
Interferența sintezei ADN-ului
125 mg/m 2 săptămânal Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae
Terapia Jianpi Huayu
Hepatectomie
Studiu clinic randomizat
Îmbunătățește funcția imunitară
Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
Nespecificat
Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ), cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Pinellia Tuber (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), iarbă de pelin Virgate (50 g ), coajă de arecă (25 g)
Nu este specificat Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)
Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
Lipiodol marcat cu iod-131 intra-arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat
Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m 2 ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 90 mg/m 2 și 100 mg/m 2
Pe cale intravenoasă
Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce
Amestecul Shenqi
Coagularea la microunde
Studiu clinic retrospectiv
Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator
Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
Oral
Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.
Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B
40 ml de injecție Xiaoaiping
Picurare intravenoasă
Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.
Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake
Nici unul
Studiu controlat randomizat
Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1
Coriolus versicolor (2,4 g/zi)
Sugerat ca intravenos
Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.
Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat potențialul său medicament pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [136]137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea, IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L . Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosuseste fezabil de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.
Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [ 125 , 138 ].]. Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [ 125 , 126 , 127 ]. Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.
Terpenoide
Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurona (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor de celule HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM, respectiv 122 µM) [ 47 ]]. De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [ 47 ]. Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.
Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ].]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [ 48 ]. Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [ 48 ]. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celule HCC Huh-7 [ 50 ].]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu au fost observate anomalii la nivelul creierului, inimii, ficatului, rinichilor, tiroidei, testiculelor, stomacului, intestinului sau splinei [ 150 ].]. De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.
Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 µM [ 51]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate manifesta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ].]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.
Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusillaA. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au arătat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi nuzi BALB/c atimici au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC.52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.
Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].
Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel de expresie crescut al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze HGF+ D. kaki , sugerând D. kakiare capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD 50nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii. În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ].]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.
Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].
Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ].]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ].]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].
Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165], iar aceste efecte anti-cancer se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate redusă în comparație cu celulele de control HCC [ 58 ].]. Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [ 58 ].
Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.
Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [ 169 ]. Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [ 170 ].].
3.2. Fenolii
Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [ 172 , 173 ]. Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].
3.2.1. Flavonoide
Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.
Citrus bergamia, also known as bergamot, is a tree native to the Italian Calabria region. The juice from the citrus fruit of this tree is known to be largely composed of flavonoids, with the most abundant flavonoids in the juice being eriocitrin, neoeriocitrin, naringin, and neohesperidin [59]. When individually extracted and tested, these flavonoids have been shown to have anti-cancer effects on hepatocellular carcinoma cell lines [176,177,178]. Additionally, when tested on a normal liver cell line (L02) at doses up to 75 µM, eriocitrin caused low cytotoxicity [177]. Furthermore, as shown by Ferlazzo et al., the anticancer effect of these flavonoids persist even when the compounds are administered altogether. In the study, the treatment of HepG2 cells with 10% bergamot juice (which contains all the flavonoids mentioned above) decreased proliferation rate and induced pro-apoptotic effect. A total of 10% of bergamot juice induced cell cycle arrest in HepG2 cells in the G2 phase. This cell cycle arrest coincided with increased expression of p53 and p21 proteins, which may explain the mechanism by which cell cycle arrest occurred. Exposure to the flavonoids found in the bergamot juice also resulted in increased expression of apoptosis-related genes such as Bcl-2, caspase-8, caspase-9, caspase-3, PARP, TNF receptor (death effector domain), NF-kB, and IkB. Concurrently, anti-apoptotic genes (such as BIRC8 and Bcl-2L2) were found to be downregulated. NF-kB nuclear translocation was also found decreased. Hence, the flavonoids from bergamot juice may activate both mitochondrial intrinsic and Fas-mediated extrinsic apoptotic pathways [60].
Oroxylin A is another flavonoid, which has shown promise as a potential new treatment option for HCC. This flavonoid is isolated from the root of a mint-like plant called Scutellariae radix and has been used for thousands of years in Chinese medicine for various health conditions. Oroxylin A at 12.5, 25, and 50 µM concentrations was shown to reduce the generation of lactate and glucose in HepG2 cells under hypoxic conditions. It also inhibited the expression of HIF-1α, which is a key regulating protein of tumor cell energy metabolism under hypoxic conditions. This protein assists tumor cell survival in hypoxic and glycolytic conditions. Through suppression of HIF-1α, its downstream targets (PDK1, LDHA, and HK II) were also inhibited [61]. However, oroxylin A was also found to suppress ATP generation in normal liver cells (L02) when administered at doses up to 50 µM [61]. Other studies identified that oroxylin A increased activation of HNF-4α in HepG2 and SMMC-7721 cell lines. HNF-4α is a regulator in hepatocyte differentiation and a positive regulator of HIF-1α [62,179,180]. Oroxylin A also increases the PKM1/PKM2 ratio, leading to HNF-4α activation and subsequent differentiation of HepG2 cells and in SMMC-7721 cells at 8 and 20 µM concentrations, respectively [62]. Differentiation of these cells prevents them from proliferating uncontrollably and allows the transition into functional non-malignant cells of the liver.
Quercetin is a flavonoid found mainly in fruits and vegetables such as kales, berries, apples, red grapes, broccoli, cherries, radishes, onions, and in tea and red wine [64]. Quercetin shows regulatory effects on internal and external ROS-mediated protein kinase C signaling, preventing oxidative damage in the body through anti-oxidant activity, and inducing apoptosis in cancer cells [63,64]. In HepG2 cells, quercetin administration leads to upregulation of p53 and Bax [65,66]. Another study found that quercetin inhibited glycolysis in Bel-7402 and SMMC-7721 cells at a 50 µM dose by reducing levels of HK-2, which is a key enzyme involved in glycolysis that is overexpressed in HCC [67,181,182]. Further, glycolytic inhibition was also associated with a reduced expression of phosphorylated mTOR and Akt. Quercetin suppresses the AKT/mTOR pathways in SMMC-7721 and Bel-7402 cells in a dose-dependent manner (when tested at 12.5, 25, and 50 µM concentrations) by reducing HK-2 protein levels. Treatment with quercetin also inhibited the growth of HCC xenograft tumors in 5-week-old female nude mice when administered intraperitoneally at 50 mg/kg twice a day for 18 days. The ability of quercetin to inhibit the growth of the tumors was shown to be due to its capacity to reduce the levels of HK-2 expression [67].
A natural flavonoid, fisetin, is present in many fruits and vegetables, such as strawberries, apples, cucumbers, grapes, onions, and persimmons [183]. Fisetin has demonstrated its anti-oxidative, anti-metastatic, and apoptotic capabilities on different types of cancer, including HCC [184,185,186,187]. Fisetin dose-dependently reduced the cell viability and clonogenicity of HepG2 cells, arrested the cell cycle in the G2/M phase, and induced morphologic changes, when given at 25, 50, and 100 µM. Fisetin induced cell death via two mechanisms: apoptosis and necroptosis. An increased number of apoptotic cells were identified through DAPI staining and visualization of tightly condensed chromatin, indicative of cells entering an apoptotic state. Further, morphologic changes, including nuclei condensation, membrane blebbing, apoptotic bodies, and cell shrinkage confirmed the apoptotic cell death in the HCC cells. Apoptosis was also determined through Annexin V/PI staining, with its initiation occurring via increased expression of TNFα and decreased expression of NF-κB [68]. Fisetin increased the expression of TNFα and IKκB and decreased NF-κB, pNF-κB, and pIKκB expression. Fisetin also reduced the expression of Bcl2, while it increased the levels of Bax, caspase-3, and PARP in HepG2 cells [68]. Further, fisetin induced increased expression of RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3, and MLKL confirmed that cell death also occurred by necroptosis.
Glabridin is a type of flavonoid further classified as an isoflavone. This compound is extracted from the roots of the licorice plant and is used as both a sweetener and natural cosmetic. In addition to its more pedestrian uses, this compound also possesses promising anti-cancer characteristics. Glabridin was shown to inhibit both TGF-β and SMAD2 signaling pathways in HepG2 and Huh-7 cell lines (at a 20 µM dose). It was also proven to target SMAD2-3′ UTR, which impacted the expression of SMAD2 [69]. Additionally, when administered to normal liver cells (L02 at a dose of 10 and 20 µM) no effect on cell viability was observed [69]. Glabridin significantly decreased the invasive capacity of Huh-7 and SK-Hep-1 cells in a dose-dependent manner (10, 20, and 40 µM). This effect might also possibly be due to the down regulation of migration facilitatory proteins such as MMP-9 and MMP-1 due to an up-regulation of tissue inhibitor of MMPs. In vivo studies demonstrated the suppression of tumor formation with glabridin treatment in a xenograft model. SK-Hep-1 xenografted 6-week-old male BALB/c nude mice were found to have significantly reduced tumors volume after being treated with glabridin intraperitoneally at 10 mg/kg for 28 days, when compared to untreated xenografted control mice. The evidence from these studies suggests a possible future usage of glabridin as a chemopreventive agent for HCC metastasis [70].
Genistein, an isoflavonoid present in soybeans [71], is shown to have preventive effects on Bel 7402 cells. Genistein inhibited tumor cell growth and induced cell cycle arrest in the G0/G1 and G2/M phases when treated at a 10 µg/mL concentration [71]. Six-week-old male BALB/c nude mice, when xenografted with Bel 7402 cells, were found to have reduced invasion after intraperitoneal treatment with genistein (50 mg/kg once a day for 15 days) showing that genistein can inhibit metastasis in vivo [71]. In the Hep3B liver cancer cell line, genistein (127.6 µM) was proven to work in combination with gefitinib (9.8 µM), an EGFR inhibitor [72]. Additionally, in C57BL/6 mice who underwent chemical induction of HCC and who were genistein fed through chow (80 mg/kg/day for 5 months), there was a remarkable reduction in HCC incidence compared to mice who were only fed regular chow. Genistein has also been shown to significantly increase phospho-AMPK in total liver tissue extracts from the treated mice, and in Hep3B cells at 1 and 5 µM treatment concentrations. Further, it also promotes apoptosis and suppresses pro-inflammatory responses, combatting liver damage [188].
Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferol sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [ 74 ].
Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea.75 ].
Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1(PJ-1), a demonstrat un mare potențial de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].
Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].
Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ].]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [ 117 ]. Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].
Catechine
Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ].]. EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [ 78 ]. Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ].]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [ 79 , 81 ]. De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [ 79 , 82 ]. Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [ 83 ].]. Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [ 84 ]. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [ 85 ].]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [ 86 ]. Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC.87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [ 88 ]. Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.
3.2.2. Stilbene
Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ].]. Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.
Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [ 92 ]. În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în creștere în HCC [ 93 ].]. Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [ 94 ]. S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [ 95 ]. Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 µM a inhibat expresia HK2 [ 96]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ].]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].
3.2.3. Xantone
Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].
Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (atunci când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament eficient cu mai multe ținte pentru tratarea HCC [ 101]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [ 196 ]. ].
Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere timp de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. S-a demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferare redusă atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ].]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].
3.3. Alcaloizi
Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [ 202 , 203 ].]. În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .
Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [ 204 ]. Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].
Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [ 103 ]. Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.
Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.
3.4. Polizaharide
Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.
Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ].]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].
3.5. Extracte întregi
Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări, de la gastrointestinale la cardiovasculare [ 107 ].]. Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [ 107 ].]. PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.
Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ].]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].
Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic din plante întregi posedă o activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50de 58,2 µg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].
Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [ 217 ]. ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată deC. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa. pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].
Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [ 218 ]]. Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.
3.6. Combinaţie
Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.
Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 ]., 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.
S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.
Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [ 110 ]. Decoctul Huanglian își arată în continuare efectele remarcabile in vivo [ 111], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].
Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Granula Huaier este derivată în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [ 234 ]. Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. De asemenea, s-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ].]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.
Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată după hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ].]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ].]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].
Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Herba Artemisicar scoppi , Aremisia 1 și 2]. În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .
Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii, cum ar fi îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.
Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.
Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.
Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.
Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de mai mulți parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.
În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive,
Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.
În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ].]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.
Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Effects of lycopene and Sho-saiko-to on hepatocarcinogenesis in a rat model of spontaneous liver cancer. Nutr. Cancer. 2001;39:96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Thomas C.E., Luu H.N., Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh W.P., Yuan J.M. Association between Dietary Tomato Intake and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Xia H., Liu C., Li C.C., Fu M., Takahashi S., Hu K.Q., Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L., et al. Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet-Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes. Cancer Prev. Res. 2018;11:797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Zhou R.S., Wang X.W., Sun Q.F., Ye Z.J., Liu J.W., Zhou D.H., Tang Y. Anticancer Effects of Emodin on HepG2 Cell: Evidence from Bioinformatic Analysis. Biomed Res. Int. 2019;2019:3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Subramaniam A., Shanmugam M.K., Ong T.H., Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., et al. Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013;170:807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Caffeine enhances the anti-tumor effect of 5-fluorouracil via increasing the production of reactive oxygen species in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2019;36:97. doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.
Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino M.R., Lombardo G.E., Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediates the antiproliferative and proapoptotic effects of bergamot juice in HepG2 cells. Life Sci. 2016;146:81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61.
Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Prospective Study of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) with Ginsenoside Rg3 versus TACE Alone for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2016;280:630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116.
Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare ale siguranței, supraviețuirii durabile și biomarkerilor imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.
Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Firn R.D., Jones C.G. Natural products–a simple model to explain chemical diversity. Nat. Prod. Rep. 2003;20:382–391. doi: 10.1039/b208815k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Thoppil R.J., Bishayee A. Terpenoids as potential chemopreventive and therapeutic agents in liver cancer. World J. Hepatol. 2011;3:228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Dasgupta A., Acharya K. Mushrooms: An emerging resource for therapeutic terpenoids. 3 Biotech. 2019;9:369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Sullivan R., Smith J.E., Rowan N.J. Medicinal mushrooms and cancer therapy: Translating a traditional practice into Western medicine. Perspect. Biol. Med. 2006;49:159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Standish L.J., Wenner C.A., Sweet E.S., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J. Soc. Integr. Oncol. 2008;6:122–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
149. Gao Q.H., Wu C.S., Wang M. The jujube (Ziziphus jujuba Mill.) fruit: A review of current knowledge of fruit composition and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J. Ethnopharmacol. 1995;49:57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicol. In Vitro. 2010;24:842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF can repress tumor metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition involved in PTEN/PI3K/AKT pathway in lung cancer cells. PLoS ONE. 2017;12:e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Wojcikowski K., Gobe G. Animal studies on medicinal herbs: Predictability, dose conversion and potential value. Phytother. Res. 2014;28:22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen H.N., Zhang X. Ardipusilloside I induces apoptosis in human glioblastoma cells through a caspase-8-independent FasL/Fas-signaling pathway. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009;27:264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Talevi A., Quiroga A.M.P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Switzerland: 2018. [Google Scholar]
156. Raj Marshall G., Raveendran R. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Volume 1 Springer; Singapore: 2019. [Google Scholar]
157. Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C Induces G2/M Cell Cycle Arrest and Suppresses Cancer Cell Growth by Attenuating MAPK, Wnt, JAK-STAT, and PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathways. Biomolecules. 2019;9:792. doi: 10.3390/biom9120792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Zhu A.K., Zhou H., Xia J.Z., Jin H.C., Wang K., Yan J., Zuo J.B., Zhu X., Shan T. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46:670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Lkhagvasuren K., Kim J.K. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol. In Vitro. 2019;59:255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Chen H.M., Lai Z.Q., Liao H.J., Xie J.H., Xian Y.F., Chen Y.L., Ip S.P., Lin Z.X., Su Z.R. Synergistic antitumor effect of brusatol combined with cisplatin on colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2018;41:1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Vartanian S., Ma T.P., Lee J., Haverty P.M., Kirkpatrick D.S., Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an Inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Cell. Proteom. 2016;15:1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Lu Z., Lai Z.Q., Leung A.W.N., Leung P.S., Li Z.S., Lin Z.X. Exploring brusatol as a new anti-pancreatic cancer adjuvant: Biological evaluation and mechanistic studies. Oncotarget. 2017;8:84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Kim J.W., Jung S.Y., Kwon Y.H., Lee S.H., Lee J.H., Lee B.Y., Kwon S.M. Ginsenoside Rg3 inhibits endothelial progenitor cell differentiation through attenuation of VEGF-dependent Akt/eNOS signaling. Phytother. Res. 2012;26:1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Chen Q.J., Zhang M.Z., Wang L.X. Gensenoside Rg3 inhibits hypoxia-induced VEGF expression in human cancer cells. Cell Physiol. Biochem. 2010;26:849–858. doi: 10.1159/000323994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 Prolongs Survival of the Orthotopic Hepatocellular Carcinoma Model by Inducing Apoptosis and Inhibiting Angiogenesis. Anal. Cell Pathol. 2019;2019:3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Doses and Multiple Doses of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016;41:845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrients. 2017;9:455. doi: 10.3390/nu9050455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173.
Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.
Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 prin ambele căi mitocondriale și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.
Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticanceroase. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.
Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Introducere: Tumoarea Wilms este una dintre cancerele generale solide care apar la copii, care are o rată a mortalității de 7-8 la un milion.Rata de vindecare a tumorii Wilms în ultimii 30 de ani a fost dramatic îmbunătățită, dar un remediu adecvat nu este încă pregătit suficient din punct de vedere al aplicării în terapia tumorală la recurență după radioterapie, chirurgie și chimioterapie.Prezentăm un remediu integrativ – hipertermia și tratamentul cu thymosin-α 1 axat pe remedii pe bază de plante – deoarece au existat cazuri în care acest remediu a contribuit la remisia în ficatul transferat în faza a IV-a a tumorii Wilms și la întreținerea stabilă a plămânilor cu leziuni metastatice .Prezentarea cazului: Pacientul nostru, un ambulator feminin coreean mongoloid, a fost tratat de la 25 octombrie 2014 până la 22 iulie 2015.
Remediile naturale cancer pe bază de plante a constat din 8 ml soluție inhalatorie Soramdan S 8 g p.o., Hangamdan S 1 g po, t.i.d., Cheongjangtang 10-30 ml și Spiam HC 8 g p.o.
Terapia medicală integrativă a fost efectuată cu terapie hipertermie (oncotermie) și 1,6 mg de tratament cu thymosin-α 1 (Zadaxin)i.m.
Conform rezultatelor CT pe 15 iulie, 2015, metastazele hepatice nu au mai fost observate, în timp ce metastazele pulmonare s-au menținut stabile fără progresul tumorii.
Concluzii: Terapia medicală integrativă care însoțește tratamentul pe bază de plante în tratamentul tumorii Wilms care prezintă modele de progres după intervenție chirurgicală și chimioterapie poate fi semnificativă ca un nou remediu natural cancer.
plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe
Tumoarea Wilms este, de asemenea, numită nefroblastom și este unul dintre tumorile solide generale care apar la copii, cu o rată a mortalității de 7-8 la un milion de populație [ 1 ].
Intenția noastră a fost de a raporta cazul în care o tumoare pulmonară metastatică a fost menținută stabila, în timp ce partea metastatică a ficatului a fost în remisie după o terapie complementară de hipertermie (oncotermie) și tratamentul cu thymosin-α1 (TA1) (Zadaxin) si un remediu naturist pe bază de plante.Această terapie a fost pusă în aplicare după refuzul pacientului de a fi supus chimioterapiei în urma recurenței tumorii Wilms.Tumora a fost inițial tratată cu chimioterapie, chirurgie și radioterapie, dar a fost recurentă în ciuda re-operației și a chimioterapiei anticanceroase suplimentare.
Prezentarea cazului
Pacientul era o fată coreeană mongoloidă în vârstă de 17 ani care fusese diagnosticată cu tumora Wilms într-un alt spital.Tumora a fost descoperită din cauza rupturii rinichiului stâng în mai 2012. După diagnosticare, s-au aplicat chimioterapia radicală de nefrectomie radicală, actinomicină D, radioterapie și vincristină + doxorubicin + chimioterapie cu actinomicină D timp de 5 luni în spital.Cu toate acestea, în secțiunile LUL și LLL s-a efectuat o rezecție cu pană multiplă deoarece metastazele multiple au apărut în plămâni în iunie 2014. Apoi s-au aplicat vincristină + ifosfamid + carboplatin + etopozid (tabelul 1 ).Cu toate acestea, în octombrie 2014, o scanare PET-CT a arătat o nouă tumoare metastatică dezvoltată în lobul hepatic drept.Eventual, seamănă tumorile în marginea mediană a splinei și o nouă fisură în ligamentum venosum nou dezvoltat.
tabelul 1
Tratamentul înainte de implementarea medicamentelor integrative
Pacientului cu tumora Wilms i s-a recomandat din nou chimioterapia anticanceroasă, dar ea a respins-o și, în schimb, a început tratamentul pe bază de plante ca ambulator în același spital.Pacientul a primit 8 ml de inhalare a soluției nebulizante Soram, SAMAD, HAD S, terapia cu Cheongjangtang, Spiam HC, termoterapia oncotermică (hipertermia) și injecția cu Zadaxin de 2-3 ori pe săptămână timp de 9 luni (tabelul 2 ).Ca rezultat, pieptul a arătat consistență în starea generală a bolii stabile a nodulilor metastazici din plămânul drept și LUL, iar partea metastatică a ficatului a prezentat remisie în timp ce se îmbunătățește constant, așa cum se vede în scanările CT din 8 noiembrie 2014, 7 ianuarie 2015 , 8 aprilie 2015 și 15 iulie 2015 (tabelul 3 , figura 1 ).
Tabelul 2
Prevederi din 25 octombrie 2014, până la 22 iulie 2015
Tabelul 3
Citirea imaginii radiologice
Figura 1
CT scan piept pacient.
Discuţie
Asocierea intervențiilor chirurgicale, radioterapiei și chimioterapiei anticanceroase poate fi de ajutor în creșterea ratei de supraviețuire pe termen lung în tumora Wilms, dar deseori duce la complicații severe la vârsta adultă [ 3 ].
De aceea, este încă necesară scăderea sarcinii de tratament și îmbunătățirea rezultatelor pacientului [ 4 ].
Aplicarea unui remediu pe bază de plante, a terapiei hipertermiei (oncotermie) și a tratamentului cu TA1 (Zadaxin) la pacienții cu tumori Wilms care au vizitat spitalul a arătat un efect terapeutic semnificativ, cu menținerea stabilă a leziunilor pulmonare metastatice și remisia în partea metastatică a ficatului.
Metodele de remedii cancer pe bază de plante sunt inhalarea soluției de nebulizator Soram, medicamente pe bază de plante orale și injecție rectală.Inhalarea soluției de nebulizator Soram este o metodă care vaporizeaza lichidul extras din aburul ierburilor și îl injectează în cavitatea nazală.Medicamentul oral oriental și Cheongjangtang au fost făcut sub formă de pilule, aburi și capsule din ierburi simple sau multiple într-o farmacie, astfel încât acestea să poată fi absorbite de corpul pacientului prin injecție rectală sau administrare orală simplă.
Soluția de nebulizator Soram este produsă din ginseng sălbatic șiCordyceps sinensis .200 g dePanax ginseng sălbatic, de aproximativ 6 ani, se spală cu apă curentă, se decantează în 2000 ml apă distilată, iar decoctul se distilează pentru a produce 1.500 ml de lichid.200 g de Cordyceps sinensis se spală cu apă curentă, se decantează în 2000 ml apă distilată, iar decoctul se distilează pentru a produce 1.500 ml de lichid.Cele două fluide se amestecă la un raport de 1: 1, se filtrează cu filtre de 0,45 și 0,2 um și apoi se sterilizează în fiole de 8 ml.Fiecare terapie cu nebulizator a fost realizată cu această soluție și un nebulizator cu ultrasunete (OMRON, NE-U17) timp de 20 de minute.
Soramdan S a fost amestecat cu ginseng sălbatic la o temperatură de peste 120 ° C și Panax ginseng fin măcinat , care este procesat la presiune ridicată, la un raport de 7: 3, apoi se amestecă bine cu aceeași cantitate de mierea mixta și cu amestec puternic amestecată la un raport de 2: 1: 1: 2 în pastile de 8 grame, învelită în folie de aur.
HAD S a fost produsă din Cordyceps militaris , Panax ginsengradix (radacina) , Commiphora myrrha , calculus bovis, margarita, prelucratBoswellia(tamaie) carteri , procesat Panax notoginseng radix și tubercul Cremastra appendiculata prelucrat la un raport de 3: 2: 2: 2: 2: 2 : 4: 4.Acestea au fost măcinate și puse în capsule de 500 mg.
Spiam HC a fost fabricat din Panax ginseng , Salvia miltiorrhiza , Sanguisorba officinalis și Artemisia capillaris Thunberg cu miere la un raport de 1: 1;apoi, a fost făcută într-o pastilă, învelită în folie de aur.
Pentru Cheongjangtang, rizomul Panax ginseng a fost îndepărtat, curățat bine și prelucrat timp de 3 ore la 120 ° C prin autoclavă.S-au curățat din nou 600 mg din Panax ginseng prelucrate, decojite cu 6 litri de apă distilată sterilizată pentru a obține 5 litri de lichid de decoctare.Acesta a fost diluat cu apă distilată sterilizată, ajustând salinitatea la 0,9%.
Panax ginseng este planta reprezentativă cu efect antitumoral.Este procesat la temperaturi ridicate și presiune și este inclus în soluția de nebulizator Soram, Soramdan S, Spiam HC și Cheongjangtang care au fost administrate pacientului nostru.
S-a demonstrat că tratamentul celulelor canceroase in vivo și in vitro cu Rg3 conduce la reducerea proliferării, metastazelor și mortalității [ 5 , 6 , 7 ].La prelucrarea ginsengului cu căldură la 120 ° C, cele mai multe vârfuri ale ginsenozidelor Rb1, Rb2, Rc și Rd au dispărut, iar prezența ginsenosidelor mai puțin polare 20 (S, R) -Rg3, Rk1 și Rg5 a fost recent detectată [ 8 ].Lee și colab.[ 9 ] au raportat despre controlul recurenței și scăderea metastazelor în ganglionii limfatici la pacienții cu cancer mamar metastatic, precum și scăderea părții metastatice a plămânului la pacienții cu infecție metastatică a vezicii urinare după ingerarea HAD S și administrarea soluției de nebulizator Soram.Spiam HC este compus din P. ginseng , S. miltiorrhiza , S. officinalis și A. capillarisThunberg.S. miltiorrhiza conține przewaquinone C, despre care se știe că are activitate anticanceroasă.Fracțiunile de S. miltiorrhiza s-au raportat că au efecte anticanceroase excelente în experimentele in vitro și in vivo [ 10 ].Extractul hidrotermic din S. officinalis are efecte antiproliferative și activitate apoptotică în celulele canceroase orale HSC4 și HN22 la om;în plus, o polizaharidă solubilă în apă extrasă din rădăcina S. officinalis L este raportată că mărește imunitatea și inhibă celulele tumorale [ 11 ].Feng și colab.[ 12 ] au raportat despre potențialul efect antiproliferativ al fracției polizaharidice solubile în apă extrasă din A. capillarisThunberg pe carcinomul nazofaringian uman.
Zadaxin este un preparat pur, sintetic de timalfazin (TA1), o peptidă acetilată amino-terminală de 28 de aminoacizi care circulă în sânge în mod natural și contribuie la răspunsul imun al gazdei în combaterea cancerului.Zadaxin stimulează celulele ucigașe naturale împotriva cancerului [ 14 ].Inhibă direct creșterea in vitro a anumitor celule canceroase [ 15 ].
După cum arată studiul nostru de caz, terapia anticanceroasa medicală integrată constând în medicină plante orientală, oncotermie și Zadaxin a contribuit la remisia părții metastatice și inhibarea progresului tumorii Wilms după o intervenție chirurgicală și chimioterapie si radiati fără succes.Acest raport de caz are semnificație deoarece demonstrează că medicina plante orientală combinată cu oncotermie și Zadaxin are un efect terapeutic asupra tumorilor și poate completa radioterapia sau chimioterapia anticanceroasă.Este necesară prudență atunci când se face o concluzie privind efectul medicinii plantelor orientale, oncotermiei și terapiei cu Zadaxin asupra tumorii Wilms pe baza acestui raport.Sunt necesare mai multe cercetări clinice pentru a furniza dovezi pentru validitatea acestui tratament complementar.
Concluzie
Pacientul nostru a fost diagnosticat cu tumora Wilms și a fost tratat cu chimioterapie și radiații.Cu toate acestea, testul PET-CT a arătat că o nouă tumoare metastatică din lobul hepatic drept a fost recent dezvoltată.Pacientul a vizitat spitalul pentru a primi medicina coreeană, care a fost compusă din inhalarea soluției de nebulizator Soram, medicina orală pe bază de plante și injecția rectală.De asemenea, a primit terapia hipertermie și tratamentul TA1 în același timp.Conform rezultatelor tratamentelor simultane, starea pacientului a prezentat o menținere stabilă a leziunii pulmonare metastatice și a remisiunii în partea metastatică a ficatului.
Declarație de etică
Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.
Declarație de dezvăluire
Autorii nu au conflicte de interes pentru a declara.
Referințe
Isabel T, Moreira C, Scanlan T, Molyneux L, Kampondeni S, Hesseling P, și alții: SIOP PODC: orientări clinice pentru administrarea copiilor cu tumori Wilms într-un cadru cu venituri mici.Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 5-11.
Pritchard-Jones K, Moroz V, Vujanic G, Powis M, Walker J, Messahel B, et al: Tratamentul și rezultatul pacienților cu tumori Wilms: o analiză a tuturor cazurilor înregistrate în studiul UKW3.Ann Oncol 2012; 23: 2457-2463.
Tao YF, Lu J, Du XJ, Sun LC, Zhao X, Peng L și alții: inhibitorul selectiv Survivin YM155 induce apoptoza în celulele tumorale Wilms SK-NEP-1.BMC Cancer 2012; 12: 619.
Fishbein AB, Wang CZ, Li XL și alții: Ginsengul asiatic sporește efectul anti-proliferativ al 5-fluorouracilului asupra cancerului colorectal uman: comparație între ginseng alb și roșu.Arch Pharm Res 2009; 32: 505-513.
Wang CZ, Aung HH, Zhang B și colab.: Efectele chemopreventive ale rădăcinii rădăcinoase Panax quinquefolius procesate pe celulele umane ale cancerului de sân.Anticancer Res 2008; 28: 2545-2551.
Lee DH, Seong S, Kim SS, Woo CR, Han JB: Un caz de cancer al vezicii urinare metastatice pulmonare tratat numai prin terapie coreeană de medicină.Case Rep Oncol 2014; 7: 534-540.
Yang BJ, Huang XL, Zhou QR: Structurile a patru chinone diterpene minore przewaquinones C, D, E și F din rădăcina Salvia przewalskii Maxim var mandarinorum (Diels) Stib.Acta Pharmaceutica Sinica 1984; 19: 294-298.
Shin JA, Kim JS, Kwon KH, Nam JS, Jung JY, Cho NP, Cho SD: efect de apoptoză al extractului de apă caldă de Sanguisorba officinalis L. în celula cancerigenă orală umană.Oncol Lett 2012; 4: 489-494.
Rasi G, Silecchia G, Sinibaldi-Vallebona P: Efectul anti-tumoral al tratamentului combinat cu timozin alfa 1 și interleukină-2 după 5-fluorouracil în metastazele hepatice din cancerul colorectal la șobolani.Int J Cancer 1994; 57: 701-705.
