Rezultatele căutări pentru: Mielodisplazic

Tratament alternativ Leucemie și Sindromul mielodisplazic (MDS)

Tratament alternativ Leucemie și Sindromul mielodisplazic (MDS)

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre  leucemie/MDS de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=leucemie

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=Mielodisplazic

DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA

Modificat dupa un articol scris de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc

Leucemia și MDS sunt tipuri foarte similare de cancer. Se pare că, în ambele cazuri, microorganisme  (acele microorgansime pleomorfice care se ascund in spatele cancerului)  din maduva sângelui sunt capabile de a ajunge în interiorul celulelor imature și de a le împiedica să devină mature (de exemplu, diferențiate). 

Numai leucemia va fi discutata, dar ceea ce se spune despre leucemie se aplică si la MDS.

Anumite tipuri de tratamente naturale si alternative cancer NU ar avea nici un efect asupra leucemiei, deoarece acestea nu se aplică. De exemplu, cartilagiu de rechin este destinat în primul rând pentru a opri cresterea tumorilor, care, de obicei, nu se aplică la leucemie.

Soluția celulara Rath este proiectata să funcționeze cu țesutul conjunctiv, care, de asemenea, nu se aplică la leucemie. Și există alte tratamente cancer naturale si alternative, care nu se aplică si la leucemie.



Tratament natural /alternativ leuemie :

clorură de cesiu PLUS un mix de fucoidan (extract alge brune)  si suc de fructe

Tratament  leucemie alternativ primar este  protocolul  axat pe clorură de cesiu  si DMSO  sau MSM  plus suc Limu(un mix de fucoidan (extract alge brune)  si suc de fructe) .

clorură de cesiu este un mineral puternic alcalin și poate ataca  celule albe imature  din sânge, precum și orice ciuperca / bacterie, fără a ridica pH-ul sângelui. Atunci când avea de a face  cu leucemie, este deosebit de important să se lucreze cu un expert in clorura de cesiu  (unul . LArry de la essenceoflife , este poate cel mai bine vazut international si este mentiont si in carte ).

Insa cesiu, solutie externa ce se aplica ca si crema  prin piele in zonele cu tumori gasiti si in alte locuri, de exemplu Ungaria (tot la b17.hu)  si IN ROMANIA -CURA CU SARE ALCALINA daca in SUA nu e o solutie optima(desi nu stiu daca cei din Ungaria asigura si suport pentru ca sunt MULTE AVERTISMENTE la CESIU si lucruri de monitorizat, inclusiv echlibrul cu potasiu, etc.;CESIU este un tratament excelent si nu va cauza probleme daca se respecta niste reguli – CITITI CU ATENTIE DIN CARTE pentru ca vendorul, din graba de a va vinde un produs, nu stiu cate va va spune si despre eventuale complicatii).

Protocolul de cesiu atins o rata de vindecare de 50 % la pacientii cu cancer foarte avansat , unii deja în comă . 47 din cele 50 de pacienti au fost ” fără speranță “, iar unii au avut doar câteva zile de trăit . Medicii au dat doze foarte mari de cesiu .

Respectati insa TOATE AVERTISMENTELE  descrise in carte

NOTE:

1IN LINKUL TRADUS DE GOOGLE DE LA B17 APARE SUMA de 95.000  EUR.ESTE O GRESEALA TRADUCERE.ESTE VORBA DE MONEDA UNGURILOR .CESIU cu MSM/DMSO  NU COSTA MAI MULT DE 200 USD in state si nici aici.

2În timp ce o persoană ar putea crede că de clorură de cesiu acționează prin distrugerea celulelor canceroase, obiectivul protocolului de clorură de cesiu este de fapt de a ucide microorganismele  din interiorul celulelor canceroase (vezi „Care sunt cauzele cancerului”). Oamenii pot spune de clorură de cesiu ca distruge celulele canceroase sau le face letargice, dar, de fapt, ucide microorgansimele și le poate face letargice .

Protocol sa include acum dispozitivul PEMF  numit QRS, care completeaza superb  protocolul de clorură de cesiu.

Rețineți că probele de sange, vazute printr-un microscop, nu pot detecta care  celule albe imature din sange sunt moarte și care sunt în viață. Astfel  „numărul” de  celule albe din sange poate fi foarte înșelător după ce o persoană a fost pe un tratament alternativ de cancer.

Este recomandat ca molecula din alge brune, fucoidan, in combinatie cu suc de fructe sa fie adăugata la protocolul axat pe  clorura de cesiu.

Fucoidan este extrem de puternica in  uciderea celulelor canceroase în condiții de siguranță., iar sucul de fructe ce contine si glucide o ajuta sa se absoarba de 15-17 opri mai mult in celulele de cancer decat in celulele normale

FUCOIDAN – molecula din alge marine BRUNE:

PubMed

Fucoidan este citata în peste 800 de studii gasite in baza de date PubMed și aceste studii au dovedit multe dintre benficiile fucoidan .PubMed este un serviciu de Biblioteca Nationala de Medicina din SUA, care include peste 17 milioane de citări din MEDLINE și alte reviste științifice de viata pentru articole biomedicale începand cu 1950.

Science direct – Stiinta directă

Platforma de lider la nivel mondial oferă peste 2.000 de reviste și cărți în domeniul științei, tehnologiei si medicina full-text de înaltă calitate. ScienceDirect ® este una dintre cele mai mari colectii online ale cercetării științifice publicate în lume.

Oxford Journal

Fucoidan este citat în peste 80 de studii de gasit in baza de date Oxford Journals și aceste studii au dovedit multe dintre beneficiile fucoidan impotriva cancer.

NPO Fucoidan Research Lab, Japonia si multe alte studii despre fucoidan in cancer si numai  in baza de date studii stiintice a acestui site

O combinatie puternica de Fucoidan cu suc de fructe este data si in carte si se numeste Suc Limu, care este un tratament optional, ucid celulele canceroase dar nu are puterea clorură de cesiu pentru a actiona rapid.

.Aici este un articol pe acest protocol fuciodan cu suc fructe numit LIMU( aceasta companie detine brevetele-cheie cu privire la extragerea de fucoidan ): Suc Limu

Alte comentarii

ATENȚIE: 

 Melatonina (din supliment)  NU trebuie utilizata de către persoanele cu leucemie, boala Hodgkin, limfom sau mielom multiplu. Melatonina efect benefica asupra imunității ar putea agrava cancerul sistemului imunitar. Probabil acelasi avestisment  

Probabil acelasi avertisment trebuie dat si pentru alte suplimente ce stimuleaza puternic imuntiatea precum ciuperci imuno(ABM, Reishi/Ganoderma,Transfer Factor, AHCC, etc), vitamina C IV, Terapii Ozon , electromedicale Bob Beck , Rife etc insa cel mai bine este sa intrebati VANZATORUL/PRODUCATORUL daca suplimentul poate/nu poate fi luat in limfom(cazul dvs specific)

2. Suplimente de calciu ar trebui să fie, de asemenea, luate cu grijă pentru a evita hipercalcemie.

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA – sa nu uitam fratilor ca Dumnezeu s-a urcat pe cruce pentru ca noi sa avem viata – asa de mult ne iubeste 0 sa mai vorbim cu El!!!

 

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului leucemiei si MDS precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTAM AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

 

Link-uri – cauta toate aparițiile cuvântului: Leucemie
Introducere excelent pentru a leucemie
Relația dintre Ciuperca si leucemie [Trebuie să cititi! ]
Leucemie, scorbut, conexiune vitamina C [căutare pentru: leucemie]
(Notă: Acest articol superb vorbește despre doze mari de vitamina C. O persoană ar trebui să creasca trepata până la doze mari de vitamina C, cu începere de la nu mai mult de 3 grame pe zi, și de apoii până la doze mai mari!)
Vitamina C – Un alt articol care leagă vitamina C – leucemie
Transferați Punctul beta-glucan 300 ® – cele mai mari note la uciderea celulelor K562 leucemiei
Aleluia Dieta
Hulda Clark parazit curețare și tratamentul cancerului
Ceaiul Essiac, proteine băutură, etc
Pau d ‘Arco  – Lapacho Tea – Excelent pe leucemie, dar utilizați un furnizor extrem de reputație
PolyMVA și alte suplimente (fără implicare medic)
Mangosteen – solida cercetare științifică specifica  pentru a leucemie
Comentarii foarte interesante despre o carte
Implanturi iarba de grau (pacientul nu a putut să bea lichide)
(Breuss Cancer Cure) Breuss Tratamentul cancerului totala – Acest tratament nu poate fi combinat cu alte tratamente alternative pentru cancer (leucemie este menționată în titlul cărții sale)

Metaboliții secundari ai plantelor ca agenți anticanceroși: succese în studiile clinice și în aplicațiile terapeutice

Abstract

Cancerul este un proces în mai multe etape care duce la o diviziune necontrolată și abruptă a celulelor și este una dintre cauzele principale ale mortalității. Cazurile raportate și previziunile pentru viitorul apropiat sunt de neconceput. Datele privind administrarea produselor alimentare și medicamentelor au arătat că 40% dintre moleculele aprobate sunt compuși naturali sau inspirați de acestia, din care 74% sunt utilizați în terapia împotriva cancerului. De fapt, produsele naturale sunt privite ca fiind mai biologic prietenoase, adica mai puțin toxice pentru celulele normale. În această revizuire sunt discutate cele mai recente și reușite cazuri de metaboliți secundari, incluzând compuși de tip alcaloid, diterpen, triterpen și polifenolici, cu mare potențial anticanceros. Concentrându-se pe cele care se află în desfășurarea studiilor clinice sau care sunt deja utilizate în terapia anticanceroasă, se vor aborda cazuri de succes cum ar fi paclitaxel și homoharringtonină (în scop clinic), curcumină și ingenol mebută (în studiile clinice). Sursa naturala a fiecarui compus, cei mai importanti pasi in descoperirea lor, obiectivele lor terapeutice, precum si principalele modificari structurale care pot imbunatati proprietatile anticanceroase vor fi discutate pentru a arata rolul plantelor ca o sursa de medicamente anticancer eficiente si sigure.

1. Introducere

Deși cancerul este cea mai devastatoare boală, provocând mai multe decese decât toate bolile cardiace coronariene sau toate accidentele vasculare cerebrale, cu 14,1 milioane cazuri noi și 8,2 milioane de decese în 2012 [ 1 ], există un registru al unui declin continuu al ratelor mortalității la cancer care a rezultat în scădere globală de 23% din 1991 [ 2 ]. În ciuda acestui progres, există un registru de 8,8 milioane de decese la nivel global în 2015, iar cancerul este acum cauza principală de deces în 21 de state din Statele Unite ale Americii [ 2 ]. Costul economic total anual al cancerului în 2010 a fost de aproximativ 1,16 miliarde de dolari [ 3 ]. Această povară este de așteptat să crească, iar peste 20 de milioane de noi cazuri de cancer prognozate se așteaptă la nivel global până în 2025 [ 4 ]. În plus, ratele de incidență și de deces sunt în creștere pentru mai multe tipuri de cancer, de exemplu ficat și pancreas [ 2 ]. În țările cu venituri mici și mijlocii, imaginea este chiar mai întunecată, unde aproximativ 70% din decese se datorează bolilor cauzate de cancer și în cazul în care doar una din cinci țări are datele necesare pentru a conduce politica în domeniul cancerului [ 3 , 5 ]. Îmbunătățirea luptei împotriva cancerului necesită atât investiții sporite în cercetarea patologică a cancerului, cât și noi agenți anticanceroși, eficienți, eficienți, ieftini și cu efect secundar.

Timp de milenii, culturile indigene din întreaga lume au folosit medicina tradițională pe bază de plante pentru a trata o multitudine de maladii. Plantele constituie o alternativă comună pentru tratamentul cancerului în multe țări, iar peste 3000 de plante din întreaga lume au raportat că au proprietăți anticanceroase6 , 7 ]. Deși un studiu recent sugerează că, în zilele noastre, medicamentele tradiționale sunt mai puțin utilizate, chiar și în țările cu venituri medii populare [ 8 ], utilizarea medicamentelor pe bază de plante este încă frecventă în terapia oncologică la nivel mondial [ 6 , 7 , 9 , 10 , 11 ]. În ultimele două decenii, utilizarea remediilor pe bază de plante a fost de asemenea larg acceptată în multe țări dezvoltate ca medicină complementară și alternativă, dar în urma unei legislații stricte și sub supraveghere [ 12 ].Produsele naturale au atras atenție sporită în chimioterapia cancerului, deoarece sunt văzute ca fiind mai biologic prietenoase și, prin urmare, mai co-evoluate cu locurile lor țintă și mai puțin toxice pentru celulele normale13 ]. Mai mult decât atât, există dovezi că medicamentele anticanceroase derivate din produse naturale au moduri alternative de a promova moartea celulelor [ 14 , 15 ]. Pe baza acestor fapte, mulți cercetători își concentrează acum cercetările asupra potențialului plantelor de a furniza produse naturale care pot deveni utile industriei farmaceutice [ 16 , 17 , 18 ]. De fapt, utilizarea produselor naturale ca fundal pentru a descoperi și a dezvolta o entitate de droguri este încă un punct fierbinte de cercetare. Din moleculele mici aprobate pentru chimioterapia cancerului între anii 1940 și 2014, aproximativ 49% sunt produse naturale19 ].

În ciuda întregului potențial benefic al plantelor medicinale și, în consecință, al produselor lor, multe dintre acestea continuă fără o monitorizare adecvată pentru a garanta eficacitatea și siguranța acestora [ 20 , 21 ].

Următoarele secțiuni oferă o privire de ansamblu asupra compușilor din plante care s-au dovedit a prezenta activitate împotriva diferitelor tipuri de cancer și sunt acum pe piață ca medicamente anticanceroase sau sunt implicați în studiile clinice, ceea ce înseamnă că sunt implicați în ultima etapă a dezvoltării a unui medicament clinic. Prin urmare, acești compuși, care constituie cazuri de succes în terapia cancerului, vor fi discutate pe scurt.

2. Metaboliti secundari din plante ca agenți anticancerigeni

De-a lungul istoriei, plantele au fost o sursă bogată de compuși naturali accesibili, în mod explicit metaboliții secundari, care posedă o complexitate structurală suficientă, astfel încât sinteza lor este dificilă sau în acest moment nu este încă realizată și prezintă un spectru larg de bioactivități incluzând activitatea antitumorală [ 23 ]. Metaboliții secundari sunt în majoritate molecule organice mici, produse de un organism, care nu sunt esențiale pentru creșterea, dezvoltarea și reproducerea acestuia. Acestea pot fi clasificate pe baza căii prin care sunt sintetizate [ 24 ]. În plus, o clasificare simplă cuprinde trei grupe principale: terpenoide (derivate polimerice de izopren și biosintetizate din acetat prin calea acidului mevalonic), fenoli (biosintezați din căile de șicimat, conținând unul sau mai mulți inele aromatice hidroxilate) și alcaloizii extrem de diferiți compuși cu azot, biosintezați din aminoacizi cum ar fi tirozina, cu o istorie îndelungată în medicație) [ 24 , 25 ]. Mai mulți metaboliți secundari citotoxici noi sunt izolați din plante în fiecare an și constituie o sursă de noi posibilități de explorare pentru a lupta împotriva bolilor canceroase.

Deși unii compuși naturali au efecte anticanceroase unice, utilizarea lor în practica clinică nu este posibilă datorită proprietăților lor fizico-chimice (de exemplu, biodisponibilitatea limitată) și / sau a toxicității lor.Pe de altă parte, metaboliții secundari care apar în plante pot fi adesea driveri excelenți pentru dezvoltarea de medicamente. Astfel, modificarea structurii chimice a acestor compuși mai promițători este o modalitate strategică de creștere a acțiunii lor anticanceroase și a selectivității, îmbunătățirea proprietăților lor de absorbție, distribuție, metabolism și excreție și scăderea toxicității și efectelor secundare [ 26 , 27 ]. În cele ce urmează vom prezenta cele mai semnificative realizări în domeniul metaboliților secundari ai plantelor, unele deja în utilizare clinică și altele în studiile clinice ca agenți anticanceri, precum și derivații lor cei mai eficienți obținuți prin modificări structurale.

2.1. Metaboliti utilizați în tratamentul cancerului

În ultimele decenii, a fost descoperită o gamă largă de agenți citotoxici din plante, dar foarte puțini dintre aceștia au reușit să ajungă la o utilizare clinică după ce au trecut cu succes prin întregul proces lung, selectiv, costisitor și birocratic, de la identificarea lor chimică până la eficiența lor în terapie tratament pentru cancer. Fiecare dintre acești compuși își are istoricul succesului și al limitărilor, care au fost spuse de mulți autori și care sunt numărați în continuare din punct de vedere istoric, molecular, farmaceutic și clinic.

2.1.1. Vincristine

Vincristina ( 1 ) are o structură dimerică nesimetrică, compusă din două nuclee de tip indol legate printr-o legătură carbon-carbon, porțiunea vindolinei și porțiunea de tip catharanthine ( Figura 1 ). În 1963, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat utilizarea sa clinică pentru a trata cancerul. De fapt, acesta a fost unul dintre primii agenți anticancerizanți derivați din plante aprobați de această agenție19 ]. Este un alcaloid natural care a fost extras din frunzele de Catharanthus roseus (L.) G.Don (fostul Vinca rosea L.) și a fost utilizat în chimioterapie la adulți, dar mai ales în practica oncologică pediatrică împotriva leucemiei acute limfoblastice. Încorporarea sa în regimul de tratament leucemic crește rata de supraviețuire la optzeci de procente28 ]. Este, de asemenea, utilizat pentru tratarea rabdomiosarcomului, neuroblastomului, limfoamelor și nefroblastomului [ 29 , 30 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-19-00263-g001.jpg

Structura chimică a vincristinei vinca alcaloidă ( 1 ), un agent natural anticancer care reprima creșterea celulelor prin modificarea dinamicii microtubulare.

Interesul mare față de vincristină contrastează cu apariția naturală scăzută și, prin urmare, extracția sa este foarte costisitoare. Această situație a stimulat un efort intens de cercetare în vederea găsirii unor strategii promițătoare de creștere a producției de vincristină (și alti vinca-alcaloizi). Manipularea selectată a enzimelor prin ingineria genetică pentru creșterea debitului metabolic către vincristină și utilizarea elicitorilor pentru a activa gene implicate în căile metabolice ale vincristinei sunt strategii eficiente de creștere a producției biotehnologice a acestui compus [ 30 , 31 ]. Cu toate acestea, sunt necesare unele îmbunătățiri înainte ca aceste procese să devină viabile din punct de vedere economic. O altă posibilitate de a obține mai multa vincristină este aplicarea / optimizarea metodologiilor de extracție cu randament ridicat, cum ar fi extracția de cavitație sub presiune negativă [ 32 ].

Vincristina, într-o manieră dependentă de concentrație, poate afecta diviziunea celulelor. Cu toate acestea, mecanismul cel mai bine cunoscut al activității antitumorale a vincristinei implică interacțiunea cu tubulina, constituentul de bază al microtubulilor mitotici ai fusului, inhibând polimerizarea sa și conducând la suprimarea mitozei. Prin urmare, aceasta perturbă asamblarea fusului mitotic, ceea ce conduce, la rândul său, la decesul celulelor care separă activ [ 33 ]. Unii autori precizează că la concentrația cea mai scăzută, efectul antiproliferativ se datorează unei schimbări subțiri în adăugarea și pierderea tubulinelor la microtubulul mitotic al axului și astfel stabilizează procesele de asamblare și de dezasamblare ale fusului mitotic care conduc la stoparea metafazei [ 30 ]. Odată ce dinamica microtubulilor și, prin urmare, diviziunea celulară poate fi perturbată prin blocarea polimerizării sau depolimerizării tubulinei în microtubuli și, prin urmare, a afectării ansamblului fusului mitotic, se pare că vincristina poate acționa prin ambele mecanisme în funcție de nivelul concentrației. Mai mult, un studiu de andocare moleculară a arătat unele dovezi care sugerează că fiecare parte a structurii dimerice de vincristină prezintă un rol specific asupra activității sale anticanceroase odată ce nucleul vindolinei leagă heterodimerii tubulinei, în timp ce nucleul catharanthinei produce un efect citotoxic [ 34 ].

În ciuda istoriei îndelungate a aplicării clinice a vincristinei în combaterea cancerului, există trei factori care diminuează impactul acesteia în terapie: (i) mecanismul său antitumoral este specific celui de celulă și durata expunerii sale la celulele tumorale poate afecta în mod semnificativ antitumorala activitate; (ii) comportamentul farmacocinetic al vincristinei în sângele uman este descris printr-un model bi-exponențial de eliminare cu un timp de înjumătățire foarte rapid inițial al distribuției, urmat de un timp de înjumătățire mai mare al eliminării și are un volum mare de distribuție, sugerând o distribuție difuză legarea țesuturilor [ 35 ]; (iii) poate provoca neuropatie periferică temporară sau permanentă, care este un efect secundar dependent de doză, influențat de mai multe variabile, cum ar fi vârsta, rasa, profilul genetic și metoda de administrare, iar copiii mai mari, în special caucazieni, par a fi mai sensibili36 ]. Unii dintre acești factori pot fi atenuați prin încapsularea vincristinei în lipozomi, care intenționează să mărească timpul de circulație, să optimizeze livrarea țesuturilor țintă și să faciliteze intensificarea dozei fără a crește toxicitatea [ 35 ].

În 2012, FDA a aprobat utilizarea vincristinei lipozomale de tip sfingomielină / colesterol (SM / Chol) (Marqibo®) pentru a trata adulții cu leucemie limfoblastică acută recurentă (New Drug Application: 202497). Vincristina poate fi încărcată în lipozomi convenționali, cum ar fi lipozomii SM / Chol, dar au fost deja testate alte tipuri de lipozomi, de exemplu lipozomi PEGilat, deși vincristina lipozomală SM / Chol prezintă un timp relativ lung de circulație, o viteză redusă de scurgere din lipozomi și o îmbunătățire efect antitumoral în comparație cu vincristina lipozomală PEGiată [ 33 ]. Studiile clinice care implică Marqibo® sunt în curs de desfășurare la pacienții pediatrici cu tumori solide și leucemie refractare recidivantă sau chimioterapică (ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01222780 ). Mai mult, alte formulări încapsulate cu vincristină sunt implicate în studii clinice în care sunt testate împotriva altor tipuri de cancer, cum ar fi cancer pulmonar cu celule mici (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02566993 ), cancer avansat la nivelul colului uterin (ClinicalTrials.gov Identificator: și NCT02471027 ) și cancer de ficat (identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT00980460 ).

Vincristina prezintă, în general, o eficacitate mai bună atunci când este administrată în asociere cu alți agenți antitumorali. De fapt, chimioterapia combinată nu numai că poate spori distrugerea celulelor tumorale, ci și reduce toxicitatea și rezistența la medicamente cu medicamente care prezintă mecanisme diferite de acțiune. Prin urmare, sunt în curs de desfășurare studii clinice deschise care implică terapie combinată cu vincristină (de exemplu, NCT01527149 ). Foarte recent, a fost făcut un raport de caz referitor la fibrosarcom infantil tratat prin terapie adjuvantă după excizie, utilizând vincristină și dactinomicină, unde durata chimioterapiei a fost determinată în funcție de răspunsul tumoral. La sfârșit, nu a existat nici o afectare funcțională și nici o dovadă de recurență la 18 luni după terapie37 ].

2.1.2. Paclitaxel

Descoperirea unor structuri naturale noi cu relevanță biologică semnificativă și cu noi mecanisme de acțiune au un impact extraordinar asupra industriei farmaceutice. Descoperirea Paclitaxel ( 2 ) este un exemplu excelent. Activitatea sa ridicată și mecanismul său de acțiune nou, promovarea asamblării tubulinei, reprezintă o piatră de hotar pentru o nouă eră în descoperirea medicamentelor anticanceroase. Paclitaxel, izolat din coaja de Taxus brevifolia Nutt. (Pacific Yew) și vândut sub numele de Taxol® din 1993, este o moleculă complexă care a devenit una dintre cele mai active medicamente chimioterapeutice de cancer cunoscute [ 38 , 39 ]. Este un diterpenoid triciclic, considerat ocazional ca un pseudo alcaloid, care conține un schelet complex 6,8,6-tri-ciclu, numit sistemul inelar „taxan”, legat de un inel oxetanic cu patru membri și având alcool, ester, cetonă și amidă ( Figura 2 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-00263-g002.jpg

Structura chimică a paclitaxelului ( 2 ), un inhibitor natural al microtubulilor și a precursorilor săi baccatin III ( 3 ) și 10-deacetilbaccatin III ( 4 ).

Paclitaxelul este o moleculă neionică cu lipofilitate înaltă (log P = 3,20) care este practic insolubilă în mediu apos (solubilitate apoasă ~ 0,3-0,5 μg / ml) [ 40 ]. Datorită acestei hidrofobicități, administrarea sa se realizează într-o soluție care conține alcool și ulei de ricin polioxietilat pentru a-și îmbunătăți eliberarea.Calea biosintetică a paclitaxelului este un proces complex care începe cu geranilgeranil difosfatul precursor și implică 19 etape reglate de mai multe enzime, iar unele au fost deja caracterizate, dar procesul nu este încă pe deplin înțeles [ 41 ].

Deși utilizarea medicamentelor de paclitaxel a fost realizată exclusiv cu compusul purificat din scoarța Pacific Yew, conținutul redus al plantei și impactul ecologic al recoltării sale au determinat căutări ample pentru surse alternative. Sinteza totală a paclitaxelului nu a avut succes până în 1994 [ 42 ], și chiar după câteva îmbunătățiri [ 43 , 44 ], rămâne o muncă laborioasă care împiedică viabilitatea sa industrială. Sunt utilizate alternative mai durabile: (i) tehnologia de fermentare cu microbi sau culturi de celule vegetale [ 45]; (ii) ingineria proteinelor pentru a ridica aptitudinea catalitică pentru producerea de paclitaxel [ 46 ]; (iii) semisinteza din baccatina III ( 3 , figura 2 ) [ 47 ] sau 10-deacetilbaccatin III ( 4 , figura 2 ) [ 48 ], două molecule precursoare de paclitaxel care nu sunt citotoxice și se găsesc în cantități mult mai mari disponibilă din ace de Taxus baccata , Taxus brevifolia și alte specii Taxus [ 49 ]. Ultima abordare(semiSINTEZA) este cea utilizată de industria farmaceutică.

Introducerea paclitaxelului în ultimele decenii a extins opțiunile terapeutice, în principal datorită puternicei sale activități anticanceroase, și au fost obținute mari succese în tratamentul cancerului mamar, ovarian și pulmonar39 ]. Mai mult decât atât, succesul său se datorează și eficacității atât asupra tumorilor solide, cât și diseminate și asupra unui spectru larg de activitate antitumorală prevăzută de mecanismul său unic de acțiune, care vizează elementele fundamentale ale fenotipului cancerului, cum ar fi proliferarea celulelor și repararea ADN-ului [ 38 ]. De fapt, grupurile funcționale ale scheletului de paclitaxel sunt în poziții speciale și se asigură că tubulina β este vizată pentru a preveni procesul de dezasamblare dinamică a microtubulilor necesar pentru asamblarea corectă a fusului mitotic și pentru segregarea cromozomului în timpul diviziunii celulare. În consecință, moartea celulară este cauzată într-un mod dependent de timp și concentrație [ 38 ].

Cercetarea continuă asupra mecanismului de acțiune al paclitaxelului împreună cu relația de activitate a structurii (SAR) și SAR cantitativ (QSAR) a relevat și a atribuit farmacoforii, precum și părțile structurale care nu ar trebui modificate ( figura 3 ). Acest lucru a permis proiectarea unor noi derivați cu cea mai bună eficacitate și mai puține efecte secundare [ 26 , 50 ]. Pe baza acestor cunoștințe, s-au dezvoltat cu succes doi derivați semisintetici, docetaxel ( 5 ) și cabazitaxel ( 6 ) ( Figura 3 ). Acestea au fost obținute prin modificări structurale limitate la secțiunile variabile ale structurii inițiale și sunt acum disponibile pentru utilizare clinică ( Figura 3 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-00263-g003.jpg

Părțile din structura paclitaxelului ( 2 ) care ar putea fi modificate fără pierderea activității și două dintre derivații săi, docetaxel ( 5 ) și cabazitaxel ( 6 ), disponibili pe piață pentru utilizare clinică.

Deși paclitaxelul a fost aplicat în mod eficient pentru a trata multe boli de cancer, eficacitatea terapeutică începe să fie limitată datorită dezvoltării rezistenței multidrog (MDR) [ 51 , 52 ]. Deși mecanismele celulare implicate în MDR nu sunt pe deplin înțelese, se pare că supraexprimarea transportorilor de eflux de ABCB1 (numiți și P-glicoproteină) și ABCC10 (numiți și multidrug de proteină 7), mutațiile tubulinei α- / β și / sau modificările în regiunile de legare sunt cauza principală [ 51 , 52 ].

Dezvoltarea unor noi sisteme de administrare a medicamentelor și a unor noi formulări a permis paclitaxelului să-și găsească drumul spre țesutul tumoral pentru o activitate anticanceroasă mai directă și sigură și pentru a depăși rezistența multiplă la paclitaxel, solubilitatea apoasă a acestuia, neurotoxicitatea și neutropenia clinică[ 53,54,55 ] . De exemplu, Lipusu®, prima solutie de lecitină / colesterol paclitaxel injectabilă, a fost pe piața chineză din 2006 și este utilizată în tratamentul cancerului ovarian, mamar, non-SCLC, cancer gastric și al capului și gâtului [ 39 ]. Această formulare liposomală Lipusu ® aprezentat efecte antitumorale similare la paclitaxel, dar toxicitatea sa este mai mică decât cea a paclitaxelului în aceeași doză39 , 56 ]. Un alt exemplu este Abraxane ® , un paclitaxel legat de albumină injectabil, denumit și nab- paclitaxel dezvoltat pentru îmbunătățirea solubilității paclitaxelului, aprobat în 2005 de FDA și în 2012 de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) (EMA / 99258/2015 , EMEA / H / C / 000778) [ 57 ]. Doze mai mari de nab- paclitaxel pot fi administrate pe o perioadă mai scurtă de perfuzare și, prin urmare, există o ameliorare a efectelor secundare ale neuropatiei după întreruperea tratamentului [ 57 ], deși neuropatia senzorială periferică a apărut mai frecvent cu paclitaxelul nab comparativ cu paclitaxelul [ 55 ].

Dezvoltarea mimei paclitaxel, cu o structură simplificată, a permis, de asemenea, comercializarea pe piață a docetaxelului ( 5 , Figura 3 ) sub denumirea comercială Taxotere ® , un medicament care are mai puține efecte secundare și proprietăți farmaceutice îmbunătățite58 ]. Acesta este obținut prin semisinteză din 10-deacetilbaccatin-III și împarte cu paclitaxel același mecanism de acțiune și afinitate ABCB1 identică, dar cu diferite farmacocinetici și efecte secundare [ 49 ]. Este structural diferit de paclitaxel numai la pozițiile C-10 (gruparea acetil eliminată) și C-3 ‘(gruparea N- C (O) Ph este înlocuită pentru o grupare acetat de N – terț -butil) modificări care duc la creșterea solubilității sale în apă și la scăderea lipofilității sale (log P = 3.20). Aceasta aparține primei generații de taxani, utilizată pentru tratamentul cancerului de sân, ovarian, prostatic și non-SCLC și prezintă un timp de înjumătățire mai lung, o absorbție celulară mai rapidă și o retenție intracelulară mai lungă decât paclitaxelul59 ].

Cabazitaxel (Jevtana ® ) ( 6 , Figura 3 ) a fost aprobat de FDA în 2010 pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic refractar hormonal și a tumorilor rezistente la docetaxel sau paclitaxel [ 60 ].De asemenea, este obținut prin semisinteză și este un derivat dimetoxilic al docetaxelului, o modificare structurală care crește lipofilicitatea acestuia (log P = 3,90) și, prin urmare, penetrarea celulelor prin influx pasiv asociat cu alterarea afinității P-gp [ 61 ]. Acest lucru permite ca medicamentul să se acumuleze intracelular la concentrații mai mari decât docetaxelul și explică îmbunătățirea citotoxicității și eficacității acestuia la pacienții rezistenți la taxan27 , 49 ].

Paclitaxelul este deja un blockbuster al industriei farmaceutice, nu numai datorită dezvoltării unor noi sisteme de administrare a cancerului [ 62 ] și a aplicării sale în combinație cu alte medicamente anticanceroase (de exemplu, „ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00584857 și 64 ], dar și datorită utilizării sale în studiile clinice pentru alte tratamente, cum ar fi psoriazisul [ 65 ] și inhibarea neurotoxinei botulinice [ 66 ], doar pentru a menționa câteva exemple care asigură succesul acestui compus.

2.1.3. homoharringtonina

Homoharringtonina ( 7 ) este un alcaloid cu nucleul cefalotaxinei denumit cefalotaxină 4-metil-2 ( R ) -hidroxi-2- (4-hidroxi-4-metilpentil) succinat ( Figura 4 ). A fost mai întâi izolat din Cephalotaxus harringtonii (Knight ex J.Forbes) K.Koch și Cephalotaxus fortunei Hook. copaci, ale căror extracte de scoarță au fost folosite în medicina tradițională chineză pentru a trata cancerul. Homoharringtonina și alți derivați de cefalotaxină se găsesc, de asemenea, în frunze, coajă și semințe ale altor specii de Cephalotaxus67 ]. De fapt, cefalotaxina în sine este foarte abundentă în frunzele speciei Cephalotaxus care pot fi izolate și transformate printr-o simplă esterificare în homoharringtonină și, astfel, această procedură constituie o metodologie semisintetică folosită pentru producția industrială homoharringtonină [50,68].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-00263-g004.jpg

Structura chimică a homoharringtoninei denumită și meceuccinat de omacetaxină ( 7 ) cu nucleul de alcaloid cefalotaxină (roșu).

Interesul pentru homoharringtonina a început atunci când a fost demonstrată activitatea sa puternică antiproliferativă împotriva celulelor leucemice murine P-388 cu valori IC50 de 17 nM [ 69 ]. De fapt, din anii 1970, homoharringtonina sau un amestec de esteri de cefalotaxină au fost utilizați în China pentru a trata malignitățile hematologice [ 70 ]. Cu toate acestea, numai după dezvoltarea procedurii semisintetice menționate mai sus, homoharringtonina a atras atenția medicinii occidentale.

Homoharringtonina este un inhibitor de translație a proteinelor de primă clasă, ceea ce înseamnă că inhibă etapa de alungire a sintezei proteinelor. De fapt, homoharringtonina se leagă la situsul A al subunității ribozomale mari, acțiune care blochează accesul tARN încărcat și, în consecință, formarea legăturii peptidice [ 71 ]. Deoarece acest medicament nu vizează proteine ​​specifice, succesul său se datorează în principal faptului că acesta poate perturba proteinele rapid, cum ar fi celulele leucemice crescute cu scurtă durată a oncoproteinelor BCR-ABL1 și proteine ​​antiapoptotice (Mcl-1, Myc) la apoptoza celulelor [ 71 ]. Recent, alte mecanisme au indicat că ar putea afecta și căile de semnalizare, cum ar fi calea Jak-stat5, prin reglarea fosforilării protein tirozin kinazei [ 72 ] și prin activarea căii TGF-p prin fosforilarea smad3 [ 73 ].

Identificarea mai multor esteri naturali de cefalotaxină structurală, asemănătoare cu homoharringtonina și alți derivați obținuți prin semisinteză, au permis stabilirea unor relații de activitate a structurii, care au fost recent revizuite și discutate de Chang et al. 69 ]. Cele mai importante SAR sunt: ​​(i) nucleul cefalotaxinei este mult mai puțin activ împotriva liniei celulare P388 decât derivatele sale de esteri; (ii) o catenă laterală alifatică legată la gruparea hidroxil la C-3 pare a fi necesară pentru creșterea activității; (iii) prezența grupărilor hidroxil la C-11 sau C-3 ‘scade activitatea; (iv) un acid carboxilic liber la C-4 ‘scade brusc activitatea; cu toate acestea, gruparea metil poate fi înlocuită cu alte grupări alchil, chiar și voluminoase, fără pierderea activității și, în unele cazuri, îmbunătățirea acesteia; (v) grupurile voluminoase legate la 8′-OH sunt de asemenea tolerate; (vi) substituenții legați la 2′-OH implică o pierdere semnificativă de activitate ( Figura 4 ).

Există o istorie lungă a eficacității clinice și a siguranței utilizării homoharringtoninei în tratamentul leucemiei mieloide cronice. În prezent, accentul se pune pe utilizarea sa la pacienții care au prezentat rezistență sau intoleranță la inhibitorii multiple ai tirozin kinazei (sorafenib și țintă pentru imatinib) [ 74 ] și la pacienții care poartă mutația T315I, o variantă care nu răspunde la inhibitorii tirozin kinazelor [ 74,75 , 76 ]. De fapt, homoharringtonina a fost aprobată de FDA în 2012 (comercializată sub denumirea comercială Synribo®) pentru a fi utilizată în tratamentul leucemiei mieloide cronice la pacienții cu rezistență și / sau intoleranță la doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinază și este singurul agent terapeutic natural aprobat ca medicament comercial pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice.

Aprobarea comercială a homoharringtoninei și continuarea investigațiilor preclinice și clinice ale acestui compus indică oportunități pentru utilizarea sa în alte malignități hematologice. De exemplu, răspunsurile hematologice și citogenetice durabile indiferent de statutul mutațional [ 76 , 77 ] prezintă capacitatea de a distruge în mod eficient celulele stem / progenitoare [ 77 , 78 ] și au un rol în leucemia mieloidă acută [ 79].

Eficacitatea terapeutică a homoharringtoninei continuă să fie evaluată și utilizarea sa se așteaptă în viitorul apropiat la alte malignități hematologice. Acesta este evaluata în 20 de studii clinice, în terapia mono și combinată, implicând, de exemplu, pacienții cu leucemie mielogenă acută recent diagnosticată ( ), cu leucemie mieloidă acută recidivantă / refractară care transportă FLT3-ITD ( NCT03170895 ), cu sindrom mielodisplazic ( NCT02159872 ) și în terapia combinată cu mesilat de imatinib ( NCT00114959 )NCT03135054 ) și cu citarabină și idarubicină NCT02440568 ). Mai mult, administrarea subcutanată a homoharringtoninei nu influențează biodisponibilitatea acesteia ( NCT00675350 ) ] și a permis scăderea toxicității cardiace [ 77 ]. În plus, în 2014, FDA a aprobat administrarea la domiciliu de către pacient sau îngrijitor, ceea ce reprezintă într-adevăr o îmbunătățire deoarece pacienții au posibilitatea de a-și administra singuri terapia și datorită stabilității homoharringtoninei81 ].

Deși tratamentul cu homoharringtonină poate determina o anumită toxicitate hematologică, cum ar fi mielosupresia, acest lucru nu trebuie să împiedice utilizarea acestui medicament, odată ce beneficiile depășesc leziunile, iar ultima poate fi limitată în principal de adaptarea adecvată a dozei și de pregătirea pacientului pentru simptome [ 82 ]. Toate aceste date arată un număr mare de scenarii în care se aplică utilizarea homoharringtoninei și sugerează multe altele în cazul în care poate primi aprobarea în viitorul apropiat, arătând că istoria sa lungă în terapia cancerului este departe de a se sfârși.

2.2. Metaboliti în studiile clinice

În septembrie 2007, în studiile clinice au fost înregistrate în total 91 de compuși derivați din plante [ 83 ], în timp ce la sfârșitul anului 2013, 100 de produse naturale nemodificate plus derivații acestora au fost implicați în studii clinice, majoritatea fiind în oncologie68 ] .

Mai mulți derivați semisintetici ai compușilor derivați din plante camptotecină (de exemplu, gimatecan), combretastatina A (de exemplu, fosbbetampulină trometamină, combretastatină A1 difosfat), rohitukină (de exemplu, alvocidib, riviciclib), triptolidă (de exemplu minnelide) și daidzein (e.g., phenoxodiol)  [ 50 , 68 , 83 ] sunt în studii clinice, în timp ce compușii naturali nu sunt implicați în niciun studiu clinic ca agent anticancer, deși prezintă proprietăți citotoxice relevante. Numai compușii derivați din plante se află în prezent în studii clinice ca agenți anticanceroși, iar derivații lor sunt discutati mai jos.

2.2.1. Ingenol Mebutat

Studiul fitochimic al Euphorbia peplus L. latex sap a produs mai multe diterpene macrociclice [ 84], incluzând ingenol mebută ( 8 , Figura 5 ) (cunoscut și ca PEP005, ingenol-3-angelat și 3-ingenil angeat) ca cea mai activă componentă antitumorală [ 85 ]. De fapt, sapul Euphorbia peplus a fost demonstrat, intr-un studiu clinic recent de faza I / II, pentru a fi eficace impotriva cancerului de piele non-melanom uman [ 86 ]. Această diterpenă de tip ingenenic ( Figura 5 ) poate fi de asemenea izolată de alte specii de Euphorbia cum ar fi Euphorbia millii Des Moul., Euphorbia paralias L.,Euphorbia palustris L., Euphorbia marginata Pursh și Euphorbia helioscopia L., în special în tulpinile inferioare ale frunzelor Euphorbia myrsinites L., unde se găsesc în cantități mari (547 mg / kg de substanță uscată) [ 68 , 87 ]. Ingenol mebutat a fost preparat prin semisinteză utilizând ingenol, care este izolat din semințele de Euphorbia lathyris L. (randament ~ 100 mg / kg). Metodologia implică o esterificare selectivă a grupării hidroxil la poziția 3 cu acid ( Z ) -2-metilbut-2-enoic (nucleul angelat) ( Figura 5 ) [ 88]. S-au făcut unele eforturi pentru a realiza sinteza totală a ingenolului, dar acestea nu sunt adecvate pentru aplicarea în industria farmaceutică, astfel încât sinteza totală a ingenol mebutat rămâne nesoluționată. Ingenol mebutat este un monoester considerat, din punct de vedere farmacologic, o moleculă mică. Stabilitatea sa este dependentă de pH și poate fi supusă unei migrații acil ușoare care implică grupările hidroxil, în principal 5- și 20-OH ( Figura 5 ). Această caracteristică este importantă din punct de vedere al activității biologice, deoarece grupele hidroxil libere și restul esterului din poziția 3 sunt necesare pentru activitatea anticanceroasă [ 89 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-19-00263-g005.jpg

Structura chimică a diterpenei ingenol mebutate ( 8 ).

Ingenol mebutate a demonstrat efecte antiproliferative potente într – o manieră dependentă de doză și de timp împotriva mai multor linii celulare [ 90 , 91 ], în special împotriva colon 205 celule de linie cu IC 50 = 10 nM, ceea ce înseamnă că mai activ decât staurosporina (IC 50 = 29 nM ) sau doxorubicină (IC 50 = 1,5 uM), compuși activi cunoscuți utilizați ca standarde [ 90 ]. Există dovezi că eficacitatea sa de a distruge vasculatura tumorală este legată de faptul că aceasta poate fi transportată prin epidermă în derma profundă printr-o glicoproteină P [ 92]. Tratamentul cu acest compus, atât in vitro (230 μM) cât și in vivo (42 nmoli), a determinat rapid umflarea mitocondriilor, probabil prin pierderea potențialului membranei mitocondriale și a decesului celular prin necroză primară și, prin urmare, este puțin probabil ca activitatea sa să fie compromisă de dezvoltarea rezistenței la apoptoză în celulele tumorale [ 86 93 ]. Mecanismul de acțiune al ingenol mebută este, de asemenea, parțial legat de modularea protein kinazei C (PKC) la care are o afinitate puternică de legare prin activarea PKCδ și inhibarea PKCα []. Există dovezi că această acțiune rapidă a ingenol mebută se datorează acțiunii sale duale care combină efectele citotoxice și imunomodulatoare în care se produce necroza leziunilor rapide și citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi mediată de neutrofile [ 91 , 94 ]. Într-un test in vitro, selectivitatea scăzută a izoenzimelor a fost verificată cu un Ki variind de la 0,105-0,376 nM [ 95 ].

Rezultatele menționate mai sus susțin potențialul ingenol mebutat pentru îmbunătățiri ulterioare în terapia cancerului; De fapt, tratamentul cutanat non-hiperkeratozice, keratozei actinice non-hipertrofică (o stare precanceroasă, că dacă nu este tratata de obicei duce la un melanom) , cu o formulare de gel de mebutate ingenol (fostă PEP005 și comercializat ca Picato ® ) a fost aprobat de către ambele Agențiile FDA și EMA în 2012 [ 96 , 97]. Din păcate, au fost raportate reacții adverse asociate cu această aplicație, deși acestea sunt limitate la „reacții locale la nivelul pielii moderate” și includ eritemul, degajarea / scalarea, umflarea, crustele, eroziunea / ulcerația și veziculația / postulatul. Cu toate acestea, prezintă un profil favorabil de siguranță și tolerabilitate care prezintă o lipsă de absorbție sistemică și fotosensibilitate [ 92 , 97 ].

2.2.2. Curcumina

Curcumina ( 9 , Figura 6 ) sau difutilmethan (β-dicetonă bis-α, β-nesaturată) este un compus polifenolic extras din rizomul de curcumă ( Curcuma longa L.) condiment. Cu toate acestea, praful de turmeric, care are 2-5% curcumină, este utilizat în medicamente tradiționale din China și India [ 98 ]. La această remediere veche au fost atribuite o gamă largă de proprietăți benefice, inclusiv activitatea antiinflamatorie, antioxidantă, chemopreventivă, chimioterapeutică și chemo-sensibilizantă [ 98 ]. Curcumina este o substanță fenolică lipofilă cristalină portocalie-galbenă care, în soluție, există în echilibru cu formele sale tautomere ceto-enolice (Figura 6 ). Nu este foarte solubil în apă și, de asemenea, nu este foarte stabil, deși degradarea sa crește în mediu de bază [ 99 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-00263-g006.jpg

Structura chimică a curcuminei polifenol ( 9 ).

Interesul cercetării în ceea ce privește proprietățile anticanceroase ale curcuminei a fost dezvoltat pe baza ratei scăzute de apariție a cancerelor mucoaselor gastro-intestinale în populațiile din Asia de Sud-Est și a asocierii cu utilizarea curcuminei regulate în dieta lor 100 ].

Un volum mare de date experimentale a stabilit eficacitatea terapeutică a curcuminei la nivel celular in vitro, precum și în unele celule tumorale derivate din tumori ex vivo / tumori solide cum ar fi tumori cerebrale, pancreas, plămân, sân, leucemie, prostată, carcinomul hepatocelular, incluzând efectele citotoxice asupra celulelor stem canceroase și activitatea antimetastatică [ 101 , 102 , 103 ]. În acest an, a fost revizuită și posibila aplicare în chimioterapia de cancer colorectal, cap și gât [ 104 , 105 ]. La fel de importante au fost testele care demonstrează că curcumina nu a fost citotoxică la celulele normale la dozele necesare pentru eficacitatea terapeutică împotriva liniilor de celule canceroase106 ,107]. Interesul științific și potențialul farmacologic al efectelor anticanceroase ale curcuminei devin, de asemenea, evidente din numărul brevetelor de terapie pe bază de curcumină înregistrate în ultimii cinci ani [ 108 ].

Mai multe studii au arătat că curcumina poate modula o varietate de obiective sau căi legate de cancer [ 102 , 103 , 109 , 110 ], care pot fi responsabile pentru eficacitatea sa în combaterea bolilor canceroase. Studiile recente demonstrează că mecanismul de acțiune al curcuminei include: (i) modularea enzimelor CYP prin creșterea nivelului de Nrf2 al factorului de transcripție prin intermediul căii de semnalizare a protein kinazei activate (MAPK) și a căii Akt [ 111 ]; (ii) inducerea catastrofei mitotice datorată activării caspazei și polarizării membranei mitocondriale [ 14]; (iii) promovarea morții celulare autofagice, un inductor important de deces în celulele canceroase rezistente la apoptoză prin căile dependente de beclin-1 și independente [ 14 , 112 ]; (iv) stoparea ciclului celular în punctele de control G1, S-fază și G2 / M, modularea regulatoarelor ciclului celular, inclusiv reglarea în sus a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclin (CDKI) [ 113 ]; (v) promovarea inhibiției factorului de transcripție NF-kB prin prevenirea translocării nucleare a NF-kB și atenuarea capacității de legare a ADN-ului de NF-kB, conturând problema rezistenței la chemo [ 114]; (vi) promovarea inhibiției etapelor esențiale pentru angiogeneză prin reducerea reglajului expresiei PGDF, VEGF și FGF și reglarea în jos a MMP prin intermediul inhibiției NF-κB, ERK, MAPK, PKC și PI3K [ 115 ]; și (vii) inhibarea polimerizării tubulinei, adică curcumina se leagă cu ADN [ 116 , 117]]. În ciuda acestor cunoștințe despre mecanismele multiple de acțiune ale curcuminei, proprietățile sale biologice nu sunt pe deplin înțelese. De exemplu, supraviețuirea curcuminei și efectele proliferative depind de concentrația acesteia, de perioada de tratament și de tipul de celule? Pe de altă parte, au fost studiate doze administrate de curcumină. Dozele sistemice in vivo de până la 300 mg-3,5 g / kg greutate corporală (administrate timp de până la 14-90 zile) sau studiile clinice cu doze orale de 1,2-12 g zilnic (timp de 6 săptămâni-4 luni) nu au demonstrat efecte adverse la populații, la animale și la pacienți118 ], deși aceste valori depășesc valoarea consumată în mod obișnuit (acordat de către Comitetul mixt al FAO / OMS pentru aditivii alimentari cu un nivel acceptabil zilnic de admisie de 0,1-3 mg / kg corp) din populația indiană (60-100 mg pe zi).

Mai mult decât atât, curcumina a fost raportată că acționează ca un chemosensibilizator pentru unele medicamente anticanceroase clinice (de exemplu, gemcitabină, paclitaxel și 5-fluorouracil, doxorubicină) și prezintă un efect sinergie în combinație cu alte produse naturale (de exemplu resveratrol, honokiol, epigallocatechin-3 -galat, licochalcone și omega-3), aspecte care ar putea fi utilizate ca o strategie eficientă pentru depășirea rezistenței tumorale și reducerea recurenței [ 108 , 119 , 120 ]. Prin urmare, aceste observații sugerează că un index terapeutic superior poate fi obținut cu curcumina atunci când este utilizat în combinație și ar putea fi avantajos în tratamentul unor tumori. Oricum, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua mecanismul exact al efectului sinergic al curcuminei.

Cu toate acestea, traducerea clinică a curcuminei a fost semnificativ împiedicată deoarece este slab absorbită, metabolizată incorect și prezintă o biodisponibilitate sistemică slabă, ceea ce mandatează ca pacienții să consume zilnic până la 8-10 grame de curcumină liberă în fiecare zi, pentru niveluri detectabile in circulație [ 109 , 118 ]. Astfel, au fost propuse câteva strategii pentru a contracara problema biodisponibilității curcuminei care implică (i) utilizarea adjuvanților ca piperină, care interferează cu metabolizarea curcuminei prin glucuronidare, (ii) formulări de curcumină bazate pe nanotehnologie cu lipozomi, miceli, fosfolipide, printre altele , și (iii) utilizarea analogilor de curcumină [ 117 , 121 , 122 , 123]. Ca urmare a potențialului anticanceros al curcuminei și în ciuda limitărilor sale terapeutice clinice, în prezent există 17 studii clinice deschise care implică curcumina, în principal studii privind terapia combinată cu curcumină cu alte substanțe pentru tratamentul mai multor tipuri de cancer.

2.2.3. Acid Betulinic

Acidul Betulinic (acidul 3β-hidroxi-lup-20 (29) -en-28-oic), triterpen pentaciclic de tip lupan ( 10 , Figura 7 ) biosinteza din șase unități izopren diferite și a fost identificat și izolat pentru prima dată din Gratiola officinalis L. și numit „graciolon”. De asemenea, a fost izolat din alte specii, dar identificat cu nume diferite (din scoarța de Platanus acerifolia (Aiton) Willd., Denumită „acid platanolic” și din Cornus florida L., denumită „acid cornolic”). Ulterior, sa confirmat că toate au aceeași structură, iar compusul a fost numit acid betulinic. În zilele noastre, se știe că această triterpenă este răspândită pe scară largă în întreaga regiune a plantelor (de exemplu Betula spp., Diospyros spp., Syzygium spp., Ziziphus spp. Paeoniaspp., Sarracenia flava L., Anemone raddeanaRegel și Lycopodium cernuum L.) și în cantități considerabile (până la 2,5%) [ 124 ]. Cu toate acestea, aceste surse nu sunt suficiente pentru a răspunde cererii crescânde de acid betulinic. Prin urmare, se poate obține printr-o oxidare selectivă a betulinei (lup-20 (29) -en-3,28-diol) [ 125 ], mult mai abundent (până la 30%) în coaja de mesteacăn decât acidul betulinic [ 126 ] .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-00263-g007.jpg

Structura chimică a acidului betulinic triterpenic pentaciclic ( 10 ) și obiectivul principal al modificărilor structurale (roșu).

În 1995, prima activitate antitumorală cu acid betulinic a fost raportată de un cercetător de la Universitatea din Illinois. A ucis celule de melanom la șoareci cu IC scăzute 50 valori (IC 50 0,5-1,5 pg / ml) [ 127 ]. De atunci, un număr de cercetători au efectuat teste de laborator pe acid betulinic pentru a determina proprietățile lor antitumorale, în special în ceea ce privește celulele melanomului [ 128 ]. Studiile mai recente sugerează că acidul betulinic posedă un spectru mai larg de activitate împotriva altor celule canceroase și, prin urmare, acidul betulinic a fost selectat de Institutul Național pentru Cancer pentru a fi adăugat în programul Rapid Access to Intervention in Development (RAID).

Acidul betulinic prezintă o cytotoxicitate in vitro semnificativă într-o varietate de linii celulare tumorale și inhibă, de asemenea, creșterea tumorilor solide in vivo, comparabilă cu unele medicamente utilizate clinic și care prezintă un bun indice de selectivitate pentru cancer față de celulele normale chiar și la doze de până la 500 mg / kg greutate corporală [ 14 , 127 , 129 , 130 ]. Proprietatile sale anticancerigene au fost demonstrate impotriva cancerului pulmonar colorectal, de colon, de sân, de prostată, hepatocelular, vezică, cap și gât, stomac, pancreatic, ovarian și carcinom de col uterin, glioblastomul, celule de leucemie mieloidă cronică și melanomul uman cu IC 50 de valori , în principal între 1 13,0 pg / ml [ 14 , 124 , 128 ,129 , 130 , 131 , 132].

Acidul betulinic prezintă o activitate anticancerogenă puternică prin ținte moleculare multiple, mecanismul cel mai bine caracterizat fiind inducerea apoptozei prin reglarea directă a căii apoptotice mitocondriale; care pot fi asociate cu colapsul mitocondrial prin deschiderea directă a porilor tranzitorii de permeabilitate, scăderea potențialului membranei externe mitocondriale, scăderea numărului de membri ai familiei Bcl-2, eliberarea de factori pro-apoptotici cum ar fi citocromul c, creșterea activităților caspazice, atenuarea atât a constitutivului fosforația STAT3 inductivă, translocarea nucleară și legarea ADN [ 124 , 130 , 133]. Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi că, în unele cazuri, apoptoza poate fi indusă prin stabilizarea p53 și prin downregularea semnalizării mediate de NF-kB [ 124 , 134 ].

Efectul antimetastatic al acidului betulinic pare să fie prin prevenirea tranziției epitelio-mezenchimale în celulele de melanom foarte agresiv [ 131 ], în timp ce în celulele cancerului de sân este prin reglarea expresiei matricei metaloproteinazelor [ 133 ]. De asemenea, acidul betulinic poate induce un răspuns antiangiogenic sub hipoxie mediată de calea de semnalizare STAT3 / HIF-1α / VEGF [ 124 , 130 ], poate bloca ciclul celular în faza G1 prin inhibarea ciclului B1 și Hiwi în mARN și induce autofagia ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la deschiderea porilor tranzitorii de tranziție și la deteriorarea mitocondrială [ 14 , 133]. Recent, o nouă cale de moarte a celulei a fost atribuită acidului betulinic în care moartea celulară este indusă prin inhibarea stearoil-CoA-desaturazei (SCD-1), o enzimă supraexprimată în celulele tumorale [ 135 ]. Analizele de inhibare a proteazomilor sugerează că proteazomul este principala țintă pentru acidul betulinic [ 136 ]. Cu toate acestea, efectele de reglementare ale acidului betulinic pe calea NF-kB și pe expresia Bax sau Bak nu sunt bine clarificate [ 130 ].

Acidul betulinic pare a fi un chemosensibilizator foarte eficient pentru tratamentul medicamentului anticanceros în liniile celulare chemorezistente odată ce promovează inhibarea proteinelor cu rezistență multiplă la in vivo și in vitro, de exemplu în combinație cu 5-fluorouracil (5-FU) și oxaliplatin [ 133 , 137]. Aceste rezultate demonstrează în mod clar că, în unele cazuri, este posibilă eludarea chemoresistenței dobândite prin terapia combinată a medicamentelor anticanceroase cu chemosensibilizatori ca acid betulinic. Mai mult, acidul betulinic are o sinergie puternică cu mitramicina A asupra inhibării migrației și invaziei celulelor cancerigene pancreatice la concentrații netoxice prin suprimarea nivelului Sp1 și uPAR [ 138]. Mai mult, un efect sinergic al combinației de liganzi inductori ai apoptozei asociate cu factorul de necroză tumorală (TRAIL) pentru inhibarea progresiei cancerului hepatic in vitro și in vivo prin țintirea căii de semnalizare p53 [ 139 ] a arătat că acidul betulinic combinat cu TRAIL are potențiala valoare contra cancerului de ficat.

Acidul betulinic este ușor solubil în apă și, prin urmare, solubilitatea sa în apă este un dezavantaj care ar trebui depășit pentru a îmbunătăți absorbția și biodisponibilitatea acestuia. Principalele obiective pentru studiile de activitate a structurii au fost grupările carboxil C-3 hidroxil, C-20 vinil și C-28 ( Figura 7 ). Oxidarea 3-OH a crescut activitatea citotoxică, dar a scăzut selectivitatea; introducerea grupărilor, cum ar fi amina sau hidroxilul, la activitatea C-28 a crescut; în timp ce modificările la C-20 nu au amplificat citotoxicitatea [ 14 , 124 , 140]. Se poate concluziona că modificările pot îmbunătăți citotoxicitatea și / sau solubilitatea în apă, dar nu selectivitatea. Se pare că prezența grupării hidroxil libere la C-3 și a grupării carboxil la C-28 sunt cele mai importante caracteristici.

Recent, o metodă mai clară și mai realistă, 3D-QSAR de către CoMFA și CoMSIA, prezintă relația structură-citotoxicitate a derivaților de acid betulinic împotriva celulei canceroase ovariene umane A2780, iar principalele concluzii au fost: un grup electroposibil la grupul C- site – ul; o grupare acceptoare de legare electronegativă și de legare la hidrogen la poziția p-C-2; grupuri voluminoase la locul p-C-3; grupuri voluminoase și electronegative la site-ul C-3; voluminoase, electronegative și grupuri donor sau acceptor de legătură la hidrogen la catena laterală C-28; și ar fi benefică pentru potența antitumorală ( Figura 7 ) [ 130 ].

Datorită potențialului său extraordinar ca agent antitumoral, acidul betulinic a fost implicat în studiile clinice de fază I / II pentru a evalua siguranța și eficacitatea acestuia. Studiul a implicat aplicații topice (20% acid betulinic în unguent) pentru a trata nevii displazici care se pot transforma în melanom. Din păcate, la sfârșitul anului 2013, studiul a fost suspendat din cauza problemelor de finanțare (baza de date privind studiile clinice).

3. Concluzii

Cancerul devine o boală profundă în țările dezvoltate și în curs de dezvoltare, iar tratamentul său este o luptă cu unele cazuri de succes. Cu toate acestea, medicamentele dezvoltate prin sinteză și utilizate în chimioterapie au limitări datorate în principal efectelor lor toxice asupra țesuturilor ne-vizate și, în consecință, promovării problemelor de sănătate umană. Prin urmare, există o cerere pentru tratamente alternative, iar medicamentele anticanceroase derivate în mod natural sunt considerate cea mai bună alegere. Așa cum s-a demonstrat aici, cu câteva exemple reprezentative, metaboliții secundari sunt ei înșiși agenți anticancerigenți care conduc la dezvoltarea de noi medicamente clinice cu noi mecanisme de acțiune anticanceroase. Unele au devenit deja cazuri de succes pentru industria farmaceutică. În plus, ele sunt compuși de conducere excelenți, prin care, prin modificări structurale,formulare alternative și / sau utilizarea unor sisteme de administrare din ce în ce mai eficiente, potențialul lor farmacologic este sporit. Noile soluții biotehnologice noi, care utilizează abordări nanotehnologice, prezintă o nouă speranță pentru terapia cancerului (de exemplu nanodiamante cu funcția de droguri din plante și alte nanopurtatori bazati pe medicamente anticanceroase). În același timp, acestea oferă un nou pas înainte în utilizarea reușită a metaboliților secundari în scopuri terapeutice de cancer [acestea oferă un nou pas înainte în utilizarea reușită a metaboliților secundari în scopuri terapeutice de cancer [acestea oferă un nou pas înainte în utilizarea reușită a metaboliților secundari în scopuri terapeutice de cancer [141 , 142 , 143 , 144 ]. În alte cazuri, povestea de succes nu a atins încă punctul său înalt prin introducerea sa pe piață, dar studiile mai recente prezentate și discutate în această lucrare arată clar că acest obiectiv se apropie. Pe de altă parte, cererea de medicamente derivate din plante exercită o presiune asupra plantelor medicinale de valoare înaltă și riscând biodiversitatea, astfel încât exploatarea acestor agenți trebuie gestionată pentru a ține pasul cu cerințele și pentru a fi durabilă. Din fericire, există în prezent evoluții care utilizează noi soluții biotehnologice și metode alternative durabile pentru producerea de metaboliți de plante de mare valoare.

Recunoasteri

Acest studiu a fost finanțat prin fonduri naționale portugheze, prin intermediul FCT (Fundação para a Ciência ea Tecnologia) și, după caz, cofinanțat de FEDER în cadrul acordului de parteneriat PT2020 prin finanțarea unității de cercetare chimică organică (QOPNA) (UID / QUI / 00062 / 2013) și Centrul cE3c (UID / BIA / 00329/2013).

Abrevieri

5-FU 5-fluorouracil
A2780 linia celulară de carcinom ovarian uman
ABCB1 Subfamilia B de casetă de legare ATP 1
ABCC10 Subfamilia C de casetă de legare ATP 10
Akt serin / treonin-protein kinază specifică
greutate corporală greutate corporala
Bak pro-apoptotic Bcl-2
Bax proteina 4 asemănătoare cu bcl-2
Bcl-2 B-celule de limfom 2 de proteine
BCR-ABL1 punct de întâlnire cluster regiune proteină-Abelson leucemie murină omolog oncogen viral 1
CDKI inhibitorii kinazei dependenți de ciclină
colon 205 linia celulară de adenocarcinom de colon caucazian uman
CoMFA analiza comparativă a câmpului molecular
CoMSIA analiza comparativă a indexului de similitudine moleculară
CYP citocromul P450
DNA acidul dezoxiribonucleic
EMA Agenția Europeană pentru Medicamente
ERK kinazele reglate de semnal extracelulare
FAO Organizația pentru Alimentație și Agricultură
FDA Administrarea Alimentelor și Medicamentelor
FGF factor de creștere fibroblast
FLT3-ITD fms-tirozin kinază 3 legată la tandem
HIF-1α hipoxia-inductibil factor 1-alfa
HMGB1 proteine ​​cutie 1 de mare mobilitate
IC 50 jumătate concentrație maximă inhibitoare
MAPK proteina kinazică activată de mitogen
Mcl-1 indusă de proteine ​​de diferențiere a celulelor leucemice mieloide
MDR multidrug resistance
Mirna acid micro-ribonucleic
MMP matrice metaloproteinază
ARNm messenger ribonucleic acid
C-ul meu proto-oncogene
nab- paclitaxel paclitaxel legat de albumină cu nanoparticule
NF-kB celulele celulelor kappa B cu factorul nuclear
Nrf2 factorul nuclear (derivat de la eritroizi 2) -like 2
P-388 bipotențial murin pre-B de celule limfom
PEP005 ingenol mebutate
PGDF factor de creștere derivat din plachete
P-gp p-glicoproteină
PI3K fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinază
PICN paclitaxel concentrat de injecție pentru nanodispersie
PKC protein kinaza C
PKCα proteina kinaza C-a
PKCδ protein kinaza C-δ
QSAR relația cantitativă a activității structurii
RAID acces rapid la intervenția în dezvoltare
SAR relația de activitate a structurii
SCD-1 stearoil-CoA-desaturaza 1
SCLC cancer pulmonar cu celule mici
SIRT1 NAD-dependent deacetylase sirtuin-1
SM / Chol sfingomielina / colesterol
Smad3 mamele împotriva omologului decapentaplegic 3
sp1 proteina specifică 1
STAT3 transductor de semnal și activator de transcripție 3
T315I mutație rezultând o substituție de aminoacid la poziția 315 în BCR-ABL1, de la o treonină (T) la o izoleucină (I).
TGF-β transformarea factorului de creștere beta
TRAIL factor de necroză tumorală legat de apoptoza-inducție ligand
ARNt transferă acidul ribonucleic
uPAR receptorul urokinazei
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
CARE Organizatia Mondiala a Sanatatii
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 Jan; 19 (1): 263.
Publicat online 2018 Jan 16. doi: 10.3390 / ijms19010263
PMCID: PMC5796209
PMID: 29337925
Ana ML Seca 1, 2, * și Diana CGA Pinto 2

Contribuțiile autorului

Ana ML Seca și Diana CGA Pinto au conceput și au scris lucrarea.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin DM, Forman D., Bray F. Incidența și mortalitatea cancerului la nivel mondial: Surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015; 136 : 359-386. doi: 10.1002 / ijc.29210. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statisticile cancerului, 2016. CA Cancer J. Clin. 2016; 66 : 7-30. doi: 10.3322 / caac.21332. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Organizația Mondială a Sănătății. Rac: Fapte. CARE; Geneva, Elveția: 2017. [(accesat la 2 octombrie 2017)]. Disponibil online: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ Google Scholar ]
4. Bray F. Tranziții în dezvoltarea umană și povara globală a cancerului. În: Stewart BW, Wild CP, editori. World Cancer Report 2014. Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului; Lyon, Franța: 2014, pp. 54-68. Google Scholar ]
5. Adeloye D., David RA, Aderemi AV, Iseolorunkanmi A., Oyedokun A., Iweala EE, Omoregbe N., Ayo CK O estimare a incidenței cancerului de prostată în Africa: o analiză sistematică și o meta-analiză. Plus unu. 2016; 11 : e0153496. doi: 10.1371 / journal.pone.0153496. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Alves-Silva JM, Romane A., Efferth T., Salgueiro L. Plantele medicinale nord-africane utilizate în mod tradițional în tratamentul cancerului. Față. Pharmacol. 2017; 8 : 1-24. doi: 10.3389 / fphar.2017.00383. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Tariq A., Sadia S., Pan K., Ullah I., Mussarat S., Sun F., Abiodun OO, Batbaatar A., ​​Li Z., Song D., și colab. O revizuire sistematică a etnomedicinei a plantelor anticanceroase. Phytother. Res. 2017; 31 : 202-264. doi: 10.1002 / ptr.5751. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Oyebode O., Kandala N.-B., Chilton PJ, Lilford RJ Utilizarea medicinii tradiționale în țările cu venituri medii: un studiu WHO-SAGE. Planul de politici în domeniul sănătății. 2016; 31 : 984-991. doi: 10.1093 / heapol / czw022. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Diorio C., Salena K., Ladas EJ, Lam CG, Afungcwhi GM, Njuguna F., Marjerrison S. Medicina tradițională și complementară utilizată cu intenție curativă în cancerul copilariei: O revizuire sistematică. Pediatr. Cancer de sânge. 2017; 64 : 1-8. doi: 10.1002 / pbc.26501. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Ma L., Wang B., Long Y., Li H. Efectul medicinei tradiționale chineze combinate cu terapia occidentală asupra carcinomului hepatic primar: O analiză sistematică cu meta-analiză. Față. Med. 2017; 11 : 191-202. doi: 10.1007 / s11684-017-0512-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Yan Z., Lai Z., Lin J. Proprietăți anticanceroase ale medicinii tradiționale chineze. Pieptene. Chem.Ecran de mare viteză. 2017; 20 : 423-429. doi: 10.2174 / 1386207320666170116141818. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Enioutina EY, Salis ER, Job KM, Gubarev MI, Krepkova LV, Sherwin CM Medicamente pe bază de plante: Provocări în lumea modernă. Partea 5. Starea și direcțiile curente ale medicamentelor pe bază de plante complementare și alternative la nivel mondial. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2017; 10 : 327-338. doi: 10.1080 / 17512433.2017.1268917. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Mishra BB, Tiwari VK Produsele naturale: Un rol evolutiv în descoperirea viitoare a medicamentelor. Euro. J. Med. Chem. 2011; 46 : 4769-4807. doi: 10.1016 / j.ejmech.2011.07.057. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Gali-Muhtasib H., Hmadi R., Kareh M., Tohme R., Darwiche N. Mecanisme de moarte celulară a medicamentelor anticanceroase derivate din plante: Dincolo de apoptoză. Apoptoza. 2015; 20 : 1531-1562. doi: 10.1007 / s10495-015-1169-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Khalid EB, Ayman EE, Rahman H., Abdelkarim G., Najda A. Produsele naturale împotriva angiogenezei cancerului. Tumor Biol. 2016; 37 : 14513-14536. doi: 10.1007 / s13277-016-5364-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Katz L., Baltz RH Descoperirea produsului natural: trecut, prezent și viitor. J. Ind. Microbiol.Biotechnol. 2016; 43 : 155-176. doi: 10.1007 / s10295-015-1723-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Kotoku N., Arai M., Kobayashi M. Căutați substanțe antiangiogenice din surse naturale. Chem. Pharm. Taur. 2016; 64 : 128-134. doi: 10.1248 / cpb.c15-00744. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Bernardini S., Tiezzi A., Laghezza Masci V., Ovidi E. Produsele naturale pentru sănătatea umană: O prezentare istorică a abordărilor descoperirii de droguri. Nat. Prod. Res. 2017 doi: 10.1080 / 14786419.2017.1356838. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi din 1981 până în 2014. J. Nat. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Ekor M. Folosirea în creștere a medicamentelor pe bază de plante: Probleme legate de reacțiile adverse și provocările în monitorizarea siguranței. Față. Pharmacol. 2014; 4 : 1-10. doi: 10.3389 / fphar.2013.00177. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. Moreira DL, Teixeira SS, Monteiro MHD, de-Oliveira ACAX, Paumgartten FJR Utilizarea tradițională și siguranța medicamentelor din plante. Rev. Bras. Farmacogn. 2014; 24 : 248-257. doi: 10.1016 / j.bjp.2014.03.006. CrossRef ] Google Scholar ]
22. Nwodo JN, Ibezim A., Simoben CV, Ntie-Kang F. Explorarea terapiilor canceroase cu produse naturale din plante medicinale africane, Partea II: Alcaloizi, terpenoizi și flavonoide. Agenți anticancer Med. Chem.2016; 16 : 108-127. doi: 10.2174 / 1871520615666150520143827. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Habli Z., Toumieh G., Fatfat M., Rahal ON, Gali-Muhtasib H. Emerging alcaloizilor citotoxice in lupta impotriva cancerului: Privire de ansamblu asupra mecanismelor moleculare. Molecule. 2017; 22 : 250. doi: 10,3390 / molecule22020250. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Delgoda R., Murray JE Perspective evolutive asupra rolului metaboliților secundari ai plantelor. În: Badal S., Delgoda R., editori. Farmacognosy: Fundamente, aplicații și strategii. 1st ed. Academic Press; Oxoford, UK: 2017. pp. 93-100. Google Scholar ]
25. Kabera JN, Semana E., Mussa AR, He X. Metaboliți secundari ai plantelor: Biosinteza, clasificarea, funcția și proprietățile farmacologice. J. Pharm. Pharmacol. 2014; 2 : 377-392. Google Scholar ]
26. Guo Z. Modificarea produselor naturale de uz medical. Acta Pharm. Păcat. B. 2017; 7 : 119-136. doi: 10.1016 / j.apsb.2016.06.003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Yao H., Liu J., Xu S., Zhu Z., Xu J. Modificarea structurală a produselor naturale pentru descoperirea de noi medicamente. Expert Opin. Drug Discov. 2017; 12 : 121-140. doi: 10.1080 / 17460441.2016.1272757. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Evans AE, Farber S., Brunet S., Mariano PJ Vincristine în tratamentul leucemiei acute la copii. Cancer.1963; 16 : 1302-1306. doi: 10.1002 / 1097-0142 (196310) 16:10 <1302 :: AID-CNCR2820161011> 3.0.CO; 2-A. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Moore A., Pinkerton R. Vincristine: Se poate îmbunătăți indexul său terapeutic? Pediatr. Cancer de sânge. 2009; 53 : 1180-1187. doi: 10.1002 / pbc.22161. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Almagro L., Fernández-Pérez F., Pedreño MA Alcaloizi indolici de la Catharanthus roseus : Bioproducția și efectul lor asupra sănătății umane. Molecule. 2015; 20 : 2973-3000. doi: 10,3390 / molecule20022973. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
31. Tang K., Pan Q. Strategii pentru îmbunătățirea producției de alcaloizi în Catharanthus roseus prin metode de inginerie metabolică. In: Naeem M., Aftab T., Khan M., editori. Catharanthus Roseus: Cercetările curente și perspectivele viitoare. Springer International Publishing; Basel, Elveția: 2017. pp. 1-16. Google Scholar ]
32. Mu F., Yang L., Wang W., Luo M., Fu Y., Guo X., Zu Y. Extracția de cavitație cu presiune negativă a patru alcaloizi principali de vinca din frunze de Catharanthus roseus . Molecule. 2012; 17 : 8742-8752. doi: 10,3390 / molecule17088742. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
33. Wang X., Song Y., Su Y., Tian Q., Li B., Quan J., Deng Y. Sunt lipozomii PEGilat mai bine decât lipozomii convenționali? Un caz special pentru vincristină. Drug Deliv. 2016; 23 : 1092-1100. doi: 10.3109 / 10717544.2015.1027015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Sertel S., Fu Y., Zu Y., Rebacz B., Konkimalla B., Plinkert PK, Krämer A., ​​Gertsch J., Efferth T. Moleculara andocare și farmacogenomică a alcaloidului Vinca și a precursorului lor monomer, vindoline și catharanthine. Biochem. Pharmacol. 2011; 81 : 723-735. doi: 10.1016 / j.bcp.2010.12.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Douer D. Eficacitatea și siguranța injecției cu lipozom sulfat de vincristină în tratamentul leucemiei limfocitare acute adulte. Oncolog. 2016; 21 : 840-847. doi: 10.1634 / theoncologist.2015-0391. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Velde ME, Kaspers GL, Abbink FCH, Wilhelm AJ, Ket JCF, Berg MH Neuropatia periferică indusă de vincristină la copiii cu cancer: o revizuire sistematică. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017; 114 : 114-130. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Yoshihara H., Yoshimoto Y., Hosoya Y., Hasegawa D., Kawano T., Sakoda A., Okita H., Manabe A. Fibrosarcomul infantil tratat cu vincristină postoperatorie și dactinomicină. Pediatr. Int. 2017; 59 : 371-374. doi: 10.1111 / ped.13229. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Weaver BA Cum Taxol / paclitaxel ucide celulele canceroase. Mol. Biol. Cell. 2014; 25 : 2677-2681. doi: 10.1091 / mbc.E14-04-0916. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
39. Bernabeu E., Cagel M., Lagomarsino E., Moretton M., Chiappetta DA Paclitaxel: Ce sa făcut și provocările rămân înainte. Int. J. Pharm. 2017; 526 : 474-495. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2017.05.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Bernabeu E., Gonzalez L., Cagel M., Gergic EP, Moretton MA, Chiappetta DA Novei Soluplus1 ® -TPGS miceliile mixte pentru încapsularea paclitaxel cu imbunatatita in vitro de citotoxicitate pe san si linii de celule de cancer ovarian. Coloide Surf. B Biointerfețe. 2016; 140 : 403-411. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2016.01.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Howat S., Park B., Oh Is, Jin YW, Lee EK, Loake GJ Paclitaxel: Biosinteza, producția și perspectivele viitoare. New Biotechnol. 2014; 31 : 242-245. doi: 10.1016 / j.nbt.2014.02.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Nicolaou KC, Yang Z., Liu JJ, Ueno H., Nantermet PG, Guy RK, Claiborne CF, Renaud J., Couladouros EA, Paulvannan K., și colab. Sinteza totală a taxolului. Natură. 1994; 367 : 630-634. doi: 10.1038 / 367630a0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Fukaya K., Kodama K., Tanaka Y., Yamazaki H., Sugai T., Yamaguchi Y., Watanabe A., Oishi T., Sato T., Chida N. Sinteza Paclitaxelului. 2. Construirea inelului ABCD și sinteza formală. Org. Lett. 2015; 17 : 2574-2577. doi: 10.1021 / acs.orglett.5b01174. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Hirai S., Utsugi M., Iwamoto M., Nakada M. Sinteza totală formală a (-) – taxolului prin formarea inelului carbociclic cu opt membri catalizat de Pd. Chimie. 2015; 21 : 355-359. doi: 10.1002 / chem.201404295. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Gallego A., Malik S., Yousefzadi M., Makhzoum A., Tremouillaux-Guiller J., Bonfill M. Taxol de la Corylus avellana : Pavează calea pentru o nouă sursă a acestui medicament anti-cancer. Cultul organelor țesutului celular. 2017; 129 : 1-16. doi: 10.1007 / s11240-016-1164-5. CrossRef ] Google Scholar ]
46. Li B.-J., Wang H., Gong T., Chen J.-J., Chen T.J., Yang J.-L., Zhu P. Îmbunătățirea 10-deacetilbaccatinei III-10-P – aptitudinea catalitică a O- acetiltransferazei pentru producerea de Taxol. Nat.Commun. 2017; 8 : 1-13. doi: 10.1038 / ncomms15544. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
47. Baloglu E., Kingston DGI O nouă semisinteză a paclitaxelului din baccatin III. J. Nat. Prod. 1999; 62 : 1068-1071. doi: 10.1021 / np990040k. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Mandai T., Kuroda A., Okumoto H., Nakanishi K., Mikuni K., Hara KJ, Hara KZ O semisinteză a paclitaxelului prin intermediul unui derivat de 10-deacetilbaccatin III purtând o anexă beta-ceto ester. Tetrahedron Lett. 2000; 41 : 243-246. doi: 10.1016 / S0040-4039 (99) 02056-0. CrossRef ] Google Scholar ]
49. Liu WC, Gonga T., Zhu P. Avansuri în explorarea surselor alternative de Taxol. RSC Adv. 2016; 6 : 48800-48809. doi: 10.1039 / C6RA06640B. CrossRef ] Google Scholar ]
50. Xiao Z., Morris-Natschke SL, Lee KH Strategii pentru optimizarea conducerii naturale la medicamente anticanceroase sau candidați la medicamente. Med. Res. Rev. 2016; 36 : 32-91. doi: 10.1002 / med.21377. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Wang NN, Zhao LJ, Wu LN, He MF, Qu JW, Zhao YB, Zhao WZ, Li JS, Wang JH Analiza mecanică a rezistenței multidrug indusă de taxol într-o linie celulară de cancer ovarian. Asian Pac. J. Cancer Prev.2013; 14 : 4983-4988. doi: 10.7314 / APJCP.2013.14.9.4983. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Barbuti AM, Chen ZS Paclitaxel, prin vârsta terapiei anticanceroase: Explorând rolul său în chemoresistență și radioterapie. Cancerele. 2015; 7 : 2360-2371. doi: 10,3390 / cancer 7040897. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Nehate C., Jain S., Saneja A., Khare V., Alam N., Dubey R., Gupta Formulări PN Paclitaxel: Provocări și opțiuni de livrare noi. Curr. Drug Deliv. 2014; 11 : 666-686. doi: 10.2174 / 1567201811666140609154949. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Soliman HH nab -Paclitaxel ca partener potențial cu inhibitori ai punctelor de control în tumorile solide. Onco Targets Ther. 2017; 10 : 101-112. doi: 10.2147 / OTT.S122974. Articolul gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
55. Zong Y., Wu J., Shen K. Paclitaxel legat de albumină cu nanoparticule ca chimioterapie neoadjuvantă a cancerului de sân: O revizuire sistematică și o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 17360-17372. doi: 10.18632 / oncotarget.14477. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
56. Xu X., Wang L., Xu HQ, Huang XE, Qian YD, Xiang J. comparație clinică între lipozomului paclitaxel (Lipusu ® ) si paclitaxel pentru tratamentul pacienților cu cancer gastric metastatic. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2013; 14 : 2591-2594. doi: 10.7314 / APJCP.2013.14.4.2591. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Rivera E., Cianfrocca M. Privire de ansamblu asupra neuropatiei asociate cu taxani pentru tratamentul cancerului mamar metastatic. Cancer Chemother. Pharmacol. 2015; 75 : 659-670. doi: 10.1007 / s00280-014-2607-5. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
58. Wen G., Qu XX, Wang D., Chen XX, Tian XC, Gao F., Zhou XL Progresele recente în designul, sinteza și bioactivitatea mimezelor de paclitaxel. Fitoterapia. 2016; 110 : 26-37. doi: 10.1016 / j.fitote.2016.02.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Crown J., O’Leary M., Ooi WS Docetaxel și paclitaxel în tratamentul cancerului de sân: O analiză a experienței clinice. Oncolog. 2004; 9 : 24-32. doi: 10.1634 / theoncologist.9-suppl_2-24. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Vrignaud P., Semiond D., Benning V., Beys E., Bouchard H., Gupta S. Profilul preclinic al cabazitaxelului. Drug Des. Dev. Ther. 2014; 8 : 1851-1867. doi: 10.2147 / DDDT.S64940. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. De Morree E., van Soest R., Aghai A., de Ridder C., de Bruijn P., Ghobadi Moghaddam-Helmantel I., Burger H., Mathijssen R., Wiemer E., de Wit R., și colab. Înțelegerea taxanilor în cancerul de prostată; importanța acumulării medicamentului intratumoral. Prostată. 2016; 76 : 927-936. doi: 10.1002 / pros.23182. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Goyal S., Oak E., Luo J., Cashen AF, Carson K., Fehniger T., DiPersio J., Bartlett NL, Wagner-Johnston ND Activitatea minimă a paclitaxelului legat de albumină nanoparticule limfoame refractare: rezultatele unui studiu de fază I. Leuk. Limfomul. 2018; 59 : 357-362. doi: 10.1080 / 10428194.2017.1330954. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Ricci F., Guffanti F., Damia G., Broggini M. Combinația de paclitaxel, bevacizumab și MEK162 în tratamentul de linia a doua în cazul xenogrefelor de cancer ovarian derivate de la pacienți cu recidivă de platină. Mol. Cancer. 2017; 16 : 1-13. doi: 10.1186 / s12943-017-0662-3. Articolul gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
64. Gill KK, Kamal MM, Kaddoumi A., Nazzal S. EGFR cu eliberare vizată a paclitaxelului și a parthenolidei co-încărcate în micelii PEG-fosfolipide sporesc citotoxicitatea și absorbția celulară în celulele cancerigene de celule ne-mici. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2016; 36 : 150-155. doi: 10.1016 / j.jddst.2016.10.005. CrossRef ] Google Scholar ]
65. Ehrlich A., Booher S., Becerra Y., Borris DL, Figg WD, Turner ML, Blauvelt A. Paclitaxelul micelar îmbunătățește psoriazisul sever într-un studiu pilot de fază II prospectivă. J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 50: 533-540. doi: 10.1016 / j.jaad.2003.09.018. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Dadgar S., Ramjan Z., Floriano WB Paclitaxelul este un inhibitor și derivatul său de dipiromethenă de bor este un agent de recunoaștere fluorescentă pentru subtipul botulinic subtip A. J. Med. Chem. 2013; 56 : 2791-2803. doi: 10.1021 / jm301829h. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
67. Kantarjian HM, O’Brien S., Cortes J. Homoharringtonină / omacetaxină mepesuccinat: Drumul lung și curgător la aprobarea administrației alimentare și a medicamentelor. Clin. Limfom Myeloma Leuk. 2013;13 : 530-533. doi: 10.1016 / j.clml.2013.03.017. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
68. Butler MS, Robertson AAB, Cooper MA Produs natural și medicamente derivate din produse naturale în studiile clinice. Nat. Prod. Rep. 2014; 31 : 1612-1661. doi: 10.1039 / C4NP00064A. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Chang Y., Meng F.C., Wang R., Wang CM, Lu X.-Y., Zhang Q.-W. Chimia, bioactivitatea și relația structură-activitate a alcaloizilor de tip cefalotaxină de la Cephalotaxus sp. In: Atta-Ur-Rahman FRS, redactor. Studii în produse chimice naturale Produse naturale bioactive. Vol. 53. Elsevier Science Publishers; Amsterdam, Țările de Jos: 2017. pp. 339-373. Google Scholar ]
70. Lü S., Wang J. Homoharringtonine și omacetaxină pentru malignitățile hematologice mieloide. J. Hematol. Oncol. 2014; 7 : 1-10. doi: 10.1186 / 1756-8722-7-2. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Gandhi V., Plunkett W., Cortes JE Omacetaxina: Un inhibitor de translație proteică pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 1735-1740. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1283. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Li X., Yin X., Wang H., Huang J., Yu M., Ma Z., Li C., Zhou Y., Yan X., Huang S., și colab. Efectul combinat al homoharringtoninei și ibrutinibului asupra leucemiei mieloide acute mutante FLT3-ITD.Oncotarget. 2017; 8 : 12764-12774. doi: 10.18632 / oncotarget.14463. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Chen J., Mu Q., Li X., Yin X., Yu M., Jin J., Li C., Zhou Y., Zhou J., Shanshan Suo S. și colab. Homoharringtonina vizează calea Smad3 și TGF-β pentru inhibarea proliferării celulelor leucemice mieloide acute. Oncotarget. 2017; 8 : 40318-40326. doi: 10.18632 / oncotarget.16956. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
74. Pasic I., Lipton JH Abordarea curentă în tratamentul leucemiei mieloide cronice. Leuk. Res. 2017; 55 : 65-78. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.01.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Chung C. Omacetaxina pentru leucemia cronică mieloidă cronică cu rezistență la tratament sau cu intoleranță la tratament. A.m. J. Health Syst. Pharm. 2014; 71 : 279-288. doi: 10.2146 / ajhp130506. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Cortes JE, Kantarjian HM, Rea D., Wetzler M., Lipton JH, Akard L., Khoury HJ, Michallet M., Guerci-Bresler A., ​​Chuah C. și colab. Analiza finală a eficacității și siguranței mecepucinatului de omacetaxină la pacienții cu leucemie mieloidă cronică sau cu fază accelerată: Rezultatele cu 24 de luni de urmărire.Cancer. 2015; 121 : 1637-1644. doi: 10.1002 / cncr.29240. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef] [ Google Scholar ]
77. Damlaj M., Lipton JH, Assouline SE Evaluarea siguranței mecepucinatului de omacetaxină pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15 : 1279-1286. doi: 10.1080 / 14740338.2016.1207760. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Allan EK, Holyoake TL, Craig AR, Jørgensen HG Omacetaxina poate avea un rol în eradicarea leucemiei mieloide cronice prin reducerea reglajului Mcl-1 și prin inducerea apoptozei în celule stem / progenitoare. Leucemie. 2011; 25 : 985-994. doi: 10.1038 / leu.2011.55. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Lam SS, Ho ES, He BL, Wong WW, Cher CY, Ng NK, Man CH, Gill H., Cheung AM, Ip HW și colab. Homoharringtonina (meceasuccinat de omacetaxină) ca adjuvant pentru leucemia mieloidă acută FLT3-ITD. Sci. Transl. Med. 2016; 8 : 1-14. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaf3735. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Heiblig M., Sobh M., Nicolini FE Meopeuccinat de omacetaxină subcutanată la pacienții cu leucemie mieloidă cronică la pacienții cu rezistență la inhibitori ai tirozin kinazei: revizuire și perspective. Leuk.Res. 2014; 38 : 1145-1153. doi: 10.1016 / j.leukres.2014.05.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Shen AQ, Munteanu M., Khoury HJ Eticheta actualizată a produsului permite administrarea omacetaxinei mepesuccinat la domiciliu. Oncolog. 2014; 19 : 1. doi: 10.1634 / theoncologist.2014-0230. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
82. Akard L., Kantarjian HM, Nicolini FE, Wetzler M., Lipton JH, Baccarani M., Jean Khoury H., Kurtin S., Li E., Munteanu M., et al. Incidența și gestionarea mielosupresiei la pacienții cu leucemie mieloidă cronică și cu fază accelerată, tratați cu mepesuccinat de omacetaxină. Leuk. Limfomul. 2016; 57 : 654-665. doi: 10.3109 / 10428194.2015.1071486. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
83. Saklani A., Kutty SK Compuși derivați din plante în studiile clinice. Drug Discov. Astăzi. 2008; 13 : 161-171. doi: 10.1016 / j.drudis.2007.10.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Rizk AM, Hammouda FM, El-Missiry MM, Radwan HM, Evans FJ Esterii diterpenici biologici activi din Euphorbia peplus . Phytochemistry. 1985; 24 : 1605-1606. doi: 10.1016 / S0031-9422 (00) 81076-6. CrossRef ] Google Scholar ]
85. Ramsay JR, Suhrbier A., ​​Aylward JH, Ogbourne S., Cozzi SJ, Poulsen MG, Baumann KC, Welburn P., Redlich GL, Parsons PG Sapul din Euphorbia peplus este eficace împotriva cancerelor nonmelanomice ale pielii umane. Br. J. Dermatol. 2011; 164 : 633-636. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2010.10184.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Ogbourne SM, Parsons PG Valoarea bibliotecii naturale a produsului natural pentru descoperirea de noi entități chimice: Descoperirea ingenol mebută. Fitoterapia. 2014; 98 : 36-44. doi: 10.1016 / j.fitote.2014.07.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Béres T., Dragull K., Pospíšil J., Tarkowská D., Dančák M., Bíba O., Tarkowski P., Doležal K., Strnad M. Analiza cantitativă a ingenolului la speciile Euphorbia prin diluție izotopică validată ultra- spectrometrie de masă tandemă cu cromatografie în lichid de înaltă performanță. Phytochem. Anal. 2018;29 : 23-29. doi: 10.1002 / pca.2711. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Liang X., Grue-Sørensen G., Petersen AK, Högberg T. Semisynthesis of 3-angelate ingenol (PEP005): Angloilarea stereoconservativă eficientă a alcoolilor. Synlett. 2012; 23 : 2647-2652. doi: 10.1055 / s-0032-1317415. CrossRef ] Google Scholar ]
89. Liang X., Grue-Sørensen G., Månsson K., Vedsø P., Soor A., ​​Stahlhut M., Bertelsen M., Engell KM, Högberg T. Syntheses, evaluarea biologică și SAR a analogilor ingenol mebută pentru tratament de keratoză actinică și de cancer de piele care nu are melanom. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013; 23 : 5624-5629. doi: 10.1016 / j.bmcl.2013.08.038. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Serova M., Ghoul A., Benhadji KA, Faivre S., Le Tourneau C., Cvitkovic E., Lokiec F., Lord J., Ogbourne SM, Calvo F. și colab. Efectele modulației protein kinazei C de către PEP005, un nou angelat ingenol, asupra proteinkinazei activate de mitogen și asupra semnalizării 3-kinazei fosfatidilinozitol în celulele canceroase. Mol. Cancer Ther. 2008; 7 : 915-922. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-2060. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Benhadji KA, Serova M., Ghoul A., Cvitkovic E., Le Tourneau C., Ogbourne SM, Lokiec F., Calvo F., Hammel P., Faivre S., et al. Activitatea antiproliferativă a PEP005, un nou angelat ingenol care modulează funcțiile PKC, singur și în combinație cu agenți citotoxici în celulele cancerului de colon uman. Br. J. Cancer. 2008; 99 : 1808-1815. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604642. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
92. Collier NJ, Ali FR, Lear JT Ingenol mebută: Un nou tratament pentru keratoza actinică. Clin. Pract.2014; 11 : 295-306. doi: 10.2217 / cpr.14.13. CrossRef ] Google Scholar ]
93. Rosen RH, Gupta AK, Tyring SK Mecanism dual de acțiune al gelului ingenol mebutate pentru tratamentul topic al keratozelor actinice: necroză leziunilor rapide, urmată de răspunsul imun specific al leziunii. J. Am. Acad. Dermatol. 2012; 66 : 486-493. doi: 10.1016 / j.jaad.2010.12.038. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Matias D., Bessa C., Simões MF, Reis CP, Saraiva L., Rijo P. Produsele naturale ca modulatori ai proteinei kinazei c pentru tratamentul cancerului. In: Atta-Ur-Rahman FRS, redactor. Studii în produse chimice naturale Produse naturale bioactive. Vol. 53. Elsevier Science Publishers; Amsterdam, Țările de Jos: 2017. pp. 45-79. Google Scholar ]
95. Kedei N., Lundberg DJ, Toth A., Welburn P., Garfield SH, Blumberg PM Caracterizarea interacțiunii 3-angeatului ingenol cu ​​proteina kinaza C. Cancer Res. 2004; 64 : 3243-3255. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3403. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Doan HQ, Gulati N., Levis WR Ingenol mebută: Potențialul dezvoltării ulterioare a imunoterapiei cancerului. J. Drugs Dermatol. 2012; 11 : 1156-1157. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
97. Tzogani K., Nagercoil N., Hemmings RJ, Samir B., Gardette J., Demolis P., Salmonson T., Pignatti F. Aprobarea de către Agenția Europeană a Medicamentului a ingenol mebută (Picato) pentru tratamentul cutanat al ne- hiperkeratotică, keratoză actinică non-hipertrofică la adulți: Rezumatul evaluării științifice a Comitetului pentru medicamente de uz uman (CHMP) Eur. J. Dermatol. 2014; 24 : 457-463. doi: 10.1684 / ejd.2014.2368. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Kocaadam B., Șanlier N. Curcumin, o componentă activă a turmericului ( Curcuma longa ) și efectele sale asupra sănătății. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017; 57 : 2889-2895. doi: 10.1080 / 10408398.2015.1077195. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY, Lin JK Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produselor sale de degradare. J. Pharm. Biomed. Anal. 1997; 15 : 1867-1876. doi: 10.1016 / S0731-7085 (96) 02024-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Sinha R., Anderson DE, McDonald SS, Greenwald P. Riscul de cancer și dieta în India. J. Postgrad.Med. 2003; 49 : 222-228. PubMed ] Google Scholar ]
101. Perrone D., Ardito F., Giannatempo G., Dioguardi M., Troiano G., Lo Russo L., De Lillo A., Laino L., Lo Muzio L. Activități biologice și terapeutice și proprietăți anticanceroase ale curcuminei. Exp. Ther.Med. 2015; 10 : 1615-1623. doi: 10.3892 / etm.2015.2749. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
102. Pavan AR, Silva GD, Jornada DH, Chiba DE, Fernandes GF, Man Chin C., Dos Santos JL Descoperind efectul anticancer al curcuminei și resveratrolului. Nutrienți. 2016; 8 : 628. doi: 10.3390 / nu8110628. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
103. Imran M., Saeed F., Nadeem M., Arshad UM, Ullah A., Suleria HA Cucurmin, perspective anticanceroase și antitumorale-O revizuire cuprinzătoare. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2016; 22 : 1-23. doi: 10.1080 / 10408398.2016.1252711. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Redondo-Blanco S., Fernández J., Gutiérrez-del-Río I., Villar CJ, Lombó F. Noi perspective asupra chimioterapiei cancerului colorectal folosind compuși bioactivi naturali. Față. Pharmacol. 2017; 8 : 1-22. doi: 10.3389 / fphar.2017.00109. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
105. Borges G. Á., Rêgo DF, Assad DX, Coletta RD, De Luca Canto G., Guerra EN Efecte in vivo și in vitro ale curcuminei asupra carcinomului capului și gâtului: O revizuire sistematică. J. Oral Pathol. Med.2017; 46 : 3-20. doi: 10.1111 / jop.12455. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Sordillo PP, Helson L. Curcumina și celule stem canceroase: Curcumina are efecte asimetrice asupra cancerului și a celulelor stem normale. Anticancer Res. 2015; 35 : 599-614. PubMed ] Google Scholar ]
107. Yu HJ, Ma L., Jiang J., Sun SQ Efectul protector al curcuminei asupra tecii de mielină neuronală prin atenuarea interacțiunilor dintre reticulul endoplasmatic și mitocondriile după măduva spinării comprimate. J. Spine. 2016; 5 : 1-6. doi: 10.4172 / 2165-7939.1000322. CrossRef ] Google Scholar ]
108. Di Martino RMC, Luppi B., Bisi A., Gobbi S., Rampa A., Abruzzo A., Bellutia F. Progresele recente privind terapiile pe bază de curcumină: O revizuire a brevetului (2012-2016). Partea I: Curcumina. Expert Opin. Ther. Pat. 2017; 27 : 579-590. doi: 10.1080 / 13543776.2017.1276566. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Kumar G., Mittal S., Sak K., Tuli HS Mecanismele moleculare care stau la baza potențialului chimioprevențial al curcuminei: Provocări curente și perspective viitoare. Life Sci. 2016; 148 : 313-328. doi: 10.1016 / j.lfs.2016.02.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Harsha C., Banik K., Gupta SC, Aggarwal BB Curcumina mediază efectele anticanceroase prin modularea căilor multiple de semnalizare celulară. Clin. Sci. 2017; 131 : 1781-1799. doi: 10.1042 / CS20160935. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Schwertheim S., Wein F., Lennartz K., Worm K., Schmid KW, Sheu-Grabellus SY Curcumin induce stoparea G2 / M, apoptoza, inhibarea NF-kB și exprimarea genelor de diferențiere în celulele carcinomului tiroidian. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2017; 143 : 1143-1154. doi: 10.1007 / s00432-017-2380-z. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. Yang C., Ma X., Wang Z., Zeng X., Hu Z., Ye Z., Shen G. Curcumin induce apoptoza și autofagia protectoare în celulele canceroase de prostată rezistente la castrare prin chelarea fierului. Drug Des. Dev. Ther. 2017; 11 : 431-439. doi: 10.2147 / DDDT.S126964. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef] [ Google Scholar ]
113. Dasiram JD, Ganesan R., Kannan J., Kotteeswaran V., Sivalingam N. Curcumin inhibă potențialul de creștere prin stoparea ciclului celular G1 și induce apoptoza în celulele adenocarcinomului COLO 320DM cu celule umane cu mutație p53. Biomed. Pharmacother. 2017; 86 : 373-380. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.12.034. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Uwagawa T., Yanaga K. Efectul inhibiției NF-kB asupra chemorezistenței în cancerul pancreatic biliar. Surg. Astăzi. 2015; 45 : 1481-1488. doi: 10.1007 / s00595-015-1129-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Fu Z., Chen X., Guan S., Yan Y., Lin H., Hua ZC Curcumina inhibă angiogeneza și îmbunătățește hematopoieza defectă indusă de VEGF derivat de tumori în modelul tumoral prin modularea căii de semnalizare VEGF-VEGFR2. Oncotarget. 2015; 6 : 19469-19482. doi: 10.18632 / oncotarget.3625. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
116. Haris P., Mary V., Aparna P., Dileep KV, Sudarsanakumar C. O abordare cuprinzătoare pentru a determina modul de legare a curcuminei cu ADN. Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 2017; 175: 155-163. doi: 10.1016 / j.saa.2016.11.049. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Ramya PV, Angapelly S., Guntuku L., Singh Digwal C., Nagendra Babu B., Naidu VG, Kamal A. Sinteza și evaluarea biologică a analogilor de indol indusă de curcumină ca inhibitori de polimerizare a tubulinei. Euro. J. Med. Chem. 2017; 127 : 100-114. doi: 10.1016 / j.ejmech.2016.12.043. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Rolul terapeutic al curcuminei: Lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 : 195-218. doi: 10.1208 / s12248-012-9432-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Klippstein R., Bansal SS, Al-Jamal KT Doxorubicina intensifică citotoxicitatea curcuminei în celulele cancerului de prostată uman in vitro prin creșterea absorbției sale celulare. Int. J. Pharm. 2016; 514 : 169-175. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2016.08.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Pimentel-Gutiérrez HJ, Bobadilla-Morales L., Barba-Barba CC, Ortega-De-La-Torre C., Sánchez-Zubieta FA, Corona-Rivera JR, González-Quezada BA, Armendáriz- Cruz R., Corona-Rivera A. Curcumin potențează efectul chimioterapiei împotriva celulelor acute de leucemie limfoblastică prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Lett. 2016; 12 : 4117-4124. doi: 10,3892 / ol.2016,5217. Articolul gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
121. Rahimi HR, Nedaeinia R., Shamloo AS, Nikdoust S., Oskuee RK Sistem nou de livrare pentru produse naturale: Formulări de nano-curcumină. Avicenna J. Phytomed. 2016; 6 : 383-398.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
122. Liu W., Zhai Y., Heng X., Che FY, Chen W., Sun D., Zhai G. Biodisponibilitatea orală a curcuminei: Probleme și progrese. J. Drug Target. 2016; 24 : 694-702. doi: 10.3109 / 1061186X.2016.1157883. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Puneeth HR, Ananda H., Kumar KSS, Rangappa KS, Sharada AC Sinteza și studiile antiproliferative ale derivatelor de curcumină pirazol. Med. Chem. Res. 2016; 25 : 1842-1851. doi: 10.1007 / s00044-016-1628-5. CrossRef ] Google Scholar ]
124. Ali-Seyed M., Jantan I., Vijayaraghavan K., Bukhari SN Acid Betulinic: Progresele recente în modificările chimice, livrarea eficientă și mecanismele moleculare ale unei terapii pro și contraceptive promitatoare. Chem. Biol. Drug Des. 2016; 87 : 517-536. doi: 10.1111 / cbdd.12682. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Pichette A., Liu H., Roy C., Tanguay S., Simard F., Lavoie S. Oxidarea selectivă a betulinei pentru prepararea acidului betulinic, un compus antitumoral. Synth. Commun. 2004; 34 : 3925-3937. doi: 10.1081 / SCC-200034788. CrossRef ] Google Scholar ]
126. Holonec L., Ranga F., Crainic D., Truța A., Socaciu C. Evaluarea conținutului de betulin și betulinic în coaja de mesteacăn din diferite zone forestiere din Carpații Occidentali. Nu. Bot. Horti Agrobot. 2012;40 : 99-105. doi: 10.15835 / nbha4027967. CrossRef ] Google Scholar ]
127. Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DH Discovery acidului betulinic este un inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 10 : 1046-1051. doi: 10.1038 / nm1095-1046. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. Singh S., Sharma B., Kanwar SS, Kumar A. Fitochimice de plumb pentru dezvoltarea medicamentelor anticanceroase. Față. Plant Sci. 2016; 7 : 1-13. doi: 10.3389 / fpls.2016.01667. Articolul gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
129. Lee SY, Kim HH, Park SU Studii recente privind acidul betulinic și activitatea sa biologică și farmacologică. EXCLI J. 2015; 14 : 199-203. doi: 10,17179 / excli2015-150. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Zhang DM, Xu HG, Wang L., Li YJ, Sun PH, Wu XM, Wang GJ, Chen WM, Ye WC Acid Betulinic și derivații săi ca potențiali agenți antitumorali. Med. Res. Rev. 2015; 35 : 1127-1155. doi: 10.1002 / med.21353. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Gheorgheosu D., Duicu O., Dehelean C., Soica C., Muntean D. Acidul Betulinic ca un phytochemical antitumoral puternic și complex: O minireviziune. Agenți anticancer Med. Chem. 2014; 14 : 936-945. doi: 10.2174 / 1871520614666140223192148. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Ali MTM, Zahari H., Aliasak A., Lim SM, Ramasamy K., Macabeoacabeo APG Sinteza, caracterizarea și activitatea citotoxică a acidului betulinic și a derivaților de acid sec- betulinic împotriva carcinomului colorectal uman. Orienta. J. Chem. 2017; 33 : 242-248. doi: 10.13005 / ojc / 330128. CrossRef ] Google Scholar ]
133. Luo R., Fang D., Chu P., Wu H., Zhang Z., Tang Z. Ținte multiple moleculare în terapia cancerului de sân cu acid betulinic. Biomed. Pharmacother. 2016; 84 : 1321-1330. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.10.018. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Shankar E., Zhang A., Franco D., Gupta S. Apoptoza mediată de acidul betulinic în celulele cancerului de prostată umană implică căi p53 și factorul nuclear-kappa b (NF-κB). Molecule. 2017; 22 : 264. doi: 10,3390 / molecule22020264. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
135. Potze L., Di Franco S., Grandela C., Pras-Raves ML, Picavet DI, van Veen HA, van Lenthe H., Mullauer FB, van der Wel NN, Luyf A., et al. Acidul betulinic induce o nouă cale de moarte a celulelor care depinde de modificarea cardiolipinei. Oncogene. 2016; 35 : 427-437. doi: 10.1038 / onc.2015.102. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Waechter F., Silva GS, Willig J., de Oliveira CB, Vieira BD, Trivella DB, Zimmer AR, Buffon A., Pilger DA, Gnoatto S. Design, sinteza și evaluarea biologică a derivaților acidului betulinic ca noi antitumorale agenți pentru leucemie. Agenți anticancer Med. Chem. 2017 doi: 10.2174 / 1871521409666170412143638. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Jung GR, Kim KJ, Choi CH, Lee TB, Han SI, Han HK, Lim SC Efectul acidului betulinic asupra celulelor canceroase de colon rezistente la medicamente. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2007; 101 : 277-285. doi: 10.1111 / j.1742-7843.2007.00115.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Gao Y., Jia ZL, Kong XY, Li Q., ​​Chang DZ, Wei DY, Le XD, Huang SD, Huang SY, Wang LW, Xie KP Combinând acidul betulinic și mithramycinul suprimă în mod eficient cancerul pancreatic prin inhibarea proliferării, invazia și angiogeneza. Cancer Res. 2011; 71 : 5182-5193. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2016. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
139. Xu Y., Li J., Li QJ, Feng YL, Pan F. Acidul Betulinic promovează funcția TRAIL asupra inhibării progresiei cancerului de ficat prin activarea semnalizării p53 / Caspase-3. Biomed. Pharmacother. 2017; 88: 349-358. doi: 10.1016 / j.biopha.2017.01.034. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Yogeeswari P., Sriram D. Acidul Betulinic și derivații săi: O analiză a proprietăților lor biologice. Curr. Med. Chem. 2005; 12 : 657-666. doi: 10.2174 / 0929867053202214. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Gismondi A., Reina G., Orlanducci S., Mizzoni F., Gay S., Terranova ML, Canini A. Nanodiamonds cuplat cu metaboliți bioactivi ai plantelor: O abordare nanotech pentru terapia cancerului. Biomateriale.2015; 38 : 22-35. doi: 10.1016 / j.biomateriale.2014.10.057. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Gismondi A., Nanni V., Reina G., Orlanducci S., Terranova ML, Canini A. Nanodiamonds cuplat cu 5,7-dimetoxicumarina, un metabolit bioactiv al plantei, interferează cu procesul mitotic în celulele B16F10 care modifică organizația actinică . Int. J. Nanomed. 2016; 11 : 557-574. doi: 10.2147 / IJN.S96614. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Gupta C., Prakash D., Gupta S. Tratamentul cancerului cu nano-diamante. Față. Biosci. (Ed.) 2017; 9 : 62-70. doi: 10.2741 / s473. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Raj R., Mongia P., Sahu SK, Ram A. Medicamente anticanceroase pe bază de nanocariere: Scenariul curent și percepțiile viitoare. Curr. Obiectivele de droguri. 2016; 17 : 206-228. doi: 10.2174 / 1389450116666150722141607. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Leucemia promielocitică acută: de unde am început, unde suntem acum și viitorul

Abstract

Din punct de vedere istoric, leucemia acută promielocitară (APL) a fost considerată ca fiind una dintre cele mai letale forme de leucemie acută cu rezultate slabe înainte de introducerea acidului retinoic derivat din vitamina A (ATRA).Cu progrese considerabile în terapie, incluzând introducerea ATRA inițial ca agent unic și apoi în combinație cu antracicline și, mai recent, prin dezvoltarea regimurilor cu conținut de trioxid de arsen (ATO), APL este acum caracterizat prin rate de remisiune complete de 90% și rata de vindecare de ~ 80%, chiar mai mare in randul pacientilor cu risc scazut.În plus, cu combinațiile ATRA-ATO, chimioterapia poate fi omisă în condiții de siguranță la pacienții cu risc scăzut.Boala este acum considerată a fi cel mai curabil subtip de leucemie mieloidă acută (AML) la adulți. Cu toate acestea, APL rămâne asociată cu o incidență semnificativă a deceselor precoce legate de diateza hemoragică caracteristică.Decesul precoce, mai degrabă decât boala rezistentă atât de comună în toate celelalte subtipuri ale LAM, a apărut ca principala cauză a eșecului tratamentului.

Introducere

Leucemia promielocitică acută (APL) este un subtip unic de leucemie mieloidă acută (AML), prima descriere fiind o entitate distinctă în 1957. 1 Boala este identificată prin morfologie distinctivă și se distinge printr-o translocație reciprocă echilibrată între cromozomii 15 și 17 Din punct de vedere istoric, APL a fost caracterizat printr-un curs rapid fatal, cu o incidență ridicată a morții hemoragice precoce. Acest lucru a devenit evident în studiile timpurii atunci când pacienții care nu au fost tratați sau au primit corticosteroizi au prezentat o supraviețuire mediană de <1 săptămână, variind de la 1 zi la 1 lună. 2 , 3 , 4 , 5 , 6Recomandările curente sunt că, atunci când se suspectează un diagnostic de APL pe baza prezentării clinice și / sau a morfologiei, boala ar trebui tratată ca o situație de urgență medicală.Administrarea urgentă a ATRA trebuie inițiată cu măsuri de susținere agresive, incluzând susținerea producerii de sânge cu trombocite și crioprecipitate, în timp ce diagnosticul genetic este stabilit rapid. 7

Rata de stratificare a riscului este imperativă în tratamentul pacienților cu APL, deoarece cei cu boală cu risc scăzut (număr de leucocite (WBC) ≤10 000 / μl) sunt tratați în general cu regimuri mai puțin intense decât pacienții cu boală cu risc crescut > 10 000 / μl). Sanz și colab. 8 numiți inițial pacienți cu WBC ≤10 000 / μl și număr de trombocite> 40 000 / μl ca risc scăzut de recădere, WBC ≤10 000 / μl și număr de trombocite ≤40k ca risc intermediar și WBC> 10 000 / μl ca risc crescut. Cu toate acestea, deoarece rezultatele pentru pacienții cu boală cu risc scăzut și intermediar sunt asemănătoare, aceste categorii s-au prăbușit într-una și au fost considerate ca boli cu risc scăzut. În ultimele două decenii, terapia pentru APL nou diagnosticat a evoluat de la o coloană vertebrală de chimioterapie a acidului  retinoic  all- trans(ATRA)  pentru toți pacienții la adăugarea de trioxid de arsen (ATO) la ATRA cu omiterea chimioterapiei la pacienții cu risc scăzut un nou standard de îngrijire.

De unde am început

Moduri de inducție

APL a fost asociată cu o incidență ridicată a morții hemoragice precoce. Studiile timpurii cu inducție, inclusiv 6-mercatopurină (6-MP), în monoterapie sau în combinație cu steroizi, guilil hidrazină și / sau metotrexat de metil-glioxal, au condus la rezultate slabe. În cele mai mari studii, ratele de remisiune au fost de 5-14%, cu supraviețuirea variind de la 3 până la 16 săptămâni (mediană de 3,5 săptămâni) la toți pacienții și de la 4 luni la> 6 ani în rândul respondenților. 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 În ciuda credințelor convingătoare că un remediu ar putea fi atins, până în anii 1970, antraciclinele au demonstrat că au rate de remisiune completă (CR) care au fost cel puțin comparabile cu, alte subtipuri de AML. 9 , 15 , 16 , 17

În 1973, sa demonstrat că daunorubicina (DNR) crește ratele de remisiune de la 13 până la 58% și reducerea mortalității legate de hemoragie după 5 zile de tratament comparativ cu regimurile bazate pe 6-MP. S-a demonstrat, de asemenea, că provoacă remisiuni durabile (mediană de 26 luni). 9 Numeroși anchetatori au validat ulterior eficacitatea DNR în APL. 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26Rezultate excepționale au fost raportate ulterior cu regimuri de dozare mai mari (61% supraviețuire la 9 ani, fără recăderi după 3 ani). În plus, au fost raportate rate mai scăzute de deces (41% vs 76%) și recăderi (10% vs 68%) la pacienții cu vârsta <50 de ani, cu doze crescute de DNR (180-210 vs 40-135 mg / . 22

Având în vedere eficacitatea DNR ca agent unic, anchetatorii au căutat să identifice superioritatea combinațiilor de medicamente antraciclinice numai cu DNR. În comparație cu diferite combinații de medicamente DNR și doxorubicină, în comparație cu diferite combinații de medicamente DNR și doxorubicină, s-a raportat că DNR a înregistrat rate similare de CR (67% vs 58%, P nu semnificative) și deces timpuriu hemoragic (10% vs 9% deși această analiză este limitată de numărul mic și natura sa retrospectivă. 20 Grupul de Oncologie din Sud-Vest a prezentat rezultate similare ale pacienților chiar și prin adăugarea de alți agenți chimioterapeutici la DNR. În ciuda ratelor similare de CR (73%) și de deces în timpul inducției (27%), Petti et al. 18 au raportat răspunsuri mai rapide (23 vs 45 zile), durate mai mari de remisiune (14 vs 7 luni) și rate mai bune de supraviețuire (27%,> 6 ani vs 0%> 25 luni) cu DNR ca agent unic față de DNR- bazate pe combinații de medicamente, limitând entuziasmul pentru terapia asociată în aceste studii timpurii.

era Pre-ATRA –introducerea, consolidarea și terapia de întreținere

Mai multe studii timpurii au încercat să optimizeze reluarea pacienților cu recidivă, consolidarea și strategiile de întreținere în APL. Rapoartele inițiale privind rezultatele recidivelor au fost slabe, cele mai bune rezultate fiind obținute de Kantarjian et al. 21 care au raportat o a doua rată de CR (CR2) de 53% utilizând diferite regimuri de re-inducere, inclusiv combinații de doxorubicină, citarabină, vincristină, amsacrină și prednison. Cunningham și colab. 15 au raportat o supraviețuire mediană de 6 săptămâni după recadere. O varietate de încercări de reîndurare au fost utilizate în epoca pre-ATRA; strategiile care includeau regimuri de inducție anterioare au fost rar de succes. 15 , 27 Transplantul alogenetic de celule stem hematopoietice (HSCT) a dat rezultate slabe în timpul primului CR (CR1); totuși, HSCT alogenic și autolog a avut ca rezultat cele mai lungi durate ale CR2 (29 până la 48 de luni). 15 , 21 , 27 În plus, spre deosebire de alte subtipuri ale LAM, a fost recunoscut în epoca pre-ATRA că regimurile de întreținere specifice s-au dovedit a fi critice pentru supraviețuirea pe termen lung. Dintre pacienți, 42% dintre pacienți care au primit POMP (6-MP, metotrexat, vincristină și prednison) au fost supraviețuitori pe termen lung, comparativ cu 3% dintre cei care au primit chimioterapie lunară pe ciclu. 28 Kantarjian și colab. 21 au observat, de asemenea, durate reduse de remisiune atunci când nu s-a utilizat întreținerea POMP, 15 , 21 ceea ce a dus la sprijinirea regimurilor de întreținere în studiile viitoare.

Unde suntem acum

Regimurile de inducție care utilizează chimioterapia: rămân standardul de îngrijire în APL cu risc ridicat

ATRA a fost introdus clinic în 1985, și aceasta a deschis o nouă eră în tratamentul APL. 29 ATRA induce diferențierea promiloelocitelor leucemice în granulocite mature, conducând la evaluarea fie ca un singur agent sau în combinație cu chimioterapie, mai întâi în boala recidivantă / refractară și apoi la pacienții nou diagnosticați. 30 , 31 , 32 , 33Ca un singur agent, ATRA a indus rate Remisie Completa CR de 85% în studiile efectuate de grupul Shanghai în 1988. 33 Primul studiu nord-american Intergroup (I0129) a demonstrat o rată de 72% CR cu ATRA cu un singur agent,echivalente cu dozele obținute cu doze convenționale de citarabină și DNR. Cu toate acestea, au fost observate recăderi frecvente la pacienții care au primit ATRA în monoterapie. Tratamentul continuu cu ATRA se caracterizează prin reducerea concentrației sale plasmatice din cauza clearance-ului accelerat. 29 Aceste constatări au determinat studiile ulterioare să combine ATRA cu chimioterapia, ceea ce a dus la scăderea ratei de recădere.

Au fost realizate numeroase studii randomizate prospective pentru a exploata beneficiile potențiale ale combinării ATRA și chimioterapiei. Grupul european APL a demonstrat într-un studiu randomizat că ATRA plus chimioterapie concomitentă (DNR și citarabină) a determinat o rată de recădere mai mică la 2 ani (6% vs 16%, P = 0,04) 34 în comparație cu ATRA secvențială urmată de chimioterapie; acest lucru a fost confirmat în alte studii multicentrice. 35 , 36 , 37 , 38 , 39 În plus, adăugarea timpurie a chimioterapiei la ATRA a redus incidența sindromului acidului retinoic. În cele din urmă, aceste studii au stabilit chimioterapia concurentă ATRA și antracicline (fie o antraciclină plus citarabină sau o antraciclină singură) ca standard de îngrijire pentru inducție la pacienții nou diagnosticați cu APL.

Au existat controverse în jurul regimului optim de chimioterapie pentru combinarea cu ATRA. În primul rând, nu există date definitive care să sugereze superioritatea unei antracicline față de alta, deoarece nu s-au efectuat studii prospective care să compară idarubicina cu DNR în APL. În plus, nu există un consens clar asupra rolului citarabinei în timpul terapiei de inducție, deși un număr de studii au indicat faptul că citarabina nu este necesară în inducție la niciun subgrup de risc al pacienților. Două studii randomizate au investigat rolul citarabinei combinate fie cu idarubicină, fie cu DNR, dar au dat rezultate contradictorii. 41 ,42 Institutul National de Cercetare a Cancerului (NCRI) din Marea Britanie a randomizat pacientii dintre ATRA plus idarubicina (AIDA) si ATRA plus DNR si citarabina (studiu MRC AML15) si nu a raportat diferente in raspuns, recadere sau supravietuire globala (OS) dar mielosupresia mai mică în grupul AIDA.

Cu toate acestea, studiul efectuat de grupul EuroAPL (APL 2000) asupra faptului că pacienții randomizați cu risc scăzut (vârsta <60 și WBC ≤10 000 / μl) la inducție cu ATRA / DNR / AraC versus ATRA / DNR și consolidarea cu DNR / AraC versus DNR a raportat o creștere a incidenței cumulative a recidivelor (CIR) de 5 ani (13,4% față de 29%, P = 0,01) și o scădere a ratelor de OS (92,9% vs 83,3%, P = 0,07) citarabină pentru terapia de inducție și consolidare. 41 , 43 Studiile prospective, nonrandomizate ulterioare, efectuate de Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) și Programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA), au demonstrat că AIDA este la fel de eficient în inducerea remisiunii ca regimuri care conțin citarabină, cu rate remisie completa intre 89% și 95%.38 , 44 Diferențele de rezultate pot fi legate de variația studiilor individuale, cum ar fi regimurile de consolidare (ATRA vs fara ATRA), numărul de cursuri de consolidare și antraciclina specifică utilizată.

Având în vedere rezultatele favorabile din strategiile de tratament adaptate riscului, mai întâi în studiul LPA99 urmat de studiul LPA2005, o opțiune de inducție suplimentară include ATRA plus idarubicină cu consolidare adaptată la risc. În cele din urmă, cu rezultatele favorabile ale studiului APML4 (discutat mai jos), care nu include citarabina în inducție (sau consolidare), o abordare alternativă recomandată acum de către CNCN include ATRA plus idarubicină și ATO. 47

Introducerea ATO în tratamentul pacienților cu APL

ATO a fost utilizat pentru prima dată la pacienții cu APL la începutul anilor 1990 și a condus la o rată ridicată a CR cu remiteri relativ pe termen lung atunci când a fost utilizată ca agent unic. În modelele preclinice, combinația dintre ATRA și ATO a demonstrat sinergismul în inducerea diferențierii și apoptozei, 49 , 50 , 51 permițând terapia vizată a APL fără expunerea la chimioterapie. Acest sinergism între ATRA și ATO a demonstrat că elimină celulele care inițiază APL prin degradarea receptorilor de leucemie promyelocitară / a acidului retinoic-a. 52 Anchetatorii de la Institutul de Hematologie din Shanghai au efectuat un studiu clinic randomizat în care pacienții au primit ATRA, ATO sau combinația ATRA plus ATO ca terapie de inducție.Au fost observate rate similare de CR între grupuri (între 90 și 95,2%), dar în rândul pacienților care au primit terapie ATRA-ATO combinată, a existat o îmbunătățire semnificativă statistic în timpul obținerii CR, timpul pentru recuperarea plachetelor și scăderea ratei de recădere .

Grupul de leucemie și limfom australian (ALLG) a efectuat un studiu de fază 2, un singur  brat(APML4), raportând rezultatul a 124 de pacienți cu APL nou diagnosticat (23 pacienți cu boală cu risc crescut) tratați cu inducție triplă cu ATRA, ATO și idarubicină, urmate de două cursuri de consolidare cu ATRA și ATO și 2 ani de întreținere cu ATRA, metotrexat și 6-MP ( Figura 1 ). Rezultatele au fost comparate cu controalele istorice din studiul APML3 care a utilizat AIDA în inducție și consolidare fără ATO. Cu o perioadă de urmărire mediană de 2 ani, ratele de 3 ani OS overall survival(supravietuire totala)   și supraviețuire fara evenimente (EFS) au fost de 93,2%, respectiv 88,1%.În comparație cu rezultatele APML3, acest studiu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în ceea ce privește eliberarea de recădere, supraviețuirea fără boală (DFS) și supraviețuirea fără insuficiență, dar fără OS ( Figura 1 ). Rezultatele actualizate cu o medie de urmărire de 4,2 ani au fost raportate la reuniunea din 2014 a Societății Americane de Hematologie, cu o rată de 5 ani a OS și EFS de 94% și, respectiv, 90% în toate grupurile de risc (87% și 83% % la pacienții cu risc crescut).Acest regim pare foarte promițător; deși, dată fiind natura și comparația de faza a doua cu controalele istorice, ar putea fi prematur să se sugereze superioritate. În plus, având în vedere numărul mic de pacienți cu risc crescut, sunt necesare studii randomizate dedicate la pacienții cu risc crescut înainte de a se trage concluzii ferme privind regimul optim de inducție la acest subgrup de pacienți.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bcj201525f1.jpg

Curbele de supraviețuire fără recădere pentru APML4, studiul de fază 2 care utilizează combinația de ATRA, ATO și idarubicină în APL nou diagnosticat. Panoul a cuprinde toți pacienții cu APML4 ( n = 112) și grupul stratifică pacienții cu o categorie de risc Sanz.

Anchetatorii de la MD Anderson Cancer Center au demonstrat că tratamentul combinat al ATRA și ATO este un tratament eficient în APL netratata, cu o rată CR ridicată de 96%. Cu toate acestea, pacienții cu risc crescut (WBC> 10 000 / μl la prezentare) au obținut o rată inferioară de CR de 79-81% din cauza eșecului tratamentului precoce datorat hemoragiei fatale și sindromului de diferențiere, în ciuda adăugării de gemtuzumab ozogamicin (GO) sau idarubicin în timpul inducției pentru a controla numărul crescut de leucocite. 55 , 56 Aceasta sugerează că acest regim poate fi inadecvat pentru pacienții cu risc crescut.

În concluzie, aceste studii au sugerat că combinația dintre ATRA și ATO în special la pacienții cu boală cu risc scăzut este foarte promițătoare.Cu toate acestea, la pacienții care prezintă BLC înalt, utilizarea simultană a agenților citotoxici, cum ar fi antraciclinele în inducție, pare importantă pentru a preveni dezvoltarea rapidă a leucocitozelor, a sindromului de diferențiere și a recăderii, cu un posibil beneficiu al citarabinei în consolidare, discutată mai jos.

Trecerea la abordări bazate pe non-chemoterapie pentru boala cu risc scăzut: terapia combinată ATRA și ATO

Cu succesul timpuriu al regimurilor de inducție bazate pe ATRA și ATO, a apărut întrebarea dacă chimioterapia poate fi eliminată sau minimizată în condiții de siguranță pentru a reduce toxicitatea asociată tratamentului și complicațiile pe termen lung observate cu agenții citotoxici. Acest efort poate fi deosebit de important deoarece neoplasmele mieloide legate de terapie au fost observate la pacienții cu APL. 58 , 59 ,60 Într-o serie recentă de 918 pacienți cu APL în CR, incidența neoplasmelor mieloide legate de terapie a fost de 2,2%, cu cea mai mare incidență de 5,2% la pacienții cu risc scăzut. Mediana OS de la momentul diagnosticului de neoplasm mieloid legat de terapie în această serie a fost de 10 luni; prin urmare, omisiunea chimioterapiei citotoxice potențial leucemogene este o opțiune atractivă de a încerca să se reducă incidența acestei complicații grave.

Având în vedere succesul studiilor cu un singur centru care examinează combinația ATRA cu ATO așa cum este descris mai sus, a fost efectuat un studiu multicentric în faza 3, care a comparat ATRA plus idarubicină cu ATRA plus ATO la pacienții cu APL cu risc scăzut până la intermediar. In iulie 2013, Lo-Coco si colegii sai au publicat rezultatele acestui studiu, cu o urmarire medie de 33,4 luni, cu rezultate extinse din seria finala de 276 de pacienti prezentat la Societatea Americana de Hematologie din 2014. Studiul a fost conceput ca un studiu noninferioritate pentru a demonstra că rata EFS între grupuri nu era> 5%. Rata Supravietuire Event Free Survival EFS pe 2 ani a fost de 97% in grupul ATRA-ATO, iar 86% in grupul ATRA-chimioterapie a intalnit un P <0,001 pentru noninferioritate si un P = 0,02 pentru superioritate, EFS 98% vs 85% ( P = 0,0002) ( figura 2 ). 62Probabilitatea supravietuire globala Overall Survival OS de 2 ani a fost de 99% în grupul ATRA-ATO, comparativ cu 91% în grupul ATRA-chimioterapie ( P = 0,02). Supravietuirea fara boala DFS de 2 ani a fost de 97% în grupul ATRA-ATO și 90% în grupul ATRA-chimioterapie ( P = 0,11), iar incidenta recadere cumulata – Cumulative Incidence of Relapse CIR de 2 ani a fost de 1% în grupul ATRA-ATO și 6% (CIR a rămas cu 1% în ATRA-ATO, dar a crescut la 9,4% pentru chimioterapia ATRA în analiza actualizată)P = 0,24 la analiza inițială 63 și P = 0,005 în analiza actualizată) ( Figura 2 ). 62

Toxicitățile au fost diferite între cele două brațe, deoarece toxicitatea hematologică a apărut mai frecvent în brațul cu ATRA-chimioterapie, dar toxicitatea hepatică și prelungirea intervalului QTc au apărut mai frecvent în brațul ATRA-ATO.Foarte important, nu a existat nici o diferență în incidența sindromului de diferențiere între brațe, posibil legată de utilizarea prednisonului profilactic în ambele grupuri. Calitatea vieții legate de sănătate pentru severitatea oboselii a fost îmbunătățită statistic în brațul ATRA-ATO comparativ cu chimioterapia ATRA. 64

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bcj201525f2.jpg

Probabilitatea EFS și CIR la pacienții cu risc scăzut de APL în studiul italiano-german APL 0406, care a comparat ATRA-ATO cu chimioterapia ATRA pe seria finală extinsă. 62

In rezumat, ATRA-ATO a fost noninferior si posibil superior la chimioterapia ATRA.Ameliorarea observată în EFS și OS în grupul ATRA-ATO fără diferențe semnificative în DFS și CIR sugerează că aceste regimuri au o eficacitate antileucemică similară, dar cu o mortalitate mai mică în brațul ATRA-ATO din alte cauze decât recăderile. 63 Urmărirea pe termen lung va fi importantă pentru a trage concluzii finale privind eficacitatea și toxicitatea pe termen lung.

UPDATE 19 iulie  2018

Actualizarea pe termen lung confirmă avantajul ATRA-ATO în APL

Studiul randomizat APL0406 a demonstrat recent că combinația fără chimioterapie a acidului retinoic all- trans (ATRA) și a trioxidului de arsen (ATO) este cel puțin non-inferior combinației dintre ATRA și chimioterapie, cu rezultate îmbunătățite și mielotoxicitate redusă. Prin urmare, ATRA / ATO este acum noul standard de îngrijire pentru pacienții cu leucemie acută promielocitară fără risc (APL). La congresul EHA, Dr. Laura Cicconi (Universitatea Tor Vergata, Roma, Italia) a prezentat rezultatul pe termen lung al unei cohorte extinsi de 276 de pacienți în studiul APL0406 cu o urmărire mediană de 66,4 luni.

Actuala analiză a intenției de tratament a inclus 266 de pacienți evaluabili cu APL nou diagnosticat, fără risc. La 72 luni, rata de supraviețuire fără evenimente (EFS) a fost de 96,6% cu ATRA-ATO față de 77,4% cu chimioterapie ATRA. În lotul ATRA-ATO au apărut patru evenimente în total, comparativ cu 29 de evenimente din grupul ATRA-chimioterapie. Recidive mai târziu de 48 de luni au apărut numai în grupul ATRA-chimioterapie. Tratamentul cu ATRA-ATO a determinat o rată mai mare de supraviețuire fără boală (DFS, 96,6% față de 79,8%) și incidența cumulativă a recăderii (CIR, 1,7% față de 15,5%). Rata OS la 72 de luni s-a îmbunătățit semnificativ și cu ATRA-ATO (98,3% față de 89,8%, p = 0,004).

Actuala actualizare prezinta un avantaj in crestere in timp al ATRA-ATO in comparatie cu chimioterapia ATRA cu privire la eficacitate si siguranta, a concluzionat Cicconi

Eghtedar și colab. 65 au examinat recent incidența malignităților secundare la pacienții tratați cu ATRA-ATO ( n = 106, cu o urmărire mediană de 29 luni) față de ATRA-idarubicină ( n = 54, cu o urmărire mediană de 136 luni). Noua pacienți din grupul de chimioterapie au prezentat malignități secundare comparativ cu doi pacienți din grupul ATRA-ATO. Ei au concluzionat că tratamentul pacienților cu APL care utilizează ATRA-ATO nu este asociat cu o incidență mai mare a malignităților secundare cu un P = 0,29, ajustat pentru unitatea de expunere timp. Urmărirea mai lungă a populațiilor randomizate, cum ar fi studiul de fază 3 realizat de Lo-Coco și colab. 63 ar furniza estimări mai utile privind toxicitatea pe termen lung, cum ar fi afecțiunile maligne secundare.

Pe baza acestor rezultate favorabile din studiul de fază 3 care a comparat ATRA-ATO cu ATRA-chimioterapie, ATRA-ATO a apărut ca noul standard de îngrijire pentru pacienții cu risc scăzut (până la intermediar) de APL. Mai mult, terapia ATRA-ATO poate servi și ca alternativă atrăgătoare pentru pacienții care sunt considerați incapabili pentru tratamentul convențional și cu comorbidități severe, cum ar fi adulții în vârstă și pacienții cu disfuncție cardiacă sau alte disfuncții severe de organe.

Terapie de consolidare: abordare adaptată riscului

Comparațiile istorice ale studiilor efectuate de GIMEMA 66 și PETHEMA 45 au demonstrat o rată scăzută de recidivă (8,7% față de 20,1%) și rate mai mari ale DFS și OS cu administrarea concomitentă de ATRA cu chimioterapie în consolidare. Cu toate acestea, niciun studiu randomizat nu a demonstrat acest beneficiu al ATRA. Cu toate acestea, această abordare a fost adoptată în mod obișnuit.

Nu există un consens cu privire la care chimioterapie specifică este optimă în consolidare. Accentul eforturilor de cercetare din trecut a fost de a dezvolta strategii adaptate riscului pentru a oferi un tratament mai intensiv la pacienții cu risc crescut cu WBC> 10 000 / μl, reducând în același timp toxicitatea la pacienții cu risc scăzut. Un studiu multicentric al grupului cooperatist de către PETHEMA (LPA2005) a administrat citarabină numai la pacienții cu risc crescut, atingând un CIR mai mic la 3 ani (11% vs 26%, P= 0,03) comparativ cu controlul istoric din studiul LPA99. Similar, GIMEMA (AIDA2000) a administrat citarabină numai la pacienții cu risc crescut și a raportat o incidență îmbunătățită a recăderii la 6 ani în acest grup (9,3% față de 49,7%, P <0,001) comparativ cu martorii istorici (AIDA0493). Cu toate acestea, rezultatul îmbunătățit observat în studiul GIMEMA este probabil legat de utilizarea ATRA în consolidare deoarece comparatorul istoric a primit chimioterapie fără ATRA. În schimb, un studiu al NCRI, publicat numai în formă abstractă, nu a demonstrat niciun beneficiu al citarabinei în toate grupurile de risc de pacienți. 42 Luate împreună, majoritatea studiilor sugerează un beneficiu al citarabinei la pacienții cu risc crescut, posibil datorită efectului sinergie al combinației de ATRA plus citarabină. Cu toate acestea, luând în considerare studiile contemporane care utilizează combinația ATRA-ATO, se pare că citarabina poate fi omisă la pacienții cu risc scăzut în consolidare și rezultatul excelent este păstrat. 63

Pentru a reduce expunerea la chimioterapie la pacienții cu risc scăzut, mai multe grupuri de cooperare au investigat rolul ATRA și ATO în consolidare. Pacienții randomizați din grupul Nord-American Intergroup (C9710) au primit două cicluri de consolidare cu ATRA plus DNR, fie imediat după terapia de inducție, fie precedate de două cicluri de ATO de 25 de zile. 68 Rezultatele au demonstrat că pentru toate grupele de risc, ATO în consolidare a îmbunătățit semnificativ supravietuirea fara boala DFS pe 3 ani (90% față de 70%, P = <0,0001); și s-a înregistrat o îmbunătățire nestabilizată semnificativă a supravietuirii globale OS (86% față de 81%, P = 0,07). 68 Într-un studiu de fază 2, Gore și colab. 69 au raportat rezultate comparabile (DFS 90 și OS 88%) cu cantități considerabil reduse de antracicline combinate cu un singur ciclu de ATO. Alte grupuri au eliminat complet chimioterapia citotoxică și au investigat rolul ATO fie ca agent unic, fie în combinație cu ATRA în consolidare. Utilizand ATRA-ATO, cu GO ca terapie alternativa pentru pacientii cu toxicitate la ATRA-ATO, anchetatorii de la MD Anderson Cancer Center a raportat un OS de 3 ani de 85%. 70 ALLG a raportat o rată a OS și EFS de 3 ani de 93% și, respectiv, 87%, utilizând ATRA-ATO în consolidare în APML4. 47 În cele din urmă, studiul de fază 3 al lui Lo Coco și colab. 63 a demonstrat utilitatea ATRA-ATO în consolidare pentru pacienții cu risc standard, obținând rezultate minime noninferior și, eventual, superioare, așa cum s-a subliniat mai sus.

Terapie de întreținere

Terapia prelungită de întreținere este de obicei inclusă în protocoalele moderne de tratament APL, deși importanța acesteia rămâne controversată. O analiză Cochrane examinând studiile clinice publicate, în curs de desfășurare și nepublicate până în iulie 2012, a căutat să determine rolul terapiei de întreținere în APL în CR1. Criteriile de selecție necesită studii clinice randomizate controlate care evaluează tratamentul de întreținere la pacienții cu APL nou diagnosticat în CR1 după inducerea sau inducerea și consolidarea. Zece studii randomizate care au inclus 2072 de pacienți au fost incluse în revizuirea sistematică și s-au efectuat meta-analize pe nouă dintre aceste studii. Nu au existat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale OS în comparațiile examinate (tratamentul de întreținere vs. observație, întreținerea ATRA față de întreținerea non-ATRA, întreținerea ATRA în monoterapie față de ATRA cu întreținere prin chimioterapie). Cu toate acestea, DFS a fost îmbunătățită cu orice întreținere comparativ cu observarea (rata de risc 0,59, interval de încredere 95% 0,48-0,74 cu 1209 pacienți în 5 studii), deși DFS nu a fost îmbunătățită statistic cu regimuri pe bază de ATRA comparativ cu regimurile non-ATRA raport de risc 0,72, interval de încredere 95% 0,51-1,01, cu 670 pacienți din 4 studii). Cu toate că se sugerează că întreținerea poate îmbunătăți DFS, deși nu este OS, în APL, eterogenitatea semnificativă în ceea ce privește regimurile specifice de inducție și consolidare între aceste studii limitează aplicabilitatea generalizată a acestor constatări.

Coutre și colab. 72 au raportat recent rezultatele studiului S0521 în care pacienții randomizați cu risc scăzut au realizat o întreținere moleculară a CR cu ATRA, 6-MP și metotrexat comparativ cu observarea; toți pacienții au primit inducție standard de DNR, ATRA și citarabină și consolidarea cu două cursuri fiecare de ATO și DNR / citarabină. Înscrierea a fost oprită din cauza acumulării lente. Cu toate acestea, din 68 de pacienți randomizați, nu s-au observat recăderi la o urmărire mediană de 36,1 luni, sugerând că la pacienții care au primit inducție / consolidare intensivă, inclusiv ATO, întreținerea poate să nu fie necesară.

APL relativ refractar

În cazul terapiei moderne, APL recurent / refractar este o afecțiune rară, deoarece 90% dintre pacienți ating CR după terapia inițială și 80% dintre pacienți sunt vindecați de boala lor. CR întârziat (adică CR după 35 de zile de tratament) a fost asociată cu o rată mai mare de recidivă (31% față de 17%, P = 0,001). 73 Eșecul de a obține remisie după terapia cu inducție pe bază de ATRA este rar, limitat în mare măsură la pacienții rare cu variante rezistente la ATRA, cum ar fi APL PLZF-RARA- pozitiv. Rezistența la ATO a fost recent descrisă într-o serie de 13 pacienți cu APL rezistent la ATO folosind secvențierea directă, dintre care 9 au inclus mutații PML și 7 dintre aceste mutații RARA simultan. 75

Recidiva apare la 5-20% dintre pacienți, cu <3% dintre pacienții cu recidivă cu risc scăzut, dar mai apropiată de rata de recădere cu 20% în unele serii în rândul pacienților cu risc crescut, deși această rată pare să fie mai mică la ~ 12% în seriile contemporane. Relațiile la locurile extramedulare sunt o problemă din ce în ce mai recunoscută, aparând la 3-5% dintre pacienți. Opțiunile terapeutice pentru APL recidivat / refractar includ ATO, considerat a fi agentul cel mai activ în APL, 40 dintre cei 47 de pacienți care au recidivat APL obținând CR într-un studiu timpuriu. Alte opțiuni de tratament pentru inducție includ combinații de ATO cu chimioterapie, cum ar fi antraciclinele și anticorpi umanizați anti-CD33 (discutate mai jos).

Cu toate acestea, deoarece ATO se mută la strategiile terapeutice de primă linie, răspunsul la ATO în recadere la acei pacienți expuși anterior la ATO este neclar. Această problemă va deveni una importantă, deși pentru pacienții din ce în ce mai puțini. Un studiu retrospectiv a examinat 64 de pacienți cu APL prim-recurenți consecutivi care au primit terapie de salvare cu ATO și chimioterapie, dintre care 52 au prezentat recăderi hematologice. Dintre pacienții cu recidivă hematologică, 20 au prezentat recidivă după terapia ATO anterioară și 32 nu au primit anterior terapie cu ATO. Nu a existat o diferență statistică între rata CR2 (80% vs 93,8%, P = 0,189) sau rata de 4 ani a OS (62,4% față de 71,2%, P = 0,816), dar a existat o diferență statistic semnificativă între rata de recădere % vs 33,3%, P = 0,03) și rata de supraviețuire fără recădere de 4 ani (29,8% vs 66,2%, P = 0,023). Acest studiu este limitat de designul său retrospectiv și de numărul mic de pacienți. Studiile prospective mai mari pot ajuta la elucidarea utilității reaplicării cu ATO la pacienții expuși anterior.

Odată ce un pacient a atins CR2, HSCT este luat în considerare la pacienții care sunt candidați. Au fost evaluate atât transplanturi autologe cât și alogene. Deși ambele au fost asociate cu remiterea durabilă și supraviețuirea prelungită, abordarea anterioară a condus la cele mai bune rezultate în toate studiile comparative.

Un studiu de fază 2 a 35 de pacienți care evaluează eficacitatea și fezabilitatea inducerii și consolidării cu ATO, urmat de auto-HSCT în APL recidivat, a demonstrat un EFS de 5 ani de 65% și un OS de 5 ani de 77%. 80 

Datele recente sugerează o îmbunătățire DFS și OS de 5 ani în auto-HSCT în comparație cu allo-HSCT (DFS 63% în auto-HSCT și 50% în allo-HSCT ( P = 0,10); OS 75% în auto-HSCT vs 54% în alogene ( P = 0,002)).

Într-un studiu retrospectiv care a revizuit pacienții care au primit terapie pe bază de ATO înainte de auto-HSCT, s-a demonstrat o întârziere în recuperarea neutrofilelor, deși semnificația clinică este incertă. 82 Datorită utilizării tot mai mari a ATO în terapia de primă linie pentru APL, sunt necesare studii prospective mai mari pentru a valida astfel de constatări și pentru a înțelege mecanismul de întârziere a recuperării neutrofilelor. 82

Viitorul

Eforturile de a îmbunătăți rata mortalității precoce

Spre deosebire de alte subtipuri ale AML, cauza principală a eșecului tratamentului la pacienții cu APL este moartea precoce, definită ca moartea în primele 30 de zile de la diagnosticare. Deși rata mortalității precoce este scăzută la pacienții înscriși în studiile clinice, este semnificativ mai mare la pacienții care nu sunt înscriși în studii, probabil legate de selecția părtinitoare (20-30% comparativ cu 3% într-un studiu recent 83 ). Decesul precoce este deosebit de obișnuit la pacienții vârstnici. 84 Îmbunătățirea observată a ratei deceselor timpurii în timp este, în cel mai bun caz, modestă, scăzând de la 22,1% în 1992-1995, până la 14,7% în perioada 1996-2001 și de 17,5% între 2002 și 2007, într-un studiu al populației. Motivele pentru decesele precoce în APL sunt multiple, deși moartea în timpul inducției este cel mai frecvent legată de diateza hemoragică din cauza hiperfibrinolizei, proteolizei și coagulării intravasculare diseminate, complicată în continuare de trombocitopenie. 86 Întârzierile în terapia ATRA au fost sugerate ca un factor care contribuie la decesele precoce, ATRA comandat în doar 31% din APL în ziua în care sa suspectat diagnosticul într-o analiză retrospectivă. Într-o altă revizuire retrospectivă care analizează decesele timpurii ale APL, întârzierea administrării ATRA nu a fost o cauză semnificativă statistic pentru decesul precoce, deși interpretarea acestor date este limitată deoarece grupul cu terapie ATRA întârziată a fost, în general, mai puțin bolnav decât grupul care a primit ATRA prompt. 88

În cele din urmă, având în vedere ratele de răspuns excelente în APL cu rate scăzute de recădere chiar și în rândul pacienților cu risc crescut, îmbunătățirea ratei decesului timpuriu în APL este de o importanță capitală. Educația furnizorilor medicali ar trebui să ducă la un nivel ridicat de vigilență în ceea ce privește acest diagnostic, pentru a facilita suspiciunea promptă pentru diagnosticarea APL, moment în care ATRA ar trebui inițiată în plus față de măsurile de susținere agresive. Există un consens general în ceea ce privește sprijinirea agresivă a produselor din sânge, deoarece plachetele trebuie menținute între 30-50 × 109 / l și fibrinogen peste 100-150 mg / dl. 89

Agenți noi

Administrare orală ATO

În studiile mai sus menționate, examinând terapia cu ATO, a fost utilizată formularea intravenoasă (iv). Utilizarea iv ATO este inconvenientă, deoarece necesită vizite frecvente la pacienți pentru administrarea și menținerea accesului vascular, complicată în continuare de o creștere observată a ratei trombozei asociate cu cateter venoase central în rândul pacienților cu APL comparativ cu leucemia limfocitară acută și pacienții cu AML. A fost elaborată o formulă orală de ATO care a demonstrat o absorbție orală favorabilă cu o biodisponibilitate realizată de până la 95% din doza echivalentă de ATO iv. ATO orală a fost utilizată pentru prima dată în tratamentul APL recidivat, care a prezentat o eficacitate ridicată și un profil de toxicitate similar pentru formulările iv. 92 În mod special, prelungirea QTc și aritmiile ventriculare observate cu iv ATO nu au fost observate la ATO orală, probabil datorită concentrațiilor plasmatice maxime de arsenic obținute prin formulări orale. 93 ATO-ul oral a fost testat de atunci la stabilirea întreținerii după prima CR și, cu o perioadă de urmărire de 10 ani, acest regim pare să aibă rezultate similare cu formulările iv. 94 În cele din urmă, ATO orală versus iv ATO în asociere cu ATRA a fost examinată într-un studiu randomizat, de fază 3 noninferioritate, iar ATO orală cu ATRA nu a fost inferioară la ATO in vitro cu ATRA ( Figura 3 ). 95 În concluzie, formularea orală a ATO prezintă o activitate excelentă, iar combinațiile cu ATRA oferă o oportunitate pentru un regim complet orală, fără chimioterapie, pentru tratarea APL. Deși ATO orală este o abordare terapeutică atractivă, este necesară o urmărire pe termen lung și nu este încă disponibilă în Statele Unite.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bcj201525f3.jpg

Curbele de supraviețuire generală pentru studiul non-inferiorității randomizat de fază 3 care compară administrarea orală ATO (formula realgar-indigo naturalis (RIF) cu iv ATO.

Anticorpi monoclonali anti-CD33

GO este un anticorp monoclonal anti-CD33 conjugat cu toxina calicheamicină și a prezentat o activitate semnificativă în APL datorită nivelului ridicat de exprimare a antigenului țintă CD33 pe celulele APL. Cu toate acestea, preocupările privind siguranța au dus la retragerea din SUA a retragerii GO în iunie 2010, deși această decizie a fost recent pusă în discuție. 98 , 99GO este disponibil în prezent în cadrul programelor de utilizare compasională. SGN-CD33A este un anticorp anti-CD33 de generație următoare, prezent în studii clinice pentru AML, incluzând APL, care a demonstrat activitate antileucemică cu clearance-ul de 47% în analiză intermediară a studiului de fază 1.100

Lo-Coco și colab. 101 a explorat utilizarea GO ca agent unic în APL recidivat. Dintre cei 16 pacienți tratați, sa obținut o remisie moleculară la 11 pacienți după două doze și la încă doi pacienți după a treia doză. Un pacient a obținut remisie moleculară după prima doză, dar a fost eliminat din cauza toxicității hepatice.Ultimii doi pacienți au prezentat progresia bolii în timpul tratamentului. Aceste rezultate au susținut că GO are o activitate semnificativă cu un singur agent în APL recidivat. 101

Ravandi și colab. 70 a publicat experiența MD Anderson privind utilizarea inducției ATRA-ATO prin adăugarea GO la pacienții cu APL cu risc crescut, nou diagnosticați (WBC ≥10 000 / μl la prezentare la toți pacienții sau WBC> 30 000 / μl la inducerea a doua cohorta de pacienti). Tratamentul post-remisie a constat din ATRA și ATO, cu administrarea GO dacă ATRA sau ATO au fost întrerupte din cauza toxicității. La cei 82 de pacienți examinați, 74 au obținut un CR cu un CR suplimentar cu recuperare incompletă a trombocitelor. Rata CR pentru pacienții cu risc scăzut a fost de 95%, iar rata CR la pacienții cu risc crescut a fost de 81%. 70

tamibaroten

Tamibaroten (denumit anterior Am80) este un retinoid sintetic care induce diferențierea celulelor HL-60 și NB-4 cu o activitate de 10 ori mai puternică in vitro comparativ cu ATRA, cu un profil farmacocinetic favorabil, deoarece nivelul plasmatic nu scade după administrarea zilnică . 102 , 103 A fost efectuat un studiu de fază 3 pentru a compara tamibarotena cu ATRA ca terapie de întreținere pentru pacienții cu APL nou diagnosticat. Dintre cei 344 de pacienți eligibili, 319 (93%) au obținut CR cu 269 de pacienți aflați în faza de randomizare după ce au terminat trei cursuri de consolidare. 104 Nu a existat nicidiferență statistică între ATRA și tamibarotene pentru supraviețuirea fără recidivă, deși întro analiză exploratorie, pacienții cu risc ridicat au fost observatea avea o rata de supravietuire fără recidivă imbunatatita de 87% în brațul tamibarotene comparativ cu 58% în brațul ATRA104 Tamibarotenul a fost examinat ca un singur agent pentru inducerea APL recidivat / refractar, prezentând activitate la pacienții care anterior au primit ATRA și ATO; cu toate acestea, răspunsurile nu au fost durabile. 105 În celeurmă, utilitatea acestui agent în epoca ATO are o semnificație incertă, deși eventual poate avea un rol la pacientii cu risc ridicat pentru terapia întreținere, dar acest lucru ar trebuie să fie confirmat în mai mari, studii dedicate.

Supraviețuirea

Având în vedere rata de vindecare extrem de ridicată cu terapia modernă și vârsta mediană relativ tânără a pacienților, un accent viitor trebuie să sublinieze optimizarea îngrijirii de supraviețuire pentru pacienții cu APL. Intr-o serie recenta, rezultatele pentru pacientii cu APL tratati cu ATRA-ATO si ATRA-chimioterapie care au fost in CR timp de cel putin 3 ani au fost examinate retrospectiv, relevand o incidenta de 8% a malignitatilor secundare in plus fata de dezvoltarea de conditii comorbide, cum ar fi diabetul mellitus, hipertensiune arterială și boală cardiacă, subliniind importanța urmăririi pe termen lung a supraviețuitorilor APL. 106

Concluzie

APL a fost transformată de la cea mai fatală la cea mai dură formă de leucemie acută la adulți. Standardul de îngrijire pentru pacienții cu risc scăzut nu mai include chimioterapie, având în vedere succesul studiului de neinferioritate de fază 3 care examinează terapia asociată cu ATRA-ATO. Modelele pentru tratarea APL cu risc înalt nu au fost suficient comparate pentru a sugera superioritatea unui regim față de altul. Având în vedere tolerabilitatea și rezultatele excelente pe termen lung, abordarea noastră pentru pacienții cu risc crescut include inducția triplă cu ATRA, ATO și idarubicină. Zonele de necesitate continuă includ eforturile de reducere a ratei deceselor timpurii, care este cauza principală pentru eșecul tratamentului, rafinări în strategiile pentru pacienții cu risc crescut și concentrarea asupra îngrijirii de supraviețuire.

APL a servit ca o paradigmă pentru terapii orientate, diferențiate, ATRA și ATO schimbând peisajul terapiei pentru această boală odată uniform fatală.

Logo al cancerului de sânge

Link to Publisher's site
Cancer de sânge J. 2015 Apr; 5 (4): e304.
Publicat online 2015 Apr 17 doi: 10.1038 / bcj.2015.25
PMCID: PMC4450325
PMID: 25885425
Leucemia promielocitică acută: de unde am început, unde suntem acum și viitorul
CC Coombs , 1,*M Tavakkoli , 1 și MS Tallman1,2

Recunoasteri

Montreh Tavakkoli este un cercetător al Institutului Medical Howard Hughes.

notițe

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

  • Hillestad LK. Leucemia promielocitică acută. Acta Med Scand. 1957; 159 : 189-194. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pisciotta AV, Schulz EJ. Fibrinolitic purpura în leucemie acută. Am J Med. 1955; 19 : 824-828. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cooperberg AA, Neiman GM. Fibrinogenopenia și fibrinoliza în leucemia mielogenă acută. Ann Intern Med. 1955; 42 : 706-711. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fisher S, Ramot B, Kreisler B. Fibrinoliza în leucemia acută. Israel Med J. 1960; XIX : 195-198. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ghitis J. Leucemie promielocitică acută. Sânge. 1963; 21 : 237-240. PubMed ] Google Scholar ]
  • Larson RA, Kondo K, Vardiman JW, Butler AE, Golomb HM, Rowley JD. Dovezi pentru o translocare de 15; 17 la fiecare pacient cu leucemie acută promielocitară. Am J Med. 1984; 76 : 827-841. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, și colab. Managementul leucemiei promielocite acute: recomandări ale unei comisii de experți în numele LeukemiaNet.Sânge. 2009; 113 : 1875-1891. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sanz MA, Lo Coco F, Martin G, Avvisati G, Rayon C, Barbui T, și colab. Definirea riscului de recidivă și a rolului medicamentelor nonantracicline pentru consolidare la pacienții cu leucemie acută promielocitară: un studiu comun al grupurilor de cooperare PETHEMA și GIMEMA. Sânge.2000; 96 : 1247-1253. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bernard J, Weil M, Boiron M, Jacquillat C, Flandrin G, Gemon MF. Leucemia promielocitară acută: rezultatele tratamentului cu daunorubicină. Sânge. 1973; 41 : 489-496. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bernard PJ, Mathe G, Boulay J, Ceoard B, Chome J. La leucose aigue a promyelocytes. Schweiz Med Wochenschr. 1959; 23 : 604-608. PubMed ] Google Scholar ]
  • Baker WG, Bang NU, Nachman RL, Raafat F, Horowitz HI. Hemoragia hepofibrinogenică în leucemia mielogenă acută tratată cu heparină. La concluziile autopsiei de coagulare intravasculară extinsă. Ann Intern Med. 1964; 61 : 116-123. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rosenthal RL. Leucemia promielocitară acută asociată cu hipofibrinogenemia. Sânge. 1963; 21 : 495-508. PubMed ] Google Scholar ]
  • Didisheim P, Trombold JS, Vandervoort LE, Mibashan RS. Leucemia promielocitară acută cu deficiențe fibrinogen și factor V. Sânge. 1964; 23 : 717-728. PubMed ] Google Scholar ]
  • Drapkin RL, Gee TS, Dowling MD, Arlin Z, McKenzie S, Kempin S, și colab. Terapia profilactică cu heparină în leucemia acută promielocitară. Cancer. 1978; 41 : 2484-2490. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cunningham I, Gee TS, Reich LM, Kempin SJ, Naval AN, Clarkson BD. Leucemia letală promielocitară: rezultatele tratamentului în decursul unui deceniu la Spitalul Memorial. Sânge. 1989; 73 : 1116-1122. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sanz MA, Jarque I, Martin G, Lorenzo I, Martinez J, Rafecas J, et al. Leucemia promielocitică acută. Rezultatele terapiei și factorii de prognostic. Cancer. 1988; 61 : 7-13. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cordonnier C, Vernant JP, Brun B, Heilmann MG, Kuentz M, Bierling P, și colab. Leucemia promielocitică acută la 57 de pacienți netratați anterior. Cancer. 1985; 55 : 18-25. PubMed ] Google Scholar ]
  • Petti MC, Avvisati G, Amadori S, Baccarani M, Guarini AR, Papa G și colab. Leucemia promielocitică acută: aspectele clinice și rezultatele tratamentului la 62 de pacienți. Haematologica.1987; 72 : 151-155. PubMed ] Google Scholar ]
  • Arlin Z, Kempin S, Mertelsmann R, Gee T, Higgins C, Jhanwar S, și colab. Terapia primară a leucemiei promielocitare acute: rezultate ale terapiei pe bază de amsacrină și daunorubicină. Sânge.1984; 63 : 211-212. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, Barbui T, Mandelli F. Decese precoce și tratamente anti-hemoragice în leucemia acută promilocitară. Un studiu retrospectiv GIMEMA la 268 pacienți consecutivi. Sânge. 1990; 75 : 2112-2117. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kantarjian HM, Keating MJ, Walters RS, Estey EH, McCredie KB, Smith TL și colab. Leucemia promielocitică acută. Am J Med. 1986; 80 : 789-797. PubMed ] Google Scholar ]
  • Șeful D, Kopecky KJ, Weick J, Dosar JC, Ryan D, Foucar K, și colab. Efectul terapiei agresive cu daunomicină asupra supraviețuirii în leucemia acută promilocitară. Sânge. 1995; 86 : 1717-1728. PubMed ] Google Scholar ]
  • Goldberg MA, Ginsburg D, Mayer RJ, Stone RM, Maguire M, Rosenthal DS, și colab. Administrarea heparinei este necesară în timpul chimioterapiei de inducție pentru pacienții cu leucemie acută promielocitară. Sânge. 1987; 69 : 187-191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Collins AJ, Bloomfield CD, Peterson BA, McKenna RW, Edson JR. Leucemia promielocitică acută. Managementul coagulopatiei în timpul inducerii de remisiune cu daunorubicină-prednison. Arch Intern Med. 1978; 138 : 1677-1680. PubMed ] Google Scholar ]
  • Leone G, Mango G, Alfano G. Coagularea intravasculară diseminată în leucemia acută promielocitară. Posibilitatea tratamentului cu glucocorticoizi la doze mari. Nouv Rev Fr Hematol.1978; 20 : 395-401. PubMed ] Google Scholar ]
  • Daly PA, Schiffer CA, Wienerik PH. Leucemie acută promielocitară – gestionarea clinică a 15 pacienți. Am J Hematol. 1980; 8 : 347-359. PubMed ] Google Scholar ]
  • Avvisati G, Petti MC, Petrucci MT, Falconi E, Tirindelli MC, Mandelli F. Tratamentul leucemiei promyelocitare recurente cu un regim combinat care utilizează amsacrine, arabinozid citozin și Haematologica 6-tioguanină (AAT) 1989; 74 : 279-282. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marty M, Ganem G, Fischer J, Flandrin G, Berger R, Schaison G, și colab. [Leucemia promielocitică acută: studiu retrospectiv la 119 pacienți tratați cu daunorubicină] Nouv Rev Fr Hematol. 1984; 26 : 371-378. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wang ZY, Chen Z. Leucemia promielocitară acută: de la foarte letală până la extrem de curabilă.Sânge. 2008; 111 : 2505-2515. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Ogden A, și colab. Acidul trans-retinoic în leucemia acută promielocitară. N Engl J Med. 1997; 337 : 1021-1028. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chen ZX, Xue YQ, Zhang R, Tao RF, Xia XM, Li C și colab. Un studiu clinic și experimental asupra pacienților cu leucemie acută cu trans-retinoic tratat cu acid retinoic. Sânge. 1991; 78 : 1413-1419. PubMed ] Google Scholar ]
  • Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, Ballerini P, Berger R, Fenaux P, și colab. Acid all-trans retinoic ca terapie de diferențiere pentru leucemia acută promielocitară. I. Rezultate clinice. Sânge.1990; 76 : 1704-1709. PubMed ] Google Scholar ]
  • Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L, și colab. Utilizarea acidului all-trans retinoic în tratamentul leucemiei acute promilocitare. Sânge. 1988; 72 : 567-572. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fenaux P, Chastang C, Chevret S, Sanz M, Dombret H, Archimbaud E și colab. O comparație randomizată a tuturor acidului transretinoic (ATRA) urmată de chimioterapie și ATRA plus chimioterapie și rolul terapiei de întreținere în leucemia acută promielocitară recent diagnosticată. Grupul european APL. Sânge. 1999; 94 : 1192-1200. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lengfelder E, Reichert A, Schoch C, Haase D, Haferlach T, Loffler H, și colab. Strategia dublă de inducție, incluzând citrat de mare doză în asociere cu acid all-trans retinoic: efecte la pacienții cu leucemie promielocitară acută nou diagnosticată. Grupul de cooperare germană AML. Leucemie.2000; 14 : 1362-1370. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mandelli F, Diverio D, Avvisati G, Luciano A, Barbui T, Bernasconi C, și colab. remisiune moleculara in LMP / RAR leucemie acută promielocitară alfa pozitiv prin combinat acidul all-trans retinoic și idarubicin terapie (AIDA). Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto și Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups. Sânge. 1997; 90 : 1014-1021. PubMed ] Google Scholar ]
  • Asou N, Adachi K, Tamura J, Kanamaru A, Kageyama S, Hiraoka A și colab. Analiza factorilor prognostici în leucemia promielocitică acută nou diagnosticată tratată cu acid all-trans retinoic și chimioterapie. Japonia Grupul de studiu pentru leucemia adulților. J Clin Oncol. 1998; 16 : 78-85. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sanz MA, Martin G, Rayon C, Esteve J, Gonzalez M, Diaz-Mediavilla J, și colab. Protocolul AIDA modificat cu consolidare pe bază de antraciclină are ca rezultat o eficacitate antileucemică ridicată și o toxicitate redusă la leucemia promielocitară acută PML / RARalpha-pozitivă. Grupul PETHEMA.Sânge. 1999; 94 : 3015-3021. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, Archimbaud E, Chomienne C, Link H, și colab. Efectul tuturor acidului transretinoic în leucemia acută promielocitară recent diagnosticată. Rezultatele unui studiu randomizat multicentric. Grupul european APL 91. Sânge. 1993; 82 : 3241-3249. PubMed ] Google Scholar ]
  • de Botton S, Chevret S, Coiteux V, Dombret H, Sanz M, San Miguel J, și colab. Apariția precoce a chimioterapiei poate reduce incidența sindromului ATRA la nou-diagnosticat leucemia promielocitică acută (APL) cu număr scăzut de celule albe din sânge: rezultate din studiul APL 93. Leucemie. 2003; 17 : 339-342. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ades L, Chevret S, Raffoux E, de Botton S, Guerci A, Pigneux A, și colab. Este citarabina utilă în tratamentul leucemiei promielocite acute? Rezultatele unui studiu randomizat din cadrul Grupului european de leucemie acută promielocitară. J Clin Oncol. 2006; 24 : 5703-5710. PubMed ] Google Scholar ]
  • Burnett AK, Hills RK, Grimwade D, Goldstone AH, Hunter A, Milligan D, și colab. Idarubicina și ATRA sunt la fel de eficiente ca și chimioterapia cu MRC la pacienții cu leucemie acută promilocitară, cu toxicitate mai redusă și utilizarea resurselor: rezultate preliminare ale studiului MRC AML15. ASH Abstracts Annual Meeting. 2007; 110 : 589. Google Scholar ]
  • Ades L, Raffoux E, Chevret S, de Botton S, Guerci A, Pigneux A, și colab. Este necesar AraC în tratamentul APL de risc standard? Rezultatele pe termen lung ale unui studiu randomizat (APL 2000) de la grupul francez belgian francez APL. ASH Abstracts Annual Meeting. 2010; 116 : 13.Google Scholar ]
  • Avvisati G, Lo Coco F, Diverio D, Falda M, Ferrara F, Lazzarino M, și colab. AIDA (acid all-trans retinoic + idarubicină) în leucemia promielocitică acută nou diagnosticată: un studiu-pilot Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA). Sânge. 1996; 88 : 1390-1398. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sanz MA, Martin G, Gonzalez M, Leon A, Rayon C, Rivas C, și colab. Tratamentul adaptat la risc al leucemiei promielocite acute cu monochemoterapia acidului all-trans-retinoic și antraciclină: un studiu multicentric efectuat de grupul PETHEMA. Sânge. 2004; 103 : 1237-1243. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sanz MA, Montesinos P, Rayon C, Holowiecka A, de la Serna J, Milone G, și colab. Tratamentul adaptat la risc al leucemiei promielocitare acute bazat pe acidul all-trans retinoic și antraciclină cu adăugare de citarabină în terapia de consolidare pentru pacienții cu risc crescut: îmbunătățiri ulterioare ale rezultatelor tratamentului. Sânge. 2010; 115 : 5137-5146. PubMed ] Google Scholar ]
  • Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, Catalano A, Collins M, Hertzberg M, și colab. Acidul trans-retinoic, idarubicina și trioxidul de arsen IV ca terapie inițială în leucemia acută promielocitară (APML4) Blood 2012 120 1570-1580.quiz 752. [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Niu C, Yan H, Yu T, Sun HP, Liu JX, Li XS și colab. Studii privind tratamentul leucemiei promielocitare acute cu trioxid de arsenic: inducerea remisiei, urmărirea și monitorizarea moleculară în 11 pacienți recent diagnosticați și 47 pacienți cu leucemie acută promielocitic acut. Sânge. 1999;94 : 3315-3324. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zheng PZ, Wang KK, Zhang QY, Huang QH, Du YZ, Zhang QH și colab. Analiza sistemelor de transcriptom și proteom în diferențierea celulară indusă de acid retinoic / trioxid de arsenic / apoptoză a leucemiei promileocitare. Proc Natl Acad Sci SUA. 2005; 102 : 7653-7658.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Gianni M, Koken MH, Chelbi-Alix MK, Benoit G, Lanotte M, Chen Z, și colab. Tratamentul combinat cu arsenic și acidul retinoic sporește diferențierea și apoptoza în celulele NB4 rezistente la arsen. Sânge. 1998; 91 : 4300-4310. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dos Santos GA, Kats L, Pandolfi PP. Sinergia împotriva PML-RARa: direcționarea transcripției, proteolizei, diferențierii și auto-reînnoirii în leucemia acută promielocitară. J Exp Med. 2013; 210 : 2793-2802. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Nasr R, Guillemin MC, Ferhi O, Soilihi H, Peres L, Berthier C, și colab. Eradicarea celulelor care inițiază leucemie promielocitică acută prin degradarea PML-RARA. Nat Med. 2008; 14 : 1333-1342.PubMed ] Google Scholar ]
  • Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, Gu BW, Li JM, Zhu YM și colab. Combinația de acid all-trans retinoic / As2O3 produce o remisie de înaltă calitate și o supraviețuire în leucemia promielocitică acută recent diagnosticată. Proc Natl Acad Sci SUA. 2004; 101 : 5328-5335. Articolul gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
  • Iland HJ, Collins M, Hertzberg MS, Seldon M, Grigg AP, Firkin F, și colab. Analiza finală a trialului APLL4 al leucemiei și limfomului australian (ALLG): acid ATT, ATO și idarubicină (IDA) ca terapie inițială pentru leucemia acută promielocitară (APL). Societatea Americana de Hematologie Meeting, San Francisco, CA, SUA, 2014 ..
  • Estey E, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Faderl S, Verstovsek S, Jones D, și colab. Utilizarea acidului all-trans retinoic plus trioxid de arsenic ca alternativă la chimioterapie la leucemia acută promielocitară netratată. Sânge. 2006; 107 : 3469-3473. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ravandi F, Estey EH, Cortes JE, O’Brien S, Pierce SA, Brandt M, și colab. Studiul de fază II a acidului all-trans retinoic (ATRA), trioxid de arsen (ATO), cu sau fără gemtuzumab ozogamicin (GO) pentru terapia de primă linie a pacienților cu leucemie acută promielocitară (APL) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116 : Rezumat 1080. Google Scholar ]
  • Pellicori P, Calicchia A, Lococo F, Cimino G, Torromeo C. Cardiotoxicitatea antraciclinei subclinice la pacienții cu leucemie acută promielocitară în remisie pe termen lung după protocolul AIDA. Congest Heart Fail (Greenwich, Conn) 2012; 18 : 217-221. PubMed ] Google Scholar ]
  • Andersen MK, Pedersen-Bjergaard J. Terapie legate de MDS și AML în leucemie acută promielocitară Blood 2002 100 1928-1929.author răspuns 9. [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Garcia-Manero G, Kantarjian HM, Kornblau S, Estey E. Sindromul mielodisplazic asociat cu terapia sau leucemia mielogenă acută la pacienții cu leucemie acută promielocitară (APL) Leucemie. 2002;16 : 1888. PubMed ] Google Scholar ]
  • Latagliata R, Petti MC, Fenu S, Mancini M, Spiriti MA, Breccia M, și colab. Sindromul mielodisplazic asociat cu terapia – leucemia mielogenă acută la pacienții tratați pentru leucemie acută promilocitară: o problemă emergentă. Sânge. 2002; 99 : 822-824. PubMed ] Google Scholar ]
  • Montesinos P, Gonzalez JD, Gonzalez J, Rayon C, de Lisa E, Amigo ML, și colab. Terapia asociată cu neoplasme mieloide la pacienții cu leucemie acută promielocitară tratată cu chimioterapie pe bază de Acid trans-retinoic și antraciclină. J Clin Oncol. 2010; 28 : 3872-3879. PubMed ] Google Scholar ]
  • Platzbecker U, Avvisati G, Ehninger G, Cicconi L, Thiede C, Ferrara F, și colab. Rezultat îmbunătățit cu ATRA-trioxid de arsenic în comparație cu ATRA-chimioterapia în non-risc leucemie acută promielocitic acută – rezultatele actualizate ale italiano-germană APL0406 Trial pe extins finală Series. Societatea Americana de Hematologie Meeting, San Francisco, CA, SUA, 2014.
  • Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, și colab. Acid retinoic și trioxid de arsenic pentru leucemie acută promielocitară. N Engl J Med. 2013; 369 : 111-121. PubMed ] Google Scholar ]
  • Efficace F,