Rezultatele căutări pentru: Shikonin

[Studiu clinic privind efectele amestecului de shikonin asupra cancerului pulmonar în stadiu foarte avansat

Amestecul de shikonin(xtract din plante chinezesti) a fost utilizat pentru 19 cazuri de cancer pulmonar în stadiu foarte avansat care nu erau candidați pentru operație, radioterapie și chimioterapie.

Observația clinică a arătat că amestecul de shikonină ar putea inhiba creșterea cancerului pulmonar și ar îmbunătăți funcția imună a organismului.

Tumorile au fost reduse cu peste 25% în diametru.

Rata efectivă a fost de 63,3%, rata de remitere 36,9%, rata de supraviețuire de un an 47,3%. P

erioada de intermediu de supraviețuire a fost de aproximativ 10 luni, incluzând adenocarcinomul de 10 luni, carcinomul scuamos timp de 12 luni. După tratament, calitatea vieții pacienților a fost mult îmbunătățită. Pacienții aveau un apetit mai bun și greutățile corpului lor au crescut. Ei s-ar putea descurca în viața de zi cu zi. Scorurile Karnofsky au fost sporite cu 20. Autorii au observat, de asemenea, că amestecul de shikonin ar putea ameliora simptome precum tusea, sputa sângeroasă și durerea toracică cauzată de cancerul pulmonar.

Nivelurile de celule și interleukină-2 au crescut (P mai puțin de 0,001).

Nu a avut efecte dăunătoare asupra imaginii sângelui periferic, a inimii, a rinichilor și a ficatului.

Amestecul Shikonin este sigur și eficient pentru cancerul de stadiu final.
PMID: 1806305b https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1806305

[Studiu clinic privind efectele amestecului de shikonin asupra cancerului pulmonar în stadiu foarte avansat] [Articol în limba chineză]

Guo XP1, Zhang XY, Zhang SD. Universitatea de Științe Medicale din Bethune, Changhun.

Shikonin induce apoptoza, necroza și senescența prematură a celulelor cancerului pulmonar A549 prin adaptarea expresiei p53.Yeh YC1, Liu TJ2, Lai HC2.
1 Departamentul de Biotehnologii Naturale, Universitatea Nanhua, Sec. 1, No. 55, Nanhua Road, Dalin, Chiayi 62249, Taiwan.
2
Centrul Cardiovascular și Departamentul de Anesteziologie, Spitalul General de Taichung Veterani, Sec. 4, nr. 1650 Taiwan Boulevard, Taichung 40705, Taiwan; Departamentul de Medicina si Centrul de Cercetare Cardiovasculara, Universitatea Nationala Yang-Ming Scoala de Medicina, Sec. 2, nr. 155, Linong Street, Taipei 11221, Taiwan.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25737737

Shikonin este un derivat natural de antracinonă izolat din rădăcinile Lithospermum erythrorhizon (Zi cao) Sieb et Zucc of Asia EST.și exercită efecte antitumorale în principal prin inhibarea creșterii celulare și prin inducerea apoptozei. Mecanismele moleculare care stau la baza variază în funcție de tipurile de celule și de metodele de tratament. Shikonin induce apoptoza într-o cale clasică dependentă de caspază în celulele canceroase de col uterin, vezică și melanom [1-4]. Shikonin induce necroptoza indiferent de concentrația medicamentului în celulele MCF-7 de tip caspase-3-negative [5]. Concentrațiile diferite de shikonin induc fie apoptoza, fie necroptoza, iar necroptoza se transformă în apoptoză în prezența Nec-1 în celulele HL-60 și K562 [6]. Inhibarea creșterii și apoptoza indusă de shikonin în unele celule canceroase poate fi atribuită inactivării activității NF-kB sau mărind semnalul de anexină V și expresia CD95 (Fas / APO) [7,8]. Shikonin induce, de asemenea, apoptoza prin producerea de ROS în celulele osteosarcomului și BCR Bcr / Abl-pozitiv [9,10].

Mai multe mecanisme diferite contribuie la activitățile anti-cancer ale shikoninului. De exemplu, shikonin suprimă activitățile proteasomale inhibând astfel creșterea tumorii în ambele alogrefe H22 și în xenogrefeele PC-3 [11]. Shikonin inhibă, de asemenea, topoizomeraza II [12] și reglează în jos ER2 și activează factorul 2 asociat cu NFE2 ca agent anti-estrogen în cancerul de sân uman [13,14]. Shikonin modulează o enzimă de estrogen prin reglarea în jos a expresiei sulfatazei steroidice, care este importantă pentru biosinteza estrogenului [11]. Shikonin inhibă invazia tumorală prin calea de semnalizare NF-κB în celulele carcinomului adenoidic chimiotehnic cu înaltă metastază [15]. Prin urmare, shikonin poate inhiba direct sau indirect sau modula țintele celulare legate de boală în cancer.

PUTETI CUMPARA DE LA CHINEZI:

http://www.aktinchem.com/product/18/shikonin-386.html

http://www.phytopurify.com/alkannin-p-5166.html

DOZAJ 5-10 MG/KG/CORP/ PE ZI DIN CE INTELEG DE AICI:https://books.google.ro/books?id=K-mVDQAAQBAJ&pg=PA178&lpg=PA178&dq=Shikonin+CANCER+DOSAGE&source=bl&ots=r849leui4G&sig=n9B2JTm9HBe_ripub4v3VjDoPr8&hl=en&sa=X&ved=0ahUKEwi8wtL4i7HWAhWjFJoKHd3eDVsQ6AEIXTAE#v=onepage&q=Shikonin%20CANCER%20DOSAGE&f=false

DESI MAI BINE CRED CA INCERCATI SA FACETI ROST DE PLANTA DE UNDEVA

  1. Wu Z, Wu L, Li L, Tashiro S, Onodera S, Ikejima T. p53-mediated cell cycle arrest and apoptosis induced by shikonin via a caspase-9-dependent mechanism in human malignant melanoma A375-S2 cells. J Pharmacol Sci. 2004;94:166–176. doi: 10.1254/jphs.94.166. [PubMed] [Cross Ref]
  2. Wu Z, Wu LJ, Li LH, Tashiro S, Onodera S, Ikejima T. Shikonin regulates HeLa cell death via caspase-3 activation and blockage of DNA synthesis. J Asian Nat Prod Res. 2004;6:155–166. doi: 10.1080/1028602032000169622. [PubMed] [Cross Ref]
  3. Yeh CC, Kuo HM, Li TM, Lin JP, Yu FS, Lu HF, Chung JG, Yang JS. Shikonin-induced apoptosis involves caspase-3 activity in a human bladder cancer cell line (T24) In Vivo. 2007;21:1011–1019.[PubMed]
  4. Yoon Y, Kim YO, Lim NY, Jeon WK, Sung HJ. Shikonin, an ingredient of Lithospermum erythrorhizon induced apoptosis in HL60 human premyelocytic leukemia cell line. Planta Med. 1999;65:532–535. doi: 10.1055/s-1999-14010. [PubMed] [Cross Ref]
  5. Han W, Li L, Qiu S, Lu Q, Pan Q, Gu Y, Luo J, Hu X. Shikonin circumvents cancer drug resistance by induction of a necroptotic death. Mol Cancer Ther. 2007;6:1641–1649. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0511. [PubMed] [Cross Ref]
  6. Han W, Xie J, Li L, Liu Z, Hu X. Necrostatin-1 reverts shikonin-induced necroptosis to apoptosis. Apoptosis. 2009;14:674–686. doi: 10.1007/s10495-009-0334-x. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Min R, Tong J, Wenjun Y, Wenhu D, Xiaojian Z, Jiacai H, Jian Z, Wantao C, Chenping Z. Growth inhibition and induction of apoptosis in human oral squamous cell carcinoma Tca-8113 cell lines by Shikonin was partly through the inactivation of NF-kappaB pathway. Phytother Res. 2008;22:407–415. doi: 10.1002/ptr.2340. [PubMed] [Cross Ref]
  8. Nie YK, Zhu LS, Yu HM. Shikonin inhibits the proliferation and induces the apoptosis of human HepG2 cells. Can J Physiol Pharm. 2010;88:1138–1146. doi: 10.1139/Y10-085. [PubMed][Cross Ref]
  9. Chang IC, Huang YJ, Chiang TI, Yeh CW, Hsu LS. Shikonin Induces Apoptosis through Reactive Oxygen Species/Extracellular Signal- Regulated Kinase Pathway in Osteosarcoma Cells. Biol Pharm Bull. 2010;33:816–824. doi: 10.1248/bpb.33.816. [PubMed] [Cross Ref]
  10. Mao X, Yu CR, Li WH, Li WX. Induction of apoptosis by shikonin through a ROS/JNK-mediated process in Bcr/Abl-positive chronic myelogenous leukemia (CML) cells. Cell Res. 2008;18:879–888. doi: 10.1038/cr.2008.86. [PubMed] [Cross Ref]
  11. Yang H, Zhou P, Huang H, Chen D, Ma N, Cui QC, Shen S, Dong W, Zhang X, Lian W, Wang X, Dou QP, Liu J. Shikonin exerts antitumor activity via proteasome inhibition and cell death induction in vitro and in vivo. Int J Cancer. 2009;124:2450–2459. doi: 10.1002/ijc.24195. [PMC free article][PubMed] [Cross Ref]
  12. Yang F, Chen Y, Duan W, Zhang C, Zhu H, Ding J. SH-7, a new synthesized shikonin derivative, exerting its potent antitumor activities as a topoisomerase inhibitor. Int J Cancer. 2006;119:1184–1193. doi: 10.1002/ijc.21943. [PubMed] [Cross Ref]
  13. Yao Y, Zhou Q. A novel antiestrogen agent Shikonin inhibits estrogen- dependent gene transcription in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Tr. 2010;121:233–240. doi: 10.1007/s10549-009-0547-2. [PubMed] [Cross Ref]
  14. Yao YA, Brodie AMH, Davidson NE, Kensler TW, Zhou Q. Inhibition of estrogen signaling activates the NRF2 pathway in breast cancer. Breast Cancer Res Tr. 2010;124:585–591. doi: 10.1007/s10549-010-1023-8. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  15. Min R, Zun Z, Min Y, Wenhu D, Wenjun Y, Chenping Z. Shikonin inhibits tumor invasion via down-regulation of NF-kappaB-mediated MMP-9 expression in human ACC-M cells. Oral Dis. 2011;17:362–369. doi: 10.1111/j.1601-0825.2010.01758.x. [PubMed] [Cross Ref]

Baza farmacologică și noi perspective ale acțiunii quercetinului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer

Si-Min Tang 1Xue-Ting Deng 1Jian Zhou cQuan-Peng Li cXian-Xiu Ge cLin Miao claAl doilea spital al oamenilor din Huai’an, Huai’an, ChinabCentrul medical pentru boli digestive, al doilea spital afiliat, Universitatea de medicină Nanjing, Nanjing, ChinacDepartamentul de endoscopie gastrointestinală, Universitatea de Medicină din Nanjing, Nanjing, China

Primit la 29 iulie 2019, revizuit la 14 octombrie 2019, acceptat la 26 octombrie 2019, disponibil online la 13 noiembrie 2019 .

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109604Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licență acces deschis

Abstract

Quercetina este un fel de compuși flavonoizi care provine din natură și există pe scară largă în dieta zilnică. Studiile anterioare au descoperit că quercetina are multe efecte, cum ar fi antiinflamatorii, anti-oxidarea și anti-cancerul. Atât experimentele in vivo, cât și cele in vitro au demonstrat că quercetina poate exercita efecte antitumorale modificând progresia ciclului celular, inhibând proliferarea celulară, promovând apoptoza, inhibând angiogeneza și progresia metastazelor și afectând autofagia. Această revizuire rezumă dovezile pentru potențialul farmacologic și inhibarea quercetinei asupra cancerelor, susținând punctul de vedere că quercetina ar trebui considerată în mod adecvat ca un agent terapeutic împotriva diferitelor tipuri de cancer

1. Introducere

Cancerul reprezintă o amenințare gravă pentru sănătatea fizică și mentală a oamenilor, iar incidența și mortalitatea cancerului sunt mari la nivel global [ 1 , 2 ]. Potrivit GLOBOCAN, în 2012, aproximativ 14,1 milioane de pacienți din întreaga lume au fost diagnosticați nou cu cancer și 8,2 milioane de pacienți cu cancer au murit [ 3 ]. Pe lângă faptul că provoacă vătămări grave corpului pacientului, cancerul impune și o povară economică imensă asupra pacienților, iar sarcina asupra țărilor în curs de dezvoltare este în creștere [ 4 ]. Cancerul nu este o afecțiune limitată, determinată de o singură cauză, ci un tip de boală cu caracteristici similare [ 5]. Studiile anterioare au sugerat că markerii cancerului includ menținerea proliferării, evaziunea factorilor inhibitori ai creșterii, inhibarea morții celulare, nemurirea replicativă, angiogeneza și creșterea invaziei și metastazelor. Menținerea acestor șase funcții biologice se datorează diversității genetice cauzate de instabilitatea genomică [ 6 ].

În mod tradițional, tratamentul pentru cancer utilizează cele patru metode de intervenție chirurgicală, radioterapie, chimioterapie și imunoterapie singur sau în combinație [ 7 ]. Însoțită de utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie, rezistența la medicamente cauzată de adaptarea celulelor canceroase la agenții chimioterapeutici este principalul motiv pentru obstrucționarea eficacității medicamentelor pentru chimioterapie [ 8 ]. Prin urmare, este necesară dezvoltarea medicamentelor adjuvante sau alternative. De secole, medicina chineză s-a dovedit că joacă un rol terapeutic în toate etapele cancerului, acordând prioritate distrugerii celulelor canceroase și prezentând efecte anticancerigene semnificative și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer [ [9] ,  [ 10] ,  [11]]. Multe ingrediente din medicina tradițională chineză sunt extrase din plante naturale.

Quercetina (3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavona) este un compus care aparține familiei flavonoide. Este un produs natural în dieta umană și abundent sub formă de glicozid într-o varietate de plante, fructe și legume, cum ar fi ceapa, hrișca și broccoli. A fost adăugat la alimentele funcționale ca supliment alimentar comercial și poate juca un rol în prevenirea sau tratarea diferitelor boli, cum ar fi cancerul [ 12 ]. În ultimii ani, o mulțime de cercetări au confirmat că doza rezonabilă de quercetină are o varietate de funcții biologice, cum ar fi efectele antiinflamatoare, anti-oxidante și anti-canceroase [ 13 ].

Acest articol va rezuma activitatea anticancer a quercetinei pe mai multe tumori sistemice in vivo și in vitro și va evalua dovezile disponibile pentru a prezice posibilul efect inhibitor al quercetinei asupra cancerului uman pe baza mecanismului său anticancer.

2. Funcțiile farmacologice și biologice ale quercetinei

Quercetina este un fel de compus flavonoid pe care omul îl poate obține din alimente și plante. În comparație cu quercetina, forma conjugată a glicozidei quercetinei este mai bine absorbită. Quercetina este absorbită în principal în celulele intestinale sub formă de glicozide, hidrolizată în agliconă și intră în lumenul intestinal, iar mecanismul său poate fi legat de transportul glucozei. Procesul de transformare are loc în principal în intestine, iar unele se pot face în ficat și sânge. Quercetina și metaboliții săi sunt excretați în cea mai mare parte în intestin, iar o mică parte poate fi excretată în urină prin rinichi [ [14] ,  [15] ,  [16]]. Cele mai recente cercetări au arătat că microbiota intestinală joacă un rol important în generarea glicozidazelor și enzimelor, care pot transfera quercetina în molecule mai mici, mai ușor absorbite [ 17 , 18 ]. Quercetina poate fi metabolizată în derivați glucuronidați, metilați și sulfați [ 19 ].

Este bine cunoscut faptul că participarea deplină a quercetinei la reglarea metabolismului fierului are o semnificație biologică vitală. Quercetina poate reduce fierul cu valență ridicată pentru a inhiba oxidarea lipidelor și pentru a stinge producția de ROS catalizată prin fier [ 20 ]. Ca un antioxidant excelent in vitro, activitatea sa antioxidantă se manifestă în principal prin afectarea glutationului, a activității enzimei, a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a reglării căilor de transducție a semnalului, precum NRFB, MAPK și AMPK [ 21 ]. Ca un agent eficient de eliminare a ROS, quercetina exercită efectele antioxidante prin activitatea de scavare a radicalilor liberi, reducând nivelul ROS și inhibând peroxidarea lipidelor [ 22 , 23]. Nu există nicio îndoială că quercetina poate avea, de asemenea, efecte antiinflamatorii puternice și poate reduce procesul inflamator [ 24 ]. Funcția antiinflamatoare funcționează în principal prin inhibarea eliberării citokinelor, scăderea producției de COX și LOX și menținerea stabilității mastocitelor [ [25] ,  [26] ,  [27] ]. Cercetătorii au descoperit că quercetina poate inhiba apariția fibrozei hepatice la șobolanii cu leziuni hepatice prin colestază prin reducerea expresiei TGF-β1 și a-SMA prin construirea modelului BDL și prevenirea stresului oxidativ [ 28 ]. În plus, derivații de quercetină joacă, de asemenea, funcții biologice importante, cu capacitate antioxidantă mai mare, efecte neuroprotectoare și activitate anticanceroasă puternică [[29] ,  [30] ,  [31] ,  [32] ].

Mai mult, au fost efectuate studii clinice ale quercetinei și nu s-au observat toxicitate sau efecte secundare ale quercetinei asupra populației [ 33 ]. Studiile clinice au demonstrat efectul inhibitor al quercetinei asupra inflamației și capacitatea sa de a inhiba riscul de cancer de prostată [ 34 , 35 ]. Studiile clinice de fază I au confirmat siguranța administrării intravenoase a quercetinei și au găsit dovezi ale activității sale antitumorale. Studiile clinice bazate pe quercetină au confirmat efectele scăderii tensiunii arteriale și ameliorării anemiei [ [36] ,  [37] ,  [38] ].

3. Activitatea terapeutică a quercetinei în cancer

Quercetina a demonstrat efecte benefice semnificative asupra multor boli. Datorită dozelor rezonabile de quercetină nu au efecte secundare toxice evidente asupra celulelor normale, tot mai mulți cercetători sunt atenți la efectul terapeutic al quercetinei asupra tumorilor. Numeroase studii au arătat că quercetina poate exercita funcții antitumorale într-o varietate de mecanisme și a fost confirmată în modele in vitro și in vivo ale diferitelor tumori, cu rezultate încurajatoare Quercetina previne semnificativ ciclul celular, promovează apoptoza și inhibă angiogeneza și metastazele în vitro ( Fig. 1 ). În studiile in vivo, concluziile indică faptul că doza selectată de quercetină este eficientă în inhibarea creșterii modelelor tumorale de xenogrefă.

Fig. 1

3.1. Studii in vitro

3.1.1. Efectul quercetinei asupra ciclului celular al celulelor canceroase

Ciclul celular este procesul de bază al diviziunii celulare și este în principal împărțit în patru faze: faza G1 (sinteza pre-ADN), faza S (faza de sinteză a ADN), faza G2 (faza de sinteză tardivă a ADN) și faza M (faza mitotică) ), care este reglementată în principal de ciclina, kinazele dependente de ciclină (CDK) și inhibitorul kinazei dependente de ciclină (CKI). Ciclul celular este reglementat în principal de calea de reglementare a rețelei pRb. Ciclina formează un complex cu CDK-ul său corespunzător, care fosforilează Rb și apoi eliberează E2F și cAb1. Ulterior, E2F intră în nucleu pentru a promova faza G1 în faza S pentru divizarea autonomiei celulare. În progresia ciclului celular, un tip de CKI, INK4 (inclusiv p15, p16, p18, p19) concurează cu ciclina D1 pentru legarea la CDK4 / CDK6, inhibând fosforilarea Rb și inhibând progresia ciclului celular.O altă cale importantă este reglementată în principal de p53, care induce expresia p21, GADD45 și Bax pentru a regla diviziunea ciclului celular [[39] ,  [40] ,  [41] ]. Cu toate acestea, în studiile de patogenie tumorală, s-au găsit o activitate anormală a ciclului celular și replicarea necontrolată a celulelor tumorale datorită expresiei anormale a ciclinelor.

În celula U937 de leucemie umană, s-a demonstrat că quercetina induce oprirea ciclului celular la G2 / M. Acumularea de G2 / M a fost odată cu scăderea ciclinei D, ciclinei E și E2F, iar nivelul ciclinei B a crescut în mod vizibil [ 42 ]. Rezultate similare s-au găsit și în carcinomul ovarian (SKOV3), odată cu scăderea ciclinei D1, celula a fost de asemenea arestată în fazele S și G2 / M [ 43 ]. În plus, quercetina poate induce, de asemenea, modificări în faza G0 / G1 a celulelor leucemiei limfocitare cronice 232B4 și a celulelor osteosarcomului HOS [ 44]. Există, de asemenea, numeroase studii privind reglarea căilor legate de p53 de către quercetină asupra progresiei ciclului celular tumoral. Studiul a constatat că quercetina poate induce presiunea ER și apoi poate promova eliberarea de p53, inhibând astfel activitatea CDK2, ciclinei A, ciclinei B, arestând astfel celulele cancerului de sân MCF-7 în faza S [ 45 ]. Într-un studiu realizat de o altă echipă de studiu asupra liniei celulare MDA-MB-453 a cancerului de sân, quercetina a indus oprirea fazei G2 / M în celulele MDA-MB-453. În acest studiu, au constatat, de asemenea, o creștere semnificativă a expresiei p53 [ 46 ].

În plus față de quercetin, derivații asociați cu quercetin pot afecta, de asemenea, progresia ciclului celular într-o varietate de moduri. În timp ce se află în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și DU-145, o anumită doză de tratament cu quercetin-6-C-beta-d-glucopiranozidă duce la stoparea ciclului celular în faza G0 / G1. Acest fenomen poate fi asociat cu reglarea descendentă a ciclinei E și D, PNCA și expresia proteinei Cdk-2 și expresia crescută a p21 și p27 [ 47 ]. Cercetătorii au găsit, de asemenea, un nou derivat O-alchilat al quercetinului, 7-O-Geranylquercetin, care ar putea aresta liniile celulare de cancer gastric SGC-7901 și MGC-803 la ciclul celular G2 / M [ 48 ] ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1. Efectul quercetinului asupra opririi ciclului celular și a mecanismelor sale în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceCiclul celuleiMecanismReferințe
LimfomU937G2 / M↑ ciclină B42 ]
↓ ciclină D și E, E2F1 și E2F2
Carcinom ovarianSKOV3S și ​​G2 / M↓ ciclină D143 ]
OsteosarcomU20SG0 / G1
Cancer mamarMDA-MB-453G2 / M↑ p5346 ]
Conserva gastricăSGC-7901, MGC-803G2 / M48 ]
Leucemie limfocitară cronică232B4G0 / G149 ]
Cancer de prostatăPC-3, DU-145G0 / G1↓ ciclină E și D, PNCA, Cdk-247 ]
↑ p21, p27
OsteosarcomHOSG1 / S↓ ciclină D144 ]
Cancer mamarMCF-7S↓ CDK2, ciclina A și B45 ]
↑ p53, p58

3.1.2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulelor canceroase

Apoptoza este programul sinuciderii celulare și este procesul prin care organismele elimină celulele inutile sau nesănătoase din corp. Acesta include în principal căile apoptotice intrinseci (numite și mitocondriale) și extrinseci (numite și receptorii morții) [ 50 ]. Calea intrinsecă este activată prin eliberarea mitocondrială a citocromului c (cit c), iar calea extrinsecă este declanșată de receptorii de moarte TRAILR și FAS, care împreună activează o serie de proteaze, inclusiv caspaza-3, -6, -7, -8 , -9 și -10 și, în cele din urmă, duce la moartea celulelor. Este deosebit de notoriu faptul că celulele tumorale evită apoptoza și apoi fac dezvoltarea tumorii. Prin urmare, declanșarea apoptozei celulelor tumorale a devenit o realizare majoră în terapia anticancer [ 51 ].

S-a demonstrat că quercetina poate afecta calea apoptotică și poate induce moartea celulelor tumorale. S-a demonstrat că o doză rezonabilă de quercetin crește expresia proteinelor pro-apoptotice și scade nivelul de expresie al proteinelor anti-apoptotice. Tratamentul cu quercetină poate induce celule de leucemie mieloidă acută HL-60, celule de melanom A375SM și apoptoză de celule de cancer ovarian A2780S [ [52] ,  [53] ,  [54] ]. Celulele stem canceroase joacă un rol cheie în progresia cancerului. Recent, s-a confirmat că quercetina poate induce și apoptoza celulelor stem de cancer gastric [ 55]. În timpul căii apoptotice intrinseci, quercetina activează caspaza-3, -8, -9, stimulează expresia Bax, Bad și reglează în jos proteinele anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-XL, Bcl-2 și Mcl-1. În același timp, quercetina a crescut eliberarea citocromului c din mitocondrii în citoplasmă. Aceste rapoarte clarifică în continuare că apoptoza indusă de quercetin poate fi, de asemenea, direct legată de Bcl-2 [ 56 , 57 ]. În timpul procesului de apoptoză, TRAIL joacă un rol pozitiv. Moartea celulelor tumorale indusă de TRAIL este în mare parte apoptotică. Apoptoza căii extrinseci devine o țintă importantă în cercetarea anti-cancer, deoarece ucide predominant celulele tumorale și economisește celulele normale [ 51 ]. Quercetina influențează expresia TRAILR, FAS, TNFR1 etc. [ 58]. Poate coopera cu TRAIL pentru a induce apoptoza în cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de colon, gliomul și multe alte celule canceroase prin două căi, crescând expresia DR5 și inhibând expresia supraviețuitoare [ [59] ,  [60] ,  [61] ].

Glicozidele cu quercetină exercită, de asemenea, o funcție pro-apoptotică similară cu quercetina. Glicozidele cu quercetină au declanșat generarea ROS, au accelerat crearea citc și au reglementat expresia proteinelor asociate apoptozei, care eventual duc la apoptoza celulelor canceroase [ 48 ]. Glicozidele cu quercetină pot activa, de asemenea, apoptoza indusă de caspaza-3 în celulele HepG2 [ 62 ]. ( Tabelul 2 )

Tabelul 2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulare și mecanismele acesteia în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
MelanomA375SMCalea intrinsecă↓ bcl-2JNK / P38 MAPK52 ]
↑ bax
LeucemieHL-60↓ bcl-xlERK53 ]
↑ bax, bak
Cancer ovarianA2780S↓ bax, bcl-2, mcl-1, procaspase-3, 954 ]
↑ caspase-3, 9
Cancer gastricGCSC↓ bcl-2PI3K / AKT55 ]
↑ bax, caspase-3, 9
GliomaU87-MG, U251, A172, LN229Ambii↓ survivin, XIAPPI3K / AKT61 ]
↑ PARP, caspase-7, 8, 9
Cancer de plamaniH460Calea extrinsecă↑ caspase-3 și 8, FAS, TRAILR58 ]
Cancer de colonHT-2959 ]
Cancer de plamaniH460, A549↓ survivinAKT-SURVIVIN60 ]
↑ DR5

3.1.3. Efectul quercetinei asupra angiogenezei și metastazelor celulelor canceroase

Angiogeneza se referă la creșterea de noi capilare, al căror proces este mediat de factori de creștere, molecule de aderență, endostatină, etc. Angiogeneza disregulată este strâns legată de bolile neoplazice și afectează creșterea și metastaza tumorilor [ 63]. Angiogeneza tumorală este un proces complex în care celulele tumorale interacționează cu celulele endoteliale. Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) joacă un rol important de amorsare. VEGF este o moleculă cheie pentru creșterea și supraviețuirea celulelor endoteliale, poate promova proliferarea celulelor endoteliale, crește permeabilitatea vasculară, extravazarea fibrinei plasmatice, depunerea celulozei și poate provoca angiogeneza tumorii prin inducerea căii de semnalizare dependente de receptorul VEGF 2 (VEGFR2) [ 64 , 65 ].

Multe produse naturale pot inhiba angiogeneza tumorii prin diferite mecanisme [ [66] ,  [67] ,  [68] ]. Quercetina poate juca, de asemenea, un rol antitumoral prin inhibarea creșterii vaselor de sânge. În cazurile de cancer de prostată și de sân, quercetina vizează calea angiogenezei mediate de VEGFR-2, reprimă expresia factorului de reglare din aval AKT și limitează creșterea tumorii [ 69 , 70 ]. Quercetina poate limita, de asemenea, angiogeneza celulelor rezistente la medicamente și poate crește efectul medicamentelor anti-cancer [ [71] ,  [72] ,  [73] ].

Pentru majoritatea tumorilor maligne, angiogeneza este procesul inițial al metastazei tumorale. Densitatea micro-vaselor tumorale este legată de potențialul metastatic mai mare și de supraviețuirea slabă a tumorilor maligne. Neovascularizarea oferă nutriție și mediu de evacuare pentru creșterea celulelor tumorale. Celulele tumorale suferă o serie de căi circulante pentru a coloniza și a forma tumori secundare [ 74 , 75]. Pe lângă efectul său inhibitor asupra angiogenezei, quercetina poate inhiba și metastaza tumorii printr-o varietate de mecanisme moleculare. Tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) este un proces important în metastaza cancerului. Procesul EMT implică reglarea descendentă a proteinelor de tip epitelial (de exemplu, E-cadherină, MUC1 etc.), precum și achiziționarea de markeri mezenchimali, inclusiv N-cadherină, Vimentină, Snail și așa mai departe [ 76]. Quercetina poate inhiba apariția EMT prin creșterea expresiei E-cadherinei și scăderea familiei de proteine ​​N-cadherină, Vimentină, Snail în multe tipuri de cancer. În plus, metaloproteinazele matriciale (MMP) sunt membri ai familiei de endopeptidază care remodelează matricea extracelulară zincată (ECM) care joacă un rol în mai multe etape ale cancerului. Studiile au arătat că MMP sunt implicate în principal în procesul de invazie și metastază a cancerului [ 77 , 78 ]. În cancerul colorectal, precum și în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât, quercetina poate inhiba, de asemenea, invazia și migrația celulelor tumorale prin reglarea expresiei MMPs [ 79 , 80 ].

Studiile au arătat că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor canceroase pulmonare prin inhibarea căii de activare Akt dependent de melc. După tratamentul cu quercetină, expresia proteinelor asociate N-cadherinei, vimentinei, ADAM9 și MMPs a fost semnificativ reglată în jos, iar expresia E-cadherinei a crescut semnificativ [ 81 ]. În liniile celulare de cancer colorectal, cercetătorii au folosit TGF-β1 pentru a induce EMT în celulele canceroase. Administrarea de quercetin poate inhiba Twist1 și regla expresia E-cadherinei pentru a inhiba EMT [ 82]. Quercetina poate inhiba nivelul MMP2 și MMP7 în celulele cancerului pancreatic PANC-1 și PATU-8988, care sunt strâns legate de procesul EMT. Cercetătorii au subliniat, de asemenea, că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor cancerului pancreatic prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 și inversarea progresiei maligne induse de IL-6 [ 83 ]. Quercetina poate inhiba migrația celulelor melanomului indusă de HGF prin inhibarea activării c-Met și a acestuia în aval Gabl, FAK și PAK [ 84 ]. Mai mult, glicozidele cu quercetină pot inhiba, de asemenea, metastaza cancerului. Poate inhiba căile FAK și ERK1 / 2 și poate suprima vitalitatea migratorie în celulele cancerului pancreatic [ 85 ].

3.1.4. Efectul quercetinei asupra autofagiei celulelor canceroase

Autofagia este un proces în care celulele sintetizează noi macromolecule și ATP printr-o serie de reacții în condiții de înfometare și deficit de energie, menținând secvențial metabolismul normal și supraviețuirea celulelor. Formarea autofagozomilor este un pas cheie în autofagie și se bazează pe regulatorul pozitiv al complexului ATG1 / ULK, care constă din ATG1, ATG13 și ATG17. Și apoi se activează clasa Ⅲ PI3K complex, ATG5-12 conjugat cu 16 promovează alungirea membranelor autofagice, după ce s-a format markerul autofagozom LC3Ⅱ [ 86 ].

Studiile au constatat că dezvoltarea unor boli tumorale este strâns legată de autofagie și există modificări ale activității autofagiei în multe celule tumorale. În domeniul oncologiei, se crede că autofagia este inițial un inhibitor al dezvoltării tumorii, în timp ce mai multe cercetări sugerează că autofagia poate promova progresia tumorii [ 87 , 88 ]. S-au format tratamentul liniilor celulare de cancer gastric cu quercetină, vacuole autofagice și organite veziculare acide (AVO), LC3Ⅰ a fost transformat în LC3Ⅱ, care a fost recrutat în autofagozomi pentru activarea genelor autofagice și inițierea progresiei autofagiei protectoare în celulele cancerului gastric. Efectul autofagic protector al quercetinei asupra celulelor canceroase gastrice este prin inhibarea semnalizării Akt-mTOR și prin acumularea expresiei HIF-α [ 89]. Acumularea de LC3Ⅱ și formarea de AVO s-au găsit și în glioblastomul tratat cu quercetin și în liniile celulare de cancer de colon, toate acestea confirmând inducerea autofagiei de protecție a celulelor tumorale de către quercetin [ [90] ,  [91] ,  [92] ]. Cu toate acestea, pretratarea cu clorochină, un inhibitor al autofagiei, poate crește promovarea apoptozei și inhibarea proliferării de către quercetin [ 89 , 90 ].

3.2. Studii in vivo

S-a demonstrat că quercetina inhibă creșterea diferitelor tipuri de cancer în diferite modele de xenogrefe. Rata de supraviețuire a modelelor animale purtătoare de tumori a fost semnificativ crescută, iar volumul tumorii a fost redus dramatic după tratamentul cu quercetină. Efectul inhibitor al quercetinei asupra modelelor animale de xenogrefă se poate reflecta în promovarea apoptozei, inhibarea proliferării, angiogeneza și metastazele. ( Tabelul 3 )

Tabelul 3. Efectul quercetinei asupra metastazelor celulare în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
Conserva pulmonarăA549, HCC827↑ E-cadherinăAKT81 ]
↓ N-caderină,
vimentină, ADAM9, catepsină C, V și MMP1, 2, 7, 12
Cancer colorectalSW480↑ E-cadherină82 ]
↓ Twist1, vimentin
Cancer pancreaticPANC-1, PATU-8988↓ MMP2, MMP7STAT383 ]
MelanomA2058, A375HGF / c-Met84 ]

În modelele de xenogrefe de celule de cancer mamar și leucemie, diferite doze de quercetină pot promova apoptoza și ciclul celular prin inhibarea căii Akt / mTOR [ 98 , 100 ]. In vivo, efectul quercetinei asupra creșterii tumorii se poate manifesta și prin angiogeneza grefei și metastaze. Trombospondina-1 (TSP-1) este un factor anti-angiogenic descoperit anterior, care poate inhiba creșterea tumorii. Studii recente au descoperit că quercetina poate inhiba creșterea tumorii la șoarecii model de cancer de prostată prin reglarea în sus a expresiei TSP-1 [ 95 ]. În modelul șoarecilor BALB / c de cancer mamar, Zhao și colab. a constatat că tratat cu 34 mg / kg de quercetin poate inhiba, de asemenea, angiogeneza prin inhibarea căii calcineurină / NFAT [ 101]. Experimentele in vivo au confirmat, de asemenea, efectul inhibitor al quercetinei asupra metastazelor tumorale. Metastaza pulmonară colorectală a fost semnificativ redusă după tratamentul cu 50 mg / kg de quercetin [ 79 ]. Administrarea de quercetină inhibă, de asemenea, EMT prin afectarea căii de semnalizare EGFR și inhibarea expresiei VEGF [ 96 , 99 ]. Efectul inhibitor al quercetinei asupra creșterii tumorilor alogene a fost găsit și la modelele de celule tumorale precum cancerul pulmonar, cancerul pancreatic etc. În plus, quercetina poate coordona și activitatea antitumorală cu alți compuși [ 93 , 107 ]. De exemplu, vincristina și quercetina agenții lipozomali co-încapsulați pot crește eficacitatea terapeutică a tratamentului pentru cancerul de sân [ 107] ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4. Doza și mecanismul de quercetin pentru a inhiba creșterea tumorii la modelele de xenogrefă.

DozaAdministrareOrganeAnimaleMecanismReferințe
Dieta de 0,4%poProstataȘoareci SCID(+) apoptoză, (-) proliferare93 ]
(-) Semnalizare AR și PI3K / Akt
150 mg / kgipProstataȘoareci(-) HSP7294 ]
25,50,75 mg / kgProstataȘoareci BALB / c(-) angiogeneză95 ]
(-) TSP-1
200 mg / kgpoProstataŞobolan(-) Calea EGFR96 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie97 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie98 ]
(+) Calea JNK / ERK MAPK
(-) Calea Akt / mTOR
50 mg / kgipSânȘoareci(-) metastaze, glicoliză99 ]
(-) VEGF, PKM2, pAKT / AKT
15,45 mg / kgipSânȘoareci SCIDInduceți oprirea ciclului celular100 ]
(-) Akt / mTOR
34 mg / kgipSânBALB / c(-) angiogeneză101 ]
(-) calea calcineurină / NFAT
50, 100, 200 mg / kgipSân, colonBALB / c(+) apoptoză102 ]
50 mg / kgipColonBALB / c(-) metastază79 ]
150 mg / kgIGFicatBALB / c103 ]
ipFicatBALB / c(+) apoptoză, (-) proliferare104 ]
30 mg / kgpoGastricȘoareci NOD / SCID105 ]
50 mg / kgipPlămânȘoareci Athymic(-) aurora B106 ]

4. Concluzie și opinia experților

Cancerul este o boală extrem de malignă. Pe baza stării sale actuale, este urgent să se exploreze un fel de medicament cu toxicitate mai mică, efecte secundare mai mici și medicament eficient pentru tratamentul cancerului sau terapia adjuvantă. Apariția și dezvoltarea tumorii implică mai multe legături, căi multiple și ținte multiple. Complexitatea interacțiunii dintre diferitele legături poate duce la reacții clinice, cum ar fi efect terapeutic limitat și efecte secundare mari. Ca produs natural, quercetina este un compus flavonoid și tratată cu o doză rezonabilă de quercetină este netoxică și are diferite efecte inhibitoare asupra diferitelor moduri de formare a tumorii. Un număr mare de experimente in vivo și in vitro au arătat că quercetina are un rol puternic în promovarea apoptozei, inhibarea metastazelor și capacitatea sa de a regla ciclul celular și angiogeneza tumorii.Quercetina poate influența dezvoltarea tumorii prin reglarea epigeneticii, care poate regla direct expresia miARN și nivelul de metilare a ADN-ului pentru a exercita efectul anticancer și pentru a spori sensibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [108 , 109 ]. Odată cu dezvoltarea studiilor clinice, marele potențial al quercetinei pentru tratamentul cancerului a fost confirmat în continuare. Cu toate acestea, există încă unele limitări în domeniul de aplicare și numărul de studii clinice implicate în studiile clinice actuale și sunt necesare studii clinice din ce în ce mai cuprinzătoare pentru a confirma efectele lor terapeutice asupra tumorilor și efectele pe care le produc.

Rezumatul revizuirii și evaluărilor literaturii anterioare, a chimioprevenției eficiente și a efectelor anticanceroase ale quercetinei au fost inițial confirmate. În viitor, se va aștepta ca quercetina să devină o potențială oportunitate de tratament pentru cancer.

Declarație de etică

Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarația de interes concurent

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China ( 81801105 ); Nanjing Medical University Science and Technology Development Key Project ( 2016NJMUZD031 )

Referințe

[1] AP Bhatt, MR Redinbo, SJ Bultman Rolul microbiomului în dezvoltarea și terapia cancerului CA Cancer J. Clin., 67 (2017), pp. 326-344 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [2] KA Cronin , AJ Lake, S. Scott, RL Sherman, AM Noone, N. Howlader, SJ Henley, RN Anderson, AU Firth, J. Ma, BA Kohler, A. Jemal Raport anual către națiune privind starea cancerului, partea I : statistici naționale despre cancer Cancer, 124 (2018), pp. 2785-2800 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [3] LA Torre, F. Bray, RL Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal Global statistici despre cancer, 2012CA Cancer J. Clin., 65 (2015), pp. 87-108 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [4] P. Vineis, CP Wild Global pattern de cancer: cauze și prevenție Lancet, 383 (2014), pp. 549 -557 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [5] L. Huminiecki, J. Horbanczuk Studiile genomice funcționale ale resveratrolului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer Biotehnol. Adv. (2018) Google Scholar [6] D. Hanahan, RA Weinberg Caracteristici ale cancerului: următoarea generație Cell, 144 (2011), pp. 646-674 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [7] R. Baskar, KA Lee, R. Yeo, KW Yeoh Cancer și radioterapie: avansuri actuale și direcții viitoare Int. J. Med. Sci., 9 (2012), pp. 193-199 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [8] H. Wu, J. Xie, Q. Pan, B. Wang, D. Hu, X. Hu Agent anticancer shikonin este un inductor incompetent al rezistenței la medicamente împotriva cancerului PLoS One, 8 (2013), articolul e52706 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [9] VC Chung, X. Wu, EP Hui, ET Ziea, BF Ng, RS Ho, KK Tsoi, SY Wong, JC Wu Eficacitatea medicinei din plante din China pentru îngrijirea paliativă a cancerului: prezentare generală a recenziilor sistematice cu meta-analizeȘtiință. Rep., 5 (2015), p. 18111 View Record in Scopus Google Scholar [10] J. Xia, J. Chen, Z. Zhang, P. Song, W. Tang, N. Kokudo O hartă care descrie asocierea dintre componentele eficiente ale medicinei tradiționale chineze și căile de semnalizare în cancer celule in vitro și in vivo Drug Discov. Ther., 8 (2014), pp. 139-153 CrossRef Google Scholar [11] C.-Y. Wang, X.-Y. Bai, C.-H. Wang Medicina tradițională chineză: o resursă naturală prețuită pentru cercetarea și dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului Am. J. Chin. Med. (Gard City NY), 42 (2014), pp. 543-559 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [12] AJ Vargas, R. BurdHormeză și sinergie: căi și mecanisme ale quercetinei în prevenirea și gestionarea cancerului Nutr. Rev., 68 (2010), pp. 418-428 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [13] Y. Li, J. Yao, C. Han, J. Yang, MT Chaudhry, S. Wang, H. Liu, Y. Yin Quercetin, inflamație și imunitate Nutrienți, 8 (2016), p. 167 Articol Descarcă PDF CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [14] L. Zhang, M. Dong, X. Guangyong, T. Yuan, H. Tang, Y. Wang Metabolomics arată că acidul ferulic și quercetina din dietă modulează homeostazia metabolică la șobolani. J. Agric. Food Chem., 66 (2018), pp. 1723-1731 CrossRefVizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [15] S. Andres, S. Pevny, R. Ziegenhagen, N. Bakhiya, B. Schafer, KI Hirsch-Ernst, A. Lampen Aspecte privind siguranța utilizării quercetinei ca supliment alimentar Mol. Nutr. Food Res., 62 (2018) Google Scholar [16] K. Kawabata, R. Mukai, A. Ishisaka Quercetin și polifenoli înrudiți: noi perspective și implicații pentru bioactivitatea și biodisponibilitatea lor Food Funct., 6 (2015), pp. 1399 -1417 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [17] R. Santangelo, A. Silvestrini, C. Mancuso Ginsenoside, catechine, quercetin și gut microbiota: dovezi actuale ale interacțiunilor provocatoare Food Chem. Toxicol., 123 (2019), pp. 42-49Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [18] J. Xu, HB Chen, SL Li Înțelegerea mecanismelor moleculare ale interacțiunii dintre medicamentele pe bază de plante și microbiota intestinală Med. Rez. Rev., 37 (2017), pp. 1140-1185 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [19] G. D’Andrea Quercetin: Un flavonol cu ​​aplicații terapeutice multifacetate? Fitoterapia, 106 (2015), pp. 256-271 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [20] L. Xiao, G. Luo, Y. Tang, P. Yao Quercetina și metabolismul fierului: ce știm și ce Trebuie să știuFood Chem. Toxicol., 114 (2018), pp. 190-203 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [21] D. Xu, MJ Hu, YQ Wang, YL Cui Activități antioxidante ale quercetinei și complexelor sale pentru aplicare medicamentoasă Molecule, 24 (2019) Google Scholar [22] AW Boots, GR Haenen, A. Bast Efecte ale quercetinei asupra sănătății: de la antioxidant la Eur nutraceutic . J. Pharmacol., 585 (2008), pp. 325-337 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [23] SO Abarikwu, AB Pant, EO FarombiAntioxidantul alimentar, quercetina, protejează cocultura cu celule germinale de sertoli de daunele oxidative induse de atrazină J. Biochem. Mol. Toxicol., 26 (2012), pp. 477-485 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [24] FJ Perez-Cano, M. Castell Flavonoide, inflamație și sistemul imunitar Nutrienți, 8 (2016) Google Scholar [25] HP Kim , I. Mani, L. Iversen, VA Ziboh Efectele flavonoidelor și biflavonoidelor care apar în mod natural asupra ciclooxigenazei și lipoxigenazei epidermice de la cobai Prostaglandinele Leukot. Esențial. Acizi grași, 58 (1998), pp. 17-24 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [26]JI Dower, JM Geleijnse, L. Gijsbers, C. Schalkwijk, D. Kromhout, PC Hollman Suplimentarea flavonoidelor pure epicatechina și quercetina afectează unii biomarkeri ai disfuncției endoteliale și inflamației la adulții (pre) hipertensivi: un dublu-orb randomizat, placebo -controlat, proces încrucișat J. Nutr., 145 (2015), pp. 1459-1463 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [27] A. Murakami, H. Ashida, J. Terao Prevenirea cancerului cu mai multe ținte prin quercetin Cancer Lett., 269 ​​(2008), pp. 315-325 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [28] M. KanterEfectul protector al quercetinei asupra leziunilor hepatice induse de obstrucția biliară la șobolani J. Mol. Histol., 41 (2010), pp. 395-402 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [29] J. Yuan, IL Wong, T. Jiang, SW Wang, T. Liu, BJ Wen, LM Chow, B. Wan Sheng Sinteza derivaților de quercetină metilată și activitățile lor de inversare pe celulele tumorale multirezistente mediate de P-gp și BCRP Eur. J. Med. Chem., 54 (2012), pp. 413-422 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [30] M. Iriti, R. Kubina, A. Cochis, R. Sorrentino, EM Varoni, A. Kabala-Dzik, B. Azzimonti, A. Dziedzic, L. Rimondini, RD WojtyczkaRutina, un glicozid Quercetin, restabilește chemosensibilitatea în celulele cancerului de sân uman Fitoter. Res., 31 (2017), pp. 1529-1538 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [31] SH Nile, AS Nile, YS Keum, K. Sharma Utilizarea glicozidelor de quercetin și quercetin din ceapă (Allium cepa L.) solid deșeuri ca antioxidanți, inhibitori ai ureazei și xantin oxidazei Food Chem., 235 (2017), pp. 119-126 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [32] KB Magalingam, A. Radhakrishnan, N. HaleagraharaEfecte protectoare ale glicozidelor quercetinice, rutinei și izoquercetrinei împotriva neurotoxicității induse de 6-hidroxidopamină (6-OHDA) în celulele feocromocitomului de șobolan (PC-12) Int. J. Imunopatol. Pharmacol., 29 (2016), pp. 30-39 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [33] L. Cialdella-Kam, DC Nieman, W. Sha, MP Meaney, AM Knab, RA Shanely Dose-response to 3 months a suplimentelor care conțin quercetină pe metabolit și profilul conjugat cu quercetină la adulți Br. J. Nutr., 109 (2013), pp. 1923-1933 View Record in Scopus Google Scholar [34] SE McCann, CB Ambrosone, KB Moysich, J. Brasure, JR Marshall, JL Freudenheim, GS Wilkinson, S. GrahamAporturile de nutrienți, alimente și fitochimicale selectate și riscul de cancer de prostată în vestul New York Nutr. Cancer, 53 (2005), pp. 33-41 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [35] DC Nieman, AS Williams, RA Shanely, F. Jin, SR McAnulty, NT Triplett, MD Austin, DA Henson Quercetin’s influence on Exercise performanță și biogeneză mitocondrială musculară Med. Știință. Sports Exerc., 42 (2010), pp. 338-345 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [36] MM Kooshyar, PM Mozafari, M. Amirchaghmaghi, A. Pakfetrat, P. Karoos, MR Mohasel, H. Orafai, AA AzarianUn studiu clinic randomizat dublu orb controlat cu placebo al quercetinei în prevenirea și tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie J. Clin. Diagnostic. Res., 11 (2017), pp. ZC46-ZC50 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [37] M. Zahedi, R. Ghiasvand, A. Feizi, G. Asgari, L. Darvish Quercetina îmbunătățește factorii de risc cardiovascular și biomarkerii inflamatori la femeile cu diabet de tip 2: un studiu clinic controlat randomizat dublu-orb Int. J. Prev. Med., 4 (2013), pp. 777-785 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [38] DR Ferry, A. Smith, J. Malkhandi, DW Fyfe, PG deTakats, D. Anderson, J. Baker, DJ KerrStudiu clinic de fază I al quercetinei flavonoide: farmacocinetică și dovezi pentru inhibarea in vivo a tirozin kinazei Clin. Cancer Res., 2 (1996), pp. 659-668 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [39] MS Park, A. Koff Prezentare generală a ciclului celular Curr. Protoc. Cell Biol., 8 (2001), p. 1Chapter 8 Articolul Descarcă PDF CrossRef Vezi record în Scopus Google Academic [40] M. Ingham, GK Schwartz terapeutica ciclu de celule provin de vârstă J. Clin. Oncol., 35 (2017), pp. 2949-2959 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [41] T. Otto, P. Sicinski Proteinele ciclului celular ca ținte promițătoare în terapia canceruluiNat. Rev. Cancer, 17 (2017), pp. 93-115 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [42] TJ Lee, OH Kim, YH Kim, JH Lim, S. Kim, JW Park, TK Kwon Quercetin arestează G2 / M fază și induce moartea celulară dependentă de caspază în celulele U937 Cancer Lett., 240 (2006), pp. 234-242 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [43] D. Catanzaro, E. Ragazzi, C. Vianello, L Caparrotta, M. Montopoli Efectul quercetinei asupra ciclului celular și a expresiei ciclinei în carcinomul ovarian și liniile celulare de osteosarcom Nat. Prod. Commun., 10 (2015), pp. 1365-1368 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [44]DK Suh, EJ Lee, HC Kim, JH Kim Inducerea arestării fazei G (1) / S și apoptoză prin quercetină în celulele osteosarcomului uman Arch. Pharm. Res., 33 (2010), pp. 781-785 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [45] CC Chou, JS Yang, HF Lu, SW Ip, C. Lo, CC Wu, JP Lin, NY Tang, JG Chung , MJ Chou, YH Teng, DR Chen Quercetin-mediate de ciclul celular de arestare și apoptoză implicând activarea unei cascade caspaza prin calea mitocondrială în cancerul de sân uman celulele MCF-7 Arch. Pharm. Res., 33 (2010), pp. 1181-1191 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [46] EJ Choi, SM Bae, WS AhnEfecte antiproliferative ale quercetinei prin stoparea ciclului celular și apoptoză în cancerul de sân celulele MDA-MB-453 celule Arch. Pharm. Res., 31 (2008), pp. 1281-1285 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [47] R. Hamidullah, KS Kumar, A. Saini, S. Kumar, E. Kumar, R. Ramakrishna, R. Maurya, N. Konwar Chattopadhyay, Quercetin-6-C-beta-D-glucopiranozidă, analogul natural al quercetinei prezintă activitate de cancer anti-prostată prin inhibarea căii Akt-mTOR prin receptorul de hidrocarburi aril Biochimie, 119 (2015), pp. 68-79 Vizualizare Înregistrare în Scopus Google Scholar [48] Y. Zhu, Y. Jiang, L. Shi, L. Du, X. Xu, E. Wang, Y. Sun, X. Guo, B. Zou, H. Wang, C. Wang, L. Sun, Y. Zhen7-O-Geranylquercetin induce apoptoza în celulele canceroase gastrice prin activarea căii de semnalizare mitocondrială mediată de ROS-MAPK Biomed. Pharmacother., 87 (2017), pp. 527-538 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [49] AA Gokbulut, E. Apohan, Y. Baran Resveratrol și apoptoza indusă de quercetin a celulelor 232B4 de leucemie limfocitară cronică umană prin activare of caspase-3 and cell cycle arrest Hematology, 18 (2013), pp. 144-150 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [50] K. Fernald, M. Kurokawa Evadarea apoptozei în cancer Tendințe celulare Biol., 23 (2013), pp. 620-633 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [51] IM Ghobrial, TE Witzig, AA Adjei Targeting apoptosis pathways in cancer treatment CA Cancer J. Clin., 55 (2005), pp. 178-194 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [52] SH Kim, ES Yoo, JS Woo, SH Han, JH Lee, SH Jung, HJ Kim, JY Jung Antitumorale și efectele apoptotice ale quercetinei asupra celulelor melanomului uman care implică activarea semnalizării JNK / P38 MAPK Eur. J. Pharmacol., 860 (2019), articolul 172568 Articolul Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [53] WJ Lee, M. Hsiao, JL Chang, SF Yang, TH Tseng, CW Cheng, JM Chow, KH Lin, YW Lin, CC Liu, LM Lee, MH ChienQuercetina induce apoptoza derivată mitocondrială prin activarea ERK reactivă mediată de specii de oxigen în celulele leucemiei HL-60 și arhiva xenogrefă . Toxicol., 89 (2015), pp. 1103-1117 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [54] X. Gao, B. Wang, X. Wei, K. Men, F. Zheng, Y. Zhou, Y. Zheng , M. Gou, M. Huang, G. Guo, N. Huang, Z. Qian, Y. Wei Efect anticancer și mecanismul quercetinei încapsulate polimerice pe cancer ovarian Nanoscală, 4 (2012), pp. 7021-7030 CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [55] X. Shen, Y. Si, Z. Wang, J. Wang, Y. Guo, X. ZhangQuercetina inhibă creșterea celulelor stem de cancer gastric uman prin inducerea apoptozei mitocondriale dependente prin inhibarea PI3K / Akt semnalizare Int. J. Mol. Med., 38 (2016), pp. 619-626 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [56] A. Primikyri, N. Sayyad, G. Quilici, EI Vrettos, K. Lim, SW Chi, G. Musco, IP Gerothanassis, AG Tzakos Probarea interacțiunii unui quercetin bioconjugat cu Bcl-2 în celule vii de cancer uman cu spectroscopie RMN în celule FEBS Lett., 592 (2018), pp. 3367-3379 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [57]A. Primikyri, MV Chatziathanasiadou, E. Karali, E. Kostaras, MD Mantzaris, E. Hatzimichael, JS Shin, SW Chi, E. Briasoulis, E. Kolettas, IP Gerothanassis, AG Tzakos Legarea directă a proteinelor familiei Bcl-2 prin quercetina declanșează activitatea sa pro-apoptotică ACS Chem. Biol., 9 (2014), pp. 2737-2741 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [58] H. Youn, JC Jeong, YS Jeong, EJ Kim, SJ Um Quercetin potențează apoptoza prin inhibarea semnalizării factorului nuclear-kappaB în H460 celule canceroase pulmonare Biol. Pharm. Bull., 36 (2013), pp. 944-951 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [59] FH Psahoulia, KG Drosopoulos, L. Doubravska, L. Andera, A. PintzasQuercetina îmbunătățește apoptoza mediată de TRAIL în celulele cancerului de colon, inducând acumularea de receptori de moarte în plută lipidică Mol. Cancer Ther., 6 (2007), pp. 2591-2599 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [60] W. Chen, X. Wang, J. Zhuang, L. Zhang, Y. Lin Inducerea receptorului de moarte 5 și suprimarea survivin contribuie la sensibilizarea citotoxicității induse de TRAIL de către quercetin în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, carcinogeneză, 28 (2007), pp. 2114-2121 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [61] MD Siegelin, DE Reuss, A. Habel , A. Rami, A. von DeimlingQuercetina promovează degradarea supravieținei și, prin urmare, îmbunătățește apoptoza mediată de receptorii morții în celulele gliomului Neuro Oncol, 11 (2009), pp. 122-131 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [62] S. Sudan, HP Rupasinghe Quercetin-3- O-glucozidul induce inhibiția ADN umană a topoizomerazei II, oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular Anticancer Res., 34 (2014), pp. 1691-1699 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Academic [63] J. Folkman Angiogenesis: an principiu de organizare pentru descoperirea drogurilor? Nat. Rev. Drug Discov., 6 (2007), pp. 273-286 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [64]ML Wong, A. Prawira, AH Kaye, CM Hovens Angiogeneza tumorii: mecanismul și implicațiile sale terapeutice în glioamele maligne J. Clin. Neurosci., 16 (2009), pp. 1119-1130 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [65] RH Adams, K. Alitalo Reglarea moleculară a angiogenezei și limfangiogenezei Nat. Pr. Mol. Cell Biol., 8 (2007), pp. 464-478 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [66] Y. Wang, W. Ma, W. Zheng Deguelin, un agent anti-tumorigen nou care vizează apoptoza, oprirea ciclului celular și anti-angiogeneză pentru chimioprevenția cancerului Mol. Clin. Oncol., 1 (2013), pp. 215-219 CrossRefVedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [67] B. Rashidi, M. Malekzadeh, M. Goodarzi, A. Masoudifar, H. Mirzaei Ceaiul verde și efectele sale anti-angiogeneză Biomed. Pharmacother., 89 (2017), pp. 949-956 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [68] O. Wahl, M. Oswald, L. Tretzel, E. Herres, J. Arend, T. Efferth Inhibition of angiogeneza tumorală de către anticorpi, molecule mici sintetice și produse naturale Curr. Med. Chem., 18 (2011), pp. 3136-3155 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [69]P. Pratheeshkumar, A. Budhraja, YO Son, X. Wang, Z. Zhang, S. Ding, L. Wang, A. Hitron, JC Lee, M. Xu, G. Chen, J. Luo, X. Shi Quercetin inhibă creșterea tumorii de prostată umană mediată de angiogeneză prin vizarea căilor de semnalizare reglate VEGFR-2 AKT / mTOR / P70S6K PLoS One, 7 (2012), articolul e47516 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [70] S. Balakrishnan, FA Bhat, P. Raja Singh, S. Mukherjee, P. Elumalai, S. Das, CR Patra, J. Arunakaran Quercetina conjugată cu nanoparticule de aur inhibă tranziția epitelial-mezenchimală, angiogeneza și invazivitatea prin calea mediată de EGFR / VEGFR-2 în cancerul de sân Cell Prolif., 49 (2016), pp. 678-697 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar[71] SJ Oh, O. Kim, JS Lee, JA Kim, MR Kim, HS Choi, JH Shim, KW Kang, YC Kim Inhibarea angiogenezei prin quercetină în celulele cancerului de sân rezistente la tamoxifen Food Chem. Toxicol., 48 (2010), pp. 3227-3234 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [72] Q. Long, Y. Xie, Y. Huang, Q. Wu, H. Zhang, S. Xiong, Y Liu, L. Chen, Y. Wei, X. Zhao, C. Gong Inducerea apoptozei și inhibarea angiogenezei prin quercetina lipozomală PEGilată atât în ​​cancerele ovariene sensibile la cisplatină, cât și la cisplatina J. Biomed. Nanotechnol., 9 (2013), pp. 965-975 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [73]CS Lei, YC Hou, MH Pai, MT Lin, SL Yeh Efectele quercetinei combinate cu medicamente anticanceroase asupra factorilor asociați cu metastazele celulelor cancerului gastric: studii in vitro și in vivo J. Nutr. Biochem., 51 (2018), pp. 105-113 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [74] J. Folkman Rolul angiogenezei în creșterea tumorii și metastaza Semin. Oncol., 29 (2002), pp. 15-18 Article Download PDF View Record in Scopus Google Scholar [75] DR Bielenberg, BR Zetter Contribuția angiogenezei la procesul de metastază Cancer J., 21 (2015), pp. 267-273 Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [76] J. Dai, K. Liang, S. Zhao, W. Jia, Y. Liu, H. Wu, J. Lv, C. Cao, T. Chen, S. Zhuang, X. Hou, S Zhou, X. Zhang, XW Chen, Y. Huang, RP Xiao, YL Wang, T. Luo, J. Xiao, C. Wang Chimioproteomica dezvăluie că baicalina activează CPT1 hepatic pentru a ameliora obezitatea indusă de dietă și steatoza hepatică Proc Natl Acad Sci SUA, 115 (2018), pp. E5896-E5905 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [77] L. Yadav, N. Puri, V. Rastogi, P. Satpute, R. Ahmad, G. Kaur Matrix metaloproteinaze and Cancer – roluri în amenințare și terapie Asian Pacific J. Cancer Prev., 15 (2014), pp. 1085-1091 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [78] A. Dufour, CM În generalLipsește ținta: matrice metaloproteinază antitargets în inflamație și cancer Trends Pharmacol. Sci., 34 (2013), pp. 233-242 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [79] JY Kee, YH Han, DS Kim, JG Mun, J. Park, MY Jeong, JY Um, SH Hong Inhibitory efectul quercetinei asupra metastazelor pulmonare colorectale prin inducerea apoptozei și suprimarea capacității metastatice Fitomedicină, 23 (2016), pp. 1680-1690 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [80] C.-HL Chien-Yi Chana, Ming -Fen Leeb, Chun-Yin HuangaQuercetina suprimă migrația celulară și invazia în capul și gâtul carcinomului cu celule scuamoase (HNSCC) BioMedicine, 6 (2016), pp. 10-15 Google Scholar [81] JH Chang, SL Lai, WS Chen, WY Hung, JM Chow, M Hsiao, WJ Lee, MH Chien Quercetin suprimă capacitatea metastatică a cancerului pulmonar prin inhibarea activării Akt dependente de melc și căi de expresie ADAM9 independente de melc Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 1864 (2017), pp. 1746-1758 Descărcare articol PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [82] J. Feng, D. Song, S. Jiang, X. Yang, T. Ding, H. Zhang, J. Luo, J. Liao, Q. YinQuercetina limitează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TGF-beta1 prin inhibarea Twist1 și reglarea expresiei E-cadherinei Biochem. Biofizi. Rez. Commun., 498 (2018), pp. 132-138 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [83] D. Yu, T. Ye, Y. Xiang, Z. Shi, J. Zhang, B. Lou, F Zhang, B. Chen, M. Zhou Quercetin inhibă tranziția epitelial-mezenchimală, scade invazivitatea și metastazele și inversează tranziția epitelio-mezenchimală indusă de IL-6, exprimarea MMP prin inhibarea semnalizării STAT3 în celulele canceroase pancreatice Onco. Ther., 10 (2017), pp. 4719-4729 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [84]HH Cao, CY Cheng, T. Su, XQ Fu, H. Guo, T. Li, AK Tse, HY Kwan, H. Yu, ZL Yu Quercetin inhibă semnalizarea HGF / c-Met și migrația și invazia celulelor melanomului stimulate de HGF Mol. Cancer, 14 (2015), p. 103 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [85] J. Lee, J. Lee, SJ Kim, JH Kim Quercetin-3-O-glucozidă suprimă migrația celulelor de cancer pancreatic indusă de factorii de creștere deteriorați de tumori in vitro Oncol. Rep., 35 (2016), pp. 2473-2479 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [86] JH Hurley, LN Young Mechanisms of autophagy initiation Annu. Rev. Biochem., 86 (2017), pp. 225-244 CrossRef View Record în ScopusGoogle Scholar [87] E. White Rolul autofagiei în cancer J. Clin. Invest., 125 (2015), pp. 42-46 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [88] JMM Levy, CG Towers, A. Thorburn Țintirea autofagiei în cancer Nat. Rev. Cancer, 17 (2017), pp. 528-542 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [89] K. Wang, R. Liu, J. Li, J. Mao, Y. Lei, J. Wu, J. Zeng, T. Zhang, H. Wu, L. Chen, C. Huang, Y. Wei Quercetin induce autofagia protectoare în celulele canceroase gastrice: implicarea Akt-mTOR- și a factorului indus de hipoxie 1α mediate de semnalizare Autofagie, 7 (2014 ), pp. 966-978 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar[90] H. Kim, JY Moon, KS Ahn, SK Cho Quercetin induce apoptoza mediată mitocondrială și autofagia de protecție în glioblastomul uman Celulele U373MG Oxid. Med. Celula. Longev., 2013 (2013), Articolul 596496 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [91] FH Psahoulia, S. Moumtzi, ML Roberts, T. Sasazuki, S. Shirasawa, A. Pintzas Quercetin mediază degradarea preferențială a Ras oncogen și provoacă autofagie în celule de colon uman transformate în Ha-RAS Carcinogenesis, 28 (2007), pp. 1021-1031 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [92]Y. Bi, C. Shen, C. Li, Y. Liu, D. Gao, C. Shi, F. Peng, Z. Liu, B. Zhao, Z. Zheng, X. Wang, X. Hou, H. Liu, J. Wu, H. Zou, K. Wang, C. Zhong, J. Zhang, C. Shi, S. Zhao Inhibarea autofagiei indusă de quercetină într-un stadiu târziu îmbunătățește efectele citotoxice asupra celulelor gliomului Tumora Biol., 37 (2015), pp. 3549-3560 Google Scholar [93] P. Wang, JV Vadgama, JW Said, CE Magyar, N. Doan, D. Heber, SM Henning Inhibarea îmbunătățită a creșterii tumorilor xenogrefe ale cancerului de prostată prin combinarea quercetinei și verde ceai J. Nutr. Biochem., 25 (2014), pp. 73-80 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [94] A. Asea, G. Ara, BA Teicher, MA Stevenson, SK CalderwoodEfectele medicamentului flavonoid quercetin asupra răspunsului tumorilor de prostată umană la hipertermie in vitro și in vivo Int. J. Hyperthermia, 17 (2001), pp. 347-356 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [95] F. Yang, X. Jiang, L. Song, H. Wang, Z. Mei, Z. Xu, N. Xing Quercetina inhibă angiogeneza prin reglarea ascendentă a trombospondinei-1 pentru a antagoniza creșterea celulei PC-3 a cancerului de prostată uman in vitro și in vivo Oncol. Rep., 35 (2016), pp. 1602-1610 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [96] AB Firdous, G. Sharmila, S. Balakrishnan, P. RajaSingh, S. Suganya, N. Srinivasan, J. ArunakaranQuercetina, un flavonoid dietetic natural, acționează ca agent chemopreventiv împotriva cancerului de prostată într-un model in vivo prin inhibarea căii de semnalizare EGFR Food Funct., 5 (2014), pp. 2632-2645 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [97] AK Calgarotto, V. Maso, GCF Junior, AE Nowill, PL Filho, J. Vassallo, STO Saad Activități antitumorale de Quercetin și ceai verde în xenogrefele de leucemie umană celule HL60 Sci. Rep., 8 (2018), p. 3459 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [98] V. Maso, AK Calgarotto, GC Franchi Jr, AE Nowill, PL Filho, J. Vassallo, ST Saad Efecte multitarget ale quercetinului în leucemieCancer Prev. Rez. Phila. (Phila), 7 (2014), pp. 1240-1250 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [99] L. Jia, S. Huang, X. Yin, Y. Zan, Y. Guo, L. Han Quercetin suprimă mobilitatea a cancerului mamar prin suprimarea glicolizei prin inducerea autofagiei mediată de calea Akt-mTOR Life Sci. (2018) Google Scholar [100] A. Rivera Rivera, L. Castillo-Pichardo, Y. Gerena, S. Dharmawardhane Anti-cancer Cancer Potential of quercetin via Akt / AMPK / Mammalian target of rapamicin (mTOR) signaling cascade PLoS One , 11 (2016), articolul e0157251 CrossRef Google Scholar [101] X. Zhao, Q. Wang, S. Yang, C. Chen, X. Li, J. Liu, Z. Zou, D. CaiQuercetina inhibă angiogeneza prin țintirea calcineurinei în modelul xenogrefă al cancerului de sân uman Eur. J. Pharmacol., 781 (2016), pp. 60-68 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [102] M. Hashemzaei, A. Delarami Far, A. Yari, RE Heravi, K. Tabrizian, SM Taghdisi, SE Sadegh, K. Tsarouhas, D. Kouretas, G. Tzanakakis, D. Nikitovic, NY Anisimov, DA Spandidos, AM Tsatsakis, R. Rezaee Anticancer și efecte inducătoare de apoptoză ale quercetinei in vitro și in vivo Oncol. Rep., 38 (2017), pp. 819-828 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [103] H. Zou, YF Zheng, W. Ge, SB Wang, XZ MouEfecte sinergice antitumorale ale quercetinei și adenovirusului oncolitic care exprimă TRAIL în carcinomul hepatocelular uman Sci. Rep., 8 (2018), p. 2182 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [104] J. Zhou, L. Fang, J. Liao, L. Li, W. Yao, Z. Xiong, X. Zhou Investigația efectului anticancer al quercetinei asupra celulelor HepG2 din vivo PLoS One, 12 (2017), articolul e0172838 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [105] HH Lee, S. Lee, YS Shin, M. Cho, H. Kang, H. Cho Efect anticancerigen al quercetinei în xenogrefă modele cu molecule de carcinom gastric uman asociat cu EBV , 21 (2016) Google Scholar [106]Z. Xingyu, M. Peijie, P. Dan, W. Youg, W. Daojun, C. Xinzheng, Z. Xijun, S. Yangrong Quercetin suprimă creșterea cancerului pulmonar vizând Aurora B kinaza Cancer Med., 5 (2016), pp. 3156-3165 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [107] MY Wong, GN Chiu Formularea lipozomică a vincristinei co-încapsulate și a activității antitumorale îmbunătățite cu quercetină într-un model de xenogrefă a tumorii mamare insensibile la trastuzumab , Nanomedicină, 7 (2011), pp. 834-840 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [108] DH Kim, H. Khan, H. Ullah, STS Hassan, K. Smejkal, T. Efferth, MF Mahomoodally, S. Xu, S. Habtemariam, R. Filosa, R. Lagoa, KR RengasamyMicroRNA care vizează quercetina în tratamentul cancerului și chimioprotecția Pharmacol. Res., 147 (2019), articolul 104346 Articolul Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [109] M. Kedhari Sundaram, A. Hussain, S. Haque, R. Raina, N. Afroze Quercetin modifică metilarea promotorului 5’CpG și reactivează diferite gene supresoare tumorale prin modularea semnelor epigenetice în celulele cancerului de col uterin uman J. Cell. Biochem., 120 (2019), pp. 18357-18369 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 1

Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332219352266

Int J Biol Sci . 2020; 16 (10): 1708-1717.Publicat online 2020 15 mar. Doi:  10.7150 / ijbs.45538PMCID: PMC7098036PMID: 32226288

Medicina tradițională chineză în tratamentul pacienților infectați(SARS-CoV-2) Covid19: o revizuire și o perspectivă

Yang Yang , Md Sahidul Islam , Jin Wang , Yuan Li și Xin Chen Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

În prezent, sindromul respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2, cunoscut anterior sub numele de 2019-nCoV, agentul patogen cauzal al bolii Coronavirus 2019 (COVID-19)) s-a răspândit rapid în China și în întreaga lume, provocând un focar de pneumonie infecțioasă. Nu sunt disponibile medicamente antivirus sau vaccinuri specifice pentru tratamentul acestei boli bruște și letale. Singura opțiune în prezent este îngrijirea de susținere și tratamentul nespecific pentru ameliorarea simptomelor pacientului. În partea de TOP a acestor terapii convenționale, mai mult de 85% dintre pacienții infectați cu SARS-CoV-2 din China beneficiază de tratament pentru medicina tradițională chineză (TCM). În acest articol, literaturile relevante publicate sunt revizuite cu atenție și sunt analizate aplicațiile curente ale TCM în tratamentul pacienților cu COVID-19. Datorită omologiei în epidemiologie,genomică și patogenia SARS-CoV-2 și SARS-CoV și utilizarea pe scară largă a TCM în tratamentul SARS-CoV, sunt discutate dovezile clinice care arată efectul benefic al TCM în tratamentul pacienților cu infecții coronavirale SARS . Studiile experimentale actuale care oferă o perspectivă asupra mecanismului care stă la baza efectului terapeutic al TCM și acele studii au identificat noi compuși naturali cu activitate anti-coronavirală..

Cuvinte cheie: SARS-CoV-2, Medicină tradițională chineză (TCM), pneumonie coronavirus

Introducere

În decembrie 2019, a existat un focar de pneumonie inexplicabilă în orașul Wuhan, provincia Hubei, China 1 . Până la 7 ianuarie 2020, s-a confirmat că a apărut un nou tip de coronavirus numit SARS-CoV-2 (denumit anterior 2019-nCoV) 2 . Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a numit pneumonia Wuhan drept boala Coronavirus-2019 (COVID-19) pe 11 februarie 2020 3 . Pacienții cu COVID-19 au prezentat simptome respiratorii tipice (cum ar fi tuse, febră și leziuni pulmonare) și alte simptome, cum ar fi oboseala, mialgia și diareea 4 , 5 . Începând cu 17 februarie 2020, în China și în alte 25 de țări au fost raportate un total de 73.332 cazuri de pneumonie infectată cu SARS-CoV-2, din care 72.528 cazuri au fost găsite în China 6. Datorită răspândirii rapide a SARS-CoV-2 prin transmiterea de la om la om, cazurile în prezent continuă să crească. SARS-CoV-2 extras de la pacienții cu pneumonie din Wuhan este un beta-coronavirus de tip ARN monocatenar învelit 7 . Secvențele genomice ale SARS-CoV-2 au împărțit 79,5% identitatea secvenței cu coronavirusurile asociate sindromului respirator acut sever (SARS-CoV) 8 , 9 . În plus, proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și SARS-CoV intră în celulele epiteliale alveolare umane prin legarea receptorului 8 al enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) 8 .

COVID-19 poate fi diagnosticat fie prin radiografie CT toracică, fie printr-un test de laborator. Din păcate, medicamentele antivirale specifice sau vaccinurile în prezent nu au fost disponibile pentru tratament10 , 11 . Conform ghidului clinic actual din China și experiențelor în tratamentul pacienților cu SARS sau cu sindrom respirator din Orientul Mijlociu (MERS), atât medicina convențională, cât și medicina tradițională chineză (TCM) sunt utilizate pentru tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-. 2 în China , de 12 – pe 14 . Această revizuire se concentrează în principal pe discuția despre utilizarea TCM în tratamentul pacienților cu COVID-19, în contextul managementului convențional actual. Datorită omologiei în epidemiologie, genomică și patogenie a SRAS-CoV-2 și SARS-CoV8 , 9 și utilizarea pe scară largă a TCM în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV în 2002-2003 15 , dovezile clinice care arată eficacitatea și siguranța TCM în tratamentul pacienților cu coronaviral emergent vor fi rezumate și analizate, inclusiv studiile de laborator care oferă o perspectivă asupra bazei moleculare a beneficiilor terapeutice.

Tratamentul convențional al SARS-CoV-2: există loc pentru medicina chineză?

Datorită absenței unei terapii antivirale specifice și a unui vaccin, strategia principală de tratament pentru COVID-19 este îngrijirea de susținere, care este completată de combinația de antibiotice cu spectru larg, antivirale, corticosteroizi și plasmă convalescentă 16 (Tabel(…)(Tabelul 1).1). Inhibitorii de protează HIV ritonavir și lopinavir au fost utilizați, de obicei în combinație cu antibiotice adecvate sau cu IFNα-2b, în ​​tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV-2 7 , 17 . Analogii nucleozidici, cum ar fi ribavirina 12, pot fi potențial benefici pentru tratamentul COVID-19, deoarece ribavirina a fost aprobată pentru tratarea infecției cu virusul sincițial respirator (RSV) 18 și utilizată pe scară largă în timpul focarului SARS și MERS 10 . Cu toate acestea, ribavirina a avut efecte secundare severe, cum ar fi anemia 18și dacă a avut suficientă activitate antivirală împotriva SARS-CoV-2 este neclar. Analogii nucleozidici favipiravir (T-705) pot inhiba în mod eficient activitatea ARN polimerazei virusurilor ARN, cum ar fi gripa 19 . Un studiu recent in vitro a constatat că avea activitatea anti-SARS-CoV-2 20 , dar efectul in vivo rămâne evaziv. Remdesivirul poate fi cel mai promițător medicament antiviral pentru tratamentul COVID-19. Are activitate antivirală in vitro și in vivo împotriva unei game largi de viruși ARN, inclusiv SARS și MERS 21 , și ar putea scădea încărcăturile virale și patologia plămânilor la modelele animale 22. Un studiu a arătat că remdesivirul a inhibat semnificativ infecția cu SARS-CoV-2 în celulele Vero E6 20 , iar majoritatea simptomelor primului pacient din SUA infectat cu SARS-CoV-2 s-au rezolvat rapid după administrarea intravenoasă cu remdesivir 23 . În prezent, se află în studiu clinic pentru a evalua siguranța și eficacitatea remdesivirului intravenos la pacienții cu infecție SARS-CoV-2 24 . Oseltamivirul oral a fost utilizat pentru tratamentul cazurilor cu SARS-CoV-2 7 , în timp ce eficacitatea sa rămâne în prezent incertă.

tabelul 1

Tratamentul convențional al pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2

Tipul tratamentuluiAgent sau dispozitiv terapeuticReferinţă
Terapia cu oxigen
Canulă nazală
Ventilație mecanică neinvazivă Ventilație
mecanică invazivă
ECMO *
16
Combinație de antibioticeAmoxicilină
Azitromicină
Fluorochinolonele
16
Antivirale

Lopinavir / ritonavir16 , 17
Ribavirină16 , 18
Favipiravir (T-705)19 , 20
Remdesivir20 – 23
Oseltamivir7
Clorochina20 , 36
Interferon7 , 17
CorticosteroiziMetilprednisolon7
Plasma convalescentăPlasma convalescentă22

* ECMO, oxigenare cu membrană extracorporală.

Moleculele mici vizate de gazdă aprobate pentru alte boli umane pot modula interacțiunile virus-gazdă ale SARS-CoV-2. Clorochina, un potențial medicament antiviral cu spectru larg 25 , 26 , a fost demonstrat de un studiu recent cu activitate anti-SARS-CoV-2 20 . Eficacitatea sa clinică este în curs de studiu într-un studiu deschis (ChiCTR2000029609) 12 . Inhalarea de atomizare IFNα (5 milioane U) a fost recomandată ca terapie antivirală pentru tratarea SARS-CoV-2 16 . A fost inițiat un test de testare a combinației IFNα-2b a inhibitorilor anti-HCV aprobați 17 , cu toate acestea, nu este clar dacă ar putea acționa sinergic împotriva SARS-CoV-2.

Corticosteroizii au fost folosiți frecvent pentru a suprima nivelurile crescute de citokine la pacienții cu SARS-CoV 27 , 28 și MERS-CoV 29 , 30 . Cu toate acestea, nu există dovezi care să arate că mortalitatea pacienților cu SARS și MERS a fost redusă prin tratamentul cu corticosteroizi, în timp ce clearance-ul viral a fost întârziat cu un astfel de tratament 31 – 33 . În consecință, nu se recomandă utilizarea corticosteroizilor în mod sistemic la pacienții infectați cu SARS-CoV-2 34 , 35 .

Anterior, s-a demonstrat că, fie în gripa severă, fie în infecția cu SARS-CoV, tratamentul cu plasmă convalescentă ar putea scădea semnificativ încărcătura virală și reduce mortalitatea 31 , 36 . Plasma convalescentă a fost utilizată pentru infecția severă cu SARS-CoV-2 în China 22 , deși promițătoare, eficacitatea și siguranța trebuie să fie evaluate în continuare cu atenție.

În conformitate cu analiza anterioară, OMS a concluzionat, de asemenea, „până în prezent, nu există niciun medicament specific recomandat pentru prevenirea sau tratarea SARS-CoV-2” 37 . 

TCM a fost utilizat în combaterea bolilor infecțioase de mii de ani. Există loc pentru intervenția TCM ca terapie complementară pentru pacienții cu COVID-19. Se raportează că pacienții cu infecție SARS-CoV au beneficiat de tratament TCM 38 , inclusiv ameliorarea efectului secundar al terapiei convenționale 39 , 40 . Pe baza acestor factori, există o așteptare generală că TCM ar fi o armă valoroasă împotriva SARS-CoV-2.

Medicina tradițională chineză în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV: dovezi clinice

Aplicarea TCM în tratamentul SARS-CoV-2 este în mare măsură inspirată de tratamentul SARS cauzat de focarul de coronavirus SARS (SARS-CoV) la sfârșitul anului 2002 în provincia Guangdong din China, care s-a răspândit rapid în 2003, cu numărul cumulat la nivel mondial de peste 8.000 41 – 43 . De la rapoarte de cazuri, serii de cazuri, studii observaționale controlate și studii clinice randomizate, au fost efectuate și raportate studii clinice care vizează examinarea efectului TCM asupra SARS. Există dovezi destul de convingătoare care susțin ideea că TCM are un efect benefic în tratamentul sau prevenirea SARS. De exemplu, rata de fatalitate în Hong Kong și Singapore a fost de aproximativ 18%, în timp ce rata de la Beijing a fost inițial mai mult de 52% până la 5 leadin mai și a scăzut treptat până la 4% -1% după 20 – lea mai in 2003. dramatica reducere de fatalitate de la sfârșitul lunii mai de la Beijing a fost considerata a fi asociata cu utilizarea TCM ca un supliment la terapia convențională 44 . Lau și colegii săi au raportat că, în timpul focarului SARS, 1063 de voluntari, inclusiv 926 de muncitori din spitale și 37 de tehnicieni de laborator care lucrează în laboratoare cu virusuri cu risc ridicat, au folosit un extract din plante TCM, și anume Sang Ju Yin plus Yu Ping Feng San . În comparație cu 0,4% din infecția din grupul de control, niciunul dintre utilizatorii TCM nu s-a infectat. Mai mult, au existat unele dovezi că Sang Ju Yin plus Yu Ping Feng Sanar putea modula celulele T într-o manieră pentru a spori capacitatea de apărare a gazdei 45 , 46 . Într-un studiu clinic controlat, tratamentul suplimentar cu TCM a dus la îmbunătățirea marcată a simptomelor și a scurtat evoluția bolii 47 . Efectul benefic clinic al TCM pare să fie susținut de studii de laborator. De exemplu, o cercetare de înaltă calitate publicată în Lancet a raportat că glicirizina, o rădăcină constitutivă activă majoră de lemn dulce, care este cea mai frecvent utilizată plantă chineză, a inhibat puternic replicarea izolatelor clinice ale virusului SARS 48. Un alt studiu independent a confirmat activitatea antivirus a glicirizinei prin teste de reducere a plăcii și acest studiu a constatat că un alt compus din plante chinezesc baicalin a avut, de asemenea, activitatea anti-SARS 49 . Mai mult, Wang și colab . găsit MOL376, un compus derivat din TCM, poate deveni un compus de plumb pentru terapia SARS prin inhibarea catepsinei L, o țintă pentru tratamentul SARS 50 .

Există o mulțime de literatură despre tratamentele TCM pentru SARS publicate după epidemia de SARS din China. O analiză critică a acestor publicații ar fi utilă pentru a confirma efectul benefic al TCM. Liu și colab. a analizat sistematic opt studii controlate randomizate și a concluzionat că, prin combinație cu medicina convențională, TCM a arătat efectele benefice, cum ar fi scăderea mortalității și ameliorarea simptomelor, precum și controlul infecțiilor fungice la pacienții cu SARS. Cu toate acestea, dovezile nu sunt suficiente, din cauza calității slabe a metodologiei utilizate în studii 13. Leung a analizat 90 de lucrări peer-review cu o calitate rezonabilă din 130 de publicații și a concluzionat că TCM utilizat împreună cu tratamentul convențional a avut unele efecte pozitive, inclusiv un control mai bun al febrei, eliminarea mai rapidă a infecției toracice și alte simptome. Cu toate acestea, un astfel de efect benefic al TCM nu este concludent și sunt necesare studii clinice de înaltă calitate 15 . Într-o altă analiză aprofundată a literaturii, Liu și colegii au ajuns la concluzia că nu există niciun beneficiu al tratamentului adjuvant cu TCM în ceea ce privește mortalitatea 39 . Datorită lipsei studiilor TCM de înaltă calitate și a prejudecăților care au influențat validitatea rezultatelor, Wu și colegii săi au sugerat să repete testele clinice ale TCM pentru tratamentul infecțiilor acute ale tractului respirator (ARTI) 51 .

Identificarea compusului anti-covid19 din medicina tradițională chineză

Produsele naturale utilizate în TCM rămân a fi o sursă bogată pentru identificarea unor agenți terapeutici noi pentru tratamentul bolilor umane 52 . În ultimul deceniu, oamenii de știință au depus un efort considerabil pentru a identifica formule pe bază de plante cu componente multiple în TCM cu activitate anti-SARS-CoV (Tabel(…)(Masa 2).2). S-a urmărit, de asemenea, identificarea ulterioară a entităților chimice conținute în plante TCM responsabile de efectul anti-SARS-CoV (Tabel(…)(Tabelul 3).3). Datorită omologiei SARS-CoV și SARS-CoV-2, aceste studii anterioare pot arunca lumina asupra compușilor naturali care au capacitatea de a inhiba SARS-CoV-2.

tabel 2

Formule de plante TCM utilizate pentru Tratamentul infecției cu SARS-CoV

Formula TCMCompoziţieEfect terapeuticReferinţă
Yin Qiao SanFructus Forsythiae, Flos Lonicerae, Radix Platycodonis, Herba Menthae, Herba Lophatheri, Radix Glycyrrhizae, Herba Schizonepetae, Soia fermentată , Fructus arctii și Rhizoma Phragmitis„Dispersează căldura vântului, curăță căldura și ameliorează toxicitatea”, conform teoriei TCM
Tratamentul infecției tractului respirator superior.
Îmbunătățirea funcției sistemului imunitar al mucoasei căilor respiratorii superioare
111 , 112
Yu Ping Feng SanAstragali radix, Astragalus membranaceus, Atractylodes macrocephala și Saposhnikoviae Radix„Tonifiant qi ” pentru a proteja împotriva agenților patogeni externi ”, conform teoriei TCM
Se pare că au efecte antivirale, antiinflamatorii și imunoreglatorii
113 – 115
Sang Ju Yin și Yu Ping Feng SanSang Ju Yin [făcut cu crizantemă, frunze de dud și alte 6 ierburi] și Yu Ping Feng SanSe pare că au efecte antivirale și imunoregulatoare46
Lian Hua Qing Wen CapsuleSuspensa forsythia , Ephedra sinica, Lonicera japonica, Isatis indigotica, Mentha haplocalyx, Dryopteris crassirhizoma, Rhodiola rosea, Gypsum Fibrosum , Pogostemon cablin, Rheum palmatum , Houttuynia cordata, Glycyrrhizae, uralensis, și armeniaca sibirica„Se curăță căldura și se detoxifică, îndepărtează căldura pulmonară”, conform teoriei TCM
Se pare că au efecte antivirale, antiinflamatorii și imunoregulatoare.
8283
Shuang Huang LianLonicera japonica, Scutellaria baicalensis, and Forsythia suspensa“Clear heat and detoxify, remove lung hotness”, according to TCM theory
Reportedly has anti-SARS-CoV-2 activity
Reportedly has immunosuppressive effects
7880116
Ma Xin Gan Shi TangEphedrae herba, Armeniacae semenamarum), Glycyrrhizae radix et rhizome, Gypsum fibrosum, and Da Yuan Yin [Arecae semen, Magnoliae officinalis cortex, Tsaoko fructus,Anemarrhenae rhizoma, Dioscoreae rhizoma, Scutellariae radix, and Glycyrrhizae raadix et rhizome]„Facilitează fluxul pulmonar„ qi ” și îndepărtează căldura”, conform teoriei TCM
Se pare că au activitate anti-SARS-CoV
117 , 118

Deschideți într-o fereastră separată

Tabelul 3

Extracte din plante TCM sau compuși derivați TCM cu activitate anti-HCoV

Compuși TCMModul de acțiuneReferinţă
Compuși fenolici derivați din plante și extract de rădăcină de Isatis indigoticaInhibați activitatea de scindare a enzimei SARS-3CLpro57
Extract apă din Houttuynia cordataInhibați activitatea SARS-3CLpro
virală Blocați activitatea virală a ARN-polimerazei dependente de ARN (RdRp)
Imunomodulare
54 , 55
Scutellarein și myricetinInhibați nsP13 afectând activitatea ATPazei61
Glicirizina din Glycyrrhizae radixInhibă adsorbția și penetrarea virală48 , 75
Herbacetină, quercetină, izobavascalconă, 3-β-D-glucozidă și helichrysetinăInhibă activitatea de scindare a enzimei MERS-3CLpro60
Tetrandrina, fangchinolina și cefarantinaInhibați expresia proteinei HCoV-OC43 și a proteinei nucleocapsidice.
Imunomodulare
106 , 119
Extractele de rubarbă chinezăInhibați activitatea SARS-3CLpro53
Flavonoide (de exemplu: extras din semințe de litchi, herbacetină, rhoifolin, pectolinarină, quercetină, epigalocatechină galat și galocatechină galat)Inhibați activitatea SARS-3CLpro56 , 58 , 59
Quercetin și TSL-1 de la Toona sinensis RoemInhibați intrarea celulară a SARS-CoV76
Emodin derivat din genul Rheum și PolygonumInhibați interacțiunea proteinei SARS-CoV Spike și ACE2
Inhibați canalul ionic 3a al coronavirusului SARS-CoV și HCoV-OC43
67 , 72
Derivați de kaempferolInhibați canalul ionic 3a al coronavirusului73
Baicalin din Scutellaria baicalensisInhibați enzima de conversie a angiotensinei (ECA)44 , 68
SaikosaponinsPreveniți stadiul incipient al infecției cu HCoV-22E9, inclusiv atașamentul și penetrarea virală74
Tetra- O -galloyl-β-D-glucoză și luteolina, de la Galla chinensis și Veronicalina riifolia respectivSe leagă avid de proteina vârf de suprafață a SARS-CoV71

Deschideți într-o fereastră separată

Proteaza asemănătoare chimotripsinei (3CLpro) este vitală pentru replicarea virusului și, prin urmare, reprezintă o țintă promițătoare a medicamentului pentru dezvoltarea agenților terapeutici pentru SARS-CoV, precum și pentru alte coronavirusuri umane, inclusiv SARS-CoV-2. Sa raportat că în urma TCM extracte din plante au capacitatea de a inhiba activitatea enzimatică a SARS 3CLpro: chineză rubarbă extracte (IC50: 13,76 ± 0,03 pg / ml) 53 , apă extract de Houttuynia cordata 54 , 55 , flavonoid extras din litchi semințe de 56 și beta-sitosterol (IC50: 1210µM) extras din extractul de rădăcină de Isatis indigotica 57. Mai mult, urmând compuși naturali obținuți din plante, inclusiv sinigrină (IC50: 217µM), indigo (IC50: 752µM), aloe-emodină (IC50: 366 µM), hesperetin (IC50: 8,3 µM) 57 , quercetin (IC50: 73µM), galatul de epigalocatechină (IC50: 73 uM), galatul de galocatechină (IC50: 47 uM) 58 , herbacetina, rhoifolina și pectolinarina 59 au fost capabili să inhibe activitatea SARS 3CLpro. Mai mult, flavonoidele și anume herbacetina, izobavascalcona, quercetina 3-β-D-glucozidă și helichrysetina au potențialul de a bloca activitatea enzimatică a proteazei MERS-CoV 3CL 60 .

Proteina helicază este, de asemenea, considerată ca o țintă potențială pentru dezvoltarea agenților anti-HCoV (coronavirus uman). Yu și colab. scutellareina și myricetina raportate au inhibat puternic nsP13 (proteina helicază SARS-CoV) in vitro prin afectarea activității ATPazei 61 . ARN-polimeraza dependentă de ARN (RdRp), o enzimă cheie responsabilă atât pentru sinteza ARN pozitivă cât și pentru cea negativă, reprezintă, de asemenea, o altă țintă potențială drogabilă. S-a arătat că extractele de Kang Du Bu Fei Tang (IC50: 471,3 µg / mL), Sinomenium acutum (IC50: 198,6 µg / mL), Coriolus versicolor (IC50: 108,4 µg / mL) și Ganoderma lucidum(IC50: 41,9 µg / ml) a inhibat SARS-CoV RdRp într-o manieră dependentă de doză 54 . Wu și colab. a efectuat screening la scară largă a medicamentelor existente, a produselor naturale și a compușilor sintetici (> 10000 de compuși) pentru a identifica agenți anti-SARS-CoV eficienți printr-un test pe bază de celule cu virusul SARS și celulele Vero E6 62 . Au descoperit că ginsenozida-Rb1 izolată din ginsengul Panax , aescina izolată din castanul de cal, reserpina conținută în genul Rauwolfia și extractele de eucalipt și Lonicera japonica au inhibat replicarea SARS-CoV la concentrații netoxice 62 .

La fel ca SARS-CoV și HCoV-NL63, SARS-CoV-2 folosește receptorul gazdă ACE2 pentru intrarea celulară 63 – 66 . Prin urmare, TCM cu capacitatea de a viza ACE2 deține promisiunea de a preveni infecția cu SARS-CoV-2. Emodin din genul Rheum și Polygonum 67 , baicalin din Scutellaria baicalensis 44 , 68 , nicotianamină din alimente (în special „inhibitor de soia ACE2 (ACE2iSB)”) 69 , scutellarin 70 , tetra- O -galoyl-β-D-glucoză (TGG) din Galla chinensis și luteolină din Veronicalina riifolia 71a inhibat semnificativ interacțiunea SARS-CoV S-protein și ACE2. Cu toate acestea, activitatea anti-SARS-CoV a acestor compuși rămâne de evaluat. În plus, inhibarea canalului de ioni 3a de către emodina 72 sau derivații de kaempferol – juglanina 73 ar putea preveni eliberarea virală din celulele infectate. Saikosaponinele 74 , glicirizina 48 , 75 , quercetina și TSL-1 extrase din Toona sinensis Roem 76 ar fi avut efecte puternice anti-SARS-CoV prin inhibarea intrării celulare virale, adsorbție și penetrare.

Răspunsurile inflamatorii copleșitoare sunt atribuite deceselor pacienților cu infecție cu SARS-CoV sau MERS-CoV sau COVID-19. Astfel, agenții antiinflamatori probabil ar putea reduce severitatea și mortalitatea 77 . Shuang Huang Lian, un produs pe bază de plante TCM preparat din Lonicerae japonicae Flos, Scutellariae radix și Fructus Forsythiae, ar fi avut activitatea de a inhiba SARS-CoV-2 78 . Interesant, am arătat că acest preparat pe bază de plante inhibă puternic sindromul de șoc toxic stafilococic producerea de citokine (IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ) și chemokine (MIP-1α) induse de toxina 1 (TSST-1) , MIP-1β și MCP-1) de celule mononucleare din sânge periferic (PBMC)79 . În conformitate cu rezultatele noastre, sa demonstrat că acest produs pe bază de plante reduce semnificativ nivelurile transcripționale și translaționale ale citokinelor inflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 în macrofagele alveolare murine stimulate de lipopolizaharide 80 . Indirubina este un ingredient activ al unui preparat TCM Dang Gui Long Hui Pill, a avut efecte antivirale și imunomodulatoare puternice, după cum se arată într-un studiu bazat pe observarea macrofagelor umane infectate cu virusul H5N1 și a celulelor epiteliale alveolare de tip I 81 .S-a raportat că Lian Hua Qing Wen Capsule are in vitroactivitate în inhibarea propagării diferitelor virusuri gripale. Acest produs pe bază de plante TCM nu numai că a blocat stadiile incipiente ale infecției cu virusul gripal, dar a inhibat și expresia genică indusă de virus a IL-6, IL-8, TNF-a, IP-10 și MCP-1 82 . În plus, un studiu realizat de Dong și colab . a raportat că nivelurile de IL-8, TNF-α, IL-17 și IL-23 în spută și de IL-8 și IL-17 în sânge au fost semnificativ scăzute după tratamentul cu Lian Hua Qing Wen Capsule la pacienții cu acută exacerbarea bolii pulmonare obstructive cronice 83 . Un studiu de autocontrol realizat de Poon și colab. a arătat că administrarea formulelor pe bază de plante TCM ( Sang Ju Yin și Yu Ping Feng San) poate avea efecte imunomodulatoare benefice pentru prevenirea infecțiilor virale, inclusiv SARS-CoV 46 .

Mai mult, un număr de agenți anti-coronavirali au fost identificați din plante TCM, deși mecanismele de acțiune nu au fost încă elucidate. De exemplu, extracte din Lycoris radiata , Artemisia annua , Pyrrosia lingua și agregat Lindera posedau activitatea anti-SARS-CoV 84 , 3β-Friedelanol izolat din Euphorbia neriifolia 85 , Blancoxanthone izolat din rădăcinile Calophyllum blancoi 86 au prezentat anti-HCoV- 229E activitate.Mergi la:

Medicina tradițională chineză utilizată în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV-2: situațiile actuale

TCM este foarte apreciat de guvernul Chinei în campania sa de conținere și eradicare a SRAS-CoV-2. De exemplu, Comisia de sănătate din 26 de provincii a declarat oficial că TCM ar trebui utilizat în combinație cu medicina convențională în tratamentul pacienților cu COVID-19. La 17 februarie, Comisia Națională de Sănătate (NHC) din Republica Populară Chineză a raportat că 60.107 pacienți confirmați cu COVID-19 (85,20% din totalul cazurilor confirmate) au fost tratați cu TCM 87. În ceea ce privește 1 martie 2020, în China au fost lansate un total de 303 de studii clinice aflate în desfășurare cu scopul de a evalua eficacitatea și siguranța tratamentelor pentru pacienții cu CoV-19. Dintre acestea, 50 de studii (16,5%) se referă la utilizarea TCM, inclusiv 14 cazuri (4,6%) pentru a examina efectul tratamentului combinat cu TCM și medicina occidentală. În 22 de studii TCM (7,3%), se examinează efectul preparatelor pe bază de plante auto-fabricate, cum ar fi Formula Xin Guan-1 , Formula Xin Guan-2 și Qing Yi-4 . În alte 14 studii TCM (4,6%), sunt studiate produsele TCM disponibile comercial, cum ar fi injecția Tan Re Qing și capsula Lian Hua Qing Wen ((Tabelul 44).

Tabelul 4

Încercări clinice TCM în curs pentru tratamentul infecției cu SARS-CoV-2


Număr de înregistrare
Tipul de proiectareTitluMedicină pe bază de plante TCMMarime de mostraFază
ChiCTR2000029432CCTUn studiu real pentru eficacitatea și siguranța dozei mari de injecție Tanreqing în tratamentul pacienților cu pneumonie coronavirusă nouă (COVID-19)Injecție Tan Re Qing724
ChiCTR2000029434RCTUn studiu randomizat, deschis, controlat în gol, pentru Lian-Hua Qing-Wen Capsule / Granule în tratamentul unei noi pneumonii cu coronavirus (COVID-19)Lian Hua Qing Wen Capsulă / Granulă4004
ChiCTR2000029487CCTStudiu clinic pentru Gu-Biao Jie-Du-Ling în prevenirea pneumoniei cu coronavirus (COVID-19) la copiiGu Biao Jie Du Ling2000
ChiCTR2000029589CCTUn studiu clinic deschis, prospectiv, multicentric pentru eficacitatea și siguranța injecției Reduning în tratamentul pneumoniei cu coronavirus ovel (COVID-19)Re Du Ning
Injection
600
ChiCTR2000029605RCTUn studiu randomizat, deschis, controlat în gol, multicentric, pentru soluția orală Shuang-Huang-Lian în tratamentul pneumoniei coronavirus noi (COVID-19)Shuang Huang Lian Lichid oral4004
ChiCTR2000029780RCTUn studiu multicentric, randomizat, deschis, controlat pentru eficacitatea și siguranța injecției Shen-Qi Fu-Zheng în tratamentul unei noi pneumonii cu coronavirus (COVID-19)Injecție Shen Qi Fu Zheng1604
ChiCTR2000029781RCTUn studiu multicentric, randomizat, deschis și controlat pentru eficacitatea și siguranța granulelor Kang-Bing-Du în tratamentul pneumoniei cu coronavirus noi (COVID-19)Kang Bing Du Granules1604
ChiCTR2000029822RCTUn studiu controlat randomizat pentru decoct de caprifoi în tratamentul pacienților cu infecție nouă cu coronavirus (COVID-19)Jin Yin Hua Tang1100
ChiCTR2000029991RCTA randomized, open-label, controlled trial for the safety and efficiency of Kesuting syrup and Keqing capsule in the treatment of mild and moderate novel coronavirus pneumonia (COVID-19)Ke Su Ting Syrup
/Ke Qing Capsule
724
ChiCTR2000030043RCTShen-Fu injection in the treatment of severe novel coronavirus pneumonia (COVID-19): a multicenter, randomized, open-label, controlled trialShen Fu Injection3004
ChiCTR2000030117RCTA multicenter, randomized, open, parallel controlled trial for the evaluation of the effectiveness and safety of Xiyanping injection in the treatment of common type novel coronavirus pneumonia (COVID-19)Xi Yan Ping Injection3484
ChiCTR2000030255RCTEfficacy and safety of Jing-Yin Granule in the treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) wind-heat syndromeJing Yin Granule3004
ChiCTR2000030388RCTEficacitatea și siguranța injecției Xue-Bi-Jing în tratamentul cazurilor severe de pneumonie coronavirusă nouă (COVID-19)Injecție Xue Bi Jing600
ChiCTR2000029813RCTStudiu clinic pentru capsulele Tanreqing în tratamentul pneumoniei cu coronavirus nou (COVID-19)Capsule Tan Re Qing720

Deschideți într-o fereastră separată

Note: RCT: studiu controlat randomizat; CCT: studiu clinic controlat.

Până în prezent, NHC a publicat 6 ediții Ghiduri de diagnostic și tratament pentru COVID-19 88 . Începând cu a patra versiune, diferite medicamente pe bază de plante utilizate în sistemul TCM au fost recomandate pentru tratamentul COVID-19, pe baza stadiului bolii și a diferențierii simptomelor 89 . Conform celei mai recente ediții a Ghidului 88 , după recomandarea produselor pe bază de plante din China cu mai multe componente pentru pacienții din perioada de observare medicală, probabil ca măsură preventivă: Huo Xiang Zheng Qi Shui , Lian Hua Qing Wen Capsule , S hu Feng Jie Du Capsule și Jin Hua Qing Gan Granule . În perioada de tratament clinic, Qing Fei Pai Du TangInjecția Xi Yan Ping , injecția Xue Bi Jing , injecția Re Du Ning, injecția Tan Re Qing , injecția Xing Nao Jing și alte formule de medicină chineză ar trebui selectate 90 . În plus, pentru pacienții aflați în stare critică, trebuie administrată injecția Shen Fu , injecția Sheng Mai , injecția Shen Mai , pilula Su He Xiang și pilula An Gong Niu Huang (Tabelul 5).

Tabelul 5

TCM recomandat de ediția a 6-a Ghiduri de diagnostic și tratament pentru COVID-19 88 .

Stadiul boliiSimptomMedicină chineză brevetată recomandată
Perioada de observare medicalăOboseală cu disconfort gastro-intestinalHuo Xiang Zheng Qi Shui
Oboseală cu febrăLian Hua Qing Wen Capsule, Shu Feng Jie Du Capsule, Jin Hua Qing Gan Capsule
Perioada de tratament clinic
(pacienți confirmați)
Cazuri ușoareQing Fei Pai Du Tang
Cazuri generaleQing Fei Pai Du Tang
Mai multe cazuriXi Yan Ping Injection, Xue Bi Jing Injection, Re Du Ning Injection, Tan Re Qing Injection, Xing Nao Jing Injection, Qing Fei Pai Du Tang
Cazuri criticeInjecție Xue Bi Jing, injecție Re Du Ning, injecție Tan Re Qing, injecție Shen Fu, injecție Sheng Mai, injecție Shen Mai, pilula Su He Xiang, o pastilă Gong Niu Huang

Prin analiza frecvenței TCM utilizată în 23 de provincii, Luo și colab. 37 au concluzionat că Astragalus membranaceus, Glycyrrhizae uralensis, Saposhnikoviae divaricata, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Lonicerae Japonicae Flos, Fructus forsythia, Atractylodis Rhizoma, Radix platycodonis, Agastache rugosa și Cyrtomium fortune folosită în mod obișnuit în cele mai folosite obiecte din Cyrtomium pentru fortăreața J. SmID au fost 10 cele mai folosite pentru a fi folosite în Cyrtomium fortune J. Sm. -19. Xu și colab. 91 a raportat că Astragalus membranaceus și Yu Ping Feng au fost utilizate în cele 13 programe de prevenire (la Beijing, Tianjin și colab.) Pentru „consolidarea qi-ului vital ”, o terminologie utilizată în TCM care este similară cu creșterea capacității de apărare a gazdei.Ophiopogon japonicas și Scrophularia ningpoensis și sunt plante TCM care au fost utilizate cel mai frecvent pentru „hrănirea yinului ” în nordul Chinei, în timp ce Atractylodis Rhizoma, Agastache rugosa și alte plante medicinale chinezești cu proprietatea „dezumidificării aromatice” au fost utilizate în mod obișnuit în sudul Chinei (tabel(…)(Tabelul 66).

Tabelul 6

Ierburi TCM utilizate frecvent pentru prevenirea infecției COVID-19

Raportat deIerburi (nume latin)Ierburi (Pin chinezesc Yin)Regiuni aplicabile
Luo și colab . 37Astragalus membranaceusHuangqi23 de provincii acopereau nord-estul, nordul, centrul (inclusiv Wuhan), sudul, estul, nord-vestul și sud-vestul Chinei.
Glycyrrhizae uralensisGancao
Saposhnikoviae divaricataFangfeng
Rhizoma Atractylodis MacrocephalaeBaizhu
Lonicerae Japonicae FlosJinyinhua
Fructus ForsythiaeLianqiao
Atractylodis RhizomaCangzhu
Radix platycodonisJiegeng
Agastache rugosaHuoxiang
Cyrtomium fortune J. SmGuanzhong
Xu și colab. 91Astragalus membranaceusHuangqiBeijing, Tianjin, Shandong, Shaanxi, Gansu, Hebei, Shanxi, Henan, Hubei, Jiangxi, Hunan și Yunnan
Atractylodis RhizomaCangzhuCinci regiuni din sudul Chinei (Hubei, Jiangxi, Hunan, Yunnan și Wuhan)
Eupatorii HerbaPeilan
Agastache rugosaHuoxiang
Ophiopogon japonicasMaidongOpt regiuni din nordul Chinei (Beijing, Tianjin, Hebei, Henan, Shaanxi, Shanxi, Gansu și Shandong)
Scrophularia ningpoensisXuanshen
Rhizoma phragmitisLugen
Adeinophora stricta MiqShashen
Dendrobium nobile Lindl.Shihu

Deschideți într-o fereastră separată

Conform raportului Administrației Naționale de Medicină Tradițională Chineză, până la 5 februarie 2020, 214 pacienți cu COVID-19 au fost tratați cu Qing Fei Pai Du Tang în provinciile Shanxi, Hebei, Heilongjiang și Shaanxi, cu o rată efectivă globală ≥ 90%. Dintre aceștia, simptomele majorității pacienților (≥60%) au fost semnificativ îmbunătățite, în timp ce boala altora (30%) a fost stabilizată 92 .
După aceea, 701 de pacienți cu COVID-19 au fost tratați cu Qing Fei Pai Du Tangîn 10 provincii din China. Rezultatul a arătat că 130 de pacienți (18,5%) s-au vindecat complet după tratament. Tratamentul a dus, de asemenea, la dispariția simptomelor caracteristice ale COVID-19, cum ar fi febra și tusea, la 51 de pacienți (7,27%). În plus, îmbunătățirea sau stabilizarea simptomelor au fost observate la 268 pacienți (38,2%) și la 212 pacienți (30,2%), respectiv 87 .
Yao și colab . și Lu și colab. 93 , 94 au analizat retrospectiv eficacitatea clinică a capsulei Lian Hua Qing Wen în tratamentul pacienților cu COVID-19 confirmați și suspectați. Rezultatele au indicat faptul că acest produs pe bază de plante ar putea ameliora semnificativ simptomele majore, cum ar fi febra și tusea și avea capacitatea de a promova recuperarea.

Unii pacienți cu o boală ușoară în stadiul incipient ar putea evolua brusc către o boală severă și, în cele din urmă, au murit din cauza șocului septic cu sindrom de disfuncție a mai multor organe (MODS), care a fost asociat cu furtuna de citokine 95 . Există dovezi convingătoare că unele produse pe bază de plante TCM sau componentele sale au efecte imunosupresoare puternice, după cum arată studiile noastre 79 și 96 – 103 . De exemplu, Wang și colab . 104 au raportat că injecția Shen Fu ar putea inhiba inflamația pulmonară și ar putea scădea nivelurile de IL-1β, IL-6 și alte citokine. Chang și colab . 105 au raportat căInjecția Re Du Ning ar putea reduce semnificativ nivelurile de IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-10 și alte câteva citokine ale modelului indus de LPS de leziuni pulmonare acute la șobolani. Am raportat recent că tetrandrina, un compus izolat dintr-o plantă antireumatică chineză, ar putea inhiba puternic răspunsurile proinflamatorii Th1, Th2 și Th17 la șoarecii cu LPS 106 . Prin urmare, TCM cu capacitatea de a inhiba furtuna de citokine și consecințele sale devastatoare pot fi valorificate în tratamentul pacienților cu COVID-19 severe.

În prezent, studiul de laborator asupra efectului TCM se pare că rămâne în urma aplicării clinice a TCM în tratamentul pacienților cu COVID-19. Cu toate acestea, unii oameni de știință au început să examineze efectul produselor TCM sau al componentelor sale asupra SARS-CoV-2 în laboratoarele lor. De exemplu, un studiu in vitro a arătat că S huang Huang Lian Oral Liquid a avut efect inhibitor asupra SARS-CoV-2 78 . Cu toate acestea, eficacitatea clinică și siguranța sa pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 nu au fost evaluate. Am observat că acest produs TCM nu a fost recomandat de Ghidul 89 al HNC . La fel ca SARS-CoV, SARS-CoV-2 folosește receptorul ACE2 pentru intrarea celulară 8. Teoretic, blocarea ACE2 poate preveni infecția cu SARS-CoV-2. Chen și Du au efectuat astfel studiul de andocare moleculară și au descoperit că compușii derivați de TCM, inclusiv baicalina, scutellarina, hesperetina, glicirizina și nicotianamina ar putea interacționa cu ACE2 107 . Prin urmare, acești compuși, precum și ierburile care conțin aceste ingrediente, pot avea capacitatea de a inhiba infecția cu SARS-CoV-2. Anticipăm mai multe studii experimentale care arată activitatea anti-SARS-CoV-2 a TCM sau a componentelor sale vor fi publicate în viitorul apropiat.Mergi la:

Observații de încheiere

TCM a acumulat experiențe de mii de ani în tratamentul bolilor pandemice și endemice. Furnizarea de tratamente complementare și alternative este încă urgent necesară pentru gestionarea pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2, experiențele în TCM merită cu siguranță să fie învățate. Lupta împotriva epidemiilor actuale oferă, de asemenea, o oportunitate de a testa adevărata valoare a TCM în tratarea bolilor contagioase emergente. Studiile randomizate, dublu-orb și controlate cu placebo sunt cel mai bun mod de a furniza cele mai fiabile dovezi pentru o terapie, inclusiv TCM. Este încurajator faptul că au fost efectuate și raportate studii clinice controlate pentru a evalua eficacitatea TCM în tratamentul SARS-CoV. In orice caz,cele mai multe dintre aceste studii s-au dovedit a fi slab concepute și rezultatele ar putea duce la posibile prejudecăți în evaluarea eficacității tratamentului TCM13 . Sperăm că studiul clinic actual pentru a evalua efectul TCM asupra COVID-19 va utiliza protocoale mai stricte, ascunderea alocării și dublu-orbire, pentru a asigura conformitatea standardelor internaționale acceptabile. Mai mult, produsele standardizate ale TCM, mai degrabă decât formulările auto-preparate, ar trebui utilizate în studiile clinice. Studiul experimental poate fi capabil să elucideze mecanismul care stă la baza efectului terapeutic al TCM în tratamentul COVID-19. Studiul suplimentar al TCM poate duce la identificarea de noi compuși anti-coronavirus umani care se pot dovedi în cele din urmă utile în tratamentul SARS-CoV-2 sau a altor boli virale fatale emergente ca agenți terapeutici convenționali.

Siguranța TCM în tratamentul bolilor emergente cu coronavirus nu a fost inclusă în observația la pacienții cu SARS 13 . S-a raportat că unele plante folosite în TCM conțin nefrotoxine și mutageni 108 , în timp ce caracteristicile toxicologice ale majorității medicamentelor pe bază de plante chineze rămân a fi pe deplin înțelese 109 . Mai mult, ierburile utilizate în TCM pot imita sau mări sau opune efectul medicamentelor convenționale 110 . Astfel, siguranța TCM utilizată în tratamentul infecțiilor emergente cu coronavirus ar trebui evaluată cu atenție. Este deosebit de important să se evite toxicitatea sau să se interfereze cu eficacitatea tratamentului convențional cauzat de interacțiunea medicament-plante.

Material suplimentar

Cifre și tabele suplimentare.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (178K, pdf)Mergi la:

Mulțumiri

Acest proiect a fost finanțat din subvenția de cercetare 201/2017 / A3 și 0056/2019 / AFJ din grantul de cercetare Fondul de dezvoltare științifică și tehnologică din Macau (FDCT) MYRG2017-00120- ICMS și MYRG2019-00169-ICMS.Mergi la:

Referințe

1. Gralinski LE, Menachery VD. Revenirea Coronavirusului: 2019-nCoV. Viruși. 2020. 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]2. Burki TK. Coronavirus în China. Lancet Respir Med. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]3. Organizația Mondială a Sănătății. Observațiile directorului general al OMS în cadrul ședinței media pe 2019-nCoV din 11 februarie 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media- briefing-on-2019-ncov-on-11-februarie-2020. 2020.4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Caracteristici clinice ale infecției cu coronavirus noi din 2019 în China. medRxiv. 2020. 2020. 02.06.20020974.5. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. și colab. Caracteristici clinice ale pacienților infectați cu noul coronavirus din 2019 în Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497-506. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Organizația Mondială a Sănătății. Raport de situație-29. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200218-sitrep-29-covid-19.pdf?sfvrsn=6262de9e_2. 2020.7. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y. și colab. Caracteristicile epidemiologice și clinice ale 99 de cazuri de pneumonie coronavirusă nouă din 2019 în Wuhan, China: un studiu descriptiv. Lancet. 2020; 395 (10223): 507–513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă a liliecilor. Natură. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]9. Wu A, Peng Y, Huang B, Ding X, Wang X, Niu P, Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originare din China. Microbi gazdă celulară. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]10. Zumla A, Chan JF, Azhar EI, Hui DS, Yuen KY. Coronavirusuri – descoperirea medicamentelor și opțiuni terapeutice. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15 : 327–47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xie X, Zhong Z, Zhao W, Zheng C, Wang F, Liu J. Chest CT pentru pneumonia tipică 2019-nCoV: relația cu testarea negativă RT-PCR. Radiologie. 2020: 200343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12. Li G, Clercq ED. Opțiuni terapeutice pentru noul coronavirus din 2019 (2019-nCoV) Nat Rev Drug Discov. 2020. [ PubMed ]13. Liu J, Manheimer E, Shi Y, Gluud C. Medicina din plante chineze pentru sindromul respirator acut sever: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Altern Complement Med. 2004; 10 : 1041–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Li T, Peng T. Medicina tradițională din plante din China ca sursă de molecule cu activitate antivirală. Antivirale Res. 2013; 97 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Leung PC. Eficacitatea medicinei chineze pentru SARS: o revizuire a publicațiilor chinezești după criză. Sunt J Chin Med. 2007; 35 : 575–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Jin YH, Cai L, Cheng ZS, Cheng H, Deng T, Fan YP. și colab. Un ghid de sfaturi rapide pentru diagnosticul și tratamentul pneumoniei infectate cu coronavirusul nou (2019-nCoV) din 2019 (versiunea standard) Mil Med Res. 2020; 7 : 4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Habibzadeh P, Stoneman EK. The Novel Coronavirus: A Bird’s Eye View. Int J Occup Environ Med. 2020; 11 : 65–71. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Jordan PC, Stevens SK, Deval J. Nucleozide pentru tratamentul infecțiilor cu virus ARN respirator. Antivir Chem Chemother. 2018; 26 : 2040206618764483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. De Clercq E. Noi analogi nucleozidici pentru tratamentul infecțiilor cu virusul febrei hemoragice. Chem Asian J. 2019; 14 : 3962–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Remdesivir și clorochina inhibă efectiv noul coronavirus recent apărut (2019-nCoV) in vitro. Rez. Celulare 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]21. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, antiviral cu spectru larg GS-5734 inhibă atât coronavirusurile epidemice, cât și cele zoonotice. Sci Transl Med. 2017. 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]22. Zhang L, Liu Y. Intervenții potențiale pentru coronavirusul nou în China: o revizuire sistemică. J Med Virol. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]23. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, Primul caz al romanului Coronavirus din 2019 în Statele Unite. N Engl J Med. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]24. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) și boala virusului corona-2019 (COVID-19): epidemia și provocările. Int J Agenți antimicrobieni. 2020: 105924. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]25. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A. Noi perspective asupra efectelor antivirale ale clorochinei. Lancet Infect Dis. 2006; 6 : 67-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu KF, Wei Y. și colab. Medicamentul anti-malaric clorochină este extrem de eficient în tratarea infecției cu virusul gripei aviare A H5N1 la un model animal. Rez. Celulare 2013; 23 : 300–2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH. și colab. Citokine și chemokine inflamatorii plasmatice în sindromul respirator acut sever. Clin Exp Immuno. 2004; 136 : 95–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. He L, Ding Y, Zhang Q, Che X, He Y, Shen H. și colab. Exprimarea nivelurilor crescute de citokine pro-inflamatorii la celulele ACE2 + infectate cu SARS-CoV la pacienții cu SARS: relația cu leziunea pulmonară acută și patogeneza SARS. J Pathol. 2006; 210 : 288-97. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Faure E, Poissy J, Goffard A, Fournier C, Kipnis E, Titecat M. și colab. Răspuns imunitar distinct la doi pacienți infectați cu MERS-CoV: putem merge de la bancă la pat? Plus unu. 2014; 9 : e88716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, Feldmann F, Okumura A, Scott DP. și colab. Tratamentul cu interferon-alfa2b și ribavirină îmbunătățește rezultatul macacilor rhesus infectați cu MERS-CoV. Nat Med. 2013; 19 : 1313–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: revizuirea sistematică a efectelor tratamentului. PLoS Med. 2006; 3 : e343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroizii ca terapie adjuvantă în tratamentul gripei. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2 : Cd010406. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA. și colab. Terapia cu corticosteroizi pentru pacienții cu afecțiuni critice cu sindrom respirator din Orientul Mijlociu. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197 : 757-67. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Dovezile clinice nu susțin tratamentul cu corticosteroizi pentru leziunile pulmonare 2019-nCoV. Lancet. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]35. Organizația Mondială a Sănătății. https://www.who.int/internal-publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected. 2020.36. Hung IFN, To KKW, Lee CK, Lee KL, Yan WW, Chan K. și colab. Tratamentul cu imunoglobulină hiperimună IV: un studiu controlat randomizat dublu-orb multicentric pentru pacienții cu infecție severă gripală A (H1N1) din 2009. Cufăr. 2013; 144 : 464–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Luo H, Tang QL, Shang YX, Liang SB, Yang M, Robinson N, Poate fi utilizată medicina chineză pentru prevenirea bolii virusului Corona 2019 (COVID-19)? O revizuire a clasicilor istorici, a dovezilor de cercetare și a programelor actuale de prevenire. Chin J Integr Med. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]38. Tong X, Li A, Zhang Z, Duan J, Chen X, Hua C. și colab. Tratamentul TCM al pneumoniei atipice infecțioase – un raport de 16 cazuri. J Tradit Chin Med. 2004; 24 : 266-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Zhang M, He L, Li Y. Ierburi chinezești combinate cu medicina occidentală pentru sindromul respirator acut sever (SARS) Cochrane Database Syst Rev. 2012; 10 : Cd004882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang MM, Liu XM, He L. Efectul medicinei tradiționale chineze și occidentale integrate asupra SARS: o revizuire a dovezilor clinice. World J Gastroenterol. 2004; 10 : 3500–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Zhong N, mai RM, McLean AR, Pattison J, Weiss RA. Managementul și prevenirea SARS în China. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004; 359 : 1115–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. JSM P, DP, Yuen KY ea. Sindromul respirator acut sever. New Engl J Med. 2003; 249 : 2431–41. [ Google Scholar ]43. Jr TMF, Tsang KWT. Sindromul respirator acut sever. Nat Med. 2005; 4 : 95–106. [ Google Scholar ]44. Chen Z, Nakamura T. Dovezi statistice privind utilitatea medicinei chineze în tratamentul SARS. Cercetarea fitoterapiei: PTR. 2004; 18 : 592–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. TF Lau, Leung PC, Wong ELY, Fong C, Cheng KF, Zhang SC și colab. Folosirea medicamentelor pe bază de plante ca mijloc de prevenire în timpul crizei SARS. Sunt J Chin Med. 2005; 33 : 345–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Poon PM, Wong CK, Fung KP, Fong CY, Wong EL, Lau JT. și colab. Efectele imunomodulatoare ale unei medicamente tradiționale chinezești cu activitate antivirală potențială: un studiu de autocontrol. Sunt J Chin Med. 2006; 34 : 13–21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Hsu CH, Hwang KC, Chao CL, Chang SG, Ho MS, Chou P. Medicina pe bază de plante poate ajuta împotriva gripei aviare? Învățând din experiența utilizării tratamentului suplimentar cu medicina chineză pe SARS sau boli infecțioase asemănătoare SARS în 2003. J Altern Complement Med. 2006; 12 : 505–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Cinatl J, Morgenstern B, Bauer G, Chandra P, Rabenau H, Doerr HW. Glicirizina, o componentă activă a rădăcinilor de lemn dulce și replicarea coronavirusului asociat SARS. Lanceta. 2003; 361 : 2045–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Chen F, Chan KH, Jiang Y, Kao RY, Lu HT, Fan KW. și colab. Sensibilitatea in vitro a 10 izolate clinice ale coronavirusului SARS la compuși antivirali selectați. J Clin Virol. 2004; 31 : 69–75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Wang SQ, Du QS, Zhao K, Li AX, Wei DQ, Chou KC. Screening virtual pentru găsirea unui inhibitor natural împotriva catepsinei-L pentru terapia SARS. Aminoacizi. 2007; 33 : 129–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Wu T, Yang X, Zeng X, Poole P. Medicina tradițională chineză în tratamentul infecțiilor acute ale tractului respirator. Resp Med. 2008; 102 : 1093-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Cragg GM, Newman DJ. Produse naturale: o sursă continuă de noi medicamente. Biochimica et biophysica acta. 2013; 1830 : 3670-95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Luo W, Su X, Gong S, Qin Y, Liu W, Li J, Anti-SARS coronavirus 3C-like protease effects of Rheum palmatum L. extracts. Tendințe BioScience. 2009. 3. [ PubMed ]54. Fung KP, Leung PC, Tsui KW, Wan CC, Wong KB, Waye MY. și colab. Activități imunomodulatoare ale formulei pe bază de plante Kwan Du Bu Fei Dang la subiecți sănătoși: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Hong Kong Med J. 2011; 17 (Supliment 2): 41-3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Lau KM, Lee KM, Koon CM, Cheung CS, Lau CP, Ho HM. și colab. Activități imunomodulatoare și anti-SARS ale Houttuynia cordata. J Etnofarmacol. 2008; 118 : 79-85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Gong SJ, Su XJ, Yu HP, Li J, Qin YJ, Xu Q. și colab. Un studiu asupra proteinei anti-SARS-CoV 3CL a flavonoidelor din nucleul son litchi chinensis. Buletin farmacologic chinez. 2008; 24 : 699–700. [ Google Scholar ]57. Lin CW, Tsai FJ, Tsai CH, Lai CC, Wan L, Ho TY. și colab. Efectele proteazei asemănătoare coronavirusului 3C ale rădăcinii de Isatis indigotică și ale compușilor fenolici derivați din plante. Antivirale Res. 2005; 68 : 36–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Nguyen TTH, Woo HJ, Kang HK, Nguyen VD, Kim YM, Kim DW. și colab. Inhibarea mediată de flavonoizi a proteazei asemănătoare coronavirusului 3C SARS exprimată în Pichia pastoris. Biotechnol Lett. 2012; 34 : 831-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Jo S, Kim S, Shin DH, Kim MS. Inhibarea proteazei SARS-CoV 3CL de către flavonoizi. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020; 35 : 145–51. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Jo S, Kim H, Kim S, Shin DH, Kim MS. Caracteristicile flavonoidelor ca inhibitori puternici ai proteazei de tip MERS-CoV 3C. Chem Biol Drug Des. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]61. Yu MS, Lee J, Lee JM, Kim Y, Chin YW, Jee JG. și colab. Identificarea miricetinei și scutellareinei ca inhibitori chimici noi ai SARS coronavirus helicazei, nsP13. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22 : 4049–54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Wu CY, Jan JT, Ma SH, Kuo CJ, Juan HF, Cheng YSE. și colab. Molecule mici care vizează sindromul respirator acut sever coronavirus uman. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 : 10012–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Kuhn JH, Radoshitzky SR, Li W, Wong SK, Choe H, Farzan M. SARS Coronavirus receptor ACE 2 O țintă potențială pentru terapia antivirală. În: Holzenburg A, Bogner E, editori. Noi concepte de terapie antivirală. Boston, MA: Springer SUA. 2006. p. 397-418.64. Letko M, Munster V. Evaluarea funcțională a intrării celulelor și a utilizării receptorilor pentru linia B β-coronavirusuri, inclusiv 2019-nCoV. bioRxiv. 2020. 2020. 01.22.915660. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]65. Lin HX, Feng Y, Wong G, Wang L, Li B, Zhao X. și colab. Identificarea reziduurilor din domeniul de legare la receptor (RBD) al proteinei spike ale coronavirusului uman NL63 care sunt critice pentru interacțiunea receptorului RBD-ACE2. J Gen Virol. 2008; 89 : 1015–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Xu XT, Chen P, Wang JF, Feng JN, Zhou H, Li X, Evoluția noului coronavirus din focarul în curs de desfășurare de la Wuhan și modelarea proteinei sale de vârf pentru riscul transmiterii umane. Știință China Viață Știință. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]67. Ho T, Wu S, Chen J, Li C, Hsiang C. Emodin blochează interacțiunea SARS a coronavirusului și interacțiunea enzimei de conversie a angiotensinei 2. Antivirale Res. 2007; 74 : 92–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Deng YF, Aluko RE, Jin Q, Zhang Y, Yuan LJ. Activități inhibitorii ale baicalinei împotriva reninei și a enzimei de conversie a angiotensinei. Pharm Biol. 2012; 50 : 401–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Takahashi S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Sugiyama T. Nicotianamina este un nou inhibitor al enzimei 2 de conversie a angiotensinei din soia. Biomed Res. 2015; 36 : 219–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Wang W, Ma X, Han J, Zhou M, Ren H, Pan Q. și colab. Efectul neuroprotector al scutellarinei asupra leziunilor cerebrale ischemice prin reglarea descendentă a expresiei enzimei de conversie a angiotensinei și a receptorului AT1. Plus unu. 2016; 11 : e0146197. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Yi L, Li Z, Yuan K, Qu X, Chen J, Wang G. și colab. Molecule mici care blochează intrarea coronavirusului sindrom respirator acut sever în celulele gazdă J Virol. 2004; 78 : 11334-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Schwarz S, Wang K, Yu WJ, Sun B, Schwarz W. Emodin inhibă curentul prin proteina coronavirus 3a asociată cu SARS. Res antivirale. 2011; 90 : 64-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Schwarz S, Sauter D, Wang K, Zhang R, Sun B, Karioti A. și colab. Derivați de Kaempferol ca medicamente antivirale împotriva proteinei de canal 3a a coronavirusului. Planta Medica. 2014; 80 : 177–82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Cheng PW, Ng LT, Chiang LC, Lin CC. Efectele antivirale ale saikosaponinelor asupra coronavirusului uman 229E in vitro. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33 : 612–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Pilcher H. Licorice poate aborda SRAS. Natură. 2003.76. Chen CJ, Michaelis M, Hsu HK, Tsai CC, Yang KD, Wu YC. și colab. Extractul de frunze roșii Toona sinensis inhibă replicarea coronavirusului SARS. J Etnofarmacol. 2008; 120 : 108-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Lu H. Opțiuni de tratament medicamentos pentru noul 2019 coronavirus (2019-nCoV) Biosci Trends. 2020. [ PubMed ]78. Știință CAo. Cercetătorii de la Shanghai Institute of Drugs și Wuhan Virus Institute au descoperit că medicamentul chinezesc brevetat lichid oral Shuanghuanglian poate inhiba noul coronavirus din 2019 .; 2020.79. Chen X, Howard OM, Yang X, Wang L, Oppenheim JJ, Krakauer T. Efectele Shuanghuanglian și Qingkailing, două componente multiple ale preparatelor medicinale tradiționale chinezești, asupra funcției leucocitelor umane. Life Science. 2002; 70 : 2897–913. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Gao Y, Fang L, Cai R, Zong C, Chen X, Lu J. și colab. Shuang-Huang-Lian exercită activități antiinflamatorii și anti-oxidative în macrofagele alveolare murine stimulate de lipopolizaharide. Fitomedicina. 2014; 21 : 461-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Chan MC, Chan RW, Mok CK, Mak NK, Wong RN. Indirubin-3′-oxima ca agent antiviral și imunomodulator în tratamentul infecției severe a virusului gripal uman. Hong Kong Med J. 2018; 24 (Supliment 6): 45-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Ding Y, Zeng L, Li R, Chen Q, Zhou B, Chen Q. și colab. Capsula chineză lianhuaqingwen cu prescripție exercită activitate anti-gripală prin inhibarea propagării virale și afectează funcția imună. BMC Complement Altern Med. 2017; 17 : 130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Dong L, Xia JW, Gong Y, Chen Z, Yang HH, Zhang J. și colab. Efectul capsulelor Lianhuaqingwen asupra inflamației căilor respiratorii la pacienții cu exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice. Complement Evid Based Alternat Med. 2014; 2014 : 1-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Li S, Chen C, Zhang H, Guo H, Wang H, Wang L. și colab. Identificarea compușilor naturali cu activități antivirale împotriva coronavirusului asociat SARS. Antivirale Res. 2005; 67 : 18–23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Chang FR, Yen CT, Ei-Shazly M, Lin WH, Yen MH, Lin KH. și colab. Triterpenoizi anti-Coronavirus (anti-HCoV) din frunzele Euphorbia Neriifolia. Nat Prod Commun. 2012; 7 : 1934578X1200701103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Shen YC, Wang LT, Khalil AT, Chiang LC, Cheng PW. Piranoxantoni bioactivi din rădăcinile Calophyllum blancoi. Chem Pharm Bull. 2005; 53 : 244-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Comisia Națională de Sănătate din Republica Populară Chineză. Transcrierea conferinței de presă din 17 februarie 2020. http://www.nhc.gov.cn/xcs/s3574/202002/f12a62d10c2a48c6895cedf2faea6e1f. shtml. 2020.88. Comisia Națională de Sănătate din Republica Populară Chineză. Notificare privind punerea în aplicare a liniilor directoare de diagnostic și tratament pentru pneumonia infectată cu 2019-nCoV (versiunea 6) 6 ed; http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml?from=timeline. 2020.89. Han YY, Zhao MR, Shi B, Song ZH, Zhou SP, He Y. Aplicarea protocoalelor de medicină integrativă pentru tratamentul bolii coronavirus 2019. Chi Tradit Herbal Drugs. 1-5.90. Zhu YG, Deng ZW, Liu LH, Liu XH, Li XZ, Chen WH, Compilarea informațiilor despre medicamente pentru diagnosticul și tratamentul COVID-19 (versiunea 1) Central South Pharmacy. 1-14.91. Xu X, Zhang Y, Li X, Li XX. Analiza planului de prevenire a bolii virusului corona-19 (COVID-19) de către medicina tradițională chineză în diferite regiuni. Chin Herb Med. 2020. pp. 1-7.92. Zhao J, Tian SS, Yang J, Liu J, Zhang WD. Investigarea mecanismului Qing-Fei-Pai-Du-Tang pentru tratamentul pneumoniei cu coronavirus nou prin farmacologie de rețea. Chin Herb Med. 2020. pp. 1-7.93. Yao KT, Liu MY, Li X, Huang JH, Cai HB. Analiza clinică retrospectivă privind tratamentul pneumoniei noi infectate cu coronavirus cu medicina tradițională chineză Lianhua Qingwen. Chin J Exp Tradit Med Form. 2020. pp. 1-7.94. Lv RB, Wang WJ, Li X. Tratamentul suspectat de pneumonie cu coronavirus nou cu medicina chineză Lianhua Qingwen Observarea clinică a 63 de cazuri suspecte. J Tradit Chin Med. 2020. pp. 1–5.95. Zhang JW, Hu X, Jin PF. Furtuni de citokine cauzate de 2019-nCoV și terapia medicamentoasă. Jurnalul farmaceutic chinez. 2020. pp. 1-9. 96.96. Chen X, Yang D, Shen W, Dong HF, Wang JM, Oppenheim JJ. și colab. Caracterizarea acidului chenodeoxicolic ca antagonist endogen al receptorilor peptidici formilici cuplați la G. Inflamm Res. 2000; 49 : 744–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Chen X, Mellon RD, Yang L, Dong H, Oppenheim JJ, Howard OM. Efectele de reglementare ale acidului deoxicolic, o componentă a medicinei tradiționale antiinflamatoare chineze Niuhuang, asupra răspunsului leucocitelor umane la chimiotratanți Biochem Pharmacol. 2002; 63 : 533–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chen X, Beutler JA, McCloud TG, Loehfelm A, Yang L, Dong HF. și colab. Acidul tanic este un inhibitor al CXCL12 (SDF-1alpha) / CXCR4 cu activitate antiangiogenă. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3115–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Chen X, Yang L, Zhang N, Turpin JA, Buckheit RW, Osterling C. și colab. Shikonin, o componentă a medicinei de plante chinezești, inhibă funcția receptorilor de chemokine și suprimă virusul imunodeficienței umane de tip 1. Agenți antimicrobieni Chemother. 2003; 47 : 2810–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Chen X, Oppenheim JJ, Howard OM. Chemokinele și receptorii chemokinelor ca ținte terapeutice noi în artrita reumatoidă (RA): efecte inhibitoare ale componentelor medicinale tradiționale chinezești. Cell Mol Immunol. 2004; 1 : 336–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Chen X, Murakami T, Oppenheim JJ, Howard OM. Triptolida, un element constitutiv al medicinei chinezești imunosupresoare, este un puternic supresor al maturării și traficului celulelor dendritice. Sânge. 2005; 106 : 2409-16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. He J, He ZD, Chen X. Efectele componentelor medicinale chinezești asupra receptorilor de chemokine: teorie, rezultate și metodologie. Metode de cercetare bazate pe dovezi pentru medicina chineză. 2016. pp. 187–97.103. Chen YB, Chen X. Componenta din plante antice poate fi un nou tratament terapeutic pentru artrita gută. J Leukoc Biol. 2019; 105 : 7-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Wang J, Qiao LF, Li YS, Yang GT. Injecția Shen Fu activează macrofagul NF-kB alveolar al șobolanilor indus de LPS. Acta Medicinae Universitatis Scientiae și Technologiae Huazhong. 2009; 1 : 15–8. [ Google Scholar ]105. Chang XJ, Xiao W, Zhang S, Chang YP, Chen CM, Chen J. și colab. Mecanismul injecției Re Du Ning asupra leziunii pulmonare anti-acute la șobolani pe baza furtunii de citokine. Chin Herb Med. 2014; 46 : 236-9. [ Google Scholar ]

106. Zou HM, He TZ, Chen X. Tetrandrina inhibă diferențierea subgrupurilor proinflamatorii de celule T helper, dar schimbă diferențierea de novo a celulelor iTreg. Int Immunopharmacol. 2019; 69 : 307-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

107. Chen H, Du Q. Compuși naturali potențiali pentru prevenirea infecției 2019-nCoV. Preimprimări. 2020.

108. Ng AWT, Poon SL, Huang MN, Lim JQ, Boot A, Yu W, acizii Aristolochic și derivații lor sunt implicați pe scară largă în cancerele de ficat din Taiwan și din toată Asia. Sci Trans Med. 2017. 9. [ PubMed ]

109. Zeng ZP, Jiang JG. Analiza reacțiilor adverse induse de medicamentele derivate din produse naturale. Br J Pharmacol. 2010; 159 : 1374–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

110. Fugh-Berman A. Interacțiuni dintre plante și medicamente. Lancet. 2000; 355 : 134–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

111. Liu LS, Lei N, Lin Q, Wang WL, Yan HW, Duan XH. Efectele și mecanismul pulberii Yinqiao asupra infecției tractului respirator superior. Int J Biotechnol Wellness Ind. 2015; 4 : 57–60. [ Google Scholar ]

112. Fu YJ, Yan YQ, Qin HQ, Wu S, Shi SS, Zheng X. și colab. Efectele diferitelor principii ale tratamentului cu medicina tradițională chineză asupra căii de semnalizare TLR7 / NF-κB la șoarecii infectați cu virusul gripal. Chin Med. 2018; 13 : 42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

113. Lau JT, Leung PC, Wong EL, Fong C, Cheng KF, Zhang SC. și colab. Utilizarea unei formule pe bază de plante de către lucrătorii din domeniul spitalului în timpul epidemiei de sindrom respirator acut sever din Hong Kong pentru a preveni transmiterea severă a sindromului respirator acut, ameliorarea simptomelor legate de gripă și îmbunătățirea calității vieții: un studiu prospectiv de cohortă. J Altern Complement Med. 2005; 11 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

114. Du CY, Zheng KY, Bi CW, Dong TT, Lin H, Tsim KW. Yu Ping Feng San, un decoct din plante vechi din China, induce expresia genică a proteinelor antivirale și inhibă activitatea neuraminidazei. Phytother Res. 2015; 29 : 656-61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

115. Gao J, Li J, Shao X, Jin Y, Lu XW, Ge JF. și colab. Efectele antiinflamatorii și imunoreglatorii ale glucozidelor totale din pulberea de Yupingfeng. Chin Med J (Engl) 2009; 122 : 1636–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

116. Zhang H, Chen Q, Zhou W, Gao S, Lin H, Ye S. și colab. Medicină chineză injecție shuanghuanglian pentru tratamentul infecției acute a tractului respirator superior: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. Complement Evid Based Alternat Med. 2013; 2013 : 987326. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

117. Xiao GL, Song K, Yuan CJ ea. Un raport literar despre tratamentul SARS pe etape cu medicina tradițională chineză. J Emerg Chin Med Hunan. 2005. pp. 53-5.

118. Bao L, J M. Progresul cercetării lui Da Yuan Yin privind tratamentul bolilor infecțioase. Emerg Tradit Chin Med. 2010; 2 : 263-87. [ Google Scholar ]

119. Kim DE, Min JS, Jang MS, Lee JY, Shin YS, Song JH. și colab. Alcaloizii Bis-Benzilizochinolinei naturali-Tetrandrina, Fangchinolina și Cefarantina, inhibă infecția cu Coronavirus uman OC43 Infecția cu celulele pulmonare umane MRC-5. Biomolecule. 2019; 9 : 696. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Biologice sunt furnizate aici prin amabilitatea Ivyspring International Publisher

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098036/

Substante naturale folosite in tratarea cancerului

ACTIVAREA APOPTOZEI – (obiectivul principal în tratarea tuturor tipurilor de cancer – este obligarea celulelor canceroase mutante pentru a intra într-un program de moarte / reciclare): chimioterapie, radiații, vasc, ceai verde EGCG, quercitină, curcumină, acid betulinic, cofeină, genesteină, berberină, gamma vitamina E, catehină, cayenne, mac Papaver somniferum noscapine, baicalen din Scutellaria, Bupleurum, vitamina C, melatonină, acid ellagic, limonene, indol-3-carbinol, metformin, ghimbir, usturoi, acid R-alfa lipoic, reishi , uleiuri EPA, extract de semințe de struguri OPC, trans-resveratrol, vitamina D3, lemon grass.

ACTIVAREA MITOCONDRIALĂ (restabilește controlul asupra comutatorului de apoptoză prin declanșarea oxidării-fosforilării, perturbând economia metabolică duală) – acid R sau D-alfa lipoic (intravenos, nebulizat), tiamină, benfotiamină, dicoroacetat – DCA, niacină, niacinamidă, malat de magneziu, taurină, coenzima Q-10, PQQ, riboflavină vitamina A, seleniu, iod, gamma vitamina E, melatonină, L-carnitină, palmitoiil-carnitină, quercitin, acid ellagic, curcumină, măsline și ulei de măsline, resveratrol, extract din semințe de struguri, Coriolus, Ganoderma, silibinin, rădăcină albă de bujor, acid oleic, berberină, izotiocianați, indol-3-carbinol, ashwagandha, vit. C oral si intravenos, vit. K2 și / sau K3. Acupunctura CV-4, PC-6, ST-36.

REGULATORI DE CELULE STEM – (controlează celulele stem derivate din măduva osoasă care rezistă terapiei și creează noi celule canceroase) – Metformină, curcumină, vitamina A, quercitin, ceai verde EGCG, extract din semințe de struguri, acid ellagic, ciupercă reishi, acid R-alfa lipoic, I3C , DIM, uleiuri omega 3, melatonină, vâsc, drojdie seleniu, vit. C, D, E.

INHIBITORI AI FACTORULUI DE TRANSCRIPȚIE NUCLEARĂ NFκB – (controlează dublarea celulei la nivelul ADN și reglează inflamația) – reishi, ceai verde EGCG, ghimbir, silibinin, curcuma, indol-3-carbinol, DIM, beta caroten, apigenină, melatonină, Metformina, seleniu, zinc, acid R-alfa lipoic, vitamina C, vitamina D, vitamina K3, calciu, vitamina E gamma, N-acetil-cisteină, quercitin, proantocianidine, resveratrol, emodină, genesteină, aspirină, acid salicilic, busuioc, acid ursolic, melanină (echinacea, chimen negru, ceai), negrilica, ginkgo biloba

INHIBITORI COX-2 – (controleaza inflamația pentru a reduce semnalele de creștere) – curcuma, boswellia, quercitin, ghimbirul, vitamina A, resveratrol, proantocianidină OPC, ceai verde EGCG, afine, reishi, lemn dulce, usturoi, scutellaria , rozmarin, bromelaină, salicilați, uleiuri omega 3 –EPA, DHA, DPA, aloe vera, propolis, negrilica.

INHIBITORII CAI MTOR – (reglează kinazele implicate în proliferare și angiogeneză) – curcuma, ceai verde EGCG, indol-3-carbinol, metformină. Sinergic cu anti-apoptotice și inhibitori HSP sau IGF-1.

INHIBITORII BETA-CATENIN – (factor de auto-reînnoire pentru progresia tumorii) – quercetin, berberină, curcuma, metformină, vit. A, vit. D3, omega 3 DHA, indol-3-carbinol / DIM, sulforafan, Scutellaria baicalein, litiu, Inhibitori ai cazeinei kinazei.

MODULATORI IMUNI – (ajută celulele imune să recunoască celulele canceroase ca fiind anormale și să le elimine) – astragalus, maitake, shiitake, reishi, ashwagandha, andrographites, boswellia, rehmannia, bupleurum , curcuma, peptide de splină, Polyerga și extracte de timus. Alchilglicerolii din ulei de ficat de rechin, steroli vegetali și steroline, glicină, Echinacea, ginseng Panax, curcuma, gheară de pisică, Metformin, Cimetidină, ImmKine, Iscador sau Helixor injectabil vasc.

Vaccinuri – toxine Coley, HAS, MRV, MBV și BCG.

 IL-6 se mai numește factorul stimulator al celulelor B BSF-2, crește CRP și este produs de limfocite și monocite periferice. Luati EGCG, melatonină, extracte de ciuperci, R-ALA, vit C, resveratrol, vit D3.

 IL-8 este un atractant al neutrofilelor, crește în febrele tumorale și este modulat de semințele negrilica, rădăcina Sophora flavescens, oximatrină și matrină, precum și hesperidin metilcalcona.

 IL-2 este generat în țesutul gras, iar acest produs al inflamației contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină în obezitate. IL-2 poate fi modulat cu melatonină, steroli vegetali, PSK și alte extracte medicale de ciuperci, cum ar fi reishi și coriolus, acupunctură, andrografite, astragalus, L-carnitină, taurină și vitamina C.

 IL-17 crește celulele T ajutătoare. Inhibați-l cu DIM.

ANTI-VIRALE – (opriți virușii care cauzează unele tipuri de cancer) – Engistol, Timulină, echinacea, graviola, vitamina A, vitamina C, honokiol (magnolie), usturoi, licopen, ceai verde EGCG, curcuma, colostru , ulei de cocos / acid lauric, berberină, andrografite.

MODULATORI EPIGENETICI (previn reducerea silențierii genelor bune supresoare tumorale și susțin reglarea ADN-ului) Reglează metilarea genelor: metil B-12, ceai verde polifenol EGCG, folat, quercetină, melatonină, curcumină, licopen. Modulați de / acilarea proteinei histonice: sulforafan, curcumină, ceai verde EGCG, anghinare, garcinol, cianidine din struguri, quercetină, silimarină, pătrunjel apigenină, baicaleină, rozmarin, genesteină; beta-criptoxantină, L-carnitină .

MODULATORII GENEI P53 – (repar ADN ă și modulează comutatorul de apoptoză, care este blocat în celulele canceroase) – quercitin, curcuma, genesteină, selenometionină, melatonină, catehină, ceai verde EGCG, OPC din semințe de struguri, trans-resveratrol, gamma vitamina E, folat, N-acetil-cisteină, acid retinoic, armurariu, usturoi, vitamina C.

PROMOTORI REPARAȚIEI ADN-ULUI – (vindecă mutațiile care fac periculoase celulele canceroase) – ceai verde EGCG, butirați, vitamina A, vitaminele B3 și B12, usturoi, ceai, acid folic. Pătrunjelul inhibă mutațiile.

ANTI-PARAZITARE – (reduc stresul imunitar) – semințe de in, coji de psyllium, graviola, berberină, pelin, ulei de oregano, usturoi, cuișoare, nuc negru, ferigă masculă, extract din semințe de grapefruit.

FACTORUL DE CREȘTERE EPIDERMALĂ EGF și RECEPTORUL FACTORULUI DE CREȘTERE EPIDERMAL RECEPTOR EGFR INHIBITORI – (controleaza creșterea carcinoamelor) – silibinin, curcuma, extract din semințe de struguri, resveratrol, ceai verde EGCG, quercetin (HER2), genestein, metformin.

ANTI-ANGIOGENEZA – (întrerupe alimentarea cu sânge a tumorilor, inhibă factorul de creștere endotelial vascular VEGF) – catehină, ceai verde EGCG, quercitin, C-statină, curcuma, glicină, acid elagic, rodiile, antocianidine și proantocianidine, resveratrol, extract de castravete de mare, beta caroten, vasc, shikonin, coriolus PSK, CAPE, apigenin, genestein, uleiuri EPA, ulei de ficat de rechin, seleniu, zinc, luteolină, lizină, prolină, vitamine A, C, D & E, pectină citrică modificată, armurariu , bupleurum, sanguinaria, rabdosia, ginseng, pelin, scutellaria, honokiol (magnolia), ginkgo, angelica și polygonum. A se vedea, de asemenea, inhibitori COX-2.

ANTI-METASTAZA- (oprește răspândirea către alte organe) – pectină citrică modificata, ceai verde EGCG, omega 3, metformină, heparină, Co-enzimă Q-10, larin, suc de aloe vera, bromelaină, beta caroten , vitaminele A și C, melatonină, indol-3-carbinol, acid R-alfa lipoic, beta-sitosterol, maitake, catehină, quercitin, rutină, curcuma, vâsc, extract de castravete de mare, calciu-D-glucarat, melanină (echinacea, chimen negru, ceai), resveratrol, acid alfa linolenic, apigenină, acid usolic, berberină, aspirină cu doze mici, Avemar + vit. C.

INHIBITORII FACTORILOR DE TRANSCRIPȚIE STAT – (copierea lentă a genelor pentru a bloca producția de proteine ​​anti-apoptotice) STAT-1: curcuma, ceai verde EGCG. STAT-3: indol-3-carbinol, curcumină, curcubitacină Q, doxiciclină.

FACTORUL DE CREȘTERE IGF-1 – (impiedica ca zahărul sa alimenteze celulele canceroase) – ceai verde EGCG, Prilosec, vit. D3, licopen, exercițiu, restricție calorică sau metionină, metformin. Proteina de legare IGFBP3 este crescută de OPC, semințe de in, CLA, cicoare de păpădie de brusture, vit. D3, acid R-alfa lipoic, vanadiu. Armurariu inhibă IGF-1R. Berberina scade insulina. Evitați zahărul, colostrul, estrogenul, HGH.

PROTEINA DE ACTIVARE A INHIBITORILOR AP-1 – (controlează cresterea tumorilor in conditii de hipoxie) curcuma, ceai verde EGCG, quercitin, genesteină, seleniu, vitamina C, inhibitori PTK.

INHIBITORII RECEPTORULUI PDGFR FACTOR DE CREȘTERE DERIVAT DE PLACHETE – ceai verde EGCG și inhibitori ai tirozin kinazei, cum ar fi vitamina K și silimarina / silibinina de ciulinul de lapte/armurariu.

INHIBITORI DE SEMNAL AI PROTEINEI TIROZINĂ KINASE PTK – (controlează semnalizarea creșterii între suprafața celulei și nucleu) – curcuma, genesteină, ceai verde EGCG, ciulin de lapte/armurariu, reishi, resveratrol, rodii antocianidine, alchilgliceroli din ficat de rechin, Scutellaria, lemn dulce, gamma vitamina E.

INHIBITORI MMP METALLOPROTEINAZE MMP – (stopează invazia în alte țesuturi) – Scutellaria baicalein, ceai verde polifenoli EGCG, Metformin, resveratrol, enzime digestive, curcuma, cartilaj bovin. Vezi și inhibitori AP-1 și COX-2. Metalele grele cresc MMP-urile, asa ca testați-va și faceti chelare.

INHIBITORIi AI COLAGENASA – (impiedica invazia în alte țesuturi) – ceai verde EGCG și EPCG, proantocianidine oligomerice de semințe de struguri, antocianidine, resveratrol, curcuma, quercitina, polizaharide de ciuperci precum coriolus PSK, Centella asiatica, luteolin, vitamina A, emodin , Extract de PSK, melatonină și uleiuri omega 3 EPA și DPA.

Inhibitorii hialuronidazei includ apigenină, boswellia, gotu kola Centella asiatica, castan de cal escină Aesculus hippocanastrum, luteolină, resveratrol, proantocianidine, ruscogenină, vitamina C.

INDUCĂTORI DE DIFERENȚIERE – (fac ca tumorile să acționeze mai normal, inclusiv celulele stem tumorale) –boswellia, butirat, berberină, bromelină, retinoizi, vitaminele A și D, quercitina, calciu, soia, inozitol-6-fosfat, poli-MVA, melatonină, și rădăcină de brusture.

INHIBITORII BETA TGFβ – (controlazeaza angiogeneza, metastazele, suprimarea imunității și stresul oxidativ) – Acid R-alfa lipoic, quercetin, curcuma, berberină, metformină, ceai verde EGCG, taurină, licopen, rădăcină de lemn dulce, uleiuri de pește, silimarină, omega 3, vitamina C. resveratrol, ginkgo biloba. Reduceți obezitatea pentru a restricționa leptinele legate de semnalizarea TGFβ-1.

INHIBITORI BCL-2 – (reglează apoptoza) – extract de ceai verde, quercitin, curcuma, acid betulinic din mesteacăn, scutellaria, hibiscus, rozmarin carnosol, indol-3-carbinol, DIM, beta-sitosterol, vâsc, ghimbir, vitamina C, struguri, resveratrol, teofilină, ginseng, andrografite.

REGULATOARE PROTEASOMALE – (controlul expresiei genelor la nivelul transcripției proteinelor) – ceai verde EGCG, curcuma.

INHIBITORI AI TOPOIZOMERAZĂ (reducerea copierii ADN necesare pentru dublarea celulelor) – ceai verde, boswellia, berberină, scutellaria (II), genesteină. Inhibitorii topoisomerazei II nu se amestecă cu compușii glucozaminici.

INHIBATORI AI PROTEINEI HEAT SHOCK (HSP fac celulele canceroase vulnerabile la stres) – quercitin, Ashwagndha, acid R-alfa lipoic.

MODIFICATORI DE COMUNICARE CELUTA-CELULA – (fac celulele canceroase sa fie mai bune vecine) -GLA, CLA, bromelina, catehine de ceai verde, melatonina, acid hialuronic, vitamina D, curcumina, OPC-uri din struguri, armurariu.

CITOTOXICE – (ucid direct celulele canceroase) – berberină, vasc, graviola, isatis, Taxus, Cephalotaxus, Catharanthus, artemesinin.

INHIBITORI AI FACTORULUI DE NECROZĂ TUMORALĂ TNF (reducerea semnelor de inflamație și creștere) – Uleiuri EPA, reishi, melatonină, melanină (echinacea, chimen negru, ceai), negrilica, armurariu, gheara pisicii, vitamina E gamma, vitamina A, vitamina D3, genesteina din soia, ceai verde EGCG, ulei de primula, curcuma, quercitin, emodina, resveratrol, hipericina, luteolina, acid cofeic.

MODULATORI AI HORMONILOR (semnalizeaza creșterea hormonala) – semințe de in, melatonină, indol-3-carbinol (I3C), diindolilmetan (DIM), sulforan, berberină, resveratrol, quercitină, iodură de potasiu.

INHIBITORI AI AROMATAZEI – quercitin, dimeri procianidină B din semințe de struguri, Agaricus bisporus, melatonină, reishi, ceai verde EGCG, rodie, progesteron, iod.

INHIBITORI AI DEGRANULARII CELULARE MASTICE – (controlează histamina pentru a încetini creșterea) – quercitin, ceai verde EGCG, proantocianidine din semințe de struguri, genesteină, luteolină, apigenină, vit. C, Eleutherococcus senticosis.

ANTI-COAGULANȚI – ulei de focă omega 3, uleiuri EPA de pește, usturoi, bromelină, resveratrol, antocianidine, curcuma, vitamină. E gamma, Coriolus PSK, Ganoderma (reishi), astragalus, genestein, quercitin, emodin, luteolin, Panax ginseng, Ginkgo biloba, lumbrokinase, nattokinase, Salix alba.

ANTI-CASEXICE – Uleiuri omega 3 EPA, CLA, melatonină, vitamina E gamma, vitamina C, carnitină, ceai verde EGCG, gheara pisicii, armurariu.

PTEN PROTECTOR – (gena supresoare tumorale) –honokiol, indol-3-carbinol, diindolimetan, curcuma, quercitina, genesteină, izoflavone, butirat, omega 3 DHA, resveratrol, astragalus, timoquinonă, rhodiola, ashwagandha, sulforafan, ceai verde, lemn dulce.

RECEPTOR FGROBLAST FACTOR DE CREȘTERE FGFR – Pectină citrică modificată.

FACTORUL DE BAZĂ FIBROBLAST DE CRESCERE BFGF – curcuma, acid R-alfa lipoic, armurariu, vitamina D3, laminarie.

Următoarele medicamente naturale sunt instrumentele mele principale pentru a opri creșterea și răspândirea majorității cancerelor. Mai mulți dintre acești agenți sunt de obicei grupați într-un program rațional pe care l-aș numi protocol. Diverse protocoale pe care le-am dezvoltat din acest set de remedii au fost suficiente pentru a micșora tumorile, a produce remisii bune și chiar a vindeca unele cazuri. Cel puțin acestea pot îmbunătăți calitatea vieții și pot încetini progresul bolii.

Consumați alimente organice proaspete întregi, cu un indice glicemic scăzut.

Ceai verde EGCG 95% concentrat de polifenol (cofeină scăzută) – o capsulă de 700 mg de 3 ori pe zi. Acest lucru este egal cu zeci de căni de ceai verde, deoarece este preparat în mod normal. Evident, nu ați putea bea suficient ceai pentru a obține această cantitate de medicament, deci trebuie să îl luați ca concentrat într-o pastilă. EGCG oprește cancerul în multe moduri diferite.

Vitamina E tocoferol amestecată – 400 UI o dată pe zi cu alimente atunci când se iau terapia EGCG pentru a preveni afectarea rinichilor și a ficatului cauzate de polifenoli cu ceai în doze mari. Trebuie să conțină gamma tocoferol!

Can-Arrest – bromelaină, boswellia, curcumină și quercitină – 2 capsule de 3 ori pe zi pentru a controla inflamația și numeroșii săi factori de creștere.

Curcuma – În prezent, prescriu BioClinic Naturals micronizat TheraCurmin Pro „2X tărie 120 mg” 1 până la 2 capsule de 2 ori pe zi.

Curcumina IV este dozată la 40 mg / Kg BW, folosind 20 mg / ml formă solubilă în apă, până la 6 grame, de două ori pe săptămână. Poate provoca dureri ale vezicii biliare sau ale umărului drept.

Jingli Neixao – este o formulă din plante chinezești . Luați 2 capsule de 3 ori pe zi la mese pentru a întări organele și vitalitatea generală, inclusiv sistemul imunitar. Această formulă a fost utilizată în mai multe spitale din China. Este un tonic și un vindecător extraordinar.

Vitamina C – 1 lingură în apă, luată în 3 sau mai multe porții zilnic – începeți cu 1 linguriță, apoi creșteți zilnic la 1 ½, 2, 2 ½ și în cele din urmă 3 lingurițe sau 1 lingură = 12 grame, sau până la toleranța intestinului – ceea ce înseamnă până când aveți puțină diaree. Odată ce ați ajuns la doza maximă, nu trebuie să o scoateți brusc – reduceți-o cu aceeași viteză cu care ați crescut-o sau riscați scorbutul de revenire.

În cazurile avansate putem adăuga terapie intravenoasă cu vitamina C.

Multivitamine și minerale – 1 capsulă pe zi. Vitaminele B sunt deosebit de importante în reglarea producției anormale de energie a cancerului. Uneori recomand 2 pe zi.

Benfotiamina – o formă solubilă în grăsimi a vitaminei B1 (tiamină), 160 mg de două ori pe zi pentru a regla metabolismul energetic și comutatorul de oprire pentru celulele rele.

Tiamina administrez 100 mg de două ori pe zi.

Pectină citrică modificată – MCP – de două ori pe zi, 4 capsule, sau aproximativ 1 linguriță. amestecat în apă fierbinte, oprește răspândirea cancerului și inhibă creșterea tumorii.

Cele mai bune produse sunt standardizate în funcție de dimensiunea fragmentelor de pectină, pentru a maximiza eficacitatea. – Folosesc doar Pectasol-C.

Vasc Iscador sau Helixor – 1 fiolă prin injecție chiar sub piele de aproximativ 3 ori pe săptămână. Vascul face ca sistemul imunitar să nu mai susțină creșterea tumorii și să se puna în modul de atac. Se așteaptă un impact uriaș asupra calității vieții. Vâscul va stabiliza, de obicei, cancerele avansate. Peste 50% din cazurile avansate de cancer au un răspuns puternic pozitiv, cu extinderea vieții reale. Helixor M este utilizat IV, la fel ca în picăturile de vitamina C IV.

Indol-3-carbinol – 400 până la 600 mg împărțit în două doze zilnic pentru detoxifiere și reducerea hormonilor care stimulează creșterea, precum și pentru controlul diferiților factori de creștere. Se găsește în toate plantele alimentare de varză și muștar. DIM este echivalent și are aceeași doză.

Melatonină – 3 până la 20 mg doar la culcare – de la 20 la 12 la miezul nopții. Doza uzuală a acestui hormon al glandei pineale este de 10 până la 20 mg pentru cancer. Creșteți treptat cu 3 mg pe noapte și reduceți doza dacă aveți coșmaruri sau vă simțiți deprimați dimineața. Antioxidant și regulator hormonal. Melatonina extinde semnificativ durata de viață.

Coenzima Q-10 – 300 până la 400 mg ubiquinonă sau 100 mg ubiquinol zilnic, pentru a promova repararea și restabilirea metabolismului energetic normal.

Acid R-alfa lipoic – 300 mg de 3 ori pe zi pentru a sustine. Ajută la detoxifierea de substanțe chimice și metale grele. Numit D-ALA pentru nebulizare sau utilizare IV.

Mito-SAP – normaliza metabolismul energetic al celulelor canceroase.

Extract din semințe de struguri OPC proantocianidine oligomerice – 200 până la 500 mg de 2 ori pe zi, antiinflamator, antioxidant, normalizează vasele de sânge și previne producția de hormoni nedorită.

Extract de ciuperci Reishi –2 capsule de 2-3 ori pe zi pentru a echilibra răspunsurile imune și a vindeca cancerul.

Acid elagic – găsit în sucul de rodie, struguri sau fructe de pădure neîndulcite – afine, zmeură, afine, mure. Acestea sunt alimente anti-cancer foarte puternice.

Artemesinin – consuma fierul din celulele canceroase. Luați zilnic o săptămână, apoi faceți o pauză săptămânală. Repetați după cum este necesar, sub supraveghere medicală atentă a sângelui, a nivelului fierului și a sănătății ficatului.

Artesunat – de IV, urmat de IV-vitamina C oferă o rată uimitoare de răspunsuri în cazurile de cancer avansat.

Seleniu din drojdie – 200 mcg capsulă de 1-2 ori pe zi cu alimente. Un organic netoxic din seleniul mineral, care ajută la repararea deteriorării ADN-ului și susține activarea hormonului tiroidian.

Armurariu – 2 capsule de 3 ori pe zi restricționează factorul de creștere activ în 85% din tipurile de cancer. De asemenea, vindecă ficatul și se detoxifică puternic.

Vitamina A – Controlează și normalizează creșterea celulară. Utilizata pe cale orală doar pe termen scurt la doze de peste 3.000 UI datorită impactului său asupra receptorilor de vitamina D. De asemenea, utilizatalocal în uleiul de ricin.

Vitamina D3 – 2000 până la 3.000 UI zilnic, după o doza initiala mai mare. Unele protocoale ajung până la 500.000 UI într-o singură doză și 50.000 UI o dată pe lună. Previne puternic cancerul. Celulele canceroase încearcă de fapt să-l dezactiveze și să împiedice fabricarea acestuia. Folosiți-le luând acest puternic regulator de creștere celulară.

Nota : recomand 50000 ui doza initiala pentru o intreaga saptamana pentru a creste nivelul 25 hidroxivitamina D la peste 30 ng/ml apoi cate 10.000 ui pe zi pentru mentinere. si la Melatonina se poate lua peste 100 mg la 3 ore

Tinctura de plante Hoxsey – 1 picurător (20 -25 picături) de 3 până la 4 ori pe zi – de obicei, voi adăuga un remediu homeopat personalizat tincturii. Echilibrează sarcina celulară, hormonii și funcția ficatului

Medicamente naturale care pot fi foarte utile pentru o nutriție mai bună, pentru a atenua efectele secundare, pentru a restabili sănătatea reală și pentru a crea condiții de vindecare:

Armurariu este un adevărat salvator în insuficiența hepatică și un detoxifiant excelent.

Anghinarea, rădăcina de păpădie, curcuma și acidul alfa lipoic îl fac să funcționeze frumos.

L-carnitina sau acetil-L-carnitina 1.000 mg de 2-3 ori pe zi restabilește energia pentru a vindeca intestinul și creierul dupa chimio.

Rădăcină de ghimbir – Dacă vă este greață, luați 2 capace de ghimbir sau ceai de ghimbir ras fierbinte cu 1/2 oră înainte de a mânca sau de a lua orice medicament.

proteina zer lapte – 1 lingură de 2 ori pe zi pentru proteina albuminei, întărește pacienții slabi și accelerează vindecarea.

Omega 3 – EPA, DHA și DPA – 2 capsule de 2 ori pe zi Antiinflamator, educe durerea și riscul de formare a cheagurilor. Uleiul de pește poate fi folosit în schimb, la 3.000 – 4.000 mg pe zi. Uleiul de sardină și hamsie este bun, uleiul distilat este mai bun.

Aswagandha 2 capsule de 3 ori pe zi ajută la gestionarea stresului. Putem folosi, de asemenea, teanina, rhodiola sau ginseng.

completez cu cele pentru suflet : post dupa puteri ( adica abtinere de a face sau gandi raul , rugaciuni, milostenii(inclusiv iertare) si faceri de bine, impartasiti mai des…!

ma iertati!

Efectul imunogen al hipertermiei asupra creșterii eficienței radioterapeutice

Abstract

Hipertermia este un tratament pentru cancer unde țesutul tumoral este încălzit până la aproximativ 40 ° C.

Hipertermia arată atât citotoxicitate asupra celulelor canceroase, cât și stimularea răspunsului imun prin activarea celulelor imune. Răspunsurile imunogene cuprind sistemele imunitare înnăscute și adaptive, care implică activarea macrofagelor, celulelor ucigașe naturale NK, celulelor dendritice și celulelor T.

Mai mult, hipertermia este frecvent utilizată în combinație cu diferite modalități de tratament, cum ar fi radioterapia și chimioterapia, pentru rezultate clinice mai bune.

 În această revizuire, ne vom concentra asupra efectelor imunogene și induse de hipertermie, pe evenimente moleculare, pentru a îmbunătăți eficacitatea radioterapiei. Se discută despre potențialul benefic al integrării radioterapiei cu hipertermia.

1. Starea actuală de radioterapie și imunoterapie

Radioterapia este un tratament anti-tumoral bine utilizat pe scară largă, care a prezentat rezultate clinice semnificative. Folosind radiații ionizante, radioterapia generează stres oxidativ excesiv și induce leziuni ale ADN-ului, cum ar fi pauze de ADN simple sau duble și decesele de celule tumorale (si netumorale)[ 1 ]. Deoarece radiațiile pot pătrunde în corp și pot fi limitate cu exactitate la adâncimea de interes, radioterapia este o strategie (oarecum) non-invazivă și specifică spațial în comparație cu alte terapii anti-tumorale [ 2 ]. Cu toate acestea, unele celule tumorale pot fi radiozistente, arătând rezistență la stresul oxidativ indus de radiații și la moartea celulelor induse de deteriorarea ADN-ului prin diferite căi intracelulare [ 3 , 4 ]. Deși doza crescută de radiație este mai probabil să inducă decesele celulelor tumorale, o doză de radiație excesiv de mare poate induce deteriorarea țesutului normal adiacent și a efecte secundare conexe. Din acest motiv, au fost dezvoltate mai multe strategii de radiosensibilizare pentru o mai bună eficacitate terapeutică. În principal, sunt utilizate combinații de chimioterapie radiosensibilizantă și radioterapie, asigurând rezultate mai bune post-terapie [ 5 ]. În plus, imunoterapia, care ridică imunitatea sistemică împotriva celulelor tumorale, a arătat efecte radiosensibilizante și rezultate terapeutice mai bune [ 6 ]. Cu toate acestea, radiorezistența nu a fost complet depășită, iar studiile actuale se concentrează pe strategii noi pentru îmbunătățirea eficacității terapeutice.

Imunoterapia îmbunătățește capacitatea celulelor imune de a recunoaște și ținti celulele tumorale, ceea ce duce la eliminarea acestora. Avantajele imunoterapiei includ specificitate anti-tumorală ridicată și efecte secundare minime prin utilizarea sistemului imunitar propriu al pacientului [ 7 ]. Imunoterapiile actuale se concentrează pe suprimarea evaziunii celulelor tumorale folosind anticorpi care inhibă moleculele punctului de control imun, inclusiv antigenul 4 asociat cu limfocitele T (CTLA-4), moartea programată 1 (PD-1) și moartea ligand programată 1 (PD-L1) ) [ 8 ]. Anticorpii specifici pentru aceste molecule se numesc blocaje ale punctului imunitar de control și includ anticorpi anti-CTLA-4 (ipilimumab) și anti-PD-1 (nivolumab și pembrolizumab), care sunt aprobate pentru administrarea medicamentelor și alimentelor din SUA (FDA) pentru tratamentul clinic cu rezultate terapeutice semnificative [ 8 ]. Mai mult, studiile actuale care acoperă efectul de radiosensibilizare al imunoterapiei sugerează potențialul combinării imunoterapiei și radioterapiei [ 9 ]. Cu toate acestea, cel mai mare obstacol în aplicarea imunoterapiei este eficacitatea relativ scăzută și dificultatea de a obține imunogenicitatea specifică celulelor tumorale, în comparație cu alte terapii anti-tumorale [ 10 ]. Deși anticorpii de blocare a punctului imunitar ar trebui să se lege direct de suprafața celulelor tumorale pentru efectul său, studii recente au sugerat că limitarea imunoterapiei este livrarea ineficientă a siturilor tumorale [ 11 ]. Acest lucru a fost susținut și de alte studii care au sugerat un nou sistem de eliberare a blocajului imunitar, prin conjugarea cu nanoparticule și molecule de acționare, pentru o livrare eficientă. Cu toate acestea, semnificația terapeutică a fost încă scăzută, iar imunoterapiile actuale au nevoie de modificări suplimentare pentru efectele imunogene semnificative din punct de vedere clinic.

Pentru a induce mai bine imunitatea împotriva celulelor tumorale, s-au sugerat adjuvanți terapeutici imunogenici, dintre care unii au arătat o eficacitate terapeutică crescută semnificativ, cu o deteriorare tisulară normală [ 12 ]. Studii recente au aplicat și acești adjuvanți imunogeni la sensibilizarea celulelor tumorale împotriva terapiilor. De exemplu, chimioterapiile pe bază de platină incluzând cisplatina, carboplatina și oxaliplatina sunt utilizate pe scară largă ca tratamente anti-tumorale și prezintă efecte imunogene prin inducerea morții celulare și eliberarea tiparelor moleculare asociate cu moartea, care activează căile de semnalizare pro-inflamatorii [ 13 ]. În mod similar, efectele imunogene ale altor substanțe chimice citotoxice au susținut și acest fenomen [ 14 , 15 ]. Cu toate acestea, aceste substanțe chimice au arătat, de asemenea, citotoxicitate pentru țesuturile normale și au indus efecte secundare severe, ceea ce încetinește aplicarea lor clinică16 , 17 ]. Recent, s-au sugerat derivați biologici imunogenici ca abordare imunogenă cu mai puține efecte secundare. Derivații biologici, cum ar fi peptide, glicozide și produse naturale, au arătat o imunogenitate semnificativă prin activarea celulelor imune și decesele celulelor tumorale18 , 19 , 20 ]. Deși aceste studii au susținut rolul crucial și potențialul promițător al terapiilor anti-tumorale imunogene, nici acești adjuvanți și nici imunoterapia nu ar putea îndeplini eficacitatea terapeutică solicitantă și livrarea specifică celulelor tumorale, lăsându-le drept obstacole majore de depășit.

În mod alternativ, hipertermia a fost recent sugerată ca tratament imunogen cu specificitate spațială și eficacitate ridicată21 ]. Iar modificarea temperaturii și a duratei tratamentului poate controla efectele biologice ale tratamentului cu hipertermie22 ]. Mai mult, imunitatea crescută prin hipertermie a dus la sensibilizarea celulelor tumorale împotriva radioterapiei23 ]. Deși efectele anti-tumorale semnificative ale hipertermiei combinate cu radioterapia au fost raportate recent, nu a fost elaborat încă un protocol clinic pentru cel mai bun rezultat. Acest lucru a sugerat necesitatea unei mai bune înțelegeri a efectelor imunogene ale hipertermiei ca adjuvant anti-tumoral pentru aplicații clinice cu rezultate mai bune. În această revizuire, rezumăm studiile actuale privind imunogenitatea indusă de hipertermie și mecanismele moleculare de bază pentru combinarea hipertermiei și radioterapiei. În plus, oferim, de asemenea, o semnificație clinică promițătoare pentru aplicarea hipertermiei ca adjuvant pentru a depăși radiorezistența și a spori eficacitatea terapeutică.

2. Efectul imunogen al hipertermiei

Tratamentul cu hipertermie implică creșterea temperaturii sitului țintă pentru a induce stres termic, cu o temperatură medie în jur de 40 ° C (39-43 ° C, dependentă de strategiile terapeutice). În studiile anterioare, în mod obișnuit, s-a raportat că hipertermia a modulat răspunsurile pro-inflamatorii locale, activarea imunitară, moartea celulelor și modificările microambientale ale site-urilor țintă, care au fost în mare parte mediate de proteine ​​specifice de chaperone numite proteine ​​de șoc termic (Hsps) [ 24 ]. Cantitățile mai mari de Hsps sunt exprimate în urma stresului de mediu, incluzând șocul termic, stresul oxidativ și stresul chimic [ 25 ]. Hsps previn și inversează dislocarea proteinelor induse de căldură și recuperează daunele celulare induse de căldură prin activitatea chaperonei. În plus, unele Hsps sunt expuse extracelular și funcționează ca molecule de semnalizare pentru a induce un răspuns de șoc termic în celulele adiacente.Răspunsul la șocul termic transcripțional este mediat de factorul de transcripție a șocului termic (HSF) prin „modelul de titrare cu chaperonă” [ 26 ]. În acest model, HSF este legat de Hsp70 și Hsp90 în citosol în circumstanțe care nu sunt stresate. La șocul de căldură, Hsp70 și Hsp90 se disociază de HSF pentru a acționa ca chaperone. HSF-urile libere formează trimer și se mută în nucleul unde au activitate de factor de transcripție. Deoarece răspunsurile după tratamentul hipertermiei sunt de asemenea mediate de Hsps și HSF, înțelegerea mecanismelor moleculare Hsp și HSF poate explica rolul biologic al hipertermiei.

Printre diferitele efecte biologice ale hipertermiei, reglarea imunogenă a progresiei cancerului a fost studiată pe scară largă și a arătat rezultate promițătoare prin creșterea eficacității terapeutice27 , 28 ].Imunogenitatea hipertermiei a fost cunoscută în mod clasic. După infecție, celulele imune înnăscute percep modele moleculare asociate cu agentul patogen, cum ar fi lipopolizaharidele și nucleotidele exogene și secretă citokine, inclusiv interleukină (IL) -1, IL-6 și factorul de necroză tumorală α (TNF-α). Aceste citokine circulă în sânge, stimulează hipotalamusul și activează căile de semnalizare COX-2- sau RANKL-PGE 2 pentru a produce febră29 , 30 ]. În consecință, o febră crește temperatura sistemică și induce semnalizarea pro-inflamatoare în celulele imune. Aici, am rezumat efectele hipertermiei și factorilor de reacție la șocuri termice asupra creșterii imunogenicității celulelor imune, care susține implicarea hipertermiei în creșterea eficacității terapiei anti-tumorale ( Figura 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-19-02795-g001.jpg

Imunogenitate indusă de hipertermie în celulele imune. Diagrama rezumă efectele hipertermiei și proteinelor de șoc termic (Hsps) în îmbunătățirea răspunsului imunitar în macrofage, celule dendritice, celule ucigașe naturale, celule endoteliale, celule imune adaptive și celule tumorale. VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; iNOS: sintaza oxidului nitric inductibil (NO); CXCLs: liganzi chemokine (motiv CC); ICAM-1: molecula 1 de adeziune intracelulară; VCAM-1: molecula 1 de adeziune a celulelor vasculare; TNF-α: factorul de necroză tumorală α; NKG2D: gena 2D a receptorului asemănător cu lectinele naturale. HSP: proteine ​​de șoc termic; TLR: receptor cu taxă; IL: interleukine. Săgețile indică efectul de reglare prin hipertermie.

2.1. Celule imune naturale/innate

Într-un răspuns imun, celulele imune înnăscute răspund mai întâi la febră, ceea ce le crește activitatea.Studiile anterioare au sugerat că hipertermia activează macrofagele prin mecanisme mediate de Hsp, precum și efectele imunogene ale hipertermiei. S-a raportat că șocul termic a crescut expresia oxidului nitric inductibil (NO) sintaza (iNOS), liganzii chemokine (motiv CC) (CXCL) și eliberarea IL și NO, care activează funcțiile macrofagelor [ 31 , 32 ]. În plus, șocul de căldură a îmbunătățit calea de semnalizare a factorului nuclear kappa beta (NF-κB) prin inducerea degradării IαBα [ 33 ]. Aceste efecte au fost, de asemenea, validate prin studii care arată că șocul termic a crescut activitatea fagocitică a macrofagelor [ 3435 , 36 ]. La stresul termic, HSF1 induce genele implicate în activarea macrofagelor, precum și expresia Hsp [ 37 , 38 ]. Diverse Hsps sunt implicate în reglarea activării macrofagelor, care susține, de asemenea, rolul hipertermiei. În mod specific, Hsp70 s-a raportat la activarea macrofagelor induse de șocul termic, expresia iNOS, activarea semnalizării NF-κB și fagocitoza îmbunătățită [ 36 , 39 , 40 , 41 , 42 ]. Studiile asupra inhibării Hsp90 au sugerat că Hsp90 controlează activarea macrofagelor, expresia NADPH oxidazei (NOX), stresul oxidativ, activarea semnalizării NF-κB și fagocitoza [ 36 , 43 , 44 , 45 ]. Deși unele studii au raportat efectul de inactivare a macrofagului inhibării Hsp90, inhibitorii de Hsp90 utilizați în aceste studii au raportat, de asemenea, creșterea expresiei Hsp70, determinând evenimente moleculare complexe [ 43 , 44 , 46 ]. Mai mult, Hsp23, Hsp27 și Hsp40, au fost, de asemenea, implicate în activarea macrofagelor, care susține rolul important al hipertermiei [ 36 , 47 , 48 , 49 ]. În schimb, unele studii au raportat inactivarea indusă de șocul termic și scăderea supraviețuirii macrofagelor [ 50 , 51 , 52 ]. Aceste studii au arătat că șocul de căldură prelungit și puternic poate duce la defecte de răspuns imun și leziuni tisulare, ceea ce sugerează importanța intensității și duratei hipertermiei.

Celulele dendritice (DC) sunt un tip de celule imune înnăscute care prezintă antigene pentru celulele imune adaptive pentru a crea imunitate. Prezentarea antigenului de către DC este semnificativă în generarea imunității împotriva celulelor tumorale. În studiile anterioare, atât șocul de căldură intens, cât și ușor au provocat maturarea DC și activarea semnalizării inflamatorii [ 53 , 54 ]. Alte studii au susținut, de asemenea, că șocul de căldură a indus CD11c + DC maturi prin HSF1-, Hsp70- și moduri dependente ale receptorului (TLR) [ 55 , 56 , 57 , 58 ]. Studiile anterioare au sugerat, de asemenea, rolul extraordinar al Hsp70 în activarea DC. Hsp70 este secretat de celulele tumorale aderente la reacția de șoc termic și acționează ca un antigen DC, ceea ce crește imunitatea împotriva celulelor tumorale prin TLR4 în DC [ 5960 ]. Acest rol al Hsp70 a fost raportat în celulele glioblastomului, hepatocarcinomului și melanomului și în unele studii clinice [ 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ]. DC-urile au exprimat, de asemenea, Hsp90 la temperatură ridicată și au arătat o maturizare accelerată [ 66 ]. Rolul activator al hipertermiei prin Hsp90 a fost validat în DC prin intermediul inhibiției specifice de Hsp90, care interferează cu maturizarea celulelor T CD4 +mediată de DC [ 67 , 68 ]. Similar cu Hsp70, Hsp90 a fost, de asemenea, raportat să crească imunogenitatea împotriva celulelor tumorale prin formarea de complexe de peptidă antigenă tumorală pentru celulele donatoare [ 69 , 70 , 71 , 72 ]. Mai mult, studiile despre implicarea Hsp60, gp96 (un membru al familiei Hsp90) și Hsc73 în activarea DC au susținut imunogenitatea indusă de hipertermie a DCs [ 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 ].

Aceste studii arată că hipertermia crește proliferarea, maturizarea și prezentarea de antigen a DC, ceea ce poate duce la activarea răspunsului imun adaptativ.

Celulele ucigașe naturale (NK), celulele cele mai eficiente implicate în creșterea tumorii și inhibarea recurenței, s-au raportat activate la hipertermie prin citotoxicitate sporită și recrutare în locurile tumorale in vivo [ 79 , 80 , 81 ]. Citotoxicitatea crescută a celulelor NK a fost dependentă de aglomerarea indusă de stimularea termică a receptorilor ligand genici 2D (NKG2D) asemănători cu lectinele pe celulele tumorii și NK. Această grupare a fost mediată de expresia Hsp70 indusă de hipertermie, ceea ce a dus la exprimarea ligandului NKG2D în diferite tipuri de celule canceroase, inclusiv cancer de colon, pulmonar, col uterin și piele [ 82 , 83 , 84 ]. Hsp70 ar putea, de asemenea, stimula proliferarea și activitatea celulelor NK prin expresia NKG2D, CD94 și CD56 în membranele celulare NK [ 85 , 86 , 87 ]. Aceste studii au sugerat că hipertermia a crescut imunitatea celulelor NK prin stimularea dublă a tumorilor și a celulelor NK. Hsp90 a fost studiat ca un alt mediator în inducerea activării celulelor NK folosind inhibitori de Hsp90 [ 88 , 89 ].Mai mult decât atât, Hsp72, gp96 și HSF-1 au fost, de asemenea, implicate în îmbunătățirea activității celulelor NK [ 90 , 91 , 92 ].

 În rezumat, hipertermia poate crește imunitatea celulelor NK împotriva celulelor tumorale prin activarea celulelor NK și creșterea recunoașterii celulelor tumorale de către celulele NK.

2.2. Infiltrarea celulelor imune.

După activarea celulelor imune înnăscute, leucocitele și limfocitele naive sunt atrase și se infiltrează în țesut din sânge sau limfă pentru a interacționa cu celulele care prezintă antigen. Studiile anterioare au sugerat că hipertermia poate ajuta la infiltrarea celulelor imune prin activarea și permeabilitatea celulelor endoteliale crescute. În tratamentul cu hipertermie ușoară, celulele endoteliale au arătat o expresie crescută a angiopoietinei (Angpt) 1 și 2, care a stimulat vasculogeneza și infiltrarea celulelor imune [ 93 ]. Deși rolul factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în reglarea permeabilității vaselor este controversat, s-a raportat că hipertermia induce expresia VEGF în celulele endoteliale [ 93 , 94 , 95 ]. Am interpretat că hipertermia a îmbunătățit infiltrarea celulelor imune printr-o inducție generală a formării rețelei vasculare.Rolul Hsps în activarea celulelor endoteliale a susținut, de asemenea, implicarea semnificativă a hipertermiei. Tratamentul post-hipertermie exprimat de Hsp70 s-ar putea deplasa în mediul extracelular [ 96 ]. Creșterea Hsp70 extracelulară a stimulat macrofagele normale pentru a secreta citokinele TNF-α, IL-6 și NO, ceea ce a îmbunătățit activarea și permeabilitatea peretelui endotelial [ 97 , 98 , 99 , 100 ]. Aceste citokine au indus expresia chemokinelor incluzând CXCL1, CXCL2 și CXCL10, și molecule de adeziune incluzând molecula de adeziune intracelulară 1 (ICAM-1) și molecula 1 de adeziune a celulelor vasculare (VCAM-1) în celulele endoteliale, care modulează interacțiunea cu imunitatea infiltrată. celule [ 101 , 102 , 103 ]. Un studiu care examinează rolul hipertermiei în creșterea aderenței celulelor endoteliale la celulele imune a susținut direct aceste evenimente [ 104 ]. Activarea celulelor endoteliale în sistemul nervos central a jucat un rol major în generarea febrei în timpul situațiilor pro-inflamatorii, iar imunogenitatea hipertermică ar putea fi menținută prin activarea celulelor endoteliale [ 105 , 106 ]. De asemenea, hipertermia a crescut aderarea limfocitelor mediate de integrină și selectină la endoteliu [ 107 , 108 ].Activarea celulelor endoteliale și creșterea recrutării celulelor imune au ca rezultat formarea de microambiente antitumorale. Acest lucru a fost observat într-un studiu anterior în care hipertermia a crescut numărul de celule T și B infiltrate în modele in vitro și xenogrefă tumorală [ 109 ].

2.3. Celule imunitare adaptative

Activarea citotoxică a celulelor T la hipertermie a fost susținută de studii anterioare, care au furnizat dovezi pentru imunogenitatea indusă de hipertermie indusă de imunitatea adaptativă. Un studiu a raportat că tratamentul cu hipertermie a indus expresia granzimei B, perforinei și interferonului γ (IFNγ) și a crescut activitatea citotoxică a celulelor T citotoxice [ 110 ]. Mai mult, studiul a sugerat că hipertermia ușoară (39 ° C) a arătat cele mai bune efecte imunogene comparativ cu hipertermia la alte temperaturi (~ 41 ° C).Aceasta a susținut importanța modificării strategiilor de tratament pentru hipertermie pentru cele mai bune efecte. Studii anterioare au raportat că hipertermia a indus migrația limfocitelor de la circulație la ganglionii limfatici periferici, țesut local și chiar site-uri tumorale în modele de șoarece în vivo [ 111 , 112]. Proteinele sensibile la șocuri de căldură au fost de asemenea implicate în reglarea imunității celulelor T la hipertermie. HSF indus de hipertermie a promovat în mod direct expresia Fas ligand și imunitatea împotriva celulelor țintă purtătoare de Fas atât in vitro, cât și in vivo [ 113 , 114 ]. În contextul Hsp, Hsp70 a acționat ca auto-epitopi și a activat celule T prin inducerea CD69 și a citokinelor, inclusiv IFNy și TNF-α [ 115 ]. De asemenea, Hsp90 și Hsp27 au acționat ca antigeni pentru a induce imunitatea împotriva celulelor mielomului și au crescut celulele T citotoxice specifice specifice antigenului [ 116 ].Îmbunătățirea imunității specifice Hsp-indusă de hipertermie este crucială în reglarea progresiei tumorii, deoarece celulele tumorale au manifestat în mod natural o expresie ridicată a Hsp. De asemenea, a fost raportat rolul Hsps în reglarea căilor de semnalizare. Hsp90 a fost implicat în expresia TNF-a, activarea căii de semnalizare NF-κB și calea de semnalizare pro-inflamatoare în celulele T citotoxice [ 117 ]. Gp96 a arătat roluri de protecție încrucișată în celulele T citotoxice și a avut o activitate crescută împotriva celulelor tumorale [ 118 , 119 ]. Gp96 a indus, de asemenea, activarea specifică a celulelor T specifice antigenului prin modificarea raportului reglarea celulelor T / citotoxice prin reducerea populației de celule T reglatoare [ 120 ]. Gp96 și Hsp80 s-au legat de CD91 pe celulele care prezintă antigen și au mediat amorsarea celulelor prezentatoare de antigen la celulele T ajutatoare [ 121 ]. În mod similar, Hsp110 și gp170 au format complexe cu antigene și prezentare îmbunătățită a antigenului la celulele T [ 122 ]. Aceste studii au arătat că tratamentul cu hipertermie a crescut imunogenitatea prin reglarea populației și activității celulelor T citotoxice.

Deși câteva studii au sugerat efectele hipertermiei asupra activării celulelor B, hipertermia a fost implicată și în activarea celulelor B. Tratamentul cu hipertermie a indus celulele B să exprime TLR9 prin activarea căilor extracelulare reglate de kinază (ERK) și căi de semnalizare NF-κB, care au activat răspunsurile imunitare mediate de celulele B [ 123 ]. HSF1 indus de hipertermie a promovat proliferarea și activarea celulelor B [ 124 , 125 ]. Hsp90 a crescut proliferarea totală a celulelor B și și-a activat prezentarea antigenului prin formarea complexului de celule B antigen [ 126 , 127 ]. Celulele B protejate de Hsp60 de apoptoză și le-a crescut supraviețuirea prin calea de semnalizare TLR4 [ 128 ]. Apg-2, un membru al familiei Hsp110, a indus proliferarea și a redus stresul oxidativ în celulele B [ 129 ]. Luate împreună, aceste studii au susținut că efectul imunogen indus de hipertermie poate fi mediat de activarea celulelor imune adaptive.

3. Mecanisme moleculare de imunogenitate prin hipertermie

Au fost raportate încercări de combinare a radioterapiei și hipertermiei pentru radiosensibilizarea celulelor tumorale în anii 1980 și 1990 [ 130 , 131 ]. Cu toate acestea, utilizarea hipertermiei pentru radiosensibilizare nu a fost folosită pe scară largă datorită dificultății de a atinge o reglare delicată a temperaturii locului țintă cu tehnologiile hipertermiei anterioare și necunoașterea temperaturii adecvate pentru tratamentul hipertermiei [ 132 ]. Înainte de anii 2000, tratamentul cu hipertermie a fost livrat prin hipertermie intraluminală și interstițială invazivă [ 133 , 134 ]. Tratamentele de hipertermie invazivă au fost mai puțin sigure din cauza nevoii de a pătrunde un nod de încălzire în locul vizat. Pe măsură ce tehnologia și echipamentul hipertermiei s-au dezvoltat, în studiile recente au fost sugerate diferite tipuri de metode de tratament cu hipertermie neinvazivă și în funcție de rezultate [ 135 ]. În ultimele decenii, hipertermia a fost livrată prin hipertermie cu radiofrecvență, cu microunde și cu capacitate electromagnetică, cu capacitate de control a temperaturii extrem de sensibilă [ 136 , 137 , 138 ].

 Siguranța tratamentului non-invaziv cu hipertermie a fost dovedită în studiile recente139 , 140 ].

Mai mult, tratamentul imunogen, care a crescut eficacitatea radioterapiei, sugerează posibila aplicare a hipertermiei pentru radiosensibilizare, iar această radiosensibilizare indusă de hipertermie a fost validată de multe studii141 , 142 , 143 , 144 ].Concentrându-ne pe imunogenitatea hipertermiei, am rezumat studiile curente care examinează evenimentele moleculare care au loc în timpul combinației de tratament cu hipertermie și radioterapie, pentru a înțelege efectele radiosensibilizării hipertermiei ( tabelul 1 ).

tabelul 1

Calea de semnalizare și proteinele induse de combinația de radioterapie cu hipertermie.

Calea de semnalizare Proteină Referinţă
Repararea ADN-ului DNA-PK 135 , 139 , 147 ]
γH2AX 139 , 144 ]
MRE11 140 , 141 , 142 , 143 ]
Rad50 143 ]
NBS1 143 ]
Rad51 145 ]
BRCA2 146 ]
Ku70 147 ]
Ciclul celular / Apoptoza p53 149 , 157 ]
Ciclina-B1 151 ]
HMGB1 152 , 156 ]
Bax / Bcl-2 157 , 158 , 159 ]
NF-kB 160 ]
Akt 161 ]
Răspuns la șoc termic hsp90 155 ]
Hsp70 156 , 167 ]
hsp72 164 , 168 ]

3.1. Repararea ADN-ului

Radiația generează leziuni ale ADN-ului prin stres oxidativ puternic, care induce rupturi de ADN cu o singură sau dublă fire. Deteriorarea ADN-ului este sesizată de proteine ​​de răspuns la deteriorarea ADN-ului, inclusiv proteina kinază dependentă de ADN-ul (ADN-PK), γH2AX, MRE11 și ataxia telangiectasia mutată (ATM), care determină fie repararea ADN-ului, fie apoptoza în funcție de gravitatea daunelor.Apoptoza crescută a celulelor tumorale indusă de radiații ar putea activa celulele imune adiacente prin furnizarea unui microenvironnement imunogen [ 145 ]. Un studiu anterior a sugerat că activitatea ADN-PK a fost inhibată de hipertermie și a menținut semnalizarea pro-apoptotică prin combinarea hipertermiei și a terapiilor de radiații într-o linie celulară a hepatomului [ 142 ]. Acest efect al hipertermiei a fost confirmat prin studii care au arătat creșterea focurilor γH2AX induse de hipertermie, iar reacțiile constante de deteriorare a ADN-ului au fost mediate de ADN-PK [ 146 ]. S-a raportat, de asemenea, inhibarea MRE11 indusă de hipertermie, o altă proteină de răspuns la deteriorarea ADN-ului, care a indus radiosensibilizarea, care a fost corelată cu expresia MRE11 [ 147 , 148 ]. Hipertermia a indus, de asemenea, translocarea MRE11 către citoplasmă și a inhibat formarea complexă cu Rad50 și NBS1, care a crescut numărul de rupturi de ADN nereparat și a provocat activarea căii de semnalizare pro-apoptotică [ 149 , 150 ]. În plus, alte proteine ​​de reparare a ADN-ului, inclusiv H2AX, Rad51, gena cancerului de sân 2 (BRCA2) și Ku70, au fost inhibate de hipertermie și s-a arătat că au roluri în radiosensibilizarea indusă de hipertermie [ 151 , 152 , 153 , 154 ]. Mai mult, un studiu a sugerat chiar posibila aplicare a hipertermiei pentru sensibilizarea celulelor tumorale împotriva chimioterapiei genotoxice [ 155 ]. Din aceste studii, putem concluziona că combinarea hipertermiei și radioterapiei sporește instabilitatea genomică a celulelor tumorale.

3.2. Arestarea/oprirea ciclului celular și apoptoza

Lezarea ADN-ului indus de hipertermie, cauzată de repararea ADN-ului inhibat, a indus calea de semnalizare pro-apoptotică [ 156 ]. P53 a fost implicat crucial în medierea semnalizării la răspunsurile cu leziuni ale ADN-ului târziu, chiar și atunci când se combină hipertermia și radioterapia [ 157 ]. Unul dintre răspunsurile tardive de deteriorare a ADN-ului, progresia ciclului celular, a fost inhibat. Hipertermia a crescut arestarea ciclului celular indus de radiații în fazele G 2 și M prin acumularea intracelulară de ciclină B1, care a provocat apoptoza celulelor tumorale [ 158 , 159 ]. Alte studii au sugerat, de asemenea, că combinarea hipertermiei și radioterapiei a dus la creșterea celulelor faza G radiosensibile și eliberarea ridicată a proteinei B1 (HMGB1) a grupului de motilitate ridicată, care acționează ca un semnal de pericol, care a stimulat în continuare răspunsurile imune [ 160 , 161 ]. Studiile care examinează rolurile expresiei Hsp70 și Hsp90 în stopul ciclului celular în timpul terapiei combinate, au sugerat implicarea directă a hipertermiei [ 162 , 163 ]. Ca un alt răspuns tardiv la deteriorarea ADN-ului, p53 indus de hipertermie a activat proteine ​​de semnalizare pro-apoptotice și caspaze, care au sensibilizat celulele tumorale la radioterapie în modele in vivo și in vivo [ 164 , 165 ]. Activarea semnalizării pro-apoptotice a avut loc și prin reglarea raportului Bax / Bcl-2 prin reglarea transcripțională [ 166 ]. Mai mult decât atât, hipertermia ar putea reduce activarea indusă de radiații a căilor de supraviețuire, inclusiv calea de semnalizare NF-BB prin inhibarea kinazei IB și calea AKT-S6K [ 167 , 168 ]. Deoarece vizarea căilor de semnalizare NF-κB și PI3K-AKT-mTOR a fost crucială pentru depășirea radiorezistenței celulelor tumorale, hipertermia poate sensibiliza celulele tumorale prin medierea inhibării semnalului de supraviețuire [ 169 , 170 ].

3.3. Răspuns la șocuri de căldură

Ca regulator general al stimulării hipertermice, Hsps a fost reglat și a acționat ca molecule de semnalizare și factori de transcripție la șocul termic. Am descoperit că unele studii care descriu rolul Hsps în radiosensibilizarea indusă de hipertermie au sugerat Hsps ca mediator al evenimentelor moleculare.Expresia Hsp72 indusă de hipertermie a mărit sensibilitatea radio și chimio-sensibilă a celulelor canceroase de prostată prin suprimarea căilor de supraviețuire, MAPK și NK-κB [ 171 ]. Acest efect al terapiei combinate a fost validat și într-un model in vivo de cancer de prostată de șoarece [ 172 ]. Hipertermia a crescut de asemenea Hsps extracelulare în timpul necrozei tumorale, ceea ce a indus imunitate împotriva celulelor tumorale [ 173 ]. Cu toate acestea, unele studii au raportat rolurile Hsp70 în radiorezistență și Hsp72 în rezistența la apoptoza indusă de etoposide [ 174 , 175 ]. Această discrepanță a sugerat că radiosensibilizarea indusă de hipertermie a fost parțial dependentă de expresia Hsp. Luate împreună, aceste studii au insistat asupra faptului că mecanismele moleculare de bază care mediază radiosensibilizarea indusă de hipertermie sunt încă evazive. Studiile moleculare suplimentare vor fi o cheie pentru optimizarea terapeutică a hipertermiei ca strategie de radiosensibilizare.

3.4. Efectul Abscopal

Imunogenitatea indusă de radiații afișează efectul abscopal, un fenomen în care radioterapia locală la o distanță de un loc tumoral a suprimat creșterea și progresia tumorii. Deși mecanismul precis al efectului abscopal nu este pe deplin înțeles, poate fi mediat de activarea sistemului imunitar [ 176 , 177 ]. Studiile actuale susțin că imunogenitatea indusă de hipertermie ar putea spori eficacitatea terapeutică a radioterapiei prin efectul abscopal. S-a raportat că hipertermia mediată de magnet ar putea îmbunătăți efectele antitumorale abscopale și poate stimula răspunsurile imune endogene semnificative la șobolanii purtători de sarcom, prin îmbunătățirea raportului de celule T CD4 + / CD8 + [ 178 ]. Și a fost raportat, de asemenea, că combinarea injecției intratumorale de DC și electrohipertermia modulată, a exercitat un efect abscopal puternic împotriva tumorilor îndepărtate netratate [ 179 ]. Aceste rapoarte au arătat că hipertermia poate exagera citotoxicitatea abscopală indusă de radiații a celulelor tumorale și îmbunătățește eficacitatea radioterapiei prin efecte imunogene, care ar putea fi aplicate în terapia combinată în viitor.

4. Semnificația clinică a efectului imunogen al hipertermiei

Pe baza potențialului ridicat prezentat atunci când se combină hipertermia imunogenă și radioterapia ca tratament anti-tumoral, această terapie combinată a fost utilizată în cercetările clinice (pe oameni bolnavi cancer) pentru a spori eficacitatea terapeutică. Cercetările actuale raportează că hipertermia a sensibilizat diferite celule tumorale, ceea ce a dat rezultate mai bune la pacienții cu cancer. În această revizuire, am rezumat studiile curente asupra strategiilor terapeutice utilizate pentru a obține o înțelegere mai profundă a aplicării clinice a hipertermiei și terapiei combinate cu radiații. Am observat că diferitele scheme de tratament dintre studii au determinat efectul de radiosensibilizare clinică a hipertermiei.

 La pacienții cu cancer de col uterin, numai administrarea concomitentă de hipertermie și radioterapie au arătat rezultate semnificativ îmbunătățite, cu afectare tisulară adiacentă neglijabilă 180 ]. În același studiu, efectul de radiosensibilizare s-a diminuat în timpul post-tratamentului, efectul fiind redus semnificativ la 30 min după tratamentul cu hipertermie.

 Efectele tratamentului simultan cu hipertermie (un interval mai mic de 30 de minute) au fost raportate în cancerele superficiale, ale sânului și ale colului uterin181 , 182 , 183 , 184 ].

Mai mult, un studiu clinic a sugerat, de asemenea, suprimarea metastazei cancerului pulmonar prin combinarea simultană a hipertermiei și radioterapiei185 ].

În schimb, un alt studiu clinic a sugerat tratamentul cu hipertermie la 1-3 h după radioterapie și a observat o rată mare de răspuns complet186 ].

De asemenea, pacienții cu cancer de col uterin tratați cu hipertermie 1–4 h după radioterapie au arătat, de asemenea, o îmbunătățire a răspunsului complet și o supraviețuire totală de trei ani187 ].

În schimb, unele studii au raportat efectele hipertermiei care nu a fost combinată simultan cu radioterapia. 

Tratamentul cu hipertermie de două ori pe săptămână și radioterapia de cinci ori pe săptămână au crescut răspunsul complet, dar nu supraviețuirea generală188 ].

Un alt studiu care a folosit hipertermia ca tratament neregulat, neprogramat suplimentar, nu a arătat niciun efect benefic asupra suprimării cancerului pulmonar cu celule mici, avansat local [ 189 ]. Un studiu a subliniat că strategia de administrare a hipertermiei la radioterapie a determinat îmbunătățirea eficacității terapeutice, care a fost susținută de un alt studiu realizat la diverși pacienți cu cancer superficial181 ]. Cercetările au arătat că efectul de radiosensibilizare al hipertermiei a fost maximizat atunci când terapiile au fost administrate concomitent. Deși cercetările clinice au susținut rezultate mai bune cu terapii combinate cu hipertermie, unele studii au sugerat nevoia de a descoperi mecanismele moleculare de bază pentru o mai bună validare a efectelor hipertermice [ 190 ]. Prin urmare, dezvăluirea factorilor biologici implicați în radiosensibilizarea indusă de hipertermie poate conduce la o mai bună înțelegere a terapiei.

Potențialul imunogenității hipertermiei a fost validat și prin combinarea cu alte terapii anti-tumorale. La pacienții cu cancer gastro-intestinal și la nivelul capului și gâtului, hipertermia a indus chemosensibilitatea la anumite medicamente, inclusiv cisplatin și cetuximab, cu rezultate promițătoare186 , 190 ].

Terapia cu tripla combinație cu hipertermie, radioterapie și chimioterapie a fost realizată într-un studiu anterior care a sugerat o mai bună rată de supraviețuire și de supraviețuire globală191 ].

 Efectul chemosensibilizării indus de hipertermie a fost, de asemenea, arătat în studiile anterioare. Această terapie combinată poate fi efectuată prin hipertermie regională sau prin infuzie încălzită cu medicamente anti-tumorale. Această terapie combinată a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea generală și supraviețuirea fără progresie  a bolii în unele tipuri de cancer192 , 193 ]. Un studiu a susținut combinația de hipertermie și imunogenitate indusă de chimioterapie prin furnizarea de rezultate clinice194 ].

 Mai mult, imunogenitatea tratamentului cu hipertermie a îmbunătățit eficacitatea imunoterapeutică în unele cercetări clinice. Cancerul de la cap și gât, precum și pacienții cu cancer de sân tratați cu hipertermie și imunoterapie au arătat rezultate de supraviețuire îmbunătățite semnificativ195 , 196 ]. Deși s-a efectuat doar o mică cantitate de cercetări clinice privind asocierea hipertermiei și imunoterapiei, se consideră că această terapie combinată este promițătoare.

Luate împreună, efectele imunogene ale tratamentului cu hipertermie ar putea, de asemenea, sensibiliza celulele tumorale împotriva altor terapii anti-tumorale. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe investigații privind terapia combinată pentru a obține utilizarea terapeutică.

5. Concluzii

Îmbunătățirea eficacității terapeutice a fost studiată pe scară largă pentru multe terapii anti-tumorale. În această revizuire, ne-am concentrat pe hipertermie și efectele sale imunogene pentru sensibilizarea celulelor tumorale împotriva radioterapiei. Studiile au arătat că radiosensibilizarea indusă de hipertermie poate apărea prin îmbunătățirea imunogenității împotriva celulelor tumorale și că sensibilizarea a fost semnificativă clinic. Deoarece evenimentele moleculare induse de hipertermie rămân parțial necunoscute, iar terapia combinată nu poate elimina complet tumora, sunt necesare studii suplimentare pentru a optimiza strategiile terapiei combinate. Mai mult, am discutat despre semnificația clinică a hipertermiei în combinație cu chimioterapia și imunoterapia, ceea ce sugerează potențialul promițător al terapiei combinate optimizate ca strategie antitumorală.

Pentru a dezvolta tratamentul hipertermiei ca terapie de combinație optimă cu radioterapie, vă sugerăm să concepeți protocoale de tratament cu hipertermie optimizate, luând în considerare efectele imunogene ale hipertermiei necesare. Deși studiile clinice au arătat că programul terapiei combinate a determinat dominant rezultatele terapeutice, cercetările cu privire la cel mai bun proiect de program sunt rare.Combinarea altor terapii anti-tumorale cu hipertermie și radioterapie este de asemenea de așteptat să îmbunătățească rezultatele clinice. Mai mult, cercetările de bază pentru a înțelege evenimentele moleculare evazive la hipertermie pot ajuta investigațiile.

Deși a fost sugerat potențialul tratamentului imunogen în sensibilizarea terapeutică, dificultățile în administrarea stimulatorilor imunogenici, inclusiv compuși chimici și blocaje ale punctelor de imunitate, precum și eficacitate scăzută au încetinit succesul clinic. Am sugerat tratamentul cu hipertermie ca tratament imunogen alternativ, cu o mai bună livrare și selectivitate spațială. Mai mult, tratamentul cu hipertermie a crescut proteine ​​de răspuns la șoc termic, care au exercitat efecte imunogene și au marcat situri stimulate termic. Prin urmare, tratamentul hipertermiei poate compensa părțile slabe ale altor terapii, iar progresele ulterioare ale tehnologiei hipertermiei pot fi utilizate pentru îmbunătățirea tehnică a sistemelor terapeutice de administrare. Luate împreună, anticipăm că cercetările ulterioare de bază, clinice și tehnologice în combinarea hipertermiei și radioterapiei vor arăta o nouă cale de control complet al tumorii.

Abrevieri

Angpt angiopoietină;
ATM ataxia telangiectasia mutată
BRCA gena cancerului mamar
CTLA-4 proteină citotoxică asociată limfocitelor T 4
CXCL ligand chemokine (motiv CC)
DC celula dentritica
DNA-PK Proteina kinaza dependentă de ADN
FDA Administrarea alimentelor și a drogurilor
HMGB1 proteină B1 cutie de grup cu motilitate ridicată
HSF Factorul de transcriere a șocului termic
Hsp proteine ​​de șoc termic
ICAM molecula de adeziune intracelulară
IFNy interferon gamma
inos sintaza inductibilă de oxid nitric
NF-kB factor nuclear kappa beta
NK criminal criminal
NKG2D gena 2D a receptorului asemănător cu lectina naturală
NU oxid de azot
PD-1 moarte programată 1
PD-L1 programat de moarte-ligand 1
TLR receptor cu taxă
TNF-α factorul de necroză tumorală α
VCAM molecula de adeziune a celulelor vasculare
VEGF factor de creștere endotelială vasculară
Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 Sep; 19 (9): 2795.
Publicat online 2018 17. 17. doi: 10.3390 / ijms19092795
PMCID: PMC6164993
PMID: 30227629
Efectul imunogen al hipertermiei asupra creșterii eficienței radioterapeutice
Sungmin Lee , 1 Beomseok Son , 1 Gaeul Park , 1 Hyunwoo Kim , 1 Hyunkoo Kang , 1 Jaewan Jeon , 1HyeSook Youn , 2, * și BuHyun Youn 1, 3, *

Contribuții ale autorilor

SL a pregătit proiectul de manuscris. BS, GP, HK (Hyunwoo Kim), HK (Hyunkoo Kang) și JJ au editat și revizuit. HY și BY conceptualizate și supravegheate.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de o subvenție a Programului de cercetare științifică de bază prin finanțare NRF (2017R1D1A1B03028769 la BY și 2016R1D1A1B03931405 către HY), Republica Coreea.

Conflicte de interes

Autorii au declarat că nu există niciun interes de a dezvălui.

Referințe

1. Santivasi WL, Xia F. Deteriorarea, reacția și repararea ADN-ului indusă de radiații. Antioxid. Redox Semnal. 2014; 21 : 251–259. doi: 10.1089 / ars.2013.5668. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Lim K., Small W., Jr., Portelance L., Creutzberg C., Jurgenliemk-Schulz IM, Mundt A., Mell LK, Mayr N., Viswanathan A., Jhingran A., și colab. Orientări de consens pentru delimitarea volumului țintă clinic pentru radioterapia pelvină modulată cu intensitate pentru tratamentul definitiv al cancerului de col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 79 : 348–355. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2009.10.075. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
3. Bao S., Wu Q., McLendon RE, Hao Y., Shi Q., ​​Hjelmeland AB, Dewhirst MW, Bigner DD, Rich JN Glioma celulele stem promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la daunele ADN. Natură. 2006; 444 : 756–760. doi: 10.1038 / nature05236. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Diehn M., Cho RW, Lobo NA, Kalisky T., Dorie MJ, Kulp AN, Qian D., Lam JS, Ailles LE, Wong M., și colab. Asocierea nivelurilor speciilor de oxigen reactiv și radiorezistența în celulele stem canceruluiNatură. 2009; 458 : 780–783. doi: 10.1038 / nature07733. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L., Katsaros D., Bessette P., Haie-Meder C., Ottevanger PB, Ledermann JA, Khaw P., Colombo A., și colab. Toxicitatea și calitatea vieții după chimioradioterapie adjuvantă comparativ cu radioterapia numai pentru femeile cu cancer endometrial cu risc ridicat (PORTEC-3): Un studiu deschis în fază 3, multicentric, randomizat. Lancet Oncol. 2016; 17 : 1114–1126.doi: 10.1016 / S1470-2045 (16) 30120-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Sharabi AB, Lim M., DeWeese TL, Drake CG Imunoterapie de blocare a radiațiilor și a punctului de control: Radiosensibilizare și mecanisme potențiale de sinergie. Lancet Oncol. 2015; 16 : e498 – e509. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00007-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Martin-Liberal J., Ochoa de Olza M., Hierro C., Gros A., Rodon J., Tabernero J. Rolul în expansiune al imunoterapiei. Tratament contra cancerului. Rev. 2017; 54 : 74–86. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM Blocarea punctului de imunitate: o abordare numitor comun pentru terapia cancerului. Celulă canceroasă. 2015; 27 : 450–461. doi: 10.1016 / j.ccell.2015.03.001.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Formenti SC, Demaria S. Combinarea radioterapiei și imunoterapiei împotriva cancerului: o schimbare de paradigmă. J. Natl. Cancer Inst. 2013; 105 : 256–265. doi: 10.1093 / jnci / djs629.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Shi H., Qi X., Ma B., Cao Y., Wang L., Sun L., Niu H. Starea, limitarea și îmbunătățirea imunoterapiei celulare adoptive la maligne urologice avansate. Bărbie. J. Cancer Res. 2015; 27 : 128–137.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Fan Y., Moon JJ Sisteme de livrare a medicamentelor cu nanoparticule concepute pentru a îmbunătăți vaccinurile împotriva cancerului și imunoterapie. Vaccinuri. 2015; 3 : 662–685. doi: 10.3390 / vaccinuri3030662. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Pilones KA, Vanpouille-Box C., Demaria S. Combinația radioterapiei și a inhibitorilor imunității.Semin. Radiat. Oncol. 2015; 25 : 28–33. doi: 10.1016 / j.semradonc.2014.07.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Hato SV, Khong A., de Vries IJ, Lesterhuis WJ Căi moleculare: Efectele imunogene ale chimioterapiei pe bază de platină. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 2831–2837. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-3141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Garg AD, Krysko DV, Verfaillie T., Kaczmarek A., Ferreira GB, Marysael T., Rubio N., Firczuk M., Mathieu C., Roebroek AJ, și colab. O cale nouă care combină expunerea la calreticulină și secreția de ATP în moartea celulelor cancerului imunogen. EMBO J. 2012; 31 : 1062–1079. doi: 10.1038 / emboj.2011.497.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Workenhe ST, Pol JG, Lichty BD, Cummings DT, Mossman KL Combinarea oncolitică HSV-1 cu medicamentul care provoacă moartea celulelor imunogene mitoxantronă rupe toleranța imunitară la cancer și îmbunătățește eficacitatea terapeutică. Cancer imunol. Res. 2013; 1 : 309–319. doi: 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0059-T. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Florea AM, Busselberg D. Cisplatin ca medicament anti-tumoral: mecanisme celulare de activitate, rezistență la medicamente și reacții adverse induse. Cancerele. 2011; 3 : 1351–1371. doi: 10.3390 / cancere3011351. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Cassidy J., Misset JL Oxaliplatin, reacții adverse: Caracteristici și management. Semin. Oncol. 2002;29 : 11–20. doi: 10.1053 / sonc.2002.35524. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Sun W., Wei X., Niu A., Ma X., Li JJ, Gao D. Răspunsuri îmbunătățite împotriva imunității împotriva cancerului de colon cu peptide modificate derivate din eEF2. Cancer Lett. 2015; 369 : 112–123. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Menger L., Vacchelli E., Adjemian S., Martins I., Ma Y., Shen S., Yamazaki T., Sukkurwala AQ, Michaud M., Mignot G., și colab. Glicozidele cardiace exercită efecte anticancerigene prin inducerea morții celulare imunogene. Sci. Transl. Med. 2012; 4 : 143ra99. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003807. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Chen HM, Wang PH, Chen SS, Wen CC, Chen YH, Yang WC, Yang NS Shikonin induce moartea celulelor imunogene în celulele tumorale și îmbunătățește vaccinul cancerului pe bază de celule dendritice.Cancer imunol. Imunother. 2012; 61 : 1989–2002. doi: 10.1007 / s00262-012-1258-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Mace TA, Zhong L., Kokolus KM, Repasky EA Efect CD8 + Producția de IFN-gamma a celulelor T și citotoxicitatea sunt îmbunătățite de hipertermie ușoară. Int. J. Hyperth. 2012; 28 : 9–18. doi: 10.3109 / 02656736.2011.616182. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Zhang HG, Mehta K., Cohen P., Guha C. Hipertermia privind reglarea imunității: povestea unei temperaturi. Cancer Lett. 2008; 271 : 191–204. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.05.026. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
23. Schildkopf P., Frey B., Mantel F., Ott JO, Weiss EM, Sieber R., Janko C., Sauer R., Fietkau R., Gaipl SUA Aplicarea hipertermiei pe lângă iradierea ionizantă favorizează moartea celulelor necrotice și eliberarea de HMGB1 a celulelor tumorale colorectale. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 391 : 1014–2020. doi: 10.1016 / j.bbrc.2009.12.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kasdorf E., Perlman JM Hipertermie, inflamație și leziuni cerebrale perinatale. Pediatr. Neural. 2013;49 : 8–14. doi: 10.1016 / j.pediatrneurol.2012.12.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Singh IS, Hasday JD Fever, hipertermie și răspunsul la șocul termic. Int. J. Hyperth. 2013; 29 : 423–435. doi: 10.3109 / 02656736.2013.808766. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Richter K., Haslbeck M., Buchner J. Răspunsul la șoc termic: Viața în pragul morții. Mol. Cell. 2010;40 : 253–266. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.10.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Frey B., Weiss EM, Rubner Y., Wunderlich R., Ott JO, Sauer R., Fietkau R., Gaipl SUA Date vechi și noi despre modulările induse de hipertermie ale sistemului imunitar. Int. J. hiperth. 2012; 28 : 528–542.doi: 10.3109 / 02656736.2012.677933. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Falk MH, Issels RD Hipertermia în oncologie. Int. J. Hyperth. 2001; 17 : 1–18. doi: 10.1080 / 02656730150201552. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT Fever și reglarea termică a imunității: sistemul imunitar simte căldura. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 : 335–349. doi: 10.1038 / nri3843. Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Roth J., Blatteis CM Mecanisme de producere a febrei și liză: lecții de la febra LPS experimentală.Compr. Physiol. 2014; 4 : 1563–1604. PubMed ] Google Scholar ]
31. Slawinska A., Hsieh JC, Schmidt CJ, Lamont SJ Stresul la căldură și stimularea lipopolizaharidelor liniei de celule asemănătoare cu macrofagul de pui activează exprimarea unor seturi distincte de gene. Plus unu. 2016; 11 : e0164575. doi: 10.1371 / journal.pone.0164575. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Goldring CE, Reveneau S., Chantome A., Pance A., Fleury C., Hume DA, Sester D., Mignotte B., Jeannin JF Șocul de căldură îmbunătățește activarea transcripțională a genei oxidului nitric inductibil de sintaza. FASEB J. 2000; 14 : 2393–2395. doi: 10.1096 / fj.98-0509fje. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Shanley TP, Ryan MA, Eaves-Pyles T., Wong HR Șocul de căldură inhibă fosforilarea I-κBα Shock.2000; 14 : 447–450. doi: 10.1097 / 00024382-200014040-00005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Vega VL, Charles W., Crotty Alexander LE Salvarea de ucidere deficitară și activități fagocitare ale macrofagelor derivate de la șoareci diabetici non-obezi prin tratamentul cu geldanamicină sau șoc termic: implicații clinice potențiale. Chaperones de stres celular. 2011; 16 : 573–581. doi: 10.1007 / s12192-011-0268-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Vega VL, De Maio A. Creșterea fagocitozei după tratamentul cu geldanamicină sau șoc termic: Rolul proteinelor de șoc termic. J. Immunol. 2005; 175 : 5280–5287. doi: 10.4049 / jimmunol.175.8.5280. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Miller L., Qureshi MA Inducerea proteinelor de șoc termic și funcția fagocitară a macrofagului de pui după expunerea la căldură in vitro. Veterinar. Immunol. Immunopathol. 1992; 30 : 179–191. doi: 10.1016 / 0165-2427 (92) 90137-F. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Zhang H., Zhang L., Yu F., Liu Y., Liang Q., Deng G., Chen G., Liu M., Xiao X. HSF1 este un activator transcripțional al expresiei genice IL-10 în RAW264 .7 macrofage. Inflamaţie. 2012; 35 : 1558–1566. doi: 10.1007 / s10753-012-9471-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Moore KW, de Waal Malefyt R., Coffman RL, O′Garra A. Interleukin-10 și receptorul interleukin-10.Ann. Rev. Immunol. 2001; 19 : 683–765. doi: 10.1146 / annurev.immunol.19.1.683. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
39. Kovalchin JT, Wang R., Wagh MS, Azoulay J., Sanders M., Chandawarkar RY Livrarea in vivo a proteinei de șoc termic 70 accelerează vindecarea rănilor prin reglarea în sus a fagocitozei mediate de macrofage. Repararea rănilor Regen. 2006; 14 : 129–137. doi: 10.1111 / j.1743-6109.2006.00102.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Antonova OY, Yurinskaya MM, Funikov SY, Evgen’ev MB, Vinokurov MG Proteina de șoc termic exogenă HSP70 modulează activarea macrofagelor indusă de lipopolizaharide. Dokl. Biochem. Biophys.2013; 452 : 320–324. doi: 10.1134 / S0012496613050141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Zhang L., Liu Q., Yuan X., Wang T., Luo S., Lei H., Xia Y. Cerința proteinei de șoc termic 70 pentru inducerea oxidului de sintază inductibilă. Semnalul celular. 2013; 25 : 1310–1317. doi: 10.1016 / j.cellsig.2013.02.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Scholer CM, Marques CV, da Silva GS, Heck TG, de Oliveira Junior LP, Homem de Bittencourt PI, Jr. Modularea funcțiilor înnăscute ale monocitului / macrofagului prin intensificarea creșterii exercițiului de înot este asociată cu statutul proteinei de șoc termic. Mol. Cell. Biochem. 2016; 421 : 111–125. doi: 10.1007 / s11010-016-2791-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Madrigal-Matute J., Lopez-Franco O., Blanco-Colio LM, Munoz-Garcia B., Ramos-Mozo P., Ortega L., Egido J., Martin-Ventura JL Proteina de șoc termic 90 inhibitori atenuează inflamatorii răspunsuri în ateroscleroză. Cardiovasc. Res. 2010; 86 : 330–337. doi: 10.1093 / cvr / cvq046. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Chen F., Yu Y., Qian J., Wang Y., Cheng B., Dimitropoulou C., Patel V., Chadli A., Rudic RD, Stepp DW și colab. Acțiunile opuse ale proteinei de șoc termic 90 și 70 reglează stabilitatea nicotinamidei adenine dinucleotide fosfat oxidazei și producției reactive a speciilor de oxigen. Arterioscier. Thromb.Vasc. Biol. 2012; 32 : 2989–2999. doi: 10.1161 / ATVBAHA.112.300361. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Basu S., Matsutake T. Șoc de căldură proteină-antigen care prezintă interacțiuni celulare. Metode.2004; 32 : 38–41. doi: 10.1016 / S1046-2023 (03) 00189-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Luo S., Wang T., Qin H., Lei H., Xia Y. Rolul obligatoriu al proteinei de șoc termic 90 în inducția iNOS. A.m. J. Physiol. Fiziol celular. 2011; 301 : C227 – C233. doi: 10.1152 / ajpcell.00493.2010.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Raizman JE, Chen YX, Seibert T., Hibbert B., Cuerrier CM, Salari S., Zhao X., Hu T., Shi C., Ma X. și colab. Proteina de șoc termic-27 atenuează formarea de celule de spumă și aherogeneza prin reglarea în jos a expresiei receptorului A-prin epurare prin semnalizare NF-B. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1831 : 1721–1728. doi: 10.1016 / j.bbalip.2013.07.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Li SS, Xu XT, Liu W., Xu ZP, Zhang WW, Li Y., Dong XX, Yang XW, Liu F., Wang YZ, și colab.Efectele proteinei de șoc termic 40 Schistosoma japonicum asupra activării macrofagelor. Zhongguo Xue Xi Chong Bing Fang Zhi Za Zhi. 2012; 24 : 137–141. PubMed ] Google Scholar ]
49. Liu J., Hong S., Feng Z., Xin Y., Wang Q., Fu J., Zhang C., Li G., Luo L., Yin Z. Reglarea răspunsului inflamator indus de lipopolizaharide prin căldură proteină de șoc 27 în celulele THP-1. Cell. Immunol.2010; 264 : 127–134. doi: 10.1016 / j.cellimm.2010.05.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Wang Y., Li C., Wang X., Zhang J., Chang Z. Răspunsul la șocul de căldură inhibă expresia IL-18 prin calea JNK în macrofagele peritoneale murine. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002; 296 : 742–748.doi: 10.1016 / S0006-291X (02) 00930-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Schell MT, Spitzer AL, Johnson JA, Lee D., Harris HW Șocul de căldură inhibă activarea NF-kB într-un mod dependent de doză și timp. J. Surg. Res. 2005; 129 : 90–93. doi: 10.1016 / j.jss.2005.05.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Prestes-Carneiro LE, Shio MT, Fernandes PD, Jancar S. Reglarea încrucișată a iNOS și COX-2 de către produsele sale din macrofage murine în condiții de stres. Cell. Physiol. Biochem. 2007; 20 : 283–292. doi: 10.1159 / 000107514. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Matsumoto K., Yamamoto N., Hagiwara S., Saito M., Furue H., Shigetomi T., Narita Y., Mitsudo K., Tohnai I., Kobayashi T., și colab. Optimizarea hipertermiei și imunoterapiei cu celule dendritice pentru carcinomul cu celule scuamoase. Oncol. Rep. 2011; 25 : 1525–1532. PubMed ] Google Scholar ]
54. Knippertz I., Stein MF, Dorrie J., Schaft N., Muller I., Deinzer A., ​​Steinkasserer A., ​​Nettelbeck DM Hipertermia ușoară îmbunătățește funcțiile celulelor dendritice derivate de monocite umane și oferă potențial pentru aplicații în strategiile de vaccinare. Int. J. Hyperth. 2011; 27 : 591–603. doi: 10.3109 / 02656736.2011.589234. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Zhao W., An H., Zhou J., Xu H., Yu Y., Cao X. Hipertermia reglează în mod diferențiat răspunsul imun înnăscut mediat de TLR4 și TLR2. Immunol. Lett. 2007; 108 : 137–142. doi: 10.1016 / j.imlet.2006.11.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Zheng H., Benjamin IJ, Basu S., Li Z. Activarea independentă a factorului de șoc termic prin activarea independentă a celulelor dendritice prin șoc termic: implicare pentru decuplarea imunoregulării mediate de căldură din răspunsul la șocul termic. Euro. J. Immunol. 2003; 33 : 1754–1762. doi: 10.1002 / eji.200323687. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. DeFillipo AM, Dai J., Li Z. Maturizarea celulelor dendritice induse de șoc este încălzită de agregarea tranzitorie a proteinelor ubiquitinate independent de factorul de șoc termic 1 sau de proteina inductibilă de șoc termic 70. Mol. Immunol. 2004; 41 : 785–792. doi: 10.1016 / j.molimm.2004.04.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Redzovic A., Gulic T., Laskarin G., Eminovic S., Haller H., Rukavina D. Proteine ​​termice-șoc 70 Induce un program de maturizare pro-inflamator în celule dendrite CD1a + decente. A.m. J. Reprod.Immunol. 2015; 74 : 38–53. doi: 10.1111 / aji.12374. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Meng FD, Sui CG, Tian X., Li Y., Yang CM, Ma P., Liu YP, Jiang YH Proteină de șoc termic 70 ca antigen tumoral pentru celulele dendritice in vitro care pulsează în cazuri de carcinom cu celule renale.Asiatic Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15 : 8947–8950. doi: 10.7314 / APJCP.2014.15.20.8947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Fang H., Ang B., Xu X., Huang X., Wu Y., Sun Y., Wang W., Li N., Cao X., Wan T. TLR4 este esențial pentru activarea celulelor dendritice și anti – îmbunătățirea răspunsului celulelor T a celulelor T prin DAMP eliberate din celule canceroase stresate chimic. Cell. Mol. Immunol. 2014; 11 : 150–159. doi: 10.1038 / cmi.2013.59. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Etminan N., Peters C., Lakbir D., Bunemann E., Borger V., Sabel MC, Hanggi D., Steiger HJ, Stummer W., Sorg RV Proteina de șoc-căldură 70-dependentă de activare a celulelor dendritice de 5 -tratamentul fotodinamic mediat de acidul aminolevulinic al sferoizilor glioblastomului uman in vitro. Br. J. Cancer.2011; 105 : 961–969. doi: 10.1038 / bjc.2011.327. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Gao J., Luo SM, Peng ML, Deng T. Imunitate îmbunătățită împotriva hepatomului indus de celulele dendritice pulsate cu complexe peptidice Hsp 70- H 22 și CD 40 L. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; 138 : 917–926. doi: 10.1007 / s00432-012-1166-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Knudsen S., Schardt A., Buhl T., Boeckmann L., Schon MP, Neumann C., Haenssle HA Activare îmbunătățită a celulelor T de celule dendritice imature încărcate cu celule de melanom ucise prin căldură care exprimă HSP70. Exp. Dermatol. 2010; 19 : 108–116. doi: 10.1111 / j.1600-0625.2009.00962.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Jie X., Hua L., Jiang W., Feng F., Feng G., Hua Z. Aplicația clinică a unui vaccin cu celule dendritice ridicat împotriva glioblastomului șocat de căldură. Biochemul celular. Biophys. 2012; 62 : 91–99. doi: 10.1007 / s12013-011-9265-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Weng D., Calderwood SK, Gong J. Prepararea unui vaccin pe bază de proteine ​​de șoc termic 70 pe bază de celule de fuziune cu tumori DC. Metode Mol. Biol. 2011; 787 : 255–265. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
66. Basu S., Srivastava PK Temperatura asemănătoare febrei induce maturarea celulelor dendritice prin inducerea hsp90. Int. Immunol. 2003; 15 : 1053–1061. doi: 10.1093 / intim / dxg104. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Trojandt S., Reske-Kunz AB, Bros M. Inhibarea mediată de geldanamicină a proteinei de șoc termic activează parțial celulele dendritice, dar interferează cu maturizarea lor completă, însoțită de reglarea afectată a RelB. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2014; 33 : 16. doi: 10.1186 / 1756-9966-33-16.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Byrd CA, Bornmann W., Erdjument-Bromage H., Tempst P., Pavletich N., Rosen N., Nathan CF, Ding A. Proteina de șoc termic 90 mediază activarea macrofagului prin Taxol și lipopolizaharida bacteriană.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1999; 96 : 5645–5650. doi: 10.1073 / pnas.96.10.5645. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Tanaka T., Okuya K., Kutomi G., Takaya A., Kajiwara T., Kanaseki T., Tsukahara T., Hirohashi Y., Torigoe T., Hirata K., și colab. Proteina de șoc termic 90 țintește o peptidă calificată către endosomul timpuriu static pentru o prezentare încrucișată eficientă de către celulele dendritice umane. Cancer Sci.2015; 106 : 18–24. doi: 10.1111 / cas.12570. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Murshid A., Gong J., Calderwood SK Proteina de șoc de căldură 90 mediază prezentarea eficientă a antigenului prin intermediul receptorului de epurare exprimat de celulele endoteliale-I. J. Immunol. 2010;185 : 2903–2917. doi: 10.4049 / jimmunol.0903635. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Ichiyanagi T., Imai T., Kajiwara C., Mizukami S., Nakai A., Nakayama T., Udono H. Rolul esențial al proteinei de șoc termic endogen 90 din celulele dendritice în prezentarea încrucișată a antigenului. J. Immunol. 2010; 185 : 2693–2700. doi: 10.4049 / jimmunol.1000821. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Imai T., Kato Y., Kajiwara C., Mizukami S., Ishige I., Ichiyanagi T., Hikida M., Wang JY, Udono H. Proteina de șoc termic 90 (HSP90) contribuie la translocarea citosolică a antigenului extracelular pentru prezentarea încrucișată de celulele dendritice. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII.2011; 108 : 16363–16368. doi: 10.1073 / pnas.1108372108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
73. Korba VD, Heil CG, Jr. Opt ani de control al fertilității cu norgestrel-etinil estradiol (Ovral): O revizuire clinică actualizată. Fertil. Steril. 1975; 26 : 973–981. doi: 10.1016 / S0015-0282 (16) 41410-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Kol A., Bourcier T., Lichtman AH, Libby P. Chlamydial și proteina de șoc termic umană din anii 60 activează endoteliul vascular uman, celulele musculare netede și macrofage. J. Clin. Investig. 1999; 103 : 571–577. doi: 10.1172 / JCI5310. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Radosevic-Stasic B., Jakovac H., Grebic D., Trobonjaca Z., Mrakovcic-Sutic I., Cuk M. Proteina de șoc termic Gp96 ca regulator potențial al morfostazei după hepatectomie parțială la șoareci. Curr. Îmbătrânirea Sci. 2012; 5 : 254–262. doi: 10.2174 / 1874609811205030013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Tamura Y., Torigoe T., Kukita K., Saito K., Okuya K., Kutomi G., Hirata K., Sato N. Proteine ​​de șoc termic ca liganzi endogeni construind o punte între imunitatea înnăscută și cea adaptativă. Imunoterapia.2012; 4 : 841–852. doi: 10.2217 / im.12.75. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Thery C., Regnault A., Garin J., Wolfers J., Zitvogel L., Ricciardi-Castagnoli P., Raposo G., Amigorena S. Caracterizarea moleculară a exosomilor derivați de celule dendritice. Acumularea selectivă a proteinei de șoc termic hsc73. J. Biol celular. 1999; 147 : 599–610. doi: 10.1083 / jcb.147.3.599.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Liu A., Ming JY, Fiskesund R., Ninio E., Karabina SA, Bergmark C., Frostegard AG, Frostegard J. Inducerea activării celulelor T mediate prin celule dendritice prin lipoproteină modificată dar nu autohtonă oameni și inhibare de annexina a5: implicarea proteinelor de șoc termic. Arterioscier. Thromb. Vasc. Biol.2015; 35 : 197–205. doi: 10.1161 / ATVBAHA.114.304342. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Smyth MJ, Thia KY, Street SE, Cretney E., Trapani JA, Taniguchi M., Kawano T., Pelikan SB, Crowe NY, Godfrey DI Supravegherea tumorală diferențială de celule killer naturale (NK) și NKT. J. Exp. Med.2000; 191 : 661–668. doi: 10.1084 / jem.191.4.661. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Ostberg JR, Dayanc BE, Yuan M., Oflazoglu E., Repasky EA Îmbunătățirea citotoxicității celulelor killer natural (NK) prin stresul termic cu rang de febră depinde de funcția NKG2D și este asociată cu gruparea plasmatică a membranei NKG2D și creșterea expresiei MICA pe celulele țintă. J. Leukoc. Biol.2007; 82 : 1322–1331. doi: 10.1189 / jlb.1106699. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Farjadian S., Norouzian M., Younesi V., Ebrahimpour A., ​​Lotfi R. Hipertermia crește citotoxicitatea celulelor ucigătoare naturale față de linia celulară a liposarcomului SW-872. Iran.J. Immunol. 2013; 10 : 93–102. PubMed ] Google Scholar ]
82. Bae JH, Kim JY, Kim MJ, Chang SH, Park YS, Son CH, Park SJ, Chung JS, Lee EY, Kim SH, și colab.Quercetina îmbunătățește sensibilitatea la liza mediată de celulele NK a celulelor tumorale prin inducerea liganzilor NKG2D și suprimarea HSP70. J. Immunother. 2010; 33 : 391–401. doi: 10.1097 / CJI.0b013e3181d32f22. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Galazka G., Jurewicz A., Domowicz M., Cannella B., Raine CS, Selmaj K. HINT1 peptida / complexul Hsp70 induce imunoregularea dependentă de celulele NK într-un model de demielinizare autoimună. Euro.J. Immunol. 2014; 44 : 3026–3044. doi: 10.1002 / eji.201444694. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Kim JY, Son YO, Park SW, Bae JH, Chung JS, Kim HH, Chung BS, Kim SH, Kang CD Creșterea liganzilor NKG2D și sensibilitatea la citotoxicitatea mediată de celulele NK a celulelor tumorale prin șoc termic și radiații ionizante. Exp. Mol. Med. 2006; 38 : 474–484. doi: 10.1038 / emm.2006.56. PubMed ] [ CrossRef ]