Probiotice pentru tratamentul creșterii în greutate asociate cu docetaxel la pacienții cu cancer de sân – Un studiu unic, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo

PMCID: PMC8675585 PMID: 34926547

Zhang Juan , ¹ Zhang Qing , ² Liang Yongping , ³ Liyuan Qian , ² Wei Wu , ² Yanguang Wen , ² Jianbin Tong , ^{1 , 4 , 5} și 

Boni Ding ^{2 , *}

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Context: Docetaxelul este un agent chimioterapic important pentru tratamentul cancerului de sân. Unul dintre efectele sale secundare este creșterea în greutate, care crește rata mortalității de toate cauzele. Având în vedere că microbiota intestinală este un factor important pentru reglarea greutății, am emis ipoteza că probioticele ar putea fi potențial utilizate pentru a reduce creșterea în greutate legată de docetaxel la pacienții cu cancer de sân.

Metode: Din 8.10.2018 până în 17.10.2019, 100 de pacienți cu cancer de sân (stadiile I-III) au fost supuși patru cicluri de chimioterapie pe bază de docetaxel au fost înrolați și repartizați aleatoriu pentru a primi probiotice ( Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus , și fecalis) sau placebo (material suplimentar al capsulei probiotice) tratament timp de 84 de zile cu trei capsule pe dată, de două ori/zi. Rezultatul primar: modificările în greutatea corporală și procentul de grăsime corporală ale pacienților au fost măsurate de către un medic desemnat folosind un analizor de grăsimi, iar rezultatele secundare: insulina a jeun, glucoza plasmatică și lipidele au fost obținute direct din Sistemul de Informații ale Spitalului. (A LUI); Metaboliții au fost măsurați utilizând cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS); Microbiomul fecal a fost analizat folosind secvența genei ARN ribozomal bacterian 16S (ARNr). Toți indicatorii au fost măsurați cu 1 zi înainte de primul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel și la 21 de zile după ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel.

Rezultate: Comparativ cu grupul placebo, grupul cu probiotice a prezentat modificări semnificativ mai mici ale greutății corporale (Media [SD] 0,77 [2,58] vs. 2,70 [3,08], P = 0,03), procentul de grăsime corporală (Media [SD] 0,04 [ 1,14] vs. 3,86 [11,09], P = 0,02) și lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL) (Media [SD]-0,05 [0,68] vs. 0,39 [0,58], P = 0,002). Mai mult, cinci dintre cei 340 de metaboliți plasmatici detectați au prezentat diferențe semnificative între cele două grupuri. Modificarea diclorhidratului de biliverdină ( B = -0,724, P = 0,02) a fost invers corelată cu creșterea în greutate. O tulpină a phylumului și trei tulpini ale genului au fost detectate a fi semnificativ diferite între cele două grupuri. De asemenea, modificările deBacteroides ( B = -0,917, P <0,001) și Anaerostipes ( B = -0,894, P <0,001) au fost invers corelate cu modificarea LDL.

Concluzii: Suplimentul de probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pentru tratamentul cancerului de sân poate ajuta la reducerea creșterii greutății corporale, a procentului de grăsime corporală, a LDL plasmatic și la minimizarea modificărilor metabolice și a disbacteriozei intestinale.

Înregistrarea studiilor clinice: http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=24294 , ChiCTR-INQ-17014181.

Cuvinte cheie: creștere în greutate legată de docetaxel, cancer de sân, chimioterapie pe bază de docetaxel, microbiotă intestinală, metabolism

Mergi la:

Introducere

Populația de obezitate din lume crește rapid ( 1 ). Impactul obezității asupra sănătății a fost dezvăluit mai clar. Pe lângă bolile metabolice, obezitatea este strâns legată de apariția unei varietăți de tumori maligne ( 2 ), precum și de un prognostic mai rău ( 3 ).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă la femei ( 4 ), iar chimioterapia este unul dintre principalele sale tratamente. Unul dintre cei mai importanți agenți de chimioterapie pentru cancerul de sân este docetaxelul, care poate induce creșterea în greutate și creșterea glicemiei, a trigliceridelor și a insulinei ( 5 ). Aproape 50-96% dintre pacienții cu cancer de sân care au fost supuși chimioterapiei au prezentat grade diferite de creștere în greutate ( 6 ). Se știe, de asemenea, că pacienții cu cancer de sân care s-au îngrășat (în special > 10% din greutatea lor corporală) în timpul tratamentului au prezentat un risc crescut de recidivă, precum și rate de mortalitate de toate cauzele ( 7 ).). Mai mult, bolile legate de obezitate (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet, boli cardiovasculare și cerebrovasculare, boli ale vezicii biliare etc.) scad semnificativ calitatea vieții pacienților cu cancer de sân ( 8 , 9 ).

Mecanismul creșterii în greutate legată de docetaxel este încă neclar. Poate fi legat de modificările aportului alimentar, rata metabolică bazală, activitatea fizică, starea menstruală și nivelurile hormonale ( 10 – 13 ). În plus, se sugerează că microbiota intestinală a gazdei este asociată cu obezitatea și sindromul metabolic ( 14 ). Prin urmare, suplimentul de probiotice are potențiale efecte terapeutice asupra creșterii în greutate, sindromului metabolic și stării de inflamație cronică ( 15 ). Cercetările anterioare au arătat că cele mai investigate probiotice cu potențial antiobezitate sunt cele ale Lactobacillus spp ., Bifidobacterium spp . și Enterococcus spp . ( 16 ,17 ). De asemenea, hrănirea cu lapte de soia fermentat cu starter probiotic care constă din Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus LA-5 și Bifidobacterium bifidum Bb-12 care ar putea ajuta la scăderea ratei colesterolului și trigliceridelor ( 18 ). Astfel, am emis ipoteza că suplimentarea acestei formulări probiotice cu mai multe tulpini în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel ar putea reduce creșterea în greutate legată de docetaxel la pacienții cu cancer de sân.

Mergi la:

Materiale și metode

Participanții

Pentru a verifica dacă suplimentul de probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel poate reduce creșterea în greutate legată de docetaxel, a fost efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Protocolul de studiu prospectiv ( material suplimentar 1 ) a fost aprobat de Comitetul de etică (număr de aprobare etică: 2018-S285), Spitalul al treilea Xiangya, Universitatea Central-Sud și înregistrat la 27.12.2017 în Registrul de studii clinice din China (ChiCTR- INQ-17014181) [ http://www.chictr.org.cn/index.aspx]. În perioada 08.10.2018 – 17.10.2019, pacienții diagnosticați cu cancer de sân invaziv în stadiile I până la III (AJCC ediția a 8-a) care au fost internați la Departamentul de Chirurgie Mamară și Tiroidă, Spitalul III Xiangya și au avut nevoie de chimioterapie pe bază de docetaxel, au fost verificați pentru potențiale recrutări după obținerea consimțământului informat scris (figura 1). Criteriile de includere au fost paciente nou diagnosticate cu cancer de sân (stadii I-III) care au fost operate și au necesitat chimioterapie pe bază de docetaxel (patru cicluri de epirubicină la 100 mg/m ² și ciclofosfamid la 600 mg/m ² urmate de patru cicluri de docetaxel la 100 mg/m 2 ). 100 mg/ ^m2[EC-T]), cu vârsta cuprinsă între 20 și 60 de ani, fără boli ale sistemului imunitar, și au acceptat să participe. Pacienții au fost excluși atunci când au îndeplinit oricare dintre următoarele criterii: receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER-2) a fost pozitiv; pacientii cu cancer de san avansat; cu alte tumori maligne; cu diabet; disfuncție tiroidiană sau după tiroidectomie; tumora pituitară; tumora glandei suprarenale și alte boli care au afectat grav metabolismul; antecedente de ovariectomie, tiroidectomie, chirurgie pituitară, chirurgie suprarenală și alte operații care au afectat grav funcția endocrină; antecedente de utilizare a antidepresivelor, medicamentelor pentru pierderea în greutate sau a altor medicamente care au promovat creșterea în greutate sau pierderea metabolică; a participat sau intenționează să participe la programe de slăbire cu dietă sau exerciții fizice; antibiotice folosite, probiotice, sau medicamente pentru motilitatea gastrointestinală cu 3 luni înainte de internare sau în timpul studiului; alcoolici sau dependenți de droguri; participarea la alte studii clinice; a refuzat să participe; nu a putut coopera cu tratamentul.

figura 1

Studiu diagrama de flux.

Rezultate primare și secundare

Rezultatul primar

Rezultatul principal au fost modificările greutății corporale și ale procentului de grăsime corporală ale pacienților înrolați, care au fost măsurate cu 1 zi înainte de primul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel și la 21 de zile după ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel (în următoarele conținuturi, am folosi termenul „înainte de chimioterapie pe bază de docetaxel” și, respectiv, „după chimioterapie pe bază de docetaxel”. Greutatea corporală a pacienților (cu doar lenjerie, stomacul gol și vezica urinară) a fost măsurată de un medic desemnat (precizie de 0,1 kg). Procentul de grăsime corporală al pacienților a fost detectat (precizie 0,1%) utilizând un analizor de grăsime (Mi Body Composition Scale XMTZC02HM, Xiaomi Technology Co. LTD, China). Datele au fost colectate prin măsurători duplicate și a fost calculată valoarea medie.

Rezultate secundare

• 1) Probele de sânge a jeun ale pacienților înscriși au fost recoltate înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel. Probele colectate au fost menținute la 4°C și au fost transportate imediat la laboratorul clinic al spitalului pentru măsurare. Datele insulinei plasmatice a jeun, glucozei plasmatice și lipidelor au fost obținute direct din Sistemul Informațional al Spitalului (HIS).
• 2) Metaboliți plasmatici: probele de sânge a jeun au fost colectate așa cum sa menționat mai sus, cu excepția utilizării tuburilor de anticoagulant (EDTA-K2). Plasma și limfocitele izolate din probele de sânge au fost congelate în frigider (-80 ° C). Treizeci de pacienți (15 pacienți per grup) au fost selectați aleatoriu înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel, probele lor de sânge în jeun (un total de 60 de probe, 30 de probe per grup) au fost măsurate folosind cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/ MS) oferit de Biotree biomedical technology co. Ltd, Shanghai, China.
• 3) Compozițiile microbiomului fecal: probele de scaun au fost colectate folosind o cutie sterilă de unică folosință pentru mostre de scaun înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel. Probele colectate au fost transportate la laborator la temperatură scăzută în 4 ore după colectare și alicotate în 2-3 tuburi de crioconservare și depozitate la frigider (-80 ° C). Treizeci de pacienți (15 pacienți per grup) au fost selectați aleatoriu și probele lor de scaun (un total de 60 de probe, 30 de probe per grup) au fost analizate utilizând secvența genei bacteriene 16S ribozomal ARN (rRNA) (Majorbio pharmaceutical technology co. LTD, Shanghai, China). ).

Alte colectări de date clinice

Caracteristicile clinice, inclusiv datele demografice, cum ar fi vârsta, înălțimea, subtipul molecular și stadiul bolii, au fost obținute din fișa medicală. Efectele toxice și secundare, inclusiv indicatori hematologici, gastrointestinali, alopeciei, inimii, funcției renale au fost evaluați în fiecare ciclu (împărțit în 0-4) conform standardelor de clasificare a reacțiilor adverse ale medicamentelor antitumorale ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

Calculul dimensiunii eșantionului

În studiul nostru preliminar pe 40 de pacienți (20 în grupul cu probiotice și 20 în grupul placebo), proporția de pacienți care s-au îngrășat este de 85% în grupul placebo și de 40% în grupul cu probiotice. Cu o semnificație setată la 0,05 și o putere la 90%, o diferență semnificativă este detectată conform ecuației:n =2(μα+μβ)2p ( 1 – p )δ2, unde 5 = (P ₁ -P ₂ ), p = (P ₁ + P ₂ )/2, şi P ₁ şi P ₂ sunt ratele pozitive ale grupului placebo şi respectiv ale grupului probiotice. Deși au fost necesari 88 de pacienți, având în vedere o rată de pierdere la urmărire de aproximativ 10%, au fost înrolați un total de 100 de pacienți.

Randomizare și mascare

Un cercetător care nu a fost implicat în gestionarea datelor sau analiza statistică a efectuat randomizarea cu un raport 1:1 utilizând software-ul SPSS 19.0. Numerele randomizate scrise într-o hârtie au fost sigilate într-un plic și păstrate până la încheierea studiului. Pacienții înscriși au primit probiotice sau placebo de la o asistentă care nu a fost implicată în gestionarea datelor sau în analizele statistice, conform misiunii. În timpul studiului, pacienții, medicii care au fost implicați în pacienți și cercetătorul care a efectuat urmărirea, au fost cu toții orbiți. Dacă s-au întâmplat lucruri neașteptate pacienților înscriși, medicii ar putea demasca sarcina de tratament sau pot elimina pacientul din studiu.

Droguri

Doza de docetaxel (Jiangsu Hengrui Medicine CO., LTD., Jiangsu, China) a fost de 100 mg/m2 ^, care a fost administrată ca un ciclu de 21 de zile pentru un total de patru cicluri de tratament. Înainte de administrarea docetaxelului, s-au administrat intravenos un total de 10 mg dexametazonă. Capsulele probiotice (BIFICO, Sine Pharmaceuticals, Shanghai, China, număr de lot: 04720190507) conțin Bifidobacterium longum (≥1,0 × 10 ⁷ CFU/210 mg), Lactobacillus acidophilus (≥ 1,0 × c10 ⁷ UFC), Encaliecoccus ( ≥1,0 × 10 7 CFU/210 mg), ≥1,0 × 10 ⁷CFU/210 mg) și material suplimentar (lapte praf degresat, maltodextrină, oligozaharidă din trestie de zahăr, esență alimentară, etanol și apă pură). Capsulele placebo (Sine Pharmaceuticals, Shanghai, China, număr de lot: SZ04720190501) conțin numai material suplimentar (lapte praf degresat, maltodextrină, oligozaharidă din trestie de zahăr, esență alimentară, etanol și apă pură) și au formă, dimensiune și miros similare. la capsulele probiotice. Capsulele probiotice și placebo au fost păstrate la frigider la 2-8°C pentru a menține stabilitatea și calitatea. Ambele grupuri cu probiotice și placebo au primit 3 capsule (0,84 g) de două ori pe zi (30 de minute după prânz și cină) pe toată perioada de tratament.

Analize statistice

Atât pentru analiza per-protocol (PP) cât și pentru analiza intenției de tratare (ITT), greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel au fost comparate în cadrul grupului și între cele două grupuri folosind un testul t nepereche , în timp ce modificările greutății corporale, IMC și procentul de grăsime corporală au fost comparate între cele două grupuri folosind un test t nepereche . Pentru analiza ITT a fost utilizată metoda de reportare a ultimei observații. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a ajusta dezechilibrele. Toate celelalte variabile au fost comparate între cele două grupuri folosind un t nepereche-test cu excepția cazului în care nu a existat o distribuție normală (cum ar fi datele pentru subtipul molecular și stadiul bolii), a fost utilizat în schimb testul Mann-Whitney. Toate celelalte date colectate la momente multiple au fost analizate cu analiza varianței (ANOVA) urmată de testul Scheffe. Pentru modificările metaboliților plasmatici a fost utilizat testul Chi pătrat. Regresia logistică binară și coeficientul de corelație Pearson au fost utilizate pentru a analiza asocierea microbiotei și metaboliților cu rezultatul primar și secundar. Pentru microbiota intestinală, diversitatea alfa a eșantionului a fost rezumată utilizând estimatorul Chao1 și indicele Shannon, iar diversitatea beta a fost analizată folosind analiza componentelor principale (PCA). Pentru a compara comunitatea microbiană intestinală, a fost utilizat testul Wilcoxon. Un P cu 2 cozi< 0,05 a fost considerată a fi o semnificație statistică.

Mergi la:

Rezultate

Datele demografice ale pacienților studiați

În perioada 08.10.2018 – 17.10.2019, 135 de pacienți cu cancer de sân (Stadiul I-III) au fost examinați pentru potențiale recrutări, așa cum s-a menționat mai sus. Dintre aceștia, 13 pacienți (9,6%) au fost excluși din cauza HER-2 pozitiv, opt pacienți (5,9%) au fost excluși din cauza hiperglicemiei, patru pacienți (3,0%) au fost excluși din cauza hipotiroidei, trei pacienți (2,2%) au fost excluși. din cauza administrării de probiotice cu 3 luni înainte de internare, cinci pacienți (3,7%) au fost excluși din cauza tratamentului cu antibiotice cu 3 luni înainte de internare și doi pacienți (1,5%) au fost excluși din cauza progresiei bolii. Un total de 100 de pacienți au fost înrolați și repartizați aleatoriu pentru a primi fie probiotice ( n = 50 [50%]), fie placebo ( n = 50 [50%]) (figura 1). Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților din cele două grupuri sunt prezentate întabelul 1. În cele din urmă, 92 de pacienți (92%) au finalizat studiul cu 47 (94%) din grupul cu probiotice și 45 (90%) din grupul placebo. Ratele de sevraj au fost similare în cele două grupuri, iar rata generală de sevraj a fost de 8% (8 din 100) dintre care 2 (2%) au fost suspendate din cauza utilizării antibioticelor, 3 [3%] din cauza tratamentului întârziat, 1 [1% ] din cauza progresiei bolii, 1 [1%] din cauza morții accidentului vascular cerebral și 1 [1%] din cauza abandonului tratamentului. Toate datele inițiale și de urmărire de la 92 de pacienți (92%) au fost incluse pentru o analiză suplimentară per protocol.

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice de bază ale pacienților.

Variabil	Medie (SD)
	Probiotice grupa a ( n = 47)	Grupul placebo a ( n = 45)
Vârsta, medie (SD), a	45,48 (8,37)	46,83 (8,25)
Înălțime, medie (SD), cm	157,08 (4,73)	158,29 (4,87)
Greutate, medie (SD), kg	56,11 (6,53)	58,05 (7,29)
IMC, medie (SD)	22,66 (2,34)	23,11 (2,81)
BFP, medie (SD), %	31,95 (4,76)	32,33 (5,42)
Subtip molecular, nr. (%)
Luminal A	13 (28)	10 (22)
Lumina B	18 (38)	19 (42)
HER-2-Postive	10 (21)	8 (18)
Tri-negativ	6 (13)	8 (18)
Stadiul bolii (AJCC ediția a 8-a, TNM), Nr. (%)
eu	10 (21)	8 (18)
II	29 (62)	24 (53)
III	8 (17)	13 (29)

Deschide într-o fereastră separată

IMC, indicele de masă corporală; BFP, procentul de grăsime corporală; Luminal A, receptorul de estrogen pozitiv [ER (+)] și receptorul de progesteron ≥ 20%, receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 negativ [HER-2 (-)] și Ki-67≤ 20%; Luminal B, receptorul de estrogen pozitiv [ER (+)] și/sau receptorul de progesteron pozitiv [PR (+)], receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 negativ [HER-2 (-)] și Ki-67>20% sau receptorul de estrogen pozitiv [ER (+)], şi/sau receptorul de progesteron pozitiv [PR (+)], receptorul factorului de creştere epidermic uman-2 pozitiv [HER-2 (+)]; HER-2-Postive, receptorul de estrogen negativ [ER (-)] și receptorul de progesteron negativ [PR (-)], receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 pozitiv [HER-2 (+)]; Tri-negativ, receptorul de estrogen negativ [ER (-)] și receptorul de progesteron negativ [PR (-)], receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 negativ [HER-2 (-)]; AJCC, Comitetul mixt american pentru cancer; TNM, dimensiunea tumorii (T), starea ganglionilor (N) și metastaze (M).

^a Nu există diferențe între cele două grupuri pentru orice variabilă bazată pe testul t sau testul Mann-Whitney, P > 0,05 .

Probioticele au atenuat modificarea greutății corporale, a IMC și a procentului de grăsime corporală

La momentul inițial și după chimioterapia pe bază de docetaxel, greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală ale pacienților nu au arătat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri. Cu toate acestea, în grupul placebo, modificările greutății corporale ( P = 0,03), IMC ( P = 0,04) și procentul de grăsime corporală ( P = 0,02) au fost toate semnificativ mai mari decât cele din grupul cu probiotice (masa 2). Pe parcursul perioadei de tratament, greutatea corporală ( P = 0,001), IMC ( P = 0,001) și procentul de grăsime corporală ( P = 0,001) la pacienții din grupul placebo au crescut semnificativ, în timp ce greutatea corporală ( P = 0,15), IMC ( P = 0,13) și procentul de grăsime corporală ( P = 0,86) ale pacienților din grupul cu probiotice au rămas stabile (Tabelul 3). Prin utilizarea analizei de covarianță, niciunul dintre indicii pacienților înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel nu a avut un efect semnificativ asupra rezultatelor ( Tabelul suplimentar 2 ). Și indicatorii pacienților cu sevraj nu au avut nici un efect asupra rezultatelor ( Tabelele suplimentare 3 – 5 ).

masa 2

Starea greutății corporale, IMC și BFP ale participanților înscriși în timp.

Rezultate	Probiotice n = 47 Media (SD)	Placebo n = 45 Media (SD)	P -valoarea
Greutate, medie (SD), kg	56,50 (6,29)	59,40 (7,20)	0,15
IMC, medie (SD)	22,83 (2,17)	23,67 (2,73)	0,25
BFP, medie (SD), %	31,99 (4,67)	36,19 (10,65)	0,08
Modificarea greutății, kg	0,77 (2,58)	2,70 (3,08)	0,03
Modificarea IMC	0,17 (0,54)	0,56 (0,62)	0,04
Modificare BFP, %	0,04 (1,14)	3,86 (11,09)	0,02

Deschide într-o fereastră separată

IMC, indicele de masă corporală; BFP, procentul de grăsime corporală .

Diferențele dintre cele două grupuri pe baza testului t .

Tabelul 3

Modificările greutății corporale, IMC și BFP ale participanților s-au înrolat în timp.

Rezultate	Probiotice n = 47 Media (SD)	Placebo n = 45 Media (SD)
	Pre	Post	P a -valoare	Pre	Post	P b -valoare
Greutate, kg	56,11 (6,53)	56,20 (6,29)	0,15	58,05 (7,29)	59,40 (7,19)	0,001
IMC	22,66 (2,34)	22,83 (2,17)	0,13	23,11 (2,81)	23,67 (2,73)	0,001
BFP, %	31,94 (4,76)	31,99 (4,67)	0,86	32,33 (5,42)	36,19 (10,65)	0,001

Deschide într-o fereastră separată

IMC, indicele de masă corporală; BFP, procentul de grăsime corporală; Pre, cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel; Post, la 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel .

^a Diferențele dintre grupul de probiotice cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel pe baza testului t .

^b Diferențele dintre grupul placebo cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel pe baza testului t .

Probioticele au menținut nivelurile de LDL, TC și GLU

Nivelurile de lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) în plasmă în grupul placebo au fost semnificativ mai mari decât cele în grupul cu probiotice după chimioterapia pe bază de docetaxel ( P = 0,005) și modificările colesterolului total plasmatic (TC) ( P = 0,048), glucoza (GLU) ( P = 0,04) și LDL ( P = 0,002) pe parcursul perioadei de tratament au arătat diferențe semnificative între cele două grupuri. Nu au existat diferențe semnificative în alte măsurători între cele două grupuri înainte sau după administrarea de docetaxel ( Tabelul suplimentar 1 ).

Modificări metabolice induse de docetaxel modulate de probiotice

Dintre cei 340 de metaboliți detectați, modificările a cinci metaboliți pe parcursul perioadei de tratament au arătat o diferență semnificativă între grupuri (Figura 2; Tabelul suplimentar 6 ). Căile metabolice au implicat metabolismul aminoacizilor (de exemplu, metabolismul tirozinei), metabolismul lipidic (biosinteza acidului biliar primar), metabolismul carbohidraților (ciclul citratului) și metabolismul nucleotidelor (metabolismul purinelor). Modificările diclorhidratului de Biliverdin ( B = -0,724, P = 0,02) au fost invers corelate cu creșterea în greutate.

Figura 2

Compararea metaboliților plasmatici din cele două grupuri (un total de 60 de eșantioane de la 15 pacienți/grup cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel.). (A) Analiza componentelor principale (PCA) punctează diagrame construite cu metaboliți ai probelor de pacienți. (B) Diferențele dintre cele două grupuri pe metaboliți pe baza testului Mann-Whitney. Metaboliți cu diferențe semnificative între grupuri pe parcursul perioadei de tratament (reglare în sus: puncte roșii; reglare în jos: puncte albastre; nicio diferență semnificativă între grupuri: puncte gri).

Probioticele îmbunătățesc compoziția microbiană intestinală

Înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel, microbiota intestinală a celor două grupuri nu a arătat nicio diferență statistică în diversitatea alfa sau diversitatea beta (Figura 3A). Atât la nivel de Phylum, cât și la nivel de gen, comunitatea microbiană intestinală a pacienților din cele două grupuri a fost similară înainte de chimioterapia pe bază de docetaxel (Figurile 3B–D). Cu toate acestea, după chimioterapia pe bază de docetaxel, abundența relativă a Tenericutes (Media [SD] 5,62 [9,73] vs. 0,07 [0,10], P = 0,03) la nivel de phylum în grupul cu probiotice a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul placebo. Abundența relativă a Bacteroide s (Media [SD] 2,81 [1,53] vs. 24,77 [19,13], P = 0,04), [Eubacterium] _coprostanoligenes_group (Media [SD] 4,84 [6,26] vs. 0,12 [0,16], P = 0,16] 0,04), și Anaerostipurile (Media [SD] 0,57 [0,30] vs. 2,58 [1,91], P = 0,04) la nivel de gen au arătat, de asemenea, diferențe semnificative în cele două grupuri după chimioterapia pe bază de docetaxel (Figurile 3C,D). Modificările Bacteroides ( B = -0,917, P < 0,001) și Anaerostipes ( B = -0,894, P < 0,001) au fost invers corelate cu modificarea LDL.

Figura 3

Comparația microbiotei intestinale din grupul cu probiotice și din grupul placebo (un total de 60 de probe de la 15 pacienți/grup cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel). (A) Diversitatea α (Shannon) și diversitatea β (PCA) a microbiotei intestinale. (B) Proporția compoziției microbiotei intestinale a pacienților din cele două grupuri la nivelul Phylum cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel. (C) Comunitatea microbiană intestinală a pacienților din cele două grupuri de la nivelul Phylum cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel. * P< 0,05. (D) Comunitatea microbiană intestinală a pacienților din cele două grupuri la nivelul Genului cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel. * P < 0,05. Diferențele dintre cele două grupuri privind proporția compoziției microbiotei intestinale atât la nivelul Phylum, cât și la nivelul genului, pe baza testului Wilcoxon.

În plus, în comparație cu grupul placebo, incidența constipației în grupul cu probiotice a fost semnificativ mai scăzută, în timp ce nu au fost observate vărsături severe sau constipație (≥Grad 3) în ambele două grupuri. Incidența vomei în grupul cu probiotice a fost, de asemenea, mai mică decât în ​​grupul placebo, fără diferențe semnificative statistic totuși. Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri și în ceea ce privește incidența diareei ( Tabelul suplimentar 7 ).

Mergi la:

Discuţie

În studiul nostru, suplimentul probiotic a redus semnificativ modificările greutății corporale, IMC, procentul de grăsime corporală, LDL plasmatic, TC și GLU fără efecte secundare evidente pe parcursul perioadei de tratament. Au existat 5 metaboliți care s-au modificat semnificativ în cele două grupuri, iar modificarea diclorhidratului de Biliverdin a fost invers corelată cu modificarea greutății corporale. Pentru microbiota intestinală, după chimioterapia pe bază de docetaxel, Tenericutes la nivel de phylum, împreună cu Bacteroides , [Eubacterium] _coprostanoligenes_group , și Anaerostipes la nivel de gen, au prezentat diferențe semnificative în cele două grupuri. De asemenea, modificările Bacteroides și Anaerostipesau fost invers corelate cu modificarea LDL. Greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală ale pacienților din grupul cu probiotice au avut tendința de a fi mai mici decât cei din grupul placebo, cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri. Datele noastre sugerează că probioticele pot fi potențial utilizate pentru a stabiliza greutatea corporală, procentul de grăsime corporală, LDL plasmatic, disbacterioza intestinală și pentru a reduce modificările metabolice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pentru pacienții cu cancer de sân. Cu toate acestea, eficiența și efectele pe termen lung au justificat studii suplimentare cu o dimensiune mai mare a eșantionului.

Docetaxelul, unul dintre taxani, este un medicament chimioterapeutic care vizează faza M a ciclului celular și promovează polimerizarea tubulinei în timp ce inhibă depolimerizarea microtubulilor, astfel încât poate inhiba eficient proliferarea și mitoza celulară. Docetaxelul este utilizat pe scară largă în tratamentul cancerului de sân ( 19 ). Cu toate acestea, modificările greutății corporale, IMC, grăsimea corporală și factorii înrudiți au fost observate a fi asociate cu chimioterapia cu docetaxel ( 5 , 13 , 20 , 21 ). Creșterea în greutate în timpul chimioterapiei este cunoscută ca un predictor advers independent al pCR. Între timp, greutatea corporală crescută și IMC sunt corelate pozitiv cu rata de recurență și mortalitatea pacienților cu cancer ( 2 , 22 –25 ). În studiul nostru, greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală a pacienților din grupul placebo au crescut semnificativ, ceea ce este în concordanță cu observațiile anterioare.

Mecanismul docetaxelului a indus modificări ale greutății corporale, IMC, procentul de grăsime corporală și LDL rămâne neclar. Poate fi corelat cu aportul alimentar, rata metabolică bazală, activitatea fizică, starea menstruală și nivelurile hormonale ( 10 – 13 ). De asemenea, se știe că o tulburare de nutriție indusă de dezechilibrul cronic al consumului și cheltuielilor de energie este asociată cu creșterea în greutate și obezitatea ( 10). Interesant, în studiul nostru, nivelul LDL a fost semnificativ mai mic în grupul cu probiotice după chimioterapia pe bază de docetaxel, iar modificările LDL plasmatice, TC și GLU în grupul cu probiotice au fost semnificativ mai mici decât grupul placebo pe toată perioada de tratament. În plus, cinci metaboliți plasmatici s-au modificat diferențial în cele două grupuri. În studiile anterioare, sa demonstrat că acidul metilsuccinic din plasmă inhibă ciclul normal al acidului tricarboxilic, acționând ca substrat de inițiere pentru o varietate de metaboliți ciclului acidului tricarboxilic metilat, care sunt anormali și potențial dăunători ( 26 ). Acidul citric, un intermediar important în ciclul acidului tricarboxilic, joacă un rol important în metabolismul acizilor grași și a aminoacizilor ( 27). Poate reflecta funcția mitocondriilor și are efecte antiinflamatoare și antioxidare ( 28 ). S-a constatat că scade semnificativ în plasma pacienților cu cancer ( 27 ). Adenina se referă în general la vitamina B4. Când este deficitar, poate duce la o serie de boli, cum ar fi dizabilitate intelectuală, boli hematologice, boli dermice, hipoglicemie, disfuncție imunitară, alergii și miastenia ( 29 ). De asemenea, este asociat cu lipodistrofia ( 29 ). Colesta-4,6-dien-3-onă, un tip de ester oxidat al colesterolului și diclorhidratul de biliverdină care pot reflecta metabolismul colesterolului și al acidului biliar în organism, sunt asociate cu o serie de boli ( 30 , 31 ).). În plus, studiul anterior a arătat că prin activarea căilor de semnalizare p38MAPK și p44/42, suplimentul probiotic a inhibat PPARγ și a atenuat dezvoltarea obezității și tulburările metabolice asociate acesteia ( 32 ). Suplimentul Bifidobacterium longum ar putea crește nivelul de grelină activă, ceea ce duce la o ameliorare a deficiențelor de semnalizare grelinergică, care este implicată în homeostazia glucozei și obezitate ( 33 ). Administrarea Clostridium cochlearium și Lactobacillus acidophilus ar putea restabili dezechilibrul dintre stările antiinflamatorii și proinflamatorii ale țesutului adipos induse de obezitate, conducând la o îmbunătățire a sensibilității la insulină și a homeostaziei glucozei (34 ). Și Enterococcus faecalis poate reduce creșterea în greutate indusă de dieta bogată în grăsimi prin producerea de acid propionic (PA), un membru al acidului gras cu lanț scurt, care poate simula apoptoza în pre-adipocitul 3T3-L1 ( 35 ). Toate aceste observații sunt în concordanță cu ipoteza noastră conform căreia suplimentele cu probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pot reduce în mod eficient modificarea greutății corporale, IMC, procentul de grăsime corporală, LDL plasmatic, TC și GLU. Modularea metabolismului ar putea fi mecanismul potențial care necesită studii suplimentare pentru investigare.

De asemenea, am detectat microbiota intestinală înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel. Administrarea de docetaxel nu a dus la nicio modificare semnificativă a microbiotei intestinale, fie asupra diversității alfa sau beta. Cu toate acestea, la nivel de phylum, abundența relativă a Tenericutes în grupul cu probiotice a fost semnificativ mai mare decât grupul placebo după chimioterapia pe bază de docetaxel. La nivel de gen, abundența relativă a Bacteroides , [Eubacterium] _coprostanoligenes_group și Anaerostipes a arătat, de asemenea, diferențe semnificative în cele două grupuri după chimioterapia pe bază de docetaxel. În studiile anterioare, abundența de Tenericutes a fost demonstrată mai mare la șoarecii obezi induși de dietă ( 36) sau miniporci obezi de la Göttingen ( 37 ), ceea ce este incompatibil cu studiul nostru. Acest lucru se poate datora diferenței dintre specii. În concordanță cu studiile anterioare, la porcii Göttingen, obezitatea indusă de anumite condiții de dietă a dus la înflorirea Bacteroides ( 37 ). Și [Eubacterium] _coprostanoligenes_group este considerat a fi o bacterie care reduce colesterolul ( 38 ). În timp ce anaerostipul s-a dovedit a fi invers corelat cu markerii legați de obezitate la șoarecii obezi induși de dietă ( 39). Am recoltat probele de scaun în a 21-a zi după ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel. Disbioza microbiotei intestinale asociată cu chimioterapia pe bază de docetaxel poate fi o recuperare parțială. Cu toate acestea, toate aceste rezultate susțin că suplimentele cu probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pot regla compoziția microbiotei intestinale.

Procesul nostru are mai multe limitări. În primul rând, ca un studiu cu un singur centru cu o dimensiune relativ mică a eșantionului, pacienții înrolați ar putea să nu reprezinte pe deplin populația de pacienți. În al doilea rând, pacienții din zonele urbane și rurale au un stil de viață diferit, ceea ce ar putea duce la diferențe de compoziție a microbiotei intestinale. În al treilea rând, efectele variației dietei și ale diferitelor niveluri de exercițiu asupra microbiotei intestinale sunt încă necunoscute, deși am oferit deja îndrumări cu privire la dieta pacienților, de parcă li s-a cerut să nu ia nimic care conține ingrediente probiotice sau prebiotice, iar dieta lor zilnică nu conține. bogat în grăsimi, zahăr sau sare. Ei mănâncă trei mese pe zi și fiecare masă conține alimente de bază (orez, tăiței, chiflă aburită), carne (porc, vită, miel, pui, pește sau fructe de mare) și legume. În cele din urmă, urmărirea pe termen lung nu este evaluată,

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar, întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorul corespunzător.

Mergi la:

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de IRB al Spitalului Third Xiangya, Universitatea Central South. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

ZJ, ZQ, BD și JT: conceptualizare și metodologie. BD: curatarea datelor. BD și JT: analiză formală, achiziție de finanțare și validare. ZJ, ZQ și LY: investigație și software. LQ și BD: administrarea proiectelor. LQ, WW și YW: resurse și supraveghere. ZJ și LY: vizualizare. ZJ, ZQ, LY și BD: scris-schiță originală. Toți autorii: scriere-revizuire și editare.

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația de Științe Naturale din provincia Hunan [S2019JJKWLH0198] și de Fundația Națională de Științe Naturale din China [Nr. 81471107].

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc pacienților participanți și familiilor lor pentru cooperarea lor în timpul studiului.

Mergi la:

Glosar

Abrevieri

EA-2	Receptor-2 al factorului de creștere epidermică uman
ER	Receptor de estrogen
relatii cu publicul	Receptorul de progesteron
Luminal A	ER (+) și PR≥20%, HER-2 (-) și Ki-67 ≤20%
Lumina B	ER (+) și/sau PR (+), HER-2 (-) și Ki-67>20% sau ER (+) și/sau PR (+), HER-2 (+)
HER-2-Postive	ER (-) și PR (-), HER-2 (+)
Tri-negativ	ER (-) și PR (-), HER-2 (-)
AJCC	Comitetul mixt american pentru cancer
TNM	Dimensiunea tumorii (T), statusul ganglionar (N) și metastaza (M)
A LUI	Sistemul informatic al spitalului
LC-MS/MS	Cromatografia lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem
ARNr	ARN ribozomal
PCA	Analiza componentelor principale
IMC	Indicele de masa corporala
BFP	Procentul de grăsime corporală
LDL	lipoproteine ​​de joasă densitate
HDL	lipoproteină de densitate mare
TC	colesterol total
TG	Trigliceride
GLU	glucoza din sange.

Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.762929/full#supplementary-material

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(310K, DOC)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(219K, DOC)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(121K, DOC)}

Mergi la:

Referințe

1. 

Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, Lee A, et al.. Efectele asupra sănătății ale supraponderalității și obezității în 195 de țări peste 25 de ani . N Engl J Med. (2017) 377 :13–27. 10.1056/NEJMoa1614362 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Demark-Wahnefried W, Peterson BL, Winer EP, Marks L, Aziz N, Marcom PK și colab.. Modificări în greutate, compoziție corporală și factori care influențează echilibrul energetic în rândul pacienților cu cancer de sân în premenopauză care primesc chimioterapie adjuvantă . J Clin Oncol. (2001) 19 :2381–89. 10.1200/JCO.2001.19.9.2381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv . N Engl J Med. (2003) 348 :1625–38. 10.1056/NEJMoa021423 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului . CA Cancer J Clin. (2018) 68 :7–30. 10.3322/caac.21442 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Bicakli DH, Varol U, Degirmenci M, Tunali D, Cakar B, Durusoy R, et al.. Chimioterapia adjuvantă poate contribui la un risc crescut de sindrom metabolic la pacienții cu cancer de sân . J Oncol Pharm Pract. (2016) 22 :46–53. 10.1177/1078155214551315 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ingram C, Brown JK. Se modifică tiparele de greutate și compoziția corporală la femeile aflate în premenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient: a fost supraestimată creșterea în greutate? Asistente de cancer. (2004) 27 :483–90. 10.1097/00002820-200411000-00008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Playdon MC, Bracken MB, Sanft TB, Ligibel JA, Harrigan M, Irwin ML. Creșterea în greutate după diagnosticarea cancerului de sân și mortalitatea de orice cauză: revizuire sistematică și meta-analiză . J Natl Cancer Inst. (2015) 107 :djv275. 10.1093/jnci/djv275 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Grup de colaborare privind factorii hormonali în cancerul de sân. Cancerul de sân și alăptarea: reanaliza în colaborare a datelor individuale din 47 de studii epidemiologice din 30 de țări, inclusiv 50302 femei cu cancer de sân și 96973 femei fără boală . Lancet . (2002) 360 :187–95. 10.1016/S0140-6736(02)09454-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Demirkan B, Alacacioglu A, Yilmaz U. Relația indicelui de masă corporală (IMC) cu supraviețuirea fără boală (DFS) și supraviețuirea fără boli la distanță (DDFS) printre femeile turcești cu carcinom mamar operabil . Jpn J Clin Oncol. (2007) 37 :256–65. 10.1093/jjco/hym023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Chaudhary LN, Wen S, Xiao J, Swisher AK, Kurian S, Abraham J. Modificarea greutății asociată cu chimioterapia adjuvantă de a treia generație la pacienții cu cancer de sân . J Suport comunitar Oncol. (2014) 12 :355–60. 10.12788/jcso.0078 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Makari-Judson G, Judson CH, Mertens WC. Modele longitudinale de creștere în greutate după diagnosticul cancerului de sân: observații dincolo de primul an . Breast J. (2007) 13 :258–65. 10.1111/j.1524-4741.2007.00419.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Saquib N, Flatt SW, Natarajan L, Thomson CA, Bardwell WA, Caan B și colab.. Creșterea în greutate și recuperarea greutății pre-cancer după tratamente pentru cancerul de sân: dovezi din studiul privind alimentația și viața sănătoasă a femeilor (WHEL). . Tratament pentru cancerul de sân. (2007) 105 :177–86. 10.1007/s10549-006-9442-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Wang JS, Cai H, Wang CY, Zhang J, Zhang MX. Modificări ale greutății corporale la pacienții cu cancer de sân după chimioterapie adjuvantă și factori contributivi . Mol Clin Oncol. (2014) 2 :105–10. 10.3892/mco.2013.209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Gérard P. Microbiota intestinală și obezitatea . Cell Mol Life Sci. (2016) 73 :147–62. 10.1007/s00018-015-2061-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Cerdó T, García-Santos JA, G Bermúdez M, Campoy C. Rolul probioticelor și prebioticelor în prevenirea și tratamentul obezității . Nutrienți. (2019) 11 :635. 10.3390/nu11030635 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Raoult D. Probiotice și obezitate: o legătură? Nat Rev Microbiol. (2009) 7 :616. 10.1038/nrmicro2209 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Rouxinol-Dias AL, Pinto AR, Janeiro C, Rodrigues D, Moreira M, Dias J și colab.. Probiotice pentru controlul obezității – efectul său asupra modificării greutății . Porto Biomed J. (2016) 1 :12–24. 10.1016/j.pbj.2016.03.005 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Niamah AK, Sahi AA, Al-Sharifi ASN. Efectul hrănirii cu lapte de soia fermentat de bacterii probiotice asupra unor criterii de sânge și greutate a animalelor de experiment . Probiotice Proteine ​​antimicrobiene. (2017) 9 :284–91. 10.1007/s12602-017-9265-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Hellmann MD, Li BT, Chaft JE, Kris MG. Chimioterapia rămâne un element esențial al îngrijirii personalizate pentru persoanele cu cancer pulmonar . Ann Oncol. (2016) 27 :1829–35. 10.1093/annonc/mdw271 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Alacacioglu A, Kebapcilar L, Gokgoz Z, Oztekin O, Bozkaya G, Tarhan O, et al.. Modificări ale leptinei, insulinei și compoziției corporale în timpul chimioterapiei adjuvante pe bază de taxani la pacienții cu cancer de sân, studiu preliminar . Indian J Cancer. (2016) 53 :39–42. 10.4103/0019-509X.180836 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Jeon YW, Lim ST, Choi HJ, Suh YJ. Modificarea greutății și impactul acesteia asupra prognosticului după chimioterapie adjuvantă TAC (docetaxel-doxorubicină-ciclofosfamidă) la femeile coreene cu cancer de sân cu ganglioni pozitivi . Med Oncol. (2014) 31 :849. 10.1007/s12032-014-0849-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Camoriano JK, Loprinzi CL, Ingle JN, Therneau TM, Krook JE, Veeder MH. Modificarea greutății la femeile tratate cu terapie adjuvantă sau observată după mastectomie pentru cancerul de sân cu ganglioni pozitivi . J Clin Oncol. (1990) 8 :1327–34. 10.1200/JCO.1990.8.8.1327 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Litton JK, Gonzalez-Angulo AM, Warneke CL, Buzdar AU, Kau SW, Bondy M și colab.. Relația dintre obezitate și răspunsul patologic la chimioterapie neoadjuvantă în rândul femeilor cu cancer de sân operabil . J Clin Oncol. (2008) 26 :4072–7. 10.1200/JCO.2007.14.4527 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nichols HB, Trentham-Dietz A, Egan KM, Titus-Ernstoff L, Holmes MD, Bersch AJ, et al.. Indicele de masă corporală înainte și după diagnosticul cancerului de sân: asocieri cu toate cauzele, cancerul de sân și bolile cardiovasculare mortalitatea . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. (2009) 18 :1403–9. 10.1158/1055-9965.EPI-08-1094 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Vargas-Meza A, Chavez-Tostado M, Cortes-Flores AO, Urias-Valdez D, Delgado-Gomez M, Morgan-Villela G, et al.. Modificări ale greutății corporale după chimioterapia adjuvantă a pacienților cu cancer de sân: rezultate ale un studiu de cohortă mexican . Eur J Cancer Care (Engl). (2017) 26. 10.1111/ecc.12550 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Pradă DT. Metaboliți anormali din ciclul acidului tricarboxilic în acidemia izovaleră . J Moștenire Metab Dis. (2009) 32 :403–411. 10.1007/s10545-009-1071-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Mycielska ME, Dettmer K, Rümmele P, Schmidt K, Prehn C, Milenkovic VM și colab.. Citratul extracelular afectează elementele critice ale metabolismului celulelor canceroase și sprijină dezvoltarea cancerului in vivo . Cancer Res . (2018) 78 :2513–23. 10.1158/0008-5472.CAN-17-2959 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Zhao S, Chen Z, Zheng J, Dai J, Ou W, Xu W și colab.. Acidul citric atenuează răspunsul inflamator indus de făina de soia și întreruperea joncțiunii strânse prin modificarea transducției semnalului TLR în intestinul calcanului, Scophthalmus maximus L . Pește Crustacee Imunol. (2019) 92 :181–187. 10.1016/j.fsi.2019.06.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Hartmann J, Getoff N. Efectul indus de radiații al adeninei (vitamina B4) asupra activității mitomicinei C. Experimente in vitro. Anticancer Res. (2006) 26 :3005–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Meyer JM, Ji A, Cai L, van der Westhuyzen DR. LDL oxidat minim inhibă absorbția esterului colesteril selectiv al macrofagelor și formarea celulelor spumoase induse de LDL nativ . J Lipid Res. (2014) 55 :1648–56. 10.1194/jlr.M044644 ​​[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Takei R, Inoue T, Sonoda N, Kohjima M, Okamoto M, Sakamoto R și colab.. Bilirubina reduce obezitatea viscerală și rezistența la insulină prin suprimarea citokinelor inflamatorii . Plus unu. (2019) 14 :e0223302. 10.1371/journal.pone.0223302 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Soundharrajan I, Kuppusamy P, Srisesharam S, Lee JC, Sivanesan R, Kim D și colab.. Efectele metabolice pozitive ale bacteriilor probiotice selectate asupra obezității induse de dietă la șoareci sunt asociate cu îmbunătățirea microbiotei intestinale disbiotice . FASEB J. (2020) 34 :12289–307. 10.1096/fj.202000971R [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Schellekens H, Torres-Fuentes C, van de Wouw M, Long-Smith CM, Mitchell A, Strain C și colab.. Bifidobacterium longum counters the effects of obezity: Parțial succes translation from rodent to human . EBioMedicine. (2021) 63 :103176. 10.1016/j.ebiom.2020.103176 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Torres S, Fabersani E, Marquez A, Gauffin-Cano P. Adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Rolul proactiv al probioticelor . Eur J Nutr. (2019) 58 :27–43. 10.1007/s00394-018-1790-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Mishra AK, Ghosh AR. Probioticul Enterococcus faecalis AG5 a atenuat obezitatea indusă de dieta bogată în grăsimi și a produs apoptoza stimulată de acid propionic în pre-adipocitele 3T3-L1 . Life Sci. (2020) 261 :118292. 10.1016/j.lfs.2020.118292 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Turnbaugh PJ, Bäckhed F, Fulton L, Gordon JI. Obezitatea indusă de dietă este legată de modificări marcate, dar reversibile, în microbiomul intestinal distal al șoarecelui . Microbul gazdă celulară. (2008) 3 :213–23. 10.1016/j.chom.2008.02.015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Pedersen R, Ingerslev HC, Sturek M, Alloosh M, Cirera S, Christoffersen B și colab.. Caracterizarea microbiotei intestinale la porcii miniporci Ossabaw și Göttingen ca modele de obezitate și sindrom metabolic . Plus unu. (2013) 8 :e56612. 10.1371/journal.pone.0056612 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Li L, Batt SM, Wannemuehler M, Dispirito A, Beitz DC. Efectul hrănirii unei bacterii reducătoare de colesterol, Eubacterium coprostanoligenes, la șoareci fără germeni . Lab Anim Sci. (1998) 48 :253–255 [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Lee J, Jang JY, Kwon MS, Lim SK, Kim N, Lee J și colab.. Amestecul a două tulpini de lactobacillus plantarum modulează structura microbiotei intestinale și răspunsul reglator al celulelor T la șoarecii obezi induși de dietă . Mol Nutr Food Res. (2018) 62 :e1800329. 10.1002/mnfr.201800329 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Rolul probioticelor în managementul cancerului colorectal

Volumul 2020 | ID articol 3535982 | https://doi.org/10.1155/2020/3535982

Bhagavathi Sundaram Sivamaruthi, ¹ Periyanaina Kesika, ¹ și Chaiyavat Chaiyasut¹

Editor academic: Jamal A. Mahajna

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este una dintre cele mai frecvente boli canceroase la nivel mondial și cauzează decese asociate cu cancerul. Mai mulți factori sunt legați de incidența CCR, cum ar fi dieta și stilul de viață nesănătos, ereditatea, tulburările metabolice și factorii genetici. Chiar dacă sunt disponibile mai multe proceduri medicale avansate pentru tratamentul CCR, ratele de supraviețuire sunt scăzute, cu multe tratamente adverse asociate cu efecte secundare, care afectează calitatea vieții. Probioticele sunt un candidat bioactiv bine-cunoscut pentru tratamentul mai multor boli și afecțiuni de sănătate. Dovezile științifice recente au sugerat că suplimentarea cu probiotice protejează pacienții cu CRC de efectele adverse asociate tratamentului. Manuscrisul rezumă influența suplimentelor cu probiotice asupra stării de sănătate a pacienților cu CRC și discută posibilul mecanism din spatele efectului protector al probioticelor împotriva CRC. Studiul în literatură a arătat că impactul benefic al suplimentelor cu probiotice depinde de mai mulți factori, cum ar fi tulpina, doza, durata intervenției, fiziologia gazdei și alte suplimente alimentare. Intervenția cu probiotice îmbunătățește microbiota, eliberează antimicrobieni și agenți anticancerigeni, ajută la eliminarea agenților cancerigeni și îmbunătățește permeabilitatea intestinală, funcția joncțiunii strânse și activitatea enzimatică la pacienții cu CRC. În plus, nu toate tulpinile probiotice prezintă activități anti-CRC; este necesar să se verifice tulpina puternică pentru dezvoltarea unui agent terapeutic pe bază de probiotice pentru a controla sau a preveni incidența CRC.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este una dintre cele mai frecvente (~1,4 milioane de cazuri de CCR în 2012) boli canceroase la nivel mondial și provoacă principale decese asociate cancerului (~700 de mii de mortalitate) [ 1 ]. Mai mulți factori sunt asociați cu incidența CCR, cum ar fi dieta și stilul de viață nesănătos, ereditatea, tulburările metabolice și factorii genetici [ 2-5 ] . Într-adevăr, 70% dintre incidentele CRC sunt legate de factori de mediu și a crescut în țările dezvoltate tehnologic din cauza lipsei de activități fizice [ 6 , 7 ]. Microbiota intestinală este strâns asociată cu incidența și dezvoltarea CCR [ 8]. Microbiota intestinală alterată poate provoca carcinogeneza prin modificarea răspunsului imun, hemostaza epitelială, profilul și activitatea metabolică, deteriorarea ADN-ului și activitățile celulare și moleculare neregulate în colonocite [ 8-11 ] .

Chiar dacă pentru tratamentul CCR sunt disponibile mai multe proceduri medicale avansate (chimioterapia, chirurgie, imunitate și radioterapie), ratele de supraviețuire sunt scăzute, cu multe efecte secundare adverse asociate tratamentului, care afectează calitatea vieții [ 8 ]. Probioticele sunt un candidat bioactiv bine-cunoscut pentru tratamentul mai multor boli și afecțiuni [ 12-18 ] .]. Administrarea de probiotice într-o cantitate adecvată conferă gazdei beneficii pentru sănătate prin reglarea pozitivă a microbiotei intestinale. Dereglarea microbiotei este unul dintre factorii majori de dezvoltare a CCR. Studiile au sugerat că intervenția probioticelor protejează pacienții cu CRC de efectele adverse asociate tratamentului în comparație cu populațiile de control respective din studii [ 19 – 21 ].

Competiția pentru locul de aderență, producerea de agenți microbici precum bacteriocina, îmbunătățirea permeabilității intestinale, eliberarea metaboliților bioactivi, reglarea căilor imune și stimularea răspunsurilor de protecție celulară sunt funcțiile cheie ale unei tulpini probiotice puternice, ajutând astfel la prevenirea tumorigeneză, fără a se limita la, a CRC [ 8 ].

În această revizuire, autorii au discutat influența suplimentelor cu probiotice asupra stării de sănătate a pacienților cu CRC și au evidențiat rezultatele studiilor in vitro și in vivo legate de CRC și probiotice. Ei au discutat, de asemenea, posibilul mecanism molecular din spatele proprietății de promovare a sănătății a probioticelor împotriva CRC.

Literatura de specialitate a fost colectată de la Scopus, PubMed, Google Scholar și ResearchGate folosind termenii de căutare „probiotice” și „cancer colorectal”. Documentele științifice ( n  = 50) au fost selectate pe baza informațiilor relevante pentru domeniul de aplicare al manuscrisului actual, fără restricții cronologice.

2. Dovezi ale activităților anti-CRC ale probioticelor

2.1. Studii in vitro

Baldwin şi colab. [ 22 ] a demonstrat efectul tulpinilor probiotice vii sau inactive (concentrații diferite de Lactobacillus acidophilus și L. casei ; UFC totale sunt 1 × 10 ⁶ , 1 × 10 ⁷ , 1 × 10 ⁸ și 1 × 10 ⁹  UFC per ml ) privind capacitatea apoptotică a 5-fluorouracilului (5-FU) în linia celulară a cancerului colorectal (LS513). Cotratamentul cu L. acidophilus viu sau inactiv , L. casei (concentrație totală de probiotic 1 × ¹⁰⁸  CFU/ml) și 5-FU (100  µg /ml) a sporit eficiența apoptotică (40%) a 5-FU în celule LS513. Tulpinile bacteriene au fost inactivate priniradiere γ sau prin radiație cu microunde. Tulpinile probiotice inactivate mediate de iradiere au îmbunătățit, de asemenea, activitatea apoptotică a 5-FU similar cu nivelul de creștere al tulpinilor probiotice vii la toate concentrațiile. Dar tulpinile probiotice tratate cu microunde au redus activitatea apoptotică a 5-FU. Îmbunătățirea mediată de probiotice a activității apoptotice a 5-FU a fost dependentă de doză. Tulpinile probiotice (1 × ¹⁰⁸  CFU per ml) și expunerea la 5-FU au indus activarea caspazei-3 și au redus expresia p21 mai rapid în celulele LS513. Rezultatele au sugerat că utilizarea tulpinilor probiotice puternice poate îmbunătăți eficacitatea 5-FU [ 22 ].

Escamilla și colab. [ 23 ] a studiat efectul supernatanților fără celule (CFS) din L. casei și L. rhamnosus GG asupra invaziei liniei celulare de cancer colorectal uman (HCT-116). CFS de la ambele tulpini de probiotice a redus semnificativ invazia celulelor HCT-116. Expunerea la CFS a redus nivelul metaloproteinazei-9 ale matricei și a crescut nivelul zonei occludens-1 în celulele HCT-116. Activitățile inhibitoare nu au fost observate atunci când celulele HCT-116 au fost tratate cu CFS de la bacteriile comensale Bacteroides thetaiotaomicron . S-a constatat că compușii activi sunt prezenți în fracțiile de 50-100 kDa și >100 kDa ale CFS din ambele tulpini de Lactobacillus . Studiul a demonstrat că metaboliții secretori ai L. caseiși L. rhamnosus GG au activitate anti-invazivă în celulele HCT-116 [ 23 ].

Orlando și colab. [ 24 ] a evaluat efectul celulelor vii sau ucise de căldură ale L. paracasei IMPC2.1 și L. rhamnosus GG ( ¹⁰⁸  CFU/mL) asupra proliferării și apoptozei gastrice (HGC-27) și colonului (DLD-1). ) linii celulare canceroase. Atât celulele vii, cât și cele ucise de căldură ( L. paracasei IMPC2.1 și L. rhamnosus GG) au redus eficient proliferarea și au indus proapoptoza în ambele celule canceroase in vitro . Prin urmare, celulele IMPC2.1 (ucise de căldură) pot fi utilizate pentru prepararea alimentelor funcționale pe bază de probiotice pentru a îmbunătăți starea de sănătate a pacienților cu CRC ca regim complementar [ 24 ].

Soltan Dallal și colab. [ 25 ] a investigat efectul CFS și al extractelor bacteriene ale tulpinilor probiotice ( L. acidophilus ATCC 4356 și L. casei ATCC 39392) asupra proliferării și apoptozei liniei celulare de cancer colorectal (CaCo-2). Atât CFS, cât și extractul bacterian de L. acidophilus ATCC 4356 și L. casei ATCC 39392 au redus eficient proliferarea, migrarea și invazia celulelor CaCo-2 și au indus apoptoza, în timp ce necroza celulară nu a fost indusă de tratamentul cu CFS, în timp ce extractul bacterian a indus necroza celulară în celulele CaCo-2. Studiul a sugerat că CFS și extractul bacterian din tulpina Lactobacillus au împiedicat fenotipul malign al celulelor CaCo-2 [ 25 ].].

An și Ha [ 26 ] au studiat efectul L. plantarum CFS asupra caracteristicilor celulelor HT-29 și HCT-116 rezistente la 5-FU. Ei au examinat, de asemenea, efectul L. plantarum CFS asupra capacității terapeutice a 5-FU în celulele HT-29 și HCT-116 rezistente la 5-FU. Expunerea (72 h) la L. plantarum CFS (10  μ g) a redus semnificativ expresia CD44, CD133, CD166 și ALDH1 în celulele HT-29 și HCT-116 rezistente la 5-FU. Tratamentul combinat al L. plantarum CFS (10  μ g) și 5-FU (50  μ M) a împiedicat Wnt/ β-semnalizarea cateninei și, de asemenea, a crescut activitatea caspazei-3 și a suprimat formarea și dimensiunea colonosferelor în celulele HT-29 și HCT-116 rezistente la 5-FU. CFS de la L. plantarum a îmbunătățit capacitatea terapeutică a 5-FU în celulele de cancer colorectal rezistente la 5-FU [ 26 ]. Cousin și colab. [ 27 ] a investigat efectul sinergic al Propionibacterium freudenreichii ITG P9 și TRAIL (ligand inducător de apoptoză legat de factorul de necroză tumorală) în celulele HT-29. Combinație de Propionibacterium freudenreichiiTratamentul cu ITG P9 (CFS sau metaboliți) și TRAIL (ligand care induce apoptoza legat de TNF) a indus sinergic proapoptoza și a suprimat expresia genei antiapoptotice în celulele HT-29. Activitatea proapoptotică a terapiei combinate a fost dependentă de receptorii morții TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5 și activitatea caspazei. Laptele fermentat mediat de ITG P9 a prezentat, de asemenea, aceeași activitate de inducere a apoptozei în combinație cu TRAIL, indicând că CFS și metaboliții probioticelor (ITG P9) și laptele fermentat mediat de ITG P9 au crescut eficacitatea chimioterapiei în celulele CRC [ 27 ].

Chen şi colab. [ 28 ] a evaluat proprietatea anti-CRC a tulpinilor de Lactobacillus ( L. brevis PM150, L. plantarum PM153, L. brevis PM177, L. delbrueckii subsp. bulgarius BCRC10696 , L. reu teri BCRC14625, L. salivarius BCRC14625 , L. salivarius BCRC1475hnsonii BCRC17010) în celulele HT-29. Studiul a dezvăluit că L. johnsonii BCRC17010 a fost o tulpină probiotică puternică cu proprietăți de aderență ridicate și a indus procesul proapoptotic și eliberarea de lactat dehidrogenază în celulele HT-29 și a inhibat eficient creșterea celulelor HT-29 [ 28 ].

Kahouli și colab. [ 29 ] a demonstrat efectul amestecului de probiotice ( L. acidophilus ATCC 314 și L. fermentum NCIMB 5221) asupra celulelor CaCo-2. Tratamentul cu amestec de probiotice a redus semnificativ proliferarea celulelor canceroase și a indus apoptoza în celulele CaCo-2 [ 29 ].

Sabre și colab. [ 30 ] a examinat efectul metaboliților de secreție ai Pichia kudriavzevii AS-12 asupra celulelor HT-29 și Caco-2. Extractul metanolic al metaboliților secretați ai Pichia kudriavzevii AS-12 (MEPK) a fost citotoxic pentru celulele HT-29 și Caco-2, iar efectul citotoxic în celulele HT-29 a fost comparabil cu cel al 5-FU. Expresia BAD, caspaza-3, caspaza-8, caspaza-9 și Fas-R a fost crescută, în timp ce expresia Bcl-2 a fost suprimată în celulele canceroase tratate cu MEPK. Nivelul de expresie a genelor proapoptotice (caspaza-3, caspaza-9, Fas-R în celulele HT-29 și Fas-R în celulele Caco-2) a fost mai mare în celulele tratate cu MEPK decât în ​​celulele tratate cu 5-FU (control pozitiv) . Pe baza rezultatelor, MEPK poate fi considerat un agent anticancer puternic [ 30 ].

Sambrani et al. [ 31 ] a studiat efectul Saccharomyces cerevisiae asupra apoptozei, metastazelor și creșterii celulelor HT-29. CFS de la S. cerevisiae a prezentat activitate antiproliferativă în celulele HT-29 prin suprimarea expresiei Bclxl și RelA și inducerea expresiei PTEN și Caspas3 la 24 de ore după tratament [ 31 ]. Gong și colab. [ 32 ] a evaluat efectul L. acidophilus HB56003, Streptococcus thermophilus HB5621, Enterococcus faecalis HB62001 și Bifidobacterium longumHB55020 pe benzile de mușchi netezi ai colonului uman. CFS, fracțiile celulare și celulele vii ale L. acidophilus HB56003, S. thermophilus HB5621, E. faecalis HB62001, B. longum HB55020 au inhibat semnificativ contractilitatea benzilor de mușchi netezi ai colonului uman în starea in vitro . Tratamentul cu NG-nitro-L-arginina (un inhibitor al sintetazei de oxid nitric) a redus proprietatea inhibitoare a CFS de la HB5621 și HB62001, dar proprietatea inhibitoare a HB55020 și HB56003 nu a fost afectată. Activitățile inhibitoare ale probioticelor au fost dependente de doză [ 32 ] (Tabelul 1 ).

tabelul 1 Rezultatele cheie ale studiilor 

in vitro privind probioticele și cancerul colorectal.

2.2. Studii in vivo

Le Leu et al. [ 33 ] a examinat efectul intervenției probioticului ( B. lactis ; 1 × 10 ¹¹  CFU/g) sau prebioticului (Hi-maize® 958 sau Hi-maize® 260; amidonul de porumb cu conținut ridicat de amiloză a fost folosit ca sursă de amidon rezistent 100 g/kg dieta) sau sibiotice ( B. lactis + amidon rezistent) asupra incidenței și dezvoltării neoplasmului de colon la șobolanii Sprague Dawley indus de neoplasmul colonic mediat de azoximetan. Aproximativ 22 de săptămâni de intervenție au arătat că prepararea simbiotică a redus semnificativ incidența și proliferarea neoplasmului de colon. Modificările conținutului de acizi grași cu lanț scurt și variațiile pH-ului au fost observate și în grupul prebiotic. Intervenția cu probiotice nu a prezentat efecte protectoare împotriva CRC la modelul de șobolan. Studiul a arătat în mod clar că intervenția simbiotică este un agent de protecție mai bun în comparație cu regimurile pre- sau probiotice [ 33 ].

Appleyard și colab. [ 34 ] a investigat efectul suplimentării cu probiotice (VSL#3) asupra CRC asociată colitei. Intervenția VSL#3 (un amestec de opt tulpini probiotice precum B. breve, B. infantis, B. longum, L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. plantarum și Streptococcus salivarius subsp. thermophilus ) la concentrația de 5 × 10 ⁹ CFU/100 g greutate corporală la șobolani Sprague Dawley, mediată de acid trinitrobenzen sulfonic, indusă de colită cronică, au prevenit în mod semnificativ dezvoltarea carcinomului, incidența displaziei de grad înalt și leziunile colonului în comparație cu martor. Suplimentarea cu probiotice a crescut expresia angiostatinei, sfingomielinazei alcaline și a receptorului de vitamina D la șobolanii experimentali. Rezultatele au sugerat că VSL#3 protejează șobolanii experimentali de dezvoltarea CRC prin diminuarea răspunsurilor inflamatorii și întârzierea progresului displaziei [ 34 ]. Do și colab. [ 35 ] a studiat efectul suplimentării cu probiotice (VSL#3) asupra CRC asociată colitei. VSL#3 (1,3 × 10 ⁶ CFU/zi) împreună cu agentul antiinflamator balsalazida (300 mg/kg greutate corporală/zi) au protejat eficient șoarecele experimental de carcinogeneza asociată colitei indusă de azoximetan/dextran sulfat de sodiu. Suplimentarea cu VSL#3 și balsalazidă a redus expresia p-STAT3 (transductor de semnal fosfo și activator al transcripției 3) și BCL-2 (limfom cu celule B 2) și a scăzut nivelul de MIP-1 β (proteina inflamatorie a macrofagelor). 1 beta), MCP-1 (proteina chemoatractantă monocitară-1), IL-6 (interleukină-6), IL-10 și numărul de macrofage F4/80-pozitive și a crescut expresia BAX (proteina X asociată BCL2) în șoareci CRC. Rezultatele au sugerat că combinația de VSL#3 și balsalazid ar putea fi un agent terapeutic adjuvant pentru CRC [ 35 ].]. Un alt studiu a arătat că suplimentarea cu VSL#3 nu a interferat cu dezvoltarea CRC asociată colitei induse de azoximetan în modelul de șoarece Il10 ^-/- , ci a modificat microbiota aderente la mucoase [ 36 ].

Verma și Shukla [ 37 ] au examinat efectul suplimentării cu L. rhamnosus GG, sau L. casei, sau L. plantarum, sau L. acidophilus sau B. bifidum (doză de probiotic: 1 × 10 ⁹  CFU/zi) timp de șapte săptămâni (1 săptămână înainte de începerea expunerii la 1,2-dimetilhidrazină și a continuat timp de șase săptămâni) pe carcinogeneza de colon indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH-) la șobolani Sprague Dawley. Suplimentarea cu L. rhamnosus GG sau L. acidophilus a redus eficient formarea focarelor de cripte aberante (ACF) și activitatea β -glucuronidazei la șobolanii induși de CRC mediat de DMH. Suplimentarea deL. plantarum sau L. casei au redus nitroreductaza, iar suplimentarea cu B. bifidum a redus activitățile β -glucozidazei la șobolanii induși de CRC mediați de DMH. Modificările morfologice au fost împiedicate la șobolanii induși de CRC mediați de DMH din grupul suplimentat cu probiotice, comparativ cu grupul nonprobiotic. Rezultatele au sugerat că L. rhamnosus GG și L. acidophilus au prezentat activități anti-CRC mai bune la șobolanii induși de CRC mediați de DMH [ 37 ]. Studiul mai extins a arătat că suplimentarea preparatului simbiotic constă din L. rhamnosus GG, L. acidophilus,iar inulina a afișat o activitate profilactică superioară prin îmbunătățirea sistemului antioxidant la șobolanii induși de CRC mediat de DMH, comparativ cu cel al suplimentării cu probiotic sau prebiotic [ 38 ].

Mohania și colab. [ 39 ] a studiat efectul probioticelor cu sau fără piroxicam asupra carcinogenezei de colon indusă de DMH la șobolani Wistar masculi. Suplimentarea cu L. acidophilus LaVK2 +  B. bifidum BbVK3 și piroxicam a redus semnificativ leziunile preneoplazice induse de DMH (ACF, focare sărăcite în mucină) la șobolani. Raportul dintre criptele aberante și ACF, focarele mari sărăcite în mucină și antigenul nuclear celular în proliferare au fost, de asemenea, scăzute semnificativ prin suplimentarea cu probiotice. Rezultatele au sugerat că suplimentarea cu probiotice împreună cu piroxicam prezintă o activitate protectoare mai bună la șobolanii induși de CRC mediat de DMH [ 39 ].

Kumar şi colab. [ 40 ] a investigat efectul L. plantarum AS1 asupra carcinogenezei de colon indusă de DMH la șobolani Wistar masculi. Suplimentarea pre- sau post- sau ambele (pre- și post-) de L. plantarum AS1 (10 ⁹ CFU/zi) timp de 5-21 săptămâni a îmbunătățit semnificativ statutul antioxidant al șobolanului CRC indus de DMH și a modificat pozitiv peroxidarea lipidelor și biomarkerii selectați (superoxid dismutază, catalază, glutation S-transferaze, fosfatază alcalină și fosfatază acidă). Numărul și diametrul tumorii și scorurile histopatologice au fost reduse în grupul suplimentat cu AS1 comparativ cu controlul. Rezultatele au sugerat că suplimentarea cu AS1, atât înainte cât și după suplimentare, protejează CRC indus de DMH la șobolan prin îmbunătățirea sistemului antioxidant al gazdei [ 40 ].

Zhu şi colab. [ 41 ] a investigat efectul L. salivarius asupra carcinogenezei de colon indusă de DMH la șobolani masculi F344. Suplimentarea cu L. salivarius (5 × 10 ⁸ sau 1 × 10 ¹⁰  CFU/Kg greutate corporală/zi timp de 15 săptămâni) a îmbunătățit microflora colonică (a redus tulpinile de Bacillus și Ruminococcaceae ) și metabolismul luminal la șobolanii induși de CRC mediat de DMH. Nivelul semnificativ de creștere a acizilor grași cu lanț scurt și o reducere notabilă a activității azoreductazei au fost observate în grupul tratat cu probiotice, în timp ce β -glucozidaza și β-activitatile glucuronidazei nu au fost afectate comparativ cu martor. Studiul a sugerat că suplimentarea cu L. salivarius a modificat pozitiv microbiota și activitățile enzimatice la șobolanii induși de CRC mediați de DMH [ 41 ].

Hu şi colab. [ 42 ] a studiat efectul tulpinilor probiotice ( L. plantarum sau L. rhamnosus ) la șoarecii BALB/c purtători de tumoră CT26. Șoarecii BALB/c au fost presuplimentați cu L. plantarum sau L. rhamnosus (1 × ¹⁰⁹  CFU/zi) timp de 14 zile și au fost introduse celule de carcinom CT26 pentru a induce cancerul la șoareci. Modificările în reglementările imune și starea creșterii tumorii au fost monitorizate la șoarecii purtători de tumori CT26. Pre-expunerea L. plantarum a redus semnificativ creșterea celulelor CT26 și a crescut durata de viață a șoarecilor purtători de tumori prin îmbunătățirea diferențierii T CD4+ de tip Th1, infiltrarea celulelor NK, funcția CD8 ⁺ și IFN- γexpresie comparativ cu grupul preexpus de L. rhamnosus și cu controlul. Rezultatele au demonstrat că L. plantarum a prezentat proprietăți de îmbunătățire a sistemului imunitar antitumoral [ 42 ].

Zhang şi colab. [ 43 ] a investigat efectul L. salivarius Ren asupra carcinogenezei de colon indusă de DMH la șobolani masculi F344. Suplimentarea cu L. salivarius Ren (5 × 10 ¹⁰  CFU/Kg greutate corporală/zi) timp de 32 de săptămâni a inversat microbiota modificată indusă de DMH la șobolanii experimentali. Nivelul speciilor Clostridiales , Bacteroides dorei și Ruminococcus a fost redus, iar cantitatea speciilor Prevotella a crescut în grupul suplimentat cu L. salivarius Ren. Rezultatele au sugerat că L. salivariusSuplimentarea Ren protejează animalele experimentale de CRC indus de DMH prin reglarea pozitivă a microbiotei [ 43 ].

Gamallat et al. [ 44 ] a investigat efectul L. rhamnosus GG asupra carcinogenezei de colon indusă de DMH la șobolani Sprague Dawley. Intervenția L. rhamnosus GG CGMCC 1,2134 (1 × 10 ⁹  CFU/zi) timp de 25 de săptămâni a redus semnificativ incidența, multiplicitatea și volumul tumorii în modelul de șobolan CRC indus de DMH. De asemenea, expresia TNF – a , COX-2, NFkB-p65, Bcl-2 și β -catenina a fost redusă, iar expresiile Bax, p53 și casp3 au fost crescute în grupul cu supliment de probiotic comparativ cu grupul nonprobiotic. Rezultatele au indicat că L. rhamnosus GG CGMCC 1.2134 ar putea diminua reacțiile inflamatorii asociate CRC, protejând astfel sistemul gazdă.44 ].

Lenoir et al. [ 45 ] a investigat efectul L. casei BL23 asupra carcinogenezei de colon indusă de DMH la șoarecii C57BL/6. Șoarecii C57BL/6 au fost presuplimentați cu 10 µl  ( ¹ × 108  CFU/ µl ) de L. casei BL23 în ziua (0, 14 și 28), iar apoi inducerea CRC a fost începută în a 35- ^a zi și a continuat săptămânal timp de 10 săptămâni. Suplimentarea prealabilă a L. casei BL23 a protejat în mod semnificativ șoarecii de CRC prin modificarea reglării citokinelor asociate celulelor T _{reg și Th17.} În special, L. caseiSuplimentarea cu BL23 a redus incidența tumorii și numărul de leziuni multiple ale plăcii și a îmbunătățit scorul histopatologic. Expresia IL-6, IL-10, IL-17 și TGF- β și raportul IL-10/TNF- α au fost crescute în grupul tratat cu probiotice. În mod colectiv, rezultatele au sugerat că L. casei BL23 protejează șoarecii de CRC indus de DMH prin reglarea celulelor T _reg și Th17 [ 45 ].

Mi și colab. [ 46 ] a evaluat efectul chimioprotector și proprietatea anti-CRC a B. infantis în modelul de șobolan CRC indus de celulele DMH și SW480. Animalele induse de CRC au fost suplimentate cu B. infantis (1 × 10 ⁹  CFU/zi) și/sau 5-FU + Oxaliplatin timp de 11 zile, iar animalele au fost examinate pentru mai multe evaluări patologice. Nivelul nivelurilor de IL-6, IL-1 β , TNF – α și citokinele asociate celulelor Th17 și Th1 a fost redus și nivelul de CD4 ⁺ , CD25 ⁺ , Foxp3 ⁺ și T _{regs .}au fost crescute la șobolanul CRC suplimentat cu probiotice. Rezultatele au arătat în mod colectiv că suplimentarea cu probiotice a redus eficient daunele asupra sănătății asociate chimioterapiei într-un model de șobolan [ 46 ].

Kahouli și colab. [ 29 ] a demonstrat efectul amestecului de probiotice ( L. acidophilus ATCC 314 și L. fermentum NCIMB 5221) asupra modelului de șoarece Apc ^Min/+ CRC. Suplimentarea formulei probiotice constă în 0,5 × 10 ¹⁰  UFC de L. acidophilus ATCC 314 și 0,5 × 10 ¹⁰  UFC de L. fermentum pe zi timp de 12 săptămâni a redus severitatea CRC în Apc ^Min/+Model de mouse CRC. Numărul și multiplicitatea tumorii și expresia markerilor de proliferare celulară au fost reduse semnificativ în grupul tratat cu probiotice, comparativ cu controlul. Rezultatele au susținut că regimul probiotic preparat ar putea fi utilizat ca agent bioterapeutic pentru a preveni CRC [ 29 ].

Song și colab. [ 47 ] a studiat efectul probioticului Bifico asupra carcinogenezei asociate colitei induse de sulfat de sodiu azoximetan/dextran la șoarecii C57BL/6. Suplimentarea amestecului de probiotice ( B. longum, L. acidophilus și E. faecalis ; 1,2 × 10 ⁷  CFU/zi timp de 2 săptămâni de pretratament și a continuat până la sfârșitul experimentului) a redus semnificativ formarea tumorii și inflamația intestinală și a îmbunătățit diversitatea și abundența microbiotei și a modificat expresia genelor ligandului CXCR2 în modelul de șoareci cu cancer asociat colită indusă de sulfat de sodiu azoximetan/dextran [ 47 ].

Heydarii et al. [ 48 ] ​​a investigat influența suplimentării probioticelor asupra reglării microARN la șoarecii CRC induși de azoximetan. Intervenția de aproximativ 5 luni a L. acidophilus (1 × 10 ⁹  CFU/zi) și B. bifidum (1 × 10 ⁹  CFU/zi) a îmbunătățit modelul de expresie al miARN-ului asociat cu prevenirea cancerului. Expresia relativă a miR-135b, miR-155 și KRAS a fost redusă, în timp ce expresia miR-26b, miR-18a, APC, PU.1 și PTEN a fost crescută în grupul tratat cu probiotice, comparativ cu grupul nonprobiotic. Studiul a sugerat că probioticul a prezentat proprietăți antitumorale prin reglarea miARN-urilor și a genelor asociate la șoarecii experimentali CRC [ 48 ].

Lin şi colab. [ 49 ] a arătat că suplimentarea cu L. acidophilus LA5 și/sau B. animalis subsp. lactis BB-12 (5 × 10 ⁷  UFC dintr-o singură tulpină probiotică/zi sau 2,5 × 10 ⁷ CFU fiecare tulpină/zi) și extractul de orez brun germinat (GBR; 10% în dietă) timp de 10 săptămâni au redus formarea focarelor epuizate de mucină, sialomucină producătoare de ACF și expresia Bcl-2 anti-apoptotică în azoximetan/dextran sulfat de sodiu- modelul de șobolan CRC indus. Suplimentarea cu probiotice și GBR protejează șobolanul CRC prin creșterea expresiei p53, Bax, caspaza-3 și raportul Bax/Bcl-2 și a restabilit activitatea SOD. Rezultatele au sugerat că GBR și suplimentarea cu probiotice au îmbunătățit mecanismul antioxidant al sistemului gazdă și au indus apoptoza în celulele tumorale [ 49 ].

Sharaf şi colab. [ 50 ] a studiat efectul protector al tulpinilor de probiotice ( L. rhamnosus GG MTCC #1408 și/sau L. acidophilus NCDC #15) împreună cu medicamentul antiinflamator (celecoxib) la șobolani CRC induși de DMH. Suplimentarea 1 × 10 ⁹ UFC/zi de probiotice (tulpină unică sau multitul) și/sau celecoxib (6 mg/kg greutate corporală) timp de 18 săptămâni au redus semnificativ sarcina tumorală și multiplicitatea tumorii. Studiile de expresie au sugerat că regimul studiat a redus în mod eficient expresia genelor antiapoptotice (Bcl-2, K-ras) și a crescut genele supresoare tumorale și proapoptotice (p53 și Bax) în modelul de șobolan CRC. Studiul a sugerat că combinația de preparat probiotic multi-tul și celecoxib a prezentat o activitate de protecție superioară în comparație cu regimul cu o singură tulpină [ 50 ]. Un alt studiu a arătat că chiar și 6 săptămâni de intervenție a probioticelor, în special L. rhamnosus GG și celecoxib au redus semnificativ β -catenina, COX-2 și NF- κExpresia B și formarea ACF la șobolanii CRC induși de DMH [ 51 ] (Tabelul 2 ).

masa 2 Efectul suplimentării cu probiotice la animalele experimentale CRC.

3. Studii clinice

Österlund și colab. [ 52 ] a efectuat un studiu de proiectare factorial randomizat, de fază III, deschis, 2 × 3 pentru a investiga influența suplimentelor de probiotice asupra diareei induse de chimioterapie la pacienții cu CCR (persoane cu CRC în stadiul B al lui Dukes sau CRC în stadiul C Dukes sau CRC stadiul D al Dukes care au suferit o intervenție chirurgicală). Pacienții au primit chimioterapie adjuvantă postoperatorie pe bază de 5-FU (la Spitalul Central al Universității din Helsinki, Finlanda) timp de 24 de săptămâni și au fost suplimentați cu capsule probiotice din tulpina L. rhamnosus GG (1–2 × 10 ¹⁰ /zi) și fibre de gumă guar care conțin supliment nutritiv în timpul chimioterapiei adjuvante. Suplimentarea cu probiotice a redus semnificativ frecvența diareei și a disconfortului abdominal. Rezultatele au sugerat căL. rhamnosus GG poate fi folosit ca terapie adjuvantă pentru a diminua diareea asociată chimioterapiei și disconfortul gastrointestinal [ 52 ]. Golkhalkhali și colab. [ 53 ] a efectuat un studiu controlat, randomizat, dublu orb, cu pacienți cu CRC pentru a studia efectul amestecului de probiotice specifice tulpinii și al acidului gras ω -3 asupra chimioterapiei XELOX (la Centrul Medical al Universității din Malaya, Malaezia). Suplimentarea preparatului probiotic (un amestec de tulpini de L. casei, L. acidophilus , L. lactis, B. bifidum , B. longum și B. infantis ; 30 × 10 ⁹  CFU/plic; 2 plicuri pe zi timp de 4 săptămâni ), și ω-3 acizi grași (2 g pe zi timp de 8 săptămâni) au îmbunătățit starea de sănătate la pacienții cu CRC. Reacțiile inflamatorii asociate chimioterapiei au fost anulate semnificativ în grupul de tratament suplimentat cu probiotic și acid gras ω -3. Nivelul IL-6 a fost redus în grupul de tratament comparativ cu grupul placebo. Studiul a sugerat că intervenția cu probiotice a redus dereglarea inflamatorie indusă de chimioterapie și a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu CRC [ 53 ].

Rafter și colab. [ 54 ] au studiat efectul sibioticului alimentar asupra riscului de CCR la polipectomizat ( n  = 43) și CRC ( n  = 37; 6 indivizi cu CRC în stadiul A al lui Dukes, 17 indivizi cu CRC în stadiul B Dukes și 14 indivizi cu CRC Dukes’ stadiu C CRC) pacienți. Suplimentarea formulei simbiotice ( L. rhamnosus GG, B. lactis Bb12 și inulină îmbogățită cu oligofructoză) a redus semnificativ proliferarea tumorii și a îmbunătățit funcția de barieră la pacienții polipectomizați. Mai mult, intervenția formulei simbiotice a reglat microbiota, un nivel notabil de creștere a speciilor de Lactobacillus și Bifidobacterium și o scădere aClostridium perfringens a fost observat în probele fecale ale pacienților. Eliberarea de IFN – γ și IL-2 a fost, de asemenea, modificată după suplimentarea cu sibiotică la pacienții cu CRC. Rezultatele au sugerat că suplimentarea preparatului simbiotic a modificat în mod benefic biomarkerii asociați CRC [ 54 ].

Gao şi colab. [ 55 ] a investigat efectul amestecului de probiotice asupra pacienților cu CRC (persoane cu CRC care au suferit colorectomie radială la Sixth People’s Hospital afiliat Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China). Intervenția regimului probiotic ( B. longum, L. acidophilus și E. faecalis; 6 × 10 ⁷  CFU/zi) timp de cinci zile a îmbunătățit semnificativ diversitatea și densitatea microbiotei asociate mucoasei și a scăzut speciile de Fusobacterium la pacienții cu CRC. Rezultatele au sugerat că probioticele pot îmbunătăți starea de sănătate a pacienților cu CRC prin reglarea pozitivă a microbiotei asociate mucoasei [ 55 ].

Ishikawa și colab. [ 56 ] a studiat efectul protector al fibrelor alimentare și al probioticelor prin efectuarea unui studiu clinic randomizat cu voluntari umani (care au suferit o intervenție chirurgicală de îndepărtare a tumorilor colorectale). Voluntarii au fost suplimentați cu tulpina Shirota de L. casei ( n  = 96) sau tărâțe de grâu ( n  = 95) sau ambele ( n  = 96) și voluntari fără tratament ( n  = 93) timp de patru ani. Grupul suplimentat cu probiotice a arătat o reducere semnificativă a incidenței formării tumorii în comparație cu grupul suplimentat cu tărâțe de grâu și grupul de control după patru ani. Atipia tumorilor colorectale a fost prevenită semnificativ prin tratamentul probiotic [ 56 ].

Worthley şi colab. [ 57 ] a efectuat un studiu încrucișat dublu orb controlat cu placebo pentru a studia efectul suplimentării preparatelor prebiotice, probiotice și simbiotice asupra biomarkerilor CRC la voluntari umani sănătoși. Toți voluntarii au fost suplimentați cu probiotice ( B. lactis ; 1 × 10 ⁹ CFU/g; 5 g/zi), prebiotice (amidon rezistent; 25 g/zi) și sibiotice în mod secvenţial, iar fiecare intervenție durează 4 săptămâni fără perioadă de spălare. Modificările microbiotei, metilarea ADN-ului, proliferarea epitelială și biomarkerii CRC au fost evaluate după 4 săptămâni de la fiecare intervenție. Rezultatele au sugerat că suplimentarea preparatului simbiotic a modificat în mod eficient microbiota decât alte intervenții. Mai mult, suplimentarea cu sibiotice nu a afectat semnificativ biomarkerii serici, fecale și epiteliali [ 57 ].

Gianotti şi colab. [ 58 ] a efectuat un studiu controlat randomizat dublu-orb pentru a studia efectul probioticelor ( B. longum și L. johnsonii ; doză mică 2 × 10 ⁷  UFC pe zi sau doza mare 2 × 10 ⁹  UFC pe zi) atunci când sunt suplimentate perioperator la Pacienți cu CRC (persoane cu CRC care suferă o intervenție chirurgicală colorectală electivă). Suplimentarea perioperatorie (pre-, ziua și postoperator) cu probiotice (doză mare de B. longum și L. johnsonii ) la pacienții cu CRC a redus semnificativ membrii Enterobacteriaceae în probele fecale. L. johnsoniia fost observată în probele de scaun sau în probele de biopsie ale pacienților cu CRC suplimentate cu probiotice. Dar prezența B. longum nu a fost observată în probele de scaun sau în probele de biopsie ale pacienților cu CRC din grupul probiotic. Aderența L. johnsonii a fost direct corelată cu doza de probiotic. Expresia CD3, CD4, CD8 și subseturile de limfocite a fost crescută, iar celulele dendritice nu au fost afectate și activate, în mod semnificativ. Toate modificările observate au fost direct corelate cu doza de supliment de probiotic. Studiul a sugerat că L. johnsonii poate îmbunătăți starea de sănătate a pacienților cu CRC prin aderarea mucoasei colonului și modificarea microbiotei și a sistemului imunitar [ 58 ]. Liu și colab. [ 59] a estimat efectul suplimentării perioperatorii cu probiotice asupra funcției barierei intestinale și a complicațiilor infecțioase postoperatorii la pacienții cu CRC (persoane cu CRC care suferă o intervenție chirurgicală colorectală electivă). Suplimentarea pre și postoperatorie a preparatului probiotic ( L. plantarum, L. acidophilus și B. longum ; 2,6 × 10 ¹⁴  CFU/zi) a redus semnificativ permeabilitatea peroxidazei de hrean, translocarea bacteriană, raportul lactuloză⁄manitol, încărcătura bacteriană enteropatogenă. și incidența diareei și infecțiilor postoperaționale și a îmbunătățit rezistența transepitelială și expresia proteinei de joncțiune strânsă la pacienții cu CRC [ 59 ]. Liu și colab. [ 60] au investigat efectul suplimentării probiotice perioperatorii asupra nivelului seric de zonulină și a complicațiilor infecțioase postoperatorii la pacienții cu CRC (persoane cu CRC în stadiul A Dukes, CRC în stadiul B Dukes sau CRC în stadiul C Dukes care suferă o intervenție chirurgicală colorectală). Suplimentarea aceleiași formule probiotice [ 59 ] a redus semnificativ nivelul seric de zonulină, durata tratamentului cu antibiotice postoperator, pirexia și infecția la pacienții cu CRC. Calea protein kinazei activate de mitogen p38 a fost, de asemenea, împiedicată în timpul suplimentării cu probiotice. Rezultatele au sugerat că formula probiotică cuprinde L. plantarum, L. acidophilus și B. longuma îmbunătățit nivelul seric de zonulină și complicațiile infecțioase postoperatorii la pacienții cu CRC [ 60 ].

Hibberd şi colab. [ 61 ] a studiat efectul probioticelor asupra microbiotei la pacienții cu CRC (indivizi cu CRC stadiul I–III). Pacienții cu CRC ( n  = 8) au fost suplimentați cu probiotice (ProBion Clinica, 2 tablete care conțineau 1,4 × 1010 ^UFC  de B. lactis , 7 × ¹⁰⁹  UFC de L. acidophilus și 630 mg inulină pe zi) timp de 8–78 zile până în ziua intervenției chirurgicale (durata intervenției a variat în funcție de durata dintre diagnostic și perioada de intervenție). Probele de biopsie (atât tumora, cât și mucoasa normală) au fost colectate de la pacienții CRC din grupul cu probiotice și de la pacienți CRC ( n = 7) din grupul nonprobiotic atât în ​​timpul colonoscopiei cât și în timpul intervenției chirurgicale. Biopsiile mucoase normale au fost, de asemenea, colectate de la grupuri de control noncancer ( n  = 21; indivizi cu mucoasă normală a colonului) în timpul colonoscopiei. Probele de fecale au fost obținute de la toți participanții (pacienți cu CRC și persoane fără cancer) după colonoscopie și de la pacienții cu CRC la operație. Rezultatele au arătat că microbiota probelor asociate tumorii a fost îmbogățită cu nișă microbiană asociată tumorii în comparație cu subiecții de control. Intervenția cu probiotice a îmbunătățit diversitatea și abundența bacteriilor producătoare de butirat ( speciile Clostridiales și Faecalibacterium ) în microbiota fecală și mucoase (tumora și mucoasa normală) a pacienților cu CRC. Intervenția cu probiotice a redus și nivelul deSpeciile Fusobacterium și Peptostreptococcus (care sunt considerate agenți microbieni inductori de tumori) în microbiota fecală a pacienților cu CRC [ 61 ].

Lee şi colab. [ 62 ] a investigat efectul probioticului ( L. rhamnosus R0011 și L. acidophilus R0052; 2 × 10 ⁹  CFU/comprimat, de două ori pe zi timp de 12 săptămâni) asupra calității vieții la supraviețuitorii CRC (persoane care au terminat tratamentul între 6 săptămâni și 2 ani înainte de studiu) prin efectuarea unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Îmbunătățirea calității vieții a fost evaluată prin chestionare. Rezultatele au sugerat că suplimentarea cu formula probiotică a îmbunătățit în mod semnificativ durata de sănătate (îmbunătățirea simptomelor intestinului iritabil, probleme de sănătate legate de CRC, scorurile de bunăstare funcțională) ale participanților [ 62 ].

Aisu et al. [ 63 ] au studiat efectul suplimentării perioperatorii cu probiotice asupra complicațiilor infecțioase postoperatorii la pacienții cu CRC (persoane cu CRC în stadiile I, II, IIIA, IIIB și IV care suferă o intervenție chirurgicală colorectală electivă). Suplimentarea BIO-THREE® ( Enterococcus faecalis T110, Clostridium butyricum TO-A și Bacillus mesentericus TO-A) la pacienții cu CCR perioperatori timp de 3-15 zile (înainte de intervenție chirurgicală) a redus semnificativ infecțiile postoperaționale superficiale ale locului chirurgical incizional în comparație cu infecțiile neprobiotice. grup și, de asemenea, a îmbunătățit pozitiv microbiota și sistemul imunitar [ 63 ]. Tan şi colab. [ 64] a examinat efectul suplimentării perioperatorii cu probiotice (HEXBIO®) în promovarea recuperării și a revenirii la funcția intestinală normală la pacienții cu CRC (persoane cu CRC în stadiile I, II, III și IV care suferă o intervenție chirurgicală colorectală electivă). Suplimentarea perioperatorie cu HEXBIO® (un amestec de L. acidophilus, L. casei, L. lactis, B. infantis. B. bifidum și B. longum ; 30 × 10 ⁹ CFU/plic; de două ori pe zi) la pacienții cu CRC timp de șapte zile (înainte de intervenție chirurgicală) a redus semnificativ timpul necesar pentru redobândirea funcției intestinale normale după intervenție chirurgicală și, de asemenea, a redus durata spitalizării în comparație cu grupul placebo. Studiul a sugerat că suplimentele probiotice perioperatorii ar putea ajuta la îmbunătățirea stării de sănătate a pacienților cu CRC după intervenție chirurgicală [ 64 ]. Yang şi colab. [ 65 ] a studiat efectul suplimentării postoperatorii cu probiotice asupra calității vieții la pacienții cu CRC (indivizi cu stadii 0, I, II, III sporadice ale CRC, care suferă o intervenție chirurgicală de rezecție colorectală limitată). Intervenția unei combinații de B. longum , L. acidophilus și E. faecalis(fiecare 1 × 10 ⁷  CFU pe gram) timp de 12 zile (5 zile înainte de operație și 7 zile după intervenție chirurgicală) a îmbunătățit funcția intestinală și a redus incidența diareei la pacienții cu CCR comparativ cu grupul placebo [ 65 ].

El și colab. [ 66 ] a condus o meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a investiga efectul suplimentării perioperatorii cu probiotice sau simbiotice la pacienții cu CRC (persoane cu CRC care suferă o intervenție chirurgicală de rezecție colorectală). Administrarea perioperatorie a regimului probiotic sau simbiotic a redus semnificativ incidența diareei, pneumoniei și infecției totale la pacienții cu CRC. În plus, suplimentarea cu probiotice sau sinbiotice a îmbunătățit microbiota prin creșterea Lactobacillus și reducerea membrilor Enterobacteriaceae , dar nu s-au observat modificări semnificative în durata spitalizării, incizie și infecție perineală, morbiditate septică și scurgere anastomotică [ 66 ] Unele dintre studiile recente de meta-analiză au arătat că suplimentarea preparatelor probiotice constă în tulpini de Lactobacillus care reduc în mod eficient inflamația chirurgicală și promovează recuperarea chirurgicală la pacienții cu CRC [ 67 ], iar suplimentarea cu probiotice a redus eficient infecția și complicațiile postoperatorii, cum ar fi infecția inciziei, pneumonia și timpul de flatus [ 68 ] și, de asemenea, a îmbunătățit funcția barierei mucoasei intestinale la pacienții cu CRC [ 69 ].

Kotzampassi şi colab. [ 70 ] a studiat efectul suplimentării postoperatorii cu probiotice asupra complicațiilor infecțioase postoperatorii și a calității vieții la pacienții cu CRC (persoane cu CRC care suferă o intervenție chirurgicală colorectală). Suplimentarea perioperatorie cu LactoLevure® ( B. lactis ; 1,75 × 10 ⁹  CFU , L. acidophilus ; 1,75 × 10 ⁹  CFU, L. plantarum ; 0,5 × 10 ⁹  CFU, și Saccharomyces boulardii ; 1,5 × 10 ) ^. CFU; de două ori pe zi) timp de 16 zile (1 zi înainte de operație și 15 zile după intervenție chirurgicală) a redus semnificativ complicațiile postoperatorii comparativ cu grupul placebo. Mai exact, incidența infecției la locul chirurgical, a scurgerilor anastomotice și a pneumoniei au fost considerabil mai scăzute în grupul cu supliment de probiotice, comparativ cu placebo. Mai mult, expresia IL-6, TNF și SOCS3 (supresor al semnalizării citokinelor 3) au fost modificate într-un mod pozitiv pentru a îmbunătăți calitatea vieții postoperaționale la pacienții cu CRC [ 70 ]. Theodoropoulos şi colab. [ 71] a investigat efectul suplimentării postoperatorii cu sibiotice asupra complicațiilor infecțioase postoperatorii și a calității vieții la pacienții cu CRC (persoane cu CRC stadiile 0, I, II, III și IV, care suferă o intervenție chirurgicală colorectală). Suplimentarea preparatului sibiotic (Synbiotic Forte™, probioticele includ Pediococcus pentosaceus , Leuconostoc mesenteroides, L. paracasei, L. plantarum și prebiotice precum inulină, pectină, β-glucan și amidon rezistent) timp de 15 zile au îmbunătățit considerabil indicele de calitate a vieții gastro-intestinale și scorul de tulburări funcționale intestinale la pacienții cu CCR comparativ cu grupul placebo, în timp ce nu s-au observat modificări ale scorului de „constipație”. Studiul a arătat că suplimentarea cu Synbiotic Forte™ a îmbunătățit starea de sănătate a pacienților cu CRC după operație, în special a îmbunătățit funcția gastrointestinală [ 71 ] (Tabelul 3 ).

Tabelul 3 Suplimentarea cu probiotice și CRC: rezultatele studiilor clinice pe subiecți umani.

3.1. Un posibil mecanism care stă la baza activității anti-CRC a probioticelor și a derivaților săi

Chiar dacă mai multe studii au încercat să explice mecanismul proprietății anticancerigene a probioticelor [ 72 – 75 ], un mecanism clar din spatele activității anti-CRC a probioticului nu a fost încă descris. Mai multe dovezi au relevat că probioticele conferă beneficii pentru sănătate prin modificarea compoziției microbiotei și a activităților sale metabolice, producerea de compuși anticancerigen și antimicrobieni, îmbunătățirea sistemului antioxidant al gazdei, degradarea agenților cancerigeni, modificarea expresiei genelor asociate inflamației, îmbunătățirea sistemului imunitar. și prevenirea proliferării canceroase și a inducerii apoptotice (Figura 1 ).

figura 1 Posibilul mecanism care stă la baza proprietății anticancerigene a probioticelor. CRC: cancer colorectal, SCFA: acizi grași cu lanț scurt, CLA: acizi linoleici conjugați, ↑: crescut și ↓: scăzut.

În cele din urmă, suplimentarea continuă a oricărui preparat microbian are o influență asupra microbiotei gazdei. S-a dovedit că suplimentarea cu probiotice poate modifica în mod pozitiv microbiota intestinală a sistemului gazdă și ajută la menținerea eubiozei [ 41 , 43 ]. Probioticele pot produce substanțe antimicrobiene (cum ar fi bacteriocinele), care împiedică creșterea microbilor patogeni în lumenul intestinal, prevenind astfel disbioza și dezvoltarea CRC [ 76 ].

Unele dintre enzimele bacteriene (produse de membrii Clostridium , Bacteroides , Eubacterium ) cum ar fi nitrat reductaza, azoreductaza, β -glucozidaza, β – glucuronidaza și 7- α -dehidroxilaza sunt asociate cu producerea de compuși cancerigeni, cum ar fi cresolii, amoniac, fenoli, agliconi și compuși N -nitrozo, iar acești compuși induc căile antiapoptotice, facilitând astfel dezvoltarea CRC [ 77 , 78 ]. Studiile au demonstrat că suplimentarea cu probiotice a redus semnificativ activitățile enzimelor bacteriene [ 37 , 39 ,79 , 80 ]. Compușii cancerigeni se leagă cu peptidoglicanul, prezent în peretele celular, al microbilor probiotici și excretat prin fecale. Unele dintre tulpinile probiotice pot metaboliza compușii cancerigeni, în special aminele și compușii N -nitrozo [ 76 ], iar alternanța activității metabolice (adică reducerea producției endogene de compuși cancerigeni) a microbiotei intestinale și legarea și degradarea agenților cancerigeni sunt unele dintre ele. mecanismele prin care suplimentarea cu probiotice a redus riscul de dezvoltare a CRC.

Compușii cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) cum ar fi butirat, propionat, acetat și acid linoleic conjugat (CLA) acționează ca agenți anticancerigeni. Butiratul este un SCFA bine-cunoscut asociat cu CRC. Bacteriile lactice (LAB) nu produc butirat, dar pot transforma lactatul și acetatul în butirat [ 76 ]. Majoritatea microbilor probiotici sunt LAB. Suplimentarea probiotică va crește concentrația de SCFA în lumenul intestinal care a stimulat eliberarea de citokine antiinflamatorii, a suprimat căile inflamatorii și a îmbunătățit sistemul antioxidant [ 57 , 81 , 82 ]. Probabil, CLA poate induce expresia PPAR- y, care influențează sistemul imunitar, metabolismul lipidic și procesul de apoptoză [ 72 , 83 ].

Inflamația cronică este unul dintre factorii letali asociați cu dezvoltarea CCR, care perturbă microbiota intestinală [ 77 , 84 ]. Microbiota intestinală sănătoasă este crucială pentru maturizarea sistemului imunitar și dezvoltarea imunității împotriva agenților patogeni invadatori. Suplimentarea cu probiotice ajută la îmbunătățirea sistemului imunitar și la modularea sistemului imunitar prin reglarea secreției de citokine antiinflamatoare și a genelor reglatoare asociate [ 78 , 85 , 86 ].

Îmbunătățirea permeabilității intestinale este adesea asociată cu mai multe boli asociate tractului gastrointestinal. Suplimentarea cu probiotice îmbunătățește funcția de barieră intestinală [ 87 ]. Linia epitelială intestinală este protejată de trei factori importanți, cum ar fi pH-ul, proteinele de joncțiune strânsă și mucinele secretate. Activitatea metabolică a probioticelor produce mai mulți acizi organici și SCFA, care ajută la menținerea pH-ului scăzut în lumenul intestinal [ 88 ]. Suplimentarea cu probiotice a îmbunătățit producția și distribuția proteinelor de joncțiune strânsă, cum ar fi ocludina, claudina și JAM-1 [ 87-89 ] și producția de mucină [ 90 ].

Sistemul antioxidant este unul dintre mecanismele majore de protecție ale gazdei, deoarece radicalii liberi sunt asociați cu mai multe leziuni celulare și boli ulterioare. Mai multe studii au demonstrat că suplimentarea cu probiotice a îmbunătățit statutul antioxidant al gazdei [ 40 , 91 ]. Suplimentarea cu probiotice modifică fiziologia gazdei, cum ar fi reglarea poliaminelor, activitatea enzimei ornitin decarboxilază [ 76 , 92 ], reducând astfel riscul de dezvoltare a CRC.

Studiile au arătat că microbii probiotici pot suprima proliferarea celulelor canceroase și pot induce apoptoza, care a fost atribuită în principal producției de SCFA [ 93 , 94 ].

Mecanismele discutate sunt afectate de mai mulți factori, cum ar fi tulpina de probiotice, concentrația, viabilitatea, durata consumului și suplimentarea fibrelor dilatatoare precum prebioticele. Astfel, nu toate tulpinile de probiotice prezintă activități anti-CRC, este necesar să se verifice tulpina puternică pentru dezvoltarea unui agent terapeutic pe bază de probiotice pentru a controla sau preveni incidența CRC.

4. Concluzie

Probioticele multigen și multitulpini (VSL#3 care conține B. breve, B. infantis, B. longum, L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. plantarum și S. thermophilus împreună cu balsalazidă studiul in vivo [ 35 ] ]) și probiotice cu un singur gen și multitulpini ( L. acidophilus ATCC 314 și L. fermentum NCIMB 5221 [ 29 ] in vitro și studiu in vivo ), probiotice cu o singură tulpină ( L. rhamnosus GG sau L. acidophilus [ 37 ]; L. . plantarum [ 42 ]; L. casei BL23 [ 45] studiu in vivo ) sunt unele dintre tulpinile probiotice raportate ca agent terapeutic adjuvant pentru gestionarea CRC. Probioticul cu o singură tulpină ( L. rhamnosus GG împreună cu fibră de gumă guar [ 52 ]) este raportat ca agent terapeutic adjuvant promițător pentru a gestiona complicațiile legate de CRC la pacienții cu CRC. Mai multe studii au evidențiat că probioticele (probioticele cu un singur gen și multispecii includ L. rhamnosus R0011 și L. acidophilus R0052 [ 62 ]; probioticele multigen și multispecie includ L. casei, L. acidophilus , L. lactis, B. bifidum , B. longum , , și B. infantistulpini împreună cu acidul gras ω-3 [ 53 ]; LactoLevure® , probioticele multigen și multispecie includ B. lactis, L. acidophilus , L. plantarum și S. boulardii [ 70 ]), sibiotice (Synbiotic Forte™, probiotice multigen și multispecie includ ^P. pentosaceus , L. mesenteroides, L. paracasei, L. plantarum și prebiotice precum inulină, pectină, β -glucan și amidon rezistent [ 71 ].]) intervenția a îmbunătățit starea de sănătate a pacienților cu CRC după intervenție chirurgicală. Impactul benefic al suplimentelor cu probiotice se referă la fiziologia gazdei, severitatea bolii, tulpina, doza, durata intervenției, alte suplimente alimentare etc. Suplimentele probiotice au îmbunătățit sistemul imunitar și integritatea intestinală, au crescut apărarea antimicrobiană și au anulat compușii cancerigeni. la pacienții cu CRC. Cu toate acestea, nu toate intervențiile cu probiotice au arătat efecte pozitive efective asupra sănătății la pacienții cu CRC. Sunt recomandate investigații ulterioare pentru a dezvălui mecanismul exact și potențialul probioticelor în prevenirea CCR.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

BS S a conceptualizat studiul; BSS și PK au fost responsabili de metodologie; BSS a scris și pregătit proiectul original; BSS, PK și CC au scris, revizuit și editat manuscrisul; BSS și CC au supravegheat lucrările; BSS, PK și CC au fost responsabili pentru administrarea proiectului; iar CC a obținut finanțare.

Mulțumiri

Autorii mulțumesc cu recunoștință Facultății de Farmacie și Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai, Thailanda. Cercetarea a fost susținută parțial de Universitatea Chiang Mai.

Referințe

1. FK Tabung, LS Brown și TT Fung, „Modele dietetice și riscul de cancer colorectal: o revizuire a 17 ani de dovezi (2000-2016),” Current Colorectal Cancer Reports , voi. 13, nr. 6, p. 440–454, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
2. LE Johns și RS Houlston, „O revizuire sistematică și meta-analiză a riscului familial de cancer colorectal”, The American Journal of Gastroenterology , voi. 96, nr. 10, p. 2992–3003, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
3. JA Meyerhardt, PJ Catalano, DG Haller et al., „Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon”, Journal of Clinical Oncology , voi. 21, nr. 3, p. 433–440, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
4. J. Terzic, S. Grivennikov, E. Karin și M. Karin, „Inflamație și cancer de colon”, Gastroenterologie , voi. 138, nr. 6, p. 2101–2114, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
5. K. Vipperla și SJ O’Keefe, „Dietă, microbiotă și disbioză: o „rețetă” pentru cancerul colorectal”, Food & Function , voi. 7, nr. 4, p. 1731–1740, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
6. LA Torre, F. Bray, RL Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent și A. Jemal, „Global cancer statistics, 2012”, CA: A Cancer Journal for Clinicians , voi. 65, nr. 2, p. 87–108, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
7. M. Rossi, S. Mirbagheri, A. Keshavarzian și F. Bishehsari, „Nutraceuticals în cancerul colorectal: o abordare mecanică”, Jurnalul European de Farmacologie , voi. 833, p. 396–402, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
8. R. Hendler și Y. Zhang, „Probioticele în tratamentul cancerului colorectal”, Medicines , voi. 5, nr. 3, p. 101, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
9. GL Hold, „Microbiota gastrointestinală și cancerul de colon”, Boli digestive , voi. 34, nr. 3, p. 244–250, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
10. H. Raskov, J. Burcharth și H.-C. Pommergaard, „Legarea microbiotei intestinale de cancerul colorectal”, Journal of Cancer , voi. 8, nr. 17, p. 3378–3395, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
11. C. Meng, C. Bai, TD Brown, LE Hood și Q. Tian, ​​„Microbiota intestinală umană și cancerul gastrointestinal”, Genomics, Proteomics & Bioinformatics , voi. 16, nr. 1, p. 33–49, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
12. B. Sivamaruthi, „O revizuire cuprinzătoare asupra rezultatului clinic al terapiei probiotice și simbiotice pentru bolile inflamatorii intestinale”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine , voi. 8, nr. 3, p. 179–186, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
13. B. Sivamaruthi, P. Kesika și C. Chaiyasut, „Terapia pe bază de probiotice pentru dermatita atopică: rezultatele studiilor clinice”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine , voi. 8, nr. 6, p. 328–332, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
14. BS Sivamaruthi, P. Kesika și C. Chaiyasut, „O revizuire a proprietăților anti-îmbătrânire ale probioticelor”, Jurnalul Internațional de Farmaceutică Aplicată , voi. 10, nr. 5, p. 23–27, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
15. BS Sivamaruthi, P. Kesika și C. Chaiyasut, „Influența suplimentării probiotice asupra simptomelor climaterice la femeile la menopauză – O mini revizuire”, International Journal of Applied Pharmaceutics , voi. 10, nr. 6, p. 43–46, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
16. BS Sivamaruthi, MI Prasanth, P. Kesika și C. Chaiyasut, „Probioticele în sănătatea mintală și bolile umane-O mini revizuire”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research , voi. 18, p. 889–895, 2019.Vizualizați la: Google Scholar
17. BS Sivamaruthi, P. Kesika, N. Suganthy și C. Chaiyasut, „O revizuire a rolului microbiomului în obezitate și proprietățile antiobezitate ale suplimentelor probiotice”, BioMed Research International , voi. 2019, ID articol 3291367, 10 pagini, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
18. BS Sivamaruthi, P. Kesika și C. Chaiyasut, „O mini-revizuire a studiilor umane privind proprietățile de scădere a colesterolului ale probioticelor”, Scientia Pharmaceutica , voi. 87, nr. 4, p. 26, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
19. P. Della, G. Sansotta, V. Donato și colab., „Utilizarea probioticelor pentru prevenirea diareei induse de radiații”, Jurnalul Mondial de Gastroenterologie , voi. 13, nr. 6, p. 912–915, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
20. M. Mego, J. Chovanec, I. Vochyanova-Andrezalova și colab., „Prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice: un studiu pilot randomizat dublu orb, controlat cu placebo,” Terapii complementare în medicină , voi. 23, nr. 3, p. 356–362, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
21. B. Krebs, „Tratamentul prebiotic și simbiotic înainte de chirurgia colorectală-trial randomizat dublu-orb”, Collegium Antropologicum , voi. 40, nr. 40, p. 35–40, 2016.Vizualizați la: Google Scholar
22. C. Baldwin, M. Millette, D. Oth, MT Ruiz, FM Luquet și M. Lacroix, „Probiotic Lactobacillus acidophilus and L. casei mix sensibilize colorectal tumoral cells to 5-fluorouracil-induced apoptosis”, Nutrition and Cancer , vol. . 62, nr. 3, p. 371–378, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
23. J. Escamilla, MA Lane și V. Maitin, „Supernatanții fără celule din probiotic Lactobacillus casei și Lactobacillus rhamnosusGG reduc invazia celulelor canceroase de colon in vitro”, Nutrition and Cancer , voi. 64, nr. 6, p. 871–878, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
24. A. Orlando, MG Refolo, C. Messa et al., „Efectele antiproliferative și proapoptotice ale Lactobacillus paracaseiIMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosusGG viabile sau ucise prin căldură în liniile celulare de colon HGC-27 gastrice și DLD-1”, Nutriție și cancer , vol. 64, nr. 7, p. 1103–1111, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
25. MM Soltan Dallal, M. Mojarrad, F. Baghbani, R. Raoofian, J. Mardaneh și Z. Salehipour, „Efectele probiotice ale Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus casei asupra activității celulelor tumorale colorectale (CaCo-2),” Archives of Iranian Medicine , vol. 18, nr. 3, p. 167–172, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
26. J. An și E.-M. Ha, „Terapia combinată de supernatant de Lactobacillus plantarum și 5-fluouracil crește chemosensibilitatea în cancerul colorectal”, Journal of Microbiology and Biotechnology , voi. 26, nr. 8, p. 1490–1503, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
27. FJ Cousin, S. Jouan-Lanhouet, N. Théret și colab., „Probioticul Propionibacterium freudenreichii ca nou adjuvant pentru terapia bazată pe TRAIL în cancerul colorectal”, Oncotarget , voi. 7, nr. 6, p. 7161–7178, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
28. Z.-Y. Chen, Y.-M. Hsieh, C.-C. Huang și C.-C. Tsai, „Efectele inhibitoare ale probioticului Lactobacillus asupra creșterii liniei celulare de carcinom de colon uman HT-29”, Molecules , voi. 22, nr. 1, p. 107, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
29. I. Kahouli, M. Malhotra, S. Westfall, MA Alaoui-Jamali și S. Prakash, „Proiectarea și validarea unei formulări probiotice active L. fermentum – L. acidophilus administrate oral folosind cancerul colorectal Apc Min/+ model de șoarece, ” Microbiologie aplicată și biotehnologie , vol. 101, nr. 5, p. 1999–2019, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
30. A. Saber, B. Alipour, Z. Faghfoori, A. Mousavi Jam și A. Yari Khosroushahi, „Meboliții de secreție ai drojdiei probiotice, Pichia kudriavzevii AS-12, induce căile de apoptoză în liniile celulare ale cancerului colorectal uman”, Nutrition Research , vol. 41, p. 36–46, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
31. R. Sambrani, J. Abdolalizadeh, L. Kohan și B. Jafari, „ Saccharomyces cerevisiae inhibă creșterea și metastaza și stimulează apoptoza în linia celulară de cancer colorectal HT-29”, Comparative Clinical Pathology , voi. 28, nr. 4, p. 985–995, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
32. J. Gong, T. Bai, L. Zhang, W. Qian, J. Song și X. Hou, „Efectul de inhibare al Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus și Enterococcus faecalis și produsele lor înrudite asupra mușchiului neted colonic uman în vitro”, PLoS One , vol. 12, nr. 12, ID articol e0189257, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
33. RK Le Leu, Y. Hu, IL Brown, RJ Woodman și GP Young, „Intervenția antibiotică a Bifidobacterium lactis și amidonul rezistent protejează împotriva dezvoltării cancerului colorectal la șobolani”, Carcinogenesis , voi. 31, nr. 2, p. 246–251, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
34. CB Appleyard, ML Cruz, AA Isidro, JC Arthur, C. Jobin și C. de Simone, „Pretratamentul cu probiotic VSL#3 întârzie tranziția de la inflamație la displazie într-un model de șobolan de cancer asociat colită”, American Journal of Fiziologie-Fiziologie gastrointestinală și hepatică , voi. 301, nr. 6, p. G1004–G1013, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
35. E J. Do, SW Hwang, S.-Y. Kim și colab., „Suprimarea carcinogenezei asociate colitei prin modularea căii IL-6/STAT3 prin balsalazidă și VSL#3”, Jurnalul de Gastroenterologie și Hepatologie , voi. 31, nr. 8, p. 1453–1461, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
36. JC Arthur, RZ Gharaibeh, JM Uronis și colab., „Probioticul VSL # 3 modifică compoziția microbiană a mucoasei, dar nu reduce cancerul colorectal asociat colită”, Sci. Rep. , voi. 3, p. 2868, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
37. A. Verma și G. Shukla, „Probiotice Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus suprimă enzimele fecale procarcinogene induse de DMH și focarele de criptă aberante preneoplazice în carcinogeneza timpurie a colonului la șobolani Sprague Dawley”, Nutrition and Cancer , voi. 65, nr. 1, p. 84–91, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
38. A. Verma și G. Shukla, „Synbiotic (Lactobacillus rhamnosus+Lactobacillus acidophilus+inulin) atenuează stresul oxidativ și deteriorarea colonului în carcinogeneza de colon indusă de 1,2 dimetilhidrazină diclorhidrat la șobolani Sprague-Dawley”, Jurnalul European de Prevenire a Cancerului , vol. 23, nr. 6, p. 550–559, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
39. D. Mohania, VK Kansal, P. Kruzliak și A. Kumari, „Probiotic Dahi care conține Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium bifidum modulează formarea focarelor de criptă aberante, focarelor sărăcite în mucină și proliferarea celulară pe 1,2-dimetilhidrazină colorectal indusă carcinogeneza la șobolani Wistar”, Rejuvenation Research , voi. 17, nr. 4, p. 325–333, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
40. RS Kumar, P. Kanmani, N. Yuvaraj și colab., „Lactobacillus plantarum AS1 izolat din alimentele fermentate din India de Sud, Kallappam suprimă cancerul colorectal indus de 1,2-dimetil hidrazină (DMH) la șobolanii masculi Wistar”, Applied Biochemistry and Biotechnology , vol. 166, nr. 3, p. 620–631, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
41. J. Zhu, C. Zhu, S. Ge și colab., „Lactobacillus salivariusRen previne carcinogeneza colorectală timpurie în modelul de șobolan indus de 1, 2-dimetilhidrazină”, Journal of Applied Microbiology , voi. 117, nr. 1, p. 208–216, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
42. J. Hu, C. Wang, L. Ye și colab., „Efectul imunitar antitumoral al administrării orale de Lactobacillus plantarum la șoarecii purtători de tumoră CT26”, Journal of Biosciences , voi. 40, nr. 2, p. 269–279, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
43. M. Zhang, X. Fan, B. Fang, C. Zhu, J. Zhu și F. Ren, „Efectele Lactobacillus salivarius Ren asupra prevenirii cancerului și microbiotei intestinale în modelul de șobolan indus de 1, 2-dimetilhidrazină”, Jurnal de microbiologie , voi. 53, nr. 6, p. 398–405, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
44. Y. Gamallat, A. Meyiah, ED Kuugbee și colab., „Lactobacillus rhamnosus indus apoptoza celulelor epiteliale, ameliorează inflamația și previne dezvoltarea cancerului de colon într-un model animal”, Biomedicine & Pharmacotherapy , voi. 83, p. 536–541, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
45. M. Lenoir, S. del Carmen, NG Cortes-Perez și colab., „Lactobacillus casei BL23 reglează populațiile de celule T Treg și Th17 și reduce cancerul colorectal asociat cu DMH”, Journal of Gastroenterology , voi. 51, nr. 9, p. 862–873, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
46. H. Mi, Y. Dong, B. Zhang și colab., „Bifidobacterium infantis ameliorează mucozita intestinală indusă de chimioterapie prin reglarea imunității celulelor T la șobolanii cu cancer colorectal”, Cellular Physiology and Biochemistry , voi. 42, nr. 6, p. 2330–2341, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
47. H. Song, W. Wang, B. Shen și colab., „Pretratamentul cu probiotic Bifico ameliorează cancerul asociat colitei la șoareci: transcriptom și profilul florei intestinale”, Cancer Science , voi. 109, nr. 3, p. 666–677, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
48. Z. Heydari, M. Rahaie, AM Alizadeh, S. Agah, S. Khalighfard și S. Bahmani, „Efectele probioticelor Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium bifidum asupra expresiei microARN-urilor 135b, 26b, 18a și 155 care implică genele lor și în cancerul de colon la șoareci”, Probiotice și proteine ​​​​antimicrobiene , voi. 11, nr. 4, p. 1155–1162, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
49. P.-Y. Lin, S.-C. Li, H.-P. Lin și C.-K. Shih, „Orezul brun germinat combinat cu Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium animalissubsp.lactisinhibează carcinogeneza colorectală la șobolani”, Food Science & Nutrition , voi. 7, nr. 1, p. 216–224, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
50. LK Sharaf, M. Sharma, D. Chandel și G. Shukla, „Intervenția profilactică a probioticelor (L. acidophilus, L. rhamnosus GG) și celecoxib modulează apoptoza mediată de Bax în carcinogeneza experimentală de colon indusă de 1,2-dimetilhidrazină, ” BMC Cancer , vol. 18, p. 1111, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
51. KL Sharaf și G. Shukla, „Probioticele (Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus rhamnosus GG) în combinație cu celecoxib (inhibitor selectiv de COX-2) au modulat carcinogeneza de colon experimentală precoce indusă de DMH”, Nutrition and Cancer , voi. 70, nr. 6, p. 946–955, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
52. P. Österlund, T. Ruotsalainen, R. Korpela și colab., „Suplimentarea cu Lactobacillus pentru diaree legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat”, British Journal of Cancer , voi. 97, nr. 8, p. 1028–1034, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
53. B. Golkhalkhali, R. Rajandram, AS Paliany et al., „Probiotic specific tulpinii (prepararea celulelor microbiene) și acid gras omega-3 în modularea calității vieții și a markerilor inflamatori la pacienții cu cancer colorectal: un studiu controlat randomizat”, Asia -Pacific Journal of Clinical Oncology , vol. 14, nr. 3, p. 179–191, 2018.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
54. J. Rafter, M. Bennett, G. Caderni și colab., „Sibioticele dietetice reduc factorii de risc de cancer la pacienții cu cancer de colon și polipectomizați”, The American Journal of Clinical Nutrition , voi. 85, nr. 2, p. 488–496, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
55. Z. Gao, B. Guo, R. Gao, Q. Zhu, W. Wu și H. Qin, „Probioticele modifică microbiota asociată mucoasei intestinale umane la pacienții cu cancer colorectal”, Molecular Medicine Reports , voi. 12, nr. 4, p. 6119–6127, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
56. H. Ishikawa, I. Akedo, T. Otani și colab., „Proba randomizată a fibrelor alimentare și administrarea Lactobacillus casei pentru prevenirea tumorilor colorectale”, Jurnalul Internațional de Cancer , voi. 116, nr. 5, p. 762–767, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
57. DL Worthley, RK Le Leu, VL Whitehall și colab., „Un studiu uman, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat al suplimentării prebiotice, probiotice și simbiotice: efecte asupra biomarkerilor luminali, inflamatori, epigenetici și epiteliali ai cancerului colorectal ,” Jurnalul American de Nutriție Clinică , voi. 90, nr. 3, p. 578–586, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
58. L. Gianotti, L. Morelli, F. Galbiati și colab., „Un studiu randomizat dublu-orb privind administrarea perioperatorie de probiotice la pacienții cu cancer colorectal”, Jurnalul Mondial de Gastroenterologie , voi. 16, nr. 2, p. 167–175, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
59. Z. Liu, H. Qin, Z. Yang și colab., „Triul clinic randomizat: efectele tratamentului probiotic perioperator asupra funcției de barieră și a complicațiilor infecțioase postoperatorii în chirurgia cancerului colorectal – un studiu dublu-orb”, Farmacologie alimentară și Therapeutics , voi. 33, nr. 1, p. 50–63, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
60. Z.-H. Liu, M.-J. Huang, X.-W. Zhang și colab., „Efectele tratamentului probiotic perioperator asupra concentrației serice de zonulină și a complicațiilor infecțioase postoperatorii ulterioare după intervenția chirurgicală a cancerului colorectal: un studiu clinic randomizat dublu centru și dublu-orb”, The American Journal of Clinical Nutrition , voi. 97, nr. 1, p. 117–126, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
61. AA Hibberd, A. Lyra, AC Ouwehand și colab., „Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenție probiotică”, BMJ Open Gastroenterology , voi. 4, nr. 1, ID articol e000145, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
62. J.-Y. Lee, S.-H. Chu, JY Jeon și colab., „Efectele a 12 săptămâni de suplimentare cu probiotice asupra calității vieții la supraviețuitorii cancerului colorectal: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo”, Digestive and Liver Disease , voi. 46, nr. 12, p. 1126–1132, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
63. N. Aisu, S. Tanimura, Y. Yamashita și colab., „Impactul tratamentului probiotic perioperator pentru infecțiile la nivelul locului chirurgical la pacienții cu cancer colorectal”, Medicină experimentală și terapeutică , voi. 10, nr. 3, p. 966–972, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
64. CK Tan, S. Said, R. Rajandram, Z. Wang, AC Roslani și KF Chin, „Administrarea pre-chirurgicală a preparării celulelor microbiene la pacienții cu cancer colorectal: un studiu controlat randomizat”, World Journal of Surgery , voi. 40, nr. 8, p. 1985–1992, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
65. Y. Yang, Y. Xia, H. Chen și colab., „Efectul tratamentului perioperator cu probiotice pentru cancerul colorectal: rezultatele pe termen scurt ale unui studiu controlat randomizat”, Oncotarget , voi. 7, p. 8432–8440, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
66. D. El, H.-Y. Wang, J.-Y. Feng, M.-M. Zhang, Y. Zhou și X.-T. Wu, „Utilizarea pro-/synbioticelor ca profilaxie la pacienții supuși rezecției colorectale pentru cancer: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate”, Clinici și cercetări în hepatologie și gastroenterologie , voi. 37, nr. 4, p. 406–415, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
67. PR de Andrade Calaça, RP Bezerra, WWC Albuquerque, ALF Porto și MTH Cavalcanti, „Probioticele ca strategie preventivă pentru infecția chirurgicală la pacienții cu cancer colorectal: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate”, Translational Gastroenterology and Hepatology , vol. . 2, nr. 8, p. 67, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
68. X. Ouyang, Q. Li, M. Shi și colab., „Probiotice pentru prevenirea infecției postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal: o revizuire sistematică și meta-analiză”, Jurnalul Internațional de Boli Colorectale , voi. 34, nr. 3, p. 459–469, 2019.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
69. D. Liu, X.-Y. Jiang, L.-S. Zhou, J.-H. Song și X. Zhang, „Efectele probioticelor asupra barierei mucoasei intestinale la pacienții cu cancer colorectal după operație”, Medicine , voi. 95, nr. 15, p. e3342, 2016.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
70. K. Kotzampassi, G. Stavrou, G. Damoraki et al., „Un regim cu patru probiotice reduce complicațiile postoperatorii după chirurgia colorectală: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo”, World Journal of Surgery , voi. 39, nr. 11, p. 2776–2783, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
71. GE Theodoropoulos, NA Memos, K. Peitsidou, T. Karantanos, BG Spyropoulos și G. Zografos, „Sinbiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția electivă a cancerului colorectal”, Annals of Gastroenterology , voi. 29, nr. 1, p. 56–62, 2016.Vizualizați la: Google Scholar
72. J. Bassaganya-Riera, M. Viladomiu, M. Pedragosa et al., „Mecanismele imunoregulatoare care stau la baza prevenirii cancerului colorectal asociat colitei prin bacterii probiotice”, PloS one , voi. 7, nr. 4, ID articol e34676, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
73. I. Kahouli, C. Tomaro-Duchesneau și S. Prakash, „Probioticele în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale”, Journal of Medical Microbiology , voi. 62, nr. Pt_8, p. 1107–1123, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
74. ESL Chong, „Un rol potențial al probioticelor în prevenirea cancerului colorectal: revizuirea posibilelor mecanisme de acțiune”, Jurnalul Mondial de Microbiologie și Biotehnologie , voi. 30, nr. 2, p. 351–374, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
75. Z. Faghfoori, B. Pourghassem Gargari, A. Saber Gharamaleki, H. Bagherpour și A. Yari Khosroushahi, „Mecanismele celulare și moleculare ale efectelor probioticelor asupra cancerului colorectal”, Journal of Functional Foods , voi. 18, p. 463–472, 2015.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
76. SA dos Reis, LL da Conceição, NP Siqueira, DD Rosa, LL da Silva și M. d. CG Peluzio, „Revizuire a mecanismelor acțiunilor probiotice în prevenirea cancerului colorectal”, Nutrition Research , voi. 37, p. 1–19, 2017.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
77. H. Tjalsma, A. Boleij, JR Marchesi și BE Dutilh, „Un model bacterian șofer-pasager pentru cancerul colorectal: dincolo de suspecții obișnuiți”, Nature Reviews Microbiology , voi. 10, nr. 8, p. 575–582, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
78. Q. Zhu, R. Gao, W. Wu și H. Qin, „Rolul microbiotei intestinale în patogeneza cancerului colorectal”, Tumor Biology , voi. 34, nr. 3, p. 1285–1300, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
79. K. Hatakka, R. Holma, H. El-Nezami et al., „Influența Lactobacillus rhamnosus LC705 împreună cu Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS asupra activității bacteriene potențial cancerigene în colonul uman”, Jurnalul Internațional de Microbiologie Alimentară , voi. 128, nr. 2, p. 406–410, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
80. A. Nowak, K. Śliżewska, J. Błasiak și Z. Libudzisz, „Influența Lactobacillus casei DN 114 001 asupra activității enzimelor fecale și genotoxicitatea apei fecale în prezența aminelor aromatice heterociclice”, Anaerobe , voi. 30, p. 129–136, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
81. K. Vipperla și SJ O’Keefe, „Microbiota și metaboliții săi în sănătatea mucoasei colonice și riscul de cancer”, Nutriție în practica clinică , voi. 27, nr. 5, p. 624–635, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
82. DE Serban, „Cancerul gastrointestinal: influența microbiotei intestinale, probioticele și prebioticele”, Cancer Letters , voi. 345, nr. 2, p. 258–270, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
83. JB Ewaschuk, JW Walker, H. Diaz și KL Madsen, „Bioproducția acidului linoleic conjugat de către bacteriile probiotice are loc in vitro și in vivo la șoareci”, The Journal of Nutrition , voi. 136, nr. 6, p. 1483–1487, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
84. JC Arthur, E. Perez-Chanona, M. Mühlbauer și colab., „Inflamația intestinală vizează activitatea de inducere a cancerului a microbiotei”, Science , voi. 338, nr. 6103, p. 120–123, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
85. I. Koboziev, CR Webb, KL Furr și MB Grisham, „Rolul microbiotei enterice în homeostazia și inflamația intestinală”, Free Radical Biology and Medicine , voi. 68, p. 122–133, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
86. AM Urbanska, A. Paul, J. Bhahena și S. Prakash, „Suprimarea tumorigenezei: modularea citokinelor inflamatorii prin administrarea orală a formulării de iaurt probiotic microîncapsulat”, Jurnalul Internațional de Inflamație , voi. 2010, ID articol 894972, 10 pagini, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
87. KL Madsen, „Îmbunătățirea funcției barierei epiteliale prin probiotice”, Journal of Epithelial Biology and Pharmacology , voi. 5, nr. 1, p. 55–59, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
88. J.-R. Liu, S.-Y. Wang, M.-J. Chen, P.-Y. Yueh, și C.-W. Lin, „Proprietățile anti-alergenice ale chefirului de lapte și ale chefirului de lapte de soia și efectele lor benefice asupra microflorei intestinale”, Journal of the Science of Food and Agriculture , voi. 86, nr. 15, p. 2527–2533, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
89. J. Karczewski, FJ Troost, I. Konings și colab., „Regularea proteinelor de joncțiune strânsă a epiteliului uman de către Lactobacillus plantarum in vivo și efectele protectoare asupra barierei epiteliale”, Jurnalul American de Fiziologie-Fiziologie Gastrointestinală și Ficat , voi. 289, nr. 6, p. 851–859, 2010.Vizualizați la: Google Scholar
90. C. Caballero-Franco, K. Keller, C. De Simone și K. Chadee, „Formula probiotică VSL#3 induce expresia și secreția genei mucinei în epiteliul colonic”, American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology , voi. 292, p. 315–322, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
91. D. Mohania, VK Kansal, R. Sagwal și D. Shah, „Efectul anticancerigen al probioticului Dahi și al piroxicamului asupra carcinogenezei colorectale induse de DMH la șobolani Wistar”, Jurnalul American de Terapie și Farmacologie a Cancerului , voi. 1, p. 1–17, 2013.Vizualizați la: Google Scholar
92. V. Milovic și L. Turchanowa, „Polyamines and colon cancer”, Biochemical Society Transactions , voi. 31, nr. 2, p. 381–383, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
93. M. Thirabunyanon, P. Boonprasom și P. Niamsup, „Potențialul probiotic al bacteriilor lactice izolate din laptele lactate fermentat asupra antiproliferării cancerului de colon”, Biotechnology Letters , voi. 31, nr. 4, p. 571–576, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
94. H. Sadeghi-Aliabadi, F. Mohammadi, H. Fazeli și M. Mirlohi, „Efectele Lactobacillus plantarum A7 cu potențial probiotic asupra cancerului de colon și proliferarea celulelor normale în comparație cu o tulpină comercială”, Iranian Journal of Basic Medical Sciences , vol. 17, nr. 10, p. 815–819, 2014.Vizualizați la: Google Scholar

Drepturi de autor

Drepturi de autor © 2020 Bhagavathi Sundaram Sivamaruthi et al. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit sub Licența de 

atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de probiotice în cancerul colorectal post-chirurgical

Liyana Zaharuddin ,Norfilza Mohd Mokhtar ,Khairul Najmi Muhammad Nawawi &Raja Affendi Raja Ali 

BMC Gastroenterologie 

Abstract

fundal

Studiul nostru și-a propus să determine efectul consumului de probiotice care conțin șase microorganisme viabile din tulpini de Lactobacillus și Bifidobacteria 30 × 10 ¹⁰  cfu timp de șase luni asupra rezultatelor clinice și citokinelor inflamatorii (TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-17C și IL-22) la pacienții cu cancer colorectal.

Metode

Cincizeci și doi de pacienți cu cancer colorectal au fost randomizați la patru săptămâni după operație pentru a primi fie un placebo ( n  = 25), fie 30 de miliarde de unități formatoare de colonii (CFU) dintr-un amestec de șase tulpini viabile, inclusiv 107 mg de Lactobacillus acidophilus BCMC® 12.130 , Lactobacillus lactis BCMC® 12.451, Lactobacillus casei subsp BCMC® 12.313, Bifidobacterium longum BCMC® 02120, Bifidobacterium bifidum BCMC® 02290 și Bifidobacterium infantis BCMC® (n02129 ) = 27). Pacienții au fost instruiți să ia produsul pe cale orală de două ori pe zi timp de șase luni. Starea infecției, diareea sau internarea în spital au fost înregistrate pe tot parcursul studiului. S-a prelevat sânge înainte și după intervenție pentru a măsura TNF-α, IFN-y, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-17C și IL-22 utilizând kitul ELISA multiplex.

Rezultate

Majoritatea cazurilor (~ 70%) au fost în cancerul colorectal Duke C pentru ambele grupuri. Nu a apărut nicio infecție chirurgicală și nu au fost necesare antibiotice. Diareea indusă de chimioterapie a fost observată în ambele grupuri. Reducerea semnificativă a nivelului de citokine proinflamatorii, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-17C și IL-22 au fost observate la pacienții CRC care au primit probiotice în comparație cu pre -nivel de tratament ( P  < 0,05). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în IFN-γ în ambele grupuri.

Concluzii

Am demonstrat că probioticele care conțin șase microorganisme viabile din tulpini de Lactobacillus și Bifidobacteria sunt sigure pentru a fi consumate la patru săptămâni după operație la pacienții cu cancer colorectal și au citokine proinflamatorii reduse (cu excepția IFN-gamma). Probioticele pot modifica micromediul intestinal, ducând la o scădere a citokinelor proinflamatorii.

Înregistrare de studiu

NCT03782428 ; înregistrat retroactiv la 20 decembrie 2018.

Rapoarte de evaluare inter pares

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al doilea cel mai frecvent cancer la bărbați și al treilea cel mai frecvent la femei în cele mai multe țări dezvoltate, după nerespectarea cancerului de piele non-melanotic [ 1 ]. Se estimează că incidența globală a cancerului colorectal va ajunge la 2,2 milioane de cazuri noi până în anul 2030 [ 2 ]. Astfel, cu această tendință alarmantă de prevalență și natura agresivă a cancerului, CRC merită o atenție internațională pentru a se concentra în continuare pe înțelegerea bolii și pentru a descoperi alte modalități de tratament pentru a o reduce.

Timp de zeci de ani, alimentele funcționale, cum ar fi probioticele, au primit o largă recunoaștere în rândul cercetătorilor pentru beneficiile sale distincte asupra sănătății intestinale [ 3 , 4 ]. Lactobacillus și Bifidobacteria au fost cele mai comercializate probiotice de acid lactic de pe piață, cu un număr de studii publicate care au susținut beneficiile lor directe în prevenirea CRC [ 5 ]. Printre beneficiile clinice ale probioticelor, referitoare la chirurgia CCR, inclusiv reducerea duratei spitalizării [ 6 ], infecția mai puțin superficială a locului chirurgical incizial [ 7 ], prevenind, de asemenea, chimioterapia și diareea indusă de antibiotice [ 8 ].

Utilizarea probioticului ca adjuvant pentru prevenirea și tratamentul cancerului a fost strâns legată de răspunsul imun al gazdei. Studiile in vitro și in vivo au oferit dovezi promițătoare privind potențialul probiotic în prevenirea CRC [ 9 ]. De exemplu, utilizarea combinației de Lactobacillus acidophilus ATCC 314 și Lactobacillus fermentum NCIMB 5221 a redus proliferarea celulară și a redus markerul de proliferare celulară în modelul in vivo al cancerului colorectal [ 9 ]. Un alt studiu a raportat că Bifidobacterium adolescentis SPM0212 a împiedicat semnificativ creșterea cancerului pe trei linii celulare diferite Caco-2, SW 480 și HT-29 [ 10 ].

Şase tulpini de probiotice conţineau Streptococcus thermophilus , Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus casei , Bifidobacterium bifidum şi Bifidobacterium longum au fost testate pe linii celulare de cancer colorectal uman HT-29 şi RKO [ 11 ]. Toate tulpinile microbiene atunci când sunt adăugate la celulele mononucleare din sângele periferic co-cultivate cu linia celulară HT-29 au cauzat reglarea în jos a IL-1β, interferon gamma, IL-10 și antagonist al receptorilor IL-1, fără efect asupra IL-6 și a necrozei tumorale. factorul α (TNFα). Un experiment similar a fost făcut folosind linia celulară RKO a demonstrat o reglare în sus a TNFα și IL-1β, în timp ce IL-6, antagonistul receptorului IL-1 și IL-10 au fost inhibate la un raport mare de bacterii la celulă [ 11 ].

Capacitatea probioticelor de a modula factorii inflamatori și de a îmbunătăți starea imunitară a inspirat cercetătorii să numească acest gen specific de probiotice, inclusiv probioticele de acid lactic drept „imunobiotice” [ 12 ]. Din păcate, studiile privind efectele „imunobiotice” la pacienții cu CCR sunt foarte limitate. Prin urmare, acest studiu a avut ca scop investigarea efectului probioticului de acid lactic, Lactobacillus spp. și Bifidobacterium spp. asupra citokinelor clinice și circulatorii ale pacienților cu cancer colorectal post-chirurgical.

Metode

Recrutarea pacientilor

Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu cancer colorectal și planificați pentru rezecție colorectală în Centrul Medical Universiti Kebangsaan Malaysia (UKMMC) din octombrie 2016 până în mai 2018. Am exclus pacienții , care au primit antibiotice sau au consumat produse pro/pre/sibiotice cu două săptămâni înainte de recrutare, pacienți cu cancer colorectal recurent, metastaze avansate, dovezi ale infecțiilor recente și femeile care alăptează sau gravide. Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul instituțional de etică a cercetării (UKM FPR.4/244/TRGS/2/2014/UKM/02/3) și a fost înregistrat la Platforma Internațională de Registrul Studiilor Clinice (NCT03782428; înregistrat retrospectiv la 20 decembrie 2018). ).

Evaluarea clinică a pacientului

Au fost identificate caracteristicile clinice ale pacienților, inclusiv vârsta, sexul, obiceiurile de fumat, comorbiditățile, stadiul cancerului, subtipul patologic tumoral și sediul. Starea infecției pacientului în perioada de intervenție de șase luni a fost înregistrată, inclusiv orice caz raportat de gastroenterită acută, infecție a tractului urinar, pneumonie, infecție a locului chirurgical sau a necesitat orice administrare de antibiotic. Pacienții recrutați au fost randomizați prin randomizare simplă, fie tratați cu probiotic, fie cu placebo. Deblocarea procesului a fost efectuată la finalizarea analizei datelor. Pacienții care au fost supuși chimioterapiei în timpul perioadei de intervenție de șase luni au fost revizuiți, iar diareea indusă de chimioterapie a fost evaluată pe baza criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse versiunea 3.0 (CTCAEv3.0).

Produsul și procedura de tratament

Produsul probiotic implicat în studiu a fost HEXBIO® fabricat de B-Crobes Laboratories Sdn. Bhd., Malaezia. HEXBIO® conține 30 de miliarde de unități formatoare de colonii (CFU) din șase tulpini viabile de Lactobacillus și Bifidobacteria , inclusiv 107 mg de Lactobacillus acidophilus BCMC® 12.130, Lactobacillus lactis BCMC® 12.451, Lactobacillus acidophilus® BCMC® 12.451 , Lactobacillus longus, Bifidobacterium® , Bifidobacterium®, Bifidobacterium® bifidum BCMC® 02290 și Bifidobacterium infantisBCMC® 02129. Probele placebo produse au fost identice cu probioticele în ceea ce privește gustul și textura, cu excepția faptului că nu conțineau microorganisme vii. Ambele probe au fost preparate sub formă de granule plasate în plicuri de folie de aluminiu și păstrate la temperatura camerei. HEXBIO® a fost etichetat ca AGE 1, în timp ce placebo ca AGE 2.

Pentru a se asigura că antibioticele administrate după operație nu vor interfera cu rezultatele studiului, pacienții au fost instruiți să consume produsul la patru săptămâni după operațiile lor. Pacienții au fost obligați să ia produsele pe cale orală de două ori pe zi timp de șase luni. Am considerat o conformitate bună atunci când pacienții au consumat mai mult de 70% din totalul produselor oferite. Orice mai mică decât aceasta a fost considerată nerespectare.

Recoltarea probelor de sânge

Înainte de operație, au fost prelevați cinci ml de sânge de la toți pacienții recrutați. Sângele a fost luat în vacutainer BD și lăsat să se coaguleze timp de 30 de minute. Apoi a fost centrifugat timp de 15 minute la 1000Xg, unde serul separat a fost depozitat în congelator la -80 °C până a fost analizat. Pașii au fost repeți la finalizarea perioadei de intervenție de șase luni.

Testul imunosorbent legat de enzime (ELISA)

Probele de ser au fost testate folosind kit-ul multiplex pentru testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) conform ghidului producătorului (Testul Luminex magnetic uman R&D System: LXSAHM-08).

O cantitate de 50 μL de cocktail de microparticule Human Magnetic Premixed furnizat în kit a fost adăugată în fiecare godeu al microplăcii, urmată de 50 μL de standarde sau probe per godeu. Microplaca a fost apoi incubată timp de două ore la temperatura camerei pe un agitator de microplăci orbital orizontal (orbita de 0,12 inchi) setat la 800 ± 50 rpm. Apoi, placa a fost plasată pe un dispozitiv magnetic proiectat înainte de spălată cu 100 μL tampon de spălare de trei ori, urmând protocolul producătorului. Mai târziu, s-au adăugat 50 μL de cocktail de anticorpi cu biotină diluat în fiecare godeu și s-au incubat timp de o oră la temperatura camerei pe agitatorul setat la 800 ± 50 rpm, urmat de etapa de spălare așa cum a fost descris mai devreme. După aceea, placa a fost din nou reincubată timp de 30 de minute la temperatura camerei pe un agitator la 800 ± 50 rpm după ce s-au adăugat 50 μL de Streptavidin-PE diluat în fiecare godeu. Etapa de spălare a fost repetată și, în final, s-au adăugat 100 μL de tampon de spălare în fiecare godeu înainte ca placa să fie incubată timp de două minute pe un agitator la 800 ± 50 rpm. Placa a fost apoi citită utilizând analizorul Luminex® (Luminex Corporation, Austin, TX, SUA).

analize statistice

Datele au fost analizate folosind SPSS versiunea 22. Datele cantitative din datele clinicopatologice sunt exprimate ca medii ± SEM. Nivelul de citokine măsurat a fost analizat utilizând testul Wilcoxon neparametric. Valoarea p mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

Rezultate

Recrutarea pacientilor

Șaptezeci și cinci de pacienți CRC programați pentru o intervenție chirurgicală de îndepărtare a intestinului au fost examinați. Doar 15 pacienți au fost excluși în cazul în care zece pacienți au refuzat să participe și cinci pacienți nu au îndeplinit criteriile de includere. Restul de 60 de pacienți au fost repartizați în mod egal prin randomizare simplă, fie tratați cu probiotice, fie cu placebo. Din cei 60 de pacienți recrutați, opt pacienți au întrerupt studiul din cauza pierderii urmăririi sau a problemelor de conformitate. Cincizeci și doi de pacienți au finalizat studiul în care douăzeci și șapte de pacienți din grupul cu probiotice și douăzeci și cinci de pacienți din grupul placebo au continuat perioada de intervenție de șase luni. Diagrama CONSORT a recrutării și analizei pacienților este prezentată în Fig.  1 .

Fig. 1

Evaluarea clinică post-intervenție a pacienților cu cancer colorectal

Tabelul  1 demonstrează caracteristicile clinicopatologice ale pacienților recrutați. Vârsta pacienților, obiceiurile de fumat și comorbiditățile au fost comparabile între cele două grupuri. Nu a existat nicio diferență statistică în ceea ce privește vârstele pacienților, majoritatea fiind de 60 de ani. În ceea ce privește sexul, bărbații au fost dominați în ambele grupuri. Majoritatea pacienților erau nefumători. În mod similar, nu a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește etapele cancerului, subtipul de cancer, localizarea și comorbiditățile între cele două grupuri. Astfel, aceste observații au indicat omogenitate în rândul pacienților recrutați.Tabelul 1 Caracteristicile clinicopatologice ale pacientului în grupurile cu probiotice și placebo

Masa de dimensiuni complete

Într-o perioadă de intervenție de șase luni, niciunul dintre pacienți nu a raportat că a avut vreun tip de infecție sau a necesitat administrarea de antibiotice. În plus, doar o mică parte dintre pacienți au fost de acord să se supună chimioterapiei sau chimioterapiei adjuvante. Dintre aceștia, opt pacienți au primit probiotice, în timp ce șase pacienți au consumat placebo. Regimul de chimioterapie implicat a fost XELOX, o combinație de capecitabină și oxaliplatin. Printre acești pacienți, șase din opt pacienți din grupul cu probiotice și cinci din șase pacienți din grupul placebo s-au plâns de diaree indusă de chimioterapie. Nu a existat nicio diferență în scorurile de severitate a diareei între cele două grupuri. A existat o ușoară creștere a numărului de pacienți care au avut diaree de gradul II și de gradul III în ambele grupuri (Tabelul  2 ).Tabelul 2 Severitatea diareei induse de chimioterapie pe baza criteriilor comune de terminologie pentru evenimentul advers versiunea 3.0 (CTCAEv3.0) în grupurile cu probiotice și placebo

Masa de dimensiuni complete

Citokine pro- și antiinflamatorii circulante la pacienții cu cancer colorectal înainte și post-consum de probiotice

Figura  2 demonstrează nivelul inițial al citokinelor inflamatorii circulante (pre-operator) și post-intervenție după șase luni de consum de probiotice. Nivelurile de citokine proinflamatorii ale TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-17C și IL-22 au fost semnificativ reduse în rândul pacienților cu CRC în comparație cu cei care au primit placebo.

Fig. 2

În grupul de pacienți care au primit probiotice, a existat un nivel semnificativ mai scăzut de TNF-α seric ( p  = 0,002) după intervenție în comparație cu valoarea inițială. Tendințe similare au fost observate pentru IL-10 ( p  = 0,028), IL-12 ( p  = 0,005), IL-17A ( p  = 0,00), IL-17C ( p  = 0,018) și IL-22 ( p  = 0,018).

Pe de altă parte, pacienții care au consumat placebo au prezentat o creștere semnificativă a citokinelor serice după intervenție în comparație cu valoarea inițială: TNF-α ( p  = 0,005), IL-12 ( p  = 0,028), IL-17C ( p  = 0,028) și IL- 22 ( p  = 0,018). Nivelul IL-10 și IL-17A a fost ușor crescut; cu toate acestea, modificările nu au fost semnificative statistic.

Descoperirea noastră a arătat că nivelul IL-6 proinflamator a fost redus semnificativ în ambele grupuri de studiu. După șase luni după intervenție, nivelul IL-6 la pacienții care au primit probiotice a fost redus semnificativ de la 3,88 ± 3,41 pg/mL la 1,44 ± 1,39 pg/mL. În mod remarcabil, nivelul IL-6 în rândul pacienților care au primit placebo a fost, de asemenea, redus semnificativ de la 4,25 ± 4,047 pg/mL la 0,91 ± 0,49 pg/mL. Descoperirile noastre au arătat că nu a existat nicio diferență în nivelul de IFN-γ în pre- și post-intervenție la pacienții CRC care au primit fie probiotic, fie placebo.

Discuţie

Studiul nostru a arătat că probioticele au început la 4 săptămâni după intervenția chirurgicală pentru cancerul colorectal au fost sigure, nu au exacerbat diareea și au redus nivelurile de producție sistemică de citokine proinflamatorii. Acesta este primul studiu local care oferă dovezi că probioticele de acid lactic sunt sigure pentru acesti pacienți. Această constatare este susținută de un studiu de meta-analiză privind siguranța probioticelor care a implicat 2242 de pacienți cu cancer [ 13 ]. S-a estimat că evenimentele adverse au avut loc la 237 de pacienți care au consumat probiotice. Cu toate acestea, din cauza metodei de raportare variate, nu era clar dacă evenimentele adverse erau legate de infecțiile legate de probiotice [ 13 ].]. Mai mult, analiza a arătat că nu a fost raportat niciun deces legat de probiotic. Prin urmare, aceasta a ajuns la concluzia că probioticele sunt sigure pentru a fi consumate de către pacienții cu cancer.

În studiul nostru clinic actual, nu a existat nicio diferență în severitatea diareei în rândul pacienților care au luat probiotice sau placebo. Cu toate acestea, studiul anterior a arătat că probioticul a fost introdus și la pacienții cu chimioterapie, unde studiul a descoperit că probioticul posedă capacitatea de a ameliora diareea indusă de chimioterapie [ 14 ]. S-a emis ipoteza că chimioterapia duce la mucozită gastrointestinală prin activarea căii factorului nuclear kappa B (NF-κB), promovând astfel eliberarea de citokine pro-inflamatorii [ 14 ]. Diverse descoperiri experimentale de laborator au arătat că probioticul ar putea influența nivelul citokinelor inflamatorii, explicând astfel că este protector. mecanism pe stratul gastrointestinal.

Dovezile acumulate au arătat că supraexprimarea citokinelor în ser și țesuturi au fost predictive pentru o supraviețuire slabă în rândul pacienților cu CRC și nivelurile lor au corespuns cu un risc mai mare de CRC [ 15 ]. Una dintre citokinele studiate este TNF-α, cu toate acestea rolul biologic exact al acestuia în promovarea cancerului nu este pe deplin înțeles. Două mecanisme posibile din care oferă rezistență la moartea celulelor și stimulează producția de citokine proinflamatorii, inclusiv familia de citokine IL-17 care promovează tumorile prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-κB) și kinazei Jun N-terminal (JNK) cale [ 16 ]. Întrucât, IL-10 și IL-22 promovează supraviețuirea celulelor tumorale, proliferarea și angiogeneza prin intermediul transductorului de semnal și al activatorului de transcripție (STAT) 1,3,5 căilor de semnalizare [ 17 ].].

Studiul nostru actual oferă dovezi că probioticul are potențialul de a schimba starea inflamatorie a gazdei, producând astfel o opțiune ca probioticul să fie suplimentar pentru imunoterapia țintă a cancerului. De fapt, antagoniştii TNF-α şi IL-22 au arătat dovezi în studiile clinice de fază I şi III. Cu toate acestea, chiar și cu rezultate încurajatoare, au apărut probleme persistente presante cu privire la siguranța aplicării anticorpilor de neutralizare a citokinelor ca terapie țintă pentru cancer, în special în ceea ce privește concentrația și nivelul de toxicitate [ 18 ].

Studiul nostru actual a demonstrat o concentrație scăzută de IL-10 după consumul a șase tulpini de probiotice de acid lactic. Această constatare este în contrast cu un studiu in vivo în care administrarea de probiotic VSL#3 timp de trei săptămâni a determinat o creștere precoce a producției de IL-10, precum și un număr mare de celule T CD4+ reglatoare care poartă TGF-beta de suprafață sub formă de proteină asociată latenței (LAP) într-un model murin de colită cu celule T Th1 [ 19 ]. În plus, șoarecii cu deficit de genă IL-10 au prezentat funcție colonică normală cu producție redusă de TNF-α după ce au fost tratați cu VSL#3 timp de patru săptămâni [ 20 ].]. Este important de menționat că, deși IL-10 este recunoscută pe scară largă ca citokină antiinflamatoare, acest lucru este valabil în principal doar în studiile de laborator. În contrast, IL-10 se poate manifesta mai degrabă ca un factor proinflamator la pacienții cu cancer.

Observații similare au fost observate și pe IL-12, unde IL-12 acționează în două roluri fie ca stimulator imunitar, fie ca supresor imun. Studiul nostru clinic a arătat că nivelul IL-12 nu a fost detectabil în rândul pacienților care au consumat probiotice la șase luni după operație, astfel încât IL-12 poate acționa ca un stimulator imunitar. Acest lucru se datorează faptului că IL-12 este o citokină heterodimer cu două compoziții de lanț neînrudite de p40 și p35 [ 21 ]. În plus, IL-12p40 este împărtășită pentru a forma IL-23 proinflamator. Concentrația serică ridicată a IL-23 a fost asociată cu prognostic și prognostic slab la pacienții cu cancer colorectal [ 22 ].

Pe de altă parte, s-a descoperit că IL-12 facilitează producerea de IFN-γ antiinflamator împreună cu IL-1, IL-2 și IL-15 [ 23 ]. În CRC, nivelul seric crescut al IFN-γ a fost asociat cu o supraviețuire mai bună în cazul în care IFN-γ a împiedicat proliferarea celulară prin fosforilarea STAT-1 și inhibarea rețelei de semnalizare EGFR/Erk1/2 [ 24 ]. Mai multe modele experimentale de cercetare au demonstrat producția de IFN-γ indusă de bacteriile de acid lactic. De exemplu, Lactobacillus acidophilus a fost capabil să crească nivelul la nivelul IFN-γ într-un model murin cu cancer de sân indus [ 25 ]. Cu toate acestea, în studiul nostru, consumul de probiotice care conțin Lactobacillus și Bifidobacteriatulpinile nu au influențat nivelul citokinei IFN-γ circulante. Această descoperire poate sugera probabil că acest cocktail probiotic particular are potențialul de a influența nivelul citokinelor pro-inflamatorii, dar acțiune limitată față de citokinele antiinflamatorii precum IFN-γ.

Nivelul redus de IL-6 în rândul pacienților care au consumat probiotice în studiul nostru clinic a tradus rezultate similare în studiul experimental recent privind Lactobacillus fermentum J20, J23 și J28 într-un model murin [ 26 ]. În mod interesant, am observat constatări similare în rândul pacienților recrutați care au consumat placebo. Această descoperire care provoacă gânduri poate reflecta roluri multiple ale IL-6 în fiziologia umană. IL-6 a fost identificat ca un modulator inflamator, precum și corelat cu compoziția țesutului adipos-mușchi al corpului, dieta, exercițiile fizice și puterea oaselor [ 27 ]. Mai mult, un alt studiu a observat că nivelul IL-6 a scăzut imediat după 48 de ore după operație în comparație cu concentrația lor preoperatorie și a rămas scăzut după cinci zile după operație.28 ]. Prin urmare, acest lucru poate sugera că o scădere a nivelului IL-6 la pacienții cu CCR post-chirurgical după o perioadă de intervenție de șase luni poate să nu fie legată de probioticele administrate, ci mai degrabă influențată de starea fiziologică a pacienților.

Deși mecanismul exact al modului în care probioticul cu acid lactic își exercită funcția antiinflamatoare este explorat continuu, dovezile emergente au arătat că acest probiotic are capacitatea de a interfera cu căile de semnalizare, astfel influențând nivelul producției de citokine [ 29 ]. De exemplu, un experiment in vitro pe Lac tobacillus reuteri ATCC 6475 a raportat că are potențialul de a regla în jos produsele genetice dependente de NF-κB, care sunt cruciale în proliferarea și supraviețuirea celulelor [ 30 ]. Mai mult, s-a descoperit că Lactobacillus acidophilus 606 provoacă moartea celulelor autofagice pe linia celulară HT-29 prin îmbunătățirea rețelei Beclin-1 [ 31 ].]. În timp ce studiul in vivo pe șoareci ob/ob tratați cu probiotic VSL#3 a redus activitatea kinazei Jun N-terminal (JNK) [ 32 ].

În studiul nostru clinic, citokinele inflamatorii circulante ale TNF-α, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-17C și IL-22 au rămas ridicate la pacienții cu cancer colorectal chiar și după îndepărtarea tumorii. A fost fascinant de observat că nivelul acestor citokine a fost redus la pacienții recrutați care au consumat probiotice. Aceste descoperiri ar putea propune în continuare un probiotic cu potențial ridicat de a fi un supliment promițător pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Cu toate acestea, aplicarea probioticelor în medii clinice rămâne să fie dovedită într-o cohortă mai mare.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi cu privire la efectele „imunobioticelor” ale acidului lactic la pacienții cu cancer colorectal, în care consumul de probiotice care conțin 30 de miliarde CFU de tulpini de Lactobacillus și Bifidobacterii de două ori pe zi timp de șase luni a redus nivelul de citokine proinflamatorii TNF-α, IL-17A, IL- 17C, IL-22, IL-10 și IL-12, precum și a prevenit complicațiile post-chirurgicale la pacienții cu cancer colorectal. Mai mult, studiul a demonstrat, de asemenea, că consumul de probiotice de două ori pe zi timp de șase luni este sigur pentru a fi administrat pacienților cu CRC care au suferit intervenții chirurgicale și chimioterapie.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Datele brute ale rezultatelor clinice și rezultatele ELISA ale tuturor citokinelor sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Abrevieri

CRC:

Cancer colorectalELISA:

Test legat de imuno absorbția enzimelorIL:

interleukinaJNK:

Jun N-terminal kinazaTUR:

Proteine ​​asociate latențeiNF-kB:

Factorul nuclear kappa BSTAT:

Traductor de semnal și activator al transcripțieiTNFα:

Factorul de necroză tumorală α

Referințe

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359–86.CAS Articol Google Academic 
2. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Modele și tendințe globale în incidența și mortalitatea cancerului colorectal. Intestin. 2017;66(4):683–91.Articol Google Academic 
3. Quigley EM. Prebioticele și probioticele: rolul lor în managementul tulburărilor gastrointestinale la adulți. Nutr Clin Pract. 2012;27(2):195–200.Articol Google Academic 
4. Gwee KA, Lee WW, Ling KL, Ooi CJ, Quak SH, Dan YY, Siah KT, Huang JG, Chua ASB, Hilmi IN și colab. Consens și declarații controversate cu privire la utilizarea probioticelor în practica clinică: un raport al echipei de lucru a asociației de motilitate gastro-neuro-neuro-asiatică de sud-est. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(10):1707–16.Articol Google Academic 
5. Zhong L, Zhang X, Covasa M. Rolurile emergente ale bacteriilor de acid lactic în protecția împotriva cancerului colorectal. World J Gastroenterol. 2014;20(24):7878–86.Articol Google Academic 
6. Tan CK, Said S, Rajandram R, Wang Z, Roslani AC, Chin KF. Administrarea pre-chirurgicală a preparării celulelor microbiene la pacienții cu cancer colorectal: un studiu controlat randomizat. World J Surg. 2016;40(8):1985–92.Articol Google Academic 
7. Aisu N, Tanimura S, Yamashita Y, Yamashita K, Maki K, Yoshida Y, Sasaki T, Takeno S, Hoshino S. Impactul tratamentului probiotic perioperator pentru infecțiile site-ului chirurgical la pacienții cu cancer colorectal. Exp Ther Med. 2015;10(3):966–72.CAS Articol Google Academic 
8. Dietrich CG, Kottmann T, Alavi M. Băuturile probiotice disponibile comercial care conțin lactobacillus casei DN-114001 reduc diareea asociată cu antibiotice. World J Gastroenterol. 2014;20(42):15837–44.Articol Google Academic 
9. Kahouli I, Malhotra M, Westfall S, Alaoui-Jamali MA, Prakash S. Proiectarea și validarea unui L. fermentum-L activ administrat oral. Formulare probiotică acidophilus folosind modelul de șoarece Apc (min/+) pentru cancer colorectal. Appl Microbiol Biotechnol. 2017;101(5):1999–2019.CAS Articol Google Academic 
10. Kim Y, Lee D, Kim D, Cho J, Yang J, Chung M, Kim K, Ha N. Inhibarea proliferării în liniile celulare de cancer de colon și activitatea enzimatică dăunătoare a bacteriilor de colon de către Bifidobacterium adolescentis SPM0212. Arch Pharm Res. 2008;31(4):468–73.CAS Articol Google Academic 
11. Djaldetti M, Bessler H. Tulpinile probiotice modulează producția de citokine și interacțiunea imună dintre celulele mononuceare din sângele periferic uman și celulele canceroase de colon. FEMS Microbiol Lett. 2017;364:3.Google Academic 
12. Clancy R. Imunobiotica și evoluția probioticelor. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003;38(1):9–12.CAS Articol Google Academic 
13. Hassan H, Rompola M, Glaser AW, Kinsey SE, Phillips RS. Revizuire sistematică și meta-analiză care investighează eficacitatea și siguranța probioticelor la persoanele cu cancer. Suport Care Cancer. 2018;26(8):2503–9.Articol Google Academic 
14. Touchefeu Y, Montassier E, Nieman K, Gastinne T, Potel G, Bruley d, Varannes S, Le Vacon F, de La Cochetiere MF. Revizuire sistematică: rolul microbiotei intestinale în mucozitele gastrointestinale induse de chimioterapie sau radiații – dovezi actuale și potențiale aplicații clinice. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(5):409–21.CAS PubMed Google Academic 
15. West NR, McCuaig S, Franchini F, Powrie F. Rețele emergente de citokine în cancerul colorectal. Nat Rev Immunol. 2015;15(10):615–29.CAS Articol Google Academic 
16. Balkwill F. TNF-alfa în promovarea și progresia cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2006;25(3):409–16.CAS Articol Google Academic 
17. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Modularea indusă de citokine a cancerului colorectal. Front Oncol. 2016;6:96.Articol Google Academic 
18. Vacchelli E, Aranda F, Bloy N, Buque A, Cremer I, Eggermont A, Fridman WH, Fucikova J, Galon J, Spisek R, et al. Trial Watch-Imunostimulare cu citokine în terapia cancerului. Oncoimunologie. 2016;5(2):e1115942.Articol Google Academic 
19. Di Giacinto C, Marinaro M, Sanchez M, Strober W, Boirivant M. Probioticele ameliorează colita murină recurentă mediată de Th1 prin inducerea celulelor reglatoare care poartă TGF-beta dependente de IL-10 și IL-10. J Immunol. 2005;174(6):3237–46.Articol Google Academic 
20. Madsen K, Cornish A, Soper P, McKaigney C, Jijon H, Yachimec C, Doyle J, Jewell L, De Simone C. Bacteriile probiotice îmbunătățesc funcția de barieră epitelială intestinală murină și umană. Gastroenterologie. 2001;121(3):580–91.CAS Articol Google Academic 
21. Trinchieri G. Interleukin-12: o citokină la interfața inflamației și imunității. Adv Immunol. 1998;70:83–243.CAS Articol Google Academic 
22. Hu WH, Chen HH, Yen SL, Huang HY, Hsiao CC, Chuang JH. Expresie crescută a interleukinei-23 asociată cu progresia cancerului colorectal. J Surg Oncol. 2017;115(2):208–12.CAS Articol Google Academic 
23. Chan SH, Perussia B, Gupta JW, Kobayashi M, Pospisil M, Young HA, Wolf SF, Young D, Clark SC, Trinchieri G. Inducerea producției de interferon gamma prin factorul de stimulare a celulelor ucigașe naturale: caracterizarea celulelor răspunzătoare și sinergia cu alți inductori. J Exp Med. 1991;173(4):869–79.CAS Articol Google Academic 
24. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Deficiența de interferon-gamma sau receptorul său favorizează dezvoltarea cancerului colorectal. J Interf Cytokine Res. 2015;35(4):273–80.CAS Articol Google Academic 
25. Maroof H, Hassan ZM, Mobarez AM, Mohamadabadi MA. Lactobacillus acidophilus ar putea modula răspunsul imun împotriva cancerului de sân în modelul murin. J Clin Immunol. 2012;32(6):1353–9.CAS Articol Google Academic 
26. Reyes-Diaz A, Mata-Haro V, Hernandez J, Gonzalez-Cordova AF, Hernandez-Mendoza A, Reyes-Diaz R, Torres-Llanez MJ, Beltran-Barrientos LM, Vallejo-Cordoba B. Laptele fermentat de tulpini specifice de lactobacillus reglează nivelurile serice ale citokinelor IL-6, TNF-alfa și IL-10 într-un model murin stimulat cu LPS. Nutrienți. 2018;10(6).Articol Google Academic 
27. Maggio M, Guralnik JM, Longo DL, Ferrucci L. Interleukin-6 în îmbătrânire și boli cronice: o cale magnifică. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(6):575–84.Articol Google Academic 
28. Rettig TC, Verwijmeren L, Dijkstra IM, Boerma D, van de Garde EM, Noordzij PG. Nivelul de interleukină-6 postoperator și depistarea precoce a complicațiilor după o intervenție chirurgicală abdominală majoră electivă. Ann Surg. 2016;263(6):1207–12.Articol Google Academic 
29. Thomas CM, Versalovic J. Comunicarea probiotice-gazdă: modularea căilor de semnalizare în intestin. Microbii intestinali. 2010;1(3):148–63.Articol Google Academic 
30. Iyer C, Kosters A, Sethi G, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB, Versalovic J. Lactobacillus reuteri probiotic promovează apoptoza indusă de TNF în celulele derivate din leucemia mieloidă umană prin modularea semnalizării NF-kappaB și MAPK. Microbiol celular. 2008;10(7):1442–52.CAS Articol Google Academic 
31. Kim Y, Oh S, Yun HS, Oh S, Kim SH. Exopolizaharida legată de celule din bacteriile probiotice induce moartea celulară autofagică a celulelor tumorale. Lett Appl Microbiol. 2010;51(2):123–30.CAS PubMed Google Academic 
32. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, Desimone C, Song XY, Diehl AM. Probioticele și anticorpii împotriva TNF inhibă activitatea inflamatorie și îmbunătățesc boala hepatică grasă nealcoolică. hepatologie. 2003;37(2):343–50.CAS Articol Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Dorim să mulțumim doamnei Norshafila Diana Mohd Rathi pentru asistența tehnică.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de schema de granturi de cercetare transdisciplinară de la Ministerul Învățământului Superior, proiectul de cod Malaezia [TRGS/2/2014/UKM/02/3]. Finanțatorul nu are niciun rol în planul inițial al proiectului, proiectarea, implementarea, analiza datelor, interpretarea datelor și redactarea manuscrisului. De asemenea, ne place să mulțumim B-crobes Laboratory Sdn Bhd pentru sponsorizarea produselor experimentale utilizate în acest studiu.

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Departamentul de Fiziologie, Facultatea de Medicină, Universiti Kebangsaan Malaysia, Jalan Yaacob Latif, Bandar Tun Razak, 56000 Cheras, Kuala Lumpur, MalaeziaLiyana Zaharuddin și Norfilza Mohd Mokhtar
2. Grupul de cercetare GUT, Departamentul de Medicină, Facultatea de Medicină, Universiti Kebangsaan Malaysia, Jalan Yaacob Latiff, Bandar Tun Razak, 56000 Cheras, Kuala Lumpur, MalaeziaKhairul Najmi Muhammad Nawawi & Raja Affendi Raja Ali

Contribuții

LZ a efectuat studiul clinic, a coordonat și a analizat datele. De asemenea, persoana care a redactat manuscrisul. MNKN ajută la analiza datelor. NMM & RARA au conceput și coordonat cercetarea, precum și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Raja Affendi Raja Ali .

Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate

Ifeoma Julieth Dikeocha , Abdelkodose Mohammed Al-Kabsi , Eltayeb EM Eid , Salasawati Hussin , Mohammed Abdullah Alshawsh

Recenzii de nutriție , volumul 80, numărul 1, ianuarie 2022, paginile 22–49, 

https://doi.org/10.1093/nutrit/nuab006

Abstract

Context

Cancerul colorectal (CRC) este o cauză principală a deceselor cauzate de cancer. Recent, s-a acordat multă atenție microbiomului și probioticelor ca abordări preventive și terapeutice ale CCR și mecanismelor implicate.Obiective

Să interpreteze rezultatele studiilor randomizate controlate (RCT) cu probiotice în raport cu pacienții cu CCR și să schițeze provocările și direcțiile viitoare pentru utilizarea probioticelor în managementul și prevenirea CCR.Surse de date

Bazele de date Web of Science, PubMed, ProQuest, Wile,y și Scopus au fost căutate sistematic în perioada 17-20 ianuarie 2020, în conformitate cu ghidurile PRISMA.

Selecția studiului

Au fost eligibile pentru a fi incluse studiile randomizate randomizate primare care au raportat efectele administrării la pacienții cu CRC a unui probiotic față de un placebo.

Extragerea datelor

Studiile au fost examinate și selectate independent de 2 autori pe baza criteriilor de includere și excludere prespecificate. Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire au fost, de asemenea, efectuate independent de 2 autori.

Rezultate

Un total de 23 de RCT au fost eligibile pentru includere. Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu CRC le-a îmbunătățit calitatea vieții, a îmbunătățit diversitatea microbiotei intestinale, a redus complicațiile infecțiilor postoperatorii și a inhibat producția de citokine proinflamatorii. Utilizarea anumitor probiotice la pacienții cu CCR a redus, de asemenea, efectele secundare ale chimioterapiei, a îmbunătățit rezultatele intervențiilor chirurgicale, a scurtat șederea în spital și a scăzut riscul de deces. Bifidobacteria și Lactobacillus au fost probioticele comune utilizate în toate studiile.

Concluzie

Probioticele au efecte benefice la pacienții cu CCR, indiferent de stadiul cancerului. Există o oportunitate ca probioticele să fie utilizate în asistența medicală obișnuită ca terapie în lupta împotriva CCR, în special în stadiile incipiente; cu toate acestea, sunt necesare studii clinice mai ample de probiotice selectate sau un cocktail de probiotice pentru a confirma eficacitatea, doza și interacțiunile cu agenții chimioterapeutici.

Înregistrarea de revizuire sistematică

Nr. inregistrare PROSPERO. CRD42020166865.

 Articole de plumb© Autor(i) 2021. Publicat de Oxford University Press în numele Institutului Internațional de Științe ale Vieții. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteți un e-mail la: journals.permissions@oup.com.Acest articol este publicat și distribuit în conformitate cu termenii Oxford University Press, Standard Journals Publication Model ( 

https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model )

Probioticele în tratamentul cancerului colorectal

Medicamente (Basel). 2018 sept; 5(3): 101.

doi:  10.3390/medicines5030101 PMCID: PMC6164107PMID: 30205429

Robert Hendler ^* și Yue Zhang

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență

Abstract

Microbiomul uman joacă multe roluri în inflamație, metabolismul medicamentelor și chiar în dezvoltarea cancerului pe care abia începem să le înțelegem. Cancerul colorectal a fost un punct de interes pentru studiu în acest domeniu, deoarece patogeneza și răspunsul său la tratament au fost atât legate de funcționarea microbiotei. Această revizuire a literaturii evaluează studiile pe animale și pe oameni care au explorat această relație. Prin manipularea microbiomei cu intervenții precum administrarea de probiotice, putem fi capabili să reducem riscul de cancer colorectal și să îmbunătățim siguranța și eficacitatea terapiei împotriva cancerului, chiar dacă cercetări clinice suplimentare sunt încă necesare.

1. Introducere

La nivel global, cancerul colorectal este al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat la bărbați și al doilea cel mai frecvent la femei [ 1 ]. În Statele Unite, există aproximativ 135.430 de cazuri noi de cancer colorectal anual, cu aproximativ 50.260 de decese din cauza bolii în fiecare an [ 2 ]. Mortalitatea prin cancer colorectal s-a îmbunătățit de-a lungul timpului în Statele Unite cu aproximativ 2,5% până la 3% pe an din 1990 [ 3 ] și, în timp ce ratele de supraviețuire rămân scăzute în boala avansată, cancerul de colon în stadiu incipient, acesta poate fi vindecat cu o estimare estimată. Rata de supraviețuire de 74% la cinci ani pentru pacienții cu boală în stadiul I [ 4]. Pe măsură ce supraviețuirea se îmbunătățește, devine din ce în ce mai important să se diminueze efectele adverse ale tratamentului pentru cancerul de colon. Chirurgia, chimioterapia, terapia imună și terapia cu radiații toate au posibilitatea unei morbidități și mortalități semnificative legate de tratament. În special, evenimentele adverse care afectează tractul gastrointestinal – cum ar fi greața, diareea, colita și sângerarea gastrointestinală – pot diminua calitatea vieții unui pacient, pot împiedica un tratament suplimentar și uneori chiar pot pune viața în pericol.

O cale promițătoare de studiu în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal este microbiota umană. Aceasta se referă la cele 10 până la 100 de trilioane de celule microbiene simbiotice găzduite de fiecare individ, localizate în mare parte în intestin, unde sunt implicate în metabolizarea resturilor alimentare, a secrețiilor intestinale și digestive și a colonocitelor exfoliate. Microbiomul uman, la rândul său, se referă la genele conținute de aceste celule [ 5 ]. Microbiota îndeplinește o multitudine de roluri în organism, cu efecte atât pozitive, cât și negative asupra sănătății umane și există câteva proiecte mari în derulare pentru a explora această interacțiune complexă [ 6 , 7 ]]. Complicarea acestei cercetări este faptul că microbiomul este extrem de divers între indivizi. Întregul genom uman este format din aproximativ 22.000 de gene. Acest lucru este comparat cu microbiomul intestinal uman, care conține 3,3 milioane de gene neredundante care variază între indivizi [ 5 ].

În contextul acestei diversități, există dezbateri asupra a ceea ce alcătuiește un microbiom uman „sănătos”. Când este analizat conținutul total de ADN al microbilor care locuiesc în oameni, doar o treime din genele lor constitutive se găsesc la majoritatea indivizilor sănătoși [ 8 ].]. Cercetările timpurii privind microbiomul uman s-au concentrat pe identificarea unui set de bază de taxoni microbieni care erau prezenți universal la oamenii sănătoși cărora le lipseau fenotipurile manifeste ale bolii, presupunând că anumiți microbi specifici sunt esențiali pentru sănătate. Cu toate acestea, aceasta s-a dovedit a fi o simplificare excesivă, deoarece varietatea de specii microbiene între indivizi a însemnat că caracterizarea unui set ideal de microbi specifici nu era practică. O ipoteză alternativă este că un microbiom sănătos reprezintă un „nucleu funcțional” – un set de funcții metabolice și alte funcții moleculare efectuate de microbiom care nu sunt neapărat efectuate de același organism la fiecare individ.

Pe măsură ce cercetările asupra microbiomului progresează, constatăm că acesta afectează sănătatea în moduri la care nu ne-am aștepta. De exemplu, perturbările în proporțiile relative ale populațiilor microbiene intestinale pot afecta creșterea în greutate și rezistența la insulină, contribuind la diabetul zaharat de tip II [ 9 ]. Aceste descoperiri se extind la relația complexă dintre microflora intestinală, dezvoltarea cancerului și eficacitatea tratamentelor împotriva cancerului. Compoziția microbiomului a fost corelată cu dezvoltarea cancerului de colon în studiile la șoarece [ 10 , 11 ] și la om [ 12 ]. Există dovezi că eficacitatea diferitelor chimioterapii [ 13 , 14 , 15 ] și a terapiei imune [ 16 ., 17 ] regimurile depind de compoziția microbiomului.

Manipularea microbiomului folosind probiotice pentru a îmbunătăți siguranța și profilul efectelor secundare gastrointestinale ale tratamentului cancerului a fost, de asemenea, explorată cu câteva studii care evaluează posibilul beneficiu clinic al probioticelor prin intervenție chirurgicală [ 18 ], radioterapie [ 19 ] și chimioterapie [ 20 ]. Probioticele sunt atractive ca un potențial complement al tratamentului, deoarece sunt ieftine și asociate cu puține, dacă există, efecte adverse majore. Dovezile disponibile sugerează, de asemenea, că probioticele pot avea un impact clinic semnificativ. De exemplu, într-un studiu pe 168 de pacienți evaluați după o intervenție chirurgicală colorectală pentru cancer, cei care au primit probiotice au avut o rată semnificativ scăzută a tuturor complicațiilor majore postoperatorii în comparație cu brațul placebo (28,6% față de 48,8%,p = 0,010) [ 21 ]. Cu toate acestea, studiile prospective care evaluează efectul clinic al probioticelor la pacienții cu cancer sunt în prezent puține la număr și sunt necesare mai multe dovezi pentru a determina situațiile în care probioticele sunt benefice.

În plus, compoziția microbiomului intestinal depinde în mare măsură de dietă. Într-un studiu la șoareci, trecerea de la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi, bogată în polizaharide vegetale la o dietă „occidentală” bogată în grăsimi și zahăr, a avut efecte majore asupra microbiomului în decurs de o zi, cu modificări măsurabile ale căilor metabolice ale microbiomului și ale expresiei genelor. 22 ]. De un interes deosebit sunt prebioticele, care sunt ingrediente alimentare nedigerabile care beneficiază gazda prin stimularea creșterii sau activității bacteriilor comensale în intestin [ 23 ]. S-a demonstrat că acestea modifică semnificativ compoziția microbiomului. Administrarea de fructo-oligozaharide, de exemplu, crește semnificativ numărul de bifidobacterii găsite la analiza fecale și scade cantitatea de Bacteroides ,Fusobacterii și Clostridium [ 24 ]. În plus, prebioticele, cum ar fi oligozaharidele cu lanț lung și scurt, sunt supuse fermentației în colon de către bacteriile anaerobe, care le metabolizează în acizi grași cu lanț scurt (SCFA) cum ar fi acetat, propionat și butirat. O concentrație crescută de SCFA în colon pare să aibă mai multe efecte benefice, inclusiv îmbunătățirea funcției de barieră, creșterea sintezei mucusului intestinal, stimularea citokinelor imunosupresoare precum interleukina 10 (IL-10) și nivelurile reduse de mediatori proinflamatori. În plus, SCFA crescute par să ducă la creșterea preferențială a bacteriilor protectoare față de tulpinile patogene [ 25 ].]. S-a demonstrat că sibioticele – combinații de prebiotice și probiotice – au efecte de reglementare benefice similare.

2. Corelația dintre microbiom și sănătatea gastrointestinală generală

Știm dintr-o serie de studii că microbiomul joacă un rol esențial în sănătatea și funcția gastrointestinală și că manipularea microbiomului – folosind probiotice, de exemplu – poate avea efecte benefice (figura 1). Microorganismele comensale prezintă mecanisme care par să scadă inflamația. Combat bacteriile patogene producând substanțe bactericide și concurând cu agenții patogeni și toxinele pentru aderarea la epiteliul intestinal. Mulți reglează răspunsurile imune prin creșterea imunității înnăscute și modulând căile de semnalizare, iar alții reglează homeostazia epitelială intestinală prin promovarea supraviețuirii celulelor epiteliale intestinale, îmbunătățirea funcției de barieră și stimularea răspunsurilor de protecție a celulelor [ 26 ]. Din punct de vedere clinic, au existat o serie de studii și meta-analize care arată un beneficiu al probioticelor într-o serie de boli gastro-intestinale, inclusiv pouchita [ 27 ], diareea infecțioasă [ 28 , 29 ] și constipația cronică [27]30 ]. Majoritatea acestor studii au fost mici, cu limitări metodologice. Datorită diferențelor în compoziția studiului, dozele de probiotice și activitatea biologică dintre diferitele preparate probiotice comerciale, rezultatele unui anumit studiu nu pot fi aplicate universal tuturor substanțelor probiotice. În prezent, nicio strategie cu probiotice nu reprezintă un standard de îngrijire sau un tratament primar pentru aceste probleme gastrointestinale. Cu toate acestea, având în vedere beneficiul lor potențial și proprietățile antiinflamatorii, este de înțeles că probioticele pot avea, de asemenea, un efect benefic în prevenirea și tratamentul cancerului, în special în ceea ce privește prevenirea sau atenuarea efectelor adverse ale terapiilor tradiționale împotriva cancerului.

figura 1

Funcții propuse ale bacteriilor comensale intestinale care pot fi benefice în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal.

Mergi la:

3. Corelația dintre microbiom și dezvoltarea cancerului colorectal

Cercetări recente au arătat că compoziția microbiomului la pacienții care au dezvoltat cancer colorectal este semnificativ diferită de microbiomul pacienților care nu au dezvoltat. Un studiu japonez care a analizat micro-genomul folosind polimorfismul lungimii fragmentelor de restricție terminală și analizele de secvențiere de generație următoare a remarcat că mai multe genuri bacteriene ( Actinomyces , Atopobium , Fusobacterium și Haemophilus ), precum și câteva specii individuale (inclusiv Bacteroides fragilis și Streptococcus gordonii ) au fost asociate semnificativ cu pacienții cu carcinom colorectal cunoscut, dar nu și la pacienții de control fără boală [ 31]. Un alt studiu a remarcat că microbiota apropiată de țesutul tumoral nu diferă semnificativ în comparație cu microbiota apropiată de mucoasa normală la același individ, ceea ce sugerează că microbiota nu se schimbă secundar neoplaziei, ci în schimb că microbiota distinctivă a cancerului colorectal poate fi prezente în stadiile incipiente ale carcinogenezei [ 32 ]. De asemenea, știm că disbioza — un dezechilibru sau o inadaptare a microbiotei — afectează anumite căi care teoretic pot duce la tumorigeneză [ 12 ] (Figura 2). Disbioza în tractul gastrointestinal poate duce la întreruperea homeostaziei sistemului imunitar și a barierei mucoase, cu inflamație ulterioară, care are ca rezultat creșterea permeabilității barierei mucoase și o stare continuă de inflamație. Aceasta, la rândul său, poate activa citokinele și factorii de creștere, cum ar fi factorul de creștere tumorală beta (TNF-β), factorul de necroză tumorală (TNF), IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), care poate duce la creșterea și supraviețuirea celulelor displazice [ 33 ]. Disbioza cu formarea de biofilm bacterian poate duce, de asemenea, la creșterea metabolismului acizilor biliari, la proliferarea celulară prin receptorii Toll-like și la alte mecanisme care pot, la rândul lor, să contribuie la transformarea malignă [ 34 ].

Figura 2

Prezentare generală a mecanismelor propuse care leagă disbioza microbiomului intestinal de tumorigeneză. ¹ Acizi grași cu lanț scurt. ² Factor de creștere tumorală beta. ³ Factor de necroză tumorală. ⁴ Factorul de creștere a endoteliului vascular.

Cercetarea a două tipuri de bacterii numite Bacteroides fragilis și Fusobacterium nucleatum oferă modele pentru modul în care modificările specifice ale microbiomului pot contribui la tumorigeneză. Un studiu din 2009 a examinat B. fragilis enterotoxigen (ETBF) și o cauză a bolii diareice inflamatorii acute care, de asemenea, colonizează asimptomatic 20% până la 35% dintre adulți [ 35 ]. Atât EBTF, cât și B. fragilis netoxigenșoareci colonizat cronic cu neoplazie intestinală multiplă (Min) în studiu, dar s-a demonstrat că numai EBTF provoacă colită și o inducere puternică a tumorilor colonice. S-a descoperit că ETBF activează traductorul de semnal și activează transcripția-3 (Stat3) în colon, ceea ce duce la colită caracterizată printr-un răspuns imun T helper tip 17 ( _{TH 17).} Blocarea anticorpilor pentru IL-17 și receptorul IL-23 – citokine cheie în răspunsul _TH 17 – s-a dovedit că inhibă colita indusă de ETBF, hiperplazia colonică ulterioară și formarea tumorii.

Fusobacterium , în special F. nucleatum , s-a dovedit a fi suprareprezentat în analiza genetică a țesutului cancerului colorectal în două studii separate din 2012 [ 36 , 37 ]. Înainte de aceasta, specia era legată de parodontoză și apendicită, dar nu și de cancer. Se știa că F. nucleatum ar putea provoca un răspuns pro-inflamator, dar inițial nu era clar dacă bacteriile au contribuit la tumorigeneză sau dacă a fost pur și simplu o infecție oportunistă la locul tumorii imunodeprimate. Mai târziu, studiile la șoarece au confirmat că F. nucleatuma contribuit, de fapt, la tumorigeneza colorectală și a contribuit la stimularea creșterii celulelor tumorale prin activarea semnalizării β-cateninei și inducerea expresiei genei oncogene de către factorul de virulență de adeziune FadA [ 38 ].

Studiile ulterioare asupra modelelor de șoareci ne oferă cele mai puternice dovezi că conexiunile explorate anterior între disbioză și dezvoltarea malignității sunt cauzale și nu doar corelative. Un studiu publicat în 2013 a remarcat că șoarecii purtători de tumori au prezentat un profil de microbiom diferit în comparație cu șoarecii care nu poartă tumori. Când microbiota intestinală de la șoarecii purtători de tumori a fost introdusă și lăsată să colonizeze șoarecii fără germeni, s-a observat că șoarecii anteriori fără germeni au crescut semnificativ tumorigeneză în comparație cu șoarecii care au fost colonizați cu microbiota de la șoareci fără tumori. În plus, manipularea microbiomului intestinal cu antibiotice la acești șoareci cu risc mai mare a dus la o scădere dramatică a numărului și dimensiunii tumorilor [ 11 ].]. Un alt studiu din 2015 a ajuns la o concluzie similară, arătând că șoarecii izogenici într-un mediu controlat au prezentat o susceptibilitate diferită la cancerul colorectal, în funcție de profilul lor distinct al microflorei intestinale [ 39 ].

Mergi la:

4. Corelația dintre microbiom și eficacitatea tratamentului pentru cancer

O provocare majoră în cercetarea terapiei cancerului este determinarea de ce anumiți pacienți vor răspunde la un anumit tratament, în timp ce alți pacienți cu caracteristici epidemiologice și clinice similare nu vor răspunde. Un studiu recent a sugerat că microbiomul unui pacient poate juca un rol mult mai important ca răspuns la terapia sistemică a cancerului decât se credea anterior. Un studiu recent in vitro a arătat că expunerea celulelor canceroase colorectale rezistente la 5-FU la Lactobacillus plantarum a inhibat selectiv caracteristicile celulelor, inclusiv expresia anumitor markeri specifici cancerului (CD44, 133, 166 și ALDH1). Tratarea celulelor cu Lactobacillus plantarum combinatși 5-FU a condus la apoptoză indusă de caspază și a demonstrat efecte anticancer potențiale suplimentare prin inactivarea căii de semnalizare a celulelor Wnt/β-catenina [ 40 ].]. La subiecții vii, modelele de șoareci au arătat că perturbarea microbiotei poate scădea eficacitatea terapiilor sistemice pentru cancer. Un studiu a evaluat șoarecii care au primit anterior tratament cronic cu antibiotice sau au fost crescuți într-un mediu steril. Li s-au inoculat tumori subcutanate și au primit tratament fie cu o imunoterapie experimentală (CpG-oligonucleotidă), fie cu chimioterapie cu platină. Șoarecii tratați cu antibiotice și fără germeni au avut o producție mai mică de citokine și o moarte foarte mică a celulelor tumorale după tratamentul cu imunoterapie în comparație cu martorii. Când au fost tratate cu chimioterapie cu platină, celulele imune ale șoarecilor tratați cu antibiotice și fără germeni au produs mai puține enzime necesare pentru generarea speciilor reactive de oxigen [ 14 ].]. Un studiu separat la șoareci a evaluat relația dintre ciclofosfamidă și microbiotă. S-a demonstrat că ciclofosfamida induce anumite bacterii Gram-pozitive să se transloce din intestinul subțire la organele limfoide secundare, care, la rândul lor, au stimulat un subset de celule T helper și de memorie. Șoarecii purtători de tumori care au fost tratați cu antibiotice sau fără germeni care nu au avut aceste bacterii specifice au prezentat o stimulare redusă a celulelor T și un răspuns tumoral redus după tratamentul cu ciclofosfamidă [ 41 ].

Alte studii pe șoareci au analizat mai precis modul în care imunoterapia este afectată de microbiotă. Blocarea CTLA-4, de exemplu, pare să fie dependentă de răspunsurile celulelor T specifice pentru Bacteroides thetaiotaomicron sau Bacteroides fragilis . Într-un studiu din 2015, s-a constatat că tumorile la șoarecii tratați cu antibiotice sau fără germeni nu au răspuns la tratamentul cu o blocare CTLA-4, dar că această lipsă de răspuns ar putea fi depășită prin gavaj cu B. fragilis . Interesant este că blocarea CTLA-4 s-a dovedit, de asemenea, eficientă dacă au fost administrate polizaharide de B. fragilis sau dacă B. fragilis-celulele T specifice au fost transferate subiectului, ceea ce implică faptul că eficacitatea tratamentului a fost legată de efectul stimulator al bacteriilor asupra sistemului imunitar și nu de prezența continuă a bacteriei în sine. În plus, transplantul microbian fecal de la oameni la șoareci a arătat că tratamentul pacienților cu melanom cu anticorpi anti-CTLA-4 a favorizat dezvoltarea B. fragilis cu proprietăți anticancer prin afectarea răspunsurilor imune T-helper 1 (TH1) _dependent de IL-12. la cancer [ 16]. Un studiu similar efectuat în același an a comparat creșterea melanomului la două grupuri de șoareci crescuți în două unități diferite și despre care se știe că adăpostesc populații diferite de bacterii comensale. Grupurile au arătat diferențe în ceea ce privește imunitatea antitumorală spontană și creșterea tumorii care au dispărut după ce șoarecii din cele două grupuri au fost găzduiți împreună. Transferul fecal de la șoarecii din populația cu mai puțină creștere tumorală la șoarecii din cealaltă populație a dus la o creștere mai lentă a tumorii, precum și la o infiltrare tumorală îmbunătățită cu celule imune CD8 pozitive. În plus, terapia anti-PD-L1 s-a dovedit a fi mai eficientă în populația de șoareci cu risc scăzut. Secvențierea ARN-ului ribozomal a identificat Bifidobacterium ca fiind asociat cu efecte antitumorale. Cercetătorii au observat că administrarea orală de Bifidobacteriumsingur a îmbunătățit controlul tumorii cu aceeași cantitate ca terapia anti-PD-L1 și că combinarea celor două tratamente „aproape abolit creșterea tumorii” la șoareci [ 17 ].

Deși rezultatele acestor studii cu siguranță nu pot fi aplicate direct oamenilor, ele sugerează că eficacitatea multor terapii pentru cancer se bazează, cel puțin parțial, pe funcția microbiomului. În plus, se speculează că acest lucru poate însemna că utilizarea anumitor antibiotice poate diminua efectul anumitor terapii anticancer [ 15 ]. Cercetările pe modele umane, inclusiv un studiu de cohortă prospectiv care evaluează dacă compoziția microbiotei este corelată cu eficacitatea chimioterapiei în cancerul colorectal este în desfășurare [ 13 ].

Mergi la:

5. Manipularea microbiomului ca componentă a tratamentului cancerului

Dacă microbiomul joacă un rol atât de important în dezvoltarea și tratamentul cancerului colorectal, înseamnă asta că putem modifica microbiomul în beneficiul pacienților? Cercetările actuale au abordat această întrebare în mai multe moduri diferite (tabelul 1). Mai exact, manipularea microbiomului poate fi folosită ca mijloc de a ajuta la prevenirea dezvoltării cancerului? Poate ajuta la prevenirea sau atenuarea efectelor adverse ale terapiei pentru pacienții care au fost deja diagnosticați? În plus, poate ajuta la îmbunătățirea rezultatelor oncologice, cum ar fi supraviețuirea globală?

tabelul 1

Studii umane care evaluează probioticele în prevenirea și tratamentul cancerului.

Numele studiului	Tip de studiu	Populația	Arme de intervenție/cohortă	Rezumatul rezultatelor cheie
Studii care evaluează probioticele și prevenirea cancerului:
Rafter 2007 [ 42 ]	RCT 1	Cancer de colon ( n = 37) și pacienți polipectomizați ( n = 43).	SYN1 2 + LGG 3 + BB12 4 față de placebo	Mai mulți biomarkeri CRC 5 s-au alterat favorabil (de exemplu, expunere scăzută la genotoxină, IL- 26 și IFNγ7 )
Ishikawa 2005 [ 43 ]	RCT	Pacienți fără tumori cu antecedente de ≥2 tumori colorectale îndepărtate ( n = 398)	tărâțe de grâu vs. Lactobacillus casei vs. ambele vs. niciunul	Nu există diferențe semnificative în rata de apariție a tumorii colorectale cu tărâțe de grâu sau L. casei . Cu toate acestea, atipia tumorilor a fost mai mică în grupul L. casei .
Pala 2011 [ 44 ]	Studiu de cohortă prospectiv	Cohorta EPIC-Italia ( n = 45.241)	Aportul de iaurt de tertil 8	Apariția CRC a fost semnificativ mai mică în cel mai mare tertil față de cel mai scăzut consum de iaurt. HR 9 = 0,62 (95% CI 10 , 0,46–0,83).
Studii care evaluează probioticele și atenuează efectele adverse ale terapiei cancerului:
Mego 2015 [ 20 ]	RCT	Pacienți cu CRC care încep tratamentul cu terapie pe bază de irinotecan ( n = 46) 11	Formula probiotică Colon Dophilus TM versus placebo	Incidența redusă în grupul de probiotice a diareei severe (0% vs. 17,4%, p = 0,11) și a diareei în ansamblu (39,1% vs. 60,9%, p = 0,11), dar nu este semnificativă statistic.
Osterlund 2007 [ 45 ]	RCT	Pacienți cu CRC postrezecție care necesită chimioterapie adjuvantă ( n = 150)	Randomizat la 5-FU prin regimul Mayo vs. regimul de Gramont, apoi randomizat la LGG vs. fără probiotic	Mai puțină diaree de gradul 3-4 la pacienții care primesc LGG (22% față de 37%, p = 0,027)
Fuccio 2009 [ 46 ]	Meta-analiză	Trei RCT care evaluează suplimentarea cu probiotice pentru a preveni diareea indusă de radiații ( n = 632). Un RCT care evaluează rolul terapeutic.	Suplimentarea cu probiotice versus placebo/control	Nicio diferență semnificativă în ratele de diaree indusă de radiații între brațele probiotice și de control în studiile preventive (OR 12 0,47, 95% CI 0,13–1,67) sau în studiul terapeutic unic
Kotzampassi 2015 [ 21 ]	RCT	Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru CCR ( n = 168) 13	Formula probiotică 14 față de placebo	Scădere semnificativă a tuturor complicațiilor majore postoperatorii în brațul cu probiotice (28,6% vs. 48,8%, p = 0,010, OR 0,42)
Krebs 2016 [ 18 ]	RCT	Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru CCR ( n = 73)	Prebiotice preoperatorii 15 vs. sibiotice preoperatorii 16 vs. curățarea mecanică a intestinului	Nu există diferențe statistice în răspunsul inflamator sistemic, cursul postoperator sau rata complicațiilor
Studii care evaluează probioticele și rezultatele cancerului:
Aso 1995 [ 47 ]	RCT	Pacienți cu carcinom cu celule tranziționale superficiale al vezicii urinare după rezecție transuretrală ( n = 138)	Prepararea orală de L. casei vs. placebo	Rata redusă de recurență la pacienții cu tumori multiple primare sau cu tumori simple recurente ( p = 0,01), dar nu și cu tumori multiple recurente
Naito 2008 [ 48 ]	RCT	Pacienți cu cancer de vezică superficială după rezecție transuretrală și epirubicină intraveziculară ( n = 202)	Epirubicină intraveziculară plus Lactobacillus casei vs. epirubicină singură	Rata de supraviețuire fără recidivă la trei ani a fost semnificativ mai mare în grupul care a primit L. casei (74,6% vs. 59,9%, p = 0,0234), fără diferențe în PFS 17 sau OS 18

Deschide într-o fereastră separată

¹ studiu de control randomizat. ² Preparat sibiotic-inulina îmbogățită cu oligofructoză. ³ Lactobacillus rhamnosus GG . ⁴ Bifidobacterium lactis Bb12 . ⁵ Cancer colorectal. ⁶ Interleukina-2. ⁷ Interferon gamma. ⁸ După cum se evaluează printr-un chestionar alimentar. ⁹ Raport de pericol. ¹⁰ Interval de încredere. ¹¹ Studiul s-a încheiat prematur din cauza acumulării lente. ¹² Rata de cote. ¹³ Studiul a fost oprit prematur din cauza eficacității în rezultatul primar. ¹⁴ Alcătuit dinLactobacillus acidophilus , L. plantarum , Bifidobacterium lactis și Saccharomyces boulardii . ¹⁵ Constând din betaglucan, inulină, pectină și amidon rezistent. ¹⁶ Constând din formula prebiotică plus Pediacoccus pentosaceus 5–33:3, Leuconostoc mesenteroides 32–77:1, Lactobacillus casei subspecies paracasei 19 și Lactobacillus plantarum 2362. ¹⁷ Supraviețuire fără progresie. ¹⁸ Supraviețuirea generală.

5.1. Prevenirea cancerului

Au existat o serie de studii atât pe modele de șoarece, cât și pe cele umane, care explorează dacă manipularea microbiomului poate preveni dezvoltarea cancerului. În special în cancerul colorectal, se raportează că probioticele au mai multe mecanisme de prevenire a cancerului care s-au dovedit că funcționează prin efecte intraluminale și sistemice, precum și direct asupra mucoasei intestinale [ 49 ]. În aceste studii, s-a demonstrat că probioticele exclud în mod competitiv flora intestinală patogenă [ 50 , 51 ], modifică activitatea enzimei microflorei intestinale [ 52 ], reduc acizii biliari secundari cancerigeni [ 53 ], leagă agenții cancerigeni și mutageni și crește producția de acizi grași cu lanț scurt. . De asemenea, s-a demonstrat că probioticele reduc daunele ADN [54 ] la nivelul mucoasei intestinale și ajută la menținerea unei funcții de barieră intestinală [ 55 ].

Mai multe studii au analizat rolul probioticelor în prevenirea cancerului de colon și au arătat că acestea par să aibă un efect inhibitor asupra dezvoltării tumorilor și a leziunilor precanceroase, chiar dacă efectul nu este în întregime consistent în studii [ 56 ]. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienților cu cancer de colon și pacienților polipectomizați li s-a administrat un simbiotic constând din inulină îmbogățită cu oligofructoză, Lactobacillus rhamnosus GG și Bifidobacterium lactis Bb12 [ 57 ].]. Testarea biomarkerilor, testele de toxicitate și probele de biopsie de țesut colorectal au fost verificate pe parcursul a 12 săptămâni a studiului, cu rezultate favorabile. Administrarea de sibiotice a fost asociată cu proliferarea colorectală redusă, capacitatea redusă a apei fecale de a induce necroză în celulele colonului și o funcție îmbunătățită a barierei epiteliale. De asemenea, s-a observat că pacienții cu cancer de colon au crescut producția de interferon gamma, iar testele efectuate pe probe de biopsie de colon la pacienții polipectomizați au arătat o expunere scăzută la genotoxine. În prezent, există date umane foarte limitate care evaluează direct riscul de cancer colorectal în legătură cu caracteristicile specifice sau manipularea microbiomului.Lactobacillus casei , ambele sau niciunul [ 43 ]. Deși nu a existat o diferență semnificativă în dezvoltarea de noi tumori colorectale între grupuri, rata de apariție a tumorilor cu atipie moderată sau de grad mai mare a fost semnificativ mai mică în grupul care a primit L. casei . În plus, un studiu de cohortă prospectiv mare italian a arătat că consumul de iaurt auto-raportat a avut o asociere inversă cu riscul de cancer colorectal (HR 0,65 [95% CI, 0,48–0,89] între cel mai înalt și cel mai mic tertil) după luarea în considerare a potențialilor factori de confuzie, cum ar fi precum IMC, fumatul și activitatea fizică [ 44 ]. Deși aceste studii sunt departe de a demonstra orice rol clinic al probioticelor în prevenirea cancerului colorectal, ele sugerează că studiile suplimentare ar putea fi promițătoare.

5.2. Atenuarea efectelor adverse

Având în vedere că studiile anterioare au arătat un beneficiu simptomatic în afecțiuni gastrointestinale benigne, cum ar fi pouchita și diareea infecțioasă, este raționabil că probioticele pot fi benefice în atenuarea efectelor gastrointestinale adverse ale tratamentului cancerului. Studiile la șoareci au susținut această ipoteză. De exemplu, un studiu din 2015 a arătat că șoarecii tratați cu 5-FU injectat intraperitoneal au dezvoltat diaree, dar simptomele lor s-au îmbunătățit atunci când au primit o suspensie probiotică. Acești șoareci au demonstrat repararea daunelor în vilozitățile jejunale, precum și expresia redusă a ARNm a TNF-alfa, IL-1 beta și IL-6 în țesutul intestinal [ 57 ].]. Într-un alt studiu, șoarecii cărora li s-a administrat amestecul probiotic VSL#3 au redus severitatea pierderii în greutate și a diareei după administrarea de irinotecan, precum și a redus apoptoza în intestinul subțire și gros la examenul histologic [ 58 ].

De asemenea, probioticele par să ajute la atenuarea efectelor adverse non-GI. Un studiu separat a analizat efectul administrării tulpinilor de L. casei și L. rhamnosus la șoarecii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă. Șoarecii care au primit probiotice au demonstrat creșterea progenitorilor mieloizi imaturi în măduva osoasă cu recuperarea precoce a neutrofilelor în sângele periferic, recrutarea îmbunătățită a celulelor fagocitare în locurile infecțioase și rezistența crescută la infecția oportunistă cu Candida albicans [ 59 ].

Există date limitate pe oameni care evaluează dacă probioticele pot ajuta la îmbunătățirea toleranței la chimioterapie. Într-un studiu control randomizat, pacienților cu cancer colorectal care au început tratamentul cu irinotecan li s-a administrat concomitent fie placebo, fie un probiotic care conținea 10 tulpini diferite de bacterii. Din păcate, studiul a fost întrerupt prematur din cauza acumulării lente, cu doar 46 din 220 de pacienți planificați înrolați. Deși studiul a arătat o tendință de reducere a frecvenței diareei severe și a utilizării medicamentelor antidiareice în grupul care a primit probiotice, studiul a fost foarte limitat datorită dimensiunii sale [ 20 ].]. Un studiu clinic din 2007 a evaluat 150 de pacienți repartizați aleatoriu pentru a primi unul dintre cele două regimuri de chimioterapie pe bază de 5-FU (regimul Mayo versus regimul de Gramont simplificat) și randomizati pentru a primi sau nu Lactobacillus rhamnosus GG cu fibre ca supliment în timpul chimioterapiei [ 45 ] ]. În total, 26% dintre pacienți au primit radioterapie pelvină. Pacienții cărora li sa administrat Lactobacillus au avut o incidență mai mică a diareei de gradul 3 sau gradul 4 (22% față de 37%, p = 0,027), mai puțin disconfort abdominal și au avut mai puține spitalizări și reduceri ale dozelor de chimioterapie din cauza toxicității intestinale. Cu toate acestea, studiul a fost limitat din cauza lipsei orbirii și a controlului placebo.

Probioticele au fost, de asemenea, studiate în cadrul radioterapiei și al chirurgiei pentru tratamentul cancerului. Într-o meta-analiză din 2009 a patru studii care evaluează probioticele în tratamentul enteritei cu radiații, unele dintre studiile individuale au arătat un efect semnificativ, dar meta-analiză nu a demonstrat un beneficiu general atunci când au fost luate în considerare toate studiile [ 46 ]. Cu toate acestea, cercetările au arătat că bacteriile intestinale contribuie la rănirea și repararea induse de radiații [ 60 ]. Având în vedere variația tulpinilor de probiotice și a dozelor între studii, ar fi prematur să se excludă probioticele ca posibil tratament în stadiul actual al cercetării.

Rezultatele au fost amestecate în studiile care evaluează probioticele ca tratament adjuvant la intervenția chirurgicală. Într-un studiu pe 168 de pacienți evaluați după o intervenție chirurgicală colorectală pentru cancer, cei care au primit un regim cu patru probiotice au avut o rată semnificativ scăzută a tuturor complicațiilor majore postoperatorii în comparație cu brațul placebo (28,6% vs. 48,8%, p = 0,010) [ 21 ] ]. Cu toate acestea, un studiu randomizat separat care a evaluat 73 de pacienți care au primit un prebiotic, un simbiotic sau o pregătire standard a intestinului înainte de rezecție pentru cancerul colorectal nu a găsit nicio diferență în răspunsul markerului inflamator sistemic și nici un efect asupra cursului postoperator sau a ratelor de complicații [ 18 ]. ].

5.3. Rezultatele cancerului

Datele care evaluează probioticele ca mijloc potențial de prevenire a cancerului sau de atenuare a efectelor adverse ale tratamentului cancerului sunt limitate, dar datele care evaluează dacă probioticele afectează rezultatele tratamentului cancerului sunt și mai rare. În prezent, în literatura de specialitate nu pare să existe niciun studiu de control randomizat care să evalueze dacă manipularea microbiotei la pacienții care primesc tratament pentru cancerul colorectal poate afecta rezultate precum rata de răspuns obiectiv sau supraviețuirea fără progresie. Două studii de control randomizate, totuși, au evaluat efectul probioticelor asupra rezultatelor cancerului în cancerul vezicii urinare. Primul, care este un studiu din 1995, a evaluat 138 de pacienți cu tumori primare ale vezicii urinare tratați cu rezecție transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT). Ulterior, pacienții au fost tratați fie cu un preparat oral deLactobacillus casei sau placebo. Pacienții care au primit probiotice au avut o scădere semnificativă a recidivei cancerului, cu o rată de recidivă cumulativă corectată la un an de 79,2% față de 54,9% cu placebo ( p = 0,01) [ 59 ]. Un studiu ulterior, în 2008, a evaluat 207 pacienți cu cancer de vezică superficială. Pacienții au fost tratați cu TURBT urmat de epirubicină transuretrală cu un grup de 100 de pacienți care au primit un preparat oral de Lactobacillus casei o dată pe zi timp de un an. Supraviețuirea fără recurență la trei ani a fost semnificativ mai mare în grupul care a primit probiotice (74,6% față de 59,9%, p = 0,02). Cu toate acestea, supraviețuirea globală nu a diferit între cele două grupuri [ 48]. Deși este dificil să se tragă concluzii generalizate din aceste studii, acestea sugerează că un studiu clinic suplimentar ar fi rezonabil, mai ales având în vedere siguranța relativă [ 61 ] a administrării probioticelor.

Mergi la:

6. Discuție

În prezent avem doar o înțelegere foarte primitivă a microbiomului și a modului în care acesta funcționează în corpul uman. Există o dezbatere în curs de desfășurare chiar și asupra elementelor fundamentale ale microbiomului. Știm că este vital pentru sănătatea umană, dar suntem departe de a putea defini cum arată un microbiom uman „sănătos”. Știm că anumite funcții, cum ar fi reglarea sistemului imunitar și bariera mucoasei intestinale, sunt benefice, dar este de înțeles că există un număr mare de funcții critice ale microbiomului care nu au fost încă descoperite.

Din fericire, nu avem nevoie de o înțelegere perfectă înainte de a traduce cunoștințele despre microbiom în intervenții clinice. Studiile de până acum au sugerat că restabilirea funcției microbiomului poate avea efecte benefice în prevenirea cancerului și în îmbunătățirea eficacității și siguranței tratamentului cancerului. După cum am văzut, administrarea anumitor tulpini de Lactobacillus și Bifidobacterium este asociată cu modificări biochimice și histologice care pot scădea riscul de dezvoltare a malignității [ 50 , 51 ]. Alți Lactobacillus [ 40 ], Bifidobacterium [ 17 ] și Bacteroides [ 16] tulpinile par să joace roluri critice în eficacitatea anumitor terapii citotoxice și imune. Cu toate acestea, cea mai mare parte a cercetărilor în aceste subiecte a fost pe modele animale. Datele din cercetările umane, în special din studiile clinice care evaluează dacă probioticele sau sibioticele pot atenua efectele adverse ale diferitelor terapii pentru cancer, au arătat până acum rezultate mixte.

Aceste rezultate mixte nu sunt neapărat neașteptate, având în vedere stadiul incipient al cercetării clinice privind probioticele, cancerul colorectal și microbiom. Cancerul colorectal oferă multe populații diferite, modalități de tratament a cancerului și rezultate ale pacientului de studiat, ceea ce înseamnă că un regim de probiotice care arată un beneficiu într-o singură cohortă nu va prezenta neapărat un beneficiu la toți pacienții cu cancer colorectal. Câteva dintre studiile clinice care evaluează probioticele la pacienții cu cancer suferă de limitări majore, de la lipsa orbirii și un grup de control placebo [ 56 ] până la acumularea inadecvată a pacienților [ 20 ]. În timp ce unele dintre aceste studii sugerează că terapia cu probiotice este utilă, va fi nevoie de cercetări clinice suplimentare cu populații mai mari și mai diverse de pacienți pentru a determina dacă există un beneficiu real.

În plus, în timp ce unele formulări individuale de probiotice au fost studiate în mai multe studii clinice, nu există dovezi puternice care să favorizeze o formulare față de alta. Anumite specii bacteriene par să ofere funcții utile specifice, dar traducerea acestor cunoștințe în terapii benefice din punct de vedere clinic se va dovedi probabil dificilă. De exemplu, așa cum sa menționat anterior în studiile la șoareci, Bifidobacterium comensal pare a fi important în eficacitatea terapiei anti-PD-L1 [ 17 ]. Dacă acest lucru ar fi demonstrat experimental și la oameni, ar rămâne multe întrebări. Am reuși să depășim o Bifidobacterium„deficit” prin administrarea orală de probiotice sau simbiotice? Dacă da, există o doză minimă în unități formatoare de colonii (CFU) care ar trebui administrată pentru ca tratamentul să fie eficient? Ar putea alte tulpini de bacterii comensale non- Bifidobacterium să îndeplinească funcții echivalente care să amplifice eficacitatea tratamentelor anti-PD-L1?

În plus, care este beneficiul, dacă există, de a administra mai multe tulpini de probiotice într-o singură formulă? Există nenumărate interacțiuni între tulpinile bacteriene individuale din microbiota intestinală și anumite compoziții de microbiom par să facă indivizii mai mult sau mai puțin susceptibili la colonizarea cu anumite bacterii patogene [ 62 ].]. Este de la sine înțeles că mai multe tipuri de bacterii cu efecte antitumorale se pot sinergiza atunci când sunt administrate împreună. De fapt, multe dintre studiile clinice analizate în acest articol au examinat formulări probiotice în loc de probiotice care constau dintr-o singură tulpină. Se presupune că utilizarea tulpinilor probiotice cu diferite mecanisme benefice de acțiune poate obține un rezultat mai bun decât oricare altul singur și pot exista și alte mecanisme prin care bacteriile comensale cooperează între ele. Cu toate acestea, este, de asemenea, complet posibil ca opusul să fie adevărat și administrarea anumitor probiotice în combinație le va determina să își limiteze eficiența reciprocă.

În cele din urmă, pentru a realiza promisiunea terapiilor legate de microbiom, cercetarea va trebui să se concentreze pe dezvoltarea unor regimuri definite de terapie cu probiotice cu tulpini și doze specifice care pot avea ca rezultat un beneficiu clinic reproductibil. Chiar și atunci, vom avea nevoie de cercetări suplimentare pentru a determina dacă un efect sinergic între probiotice și medicamentele anti-cancer se va traduce în rezultate oncologice îmbunătățite, cum ar fi supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală.

Mergi la:

7. Concluzii

Studiile care evaluează microbiomul intestinal au arătat conexiuni promițătoare între acesta și patogeneza și tratamentul cancerului colorectal. Sunt necesare cercetări translaționale și studii clinice suplimentare pe subiecți umani pentru a investiga posibilitatea manipulării microbiomului pentru a îmbunătăți rezultatele în cancerul colorectal.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

[ PubMed ] [ Cross Ref 

] Tower LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal DVM A. Global cancer statistics, 2012. Cancer J. Clin. 2015; 65 :87–108. doi: 10.3322/caac.21262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar2. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. Cancer J. Clin. 2017; 67 :7–30. doi: 10.3322/caac.21387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Jemal A., Ward EM, Johnson CJ, Cronin KA, Ma J., Ryerson AB, Mariotto A., Lake AJ, Wilson R., Sherman RL și colab. Raport anual către națiune privind starea cancerului, 1975–2014, cu supraviețuire. J. Natl. Cancer Inst. 2017; 109 doi: 10.1093/jnci/djx030. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Frita AG, Greene FL, Trotti A. Colon and Rectum. În: Cuccurullo V., Mansi L., editori. Cuccurullo, V. AJCC Cancer Staging Manual: Din manualul AJCC Cancer Staging Manual. a 7-a ed. Springer; New York, NY, SUA: 2010. p. 143. [ Google Scholar ]5. 

Ursell LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. Definirea microbiomului uman. Nutr. Rev. 2012; 70 :S38–S44. doi: 10.1111/j.1753-4887.2012.00493.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Grupul de lucru NIH HMP. Peterson J, Garges S, Giovanni M, Mclnnes P, Wang L, Schloss JA, Bonazzi V, McEwen JE, Wetterstrand KA și colab. Proiectul NIH privind microbiomul uman. Genom Res. 2009; 19 :2317–2323. doi: 10.1101/gr.096651. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar7. 

Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf KS, Manichanh C., Nielsen T., Pons F., Levenez F., Yamada T., și colab. Un catalog de gene microbiene intestinale umane stabilit prin secvențierea metagenomică. Natură. 2010; 464 :59–65. doi: 10.1038/nature08821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Lloyd-Price J., Abu-Ali G., Huttenhower C. Microbiomul uman sănătos. Genomul Med. 2016; 8:51 . doi: 10.1186/s13073-016-0307-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Barlow GM, Yu A., Mathur R. Rolul microbiomului intestinal în obezitate și diabet zaharat. Nutr. Clin. Practică. 2015; 30 :787–797. doi: 10.1177/0884533615609896. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ambalam P., Raman M., Purama RK, Doble M. Probiotice, prebiotice și prevenirea cancerului colorectal. Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 2016; 30 :119–131. doi: 10.1016/j.bpg.2016.02.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Zackular JP, Baxter NT, Iverson KD, Iverson KD, Sadler WD, Petrosino JF, Chen GY, Schloss PD Microbiomul intestinal modulează tumorigeneza colonului. mBio. 2013; 4 :e000692-13. doi: 10.1128/mBio.00692-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Raskov H., Burcharth J., Pommergaard HC Linking Gut Microbiota to Colorectal Cancer. J. Cancer. 2017; 8 :3378–3395. doi: 10.7150/jca.20497. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Aarnoutse R., De Vos-Geelen JMPGM, Penders J., Boerma EG, Warmerdam FARM, Goorts B., Olde Damink SWM, Soons Z., Rensen SSM, Smidt ML Protocolul de studiu privind rolul microbiotei intestinale în cancerul colorectal tratament: o cale către medicina personalizată 2.0. Int. J. colorectal. Dis. 2017; 32 :1077–1084. doi: 10.1007/s00384-017-2819-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Iida N., Dzutsev A., Stewart CA, Smith L., Bouladoux N., Weingarten RA, Molina DA, Salcedo R., Back T., Cramer T., et al. Bacteriile comensale controlează răspunsul cancerului la terapia care modulează micromediul tumoral. Ştiinţă. 2013; 342 :967–970. doi: 10.1126/science.1240527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pennisi E. Biomedicina. Terapiile pentru cancer folosesc puțin ajutor de la prietenii microbieni. Ştiinţă. 2013; 342 :921. doi: 10.1126/science.342.6161.921. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Vetizou M., Pitt JM, Dalliere R., Lepage P., Waldschmitt N., Flament C., Rusakiewicz S., Routy B., Roberti MP, Duong CPM și colab. Imunoterapia anticancer prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală. Ştiinţă. 2015:350. doi: 10.1126/science.aad1329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Sivan A., Corrales L., Hubert N. Commensal Bifidobacterium promovează imunitatea antitumorală și facilitează eficacitatea anti-PD-L1. Ştiinţă. 2015; 350 :1084–1089. doi: 10.1126/science.aac4255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Krebs B. Tratament prebiotic și simbiotic înainte de chirurgia colorectală – studiu randomizat dublu-orb. col. Antropol. 2016; 40 :35–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Della P., Sansotta G., Donato V., Frosina P., Messina G., De Renzis C., Famularo G. Utilizarea probioticelor pentru prevenirea diareei induse de radiații. Lumea J. Gastroenterol. 2007; 13 :912–915. doi: 10.3748/wjg.v13.i6.912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Mego M., Chovanec J., Vochyanova-Andrezalova I., Konkolovsky P., Mikulova M., Reckova M., Miskovska V., Bysticky B., Beniak J., Medvecova L., et al. Prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice: un studiu pilot randomizat dublu-orb, controlat cu placebo. Completa. Acolo. Med. 2015; 23 :356–362. doi: 10.1016/j.ctim.2015.03.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Kotzampassi K., Stavrou G., Damoraki G., Georgitsi M., Basdanis G., Tsaousi G., Giamarellos-Bourboulis EJ Un regim cu patru probiotice reduce complicațiile postoperatorii după intervenția chirurgicală colorectală: un placebo randomizat, dublu-orb -studiu controlat. Lumea J. Surg. 2015; 39 :2776–2783. doi: 10.1007/s00268-015-3071-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, Turnbaugh PJ, Knight R., Gorfon JI Efectul dietei asupra microbiomului intestinal uman: O analiză metagenomică la șoarecii gnotobiotici umanizați. Sci. Transl. Med. 2009; 11 doi: 10.1126/scitranslmed.3000322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Wasilewski A., Zielinska M., Storr M., Fichna J. Efectele benefice ale probioticelor, prebioticelor, simbioticelor și psihobioticelor în boala inflamatorie intestinală. Inflamm. Dis. intestinal. 2015; 21 :1674–1682. doi: 10.1097/MIB.0000000000000364. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gibson GR, Beatty ER, Wang X., Cummings JH Stimularea selectivă a bifidobacteriilor în colonul uman prin oligofructoză și inulină. Gastroenterologie. 1995; 108 :975–982. doi: 10.1016/0016-5085(95)90192-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Looijer-van Langen MAC, Dieleman LA Prebiotice în inflamația intestinală cronică. Inflamm. Dis. intestinal. 2009; 15 :454–462. doi: 10.1002/ibd.20737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Vanderpool C., Yan F., Polk DB Mecanisme de acțiune probiotică: Implicații pentru aplicații terapeutice în boala inflamatorie intestinală. Inflamm. Dis. intestinal. 2008; 14 :1585. doi: 10.1002/ibd.20525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Holubar SD, Cima RR, Sandborn WJ, Pardi DS Tratamentul și prevenirea pouchitei după anastomoza pungă-anală ileală pentru colita ulceroasă cronică. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2010; 6 doi: 10.1002/14651858.CD001176.pub2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF Probiotice pentru tratarea diareei infecțioase acute. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2010; 2010 doi: 10.1002/14651858.CD003048.pub3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Van Niel CW, Feudtner C., Garrison MM, Christakis DA Terapia cu Lactobacillus pentru diareea infecțioasă acută la copii: O meta-analiză. Pediatrie. 2002; 109 :678–684. doi: 10.1542/peds.109.4.678. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Dimidi E., Christodoulides S., Fragkos KC, Scott SM, Whelan K. Efectul probioticelor asupra constipației funcționale la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor de control randomizate. A.m. J. Clin. Nutr. 2014; 100 :1075–1084. doi: 10.3945/ajcn.114.089151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kasai C., Sugimoto K., Moritani I., Tanaka J., Oya Y., Inoue H., Tamede M., Shiraki K., Ito M., Takei Y., et al. Comparația microbiotei intestinale umane la subiecții de control și la pacienții cu carcinom colorectal în adenom: polimorfismul lungimii fragmentelor de restricție terminală și analizele de secvențiere de generație următoare. Oncol. Rep. 2016; 35 :325–333. doi: 10.3892/or.2015.4398. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Flemer B., Lynch DB, Brown JMR, Jeffery IB, Ryan FJ, Claesson MJ, O’Riordain M., Shanahan F., O’Toole PW Microbiota asociată și non-tumoare asociată cu tumori în cancerul colorectal. Intestin. 2016; 66 :633–643. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309595. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Klampfer L. Citokine, inflamație și cancer de colon. Curr. Țintele medicamentelor pentru cancer. 2011; 11 :451–464. doi: 10.2174/156800911795538066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Li S., Konstantinov SR, Smits R., Peppelenbosch MP Biofilmele bacteriene în inițierea și progresia cancerului colorectal. Trends Mol. Med. 2017; 23 :18–30. doi: 10.1016/j.molmed.2016.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Wu S., Rhee K.-J., Albesiano E., Rabizadeh S., Wu X., Yen H.-R., Huso DL, Brancati FL, Wick E., McAllister F., et al. Un comensal colonic uman promovează tumorigeneza prin activarea răspunsurilor celulelor T helper de tip 17 T. Nat. Med. 2009; 15 :1016–1022. doi: 10.1038/nm.2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Kostik AD, Gevers D., Pedamallu CS, Michaud M., Duke F., Earl AM, Ojesina AI, Jung J., Bass AJ, Tabernero J., et al. Analiza genomică a identificat asocierea Fusobacterium cu carcinomul colorectal. Genom Res. 2012; 22 :292–298. doi: 10.1101/gr.126573.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Castellarin M., Warren RL, Freeman JD, Dreolini L., Krzywinki M., Strauss J., Barnes R., Watson R., Allen-Vercoe E., Moore RA, et al. Infecția cu Fusobacterium nucleatum este predominantă în carcinomul colorectal uman. Genom Res. 2012; 22 :299–306. doi: 10.1101/gr.126516.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Shang F., Liu H. Fusobacterium nucleatum și cancerul colorectal: O revizuire. Lumea J. Gastrointest. Oncol. 2018; 10 :71–81. doi: 10.4251/wjgo.v10.i3.71. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Ericcson AC, Akter S., Hanson MM, Busi SB, Parker TW, Schehr RJ, Hankins MA, Ahner CE, Davis JW, Franklin CL și colab. Susceptibilitate diferențială la cancerul colorectal datorită microbiotei intestinale naturale. Oncotarget. 2015; 6 :33689–33704. doi: 10.18632/oncotarget.5604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

An J., Ha EM Terapia combinată de supernatant de Lactobacillus plantarum și 5-fluouracil crește chemosensibilitatea în celulele canceroase colorectale. J. Microbiol. Biotehnologia. 2016; 26 :1490–1503. doi: 10.4014/jmb.1605.05024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Viaud S., Saccheri F., Mignot G., Yamazaki T., Daillere R., Hannani D., Enot DP, Pfirschke C., Engblom C., Pittet MJ, et al. Microbiota intestinală modulează efectele imune anticancer ale ciclofosfamidei. Ştiinţă. 2013; 342 :971–976. doi: 10.1126/science.1240537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Rafter J., Bennett M., Caderni G., Clune Y., Hughes R., Karlsson PC, Klinder A., ​​O’Riordan M., O’Sullivan GC, Pool-Zobel P., et al. Sibioticele dietetice reduc factorii de risc de cancer la pacienții cu cancer de colon și polipectomizați. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :488–496. doi: 10.1093/ajcn/85.2.488. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Ishikawa H., Akedo I., Otani T., Suzuki T., Nakamura T., Takeyama I., Ishiguro S., Miyaoka E., Sobue T., Kakizoe T. Trial randomizat de administrare a fibrelor alimentare și a Lactobacillus casei pentru prevenirea tumorilor colorectale. Int. J. Cancer. 2005; 116 :752–757. doi: 10.1002/ijc.21115. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Pala V., Sieri S., Berrino F., Vineis P., Preot C., Palli D., Masala G., Panico S., Mattiello A., Tumino R., et al. Consumul de iaurt și riscul de cancer colorectal în cohorta Italiană Europeană Prospectivă privind Cancerul și Nutriția. Int. J. Cancer. 2011; 129 :2712–2719. doi: 10.1002/ijc.26193. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar45. 

Osterlund P., Ruotsalainen T., Korpela R., Ollus M., Valta P., Kouri M., Elomaa I., Joensuu H. Suplimentarea cu lactobacillus pentru diareea legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat. Br. J. Cancer. 2007; 97 :1028–1034. doi: 10.1038/sj.bjc.6603990. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Fuccio L., Guido A., Eusebi LH, Laterza L., Grilli D., Cennamo V., Ceroni L., Barbieri E., Bazzoil F. Efectele probioticelor pentru prevenirea și tratamentul diareei induse de radiații. J. Clin. Gastroenterol. 2009; 43 :506–513. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181a1f59c. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Aso Y., Akaza H., Kotake T., Tsukamoto T., Imai K., Naito S. Grupul de studiu BLP. Efectul preventiv al unui preparat Lactobacillus casei asupra reapariției cancerului de vezică superficială într-un studiu dublu-orb. EURO. Urol. 1995; 27 :104–109. doi: 10.1159/000475138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Naito S., Koga H., Yamaguchi A., Fujimoto N., Hasui Y., Kuramoto H., Iguch A. Kyushu University Urological Oncology Group. Prevenirea recidivelor cu epirubicină și Lactobacillus casei după rezecția transuretrală a cancerului vezical. J. Urol. 2008; 179 :485–490. doi: 10.1016/j.juro.2007.09.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Chong ESL Un rol potențial al probioticelor în prevenirea cancerului colorectal: Revizuirea posibilelor mecanisme de acțiune. Lumea J. Microbiol. Biotehnologia. 2014; 30 :351–374. doi: 10.1007/s11274-013-1499-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Fooks LJ, Gibson GR Probiotice ca moderatori ai florei intestinale. Br. J. Nutr. 2002; 88 :S39–S49. doi: 10.1079/BJN2002628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Tareb R., Bernardeau M., Geuguen M., Vernoux J.-P. Caracterizarea in vitro a proprietăților de agregare și aderență a formelor viabile și ucise de căldură a două tulpini de Lactobacillus probiotice și interacțiunea cu bacteriile zoonotice alimentare, în special Campylobacter jejuni . J. Med. Microbiol. 2013; 62 :637–649. doi: 10.1099/jmm.0.049965-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Verma A., Shukla G. Probiotice Lacobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus suprimat enzimele fecale procarcinogene induse de DMH și focarele de criptă aberante preneoplazice în carcinogeneza de colon timpurie la șobolani Sprague Dawley. Nutr. Cancer. 2013; 65 :84–91. doi: 10.1080/01635581.2013.741746. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sato S., Nagai H., Igarashi Y. Efectul probioticelor asupra acizilor biliari seric la pacienții cu colită ulceroasă. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 :1804–1808. doi: 10.5754/hge11789. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Oberreuther-Moschner DL, Jahreis G., Rechkemmer G., Pool-Zobel BL Intervenția dietetică cu probioticele Lactobacillus acidophilus 145 și Bifidobacterium longum 913 modulează potențialul apei fecale umane de a induce leziuni în celulele HT29clone19A. Br. J. Nutr. 2004; 91 :925–932. doi: 10.1079/BJN20041108. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Mennigen R., Nolte K., Rijcken E., Utech M., Loeffler B., Senninger N., Bruewer M. Amestecul de probiotice VSL#3 protejează bariera epitelială prin menținerea expresiei proteinei de joncțiune strânsă și prevenirea apoptozei la murină. model de colită. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2009; 296 :G1140–G1149. doi: 10.1152/ajpgi.90534.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Brady LJ, Gallaher DD, Busta FF Rolul culturilor probiotice în prevenirea cancerului de colon. J. Nutr. 2000; 130 :410S–414S. doi: 10.1093/jn/130.2.410S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Yeung C.-Y., Chan W.-T., Jiang C.-B., Cheng M.-L., Liu C.-Y., Chiau J.-SC, Lee H.-C. Ameliorarea mucozitei intestinale induse de chimioterapie prin probiotice administrate oral într-un model de șoarece. Plus unu. 2015; 10 :e0141402. doi: 10.1371/journal.pone.0138746. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Bowen JM, Stringer AM, Gibson RJ, Yeoh ASJ, Hannam S., Keefe DMK VSL#3 tratamentul cu probiotice reduce diareea indusă de chimioterapie și pierderea în greutate. Cancer Biol. Acolo. 2007; 6 :1449–1454. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Salva S., Marranzino G., Villena J. Tulpinile de probiotic Lactobacillus protejează împotriva mielosupresiei și imunosupresiei la șoarecii tratați cu ciclofosfamidă. Int. Imunofarmacol. 2014; 22 :209–221. doi: 10.1016/j.intimp.2014.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Packkey CD, Ciorba MA Influențe microbiene asupra răspunsului intestinal subțire la leziunea prin radiații. Curr. Opinează. Gastroenterol. 2010; 26 :88–94. doi: 10.1097/MOG.0b013e3283361927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Redman MG, Ward EJ, Phillips RS Eficacitatea și siguranța probioticelor la persoanele cu cancer: o revizuire sistematică. Ann. Oncol. 2014; 25 :1919–1929. doi: 10.1093/annonc/mdu106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Baumler AJ, Sperandio V. Interacțiuni între microbiota și bacteriile patogene din intestin. Natură. 2016; 535 :85–93. doi: 10.1038/nature18849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Suplimentul de probiotice atenuează afectarea cognitivă legată de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân: un studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo

 Zhang Juan ^a b 1Jie Chen ^c g 1Boni Ding ^dLiang Yongping ^eKai Liu ^a bLing Wang ^dYuan Le ^a bQin Liao ^a bJingcheng Shi ^fJufang Huang ^gYuhui Wu ^hDaqing Ma ⁱWen Ouyang ^a bJianbin Tong ^a b

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.11.006

Obțineți drepturi și conținut

Repere

•

Probioticele au prevenit tulburările cognitive legate de chimioterapie la pacienți.•

Suplimentul cu probiotice a atenuat anomaliile metabolice induse de chimioterapie.•

p-Mentha-1,8-dien-7-ol(ip) a atenuat afectarea creierului legată de CRCI la șobolani.

Abstract

fundal

Deficiența cognitivă legată de chimioterapie (CRCI) este foarte răspândită la pacienții cu cancer și este asociată cu rezultate slabe și calitatea vieții redusa. Până în prezent, managementul CRCI rămâne o provocare clinică. Aici, ne propunem să determinăm efectele preventive ale probioticelor asupra dezvoltării CRCI și a mecanismelor care stau la baza.

Metode

Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo (ChiCTR-INQ-17014181) pe 159 de pacienți cu cancer de sân și am investigat în continuare mecanismul de bază într-un cadru preclinic. Din 2018 până în 2019, pacienții cu cancer de sân (Stadiul I-III) care au avut nevoie de chimioterapie adjuvantă au fost examinați, înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie probiotice, fie placebo (trei capsule, de două ori/zi) în timpul chimioterapiei. Cogniția, anxietatea și depresia lor au fost evaluate cu teste bine stabilite; au fost măsurați biomarkerii lor plasmatici, metaboliții și compoziția microbiotei fecale . În plus, efectele sistemice ale metaboliților găsiți în studiul clinic asupra potențarii pe termen lung, leziunilor sinapselor, stresului oxidativși activarea glială au fost evaluate la șobolani.

Rezultate

Suplimentul de probiotice a scăzut semnificativ incidența CRCI, a îmbunătățit toate funcțiile cognitive, a schimbat compoziția microbiană intestinală și a modulat nouă modificări ale metaboliților plasmatici. Printre acești metaboliți, p-Mentha-1,8-dien-7-ol, linoelaidil carnitina și acidul 1-aminociclopropan-1-carboxilic au fost corelate negativ cu apariția CRCI. În plus, suplimentul de probiotice a crescut p-Mentha-1,8-dien-7-ol plasmatic la șobolani. Administrarea de p-Mentha-1,8-dien-7-ol exogen a atenuat semnificativ afectarea potențare pe termen lung indusă de chimioterapie, leziunea sinapselor, stresul oxidativ și activarea glială în hipocampul șobolanilor.

Concluzie

Datele noastre au indicat că suplimentul de probiotice previne apariția CRCI la pacienții cu cancer de sân prin modularea metaboliților plasmatici, inclusiv p-Mentha-1,8-dien-7-ol.

Înregistrare de probă

Registrul chinezesc al studiilor clinice (ChiCTR-INQ-17014181) [ http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=24294 ].

Cuvinte cheie

Tulburări cognitive legate de chimioterapie (CRCI)

Cancer mamar

p-Menta-1,8-dien-7-ol

Probiotice

Probiotice în cancer

Ke Lu^1† , 

Shanwu Dong 

^2,3† ,

Xiaoyan Wu¹ ,

Jin R. ¹ și

Hongbo Chen^1*

• ¹ Departament de Pediatrie, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan, China
• ² Departamentul de Pediatrie, Spitalul IV Wuhan, Wuhan, China
• ³ Departamentul de Pediatrie, Spitalul Puai, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan, China

În ultimii ani, consumul de probiotice fără prescripție medicală pentru promovarea sănătății a crescut rapid la nivel mondial și a devenit o industrie independentă. În medicină, diverse studii au demonstrat că probioticele pot ajuta la îmbunătățirea sistemului imunitar și a sănătății intestinale. De obicei sunt sigure, dar în unele cazuri rare pot provoca reacții adverse îngrijorătoare. Deși utilizarea probioticelor a fost popularizată pe scară largă în public, rezultatele multor studii clinice cu probiotice sunt contradictorii. În special la pacienții cu cancer, fezabilitatea managementului probioticului care oferă beneficii prin țintirea cancerului și diminuarea efectelor secundare anticancer necesită investigații suplimentare. Această recenzie rezumă interacțiunile dintre probiotice și gazdă, precum și cunoștințele actuale despre avantajele și dezavantajele utilizării probioticelor la pacienții cu cancer.

Introducere

În intestinul uman, există peste 100 de trilioane de bacterii simbiotice, depășind cu mult numărul de celule gazdă, care împreună constituie flora intestinală ( 1 ). Ele afectează multiple funcții ale gazdei, iar stabilitatea florei intestinale este esențială pentru prevenirea infecției și a bolilor cu agenți patogeni ( 2 ). Istoria consumului uman de probiotice poate fi urmărită încă din 1907 ( 3 ). După mai bine de un secol de screening, bacteriile lactice și bifidobacteriile au dominat piața. Dintre acestea, Bifidobacterium (adolescentis, animalis, bifidum, breve și longum) și Lactobacillus (acidophilus, casei, fermentum, gasseri, johnsonii, paracasei, plantarum, rhamnosus și salivarius) sunt cele mai frecvent utilizate specii de pe piață (3 ). În același timp, câteva alte tulpini par promițătoare pentru sănătatea umană, cum ar fi Roseburia spp., Akkermansia spp. și Faecalibacterium spp., care sunt demne de investigare aprofundată ( 4 ).

În ultimii ani, studiile privind utilizarea probioticelor pentru prevenirea și tratamentul bolilor umane au fost efectuate la nivel global ( 1 ). În prezent, au fost identificate o varietate de mecanisme benefice, inclusiv reglarea florei intestinale, îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, protejarea epiteliului intestinal de invazia agenților patogeni și întărirea funcției imune ( 5 , 6 ).

Pacienții cu cancer au imunitate compromisă din cauza bolilor primare, chimioterapie și radioterapie. Efectele probioticelor la această populație pot diferi de cele ale persoanelor sănătoase și pot ridica câteva preocupări critice ( 7 ). Prin urmare, acest articol analizează dacă pacienții cu cancer pot lua probiotice, precum și avantajele și dezavantajele lor ( Figura 1 ).https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 1 Avantajele și dezavantajele probioticelor în cancer.

Efectul probioticelor asupra gazdei

Studiile au confirmat că probioticele pot exercita o varietate de efecte benefice asupra gazdei. În plus, metaboliții probiotici, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) și acidul lactic, joacă, de asemenea, un rol semnificativ ( 4 ). Folosind screening-ul genetic chimic, un studiu recent a constatat că mai mulți metaboliți probiotici modulează fiziologia gazdei prin activarea receptorilor cuplati cu proteinele G (GPCR) ( 8 ). Pe baza contribuției probioticelor la sănătatea intestinală, în prezent se crede că beneficiul de bază al managementului probioticului este menținerea florei intestinale sănătoase și susținerea unui sistem imunitar sănătos prin efecte fiziologice nespecifice și, respectiv, specifice ( 8 ) ( Figura 2 ).https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 2 Efectele probioticelor asupra gazdei (SCFA, acizi grași cu lanț scurt; sIgA, IgA solubilă; GPR, receptor de acizi grași liberi cuplat cu proteina G; celulă DC, celulă dendritică; celula Treg, celulă T reglatoare; Th17, T helper celula 17; ILC3, limfocit înnăscut de tip 3; celulă NK, celulă natural killer; LPS, lipopolizaharidă; TLR4, receptor Toll-like 4; NF-κβ, factor nuclear-κB).

Efecte fiziologice nespecifice

Reglarea florei intestinale: probioticele pot menține un echilibru sănătos al florei intestinale. Prin studierea probelor fecale, s-a constatat că suplimentarea cu probiotice poate crește numărul de tulpini bacteriene specifice la adulții sănătoși, sugerând că probioticele pot provoca modificări în numărul total, diversitatea și compoziția florei intestinale ( 9 ). În trecut, acesta a fost folosit ca standard de evaluare, dar având în vedere că flora fecală reflectă doar o parte din informațiile florei intestinale, lipsesc o mulțime de informații atunci când se evaluează numai probele de fecale ( 10). Cu cât locul de prelevare este mai aproape de capătul rectului, cu atât reflectă mai puțin structura florei superioare. Într-o analiză genomică la scară largă, alimentele fermentate au fost într-adevăr o sursă importantă de bacterii lactice intestinale, oferind dovezi fără precedent că probioticele derivate din alimente sunt strâns legate de compoziția microorganismelor intestinale ( 10 ).

Stabilizarea barierei celulelor epiteliale intestinale: probioticele reglează citoscheletul pentru a stabiliza bariera mucoasei și promovează secreția de mucină pentru a preveni colonizarea agenților patogeni în epiteliu ( 11 ). Ele pot induce expresia și distribuția proteinelor de joncțiune strânsă ( 12 ). Prin etanșarea epiteliului superior și a endoteliului, sunt prevenite o creștere a permeabilității epiteliale și deteriorarea structurii epiteliale. De asemenea, probioticele ar putea restabili rezistența transepitelială anormală cauzată de lipopolizaharidele patogene (LPS), reducând astfel răspunsul inflamator și apoptoza excesivă ( 12 ).). În plus, anumite tulpini probiotice reglează polarizarea celulelor T helper 17 (Th17) și induc în mod eficient secreția de IL-17α, care declanșează limfocitele înnăscute de tip 3 (ILC3) să producă IL-22 ( 6 ). IL-22 este o citokină cheie a apărării imune care joacă un rol important în menținerea homeostaziei intestinale și în promovarea vindecării și a regenerării tisulare. Experimentele pe animale au dezvăluit că șoarecii care nu au aceste citokine sunt predispuși la colită experimentală din cauza defectelor de secreție de defensină și a joncțiunilor strânse epiteliale deteriorate ( 13 ).

Inhibarea agenților patogeni: Există în primul rând două mecanisme distincte de inhibare a agenților patogeni. Unul aparține sistemului fizic de apărare. Infecția agenților patogeni începe de la colonizarea pe suprafața mucoasei intestinale, provocând leziuni tisulare. Când probioticele ocupă complet spațiul peretelui intestinal, nu există spațiu disponibil pentru agenți patogeni, iar probioticele pot inhiba și mai mult aderența bacteriilor patogene prin obținerea mai multor nutrienți ( 7 ). Celălalt mecanism este legat de proprietățile antagoniste ale probioticelor, care pot reduce pH-ul micromediului prin producerea de SCFA ( 11 ).). Unele studii au descoperit că SCFA sunt produse în principal prin utilizarea carbohidraților nedigerați de către bacteriile anaerobe de colon, în principal acid acetic, acid propionic și acid butiric. Concentrația mare de SCFA care se acumulează în tractul intestinal poate scădea rapid pH-ul ( 14 ). În comparație cu agenții patogeni, probioticele sunt mai capabile să se adapteze la medii cu pH mai scăzut și, prin urmare, au o rată de supraviețuire mai bună. Pe lângă modificarea valorii pH-ului, probioticele antagonizează și adeziunea și transportul patogenului prin alte mecanisme ( 7). Un nou studiu a arătat că IL-22 derivată din flora intestinală a reglat modificarea glicozilării mucoasei, a promovat creșterea bacteriei simbiotice Phascolarctobacterium și a concurat cu Clostridioides difficile pentru succinat, prevenind infecția cu Clostridioides difficile ( 15 ).

Efecte fiziologice specifice

Reglarea imunității: Probioticele pot regla imunitatea umorală, imunitatea înnăscută și imunitatea celulară prin mecanisme distincte ( 11 ). În ciuda unor aspecte comune între moleculele de suprafață probiotice și cele patogene, celulele epiteliale intestinale pot percepe și distinge între bacteriile simbiotice și cele patogene prin producția de citokine și transducția semnalului ( 16 ). După ce probioticele intră în contact cu celulele epiteliale intestinale, celulele dendritice gazdă (DC) recunosc cu precizie suprafețele probiotice și moleculele efectoare prin receptorii și coreceptori de recunoaștere a modelului și apoi prezintă antigene celulelor T reglatoare (Tregs) după procesare ( 17 ).). Creșterea numărului de Treg promovează transformarea claselor de anticorpi de celule B și secreția de cantități mari de sIgA ( 17 ). Studii recente au arătat că, pe lângă căile dependente de celulele T, producția de sIgA este, de asemenea, reglementată prin căi independente de celulele T ( 18 ). Acest proces este mediat de receptorii de acizi grași liberi sensibili la metaboliți ( 18 ). După ce SCFA se leagă de receptorii acizilor grași, ei induc celulele dendritice să exprime acetaldehida dehidrogenaza de clasa 1A (Aldh1a), care transformă vitamina A în acid retinoid, asistând astfel la producerea de sIgA ( 18 ).). În plus, probioticele activează macrofagele pentru a secreta citokine și, ulterior, activează celulele natural killer ale gazdei și celulele T citotoxice, care participă la răspunsul imun la agenții patogeni clari ( 16 ). Semnalizarea receptorului de acid gras liber cuplat cu proteina G mediată de SCFA 43 (GPR43) determină, de asemenea, activarea inflamazomului NLRP3 și secreția de IL-18 pentru a limita și mai mult invazia patogenului ( 19 ).

Răspuns antiinflamator: Există rapoarte despre probiotice care induc atât răspunsuri antiinflamatorii, cât și pro-inflamatorii. Deși acest lucru poate părea contradictoriu la prima vedere, indică faptul că probioticele au un efect important de echilibrare asupra homeostaziei intestinale în diferite contexte ( 20 ). Prin căi multiple de semnalizare, probioticele pot regla expresia citokinelor, chemokinelor și peptidelor antimicrobiene, inclusiv căile factorului nuclear κB (NF-κβ) și proteine ​​kinazei activate de mitogen (MAPK) ( 16 ). Rolul probioticelor în răspunsul antiinflamator este legat de capacitatea lor de a regla receptorii Toll-like (TLR) și GPR. Probioticele ar putea stimula factorii de reglare negativi (A20, Bcl-3 și MKP-1) pentru a atenua activarea TLR4 indusă de LPS ( 21 ).). De asemenea, pot inhiba legarea LPS de receptorul CD14, reducând activarea globală a NF-kβ ( 22 ). După ce SCFA se leagă de GPR, funcția de reglare a celulelor Foxp3 ⁺ Treg este îmbunătățită, crescând producția de IL-10. Tregs recunosc protecție în diferite boli inflamatorii, astfel încât semnalizarea SCFA reduce sensibilitatea la inflamația cronică ( 22 ). Un alt studiu a indicat că GPR109A de pe suprafața celulelor dendritice și a macrofagelor recunoaște butiratul, promovează dezvoltarea Treg și inhibă proliferarea celulelor proinflamatorii Th17 ( 19 ).

Efectele gazdei asupra probioticelor

S-a raportat că aceeași tulpină are efecte diferențiate asupra fiziologiei gazdei. Distinctă de medicamente, eficacitatea probioticelor variază foarte mult de la individ la individ. Vârsta, condiția fizică, compoziția microbiană intestinală, permisiunea de colonizare și dieta gazdei contribuie toate la eterogenitatea efectului ( 23 ). La sugarii si copiii mici a caror functie imunitara nu este inca pe deplin dezvoltata, in prima luna dupa nastere, dezvoltarea florei intestinale este esentiala pentru dezvoltarea echilibrata a sistemului imunitar al bebelusului. Bifidobacterium din laptele matern nu este doar necitotoxic, ci are și o bună capacitate imunostimulatoare, dar nu există suficiente dovezi care să arate că suplimentarea cu probiotice este benefică pentru sănătatea sugarului ( 14 ).). Într-un studiu observațional, deși suplimentarea cu probiotice a crescut răspunsul sIgA sugarului, incidența bolilor legate de mucoasa a fost mai mare în copilăria timpurie ( 24 ). În comparație cu adulții sănătoși, efectele benefice ale expunerii la probiotice în copilărie nu au fost doar limitate, ci au fost și legate de creșterea infecțiilor mai târziu în viață ( 24 ).

La pacienții cu cancer, după tratamente, cum ar fi chimioterapie, radioterapie sau eradicare chirurgicală, afecțiunile medicale subiacente, cum ar fi cașexia combinată cu efecte secundare legate de tratament și micromediul sunt mai complicate și pot duce direct la distrugerea barierei mucoasei intestinale și la sistemul imunitar. disfuncție a sistemului. Modificările de mai sus nu sunt favorabile colonizării probioticelor benefice în colon ( 25 ). La persoanele cu cancer colorectal, a fost observată o reducere a numărului de probiotice ( 26 ). Zmora, N. şi colab. a constatat că microbii intestinali locali au jucat, de asemenea, un rol central în colonizarea probioticelor, iar funcția utilă a probioticelor depindea de susținerea florei intestinale ( 27 ).). Aceste rezultate indică faptul că, chiar dacă probioticele folosite sunt benefice, bariera de colonizare va afecta foarte mult efectul terapeutic. Există o nevoie urgentă de a elucida efectele probioticelor în anumite populații, cum ar fi pacienții cu cancer.

Microecologia intestinală este compusă din flora intestinală, prebiotice și nutriție enterală, care se completează reciproc. Prin urmare, probioticele au nevoie de un mediu adecvat pentru a funcționa. S-au adăugat o varietate de alimente pentru a menține flora sănătoasă ( 28 ). De exemplu, carbohidrații fermentabili susțin colonizarea și creșterea bacteriilor benefice în intestin ( 29 ). Fibrele alimentare stimulează creșterea și activitatea bacteriilor benefice și pot reduce acidul din stomac pentru a proteja probioticele, permițându-le să treacă fără probleme în intestin. Acizii grași polinesaturați reglează aderența probioticelor ( 9). Pentru bolnavii de cancer, pe lângă factorii individuali, dificultățile alimentare și apariția malnutriției accelerează prăbușirea homeostaziei intestinale cauzată de cancer. În acest cerc vicios, efectul terapeutic al probioticelor este mult redus ( 30 ).

Probiotice pentru prevenirea și tratarea cancerului

Rezultatele multor studii in vitro au arătat că probioticele au proprietăți benefice în reglarea proliferării și apoptozei celulelor canceroase ( 31 ). De exemplu, s-a demonstrat că în cancerul de colon la șoarece HGC-27 și în cancerul de colon uman în celulele Caco-2, DLD-1 și HT-29, tulpina Lactobacillus rhamnosus GG inhibă proliferarea și induce apoptoza ( 32 ).

În experimentele preclinice, potențialele produse antitumorale includ probioticele și metaboliții acestora, cum ar fi butiratul și piridoxina. SCFA sunt sursa de energie a celulelor de colon, menținând mediul acid al intestinului, inhibând formarea unor niveluri ridicate de acizi biliari secundari și promovând acidoza și apoptoza celulelor canceroase ( 33 ). Printre acestea, acidul butiric ajută la echilibrarea proliferării, diviziunii și apoptozei celulelor de colon. Aproximativ 70%–90% din butirat este produs de metabolismul celulelor de colon și, în comparație cu oamenii sănătoși, există o reducere evidentă a acestui tip de acid în scaunul pacienților cu cancer colorectal ( 34 ).). Deși SCFA sunt derivate din flora intestinală, din cauza diferențelor individuale, cantitatea produsă poate să nu fie suficientă pentru a inhiba dezvoltarea cancerului colorectal. Prin urmare, consumul de probiotice poate ajuta la creșterea producției zilnice de SCFA. Prezența SCFA poate inhiba creșterea agenților patogeni. În experimentele in vitro , acidul propionic și acidul butiric au inhibat expresia genelor invazive codificate de Salmonella typhimurium, prevenind astfel atacul acestuia asupra celulelor sănătoase ( 35 ).

În plus, SCFA pot regla, de asemenea, imunitatea intestinală locală și răspunsul imun sistemic. SCFA induc celulele epiteliale intestinale să producă peptide antibacteriene și sporesc expresia joncțiunilor strânse pentru a stabiliza funcția de barieră intestinală. SCFA afectează inflamația prin interacțiunea cu receptorii cuplați cu proteina G din intestin și echilibrând răspunsul imun ( 36 ). Acidul linoleic conjugat (CLA) este un izomer al acidului linoleic (LA), iar ambii izomeri pot induce expresia genelor de apoptoză, inclusiv Bcl-2, caspaza 3 și caspaza 9, inhibând răspândirea celulelor canceroase de colon ( Figura 3 ).). Studiile anterioare au raportat că subspeciile Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus salivarius și Propionibacterium freudenreichii pot produce CLA în ileonul terminal, care poate fi absorbit de celulele colonului sau poate interacționa cu acesta pentru a-și exercita efectele benefice ( 31 ).Figura 3

FIGURA 3 Funcția SCFA de inhibare a cancerului (SCFA, acizi grași cu lanț scurt; sIgA, IgA solubilă; GPR, receptor de acizi grași liberi cuplat cu proteina G; celulă DC, celulă dendritică; celula Treg, celulă T reglatoare; Th17, celulă T helper 17).

Aceste tulpini microbiene specifice pot fi utilizate fie singure, fie în combinație cu agenți de tratare a cancerului. Scopul tratamentului a fost atins prin activarea supravegherii imune împotriva cancerului ( 19 ). De exemplu, Shi L et al. a constatat că tratamentul combinat cu blocanți ai receptorilor TGF-β și probiotice ar putea îmbunătăți răspunsul imun antitumoral, inhibând astfel creșterea tumorilor ( 37 ).

Studiile au indicat că mecanismele anticancer ale probioticelor includ în primul rând reglarea pozitivă a florei intestinale, modificări ale activității metabolice, legarea și degradarea compușilor cancerigeni, imunomodularea pentru ameliorarea inflamației cronice, scăderea pH-ului intestinal și inhibarea enzimelor care produc potențiali compuși cancerigeni ( 26 , 38 ) ( Figura 4 ). Rolul pozitiv al probioticelor în tratamentul tumorilor a fost confirmat, cel puțin la modelele animale ( 39 , 40 ).Figura 4

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 4 Mecanismele de apariție a cancerului și modul în care probioticele atenuează cancerul.

Compoziția anormală a florei intestinale este un factor de risc ridicat pentru cancerul colorectal ( 41 ). Flora intestinală a pacienților cu cancer colorectal conține de obicei o proporție mai mare de bacterii care provoacă boli inflamatorii gastrointestinale și bacterii care pot produce toxine și metaboliți cancerigeni ( 42 ). În schimb, bacteriile producătoare de SCFA și probioticele potențial benefice prezintă o tendință de scădere ( 26 ). Inflamația cronică poate face persoanele susceptibile la cancer ( 26 ). Studiile au descoperit că sub stratul de mucus al colonului, Clostridium spp. au fost în contact direct cu celulele colonului, invadând submucoasa colonului și provocând inflamație locală persistentă ( 38 ).). În plus, a crescut Clostridium spp. au fost găsite în țesuturile cancerului colorectal și au prezentat un profil al genelor și proteinelor legate de inflamație, cum ar fi COX-2, NF-κB, TNF-α, IL-6, IL-8 și IL-12 și metaloproteinazele matriceale 3 și 9, toate acestea au contribuit la apariția și transferul tumorii ( 26 ). Chandel D și colab. a constatat că utilizarea Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus sau combinația cu celecoxib într-un model animal de cancer colorectal a redus biomarkerii cancerigeni NF-κB, COX-2, β-catenina și K-ras ( 43 ).

În comparație cu pacienții fără cancer, structura microbiană a țesuturilor probei de la pacienții cu cancer colorectal a fost semnificativ diferită, iar diversitatea a fost mai mică ( 43 ). Tratamentul cu probiotice a crescut numărul și diversitatea microorganismelor mucoase și a îmbunătățit structura microbiană ( 44 ). Pyrosequencing, de asemenea, a arătat că probioticele ar putea reduce semnificativ abundența genului Fusibacter, care a fost sugerat anterior a fi un factor care contribuie la tumorigeneză ( 45 ). Un alt studiu preclinic a susținut că Bifidobacterium bifidum și L. acidophilus ar putea fi utilizate ca agenți bioterapeutici pentru a inhiba cancerul de colon prin modificarea bacteriilor intestinale ( 39 ).). La persoanele care sunt foarte susceptibile la cancerul colorectal, probioticele ar putea fi utilizate ca terapie biologică alternativă pentru a preveni sau chiar a trata cancerul ( 39 ).

În plus față de tumorile gastrointestinale, modificările anormale în compoziția și funcția microbilor intestinali ar putea afecta și tumorile non-gastrointestinale, inclusiv cancerul de ficat, cancerul pancreatic și chiar cancerul de sân ( 25 , 46 ). Prin sistemul venos portal, ficatul este expus în mod unic la bacteriile intestinale și metaboliții acestora, care pot provoca modificări inflamatorii și hepatotoxicitate și, în cele din urmă, pot duce direct la cancer. De asemenea, a fost recunoscut pe scară largă că perturbarea florei intestinale poate provoca cancer la ficat ( 47 ). De exemplu, Hemophilus este o bacterie patogenă comună care colonizează mucoasa colonului, care a fost detectată și în țesuturile cancerului hepatic uman ( 47 ).). Studiile indică faptul că Hemophilus produce o toxină dilatantă letală după translocarea în ficat și activează semnalizarea Wnt/β-catenina, NF-κB, p21 și Ki67 în celulele hepatice pentru a induce cancerul hepatic ( 19 ).

Prin construirea unui model de cancer hepatic de șoarece, Li J și colab. a confirmat că tratamentul cu probioticul E. coli Nissle 1917 a sporit răspunsul imun antitumoral, inhibând progresia tumorii ( 40 ). Mecanismul specific a inclus celulele Th17 și produsul lor IL-17 fiind reduse în țesuturile tumorale, în timp ce diferențierea celulelor Treg/Tr1 a fost îmbunătățită, ceea ce a afectat expresia factorilor de creștere vasculară și a suprimat progresia tumorilor hepatice prin mecanisme inflamatorii și angiogenice ( 40 ) .

Un studiu recent realizat de Le Noci V et al. a arătat că terapia cu aerosoli cu probiotice a fost benefică pentru inhibarea metastazei melanomului pulmonar ( 48 ). Micromediul pulmonar are o toleranță imunitară ridicată, iar această caracteristică previne inflamația excesivă cauzată de particulele de aer inhalat ( 49 ). Cu toate acestea, oferă și condiții pentru metastazarea pulmonară a diferitelor tumori ( 49 ). Lactobacillus rhamnosus induce maturarea celulelor rezidente prezentatoare de antigen, activând în continuare celulele T pulmonare și celulele NK și îmbunătățind starea de supresie imună, sporind efectul imunitar antitumoral ( 48 ).). Atunci când este utilizat în combinație cu medicamentul chimioterapeutic dacarbazină, eficacitatea tratamentului a fost semnificativ îmbunătățită. Terapia cu aerosoli cu probiotice a devenit o nouă terapie clinică pentru prevenirea metastazelor pulmonare la pacienții cu melanom cu risc ridicat ( 48 ).

Flora intestinală anormală nu afectează doar patogeneza cancerului, ci participă și la efectul terapeutic al tratamentului anticancer. Cercetările din ultimii doi ani au subliniat relația dintre microbiom și imunoterapie bazată pe inhibitori ai punctelor de control imunitare, cum ar fi PD-1/PD-L1 ( 50 ). Mai multe echipe de cercetare au descoperit că numărul, tipul și compoziția florei intestinale a pacienților cu cancer sunt strâns legate de eficacitatea și supraviețuirea pacienților care primesc terapie cu inhibitor PD-1. Mecanismul posibil este că flora care interacționează participă la răspunsul imun natural anticancer ( 51 , 52 ).

Routy și colab. au raportat răspunsul pacienților cu cancer pulmonar, cancer de rinichi și cancer de vezică urinară la blocarea imunoterapeutică a PD-1. Ei au descoperit că, dacă pacienții au folosit antibiotice cu spectru larg înainte și după imunoterapie (două luni înainte de tratament și o lună după începerea tratamentului), bacteriile din organism, inclusiv flora intestinală, erau dezordonate, iar efectul imunoterapiei a fost foarte sărac. Atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea globală au fost semnificativ mai mici în comparație cu pacienții care nu au folosit antibiotice cu spectru larg. Bacteria Akkermansia muciniphila, îmbogățită în intestin, a fost motivul pentru care unii pacienți au răspuns la blocarea PD-1 ( 53 ).

Într-un alt studiu clinic, Gopalakrishnan și colab. de asemenea, a constatat că răspunsul pacienților cu melanom la imunoterapia anti-PD1 a fost legat de diversitatea și compoziția a trilioane de bacterii benefice și dăunătoare din tractul digestiv. Pe baza analizei probelor de scaun ale pacientului, s-a constatat că, în comparație cu pacienții care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitor al punctului de control PD1, pacienții care au răspuns la tratamentul cu inhibitor al punctului de control PD1 au avut o floră intestinală mai diversă, iar conținutul ordinului Clostridium a fost crescut. . Există un număr mare de bacterii Bacteroides în intestinul pacienților cu melanom care nu au răspuns la tratament, iar diversitatea lor bacteriană este mult mai mică decât cea a pacienților cu melanom care au răspuns la tratament. Prin detectarea prezenței unor celule importante ale sistemului imunitar în tumora pacientului,⁺ celule T ucigașe legate de bacterii specifice ( 52 ).

Flora intestinală nu este o condiție necesară pentru efectul antitumoral al medicamentelor chimioterapeutice, iar experimentele au descoperit că rata de supraviețuire a șoarecilor sterili sau sărăciți de floră a fost redusă semnificativ ( 52 ). După tratamentul cu bacterii lactice, efectul anticancer al medicamentelor chimioterapeutice a fost restabilit. Aceste rezultate indică faptul că flora ar putea facilita efectul chimioterapiei printr-un mecanism dependent de floră ( 54 ).

În concluzie, studiile in vitro au descoperit că probioticele induc apoptoza celulelor tumorale și inhibă proliferarea și metastaza celulelor tumorale. La modelele animale, probioticele îmbunătățesc condițiile tumorale. Acest efect pozitiv oferă o bază pentru studiile clinice. Cu toate acestea, având în vedere că majoritatea cercetărilor actuale privind probioticele și cancerul se limitează la tumorile gastrointestinale, mecanismul specific al probioticelor împotriva tumorilor nu a fost pe deplin elucidat. Chiar și în experimentele pe animale, deoarece majoritatea tumorilor sunt induse de medicamente chimice, ele sunt diferite de patogeneza complexă a tumorilor umane, astfel încât efectele terapeutice ale probioticelor trebuie luate în considerare cu atenție.

Rolul probioticelor în tratamentul efectelor secundare antitumorale

Disconfortul gastrointestinal este un efect secundar comun al terapiei antitumorale. Radiochimioterapia ucide direct celulele intestinale, iar răspunsul la stres pe care îl provoacă duce la distrugerea barierei mucoasei intestinale. În cazul permeabilității crescute a mucoasei intestinale, flora intestinală și endotoxinele pătrund în țesuturile și organele extraintestinale, provocând inflamație sistemică necontrolată și insuficiență multiplă de organe ( 55 , 56 ). Intervenția chirurgicală poate duce la afectarea funcției gastrointestinale fiziologice. Diareea poate fi cauzată de o reducere semnificativă a timpului de tranzit al alimentelor prin intestine și de creșterea excesivă a bacteriilor ( 57 ). Antibioticele sunt adesea folosite în timpul tratamentului, care pot afecta și microbiomul ( 58). Probioticele pe bază de Bifidobacterium și Lactobacillus pot rezista eficient creșterii bacteriilor dăunătoare prin acțiune biologică ( 59 ). Suplimentarea cu probiotice poate îmbunătăți mediul intestinal, poate îmbunătăți funcția de barieră a mucoasei intestinale și poate reduce apariția diareei ( 57 , 59 ). Studii recente au arătat că îmbunătățirea efectelor secundare antitumorale de către probiotice a fost legată și de imunitatea înnăscută. De exemplu, acil dipeptidele probiotice ale peretelui celular ameliorează leziunile mucoasei cauzate de chimioterapicele antibiotice prin stimularea receptorilor de recunoaștere a modelului intracelular (NOD2) ( 57 , 59 ).). În general, probioticele pot avea un efect benefic prin ameliorarea diareei cauzate de radiochimioterapie sau intervenții chirurgicale și rareori cauzează efecte secundare.

Pe lângă refacerea barierei mucoasei intestinale, probioticele pot atenua și deteriorarea mucoasei bucale induse de chimioterapie. În tratamentul clinic, mai mult de 70% dintre pacienții hematologici care primesc chimioterapie în doze mari și transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) pot dezvolta mucozită orală de gradul III sau IV, care provoacă dureri mari. Atul Sharma et al. a analizat eficacitatea Lactobacillus CD2 în prevenirea mucozitei de gradul III/IV la pacienții cărora li s-a administrat HSCT ( 60 ). Doar 19% dintre pacienți au dezvoltat mucozită de gradul III sau IV. Timpul mediu până la debut și recuperare a fost de 6 zile și 8 zile, iar pe tot parcursul procesului de observare, nu au fost observate reacții adverse legate de probiotice ( 60 ).

Probioticele ajută, de asemenea, în inflamația sistemică, cum ar fi boala grefă contra gazdă (GVHD). Celulele T derivate de la donator, citokinele proinflamatorii și LPS sunt declanșatorii primari ai GVHD, în care intestinul este unul dintre organele cele mai afectate de GVHD și un determinant cheie al severității GVHD. Apariția GVHD limitează foarte mult fezabilitatea și eficacitatea HSCT ( 61 ). O barieră intestinală intactă joacă un rol important în dezvoltarea GVHD, iar LPS poate intra în sistemul circulator prin bariera mucoasă deteriorată pentru a induce GVHD ( 62 ). În experimentele pe animale, administrarea orală de L. rhamnosus GG înainte și după transplant a îmbunătățit rata de supraviețuire a șoarecilor, în special între 7 și 14 zile după transplant, iar reducerea mortalității a fost și mai pronunțată (63 ). Administrarea de probiotice la pacienții cărora li se administrează HSCT poate reduce, de asemenea, incidența GVHD acută în stadiul III-IV. Un studiu în curs de desfășurare a arătat că terapia suplimentară cu probiotice a redus translocarea bacteriană a țesutului limfoid mezenteric și reducerea inflamației histologice ileale terminale, indicând că probioticele pot într-adevăr atenua GVHD ( 64 ).

Datele emergente indică faptul că există o corelație puternică între compoziția anormală a microbiotei și manifestările intestinale ale GVHD acute ( 65 ). Deși s-a observat că probioticele pot îmbunătăți GVHD la modelele animale, mecanismul este puțin înțeles. Există rapoarte că SCFA acționează direct asupra celulelor epiteliale intestinale pentru a promova recuperarea ( 65 ). Studiile au arătat, de asemenea, că IL-22 joacă un rol important în mediarea recuperării celulelor stem intestinale în GVHD, care ar putea fi legată de funcția sa de a promova celulele Paneth să secrete peptide antimicrobiene și de a media regenerarea epitelială ( 65 ).

În mod similar, metaboliții probiotici pot, de asemenea, ameliora GVHD. Indolul sau derivații de indol metabolizați de triptofan în flora intestinală pot limita inflamația intestinală cauzată de diverși factori de stres ( 66 ). Indol-3-carbaldehida (ICA), un derivat de indol, a redus translocarea bacteriană intestinală și producția de citokine inflamatorii la șoareci prin semnalizarea IFN de tip I ( 66 ). La șoarecii fără semnalizare IFN de tip I, efectul protector al ICA a fost eliminat după expunerea la radiații ( 66 ). Aceste date indică faptul că indolul ar putea ajuta la limitarea daunelor acute legate de GVHD, păstrând în același timp răspunsul antitumoral ( 66). În general, GVHD intestinală se caracterizează prin distrugerea integrității barierei epiteliale intestinale și tulburarea florei. Prin urmare, probioticele și producția lor, care remodelează comunitatea microbiană, inhibă agenții patogeni, reduc inflamația și refac bariera epitelială intestinală, ar putea reprezenta o strategie bună de tratament pentru GVHD în viitor ( 67 ).

În comparație cu lipsa datelor clinice pentru probioticele pentru tratarea tumorilor, există mai multe rezultate ale studiilor clinice care demonstrează că probioticele au anumite beneficii în atenuarea efectelor secundare antitumorale ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 Studii clinice care utilizează probiotice pentru a îmbunătăți efectele secundare ale terapiei anticancer.

Evaluarea siguranței probioticelor

Ca microorganisme active suplimentare, trebuie luate în considerare reacțiile adverse ale probioticelor, în primul rând infecțiile sistemice, efectele secundare gastrointestinale, reacția cutanată, accesul la gene de rezistență la antibiotice, efectele nocive ale metaboliților probiotici și stimularea anormală a sistemului imunitar. Populația cu cel mai mare risc include sugarii, vârstnicii, pacienții internați și pacienții cu imunodeficiență din cauza bolilor genetice sau dobândite ( 68 ). Studiile au arătat că incidența bacteriemiei la pacienții care utilizează drojdie este de aproximativ 1/5,6 milioane, iar pentru bacteriile de acid lactic este mai mică de 1/1 milion ( 69). Rezultatele unui alt studiu epidemiologic la scară largă au indicat că infecțiile cauzate de Lactobacillus și Bifidobacterii au fost extrem de rare, reprezentând 0,05%-0,4% din totalul cazurilor de endocardită infecțioasă și bacteriemie, iar majoritatea pacienților aveau boli subiacente severe ( 70 ). Pe lângă faptul că este legat de factori individuali, riscul de infecție a fost legat și de tipul și doza de probiotice. S-a raportat că, în comparație cu Bifidobacterium, Lactobacillus era mai probabil să provoace infecție ( 71 , 72 ).

Una dintre cele mai importante probleme teoretice în utilizarea clinică a probioticelor este bacteriemia, în timp ce infecțiile fungice cauzate de drojdie sunt și mai greu de tratat. Integritatea intestinală compromisă și translocarea probioticelor sunt principalele cauze ( 73 ). Datele genomice au confirmat că aceste reacții adverse au fost într-adevăr legate de probioticele ingerate mai degrabă decât de probioticele colonizate în intestin ( 74 ). S-a constatat că pentru pacienții cu funcție imunitară afectată, riscul de infecție a fost mult mai mare. Redman et al. a efectuat un studiu retrospectiv sistematic și a constatat că cinci din 1530 de pacienți au raportat bacteriemie legată de probiotice, deși managementul probioticului a îmbunătățit într-adevăr severitatea și frecvența diareei la acești pacienți cu cancer ( 75 ).). Prin urmare, la pacienții cu cancer, boala invazivă gravă cauzată de probiotice merită vigilență ( Tabelul 2 ) ( 76 – 80 )

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

TABELUL 2 Cinci cazuri raportate de bacteriemie asociată cu probiotice.

Într-un alt studiu retrospectiv sistematic, tulpinile probiotice gestionate în prezent (în primul rând Bifidobacterium și Lactobacillus), doza (dozele suplimentare zilnice nu au depășit 5,0 × 10 ¹⁰ CFU/zi, mediana a fost de 2,0 × 10 ⁹ CFU/zi) și nu au existat efecte adverse grave. reacții cauzate de probiotice. Rezultatele au arătat că este sigură utilizarea probioticelor la pacienții cu funcție imunitară afectată, inclusiv la pacienții foarte severi. Cu toate acestea, majoritatea studiilor s-au concentrat mai degrabă pe eficacitatea probioticelor decât pe siguranță și sunt necesare studii clinice la scară largă pentru a determina în continuare adevărata lor siguranță ( 81 ).

HSCT a devenit tratamentul standard pentru multe boli tumorale maligne la adulți și copii, dar efectele secundare cauzate de tratament nu pot fi subestimate ( 82 ). Creșterea dovezilor arată că diversitatea microbiomului este perturbată în timpul tratamentului, ducând adesea la răspunsuri imune sistemice anormale, colonizarea agenților patogeni și invazia mucoasei. Au existat, de asemenea, studii care au arătat că pierderea diversității microbiene a fost un factor de risc independent pentru deces după HSCT alogene ( 83 ).

Probioticele protejează microbiomul și pot minimiza riscul de boli mediate de intestin. Cu toate acestea, siguranța lor nu a fost pe deplin evaluată în cazul HSCT. Recent, Ladas et al. a evaluat siguranța și fezabilitatea probioticelor la 30 de copii și adolescenți care au suferit HSCT alogenic ( 84 ). În intervalul de timp care a coincis cu afectarea mucoasei intestinale și neutropenia însoțitoare, nu au fost observate cazuri de bacteriemie probiotică (0% (0/30), 95% CI 0-12%) și nu au existat alte evenimente adverse neașteptate. Deși au fost găsite noi infecții cu C. difficile la 20% dintre participanți, studiile au confirmat că acestea nu au fost legate de managementul probioticelor ( 84 ).). Cercetările lor oferă dovezi preliminare că utilizarea probioticelor este sigură și fezabilă la copiii și adolescenții supuși HSCT ( 84 ). Un alt studiu a arătat că, pentru pacienții care au primit transplant de sânge din cordonul ombilical fără legătură, suplimentarea cu iaurt în stadiu incipient a fost sigură și fezabilă și nu au fost observate evenimente adverse neașteptate cauzate de probiotice ( 85 ). Prin urmare, la pacienții cărora li se administrează HSCT, probioticele pot avea un rol pozitiv în menținerea sănătății florei intestinale și în îmbunătățirea prognosticului pacientului.

Cu toate acestea, într-un studiu clinic, s-a crezut că probioticele nu au adus beneficii pacienților cu leucemie mieloidă acută supuși unui tratament intensiv sau transplant de măduvă osoasă ( 86 ). În schimb, grupul de tratament cu probiotice a prezentat o incidență mai mare a infecției, în special infecția cu sânge ( 86 ). Cercetătorii au ajuns la concluzia că la pacienții cu risc pe termen lung de neutropenie, fără alte indicații pentru utilizarea probioticelor, nu a fost recomandat ca acești pacienți să utilizeze probiotice ( 86 ).

Concluzii

Ca supliment alimentar, probioticelor le lipsesc standarde stricte pentru certificarea eficacității și siguranței. Deși eficacitatea mai multor tulpini a fost susținută experimental, efectele de promovare a sănătății ale majorității probioticelor nu au fost dovedite. Publicitatea relevantă a produselor probiotice menționează rareori riscurile potențiale.

Într-un număr de studii care evaluează efectele protectoare ale terapiei cu probiotice asupra efectelor secundare legate de tratamentul antitumoral, utilizarea combinată a tulpinilor de probiotice a avut un efect protector pozitiv pentru pacienți în ceea ce privește anumite funcții imunitare ( 47 ). Cu toate acestea, pentru pacienții cu funcție imunitară sever afectată, în special pentru pacienții cu neutropenie, este necesară o atenție atentă ( 87 ). Datorită patogenezei complexe a tumorilor, diferiți pacienți primesc diferite opțiuni de tratament, iar tulpinile diferite vor afecta rezultatele, așa că sunt necesare urgent studii clinice la scară largă.

Identificarea celor mai benefice tulpini pentru prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de cancer necesită o bază de date umană foarte extinsă și este necesar să se analizeze cu atenție corelațiile dintre diferitele tulpini și răspunsurile clinice. Odată ce am identificat o floră benefică pentru prevenirea și tratamentul cancerului, următoarea provocare este cum să folosim probioticele și produsele lor pentru a regla flora pacientului. În același timp, putem folosi flora intestinală ca un nou biomarker de cancer pe baza răspunsului său la modificările mediului fiziopatologic. Scopul final este de a identifica tulpini specifice sau combinații de tulpini care pot reduce efectele secundare ale tratamentului cancerului și pot stimula tratamentul anticancer ( 88 ).). Prin urmare, pentru cancer și alte boli, reglarea florei umane vizate este probabil să devină un nou domeniu de medicină de precizie și personalizată în viitor.

Contribuții ale autorului

KL și SD au pregătit proiectul original. XW și RJ au revizuit și editat proiectul. HC a supravegheat și a finalizat manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Fundația Națională de Științe Naturale din China (Nr. 31701207 la HC).

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G. Probiotice și prebiotice în sănătatea și bolile intestinale: de la biologie la clinică. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16:605–16. doi: 10.1038/s41575-019-0173-3

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Suez J, Zmora N. Pro, contra și multe necunoscute ale probioticelor. Nat Med (2019) 25:716–29. doi: 10.1038/s41591-019-0439-x

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Bron PA, van Baarlen P, Kleerebezem M. Perspective moleculare emergente în interacțiunea dintre probiotice și mucoasa intestinală a gazdei. Nat Rev Microbiol (2012) 10:66–78. doi: 10.1038/nrmicro2690

CrossRef Full Text | Google Academic

4. Hill C, Guarner F, Reid G. Document de consens al experților. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2014) 11:506–14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Kim SK, Guevarra RB, Kim YT. Rolul probioticelor în bolile asociate microbiomului intestinal uman. J Microbiol Biotechnol (2019) 29:1335–40. doi: 10.4014/jmb.1906.06064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Hrdy J, Alard J. Lactobacillus reuteri 5454 și Bifidobacterium animalis ssp. lactis 5764 îmbunătățește colita în timp ce influențează diferențial maturarea celulelor dendritice și răspunsurile antimicrobiene. Sci Rep (2020) 10:5345. doi: 10.1038/s41598-020-62161-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Farzaneh SM. Reevaluarea siguranței probioticelor la om. Food Chem Toxicol (2019) 129:22–9. doi: 10.1016/j.fct.2019.04.032

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Chen H, Nwe P, Yang YA. Ecranul genetic chimic înainte dezvăluie metaboliții microbiotei intestinale care modulează fiziologia gazdei. Cell (Cambridge) (2019) 177:1217–31. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.036

CrossRef Full Text | Google Academic

9. Khalesi S, Bellissimo N, Vandelanotte C. O revizuire a suplimentării cu probiotice la adulții sănătoși: util sau hype. Eur J Clin Nutr (2019) 73:24–37. doi: 10.1038/s41430-018-0135-9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Pasolli E, De Filippis F, Mauriello IE. Analiza la scară largă la nivel de genom leagă bacteriile de acid lactic din alimente cu microbiomul intestinal. Nat Commun (2020) 11:2610. doi: 10.1038/s41467-020-16438-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Cerdo T, Garcia-Santos JA, Bermúdez MG. Rolul probioticelor și prebioticelor în prevenirea și tratarea obezității. Nutrienți (2019) 11. doi: 10.3390/nu11030635

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Ho SW, El-Nezami H, Shah NP. Efectele protectoare ale laptelui fermentat îmbogățit cu citrulină cu Lactobacillus helveticus asupra integrității epiteliului intestinal împotriva infecției cu Escherichia coli. Sci Rep-Uk (2020) 10. doi: 10.1038/s41598-020-57478-w

CrossRef Full Text | Google Academic

13. Bauche D, Joyce-Shaikh B, Fong J. Activarea IL-23 și IL-2 a STAT5 este necesară pentru producția optimă de IL-22 în ILC3 în timpul colitei. Sci Immunol (2020) 5:1080. doi: 10.1126/sciimmunol.aav1080

CrossRef Full Text | Google Academic

14. Vandenplas Y, Savino F. Probiotice și prebiotice în pediatrie: ce este nou. Nutrienți (2019) 11:431. doi: 10.3390/nu11020431

CrossRef Full Text | Google Academic

15. Nagao-Kitamoto H, Leslie JL, Kitamoto S. Glicozilarea gazdei mediată de interleukina-22 previne infecția cu Clostridioides difficile prin modularea activității metabolice a microbiotei intestinale. Nat Med (2020) 26:608–17. doi: 10.1038/s41591-020-0764-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Lebeer SVJ. Interacțiunile gazdă ale moleculelor de suprafață bacteriene probiotice: comparație cu comensalii și agenții patogeni. Nat Rev Microbiol (2010) 8:171–84. doi: 10.1038/nrmicro2297

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Konieczna P, Groeger D, Ziegler M. Administrarea Bifidobacterium infantis 35624 induce celulele de reglare Foxp3 T în sângele periferic uman: rol potențial pentru celulele dendritice mieloide și plasmacitoide. Gut (2012) 61:354–66. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300936

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Wu W, Sun M, Chen F. Acetatul de acid gras cu lanț scurt al metabolitului microbiotă promovează răspunsul IgA intestinal la microbiotă, care este mediat de GPR43. Mucosal Immunol (2017) 10:946–56. doi: 10.1038/mi.2016.114

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Zhang Z, Tang H, Chen P. Demistificarea manipulării imunității gazdei, a metabolismului și a tumorilor extraintestinale de către microbiomul intestinal. Signal Transduct Target Ther (2019) 4:41. doi: 10.1038/s41392-019-0074-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Veiga P, Suez J. Trecerea de la probiotice la probiotice de precizie. Nat Microbiol (2020) 5:878–80. doi: 10.1038/s41564-020-0721-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Yao P, Tan F, Gao H, Wang L, Yang T, Cheng Y. Efectele probioticelor asupra exprimării receptorului Toll – asemănător la șobolanii cu colită ulceroasă indusă de acidul 2,4,6 – trinitro – benzen sulfonic. Mol Med Rep (2017) 15:1973–80. doi: 10.3892/mmr.2017.6226

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Yousefi B, Eslami M, Ghasemian A, Kokhaei P, Farrokhi AS, Darabi N. Importanța probioticelor și proprietățile lor imunomodulatoare. Cell Physiol (2019) 234:8008–18. doi: 10.1002/jcp.27559

CrossRef Full Text | Google Academic

23. Kiousi D, Karapetsas A, Karolidou K. Probiotice în bolile extraintestinale: tendințe actuale și direcții noi. Nutrienți (2019) 11:788. doi: 10.3390/nu11040788

CrossRef Full Text | Google Academic

24. Quin C, Estaki M, Vollman DM, Barnett JA, Gill SK, Gibson DL. Suplimentarea cu probiotice și microbiomul intestinal și sănătatea sugarilor asociate: o comparație clinică retrospectivă precaută. Sci Rep-Uk (2018) 8:8283. doi: 10.1038/s41598-018-26423-3

CrossRef Full Text | Google Academic

25. Nagano T, Otoshi T, Hazama D, Kiriu T, Umezawa K, Katsurada N, et al. Terapie nouă împotriva cancerului care vizează microbiomul. Onco Targets Ther (2019) 12:3619–24. doi: 10.2147/OTT.S207546

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Reis S, Da CL, Peluzio M. Microbiota intestinală și cancerul colorectal: modificări în micromediul intestinal și relația lor cu boala. J Med Microbiol (2019) 68:1391–407. doi: 10.1099/jmm.0.001049

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J. Rezistența personalizată la colonizarea mucoasei intestinale la probioticele empirice este asociată cu caracteristicile unice ale gazdei și microbiomului. Cell (2018) 174:1388–405. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.041

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Lebeer S, Vanderleyden J, De Keersmaecker SCJ. Gene și molecule de lactobacili care susțin acțiunea probiotică. Microbiol Mol Biol R (2008) 72:728–64. doi: 10.1128/MMBR.00017-08

CrossRef Full Text | Google Academic

29. Yang J, Yu J. Asocierea dintre dieta, microbiota intestinală și cancerul colorectal: ceea ce mâncăm poate implica ceea ce obținem. Protein Cell (2018) 9:474–87. doi: 10.1007/s13238-018-0543-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Bindels LB, Neyrinck AM, Claus SP. Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoarecii leucemici cu cașexie. ISME J (2016) 10:1456–70. doi: 10.1038/ismej.2015.209

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Śliżewska K, Markowiak-Kopeć P, Śliżewska W. Rolul probioticelor în prevenirea cancerului. Raci (2020) 13:20. doi: 10.3390/cancers13010020

CrossRef Full Text | Google Academic

32. Orlando A, Refolo MG, Messa C. Efectele antiproliferative și proapoptotice ale Lactobacillus paracasei IMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosus GG viabil sau ucis prin căldură în liniile celulare de colon HGC-27 gastrice și DLD-1. Nutr Cancer (2012) 7:1103–11. doi: 10.1080/01635581.2012.717676

CrossRef Full Text | Google Academic

33. Kahouli I, Tomaro-Duchesneau C, Prakash S. Probiotice în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale. J Med Microbiol (2013) 62:1107–23. doi: 10.1099/jmm.0.048975-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Macfarlane S, Macfarlane GT. Reglarea producției de acizi grași cu lanț scurt. Proc Nutr Soc (2003) 62:67–72. doi: 10.1079/PNS2002207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Gantois I, Ducatelle R, Pasmans F, Haesebrouck F, Hautefort I, Thompson A, et al. Butiratul reglează în mod specific expresia genei insula 1 a patogenității salmonellei. Appl Environ Microb (2006) 72:946–9. doi: 10.1128/AEM.72.1.946-949.2006

CrossRef Full Text | Google Academic

36. Soel SM, Choi OS, Bang MH, Park JHY, Kim WK. Influența izomerilor acidului linoleic conjugați asupra metastazelor celulelor canceroase de colon in vitro și in vivo. J Nutr Biochem (2007) 18:650–7. doi: 10.1016/j.jnutbio.2006.10.011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Shi L, Sheng J, Wang M, Luo H, Zhu J, Zhang B și colab. Terapia combinată cu blocarea TGF-β și probioticele derivate din comensal asigură un răspuns imun antitumoral îmbunătățit și suprimarea tumorii. Theranostics (2019) 9:4115–29. doi: 10.7150/thno.35131

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

38. Molska M, Reguła J. Mecanisme potențiale de acțiune a probioticelor în prevenirea și tratarea cancerului colorectal. Nutrienți (2019) 11:2453. doi: 10.3390/nu11102453

CrossRef Full Text | Google Academic

39. Ranji P, Agah S, Heydari Z. Efectele probioticelor Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium bifidum asupra parametrilor biochimici serici și a genelor receptorilor de vitamina D și leptinei asupra cancerului de colon la șoareci. Iran J Basic Med Sci (2019) 22:631–6. doi: 10.22038/ijbms.2019.32624.7806

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamäki J, Panagiotou G, et al. Microbiota intestinală modulată cu probiotice suprimă creșterea carcinomului hepatocelular la șoareci. Proc Natl Acad Sci (2016) 113:E1306–15. doi: 10.1073/pnas.1518189113

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Fong W, Li Q, Yu J. Modularea microbiotei intestinale: o strategie nouă pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Oncogene (2020) 39:4925–43. doi: 10.1038/s41388-020-1341-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

42. Yang Y, Weng W, Peng J. Fusobacterium nucleatum crește proliferarea celulelor canceroase colorectale și dezvoltarea tumorii la șoareci prin activarea semnalizării receptorului Toll-Like 4 la factorul nuclear – κB și a exprimării de reglare a microARN-21. Gastroenterologie (2017) 152:851–66. doi: 10.1053/j.gastro.2016.11.018

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Chandel D, Sharma M, Chawla V. Izolarea, caracterizarea și identificarea probioticelor indigene antigenotoxice și anticanceroase și potențialul lor profilactic în carcinogeneza experimentală de colon. Sci Rep-Uk (2019) 9:14769. doi: 10.1038/s41598-019-51361-z

CrossRef Full Text | Google Academic

44. Hibberd AA, Lyra A, Ouwehand AC. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ Open Gastroenterol (2017) 4:e145. doi: 10.1136/bmjgast-2017-000145

CrossRef Full Text | Google Academic

45. Wong SH, Yu J. Microbiota intestinală în cancerul colorectal: mecanisme de acțiune și aplicații clinice. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16:1–15. doi: 10.1038/s41575-019-0209-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Mendoza L. Efectul potențial al probioticelor în tratamentul cancerului de sân. Oncol Rev (2019) 13:422. doi: 10.4081/oncol.2019.422

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Helmink BA, Khan MAW, Hermann A. Microbiomul, cancerul și terapia cancerului. Nat Med (2019) 25:377–88. doi: 10.1038/s41591-019-0377-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Le Noci V, Guglielmetti S, Arioli S. Modularea microbiotei pulmonare prin terapie cu aerosoli cu antibiotice sau probiotice: o strategie pentru promovarea imunosupravegherii împotriva metastazelor pulmonare. Cell Rep (2018) 24:3528–38. doi: 10.1016/j.celrep.2018.08.090

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Hussell TBT. Macrofage alveolare: plasticitate într-un context specific țesuturilor. Nat Rev (2014) 14:81–93. doi: 10.1038/nri3600

CrossRef Full Text | Google Academic

50. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. Microbiomul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnosticare și strategii terapeutice. Science (2018) 359:1366–70. doi: 10.1126/science.aar6918

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

51. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R. Imunoterapia anticancer prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală. Science (2015) 350:1079–84. doi: 10.1126/science.aad1329

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L. Microbiomul intestinal modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom. Science (2018) 359:97–103. doi: 10.1126/science.aan4236

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Bertrand Routy ELC. Microbiomul intestinal influențează eficacitatea imunoterapiei bazate pe PD-1 împotriva tumorilor epiteliale. Science (2017) 91:91–7. doi: 10.1126/science.aan3706

CrossRef Full Text | Google Academic

54. Roy S, Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer (2017) 17:271–85. doi: 10.1038/nrc.2017.13

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R. Suplimentarea cu Lactobacillus pentru diaree legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat. Br J Cancer (2007) 97:1028–34. doi: 10.1038/sj.bjc.6603990

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Linn YH, Thu KK, Win NHH. Efectul probioticelor pentru prevenirea diareei acute induse de radiații în rândul pacienților cu cancer de col uterin: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Probiotice Proteine ​​antimicrobiene (2018) 11:638–47. doi: 10.1007/s12602-018-9408-9

CrossRef Full Text | Google Academic

57. Xu Q, Xu P, Cen Y. Efectele administrării orale preoperatorii de soluție de glucoză combinată cu probiotice postoperatorii asupra inflamației și funcției barierei intestinale la pacienții după operația de cancer colorectal. Oncol Lett (2019) 18:694–8. doi: 10.3892/ol.2019.10336

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M. Asocierea negativă a antibioticelor asupra activității clinice a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu cancer pulmonar cu celule renale avansate și non-small-cell pulmonar. Ann Oncol (2018) 29:1437–44. doi: 10.1093/annonc/mdy103

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Zhao R, Wang Y, Huang Y, Cui Y, Xia L, Rao Z și colab. Efectele fibrelor și probioticelor asupra diareei asociate cu nutriția enterală la pacienții cu cancer gastric: un studiu prospectiv randomizat și controlat. Medicine (Baltimore) (2017) 96:e8418. doi: 10.1097/MD.0000000000008418

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Sharma A, Tvsvgk T, Raina V, Kumar L, Bakhshi S, Chaudhary SP și colab. Un studiu pilot al eficacității pastilelor Lactobacillus CD2 în prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie cu doze mari la pacienții supuși transplantului de celule stem hematopoietice. Blood (2012) 120:4500. doi: 10.1182/sânge.V120.21.4500.4500

CrossRef Full Text | Google Academic

61. Staffas A, da Silva MB, van den Brink MRM. Microbiota intestinală în transplantul de celule hematopoietice alogene și boala grefă contra gazdă. Blood (2017) 129:927–33. doi: 10.1182/blood-2016-09-691394

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Schwabkey ZI, Jenq RR. Anomalii de microbiom în transplantul de celule hematopoietice alogene. Annu Rev Med (2020) 71:137–48. doi: 10.1146/annurev-med-052918-122440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Gerbitz A. Efectele probiotice asupra bolii grefă-versus-gazdă experimentale: lăsați-i să mănânce iaurt. Blood (2004) 103:4365–7. doi: 10.1182/blood-2003-11-3769

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Gorshein E, Ambrosy S, Budney S, Vivas J, Manago J, McGrath MK și colab. Regim enteric probiotic pentru ameliorarea complicațiilor transplantului. Blood (2014) 124:5877. doi: 10.1182/blood.V124.21.5877.5877

CrossRef Full Text | Google Academic

65. Riwes M, Reddy P. Acizi grași cu lanț scurt: postbiotice/metaboliți și colita bolii grefă versus gazdă. Semin Hematol (2020) 57:1–6. doi: 10.1053/j.seminhematol.2020.06.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Swimm A, Giver CR, DeFilipp Z, Rangaraju S, Sharma A, et al. Indolii derivați din microbiota intestinală acționează prin semnalizarea interferonului de tip I pentru a limita boala grefă contra gazdă. Blood (2018) 132:2506–19. doi: 10.1182/blood-2018-03-838193

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Shono Y, van den Brink MRM. Leziuni ale microbiotei intestinale în transplantul alogen de celule stem hematopoietice. Nat Rev Cancer (2018) 18:283–95. doi: 10.1038/nrc.2018.10

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Piqué N, Berlanga M, Miñana-Galbis D. Beneficiile pentru sănătate ale probioticelor ucise de căldură (tindalizate): o privire de ansamblu. Int J Mol Sci (2019) 20:2534. doi: 10.3390/ijms20102534

CrossRef Full Text | Google Academic

69. Cruchet S, Furnes R, Maruy A. Utilizarea probioticelor în gastroenterologia pediatrică: o revizuire a literaturii și recomandărilor experților din America Latină. Pediatr Drugs (2015) 17:199–216. doi: 10.1007/s40272-015-0124-6

CrossRef Full Text | Google Academic

70. Borriello SP, Hammes WP, Holzapfel W. Safety of Probiotics That Contain Lactobacilli sau Bifidobacteria. Clin Infect Dis (2003) 36:775–80. doi: 10.1086/368080

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Iannitti T, Palmieri B. Utilizarea terapeutică a formulărilor probiotice în practica clinică. Clin Nutr (2019) 6:701–25. doi: 10.1016/j.clnu.2010.05.004

CrossRef Full Text | Google Academic

72. Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang MLK. Utilizarea probioticelor în practica clinică: care sunt riscurile. Am J Clin Nutr (2006) 6:1256–64. doi: 10.1093/ajcn/83.6.1256

CrossRef Full Text | Google Academic

73. Cohen PA. Siguranța probioticelor – Fără garanții. JAMA Intern Med (2018) 178:1577–8. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.5403

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yelin I, Flett KB, Merakou C. Dovezi genomice și epidemiologice ale transmiterii bacteriene de la capsula probiotică la sânge la pacienții de UTI. Nat Med (2019) 25:1728–32. doi: 10.1038/s41591-019-0626-9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Redman MG, Ward EJ, Phillips RS. Eficacitatea și siguranța probioticelor la persoanele cu cancer: o revizuire sistematică. Ann Oncol (2014) 25:1919–29. doi: 10.1093/annonc/mdu106

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Cesaro S, Chinello P, Rossi L, Zanesco L. Saccharomyces cerevisiaefungemia la un pacient neutropenic tratat cu Saccharomyces boulardii. Support Care Cancer (2000) 6:504–5. doi: 10.1007/s005200000123

CrossRef Full Text | Google Academic

77. Henry S, D’Hondt L, André M, Holemans X, Canon JL. Saccharomyces Cerevisiae Fungemia la un pacient cu cancer de cap și gât: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Acta Clin Belg (2004) 4:220–2. doi: 10.1179/acb.2004.032

CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ledoux D, Labombardi VJ, Karter D. Lactobacillus acidophilus bacteriemia după utilizarea unui probiotic la un pacient cu SIDA și boala Hodgkin. Int J Std AIDS (2006) 17:280–2. doi: 10.1258/095646206776253507

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. Mehta A, Rangarajan S, Borate U. O poveste de precauție pentru utilizarea probioticelor la pacienții cu SCT hematopoietic-Lactobacillus acidophilus sepsis la un pacient cu limfom cu celule de manta supus SCT hematopoietic. Transplant de măduvă osoasă (2013) 48:461–2. doi: 10.1038/bmt.2012.153

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

80. Oggioni MR, Pozzi G, Valensin PE. Septicemia recurentă la un pacient imunocompromis datorită tulpinilor probiotice de Bacillus subtilis. J Clin Microbiol (1998) 36:325–6. doi: 10.1128/JCM.36.1.325-326.1998

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Van den Nieuwboer M, Brummer RJ, Guarner F. Administrarea de probiotice și simbiotice la adulții imunitar compromis: este sigură. Benef Microbes (2015) 6:3. doi: 10.3920/BM2014.0079

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. De Koning C, Nierkens S, Boelens JJ. Strategii înainte, în timpul și după transplantul de celule hematopoietice pentru a îmbunătăți reconstituirea imună a celulelor T. Blood (2016) 128:2607–15. doi: 10.1182/blood-2016-06-724005

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Wingard JR. Microbiomul: mai mult decât o reacție intestinală. Blood (2018) 131:2874–5. doi: 10.1182/blood-2018-05-847509

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al. Siguranța și fezabilitatea probioticelor la copiii și adolescenții supuși transplantului de celule hematopoietice. Transplant de măduvă osoasă (2016) 51:262–6. doi: 10.1038/bmt.2015.275

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jing G, Yun W, Huilan L. Supliment de iaurt pentru pacienți în timpul fazei incipiente a transplantului de sânge din cordonul ombilical: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate. Blood (2017) 130:5468. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5468.5468

CrossRef Full Text | Google Academic

86. Przybylski DJ, Reeves DJ. Analiza retrospectivă a eficacității probioticelor la pacienții cu leucemie mieloidă acută sau la pacienții supuși unui transplant care primesc chimioterapie. J Hematol Oncol Pharm (2017) 7:103–8.

Google Academic

87. Vehreschild M, Bierwirth J, Buchheidt D, Cornely OA, Hentrich M, Maschmeyer G, et al. Diagnosticul și gestionarea complicațiilor gastrointestinale la pacienții adulți cu cancer: linii directoare bazate pe dovezi ale Grupului de lucru pentru boli infecțioase (AGIHO) al Societății Germane de Hematologie și Oncologie (DGHO). Ann Oncol (2013) 24:1189–202. doi: 10.1093/annonc/mdt001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Erdman S. Microbii oferă strategii de inginerie pentru combaterea cancerului. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2016) 13:125–6. doi: 10.1038/nrgastro.2016.14

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Eslami M, Yousefi B, Kokhaei P. Sunt probiotice utile pentru terapia bolilor Helicobacter pylori. Comp Immunol Microbiol Infect Dis (2019) 64:99–108. doi: 10.1016/j.cimid.2019.02.010

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Geuking MB, McCoy KD, Macpherson AJ. Metaboliții din microbii intestinali formează Treg. Cell Res (2013) 23:1339–40. doi: 10.1038/cr.2013.125

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Kumar M, Kumar A, Nagpal R. Cancer-preventing attributes of probiotics: an update. Int J Food Sci Nutr (2010) 61:473–96. doi: 10.3109/09637480903455971

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Erdman SE, Rao VP, Olipitz W. Unifying roles for regulatory T cells and inflammation in cancer. Int J Cancer (2010) 126:1651–65. doi: 10.1002/ijc.24923

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Dai Z, Coker OO, Nakatsu G. Analiza multi-cohortă a metagenomului cancerului colorectal a identificat bacterii modificate în cadrul populațiilor și markeri bacterieni universali. Microbiome (2018) 6:70. doi: 10.1186/s40168-018-0451-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Ortiz-Velez L, Goodwin A, Schaefer L. Provocări și capcane în ingineria interleukinei umane 22 (hIL-22) Secreting Lactobacillus reuteri. Front Bioeng Biotechnol (2020) 8:543. doi: 10.3389/fbioe.2020.00543

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Tian Y, Li M, Song W. Efectele probioticelor asupra chimioterapiei la pacientii cu cancer pulmonar. Oncol Lett (2019) 17:2836–48. doi: 10.3892/ol.2019.9906

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

96. Sharma A, Rath GK, Chaudhary SP. Pastilele Lactobacillus brevis CD2 reduc mucozitele induse de radiații și chimioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Eur J Cancer (2012) 48:875–81. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.010

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

97. Zaharuddin L, Mokhtar NM. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de probiotice în cancerul colorectal post-chirurgical. BMC Gastroenterol (2019) 19:131. doi: 10.1186/s12876-019-1047-4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: probiotice, cancer, siguranță, studii clinice, tratament

Citare: Lu K, Dong S, Wu X, Jin R și Chen H (2021) Probiotics in Cancer. Față. Oncol. 11:638148. doi: 10.3389/fonc.2021.638148

Primit: 05 decembrie 2020; Acceptat: 01 februarie 2021;
Publicat: 12 martie 2021.

Editat de:Guido Bocci , Universitatea din Pisa, Italia

Revizuite de:Luca Antonioli , Universitatea din Pisa, Italia

Sandra Donnini , Universitatea din Siena, Italia

Copyright © 2021 Lu, Dong, Wu, Jin și Chen. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Hongbo Chen, hbchen@hust.edu.cn

^† Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Un studiu clinic randomizat de fază II și studii mecanice care utilizează probiotice îmbunătățite pentru a preveni mucozitele bucale induse de radioterapie și chimioterapie concomitentă în carcinomul nazofaringian

Abstract

Dovezile anterioare au demonstrat că suplimentele probiotice pot reduce mucozitele orale (OM) induse de chimioradioterapie (CCRT) în cancerul nazofaringian (NPC). Incidența OM severă (gradul 3 sau mai mare) a fost obiectivul principal în acest studiu. Am înrolat mai întâi 85 de pacienți cu NPC local avansat, care au fost supuși CCRT. Dintre aceștia, 77 de pacienți au fost în cele din urmă selectați și randomizați (1:1) pentru a primi fie un cocktail probiotic, fie placebo. Pentru a investiga efectele protectoare și mecanismul tratamentului cu cocktail probiotic asupra OM indus de radioterapie și chimioterapie, am împărțit aleatoriu sobolanii în grupul de control (C), grupul model (M) și grupul probiotic (P). După tratament, mostre din limbă, sânge și țesuturi fecale și proximale ale colonului în diferite zile (a 7-a, a 14-a, și zilele 21) au fost colectate și testate pentru răspunsul inflamator, apoptoza celulară, permeabilitatea intestinală și modificările microbiene intestinale. Am descoperit că pacienții care au luat cocktailul probiotic au prezentat OM semnificativ mai scăzute. Valorile incidenței gradelor 0, 1, 2, 3 și 4 de OM în grupul placebo și în grupul cu cocktail probiotic au fost raportate a fi 0, 14,7, 38,2, 32,4 și 14,7% și 13,9, 36,1, 25. , 22,2 și, respectiv, 2,8%. În plus, pacienții din grupul de cocktail probiotic au prezentat o scădere a ratei de reducere a CD3 și 4 grade de OM în grupul placebo și în grupul cu cocktail probiotic au prezentat o scădere a ratei de reducere a CD3⁺ celule T (75,5% față de 81%, p < 0,01), celule T CD4 ⁺ (64,53% față de 79,53%, p < 0,01) și celule T CD8 ⁺ (75,59 față de 62,36%, p < 0,01) comparativ la grupul placebo. În modelul de șobolan, cocktailul probiotic ar putea ameliora severitatea OM, scădea răspunsul inflamator, poate provoca apoptoza celulară și permeabilitatea intestinală și poate restabili structura microbiotei intestinale la normal. În concluzie, cocktailul probiotic modificat reduce semnificativ severitatea OM prin îmbunătățirea răspunsului imun al pacienților cu NPC și modificarea structurii microbiotei intestinale.

Înregistrarea studiilor clinice: Înregistrarea studiilor clinice ar trebui să fie NCT03112837 .

Front Immunol. 2021; 12: 618150.

Publicat online 24 mar 2021. doi:  10.3389/fimmu.2021.618150

PMCID: PMC8024544PMID:  33841399

Chaofei Xia , 

^1, † Chunling Jiang , 

^2, 3, † Wenyu Li , 

¹ Jing Wei , 

¹ Hu Hong , 

¹ Jingao Li , 

^2, 3 Liu Feng , 

^2, 3 Hong Wei , 

^4, * Hongbo Xin , 

^1, * și 

Tingtao Chen ^1, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Carcinomul nazofaringian (NPC) este un neoplasm malign predominant în sudul Chinei, iar chimioradioterapia concomitentă (CCRT) este tratamentul standard pentru NPC local avansat la nivel mondial ( 1 ). Efectele secundare toxice cauzate de CCRT apar în timpul și după tratament, iar mucozita orală (OM) este probabil cea mai frecventă complicație la pacienții cu cancer de cap și gât (reprezentând ~80%) ( 2 ). OM nu numai că interferează cu calitatea vieții pacientului, dar dă naștere și la o rată de întrerupere de 19% în radioterapie sau CCRT ( 3). Deși agenți topici, cum ar fi palifermina, clorhexidina, actovegin, kangfuxin, lăptișor de matcă, supliment de zinc, benzidamină, crioterapia, terapia cu laser și igiena orală profesională, sunt utilizați pentru OM indusă de CCRT, încă nu există o terapie standard acceptată pentru prevenire. și tratamentul OM ( 4 ). Prin urmare, este necesară urgent o metodă fezabilă și eficientă de prevenire a OM în timpul tratamentului cancerului.

Microbiota intestinală a devenit un regulator important al imunității gazdei și poate afecta rezultatul imunoterapiei împotriva cancerului ( 5 – 7 ). Tratamentele pentru cancer, cum ar fi radioterapia și chimioterapia, ar putea determina o scădere a imunității pacienților cu cancer, agravând în cele din urmă toxicitatea mucoasei indusă de imunoterapie ( 8 ). Dovezile din studiile pe oameni și animale de experiment au sugerat că microbiota intestinală, cum ar fi probioticele, ar putea modula răspunsul imunitar anti-cancer și ar putea atenua efectele secundare toxice legate de tratamentul cancerului ( 9-11 ) . Suplimentarea orală de Bifidobacterium , singur sau cu moartea celulară anti-programată a ligandului 1 al proteinei 1 (PDL1), la șoareci a promovat CD8⁺ Imunitatea antitumorală indusă de celulele T ( 12 ). În conformitate cu acest studiu, Vetizou et al. ( 10 ) a mai descoperit că Bacteroidales a jucat un rol important în efectele imunostimulatoare ale blocării antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) prin promovarea maturării celulelor dendritice intratumorale și cu un răspuns _TH 1 detectat în ganglionii limfatici din tumora de drenare.

Într-un studiu anterior, medicamentele probiotice, cum ar fi Bifidobacterium longum, Lactobacillus lactis și Enterococcus faecium , au exercitat un efect terapeutic și ar putea reduce severitatea OM la pacienții cu NPC, care au fost supuși CCRT și au crescut foarte mult numărul de celule imunitare ( 13 ). ). Cu toate acestea, toate medicamentele probiotice din China au fost aprobate cu 10-20 de ani în urmă, iar unele probleme, cum ar fi bacteriile identificate greșit pe etichetă sau utilizarea potențialilor agenți patogeni, cum ar fi E. faecium și Bacillus cereus , în medicamente, le-au împiedicat. dezvoltare ulterioară. De exemplu, E. faeciuma fost considerat un probiotic și este utilizat în mai mult de 75% dintre medicamentele probiotice, în timp ce ultima tulpină este considerată un agent patogen oportunist, altul decât un probiotic, datorită rezistenței sale la mai multe medicamente și a factorilor virulenți ( 14 ).

Prin urmare, în studiul de față, am izolat mai întâi Lactobacillus plantarum din fecalele unei mulțimi sănătoase care trăiesc într-un sat fără cancer prin analiză de secvențiere de mare performanță. Apoi, L. plantarum și Bifidobacterium animalis de mai sus , care au fost izolate din satul Bama Changshou acum 30 de ani, au fost amestecate cu Lactobacillus rhamnosus și Lactobacillus acidophilus pentru a forma un cocktail probiotic. Apoi, eficacitatea cocktailului probiotic asupra OM la pacienții cu NPC a fost investigată prin intermediul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. În cele din urmă, posibilul mecanism de protecție al cocktail-ului probiotic asupra OM a fost investigat în continuare prin modelul de șobolan OM.

Mergi la:

Materiale și metode

Screeningul bacteriilor de la locuitorii satelor fără cancer

Probe de fecale de la oameni sănătoși (HP) ( n = 5, angajați sănătoși de la Spitalul de Cancer Jiangxi), pacienți cu tumori (TP) ( n = 5, pacienți cu tumori de la Spitalul de Cancer Jiangxi) și persoane fără cancer (NT) ( n = 5, rezidenți sănătoși din satul fără cancer, Wuyuan, Jiangxi, Nanchang, PR, China) au fost colectați în iunie 2016 și a fost utilizată analiza de secvențiere de mare performanță pentru a compara diversitatea microbiană dintre aceste probe. O metodă de numărare viabilă a fost utilizată pentru a izola bacteriile cu mediul de Man-Rogosa-Sharpe (MRS) prin screening-ul în principal pentru Lactobacillus spp. din fecalele locuitorilor satelor fără cancer, iar izolatele au fost identificate folosind o tehnologie de secvențiere a genelor ( 15 ).

Evaluarea caracteristicilor probiotice ale probioticelor selectate in vitro

L. plantarum MH-301 a fost izolat de la locuitorii satelor fără cancer, iar B. animalis subsp. Lactis LPL-RH (Harbin Meihua Biotechnology Co., Ltd., Harbin, Heilongjiang, PR China și izolat din satul Changshou, orașul Bama din provincia Guangxi, China), L. rhamnosus LGG-18 (Harbin Meihua Biotechnology Co., Ltd. , Harbin, Heilongjiang, PR China) și L. acidophilus (Harbin Meihua Biotechnology Co., Ltd., Harbin, Heilongjiang, PR China) au fost selectați pentru a face un cocktail probiotic, iar testul de toleranță la acid ( 16 ), anti- testul oxidativ ( 17 ), testul antimicrobian ( 18 ), testul testului de aderență ( 19), și testul de testare a aderenței ( 19 ) au fost efectuate pentru a evalua caracteristicile probiotice ale tulpinilor selectate.

Evaluarea cocktail-ului de probiotice privind reducerea efectelor secundare induse de CCRT la pacienții cu NPC

Pacienții de sex masculin și feminin (18-70 de ani) diagnosticați cu NPC avansat local au fost înrolați pentru studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la Spitalul de Cancer Jiangxi din China. Stadiul clinic al pacientului a fost determinat conform celei de-a 8-a ediții a sistemului de stadializare TNM al Uniunii Internaționale Împotriva Cancerului/American Joint Committee on Cancer și au fost înrolați pacienți diagnosticați cu NPC fără metastaze la distanță și care au avut scor Karnofsky. Pacienți cu antecedente de cancer sau tumori coexistente, care nu au putut să ia medicamente pe cale orală și/sau să absoarbă medicamente în tractul digestiv, care au avut un risc crescut de agenți antimicrobieni, care au avut OM sau OM recurentă înainte de CCRT și care au avut infecții grave și/sau incontrolabile sau au fost excluse alte boli.

Am înrolat mai întâi 85 de pacienți cu NPC local avansat, care au fost supuși CCRT. Aproximativ 77 de pacienți au fost selectați și randomizați (1:1) pentru a primi fie un amestec de probiotice, fie un placebo. Procesul de alocare aleatorie este următorul: secvența de alocare aleatorie a fost efectuată într-un raport de 1:1 utilizând software-ul nQueryAdvisor®v7.0, care utilizează un generator de numere pseudo-aleatoare. Secvența de randomizare a fost produsă înainte de prima înscriere. Executorul a efectuat includerea urmând criteriile de includere și excludere. Apoi, pacienții cu NPC au fost repartizați în grupul de cocktail probiotic sau grupul de control de către tehnicianul de cercetare clinică care a fost și el orb. Conform metodei dublu-orb, cei care au participat la acest studiu nu cunoșteau tipul de tratament pe care l-a primit fiecare pacient cu NPC.

Conform ghidurilor National Comprehensive Cancer Network (NCCN), toți pacienții au fost supuși chimioterapiei cu cisplatină [32 de fracții de radioterapie de 70 Gy (2,19 Gy/zi, 5 d/săptămână) cu un volum total al tumorii și un volum clinic țintă de 60 Gy. ] și radioterapie cu intensitate modulată (IMRT) [32 de fracții timp de 45 de zile (6-7 săptămâni în total) și perfuzată intravenos cu cisplatină (100 mg/m ² ) în zilele 1, 22 și 43].

Cocktail probiotic oral (conținând L. plantarum MH-30110 ⁹ CFU, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH10 ⁹ CFU, L. rhamnosus LGG-1810 ⁹ CFU și L. acidophilus 10 ⁹CFU), sau placebo au fost furnizate pacienților timp de 7 săptămâni (o capsulă, de 2 ori pe zi) din prima zi de chimioradioterapie până la sfârșit. Severitatea, aparițiile și simptomele OM au fost evaluate de cel puțin doi oncologi avansați în radiații [terminologia comună a Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse (versiunea 4.0)]. Ratele de răspuns ale eficacității pe termen scurt (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide bazate pe RMN) au fost evaluate pentru pacienții cu răspunsuri complete și parțiale la radioterapie după finalizarea CCRT ( 20 ). Greutățile pacienților au fost înregistrate săptămânal; au fost măsurate analiza parametrilor biochimici ai acestora, determinarea imunității limfocitelor și analiza de rutină a sângelui.

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică local al cercetării clinice și a fost realizat conform Declarației de la Helsinki (numărul de studii clinice, NCT03112837 ). Toți pacienții și-au dat consimțământul informat înainte de studiu.

Extracția totală a ADN-ului genomic bacterian și secvențierea cu randament ridicat a bacteriilor fecale umane

ADN-ul microbian a fost obținut din probele fecale ale grupului HP (de la angajații Spitalului de Cancer Jiangxi, n = 10), înainte de tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus un grup placebo (BRCP) ( n = 10), înainte de tratamentul de grupul radioterapie plus chimioterapie plus combinația de probiotice (BRCPM) ( n = 10), după tratament cu grupul radioterapie plus chimioterapie plus un grup placebo (ARCP) ( n = 10) și după tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus grupul ARCPM cu combinație de probiotice ( n= 10). Probele au fost păstrate la -80°C până la extragerea ADN-ului. ADN-ul genomic bacterian a fost extras din probe de fecale folosind kit-ul de extractie și magnetism ADN (Tiangen Biotech, Beijing, China), conform instrucțiunilor producătorului. ADN-ul genomic total a fost amplificat cu un primer înainte, F341 5′-ACT CCT ACG GGR SGC AGC AG-3′, și un primer invers, R806 5′- GGA CTA CVV GGG TAT CTA ATC-3′ care a amplificat regiunile din V3 la V4 a genei ADN ribozomal 16S pentru analiza de secvențiere cu randament ridicat (PRJNA579226) ( 21 ).

Dezvoltarea modelului de șobolan OM și a tratamentului

Șobolani masculi Sprague-Dawley, în vârstă de 8-10 săptămâni, au fost achiziționați de la Hunan Si Lake King of Experimental Animal Co., Ltd. (Changsha, Hunan, China). Șobolanii au fost obișnuiți cu instalația pentru animale timp de 2 săptămâni înainte de a începe experimentul și ținuți sub un ciclu lumină/întuneric de 12 ore, cu o temperatură de 21 ± 1°C și umiditate de 55 ± 10%. Mâncarea și apa au fost date ad libitum . Îngrijirea și procedurile animalelor au fost urmate în conformitate cu liniile directoare ale Institutului Național de Sănătate și îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator. Toate experimentele au fost aprobate de Comitetul de etică al Universității Nanchang.

Pentru modelul de mucozită, atât radiația, cât și chimioterapia au fost utilizate pentru inducerea OM cu busulfan (Sigma-Aldrich, MO, SUA) în doză de 6 mg/kg timp de 4 zile de chimioterapie ( 22 ). Șobolanii au fost anesteziați cu o injecție intraperitoneală de ketamina (Rotex, Trittau, Germania) înainte de iradiere. Apoi, șobolanii au fost iradiați unul câte unul în regiunea capului cu 20 Gy, folosind Clinac 600C, un accelerator liniar terapeutic de 4-MV (Varian Medical Systems Inc., Palo Alto, CA, SUA) la o rată de doză de 2 Gy. /min, pentru a expune mucoasa bucală la radiații, unde a fost utilizat un bolus de 1,5 cm pentru acumularea dozei de radiații ( 23 ). Șobolanii au fost împărțiți în trei grupuri: grupul martor (C) ( n= 13) au primit un volum identic de ser fiziologic de gelatină (ig) timp de 21 de zile fără radioterapie și chimioterapie; grupul model (M) ( n = 13) a fost tratat cu un volum identic de ig timp de 21 de zile cu radioterapie și chimioterapie; iar grupul probiotic (T) ( n = 13) a fost pretratat cu o combinație de probiotice care conține L. plantarum MH-30110 ⁹ CFU, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH10 ⁹ CFU, L. rhamnosus LGG-1810 ⁹ CFU și L. acidophilus 10 ⁹CFU, timp de 7 zile (1 ml, 1 dată pe zi) înainte de radioterapie și chimioterapie. Toate animalele au fost monitorizate zilnic pentru a examina starea cavității bucale, cantitatea de aport oral, greutatea și supraviețuirea.

Examen histopatologic

Pentru a evalua modificările histopatologice ale limbii, cinci șobolani din fiecare grup au fost sacrificați în a 7-a și a 14-a zi, iar trei șobolani din fiecare grup au fost sacrificați în a 21-a zi. Mucoasa din limbă a fost colectată la sfârșitul experimentului. Limba a fost expusă și fotografiată, probele de limbă (colectate în zilele a 7-a, 14-a și a 21-a) au fost împărțite în două părți separat, iar o parte a fost fixată în formol tamponat 10% timp de 48 de ore și încorporată în parafină. Apoi, secțiuni multiple (4 μm grosime) au fost deparafinate cu xilen și colorate cu H&E. Partea rămasă a probelor de limbă a fost utilizată pentru PCR cantitativă în timp real (qRT-PCR) și Western blot. S-au obținut probe de sânge și fecale pentru teste biochimice și, respectiv, secvențiere cu randament ridicat (PRJNA579226).

Extracția ARN și analiza qRT-PCR

ARN-ul total a fost extras din țesutul limbii folosind Tri Reagent Kit (Sigma Aldrich, MO, SUA) conform instrucțiunilor producătorului. Au fost utilizate cantități egale de ARN pentru a sintetiza ADN complementar (ADNc) folosind Kit-ul Fast Quant RT (Tiangen, Beijing, China). ADNc-ul a fost utilizat pentru qRT-PCR cu KAPA SYBR FAST Universal 2× qPCR Master Mix (Kapa Biosystems, MA, SUA). Expresia IL-1p, IL-6, factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și gena de menaj, cum ar fi gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH), a fost evaluată prin qRT-PCR. Cantitatea relativă de transcripte pentru genele țintă a fost determinată pentru fiecare probă de ADNc după normalizarea față de GAPDH. Datele au fost analizate folosind 2- ^ΔΔCTmetodă. Au fost utilizați următorii primeri: GAPDH, 5′-AGC CAA AAG GGT CAT CAT CT-3′ (înainte) și 5′-GGG GCC ATC CAC AGT CTT CT-3′ (invers); IL-6, 5′-GAA ATC GTG GAA ATG AG-3′ (înainte) și 5′-GCT TAG GCA TAA CGC ACT-3′ (invers); IL-1p, 5′-GTG TCT TTC CCG TGG ACC TTC-3′ (înainte) şi 5′-TCA TCT CGG AGC CTG TAG TGC-3′ (invers); TNF-α, 5′-GTG GAA CTG GCA GAA GAG GCA-3′ (înainte) și 5′-AGA GGG AGG CCA TTT GGG AAC-3′ (invers).

Analiza Western Blot

Proteina din limbă și țesuturile colonului a fost preparată cu tampon de liză RIPA care conține inhibitori de protează și fosfatază. Proteina (25-30 μg) a fost încărcată pe electroforeză pe gel de dodecil sulfat de sodiu-poliacrilamidă 12% (SDS-PAGE) și transferată pe o membrană de fluorură de poliviniliden (PVDF). După blocarea cu 5% albumină serică bovină (BSA) (în tampon TBS-T), membrana a fost incubată cu un anticorp primar, urmată de incubare cu IgG conjugată cu peroxidază de hrean (HRP) (1:5000, CST, SUA) . Benzile de proteine ​​au fost detectate de un reactiv de luminiscență electrochimică (ECL) și analizate de sistemul Flurochem (FluorChemE, Cell Biosciences Inc., CA, SUA). Anticorpul primar include iepure anti-GAPDH (1:5000, CST, Cat#5174), iepure anti-NF-kB (1:1000, CST, Cat# 8242S), iepure anti-fosforilat-NF-kB (p-NF) -κB; 1:1000, Abcam,

Extracția totală a ADN-ului genomic bacterian și secvențierea cu randament ridicat a bacteriilor fecale animale

Extracția acidului dezoxiribonucleic și secvențierea cu randament mare a bacteriilor fecale animale au fost în concordanță cu experimentele umane de mai sus. Probele de fecale din grupul C, grupul M și grupul T au fost colectate înainte de sacrificiu și păstrate la -80 ° C până la extracția ADN-ului. Kitul de magnetice și extracte ADN (Tiangen, Biotech, Beijing, China) a fost folosit pentru extragerea ADN-ului genomic bacterian fecal, conform instrucțiunilor producătorului. ADN-ul genomic total a fost amplificat cu primerul direct, F341 5′-ACT CCT ACG GGR SGC AGC AG-3′, și primerul invers, R806 5′-GGA CTA CVV GGG TAT CTA ATC-3′ care a amplificat regiunile din V3 până la V4 ale genei ADN-ului ribozomal 16S pentru analiza de secvențiere cu randament ridicat (PRJNA579226).

Analiza datelor

Incidența raportată a OM severă după administrarea chimioradioterapiei în NPC este de 70-80% ( 24 ). Presupunând că o incidență medie a OM în grupurile placebo și probiotice a fost de 74% și, respectiv, 34%, 70 de pacienți au fost înrolați pentru a asigura semnificația statistică (α pe două părți = 0,05, 1–β = 0,9 și raport 1:1) . Am analizat datele de la toți pacienții randomizați care au primit cel puțin o doză de medicament. Cele mai recente observații au fost utilizate pentru a estima valorile lipsă ale punctului primar de eficacitate, în timp ce analiza comparabilă primară, punctele secundare de eficacitate și valorile lipsă pentru siguranță nu au fost reținute, iar acele valori au fost analizate pentru a obține datele reale.

Citirile de la capătul pereche din fragmentele originale de ADN au fost unite folosind software-ul FLASH ( 25 ). Perechile unite au fost filtrate de calitate cu pachetul software UPARSE, iar conducta UPARSE a fost utilizată pentru a grupa secvențele rămase în unități taxonomice operaționale (OTU) la o identitate minimă de perechi de 97% ( 26 ). Informațiile taxonomice adnotate pentru fiecare secvență reprezentativă, selectată din fiecare OTU, au fost determinate utilizând clasificatorul de proiect al bazei de date ribozomale (RDP) ( 27 ). Datele de la OTU au fost apoi utilizate pentru a calcula valorile alfa-diversitate (α-diversitate) folosind QIIME ( 28 ). Distanțele dintre comunitățile microbiene obținute din diferite probe au fost calculate cu metrica UniFrac beta-diversitate ponderatăprin QIIME ( 29 ). Analiza de scalare multidimensională nemetrică (NMDS) și analiza coordonatelor principale (PCoA) au fost utilizate pentru a vizualiza distanțele UniFrac pe perechi dintre probe.

Toate datele au fost raportate ca medii și SD, iar rezultatele au fost analizate cu software-ul SPSS 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois) prin testul t Student și ANOVA unidirecțional. P < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic.

Mergi la:

Rezultate

Screening de probiotice de la locuitorii satelor fără cancer

În primul rând, a fost utilizată o analiză de secvențiere cu randament ridicat pentru a compara diversitatea microbiană intestinală în rândul HP, pacienții cu cancer și locuitorii satului fără cancer. Analiza NMDS a arătat că probele din grupurile HP și NT s-au grupat împreună, în timp ce au deviat de la probele de pacienți cu tumoră (grupul TP) (Figura 1A). Diagrama Venn a indicat că au fost observate 375 de OTU comune din grupurile HP, TP și NT (Figura 1B), iar abundența relativă scăzută de probiotice, cum ar fi Lactobacillus (HP: TP: NT = 8: 2: 13%), Bifidobacterium și Akkermansia , a fost obținută la nivel de gen (Figura 1C). Rezultatele qRT-PCR au confirmat în continuare că abundența de probiotice, cum ar fi Lactobacillus și Bifidobacterium , în grupul NT a fost mai mare decât cea din grupurile HP și TP ( p < 0,001), în timp ce abundența bacteriilor dăunătoare, cum ar fi Clostridium , Enterococcus și Enterobacter , în grupul NT a fost redusă, comparativ cu grupurile HP și TP ( p < 0,001;Figura 1D).

figura 1

Selectarea tulpinilor probiotice. (A) Analiza de scalare multidimensională nemetrică (NMDS) a persoanelor sănătoase (HP) de la angajații Spitalului de Cancer Jiangxi, pacienților cu tumori (TP) de la Spitalul de Cancer din Jiangxi și persoanelor fără cancer (NT) (rezidenți sănătoși la satul fără cancer). (B) Diagrama Venn a microbiotei intestinale între HP, TP și NT. (C) Abundența relativă a bacteriilor între grupurile HP, TP și NT. (D) Abundența relativă a bacteriilor dintre grupurile HP, TP și NT cu PCR cantitativă în timp real (qRT-PCR). Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde *** p < 0,001 și **** p < 0,0001.

Apoi, mediul selectiv MRS pentru Lactobacillus a fost utilizat pentru a izola selectiv Lactobacili și 10 tulpini, și anume Clostridium tertium MH282454.1 , Weissellacibaria KU555931.1 , L. curvatus LC129556.1 , W. confusa , K. confusa , K. , L. reuteri KX881777.1 , L. paracasei MG822869.1 , Enterococcus faecium KX267939.1 , L. mucosae FJ751778.1 și Pediococcuspentosaceus KJ806297.1 , au fost identificate din fecalele locuitorilor din satele fără cancer ( Tabelul suplimentar 1 ). În cele din urmă, L. plantarum KJ779102.1 a fost ales pentru studii ulterioare conform standardului China Food and Drug Administration. Această tulpină a fost depozitată ca bacterie patentată la Institutul de Microbiologie, Academia Chineză de Științe ( L. plantarum MH-301).

Pentru a pregăti cocktailul probiotic în studiul clinic, L. plantarum MH-301, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH, L. rhamnosusnosus LGG-18 și L. acidophilus au fost alese în cele din urmă pentru rezistența la acid, rezistența ridicată la sărurile biliare, rezistența puternică la oxidare, spectrul larg de capacitate antibacteriană și aderența celulară ridicată ( Figura 1 suplimentară ).

Cocktailul probiotic a eliminat în mod eficient severitatea OM prin îmbunătățirea imunității pacienților cu NPC care primesc CCRT

Un total de 85 de pacienți au fost evaluați pentru evaluarea eligibilității, iar opt pacienți au fost excluși din cauza neîndeplinirii criteriilor de includere. Restul de 77 de pacienți au fost repartizați aleatoriu în grupul cu probiotice (39 de pacienți) sau în grupul placebo (38 de pacienți) în raport de 1:1 pacienți, trei pacienți din grupul cu probiotice au fost excluși în continuare din cauza complicațiilor și patru pacienți din grupul placebo grupul a fost exclus pentru complicație (doi pacienți) sau retragerea consimțământului (doi pacienți). În cele din urmă, 34 de pacienți au fost în cele din urmă desemnați ca grup placebo și 36 de pacienți au fost desemnați în cele din urmă ca grup cu probiotice (Figura 2). Nu a existat o diferență marcată a caracteristicilor inițiale la pacienți între grupul placebo și grupul probiotic, iar detaliile despre sex, vârstă, stadiul tumorii și stadiul nodul pacienților care au finalizat tratamentul au fost rezumate în Tabelul suplimentar 2 .

Figura 2

Pacienții incluși în studiu.

Așa cum se arată înFigura 3A, cocktailul probiotic a redus semnificativ severitatea OM la pacienții cu NPC care au suferit CCRT. Rata de incidență a gradelor 0, 1, 2, 3 și 4 a OM a fost de 0, 14,7, 38,2, 32,4 și, respectiv, 14,7% în grupul ARCP, în timp ce acestea au fost 13,9, 36,1, 25, 22,2 și 2,8%, respectiv, în grupul ARCPM ( p < 0,01). Mai mult, cocktailul probiotic a atenuat semnificativ impactul negativ al CCRT asupra imunității. Administrarea orală de cocktail probiotic a îmbunătățit considerabil rata de reducere a celulelor T CD3 ⁺ (75,5 față de 81%, p < 0,01), a celulelor T CD4 ⁺ (64,53% față de 79,53%, p < 0,01) și a celulelor T CD8 ⁺ ( 75,59 față de 62,36%, p< 0,01) comparativ cu pacienții din grupul ARCP (Figurile 3B–D). Nu au fost observate diferențe semnificative ale ratei de reducere a limfocitelor (80,81 vs. 84,44%, p > 0,05), hemoglobinei (10,94 vs. 12%, p > 0,05) și greutatea corporală (6,53 vs. 6,7%, p > 0,05) între grupurile ARCPM și ARCP (Figurile 3E–G).

Figura 3

Combinația de probiotice a redus mucozita orală (OM) prin îmbunătățirea imunității pacienților cu cancer nazofaringian (NPC). (A) Indicele mucoasei. (B) Rata de reducere a celulelor T CD3 ^{+ .} (C) Rata de reducere a celulelor T CD4 ⁺ . (D) Rata de reducere a celulelor T CD8 ⁺ . (E) Rata de reducere a limfocitelor. (F) Rata de reducere a hemoglobinei. (G) Pierdere în greutate. Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde ** p < 0,01.

Cocktailul probiotic a modificat compoziția microbiomului intestinal la pacienții cu NPC

În total, s-au obținut 2.936.897 de etichete curate și 9.941 de OTU, cu o medie de 196,4 OTU în fiecare grup ( Tabelul suplimentar 3 ). Diagrama Venn a reflectat diferența de OTU în toate grupurile. În total, 325 de OTU comune au fost identificate în toate grupurile și 47 de OTU au fost identificate în mod specific în grupul HP. În special, opt OTU-uri aparțineau numai grupurilor RCP (grupurile BRCP și ARCP), iar 16 OTU-uri au fost identificate exclusiv în grupurile RCPM (grupurile BRCPM și ARCPM) (Figura 4A).

Figura 4

Efectele combinației de probiotice asupra compoziției comunităților bacteriene la pacienții cu NPC. (A) Abundența relativă de bacterii în rândul HP de la angajații Spitalului de Cancer Jiangxi, înainte de tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus un placebo (BRCP), după tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus un placebo (ARCP), înainte de tratamentul de radioterapie plus chimioterapie plus combinația de probiotice (BRCPM) și după tratament cu radioterapie plus chimioterapie plus combinația de probiotice (ARCPM). (B) Diagrama Venn a microbiotei intestinale între grupurile HP, BRCP, ARCP, BRCPM și ARCPM. (C) Analiza NMDS a grupurilor HP, BRCP, ARCP, BRCPM și ARCPM.

La nivel de filum au fost analizate datele primelor 10 populații de microorganisme. Firmicute, Bacteroidetes, Proteobacterii și Actinobacteria au fost predominate în grupurile HP, ARCP, BRCP, ARCPM și BRCPM ( Firmicutes : 66,03, 52,10, 69,41, 63,30 și, respectiv, 63,10%; Bacteroidetes :, 2,2, 2,1, 2,1, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2 , 2 25,30%, respectiv; Proteobacterii: 4,45, 11,89, 8,942, 11,13 și, respectiv, 9,45%; și Actinobacterii : 1,49, 8,18, 2,20, 3,00 și, respectiv, 1,72%). Abundența de Bacteroidetes și Actinobacteria a fost crescută și abundența de Firmicutesa fost scăzută în grupul ARCP, dar cocktailul probiotic a îmbogățit abundența Firmicutes și a redus abundența Bacteroidetes și Actinobacteria la nivelul normal (Figura 4B).

Analiza NMDS a constatat că grupurile BRCPM, ARCPM, BRCP și HP au fost grupate împreună, în timp ce grupul ARCP s-a separat de alte grupuri și a arătat o distribuție împrăștiată, indicând că cocktailul probiotic a restabilit disbioza intestinală la pacienții cu NPC care au suferit CCRT (Figura 4C).

Cocktail cu probiotice Inflamație atenuată a țesutului limbii și leziuni patologice la șobolani cu OM cauzate de radioterapie și chimioterapie

Așa cum se arată înFigura 5A, indicele mucoasei a fost evaluat în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. Incidența gradului 3 sau peste a fost semnificativ crescută în grupul M decât în ​​grupul C în zilele a 7-a, 14-a și 21 (76,9 vs. 0%, 100 vs. 0% și 66,7 vs. 0%; p < 0,01; respectiv). În caz contrar, incidența de gradul 3 sau peste a fost semnificativ scăzută în grupul T decât cei din grupul M în a 7-a, a 14-a și a 21-a zi (23,1 vs. 76,9%, 50 vs. 100% și 0 vs. 66,7% ; p < 0,01; respectiv). Este de menționat că severitatea OM a fost atenuată în ziua a 21-a atât în ​​loturile M și T, comparativ cu cea din a 7-a și a 14-a zi.

Figura 5

Cocktailul probiotic a atenuat răspunsul inflamator al țesutului limbii la șobolanii cu OM cauzat de radioterapie și chimioterapie. (A) Indicele mucoasei. (B) Expresia IL-6 la nivelul ARNm. (C) Nivelul de expresie al TNF-α la nivelul ARNm. (D) Expresia IL-1p la nivelul ARNm. (E) Colorarea H&E a țesutului limbii printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde * p < 0,05, ** p < 0,01 și ^## p < 0,01.

Hemograma șobolanilor a fost măsurată în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Așa cum se arată întabelul 1, concentrația de leucocite a fost mai mare în grupul M decât în ​​grupul C în zilele a 7, 14 și 21 (18,39 ± 4,06 vs. 12,38 ± 2,53, p < 0,01; 20,65 ± 3,35 vs. 15,06, ± 2,06 vs. 0,01; 16,63 ± 2,05 vs 13,70 ± 2,45; p < 0,05). Cu toate acestea, concentrația de leucocite a fost mai mică în grupul T decât în ​​grupul M (16,32 ± 2,57 vs. 18,39 ± 4,06, p < 0,05; 16,80 ± 3,02 vs. 20,65 ± 3,35, p < 0,01 ± 3,35, p < 0,01,90; ± 1,90; ± 2,05, p < 0,05). Acest rezultat a sugerat că cocktailul probiotic a suprimat răspunsul imun periferic prin reducerea nivelului de leucocite din sânge la șobolanii care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie.

tabelul 1

Test de sânge de rutină la șobolani.

Timp	grup	WBC (×10 9 ·L −1 )	RBC (×10 12 ·L −1 )	HGB (g·L -1 )	PCT (×10 9 ·L −1 )
7 zile	C ( n = 5)	12,38 ± 2,53	5,62 ± 1,49	121,80 ± 13,47	186,94 ± 16,97
	M ( n = 5)	18,39 ± 4,06**	5,36 ± 1,40	129,45 ± 11,84	193,14 ± 16,91
	T ( n = 5)	16,32 ± 2,57 #	6,35 ± 1,98	122,18 ± 10,24	194,30 ± 20,67
14 zile	C ( n = 5)	15,06 ± 2,00	5,55 ± 1,83	128,08 ± 5,73	194,20 ± 13,48
	M ( n = 5)	20,65 ± 3,35**	5,33 ± 1,87	127,30 ± 14,12	192,09 ± 13,87
	T ( n = 5)	16,80 ± 3,02 ##	5,80 ± 1,43	132,15 ± 21,30	199,06 ± 15,02
21 de zile	C ( n = 3)	13,70 ± 2,45	5,67 ± 1,79	135,48 ± 26,65	194,87 ± 24,53
	M ( n = 3)	16,63 ± 2,05*	5,01 ± 2,54	130,33 ± 15,04	195,44 ± 23,62
	T( n = 3)	15,90 ± 1,90 #	5,68 ± 2,89	138,66 ± 34,19	193,64 ± 17,79

Deschide într-o fereastră separată

Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde, *p < 0,05, **p < 0,01, ^# p < 0,05 și ^## p < 0,01 .

Pentru a evalua inflamația mucoasei bucale, au fost măsurate expresiile IL-6, IL-1β și TNF-α în nivelul ARNm al țesutului limbii (Figurile 5B–D). Grupul M a demonstrat un nivel de expresie semnificativ mai mare decât grupul C în IL-6 (1,54 vs. 0,71, p < 0,01; 1,87 vs. 0,78, p < 0,01; 1,68 vs. 0,74, p < 0,01, respectiv), IL-1β (1,63 față de 0,73, p < 0,01; 2,14 față de 0,68, p < 0,001; 1,83 față de 0,76, p < 0,01, respectiv) și TNF-α (1,47 față de 0,84, p < 0,01 față de 0,84; 1,84; p < 0,01, 1,63 vs 0,86, p < 0,01, respectiv), în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Grupul T a arătat un nivel de expresie remarcabil mai scăzut decât grupul M în IL-6 (1,27 vs. 1,54, p < 0,05; 1,52 vs. 1,87, p < 0,05; 1,32 vs. 1,68,p < 0,05, respectiv), IL-1β (1,30 vs. 1,63, p < 0,05; 1,48 vs. 2,14, p < 0,05; 1,38 vs. 1,83, p < 0,05, respectiv) și TNF-α (1,24 vs. 1,47) p < 0,05; 1,46 vs. 1,84, p < 0,05; 1,26 vs. 1,63, p < 0,05, respectiv) în zilele 7, 14 și 21. Rezultatul a indicat că cocktailul probiotic a atenuat remarcabil inflamația orală la șobolanii care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie.

Probele histologice ale țesutului limbii din fiecare grup au fost colectate în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Colorația H&E a reflectat vizual severitatea limbii și îngroșarea mucoasei acesteia în grupurile C, M și T. Distrugerea severă a epiteliului limbii, eroziunea corneului și proliferarea celulelor bazale au fost găsite în grupul M în comparație cu grupul C. Cu toate acestea, deteriorarea țesutului limbii în grupul T a fost observată a fi mai ușoară decât grupul M, ceea ce a indicat că cocktailul probiotic ar putea ameliora răspunsul inflamator. Deteriorarea structurală a țesutului limbii a fost observată în a 7-a zi, s-a deteriorat în a 14-a zi și a fost parțial reparată în a 21-a zi atât în ​​grupul M, cât și în grupul T (Figura 5E).

Aceste rezultate au indicat că cocktailul probiotic a inhibat răspunsul imun periferic, inflamația și deteriorarea patologică, pentru a atenua în continuare severitatea OM la șobolani indusă de radioterapie și chimioterapie.

Cocktailul probiotic a ameliorat apoptoza țesutului limbii, a inversat reglarea în sus a TLR4/NF-kB și a îmbunătățit expresia joncțiunii strânse intestinale la șobolani cu OM

Proteinele legate de inflamație, apoptoza celulară și proteinele TJ intestinale au fost măsurate în limbă și, respectiv, în țesutul colonului (Figura 6). În comparație cu grupul C, s-a observat o expresie mai mare a TLR4 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zile) și a P-NF-kB/NF-kB (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) în grupul M ( p < 0,001) . Cu toate acestea, cocktailul probiotic a redus semnificativ expresia TLR4 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zile) și a P-NF-kB/NF-kB din a 7-a zi ( p < 0,001) la șobolanii cu OM. De asemenea, cocktailul probiotic a inhibat semnificativ apoptoza cauzată de radioterapie și chimioterapie prin reducerea raportului Bax/Bcl-2 (Figura 6B).

Figura 6

Combinația de probiotice a ameliorat suprareglarea TLR4/NF-κB, apoptoza țesutului limbii și a îmbunătățit expresia joncțiunii intestinale strânse (TJ) la șobolanii cu OM cauzate de radioterapie și chimioterapie. (A) Nivelul de exprimare a proteinei TLR4, P-NF-kB și NF-kB. (B) Nivelul de exprimare a proteinei a factorilor asociați apoptozei, Bcl-2 și Bax. (C) Nivelul de expresie al proteinelor TJ intestinale, ZO-1 și claudin-1. Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde * p < 0,05, ** p < 0,01, ^# p < 0,05 și ^## P < 0,01.

Integritatea barierei intestinale a fost măsurată cu proteine ​​​​TJ intestinale. Rezultatele au indicat că expresia ZO-1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) și a Claudin-1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) a fost mult redusă la șobolanii cu OM, iar cocktailul probiotic a restabilit semnificativ expresia ZO. -1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) și Claudin-1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) la niveluri normale (Figura 6C).

În rezumat, cocktailul probiotic atenuează severitatea OM, posibil prin reglarea în jos a căii de semnalizare TLR4/NF-κB, reducerea apoptozei celulare și reglarea în jos a proteinelor TJ intestinale.

Cocktailul cu probiotice a restabilit în mod eficient diversitatea microbiană perturbată la un nivel normal la șobolanii cu OM

Pentru a testa dacă cocktailul probiotic ar putea inversa disbioza intestinală indusă de radioterapie și chimioterapie la șobolani, am analizat compoziția și structura comunității bacteriilor din fecale prin secvențierea genei ARNr 16S. După cum este ilustrat înFigurile 7A,B, cocktailul probiotic a îmbunătățit diversitatea α microbiană, indicele Shannon și indicele Simpson, în zilele a 7-a și a 14-a, care au fost scăzute la șobolanii cu OM, deși nu a existat o diferență statistică semnificativă. Analiza PCoA a arătat că populațiile microbiene fecale ale animalelor din grupurile C și T s-au grupat și s-au separat de cele ale șobolanilor cu OM pe parcursul perioadei de studiu, ceea ce indică faptul că cocktailul probiotic a modelat parțial modificările comunității microbiene la șobolanii cu OM. prin radioterapie și chimioterapie (Figura 7C).

Figura 7

Efectele cocktailului probiotic asupra compoziției comunităților bacteriene la șobolani cu OM cauzate de radioterapie și chimioterapie. (A) Indicele Shannon al comunităților bacteriene intestinale dintre grupurile C, M și T în zilele 7, 14 și 21. (B) Indicele Simpson al comunităților bacteriene intestinale dintre grupurile C, M și T în zilele de 7, 14 și Zilele 21. (C) Analiza coordonată de principiu (PCoA) a comunităților bacteriene intestinale dintre grupurile C, M și T în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. (D) Abundența relativă de Bacteroidetes ale comunităților bacteriene intestinale la nivel de filum între grupurile C, M și T în zilele a 7-a, 14-a și 21-a. (E) Abundența relativă a Firmicutesa comunităților bacteriene intestinale la nivel de phylum printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. (F) Abundența relativă de Bacteroidetes ale comunităților bacteriene intestinale la nivel de gen între grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. (G) Abundența relativă de Lachnospiraceae a comunităților bacteriene intestinale la nivel de gen printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. (H) Abundența relativă de Ruminococcus a comunităților bacteriene intestinale la nivel de gen printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a.

Abundența Firmicutes a fost scăzută și abundența Bacteroidetes a arătat o tendință de creștere în grupul M în zilele a 7-a, 14-a și 21-a. Mai mult, bacteriile legate de antiinflamație, cum ar fi Lachnospiraceae și Ruminococcus , au fost reduse și bacteriile legate de inflamație, cum ar fi Bacteroides , au fost îmbogățite în grupul M în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Cu toate acestea, abundența Firmicutes, Lachnospiraceae și Ruminococcus a crescut și abundența Bacteroidetes și Bacteroidesa fost mai scăzută în grupul T decât în ​​grupul M, deși nu a existat o diferență statistică semnificativă (Figurile 7D–H). Aceste rezultate au sugerat că cocktailul probiotic a modelat disbioza intestinală și a prevenit inflamația la șobolanii induși de radioterapie și chimioterapie.

Mergi la:

Discuţie

În acest studiu, am investigat impactul combinației de L. plantarum MH-301, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH, L. rhamnosus LGG-18 și L. acidophiluspe OM pentru prima dată. După cum era de așteptat, rezultatele au arătat că 47,1% dintre pacienții din grupul ARCP au dezvoltat OM de grad ≥ 3, în timp ce OM a fost dezvoltat doar în 25% în grupul ARCPM, iar acest lucru a susținut efectul protector al cocktail-ului probiotic împotriva OM. În concordanță cu testul clinic, cocktailul probiotic a redus, de asemenea, severitatea OM de gradul 3 (23,1 vs. 76,9%, 50 vs. 100% și 0 vs. 66,7%) în zilele a 7-a, 14-a și 21 de radioterapie și chimioterapie -sobolani indusi. În plus, cocktailul probiotic a îmbunătățit și imunitatea pacienților cu NPC și a restabilit disbioza intestinală la normal atât la pacienții cu NPC, cât și la șobolanii cu OM indusă de radioterapie și chimioterapie.

Recent, o serie de studii au indicat că microbiota intestinală ar putea modula răspunsul la imunoterapie în tratamentul cancerului ( 30 , 31 ). S-a descoperit că tratarea șoarecilor cu probiotic L. plantarum ( KC836552.1 ) a redus semnificativ volumul tumorii și a activat răspunsurile imune, cum ar fi niveluri crescute de celule CD8 ⁺ T și NK la pacienții cu cancer ( 32 ). Recent, a devenit evident că capacitatea microbiotei intestinale de a regla imunitatea în terapia cancerului modulează susceptibilitatea la efectele secundare toxice ( 8 , 33 ). Bifidobacterium a ameliorat mucozita indusă de chimioterapie prinpromovarea expresiei imunității celulelor T CD4 ⁺ la șobolanii cu cancer ( 34 ). Mai mult, dovezile au sugerat că probioticele inițiază memoria în celulele T și B, declanșează imunitatea adaptivă și activează sistemul imunitar care poate stimula producția de glicoproteine ​​salivare și peptide antimicrobiene, protejând în cele din urmă mucoasa bucală de deteriorare ( 35 ). După cum sa raportat într-un studiu anterior ( 13 ), acest studiu a arătat, de asemenea, că RCPM a îmbunătățit semnificativ numărul de celule T (CD3 ⁺ T, CD8 ⁺ T și CD4 ⁺celulele T) și a scăzut severitatea OM în comparație cu cele ale pacienților cu RCP, ceea ce a confirmat în continuare că probioticele modulează răspunsurile imune umane la tratamentul cancerului, reducând în cele din urmă efectele secundare asociate ( 36 ). În plus, se părea că efectul acestui cocktail probiotic asupra pacienților cu OM și NPC a fost mai bun decât combinația dintre probioticele anterioare ( B. longum, L. lactis și E. faecium) .

Am folosit un model animal pentru a verifica ipoteza că cocktailul probiotic ar putea avea efecte benefice asupra OM indusă de radioterapie și chimioterapie și pentru a face o explorare primară a mecanismelor. În studiul nostru, am observat severitatea leziunilor bucale cauzate de radioterapie și chimioterapie la șobolani. Patogenia inflamației bucale induse de chimioterapie și iradiere este complexă. S-a propus că radioterapia și chimioterapia provoacă leziuni ADN și non-ADN ale epiteliului celulelor, țesuturilor și vaselor de sânge ( 37 ).). Ar putea provoca, de asemenea, specii reactive de oxigen, urmate de activarea căii TLR4/NF-κB, care ar putea promova producerea de factori proinflamatori (TNF-α, IL-1β și IL-6) și ar putea accelera apoptoza (Bax /Bcl-2), și în cele din urmă a agravat leziuni tisulare și au condus la infecții bacteriene, virale și fungice ( 38 , 39 ). TNF-α, IL-6, IL-1p și apoptoza celulară au jucat un rol critic în dezvoltarea mucozitei ( 40 ). Mai mult, dovezile au indicat că nivelul IL-6 s-a corelat pozitiv cu severitatea mucozitei atât la șoarecii OM induși de radiații, cât și în capul și gâtul pacienților cu cancer care au fost supuși radioterapiei sau radiochimioterapia ( 41 , 42 ).). Rezultatele au demonstrat că administrarea de cocktail de probiotice a diminuat suprareglarea TLR4/NF-kB și a crescut nivelurile de citokine pro-inflamatorii și apoptoza celulară cauzată de chimioterapie și iradiere.

Bariera epitelială intestinală împiedică intrarea antigenelor exterioare din lumenul intestinal în gazdă, ceea ce poate exacerba răspunsurile imune locale și sistemice ( 43 ). Linia frontală a acestei bariere este compusă din celule epiteliale și complexe de joncțiune apicale care cuprind proteinele TJ între celulele epiteliale adiacente ( 44 ). Studiile anterioare au descoperit că tratamentul cu CCRT pentru cancer a agravat, de asemenea, disfuncția barierei intestinale și a provocat activarea imunității periferice și inflamația ( 45 – 47 ).). După cum era de așteptat, rezultatele au arătat, de asemenea, că proteinele TJ (ZO-1 și Claudin-1) au fost reduse și neutrofilele au fost crescute în grupul M. În plus, expresia proteinelor care formează TJ a fost influențată și de microbiota intestinală. S-a demonstrat că probioticele cresc expresia proteinei TJ și restabilesc permeabilitatea intestinală, în cele din urmă suprimând neutrofilele periferice ( 48 , 49 ). În conformitate cu acest studiu, s-a descoperit că ZO-1 și Claudin-1 cresc în grupul T, sugerând că probioticele au prevenit activarea și inflamația sistemului imunitar, inclusiv o creștere a TNF-α, IL-1β și IL-6 în cavitatea bucală, care în cele din urmă ar putea ameliora OM.

Radioterapia și chimioterapia modifică, de asemenea, microbiota intestinală, ceea ce duce la alterarea homeostaziei celulelor epiteliale colonice, afectarea funcției de barieră și o susceptibilitate crescută la OM ( 46 , 50 , 51 ).). Analiza NMDS a fost efectuată, iar experimentele noastre clinice au sugerat că CCRT a perturbat în mod evident diversitatea microbiotei intestinale, iar eșantioanele din grupul ARCP au fost împrăștiate departe de probele din grupul HP, în timp ce administrarea amestecului de probiotice a restabilit semnificativ. diversitatea microbiană din grupul ARCP decât cea a grupurilor HP și ARCPM. Similar cu rezultatele studiului clinic, modelul nostru de șobolani a indicat, de asemenea, că comunitățile bacteriene și-au revenit la normal după ce au fost tratate cu cocktail probiotic timp de 21 de zile cu PCoA. Acest lucru a sugerat că cocktailul probiotic a redus semnificativ efectele secundare ale CCRT prin susținerea homeostaziei bacteriene a intestinelor.

Microbiomul intestinal al șobolanilor din grupul T a reflectat, de asemenea, bogăția îmbogățită în specii, precum și o schimbare semnificativă a diversității microbiene generale la nivel de phylum și gen în comparație cu grupul M. Studii recente au arătat, de asemenea, că unele dezavantaje ale tulpinilor bacteriene au fost crescute, în timp ce tulpinile bacteriene care au fost benefice pentru sănătate au fost reduse la pacienții cu cancer care au suferit CCRT ( 52 , 53 ). În consecință, în comparație cu martor, am observat o abundență relativă mai mică de Firmicutes și o abundență relativă mai mare de Bacteroidetes la nivel de filum atât la pacienții cu NPC, cât și la șoarecii cu OM. De asemenea, am constatat că o abundență mai mare de Actinobacillusa fost observat la pacienții cu NPC decât cei cu HP. În plus, la șoarecii cu OM au fost observate Bacteroides mai mari , Lachnospiraceae inferioare și Ruminococcus inferior la nivel de gen. Pe baza studiului anterior, Actinobacillus s-a dovedit de obicei a fi atât un simbiotic oral, cât și un patogen oportunist, care au fost asociate cu patogeneza meningitei, sinuzitei, empiemului pleural și bronhopneumoniei ( 54 , 55 ). În plus, Actinobacillus ar putea afecta grav homeostazia microorganismelor orofaringiene și a fost unul dintre factorii susceptibili pentru pacienții cu NPC care au avut mucozită severă ( 55 ). Bacteroidesau fost observate a fi o caracteristică proeminentă la pacienții cu boală inflamatorie intestinală ( 56 ) și sunt asociate cu degradarea mucusului și un fenotip proinflamator ( 57 ). Alte bacterii din filul Firmicutes , cum ar fi Lachnospiraceae și Ruminococcaceae , au demonstrat un proces antiinflamator prin reducerea citokinelor proinflamatorii (IL-12 și IFN-γ) și creșterea citokinelor antiinflamatorii (IL-10) ( 58 ). Pe lângă activitatea antiinflamatoare, Lachnospiraceae și Ruminococcaceae au fost, de asemenea, considerate a fi asociate cu procesul de producere a butiratului ( 59 ).). S-a sugerat că butiratul este important în ameliorarea inflamației mucoasei și menținerea barierei intestinale ( 60 ). Este important de subliniat faptul că ecosistemul intestinal este parțial important pentru menținerea sănătății umane. Modificările specifice, cum ar fi scăderea Firmicutes și creșterea Bacteroidetes în acest ecosistem, pot contribui la dezvoltarea bolilor legate de inflamație ( 61 ). Luate împreună, creșterea abundenței Bacteroidetes și Actinobacillus legate de inflamație și o scădere a abundenței Firmicutes legate de antiinflamațiela pacienții cu NPC care au fost tratați cu CCRT poate fi afectat într-o oarecare măsură severitatea OM.

Probioticele, cum ar fi L. lactis și B. longum , erau de așteptat să fie utile pentru inflamația intestinală și OM ( 62 , 63 ). Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că un amestec de Bacillus subtilis (2,9 × 10 ⁸ CFU/g), B. bifidum (2,0 × 10 ⁸ CFU/g), E. faecium (2,1 × 10 ⁸ CFU/g) și L. acidophilus (1,0 × ¹⁰⁸ UFC/g) a redus severitatea histologică a mucozitei intestinale și a OM la șobolanii tratați cu chimioterapie ( 64). Tratamentele pe bază de probiotice s-au dovedit a fi benefice pentru mucozitele induse de chimioterapie sau radioterapie, posibil prin reglarea microbiomului și inhibarea citokinelor proinflamatorii ( 65 , 66 ). În același mod, B. bifidum G9-1(BBG9-1) elimină mucozita indusă de 5-FU prin inhibarea inflamației secundare printr-o reducere a abundenței Bacteroidetes și creșterea corespunzătoare a abundenței Firmicute s ( 67 ). În plus, Lactobacillus a inversat semnificativ compoziția perturbată de chimioterapie sau radiații a Firmicutes și Bacteroidetes, reducând astfel reacțiile proinflamatorii și mucozitele ( 46 , 68 , 69 ). Astfel, abundența schimbată de Firmicute și Bacteroidetes induse de radioterapie și chimioterapie a fost asociată cu inflamația intestinală, pentru a induce sau crește în continuare incidența OM, iar cocktailul probiotic a scăzut severitatea OM prin reglarea homeostaziei bacteriilor intestinale.

Există câteva puncte forte în studiul nostru. În primul rând, am izolat L. plantarum de locuitorii satului liber. În al doilea rând, conform studiilor clinice la om și la șobolan, combinațiile de probiotice, și anume L. plantarum, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH, L. rhamnosusnosus LGG-18 și L. acidophilus, ar putea reduce severitatea OM la pacienții cu NPC care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie. În cele din urmă, rezultatele noastre au indicat că cocktailul probiotic ar putea atenua severitatea OM la pacienții cu NPC care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie prin reglarea disbiozei microbiotei intestinale și creșterea imunității. Există unele limitări în acest studiu. Un dezavantaj este că numărul de pacienți cu NPC nu a fost suficient de mare și sunt necesari mai mulți pacienți cu NPC în viitor pentru a confirma rezultatele; o altă limitare este necesitatea transplantului de microbiotă fecală pentru a identifica în continuare rolul microbiotei intestinale asupra eficienței cocktailului probiotic asupra OM a pacienților cu NP.

Aceste rezultate au indicat că cocktailul probiotic ar putea reduce semnificativ severitatea OM la pacienții cu NPC, ceea ce ar putea fi legat de îmbunătățirea imunității pacienților cu NPC și de reglarea homeostaziei microbiotei intestinale. Rezultatele cocktailului probiotic pe șobolani cu OM indus de radioterapie și chimioterapie au confirmat în continuare că cocktailul probiotic ar putea ameliora severitatea OM prin modularea disbiozei intestinale legate de răspunsurile inflamatorii.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Seturile de date prezentate în acest studiu pot fi găsite în arhivele online. Numele depozitului/arhivelor și numerelor de acces pot fi găsite în articol/ Material suplimentar .

Mergi la:

Declarație de etică

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică local al cercetării clinice și a fost realizat în urma declarației de la Helsinki (nr. 2017ky023). Toți pacienții și-au dat consimțământul informat înainte de traseu. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Studiul pe animale a fost revizuit și aprobat de Îngrijirea animalelor și procedurile au fost în conformitate cu Ghidurile Institutului Național de Sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, iar toate experimentele au fost aprobate de Comitetul de etică al Universității Nanchang.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

TC, HX și HW au conceput și proiectat studiul. CX, TC și CJ au făcut prelucrarea datelor și au scris prima schiță a lucrării. TC, CX, CJ, JW, WL, HH, JL, LF, HW și HX au verificat și revizuit prima schiță a lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Finanțarea. Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (grant nr. 82060638), lideri academici și tehnici ai disciplinelor majore din provincia Jiangxi (grant nr. 20194BCJ22032) și planul Double mie al provinciei Jiangxi (proiectul de talente științifice de înaltă calitate). și inovație tehnologică).

Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.618150/full#supplementary-material

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(17K, docx)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(18K, docx)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(21K, docx)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(141K, pdf)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(68K, pdf)}

Mergi la:

Referințe

1. 

Chua MLK, Wee JTS, Hui EP, Chan ATC. Carcinom nazofaringian . Lancet. (2016) 387 :1012–24. 10.1016/S0140-6736(15)00055-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Nishimura N, Nakano K, Ueda K, Kodaira M, Yamada S, Mishima Y și colab.. Evaluarea prospectivă a incidenței și severității mucozitei orale induse de chimioterapia convențională în tumorile solide și limfoamele maligne . Suport Care Cancer. (2012) 20 :2053–9. 10.1007/s00520-011-1314-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Villa S, Sonis T. Mucozită: patobiologie și management . Curr Opin Oncol. (2015) 27 :159–64. 10.1097/CCO.0000000000000180 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Daugelaite G, Uzkuraityte K, Jagelaviciene E, Filipauskas A. Prevenirea și tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie și radioterapie . Medicina. (2019) 55:25 . 10.3390/medicina55020025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Honda K, Littman DR. Microbiota în homeostazia imună adaptivă și boli . Natură. (2016) 535 :75–84. 10.1038/nature18848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Rooks MG, Garrett WS. Microbiota intestinală, metaboliți și imunitatea gazdei . Nat Rev Immunol. (2016) 16 :341–52. 10.1038/nri.2016.42 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cui M, Xiao H, Li Y, Zhou L, Zhao S, Luo D și colab.. Transplantul de microbiotă fecală protejează împotriva toxicității induse de radiații . EMBO Mol Med. (2017) 9 :448–61. 10.15252/emmm.201606932 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Roy S, Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy . Nat Rev Cancer. (2017) 17 :271–85. 10.1038/nrc.2017.13 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Lakritz JR, Poutahidis T, Levkovich T, Varian BJ, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A și colab.. Bacteriile benefice stimulează celulele imune ale gazdei pentru a contracara predispoziția alimentară și genetică la cancerul mamar la șoareci . Int J Cancer. (2014) 135 :529–40. 10.1002/ijc.28702 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C și colab.. Imunoterapia anticancer prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală . Ştiinţă. (2015) 350 :1079–84. 10.1126/science.aad1329 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V și colab.. Enterococcus hirae și barnesiella intestinihominis facilitează efectele imunomodulante terapeutice induse de ciclofosfamidă . Imunitate. (2016) 45 :931–43. 10.1016/j.immuni.2016.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Sivan, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM și colab.. Commensal Bifidobacterium promovează imunitatea antitumorală și facilitează eficacitatea anti-PD-L1 . Ştiinţă. (2015) 350 :1084–9. 10.1126/science.aac4255 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Jiang C, Wang H, Xia C, Dong Q, Chen E, Qiu Y și colab.. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de probiotice pentru a reduce severitatea mucozitei orale induse de chimioradioterapie pentru pacienții cu carcinom nazofaringian . Cancer. (2019) 125 :1081–90. 10.1002/cncr.31907 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Gao W, Howden BP, Stinear TP. Evoluția virulenței la Enterococcus faecium , un agent patogen oportunist adaptat la spital . Curr Opin Microbiol. (2018) 41 :76–82. 10.1016/j.mib.2017.11.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Liu Y, Gibson GR, Walton GE. O abordare in vitro pentru a studia efectele prebioticelor și probioticelor asupra microbiotei fecale și a parametrilor imunitari selectați relevanți pentru vârstnici . Plus unu. (2016) 11 :e0162604. 10.1371/journal.pone.0162604 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Munoz-Quezada S, Chenoll E, Vieites JM, Genoves S, Maldonado J, Bermudez-Brito M, et al.. Izolarea, identificarea și caracterizarea a trei tulpini probiotice noi ( Lactobacillus paracasei CNCM I-4034, Bifidobacterium breve CNCM I -4035 și Lactobacillus rhamnosus CNCM I-4036) din fecalele sugarilor alăptați exclusiv la sân . Br J Nutr. (2013) 109 ( Suppl. 2 ):S51–62. 10.1017/S0007114512005211 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Jiang M, Deng K, Jiang C, Fu M, Guo C, Wang X și colab.. Evaluarea efectelor antioxidante, antibacteriene și antiinflamatorii ale supernatantului de fermentare al aloelui care conține Lactobacillus plantarum HM218749.1 . Mediatori Inflamm. (2016) 2016 :2945650. 10.1155/2016/2945650 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Charteris WP, Kelly PM, Morelli L, Collins JK. Sensibilitatea la antibiotice a speciilor de Lactobacillus potențial probiotice . J Food Prot. (1998) 61 :1636–43. 10.4315/0362-028X-61.12.1636 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

do Carmo MS, Noronha FM, Arruda MO, Costa EP, Bomfim MR, Monteiro AS, et al.. Lactobacillus fermentum ATCC 23271 prezintă activități inhibitoare in vitro împotriva Candida spp . Microbiol frontal. (2016) 7 :1722. 10.3389/fmicb.2016.01722 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Nishino M, Jagannathan JP, Ramaiya NH, Van den Abbeele AD. Versiunea 1.1 a ghidului RECIST revizuit: ce vor să știe oncologii și ce trebuie să știe radiologii . AJR Am J Roentgenol. (2010) 195 :281–9. 10.2214/AJR.09.4110 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Velasquez-Mejia EP, de la Cuesta-Zuluaga J, Escobar JS. Impactul extracției ADN-ului, diluării probei și contaminării cu reactiv asupra secvențierii genei ARNr 16S a fecalelor umane . Appl Microbiol Biotechnol. (2018) 102 :403–11. 10.1007/s00253-017-8583-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Patel A, Biswas S, Shoja MH, Ramalingayya GV, Nandakumar K. Protective effects of aqueous extract of Solanum nigrum Linn. frunze la modelele de șobolan de mucozită bucală . Jurnalul Scientific World. (2014) 2014 :345939. 10.1155/2014/345939 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Lee SW, Jung KI, Kim YW, Jung HD, Kim HS, Hong JP. Efectul factorului de creștere epidermică împotriva mucozitei bucale induse de radioterapie la șobolani . Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2007) 67 :1172–8. 10.1016/j.ijrobp.2006.10.038 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Zheng B, Zhu X, Liu M, Yang Z, Yang L, Lang J și colab.. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de comprimate shuanghua baihe pentru prevenirea mucozitei orale la pacienții cu cancer nazofaringian supuși terapiei de chimioradiere . Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2018) 100 :418–26. 10.1016/j.ijrobp.2017.10.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Magoc T, Salzberg SL. FLASH: ajustare rapidă a lungimii citirilor scurte pentru a îmbunătăți ansamblurile genomului . Bioinformatica. (2011) 27 :2957–63. 10.1093/bioinformatics/btr507 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Edgar RC. UPARSE: secvențe OTU foarte precise din citirile ampliconilor microbieni . Metode Nat. (2013) 10 :996–8. 10.1038/nmeth.2604 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Wang Q, Garrity GM, Tiedje JM, Cole JR. Clasificator bayesian naiv pentru atribuirea rapidă a secvențelor de ARNr în noua taxonomie bacteriană . Appl Environ Microbiol. (2007) 73 :5261–7. 10.1128/AEM.00062-07 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK și colab.. QIIME permite analiza datelor de secvențiere a comunității cu randament ridicat . Metode Nat. (2010) 7 :335–6. 10.1038/nmeth.f.303 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Lozupone C, Lladser ME, Knights D, Stombaugh J, Knight R. UniFrac: o metrică de distanță eficientă pentru compararea comunității microbiene . Isme J. (2011) 5 :169–72. 10.1038/ismej.2010.133 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA și colab.. Bacteriile comensale controlează răspunsul cancerului la terapie prin modularea micromediului tumoral . Ştiinţă. (2013) 342 :967–70. 10.1126/science.1240527 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy . Ştiinţă. (2013) 342 :1432–3. 10.1126/science.342.6165.1432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Hu J, Wang C, Ye L, Yang W, Huang H, Meng F și colab.. Efectul imunitar antitumoral al administrării orale de Lactobacillus plantarum la șoarecii purtători de tumoră CT26 . J Biosci. (2015) 40 :269–279. 10.1007/s12038-015-9518-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Perez-Chanona E, Trinchieri G. Rolul microbiotei în terapia cancerului . Curr Opin Immunol. (2016) 39 :75–81. 10.1016/j.coi.2016.01.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Mi H, Dong Y, Zhang B, Wang H, Peter CCK, Gao P și colab.. Bifidobacterium infantis ameliorează mucozita intestinală indusă de chimioterapie prin reglarea imunității celulelor T la șobolanii cu cancer colorectal . Cell Physiol Biochim. (2017) 42 :2330–41. 10.1159/000480005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Thomas S, Izard J, Walsh E, Batich K, Chongsathidkiet P, Clarke G și colab.. Microbiomul gazdă reglează și menține sănătatea umană: un primer și o perspectivă pentru non-microbiologi . Cancer Res. (2017) 77 :1783–812. 10.1158/0008-5472.CAN-16-2929 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and anticancer immunosurveillance . Celulă. (2016) 165 :276–87. 10.1016/j.cell.2016.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Clemente M, Rizzetto L, Castronovo G, Perissi E, Tanturli M, Cozzolino F și colab.. Efectele radiației laser în infraroșu apropiat asupra supraviețuirii și potențialului inflamator al Candida spp. implicat în patogeneza mucozitei bucale induse de chimioterapie . Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2015) 34 :1999–2007. 10.1007/s10096-015-2443-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Tancharoen S, Shakya P, Narkpinit S, Dararat P, Kikuchi K. Antocianine extrase din Oryza sativa L. Preveniți activarea factorului nuclear indus de fluorouracil-kappab în mucozita orală: studii in vitro și in vivo . Int J Mol Sci. (2018) 19 :2981. 10.3390/ijms19102981 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Luo J, Bian L, Blevins MA, Wang D, Liang C, Du D și colab.. Smad7 promovează vindecarea mucozitei orale induse de radioterapie fără a compromite terapia cancerului oral într-un model de șoarece xenogrefă . Clin Cancer Res. (2019) 25 :808–18. 10.1158/1078-0432.CCR-18-1081 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Viet CT, Corby PM, Akinwande A, Schmidt BL. Revizuirea studiilor preclinice privind tratamentul mucozitei și durerii asociate . J Dent Res. (2014) 93 :868–75. 10.1177/0022034514540174 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Meirovitz A, Kuten M, Billan S, Abdah-Bortnyak R, Sharon A, Peretz T, et al.. Nivelurile de citokine, severitatea mucozitei acute și necesitatea instalării tubului PEG în timpul chimioradierii pentru cancerul capului și gâtului – un studiu pilot prospectiv . Radiat Oncol. (2010) 5:16 . 10.1186/1748-717X-5-16 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Mangoni M, Sottili M, Gerini C, Desideri I, Bastida C, Pallotta S și colab.. Un agonist gama PPAR protejează împotriva mucozitei bucale induse de iradiere într-un model murin . Oncol oral. (2017) 64 :52–8. 10.1016/j.oraloncology.2016.11.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Mu Q, Kirby J, Reilly CM, Luo XM. Intestinul permeabil ca semnal de pericol pentru bolile autoimune . Front Immunol. (2017) 8 :598. 10.3389/fimmu.2017.00598 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Suzuki T. Reglarea permeabilității epiteliale intestinale prin joncțiuni strânse . Cell Mol Life Sci. (2013) 70 :631–59. 10.1007/s00018-012-1070-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

van Vliet MJ, Harmsen HJ, de Bont ES, Tissing WJ. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea și severitatea mucozitei induse de chimioterapie . PLoS Pathog. (2010) 6 :e1000879. 10.1371/journal.ppat.1000879 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Touchefeu Y, Montassier E, Nieman K, Gastinne T, Potel G, Bruley des Varannes S, et al.. Revizuire sistematică: rolul microbiotei intestinale în mucozita gastrointestinală indusă de chimioterapie sau radiații – dovezi actuale și potențiale clinice aplicatii . Aliment Pharmacol Ther. (2014) 40 :409–21. 10.1111/apt.12878 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Li Y, Dong J, Xiao H, Zhang S, Wang B, Cui M și colab.. Acidul valeric derivat din comensal intestinal protejează împotriva leziunilor cauzate de radiații . Microbii intestinali. (2020) 11 :789–806. 10.1080/19490976.2019.1709387 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Laval L, Martin R, Natividad JN, Chain F, Miquel S, Desclee de Maredsous C, et al.. Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 și bacteria comensală Faecalibacterium prausnitzii A2-165 prezintă efecte protectoare similare cu hiper-bariera indusă. permeabilitatea la șoareci . Microbii intestinali. (2015) 6 :1–9. 10.4161/19490976.2014.990784 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Celiberto LS, Pinto RA, Rossi EA, Vallance BA, Cavallini DCU. Izolarea și caracterizarea tulpinilor bacteriene potențial probiotice de la șoareci: dovada conceptului pentru probiotice personalizate . Nutrienți. (2018) 10 :1684. 10.3390/nu10111684 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Hong BY, Sobue T, Choquette L, Dupuy AK, Thompson A, Burleson JA și colab.. Mucozita orală indusă de chimioterapie este asociată cu disbioza bacteriană dăunătoare . Microbiomul. (2019) 7:66 . 10.1186/s40168-019-0679-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Al-Qadami G, Van Sebille Y, Le H, Bowen J. Microbiota intestinală: implicații pentru răspunsul la radioterapie și mucozita indusă de radioterapie . Expert Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 13 :485–96. 10.1080/17474124.2019.1595586 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Okubo R, Kinoshita T, Katsumata N, Uezono Y, Xiao J, Matsuoka YJ. Impactul chimioterapiei asupra asocierii dintre frica de reapariție a cancerului și microbiota intestinală la supraviețuitorii cancerului de sân . Comportamentul creierului Imun. (2019) 85 :186–91. 10.1016/j.bbi.2019.02.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Montassier E, Gastinne T, Vangay P, Al-Ghalith GA, Bruley des Varannes S, Massart S și colab.. Disbioza condusă de chimioterapie în microbiomul intestinal . Aliment Pharmacol Ther. (2015) 42 :515–28. 10.1111/apt.13302 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Simon-Soro A, Tomas I, Cabrera-Rubio R, Catalan MD, Nyvad B, Mira A. Microbial geography of the oral cavity . J Dent Res. (2013) 92 :616–21. 10.1177/0022034513488119 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Zhu XX, Yang XJ, Chao YL, Zheng HM, Sheng HF, Liu HY și colab.. Efectul potențial al microbiotei orale în predicția mucozitei în timpul radioterapiei pentru carcinomul nazofaringian . EBioMedicine. (2017) 18 :23–31. 10.1016/j.ebiom.2017.02.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V, Hale LP, Lochs H. Organizarea spațială și compoziția florei mucoase la pacienții cu boală inflamatorie intestinală . J Clin Microbiol. (2005) 43 :3380–9. 10.1128/JCM.43.7.3380-3389.2005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G și colab.. Bogăția microbiomului intestinal uman se corelează cu markerii metabolici . Natură. (2013) 500 :541–6. 10.1038/nature12506 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermudez-Humaran LG, Gratadoux JJ, et al.. Faecalibacterium prausnitzii este o bacterie comensală antiinflamatoare identificată prin analiza microbiotei intestinale la pacienții cu boala Crohn . Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105 :16731–6. 10.1073/pnas.0804812105 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chakraborti CK. Legătura nouă între microbiotă și obezitate . World J Gastrointest Patofiziol. (2015) 6 :110–9. 10.4291/wjgp.v6.i4.110 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Canani RB, Costanzo MD, Leone L, Pedata M, Meli R, Calignano A. Potențiale efecte benefice ale butiratului în bolile intestinale și extraintestinale . World J Gastroenterol. (2011) 17 :1519–28. 10.3748/wjg.v17.i12.1519 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Uchiyama K, Naito Y, Takagi T. Microbiomul intestinal ca o nouă țintă terapeutică pentru inflamația locală și sistemică . Pharmacol Ther. (2019) 199 :164–72. 10.1016/j.pharmthera.2019.03.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Joossens M, De Preter V, Ballet V, Verbeke K, Rutgeerts P, Vermeire S. Efectul inulinei îmbogățite cu oligofructoză (OF-IN) asupra compoziției bacteriene și a activității bolii la pacienții cu boala Crohn: rezultate dintr-un dublu-orb. studiu randomizat controlat . Intestin. (2012) 61 :958. 10.1136/gutjnl-2011-300413 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Braat H, Rottiers P, Hommes DW, Huyghebaert N, Remaut E, Remon JP și colab.. Un studiu de fază I cu bacterii transgenice care exprimă interleukina-10 în boala Crohn . Clin Gastroenterol Hepatol. (2006) 4 :754–9. 10.1016/j.cgh.2006.03.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Gerhard D, Sousa F, Andraus RAC, Pardo PE, Nai GA, Neto HB, et al.. Terapia cu probiotice reduce inflamația și îmbunătățește morfologia intestinală la șobolanii cu mucozită orală indusă . Braz Oral Res. (2017) 31 :e71. 10.1590/1807-3107bor-2017.vol31.0071 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Prisciandaro LD, Geier MS, Butler RN, Cummins AG, Howarth GS. Dovezi care susțin utilizarea probioticelor pentru prevenirea și tratamentul mucozitei intestinale induse de chimioterapie . Crit Rev Food Sci Nutr. (2011) 51 :239–47. 10.1080/10408390903551747 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Pico-Monllor JA, Mingot-Ascencao JM. Căutarea și selecția probioticelor care îmbunătățesc simptomele mucozitei la pacienții oncologici. O revizuire sistematică . Nutrienți. (2019) 11 :2322. 10.3390/nu11102322 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Kato S, Hamouda N, Kano Y, Oikawa Y, Tanaka Y, Matsumoto K și colab.. Probiotic Bifidobacterium bifidum G9-1 atenuează mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin suprimarea răspunsurilor inflamatorii secundare legate de disbioză . Clin Exp Pharmacol Physiol. (2017) 44 :1017–25. 10.1111/1440-1681.12792 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Chang CW, Liu CY, Lee HC, Huang YH, Li LH, Chiau JC și colab.. Probioticul soiului Lactobacillus casei rhamnosus atenuează preventiv leziunile intestinale induse de 5-fluorouracil/oxaliplatin într-un model de cancer colorectal singeneic . Microbiol frontal. (2018) 9 :983. 10.3389/fmicb.2018.00983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Cereda E, Caraccia M, Caccialanza R. Probiotice și mucozită . Curr Opin Clin Nutr Metab Care. (2018) 21 :399–404. 10.1097/MCO.0000000000000487 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Suplimentarea cu probiotice scade efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la pacienții cu leucemie acută

Reyna-Figueroa, dr. Iisus ^* ; Barrón-Calvillo, Elsa MD ^† ; García-Parra, Cecilia MD ^† ; Galindo-Delgado, Patricia MD ^‡ ; Contreras-Ochoa, dr. Carla ^§ ; Lagunas-Martínez, dr. Alfredo ^§ ; Campos-Romero, Freya H. MD ^∥ ; Silva-Estrada, Jorge A. MD ^† ; Limón-Rojas, Ana E. MD ^†

Informatia autorului

Journal of Pediatric Hematology/Oncology: 

August 2019 – Volumul 41 – Numărul 6 – p 468-472

doi: 10.1097/MPH.0000000000001497

 

Abstract

Introducere: 

La copiii cu leucemie acută, microbiota intestinală este modificată secundar administrării chimioterapiei, ducând la reacții adverse gastrointestinale. Probioticele sunt microorganisme care pot restabili microbiota intestinală și pot ajuta la ameliorarea simptomelor gastrointestinale. Scopul acestui studiu pilot a fost de a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra efectelor secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu leucemie acută (AL).

Metode: 

În acest studiu pilot randomizat, pacienții cu vârsta sub 17 ani diagnosticați cu AL și care urmau chimioterapie de inducere a remisiunii sau de reinducere a remisiunii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi suplimente cu probiotice (o concentrație de 5 × 109 CFU per plic a fost administrată la o doză standard de două ori pe zi, pe cale orală) sau fără suplimente cu probiotice. Obiectivul principal a fost prevalența efectelor secundare gastrointestinale. Vărsăturile, greața, flatulența, dispepsia, diareea, constipația, durerile abdominale și distensia abdominală au fost evaluate în ambele grupuri.

Rezultate: 

Efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin prevalente în grupul cu probiotice, iar 3 din cele 8 efecte secundare gastrointestinale (greață, vărsături și distensie abdominală) au scăzut semnificativ în grupul cu probiotice ( P <0,05). Am constatat pentru diaree un risc relativ de 0,5 (interval de încredere [IC] 95%, 0,2-1,2; P = 0,04); pentru greață un RR de 0,5 (IC 95%, 0,4-0,8; P = 0,04) și pentru vărsături un RR de 0,4 (IC 95%, 0,2-0,9; P = 0,04).

Concluzii: 

Suplimentarea zilnică cu Lactobacillus rhamnosus a redus efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu AL.

Efectele probioticelor și sibioticelor perioperatorii asupra pacienților cu pancreaticoduodenectomie: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

Infecțiile postpancreaticoduodenectomie provoacă mortalitate, morbiditate și utilizarea prelungită a antibioticelor. Probioticele sau sibioticele pot fi avantajoase pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii, dar beneficiile lor asupra rezultatelor pancreaticoduodenectomiei sunt controversate. Acest studiu a evaluat eficacitatea probioticelor și a simbioticelor în pancreaticoduodenectomie. Bazele de date Embase, Web of Science, PubMed și Cochrane Library au fost căutate cuprinzător pentru studii randomizate controlate (RCT) care au evaluat efectele probioticelor sau simbioticelor asupra pancreaticoduodenectomiei începând cu 16 aprilie 2021. Rezultatele au inclus mortalitatea perioperatorie, complicațiile infecțioase postoperatorii întârziate, golirea gastrică, durata spitalizării și durata utilizării antibioticelor. Rezultatele au fost raportate ca diferențe medii (MD) și riscuri relative (RR) cu intervale de încredere (IC) de 95%. Au fost incluse șase RCT care au implicat 294 de subiecți. Suplimentarea cu probiotice sau sibiotice nu a redus mortalitatea perioperatorie (RR, 0,34; 95% CI, 0,11, 1,03), dar a redus incidența infecției postoperatorii (RR, 0,49; 95% CI, 0,34, 0,70) și a întârziat golirea gastrică (RR). , 0,27; 95% CI, 0,09, 0,76) și, de asemenea, a redus durata spitalizării (DM, -7,87; 95% CI, -13,74, -1,99) și durata utilizării antibioticelor (DM, -6,75; 95% CI, -). 9,58, -3,92) în comparație cu controalele. Probioticele sau sibioticele pot preveni infecțiile, pot reduce întârzierea golirii gastrice și pot scurta durata de spitalizare și de utilizare a antibioticelor la pacienții supuși pancreaticoduodenectomiei.

Nutră față. 2021; 8: 715788.

Publicat online 2021 Aug 13. doi:  10.3389/fnut.2021.715788

PMCID: PMC8414355PMID: 

34485364

Gang Tang , 

¹ Linyu Zhang , 

² Jie Tao , 

² și 

Zhengqiang Wei ^{1 , *}

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Introducere

Pancreatoduodenectomia este tratamentul primar pentru carcinoamele pancreatice și periampulare și este o procedură complexă, cu risc ridicat ( 1 , 2 ). Progresele în managementul perioperator și tehnicile chirurgicale au redus rata mortalității asociate. Cu toate acestea, rata complicațiilor postoperatorii rămâne ridicată; până la 60% dintre pacienți prezintă complicații, cuprinzând în principal infecții postoperatorii și golirea gastrică întârziată ( 1 , 3 – 5 ). Complicațiile postoperatorii duc la spitalizare mai lungă, o povară financiară mai mare și un risc crescut de deces ( 1 , 6 , 7 ).). Prin urmare, prevenirea este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor pancreaticoduodenectomiei.

Probioticele sunt microorganisme care sunt benefice pentru organismul uman atunci când sunt suplimentate în cantități adecvate ( 8 ). Au proprietăți antiinflamatorii, antitumorale și antioxidante și au fost utilizate pentru a trata diareea asociată antibioticelor, steatohepatita, diabetul, boala inflamatorie intestinală și enterocolita necrozantă ( 9 – 11 ). Prebioticele sunt substanțe (cum ar fi inulină și fructo-oligozaharide) care promovează creșterea microorganismelor intestinale benefice ( 12 ). Sibioticele sunt formulări care combină probioticele cu prebioticele ( 8). Relația strânsă dintre probiotice/sibiotice și microorganismele gastrointestinale a atras o atenție tot mai mare în ultimii ani. Probioticele pot stabiliza bariera intestinală, pot inhiba creșterea bacteriilor dăunătoare în tractul intestinal și pot regla imunitatea locală și sistemică; aceste efecte pot ajuta la reducerea riscului de translocare și infecție bacteriană intestinală. Prebioticele pot stimula creșterea bacteriilor benefice în intestin și pot juca un rol sinergic cu probioticele ( 10 , 13 , 14 ). Tipurile și dozele de probiotice sau sibiotice utilizate pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii variază foarte mult, majoritatea studiilor utilizând suplimente de bacterii lactice singure sau în combinație cu unele prebiotice ( 10 )., 14 ). Numeroase studii au raportat efectele benefice ale probioticelor și simbioticelor asupra rezultatelor intervențiilor chirurgicale abdominale ( 15 – 18 ). O meta-analiză a arătat că suplimentarea cu probiotice și sinbiotice a redus rata complicațiilor bazate pe infecție, precum și durata șederii în spital după o intervenție chirurgicală gastrointestinală ( 19 ). Cu toate acestea, efectul probioticelor sau al simbioticelor asupra rezultatelor pancreaticoduodenectomiei rămâne controversat. Rayes și colab. ( 20 ) au raportat primul studiu clinic care a arătat că sibioticele au redus riscul de complicații asociate cu pancreaticoduodenectomie și utilizarea antibioticelor. Cu toate acestea, Diepenhorst și colab. ( 21) au descoperit că suplimentarea cu probiotice nu a redus incidența complicațiilor asociate pancreaticoduodenectomiei. De atunci, mai multe studii ( 5 , 22 , 23 ) au investigat efectele probioticelor și simbioticelor asupra infecțiilor post-pancreaticoduodenectomie; cu toate acestea, după cunoștințele noastre, nicio revizuire sistematică sau meta-analiză nu a rezumat dovezile actuale.

Probioticele și sibioticele pot reprezenta strategii potențiale pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice pe termen scurt ale pancreaticoduodenectomiei. Acest studiu și-a propus să clarifice eficacitatea probioticelor și a simbioticelor în tratarea complicațiilor post-pancreaticoduodenectomie prin efectuarea unei meta-analize asupra pacienților care au suferit pancreaticoduodenectomie.

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare

Am înregistrat cu succes această meta-analiză pe PROSPERO (nr. de înregistrare CRD42021249301). Căutări electronice au fost efectuate în bazele de date Embase, Web of Science, PubMed și Cochrane Library fără filtre pentru a identifica literatura relevantă publicată de la început până la 16 aprilie 2021. Termenii de căutare au fost (pancreaticoduodenectomie SAU bici SAU pancreatoduodenectomie) ȘI (synbiotics SAU synbiotic SAU probiotice SAU prebiotice SAU prebiotice SAU probiotice) (tabelul 1). Au fost căutate și liste de referințe ale recenziilor conexe.

tabelul 1

Strategia de căutare electronică.

Bază de date	Termen de căutare (stabilit până la 16 aprilie 2021)	Număr
PubMed (Toate câmpurile)	#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice	#1: 38291
	#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie	#2: 18089
	#3: #1 și #2	#3: 14
Embase (Toate câmpurile)	#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice	#1: 55731
	#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie	#2: 30554
	#3: #1 și #2	#3: 26
Studii din biblioteca Cochrane (toate câmpurile)	#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice	#1: 8381
	#2: Pancreaticoduodenectomie SAU