fiind o faza critica rog bolbavul sa fie impartasit des
Pierderea musculară este una din principalele caracteristici ale cașexiei de cancer, un sindrom multifactorial care apare frecvent la pacienții oncologici. Debutul cașexiei este asociat cu o toleranță redusă și un răspuns slab la tratamente antineoplazice, ceea ce duce în cele din urmă la condiții clinice care nu sunt compatibile cu supraviețuirea. Printre mecanismele care stau la baza cașexiei, dismetabolismul proteinelor și energiei joacă un rol major. În acest sens, s-au propus mai multe tratamente potențiale, în principal pe baza rezultatelor promițătoare obținute în modelele preclinice. Cu toate acestea, în prezent, nici un tratament nu a ajuns încă la validare pentru a fi utilizat în practica clinică, deși mai multe medicamente sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Pe această linie, rezultatele obținute atât în studiile experimentale, cât și în cele clinice arată clar că cașexia poate fi abordată eficient printr-o strategie multidirecțională care vizează în același timp spargerea ciclului casexie, detoxifierea de acid lactic din sange ,alimentația, inflamația, catabolismul și inactivitatea.
pentru inceput va rog sa cititi aceste articole pentru a intele ce e casexia , de ce apare si ce se poate face la baza – casexia – click aici
am sa rezum ce scrie desi va rog sa il cititi tot:
O cauză majoră de slabiciune este „ciclul cori” dintre celulele canceroase si ficat, care consumă cantități enorme de energie și lasă cantități mari de acid lactic în sânge:
Celulele canceroase consumă glucoză și excreta acid lactic, care ajunge în sange. Acidul lactic calatoreste la ficat. Ficatul transformă acidul lactic în glucoză (cu ajutorul unei enzime). Ficatul eliberează glucoza si celulele canceroase sunt cele mai susceptibile a capta glucoza, deoarece celulele canceroase consuma aproximativ de 15 de ori mai multa glucoza decat celulele normale deci ciclul reîncepe. Ambele capete ale acestui ciclu consuma cantitati mari de energie, care pot slabi pacientul cu cancer.( a se vedea CAUZELE CANCERULUI(click aici))
În timp ce acest lucru poate părea ca un ciclu inofensiv, există două motive care asa multi bolnavi cancer MOR DIN CAUZA CASEXIEI.
- Conversia glucozei in acid lactic a celulelor canceroase și conversia acid lactic in glucoza in ficat, consumă cantități masive de energie.
- Acidul lactic în sine, în timp ce acesta este în sange, poate bloca substantele nutritive cheie de a ajunge la celulele sănătoase (celulele non-canceroase) – CELE CARE VA TIN IN VIATA.
Observati va rog ca ACIDUL LACTIC este responsabil pentru ambele motive de slabiciune de mai sus.
Toti bolnavii de cancer au acid lactic in sange dar nu toti sufera de casexie(sau nu inca).
a se vedea suport pentru cele de mai sus prin cateva studii clinice umane
PREVENIREA si COMBATEREA CASEXIEI
Bazat pe cele de mai sus, combaterea prevenirea casexiei se face, SIMULTAN:
-
-
Acidul lactic este tot o toxina. Orice lucru ajuta cu detoxifierea vor ajuta cu eliminarea acidului lactic din organism, deci atat prevenirea cat si combaterea casexiei.Incepand de la vitamina C, MSM, zeoliti, alge marine ( Spirulina si Chlorella), orice detoxifiant puternic luat in dozele adecvate, inclusiv clisme de cafea;
Magneziul este un mineral esențial ce ajuta sa scapati de acid lactic.
MSM(sulf organic ) ajuta si cu detoxifierea de acid lactic. detalii despre ceea ce fac tratamentele cancer cu MSM :
1.Curata vasele de sange de acid lactic si alte toxine. MSM poate bloca, în esență, acidul lactic de a ajunge la ficat(pentru ca il scoate afara din sange ) . Astfel, MSM poate ajuta la blocarea ciclului casexie.
2.principalele motives pentru care pacientii cu cancer sunt slabiti se datorează faptului că acidul lactic in cantitati mari in sange impiedica nutrientii sa ajunga la celulele !! Deci MSM,prin scoaterea de acid lactic din sange MSM de asemenea, permite substante nutritive pentru a ajunge la celule.
3 Ca si mierea , MSM ar trebui să fie întotdeauna combinat cu un anticancerigen sau o substanta ce ucide microbi(de exemplu, vitamina C) și MSM este folosit pentru a duce această substanță de ucidere microorganisme in interiorul celulelor canceroase , la fel ca glucoza (de exemplu: mierea) MSM duce „ucigasi de cancer” în interiorul celule cancer . MSM (sau DMSO,deoarece MSM se transformă partial în DMSO in sange), în esență, „deschide porturile” celulelelor canceroase, astfel substante antimicrobiene (cum ar fi vitamina C, argint coloidal, dioxid de clor, etc), pot ajunge mai ușor în interiorul celulelor canceroase pentru a ucide microbii-mai putine celule cancer implica mai putine „fabrici de acid lactic”.
exista mai multe beneficii ale MSM in cancer insa problema acid lactic singura ar fi suficienta pentru utilizarea MSM !! Dar MSM este, de asemenea, utilizat cu o substanță de ucidere microbi pentru a crește utilitatea sa.
Nota: in timp ce MSM functioneaza prin scoaterea de acid lactic din sange (se leaga de acesta), apa ionizata alcalina are de asemena proprietatile de neutralizare acid lactic
urmatorul articol decrie tratamente cancer pe baza de MSM asa cum au fost dezvoltate de ICRF
Un alt domeniu de interes în ceea ce privește acumularea de acid lactic este faptul că mulți sportivi înainte de un antrenament intens, si după antrenament, vor consuma MSM cu vitamina C. Această combinație este cunoscută pentru a neutraliza acidul lactic acumulat după antrenament și oprește durerea.
MSM si vitamina C, împreună, lucrează sinergic, ar trebui să aibă aceeași capacitate de a neutraliza acidul lactic la bolnavi cancer cu casexie.
MSM și vitamina C pot fi cumparate de la magazin de produse alimentare de sănătate.
„MSM previne cristalizarea și acumularea de acid lactic Il elimina din sistemul dumneavoastra, împreună cu toate celelalte toxine rele. Prin luarea unor cantități mari de MSM mai multe toxine ce cauzeaza durerea sunt eliminate din sistem . Amintiți-vă, acidul lactic nu este nimic mai mult decat o toxina, si poate fi detoxifiat la fel ca orice alta toxina din organism -. prin MSM ” http://www.bulkmsm.com/research/msm/msm7.htm
Vitamina C este insa foarte importanta pentru problema de acid lactic, deci trebuie să fie luata(la 30 minute dupe ce luati apa cu MSM luati cateva grame vitamina C lipozomala).
Incercati sa obtineti vitamina C mai multa din hrana neprocesata termic bogata in vitamina C (patrunjel, catina, macese, fructe, legume, etc.) dar mai ales supliment sub forma lipozomala
Foarte importante pentru detoxifiere sunt clisme de cafea (click aici) care pot ajuta si la controlul greutatii in casexie .ATENTIE:
CLISMELE DE CAFEA NU se folosesc NICIODATA in CHIMIOTERAPIE.POATE FI FATAL(datorita toxicitatii chimio). Chimioterapia oricum NU face nimic pentru prevenirea si nici pentru stoparea casexiei ci afecteaza tractul digestiv.
-
Pentru bolnavii avansati (care NU iau vitamina C), care prezinta deja semne de casexie severa exista o substanta, care va bloca formarea glucozei din acidul lactic IN FICAT numita SULFAT DE HIDRAZINA (click aici).
Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).
După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).
În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).
Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)
Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer ,sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.
Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.
Una dintre cele mai vechi anomalii metabolice descrise la pacienții cu cancer cu scădere în greutate (casexie) a fost INTOLERANTA la glucoza, identificată mai întâi de peste 60 de ani in urma(60 ani in 1985) . În plus, crescuta producție totală de glucoză, precum și crescuta reciclare a glucozei prin lactat (ciclul Cori : cel ce reface glucoza din acidul lactic din sange in ficat si o repune in sange ) sau alanină sunt observate la pacienții cu cancer cu casexie/ pierdere in greutate
S-a sugerat că activarea necorespunzătoare din aceste căi de gluconeogeneza(din acid lactic) ar putea duce la ciclism energetic inutil și pierderi de energie a gazdei
Dacă această ipoteză este corecta, ameliorarea metabolismul carbohidratului anormal în gazda care poartă cancerul ar putea oferi o abordare terapeutică a casexiei de cancer.
de aceea o analiză randomizată(studiu clinic uman), controlat cu placebo, studiu dublu-orb conceput pentru a evalua capacitatea sulfatului de hidrazină de a corecta metabolismul anormal al glucozei asociat cu scăderea în greutate la pacienții cu cancer.Treizeci și opt pacienți cu evoluție avansată a cancerului si pierderea in greutate au suferit o evaluare initiala 3 zile fiecare pacient,incluzând glucoza orală ,testarea toleranței la glucoza și rata totală de producție a glucozei- evaluarea prin perfuzie de 6-3H-glucoză. depa 30 zile administrare fie placebo, fie hidrazina-sulfat într-o doză de 60 mg, de 3 ori pe zi, această evaluare a pacienților a fost repetată. La evaluarea finală, toleranța anormală la glucoză a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat sulfat de hidrazină comparativ cu placebo. În plus, rata producției totale de glucoză a scăzut semnificativ după 30 de zile de hidrazina-sulfat în comparație cu tratamentul cu placebo(2,46 mg / kg / min. 3,07 mg / kg / min, respectiv, P <0,05).
Într-o serie recent expusă de pacienți cu cancer de către tratamentul cu sulfat hidrazină, a fost observată o asociere între îmbunătățirea toleranței la glucoză și întreținerea greutății.
Capacitatea sulfatului de hidrazină de a influența paciențiicu pierderea în greutate in ceea ce priveste anomalii ale metabolizarii de glucoză și cancerul sugerează un studiu suplimentar al acestui agent, în special în studiile prospective clinice corelate metabolice, nutriționale și parametrii clinici ai rezultatelor în populațiile de pacienți omogene. Corectarea metabolismului anormal asociat cu cașexia cancerului utilizând hidrazina-sulfat sau alt agent poate provoca, prin urmare, o abordare alternativă a furnizării suportului nutrițional la pacientul cu cancer, cu pierdere în greutate(CASEXIE).
hiperalimentia calorica in chimioterapie si rolul benefic al sulfatului hidrazina in reglarea nivelului glucoza-studii ; Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia ROWAN T. CHLEBOWSKI, MD, PhD
-
blocarea ciclului direct in celulele de cancer cu CLORURA DE CESIU (acolo unde NU este pusa viata in pericol de umflarea temporara a tumorii cu aprox 50% – nota-unii furnizori clorura cesiu cu aplicare externa, transdermica in combinatie cu crema de MSM sustin ca nu se va produce aceasta inflamatie initiala cu 50% din dimensiunea tumorii)
Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.
Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).
-
-
limitarea aportului de glucoza (in special zahar , cereale si amidonoase) implica mai putin acid lactic secretat de celulele de cancer ;inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de 2DG, florizină, fluoretină sau analogii acesteia
- La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.
-
Este foarte important, dincolo de blocajul acidului lactic, pentru a obține NUTRIENTI BENEFICI pentru a HRANI celulele sanatoase IMEDIAT( aici suplimente de calitate ce ofera nutrienti de calitate sunt necesare, incepand de la aminoacizi si grasimi esentiale omega 3 din ulei peste sau fosfolipide marine , sucuri de legume ,verdeturi si fructe, alge marine si alte suplimente nutritive de calitate, alaturi de o alimentatia de cancer– alcalina si DIVERSIFICATA – este foarte IMPORTANT, ca, alaturi de sucuri de legume, ierburi, verdeturi, fructe si alte suplimente lichide (algele marine, etc.) , bolnavul de cancer sa manance DIVERS, din TOATE grupele de alimente PERMISE in cancer, atat cat poate, pentru ai asigura organismului TOT CE TREBUIE pentru a functiona corect si a se pune pe picioare (INCLUSIV leguminoase(fasole, linte, mazare, etc.),uleiuri si grasimi esentiale omega 3 inclusiv avocado, nucifere ,samburi si seminte(migdale, nuci, nuca de cocos, samburi caise, seminte in, dovleac GERMINATE, etc. ), oua ecologice/de tara fierte, etc. -a se vedea alimentatia in cancer )!
vedeti
Dieta Budwig bolnavi cancer avansati si slabiti
Nutriția cu acizi grași omega-3 , micronutrienți și probiotice, ajută la stabilizarea greutății corporale în casexia:
68 de pacienți cancer cap si gat HNC au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie un regim Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, fie control (Isocal) pentru o perioadă de 3 luni. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre variația BW și variabilele.Pacienții cu indicele de masă corporală (IMC) <19 și cei care primesc regimul EE au consumat mai puține calorii zilnice, dar au arătat o valoare semnificativ mai mare a greutatii corp BW și au menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și prealbumină decât alți pacienți (P <.05).Modificările lor in greuatile corporale BW au fost asociate în mod semnificativ cu modificări ale nivelelor serice de albumină și prealbumină.Regimul EE a îmbunătățit nivelul greutatii corporale BW, precum și valorile albuminei serice și prealbuminei la pacienții cu cancer cap si gat HNC cu IMC <19.
un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).
Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.
S-a observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul ), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.
Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29%
Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega– 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.
Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei – Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți starea in cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția. Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.
Efectul unui supliment nutrițional oral îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic:
Douăzeci de pacienți cu adenocarcinom pancreatic inoperabil au fost rugați să consume două zile de supliment alimentar îmbogățit pe bază de ulei de pește în plus față de consumul normal de alimente
.Fiecare poate conține 310 kcal, 16,1 g proteină și 1,09 g EPA.
Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar, cheltuielile pentru energia de repaus (REE) și starea de performanță.
Pacienții au consumat o medie de 1,9 cutii pe zi -1 .
Toți pacienții au scăzut în greutate la momentul inițial la o rată medie de 2,9 kg lună -1 .
După administrarea suplimentului îmbogățit cu ulei de pește, pacienții au avut o creștere semnificativă a greutății la ambele 3 (median 1 kg, P = 0,024) și 7 săptămâni (median 2 kg, P = 0,033).
Aportul alimentar a crescut semnificativ cu aproape 400 kcal ziua -1 ( P = 0,002).
REE pe kg greutate corporală și pe kg de masă corporală slabă a scăzut semnificativ.
Starea de performanță și apetitul au fost îmbunătățite semnificativ la 3 săptămâni.
Spre deosebire de studiile anterioare privind suplimentele nutriționale convenționale orale la pacienții cu cancer de greutate, acest studiu sugerează că un supliment îmbogățit cu EPA poate inversa cașexia în cancerul pancreatic avansat
pacient cu cancer rectal de etapa IV, pentru care suplimentele nutriționale orale EPA(uleiul de peste contine EPA si DHA) au promovat respectarea tratamentului cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea unei stări refractare casectice.Un bărbat în vârstă de 76 de ani care a dezvoltat o re-creștere locală a bolii reziduale și a metastazelor pulmonare multiple după rezecția abdomino-perineală pentru cancerul rectal inferior a fost raportat clinicii noastre pentru chimioterapie. La admitere, a suferit o pierdere a poftei de mâncare, precum și o pierdere de 30% a greutății corporale uzuale, cauzată de o stare casectică(de casexie) cu răspuns sistemic inflamator.La începerea chimioterapiei, dieta zilnică a fost suplimentată cu EPA care conține suplimente nutriționale orale (EPA ONS). În termen de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului EPA ONS, răspunsul inflamator sistemic a fost rezolvat și, în același timp, greutatea corporală și nivelul seric al albuminei au crescut, ceea ce a permis respectarea tratamentului cu chimioterapie agresivă multiplă.Pacientul a câștigat 10 kg în greutate corporală, chiar după 12 luni de chimioterapie agresivă, și a atins o remisiune parțială lungă de la boală.Deși cașexia cancerului este în general considerată ca o stare patologică ireversibilă în stadiu final, EPA ONS poate promova complianța pacienților cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea stării cachectice și, astfel, poate îmbunătăți supraviețuirea.
Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic EPA asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici avansat: studiu randomizat:
Pacienții cu NSCLC avansați au fost randomizați pentru a primi o dietă suplimentară cu supliment nutrițional oral conținând EPA (ONS-EPA) sau numai dieta izocalorică (C). Toți pacienții au primit tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină. Greutatea, compoziția corporală, aportul alimentar, parametrii inflamatorii și HRQL au fost evaluate la momentul inițial și după primul și al doilea ciclu de chimioterapie. Au fost evaluate răspunsul la chimioterapie și supraviețuire.
Au fost analizatI 92de pacienți (46 ONS-EPA, 46 CONTROL).
Grupul ONS-EPA a avut o cantitate semnificativ mai mare de energie (p <0,001) și proteină (p <0,001) în comparație cu controlul.
În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit ONS-EPA au obținut 1,6 ± 5 kg de greutate corporală slabă (LBM) comparativ cu o pierdere de -2,0 ± 6 kg în martor (p = 0,01)-PREVINE CASEXIA
Oboseala, pierderea apetitului și neuropatia au scăzut în grupul ONS-EPA (p ≤ 0,05).
Nu a existat nici o diferență în rata de răspuns sau supraviețuirea globală între grupuri.
CONCLUZIE:
Pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ consumul de energie și proteine, compoziția corporală.și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și a neuropatiei.Înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT01048970 ).
Acidul eicosapentaenoic (EPA) derivat din uleiul de pește (FO) modulează inflamația la pacienții cu malignități diferite; totuși, impactul nutriției îmbogățite cu ulei peste FO ca terapie combinată a modalității asupra rezultatelor clinice rămâne controversat. si colaboratorii au analizat sistemic modificările cronologice ale stării biochimice și fiziologice utilizând analiza impedanței bioelectrice la 128 pacienți cu cancer gastro-intestinal, cu sau fără nutriție îmbogățită cu ulei peste FO în timpul chimioterapiei. Mai mult, am evaluat semnificația clinică a nutriției îmbogățite cu ulei peste FO și am clarificat grupurile de pacienți adecvate care beneficiază de avantaje prognostice din nutriția îmbogățită cu ulei peste FO în timpul tratamentului cancerului gastro-intestinal.
Grupul de control a prezentat o reglare semnificativă a nivelurilor CRP serice) și nici o diferență semnificativă atât în masa musculară scheletică, cât și în masa corporală slabă.
În schimb, grupul de nutriție îmbogățit cu ulei peste FO nu a prezentat modificări ale concentrației CRP serice și a masei semnificative a mușchilor scheletici și a masei corporale slabe în timp.
Mai mult, nivelurile ridicate de CRP au fost corelate în mod semnificativ cu toleranța redusă la chimioterapie, iar toleranța la chimioterapie îmbogățită cu FO a îmbunătățit toleranța la chimioterapie și prognosticul, în special la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu un punct de prognoze Glasgow modificat de 1 sau 2.
Concluzionăm că nutriția îmbogățită cu FO pot îmbunătăți prognoza pacienților cu cașexie și inflamație sistemică (adică cei cu mGPS de 1 sau 2).
mai mult suport stiintific despre uleiurile EPA/omega 3 in casexie – aici
EXISTA O SUMEDENIE DE STUDII CLINICE CARE SUSTIN SUPLIMENTAREA CU ACIZI GRASI OMEGA 3(MINIM 2 GRAME EPA / zi ) aduce beneficii in CASEXIE
suplimentarea cu 2 grame EPA poate fi mai eficientă dacă este oferită mai devreme decât mai târziu, când pierderea musculară este accelerată. Intervenția timpurie permite acumularea pacienților care au probabil mai multe perspective de supraviețuire și pentru care menținerea sau creșterea musculară este mai probabilă
Boala avansată tumorala foarte des evocă pierderea excesivă a greutății corporale/casexie/anorexie. Printre altele, uleiurile de pește sau esterii etilici ai acizilor grași marini au fost investigați pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer, cu rezultate controversate. În acest studiu, a fost investigată o nouă formulă de acizi grași marini, fosfolipidele marine, cu mai mult de 50% dintre acizii grași legați la fosfolipide fiind acidul eicosapentaenoic EPA și acidul docosahexaenoic DHA
31de pacienți cu tumori cu diferite entități tumorale care suferă de scădere în greutate au fost rugați să ia fosfolipide marine (1,5 g / zi) , capsule de gel moale timp de 6 săptămâni. Conformitatea, greutatea corporală, apetitul și calitatea vieții, precum și profilul acidului gras din plasmă și celulele sanguine au fost monitorizate; 17 pacienți ar putea fi analizați. Fosfolipidele marine au fost foarte bine acceptate; suplimentarea cu doze mici a determinat o creștere semnificativă a acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic în fosfolipidele plasmatice; prin urmare, reducerea semnificativă a raportului n-6 la n-3 acizilor grași. S-a obținut o stabilizare a greutății corporale (schimbarea mediană a greutății de + 0,6% după 6 săptămâni), în timp ce apetitul și calitatea vieții s-au îmbunătățit.
Acest studiu de fază II a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța unui decoct pe bază de plante cu radacina Astragali la pacienții cu anorexie la cancer avansat.Toți pacienții cu dovezi histologice ale malignității incurabile au prezentat o scădere în greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni și o anorexie gravă estimată de pacient. Decocarea pe bază de plante a fost administrată la 30 de minute după mese, de trei ori pe zi timp de 3 săptămâni. scorul apetitului, greutatea corporală, citokinele, măsurătorile IL-1beta, IL-6, TNF-alfa și antropometrice. Pentru evaluarea anorexiei a fost utilizată o scală analogică vizuală (VAS: 0 mm = fără anorexie, 100 mm = anorexie maximă).Unsprezece pacienți au fost recrutați din ianuarie 2007 până în ianuarie 2009. Vârsta medie a fost de 59,8 ani.Schimbarea anorexiei față de momentul inițial cu decoctul pe bază de plante a fost semnificativ diferită și anorexia a fost îmbunătățită (scor VAS anorexie, 60 mm față de 40 mm, p = 0,008). Valoarea medie a greutății corporale maxime a fost de 55,6 kg și a fost semnificativ diferită de 54,6 kg la momentul inițial (p = 0,009).Modificările nivelurilor de citokine și ale măsurătorilor antropometrice de la momentul inițial până în a treia săptămână nu au fost semnificative.Toate toxicitățile au fost controlate.Apetitul si greutatea corporala s-au imbunatatit cu decoctul pe baza de plante. Acest decoct din plante arată un potențial pentru gestionarea anorexiei / CASEXIEI legate de cancer.
Scopul studiului a fost de a examina fezabilitatea Sipjeondaebo-tang (Juzen-taiho-to, Shi-Quan-Da-Bu-Tang-Un supliment pe bază de plante din Asia de Est biodisponibil din est, cu potențiale activități gastro- și neuro-protectoare, imunostimulatoare, antiinflamatoare, anti-canceroase, anti-cașexice și antioxidante.Sipjeondaebo-tang este compusă din diverse componente, cum ar fi rădăcina Angelica (Angelicae Gigantis Radix), rizomul Cnidium officinale Makino (Cnidii Rhizoma), Radix Paeoniae, rădăcina de Rehmannia glutinosa (Rehmanniae Radix Preparata), rădăcina de Ginseng (Ginseng Radix Alba), Atractylodes (Astractylodis Rhizoma Alba), sclerotia uscată de poria cocos (Poria cocos Sclerotium), rădăcina de licorice (Glycyrrhizae Radix), rădăcina Astragalus (Astragali Radix) și coaja uscată de scortisoara Cinnamomum verum (Cinnamomi Cortex). La administrare și deși mecanismul exact al acțiunii nu a fost încă elucidat, sipjeondaebo-tang își poate exercita efectul prin diferitele mecanisme de acțiune care pot fi atribuite diferitelor plante medicinale. Verificați dacă există studii clinice active care utilizează acest agent. ( Tezaurul NCI )) pentru anorexia legată de cancer.
Un total de 32 de participanți cu anorexie de cancer au fost randomizați fie la grupul Sipjeondaebo-tang, fie la grupul placebo. Participanților li s-au administrat 3 g de Sipjeondaebo-tang sau placebo de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni.Rezultatul principal a fost o schimbare în Ansamblul Anorexie / Cachexia de Evaluare Funcțională a Anorexiei / Cachexiei Terapia (FAACT). Rezultatele secundare au inclus Visual Analogue Scale (VAS) de anorexie, scala FAACT și teste de labora
Anorexia și calitatea vieții măsurate prin FAACT și VAS au fost îmbunătățite după 4 săptămâni de tratament cu Sipjeondaebo-tang.Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă între modificările grupului Sipjeondaebo-tang și grupul placebo.
Sipjeondaebo-tang pare să aibă un beneficiu potențial pentru managementul anorexiei la pacienții cu cancer.Sunt necesare studii la scară largă pentru a asigura eficacitatea.
- Sosiho-tang 50-100 mg / kg corp (rădăcină Bupleurum, Glycyrrhizae radacina si rizom, Ginseng, radacina, Pinellia tubercul, rădăcina Scutellaria, Zingiberis rizom crud și Zizyphi fruct)ameliorează simptomele legate de cașexie la șoareci care suferă de adenocarcinom de colon 26 prin reducerea inflamației sistemice și a pierderii musculare
- Efectele anticasectice ale plantei naturale Coptidis rhizoma și berberină asupra șoarecilor care suferă de colon 26 / adenocarcinomul
- Hochuekkito (TJ-41), o formulă plante japoneze Kampo( Rădăcina Astragalus (4,0 rădăcini de Astragalus membranaceus Bunge), Atractylodes Lancea Rizom (4,0, rizomii de Atractylodes lancea DC.), Ginseng Radacina (4.0, rădăcini de Panax ginseng CA Meyer), Angelica Radacina (3.0, rădăcini de Angelica acutiloba Kitagawa), Bupleurum Radacina (2.0), Zizyphi Fruct (2.0, Rehder), Aurantii Bobilis Pericarpium (2,0, pericarp de fructe coapte de Citrus unshu Markovich), Glycyrrhizae radacina (1,5, rădăcini de Glycyrrhiza uralensis Fisch și DC), Cimicifugae Rizom (1,0, rizomii de Cimicifuga simplex Worms kjord) și Zingiberis Rizom (0,5, rizomii de Zingiber officinale Roscoe).), ameliorează cașexia indusă de adenocarcinom colon 26 la șoareci
- O formulă nouă pe bază de plante, 10 și 50 mg / kg SGE(Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen), induce moartea celulelor canceroase mediate de stres reticulului endoplasmatic și ameliorează simptomele de Cașexie induse de adenocarcinomul colonului-26
AVERTISMENTE:
1.IN NICI UN CAZ GLUCIDE precum ZAHAR, FAINA, CEREALE DE ORICE TIP, NICI tratamente MIERE si fructe limitat. In casexie, glucoza, principala sursa de energie a corpului duce la un cerc vicios care va crea mai multa slabiciune.
2.In casexie LUATI-VA ENERGIA DIN GRASIMI BUNE(OMEGA 3, in special ULEI DE PESTE ( 1,5-2 GRAME EPA) si FOSFOLIPIDE MARINE(300 MG EPA) ) si alte grasimi permise in cancer din samburi si seminte: seminte si ulei de IN, NUCI, Nuci Macademia, Nuci braziliene, Migdale, avocado,masline, Nuca de cocos, samburi de caise , etc
3. IN NICI UN CAZ NU TINETI UN POST RESTRICTIV precum RUDOLF BREUSS sau CURA DE STRUGURI, daca aveti casexie.
În continuare, abordările care au ca scop modularea metabolismului muscular în cașexie vor fi revizuite.
1. Introducere
pierderea mușchilor indusa de cancer este unul dintre semnele distinctive ale cașexiei, un sindrom multifactorial care reprezintă una dintre cele mai importante comorbidități la pacienții oncologici. Apariția cașexiei complică semnificativ administrarea pacienților cu cancer, afectând negativ toleranța și răspunsul la tratamente antineoplazice, agravarea calității vieții și reducerea supraviețuirii. În special, aproximativ 25% din decesele cauzate de cancer sunt datorate cașexiei, mai degrabă decât tumorii în sine [ 1 ].
Cu câțiva ani în urmă, sa propus o clasificare a cașexiei, definind trei etape diferite: precachexia, cașexia și cașexia refractară [ 2 ]. Prognozele se agravează treptat, mergând de la pacienții cu precasexie la cei cu cașexie refractară. În acest sens, cu cat tratamente anticasexie anterioare sunt înființate mai rapid, cu atât mai bine. Din acest motiv, cercetarea privind cașexia se concentrează pe două obiective principale:
(i) identificarea biomarkerilor utili pentru identificarea timpurie a unei condiții de cașexie încă latentă și
(ii) definirea unor protocoale de tratament utile pentru întârzierea progresiei de la precasexie la casexia refractară.
Micsorarea mușchilor scheletici la pacienții cu cancer are o bună valoare prognostică, fiind un predictor al toleranței reduse la chimioterapie și / sau chirurgie, scăderea capacității de a efectua activități zilnice și scurtarea supraviețuirii. În plus, datele recente arată că pierderea masei musculare afectează în mod negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 3 , 4 ]; o astfel de corelare ar putea să apară indiferent de ratele de supraviețuire [ 5 ]. Fiind o calitate slabă a vieții, una dintre cele mai proeminente și invalidante consecințe ale cașexiei de cancer, investigarea mecanismelor care stau la baza pierderii musculare induse de cancer este chiar mai relevantă în elaborarea strategiilor terapeutice care iau în considerare și bunăstarea pacientului.
Există posibilitatea de a subestima apariția depleției/pierderea masei musculare, deoarece prima abordare a evaluării clinice a unui pacient este obținerea de informații despre greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC). Cu toate acestea, în fața pierderii în greutate corporală și / sau a IMC-ului normal, este posibil ca masa musculară redusă să aibă loc, fiind mascată de conținutul de grăsimi sau de apă. Un alt punct relevant care este adesea luat în seamă este că pierderea masei musculare este probabil agravată de tratamentele anticanceroase.
În prezent, au fost propuse diferite mecanisme care să ducă la pierderea musculară în gazdele de cancer, printre care există modificări ale metabolismului proteinelor și energiei și miogeneza depreciată [ 1 ]. Mai mulți factori pot contribui la aceste modificări, cum ar fi aportul redus de calorii, dezechilibrul hormonal și inflamația sistemică.
Producția datorita cancerului a citokinelor proinflamatorii joacă un rol relevant în progresia tumorii și contribuie în mod semnificativ la cașexie. Într-adevăr, la pacienții cu cancer, inflamația sistemică se corelează cu creșterea consumului de energie în repaus și cu o rată de supraviețuire redusă [ 6 ]. Pe aceeași linie, s-au raportat niveluri crescute de circulație a factorului de necroză tumorală a (TNFa), interleukina-6 (IL-6), γ-interferonul (INF) și, mai recent, factorul de creștere și diferențiere 15 la pacienții cu cancer casectic [ 1 , 7].Legătura existentă între citokine și cașexie a dus la includerea medicamentelor antiinflamatorii în protocoalele de tratament [ 8 ].
ANTIINFLAMATORII INCLUD
- ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) PESTE, IN ,NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA SI ALTELE
- TALIDOMIDA(inhibitor factor necroza tumorala alfa TNF alfa): Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer -atentie-A CAUZAT ZECI DE MII DEFECTE NASTERE!!!. )
- THALIDOMIDA IN CANCERUL ESOFAGIAN
Într-un studiu deschis, 11 pacienți cu cancer esofagian ne-obstrucționat și inoperabil au fost stabili pe o dietă izocalorică timp de 2 săptămâni, urmată de 2 săptămâni de talidomidă, 200 mg zilnic. Punctele finale principale au fost schimbarea în greutate și masa corporală slabă. Condițiile secundare au fost calitatea vieții și modificările în cheltuielile pentru energia de repaus.
Rezultate: Zece pacienți au încheiat protocolul de studiu. Aportul caloric mediu a rămas același pe toată perioada de studiu la toți pacienții. Nouă din cei 10 pacienți (95% interval de încredere, 0,60, 0,98) au pierdut greutatea numai în dietă. Creșterea medie în greutate a talidomidei în următoarele 2 săptămâni a fost de 1,29 kg (mediană, 1,25 kg). O tendință similară a fost evidențiată și în masa corporală slabă. Opt din nouă pacienți (95% interval de încredere, 0,57, 0,98) au pierdut inițial masa corporală slabă numai pe bază de dietă (date lipsă la un pacient). Creșterea medie a masei corporale slabe pe talidomid în următoarele 2 săptămâni a fost de 1,75 kg (mediană, 1,33 kg).
Concluzii: Tratamentul cu Thalidomida pare să inverseze pierderea de greutate și masa corporală slabă în perioada de probă de 2 săptămâni.
-
Talomida in cancerul pancreatic avansat cu casexie
-
Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.
-
Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.
La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.
La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).
Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat. – studiul complet
-
Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu.
Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni.
Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.
Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.
Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.
Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.
Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.
Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.
Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.
Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.
Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)
Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.
-
TOCILIZUMAB:
- caz clinic 1: Un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără antecedente medicale anterioare, prezentat cu o perioadă de febră de 3 săptămâni, oboseală și o pierdere în greutate de 7 kg. Examenul fizic a scos la iveală un statut de performanță scăzut (scor 3 al Grupului de cooperare orientală orientală), emaciation și anemia conjunctivei palpebrale. Datele de laborator au inclus un număr de WBC de 15,7 K / μL, o anemie moderată (concentrația de hemoglobină de 7,2 g / dl) și un număr de trombocite de 757 K / μL. Chimia serului a arătat proteine totale, albumină și proteină C reactivă (CRP) de 8,5 g / dl, 1,7 g / dl (γ-globulină a fost de 50% în fracțiunea proteică) și respectiv 24,51 mg / dl. În plus, imunoglobulina serică G a fost crescută (4,3 g / dl) ca și interleukina-6 (IL-6; 172 pg / ml). O tomografie computerizată (CT) a toracelui a arătat o masă de 3 cm în hilumul drept și umflarea ganglionilor limfatici mediastinali, deși nu existau dovezi de metastaze la organele aflate la distanță. În consecință, am considerat un diagnostic diferențial de cancer pulmonar, boala Castleman sau tuberculoză. Ulterior, aspirația transversală a acului cu ultrasunete ghidate cu ultrasunete a dus la detectarea unui carcinom cu celule mari și a unui diagnostic final de cancer pulmonar primar în stadiul clinic T2aN2M0 (stadiul IIIA) cu cașexie de cancer.Deoarece a fost dificil să se înceapă chimioterapia și radioterapia ca rezultat al bolnavului PS al pacientului, am început prednisolonul 0,5 mg / kg (un total de 30 mg) pentru cașexie. După 2 săptămâni, simptomele și PS au scăzut ușor, incluzând o scădere a nivelului seric al IL-6 la 112 mg / ml. În consecință, am efectuat chimioterapie sistemică (pemetrexed 500 mg / m2 o dată la 3 săptămâni, două cursuri) și radioterapie secvențială. Aceste tratamente nu au produs evenimente adverse și au fost finalizate. Cu toate acestea, PS-ul pacientului s-a deteriorat la un scor grupului de cooperare orientală de cooperare de Est de 4, cu o scădere a albuminei serice la 0,8 g / dl ca urmare a recurenței cașexiei de cancer și a creșterii nivelului seric al IL-6 la 173 pg / ml. În consecință, noi i-am diagnosticat starea de casexie de cancer progresivă, care a fost rezistentă la tratamentul cu prednisolon și am realizat că îngrijirea de susținere este de obicei considerată cea mai bună alegere a tratamentului. Totuși, pe baza constatărilor clinice, am presupus că cașexia ar putea fi controlată prin inhibarea răspunsului inflamator mediat de IL-6 cu anticorpul receptorului tocilizumab anti-IL-6. După aprobarea de către consiliile de evaluare instituțională a instituției noastre, acordul pacientului și a familiei sale și primirea unui consimțământ informat în scris, am început terapia cu tocilizumab pentru pacient la 8 mg / kg (un total de 400 mg) la fiecare 4 săptămâni.Imediat după începerea tratamentului, simptomele pacientului s-au diminuat rapid, apetitul sa îmbunătățit și nivelurile de CRP s-au normalizat în 2 săptămâni (Tabelul 1). Starea lui fizică generală sa recuperat suficient, astfel încât el putea să meargă pe distanțe scurte după 4 săptămâni; după 8 săptămâni, a reușit să trăiască acasă fără asistență medicală. Greutatea corporală și nivelul de albumină al pacientului s-au îmbunătățit dramatic la 46 kg (de la 38 kg) și respectiv 3,3 g / dl (de la 0,8 g / dl) (Figura 1, cursul datelor ca răspuns la tocilizumab; prima doză de tocilizumab, Alb, albumină, CRP, proteină C reactivă, HgB, hemoglobină, PEM, pemetrexed). Din nefericire, totuși, tumoarea sa a fost progresivă (figurile 2A până la 2C) și a fost metastazată la ficat și splină (figurile 2B până la 2D). Am discutat despre reluarea chimioterapiei cu pacientul și familia sa, care a decis să continue lobul tocilizumab lunar, dar a refuzat toate celelalte tratamente. Ulterior, deși tumoarea sa progresat treptat (figurile 2C până la 2E), starea generală a pacientului sa stabilizat și nu s-au observat evenimente adverse (Fig. 1). La nouă luni de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, pacientul a fost readmis la spital din cauza mai multor metastaze osoase, ceea ce ia împiedicat să schimbe pozițiile din cauza durerilor de spate. Deși am început radioterapia paliativă și îngrijirea de susținere a durerii sale, starea lui nu s-a îmbunătățit și pacientul a murit la 13 luni după prima admitere (9 luni după ce a început tocilizumab)
- cazuri clinice 2:
Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m 2 . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.
Figura 1
a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.
După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. 8
Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.
Un alt bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m 2 (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.
Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m 2 . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.
După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. 8
Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 4 / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.
La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. 10
Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou;în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.
-
METILPREDNISOLON
Un studiu dublu-orb, de 14 zile, randomizat, dublu-orb, a fost efectuat comparând un glucocorticoid oral, metilprednisolon (MP), contra placebo, pentru ameliorarea durerii și a altor simptome la 40 de pacienți cu cancer terminal bolnav. După finalizarea fazei dublu-orb de 14 zile, toți pacienții au primit MP timp de 20 de zile.
Doza zilnică de MP a fost de 32 mg, iar punctele finale ale studiului au fost durerea, starea psihiatrică, apetitul, starea nutrițională, activitatea zilnică și performanța.
Intensitatea medie a durerii (analog vizual, 0-100 +/- SD) a fost de 36,8 ± 14 după tratamentul cu MP și de 57,7 +/- 15 după placebo (P mai mică de 0,01). După faza de dublu-orb dublu-orb, apetitul și activitatea zilnică au crescut la 24 din 31 pacienți (77%) și la 21 din 31 pacienți (68%) cu MP, respectiv; depresia și consumul analgezic au scăzut la 22 din 31 pacienți (71%) și, respectiv, la 16 din 28 pacienți (57%) cu MP.
MP a fost preferat față de placebo de 23 dintre cei 31 de pacienți (74%) și, în 22 din cele 31 de cazuri (71%), investigatorul a ales MP peste placebo.
Nu a fost identificată toxicitate gravă la doza de MP utilizată.
Se concluzionează că MP mărește confortul bolnavilor de cancer cu boli terminale.
-
Hormonul de creștere și steroizii anabolizanți
Au fost investigați factori anabolizanți, cum ar fi hormonul de creștere (GH) și hormonii steroizi.
Testosteronul și derivații săi sunt hormoni steroizi care își exercită efectul prin legarea la receptorii citosolici, conducând la o creștere a sintezei proteinelor și a masei musculare. lxxv Testosteronul inhibă, de asemenea, eliberarea mediată de macrofage a citokinelor proinflamatorii cum ar fi TNFa, IL-1p și IL-6 lxxvi , lxxvii și stimulează eliberarea IL-10, o citokină antiinflamatoare. lxxviiiStudiile au arătat efecte pozitive ale acestor agenți anabolizanți asupra greutății corporale, a greutății corporale slabe și a parametrilor funcționali la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost în mare măsură limitate la pacienții cu BPOC și HIV-SIDA. lxxix , lxxx În aceste studii, testosteronul a fost prescris ca testosteron cipionat sau enantat de testosteron și administrat intramuscular sau dermic pentru tratarea bărbaților hipogonadali. Nu s-au efectuat studii până în prezent care să investigheze utilizarea testosteronului la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Efectele secundare ale testosteronului limitează utilizarea acestuia.
Oxandrolona, un derivat modificat de testosteron, a fost utilizat ca agent anabolic oral atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu pierdere în greutate asociată cu intervenții chirurgicale, infecții și alte afecțiuni catabolice, inclusiv cancer. lxxxi Oxandrolonul este legat de proteinele de 95% și relativ rezistent la biotransformarea hepatică, determinând concentrații plasmatice ridicate și risc scăzut de toxicitate hepatică.Oxandrolona a fost folosita în comunitatea de culturism de ani de zile și are un anabolic marcat cu efecte minore androgenice. lxxxii Oxandrolona nu va aromatiza, deci nu exista o crestere a nivelului de estrogeni, eliminand riscul de ginecomastie la barbati si alte probleme hiperestrogenice. În plus, oxandrolona leagă mai puțini receptori androgeni, deci de obicei nu există virilizare. Femeile par să tolereze bine oxandrolona și, din punct de vedere istoric, au fost utilizate în tratamentul osteoporozei. Mai important, la doze mici (10 mg), nu pare să suprime hormonul de eliberare a gonadotropinei. lxxxiii
Un studiu recent de fază III efectuat la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și scădere în greutate a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolonă (10 mg de două ori pe zi) au prezentat o creștere a masei musculare slabe, o reducere a masei grase și simptomelor anorectice în comparație cu pacienții care au primit megestrol acetat (800 mg pe zi). lxxxiv
Un studiu efectuat în 2003 de Tchekmedyian et al. cu 131 pacienți cu cancer care au primit 20 mg oxandrolonă zilnic timp de patru luni. Optzeci la sută dintre pacienții cu cancer au câștigat o medie de patru kilograme de masă corporală slabă. În plus, scorurile Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) s-au îmbunătățit de la o medie de aproape 2 (în imposibilitatea de a lucra) la aproape 1 (capabil să efectueze lucrări ușoare), arătând impactul creșterii masei musculare în comparație cu stimulatorii de apetit.
Oxandrolona oferă o opțiune terapeutică aprobată de FDA pentru creșterea masei corporale slabe LBM la pacienții cu sarcină casectică, presupunând că nu există contraindicații de utilizat.
Oxandrolona poate interacționa cu alte medicamente, cum ar fi anticoagulante orale, agenți hipoglicemianți orali și steroizi suprarenali.
Efectele secundare ale oxandrolonei în studiile clinice au inclus niveluri ridicate ale transaminazelor și scăderea nivelurilor lipoproteinelor cu densitate ridicată, care par să rezolve la întreruperea administrării. lxxxviHipoglicemiile orale, anti-coagulantele, precum și steroizii suprarenale pot necesita modificări ale dozei atunci când sunt administrați cu oxandrolonă. lxxxvii , lxxxviii Toate steroizii anabolizanți sunt substanțe controlate de Schema III, care pot influența decizia oncologului de a prescrie oxandrolonă.
AINS și TNF-alfa
AINS s-au dovedit a reduce APR, precum și cheltuielile de repaus de energie și de a menține grăsimea corporală la pacienții cu cancer avansat.
Lundholm și colab. a evaluat efectul tratamentului antiinflamator asupra progresiei tumorale la 135 de pacienți cu tumori solide. Pacienții au fost randomizați să primească placebo, Prednisolon (10 mg de două ori pe zi) sau Indometacina (50 mg de două ori pe zi) până la deces.
INDOMETACINA a prelungit supraviețuirea medie în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Analiza de supraviețuire la toți pacienții tratați cu indometacina sau prednisolon a demonstrat o supraviețuire semnificativ prelungită prin tratament antiinflamator comparativ cu placebo. Indomecicina a prelungit supraviețuirea în comparație cu grupul placebo de la 250 +/- 28 zile la 510 +/- 28 de zile. lxxxix
Lai și colab. a efectuat un studiu clinic de fază II, care a investigat efectul unui curs de 21 de zile de Celebrex® (celecoxib) asupra compoziției, inflamației și calității vieții (QOL) la 11 pacienți cu cașexie de cancer.Compoziția corporală, consumul de energie în repaus, QOL, funcția fizică și markerii inflamatorii au fost măsurate în zilele 1 și 21. Pacienții care au primit Celecoxib au avut creșteri semnificative în greutate și în indicele de masă corporală (IMC), și au sporit scorurile QOL. Anchetatorii au remarcat că conformitatea a fost bună fără evenimente adverse. xc
Mantovi și colab. a inițiat, de asemenea, un studiu prospectiv clinic de fază II pentru a testa eficacitateacelecoxibului (300 mg / zi) timp de patru luni la 24 de pacienți cu cancer avansat.Punctele finale includ masa corporală slabă, consumul de energie în repaus, și nivelurile de citokine serice. S-a înregistrat o creștere semnificativă a masei corporale slabe și scăderea nivelurilor TNF-alfa. În plus, pacienții au prezentat o îmbunătățire a rezistenței la strângere, a calității vieții și a statutului de performanță. Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4. xci Inhibarea COX-2 este în prezent una dintre cele mai promițătoare domenii ale cercetării CasexieiIindusedeCancer, deoarece această terapie medicală vizează direct APR inflamatorie a CIC și sa dovedit a fi bine tolerată cu efecte secundare minime.
Inhibitoarele TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab
Terapiile anti-TNF-alfa sunt utilizate în prezent pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazică și boala Crohn. Dat fiind că TNF-alfa a devenit din ce în ce mai mult implicat în patogeneza CasexieiIndusedeCancer, interesul de a evalua aceste medicamente ca o posibilă terapie a evoluat.
Saraceno și colab. a utilizat o populație de pacienți aflați sub tratament pentru artrita psoriazică pentru a evalua efectul terapiei anti-TNF-alfa asupra indicelui de masă corporală (IMC). Anchetatorii au examinat efectul fie a Infliximabului, a Etanerceptului sau a Adalimumabului (grup experimental) împotriva unui grup de pacienți tratați cu Efalizumab sau Metotrexat, care sunt utilizați în mod tradițional pentru tratamentul artritei psoriazice. Pacienții au fost tratați timp de 48 de săptămâni.În săptămâna 24 sa observat o creștere semnificativă a greutății corporale și a IMC în grupul de tratament anti-TNF-alfa comparativ cu grupul de control.XCII
Prezenta revizuire se va concentra pe strategii capabile să moduleze metabolismul care ar putea fi utile pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer.
2. Metabolismul proteinelor și aminoacidelor
Modificarea fluxului de proteine este o caracteristică generală a pierderii musculare în casexia de cancer. În special, ratele de defalcare a proteinelor sunt în mod constant crescute, în timp ce ratele de sinteză a proteinelor pot fi reduse, neschimbate sau chiar crescute, în funcție de modelul sistemului [ 1 ]. Diferitele cinetice de reacție care caracterizează sinteza proteinelor și ratele de degradare, respectiv zero și primul ordin, implică faptul că, dacă degradarea este mai mare decât în mod normal, pierderea proteinei totale nu poate fi antagonizată pur și simplu prin creșterea vitezei de sinteză. Luând această presupunere pentru adevărat, orice abordare anabolică ar trebui asociată cu strategii anticatabolice pentru a obține un efect benefic asupra masei musculare a proteinelor.
2.1. Degradarea proteinelor
Câteva dovezi sugerează că sistemele proteolitice intracelulare din mușchii scheletici ai gazdei canceroase sunt orientate spre activare deasupra nivelurilor fiziologice (Figura 1 ). Deosebit de relevante în acest sens sunt căile dependente de ubiquitin-proteazom și autofagie. În timp ce prima dintre ele degradează proteinele de scurtă durată și de reglare, acestea din urmă scapă de proteine și organele structurale [ 9 ].
Figure 1: principalele cai catabolice ce contribuie la dizolvarea proteica in casexie cancer
Atât casexia cancerului experimental cât și cea umană au fost asociate cu o activitate crescută a căii ubiquitin-proteazomale [1]. De interes, modificări ale markerilor moleculari și biochimici ai activării proteazomilor au fost observate la pacienții cu cancer gastric înainte de orice evidențiere a pierderii în greutate corporală, susținând necesitatea detectării cașexiei cât mai curând posibil [10]. Modulele sistemului proteolitic ubiquitin-proteazom, totuși, nu sunt o descoperire generală în casexia cancerului, după cum arată studiile care arată că acesta nu este activat diferit în ceea ce privește controlul muscular al pacienților afectați de cancer pulmonar cu celule mici ( NSCLC; [11]) sau cancerul esofagian [12].
Implicarea proteolizei autofagice-lizozomale în pierderea musculară a fost recunoscută doar în ultimii cincisprezece ani. Două motive principale explică o astfel de întârziere:
(i) autofagia nu a fost considerată ca operată de obicei de mușchiul scheletic ca răspuns la condițiile de stres. O astfel de credință a fost abandonată în mod definitiv atunci când autofagia a fost demonstrată în mod clar la șoareci fără pui care supraexprimă LC3 marcat cu proteine fluorescente verde [13].
(ii) Studiul și detectarea autofagiei nu au fost ușoare deoarece genele ATG nu au fost descoperite [14]. O serie de studii au arătat că sistemul autofagic a fost supraactivat, fără a ajunge la degradarea completă a încărcăturii, în mușchiul ambelor animale purtătoare de tumori și al pacienților cu cancer [6, 15-17]. În special, în ciuda ca fluxul autofagic a fost îmbunătățit la șoareci purtând tumora C26, autofagozomii s-au acumulat, probabil datorită epuizării compartimentului lizozomal [15]. Un model similar ar putea fi observat și la pacienții cu cancer, așa cum se sugerează acumularea LC3B-II și p62 [16, 17].
Atât proteazomul, cât și lizozomii, nu pot degrada direct miofilamentele intacte. În această privință, s-a propus o scindare preliminară pentru a fi operată de alte sisteme proteolitice, cum ar fi cele dependente de caspaze sau de calpaine. Acestea din urmă sunt proteaze cisteinice dependente de Ca2 +, în mod normal inactive și localizate în compartimentul citosolic. Atunci când concentrațiile Ca2 + intracelulare cresc, calpainii inactivi se translocă la membrana celulară și devin activi prin autoproteoliză [18]. Sistemul include de asemenea calpastatina, un inhibitor fiziologic, care este un substrat al calpainului activ în sine. Creșterea exprimării calpainului a fost raportată în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [19], în timp ce șobolanii transplantați cu hemostomul Yoshida AH-130 au prezentat o reducere progresivă a nivelurilor calpastatinului și o scindare in vitro a substraturilor fluorogene specifice [20]. Mai recent, activarea calpainului a fost demonstrată și la șoareci purtând carcinomul colonului C26 [21]. Atât expresia calpaină crescută, cât și neschimbată, au fost raportate la pacienții cu cancer [12, 22].
Mai multe linii de dovezi arată că citokinele PROinflamatorii acționează ca declanșatoare sau, cel puțin, ca contributori, la hipercatabolismul proteinelor induse de cancer [23]. Pe scurt, datele obținute în ambele modele experimentale și în patologia umană au demonstrat că citokinele precum TNFa și IL-6 duc la scăderea ratei de sinteză a proteinelor în paralel cu distrugerea proteinelor îmbunătățite, ambele reprezentând pierderea masei musculare [24]. Astfel de efecte depind, cel puțin parțial, de activarea factorului de transcripție NF-kB, așa cum se arată atât la pacienții experimentali, cât și la pacienții cu casexie de cancer la om [25, 26]. Cancer-indusa pierdere a mușchilor a fost, de asemenea, asociata cu o altă citokină proinflamatorie, și anume, un inductor slab de apoptoză asemănător cu TNF (TWEAK) [27].
Abordările terapeutice urmărite, în principal, de către cercetători pentru a contracara distrugerea proteinelor sporite au fost mult timp cele care vizează în mod specific diferitele sisteme proteolitice. Rezultatele nu au clarificat totuși problema.
De la descoperirea ligazelor ubiquitin specifice mușchilor, acestea au fost considerate ca fiind o țintă bună de a interfera cu defalcarea proteinelor, fiind implicate în determinarea atât a specificității substratului, cât și a ratei de degradare a proteazomului. Printre enzimele aparținând acestei familii, primele descrise au fost MAFbx / atrogin-1 și respectiv MuRF1 / TRIM63 implicate în degradarea proteinelor structurale și a proteinelor care contribuie la proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor [1]. Ulterior, au ieșit alți membri, cum ar fi TRIM32 și FBXO40. Mai recent, s-a arătat că FBXO30 / MUSA1 contribuie la pierderea mușchilor mediată de denervare și la repaus [28], precum și la pierderea musculară indusă de cancer (date nepublicate). Abordările genetice care vizează în mod specific aceste ligase ubiquitin s-au dovedit eficiente în protejarea mușchiului împotriva depleției proteinelor [29]; totuși, în prezent, utilizarea acestor enzime ca ținte terapeutice pentru pierderea musculară nu este validată încă.
Pe de altă parte, inhibarea activității proteazomului prin intermediul inhibitorilor farmacologici a fost eficace doar în câteva modele de atrofie musculară, dar totalmente incapabilă de a proteja animalele care poartă tumori împotriva pierderii musculare [30].
În contrast cu aceste constatări, acum câțiva ani, un studiu a arătat că inhibarea căii ubiquitin-proteazomului de către MG132 a reușit să îmbunătățească casexia cancerului experimental [31]. Totuși, MG132 este un inhibitor destul de nespecific, fiind capabil să blocheze și calpainele și autofagia [31, 32]. În cele din urmă, CARFIZOMIBUL, un inhibitor selectiv ireversibil al activității asemănătoare cu cea a chimiotropinei proteasomice, a demonstrat că îmbunătățește cașexia la șoarecii purtători de tumori prin inhibarea defalcării proteinelor musculare [31]. O astfel de îmbunătățire, totuși, a fost asociată cu reducerea sarcinii tumorale, care ar putea fi mecanismul real care stă la baza efectului benefic al tratamentului.
Mai multe linii de dovezi au sugerat că modularea autofagiei ar putea fi utilă pentru a îmbunătăți pierderea musculară asociată cancerului. În acest sens, strategiile genetice specifice mușchilor, menite să atenționeze Beclin-1, una dintre proteinele implicate în formarea autofagozomilor, au demonstrat că suprimarea autofagiei la gazdele C26 nu a reușit să salveze diametrul miofiberului (date nepublicate). În plus, inhibarea farmacologică a autofagiei la șoareci care găzduiesc tumora C26 conduce la moartea animalelor, sugerând că degradarea lizozomală este obligatorie pentru a susține cerința atât a energiei cât și a substraturilor în gazdele tumorale, cel puțin atunci când acestea se confruntă cu faza terminală a cancerului creștere [15]. Invers, stimularea excesivă a autophagiei musculare, experimental obținut prin supraexpresia TP53INP2 / DOR, exacerbată atrofie musculara la șoareci purtători de tumori (date nepublicate), în timp ce activarea autofagie prin intermediul rapamicina inhibitor mTOR a fost dovedit a afecta în mod pozitiv la nivelul mușchilor scheletici ai gazdei C26 [16]. O astfel de discrepanță ar putea depinde de faptul că, în timp ce inhibiția mTOR afectează autofagia indusă de stres, hipestimularea TP53INP2 vizează autofagia bazală.
In ciuda datele raportului literatură care susțin implicarea Ca2 + proteolizei -dependente in patogeneza cancerului induse atrofiei musculare, hipercatabolismul de proteine nu a fost in jos regulat în preparate din mușchi izolate obținute de la animale purtătoare de tumori și incubate în prezența inhibitorilor calpain [19, 33, 34]. Mai recent, ambele abordări farmacologice și genetice care vizează inhibarea sistemului proteolitic dependent de Ca2 + nu au fost capabile să prevină sau să întârzie pierderea musculară indusă de cancer [21], deși au fost raportate rezultate contrastante în acest sens [35].
Deși interferarea cu sistemele proteolitice specifice nu pare a fi o abordare adecvată pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer, modularea fluxului de proteine în vrac pare mai promițătoare. În acest sens, abordările ANTIinflamatorii au evidențiat capacitatea de îmbunătățire a metabolismului proteinelor musculare la șoarecii purtători de tumori [20]. Mai recent, administrarea de FORMOTEROL, un agonist β2-adronergic, la animalele purtătoare de tumori a evidențiat capacitatea de a inversa pierderea musculară [36]. Un astfel de efect este în principal exercitat de stimularea sintezei proteinelor și de inhibarea ratelor de degradare a proteinelor. În special, ambele sisteme proteicomul ubiquitin și sistemele proteolitice autofagice-lizozomale au fost reduse în regiunea animalelor care primesc FORMOTEROL ([24], date nepublicate). În prezent, un singur studiu a evaluat eficacitatea FORMOTEROL , combinată cu acetat de MEGESTROL, la pacienții cu cancer casectic [37].
13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.
Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).
În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.
Rezultatele sugerează că atât mărimea, cât și forța musculară pot fi îmbunătățite prin tratament, deși sunt necesare mai multe studii pentru a obține dovezi clare.
O revizuire a bazei de date Cochrane din 2005 a 30 de studii cu peste 4000 de pacienți a evaluat eficienta și siguranța acetatului de megestrol în CasexiaIndusadeCancer . Revizuirea a arătat un beneficiu al acetatului megestrol în ceea ce privește îmbunătățirea apetitului și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, dar nu s-a putut trage concluzia statistic semnificativă despre modificările QOL din cauza eterogenității. Nu au existat informații suficiente pentru a defini doza optimă de acetat de megestrol, deși dozele terapeutice au variat de obicei de la 100 mg la 1600 mg pe zi, cu eficacitatea indicată între 400-800 mg zilnic. lix O revizuire din 2008 a lui Lésniak et al. a remarcat faptul că populația de studiu cu cancer la pacienți are o mortalitate ridicată și o pierdere progresivă în greutate indiferent de tratament. Nu a existat nici o diferență între MA și placebo în ceea ce privește supraviețuirea. MA crește pofta de mâncare (numărul necesar pentru tratamentul (NNT): 3) și duce la creșterea în greutate (NNT: 8). lx
Efectele secundare ale acetatului de megestrol includ un risc crescut de tromboembolism la doze de peste 800 mg pe zi, hipogonadism, insuficiență suprarenală tranzitorie și edem. lxi , lxii Având în vedere că MA mărește masa de grăsime și edemul fără o îmbunătățire a calității vieții sau a supraviețuirii, utilizarea acestui medicament a început să fie abandonată în favoarea terapiilor catabolice menite să mărească sau să mențină masa musculară.
Tetrahidrocanabinol (THC)
Tetrahidrocanabinolul (THC) este principala substanță psihoactivă găsită în planta Cannabis sativa . THC sintetic este cunoscut sub numele de dronabinol și este disponibil ca medicamente pe bază de rețetă ca Marinol®, care este prescris pentru dureri de cancer necontrolate. Doza inițială este de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, cu titrare de până la 20 mg pe zi. S-a constatat că THC influențează sistemul endocannibinoid, un grup de lipide neuromodulatoare și receptorii lor, care sunt implicați în percepția durerii, căile de vomă și de recompensă. lxiii , lxiv Studiile au arătat că THC poate stimula pofta de mâncare și poate stimula aportul alimentar la voluntarii sănătoși lxv , lxvi și pacienții cu SIDA. lxvii Un număr de studii au fost efectuate pentru a evalua efectele THC la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Un studiu de fază III care a implicat 243 de pacienți cu cancer avansat care au prezentat anorexie-cașexie legată de cancer a fost repartizat aleatoriu (2: 2: 1) pentru a primi extract de canabis (standardizat pentru 2,5 mg THC și 1 mg cannabidiol) sau THC oral, de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. Atitudinea, starea de spirit și calitatea vieții (QOL) au fost monitorizate și a fost evaluată toxicitatea legată de canabinoizi. O comisie independentă de revizuire a recomandat închiderea studiului după analiza intermediară a 156 de pacienți din cauza diferențelor insuficiente în punctul final principal: modificarea apetitului din săptămâna 0 până în săptămâna 6 evaluată cu scala analogică vizuală. Următoarea analiză cu intenție de tratament nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între cele trei brațe pentru pofta de mâncare, toxicitatea legate de canabinoizi sau QOL. LXVIII
Un studiu cu privire la grupul de tratament central al cancerului la Nord a examinat 499 de pacienți cu cancer avansat și au raportat autoapărarea și scăderea în greutate au fost randomizați pentru a primi (1) suspensie orală de megestrol acetat 800 mg / zi plus placebo, (2) dronabinol 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi plus placebo sau (3) ambii agenți.
Acetat de megestrol a oferit o ameliorare a anorexiei superioara și creșterea în greutate la pacienții cu cancer avansat comparativ cu dronabinolul în monoterapie. Terapia asociată nu pare să ofere beneficii suplimentare. Cu toate acestea, chiar și la doze mici (5 mg pe zi), dronabinol a îmbunătățit pofta de mâncare la aproape 50% dintre pacienți.
Toxicitatea a fost comparabilă între grupuri. LXIX
2.2. Sinteza proteinelor
Așa cum s-a raportat mai sus, în funcție de situație, s-au arătat rate de sinteză a proteinelor musculare reduse, normale sau chiar crescute în cazurile de cancer cașexie. Datorită dezvoltării rapide a cașexiei, animalele purtătoare de tumori prezintă adesea rate de sinteză a proteinelor reduse, deși aceasta nu este o constatare generală. Într-adevăr, șobolanii care poartă hepatomul AH-130, care mor de obicei în jur de 10 zile după transplantul de tumori, au prezentat rate de sinteză a proteinelor musculare comparabile cu cele ale animalelor sănătoase [38]. Situația este mai complexă atunci când studiază patologia umană. Reducerea sintezei proteinelor musculare a fost raportată cu mulți ani în urmă la pacienții afectați de diferite tipuri de tumori [39] și, mai recent, la pacienții cu cancer de prostată [40]. Dimpotrivă, van Dijk și colab. [41] au raportat că valorile inițiale ale sintezei proteinelor au fost mai mari decât valorile de control la pacienții cu boala casectică afectați de cancerul pancreatic. De asemenea, sunt disponibile rezultate intermediare în literatura de specialitate: ratele de sinteză a proteinelor miofibrilare au fost analizate la pacienții sănătoși și la pacienții cu cancer gastro-intestinal stabili în greutate și în greutate și au fost comparabili între diferitele grupuri. În mod similar, nu s-au raportat modificări ale sintezei proteinei întregului corp la pacienții cu NSCLC [42].
Posibilitatea de a modula sinteza proteinelor pentru a corecta atrofia musculară sau pur și simplu pentru a oferi un mediu permisiv pentru menținerea masei musculare a fost studiat mult timp. Au fost testate multe abordări, majoritatea constând în strategii nutriționale sau în modulații moleculare menite să împingă metabolismul muscular spre anabolism. Majoritatea acestor abordări au demonstrat că nu au avut succes, dând naștere ideii că rezistența anabolică apare în casexia de cancer. Doar pentru a oferi câteva exemple, suplimentele nutriționale convenționale sau infuzia cu un cocktail de aminoacizi nu stimulează sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat [42]. De-a lungul acestei linii, studiile care au avut ca scop stimularea căii anabolice în funcție de IGF-1, atât prin mijloace farmacologice, cât și prin cele genetice, nu au reușit să amelioreze pierderea musculară în animalele purtătoare de tumori [43,44].
Recent, totuși, pacienții care nu au fost încă considerați casectici refractari au fost propuși pentru a prezenta o fereastră anabolizantă care ar putea fi exploatată cu intervenții nutriționale [42, 45, 46] sau cu alte strategii de inducere a anabolismului. Ca un exemplu, pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul III și IV au prezentat un răspuns anabolic normal la hiperaminoacidemie, dar nu la isoaminoacidemie, sugerând că disponibilitatea substratului este relevantă pentru a induce anabolismul în gazdele canceroase [47]. În mod consecvent, sinteza proteinelor musculare ar putea fi stimulată la pacienții cu cancer avansat printr-o formulă cu proteine înalte față de un supliment nutrițional convențional (aminoacizi cu leucina sau amioacizi esentiali cu leucina si ulei de peste)[48, 49]. Aceste observatii subliniaza posibilitatea de a depasi rezistenta anabolica care apare la pacientii cu cancer prin furnizarea de suplimente nutritionale special imbogatite.
Stimularea anabolismului poate fi exercitată prin mai multe mijloace. Deosebit de interesant în acest sens este GHRELINUL, un mediator eliberat de stomac în timpul postului sau restricției calorice. Modularea nivelurilor ghrelinului exercită efecte remarcabile atât asupra metabolismului energetic, cât și asupra proteinei, cum ar fi inhibarea autofagiei în condiții caracterizate de inflamație sistemică [50].
studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a Ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, Ghrelinul s-a dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30
Atât GHRELIN cât și analogii de ghrelin(ANAMORELIN) sunt în curs de testare în studiile clinice umane:
Stasser și colab. prima încercare de administrare a ghrelinului la pacienții cu cancer casectic:
21 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 2 μg / kg, fie 8 μg / kg de ghrelin uman sub formă de perfuzie de 60 de minute pe două zile de studiu, la șapte zile. Un al treilea grup de studiu a fost randomizat pentru a primi placebo în două zile de studiu, la șapte zile unul de celălalt. Ad libitum consumul de alimente tinde să se îmbunătățească în timpul administrării de ghrelin, dar acest lucru nu a fost statistic semnificativ. Aportul alimentar nu a fost diferit între pacienții cărora li sa administrat ghrelin sau placebo. Nu a fost observată nicio toxicitate sau stimulare a creșterii tumorii de gradul 3 sau 4. Creșterea de vârf a hormonului de creștere, marker biologic al acțiunii ghrelinului, a fost de 25 ng / ml cu doză mai mică și 42 ng / ml cu ghrelină cu doză mai mare. XCIX
Pacienții cu cancer cu pierdere în greutate, cu tumori gastrointestinale solide, au fost randomizați să primească fie un tratament cu GHRELIN în doză mare (13 micrograme / kg pe zi, n = 17 pacienți) sau un tratament cu doză mică de GHRELIN (0,7 μg / kg pe zi, n = 14 pacienți) 8 săptămâni sub formă de injecții subcutanate o dată pe zi. Aperitatea a fost evaluată pe o scală analogică vizuală; și consumul de alimente, consumul de energie în repaus și compoziția corporală (absorbția cu dublă x-absorbție) au fost măsurate înainte de începerea tratamentului și în timpul urmăririi. Au fost măsurate nivelele serice ale GHRELIN, insulinei, factorului de creștere asemănător insulinei 1, hormonului de creștere (GH), trigliceridelor, acizilor grași liberi și glucozei. Calitatea vieții legate de sănătate, anxietatea și depresia au fost evaluate utilizând metode standardizate (Studiul de Sănătate pe Formulare de 36 de articole și Scala de anxietate și depresie). Activitatea fizică, odihna și somnul au fost măsurate prin utilizarea unui monitor cu corp multisenzor.
Grupurile de tratament au fost comparabile la includere. Valorile apetitului au fost crescute în mod semnificativ de către GHRELIN cu doză mare, analizat atât pe bază de intenție de tratament, cât și în conformitate cu protocolul. Dozele mari de GHRELIN au redus pierderea grăsimii corporale (P <.04) și a serului GH (P <.05). A existat o tendință pentru GHRELIN cu doză mare de a îmbunătăți echilibrul energetic (P <.07; per protocol).
În caz contrar, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în variabilele de rezultat între loturile cu doză mare și cele cu doză mică.
Efectele adverse nu au fost observate de GHRELIN cu doze mari, cum ar fi nivelurile serice ale markerilor tumorali (antigenul cancerului 125 [CA 125], antigenul carcinoembrionic și CA 19-9).
Rezultatele actuale au sugerat că administrarea zilnică, pe termen lung a GHRELIN la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate cu tumori solide susține metabolismul gazdei, îmbunătățește apetitul și atenuează catabolismul.
un studiu clinic acut, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, pentru a determina dacă GHRELIN stimulează pofta de mâncare la pacienții cu cancer cu anorexie. Sapte pacienti cu cancer care au raportat pierderea apetitului au fost recrutati de la clinicile de oncologie la Charing Cross Hospital.Principalele măsuri privind rezultatul au fost consumul de energie dintr-o masă de bufet în timpul administrării de GHRELIN sau perfuzie salină și aprecierea mesei, astfel cum a fost evaluată prin scala analogică vizuală.
O creștere accentuată a consumului de energie (31 ± 7%, P = 0,005) a fost observată în cazul perfuziei cu GHRELIN comparativ cu controlul salinei și fiecare pacient a mâncat mai mult. Scorul de apreciere a masei a fost mai mare cu 28 +/- 8% (P = 0,02) cu tratamentul cu GHRELIN.
Nu s-au observat efecte secundare.
Efectele stimulative ale GHRELIN asupra aportului alimentar și aprecierii mâncării observate în acest studiu preliminar sugerează că GHRELIN ar putea fi un tratament eficace pentru anorexia cancerului și posibil pentru pierderea apetitului la alte grupuri de pacienți.
Efectele administrării de GHRELIN în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2:
Patruzeci și doi de pacienți cu cancer esofagian care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină au fost repartizați fie la un grup de GHRELIN (n = 21), fie la un grup placebo (n = 21). Ei au primit fie perfuzii intravenoase de GHRELIN uman sintetic (3 pg / kg), fie soluție salină de două ori pe zi, timp de o săptămână, cu administrare de cisplatină. Obiectivul primar a fost modificarea aportului caloric oral, iar obiectivele secundare au fost evenimentele adverse legate de chimioterapie; scorul vizual al scării vizuale analogice (VAS); modificări ale hormonilor gastro-intestinali și starea nutrițională, inclusiv proteine rapide de rulare și calitatea vieții (QoL) estimate la chestionarul de bază QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului.
Doi pacienți au fost excluși din analiza finală: Un pacient a suspendat administrarea GHRELIN din cauza diaforezei excesive, iar un alt pacient din grupul placebo nu a reușit să monitorizeze chestionarul de auto-evaluare. Aportul alimentar și scorul de apetit VAS au fost semnificativ mai mari în grupul GHRELIN decât în grupul placebo (18,2 ± 5,2 kcal / kg / zi față de 12,7 ± 3,4 kcal / kg / zi [P = 0,001] și 6,2 ± 0,9 vs 4,1 ± 0,9 [P <.0001], respectiv). Pacienții din grupul GHRELIN au avut mai puține evenimente adverse în timpul chimioterapiei legate de anorexie și greață decât pacienții din grupul martor. Deteriorarea semnificativă a fost observată după chimioterapia în grupul placebo în scorurile calitatea vietii QoL, apetitul, greața și vărsăturile și starea de sănătate globală.
Administrarea pe termen scurt a GHRELIN exogen la începutul chimioterapiei pe bază de cisplatină a stimulat consumul de alimente și a redus efectele adverse.
totusi exista limitari in tratamentul cu GHRELIN cum ar fi dezvoltarea rezistentei- a se vedea de exemplu Dezvoltarea rezistenței la GHRELIN la un model de șobolan de cașexie de cancer folosind celule 85As2 derivate din cancerul gastric uman și efectele paliative ale medicamentului japonez din plante Kampo RIKKUNSHITO asupra modelului
Medicamentul japonez pe bază de plante RIKKUNSHITO este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca RIKKUNSHITO să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, sunt rezumate efectele RIKKUNSHITO și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.GHRELIN este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al RIKKUNSHITO stă la baza activității GHRELIN endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului RIKKUNSHITO țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea GHRELIN. RIKKUNSHITO este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu RIKKUNSHITO a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare GHRELIN, cum ar fi RIKKUNSHITO, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.
Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației GHRELIN circulant cu RIKKUNSHITO.
Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de RIKKUNSHITO (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul GHRELIN plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.
Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g RIKKUNSHITO timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de RIKKUNSHITO ( Takiguchi et al., 2013 ).
Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al RIKKUNSHITO sau Domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea RIKKUNSHITO a fost însoțită de o creștere a nivelului de GHRELIN ( Arai et al., 2012 ).
Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus Rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ).
Studiile clinice și de bază demonstrează că Rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale Rikkunshito. Utilizarea unui potențator de Ghrelin, cum ar fi Rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării Ghrelin atât cu insuficiență de Ghrelin, cât și prin rezistență.
În studiile umane mici, Ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32
Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35
ANAMORELIN
-50 sau 100 mg pe zi timp de 12 saptamani-
Dintre analogii GHRELIN, s-a demonstrat recent că ANAMORELIN îmbunătățește masa corporală slabă, masa totală a corpului și rezistența mâinilor la pacienții afectați de CANCER PULMONAR FARA CELULE MICI NSCLC [52].
Alte studii, cu toate acestea, au arătat că administrarea de ANAMORELIN la pacienții cu cancer a crescut greutatea corporală și a îmbunătățit scorurile FAACT în timp ce nu a îmbunătățit rezistența mâinilor [53].
Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi.
Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi.
Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44
Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS.Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor.În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului.Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului.
Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună.Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS.Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului.În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine 3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament.Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, s-a constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.
Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).
Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.
Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.
Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2).
ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni 
în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).
Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N = 345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N = 168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P < 0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P < 0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.
În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.
Numărul de înregistrare în studiile clinice
ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).
2.3. Aminoacizi
În plus, pentru a fi necesare pentru sinteza proteinelor, aminoacizii liberi (FAA) acționează de asemenea ca regulatori ai metabolismului proteic. În particular, plasma FAA, care reprezintă chiar și o mică parte a bazinului total de aminoacizi, este principala sursă de compuși azot activ metabolic. Dintre FAA, aminoacizii esențiali EEA au fost raportați că stimulează sinteza proteinelor și inhibă degradarea proteinelor. Un astfel de rol este jucat în principal de cei trei aminoacizi cu catenă ramificată (BCAA), în special de LEUCINA.
Modificările metabolismului aminoacizilor sunt trăsături frecvente în pierderea musculară indusă de cancer. Reducerea absorbției de aminoacizi a fost observată în general la pacienții cu cancer, în principal datorită apariției anorexiei, care, de asemenea, duce la scăderea secreției de insulină. Atât disponibilitatea scăzută a aminoacizilor, cât și nivelurile de insulină inhibă calea anabolizantă dependentă de mTOR, determinând scăderea nivelurilor de sinteză a proteinelor și stimularea degradării proteinelor. Inhibarea semnalizării mTOR în casexia cancerului este impusă de citokinele PROinflamatorii [1].
Reducerea absorbției de aminoacizi în mușchi a fost de asemenea raportată că derivă din transportul modificat al aminoacidului. Într-adevăr, în musculatura soleus a șobolanilor care poartă tumori, activitatea sistemului A a scăzut, în timp ce sistemele L și ASC nu s-au observat modificări [54].
De interes, s-a demonstrat că TNFa afectează transportul de aminoacizi la șobolanii care poartă tumori [55]. Nivelurile plasmatice de GLUTAMINA s-au dovedit a fi reduse semnificativ la șobolanii care poartă tumori în ceea ce privește animalele sănătoase [56]. De interes, disponibilitatea redusă a GLUTAMINEI ar putea activa proteina kinazică activată de senzorul metabolic adenozin monofosfat (AMPK, vezi mai jos;
În cele din urmă, oxidarea LEUCINEI a fost semnificativ crescută în mușchiul șobolanilor care poartă hematomul Yoshida AH-130 [58].
În mod consecvent, a fost raportată activitate sporită a BCAA dehidrogenazei la șobolanii care purtau carcinomul Walker 256 [59].
Mai multe studii au propus suplimentarea cu aminoacizi ca mijloc de îmbunătățire a pierderii musculare induse de cancer.
În modelele experimentale de cașexie de cancer, s-a demonstrat că BCAA atenuează pierderea masei musculare. Mecanismele care stau la baza unui astfel de efect nu sunt clare, deși au fost ipoteza downregularea degradării proteinelor și stimularea sintezei proteinelor [60].
Mai recent, modificările metabolomice au fost propuse a fi baza efectelor pozitive exercitate de o dietă bogată în LEUCINA asupra cașexiei la șobolanii purtători ai carcinomului Walker 256, în absența efectelor asupra masei tumorale [61].
În ceea ce privește studiile clinice, BCAA au fost propuse pentru ameliorarea anorexiei [62], îndepărtând astfel, cel puțin parțial, una dintre mecanismele care implică reducerea absorbției de aminoacizi. Alte studii au susținut rolul benefic al BCAA asupra metabolismului proteinelor musculare, deși acest lucru ar trebui confirmat de studii mai mari randomizate, orb, controlate cu placebo [63].
S-a arătat că beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (HMB), un metabolit al LEUCINEI, opreste pierderea musculară în casexia cancerului experimental, în principal prin inhibarea degradării proteinelor, mai degrabă decât prin stimularea sintezei proteinelor [63]. Recent, HMB a fost propus a fi mai eficace decât LEUCINA în prevenirea pierderii în greutate corporală la animalele purtătoare de tumori [64]. Un astfel de efect, totuși, ar putea depinde de modelul de sistem ales, deoarece HMB nu pare să moduleze masa musculară la șoareci purtând tumora C26 (Costelli și colab., Observații nepublicate). Situația este și mai confuză în casexia umană. creșteri ale valorilor hemoglobinei și ale lipsei de grăsime au fost raportate la pacienții cu cancer avansat, cărora li sa administrat un supliment nutrițional conținând HMB, arginină și glutamină [65, 66]. Un alt studiu, cu toate acestea, nu a fost în măsură să demonstreze un efect benefic al aceluiași supliment la pacienții cu cancer [67], sugerând că eficacitatea HMB în practica clinică este încă neclară și merită investigații suplimentare.
Suplimentarea cu GLUTAMINA a fost raportată pentru atenuarea pierderii proteinelor musculare la pacienții cu cancer [68], precum și pentru îmbunătățirea echilibrului energetic la șobolanii care purtau tumora Walker 256 [69](desi , ca si in cazul GLUCOZEI SIMPLE. as evita GLUTAMINA SIMPLA in cancer pentru ca celula de cancer traieste din fermentarea GLUCIDELOR SI GLUTAMINEI – de exemplu https://www.nature.com/articles/cddis2014513 ; http://www.mdpi.com/1422-0067/16/9/22830/htm).
combinatia HMB GLUTAMINA L-ARGININA pare benefica pentru combaterea casexiei induse de cancer:
Pacienții cu tumori solide care au demonstrat o pierdere în greutate de cel puțin 5% au fost luați în considerare pentru studiu. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-o manieră studiu clinic dublu-orb fie la un amestec izonitrogen de control al aminoacizilor neesențiali, fie la un tratament experimental care conține beta-hidroxi-beta-metilbutirat (3 g / zi), L-arginină (14 g / L-glutamină (14 g / zi [HMB / Arg / Gln]). Rezultatele primare măsurate au fost modificarea masei corporale și a masei fără grăsimi (FFM), care au fost evaluate la 0, 4, 8, 12, 16, 20 și 24 de săptămâni.
Treizeci și doi de pacienți (14 de control, 18 HMB / Arg / Gln) au fost evaluați la vizita de 4 săptămâni. Pacienții suplimentați cu HMB / Arg / Gln au obținut 0,95 +/- 0,66 kg de masă corporală în 4 săptămâni, în timp ce subiecții de control au pierdut 0,26 +/- 0,78 kg în aceeași perioadă de timp. Acest câștig a fost rezultatul unei creșteri semnificative a mase fara grasimi FFM în grupul suplimentat cu HMB / Arg / Gln (1,12 +/- 0,68 kg), în timp ce subiecții suplimentați cu control au pierdut 1,34 +/- 0,78 kg FFM (P = 0,02 ). Răspunsul la 24 de săptămâni de suplimente a fost evaluat printr-o analiză statistică intentivă de tratament. Efectul HMB / Arg / Gln asupra creșterii masei fara grasimi FFM a fost menținut în decursul celor 24 de săptămâni (1,60 +/- 0,98 kg; contrastul patrat în timp, P <0,05).
Nu a existat nici un efect negativ al tratamentului asupra incidenței efectelor adverse sau a măsurilor privind calitatea vieții.
Amestecul de HMB / Arg / Gln a fost eficient în creșterea masei corpolare fara grasimi FFM a cancerului avansat (stadiul IV). Motivele exacte ale acestei îmbunătățiri vor necesita investigații suplimentare, dar ar putea fi atribuite efectelor observate ale HMB asupra ratelor de încetinire a defalcării proteinelor, cu îmbunătățiri ale sintezei proteinelor observate cu arginină și glutamină.
Sunt disponibile date promițătoare cu privire la posibilitatea de a trata gazdele canceroase cu L-CARNITINA, un derivat de aminoacizi care joacă un rol în metabolismul acizilor grași (omega 3 )și producția de energie [63].
studiu clinic uman L -CARNITINA -casexie indusa de cancer:
Am examinat 152 și am inscris 72 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic avansat într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb, pentru a primi L-carnitină orală (4 g) sau placebo timp de 12 săptămâni. La intrare, pacienții au raportat o pierdere medie în greutate de 12 ± 2,5 (SEM) kg. În timpul tratamentului, indicele de masă corporală a crescut cu 3,4 ± 1,4% sub L-carnitină și a scăzut (-1,5 ± 1,4%) în martori (p <0,05). Mai mult, starea nutrițională (masa celulelor corporale, grăsimea corporală) și parametrii calității vieții s-au îmbunătățit sub L-carnitină. A existat o tendință spre o supraviețuire globală crescută în grupul L-carnitină (mediană 519 ± 50 d față de 399 ± 43 d, nu semnificativă) și spre o ședere redusă în spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d, ns).
Deși aceste date sunt preliminare și necesită confirmare, ele indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic pot avea un beneficiu relevant din punct de vedere clinic din suplimentele orale ieftine și bine tolerate de L-carnitină.
3. Metabolismul energetic
Un echilibru energetic negativ, generat în general atât de reducerea producției, cât și de creșterea cheltuielilor, este un eveniment frecvent la pacienții cu cancer. În timp ce cheltuielile pentru energia de repaus (REE) cresc frecvent, probabil datorită termogenezei sporite, apariția unei activități fizice reduse, în special la pacienții cu cancer avansat, conduce în mod paradoxal la o scădere netă a cheltuielilor totale de energie. Creșterea termogenezei este în concordanță cu observația că, în cazul animalelor care prezintă tumori casectice, expresia proteinei de decuplare specifică a țesutului adipos (BAT- 1) (UCP1) este mai mare decât în cazul controalelor, în timp ce UCP2 (omniprezent) și UCP3 în grade BAT și musculare) crește doar în mușchii scheletici [70]. În mod similar, nivelele de mRNA ale mușchilor UCP3 au fost mai mari în scăderea în greutate decât în cazul pacienților fără cancer care au pierdut în greutate sau al martorilor [71].
Creșterea REE în casexia de cancer nu este o observație nouă; totuși, recent, mecanismele care stau la baza încep să fie clarificate. Un punct central în această privință este jucat de compartimentul MITOCONDRIILOR musculare, care este puternic afectat în gazdele tumorale. Într-adevăr, atât modificările morfologice [72, 73], cât și cele funcționale [74, 75] au fost raportate la animalele experimentale cu tumori. În special, decuplarea mitocondrială și capacitatea redusă de oxidare au fost asociate cu schimbarea miofiberului de la fibrele oxidative la glicolitice [73]. Deteriorarea compartimentului mitocondrial duce la scăderea producției de ATP, ceea ce duce la un deficit energetic care devine și mai grav, deoarece este cuplat cu REE cu creștere constantă. În mod concret, nivelurile ATP reduse și activitatea crescută a senzorului de energie AMPK s-au arătat în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [72, 73]. Lipsa unei alimentări adecvate duce la compromiterea funcției celulare și la reducerea generării forței contractile, ceea ce duce la pierderea masei musculare și a forței.
Mai mulți factori pot duce la alterarea mitocondrială a mușchilor scheletici. Dintre acestea, CITOKINELE PROinflamatorii joacă un rol major.
Într-adevăr, s-a raportat că activarea NF-kB indusă de TNFa reduce atât capacitatea de oxidare a mușchilor, cât și expresia factorilor care reglează biogeneza mitocondrială. Observații similare au fost raportate atunci când alte căi de inflamație, cum ar fi IL-6 / STAT3 sau TGFβ / Smad3, sunt activate deasupra nivelelor fiziologice [76]. În plus față de mediatorii PROinflamatori, STRESUL OXIDATIV, datorat nivelurilor reactive de oxigen și de azot care depășesc capacitatea compensatorie a sistemelor antioxidante intracelulare, contribuie la afectarea funcției mitocondriale. În acest sens, există mai multe studii care susțin implicarea stresului oxidativ în pierderea musculară indusă de cancer, deși încă nu există dovezi clare despre cauzalitate [77] (Ballarò et al., Date nepublicate;
INFLAMATIA SI STRESSUL OXIDATIV AFECTEAZA MITOCONDRIILE SI PRODUC CANCER
.
Figura 2: Mechanisme prin care inflammatia influenteaza energia celulara
Fiind mitocondriile esențiale pentru menținerea metabolismului muscular oxidativ, pot fi activate căile de urgență pentru a evita disfuncția mitocondrială. În special, se promovează biogeneza și dinamica mitocondrială, precum și eliminarea organelor deteriorate, în principal prin mitofagie (figura 2).
În rest, funcționarea defectuoasă a traseelor de urgență ar putea declanșa acumularea de mitocondrii modificate, ceea ce ar duce la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor. În această privință, s-a arătat că expresia receptorului-γ activator al proliferării peroxizomului-γ (PPAR-γ) (PGC-1α), reglajul principal al biogenezei mitocondriale și a metabolizării oxidative, a fost redusă în mușchiul scheletic al tumorii (78), deși nu este o constatare constantă [73, 79].
Dinamica mitocondriilor, reprezentând echilibrul dintre procesele de fisiune și fuziune, s-a dovedit a fi modificată atât în casexia de cancer experimentală, cât și în cazul pacienților cu cancer [78, 80]. Din acest punct de vedere, dinamica mitocondriilor afectate ar putea conduce la hiperactivarea defalcării proteinelor musculare, probabil prin căi în funcție de AMPK și FoxO, eventual ducând la pierderea musculară [81, 82].
Autofagia (MITOFAGIA) este principalul mecanism responsabil pentru eliminarea mitocondriilor modificate. De asemenea, s-a raportat că mitofagia este afectată în casexia cancerului, după cum se arată prin observația că mRNA Bnip3L și Parkin1 a crescut în mușchiul pacienților cu cancer [17]. În mod similar, nivelurile de proteine Bnip3L au fost crescute în mușchiul șoarecilor care purtau carcinom pulmonar Lewis [73]. În ansamblu, aceste observații sugerează că, pe lângă biogeneza și dinamica mitocondriilor, eliminarea lor este perturbată în mușchii scheletici ai gazdei tumorale, contribuind astfel la disfuncția mitocondrială și la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor.
Au fost propuse mai multe strategii pentru îmbunătățirea metabolismului energetic prin acțiunea asupra mitocondriilor.
Primul și cel mai simplu, cel puțin teoretic cel puțin, este antrenamentul de EXERCITII FIZICE, în special o combinație de exerciții de rezistență si anduranta. Aceste două tipuri de formare afectează obiective diferite, dar complementare, fiind capabile să îmbunătățească producția de forță și, respectiv, adaptările metabolice. O relevanță deosebită este observarea că antrenamentul de anduranță a fost raportat pentru a mări numărul de mitocondrii și pentru a conduce miofiber de tip trecerea de la glicolitice la oxidativ, țintesc astfel în mod specific modificările care apar în mod caracteristic în mușchii scheletici a gazde tumorale. Cu toate acestea, aceste efecte potențial favorabile pot fi exploatate doar prin practicarea sistematică a exercițiului, chiar dacă la un nivel moderat.
Aceasta poate să nu fie o sarcină ușoară la pacienții cu cancer care prezintă frecvent oboseală cronică și comorbidități, ducând în final la intoleranță la exerciții fizice. Acest punct este susținut de observația că soarecii purtători de C26 nu au beneficiat de formare de exerciții fizice, sugerând că efortul de exercitiu fizic animalele deja compromise a fost mai degrabă dăunător decît protector [73]. În mod constanțial, exercițiul excesiv de anduranță a fost asociat cu o creștere a fisiunii mitocondriale în absența inducției mitofagiei [83].
În ultimii ani, POSIBILITATEA DE A IMITA EFECTELE EXERCTIILOR FIZICE CU MEDICAMENTE a câștigat un consens în creștere. Partea pozitivă este că această strategie va permite depășirea atât a slabei respectări a pacientului pentru a-și desfășura activitatea de formare cât și a apariției posibilelor intoleranțe la exerciții fizice. Partea negativă este că, în general, medicamentele care mimează exercițiile nu recapitulează complet efectele exercitiului fizic în sine. În acest sens, aceste medicamente nu ating ținta corectă; cu toate acestea, acestea ar putea constitui un bun compromis atunci când nu pot fi propuse pacienților instruirea la exerciții fizice.
În prezent, mai multe opțiuni au fost investigate ca strategii de imitare a exercițiilor fizice. În timp ce majoritatea dintre ele sunt farmacologice, a fost propusă și o abordare genetică. Aceasta din urmă constă în manipulări capabile să mărească nivelurile de PGC-1α în mușchiul scheletic. În acest sens, au fost raportate capacități îmbunătățite de efort și metabolism oxidativ la șoareci care supraexprimă acest factor în muschi, asemănător cu fenotipul indus de antrenamentul de anduranță [84]. S-a arătat că supraexpresia PGC-1a interferează cu atrofia musculară indusă de activarea căii TWEAK-Fn14 [85] și de ameliorarea pierderii musculare induse de cancer la șoarecii purtători de tumori [73,86], deși datele contrastante au fost raportate anterior [87] ].
Au fost propuse mai multe clase de medicamente pentru a modula metabolismul energetic, printre care activatorii AMPK, sirtuin 1 (SIRT1) și trimetazidină (TMZ).
Compuși diferiți cum ar fi RESVERATROL , METMORFIN, QUERCETIN și AICAR pot activa AMPK [88]. În acest sens, s-a demonstrat că administrarea AICAR afectează capacitatea de efort fizic, consumul de oxigen și oxidarea acidului gras [89]. Atrofia musculară indusă de angiotensina II a fost prevenită prin tratamentul cu AICAR. Acest medicament a dezvăluit, de asemenea, posibilitatea de a activa autofagia și de a îmbunătăți fenotipul muscular atât la șoarecii dystrophic mdx, cât și la animale care poartă tumora C26 [16, 90].
S-a demonstrat că administrarea de METMORFINA îmbunătățește sarcopenia îmbătrânirii și pierderii musculare la pacienții cu arsură severă [91, 92] și a fost propusă a fi utilă pentru a trata pierderea musculară în casexia de cancer [93].
2DG+METMORFINA este o combinatie buna
Activarea AMPK poate fi, de asemenea, indusă de RESVERATROL, așa cum s-a demonstrat prin observația că șoarecii cu deficit de AMPKα1 sau AMPKα2 au fost refractari la creșterea indusă de resveratrol atât a biogenezei mitocondriale, cât și a capacității de efort de anduranță [94]. În mod consistent, bărbații obezi care au primit resveratrol au prezentat o inflamație îmbunătățită, activarea AMPK și creșterea expresiei nivelurilor de proteine PGC-1a și SIRT1 [95]. În cele din urmă, s-a raportat o peptidă stabilizatoare AMPK pentru a îmbunătăți pierderea țesutului adipos alb în gazde tumorale [96].
SIRT1 aparține unei clase de deacetilaze dereglate în îmbătrânire și în diferite boli cronice, inclusiv cancer. SIRT1 este, de asemenea, implicat în reglementarea homeostaziei energetice; expresia sa este indusă ca răspuns la restricția calorică [97] și poate fi activată în mușchiul scheletic prin AMPK [98]. Supraexpresia specifică a SIRT1 în mușchi a dus la o tranziție rapidă la tip miofiber, producând un fenotip oxidat. În mod consecvent, șoarecii transgenici SIRT1 specifici mușchiului expuși la postul sau denervarea au prezentat o expresie redusă a atrogenilor în comparație cu partenerii de tip sălbatic [99]. În final, fenotipul muscular îmbunătățit a fost raportat la șoarecii transgenici mdx / SIRT1 [100]. Pe lângă AMPK, resveratrolul activează și SIRT1. În această privință, o parte din efectele descrise mai sus exercitate de resveratrol derivă din modulațiile dependente de SIRT1 ale stării de acetilare PGC-1a [101]. Activatorii selectivi SIRT1 selectivi precum SRT2104 sunt de asemenea disponibili [102, 103]. Profilul lipidic al plasmei și sensibilitatea la insulină au fost îmbunătățite la voluntari sănătoși prin administrarea SRT2104 [102, 104]. Foarte puține studii sunt de fapt disponibile despre acțiunea SRT2104 atât asupra masei musculare, cât și asupra funcției. În acest sens, SRT2104 părea să reducă epuizarea masei musculare datorită postului sau inactivității [105], cel puțin parțial prin creșterea expresiei PGC-1α [105].
TMZ este un modulator metabolic care blochează oxidarea acidului gras, transferând producția de ATP la oxidarea glucozei și îmbunătățind metabolismul energiei celulare. Într-adevăr, sinteza ATP prin oxidarea p-acizilor grași necesită mai mult oxigen decât oxidarea glucozei [106]. De-a lungul acestei linii, trecerea la oxidarea glucozei îmbunătățește utilizarea oxigenului disponibil, potențiând eficiența metabolică și funcția musculară scheletică. S-a demonstrat că TMZ crește mărimea miotuburilor de cultură [107] și îmbunătățește metabolismul inimii și capacitatea de efort la pacienții care suferă de angină cronică stabilă [108]. La administrarea la animalele în vârstă, TMZ a determinat o creștere a forței musculare [109]. În cele din urmă, tratamentul șoarecilor care poartă tumori C26 cu TMZ a semănat cu unele dintre beneficiile declanșate de exercițiu, printre care schimbarea fenotipului miofiber rapid, lent, reglarea PGC-1α, creșterea metabolismului oxidativ și creșterea rezistenței la strângere (Molinari et al. ).
Relevanța oxidării acizilor grași la cașexie este susținută de un studiu recent care arată că mai multe linii de celule tumorale sunt capabile să elibereze mediatori proinflamatori, ducând la oxidarea acidului gras îmbunătățită și la activarea semnalizării dependente de p38 în mușchiul scheletic, cu mult înainte de risipirea țesuturilor are loc. În plus, același studiu a arătat, de asemenea, că tratamentul animalelor purtătoare de tumori cu ETOMOXIR, un inhibitor al oxidării acizilor grași, a salvat atât masa musculară, cât și greutatea corporală [110].
4. Concluzii
O rețea complexă de modificări metabolice susținute de HIPERCATABOLISM, DEFICIT ENERGETIC și INFLAMATIE SISTEMICA reprezintă mediul subiacente pentru cașexia cancerului. În timp ce devine evident detectabil la pacienții cu cancer avansat, astfel de perturbări pot avea loc foarte devreme în cursul bolii, cel puțin la nivel molecular.
Proteze și dismetabolismul energetic în cașexie sunt destul de bine recunoscute; cu toate acestea, strategiile terapeutice disponibile, deși frecvent promițătoare din punct de vedere preclinic, nu au ajuns încă la validare pentru a fi utilizate în practica clinică. Mai multe medicamente identificate prin studii experimentale sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Alte strategii emergente sunt cele care vizează interferența cu MICROBIOTA /FLORA INTESTINALA, raportată anterior pentru ameliorarea cașexiei într-un model preclinic [111].
Rezultatele disponibile ale studiilor experimentale și clinice, cu toate acestea, au indicat în mod clar că terapiile cu o singura țintă nu vor avea cu succes succes în tratamentul cașexiei. În acest sens, viziunea unei abordări multidirecționale, adaptată selectiv și, ori de câte ori este posibil, personalizată, câștigă un consens în creștere. O astfel de abordare nu ar trebui să se bazeze numai pe consiliere nutrițională și tratamente farmacologice cu medicamente ANTIINFLAMATORII și ANTICATABOLICE, dar include, de asemenea, antrenament pentru EXERCITII FIZICE și / sau agenți de imitație a exercițiilor fizice. În acest sens, mimeticii de exercițiu fizic ar putea nu numai să înlocuiască antrenamentul pentru exerciții fizice în cazul pacienților epuizați, ci și să îmbunătățească toleranța la exerciții fizice și eficacitatea la persoanele precasecctice, amplificând astfel acțiunea benefică a exercițiului în sine.
332 de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.
Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătatsuperioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare.
O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.
REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5;
interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;
Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.
Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate
Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.
60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.
Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.
Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.
Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.
Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.
Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.
Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitină, celecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.
Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global.
În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe.
Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.
Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.
Nu în ultimul rând, tratamentele vizând prevenirea / corectarea modificărilor metabolice care stau la baza pierderii musculare induse de cancer ar putea, de asemenea, să influențeze terapiile orientate pe tumori, îmbunătățind eficacitatea lor și / sau sporind toleranța pacienților la chimioterapie. În plus, modulatorii metabolici ar putea, de asemenea, să afecteze în mod direct creșterea tumorală. Acesta este cazul, de exemplu, al exercițiului fizic, care a demonstrat că împiedică sau cel puțin întârzie creșterea tumorilor [112].
procesul ACT-ONE este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții (25-80 ani) cu cancer colorectal de stadii III sau IV sau cu casexie legată de cancerul pulmonar fără celule mici, au testat două doze de ESPINDOLOL (un nou blocant beta neselectiv cu efecte centrale de 5-HT1a și cu agonist al receptorului parțial β2). Obiectivul primar a fost diferența dintre rata de schimbare a greutății pe parcursul a 16 săptămâni (model mixt cu efect mixt pentru măsuri repetate) între doza mare de ESPINDOLOL și placebo.
Optzeci și șapte de pacienți au fost randomizați centralizat în blocuri într-un raport de 3: 2: 1 [42 doză mare, 10 mg de două ori pe zi (bd): 31 placebo: 14 doză mică, 2,5 mg bd].
Doze mari de ESPINDOLOL au produs o creștere în greutate semnificativă statistic și clinic (+0,54 kg / 4 săptămâni, CI 95% CI 0,38-0,70) comparativ cu o pierdere în greutate pe placebo (-0,21 kg / 4 săptămâni, 95% CI -0,37-0,05) ; P <0,0001.
ESPINDOLOL cu doză mare a produs o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a masei musculare slabe, în timp ce modificările în masa de grăsime au fost neutre.
Rezistența la manevrarea mâinilor în mod semnificativ (doza ridicată -1,15 ± 0,7 kg, schimbarea placebo -3,51 ± 0,8 kg schimbare la 4 săptămâni, P = 0,0134), puterea de alpinism în trepte și testul de mers pe jos de 6 minute, doză ESPINDOLOL.
Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește semnalele de siguranță sau supraviețuirea între grupurile de tratament, deși un exces numeric de dispnee a fost observat la doze mari de ESPINDOLOL (19,1%) comparativ cu placebo (3,2%)
Acest studiu pozitiv a arătat că ESPINDOLOL 10 mg bd a reversat în mod semnificativ pierderea în greutate, masa îmbunătățită a lipidelor fără grăsimi și menținerea masei de grăsime în cazul cancerului colorectal avansat și a cașexiei legate de cancerul pulmonar fără celule mici.
Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a rezistenței mânerului, susținând investigarea suplimentară a ESPINDOLOL de 10 mg bd pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer.
majoritatea efectelor tratamentului pentru doza mică sunt între doză mare și placebo, sugerând că poate exista un răspuns al dozei la efectele ESPINDOLOL
Nu există un agent terapeutic general aprobat pentru tratamentul sau prevenirea cașexiei cauzate de cancer.Autorii au căutat în Registrul Central al Cochrane de studii controlate, MEDLINE și EMBASE în iunie 2015 pentru a identifica trialurile controlate randomizate controlate comparând orice agent terapeutic cu placebo sau cu îngrijire obișnuită. Termenii de căutare includ cancerul, cachexia legată de cancer, scăderea în greutate și studiile randomizate controlate și s-au limitat la studiile de recrutare a pacienților umani, dar nu au fost limitate de limbaj.
Insulina a fost studiată pentru efectele sale anti-lipolitice la 138 de pacienți cu afecțiuni maligne avansate ale gastrointestinului și cachexie indusa de cancer (scădere în greutate cu 2-3% din valoarea inițială și albumină <36 g / l)
Pacienții au fost randomizați să primească subcutanat o doză zilnică de 0.11 ± 0.05 U / kg / zi, cu o doză crescătoare, pentru a se apropia de la 10 până la 16 U / zi + cel mai bun tratament de susținere (BSC) (indometacin, tratament cu eritropoietină și îngrijire nutrițională) sau BSC numai fără placebo. BSC a inclus indometacin 25-50 mg pe cale orală de două ori pe zi, eritropoietină recombinantă de 12 000-40 000 UI / săptămână și o îngrijire nutrițională specializată pe baza unor criterii pre-specificate. Rezultatele măsurilor au inclus compoziția corporală utilizând absorbtivometria cu raze X cu energie duală, chimia sângelui, calorimetria indirectă pentru consumul de energie de repaus, testul de efort maxim și QOL folosind SF-36 și EORTC QOL40). Tratamentul cu insulină timp de 193 ± 139 zile a stimulat în mod semnificativ aportul de carbohidrați și creșterea cantității de grăsimi întregi fără a afecta masa țesutului slab fără grăsimi. Nu s-a înregistrat nici o îmbunătățire a capacității maxime de efort fizic sau a activității fizice spontane. Nu a existat nici o îmbunătățire a apetitului, a greutății corporale sau a calitatii vietii QOL. În plus, s-au observat diferențe semnificative în nivelurile de acizi grași serici între cele două grupe. A existat o prelungire a supraviețuirii la grupurile tratate cu insulină, 224 ± 163 zile, comparativ cu nici un tratament, 175 ± 148 zile (P ≤ 0,03)
Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13:2699–2706. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2720. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
ENOBOSARM
-1-3mg mg pe zi-
Cel mai convingător studiu publicat înainte de acest raport a fost un studiu de fază II a ENOBOSARM (GTx-024; GTx, Memphis, TN, SUA), un modulator selectiv al receptorului androgen care a arătat o creștere semnificativă a masei totale de carne slabă cu enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval de la 2,1 până la 12,6, P = 0,0012, enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, P = 0,046) dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, 6,7; P = 0,88).Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia cauzată de cancer au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare în ambele studii au fost o analiză a răspunsului la masa corporală slabă și puterea de a urca pe scări. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce scara puterii de urcare nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi.
Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică. Într-un program clinic inițial și abandonat, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată în două cazuri (cancer colorectal și cancer pulmonar fără celule mici) dar nu în cel de-al treilea tip studiat (cancer pancreatic), nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună.
Acesta este primul studiu de fază II cu privire la o terapie combinată anabolică și anticatabolică care arată efecte semnificative asupra masei lipsite de grăsimi și cea mai mare schimbare a greutății corporale, combinată cu un efect pozitiv asupra unei măsuri funcționale relevante, puterea de prindere manuală, încurajarea agentului care urmează să fie testat într-un studiu de fază III în casexia de cancer.
Medicina oxidativă și longevitatea celulară Volume 2018, ID-ul articolului 7153610, 11 pagini https://doi.org/10.1155/2018/7153610
Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare induse de cancer
Fabio Penna , 1,2 Riccardo Ballarò , 1,2 Marc Beltrá , 1,2 Serena De Lucia , 1,2 șiPaola Costelli 1,2
1 Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea Torino, Turin, Italia
Institutul Interuniversitar de Micologie (IIM), Urbino, Italia
Corespondența ar trebui adresată Paola Costelli ; paola.costelli@unito.it
Primit 3 noiembrie 2017; Acceptat la 25 decembrie 2017; Publicat la 29 ianuarie 2018
Academic Editor: Giuseppe Filomeni
Copyright © 2018 Fabio Penna Cristian Gologan și colab. Acesta este un articol cu acces deschis, distribuit sub licența Creative Commons Attribution License , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.
- J. M. Argilés, S. Busquets, B. Stemmler, and F. J. López-Soriano, “Cancer cachexia: understanding the molecular basis,” Nature Reviews Cancer, vol. 14, no. 11, pp. 754–762, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- K. Fearon, F. Strasser, S. D. Anker et al., “Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus,” The Lancet Oncology, vol. 12, no. 5, pp. 489–495, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- A. Bye, B. Sjøblom, T. Wentzel-Larsen et al., “Muscle mass and association to quality of life in non-small cell lung cancer patients,” Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 8, no. 5, pp. 759–767, 2017.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- R. D. Nipp, G. Fuchs, A. El‐Jawahri et al., “Sarcopenia is associated with quality of life and depression in patients with advanced cancer,” The Oncologist, vol. 23, no. 1, pp. 97–104, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar
- K. Nishie, S. Yamamoto, C. Nagata, T. Koizumi, and M. Hanaoka, “Anamorelin for advanced non-small-cell lung cancer with cachexia: systematic review and meta-analysis,” Lung Cancer, vol. 112, pp. 25–34, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar
- K. C. Fearon, A. C. Voss, D. S. Hustead, and Cancer Cachexia Study Group, “Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 83, no. 6, pp. 1345–1350, 2006. View at Google Scholar
- S. N. Breit, V. W.-W. Tsai, and D. A. Brown, “Targeting obesity and cachexia: identification of the GFRAL receptor–MIC-1/GDF15 pathway,” Trends in Molecular Medicine, vol. 23, no. 12, pp. 1065–1067, 2017.View at Publisher · View at Google Scholar
- J. M. Argilés, F. J. López-Soriano, B. Stemmler, and S. Busquets, “Novel targeted therapies for cancer cachexia,” Biochemical Journal, vol. 474, no. 16, pp. 2663–2678, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar
- F. Penna, F. M. Baccino, and P. Costelli, “Coming back: autophagy in cachexia,” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 17, no. 3, pp. 241–246, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. Bossola, M. Muscaritoli, P. Costelli et al., “Increased muscle proteasome activity correlates with disease severity in gastric cancer patients,” Annals of Surgery, vol. 237, no. 3, pp. 384–389, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar
- C. M. Op den Kamp, R. C. Langen, R. Minnaard et al., “Pre-cachexia in patients with stages I–III non-small cell lung cancer: systemic inflammation and functional impairment without activation of skeletal muscle ubiquitin proteasome system,” Lung Cancer, vol. 76, no. 1, pp. 112–117, 2012. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at Scopus
- N. Tardif, M. Klaude, L. Lundell, A. Thorell, and O. Rooyackers, “Autophagic-lysosomal pathway is the main proteolytic system modified in the skeletal muscle of esophageal cancer patients,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 98, no. 6, pp. 1485–1492, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at Scopus
- N. Mizushima, A. Yamamoto, M. Matsui, T. Yoshimori, and Y. Ohsumi, “In vivo analysis of autophagy in response to nutrient starvation using transgenic mice expressing a fluorescent autophagosome marker,” Molecular Biology of the Cell, vol. 15, no. 3, pp. 1101–1111, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- D. J. Klionsky, K. Abdelmohsen, A. Abe et al., “Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition),” Autophagy, vol. 12, no. 1, pp. 1–222, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Penna, D. Costamagna, F. Pin et al., “Autophagic degradation contributes to muscle wasting in cancer cachexia,” The American Journal of Pathology, vol. 182, no. 4, pp. 1367–1378, 2013. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at Scopus
- E. Pigna, E. Berardi, P. Aulino et al., “Aerobic exercise and pharmacological treatments counteract cachexia by modulating autophagy in colon cancer,” Scientific Reports, vol. 6, no. 1, article 26991, 2016.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- Z. Aversa, F. Pin, S. Lucia et al., “Autophagy is induced in the skeletal muscle of cachectic cancer patients,” Scientific Reports, vol. 6, no. 1, article 30340, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at Scopus
- D. E. Goll, V. F. Thompson, H. Li, W. Wei, and J. Cong, “The calpain system,” Physiological Reviews, vol. 83, no. 3, pp. 731–801, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar
- M. Llovera, C. Garcia-Martinez, N. Agell, F. J. Lopez-Soriano, and J. M. Argiles, “Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the atp-dependent ubiquitin-mediated proteolysis,” International Journal of Cancer, vol. 61, no. 1, pp. 138–141, 1995. View at Publisher· View at Google Scholar · View at Scopus
- P. Costelli, M. Bossola, M. Muscaritoli et al., “Anticytokine treatment prevents the increase in the activity of ATP-ubiquitin- and Ca2+-dependent proteolytic systems in the muscle of tumour-bearing rats,” Cytokine, vol. 19, no. 1, pp. 1–5, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Pin, V. G. Minero, F. Penna et al., “Interference with Ca2+-dependent proteolysis does not alter the course of muscle wasting in experimental cancer cachexia,” Frontiers in Physiology, vol. 8, p. 213, 2017.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- I. J. Smith, Z. Aversa, P.-O. Hasselgren et al., “CALPAIN activity is increased in skeletal muscle from gastric cancer patients with no or minimal weight loss,” Muscle & Nerve, vol. 43, no. 3, pp. 410–414, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- D. Costamagna, P. Costelli, M. Sampaolesi, and F. Penna, “Role of inflammation in muscle homeostasis and myogenesis,” Mediators of Inflammation, vol. 2015, Article ID 805172, 14 pages, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Penna, V. G. Minero, D. Costamagna, G. Bonelli, F. M. Baccino, and P. Costelli, “Anti-cytokine strategies for the treatment of cancer-related anorexia and cachexia,” Expert Opinion on Biological Therapy, vol. 10, no. 8, pp. 1241–1250, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- W. A. He, E. Berardi, V. M. Cardillo et al., “NF-κB–mediated Pax7 dysregulation in the muscle microenvironment promotes cancer cachexia,” Journal of Clinical Investigation, vol. 123, no. 11, pp. 4821–4835, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. M. Op den Kamp, R. C. Langen, F. J. Snepvangers et al., “Nuclear transcription factor κB activation and protein turnover adaptations in skeletal muscle of patients with progressive stages of lung cancer cachexia,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 98, no. 3, pp. 738–748, 2013. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at Scopus
- A. J. Johnston, K. T. Murphy, L. Jenkinson et al., “Targeting of Fn14 prevents cancer-induced cachexia and prolongs survival,” Cell, vol. 162, no. 6, pp. 1365–1378, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- R. Sartori, E. Schirwis, B. Blaauw et al., “BMP signaling controls muscle mass,” Nature Genetics, vol. 45, no. 11, pp. 1309–1318, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- O. Rom and A. Z. Reznick, “The role of E3 ubiquitin-ligases MuRF-1 and MAFbx in loss of skeletal muscle mass,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 98, pp. 218–230, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Penna, A. Bonetto, Z. Aversa et al., “Effect of the specific proteasome inhibitor bortezomib on cancer-related muscle wasting,” Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 7, no. 3, pp. 345–354, 2016.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- L. Zhang, H. Tang, Y. Kou et al., “MG132-mediated inhibition of the ubiquitin–proteasome pathway ameliorates cancer cachexia,” Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, vol. 139, no. 7, pp. 1105–1115, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. Schneider, K. Ackermann, M. Stuart et al., “Severe acute respiratory syndrome coronavirus replication is severely impaired by MG132 due to proteasome-independent inhibition of m-calpain,” Journal of Virology, vol. 86, no. 18, pp. 10112–10122, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at Scopus
- V. E. Baracos, C. DeVivo, D. H. Hoyle, and A. L. Goldberg, “Activation of the ATP-ubiquitin-proteasome pathway in skeletal muscle of cachectic rats bearing a hepatoma,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 268, no. 5, pp. E996–E1006, 1995. View at Publisher · View at Google Scholar
- S. Temparis, M. Asensi, D. Taillandier et al., “Increased ATP-ubiquitin-dependent proteolysis in skeletal muscles of tumor-bearing rats,” Cancer Research, vol. 54, no. 21, pp. 5568–5573, 1994. View at Google Scholar
- X.-Y. Lin and S.-Z. Chen, “Calpain inhibitors ameliorate muscle wasting in a cachectic mouse model bearing CT26 colorectal adenocarcinoma,” Oncology Reports, vol. 37, no. 3, pp. 1601–1610, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Busquets, M. T. Figueras, G. Fuster et al., “Anticachectic effects of formoterol,” Cancer Research, vol. 64, no. 18, pp. 6725–6731, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. A. Greig, N. Johns, C. Gray et al., “Phase I/II trial of formoterol fumarate combined with megestrol acetate in cachectic patients with advanced malignancy,” Supportive Care in Cancer, vol. 22, no. 5, pp. 1269–1275, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- P. Costelli, N. Carbó, L. Tessitore et al., “Tumor necrosis factor-alpha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia model,” Journal of Clinical Investigation, vol. 92, no. 6, pp. 2783–2789, 1993. View at Publisher · View at Google Scholar
- P. W. Emery, R. H. Edwards, M. J. Rennie, R. L. Souhami, and D. Halliday, “Protein synthesis in muscle measured in vivo in cachectic patients with cancer,” BMJ, vol. 289, no. 6445, pp. 584–586, 1984. View at Publisher · View at Google Scholar
- E. D. Hanson, A. R. Nelson, D. W. West et al., “Attenuation of resting but not load-mediated protein synthesis in prostate cancer patients on androgen deprivation,” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 102, no. 3, pp. 1076–1083, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- D. P. J. van Dijk, M. C. G. van de Poll, A. G. W. Moses et al., “Effects of oral meal feeding on whole body protein breakdown and protein synthesis in cachectic pancreatic cancer patients,” Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 6, no. 3, pp. 212–221, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at Scopus
- M. P. K. J. Engelen, B. S. van der Meij, and N. E. P. Deutz, “Protein anabolic resistance in cancer,” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 19, no. 1, pp. 39–47, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- P. Costelli, M. Muscaritoli, M. Bossola et al., “IGF-1 is downregulated in experimental cancer cachexia,” American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 291, no. 3, pp. R674–R683, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Penna, A. Bonetto, M. Muscaritoli et al., “Muscle atrophy in experimental cancer cachexia: is the IGF-1 signaling pathway involved?” International Journal of Cancer, vol. 127, no. 7, pp. 1706–1717, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Chevalier and S. Farsijani, “Cancer cachexia and diabetes: similarities in metabolic alterations and possible treatment,” Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, vol. 39, no. 6, pp. 643–653, 2014.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. M. Prado, M. B. Sawyer, S. Ghosh et al., “Central tenet of cancer cachexia therapy: do patients with advanced cancer have exploitable anabolic potential?” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 98, no. 4, pp. 1012–1019, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- A. Winter, J. MacAdams, and S. Chevalier, “Normal protein anabolic response to hyperaminoacidemia in insulin-resistant patients with lung cancer cachexia,” Clinical Nutrition, vol. 31, no. 5, pp. 765–773, 2012.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- N. E. P. Deutz, A. Safar, S. Schutzler et al., “Muscle protein synthesis in cancer patients can be stimulated with a specially formulated medical food,” Clinical Nutrition, vol. 30, no. 6, pp. 759–768, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. P. K. J. Engelen, A. M. Safar, T. Bartter, F. Koeman, and N. E. P. Deutz, “High anabolic potential of essential amino acid mixtures in advanced nonsmall cell lung cancer,” Annals of Oncology, vol. 26, no. 9, pp. 1960–1966, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Ezquerro, G. Frühbeck, and A. Rodríguez, “Ghrelin and autophagy,” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 20, no. 5, pp. 402–408, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Graf and J. Garcia, “Anamorelin hydrochloride in the treatment of cancer anorexia–cachexia syndrome: design, development, and potential place in therapy,” Drug Design, Development and Therapy, vol. 11, pp. 2325–2331, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar
- K. Takayama, N. Katakami, T. Yokoyama et al., “Anamorelin (ONO-7643) in Japanese patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results of a randomized phase 2 trial,” Supportive Care in Cancer, vol. 24, no. 8, pp. 3495–3505, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- J. S. Temel, A. P. Abernethy, D. C. Currow et al., “Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials,” The Lancet Oncology, vol. 17, no. 4, pp. 519–531, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. García-Martínez, F. J. López-Soriano, and J. M. Argilés, “Amino acid uptake in skeletal muscle of rats bearing the Yoshida AH-130 ascites hepatoma,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 148, no. 1, pp. 17–23, 1995. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- N. Carbó, F. J. López-Soriano, W. Fiers, and J. M. Argilés, “Tumour growth results in changes in placental amino acid transport in the rat: a tumour necrosis factor α-mediated effect,” Biochemical Journal, vol. 313, no. 1, pp. 77–82, 1996. View at Publisher · View at Google Scholar
- L. Tessitore, P. Costelli, G. Bonetti, and F. M. Baccino, “Cancer cachexia, malnutrition, and tissue protein turnover in experimental animals,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 306, no. 1, pp. 52–58, 1993. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- E. Roth and R. Oehler, “Hypothesis: muscular glutamine deficiency in sepsis—a necessary step for a hibernation-like state?” Nutrition, vol. 26, no. 5, pp. 571–574, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- P. Costelli, M. Llovera, C. García-Martínez, N. Carbó, F. J. López-Soriano, and J. M. Argilés, “Enhanced leucine oxidation in rats bearing an ascites hepatoma (Yoshida AH-130) and its reversal by clenbuterol,” Cancer Letters, vol. 91, no. 1, pp. 73–78, 1995. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- J. M. Argilés and F. J. López-Soriano, “The energy state of tumor-bearing rats,” Journal of Biological Chemistry, vol. 266, no. 5, pp. 2978–2982, 1991. View at Google Scholar
- H. L. Eley, S. T. Russell, and M. J. Tisdale, “Effect of branched-chain amino acids on muscle atrophy in cancer cachexia,” Biochemical Journal, vol. 407, no. 1, pp. 113–120, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- L. R. Viana, R. Canevarolo, A. C. P. Luiz et al., “Leucine-rich diet alters the 1H-NMR based metabolomic profile without changing the Walker-256 tumour mass in rats,” BMC Cancer, vol. 16, no. 1, p. 764, 2016.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- A. Laviano, M. Muscaritoli, A. Cascino et al., “Branched-chain amino acids: the best compromise to achieve anabolism?” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 8, no. 4, pp. 408–414, 2005. View at Publisher · View at Google Scholar
- Z. Aversa, P. Costelli, and M. Muscaritoli, “Cancer-induced muscle wasting: latest findings in prevention and treatment,” Therapeutic Advances in Medical Oncology, vol. 9, no. 5, pp. 369–382, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- K. A. Mirza, S. L. Pereira, A. C. Voss, and M. J. Tisdale, “Comparison of the anticatabolic effects of leucine and Ca-β-hydroxy-β-methylbutyrate in experimental models of cancer cachexia,” Nutrition, vol. 30, no. 7-8, pp. 807–813, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- P. E. May, A. Barber, J. T. D’Olimpio, A. Hourihane, and N. N. Abumrad, “Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of β-hydroxy-β-methylbutyrate, arginine, and glutamine,” The American Journal of Surgery, vol. 183, no. 4, pp. 471–479, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- J. A. Rathmacher, S. Nissen, L. Panton et al., “Supplementation with a combination of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB), arginine, and glutamine is safe and could improve hematological parameters,” Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, vol. 28, no. 2, pp. 65–75, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar
- L. Berk, J. James, A. Schwartz et al., “A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a β-hydroxyl β-methyl butyrate, glutamine, and arginine mixture for the treatment of cancer cachexia (RTOG 0122),” Supportive Care in Cancer, vol. 16, no. 10, pp. 1179–1188, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Yoshida, A. Kaibara, N. Ishibashi, and K. Shirouzu, “Glutamine supplementation in cancer patients,” Nutrition, vol. 17, no. 9, pp. 766–768, 2001. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- H. A. Martins, R. B. Bazotte, G. E. Vicentini et al., “L-Glutamine supplementation promotes an improved energetic balance in Walker-256 tumor–bearing rats,” Tumor Biology, vol. 39, no. 3, article 101042831769596, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. Bing, “Lipid mobilization in cachexia: mechanisms and mediators,” Current Opinion in Supportive and Palliative Care, vol. 5, no. 4, pp. 356–360, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- P. Collins, C. Bing, P. McCulloch, and G. Williams, “Muscle UCP-3 mRNA levels are elevated in weight loss associated with gastrointestinal adenocarcinoma in humans,” British Journal of Cancer, vol. 86, no. 3, pp. 372–375, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. C. Fontes-Oliveira, S. Busquets, M. Toledo et al., “Mitochondrial and sarcoplasmic reticulum abnormalities in cancer cachexia: altered energetic efficiency?” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects, vol. 1830, no. 3, pp. 2770–2778, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Pin, S. Busquets, M. Toledo et al., “Combination of exercise training and erythropoietin prevents cancer-induced muscle alterations,” Oncotarget, vol. 6, no. 41, pp. 43202–43215, 2015. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at Scopus
- C. M. Julienne, J.-F. Dumas, C. Goupille et al., “Cancer cachexia is associated with a decrease in skeletal muscle mitochondrial oxidative capacities without alteration of ATP production efficiency,” Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 3, no. 4, pp. 265–275, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- A. A. Tzika, C. C. Fontes-Oliveira, A. A. Shestov et al., “Skeletal muscle mitochondrial uncoupling in a murine cancer cachexia model,” International Journal of Oncology, vol. 43, no. 3, pp. 886–894, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- B. N. VanderVeen, D. K. Fix, and J. A. Carson, “Disrupted skeletal muscle mitochondrial dynamics, mitophagy, and biogenesis during cancer cachexia: a role for inflammation,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2017, Article ID 3292087, 13 pages, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar
- M. Assi, F. Derbré, L. Lefeuvre-Orfila, and A. Rébillard, “Antioxidant supplementation accelerates cachexia development by promoting tumor growth in C26 tumor-bearing mice,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 91, pp. 204–214, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- J. P. White, M. J. Puppa, S. Sato et al., “IL-6 regulation on skeletal muscle mitochondrial remodeling during cancer cachexia in the ApcMin/+ mouse,” Skeletal Muscle, vol. 2, no. 1, p. 14, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- F. Penna, S. Busquets, F. Pin et al., “Combined approach to counteract experimental cancer cachexia: eicosapentaenoic acid and training exercise,” Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 2, no. 2, pp. 95–104, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- E. Marzetti, M. Lorenzi, F. Landi et al., “Altered mitochondrial quality control signaling in muscle of old gastric cancer patients with cachexia,” Experimental Gerontology, vol. 87, Part A, pp. 92–99, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- V. Romanello and M. Sandri, “Mitochondrial biogenesis and fragmentation as regulators of muscle protein degradation,” Current Hypertension Reports, vol. 12, no. 6, pp. 433–439, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at Scopus
- T. Varanita, M. E. Soriano, V. Romanello et al., “The OPA1-dependent mitochondrial cristae remodeling pathway controls atrophic, apoptotic, and ischemic tissue damage,” Cell Metabolism, vol. 21, no. 6, pp. 834–844, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. Jamart, M. Francaux, G. Y. Millet, L. Deldicque, D. Frère, and L. Féasson, “Modulation of autophagy and ubiquitin-proteasome pathways during ultra-endurance running,” Journal of Applied Physiology, vol. 112, no. 9, pp. 1529–1537, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Lee, T. C. Leone, L. Rogosa et al., “Skeletal muscle PGC-1β signaling is sufficient to drive an endurance exercise phenotype and to counteract components of detraining in mice,” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 312, no. 5, pp. E394–E406, 2017. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. M. Hindi, V. Mishra, S. Bhatnagar et al., “Regulatory circuitry of TWEAK-Fn14 system and PGC-1α in skeletal muscle atrophy program,” The FASEB Journal, vol. 28, no. 3, pp. 1398–1411, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- J. L. Ruas, J. P. White, R. R. Rao et al., “A PGC-1α isoform induced by resistance training regulates skeletal muscle hypertrophy,” Cell, vol. 151, no. 6, pp. 1319–1331, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- X. Wang, A. M. Pickrell, T. A. Zimmers, and C. T. Moraes, “Increase in muscle mitochondrial biogenesis does not prevent muscle loss but increased tumor size in a mouse model of acute cancer-induced cachexia,” PLoS One, vol. 7, no. 3, article e33426, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- V. Ljubicic, M. Burt, and B. J. Jasmin, “The therapeutic potential of skeletal muscle plasticity in Duchenne muscular dystrophy: phenotypic modifiers as pharmacologic targets,” The FASEB Journal, vol. 28, no. 2, pp. 548–568, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- V. A. Narkar, M. Downes, R. T. Yu et al., “AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics,” Cell, vol. 134, no. 3, pp. 405–415, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. Pauly, F. Daussin, Y. Burelle et al., “AMPK activation stimulates autophagy and ameliorates muscular dystrophy in the mdx mouse diaphragm,” The American Journal of Pathology, vol. 181, no. 2, pp. 583–592, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- E. C. Diaz, D. N. Herndon, C. Porter, L. S. Sidossis, O. E. Suman, and E. Børsheim, “Effects of pharmacological interventions on muscle protein synthesis and breakdown in recovery from burns,” Burns, vol. 41, no. 4, pp. 649–657, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. Cetrone, A. Mele, and D. Tricarico, “Effects of the antidiabetic drugs on the age-related atrophy and sarcopenia associated with diabetes type II,” Current Diabetes Reviews, vol. 10, no. 4, pp. 231–237, 2014.View at Publisher · View at Google Scholar
- A. G. Oliveira and M. C. C. Gomes-Marcondes, “Metformin treatment modulates the tumour-induced wasting effects in muscle protein metabolism minimising the cachexia in tumour-bearing rats,” BMC Cancer, vol. 16, no. 1, 418 pages, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- J.-H. Um, S.-J. Park, H. Kang et al., “AMP-activated protein kinase–deficient mice are resistant to the metabolic effects of resveratrol,” Diabetes, vol. 59, no. 3, pp. 554–563, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Timmers, E. Konings, L. Bilet et al., “Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans,” Cell Metabolism, vol. 14, no. 5, pp. 612–622, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. Rohm, M. Schäfer, V. Laurent et al., “An AMP-activated protein kinase–stabilizing peptide ameliorates adipose tissue wasting in cancer cachexia in mice,” Nature Medicine, vol. 22, no. 10, pp. 1120–1130, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- M. C. Haigis and D. A. Sinclair, “Mammalian sirtuins: biological insights and disease relevance,” Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, vol. 5, no. 1, pp. 253–295, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. Cantó and J. Auwerx, “PGC-1α, SIRT1 and AMPK, an energy sensing network that controls energy expenditure,” Current Opinion in Lipidology, vol. 20, no. 2, pp. 98–105, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- D. Lee and A. L. Goldberg, “SIRT1 protein, by blocking the activities of transcription factors FoxO1 and FoxO3, inhibits muscle atrophy and promotes muscle growth,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 42, pp. 30515–30526, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- A. Chalkiadaki and L. Guarente, “The multifaceted functions of sirtuins in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 15, no. 10, pp. 608–624, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- Z. Gerhart-Hines, J. T. Rodgers, O. Bare et al., “Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1α,” The EMBO Journal, vol. 26, no. 7, pp. 1913–1923, 2007.View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- V. Libri, A. P. Brown, G. Gambarota et al., “A pilot randomized, placebo controlled, double blind phase I trial of the novel SIRT1 activator SRT2104 in elderly volunteers,” PLoS One, vol. 7, no. 12, article e51395, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- G. Hoffmann, F. Breitenbücher, M. Schuler, and A. E. Ehrenhofer-Murray, “A novel sirtuin 2 (SIRT2) inhibitor with p53-dependent pro-apoptotic activity in non-small cell lung cancer,” Journal of Biological Chemistry, vol. 289, no. 8, pp. 5208–5216, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- S. Venkatasubramanian, R. M. Noh, S. Daga et al., “Cardiovascular effects of a novel SIRT1 activator, SRT2104, in otherwise healthy cigarette smokers,” Journal of the American Heart Association, vol. 2, no. 3, article e000042, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- E. M. Mercken, S. J. Mitchell, A. Martin-Montalvo et al., “SRT2104 extends survival of male mice on a standard diet and preserves bone and muscle mass,” Aging Cell, vol. 13, no. 5, pp. 787–796, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- G. Fragasso, C. Montano, G. Perseghin et al., “The anti-ischemic effect of trimetazidine in patients with postprandial myocardial ischemia is unrelated to meal composition,” American Heart Journal, vol. 151, no. 6, pp. 1238.e1–1238.e8, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- E. Ferraro, A. M. Giammarioli, S. Caldarola et al., “The metabolic modulator trimetazidine triggers autophagy and counteracts stress‐induced atrophy in skeletal muscle myotubes,” FEBS Journal, vol. 280, no. 20, pp. 5094–5108, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- C. Vitale, G. Marazzi, F. Pelliccia et al., “Trimetazidine improves exercise performance in patients with peripheral arterial disease,” Pharmacological Research, vol. 63, no. 4, pp. 278–283, 2011. View at Publisher· View at Google Scholar · View at Scopus
- E. Ferraro, F. Pin, S. Gorini et al., “Improvement of skeletal muscle performance in ageing by the metabolic modulator trimetazidine,” Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 7, no. 4, pp. 449–457, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- T. Fukawa, B. C. Yan-Jiang, J. C. Min-Wen et al., “Excessive fatty acid oxidation induces muscle atrophy in cancer cachexia,” Nature Medicine, vol. 22, no. 6, pp. 666–671, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- L. B. Bindels, A. M. Neyrinck, S. P. Claus et al., “Synbiotic approach restores intestinal homeostasis and prolongs survival in leukaemic mice with cachexia,” The ISME Journal, vol. 10, no. 6, pp. 1456–1470, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
- P. Hojman, J. Gehl, J. F. Christensen, and B. K. Pedersen, “Molecular mechanisms linking exercise to cancer prevention and treatment,” Cell Metabolism, vol. 27, no. 1, pp. 10–21, 2018. View at Publisher ·View at Google Scholar
SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):
Apreciază:
Apreciere Încarc...
