Rezultatele căutări pentru: artemisinin

Pelinul Dulce(artemisinin) tratament natural cancer

În această revizuire vom revedea câteva aspecte-cheie în dezvoltarea artemisinin(din pelin dulce) și a analogilor si derivatilor acestuia ca agenți anticancer pentru a înțelege mai bine mecanismele efectelor antitumorale ale acestora din perspectiva noilor cunoștințe dobândite.

INTRODUCERE

Artemisinina este o lactonă sesquiterpenă cu un sistem inelar de 1,2,4-tiroxan (Figura 1). Acest compus endoperoxidic este extras din planta chineză chinghaosu (Artemisia annua sau pelin dulce) care a fost folosită pentru tratarea febrei timp de peste două milenii [8].

În ciuda eficacității sale, prototipul medicamentului, artemisinin, are limitări farmacocinetice.

În mod natural, artemisinina are o solubilitate scăzută în apă sau ulei, o biodisponibilitate scăzută și un timp de înjumătățire scurt în vivo (~ 2,5 ore) [9, 10]. Pentru a depăși unele dintre aceste probleme, s-au dezvoltat trei generații de endoperoxid de tip artemisinin, incluzând derivați semisintetici și compuși sintetici compleți (de arteminin).

Până în prezent, două generații de derivați semisintetici ai artemisininei, cum ar fi artesunat, arteeter, artemether și artemisone, au fost utilizați în mod eficient ca antimalarice cu eficacitate și tolerabilitate clinică bună (Figura 1).

247597.fig.001

Figura 1: Structura chimică a antimalaralelor artemisininice (artemisinine) cu activitate anticanceroasă. Artemisinin (1), dihidroartemisinin (DHA) (2), artemether (3), artesunat (4) și artemison (5).

Artemisininele semisintetice sunt obținute din dihidroartemisinină (DHA), principalul metabolit activ al artemisininei [11, 12].

Prima generație de artemisinine semisintetice include arteeter și artemether, artemisininele lipofile, în timp ce artesunatul este derivatul solubil în apă [11, 12].

Artemisone, o a doua generație de artemisinină, a prezentat proprietăți farmacocinetice îmbunătățite, inclusiv un timp de înjumătățire mai lung și o toxicitate mai redusă [13]. Până în prezent, artesunatul este derivatul utilizat în mod obișnuit în terapia combinată cu antimalarie.

Derivații de artemisinină complet sintetici au fost, de asemenea, proiectați prin păstrarea porțiunii de peroxid care conferă o activitate puternică de medicament. Acești compuși sunt ușor sintetizați din materii prime simple, fiind astfel în curs de dezvoltare intensă [14-17].

 

 studii /cazuri clinice la om :

Activitatea antitumorală a artemisininei a fost documentată în studiile la om [126] și în cazurile clinice individuale [30, 122].

Artemether și artesunat au fost utilizați în tratamentul cancerului, cu o bună tolerabilitate și lipsa efectelor secundare semnificative.

Artesunatul a fost utilizat cu succes în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase laringiene și a redus substanțial dimensiunea tumorii (cu 70%) după două luni de tratament [122].

Inainte de tratamentul cancer natural c artesunat pacientul nu a putut să înghită
alimente cu 15 zile înainte de admitere. De îndată ce a incercat alimente solide, a fost imediat vărsat cu un reflex tuse. vărsăturile au fost colorate de sânge. În ziua admiterii, pacientul a arătat: 1) dificultate semnificativă în înghițirea alimentelor solide; 2) răgușeala vocii; 3) plângere de durere la urechea dreaptă și partea dreaptă a gâtului sub mandibulă. Examinare fizică a arătat noduri limfatici cervicali lărgiti în partea dreaptă a gâtului. Examenul laringoscopic a arătat o creștere pe partea laterala dreapta a laringelui. Creșterea acoperise cordonul vocal drept, fusiformă piriformă dreaptă, aspectul ventral al epiglottei și zona adiacentă a peretelui faringian lateral. Suprafața creșterii a fost neregulată, nodulara, ulcerativa și sângera la atingere. Dimensiunea sa a fost de aproximativ 3 cm x 2,5 cm x 3 cm = 22,5 cm3. Diagnosticul a fost a  cancerul laringelui  în stadiul II  (T2N1M0). Un diagnostic de diferențiere carcinomul cu celule scuamoase a fost stabilit după diagnosticul histopatologic examinarea unei biopsii din creștere.

in acest caz incepand cu 22 01 2001 intr-o zi de tratament s-a administrat:

Sulfat feros (150 mg)(ATENTIE LA FIER-POTENTEAZA ARTESUNAT!!!) și acid folic (0,5 mg) , oral la ora 2:00 după masă. Injecțiile de artesunat (60 mg I.M. pe zi; produs de  Cadila Healthcare Ltd., Ahmedabad, India) au fost date din prima zi (22/01/2001) până în ziua 15 (05/02/2001) la ora 10:00 în fiecare zi.

Un comprimat de artesunat (50 mg; produs Cadila Healthcare Ltd., Ahmedabad, India) a fost luat oral la ora 22:00 după masa de seară în fiecare zi din ziua 16 (06/02/2001) si  mai departe. Pacientul făcea exerciții de greutate de la începerea tratamentului.
Pacientul a avut febră (100-101 ° F) din ziua a șaptea până în ziua a șaptea a tratamentului. După începerea tratamentului, răgușeala lui vocea treptat redusă. În termen de două săptămâni de la tratament, vocea a devenit clară. Pacientul a putut să ia destul de mult alimente solide confortabil. El și-a recăpătat un apetit bun.

Examinare clinică a arătat că ganglionii limfatici cervicali au fost redusi în dimensiune.
Examenul laringoscopic din 03/25/2001 a arătat o creștere implicând cordonul vocal drept, fosa piriformă dreaptă și ventrală aspect al epiglottei și al peretelui faringian lateral adiacent. Mărimea tumorii a fost de aproximativ 2,25 cm x 2 cm x 1,5 cm = 6,75 cm3, care a fost semnificativ redusă cu 70% față de dimensiunea originală
(22,5 cm3 – 6,75 cm3 = 15,75 cm3, aceasta înseamnă o reducere de 70%). Creșterea nu a fost nodulară și nu a fost ulcerativă.pacientul a câștigat două kilograme de greutate în cele două luni de cand a început tratamentul și sa simțit puternic fizic și mental. În
o notă fără legătură, pacienții aveau plasturi extinse de leucodermă în jurul gurii sale, pe degetele ambelor mâini, care a răspuns bine la tratamentul cu artesunate pe parcursul celor nouă luni de tratament observare.

Mai mult, artesunatul a crescut supraviețuirea și reducerea substanțială a metastazelor atunci când a fost utilizat în asociere cu chimioterapia standard la pacienții cu cancer de piele malign [30].

Un alt raport descrie o îmbunătățire benefică la un pacient cu macroadenom hipofizar care a fost tratat cu artemether timp de 12 luni [123]. Artemether are o durată de înjumătățire mai lungă și traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, care este crucială pentru tratamentul tumorilor cerebrale.

În mod similar, un studiu clinic la 120 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate a arătat că artesunatul în asociere cu un regim de chimioterapie de vinorelbină și cisplatină a crescut rata de supraviețuire de 1 an cu 13%, cu o îmbunătățire semnificativă a controlului bolii și a timpului până la progresie [126].

Nu s-au raportat efecte secundare suplimentare legate de artesunat [126].

În Germania, un studiu la pacienții cu cancer de sân avansat este în curs de desfășurare. Tolerabilitatea la o terapie combinată a artesunatului de 4 săptămâni va fi evaluată în acest studiu.

Un alt studiu efectuat în Marea Britanie asupra adenocarcinomului colorectal pentru a evalua acțiunea anticanceroasă și tolerabilitatea artesunatului a fost finalizat anul trecut, dar rezultatele nu au fost publicate.

 

marturii:

vindecat de cancer prostata inoperabi si extins peritoneal cu acest produs de artemisinin luat de 3x pe zi in combinatie cu fier:http://www.butac.it/artemisia-annua-guadagnare-disperazione/ ; a folosit acest produs  http://www.farmaciabrunori.it/it/catalogo/artemisia_annua_soluzione_idrolitica_500_ml-8765.html

alte cazuri cancer tratate cu artemisinin cu succes: http://www.farmaciabrunori.it/it/catalogo/artemisia_annua_soluzione_idrolitica_500_ml-8765.html

ADMINSTRARE SI DOZE :

Artemisinin se administreaza tipic in doze 500-1000 mg pe zi.

Planta intreaga ( frunze uscate de pelin luate cu sau dupa mese,pina la 15 grame pe zi ; incepeti cu 0.5 grame pe zi si cresteti pina la 5 grame pe zi frunze uscate sau pina la 25 grame pe zi frunze proaspete) e de preferat capsulelor

Artesunat IntraVenos, intr-o ora, aprox 300 mg(5mg/kg/zi) in 250 ml NaCl

FIERUL PREadministrat CRESTE EFICIENTA!Vitamina C dupa micul dejun creste arbsorbtia de fier

2 . Mecanismul de acțiune anti-tumoral al Artemisinin

În parazitul malariei, fragmentul endoperoxid de artemisinină s-a dovedit a fi important din punct de vedere farmacologic și responsabil al activității antimalarice [18, 19]. Se crede că legătura endoperoxidică este activată prin reducerea hemei (FPFeII) sau a fierului feros (FeII) [20], conducând la radicalii citotoxici centrifugați, care sunt agenți de alchilare foarte puternici [21]. Radicalii pot viza macromolecule parazite esențiale cauzând moartea parazitului.(ATENTIE RETINETI DESPRE FIER-REVIN ULTERIOR) Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune și obiectivul primar al artemisininei rămân în studiu. În Plasmodium, s-a presupus că artemisinina poate viza organele cum ar fi mitocondriul, reticulul endoplasmatic și vacuolele digestive (revizuite în [22]). Unele ținte moleculare postulate includ alchilarea hemei, alchilarea proteinelor, inhibarea Ca2 + ATPază (SERCA), deteriorarea membranei și pierderea potențialului mitocondrial (revizuită în [22]). În ciuda dezbaterii continue privind activarea artemisininei și ținte specifice, susținerea dovezilor arată că hema sau fierul feros sunt necesare pentru o activitate puternică a artemisinin[23]. Această observație a fost fundamentată în alte sisteme. În schistozoame, artemether are o acțiune rafinată împotriva tegumentului; această activitate este, de asemenea, sporită de fier [24].

Interesant, acțiunea anticanceră puternică a artemisininei poate fi de asemenea atribuită legăturii endoperoxid (pătrat roșu din Figura 2) și are aceeași bază chimică parazitică. Lipsa fragmentului endoperoxid nu abrogă complet activitatea anticanceroasă [25], dar reduce în mod semnificativ citotoxicitatea la numai cincizeci, comparativ cu acei compuși cu inelul trioxanic [26-28]. Activitatea anticanceroasă reziduală poate fi asociată cu un mecanism alternativ independent de peroxid [26]. Într-un consens general, proteinele legate de fier și heme sau heme au fost implicate în activarea bioreductivă a artemisininei [29-31]. În majoritatea sistemelor, PREîncărcarea celulelor canceroase cu FIER sau cu o saturație de fier (transferină diferită) declanșează citotoxicitatea artemisininei [32-35], cu o creștere a activității artemisininei de până la 100 de ori în unele linii celulare [36].

Mai mult, artemisininele etichetate cu compuși care poartă fier(artemisinin PLUS fier) prezintă o activitate mai mare comparativ cu cea a artemisininei în monoterapie [37-39].

Recent, s-a demonstrat că modularea chimică utilizând succinilacetona, un inhibitor de sinteză a hemiei, scade citotoxicitatea DHA în celulele leucemice HL-60 [35]. Acest lucru a fost în concordanță cu studiile anterioare care arată că inducerea hem oxidazei urmată de reglarea în jos/scaderea genelor de sinteză a hemiei poate, de asemenea, inhiba citotoxicitatea noilor dimeri de artemisinină în aceeași linie de cancer [40].

În mod similar, tratamentul cu desferroxamină (DFO), un chelator de fier, face compuși inactivi [41].

Metabolismul fierului și al hemei poate avea un rol relevant în activitatea antitumorală selectivă a artemisininei.

Proliferarea continuă și creșterea celulelor maligne necesită un metabolism mai mare al fierului pentru a realiza procese de supraviețuire celulară [35].

Prin urmare, celulele canceroase prezintă o creștere a receptorilor de transferină (TfR) care sunt responsabili pentru absorbția fierului și reglarea concentrațiilor intracelulare.

Nivelurile de exprimare a receptorilor de transferină TfR în celulele canceroase pot varia în funcție de linia celulară. Cu toate acestea, ele diferă substanțial de celulele normale, ceea ce duce la un indice de selectivitate ridicat al artemisininei și a derivaților săi.

Efferth și colab. a raportat că celulele leucemice (CCRF-CEM) și astrocitom (U373) exprimă receptori de transferină TfR la 95% și 43% din populația celulară, în timp ce monocitele normale reprezintă doar aproximativ 1% [42,43].

Blocarea receptorilor de transferină TfR prin pretratament cu anticorpi monoclonali specifici abroga/anuleaza activitatea artemisininei [43].

247597.fig.002
Figura 2: Mecanisme de acțiune anticancer a acțiunii artemisininelor. (a) S-a afirmat că bioactivarea artemisininei apare în endozom după eliberarea indusă de pH de fier din transferina internalizată. Artemisininul activat de fier generează radicali centrifugați pe bază de carbon, care pot media disrupția lizozomală și generarea de ROS(Specii Reactive Oxigen) având ca rezultat afectarea mitocondrială, activarea caspazelor și moartea celulară. (b) Alternativ, s-a sugerat că numai activarea specifică a artemisininei de către proteina heme sau legată de heme generează radicali centrat pe carbon citotoxic. În mitocondriu, aceste aducte interferează cu lanțul de transfer de electroni (ETC) prin interacțiunea cu proteine ​​heme sau heme legate conducând la generarea de ROS și apoptoză. (c) adăpostirea ROS poate induce stresul ER și (d) genotoxicitatea.

S-a presupus că artemisinina activată cu fier induce daunele prin eliberarea radicalilor concentrați din carbon cu radicali alchilați și a speciilor de oxigen radical (ROS) (Figura 2) [28, 35].

Radicalii liberi pot juca un rol în modificările de celule raportate în celulele canceroase tratate cu artemisinină, cum ar fi apoptoza crescută, stoparea creșterii, inhibarea angiogenezei și deteriorarea ADN (figura 2).

Mai multe studii au asociat de asemenea toxicitatea artemisininei cu afectarea citokinezei, nivel crescuta stresului oxidativ, inhibarea invaziei tumorale, migrației și metastazelor (revizuită în [44]). Generarea ROS (specii reactive de OXIGEN!!!) poate contribui cu acțiunea selectivă a artemisininei asupra celulelor canceroase. Celulele tumorale au o vulnerabilitate sporită față de leziunile ROS, deoarece prezintă o exprimare mai redusă a enzimelor antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza, catalază și peroxidază glutation, comparativ cu cea a celulelor normale [45, 46]. Prin urmare, creșterea stresului oxidativ este un mecanism comun anticancer al medicamentelor antitumorale [47]. În plus, selectivitatea artemisininei poate fi stimulată prin direcționarea preferențială a biomarkerilor de cancer sau a genelor și a proteinelor supraexprimate care nu sunt detectabile în țesuturile diferențiate normal [48].

3.1. Generarea ROS (specii reactive de OXIGEN) ca efect primar al citotoxicității

Ca și în Plasmodium, țintele moleculare ale artemisininei în celulele canceroase sunt discutabile. Deși modificările induse de artemisinină în unele celule tumorale sunt coerente, nu este clar dacă această toxicitate rezidă în ținte moleculare definite. Concentrațiile medicamentoase necesare pentru a avea un efect asupra celulelor canceroase sunt adesea mai mari decât cele care induc toxicitatea în paraziți ai malariei. Artemisinin, DHA, artesunate și artemether prezintă 48 de IC50 (concentrație inhibitoare de 50%) până la 15 nM în paraziți ai malariei [49, 50], în timp ce activitatea lor anticanceroasă este dependentă de linia celulară și IC50 fluctuează între 0,5 și ≥200 μM [ 5]. Sensibilitatea deosebită a paraziților malariei la artemisinin indică prezența unor ținte specifice parazitare. Prin contrast, în celulele canceroase, efectul artemisininei pare a fi mai degrabă mediat de mecanisme mai generale prin generarea ROS. Cu toate acestea, s-a sugerat că afectarea mediată de ROS poate fi declanșată de un eveniment de inițiere în apropierea activării artemisininei [35]. Analizele microscopice la celulele tratate cu artesunat au arătat modificări morfologice asemănătoare oncozelor timpurii la structurile subcelulare în care generarea ROS poate fi declanșată [51].

Analizele microvector au constatat că acțiunea artemisininei pare să fie modulată prin exprimarea enzimelor de stres oxidativ, incluzând catalaza, tioredoxin reductaza, superoxid dismutaza și familia de glutathion S-transferază [5, 52].

Celulele sensibile la artemisinină au enzime de oxidare descrescătoare, în timp ce supraexprimarea acestor molecule face celulele canceroase mai puțin sensibile [5].

Dovezile directe din linia de celule HL-60 au arătat că generarea timpurie și rapidă (1 oră) a ROS a fost asociată cu inducerea apoptozei și cu daunele induse de artemisinină.

Mai mult, IC50 a fost corelat direct cu nivelurile ROS [52]. În schimb, acțiunea artemisininei în mai multe sisteme experimentale a fost inversata/revertată în prezența agenților antioxidanți, N-acetil cisteină și acid 1,2-dihidroxibenzen-3,5-disulfonic (TIRON, un agent de curățare a fierului), care a dus la întârzierea morții celulelor [40, 52, 53]. Un studiu recent a demonstrat că se detectează generarea de ROS în celule HeLa tratate cu artesunat (16 h) înainte de citotoxicitate (48 ore) [35], ceea ce sugerează că acesta poate fi evenimentul inițial la distrugerea indusă de artemisinină. Lantul de transfer de electroni (ETC) din mitocondriu a fost propus să joace un rol în generarea ROS, totuși citotoxicitatea substanțială este încă detectată în celulele HeLa lipsite de ETC care indică faptul că alte surse de ROS pot fi disponibile în celule [35] . Într-adevăr, dovezile emergente au arătat că stresul oxidativ în celulele cancerului de sân este inițial generat în lizozom ca urmare a artesunatului activat cu fier într-un proces similar celui sugerat de paraziți de malarie [31]. Astfel, activarea căii apoptotice intrinseci mitocondriale este un eveniment în aval care conduce la moartea celulei [31] (figura 2). În acest model, artemisininele pot controla negativ sinteza hemiei și pot crește citotoxicitatea [31].

În ciuda dovezilor în creștere privind deteriorarea mediată de ROS în multe sisteme celulare [31, 33, 35, 54], deteriorarea celulară a fost, de asemenea, asociată independent cu stresul oxidativ [35]. În mod special, noii dimeri de artemisinină par să exercite o acțiune antitumorală cu genere ROS puțin sau deloc, totuși mecanismul de bază al citotoxicității este încă în studiu [26]. De asemenea, rămâne neclar dacă necroza indusă de artemisinine poate fi un mecanism independent de ROS de moarte celulară [35].

Toxicitatea antineoplazică a artemisininelor pare să fie, de asemenea, modulată prin metabolismul calciului [40, 55-57], stresul reticulului endoplasmatic (ER) [33, 40] și expresia proteinei tumorale controlate translațional, TCTP, a fost, de asemenea, postulat ca o țintă parazitară [5]. Deși expresia genei TCTP, tctp, a fost inițial corelată cu răspunsul celulelor canceroase la artemisinine, rolul funcțional al TCTP în acțiunea artemisininei nu a fost încă găsit [58].

În ceea ce privește paraziții malariei, rolul Ca2 + ATPazei sarcoendoplasmice (SERCA) ca ținta artemisininei în celulele canceroase a fost, de asemenea, explorat [40]. Dovezi anterioare au arătat că tratamentul cu artemisinină 10 uM crește concentrațiile de calciu ca urmare a inhibării SERCA [59]. Cu toate acestea, studiile privind mecanismul de acțiune a doi dimeri de artemisinină au arătat că stresul ER-mediat puternic ROS-mediată după tratament a fost independent de inhibiția SERCA [40]. Interesant, comportamentul unui dimer artemisinin foarte activ și a thapsigarginului, un cunoscut inhibitor al SERCA, pare a fi similar, dar mediat de evenimentele moleculare diferite [40]. De fapt, tapsigarginul nu are partea endoperoxidică și generează numai nivele ROS discrete. Cu toate acestea, ER pare să fie un loc relevant pentru acțiunea artemisininei, ca în cazul celulelor HepG2, a fost demonstrat că un derivat fluorescent se acumulează preferențial în acest compartament celular[60].

Artemisininele au arătat efecte pleiotropice prin diferite sisteme experimentale.

De asemenea, este posibil ca mecanismele care stau la baza mediării citotoxicității artemisininelor să poată varia în funcție de caracteristicile specifice sau de caracteristicile de schimbare în liniile de celule canceroase (Tabelul 1).

Acest lucru va fi posibil doar pentru a elucida dacă evenimentele moleculare implicate în combaterea proliferării celulelor maligne sunt investigate în diferite linii celulare în condiții similare.

Tab.1: Factori care pot influența răspunsul artemisininelor în celulele canceroase.

tab1
4. Artemisinin ca medicament antineoplazic(anticanceros/antitumoral)

4.1. Efecte antitumorale ale artemisinin și derivaților săi

Activitatea antitumorală semnificativă a artemisinin și a derivaților semisintetici ai artemisinin licențiati a fost documentată in vitro și pe modele animale. Cercetări considerabile s-au concentrat asupra celor mai activi compuși, și anume DHA DiHidroArtemisinina și artesunat.

Un studiu care a testat 55 de linii celulare de la Programul de dezvoltare terapeutică al Institutului Național al Cancerului (NCI) a arătat că artesunatul manifestă activitate inhibitoare împotriva leucemiei, colonului, melanomului, sânului, ovarului, prostatei, sistemului nervos central (CNS) [5].

Dihidroartemisinina are de asemenea o activitate antineoplazică remarcabilă împotriva celulelor cancerigene pancreatice, leucemice, osteosarcomice și pulmonare [62].

În plus, artemisona a demonstrat o activitate mai bună decât artemisinina și interacțiuni sinergice considerabile cu alți agenți anticancerigeni [63].

S-a demonstrat că artemisinina acționează fie direct prin inducerea degradării ADN (genotoxicitate), fie indirect prin interferența cu o serie de căi de semnalizare implicate în mai multe semne distincte de malignitate. Cu toate acestea, daunele directe ale ADN sunt descrise doar în sisteme specifice, în timp ce efectele indirecte sunt mai frecvent analizate în literatură.

În celulele pancreatice (Panc-1), artesunatul a cauzat fragmentarea ADN-ului și deteriorarea membranei. Interesant, dozele mici de artesunat au fost asociate cu moartea celulară asemănătoare oncozei, în timp ce concentrațiile mai mari induc apoptoza [51].

Extinderea și tipul daunelor par să depindă de fenotip și de originea liniei celulare și pot varia, de asemenea, într-un mod dependent de timp și de doză (Tabelul 1).

În special, sensibilitatea crescută la artesunat a fost observată în liniile celulare cu creștere rapidă, comparativ cu celulele canceroase cu creștere lentă [5].

Alternativ, DHA, artesunatul și artemetherul pot modifica genele și proteinele care coordonează semnalele de creștere, apoptoza, capacitatea de proliferare, angiogeneza și invazia tisulară și metastazele.

O rețea complexă de interacțiuni prin căi diferite poate spori efectul anticancer al acestor medicamente endoperoxidice care conduc la controlul cancerului și moartea celulară (Tabelul 2).

Tabelul 2: Efectele antitumorale ale artemisininelor.

tab2

4.1.1.  Capacitatea ANTIproliferativă a artemisinin 

În celulele normale, kinazele dependente de ciclină (CDK) sunt semnalele de translație a proteinelor pentru a împinge celulele prin ciclul celular. Creșterea normală se bazează pe capacitatea de a traduce semnalele pentru a se reproduce și a se împărți într-un mod eficient [64]. Proliferarea necontrolată în celulele canceroase este rezultatul mutațiilor care induc amplificarea semnalelor de creștere, dereglementarea punctelor de control și pierderea sensibilității la inhibitorii de creștere [65]. Creșterea anormală a celulelor este de asemenea declanșată de dereglementarea moartii sau apoptozei programate [65]. Artemisinina și derivații ei semisintetici sunt capabili să induce efectiv stoparea creșterii celulare în liniile de cancer fie prin întreruperea cineticii ciclului celular, fie prin interferența cu căile care interacționează cu proliferarea canceroasa. Dihidroartemisinina DHA și artesunatul sunt inhibitori de creștere foarte puternici, cu mai multe studii care indică DHA ca cel mai puternic compus antimantic similar cu artemisinina (DHA> artesunate> arteeter> artemether) [5,66].

Recent, artemisona a demonstrat o eficacitate antitumorală impresionantă în 7 linii de celule, incluzând celulele melanomului și cancerului de sân [63].

Compușii artemisininici au demonstrat că exercită o acțiune citostatică și citotoxică asupra celulelor canceroase [63, 67].

Arrestul/OPRIREA indus de artemisinină a fost raportat la toate fazele ciclului celular; totuși, arestarea la tranziția G0 / G1 la S pare a fi mai frecvent afectată [5] (Tabelul 2). Arestarea la toate fazele ciclului celular în același timp a fost interpretată ca un efect citostatic [63].

Întreruperea ciclului celular la G2 / M a fost observată după tratamentul cu DHA în osteosacorm,cancer pancreas, leucemie [68] și în celulele cancerigene ovariene [69] (Tabelul 2).

În mod similar, artesunatul interferează cu G2 în osteosarcom, ovarian și alte linii diferite de cancer (Tabelul 2).

Mecanismele care stau la baza opririi creșterii induse de artemisinine includ modificări ale expresiei și activității enzimelor de reglare ale ciclului celular, cum ar fi ciclinele CDK2-4 și -6 și D (trecerea de la faza G1 la S) sau CDK1 și Tip A de tip ciclin (G2 / M) [70-72].

Acțiunea antiproliferativă a artemisininei induce reglarea în jos a transcripției CDK, inhibarea promotorilor CDK sau creșterea inhibitorilor p21, p27 și CDK [72] (Tabelul 2).

Inhibarea proliferării poate fi, de asemenea, atribuită downregulării proteinelor interacționate care vizează căile multiple [72].

S-a demonstrat că tratamentul cu DHA în celulele pancreatice (BxPC3, AsPC-1) inhibă viabilitatea prin scăderea nivelului antigenului celular proliferant (PCNA) și al ciclinei D cu o creștere paralelă a p21 [74].

Un alt studiu din același sistem arată că DHA controlează activarea factorului NF-kB, determinând inhibarea țintelor sale în proliferarea cel. cancer (c-myc, ciclină D) și căile apoptotice (Bcl2, Bcl-xl) [94].

Reducerea supraviețuirii survivinei, o apoptoză modulativă a proteinei și progresia ciclului celular G2 / M [95] a fost observată după tratamentul cu DHA în celulele cancerului pulmonar (SPC-A1) [94]. Un efect similar a fost descris de Qiang și colab. în celulele osteosarcomului tratate cu artesunat [44].

În cancerul de prostată, DHA induce stoparea ciclului celular prin întreruperea interacțiunii Sp1 (proteina de specificitate 1) și a promotorului CDK4 [96].Disocierea complexului Sp1-CDK4 promovează activarea caspazei și moartea celulelor.

În plus, o lucrare a identificat artesunatul ca o topoizomerază II, un inhibitor care inhibă creșterea prin interacțiune cu căi multiple [87].

per ansamblu, artemisininele par să interfereze cu mai multe căi comune pentru diferite entități de cancer.

 

4.1.2. Efectul proapoptotic al artemisininelor

Apoptoza este un mecanism studiat pe scară largă în terapia antitumorală, deoarece manipularea ei este o strategie eficientă pentru controlul cancerului. Acest proces celular este mediat de un echilibru între genele familiei Bcl2, Bax proapoptotic și Bcl2 antiapoptotic și efectele lor asupra mitocondriilor [97, 98]. O creștere a raportului Bax / Bcl2 induce eliberarea citocromului c, urmată de activarea secvențială a caspazelor și culminând cu moartea celulei [98].

Apoptoza este un efect comun și rapid, indus de artemisinină, observat în multe cancere și linii celulare.

Tratamentul cu 200 pM DHA în celulele leucemice a determinat apoptoza după o oră de expunere [32].

Sensibilitatea la artemisinină a fost corelată cu nivelul de exprimare a genelor antiapoptotice (Bcl2) și proapoptotice (Bax) într-o linie de celule canceroase [61, 97, 99] (Tabelul 1). În general, efectele apoptotice ale artemisininei au fost atribuite activării căii intrinseci. Prin urmare, se consideră că afectarea membranei mitocondriale are un rol central în cascada evenimentelor cu moartea celulară. Multe studii au arătat că compușii asemănători cu artemisinină induc apoptoza prin modularea raportului Bax / Bcl2 [33, 44, 54, 63, 75, 77, 78, 86, 99]. În concordanță cu aceste observații, DHA și artesunatul, într-un grup de celule osteosarcom, au provocat eliberarea citocromului C, supraexpresia Bax, creșterea raportului Bax / Bcl2 [44, 73] și activarea caspazelor 3 și 9.

DHA activează de asemenea caspaza 8 și scade nivelele de CDC25B, ciclină B1 și NF-κB [73]. În același sistem, expunerea artesunată epuizează survivin care a fost, de asemenea, implicat în răspunsul apoptotic DHA în celulele cancerului pulmonar [56]. Evenimente similare au fost descrise în liniile de cancer hepatomic tratate cu DHA, în special în acest sistem DHA și prototipul medicamentului artemisinin par a avea o potență similară [67]. O analiză microvector a corelat nivelurile de expresie ale c-MYC cu apoptoza crescută indusă de DHA. Leucemia (HL-60) și celulele cancerului de colon (HCT116) care exprimă niveluri ridicate de c-MYC sunt semnificativ mai sensibile la acțiunea proapoptotică a DHA. Mai mult decât atât, scăderea c-myc în moartea de celule asociată cu DHA asociată cu HCT116 [33]. Reglarea în jos/reducerea  c-myc poate, de asemenea, să se coreleze cu stoparea indusă de G1 în această linie celulară [33]. Studiile privind melanomul metastatic (linia celulară A375, G361) și celulele limfomului Jurkat T au asociat acțiunea apoptotică ridicată a DHA cu creșterea reglementării NOXA (proteină proapoptotică), activarea caspazei 3 și stresul oxidativ [79, 80]. În celulele pulmonare, efectul apoptotic al DHA are loc cu creșterea concentrației de calciu și activarea p38 [56, 57].

În unele studii s-au descris și alterarea moleculelor care acționează pe calea apoptotică extrinsecă [54]. DHA pare să crească transcripția promotorului receptorului de moarte celulară 5 (DR5) și induce DR5 în diferite linii de cancer de prostată. De fapt, un tratament combinat cu TRAIL, un ligand DR5, intensifică puternic acțiunea proapoptotică DHA cu până la 35% în acest sistem [100].

Artemisininele promovează de obicei apoptoza mai degrabă decât necroza în majoritatea sistemelor, totuși în unele cazuri au fost raportate atât apoptoza, cât și necroza.

Inducerea apoptozei este un beneficiu major al acțiunii antitumorale a artemisininelor, deoarece previne efectele colaterale ale inflamației și afectării celulare cauzate de necroză.

Necroza indusă de artemisinină a fost asociată cu niveluri scăzute de ATP și mecanisme apoptotice defecte în unele linii celulare [35].

4.1.3. Artemisininele și inhibarea metastazelor / invaziei cancerului

Capacitatea celulelor maligne de a invada a fost asociată cu o mortalitate și morbiditate ridicată la pacienții cu cancer. Răspândirea celulelor canceroase la alte organe este un proces în care celulele maligne invadează ușor prin matricea extracelulară, ajung și supraviețuiesc în fluxul sanguin și, în final, seamănă la organele îndepărtate [101]. Pentru a realiza invazia, celula de cancer necesită pierderea expresiei sau a funcției E-cadherinei, o moleculă transmembranară care leagă calciu implicată în adeziunea celulară-celulă. O serie de gene care codifică proteaze de procesare a matricei extracelulare, factori de motilitate și proteine ​​de adeziune acționează, de asemenea, în diferite etape ale procesului metastatic [101]. Recent, PAI-1 și TIMP-1, cunoscute ca inhibitori endogeni ai proteazei, s-au dovedit a fi implicați în metastazele cancerului [102].

Un avantaj neprețuit al artemisininei este activitatea sa antimigrativă relevantă în entitățile cu cancer puternic agresive și invazive [56, 59, 88, 91].

Activitatea antimetastatică a artemisininelor a fost corelată cu expresia modificată a familiei genelor metaloproteinazelor matrice (MMP) și a efectelor lor asupra integrinelor avβ3 [93].

În celulele hepatomului (HepG2 și SMMC 7721), tratamentul cu migrație epuizată cu artemisinină de 12,5 pM legată de o scădere a MMP2 cu o creștere concomitentă a TIMP-2.

Inhibarea metastazelor se realizează deoarece artemisinina mărește aderența celulară-celulă prin creșterea activității E-caderinei și activarea Cdc42 [91].

În plus, sa constatat că unele celulele canceroase pot avea proteine ​​specifice care cointerează la căi diferite. De exemplu, în cancerul pulmonar cu celule mici [56] și fibrosarcom, tratamentul cu DHA a indus niveluri scăzute de MMP2, MMP7 sau MMP9 determinate de transactivarea sau inactivarea AP-1 și NF-kB [81]. Studiile anterioare au arătat că MMP2 este reglat de activitatea factorului de transcripție Sp-1 [103], în plus, întreruperea indusă de DHA a interacțiunilor moleculare Sp-1 a fost postulată ca un eveniment crucial pentru efectele de reglare a DHA asupra diferitelor căi [72]. Alte investigații au constatat că în cazul cancerului de Lewis pulmonar de șoarece, metastazarea nodului limfoid și limfangiogeneza au fost întârziate prin inhibarea mediată de artemisinină a factorului C de creștere a endoteliului vascular (VGF-C) [83].

4.1.4.Artemisininele și inhibiția angiogenezei

Când țesuturile maligne cresc, metastazele și tumorile solide necesită o cantitate suplimentară de sânge pentru prosperitate și supraviețuire. Astfel, celulele canceroase induc neovascularizarea prin reglarea proteinelor și căilor implicate în generarea și restructurarea vascularizațiilor noi [101]. Procesul de angiogeneză conduce la proliferarea crescută a celulelor endoteliale prin inducerea factorului de creștere vasculară endotelial (VEGF), a factorului de creștere a fibroblastelor (FGF), a receptorilor și a citokinelor [101]. Acest eveniment are loc prin mecanisme multiple, incluzând activarea hipoxiei a expresiei HIF-1α și a translocatorului nuclear al receptorului de hidrocarbura (ARNT) [104]. Controlul angiogenezei este mediat de angiostatină, endostatină, trombospondin, TIMP, PAI-1 și altele [101]. Datorită rolului lor în supraviețuirea tumorii, factorii proangiogenici și moleculele implicate în rețelele lor de reglementare sunt ținte relevante pentru medicamente.

Un studiu pe bază de microvector a arătat că artemisininele, artesunatul și alți derivați inhibă neovascularizarea prin modularea expresiei genice a factorilor angiogenici [105]. Răspunsurile artemisininelor par a fi mediate prin reglarea în jos a factorilor de creștere (VEGF, FGF) [82, 106], HIF-1α [107], angiogenina mediatorului nou vascular (ANG), inductorul angiogenic bogat în cisteină (CYR61), unele metaloproteinaze MMP9, MMP11 și BMP1) și colageni [105].

În paralel, s-a observat reglarea în sus/cresterea inhibitorilor de angiogeneză indusă de artemisinină [105]. Aceste constatări au fost susținute prin investigații experimentale în diferite sisteme, dezvăluind alte interacțiuni moleculare. Expunerea celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane la 50 uM DHA previne angiogeneza prin scăderea nivelurilor receptorilor VEGF flt-1 și KDR / flk-1. Efecte similare au fost reproduse în celule endoteliale limfatice și carcinom pulmonar Lewis [78, 84]. În celulele pancreatice (BxPc-3) și șoarecii nudi BalB / c, inhibarea indusă de DHA a legării ADN-ului NF-kB și a reglării în jos a țintelor legate de angiogenă, precum VEGF, IL-8, COX2 și MMP9 [76]. Nivelurile reduse de NF-kB au fost asociate anterior cu inhibarea proliferării și a metastazelor [33, 81, 90, 94] sugerând că reglarea NF-kB poate fi un rol-cheie în acțiunea multimodală a DHA în acest sistem. NF-kB este un factor crucial care reglementează mai multe procese și are un rol-cheie în răspunsul la medicamente anticanceroase. Acesta este activat prin deteriorarea ADN-ului și este un mediator al rezistenței la apoptoză ca răspuns la presiunea medicamentului.

Alte proprietăți anticanceroase au fost, de asemenea, atribuite artemisininelor. Artesunate și-a demonstrat capacitatea de a reveni la tranzițiile celulare, permițând re-diferențierea țesuturilor prin controlul negativ al căii de semnalizare Wnt [89]. În special, s-a constatat că artesunatul este mai eficient în liniile celulare mai puțin diferențiate [89].

 

4.2. Acțiunea antitumorală a artemisininelor în celulele canceroase rezistente

Un obstacol major pentru o terapie anticanceroasă de succes este dezvoltarea rezistenței în timp a celulelor canceroase la tratament . Multe tumori agresive devin refractare la terapia alopata împotriva cancerului, cu aproape nicio alternativă chimioterapică. O cauză principală de rezistență la medicament este fluxul medicamentos generat de supraexprimarea pompelor membranare a proteinelor, ceea ce conduce la concentrații ineficiente scăzute de medicament [108].

Activitatea anticanceroasă a artemisininelor sa dovedit a fi neafectată în celule canceroase, altfel rezistente și multirezistente.

Un studiu care a utilizat liniile de celule NCI 55 și analiza microvector a arătat că genele asociate cu rezistența la medicamentele anticanceroase stabilite, cum ar fi MDR1 (Pgp), MRP1 și BCRP, nu au arătat niciun impact asupra activității artemisininelor [5].

Acest lucru a fost demonstrat atunci când nu s-au observat efecte asupra profilului de inhibare a creșterii artesunate în liniile celulare HL-60 cu rezistență multiplă la medicamente care supraexprimă celulele supraexprimate MRP-1 și BCRP, sugerând că activitatea antitumorală a artemisininei este conservată atunci când este prezentă rezistența la alți agenți [5] .

Artemisininele sunt eficiente într-o gamă largă de linii de cancer rezistente, incluzând linii rezistente la doxorubicină, metrotexat și hidroxiuree, fără rezistență încrucișată [5].

Investigațiile ulterioare au arătat că efectul proapoptotic artesunat nu este afectat într-o linie celulară de leucemie rezistentă la doxorubicină; în schimb, artesunatul potențează efectele apoptotice ale doxorubicinei [4].

Într-un alt studiu, potența anticanceroasă a artesunatului este conservată în liniile celulare neuroblastomice chemosensibile și chimosensibile și în culturile neuroblastomului primar [52]. În acest sistem, sensibilitatea la artesunat nu a fost afectată în cazul celulelor vincristin, doxorubicin, cisplastin, topotecan, mephalan și ectopozid cu IC50 variind de la 1,4-2,7 μM similar cu cel al liniei celulare sensibile părinte [52].

Numai o linie celulară a prezentat o sensibilitate scăzută la artesunat, care a fost legată de formarea redusă de ROS și de creșterea expresiei glutationării cistein ligazei (GCL) [52]. Depleția/golirea/epuizarea glutationului mediată de un inhibitor GCL a îmbunătățit sensibilitatea artesunatului la această linie celulară [52].

P-glicoproteina (Pgp) sau atenuarea p53 nu afectează sensibilitatea la artesunat [52]. DHA a prezentat cea mai mică IC50 în unele linii celulare, cum ar fi cholangiocarcinomul (CL-6) și hepato-carcinomul (Hep G2), comparativ cu alți agenți anticanceri; în plus, reglarea în sus a MDR1, MRP1-2 sau MRP3 nu prezintă nici un efect asupra potenței [109].

Lipsa rezistenței încrucișate între agenții anticancer și artemisinine se poate baza pe mecanisme diferite de acțiune și / sau rezistență la medicament. Majoritatea agenților anticancer alopati/convenționali sunt analogi nucleozidici, în timp ce acțiunea artemisininelor este considerată a fi mediată de un mecanism dependent de ROS. În plus, în leucemia eritromelogenă și în cancerul pulmonar cu celule mici umane, artemisininele nu prezintă inhibiție semnificativă față de Pgp sau MRP1 [4], astfel încât în ​​principiu supraexprimarea pompei de proteine ​​să nu afecteze potența artemisininei.

Intr-un alt sistem, cu toate acestea, artemisinina (prototipul de droguri) creste rezistenta doxorubicinei prin cresterea mdrp printr-un mecanism care va fi discutat mai tarziu.

4.3. Interacțiunile dintre artemisinine și chimioterapia standard anticanceros: terapia combinată cu artemisinină (ACT) pentru cancer?

Terapiile anticanceroase alopate existente vizează în mod predominant proliferarea cancerului, fie cu agenți chimioterapeutici, cu radiații ionizante sau cu toxicitate directă asupra căilor de semnalizare a factorului de creștere.

Într-o terapie cancer integrativa combinată, acțiunea antineoplazică a artemisininei poate contribui la o activitate antitumorală independentă fără efecte secundare suplimentare. Beneficiile combinării artemisininelor cu alți agenți anticancerigeni au fost investigate, arătând că acțiunea multifactorială a artemisininei în diferite căi poate îmbunătăți activitatea globală (sinergism).

S-a raportat că liniile de celule canceroase rezistente devin sensibile prin adăugarea artemisininei la tratamentul cancer alopat/convențional (chemosensibilizare). Interesant, DHA și artesunatul au prezentat cele mai puternice efecte chemosensibilizante / sinergice [4, 110], în timp ce prototipul de medicament artemisinină prezintă doar interacțiuni aditive și antagoniste (Tabelul 3).

DHA îmbunătățește în mod semnificativ efectul anticancer al gemcitabinei, un medicament anticancer utilizat în cancerul pancreatic, care dezvoltă rezistență în timp. Analizele in vitro și in vivo în celulele pancreatice au demonstrat o creștere indusă de DHA în inhibiția creșterii și apoptoza de 4 și, respectiv, de 2 ori comparativ cu cele obținute numai cu gemcitabină [94].

O acțiune dublă a DHA în potențarea activității gemcitabinei și, eventual, în contracararea rezistenței, a fost atribuită inhibării DHA a activării NF-κB indusă de gemcitabină și acțiunii ulterioare asupra țintelor sale [94]. Un efect similar a fost demonstrat în liniile celulare de cancer de hepatom, indiferent de statutul lor de p53 [67]. DHA intensifică sinergic inhibarea creșterii tumorilor cu 45% în combinație cu gemcitabină, în timp ce artemisininul, prototipul, induce numai efecte aditive

tab3
Tabel 3 interactiuni Artemisinin cu medicamente chimice

S-a observat o activitate antitumorală mai mare atunci când s-a utilizat DHA într-o combinație cu ciclosfosfamidă în linia celulară de carcinom pulmonar Lewis murin sau în asociere cu cisplatină în celule cancerul pulmonar cu celule non-mici A549 la șoareci [84].

La celulele gliom C6 de șobolan, adăugarea de 1 μM DHA a crescut cu 177% efectul citotoxic al temozolomidei, un agent de alchilare ADN utilizat în tratamentul cancerului cerebral. Analiza ulterioară a constatat că DHA promovează activitatea apoptotică și necrotică a temozolomidei prin generarea ROS [107].

Recent, a fost observată o creștere a activității anticancer artesunat în diferite regimuri de combinație.

S-a obținut o sinergie izbitoare în combinațiile de artesunat cu medicamentul imunomodulator, lenalidomidă [111].

Cu toate acestea, beneficiile unei terapii combinate cu artemisinină trebuie disecate cu atenție. Efectele terapeutice sunt influențate de modul de acțiune al medicamentelor și de interacțiunile multiple în anumite sisteme și orare. Recent, Gravetth și colab. a arătat că gemcitabina are numai efecte adiționale atunci când combină gemcitabină și artemison în celulele cancerului de colon și de sân [63].

În celulele cancerului de colon (HT-29), sa sugerat că artemisinina poate afecta activitatea doxorubicinei, eventual prin combaterea efectului doxorubicinei asupra inhibării NF-kB [59]. Aceiași autori au raportat rezistență indusă de artemisinină în același sistem printr-un mecanism diferit. Astfel, sa presupus că expunerea la artemisinină inhibă SERCA cu acumularea ulterioară a calciului. Ca urmare, Pgp este upregulat/crescut și conduce la generarea de celule de rezistență la doxorubicină [59]. Prin contrast, pre-tratamentul cu un chelator de calciu a revertit celulele la un fenotip sensibil [59]. În special, DHA și artesunatul NU au fost evaluate în acest sistem; rămâne să se elucideze dacă cei mai puternici chemosensibilizatori au efecte similare asupra acestei linii celulare. Până în prezent, artesunatul sau DHA în combinație cu doxorubicina și pirarubicina au prezentat un efect chemosensibilizant în liniile celulare rezistentă la leucemie și în cancere cu celule mici, dar nu a fost observată o creștere suplimentară a sensibilității la liniile de celule părinte sensibile [4]. Efectul de chemosensibilizare a fost independent de inhibarea Pgp [4].

În ansamblu, aceste dovezi sugerează că DHA și artesunatul au o capacitate remarcabilă de a potența agenții antitumorali și de a contracara rezistența tumorală.

Artemisininele îmbunătățesc, de asemenea, terapiile bazate pe ionizare(radiatiile).

În celulele gliomului U373MG, tratamentul cu DHA inhibă exprimarea indusă de radiații a GST cu generarea ROS concomitentă. S-a demonstrat că tratamentul combinat cu DHA este mai eficient decât radiațiile sau DHA în monoterapie [53].

Efectul adjuvant al artemisininei în alte tratamente pentru cancer, inclusiv oxigenul hiperbaric, a fost de asemenea raportat [112] .

 

4.4. Rezistența la artemisinin

O caracteristică importantă a artemisininei este că rezistența la artemisinină in vitro sau în domeniu trebuie încă confirmată după 30 de ani de utilizare ca antimalaric. Din punct de vedere clinic, a fost raportată o toleranță la pacienții cu insuficiență terapeutică. Cu toate acestea, tulpinile tolerante in vitro sunt de obicei instabile și se dezvoltă numai după câțiva ani de expunere continuă la medicament [113]. Acțiunea multimodală a artemisininelor la diferite căi de cancer ar putea de asemenea să prezică o întârziere a rezistenței induse în celulele maligne.

Într-adevăr, doar câteva linii celulare au prezentat o sensibilitate scăzută intrinsecă sau nici un răspuns la artemisinină sau derivații săi. De exemplu, artemisinina (prototipul de droguri) pare să fie mai puțin activă în celulele cancerului de sân (MCF-7) și cancerul gastric (MKN) [93]. Unele studii privind celulele cancerului de sân au sugerat că răspunsul la artemisinină poate fi mediat de receptorii de estrogen (ERa și ERβ) care sunt implicați în proliferarea celulelor (revizuită în [72]). Interesant, s-a constatat că în celulele cancerului mamar, întreruperea metabolismului fierului poate crește potența doxorubicinei și cisplatinei [114].

Răspunsul scăzut la artemisinin a fost, de asemenea, asociat cu supraexprimarea BMI-1 în liniile celulare de cancer nazofaringian extrem de metastatic (CNE-1, CNE-2) [92].

Un studiu recent a descoperit nivele de rezistență încrucișată la artesunat și DHA într-o linie celulară rezistentă chimio-cisplatină unică. Acest efect a fost parțial reversat de L-buthionină-S, R-sulfoximină, un inhibitor al GLC antioxidant [52]. Cu toate acestea, rezistența in vitro a fost deja dezvoltată în condiții experimentale. Studiile microvector și studiile experimentale care folosesc knockouts și celule transfectate indică faptul că creșterea reglajului supresorului tumoral p16INK4A și a proteinei antioxidante, catalază, poate conferi rezistență la artesunat independent de starea p53 [115]. Recent, preocupările au apărut după Baechmeier et al. a arătat că o preincubare de 24 de ore cu artesunat de 20 uM induce rezistența la celulele cancerului de sân înalt metastatic. Celulele metastatice MDA-MB-231 pretratate au fost complet refractare la tratamentul artesunat, în timp ce un tratament similar la MDA-MB-468, o linie celulară nemetastatică, face celule mai puțin sensibile. Investigarea ulterioară a mecanismului de rezistență dobândită la artesunat indică faptul că transcripția upregulată/crescuta a NF-κB, AP-1 și NMP-1 depășește acțiunea apoptotică și antimetastatică a artesunatului și permite progresia tumorii [116]. 

Cu toate acestea, nu este clar dacă rezistența indusă de artesunat și pierderea sensibilității sunt conservate după subcultură de celule pe termen lung.

Rămâne totuși să se elucideze dacă alte endoperoxiduri semisintetice pot induce un efect similar sau dacă o terapie combinată poate întârzia sau restabili efectul asupra liniilor celulare care poartă acest fenotip.

4.5. Toxicitate Artemisinin

Toxicitatea dependentă de doză este un dezavantaj major care împiedică tratamentul anticanceros. Această problemă poate fi depășită prin ameliorarea activității anticanceroase și astfel reducând concentrațiile toxice de medicament. 

DHA este cel mai activ și neurotoxic derivat de artemisinină [117].

Neurotoxicitatea a fost raportată în studii pe animale într-un mod dependent de doză și de timp (≥7 zile) [118-120]. 

Toxicitatea compușilor asemănători cu artemisinină a fost asociată cu disponibilitatea pe termen lung, în timp ce concentrațiile de vârf pe termen scurt nu sunt toxice [121]. 

Astfel, eliminarea rapidă a artemisininei în formulările orale este mai sigură decât formulările intramusculare cu eliberare lentă sau pe bază de ulei [6, 121]. 

În mod remarcabil, deși derivații artemisininelor au fost folosiți pe scară largă ca antimalarice, toxicitatea lor la oameni s-a dovedit a fi neglijabilă. 

În tratamentul cancerului, artemisinina poate avea avantaje multiple, deoarece poate fi utilizată în combinație cu alte efecte secundare, dar, de asemenea, crește potența și reduce dozele de parteneri canceroși mai toxici. 

Dozele clinice utilizate în tratamentul malariei după administrarea de 2 mg / kg la pacienți cresc concentrațiile plasmatice de 2640 ± 1800 μg / ml (aproximativ 6,9 ± 4,7 mM) care pot fi considerate până la 3 ordine de mărime SUPERIOARE  celor ale artemisininei concentrații cu activitate antitumorală [5]. 

Ea devine relevantă pentru monitorizarea atentă a siguranței terapiilor pe termen lung pe bază de artemisinin, deoarece efectele secundare severe pot fi foarte neobișnuite, dar semnificative. 

Până în prezent, tratamentele cu artemisinină timp de 12 luni au fost raportate fără efecte secundare relevante [30, 122, 123]. C

Cu toate acestea, un caz extrem de rar de encefalopatie cerebrală toxică a fost descris la un pacient după o schemă de combinație pe bază de plante / artemisinină (400 mg) pe două săptămâni (400 mg) pentru cancerul de sân [124]. 

Neurotoxicitatea cerebrală a fost raportată în studiile la animale și a fost asociată cu tratamente pe termen lung (> 28 zile) și cu doze mari [118]. 

Recent, a fost raportat un caz fatal de supradozaj la un copil care a luat tratament antimalaric [125].

 

5. Acțiunea împotriva cancerului a derivaților de artemisinină noi

5.1. Noile derivate semisintetice de aartemisinin cu acțiune antitumorală

Nevoia imperativă a compușilor cu eficiență ridicată, cu proprietăți farmacologice îmbunătățite, a condus la proiectarea unor noi compuși endoperoxidici cu toxicitate selectivă față de celulele canceroase. S-au înregistrat progrese considerabile în proiectarea compușilor noi cu potențe sporite la gama nanomolară, selectivitate crescută și toxicitate scăzută in vitro. S-a raportat că efectul inhibitor semnificativ al creșterii induse de triazolil substituit cu artemisinine [127]. Independent de  stereo-chimia sau de regiune, inhibarea puternică a fost influențată de gruparea funcțională atașată la inelul triazol. Compușii substituiți cu o grupă benzil benzil au prezentat cea mai mare activitate antiproliferativă de la 0,07 la 0,39 uM 72 h IC50 în 6 linii de cancer [127]. Recent, Feng și colab. a sintetizat o serie de derivați de dihidroartemisinină printr-o reacție de adiție aza-Michael cu un indice de selectivitate ridicat și IC50 în domeniul nanomolar împotriva celulelor HeLa (0,37 μM) [128]. Într-o serie de deoxoartemisinine și carboxipropildeoxoartemisinine, efectul antitumoral a fost asociat cu conformația cu barca / scaunul și cu interacțiunile medicament-receptor [129].

Diferite de activitatea lor antiparazitară, s-a constatat că derivații dimerici și trimerici ai artemisininei prezintă o activitate antitumorală mult mai mare decât omologii lor monomeri. În ultimul deceniu, sa observat o creștere a numărului de ieșiri în compuși dimerici de artemisinină cu activitate anticanceroasă. Acești compuși au prezentat IC50 variind de la 0,014 la 6 pM [130, 131]. Eficacitatea anticanceroasă puternică a fost corelată cu natura linkerului [132] și cu substituții lipofilice sau electrofile [66]. Posner și colab. a dezvoltat o serie de dimeri derivați de artemisinin-trioxan din care doi esteri de fosfat au prezentat valori inhibitoare ale creșterii nanomolare în ecranul liniei celulare umane NCI 60. Analiza ulterioară in vitro a arătat că, în celulele HL-60, acești compuși sunt mai puternici decât doxorubicina, în timp ce omologii lor monomerici puternic antiparazitici nu au prezentat nicio activitate anticanceroasă. După cum sugerează autorii, două unități trioxan în plus față de natura linkerului pot fi relevante pentru a conferi o activitate anticanceră puternică [132].

Homodimerii acidului artesonic au de asemenea valori inhibitoare nanomolare atunci când sunt testate în celule leucemice sensibile la chemo-rezistente și sensibile. Dimpotrivă, dimerul artezic pare să fie de 6 ori mai puternic în celulele supraexprimate Pgp multirezistente (CEM / ADR500) decât în ​​omologii lor sensibili. Activitatea anticanceroasă a fost atribuită inducției apoptozei, stopării ciclului celular la G0 / G1 și generării ROS [131]. În celulele cancerului de prostată (LNCaP, TRAMP CIA și C2H), doi dimeri de C10 non-acetal trioxan au prezentat o creștere de 3 ori a potenței în comparație cu doxorubicina (17-18 nM față de 45,3 nM resp.). Dimerii au indus stoparea la G0 / G1 mediată prin scăderea ciclinei D1, a ciclinei E, a CDK2 și a unei creșteri a p21 și p27. Ele arată, de asemenea, o acțiune proapoptotică prin cresterea în expresia Bax [130].

În multe studii, s-a pus accentul pe natura și stereochimia linkerului dimer care poate influența activitatea anticanceroasă. Cu toate acestea, s-a demonstrat de asemenea că linkerul propriu-zis este inactiv. Morrisey și colab. au descris că un dimer de artemisinină prezintă până la de 30 de ori mai multă activitate decât artemisinina în liniile de cancer de prostată [61]. Acest dimer a exercitat în mod selectiv potențial puternic și de apoptoză puternic în C4-2 (o linie celulară derivată din LNCaP) și celule LNCaP în comparație cu artemisinină [61].

O activitate anticanceră îmbunătățită pare să fie dată de stereoizomeria linkerului [130].

Într-un alt studiu, dimerii non-acetal C12 și un trimer al deoxoarthenisininei au arătat o potență similară cu cea a medicamentelor anticanceroase convenționale împotriva multor linii celulare. Linkerul cu o grupă de 2 etilen amidă sau unul cu sulf concentrat a fost esențial pentru o activitate anticanceră puternică [133]. De asemenea, au fost testate 1,2,4,5-tetraoxani derivate din acidul diazo-cholic-acid și s-a constatat o activitate anticanceroasă împotriva melanomului uman (Fem X), iar stereoizomerii cancerului de col uterin (HeLa) [134] au fost dublu mai activi.

Autorii au sugerat în continuare că un terminal amidic în linker conferă o activitate anticanceră crescută.

Interesant, Beckman și colab. a arătat că stereochimia legăturii eterice a dimerilor, a dihidroartemisininei (diDHA) și a dihidrodeoxartemisininei (respectiva endoperoxid lipsă de dimer) a fost la fel de importantă pentru activitatea antitumorală ca fragmentul endoperoxid. Dimerii au fost testați împotriva a 60 de celule din 9 tipuri diferite de cancer prezentând faptul că, deși în general diDHA a fost mai activ decât dihidrodeoxiartetemina față de creșterea anticanceroasă, dimerii asimetri ai diDHA sau dihidrodeoxartemisinin au fost în mod similar toxici [26].

Mecanismul care stă la baza acțiunii antiproliferative a dimerilor derivați din artemisinină necesită studii suplimentare.

recent, o serie de markeri  au fost identificați derivați asemănători cu artemisinină, de sinteză ușoară și activitate anticanceroasă. Aceste endoperoxiduri prezintă o stabilitate chimică ridicată și o citotoxicitate mai mare decât artesunatul. Acești compuși prezintă, de asemenea, proprietăți antiangiogenice relevante, după cum au fost judecate prin studii într-un model de zebră [135] .

5.2. Artemisinine complet sintetice

Este important să reamintim că unele limitări ale artemisininelor, cum ar fi timpul de înjumătățire scurt (între 1 și 5 ore [136, 137]), accesibilitatea limitată și solubilitatea trebuie abordate în continuare.Deși compușii semisintetici au depășit parțial aceste probleme, ei încă se bazează pe disponibilitatea precursorilor naturali. 

În malarie, unele trioxolani și ozonide, cu o remarcabilă îmbunătățire a farmacocineticii, sunt sub dezvoltare clinică [138]. Recent, s-a constatat că trioxolanii sintetici cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite pot prezenta o toxicitate similară cu artesunatul în schistozoame [139]. Având în vedere că artemisininele pot fi potențial utilizate ca medicamente împotriva cancerului și, eventual, în alte infecții parazitare și virale, este de asemenea de importanță dezvoltarea unor noi compuși cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite și acțiuni anticancer direcționate. Deși artemisininele semisintetice noi au prezentat o activitate antineoplazică substanțială, există încă informații limitate privind citotoxicitatea endoperoxidelor endosistere complet sintetice. 

S-a demonstrat că există o serie de tetraoxaciclohexani care pot prezenta proprietăți anticanceroase. 

Un compus triol substituit a prezentat o acțiune antitumorală proeminentă in vivo față de cancerul melanomului (LOX IMVI) și ovarian (IGROV1) în concentrații nanomolare (LC50 60 nM) [140]. Alți autori au sintetizat compuși cu acțiune dublă (efect antimalarial / anticancer). Acești tetraoxani amestecați derivați ai acidului deoxicolic – (DCA -) și cholic (CA) sunt citotoxici la concentrații foarte scăzute și deosebit de puternici împotriva cancerului de melanom (LOX IMVI, LC50 până la 69 nM) [141]. 

5.3 .Dezvoltarea viitoare a artemisininelor ca medicamente antineoplazice

Artemisininele au fost recomandate și utilizate pe scară largă ca antimalarice pentru mai mulți ani [142].

Această clasă de droguri a arătat multe activități biologice, în special, o activitate puternică de creștere împotriva cancerului.

 Dovezile de rigoare arată că compușii asemănători cu artemisinina pot fi o alternativă terapeutică în cazurile de cancer metastazat și agresiv [44] fără terapie eficientă pe termen lung [44, 61] și cu rezistență la medicamente în mod obișnuit [94]. 

Mai mult, endoperoxidii endemalariali pot acționa sinergic cu alte medicamente antineoplazice fără efecte secundare suplimentare [143] .

6.1. Ce trebuie să știm?

Capacitatea artemisininelor de a distruge celulele canceroase prin evenimente moleculare multiple și eterogene a fost bine documentată. 

Cu toate acestea, unele întrebări legate de baza moleculară a decesului celular indus de artemisinină necesită studii suplimentare. 

Cercetarea în creștere a fost axată pe determinarea mecanismului de bioactivare și a evenimentelor moleculare care stau la baza efectelor artemisininei. Cu toate acestea, modul în care se exercită activitatea antitumorală după activarea artemisininei nu este încă bine înțeleasă. Pana in prezent, evenimentele moleculare precise implicate in modul in care, cand, si in cazul in care productia de ROS este initiat in celulele canceroase ramane sa fie definite. În plus, ar trebui abordată și relevanța oricărui mecanism independent al ROS; acestea ar putea să nu fie evidente, dar eventual importante pentru citotoxicitatea artemisininei în unele celule canceroase. 

Unele alte aspecte, cum ar fi daunele directe ale ADN-ului induse de compuși asemănători cu artemisinină și rolul stării p53 în genotoxicitate, trebuie analizate în continuare. Un scop relevant în terapia anticanceroasă este coagularea mai multor căi, minimizând semnele de schimbare ale celulelor și efectele secundare.În timp ce rămâne important să se caracterizeze efectele anticanceroase ale derivaților artemisininici existenți și noi, cercetarea trebuie, de asemenea, să se axeze pe dezvăluirea mecanismelor de citotoxicitate prin identificarea relației lor cu anumiți biomarkeri și molecule de cancer. 

Artemisininele reglementează jucătorii cheie care participă la căi multiple, cum ar fi NF-κB, survivin, NOXA, HIF-1α și BMI-1. Aceste molecule și altele trebuie să fie revelate, care, la rândul lor, pot fi implicate în reacția medicamentului, interacțiunile medicamentoase, mecanismele de rezistență și efectele colaterale în celulele normale.

 O mai bună înțelegere a mecanismelor comune în condiții similare în diferite sisteme celulare va contribui foarte mult la dezvoltarea de derivați de artemisinină vizați. Acest lucru va îmbunătăți citotoxicitatea artemisininelor prin scăderea IC50, apariția rezistenței, a toxicității asociate medicamentului și potențarea interacțiunilor medicamentoase.

Este important să se conecteze interacțiunile moleculare și efectele de reglementare ale artemisininei asupra markerilor cancerului și, în special, asupra acelor tumori cu prognostic nesatisfăcător.

Unii biomarkeri pentru celulele canceroase pot fi potențial utile pentru a prezice succesul tratamentului bazat pe artemisinină în sisteme specifice. 

Mai mult, noii compuși endoperoxidici și terapiile combinate pot fi abordate în funcție de țintă sau de cotinta

 

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer prostata :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26655404

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer renal metastatic :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26426994

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer pancreatic :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690861

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer gastric :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23958790

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer ficat :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12776323

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24987823

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer endometrial :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24296733

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural sarcom :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859473

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer colorectal(studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu privire la tratamentul cu Artesunat oral pentru cancerul colorectal):https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4484515/

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural melanom metastatic :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16273263

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural alte cancere(ARTICOL ORIGINAL) : https://www.hindawi.com/journals/bmri/2012/247597/

 

Abbreviations

ADP-ribose polymerase: Adenosine diphosphate ribose polymerase
AP-1: Activator protein 1
BAK: Proapoptotic member of the BCL2 protein family
BAX: BCL2-associated protein
BCL2: B-cell lymphoma 2
BCRP: Breast cancer resistant protein gen
BCLX: Bcl-2-like protein 1
CDC25B: Dual specific phosphatase involved in the activation of cyclin-dependent kinases
CDK: Cyclin-dependent kinase
Cip 1/p21: Cyclin-dependent kinase inhibitor 1
CDC25A: Dual specific phosphatase involved in the activation of cyclin-dependent kinases
COX2: Cyclooxygenase 2
Cdc42: GTPase of the Rho family
c-MYC: Transcription factor
DNA-PK: DNA-dependent protein kinase
DNA topo 1: DNA topoisomerase 1
E2F1: Transcription factor
ER: Endoplasmic reticulum
GST: Glutathione S-transferase
GRP78: 78 kDa glucose-regulated protein
HIF 1α: Hypoxia-inducible factor 1 alpha
αvβ3 integrin: Transmembrane heterodimeric protein expressed on sprouting endothelial cells
IκBα: Inhibitor of NF-κB
IL-1β: Interleukin 1 beta
IL8: Interleukin 8
JNK: Jun N-terminal kinase
Kip1/p27: Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B
KDR: Kinase insert domain protein receptor
MMP: Matrix metalloproteinase
MRP1: Multidrug resistance-associated protein gene
MDM2: Murine doble minute oncogene protein
NK-κB: Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells
NOXA: Proapoptotic protein, a member of the BH3-only Bcl-2 protein family
p38-MAPK: Mitogen-activated protein kinase
PAI-1: Plasminogen activator inhibitor 1
PCNA: Proliferating cell nuclear antigen
PKCa: Serine/threonine kinase
ROS: Radical oxygen species
Raf/ERK: Signaling pathway
uPA: Urokinase plasminogen
TIMP2: Tissue inhibitor of metalloproteinases
TRAIL: The tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand
VEGF: Vascular endothelial growth factor
VEGFR-3/FL-4: Vascular endothelial growth factor receptor
Wnt: Wingless-type signaling pathway.

References

  1. W. L. W. Hsiao and L. Liu, “The role of traditional Chinese herbal medicines in cancer therapy from TCM theory to mechanistic insights,” Planta Medica, vol. 76, no. 11, pp. 1118–1131, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  2. T. Efferth, H. Dunstan, A. Sauerbrey, H. Miyachi, and C. R. Chitambar, “The anti-malarial artesunate is also active against cancer,” International Journal of Oncology, vol. 18, no. 4, pp. 767–773, 2001. View at Google Scholar · View at Scopus
  3. H. J. Woerdenbag, T. A. Moskal, N. Pras et al., “Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells,” Journal of Natural Products, vol. 56, no. 6, pp. 849–856, 1993. View at Google Scholar · View at Scopus
  4. P. Reungpatthanaphong and S. Mankhetkorn, “Modulation of multidrug resistance by artemisinin, artesunate and dihydroartemisinin in K562/adr and GLC4/adr resistant cell lines,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 25, no. 12, pp. 1555–1561, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar· View at Scopus
  5. T. Efferth, A. Saverbrey, A. Olbrich et al., “Molecular modes of action of artesunate in tumour cell lines,” Molecular Pharmacology, vol. 64, no. 2, pp. 382–394, 2003. View at Google Scholar
  6. T. Gordi and E. I. Lepist, “Artemisinin derivatives: toxic for laboratory animals, safe for humans?” Toxicology Letters, vol. 147, no. 2, pp. 99–107, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  7. A. M. Dondorp, F. Nosten, P. Yi et al., “Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria,” New England Journal of Medicine, vol. 361, no. 5, pp. 455–467, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  8. Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group, “Antimalaria studies on Qinghaosu,” Chinese Medical Journal, vol. 92, no. 12, pp. 811–816, 1979. View at Google Scholar · View at Scopus
  9. M. Ashton, N. D. Sy, N. van Huong et al., “Artemisinin kinetics and dynamics during oral and rectal treatment of uncomplicated malaria,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 63, no. 4, pp. 482–493, 1998. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  10. Q. Li, P. J. Weina, and W. K. Milhous, “Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of rapid-acting artemisinins in the antimalarial therapy,” Current Drug Therapy, vol. 2, no. 3, pp. 210–223, 2007. View at Google Scholar
  11. R. K. Haynes, H. W. Chan, M. K. Cheung et al., “C-10 ester and ether derivatives of dihydroartemisinin – 10-α artesunate, preparation of authentic 10-β artesunate, and of other ester and ether derivatives bearing potential aromatic intercalating groups at C-10,” European Journal of Organic Chemistry, vol. 2002, no. 1, pp. 113–132, 2002. View at Google Scholar · View at Scopus
  12. D. L. Klayman, “Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China,” Science, vol. 228, no. 4703, pp. 1049–1055, 1985. View at Google Scholar · View at Scopus
  13. R. K. Haynes, “From artemisinin to new artemisinin antimalarials: biosynthesis, extraction, old and new derivatives, stereochemistry and medicinal chemistry requirements,” Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 6, no. 5, pp. 509–537, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  14. D. J. Creek, W. N. Charman, F. C. K. Chiu et al., “Relationship between antimalarial activity and heme alkylation for spiro- and dispiro-1,2,4-trioxolane antimalarials,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 4, pp. 1291–1296, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  15. C. W. Jefford, “New developments in synthetic peroxidic drugs as artemisinin mimics,” Drug Discovery Today, vol. 12, no. 11-12, pp. 487–495, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  16. A. P. Ramirez, A. M. Thomas, and K. A. Woerpel, “Preparation of bicyclic 1,2,4-trioxanes from γ,δ-unsaturated ketones,” Organic Letters, vol. 11, no. 3, pp. 507–510, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  17. D. K. Taylor, T. D. Avery, B. W. Greatrex et al., “Novel endoperoxide antimalarials: synthesis, heme binding, and antimalarial activity,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 7, pp. 1833–1839, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  18. C. W. Jefford, J. Velarde, and G. Bernardinelli, “Synthesis of tricyclic arteannuin-like compounds,” Tetrahedron Letters, vol. 30, no. 34, pp. 4485–4488, 1989. View at Google Scholar · View at Scopus
  19. G. H. Posner, Chang Ho Oh, L. Gerena, and W. K. Milhous, “Extraordinarily potent antimalarial compounds: new, structurally simple, easily synthesized, tricyclic 1,2,4-trioxanes,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, no. 13, pp. 2459–2467, 1992. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  20. S. R. Meshnick, A. Thomas, A. Ranz, C. M. Xu, and H. Z. Pan, “Artemisinin (qinghaosu): the role of intracellular hemin in its mechanism of antimalarial action,” Molecular and Biochemical Parasitology, vol. 49, no. 2, pp. 181–189, 1991. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  21. P. L. Olliaro, R. K. Haynes, B. Meunier, and Y. Yuthavong, “Possible modes of action of the artemisinin-type compounds,” Trends in Parasitology, vol. 17, no. 3, pp. 122–126, 2001. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  22. P. M. O’Neill, V. E. Barton, and S. A. Ward, “The molecular mechanism of action of artemisinin—the debate continues,” Molecules, vol. 15, no. 3, pp. 1705–1721, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  23. N. Klonis, M. P. Crespo-Ortiz, I. Bottova et al., “Artemisinin activity against Plasmodium falciparumrequires hemoglobin uptake and digestion,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, no. 28, pp. 11405–11410, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
  24. X. Shuhua, S. Binggui, J. Utzinger, J. Chollet, and M. Tanner, “Ultrastructural alterations in adult Schistosoma mansoni caused by artemether,” Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, vol. 97, no. 5, pp. 717–724, 2002. View at Google Scholar · View at Scopus
  25. A. M. Galal, S. A. Ross, M. A. ElSohly et al., “Deoxyartemisinin derivatives from photooxygenation of anhydrodeoxydihydroartemisinin and their cytotoxic evaluation,” Journal of Natural Products, vol. 65, no. 2, pp. 184–188, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  26. A. C. Beekman, P. K. Wierenga, H. J. Woerdenbag et al., “Artemisinin-derived sesquiterpene lactones as potential antitumour compounds: cytotoxic action against bone marrow and tumour cells,” Planta Medica, vol. 64, no. 7, pp. 615–619, 1998. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  27. B. Meunier and A. Robert, “Heme as trigger and target for trioxane-containing antimalarial drugs,” Accounts of Chemical Research, vol. 43, no. 11, pp. 1444–1451, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  28. A. E. Mercer, J. L. Maggs, X. M. Sun et al., “Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds,” Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no. 13, pp. 9372–9382, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  29. S. Zhang and G. S. Gerhard, “Heme mediates cytotoxicity from artemisinin and serves as a general anti-proliferation target,” PLoS ONE, vol. 4, no. 10, Article ID e7472, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  30. T. G. Berger, D. Dieckmann, T. Efferth et al., “Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma–first experiences,” Oncology Reports, vol. 14, no. 6, pp. 1599–1603, 2005. View at Google Scholar · View at Scopus
  31. A. Hamacher-Brady, H. A. Stein, S. Turschner et al., “Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalyzed lysosomal reactive oxygen species production,” Journal of Biological Chemistry, vol. 286, no. 8, pp. 6587–6601, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  32. N. P. Singh and H. C. Lai, “Artemisinin induces apoptosis in human cancer cells,” Anticancer Research, vol. 24, no. 4, pp. 2277–2280, 2004. View at Google Scholar · View at Scopus
  33. J. J. Lu, L. H. Meng, U. T. Shankavaram et al., “Dihydroartemisinin accelerates c-MYC oncoprotein degradation and induces apoptosis in c-MYC-overexpressing tumor cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 1, pp. 22–30, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  34. J. J. Lu, S. M. Chen, X. W. Zhang, J. Ding, and L. H. Meng, “The anti-cancer activity of dihydroartemisinin is associated with induction of iron-dependent endoplasmic reticulum stress in colorectal carcinoma HCT116 cells,” Investigational New Drugs, vol. 7, pp. 1–8, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  35. A. E. Mercer, I. M. Copple, J. L. Maggs, P. M. O’Neill, and B. K. Park, “The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials,” Journal of Biological Chemistry, vol. 283, no. 2, pp. 987–996, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  36. H. Lai and N. P. Singh, “Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin,” Cancer Letters, vol. 91, no. 1, pp. 41–46, 1995. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  37. H. Lai, I. Nakase, E. Lacoste, N. P. Singh, and T. Sasaki, “Artemisinin-transferrin conjugate retards growth of breast tumors in the rat,” Anticancer Research, vol. 29, no. 10, pp. 3807–3810, 2009. View at Google Scholar · View at Scopus
  38. I. Nakase, H. Lai, N. P. Singh, and T. Sasaki, “Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation,” International Journal of Pharmaceutics, vol. 354, no. 1-2, pp. 28–33, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  39. H. Lai, T. Sasaki, and N. P. Singh, “Targeted treatment of cancer with artemisinin and artemisinin-tagged iron-carrying compounds,” Expert Opinion on Therapeutic Targets, vol. 9, no. 5, pp. 995–1007, 2005.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  40. L. H. Stockwin, B. Han, S. X. Yu et al., “Artemisinin dimer anticancer activity correlates with heme-catalyzed reactive oxygen species generation and endoplasmic reticulum stress induction,” International Journal of Cancer, vol. 125, no. 6, pp. 1266–1275, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  41. X. J. Huang, Z. Q. Ma, W. P. Zhang, Y. B. Lu, and E. Q. Wei, “Dihydroartemisinin exerts cytotoxic effects and inhibits hypoxia inducible factor-1α activation in C6 glioma cells,” Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 59, no. 6, pp. 849–856, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  42. J. C. Kwok and D. R. Richardson, “The iron metabolism of neoplastic cells: alterations that facilitate proliferation?” Critical Reviews in Oncology/Hematology, vol. 42, no. 1, pp. 65–78, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  43. T. Efferth, A. Benakis, M. R. Romero et al., “Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 37, no. 7, pp. 998–1009, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  44. Q. Xu, Z. -X. Li, H. -Q. Peng et al., “Artesunate inhibits growth and induces apoptosis in human osteosarcoma HOS cell line In vitro and In vivo,” Biomedicine and Biotechnology, vol. 12, no. 4, pp. 247–255, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  45. W. S. May and P. Cuatrecasas, “Transferrin receptor: its biological significance,” Journal of Membrane Biology, vol. 88, no. 3, pp. 205–215, 1985. View at Google Scholar · View at Scopus
  46. D. G. Bostwick, E. E. Alexander, R. Singh et al., “Antioxidant enzyme expression and reactive oxygen species damage in prostatic intraepithelial neoplasia and cancer,” Cancer, vol. 89, no. 1, pp. 123–134, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
  47. U. N. Das, “A radical approach to cancer,” Medical Science Monitor, vol. 8, no. 4, pp. RA79–RA92, 2002.View at Google Scholar · View at Scopus
  48. J. B. Hansen, N. Fisker, M. Westergaard et al., “SPC3042: a proapoptotic survivin inhibitor,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 7, no. 9, pp. 2736–2745, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  49. M. D. P. Crespo, T. D. Avery, E. Hanssen et al., “Artemisinin and a series of novel endoperoxide antimalarials exert early effects on digestive vacuole morphology,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 1, pp. 98–109, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  50. I. D. Ferreira, D. Lopes, A. Martinelli, C. Ferreira, V. E. Do Rosário, and P. Cravo, “In vitro assessment of artesunate, artemether and amodiaquine susceptibility and molecular analysis of putative resistance-associated mutations of Plasmodium falciparum from São Tomé and Príncipe,” Tropical Medicine and International Health, vol. 12, no. 3, pp. 353–362, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  51. J. H. Du, H. D. Zhang, Z. J. Ma, and K. M. Ji, “Artesunate induces oncosis-like cell death In vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts In vivo,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 65, no. 5, pp. 895–902, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  52. M. Michaelis, M. C. Kleinschmidt, S. Barth et al., “Anti-cancer effects of artesunate in a panel of chemoresistant neuroblastoma cell lines,” Biochemical Pharmacology, vol. 79, no. 2, pp. 130–136, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  53. S. J. Kim, M. S. Kim, J. W. Lee et al., “Dihydroartemisinin enhances radiosensitivity of human glioma cells In vitro,” Journal of Cancer Research and Clinical Oncology., vol. 132, no. 2, pp. 129–135, 2006. View at Google Scholar · View at Scopus
  54. Y. Y. Lu, T. S. Chen, X. P. Wang, and L. Li, “Single-cell analysis of dihydroartemisinin-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated caspase-8 activation and mitochondrial pathway in ASTC-a-1 cells using fluorescence imaging techniques,” Journal of Biomedical Optics, vol. 15, no. 4, p. 046028, 2010.View at Google Scholar
  55. S. Noori, Z. M. Hassan, M. Taghikhani, B. Rezaei, and Z. Habibi, “Dihydroartemisinin can inhibit calmodulin, calmodulin-dependent phosphodiesterase activity and stimulate cellular immune responses,” International Immunopharmacology, vol. 10, no. 2, pp. 213–217, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  56. D. Mu, W. Chen, B. Yu, C. Zhang, Y. Zhang, and H. Qi, “Calcium and survivin are involved in the induction of apoptosis by dihydroartemisinin in human lung cancer SPC-A-1 cells,” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 29, no. 1, pp. 33–38, 2007. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  57. D. Mu, W. Zhang, D. Chu et al., “The role of calcium, P38 MAPK in dihydroartemisinin-induced apoptosis of lung cancer PC-14 cells,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 61, no. 4, pp. 639–645, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  58. T. Efferth, “Willmar Schwabe Award 2006: antiplasmodial and antitumor activity of artemisinin from bench to bedside,” Planta Medica, vol. 73, no. 4, pp. 299–309, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  59. C. Riganti, S. Doublier, D. Viarisio et al., “Artemisinin induces doxorubicin resistance in human colon cancer cells via calcium-dependent activation of HIF-1α and P-glycoprotein overexpression,” British Journal of Pharmacology, vol. 156, no. 7, pp. 1054–1066, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar· View at PubMed · View at Scopus
  60. Y. Liu, C. N. Lok, B. C. B. Ko, T. Y. T. Shum, M. K. Wong, and C. M. Che, “Subcellular localization of a fluorescent artemisinin derivative to endoplasmic reticulum,” Organic Letters, vol. 12, no. 7, pp. 1420–1423, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  61. C. Morrissey, B. Gallis, J. W. Solazzi et al., “Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells,” Anti-Cancer Drugs, vol. 21, no. 4, pp. 423–432, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  62. Y. Y. Lu, T. S. Chen, J. L. Qu, W. L. Pan, L. Sun, and X. B. Wei, “Dihydroartemisinin (DHA) induces caspase-3-dependent apoptosis in human lung adenocarcinoma ASTC-a-1 cells,” Journal of Biomedical Science, vol. 16, no. 1, article 16, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  63. A. M. Gravett, W. M. Liu, S. Krishna et al., “In vitro study of the anti-cancer effects of artemisone alone or in combination with other chemotherapeutic agents,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, pp. 569–577, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  64. E. R. McDonald 3rd. E.R. and W. S. El-Deiry, “Cell cycle control as a basis for cancer drug development (Review),” International Journal of Oncology, vol. 16, no. 5, pp. 871–886, 2000. View at Google Scholar
  65. B. Vogelstein and K. W. Kinzler, “Cancer genes and the pathways they control,” Nature Medicine, vol. 10, no. 8, pp. 789–799, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  66. H. J. Woerdenbag, T. A. Moskal, N. Pras et al., “Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells,” Journal of Natural Products, vol. 56, no. 6, pp. 849–856, 1993. View at Google Scholar
  67. J. Hou, D. Wang, R. Zhang, and H. Wang, “Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and Its derivatives: In vitro and In vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action,” Clinical Cancer Research, vol. 14, no. 17, pp. 5519–5530, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  68. L. Yao, H. Xie, Q.-Y. Jin, W.-L. Hu, and L.-J. Chen, “Analyzing anti-cancer action mechanisms of dihydroartemisinin using gene chip,” China Journal of Chinese Materia Medica, vol. 33, no. 13, pp. 1583–1586, 2008. View at Google Scholar
  69. Y. Jiao, C. M. Ge, Q. H. Meng, J. P. Cao, J. Tong, and S. J. Fan, “Dihydroartemisinin is an inhibitor of ovarian cancer cell growth,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 28, no. 7, pp. 1045–1056, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  70. M. Malumbres and M. Barbacid, “To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 1, no. 3, pp. 222–231, 2001. View at Google Scholar
  71. D. G. Johnson and C. L. Walker, “Cyclins and cell cycle checkpoints,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 39, pp. 295–312, 1999. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  72. G. L. Firestone and S. N. Sundar, “Anticancer activities of artemisinin and its bioactive derivatives,” Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 11, p. e32, 2009. View at Google Scholar
  73. Y. Ji, Y. C. Zhang, L. B. Pei, L. L. Shi, J. L. Yan, and X. H. Ma, “Anti-tumor effects of dihydroartemisinin on human osteosarcoma,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 351, no. 1-2, pp. 99–108, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  74. H. Chen, B. Sun, S. Pan, H. Jiang, and X. Sun, “Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells In vitro and In vivo,” Anti-Cancer Drugs, vol. 20, no. 2, pp. 131–140, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  75. W. Aung, C. Sogawa, T. Furukawa, and T. Saga, “Anticancer effect of dihydroartemisinin (DHA) in a pancreatic tumor model evaluated by conventional methods and optical imaging,” Anticancer Research, vol. 31, no. 5, pp. 1549–1558, 2011. View at Google Scholar
  76. S. -J. Wang, B. Sun, Z. -X. Cheng et al., “Dihydroartemisinin inhibits angiogenesis in pancreatic cancer by targeting the NF-κB pathway,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology. In press. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
  77. T. Chen, M. Li, R. Zhang, and H. Wang, “Dihydroartemisinin induces apoptosis and sensitizes human ovarian cancer cells to carboplatin therapy,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 13, no. 7, pp. 1358–1370, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  78. J. Wang, Y. Guo, B. C. Zhang, Z. T. Chen, and J. F. Gao, “Induction of apoptosis and inhibition of cell migration and tube-like formation by dihydroartemisinin in murine lymphatic endothelial cells,” Pharmacology, vol. 80, no. 4, pp. 207–218, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  79. C. M. Cabello, S. D. Lamore, W. B. Bair III et al., “The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis,” Investigational New Drugs. In press. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  80. R. Handrick, T. Ontikatze, K. D. Bauer et al., “Dihydroartemisinin induces apoptosis by a bak-dependent intrinsic pathway,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 9, no. 9, pp. 2497–2510, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
  81. Y. P. Hwang, H. J. Yun, H. G. Kim, E. H. Han, G. W. Lee, and H. G. Jeong, “Suppression of PMA-induced tumor cell invasion by dihydroartemisinin via inhibition of PKCα/Raf/MAPKs and NF-κB/AP-1-dependent mechanisms,” Biochemical Pharmacology, vol. 79, no. 12, pp. 1714–1726, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  82. H. J. Zhou, W. Q. Wang, G. D. Wu, J. Lee, and A. Li, “Artesunate inhibits angiogenesis and downregulates vascular endothelial growth factor expression in chronic myeloid leukemia K562 cells,” Vascular Pharmacology, vol. 47, no. 2-3, pp. 131–138, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  83. J. Wang, B. Zhang, Y. Guo et al., “Artemisinin inhibits tumor lymphangiogenesis by suppression of vascular endothelial growth factor C,” Pharmacology, vol. 82, no. 2, pp. 148–155, 2008. View at Publisher· View at Google Scholar · View at PubMed
  84. H. J. Zhou, J. L. Zhang, A. Li, Z. Wang, and X. E. Lou, “Dihydroartemisinin improves the efficiency of chemotherapeutics in lung carcinomas In vivo and inhibits murine Lewis lung carcinoma cell line growth In vitro,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 66, no. 1, pp. 21–29, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
  85. G. L. Disbrow, A. C. Baege, K. A. Kierpiec et al., “Dihydroartemisinin is cytotoxic to papillomavirus-expressing epithelial cells In vitro and In vivo,” Cancer Research, vol. 65, no. 23, pp. 10854–10861, 2005.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  86. W. Lijuan, “Effect of artesunate on human endometrial carcinoma,” Journal of Medical Colleges of PLA, vol. 25, no. 3, pp. 143–151, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar
  87. M. Youns, T. Efferth, J. Reichling, K. Fellenberg, A. Bauer, and J. D. Hoheisel, “Gene expression profiling identifies novel key players involved in the cytotoxic effect of Artesunate on pancreatic cancer cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 78, no. 3, pp. 273–283, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
  88. S. A. K. Rasheed, T. Efferth, I. A. Asangani, and H. Allgayer, “First evidence that the antimalarial drug artesunate inhibits invasion and In vivo metastasis in lung cancer by targeting essential extracellular proteases,” International Journal of Cancer, vol. 127, no. 6, pp. 1475–1485, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  89. L. N. Li, H. D. Zhang, S. J. Yuan, D. X. Yang, L. Wang, and Z. X. Sun, “Differential sensitivity of colorectal cancer cell lines to artesunate is associated with expression of beta-catenin and E-cadherin,” European Journal of Pharmacology, vol. 588, no. 1, pp. 1–8, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  90. S. Li, F. Xue, Z. Cheng et al., “Effect of artesunate on inhibiting proliferation and inducing apoptosis of SP2/0 myeloma cells through affecting NFκB p65,” International Journal of Hematology, vol. 90, no. 4, pp. 513–521, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  91. T. Weifeng, S. Feng, L. Xiangji et al., “Artemisinin inhibits In vitro and In vivo invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells,” Phytomedicine, vol. 18, no. 2-3, pp. 158–162, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
  92. J. Wu, D. Hu, G. Yang et al., “Down-regulation of BMI-1 cooperates with artemisinin on growth inhibition of nasopharyngeal carcinoma cells,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 7, pp. 1938–1948, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  93. E. Buommino, A. Baroni, N. Canozo et al., “Artemisinin reduces human melanoma cell migration by down-regulating αvβ3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production,” Investigational New Drugs, vol. 27, no. 5, pp. 412–418, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  94. S. J. Wang, Y. Gao, H. Chen et al., “Dihydroartemisinin inactivates NF-κB and potentiates the anti-tumor effect of gemcitabine on pancreatic cancer both In vitro and In vivo,” Cancer Letters, vol. 293, no. 1, pp. 99–108, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  95. A. G. Uren, L. Wong, M. Pakusch et al., “Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype,” Current Biology, vol. 10, no. 21, pp. 1319–1328, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar
  96. J. A. Willoughby, S. N. Sundar, M. Cheung, A. S. Tin, J. Modiano, and G. L. Firestone, “Artemisinin blocks prostate cancer growth and cell cycle progression by disrupting Sp1 interactions with the cyclin-dependent kinase-4 (CDK4) promoter and inhibiting CDK4 gene expression,” Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 4, pp. 2203–2213, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  97. D. Karnak and L. Xu, “Chemosensitization of prostate cancer by modulating Bcl-2 family proteins,” Current Drug Targets, vol. 11, no. 6, pp. 699–707, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar
  98. S. Elmore, “Apoptosis: a review of programmed cell death,” Toxicologic Pathology, vol. 35, no. 4, pp. 495–516, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  99. T. Efferth, M. Glaisi, A. Merling, P. H. Krammer, and M. Li-Weber, “Artesunate induces ROS-mediated apoptosis in Doxorubicin-resistant T leukemia cells,” PLoS ONE, vol. 2, no. 8, article e693, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  100. Q. He, J. Shi, X. L. Shen et al., “Dihydroartemisinin upregulates death receptor 5 expression and cooperates with TRAIL to induce apoptosis in human prostate cancer cells,” Cancer Biology and Therapy, vol. 9, no. 10, pp. 817–823, 2010. View at Google Scholar
  101. P. S. Steeg, “Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges,” Nature Medicine, vol. 12, no. 8, pp. 895–904, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  102. M. J. Duffy, P. M. McGowan, and W. M. Gallagher, “Cancer invasion and metastasis: changing views,” Journal of Pathology, vol. 214, no. 3, pp. 283–293, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  103. W. C. Hung and H. C. Chang, “Indole-3-carbinol inhibits Sp1-induced matrix metalloproteinase-2 expression to attenuate migration and invasion of breast cancer cells,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 57, no. 1, pp. 76–82, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  104. E. Hur, H. H. Kim, S. M. Choi et al., “Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol,” Molecular Pharmacology, vol. 62, no. 5, pp. 975–982, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar
  105. L. Anfosso, T. Efferth, A. Albini, and U. Pfeffer, “Microarray expression profiles of angiogenesis-related genes predict tumor cell response to artemisinins,” Pharmacogenomics Journal, vol. 6, no. 4, pp. 269–278, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  106. H. H. Chen, H. J. Zhou, W. Q. Wang, and G. D. Wu, “Antimalarial dihydroartemisinin also inhibits angiogenesis,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 53, no. 5, pp. 423–432, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  107. X. J. Huang, C. T. Li, W. P. Zhang, Y. B. Lu, S. H. Fang, and E. Q. Wei, “Dihydroartemisinin potentiates the cytotoxic effect of temozolomide in rat C6 glioma cells,” Pharmacology, vol. 82, no. 1, pp. 1–9, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  108. R. O’Connor, “The pharmacology of cancer resistance,” Anticancer Research, vol. 27, no. 3 A, pp. 1267–1272, 2007. View at Google Scholar
  109. W. Chaijaroenkul, V. Viyanant, W. Mahavorasirikul, and K. Na-Bangchang, “Cytotoxic activity of artemisinin derivatives against cholangiocarcinoma (CL-6) and hepatocarcinoma (Hep-G2) cell lines,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol. 12, no. 1, pp. 55–59, 2011. View at Google Scholar
  110. N. P. Singh and H. C. Lai, “Synergistic cytotoxicity of artemisinin and sodium butyrate on human cancer cells,” Anticancer Research, vol. 25, no. 6 B, pp. 4325–4331, 2005. View at Google Scholar
  111. W. M. Liu, A. M. Gravett, and A. G. Dalgleish, “The antimalarial agent artesunate possesses anticancer properties that can be enhanced by combination strategies,” International Journal of Cancer, vol. 128, no. 6, pp. 1471–1480, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  112. Y. Ohgami, C. A. Elstad, E. Chung, D. Y. Shirachi, R. M. Quock, and H. C. Lai, “Effect of hyperbaric oxygen on the anticancer effect of artemisinin on molt-4 human leukemia cells,” Anticancer Research, vol. 30, no. 11, pp. 4467–4470, 2010. View at Google Scholar
  113. B. Witkowski, J. Lelièvre, M. J.L. Barragán et al., “Increased tolerance to artemisinin in Plasmodium falciparum is mediated by a quiescence mechanism,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 54, no. 5, pp. 1872–1877, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  114. J. F. Head, F. Wang, and R. L. Elliott, “Antineoplastic drugs that interfere with iron metabolism in cancer cells,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 37, pp. 147–169, 1997. View at Publisher · View at Google Scholar
  115. S. Sertel, T. Eichhorn, S. Sieber et al., “Factors determining sensitivity or resistance of tumor cell lines towards artesunate,” Chemico-Biological Interactions, vol. 185, no. 1, pp. 42–52, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
  116. B. Bachmeier, I. Fichtner, P. H. Killian, E. Kronski, U. Pfeffer, and T. Efferth, “Development of resistance towards artesunate in MDA-MB-231 human breast cancer cells,” PLoS ONE, vol. 6, no. 5, article e20550, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  117. W. McLean and S. A. Ward, “In vitro neurotoxicity of artemisinin derivatives,” Médecine Tropicale, vol. 58, no. 3, pp. 28–31, 1998. View at Google Scholar
  118. G. Schmuck, E. Roehrdanz, R. K. Haynes, and R. Kahl, “Neurotoxic mode of action of artemisinin,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, no. 3, pp. 821–827, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar
  119. E. Kissinger, T. T. Hien, N. T. Hung et al., “Clinical and neurophysiological study of the effects of multiple doses of artemisinin on brain-stem function in vietnamese patients,” American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol. 63, no. 1-2, pp. 48–55, 2000. View at Google Scholar
  120. Y. Si, Q. Li, L. Xie et al., “Neurotoxicity and toxicokinetics of artelinic acid following repeated oral administration in rats,” International Journal of Toxicology, vol. 26, no. 5, pp. 401–410, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  121. T. Efferth and B. Kaina, “Toxicity of the antimalarial artemisinin and its dervatives,” Critical Reviews in Toxicology, vol. 40, no. 5, pp. 405–421, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  122. N. P. Singh and K. B. Verma, “Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate,” Archive of Oncology, vol. 10, no. 4, pp. 279–280, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar
  123. N. P. Singh and V. K. Panwar, “Case report of a pituitary macroadenoma treated with artemether,” Integrative Cancer Therapies, vol. 5, no. 4, pp. 391–394, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
  124. L. A. Panossian, N. I. Garga, and D. Pelletier, “Toxic brainstem encephalopathy after artemisinin treatment for breast cancer,” Annals of Neurology, vol. 58, no. 5, pp. 812–813, 2005. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
  125. S. Campos, P. de la Cerda, and A. Rivera, “Fatal artesunate toxicity in a child,” Journal of Pediatric Infectious Diseases, vol. 3, no. 1, pp. 69–75, 2008. View at Google Scholar
  126. Z. Y. Zhang, S. Q. Yu, L. Y. Miao et al., “Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial,” Journal of Chinese Integrative Medicine, vol. 6, no. 2, pp. 134–138, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar
  127. S. Lee, “Synthesis of 10B-Substituited triazolyl artemisinins and their growth inhibitory activity against various cancer cells,” Bulletin of the Korean Chemical Society, vol. 32, no. 2, pp. 737–740, 2011. View at Google Scholar
  128. F. S. Feng, E. M. Guantai, M. J. Nell, C. E. J. van Rensburg, H. Hoppe, and K. Chibale, “Antiplasmodial and antitumor activity of dDHA analogs derived via the aza-Michael addition reaction,” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, no. 10, pp. 2882–2886, 2000. View at Google Scholar
  129. C. H. Lee, H. Hong, J. Shin et al., “NMR studies on novel antitumor drug candidates, deoxoartemisinin and carboxypropyldeoxoartemisinin,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 274, no. 2, pp. 359–369, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  130. A. A. Alagbala, A. J. McRiner, K. Borstnik et al., “Biological mechanisms of action of novel C-10 non-acetal trioxane dimers in prostate cancer cell lines,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 49, no. 26, pp. 7836–7842, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  131. C. Horwedel, S. B. Tsogoeva, S. Wei, and T. Efferth, “Cytotoxicity of artesunic acid homo- and heterodimer molecules toward sensitive and multidrug-resistant CCRF-CEM leukemia cells,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, no. 13, pp. 4842–4848, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
  132. J. P. Jeyadevan, P. G. Bray, J. Chadwick et al., “Antimalarial and Antitumor Evaluation of Novel C-10 Non-Acetal Dimers of 10β-(2-Hydroxyethyl)deoxoartemisinin,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 5, pp. 1290–1298, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  133. M. Jung, S. Lee, J. Ham, K. Lee, H. Kim, and S. Kie Kim, “Antitumor activity of novel deoxoartemisinin monomers, dimers, and trimer,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, no. 6, pp. 987–994, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  134. D. Opsenica, G. Pocsfalvi, Z. Juranic et al., “Cholic acid derivatives as 1,2,4,5-tetraoxane carriers: structure and antimalarial and antiproliferative activity,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, no. 17, pp. 3274–3282, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar
  135. S. Soomro, T. Langenberg, A. Mahringer et al., “Design of novel artemisinin-like derivatives with cytotoxic and anti-angiogenic properties,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 15, no. 5, pp. 1122–1135, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  136. P. J. de Vries and T. K. Dien, “Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria,” Drugs, vol. 52, no. 6, pp. 818–836, 1996. View at Google Scholar
  137. S. Krishna, A. C. Uhlemann, and R. K. Haynes, “Artemisinins: mechanisms of action and potential for resistance,” Drug Resistance Updates, vol. 7, no. 4-5, pp. 233–244, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  138. S. A. Charman, S. Arbe-Barnes, I. C. Bathurst et al., “Synthetic ozonide drug candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, no. 11, pp. 4400–4405, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  139. S. -H. Xiao, J. Keiser, J. Chollet et al., “In vitro and In vivo activities of synthetic trioxolanes against major human schistosome species,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 51, no. 4, pp. 1440–1445, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  140. I. Opsenica, D. Opsenica, K. S. Smith, W. K. Milhous, and B. A. Šolaja, “Chemical stability of the peroxide bond enables diversified synthesis of potent tetraoxane antimalarials,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, no. 7, pp. 2261–2266, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  141. N. Terzić, D. Opsenica, D. Milić et al., “Deoxycholic acid-derived tetraoxane antimalarials and antiproliferatives,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 50, no. 21, pp. 5118–5127, 2007. View at Publisher· View at Google Scholar · View at PubMed
  142. World Health Organization, Guidelines for the Treatment of Malaria, WHO press, Geneva, Switzerland, 2006.
  143. A. R. Yuen, G. Zou, A. T. Turrisi et al., “Reproductive functions in female patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for localized osteosarcoma of the extremity,” Cancer, vol. 89, no. 9, pp. 1961–1965, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar
  144. Z. P. Wu, C. W. Gao, Y. G. Wu et al., “Inhibitive effect of artemether on tumor growth and angiogenesis in the rat C6 orthotopic brain gliomas model,” Integrative Cancer Therapies, vol. 8, no. 1, pp. 88–92, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
  145. F. Cavallo, C. de Giovanni, P. Nanni, G. Forni, and P. -L. Lollini, “2011: the immune hallmarks of cancer,” Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 60, no. 3, pp. 319–326, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed

 

Tratamentul țintit cancer cu compuși care transportă fier si artemisinină

Artemisinina este un compus chimic care reacționează cu fierul pentru a forma radicali liberi care pot ucide celulele.

Celulele canceroase necesită și absorb o cantitate mare de fier pentru a se prolifera.

Sunt mai sensibile la efectul citotoxic al artemisininei decât la celulele normale.

Celulele canceroase exprimă o concentrație mare de receptori ai transferinei de suprafață celulară care facilitează absorbția transferinei de proteine ​​care transportă fier din plasmă prin endocitoză(celulelor canceroase le place fier ca si glucoza si au receptori speciali in acest sens 🙂 ) .

Prin marcarea covalentă a artemisininei la transferină, artemisinina ar putea fi preluată selectiv și concentrată de celulele canceroase. În plus, artemisinina și fierul vor fi transportate în celulă într-un singur pachet. Odată ce o moleculă de transferină marcată cu artemisinină este endocitozată, fierul este eliberat și reacționează cu fragmente de artemisinină marcate cu transferină.

Formarea radicalilor liberi ucide celula canceroasă.

Autorii au descoperit ca transferinina marcata cu artemisinina este foarte selectiva si puternica in uciderea celulelor canceroase. Astfel, compușii purtători de fier cu artemisinină marcata și cu artemisinină pot fi dezvoltați în medicamente anticanceroase puternice.

Artemisinina, cunoscută și sub numele de qinghao su (chineză: 青蒿素), și derivatele sale semisintetice reprezintă un grup de medicamente utilizate împotriva malariei Plasmodium falciparum [1]. A fost descoperită de Tu Youyou, un om de știință chinez, care a primit jumătate din Premiul Nobel pentru Medicină din 2015 pentru descoperirea ei [2]. Tratamentele care conțin un derivat de artemisinină (terapii combinate cu artemisinină, ACT) sunt acum tratamente standard la nivel mondial pentru malaria P. falciparum. Artemisinina este izolată de planta Artemisia annua, pelin dulce, o plantă folosită în medicina tradițională chineză.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16185154

Informații despre autor

1
Universitatea din Washington, Departamentul de Bioinginerie, Box 357962, Seattle, Washington 98195-7962, SUA. hlai@u.washington.edu

Premiul Nobel pentru Medicină 2015 -Artemisinin

Premiul Nobel pentru Medicină 2015, acordat unor cercetări în domeniul parazitozelor

pe 5.10.2015 a  început la Stockholm săptămâna premiilor Nobel, cu anunţul privind laureatul pentru medicină. În mod tradiţional, Nobelul în medicină este primul trofeu care se anunță.

FOTO: wikipedia.org

ACTUALIZARE 12:45  William C. Campbell și Satoshi Ōmura vor primi câte un sfert din valoarea premiului Nobel. Au fost recompensați pentru descoperirile lor în privința unei noi terapii împotriva infecțiilor cauzate de paraziții intestinali din familia viermilor rotunzi. Cealaltă jumătate a premiului va reveni cercetătoarei chineze Youyou Tu pentru o nouă terapie pentru tratarea malariei.

William C. Campbell (85 de ani), născut în Irlanda, dar care lucrează în Statele Unite,  și japonezul Satoshi Ōmura (80 de ani) au descoperit un nou medicament, Avermectin, ai cărui derivați au redus semnificativ incidența „orbirii de râu”, a doua mare cauză de orbire din lume, și a filariozei limfatice (elefantiazis), boală caracterizată prin tumefacții dureroase, a doua mare cauză de dizabilitate din întreaga lume. Totodată, medicamentul și-a arătat eficiența și împotriva altor boli parazitare.

În ceea ce o privește pe chinezoaica Youyou Tu (84 de ani), ea a descoperit Artemisinin, un medicament care a redus semnificativ rata de mortalitate în rândul pacienților care suferă de malarie. Cercetătoarea, a 12-a femeie care ia un premiu Nobel pentru medicină din 1901 și până în prezent, era de mult timp în „anticamera” laureaților. Ei îi va reveni cealaltă jumătate din valoarea premiului Nobel.

Aceste două descoperiri au dat omenirii noi mijloace puternice de a combate aceste boli grave ce afectează sute de milioane de oameni an de an. Consecințele în termeni de ameliorare a sănătății umane și de reducere a suferinței sunt incomesurabile, motivează Comitetul Nobel alegerea făcută.

Premiul Nobel valorează opt milioane de coroane suedeze (aproape 855.000 de euro).

ACTUALIZARE 12:30 Premiul Nobel pentru medicină are trei laureați:


Potrivit presei suedeze, trofeul din acesta an va fi acordat unei femei, mai ales că întreg comitetul care analizează propunerile pentru Nobelul în medicină este format exclusiv din doamne.

Marea majoritate a premiilor în medicină au revenit bărbaţilor, în cei peste o sută de ani de când se decernează. 

Dintre cei 327 de oameni de știință propuși pentru premiul Nobel pentru medicină, 57 sunt nominalizați pentru prima oară.

Savantul de origine română George Emil Palade a luat premiul Nobel pentru medicină în 1974.

Marți și miercuri urmează premiile pentru fizică, respectiv chimie, iar literatura se anunță joi, la ora 14:00, ora României, printre favoriți fiind și Mircea Cărtărescu, după cum notează agenția France Presse.

Premiu Nobel pentru pace va fi anunţat vineri, în capitala Norvegiei, Oslo, iar lunea viitoare premiul Nobel pentru economie încheie „sezonul Nobelurilor”.

Titlurile vor fi înmânate în cadrul unor ceremonii, ce vor avea loc, ca în fiecare an, pe 10 decembrie, ziua în care a murit fondatorul premiilor, Alfred Nobel. 

sursa:

http://www.digi24.ro/Stiri/Digi24/Extern/Stiri/NOBEL+MEDICINA+2015

suplimente anticancer din ” naturopathic oncology „

Licopenul reduce stimularea IGF-1 a creșterii celulelor canceroase în tumorile dependente de hormoni și se gaseste in roșiile fierte. L.O.M. este un supliment cu doze mari de licopen și carotenoizi asemănători licopenului ficoen și fitofluen, dintr-o roșie special crescută. Doza este de 1 comprimat de două ori pe zi.

Aveți grijă să păstrați acest produs în afara luminii.

Luteina se găsește în spanac, broccoli, portocale, morcovi, salată, roșii, țelină și legume verzi.

Betacarotenul sintetic sau ca supliment cu doze mari fără alți carotenoizi naturali nu este recomandat în îngrijirea cancerului. Acestea pot deveni un catalizator pro-oxidant în țesuturile cu conținut ridicat de oxigen – astfel crește riscul apariției cancerelor pulmonare atunci când sunt administrate fumătorilor. Cu toate acestea, retinoizii reduc riscul de a dezvolta cancer atunci când sunt administrați după renunțarea la fumat. Vitamina E sprijină repararea plămânilor.

Vitamina E este o familie de compuși numiți tocoferoli și tocotriene, care sunt antioxidanți liposolubili. Cea mai comună formă naturală a vitaminei E este d-alfa-tocoferolul. Vitamina E sintetică nu s-a dovedit niciodată utilă din punct de vedere medical și este de siguranță discutabilă. Eu prescriu doar „tocoferoli amestecați” care conțin forma gamma a vitaminei E. „Sursă naturală” obișnuită tocoferolul pur d-alfa nu este un substitut acceptabil. Compușii cu vitamina E protejează grăsimile din membranele celulare de oxidare. Atunci când nivelurile de vitamina E sunt prea scăzute, membranele celulare devin rigide și nu mai poate trece nutriția și deșeurile.

 Vitamina E promovează apoptoza independent de genele p21 și p53, în special succinatul de vitamina E injectabil sau VES.

 Vitamina E stimulează diferențierea celulară, inhibă angiogeneza, inhibă TNF, oprește NFkB și alte gene pro-inflamatorii.Vitamina E protejează foarte mult plămânii, creierul și alte țesuturi cu conținut ridicat de oxigen. În acest sens, este sinsergetic cu extractul de semințe de struguri. Vitamina E protejează împotriva cancerului de sân, colon și prostată. S-a descoperit că forma alfa a tocoferolului in doze mari reduce riscul de cancer pulmonar – până la 53%. Se crede, de asemenea, că forma alfa este mai bună decât gama tocoferol pentru riscul de cancer de prostată – insa am îndoielile mele.

 Vitamina E este menținută într-o stare anti-oxidantă de Co-enzima Q-10 și, de asemenea, face sinergie cu seleniu și vitamina C.

 Dozele mari de vitamina E pot reduce semnificativ eficacitatea radiației împotriva celulelor canceroase și, prin urmare, nu este recomandata în timpul radioterapiei.

 Vitamina E crește activitatea citotoxică a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și cisplatinei prin inducerea p53.

 Reduce mucozitatea.

 Vitamina E este adesea descrisă ca un diluant de sânge, dar rareori crește sângerarea în doze de până la 400 UI pe zi. Unii indivizi pot vedea o activare inexplicabilă a vitaminei K menaquinone MK-4, deci nu le amestecați.

Co-enzima Q-10 sau ubiquinonă este un antioxidant solubil în grăsimi, critic pentru producerea de energie celulară. Co-Q-10 transportă protoni și electroni în membrana interioară a mitocondriilor – camerele de ardere a zahărului-oxigenului din interiorul tuturor celulelor – pentru a ajuta la producerea de energie. Poate reactiva producția de energie bio-chimică ATP pentru repararea și vindecarea în celule, țesuturi și organe deteriorate.

 absorbția intestinală este slabă și poate limita eficacitatea; luați-l cu ulei sau grăsime ( ulei de măsline, in, ulei de pește).

 esențiala pentru producerea de imuno-globuline.

 menține vitamina E și tocoferolii și tocotrienolii înrudiți într-o stare anti-oxidantă.

 Co-Q-10 este absolut o necesitate pentru orice insuficiență a organelor, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența hepatică sau insuficiența renală, care poate fi declanșată de otrăvirea medicamentoasă prin chimioterapie.

 utilizați preventiv înainte, în timpul și după chimioterapie cu medicamente care dăunează inimii – de exemplu Herceptin sau antracilcine precum Adriamicina, Doxorubicina, Epirubicina.

 nu utilizați Co-Q-10 în timpul radioterapiei, deoarece reduce eficacitatea

. Co-Q-10- poate îmbunătăți supraviețuirea în mai multe tipuri de cancer; studii recente arată rate de regresie dramatice în cancerul de sân avansat – în combinație cu acid alfa lipoic, seleniu, vitaminele B1 ca benfotiamină, B3 ca nicotinamida, vitamina C, vitamina E, beta caroten, acizi grași esențiali 3-6-9 și magneziu.

 Co-Q-10 va restabili controlul mitocondrial asupra apoptozei, rezultând în uciderea dramatică a celulelor canceroase și eliminarea tumorilor.

 Inhibă puternic metastaza în melanom.

 Studii stiintifice sustin ca ajuta la eliminarea metastazelor hepatice și revărsărilor pleurale

Eu prescriu cel puțin 300 mg pe zi de ubiquinonă sau cel puțin 100 mg din noua formă de ubiquinol.

La doze de 600 până la 1.200 mg de ubiquinonă pot apărea probleme cu arsuri la stomac, dureri de cap si oboseala.

Acidul alfa lipoic sau acidul tioctic este un antioxidant tiol solubil în apă și grăsimi. Se numește anti-oxidant universal, deoarece funcționează atât în ​​membranele plasmatice ale celulelor grase, cât și în interiorul apos (citosol) al celulei. Este un inhibitor de 100 de ori mai puternic al radicalilor liberi de oxigen decât vitaminele E și C combinate. Protejează ADN-ul și energia mitocondriei prin reducerea inflamației celulare.

 crește activitatea glutationului. sprijină foarte mult detoxifierea de la droguri și otrăvuri.

 reduce fibroza prin refacerea unei izoenzime a factorului de creștere tranzitoriu (transformant) beta TGFβ responsabil pentru depunerea matricei de fibroblaste. Foarte important în restabilirea filtrării rinichilor.

 reciclează vitamina C și E. Inhibitor NFkB.

 blochează proteinele heat shock.

 îmbunătățește funcția insulinei și scade rezistența la insulină. esențiale pentru producerea de imunoglobuline.

 îmbunătățește producția de energie mitocondrială prin eliminarea stresului oxidativ.

 inhibă piruvatul dehidrogenază kinază (sinergică cu C0-Q10), reducând lactatul, crescând apoptoza.

 trateaza toate formele de neuropatie – de la medicamente chimioterapice, cum ar fi platinele sau diabetul.

 reduce angiogeneza prin chelarea cuprului.

 chelează și metalele grele.

 neuroprotector.

 permite omocisteinei toxice să se acumuleze în celulele canceroase.

 dozele mari pot declanșa glicemia scăzută (hipoglicemie) la pacienții sensibili.

 poate inhiba funcția tiroidiană prin limitarea activării T4 în T3.

R + este forma naturală. Din anumite motive, formele orale bune se numesc R-ALA, în timp ce formele intravenoase se numesc D-ALA. Dacă produsul nu spune R +, R- sau D-, dar spune DL- sau RL- atunci este sintetic, iar 50% este în formă L +. Forma L nu este doar inutilă, este toxică. Nu vă pierdeți timpul, banii și sănătatea cu produse care nu îndeplinesc acest standard de 100% în forma R (sau D).

Doza – 300 mg de două până la trei ori pe zi de R-ALA. Prefer de două ori pe zi, deoarece o doza mai mare dă mai multe probleme de hipoglicemie (glicemie scăzută).

Este excelent administrat intravenos de două ori pe săptămână.

Utilizați numai D-ALA, DL-ALA nu este bine tolerat sau efectiv.

Doza standard este de 150 mg D-ALA. Unii cresc până la 300 mg, dar acest lucru nu este cu adevărat necesar. Doza: 10 mL de 15 mg / mL D-ALA în 250 mL ser fiziologic.

Nu il amestecati cu nimic altceva pentru ca ALA este predispus la oxidare, polimerizare și desulfurare și este insolubil în apă.

Vă rugăm să utilizați numai acid injectabil D-alfa lipoic de calitate injectabilă provenit din Europa.

Continuați administrarea ALA orală de două ori pe zi, concomitent cu terapia IV.

D-ALA poate fi, de asemenea, nebulizat de 1-2 ori pe zi acasă.

R-ALA este extrem de sinergic cu extractul de semințe de struguri, care îl reciclează în starea sa activă. Este, de asemenea, extrem de sinergic cu dicoloroacetatul DCA și poate cu hidroxicitrat de Garcinia cambogia.

R-ALA este incompatibil cu artemisinina.

Sinergic cu curcumina în cancerele pulmonare.

Poly-MVA este un complex de paladiu-acid lipoic administrat oral 10-20 ml bid-tid și IV la 5-40 ml în soluție salină 100-250 ML sau D5W.

Gheata pisicii

Uncaria tomentosa sau Gheata pisicii este o viță de vie din Amazonia pe care triburile indigene o consideră o plantă sacră. Coaja interioară conține alcaloizi oxindoli pentaciclici și esteri carboxilalchilici care sunt antioxidanți și inhibitori remarcabil de puternici ai sintezei TNF-alfa.

Poate juca un rol important în tratarea pierderii în greutate din cașexie și anorexie.

Poate reduce efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei – pacienții raportează mai puțină cădere a părului, greață, probleme ale pielii și infecții secundare.

Are steroizi și alcaloizi cu proprietăți antibiotice, antifungice, antivirale și antialergice – pe scurt, este modulant imun. Se spune că medicii tradiționali peruvieni îl folosesc pentru cancer și alte boli grave și, din 1960, este folosit în unele spitale din America de Sud pentru cancer, cu rapoarte neconfirmate de „rezultate consistente”. Un important medic specialist în plante medicinale James Duke raportează că o combina cu curcumina și Dracontium loretanum. Studiile in vitro arată 5 alcaloizi cu activitate împotriva celulelor limfomului și leucemiei.

Utilizați 1 ml de tinctură sau până la 2 grame de extract de trei ori pe zi. Personal, mi se pare puțin de folos. Mulți oameni îl folosesc deoarece cred că sistemul imunitar poate ataca și depăși cancerul – dar această plantă nu este specifică cancerului și are un impact redus.

Ashwagandha

Withania somnifera – Ashwagandha sau cireșul de iarnă este o plantă din tradiția ayurvedică hindusă. Gândiți-vă la acesta ca la echivalentul ginsengului din India de Est. Este un adaptogen, care ajută corpul să facă față stresului. Este o nervină ușor sedativă, antioxidantă, imunomodulantă, de sânge și întinerire. Ashwaganda previne pierderea funcției glandei suprarenale, a vitaminei C și a greutății corporale atunci când este sub stres. Este antiinflamator, prin inhibarea ciclooxigenazei. Este destul de netoxic chiar și în cazul utilizării pe termen lung.

Ashwagandha este un mare protector împotriva deteriorării celulelor sănătoase prin chimioterapie și radiații. Protejează în special măduva osoasă de daune și stimulează proliferarea celulelor stem pentru a înlocui celulele roșii din sânge, celulele albe din sânge și trombocitele. De asemenea, îmbunătățește eficacitatea terapeutică a radiațiilor împotriva celulelor canceroase reducand dramatic a glutationului tumoral.

Precauții:

 Poate crește testosteronul, deci nu este recomandat în cancerul de prostată.

 Contraindicat la pacienții cu hemacromatoză.

 Poate reduce toleranța la opiacee și analgezice narcotice.

 Poate potența sedativele precum benzodiazepinele și barbituricele.

Urzicile sau Urtica dioca sunt puternic antiinflamatorii deoarece blochează seria LOX-5 reducand nivelurile de leucotriene LTB4. Extractul de urzica suprimă semnificativ TNFα. Poate fi consumata proaspăt primăvară, între 40 și 60 de grame pe porție. Ca ceai, luați 3 până la 4 căni pe zi. Doza: 500 până la 850 mg extract de urzică de două ori pe zi, între mese.

DMSO

Di-metil sulfoxidul sau (CH3) 2SO este un solvent puternic, capabil să transporte molecule sub 1000 Kilo-Daltoni prin piele. Este util și ca purtător pentru a muta medicamentele prin membranele celulare. DMSO are proprietăți analgezice (vindecarea rănilor) și antiinflamatoare. Utilizarea intravenoasă este mai riscantă decât pe cale orală sau prin clismă.

Poate fi un adjuvant util în leucemie, cancer de uter și de col uterin. Modifică permeabilitatea membranei, crescând supraviețuirea în cancerele colorectale și gastrice.

Dozele orale de 500 mg de 4 ori pe zi sau administrarea intravenoasă au ca rezultat probleme imense de miros, o aromă destul de neplăcută de usturoi-stridie. Aceasta poate fi redusă prin administrarea concomitentă de uree, 10 până la 15 grame pe zi, în aproximativ 6 doze divizate.

DMSO poate provoca dureri de cap, amețeli, greață și sedare.

DMSO este, de asemenea, utilizat local, o concentrație de 60% timp de aproximativ 30 de minute.

Metil sulfonil metanul (MSM) sub formă de capsulă poate oferi multe beneficii similare și poate fi mai bun în cancerul de vezică.

Honokiol este un polifenol cu ​​molecule mici care se găsește în Magnolia. Este antiangiogen, antiinflamator, anti-viral și antitumoral. De asemenea, este ușor sedant.

Panax ginseng sau Ren Shen conține ginsenozide despre care se știe că sunt antineoplazice – citotoxice

 provoacă oprirea G1 similară cu proteina p53

 induce rediferențierea induce apoptoza.

 activează și modulează sistemul imunitar reticulo-endotelial

 activați transcrierea genei p21 și expresia proteinei p27.

 suprimă receptorii Bcl-2, caspaza 3, 5-alfa-reductază, androgeni, aderența celulelor, invazia și metastaza.

În mod tradițional, ginsengul este folosit ca tonic pentru digestie și oboseală la vârstnici și ca panaceu pentru longevitate. S-a dovedit că reduce glicemia crescând receptorii de insulină, reduce reacția la stres și îmbunătățește imunitatea. Se crede că îmbunătățește toleranța la durere, concentrarea mentală, memoria, vitalitatea fizică și apetitul.Stilul tradițional de utilizare este un ceai din rădăcină de ginseng. Aceasta este o băutură care încălzește și stimulează digestiv. Ginsengul singur sau cu lăptișor de matcă și alte plante este energizant și tonifiant pentru pacienții cu deficit de yang și chi. Ajuta digestia la vârstnici. În China, ginsengul este de obicei utilizat pentru tratamentul stomacului inflamat și a ulcerului stomacal.

Ginsengul poate fi sinergic cu vitamina C pentru leucemie – dar nu folosesc doze mari de vitamina C în leucemii.

Produsul natural brevetat Careseng este un extract îmbogățit cu 8% Rh2 și 75% ginsenoside legate de aglican, care sunt sinergice. Se spune că este foarte puternic și puternic sinergic cu compușii citotoxici, activând caspazele de execuție. Se susține că poate reduc rezistența la mai multe medicamente (gena MDR). Poate bloca angiogeneza si intrarea celulelor canceroase în faza de creștere G1, oprind creșterea tumorii.

O formă sintetică a acestor ginsenozide este dezvoltată ca medicament sub denumirea PBD-2131. Utilizați 10 – 50 ml în picături.

Poate provoca frisoane și dureri severe și prezintă un risc ridicat de reacții de anafilaxie.

În timp ce mulți dintre colegii mei îl folosesc, încă nu am fost convins că are vreo valoare. Este foarte scump, ajungând la mii de dolari pe lună pentru mulți pacienți. Am vorbit cu un medic din China care a făcut aceste perfuzii la pacienții cu cancer timp de 4 ani, fără a vedea răspunsuri semnificative.

AHCC – este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare ale chimioterapiei și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei atunci când utilizat la doze de 3 grame zilnic.

De asemenea, poate proteja împotriva daunelor provocate de radiații și reduce stresul în urma intervenției chirurgicale.

Este deosebit de util în protejarea pacienților care fac chimioterapie împotriva deteriorării măduvei osoase, prevenirea căderii părului și a demonstrat că poate reduce greața, vărsăturile, durerea și poate îmbunătăți pofta de mâncare în doză de 3 până la 6 grame pe zi.

Se zvonește că Cordyceps este contraindicat în cazurile de cancer hormonodependent, dar nu inteleg de ce.

Ciupercile Chaga cultivate pe mesteacăn convertesc betulina din scoarță în acid betulinic. JHS Naturals are un bun extract de Chaga. Ciupercile Chaga inhibă comunicarea intercelulară joncțională gap prin inactivarea kinazei MAP ERK1 / 2 și p38

Shiitake lentinan corectează rezistența cancerului ovarian la cisplatină sau 5-FU. La unele persoane sensibile ciupercile shiitake crude sau insuficient gătite pot provoca o dermatită toxică.

Extractele Coriolus versicolor PSP și PSK sunt extracte din micelii fungici si contine cea mai mare cantitate de beta-glucani dintre toate ciupercile. Sunt imunomodulatori dovediți prin inhibarea citokinelor IL-8 și TNFα. Coriolus PSK stimulează celulele NK și limfocitele.

Studiile cu 1.500 mg de două ori pe zi au arătat o supraviețuire crescută la pacienții supuși chimioterapiei cu cisplatină pentru multe tipuri de cancer.

Coriolus induce apoptoza în celulele leucemice, crescând IL-6 și IL-1β, reducând în același timp IL-8. Această ciupercă este foarte utilă în chimioterapie și radiații.coriolus versicolor

Ciupercile Reishi sau Ganoderma lucidum sau ling zhi conțin triterpene citotoxice care au dovedit ca inhiba sinteza ADN prin ADN polimeraza beta. Reishi este de ajutor în cașexie, deoarece reduce TNFα.

Aceasta influențează, de asemenea, apoptoza și reduce rezistența la chimio. Reishi echilibrează citokinele inflamatorii Th1 și Th2 și interferonul gamma IFNγ. Reishi reduce IL-3 și IL-4. Extractele Reishi cresc numărul de limfocite IL-2, IL-6, CD3, CD4, CD56 și CD + și reactivitatea mitogenă la fitohemaglutinină. Extractele inhibă factorii de transcripție NFkB și AP-1, care la rândul lor inhibă uPA-activatorul plasminogen uro-kinazic și receptorul său uPAR.

Extractul Reishi suprimă aderența celulară și migrația celulară, reducând metastazele în cancerele de sân și de prostată. Reishi este un adaptogen și este foarte sinergic cu ginseng și coriolus. Am fost foarte inspirat de Dr. Steven Aung, MD, care folosește reishi sălbatic și reishi formulat cu polen, perlă, Gynostemma pentaphylla, Coriolus versicolor sau ginseng Panax.

Rădăcina de struguri din Oregon – Berberis sau Mahonia aquifolium conține alcaloidul berberină care are o utilizare îndelungată în tradițiile chinezești și în alte tradiții medicale ca antimicrobian și antiinflamator cu spectru larg. Alte ierburi care conțin acest alcaloid sunt Coptis chinensis sau fir auriu, andrografite, berberis Berberis vulgaris și Hydrastis canadensis. Aceste ierburi „reci” răcesc inflamația, inclusiv rănirea prin radiații. toate sunt utilizate pentru infecții, inclusiv paraziți. Berberina este un anti-biotic natural, imuno-stimulant și crește numărul de leucocite. NU o luati in perioada transplantului de celule stem.

 berberina este un alcaloid izotochinolic citotoxic pe bază de plante care otrăvește topoizomerazele ADN I și II. Profilul său farmacologic este foarte similar cu medicamentul natural Camptothecin, care este acum utilizat pentru o varietate de tipuri de cancer. Berberina induce apoptoza în cancerele cerebrale, leucemiile și carcinoamele. Reduce migrația și metastaza cancerelor de hepatom (ficat).

 berberina este un excelent eliminator de radicali liberi al oxigenului singlet și al radicalului anionic superoxid.

 berberina este anti-mutagenă prin modularea transcrierii ADN-ului.

 scade nivelurile moleculei de aderență ICAM-1 și transformă factorul de creștere beta TGF-β1.

 berberina inhibă semnificativ expresia antigenelor de activare pe limfocitele T și blochează, de asemenea, progresia ciclurilor celulare ale limfocitelor, sugerând că este imunosupresivă. reduce rezistența la insulină în același timp cu Metformin și nu provoacă hipoglicemie

. Reduce cardiomiopatia din chimioterapia cu doxorubicină.

 Doza: 500 mg de două până la trei ori pe zi, in functie de toleranță intestinală

Silybum marianum sau armurariu este cel mai blând și mai eficient vindecător al ficatului. Principiile active includ silbinina și silimarina. Silibinina este un polifenol format din quercitină legată de un lignan.Foarte hepatoprotector împotriva deteriorărilor chimice, de aceea este recomandat pentru orice pacient supus chimioterapiei.

Nu va diminua eficacitatea acestora.

Va sprijini funcția hepatică în cazul în care exista metastaze hepatice sau un cancer primar al ficatului.

Crește fluxul biliar și ajută ficatul să conserve glutationul.

 dozele standard cresc glutationul hepatic GSH cu aproximativ 35%, crescând în același timp GSH-S-transferaza din ficatul și intestinul subțire de 6 până la 7 ori.

 induce Cip-1 / p21 și Kip-1 / p27. inhibă factorii de necroză tumorală – grupul TNF.

 inhibă direct producția de IL-1a și IL-1b, care mediază răspunsul pro-inflamator în fază acută, inclusiv activarea celulelor imune T și B.

 inhibă IL-6.

 inhibă puternic factorul de creștere epidermic EGF și receptorul acestuia EGFR, un factor de creștere în toate tipurile de carcinom.

 inhibă kinazele ciclin-dependente ciclina-D1, CDK-2 și CDK-4.

 silibinina inhibă creșterea celulelor canceroase cu 48% și induce apoptoza să crească cu un factor de 2,5

. reduce semnificativ proteina kinază activată cu fosfo-mitogen / proteina kinază extracelulară reglată cu semnal 1/2 (MAPK / ERK1 / 2) pentru a inhiba creșterea. Reglează în sus proteina kinază activată prin stres / jun NH (2) kinază terminală (SAPK / JNK1 / 2) și activarea proteinei kinazei activate cu mitogen (p38 MAPK). inhibă factorul angiogen VEGF.

 inhibă factorul de creștere a fibroblastelor FGF. inhibă receptorul IGFR al factorului de creștere asemănător insulinei.

 încetinește creșterea cancerului de prostată, colorectal, ficat și piele.

Graviola / Asimina triloba (L.) Dunal cunoscuta ca paw paw are compuși de acetogenină anonacee mult mai puternici decât Annona muricata L. cunoscuta ca graviola sau soursop.În 1976, Institutul Național al Cancerului a descoperit că acetogeninele sunt citotoxice pentru celulele canceroase. Cele mai puternice acetogenine au inele bis-tetrahidrofuran adiacente (THF), de ex. bullatacin. Mecanismul citotoxicității are legatura cu inhibarea transportului de electroni mitocondrial complex I, reducand nivelul de energie ATP. În celulele tumorale, ele inhibă, de asemenea, NADH oxidaza membranelor plasmatice care cu reducerea energiei împiedică mecanismele de rezistență dependente de energie.Acetogeninele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor canceroase MDR în care rezistența la medicament se datorează pompelor de eflux dependente de ATP în membrana plasmatică (28-31). Acetogeninele scad funcția glicoproteină P-170 și cresc acumularea intracelulară de agenți anticanceroși.

Experiența mea cu graviola indică faptul că este buna împotriva cancerului, dar poate provoca adesea tulburări gastrointestinale severe, în special emeză și diaree.

Există dovezi că creează leziuni asemănătoare Parkinson în creier! Utilizați cu prudență.

Se preferă extractul standardizat de paw paw, deoarece are puțini acetogeni neurotoxici.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.susținătorii susțin că este imunitar, antibacterian, antiviral, antiparazitar și tonifiant.

Doza uzuală este de 2 până la 5 grame de două ori pe zi din frunza sub formă de pulbere, 1 până la 3 ml de două ori pe zi dintr-o tinctură de 4: 1 sau ½ cană de 1 până la 3 ori pe zi cu un ceai de frunză sau scoarță.

Vechiul copac Ginkgo biloba a supraviețuit din timpul dinozaurilor. Este un tonic extraordinar pentru memorie și circulație periferică. În cancer îl folosim pentru neuropatie periferică. Deoarece interacționează cu Cyp 3A4 intestinal, nu este utilizat în timpul chimioterapiei. A fost studiat ca un protector împotriva cancerului ovarian.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.

Aloe Vera

Această planta suculentă are în frunza sa polizaharide acemannan care stimulează imunitatea, stimulează timusul, cresc citotoxicitatea dependentă de anticorpi și inhibă angiogeneza. Aloe emodina este anti-metastatică. Aloe reduce PGE-2, inhibă kininele, histamina și agregarea plachetară.Extractul de Aloe vera are antioxidanți puternici care măresc catalaza, glutationul GSH și superoxid dismutaza SOD. Acest lucru îl face deosebit de valoros în reducerea peroxidării lipidelor în timpul radioterapiei. Folosiți-l pe piele (dar nu folosiți niciodată uleiuri sau vreo cremă pe bază de ulei!) Pentru a trata arsurile provocate de radiații.Rădăcina de aloe, în special din pelerina sud-africană, are o lungă istorie de utilizare ca vindecător al ulcerațiilor și inflamațiilor gastro-intestinale GI și ameliorează constipația.Am avut o serie de răspunsuri foarte dramatice la o formulă laxativă veche numită # 42 la pacienții cu dureri mari și dependenți de morfină care au devenit constipat morbid, fără pofta de mâncare și se simt grav bolnavi. # 42 sunt fabricate din două părți de pelin dulce Artemesia vulgaris sau Artemesia annua si pe o parte pulbere de rădăcină de Aloe Capoe Aloe capensis. Doza uzuală este de 2 capsule de 3 ori pe zi sau după cum este necesar. Este remarcabil cât de puțină durere au oamenii după ce se mișcă intestinele și cum își revine întreaga sănătate. Odată ce intestinele se mișcă și durerea scade, acestia pot reduce analgezicele narcotice. Întrerupe un ciclu vicios de paralizie intestinală, toxine intestinale din constipație, durere crescută și mai multe medicamente. Această mică bijuterie pe bază de plante a salvat un număr de pacienți de moarte prematură sau moarte fără conștientizare din cauza faptului că a fost „înzăpezit” mental de opiacee.

Avemar și Metaprol Pro sunt extracte fermentate din germeni de grâu cu eficacitate documentată in îmbunătățirea calității vieții și a supraviețuirii, cu chimioterapie și nu numai. Fermentarea germenilor de grâu produce flavonele naturale 2,6-dimetoxi-p-benzoquinonă (2,6-DMBQ), un regulator redox care protejează metabolismul glucozei celulelor canceroase. Împiedică creșterea celulelor canceroase, crește apoptoza, inhibă metastazele și are efecte imunomodulatoare. De asemenea, este un inhibitor ușor de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) – celulele canceroase mutante folosesc această enzimă pentru a repara daunele ADN cauzate de chimio și radiații. Alți inhibitori de PARP includ vinul roșu, cafeaua, niacina și acidul R-alfa lipoic.

CASEXIA/ANOREXIA

Cachexia este legata de pierderea in greutate a corpului declanșată de modificările metabolice ale cancerului. Este mult mai mult decât simpla pierdere a poftei de mâncare (anorexie) și a puterii digestive. Este o schimbare critică într-un dezechilibru chimic în care organismul se consumă pentru a alimenta tumoarea cu azot, citrat și alte elemente. Apare foarte devreme, deoarece chiar și tumorile foarte mici deviază resursele de la grăsimea și țesutul muscular îndepărtat. Este o cauză de mare suferință, slăbiciune și îi răpește persoanei bolnave demnitatea. Este adesea gestionabil, ceea ce poate preveni moartea și suferința prematură.Pierderea involuntară de 5% din masa corporală în ultimele 3 luni sau o schimbare de 10% în greutate în ultimele 6 luni este un indicator cu risc negativ ridicat. O pierdere de 20% este o condiție critică.Cachexia este un răspuns la stresul oxidativ copleșitor. Produsele tumorale, cum ar fi factorul mobilizator de lipide LMF, stimulează direct lipoliza (arderea grăsimilor) într-un sistem dependent de AMPc. Proteina IMPL2 poate fi eliberată de tumori, blocând răspunsul insulinei în tot corpul, reducând importul de zahăr și declanșând consumul de grasimi si pierderea muschilor. Aceste substante sunt deviate către tumori pentru a face componentele din care pot fi construite noi celule. NFkB activează un sindrom inflamator specific în fibrele musculare scheletice, care la rândul său inițiază catabolismul mușchilor scheletici. Factorul PIF care induce proteoliza implică activarea NFκB și a activatorului de transcripție a proteinei de fază acută STAT-3. Cașexia este, de asemenea, declanșată de factori imuni ai gazdei, cum ar fi citokinele IL-1, IL-1B, IL-6, INF-gamma, TNF-alfa. TNF și reglează în sus acumularea de zinc mediată de ZIP14 în mușchi, inducând pierderea lanțului greu de miozină.Factorul de necroză tumorală alfa TNFα produs de macrofage, limfocite și celule NK, se mai numește cahectin, deoarece provoacă anorexie și scăderea în greutate, prin centrul de sațietate hipotalamică din creier și prin inhibarea golirii gastrice. Crește absorbția glucozei, rezistența la insulină, catabolismul proteinelor în mușchii scheletici, epuizează depozitele de grăsime și este asociată cu oboseală și modificări ale simțului gustului. TNF induce, de asemenea, specii reactive de oxigen, care sunt implicate în epuizarea țesuturilor.

TNF poate fi inhibat într-un mod semnificativ clinic de doze adecvate de curcumină, ceai verde epigalocatechine EGCG, acid eicosapentanoic ulei de omega 3 EPA.

Cașexia la pacienții cu cancer răspunde în mod constant la suplimentele EPA cu acid eicosapentanoic, cum ar fi uleiul de pește sau uleiul de focă. Uleiul Omega 3 va îmbunătăți calitatea vieții, pofta de mâncare și creșterea în greutate. EPA este cel mai eficient supliment pentru gestionarea pierderii în greutate luand cel puțin 2 grame EPA pe zi. Eu prescriu ulei de focă harpă, 2+ capsule de două ori pe zi. Există câteva uleiuri de pește distilate din sardine și hamsii, care sunt de o calitate acceptabilă, iar uleiul de krill poate acționa similar. Colegii americani recomandă ulei de cocos extravirgin pentru trigliceride cu lanț mediu și făină de cocos sau lapte de cocos.

Oferiți, de asemenea, melatonină, vitamina E sau vitamina E succinat VES și produsele botanice Uncaria tomentosa – gheară de pisică și Silybum marianum – ciulin de lapte.

Lăptișorul de matcă cu ginseng este un tonic general nutritiv plăcut și eficient pentru qi și sânge, întărește și revigorează bolnavul de oboseală.

Cele mai bune rezultate se văd atunci când sunt combinate cu ciuperca ganoderma (reishi). Acestea pot restabili apetitul, absorbția nutrienților și a medicamentelor și greutatea corporală.

Arsenicum iodatum homeopatic este util în cașexie.

Phytolacca ajută la emaciație și epuizare rapidă. Colegii mei folosesc aminoacizi cu lanț ramificat, magneziu, colostru, supa de oase (cu maduva), ulei de ficat de cod fermentat, L-glutamină și L-carnitină. L-carnitina inhibă inflamația și cașexia în cazurile de cancer pancreatic.

Pentru apetit și creștere în greutate se poate da extractul de iarbă de secară activată Oralmat, 3 picături sublingual de trei ori pe zi.

Dr. David Baker, MD, era medic de familie în Victoria, care lucrează acum în primul rând cu pacienți cu SIDA, la nivel local și în Africa. David a dezvoltat un remediu eficient pentru cașexie la pacienții cu SIDA care contine inclusiv anti-oxidanții acid R-alfa lipoic, extractul de semințe de struguri, vitamina C, semințe de dovleac și nuci de Brazilia.

Progesteronul este folosit in stimularea apetitului și al bunăstării subiective. Megace este prescris în mod obișnuit. Se presupune că scade sinteza și eliberarea citokinelor. Crește greutatea corporală, dar, din păcate, aceasta este doar reținerea apei, nu o schimbare a masei corporale slabe. Terapia cu progesteron poate duce la cheaguri de sânge precum tromboza venoasă profundă, precum și probleme menstruale și disfuncții sexuale. Nu este clar dacă terapia cu progesteron nu va stimula tumorile mamare PR +.

Talidomida a demonstrat unele beneficii potențiale asupra poftei de mâncare, greață și bunăstare. Alte medicamente studiate sunt Ibuprofenul la 50 mg de două ori pe zi pentru a reduce proteina C reactivă;

pentifilină I.V. pentru a reduce TNFα; și inhibitorii COX-2 celecoxib sau rofecoxib pentru a modula prostaglandinele implicate în cașexie, precum și în dezvoltarea cancerului. Există mulți inhibitori naturali ai COX-2.

Corticosteroizii sunt utilizați pentru a inhiba prostaglandinele și pentru a suprima producția de TNF. Rezultatele privind apetitul, aportul alimentar și calitatea vieții sunt de scurtă durată și există riscuri semnificative de efecte adverse.

Steroizii sunt cel mai bine rezervați pentru paliația finală. Doza: 4 până la 8 mg zilnic de Dexametazonă.

Medicamentul sulfat de hidrazină a fost dezvoltat de Dr. Joseph Gold, MD, pentru a opri procesul cachexic. A fost prima chimioterapie non-toxică dezvoltată, provocând doar greață și slăbiciune a membrelor în unele cazuri. Este foarte ieftin. Inhibă gluconeogeneza, încetinește sau oprește creșterea tumorii și produce îmbunătățiri semnificative ale simptomelor subiective în cel puțin jumătate din cazurile terminale – cu alte cuvinte, pacienții se simt mai bine, au mai puțină durere, mai multă energie și apetit crescut. În ciuda studiilor puternice din America și Rusia, instituțiile de cancer precum Institutul Național al Cancerului și Societatea Americană a Cancerului au blocat sistematic eforturile de cercetare și au marginalizat acest medicament. Se stie ca sulfat de hidrazină necesită multe restricții dietetice, deoarece interacționează cu mulți alți inhibitori de monoamină oxidază din alimentele și medicamentele obișnuite.

Cred că omega 3 EPA, L-carnitina și melatonina sunt alegeri mult mai bune.

Dieteticienii recomanda o dietă cu un aport zilnic de 1,4 până la 1,5 g de proteine ​​pe kilogram de greutate corporală și 30-35 de calorii zilnic pe kilogram de greutate corporală pentru un pacient oncologic în stadiul IV intrat in casexie

ceai verde

Ceaiul verde și extractele sale sunt incluse în substanțele botanice, mai degrabă decât ca băutură alimentară, deoarece dozele terapeutice eficiente depășesc cu mult ceea ce este posibil prin consumul de ceai. Este un fito-nutraceutic.Frunzele din ceaiul verde nefermentat Camellia sinensis este o sursă de polifenoli, cum ar fi epigalocatechin-3-gallat EGCG, epigallocatechin EGC și epicatechin-3-gallat ECG. EGCG este un antioxidant de 200 de ori mai puternic decât vitamina E si este principalul candidat pentru cel mai activ principiu medical din extractul de ceai verde.Multe studii epidemiologice la scară largă arată o valoare preventivă semnificativă în ceaiul verde ca băutură zilnică, în special la aporturile de 5 până la 10 căni de ceai pe zi. Cu toate acestea, este mult lichid și prea multă cofeină pentru mulți oameni. Ceaiul negru variază până la 80 mg de cofeină pe ceașcă, iar ceaiul verde este mai mic, dar totuși produce cel puțin 10 mg pe ceașcă și poate ajunge la 40 mg pe ceașcă. Alți alcaloizi de stimulare din frunza de ceai sunt teobromina și teofilina.Extractele standardizate încapsulate, cu conținut scăzut de cofeină, sunt necesare pentru a atinge dozele necesare pentru a utiliza EGCG și polifemoli înrudiți ca terapie împotriva cancerului. Ceaiul verde EGCG este o terapie de bază în protocoalele mele din 1996. Efectele largi și puternice ale ceaiului verde asupra cancerului sunt cu adevărat remarcabile:· inhibă multe tipuri de cancer prin blocarea celulelor în faza G0-G1 și oprirea celulelor în faza G2-M a ciclului celular. Acest lucru este reglementat prin efectele sale asupra proteinelor genei p21 și p27.· inducerea apoptozei este dependentă de doză. Induce apoptoza în celulele canceroase prin proteina anti-apoptotică bcl-2 care reglează în jos, Bax pro-apoptotic care reglează în sus și activarea caspazelor 3, 7 și 9.· îmbunătățește expresia p53 de tip sălbatic.· inhibă expresia oncogenă, inclusiv Kirsten-ras sau K-ras care reglează tirozin kinazele.reduce expresia genei de rezistență multi-medicament mdr-1.· inhibă activarea protein kinazei C de către promotorii tumorali. Inhibarea proteazei reduce proliferarea celulară, angiogeneza, producția inflamatorie de citokine și crește apoptoza.· inhibă dihidrofolatul reductază, reducând sinteza proteinelor celulelor canceroase și a acizilor nucleici.· inhibă receptorul de hidrocarburi arii prin legarea proteinei HSP90 a chaperonei receptorului, crescând rezistența la cancerul de sân. Sinergic cu quercitina în reglarea acestui receptor. Prin suprimarea transformării receptorului de hidrocarbură arii, acesta protejează împotriva agenților cancerigeni xenobiotici, cum ar fi dioxinele. Ceaiul verde EGCG ajută, de asemenea, la detoxifierea din solvenți cancerigeni, cum ar fi benzenul.· inhibă NFκB, controlând inflamația, apoptoza și degradarea proteinelor.· reglează calikreinele umane, active în cancerul de prostată.· anti-angiogen, inhibă puternic inducția VEGF a factorului de creștere endotelial vascular prin IGF-1 și, astfel, supraexprimarea VEGF.· inhibă IGF-1, crește IGF-BP-3, poate bloca hormonul de creștere uman HGH sau receptorii acestuia.· ceai verde pro-oxidant EGCG poate crește stresul de peroxid de hidrogen H2O2 asupra ADN-ului. Prin urmare, dați tocoferol amestecat vitamina E pentru a echilibra.· EGCG este un inhibitor major al proteazomului, modulând multe proteine ​​reglatoare. De exemplu, EGCG inhibă în mod specific enzimele multi-catalitice ducând la acumularea de p27 / Kip1 și IkBα, un nhibitor al NFκB. Aceasta oprește celula la G1 și elimină protecția împotriva apoptozei prin inhibarea AP-1 prin fosforilarea inhibată a c-jun.inhibă ciclina D1 și ciclina E.· inhibă tNOX în celulele canceroase, dar nu și în celulele sănătoase. tNOX este o enzimă de suprafață care reglează creșterea.· anti-cașexic, fenolul catehină primară inhibă TNF alfa.· promovează diferențierea prin modularea factorului de creștere transformant beta doi -TGFβ-II.· polifenolii din ceai sunt inhibitori ai matricei proteazei MMP-2 și MMP-9, care controlează răspândirea tumorii.· inhibă topoizomeraza I, o enzimă care joacă un rol critic în metabolismul și structura ADN-ului, făcându-l esențial pentru supraviețuirea celulelor tumorale. Medicamentele eficiente care inhibă această enzimă sunt limitate de toxicitate. Inhibitorii topoisomerazei nu se amestecă cu compușii glucozaminici.· inhibă 5-alfa-reductaza, reducând nivelul de testosteron. Inhibă ornitina decarboxilaza în prostată.· EGCG inhibă urokinaza uPA, o enzimă implicată în invazia tumorii și metastaza, prin descompunerea joncțiunilor celulare ale membranei bazale. uPA este supra-exprimată în majoritatea cancerelor.· crește Xantina oxidaza XO, care inhibă ADN-ul adenozin deaminazei, scăzând rotația ADN-ului în celulele canceroase.· catechinele din ceaiul verde transferă rapid electroni sau hidrogen din siturile de deteriorare a ROS pe ADN, prevenind dezvoltarea rupturilor de catenă. Foarte activ împotriva peroxidului de hidrogen, deci nu utilizați în timpul tratamentului cu vitamina C IV.· polifenolii din ceaiul verde reduc daunele ADN cauzate de radiațiile ultraviolete UV-A și UV-B, reducând inflamația, eritemul și hiperproliferarea celulelor pielii. Astfel, previne cancerul de piele și va reduce creșterea tumorilor stabilite în piele.· va epuiza gama tocoferolului vitamina E, în special în rinichi și ficat.· EGCG inhibă telomeraza.· efectele imune includ creșterea puternică a activității celulelor B, creșterea IL-1α și IL-1β de la monocite, creșterea activității limfocitelor T citotoxice și a NK, iodarea PMN și a monocitelor.· reduce riscul de reapariție a cancerului cu 50% în cancerul de sân post-operațional I și II.· s-a demonstrat că inhibă cancerele de sân, colon, prostată, plămâni, esofag, stomac, pancreas, vezică urinară și melanom.· unicul aminoacid teanină crește absorbția de Adriamicină de către tumori, crescând semnificativ eficacitatea.· sinergic cu curcumina, extract din semințe de struguri, extract de reishi și quercitină.· incompatibil cu terapia intravenoasă cu vitamina C. IVC curăță sângele într-un timp foarte scurt, deci nu utilizați ceai verde concentrat în ziua picurării de vitamina C.· nu există interacțiuni medicamentoase cunoscute. Modifică foarte slab activitatea CYP3A4 la om, la doze mari.Frunza de ceai conține 8 până la 12% antioxidanți polifenoli și 1 până la 4% cofeină. O ceașcă de ceai verde preparat produce 10 până la 40 mg cofeină. Pentru terapie, ar trebui să beți zilnic zeci de căni. Se prepară un ceai mai bun folosind apă la o temperatură sub fierbere. O infuzie rece peste noapte de două linguri de ceai verde într-un litru de apă la temperatura camerei este, de asemenea, bună pentru uz medicinal, dacă aportul de cofeină este tolerabil.Ceaiul verde este un remediu excelent pentru tratarea cancerul primar. Previne cancerul prin inhibarea ADN metiltransferazelor (DNMT), reglând metilarea epigenetică.Eu prescriu un extract de polifenol 95% din ceai verde. – cel puțin 3 din capsule de 700 mg zilnic, de obicei 2 la micul dejun și 1 la cină.Polifenolii de ceai verde absorb mai bine dacă sunt luați cu bioperină din piper negru sau cu acid tartric, așa cum se găsește în struguri, vin, banane și tamarind. Acidul tartric este un derivat dihidroxi natural al acidului succininic.

Uneori s-a observat o epuizare a depozitelor de vitamina E va apărea în urma terapiei cu ceai verde și ar cauza leziuni la rinichi și pierderea filtrării dacă nu este verificată. Luați întotdeauna 400 UI zilnic de tocoferol mixt vitamina E care conține cel puțin 10% gamma tocoferol când luați doze mari de medicamente EGCG. Pentru a vă proteja rinichii și ficatul trebuie să aveți zilnic gamma tocoferol, nu doar alfa tocoferol! Acest lucru se aplică chiar dacă luați un medicament care diluează sângele, cum ar fi warfarina (Coumadin).

Extractul de ceai verde nu dăunează ficatului, ci extractele cu solvenți răi.Doza mare de EGCG (peste 1.000 mg) poate acționa ca un pro-oxidant, creând stres oxidativ în celulele canceroase. Acest lucru poate fi util în unele regimuri de chimioterapie.

Ceaiul verde nu are nicio activitate aparentă asupra Cyp1A2, Cyp2D6, Cyp12D6 și Cyp12C9 și poate produce o inhibare ușoară a Cyp3A4, deși un studiu spune că nu există niciun efect al catechinelor de ceai verde asupra Cyp3A4. Unele dovezi preclinice sugerează posibila inhibare a Cyp1A1, 2B1, 17 și 2E1, care sunt de mică relevanță clinică în chimioterapie. Încă nu dau concentrate de ceai verde în timpul chimio, dar unii dintre colegii mei o fac. În cazuri foarte rare, extractul de ceai verde poate provoca leziuni hepatice care duc la greață, vărsături, dureri abdominale, îngălbenirea pielii / ochilor, urină închisă la culoare, transpirație, oboseală neobișnuită și / sau pierderea poftei de mâncare. Luați cu alimente pentru a reduce acest risc.

Usturoi

Efectele benefice ale usturoiului sunt cunoscute de secole, iar înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza acestor efecte este în continuă creștere. Aici, arătăm că un extract de usturoi de casă are activități anti-cancer atât in vitro, cât și in vivo, și că activitatea este stabilă mai mult de șase luni dacă este depozitată într-un congelator. În acord cu mai multe studii recente, datele noastre susțin un mecanism prin care OSC-urile din GE declanșează apoptoza, prin stres ER și efecte asupra reglării redox celulare. Cu toate acestea, mecanismele moleculare ale efectelor anticanceroase mediate de usturoi sunt extrem de complexe și probabil diferite în diferite celule canceroase. Extract de usturoi de casă Extractul nostru de usturoi (GE) a fost facut din 350 g căței de usturoi zdrobiti (pentru a activa alinaza) si 250 ml etanol 40%. Pentru a obtine amestecul, am folosit un blender. Acest amestec brut de usturoi-etanol a fost pus într-un borcan de sticlă cu capacul inchis ermetic și depozitat în întuneric la 4 ° C timp de 5 zile. Lichidul a fost apoi stors printr-o cârpă sau ciorap de nylon. Masa uscată a fost aruncată, în timp ce soluția a fost pusa în tuburi de centrifugă de 50 ml și centrifugată la 5000 rpm timp de 10 minute. Lichidul decantat a fost colectat și depozitat la -20 ° C. Extractul conținea ~ 22% etanol (măsurat utilizând setul de concentrație de etanol enzimatic Megazyme).

Utilizarea medicamentelor și suplimentelor fără etichetă pentru cancer în 2020

Direcționarea metabolismului celulelor canceroase, căile de semnalizare a creșterii și îmbunătățirea imunității anti-cancer sunt astăzi cele mai tari subiecte care sunt explorate în oncologie. A devenit din ce în ce mai clar că mulți compuși naturali, suplimente și medicamente aprobate de FDA au aceste proprietăți anticanceroase și arată destul de promițătoare atât în ​​studiile preclinice cât și în cele clinice. De fapt, peste 200 de medicamente non-canceroase au arătat unele dovezi ale efectelor anticanceroase. Dintre acestea, 50% sunt susținute de date umane relevante și 16% sunt susținute de date din cel puțin un studiu clinic pozitiv. Unele dintre aceste medicamente includ: mebendazol, cimetidină, nitroglicerină, diclofenac, itraconazol, claritromicină, metformină, aspirină și hidroxiclorochină – toate medicamentele comune, generice, cu înregistrări excelente de siguranță și o gamă largă de surse de date care prezintă efecte puternice anticancerigene.

inițiativă de cercetare și colaborare între MIT, Harvard și Dana-Farber Cancer Institute au raportat un nou studiu 2020, în care au analizat în mod sistematic mii de compuși de droguri deja dezvoltați și au găsit aproape 50 de medicamente non-cancer, inclusiv cele dezvoltate inițial pentru a scădea colesterolul sau reduce inflamația, care a ucis unele celule canceroase, lăsând pe altele în pace.

În loc să aștepte ani de zile ca noile medicamente care exploatează aceste mecanisme anticanceroase să fie dezvoltate, studiate pentru siguranță și eficacitate și aprobate de FDA, pacienții iau lucrurile în propriile mâini și se tratează cu combinații gânditoare ale acestor agenți pentru a-și îmbunătăți speranța cancerului rezultate. Acest lucru este adesea numit „reaparitie” atunci când medicamentele non-canceroase existente și bine caracterizate sunt utilizate ca tratamente pentru cancer – fie ca adaosuri la protocoalele de droguri existente, fie în combinații noi cu medicamente reconstituite multiple.

Repetarea medicamentelor de medicamente generice ieftine a câștigat interes de-a lungul anilor din două motive majore: 1) Medicamentele canceroase generice reapărute au potențialul de a reduce semnificativ povara financiară pentru pacienți și sistemele de îngrijire a sănătății din produsele farmaceutice cu costuri ridicate. 2) Timpul de a aduce medicamente non-canceroase reconstituite prin studiile clinice și procesul de aprobare FDA (care de obicei durează peste 10 ani) ar trebui să fie mult mai rapid decât în ​​cazul compușilor de cancer mai noi, deoarece acestea sunt medicamente bine cunoscute și bine caracterizate. O mare parte a muncii grele de efectuare a studiilor preliminare (adică farmacodinamică, farmacocinetică, biodisponibilitate, toxicități, protocoale stabilite și dozare) a fost deja făcută.


Care sunt medicamentele „fără etichetă”?

Este vorba despre medicamente care se eliberează pe bază de rețetă, care sunt aprobate de Food and Drug Administration pentru utilizări specifice pentru a trata afecțiuni sau boli specifice. Acest lucru poate însemna că medicamentul este:

  • Folosit pentru o boală sau afecțiune medicală diferită
  • Date într-un mod diferit (cum ar fi un traseu diferit)
  • Se administrează în altă doză decât în ​​eticheta aprobată

Medicii pot prescrie un medicament pentru o utilizare care nu este descrisă în etichetarea aprobată, dacă li se pare rezonabil sau adecvat. Acest lucru este ceea ce se numește „utilizarea off-label”. De exemplu, nu este neobișnuit ca medicii să prescrie doze mici de medicamente beta-blocante pentru a ajuta oamenii să depășească scăpările înainte de a vorbi în public. Blocanții beta nu sunt aprobați în mod oficial pentru această utilizare. FDA sfătuiește medicii în astfel de circumstanțe încât „au responsabilitatea de a fi bine informați despre produs, de a-și baza utilizarea pe rațiuni științifice ferme și pe dovezi medicale solide și de a păstra înregistrările privind utilizarea și efectele produsului”.


De ce se folosesc medicamentele „fără etichetă”?

Medicamentele mai vechi, generice (fără nume de marcă) sunt cele mai des utilizate pe etichetă. Este posibil să fi fost găsite noi utilizări pentru aceste medicamente și există deseori dovezi medicale din studii de cercetare pentru a sprijini noua utilizare. Dar de multe ori este prea costisitor pentru producătorii de medicamente să le treacă prin procesul formal, îndelungat și scump necesar de FDA pentru aprobarea oficială a medicamentului pentru noi utilizări. Mulți pacienți, în special cei cu diagnostice de malignități agresive sau avansate, exprimă faptul că nu au luxul de a aștepta studii clinice bine proiectate pentru a demonstra / respinge eficacitatea unui compus care arată foarte promițător în studiile preclinice, pilot și retrospective .


Bariere pentru consumul de droguri „fără etichetă”:

Cea mai mare problemă este ca planurile de asigurare să fie rambursate pentru consumul de droguri off-label. Multe companii de asigurări nu vor plăti pentru un medicament utilizat într-un mod care nu este listat în eticheta de droguri aprobată. Aceștia fac acest lucru pe motiv că utilizarea sa este „experimentală” sau „de investigație”. O altă problemă este că consumul de droguri care nu este etichetat nu reflectă adesea tratamentul „standard de îngrijire”. Acest lucru ar putea crește îngrijorări cu privire la riscul legal pentru furnizorul de servicii medicale în cazul în care pacientul are un rezultat nedorit sau rău din tratament. În cele din urmă, lipsește informații despre cum să folosești cel mai bine medicamentul, în afară de ceea ce a fost aprobat. Lipsa de informații cu privire la consumul de droguri și rezultatele off-label poate pune pacienții cu un risc mai mare pentru erori de medicamente, efecte secundare și reacții nedorite. Este important ca pacientul și medicul să vorbească despre posibilele riscuri de utilizare a medicamentului și să le cântărească împotriva posibilelor beneficii.


Suplimente anticanceroase:

Există mii de compuși derivați din plante și nutrienți care au fost arătați în studiile clinice preclinice și clinice care prezintă proprietăți farmacologice similare cu multe dintre medicamentele non-canceroase „off-label”. Indiferent, utilizarea suplimentelor anticanceroase de către pacienți este prolifică.


Utilizarea mai multor compuși:

Datorită complexității metabolismului cancerului, a dezvoltării rezistenței și a fiziologiei unui individ (adică a sistemului imunitar, a micromediului tumoral etc.), multe tratamente convenționale de oncologie utilizează terapii combinate pentru a viza aceste variabile. Acesta este același motiv pentru utilizarea mai multor medicamente și suplimente „off-label”, care sunt selectate cu gândire pe baza efectelor lor presupuse asupra inhibării factorilor importanți ai creșterii cancerului și îmbunătățirii sistemelor anticancer la gazdă.


Blocarea metabolismului celulelor canceroase:

A existat un interes extraordinar al cercetătorilor de a identifica medicamente care blochează în mod specific căile metabolice celulare importante în celulele canceroase, fără a avea un impact semnificativ asupra funcționării celulelor normale. Deoarece celulele canceroase cresc mai repede decât celulele normale, ele necesită cantități mai mari de nutrienți și blocuri de construcție. Prin urmare, utilizarea medicamentelor care afectează aceste căi metabolice sau reduce disponibilitatea acestor blocuri va avea un impact mai mare asupra celulelor canceroase. Celulele canceroase sunt foarte adaptabile la disponibilitatea acestor compuși și vor găsi alte căi de obținere de combustibil și blocuri de construcție pentru a supraviețui. Următoarea diagramă (Metabolic Metro Map) ilustrează complexitatea metabolismului celular (în afară de căile specifice plantei, cum ar fi fotosinteza).


https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Metabolic_Metro_Map.svg

Pentru detalii mai fine, mai jos este cea mai recentă „hartă de metrou” metabolică umană (Universitatea Stanford, Școala de Medicină, 2018)

Link către imaginea de înaltă rezoluție: https://metabolicpathways.stanford.edu/resources/FullSubwayMap221.pdf

Figura de mai jos (McLelland „Metro Map”, din cartea: How to Starve Cancer , de Jane McLelland. Folosit cu permisiunea autorului) servește ca un exemplu excelent al modului în care se poate folosi o abordare informată despre dovezi pentru a combina diverse „ medicamente și suplimente non-cancer pentru a viza simultan căile metabolice cheie utilizate de celulele canceroase pentru creștere și supraviețuire. Blocarea unei căi metabolice (adică a metabolismului glucozei) nu este eficientă, deoarece majoritatea cancerelor pot utiliza alte surse de energie pentru supraviețuirea lor (adică acizi grași, cetone, aminoacizi).

Blocați căile metabolice ale celulelor tumorale cu medicamente și suplimente non-canceroase (sursa: Cum să înfometați cancerul , de Jane McLelland. Folosit cu permisiunea autorului.)


Blocarea semnalizării celulelor canceroase:

La fel de complex (sau mai mult) pe cât este metabolismul celulelor canceroase, la fel și căile de semnalizare celulară. Manipularea acestor căi permite celulelor canceroase să prospere profitând de oricare sau toate „reperele” ale cancerului , care includ: (1) proliferare susținută, (2) evaziunea supresoarelor de creștere, (3) rezistența la moarte, (4) reproduce imortalitatea, (5) angiogeneza, (6) invazie ± metastabilitate, (7) metabolismul energetic reprogramat și (8) evaziune imună.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867411001279

http://www.bioinformatics.org/canjovdb/comprehensive.php

Activarea sau inhibarea acestor căi cu medicamente vizate este de obicei folosită în oncologie. De asemenea, pacienții iau probleme în propriile mâini încercând să blocheze aceste căi cu medicamente și suplimente off-label.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00218/full

Complexitatea suplimentară a eterogenității:

Pentru a face lucrurile și mai complexe, cancerul nu este același cu cel al altcuiva, chiar și printre aceleași tipuri de cancer. Mai mult, fiecare dintre celulele tale canceroase este ușor diferită de vecinul său. Aceasta se numește „eterogenitate”, ceea ce înseamnă că țintele, căile metabolice, genetica, epigenetica și expresia proteinelor nu sunt toate aceleași … și încă un lucru … aceste variabile se schimbă constant în timp, pe măsură ce celulele canceroase se împart.

https://jcmtjournal.com/article/view/2312

Deci, care sunt cele mai eficiente medicamente pentru cancerul tău?

Ceea ce văd de obicei marea majoritate a pacienților este să ia compuși diferiți și să spere:

  1. Că nu dezvoltă efecte secundare din medicamente / suplimente și
  2. Că văd un răspuns favorabil la tratament la imagistică, examen clinic sau monitorizare.

În cele din urmă, vom avea teste ( cum ar fi testul EVA-PCD ) care va putea testa sute de compuși pe un eșantion de cancer pentru a vedea care combinații funcționează cel mai bine.

Deci, ce face cineva dacă doresc să urmărească această abordare off-label și suplimente? În primul rând, trebuie să recunoști:

  1. Cancerul tău nu este același cu al oricui altcuiva.
  2. Răspunsul la orice tratament nu va fi același cu cel al altcuiva.
  3. Obiectivele de semnalizare și preferințele metabolice despre care ați citit în cancerul dvs. sunt în continuă evoluție în timp și au eterogenitate de la celule la celule.
  4. Puteți dezvolta efecte secundare și toxicități pe care alții nu le pot.
  5. Luând orice medicament sau supliment off-label este un experiment (sunteți un „n-of-1”, un cobai de laborator metaforic) care poate să nu aibă niciun efect, să îmbunătățească sau să agraveze rezultatele legate de cancer.
  6. Pe măsură ce combinați acești compuși cu unii cu alții sau cu alte medicamente prescrise de medicii dumneavoastră, interacțiunile (cunoscute sau necunoscute) sunt posibile. (Verific întotdeauna interacțiunile medicamentoase: https://www.webmd.com/interaction-checker/default.htm )
  7. Multe medicamente și suplimente generice nu conțin ceea ce este listat pe eticheta lor.
  8. În timp ce aceste medicamente și suplimente pot părea promițătoare, standardele de terapie oncologică de îngrijire (SOC) au dovezi la nivel superior care susțin utilizarea lor în studiile revizuite de la egal la egal. Combinarea tratamentelor SOC împreună cu acești compuși și suplimente off-label ar fi preferată decât cea din urmă. Discutați acest lucru cu medicul oncolog, mai întâi.

După ce ați recunoscut aceste necunoscute, discutați cu oncologul dvs. dacă v-ar fi deschis să încercați medicamente sau suplimente off-label.   La fel ca în cazul oricărui supliment farmaceutic sau suplimentar, există îngrijorări cu privire la efectele secundare potențiale, toxicitate și interacțiuni dăunătoare între acești compuși și alte tratamente convenționale. Este esențial ca pacienții să înțeleagă aceste probleme și să discute interesul lor de a utiliza acești compuși cu furnizorii lor de oncologie înainte de începerea lor.

Desigur, puteți merge necinstit și să faceți propriul dvs. lucru … mulți pacienți o fac. Datorită internetului, achiziționarea de medicamente off-label (fără prescripția medicului) și suplimentele este mai puțin o provocare.

Când sfătuiesc pacienții să folosească aceste medicamente și suplimente, se bazează pe înțelegerea punctelor pe care le-am făcut mai sus. După aceea, am gândit (bazat doar pe ipoteze, deoarece sunt propriul lor experiment) selectăm mai multe căi de abordat cu modificări ale stilului de viață (individualizate după testarea testului de medicină funcțională) +/- suplimente și medicamente off-label.


Lista unora dintre cei mai populari compuși anticancerigeni + DOZE :

TABEL DE TOP: Am cercetat informațiile privind dozarea medicamentelor și suplimentelor de cale metabolică din harta metroului McLelland și le-am inclus în tabelul de mai jos (mulțumesc unuia dintre pacienții mei pentru că a împărtășit prima versiune a acestui tabel cu mine). TABELUL DE BOTĂ: Acești compuși sunt direcționați către alte căi de semnalizare celulară . Informații de dozare derivate din secțiunile de proiectare și metode ale studiilor clinice publicate și nepublicate (sursa principală: ClinicalTrials.Gov )


Vedeți tabelul format PDF complet aici: https://integrativeoncology-essentials.com/wp-content/uploads/2020/02/Metabolic-Signaling-Inhibitors-Lawenda-2020.V2.pdf

  • Acetazolamidă: 250 mg 2 x / zi x 1 săptămână, apoi crește până la 500 mg 2 x / zi
  • Aspirină (doză mică, aspirină acoperită enteric): 81 mg 1 x / zi
  • Artemisinină sau artezunate: (artezun: 200 mg artezun 1 x / zi, artemisinină: 200-500 mg 1 x / zi)
  • Berberine: 100-500 mg 2-3x / zi (ia în considerare o pauză de 4 săptămâni la fiecare 8 săptămâni pentru a oferi ficatului o pauză din acest compus alcaloid)
  • Beta-Glucan (Beta-1,3 / 1,6-glucan): 250 mg 3 x / zi
  • Ulei de canabis: fără dozare standard (Dr. Lawenda recomandă de obicei folosirea unei tincturi de marijuana cu spectru complet, cu un raport de 1: 1 THC: CBD. Sublingual la fiecare 3-4 ore sau înghițiți la fiecare 8 ore. Dozați cea mai mică cantitate care vă face să vă simțiți ușor relaxat.)
  • Clorinină sau hidroxicloroquina (hidroxicloroquina: 200 mg 1-2 x / zi)
  • Cromul (chelat sau legat cu niacină): 200-1000 mcg 1 / zi
  • Cimetidină: 400-800 mg 2 x / zi
  • Claritromicină: 500 mg 2 x / zi
  • Curcumina: 1000-4000 mg 2 x / zi
  • Dehidroepiandrosterona (DHEA): 100 mg 1 x / zi (nu luați dacă aveți un testosteron sau cancer sensibil la estrogen)
  • Dicloroacetat „DCA”: 4.0-12.5 mg / kg greutate corporală 2 x / zi (mai multe informații despre dozare: Ghid DCA )
  • Dipiridamol: 50-100 mg 3 x / zi
  • ** Doxiciclina: 100 mg 1 x / zi
  • Extract de ceai verde „EGCG”: 200 mg 2-3x / zi
  • Hidroxicitrat: 500-1000 mg 3 x / zi (extras în mod obișnuit din Garcinia Cambogia)
  • Indol-3-carbinol „I3C”: 400-800 mg 1 x / zi
  • Inositol + IP6: cea mai frecventă dozare este de 2-4 grame / zi (doze mai mari utilizate pentru anxietate și depresie: 12-18 grame / zi)
  • Itraconazol: 200 mg 1-3 x / zi
  • Loratadină: 10 mg 1 x / zi
  • ** Mebendazol: 100 mg 1 x / zi (Fenbendazol este o versiune veterinară care poate fi utilizată la om: 1 grame granule / zi, care este de 222 mg / zi de ingredient activ, luate 3 zile și 4 zile libere; un ulei pentru o mai bună absorbție) https://www.cancertreatmentsresearch.com/fenbendazole/ )
  • Melatonină: 20 mg 1 x / zi
  • ** Metformin: 500 mg 2-3 x / zi (luați cu multi-B-vitamina de înaltă calitate cu metil B12, metil folat și tiamină, deoarece metformin poate reduce absorbția de vitamine B)
  • Mildronat: 500 mg 1 x / zi
  • Naltrexona (doză mică): 5 mg 1 x / zi ( LDN Research Trust : începeți de la 1-1,5 mg 1 x / zi timp de 7 zile, creșteți doza zilnică cu 0,5-1,5 mg în fiecare săptămână până când ajungeți la 4,5-5 mg 1 x / zi)
  • Niclosamida: 2000 mg 1 x / zi (se ia cu ulei pentru o mai bună absorbție: adică ulei de pește omega-3, ulei de măsline)
  • Antiinflamatoare nesteroidiene „AINS” (celecoxib: 200-400 mg 2 x / zi; diclofenac: 35 mg 3 x / zi; etodolac: 400-800 mg 2 x / zi; ibuprofen: 400-800 mg 3 x / zi)
  • PHY906 (formula Huang Qin Tang: bujor chinezesc, jujube chinezesc, craniu baikal și licoare chineză): 800 mg 2 x / zi
  • Polydatin (Biotivia Pteromax: 1 pastilă / zi)
  • Propranolol: 20-40 mg 2 x / zi
  • Quercetină: 500 mg 1-2 x / zi
  • Resveratrol: 20-5000 mg 1 x / zi
  • Statine (statine lipofile: simvastatină, lovastatină și atorvastatină; ** atorvastatină: 40 mg 2 x / zi sau simvastatină: 20 mg 3 x / zi; luați cu vitaminele A, D, K resveratrol, ulei de măsline); Extractul de Bergamot pare să aibă proprietăți similare cu statina și poate fi o alternativă pentru pacienții intoleranți la statină: 500-1500 mg 1 x / zi
  • Tamoxifen: 10-20 mg 1 x / zi
  • Tetrathiomolibdat „TM” (faza de inducție: 40 mg 3 x / zi cu mese și 60 mg suplimentar la culcare. Obiectivul fazei de inducție este scăderea nivelului de ceruloplasmină la 5-15 mg / dL. Odată ce acest lucru este realizat, faza de întreținere va fi începe: 40 mg 2 x / zi cu mese și 20 mg suplimentar la culcare.)
  • Acid ursolic: 150 mg 1-3 x / zi
  • Vitamina C (doză mare intravenoasă): 50-75 grame intravenoasă 3 x / săptămână; Protocolul cu vitamina C (IVC) din Clinica Riordan: „În experiența noastră, majoritatea pacienților cu cancer necesită perfuzii de 50 de grame de IVC 2-3x / săptămână pentru a menține nivelurile terapeutice de plasma IVC (350-400 mg / dL). Toți pacienții care ating un interval terapeutic trebuie să fie monitorizați lunar cu niveluri plasmatice post IVC pentru a se asigura că aceste niveluri sunt menținute pe termen lung. Sfătuim pacienții să suplimenteze oral cu cel puțin 4 grame de vitamina C zilnic, în special în zilele în care nu se administrează perfuzii. ”

** 4-Drug COC Protocol ™ ( Care Oncology Clinic ):

  • Atorvastatină: 40 mg 2 x / zi
  • Metformin: 500 mg 2 x / zi (începe cu 500 mg 1 x / zi x 2 săptămâni și crește până la 500 mg 2 x / zi, dacă este tolerat)
  • Doxiciclina 100 mg 1 x / zi
  • Mebendazol 100 mg 1 x / zi
  • Referință de studiu clinic: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02201381

Protocolul de chirurgie pre- și post-cancer # 1:

Ambele medicamente de studiu vor fi administrate oral pentru o fază de intervenție de 20 de zile, după cum urmează: 5 zile înainte de operație, în ziua intervenției chirurgicale și 14 zile postoperator.

  • Etodolac: 800 mg 2 x / zi pentru întreaga perioadă de intervenție
  • Propranolol: 20 mg 2 x / zi timp de 5 zile preoperatorii, 80 mg 2 x / zi în ziua intervenției chirurgicale, 40 mg 2 x / zi pentru prima săptămână postoperatorie, 20 mg 2 x / zi pentru a doua săptămână postoperatorie
  • Referință de studiu clinic: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00888797

Protocolul de chirurgie pre- și post-cancer # 2:

Șase zile totale de tratament: începând cu 3 zile înainte de operație și până la 2 zile după operație


Referințe utile pentru mai multe informații:


Sesiuni de consultare telefonică sau video cu 30 sau 60 de minute cu Dr. Lawenda:

Dacă sunteți interesat să aflați mai multe despre aceste medicamente și compuși sau aveți întrebări cu privire la îngrijirea cancerului, ofer 30 sau 60 de minute de consiliere pentru pacienți, la nivel internațional. Aflați mai multe aici.

Despre Brian D. Lawenda, MD

Sunt oncolog integrator. M-am antrenat la Spitalul General din Massachusetts (Harvard Medical School) în oncologie cu radiații și prin Stanford-UCLA (Helms Medical Institute) în acupunctură medicală. Sunt fondatorul IntegrativeOncology-Essentials.

Cancerul de sân cu metastaze cerebrale: perspectiva unui supraviețuitor pe termen lung

Abstract

Scopul acestui eseu este de a-i informa pe alții că este posibil să supraviețuiască cancerului de sân cu metastaze cerebrale. Al doilea autor este pacientul subiect și un supraviețuitor pe termen lung al cancerului de sân metastatic sistemic cu numeroase metastaze cerebrale (corespunzând grupului de supraviețuitori de 8%). Îi credităm supraviețuirea într-o combinație de (1) medicament practicat de un oncolog excelent cu care am dezvoltat un parteneriat pentru a gestiona sănătatea pacientului, (2) explorarea noastră informată a cunoștințelor științifice disponibile, inclusiv o revizuire a articolelor de cercetare științifică dincolo de îngrijirile alopate/ convenționale și (3) suplimentarea pacientului cu numeroase medicamente repurbiate/retarghetate/al caror scop s-a modificat și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare. Alături de tratamentul canceros alopat/convențional (standardul medical de îngrijire), se pare că această suplimentare (cu suplimente naturale) a fost un factor cheie în supraviețuirea pe termen lung a pacientului. De asemenea, subliniem faptul că lipsa de scanare prin rezonanță magnetică prin rezonanță magnetică nucleara RMN pentru detectarea precoce a metastazelor creierului prezintă riscuri substanțiale pentru pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locațiile sistemului central nervos. Astfel, sugerăm ca cercetările să fie efectuate pe o astfel de depistare timpurie pentru o posibilă includere în recomandările privind standardul medical de îngrijire. În cele din urmă, medicii și, de asemenea, pacienții cu cunoștințe de știință biologică ar putea dori să ia în considerare opțiunile potențiale și avantajele medicamentelor reutilizate in alte scopuri și a altor substanțe raportate în publicațiile științifice atunci când standardul medical de îngrijire are opțiuni limitate pentru cancer avansat și alte afecțiuni cronice severe de sănătate. Cu toate acestea, orice eforturi pe această linie de către pacienți ar trebui să fie în colaborare cu medicii .

Scopul acestui eseu este de a-i informa pe alții că este posibil să supraviețuiască cancerului de sân cu metastaze cerebrale, iar al doilea autor este subiectul la care facem referire. Pacientul este un supraviețuitor al cancerului mamar HER2 + metastatic în locații ale sistemului nervos non-central din noiembrie 2012 și a metastazelor creierului din iunie 2014. Nu a existat nicio dovadă de cancer din martie 2016; cu toate acestea, pacientul întâmpină dificultăți fizice și psihice din cauza toxicității radioterapiei creierului. Pacientul dorește să împărtășească detaliile personale din istoricul său medical, în interesul supraviețuirii potențiale a supraviețuirii cancerului de sân. În consecință, un formular de consimțământ semnat este la dosar la editorul acestei reviste.

Pacientul (la vârsta de 61 de ani) a fost diagnosticat cu cancer de sân în stadiul IV la 8 noiembrie 2012. Deși cancerul la sânul său era mic (7,5 × 8 mm), acesta a fost HER2 +, care este un tip agresiv care cuprinde 18% din sân cazuri de cancer în Statele Unite. 1 În momentul diagnosticării, carcinomul ductal infiltrant (receptor estrogen / receptor progesteron) s-a extins deja la un ganglion limfatic din apropiere, iar de acolo la ficat, vertebre și pelvis. Scanarea cerebrală prin rezonanță magnetică (IRM) nu a arătat nicio dovadă de cancer acolo. La scurt timp după diagnostic și în așteptarea aprobării și tratamentului asigurării, ficatul pacientului a devenit atât de mărit încât a împiedicat respirația și a fost aproape înlocuit de tumoră. Conform American Cancer Society, 2 pacienti aveau o probabilitate de 23% de a supravietui 5 ani.

Pacientul a primit tratament canceros alopat/convențional la Universitatea din California, Los Angeles Health (UCLA Health), în special, standardul medical acceptat de îngrijire la care corpul ei a răspuns rapid și complet. Tratamentul a cuprins chimioterapia (docetaxel) în combinație cu anticorpi monoclonali (trastuzumab cu pertuzumab). Chimioterapia a fost aspră și a provocat oboseală, greață, diaree și pierderea părului și a unghiilor. Cu toate acestea, 6 luni mai târziu, cancerul a fost în remisiune, iar tomografia cu emisie de pozitron / tomografia computerizată a tomografiei a arătat un răspuns complet la tratament. Ficatul a revenit la dimensiunea normală. Până la 12 luni, cancerul părea să fie în remisiune profundă, așa cum a fost descris de medicul oncolog în tratament, iar viața a revenit la normal. În martie, aprilie și mai 2014, pacientul a participat la un studiu clinic pentru cancerul de sân metastatic HER2 + și a primit cele 3 doze ale unui vaccin de studiu. 3 Șase zile mai târziu, în mai 2014, discursul pacientului s-a înțepenit. Scanarea ulterioară a creierului RMN din 3 iunie 2014 a arătat> 20 de tumori, cu unele în zona de vorbire, cea mai mare măsurând 19 mm. Tratamentele convenționale pentru metastazele creierului cauzate de cancerul de sân nu au decât un succes minim, iar supraviețuirea generală este de ordinul lunilor. 4

Pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locații ale sistemului nervos non-central au un risc crescut pentru metastaze cerebrale; cu toate acestea, monitorizarea scanărilor RMN ale creierului nu sunt efectuate de rutină. 5 În consecință, la diagnosticul ei de recurență a cancerului în 2014, cancerul s-a răspândit masiv metastatic la creierul ei. Standardul medical actual de îngrijire nu include urmărirea scanărilor RMN ale creierului, 6 – 8, chiar dacă 30% până la 55% dintre pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locațiile sistemului central nervos nu vor dezvolta metastaze cerebrale. 9 Se pare că pacienții cu cancer de sân metastatic HER2 + în locații ale sistemului nervos non-central ar trebui să primească scanări RMN de urmărire pentru detectarea precoce a metastazelor cerebrale. Acest lucru este susținut de un studiu recent care a analizat valoarea scanărilor RMN ale creierului pentru pacienții cu cancer care metastazează frecvent la nivelul creierului. 10  sugerăm să se efectueze cercetări cu privire la o astfel de depistare timpurie pentru o posibilă includere în recomandările privind standardul medical de îngrijire.

Pacientul a primit din nou standardul medical de îngrijire, 6 care a cuprins radioterapia creierului întreg (2,5 gri × 15 tratamente = 37,5 gri), radiosurgie stereotactică de două ori (o tumoră de fiecare dată, 18 griuri pe tumoare) și terapie combinată (capecitabină cu lapatinib) împreună cu trastuzumab. În ceea ce privește radioterapia întregului creier, este utilizată pentru pacienții cu prognoze slabe. De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții HER2 + (n = 270) cu metastaze cerebrale cu cancer de sân, 5 49% dintre pacienți au supraviețuit la 1 an după ce au dezvoltat metastaze cerebrale (estimări din curba de supraviețuire generală Kaplan-Meier), iar 28% au supraviețuit 2 ani după dezvoltarea metastazelor creierului. Acum este decembrie 2019, iar pacientul corespunde grupului de supraviețuitori de 8% timp de 5 ani sau mai mult după dezvoltarea metastazelor cerebrale.

În iulie 2014, pacientul a început tratamentul cu medicamente terapeutice combinate capecitabină și lapatinib, care a fost singura opțiune în conformitate cu standardul medical de îngrijire, 6 și a prezentat ulterior efecte secundare debilitante ale fiecărui medicament. Suntem amândoi biologi și, de atunci, am analizat pe larg literatura științifică relevantă. Am aflat că pacientul avea de fapt alte opțiuni potențiale bazate pe cercetarea științifică. A întrerupt capecitabina în iunie 2015 și lapatinib în mai 2018, din cauza efectelor secundare intolerabile. Pacientul a continuat cu perfuzii de trastuzumab cu pertuzumab intermitent, care a fost în curs de depistare periodică de cardiotoxicitate și pauze din noiembrie 2012, sau cu perfuzii de emtansină pentru adul-trastuzumab off-label, la cererea noastră. Se pare că aceste medicamente cu molecule mari pot traversa barierele sânge-creier deteriorate. 11 În plus, pacientul a completat cu numeroase alte medicamente și substanțe care sunt raportate în publicațiile științifice pentru a avea proprietăți antitumoare, inclusiv artemisinină, 12 , 13 aspirină, 14 , 15 canabidiol, 16 cloroquina, 17 – 19 doxiciclină, 20 ulei de in, 21 hidroxicloroquina, 18 , 19 indol-3-carbinol, 22 , 23 melatonină, 24 , 25 nanocurcumină, 22 , 26 ulei de pește omega-3, 27 pterostilbene, 28 , 29 quercetină, 22 , 30 resveratrol, 14 , 22 ciupercă coadă de curcan ( Tramete [Coriolus] versicolor ), 31 , 32 și vitamina D 3 . 24 , 33 , 34 Din martie 2013, nu există dovezi de cancer în afara sistemului nervos central al pacientului. În ceea ce privește creierul ei, există o leziune care persistă încă din martie 2016, care poate sau nu să fie cancer – se pare că este o vătămare a radiațiilor neîncălzitoare cauzată de radiosurgia stereotactică.

Pacientul a ales să aibă o pauză de la medicamentele prescrise pentru cancer începând din septembrie 2018 (ultima perfuzie de trastuzumab la 24 august 2018). Cu toate acestea, ea continuă să ia aspirină, melatonină, nanocurcumină, ulei de pește omega-3, pterostilben și vitamina D 3 . Cancerul nu a revenit nicăieri (cea mai recentă scanare a creierului RMN, 1 septembrie 2019; cea mai recentă scanare RMN piept / abdomen / pelvis, 7 iulie 2019), iar pacientul nu se confruntă cu efecte adverse cunoscute cu regimul pe care îl folosește . Cu toate acestea, starea ei de receptor de estrogen combinat cu statutul ei HER2 + sunt raportate pentru a face improbabilă supraviețuirea pe termen lung, chiar și cu standardul medical de îngrijire. 35 , 36 , 37 Alături de tratamentul său canceros alopat/ convențional, se pare că suplimentarea pacientului cu numeroasele medicamente reconstituite și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare (începând din iunie 2014 cu ciuperca cu coada de curcan) a fost un factor cheie pe termen lung supravieţuire. Contribuția vaccinului de studiu nu este cunoscută la acest moment.

Pacientul a fost afectat în mod negativ de radioterapia creierului cu toxicitatea sa neurală și se confruntă cu efecte debilitante întârziate. Creierul ei a suferit o pierdere a volumului cerebral, rezultând în declin neuronal progresiv. Pacientul se luptă acum să stea și să meargă, iar abilitățile sale mentale sunt oarecum reduse, în special abilitățile tehnice și memoria pe termen scurt. Cu toate acestea, ea este pe deplin competentă pentru a coautoriza acest articol și pentru a consimți la publicarea lui. Pe baza unor cercetări științifice recente și la cererea noastră, pacientul primește pegfilgrastim și metformin off-label, urmând să înceapă terapia cu oxigen hiperbaric. Pegfilgrastim a reparat creierul iradiat al animalelor de laborator, 38 și metforminul a reparat parțial creierul rănit (lipsit de oxigen) al animalelor de laborator și creierul iradiat al oamenilor. 39 , 40 Terapia cu oxigen hiperbaric a fost raportată a fi o posibilă opțiune bună de tratament pentru leziunile cerebrale induse de radiații, care nu sunt vindecate, precum cea a pacientului. 41 Luând în considerare rezultatele studiilor științifice, acestea pot fi singura șansă a pacientului de a merge din nou.

În încheiere, pacientul este un supraviețuitor pe termen lung al cancerului de sân metastatic sistemic cu numeroase metastaze cerebrale. Îi credităm supraviețuirea într-o combinație de (1) medicament practicat de un oncolog excelent cu care am dezvoltat un parteneriat pentru a gestiona sănătatea pacientului, (2) explorarea noastră informată a cunoștințelor științifice disponibile, inclusiv o revizuire a articolelor de cercetare științifică dincolo de îngrijirile convenționale și (3) suplimentarea pacientului cu numeroase medicamente repurbiate și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare. Desigur, există riscuri cu această abordare, dar sănătatea pacientului este deja grav compromisă, iar îngrijirea convențională nu a oferit decât opțiuni limitate de îmbunătățire. Pacientul continuă cu îngrijirea continuă a cancerului la UCLA Health. În cele din urmă, sugerăm că medicii și, de asemenea, pacienții cu cunoștințe de știință biologică ar putea dori să ia în considerare opțiunile potențiale și avantajele medicamentelor reutilizate și a altor substanțe raportate în publicațiile științifice atunci când standardul medical de îngrijire oferă opțiuni limitate pentru cancer avansat și alte sănătăți cronice severe. condiţii. Cu toate acestea, orice efort pe această linie de către pacienți ar trebui să fie în colaborare cu medicii 

Dr. Catherine Darst, James Kofron și 2 recenzori anonimi au citit și au comentat manuscrisul. Mulțumim dr. Olga Olevsky pentru discuții cu privire la biologia cancerului.

Declarația de interese conflictuale
Autorul (autorii) a declarat următoarele conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol: Constatările și concluziile din acest articol sunt cele ale autorilor și nu reprezintă opiniile peștilor din SUA și Serviciul pentru animale sălbatice.

Finanțarea
Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

ORCID iD
Christopher P. Kofron  https://orcid.org/0000-0002-9028-3512

Prima publicare pe 6 ianuarie 2020 Articolul de cercetare

1. Kohler, BA, Sherman, RL, Howlader, N, și colab . Raport anual către națiune privind starea cancerului, 1975-2011, cu incidența subtipurilor de cancer de sân în funcție de rasă / etnie, sărăcie și stat . J Natl Cancer Inst. 2015 ; 107: 1 – 25
Google Scholar | CrossRef


2. Societatea Americană de Cancer. Fapte și cifre ale cancerului. Atlanta, GA : American Cancer Society ; 2012 .
Google Scholar


3. Universitatea din Washington. Terapia prin vaccin cu sau fără polizaharid K în tratarea pacienților cu cancer de sân HER2 pozitiv în stadiul IV care primește terapie anticorp monoclonal țintită de HER2 . https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01922921 . Accesat 11 august 2019.
Google Scholar


4. Kodack, DP, Askoxylakis, V, Ferraro, GB, Fukumura, D, Jain, RK. Strategii emergente pentru tratarea metastazelor creierului cauzate de cancerul de sân . Celulă canceroasă. 2015 ; 27: 163 – 175 .
Google Scholar | Crossref | Medline


5. Niikura, N, Hayashi, N, Masuda, N, și colab . Rezultatele tratamentului și factorii prognostici pentru pacienții cu metastaze cerebrale din cancerul de sân al fiecărui subtip: o analiză retrospectivă multicentrică . Tratamentul cu cancerul de sân. 2014 ; 147: 103 – 112 .
Google Scholar | Crossref | Medline


6. Ramakrishna, N, Temin, S, Chandarlapaty, S, și colab . Recomandări privind gestionarea bolii pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Societatea americană de practică clinică de oncologie clinică . J Clin Oncol. 2014 ; 32: 2100 – 2108 .
Google Scholar | Crossref | Medline


7. Ramakrishna, N, Temin, S, Chandarlapaty, S, și colab . Recomandări privind gestionarea bolilor pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman 2 – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Actualizare Ghid pentru practici clinice . J Clin Oncol. 2018 ; 36: 2804 – 2807 .
Google Scholar | Crossref | Medline


8. Ramakrishna, N, Temin, S, Lin, NU. Recomandări privind gestionarea bolii pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Rezumat actualizare Ghid pentru practică clinică . J Oncol Practică. 2018 ; 14: 505 – 508 .
Google Scholar | Crossref | Medline


9. Lin, NU, Amiri-Kordestani, L, Palmieri, D, Liewehr, DJ, Steeg, PS. Metastaze SNC în cancerul de sân: provocare veche, noi frontiere . Clin Cancer Res. 2013 ; 19: 6404 – 6418 .
Google Scholar | Crossref | Medline


10. Cagney, DN, Martin, AM, Catalano, PJ și colab . Implicații de screening pentru metastaze cerebrale la pacienții cu cancer de sân și cancer pulmonar cu celule non-mici . JAMA Oncol. 2018 ; 4: 1001 – 1003 .
Google Scholar | Crossref | Medline


11. Keith, KC, Lee, Y, Ewend, MG, Zagar, TM, Anders, CK. Activitatea trastuzumab-emtansinei (TDM1) în metastazele cerebrale cu cancer de sân HER2 pozitiv: o serie de cazuri . Tratamentul cancerului comun. 2016 ; 7: 43 – 46 .
Google Scholar | Crossref | Medline


12. Terapiile combinate cu cancerul Efferth, T. cu medicamente de tip artemisinină . Farmacol Biochem. 2017 ; 139: 56 – 70 .
Google Scholar | Crossref | Medline


13. Abba, ML, Patil, N, Leupold, JH, Saeed, MEM, Efferth, T, Allgayer, H. Prevenirea carcinogenezei și metastazelor prin medicamente de tip artemisinină . Cancer Lett. 2018 ; 429: 11 – 18 .
Google Scholar | Crossref | Medline


14. Lissa, D, Senovilla, L, Rello-Varona, S, și colab . Resveratrolul și aspirina elimină celulele tetraploide pentru chimioprevenția anticancerigenă . Proc Natl Acad Sci SUA A. 2014 ; 111: 3020 – 3025 .
Google Scholar | Crossref | Medline


15. Chen, WY, Holmes, MD. Rolul aspirinei în supraviețuirea cancerului de sân . Curr Oncol Rep. 2017 ; 19: 48 .
Google Scholar | Crossref | Medline


16. Elbaz, M, Nasser, MW, Ravi, J, și colab . Modularea microambientului tumoral și inhibarea căii EGF / EGFR: noi mecanisme anti-tumorale ale canabidiolului în cancerul de sân . Mol Oncol. 2015 ; 9: 906 – 919 .
Google Scholar | Crossref | Medline


17. Cufi, S, Vazquez-Martin, A, Oliveras-Ferraros, C, și colab . Clorochina anti-malarie depășește rezistența primară și restabilește sensibilitatea la trastuzumab în cancerul de sân HER2 pozitiv . Sci Rep. 2013 ; 3 (2469): 1 – 13 .
Google Scholar


18. Maniac, G, Obrist, F, Kroemer, G, Vitale, I, Galluzzi, L. Cloroquina și hidroxicloroquina pentru terapia cancerului . Mol Cell Oncol. 2014 ; 1: 1 – 11 .
Google Scholar


19. Verbaanderd, C, Maes, H, Schaaf, MB și colab . Refacerea medicamentelor în oncologie (ReDo) – cloroquina și hidroxiclorochina ca agenți anti-cancer . eCancerMedicalScience. 2017 ; 11 (781): 1 – 35 .
Google Scholar | CrossRef


20. Peiris-Pages, M, Sotgia, F, Lisanti, MP. Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience. 2015 ; 2: 696 – 699 .
Google Scholar | Crossref | Medline


21. Mason, JK, Fu, M, Chen, J, Thompson, LU. Uleiul de semințe de in crește eficacitatea trastuzumab în reducerea creșterii tumorilor mamare supraexpresive HER2 (BT-474) . J Nutr Biochem. 2015 ; 26: 16 – 23 .
Google Scholar | Crossref | Medline


22. Ouhtit, A, Gaur, RL, Abdraboh, M, și colab . Inhibarea simultană a ciclului celular, proliferare, supraviețuire, căi metastatice și inducerea apoptozei în celulele canceroase ale sânului prin super-cocktail fitochimic: gene care stau la baza modului său de acțiune . J Rac. 2013 ; 4: 703 – 715 .
Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I


23. Pfeifer, BL, Fahrendorf, T. Indole-3-carbinol: un derivat glucozinolat din legume crucifere pentru prevenirea și tratamentul complementar al cancerului de sân . Deutsche Zeitschrift für Onkologie. 2015 ; 47: 20 – 27
Google Scholar


24. Proietti, S, Cucina, A, D’Anselmi, F, și colab . Melatonina și vitamina D 3 reglează sinergic Akt și MDM2, conducând la inhibarea creșterii dependente de TGF B -1 a celulelor canceroase de sân . J Pineal Res. 2011 ; 50: 150 – 158 .
Google Scholar | Medline


25. Hill, SM, Belancio, VP, Dauchy, RT și colab . Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân . Rac de endocr relat. 2015 ; 22: R183 – R204 .
Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I


26. Klinger, NV, Mittal, S. Potențial terapeutic al curcuminei pentru tratamentul tumorilor cerebrale . Oxid Med Cell Longev. 2016 ; 2016 (9324085): 1 – 14 .
Google Scholar | CrossRef


27. Fabian, CJ, Kimler, BF, Hursting, SD. Acizii grași Omega-3 pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului de sân . Cancerul de sân Res. 2015 ; 17 (62): 1-11 .
Google Scholar | Medline


28. Xing, F, Liu, Y, Sharma, S, și colab . Activarea căii c-Met mobilizează o rețea inflamatorie în microambientul creierului pentru a promova metastaza creierului cancerului de sân . Cancer Res. 2016 ; 76: 4970 – 4980 .
Google Scholar | Crossref | Medline


29. Xing, F, Liu, Y, Sharma, S, și colab . Pterostilbena (PTER) suprima metastaza creierului cancerului de sân prin vizarea unei rețele de inflamație mediate de c-Met . Cancer Res. 2016 ; 76 ( 14 supl. ): Rezumat 905.
Google Scholar


30. Li, J, Zhu, F, Lubet, RA, și colab . Quercetina-3-metil eter inhibă creșterea celulelor canceroase de sân sensibile la lapatinib și -rezistente inducând arestarea G2 / M și apoptoza . Mol Carcinog. 2013 ; 52: 134 – 143 .
Google Scholar | Crossref | Medline


31. Torkelson, CJ, Sweet, E, Martzen, MR, și colab . Studiul clinic de fază 1 de Tramete versicolor la femeile cu cancer de sân . ISRN Oncol. 2012 (251632); 1 – 7 .
Google Scholar


32. Saleh, MH, Rashedi, I, Keating, A. Proprietăți imunomodulatoare ale Coriolus versicolor : rolul polizaharopeptidului . Front Immunol. 2017 ; 8 (1087): 1 – 12 .
Google Scholar | Medline


33. Mohr, SB, Gorham, ED, Kim, J, Hofflich, H, Garland, CF. Metaanaliza riscului de vitamina D pentru îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer de sân . Anticancer Res. 2014 ; 34: 1163 – 1166 .
Google Scholar | Medline | ESTE I


34. Yao, S, Kwan, ML, Ergas, IJ și colab . Asocierea nivelului seric de vitamina D la diagnosticul cu supraviețuirea cancerului de sân: o analiză de cohortă de caz în studiul căilor . JAMA Oncol. 2017 ; 3: 351 – 357 .
Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I


35. Arciero, CA, Guo, Y, Jiang, R, și colab . Cancerul de sân ER + / HER2 + are tipare metastatice diferite și supraviețuire mai bună decât cancerul de sân ER  / HER2 + . Clin de cancer de sân. 2019 ; 19: 236 – 245 .
Google Scholar | Crossref | Medline


36. Klar, N, Rosenzweig, M, Diergaarde, B, Brufsky, A. Caracteristici asociate cu supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu cancer de sân metastatic . Clin de cancer de sân. 2019 ; 19: 304 – 310 .
Google Scholar | Crossref | Medline


37. Güth, U, Elfgen, C, Montagna, G, Schmid, SM. Supraviețuirea pe termen lung și vindecarea în cancerul de sân metastatic la distanță . Oncologie-Basel. 2019 ; 97: 82 – 93 .
Google Scholar | Crossref | Medline


38. Dietrich, J, Baryawno, N, Nayyar, N, și colab . Măduva osoasă conduce la regenerarea sistemului nervos central după rănirea radiațiilor . J Clin Invest. 2018 ; 128: 281 – 293 .
Google Scholar | Crossref | Medline


39. Dadwal, P, Mahmud, N, Sinai, L, și colab . Activarea celulelor precursoare neuronale endogene folosind metformină duce la reparația neuronală și recuperarea funcțională într-un model de leziuni cerebrale din copilărie . Rapoarte cu celule stem. 2015 ; 5: 166 – 173 .
Google Scholar | Crossref | Medline


40. Ayoub, R. Testul dublu-orb Crossover controlat de Metformin controlat cu placebo pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale [teză]. Toronto, Ontario : Universitatea din Toronto ; 2018 .
Google Scholar


41. Patel, U, Patel, A, Cobb, C, Benkers, T, Vermeulen, S. Managementul necrozei cerebrale ca urmare a tratamentului SRS pentru tumorile intra-craniene . Transl Cancer Res. 2014 ; 3: 373 – 382 .
Google Scholar

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1534735419890017

blocarea căilor metabolice cancer!

Dacă ați citit cartea supraviețuitoarei de cancer a lui Jane McClelland Cum să înfometați cancerul, această postare va avea sens și vă recomand cu mare drag cartea !

Dacă nu ați citit cartea, Jane a făcut o hartă a substanțelor naturale și a eliberat medicamentele de etichetă care înfometează celulele canceroase de combustibil blocând zahărul (glucoza), acizii grași (grăsimea) și un aminoacid (glutamină).

După ce i-am citit cartea, m-am întrebat dacă există substanțe vegetale care funcționau la fel?

Am petrecut săptămâni cercetând și documentând compușii și căile plantelor și când am terminat, am adăugat suplimente aminoacizi în cutia albastră care au fost asociate și cu creșterea celulelor canceroase și remediate prin dietă.

Latura glutaminică a triunghiului; cei care îmi cunosc povestea vor ști că cel mai bun mod în care am găsit să blochez glutamina este dieta. Niciun medicament nu mi-a putut controla simptomele de consumul excesiv de glutamat pe care l-au provocat aditivii și procesarea alimentelor.

Anumiți aditivi alimentari au un nivel ridicat de glutamat liber (genul cauzat de încălzirea sau degradarea unei proteine) care provoacă apariția rapidă a nervilor ȘI, de asemenea, combustibilul celulelor canceroase. Acești aditivi pot fi găsiți chiar și în produsele organice sub anumite denumiri precum „arome naturale”, guma de guar, gumă de xantan și multe altele. Accesați lista mea de nume ascunse pentru MSG , pentru a evita aditivii cu glutamat ridicat.

Grâul și lactatele sunt două alimente cu conținut ridicat de glutamat, forma naturală neprocesată, în mod normal, nu sunt dăunătoare. Oamenii tind să aibă o cantitate mare de lactate și grâu în dietele lor, astfel încât eliminarea celor doi poate pune într-adevăr o proteză în cantitatea de glutamat consumat!

Pe partea de glucoză a triunghiului; Am observat ceva interesant; există compuși în morcovi care blochează zahărul.(la fel si in mere…florentin)!

Asta ar putea explica scăderea glicemiei lui Casey. A fost 110 POST înainte de schimbarea dietei înainte de diagnosticul său. După ce a fost pe Square One o perioadă și a mâncat peste 5 lbs. morcovi, un fel de țelină și un smoothie pe zi, glicemia lui in care NU Postea era de 70 ! Observați că apigenina (țelina) este și pe partea de blocare a zahărului și multe alte substanțe pe care le consumă.

Într-un efort de colaborare cu Chris Wark ( Chrisbeatcancer.com ) am terminat acest grafic, lustruit și gata să fie afișat maselor!

Faceți clic aici pentru a tipări !

STOP Graficul cancerului

Mai jos în graficul STOP Cancer sunt prezentate alte căi și mecanisme care ajută la stoparea cancerului.

Acest grafic vizează căi și mecanisme frecvent reglementate în cancer, cum ar fi:

Angiogeniza -Aprovizionare sanguina tumoare.

IGF-1 – Un hormon natural care poate alimenta cancerul.

Alimente care provoacă apoptoza – Alimente care pot ucide celulele stem cancerului.

Are sens să acoperi toate bazele pe care le poți face ca corpul tău să fie ostil cancerului!

Pentru a tipări, faceți clic aici !

Harta cancerului colorectal

https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05210

Căi comune degradate în cancerul colorectal!

APC (Adenomatous Polyposis Coli) este un   mutație genică asociată cu starea ereditară numită FAP (Familial Adenomatous Polyposis) care determină creșterea polipilor care pot deveni canceroși.

Un studiu a constatat că curcumina combinată cu resveratrol a avut un efect sinergic în prevenirea creșterii celulelor canceroase la pacienții cu FAP!

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6205744/

  • Curcumina și Resveratrolul împreună

Wnt-Beta Catenina este adesea supraexprimată în cancerul colorectal. Acesta controlează proliferarea celulară, migrația celulară și soarta celulelor și excesul de expresie poate provoca mutații genetice. Supraexprimarea căilor de semnal Wnt este asociată cu pierderea funcției regulatorului tumoral APC. Calea Wnt încrucișează, de asemenea, căile Notch și Sonic Hedgehog. S-a descoperit că substanțele de mai jos inhibă activarea căii Wnt.

  • Artemisinin-potent
  • Curcumina
  • Ulei de semințe negre/negrilica
  • morcovi
  • Apigenina (telina)
  • I3C-POTENT (varză de broccoli)
  • Usturoiul proaspat

P13k Reglează supraviețuirea celulelor, proliferarea și creșterea expresiei este asociată cu progresia tumorii. Când este exprimat în exces, reduce apoptoza (moartea celulelor) și permite proliferarea. S-a dovedit că substanțele de mai jos inhibă exprimarea P13k.

  • Ulei de semințe negre
  • Resveratrol (struguri)
  • EGCG (Ceai verde)
  • quercetin
  • Fisetin (capsuni 37 pe zi doza)
  • luteolina
  • Agigenină (țelină)
  • I3C și Sulforafan (varză de broccoli)
  • Acid elagic (boabe)
  • Curcumina
  • morcovi

Iată un studiu minunat cu un grafic frumos- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5736021/

PTEN este o genă supresoare a tumorilor, deci doriți să o activați, astfel încât să poată suprima tumorile. De asemenea, este implicat în integritatea genomică sau controlul calității celulelor. Pierderea expresiei PTEN scade o altă genă supresoare tumorală numită P53. Mai jos este un anunț fantastic de pozitiv despre varza de broccoli și PTEN!

COX-2 este asociat cu inflamația care induce cancer. Promovează angiogeneza (aportul de sânge la tumoră) și invazia țesuturilor de tumori și rezistența la apoptoză (moartea celulelor). Substanțele de mai jos inhibă COX-2.

  • Ulei de semințe negre-POTENT
  • Apigenina (telina)
  • Beta-caroten (Morcovi)
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Sulforafan și I3C (germeni de broccoli)
  • Vitamina C
  • Resveratrol (struguri)
  • Usturoi
  • morcovi
  • Și altele..

PPAR (Peroxisome Proliferator-activ receptors) Aceasta suprimă tumorile, deci doriți să o activați! Când PPAR este activat, COX2 scade permițând apoptoza (moartea celulelor). S-a descoperit că substanțele de mai jos activează PPAR

  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri)
  • Beta-caroten (Morcovi)
  • Apigenina (telina)
  • Licopen (roșie gătită)
  • I3C- Brocoli germeni 
  • morcovi

P53 – Aceasta este o genă supresoare a tumorilor, așa că doriți să o activați! Când este activata, oprește divizarea celulelor mutate sau deteriorate, provocând apoptoza (moartea celulelor) împiedicând formarea tumorilor. Substanțele de mai jos s-au dovedit a activa P53.

  • Berberine-POTENT (supliment)
  • Apigenin-POTENT (țelină)
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri)
  • Betacaroten (Morcovi)
  • I3C și sulforafan (varză de broccoli)
  • Ghimbir
  • Usturoi
  • Ulei de semințe negre
  • morcovi

mTOR – este adesea supraexprimat în cancerul colorectal. Supraexpresia mtor determină creșterea și angiogeneza celulelor canceroase. Substanțele de mai jos inhibă mTOR.

  • Eliminați produsele animale
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde
  • Resveratrol (struguri)
  • Luteolina (Radicchio, Morcovi)
  • Apigenina (telina)
  • quercetin
  • Indol-3 (Broccoli Sprout)
  • Berberine (Supliment)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

TGF-Beta – este o genă supresoare a tumorii. Când este activat, aceasta reduce scăderea proliferării celulelor canceroase și crește moartea celulelor canceroase (apoptoză). Substanțele de mai jos activează TGF-Beta.

  • Apigenin-POTENT (telina)
  • Luetolin (morcovi sau radicchio)
  • quercetin
  • Vitamina C
  • I3C (Broccoli Sprout)
  • Berberina (Supliment)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

EGFR este de obicei supraexprimat în cancerul colorectal. Reglează diviziunea celulară și moartea.

  • EGCG (Ceai verde)
  • Curcumina

Per tabel- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5327764/

MAPK – supraexprimat în multe tipuri de cancer. Reglează expresia genelor, creșterea celulară și supraviețuirea. Semnalizarea crescută MAPK duce la proliferarea celulară necontrolată și rezistența la apoptoză (moartea celulelor). Substanțele de mai jos inhibă expresia MAPK.

  • EGCG (Ceai verde)
  • berberina
  • I3C (Broccoli Sprout)

VEGF (factorul de creștere endotelială vasculară) este adesea supraexprimat în cancer. VEGF stimulează creșterea, supraviețuirea și proliferarea celulelor vasculare (vasele de sânge spre tumoră).

  • Rădăcină de brusture-POTENT (Ceai esențial)
  • artemisinina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Apigenina (telina)
  • I3C și Sulforafan (varză de broccoli)

EGFR (receptorul factorului de creștere a epidermei) este o proteină la suprafața celulelor. În mod normal, ajută celulele să crească și să se împartă. Substanțele de mai jos inhibă EGFR.

  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri negrii si inchis colorati afine mure )
  • Luteolina (Radicchio)
  • Apigenina (telina)
  • I3C – (varză , broccoli)
  • Berberine (Supliment)
  • Burdock (Essiac)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

Aplicații terapeutice ale medicamentelor pe bază de plante pentru pacienții cu cancer

Abstract

Plantele medicinale și substanțele lor fitochimice derivate sunt din ce în ce mai recunoscute ca tratamente complementare utile pentru cancer. Un volum mare de studii clinice au raportat efectele benefice ale medicamentelor pe bază de plante asupra supraviețuirii, modulației imune și calității vieții (QOL) a pacienților cu cancer atunci când aceste medicamente pe bază de plante sunt utilizate în combinație cu terapeutica convențională. Aici, revizuim pe scurt câteva exemple de studii clinice care au investigat utilizarea medicamentelor pe bază de plante pentru diferite forme de cancer și dezvoltarea studiilor randomizate controlate (RCT) în această zonă de cercetare în curs de dezvoltare. În plus, raportăm, de asemenea, studii recente privind mecanismele biochimice și celulare ale medicamentelor pe bază de plante în micro-medii specifice ale tumorilor și aplicarea potențială a fitochimicalelor specifice în sistemele de vaccinare împotriva cancerului pe bază de celule. Această revizuire ar trebui să ofere un sprijin tehnologic util pentru aplicarea bazată pe dovezi a medicamentelor pe bază de plante în terapia cancerului.

1. Utilizări clinice ale medicamentelor din plante cu efecte anticanceroase

O serie de studii clinice au indicat faptul că un spectru de activități anticanceroase din diverse medicamente pe bază de plante poate fi detectat. În această secțiune, am organizat și clasificat utilizarea clinică a unui număr de medicamente pe bază de plante, în funcție de efectul lor supresiv asupra anumitor tipuri de cancer ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Utilizarea clinică a medicamentelor din plante care prezintă activități anticanceroase.

Medicamente din plante Efecte supresive asupra carcinogenezei și metastazelor cancerului Referințe
Pentru cancerul de sân
Vitamina A (fenretinidă) 200 mg pe zi reduc semnificativ recurența cancerului de sân local la femeile aflate în premenopauză 4 ]
Vitamina E Duce la malabsorbție sau maldigestie la pacienții cu cancer; echilibrat și sănătos 5 , 6 ]
isoflavone Pentru a reduce riscul de cancer mamar 10 ]
Izoflavone genisteină și daidzein Pentru a conferi efecte estrogenice slabe 11 ]
Alcaloizii Inhibarea creșterii celulelor canceroase 13 , 14 ]
cumarine Inhibarea creșterii celulelor canceroase 15 , 16 ]
Flavonoide și polifenoli antiproliferare 17 , 18 ]
terpenoide Apoptoza celulelor MCF-7 19 ]
chinonă Pentru a induce stoparea G2-M și autofagia prin inhibarea țintei AKT / mamifer de calea de rapamicină în celulele cancerului de sân 20 ]
Artemisunate Reducerea proliferării celulelor cancerului de sân uman de la exprimarea unui raport ridicat ER α : ER β 21 ]

Pentru cancerul de prostată
Vitamine AD și retinoid Menținerea homeostaziei și prevenirea diferitelor tulburări metabolice 23 ]
Vitamina E Reduceți riscul de cancer letal sau de prostată avansat față de non-utilizatori 30 ]
Epigallocatechin-3-galat (EGCG) Arestarea /stoparea celulelor cancerului de prostată LNCaP și DU145 la faza G0-G1 a ciclului celular 34 ]
Inhibarea metalloproteinazei in vitro 35 ]
Soia izoflavone Inhibarea activității 5a-reductazei 37 ]
Activități chemopreventive 22 ]
Scutellaria baicalensis (baicalin) Inhibați sinteza enzimatică a eicosanoidelor 38 ]
Baicalein Reduceți proliferarea celulelor cancerului de prostată PC-3 și DU145 independente de androgen în cultură 39 ]
Induce stoparea ciclului celular la faza G0-G1 39 ]
Induce apoptoza celulelor cancerului de prostată la concentrații realizabile la om 40 ]
Suprimă expresia receptorului androgen specific în cancerul de prostată 40 ]
lycopen Reduce riscul de cancer de prostată 41 ]
Reduce leziunea oxidantă în limfocite 42 ]
Reduce în mod semnificativ nivelurile de PSA și leziuni mai puțin oxidative 42 ]
PC-SPES Scade concentrațiile serice ale testosteronului ( P <0,05); scade concentrațiile serice ale antigenului specific prostatei 43 ]
Eficacitatea antitumorală împotriva liniilor de celule canceroase 44 ]
Wedelia chinensis(Asteraceae) Inhibă calea de semnalizare a receptorului androgen (AR) 47 ]

Pentru cancerul pulmonar
Platycodon grandiflorum(Campanulaceae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar 49-51 ]
Morus alba (Moraceae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar
Prunus armeniaca(Rosaceae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar
Rhus verniciflua(Anacardiaceae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar
Perilla frutescens(Labiatae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar
Stemona japonica(Stemonaceae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar
Tussilago farfara(Compositae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar
Draba nemorosa(Brassicaceae) Efectul anti-cancer la pacienții cu cancer pulmonar

Pentru fibroza hepatică și cancer hepatic
Inchin-ko-to (TJ-135) Efectul preventiv asupra fibrozei hepatice 53 ]
Yi Guan Jian (YGJ) 53 ]
Yi Guan Jian (YGJ) 54 ]
Fufang-Liu-Yue-Qing 55 ]
Danggui Buxue Tang(DBT) 56 ]
Acidul salvianolic B
Curcumina Efect supresiv asupra fibrogezei hepatice și carcinogenezei 57 ]
Oximatrina
Compusul 861 Efect supresiv asupra fibrogezei hepatice 58 , 59 ]
Sho saiko-to (TJ-9) Reduce / limitează progresia carcinomului hepatocelular 60 ]

Pentru cancerul pancreatic
GDC-0449, IPI-926, XL-139 și PF-04449913 Antagoniști de SMO; dereglementarea homologiei acustice sonice (SHH) 61 ]
Ciclopamina Inhibarea semnalizării SHH prin legarea directă la pachetul de 7-helix al proteinei SMO; să oprească creșterea tumorilor pancreatice 62 ]
Reduce recrutarea BMPC în celulele canceroase și reduce formarea vascularizării tumorale 63 ]
Sistemul vascular canceros devine instabil după tratamentul cu ciclopamină datorită exprimării angiopoietinei-1 63 ]

1.1. Pentru cancerul de sân

Deși nu a fost stabilit un rol specific pentru vitamine și seleniu în prevenirea cancerului de sân, au fost demonstrate unele activități anticanceroase in vitro [ 1-3 ]. Într-un studiu controlat, randomizat, 2972 ​​pacienți cu carcinom mamar invaziv sau neinvaziv au primit fie 200 mg preparat de vitamina A (Fenretinide) pe zi, fie fără tratament. La 97 de luni de la posttratament s-a înregistrat o reducere semnificativă a recurenței cancerului de sân local la femeile aflate în perioada premenopauzei (HR: 0,65; CI 95%: 0,46-0,92). Cu toate acestea, nu a fost demonstrată nicio diferență semnificativă în ceea ce privește metastazele sau timpul global de supraviețuire [ 4 ]. Interesant, alte studii au arătat că absorbția pe termen lung a vitaminei E poate avea de fapt un efect negativ asupra pacienților cu cancer de sân [ 5 , 6 ].În prezent, regula lor pare să provoace malabsorbție sau maldigestie la pacienții cu cancer care suferă de o boală concomitentă,mai degraba se ofera pacienților o dietă echilibrată și sănătoasă [ 4 , 7 ].

Phytoestrogenii sunt clasificați în izoflavone solubile în apă și lignani lipofili .  Izoflavonele se găsesc în abundență în soia boabe de soia, iar lignanii se găsesc în semințe de in, grâu, fructe, semințe de in și legume [ 8 , 9 ]. Dintre cele șase studii clinice conexe efectuate până în prezent, numai unul a concluzionat că isoflavona a fost asociată cu un risc redus de cancer mamar10 ]. Soiurile derivate din fitoestrogeni sunt recomandate în mod obișnuit pentru tratarea simptomelor postmenopauzale la femeile cu cancer de sân supuse terapiei cu tamoxifen. Principalii constituenți ai extractelor de plante de soia, inclusiv izoflavonele genisteină și daidzein, sunt asemănătoare din punct de vedere structural cu 17p-estradiol și pot conferi efecte estrogenice slabe [ 11 ]. Cu toate acestea, nu există dovezi care să susțină recomandarea de utilizare a fitoestrogenilor fie în tratarea cancerului mamar, fie în vederea ameliorării simptomelor climacterice [ 12 ].

Investigațiile medicamentelor tradiționale chinezești (TCM) au descoperit o serie de agenți anticancerigeni, deși majoritatea mecanismelor lor de acțiune nu au fost încă elucidate. Aceste plante TCM cu activități de cancer anti-cancer pot fi clasificate în șase categorii: alcaloizi [ 13,14 ], cumarine [ 15,16 ], flavonoide și polifenoli [ 17,18 ], terpenoide [ 19 ], chinone [ 20 ] și artesunate [ 21 ] ( tabelul 1 ). Unele dintre aceste substanțe fitochimice, cum ar fi curcumina și artemisinina, au structuri chimice bine cunoscute. Compușii din aceste categorii au fost luați ca alimente sănătoase sau supliment alimentar timp de decenii. Cu toate acestea, studiile in vivo și studiile clinice bazate pe dovezi sunt încă recomandate pentru utilizarea publică de rutină sau pentru aplicații clinice specifice.

1.2. Pentru cancerul de prostată

Cancerul de prostată este caracterizat printr-o perioadă lungă de latență, o influență dietetică puternică și strategii limitate de tratament pentru boala avansată; prin urmare, mulți pacienți se adresează medicamentelor complementare și alternative (CAM), având convingerea că aceste medicamente reprezintă o opțiune terapeutică viabilă care poate să nu aibă efecte secundare adverse [ 22 ]. Această credință folclorică, susținută puternic în multe culturi asiatice, trebuie să fie fundamentată cu o cercetare sistematică bazată pe dovezi. Vitaminele, inclusiv vitaminele A-D și retinoidele, sunt compuși organici care nu pot fi sintetizați de oameni și trebuie să fie ingerați pentru a menține homeostazia și pentru a preveni diferite tulburări metabolice [ 23 ]. Dovezile emergente indică faptul că inflamația ar putea avea un rol crucial în geneza carcinomului de prostată [ 24-26 ]. Un număr de studii clinice au căutat să evalueze activitățile antiinflamatorii ale vitaminelor asupra carcinogenezei prostatelor [ 27 ]. În ciuda lipsei unor dovezi convingătoare, suplimentele de vitamine și minerale sunt utilizate extensiv de către pacienții diagnosticați cu cancer de prostată [ 28 , 29 ]. Convingerea este că astfel de suplimente pot preveni sau trata boala asociată cu inflamația și, cel puțin, nu pot provoca vătămări [ 22 ]. În rândul fumătorilor, a fost raportată o ingestie zilnică de> 100 UI de vitamină E, care a condus la o reducere cu 56% a riscului de cancer letal sau de prostată în comparație cu non-utilizatorii30 ]. Pe de alta parte, un test de chemopreventie seleniu si vitamina E (SELECT) care vizeaza sa determine daca suplimentele de vitamina E si / sau seleniu ar putea reduce carcinogeneza prostatei au aratat ca suplimentarea dietei cu vitamina E a crescut statistic riscul de cancer de prostata la barbatii sanatosi [ 31 , 32 ]. Împreună, aceste date clinice sugerează că aplicarea vitaminei E poate fi specifică numai pentru tratarea caracteristicilor asociate inflamației la pacienții cu cancer de prostată, mai degrabă decât afectând activitatea anticanceroasă. Sunt necesare studii viitoare pentru a aborda o astfel de contradicție aparentă între efectele populațiilor sănătoase și ale cancerului.

Folosirea ierburilor medicinale și a extractelor lor din plante derivate care conțin numeroși compuși polifenoli pot contribui la incidența mai scăzută a cancerului de prostată în populațiile asiatice în raport cu populația caucaziană și cea afro-americană33 ]. Multi polifenoli (de exemplu, izoflavone) sunt fitoestrogeni care se pot lega de receptorii de estrogen și pot provoca efecte estrogenice în țesuturile sau organele țintă. Anumiți compuși specifici, în special cei patru compuși polifenoli activi din ceaiul verde, epicatechină, epigallocatechină, epicatechin-3-galat și epigalocatechin-3-galat (EGCG), isoflavone de soia, precum și Scutellaria baicalensis , β-caroten si licopen  au fost studiate toate pentru efectul lor asupra carcinomului de prostată [ 22 ]. Folosind bioteste specifice, EGCG în ceaiul verde a fost demonstrat pentru a opri celulele cancerului de prostată LNCaP și DU145 la faza G0-G1 a ciclului celular [ 34 ] și inhibă metalloproteinaza in vitro , deși efectul a fost atins la o concentrație mult mai mare decât serul nivelurile detectate la oameni care au consumat cantitati moderate de ceai verde [ 35 ]. Într-un studiu de fază II a ceaiului verde în tratamentul pacienților cu carcinom de prostată metastatic independent de androgeni, un pacient a obținut un răspuns de 50% pentru antigenul specific prostatic (PSA), care a durat aproximativ o lună. Cu toate acestea, pacienții au prezentat simptome de toxicitate marcante în acest studiu, în special diaree, greață și oboseală. Anchetatorii au concluzionat că ceaiul verde are o activitate antineoplazică limitată, așa cum este definită de scăderea nivelelor PSA, față de cancerele de prostată independente de androgeni [ 36 ]. Pentru isoflavonele de soia, s-a demonstrat că inhibă activitatea 5a-reductazei, enzima care este responsabilă din punct de vedere funcțional pentru conversia testosteronului la dihidrotestosteronul androgen mai puternic [ 37 ]. Mai multe studii randomizate pre-clinice au evaluat, de asemenea, efectele terapeutice potențiale ale izoflavonilor de soia ca agenți chemopreventivi22 ]. Pentru Scutellaria baicalensis , acesta conține niveluri foarte ridicate de baicalină , o glicozidă de flavon care inhibă sinteza enzimatică a eicosanoidelor, care sunt mediatori importanți ai proliferării celulelor tumorale de inflamație și a prostatei [ 38 ]. Baicaleina (o flavonă) afectează proliferarea celulelor cancerului de prostată PC-3 și DU145 independente de androgen în cultură și induce stoparea ciclului celular în faza G0-G1 [ 39 ] și apoptoza la concentrații realizabile la om [ 40 ]. Baicalein a suprimat drastic expresia receptorului androgen specific în cancerul de prostată la concentrații clinice realizabile [ 40 ]. Pentru licopen, deși majoritatea studiilor au utilizat amestecuri de produse din tomate, asocierea riscului scăzut de cancer de prostată și a consumului de tomate a dus la concentrarea specifică asupra utilizării și efectului licopenului [ 41 ]. Chen și colegii au studiat efectul nivelurilor de licopen și măsurarea leziunilor oxidative la pacienții supuși unei prostatectomii pentru cancerul de prostată localizat [ 42 ]. Ei au descoperit că leziunea oxidativă în limfocite de la acești pacienți a fost diminuată după intervenția dietetică în comparație cu nivelurile de pretratament și că țesuturile prostatei la pacienții tratați au scos la iveală scăderea semnificativă a nivelului de PSA și a daunelor mai puțin oxidative. Deoarece rămâne încă incertă dacă lichidul însuși cauzează efectul sau dacă este responsabil un extract alimentar mai complex, sunt necesare studii randomizate suplimentare pentru a evalua eficacitatea licopenului în activitățile de chemoprevenire.

Vânzările extractului din plante PC-SPES ca supliment alimentar pentru „sănătatea prostatei” au început la mijlocul anilor 1990. Numele PC-SPES este derivat din PC pentru „cancerul de prostată” și „spes”, cuvântul latin de speranță. Acest amestec botanic este utilizat în principal pentru tratamentul carcinomului de prostată [ 43 ]. Formulă conține extracte de 8 plante, Ganoderma lucidum , Scutellaria baicalensis , Rabdosia rubescens , Isatis indigotica , Dendranthema morifolium , Serenoa repens , Panax notoginseng și Glycyrrhiza uralensis , care au fost selectate pe baza fie utilizării acestora în terapia medicamentoasă chineză pentru probleme urinare sau eficiența antitumorală împotriva liniilor de celule canceroase [ 44 ]. În plus, o serie de studii clinice au descris efectele și mecanismele activității PC-SPES45 ]. Deși aplicația terapeutică a PC-SPES părea promițătoare, din păcate, PC-SPES a fost rechemat și retras de pe piață deoarece anumite loturi de probe PC-SPES au fost constatate ca fiind contaminate cu US Food and Drug Administration (FDA) medicamente eliberate pe bază de rețetă. Din cunoștințele noastre, FDA nu a aprobat până acum utilizarea PC-SPES în tratamentul cancerului. Sunt necesare mai multe dovezi și informații corelative pentru a demonstra eficacitatea in vitro și clinică a acestui amestec de plante.

Lin și colab. 46 ] au arătat că Wedelia chinensis (Asteraceae), o plantă medicinală orientală care conține diferiți compuși cum ar fi indol-3-carboxilaldehidă, wedelolactonă, luteolin și apigenin, este capabilă să suprime activitatea androgenică. Mai mult, administrarea orală a extractului W. chinensis a împiedicat tumorigeneza cancerului de prostată. Această acțiune anticanceroasă a extractului W. chinensis a fost demonstrată ulterior datorită a trei compuși activi care pot inhiba calea de semnalizare a receptorului androgen (AR) [ 47 ]. Recent, studiul nostru a arătat că un set diferit de fitochimicale extrase din plantele W. chinensis poate conferi bioactivități antiinflamatoare puternice și specifice in vitro și in vivo . Aceste activități au condus la activități anticolite puternice la șoarecii de test [ 48 ]. Studiile viitoare ale lui W. chinensis pentru chemoprevenție sau ca medicament complementar împotriva cancerului de prostată la om sunt justificate.

1.3. Pentru cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar este unul dintre cele mai mortale tipuri de cancer, iar plămânul este un situs comun al metastazelor tumorilor din alte țesuturi din organism. Standardele regimurilor de chimioterapie au adesea beneficii limitate de supraviețuire din cauza toxicității severe [ 49 , 50 ] a diferiților agenți anticanceriganți, cum ar fi gemcitabină, paclitaxel, docetaxel, etoposid și vinorelbină. Rapoartele recente au sugerat că medicamentele pe bază de plante și substanțele lor fitochimice care par a avea toxicitate mai mică sau mai mică pot oferi o strategie atractivă pentru terapia cancerului pulmonar. În mod tradițional, plantele de plante precum Platycodon grandiflorum (Campanulaceae), Morus alba (Moraceae), Prunus armeniaca(Rosaceae), Rhus verniciflua (Anacardiaceae), Perilla frutescens (Labiatae), Stemona japonica(Stemonaceae), Tussilago farfara (Compositae) nemorosa (Brassicaceae) au fost utilizate pentru a trata cancerul pulmonar [ 51 ]. Din punct de vedere clinic, proporția pacienților care utilizează medicamente pe bază de plante ca adjuvanți alături de tratamentul convențional (de exemplu chimioterapie) pentru cancerul pulmonar este de 77% [ 52 ]. Plantele medicinale sunt utilizate în principal în tratamentul cancerului pulmonar pentru a reduce toxicitatea asociată terapiei și simptomele legate de cancer și, uneori, pentru a crește direct efectele anticanceroase [ 4 ]. Cu toate acestea, este important de menționat că unele metode sau remedii CAM pot avea efecte adverse sau pot reduce eficacitatea tratamentului convențional, iar justificarea primară a utilizării medicamentelor tradiționale pe bază de plante rămâne dovezi empirice, studii de caz și efecte fiziologice ipotetice [ 4 ].

1.4. Pentru fibroza hepatică și cancer

Fibrogenesa hepatică este un proces gradual de secreție crescută și de degradare redusă a materialelor extracelulare, care poate fi inițiată prin activarea celulelor stelate hepatice (HSCs) [ 64 , 65 ]. Numărul deceselor cauzate de carcinomul hepatocelular (HCC) a crescut constant în ultimul deceniu. Din păcate, nu există terapii reușite clinic satisfăcătoare pentru pacienții care suferă de HCC. Medicamentele din plante sunt considerate o posibilă strategie împotriva fibrozei hepatice și a HCC. Trei plante medicinale sunt deja folosite ca medicamente oficiale în China, Japonia și alte părți ale Asiei. Diferite modele de fibroză indusă chimic au fost concepute utilizând sistemul de ficat de șobolan pentru a evalua efectele preventive ale extractelor din plante specifice asupra fibrozei hepatice. Formularea evaluată include Inchin-ko-to (TJ-135), Yi Guan Jian (YGJ), Yi Guan Jian (YGJ), Fufang-Liu Yue Qing și Danggui Buxue Tang (DBT) [ 56]. În 2007, Luk și colab. 57 ] a oferit o revizuire sistematică a mecanismelor de acțiune ale compușilor din plante medicinale, cum ar fi acidul salvianolic B (SAB), oxitrina și curcumina, în tratamentul fibrogezei hepatice și carcinogenezei. Deși unele dintre aceste medicamente pe bază de plante, cum ar fi YGJ, sunt utilizate în mod tradițional pentru a trata fibroza hepatică umană, efectul terapeutic sau clinic anticancer al acestor amestecuri pe bază de plante în țesuturile hepatice nu a fost pe deplin elucidat. Identificarea suplimentară a componentelor eficiente încă necunoscute în acest extract din plante este esențială pentru utilizarea și îmbunătățirea lor farmacologică.

O combinație de 10 ierburi (denumită compus 861), inclusiv Salvia miltiorrhiza (salvie), Astragalus membranaceus și Spatholobus suberectus cunoscute în TCM drept componentele ” herbacei rege” cu formula, adică plantele medicinale active și șapte altele (modificatori de toxicitate care acționează sinergic cu plantele rege pentru îmbunătățirea funcției imunitare) au fost testate într-o serie de studii experimentale pentru proprietăți antifibrotice. Două studii necontrolate deschise de 60 și 22 de pacienți cu hepatită cronică B care au fost tratați cu compusul 861 au raportat efecte benefice asupra fibrozei hepatice, majoritatea pacienților tratați prezentând ameliorări clinice și histologice58 , 59 ]. Deoarece aceste studii clinice privind compusul 861 nu îndeplinesc criteriile de control al calității, medicii consideră că sunt necesare studii suplimentare bine concepute pentru utilizarea clinică de rutină și autorizată a compusului 861 pentru tratamentul fibrozei hepatice induse de hepatită B.

Un număr mare de rapoarte clinice au indicat efectele terapeutice ale unui medicament japonez tradițional ( kampo yaku ) Sho saiko-to (TJ-9). Acest medicament este o combinație de șapte plante medicinale utilizate în mod tradițional pentru tratarea bolilor hepatice [ 66 , 67 ]. Cu toate acestea, au fost raportate puține date clinice privind eficacitatea TJ-9 în prevenirea cancerului hepatic uman. Într-un studiu controlat, randomizat, pe termen lung (5 ani), pacienții care au fost pozitivi pentru antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg) au primit o doză de 7,5 g extract de TJ-9 apoasă împreună cu tratamentul standard cu interferon. În urma urmăririi, s-a observat că dezvoltarea cumulativă a carcinomului hepatocelular (HCC) este semnificativ mai mică decât cea a martorilor (adică pacienți fără tratament TJ-9)60 ]. Din păcate, TJ-9 este contraindicat pentru pacienții cu ciroză hepatică sau insuficiență respiratorie acută în Japonia, deoarece unii dintre acești pacienți au fost constatați că au contractat pneumonie interstițială după administrarea medicamentului [ 68 ]. Prin urmare, sunt necesare studii clinice bine concepute care să abordeze specificitatea TJ-9 sau a principalelor sale componente active în inhibarea sau suprimarea progresiei carcinomului hepatocelular indus viral sau a cancerului hepatic metabolic [ 69 ].

1.5. Pentru cancerul pancreatic

Smoothened (SMO), o componentă a căii de semnalizare a omologului arcagiului sonic  (Sonic Hedgehog Homology ), s-a dovedit a juca un rol-cheie în comportamentul celular al celulelor stem canceroase [ 70 ]. Dereglementarea SHH a fost considerată un factor important care poate conduce sau menține progresia cancerului pancreatic [ 71 ].Există unii antagoniști SMO care, precum GDC-0449, IPI-926, XL-139 și PF-04449913, sunt evaluați cu mare speranță pentru tratamentul cancerelor pancreatice [ 61 ]. Cyclopamina, un alcaloid steroidic extras din Veratrum californicum , poate inhiba eficient semnalizarea SHH prin legarea directă la pachetul de 7 helix al proteinei SMO. Acest complex poate avea un impact suplimentar asupra funcției receptorului transmembranar 12 patched-1 (PTCH-1) și influențează astfel structura SMO [ 62 ]. Trebuie remarcat faptul că ciclopamina nu numai că poate slăbi recrutarea celulelor precursoare ale măduvei osoase (BMPC) în celulele canceroase, dar poate, de asemenea, să reducă formarea vascularizării tumorale [ 63 ]. Sistemul vascular canceros devine instabil după tratamentul cu ciclopamină datorită exprimării angiopoietinei-1, a unui factor angiogen în micromediul tumoral, care este sub controlul SHH. Cyclopamine a fost explorat ca agent de suprimare a activității SMO și pentru a opri creșterea tumorilor pancreatice [ 63 ]. Încurajarea constatărilor sugerează că acest produs fitochimic obținut dintr-o plantă TCM utilizată în mod tradițional ar trebui să fie explorată în mod sistematic în viitor pentru medicamentele anticanceroase eficiente prin SMO.

2. Utilizarea suplimentelor din plante ca adjuvanți în terapiile convenționale cu anticancer

Numeroase medicamente pe bază de plante chinezești sunt utilizate în asociere cu chimioterapie sau radioterapie pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei canceroase și pentru a reduce efectele secundare și complicațiile ( Figura 1 ), deși această practică este foarte încruntată de mulți medici occidentali. În consecință, înțelegerea utilizării medicamentelor pe bază de plante specifice ca adjuvanți pentru terapia convențională trebuie crescută prin consultare și coordonare cu medicii și cu alți furnizori de servicii medicale. Această secțiune prezintă dovezi privind utilizarea medicamentelor pe bază de plante ca adjuvanți la regimurile alopate/convenționale pe bază de medicamente, chimice sau radioterapii în tratamentul cancerului. Pe de altă parte, această secțiune prezintă, de asemenea, provocările sau limitările pentru utilizarea clinică a acestor medicamente pe bază de plante.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ECAM2013-302426.001.jpg

Plante medicinale „extracte” sau „formulări” fiind testate ca tratamente adjuvante pentru chemo- sau radioterapii împotriva diferitelor forme de cancer.

2.1. Utilizarea frecventă a medicamentelor pe bază de plante ca tratament adjuvant în terapia cu chemo sau radio-cancer

Pentru studiile antineoplazice adjuvante de mai sus, medicamentele pe bază de plante, în general, au fost aplicate ca terapie combinată cu chimioterapia convențională pentru a spori speranța de a obține beneficii terapeutice și calitatea vieții (QoL), precum și pentru a reduce efectele secundare sau complicațiile. Între 28% și 98% dintre pacienții cu cancer chinezesc din Asia [ 72-74 ] și 25% până la 47% dintre cei care trăiesc în America de Nord sunt raportati că au utilizat medicamente pe bază de plante ca parte a îngrijirilor lor pentru cancer [ 75 , 76 ]. Deși un număr de medicamente pe bază de plante s-au dovedit a fi adjuvante în chemo- și radioterapie, majoritatea studiilor clinice sau studiilor au fost raportate în principal, dacă nu numai, în China sau în alte țări asiatice și practic nu sunt citate pe PubMed. În 2010, Qi și colegii [ 77 ] au oferit o revizuire sistematică a medicamentelor din China pe bază de plante în studiile clinice, în principal ca tratamente adjuvante pentru a reduce complicațiile și efectele secundare ale chemo- sau radioterapiei. Mai multe medicamente pe bază de plante chinezești utilizate în mod tradițional, inclusiv astragalus [ 78 , 79 ], Turmeric (curcumina) [ 80-82 ], Ginseng [ 83-85 ], TJ-41 [ 86 , 87 ], PHY906 [ 74 , 88-90 ], Huachansu [ 91 , 92 ] și Kanglaite [ 93 , 94 ] sunt utilizate în mod obișnuit de către pacienții cu cancer pentru a „trata” cancerul și / sau a reduce toxicitatea indusă de chimioterapie sau radioterapie. Studiile preclinice și clinice au arătat că aceste medicamente pe bază de plante pot prezenta o serie de avantaje în ceea ce privește suprimarea progresiei tumorale, creșterea sensibilității chemo- și radioterapeutice, îmbunătățirea funcției sistemului imunitar și ușurarea leziunilor tisulare / fiziologice cauzate de chemo- și radioterapeutice. Cu toate acestea, majoritatea studiilor efectuate până în prezent sunt studii clinice sau observații empirice (de exemplu, nu sunt bine controlate) care evidențiază, în principal, reducerea efectelor secundare și a complicațiilor în timpul sau după chimioterapie și radioterapie. Unele formule tradiționale pe bază de plante, inclusiv Bojungikki-tang [ 87 ], Kang-Fu-Zhi-Tong [ 95 ], PHY906, Xiao-Chai-Huang, Huang-Lian-Jie-Du-Tang și Yin- Chen-Wu-Ling-San [ 96 ], au fost observate, „detectate” sau „revendicate” pentru a proteja funcția hepatică, pentru a reduce oboseala și durerea legate de cancer, pentru a îmbunătăți infecțiile tractului respirator și a efectele secundare gastrointestinale și chiar ameliora simptomele de cașexie. Adesea, aceste rezultate clinice nu îndeplinesc cerințele standard US FDA pentru studiile clinice, dar ele pot oferi în continuare o perspectivă asupra medicamentelor pe bază de plante folosite în mod tradițional ca tratamente adjuvante pentru cancer. Ele pot furniza, de asemenea, pointeri utili pentru dezvoltarea viitoarelor medicamente botanice ca terapii primare sau adjuvante ale cancerului [ 74 , 77 , 97 ].

2.2. Pentru cancerul pulmonar

Într-un studiu randomizat controlat (RCT), cu 63 de pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC), Sheng-Mai Injection (Ya’an Sanjiu Pharmaceutical Co., China) și granulă Gu-jin (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., China) au fost observate pentru a spori timpul de supraviețuire median ( P = 0,014) și rata răspunsului la 48,5% (16/33), față de grupul martor netratat (32,2% = 9/28) în grupul martor ( P = 0,0373) în timp ce toate grupurile de test au fost tratați cu o combinație de chimioterapie navelbină și cisplatină (NP)98 ].

 Într-un alt studiu clinic cu injecție Shenqi-fuzheng (Lizhu Co., China), printre 232 de pacienți cu NSCLC înscriși, injecția pe bază de plante a îmbunătățit semnificativ rata de răspuns și calitatea vietii QoL pentru pacienții cu cancer pulmonar, evaluată prin utilizarea scalei QoL a Organizației Europene pentru Cercetare privind Tratamentul Cancer (QLQ-C30)99 ].

Mai mult, studiul controlat randomizat pentru tratamentul cu Feiji Recipe a fost observat, de asemenea, pentru a spori eficacitatea terapeutică clinică și pentru a atenua efectele secundare ale chimioterapiei [ 100 ], după cum se arată cu o creștere a scorurilor în rolul social, social și economic ( P <0,05 sau P <0,01), din nou pe baza chestionarului QLQ-C30 [ 101 ].

Recent, Xu și colab. 102 ] a aplicat o metodă de înaltă calitate a studiilor clinice pentru a examina efectul TCM asupra îmbunătățirii calității pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) postoperator.Ei au prezentat în mod clar proiectul și protocolul pentru RCT controlat cu placebo, dublu-orb, și au fost capabili să furnizeze sistematic dovezi privind eficacitatea chimioterapiei combinate cu TCM în îmbunătățirea QOL a pacienților cu NSCLC postoperator. Rezultatul este de așteptat să ofere sprijin pentru optimizarea integrativă a tratamentului „combinat” al pacienților cu cancer pulmonar.

Unul dintre riscurile majore ale tratamentului convențional la pacienții cu cancer pulmonar este pneumonita cu radiații, cauzată de intervenția radioterapeutică [ 103 ]. Au fost raportate dovezi crescute privind eficacitatea benefică a anumitor medicamente pe bază de plante, cum ar fi Dixiong Decoction [ 104], Liangxue Jiedu Huoxue Decoction [ 105 ], Qingjin Runfei Decoction [ 106 ] și injectarea Shenqi Fuzheng [ 107 ] ( Figura 1 ). Aceste formulări pe bază de plante au fost raportate pentru a reduce semnificativ incidența pneumonitei prin radiații și pentru a îmbunătăți scorul clinic clinic radiologic clinic (CRP) și scorul de clasificare pe radioterapia oncologică (RTOG), în grupuri de pacienți cu NSCLC supuși tratamentului cu radioterapie. Aceste constatări au evidențiat, de asemenea, unele dintre posibilele efecte adverse și potențialele utilizări ale medicamentelor pe bază de plante specifice în terapia combinată, alături de chimioterapia convențională. Gama largă și eterogenitatea intervenției medicamentelor pe bază de plante și efectele rezultate încă reprezintă o provocare pentru analiza de mare putere a medicamentelor pe bază de plante specifice și a aplicațiilor lor pentru utilizarea bazată pe dovezi în tratamentele pentru cancer.Prin urmare, este necesar un control de calitate la nivel înalt pentru a asigura pregătirea consecventă a loturilor și studii farmacocinetice sistematice pentru toate medicamentele pe bază de plante și activitatea lor împotriva cancerului pulmonar [ 108 ], nu numai în studiile la om, ci și în sistemele experimentale de animale pentru a sprijini aplicarea bazată pe dovezi .

2.3. Pentru cancerul de colon

În oncologie, interacțiunile medicamentoase sunt importante datorită indexului terapeutic îngust și toxicității inerente a multor agenți anticancerigani [ 109 ]. Studiile anterioare au indicat că activitatea enzimelor citocromului P450 (enzime CYP) în peretele gastrointestinal este unul dintre cei mai importanți factori care pot modifica biodisponibilitatea agenților anticanceri administrați oral care sunt substraturi ale CYP3A [ 110 ]. Un număr de suplimente pe bază de plante, inclusiv Echinacea , kava, semințe de struguri și sunătoareHypericum perforatum ) sunt, de asemenea, considerate a fi inductori ai CYP [ 111 ] ( Figura 1 ). Datorită utilizării crescute a produselor pe bază de plante de către pacienții cu cancer, trebuie acordată mai multă atenție utilizării lor combinate cu medicamente anticanceroase [ 109 , 112 ].Administrarea de sunătoare a fost demonstrată pentru a induce exprimarea intestinală și hepatică a CYP3A [ 113 ] și a fi benefică pentru metabolizarea irinotecanului [ 114 ], un derivat de camptotecină care poate duce la deteriorarea ADN-ului în interacțiunea cu topoizomeraza I. musta este, prin urmare, utilizată empiric în tratamentul carcinomului metastatic al colonului sau rectului.

Studiile recente bazate pe modelarea epidemiologică au demonstrat modele interesante care sugerează că tratamentul pe bază de plante poate îmbunătăți prognosticul la pacienții cu cancer de colon avansat atunci când este utilizat ca terapie adjuvantă115 , 116 ]. Mecanismele terapeutice ale medicinii tradiționale chinezești în cancerul metastatic au fost discutate în termenii unui model ipotetic, dualist antiproliferativ și stimulator imunitar al progresiei și regresiei tumorii [ 117 ]. Din punct de vedere clinic, se estimează că între 30% și 75% dintre pacienții cu cancer de colon utilizează CAM, dar dovezile sistematice sau statistice privind eficacitatea supraviețuirii sunt încă limitate. Într-un studiu care a urmat o urmărire de 10 ani a pacienților cu cancer de colon ( n = 193) care au prezentat la un centru San Francisco Bay Area pentru medicina chineză, autorii au comparat rata de supraviețuire la pacienții care au ales un regim de tratament pe termen scurt, perioada lor de chimioterapie / radioterapie cu cei care aleg un tratament continuu pe termen lung. Ei au comparat, de asemenea, supraviețuirea pacienților tratați cu medicamente pan-asiatice plus vitamine (PAM + V) cu cea a controalelor externe concurente din registrele Kaiser Permanente din California de Nord și California. În acest studiu, s-au utilizat câteva metode moderne, inclusiv Kaplan-Meier și regresia Cox tradițională, pentru analiza inferenței cauzale, și anume scorul de propulsie și modelele structurale marginale (MSM), care nu au fost utilizate anterior în studiile privind supraviețuirea cancerului ca răspuns la tratamentul cu medicina chineza din plante. Rezultatele au arătat că PAM + V combinat cu terapia convențională, comparativ cu terapia convențională în monoterapie, a redus riscul decesului pacientului în stadiul I cu 95%, etapa II cu 64%, etapa III cu 29% și etapa IV cu 75%. Nu s-a observat o diferență semnificativă între administrarea PAM + V pe termen scurt și pe termen lung [ 118 ].Aceasta a fost aparent o investigație clinică solidă și sugerează că studiile prospective care combină PAM + V cu chimioterapia / radioterapia convențională pot fi justificate clinic în cadrul unor studii sistematice viitoare.

Studiile clinice acumulate arată că unele preparate TCM, inclusiv Pi-Sheng Decoct și Yi-Qi-Zhu-Yu Decoct, pot fi utile în reducerea efectelor secundare și în creșterea efectului medicamentos al chimioterapiei asupra cancerului colorectal [ 119 ].

Pentru prevenirea recurenței și a metastazelor, decoct Jian-Pi-Xiao-Liu, capsulele Fu-Zheng și capsulele Qu-Xie au fost utilizate pentru a reduce recurența și metastazarea cancerului colorectal într-o terapie de consolidare ulterioară după rezecția radicală a tumorii pacientului. 

Pentru imbunatatirea calitatii vietii, Jian-Qi-Jie-Du Decoction, Jian-Pi-Yi-Qi Decoction, Fu-Pi-Yi-Wei Decoction si Ai-Di injectare au fost raportate pentru a spori efectul antitumoral „curativ” reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, îmbunătățirea funcției imunitare și extinderea timpului de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal. Cu toate acestea, odată cu avansarea modelului de tratament pentru cancerul colorectal, teoriile TCM și studiile clinice privind introducerea diferențierii sindromului aparent continuă să rămână în urmă. În plus, studiile curente nu au abordat adesea problemele privind proprietățile anticanceroase sau efectele benefice observate asupra sănătății / supraviețuirea TCM tratate. Nu este doar de dorit, dar de fapt este necesar să se studieze în continuare modelul de acțiune și mecanismele biochimice și fiziologice asociate acestor plante medicinale anticancer, ca o piatră de hotar pentru viitoarea cercetare TCM [ 119 ].

2.4. Pentru carcinomul hepatocelular

Termenul de medicină tradițională chineză sau clasificarea patologică a carcinomului hepatocelular inoperabil (UHCC) este „staza hepatică” [ 120 ]. Multe studii clinice din China au arătat că TCM, cum ar fi pilulele de tip Shentao Ruangan și hidroxicamptotecina, plus chimioterapia pot ameliora semnificativ simptomele, pot spori toleranța la terapie, pot stabiliza dimensiunea tumorii și pot spori funcția imunologică, pot reduce rata incidenței evenimentelor adverse și prelungi timpul de supraviețuire de pacienți cu UHCC121-123 ]. Deși aceste studii pot fi criticate în mod individual pentru lipsa calității la nivel internațional, acestea par să sugereze că administrarea TCM poate justifica studii suplimentare pentru pacienții cu UHCC. Studiile clinice viitoare cu TCM pentru UHCC trebuie să aibă o calitate metodologică suficientă și trebuie urmărite în conformitate cu declarația Consortium standarde de raportare (CONSORT) (a se vedea secțiunea 3 ). În special, sunt necesare studii riguroase, multicentrice, mari, randomizate, dublu-orb, controlate [ 124 ].

2.5. Pentru alte tipuri de cancer

În ultimele două decenii, o serie de medicamente din China pe bază de plante au fost observate pentru radiosensibilizarea și efectele de radioprotecție în timpul radioterapiei cancerelor, inclusiv a cancerului osos, precum și a tumorilor capului și gâtului125 ].

Cho și Chen [ 126 ] au raportat că o combinație de TCM cu radioterapie nu numai că îmbunătățește rezultatele terapeutice, ci și îmbunătățește starea de performanță a pacienților cu cancer nazofaringian. 

Su și colegii [ 127 ] au constatat în mod constant că capsulele Guliu (GLC) combinate cu Sr-89 au conferit efecte terapeutice în tratamentul tumorilor osoase metastatice. Ei au descoperit ca tratamentul combinat cu GLC si Sr-89 a fost eficace impotriva tumorii osoase metastatice si a imbunatatit QOF pacientii imbunatatind rata usurarii ostalgiei si scaderea hemotoxicitatii.

 În tratamentul tumorii cerebrale, Quan și colegii [ 128 ] au raportat, de asemenea, că TCM, în combinație cu radioterapia sau chimioterapia, au avut un efect asupra inhibării creșterii tumorale, a timpului de supraviețuire și a ameliorării QOL în metastazele tumorii cerebrale. Aceste descoperiri indică în plus aplicarea potențială a TCM în terapia diferitelor forme de cancer ( Figura 1 ).

2.6. Provocări pentru utilizarea medicamentelor din plante în terapia cancerului

Deși medicamentele tradiționale pe bază de plante, fitomedicinele, alimentele medicinale și medicamentele complementare sau alternative au fost utilizate din ce în ce mai mult în ultimul deceniu în țările europene și nord-americane, ele nu par să fi generat interes sau nu au fost acceptate de practicienii de medicină alopata din țările occidentale îngrijire standard pentru pacienții cu cancer. Problema cheie considerată de mulți oameni de știință din domeniul biomedicinei a fost lipsa informațiilor / ghidurilor bazate pe dovezi privind aplicarea regulată a medicamentelor pe bază de plante ca „medicamente” pentru utilizarea în domeniul sănătății publice.

Punctele de împiedicare a utilizării fitomedicinelor pot fi atribuite a șase aspecte majore: (1) lipsa unor surse coerente și fiabile de materiale vegetale autentice, în ceea ce privește verificarea și autentificarea speciilor, cultivarea prin protocoale de bună practică agricolă și standardizate / normalizate metode și tehnologie pentru extracția plantelor / prepararea amestecului;

(2) lipsa definițiilor și a pregătirii de rutină a ingredientelor biochimice / biologice și a compozițiilor medicamentelor pe bază de plante sau a fitochimicalelor / fitocompusi derivate din plante medicinale, în ceea ce privește identificarea profilurilor metabolitului, a compușilor indicatori și a compușilor activi sau a metaboliților presupuși;

(3) considerații generale și specifice privind siguranța, inclusiv doze mari tolerabile, doze eficiente minime și utilizare specifică;

(4) dovada eficacității în tratarea sau asistarea pacienților cu cancer specific, incluzând lipsa rezultatelor / datelor din studiile pe animale preclinice, efectuarea studiilor clinice cu studii clinice asistate de statistician, dublu-orb, cu placebo;

 (5) rețete sau formulări foarte complexe „personalizate” pentru utilizarea unor medicamente tradiționale (de exemplu, în TCM) care pot fi mistificate de un „ingredient secret” în formulări specifice; și

(6) actul criminal de suplimentare / „spiking” a foarte puternicelor droguri occidentale chimice în medicamente pe bază de plante în activitățile contrafăcute.

Fără a aborda toate aspectele de mai sus, nu putem face față provocărilor legate de modernizarea medicamentelor pe bază de plante. Deși am analizat un spectru de studii de laborator, preclinice și clinice privind potențialele aplicații ale medicamentelor pe bază de plante pentru îngrijirea pacienților cancerigeni într-un mod incluziv, multe dintre aceste studii nu au respectat cerințele, procedurile și protocolul strict necesare dezvoltării stil de droguri sau alimente medicinale. Eforturile sistematice și corelate între cercetătorii din comunitățile noastre științifice sunt, prin urmare, urgente necesare.

De asemenea, este important de remarcat faptul că principiul central al medicinei occidentale recente este că un medicament ar trebui să fie compus din componente chimice bine cunoscute sau un singur compus pur care interacționează selectiv cu țintă moleculară cunoscută și specifică în sistemul nostru corporal. Cu toate acestea, căutarea unor molecule singulare care pot modifica factorii cheie singuri sau foarte specifici într-un proces al bolii este acum recunoscută ca o strategie dificilă și uneori inadecvată, deoarece un volum mare de studii privind studiile privind genomica, proteomica și metabolomica au arătat că multe clinic medicamentele comerciale utilizate (de exemplu, aspirina, doxorubicina, etc.) pot lega și lucra în mod obiectiv pe mai multe ținte moleculare. Sunt cunoscute tipuri multiple de celule, molecule țintă și / sau căi multiple de semnalizare care contribuie la diferite boli. Extractele din plante / amestecurile preparate ca fitomedicine tradiționale reprezintă o chimie combinată și „așa revendicată” pentru a cuprinde un repertoriu vast și util al entităților chimice care pot conferi un efect complex și totuși integrat asupra unui spectru de componente și funcții moleculare și celulare, activitate medicală profundă și echilibrată. Din păcate, conform actualelor reglementări FDA și NIH privind cancerul clinic din SUA, astfel de „revendicări” sunt adesea în mod direct în conflict cu prezentele orientări sau ghidari Un dezavantaj major în integrarea medicamentelor pe bază de plante în medicamentele occidentale principale este, prin urmare, lipsa unor obiective moleculare definite. În ceea ce privește această preocupare, concluziile recente ale cercetărilor relevate dintr-un spectru de studii omice sugerează că un mod multifactorial de acțiune și activitatea farmaceutică multitarget poate fi deja „norma” pentru un spectru de medicamente clinice utilizate în prezent. Ca urmare, poate exista mult mai puțină diferență în ceea ce privește complexitatea țintelor moleculare care vizează medicamentele compuse unice comparativ cu extractele complexe de medicamente pe bază de plante decât se presupunea inițial, așa cum am demonstrat anterior într-un studiu de linie de celule canceroase [ 129 ]. Putem apoi să susținem că abordarea sau activitatea „multi-țintă” creată pentru diferite medicamente pe bază de plante poate fi, de fapt, „rezonabilă și de înțeles” și, prin urmare, să fie considerată și pregătită pozitiv în dezvoltarea medicamentelor botanice. Colectarea datelor din studiile individuale prin utilizarea meta-analizei poate fi o strategie utilă pentru interpretarea rezultatelor unui grup de studii neconcludente [ 130 ].

Compoziția incertă sau care nu este bine definită a produselor pe bază de plante ridică, de asemenea, întrebări legate de siguranța acestora, cum ar fi dovezile care indică faptul că unele extracte din plante pot avea interacțiuni dăunătoare cu medicamentele prescrise [ 131 ]. Pentru a aborda această problemă, stabilirea unor condiții CMC optimizate (chimie, fabricare și control) pentru fiecare preparat pe bază de plante va trebui să fie considerată o tehnologie importantă pentru confirmarea și standardizarea compoziției componentelor specifice plantelor medicinale. În acest scop, considerăm că abordarea orientată spre tipar (analiza amprentelor digitale) este o strategie bună, deoarece poate evalua proprietățile integratoare și holistice ale medicamentelor pe bază de plante prin compararea asemănărilor, diferențelor și corelației rezultatelor analizelor întregul proces de producție, inclusiv fabricarea, prelucrarea și depozitarea materiilor prime pentru preparare, a produselor intermediare, a produselor finite și a produselor de distribuție [ 132 , 133 ]. Yongyu și colegii [ 134 ] au revizuit în mod sistematic metodele de amprentă pentru analizele medicamentelor pe bază de plante. Profilul amprentelor de medicamente pe bază de plante utilizate pe cale terapeutică poate fi folosit ca referință sau index pentru controlul calității compoziției fitochimice, iar rezultatele pot fi utilizate în aplicațiile clinice viitoare. Mai mult, profilurile amprentelor pot fi, de asemenea, coordonate și utilizate pentru eficiența terapeutică. Această abordare a studiului a fost evaluată recent printr-o investigație a studiilor clinice randomizate controlate (a se vedea secțiunea 3 ).

Pentru a trata bolile specifice, este de dorit ca medicamentele moderne să poată fi aplicate, în general, majorității pacienților cu aceeași boală, deși medicina personalizată devine din ce în ce mai populară. În medicamentele tradiționale pe bază de plante, amestecurile de extracte din plante, care cuprind mai multe fitocompune, care reglementează probabil obiective multiple pentru două sau trei indicații medicale, sunt adesea folosite într-o rețetă. O provocare majoră pentru utilizarea clinică a unor astfel de remedii pe bază de plante în terapia cancerului este evaluarea componentelor active „adevărate” și țintele acestora pentru astfel de indicații multiple. Deși drogurile chimice moderne și medicamentele pe bază de plante convenționale pot părea să fie foarte diferite, ele pot, de fapt, să împărtășească câteva fundamente farmacologice. Dat fiind că unele clase de medicamente pe bază de plante au o schemă structurală comună, această similitudine poate determina potența lor în grupuri țintă similare [ 135 ]. Se crede că aceste structuri și informațiile privind activitatea / funcția vor deveni unul dintre cei mai importanți indici pentru chimisti medicinali de a clasifica eficient și de a căuta activități farmaceutice specifice și de a optimiza efectiv substanțele chimice pe bază de plante.

3. Dovada efectului medicamentelor din plante în studiile controlate randomizate

Studiile controlate randomizate (RCT) (sau studiile comparative randomizate) servesc în prezent drept standard de aur pentru majoritatea studiilor clinice și oferă cele mai bune dovezi ale eficacității intervențiilor de asistență medicală [ 136 ]. Planificarea cu atentie a  RCT și buna executare obțin deseori cele mai bune estimări ale efectului tratamentului și astfel ajută la luarea deciziilor clinice; prin urmare, se depun eforturi considerabile pentru a îmbunătăți proiectarea și raportarea RCT [ 137 , 138 ].Linde și colab. 139 ] a comentat faptul că calitatea raportării poate varia în funcție de diferitele tipuri de terapii complementare, studiile pe bază de medicamente pe bază de plante fiind aparent superioare studiilor homeopatice și acupunctura. De asemenea, calitatea de raportare diferă între diferitele medicamente botanice individuale și se îmbunătățește continuu timp de decenii între anii 1980 și anii 2000140 ]. Cu aceste controverse, în iunie 2004, un grup internațional de farmacologi, metodologi, farmacogniști și judecători s-au întâlnit pentru o întâlnire de consens, care a condus apoi la elaborarea de recomandări pentru raportarea studiilor privind medicamentele pe bază de plante din Toronto, Canada [ 141 ]. A fost elaborată o declarație de tip CONSORT care a avut ca scop să ajute cercetătorii să evalueze cu mai multă exactitate validitatea internă / externă și reproductibilitatea studiilor de medicamente pe bază de plante, pentru a permite o evaluare mai exactă a siguranței și eficacității medicamentelor pe bază de plante [ 141 , 142 ]. Dintre cele 22 de liste de consultații ale CONSORT, 9 au fost elaborate pentru a spori relevanța acestora pentru studiile privind intervențiile pe bază de plante, inclusiv recomandările detaliate pentru un articol (punctul 4 (intervenții)) și recomandări minore pentru 8 articole (punctul 1 ), punctul 2 (fundal), punctul 3 (participanți), punctul 6 (rezultate), punctul 15 (date inițiale), punctul 20 (interpretare) . În mod specific, recomandarea detaliată de la punctul 4 a abordat preocupările intervenției medicamentelor din plante, care încă mai necesită o elaborare detaliată. Aceste recomandări au fost elaborate pentru a îmbunătăți raportarea RCT.

Deși TCM și alte medicamente pe bază de plante sunt utilizate în întreaga lume, eficacitatea acestora a fost studiată doar într-un mod sporadic, cu foarte puține studii randomizate și controlate în mod corespunzător.Încercările de notorietate care au folosit un standard ridicat de metodologie a studiilor clinice includ Mok și colegii [ 143 ] și Chan și colegii [ 144 ]. Mok si colegii sai au examinat rolul posibil al medicamentului chinez din plante in reducerea toxicitatii induse de chimioterapie. Ei au raportat că medicina tradițională chineză pe bază de plante părea să aibă un efect semnificativ asupra controlului greței la pacienții cu cancer de sân în stadiu precoce sau de colon, dar aceste medicamente pe bază de plante nu au redus toxicitatea hematologică asociată cu chimioterapia. În plus, Chan și colab. 144 ] a efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea TCM de testare în ameliorarea calitatii vierii QOL și reducerea chemotoxicității și posibila scădere a efectelor secundare ale chimioterapiei sistemice și a stării sistemului imun la pacienții supuși unui tratament standard pentru cancerul ovarian. În acest studiu, pacienții cu cancer ovarian au fost randomizați pentru a primi fie formula de test TCM, fie un placebo în plus față de chimioterapia standard. Rezultatul principal a fost înregistrat de scorul global al stării de sănătate (GHS) și a fost evaluat de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului, iar rezultatele secundare au fost examinate utilizând alte articole QOL, nivelurile de chemotoxicitate definite în conformitate cu Organizația Mondială a Sănătății ) și modificări ale funcțiilor imunitare specifice.Rezultatele sugerează că TCM exercită efecte în menținerea funcției imunitare (de exemplu, numărul de limfocite și activitățile citokinelor), în loc să îmbunătățească QOL. Cu toate acestea, deoarece aceste studii randomizate nu au reușit să recruteze numere suficiente de studii, este posibil să conchidem că, pentru a evalua și a demonstra complet bioactivitățile specifice și meritele diferitelor formulări TCM sau extracte de plante la pacienții cu cancer, au continuat eforturile sistematice în efectuarea științifică sunt necesare studii solide cu RCTuri [ 144 ].

4. Alte aplicații anticanceroase ale medicamentelor specifice pe bază de plante

 micro-mediile tumorale sunt recunoscute acum pentru a juca un rol critic în creșterea cancerului, progresia și metastazarea [ 145 , 146 ]. Interacțiunile intense între tumorile sau celulele canceroase și micro-mediile lor stromale care implică un spectru de tipuri de celule imunitare au primit atenție considerabilă în ultimii ani [ 146-148 ]. A existat un interes deosebit pentru legătura puternică dintre diferitele activități imunitare la țesuturile tumorale și în jurul acestora și progresia creșterii tumorii. Îmbunătățirea supravegherii tumorale de către sistemul imunitar gazdă a fost, de asemenea, considerată a fi o strategie cheie pentru a facilita efectul anticanceros. În această secțiune, abordăm efectele specifice ale medicamentelor pe bază de plante asupra creșterii imunității gazdei și revizuirea obiectivelor lor moleculare în activități anticanceroase.

4.1. Medicamente din plante ca adjuvant pentru vaccinurile pe bază de celule dendritice (DC)

Prin definiție, funcția unui adjuvant utilizat cu un vaccin este de a ajuta sau de a promova distribuirea și prezentarea antigenului. Un adjuvant poate ajuta, de asemenea, la inducerea citokinelor și la stimularea / activarea celulelor care prezintă antigenul în micromediul tumorii sau țesutului [ 149 ]. Medicamentele pe bază de plante cum ar fi Ganoderma lucidum sau tuberculul Dioscorea au raportat că conferă activități imunomodulatoare [ 150 , 151 ]. Polizaharidele bioactive din Ganoderma lucidum (Reishi) au fost investigate pentru proprietățile imunostimulatoare și anticanceroase [ 152 ]. O fracție polizaharidică specifică de la Reishi a stimulat activarea celulelor imune, inclusiv maturarea celulelor dendritice și expresia citokinelor și a prezentat activitate adjuvantă puternică la șoareci [ 153 , 154 ]. S-a descoperit că polizaharidele de la Dioscorea batatas induc secreția de TNF- a prin căile de semnalizare ale protein kinazei mediate de receptorul Toll [ 155 ]. Un număr de substanțe fitochimice au fost, de asemenea, demonstrate pentru a spori efectiv potența antitumorală a vaccinurilor împotriva cancerului pe bază de gene. De exemplu, shikonin a îmbunătățit potența antitumorală a unui vaccin cancer prin inducerea expresiei RANTES la locul țesutului de imunizare a pielii [ 156 ]. Un amestec fitoconjugat extras din fracțiunea de butanol dintr-un extract de frunze și frunze de Echinacea Purpurea a conferit efecte imunomodulatoare, sugerând că acesta poate modula eficient mobilitatea DC și fiziologia celulară in vivoîn sistemul imunitar al șoarecelui [ 157 ]. Aceste studii sugerează aplicarea potențială a medicamentelor pe bază de plante într-un sistem de vaccinuri pe bază de celule.

4.2. Inducerea morții celulelor imunogene prin medicamente pe bază de plante

S-a găsit că moartea celulelor mo- nogene, mediată de semnalele de pattern molecular asociate leziunilor (DAMP), declanșează un răspuns imunogen care include maturarea și absorbția de antigen a celulelor dendritice [ 158 ]. Recent, Chen și colegii [ 159 ] au demonstrat că shikoninul poate induce moartea celulelor imunogene în celulele tumorale tratate. S-a demonstrat că celulele tumorale încărcate cu liză de celule tumorale, tratate cu litiază tumorală, demonstrează puternice activități anticanceroase împotriva melanomului test de șoarece, incluzând inducerea activităților citotoxice ale splenocitelor împotriva celulelor tumorale țintă, inhibarea creșterii tumorii și îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor. Utilizarea celulelor tumorale tratate cu shikonin de la pacienți pentru a impulsiona propriile DC în cultură ar trebui evaluată în studiile clinice viitoare ca o nouă abordare pentru dezvoltarea vaccinurilor anticanceroase bazate pe DC.

5. Concluzie și dezvoltare viitoare

Timp de secole, dacă nu de milenii, diferite plante (multe sistematizate în medicina tradițională chineză) au fost folosite ca medicamente și terapii ale bolilor în majoritatea culturilor umane. Așa cum sa arătat în această revizuire, în ultimele două decenii a reînnoit interesul public și eforturile de cercetare din comunitățile științifice și medicale din întreaga lume au generat un volum mare de informații, inclusiv studii clinice și studii privind efectele farmacologice, utilizarea și dezvoltarea în viitor a medicamentelor din plante medicinale și fitochimice medicamentoase derivate ca agenți antitumorali și chimiopreveniți.Deși s-au depus eforturi considerabile în verificarea și actualizarea multor remedii tradiționale sau formulări cu mai multe plante medicinale, cercetarea sistematică, standardizată și utilizarea protocoalelor de reglementare FDA și a studiilor clinice definite sunt încă destul de limitate și trebuie urmărite în mod activ. În același timp, este necesar ca oamenii de știință, clinicienii și agențiile de reglementare să ia în considerare în mod activ cum să creeze studii, studii și mecanisme clinice noi, îmbunătățite sau modificate care utilizează standardele stringente ale studiilor secolului XXI, la nivel internațional, bogăția datelor vechi empirice, dar incomplete din diverse înregistrări și documente acumulate de practicile tradiționale de medicină din întreaga lume, pentru a accelera descoperirea și dezvoltarea de noi fitochimie și medicamente botanice.

În timp ce este nevoie de eforturi continue și sistematice, în ultimii ani s-au înregistrat numeroase progrese notabile în domeniul cercetării plantelor medicinale și al medicamentelor botanice. În aprilie 2008, FDA a aprobat primul medicament botanic, Veregen, o fracțiune parțial purificată din extractul de apă din frunze de ceai verde de la Camellia sinensis , pentru tratamentul topic al verucilor genitale externe și perianale [ 160 ]. Foarte recent (ianuarie 2013), FDA a aprobat, pentru prima dată, un medicament botanic pe cale orală, Crofelemer (o proantocianidină oligomerică purificată din latexul copacului american Croton lechleri ), pentru tratamentul diareei la pacienții cu HIV / SIDA. Desi aceste doua pionieri FDA-aprobat de droguri botanice nu sunt terapii pentru cancer, acestea cu siguranta deschide calea pentru astfel de evolutii viitoare. Un exemplu posibil este studiul clinic în curs de desfășurare (2013) al studiului „PHY906”. Această formulă TCM compusă din patru plante din plante sa dovedit a conferi dovezi bune [ 74 ].Speranța noastră este că studiul clinic de fază III cu această formulă va duce calea în dezvoltarea CAM pentru pacienții cu cancer. Cu numeroase alte studii clinice noi in curs de desfasurare, CAM ar putea incepe sa joace roluri critice in viitoarea asistenta medicala a populatiilor in curs de imbatranire.

Logo-ul ecam

Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM
Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2013; 2013: 302426.
Publicat online 2013 Jul 11 doi: 10.1155 / 2013/302426
PMCID: PMC3727181
PMID: 23956768
Aplicații terapeutice ale medicamentelor pe bază de plante pentru pacienții cu cancer

Conflict de interese

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de Academia Sinica Investigator Award (2010-2014), Taiwan. Autorii mulțumesc și doamnei Miranda Loney de la Academia Sinica pentru editarea hârtiei.

Referințe

1. Gerber B, Müller H, Reimer T, Krause A, Friese K. Nutriție și factori de stil de viață asupra riscului de a dezvolta cancer mamar. Breast Cancer Research and Treatment . 2003; 79 (2): 265-276. PubMed ] Google Scholar ]
2. Shun MC, Yu W, Gapor A, și colab. Pro-apoptotice mecanisme de acțiune a unui nou analog de vitamina E ( α- TEA) și o formă naturală de vitamina E ( δ- tocotrienol) în MDA-MB-435 celule umane cancer de sân. Nutriție și cancer . 2004; 48 (1): 95-105. PubMed ] Google Scholar ]
3. Wang XF, Witting PK, Salvatore BA, Neuzil J. Analogii vitaminelor E declanșează apoptoza în celulele cancerului de sân excesiv de HER2 / erbB2 prin semnalizarea prin intermediul căii mitocondriale.Cercetare biochimică și biofizică . 2005; 326 (2): 282-289. PubMed ] Google Scholar ]
4. Gerber B, Scholz C, Reimer T, Briese V, Janni W. Abordări terapeutice complementare și alternative la pacienții cu cancer de sân timpuriu: o revizuire sistematică. Breast Cancer Research and Treatment . 2006;95 (3): 199-209. PubMed ] Google Scholar ]
5. Lesperance ML, Olivotto IA, Forde N, și colab. Mega-doze de vitamine și minerale în tratamentul non-metastatic cancer de sân: un studiu istoric de cohortă. Breast Cancer Research and Treatment . 2002; 76(2): 137-143. PubMed ] Google Scholar ]
6. Saintot M, Mathieu-Daude H, Astre C, Grenier J, Simony-Lafontaine J, Gerber M. Statutul de oxidant-antioxidant în legătură cu supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer mamar. Jurnalul Internațional de Cancer . 2002; 97 (5): 574-579. PubMed ] Google Scholar ]
7. Willett WC, Stampfer MJ. Ce vitamine trebuie să iau, doctore? New England Journal of Medicine .2001; 345 (25): 1819-1824. PubMed ] Google Scholar ]
8. Ingram D, Sanders K, Kolybaba M, Lopez D. Studiu de caz-control al fito-estrogenelor și al cancerului de sân. The Lancet . 1997; 350 (9083): 990-994. PubMed ] Google Scholar ]
9. Messina MJ. Legume și boabe de soia: prezentare generală a profilurilor lor nutriționale și a efectelor asupra sănătății. Jurnalul American de Nutriție Clinică . 1999; 70 (3, supliment): 439S-450S. PubMed ] Google Scholar ]
10. Yamamoto S, Sobue T, Kobayashi M, și colab. Soia, isoflavonele și riscul de cancer mamar în Japonia.Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 2003; 95 (12): 906-913. PubMed ] Google Scholar ]
11. Fitzpatrick LA. Fitoestrogeni – mecanism de acțiune și efect asupra markerilor osoși și a densității minerale osoase. Clinici de endocrinologie și metabolism din America de Nord . 2003; 32 (1): 233-252. PubMed ] Google Scholar ]
12. Tice JA, Ettinger B, Ensrud K, Wallace R, Blackwell T, Cummings SR. Suplimentele fitoestrogen pentru tratamentul bufeurilor: extractul de trifoi izoflavonă (ICE): un studiu controlat, randomizat. Jurnalul Asociației Medicale Americane . 2003; 290 (2): 207-214. PubMed ] Google Scholar ]
13. Societatea AC. Cancerul de sân fapte și cifre. 2009.
14. Societatea AC. Care sunt statisticile cheie despre plămân ?. 2013.
15. Franek KJ, Zhou Z, Zhang WD, Chen WY. Studii in vitro privind baicalin în monoterapie sau în combinație cu extractul Salvia miltiorrhiza ca potențial agent anticancerigen. Jurnalul Internațional de Oncologie . 2005; 26 (1): 217-224. PubMed ] Google Scholar ]
16. Jonat W, Pritchard KI, Sainsbury R, ​​Klijn JG. Tendințe în terapia endocrină și chimioterapie pentru cancerul de sân timpuriu: o concentrare asupra pacientului în premenopauză. Jurnalul de Cercetare a Cancerului și Oncologie Clinică . 2006; 132 (5): 275-286. PubMed ] Google Scholar ]
17. Di GH, Li HC, Shen ZZ, Shao ZM. Analiza antiproliferării curcuminei pe celulele cancerului de sân uman și a mecanismului acesteia. Zhonghua Yi Xue Za Zhi . 2003; 83 (20): 1764-1768. PubMed ] Google Scholar ]
18. Wu C, Chen F, Rushing JW, și colab. Activitățile antiproliferative ale extractului de părenolid și extract de febră de aur împotriva a trei linii celulare de cancer uman. Jurnalul Medicinelor Alimentare . 2006; 9(1): 55-61. PubMed ] Google Scholar ]
19. Zhang W, Li Y, Zhang G, Lü J, Ou H. Studiu experimental asupra apoptozei celulelor MCF-7 induse de acidul ursolic. Zhong Yao Cai . 2005; 28 (4): 297-301. PubMed ] Google Scholar ]
20. Kuo PL, Hsu YL, Cho CY. Plumbagin induce stoparea G2-M și autofagia prin inhibarea țintei AKT / mamifer de calea rapamicinei în celulele cancerului mamar. Molecular Cancer Therapeutics . 2006; 5 (12): 3209-3221. PubMed ] Google Scholar ]
21. Sundar SN, Marconett CN, Doan VB, Willoughby JA, Sr., Firestone GL. Artemisinina scade selectiv nivelele funcționale ale receptorului estrogen- α și ablamentează proliferarea indusă de estrogen în celulele cancerului de sân uman. Carcinogeneză . 2008; 29 (12): 2252-2258. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Nelson PS, Montgomery B. Tratamentul neconvențional pentru cancerul de prostată: bun, rău sau discutabil? Natura Recenzii Cancer . 2003; 3 (11): 845-858. PubMed ] Google Scholar ]
23. Fletcher RH, Fairfield KM. Vitamine pentru prevenirea bolilor cronice la adulți: aplicații clinice.Jurnalul Asociației Medicale Americane . 2002; 287 (23): 3127-3129. PubMed ] Google Scholar ]
24. Habel LA, Zhao W, Stanford JL. Utilizarea aspirinei zilnice și riscul de cancer de prostată într-o cohortă mare, multiracială din SUA. Cauzele și controlul cancerului . 2002; 13 (5): 427-434. PubMed ] Google Scholar ]
25. Hayes RB, Pottern LM, Strickler H, și colab. Comportamentul sexual, BTS și riscurile pentru cancerul de prostată. Jurnalul britanic al cancerului . 2000; 82 (3): 718-725. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Nelson WG, de Marzo AM, Isaacs WB. Cancer de prostată. New England Journal of Medicine . 2003;349 (4): 366-381. PubMed ] Google Scholar ]
27. Kelloff GJ, Crowell JA, Steele VE și colab. Progresul în chemoprevenirea cancerului: dezvoltarea agenților chimiopreventivi derivați din regim alimentar. Jurnalul de Nutriție . 2000; 130 (2, supliment): 467S-471S. PubMed ] Google Scholar ]
28. Jones HA, Metz JM, Devine P, Hahn SM, Whittington R. Rata utilizării terapiei medicale neconvenționale la pacienții cu cancer de prostată: istoric standard versus întrebări direcționate. Urologie .2002; 59 (2): 272-276. PubMed ] Google Scholar ]
29. Nam RK, Fleshner N, Rakovitch E, și colab. Prevalența și tiparele utilizării terapiilor complementare în rândul pacienților cu cancer de prostată: o analiză epidemiologică. Oficial al Urologiei . 1999; 161 (5): 1521-1524. PubMed ] Google Scholar ]
30. Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, Rimm EB, Willett WC, Giovannucci EL. Consumul suplimentar de vitamina E și riscul de cancer de prostată într-o cohorta mare de bărbați din Statele Unite. Cancer Epidemiologie Biomarkeri și Prevenire . 1999; 8 (10): 893-899. PubMed ] Google Scholar ]
31. Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, și colab. Selectați: următorul proces de prevenire a cancerului de prostată. Oficial al Urologiei . 2001; 166 (4): 1311-1315. PubMed ] Google Scholar ]
32. Klein EA, Thompson IM, Jr., Tangen CM, și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: seleniul și vitamina E pentru prevenirea cancerului (SELECT) Jurnalul Asociației Medicale Americane . 2011; 306(14): 1549-1556. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Syed DN, Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chemoprevenirea cancerului de prostată prin intermediul agenților dietetici: progres și promisiune. Cancer Epidemiologie Biomarkeri și Prevenire . 2007; 16 (11): 2193-2203. PubMed ] Google Scholar ]
34. Gupta S, Hussain T, Mukhtar H. Cale moleculară pentru stoparea ciclului celular indusă de (-) – epigallocatechin-3-galat și apoptoza celulelor carcinomului prostatic uman. Arhivele de biochimie și biofizică . 2003; 410 (1): 177-185. PubMed ] Google Scholar ]
35. Garbisa S, Biggin S, Cavallarin N, Sartor L, Benelli R, Albini A. Invazia tumorilor: foarfece moleculare blocate de ceaiul verde. Medicina naturala . 1999; 5 (11): p. 1216. [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Jatoi A, Ellison N, Burch PA și colab. Un studiu de fază II a ceaiului verde în tratamentul pacienților cu carcinom prostatic metastatic independent de androgeni. Rac . 2003; 97 (6): 1442-1446. PubMed ] Google Scholar ]
37. Evans BAJ, Griffiths K, Morton MS. Inhibarea 5a-reductazei în fibroblastele pielii genitale și în țesutul prostatic prin lignani și isoflavonoide dietetice. Journal of Endocrinology . 1995; 147 (2): 295-302. PubMed ] Google Scholar ]
38. Chen S, Ruan Q, Bedner E, și colab. Efectele baicalinei flavonoide și a metabolitului său baicalein asupra expresiei receptorului androgen, progresiei ciclului celular și apoptozei liniilor celulare de cancer de prostată. Proliferarea celulelor . 2001; 34 (5): 293-304. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Miocinovic R, McCabe NP, Keck RW, Jankun J, Hampton JA, Selman SH. Efectul in vivo și in vitro al baicaleinei asupra celulelor cancerului de prostată umană. Jurnalul Internațional de Oncologie . 2005; 26(1): 241-246. PubMed ] Google Scholar ]
40. Pidgeon GP, ​​Kandouz M, Meram A, Honn KV. Mecanisme care controlează stoparea ciclului celular și inducerea apoptozei după inhibarea 12-lipoxigenazei în celulele cancerului de prostată. Cancer Research .2002; 62 (9): 2721-2727. PubMed ] Google Scholar ]
41. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. Un studiu prospectiv al produselor de tomate, a licopenului și a riscului de cancer de prostată. Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 2002;94 (5): 391-398. PubMed ] Google Scholar ]
42. Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C, și colab. Deteriorarea ADN-ului oxidativ la pacienții cu cancer de prostată care consumă sosuri de roșii pe bază de sosuri ca o intervenție alimentară în întregime.Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 2001; 93 (24): 1872-1879. PubMed ] Google Scholar ]
43. Dipaola RS, Zhang H, Lambert GH, și colab. Activitatea clinică și biologică a unei combinații de plante estrogenice (PC-SPES) în cancerul de prostată. New England Journal of Medicine . 1998; 339 (12): 785-791. PubMed ] Google Scholar ]
44. Marks LS, DiPaola RS, Nelson P, și colab. PC-SPES: formulă pe bază de plante pentru cancerul de prostată. Urologie . 2002; 60 (3): 369-375. PubMed ] Google Scholar ]
45. Pandha HS, Kirby RS. PC-SPES: fitoterapie pentru cancerul de prostată. The Lancet . 2002; 359(9325): 2213-2215. PubMed ] Google Scholar ]
46. Lin FM, Chen LR, Lin EH și colab. Compușii de la Wedelia chinensis suprimă sinergic activitatea androgenică și creșterea celulelor cancerului de prostată. Carcinogeneză . 2007; 28 (12): 2521-2529. PubMed ] Google Scholar ]
47. Tsai CH, Lin FM, Yang YC și colab. Extractul din plante de Wedelia chinensis atenuează activitatea receptorilor androgenici și creșterea ortotopică a cancerului de prostată la șoareci nudi. Clinical Cancer Research . 2009; 15 (17): 5435-5444. PubMed ] Google Scholar ]
48. Huang YT, Wen CC, Chen YH și colab. Consumul dietetic de extract de Wedelia chinensis atenuează colita indusă de sodiu sulfat de dextran la șoareci. PLoS ONE . 2013; 8 (5) e64152 articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
49. Bröker LE, Giaccone G. Rolul noilor agenți în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici.European Journal of Cancer . 2002; 38 (18): 2347-2361. PubMed ] Google Scholar ]
50. Giaccone G. Terapia vizată în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancerul pulmonar . 2002; 38(suplimentul 2): ​​S29-S32. PubMed ] Google Scholar ]
51. Liang HLM, Xue CCL, Zhou DH, Li CG. Medicament chinez pe bază de plante pentru cancerul pulmonar: o revizuire critică a literaturii. Revista chineză de medicină integrată . 2011; 9 : 157-160.Google Scholar ]
52. Richardson MA, White JD. Medicină complementară / alternativă și cercetare în domeniul cancerului: o inițiativă națională. Practica cancerului . 2000; 8 (1): 45-48. PubMed ] Google Scholar ]
53. Sikaida I, Tsuchiya M, Kawaguchi K, Kimura T, Terai S, Okita K. Medicamentul din plante Inchin-ko-to (TJ-135) previne fibroza hepatică și leziunile modificate enzimatic în ciroza hepatică a șobolanului indusă de o deficit de colină Dieta definită de aminoacizi. Jurnalul de Hepatologie . 2003; 38 (6): 762-769.PubMed ] Google Scholar ]
54. Lin HJ, Chen JY, Lin CF și colab. Efectul hepatoprotector al Yi Guan Jian, un medicament pe bază de plante, la șobolani cu fibroză hepatică indusă de dimetilnitrosamină. Jurnalul de Etnopharmacology . 2011;134 (3): 953-960. PubMed ] Google Scholar ]
55. Lin X, Zhang S, Huang Q și colab. Efectul de protecție al Fufang-Liu-Yue-Qing, o formulă tradițională din China, pe fibră hepatică indusă de CCl4 la șobolani. Jurnalul de Etnopharmacology . 2012; 142 (2): 548-556. PubMed ] Google Scholar ]
56. Lv J, Zhao Z, Chen Y și colab. Decorțul chinezesc din plante danggui buxue tang inhibă angiogeneza într-un model de șobolan al fibrozei hepatice. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă .2012; 2012 : 11 pagini. 284963 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Luk JM, Wang X, Liu P, și colab. Medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante pentru tratamentul fibrozei hepatice și a cancerului: de la descoperirea de laborator până la evaluarea clinică. Liver International . 2007; 27 (7): 879-890. PubMed ] Google Scholar ]
58. Wang TL, Wang BE, Zhang HH, Liu X, Duan ZP, Zhang J. Studiu patologic al efectului terapeutic asupra fibrozei hepatice legate de HBV cu compus din plante 861. Jurnalul chinezesc de gastroenterologie și hepatologie . 1998; 7 : 148-153. Google Scholar ]
59. Wang HJ, Wang BEW. Rezultatul de urmărire pe termen lung a compusului granular Dan Shen (861 Chong Fu Ji) în tratarea hepatofibrozei. Jurnalul chinez al medicinei tradiționale și occidentale integrate .1995; 5 : 4-5. Google Scholar ]
60. Oka H, ​​Yamamoto S, Kuroki T, și colab. Studiu prospectiv privind chemoprevenirea carcinomului hepatocelular cu cancerul Sho-saiko-to (TJ-9) . 1995; 76 (5): 743-749. PubMed ] Google Scholar ]
61. Dijkgraaf GJP, Alicke B, Weinmann L, și colab. Inhibarea moleculei mici a mutantelor refractare GDC-0449 smoothened și a mecanismelor din aval de rezistență la medicament. Cancer Research . 2011; 71 (2): 435-444. PubMed ] Google Scholar ]
62. Chen JK, Taipale J, Cooper MK, Beachy PA. Inhibarea semnalizării de arici prin legarea directă a ciclopaminei în Smoothened. Genele și dezvoltarea . 2002; 16 (21): 2743-2748. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
63. Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, și colab. Blocarea semnalizării ariciului inhibă invazia cancerului pancreatic și metastazele: o nouă paradigmă pentru terapia combinată în cazurile de cancer solid. Cancer Research . 2007; 67 (5): 2187-2196. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
64. Ko S, Kanehiro H, Hisanaga M, Nagao M, Ikeda N, Nakajima Y. Fibroza hepatică crește riscul de recurență intrahepatică după hepatectomie pentru carcinomul hepatocelular. Jurnalul britanic de chirurgie .2002; 89 (1): 57-62. PubMed ] Google Scholar ]
65. Nakayama H, Takayama T, Hemmi A. Complicațiile postoperatorii ale hepatectomiei pentru carcinomul hepatocelular în legătură cu fibroza hepatică. Hepato-gastroenterologie . 2005; 52 (62): 587-590. PubMed ] Google Scholar ]
66. Kayano K, Sakaida I, Uchida K, Okita K. Efectele inhibitorii ale medicamentului pe bază de plante Sho-saiko-to (TJ-9) asupra proliferării celulare și exprimării genelor procolagen în celule stelate de culturi hepatice de șobolan. Jurnalul de Hepatologie . 1998; 29 (4): 642-649. PubMed ] Google Scholar ]
67. Sakaida I, Matsumura Y, Akiyama S, Hayashi K, Ishige A, Okita K. Medicina din plante Sho-saiko-to (TJ-9) previne fibroza hepatică și leziunile modificate enzimatic în ciroza hepatică a șobolanului indusă de o deficit de colină Dieta definită de aminoacizi. Jurnalul de Hepatologie . 1998; 28 (2): 298-306. PubMedGoogle Scholar ]
68. Lee JK, Kim JH, Shin HK. Efectele terapeutice ale medicamentului oriental pe bază de plante Sho-saiko-pe ciroza hepatică și carcinomul. Hepatologie Research . 2011; 41 (9): 825-837. PubMed ] Google Scholar ]
69. Stickel F, Schuppan D. Medicament din plante în tratamentul bolilor hepatice. Boala digestivă și hepatică . 2007; 39 (4): 293-304. PubMed ] Google Scholar ]
70. Simeone DM. Pancreatic cancer stem cells: implicatii pentru tratamentul cancerului pancreatic. Clinical Cancer Research . 2008; 14 (18): 5646-5648. PubMed ] Google Scholar ]
71. Morton JP, Mongeau ME, Klimstra DS, și colab. Sonicul acustic acționează în mai multe etape în timpul tumorigenezei pancreatice. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii . 2007; 104 (12): 5103-5108. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
72. Abdullah ASM, Lau Y, Chow LWC. Modul de utilizare a medicinii alternative în rândul pacienților chinezi de cancer de sân: implicare în integrarea serviciilor. Jurnalul American de Medicină Chineză .2003; 31 (4): 649-658. PubMed ] Google Scholar ]
73. Cui Y, Shu XO, Gao Y, și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative de către femeile chinezești cu cancer mamar. Breast Cancer Research and Treatment . 2004; 85 (3): 263-270. PubMed ] Google Scholar ]
74. Lam W, Bussom S, Guan F, și colab. Chimioterapia: medicina chineză cu patru plante PHY906 reduce toxicitatea gastro-intestinală indusă de chimioterapie. Medicina translațională științifică . 2010; 2 (45)45ra59 [ PubMed ] Google Scholar ]
75. Ferro MA, Leis A, Doll R, Chiu L, Chung M, Barroetavena M. Impactul aculturației asupra utilizării medicinii tradiționale chineze la pacienții nou diagnosticați chinezi. Suportul de îngrijire în caz de cancer .2007; 15 (8): 985-992. PubMed ] Google Scholar ]
76. Maskarinec G, Shumay DM, Kakai H, Gotay CC. Diferențele etnice în utilizarea medicamentelor complementare și alternative în rândul pacienților cu cancer. Jurnalul de medicină alternativă și complementară . 2000; 6 (6): 531-538. PubMed ] Google Scholar ]
77. Qi F, Li A, Inagaki Y, și colab. Medicamente din China pe bază de plante ca tratament adjuvant în timpul chemo- sau radioterapiei pentru cancer. Tendințele bioscienței . 2010; 4 (6): 297-307. PubMed ] Google Scholar ]
78. Yoshida Y, Wang MQ, Liu JN, Shan BE, Yamashita U. Activitatea imunomodulatoare a plantelor medicinale chinezești și, în special, Oldenlandia diffusa . Jurnalul Internațional de Imunofarmacologie .1997; 19 (7): 359-370. PubMed ] Google Scholar ]
79. Wang Y, Qian XJ, Hadley HR, Lau BH. Phytochemicals potențează interleukina-2 generată citotoxicitatea celulelor killer activate de limfokină, împotriva carcinomului murin renal. Molecular Biotherapy . 1992; 4 (3): 143-146. PubMed ] Google Scholar ]
80. Jurenka JS. Proprietăți antiinflamatorii ale curcuminei, un constituent major al Curcuma longa: o revizuire a studiilor clinice preclinice și clinice. Medicină Alternativă . 2009; 14 (2): 141-153. PubMed ] Google Scholar ]
81. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumina: de la medicina antica la studiile clinice curente. Științele vieții celulare și moleculare . 2008; 65 (11): 1631-1652. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Li M, Zhang Z, Hill DL, Wang H, Zhang R. Curcumin, o componentă dietetică, are efecte anticancer, chemosensibilizare și radiosensibilizare prin reglarea în jos a oncogenei MDM2 prin calea PI3K / mTOR / ETS2. Cancer Research . 2007; 67 (5): 1988-1996. PubMed ] Google Scholar ]
83. Hofseth LJ, Wargovich MJ. Inflamația, cancerul și țintele de ginseng. Jurnalul de Nutriție . 2007; 137(1, supliment): 183S-185S. PubMed ] Google Scholar ]
84. Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ., Jr. Potențialul radioprotector al ginsengului.Mutagenesis . 2005; 20 (4): 237-243. PubMed ] Google Scholar ]
85. Yun TK, Choi SY. Efectul preventiv al aportului de ginseng împotriva diferitelor tipuri de cancer umane: un studiu de caz-control pe 1987 de perechi. Cancer Epidemiologie Biomarkeri și Prevenire . 1995;4 (4): 401-408. PubMed ] Google Scholar ]
86. Kim SH, Lee SE, Oh H și colab. Efectele radioprotectoare ale lui Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang: o rețetă a medicinei tradiționale chineze. Jurnalul American de Medicină Chineză . 2002; 30 (1): 127-137. PubMedGoogle Scholar ]
87. Jeong JS, Ryu BH, Kim JS, Park JW, Choi WC, Yoon SW. Bojungikki-tang pentru oboseala legată de cancer: un studiu clinic randomizat pilot. Terapii integrative de cancer . 2010; 9 (4): 331-338. PubMed ] Google Scholar ]
88. Saif MW, Lansigan F, Ruta S, și colab. Studiul de fază I a formulării botanice PHY906 cu capecitabină în maladii avansate pancreatice și alte malignități gastro-intestinale. Phytomedicina . 2010; 17 (3-4): 161-169. PubMed ] Google Scholar ]
89. Yen Y, So S, Rose M și colab. Studiu de fază I / II privind PHY906 / capecitabină în carcinomul hepatocelular avansat. Anticancer Research . 2009; 29 (10): 4083-4092. PubMed ] Google Scholar ]
90. Farrell MP, Kummar S. Faza I / IIA studiu randomizat al PHY906, un agent vegetal roman, ca modulator al chimioterapiei la pacienții cu cancer colorectal avansat. Cancerul colorectal clinic . 2003; 2(4): 253-256. PubMed ] Google Scholar ]
91. Meng Z, Yang P, Shen Y și colab. Studiu pilot despre huachansu la pacienții cu carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici sau cancer pancreatic. Rac . 2009; 115 (22): 5309-5318.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ]