Rezultatele căutări pentru: Thimerosal

Thimerosal(mercur din vaccinuri): Studii clinice, epidemiologice și biochimice 

Repere

Thimerosal are o eficacitate limitată ca un conservant.

Expunerea la Thimerosal a fost direct legată de decesele fetale / infantile și de malformații congenitale.

Expunerea la timerozal a fost legată de problemele de testare a performanței și de tulburările de dezvoltare.

Moartea și deteriorarea neuronală apar datorită expunerii la Thimerosal.

Abstract

Introducere

Thimerosal (sau Thiomersal) este o denumire comercială pentru un compus organomercur (tiosalicilat de sodiu etil-mercur (Hg)), care este 49,55% Hg în greutate, care se descompune rapid în soluții saline apoase în hidroxid de etil-Hg și clorură de etil-Hg. Dezvoltat în 1927, a fost și este încă folosit ca conservant în unele produse cosmetice, produse farmaceutice topice și produse biologice de droguri, inclusiv vaccinuri. S-au exprimat îngrijorări cu privire la utilizarea sa, deoarece este toxică pentru celulele umane. Deși este interzis în mai multe țări, acesta continuă să fie adăugat la unele vaccinuri din Statele Unite și numeroase vaccinuri din lumea în curs de dezvoltare.

Discuţie

Această revizuire critică se concentrează asupra studiilor clinice, epidemiologice și biochimice ale efectelor adverse ale Thimerosal asupra dezvoltării oamenilor. Această revizuire va include cercetări care examinează moartea fetală, infantilă și in copilărie; malformații congenitale; neurodezvoltari testate – deficite la copii; și tulburări neurodezvoltăre (tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate, tulburări de spectru autism, tulburare tic și întârzieri specifice de dezvoltare). Revizuirea va analiza, de asemenea, cercetarea care a examinat rezultatele otrăvirii acute accidentale de etil-Hg la om. Studiile care examinează punctele de vedere biochimice care stau la baza leziunilor celulare neuronale vor fi de asemenea explorate.

Concluzie

Culminarea cercetărilor care examinează efectele Thimerosal la om indică faptul că este o otravă la niveluri minore, cu o mulțime de consecințe dăunătoare, chiar și la nivelurile administrate în prezent în vaccinuri.

1. Introducere

Thimerosal (sau Thiomersal) este o denumire comercială pentru un compus organomercur (tiosalicilat de sodiu etil-mercur (Hg), C9H9HgNaO2S), care este de 49,55% Hg în greutate. Thimerosal se descompune rapid în soluții saline apoase în hidroxid de etil-Hg și clorură de etil-Hg [1] . Dezvoltat în 1927, a fost utilizat ca un conservant în produse cosmetice, preparate farmaceutice și produse biologice, cum ar fi umbrele de ochi, produse de îndepărtare a machiajului, mascara și produse de curățare fără săpun (produse cosmetice); urechi, picături pentru ochi și nas și unguente, spray-uri antiseptice, medicamente topice și tinctură de Merthiolate (preparate farmaceutice); și antitoxine, preparate imunoglobulinice, antigene de testare a pielii și vaccinuri (produse biologice) [2] .

Compușii Hg au fost utilizați ca dezinfectanți încă de la începutul bacteriologiei [3] . Pentru o perioadă lungă de timp, compușii Hg, cum ar fi clorura de mercur (HgCl2), s-au considerat utili în uciderea bacteriilor și a altor microorganisme [3] . În ciuda acestui fapt, încă din 1943, s-a raportat că plasmul conservat cu 1: 10000 Thimerosal a fost contaminat cu microorganisme viabile și s-a concluzionat că Thimerosal nu poate fi considerat conservantul ideal [4] . Ulterior, Morton și colab. [3] au arătat că eticheta pentru Thimerosal (soluție de 1: 1000) a declarat că Thimerosal este un compus organic mercuric, inoxidabil și stabil, cu valoare ridicată germicidă, în special în ser și în alte medii de proteine. Totuși, Morton și colab. [3] , pe baza experimentelor lor, au constatat că Thimerosal nu este foarte germicidal și nu posedă o valoare germicidă înaltă în special în prezența serului și a altor medii proteice în particular. Ei au mai afirmat că pierderea activității antibacteriene a mercuriilor în prezența serului demonstrează incompatibilitatea lor cu serul. Mai mult, acești cercetători au descris că Thimerosal a fost de 35 de ori mai toxic la celulele țesutului embrionar decât la bacterii, precum și la cele mai toxice pentru leucocite decât bacteriile [3] .

În studiile mai recente, eficacitatea Thimerosal ca conservant în vaccinul Diphtheria-tetanos-pertussis (DTP) a fost evaluată de către Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din Statele Unite [5] . CDC a raportat că alegerea și nivelul de conservant pentru includerea în vaccinul DTP au fost limitate din cauza posibilelor efecte dăunătoare asupra antigenicității vaccinului, plus nevoia de a asigura siguranța conservantului. Acești investigatori au raportat că Thimerosal, conservantul utilizat în producerea de DTP ca agent bacteriostatic organic-Hg, a fost doar slab bactericid. Experimentele de laborator au evidențiat supraviețuirea celulelor bacteriene de până la 2 săptămâni în fiole cu vaccin DTP multidoză, utilizând Thimerosal ca conservant. Acești anchetatori au ajuns la concluzia că, la concentrațiile utilizate în prezent, Thimerosal nu este un conservant ideal. Concentrațiile mai mari nu au fost recomandate, deoarece ar putea reduce potența vaccinului sau ar putea reprezenta un pericol pentru persoanele care primesc vaccinul. Ca rezultat, cercetătorii au sugerat că cei care administrează vaccinurile conservate Thimerosal nu ar trebui să se bazeze pe eficacitatea sa, ci ar trebui să acorde o atenție deosebită tehnicii sterile atunci când se utilizează flacoane cu doze multiple. Alți cercetători au observat că Thimerosal nu a reușit să îndeplinească criteriile de acceptare a eficacității antimicrobiene europene (EP) ca conservant din cauza lipsei de inhibare a creșterii Thimerosal asupra Staphylococcus aureus, atât în ​​evaluările simple, cât și în cele multiple. În cele din urmă, alți anchetatori au descris nivelurile de toxicitate ale conservanților utilizați în mod obișnuit în vaccinuri și biologici [7] . La compararea nivelurilor relative de citotoxicitate ale conservanților în vaccinurile cu licență SUA, toxicitatea relativă observată a compușilor testați a fost fenol <2-fenoxietanol <clorură de benzetoniu <Thimerosal, iar indicii de toxicitate relativă (celulele neuroblastomului uman / celulele bacteriene) fenoxietanol (de 4,6 ori) <fenol (12,2 ori) <Thimerosal (> 330 de ori). Pentru produsele testate, cu excepția 2-fenoxetanolului, cantitățile necesare pentru a provoca uciderea semnificativă a bacteriilor au fost mult mai mari decât cele utilizate în mod obișnuit în vaccinurile / preparatele biologice autorizate de SUA.

În ciuda tuturor preocupărilor menționate mai sus și a faptului că există alți conservanți aprobați și eficienți [6] [7] , Thimerosal continuă să fie utilizat ca conservant în mai multe vaccinuri până în prezent și reprezintă o sursă considerabilă de expunere la Hg pentru copii [ 8] , [9] . Aproximativ 50% din expunerea la mercur Hg la sugari provine din dozele recurente de bolus de Thimerosal din vaccinurile care conțin Thimerosal administrate în primii 2 ani de viață (dozele cumulate de expunere la Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal pot fi de până la 187,5 μg Hg în primele șase luni de viață) [9] . Deși acest grad de expunere în primele șase luni de viață a fost redus în SUA în ultimii ani, acesta rămâne neschimbat în țările în curs de dezvoltare. Există un număr considerabil de dovezi științifice și medicale care susțin un rol de expunere la Hg care cauzează consecințe dăunătoare [10] . Până în prezent, există cel puțin 180 de studii care prezintă rău de la Thimerosal [11] . Scopul acestei revizuiri este de a examina în mod specific studiile clinice, epidemiologice și biochimice umane care demonstrează afecțiunile nefaste ale dezvoltării de la expunerea umană la Thimerosal și la produsele sale de degradare etil-Hg.

2. Expunerea la thimerosal din vaccinuri

Până la începutul acestui secol, fiecare vaccin care conține tetanos în SUA (de exemplu, DTP, toxoid tetanic (TT), tetanic difteric (DT) și tetanic difteric-pertussis (DTaP) b (Hib), hepatita B (HepB) și meningita meningită polizaharidă meningită A, C, Y și W-135 au conținut Thimerosal, multe la o concentrație de 0,01% Thimerosal. Cu toate acestea, la 7 iulie 1999, Serviciul Public de Sănătate al SUA (USPHS) și Academia Americană de Pediatrie (AAP) au solicitat eliminarea Thimerosal din toate vaccinurile din SUA cât mai curând posibil [12] . Apoi, deoarece vaccinurile au fost aprobate de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), vaccinurile cu Thimerosal redus au început să înlocuiască vaccinurile anterioare cu Thimerosal conservate la începutul anilor 2000. În sfârșit, începând cu sfârșitul anilor 2000, vaccinurile non-Thimerosal au început să înlocuiască vaccinurile cu Thimerosal redus din SUA. Cu toate acestea, până în prezent, US FDA nu a anulat licențele pentru vaccinurile conservate cu Thimerosal sau le-a ținut să fie produse și comercializate [13] .

Pe măsură ce mai multe dintre vaccinurile cu Thimerosal redus și no-Thimerosal au devenit disponibile la începutul anilor 2000 în SUA, presupunerea că expunerea la Thimerosal ar scădea drastic. Cu toate acestea, această așteptare s-a dovedit a nu fi corectă din cauza schimbărilor de recomandare în programul de vaccinare. Începând cu luna aprilie a anului 2002, CDC din SUA a început să recomande administrarea de vaccinuri gripale la sugari și copii care aveau vârsta cuprinsă între 6 și 23 de luni, când singurul vaccin aprobat pentru acest grup de vârstă a fost conservat cu Thimerosal (Sanofi Pasteur’s Fluzone®). În plus, CDC SUA recomandă vaccinurile antigripale să fie administrate femeilor gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, când vaccinurile gripale disponibile au fost de asemenea conservate cu Thimerosal [14] . În plus, până în 2010, CDC din SUA a crescut progresiv intervalul de vârstă pentru vaccinul antigripal anual, astfel încât copiii foarte mici trebuiau să primească inițial două doze de vaccin antigripal (la vârsta de 6 și 7 luni) și să primească o doză suplimentară în fiecare an . În acest timp, CDC din SUA a întrerupt, de asemenea, constrângerea „a doua și a treia trimestru” de a oferi vaccinuri gripale femeilor gravide [15] , [16] , [17] .

Astfel, chiar dacă US FDA a aprobat în cele din urmă formulările reduse de Thimerosal și No-Thimerosal ale vaccinurilor care conțin tetan și alte vaccinuri, expunerea la Thimerosal prin vaccinare a rămas obișnuită în SUA. Până în 2013, mai mult de jumătate din toate vaccinurile antigripale au fost încă conservate cu Thimerosal. Prin urmare, expunerea maximă pe durata de viață maximă la Hg din vaccinurile conservate cu Thimerosal a crescut în comparație cu expunerea la viață în conformitate cu programul de vaccinare recomandat de SUA înainte de 2000 de către CDC. Se estimează că acum este mai mult decât dublu decât ar fi fost dacă ar fi fost menținut programul de vaccinare înainte de 2000. Până în prezent, în Statele Unite, Thimerosal este în continuare un conservant în unele dintre celelalte vaccinuri aprobate de FDA, inclusiv un vaccin cu toxoid tetanic multiplu (TT) și un vaccin meningococic cu mai multe doze [18] . Estimările sugerează că nu a existat o scădere importantă a expunerii la Hg din vaccinurile conservate cu Thimerosal în copiii care respectă programul de vaccinare din SUA.

În mod similar, expunerea la Hg din vaccinurile conservate cu Thimerosal la femeile gravide continuă să apară prin utilizarea vaccinului gripal inactivat care este încă administrat femeilor însărcinate (care a fost recomandat inițial de CDC SUA în 1997) [19] , deoarece multe dintre vaccinurile cu gripă inactivată și cele mai multe dintre dozele disponibile ale acestor vaccinuri antigripale conțin în continuare Thimerosal [20] , [21] . Până în prezent, cantitatea de Hg încă prezentă în vaccinurile conservate cu Thimerosal variază nominal între 12,5 μg Hg și 25 μg Hg per doză (cu unele vaccinuri care conțin> 25 μg Hg pe doză) [18] .

La nivel global, și în special în țările în curs de dezvoltare, Thimerosal este încă utilizat în multe dintre vaccinurile din copilărie, cum ar fi toxoidul tetanic, Hib, HepB, DTwP-HepB-Hib, DTP și vaccinurile gripale și meningococice asortate [22] [24] . În plus, vaccinul cu toxoid tetanic (25 μg Hg pe doză) este de asemenea recomandat femeilor gravide în unele țări [25] .

La estimarea expunerii la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin Thimerosal, a fost determinat anterior de Bigham și Copes [9] că unii sugari au fost expuși la doze cumulate de Hg din vaccinuri și medii care depășeau limitele de siguranță Hg stabilite de US FDA CDC, US EPA, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și Health Canada. În plus, s-a observat că sugarii americani în vârstă de două luni au fost expuși la o medie de 45,6 μg Hg (interval de 37,5 μg Hg-62,5 μg Hg) din vaccinurile de copii care conțin Thimerosal de Pichichero și colab. [26] au avut niveluri de Hg în sânge circulant între 3,75 și 20,55 nM. Alți cercetători au raportat că vaccinurile conservate cu Thimerosal, care au fost administrate sugarilor umani, au crescut semnificativ nivelele de Hg ale sângelui. Unii dintre sugari aveau un nivel total de mercur din sânge care depășea limita de siguranță stabilită de Agenția SUA pentru Protecția Mediului (US EPA) [27] , [28] , [29] .De asemenea, s-a observat că vaccinurile pentru copii care conțin timerozal administrat copiilor au crescut semnificativ nivelele de par de etil-Hg și de Hg total. Foarte important, unii dintre sugari aveau niveluri totale de Hg ale părului care depășesc limita de siguranță stabilită de EPA SUA [30] .

3. Expunerea la timerozal și moartea fetală / infantilă / copilărie

Din punct de vedere etic și legal, este interzis studiul direct al efectelor expunerii compozitelor Thimerosal sau de etil-Hg asupra mortalității fetale / infantile / copilarie la om.!!!!!!!! Pe o bază teoretică, un număr de cercetători anteriori au investigat toxicokinetica potențială a expunerii la Hg de la Thimerosal la femeile gravide [20] . De exemplu, Goldman [20] a arătat în analiza sa de expunere la Hg din Thimerosal în timpul sarcinii (presupunând că 50% din doza totală s-ar acumula în făt), administrarea unui singur vaccin gripal conservat cu Thimerosal (25 μg Hg per doză) în comparație cu limita de siguranță EPA Hg a SUA ar duce la un fetus cu greutate medie care să primească o doză de Hg care ar putea fi ≥ 125.000 de ori mai mare decât limita de siguranță EPA Hg, dacă aceasta a fost administrată la ≤ 8 săptămâni de gestație și cu 42 săptămâni de gestație, duce la un fetus cu greutate medie care primește o doză de Hg de 34 de ori mai mare decât limita de siguranță EPA Hg. De asemenea, a fost determinată de Goldman [20] , având în vedere ipoteza menționată mai sus că 50% din doza totală s-ar acumula în făt, că administrarea unui singur vaccin gripal care conține Thimerosal cu 1 pg Hg pe doză în comparație cu US EPA Hg limita de siguranță ar determina un făt cu greutate medie care să primească o doză de Hg ≥ 5000 ori limita de siguranță EPA Hg dacă a fost administrată la gestație ≤ 8 săptămâni și, prin gestație de 42 de săptămâni, duce la un făt cu greutate medie care primește o doză de Hg 1,4 de ori limita de siguranță EPA Hg. În mod similar, Brown și Austin [21] au evaluat expunerea fetală la Hg de la un gripă gripal conservată de Thimerosal în timpul sarcinii (25 μg Hg pe doză). Acești investigatori au modelat expunerea presupunând o eliminare ipotetică placentară Hg la 0% (expunere de 25 μg Hg), 90% (2,5 μg Hg expunere) și 99% (0,25 μg Hg expunere). În ansamblu, acești investigatori au observat că dozele de expunere la Hg din administrarea unui singur vaccin gripal conservat Thimerosal în timpul sarcinii au dus la apariția unui făt în curs de dezvoltare care a primit o doză de Hg peste limita de siguranță US EPA Hg de la 1.000.000 ori până la 10.000 ori mai mare decât siguranța limita la o săptămână de dezvoltare până la de 7,6 ori până la de 0,1 ori această limită la 38 săptămâni de dezvoltare. Este interesant de remarcat, din datele de modelare Brown și Austin [21] , că, chiar dacă se presupune o eliminare cu 99% a dozei de Hg de placentă, un făt în curs de dezvoltare la vârsta de 16 săptămâni ar primi încă o doză de Hg mai mare decât De 2,5 ori limita EPA Hg pentru siguranță. În ansamblu, atât Brown, cât și Austin [21] și Goldman [20] au concluzionat studiile lor toxicocinetice sugerând că, având în vedere amploarea care depășește limitele de siguranță EPA Hg prezentate prin expunerea la o doză de vaccin conservat cu Thimerosal în timpul sarcinii, plauzibil pentru astfel de expuneri pentru a determina moartea fetală / infantilă și dizabilitatea pentru dezvoltare.

În plus față de studiile de modelare toxico-cinetică a expunerii la Thimerosal, multe studii observaționale au examinat relația dintre expunerea la Hg din Thimerosal sau produsele sale de descompunere etil-Hgcompounds. De exemplu, în sezonul 2009-2010, CDC din SUA a recomandat ca femeilor gravide să li se administreze o doză de vaccin gripal inactivat sezonier și o doză de vaccin gripal inactivată pandemic (A-H1N1-2009), a încurajat toate femeile însărcinate să obțineți ambele vaccinuri și permiteți ambele vaccinuri să fie administrate în același timp [20] . Doza de vaccin gripal inactivată disponibilă pentru administrare a inclus vaccinuri conservate cu Thimerosal, în care aproximativ 50% din dozele disponibile ale vaccinului gripal inactivat sezonier au fost doze conservate de Thimerosal; mai mult de 50% din vaccinurile cu virus gripal inactivat pandemic/epidemic au fost dozele conservate de Thimerosal; iar CDC nu a recomandat femeilor însărcinate să li se administreze numai fara Thimerosal [20] .

În timpul toamnei anului 2009, pe fundalul a cel mult cinci rapoarte de pierdere a fătului (avorturi spontane și nașteri morți) legate de administrarea unui vaccin antigripal în Sistemul de Raportare a Evenimentelor Necunoscute (VAERS), numărul de pierderi la făt rapoarte către VAERS au depășit rapid 50 de rapoarte.Pana la sfarsitul anului 2009, rapoartele au depasit 100 de cazuri fetale-pierderea inainte de a ajunge la 178 de fetale pierderi rapoarte in VAERS pentru sezonul 2009-2010 gripa. Un studiu epidemiologic al datelor de la firma Goldman [20], care include corecția pentru creșterea absorbției și raportarea sporită, a observat că în sezonul de gripă 2009-2010 s-au înregistrat mai mult de 8 ori ratele de pierdere a fetusului peste ratele medii de raportare pentru antecedentele gripei anterioare (2008-2009) și ulterioare (2010-2011) (aproximativ august până în luna aprilie a fiecărui an). Goldman [20] a concluzionat din analiza sa că un singur vaccin gripal conservat cu Thimerosal, conținând în mod nominal 25 μg Hg pe doză, nu este suficient pentru a provoca suficiente rapoarte privind pierderea fetală la VAERS, dar că două doze (unul de la Thimerosal – vaccinul gripal sezonier conservat și unul dintr-o vaccinare cu pandemie de gripa conservată de Thimerosal) au fost suficiente pentru a genera un semnal semnificativ referitor la pierderea fetala legata de expunerea la Thimerosal

 Ca un alt exemplu, Axton [31] a raportat despre doi adulți și patru copii care au fost injectați (accidental) cu cantități anormal de mari de Thimerosal din preparate inadecvate care conțin cloramfenicol. Copiii (cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni și 7 ani) au primit între aproximativ 35 miligrame (mg) Hg pe kilogram (kg) greutate corporală și 162 mg Hg pe kg greutate corporală. Toți decât/afara de unul au murit în decurs de aproximativ o lună (rata mortalității = 75%).

Ca un alt exemplu, s-a demonstrat că aplicarea topică a Thimerosal la sugari a provocat decese. Fagan și colab. [32] au raportat o serie de cazuri de 13 sugari cu omfalos (proeminențe ale intestinului și omentului printr-o hernie în peretele abdominal din apropierea buricului) tratate cu soluții topice de 0,1% Thimerosal.Sa raportat că 10 din cei 13 sugari tratați în acest mod au murit ulterior (rata mortalității = 77%), iar analiza nivelurilor de Hg din organele lor a arătat că Hg a variat de la 65-2700 ori mai mult decât valorile normale ale Hg din organe testat. Mai mult, Rohyans și colab. [33] au raportat o femeie de 18 luni, care a fost administrată zilnic timp de o lună de irigare Thimerosal ureche și a murit ulterior după otrăvirea cu Hg.

În plus față de decesele fetale / infantile / infantile observate în urma expunerii la Thimerosal, s-au observat consecințe similare după expunerea la produsele sale de descompunere etil-Hg. Cinca și colab. [34] audescris o serie de cazuri de patru pacienți (3 copii și mama lor) otrăviți prin consumul de carne de porc din porci care au fost hrăniți din greșeală cu semințe tratate cu fungicide de clorură de etil-Hg. Simptomele intoxicației cu Hg au început la 10 zile după expunere și, în ansamblu, s-a observat că doi dintre cei 3 copii (cu vârste cuprinse între 10 și 15 ani), ambii băieți, au murit din cauza intoxicației cu Hg (rata mortalității = 67%).

4. Expunerea la timerozal și defecte congenitale

Sub autoritatea Institutului National de Neurologie si Tulburari Comunitare si Accident vascular cerebral, cel mai mare studiu pentru a examina relatia dintre expunerea Thimerosal in timpul sarcinii si defecte de nastere a fost efectuat intre 1958 si 1965. Studiul a fost efectuat pe un esantion prospectiv de 50.000 + femei care erau însărcinate și copiii lor [35] . Acest studiu este important deoarece printre 2277 copii cu malformații care prezintă rate uniforme de către spital în legătură cu expunerea la medicamente antimicrobiene topice în lunile 1-4 lunare la 50282 perechi de mame și copii, riscul relativ standardizat de supraviețuire și rasă pentru Thimerosal a crescut statistic semnificativ 2,69 ori). În plus, s-a observat că vaccinul gripal (la un moment în care a fost conservat cu Thimerosal) a reprezentat un factor de risc pentru palatul intestinal (risc relativ standardizat în spital = 7,1), microcefalie (risc relativ standardizat la spital = 2,6) și stenoză pilorică (riscul relativ standardizat al spitalelor = 2,0) [35] .

În plus, otrăvirile accidentale la scară largă ale populațiilor umane cu fungicide pe bază de etil-Hg au furnizat informații privind capacitatea expunerii in utero de etil-Hg de a induce defecte congenitale [36] , [37] . Aceste modificări (observate la sugari) au inclus: (1) tulburări ale sistemului nervos central (CNS), hidrocefalie, paralizie cerebrală și spasme; (2) encefalomii toxice adiculoneurite cu prevalență a sindroamelor leziunilor cerebelului, tulpinii cerebrale, cortexul cerebral, mielită și neuritele periferice, plus leziunile centrelor motorii și a tracturilor piramidale și encefalita cu alfa-ritm neregulat; (3) epilepsia (cu durata de până la 2 ani) a fost observată în 10% din toate cazurile; (4) sindroamele vegetoneurotice, bradicardia, tahicardia, aritmia, acrocianoza, presiunea arterială labilă și activitatea redusă a colinesterazei din sânge; și (5) leziuni ale inimii, ficatului, rinichiului și tractului gastro-intestinal.

5. Deficitul de testare a tromerozei și neurodezvoltare la copii

Studiile recente care au comparat o cohorta de sugari la sase luni de la comunitatile cu obiceiuri alimentare diferite (comunitatile rurale in comparatie cu copiii urbani) care au fost expusi simultan la metil-Hg si etil-Hg au descoperit ca sugarii urbani, expunerea la etil-Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal și relativ scăzută metil-Hg în comparație cu sugarii din mediul rural a avut, de asemenea, cel mai mare risc de întârzieri de dezvoltare (programul Gesell este sub media) [38] . Interesant, examinarea acestei cohorte la vârsta de 60 de luni nu a reușit să identifice diferențele de dezvoltare pe baza programelor lui Gesell [39] . În cele din urmă, în cadrul unei grupări de sugari cu expuneri multiple la substanțe neurotoxice, cei care au prezentat cele mai severe întârzieri neurodezvoltente în scorurile indexului de dezvoltare psihomotor între vârsta de 6 și 24 de luni au fost cei cu expunere la niveluri mai ridicate de etil-Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal [40] .

Alți cercetători au efectuat un studiu de cohortă longitudinală pentru a examina relația dintre expunerea sugarilor la Thimerosal din vaccinuri și dezvoltarea copilului în primii 3 ani de viață în rândul a 196 de copii (născuți în 2001-2003) în Cracovia, Polonia [41] . Acești investigatori au observat un efect negativ semnificativ al expunerii neonatale la Hg de la Thimerosal asupra scorurilor indicele dezvoltării psihomotorii copiilor între 12 și 24 de luni de viață, iar aceste deficite au fost observate persistând în timpul perioadei de urmărire de trei ani a studiului.

6. Tulburări thimerosal și neurodezvoltare (ASD, ADHD și TD)

Tulburarea spectrului autismului (ASD), tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADD / ADHD) și tulburarea tic (TD) sunt tulburări neurodezvoltare care încep de obicei în copilărie și sunt considerate afecțiuni cronice care durează o viață. În toate cele trei tulburări, bărbații sunt afectați mai des decât femeile. Simptomatologia comună este de asemenea raportată, cum ar fi probleme cu atenție, dificultăți sociale, comportamente obsesive compulsive, depresie, anxietate și comportamente ritualice, cum ar fi numărarea, repetarea, ordonarea și aranjarea. A existat o creștere a acestor tulburări neurodevelopmentale în ultimele două decade [42] . Cu toate acestea, până în prezent, există o dezbatere cu privire la cauzele sau factorii care contribuie la creșterea. Există mai multe studii care sugerează că expunerea la Thimerosal în copilărie crește riscul unui diagnostic de ASD, ADHD și TD. Această secțiune va discuta studiile care arată o relație între expunerea Thimerosal și ASD, ADHD și TD.

6.1. Tulburarea spectrului autismului (ASD)

De exemplu, Geier și colab. [43] a întreprins recent un studiu în două faze pentru a examina posibila asociere între expunerea la Hg din Thimerosal în vaccinuri și riscul unui diagnostic ASD în SUA. În prima fază a studiului, a fost efectuată o ipoteză care a generat un studiu de cohortă pentru a examina posibila relație între expunerea la Hg dintr-un vaccin DTaP care conține Thimerosal în comparație cu vaccinurile DTaP fără timerozal (1998 – 2000) și riscul unei ASD în baza de date VAERS. În cea de-a doua fază a studiului, a fost efectuat un studiu de caz-control al ipotezelor din baza de date accesibilă pentru vaccinarea bazei de date (VSD) pentru a examina relația dintre expunerea la Hg din vaccinurile cu hepatită B conținând Thimerosal date în perioade specifice de timp în primele șase luni de viață în rândul cazurilor diagnosticate cu ASD și controale fără astfel de expuneri (născute între 1991 și 1999). Rezultatele primei faze a studiului au relevat un raport semnificativ crescut al riscului pentru incidența unui diagnostic ASD după primirea vaccinului DTaP care conține Thimerosal, comparativ cu primirea vaccinului DTaP lipsit de Thimerosal. În cea de-a doua fază a studiului, cazurile diagnosticate cu ASD au fost mult mai susceptibile de a fi crescut cu Hg din doze de vaccin hepatitic B care conțin Thimerosal, administrate în prima, a doua și a șasea perioadă de viață decât cele de control.

Într-un alt exemplu, Young și colab. [44] , a examinat relația dintre prevalența diagnosticului ASD și expunerea cumulativă a cohortei de naștere la Hg de la Thimerosal la vaccinurile din copilărie date de la naștere la vârsta de 7 luni și de la naștere la vârsta de 13 luni, în rândul a 278.624 de subiecți din 1990-1996) în VSD. Au folosit un proiect de studiu ecologic. Young și colab. [44] , a constatat o relație doză-răspuns între creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie administrate între naștere și vârsta de 7 luni și între naștere și vârsta de 13 luni pentru riscul de tulburare autistă diagnosticată și ASD diagnosticat. Nou-născuții care au primit suplimentar 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor între naștere și vârsta de 7 luni au prezentat un raport semnificativ crescut statistic de 2,87 pentru un diagnostic cu tulburări de autism și un raport statistic semnificativ crescut al ratei de 2,44 pentru diagnosticul ASD.

În mod similar, relația dintre administrarea vaccinului hepatitic B care conține Thimerosal în primele luni de viață și riscul ulterior de a fi diagnosticat cu o tulburare autistă a fost examinată de Gallagher și Goodman [45] . Ei au folosit seturile de date pentru Ancheta Internațională de Sănătate (SNIS) din 1997-2002. Ei au raportat că băieții vaccinați cu vaccin hepatitic B care conține Thimerosal în prima lună de viață au fost de trei ori mai susceptibili de a fi diagnosticați cu autism decât băieții care nu au fost vaccinați cu vaccinul respectiv sau băieții care au fost vaccinați după prima lună de viață.

Geier și Geier [46] au efectuat o meta-analiză utilizând modelarea statistică pentru a examina relația dintre expunerea la Hg din diferite vaccinuri din copilărie care conțin Thimerosal și riscul de autism în baza de date VAERS. În acest studiu, Geier și Geier [46] au găsit un risc semnificativ (de 1,6 ori mai mare) de raport privind evenimentele adverse la autism la VAERS după doze suplimentare de Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal.

În plus față de expunerea postnatală la Hg de la Thimerosal în vaccinuri, cercetătorii au examinat, de asemenea, relația dintre expunerea prenatală la Hg din preparate de imuno-globulină care conțin Thimerosal și riscul diagnosticării unui copil cu ASD. Ipoteza a fost că, dacă expunerea prenatală a Rh-D de imunoglobulină a fost un factor de risc pentru diagnosticul ASD, atunci mai mulți copii cu diagnostic ASD ar avea mame Rh-negative comparativ cu copiii cu mame Rh pozitive [47] . Un studiu anterior a arătat că copiii cu diagnostic ASD au avut o probabilitate mai mare (28,30%) (rata probabilității = 2,35, p <0,01) pentru a avea mame Rh-negative (14,36%) [48] . Într-un al doilea studiu, a existat o creștere comparabilă și semnificativă a mamelor Rh-negative la copiii cu ASD diagnosticat la două clinici separate (clinica A = 28,3%, B = 25,3%) comparativ cu două grupuri de control separate (clinica A = 12,1 %, B = 13,9%) [47] .Susținând aceste constatări, Holmes și colab. [49] au raportat anterior că mamele copiilor cu tulburări de autism aveau mult mai multe șanse de a li se fi administrat un număr crescut de doze de preparare de imunoglobulină Rh o (D) decât mamele de controale neafectat.

În cele din urmă, anchetatorii au raportat o serie de cazuri clinice de opt copii cu o encefalopatie toxică Hg diagnosticată care prezintă simptome de ASD regresivă ca urmare a expunerii la Hg semnificative a vaccinurilor care conțin Thimerosal și a expunerilor preparate imunoglobulinei Rh o (D) [50] . Seria de cazuri a relevat: (1) un model consistent al ASD regresiv; (2) excreția unor cantități semnificative de test de provocare după chelation Hg; (3) teste biochimice care au arătat că căile lor de glutation au fost compromise (scăderea funcției în căile de excreție asociate cu Hg); și (4) nici o altă expunere semnificativă a Hg semnificativă, cu excepția vaccinurilor conținând Thimerosal și a dozelor de imunoglobulină Rh (D). În plus, orice altă cauză a regresiei lor a fost exclusă. În plus, a existat o relație semnificativă doză-răspuns între doza totală de Hg primită de la vaccinul care conține Thimerosal și expunerea la preparatele de imunoglobulină Rho (D) și severitatea simptomelor ASD. Pe baza diagnosticelor diferențiate, sa concluzionat că cei opt pacienți examinați au prezentat o expunere semnificativă la Hg din preparate imunoglobulinice Rh (D) și vaccinuri care conțin Thimerosal în timpul perioadelor fetale și sugari. Ulterior, acești copii care în mod obișnuit au dezvoltat în mod obișnuit au suferit encefalopatie Hg toxică (între vârsta de 12 și 24 de luni) care sa manifestat cu simptome clinice consecvente cu diagnosticul ASD regresiv.

Este demn de remarcat faptul că Raportul consensului din 2004 emis de Institutul de Medicină (OIM) nu a reușit să găsească o asociere între vaccinuri și autism [51] . Bazele concluziei lor s-au bazat pe un set de studii statistice privind populația, care au fost finalizate, finanțate și / sau co-sponsorizate de către Centrele de Control al Bolilor din SUA (US CDC). Aceste studii includ: (1) Madsen et al. [52] Studiul ecologic al incidenței autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în Danemarca, (2) Stehr-Green et al. [53] Studiul ecologic al incidenței autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în Danemarca, Suedia și California, (3) Hviid et al. [54] Studiul incidenței autismului în legătură cu expunerea la Thimerosal în Danemarca (și ecologic), (4) Andrews et al. [55] Studiul cohortei privind incidența autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în Regatul Unit și (5) publicația Verstraeten et al. [56] Studiul cohortei CDC privind incidența autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în SUA. Ulterior, CDC a publicat Price et al. [57] Studiul incidenței autismului în legătură cu expunerea la Thimerosal în SUA.

Cu toate acestea, o analiză recentă care a examinat critic aceste studii a constatat câteva aspecte metodologice de interes și, ca atare, a concluzionat că rezultatele lor sunt neinterpretabile [58] . O problemă metodologică de îngrijorare a fost un fenomen statistic numit „overmatching”, care a fost găsit în Verstraeten et al. [56] și Price și colab. [57] studii. Suprasolicitarea are loc atunci când o variabilă de potrivire reprezintă un predictor semnificativ al expunerii. Acest lucru poate crește în mod artificial posibilitatea ca expunerea în interiorul stratului să fie aceeași [59] . În plus, unele dintre aceste studii au examinat cohortele cu programe de vaccinare copilarie semnificativ diferite și cu criterii de diagnostic diferite pentru rezultate decât cele utilizate în SUA. Mai mult, aceste studii au folosit o perioadă insuficientă de timp pentru perioada de urmărire. Perioada de urmărire este o problemă esențială în toate studiile care examinează relația dintre expuneri și riscul ulterior al diagnosticării unei tulburări neurodevelopmentale.Orice perioadă de urmărire care nu ia în considerare timpul de întârziere dintre naștere și vârsta subiectului de diagnostic inițial nu va putea observa adevărata relație dintre expunere și rezultat. Multe alte aspecte metodologice de interes în aceste studii au fost delimitate. Pentru o revizuire completă a problemelor metodologice care se referă la aceste studii mai sus menționate, vă rugăm să consultați Hooker et al. [58] .

6.2. Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADD / ADHD)

Mai multe studii, utilizând mai multe metode epidemiologice în diferite baze de date, au arătat, de asemenea, că expunerea la Hg din Thimerosal este un factor de risc pentru diagnosticul ADD / ADHD. De exemplu, Young și colab. Studiul a arătat că expunerea la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie administrată între naștere și vârsta de 7 luni și între naștere și vârsta de 13 luni a reprezentat un factor semnificativ de risc dependent de doză pentru diagnosticul ADD / ADHD. S-a constatat că sugarii care au primit încă 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie administrate între naștere și vârsta de 7 luni prezintă un risc semnificativ crescut (3.15) pentru ADD / ADHD diagnosticat și sugarii care primesc încă 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor administrată între naștere și vârsta de 13 luni, a prezentat un raport semnificativ crescut de risc (4,51) pentru ADD / ADHD diagnosticat. Anterior, Geier și Geier [60] auefectuat un studiu de cohortă în baza de date VSD pentru a evalua relația dintre creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile administrate în primul, al doilea, al treilea și al șaselea ciclu de viață și riscul unui diagnostic ADD. Acest studiu a raportat o relatie doza-raspuns intre cresterea expunerilor cumulative de Hg din vaccinurile cu continut de Thimerosal administrat in primele sase luni de viata si riscul eventual al copilului care a primit un diagnostic ADD.

Cercetatorii au examinat, de asemenea, relatia dintre expunerea prenatala la Hg de la Thimerosal care contin Rh o D imuno-globulina preparate si riscul de ADD / ADHD de diagnostic. Ipoteza a fost că dacă expunerea prenatală la preparatul de imunoglobulină Rh o D a fost un factor de risc pentru diagnosticul ADD / ADHD, atunci mai mulți copii cu diagnostic ASD ar avea mame Rh-negative comparativ cu mame Rh-pozitive [47] . Studiul epidemiologic a constatat că Rh-negativitatea maternă la copiii diagnosticați cu ADD / ADHD la clinica A (26,3%) a fost semnificativ crescută comparativ cu cei din ambele clinici (clinica A = 12,1%, B = 13,9%).

6.3. Tulburarea TIC (TD)

O asociere semnificativă între expunerea la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin Thimerosal și TD diagnosticat a fost găsită în șase studii epidemiologice [44] , [55] , [56] , [60] , [61] , [62] . Aceste studii au aplicat diverse metode epidemiologice, cum ar fi modelele de control al cazurilor sau cohortele, și au fost efectuate pe cohorte de copii din mai multe țări diferite. Unele dintre acestea au fost studiile sponsorizate de CDC din SUA, iar altele au fost studii realizate de cercetători independenți. În plus, mai multe dintre aceste studii au observat relații dependente de doză între expunerea la Hg din Thimerosal în vaccinuri și riscul de TD diagnosticat. Un studiu realizat de Young și colab. [44] , a constatat o relație dependentă de doză între creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile administrate între naștere și 7 luni și, de asemenea, între naștere și vârsta de 13 luni și riscul unei TD diagnosticate. S-a observat că, pentru o diferență de 100 μg Hg la expunerea dintre naștere și vârsta de 7 luni, riscul de TD diagnosticat a fost semnificativ crescut (de 3,39 ori). Pentru aceeași diferență de 100 μg Hg la expunerea dintre naștere și vârsta de 13 luni, riscul pentru ticuri diagnosticate a fost de asemenea semnificativ crescut (de 4,11 ori). În plus, Geier și Geier [60] au efectuat un studiu de cohortă în baza de date VSD pentru a evalua relația dintre creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile administrate în primul, al doilea, al treilea și al șaselea ciclu de viață și riscul de diagnostic TD. Acest studiu a constatat o relatie doza-raspuns intre cresterea expunerilor Hg cumulative de la Thimerosal in vaccinurile administrate in primele trei luni de viata si riscul unui diagnostic TD.

7. Întârzieri specifice dezvoltării

O serie de studii anterioare au constatat că administrarea Hg din vaccinurile din copilărie care conțin Thimerosal a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru întârzieri specifice în dezvoltare [44] , [45] , [46] , [56] , [60] . De exemplu, Young și colab. [44], a observat o relație semnificativă dependentă de doză între creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie date de naștere – 7 luni și de la naștere la 13 luni și riscul unui diagnostic de întârziere specifică în dezvoltare. În mod specific, acești anchetatori au observat un raport al ratei semnificativ crescut de 2,27 pentru tulburarea de dezvoltare diagnosticată / tulburare de învățare la sugarii care au primit încă 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinuri din copilărie de la naștere la vârsta de 7 luni. Mai mult, a fost găsit un raport semnificativ crescut al ratei de 2,91 pentru tulburarea de dezvoltare diagnosticată / tulburare de învățare la sugari care au primit suplimentar 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor de la naștere până la vârsta de 13 luni. Alți anchetatori, folosind un proiect de studiu de cohorta,a examinat relația dintre creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie la vârste de 1-, 2-, 3- și 6 luni și riscul eventual de a fi diagnosticat cu întârzieri specifice în dezvoltare[60] . O relație dependentă de doză între creșterea expunerilor cumulative de Hg din Thimerosal în vaccinuri s-a dovedit a fi asociată cu un risc crescut de întârziere de dezvoltare nespecificată diagnosticată, întârziere de limbă și întârziere de vorbire. Ca un alt exemplu, anchetatorii au examinat asocierea dintre administrarea a trei doze de Thimerosal in vaccinul hepatitic B inainte de 2000 si riscul ca un copil sa fie diagnosticat cu o dizabilitate de dezvoltare de la varsta de 1-9 ani, folosind National Health Interview Survey (NHIS) Datele din 1999-2000 [45] . Foarte important, băieții diagnosticați cu dizabilități la dezvoltare au avut un raport de șanse semnificativ mai mare (de 9 ori) pentru a primi trei doze de vaccin hepatitic B care conține Thimerosal în comparație cu a nu primi doze de vaccin hepatitic B care conține Thimerosal.

Anterior acești anchetatori au efectuat o meta-analiză utilizând modelarea statistică pentru a examina asocierea dintre dozele suplimentare de Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor și rapoartele evenimentelor adverse de tulburare neurodevelopment din baza de date VAERS [46] . Acest studiu a constatat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic de tulburări de vorbire, retard mintal, tulburare de personalitate, anomalii de gândire și rapoarte de evenimente adverse de ataxie prezentate la VAERS după administrarea de doze suplimentare de Hg din Thimerosal în vaccinuri.

Cercetătorii au examinat , de asemenea , relația dintre expunerea prenatala la Hg de Rh contin Thimerosal oD imune Preparate globuline și riscul unui diagnostic neurodezvoltare tulburare (menționată anterior) [47] . Cercetătorii au emis ipoteza că dacă expunerea prenatală la preparatul imunoglobulinei Rh o D a fost un factor de risc pentru o tulburare neurodevelopment, atunci mai mulți copii cu diagnostic de tulburări neurodevelopment ar avea mame Rh-negative în comparație cu copiii cu mame Rh-pozitive; și (2) dacă Thimerosal în Rh oPreparate de imunoglobulină D a fost componenta asociată cu diagnosticul de tulburări neurodevelopment, atunci frecvența Rh-negativității materne la copiii cu o tulburare neurodevelopment diagnosticată ar trebui să fie similară cu cea a populațiilor martor după eliminarea Thimerosal din toate preparatele preparate imunoglobulinice Rh o D din 2002 în SUA. Cercetătorii au raportat că copiii diagnosticați cu o tulburare neurodevelopment (clinica A = 24,2%) au avut o creștere semnificativă a negativității materne Rh în comparație cu martorii (clinica A = 12,1%, B = 13,9%). În plus, în rândul copiilor cu diagnostic de tulburări neurologice, născuți după 2001, a fost observată o frecvență maternă a Rh-negativității (13,6%) comparabilă cu cea raportată pentru martori [47] .

8. Rezultatele otrăvirii acute de etilmercur la copii

După cum sa discutat anterior, au existat numeroase otrăviri accidentale de etil-Hg ale copiilor din întreaga lume [63] , [64] . Din aceste intoxicații cu etil-Hg sa observat că adulții au o rată de supraviețuire mai mare decât copiii [64], deoarece copiii sunt mai vulnerabili la intoxicații cu metale toxice [65]. De exemplu, a fost descris în episodul otrăvirii cu etilenă din 1960 din Irak, care inițial în februarie 1960, șase membri ai unei singure familii din districtul Mhanawiya din districtul Eufrat din Orientul Mijlociu au fost admiși la Spitalul didactic din Bagdad, toate cu slăbiciune generalizată, oboseală, tremor, instabilitate, dizartrie și simptome gastro-intestinale. Familia a raportat că 3 copii, cu vârste cuprinse între 6, 8 ani și 11 ani, membri ai aceleiași familii, au fost supuși acelorași simptome și au murit acasă înainte ca restul familiei să fie admisi la spital [64]. Ulterior, anchetatorii au raportat că, între februarie și aprilie 1960, aproximativ 1000 de pacienți cu intoxicație cu etil-Hg au fost admiși în spitale din întreaga Irak, iar simptomele predominante erau cele ale sistemului nervos, deși tulburările psihiatrice și renale, cardiovasculare, și manifestări cutanate au fost de asemenea prezente. Se spune că aproximativ 200 de pacienți au decedat din cauza otrăvirii [64] . Așa cum au fost descrise mai detaliat de către alți anchetatori [66] , numeroși copii între vârstele de 7-18 ani au fost otrăviți cu etil-Hg. Simptomele intoxicației au inclus simptome gastrointestinale, ataxie, anomalii ale vederii, tremor, anomalii reflexe și simptome psihiatrice. Într-un episod de intoxicație cu etil-Hg din România [34], rezultatele clinice au arătat că au fost extrem de toxice pentru creier, motoneuronii spinării, nervii periferici, miocardul și mușchii scheletici. În China, patruzeci și unu de oameni au fost otrăviți prin ingerarea orezului tratat cu clorură de etil-Hg [67] . Sa raportat că un număr semnificativ de copii au fost afectați și consecințele expunerii au fost dependente de doză (dozele cele mai scăzute de expunere la etil-Hg cu consecințe adverse au fost în jur de 10 ori mai mari decât cele administrate sugarilor în primele 6 luni de viața ca parte a programului de vaccinare de rutină din SUA în anii 1990). În Ghana rurală, în 1974 au fost raportate 144 de cazuri de otrăvire cu etil-Hg [68]. Cazurile au consumat porumbul destinat însămânțării care a fost îmbrăcat cu clorură de etil-Hg. Toate au prezentat caracteristici clinice tipice otrăvire alchil-Hg, iar 20 de persoane au decedat. Copiii au fost mai afectați decât adulții în otrăvire, iar simptomele la copii au inclus tulburări de vorbire, inclusiv lipsa completă a vorbirii. A fost văzut paralizia, precum și probleme mintale și izbucniri comportamentale.

9. Perspective biochimice asupra deteriorării celulare neuronale

Cu o gamă largă de studii clinice și epidemiologice umane revelatoare consecințe dăunătoare, daune în special neurologice, in feți / sugari / copii de la expunerea la Thimerosal și produsele sale de descompunere etil-Hg, este esențial să se înțeleagă baza biochimice pentru acești compuși pentru a induce toxicitate celulară. Ca urmare, studiile pentru culturi de țesuturi umane sunt importante pentru elucidarea mecanismelor biochimice implicate in disfunctia celulara si daunele provocate de Thimerosal și produsul său de descompunere etil-Hg la om, și, de asemenea, o studiere mai profundă absorbția specifică a acestor compuși din celule umane, ca urmare expunere.

Mai multe studii au demonstrat în mod colectiv că concentrațiile Thimerosal la nanomolar (nM) la micromolară scăzută (pM) nivelurile acut sunt toxice pentru celulele neuronale umane in vitro [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [ 74] . De exemplu, s-a raportat că apoptoza neuroblastomului uman apare la niveluri cât mai mici de 25 nM [69] . Parran și colab. [71] au raportat concentrații de Thimerosal pentru o moarte celulară de 50% a celulelor neuroblastomului uman SY5Y la 38,7 nM și 4,35 nM pentru perioade de incubare de 24 și respectiv 48 de ore.

Alți cercetători au arătat că expunerea la Thimerosal a influențat în mod semnificativ procesul de dezvoltare neuronal in vitro. De exemplu, într-un test funcțional bazat pe migrarea celulelor creastor neuronale umane, anchetatorii au descris o examinare a toxinelor de dezvoltare și a căilor de semnalizare [75]. Acești investigatori au descris că afectarea funcției de creastă neuronală este o cauză cunoscută a efectelor teratologice și că testarea efectelor unui toxicant trebuie să includă testarea efectului toxic al celulelor crestane neuronale. După generarea celulelor creastor neuronale din celulele stem embrionare umane și după stabilirea unui test de migrație a celulelor crestane neuronale, anchetatorii au testat toxinele de mediu și inhibitorii căilor de transducție a semnalelor fiziologice. Acești investigatori au observat că concentrațiile de Thimerosal la 1 nM au avut un impact semnificativ asupra sistemului lor de model neurodevelopmental uman și când această valoare a fost comparată cu cele mai scăzute concentrații ale altor toxine neurodezvoltamentale bine stabilite pentru a induce un impact semnificativ asupra sistemului modelului neurodevelopmental uman,Thimerosal a fost mai toxic decât acetat de Pb (de aproximativ 1000 de ori), clorură de metil-Hg (aproximativ 5 ori), HgCl2 (aproximativ 50.000 de ori) sau acidul valproic (aproximativ 1000 de ori).

Ca un alt exemplu, anchetatorii au evaluat activarea metionin sintazei prin factorul de crestere asemanator insulinei-1 (IGF-1), precum si dopamina ca tinta pentru toxinele neurodevelopmentale [76]. Acești investigatori au descris că activitatea de metilare este importantă pentru capacitatea factorilor de creștere de a încuraja dezvoltarea normală și că toxinele neurodevelopente întrerup semnalizarea factorului de creștere, ele pot avea efecte adverse asupra metilației. Acești investigatori au raportat că, în celulele neuroblastomului uman, IGF-1 și dopamina au stimulat activitatea de sintetază a metioninei și metilarea dependentă de folat a fosfolipidelor printr-un mecanism dependent de kinază PI3 și MAP kinază. Din nou, aceste investigatori a observat că o concentrație de 10 nM de Thimerosal eliminat complet IGF-1 și dopamină stimulat activitatea sintetazei neuroblastom metionină umană, iar când această valoare a fost comparată cu concentrațiile altor toxine neurodezvoltare bine stabilite, Thimerosal a fost mai toxic decât PbNO 3 , HgCI2 , etanol sau CuCI.

Alți investigatori au examinat capacitatea Thimerosalului (la concentrații comparabile cu nivelurile din vaccinuri pentru sugari) de a induce un sistem de model neurodevelopmental in vitro al caracteristicilor patologice ale creierului observate în tulburările neurodezvoltării, cum ar fi ASD [70]. În ansamblu, sa concluzionat că efectele cauzate de efectele Thimerosal au fost în concordanță cu patologia creierului descoperită în ASD. De exemplu, s-a observat că imaginile din eșantionul creierului de la persoane cu ASD au fost practic identice cu patologia găsită în co-culturile celulelor neuronale care au fost expuse la Hg. Ca un alt exemplu, s-a observat că deteriorarea celulelor neuronale subiacente cauzată de Thimerosal a implicat disfuncție mitocondrială și reducerea oxidativ-reducătoare. Foarte important, studiile au identificat dovezi privind disfuncțiile mitocondriale și reducerea reducerii oxidative la persoanele cu diagnostic ASD [10] .

O serie de studii recente au evaluat, de asemenea, vulnerabilitatea persoanelor cu diagnostic ASD la efectele adverse toxice ale Thimerosal. De exemplu, anchetatorii au examinat dezechilibrul redox glutathion celular și mitocondrial în celulele limfoblastoide (LCL) obținute de la copii cu diagnostic ASD [77]. Acești anchetatori au raportat că raportul redox al glutatiunii reduse la glutationul oxidat a scăzut. În plus, la indivizii cu ASD, procentul de glutation cu oxidare a fost crescut atât în ​​citozol cât și în mitocondrii. Mai mult decât atât, expunerea la Thimerosal a dus la o scădere mai mare a raportului glutathion redus la glucidon oxidat și la o creștere a generării de radicali liberi în celulele persoanelor cu ASD comparativ cu martorii. Acești investigatori au raportat că LCL de la persoane cu ASD au o capacitate redusă de rezervă a glutationului atât în ​​citozol cât și în mitocondrii, care pot limita capacitatea de apărare antioxidantă și detoxifiere în condiții pro-oxidante.

În plus față de această lucrare anterioară, cercetătorii au examinat recent acțiunea unor valori scăzute, ≤ 1000 nM, a Thimerosal asupra celulelor B imortalizate, luate din: (1) subiecții diagnosticați cu ASD; (2) gemenii fraterni, frații și (3) controalele de vârstă / sex au fost corelate cu cazurile [78]. Aceasta a implicat unsprezece familii și controalele corespunzătoare. Au fost examinate efectele Thimerosal asupra proliferării celulare și a funcției mitocondriale de la limfocitele B. Într-o subpopulație de opt indivizi (4 diagnosticați cu ASD, 2 gemeni și 2 frați) din patru familii, s-a găsit hipersensibilitate Thimerosal; totuși, nici unul dintre indivizii de control corespunzători nu a prezentat acest răspuns. Celulele care au fost hipersensibile la Thimerosal au avut, de asemenea, nivele mai mari de markeri de stres oxidativ, generare de oxidanți și carbonilii proteici. Studiul a constatat, de asemenea, că mitocondriile sunt organele țintă care conferă sensibilitate Thimerosal în celulele hipersensibile. În mod remarcabil, cantitatea de Thimerosal necesară pentru a împiedica proliferarea celulelor în cazuri a fost de numai 40% din cea necesară pentru a împiedica proliferarea celulelor în controalele potrivite.

În studiile care au examinat distribuția speciilor de Hg în organism după expunerea la vaccinul care conține Thimerosal, cercetătorii au arătat că speciile de etil-Hg sunt transportate pe membranele celulare neuronale în același grad ca speciile metil-Hg [79] , [80] . Mai mult decât atât, atât speciile de etil-Hg, cât și cele de metil-Hg s-au dovedit a fi transportate în mod activ de către sistemul transportului purtător al aminoacidului de tip L (LAT) în celule neuronale la aceeași rată [79] . În ansamblu, rezultatele raportate au fost că partițiile de etil-Hg la o concentrație de 5,6 ori mai mare într-o celulă neuronală decât în ​​exterior și în interiorul celulei, etil-Hg va fi împărțit cu un factor de 1000 de ori în mitocondrii [78] .

10. Concluzie

Chiar dacă dovezile științifice privind toxicitatea Thimerosal sunt, așa cum se vede în această revizuire a literaturii științifice din mai mult de opt decenii de studiu, substanțiale, problema privind siguranța Thimerosal rămâne în dezbatere. De exemplu, declarația oficială a OMS [81] privind utilizarea thimerosal in vaccinuri este „Este important de remarcat faptul că preocupările legate de toxicitatea tiomersal sunt teoretice și că nu există dovezi științifice convingătoare a unei probleme de siguranță legate de utilizarea sa în vaccinuri , deși percepția publică asupra riscului a fost raportată în unele țări. Cu toate acestea, culminarea cercetărilor care examinează efectele Thimerosal la om indică faptul că este o otravă la niveluri minore, cu o serie de consecințe dăunătoare și există o claritate motiv de ingrijorare.

Conflictul de interese

Șase dintre cei șapte autori au fost implicați în litigii privind vaccinul / biologia. Un autor nu are nici un conflict de interese.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

Conflictul de interese: Șase (6) autori au fost implicați în acțiuni de vaccinare / acțiuni biologice (DAG, PGK, BSH, JKK, LSK și MRG). Un autor (JGD) nu are nici un conflict de interese.

Clinica Chimica Acta

Volumul 444 , 15 aprilie 2015, paginile 212-220
Clinica Chimica Acta
Invitat recenzie critică
Sub licență Creative Commons
acces deschis

vaccin hepatitic B conservat de  Thimerosal și sindromul hiperkinetic al copilăriei

Abstract

(1) Context: Sindromul hiperkinetic din copilărie (HKSoC) este o categorie internațională de clasificare a bolilor, clasa a IX-a Revizie, Modificarea clinică (ICD-9) în care majoritatea copiilor sunt, de asemenea, diagnosticate în Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale, Ediția a 4-a, revizuirea textului (DSM-IV-TR), în care termenul umbrelă este „tulburări de atenție și tulburări de comportament disruptiv”.Criteriile de diagnosticare pentru HKSoC sunt lipsa de atenție din punct de vedere al dezvoltării, hiperactivitate și impulsivitate. Unele studii au implicat expunerea la mercur (Hg) ca factor de risc. (2) Metode: Acest studiu de testare a ipotezelor; cu ajutorul serviciului de siguranță pentru vaccinuri Datalink;a evaluat efectele toxicologice ale expunerii bolusului la Hg organic din vaccinurile care conțin Thimerosal (TCV), examinând relația dintre vaccinurile hepatite B conservate cu Thimerosal (TM-HepB) administrate la diferite niveluri și la intervale specifice în primele șase luni de la naștere și riscul diagnosticării unui copil cu HKSoC. (3) Rezultate: Copiii diagnosticați cu HKSoC aveau mult mai multe șanse de a fi expuși la creșterea dozelor organice din TM-HepB în prima lună (rata probabilității = 1,45, intervalul de încredere 95% = 1,30-1,62); în primele două luni (rata probabilității = 1,43; 95% CI = 1,28-1,59); și în primele șase luni (coeficientul de șanse = 4,51; 95% CI = 3,04-6,71) decât controalele. (4) Concluzie: Rezultatele indică faptul că creșterea expunerii organice la HVC din TCV crește riscul unui diagnostic HKSoC.

1. Introducere

Sindromul hiperkinetic al copilăriei (HKSoC) este definit comportamental în Clasificarea Internațională a Bolilor, a noua revizie, Modificarea clinică (ICD-9) [ 1 ]. HKSoC este o categorie ICD-9 (314.xx) pentru grupul de afecțiuni care includ următoarele șase subtipuri: tulburare de deficit de atenție (ADD) fără a menționa hiperactivitatea (314.00); tulburare de deficit de atenție cu hiperactivitate (ADHD) (314.01);hiperkineză cu întârziere de dezvoltare (314,1); tulburare de comportament hiperkinetic (314.2); alte manifestări specifice ale sindromului hiperkinetic (314.8); și sindrom hiperkinetic nespecificat (314,9).Criteriile specifice de diagnosticare sunt trăsături de neatenție, hiperactivitate și impulsivitate inadecvată din punct de vedere al dezvoltării [ 2 ]. Tulburarea se caracterizează printr-un model marcat de neatenție și / sau hiperactivitate-impulsivitate, care nu este în concordanță cu nivelul de dezvoltare și intervine în mod clar cu funcționarea normală în cel puțin două setări (de exemplu, la domiciliu și la școală). Cel puțin unele dintre simptome trebuie să fie prezente înainte de vârsta de șapte ani. Majoritatea copiilor din această categorie sunt etichetați cu diagnosticul ADHD și, într-o măsură mai mică, ADD [ 2 ] cu diagnosticul și statisticile Manual de tulburări psihice, ediția a 4-a, revizia textului (DSM-IV-TR). Mai mult, până în prezent, majoritatea studiilor publicate au fost efectuate pe cei care au un diagnostic ADHD.

Deși acestea sunt caracteristicile utilizate pentru a defini HKSoC și subcategoria sa majoră ADHD, multe studii prezintă, de asemenea, dificultăți în interacțiunea socială, comunicare și limbă [ 3 , 4 ]. Acești copii au mai multe șanse de a avea probleme la școală, au o familie tensionată și relații de tip peer, și suferă mai multe răniri decât copiii fără tulburare [ 4 , 5 ]. Sa estimat că băieții sunt de două până la trei ori mai susceptibili de a avea tulburarea decât fetele [ 6 ].

Potrivit Academiei Americane de Pediatrie (AAP), care tinde să utilizeze terminologia DSM-IV, ADHD este o afecțiune cronică, iar o mare parte din acești copii continuă să îndeplinească criteriile de diagnostic ca adulți [ 7 ]. Începând cu anul 2007, 66,3% dintre copiii cu un diagnostic actual de ADHD au primit diferite medicamente ca tratament pentru această afecțiune cronică [ 5 ].

Astfel, ADHD este una dintre cele mai răspândite dintre toate tulburările psihiatrice [ 8 ]. O estimare a prevalenței la nivel mondial este de 5,29% [ 9 ]. Statele Unite ale Americii Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) afirma ca procentul copiilor estimati a avea ADHD a crescut in timp [ 5 ]. De exemplu, un studiu din 2003 al părinților (Studiul național al sănătății copiilor) a indicat că aproximativ 7,8% dintre copiii din SUA cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani au primit un diagnostic psihiatric în această categorie, care a crescut la aproximativ 9,5% 4-17 ani cu un diagnostic în categoria ADHD începând cu 2007 [ 5 ].

De fapt, a existat o creștere dramatică a tulburărilor neurodezvoltării în general în ultimele două decenii, determinată de creșterea semnificativă atât a tulburării ADHD cât și a spectrului de autism (ASD) [ 10 ]. S-a raportat că, din 1997 până în 2008, schimbarea procentuală a prevalenței ADHD a fost de 33% și de 289% în cazul ASD [ 10 ]. Aceste două categorii de tulburări neurodevelopment au devenit din ce în ce mai răspândite, cu costuri personale, familiale și societale ridicate. 11 ]. Într-un studiu recent realizat de Grzadzinski et al. 4 ], în cazul în care au găsit simptomatologie similară la copiii diagnosticați cu ASD sau ADHD, autorii au întrebat dacă ASD se extinde în ADHD. S-a sugerat că aceste două condiții psihiatrice derivate se încadrează pe același continuum [ 4 , 12 ].

În prezent, nu există niciun acord cu privire la cauza HKSoC. Deoarece uneori se desfășoară în familii, genetica este aparent un factor, dar există și factori epigenetici (de mediu) implicați. Unele studii au implicat expunerea la metale toxice, predominant plumb (Pb) și mercur (Hg), ca factor de risc. Expunerea Pb la nivel scăzut a fost asociată cu un diagnostic clinic de ADHD în mai multe studii [ 13 ]. De exemplu, se observă că simptomele ADHD cresc cu concentrația de sânge-Pb [ 14 , 15 ].

Deși există studii generale de expunere la Hg implicând Hg ca factor de risc în ADHD [ 16 ], studiile au arătat, de asemenea, că expunerea la Hg din Thimerosal ™ a fost un factor de risc pentru tulburările neurodezvoltării, inclusiv ADHD (TM este un conservant utilizat în unele vaccinări care este de aproximativ 49,55% Hg în greutate) [ 17 , 18 , 19 ]. Cu toate acestea, până în prezent, această problemă rămâne în dezbatere [ 20 ].

Acest studiu de testare a ipotezelor a evaluat în continuare efectele toxicologice ale expunerii bolusului la organic-Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal (TCV), utilizând baza de date din Vaccine Safety Datalink (VSD). In mod specific, studiul a examinat relatia dintre vaccinurile hepatice B conservate cu Thimerosal (TM-HepB) care au fost administrate la intervale specifice in primele sase luni de la nastere si riscul ca un copil sa fie in cele din urma diagnosticat cu HKSoC.

2. Metode

2.1. Baza de date de la sigla de siguranță pentru vaccin și aprobarea studiului

Centrul Național de Cercetare a Statisticii în Domeniul Sănătății din Hyattsville, Maryland, Statele Unite ale Americii (SUA), a fost locul sigur în care datele au fost analizate, în octombrie 2013. Aprobarea a fost obținută de la Comitetele de evaluare instituțională ale Kaiser Permanente (KP ) Nord-Vest și California de Nord. În plus, studiul a primit aprobarea de la CDC. CDC și KP nu sunt neapărat de acord cu afirmațiile din acest studiu. Această bază de date este disponibilă cercetătorilor externi după obținerea aprobării de la CDC și KP. Informațiile privind baza de date VSD și accesul la acesta sunt disponibile online [ 21 ].

2.2. Cum a fost determinată populația la risc

Utilizând software-ul SAS® (SAS), versiunea 9.1, SAS Institute, Cary, North Carolina, NC, SUA) și baza de date VSD [ 21 ], acest studiu a examinat mai mult de un milion de copii înscriși la KP Colorado Northwest, sau California de Nord (actualizat până în 2000). Baza de date VSD provine din proiectul VSD care a început în 1991. Acest proiect a fost un efort comun al CDC și al programului național de imunizare.Prin legarea bazelor de date computerizate ale mai multor organizații de îngrijire organizată (MCO), VSD furnizează anumite informații demografice, înregistrări detaliate de vaccinare și alte informații medicale.Cohorta utilizată în acest studiu a trebuit să fie înscrisă continuu de la naștere într-unul din aceste MCO și a trebuit să aibă o dată de naștere și informații de gen înregistrate în sistem. Nu au fost folosite alte criterii de excludere.

2.3. Cum au fost determinate cazurile

Pentru a localiza cazurile inițiale ale unui diagnostic care a căzut în spectrul HKSoC (cod ICD-9: 314.xx), incluzând următoarele subtipuri: tulburare de deficit de atenție fără menționarea hiperactivității (314.00), psihiatric cunoscut sub numele ADD; tulburare de deficit de atenție cu hiperactivitate (314.01), psihiatric cunoscut sub numele de ADHD; hiperkineză cu întârziere de dezvoltare (314,1); tulburare de comportament hiperkinetic (314.2) și alte manifestări specifice ale sindromului hiperkinetic; (314,8) și sindromul hiperkinetic nespecificat (314,9), au fost examinate dosarele rezultate. Acestea au inclus atât diagnostice în ambulator, cât și în ambulatoriu. Atunci când s-au descoperit mai multe cazuri de umbrelă HKSoC la un copil, sa folosit doar cel inițial. Tabelul 1 rezumă anul nașterii copiilor diagnosticați cu HKSoC identificați în prezentul studiu. Dintre acei copii diagnosticați cu HKSoC identificați în Tabelul 1 , în analizele au fost admise numai copii în care a apărut diagnosticul HKSoC după ce au primit un vaccin HepB. Această etapă a fost încorporată pentru a fi sigură de relația cauză-efect temporală necesară.

tabelul 1

Un rezumat al anului de naștere al persoanelor diagnosticate cu sindroame hiperkinetice din copilărie (HKSoC) și controale în baza de date pentru vaccinul de siguranță Datalink.

Anul nasterii Frecvența cazurilor diagnosticate cu HKSoC Procentul de cazuri diagnosticate cu HKSoC Frecvența controalelor Procentajul de controale
1991 402 23.21 6130 29.78
1992 420 24.25 9463 45,97
1993 431 24.88 4991 24.25
1994 235 13.57
1995 133 7,68
1996 63 3,64
1997 24 1.39
1998 * *
1999 * *
2000 * *

*: Numerele nu sunt furnizate deoarece valorile sunt mai mici de 5; -: Valoare absentă.

Au fost identificați 1485 de copii care au fost diagnosticați cu HKSoC (bărbați = 1158, femele = 327, raport bărbați / femei = 3,54: 1). Anul lor de naștere a fost cuprins între 1991 și 2000. Acești copii care au fost diagnosticați cu HKSoC au fost evaluați inițial pentru a găsi vârsta medie a diagnosticului inițial HKSoC (vârsta de 5,72 ani) și, de asemenea, deviația standard (SD) vârsta diagnosticului inițial HKSoC (1,83 ani).

2.4. Cum au fost determinate controalele

Pentru a găsi copiii de control care nu au avut un diagnostic HKSoC și doar o probabilitate mică de a obține acest diagnostic mai târziu, deoarece au fost urmăriți, copiii de control trebuiau să fie înscriși continuu de la naștere până la vârsta de cel puțin 7,55 ani vârsta diagnosticului inițial HKSoC + SD a vârstei medii a diagnosticului inițial HKSoC). Când a fost aplicată această regulă, a fost lăsat un grup de copii de control care numără 20.584, bărbați = 10.303, femele = 10.281 și raport bărbați / femei = 1.002.Anul lor de naștere a fost cuprins între 1991 și 1993. Astfel, criteriile de excludere pentru copiii cu control (cei fără diagnostic de HKSoC) au fost lipsa înregistrării continue, lipsa înregistrării genului copilului și o vârstă mai mică de 7,55 ani. Anul nașterii copiilor de control folosiți în analize este rezumat în tabelul 1 .

2.5. Expunerea la HepB Vaccin

Pentru cazuri și controale, dosarul de vaccin a fost verificat pentru datele exacte privind administrarea vaccinului HepB. Studiul a permis copiilor care nu au primit nici un vaccin HepB să fie inclus. Pentru cazurile și martorii, doza de expunere a Hg a fost atribuită ca 12,5 μg Hg pentru copiii cărora li sa administrat TM-HepB pediatric. Doza de expunere pentru Hg a fost atribuită ca 0 μg Hg pentru copii cărora li sa administrat vaccinul combinat cu Haemophilus influenzae tip b (Hib) -hepatita B (un vaccin no-TM hepatitic B (no-TM-HepB)). În cele din urmă, doza de expunere pentru Hg a fost atribuită ca 0 μg Hg pentru copiii cărora nu li sa administrat niciunul dintre tipurile de vaccinuri menționate anterior.

2.6. Analize statistice

Pentru analizele statistice, a fost folosit testul exact Fisher pentru software-ul SAS® . O valoare p p <0,05 a fost atribuită statistic semnificativă. Ipoteza nulă pentru fiecare analiză a fost că nu ar exista diferențe în ceea ce privește expunerea la Hg în cazurile și controalele HKSoC.

În Analiza I, frecvența de expunere de 12,5 μg Hg de la un TM-HepB în prima lună după naștere a fost comparată cu frecvența expunerii la 0 μg Hg în prima lună de viață în rândul cazurilor și au fost examinate martorii. În analiza II, frecvența expunerii la 25 μg Hg din două doze de TM-HepB a fost comparată cu frecvența expunerii la 0 μg Hg în primele două luni de viață pentru cazuri și martori. În analiza III, frecvența expunerii la 37,5 μg Hg din trei doze de TM-HepB a fost comparată cu frecvența de 0 μg Hg în primele șase luni de viață pentru cazuri și controale. Aceleași analize au fost repetate prin analizarea separată a datelor dintre bărbați (Analiza IV-VI) și a femelelor (Analiza VII-IX).

3. Rezultate

Tabelul 2 dezvăluie asocierea dintre expunerea la Hg la câteva puncte specifice în primele șase luni de la naștere în rândul cazurilor și controalelor. Rezultatele din Analiza I au arătat că cazurile cu un diagnostic HKSoC au fost mult mai probabil (raportul șanse = 1,45, p <0,001) decât cei care au primit 12,5 μg decât 0 μg Hg în prima lună după naștere. În mod similar, rezultatele pentru Analiza II au constatat că cazurile cu un diagnostic HKSoC au fost semnificativ mai probabile (raportul șanse = 1,43, p <0,001) decât cei care au primit 25 μg Hg decât 0 μg Hg în primele două luni după naștere. În cele din urmă, Analiza III a constatat că cazurile diagnosticate cu un diagnostic HKSoC au fost mult mai probabil (raportul șanselor = 4,51, p<0,001) decât cei care au primit 37,5 μg Hg decât 0 μg Hg în primele șase luni după naștere.

tabel 2

Un rezumat al expunerii organice la mercur din administrarea vaccinului hepatitic B conservat cu Thimerosal între cazurile diagnosticate cu sindroame hiperkinetice din copilărie (HKSoC) și controalele din baza de date pentru vaccinarea siguranței Datalink.

Grupul examinat Număr diagnosticat cu HKSoC (%) Număr fără diagnosticare HKSoC (%) Raportul cotelor (95% CI) p -value
Analiza I
Expunerea la 12,5 μg Hg în prima lună 549 (36,97) 5921 (28,77) 1,45 (1,30-1,62) <0,001
Expunere de 0 μg Hg în prima lună 936 (63,03) 14,663 (71,23)
Analiza II
Expunerea la 25 μg Hg în primele 2 luni 550 (37,39) 5930 (29,48) 1,43 (1,28-1,59) <0,001
0 μg Hg expunere în primele 2 luni 921 (62,61) 14,185 (70,52)
Analiza III
Expunerea la 37,5 μg Hg în primele 6 luni 112 (76,71) 725 (42,18) 4,51 (3,04-6,71) <0,001
0 μg Hg expunere în primele 6 luni 34 (23,29) 994 (57,82)

Tabelul 3 și Tabelul 4 dezvăluie asocierea dintre expunerea la Hg la mai multe puncte specifice în primele șase luni de la naștere în rândul cazurilor și controalelor separate prin sex. În ansamblu, s-a observat că asociațiile similare au fost observate între creșterea expunerii la Hg la mai multe puncte specifice în primele șase luni de la naștere în rândul cazurilor și controalelor atunci când datele au fost separate prin sex.

Tabelul 3

Un rezumat al expunerii organice la mercur din administrarea vaccinului hepatitic B conservat cu Thimerosal între cazuri de sex masculin diagnosticate cu sindrom hiperkinetic de copilărie (HKSoC) și control masculin în baza de date a vaccinului Safety Datalink.

Grupul examinat Număr diagnosticat cu HKSoC (%) Număr fără diagnosticare HKSoC (%) Raportul cotelor (95% CI) p -value
Analiza IV
Expunerea la 12,5 μg Hg în prima lună 424 (36,61) 2943 (28,56) 1,44 (1,27-1,64) <0,001
Expunere de 0 μg Hg în prima lună 734 (63,39) 7360 (71,44)
Analiza V
Expunerea la 25 μg Hg în primele 2 luni 425 (36.99) 2947 (29,31) 1,42 (1,25-1,61) <0,001
0 μg Hg expunere în primele 2 luni 724 (63,01) 7109 (70,69)
Analiza VI
Expunerea la 37,5 μg Hg în primele 6 luni 90 (76,92) 353 (42,22) 4,56 (2,90-7,16) <0,001
0 μg Hg expunere în primele 6 luni 27 (23.08) 483 (57,78)

Tabelul 4

Un rezumat al expunerii organice la mercur din administrarea vaccinului hepatitic B conservat cu Thimerosal între cazurile de femelă diagnosticate cu sindroame hiperkinetice din copilărie (HKSoC) și controalele de sex feminin din baza de date a vaccinului Safety Datalink.

Grupul examinat Număr diagnosticat cu HKSoC (%) Număr fără diagnosticare HKSoC (%) Raportul cotelor (95% CI) p -value
Analiza VII
Expunerea la 12,5 μg Hg în prima lună 125 (38,23) 2978 (28,97) 1,52 (1,21-1,90) <0,001
Expunere de 0 μg Hg în prima lună 202 (61,77) 7303 (71,03)
Analiza VIII
Expunerea la 25 μg Hg în primele 2 luni 125 (38,82) 2983 (29,66) 1,51 (1,2-1,89) <0,001
0 μg Hg expunere în primele 2 luni 197 (61,18) 7076 (70,34)
Analiza IX
Expunerea la 37,5 μg Hg în primele 6 luni 22 (75,86) 372 (42,13) 4,32 (1,83-10,21) <0,001
0 μg Hg expunere în primele 6 luni 7 (24,14) 511 (57,87)

4. Discutie

Administrația americană pentru alimente și medicamente și CDC au afirmat anterior că vaccinările ar trebui să fie ținute la standarde înalte de siguranță [ 22 , 23 , 24 ]. Din acest motiv, proiectul VSD a fost dezvoltat pentru a facilita cercetarea asupra riscurilor asociate vaccinurilor (testarea ipotezelor). Această testare a ipotezelor actuale, studiu comparativ al cazurilor de control a evaluat posibila asociere între un diagnostic de HKSoC și doze crescânde de expunere organică-Hg de la TCV-uri folosind înregistrările medicale prospectiv colectate de subiecți din VSD.

Acest studiu a exploatat momentul administrării vaccinului, care a variat pe scară largă ca mijloc de evaluare a consecințelor adverse potențiale ale expunerii la Hg din TCV-uri. Intervalele specifice examinate în perioada copilului, precum și diferențele în dozele colective de organice-Hg primite au fost consecința utilizării recomandate a vaccinului HepB în copilărie [ 25 ]. În 1991, Comitetul consultativ privind practicile de imunizare (ACIP) a hotărât că pentru HepB, prima doză trebuie administrată la naștere până la vârsta de două luni, a doua doză trebuie administrată la vârsta de unu până la patru luni, iar a treia doză la vârsta de șase până la optsprezece luni [ 25 ]. În consecință, este important de remarcat faptul că variabilitatea expunerii la organice-Hg în toate analizele din acest studiu a fost, cel puțin parțial, bazată pe aceste ferestre variabile și suprapuse recomandate pentru vaccinurile HepB.

Mai mult, vârstele de administrare a vaccinului studiate au fost selectate pe baza premisei că expunerea precoce a Hg datorată vaccinărilor cu TM-HepB ar fi asociată cu creșterea riscurilor pentru rezultatele neurodezvoltării adverse. Rezultatele studiului par a susține această premisă și sunt în concordanță cu studiile anterioare care sugerează că există perioade de dezvoltare a creierului deosebit de vulnerabile în primele 6 luni de viață [ 26 ].

Rolul plauzibil din punct de vedere biologic al expunerii organice-Hg din TM și patogeneza unui diagnostic al HKSoC sunt susținute de numeroase studii recente [ 27 ]. Unele dovezi sunt extrase din studiile privind animalele și sugarii care examinează distribuția și forma Hg din TM după administrare.

De exemplu, a fost descoperit într-un studiu care a examinat distribuția de Hg din TM prin administrarea de TM la maimuțe pentru sugari pe baza programului de vaccinare pentru copii în anii 1990, încât niveluri semnificative de Hg au fost prezente în creier și au persistat la niveluri semnificative mai mult După 120 de zile de la ultima expunere [ 28 ]. Constatări similare au fost raportate la șobolani [ 29 ]. S-a observat chiar și la șobolani, deși TM este în esență etil-Hg, că o porțiune semnificativă de Hg din creierul șobolanilor era în forma de metil-Hg (există un consens general că metil-Hg este foarte otrăvitor) [ 29 ]. Este, de asemenea, de remarcat faptul că etil-Hg este transportat în mod activ la fel ca și metil-Hg în membranele celulare neuronale prin sistemul transportului purtător de aminoacizi neutri de tip L (LAT) [ 30 ].

La sugarii umani, expunerea TM la vaccinuri crește semnificativ nivelele de sânge și păr al Hg al părinților.În plus, s-a descoperit că unii copii vaccinați cu TCV-uri au niveluri de sânge [ 31 , 32 , 33 ] și de păr [ 34 ] Hg, care depășesc limita de siguranță stabilită de Agenția pentru Protecția Mediului din Statele Unite (EPA).

Hg determină degenerarea axonilor neuronali deoarece Hg perturbă structura axonului, provocând ruperea și depolimerizarea [ 35 , 36 , 37 , 38 ]. Ca o consecință, axonii degenerează. Mai mult, efectul pe care Hg îl are asupra microtubulilor și degenerarea axonală ulterioară este unic la concentrații foarte scăzute de Hg.Alte metale toxice la concentrații foarte scăzute, de exemplu Pb, mangan (Mn), cadmiu (Cd) și aluminiu (Al), nu prezintă acest efect [ 38 ].

Mai mult, studiile arată că axonii mielinici mari sunt selectiv vulnerabili la leziuni. Este important de observat că proiecțiile sau neuronii cu rază lungă de acțiune au, în general, organisme celulare mai mari și axoni decât neuronii de circuit local (LC) [ 39 , 40 ]. Dovezile sugerează, de asemenea, că creierul încearcă să se regenereze în fața pierderii axonilor cu rază lungă de acțiune, cu o creștere a numărului de axoni mici [ 41 , 42 , 43 ]. Această trecere de la conectivitate pe distanțe lungi la conectivitate cu rază scurtă de acțiune a fost demonstrată în cercetare. Utilizând electroencefalografia (EEG), Barttfeld și colab. 44 ], de exemplu, în evaluarea conectivității dinamice a creierului care se concentrează în domeniul de frecvență joasă (delta), a constatat că, pe măsură ce conexiunile pe distanțe lungi au scăzut, a existat o creștere a conexiunilor cu rază scurtă de acțiune.

În acest punct, multe studii prezintă conectivitate funcțională anormală la ADHD, cu o pierdere relativ consistentă a axonilor cu rază lungă de acțiune și o creștere a axonilor cu rază scurtă de acțiune în diferite zone ale creierului [ 8 ]. Funcțional, pierderea axonilor cu rază lungă de acțiune și o creștere a axonilor cu rază scurtă de acțiune ar duce la o scădere a procesării globale și o creștere a procesării locale. Wang și colab. 45 ], de exemplu, folosind tipologia rețelei de mici dimensiuni (caracterizată prin conexiuni locale dense și câteva conexiuni lungi), a examinat matricea de corelație între 90 de regiuni corticale și subcortice și a putut demonstra că rețelele persoanelor diagnosticate cu ADHD au tendința de scădere eficiența globală a rețelelor creierului pe întreaga gamă de costuri. Wang și colegii [ 45 ] au concluzionat că există o creștere a eficienței locale combinată cu o tendință descrescătoare a eficienței globale în ADHD, sugerând o supraconcordanță locală sau cu o rază scurtă de timp și o subconcurență pe termen lung similară celei găsite în ASD [ 44 ] .

Este important de observat că, în dezvoltarea normală a creierului, se pare că există o trecere de la procesarea locală la procesarea globală. Uddin și colab. 46 ], de exemplu, a utilizat fMRI în stare de repaus (rsfMRI) și a dezvăluit principii importante ale dezvoltării creierului funcțional, incluzând o trecere de la modelele de activare difuză la focalizare și tăierea simultană a conectivității locale și consolidarea conectivității pe termen lung cu vârsta. În mod similar, Fair et al. 47 ] a constatat că dezvoltarea rețelelor propuse de control al adulților implică atât segregarea ( adică conexiunile cu rază scurtă redusă), cât și integrarea ( adică conexiunile crescute pe distanțe lungi) a regiunilor creierului care le cuprind. Fair et al. 47 ] a declarat că întârzierea / întreruperea proceselor de dezvoltare a segregării și integrării poate juca un rol în tulburările de control, cum ar fi ASD, ADHD și sindromul Tourette.

Rezultatele studiului sunt coroborate de studiile epidemiologice anterioare care au constatat că expunerea la Hg din diferite surse este un factor de risc pentru HKSoC. Această constatare este raportată în studii epidemiologice indiferent de metodele sau bazele de date utilizate. Young și colab. 17 ], de exemplu, utilizând un proiect de studiu ecologic în VSD, au analizat prevalența cohortelor la naștere a expunerii ADHD și a cohortei de naștere la Hg din TCV-uri. Ei au descoperit că atunci când sugarii (la naștere la vârsta de șapte luni) au primit un supliment de 100 μg Hg din TCV, raportul lor de risc pentru diagnosticul ADD / ADHD a crescut la 3,15. La sugarii (vârsta de la 13 luni) la care li se administrează suplimentar 100 μg Hg din TCV, raportul lor de risc al diagnosticului ADD / ADHD a crescut la 4,51.

Anterior, anchetatorii au efectuat un studiu de cohortă care a examinat relația dintre creșterea expunerii la Hg din TCV și probabilitatea unei eventuale diagnostice a tulburărilor neurodevelopment [ 18 ]. S-a constatat că o relație semnificativă doză-răspuns între creșterea expunerii la Hg din TCV-urile la sugari administrate în primele șase luni de viață și riscul unui diagnostic ADD / ADHD. În încă un alt studiu, anchetatorii au întreprins un studiu de caz-control care relevă o relație semnificativă dintre răspunsul la doză și răspunsul dintre expunerea la Hg din TCV-urile administrate în primele șase luni de viață și riscul pe termen lung al unui copil diagnosticat cu HKSoC [ ]. În cele din urmă, o meta-analiză recentă a studiilor epidemiologice care examinează expunerea la Hg în timpul embrionului sau copilului timpuriu și a diagnosticat mai târziu ADHD în copilărie a relevat o asociere semnificativă (raportul probabilității = 1,60, intervalul de încredere 95% = 1,10-2,33) [ 49 ].

Cu toate acestea, alte studii nu au demonstrat o asociere semnificativă statistic semnificativă între expunerea HKSoC și Hg din TCV-uri. Probabil, acest lucru se datorează faptului că aceste alte studii au aplicat criterii diferite pentru rezultate, au folosit un program de vaccinare pentru copii care nu era similar sau au folosit diverse metode epidemiologice. O examinare a acestor studii arată că s-a utilizat o perioadă insuficientă de urmărire. Urmărirea este o problemă importantă în aceste studii care examinează relația dintre expuneri și riscul de HKSoC diagnosticat, în special atunci când expunerile la toți copiii din studiu au fost similare. Motivul este că șansa unui copil de a primi un diagnostic HKSoC nu este aceeași pe tot parcursul vieții copilului. De exemplu, în acest studiu, vârsta medie inițială pentru un diagnostic HKSoC a fost de 5,72 ani, iar SD pentru vârsta medie pentru diagnosticul inițial a fost de 1,83 ani. Ca atare, faptul că nu include o perioadă de urmărire adecvată care să nu țină seama de întârzierea dintre naștere și vârsta unui diagnostic inițial nu va putea determina cu exactitate riscul de HKSoC diagnosticat de expunerea la TCV-uri.

Unele studii ilustrează această problemă. Exemple sunt: ​​Andrews și colab. 50 ] în baza de date a cercetătorilor în practica generală (GPRD) și Verstraeten et al. 51 ] în VSD. Aceste studii au folosit modele de risc care presupun șanse egale pentru diagnosticarea unui copil cu HKSoC cu fiecare zi adăugată de urmărire. Andrews și colab. 50 ] au folosit rapoartele de risc ale Cox pentru a determina perioadele de urmărire. Ca urmare a modelului de pericol folosit și a lipsei aparent severe de urmărire pentru mulți dintre membrii cohortei examinate, acest studiu a constatat că mai mult un copil Hg a fost expus la cea mai mică probabilitate de a fi diagnosticată cu ADD. În consecință, fără sens, Hg s-a dovedit a fi protector pentru diagnosticarea ADD.

Următorul exemplu de la Verstraeten și colab. Studiul [ 51 ] în baza de date VSD este deosebit de informativ. În mod specific, acești investigatori au examinat setul de date în HMO B, un set de date care a avut o suprapunere remarcabilă cu setul de date care a fost utilizat în studiul actual. Acești anchetatori descriu subiectele examinate în setul lor de date HMO B s-au născut între ianuarie 1992 și decembrie 1998, iar setul de date conține date de urmărire a subiecților până la sfârșitul anului 2000. Presupunând o distribuție uniformă a nașterilor în cohortele de naștere examinate de Verstraeten et al. 51 ], acest lucru ar sugera că copilul mediu sa născut în anul 1995 și, ca rezultat, copilul mediu ar avea o perioadă maximă de urmărire de cinci ani. Acest lucru este deosebit de îngrijorător deoarece vârsta medie a diagnosticului inițial HKSoC ± SD a diagnosticului inițial al HKSoC observată în studiul de față a fost de 5,72 ± 1,83 ani și, în mod similar, Verstraeten et al. 51 ] au raportat o vârstă medie la primul diagnostic de ADD (cod ICD-9: 314,00) de 5,83 ani. Ca rezultat, ar fi rezonabil să presupunem că a fost o rată de eroare> 50% în grupul examinat al celor diagnosticați cu ADD ( adică , în mod semnificativ sub estimarea adevăratului număr de subiecți în cele din urmă care urmează să fie diagnosticați cu ADD și supraestimarea adevăratului număr subiecții să nu fie diagnosticați cu ADD).

Mai mult, este chiar posibil să se estimeze gradul potențial adevărat al lipsei de urmărire adecvată în rândul subiecților din HMO B examinați în Verstraeten et al. 51 ] de studiu. Acesta a fost raportat în Verstraeten et al. 51 ] studiează că riscul unui diagnostic ADD a fost de 0,90 (interval de încredere 95% = 0,74-1,10) pentru o expunere de 12,5 μg Hg de la vaccinurile conservate TM care au fost administrate în prima lună după naștere. Cu toate acestea, această constatare este foarte diferită de raportul de probabilitate (OR) de 1,45 (interval de încredere 95% = 1,30-1,62) care a fost găsit în analiza curentă pentru expunerea la 12,5 μg Hg din TM-HepB, comparativ cu expunerea de 0 μg Hg prima lună după naștere la copiii cu diagnostic și control HKSoC. Examinând problema urmăririi, trebuie remarcat faptul că prin scăderea duratei de înscriere continuă în rândul controalelor fără un HKSoC diagnosticat din valoarea utilizată în prezent de 7,55 ani într-un timp mult mai scurt de 3,89 ani (vârsta medie a diagnosticului inițial HKSoC – SD a diagnosticului inițial HKSoC), coeficientul de probabilitate calculat a fost de 0,82 (interval de încredere 95% = 0,73-0,91), care era complet compatibil cu cel raportat anterior de Verstraeten et al. 51 ].

Rezultatele menționate mai sus sunt în concordanță cu cele raportate anterior la subiecții diagnosticați cu ASD [ 19 ]. Mai precis, am observat că prin scăderea perioadei de urmărire în rândul copiilor de control doar la vârsta medie a diagnosticului inițial al ASD-SD a diagnosticului inițial al ASD, expunerea la 12,5 μg Hg din TM-HepB în comparație cu 0 μg Hg în cadrul prima lună după naștere la copii diagnosticați cu ASD și controale, a arătat un raport de probabilitate = 1,21 (interval de încredere 95% = 0,97-1,51), valoare care, ținând cont de intervalele de încredere, a fost compatibilă cu raportul risc = 1,16 (Interval de încredere 95% = 0,78-1,71) observat în Verstraeten și colab. 51 ] de studiu.

Limitările și punctele forte ale studiului

Utilizarea bazei de date VSD, care a fost concepută în scopul examinării siguranței vaccinului, este o valoare considerată a acestui studiu. Este important faptul că studiul a examinat retrospectiv dosarele medicale colectate prospectiv ale copiilor obținute în cadrul participării lor la MCO. Copiii din studiu trebuiau să fie înscriși de la naștere. Cazurile au trebuit să fie înscrise continuu până când au fost diagnosticate cu HKSoC și copiii de control trebuiau să fie înscriși pentru o perioadă suficientă de timp pentru a se asigura că există doar o posibilitate de minut că li s-ar fi dat un diagnostic de HKSoC în timpul urmăririi suplimentare. Ca atare, toți factorii asociați cu înscrierea au fost minimizați. În plus, înregistrările au fost examinate pentru a se asigura că numai persoanele diagnosticate cu HKSoC după administrarea vaccinului de interes au fost luate în considerare în grupul diagnosticat utilizat în aceste analize.

Pentru cei diagnosticați cu HKSoC, s-au calculat media și SD-ul vârstei diagnosticelor inițiale HKSoC. Ca rezultat, procentul de diagnostice suplimentare de HKSoC care ar fi putut fi ratate a putut fi estimat. Pentru a se asigura că majoritatea celor din grupul fără diagnosticare de HKSoC au fost cu adevărat indivizi care ulterior nu ar fi diagnosticați cu HKSoC, a fost stabilită o cerință a priori care, pentru a fi un control valid, fiecare control a trebuit să fie înscris în VSD de la nașterea continuă până la vârsta medie a diagnosticului inițial al rezultatului de interes plus SD pentru vârsta medie, care sa dovedit a fi de 7,55 ani pentru HKSoC.În mod statistic, stabilirea vârstei de urmărire pentru grupul fără diagnosticarea HKSoC în acest mod a asigurat o șansă de mai puțin de 16% ca unii dintre cei din grupul de control să poată fi ulterior diagnosticați cu HKSoC. În mod ideal, o perioadă mai lungă de urmărire ar fi redus în continuare acest risc de clasificare greșită. Cu toate acestea, limitările privind înregistrările de date pacientului VSD care erau disponibile pentru examinare au împiedicat o perioadă mai lungă de urmărire.

Motivul pentru care este esențial să se asigure că majoritatea celor din controale sunt doar cei care au un risc mic de diagnosticare ulterioară este că acest lucru asigură că există un „zgomot” statistic minim în ceea ce privește starea diagnostică „adevărată” a controalelor. Este foarte important să se permită o „monitorizare suficientă” a controalelor atunci când sunt examinate condiții precum HKSoC din cauza ferestrei cu debut lung și variabil. În mod special, dacă durata de urmărire este redusă, ceea ce crește posibilitatea ca un copil din grupul de control să se afle în grupul de diagnosticare greșit, magnitudinea efectelor observate ar putea fi redusă. De exemplu, analiza datelor utilizate în studiul de față, dar care necesită includerea celor din controale doar la vârsta de 5,72 ani (vârsta medie a diagnosticului HKSoC inițial), cei din grupul diagnosticat au fost încă semnificativ mai probabili raportat la 1,67, p <0,01) decât cei din grupul de control nedistructiv care au primit 37,5 μg Hg din TM-HepB decât cei care au primit 0 μg Hg în primele șase luni după naștere. Cu toate acestea, atunci când perioada de urmărire a scăzut și mai mult, astfel încât cei din grupurile de control trebuiau să fie înscriși doar la vârsta de 3,89 ani (vârsta medie a diagnosticului HKSoC inițial – diagnosticul inițial HKSoC), cei din cazurile diagnosticate grupul nu a fost statistic mai probabil (raportul probabilitate = 1,26, p > 0,25) decât cei din grupul de control care au primit 37,5 μg Hg din TM-HepB în comparație cu 0 μg Hg în primele șase luni după naștere.

Faptul că datele din baza de date VSD studiate au fost culese pe o bază prospectivă ca parte a asistenței medicale de rutină este o altă tărie de studiu. Acest lucru se datorează faptului că datele au fost colectate de către furnizorii de asistență medicală care erau complet independenți de studiu. Ca rezultat, posibilele tendințe de observație și / sau comportament asociate cu anumite expuneri și rezultate au fost minimizate.

Există, de asemenea, limitări potențiale. Nu pot fi prezenți cofondere sau prejudecăți în seturile de date.Totuși, s-au examinat rezultate care nu sunt legate în mod plauzibil din punct de vedere biologic de expunerea postnatală organică la Hg din vaccinurile conservate TM, cum ar fi un diagnostic de anomalii congenitale (cod ICD-9: 759,9). Nu a fost găsit un risc semnificativ crescut în comparație cu un grup fără anomalii congenitale. Ambele grupe au fost expuse în mod similar la 12,5 μg Hg de la TM-HepB sau au primit expunere de 0 μg Hg în prima lună după naștere (rata probabilității = 1,03, p > 0,50).

În plus, rezultatele studiului de față observate pentru HKSoC s-ar putea datora întâmplării. Cu toate acestea, având în vedere puținele teste statistice efectuate, constatările extrem de semnificative și constanța magnitudinii și direcției constatărilor, chiar și atunci când datele au fost separate de sex, acest lucru nu ar fi probabil.

Este posibil ca unii copii să fi avut mai multe probleme neurologice care nu au fost remarcate sau copiii ar fi putut fi diagnosticați greșit. Unele expuneri la vaccin ar putea să nu fi fost înregistrate corect. Cu toate acestea, aceste deficiențe nu ar fi trebuit să afecteze în mod semnificativ rezultatele. Nu este sigur că modul în care ar fi apărut o aplicare diferențială ar afecta grupurile evaluate pe baza dozelor de TM care au fost administrate copiilor. Clasificarea greșită ar fi înclinată să prejudicieze rezultatele față de ipoteza nulă, deoarece clasificarea eronată ar avea ca rezultat faptul că copiii sunt încadrați în grupul greșit și reduc puterea statistică a studiului.

În studiul de față, diagnosticele neurodevelopmentale, altele decât 314.xx, nu au fost examinate între cazuri și controale. Această limitare a studiului prezent ar fi trebuit să aibă un impact limitat asupra rezultatelor observate din cauza rarității altor diagnoze neurodezvoltente în comparație cu diagnosticul 314.xx, însă studiile viitoare ar putea evalua în continuare acest fenomen.

În plus, expunerile la alte surse de Hg nu au fost determinate. Copiii din prezentul studiu au fost probabil expuși la alte TCV-uri, precum și alte surse de Hg, de exemplu, alăptează și formulă pentru sugari. Este posibilă și expunerea la amalgame dentare, pești sau alte surse de mediu. Cu toate acestea, aceste expuneri ar fi înclinate să prejudicieze constatările față de ipoteza nulă din cauza confundării clasificărilor specifice de expunere ale Hg examinate. De exemplu, copiii care au fost desemnați ca având o expunere mai redusă la TCV ar fi putut primi doze mari de Hg din aceste alte surse, iar copiii care au expunere mai mare la TCV ar fi putut primi doze mici de Hg din alte surse. Acest lucru ar reduce șansele de a obține rezultate semnificative din punct de vedere statistic.

În final, dozele precise și dozele cumulative de organice-Hg din toate TCV-urile asociate cu cele mai importante consecințe nu au fost evaluate. În plus, poate fi util să se examineze covariate cum ar fi rasa, greutatea la naștere, care pot influența în continuare amploarea efectelor observate.

5. Concluzii

Acest studiu oferă dovezi epidemiologice suplimentare pentru a susține riscul semnificativ de creștere a expunerii organice la HVC de la TCV-uri și a unui diagnostic ulterior HKSoC. Așa cum am menționat mai devreme, există câteva studii recente care arată că expunerea organică-Hg din TCV-uri este un factor de risc pentru diagnosticul HKSoC. Hg este un neurotoxicant și s-a demonstrat că vizează în mod specific axonii cu rază lungă de acțiune în creier și, ca atare, poate contribui la tracturile anormale pe distanțe lungi găsite la copiii cu diagnostic HKSoC.

În acest studiu de ipoteză, s-a constatat că studiul epidemiologic, expunerea organică-Hg la TCV-uri este un factor de risc semnificativ pentru diagnosticul HKSoC. În plus, deoarece copiii din grupul de control au fost urmăriți pentru o perioadă de monitorizare bazată pe evidență, aceștia au fost repartizați corespunzător în ceea ce privește expunerile și rezultatele acestora. Această perioadă de urmărire determinată matematic a redus potențialul de asociere cauzată și efectivă între expunere și rezultat. Cercetările viitoare ar trebui să examineze în continuare posibila asociere între TCV și alte tulburări neurodezvoltării și să evalueze problema timpului de expunere și a rezultatelor negative în cadrul subgrupurilor explicite.

Dovezile provenite din studii arată că Hg se acumulează bioacumulează și că nivelurile de Hg la om și la mediu cresc [ 52 ]. În plus, Hg este capabil să potențeze efectele altor xenobiotice, astfel încât expunerea combinată din diferite surse reprezintă o preocupare serioasă. Astfel, toate sursele de Hg trebuie evitate, în special în cazul populațiilor vulnerabile, cum ar fi copiii și copiii. Efectele cumulative din diferite surse ar putea crește sarcina corporală a copilului Hg și ar putea supraîncărca sistemele lor imature de detoxifiere. Imunizarea este o modalitate de a diminua morbiditatea și mortalitatea asociate cu multe boli infecțioase [ 53]. Cu toate acestea, încetarea utilizării inutile a TM nu ar reduce eficacitatea vaccinurilor, dar ar putea reduce riscul unui copil care dezvoltă HKSoC.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut financiar de Fundația Family Dwoskin și de Fundația Selz. Acest studiu a fost, de asemenea, susținut de CoMeD, Inc. și de Institutul de boli cronice, Inc

Contribuțiile autorului

David Geier a conceptualizat și proiectat studiul, a realizat analizele inițiale, a redactat manuscrisul inițial și a aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat. Janet Kern a analizat și revizuit critic manuscrisul și a aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat. Brian Hooker a conceptualizat și proiectat studiul, asistat la analizele inițiale, a revizuit și a revizuit manuscrisul și a aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat. Lisa Sykes a analizat și revizuit critic manuscrisul și a aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat. Mark Geier a conceptualizat și proiectat studiul, a redactat manuscrisul inițial și a aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat. Toți autori au aprobat manuscrisul final prezentat și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării.

Conflicte de interes

Toți anchetatorii din studiul prezent au fost implicați în procese de vaccin / biologic.

Referințe

1. Clasificarea internațională a bolilor, a noua revizie, Modificarea clinică (ICD-9-CM) [(accesată la 1 martie 2016)];Disponibil online: http://www.cdc.gov/nchs/icd/icd9cm.htm .
2. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. Ed. 5American Psychiatric Publishing; Washington, DC, SUA: 2013. Criteriile de diagnosticare pentru tulburarea autistă.
3. Reiersen AM, Todd RD Co-apariția tulburărilor de spectru ADHD și autism: fenomenologie și tratament. Expert Rev. Neuroter. 2008; 8 : 657-669. doi: 10.1586 / 14737175.8.4.657. PubMed ] [ CrossRef ]
4. Grzadzinski R., Di Martino A., Brady E., Mairena MA, O’Neale M., Petkova E., Lord C., Castellanos FX Examinarea trasaturilor autiste la copiii cu ADHD: Spectrul autismului se extinde si la ADHD? J. Autism Dev. Dizord. 2011; 41 : 1178-1191. doi: 10.1007 / s10803-010-1135-3. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
5. Tulburarea de atenție / hiperactivitate (ADHD) – date noi: tratamentul medicamentos și comportamentul. [(accesat la 8 august 2013)];Disponibil online: http://www.cdc.gov/ncbddd/adhd/data.html .
6. Arnold LE Diferențe sexuale în ADHD: Rezumatul conferinței. J. Abnorm. Child Psychol. 1996; 24 : 555-569. doi: 10.1007 / BF01670100. PubMed ] [ CrossRef ]
7. Culpepper L., Fried R. Tulburare de atenție / hiperactivitate într-o paradigmă de îngrijire cronică. Dupa absolvire. Med. 2013; 125 : 78-86. doi: 10.3810 / pgm.2013.07.2680. PubMed ] [ CrossRef ]
8. Tomasi D., Volkow ND Conexibilitate funcțională anormală la copiii cu tulburare de atenție / hiperactivitate. Biol. Psihiatrie. 2012; 71 : 443-450. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.003.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
9. Polanczyk G., de Lima MS, Horta BL, Biederman J., Rohde LA Prevalența globală a ADHD: o analiză sistematică și o analiză metaregională. A.m. J. Psychiatry. 2007; 164 : 942-948. doi: 10.1176 / ajp.2007.164.6.942. PubMed ] [ CrossRef ]
10. Boyle CA, Boulet S., Schieve LA, Cohen RA, Blumberg SJ, Yeargin-Allsopp M., Visser S., Kogan Tendințe în prevalența dizabilităților de dezvoltare în copiii din SUA, 1997-2008. Pediatrie. 2011; 127 : 1034-1042. doi: 10.1542 / peds.2010-2989. PubMed ] [ CrossRef ]
11. Kalia M. Dezvoltarea creierului: Anatomie, conectivitate, plasticitate adaptivă și toxicitate. Metab. Clin. Exp. 2008; 57 : S2-S5. doi: 10.1016 / j.metabol.2008.07.009. PubMed ] [ CrossRef ]
12. Kern JK, Geier DA, Sykes LK, Geier MR, Deth RC Sunt ASD și ADHD un continuum? O comparație a asemănărilor patofiziologice dintre tulburări. J. Atten. Dizord. 2012 doi: 10.1177 / 1087054712459886.PubMed ] [ CrossRef ]
13. Eubig PA, Aguiar A., ​​Schantz SL Plumb și PCB ca factori de risc pentru tulburarea deficitului de atenție / hiperactivitate. Environ. Perspectiva sănătății. 2010; 118 : 1654-1667. doi: 10.1289 / ehp.0901852.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
14. Ha M., Kwon HJ, Lim MH, Jee YK, Hong YC, Leem JH, Sakong J., Bae JM, Hong SJ, Roh YM și colab. Niveluri scăzute de plumb și mercur din sânge și simptome ale hiperactivității deficitului de atenție la copii: un raport al studiului privind sănătatea și mediul înconjurător pentru copii (CHEER) Neurotoxicology. 2009; 30 : 31-36. doi: 10.1016 / j.neuro.2008.11.011. PubMed ] [ CrossRef ]
15. Nicolescu R., Petcu C., Cordeanu A., Fabritius K., Schlumpf M., Krebs R., Krämer U., Winneke G. Expunerea mediului la plumb, dar nu la alte metale neurotoxice, se referă la elementele de bază ale ADHD în copii români: Date despre performanță și chestionar. Environ. Res. 2010; 110 : 476-483. doi: 10.1016 / j.envres.2010.04.002. PubMed ] [ CrossRef ]
16. Boucher O., Jacobson SW, Plusquellec P., Dewailly E., Ayotte P., Forget-Dubois N., Jacobson JL, Muckle G. Metilmercur prenatal, expunere postnatală la plumb și dovezi de tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate printre Inuit copiii din Arctic Quebec. Environ. Perspectiva sănătății. 2012; 120 : 1456-1461. doi: 10.1289 / ehp.1204976. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
17. Young HA, Geier DA, Geier MR Expunerea la Thimerosal la sugari și tulburări neurodezvoltării: O evaluare a înregistrărilor medicale computerizate din Safety Vaccine Safety Datalink. J. Neurol. Sci. 2008;271 : 110-118. doi: 10.1016 / j.jns.2008.04.002. PubMed ] [ CrossRef ]
18. Geier DA, Geier MR Un studiu epidemiologic populațional în două faze privind siguranța vaccinurilor care conțin timerozal: o analiză de urmărire. Med. Sci. Monit. Int. Med. J. Exp. Clin. Res. 2005; 11 : CR160-CR170. PubMed ]
19. Geier DA, Hooker BS, Kern JK, King PG, Sykes LK, Geier MR Un studiu în două faze care evaluează relația dintre administrarea vaccinului care conține Thimerosal și riscul unui diagnostic al tulburării spectrului de autism în Statele Unite. Transl. Neurodegener. 2013; 2 : 9 doi: 10.1186 / 2047-9158-2-25.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
20. Heron J., Golding J., Echipa AS Expunerea la Thimerosal la sugari și tulburări de dezvoltare: Un studiu de cohortă prospectiv în Regatul Unit nu susține o asociere cauzală. Pediatrie. 2004; 114 : 577-583. doi: 10.1542 / peds.2003-1176-L. PubMed ] [ CrossRef ]
21. Centrele pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC) pentru siguranța datelor privind vaccinurile (VSD) [accesate la 3 martie 2016]];Disponibil online: http://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/vsd/accessing-data.html .
22. Ellenberg SS, Braun MM Monitorizarea siguranței vaccinurilor: Evaluarea riscurilor. Drug Saf. 2002;25 : 145-152. doi: 10.2165 / 00002018-200225030-00001. PubMed ] [ CrossRef ]
23. Varricchio F., Iskander J., Destefano F., Ball R., Pless R., Braun MM, Chen RT Înțelegerea informațiilor privind siguranța vaccinului din sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccinuri. Pediatr. Infecta. Dis. J. 2004; 23 : 287-294. doi: 10.1097 / 00006454-200404000-00002. PubMed ] [ CrossRef ]
24. Iskander J., Piscină V., Zhou W., Engleza-Bullard R., Echipa V. Exploatarea datelor în SUA utilizând sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccinuri. Drug Saf. 2006; 29 : 375-384. doi: 10.2165 / 00002018-200629050-00002. PubMed ] [ CrossRef ]
25. Van Buren RC virusul hepatitei B: o strategie cuprinzătoare pentru eliminarea transmiterii în Statele Unite prin vaccinarea universală în copilarie. Recomandările Comitetului consultativ privind practicile de imunizare (ACIP) MMWR Recomm. Rep 1991; 40 : 1-25. PubMed ]
26. Kern JK, Haley BE, Geier DA, Sykes LK, King PG, Geier MR Expunerea la Thimerosal și rolul chimiei sulfatării și disponibilității tiolului în autism. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2013; 10 : 3771-3800. doi: 10.3390 / ijerph10083771. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
27. Dorea JG Expunerea la doze mici de mercur la începutul vieții: Relevanța timerosalului la fetuși, nou-născuți și sugari. Curr. Med. Chem. 2013; 20 : 4060-4069. doi: 10.2174 / 09298673113209990229.PubMed ] [ CrossRef ]
28. Burbacher TM, Shen DD, Liberato N., Grant KS, Cernichiari E., Clarkson T. Compararea nivelurilor de sânge și de mercur din creier la maimuțele infectate expuse la metilmercur sau la vaccinurile care conțin timerozal. Environ. Perspectiva sănătății. 2005; 113 : 1015-1021. doi: 10.1289 / ehp.7712.Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
29. Rodrigues JL, Serpeloni JM, Batista BL, Souza SS, Barbosa F., Jr. Identificarea și distribuția speciilor de mercur în țesuturile de șobolan după administrarea de thimerosal sau methylmercury. Arc. Toxicol.2010; 84 : 891-896. doi: 10.1007 / s00204-010-0538-4. PubMed ] [ CrossRef ]
30. Zimmermann LT, Santos DB, Naime AA, Leal RB, Dorea JG, Barbosa F., Jr., Aschner M., Rocha JB, Farina M. Studiu comparativ asupra toxicității metil- și induse de etilmercur în celulele gliom C6 iar rolul potențial al LAT-1 în medierea absorbției complexelor mercurio-tiol. Neurotoxicology. 2013; 38 : 1-8. doi: 10.1016 / j.neuro.2013.05.015. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
31. Pichichero ME, Gentile A., Giglio N., Umido V., Clarkson T., Cernichiari E., Zareba G., Gotelli C., Gotelli M., Yan L., și colab. Nivelurile de mercur la nou-născuți și sugari după administrarea vaccinurilor cu conținut de timerozal. Pediatrie. 2008; 121 : e208-e214. doi: 10.1542 / peds.2006-3363. PubMed ] [ CrossRef ]
32. Pichichero ME, Gentile A., Giglio N., Alonso MM, Fernandez Mentaberri MV, Zareba G., Clarkson T., Gotelli C., Gotelli M., Yan L., și colab. Nivelurile de mercur la nou-născuții prematuri și cu greutate mică la naștere după primirea vaccinurilor cu conținut de timerozal. J. Pediatr. 2009; 155 : 495-499. doi: 10.1016 / j.jpeds.2009.04.011. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
33. Stajich GV, Lopez GP, Harry SW, Sexson WR Expunerea iatrogenică la mercur după vaccinarea împotriva hepatitei B la sugari prematuri. J. Pediatr. 2000; 136 : 679-681. doi: 10.1067 / mpd.2000.105133.PubMed ] [ CrossRef ]
34. Marques RC, Dorea JG, Fonseca MF, Bastos WR, Malm O. Mercur de păr la sugarii hrăniți expuși la vaccinurile conservate cu thimerosal. Euro. J. Pediatr. 2007; 166 : 935-941. doi: 10.1007 / s00431-006-0362-2. PubMed ] [ CrossRef ]
35. Castoldi AF, Coccini T., Manzo L. Efectele neurotoxice și moleculare ale metilmercurului la om. Rev. Environ. Sănătate. 2003; 18 : 19-31. doi: 10.1515 / REVEH.2003.18.1.19. PubMed ] [ CrossRef ]
36. Vogel DG, Margolis RL, Mottet NK Efectele legării mercurului metil la microtubuli. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985; 80 : 473-486. doi: 10.1016 / 0041-008X (85) 90392-8. PubMed ] [ CrossRef ]
37. Choi BH, Cho KH, Lapham LW Efectele metilmercurului asupra neuronilor și astrocitelor umane fetale in vitro : Studiu cinematografic, fază și electron microscopic. Environ. Res. 1981; 24 : 61-74. doi: 10.1016 / 0013-9351 (81) 90132-8. PubMed ] [ CrossRef ]
38. Leong CC, Syed NI, Lorscheider FL Degenerarea retrogradă a integrității structurale a membranei neuritale a conurilor de creștere a nervului după expunerea in vitro la mercur. Neuroreport. 2001; 12 : 733-737. doi: 10.1097 / 00001756-200103260-00024. PubMed ] [ CrossRef ]
39. Jacquin MF, Barcia M., Rhoades RW Relațiile structură-funcție în subinucleul interpolaris al brainstemului de șobolan: IV. Proiectarea neuronilor. J. Comp. Neural. 1989; 282 : 45-62. doi: 10.1002 / cne.902820105. PubMed ] [ CrossRef ]
40. Taylor WR Proprietățile de răspuns ale celulelor amacrine purtătoare de axon cu rază lungă de acțiune în retina de iepure adaptată la întuneric. Vis. Neurosci. 1996; 13 : 599-604. doi: 10.1017 / S0952523800008506. PubMed ] [ CrossRef ]
41. Pamphlett R., Png FY Contracția axonilor motori după expunerea sistemică la mercur anorganic. J. Neuropathol. Exp. Neural. 1998; 57 : 360-366. doi: 10.1097 / 00005072-199804000-00009. PubMed ] [ CrossRef ]
42. Stankovic RK, Shingde M., Cullen KM Toxicologia experimentală a mercurului metalic pe sistemul motor periferic murinic: O metodă nouă de evaluare a spectrelor de calibru axon folosind nervul frenic. J. Neurosci. Metode. 2005; 147 : 114-125. doi: 10.1016 / j.jneumeth.2005.03.009. PubMed ] [ CrossRef ]
43. Mitchell J., Gallagher PJ Neuropatia periferică după injectarea intraneurală a compușilor de mercur. Arc. Toxicol. 1980; 46 : 257-264. doi: 10.1007 / BF00310442. PubMed ] [ CrossRef ]
44. Barttfeld P., Wicker B., Cukier S., Navarta S., Lew S., Sigman M. O rețea de mari dimensiuni în ASD: Analiza conectivității dinamice reflectă un deficit în conexiunile pe distanțe lungi și un excedent de scurt- conexiuni la intervale de timp. Neuropsychologia. 2011; 49 : 254-263. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2010.11.024. PubMed ] [ CrossRef ]
45. Wang L., Zhu C., He Y., Zang Y., Cao Q., Zhang H., Zhong Q., Wang Y. Modificări ale rețelelor funcționale cerebrale la copii mici cu tulburare de atenție / hiperactivitate. Zumzet. Brain Mapp. 2009; 30 : 638-649. doi: 10.1002 / hbm.20530. PubMed ] [ CrossRef ]
46. Uddin LQ, Supekar K., Menon V. Dezvoltarea tipică și atipică a rețelelor creierului funcțional uman: Perspective de la FMRI de stare de odihnă. Față. Syst. Neurosci. 2010; 4 : 9 doi: 10.3389 / fnsys.2010.00021. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
47. Corect DA, Dosenbach NU, Biserica JA, Cohen AL, Brahmbhatt S., Miezin FM, Barch DM, Raichle ME, Petersen SE, Schlaggar BL Dezvoltarea unor rețele distincte de control prin segregare și integrare. PNAS. 2007; 104 : 13507-13512. doi: 10.1073 / pnas.0705843104. Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ CrossRef ]
48. Geier DA, Hooker BS, Kern JK, King PG, Sykes LK, Geier MR O relație doză-răspuns între expunerea organică la mercur din vaccinurile care conțin Thimerosal și tulburările neurodezvoltării. Int. J. Environ.Res. Sănătate Publică. 2014; 11 : 9156-9170. doi: 10.3390 / ijerph110909156. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
49. Yoshimasu K., Kiyohara C., Takemura S., Nakai K. O meta-analiză a evidenței impactului expunerii prenatale și precoce a copilariei la mercur asupra autismului și a tulburării de deficit de atenție / hiperactivitate în copilărie. Neurotoxicology. 2014; 44 : 121-131. doi: 10.1016 / j.neuro.2014.06.007.PubMed ] [ CrossRef ]
50. Andrews N., Miller E., Grant A., Stowe J., Osborne V., Taylor B. Expunerea Thimerosal la sugari și tulburări de dezvoltare: Un studiu de cohortă retrospectiv în Marea Britanie nu susține o asociere cauzală. Pediatrie. 2004; 114 : 584-591. doi: 10.1542 / peds.2003-1177-L. PubMed ] [ CrossRef ]
51. Verstraeten T., Davis RL, DeStefano F., Lieu TA, Rhodes PH, Black SB, Shinefield H., Chen RT, Vaccine Safety Datalink Team Siguranța vaccinurilor care conțin timerozal: Un studiu în două etape al organizației computerizate de întreținere a sănătății baze de date. Pediatrie. 2003; 112 : 1039-1048.PubMed ]
52. Laks DR Evaluarea expunerii cronice a mercurului în cadrul populației americane, Ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției, 1999-2006. Biometals. 2009; 22 : 1103-1114. doi: 10.1007 / s10534-009-9261-0. PubMed ] [ CrossRef ]
53. Geier MR, Geier DA Starea vaccinării cu poliomielită în lume: Cazul pentru continuarea vaccinării de rutină. Toxicol. Mech. Metode. 2002; 12 : 221-228. doi: 10.1080 / 15376520208951158. PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele de la Științele Brainului sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Logo-ul lui Brainsci

Link to Publisher's site
Brain Sci . 2016 Mar; 6 (1): 9.
Data publicării online 2016 Mar 15. doi: [ 10.3390 / brainsci6010009 ]
PMCID: PMC4810179
PMID: 26999226
vaccin hepatitic B conservat de  Thimerosal și sindromul hiperkinetic al copilăriei
David A. Geier , 1, 2 Janet K. Kern , 1, 3, * Brian S. Hooker , 4, 5 Lisa K. Sykes , 2 și Mark R. Geier 1, 2
Balapal S. Basavarajappa, Academic Editor

Tulburări ale spectrului de frecvență conectivitate anormală după administrarea de Thimerosal

Abstract

Fundal:

Tulburările de autism (ASD), tulburarea ticulară (TD) și sindromul hiperkinetic din copilărie (tulburarea de deficit de atenție ADD / tulburarea de hiperactivitate a deficitului de atenție [ADHD]) sunt tulburări recent definite ca tulburări de spectru de conectivitate anormale (ACSD) modelul similar al conectivității anormale a creierului. Acest studiu examinează dacă aceste tulburări sunt asociate cu expunerea la thimerosal, un conservant bazat pe mercur (Hg).

metode:

Un studiu de caz pentru controlul ipotezelor a evaluat raportul de risc pentru cazuri de dependență de doză potențial (DOS) pentru diagnosticul de ASD, TD și ADD / ADHD în comparație cu martorii, după expunerea la Hg din vaccinuri Haemophilus influenzae tip b conținând thimerosal  administrate în primele 15 luni de viață. Concentrațiile convulsive, degenerarea cerebrală și tulburările nespecificate ale metabolismului, care nu sunt legate în mod plauzibil din punct de vedere biologic de timerozal, au fost examinate ca rezultate de control.

Rezultate:

La o doză de 25 μg Hg, cazurile diagnosticate cu ASD (OR = 1.493), TD (OR = 1.428) sau ADD / ADHD (OR = 1.503) au fost semnificativ mai mari Expunere Hg. Relații similare au fost observate când au fost separate prin sex. Cazurile diagnosticate cu rezultate de control nu au fost mai susceptibile decât controalele să fi primit expunere crescută la Hg.

Concluzie:

Rezultatele sugerează că expunerea la Hg din thimerosal este semnificativ asociată cu ACSD ale ASD, TD și ADD / ADHD.

Introducere

Tulburarea spectrul autismului (ASD), tulburarea tic (TD) și sindromul hiperkinetic din copilărie (de asemenea, cunoscut sub numele de tulburare de deficit de atenție [ADD] / tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție [ADHD]) sunt tulburări ale neurodezvoltării. 1 Dovezile sugerează că acești copii împărtășesc neuropatologia similară, simptomatologia și condițiile comorbide. Mai mult decât atât, aceste tulburări prezintă un model similar de conectivitate anormală a creierului de subactibilitate pe distanțe lungi și de supraconcurență cu rază scurtă de acțiune. 1 Ca o consecință, s-a sugerat că aceste tulburări pot fi subseturi în ceea ce ar putea fi numită o tulburare de spectru de conectivitate anormal (ACSD).

De asemenea, s=a presupus că baza etiologică a ACSD-urilor este în mod plauzibil legată de insultele neuronale (de exemplu, neurotoxicitatea, neuroinflamația, excitotoxicitatea, activarea microglială susținută, citokinele proinflamatorii, expunerea toxică și stresul oxidativ) și insultura neuronală poate duce în cele din urmă la pierderea conectivitate pe distanțe lungi și o creștere a conexiunilor cu rază scurtă de acțiune. 1Anumite neurotoxicante, inclusiv mercurul (Hg), prezintă dovezi neuropatologice privind pierderea conexiunilor pe distanțe lungi și o creștere a conexiunilor cu rază scurtă de acțiune. 1

Mercurul este un neurotoxicant omniprezent în mediul ambiant, și există dovezi crescânde legate de acesta la ASD, TD și ADD / ADHD. 2 O meta-analiză a dovezilor epidemiologice privind impactul expunerii prenatale și precoce a copilului la Hg și riscul pe termen lung al diagnosticării unui copil cu ASD sau ADD / ADHD au evidențiat asocieri semnificative atât pentru ASD (rata de șanse [OR] = 1,66, interval de încredere 95% [CI] = 1,14-2,17) și ADD / ADHD (OR = 1,60, CI = 95% CI = 1,10-2,33). 3

De o preocupare deosebit de recentă, administrarea de rutină a vaccinurilor pentru copii din perioada de adopție (49,55% Hg în greutate) a devenit o sursă importantă de Hg organică (expunerea la thimerosal este de 56,7% etil-Hg în greutate) din unele vaccinuri. 4 Thimerosal este prezent în unele vaccinuri antigripale recomandate în mod obișnuit pentru administrarea la femeile gravide, sugari și copii în Statele Unite și continuă să rămână în cele mai multe formulări multidoză ale vaccinurilor copiilor recomandate pentru administrarea de rutină în țările în curs de dezvoltare. 4 Se estimează că unii copii au primit mai mult de 50% din expunerea lor la Hg în copilăria timpurie din vaccinarea de rutină în copilarie și că atunci când sunt combinate cu expunerea la Hg în mediu, unii copii au primit doze instant și totale de Hg de multe ori peste limitele de siguranță Hg de către Agenția SUA pentru Protecția Mediului (0,7 μg Hg / kg greutate corporală / săptămână), Health Canada (1,4 μg Hg / kg corp / săptămână), Organizația Mondială a Sănătății (1,6 μg Hg / (2,1 μg Hg / kg greutate corporală / săptămână) și administrația americană pentru alimente și medicamente (2,8 μg Hg / kg greutate corporală / săptămână). 5

S-a descoperit anterior că expunerea la thimerosal este capabilă să inducă leziuni celulare neuronale în concordanță cu cele observate în studiile neuropatologice ale copiilor diagnosticați cu tulburări neurodezvoltării, inclusiv leziuni mitocondriale, reducerea activității de reducere a oxidării, degenerarea celulară și moartea celulelor. 6 

Studiile epidemiologice anterioare ale dosarelor medicale au arătat că au existat asocieri semnificative între expunerile la doze în creștere de Hg din vaccinurile cu hepatită B care conțin timerozal (12,5 μg Hg / doză și un total de 37,5 μg Hg) administrate în primele 6 luni de viață și riscul crescând pe termen lung al diagnosticării unui copil cu ASD, 7 TD, 8 sau ADD / ADHD. 9 

Alte studii epidemiologice ale dosarelor medicale au demonstrat că relația dintre creșterea expunerii la Hg din vaccinurile cu hepatită B care conțin timerozal și riscul crescut de apariție a tulburărilor neurodezvoltarii diagnosticat a fost dependentă de doză. 10 

Este important faptul că unele dintre studiile menționate anterior au sugerat că expunerea totală cumulată la Hg, momentul expunerii la Hg și sexul pot modula riscurile observate.

Ca o consecință a acestor studii anterioare, studiul prezent a efectuat o analiză secundară a datelor privind datele existente ale fișelor medicale utilizând o metodologie de studiu a cazurilor de control pentru a evalua epidemiologic relația potențială dintre expunerea la Hg din administrarea de vaccin conținând thimerosal în copilăria timpurie și riscul pe termen lung al diagnosticării unui copil cu ACSD ale ASD, TD și ADD / ADHD. Studiul actual este diferențiat de studiile anterioare prin examinarea unui tip diferit de vaccin, Haemophilus influenzae tip b (Hib), administrat la sugari la diferite ferestre de expunere (adică la 2, 4, 6 și 15 luni) și cu diferite boluri și doze cumulative de Hg (adică 25 μg Hg / doză și un total de 100 μg Hg). În plus, impactul potențial al sexului a fost examinat prin analizarea datelor separate prin sex. Noua ipoteză specifică testată în acest studiu a fost că cazurile diagnosticate cu ACSD în comparație cu martorii ar fi, într-o manieră dependentă de doză, la o cota mai mare de a primi doze discrete mai mari de expunere la Hg din vaccinurile Hib conținând thimerosal (50 μg Hg față de 25 μg Hg, 75 μg Hg față de 25 μg Hg, 100 μg Hg față de 25 μg Hg) administrată în primele 15 luni de viață.

metode

Protocolul de studiu a fost aprobat de către CDC, consiliul de evaluare instituțională (IRB) al Kaiser Permanente Northwest (KPNW) și IRB al Kaiser Permanente Northern California (KPNC). Datele au fost analizate intre 2013 si 2014 la Centrul de Cercetare pentru Cercetare al Centrului National de Statistica Sanitara din Hyattsville, Maryland. Opiniile exprimate în acest studiu nu reflectă neapărat pe cele ale CDC sau ale Kaiser Permanente.

Determinarea populației expuse riscului

Un grup de peste 1,95 milioane de copii din proiectul Vaccine Safety Datalink (actualizat până la sfârșitul anului 2000) de la KPNW, Kaiser Permanente Colorado și KPNC a fost examinat utilizând software-ul SAS (versiunea 9.3). Proiectul VSD a fost creat în 1991 de către Programul Național de Imunizare al CDC.11 – 13 Proiectul vizează informațiile despre evenimentele medicale, istoricul specific al vaccinurilor și informațiile demografice selectate din bazele de date computerizate ale mai multor organizații de menținere a sănătății (HMOs). Cohorta examinată a fost compusă din copii cu o dată nedeterminată de naștere și de un gen neimportant, care au fost în mod continuu înscriși în HMO de la data nașterii.

Determinarea cazurilor

Rezultatele dosarelor (stagii și diagnostice în ambulatoriu) din populația VSD au fost revizuite pentru a găsi prima instanță a Clasificării Internaționale a Bolilor, a IX-a Revizie a ASD (299.xx), TD (307.2x) sau ADD / ADHD (314. xx), care, atunci când se referă la toate cele trei tulburări, va fi denumită ACSD.Fiecare diagnostic specific examinat a fost analizat independent, astfel încât copiii au putut primi 1 sau mai multe din celelalte diagnostice examinate în acest studiu. Dacă au existat mai multe cazuri de același diagnostic la un copil, a fost numărate doar prima instanță. Toți participanții diagnosticați cu oricare dintre diagnozele ACSD examinate trebuiau să fie în mod continuu înscriși în HMO de la naștere până la diagnosticul ACSD inițial. În plus, numai participanții diagnosticați cu ACSD după administrarea tuturor vaccinurilor studiate au fost incluși în analizele de față ca fiind cazuri. Tabelul 1 rezumă datele demografice ale diferitelor diagnostice ACSD examinate.

Tabelul 1.

Un rezumat al diferitelor tipuri de cazuri și controale examinate în studiul prezent.

Grupul examinat (cod ICD-9 ) M F Raportul M / F Anii de naștere Vârstele medii de diagnostic inițial (SD)
ACSDs
Cazurile ASD (299.xx) 332 79 4.2 1991-2000 4.1 (1.6)
Controale 7529 7138 1,05 1991-1993
Cazurile de tulburare Tic (307,2x) 181 60 3.02 1991-2000 5.1 (2.0)
Controlează a 8259 7839 1,05 1991-1993
Cazuri ADD / ADHD (314.xx) 820 221 3,71 1991-2000 5,7 (1,8)
Controlează a 5039 4958 1.02 1991-1993
Afecțiuni asociate cu non-timerozal b
Cazurile epileptice septice (780.3x) 2839 2199 1,29 1991-2000 1,54 (1,29)
Controale 33 661 31 735 1.06 1991-1996
Tulburări nespecificate ale cazurilor de metabolizare (277.xx) 143 114 1.25 1991-2000 1,015 (1,47)
Controale 36 992 34 674 1,07 1991-1997
Cazurile de degenerare cerebrală (330.xx sau 331.xx) 1104 875 1.26 1991-2000 0,63 (0,98)
Controale 55 057 52 547 1,05 1991-1998

Abrevieri: ACSD, tulburare anormală a spectrului de conectivitate; ADD / ADHD, tulburare de deficit de atenție / tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; ASD, tulburări de spectru autism; F, femele; Hib, Haemophilus influenzae tip b; ICD-9 , clasificarea internațională a bolilor, revizuirea a noua ; M, masculi; SD, abaterea standard.

a Aceste controale au fost urmate la vârsta medie a diagnosticului inițial plus 1 SD.

Aceste rezultate au fost alese în mod specific ca neavând în mod plauzibil din punct de vedere biologic la expunerea postnatală la Hg din timerozal în vaccinurile care conțin Hib.

În plus, rezultatele controalelor au fost selectate ca fiind acceptate în general ca fiind neviabile din punct de vedere biologic la expunerea la Hg. Acestea au fost utilizate pentru a determina dacă a existat o specificitate a rezultatului potențialelor efecte adverse ale expunerii la thimerosal sau dacă eventualele efecte adverse ale expunerii thimerosale au fost pur și simplu rezultatul potențial al unei părtinire / confuzie necunoscută. Au fost examinate rezultatele de control ale convulsiilor febrile (780,3x), tulburărilor metabolice nespecificate (277.xx) sau degenerărilor cerebrale (330.xx sau 331.xx). Aceste diagnostice au fost analizate independent de diagnozele ACSD examinate și independent una de cealaltă, astfel încât un copil diagnosticat cu oricare dintre rezultatele controlului poate să fi fost, de asemenea, diagnosticat cu 1 sau mai multe alte rezultate de control și / sau 1 sau mai multe diagnostice ACSD examinate . Dosarele rezultatelor (diagnostice în ambulatoriu și ambulatoriu) din populația VSD au fost revizuite pentru a găsi prima instanță a convulsiilor febrile, a tulburărilor metabolice nespecificate sau a degenerărilor cerebrale.Dacă au existat mai multe cazuri de același diagnostic într-un participant, a fost luată în considerare numai prima instanță. În plus, numai participanții diagnosticați cu convulsii febrile, tulburări metabolice nespecificate sau degenerări cerebrale după administrarea tuturor vaccinurilor studiate au fost incluse în analizele de față ca cazuri. Tabelul 1 rezumă datele demografice ale diferitelor rezultate de control examinate în studiul prezent.

Determinarea controalelor

Pentru a identifica controalele care ar avea doar o șansă minimă de a primi unul dintre diferitele diagnostice ACSD examinate, controalele trebuiau să fi fost înregistrate în mod continuu de la naștere până la vârsta medie a diagnosticului inițial al diagnosticului ACSD specific examinat plus dublu față de deviația standard a mediei vârsta diagnosticului inițial al acestui diagnostic. Această perioadă de urmărire a fost redusă la vârsta medie a diagnosticului inițial plus deviația standard a vârstei medii de diagnostic inițial pentru rezultatele TD și ADHD. Acest lucru sa datorat faptului că vârstele medii de diagnostic inițial pentru TD (5,1 ani) și ADD / ADHD (5,7 ani) au fost atât de lungi încât, datorită limitărilor de timp din anii înregistrărilor disponibile pentru studiu, necesitând înscriere continuă de la naștere până când vârsta medie a diagnosticului inițial al diagnosticului specific evaluat plus mai mult de o deviație standard a vârstei medii de diagnostic inițial ar fi dus la prea puține controale sau la nici un control pentru compararea cu aceste cazuri. Pentru rezultatele convulsiei febrile, tulburări metabolice nespecificate și degenerări cerebrale, controalele trebuiau să fie înregistrate în mod continuu de la naștere până la vârsta medie a diagnosticului inițial al diagnosticului specific, fiind dublat de deviația standard a vârstei medii de diagnostic inițial de acel diagnostic specific. Tabelul 1 rezumă datele demografice ale controalelor examinate.

Expunerea la vaccin Haemophilus influenzae tip b 

Dosarul de vaccin pentru cazuri și controale a fost apoi revizuit pentru a determina datele exacte ale administrării vaccinului care conține Hib. Restricțiile privind accesul la date de către CDC au împiedicat examinarea mai multor vaccinuri simultan, astfel încât vaccinul Hib a fost selectat ca un vaccin pe care mulți copii l-au primit în anii 1990, după cum este descris mai jos. În general, printre cazuri și controale, expunerea la Hg a fost atribuită după cum urmează – 25 μg Hg pe doză pentru vaccinul difteric-tetanus-pertussis-Hib cu celule întregi; 25 μg Hg per doză pentru vaccinul difteric-tetanos-pertussis (DTaP) -Hib;25 μg Hg pe doză pentru vaccinul Hib fabricat de Lederle, Praxis Biologics, Wyeth-Ayerst sau Aventis Pasteur, Inc; 0 μg Hg per doză pentru vaccinul Hib fabricat de Merck and Company, Inc sau GlaxoSmithKline; 0 μg Hg pe doză pentru vaccinul cu Hib-hepatită B; și 0 μg Hg pe doză pentru cei care nu primesc niciun tip de vaccin care conține Hib. Conținutul de timerozal pentru fiecare dintre vaccinurile menționate anterior a fost stabilit din raportul oficial al Comitetului pentru Boli Infecțioase și al Comitetului pentru sănătatea mediului al Academiei Americane de Pediatrie. 14

Analize statistice

Software-ul StatsDirect (versiunea 3.0.150) a fost utilizat pentru analize statistice, iar o valoare P pe pătrat <.05 a fost considerată statistic semnificativă. Funcția de regresie logistică a fost utilizată pentru fiecare dintre cazurile comparativ cu comparațiile de control examinate în acest studiu. Rezultatele în funcția de regresie logistică s-au bazat pe prezența diagnosticului (caz) sau a absenței diagnosticului (control).Expunerea la funcția de regresie logistică sa bazat pe fiecare unitate suplimentară de expunere de 25 μg Hg de la vaccinurile care conțin Hib cu timerozal administrat în primele 15 luni de viață. Grupul de referință a fost selectat ca cel care primea 25 μg Hg din vaccinurile care conțin Hib mai degrabă decât 0 μg Hg din vaccinurile conținând Hib administrate în primele 15 luni de viață pentru a reduce la minimum efectul „vaccinului sănătos” asociat cu cei care primesc vaccinuri în comparație la cei care nu primesc vaccinuri, așa cum este descris mai jos. ORS calculate din funcția de regresie logistică au fost determinate pentru alte 25 μg Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață. Datele au fost apoi separate prin sex și s-au efectuat analize similare. Mai mult, pentru a evalua mai bine relația potențială dintre expunerea la Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață și rezultatele ACSD examinate, testul Fisher exact statistic a fost utilizat pentru a determina OR discret pentru expunerea la 50 pg Hg , 75 μg Hg sau 100 μg Hg din vaccinurile care conțin Hib în comparație cu un grup de referință care primește 25 μg Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață. Ipotezele globale nulă pentru fiecare comparație în studiul de față au fost că nu ar exista nici o diferență în frecvența expunerii la Hg de la vaccinurile care conțin Hib între cazuri și controale pentru fiecare dintre rezultatele examinate.

Rezultate

Tabelul 2 prezintă relațiile crescute dependente de doză între diversele diagnostice ACSD examinate și expunerea la Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață. Cazuri diagnosticate cu ASD (OR = 1.493 la 25 μg Hg expunere, P <.001, 95% CI = 1.359-1.627), TD (OR = 1.428 la 25 μg Hg expunere, P < 1.600) sau ADD / ADHD (OR = 1.503 la 25 μg Hg expunere, P <.001, 95% CI = 1.425-1.582) comparativ cu martorii au fost semnificativ mai expuși la expunerea crescută la Hg din vaccinurile conținând Hib administrate primele 15 luni de viață. În general, cazurile diagnosticate cu ASD (OR = 2.478 pentru o expunere de 75 μg Hg, 95% CI = 2.075-2.881), TD (OR = 2.283 la 75 μg Hg expunere, CI 95 = 1.767-2.800) sau ADD / ADHD OR = 2,509 pentru o expunere de 75 μg Hg, 95% CI = 2,274-2,746) au fost mult mai probabil decât martorii să primească o expunere crescută la Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață.

tabel 2.

Un rezumat al expunerii la Hg din administrarea de vaccin care conține Hib în primele 15 luni de viață pentru cazurile diagnosticate cu o tulburare de tulburări de frecvență și control a spectrului de frecvențe conectivitate anormală.

Grupul examinat (cod ICD-9 ) 25 μg Hg (%, Doză de referință) 50 pg Hg (%) 75 pg Hg (%) 100 pg Hg (%) Raportul cotelor pentru 25 μg Hg (CI 95%, valoarea P )
Cazurile ASD (299.xx) 26 (6.5) 28 (7) 265 (66,1) 82 (20,4) 1,493 (1,359-1,627; <0,001)
Controlează a 2327 (15,8) 1960 (13,4) 8517 (58,1) 1863 (12,7)
Cazurile de tulburare Tic (307,2x) 14 (5.8) 20 (8.3) 162 (67,2) 45 (18,7) 1,428 (1,256-1,600; <0,001)
Controale b 2371 (14,7) 2014 (12,5) 9639 (59,9) 2074 (12,9)
Cazuri ADD / ADHD (314.xx) 104 (10) 82 (7,9) 676 (64,9) 179 (17,2) 1,503 (1,425-1,582; <0,001)
Controale b 2174 (21,7) 1748 (17,5) 4997 (50) 1078 (10,8)

Abrevieri: ADD / ADHD, tulburare de deficit de atenție / tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; ASD, tulburări de spectru autism; CI, interval de încredere; Hg, mercur; Hib, Haemophilus influenzae tip b; ICD-9 , clasificarea internațională a bolilor, revizuirea a noua .

a Aceste controale au fost urmate la vârsta medie a diagnosticului inițial, plus de două ori abaterea standard.

b Aceste controale au fost urmate până la vârsta medie a diagnosticului inițial plus 1 abatere standard.

Tabelul 3 prezintă relația dependentă de doză între diferitele diagnostice ACSD examinate, cazuri masculine în comparație cu controalele masculine și cazuri de sex feminin în comparație cu controalele feminine și expunerea la Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață.Cazurile de sex masculin diagnosticate cu ASD (OR = 1.479 pentru o expunere de 25 μg Hg, P <.001, 95% CI = 1.329-1.629), TD (OR = 1.424 la 25 μg Hg expunere, P <.001, 95% CI = 1.225 -1,624) sau ADD / ADHD (OR = 1,518 la expunere de 25 μg Hg, P <.001, 95% CI = 1.426-1.610) au fost mult mai probabil decât mamele controlate să primească o expunere crescută la Hg din vaccinurile conținând Hib administrate în primele 15 luni de viață. În general, cazurile masculine diagnosticate cu ASD (OR = 2,437 la expunerea la 75 μg Hg, 95% CI = 1,987-2,888), TD (OR = 2,273 la 75 μg Hg expunere, CI 95% = 1.676-2.871) sau ADD / ADHD (OR = 2,554 la expunerea la 75 μg Hg, 95% CI = 2,279-2,830) au fost semnificativ mai probabil decât cei de sex masculin să primească o expunere crescută la Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață. Cazurile feminine diagnosticate cu ASD (OR = 1.517 pentru expunerea la 25 μg Hg, P <.001, 95% CI = 1.217-1.821), TD (OR = 1.428 pentru o expunere de 25 μg Hg, P <.05, CI 95% = 1.085 -1.772) sau ADD / ADHD (OR = 1.453 la 25 μg Hg expunere, P<.05, CI 95% = 1.290-1.616) au fost semnificativ mai probabil decât femeile de control să primească o expunere crescută la Hg din vaccinurile conținând Hib administrate în primele 15 luni de viață. În general, cazurile de femelă diagnosticate cu ASD (OR = 2,557 la 75 μg Hg expunere, 95% CI = 1,649-3,466), TD (OR = 2,285 la 75 μg Hg expunere, CI 95% = 1,254-3,316) sau ADD / ADHD (OR = 2,359 la 75 μg Hg expunere, 95% CI = 1,871-2,848) au fost mult mai probabil decât controalele feminine să primească o expunere crescută la Hg din vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață.

Tabelul 3.

Un rezumat al expunerii la Hg din administrarea de vaccin care conține hib în primele 15 luni de viață atunci când se separă cazuri de boală și tulburări de conectare la spectrul de conectivitate anormal masculin și feminin.

Grupul examinat ( cod ICD-9 ) Sex Raportul cotelor pentru 25 μg Hg (CI 95%, valoarea P )
Cazurile ASD (299.xx) masculii 1,479 (1,329-1,629; <0,001)
femelele 1,517 (1,217-1,821; <.001)
Cazurile de tulburare Tic (307,2x) masculii 1,424 (1,225-1,624; <0,001)
femelele 1,428 (1,085-1,772; <0,05)
Cazuri ADD / ADHD (314.xx) masculii 1.518 (1.426-1.610; <.001)
femelele 1,453 (1,290-1,616; <0,001)

Abrevieri: ADD / ADHD, tulburare de deficit de atenție / tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; ASD, tulburări de spectru autism; CI, interval de încredere; Hib, Haemophilus influenzae tip b; Hg, mercur.

 

După cum s-a rezumat în tabelul 4 pentru rezultatele controlului care nu sunt legate în mod plauzibil biologic de expunerea la Hg din vaccinurile care conțin Hib, cazurile diagnosticate cu convulsii febrile (OR = 0,990 la 25 μg Hg expunere, P = 0,607, 95% IC = 0,950-1,029 ), degenerescența cerebrală (OR = 0,916 la 25 μg Hg expunere, P <0,001, CI 95% = 0,859-0,974) sau tulburări metabolice nespecificate (OR = 0,687 la expunere de 25 μg Hg, P < CI = 0,540-0,835) nu au fost mai probabile decât controalele care au primit expunere crescută la vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață.

Tabelul 4.

Un rezumat al expunerii la Hg din administrarea de vaccin care conține hib în primele 15 luni de viață între cazurile diagnosticate cu condiții medicale Un priori care nu este posibil din punct de vedere biologic plauzibil din punct de vedere biologic la expunerea la Hg postnatală de la Thimerosal la vaccinurile care conțin Hib și la control.

Grupul examinat (cod ICD-9 ) 25 μg Hg (%, Doză de referință) 50 pg Hg (%) 75 pg Hg (%) 100 pg Hg (%) Raportul cotelor pentru 25 μg Hg (CI 95%, valoarea P )
Cazurile epileptice septice (780.3x) 329 (6.5) 463 (9.2) 3022 (60) 1224 (24,3) 0,990 (0,950-1,029; 0,607)
Controlează a 3952 (6,0) 4297 (6.6) 42 746 (65,4) 14 402 (22,0)
Tulburări nespecificate ale cazurilor de metabolizare (277.xx) 30 (11,7) 47 (18,3) 112 (43,6) 68 (26,4) 0,687 (0,540-0,835; <0,001)
Controlează a 4329 (6,0) 4742 (6.6) 46 578 (65) 16 018 (22,4)
Cazurile de degenerare cerebrală (330.xx sau 331.xx) 117 (5.9) 158 (8) 1283 (64,8) 421 (21,3) 0,916 (0,859-0,974; <.01)
Controlează a 6633 (6.2) 7184 (6.7) 66 527 (61,8) 27 261 (25,3)

Abrevieri: CI, interval de încredere; Hg, mercur; Hib, Haemophilus influenzae tip b; ICD-9 , clasificarea internațională a bolilor, revizuirea a noua .

a Aceste controale au fost urmate la vârsta medie a diagnosticului inițial, plus de două ori abaterea standard.

 

Tabelul 5 raportează, pentru fiecare dintre diferitele rezultate ale ACSD examinate și controlate, RIS-urile discrete (expunerea de referință = 25 μg Hg) și estimările de regresie logistică pentru o expunere suplimentară de 25 μg Hg, 50 μg Hg sau 75 μg Hg de la Hib – conține vaccinuri administrate în primele 15 luni de viață. Se observă din punctele discrete ORs că cazurile diagnosticate cu ASD (OR = 2.785, 95% CI = 1.852-4.353), TD (OR = 2.846, 95% CI = 1.644-5.332) sau ADD / ADHD , IC 95% = 2,282-3,532) au fost mult mai probabil decât expuși la martori să fi primit o expunere suplimentară de 50 μg Hg de la vaccinurile care conțin Hib. A fost observat de la ORs cu punct discret că cazurile diagnosticate cu ASD (OR = 3.939, 95% CI = 2.494-6.408), TD (3.674, CI 95% = 1.973-7.268) sau ADD / ADHD 95% CI = 2.697-4.468) au fost semnificativ ( P <.001) mult mai probabil decât controalele care au primit o expunere suplimentară de 75 μg Hg de la vaccinurile care conțin Hib. În ansamblu, s-a observat că estimările ORs discrete și regresia logistică a riscurilor crescânde dependente de doză Hg au fost similare.

Tabelul 5.

Un rezumat al expunerii la Hg suplimentar din vaccinurile care conțin Hib în comparație cu o doză de referință de vaccin care conține 25 μg Hg administrată în primele 15 luni de viață pentru cazurile diagnosticate cu o tulburare de spectru de conectivitate anormală studiată și controlul ambelor discrete – Estimări ale rapoartelor de estimare a punctelor de pariuri și rapoarte logice de regresie.

Grupul examinat (cod ICD-9 ) Abordare statistică utilizată 25 pg Hg (CI 95%) 50 pg Hg (95% CI) 75 pg Hg (CI 95%),
Cazurile ASD (299.xx) Rata probabilității punctului de discreție 1,279 (0,720-2,278) 2.785 (1.852-4.353) 3.939 (2.494-6.408)
Rata probabilității de regresie logistică 1,493 (1,359-1,627) 1,986 (1,718-2,254) 2.478 (2.075-2.881)
Cazurile de tulburare Tic (307,2x) Rata probabilității punctului de discreție 1,682 (0,805-3,609) 2,846 (1,644-5,332) 3,674 (1,973-7,268)
Rata probabilității de regresie logistică 1,428 (1,256-1,600) 1,855 (1,511-2,200) 2,283 (1,767-2,800)
Cazuri ADD / ADHD (314.xx) Rata probabilității punctului de discreție 0,981 (0,720-1,332) 2,828 (2,282-3,532) 3,471 (2,697-4,468)
Rata probabilității de regresie logistică 1,503 (1,425-1,582) 2.006 (1.849-2.164) 2.509 (2.274-2.746)

Abrevieri: ADD / ADHD, tulburare de deficit de atenție / tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; ASD, tulburări de spectru autism; CI, interval de încredere; Hib, Haemophilus influenzae tip b; Hg, mercur.

Discuţie

Studiul epidemiologic de testare longitudinală a ipotezelor, analizat prospectiv, a fost efectuat pentru a evalua dosarele medicale pentru relația potențială dintre rezultatele ASD, TD și ADD / ADHD și Hg ale tulburărilor ACSD din vaccinurile din copilărie care conțin timerozal. S-a observat că expunerea la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin timerozal a fost asociată cu un risc crescut și dependent de doză crescut de aceste rezultate. În plus, datele au fost separate prin sex pentru a determina dacă genul a fost un factor de mediere pentru asociațiile globale observate. S-a constatat că riscurile globale semnificative crescute observate pentru rezultatele tulburărilor ACSD examinate au rămas în mod semnificativ sporite chiar și atunci când datele au fost separate de statutul de gen al persoanelor expuse. Prin contrast, niciunul dintre cele 3 rezultate a priori selectate care au fost ipoteza că nu sunt legate în mod plauzibil din punct de vedere biologic de expunerea la Hg din vaccinurile care conțin Hib au arătat o creștere a riscului după administrarea de doze suplimentare de Hg din vaccinurile din copilărie care conțin thimerosal.

Rezultatele observate în prezentul studiu sunt compatibile cu studiile epidemiologice publicate anterior și au asociat expunerea la Hg din vaccinurile din copilărie cu conținut de timerozal, cu rezultate negative neurodezvoltării la copii. De exemplu, studiile epidemiologice anterioare au evaluat înregistrările medicale automatizate în baza de date VSD folosind diferite metode epidemiologice de studiu. S-a constatat că dozele crescute de Hg din vaccinurile pentru copii care conțin timerozal, administrate la sugari la momente specifice, au fost asociate cu riscuri generale crescute pentru ASD diagnosticate din punct de vedere medical și întârzieri specifice în dezvoltare. De asemenea, studiile longitudinale de control al cazurilor au evidențiat un risc crescut dependent de doză crescută pentru ASD, TD, ADD / ADHD și de întârzieri specifice în dezvoltarea după doze suplimentare de Hg din vaccinurile de copii care conțin timerozal, administrate copiilor la momente specifice, în timpul perioadei precoce, studiile de cohortă longitudinală au arătat un risc crescut semnificativ de dependență de doză pentru ADD / ADHD diagnosticat medical și întârzieri specifice în dezvoltarea după administrarea diferitelor vaccinuri de copii care conțin timerozal la sugari la momente specifice. În cele din urmă, un studiu ecologic longitudinal anterior a evidențiat riscuri crescute dependente de doză semnificative pentru ASD, TD, ADD / ADHD diagnosticat medical, tulburări emoționale și întârzieri specifice în dezvoltarea după doze crescute de Hg din diferite vaccinuri pentru copii mici conținând thimerosal. sugari la anumite momente. 19

Ca un alt exemplu, anchetatorii au evaluat relația dintre expunerea crescută la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin timerozal administrate în timpul copilariei și riscul ulterior al autismului, al tulburării de vorbire, al retardului mental și al evenimentelor adverse cu tulburări neurodezvoltarii raportate la sistemul de raportare a evenimentelor adverse la vaccinuri VAERS). S-a demonstrat folosind un studiu de cohorta ca o cohorta de copii careia i-a fost administrata vaccin difteric-tetanic-pertussis acelular (DTaP) care contine thimerosal a fost semnificativ mai probabil sa aiba raportat ca autism ca un eveniment advers la VAERS decat o cohorta de copii administrate un vaccin DTaP lipsit de timerozal 7 și s-a arătat, de asemenea, folosind un studiu de caz-control al studiului că evenimentele adverse care specifică rezultatele tulburării de vorbire autismului, retard mintal și tulburări neurodezvoltării în general au fost mult mai susceptibile de a fi raportate în baza de date VAERS în urma administrării de thimerosal – care conține administrarea de vaccin DTaP decât formularea redusă cu timerozal. 20

Totuși, ca un alt exemplu, anchetatorii au examinat relația dintre vaccinarea cu hepatită B care conține timerozal și riscul de apariție a rezultatelor negative neurodezvoltării în SNC (National Health Interview Survey). S-a observat că bărbații cărora li s-au administrat vaccinuri împotriva hepatitei B care conțin timerozal ca nou-născuți au fost semnificativ mai susceptibili de a fi diagnosticați cu autism decât băieții care nu au fost vaccinați cu hepatită B care conține thimerosal sau vaccinați cu vaccin hepatitic B care conține timerozal după prima lună de viață. De asemenea, s-a observat că bărbații cărora li s-au administrat 3 doze de vaccinuri hepatite B conținând thimerosal ca sugari au fost mult mai probabil decât bărbații cărora nu li s-au administrat doze de vaccinuri hepatitice B care conțin timerozal, deoarece sugarii sunt diagnosticați cu dizabilități de dezvoltare. 22

În cele din urmă, anchetatorii au evaluat relația dintre administrarea vaccinurilor de copii care conțin timerozal la sugari și starea ulterioară a dezvoltării neurodezvoltării a copiilor la anumite puncte din copilărie. S-a observat în studii din Brazilia 23 – 25 și Polonia 26, că dozele crescânde de expunere la Hg provenite de la vaccinurile pentru copii care conțin timerozal administrat copiilor au fost asociate cu un impact negativ asupra stării ulterioare neurodezvoltării a copiilor la anumite puncte din copilărie.

Studiile de mai sus și rezultatele studiului prezent se află în contrast cu 6 studii epidemiologice anterioare, care nu au reușit să găsească o relație semnificativă semnificativă între expunerea la Hg din vaccinurile care conțin timerozal și rezultatele negative neurodezvoltării la copii. 27 – 32 Aceste studii au fost criticate în detaliu pentru limitările lor metodologice și pentru conflictele de interese. 33 , 34

Rezultatele observate în acest studiu sunt, de asemenea, susținute de observațiile privind plauzibilitatea biologică obținute dintr-un număr de studii anterioare care examinează efectele negative ale expunerii la thimerosal. Anchetatorii au publicat o analiză critică a mecanismelor prin care disponibilitatea limitate a tiolului, chimia anormală a sulfatării și capacitatea de rezervă scăzută a glutationului la copiii diagnosticați cu rezultate ACSD le-ar putea face mai sensibile la efectele toxice ale timerozalului administrate în mod obișnuit ca parte a programelor de imunizare din copilărie. 35 În plus, o altă analiză critică a examinat impactul negativ al expunerii thimerosal asupra dezvoltării umane. 36

Mecanismele care stau la baza pierderii conectivității neuronale la expunerea la Hg sunt multiple. 37 În primul rând, așa cum este descris de Leong et al, 38 Hg se leagă de structura tubulină / microtubule a axonului și determină degenerarea axonului. În al doilea rând, neuronii sunt afectați de stresul oxidativ indus de Hg. 37 În al treilea rând, Hg induce excitotoxicitatea neuronală. De exemplu, Xu și colab 39 audescoperit că Hg a declanșat o supraactivare a receptorilor N -metil- d- aspartic, ceea ce a dus la instabilitatea citoscheletului. Mai exact, au descoperit că Hg a amplificat amplitudinea și frecvența curenților sinaptici în interior și a crescut potențialele sinaptice spontane urmate de depolarizarea membranelor susținute. Ei au descoperit, de asemenea, că Hg a declanșat o creștere de 2 până la 5 ori susținută a concentrației intracelulare de calciu. Alții au descoperit că Hg este legat de excitotoxicitate prin provocarea acumulării excesive de glutamat extracelular. 40 În al patrulea rând, Hg afectează neuronii prin inhibarea sintezei proteinelor și metilare. 37 În al cincilea rând, Hg afectează mitocondriile neuronale, ceea ce poate duce la degenerarea neuronală. Aceste efecte directe ale Hg cauzează pierderea neuronală și pierderea ulterioară a conectivității neuronale.

Există, de asemenea, efecte indirecte ale Hg și acestea pot fi la fel de daunatoare ca și efectele directe.Mercurul poate provoca indirect pierderea neuronală prin declanșarea inflamației creierului, cauzând eliberarea de bucăți de neuroni deteriorați (resturi) și prin scăderea nivelului de glutation al creierului.Reziduurile rezultate din efectele directe ale Hg combinate cu nivelurile scăzute de glutation se pot solda cu neuroinflamație susținută. În situațiile de inflamație susținută în timp, microglia poate începe să înghită țesuturi sănătoase, în special sinapselor. Acest lucru duce la pierderea în continuare a conectivității.Acționând ca Pac Man, microglia activată poate provoca pierderea conectivității în încercarea de a gestiona deteriorarea directă a neuronilor de la Hg. 41

Pentru multe din mecanismele prezentate mai sus, neuronii / axonii cu rază lungă de mare distanță sunt deosebit de vulnerabili. Așa cum a fost descris de Wang și Michaelis, 42 un factor principal în vulnerabilitatea selectivă a neuronilor și în special în stresul oxidativ este dimensiunea fizică a neuronilor.Acești autori au afirmat că, în cea mai mare parte, neuronii vulnerabili sunt de dimensiuni mari, axonii proiectându-se pe distanțe lungi la obiectivele lor. Motivele pentru susceptibilitatea neuronilor mari, de mare distanță, includ cererea mare de energie și activitatea mitocondrială, dependența de transportul axonal pe distanțe lungi, conținutul ridicat de neurofilamente și o suprafață relativ mare pentru creșterea expunerii la substanțe toxice din mediul extracelular . Mattson și Magnus 43 au găsit motive similare pentru vulnerabilitatea neuronală pe termen lung. Ei au afirmat că neuronii mari de proiecție au o cerință înaltă de energie, dependența de transportul axonal pentru o funcție susținută și o suprafață mare a suprafeței celulare care crește expunerea celulelor la toxine.Așa cum a fost descris de Cavanagh, 44 de neuroni cu axoni lungi sunt unici printre celule în a menține o suprafață foarte mare de membrană și în condiții de deprivare energetică sau de privare a substanțelor antioxidante cum ar fi glutationul sau atunci când transportul materialelor din interiorul neuronului este fizic obstrucționată, sistemul se poate desprinde și cele mai lungi fibre vor suferi mai întâi. Studiile arată că axonii cu calibru mare (care tind să fie axonii cu rază lungă de acțiune) sunt selectiv vulnerabili la Hg. 45

Pierderea acestor neuroni / axoni de mari dimensiuni este, practic, ireparabilă. O creștere compensatorie a axonilor cu rază scurtă de acțiune poate rezulta din pierderea neuronilor / axonilor cu rază lungă de acțiune. Cu alte cuvinte, supraconcordanța cu rază scurtă poate rezulta din subacoperirea pe distanțe lungi. 1

O revizuire critică a examinat baza neuropatologică care stau la bază, prin care expunerea la Hg poate induce rezultatele ASCS, ADD / ADHD și TD. 1Acești anchetatori au discutat mai detaliat cum direcționează Hg axonii cu rază lungă de acțiune și cum axonii cu rază lungă de acțiune sunt selectiv vulnerabili la efectele sale toxice. Ei explică că, după o perioadă de dezvoltare critică (și relativ timpurie), acești axoni cu rază lungă de acțiune nu pot fi înlocuiți. Ca o consecință a conectivității axonale pe distanțe lungi scăzute, poate apărea o creștere a conectivității axonului cu rază scurtă de acțiune și acest lucru se întâlnește în ASD, ADD / ADHD și TD. Nu numai că ASD, ADD / ADHD și TD împărtășesc această constatare neuropatologică, dar sa arătat chiar că cu cât este mai mare extinderea axonului pe distanțe lungi și supraconcurența axonului cu rază scurtă de acțiune, cu atât simptomele ASD, ADHD și TD . 1

Puncte tari / Limitări

O importantă importanță a studiului de față se datorează datelor examinate în baza de date VSD. Anchetatorii de la CDC au evaluat recent datele din baza de date VSD pentru a determina dacă populația VSD ar putea fi diferită de populația generală din SUA. 46 Aceste anchetatorii au raportat că populația VSD este reprezentativ pentru populatia generala din SUA pe mai multe variabile demografice și socio – economice cheie, și în continuare, numărul absolut al populației VSD este suficient de mare pentru a asigura o reprezentare semnificativă a unui spectru larg al populației generale din SUA .

În plus, datele VSD analizate au fost bazate pe evaluarea retrospectivă a înregistrărilor medicale colectate prospectiv ale copiilor înscriși în diferite HMOs participante la VSD. Ca atare, datele VSD examinate au fost, de fapt, colectate independent de proiectul studiului și au fost generate ca parte a asistenței medicale de rutină pe care le-au primit copiii ca parte a participării lor la HMO-urile respective. În consecință, la momentul producerii dosarelor medicale, furnizorii de servicii medicale nu se gândeau la posibila asociere între expunerile de vaccin și rezultatele negative ale sănătății.

O altă importanță importantă a studiului a fost proiectarea studiului pentru a evalua relația potențială dintre expunere și rezultate. Dintre cazurile examinate, ei au trebuit să fie înscriși continuu în HMO de la naștere până la diagnosticul medical pentru rezultatul specific studiat. În mod similar, în rândul controalelor examinate, aceștia au trebuit să fie înscriși continuu în HMO de la naștere pentru o perioadă suficientă de timp pentru a se asigura că statutul lor de diagnostic a fost stabilit în mod corespunzător. Pentru a putea stabili cu precizie starea de diagnosticare a controalelor, pentru cazurile ASD, ei trebuiau să fie cel puțin înrolați de la naștere până la vârsta medie a diagnosticului ASD inițial, plus de două ori deviația standard a diagnosticului ASD inițial și pentru rezultatele TD și ADD / ADHD,controalele au trebuit să fie înscrise de la naștere până la vârsta medie a diagnosticului inițial examinat plus deviația standard a diagnosticului inițial examinat. Pentru cazurile diagnosticate cu rezultatele controlului convulsiilor febrile, a tulburărilor nespecificate ale metabolismului sau a degenerărilor cerebrale, aceștia trebuiau să fie înscriși de la naștere la vârsta medie a diagnosticului inițial, plus de două ori deviația standard a diagnosticului inițial. Așa cum se arată înTabelul 6 pentru diferitele diagnostice ACSD examinate, o reducere semnificativă a duratei de urmărire numai la vârsta medie a diagnosticului ACSD inițial pentru diferitele rezultate examinate a dus la cazuri în care nu au existat diferențe de expunere la Hg din vaccinurile conținând Hib în primele 15 luni de viață în comparație cu martorii. Acest fenomen stabilește în mod clar importanța urmăririi controalelor în orice studiu al rezultatelor ACSD pentru o perioadă suficientă de timp pentru a se asigura riscul ca un control să fie diagnosticat cu un rezultat „de caz”, cu o urmărire suplimentară fiind cât mai mică posibil, sub rezerva limitele înregistrărilor care sunt accesibile pentru studiu.

Tabelul 6.

Un rezumat al efectelor urmăririi necorespunzătoare a controalelor asupra riscului de expunere la Hg din administrarea de vaccin care conține Hib în primele 15 luni de viață pentru cazurile diagnosticate cu o tulburare de spectru de conectivitate anormală și controlul redus de urmărire . A

Grupul examinat (cod ICD-9 ) 25 μg Hg (%, Doză de referință) 50 pg Hg (%) 75 pg Hg (%) 100 pg Hg (%) Raportul cotelor pe μg 25 Hg (CI 95%, valoarea P )
Cazurile ASD (299.xx) 26 (6.5) 28 (7) 265 (66,1) 82 (20,4) 0,950 (0,825-1,075;> 40)
Controale 4135 (6.1) 4505 (6,6) 44 577 (65,3) 15 020 (22)
Tic cazuri (307.2x) 14 (5.8) 20 (8.3) 162 (67,2) 45 (18,7) 1,050 (0,875-1,225;> 50)
Controale 3573 (7,6) 3622 (7,7) 31 174 (65,9) 8911 (18,8)
Cazuri ADD / ADHD (314.xx) 104 (10) 82 (7,9) 676 (64,9) 179 (17,2) 0,975 (0,900-1,063;> .70)
Controale 3236 (9.2) 2968 (8.4) 23 126 (65,4) 6003 (17)

Abrevieri: ADD / ADHD, tulburare de deficit de atenție / tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; ASD, tulburări de spectru autism; Hib, Haemophilus influenzae tip b; Hg, mercur.

a Aceste controale au fost urmate până la vârsta medie a diagnosticului inițial.

Metodele specifice utilizate pentru evaluarea diferențelor în dozele cumulative de Hg primite în primele 15 luni de viață de la thimerosal la vaccinurile cu conținut de Hib reprezintă o concentrație suplimentară a studiului prezent. Diferențele în dozele de Hg pe care copiii le-au primit sunt legate de conținutul divers de timerozal al diferitelor vaccinuri Hib licențiate și de momentul administrării vaccinurilor Hib așa cum recomandă Comitetul consultativ pentru practici de imunizare. 14 , 47 Ca urmare, studiul de față nu a examinat câteva copii cu expuneri la thimerosal cu valori excepționale, dar, în schimb, diferențele de dozare thimerosal reflectă diferențele reale în rutina programului de vaccinare copilarie.

Cu toate acestea, rezultatele observate în prezentul studiu pot avea un număr de limitări potențiale. De exemplu, rezultatele s-ar putea să fi survenit din premisele sau confundatorii necunoscuți prezenți în seturile de date examinate. Acest lucru pare improbabil deoarece au fost examinate rezultatele de control ale convulsiilor febrile, ale degenerărilor cerebrale și ale tulburărilor nespecificate ale metabolismului (adică rezultate care nu sunt legate în mod plauzibil din punct de vedere biologic de expunerea organică postgranulară la Hg din vaccinurile conținând thimerosal), folosind aceeași metodologie utilizată pentru diferite ACSD-uri examinate. Așa cum este arătat în Tabelul 4 , nu a fost observat un risc crescut de doză crescută pentru cazurile diagnosticate cu aceste rezultate în comparație cu martorii.

O altă limitare potențială a studiului prezent este că rezultatele observate pot fi rezultatul șanselor statistice. Cu toate acestea, o astfel de posibilitate ar fi puțin probabilă având în vedere numărul limitat de teste statistice efectuate, rezultatele foarte semnificative observate (cele mai multe valori P observate au fost <0,01) și consistența în direcția și amploarea rezultatelor observate. În plus, s-au observat ORS similare pentru creșterea expunerii la Hg în rândul cazurilor diagnosticate cu diferite ACSD în comparație cu controalele generate de estimările punctului discret și estimările de regresie logistică, așa cum se arată în Tabelul 5 .

Totuși, alte limitări potențiale ale studiului de față includ posibilitățile ca unele dintre persoanele examinate în VSD să fi avut o disfuncție neurologică mai subtilă, care nu a fost adusă în atenția furnizorilor de servicii de sănătate; furnizorii de servicii de sănătate ar putea să fi diagnosticat greșit unele persoane; pot exista diferențe în fiabilitatea și validitatea diagnosticelor între diferiți furnizori de servicii medicale; sau unele expuneri la vaccin nu au fost clasificate în mod corespunzător. În plus, este posibil ca unele dintre expunerile de Hg din vaccinurile care conțin Hib să fie diferite de cantitatea estimată. De exemplu, vaccinul ActHIB, fabricat de Aventis Pasteur, a fost întotdeauna fără timerozal, dar de obicei a fost reconstituit cu Tripedia care conține thimerosal;dar este posibil ca unele doze să fie reconstituite cu doar soluție salină. În mod similar, unele vaccinuri Hib de către Merck și Company, Inc. pot avea 12,5 μg Hg per doză și nu au fost alocate 0 μg Hg per doză. În plus, este posibil ca un număr foarte mic de doze de vaccin HibTITER fabricat de Lederle să fi venit în flacoane cu doză unică cu 0 μg Hg pe doză și nu cu doza de 25 μg Hg pe doză. Aceste limitări, deși prezente în datele analizate în studiul actual, nu ar fi trebuit să influențeze în mod semnificativ rezultatele observate, deoarece nu este clar modul în care ar fi apărut o aplicare diferențiată a cohortelor de studiu examinate pe baza dozelor de timerozal pe care le-au primit copiii. Mai mult, clasificarea eronată care apare în datele examinate ar avea tendința de a bloca orice rezultate observate față de ipoteza nulă,deoarece astfel de efecte ar determina ca copiii să fie plasați în categoria de expunere și / sau de rezultate greșite examinate și să ducă la scăderea puterii statistice pentru a determina relațiile potențiale de expunere-rezultat.

În plus, o altă limitare potențială a studiului prezent este că nu s-au evaluat expunerile la alte vaccinuri sau alte surse de Hg. În acest moment, restricțiile de analiză a datelor impuse de CDC ne împiedică să studiem mai mult de un tip de vaccin pe care participanții l-au primit, în ciuda faptului că este foarte probabil că copiii examinați au suferit alte expuneri de Hg de la alte vaccinuri din copilărie care conțin timerozal. De asemenea, este probabil ca copiii examinați să fi primit expuneri de Hg la amalgame dentare, pești sau alte surse de mediu. Deși toate aceste alte surse de Hg pot juca un rol semnificativ în patogeneza ACSD-urilor, aceste neconcurente pentru expunerile Hg ar avea tendința de a prejudicia rezultatele observate față de ipoteza nulă, deoarece ar putea confunda clasificările specifice de expunere a Hg examinate.De exemplu, copiii clasificați ca având o expunere mai scăzută la Hg din vaccinurile care conțin timerozal au putut să primească efectiv doze mari de Hg din alte surse, iar copiii care au o expunere mai ridicată la Hg din vaccinurile cu conținut de timerozal s-ar putea să fi primit efectiv mici doze de Hg din alte surse, cu rezultatul net având tendința de a minimiza amploarea asociațiilor observate.

De asemenea, este posibil ca rezultatele observate să poată fi rezultatul altor componente ale vaccinurilor studiate, care, în mod izolat sau sinergie, au interacționat cu expunerile Hg examinate. Aceste posibilități par a fi îndepărtate, deoarece s-au examinat mai multe mărci diferite de vaccinuri cu conținut de Hib (cu multe cantități / tipuri diferite de adjuvanți și oligoelemente), dar s-au observat relații generale și dependente de doză între cazurile diagnosticate cu diferitele ACSD examinate în comparație pentru a controla creșterea expunerii la Hg. Mai mult decât atât, orice efecte ale altor componente ale vaccinurilor care lucrează în mod izolat sau sinergie ar avea tendința de a prejudicia rezultatele observate față de ipoteza nulă, deoarece nu au fost luate în considerare în analizele statistice efectuate.

În plus, o altă limitare potențială a studiului prezent este că pot exista diferențe în starea generală de sănătate printre copiii examinați, independent de expunerea la Hg organică din administrarea vaccinului care conține Hib. După cum au fost descrise anterior de către anchetatorii din cadrul CDC, confuzarea acestui tip este o problemă generală pentru studiile privind reacțiile adverse la intervențiile profilactice, deoarece acestea pot fi reținute de la unii indivizi tocmai pentru că sunt deja la risc crescut de eveniment advers (acesta este așa-numitul efect de vaccin sănătos) și, ca o consecință, studiile care nu reușesc să controleze în mod adecvat factorii astfel de confuzie pot subestima riscul evenimentelor adverse care pot fi atribuite vaccinării. 48Studiile ulterioare efectuate de investigatorii de la CDC au examinat în continuare impactul efectului vaccinului sănătos și au încercat chiar să dezvolte metode pentru a minimiza efectele acestuia în anumite tipuri de studii. 49 Acești anchetatori au descris în continuare că, pentru rezultate rare și mai grave, efectul vaccinului sănătos poate fi aproape imposibil de cuantificat. 49

Studiul actual a folosit o varianta a unei tehnici dezvoltate anterior de investigatorii de la CDC si extinsa in continuare de alti anchetatori pentru a incerca sa minimizeze efectul vaccinului sanatos pentru rezultate rare si mai serioase. 50 , 51 Aceasta a implicat examinarea grupurilor care au fost vaccinate, dar grupurile au diferit în funcție de vaccinurile primite. În studiul actual, în toate analizele noastre statistice a fost utilizat un grup de referință parțial vaccinat care a primit expunere de 25 μg Hg de la vaccinurile care conțin Hib. În ciuda încercării noastre de a minimiza efectul vaccinului sănătos în analizele noastre, folosind un grup de referință parțial vaccinat, așa cum se arată în Tabelul 4, am observat încă că există o asociere aparentă de protecție pentru expunerea crescută a Hg organică de la thimerosal în vaccinurile care conțin Hib pentru rezultatele noastre de control ale degenerărilor cerebrale și a tulburărilor metabolice nespecificate comparativ cu martorii. În consecință, în datele noastre a existat un efect de vaccin sănătoase. În plus, datele au fost examinate în continuare pentru rezultatele controlului degenerărilor cerebrale și tulburărilor nespecificate ale metabolismului, în care s-a observat un efect aparent de vaccin sănătoasă pentru a identifica dacă acest fenomen a fost prezent în mod egal pentru bărbați și femei. S-a observat că efectul aparent de vaccin sănătoase pentru rezultatul degenerărilor cerebrale pe care bărbații (OR = 0.888 per 25 μg Hg, P<0,01, 95% CI = 0,812-0,964) au fost mai mult afectate decât femeile (OR = 0,952 per 25 μg Hg, P = .284, 95% CI = 0,865-1,040) și rezultatul tulburărilor nespecificate ale metabolismului (OR = 0,625 per 25 μg Hg, P <0,001, 95% CI = 0,433-0,818) au fost mai semnificativ afectate decât femeile (OR = 0,770 per 25 μg Hg, P = 0,051, CI = . Deoarece acest fenomen este evident în datele examinate, asociațiile dependente de doză pozitivă dependentă de dozele observate pentru diferitele ACSD examinate probabil subestimează adevărata amploare a relației dintre expunerea la Hg din thimerosal în vaccinurile care conțin Hib și diferitele rezultate ACSD ulterioare studiate.

În cele din urmă, studiul actual are limitarea potențială a faptului că nu s-au efectuat analize pentru a explora în continuare dozele precise și dozele cumulative de Hg organică din toate vaccinurile din copilărie care conțin timerozal asociate cu consecințele negative maxime. În studiile viitoare, ar merita să explorăm în continuare aceste fenomene precise și de dozare cumulativă. În plus, ar fi util să se evalueze alte rezultate neurodezvoltării, precum și alte covariate, cum ar fi rasa, greutatea la naștere etc., care pot afecta amploarea efectelor adverse identificate. În ciuda limitării de a nu examina covariantele menționate mai sus în studiul de față, sa constatat că atunci când datele au fost separate prin sex,existau inca relatii dependente de doza intre cresterea expunerii la Hg din thimerosal in vaccinurile care contin Hib si diferitele rezultate ACSDs examinate.

Concluzie

Actualul studiu prospectiv longitudinal de control al cazurilor relevă asociații dependente de doză consecvente și semnificativ crescute între expunerea la Hg din thimerosal în vaccinurile care conțin Hib administrate în primele 15 luni de viață la copii (atât bărbați, cât și femei) diagnosticați ulterior cu ACSD rezultatele ASD, TD sau ADD / ADHD, în comparație cu controalele. Studiul prezent corespunde și extinde studiile epidemiologice anterioare din bazele de date VSD, VAERS și NHIS și oferă dovezi epidemiologice suplimentare convingătoare care susțin o relație semnificativă între creșterea expunerii la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin timerozal și riscul ulterior al diagnosticării ACSD.Routina vaccinare in copilarie este un instrument important de sanatate publica pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea asociate cu boli infectioase.52 Cu toate acestea, este de asemenea imperativ pt sănătate publică pentru a pune capăt adăugarea inutilă de Hg pentru a vaccinurilor sub formă de thimerosal, pe baza datelorarată o asociere între administrarea sa și riscul tot mai mare a rezultatelor negative ACSD studiate.

Note de subsol

Nota autorului : David Geier a conceptualizat și proiectat studiul, a realizat analizele inițiale, a elaborat manuscrisul inițial. Janet Kern și Kristin Homme au analizat și revizuit critic manuscrisul și au aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat. Mark Geier a conceptualizat și proiectat studiul, a elaborat manuscrisul inițial. Toți autori au aprobat manuscrisul final așa cum a fost prezentat.

Declarația privind conflictele de interese:Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol: Nu există interese financiare concurente. Trei dintre cei patru autori au fost implicați în litigii de vaccin / biologic. Dr. Geier, David Geier și Dr. Janet Kern au fost implicați în calitate de consultanți și martori experți pentru petiționarii din Programul național de compensare a vătămărilor provocate de vaccin (NVICP) și au fost, de asemenea, consultanți și martori experți pentru reclamanți în civil litigii. Cazurile în care au participat dr. Janet Kern, dl David Geier și dr. Mark Geier au implicat rezultatul autismului și nici unul dintre celelalte rezultate neurodezvoltării examinate în acest studiu. Dr. Mark Geier și dl David Geier sunt implicați în prezent în nici un caz,nu au fost implicați în nici un caz de mai mulți ani și nu au intenția de a fi implicați în niciun caz viitor. Dr. Janet Kern nu este implicată în niciun caz actual și nu intenționează să se implice în niciun caz viitor.

Finanțare: Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: Acest studiu a fost susținut de Institutul de Chronic Illnesses, Inc., non-profit 501 (c) (3) și organizația non-profit 501 (c) (3) CoMeD, Inc

Referințe

1. Kern JK, Geier DA, Regele PG, Sykes LK, Mehta JA, Geier MR. Probleme legate de conectivitatea creierului, simptome și comorbidități în tulburările din spectrul autismului, tulburarea deficitului de atenție / hiperactivitate și sindromul Tourette . Brain Connect . 2015; 5 ( 6 ): 321-335. PubMed ]
2. Garrecht M, Austin DW. Plauzibilitatea rolului mercurului în etiologia autismului: o perspectivă celularăToxicol Environ Chem . 2011; 93 ( 5-6 ): 1251-1273. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Yoshimasu K, Kiyohara C, Takemura S, Nakai K. O meta-analiză a dovezilor cu privire la impactul expunerii prenatale și precoce a copilariei la mercur asupra autismului și a tulburării de atenție / hiperactivitate în copilărie . Neurotoxicologie . 2014; 44 : 121-131. PubMed ]
4. Sykes LK, Geier DA, King PG și colab. Thimerosal ca discriminare: disparitatea vaccinului în Convenția ONU Minamata privind mercurul . Indian J Med etică . 2014; 11 ( 4 ): 206-218. PubMed ]
5. Bingham M, Copes R. Thiomersal în vaccinuri: echilibrarea riscului de efecte adverse cu riscul unei boli prevenite prin vaccinare . Drug Saf . 2005; 28 ( 2 ): 89-101. PubMed ]
6. Geier DA, Regele PG, Geier MR. Disfuncția mitocondrială, afectarea activității de reducere a oxidării, degenerarea și moartea în celulele neuronale și fetale umane induse de expunerea la nivel scăzut la thimerosal și alți compuși ai metalelor . Toxicol Environ Chem . 2009; 91 ( 3-4 ): 735-749.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Geier DA, Hooker BS, Kern JK, Regele PG, Sykes LK, Geier MR. Un studiu în două faze, care evaluează relația dintre administrarea vaccinului care conține timerozal și riscul unui diagnostic de tulburare a spectrului de autism în Statele Unite . Transl Neurodegener . 2013; 2 ( 1 ): 25.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Geier DA, Kern JK, Hooker BS și colab. Expunerea la Thimerosal și creșterea riscului de tulburare tic diagnostice în Statele Unite: un studiu de caz-control . Interdiscip Toxicol . 2015; 8 ( 2 ): 68-76.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Geier DA, Kern JK, Hooker BS, Sykes LK, Geier MR. Thimerosal-conservat hepatita B vaccin și sindrom hiperkinetic de copilărie . Brain Sci . 2016; 6 ( 1 ): E9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Geier DA, Hooker BS, Kern JK, Regele PG, Sykes LK, Geier MR. O relație doză-răspuns între expunerea organică a mercurului din vaccinurile care conțin thimerosal și tulburările neurodezvoltării . Int J Environ Res Sănătate Publică . 2014; 11 ( 9 ): 9156-9170. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Chen RT, DeStefano F, Davis RL, și colab. Vaccin de siguranță Datalink: cercetare de imunizare în organizațiile de întreținere a sănătății în SUA . Bull World Health Organ . 2000; 78 ( 2 ): 186-194.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Chen RT, Glasser JW, Rhodes PH, și colab. Vaccine Safety Datalink Project: un nou instrument pentru îmbunătățirea monitorizării siguranței vaccinurilor în Statele Unite. Echipa de siguranță a datelor privind vaccinurile . Pediatrie . 1997; 99 ( 6 ): 765-773. PubMed ]
13. Wassilak SG, Glasser JW, Chen RT, Hadler SC. Utilitatea bazelor de date mari legate de siguranța vaccinurilor, în special în ceea ce privește distingerea efectelor independente și sinergice. Cercetătorii pentru investigarea siguranței la nivel de vaccinuri pentru vaccinuri . Ann NY Acad Sci . 1995; 754 : 377-382. PubMed ]
14. Comitetul pentru bolile infecțioase și Comitetul pentru sănătatea mediului. Thimerosal în vaccinuri – un raport intermediar pentru clinicieni . Pediatrie . 1999; 104 ( 3 pt1 ): 570. PubMed ]
15. Geier DA, Kern JK, Hooker BS, King PG, Sykes LK, Geier MR. Thimerosal-conținând vaccinarea împotriva hepatitei B și riscul pentru întârzieri specifice de diagnosticare în dezvoltare în Statele Unite: un studiu de caz-control în Vaccine Safety Datalink . N Am J Med Sci . 2014; 6 ( 10 ): 519-531.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Geier DA, Kern JK, Regele PG, Sykes LK, Geier MR. Un studiu de caz-control care evaluează relația dintre administrarea vaccinului de tip Haemophilus influenzae tip b care conține thimerosal și riscul unui diagnostic general de tulburare a dezvoltării în Statele Unite . Biol Trace Elem Res . 2015; 163 ( 1-2 ): 28-38. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
17. Geier DA, Kern JK, Hooker BS, King PG, Sykes LK, Geier MR. Un studiu de cohortă longitudinală a relației dintre vaccinarea împotriva hepatitei B care conține timerozal și întârzierile specifice de dezvoltare în Statele Unite: evaluarea riscului atribuibil și a costurilor de îngrijire pe durata vieții . J Epidemiol Glob Sănătate . 2016; 6 ( 2 ): 105-118. PubMed ]
18. Geier DA, Geier MR. Un studiu epidemiologic populațional în două faze privind siguranța vaccinurilor care conțin timerozal: o analiză de urmărire . Med Sci Monit . 2005; 11 ( 4 ): CR160-CR170. PubMed ]
19. Young HA, Geier DA, Geier MR. Expunerea la expunerea timerozală la sugari și tulburările neurodezvoltării: o evaluare a înregistrărilor medicale computerizate în dosarul de siguranță pentru vaccinuri Datalink . J Neurol Sci . 2008; 271 ( 1-2 ): 110-118. PubMed ]
20. Geier DA, Kern JK, Regele PG, Sykes LK, Geier MR. Riscul tulburărilor neurodezvoltării după o formulare DTaP conservată cu thimerosal în comparație cu formularea redusă cu timerozal în sistemul de raportare a evenimentelor adverse adverse (VAERS) . J Biochem Pharmacol Res . 2014; 2 ( 2 ): 57-63.
21. Gallagher CM, Goodman MS. Vaccinarea cu hepatită B a nou-născuților masculini și diagnosticul cu autism, NHIS 1997-2002 . J Toxicol Environ Health A . 2010; 73 ( 24 ): 1665-1677. PubMed ]
22. Gallagher C, Goodman M. Vaccinul cu serii triplu hepatitice B și handicapul de dezvoltare la copiii din SUA cu vârsta cuprinsă între 1-9 ani . Toxicol Environ Chem . 2008; 90 : 997-1008.
23. Marques RC, Bernardi JV, Dorea JG, de Fatima R, Moreira M, Malm O. Expunerea multiplă perinatală la substanțe neurotoxice (plumb, metilmercur, etilmercur și aluminiu) și neurodevelopment la vârsta de 6 și 24 de luni . Environ Pollut . 2014; 187 : 130-135. PubMed ]
24. Dorea JG, Marques RC, Isejima C. Neurodezvoltarea sugarilor amazonieni: expunerea antenatala si postnatala la mercur si etilmercur . J Biomed Biotechnol . 2012; 2012 : 132876. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
25. Marques RC, Bernardi JV, Dorea JG, Bastos WR, Malm O. analiza componentelor principale și discriminarea variabilelor asociate cu expunerea pre- și post-natale la mercur . Int J Hyg Environ Sănătate .2008; 211 ( 5-6 ): 606-614. PubMed ]
26. Mrozek-Budzyn D, Majewska R, Kieltyka A, Augustyniak M. Expunerea neonatală la thimerosal din vaccinuri și dezvoltarea copilului în primii 3 ani de viață . Neurotoxicol Teratol . 2012; 34 ( 6 ): 592-597.PubMed ]
27. Madsen KM, Lauritsen MB, Pedersen CM, și colab. Thimerosal și apariția autismului: dovezi ecologice negative din datele populației daneze . Pediatrie . 2003; 112 ( 3 pt 1 ): 604-606. PubMed ]
28. Stehr-Green P, Tull P, Stellfeld M, Mortenson PB, Simpson D. Autism și vaccinurile care conțin timerozal: lipsa dovezilor coerente pentru o asociere . Am J Prev Med . 2003; 25 ( 2 ): 101-106.PubMed ]
29. Hviid A, Stellfeld M, Wohlfahrt J, Melbye M. Asocierea între vaccinul care conține thimerosal și autism . JAMA . 2003; 290 ( 13 ): 1763-1766. PubMed ]
30 Andrews N, Miller E, Grant A, Stowe J, Osbrone V, Taylor B. Expunerea la Thimerosal la sugari și tulburări de dezvoltare: un studiu de cohortă retrospectiv în Regatul Unit nu susține o asociere cauzală . Pediatrie . 2004; 114 ( 3 ): 584-591. PubMed ]
31. Verstraeten T, Davis RL, DeStefano F, și colab. ; Echipa de siguranță pentru echipa de vaccinuri pentru vaccinuri. Siguranța vaccinurilor cu conținut de timerozal: un studiu în două etape al bazelor de date computerizate de întreținere a sănătății . Pediatrie . 2003; 112 ( 5 ): 1039-1048. PubMed ]
32. Price CS, Thompson WW, Goodson B și colab. Expunerea prenatală și infantilă la thimerosal din vaccinuri și imunoglobuline și riscul de autism . Pediatrie . 2010; 126 ( 4 ): 656-664. PubMed ]
33. Hooker B, Kern J, Geier D, și colab. Problemele metodologice și dovezile privind malware-ul în cadrul cercetărilor care urmăresc să arate timerozalul în vaccinuri sunt sigure . Biomed Res Int . 2014; 2014 : 247218. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
34. Kern JK, Geier DA, Deth RC, și colab. Evaluarea sistematică a cercetării privind tulburările din spectrul autismului și mercurul relevă conflictele de interese și nevoia de transparență în cercetarea privind autismul [publicat online 27 octombrie 2015] . Etica științei englezești . 2015. PubMed ]
35. Kern JK, Haley BE, Geier DA, Sykes LK, Regele PG, Geier MR. Expunerea la Thimerosal și rolul chimiei sulfatării și disponibilității tiolului în autism . Int J Environ Res Sănătate Publică . 2013; 10 ( 8 ): 3771-3800. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
36. Geier DA, Regele PG, Hooker BS, et al. Thimerosal: studii clinice, epidemiologice și biochimice . Clin Chim Acta . 2015; 444 : 212-220. PubMed ]
37. Sanfeliu C, Sebastià J, Cristófol R, Rodríguez-Farré E. Neurotoxicitatea compușilor organomercurici . Neurotox Res . 2003; 5 ( 4 ): 283-305. PubMed ]
38. Leong CC, Syed NI, Lorscheider FL. Degenerarea retrogradă a integrității structurale a membranei neuritale a conurilor de creștere a nervului după expunerea in vitro la mercur . Neuroreport . 2001; 12 ( 4 ): 733-737. PubMed ]
39. Xu F, Farkas S, Kortbeek S, și colab. Toxicitatea indusă de mercurul neuronilor corticali de șobolan este mediată prin receptorii N-metil-D-Aspartat . Mol Brain . 2012; 5 : 30. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
40. Duszczyk-Budhathoki M, Olczak M, Lehner M, Majewska MD. Administrarea de thimerosal la șobolanii sugari crește preaplinul de glutamat și aspartat în cortexul prefrontal: rolul protector al dehidroepiandrosteronului sulfat . Neurochem Res . 2012; 37 ( 2 ): 436-447. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
41. Rodriguez JI, Kern JK. Dovezile activării microgliale la autism și rolul său posibil în subconcurența creierului . Neuron Glia Biol . 2011; 7 ( 2-4 ): 205-213. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Wang X, Michaelis EK. Selectivitatea vulnerabilității neuronale la stresul oxidativ din creier . Îmbătrânirea frontală Neurosci . 2010; 2 : 12. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Mattson MP, Magnus T. Vulnerabilitatea și vulnerabilitatea neuronală . Nat Rev Neurosci . 2006; 7 ( 4): 278-294. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Cavanagh JB. Problemele neuronilor cu axoni lungi . Lancet . 1984; 1 ( 8389 ): 1284-1287. PubMed ]
45. Stankovic RK, Shingde M, Cullen KM. Toxicologia experimentală a mercurului metalic pe sistemul motor periferic murinic: o metodă nouă de evaluare a spectrelor de calibru axon folosind nervul frenic . Metode J Neurosci . 2005; 147 ( 2 ): 114-125. PubMed ]
46. Sukumaran L, McCarthy NL, Li R și colab. Caracteristicile demografice ale membrilor Data Dozarului de Siguranță a Vaccinurilor (VSD): o comparație cu populația Statelor Unite . Vaccinul . 2015; 33 ( 36 ): 4446-4450. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
47. Vaccinurile conjugate cu Haemophilus b pentru prevenirea bolii de tip Haemophilus influenzae tip b la sugari și copii cu vârsta de două luni și peste. Recomandările comitetului consultativ privind practicile de imunizare (ACIP) . MMWR Recom Rep . 1991; 40 ( RR-1 ): 1-7. PubMed ]
48. Fine PE, Chen RT. Confundându-se cu studiile privind reacțiile adverse la vaccinuri . Am J Epidemiol .1992; 136 ( 2 ): 121-135. PubMed ]
49. Hawken S, Potter BK, Little J. și colab. Utilizarea rapoartelor relative de incidență în studiile de serie auto-controlate: o prezentare generală . BMC Med Res Methodol . 2016; 16 ( 1 ): 126.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
50. Chen RT, Fine Rosenthal S. O critică greșită, care nu are semnul . Arch Pediatr Adolesc Med . 1996;150 ( 5 ): 464-465.
51. Geier DA, Geier MR. O trecere în revistă a bazei de date Sistemul de raportare a evenimentelor adverse pentru vaccinuri . Expert Opin Pharmacother . 2004; 5 ( 3 ): 691-698. PubMed ]
52. Geier MR, Geier DA. Starea de vaccinare împotriva poliomielitei în lume: cazul continuării vaccinării de rutină . Toxicol Mech Metode . 2002; 12 ( 3 ): 221-228. PubMed ]

Articles from Dose-Response are provided here courtesy of SAGE Publications

Logo de răspuns la doză

Dose-Response
Răspunsul la doză . 2017 Jan-Mar; 15 (1): 1559325817690849.
Publicat online 2017 Mar 16. doi: [ 10.1177 / 1559325817690849 ]
PMCID: PMC5433557
PMID: 28539852
Tulburări ale spectrului de frecvență conectivitate anormală după administrarea de Thimerosal
O evaluare potențială longitudinală a cazurilor de control a înregistrărilor medicale în dosarul de siguranță a vaccinurilor
David A. Geier , 1, 2 Janet K. Kern , autorul corespunzator 1, 2, 3 Kristin G. Homme , 4 și Mark R. Geier 1, 2

Riscul tulburărilor neurodezvoltării care au urmat vaccinului Hib care conține Thimerosal în comparație cu vaccinul Hib lipsit de Thimerosal administrat în perioada 1995-1999 în Statele Unite.

Abstract

Cercetătorii au afirmat că expunerea timpurie la mercurul organic (Hg) crește semnificativ riscul tulburărilor neurodezvoltării din copilărie (ND). Baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse pentru vaccinuri a fost utilizată pentru a efectua un studiu de testare a cazurilor de control al ipotezelor prin evaluarea a 3486 de rapoarte privind evenimentele adverse raportate după vaccinarea cu Haemophilus influenza de tip b (Hib). Subiecții expuși au primit o formulare care conține Thimerosal (HIBTITER ™, Wyeth-Lederle), în timp ce subiecții neexpuși au primit o formulare fără Thimerosal (PEDVAXHIB ™, Merck). Subiecții au fost incluși dacă au primit oricare dintre aceste două formulări de vaccin Hib între 1995 și 1999. Cazurile au fost definite ca rapoarte de evenimente adverse cu un raport raportat de autism, întârziere de dezvoltare, întârziere psihomotorie sau NDs în general. Nu au fost examinate cazuri cu rezultate raportate de convulsii febrile, de pirexie sau de durere la nivelul locului de injectare, toate dintre care nu au o relație plauzibilă biologic cu expunerea la Hg. Controalele au fost definite ca rapoarte ale evenimentelor adverse fără a menționa rezultatul specific al cazului examinat. Cazurile de autism raportate (OR = 2.75, p <0.02), întârzierea dezvoltării (OR = 5.39, p <0.01), tulburarea psihomotorie (OR = 2.38, p < 2,70, p <0,001) au fost semnificativ mai probabil decât controalele lor respective pentru a primi vaccinul Hib care conține Thimerosal decât vaccinul Hib fără Thimerosal. Efectele semnificative pentru tulburările neurodezvoltării, în general, au fost observate la bărbați (OR = 2,52, p <0,005), dar nu și la femei atunci când au fost separate prin sex. Pentru rezultatele care nu au avut o relație plauzibilă din punct de vedere biologic cu expunerea la Hg, cazurile nu au fost mai probabile decât controalele lor respective de a primi vaccin Hib care conține Thimerosal decât vaccinul Hib fără Thimerosal.Acest studiu oferă dovezi sugestive privind o asociere între rezultatele Thimerosal și neurodezvoltare și oferă suport pentru realizarea unor studii bine concepute, care examinează asocierea dintre vaccinurile care conțin Thimerosal și o gamă largă de rezultate neurodezvoltării.

PMID: 29573974 
DOI: 
10.1016 / j.ijheh.2018.03.004
 2018 mai, 221 (4): 677-683. doi: 10.1016 / j.ijheh.2018.03.004. Epub 2018 Mar 14.
Riscul tulburărilor neurodezvoltării care au urmat vaccinului Hib care conține Thimerosal în comparație cu vaccinul Hib lipsit de Thimerosal administrat în perioada 1995-1999 în Statele Unite.
Geier DA 1 , Kern JK 2 , Homme KG 3 , Geier MR 4 .

1
Institutul de boli cronice, Inc, Silver Spring, MD, SUA; CoMeD, Inc, Silver Spring, MD, SUA.
2
Institutul de boli cronice, Inc, Silver Spring, MD, SUA; CoMeD, Inc, Silver Spring, MD, SUA; CONEM SUA Autism Research Group, Allen, TX, SUA. Adresă electronică: jkern@dfwair.net.
3
Academia Internațională de Medicină Orală și Toxicologie, Champions Gate, FL, SUA.
4
Institutul de boli cronice, Inc, Silver Spring, MD, SUA.

Un studiu transversal al relației dintre expunerea la vaccinul hepatitic B care conține Thimerosal și ADHD

Abstract

Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) este caracterizată printr-un model marcat de lipsă de atenție și / sau hiperactivitate-impulsivitate care este incompatibilă cu nivelul de dezvoltare și interferează cu funcționarea normală în cel puțin două setări.

Acest studiu a evaluat ipoteza că expunerea prelungită a vaccinului hepatitic B care conține Thimerosal (T-HepB) ar crește riscul unui diagnostic cu ADHD.Acest studiu transversal a examinat 4393 de persoane cu vârste cuprinse între 13 și 19 ani din Ancheta Națională de Sănătate și Nutriție (NHANES) combinată în 1999-2004 prin analizarea variabilelor demografice, imunizare, socio-economice și de sănătate utilizând sistemul SAS. Trei doze de expunere T-HepB în comparație cu nici o expunere nu au crescut semnificativ riscul unui diagnostic ADHD utilizând regresia logistică (coeficientul probabilității ajustate = 1.980), regresia liniară (beta-coeficient ajustat = 0.04747), rangul Spearman (Rho = 0.04807) și 2 × 2 tabele de urgență (rata raportului = 1,8353) modelarea statistică chiar și atunci când se iau în considerare alte covariate, cum ar fi sexul, rasa și statutul socio-economic. Rezultatele actuale ale stării de sănătate selectate a priori pentru a nu fi legate în mod plauzibil din punct de vedere biologic de expunerea T-HepB nu au arătat nicio relație cu T-HepB. Rezultatele studiului observate sunt plauzibile din punct de vedere biologic și susținute de numeroase studii epidemiologice anterioare, dar deoarece datele NHANES sunt colectate pe o bază transversală, nu este posibil să se atribuie o relație directă cauză-efect între expunerea la T-HepB și ADHD-diagnostic. În deceniul 1991-2001, sugarii au fost expuși în mod obișnuit la T-HepB în Statele Unite (SUA), aproximativ 1,3-2,5 milioane de copii au fost diagnosticați cu ADHD cu costuri suplimentare pe durata vieții estimate la 350-360 de miliarde USD, CA URMARE a T-HepB. Deși utilizarea Thimerosal în HepB în SUA a fost întreruptă, Thimerosal rămâne în HepB în țările în curs de dezvoltare. Vaccinarea obișnuită este un instrument important de sănătate publică pentru prevenirea bolilor infecțioase, dar trebuie depuse toate eforturile pentru eliminarea expunerii la Thimerosal.

 2018 Mar; 46: 1-9. doi: 10.1016 / j.jtemb.2017.11.001. Epub 2017 Nov 8.
Un studiu transversal al relației dintre expunerea la vaccinul hepatitic B care conține Thimerosal și ADHD
Geier DA 1 , Kern JK 2 , Homme KG 3 , Geier MR 4 .

1
Institutul de boli cronice, Inc, Silver Spring, MD, SUA; CoMeD, Inc, Silver Spring, MD, SUA. Adresă electronică: davidallengeier@comcast.net.
2
Institutul de boli cronice, Inc, Silver Spring, MD, SUA; CoMeD, Inc., Silver Spring, MD, SUA; CONEM SUA Autism Research Group, Allen, TX, SUA. Adresă electronică: jkern@dfwair.net.
3
Academia Internațională de Medicină Orală și Toxicologie, ChampionsGate, FL, SUA. Adresă electronică: khomme@sbcglobal.net.
4
Institutul de boli cronice, Inc, Silver Spring, MD, SUA. Adresă electronică: mgeier@comcast.net.

Rolul mercurului în patogeneza autismului

Molecular Psychiatry volume7 , paginileS42 – S43 (2002) Descărcați Citare

Tulburarea spectrului autismului (ASD) este o tulburare neurodevelopmentală a etiologiei necunoscute în majoritatea cazurilor. Studiile privind gemenii monozigotici raportează o rată de concordanță medie de 60%, indicând rolul factorilor genetici și de mediu în exprimarea bolii. 1 Recenzii recente în domeniul sănătății mediului au sugerat că expunerea timpurie la substanțe periculoase poate sta la baza unor cazuri de tulburări neurodezvoltării, incluzând ADHD, dizabilități de învățare și dificultăți de vorbire / limbă. 2 În 1999, timerosalul utilizat ca conservant al vaccinului a fost identificat ca o sursă largă de expunere a mercurului organic la sugari. 3 Mercurul (Hg), un metal greu, este considerat foarte neurotoxic. 4 Cantitatea de mercur din vaccinuri, în timp ce este mică, a depășit în mod cumulativ liniile directoare privind siguranța USEPA. 3 Anumite persoane pot prezenta reacții adverse grave la doze mici de Hg care altfel sunt în mare parte benigne pentru majoritatea celor expuși. 5 Unele persoane cu tulburări de spectru autism idiopatic pot reprezenta o astfel de populație sensibilă. După cum rezumă în această lucrare, caracteristicile bolii sugerează această posibilitate:

(a) sunt cunoscute trăsăturile ASD din expunerea la mercur;

 (b) debutul simptomelor ASD este temporar asociat cu administrarea imunizărilor; 

(c) creșterea raportată a prevalenței autismului în anii 1990 urmărește îndeaproape introducerea a două vaccinuri cu conținut de mercur; și

(d) mercur ridicat a fost detectat în probele biologice ale pacienților cu autism. Având în vedere că ASD poate afecta acum mai mult de unul din 150 de copii din SUA, 6 și din moment ce thimerosalul este încă utilizat în multe produse la nivel mondial, confirmarea thimerosalului ca agent de mediu în patogeneza autismului are implicații importante în societate și în rândul pacienților.

Thimerosal este alcătuit din 49,6% eter mercur (EtHg) în greutate. Până la începutul anului 2001, a fost o componentă a majorității vaccinurilor împotriva Hepatitei B, Haemophilus influenzae tip B (HiB) și Diphtheria / Tetanus / Pertussis (DTP sau DTaP). Aceste vaccinuri au fost administrate în mod obișnuit sugarilor la naștere și la vârste cuprinse între 2, 4, 6 și 15-18 luni. Cantitatea cumulată de mercur injectată în primele 6 luni de viață a fost de 187,5 μg. 3 Deși farmacocinetica EtHg nu a fost bine studiată, se crede că toxicitatea sa este similară cu MeHg, 3 pentru care au fost elaborate modele farmacocinetice pentru a estima riscul de apariție a unor reacții adverse bazate pe nivelurile de Hg din biomarkerii standard ai părului sau sângelui. Folosind un astfel de model, se preconizează că EtHg de la vaccinurile recomandate va crește nivelul de mercur din părțile de sus a ghidurilor USEPA de 1 ppm timp de până la un an și, în unele sugari, va ridica nivelurile de Hg la 10 ppm, rezultate la copii expuși prenatal la MeHg. 4 , 7 Vaccinurile care conțin thimerosal pot crește semnificativ nivelele de Hg din sânge la sugari au fost demonstrate in vivo . 8 Punctele finale pentru efectele adverse la doze mici de MeHg au fost în domenii caracteristice ASD și includ performanțe reduse la testele de atenție, memorie, limbă și abilități motorii fine. 9 , 10 , 11 O analiză CDC a înregistrărilor medicale computerizate HMO a constatat asociații semnificative statistic între expunerea crescută la thimerosal de la imunizările infantile și tulburarea de deficit de atenție, întârzierea limbajului / limbajului și ticurile. 12 Trăsături caracteristice acestor tulburări sunt trăsături comune ale ASD. 10 , 11

O analiză a literaturii medicale a arătat că expunerea la mercur, organică sau anorganică, poate determina simptomele și trăsăturile care definesc sau se găsesc frecvent la indivizii cu ASD. 13 Mercurul poate provoca deficiențe în interacțiunea socială, dificultăți de comunicare și modele de comportament repetitive și stereotipice, care cuprind cele trei criterii DSM-IV de diagnostic autism. În plus, mercurul poate induce caracteristici proeminente în ASD, cum ar fi anomalii senzoriale, schimbări emoționale / psihologice, tulburări de circulație, tulburări de gândire abstractă sau complexă, tulburări de somn severe și comportamente auto-vătămătoare. Bărbații sunt mai afectați decât femeile în ambele condiții.Anomaliile fiziologice mai frecvente în populațiile ASD și cunoscute ca fiind cauzate de expunerea la mercur includ tulburări gastrointestinale, tulburări ale sistemului nervos autonom, activitate EEG neobișnuită, modificări ale sistemului imunitar, nereguli în sistemele neurotransmitatorilor și leziuni cerebrale nespecifice.

Descoperirea și creșterea prevalenței raportate a autismului paralel cu introducerea și răspândirea vaccinurilor conținând thimerosal. Autismul a fost descris pentru prima dată în 1943 printre copiii născuți în anii 1930. 14 Thimerosal a fost adăugat pentru prima dată la vaccinurile din copilărie în anii 1930. 3 Înainte de 1970, autismul clasic a fost estimat să apară la aproximativ 1 din 2000 copii, în timp ce prevalența medie raportată în studiile din 1970 până în 1990 este de 1 din 1000. 15Această perioadă a fost o perioadă de imunizare crescută în lumea dezvoltată. Pana in 1995, National Institutes of Health a raportat o prevalenta de autism de 1 din 500 de copii, 16 si in 2000, CDC a identificat aproximativ 1 din 250 de copii cu autism clasic intr-un oras New Jersey. 6 La începutul anilor 1990, vaccinurile HiB și Hepatita B care conțin timerozal au devenit parte a programului de rutină pentru sugari. 3

Debutul simptomelor cu autism urmează în general administrarea de thimerosal în vaccinuri, iar apariția simptomelor este în concordanță cu exprimarea toxicității cu mercur. După cum s-a menționat anterior, expunerea la mercur din vaccinuri a început la naștere și a continuat la aproximativ 2, 4, 6 și 15 luni. Marea majoritate a copiilor autiști apar normali la naștere, 1 dar au fost observate anormalități subtile în mișcare încă de la vârsta de 4 luni 17 și tulburări senzoriale-motor detectate la 9-12 luni. 18 Gama completă de deficiențe de diagnosticare este în general evidentă în 15-24 luni. 18 Simptomele toxicității cu mercur pot apărea brusc la persoane sensibile sau sensibile, dar expresia este de obicei treptată. Simptomele autismului apar de obicei treptat, deși există cazuri de apariție bruscă. 10

Aproape toți copiii americani sunt imunizați, dar mai puțin de 1% au ASD. Acest model este compatibil cu răspunsul la expunerea la doze mici de mercur, care se caracterizează printr-o variație largă interindividuală. 4 Acrodynia, o boală severă a copilariei precoce, predominantă acum 50 de ani, ilustrează acest fenomen.Acrodynia a fost cauzată de cantități mici de clorură de mercur în pulberi de dentiție. Deși utilizarea pulberilor a fost larg răspândită, doar un mic procent din copii au dezvoltat boala. 5 S- au întâmplat, de asemenea, ocazional frați ai pacienților cu acrodynii, și sa sugerat o legătură genetică. 5 Studiile efectuate pe șoareci și șobolani au demonstrat rolul geneticii în diferențele interindividuale în sensibilitatea la Hg, cu cea mai mare rezistență la tulpini, la unele tulpini cu răspuns ridicat, și pe alții la cei intermediari. 20 Unele tulpini mari de responder sunt cele predispuse la tulburări autoimune. ASD este foarte ereditară 1 și apare mai frecvent decât se aștepta la familiile cu boli autoimune. 21

Clinicienii care au tratat pacienți cu autism au raportat niveluri ridicate de mercur în urină după provocare cu chelatori standardi de metale grele și îmbunătățirea funcției după îndepărtarea mercurului prin chelare. 22 , 23 Într-un singur studiu de caz, singura expunere cunoscută a mercurului a fost din vaccinuri. Aceste rapoarte preliminare sugerează că mercurul poate persista în țesutul unor persoane cu autism și poate contribui la simptomele cu autism.

Aceste constatări susțin o ipoteză că mercurul din vaccinuri poate fi un factor în patogeneza autismului. Înțelegerea mecanismelor biologice care stau la baza toxicității thimerosal la populațiile susceptibile genetic la efectele mercurului ar putea conduce la tratamente medicale eficiente pentru persoanele cu autism. O constatare pozitivă a rolului thimerosal ar da, de asemenea, un impuls suplimentar eliminării acestui compus neesențial din sănătate și din produsele medicale în care acesta poate fi găsit în continuare. Aceste produse includ numeroase vaccinuri pediatrice utilizate în țările în curs de dezvoltare, toate vaccinurile antigripale din SUA, toate vaccinurile cu difterie și tetanos mono- și divalente, unele imunoglobuline administrate în mod obișnuit femeilor gravide Rh-negative și câteva picături de ureche peste noapte și spray-uri nazale.

Referințe

  1. 1.

    Bailey A și colab . J Child Psychol Psychiatry 1996, 37 : 89-126

  2. 2.

    Goldman LR , Koduru S. Environ Health Perspect 2000 108 (Suppl 3) : 443-448

  3. 3.

    Ball LK și colab . Pediatrics 2001 107 : 1147-1154

  4. 4.

    Academia Națională de Științe Comitetul pentru Efectele Toxicologice ale Mercurului, Consiliul Național de Cercetare. Efectele toxicologice aleAcademiei Nationale de Methylmercur : Washington, DC 2000

  5. 5.

    Warkany J , Hubbard DH . J. Pediatrics 1953 42 : 365-386

  6. 6.

    Centrele pentru Controlul Bolilor. Prevalența Autismului în Brick Township, New Jersey, 1998: Raport comunitar aprilie 2000 http://www.cdc.gov/nceh/cddh/dd/rpttoc

  7. 7.

    Redwood L și colab . J Neurotox (în presă)

  8. 8.

    Stajich GV și colab . J Pediatr 2000 136 : 679-681

  9. 9.

    Grandjean P și colab . Environ Res 1998 77 : 165-172

  10. 10.

    Filipek P și colab . J Autism Dev Disord 1999 29 : 439-484

  11. 11.

    Dawson G , Watling R. J Autism Dev Disord 2000 30 : 415-422

  12. 12.

    Stehr-Green PA . Revizuirea datelor privind siguranța vaccinului Datalink privind prezentarea vaccinurilor care conțin Thimerosal la Comitetul consultativ privind practicile de imunizare, 7-8 iunie 2000

  13. 13.

    Bernard S și colab . Ipoteze medicale 2001 56

  14. 14.

    Kanner L. Copilul Nervos 1942-1943 2 : 217-250

  15. 15.

    Gilberg C , Wing L. Acta Psychiatr Scand 1999 99 : 399-406

  16. 16.

    Bristol M și colab . J Autism Dev Disord 1996 26 : 121-157

  17. 17.

    Teitelbaum P și colab . Proc Natl Acad Sci SUA 1998 95 : 13982-13987

  18. 18.

    Baranek G. J Autism Dev Disord 1999 29 : 213-224

  19. 19.

    Amin-Zaki L și colab . Br Med. 1978 1 martie : 613-616

  20. 20.

    Johansson U și colab . Int Arch Argler Immunol 1998 116 : 295-305

  21. 21.

    Comi AM și colab . J Child Neurol 1999 14 : 388-394

  22. 22.

    Peștera S. Mărturie în fața Comisiei pentru reforma și supravegherea guvernului, Camera Reprezentanților din SUA 18 iunie 2000 http://www.house.gov/reform/hearings/healthcare/00.07.18/cave.pdf

  23. 23.

    Bradstreet J. Mărturie în fața Comisiei pentru reforma și supravegherea guvernului, Camera Reprezentanților din SUA 25 aprilie 2001 http: // http://www.gnd.org/Testimony/testimony.htm

Descărcați referințe

Informatia autorului

Afilieri

  1. Safe Minds, Cranford, NJ, SUA

    • S Bernard
    • , Un Enayati
    • , Roger
    • , T Binstock
    • & Redwood

autorul corespunzator

Corespondența cu S Bernard 

Vaccinat vs. Nevaccinat

 

Studiul Mawson Homeschooled dezvăluie cine este bolnav.

Nu a fost făcut niciodată înainte. Primul studiu de tip vaccinați față de copiii nevaccinați americani de la domiciliu arată cine este într-adevăr bolnav … și părinții ar trebui să fie îngrijorați

Ceva este în neregulă cu copiii Americii. Sunt bolnavi – alergici, astmatici, anxiosi/nervosi, autoimuni, autiști, hiperactivi, distrași și învățați cu dizabilități. 32 de milioane de copii americani – 43% dintre ei – suferă de cel puțin una din cele 20 de boli cronice care nu includ obezitatea.Odată ce tulburările pediatrice rare de la autism și ADD la diabetul zaharat de tip 1 și sindromul Tourette sunt în creștere, deși puține studii pun în evidență datele. În comparație cu părinții lor, copiii de astăzi au de patru ori mai multe șanse de a avea o boală cronică . Și în timp ce bunicii lor nu ar fi putut niciodată să înghită o pastilă ca copii, actuala generație de copii este un vis de replică farmaceutică de vânzări devenit realitate: Mai mult de un milion de copiii americani cu vârsta sub cinci ani iau un medicament psihiatric. Mai mult de 8,3 milioane de copii sub 17 ani au consumat medicamente psihiatrice și, în orice lună, unul din patru consumă cel puțin un medicament pe bază de rețetă pentru ceva.

Alimentele rapide, genele proaste, prea multă televiziune, jocuri video, pesticide, materiale plastice – numesc factorul de mediu și au fost implicate în creșterea bolii, deși niciunul nu explică în mod adecvat amploarea sau amploarea epidemiei. Există totuși o expunere care a evitat căutarea, în ciuda faptului că copiii au primit-o prin injecție directă, în doze care acumulează în mod constant mult mai mult decât s-au înregistrat vreodată generații trecute: 50 doze de 14 vaccinuri pe vârstă șase, 69 doze de 16 vaccinuri farmaceutice conținând puternic ingrediente care modifică imunitatea până la vârsta de 18 ani.

Suntem siguri că vaccinurile sunt „sigure și eficiente” chiar dacă oficialii din domeniul sănătății publice recunosc că uneori au efecte secundare grave, inclusiv moartea și în ciuda faptului îngrijorător că nici un studiu pe termen lung al efectelor lor asupra sănătății generale nu a fost realizat vreodată. În mod remarcabil, nici un studiu publicat nu a comparat copiii vaccinați cu copii nevaccați pentru a vedea cine este mai sănătos pana acum.

Un studiu pilot despre 666 de persoane cu vârste între 6 și 12 ani din patru state americane, publicat pe 27 aprilie în Jurnalul Științelor Translaționale , a comparat 261 de copii nevaccinați cu 405 de copii parțial sau total vaccinați și a evaluat starea lor generală de sănătate, rapoarte privind vaccinările și bolile diagnosticate de medic. Ceea ce a descoperit despre creșteri ale bolilor mediate imun, cum ar fi alergiile și bolile neurodezvoltării, inclusiv autismul, ar trebui să-i facă pe toți părinții să se gândească de două ori înainte de a si vaccina vreodată copii:

* Copiii vaccinați au fost de peste patru ori mai susceptibili de a fi diagnosticați pe Spectrul de Autism ( OR 4.3)

* Copiii vaccinați au fost de 30 de ori mai susceptibili de a fi diagnosticați cu rinită alergică (febra fânului ) decât copiii nevaccinați

* Copiii vaccinați aveau de 22 ori mai multe șanse de a necesita un medicament pentru alergii decât copiii nevaccinați

* Copiii vaccinați au fost de peste cinci ori mai susceptibili de a fi diagnosticați cu un handicap de învățare decât copiii nevaccinați (OR 5.2)

Copiii vaccinați aveau 340% mai multe șanse de a fi diagnosticați cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție decât copiii nevaccinați (OR 4.3)

* Copiii vaccinați au fost de 5,9 ori mai susceptibili de a fi fost diagnosticați cu pneumonie decât copiii nevaccinați

* Copiii vaccinați au fost de 3,8 ori mai susceptibili de a fi diagnosticați cu o infecție a urechii medii (otita medie) decât copiii nevaccinați (OR 3.8)

* Copiii vaccinați aveau 700% mai multe șanse de a avea o intervenție chirurgicală pentru a introduce tuburari de scurgere a urechii decât copiii nevaccinați (OR 8.1)

* Copii nevaccinate au fost de 2,4 ori mai probabil sa fi fost diagnosticat cu o boala cronica decat copiii nevaccinati

 

Nevoia de a face un studiu vaccinat vs. nevaccinat după un secol după ce ar fi trebuit să fie făcut este că practic toți copiii americani sunt vaccinați astăzi. Atunci când 95% dintre copii primesc injecții, există puține „controale” rămase pentru studierea rezultatelor pe termen lung. Comparând copiii americani în general cu buzunarele mici de copii nevaccinați, cum ar fi cei din comunitatea Amish, este dezvăluită, dar criticii spun că compară merele cu portocalele. Există prea multe alte variabile – dieta, aer curat, timp de calculator, de exemplu – care ar putea explica diferențele de sănătate în afară de starea de vaccinare.

Astfel, Anthony Mawson, profesor la Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică din cadrul Școlii de Sănătate Publică din Jackson State University, alături de colegii săi Azad Bhuiyan și Binu Jacob, a colaborat cu Brian D. Ray, Salem, OR, să se angajeze și să se înscrie în familii de adăpost pentru a participa la studiu. În acest fel, casele de vârstă școlară au fost comparate cu casele pentru adulți (mere la mere), dar cu avantajul suplimentar că familiile de adolescenți ca populație se potrivesc profilurilor familiilor americane în general. Familiile care au răspuns la ancheta online anonimă au fost recrutate prin intermediul asociațiilor de educație de familie din Florida, Louisiana, Mississippi și Oregon.

Comerțul cu boli

Ambii copii vaccinați și nevaccinați în studiu s-au îmbolnăvit uneori. După cum era de așteptat, copiii vaccinați au fost mai puțin susceptibili de a avea unele infecții împotriva cărora au fost vaccinați: au fost semnificativ mai puțin susceptibili de a avea varicelă (coeficientul de greutate 0,26) și tuse convulsivă (TOR)

Cu toate acestea, în ciuda isteriei de sănătate publică asupra izbucnirii rujeolei la Disneyland și a reluării oreionului, nu a existat nici o dovadă că copiii vaccinați erau mai protejați împotriva acestor așa-numite „boli prevenite prin vaccinare”. Copiii din ambele grupuri au avut aproximativ aceleași rate de infecție cu rujeolă, oreion, hepatită A și B, gripa, rotavirus și meningită (atât virală cât și bacteriană).

Copiii nevaccinați din studiu au fost, de fapt, mai bine protejați împotriva unor „boli prevenite prin vaccinare” decât copiii care au luat focurile. Incepand cu anul 2000, CDC a recomandat patru fotografii impotriva a sapte tulpini diferite de infectii pneumococice inainte de varsta de 15 luni (13 tulpini din 2010), dar copiii vaccinati in studiu au fost cu 490% mai probabil sa fi fost diagnosticati cu pneumonie comparativ cu copii nevaccinati 5.9).

Brain Drain

Deci, care este costul pentru această protecție slabă a vaccinului împotriva varicelei și a pertussis-ului?

Legătura dintre autism și vaccinare este cea mai mare tornadă din furtuna de vaccinare. Autismul a crescut de la o tulburare rară la ceva ce afectează un copil în fiecare altă clasă: în anii 80, a lovit unul din 10.000 de copii, la începutul anilor 1990, unul la 2.500. Acum cinci ani, unul din 88 de copii a fost diagnosticat ca autism și astăzi este unul din 68 de ani.

În studiul homeschooler, riscul de a fi diagnosticat pe spectrul autismului a fost de peste patru ori mai mare în rândul copiilor vaccinați decât copiii nevaccinați (OR 4.2).

Nu stim toate cauzele ASD, spun Centrele pentru Controlul Bolilor, care evita sa spuna ca nu au identificat nici o cauza pentru aceasta. Sau orice tratament.

Citand încă un studiu din 2004 privind pediatria, care pretinde că refuză o legătură între autism și vaccinuri, chiar dacă unul dintre autorii săi, propriul lor om de știință de vârf, William Thompson, a recunoscut că el și colegii săi s-au sinucis pentru a observa și a distruge datele si a avut o legătură între autism și vaccinul MMR. „Oh, Doamne, nu pot să cred că am făcut ceea ce am făcut”, a mărturisit Thompson într-o conversație telefonică înregistrată cu Brian Hooker , profesor bioengineer la Universitatea Simpson și tatăl unui copil autistic.

Cazul de avertizare a informatorilor din Thompson este baza documentarului Vaxxed din 2016 : De la Cover-Up la Catastrofă de Andrew Wakefield, gastroenterologul care a fost printre primii care sugerează o posibilă legătură între vaccinul MMR și autism la sfârșitul anilor ’90 și care a să devină un simbol al modului în care sistemul se ocupă de dizidenți. Este filmul pe care CDC nu vrea să-l vadă nimeni.

De asemenea, CDC nu menționează că guvernul federal a fost forțat să recunoască rolul vaccinării în inducerea autismului și a acordat despăgubiri unor părinți ai copiilor afectați. Alte instanțe au recunoscut legătura dintre autism și vaccinare. În afară de aceasta, există mii de părinți pe care curțile și guvernul federal pretinde că nu există, care spun tot timpul aceeași poveste: că ei au văzut copiii lor revenind la autism după vaccinare.

Creierul și deteriorarea sistemului nervos din vaccinuri nu este nimic nou. Criptarea și posibila orbire a encefalomielitei diseminate acută (care cauzează spoturi albe vizibile de pe MRI pe creier și pot progresa până la scleroză multiplă) a fost descrisă în literatura medicală timp de decenii și este un efect secundar documentat al practic al fiecărui vaccin. Narcolepsia și sindromul Guillain Barré sunt alte exemple.

Deci, ce rol ar putea avea vaccinurile în afectarea cerebrală subtilă? Nu întrebați CDC pentru că nu s-au uitat niciodată. Dar studiul JSU a constatat că șansele copiilor vaccinați cu dizabilități de învățare au fost de peste cinci ori mai mari decât copiii nevaccinați (OR 5.2), de peste patru ori pentru Tulburarea de hiperactivitate la deficiență de atenție (ADHD) (OR 4.3) și de peste trei ori pentru orice tulburare neurodevelopmental (adică, afectarea creșterii și dezvoltării creierului sau a sistemului nervos central asociată cu diagnosticul de dizabilități de învățare, ADHD și / sau ASD) (OR 3.67).

Mercur, aluminiu și ce altceva?

Componentele vaccinului sunt cunoscute ca provoacă leziuni ale creierului. Robert Kennedy Jr. a subliniat pericolele de mercur ca thimerosal utilizat ca conservant în vaccinuri și relația sa cu autismul.

Aluminiul este un alt neurotoxin(a) bine documentat(a) adăugat vaccinurilor ca adjuvant pentru evocarea unui răspuns imunitar. Cercetările recente au aruncat tot ceea ce oamenii de știință spuneau despre ea (și CDC încă nu) în coș: aluminiul nu este excretat din corp în câteva ore sau zile, dar persistă de ani de zile și poate migra la organe, inclusiv limfa, splină și creier . Aluminiul din vaccinuri a fost implicat în sindromul de oboseală cronică , Myofasciita macrofagică în numeroase boli autoimune , boala Alzheimer , la decese bruște după vaccinare și la autism.

FDA nu neaga toxicitatea sa – doar ca exista toxine de aluminiu suficiente in vaccinuri pentru a provoca daune. Dar se calculează riscul pe baza expunerii orale. Chiar si asa descrie insuficienta de memorie la soarecii de laborator si „animalele foarte tinere [care] au aparut mai slabe si mai putin active [si] mai putin coordonate atunci cand mamele lor au fost expuse la cantitati mari de aluminiu in timpul sarcinii si in timp ce alapteaza.

Expunerea injectată poate fi cu greu mai sigură. Ar trebui sa fie evident ca traseul de expunere care bypass barierele de protectie a tractului gastro-intestinal si / sau a pielii va necesita probabil o doza mult mai mica pentru a produce un rezultat toxic, spune o revizuire 2014 care implica aluminiu in epidemia de autism.

Pe lângă metalele toxice precum aluminiul și mercurul, vaccinurile pot conține contaminanți din ADN din celulele umane avortate, ADN-ul animalului și retrovirusurile animale și o serie de resturi și contaminanți de metale care nu sunt măsurate de agențiile de supraveghere și ale căror efecte asupra sănătății nu au fost niciodată studiate.

CTA-vârstă de aluminiu
Conexiunea la infectarea urechilor

Copiii vaccinați din studiu au fost de aproape patru ori mai probabil decât copiii nevaccinați din studiu care au avut o infecție a urechii diagnosticate de medic (OR 3.8), și au fost cu 700% mai multe șanse de a avea o intervenție chirurgicală pentru a introduce tuburi de scurgere a urechii pentru infecții persistente sau repetate (OR 8.0).

Infecțiile urechii acute au crescut în întreaga lume în ultimele decenii și sunt atât de frecvente încât sunt aproape de neimaginat acum; ele afectează 80% dintre copiii americani până la vârsta de trei ani și reprezintă motivul principal pentru vizitele medicului copil, utilizarea antibioticelor și procedura chirurgicală pediatrică numărul unu – introducerea tuburilor din plastic în urechi. Infecțiile urechii copiilor costă sistemul de sănătate aproape trei miliarde de dolari pe an.

Studiul arată că rapoartele privind infecția urechii medii au fost raportate cu sistemul guvernamental de raportare a evenimentelor adverse pentru vaccinuri (VAERS). O căutare de baze de date VAERS pentru copiii cu vârste mai mici de un an care au dezvoltat otita medie în decursul unei săptămâni de vaccinare a scos la iveală 438.573 de cazuri raportate între 1990 și 2011, adesea cu febră și alte semne și simptome de inflamație și implicare a sistemului nervos central. a fost numărul raportat pentru copii sub vârsta de un an în decurs de o săptămână, câte copii de toate vârstele au infecții urechii obișnuite după vaccinare? Nimeni nu stie.

Microbiomi amestecați

Ca un posibil mecanism pentru infectia cu ureche indusa de vaccin, autorii studiului, Mawson si colegii sai citeaza un studiu din 2006 care sa uitat la tipurile de bacterii din pasajele nazale ale copiilor imunizati cu vaccin pneumococic fata de „controalele istorice” – copii din prePCV-7 era – și a găsit o colonizare crescută a unei bacterii numită M. catarrhalis în grupul vaccinat. M. catarrhalis, se pare, este asociat cu un risc crescut de infecție a urechii.

Nu este surprinzător faptul că copiii vaccinați din studiu au fost de două ori mai susceptibili de a lua antibiotice (OR 2.4). De asemenea, ei au fost spitalizați mai des (OR 1.8).

Spectrul de antibiotice cu spectru larg cum ar fi cele utilizate frecvent pentru infecțiile urechilor sunt ca napalmul asupra microbiomei – ele pot șterge gandaci care produc infecții ale urechii, dar ele afectează și alți microbi, schimbând compoziția microbiomică în moduri în care știința abia începe să înțeleagă cât de profund acest lucru are impact asupra sănătății. Noi legături de cercetare microbiome schimbă spre o listă tot mai mare de boli de la sindromul intestinului iritabil, obezitatea, boala Crohn , diabetul și scleroza multiplă la tulburările de dispoziție, cum ar fi anxietatea și depresia, bolile mintale, cum ar fi schizofrenia și autismul .

Într-un studiu din 2011 al Lancet , cercetătorii danezi au concluzionat că vaccinul pneumococic a avut un „efect mult mai larg … asupra comunității microbiene decât se presupune în prezent și subliniază necesitatea unei monitorizări atente la punerea în aplicare a vaccinurilor …”

Un alt studiu recent a constatat că nu sunt doar bug-uri pneumococice care sunt afectate, dar mai multe tipuri neașteptate de bug-uri infecțioase se grăbesc să colonizeze unde au fost vaccinurile. Care este efectul net al 69 de vaccinuri pe microbiomul copilului în curs de dezvoltare? Oficialii din domeniul sănătății publice nu au pus nici măcar întrebarea.

Alergi și mâncărime

Studiul JSU arată că copiii vaccinați au fost de treizeci de ori mai susceptibili de a fi fost diagnosticați cu rinită alergică (febra fanului) decât copiii nevaccinați (OR 30.1), care depășesc forța asocierii dintre fumat și cancerul pulmonar. Au avut, de asemenea, o cote mai mari de alergii generale (sau 3.9), și de trei ori mai mari sanse de a fi diagnosticati cu eczeme. (OR 3.1).

Toate bolile alergice au condus la mai multe medicamente. Copiii vaccinați din studiu au fost de 22 de ori mai susceptibili de a lua medicamente pentru alergii decât cei nevaccinați.

Rinita alergică (febra fânului) este una dintre cele mai frecvente plageri pediatrice inexplicabil crescânde; în 2012, aceasta a afectat 6,6 milioane de copii. Este puternic asociat cu o altă tulburare a copilariei, astm bronșic. Mai mult de trei milioane de copii americani au o alergie alimentară și unul din patru copii are eczeme . La nivel mondial, alergiile au crescut și acum afectează aproape jumătate din toți copiii școlari americani.

Ca și în cazul autismului, autoritățile de sănătate publică nu au răspunsuri pentru a explica explozia bolii alergice mediate imun. Dar cercetătorii creează în mod obișnuit modele animale de boli alergice, expunându-le la adjuvanți de aluminiu – tipul folosit în vaccinuri – în același timp cu alergenii. Experimentele recente ( aici , aici și aici , de exemplu) descriu modul în care oamenii de știință folosesc aluminiu pentru a stimula rinita alergică (febra fânului) la șoareci.

Acest studiu 2014 descrie modul in care cercetatorii folosit hidroxid de aluminiu legat la un bordetella pertussis (care este bacteria tuse convulsiva în fiecare copil două, patru, șase și 18 luni DTPa care conține și aluminiu) și expuse animalului la un antigen oral ( de exemplu., Produse alimentare , ca arahide sau soia) pentru a produce șobolani cu alergii alimentare.

Studiile ca acestea ( aici și aici) descriu modul în care hidroxidul de aluminiu legat de proteinele din ou (un alt ingredient al vaccinului) este utilizat pentru a crea modele animale de astm.

Deci, cum CDC nu reuseste sa ia in considerare daca lucrurile pe care oamenii de stiinta le folosesc pentru a crea boli alergice la animale este, de asemenea, crearea de boli alergice la copii?

Nici o explicație?

Nu a existat nici o explicatie pentru diferentele in rezultatele de sanatate observate intre grupurile de copii vaccinate si nevaccinate , altele decat vaccinarea in sine, autorii studiilor au concluzionat. Desi proiectul studiului limiteaza interpretarea cauzala, au adaugat ca exista o relatie aparenta de doza-raspuns intre vaccinare si boala cronica, iar parțial vaccinata prezinta cote intermediare de a fi diagnosticata cu varicela si tuse convulsiva, precum si infectii ale urechii, pneumonie , rinita alergică, ADHD, eczemă și dizabilități de învățare (vezi Tabelul 4).

Mãsura în care aceste constatãri se aplicã pentru populația de copii homeschooled/scoliti acasa, precum și populația generală așteaptă cercetări suplimentare privind copiii vaccinati și nevaccinati, „Mawson și colegii spun. Investigarea si intelegerea bazei biologice a acestor rezultate neasteptate de vaccinare neasteptate este esentiala pentru asigurarea politicilor si a deciziilor bazate pe dovezi.

Există puține dovezi, totuși, că instituția medicală de masă are interes pentru înțelegerea rezultatelor neașteptate. Mesajul său este clar: vaccinurile sunt cel mai mare miracol al medicinii moderne, o intervenție care a salvat milioane de vieți și a îmbunătățit calitatea vieții pentru milioane de oameni. Imprimarea fină, recunoscută de la începerea vaccinării, este că câțiva copii vor suferi consecințe grave din vaccinuri, inclusiv moartea, dar viața lor este un mic sacrificiu pentru binele mai mare de a proteja omenirea de plagile de boli infecțioase.

Timp de mai bine de un secol, a fost acceptată dogma sănătății publice potrivit căreia beneficiile vaccinului depășesc riscurile. În plus, odată cu introducerea a cinci noi vaccinuri începând din 1995, aducând inoculările totale la 35 de ani de grădiniță, studiile privind efectul combinat al vaccinurilor nu s-au făcut niciodată. Realitatea este: beneficiile reale ale vaccinurilor sunt teoretice și riscurile reale de vaccinare sunt necunoscute.

„Războiul vaccinului” în curs de dezvoltare este într-adevăr un număr tot mai mare de părinți „ezitant” (și practicieni în domeniul sănătății) care pun la îndoială programul vaccinului CDC pentru motive întemeiate: De ce sunt medicii care profită de vaccinuri purtătorii de cuvânt pentru sănătatea publică? Pot fi cu adevărat încredere agențiilor guvernamentale de sănătate să ne protejeze copiii atunci când sunt atât de legați de industria farmaceutică? De ce sunt toxinele în vaccinuri? Are copilul meu nevoie de acest vaccin sau este cineva care îl vinde, cum ar fi Coca-Cola și jocurile video? De ce este acceptabil să sacrificăm cu bună știință unii copii pentru binele mai mare? Este asta mai bun adevărat sau este un miraj?

Vaccinurile pot împiedica uneori infecțiile naturale, cum ar fi varicela, uneori pare a fi cazul. Ce nu a fost răspuns este costul? Ce altceva fac vaccinurile? Și dacă acestea sunt un astfel de miracol, atunci de ce sunt copiii americani atât de bolnavi?

Acest studiu pilot ne arată că, dacă medicamentele de bază și agențiile noastre de sănătate publică sunt cu adevărat interesate de sănătatea copiilor, nu doar profiturile vaccinului sau apărarea religiei vaccinului împotriva blasfemiei, este nevoie nu de voința de a face pe toți să creadă, ci de curajul de a afla .

Noul chemat la acțiune
De copii de siguranță Medical Research Institute (CMSRI) este o colaborare medicală și științifică creat pentru a oferi fonduri de cercetare pentru studii independente privind factorii cauzali care stau la baza bolilor și a epidemiei de invaliditati cronice .

Sursa :
http://info.cmsri.org/…/vaccinated-vs.-unvaccinated-guess-w…?

Beta Glucan 1,3 D pentru stimularea sistemului imunitar

Cancerul (sau orice boală) pur și simplu nu poate exista la cineva cu un sistem imunitar sănătos.

Urmăriți acest scurt videoclip, deoarece 17 experți, cercetători, medici și supraviețuitori ai cancerului discută despre importanța sistemului imunitar:

 https://www.youtube.com/watch?v=dkyVXqOphWo
Cancer vs. The Immune System

 

După cum ați auzit în videoclip, un sistem imunitar sănătos este cel mai important lucru în lupta împotriva cancerului.

Bob Wright, fondatorul AACI (American Anti-Cancer Insitute) a declarat: „Nici un medic nu a vindecat vreodată vre-un bolnav din istoria lumii; sistemul imunitar uman vindecă și acesta este singurul lucru care vindecă „.

Dr. Rashid Buttar a spus: „În primul rând, cancerul este o problemă cu sistemul imunitar. Nu puteți avea cancer dacă aveți un sistem imun intact. „

Dr. Keith Scott-Mumby a declarat: „Mulți oameni, eu sunt unul dintre ei, văd cancerul ca o boală a sistemului imunitar. Mai ales în lumea noastră modernă, nu cred că există vreo cale de a opri celulele de la ardere și de a merge prost și de a deveni celule necinstite. Sunt prea multe toxine.

Dar un sistem imunitar bun le va repera foarte repede și le va elimina. Deci, într-un sens foarte puternic, cancerul este o boală a sistemului imunitar. Deci, vrei să faci tot ce e în puterea ta pentru a ajuta sistemul imunitar; asta înseamnă că știți ce fel de substanțe nutritive il vor ajuta. De asemenea, înseamnă eliminarea stresurilor care îl vor opri din lucru.

Acum, când înțelegem cât de important este sistemul imunitar în lupta împotriva unei boli, dacă aveți cancer, s-ar putea să vă întrebați ce sa întâmplat cu sistemul meu imunitar și cum pot să îl ajut?

Acum, există mulți factori care pot juca într-un sistem imunitar slăbit, lipsa somnului, lipsa expunerii la soare, stresul, flora intestinala/microbiota dereglata consumul de alimentație gresită, exercițiile fizice aerobice insuficiente etc.

Ce este beta-glucanul?

Beta Glucan pentru stimularea sistemului imunitarβ-Glucanii aparțin unui grup de compuși activi fiziologic numiți „modificatori de răspuns biologic” și reprezintă componente structurale conservate ale pereților celulelor din drojdie, ciuperci și alge marine.

Din punct de vedere tehnic, beta-glucanul este un imunomodulator care vă ajută să faceți sistemul imunitar mai inteligent. Acesta poate contribui la creșterea răspunsului sistemului imunitar, astfel încât corpul dvs. poate lupta natural și poate distruge cancerul. Termenul imunomodulator aici este cheia reală; nu este un stimulator imunitar. Stimularea imunologică apare cu substanțe precum echinaceea și colostrul. Beta-glucanul  modulează sau  activează, dar nu suprastimulează niciodată, ceea ce este esențial pentru siguranța acestui produs.

Dr. Vaclav Vetvicka Ph.D. a spus în cartea sa despre beta-glucan „există alți agenți care stimulează sistemul imunitar. Cu toate acestea, glucanii se află într-o clasă în afară, deoarece acești alți agenți pot împinge sistemul imunitar la suprastimulare. Acest lucru înseamnă că pot face lucrurile mai rău în cazul bolilor autoimune cum ar fi lupus, scleroză multiplă, artrită reumatoidă, alergii și funcții de drojdie. Glucani, cu toate acestea, stimulează sistemul imunitar, dar niciodată până în momentul în care devine supraactiv. În plus, glucanul este unul dintre puținele imunomodulatoare naturale pentru care știm nu numai compoziția, ci și mecanismul de acțiune. „

Beta-glucanul este o siguranță a tuturor moleculelor de fibre naturale pe care oamenii de știință din întreaga lume le cerceteaza. De fapt, beta-glucanul este cel mai studiat imunomodulator natural de pe pământ. Din ce în ce mai mulți medici medicali instruiți clasic se trezesc chiar și folosesc și / sau recomandă utilizarea lor. Ei găsesc și demonstrează că are multe beneficii, nu numai că ajută sistemul imunitar, ci și în combinație cu anumite medicamente, făcând o treabă mai bună pentru a depăși cancerul odată ce a stabilit un punct de sprijin în organism.

Există multe surse diferite de glucani. Derivații de glucani sunt dependenți de resursele naturale ale țării. Cele mai populare sunt drojdia, ciupercile, boabele/cerealele integrale, algele marine. (Glucanii pot fi izolați din aproape toate speciile de drojdie. Wikipedia arată că 1500 sunt descrise în prezent). Cu toate aceste surse diferite, trebuie să fiți atenți la care alegeți.

Care beta-glucan este cel mai bun?

Dacă nu doriți să citiți cu atenție toate cercetările și informațiile despre testele de laborator pentru dvs., atunci puteți să mergeți să cumpărați Beta Glucan de Transfer Point pe care îl recomanda webster kehr cancertutor.com.

Pentru cei care doriți să vedeți cercetarea și testarea pentru dvs., vă rugăm să consultați lista extinsă de studii din partea de jos a acestei pagini.

Puteți citi mai multe despre beta-glucan și puteți vedea cum se compara cu alte Suplimente Imune cum ar fi MGN-3, NSC-24, RM-10 Ultra și mai mult de 50 de alte comparativ cu Beta Glucan Transfer Point.

Într-un interviu pe care l-am găsit cu Dr. Vetvicka pe site-ul său, am întrebat: „Deci, dacă aș avea cancer sau dacă aș vrea să il evit, ce beta-glucan ar trebui să cumpăr?”

Dr. Vetvicka a răspuns: „Ne-am pus aceeași întrebare! Deci am efectuat un studiu numit B-1-3 Glucans, Silver Bullet sau Hot Air? O evaluare a activităților imunologice ale beta-glucanului disponibil în comerț. Am descoperit că Glucanul # 300 de la Punctul de Transfer din SUA a fost cel mai eficient împotriva cancerului.

Dr. Vaclav Vetvicka, Ph.D.

Dr. Vetvicka are peste 20 de ani de cercetare, 200 de publicații recenzate de omologi, șapte cărți și cinci brevete internaționale. Dr. Vaclav Vetvicka este liderul mondial în cercetările beta-glucanului și membru al Asociației Americane a Imunologilor. În prezent, este șeful departamentului de patologie de la Universitatea din Louisville și cercetător la Centrul de Cancer de la James Graham Brown. Dr. Vetvicka de cercetare și cărți sunt în cea mai mare parte axat pe subiecte ale sistemului imunitar, cancer, și beta-glucan.

Puteți citi mai multe despre el aici .

Beta-glucan utilizat pentru tratarea cancerului, a altor boli

Beta-glucanul a fost aprobat ca medicament în Japonia, Australia, Coreea de Sud și Taiwan ca terapie imunoadjuvantă pentru cancer în ultimii 30 de ani.

Dar ajutorul in cancer este doar începutul a ceea ce poate face acest supliment uimitor. Au fost literalmente mii de studii care arată acest produs;

protejați-vă împotriva infecțiilor, reduceți colesterolul, reduceți nivelul de zahăr din sânge, reduceți stresul, creșteți producția de anticorpi, vindecați rănile, ajutați arsurile de la radiații, depășiți imunosupresia indusă de mercur (cum ar fi thimerosal folosit ca conservant în vaccinuri) opriti metastazele (sau răspândirea cancerului).

Universitatea din Louisville School of Medicine acum lucreaza alte centre de cercetare de cancer de testare beta glucan pe pacientii cu cancer, si au fost creditate cu:

prima utilizare a beta-glucanului ca imunostimulant pentru terapia cancerului la om

  • Cercetătorii Brown Cancer, condus de Dr. Gordon Ross, au descoperit că beta-glucanul poate spori semnificativ răspunsul imun al șoarecilor la tumorile injectate. Acest tratament este testat pentru prima dată la om la Universitatea Louisville și Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York.

De fapt, Dr. Gordon Ross a arătat în unele studii că beta-glucanul administrat singur/individual a redus greutatea tumorii cu aproape jumătate la subiecți.

Întrebări frecvente privind beta-glucanul

Î: De ce nu am mai auzit despre beta-glucan înainte?

A: De peste 50 de ani, beneficiile beta-glucanului au fost studiate de universități, școli medicale, spitale de predare și chiar departamentul de apărare al Canadei. Cu toate acestea, în trecut, pentru publicul larg, acest supliment ar fi fost prea scump pentru a fi pe radarul oricui. Progresele recente în procesele de producție au adus acest supliment pentru a fi accesibile tuturor.

Dr. Vetvicka a spus: „Trebuie să vă amintiți că din 1983 este un drog oficial în Japonia și este folosit de atunci; astfel încât restul lumii știe despre beta-glucan. Este mai mult decât lumea occidentală nu știe.”

„Este o problemă a filozofiei, deoarece în medicina de Est, adică medicina chineză, medicina japoneză, ei sunt mai interesați de rezultate. Dacă funcționează, să o folosim.”

„Aici, în Europa de Vest, Statele Unite, trebuie să știm totul. Trebuie să știm exact ce face fiecare moleculă, cât timp, cât de repede, unde merge, cum se întoarce în corpul nostru etc. Și at