Rezultatele căutări pentru: aminoacizi casexie

Thalidomidă în tratamentul casexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo

Abstract

Context: Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer. Thalidomida, care este un inhibitor al sintezei TNF-a, poate reprezenta o abordare nouă și rațională a tratamentului cașexiei cancerului.

Obiective: Evaluarea siguranței și eficacității talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

Metode: Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat.

Logo de intestin

Gut Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ
Gut . 2005 Apr; 54 (4): 540-545.
PMCID: PMC1774430
PMID: 15753541

Casexia de cancer este o cauză majoră a morbidității și a mortalității, aparând la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și contribuind direct la deces în 20% din cazuri. 1, 2 Pacienții prezintă pierderi profunde atât din compartimentele de grăsime, cât și din cele ale mușchilor scheletici, cu moartea care apare în mod obișnuit atunci când scăderea în greutate atinge 30% din nivelurile premorbide. Tulburările metabolice complexe din cașexie au ca rezultat blocarea acumulării de masă slabă a corpului, încât suplimentele nutritive și stimulentele pentru pofta de mâncare nu pot fi folosite util. 2, 3 

Aceasta pare să fie mediată printr-o combinație a răspunsului citokinic proinflamator al gazdei și producerea de citokine și factori catabolici specifici de către tumoare. 

Factorul de necroză a tumorilor citokinice a (TNF-a), interleukina 6 (IL-6) și interferonul γ (IFN-y) au fost implicate în patogeneza cașexiei și în tratamentul modelelor murine purtând tumori cachectice cu anti-TNF -α, anti-IL-6 și anticorpii anti-IFN-γ pot atenua procesul bolii. 4, 5-10 Mai recent, factorii catabolici specifici, cum ar fi factorul de mobilizare a lipidelor și factorul inductor al proteolizei (PIF), care stimulează direct distrugerea țesuturilor, au fost, de asemenea, identificați la pacienții cu cancer care scad greutate. 11, 12

Există, de asemenea, unele dovezi că citokinele joacă un rol în patogeneza anorexiei, care este frecvent asociată cu cașexia. 13 S-a sugerat că prin imitarea efectului hipotalamic al semnalizării feedback-ului negativ excesiv de la leptină prin stimularea persistentă a peptidelor anorexigenice cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei sau prin inhibarea căii neuropeptidice Y, citokinele pot induce anorexie. Astfel, exprimarea modulației citokinelor la pacienții cu cancer poate afecta, de asemenea, anorexia asociată cancerului.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare complexe. S-a demonstrat că reducerea producției de TNF-α și a altor citokine proinflamatorii inhibă factorul nuclear kB (NFκB), reglează ciclooxigenaza 2 și inhibă angiogeneza. 15, 16 În studiile clinice, este eficientă în ameliorarea pierderii asociate cu virusul imunodeficienței umane și a pierderii în greutate observată la subiecții cu tuberculoză pulmonară activă. 17, 18 Prin urmare, am presupus că talidomida ar fi eficace în atenuarea sau inversarea pierderii în greutate observată la pacienții cu cașexie de cancer.

În cursul studiului nostru, a fost raportat un studiu pilot deschis cu talidomidă în tratamentul cașexiei la 11 pacienți cu cancer esofagian inoperabil. In acest studiu, talidomida a inversat pierderea in greutate in cele doua saptamani de studiu si aceasta a fost asociata cu o crestere a masei musculare slabe. 19 

Până în prezent, nu a fost efectuată nicio altă încercare care să evalueze efectul talidomidei asupra casexiei de cancer. Astfel, scopul studiului nostru prezent a fost de a evalua siguranța și eficacitatea talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Între aprilie 1999 și aprilie 2003, am efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un singur centru (Spitalul Queen Alexandra, Portsmouth, Marea Britanie) la pacienții cu cașexie din cauza cancerului pancreatic inoperabil.

Criteriile de includere au fost: diagnosticul de cancer pancreatic realizat pe baza constatărilor clinice și radiologice tipice, aspectul operativ și / sau diagnosticul histologic;pacientul considerat inoperabil fie pe baza anatomiei tumorii, incapacitatea de a supraviețui intervenției chirurgicale majore, fie preferința pacientului; pierdere în greutate mai mare de 10% în ultimele șase luni;și probabilitatea de viață de cel puțin șase săptămâni, pe baza raționamentului clinic.

Criteriile de excludere au fost: orice formă de tratament pentru cancerul pancreatic în ultimele șase săptămâni; greutate mai mică de 40 kg; administrarea concomitentă de corticosteroizi, medicamente anabolice, agenți hormonali sau alți stimulatori ai apetitului; vârsta mai mică de 18 ani; subiectivă sau obiectivă a neuropatiei periferice;constipație severă, vertij sau boală vestibulară; sau comorbiditate severă.

Femeile cu potențial fertil au fost obligate să efectueze un test de sarcină negativ înainte de începerea studiului și să utilizeze două metode de contracepție pe tot parcursul studiului și timp de o lună după aceea.

 Procesul a fost aprobat de comitetul de etică local și toți pacienții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu declarația de la Helsinki și cu ghidul CONSORT.

metode

La momentul inițial, pacienții au prezentat o istorie medicală detaliată și examinare. Greutatea premorbidă și durata pierderii în greutate au fost raportate de către pacient. Înălțimea (cm), greutatea (kg), circumferința bratului superior (MAC, cm), grosimea tricepsului (TSF, mm), calitatea vieții, numărul total de sânge, biochimia serică, testele funcției hepatice, proteina reactivă C și eritrocitele rata de sedimentare a fost înregistrată.

Toți participanții au fost cântăriți fără pantofi în lenjeria lor pe același set de baloane echilibrate de primăvară (SSEC, Germania).

 MAC-ul a fost măsurat utilizând bandă rezistentă la întindere și TSF folosind șuvițe Harpenden, așa cum s-a descris mai înainte. 20 

Rezistența la strângere a fost măsurată din mâna non-dominantă utilizând un dinamometru digital de prindere manuală (Twinbird, Japonia).

Calitatea vieții a fost determinată utilizând formularul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratare a Cancerului (EORTC), împreună cu un alt modul PAN26 pentru cancerul pancreatic specific bolii. 21, 22

Participanții au fost apoi evaluați la fiecare patru săptămâni timp de șase luni, cu aceleași măsurători și teste de sânge înregistrate la fiecare vizită. Toate măsurătorile au fost efectuate de același investigator (TJ).

La înscriere, participanții au fost randomizați să primească fie talidomidă 200 mg zilnic, fie placebo identic. Randomizarea a fost efectuată în blocuri de câte patru folosind o serie secvențială de plicuri sigilate care conțin un cod generat de calculator. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a distribuit drogul de studiu într-un mod dublu orb.

Thalidomida a fost obținută de la Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, Marea Britanie) sub formă de comprimate de 100 mg și a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile publicate pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei. Doza de talidomidă a fost redusă la 100 mg la pacienții care au suferit de somnolență inadmisibilă în timpul zilei, constipație sau au dezvoltat o erupție cutanată. Pacienții la care simptomele nu au rezolvat ulterior au fost apoi retrași din studiu. Conformitatea a fost evaluată prin raportarea individuală a participanților și prin numărul de comprimate la fiecare vizită.

Măsuri finale

Principala măsură a rezultatelor a fost modificarea greutății la patru săptămâni.

Rezultatele măsurilor secundare au fost modificarea masei musculare libere a osului, a forței de prindere, a calității vieții și a supraviețuirii. Baza musculară fără brațe (AMA), un marker validat al masei musculare slabe, a fost calculată din MAC și TSF folosind formula (MAC – πTSF) 2 / 4π minus un factor de corecție de 10 pentru sexul masculin sau 6,5 pentru sexul feminin. 20

Evenimentele adverse au fost obținute la fiecare vizită clinică prin înregistrarea reclamațiilor raportate spontan de la pacienți și prin solicitarea specifică a efectelor secundare recunoscute.

analize statistice

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. Datele sunt prezentate ca mijloace (SEM) și diferențele absolute (limite de încredere de 95% (CI)) atunci când este cazul. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t , două probe, testul Mann-Whitney U sau testul de corelare Pearson, după caz. Datele categorice au fost analizate utilizând testul exact al lui Fisher, după caz. Ratele de supraviețuire au fost reprezentate folosind estimările de supraviețuire Kaplan-Meier de la data înscrierii în studiu. Rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

S-au efectuat calcule pentru mărimea eșantionului pe baza ipotezelor din studiile publicate privind pierderea în greutate la pacienții cu cașexie de cancer. 24-26 Pentru a detecta o diferență medie de greutate de 2,5 kg la patru săptămâni cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, 17 pacienți au fost necesari în fiecare grup. Aceasta a fost umflată la 25 în fiecare grup pentru a înregistra o rată de uzură de 25% la patru săptămâni.

Calculele statistice au fost efectuate utilizând software SPSS versiunea 11.5 (SPSS, Chicago, SUA).

REZULTATE

Un total de 50 de pacienți au fost randomizați și înscriși în studiu. Un subiect din brațul placebo și doi din brațul cu talidomidă au fost diagnosticați greșit și ulterior au fost excluse din analiză. Ambele grupuri de pacienți au fost bine corelate la momentul inițial, fără o diferență semnificativă între oricare dintre variabile (p> 0,05) (tabelul 1  ). Administrarea concomitentă de droguri a fost similară între cele două grupuri: în grupul tratat cu placebo, 4/24 pacienți luau Creon, 2/24 colestiramină, analgezice opiacee 9/24, alte analgezice 7/24, antidepresive 4/24, medicamente cardiovasculare 8/24 și 4/24 supresoare de acid comparativ cu 5/23, 3/23, 7/23, 10/23, 6/23, 11/23, respectiv 6/23, în grupul de tratament. Pacienții au fost, de asemenea, potriviți pentru scorul global de sănătate și funcționarea fizică, măsurată prin chestionarul EORTC QLQ-C30. Au fost evaluați 33 de pacienți la patru săptămâni și 20 la opt săptămâni. Motivul predominant de la retragerea din studiu a fost moartea sau progresia bolii (fig. 1  ). Rata ridicată a uzurii a însemnat că după opt săptămâni au existat prea puțini pacienți pentru comparație semnificativă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f1.jpg

Diagrama fluxurilor de progres prin proces.

tabelul 1

Caracteristicile principale ale pacientului

Grupul placebo (n = 24) Grupul talidomid (n = 23)
Sex (M: F) 13:11 12:11
Vârsta (y) 71 (1.7) 69 (1,3)
Greutatea premotor (kg) 73,0 (2,3) 77,1 (3,3)
Greutatea inițială (kg) 63,3 (2,2) 67,4 (2,7)
% Pierdere în greutate la momentul inițial 13,2 (1,4) 12,2 (1,3)
Valoarea inițială MAC (mm) 27,1 (0,9) 27,6 (1,0)
Hb de bază (g / dl) 12,1 (0,4) 12,4 (0,3)
Alb de bază (g / dl) 35,0 (1,0) 37,1 (0,9)
ESR de bază (mm / h) 62,0 (7,9) (n = 22) 54,7 (6,7) (n = 20)
Proteina C reactivă de bază (mg / l) 21,5 (4,8) 30,0 (9,5) (n = 22)
EORTC QLQ-C30 scor global de sănătate * 50 (4.6) 56 (4.7)
EORTC QLQ-C30 funcționarea fizică * 72 (5.1) 75 (5.1)

Valorile sunt medii (SEM).

MAC, circumferința brațului mediu; Hb, hemoglobină; Alb, albumină; ESR, rata de sedimentare a eritrocitelor.

* EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar.Scorul mare reprezintă un nivel ridicat de funcționare (intervalul 0-100).

Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri.

Greutatea și starea nutrițională

La sfârșitul primar de patru săptămâni a existat o diferență semnificativă în schimbarea greutății, pacienții din grupul de tratament câștigând o medie de 0,37 kg, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (-4,3 la -0,8), p = 0,005). În săptămâna 8 a existat încă o diferență semnificativă între cele două grupuri, pacienții din lotul de tratament au pierdut 0,06 kg comparativ cu 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (-6,8 până la -0,3), p = 0,034) în grupul placebo (fig. 2  ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f2.jpg

Schimbarea greutății la pacienții cu cancer pancreatic, randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; Diferențele dintre grupuri: p = 0,005 la patru săptămâni și p = 0,034 la opt săptămâni.

În săptămâna 4 a existat o diferență semnificativă în schimbarea AMA osos liber între cele două grupuri.Pacienții din grupul de tratament au obținut o medie de 1 cm3 în AMA fără os, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 4,6 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (-8,9 până la -2,2), p = 0,002). Aceasta a rămas semnificativă în săptămâna a 8-a, pacienții din grupul tratat au pierdut o medie de 0,5 cm3 comparativ cu 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (-14,0 până la -1,8), p = 0,014) în grupul placebo fig. 3  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f3.jpg

Schimbarea zonei musculare liberă a brațelor osoase (AMA) la pacienții cu cancer pancreatic randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; . Diferențele dintre grupuri: p = 0,002 la patru săptămâni și 0,014 la opt săptămâni.

Nu a existat o diferență semnificativă în puterea de prindere între cele două grupuri în orice moment. În plus, forța de prindere nu a fost semnificativ diferită față de momentul inițial în oricare dintre cele două grupuri (tabelul 2  ).

masa 2

Modificarea greutății pacientului și a stării nutriționale în săptămânile 4 și 8

Grupul placebo Grupul talidomid Diferența absolută (95% CI pentru diferență) Semnificaţie
Schimbarea greutății (kg)
Săptămâna 4 -2.21 0,37 -2,59 (-4,3 la-0,8) p = 0,005, t = 3,05
Săptămâna 8 -3.62 -0.06 -3,57 (-6,8 la-0,3) p = 0,034, t = 2,30
Modificarea AMA (cm3)
Săptămâna 4 -4.6 1.0 -5,6 (-8,9 la-2,2) p = 0,002, t = -3,39
Săptămâna 8 cm3 -8.4 -0.5 -7,9 (-14,0 la-1,8) p = 0,014, t = -2,72
Schimbarea forței de prindere
Săptămâna 4 -0.88 -1.00 0,125 (-2,10 până la 2,35) p = 0,909, t = 0,12
Săptămâna 8 -1.00 -2.50 1,50 (-1,87 până la 4,87) p = 0,363, t = 0,93

AMA, masa musculară a brațului fără os.

Măsurători ale calității vieții

Nu a existat o diferență semnificativă între scorul global al sănătății sau funcționarea fizică între cele două grupuri sau de la momentul inițial în ambele grupuri. Cu toate acestea, modificarea funcției fizice a corelat pozitiv cu modificarea greutății ( r = 0,56, p = 0,001) și a existat o tendință care sugerează modificarea scorului global de sănătate corelată pozitiv cu modificarea greutății, deși acest lucru nu a fost semnificativ ( r = = 0.221) (figurile 4  , 5  )

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f4.jpg

Relația dintre modificarea stării de performanță fizică și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0,001).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f5.jpg

Relația dintre schimbarea stării de sănătate globale și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0.221).

Supravieţuire

Durata medie de supraviețuire de la intrarea în studiu a fost de 148 zile în grupul de talidomidă (95% CI 67-171) comparativ cu 110 zile în grupul placebo (95% IC 75-136), deși acest lucru nu a fost statistic semnificativ (p = 0,45) . Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri (fig. 6  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f6.jpg

Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru pacienții cu cancer pancreatic tratați cu talidomidă (n = 23) sau cu placebo (n = 24). Supraviețuire medie 148 zile în grupul cu talidomidă față de 110 zile în grupul placebo (p = 0,45).

Siguranță

În general, talidomida pare să fie bine tolerată în acest studiu. Doi pacienți (9%) s-au plâns de neuropatia periferică care a rezolvat stoparea medicamentului, iar doi pacienți (9%) au dezvoltat o erupție cutanată care a necesitat retragerea din studiu. Alți patru pacienți (17%) s-au plâns de somnolență severă în timpul zilei, care a necesitat reducerea dozei de medicament la doi pacienți și întreruperea medicamentului în celelalte două. La scara simptomelor la patru săptămâni, constipația a fost semnificativ mai frecventă în grupul cu talidomidă comparativ cu placebo (p = 0,04) și insomnia semnificativ mai puțin frecventă (p = 0,023). Nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri la oricare dintre celelalte scale ale simptomelor (oboseală, durere, greață și vărsături, dispnee, pierderea apetitului, diaree sau dificultăți financiare). Alte reacții adverse au fost ușoare și nu au fost diferite în mod semnificativ față de placebo.Doi pacienți din grupul placebo și unul din grupul cu talidomidă au dezvoltat tromboză venoasă profundă și au fost retrași din studiu. Thalidomida a fost asociată anterior cu un risc crescut de tromboembolism la pacienții cu boală malignă 27, deși această constatare nu a fost confirmată în studiu.

DISCUŢIE

Studiul nostru a arătat că talidomida atenuează scăderea în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Aceasta este o constatare importantă din punct de vedere clinic, deoarece sa demonstrat anterior că pacienții cu cancer pancreatic inoperabil arată scădere in greutate inexorabilă, după cum se observă în grupul nostru placebo, cu moartea apărută atunci când pacienții au pierdut aproximativ 30% din greutatea lor premorbidă. 24

Cu toate acestea, procesul nostru are unele limitări potențiale. Analiza și interpretarea rezultatelor studiilor care implică pacienți cu cancer avansat pot fi dificilă datorită ratei ridicate de uzură și a modificării populației de pacienți care rezultă. În studiul nostru, doar 70% dintre pacienți au fost disponibili pentru analiză la patru săptămâni și 43% la opt săptămâni, ridicând problema că prejudecată s-ar putea să fi apărut datorită uzurii selective, deoarece numărul ambelor grupuri a fost relativ mic. Pacienții din brațul placebo au fost, de asemenea, în medie cu 4 kg mai ușori decât în ​​brațul de tratament și, deși această diferență nu a fost semnificativă, este posibil ca acest lucru să fi putut contribui la pierderea ponderală diferențiată între cele două grupuri. Cu toate acestea, cele două grupuri au fost potrivite altfel pentru pierderea în greutate procentuală, starea de performanță și markerii inflamatorii la începutul studiului, iar rata de uzură ulterioară și rata pierderii în greutate în grupul placebo au fost similare cu cele raportate în studiile anterioare, ceea ce ne-a determinat să simțim că este puțin probabil. 24- 26, 28 Masa fizică slabă a fost estimată indirect folosind măsuri antropometrice care, deși s-au dovedit a se corela bine cu alte măsuri indirecte ale masei musculare slabe, cum ar fi impedanța bioelectrică, 29 sunt predispuse la variații intra-observator și pot depăși sau subestima modificări ale stării nutriționale. Pentru a menține părtinirea la minim, un singur investigator instruit (TJ) a întreprins toate măsurătorile pe tot parcursul studiului. Mai mult, modificarea masei musculare a brațelor libere în ambele grupuri sa corelat bine cu pierderea în greutate, sugerând că acest lucru a fost un adevărat efect. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare legate de pierderea asociată cu virusul imunodeficienței umane în cazul în care masa corporală slabă a fost măsurată prin impedanță bioelectrică, 30, 17 și mai recent într-un studiu deschis al talidomidei în tratamentul cașexiei, unde sa demonstrat că talidomida promovează un câștig masa corporală mascată, măsurată prin scanarea DEXA. 19

Nu am putut demonstra că atenuarea pierderii greutății corporale a dus la o îmbunătățire a calității vieții.Acest lucru poate reflecta faptul că scorurile de funcționare globală și fizică la pacienții cu afecțiuni maligne terminale nu sunt deosebit de sensibile la schimbarea în greutate. Alternativ, mărimea relativ mică a eșantionului poate însemna că studiul a fost subminat pentru a detecta mici modificări ale calității vieții.Cu toate acestea, este clar că îmbunătățirea generală a funcționării fizice se corelează puternic cu creșterea în greutate (p = 0,001) și a existat și tendința unei corelații mai puțin pronunțate, dar pozitive între scorul global al sănătății (care implică o funcționare mai emoțională) și creșterea în greutate.

În cele din urmă, deși studiul nu a fost capabil să investigheze beneficiile de supraviețuire, a fost încurajator să observăm că supraviețuirea mediană a fost mai lungă în grupul de talidomid decât în ​​grupul placebo (148 la 110 zile) și similară cu cea observată în studiile recente care au utilizat gemcitabină. 31, 32

Până în prezent, studiile anterioare privind terapia nutrițională sau farmacologică în casexia au fost în mare măsură ineficiente în creșterea masei corporale slabe, iar niciuna nu a demonstrat un beneficiu de supraviețuire. Creșterea consumului de energie prin intermediul hrănirii enterale sau parenterale nu a reușit să crească greutatea totală sau masa corporală slabă și nu îmbunătățește statutul funcțional, calitatea vieții sau supraviețuirea. De asemenea, tratamentul cu stimulenți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și ciprohexidina și agenți hormonali, cum ar fi megestrol acetat, poate duce la o ameliorare temporară a poftei de mâncare și a sentimentului de bunăstare, dar orice creștere în greutate pare să se datoreze unei combinații de depunere a grăsimii și retenției de lichide, și, prin urmare, sunt doar benefice în ameliorarea simptomelor de cachexie din stadiul final. Acidul eicosapentaenoic (EPA), principala componentă activă a uleiurilor de pește, a atras recent atenția considerabilă ca tratament pentru cașexia datorită potențialelor sale proprietăți imunomodulatoare. Cu toate acestea, în ciuda studiilor pilot premergătoare promițătoare în care părea să crească masa fizică slabă, două studii multicentrice mari nu au demonstrat recent nici un efect benefic al EPA asupra suplimentelor orale de mare calorii sau acetat de megestrol. 28, 34 Singurul studiu controlat care demonstrează o creștere a masei corporale slabe până în prezent a folosit un supliment nutrițional care conține cele trei substanțe nutriționale legate de aminoacizi glutamină, arginină și β-hidroxi-β-metilbutirat. Cu toate acestea, la patru săptămâni, schimbarea în greutate totală nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri, iar masa corporală slabă a fost semnificativ diferită atunci când a fost măsurată prin analiza impedanței bioelectrice și nu măsurată prin pletismografia deplasării aerului.

Deși mecanismul prin care talidomida atenuează pierderea în greutate este necunoscut, este probabil că aceasta rezultă din modularea răspunsului inflamator. O posibilitate este că efectul său predominant este prin reglarea în jos a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul necroza tumoral TNF-a. Cu toate acestea, în singurul studiu anterior controlat, randomizat, al terapiei anti-TNF-α în cazexie, pentoxifilina, un inhibitor de fosfodiesterază care inhibă producția TNF-a din macrofage, nu a favorizat creșterea în greutate. 36 În acest sens, este interesant faptul că oxpentifilina a fost de asemenea descoperită ca fiind ineficientă în tratamentul bolii Crohn unde este cunoscut că TNF-a joacă un rol central. Aceste rezultate disparate pot fi explicate prin faptul că pentoxifilina este un inhibitor destul de slab al producției de TNF-α comparativ cu talidomida.

Alternativ, există mai multe mecanisme posibile prin care talidomida poate modula răspunsul imun la pacienții cu cașexie.

S-a demonstrat că talidomida inhibă NFκB, o moleculă de semnalizare intracelulară omniprezentă, implicată în reglarea transcripțională a citokinelor proinflamatorii. NFκB controlează catabolismul proteinei induse de TNF-a și PIF prin creșterea în sus a modului ubiquitin-proteazom. 38, 39Thalidomida poate inhiba activitatea NFκB prin suprimarea inhibitoarei activității kB (IκB) kinazei, inhibând degradarea IκB și astfel translocarea nucleotidică NFκB. 40, 41 . Aceasta poate reprezenta, prin urmare, o cale prin care talidomida poate downregula-regla in jos atât răspunsul imun gazdă proinflamator, cât și activitatea factorilor catabolici derivați de la tumori. 

De asemenea, s-a demonstrat recent că talidomida inhibă inducerea mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei 2 și a prostaglandinei E2, care poate reprezenta o cale alternativă prin care poate promova un răspuns antiinflamator. Este de asemenea fezabil ca talidomida să poată afecta în mod direct anorexia asociată cancerului, în care se consideră că citokine joacă un rol-cheie, influențând astfel dezvoltarea cașexiei. Cu toate acestea, în studiul nostru nu am găsit nici o diferență semnificativă în pierderea scorurilor simptomelor apetitului între grupurile talidomide și placebo. În cele din urmă, este posibil ca talidomida să aibă un efect direct asupra cancerului pancreatic în sine, așa cum sa demonstrat anterior că este activ împotriva unei game largi de malignități de sânge și organe solide.

În plus față de efectele imunomodulatoare ale talidomidei, alte proprietăți pot juca un rol benefic în ameliorarea simptomelor la pacienții cu cancer de fază finală. Într-un studiu necontrolat care a implicat 37 de pacienți cu afecțiuni maligne terminale, sa demonstrat că proprietățile antiemetice, analgezice și sedative ale talidomidei sunt eficiente în ameliorarea simptomelor altfel imposibile. 43

În concluzie, am demonstrat că talidomida este sigură și eficientă în atenuarea pierderii grave severe la pacienții cu cancer pancreatic avansat și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi generalizate pentru toate cancerele și dacă atenuarea pierderii în greutate duce la supraviețuirea prelungită. În viitor, combinarea talidomidei cu suplimentele nutritive și agenții farmacologici poate duce, în cele din urmă, la obținerea unui rezultat clinic mai bun.

Recunoasteri

Îi mulțumim domnului Bernie Higgins (conferențiar universitar, Departamentul de Statistică, Portsmouth University, Portsmouth) pentru ajutorul și sfaturile sale cu ajutorul analizei statistice.

Abrevieri

  • TNF, factor de necroză tumorală
  • IL, interleukină
  • IFN, interferon
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • NFκB, factorul nuclear κB
  • IκB, inhibitor κB
  • MAC, circumferința brațului superior
  • TSF, triceps grosimea pielii
  • AMA, zona musculară a brațelor
  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • EORTC QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar

notițe

Conflict de interese: Nu a fost declarată.

REFERINȚE

1. Dunlop R. Epidemiologia clinică a cazexiei de cancer. În: Bruera E, Higginson I, eds. Calexia-anorexie la pacienții cu cancer, vol . 5 . Oxford: Oxford University Press, 1996: 76-82.
2. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 862-71. PubMed ]
3. Barber MD, Ross JA, Fearon KC. Cachexia de cancer. Surg Oncol 1999; 8 : 133-41. PubMed ]
4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, și colab. Tumorile care secretă TNF uman / cachectina induc cașexia la șoareci. Cell 1987; 50 : 555-63. PubMed ]
5. Langstein HN, Doherty GM, Fraker DL, și colab. Rolurile de gamma-interferon și factorul de necroză tumorală alfa într-un model de șobolan experimental de cașexie de cancer. Cancer Res 1991; 51 : 2302-6.PubMed ]
6. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest 1992; 89 : 1681-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, și colab. Factorul-alfa al necrozei tumorale mediază modificările în turnover-ul proteinelor tisulare într-un model de cazhexie a cancerului de șobolan. J Clin Invest 1993; 92 : 2783-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Murray S, Schell K, McCarthy DO, și colab. Creșterea tumorală, scăderea în greutate și citokinele la șoarecii SCID. Cancer Lett 1997; 111 : 111-15. PubMed ]
9. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, și colab. Tratamentul cu anticorpi interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer 1991; 27 : 182-7.PubMed ]
10. Strassmann G, Kambayashi T. Inhibarea cașexiei cancerului experimental prin terapie anti-citokină și anti-citokină. Cytokines Mol Ther 1995; 1 : 107-13. PubMed ]
11. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutrition 2001; 17 : 438-42. PubMed ]
12. Wigmore SJ, Todorov PT, Barber MD, și colab. Caracteristicile pacienților cu cancer pancreatic care exprimă un nou factor cachectic al cancerului. Br J Surg 2000; 87 : 53-8. PubMed ]
13. Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, și colab. Sindromul anorexie-cașexie a cancerului: citokine și neuropeptide. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004; 7 : 427-34. PubMed ]
14. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: sunt neuropeptide cheia? Cancer Res 1999; 59 : 4493-501. PubMed ]
15. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R și colab. Thalidomida inhibă selectiv producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală de către monocitele umane stimulate. J Exp Med 1991; 173 : 699-703.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Gordon JN, președintele Goggin. Thalidomida și derivații ei: ieșind din pustie. Postgrad Med J 2003;79 : 127-32. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
17. Kaplan G, Thomas S., Fierer DS, și colab. Thalidomidă pentru tratamentul pierderii asociate cu SIDA.SIDA Res Hum Retroviruses 2000; 16 : 1345-55. PubMed ]
18. Tramontana JM, Utaipat U, Molloy A, și colab. Tratamentul cu Thalidomide reduce producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală și crește creșterea în greutate la pacienții cu tuberculoză pulmonară.Mol Med 1995; 1 : 384-97. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 : 677-82. PubMed ]
20. Heymsfield SB, McManus C, Smith J, și colab. Măsurarea antropometrică a masei musculare; Ecuațiile revizuite pentru calculul suprafeței musculare fără brațe a osului. Am J Clin Nutr 1982; 36 : 680-90.PubMed ]
21. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst . 1993 Mar 3 85 : 365-76. PubMed ]
22. Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QOL pentru cancerul de bază EORTC, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic. Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer 1999; 35 : 939-41. PubMed ]
23. Powell RJ, Gardner-Medwin JM. Guideline pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei.Postgrad Med J 1994; 70 : 901-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Cancer 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. McMillan DC, Wigmore SJ, Fearon KCH, și colab. Un studiu prospectiv randomizat al acetatului de megesterol și al ibuprofenului la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu pierdere în greutate. Br J Cancer1999; 79 : 495-500. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Bennett CL, Schumock GT, Desai AA, și colab. Thrombosis venoasă profundă asociată cu Thalidomide și embolie pulmonară. Am J Med 2002; 113 : 603-6. PubMed ]
28. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb. Gut 2003; 52 : 1479-86. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Kushner RF, Haas A. Estimarea masei corporale slabe prin analiza impedanței bioelectrice comparativ cu antropometria derulantă. Eur J Clin Nutr 1988; 42 : 101-6. PubMed ]
30. Haslett P, Hempstead M, Seidman C, și colab. Efectele metabolice și imunologice ale tratamentului cu talidomidă pe termen scurt a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. SIDA Res Hum Retroviruses 1997; 13 : 1047-54. PubMed ]
31. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, și colab. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic local avansat și / sau metastazat: un studiu prospectiv, randomizat, de fază III, efectuat de Gruppo Ocologia dell’Italia Meridionale. Rac . 2002 15 94 : 902-10.PubMed ]
32. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, și colab. Studiu de fază III privind gemcitabina în asociere cu fluorouracil comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Grupul estic de cooperare oncologică Grupul de încercare E2297. J Clin Oncol 2002; 20 : 3270-5. PubMed ]
33. Barber MD. Cachexia de cancer și tratamentul acesteia cu suplimente nutriționale îmbogățite cu ulei de pește. Nutrition 2001; 17 : 751-5. PubMed ]
34. Jatoi A, Rowland KM, Loprinzi CL și colab. Un supliment alimentat de acid eicosapentaineic (EPA) comparativ cu acetat de megestrol (MA) comparativ cu ambele pentru pacienții cu pierderi asociate cancerului. Un efort de colaborare din partea Centrului Nordic pentru Tratamentul Cancerului (NCCTG) si a Institutului National al Cancerului din Canada. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22 : 743.
35. Mai PE, Barber A, D’Olimpio JT, et al. Inversarea pierderilor legate de cancer utilizând suplimentarea orală cu o combinație de beta-hidroxi-beta-metilbutirat, arginină și glutamină. Am J Surg 2002; 183 : 471-9. PubMed ]
36. Goldberg RM, Loprinzi CL, Mailliard JA, și colab. Pentoxifylline pentru tratamentul anorexiei și cașexiei cancerului? Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol 1995; 13 : 2856-9. PubMed ]
37. Bauditz J, Haemling J, Ortner M, și colab. Tratamentul cu oxpentifilina inhibitor al factorului de necroză tumorală nu îmbunătățește boala Crohn activă cronică dependentă de corticosteroid. Gut 1997; 40 : 470-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Li YP, Reid MB. NF-kappaB mediază pierderea de proteine ​​indusă de TNF-alfa în miotuburi diferențiate ale mușchilor musculaturii scheletice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279 : R1165-70. PubMed ]
39. Whitehouse AS, Tisdale MJ. Creșterea expresiei căii ubiquitin-proteazomului în miotuburile murine prin factorul de inducere a proteolizei (PIF) este asociată cu activarea factorului de transcripție NF-kappaB.Br J Cancer 2003; 89 : 1116-22. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, și colab. Inhibarea activității NF-kappa B de către talidomidă prin suprimarea activității kinazei IkappaB. J Biol Chem 2001; 276 : 22382-7. PubMed ]
41. Jin SH, Kim TI, Hans DS și colab. Thalidomida suprimă calea de semnalizare NFkappaB indusă de interleukină 1beta în celulele cancerului de colon. Ann NY Acad Sci 2002; 973 : 414-8. PubMed ]
42. Fujita J, Mestre JR, Zeldis JB și colab. Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2. Clin Cancer Res 2001; 7 : 3349-55. PubMed ]
43. Bruera E, Strasser F, Palmer JL, și colab. Efectul uleiului de pește asupra apetitului și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol2003; 21 : 129-34. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group

BCAA,CASEXIE SI ANABOLISM

Abstract

SCOPUL REVIZUIREI:

Sindromul anorexie-caSexie este foarte răspândit la pacienții care suferă de boli acute și cronice, inclusiv cancer, insuficiență renală cronică și ciroză hepatică. După ce s-a dezvoltat, influențează în mod semnificativ cursul clinic al bolii de bază, afectând simultan calitatea vieții pacienților. Din păcate, strategiile terapeutice disponibile în prezent nu par să aibă un impact semnificativ asupra morbidității, mortalității și calității vieții pacienților. Sunt necesare terapii mai eficiente pentru a promova pofta de mâncare și aportul alimentar, pentru a menține masa corporală slabă și pentru a ameliora stresul psihologic al pacienților.

RECOMANDĂRI RECENTE:

Aminoacizii cu catenă ramificată sunt aminoacizi neutri cu efecte metabolice relevante și clinic relevante. Rolul lor potențial ca agenți antianorexie și anticaSexie a fost propus cu mulți ani în urmă, dar numai studiile experimentale recente și studiile clinice au testat capacitatea lor de a stimula consumul de alimente și de a contracara pierderea musculară la pacienții anorectic, care pierd greutatea. Prin interferarea cu activitatea serotoninergică a creierului și prin inhibarea supraexprimării căilor proteolitice musculare critice, s-a demonstrat că aminoacizii cu catenă ramificată BCAA induc efecte benefice metabolice și clinice în diferite condiții patologice.

REZUMAT:

Pe baza datelor disponibile, aminoacizii cu catenă ramificată BCAA par să producă efecte antianarectice și anticasetice semnificative, iar suplimentele BCAA pot reprezenta o intervenție viabilă nu numai pentru pacienții care suferă de boli cronice, ci și pentru acei indivizi expuși riscului de sarcopenie din cauza vârstei, imobilitate sau repaus prelungit în pat, incluzând traumă, pacienți ortopedici sau neurologici.

Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2005 Jul; 8 (4): 408-14.
Aminoacizi cu catenă ramificată: cel mai bun compromis pentru a realiza anabolismul?

Informatia autorului

1
Departamentul de Medicină Clinică, Universitatea La Sapienza, Roma, Italia. alessandro.laviano@uniroma1.it
PMID: 
15930966

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare / casexiei induse de cancer

Pierderea musculară este una din principalele caracteristici ale cașexiei de cancer, un sindrom multifactorial care apare frecvent la pacienții oncologici. Debutul cașexiei este asociat cu o toleranță redusă și un răspuns slab la tratamente antineoplazice, ceea ce duce în cele din urmă la condiții clinice care nu sunt compatibile cu supraviețuirea. Printre mecanismele care stau la baza cașexiei, dismetabolismul proteinelor și energiei joacă un rol major. În acest sens, s-au propus mai multe tratamente potențiale, în principal pe baza rezultatelor promițătoare obținute în modelele preclinice. Cu toate acestea, în prezent, nici un tratament nu a ajuns încă la validare pentru a fi utilizat în practica clinică, deși mai multe medicamente sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Pe această linie, rezultatele obținute atât în ​​studiile experimentale, cât și în cele clinice arată clar că cașexia poate fi abordată eficient printr-o strategie multidirecțională care vizează în același timp spargerea ciclului casexie, detoxifierea de acid lactic din sange ,alimentația, inflamația, catabolismul și inactivitatea.

pentru inceput va rog sa cititi aceste articole pentru a intele ce e casexia , de ce apare si ce se poate face la baza – casexia – click aici

am sa rezum ce scrie desi va rog sa il cititi tot:

O cauză majoră de slabiciune este „ciclul cori” dintre celulele canceroase si ficat, care consumă cantități enorme de energie și lasă cantități mari de acid lactic în sânge: 

Celulele canceroase consumă glucoză și excreta acid lactic, care ajunge în sangeAcidul lactic calatoreste la ficatFicatul transformă acidul lactic în glucoză (cu ajutorul unei enzime)Ficatul eliberează glucoza si celulele canceroase sunt cele mai susceptibile a capta glucoza, deoarece celulele canceroase consuma aproximativ de 15 de ori mai multa glucoza decat celulele normale deci ciclul reîncepe. Ambele capete ale acestui ciclu consuma cantitati mari de energie, care pot slabi pacientul cu cancer.( a se vedea CAUZELE CANCERULUI(click aici))

În timp ce acest lucru poate părea ca un ciclu inofensiv, există două motive care asa multi bolnavi cancer MOR DIN CAUZA CASEXIEI.

  1. Conversia glucozei in acid lactic a celulelor canceroase și conversia acid lactic in glucoza in ficatconsumă cantități masive de energie.
  2. Acidul lactic în sine, în timp ce acesta este în sange, poate bloca substantele nutritive cheie de a ajunge la celulele sănătoase (celulele non-canceroase) – CELE CARE VA TIN IN VIATA.

Observati va rog ca ACIDUL LACTIC este responsabil pentru ambele motive de slabiciune de mai sus.

Toti bolnavii de cancer au acid lactic in sange dar nu toti sufera de casexie(sau nu inca).

a se vedea suport pentru cele de mai sus prin cateva studii clinice umane

PREVENIREA si COMBATEREA CASEXIEI

Bazat pe cele de mai sus, combaterea prevenirea casexiei se face, SIMULTAN:

  1. neutralizarea acidului lactic rau secretat de celule cancer cu acid lactic bun, dextrorotator-detalii aici

    • se recomanda utilizarea alimentelor bogate in acid lactic detrorotator: „Alimentele fermentate, bogate în acid lactic precum (zeama de )varza murată, borșul crud, brânza de vaci și iaurt/kefir/sana, neutralizează acidul lactic produs de celulele tumorale.”
    • cantități zilnice suficiente (pentru pacienții cu cancer, aproximativ jumătate din consumul total de alimente), alimente naturale neprelucrate fermentate cu acid lactic – printre alte alimente, printre acestea se numără și iaurturile făcute din lapte și lapte de nuci, kombucha, kiwi, kimchi, alte legume fermentate („culturale”) și sucurile lor, pâine sourdough, miso și în țările în care acest lucru este obișnuit pește și fructe fermentate. Acidul lactic se găsește, de asemenea, în germeni în anumite etape ale procesului de germinare (cel puțin la grâu și alte cereale care au un gust dulce în momentul în care conținutul de acid lactic de vârf – ceea ce înseamnă că ierbivorele vor consuma în mod inevitabil o mulțime de acid lactic ). Chiar și mărul trebuie inclus într-o mică măsură oțetul de cidru de mere (care este pe bună dreptate laudR pentru numeroasele sale  și beneficii de vindecare) sunt surse de acid lactic. Rețineți că dacă, în ciuda respectării normelor corecte de alimentație și a unei mânjiri atente , ar trebui să vă simțiți agravarea inițială a simptomelor după ce ați început cu alimentele cu acid lactic (un eveniment frecvent cu o serie de modalități puternice de vindecare naturală). să reducă cantitatile ingerate și să crească treptat până la nivelurile de toleranță.Precauția pentru pacienții cu cancer de colon : în opinia dr. Kuhl, persoanele care suferă de acest tip de cancer ar trebui să renunțe la alimentele lactate pe bază de lactate și să se bazeze pe cele pe bază de legume și fructe.Printre alte abordări, ” Budwig Diet”: Protocolul de vindecare a uleiului de proteine ​​al Dr. Johanna Budwig, dieta  Moerman și tratamentul anticancer kombucha se bazează pe includerea acidului lactic detrorotator
    • doctorul Fryda explică mecanismul acidului lactic dextrootator (o substanță naturală din organism) și cum, atunci când este ingerat în formă homeopatică, poate re-alcalina țesuturile și celulele organismului o perioadă de 5 săptămâni. Doctorul Fryda recomandă pacientului să ingereze 30 de picături de trei ori pe zi de această substanță homeopatică pe stomacul gol [disponibil comercial și cunoscut sub numele de Pleo-Sanuvis Drops 4X, 6X, 12X, 30X, 200X]. Veți avea nevoie de aproximativ 3 sticle pentru perioada de 5 săptămâni și apoi continuați cu o doză de întreținere de 30 de picături o dată pe zi. Este, de asemenea, relevant să știm că acidul lactic dextrorotator se găsește în cantități mari în zer, produsul secundar lăptos de brânză de vaci, care se întâmplă să fie unul dintre cele două ingrediente principale ale Dietei de Cancer Johanna Budwig.
    • Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

    • Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoareci leucemici cu cașexie

     

  2. Acidul lactic este tot o toxina. Orice lucru ajuta cu detoxifierea vor ajuta cu eliminarea acidului lactic din organism, deci atat prevenirea cat si combaterea casexiei.Incepand de la vitamina CMSMzeolitialge marine  ( Spirulina si Chlorella), orice detoxifiant puternic luat in dozele adecvate, inclusiv clisme de cafea;

    Magneziul este un mineral esențial ce ajuta sa scapati de acid lactic.

    MSM(sulf organic ) ajuta si cu detoxifierea de acid lactic. detalii despre ceea ce fac tratamentele cancer cu MSM :

    1.Curata vasele de sange de acid lactic si alte toxineMSM poate bloca, în esență, acidul lactic de a ajunge la ficat(pentru ca il scoate afara din sange ) Astfel, MSM poate ajuta la blocarea ciclului casexie.

    2.principalele motives pentru care pacientii cu cancer sunt slabiti se datorează faptului că acidul lactic in cantitati mari in sange  impiedica  nutrientii sa ajunga la celulele !! Deci MSM,prin scoaterea de acid lactic din sange MSM de asemenea, permite substante nutritive pentru a ajunge la celule.

    3 Ca si mierea , MSM ar trebui să fie întotdeauna combinat cu un anticancerigen sau o substanta ce ucide microbi(de exemplu, vitamina Cși MSM este folosit pentru a duce această substanță de ucidere microorganisme in interiorul celulelor canceroase , la fel ca glucoza (de exemplumierea) MSM duce ucigasi de cancer” în interiorul celule cancer . MSM (sau DMSO,deoarece  MSM se transformă partial în DMSO in sange), în esență, deschide porturile” celulelelor canceroase, astfel substante antimicrobiene (cum ar fi vitamina Cargint coloidaldioxid de cloretc), pot ajunge mai ușor în interiorul celulelor canceroase pentru a ucide microbii-mai putine celule cancer implica mai putine „fabrici de acid lactic”.
    exista mai multe beneficii ale MSM in cancer insa problema acid lactic singura ar fi suficienta pentru  utilizarea MSM !! Dar MSM este, de asemenea, utilizat cu o substanță de ucidere microbi pentru a crește utilitatea sa.

    Nota: in timp ce MSM functioneaza prin scoaterea de acid lactic din sange (se leaga de acesta), apa ionizata alcalina are de asemena proprietatile de neutralizare acid lactic

    urmatorul articol decrie tratamente cancer pe baza de MSM asa cum au fost dezvoltate de ICRF

     

    Un alt domeniu de interes în ceea ce privește acumularea de acid lactic este faptul că mulți sportivi înainte de un antrenament intens, si după antrenament, vor consuma MSM cu vitamina C. Această combinație este cunoscută pentru a neutraliza acidul lactic acumulat după antrenament și oprește durerea.

    MSM si vitamina C, împreună, lucrează sinergic, ar trebui să aibă aceeași capacitate de a neutraliza acidul lactic la bolnavi cancer cu casexie.

    MSM și vitamina C pot fi cumparate de la magazin de produse alimentare de sănătate.

    „MSM previne cristalizarea și acumularea de acid lactic Il elimina din sistemul dumneavoastra, împreună cu toate celelalte toxine rele. Prin luarea unor cantități mari de MSM mai multe toxine ce cauzeaza durerea sunt eliminate din sistem . Amintiți-vă, acidul lactic nu este nimic mai mult decat o toxina, si poate fi detoxifiat la fel ca orice alta toxina din organism -. prin MSM ”                http://www.bulkmsm.com/research/msm/msm7.htm

    Vitamina C este insa foarte importanta pentru problema de acid lactic, deci trebuie să fie luata(la 30 minute dupe ce luati apa cu MSM luati cateva grame vitamina C lipozomala).

    Incercati sa obtineti vitamina C mai multa din hrana neprocesata termic bogata in vitamina C (patrunjel, catina, macese, fructe, legume, etc.) dar mai ales supliment sub forma lipozomala

    Foarte importante pentru detoxifiere sunt clisme de cafea (click aici) care pot ajuta si la controlul greutatii in casexie .ATENTIE:

    CLISMELE DE CAFEA NU se folosesc NICIODATA in CHIMIOTERAPIE.POATE FI FATAL(datorita toxicitatii chimio). Chimioterapia oricum NU face nimic pentru prevenirea si nici pentru stoparea casexiei ci afecteaza tractul digestiv.

     

  3. Pentru bolnavii avansati (care NU iau vitamina C), care prezinta deja semne de casexie severa exista o substanta, care va bloca formarea glucozei din acidul lactic IN FICAT numita SULFAT DE HIDRAZINA (click aici).

    Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

    După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

    În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

    Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

    Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer ,sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

    Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

    Una dintre cele mai vechi anomalii metabolice descrise la pacienții cu cancer cu scădere în greutate (casexie) a fost INTOLERANTA la glucoza, identificată mai întâi de peste 60 de ani in urma(60 ani in 1985) . În plus,  crescuta producție totală de glucoză, precum și  crescuta reciclare a glucozei prin lactat (ciclul Cori : cel ce reface glucoza din acidul lactic din sange in ficat si o repune in sange ) sau alanină sunt observate la pacienții cu cancer cu casexie/ pierdere in greutate

    S-a sugerat că activarea necorespunzătoare din aceste căi de gluconeogeneza(din acid lactic) ar putea duce la ciclism energetic inutil și pierderi de energie a gazdei

    Dacă această ipoteză este corecta, ameliorarea metabolismul carbohidratului anormal în gazda care poartă cancerul ar putea oferi o abordare terapeutică a casexiei de cancer. 

    de aceea o analiză randomizată(studiu clinic uman), controlat cu placebo, studiu dublu-orb conceput pentru a evalua capacitatea sulfatului de hidrazină de a corecta  metabolismul anormal al glucozei asociat cu scăderea în greutate la pacienții cu cancer.Treizeci și opt pacienți cu evoluție avansată a cancerului si pierderea in greutate au suferit o evaluare initiala 3 zile fiecare pacient,incluzând glucoza orală ,testarea toleranței la glucoza și rata totală de producție a glucozei- evaluarea prin perfuzie de 6-3H-glucoză. depa 30 zile administrare   fie placebo, fie hidrazina-sulfat într-o doză de 60 mg, de 3 ori pe zi, această evaluare a pacienților a fost repetată. La evaluarea finală, toleranța anormală la glucoză a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat sulfat de hidrazină comparativ cu placebo. În plus, rata producției totale de glucoză a scăzut semnificativ după 30 de zile de hidrazina-sulfat în comparație cu tratamentul cu placebo(2,46 mg / kg / min. 3,07 mg / kg / min, respectiv, P <0,05).

    Într-o serie recent expusă de pacienți cu cancer de către tratamentul cu sulfat hidrazină, a fost observată o asociere între îmbunătățirea toleranței la glucoză și întreținerea greutății.

    Capacitatea sulfatului de hidrazină de a influența paciențiicu pierderea în greutate in ceea ce priveste anomalii ale metabolizarii de glucoză  și cancerul sugerează un studiu suplimentar al acestui agent, în special în studiile prospective clinice corelate metabolice, nutriționale și parametrii clinici ai rezultatelor în populațiile de pacienți omogene. Corectarea metabolismului anormal asociat cu cașexia cancerului utilizând hidrazina-sulfat sau alt agent poate provoca, prin urmare, o abordare alternativă a furnizării suportului nutrițional la pacientul cu cancer, cu pierdere în greutate(CASEXIE).

    hiperalimentia calorica in chimioterapie si rolul benefic al sulfatului hidrazina in reglarea nivelului glucoza-studii ; Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia ROWAN T. CHLEBOWSKI, MD, PhD

  4. blocarea ciclului direct in celulele de cancer cu CLORURA DE CESIU (acolo unde NU este pusa viata in pericol de umflarea temporara a tumorii cu aprox 50% – nota-unii furnizori clorura cesiu cu aplicare externa, transdermica in combinatie cu crema de MSM sustin ca nu se va produce aceasta inflamatie initiala cu 50% din dimensiunea tumorii) 

    Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.

    Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
    1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
    2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
    3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
    4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

  5. Orice lucru care distruge celulele canceroase sau care reface din celulele canceroase -> celule normale, de asemenea, ajuta la blocarea ciclului casexie (celulele canceroase mai puține înseamnă mai puțin acid lactic produs), inclusiv tratamente anticancer pe baza de MSM, demiere ca transportor/cal troian -de exemplu miere si curcuma si tamaie raport 1 la 1 la 1 de 3 ori pe zi inainte de mese HighIntensityFocusedUltrasound HIFU -avem si in tara ,  SonoPhotoDinamicTherapy SPDT (vor aduce si la imunomedica in Bucuresti din ce stiu) ,Hipertermie, febra indusa, RIFE etc.

  6. limitarea aportului de glucoza (in special zahar , cereale si amidonoase) implica mai putin acid lactic secretat de celulele de cancer ;inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de 2DGflorizină, fluoretină sau analogii acesteia

  7.  La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.
  8. Este foarte important, dincolo de blocajul acidului lactic, pentru a obține  NUTRIENTI BENEFICI pentru a HRANI celulele sanatoase IMEDIAT( aici suplimente de calitate ce ofera nutrienti de calitate sunt necesare, incepand de la aminoacizi si grasimi esentiale omega 3 din ulei peste sau fosfolipide marine , sucuri de legume ,verdeturi si fructe, alge marine si alte suplimente nutritive de calitate, alaturi de o alimentatia de cancer– alcalina si DIVERSIFICATA – este foarte IMPORTANT, ca, alaturi de sucuri de legume, ierburi, verdeturi, fructe si alte suplimente lichide  (algele marine, etc.) , bolnavul de cancer sa manance DIVERS, din TOATE grupele de alimente PERMISE in cancer,  atat cat poate, pentru ai asigura organismului TOT CE TREBUIE pentru a functiona corect si a se pune pe picioare (INCLUSIV leguminoase(fasole, linte, mazare, etc.),uleiuri si grasimi esentiale omega 3 inclusiv avocado, nucifere ,samburi si seminte(migdale, nuci, nuca de cocos, samburi caise,  seminte in,  dovleac GERMINATE, etc.  ), oua ecologice/de tara fierte, etc. -a se vedea alimentatia in cancer )!

vedeti

Dieta Budwig bolnavi cancer avansati si slabiti

Nutriția  cu acizi grași omega-3 , micronutrienți și probiotice, ajută la stabilizarea greutății corporale în casexia:

68 de pacienți cancer cap si gat HNC au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie un regim Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, fie control (Isocal) pentru o perioadă de 3 luni. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre variația BW și variabilele.Pacienții cu indicele de masă corporală (IMC) <19 și cei care primesc regimul EE au consumat mai puține calorii zilnice, dar au arătat o valoare semnificativ mai mare a greutatii corp BW și au menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și prealbumină decât alți pacienți (P <.05).Modificările lor in greuatile corporale BW au fost asociate în mod semnificativ cu modificări ale nivelelor serice de albumină și prealbumină.Regimul EE a îmbunătățit nivelul greutatii corporale BW, precum și valorile albuminei serice și prealbuminei la pacienții cu cancer cap si gat HNC cu IMC <19.

 

 un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).

Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.

S-a observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine ​​înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul 1), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.

 Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29% 

Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega– 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.

 

Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei – Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți starea in cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția. Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.

Efectul unui supliment nutrițional oral îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic:

Douăzeci de pacienți cu adenocarcinom pancreatic inoperabil au fost rugați să consume două zile de supliment alimentar îmbogățit pe bază de ulei de pește în plus față de consumul normal de alimente

.Fiecare poate conține 310 kcal, 16,1 g proteină și 1,09 g EPA.

Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar, cheltuielile pentru energia de repaus (REE) și starea de performanță.

Pacienții au consumat o medie de 1,9 cutii pe zi -1 .

Toți pacienții au scăzut în greutate la momentul inițial la o rată medie de 2,9 kg lună -1 .

După administrarea suplimentului îmbogățit cu ulei de pește, pacienții au avut o creștere semnificativă a greutății la ambele 3 (median 1 kg, P = 0,024) și 7 săptămâni (median 2 kg, P = 0,033).

Aportul alimentar a crescut semnificativ cu aproape 400 kcal ziua -1 ( P = 0,002).

REE pe kg greutate corporală și pe kg de masă corporală slabă a scăzut semnificativ.

Starea de performanță și apetitul au fost îmbunătățite semnificativ la 3 săptămâni.

Spre deosebire de studiile anterioare privind suplimentele nutriționale convenționale orale la pacienții cu cancer de greutate, acest studiu sugerează că un supliment îmbogățit cu EPA poate inversa cașexia în cancerul pancreatic avansat

 

pacient cu cancer rectal de etapa IV, pentru care suplimentele nutriționale orale EPA(uleiul de peste contine EPA si DHA) au promovat respectarea tratamentului cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea unei stări refractare casectice.Un bărbat în vârstă de 76 de ani care a dezvoltat o re-creștere locală a bolii reziduale și a metastazelor pulmonare multiple după rezecția abdomino-perineală pentru cancerul rectal inferior a fost raportat clinicii noastre pentru chimioterapie. La admitere, a suferit o pierdere a poftei de mâncare, precum și o pierdere de 30% a greutății corporale uzuale, cauzată de o stare casectică(de casexie) cu răspuns sistemic inflamator.La începerea chimioterapiei, dieta zilnică a fost suplimentată cu EPA care conține suplimente nutriționale orale (EPA ONS). În termen de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului EPA ONS, răspunsul inflamator sistemic a fost rezolvat și, în același timp, greutatea corporală și nivelul seric al albuminei au crescut, ceea ce a permis respectarea tratamentului cu chimioterapie agresivă multiplă.Pacientul a câștigat 10 kg în greutate corporală, chiar după 12 luni de chimioterapie agresivă, și a atins o remisiune parțială lungă de la boală.Deși cașexia cancerului este în general considerată ca o stare patologică ireversibilă în stadiu final, EPA ONS poate promova complianța pacienților cu chimioterapia cancerului prin rezolvarea stării cachectice și, astfel, poate îmbunătăți supraviețuirea.

Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic EPA asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici avansat: studiu randomizat:

Pacienții cu NSCLC avansați au fost randomizați pentru a primi o dietă suplimentară cu supliment nutrițional oral conținând EPA (ONS-EPA) sau numai dieta izocalorică (C). Toți pacienții au primit tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină. Greutatea, compoziția corporală, aportul alimentar, parametrii inflamatorii și HRQL au fost evaluate la momentul inițial și după primul și al doilea ciclu de chimioterapie. Au fost evaluate răspunsul la chimioterapie și supraviețuire.

Au fost analizatI 92de pacienți (46 ONS-EPA, 46 CONTROL).

Grupul ONS-EPA a avut o cantitate semnificativ mai mare de energie (p <0,001) și proteină (p <0,001) în comparație cu controlul.

În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit ONS-EPA au obținut 1,6 ± 5 kg de greutate corporală slabă (LBM) comparativ cu o pierdere de -2,0 ± 6 kg în martor (p = 0,01)-PREVINE CASEXIA

Oboseala, pierderea apetitului și neuropatia au scăzut în grupul ONS-EPA (p ≤ 0,05).

Nu a existat nici o diferență în rata de răspuns sau supraviețuirea globală între grupuri.

CONCLUZIE:

Pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ consumul de energie și proteine, compoziția corporală.și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și a neuropatiei.Înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT01048970 ).

Acidul eicosapentaenoic (EPA) derivat din uleiul de pește (FO) modulează inflamația la pacienții cu malignități diferite; totuși, impactul nutriției îmbogățite cu ulei peste FO ca terapie combinată a modalității asupra rezultatelor clinice rămâne controversat. Yumiko Shirai si colaboratorii au analizat sistemic modificările cronologice ale stării biochimice și fiziologice utilizând analiza impedanței bioelectrice la 128 pacienți cu cancer gastro-intestinal, cu sau fără nutriție îmbogățită cu ulei peste FO în timpul chimioterapiei. Mai mult, am evaluat semnificația clinică a nutriției îmbogățite cu ulei peste FO și am clarificat grupurile de pacienți adecvate care beneficiază de avantaje prognostice din nutriția îmbogățită cu ulei peste FO în timpul tratamentului cancerului gastro-intestinal.

Grupul de control a prezentat o reglare semnificativă a nivelurilor CRP serice) și nici o diferență semnificativă atât în ​​masa musculară scheletică, cât și în masa corporală slabă.

În schimb, grupul de nutriție îmbogățit cu ulei peste FO nu a prezentat modificări ale concentrației CRP serice și a masei semnificative a mușchilor scheletici și a masei corporale slabe în timp.

Mai mult, nivelurile ridicate de CRP au fost corelate în mod semnificativ cu toleranța redusă la chimioterapie, iar toleranța la chimioterapie îmbogățită cu FO a îmbunătățit toleranța la chimioterapie și prognosticul, în special la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu un punct de prognoze Glasgow modificat de 1 sau 2.

Concluzionăm că nutriția îmbogățită cu FO pot îmbunătăți prognoza pacienților cu cașexie și inflamație sistemică (adică cei cu mGPS de 1 sau 2).

mai mult suport stiintific despre uleiurile EPA/omega 3 in casexie – aici

EXISTA O SUMEDENIE DE STUDII CLINICE CARE SUSTIN SUPLIMENTAREA CU ACIZI GRASI OMEGA 3(MINIM 2 GRAME EPA / zi ) aduce beneficii in CASEXIE

suplimentarea cu 2 grame EPA poate fi mai eficientă dacă este oferită mai devreme decât mai târziu, când pierderea musculară este accelerată. Intervenția timpurie permite acumularea pacienților care au probabil mai multe perspective de supraviețuire și pentru care menținerea sau creșterea musculară este mai probabilă

Boala avansată tumorala foarte des evocă pierderea excesivă a greutății corporale/casexie/anorexie. Printre altele, uleiurile de pește sau esterii etilici ai acizilor grași marini au fost investigați pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer, cu rezultate controversate. În acest studiu, a fost investigată o nouă formulă de acizi grași marini, fosfolipidele marine, cu mai mult de 50% dintre acizii grași legați la fosfolipide fiind acidul eicosapentaenoic EPA și acidul docosahexaenoic DHA

31de pacienți cu tumori cu diferite entități tumorale care suferă de scădere în greutate au fost rugați să ia fosfolipide marine (1,5 g / zi) , capsule de gel moale timp de 6 săptămâni. Conformitatea, greutatea corporală, apetitul și calitatea vieții, precum și profilul acidului gras din plasmă și celulele sanguine au fost monitorizate; 17 pacienți ar putea fi analizați. Fosfolipidele marine au fost foarte bine acceptate; suplimentarea cu doze mici a determinat o creștere semnificativă a acidului eicosapentaenoic și docosahexaenoic în fosfolipidele plasmatice; prin urmare, reducerea semnificativă a raportului n-6 la n-3 acizilor grași. S-a obținut o stabilizare a greutății corporale (schimbarea mediană a greutății de + 0,6% după 6 săptămâni), în timp ce apetitul și calitatea vieții s-au îmbunătățit.

Fosfolipidele marine – o nouă abordare promițătoare față de pierderea în greutate asociată tumorii-casexie. Taylor LA1 , Pletschen L , Arends J , Unger C , Massing U.
ULEI PESTE COMPARAT CU FOSFOLIPIDE MARINE SI DOZELE PT CASEXIE CANCER -AICI
ALTE SUPLIMENTE NATURALE DE LUAT IN CASEXIE:
incercati pe TCMHERBS.EU

Acest studiu de fază II a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța unui decoct pe bază de plante cu radacina Astragali la pacienții cu anorexie la cancer avansat.Toți pacienții cu dovezi histologice ale malignității incurabile au prezentat o scădere în greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni și o anorexie gravă estimată de pacient. Decocarea pe bază de plante a fost administrată la 30 de minute după mese, de trei ori pe zi timp de 3 săptămâni. scorul apetitului, greutatea corporală, citokinele, măsurătorile IL-1beta, IL-6, TNF-alfa și antropometrice. Pentru evaluarea anorexiei a fost utilizată o scală analogică vizuală (VAS: 0 mm = fără anorexie, 100 mm = anorexie maximă).Unsprezece pacienți au fost recrutați din ianuarie 2007 până în ianuarie 2009. Vârsta medie a fost de 59,8 ani.Schimbarea anorexiei față de momentul inițial cu decoctul pe bază de plante a fost semnificativ diferită și anorexia a fost îmbunătățită (scor VAS anorexie, 60 mm față de 40 mm, p = 0,008). Valoarea medie a greutății corporale maxime a fost de 55,6 kg și a fost semnificativ diferită de 54,6 kg la momentul inițial (p = 0,009).Modificările nivelurilor de citokine și ale măsurătorilor antropometrice de la momentul inițial până în a treia săptămână nu au fost semnificative.Toate toxicitățile au fost controlate.Apetitul si greutatea corporala s-au imbunatatit cu decoctul pe baza de plante. Acest decoct din plante arată un potențial pentru gestionarea anorexiei / CASEXIEI legate de cancer.

Scopul studiului a fost de a examina fezabilitatea Sipjeondaebo-tang (Juzen-taiho-to, Shi-Quan-Da-Bu-Tang-Un supliment pe bază de plante din Asia de Est biodisponibil din est, cu potențiale activități gastro- și neuro-protectoare, imunostimulatoare, antiinflamatoare, anti-canceroase, anti-cașexice și antioxidante.Sipjeondaebo-tang este compusă din diverse componente, cum ar fi rădăcina Angelica (Angelicae Gigantis Radix), rizomul Cnidium officinale Makino (Cnidii Rhizoma), Radix Paeoniae, rădăcina de Rehmannia glutinosa (Rehmanniae Radix Preparata), rădăcina de Ginseng (Ginseng Radix Alba), Atractylodes (Astractylodis Rhizoma Alba), sclerotia uscată de poria cocos (Poria cocos Sclerotium), rădăcina de licorice (Glycyrrhizae Radix), rădăcina Astragalus (Astragali Radix) și coaja uscată de scortisoara Cinnamomum verum (Cinnamomi Cortex). La administrare și deși mecanismul exact al acțiunii nu a fost încă elucidat, sipjeondaebo-tang își poate exercita efectul prin diferitele mecanisme de acțiune care pot fi atribuite diferitelor plante medicinale. Verificați dacă există studii clinice active care utilizează acest agent. ( Tezaurul NCI )) pentru anorexia legată de cancer.
Un total de 32 de participanți cu anorexie de cancer au fost randomizați fie la grupul Sipjeondaebo-tang, fie la grupul placebo. Participanților li s-au administrat 3 g de Sipjeondaebo-tang sau placebo de 3 ori pe zi timp de 4 săptămâni.Rezultatul principal a fost o schimbare în Ansamblul Anorexie / Cachexia de Evaluare Funcțională a Anorexiei / Cachexiei Terapia (FAACT). Rezultatele secundare au inclus Visual Analogue Scale (VAS) de anorexie, scala FAACT și teste de labora
Anorexia și calitatea vieții măsurate prin FAACT și VAS au fost îmbunătățite după 4 săptămâni de tratament cu Sipjeondaebo-tang.Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă între modificările grupului Sipjeondaebo-tang și grupul placebo.

Sipjeondaebo-tang pare să aibă un beneficiu potențial pentru managementul anorexiei la pacienții cu cancer.Sunt necesare studii la scară largă pentru a asigura eficacitatea.

AVERTISMENTE:

1.IN NICI UN CAZ GLUCIDE precum ZAHAR, FAINA, CEREALE DE ORICE TIP, NICI tratamente MIERE si fructe limitat. In casexie, glucoza, principala sursa de energie a corpului duce la un cerc vicios care va crea mai multa slabiciune.

2.In casexie LUATI-VA ENERGIA DIN GRASIMI BUNE(OMEGA 3, in special ULEI DE PESTE ( 1,5-2 GRAME EPA)  si FOSFOLIPIDE MARINE(300 MG EPA) ) si alte grasimi permise in cancer din samburi si seminte: seminte si ulei de IN, NUCI, Nuci Macademia, Nuci braziliene,  Migdale, avocado,masline, Nuca de cocos, samburi de caise , etc

3. IN NICI UN CAZ NU TINETI UN POST RESTRICTIV precum RUDOLF BREUSS sau CURA DE STRUGURI,  daca aveti casexie.

 

În continuare, abordările care au ca scop modularea metabolismului muscular în cașexie vor fi revizuite.

 

1. Introducere

pierderea mușchilor indusa de cancer este unul dintre semnele distinctive ale cașexiei, un sindrom multifactorial care reprezintă una dintre cele mai importante comorbidități la pacienții oncologici. Apariția cașexiei complică semnificativ administrarea pacienților cu cancer, afectând negativ toleranța și răspunsul la tratamente antineoplazice, agravarea calității vieții și reducerea supraviețuirii. În special, aproximativ 25% din decesele cauzate de cancer sunt datorate cașexiei, mai degrabă decât tumorii în sine [ 1 ].

Cu câțiva ani în urmă, sa propus o clasificare a cașexiei, definind trei etape diferite: precachexia, cașexia și cașexia refractară [ 2 ]. Prognozele se agravează treptat, mergând de la pacienții cu precasexie la cei cu cașexie refractară. În acest sens, cu cat tratamente anticasexie anterioare sunt înființate mai rapid, cu atât mai bine. Din acest motiv, cercetarea privind cașexia se concentrează pe două obiective principale:

(i) identificarea biomarkerilor utili pentru identificarea timpurie a unei condiții de cașexie încă latentă și

(ii) definirea unor protocoale de tratament utile pentru întârzierea progresiei de la precasexie la casexia refractară.

Micsorarea mușchilor scheletici la pacienții cu cancer are o bună valoare prognostică, fiind un predictor al toleranței reduse la chimioterapie și / sau chirurgie, scăderea capacității de a efectua activități zilnice și scurtarea supraviețuirii. În plus, datele recente arată că pierderea masei musculare afectează în mod negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 3 , 4 ]; o astfel de corelare ar putea să apară indiferent de ratele de supraviețuire [ 5 ]. Fiind o calitate slabă a vieții, una dintre cele mai proeminente și invalidante consecințe ale cașexiei de cancer, investigarea mecanismelor care stau la baza pierderii musculare induse de cancer este chiar mai relevantă în elaborarea strategiilor terapeutice care iau în considerare și bunăstarea pacientului.

Există posibilitatea de a subestima apariția depleției/pierderea masei musculare, deoarece prima abordare a evaluării clinice a unui pacient este obținerea de informații despre greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC). Cu toate acestea, în fața pierderii în greutate corporală și / sau a IMC-ului normal, este posibil ca masa musculară redusă să aibă loc, fiind mascată de conținutul de grăsimi sau de apă. Un alt punct relevant care este adesea luat în seamă este că pierderea masei musculare este probabil agravată de tratamentele anticanceroase.

În prezent, au fost propuse diferite mecanisme care să ducă la pierderea musculară în gazdele de cancer, printre care există modificări ale metabolismului proteinelor și energiei și miogeneza depreciată [ 1 ]. Mai mulți factori pot contribui la aceste modificări, cum ar fi aportul redus de calorii, dezechilibrul hormonal și inflamația sistemică.

Producția datorita cancerului a citokinelor proinflamatorii joacă un rol relevant în progresia tumorii și contribuie în mod semnificativ la cașexie. Într-adevăr, la pacienții cu cancer, inflamația sistemică se corelează cu creșterea consumului de energie în repaus și cu o rată de supraviețuire redusă6 ]. Pe aceeași linie, s-au raportat niveluri crescute de circulație a factorului de necroză tumorală a (TNFa), interleukina-6 (IL-6), γ-interferonul (INF) și, mai recent, factorul de creștere și diferențiere 15 la pacienții cu cancer casectic1 , 7].Legătura existentă între citokine și cașexie a dus la includerea medicamentelor antiinflamatorii în protocoalele de tratament8 ].

ANTIINFLAMATORII INCLUD  

  • ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) PESTE, IN ,NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI  AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA  SI ALTELE 
  • TALIDOMIDA(inhibitor factor necroza tumorala alfa TNF alfa):  Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer -atentie-A CAUZAT ZECI DE MII DEFECTE NASTERE!!!. )
  • THALIDOMIDA IN CANCERUL ESOFAGIAN

     

  • Talomida in cancerul pancreatic avansat cu casexie

  • Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

  • Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

    La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

    La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

    Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat. – studiul complet

  • Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. 

    Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

    Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

    Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

    Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

    Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

    Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

    Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

    Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

    Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

    Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

    Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

     

  • TOCILIZUMAB:

  • caz clinic 1: Un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără antecedente medicale anterioare, prezentat cu o perioadă de febră de 3 săptămâni, oboseală și o pierdere în greutate de 7 kg. Examenul fizic a scos la iveală un statut de performanță scăzut (scor 3 al Grupului de cooperare orientală orientală), emaciation și anemia conjunctivei palpebrale. Datele de laborator au inclus un număr de WBC de 15,7 K / μL, o anemie moderată (concentrația de hemoglobină de 7,2 g / dl) și un număr de trombocite de 757 K / μL. Chimia serului a arătat proteine ​​totale, albumină și proteină C reactivă (CRP) de 8,5 g / dl, 1,7 g / dl (γ-globulină a fost de 50% în fracțiunea proteică) și respectiv 24,51 mg / dl. În plus, imunoglobulina serică G a fost crescută (4,3 g / dl) ca și interleukina-6 (IL-6; 172 pg / ml). O tomografie computerizată (CT) a toracelui a arătat o masă de 3 cm în hilumul drept și umflarea ganglionilor limfatici mediastinali, deși nu existau dovezi de metastaze la organele aflate la distanță. În consecință, am considerat un diagnostic diferențial de cancer pulmonar, boala Castleman sau tuberculoză. Ulterior, aspirația transversală a acului cu ultrasunete ghidate cu ultrasunete a dus la detectarea unui carcinom cu celule mari și a unui diagnostic final de cancer pulmonar primar în stadiul clinic T2aN2M0 (stadiul IIIA) cu cașexie de cancer.Deoarece a fost dificil să se înceapă chimioterapia și radioterapia ca rezultat al bolnavului PS al pacientului, am început prednisolonul 0,5 mg / kg (un total de 30 mg) pentru cașexie. După 2 săptămâni, simptomele și PS au scăzut ușor, incluzând o scădere a nivelului seric al IL-6 la 112 mg / ml. În consecință, am efectuat chimioterapie sistemică (pemetrexed 500 mg / m2 o dată la 3 săptămâni, două cursuri) și radioterapie secvențială. Aceste tratamente nu au produs evenimente adverse și au fost finalizate. Cu toate acestea, PS-ul pacientului s-a deteriorat la un scor grupului de cooperare orientală de cooperare de Est de 4, cu o scădere a albuminei serice la 0,8 g / dl ca urmare a recurenței cașexiei de cancer și a creșterii nivelului seric al IL-6 la 173 pg / ml. În consecință, noi i-am diagnosticat starea de casexie de cancer progresivă, care a fost rezistentă la tratamentul cu prednisolon și am realizat că îngrijirea de susținere este de obicei considerată cea mai bună alegere a tratamentului. Totuși, pe baza constatărilor clinice, am presupus că cașexia ar putea fi controlată prin inhibarea răspunsului inflamator mediat de IL-6 cu anticorpul receptorului tocilizumab anti-IL-6. După aprobarea de către consiliile de evaluare instituțională a instituției noastre, acordul pacientului și a familiei sale și primirea unui consimțământ informat în scris, am început terapia cu tocilizumab pentru pacient la 8 mg / kg (un total de 400 mg) la fiecare 4 săptămâni.Imediat după începerea tratamentului, simptomele pacientului s-au diminuat rapid, apetitul sa îmbunătățit și nivelurile de CRP s-au normalizat în 2 săptămâni (Tabelul 1). Starea lui fizică generală sa recuperat suficient, astfel încât el putea să meargă pe distanțe scurte după 4 săptămâni; după 8 săptămâni, a reușit să trăiască acasă fără asistență medicală. Greutatea corporală și nivelul de albumină al pacientului s-au îmbunătățit dramatic la 46 kg (de la 38 kg) și respectiv 3,3 g / dl (de la 0,8 g / dl) (Figura 1, cursul datelor ca răspuns la tocilizumab; prima doză de tocilizumab, Alb, albumină, CRP, proteină C reactivă, HgB, hemoglobină, PEM, pemetrexed). Din nefericire, totuși, tumoarea sa a fost progresivă (figurile 2A până la 2C) și a fost metastazată la ficat și splină (figurile 2B până la 2D). Am discutat despre reluarea chimioterapiei cu pacientul și familia sa, care a decis să continue lobul tocilizumab lunar, dar a refuzat toate celelalte tratamente. Ulterior, deși tumoarea sa progresat treptat (figurile 2C până la 2E), starea generală a pacientului sa stabilizat și nu s-au observat evenimente adverse (Fig. 1). La nouă luni de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, pacientul a fost readmis la spital din cauza mai multor metastaze osoase, ceea ce ia împiedicat să schimbe pozițiile din cauza durerilor de spate. Deși am început radioterapia paliativă și îngrijirea de susținere a durerii sale, starea lui nu s-a îmbunătățit și pacientul a murit la 13 luni după prima admitere (9 luni după ce a început tocilizumab)
  • cazuri clinice 2

    Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m 2 . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.

     

    Deschide imaginea mare

    Figura 1

    a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.

    După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. 8 
    Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.

    Un alt bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m 2 (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.

    Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m 2 . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.

    După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. 8 
    Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 4 / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.

     

    La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. 10
    Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou;în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.

     

  • METILPREDNISOLON

    Un studiu dublu-orb, de 14 zile, randomizat, dublu-orb, a fost efectuat comparând un glucocorticoid oral, metilprednisolon (MP), contra placebo, pentru ameliorarea durerii și a altor simptome la 40 de pacienți cu cancer terminal bolnav. După finalizarea fazei dublu-orb de 14 zile, toți pacienții au primit MP timp de 20 de zile.

    Doza zilnică de MP a fost de 32 mg, iar punctele finale ale studiului au fost durerea, starea psihiatrică, apetitul, starea nutrițională, activitatea zilnică și performanța.

    Intensitatea medie a durerii (analog vizual, 0-100 +/- SD) a fost de 36,8 ± 14 după tratamentul cu MP și de 57,7 +/- 15 după placebo (P mai mică de 0,01). După faza de dublu-orb dublu-orb, apetitul și activitatea zilnică au crescut la 24 din 31 pacienți (77%) și la 21 din 31 pacienți (68%) cu MP, respectiv; depresia și consumul analgezic au scăzut la 22 din 31 pacienți (71%) și, respectiv, la 16 din 28 pacienți (57%) cu MP. 

    MP a fost preferat față de placebo de 23 dintre cei 31 de pacienți (74%) și, în 22 din cele 31 de cazuri (71%), investigatorul a ales MP peste placebo. 

    Nu a fost identificată toxicitate gravă la doza de MP utilizată. 

    Se concluzionează că MP mărește confortul bolnavilor de cancer cu boli terminale.

  • Hormonul de creștere și steroizii anabolizanți

    Au fost investigați factori anabolizanți, cum ar fi hormonul de creștere (GH) și hormonii steroizi.

    Testosteronul și derivații săi sunt hormoni steroizi care își exercită efectul prin legarea la receptorii citosolici, conducând la o creștere a sintezei proteinelor și a masei musculare. lxxv Testosteronul inhibă, de asemenea, eliberarea mediată de macrofage a citokinelor proinflamatorii cum ar fi TNFa, IL-1p și IL-6 lxxvi , lxxvii și stimulează eliberarea IL-10, o citokină antiinflamatoare. lxxviiiStudiile au arătat efecte pozitive ale acestor agenți anabolizanți asupra greutății corporale, a greutății corporale slabe și a parametrilor funcționali la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost în mare măsură limitate la pacienții cu BPOC și HIV-SIDA. lxxix , lxxx În aceste studii, testosteronul a fost prescris ca testosteron cipionat sau enantat de testosteron și administrat intramuscular sau dermic pentru tratarea bărbaților hipogonadali. Nu s-au efectuat studii până în prezent care să investigheze utilizarea testosteronului la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Efectele secundare ale testosteronului limitează utilizarea acestuia.

    Oxandrolona, ​​un derivat modificat de testosteron, a fost utilizat ca agent anabolic oral atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu pierdere în greutate asociată cu intervenții chirurgicale, infecții și alte afecțiuni catabolice, inclusiv cancer. lxxxi Oxandrolonul este legat de proteinele de 95% și relativ rezistent la biotransformarea hepatică, determinând concentrații plasmatice ridicate și risc scăzut de toxicitate hepatică.Oxandrolona a fost folosita în comunitatea de culturism de ani de zile și are un anabolic marcat cu efecte minore androgenice. lxxxii Oxandrolona nu va aromatiza, deci nu exista o crestere a nivelului de estrogeni, eliminand riscul de ginecomastie la barbati si alte probleme hiperestrogenice. În plus, oxandrolona leagă mai puțini receptori androgeni, deci de obicei nu există virilizare. Femeile par să tolereze bine oxandrolona și, din punct de vedere istoric, au fost utilizate în tratamentul osteoporozei. Mai important, la doze mici (10 mg), nu pare să suprime hormonul de eliberare a gonadotropinei. lxxxiii

    Un studiu recent de fază III efectuat la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și scădere în greutate a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolonă (10 mg de două ori pe zi) au prezentat o creștere a masei musculare slabe, o reducere a masei grase și simptomelor anorectice în comparație cu pacienții care au primit megestrol acetat (800 mg pe zi). lxxxiv 

    Un studiu efectuat în 2003 de Tchekmedyian et al. cu 131 pacienți cu cancer care au primit 20 mg oxandrolonă zilnic timp de patru luni. Optzeci la sută dintre pacienții cu cancer au câștigat o medie de patru kilograme de masă corporală slabă. În plus, scorurile Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) s-au îmbunătățit de la o medie de aproape 2 (în imposibilitatea de a lucra) la aproape 1 (capabil să efectueze lucrări ușoare), arătând impactul creșterii masei musculare în comparație cu stimulatorii de apetit.

    Oxandrolona oferă o opțiune terapeutică aprobată de FDA pentru creșterea masei corporale slabe LBM la pacienții cu sarcină casectică, presupunând că nu există contraindicații de utilizat. 

    Oxandrolona poate interacționa cu alte medicamente, cum ar fi anticoagulante orale, agenți hipoglicemianți orali și steroizi suprarenali.

    Efectele secundare ale oxandrolonei în studiile clinice au inclus niveluri ridicate ale transaminazelor și scăderea nivelurilor lipoproteinelor cu densitate ridicată, care par să rezolve la întreruperea administrării. lxxxviHipoglicemiile orale, anti-coagulantele, precum și steroizii suprarenale pot necesita modificări ale dozei atunci când sunt administrați cu oxandrolonă. lxxxvii , lxxxviii Toate steroizii anabolizanți sunt substanțe controlate de Schema III, care pot influența decizia oncologului de a prescrie oxandrolonă.

    AINS și TNF-alfa

    AINS s-au dovedit a reduce APR, precum și cheltuielile de repaus de energie și de a menține grăsimea corporală la pacienții cu cancer avansat.

    Lundholm și colab. a evaluat efectul tratamentului antiinflamator asupra progresiei tumorale la 135 de pacienți cu tumori solide. Pacienții au fost randomizați să primească placebo, Prednisolon (10 mg de două ori pe zi) sau Indometacina (50 mg de două ori pe zi) până la deces.

    INDOMETACINA a prelungit supraviețuirea medie în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Analiza de supraviețuire la toți pacienții tratați cu indometacina sau prednisolon a demonstrat o supraviețuire semnificativ prelungită prin tratament antiinflamator comparativ cu placebo. Indomecicina a prelungit supraviețuirea în comparație cu grupul placebo de la 250 +/- 28 zile la 510 +/- 28 de zile. lxxxix 

    Lai și colab. a efectuat un studiu clinic de fază II, care a investigat efectul unui curs de 21 de zile de Celebrex® (celecoxib) asupra compoziției, inflamației și calității vieții (QOL) la 11 pacienți cu cașexie de cancer.Compoziția corporală, consumul de energie în repaus, QOL, funcția fizică și markerii inflamatorii au fost măsurate în zilele 1 și 21. Pacienții care au primit Celecoxib au avut creșteri semnificative în greutate și în indicele de masă corporală (IMC), și au sporit scorurile QOL. Anchetatorii au remarcat că conformitatea a fost bună fără evenimente adverse. xc

    Mantovi și colab. a inițiat, de asemenea, un studiu prospectiv clinic de fază II pentru a testa eficacitateacelecoxibului (300 mg / zi) timp de patru luni la 24 de pacienți cu cancer avansat.Punctele finale includ masa corporală slabă, consumul de energie în repaus, și nivelurile de citokine serice. S-a înregistrat o creștere semnificativă a masei corporale slabe și scăderea nivelurilor TNF-alfa. În plus, pacienții au prezentat o îmbunătățire a rezistenței la strângere, a calității vieții și a statutului de performanță. Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4. xci Inhibarea COX-2 este în prezent una dintre cele mai promițătoare domenii ale cercetării CasexieiIindusedeCancer, deoarece această terapie medicală vizează direct APR inflamatorie a CIC și sa dovedit a fi bine tolerată cu efecte secundare minime.

    Inhibitoarele TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab

    Terapiile anti-TNF-alfa sunt utilizate în prezent pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazică și boala Crohn. Dat fiind că TNF-alfa a devenit din ce în ce mai mult implicat în patogeneza CasexieiIndusedeCancer, interesul de a evalua aceste medicamente ca o posibilă terapie a evoluat.

    Saraceno și colab. a utilizat o populație de pacienți aflați sub tratament pentru artrita psoriazică pentru a evalua efectul terapiei anti-TNF-alfa asupra indicelui de masă corporală (IMC). Anchetatorii au examinat efectul fie a Infliximabului, a Etanerceptului sau a Adalimumabului (grup experimental) împotriva unui grup de pacienți tratați cu Efalizumab sau Metotrexat, care sunt utilizați în mod tradițional pentru tratamentul artritei psoriazice. Pacienții au fost tratați timp de 48 de săptămâni.În săptămâna 24 sa observat o creștere semnificativă a greutății corporale și a IMC în grupul de tratament anti-TNF-alfa comparativ cu grupul de control.XCII

Prezenta revizuire se va concentra pe strategii capabile să moduleze metabolismul care ar putea fi utile pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer.

2. Metabolismul proteinelor și aminoacidelor

Modificarea fluxului de proteine ​​este o caracteristică generală a pierderii musculare în casexia de cancer. În special, ratele de defalcare a proteinelor sunt în mod constant crescute, în timp ce ratele de sinteză a proteinelor pot fi reduse, neschimbate sau chiar crescute, în funcție de modelul sistemului [ 1 ]. Diferitele cinetice de reacție care caracterizează sinteza proteinelor și ratele de degradare, respectiv zero și primul ordin, implică faptul că, dacă degradarea este mai mare decât în ​​mod normal, pierderea proteinei totale nu poate fi antagonizată pur și simplu prin creșterea vitezei de sinteză. Luând această presupunere pentru adevărat, orice abordare anabolică ar trebui asociată cu strategii anticatabolice pentru a obține un efect benefic asupra masei musculare a proteinelor.

2.1. Degradarea proteinelor

Câteva dovezi sugerează că sistemele proteolitice intracelulare din mușchii scheletici ai gazdei canceroase sunt orientate spre activare deasupra nivelurilor fiziologice (Figura 1 ). Deosebit de relevante în acest sens sunt căile dependente de ubiquitin-proteazom și autofagie. În timp ce prima dintre ele degradează proteinele de scurtă durată și de reglare, acestea din urmă scapă de proteine ​​și organele structurale [ 9 ].

Figure 1: principalele cai catabolice ce contribuie la dizolvarea proteica in casexie cancer

Atât casexia cancerului experimental cât și cea umană au fost asociate cu o activitate crescută a căii ubiquitin-proteazomale [1]. De interes, modificări ale markerilor moleculari și biochimici ai activării proteazomilor au fost observate la pacienții cu cancer gastric înainte de orice evidențiere a pierderii în greutate corporală, susținând necesitatea detectării cașexiei cât mai curând posibil [10]. Modulele sistemului proteolitic ubiquitin-proteazom, totuși, nu sunt o descoperire generală în casexia cancerului, după cum arată studiile care arată că acesta nu este activat diferit în ceea ce privește controlul muscular al pacienților afectați de cancer pulmonar cu celule mici ( NSCLC; [11]) sau cancerul esofagian [12].

Implicarea proteolizei autofagice-lizozomale în pierderea musculară a fost recunoscută doar în ultimii cincisprezece ani. Două motive principale explică o astfel de întârziere:

(i) autofagia nu a fost considerată ca operată de obicei de mușchiul scheletic ca răspuns la condițiile de stres. O astfel de credință a fost abandonată în mod definitiv atunci când autofagia a fost demonstrată în mod clar la șoareci fără pui care supraexprimă LC3 marcat cu proteine ​​fluorescente verde [13].

(ii) Studiul și detectarea autofagiei nu au fost ușoare deoarece genele ATG nu au fost descoperite [14]. O serie de studii au arătat că sistemul autofagic a fost supraactivat, fără a ajunge la degradarea completă a încărcăturii, în mușchiul ambelor animale purtătoare de tumori și al pacienților cu cancer [6, 15-17]. În special, în ciuda ca fluxul autofagic a fost îmbunătățit la șoareci purtând tumora C26, autofagozomii s-au acumulat, probabil datorită epuizării compartimentului lizozomal [15]. Un model similar ar putea fi observat și la pacienții cu cancer, așa cum se sugerează acumularea LC3B-II și p62 [16, 17].

Atât proteazomul, cât și lizozomii, nu pot degrada direct miofilamentele intacte. În această privință, s-a propus o scindare preliminară pentru a fi operată de alte sisteme proteolitice, cum ar fi cele dependente de caspaze sau de calpaine. Acestea din urmă sunt proteaze cisteinice dependente de Ca2 +, în mod normal inactive și localizate în compartimentul citosolic. Atunci când concentrațiile Ca2 + intracelulare cresc, calpainii inactivi se translocă la membrana celulară și devin activi prin autoproteoliză [18]. Sistemul include de asemenea calpastatina, un inhibitor fiziologic, care este un substrat al calpainului activ în sine. Creșterea exprimării calpainului a fost raportată în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [19], în timp ce șobolanii transplantați cu hemostomul Yoshida AH-130 au prezentat o reducere progresivă a nivelurilor calpastatinului și o scindare in vitro a substraturilor fluorogene specifice [20]. Mai recent, activarea calpainului a fost demonstrată și la șoareci purtând carcinomul colonului C26 [21]. Atât expresia calpaină crescută, cât și neschimbată, au fost raportate la pacienții cu cancer [12, 22].

Mai multe linii de dovezi arată că citokinele PROinflamatorii acționează ca declanșatoare sau, cel puțin, ca contributori, la hipercatabolismul proteinelor induse de cancer [23]. Pe scurt, datele obținute în ambele modele experimentale și în patologia umană au demonstrat că citokinele precum TNFa și IL-6 duc la scăderea ratei de sinteză a proteinelor în paralel cu distrugerea proteinelor îmbunătățite, ambele reprezentând pierderea masei musculare [24]. Astfel de efecte depind, cel puțin parțial, de activarea factorului de transcripție NF-kB, așa cum se arată atât la pacienții experimentali, cât și la pacienții cu casexie de cancer la om [25, 26]. Cancer-indusa pierdere a mușchilor a fost, de asemenea, asociata cu o altă citokină proinflamatorie, și anume, un inductor slab de apoptoză asemănător cu TNF (TWEAK) [27].

Abordările terapeutice urmărite, în principal, de către cercetători pentru a contracara distrugerea proteinelor sporite au fost mult timp cele care vizează în mod specific diferitele sisteme proteolitice. Rezultatele nu au clarificat totuși problema.

De la descoperirea ligazelor ubiquitin specifice mușchilor, acestea au fost considerate ca fiind o țintă bună de a interfera cu defalcarea proteinelor, fiind implicate în determinarea atât a specificității substratului, cât și a ratei de degradare a proteazomului. Printre enzimele aparținând acestei familii, primele descrise au fost MAFbx / atrogin-1 și respectiv MuRF1 / TRIM63 implicate în degradarea proteinelor structurale și a proteinelor care contribuie la proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulelor [1]. Ulterior, au ieșit alți membri, cum ar fi TRIM32 și FBXO40. Mai recent, s-a arătat că FBXO30 / MUSA1 contribuie la pierderea mușchilor mediată de denervare și la repaus [28], precum și la pierderea musculară indusă de cancer (date nepublicate). Abordările genetice care vizează în mod specific aceste ligase ubiquitin s-au dovedit eficiente în protejarea mușchiului împotriva depleției proteinelor [29]; totuși, în prezent, utilizarea acestor enzime ca ținte terapeutice pentru pierderea musculară nu este validată încă.

Pe de altă parte, inhibarea activității proteazomului prin intermediul inhibitorilor farmacologici a fost eficace doar în câteva modele de atrofie musculară, dar totalmente incapabilă de a proteja animalele care poartă tumori împotriva pierderii musculare [30].

În contrast cu aceste constatări, acum câțiva ani, un studiu a arătat că inhibarea căii ubiquitin-proteazomului de către MG132 a reușit să îmbunătățească casexia cancerului experimental [31]. Totuși, MG132 este un inhibitor destul de nespecific, fiind capabil să blocheze și calpainele și autofagia [31, 32]. În cele din urmă, CARFIZOMIBUL, un inhibitor selectiv ireversibil al activității asemănătoare cu cea a chimiotropinei proteasomice, a demonstrat că îmbunătățește cașexia la șoarecii purtători de tumori prin inhibarea defalcării proteinelor musculare [31]. O astfel de îmbunătățire, totuși, a fost asociată cu reducerea sarcinii tumorale, care ar putea fi mecanismul real care stă la baza efectului benefic al tratamentului.

Mai multe linii de dovezi au sugerat că modularea autofagiei ar putea fi utilă pentru a îmbunătăți pierderea musculară asociată cancerului. În acest sens, strategiile genetice specifice mușchilor, menite să atenționeze Beclin-1, una dintre proteinele implicate în formarea autofagozomilor, au demonstrat că suprimarea autofagiei la gazdele C26 nu a reușit să salveze diametrul miofiberului (date nepublicate). În plus, inhibarea farmacologică a autofagiei la șoareci care găzduiesc tumora C26 conduce la moartea animalelor, sugerând că degradarea lizozomală este obligatorie pentru a susține cerința atât a energiei cât și a substraturilor în gazdele tumorale, cel puțin atunci când acestea se confruntă cu faza terminală a cancerului creștere [15]. Invers, stimularea excesivă a autophagiei musculare, experimental obținut prin supraexpresia TP53INP2 / DOR, exacerbată atrofie musculara la șoareci purtători de tumori (date nepublicate), în timp ce activarea autofagie prin intermediul rapamicina inhibitor mTOR a fost dovedit a afecta în mod pozitiv la nivelul mușchilor scheletici ai gazdei C26 [16]. O astfel de discrepanță ar putea depinde de faptul că, în timp ce inhibiția mTOR afectează autofagia indusă de stres, hipestimularea TP53INP2 vizează autofagia bazală.

In ciuda datele raportului literatură care susțin implicarea Ca2 + proteolizei -dependente in patogeneza cancerului induse atrofiei musculare, hipercatabolismul de proteine ​​nu a fost in jos regulat în preparate din mușchi izolate obținute de la animale purtătoare de tumori și incubate în prezența inhibitorilor calpain [19, 33, 34]. Mai recent, ambele abordări farmacologice și genetice care vizează inhibarea sistemului proteolitic dependent de Ca2 + nu au fost capabile să prevină sau să întârzie pierderea musculară indusă de cancer [21], deși au fost raportate rezultate contrastante în acest sens [35].

Deși interferarea cu sistemele proteolitice specifice nu pare a fi o abordare adecvată pentru prevenirea / întârzierea pierderii musculare induse de cancer, modularea fluxului de proteine ​​în vrac pare mai promițătoare. În acest sens, abordările ANTIinflamatorii au evidențiat capacitatea de îmbunătățire a metabolismului proteinelor musculare la șoarecii purtători de tumori [20]. Mai recent, administrarea de FORMOTEROL, un agonist β2-adronergic, la animalele purtătoare de tumori a evidențiat capacitatea de a inversa pierderea musculară [36]. Un astfel de efect este în principal exercitat de stimularea sintezei proteinelor și de inhibarea ratelor de degradare a proteinelor. În special, ambele sisteme proteicomul ubiquitin și sistemele proteolitice autofagice-lizozomale au fost reduse în regiunea animalelor care primesc FORMOTEROL ([24], date nepublicate). În prezent, un singur studiu a evaluat eficacitatea FORMOTEROL , combinată cu acetat de MEGESTROL, la pacienții cu cancer casectic [37].

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

Rezultatele sugerează că atât mărimea, cât și forța musculară pot fi îmbunătățite prin tratament, deși sunt necesare mai multe studii pentru a obține dovezi clare.

O revizuire a bazei de date Cochrane din 2005 a 30 de studii cu peste 4000 de pacienți a evaluat eficienta și siguranța acetatului de megestrol în CasexiaIndusadeCancer . Revizuirea a arătat un beneficiu al acetatului megestrol în ceea ce privește îmbunătățirea apetitului și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, dar nu s-a putut trage concluzia statistic semnificativă despre modificările QOL din cauza eterogenității. Nu au existat informații suficiente pentru a defini doza optimă de acetat de megestrol, deși dozele terapeutice au variat de obicei de la 100 mg la 1600 mg pe zi, cu eficacitatea indicată între 400-800 mg zilnic. lix O revizuire din 2008 a lui Lésniak et al. a remarcat faptul că populația de studiu cu cancer la pacienți are o mortalitate ridicată și o pierdere progresivă în greutate indiferent de tratament. Nu a existat nici o diferență între MA și placebo în ceea ce privește supraviețuirea. MA crește pofta de mâncare (numărul necesar pentru tratamentul (NNT): 3) și duce la creșterea în greutate (NNT: 8). lx

Efectele secundare ale acetatului de megestrol includ un risc crescut de tromboembolism la doze de peste 800 mg pe zi, hipogonadism, insuficiență suprarenală tranzitorie și edem. lxi , lxii Având în vedere că MA mărește masa de grăsime și edemul fără o îmbunătățire a calității vieții sau a supraviețuirii, utilizarea acestui medicament a început să fie abandonată în favoarea terapiilor catabolice menite să mărească sau să mențină masa musculară.

Tetrahidrocanabinol (THC)

Tetrahidrocanabinolul (THC) este principala substanță psihoactivă găsită în planta Cannabis sativa . THC sintetic este cunoscut sub numele de dronabinol și este disponibil ca medicamente pe bază de rețetă ca Marinol®, care este prescris pentru dureri de cancer necontrolate. Doza inițială este de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, cu titrare de până la 20 mg pe zi. S-a constatat că THC influențează sistemul endocannibinoid, un grup de lipide neuromodulatoare și receptorii lor, care sunt implicați în percepția durerii, căile de vomă și de recompensă. lxiii , lxiv Studiile au arătat că THC poate stimula pofta de mâncare și poate stimula aportul alimentar la voluntarii sănătoși lxv , lxvi și pacienții cu SIDA. lxvii Un număr de studii au fost efectuate pentru a evalua efectele THC la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Un studiu de fază III care a implicat 243 de pacienți cu cancer avansat care au prezentat anorexie-cașexie legată de cancer a fost repartizat aleatoriu (2: 2: 1) pentru a primi extract de canabis (standardizat pentru 2,5 mg THC și 1 mg cannabidiol) sau THC oral, de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. Atitudinea, starea de spirit și calitatea vieții (QOL) au fost monitorizate și a fost evaluată toxicitatea legată de canabinoizi. O comisie independentă de revizuire a recomandat închiderea studiului după analiza intermediară a 156 de pacienți din cauza diferențelor insuficiente în punctul final principal: modificarea apetitului din săptămâna 0 până în săptămâna 6 evaluată cu scala analogică vizuală. Următoarea analiză cu intenție de tratament nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între cele trei brațe pentru pofta de mâncare, toxicitatea legate de canabinoizi sau QOL. LXVIII

Un studiu cu privire la grupul de tratament central al cancerului la Nord a examinat 499 de pacienți cu cancer avansat și au raportat autoapărarea și scăderea în greutate au fost randomizați pentru a primi (1) suspensie orală de megestrol acetat 800 mg / zi plus placebo, (2) dronabinol 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi plus placebo sau (3) ambii agenți.

 Acetat de megestrol a oferit o ameliorare a anorexiei superioara și creșterea în greutate la pacienții cu cancer avansat comparativ cu dronabinolul în monoterapie. Terapia asociată nu pare să ofere beneficii suplimentare. Cu toate acestea, chiar și la doze mici (5 mg pe zi),  dronabinol a îmbunătățit pofta de mâncare la aproape 50% dintre pacienți.

 Toxicitatea a fost comparabilă între grupuri. LXIX

 

2.2. Sinteza proteinelor
Așa cum s-a raportat mai sus, în funcție de situație, s-au arătat rate de sinteză a proteinelor musculare reduse, normale sau chiar crescute în cazurile de cancer cașexie. Datorită dezvoltării rapide a cașexiei, animalele purtătoare de tumori prezintă adesea rate de sinteză a proteinelor reduse, deși aceasta nu este o constatare generală. Într-adevăr, șobolanii care poartă hepatomul AH-130, care mor de obicei în jur de 10 zile după transplantul de tumori, au prezentat rate de sinteză a proteinelor musculare comparabile cu cele ale animalelor sănătoase [38]. Situația este mai complexă atunci când studiază patologia umană. Reducerea sintezei proteinelor musculare a fost raportată cu mulți ani în urmă la pacienții afectați de diferite tipuri de tumori [39] și, mai recent, la pacienții cu cancer de prostată [40]. Dimpotrivă, van Dijk și colab. [41] au raportat că valorile inițiale ale sintezei proteinelor au fost mai mari decât valorile de control la pacienții cu boala casectică afectați de cancerul pancreatic. De asemenea, sunt disponibile rezultate intermediare în literatura de specialitate: ratele de sinteză a proteinelor miofibrilare au fost analizate la pacienții sănătoși și la pacienții cu cancer gastro-intestinal stabili în greutate și în greutate și au fost comparabili între diferitele grupuri. În mod similar, nu s-au raportat modificări ale sintezei proteinei întregului corp la pacienții cu NSCLC [42].

Posibilitatea de a modula sinteza proteinelor pentru a corecta atrofia musculară sau pur și simplu pentru a oferi un mediu permisiv pentru menținerea masei musculare a fost studiat mult timp. Au fost testate multe abordări, majoritatea constând în strategii nutriționale sau în modulații moleculare menite să împingă metabolismul muscular spre anabolism. Majoritatea acestor abordări au demonstrat că nu au avut succes, dând naștere ideii că rezistența anabolică apare în casexia de cancer. Doar pentru a oferi câteva exemple, suplimentele nutriționale convenționale sau infuzia cu un cocktail de aminoacizi nu stimulează sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat [42]. De-a lungul acestei linii, studiile care au avut ca scop stimularea căii anabolice în funcție de IGF-1, atât prin mijloace farmacologice, cât și prin cele genetice, nu au reușit să amelioreze pierderea musculară în animalele purtătoare de tumori [43,44].

Recent, totuși, pacienții care nu au fost încă considerați casectici refractari au fost propuși pentru a prezenta o fereastră anabolizantă care ar putea fi exploatată cu intervenții nutriționale [42, 45, 46] sau cu alte strategii de inducere a anabolismului. Ca un exemplu, pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC stadiul III și IV au prezentat un răspuns anabolic normal la hiperaminoacidemie, dar nu la isoaminoacidemie, sugerând că disponibilitatea substratului este relevantă pentru a induce anabolismul în gazdele canceroase [47]. În mod consecvent, sinteza proteinelor musculare ar putea fi stimulată la pacienții cu cancer avansat printr-o formulă cu proteine ​​înalte față de un supliment nutrițional convențional (aminoacizi cu leucina  sau amioacizi esentiali cu leucina si ulei de peste)[48, 49]. Aceste observatii subliniaza posibilitatea de a depasi rezistenta anabolica care apare la pacientii cu cancer prin furnizarea de suplimente nutritionale special imbogatite.

Stimularea anabolismului poate fi exercitată prin mai multe mijloace. Deosebit de interesant în acest sens este GHRELINUL, un mediator eliberat de stomac în timpul postului sau restricției calorice. Modularea nivelurilor ghrelinului exercită efecte remarcabile atât asupra metabolismului energetic, cât și asupra proteinei, cum ar fi inhibarea autofagiei în condiții caracterizate de inflamație sistemică [50].

studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a Ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, Ghrelinul s-a dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

 

Atât GHRELIN cât și analogii de ghrelin(ANAMORELIN) sunt în curs de testare în studiile clinice umane:

Stasser și colab. prima încercare de administrare a ghrelinului la pacienții cu cancer casectic: 

21 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie 2 μg / kg, fie 8 μg / kg de ghrelin uman sub formă de perfuzie de 60 de minute pe două zile de studiu, la șapte zile. Un al treilea grup de studiu a fost randomizat pentru a primi placebo în două zile de studiu, la șapte zile unul de celălalt. Ad libitum consumul de alimente tinde să se îmbunătățească în timpul administrării de ghrelin, dar acest lucru nu a fost statistic semnificativ. Aportul alimentar nu a fost diferit între pacienții cărora li sa administrat ghrelin sau placebo. Nu a fost observată nicio toxicitate sau stimulare a creșterii tumorii de gradul 3 sau 4. Creșterea de vârf a hormonului de creștere, marker biologic al acțiunii ghrelinului, a fost de 25 ng / ml cu doză mai mică și 42 ng / ml cu ghrelină cu doză mai mare. XCIX

Pacienții cu cancer cu pierdere în greutate, cu tumori gastrointestinale solide, au fost randomizați să primească fie un tratament cu GHRELIN în doză mare (13 micrograme / kg pe zi, n = 17 pacienți) sau un tratament cu doză mică de GHRELIN (0,7 μg / kg pe zi, n = 14 pacienți) 8 săptămâni sub formă de injecții subcutanate o dată pe zi. Aperitatea a fost evaluată pe o scală analogică vizuală; și consumul de alimente, consumul de energie în repaus și compoziția corporală (absorbția cu dublă x-absorbție) au fost măsurate înainte de începerea tratamentului și în timpul urmăririi. Au fost măsurate nivelele serice ale GHRELIN, insulinei, factorului de creștere asemănător insulinei 1, hormonului de creștere (GH), trigliceridelor, acizilor grași liberi și glucozei. Calitatea vieții legate de sănătate, anxietatea și depresia au fost evaluate utilizând metode standardizate (Studiul de Sănătate pe Formulare de 36 de articole și Scala de anxietate și depresie). Activitatea fizică, odihna și somnul au fost măsurate prin utilizarea unui monitor cu corp multisenzor.

Grupurile de tratament au fost comparabile la includere. Valorile apetitului au fost crescute în mod semnificativ de către GHRELIN cu doză mare, analizat atât pe bază de intenție de tratament, cât și în conformitate cu protocolul. Dozele mari de GHRELIN au redus pierderea grăsimii corporale (P <.04) și a serului GH (P <.05). A existat o tendință pentru GHRELIN cu doză mare de a îmbunătăți echilibrul energetic (P <.07; per protocol). 

În caz contrar, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în variabilele de rezultat între loturile cu doză mare și cele cu doză mică. 

Efectele adverse nu au fost observate de GHRELIN cu doze mari, cum ar fi nivelurile serice ale markerilor tumorali (antigenul cancerului 125 [CA 125], antigenul carcinoembrionic și CA 19-9).

Rezultatele actuale au sugerat că administrarea zilnică, pe termen lung a GHRELIN la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate cu tumori solide susține metabolismul gazdei, îmbunătățește apetitul și atenuează catabolismul.

un studiu clinic acut, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, pentru a determina dacă GHRELIN stimulează pofta de mâncare la pacienții cu cancer cu anorexie. Sapte pacienti cu cancer care au raportat pierderea apetitului au fost recrutati de la clinicile de oncologie la Charing Cross Hospital.Principalele măsuri privind rezultatul au fost consumul de energie dintr-o masă de bufet în timpul administrării de GHRELIN sau perfuzie salină și aprecierea mesei, astfel cum a fost evaluată prin scala analogică vizuală. 

O creștere accentuată a consumului de energie (31 ± 7%, P = 0,005) a fost observată în cazul perfuziei cu GHRELIN comparativ cu controlul salinei și fiecare pacient a mâncat mai mult. Scorul de apreciere a masei a fost mai mare cu 28 +/- 8% (P = 0,02) cu tratamentul cu GHRELIN. 

Nu s-au observat efecte secundare. 

Efectele stimulative ale GHRELIN asupra aportului alimentar și aprecierii mâncării observate în acest studiu preliminar sugerează că GHRELIN ar putea fi un tratament eficace pentru anorexia cancerului și posibil pentru pierderea apetitului la alte grupuri de pacienți.

Efectele administrării de GHRELIN în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2:

 

Patruzeci și doi de pacienți cu cancer esofagian care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină au fost repartizați fie la un grup de GHRELIN (n = 21), fie la un grup placebo (n = 21). Ei au primit fie perfuzii intravenoase de GHRELIN uman sintetic (3 pg / kg), fie soluție salină de două ori pe zi, timp de o săptămână, cu administrare de cisplatină. Obiectivul primar a fost modificarea aportului caloric oral, iar obiectivele secundare au fost evenimentele adverse legate de chimioterapie; scorul vizual al scării vizuale analogice (VAS); modificări ale hormonilor gastro-intestinali și starea nutrițională, inclusiv proteine ​​rapide de rulare și calitatea vieții (QoL) estimate la chestionarul de bază QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului.

Doi pacienți au fost excluși din analiza finală: Un pacient a suspendat administrarea GHRELIN din cauza diaforezei excesive, iar un alt pacient din grupul placebo nu a reușit să monitorizeze chestionarul de auto-evaluare. Aportul alimentar și scorul de apetit VAS au fost semnificativ mai mari în grupul GHRELIN decât în ​​grupul placebo (18,2 ± 5,2 kcal / kg / zi față de 12,7 ± 3,4 kcal / kg / zi [P = 0,001] și 6,2 ± 0,9 vs 4,1 ± 0,9 [P <.0001], respectiv). Pacienții din grupul GHRELIN au avut mai puține evenimente adverse în timpul chimioterapiei legate de anorexie și greață decât pacienții din grupul martor. Deteriorarea semnificativă a fost observată după chimioterapia în grupul placebo în scorurile calitatea vietii QoL, apetitul, greața și vărsăturile și starea de sănătate globală.

Administrarea pe termen scurt a GHRELIN exogen la începutul chimioterapiei pe bază de cisplatină a stimulat consumul de alimente și a redus efectele adverse.

totusi exista limitari in tratamentul cu GHRELIN cum ar fi dezvoltarea rezistentei- a se vedea de exemplu Dezvoltarea rezistenței la GHRELIN la un model de șobolan de cașexie de cancer folosind celule 85As2 derivate din cancerul gastric uman și efectele paliative ale medicamentului japonez din plante Kampo RIKKUNSHITO asupra modelului

Medicamentul japonez pe bază de plante RIKKUNSHITO este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca RIKKUNSHITO să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, sunt rezumate efectele RIKKUNSHITO și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.GHRELIN este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al RIKKUNSHITO stă la baza activității GHRELIN endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului RIKKUNSHITO țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea GHRELIN. RIKKUNSHITO este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu RIKKUNSHITO a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare GHRELIN, cum ar fi RIKKUNSHITO, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației GHRELIN circulant cu RIKKUNSHITO.

Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de RIKKUNSHITO (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul GHRELIN plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.

Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g RIKKUNSHITO timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de RIKKUNSHITOTakiguchi et al., 2013 ).

Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al RIKKUNSHITO sau Domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea RIKKUNSHITO a fost însoțită de o creștere a nivelului de GHRELIN Arai et al., 2012 ).

Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus Rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ). 

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-g001.jpg

Studiile clinice și de bază demonstrează că Rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale Rikkunshito. Utilizarea unui potențator de Ghrelin, cum ar fi Rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării Ghrelin atât cu insuficiență de Ghrelin, cât și prin rezistență.

În studiile umane mici, Ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

ANAMORELIN

-50 sau 100 mg pe zi timp de 12 saptamani-

Dintre analogii GHRELIN, s-a demonstrat recent că ANAMORELIN îmbunătățește masa corporală slabă, masa totală a corpului și rezistența mâinilor la pacienții afectați de CANCER PULMONAR FARA CELULE MICI NSCLC [52].

Alte studii, cu toate acestea, au arătat că administrarea de ANAMORELIN la pacienții cu cancer a crescut greutatea corporală și a îmbunătățit scorurile FAACT în timp ce nu a îmbunătățit rezistența mâinilor [53].

 

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi.

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS.Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor.În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului.Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului.

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună.Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS.Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului.În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament.Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, s-a constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia  Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 

ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni (W) în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).

Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N =   345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N =   168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P <   0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P <   0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.

În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.

Numărul de înregistrare în studiile clinice

ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).

 

2.3. Aminoacizi
În plus, pentru a fi necesare pentru sinteza proteinelor, aminoacizii liberi (FAA) acționează de asemenea ca regulatori ai metabolismului proteic. În particular, plasma FAA, care reprezintă chiar și o mică parte a bazinului total de aminoacizi, este principala sursă de compuși azot activ metabolic. Dintre FAA, aminoacizii esențiali EEA au fost raportați că stimulează sinteza proteinelor și inhibă degradarea proteinelor. Un astfel de rol este jucat în principal de cei trei aminoacizi cu catenă ramificată (BCAA), în special de LEUCINA.

Modificările metabolismului aminoacizilor sunt trăsături frecvente în pierderea musculară indusă de cancer. Reducerea absorbției de aminoacizi a fost observată în general la pacienții cu cancer, în principal datorită apariției anorexiei, care, de asemenea, duce la scăderea secreției de insulină. Atât disponibilitatea scăzută a aminoacizilor, cât și nivelurile de insulină inhibă calea anabolizantă dependentă de mTOR, determinând scăderea nivelurilor de sinteză a proteinelor și stimularea degradării proteinelor. Inhibarea semnalizării mTOR în casexia cancerului este impusă de citokinele PROinflamatorii [1].

Reducerea absorbției de aminoacizi în mușchi a fost de asemenea raportată că derivă din transportul modificat al aminoacidului. Într-adevăr, în musculatura soleus a șobolanilor care poartă tumori, activitatea sistemului A a scăzut, în timp ce sistemele L și ASC nu s-au observat modificări [54].

De interes, s-a demonstrat că TNFa afectează transportul de aminoacizi la șobolanii care poartă tumori [55]. Nivelurile plasmatice de GLUTAMINA s-au dovedit a fi reduse semnificativ la șobolanii care poartă tumori în ceea ce privește animalele sănătoase [56]. De interes, disponibilitatea redusă a GLUTAMINEI ar putea activa proteina kinazică activată de senzorul metabolic adenozin monofosfat (AMPK, vezi mai jos;

În cele din urmă, oxidarea LEUCINEI a fost semnificativ crescută în mușchiul șobolanilor care poartă hematomul Yoshida AH-130 [58].

În mod consecvent, a fost raportată activitate sporită a BCAA dehidrogenazei la șobolanii care purtau carcinomul Walker 256 [59].

Mai multe studii au propus suplimentarea cu aminoacizi ca mijloc de îmbunătățire a pierderii musculare induse de cancer.

În modelele experimentale de cașexie de cancer, s-a demonstrat că BCAA atenuează pierderea masei musculare. Mecanismele care stau la baza unui astfel de efect nu sunt clare, deși au fost ipoteza downregularea degradării proteinelor și stimularea sintezei proteinelor [60].

Mai recent, modificările metabolomice au fost propuse a fi baza efectelor pozitive exercitate de o dietă bogată în LEUCINA asupra cașexiei la șobolanii purtători ai carcinomului Walker 256, în absența efectelor asupra masei tumorale [61].

În ceea ce privește studiile clinice, BCAA au fost propuse pentru ameliorarea anorexiei [62], îndepărtând astfel, cel puțin parțial, una dintre mecanismele care implică reducerea absorbției de aminoacizi. Alte studii au susținut rolul benefic al BCAA asupra metabolismului proteinelor musculare, deși acest lucru ar trebui confirmat de studii mai mari randomizate, orb, controlate cu placebo [63].

S-a arătat că beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (HMB), un metabolit al LEUCINEI, opreste pierderea musculară în casexia cancerului experimental, în principal prin inhibarea degradării proteinelor, mai degrabă decât prin stimularea sintezei proteinelor [63]. Recent, HMB a fost propus a fi mai eficace decât LEUCINA în prevenirea pierderii în greutate corporală la animalele purtătoare de tumori [64]. Un astfel de efect, totuși, ar putea depinde de modelul de sistem ales, deoarece HMB nu pare să moduleze masa musculară la șoareci purtând tumora C26 (Costelli și colab., Observații nepublicate). Situația este și mai confuză în casexia umană. creșteri ale valorilor hemoglobinei și ale lipsei de grăsime au fost raportate la pacienții cu cancer avansat, cărora li sa administrat un supliment nutrițional conținând HMB, arginină și glutamină [65, 66]. Un alt studiu, cu toate acestea, nu a fost în măsură să demonstreze un efect benefic al aceluiași supliment la pacienții cu cancer [67], sugerând că eficacitatea HMB în practica clinică este încă neclară și merită investigații suplimentare.

Suplimentarea cu GLUTAMINA a fost raportată pentru atenuarea pierderii proteinelor musculare la pacienții cu cancer [68], precum și pentru îmbunătățirea echilibrului energetic la șobolanii care purtau tumora Walker 256 [69](desi , ca si in cazul GLUCOZEI SIMPLE. as evita GLUTAMINA SIMPLA in cancer pentru ca celula de cancer traieste din fermentarea GLUCIDELOR SI GLUTAMINEI – de exemplu  https://www.nature.com/articles/cddis2014513http://www.mdpi.com/1422-0067/16/9/22830/htm).

combinatia HMB GLUTAMINA L-ARGININA pare benefica pentru combaterea casexiei induse de cancer:

Pacienții cu tumori solide care au demonstrat o pierdere în greutate de cel puțin 5% au fost luați în considerare pentru studiu. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-o manieră studiu clinic dublu-orb fie la un amestec izonitrogen de control al aminoacizilor neesențiali, fie la un tratament experimental care conține beta-hidroxi-beta-metilbutirat (3 g / zi), L-arginină (14 g / L-glutamină (14 g / zi [HMB / Arg / Gln]). Rezultatele primare măsurate au fost modificarea masei corporale și a masei fără grăsimi (FFM), care au fost evaluate la 0, 4, 8, 12, 16, 20 și 24 de săptămâni.

Treizeci și doi de pacienți (14 de control, 18 HMB / Arg / Gln) au fost evaluați la vizita de 4 săptămâni. Pacienții suplimentați cu HMB / Arg / Gln au obținut 0,95 +/- 0,66 kg de masă corporală în 4 săptămâni, în timp ce subiecții de control au pierdut 0,26 +/- 0,78 kg în aceeași perioadă de timp. Acest câștig a fost rezultatul unei creșteri semnificative a mase fara grasimi FFM în grupul suplimentat cu HMB / Arg / Gln (1,12 +/- 0,68 kg), în timp ce subiecții suplimentați cu control au pierdut 1,34 +/- 0,78 kg FFM (P = 0,02 ). Răspunsul la 24 de săptămâni de suplimente a fost evaluat printr-o analiză statistică intentivă de tratament. Efectul HMB / Arg / Gln asupra creșterii masei fara grasimi FFM a fost menținut în decursul celor 24 de săptămâni (1,60 +/- 0,98 kg; contrastul patrat în timp, P <0,05).

Nu a existat nici un efect negativ al tratamentului asupra incidenței efectelor adverse sau a măsurilor privind calitatea vieții.

Amestecul de HMB / Arg / Gln a fost eficient în creșterea masei corpolare fara grasimi FFM a cancerului avansat (stadiul IV). Motivele exacte ale acestei îmbunătățiri vor necesita investigații suplimentare, dar ar putea fi atribuite efectelor observate ale HMB asupra ratelor de încetinire a defalcării proteinelor, cu îmbunătățiri ale sintezei proteinelor observate cu arginină și glutamină.

Sunt disponibile date promițătoare cu privire la posibilitatea de a trata gazdele canceroase cu L-CARNITINA, un derivat de aminoacizi care joacă un rol în metabolismul acizilor grași (omega 3 )și producția de energie [63].

studiu clinic uman L -CARNITINA -casexie indusa de cancer:

Am examinat 152 și am inscris 72 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic avansat într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb, pentru a primi L-carnitină orală (4 g) sau placebo timp de 12 săptămâni. La intrare, pacienții au raportat o pierdere medie în greutate de 12 ± 2,5 (SEM) kg. În timpul tratamentului, indicele de masă corporală a crescut cu 3,4 ± 1,4% sub L-carnitină și a scăzut (-1,5 ± 1,4%) în martori (p <0,05). Mai mult, starea nutrițională (masa celulelor corporale, grăsimea corporală) și parametrii calității vieții s-au îmbunătățit sub L-carnitină. A existat o tendință spre o supraviețuire globală crescută în grupul L-carnitină (mediană 519 ± 50 d față de 399 ± 43 d, nu semnificativă) și spre o ședere redusă în spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d, ns).

 

Deși aceste date sunt preliminare și necesită confirmare, ele indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic pot avea un beneficiu relevant din punct de vedere clinic din suplimentele orale ieftine și bine tolerate de L-carnitină.

3. Metabolismul energetic
Un echilibru energetic negativ, generat în general atât de reducerea producției, cât și de creșterea cheltuielilor, este un eveniment frecvent la pacienții cu cancer. În timp ce cheltuielile pentru energia de repaus (REE) cresc frecvent, probabil datorită termogenezei sporite, apariția unei activități fizice reduse, în special la pacienții cu cancer avansat, conduce în mod paradoxal la o scădere netă a cheltuielilor totale de energie. Creșterea termogenezei este în concordanță cu observația că, în cazul animalelor care prezintă tumori casectice, expresia proteinei de decuplare specifică a țesutului adipos (BAT- 1) (UCP1) este mai mare decât în ​​cazul controalelor, în timp ce UCP2 (omniprezent) și UCP3 în grade BAT și musculare) crește doar în mușchii scheletici [70]. În mod similar, nivelele de mRNA ale mușchilor UCP3 au fost mai mari în scăderea în greutate decât în ​​cazul pacienților fără cancer care au pierdut în greutate sau al martorilor [71].

Creșterea REE în casexia de cancer nu este o observație nouă; totuși, recent, mecanismele care stau la baza încep să fie clarificate. Un punct central în această privință este jucat de compartimentul MITOCONDRIILOR musculare, care este puternic afectat în gazdele tumorale. Într-adevăr, atât modificările morfologice [72, 73], cât și cele funcționale [74, 75] au fost raportate la animalele experimentale cu tumori. În special, decuplarea mitocondrială și capacitatea redusă de oxidare au fost asociate cu schimbarea miofiberului de la fibrele oxidative la glicolitice [73]. Deteriorarea compartimentului mitocondrial duce la scăderea producției de ATP, ceea ce duce la un deficit energetic care devine și mai grav, deoarece este cuplat cu REE cu creștere constantă. În mod concret, nivelurile ATP reduse și activitatea crescută a senzorului de energie AMPK s-au arătat în mușchiul animalelor purtătoare de tumori [72, 73]. Lipsa unei alimentări adecvate duce la compromiterea funcției celulare și la reducerea generării forței contractile, ceea ce duce la pierderea masei musculare și a forței.

Mai mulți factori pot duce la alterarea mitocondrială a mușchilor scheletici. Dintre acestea, CITOKINELE PROinflamatorii joacă un rol major.

Într-adevăr, s-a raportat că activarea NF-kB indusă de TNFa reduce atât capacitatea de oxidare a mușchilor, cât și expresia factorilor care reglează biogeneza mitocondrială. Observații similare au fost raportate atunci când alte căi de inflamație, cum ar fi IL-6 / STAT3 sau TGFβ / Smad3, sunt activate deasupra nivelelor fiziologice [76]. În plus față de mediatorii PROinflamatori, STRESUL OXIDATIV, datorat nivelurilor reactive de oxigen și de azot care depășesc capacitatea compensatorie a sistemelor antioxidante intracelulare, contribuie la afectarea funcției mitocondriale. În acest sens, există mai multe studii care susțin implicarea stresului oxidativ în pierderea musculară indusă de cancer, deși încă nu există dovezi clare despre cauzalitate [77] (Ballarò et al., Date nepublicate;

 

INFLAMATIA SI STRESSUL OXIDATIV AFECTEAZA MITOCONDRIILE SI PRODUC CANCER

.

Figura 2: Mechanisme prin care inflammatia influenteaza energia celulara

Fiind mitocondriile esențiale pentru menținerea metabolismului muscular oxidativ, pot fi activate căile de urgență pentru a evita disfuncția mitocondrială. În special, se promovează biogeneza și dinamica mitocondrială, precum și eliminarea organelor deteriorate, în principal prin mitofagie (figura 2).

În rest, funcționarea defectuoasă a traseelor ​​de urgență ar putea declanșa acumularea de mitocondrii modificate, ceea ce ar duce la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor. În această privință, s-a arătat că expresia receptorului-γ activator al proliferării peroxizomului-γ (PPAR-γ) (PGC-1α), reglajul principal al biogenezei mitocondriale și a metabolizării oxidative, a fost redusă în mușchiul scheletic al tumorii (78), deși nu este o constatare constantă [73, 79].

Dinamica mitocondriilor, reprezentând echilibrul dintre procesele de fisiune și fuziune, s-a dovedit a fi modificată atât în ​​casexia de cancer experimentală, cât și în cazul pacienților cu cancer [78, 80]. Din acest punct de vedere, dinamica mitocondriilor afectate ar putea conduce la hiperactivarea defalcării proteinelor musculare, probabil prin căi în funcție de AMPK și FoxO, eventual ducând la pierderea musculară [81, 82].

Autofagia (MITOFAGIA) este principalul mecanism responsabil pentru eliminarea mitocondriilor modificate. De asemenea, s-a raportat că mitofagia este afectată în casexia cancerului, după cum se arată prin observația că mRNA Bnip3L și Parkin1 a crescut în mușchiul pacienților cu cancer [17]. În mod similar, nivelurile de proteine ​​Bnip3L au fost crescute în mușchiul șoarecilor care purtau carcinom pulmonar Lewis [73]. În ansamblu, aceste observații sugerează că, pe lângă biogeneza și dinamica mitocondriilor, eliminarea lor este perturbată în mușchii scheletici ai gazdei tumorale, contribuind astfel la disfuncția mitocondrială și la reducerea metabolismului oxidativ al mușchilor.

Au fost propuse mai multe strategii pentru îmbunătățirea metabolismului energetic prin acțiunea asupra mitocondriilor.

Primul și cel mai simplu, cel puțin teoretic cel puțin, este antrenamentul de EXERCITII FIZICE, în special o combinație de exerciții de rezistență si anduranta. Aceste două tipuri de formare afectează obiective diferite, dar complementare, fiind capabile să îmbunătățească producția de forță și, respectiv, adaptările metabolice. O relevanță deosebită este observarea că antrenamentul de anduranță a fost raportat pentru a mări numărul de mitocondrii și pentru a conduce miofiber de tip trecerea de la glicolitice la oxidativ, țintesc astfel în mod specific modificările care apar în mod caracteristic în mușchii scheletici a gazde tumorale. Cu toate acestea, aceste efecte potențial favorabile pot fi exploatate doar prin practicarea sistematică a exercițiului, chiar dacă la un nivel moderat.

Aceasta poate să nu fie o sarcină ușoară la pacienții cu cancer care prezintă frecvent oboseală cronică și comorbidități, ducând în final la intoleranță la exerciții fizice. Acest punct este susținut de observația că soarecii purtători de C26 nu au beneficiat de formare de exerciții fizice, sugerând că efortul de  exercitiu fizic animalele deja compromise a fost mai degrabă dăunător decît protector [73]. În mod constanțial, exercițiul excesiv de anduranță a fost asociat cu o creștere a fisiunii mitocondriale în absența inducției mitofagiei [83].

În ultimii ani, POSIBILITATEA DE A IMITA EFECTELE EXERCTIILOR FIZICE CU MEDICAMENTE a câștigat un consens în creștere. Partea pozitivă este că această strategie va permite depășirea atât a slabei respectări a pacientului pentru a-și desfășura activitatea de formare cât și a apariției posibilelor intoleranțe la exerciții fizice. Partea negativă este că, în general, medicamentele  care mimează exercițiile nu recapitulează complet efectele exercitiului fizic în sine. În acest sens, aceste medicamente nu ating ținta corectă; cu toate acestea, acestea ar putea constitui un bun compromis atunci când nu pot fi propuse pacienților instruirea la exerciții fizice.

În prezent, mai multe opțiuni au fost investigate ca strategii de imitare a exercițiilor fizice. În timp ce majoritatea dintre ele sunt farmacologice, a fost propusă și o abordare genetică. Aceasta din urmă constă în manipulări capabile să mărească nivelurile de PGC-1α în mușchiul scheletic. În acest sens, au fost raportate capacități îmbunătățite de efort și metabolism oxidativ la șoareci care supraexprimă acest factor în muschi, asemănător cu fenotipul indus de antrenamentul de anduranță [84]. S-a arătat că supraexpresia PGC-1a interferează cu atrofia musculară indusă de activarea căii TWEAK-Fn14 [85] și de ameliorarea pierderii musculare induse de cancer la șoarecii purtători de tumori [73,86], deși datele contrastante au fost raportate anterior [87] ].

Au fost propuse mai multe clase de medicamente pentru a modula metabolismul energetic, printre care activatorii AMPK, sirtuin 1 (SIRT1) și trimetazidină (TMZ).

Compuși diferiți cum ar fi RESVERATROL , METMORFIN, QUERCETIN și AICAR pot activa AMPK [88]. În acest sens, s-a demonstrat că administrarea AICAR afectează capacitatea de efort fizic, consumul de oxigen și oxidarea acidului gras [89]. Atrofia musculară indusă de angiotensina II a fost prevenită prin tratamentul cu AICAR. Acest medicament a dezvăluit, de asemenea, posibilitatea de a activa autofagia și de a îmbunătăți fenotipul muscular atât la șoarecii dystrophic mdx, cât și la animale  care poartă tumora C26 [16, 90].

S-a demonstrat că administrarea de METMORFINA îmbunătățește sarcopenia îmbătrânirii și pierderii musculare la pacienții cu arsură severă [91, 92] și a fost propusă a fi utilă pentru a trata pierderea musculară în casexia de cancer [93].

2DG+METMORFINA este o combinatie buna

Activarea AMPK poate fi, de asemenea, indusă de RESVERATROL, așa cum s-a demonstrat prin observația că șoarecii cu deficit de AMPKα1 sau AMPKα2 au fost refractari la creșterea indusă de resveratrol atât a biogenezei mitocondriale, cât și a capacității de efort de anduranță [94]. În mod consistent, bărbații obezi care au primit resveratrol au prezentat o inflamație îmbunătățită, activarea AMPK și creșterea expresiei nivelurilor de proteine ​​PGC-1a și SIRT1 [95]. În cele din urmă, s-a raportat o peptidă stabilizatoare AMPK pentru a îmbunătăți pierderea țesutului adipos alb în gazde tumorale [96].

SIRT1 aparține unei clase de deacetilaze dereglate în îmbătrânire și în diferite boli cronice, inclusiv cancer. SIRT1 este, de asemenea, implicat în reglementarea homeostaziei energetice; expresia sa este indusă ca răspuns la restricția calorică [97] și poate fi activată în mușchiul scheletic prin AMPK [98]. Supraexpresia specifică a SIRT1 în mușchi a dus la o tranziție rapidă la tip miofiber, producând un fenotip oxidat. În mod consecvent, șoarecii transgenici SIRT1 specifici mușchiului expuși la postul sau denervarea au prezentat o expresie redusă a atrogenilor în comparație cu partenerii de tip sălbatic [99]. În final, fenotipul muscular îmbunătățit a fost raportat la șoarecii transgenici mdx / SIRT1 [100]. Pe lângă AMPK, resveratrolul activează și SIRT1. În această privință, o parte din efectele descrise mai sus exercitate de resveratrol derivă din modulațiile dependente de SIRT1 ale stării de acetilare PGC-1a [101]. Activatorii selectivi SIRT1 selectivi precum SRT2104 sunt de asemenea disponibili [102, 103]. Profilul lipidic al plasmei și sensibilitatea la insulină au fost îmbunătățite la voluntari sănătoși prin administrarea SRT2104 [102, 104]. Foarte puține studii sunt de fapt disponibile despre acțiunea SRT2104 atât asupra masei musculare, cât și asupra funcției. În acest sens, SRT2104 părea să reducă epuizarea masei musculare datorită postului sau inactivității [105], cel puțin parțial prin creșterea expresiei PGC-1α [105].

TMZ este un modulator metabolic care blochează oxidarea acidului gras, transferând producția de ATP la oxidarea glucozei și îmbunătățind metabolismul energiei celulare. Într-adevăr, sinteza ATP prin oxidarea p-acizilor grași necesită mai mult oxigen decât oxidarea glucozei [106]. De-a lungul acestei linii, trecerea la oxidarea glucozei îmbunătățește utilizarea oxigenului disponibil, potențiând eficiența metabolică și funcția musculară scheletică. S-a demonstrat că TMZ crește mărimea miotuburilor de cultură [107] și îmbunătățește metabolismul inimii și capacitatea de efort la pacienții care suferă de angină cronică stabilă [108]. La administrarea la animalele în vârstă, TMZ a determinat o creștere a forței musculare [109]. În cele din urmă, tratamentul șoarecilor care poartă tumori C26 cu TMZ a semănat cu unele dintre beneficiile declanșate de exercițiu, printre care schimbarea fenotipului miofiber rapid, lent, reglarea PGC-1α, creșterea metabolismului oxidativ și creșterea rezistenței la strângere (Molinari et al. ).

Relevanța oxidării acizilor grași la cașexie este susținută de un studiu recent care arată că mai multe linii de celule tumorale sunt capabile să elibereze mediatori proinflamatori, ducând la oxidarea acidului gras îmbunătățită și la activarea semnalizării dependente de p38 în mușchiul scheletic, cu mult înainte de risipirea țesuturilor are loc. În plus, același studiu a arătat, de asemenea, că tratamentul animalelor purtătoare de tumori cu ETOMOXIR, un inhibitor al oxidării acizilor grași, a salvat atât masa musculară, cât și greutatea corporală [110].

4. Concluzii
O rețea complexă de modificări metabolice susținute de  HIPERCATABOLISM, DEFICIT ENERGETIC și INFLAMATIE SISTEMICA reprezintă mediul subiacente pentru cașexia cancerului. În timp ce devine evident detectabil la pacienții cu cancer avansat, astfel de perturbări pot avea loc foarte devreme în cursul bolii, cel puțin la nivel molecular.

Proteze și dismetabolismul energetic în cașexie sunt destul de bine recunoscute; cu toate acestea, strategiile terapeutice disponibile, deși frecvent promițătoare din punct de vedere preclinic, nu au ajuns încă la validare pentru a fi utilizate în practica clinică. Mai multe medicamente identificate prin studii experimentale sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Alte strategii emergente sunt cele care vizează interferența cu MICROBIOTA /FLORA INTESTINALA, raportată anterior pentru ameliorarea cașexiei într-un model preclinic [111].

Rezultatele disponibile ale studiilor experimentale și clinice, cu toate acestea, au indicat în mod clar că terapiile cu o singura țintă nu vor avea cu succes succes în tratamentul cașexiei. În acest sens, viziunea unei abordări multidirecționale, adaptată selectiv și, ori de câte ori este posibil, personalizată, câștigă un consens în creștere. O astfel de abordare nu ar trebui să se bazeze numai pe consiliere nutrițională și tratamente farmacologice cu medicamente ANTIINFLAMATORII și ANTICATABOLICE, dar include, de asemenea, antrenament pentru EXERCITII FIZICE și / sau agenți de imitație a exercițiilor fizice. În acest sens, mimeticii de exercițiu  fizic ar putea nu numai să înlocuiască antrenamentul pentru exerciții fizice în cazul pacienților epuizați, ci și să îmbunătățească toleranța la exerciții fizice și eficacitatea la persoanele precasecctice, amplificând astfel acțiunea benefică a exercițiului în sine.

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia:

332 de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătatsuperioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociata cancerului:

60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.

Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.

Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.

Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.

Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.

Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitinăcelecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală(oemga 3, antiinflamatorii, exercitii fizice si nutritie) pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic-aici

Nu în ultimul rând, tratamentele vizând prevenirea / corectarea modificărilor metabolice care stau la baza pierderii musculare induse de cancer ar putea, de asemenea, să influențeze terapiile orientate pe tumori, îmbunătățind eficacitatea lor și / sau sporind toleranța pacienților la chimioterapie. În plus, modulatorii metabolici ar putea, de asemenea, să afecteze în mod direct creșterea tumorală. Acesta este cazul, de exemplu, al exercițiului fizic, care a demonstrat că împiedică sau cel puțin întârzie creșterea tumorilor [112].

 

procesul ACT-ONE este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții (25-80 ani) cu cancer colorectal de stadii III sau IV sau cu casexie legată de cancerul pulmonar fără celule mici, au testat două doze de ESPINDOLOL (un nou blocant beta neselectiv cu efecte centrale de 5-HT1a și cu agonist al receptorului parțial β2). Obiectivul primar a fost diferența dintre rata de schimbare a greutății pe parcursul a 16 săptămâni (model mixt cu efect mixt pentru măsuri repetate) între doza mare de ESPINDOLOL și placebo.

Optzeci și șapte de pacienți au fost randomizați centralizat în blocuri într-un raport de 3: 2: 1 [42 doză mare, 10 mg de două ori pe zi (bd): 31 placebo: 14 doză mică, 2,5 mg bd].

Doze mari de ESPINDOLOL au produs o creștere în greutate semnificativă statistic și clinic (+0,54 kg / 4 săptămâni, CI 95% CI 0,38-0,70) comparativ cu o pierdere în greutate pe placebo (-0,21 kg / 4 săptămâni, 95% CI -0,37-0,05) ; P <0,0001.

ESPINDOLOL cu doză mare a produs o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a masei musculare slabe, în timp ce modificările în masa de grăsime au fost neutre.

Rezistența la manevrarea mâinilor în mod semnificativ (doza ridicată -1,15 ± 0,7 kg, schimbarea placebo -3,51 ± 0,8 kg schimbare la 4 săptămâni, P = 0,0134), puterea de alpinism în trepte și testul de mers pe jos de 6 minute, doză ESPINDOLOL.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește semnalele de siguranță sau supraviețuirea între grupurile de tratament, deși un exces numeric de dispnee a fost observat la doze mari de ESPINDOLOL (19,1%) comparativ cu placebo (3,2%)

Acest studiu pozitiv a arătat că ESPINDOLOL 10 mg bd a reversat în mod semnificativ pierderea în greutate, masa îmbunătățită a lipidelor fără grăsimi și menținerea masei de grăsime în cazul cancerului colorectal avansat și a cașexiei legate de cancerul pulmonar fără celule mici.

Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a rezistenței mânerului, susținând investigarea suplimentară a ESPINDOLOL  de 10 mg bd pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer.

majoritatea efectelor tratamentului pentru doza mică sunt  între doză mare și placebo, sugerând că poate exista un răspuns al dozei la efectele ESPINDOLOL

Nu există un agent terapeutic general aprobat pentru tratamentul sau prevenirea cașexiei cauzate de cancer.Autorii au căutat în Registrul Central al Cochrane de studii controlate, MEDLINE și EMBASE în iunie 2015 pentru a identifica trialurile controlate randomizate controlate comparând orice agent terapeutic cu placebo sau cu îngrijire obișnuită. Termenii de căutare includ cancerul, cachexia legată de cancer, scăderea în greutate și studiile randomizate controlate și s-au limitat la studiile de recrutare a pacienților umani, dar nu au fost limitate de limbaj.

Insulină prelungeste viata bolnavilor cancer in casexie

Insulina a fost studiată pentru efectele sale anti-lipolitice la 138 de pacienți cu afecțiuni maligne avansate ale gastrointestinului și cachexie indusa de cancer (scădere în greutate cu 2-3% din valoarea inițială și albumină <36 g / l)

Pacienții au fost randomizați să primească subcutanat o doză zilnică de 0.11 ± 0.05 U / kg / zi, cu o doză crescătoare, pentru a se apropia de la 10 până la 16 U / zi + cel mai bun tratament de susținere (BSC) (indometacin, tratament cu eritropoietină și îngrijire nutrițională) sau BSC numai fără placebo. BSC a inclus indometacin 25-50 mg pe cale orală de două ori pe zi, eritropoietină recombinantă de 12 000-40 000 UI / săptămână și o îngrijire nutrițională specializată pe baza unor criterii pre-specificate. Rezultatele măsurilor au inclus compoziția corporală utilizând absorbtivometria cu raze X cu energie duală, chimia sângelui, calorimetria indirectă pentru consumul de energie de repaus, testul de efort maxim și QOL folosind SF-36 și EORTC QOL40). Tratamentul cu insulină timp de 193 ± 139 zile a stimulat în mod semnificativ aportul de carbohidrați și creșterea cantității de grăsimi întregi fără a afecta masa țesutului slab fără grăsimi. Nu s-a înregistrat nici o îmbunătățire a capacității maxime de efort fizic sau a activității fizice spontane. Nu a existat nici o îmbunătățire a apetitului, a greutății corporale sau a calitatii vietii QOL. În plus, s-au observat diferențe semnificative în nivelurile de acizi grași serici între cele două grupe. A existat o prelungire a supraviețuirii la grupurile tratate cu insulină, 224 ± 163 zile, comparativ cu nici un tratament, 175 ± 148 zile (P ≤ 0,03)

 

Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13:2699–2706. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2720. [PubMed] [CrossRef[]

ENOBOSARM

-1-3mg mg pe zi-

Cel mai convingător studiu publicat înainte de acest raport a fost un studiu de fază II a ENOBOSARM (GTx-024; GTx, Memphis, TN, SUA), un modulator selectiv al receptorului androgen care a arătat o creștere semnificativă a masei totale de carne slabă cu enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval de la 2,1 până la 12,6, P = 0,0012, enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, P = 0,046) dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, 6,7; P = 0,88).Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia cauzată de cancer au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare în ambele studii au fost o analiză a răspunsului la masa corporală slabă și puterea de a urca pe scări. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce scara puterii de urcare nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi.

Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică.  Într-un program clinic inițial și abandonat, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată în două cazuri (cancer colorectal și cancer pulmonar fără celule mici) dar nu în cel de-al treilea tip studiat (cancer pancreatic), nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună.

 

Acesta este primul studiu de fază II cu privire la o terapie combinată anabolică și anticatabolică care arată efecte semnificative asupra masei lipsite de grăsimi și cea mai mare schimbare a greutății corporale, combinată cu un efect pozitiv asupra unei măsuri funcționale relevante, puterea de prindere manuală, încurajarea agentului care urmează să fie testat într-un studiu de fază III în casexia de cancer.

Medicina oxidativă și longevitatea celulară  Volume 2018, ID-ul articolului 7153610, 11 pagini  https://doi.org/10.1155/2018/7153610

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare induse de cancer

Fabio Penna , 1,2 Riccardo Ballarò , 1,2 Marc Beltrá , 1,2 Serena De Lucia , 1,2 șiPaola Costelli 1,2

1 Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea Torino, Turin, Italia
Institutul Interuniversitar de Micologie (IIM), Urbino, Italia

Corespondența ar trebui adresată Paola Costelli ; paola.costelli@unito.it

Primit 3 noiembrie 2017; Acceptat la 25 decembrie 2017; Publicat la 29 ianuarie 2018

Academic Editor: Giuseppe Filomeni

Copyright © 2018 Fabio Penna Cristian Gologan și colab. Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit sub licența Creative Commons Attribution License , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

suplimente anticancer din ” naturopathic oncology „

Licopenul reduce stimularea IGF-1 a creșterii celulelor canceroase în tumorile dependente de hormoni și se gaseste in roșiile fierte. L.O.M. este un supliment cu doze mari de licopen și carotenoizi asemănători licopenului ficoen și fitofluen, dintr-o roșie special crescută. Doza este de 1 comprimat de două ori pe zi.

Aveți grijă să păstrați acest produs în afara luminii.

Luteina se găsește în spanac, broccoli, portocale, morcovi, salată, roșii, țelină și legume verzi.

Betacarotenul sintetic sau ca supliment cu doze mari fără alți carotenoizi naturali nu este recomandat în îngrijirea cancerului. Acestea pot deveni un catalizator pro-oxidant în țesuturile cu conținut ridicat de oxigen – astfel crește riscul apariției cancerelor pulmonare atunci când sunt administrate fumătorilor. Cu toate acestea, retinoizii reduc riscul de a dezvolta cancer atunci când sunt administrați după renunțarea la fumat. Vitamina E sprijină repararea plămânilor.

Vitamina E este o familie de compuși numiți tocoferoli și tocotriene, care sunt antioxidanți liposolubili. Cea mai comună formă naturală a vitaminei E este d-alfa-tocoferolul. Vitamina E sintetică nu s-a dovedit niciodată utilă din punct de vedere medical și este de siguranță discutabilă. Eu prescriu doar „tocoferoli amestecați” care conțin forma gamma a vitaminei E. „Sursă naturală” obișnuită tocoferolul pur d-alfa nu este un substitut acceptabil. Compușii cu vitamina E protejează grăsimile din membranele celulare de oxidare. Atunci când nivelurile de vitamina E sunt prea scăzute, membranele celulare devin rigide și nu mai poate trece nutriția și deșeurile.

 Vitamina E promovează apoptoza independent de genele p21 și p53, în special succinatul de vitamina E injectabil sau VES.

 Vitamina E stimulează diferențierea celulară, inhibă angiogeneza, inhibă TNF, oprește NFkB și alte gene pro-inflamatorii.Vitamina E protejează foarte mult plămânii, creierul și alte țesuturi cu conținut ridicat de oxigen. În acest sens, este sinsergetic cu extractul de semințe de struguri. Vitamina E protejează împotriva cancerului de sân, colon și prostată. S-a descoperit că forma alfa a tocoferolului in doze mari reduce riscul de cancer pulmonar – până la 53%. Se crede, de asemenea, că forma alfa este mai bună decât gama tocoferol pentru riscul de cancer de prostată – insa am îndoielile mele.

 Vitamina E este menținută într-o stare anti-oxidantă de Co-enzima Q-10 și, de asemenea, face sinergie cu seleniu și vitamina C.

 Dozele mari de vitamina E pot reduce semnificativ eficacitatea radiației împotriva celulelor canceroase și, prin urmare, nu este recomandata în timpul radioterapiei.

 Vitamina E crește activitatea citotoxică a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și cisplatinei prin inducerea p53.

 Reduce mucozitatea.

 Vitamina E este adesea descrisă ca un diluant de sânge, dar rareori crește sângerarea în doze de până la 400 UI pe zi. Unii indivizi pot vedea o activare inexplicabilă a vitaminei K menaquinone MK-4, deci nu le amestecați.

Co-enzima Q-10 sau ubiquinonă este un antioxidant solubil în grăsimi, critic pentru producerea de energie celulară. Co-Q-10 transportă protoni și electroni în membrana interioară a mitocondriilor – camerele de ardere a zahărului-oxigenului din interiorul tuturor celulelor – pentru a ajuta la producerea de energie. Poate reactiva producția de energie bio-chimică ATP pentru repararea și vindecarea în celule, țesuturi și organe deteriorate.

 absorbția intestinală este slabă și poate limita eficacitatea; luați-l cu ulei sau grăsime ( ulei de măsline, in, ulei de pește).

 esențiala pentru producerea de imuno-globuline.

 menține vitamina E și tocoferolii și tocotrienolii înrudiți într-o stare anti-oxidantă.

 Co-Q-10 este absolut o necesitate pentru orice insuficiență a organelor, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența hepatică sau insuficiența renală, care poate fi declanșată de otrăvirea medicamentoasă prin chimioterapie.

 utilizați preventiv înainte, în timpul și după chimioterapie cu medicamente care dăunează inimii – de exemplu Herceptin sau antracilcine precum Adriamicina, Doxorubicina, Epirubicina.

 nu utilizați Co-Q-10 în timpul radioterapiei, deoarece reduce eficacitatea

. Co-Q-10- poate îmbunătăți supraviețuirea în mai multe tipuri de cancer; studii recente arată rate de regresie dramatice în cancerul de sân avansat – în combinație cu acid alfa lipoic, seleniu, vitaminele B1 ca benfotiamină, B3 ca nicotinamida, vitamina C, vitamina E, beta caroten, acizi grași esențiali 3-6-9 și magneziu.

 Co-Q-10 va restabili controlul mitocondrial asupra apoptozei, rezultând în uciderea dramatică a celulelor canceroase și eliminarea tumorilor.

 Inhibă puternic metastaza în melanom.

 Studii stiintifice sustin ca ajuta la eliminarea metastazelor hepatice și revărsărilor pleurale

Eu prescriu cel puțin 300 mg pe zi de ubiquinonă sau cel puțin 100 mg din noua formă de ubiquinol.

La doze de 600 până la 1.200 mg de ubiquinonă pot apărea probleme cu arsuri la stomac, dureri de cap si oboseala.

Acidul alfa lipoic sau acidul tioctic este un antioxidant tiol solubil în apă și grăsimi. Se numește anti-oxidant universal, deoarece funcționează atât în ​​membranele plasmatice ale celulelor grase, cât și în interiorul apos (citosol) al celulei. Este un inhibitor de 100 de ori mai puternic al radicalilor liberi de oxigen decât vitaminele E și C combinate. Protejează ADN-ul și energia mitocondriei prin reducerea inflamației celulare.

 crește activitatea glutationului. sprijină foarte mult detoxifierea de la droguri și otrăvuri.

 reduce fibroza prin refacerea unei izoenzime a factorului de creștere tranzitoriu (transformant) beta TGFβ responsabil pentru depunerea matricei de fibroblaste. Foarte important în restabilirea filtrării rinichilor.

 reciclează vitamina C și E. Inhibitor NFkB.

 blochează proteinele heat shock.

 îmbunătățește funcția insulinei și scade rezistența la insulină. esențiale pentru producerea de imunoglobuline.

 îmbunătățește producția de energie mitocondrială prin eliminarea stresului oxidativ.

 inhibă piruvatul dehidrogenază kinază (sinergică cu C0-Q10), reducând lactatul, crescând apoptoza.

 trateaza toate formele de neuropatie – de la medicamente chimioterapice, cum ar fi platinele sau diabetul.

 reduce angiogeneza prin chelarea cuprului.

 chelează și metalele grele.

 neuroprotector.

 permite omocisteinei toxice să se acumuleze în celulele canceroase.

 dozele mari pot declanșa glicemia scăzută (hipoglicemie) la pacienții sensibili.

 poate inhiba funcția tiroidiană prin limitarea activării T4 în T3.

R + este forma naturală. Din anumite motive, formele orale bune se numesc R-ALA, în timp ce formele intravenoase se numesc D-ALA. Dacă produsul nu spune R +, R- sau D-, dar spune DL- sau RL- atunci este sintetic, iar 50% este în formă L +. Forma L nu este doar inutilă, este toxică. Nu vă pierdeți timpul, banii și sănătatea cu produse care nu îndeplinesc acest standard de 100% în forma R (sau D).

Doza – 300 mg de două până la trei ori pe zi de R-ALA. Prefer de două ori pe zi, deoarece o doza mai mare dă mai multe probleme de hipoglicemie (glicemie scăzută).

Este excelent administrat intravenos de două ori pe săptămână.

Utilizați numai D-ALA, DL-ALA nu este bine tolerat sau efectiv.

Doza standard este de 150 mg D-ALA. Unii cresc până la 300 mg, dar acest lucru nu este cu adevărat necesar. Doza: 10 mL de 15 mg / mL D-ALA în 250 mL ser fiziologic.

Nu il amestecati cu nimic altceva pentru ca ALA este predispus la oxidare, polimerizare și desulfurare și este insolubil în apă.

Vă rugăm să utilizați numai acid injectabil D-alfa lipoic de calitate injectabilă provenit din Europa.

Continuați administrarea ALA orală de două ori pe zi, concomitent cu terapia IV.

D-ALA poate fi, de asemenea, nebulizat de 1-2 ori pe zi acasă.

R-ALA este extrem de sinergic cu extractul de semințe de struguri, care îl reciclează în starea sa activă. Este, de asemenea, extrem de sinergic cu dicoloroacetatul DCA și poate cu hidroxicitrat de Garcinia cambogia.

R-ALA este incompatibil cu artemisinina.

Sinergic cu curcumina în cancerele pulmonare.

Poly-MVA este un complex de paladiu-acid lipoic administrat oral 10-20 ml bid-tid și IV la 5-40 ml în soluție salină 100-250 ML sau D5W.

Gheata pisicii

Uncaria tomentosa sau Gheata pisicii este o viță de vie din Amazonia pe care triburile indigene o consideră o plantă sacră. Coaja interioară conține alcaloizi oxindoli pentaciclici și esteri carboxilalchilici care sunt antioxidanți și inhibitori remarcabil de puternici ai sintezei TNF-alfa.

Poate juca un rol important în tratarea pierderii în greutate din cașexie și anorexie.

Poate reduce efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei – pacienții raportează mai puțină cădere a părului, greață, probleme ale pielii și infecții secundare.

Are steroizi și alcaloizi cu proprietăți antibiotice, antifungice, antivirale și antialergice – pe scurt, este modulant imun. Se spune că medicii tradiționali peruvieni îl folosesc pentru cancer și alte boli grave și, din 1960, este folosit în unele spitale din America de Sud pentru cancer, cu rapoarte neconfirmate de „rezultate consistente”. Un important medic specialist în plante medicinale James Duke raportează că o combina cu curcumina și Dracontium loretanum. Studiile in vitro arată 5 alcaloizi cu activitate împotriva celulelor limfomului și leucemiei.

Utilizați 1 ml de tinctură sau până la 2 grame de extract de trei ori pe zi. Personal, mi se pare puțin de folos. Mulți oameni îl folosesc deoarece cred că sistemul imunitar poate ataca și depăși cancerul – dar această plantă nu este specifică cancerului și are un impact redus.

Ashwagandha

Withania somnifera – Ashwagandha sau cireșul de iarnă este o plantă din tradiția ayurvedică hindusă. Gândiți-vă la acesta ca la echivalentul ginsengului din India de Est. Este un adaptogen, care ajută corpul să facă față stresului. Este o nervină ușor sedativă, antioxidantă, imunomodulantă, de sânge și întinerire. Ashwaganda previne pierderea funcției glandei suprarenale, a vitaminei C și a greutății corporale atunci când este sub stres. Este antiinflamator, prin inhibarea ciclooxigenazei. Este destul de netoxic chiar și în cazul utilizării pe termen lung.

Ashwagandha este un mare protector împotriva deteriorării celulelor sănătoase prin chimioterapie și radiații. Protejează în special măduva osoasă de daune și stimulează proliferarea celulelor stem pentru a înlocui celulele roșii din sânge, celulele albe din sânge și trombocitele. De asemenea, îmbunătățește eficacitatea terapeutică a radiațiilor împotriva celulelor canceroase reducand dramatic a glutationului tumoral.

Precauții:

 Poate crește testosteronul, deci nu este recomandat în cancerul de prostată.

 Contraindicat la pacienții cu hemacromatoză.

 Poate reduce toleranța la opiacee și analgezice narcotice.

 Poate potența sedativele precum benzodiazepinele și barbituricele.

Urzicile sau Urtica dioca sunt puternic antiinflamatorii deoarece blochează seria LOX-5 reducand nivelurile de leucotriene LTB4. Extractul de urzica suprimă semnificativ TNFα. Poate fi consumata proaspăt primăvară, între 40 și 60 de grame pe porție. Ca ceai, luați 3 până la 4 căni pe zi. Doza: 500 până la 850 mg extract de urzică de două ori pe zi, între mese.

DMSO

Di-metil sulfoxidul sau (CH3) 2SO este un solvent puternic, capabil să transporte molecule sub 1000 Kilo-Daltoni prin piele. Este util și ca purtător pentru a muta medicamentele prin membranele celulare. DMSO are proprietăți analgezice (vindecarea rănilor) și antiinflamatoare. Utilizarea intravenoasă este mai riscantă decât pe cale orală sau prin clismă.

Poate fi un adjuvant util în leucemie, cancer de uter și de col uterin. Modifică permeabilitatea membranei, crescând supraviețuirea în cancerele colorectale și gastrice.

Dozele orale de 500 mg de 4 ori pe zi sau administrarea intravenoasă au ca rezultat probleme imense de miros, o aromă destul de neplăcută de usturoi-stridie. Aceasta poate fi redusă prin administrarea concomitentă de uree, 10 până la 15 grame pe zi, în aproximativ 6 doze divizate.

DMSO poate provoca dureri de cap, amețeli, greață și sedare.

DMSO este, de asemenea, utilizat local, o concentrație de 60% timp de aproximativ 30 de minute.

Metil sulfonil metanul (MSM) sub formă de capsulă poate oferi multe beneficii similare și poate fi mai bun în cancerul de vezică.

Honokiol este un polifenol cu ​​molecule mici care se găsește în Magnolia. Este antiangiogen, antiinflamator, anti-viral și antitumoral. De asemenea, este ușor sedant.

Panax ginseng sau Ren Shen conține ginsenozide despre care se știe că sunt antineoplazice – citotoxice

 provoacă oprirea G1 similară cu proteina p53

 induce rediferențierea induce apoptoza.

 activează și modulează sistemul imunitar reticulo-endotelial

 activați transcrierea genei p21 și expresia proteinei p27.

 suprimă receptorii Bcl-2, caspaza 3, 5-alfa-reductază, androgeni, aderența celulelor, invazia și metastaza.

În mod tradițional, ginsengul este folosit ca tonic pentru digestie și oboseală la vârstnici și ca panaceu pentru longevitate. S-a dovedit că reduce glicemia crescând receptorii de insulină, reduce reacția la stres și îmbunătățește imunitatea. Se crede că îmbunătățește toleranța la durere, concentrarea mentală, memoria, vitalitatea fizică și apetitul.Stilul tradițional de utilizare este un ceai din rădăcină de ginseng. Aceasta este o băutură care încălzește și stimulează digestiv. Ginsengul singur sau cu lăptișor de matcă și alte plante este energizant și tonifiant pentru pacienții cu deficit de yang și chi. Ajuta digestia la vârstnici. În China, ginsengul este de obicei utilizat pentru tratamentul stomacului inflamat și a ulcerului stomacal.

Ginsengul poate fi sinergic cu vitamina C pentru leucemie – dar nu folosesc doze mari de vitamina C în leucemii.

Produsul natural brevetat Careseng este un extract îmbogățit cu 8% Rh2 și 75% ginsenoside legate de aglican, care sunt sinergice. Se spune că este foarte puternic și puternic sinergic cu compușii citotoxici, activând caspazele de execuție. Se susține că poate reduc rezistența la mai multe medicamente (gena MDR). Poate bloca angiogeneza si intrarea celulelor canceroase în faza de creștere G1, oprind creșterea tumorii.

O formă sintetică a acestor ginsenozide este dezvoltată ca medicament sub denumirea PBD-2131. Utilizați 10 – 50 ml în picături.

Poate provoca frisoane și dureri severe și prezintă un risc ridicat de reacții de anafilaxie.

În timp ce mulți dintre colegii mei îl folosesc, încă nu am fost convins că are vreo valoare. Este foarte scump, ajungând la mii de dolari pe lună pentru mulți pacienți. Am vorbit cu un medic din China care a făcut aceste perfuzii la pacienții cu cancer timp de 4 ani, fără a vedea răspunsuri semnificative.

AHCC – este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare ale chimioterapiei și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei atunci când utilizat la doze de 3 grame zilnic.

De asemenea, poate proteja împotriva daunelor provocate de radiații și reduce stresul în urma intervenției chirurgicale.

Este deosebit de util în protejarea pacienților care fac chimioterapie împotriva deteriorării măduvei osoase, prevenirea căderii părului și a demonstrat că poate reduce greața, vărsăturile, durerea și poate îmbunătăți pofta de mâncare în doză de 3 până la 6 grame pe zi.

Se zvonește că Cordyceps este contraindicat în cazurile de cancer hormonodependent, dar nu inteleg de ce.

Ciupercile Chaga cultivate pe mesteacăn convertesc betulina din scoarță în acid betulinic. JHS Naturals are un bun extract de Chaga. Ciupercile Chaga inhibă comunicarea intercelulară joncțională gap prin inactivarea kinazei MAP ERK1 / 2 și p38

Shiitake lentinan corectează rezistența cancerului ovarian la cisplatină sau 5-FU. La unele persoane sensibile ciupercile shiitake crude sau insuficient gătite pot provoca o dermatită toxică.

Extractele Coriolus versicolor PSP și PSK sunt extracte din micelii fungici si contine cea mai mare cantitate de beta-glucani dintre toate ciupercile. Sunt imunomodulatori dovediți prin inhibarea citokinelor IL-8 și TNFα. Coriolus PSK stimulează celulele NK și limfocitele.

Studiile cu 1.500 mg de două ori pe zi au arătat o supraviețuire crescută la pacienții supuși chimioterapiei cu cisplatină pentru multe tipuri de cancer.

Coriolus induce apoptoza în celulele leucemice, crescând IL-6 și IL-1β, reducând în același timp IL-8. Această ciupercă este foarte utilă în chimioterapie și radiații.coriolus versicolor

Ciupercile Reishi sau Ganoderma lucidum sau ling zhi conțin triterpene citotoxice care au dovedit ca inhiba sinteza ADN prin ADN polimeraza beta. Reishi este de ajutor în cașexie, deoarece reduce TNFα.

Aceasta influențează, de asemenea, apoptoza și reduce rezistența la chimio. Reishi echilibrează citokinele inflamatorii Th1 și Th2 și interferonul gamma IFNγ. Reishi reduce IL-3 și IL-4. Extractele Reishi cresc numărul de limfocite IL-2, IL-6, CD3, CD4, CD56 și CD + și reactivitatea mitogenă la fitohemaglutinină. Extractele inhibă factorii de transcripție NFkB și AP-1, care la rândul lor inhibă uPA-activatorul plasminogen uro-kinazic și receptorul său uPAR.

Extractul Reishi suprimă aderența celulară și migrația celulară, reducând metastazele în cancerele de sân și de prostată. Reishi este un adaptogen și este foarte sinergic cu ginseng și coriolus. Am fost foarte inspirat de Dr. Steven Aung, MD, care folosește reishi sălbatic și reishi formulat cu polen, perlă, Gynostemma pentaphylla, Coriolus versicolor sau ginseng Panax.

Rădăcina de struguri din Oregon – Berberis sau Mahonia aquifolium conține alcaloidul berberină care are o utilizare îndelungată în tradițiile chinezești și în alte tradiții medicale ca antimicrobian și antiinflamator cu spectru larg. Alte ierburi care conțin acest alcaloid sunt Coptis chinensis sau fir auriu, andrografite, berberis Berberis vulgaris și Hydrastis canadensis. Aceste ierburi „reci” răcesc inflamația, inclusiv rănirea prin radiații. toate sunt utilizate pentru infecții, inclusiv paraziți. Berberina este un anti-biotic natural, imuno-stimulant și crește numărul de leucocite. NU o luati in perioada transplantului de celule stem.

 berberina este un alcaloid izotochinolic citotoxic pe bază de plante care otrăvește topoizomerazele ADN I și II. Profilul său farmacologic este foarte similar cu medicamentul natural Camptothecin, care este acum utilizat pentru o varietate de tipuri de cancer. Berberina induce apoptoza în cancerele cerebrale, leucemiile și carcinoamele. Reduce migrația și metastaza cancerelor de hepatom (ficat).

 berberina este un excelent eliminator de radicali liberi al oxigenului singlet și al radicalului anionic superoxid.

 berberina este anti-mutagenă prin modularea transcrierii ADN-ului.

 scade nivelurile moleculei de aderență ICAM-1 și transformă factorul de creștere beta TGF-β1.

 berberina inhibă semnificativ expresia antigenelor de activare pe limfocitele T și blochează, de asemenea, progresia ciclurilor celulare ale limfocitelor, sugerând că este imunosupresivă. reduce rezistența la insulină în același timp cu Metformin și nu provoacă hipoglicemie

. Reduce cardiomiopatia din chimioterapia cu doxorubicină.

 Doza: 500 mg de două până la trei ori pe zi, in functie de toleranță intestinală

Silybum marianum sau armurariu este cel mai blând și mai eficient vindecător al ficatului. Principiile active includ silbinina și silimarina. Silibinina este un polifenol format din quercitină legată de un lignan.Foarte hepatoprotector împotriva deteriorărilor chimice, de aceea este recomandat pentru orice pacient supus chimioterapiei.

Nu va diminua eficacitatea acestora.

Va sprijini funcția hepatică în cazul în care exista metastaze hepatice sau un cancer primar al ficatului.

Crește fluxul biliar și ajută ficatul să conserve glutationul.

 dozele standard cresc glutationul hepatic GSH cu aproximativ 35%, crescând în același timp GSH-S-transferaza din ficatul și intestinul subțire de 6 până la 7 ori.

 induce Cip-1 / p21 și Kip-1 / p27. inhibă factorii de necroză tumorală – grupul TNF.

 inhibă direct producția de IL-1a și IL-1b, care mediază răspunsul pro-inflamator în fază acută, inclusiv activarea celulelor imune T și B.

 inhibă IL-6.

 inhibă puternic factorul de creștere epidermic EGF și receptorul acestuia EGFR, un factor de creștere în toate tipurile de carcinom.

 inhibă kinazele ciclin-dependente ciclina-D1, CDK-2 și CDK-4.

 silibinina inhibă creșterea celulelor canceroase cu 48% și induce apoptoza să crească cu un factor de 2,5

. reduce semnificativ proteina kinază activată cu fosfo-mitogen / proteina kinază extracelulară reglată cu semnal 1/2 (MAPK / ERK1 / 2) pentru a inhiba creșterea. Reglează în sus proteina kinază activată prin stres / jun NH (2) kinază terminală (SAPK / JNK1 / 2) și activarea proteinei kinazei activate cu mitogen (p38 MAPK). inhibă factorul angiogen VEGF.

 inhibă factorul de creștere a fibroblastelor FGF. inhibă receptorul IGFR al factorului de creștere asemănător insulinei.

 încetinește creșterea cancerului de prostată, colorectal, ficat și piele.

Graviola / Asimina triloba (L.) Dunal cunoscuta ca paw paw are compuși de acetogenină anonacee mult mai puternici decât Annona muricata L. cunoscuta ca graviola sau soursop.În 1976, Institutul Național al Cancerului a descoperit că acetogeninele sunt citotoxice pentru celulele canceroase. Cele mai puternice acetogenine au inele bis-tetrahidrofuran adiacente (THF), de ex. bullatacin. Mecanismul citotoxicității are legatura cu inhibarea transportului de electroni mitocondrial complex I, reducand nivelul de energie ATP. În celulele tumorale, ele inhibă, de asemenea, NADH oxidaza membranelor plasmatice care cu reducerea energiei împiedică mecanismele de rezistență dependente de energie.Acetogeninele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor canceroase MDR în care rezistența la medicament se datorează pompelor de eflux dependente de ATP în membrana plasmatică (28-31). Acetogeninele scad funcția glicoproteină P-170 și cresc acumularea intracelulară de agenți anticanceroși.

Experiența mea cu graviola indică faptul că este buna împotriva cancerului, dar poate provoca adesea tulburări gastrointestinale severe, în special emeză și diaree.

Există dovezi că creează leziuni asemănătoare Parkinson în creier! Utilizați cu prudență.

Se preferă extractul standardizat de paw paw, deoarece are puțini acetogeni neurotoxici.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.susținătorii susțin că este imunitar, antibacterian, antiviral, antiparazitar și tonifiant.

Doza uzuală este de 2 până la 5 grame de două ori pe zi din frunza sub formă de pulbere, 1 până la 3 ml de două ori pe zi dintr-o tinctură de 4: 1 sau ½ cană de 1 până la 3 ori pe zi cu un ceai de frunză sau scoarță.

Vechiul copac Ginkgo biloba a supraviețuit din timpul dinozaurilor. Este un tonic extraordinar pentru memorie și circulație periferică. În cancer îl folosim pentru neuropatie periferică. Deoarece interacționează cu Cyp 3A4 intestinal, nu este utilizat în timpul chimioterapiei. A fost studiat ca un protector împotriva cancerului ovarian.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.

Aloe Vera

Această planta suculentă are în frunza sa polizaharide acemannan care stimulează imunitatea, stimulează timusul, cresc citotoxicitatea dependentă de anticorpi și inhibă angiogeneza. Aloe emodina este anti-metastatică. Aloe reduce PGE-2, inhibă kininele, histamina și agregarea plachetară.Extractul de Aloe vera are antioxidanți puternici care măresc catalaza, glutationul GSH și superoxid dismutaza SOD. Acest lucru îl face deosebit de valoros în reducerea peroxidării lipidelor în timpul radioterapiei. Folosiți-l pe piele (dar nu folosiți niciodată uleiuri sau vreo cremă pe bază de ulei!) Pentru a trata arsurile provocate de radiații.Rădăcina de aloe, în special din pelerina sud-africană, are o lungă istorie de utilizare ca vindecător al ulcerațiilor și inflamațiilor gastro-intestinale GI și ameliorează constipația.Am avut o serie de răspunsuri foarte dramatice la o formulă laxativă veche numită # 42 la pacienții cu dureri mari și dependenți de morfină care au devenit constipat morbid, fără pofta de mâncare și se simt grav bolnavi. # 42 sunt fabricate din două părți de pelin dulce Artemesia vulgaris sau Artemesia annua si pe o parte pulbere de rădăcină de Aloe Capoe Aloe capensis. Doza uzuală este de 2 capsule de 3 ori pe zi sau după cum este necesar. Este remarcabil cât de puțină durere au oamenii după ce se mișcă intestinele și cum își revine întreaga sănătate. Odată ce intestinele se mișcă și durerea scade, acestia pot reduce analgezicele narcotice. Întrerupe un ciclu vicios de paralizie intestinală, toxine intestinale din constipație, durere crescută și mai multe medicamente. Această mică bijuterie pe bază de plante a salvat un număr de pacienți de moarte prematură sau moarte fără conștientizare din cauza faptului că a fost „înzăpezit” mental de opiacee.

Avemar și Metaprol Pro sunt extracte fermentate din germeni de grâu cu eficacitate documentată in îmbunătățirea calității vieții și a supraviețuirii, cu chimioterapie și nu numai. Fermentarea germenilor de grâu produce flavonele naturale 2,6-dimetoxi-p-benzoquinonă (2,6-DMBQ), un regulator redox care protejează metabolismul glucozei celulelor canceroase. Împiedică creșterea celulelor canceroase, crește apoptoza, inhibă metastazele și are efecte imunomodulatoare. De asemenea, este un inhibitor ușor de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) – celulele canceroase mutante folosesc această enzimă pentru a repara daunele ADN cauzate de chimio și radiații. Alți inhibitori de PARP includ vinul roșu, cafeaua, niacina și acidul R-alfa lipoic.

CASEXIA/ANOREXIA

Cachexia este legata de pierderea in greutate a corpului declanșată de modificările metabolice ale cancerului. Este mult mai mult decât simpla pierdere a poftei de mâncare (anorexie) și a puterii digestive. Este o schimbare critică într-un dezechilibru chimic în care organismul se consumă pentru a alimenta tumoarea cu azot, citrat și alte elemente. Apare foarte devreme, deoarece chiar și tumorile foarte mici deviază resursele de la grăsimea și țesutul muscular îndepărtat. Este o cauză de mare suferință, slăbiciune și îi răpește persoanei bolnave demnitatea. Este adesea gestionabil, ceea ce poate preveni moartea și suferința prematură.Pierderea involuntară de 5% din masa corporală în ultimele 3 luni sau o schimbare de 10% în greutate în ultimele 6 luni este un indicator cu risc negativ ridicat. O pierdere de 20% este o condiție critică.Cachexia este un răspuns la stresul oxidativ copleșitor. Produsele tumorale, cum ar fi factorul mobilizator de lipide LMF, stimulează direct lipoliza (arderea grăsimilor) într-un sistem dependent de AMPc. Proteina IMPL2 poate fi eliberată de tumori, blocând răspunsul insulinei în tot corpul, reducând importul de zahăr și declanșând consumul de grasimi si pierderea muschilor. Aceste substante sunt deviate către tumori pentru a face componentele din care pot fi construite noi celule. NFkB activează un sindrom inflamator specific în fibrele musculare scheletice, care la rândul său inițiază catabolismul mușchilor scheletici. Factorul PIF care induce proteoliza implică activarea NFκB și a activatorului de transcripție a proteinei de fază acută STAT-3. Cașexia este, de asemenea, declanșată de factori imuni ai gazdei, cum ar fi citokinele IL-1, IL-1B, IL-6, INF-gamma, TNF-alfa. TNF și reglează în sus acumularea de zinc mediată de ZIP14 în mușchi, inducând pierderea lanțului greu de miozină.Factorul de necroză tumorală alfa TNFα produs de macrofage, limfocite și celule NK, se mai numește cahectin, deoarece provoacă anorexie și scăderea în greutate, prin centrul de sațietate hipotalamică din creier și prin inhibarea golirii gastrice. Crește absorbția glucozei, rezistența la insulină, catabolismul proteinelor în mușchii scheletici, epuizează depozitele de grăsime și este asociată cu oboseală și modificări ale simțului gustului. TNF induce, de asemenea, specii reactive de oxigen, care sunt implicate în epuizarea țesuturilor.

TNF poate fi inhibat într-un mod semnificativ clinic de doze adecvate de curcumină, ceai verde epigalocatechine EGCG, acid eicosapentanoic ulei de omega 3 EPA.

Cașexia la pacienții cu cancer răspunde în mod constant la suplimentele EPA cu acid eicosapentanoic, cum ar fi uleiul de pește sau uleiul de focă. Uleiul Omega 3 va îmbunătăți calitatea vieții, pofta de mâncare și creșterea în greutate. EPA este cel mai eficient supliment pentru gestionarea pierderii în greutate luand cel puțin 2 grame EPA pe zi. Eu prescriu ulei de focă harpă, 2+ capsule de două ori pe zi. Există câteva uleiuri de pește distilate din sardine și hamsii, care sunt de o calitate acceptabilă, iar uleiul de krill poate acționa similar. Colegii americani recomandă ulei de cocos extravirgin pentru trigliceride cu lanț mediu și făină de cocos sau lapte de cocos.

Oferiți, de asemenea, melatonină, vitamina E sau vitamina E succinat VES și produsele botanice Uncaria tomentosa – gheară de pisică și Silybum marianum – ciulin de lapte.

Lăptișorul de matcă cu ginseng este un tonic general nutritiv plăcut și eficient pentru qi și sânge, întărește și revigorează bolnavul de oboseală.

Cele mai bune rezultate se văd atunci când sunt combinate cu ciuperca ganoderma (reishi). Acestea pot restabili apetitul, absorbția nutrienților și a medicamentelor și greutatea corporală.

Arsenicum iodatum homeopatic este util în cașexie.

Phytolacca ajută la emaciație și epuizare rapidă. Colegii mei folosesc aminoacizi cu lanț ramificat, magneziu, colostru, supa de oase (cu maduva), ulei de ficat de cod fermentat, L-glutamină și L-carnitină. L-carnitina inhibă inflamația și cașexia în cazurile de cancer pancreatic.

Pentru apetit și creștere în greutate se poate da extractul de iarbă de secară activată Oralmat, 3 picături sublingual de trei ori pe zi.

Dr. David Baker, MD, era medic de familie în Victoria, care lucrează acum în primul rând cu pacienți cu SIDA, la nivel local și în Africa. David a dezvoltat un remediu eficient pentru cașexie la pacienții cu SIDA care contine inclusiv anti-oxidanții acid R-alfa lipoic, extractul de semințe de struguri, vitamina C, semințe de dovleac și nuci de Brazilia.

Progesteronul este folosit in stimularea apetitului și al bunăstării subiective. Megace este prescris în mod obișnuit. Se presupune că scade sinteza și eliberarea citokinelor. Crește greutatea corporală, dar, din păcate, aceasta este doar reținerea apei, nu o schimbare a masei corporale slabe. Terapia cu progesteron poate duce la cheaguri de sânge precum tromboza venoasă profundă, precum și probleme menstruale și disfuncții sexuale. Nu este clar dacă terapia cu progesteron nu va stimula tumorile mamare PR +.

Talidomida a demonstrat unele beneficii potențiale asupra poftei de mâncare, greață și bunăstare. Alte medicamente studiate sunt Ibuprofenul la 50 mg de două ori pe zi pentru a reduce proteina C reactivă;

pentifilină I.V. pentru a reduce TNFα; și inhibitorii COX-2 celecoxib sau rofecoxib pentru a modula prostaglandinele implicate în cașexie, precum și în dezvoltarea cancerului. Există mulți inhibitori naturali ai COX-2.

Corticosteroizii sunt utilizați pentru a inhiba prostaglandinele și pentru a suprima producția de TNF. Rezultatele privind apetitul, aportul alimentar și calitatea vieții sunt de scurtă durată și există riscuri semnificative de efecte adverse.

Steroizii sunt cel mai bine rezervați pentru paliația finală. Doza: 4 până la 8 mg zilnic de Dexametazonă.

Medicamentul sulfat de hidrazină a fost dezvoltat de Dr. Joseph Gold, MD, pentru a opri procesul cachexic. A fost prima chimioterapie non-toxică dezvoltată, provocând doar greață și slăbiciune a membrelor în unele cazuri. Este foarte ieftin. Inhibă gluconeogeneza, încetinește sau oprește creșterea tumorii și produce îmbunătățiri semnificative ale simptomelor subiective în cel puțin jumătate din cazurile terminale – cu alte cuvinte, pacienții se simt mai bine, au mai puțină durere, mai multă energie și apetit crescut. În ciuda studiilor puternice din America și Rusia, instituțiile de cancer precum Institutul Național al Cancerului și Societatea Americană a Cancerului au blocat sistematic eforturile de cercetare și au marginalizat acest medicament. Se stie ca sulfat de hidrazină necesită multe restricții dietetice, deoarece interacționează cu mulți alți inhibitori de monoamină oxidază din alimentele și medicamentele obișnuite.

Cred că omega 3 EPA, L-carnitina și melatonina sunt alegeri mult mai bune.

Dieteticienii recomanda o dietă cu un aport zilnic de 1,4 până la 1,5 g de proteine ​​pe kilogram de greutate corporală și 30-35 de calorii zilnic pe kilogram de greutate corporală pentru un pacient oncologic în stadiul IV intrat in casexie

ceai verde

Ceaiul verde și extractele sale sunt incluse în substanțele botanice, mai degrabă decât ca băutură alimentară, deoarece dozele terapeutice eficiente depășesc cu mult ceea ce este posibil prin consumul de ceai. Este un fito-nutraceutic.Frunzele din ceaiul verde nefermentat Camellia sinensis este o sursă de polifenoli, cum ar fi epigalocatechin-3-gallat EGCG, epigallocatechin EGC și epicatechin-3-gallat ECG. EGCG este un antioxidant de 200 de ori mai puternic decât vitamina E si este principalul candidat pentru cel mai activ principiu medical din extractul de ceai verde.Multe studii epidemiologice la scară largă arată o valoare preventivă semnificativă în ceaiul verde ca băutură zilnică, în special la aporturile de 5 până la 10 căni de ceai pe zi. Cu toate acestea, este mult lichid și prea multă cofeină pentru mulți oameni. Ceaiul negru variază până la 80 mg de cofeină pe ceașcă, iar ceaiul verde este mai mic, dar totuși produce cel puțin 10 mg pe ceașcă și poate ajunge la 40 mg pe ceașcă. Alți alcaloizi de stimulare din frunza de ceai sunt teobromina și teofilina.Extractele standardizate încapsulate, cu conținut scăzut de cofeină, sunt necesare pentru a atinge dozele necesare pentru a utiliza EGCG și polifemoli înrudiți ca terapie împotriva cancerului. Ceaiul verde EGCG este o terapie de bază în protocoalele mele din 1996. Efectele largi și puternice ale ceaiului verde asupra cancerului sunt cu adevărat remarcabile:· inhibă multe tipuri de cancer prin blocarea celulelor în faza G0-G1 și oprirea celulelor în faza G2-M a ciclului celular. Acest lucru este reglementat prin efectele sale asupra proteinelor genei p21 și p27.· inducerea apoptozei este dependentă de doză. Induce apoptoza în celulele canceroase prin proteina anti-apoptotică bcl-2 care reglează în jos, Bax pro-apoptotic care reglează în sus și activarea caspazelor 3, 7 și 9.· îmbunătățește expresia p53 de tip sălbatic.· inhibă expresia oncogenă, inclusiv Kirsten-ras sau K-ras care reglează tirozin kinazele.reduce expresia genei de rezistență multi-medicament mdr-1.· inhibă activarea protein kinazei C de către promotorii tumorali. Inhibarea proteazei reduce proliferarea celulară, angiogeneza, producția inflamatorie de citokine și crește apoptoza.· inhibă dihidrofolatul reductază, reducând sinteza proteinelor celulelor canceroase și a acizilor nucleici.· inhibă receptorul de hidrocarburi arii prin legarea proteinei HSP90 a chaperonei receptorului, crescând rezistența la cancerul de sân. Sinergic cu quercitina în reglarea acestui receptor. Prin suprimarea transformării receptorului de hidrocarbură arii, acesta protejează împotriva agenților cancerigeni xenobiotici, cum ar fi dioxinele. Ceaiul verde EGCG ajută, de asemenea, la detoxifierea din solvenți cancerigeni, cum ar fi benzenul.· inhibă NFκB, controlând inflamația, apoptoza și degradarea proteinelor.· reglează calikreinele umane, active în cancerul de prostată.· anti-angiogen, inhibă puternic inducția VEGF a factorului de creștere endotelial vascular prin IGF-1 și, astfel, supraexprimarea VEGF.· inhibă IGF-1, crește IGF-BP-3, poate bloca hormonul de creștere uman HGH sau receptorii acestuia.· ceai verde pro-oxidant EGCG poate crește stresul de peroxid de hidrogen H2O2 asupra ADN-ului. Prin urmare, dați tocoferol amestecat vitamina E pentru a echilibra.· EGCG este un inhibitor major al proteazomului, modulând multe proteine ​​reglatoare. De exemplu, EGCG inhibă în mod specific enzimele multi-catalitice ducând la acumularea de p27 / Kip1 și IkBα, un nhibitor al NFκB. Aceasta oprește celula la G1 și elimină protecția împotriva apoptozei prin inhibarea AP-1 prin fosforilarea inhibată a c-jun.inhibă ciclina D1 și ciclina E.· inhibă tNOX în celulele canceroase, dar nu și în celulele sănătoase. tNOX este o enzimă de suprafață care reglează creșterea.· anti-cașexic, fenolul catehină primară inhibă TNF alfa.· promovează diferențierea prin modularea factorului de creștere transformant beta doi -TGFβ-II.· polifenolii din ceai sunt inhibitori ai matricei proteazei MMP-2 și MMP-9, care controlează răspândirea tumorii.· inhibă topoizomeraza I, o enzimă care joacă un rol critic în metabolismul și structura ADN-ului, făcându-l esențial pentru supraviețuirea celulelor tumorale. Medicamentele eficiente care inhibă această enzimă sunt limitate de toxicitate. Inhibitorii topoisomerazei nu se amestecă cu compușii glucozaminici.· inhibă 5-alfa-reductaza, reducând nivelul de testosteron. Inhibă ornitina decarboxilaza în prostată.· EGCG inhibă urokinaza uPA, o enzimă implicată în invazia tumorii și metastaza, prin descompunerea joncțiunilor celulare ale membranei bazale. uPA este supra-exprimată în majoritatea cancerelor.· crește Xantina oxidaza XO, care inhibă ADN-ul adenozin deaminazei, scăzând rotația ADN-ului în celulele canceroase.· catechinele din ceaiul verde transferă rapid electroni sau hidrogen din siturile de deteriorare a ROS pe ADN, prevenind dezvoltarea rupturilor de catenă. Foarte activ împotriva peroxidului de hidrogen, deci nu utilizați în timpul tratamentului cu vitamina C IV.· polifenolii din ceaiul verde reduc daunele ADN cauzate de radiațiile ultraviolete UV-A și UV-B, reducând inflamația, eritemul și hiperproliferarea celulelor pielii. Astfel, previne cancerul de piele și va reduce creșterea tumorilor stabilite în piele.· va epuiza gama tocoferolului vitamina E, în special în rinichi și ficat.· EGCG inhibă telomeraza.· efectele imune includ creșterea puternică a activității celulelor B, creșterea IL-1α și IL-1β de la monocite, creșterea activității limfocitelor T citotoxice și a NK, iodarea PMN și a monocitelor.· reduce riscul de reapariție a cancerului cu 50% în cancerul de sân post-operațional I și II.· s-a demonstrat că inhibă cancerele de sân, colon, prostată, plămâni, esofag, stomac, pancreas, vezică urinară și melanom.· unicul aminoacid teanină crește absorbția de Adriamicină de către tumori, crescând semnificativ eficacitatea.· sinergic cu curcumina, extract din semințe de struguri, extract de reishi și quercitină.· incompatibil cu terapia intravenoasă cu vitamina C. IVC curăță sângele într-un timp foarte scurt, deci nu utilizați ceai verde concentrat în ziua picurării de vitamina C.· nu există interacțiuni medicamentoase cunoscute. Modifică foarte slab activitatea CYP3A4 la om, la doze mari.Frunza de ceai conține 8 până la 12% antioxidanți polifenoli și 1 până la 4% cofeină. O ceașcă de ceai verde preparat produce 10 până la 40 mg cofeină. Pentru terapie, ar trebui să beți zilnic zeci de căni. Se prepară un ceai mai bun folosind apă la o temperatură sub fierbere. O infuzie rece peste noapte de două linguri de ceai verde într-un litru de apă la temperatura camerei este, de asemenea, bună pentru uz medicinal, dacă aportul de cofeină este tolerabil.Ceaiul verde este un remediu excelent pentru tratarea cancerul primar. Previne cancerul prin inhibarea ADN metiltransferazelor (DNMT), reglând metilarea epigenetică.Eu prescriu un extract de polifenol 95% din ceai verde. – cel puțin 3 din capsule de 700 mg zilnic, de obicei 2 la micul dejun și 1 la cină.Polifenolii de ceai verde absorb mai bine dacă sunt luați cu bioperină din piper negru sau cu acid tartric, așa cum se găsește în struguri, vin, banane și tamarind. Acidul tartric este un derivat dihidroxi natural al acidului succininic.

Uneori s-a observat o epuizare a depozitelor de vitamina E va apărea în urma terapiei cu ceai verde și ar cauza leziuni la rinichi și pierderea filtrării dacă nu este verificată. Luați întotdeauna 400 UI zilnic de tocoferol mixt vitamina E care conține cel puțin 10% gamma tocoferol când luați doze mari de medicamente EGCG. Pentru a vă proteja rinichii și ficatul trebuie să aveți zilnic gamma tocoferol, nu doar alfa tocoferol! Acest lucru se aplică chiar dacă luați un medicament care diluează sângele, cum ar fi warfarina (Coumadin).

Extractul de ceai verde nu dăunează ficatului, ci extractele cu solvenți răi.Doza mare de EGCG (peste 1.000 mg) poate acționa ca un pro-oxidant, creând stres oxidativ în celulele canceroase. Acest lucru poate fi util în unele regimuri de chimioterapie.

Ceaiul verde nu are nicio activitate aparentă asupra Cyp1A2, Cyp2D6, Cyp12D6 și Cyp12C9 și poate produce o inhibare ușoară a Cyp3A4, deși un studiu spune că nu există niciun efect al catechinelor de ceai verde asupra Cyp3A4. Unele dovezi preclinice sugerează posibila inhibare a Cyp1A1, 2B1, 17 și 2E1, care sunt de mică relevanță clinică în chimioterapie. Încă nu dau concentrate de ceai verde în timpul chimio, dar unii dintre colegii mei o fac. În cazuri foarte rare, extractul de ceai verde poate provoca leziuni hepatice care duc la greață, vărsături, dureri abdominale, îngălbenirea pielii / ochilor, urină închisă la culoare, transpirație, oboseală neobișnuită și / sau pierderea poftei de mâncare. Luați cu alimente pentru a reduce acest risc.

Usturoi

Efectele benefice ale usturoiului sunt cunoscute de secole, iar înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza acestor efecte este în continuă creștere. Aici, arătăm că un extract de usturoi de casă are activități anti-cancer atât in vitro, cât și in vivo, și că activitatea este stabilă mai mult de șase luni dacă este depozitată într-un congelator. În acord cu mai multe studii recente, datele noastre susțin un mecanism prin care OSC-urile din GE declanșează apoptoza, prin stres ER și efecte asupra reglării redox celulare. Cu toate acestea, mecanismele moleculare ale efectelor anticanceroase mediate de usturoi sunt extrem de complexe și probabil diferite în diferite celule canceroase. Extract de usturoi de casă Extractul nostru de usturoi (GE) a fost facut din 350 g căței de usturoi zdrobiti (pentru a activa alinaza) si 250 ml etanol 40%. Pentru a obtine amestecul, am folosit un blender. Acest amestec brut de usturoi-etanol a fost pus într-un borcan de sticlă cu capacul inchis ermetic și depozitat în întuneric la 4 ° C timp de 5 zile. Lichidul a fost apoi stors printr-o cârpă sau ciorap de nylon. Masa uscată a fost aruncată, în timp ce soluția a fost pusa în tuburi de centrifugă de 50 ml și centrifugată la 5000 rpm timp de 10 minute. Lichidul decantat a fost colectat și depozitat la -20 ° C. Extractul conținea ~ 22% etanol (măsurat utilizând setul de concentrație de etanol enzimatic Megazyme).

Opțiuni de tratament emergente pentru cașexia asociată cancerului: o revizuire a literaturii

Abstract

Cachexia este o boală recunoscută încă din antichitate; cu toate acestea, cercetările în acest domeniu au crescut recent. Noi agenți promițători, incluzând clorhidratul de anamorelină, au fost testați în studii mari randomizate controlate, iar abordările multidrog, precum și multimodale, au fost propuse ca având potențialul de a îmbunătăți rezultatele la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, tratamentul standard rămâne evaziv. Această revizuire rezumă literatura actuală privind tratamentul cachexiei asociate cancerului, arătând că există provocări asociate cu efectuarea studiilor clinice la acești pacienți. În primul rând, recrutarea slabă, retenția și respectarea pacienților cachectici provoacă întârzieri în cercetare. În al doilea rând, lipsa consensului privind obiectivele semnificative din punct de vedere clinic împiedică standardizarea proiectelor și rezultatelor studiului. Este necesară o examinare suplimentară pentru a identifica cele mai potrivite concepții și obiective ale studiului, ceea ce poate duce la dezvoltarea intervențiilor farmacologice și nefarmacologice care îmbunătățesc prognosticul și rezultatele pacienților.

Introducere

Cachexia este o afecțiune de  irosire asociată bolilor cronice, cunoscută încă din cele mai vechi timpuri în Europa, precum și în Asia de Est. 1 În Grecia, Hipocrate a descris cu exactitate patogenia de bază a cașexiei deja în secolul al IV-lea î.Hr., spunând: „carnea este consumată și devine apă”. El considera cașexia ca semn al morții. 2 Impactul nociv al cașexiei asupra prognosticului la pacienții cu cancer a fost recunoscut încă de la începutul secolului XX. 3 În 2011, comunitatea medicală a obținut un consens de referință cu privire la criteriile de diagnostic și stadializare, 4 care au permis recunoașterea cașexiei cancerului pe baza câtorva măsurători antropometrice și un interviu rapid. Cu toate acestea, în ciuda eforturilor considerabile de cercetare, nu există încă un tratament standard pentru cachexia cancerului. Acest raport și-a propus să revizuiască literaturile recente privind dezvoltarea intervențiilor terapeutice pentru cachexia cancerului pentru a propune direcții viitoare de cercetare.

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului

Pentru a înțelege tendințele intervențiilor terapeutice în curs de dezvoltare, este esențială examinarea patogenezei cachexiei canceroase. Cachexia implică mai multe organe, inclusiv mușchii scheletici, țesuturile adipoase și sistemul digestiv, imun sau central. 5 , 6 Printre ei, modificarea metabolismului muscular al scheletului ar putea juca cel mai important rol în agravarea rezultatelor clinice ( Figura 1 ). Inflamația sistemică cronică este provocată de prezența tumorii și de microambientul acesteia. 7 Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer crește în continuare inflamația sistemică datorită efectului anti-inflamator redus al exercițiilor cronice. 8 , 9 Contracțiile rare ale mușchilor scheletici datorită inactivității fizice reduc stimuli anabolici pentru sinteza proteinelor musculare în miocite. 10 Lipsa relativă de aminoacizi în sinteza proteică restrânsă a mușchilor scheletici, deoarece aminoacizii sunt consumați în principal pentru producerea de proteine ​​cu fază acută în ficat. 11 În plus, hipogonadismul la pacienții cu cancer de sex masculin, 12 și rezistența țesuturilor la ghrelin 13 , 14 și factori de creștere, 15 împiedică în continuare sinteza proteinelor musculare. Citokinele, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și IL-1β, induc rezistență la insulină în ficat, mușchi scheletici și țesut adipos, care, la rândul lor, produc rezistență anabolică. 16 Nivelurile crescute ale acestor citokine 17 , precum și prezența rezistenței la ghrelină 14 afectează, de asemenea, controlul apetitului hipotalamic și induc anorexie. În același timp, degenerarea musculară este îmbunătățită de căile ubiquitină-proteazom sau ale căilor autofagie-lizozice, care sunt induse de alți mediatori pro-inflamatori sau factori derivați de tumori. Acești factori pot include IL-6, TNF-α, inductor slab legat de TNF al apoptozei, peptidă legată de hormonul paratiroid sau transformarea superfamiliei factorului de creștere β (de exemplu, activine și miostatină). 5 În general, disfuncția fizică la pacienții cachectici ar putea fi cauzată atât de reducerea cantitativă 18 , 19 , cât și calitativă 20 , 21 a mușchiului scheletului, care, combinate, împiedică în continuare activitatea fizică a pacientului, 22 , 23 , rezultând un ciclu vicios ( Figura 1 ). În timp, acest lucru înseamnă că pacienții cu cancer cachectic au adesea o dizabilitate, necesită o ședere mai lungă în spital și generează costuri medicale mai mari decât pacienții fără cachexie. 24 , 25 În plus, pacienții cu cachexia sunt mai susceptibili la toxicitatea chimioterapiei 26 , 27 și adesea incapabili să finalizeze ciclurile de chimioterapie planificate. 28 , 29 În consecință, prezența cachexiei cancerului este asociată cu prognostic slab și calitate scăzută a vieții (QOL) de la momentul diagnosticării, 30 până la tratamentul 31 până aproape de sfârșitul traiectoriei cancerului. 32 Deoarece cachexia este o boală complexă, fiecare componentă a patogenezei sale este o potențială țintă a intervențiilor pentru îmbunătățirea rezultatelor. În plus, procesele multifactoriale asociate cu cachexia sugerează o nevoie de abordări multidrog sau multimodale pentru această afecțiune.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este TCRM-15-1253-g0002.jpg

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului.

Abrevieri: TNF, factor de necroză tumorală; IL, interleukină; QOL, calitatea vieții.

metode

Au fost identificate studii controlate aleatorizate și analize sistematice pentru intervenții terapeutice pentru cachexia cancerului, prin căutarea în PubMed folosind următoarele cuvinte cheie în august 2019:

(cachexia [tiab] SAU cachectic [tiab] SAU Malnutriție [ochiuri] SAU malnutriție [tiab] SAU „risiparea mușchilor” [tiab] SAU „irosire musculară” [tiab] SAU „Slabiciune musculară” [Plasa] SAU „slăbiciune musculară” [ tiab] SAU „slăbiciune musculară” [tiab] SAU sarcopenie [tiab] SAU „Sindrom irositor” [MeSH: noexp] SAU „sindrom de risipire” [tiab] SAU „pierdere în greutate” [tiab]) ȘI. (Neoplasme [MeSH] OR cancer [tiab] OR tumoră [tiab] OR tumoră [tiab] SAU neoplas [tiab] SAU malign [tiab] OR carcinom [tiab] SAU adenocarcinom [tiab] SAU coricarcinom [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU metastat [tiab] SAU sarcom [tiab] SAU teratom [tiab])

Criteriile de includere pre-specificate au fost articole în limba engleză; studii la adulți. Au fost excluse studiile asupra tumorilor maligne hematologice, cancerului operabil chirurgical, supraviețuitorilor de cancer sau populațiilor necanceroase. În ceea ce privește intervențiile farmacologice, au fost selectați în principal agenții care au fost testați în studiile controlate randomizate în faza 3. Informațiile pentru procesele în curs au fost colectate de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu. Au fost rezumate criteriile de intrare, starea cachectică a participanților, tratamentele concomitente, tipurile de intervenție, eficacitatea și toxicitățile majore în fiecare studiu. Statutul cachectic a fost clasificat conform raportului de consens. 4

Rezultate

Intervenții farmacologice

Au fost efectuate studii controlate aleatorizate cu agenți precum corticosteroizi, 33 de progestin, 34 de medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS), 35 de talidomide, 36 și acizi eicosapentaenoici (EPA) 37 pentru a dezvolta intervenții farmacologice pentru cachexia cancerului. Deși fiecare intervenție a îmbunătățit unele aspecte ale afecțiunii, nu a fost raportat niciun efect fiabil sau clinic relevant asupra funcționării pacientului sau a QOL. În plus, unii agenți au fost asociați cu riscuri care le-au depășit beneficiile. 39 Complicațiile asociate tratamentului raportate anterior includ tromboză venoasă profundă sau edem în progestine, intoleranță la glucoză la corticosteroizi și toxicități gastro-intestinale sau renale în AINS. Drept urmare, niciun singur agent nu a fost identificat ca tratament standard adecvat pentru cachexia cancerului. Cu toate acestea, recent, s-au făcut eforturi pentru a dezvolta agenți noi sau o modalitate de a combina agenții disponibili pentru a îmbunătăți siguranța și eficacitatea tratamentului. Printre diferite regimuri, s-au testat clorhidrat de anamorelină, MABp1, enobosarm și mai multe combinații multidrog în studiile controlate aleatorizate în faza 3. Agenții candidați ulterior au fost, de asemenea, testate în studiile recente din faza 2, care includ spendrol 40 (blocant β non-selectiv nou), testosteron, 41 nabilone 42 (canabinoid) și LY2495655 43 (anticorp anti-miostatină).

Anamorelin Clorhidrat

Anamorelinul este un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, cu activitate apetită și anabolizantă. 44 Afectează în mod pozitiv masa corporală slabă (LBM) prin secreția crescută a hormonului de creștere, factorul de creștere asemănător insulinei și proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei prin activarea receptorului ghrelin. În timpul studiilor din faza 1 și 2, s-a dovedit că anamorelinul sporește pofta de mâncare și crește LBM, menținând totodată un profil de toleranță dezirabil ( tabelul 1 ). 45 , 46 Mai mult, în două studii de fază 2 bazate în Japonia, anamorelină (100 mg pe zi timp de 12 săptămâni) a fost asociată cu o creștere a LBM, a greutății corporale și a apetitului la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) ) cu cachexia. 47 , 48 În cele din urmă, două studii multinaționale de fază 3 (ROMANA 1 și 2 studii) au confirmat efectul anamorelinei (100 mg timp de 12 săptămâni) asupra creșterii LBM și a greutății corporale și îmbunătățirea QOL specifică anorexiei / cachexiei în rândul pacienților cu NSCLC și cachexia . 49 Ulterior, un studiu de extensie (ROMANA 3), care a implicat participanții care au finalizat studiile ROMANA 1 și 2, a evaluat siguranța și fezabilitatea utilizării prelungite a anamorelinei pe parcursul a 24 de săptămâni. 50 Dintre cei 345 de pacienți care au completat ROMANA 1 sau 2 în lotul anamorelinei, 221 de pacienți (64%) au completat 24 de săptămâni de anamorelină 100 mg zilnic cu o medie de 161,1 zile de tratament. Anamorelinul a fost bine tolerat, iar incidența evenimentelor adverse asociate tratamentului (AEs) a fost similară în grupele anamorelină (3,5%) și placebo (1,2%), fără niciun ES ≥3 AE. Cele mai frecvente AE-uri legate de tratament în studiul ROMANA 3 au fost hiperglicemia (1,2%), care este în concordanță cu rezultatele studiilor ROMANA 1 (5,3%) și 2 (4,2%). În plus, anamorelină, dar nu placebo, a dus la o creștere progresivă a greutății corporale pe parcursul celor 24 de săptămâni ale tratamentului. Mai mult, s-a menținut efectul de atenuare a anamorelinei asupra anorexiei legate de cachexia pe parcursul întregii perioade de tratament. Recent, anamorelină a fost evaluată în continuare la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat și cașexie într-un studiu cu un singur braț ne-randomizat. 51 Acest studiu a arătat, de asemenea, un efect pozitiv al anamorelinei asupra LBM, a greutății corporale și a anorexiei, care a fost comparabilă cu datele menționate la pacienții cu cancer pulmonar. În cele din urmă, două meta-analize 52 , 54 au susținut, de asemenea, puternic efectul pozitiv al anamorelinei pe LBM și greutatea corporală. Cu toate acestea, în aceste studii, în comparație cu placebo, anamorelinul nu a îmbunătățit funcțiile fizice, măsurate cu rezistența la apăsare de mână 44 – 50 , 52 , 53 sau la 6 minute de mers. 48

tabelul 1

Încercări ale clorhidratului de anamorelină la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore pentru Anamorelin
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Garcia și colab., Support Care Cancer. 2013 45 16 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile) 1. BW, Apetit
2. Aportul alimentar
Hiperglicemia
Garcia și colab., Lancet Oncol. 2015 46 44 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat
Takayama și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016 47 181 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, PS, QOL, Anorexia
2. HGS
Greață, creșterea hemoglobinei glicozilate
Temel și colab., Lancet Oncol. 2016 (ROMANE 1 și 2) 49 979 Advanced NSCLC (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. simptome LBM, BW, anorexie-cachexie
2. HGS, Oboseală
Nespecificat
Currow și colab, Ann Oncol. 2017 (ROMANA 3) 50 513 Advanced NSCLC: Completers ROMANA 1 sau 2 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. BW, simptome de anorexie-cachexie
2. HGS
Nespecificat
Katakami et al, Cancer. 2018 48 174 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. LBM, BW, Anorexia
2. HGS, 6MWD, Oboseală
Bloc atrioventricular, erupții cutanate
Hamauchi și colab., Cancer. 2019 51 50 Cancer gastrointestinal avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin (12 săptămâni) Studiu cu un singur braț cu comparație pre-post
1. LBM, BW, Apetit
2. Nespecificat
Nespecificat
Nishie și colab., Cancerul pulmonar. 2017 52 1641 Cancere avansate mixte în 6 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 2, 3, 4 și 6 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS, OS, Apetit
Nespecificat
Bai și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2017 53 1168 Cancere avansate mixte în 4 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 1, 2, 3 și 4 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile sau 12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: BW, greutate corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; QOL, calitatea vieții; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; PS, starea performanței; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; RCT, studiu controlat randomizat; Sistemul de operare, supraviețuirea generală.

MABp1

MABp1 este un anticorp monoclonal IgG1 uman specific pentru interleukina-1a umană. Într-un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1, au fost înscriși 52 de pacienți cu 18 tipuri de maligne refractare. 54 MABp1 a fost bine tolerat și nu au fost observate toxicități limită la doză. Pentru 30 de pacienți ale căror date ar putea fi accesate, LBM a crescut cu o medie de 1,02 kg în perioada de tratament de 8 săptămâni. Într-un studiu multinațional dublu-orb, controlat cu placebo în faza 3, 333 de pacienți cu cancer colorectal avansat, care au eșuat în chimioterapie pe bază de oxaliplatină și irinotecan și au simptome debilitante, au fost repartizați aleatoriu pentru a primi perfuzie intravenoasă de MABp1 (7,5 mg / kg) sau placebo administrat la fiecare 2 săptămâni timp de 8 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă. 55 Chimioterapia și radioterapia concomitentă au fost restricționate. Un respondent a fost definit ca un pacient care are un LBM stabil sau crescut și menținerea sau îmbunătățirea celor două alte trei simptome (durere, oboseală sau anorexie). În acest studiu, MABp1 a fost asociat semnificativ cu o rată de răspuns mai mare decât placebo (33% față de 19%). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative între MABp1 și brațele placebo în schimbarea LBM sau QOL de la valoarea inițială la săptămâna 8. Funcția fizică nu a fost măsurată. Douăzeci și șase de pacienți au prezentat EAS legate de tratament, inclusiv edem, greață și anemie. Majoritatea au fost clasa I sau 2 și doar puțini au fost clasa a 3-a, fără niciun caz de grad 4 sau 5. Cu toate acestea, a existat un dezechilibru în AE-uri legate de infecție (11,6 vs 7,8%) și EE grave (2,4 față de 0%) în MABp1 și brațul placebo, deși acestea au fost raportate ca fiind „înrudite” cu tratamentul. 56 Mai mult, a fost planificat un alt studiu în faza 3 pentru a compara supraviețuirea globală între MABp1 și acetatul de megestrol (MA) la 656 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și cachexie. Cu toate acestea, studiul a fost încheiat din timp, deoarece studiul a trecut limita de inutilitate prospectivă a obiectivului principal. 57

Enobosarm

Enobosarm este un modulator selectiv al receptorilor androgeni nesteroizi. 58 Într-un fază 2, studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la femei în postmenopauză sănătoase și bărbați în vârstă, enobosarmul a crescut LBM cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a performanței fizice măsurată prin Testul de escaladă. 59 Într-un fază 2b, dublu-orb, controlat cu placebo, 159 de pacienți cu cancer avansat de diferite tipuri și cachexia (≥2% pierdere în greutate în 6 luni precedente) au fost randomizați pentru a primi enobosarm 1 mg, enobosarm 3 mg sau placebo până la 113 zile. 60 Obiectivul principal a fost modificarea LBM de la linia de bază. Ambele brațe enobosarm au crescut semnificativ LBM în comparație cu valoarea de bază; nu s-a observat nicio îmbunătățire la brațul placebo. În plus, performanțele la testele de urcare la scară s-au îmbunătățit semnificativ în brațele enobosarmului, dar nu în brațul placebo. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în rezistența la mâner. Nu a fost prezentată nicio comparație directă între brațele de tratament. Nu au fost raportate AE specifice androgenice legate de tratament, inclusiv efecte negative asupra prostatei, virilizării sau hirsutismului. În cele din urmă, două studii mari de fază 3 (studiile POWER 1 și 2) au înscris 641 de bărbați sau femei aflate în postmenopauză cu NSCLC avansat. 61 – 63 Pacienții au fost randomizați la inițierea chimioterapiei de primă linie bazată pe schema de chimioterapie planificată: platină + taxan (POWER 1, n = 321) sau platină + ne-taxan (POWER 2, n = 320) și au primit fie enobosarm 3 mg sau placebo timp de 5 luni. Rezultatele primare au fost procentul respondenților cu schimbare a puterii în scară ≥10% sau modificare LBM ≥10% față de valoarea inițială în ziua 84. Încasarea pacientului și colectarea datelor au fost finalizate în mai 2013. 62,63 Cu toate acestea, rezultatele nu au fost publicat la zi. Datele limitate din studiul POWER 1 sunt disponibile pe site-ul de înregistrare a procesului în momentul scrierii. 62 Conform acestor date, rata de răspuns la puterea de urcare a scării a fost de 29,4% (95% interval de încredere [CI]: 22,4–37,1) în enobosarm și 24,2% (95% CI: 17,8 – 31,6) în grupul placebo. Rata de răspuns în LBM a fost de 41,9% (IC 95%: 34,1-49,9) în enobosarm și 30,4% (IC 95%: 23,4-38,2) în grupul placebo. Rezultatele finale ale studiului sunt în prezent așteptate.

Combinație multidrog

După cum se arată în figura 1 , inflamația sistemică este mecanismul central al cașexiei cancerului. S-a depus mult efort pentru dezvoltarea combinațiilor multidrog, incluzând diferite tipuri de agenți antiinflamatori, precum AM, EPA, talidomidă și AINS ( Tabelul 2 ). În 2010, un mare studiu randomizat în faza 3 a arătat că o combinație de medicamente antiactice clasice este mai eficientă decât oricare dintre aceste medicamente pe cont propriu. 64 Un total de 332 de pacienți cu cancer avansat și cachexie au fost repartizați aleatoriu la una dintre cele cinci brațe de tratament: (1) medroxiprogesteronă (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi); (2) APE; (3) L-carnitină; (4) talidomidă; și (5) o combinație a tuturor agenților. Obiectivele principale au fost: o creștere a LBM, o scădere a cheltuielilor energetice în repaus (REE) și scăderea oboselii. După două analize intermediare, brațele 1 și 2 au fost retrase din cauza inferiorității semnificative pentru obiectivele primare. O analiză post-hoc a arătat o superioritate a brațului 5 față de celelalte pentru toate obiectivele primare și secundare, inclusiv apetitul, IL-6, Glasgow Prognostic Score (GPS), activitatea fizică și starea performanței. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că tratamentele combinate sunt mai eficiente decât monoterapia. 65 , 66 De exemplu, Wen și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat care compară MA cu MA + talidomidă pentru 8 săptămâni la 102 pacienți cachectici cu cancer avansat. 65 Brațul combinat a arătat îmbunătățiri semnificativ mai mari decât brațul MA în ceea ce privește greutatea corporală, rezistența la prindere a mâinii, starea de performanță, QOL, GPS și oboseală. Toxicitatea a fost relativ neglijabilă la ambele brațe. Mai mult, Macciò și colab. Au raportat, de asemenea, că combinația de MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți a fost mai eficientă decât MA monoterapie/numai în ceea ce privește LBM, REE, oboseală și QOL global într-un studiu randomizat în faza 3, care a implicat 104 pacienți cu  tumoră ginecologica avansată și cașexie. 66

tabel 2

Încercări ale combinațiilor multidrog la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Jatoi și colab., J Clin Oncol. 2004 67 421 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat EPA vs MA vs MA + EPA
(4 săptămâni)
În regimurile MA care conțin scheme comparative cu EPA
1. BW, Apetit
2. QOL, OS
Nespecificat
Mantovani și colab., Oncolog. 2010 64 332 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Agent demonstrativ vs EPA vs L-Carnitină vs Talidomidă Combinația tuturor agenților (4 luni) În brațul combinat în comparație cu alte 4 brațe
1. LBM, PS, GPS, REE, Oboseală, Apetit, Activitate fizică
2. QOL
Nespecificat
Wen și colab., Chimioterapie. 2012 65 102 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + talidomidă (8 săptămâni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. BW, HGS, PS, QOL, GPS, Oboseală
2. Niciuna
Nespecificat
Macciò și colab., Gynecol Oncol. 2012 66 104 Tumoră ginecologică avansată (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți (4 luni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. LBM, QOL, REE, Oboseală
2. PS, GPS, Apetit
Nespecificat
Madeddu și colab., Clin Nutr. 2012 68 60 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Braț 1 (L-carnitină + celecoxib) vs Braț 2 (L-carnitină + celecoxib + MA) (4 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, QOL, REE, Apetit, Oboseală
Nespecificat
Kouchaki și colab., Support Care Cancer. 2018 69 90 Cancer gastro-intestinal mixt (Cachexia) Majoritate în chimioterapie Arm 1 (MA + placebo) vs Arm 2 (MA + celecoxib) (2 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. BW, QOL, HGS, Apetit, PS, GPS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: EPA, acid eicosapentaenoic; MA, acetat de megestrol; BW, greutatea corporală; QOL, calitatea vieții; OS, supraviețuire generală; LBM, masă corporală slabă; PS, starea performanței; GPS, Glasgow Scor de prognostic; REE, cheltuieli energetice în repaus; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos.

 

Cu toate acestea, mai mult nu este întotdeauna cu atât mai bine. 67 – 69 Într-un studiu controlat randomizat mare care a comparat EPA, MA și EPA + MA pentru pacienții cachectici cu cancer avansat, nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile din greutatea corporală și pofta de mâncare. 67 Madeddu și colab. Au raportat că o combinație cu două medicamente de L-carnitină + celecoxib nu a fost inferioară unei combinații cu trei medicamente de L-carnitină + celecoxib + MA, ambele brațe prezentând o creștere semnificativă de la nivelul inițial al LBM și performanței fizice. . 68 În plus, Kouchaki și colab. Au raportat recent că o combinație de două medicamente de MA + celecoxib nu a fost superioară cu MA + placebo într-un studiu randomizat în faza 3 la 96 de pacienți cu cancer gastrointestinal avansat și cachexie. 69 Diferențele dintre rezultatele dintre aceste studii pot depinde de tipuri de tumori, tratamente concomitente sau interacțiuni între medicamente combinate. Deși tratamentul combinat, în special regimurile care conțin MA, pare să aibă cel mai mare potențial de a atenua semnele și simptomele cașexiei canceroase, până în prezent nu a fost stabilit un tratament standard combinat.

Intervenții nefarmacologice

Raportul de consens privind cachexia cancerului a propus introducerea timpurie a intervențiilor nutriționale, fizice și psihosociale combinate. 4 În urma publicării acestui raport de consens, intervențiile nefarmacologice au fost testate pe scară largă. Mai mult decât atât, multe studii clinice au selectat populații de studiu într-o etapă anterioară a cachexiei și au inclus pacienți cu precachexie sau cei cu risc mare de cașexie. Ca urmare, intervențiile au început să înceapă mai devreme, alături de tratamentul activ al cancerului.

Intervenție monomodală

Deși cachexia cancerului nu poate fi tratată doar cu terapie nutrițională, nutriția optimă 70 , 71 este o parte importantă a oricărei intervenții multimodale care vizează creșterea aportului de energie 39 și reducerea stresului psihosocial. În plus, suplimentele nutriționale îmbogățite cu acizi grași polisaturați n-3, precum EPA, ar putea avea beneficii la pacienții cu cachexia cancerului. 73 , 74 Mai mult decât atât, exercițiul fizic poate fi, de asemenea, o parte importantă a unei intervenții anti-tactice. Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer poate contribui în mare măsură la inflamația sistemică și la modificarea metabolismului muscular. Exercițiile fizice pot îmbunătăți masa și forța musculară, funcția fizică, oboseala și QOL la pacienții cu cancer avansat. 75 – 77 Exercițiile fizice pot, de asemenea, să prevină direct consecințele nefavorabile ale cașexiei canceroase, inclusiv handicapul, care, în general, ar putea preveni efectul unui ciclu vicios descris în introducerea acestei revizuiri ( figura 1 ). Cu toate acestea, dovezile obținute din studii clinice bine concepute asupra intervențiilor la exerciții fizice pentru pacienții cu cachexia cancerului sunt limitate. 78 Recrutarea scăzută, rata ridicată de atritie și respectarea slabă a intervențiilor de exercițiu 79 , 80 sunt unele dintre provocările asociate studiilor clinice la pacienții cachectici cu cancer avansat.

Intervenție multimodală

În momentul scrierii, nu există o intervenție multimodală standard care să combine nutriția și exercițiile fizice pentru pacienții cu cașexie canceroasă ( Tabelul 3 ). Cu toate acestea, Solheim și colab. 81 au raportat recent rezultatele studiului lor multinațional randomizat în faza 2 (studiul pre-MENAC) al intervenției multimodale la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule mici și cancer pancreatic cu sau fără cachexie. Intervențiile lor au constat în consiliere nutrițională, intervenție la exerciții, celecoxib și suplimente bogate în EPA. Obiectivul principal a fost fezabilitatea. Au fost necesari 30 de luni pentru a recruta 46 de pacienți; rata de recrutare a fost de 11,5%. Un total de 8% a renunțat la brațul de tratament. Conformitatea generală a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții și 48% pentru suplimente. Cu toate acestea, conformitatea pentru combinarea a două sau trei tratamente a fost de numai 20–48% sau, respectiv, 12%, ceea ce sugerează că există un compromis între numărul de intervenții și un nivel de conformitate care poate fi de așteptat. Cu toate acestea, eficacitatea acestei intervenții este în prezent testată într-un studiu controlat randomizat de mari dimensiuni (studiu MENAC), unde greutatea corporală este obiectivul principal. 82 Între timp, Uster și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat cu un singur centru care a implicat intervenția nutrițională și de exercițiu pentru pacienții cu cancer gastro-intestinal sau pulmonar avansat, cu sau fără cachexie. 83 Scopul studiului a fost evaluarea oricărei îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic pentru valoarea globală globală. Au fost necesari 32 de luni pentru a recruta 58 de pacienți; rata de recrutare a fost de 13,0%. Rata generală de atitudine a fost de 14,2%, în timp ce 67% dintre pacienții alocați brațului de intervenție au fost conforme cu intervenția. Deși a existat o creștere a cantității de aport proteic, nu a existat nicio îmbunătățire a nivelului global de greutate, greutate, oboseală sau funcție fizică, inclusiv HGS, test stand-to-stand și măsuri de rezistență a picioarelor. Aceste rapoarte prezintă provocările asociate cu recrutarea studiilor și obținerea conformității cu intervențiile nutriționale sau de efort la pacienții cu cancer avansat. 84 Sarcina evaluărilor multiple, a efortului suplimentar și a timpului petrecut pentru implicarea în intervenție ar putea să fi scăzut conformitatea. Includerea pacienților în fazele ulterioare ale bolii poate limita în continuare fezabilitatea și eficacitatea intervențiilor potențial promițătoare.

Tabelul 3

Încercări ale intervențiilor multimodale pentru pacienții cu risc ridicat pentru cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră (Conformitate)
Solheim și colab., J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 (studiu pre-MENAC) 81 46 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. BW
2. LBM, HGS, 6MWD, Activitate fizică, Stare nutrițională, Oboseală, sistem de operare
Nespecificat
(> 50% conformitatea pentru toate componentele a fost de 12% (3/25) în brațul de tratament)
Uster și colab., Clin Nutr. 2018 83 58 Cancerul gastrointestinal sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în proteine ​​(3 luni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. Greata si varsaturi, aport de proteine
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, stand-to-stand, rezistența picioarelor, QOL
Nespecificat
(Prezență medie de 67% la toate sesiunile)
Solheim et al, BMJ Support Palliat Care. 2018 (studiu MENAC) 82
Înregistrare de încercare: NCT02330926
240 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
Proces continuu
Statut: Recrutare
Data începerii: ianuarie 2015
Obiectiv principal: BW
Obiective secundare: masa musculară, activitate fizică
Hall și colab., Studiu de fezabilitate pilot. 2018 88 40 Cancer avansat mixt
(Risc ridicat pentru cachexia)
Îngrijire paliativă Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs Îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în EPA (8 săptămâni)
Proces continuu
Stare: în curs
Data începerii: ianuarie 2018
Obiectiv principal: Conformitate
Obiective secundare: test BW, PS, test de mers de 2 minute, Test cronometrat și mers, QOL
Miura și colab., BMC Cancer. 2019 (studiu NEXTAC-DOUĂ) 87
Înregistrare proces: UMIN000028801
130 Pacienți vârstnici cu cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + promovarea activității fizice + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: Inner Power ® , bogat în aminoacizi cu lanț ramificat (12 săptămâni)
Proces continuu
Stare: Pe perioada de urmărire până în martie 2021 (Înscriere finalizată)
Data începerii: noiembrie 2017
Obiectiv principal: supraviețuire fără dizabilități
Obiective secundare: BW, masa musculară, HGS, SPPB, QOL

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: ONS, supliment nutritiv oral; AINS, medicament anti-inflamator nesteroid; EPA, acid eicosapentaenoic; BW, greutatea corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; OS, supraviețuire generală; QOL, calitatea vieții; PS, starea performanței; SPPB, baterie de performanță fizică scurtă.

 

Pentru a depăși aceste obstacole, a fost dezvoltat un alt tip de intervenție multimodală nonfarmacologică pentru cachexia cancerului: programul Nutriție și exerciții pentru cancerul avansat (NEXTAC). 85 Acest program a combinat consiliere nutrițională, antrenament de rezistență la domiciliu cu intensitate redusă și consiliere axată pe încurajarea activității fizice. Acesta a fost conceput pentru a preveni dizabilitatea la pacienții vârstnici cu risc de cachexie, diagnosticați recent cu NSCLC avansat sau cancer pancreatic, din cauza chimioterapiei sistemice începute. Rezultatele studiului de fezabilitate din faza I a acestei noi intervenții (NEXTAC-ONE) au fost deja raportate. 85 Au fost necesari 9 luni pentru recrutarea a 30 de pacienți, iar rata de recrutare a fost de 63%. Rata de atestare a fost de 3%. Participanții au prezentat o prezență excelentă (96,7%) și respectarea fiecărei intervenții (≥90%) în program. Majoritatea pacienților au aplicat, de asemenea, ideile din educația pentru sănătate și și-au schimbat comportamentul legat de sănătate, de exemplu, prin creșterea activității în interior sau în aer liber. 86 Nu au fost raportate AE(Efecte Adverse) severe. Ulterior, a fost lansat un studiu clinic de faza 2, randomizat, multicentric, (NEXTAC-TWO), care urmărește creșterea supraviețuirii fără dizabilități la pacienții vârstnici cu cancer avansat. 87 În total, 130 de pacienți sunt planificați să fie randomizați la îngrijirea obișnuită sau îngrijirea obișnuită, plus NEXTAC într-un raport 1: 1. S-a estimat că NEXTAC prelungește supraviețuirea fără dizabilități cu 4 luni în comparație cu îngrijirea obișnuită (80% putere). În prezent sunt testate și alte intervenții multimodale în diferite tipuri de tumori și setări clinice. 84 , 88 Rezultatele acestor studii în curs sunt așteptate, deoarece nu a existat niciun raport cu privire la intervențiile de nutriție / exercițiu care să îmbunătățească definitiv masa musculară sau funcția fizică la pacienții cu cachexia cancerului până în prezent. Dacă unul dintre aceste programe multimodale este arătat ca fiind fezabil și eficace, acesta ar putea fi combinat cu intervențiile farmacologice recent apărute pentru cașexie, pentru a îmbunătăți în continuare prognosticul funcțional și rezultatele socioeconomice.

Discuţie

Provocări de încercare: recrutare, acțiune și conformitate

Există mai multe provocări pentru efectuarea studiilor clinice ale cașexiei cancerului. Recrutarea probelor este probabil scăzută, 79 – 81 conformitatea este probabil să fie scăzută, iar ratele de abandon sunt susceptibile de a fi ridicate în studiile clinice cu intervenții farmacologice 89 și non-farmacologice. 90 Aceste provocări sunt parțial explicate de vulnerabilitatea pacienților cu cancer cachectic. De exemplu, Temel și colab. Au raportat rezultatele unui studiu de fezabilitate al unui program de exerciții structurate cu intensitate moderată pentru pacienții cu NSCLC avansat. 91 Douăzeci și patru la sută dintre participanți s-au retras înainte de a participa la orice sesiuni; doar 44% au finalizat toate sesiunile de studiu planificate. Motivele retragerii sau nerespectării includeau deteriorarea stării de sănătate, senzația de rău, îngrijorarea cu privire la cantitatea de călătorie implicată și spitalizări. Drept urmare, s-a sugerat că studiile viitoare la pacienții cu cachexia cancerului ar trebui să aibă criterii de intrare mai puțin stricte și să implice măsuri de rezultate mai puțin exhaustive. 89

Lipsa unor obiective finale acceptate pe scară largă

În ciuda creșterii numărului și sferei studiilor de cachexie a cancerului, obiectivul final al acestor studii și îngrijirea cachexia cancerului rămâne de stabilit. 1 Obiectivele selectate, variabilele și măsurătorile de interes și analizele statistice utilizate se schimbă, în funcție de ipoteza testată sau de preferința cercetătorilor sau a sponsorilor studiului.O astfel de variație a punctelor finale scade comparabilitatea rezultatelor încercărilor și împiedică standardizarea rezultatelor studiului. În plus, nu există un consens între cercetători, companii farmaceutice și autoritățile de reglementare cu privire la constituirea unui rezultat „relevant din punct de vedere clinic”. 92 De exemplu, deși anamorelină a fost asociată cu o creștere semnificativă a LBM, greutate și apetit în rândul pacienților cu NSCLC avansat, 46 – 50 medicamentul a fost refuzat autorizației de introducere pe piață de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) din cauza profilului nedorit de risc-beneficiu. . 93EMA a concluzionat că eficacitatea anamorelinei nu a fost stabilită, întrucât nu a existat decât un efect marginal asupra LBM și niciun efect fiabil și relevant clinic asupra funcționării pacientului sau a QOL. O decizie similară a fost luată cu privire la MABp1. Deși un studiu controlat aleatoriu de fază 3 bine proiectat și-a îndeplinit obiectivele principale, 55 , un aviz recent al EMA a refuzat să-și autorizeze comercializarea din cauza lipsei de îmbunătățiri clare în LBM sau QOL și riscul de infecție considerat „inacceptabil”. 56O revizuire ulterioară a reglementărilor este pendinte în Europa. Această reticență de reglementare de a acorda aprobarea bazată pe punctele finale utilizate în prezent sugerează că este nevoie urgentă de a reconsidera ceea ce este „relevant din punct de vedere clinic” în cercetarea și îngrijirea cancerului de cancer și să răspundem cerințelor pacienților, cercetătorilor și autorităților de reglementare. Deși îmbunătățirea concomitentă a masei musculare scheletice, a funcției fizice, a QOL și a supraviețuirii generale poate fi punctul „ideal”, acești parametri nu apar întotdeauna. De exemplu, câștigul în LBM nu a fost întotdeauna asociat cu îmbunătățirea funcției fizice 46 – 49 , 60 , 66 , 94 , 95 sau QOL. 60 , 64 ,95 Trebuie să determinăm prioritatea rezultatelor dintre diferitele obiective utilizate în studiile clinice anterioare, inclusiv greutatea corporală, LBM, simptome, funcții fizice, prognostic sau QOL.

Prescripţie

Această revizuire are mai multe limitări. În primul rând, căutarea de literatură a fost efectuată folosind doar PubMed. În al doilea rând, un singur recenzor (TN) a efectuat selecția de articole pentru includere. Aceste dezavantaje pot avea ca rezultat un potențial prejudiciu de selecție în stabilirea unei liste de referință. În sfârșit, informațiile pentru procesele în curs au fost obținute de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu la data redactării (august 2019). Pe baza acestor limitări, ar trebui să acordăm o atenție atentă în timp ce interpretăm conținutul.

Concluzie

Studiile clinice care evaluează tratamentele pentru cachexia cancerului cresc în număr. Noi agenți promițători, inclusiv anamorelină, MABp1 și enobosarm sunt în curs de cercetare. Abordările multidrog și multimodale sunt de așteptat să îmbunătățească rezultatele slabe la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, există mai multe provocări pentru efectuarea de studii clinice și elaborarea standardelor de tratament în acest domeniu. Cel mai semnificativ scop al îngrijirii cașexiei ar putea fi prelungirea vieții active cu QOL satisfăcătoare. Deși obiectivul stabilit, cum ar fi creșterea masei corporale, ar putea fi un rezultat important, este posibil să nu contribuie întotdeauna ca un adevărat punct final. Astfel, este necesar un design nou al studiului și un obiectiv prioritar ridicat înainte de a putea fi furnizate o combinație de intervenții farmacologice și nonfarmacologice care îmbunătățesc rezultatele funcționale ale pacientului.

Recunoasteri

Autorul ar dori să le mulțumească anchetatorilor și personalului din cadrul Diviziei de Oncologie Toracică din Centrul de Cancer Shizuoka, Japonia. Autorul ar dori să recunoască Toshiaki Takahashi, MD, Koichi Takayama, MD, Kazuo Tamura, MD, doamna Kanae Sasaga și doamna Hiromi Sakakibara pentru instruirea și sprijinul lor generoase în desfășurarea cercetărilor în caz de cachexia cancerului.

Dezvăluire

Tateaki Naito a primit onoruri de la compania farmaceutică ONO. Autorul nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Naito T. Evaluarea adevăratului punct final al studiilor clinice pentru cachexia cancerului . Asia Pac J Oncol Nurs . 2019; 6 ( 3 ): 227–233. doi: 10.4103 / apjon.apjon_68_18 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. KATZ AM, KATZ PB. Boli ale inimii în lucrările hipocratelor . Br J Heart . 1962; 24 : 257–264. doi: 10.1136 / h.24.3.257 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Warren S. Cauza imediată a decesului în cancer . Am J Med Sci . 1932; 184 : 610–619. doi: 10.1097 / 00000441-193211000-00002 [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Fearon K, Strasser F, Anker SD și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol . 2011; 12 ( 5 ): 489–495. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70218-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociata cancerului . Nat Rev Dis Primers . 2018; 4 : 17105. doi: 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B și colab. Cachexia și sarcopenia: mecanisme și ținte potențiale de intervenție . Curr Opin Pharmacol . 2015; 22 : 100–106. PubMed ] Google Scholar ]
7. Dvorak HF. Tumori: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromelor tumorale și vindecarea rănilor . N Engl J Med . 1986; 315 ( 26 ): 1650–1659. PubMed ] Google Scholar ]
8. Timmerman KL, Flynn MG, Coen PM și colab. Scăderea monocitelor inflamatorii (CD14 + CD16 +) induse de antrenament: un rol în influența antiinflamatoare a exercițiului fizic? . J Leukoc Biol . 2008; 84 ( 5 ): 1271–1278. PubMed ] Google Scholar ]
9. Koelwyn GJ, Quail DF, Zhang X și colab. Reglementarea dependentă de Exercitarea micromediul tumorii . Nat Rev Cancer . 2017; 17 ( 10 ): 620–632. PubMed ] Google Scholar ]
10. Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL, Rasmussen BB. Reglarea nutrițională și contractilă a sintezei proteinelor musculare scheletice umane și semnalizare mTORC1 . J Appl Physiol (1985) . 2009; 106 ( 4 ): 1374–1384. doi: 10.1152 / japplphysiol.91397.2008 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lundholm K, Edstrom S, Ekman L, Karlberg I, Bylund AC, Scherstén T. Un studiu comparativ al influenței tumorii maligne asupra metabolismului gazdă la șoareci și bărbați: evaluarea unui model experimental . Rac . 1978; 42 ( 2 ): 453–461. doi: 10.1002 / 1097-0142 (197808) 42: 2 <453 :: aid-cncr2820420212> 3.0.co; 2-t [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Garcia JM, Li H, Mann D, și colab. Hipogonadism la pacienții bărbați cu cancer . Rac . 2006; 106 ( 12 ): 2583–2591. doi: 10.1002 / cncr.21889 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Shimizu Y, Nagaya N, Isobe T și colab. Creșterea nivelului de ghrelină plasmatică în cachexia cancerului pulmonar . Clin Cancer Res . 2003; 9 ( 2 ): 774–778. PubMed ] Google Scholar ]
14. Garcia JM, Garcia-Touza M, Hijazi RA și colab. Niveluri active de ghrelină și raport activ la grelină totală în cachexia indusă de cancer . J Clin Endocrinol Metab . 2005; 90 ( 5 ): 2920–2926. doi: 10.1210 / jc.2004-1788 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Crown AL, Cottle K, Lightman SL și colab. Care este rolul sistemului de factor de creștere asemănător insulinei în fiziopatologia cachexiei cancerului și cum este reglat? Clin Endocrinol (Oxf) . 2002; 56 ( 6 ): 723–733. doi: 10.1046 / j.1365-2265.2002.01540.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Dev R, Bruera E, Dalal S. Rezistența la insulină și compoziția corpului la pacienții cu cancer . Ann Oncol . 2018; 29 ( suppl_2 ): ii18 – ii26. doi: 10.1093 / annonc / mdx815 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Burfeind KG, Michaelis KA, Marks DL. Rolul central al inflamației hipotalamice în răspunsul acut al bolii și al cașexiei . Semin Cell Dev Biol . 2016; 54 : 42–52. doi: 10.1016 / j.semcdb.2015.10.038 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Epuizarea mușchilor scheletici în timpul chimioterapiei are un impact mare asupra funcției fizice la pacienții vârstnici japonezi cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer BMC . 2017; 17 ( 1 ): 571. doi: 10.1186 / s12885-017-3562-4 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kinsey E, Ajazi E, Wang X, Johnston MAM, Crawford J. Predicatorii pierderilor fizice și funcționale la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat care primesc chimioterapie cu platină . J Thorac Oncol . 2018; 13 ( 9 ): 1294-1301. doi: 10.1016 / j.jtho.2018.05.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Correa-de-Araujo R, Harris-Love MO, Miljkovic I, Fragala MS, Anthony BW, Manini TM. Necesitatea evaluării standardizate a calității musculare în deficitul de funcție musculară scheletică și alte disfuncții musculare legate de îmbătrânire: un raport de simpozion . Fiziol frontal . 2017; 8 : 87. doi: 10.3389 / fphys.2017.00087 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Ruas JL, White JP, Rao RR și colab. O izoformă PGC-1 indusă de antrenamentul de rezistență reglează hipertrofia musculară scheletică . Celula . 2012; 151 ( 6 ): 1319–1331. doi: 10.1016 / j.cell.2012.10.050 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KCH. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții cachectici cu cancer pancreatic pot fi modulate de un supliment oral și dens de proteine, îmbogățit cu acizi n-3fatty . Br J Rac . 2004; 90 ( 5 ): 996–1002. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601620 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Morikawa A, Naito T, Sugiyama M și colab. Impactul cachexiei canceroase asupra inactivității fizice asociate spitalizării la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Asia Pac J Oncol Nurs . 2018; 5 ( 4 ): 377–382. doi: 10.4103 / apjon.apjon_20_18 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Arthur ST, Van Doren BA, Roy D, Noone JM, Zacherle E, Blanchette CM. Cachexia printre bolnavii de cancer din SUA . J Med Econ . 2016; 19 ( 9 ): 874–880. doi: 10.1080 / 13696998.2016.1181640 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Impact nefavorabil al cachexiei canceroase asupra activității vieții de zi cu zi și a nevoii de îngrijire internă la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici în Japonia: studiu prospectiv longitudinal de observație . Cancer BMC . 2017; 17 ( 1 ): 800. doi: 10.1186 / s12885-017-3795-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Chowdhry SM, Chowdhry VK. Cachexia cancerului și toxicitatea tratamentului . Curr Opin Suport pentru îngrijirea paliatilor . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1097 / SPC.0000000000000450 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Fujio T, Nakashima K, Naito T și colab. Chimioterapia combinată cu platină este slab tolerată la pacienții cu cancer pulmonar avansat subnutriți cu un nivel de performanță slab . Nutr Cancer . 2019; 71 ( 5 ): 767–771. doi: 10.1080 / 01635581.2018.1559941 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ross PJ, Ashley S, Norton A și colab. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar? Br J Rac . 2004; 90 ( 10 ): 1905–1911. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601781 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. De ce pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru afecțiuni maligne gastro-intestinale? Eur J Cancer . 1998; 34 ( 4 ): 503–509. doi: 10.1016 / s0959-8049 (97) 10090-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Takayama K, Atagi S, Imamura F și colab. Sondaj privind calitatea vieții și supraviețuirea cachexiei cancerului la pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule non-mici, nutriția din Japonia și studiul QOL la pacienții cu studiu avansat de cancer pulmonar cu celule mici . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2016; 24 ( 8 ): 3473–3480. doi: 10.1007 / s00520-016-3156-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Kimura M, Naito T, Kenmotsu H și colab. Impactul prognostic al cachexiei cancerului la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2015; 23 ( 6 ): 1699–1708. doi: 10.1007 / s00520-014-2534-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Kubo Y, Naito T, Mori K, Osawa G, Aruga E. Pierderea musculară scheletică și prognosticul pacienților cu cancer de sân . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2017; 25 ( 7 ): 2221–2227. doi: 10.1007 / s00520-017-3628-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL și colab. Reducerea oboselii legate de cancer cu dexametazona: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ): 3076–3082. doi: 10.1200 / JCO.2012.44.4661 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Ruiz-Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell-Sanchis R, Bort-Martí S, Gonzálvez-Perales JL. Acetat de Megestrol pentru sindromul cachexia-anorexie. O revizuire sistematică . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 3 ): 444–452. doi: 10.1002 / jcsm.12292 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Tratamentul antiinflamator nesteroid în cancerul de cachexia cancerului: o revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol . 2013; 52 ( 1 ): 6–17. doi: 10.3109 / 0284186X.2012.724536 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Reid J, Mills M, Cantwell M și colab. Talidomida pentru combaterea cachexiei cancerului . Baza de date Cochrane Syst Rev . 2012 ; ( 4 ): CD008664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Lavriv DS, Neves PM, Ravasco P. Ar trebui să se folosească acizii grași omega-3 pentru tratamentul adjuvant al cachexiei cancerului? Clin Nutr ESPEN . 2018; 25 : 18–25. doi: 10.1016 / j.clnesp.2018.02.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Aapro M, Arends J, Bozzetti F și colab. Recunoașterea timpurie a malnutriției și a cachexiei la pacientul cu cancer: un document de poziție al unei grupuri de lucru a Școlii Europene de Oncologie . Ann Oncol . 2014; 25 ( 8 ): 1492–1499. doi: 10.1093 / annonc / mdu085 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arends J, Bachmann P, Baracos V și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer . Clin Nutr . 2017; 36 ( 1 ): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Stewart Coats AJ, Ho GF, Prabhash K și colab. Espindolol pentru tratamentul și prevenirea cachexiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-stadii III / IV sau cancer colorectal: un studiu internațional multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în faza II (studiul ACT-ONE) . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2016; 7 ( 3 ): 355-365. doi: 10.1002 / jcsm.12126 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Wright TJ, Dillon EL, Durham WJ și colab. Un studiu randomizat al testosteronului adjuvant pentru pierderea musculară legată de cancer la bărbați și femei . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 3 ): 482–496. doi: 10.1002 / jcsm.12295 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Turcott JG, Del Rocío Guillen Núñez M, Flores-Estrada D, și colab. Efectul nabilonului asupra poftei de mâncare, a stării nutriționale și a calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar: un studiu clinic randomizat, dublu-orb . Sprijină îngrijirea cancerului . 2018; 26 ( 9 ): 3029–3038. doi: 10.1007 / s00520-018-4154-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Golan T, Geva R, Richards D, și colab. LY2495655, un anticorp antimyostatin, în cancerul pancreatic: un studiu randomizat, în faza 2 . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 5 ): 871–879. doi: 10.1002 / jcsm.12331 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra greutății corporale și a siguranței RC-1291, un nou, mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unei faze I, studii randomizate, controlate cu placebo, în doze multiple, la voluntari sănătoși . Oncolog . 2007; 12 ( 5 ): 594–600. doi: 10.1634 / theoncologist.12-5-594 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinei, un roman, mimetic cu ghrelin oral, la pacienții cu cachexia legată de cancer: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, încrucișat, pilot . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2013; 21 ( 1 ): 129–137. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD și colab. Anamorelin pentru pacientii cu cancer de casexie: o analiza integrata a doua, studii clinice de faza 2, randomizat, controlate cu placebo dublu-orb . Lancet Oncol . 2015; 16 ( 1 ): 108–116. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71154-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Takayama K, Katakami N, Yokoyama T și colab. Anamorelină (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar și cachexie cu celule non-mici: rezultatele unui studiu randomizat în faza 2 . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2016; 24 ( 8 ): 3495–3505. doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Katakami N, Uchino J, Yokoyama T și colab. Anamorelină (ONO-7643) pentru tratamentul pacienților cu cancer pulmonar și cachexie cu celule non-mici: rezultă dintr-un studiu multicentric randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la pacienți japonezi (ONO-7643-04) . Rac . 2018; 124 ( 3 ): 606–616. doi: 10.1002 / cncr.31128 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC și colab. Anamorelină la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cachexia (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultă din două studii randomizate, dublu-orb, în ​​faza 3 . Lancet Oncol . 2016; 17 ( 4 ): 519–531. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00558-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Currow D, Temel JS, Abernethy A, Milanowski J, Friend J, Fearon KC. ROMANA 3: un studiu de extindere a siguranței în faza 3 a anamorelinei la pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansate cu cachexia . Ann Oncol . 2017; 28 ( 8 ): 1949–1956. doi: 10.1093 / annonc / mdx192 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Hamauchi S, Furuse J, Takano T și colab. Un studiu multicentric, deschis, cu un singur braț al anamorelinei (ONO-7643) la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat cu cașexie canceroasă . Rac . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1002 / cncr.32406 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Nishie K, Yamamoto S, Nagata C, Koizumi T, Hanaoka M. Anamorelin pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, cu cachexia: revizuire sistematică și meta-analiză . Cancerul pulmonar . 2017; 112 : 25–34. doi: 10.1016 / j.lungcan.2017.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Bai Y, Hu Y, Zhao Y și colab. Anamorelină pentru sindromul anorexiei-cachexiei cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză . Sprijină îngrijirea cancerului . 2017; 25 ( 5 ): 1651–1659. doi: 10.1007 / s00520-016-3560-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Hong DS, Hui D, Bruera E și colab. MABp1, un anticorp uman adevărat de primă clasă care vizează interleukina-1 a în cancerele refractare: un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1 și de expansiune . Lancet Oncol . 2014; 15 ( 6 ): 656–666. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70155-X [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Hickish T, Andre T, Wyrwicz L și colab. MABp1 ca tratament anticorp nou pentru cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, în faza 3 . Lancet Oncol . 2017; 18 ( 2 ): 192–201. PubMed ] Google Scholar ]
56. Agenția Europeană a Medicamentelor. Raport de evaluare. Anticorp monoclonal IGG1 specific uman pentru interleukina-1 alfa XBiotech . EMA / CHMP / 552293/2017 ; 14 septembrie 2017. Disponibil de la: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/human-igg1-monoclonal-antibody-specific-human-interleukin-1-alpha-xbiotech Accesat pe 25 august, 2019.
57. Biblioteca Națională de Medicină din SUA. ClinicalTrials.gov: un studiu de fază III a Xilonix la pacienții cu cancer colorectal avansat (XCITE) . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01767857 Accesat 25 august 2019.
58. Chen J, Hwang DJ, Chung K și colab. Relații in vitro și in vivo de structură-activitate a liganzilor noi receptori ai androgenilor cu mai mulți substituenți în inelul B. Endocrinologie . 2005; 146 ( 12 ): 5444–5454. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
59. Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE și colab. Modulatorul selectiv al receptorilor androgeni GTx-024 (enobosarm) îmbunătățește masa corporală slabă și funcția fizică la bărbații vârstnici sănătoși și la femeile aflate în postmenopauză: rezultate ale unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo în faza II . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2011; 2 ( 3 ): 153–161. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
60. Dobs AS, Boccia RV, Croot CC și colab. Efectele enobosarmului asupra irosirii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu orb, randomizat, controlat în faza 2 . Lancet Oncol . 2013; 14 ( 4 ): 335–345. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
61. Crawford J, Prado CM, Johnston MA și colab. Proiectarea și justificarea studiului pentru faza 3, programul de dezvoltare clinică a enobosarmului, un modulator selectiv al receptorilor androgeni, pentru prevenirea și tratarea pierderii musculare la pacienții cu cancer (studii POWER) . Curr Oncol Rep . 2016; 18 ( 6 ): 37. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Biblioteca Națională de Medicină a SUA. ClinicalTrials.gov: Studiul de faza III a efectului GTx-024 asupra pierderii musculare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01355484 accesat 25 august 2019.
63. Biblioteca Națională de Medicină din SUA. ClinicalTrials.gov: efectul GTx-024 asupra pierderii musculare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) pe platina de primă linie . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01355497 accesat 25 august 2019.
64. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C și colab. Studiu clinic randomizat în faza a III-a a cinci brațe diferite de tratament la 332 de pacienți cu cachexia cancerului . Oncolog . 2010; 15 ( 2 ): 200–211. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
65. Wen HS, Li X, Cao YZ și colab. Studii clinice privind tratamentul cachexiei cancerului cu acetat de megestrol plus talidomidă . Chimioterapia . 2012; 58 ( 6 ): 461–467. PubMed ] Google Scholar ]
66. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G și colab.