Rezultatele căutări pentru: astrocitom

ElectroHipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

Abstract

FUNDAL:

Există studii interesante asupra terapiei gliomului cu electrohipertermie modulată (mEHT), care combină terapia termică cu un câmp electric. Cercetătorii clinici nu numai că au găsit metoda mEHT fezabilă pentru paliere, dar au raportat și dovezi de răspuns terapeutic.

SCOP:

Studierea eficacității și siguranței mEHT pentru tratamentul gliomului malign recidivat și astrocitomului față de cea mai bună asistență/ingrijire/tratament (BSC).

METODE:

Am colectat date retrospectiv la 149 de pacienți afectați de gliom malign și astrocitom. Criteriile de incluziune au fost semnate consimțământul informat; > 18 ani; diagnostic histologic de gliom malign sau astrocitom; recidivată după operație, chimioterapie pe bază de temozolomidă adjuvantă și radioterapie; și indicație pentru tratamentul cu mEHT în tratament paliativ. mEHT a fost efectuat cu tehnica de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 26 ° C și temperatura tumorii la 40 ° C la 42,5 ° C pentru> 90% din durata tratamentului (20-60 minute). Puterea aplicată a fost de 40 până la 150 W folosind un protocol de încălzire gradual. Rezultatele pacienților tratați cu mEHT au fost comparate cu cele tratate cu BSC.

REZULTATE:

Un număr de 149 de pacienți consecutivi au fost înscriși în studiu, 111 (74%) aveau glioblastom multiform (GBM) și 38 (26%) aveau astrocitom (AST).

 mEHT electrohipertermie modulata a fost efectuata pentru 28 (25%) bolnavi glioblastom multiform  GBM și 24 (63%) dintre pacienții cu astrocitom AST.

Răspunsul tumoral la urmărirea de 3 luni a fost observat la 29% și 48% dintre pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după mEHT și la doar 4% și 10% din pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după BSC.

Rata de supraviețuire la primul și al doilea an în grupul mEHT vs BSC a fost de 77,3% și 40,9% pentru astrocitom AST, respectiv 61% și 29% pentru glioblastom multiform GBM.

Supraviețuirea generală de 5 ani a astrocitom AST a fost de 83% după mEHT față de 25% după BSC și 3,5% după mEHT față de 1,2% după BSC pentru glioblastom multiform GBM. 

Supraviețuirea medie a mEHT a fost de 14 luni (intervalul 2-108 luni) pentru glioblastom multiform GBM și 16,5 luni (intervalul 3-156 luni) pentru grupul astrocitom AST. Am observat 4 supraviețuitori pe termen lung în astrocitom AST și 2 în grupul glioblastom multiform GBM. Doi dintre cei care au supraviețuit mult timp în astrocitom AST și 1 în grupul glioblastom multiform GBM au fost tratați de mEHT.

CONCLUZII:

electrohipertermie modulata mEHT în terapia integrativă poate avea un rol promițător în tratamentul și palierea  glioblastom multiform GBM și astrocitom AST recidivate.

 2019 Jan-Dec; 18: 1534735418812691. doi: 10.1177 / 1534735418812691. Epub 2018 22 dec.
Electrohipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.
Fiorentini G 1 , Sarti D 1 , Milandri C 2 , Dentico P 2 , Mambrini A 3 , Fiorentini C 4 , Mattioli G 1 , Casadei V 1 , Guadagni S 5 .

1
1 Azienda Ospedaliera „Ospedali Riuniti Marche Nord”, Pesaro, Italia.
2
2 Nuovo Ospedale San Giuseppe, ASL Toscana Centro, Empoli, Florența, Italia.
3
3 Spitalul General Carrara, Carrara, Italia.
4
4 Universitatea din Siena, Siena, Italia.
5
5 Universitatea din L’Aquila, L’Aquila, Abruzzo, Italia.
PMID: 
30580645 
DOI: 
10.1177 / 1534735418812691

TRATAREA PROGRESIUNII ASTROCITOM DIFUZ CU MEDICINĂ NATURALA (FITOTERAPIE):CAZ CLINIC DETALIAT

Context: 
Lucrarea prezintă rezultatele utilizării fitoterapie într – o femeie în vârstă de 33 de ani , care, după terminarea tratamentului oncologic pt astrocitom difuz, a avut progresia tumorii.
Material și metode: Fitoterapie a fost introdusă după ce tumora a progresat. Acesta a constat din 4 tipuri de medicamente pe bază de plante pe care subiectul le lua sub formă de ceai o dată pe zi la intervale regulate. Pacientul a început fitoterapia împreună cu
temozolomidă, care a fost singurul tratament oncologic la care a fost supusă după ce tumora a progresat. După ce a terminat chimioterapie, pacientul a continuat tratamentul cancer  numai cu medicamente pe bază de plante. Ea a luat în mod regulat fitoterapia fără întrerupere și în cea mai mare măsură timp de 30 de luni, iar rezultatele tratamentului natural cancer au fost monitorizate prin scanare periodică utilizând tehnica de rezonanță magnetica nucleare .
Rezultate: Scanarea de control care a fost efectuata după încheierea tratamentului cancer  combinat cu temozolomidă și fitoterapie ce a arătat regresia tumorii. Pacientul a continuat cu fitoterapie după terminarea chimioterapiei și în următoarele 24 de luni
a fost singura opțiune de tratament cancer  . În acea perioadă, regresia tumorii a continuat, până la o examinare de control la 30 de luni dupăintroducerea fitoterapiei nu a evidențiat semne clinice și radiologice ale tumorii.
Concluzie: Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare indică în mod clar potențialul fitoterapiei în tratamentul unor tipuri de din tumorile cerebrale. O regresie completă a tumorii în urma tratamentului cu medicamente pe bază de plante nu oferă decât suport pentru aceasta afirmatie / revendicare. Cercetările viitoare ar trebui să demonstreze eficacitatea fitoterapiei, ca formă suplimentară de tratament al tumorilor cerebrale, iar rezultatele acestei cercetări ar trebui comparate cu informațiile existente privind eficacitatea protocoalelor utilizate în prezent în tratamentul acestor tipuri de tumori.
Introducere
Astrocitomul difuz se cade într-un grup de tumori gliale, care sunt cele mai frecvente tumori cerebrale. Conform clasificării propus de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este II (clasa II OMS) (Louis et al, 2007).
astrocitomul difuz se caracterizează prin activitate mitotică scăzută, infiltrarea țesutului înconjurător și o tendință ridicată spre malignitate progresiva, conducând la formarea de astrocitoame secundare de grad înalt. poate progresa treptat de la astrocitomul anaplazic (Gradul III al OMS) la astrocitomul – glioblastomul (GBM) de grad IV și este, de asemenea, posibilă o progresie directă a difuziei astrocitomul în Glioblastom GBM, care, în medie, durează 4 până la 5 ani după diagnosticare (Ohgaki et al, 1999). După progresie, tratamentul oncologic a fost administrat în conformitate cu protocolul de tratament pentru tumori gliale de grad înalt, care include îndepărtarea chirurgicală a tumorii, urmată de radioterapie și chimioterapie cu agenți de alchilare ADN, de obicei
temozolomidei (Stupp et al, 2005). Utilizarea temozolomidei (TMZ) în tratamentul tumorilor cerebrale este limitată de activitatea gena (metiltransferază O 6 -methylguanine-ADN) MGMT in celulele tumorale. Această genă codifică o enzimă care repară efectiv leziunile cauzate de TMZ și alte citostatice de alchilare, ceea ce le reduce semnificativ eficacitatea (Blanc et al, 2004). studiile au arătat că hipermetilarea promotorului genei MGMT are loc, de asemenea, în astrocitoame de grad primar (36%) și secundar (75%) , ceea ce are ca rezultat lipsa reparării prejudiciului cauzat de TMZ și este un factor pozitiv de prognostic în tratamentul cancer cerebrla cu TMZ, astfel încât acești pacienți se pot aștepta să beneficieze de introducerea TMZ (Hegi et al, 2005). Rata de supraviețuire a pacienților cancer cu astrocitom de grad înalt este scăzută la 3 ani pentru astrocitomul anaplazic și 12-18 luni pentru glioblastom GBM (Gladson și colab., 2010).
Subiectul acestei lucrări este prezentarea unui caz care demonstrează eficacitatea fitoterapiei în controlul creșterii astrocitomului difuz după progresia acestuia și scopul este acela de a prezenta că anumite ingrediente farmacologic active care
se găsesc în amestecurile pe bază de plante, pot obține o regresie completă a tumorii.
Raport de caz
Înainte de începerea tratamentului cancer cerebral cu fitoterapeutice FT, pacientul a depus dosarele medicale cu un diagnostic de tumoare tratată, stabilit pe baza eșantionului tumora tesutului revizuit de catre un patolog si o scanare a zonei afectate folosind tomografie computerizata (CT), precum si toate rezultatele din examinarea de control după tratamentul tumorii primare, încheiată cu progresia tumorala. Pe baza acestor date, am primit un mesaj introspecție asupra caracteristicilor și tipului tumorii primare, în timp ce datele pe care le-a inclus pacientul bolnav cancer după progresia tumorii  au fost utilizate ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității fitoterapiei FT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte
și după administrarea medicamentelor din plante.
Lucrarea descrie cazul unei femei de 33 de ani care, datorită durerilor de cap frecvente, crizelor epileptice, tulburărilor de vorbire și rigiditatea jumătății drepte a corpului, în iunie 2011 la Spitalul Cantonal Zenica (Bosnia și Herțegovina) a suferit de urgență
tomografia computerizată (CT). Scanarea a arătat o masă tumorală bine limitată fără necroză, situată la stânga frontotemporoparietal, dimensiuni: 56 x 45 x 51 mm (Figura 1A).
În iulie 2011, pacientul a suferit o intervenție chirurgicală, în timpul căreia a a fost efectuată rezecția completă a tumorii. Determinarea PH a arătat un astrocitom Gr-II difuz. După operație, pacientul a rămas la secția de radiologie, unde a fost efectuată o radioterapie 3D conformă utilizând un accelerator linear de 6MW.

 
tratamentul oncologic alopat a fost finalizat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy administrat în 27 de fracții. O scanare de control folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) tehnica, efectuate în aprilie 2012 (Figura 1B), a arătat prezența recidivei locale, cu un diametru de 5 mm, iar scanarea în septembrie 2012 au arătat o creștere a tumorii la 11 mm (figura 1 C). În februarie 2013, datorită slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o scanare  RMN de urgență, cu contrast suplimentar (contrast media: acid gadoteric, 0,2 ml / kg) și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recurente cu diametrul de 40 mm, care se raspandea spre ganglionii bazali și un plan Midsagittal deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Figura 1D).
pacientul a început imediat cu terapie anti-edem (dexametazonă, 16 mg / zi iv) și antiepileptice (Topiramate, 50 mg / 2 X / zi și Clobazam, 50 mg / zi) și tratamentul oncologic a fost continuat prin introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile la o doză de
200 mg / m2 de suprafață corporală, timp de 5 zile în timpul fiecărui ciclu.
În martie 2013, pacientul a aplicat pentru FitoTerapie și a început să o ia împreună cu TMZ. Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, cu diametrul de 22 mm , fiind la momentul respectiv (Figura 2A). 
După 6 cicluri de terapia cu TMZ, în septembrie 2013, pacientul a terminat tratamentul oncologic, iar tratamentul ulterior a constat doar în FitoTerapie.
numai medicamentele pe care ea a continuat să le utilizeze erau antiepileptice.
Scanări de control ulterioare, efectuate în februarie și octombrie 2014, au arătat o regresie a tumorii (Figurile 2 B și 2C). 
În cele din urmă, după 30 de luni de la introducerea FT, tumoarea nu a putut
să fie detectată pe scanarea de control de la 31 august 2015 și zona neregulată punctată care a crescut în mod contrar intensitatea semnalului, a fost recunoscuta de un medic ca o cicatrice de chirurgie din 2011 (Figura 2 D).
Pacientul a fost tratat cu patru tipuri de medicamente pe bază de plante (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3 și preparatul 4).
Preparatele 2 și 4 au fost utilizate anterior în tratamentul tumorilor intracraniene (Trogrlić et al, 2012). Pregătirile diferă în compoziția lor și constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi. Plantele incluse în compoziția este îngroșată la un nivel standard. Sită nr. 6 (tăiat brut) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze, sita nr. 3 a fost utilizat pentru rădăcini și coajă, și sita nr. 2 (tăiat fin) a fost utilizat pentru semințe și fructe (Kovacevic, 2000). Medicamentele din plante se prepară în ceai
pe care pacienții il beau în fiecare zi la intervale regulate. Preparatul nr. 1 a fost administrat de 2 ori pe zi, la 7:00 și 19:00, în timp ce preparatele 2, 3 și 4 au fost administrate o dată pe zi după cum urmează: preparat nr. 2 la ora 10:00, prepararea 3 la 1 pm și prepararea 4 la 4 ° C pm Toate preparatele sunt utilizate în același mod: pentru a prepara o doză unică de ceai, 1,5 g de amestec de plante și 200 cm3 de apă este
Necesar.
Figura 1: Prezentare generală a scanărilor de control înainte de introducerea FitoTerapie
(A) CT scanarea astrocitomului difuz, (B) RMN după tratamentul oncologic complet indică recurența de 5 mm, (C) 11 mm recurență, (D) progresia tumorii.
Figura 2: Prezentare generală a NMRI de control după introducerea FitoTerapie
(A) Scenariul de control la terminarea tratamentului combinat cu TMZ și FitoTerapie și regresia tumorii (B, C și D)continuarea regresiei până la punctul de absență completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii, realizat NUMAI cu FitoTerapie.
Discuţie
Această lucrare de cercetare descrie un caz al unei femei care, după progresia malignă a astrocitomului difuz tratat aloat anterior, a început sa ia FitoTerapeutice ca parte a tratamentului cancer. Deși gradul de tumoare nu a fost stabilit, deoarece nu a existat nici o intervenție chirurgicală, nici histologică examinarea țesutului eșantionului, indicarea progresiei maligne (Figurile 1 B și 1C) a fost găsită la comparația scanările de control din 2012 și scanări , din februarie 2013 (Figura 1D), care a arătat o creștere semnificativă a tumorii, însoțită de un edem extins care cuprindea o porțiune majoră a emisferei creierului stâng. Progresia către un grad nivel superior  s-a dezvoltat destul de rapid, dar acest lucru a fost de așteptat, având în vedere faptul că în astrocitom difuz un indice proliferativ mediu este determinată de anticorpul Ki-67 de aproximativ 2,5%, în timp ce numărul celulelor împărțite la acest pacient a fost de 4-5%, indicând
posibilitatea de progresie mai rapida maligne (Okamoto et al, 2004, Péraud et al, 2002). Tumorile astroctice de grad înalt, indiferent dacă există tumori primare, care apar de nove sau tumori secundare, care apar ca o progresie maligne de grad inferior astrocitom, sunt tratate prin așa-numitul protocol Stupp (Stupp et al, 2005). Acest tratament include o procedură chirurgicală urmată de radioterapia / chimioterapia combinată (TMZ), și apoi alte 6 cicluri de monoterapie cu TMZ.
În cazul pacientului nostru, medicii au ajuns la concluzia că procedura chirurgicală a impus un mare risc, așa că au abandonat ideea, și pentru că au trecut mai puțin de 18 luni de la tratamentul anterior cu radioterapie, această formă de tratament nu ar putea fi de asemenea utilizata după progresia tumorii. Prin urmare, singura opțiune rămasă a fost introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile. Pacientul a început sa ia FT împreună cu TMZ. Controlul NMRI efectuat după terminarea chimioterapiei / fitoterapiei combinate a arătat o regresie semnificativă a tumorii. (Figura 2A). Starea de hipermetilare a promotorului MGMT nu a fost determinată, așa că nu a fost posibil să se prevadă dacă pacientul ar beneficia de introducerea TMZ (Hegi et al, 2005). Tinand cont de faptul ca
în aproximativ 75% din hipermetilarea promotorului de gena MGMT de grad înalt secundar de grad înalt secundar, există o mare probabilitate ca pacientul să beneficieze de introducerea TMZ, deci din punct de vedere al regresiei tumorale în perioada combinată chimioterapie / fitoterapie nu poate fi exclus nici efectul TMZ, nici efectul sinergie posibil al celor două regimuri.
Cu toate acestea, reducerea în continuare a tumorii până la punctul în care nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, nici edemul creierului  poate fi atribuit exclusiv activității substanțelor farmacologic active din amestecurile de plante. (Figurile 2 B, 2C și 2D).
Durata FT a fost determinată de rezultatele scanării de control, care a fost efectuată atât timp cât există semne de tumoare la pacient. În acest caz special, FT a durat 30 de luni. Luarea de medicamente pe bază de plante pentru o perioadă atât de lungă implică riscul potential de efecte secundare, astfel încât pacientul a fost monitorizat în mod regulat. Cu toate acestea, pe parcursul perioadei în care lua FT, nu s-au produs efecte secundare ceea ce sugerează inofensivitatea lor.
Trebuie remarcat faptul că, după cunoștințele noastre, au fost prezentate rezultatele utilizării FT în tratamentul tumorilor cerebrale astrocitoase, sunt primul de acest fel la nivel mondial. Literatura disponibilă nu descrie cercetări similare, astfel încât rezultatele obținute nu pot fi comparate cu studii similare din lume. Lucrările de cercetare anterioare ale autorului acestei lucrări au arătat că FitoTerapia poate fi utilizata în tratamentul macroprolactinomului (Trogrlić et al, 2012), dar rezultate specifice care ar demonstra succesul utilizării FT în tratamentul tumorilor astrocitice nu a fost înregistrat în literatură.
Concluzie
În studiile noastre anterioare am arătat deja că FT are loc în tratamentul tumorilor intracraniene și acest studiu este o continuare a cercetării privind potențialul FT în tratamentul acestor tipuri de tumori. Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare este semnificativă, nu numai pentru că au arătat că o regresie completă a tumorii poate fi atinsă prin utilizarea pe bază de plante  , dar și pentru că au determinat direcția de cercetare viitoare și au subliniat posibilitatea introducerii FT în tratamentul tumorilor astrocite. Autorii acestei lucrări de cercetare desfășoară astfel de cercetări și compoziția exactă a acestora medicamentele din plante vor fi publicate în acest raport.
Consimţământ
Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și imaginile însoțitoare.
Abrevieri: CT – tomografie computerizata; FT – fitoterapie; GBM – glioblastomul multiform
Metiltransferază O 6 -methylguanine-ADN – MGMT; NMRI – rezonanță magnetică nucleară; TMZ – temozolomidă
Interese concurente: Autorii declara prin prezenta nu a existat nici un conflict de interese.
Contribuțiile autorilor
IT, DT și ZT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior. DT a scris manuscrisul.
IT a redactat manuscrisul. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.
Recunoasteri
Suntem profund recunoscători pacientului nostru care a folosit medicamentul pe bază de plante în mod regulat și continuu, precum și familiei sale crezut în posibilitatea de tratament oferit prin fitoterapie.
Trogrlić și colab., Afr J Tradit Complement Altern Med. (2016) 13 (6): 1-4
10.21010 / ajtcam. v13i6.1
Ivo Trogrlić, Dragan Trogrlić *, Zoran Trogrlić
 „DREN” Ltd, Žepče, Bosnia și Herțegovina
* Corespondent Autor Email: dragan.trogrlic@tel.net.ba
Referințe
1.
Blanc JL., Wager M., Guilhot J., Kusy S., Bataille B., Chantereau T., Lapierre F., Larsen CJ., Karayan-Tapon L. (2004).
Corelarea caracteristicilor clinice și statutul de metilare a promotorului genei MGMT în glioblastoame. J Neurooncol., 68: 275-83.
2. Gladson CL., Prayson RA., Liu WM. (2010). Patobiologia tumorilor gliomului. Annu Rev Pathol. , 5: 33-50.
3. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T., Hamou MF., De Tribolet N., Weller M., Kros JM., Hainfellner JA., Mason W., Mariani L.,
Bromberg JE., Hau P., Mirimanoff RO, Cairncross JG., Janzer RC, Stupp R. (2005). MGMT generează tăcerea și beneficiază de
temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med., 352: 997-1003.
4.
Kovačević, N. (2000). Baze de date farmacognostice. Facultatea de Farmacie Universitatea din Belgrad: 35-212.
5. Louis, DN, Ohgaki, H., Wiestler, OD, Webster K., Cavenee., Peter C., Burger., Anne Jouvet, Bernd W., Scheithauer, și
Paul Kleihues (2007). Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central, Acta Neuropathol. , August;
114 (2): 97-109.
6. Ohgaki, H., Watanabe, K., Peraud, A., Biernat, W., von Deimling, A., Yasargil, MG Yonekawa, Y., Kleihues, P. (1999). A
istoricul cazului de progresie a gliomului. Acta Neuropathol. , 87: 525-32.
7. Okamoto Y, Di Patre PL., Burkhard C., Horstmann S., Jourde B., Fahey M., Schuler D., Probst-Hensch NM., Yasargil MG.
Yonekawa Y., Lutolf U., Kleihues P., Ohgaki H. (2004). Studiu pe bază de populație privind incidența, rata de supraviețuire și genetică
modificări ale astrocitomelor și oligodendroglioamelor de grad scăzut. Acta Neuropathol. , 108: 49-56.
8. Peraud A, Kreth FW., Weistler OD., Kleihues P., Reulen HJ. (2002). Efectul prognostic al mutațiilor TP53 și a proteinei P3
supraexprimarea în atentocitomul supratentorial al OMS al II-lea și oligoastrocitomul. Clin Cancer Res. , 8: 1117-1124.
9. Stupp, R., Mason, WP, van den Bent, MJ (2005). Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul tumorilor cerebrale de cancer
și grupurile de radioterapie, Institutul Național al Cancerului din cadrul Grupului de studii clinice canadiene. Radioterapie plus concomitent și
adjuvant temozolomidă pentru glioblastom. N Engl J Med. , 352: 987-996.
10. Trogrlić, I., Trogrlić, D., & Trogrlić, Z. (2012). Influența fitoterapiei asupra dimensiunii macroprolactinomului. Jurnalul Africii din
Medicamente tradiționale, complementare și alternative, 9 (2), 277-286.

TRATAREA PROGRESIEI DIFUZEI ASTROCITOM DIFUZ CU MEDICINA PLANTELOR: RAPORT DE CAZ.

Lucrarea prezintă rezultatele utilizării fitoterapiei la o femeie de 33 de ani care, după terminarea tratamentului oncologic al astrocitomului difuz, a avut progresia tumorii.

MATERIAL SI METODE:

Fitoterapia a fost introdusă după ce tumora a progresat. Aceasta a constat din 4 tipuri de medicamente pe bază de plante pe care subiectul bolnav astrocitom le lua sub formă de ceai o dată pe zi la intervale regulate. Pacientul a început fitoterapia împreună cu temozolomida, care a fost singurul tratament oncologic la care a fost supusă după ce tumora a progresat. După chimioterapia terminată, pacientul a continuat tratamentul numai cu medicamente pe bază de plante. Ea a efectuat în mod regulat fitoterapie fără întrerupere și în cea mai mare măsură timp de 30 de luni, iar rezultatele tratamentului au fost monitorizate prin scanare periodică utilizând tehnica de rezonanță magnetică nucleară(RMN).

REZULTATE:

Scanarea de control care a fost efectuată după terminarea tratamentului combinat cu temozolomidă și fitoterapie a evidențiat regresia tumorii. Pacientul a continuat cu fitoterapie după terminarea chimioterapiei și, în următoarele 24 de luni, a fost singura opțiune de tratament (natural astrocitom). În această perioadă, regresia tumorii a continuat, până când un control de control la 30 de luni după introducerea fitoterapiei nu a arătat semne clinice și radiologice de tumori.

CONCLUZIE:

Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare indică în mod clar potențialul fitoterapiei în tratamentul anumitor tipuri de tumori cerebrale. O regresie completă a tumorii, urmată de tratamentul cu medicamente pe bază de plante, oferă sprijin pentru o asemenea afirmație. Cercetările viitoare ar trebui să demonstreze eficacitatea fitoterapiei, ca formă suplimentară a tratamentului cu tumori cerebrale, iar rezultatele acestei cercetări ar trebui comparate cu informațiile existente privind eficacitatea protocoalelor utilizate în prezent în tratamentul acestor tipuri de tumori.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28480352

Trogrlić I 1 , Trogrlić D 1 , Trogrlić Z 1 .

Informații despre autor

1
Firma de familie „DREN” Ltd, Žepče, Bosnia și Herțegovina.
PMID: 28480352 
PMCID: PMC5412178 
[Disponibil pe 2017-09-29] 
DOI(ARTICOL COMPLET): 
10.21010 / ajtcam.v13i6.1

vitamina C intravenos doza mare – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Acces deschis

Ascorbat parenteral cu doze mari – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Abstract

Pentru glioblastom, tratamentul cu terapie standard de îngrijire care cuprinde rezecție, radiații și temozolomidă are ca rezultat o supraviețuire globală de aproximativ 14-18 luni după diagnosticul inițial. Chiar dacă mai multe abordări terapeutice noi sunt în curs de investigare, este dificil să se realizeze prelungirea vieții și / sau îmbunătățirea calității vieții pacientului. Agresivitatea și progresia glioblastomului sunt inițial orchestrate de complexitatea biologică a fenotipului său genetic și de capacitatea de a răspunde la terapia cancerului prin schimbarea modelelor sale moleculare, dezvoltând astfel rezistență. Studii clinice recente privind ascorbatul farmacologic și-au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială la diferite entități de cancer în ceea ce privește calitatea vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii. În acest articol de recenzie,sunt sintetizate posibilitățile reale de tratament cu glioblastom, sunt examinate dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru a identifica lacunele actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii. Experimentele cu linii celulare de glioblastom și xenogrefe tumorale au demonstrat că doza mare de ascorbat induce citotoxicitatea și stresul oxidativ în mare măsură selectiv în celulele maligne comparativ cu celulele normale care sugerează ascorbatul ca potențial agent terapeutic. Investigații suplimentare în cohorte mai mari și studii randomizate controlate cu placebo ar trebui efectuate pentru a confirma aceste constatări, precum și pentru a îmbunătăți strategiile de livrare către creier, prin barierele inerente și, în cele din urmă, către celulele maligne.se examinează dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru identificarea lacunelor actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii.

1. Introducere

Cancerele sistemului nervos central (SNC) afectează creierul în 95% din cazuri, iar restul de 5% sunt distribuite între meningele și pielea măduvei spinării, nervii cranieni și măduva spinării. Inițial, tumorile SNC au fost clasificate pe baza țesutului și a originii celulare. Gliomii sunt de origine neuroectodermică, derivați din celulele gliale de susținere din SNC ( 1 ). Ele demonstrează o variabilitate considerabilă în ceea ce privește vârsta de debut, gradul de severitate, caracteristicile histologice și capacitatea de a progresa, precum și de a metastaza ( 1 – 5 ).

Conform clasificării tumorilor SNC publicată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 2016, glioblastomul aparține grupului de tumori difuze astrocitice și oligodendrogliale cu comportament clinic agresiv corespunzător gradului IV al OMS cuprinzând trei subgrupuri: glioblastom primar, glioblastom secundar cu și fără prezența mutațiilor izocitrat dehidrogenazei (IDH) și a treia conținând tumori de glioblastom nespecificate altfel ( 1 ). Glioblastomul cu tip sălbatic IDH reprezintă 90% din cazuri, ceea ce corespunde cel mai frecvent glioblastomului primar sau de novo definit clinic, care se găsește predominant la pacienții cu vârsta peste 55 de ani ( 6). Glioblastomul secundar cu antecedente de gliom difuz de grad inferior anterior apare în principal la pacienții mai tineri și prezintă aproximativ 10% din cazuri. Cea mai mare incidență cu ~ 65% este raportată la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, cu o rată medie anuală ajustată în funcție de vârstă de aproximativ 3 la 100.000 de indivizi pe an ( 7 ). Glioblastoamele sunt de 1,58 ori mai răspândite la bărbați decât la femei. Cu un timp mediu de supraviețuire de 14 luni, diagnosticul este foarte slab pentru pacienții cu tumori de gradul IV OMS și doar 5,6% dintre pacienți supraviețuiesc mai mult de cinci ani după diagnosticul ( 7 – de 10 ).

Consorțiul pentru a informa abordările moleculare și practice ale taxonomiei tumorilor SNC a ajuns la concluzia că glioamele astrocitice difuze de tip sălbatic histologic de gradul II și III IDH conțin un nivel ridicat de amplificare a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), o combinație de câștig întreg al cromozomului 7 și pierderea întregului cromozom 10 (+ 7 / −10) sau mutațiile promotorului telomerazei revers transcriptazei (TERT), corespund cu gradul IV al OMS și ar trebui denumite gliom astrocitic difuz, tip sălbatic IDH, cu trăsături moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS ( 11). S-a sugerat, de asemenea, că semnăturile moleculare specifice din subseturile de glioame astrocitare difuze de tip sălbatic IDH sunt asociate cu rezultate clinice mai bune și nu ar trebui să conducă la o desemnare de înaltă calitate, incluzând acei glioame cu alte modificări genetice ca factori individuali ( 11 ).

Pentru a realiza un diagnostic precoce și pentru a dezvolta o terapie anti-cancer personalizată, studiile s-au concentrat pe identificarea markerilor tumorali valizi care sunt ușor accesibile, pot fi pur și simplu analizați și oferă informații exacte cu privire la boală și severitate ( 12 ). Disregularea epigenetică a enzimelor de zece-unsprezece translocații (TET) are ca rezultat modificări epigenetice frecvente în glioblastomul uman, inclusiv hipermetilarea și hipo-hidroximetilarea ADN, precum și pierderea acetilării histonei ( 13 ).

Printre altele, starea de metilare a promotorului genei O 6 -metilguanină-ADN metil-transferază (MGMT) este un astfel de biomarker molecular ( 14 ). Alți parametri genetici, ARN-uri mici necodificatoare, proteine, alte molecule mici, celule tumorale circulante și vezicule extracelulare sunt posibili candidați sub investigație. Acești markeri sunt cuantificabili în țesutul tumoral sau în fluidele corpului, cum ar fi sângele, urina sau lichidul spinal central ( 2 ). Cu toate acestea, un ghid stabilit și general acceptat pentru utilizarea acestora în scopuri de diagnostic nu este disponibil în acest moment.

Una dintre opțiunile actuale de tratament include rezectia chirurgicala cu scopul de a elimina cât mai mult tesut de îmbunătățire a contrastului posibil , fără a da pacientului un nou deficit funcțional ( de 15 – de 17 ). Deoarece majoritatea recidivelor apar în imediata apropiere a tumorii primare sau în patul tumoral, ar trebui efectuată și radioterapie fracționată percutanată ( 18 ). În prezent, medicamentul chimioterapeutic standard pentru glioblastom este temozolomida ( 19 – 22 ).

În ciuda eforturilor terapeutice și de cercetare agresive, prognosticul pentru supraviețuire rămâne extrem de slab și nu s-a îmbunătățit mult în ultimele decenii. Opțiunile chimioterapeutice sunt limitate și restricționate de o distribuție slabă în SNC datorită naturii infiltrative, a angiogenezei proeminente și a vascularizației glioblastomului, precum și a efectelor toxice sistemice acute și a toxicității pe termen lung în SNC și măduva osoasă. Cercetarea actuală este dominată de teste cu inhibitori ai punctelor de control, studii cu vaccinuri și terapii genetice ( 23 ). De remarcat, câmpurile de tratare a tumorii sunt câmpuri electrice care reprezintă o opțiune de tratament neinvaziv al cancerului care se aplică local, afișând rezultate bune în plus față de terapia standard de îngrijire pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților nou diagnosticați ( 24 ).

De asemenea, a existat un anumit succes prin aplicarea virușilor oncolitici în tratamentul glioblastomului, cum ar fi parvovirusul H1 ( 25 ). Efectele au fost cauzate parțial de oncoliza directă, dar și de inducerea răspunsului imun antitumoral ( 25 ). Imunoterapia cu celule dendritice sau peptidice și terapia cu celule T pentru receptorul antigenului himeric (CAR) sunt, de asemenea, luate în considerare ( 26 ). Chiar dacă există unele abordări noi promițătoare, rămâne nevoia de a îmbunătăți opțiunile de tratament cu glioblastom.

Interesant, s-a demonstrat că concentrațiile ridicate de vitamina C sau ascorbat afectează celulele canceroase prin manifestarea efectelor pro-oxidative. Pe de altă parte, ascorbatul cu doze mari pare să fie bine tolerat de celulele non-maligne ( 26 – 29 ). Scopul acestei revizuiri a fost de a examina constatările actuale în ceea ce privește potențialul terapeutic al dozelor farmacologice de vitamina C în tratamentul glioblastomului.

Pentru această revizuire, cercetarea literaturii a fost realizată folosind cuvinte cheie, inclusiv „glioblastom”, „gliom”, „glioblastom multiform”, „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” „și„ doză mare ”„ barieră hematoencefalică ”,„ creier ”,„ cancer ”,„ transportor de vitamina C sau ascorbat ”,„ studii clinice ”,„ tratament ”,„ uman ”, precum și„ derivați de ascorbat ”. Termenii au fost introduși exclusiv sau în combinație pentru a găsi articole și recenzii originale pe pagina principală a Bibliotecii Naționale de Medicină ( PubMed.gov). Căutarea nu a fost limitată la data publicării sau la alte specificații, chiar dacă rezultatele studiilor recent publicate au fost preferate față de cele mai vechi. Cu toate acestea, în caz de diferențe, ambele au fost citate în general. Dacă rezultatele studiilor clinice au fost publicate ca cercetări originale, detaliile din studiile la om au fost verificate folosind următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search și https: //www.who.int/clinical-trials-registry-platform .

2. Vitamina C

Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid L-ascorbic (AA) sau ascorbat, este un micronutrienți esențiali, iar deficiența sa este asociată cu mai multe simptome grave și, în cele din urmă, cu moartea ( 30 ). La om și la majoritatea primatelor, vitamina C trebuie alimentată de dietă din cauza lipsei enzimei funcționale L-gulono-γ-lacton oxidază (GULO), care catalizează ultima etapă a biosintezei AA ( 31 ). În lichide, vitamina C apare în două forme majore ca ascorbat (90%) sau în forma sa oxidată, dehidroascorbat (DHA). În condiții fiziologice, cantitatea de DHA în plasmă este estimată ca <1-2% față de nivelurile de ascorbat plasmatic ( 32 ). Doza zilnică recomandată de vitamina C variază între 75 și 100 mg, rezultând niveluri plasmatice fiziologice de 50-100 µmol / l ( 33 , 34 ). Cu toate acestea, există discrepanțe majore în ceea ce privește recomandările pentru aportul alimentar de vitamina C în funcție de condițiile fiziologice și fiziopatologice individuale ( 35 ).

Cu cantitățile ingerate găsite în alimente, concentrațiile plasmatice de vitamina C nu depășesc de obicei 100 µ mol / l ( 32 ). Chiar și după suplimentarea orală, concentrațiile plasmatice de ascorbat rămân sub 250 µ mol / l și adesea mai mici de 150 µ mol / l ( 32 , 36 ). Prin contrast, după injecția intravenoasă cu ascorbat (iv), se obțin concentrații farmacologice de ascorbat plasmatic de 26,2 +/− 4,9 mmol / l ( 37 ). Efectele secundare grave au fost raportate numai la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau cu deficit de glucoză 6-fosfat dehidrogenază, ambele cunoscute ca fiind predispuse la toxicitatea vitaminei C ( 38).). Pe lângă acumularea de țesuturi și reabsorbția renală, determinantul major al concentrației plasmatice a vitaminei C ingerate oral este capacitatea saturabilă a intestinului. Ascorbatul parenteral ocolește mecanismele de absorbție intestinală care sunt responsabile de această limitare și, prin urmare, permite utilizarea ascorbatului ca agent farmacologic. Pentru vitamina C, o relație liniară între doză și C max pot fi observate până la 70 g / m 2 la om [aproximativ 112 g la femele (suprafața corporală: 1,60 m 2 ) și 133 g la masculi (suprafața corporală: 1,90 m 2 )] conform studiilor farmacocinetice, în timp ce dozele mai mari nu se traduc în niveluri C max plasmatice mai ridicate ( 39 , 40 ).

Există dovezi din ce în ce mai mari că pacienții cu cancer au niveluri plasmatice mai scăzute de vitamina C decât martorii sănătoși ( 41 – 46 ) și o mare parte dintre aceștia prezintă hipovitaminoză pentru vitamina C sau deficiență manifestă ( 47 – 53 ). Severitatea bolii pare, de asemenea, să se coreleze cu starea vitaminei C și stadiile superioare ale cancerului par a fi asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina C ( 52 , 54 , 55 ). Mayland și colab. Au arătat că pacienții cu niveluri plasmatice scăzute de vitamina C au un prognostic semnificativ mai rău decât pacienții cu niveluri plasmatice suficiente ( 48). Deși se suspectează că nivelul sanguin al vitaminei C este scăzut la pacienții cu glioblastom, nu există în prezent date despre deficitul de vitamina C, simptomele și progresul bolii pentru această entitate tumorală.

3. Metabolismul vitaminei C în țesutul normal al SNC

Ascorbatul este necesar pentru homeostazie și buna funcționare a sistemului nervos central. Creierul consumă o mare parte din glucoză (~ 25%) și oxigen (~ 20%), ceea ce implică un metabolism rapid cu o producție crescută de radicali liberi. Fiind un organ care metabolizează oxigenul cu mecanisme antioxidante de protecție relativ slabe, creierul este deosebit de susceptibil la stresul oxidativ ( 56 ). Prin urmare, depinde de niveluri ridicate de antioxidanți pentru a menține echilibrul redox. În consecință, ascorbatul este cel mai abundent antioxidant fiziologic prezent în țesutul cerebral.

Ca agent solubil în apă, vitamina C este absorbită din intestinul subțire și apoi distribuită din sânge în spațiul extracelular ( 32 ). Vitamina C se acumulează în țesuturi împotriva unui gradient de concentrație. Concentrațiile de vitamina C în țesuturi sunt frecvent mai mari (până la 4.000 µ mol / l) decât în ​​lichide (până la 300 µ mol / l) și pot servi pur și simplu ca rezervor sau pot avea alte funcții necunoscute ( 32 , 36 , 57). Trebuie remarcat faptul că pentru multe țesuturi umane concentrațiile exacte de vitamina C nu sunt cunoscute pentru condiții fiziologice și fiziopatologice. Concentrația medie totală de vitamina C în creier este mai mică în comparație cu glanda suprarenală, cristalinul sau ficatul. În creier, cea mai mare concentrație a fost observată în glanda pituitară și acumularea în neuroni cu 10 mmol / l a fost semnificativ mai mare decât în ​​lichidul spinal cerebral sau celulele gliale cu doar 1 mmol / l, sugerând un rol important în menținerea integrității neuronale. ( 32 , 58 – 61 ).

4. Intrarea și distribuția vitaminei C în creier

Ca moleculă hidrofilă, vitamina C pătrunde în SNC din bariera hematoencefalică (BBB) ​​sau din bariera sânge-fluid spinală (CSF) formată din celulele epiteliale ale plexului coroidian (CP) ( Fig. 1 ) ( 62 , 63 ). Vitamina C se acumulează inițial în celulele CP și apoi trece prin LCR în creier ( 63 ). Această observație confirmă datele din analiza șoarecilor knockout și modelele de celule ( 64 – 68 ).figura 1Reprezentarea schematică a absorbției și compartimentării vitaminei C în creier cu glioblastom rezident. Vitamina C (Ascorbat = Asc) pătrunde în sistemul nervos central (SNC) pe două căi, prin bariera hematoencefalică (BBB, stratul inferior al celulelor) și bariera sângelui central-spinal-centrală (bara orizontală albastră în partea de sus, deasupra imaginilor celulare), BBB și plexul coroid (CP) reprezintă o barieră bine reglată pentru intrarea precisă a substanței în creier. Vitamina C se translocează din sânge prin BBB în forma sa oxidată sub formă de dehidroascorbat (DHA) folosind transportorul de glucoză 1 (GLUT1). CP este format din celule epiteliale, celule coroide și celule ependimale sau tanitite așa cum se menționează în bara albastră. Intrarea vitaminei C în forma redusă este mediată de transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) exprimat în celulele coroide.În condiții fiziopatologice, cum ar fi glioblastomul, bariera pare a fi perturbată. Astfel, expresia transportatorilor de vitamina C și funcționalitatea lor pot fi modificate pe măsură ce se schimbă cantitatea totală de vitamina C care intră în sistemul nervos. Liniile punctate cu săgeți reprezintă procese care sunt încă necunoscute sau ierarhia a trei membri nu este în cele din urmă înțeleasă. Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. (A) Substratul principal pentru astrocite este DHA, care intră în celulă prin GLUT1. După regenerare, vitamina C părăsește astrocitele și este utilizabilă fie extracelular, fie pentru neuroni. (B) Odată ajuns în SNC, vitamina C este consumată de neuroni și utilizată la DHA. DHA este apoi eliberat de neuroni prin GLUT3 în spațiul extracelular.(C) Modelele de expresie și funcționalitatea transportorilor de vitamina C (SVTC2 și GLUT1), precum și rolul lor în absorbția celulară a vitaminei C nu sunt încă pe deplin clarificate. În plus, vitamina C este capabilă să producă peroxid de hidrogen (H2O2) în spațiul extracelular. Se speculează că peroxiporinele, ca subtip de acvaporine, sunt posibilele canale pentru intrarea H2O2 în celula canceroasă. Adaptat de la (28,63,73,77,176,179,180,189).

Incorporarea ascorbatului în celule este mediată prin intermediul unor transportori specifici denumiți transportor de vitamina C dependent de sodiu (SVCT) 1 și 2 ( 69 – 72 ). SVCT2 este transportorul absorbant de vitamina C din creier ( 69 ). DHA este translocat prin familia purtătorului de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membrul 1 [SLC2A1 sau transportor de glucoză 1 (GLUT1)] ( 73 ). Datorită lipsei SVCT2 în celulele endoteliale cerebrovasculare, transportul prin BBB are loc ca DHA prin GLUT1 ( 74 ). Deoarece concentrația de DHA este scăzută în sânge, rolul și influența acestei căi de transport în spațiul extracelular în ceea ce privește menținerea concentrației de ascorbat în creier pare a fi nesemnificativă în condiții fiziologice.

Ascorbatul intră în SNC prin SVCT2 prezent în celulele plexului coroidian din partea bazală ( 75 , 76 ) a CP și, de asemenea, probabil prin GLUT1 ( 69 , 77 ) și este apoi distribuit în spațiul ventricular din care pătrunde în ependim și pia mater profund în creierul ( 78 ). Concentrația de ascorbat este apoi echilibrată între lichidul cefalorahidian și fluidul extracelular (ECF) prin difuzie prin celule ependimale.

SVCT2 nu este exprimat în astrocite în condiții fiziologice, dar aceste celule ale creierului joacă un rol important în regenerarea DHA în ascorbat. Se postulează că astrocitele încorporează DHA prin GLUT1 ( 79 , 80 ) și apoi convertesc DHA în ascorbat datorită nivelurilor de glutation intracelular de 4 ori mai mari comparativ cu neuronii ( 81 ). După conversia DHA în ascorbat în astrocite, acesta este eliberat din astrocite și ascorbatul extracelular este capabil să pătrundă din nou în neuroni prin SVCT2 ( 82). Acest circuit descrie efectul spectatorului, inclusiv reciclarea vitaminei C între astrocite și neuroni, în care neuronii sunt „celulele activate” care induc oxidarea ascorbatului la DHA, care ulterior este absorbit de astrocite ca „celule spectatoare” ( 63 , 83 ).

Această reciclare a ascorbatului ca interacțiune între astrocite și neuroni este crucială pentru menținerea nivelurilor normale de ascorbat cerebral necesare pentru diferite funcții din SNC, cum ar fi biosinteza catecolaminei ( 84 ), amidarea peptidelor ( 85 ), formarea mielinei ( 86 ), îmbunătățirea sinapticului activitate ( 87 ), protecție împotriva toxicității glutamatului ( 88 ) și modularea proliferării și diferențierii celulelor precursoare ( 63 , 89 , 90 ). Luată împreună, vitamina C se găsește în concentrații mai mari în LCR și parenchimul creierului (200-400 µ mol / l) decât în ​​plasmă (30-60 µ mol / l) ( 9192 ).

5. Vitamina C în cancer

De când Cameron și Pauling au demonstrat că pacienții cu cancer terminal tratați cu ascorbat au experimentat o creștere de 4,2 ori a timpului mediu de supraviețuire comparativ cu martorii netratați93 ), rolul vitaminei C în tumorigeneză și tratamentul anticancer a devenit obiectul investigațiilor și încă nu clarificat în cele din urmă. Douăzeci de ani mai târziu, farmacocinetica ascorbatului a fost descrisă de Levine și colab. ( 36 ).

Ascorbatul a fost o terapie neconvențională și necostisitoare timpurie pentru tratamentul cancerului, cu un profil de siguranță excelent și o eficacitate clinică surprinzătoare ( 93 ). Cu toate acestea, deoarece două studii clinice cu ascorbat oral nu au reușit să reproducă aceste efecte, ascorbatul nu a mai fost utilizat în terapia oncologică convențională și sa mutat în domeniul medicinei complementare și alternative ( 94 , 95 ). Interesant este faptul că studiile anterioare au condus la reexaminarea tratamentului cu ascorbat și a devenit clar că doar aplicarea parenterală a ascorbatului a dat niveluri plasmatice milimolare cu eficacitate ridicată împotriva progresiei tumorii ( 96 – 99). Deoarece dovezile existente sunt preliminare, există o serie de întrebări fundamentale legate de cele mai bune practici clinice, frecvența terapiei, doza, durata, precum și ghidurile de tratament pentru fiecare entitate tumorală și grad ( 100 – 102 ).

Chimia ascorbatului definește activitatea sa biologică în funcție de funcția sa de anti-oxidant și de pro-oxidant. Inițiază toxicitate selectivă în celulele canceroase ( 26 ), dar nu și în celulele normale și îmbunătățește efectele citotoxice în combinație cu radioterapia și / sau chimioterapia ( 103 ). Efectul promedicament al ascorbatului farmacologic include capacitatea sa de a forma și furniza hidrogen peroxid extracelular (H 2 O 2 ) la nivelul țesutului ( 27 ). H 2 O 2 membrane celulare prin încrucișări peroxiporins ( 104 – 106 ). Toxicitatea selectivă a ascorbatului depinde de o grupare H alterată 2 O 2metabolismul în cancer comparativ cu celulele non-maligne.

Mecanismul de citotoxicitate al vitaminei C farmacologice nu este asociat doar cu niveluri ridicate de H 2 O 2 extracelular ( 26 ), ci implică și bazine de fier labile. Acestea catalizeaza oxidarea ascorbatului pentru a produce H 2 O 2 generând astfel radicalul din H hidroxil 2 O 2 prin reacția Fenton și provocând daune oxidative a lipidelor celulare, proteine și ADN ( Fig. 2 ) ( 28 ). Acest efect este bine descris pentru neuroblastom ( 107 ). Prin urmare, există două mecanisme care contribuie la toxicitatea selectivă a ascorbatului în cazurile de cancer: În primul rând, o capacitate redusă de a elimina H2 O 2 și în al doilea rând, superoxidul, precum și H 2 O 2, induse de perturbarea metabolismului fierului cu niveluri crescute de fier activ redox ( 28 , 103 , 108 – 111 ). Interesant, adăugarea de extracelular catalazei in vitro elimină efectele antitumorale ale ascorbatului doze mari de aproape complet și , prin urmare , formarea de extracelular H 2 O 2 ( 112 , 113) pare a fi un contribuitor major la efectele antitumorale. Formarea speciilor de oxigen reactiv intracelular pare să afecteze și celulele canceroase care conțin cantități mari de fier labil ( 28 ). În plus, nivelurile ridicate de fier identificate în celulele canceroase activează proteinele dependente de fier care promovează adaptarea la hipoxie și stimulează proliferarea celulară ( 114 , 115 ). Întrebarea dacă ascorbatul sau DHA este cea mai eficientă specie de vitamine a fost elucidată în modelele celulare ( 28 , 116 , 117 ) și a arătat că absorbția DHA mediată de GLUT nu joacă un rol major în toxicitatea ascorbatului. Acest lucru este plauzibil din punct de vedere biologic, deoarece DHA nu poate forma H 2 O 2 toxic, extracelular.Figura 2Diferențele dintre celulele cerebrale non-maligne și cele cu glioblastom în metabolismul peroxidului de hidrogen (H2O2) și metabolismul redox-activ al fierului (Fe) induse de ascorbat farmacologic (AscH−). Toxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pentru celulele canceroase este în principal un mecanism mediat de H2O2. Oxidarea extracelulară a ascorbatului produce H2O2, care se canalizează în celulă. În celulele non-maligne, vitamina C este netoxică datorită capacității mari de a metaboliza H2O2 în raport cu metabolismul fierului bine reglat. Aceste proprietăți limitează nivelurile de fier labil redox-activ și producția asociată de radicali liberi oxidanți. Absența suferinței oxidative mediate de ascorbat permite reducerea capacităților de ascorbat ca antioxidant. În contrast,capacitatea scăzută a celulelor canceroase de a elimina H2O2, precum și perturbările specifice ale celulelor canceroase în metabolismul fierului duc la niveluri crescute de fier labil și conduc la stres oxidativ semnificativ, precum și la cantități reduse de echivalenți reducători. Atât modificările celulare determinate de tumori, cât și producția de radicali liberi indusă de chemio-radiații determină o susceptibilitate crescută a celulelor glioblastomului la ascorbat farmacologic comparativ cu celulele non-maligne. Aceste modificări includ vitamina C, metaboliții săi și capacitățile de transport H2O2 prin membrana celulară și mitocondrială, prin transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) și peroxiporine, precum și metabolismul modificat al acestora. Liniile punctate reprezintă mecanisme, al căror rol în acțiunile generale de vitamina C nu este clarificat în cele din urmă.Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. Adaptat de la (27,28,103,180).

Concentrația de H 2 O 2 pare a determina expresia și activitatea enzimelor antioxidante care elimina H 2 O 2 , inclusiv catalaza, glutation peroxidazei și peroxiredoxins, în timp ce nivelurile catalaza au dovedit a fi mai mici în celulele maligne transformate in comparatie cu netransformat unele ( 111 , 118 , 119 ).

Metabolismul celulelor tumorale diferă de celulele normale cu o trecere de la căile producătoare de energie la cele care generează macromolecule necesare proliferării și creșterii tumorii, cunoscute sub numele de efect Warburg. Acest lucru este evident împreună cu hipoxia, un semn caracteristic al tumorilor solide ( 120 , 121 ). În dezvoltarea hipoxiei sunt implicate mai multe mecanisme care determină o eterogenitate semnificativă a nivelului de oxigen tisular în tumori ( 122 ). Adaptându-se la un micro-mediu sărăcit în oxigen, tumorile reglează factorii inductibili ai hipoxiei (HIF) și trec la o producție de energie anaerobă ( 123). Studiile anterioare la pacienții cu cancer cerebral au descris deja o creștere a expresiei HIF-1 și GLUT-1 corelată cu gradul malign (de la gradele II la IV) ( 124 – 126 ). Descoperirile anterioare privind celulele glioblastomului au arătat un nou mecanism epigenetic care stă la baza modulației activității transcripționale HIF-1 care permite celulelor canceroase să răspundă rapid la stresul hipoxic ( 127 ). A fost sugerat un mecanism de feedback negativ indus de hipoxie care menține activitatea ridicată a HIF-1 și a mobilității celulare în celulele glioblastomului uman ( 112 , 127)). Descoperirile anterioare privind țesutul cancerului de sân au arătat că concentrații mai mari de vitamina C în țesutul tumoral se corelează cu o activitate mai scăzută a HIF-1 și o creștere a supraviețuirii fără boală și bolii specifice ( 128 ).

Important, restaurarea dependentă de ascorbat pare să joace un rol în epigenetica cancerului. Având în vedere faptul că supraexprimarea ectopică a TET2 reglează diferențierea neuronală în liniile celulare de glioblastom și afectează creșterea tumorii ( 13 ), ar fi semnificativ să se evalueze efectele vitaminei C în acest proces ( 129 ). Rezultatele unui studiu clinic randomizat recent, axat pe vitamina C intravenoasă, adjuvant la decitabină, au arătat activarea TET2 în celulele leucemice și o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută ( 12 ).

Modificarea potențialului de diferențiere a celulelor stem canceroase și blocarea metastazelor este de asemenea importantă ( 130 ). Experimentele cu diferite celule de glioblastom au arătat că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial și al fierului intracelular în combinație cu tratamentul farmacologic cu ascorbat induc toxicitate selectivă a celulelor canceroase ( 28 ). Mai mult, tratamentul farmacologic zilnic cu ascorbat a scăzut semnificativ ratele de creștere a cancerelor gastrice, ovariene și pancreatice, precum și a glioblastomului stabilit la șoareci ( 99 , 131 – 134 ). Există numeroase studii care demonstrează utilizarea ascorbatului farmacologic ca adjuvant pentru a spori răspunsurile la radiații sau chimioterapie ( 113 ,131 , 135 – 138 ). Concentrațiile milimolare de ascorbat au fost capabile să inducă efecte pro-oxidative în lichidul interstițial al celulelor tumorale cauzate în principal de formarea extracelulară de H 2 O 2 care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului în celulele tumorale și epuizarea celulelor adenozin trifosfat (ATP). Mai mult, s-a descris că calea proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (ATP) mutată cu telaxiectazie (AMPK) a fost activată și ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR) a fost inhibată în celulele cancerului ovarian ( 99)). Combinația de ascorbat parenteral cu chimioterapice convenționale carboplatină și paclitaxel a inhibat sinergic creșterea cancerului ovarian la modelele de șoareci și a redus toxicitatea asociată chimioterapiei la pacienții cu cancer ovarian prin tratament cu ascorbat ( 99 ).

În conformitate cu datele din modelele in vitro și rozătoare, în care concentrațiile farmacologice de ascorbat acționează ca un pro-oxidant local asupra celulelor canceroase și ca un antioxidant care previne țesutul normal de chimioterapie sau leziuni prin radiații, ascorbatul a fost aplicat intravenos la oameni în studiile clinice. . În general, este dificil să transferăm rezultatele in vitro la in vivosituație, în special în ceea ce privește tratamentul cu glioblastom, deoarece doza mare de ascorbat trebuie să treacă de BBB și alte afecțiuni legate de tumoră. Interacțiunea neuronilor și astrocitelor este, de asemenea, crucială, de exemplu, regenerarea ascorbatului din DHA. În plus, un număr considerabil de studii clinice au arătat că pacienții cu cancer tratați cu ascorbat intravenos în plus față de chimioterapie sau radiații au demonstrat o performanță semnificativ ameliorată, în timp ce efectele secundare induse de terapie au fost limitate, rezultând o calitate a vieții îmbunătățită ( 37 , 99 , 139 , 140 ).

Nauman și colab. Au efectuat o analiză sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Au fost examinate un total de 23 de studii clinice (toate fazele I / II), din care 11 studii au fost în desfășurare și 11 studii au avut ca scop evaluarea dozei mici de ascorbat intravenos cu oxid de arsenic ( 141 ). Studiile clinice incluse de la diferite entități de cancer au avut ca scop evaluarea efectelor ascorbatului intravenos.

În general, a fost evident că ascorbatul a fost sigur în aproape toate populațiile de pacienți și a prezentat potențialul de a reduce toxicitățile altor regimuri de tratament pentru cancer. Potențialul chimioterapeutic al vitaminei C necesită concentrații mari, care pot fi atinse numai intravenos. Cu toate acestea, IC 50 valori de vitamina C impotriva celulelor tumorale determinate in vitro , variază foarte mult în funcție de linia de celule tumorale folosită. Nu sunt disponibile încă date clinice concludente cu privire la cantitatea intravenoasă necesară. Majoritatea studiilor utilizează o frecvență de cel puțin două ori pe săptămână și doze de aproximativ 1 g per kg de greutate corporală (greutate corporală) cu rezultate promițătoare în tumorile solide ( 96 , 97 , 141). Un studiu clinic controlat randomizat a observat beneficii cu cantități mai mici de 60-80 mg / kg corp la pacienții cu leucemie mieloidă acută ( 12 ). Cu toate acestea, un studiu mic cu doze mai mici de 1 g / kg părea a fi ineficient terapeutic ( 142 ). Având în vedere diferite entități de cancer, agenți chimioterapeutici aplicați și regimuri de radiații, obiectivul majorității investigațiilor a fost de a atinge o concentrație plasmatică de aproximativ 22 mmol / l așa cum este descris de Riordan și colab. ( 49 ). Concentrația terapeutică și frecvența în studiile cu doze mari de ascorbat au diferit de la 50 la 100 g și mai mari pe zi ca perfuzie, de două până la trei ori pe săptămână, iar durata tratamentului a depins de proiectarea studiului141 – 145).

6. Încercări de evaluare a ascorbatului farmacologic în glioblastom

În plus față de o privire de ansamblu asupra utilizării clinice a vitaminei C și a farmacocineticii acesteia, cu accent pe biodisponibilitatea în SNC, această revizuire s-a concentrat și asupra situației studiului privind doza mare de ascorbat intravenos în oncologie cu o relevanță deosebită pentru glioblastom. Folosind termenii „glioblastom”, „gliom” și „glioblastom multiform”, precum și „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” și „doză mare” „în următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search , https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform și https : //www.ncbi pentru studii clinice,au fost identificate un total de 11 studii ( Tabelul I). Din aceasta, s-a constatat că ascorbatul intravenos a fost aplicat în patru studii de fază I și II.Tabelul IPrezentare generală a studiilor in vivo cu pacienți cu gliom uman și neuroblastom care implică aplicarea de ascorbat.

În studiul de fază I NCT01752491 (activ, fără recrutare), siguranța ascorbatului în doze mari a fost testată în combinație cu chimioterapie și temozolomidă în conformitate cu Stupp et al ( 8 ) la un total de 13 subiecți din studiu. Doar pacienții cu vârsta peste 18 ani au fost incluși în studiul respectiv. Astfel, a fost efectuată o creștere a dozei (15-125 g) pentru radiații și pentru perioadele adjuvante pentru fiecare subiect de studiu ulterior. Scalarea dozelor săptămânale de ascorbat (până la 125 g) pentru a viza un nivel seric de 350 mg / dl (20 mM) a arătat că aplicarea a 87,5 g a dus în mod constant la concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM28 , 146). Absența evenimentelor adverse grave mediate de ascorbat, nici în faza de radiații, nici în cea adjuvantă, nu au permis tuturor subiecților să își mențină starea de performanță pe tot parcursul tratamentului. În general, ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat, iar evenimentele adverse s-au limitat la uscarea gurii, oboseala, greață, vărsături, infecție, leucopenie și neutropenie (în total, de la gradul 1-3). Valoarea mediană a supraviețuirii generale a fost de 18,3 luni ( 146 , 147 ) , comparativ cu mediana istoric de 14 luni , conform Stupp et al ( 8). Prin urmare, s-a constatat că subiecții cu promotor MGMT nemetilat, precum și cu tipul sălbatic IDH au avut o supraviețuire globală mai lungă și fără progresie, comparativ cu alți participanți la studiu. Acest protocol de tratament pentru ascorbat farmacologic a fost aplicat pentru o femeie cu glioblastom în Noua Zeelandă ( 147 ). A trăit peste patru ani de la diagnosticul de glioblastom, experimentând în mare măsură o bună calitate a vieții.

În cadrul studiului de fază II, deschis, marcat deschis, unic, NCT02344355 (activ, fără recrutare), perfuziile intra-venoase de 87,5 g de ascorbat sunt administrate de trei ori pe săptămână în timpul și după radiații. În plus, ascorbatul a fost planificat să fie administrat de două ori pe săptămână până la sfârșitul ciclului șase de temozolomidă. Tratamentele cu radiații și temozolomide se bazează pe studiul de fază I efectuat anterior NCT01752491 ( 8 , 28 , 146 ). Conform acestui protocol, supraviețuirea globală și fără progresie, frecvența evenimentelor adverse, precum și calitatea vieții trebuiau evaluate într-o cohortă de 90 de pacienți cu glioblastom. În extensia datelor de la Schoenfeld et al ( 28 ) și Allenși colab. ( 146 ), Cushing și colab. ( 148 ) au stabilit o aplicație utilizând imagistica prin rezonanță magnetică la om pentru a vizualiza și măsura modificările din zonele de fier redox-active din cauza ascorbatului farmacologic. Într-un studiu de mici dimensiuni, 15 subiecți de la NCT02344355 au fost supuși procedurilor de imagistică optică în timpul aplicării dozei mari de ascorbat în plus față de tratamentul standard de îngrijire. Cinci pacienți cu glioblastom fără tratament cu ascorbat au fost invitați să participe ca grup de comparație activ în studiu. Deși fără semnificație statistică, datorită numărului mic de subiecți incluși în studiu, articolul a descris o metodă care poate fi utilizată pentru a monitoriza in vivomodificări ale metabolismului redox-activ al fierului cauzate de manipularea directă a stării redox endogene a fierului la subiecții cu cancer, ceea ce este în conformitate cu observațiile anterioare ( 28 , 134 , 148 ).

Există încă două studii de creștere a dozei care au investigat tratamentele cu ascorbat intravenos la pacienții cu gliom recidivant de înaltă calitate (NCT02168270, NCT02833701), ambele efectuate la Universitatea din Nebraska. În studiul de fază I, nu. NCT02833701, rolul bevacizumab și al acidului ascorbic a fost examinat la nouă pacienți cu gliom recidivant de înaltă calitate. În studiul de fază I, nu. NCT02168270, temozolomida și acidul ascorbic au fost testate la patru participanți. În ambele studii, pacienții au primit ascorbat intravenos peste 90-120 min de trei ori pe săptămână, în plus față de bevacizumab sau, respectiv, temozolomidă. Tratamentul a fost repetat la fiecare 28 de zile pentru până la 12 cursuri, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile pentru fiecare studiu.Măsurătorile rezultatului primar au vizat determinarea dozei maxime tolerate de ascorbat intravenos administrată de trei ori pe săptămână în asociere cu temozolomidă sau bevacizumab și evaluarea evenimentelor adverse. În al doilea rând, supraviețuirea globală și fără progresie, precum și calitatea vieții au fost evaluate pentru pacienții tratați. Conform surselor de date disponibile, nu există protocoale de creștere a dozei disponibile pentru cele două studii (NCT02168270 și NCT02833701). Studiul de fază I NCT02168270 care investighează procedura de terapie sinergetică cu temozolomidă și ascorbat a fost încheiat în 2018 din cauza lipsei de eficacitate și din cauza nerealizării protocolului de studiu pentru toți cei patru participanți. Evenimente adverse grave au apărut la două persoane; cu toate acestea, nu s-a specificat dacă evenimentele adverse grave au fost induse de ascorbat sau temozolomidă.Pentru studiul de fază I NCT02833701, care a evaluat efectele și cea mai bună doză de ascorbat atunci când a fost administrat împreună cu bevacizumab, nu au fost publicate rezultate. Deși ambele studii clinice sunt deja încheiate, nu există rezultate despre rezultatele studiilor detaliate accesibile publicului (NCT02168270 în 2018 și NCT02833701 în 2019).

În special, în studiul clinic randomizat de fază 2 NCT03503864, a fost evaluată eficacitatea terapeutică și toxicitatea trioxidului de arsen în tratamentul pacienților cu neuroblastom în stadiul 4 recurent sau refractar. Acest studiu este de fapt în curs de recrutare și se desfășoară la Universitatea Sun Yat-Sen din China. Datorită protocolului de studiu, pacienții urmează să primească chimioterapie combinată cu terapia convențională de inducție, în plus pentru injecție intravenoasă, trioxid de arsen și simultan 0,5-1,0 g ascorbat în soluție de glucoză 5%. Tratamentul este programat la fiecare 28 de zile pentru maximum nouă cicluri în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Prin urmare, accentul a fost pus pe rata de supraviețuire generală pe 3 ani, supraviețuirea fără progresie, precum și incidența evenimentelor adverse.Rezultatele studiului din grupul experimental, tratat cu trioxid de arsenic combinat cu chimioterapie de inducție, ar trebui comparate cu rezultatele grupului de control care a primit doar chimioterapie convențională de inducție fără trioxid de arsen.

În plus, există o serie de studii axate pe ascorbat oral în gliomul recidivant de înaltă calitate, glioblastomul, neuroblastomul cu risc scăzut și ridicat sau tumorile cerebrale (NCT01891747, NCT04488783, NCT01811121 și NCT01502280). Desigur, ingestia de ascorbat administrat oral este strict controlată, iar administrarea intravenoasă permite ocolirea mecanismelor de control și produce niveluri plasmatice de până la 100 de ori mai mari decât cele posibile cu dozare orală maximă. În cazul administrării intravenoase, ascorbat este transformat din vitamina la medicament, care acționează ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 în fluidul extracelular, având astfel un potențial în tratamentul cancerului ( 57 , 149). Prin urmare, discuția investigațiilor cu suplimentarea cu ascorbat oral nu este în sfera acestei revizuiri. Același lucru se aplică pentru cele două studii care utilizează ascorbat de palmitil ca excipient pentru rapamicină în tratamentul neuroblastomului cu risc crescut recrudificat sau refractar și al pinoblastomului în terapia cu orientare moleculară multimodală (NCT01467986 și NCT02596828). În ansamblu, studiile clinice care utilizează vitamina C intravenoasă la pacienții cu boală critică ( 150 – 152 ) și la pacienții cu cancer ( 40 , 50 , 96 , 97 , 140 ) au demonstrat o lipsă de toxicitate, siguranță bună și tolerabilitate ( 141 ). În studiul actual, faza I (NCT01752491) ( 146) și un raport de caz ( 147 ), incluzând pacienții cu glioblastom, au fost furnizate dovezi încurajatoare că primirea chimioterapiei și radioterapiei împreună cu doze mari de ascorbat este benefică.

7. Direcțiile viitoare și amplificarea efectelor terapiei

Modularea microgliei

Studiile timpurii asupra glioblastomului s-au concentrat, în general, pe profilele genetice specifice tumorilor și profilele moleculare. Cu toate acestea, celulele tumorale nu sunt izolate și cresc într-un anumit mediu prin comunicarea cu alte tipuri de celule, ceea ce influențează progresia, agresivitatea și supraviețuirea cancerului. Noile investigații indică faptul că celulele gliomului interacționează într-un mod complex cu micromediul lor, promovând proliferarea, invazia și rezistența la tratament ( 153 ).

Celulele care inițiază tumori cerebrale înconjurătoare sunt microglia, care sunt celule imune rezidente specifice creierului SNC și distincte de monocitele circulante periferice, precum și de alte macrofage care s-au infiltrat din circulație ( 154 – 158 ). Se consideră că aceste celule sunt recrutate inițial pentru eliminarea tumorii prin stimularea apoptozei celulelor gliomice ( 159 ) și prin secretarea factorilor inflamatori care previn creșterea gliomului și invazivitatea ( 160 ). Sub influența glioblastomului, microglia și macrofagele sunt imunosupresate și pot contribui la invazia glioblastomului. Martins și colaba sugerat că modularea locală a microgliei în glioblastom poate controla progresia celulelor canceroase prin redarea tumorii-fagocitoză a celulelor microgliene ( 161 ). Mai mult, s-au observat deficite de vitamina C în creier în diferite afecțiuni și tulburări neurologice, inclusiv boala Parkinson și Alzheimer, în care activarea pro-inflamatorie a microgliei influențează debutul și / sau progresia acestora ( 161 ).

Homeostazia radiației și microgliei

Radioterapia este unul dintre cele trei componente standard de îngrijire pentru glioblastom. Radiațiile pot distruge celulele tumorale proliferante și pot avea un impact grav asupra microambientului tumorii prin modificarea mediului extracelular la nivel molecular și structural ( 162 – 164 ). Grupuri independente au documentat migrația și invazia celulelor de gliom uman îmbunătățite ca răspuns la radiații ( 165 – 169 ). Gupta și colab. Au identificat comportamentul tumoral agresiv, activarea microglială și modificările metabolice cu o creștere a purtătorilor de energie (ATP și GTP) în spațiul extracelular, precum și o scădere a ascorbatului la șoareci după radiații ( 170). Astfel, s-a observat că microglia este amoeboidă cu activitate fagocitară mai mare după radiații. În ceea ce privește modificările metabolice și morfologice în microambientul radiat, administrarea de ascorbat a fost sugerată ca o oportunitate de a reduce agresivitatea asociată cu radiația glioblastomului recurent și de a spori siguranța pe termen lung a tratamentului cu radiații cerebrale pentru glioblastom ( 170 ). Șoarecii deficienți în SVCT2 au prezentat niveluri scăzute de ascorbat în creier, cu o creștere marcată a deficitelor cognitive, a acumulării de β amiloid și a stresului oxidativ ( 171 ). Portugalia și colaba arătat că absorbția redusă a vitaminei C prin SVCT2 declanșează activarea rozătoarelor primare și a microgliei umane. Astfel, modularea aportului de SVCT2 sau vitamina C poate fi o strategie atractivă pentru restabilirea homeostaziei microgliei și promovarea viabilității neuronale ( 172 ). Mai mult, SVCT2 mitocondrial a fost descris anterior în celulele U937 ( 173 ) și celulele HEK293 ( 174 ) și a fost observat și în diferite linii celulare derivate de cancer de origine diferită ( 175 ). Această observație a fost, de asemenea, corelată cu patologia cancerului ( 175 ) și absentă în celulele normale, sugerând că vitamina C mitocondrială poate fi relevantă pentru dezvoltarea sau supraviețuirea celulelor canceroase ( 176 ).

Modularea etanșeității BBB

BBB este o barieră nepermeabilă specializată în microvase cerebrale. Joncțiunile strânse între celulele endoteliale din capilarele creierului sunt cea mai proeminentă caracteristică a BBB și sunt responsabile de selectivitatea acestuia ( 177 ). O suplimentare mai mare de vitamina C într-un model de șoarece in vivo a dezvăluit joncțiuni strânse de două ori mai mari decât la animalele suplimentate cu doze mici ( 178 ). În spatele regenerării DHA, derivat din celule neuronale sau eliberat din sânge, astrocitele controlează și etanșeitatea BBB. Când aceste astrocite devin maligne ca celule de astrocitom sau chiar sunt transformate în celule de glioblastom, condițiile din creier devin complexe ( 179 ).

Impactul peroxiporinelor

Aquaporinele (AQP) au fost descrise ca fiind controlori cruciale ai integrității BBB și joacă un rol important în cancer ( 180 ). Dovezile experimentale arată că unele AQP permit, de asemenea, transportul de H 2 O 2 prin membrane biologice. Aceste AQP sunt denumite peroxiporine ( 181 ). Spre deosebire de celulele normale, care sunt relativ neafectate de ascorbat, celulele canceroase prezintă o gamă largă de sensibilitate în funcție de activitatea și plasma catalazei permeabilitatea membranei la H 2 O 2 . Erudaitius și colab. Au demonstrat că expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic (106 ). Acest lucru sugereaza ca sensibilitatea celulei la terapia Ascorbat este strâns legată de permeabilitatea membranei plasmei la H 2 O 2 , în conformitate cu o expresie crescută a peroxiporins. Prin urmare, modularea membranei plasmatice este o opțiune pentru creșterea permeabilității ascorbatului. Se consideră că reglarea ascendentă AQP1 și AQP4 care a fost observată la glioame, glioblastoame și, de asemenea, la celule stem asemănătoare glioblastomului crește spațiul perivascular observat în glioame ( 182 – 184 ). Ca H 2 O 2 este cunoscut a fi format extracellularly ca produs secundar de oxidare ascorbatului și apoi pătrunzând în spațiul intracelular prin peroxiporin canalizarea ( 27 ,103 ), eficacitatea terapiei de ascorbat farmacologic ( 185 ) in glioblastomul poate depinde de prezența H 2 O 2 și pe peroxiporins să treacă prin membrana plasmatică, respectiv.

Modularea expresiei transportorului de ascorbat

Este posibil ca livrarea sau absorbția ascorbatului în celulă să fie, de asemenea, modificată din cauza disfuncției vasculare și a dezorganizării ( 186 ). GLUT1 și într-o măsură mai mică GLUT3 pot fi ținte promițătoare pentru tratamentul cu glioblastom. Efectul Warburg care apare în celulele canceroase se caracterizează printr-o creștere extremă a glicolizei, reducând astfel dependența de fosforilarea oxidativă. Exprimarea GLUT1 și GLUT3 în țesutul glioblastomului este adesea modificată semnificativ ( 184 , 187 , 188 ). Experimentele de co-cultură în prezența ascorbatului au arătat că celulele tumorale din celulele SNC au fost capabile să dobândească vitamina C prin SVCT2; totuși, comparativ cu celulele normale, capacitatea de absorbție a ascorbatului a fost mult mai mică în celulele tumorale ( 189). În acest sens, este important să subliniem că principala formă de vitamină C găsită după co-cultură a fost ascorbatul, ceea ce înseamnă că celulele canceroase sunt capabile să reducă eficient DHA o dată în interiorul celulei ( 175 ). În plus, inhibarea competitivă a transportorilor GLUT în liniile celulare de glioblastom nu a suprimat toxicitatea indusă de ascorbat sugerând că DHA nu este specia toxică selectivă a celulelor canceroase în acest model ( 26 , 28 , 102 , 190 ). Astrocitele reactive generate în urma leziunilor cerebrale, neuroinflamării, accidentului vascular cerebral, îmbătrânirii sau bolilor neurodegenerative au reușit să inducă expresia SVCT2, probabil ca strategie neuroprotectoare pentru apărarea oxidativă ( 191). Pe de altă parte, astrocitele reactive eliberează citokine, chemokine, interleukine, oxid nitric și alte molecule, favorizând astfel neuroinflamarea ( 192 ) și dezvoltarea micromediului tumoral ( 155 , 189 ). Dacă expresia și funcția SVCT2 în astrocitele reactive pot fi considerate o țintă potențială pentru viitoarele tratamente clinice rămâne de investigat în continuare.

Mecanismul prin care SVCT2 este reglat în sus în țesutul cerebral este puțin înțeles. S-a observat că nivelurile de ARNm SVCT2 cresc în neuroni și astrocite în urma deteriorării oxidative datorate ischemiei și reperfuziei ( 193 ). Aceste descoperiri subliniază importanța ascorbatului ca agent neuroprotector și pot avea implicații pentru strategiile terapeutice. Inducerea inflamației SNC a dus la internalizarea și degradarea SVCT2 în microglia urmată de activarea NFκB ( 172 ). În celulele C2C12, s-a determinat că activarea NFκB și AP-1 ar crește expresia SVCT2 în condiții de stres oxidativ generat de H 2 O 2 ( 194). Cu toate acestea, întreaga imagine a interacțiunilor dintre microglie, astrocite din regiuni neafectate de tumori, astrocite activate, celule inițiate de tumori cerebrale, neuroni și celule tumorale necesită o explorare suplimentară la pacienții cu glioblastom și după tratamentul cu doză mare de ascorbat.

8. Concluzie

În ciuda progreselor în tehnicile chirurgicale, radioterapia și chimioterapia, tratamentul eficient al glioblastomului rămâne o provocare nerezolvată ( 8 ) ( Fig. 3 ). În general, pacienții oncologici au scăzut nivelul de vitamina C, care se datorează probabil fluctuației metabolice îmbunătățite ca urmare a aspectelor oxidative și inflamatorii ale procesului bolii ( 195 ). Cu toate acestea, rolul vitaminei C la pacienții cu cancer nu este pe deplin clarificat ( 73 , 196 , 197 ). Stresul oxidativ sporit și biomarkerii proinflamatori pot rezulta, de asemenea, din chimioterapie ( 198 , 199 ) sau radiații ( 170). În prezent, sunt disponibile doar un număr mic de studii care includ pacienți cu glioblastom și testarea ascorbatului ca potențial agent terapeutic. Combinația de ascorbat farmacologic cu radiații și temozolomidă oferă speranță de a îmbunătăți performanța tratamentului pacientului, precum și de a îmbunătăți calitatea vieții acestora 47 , 146 ).Figura 3Prezentare generală a strategiilor terapeutice actuale și a investigațiilor în curs în tratamentul cu glioblastom. Există trei părți majore în tratamentul glioblastomului: I. Standardul de îngrijire (rezecție, radiații și chimioterapie); II. Aplicații terapeutice în cadrul investigațiilor folosind strategii de direcționare (imunoterapie, nanoparticule și alte abordări terapeutice); III. Aplicații terapeutice în curs de investigație utilizând amplificarea standardului de îngrijire [întreruperea barierei hematoencefalice (BBB), câmpurilor TTF și ascorbat].

Deși datele din modelele in vitro și rozătoare demonstrează eficacitatea ascorbatului în glioblastom ( 146 , 147 , 200 ), funcția sa mecanic la subiecții sănătoși și cu glioblastom rămâne de elucidat. Prin urmare, investigațiile viitoare trebuie să clarifice dacă ascorbatul cu doze mari este capabil să treacă prin BBB la pacienții cu cancer, să ajungă la toate celulele tumorale la o concentrație suficientă, să penetreze țesutul hipoxic, neomogen și foarte dezorganizat și să producă și radicali ca H 2 O 2a fi pro-oxidativ. Administrarea de antioxidanți precum vitamina C (sau ascorbatul de palmitoil mai stabil) sau acidul α lipoic prin lipozomi pare a fi o abordare adecvată pentru a depăși limitările, inclusiv a biodisponibilității și a instabilității scăzute și poate duce la acumularea de țesuturi canceroase ( 201).). Aceste abordări pentru creșterea nivelului de medicamente SNC sunt, de asemenea, strategii promițătoare pentru aplicarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu gliom. În caz contrar, prelungirea nivelului plasmatic de ascorbat supra-fiziologic peste 2 ore poate acționa mai mult timp sinergic cu medicamentele și poate crește pozitiv eficacitatea rezultatelor terapiei în general. Pe de altă parte, este imperativ să faci viața mai plină de viață pentru pacienți. Prin urmare, reducerea frecvenței de aplicare a perfuziei de ascorbat poate contribui la o calitate a vieții mai satisfăcătoare. Dezvoltarea în continuare a strategiilor bazate pe nanomateriale sau a altor metode poate contribui la îmbunătățirea livrării de ascorbat către tumoare și la acționarea asupra transportorilor vizați pentru inducerea toxicității tumorale și, respectiv, a protecției celulare.Livrarea suficientă de substanță cerebrală / medicament rămâne o provocare majoră pentru o gamă largă de tulburări neurologice și în special pentru glioblastom. Nanomaterialele pot utiliza mecanisme cum ar fi încrucișarea BBB mediată de peptidele cu penetrare celulară (202 ), receptori ( 203 ), peptide de navetă ( 204 ) sau chiar anumite tipuri de celule, inclusiv macrofage, neutrofile și monocite ( 205 ). Combinația regimurilor de terapie prin integrarea efectelor sinergice ar putea depăși limitele unei monoterapii respective și întări imunitatea antitumorală sau scădea creșterea tumorii ( 206 , 207 ).

Există dovezi puternice că efectele tratamentului cu doze mari de ascorbat la gliom nu sunt limitate doar la efectele anti-oxidative generale care protejează celulele non-maligne și non-cerebrale de efectele citotoxice ale chimioterapiei și radiațiilor ( 26 , 28 , 29 , 32 ). Sunt necesare investigații suplimentare pentru a explora dacă terapia adjuvantă cu ascorbat este, de asemenea, benefică sau chiar conflictuală în combinație cu abordări de tratament cu imunoterapie sau viroterapie oncolitică.

Cu toate acestea, tratamentul adjuvant cu doze mari de ascorbat la pacienții cu glioblastom pare a fi o opțiune terapeutică promițătoare care este capabilă să îmbunătățească supraviețuirea și calitatea vieții pacienților cu glioblastom în conformitate cu datele disponibile din studiile in vitro și in vivo . Deoarece aplicarea perfuziei intravenoase este o procedură standard de rutină în tratamentul pacientului internat, administrarea de ascorbat farmacologic nu necesită expertiză suplimentară pentru personal, cu atât mai mult cu cât soluțiile intravenoase sunt în mod stabil stabile la temperatura ambiantă208 ).

Disponibilitatea și datele și materialele

Nu se aplică.

Contribuțiile autorilor

SAU, MB, TS și SV au scris și conceput manuscrisul. SAU și MB au efectuat cercetări de literatură și de studiu și au generat cifrele. HM și CV au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. SAU și MB confirmă autenticitatea datelor.

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pacientului pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

SAU, MB, TS și SV declară că nu au interese concurente. CV și HM, în calitate de angajați ai Pascoe Pharmazeutische Praeparate GmbH (Giessen, Germania), au primit manuscrisul gata proiectat / scris pentru revizuirea lor și nu au fost implicați în structurarea legată de conținut. Mai mult, CV și HM nu au avut nicio influență asupra conținutului și interpretării literaturii utilizate.

Mulțumiri

Mulțumim lui Christian Leischner și Andreas Burkard pentru sprijinul tehnic excelent. Recunoaștem în continuare sprijinul acordat de Fondul de publicare Open Access al Universității din Tuebingen.

Abrevieri:

AMPKproteina kinază activată cu adenozină monofosfat
ATPadenozin trifosfat
AQP-uriacvaporine
AAacid ascorbic
ATMataxia telangiectazie mutată
BBBbariera hematoencefalică
LCRlichid spinal sânge-cerebral
bwgreutate corporala
SNCsistem nervos central
MAȘINĂreceptor antigenic himeric
CPplex coroid
DHAdehidroascorbat
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
ECFlichid extracelular
GLUT1transportor de glucoză 1
2 O 2apă oxigenată
HIF-urifactori inductibili de hipoxie
ivintravenos
IDHizocitrat dehidrogenază, GULO, L-gulono-γ-lactonă-oxidază
mTORțintă mamiferă a rapamicinei
MGMT6 -metilguanină-ADN metil-transferază
SVCTItransportor de vitamina C dependent de sodiu
SLC2A21familia purtătoare de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membru 1
TERTtelomerază revers transcriptază
TETzece-unsprezece translocare
CAREOrganizatia Mondiala a Sanatatii

Referințe

Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P și Ellison DW: Clasificarea din 2016 a organizației mondiale de sănătate a tumorilor sistemului nervos central: un rezumat. Acta Neuropathol. 131: 803-820. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Silantyev AS, Falzone L, Libra M, Gurina OI, Kardashova KS, Nikolouzakis TK, Nosyrev AE, Sutton CW, Mitsias PD și Tsatsakis A: Tendințe actuale și viitoare privind diagnosticul și prognosticul glioblastomului: De la biologia moleculară la proteomică. Celulele. 8: 8632019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
Candido S, Lupo G, Pennisi M, Basile MS, Anfuso CD, Petralia MC, Gattuso G, Vivarelli S, Spandidos DA, Libra M și Falzone L: Analiza seturilor de date de profilare a expresiei miRNA relevă modele de microARN invers în glioblastom și boala Alzheimer. Oncol Rep. 42: 911-922. 2019. PubMed / NCBI
Armento A, Ehlers J, Schötterl S și Naumann U: Mecanisme moleculare ale motilității celulelor gliomice. Glioblastom. De Vleeschouwer S: Codon Publications; Brisbane: 2017, Vezi articolul : Google Scholar
Tabatabai G și Wakimoto H: Glioblastoma: stadiul artei și perspective de viitor. Racii (Basel). 11: 10912019. Vizualizați articolul : Google Scholar
Ohgaki H și Kleihues P: Epidemiologia și etiologia glioamelor. Acta Neuropathol. 109: 93–108. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Ostrom QT, Gittleman H, Stetson L, Virk S și Barnholtz-Sloan JS: Epidemiologia glioamelor intracraniene. Prog Neurol Surg. 30: 1–11. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U și colab.: Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 352: 987–996. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Weller M, Butowski N, Tran DD, Recht LD, Lim M, Hirte H, Ashby L, Mechtler L, Goldlust SA, Iwamoto F și colab.: Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu glioblastom care exprimă EGFRvIII (ACT IV) : Un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațional. Lancet Oncol. 18: 1373–1385. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
10 Tian M, Ma W, Chen Y, Yu Y, Zhu D, Shi J și Zhang Y: Impactul genului asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom. Biosci Rep. 7–2018 noiembrie.Epușați înainte de tipărire. Vizualizați articolul : Google Scholar
11 Brat DJ, Aldape K, Colman H, Holland EC, Louis DN, Jenkins RB, Kleinschmidt-DeMasters BK, Perry A, Reifenberger G, Stupp R, și colab. IDH-tip sălbatic, cu caracteristici moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS. Acta Neuropathol. 136: 805–810. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
12 Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H, Zhang J, Li S, Yang L, Lian Y și colab.: Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea generală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 66: 1-7. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
13 García MG, Carella A, Urdinguio RG, Bayón GF, Lopez V, Tejedor JR, Sierra MI, García-Toraño E, Santamarina P, Perez RF, și colab.: Disregularea epigenetică a TET2 în glioblastomul uman. Oncotarget. 9: 25922–25934. 2018. Vizualizați articolul : Google Scholar :
14 Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, Nassiri F, Laperriere NJ, Xia D, Lindeman NI, Wen PY, Chakravarti A, Mehta MP, și colab. dovezi și provocări actuale. Neuro Oncol. 21: 167–178. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
15 Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F și Reulen HJ; Grupul de studiu ALA-Glioma: Chirurgie fluorescentă cu acid 5-aminolevulinic pentru rezecția gliomului malign: Un studiu randomizat de fază III controlat multicentric. Lancet Oncol. 7: 392-401. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
16 Pichlmeier U, Bink A și Schackert G: Rezecția și supraviețuirea în glioblastomul multiform: O analiză de partiționare recursivă RTOG a pacienților din studiul ALA. Neuro Oncol. 10: 1025-1034. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
17 Abd-El-Barr MM și Chiocca EA: Cât este suficient? Întrebarea extinderii rezecției la glioblastomul multiform. World Neurosurg. 82: e109 – e110. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
18 Ryken TC, Parney I, Buatti J, Kalkanis SN și Olson JJ: Rolul radioterapiei în gestionarea pacienților cu gliom difuz de grad scăzut: o revizuire sistematică și ghid de practică clinică bazat pe dovezi. J Neurooncol. 125: 551-583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
19 Niyazi M, Brada M, Chalmers AJ, Combs SE, Erridge SC, Fiorentino A, Grosu AL, Lagerwaard FJ, Minniti G, Mirimanoff RO, și colab. Radiother Oncol. 118: 35–42. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
20 Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M și colab. studiu randomizat, faza 3. Lancet Oncol. 13: 707–715. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
21 Rusthoven CG, Koshy M și Sher DJ: Radiații plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 2195-2197. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
22 Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, Fay M, Nishikawa R, Cairncross JG, Roa W, și colab.: Radiații cu curs scurt, plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 1027-1037. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
23 McGranahan T, Therkelsen KE, Ahmad S și Nagpal S: Starea actuală a imunoterapiei pentru tratamentul glioblastomului. Opțiuni Curr Treat Oncol. 20: 242019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
24 Rominiyi O, Vanderlinden A, Clenton SJ, Bridgewater C, Al-Tamimi Y și Collis SJ: Tratamentul tumorilor de câmp pentru glioblastom: Progrese actuale și direcții viitoare. Br J Rac. 124: 697-709. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
25 Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, Leuchs B, Capper D, Bartsch AJ, Neumann JO, Schöning T, Hüsing J, Beelte B și colab.: Parvovirusul oncolitic H-1 prezintă siguranță și semne ale activității imunogene într-o primă fază I / IIa glioblastom proces. Mol Ther. 25: 2620–2634. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
26 Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E și Levine M. Proc Natl Acad Sci SUA. 102: 13604–13609. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
27 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR și Levine M: Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci SUA. 104: 8749–8754. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
28 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 32: 2682017. Vizualizați articolul : Google Scholar
29 Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT și Otto C. la stresul oxidativ. BMC Complement Altern Med. 12: 612012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
30 Sauberlich HE: Farmacologia vitaminei C. Annu Rev Nutr. 14: 371–391. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
31 Nishikimi M și Yagi K: Bază moleculară pentru deficiența la om a gulonolactone oxidazei, o enzimă cheie pentru biosinteza acidului ascorbic. Sunt J Clin Nutr. 54 (Supliment 6): 1203S – 1208S. 1991. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
32 Padayatty SJ și Levine M: Vitamina C: Cunoscutul și necunoscutul și blocurile aurii. Dis. Orale. 22: 463–493. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
33 Carr A și Frei B: Vitamina C acționează ca un pro-oxidant în condiții fiziologice? FASEB J. 13: 1007-1024. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
34 Levine M, Wang Y, Katz A, Eck P, Kwon O, Chen S, Lee JH și Padayatty SJ: Aport ideal de vitamina C. Biofactori. 15: 71-74. 2001. Vezi articolul : Google Scholar
35 Carr AC și Lykkesfeldt J: Discrepanțe în recomandările globale de vitamina C: O revizuire a criteriilor ADR și a perspectivelor de sănătate care stau la baza. Crit Rev Food Sci Nutr. 61: 742-755. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
36 Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J și Cantilena LR: Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Proc Natl Acad Sci SUA. 93: 3704-3709. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
37 Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L și Miller WH Jr: Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Ann Oncol. 19: 1969–1974. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
38 Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J și Levine M: Vitamina C: utilizare intravenoasă de către practicienii de medicină complementară și alternativă și efecte adverse. Plus unu. 5: e114142010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
39 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J și Mikines KJ: Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: O evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 116: 343-348. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
40 Stephenson CM, Levin RD, Spector T și Lis CG: Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 72: 139–146. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
41 Torun M, Yardim S, Gönenç A, Sargin H, Menevșe A și Símșek B: niveluri serice de beta-caroten, vitamina E, vitamina C și malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J Clin Pharm Ther. 20: 259–263. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
42 Mahdavi R, Faramarzi E, Seyedrezazadeh E, Mohammad-Zadeh M și Pourmoghaddam M: Evaluarea stresului oxidativ, a stării antioxidante și a nivelurilor serice de vitamina C la pacienții cu cancer. Biol Trace Elem Res. 130: 1-6. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
43 Sharma A, Tripathi M, Satyam A și Kumar L: Studiul nivelurilor de antioxidanți la pacienții cu mielom multiplu. Limfom Leuk. 50: 809–815. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
44 Emri S, Kilickap S, Kadilar C, Halil MG, Akay H și Besler T: Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliomul pleural malign. Asian Pac J Cancer Prev. 13: 3025–3029. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
45 Mehdi WA, Zainulabdeen JA și Mehde AA: Investigația stării antioxidante la pacienții cu mielom multiplu: Efectele terapiei. Asian Pac J Cancer Prev. 14: 3663–3667. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
46 Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M, Germeraad WT și Bos GM: Nivelurile serice de acid ascorbic sunt reduse la pacienții cu tumori maligne hematologice. Rezultate Immunol. 6: 8-10. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
47 Fain O, Mathieu E și Thomas M: Scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 316: 1661–1662. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
48 Mayland CR, Bennett MI și Allan K: deficit de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat Med. 19: 17–20. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
49 Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N și Rivera A: vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport privind cazurile clinice. PR Health Sci J. 23: 115-118. 2004. PubMed / NCBI
50 Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, Cohen V, Small D și Miller WH Jr: Doză mare de vitamina C intravenoasă combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: o fază I-II clinică proces. Plus unu. 10: e01202282015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
51 Liu M, Ohtani H, Zhou W, Ørskov AD, Charlet J, Zhang YW, Shen H, Baylin SB, Liang G, Grønbæk K și Jones PA: Vitamina C crește mimica virală indusă de 5-aza-2′-deoxicitidină. Proc Natl Acad Sci SUA. 113: 10238–10244. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
52 Shenoy N, Bhagat T, Nieves E, Stenson M, Lawson J, Choudhary GS, Habermann T, Nowakowski G, Singh R, Wu X și colab.: Reglarea în sus a activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Blood Cancer J. 7: e5872017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
53 Anthony HM și Schorah CJ: Hipovitaminoză severă C la pacienții cu cancer pulmonar: Utilizarea vitaminei C în reparații chirurgicale și rezistența gazdelor legate de limfocite. Br J Rac. 46: 354–367. 1982. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
54 Ramaswamy G și Krishnamoorthy L: niveluri serice de caroten, vitamina A și vitamina C în cancerul de sân și cancerul de col uterin. Cancerul Nutr. 25: 173–177. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
55 Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD și Dakhale GN: Enzime antioxidante și peroxidarea lipidelor în diferite stadii ale cancerului de sân. Radical Res. 38: 81–85. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
56 Popa-Wagner A, Mitran S, Sivanesan S, Chang E și Buga AM: ROS și boli ale creierului: Bine, rele și urâte. Oxid Med Cell Longev. 2013: 9635202013. Vizualizați articolul : Google Scholar
57 Levine M, Padayatty SJ și Espey MG: Vitamina C: o abordare concentrație-funcție dă descoperiri farmacologice și terapeutice. Adv Nutr. 2: 78-88. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
58 Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 1826: 443-457. 2012. PubMed / NCBI
59 Harrison FE și May JM: Funcția vitaminei C în creier: Rolul vital al transportorului de ascorbat SVCT2. Radic liber Biol Med. 46: 719–730. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
60 Kaźmierczak-Barańska J, Boguszewska K, Adamus-Grabicka A și Karwowski BT: Două fețe ale agentului antioxidant și pro-oxidativ al vitaminei C. Nutrienți. 12: 15012020. Vizualizați articolul : Google Scholar
61 Lykkesfeldt J și Tveden-Nyborg P: Farmacocinetica vitaminei C. Nutrienți. 11: 24122019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
62 Abbott NJ: Dinamica barierelor SNC: evoluție, diferențiere și modulație. Cell Mol Neurobiol. 25: 5–23. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
63 Nualart F, Mack L, García A, Cisternas P, Bongarzone ER, Heitzer M, Jara N, Martínez F, Ferrada L, Espinoza F și colab. . J Stem Cell Res Ther. 4: 2092014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
64 Angelow S, Haselbach M și Galla HJ: Caracterizarea funcțională a transportului activ al acidului ascorbic în lichidul cefalorahidian folosind celule de plex coroidă cultivate primar. Brain Res. 988: 105–113. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
65 Haselbach M, Wegener J, Decker S, Engelbertz C și Galla HJ: Celule epiteliale ale plexului coroid porcin în cultură: Reglarea proprietăților de barieră și a proceselor de transport. Microsc Res Tech. 52: 137–152. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
66 Shi LZ, Li GJ, Wang S și Zheng W: Utilizarea celulelor Z310 ca model in vitro de barieră sânge-lichid cefalorahidian: proteine ​​de joncțiune strânse și proprietăți de transport. Toxicol In Vitro. 22: 190-199. 2008. Vizualizați articolul : Google Scholar
67 Strazielle N și Ghersi-Egea JF: Demonstrarea unui proces cuplat de eflux de metabolism la plexul coroid ca mecanism de protecție a creierului față de xenobiotice. J Neurosci. 19: 6275–6289. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
68 Sotiriou S, Gispert S, Cheng J, Wang Y, Chen A, Hoogstraten-Miller S, Miller GF, Kwon O, Levine M, Guttentag SH și Nussbaum RL: transportorul de acid ascorbic Slc23a1 este esențial pentru transportul vitaminei C în creier și pentru supraviețuirea perinatală. Nat Med. 8: 514–517. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
69 Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF și Hediger MA: O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 399: 70-75. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
70 Daruwala R, Song J, Koh WS, Rumsey SC și Levine M: Clonarea și caracterizarea funcțională a transportatorilor umani de vitamina C dependenți de sodiu hSVCT1 și hSVCT2. FEBS Lett. 460: 480–484. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
71 Wang D, Christensen K, Chawla K, Xiao G, Krebsbach PH și Franceschi RT: Izolarea și caracterizarea subclonelor preosteoblaste MC3T3-E1 cu potențial distinct de diferențiere / mineralizare in vitro și in vivo. J Bone Miner Res. 14: 893–903. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
72 Wang Y, Mackenzie B, Tsukaguchi H, Weremowicz S, Morton CC și Hediger MA: Transportor uman de vitamina C (acid L-ascorbic) SVCT1. Biochem Biophys Res Commun. 267: 488–494. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
73 Wohlrab C, Phillips E și Dachs GU: Transportatori de vitamina C în cancer: înțelegere actuală și lacune în cunoștințe. Front Oncol. 7: 742017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
74 Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC și Golde DW: Vitamina C traversează bariera hematoencefalică în formă oxidată prin intermediul transportatorilor de glucoză. J Clin Invest. 100: 2842–2848. 1997. Vezi articolul : Google Scholar
75 Ho HTB, Dahlin A și Wang J: Profilarea expresiei familiilor de gene purtătoare de solut la bariera sânge-LCR. Farmacol frontal. 3: 1542012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
76 Bürzle M, Suzuki Y, Ackermann D, Miyazaki H, Maeda N, Clémençon B, Burrier R și Hediger MA: Familia transportoare de acid ascorbic dependent de sodiu SLC23. Mol Aspects Med. 34: 436-454. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
77 Rice ME: Reglarea ascorbatului și rolul său neuroprotector în creier. Tendințe Neuroști. 23: 209–216. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
78 Spector R, Keep RF, Robert Snodgrass S, Smith QR și Johanson CE: O vedere echilibrată a structurii și funcției plexului coroidian: se concentrează asupra oamenilor adulți. Exp Neurol. 267: 78-86. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
79 Mun GH, Kim MJ, Lee JH, Kim HJ, Chung YH, Chung YB, Kang JS, Hwang YI, Oh SH, Kim JG și colab. creier. J Neurosci Res. 83: 919-928. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
80 Ulloa V, García-Robles M, Martínez F, Salazar K, Reinicke K, Pérez F, Godoy DF, Godoy AS și Nualart F: Celulele papilomului plexului coroid uman transportă eficient glucoza și vitamina C. J Neurochem. 127: 403–414. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
81 Rice M și Russo-Menna I: Compartimentarea diferențială a ascorbatului cerebral și glutationului între neuroni și glia. Neuroștiințe. 82: 1213–1223. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
82 Castro M, Caprile T, Astuya A, Millán C, Reinicke K, Vera JC, Vásquez O, Aguayo LG și Nualart F: expresie co-transportoare sodiu-vitamina C (SVCT) cu afinitate ridicată în neuronii de șoarece embrionari. J Neurochem. 78: 815–823. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
83 Nualart FJ, Rivas CI, Montecinos VP, Godoy AS, Guaiquil VH, Golde DW și Vera JC: Reciclarea vitaminei C printr-un efect de spectator. J Biol Chem. 278: 10128–10133. 2003. Vezi articolul : Google Scholar
84 Kaufman S: Coenzime și hidroxilaze: Ascorbat și dopamină-beta-hidroxilază; tetrahidropteridine și fenil-alanină și tirozină hidroxilaze. Pharmacol Rev. 18: 61-69. 1966. PubMed / NCBI
85 Eipper BA, Milgram SL, Husten EJ, Yun HY și Mains RE: Peptidilglicină mono-oxigenază alfa-amidantă: O proteină multifuncțională cu domenii catalitice, de prelucrare și de rutare. Protein Sci. 2: 489–497. 1993. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
86 Eldridge CF, Bunge MB, Bunge RP și Wood PM: Diferențierea celulelor Schwann legate de axon in vitro. I. Acidul ascorbic reglează asamblarea laminei bazale și formarea mielinei. J Cell Biol. 105: 1023–1034. 1987. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
87 Qiu S, Li L, Weeber EJ și May JM: Ascorbatul transportat de neuronii cultivați primari și rolul său în funcția neuronală și protecția împotriva excitotoxicității. J Neurosci Res. 85: 1046–1056. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
88 Rebec GV și Pierce RC: O vitamină ca neuromodulator: Eliberarea de ascorbat în lichidul extracelular al creierului reglează transmisia dopaminergică și glutamatergică. Prog Neurobiol. 43: 537–565. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
89 Pastor P, Cisternas P, Salazar K, Silva-Alvarez C, Oyarce K, Jara N, Espinoza F, Martínez AD și Nualart F: SVCT2 Vitamina C exprimarea transportorului în celulele progenitoare ale nișei neurogene postnatale. Neuroști cu celule frontale. 7: 1192013. Vizualizați articolul : Google Scholar
90 Oyarce K, Bongarzone ER și Nualart F: nișe neurogene neconvenționale și modulare a neurogenezei de către vitamine. J Stem Cell Res Ther. 4: 1842014. PubMed / NCBI
91 Davson H și Oldendorf WH: Simpozion pe transportul membranelor. Transportul în sistemul nervos central. Proc R Soc Med. 60: 326-329. 1967. PubMed / NCBI
92 Reiber H, Ruff M și Uhr M: Concentrația de ascorbat în lichidul cefalorahidian uman (LCR) și ser. Acumularea intratecală și debitul CSF. Clinica Chimica Acta. 217: 163–173. 1993. Vezi articolul : Google Scholar
93 Cameron E și Pauling L: Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA. 73: 3685–3689. 1976. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
94 Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J și Frytak S: Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 301: 687–690. 1979. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
95 Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ și Ames MM: doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 312: 137–141. 1985. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
96 Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S și Levine M: Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 7: e297942012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
97 Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ II, și colab.: Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul metastatic și pozitiv la nod cancer pancreatic (PACMAN): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 71: 765–775. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
98 Herst PM, Broadley KWR, Harper JL și McConnell MJ: Concentrațiile farmacologice de ascorbat radiosensibilizează celulele primare glio-blastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Radic liber Biol Med. 52: 1486–1493. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
99 Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J și Chen Q: Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med. 6: 222ra182014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
100 Fritz H, Flower G, Weeks L, Cooley K, Callachan M, McGowan J, Skidmore B, Kirchner L și Seely D: Vitamina C și cancerul intravenos: o analiză sistematică. Integr Cancer Ther. 13: 280–300. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
101 Carr AC și Cook J: vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Fiziol frontal. 9: 11822018. Vizualizați articolul : Google Scholar
102 Violet PC și Levine M: Ascorbat farmacologic în tratamentul mielomului: Dozele contează. EBioMedicine. 18: 9-10. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
103 Schoenfeld JD, Alexander MS, Waldron TJ, Sibenaller ZA, Spitz DR, Buettner GR, Allen BG și Cullen JJ: Ascorbat farmacologic ca mijloc de sensibilizare a celulelor canceroase la radio-chimioterapie, protejând în același timp țesutul normal. Semin Radiat Oncol. 29: 25–32. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar
104 Bienert GP, Schjoerring JK și Jahn TP: Transportul pe membrană al peroxidului de hidrogen. Biochim Biophys Acta. 1758: 994–1003. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
105 Bienert GP, Møller AL, Kristiansen KA, Schulz A, Møller IM, Schjoerring JK și Jahn TP: Acvaporinele specifice facilitează difuzia peroxidului de hidrogen între membrane. J Biol Chem. 282: 1183–1192. 2007. Vizualizați articolul : Google Scholar
106 Erudaitius D, Huang A, Kazmi S, Buettner GR și Rodgers VG: Expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic : Implicații pentru terapia cu ascorbat farmacologic. Plus unu. 12: e01704422017. Vizualizați articolul : Google Scholar
107 Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R și Bruchelt G: citotoxicitatea mediată de H (2) O (2) a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochem. 25: 767–774. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
108 Olney KE, Du J, van ‘t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR și Cullen JJ: Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Radical Res. 47: 154–163. 2013. Vezi articolul : Google Scholar :
109 Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM și Cullen JJ: Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 16: 509–520. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
110 Ibrahim WH, Habib HM, Kamal H, St Clair DK și Chow CK: Superoxidul mitocondrial mediază nivelul de fier labil: Dovezi de la șoareci transgenici Mn-SOD și șoareci knockout heterozigoți și mitocondriile izolate ale ficatului de șobolan. Radic liber Biol Med. 65: 143–149. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
111 DOSKEY CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Celulele tumorale au capacitatea de a metaboliza scăzut H 2 O 2 : Implicații pentru ascorbat farmacologic in terapia cancerului. Redox Biol. 10: 274–284. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
112 Sinnberg T, Noor S, Venturelli S, Berger A, Schuler P, Garbe C și Busch C: Citotoxicitatea ascorbatului indusă de ROS este atenuată de hipoxie și HIF-1alpha în liniile celulare canceroase NCI60. J Cell Mol Med. 18: 530-541. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
113 Du J, Cieslak JA III, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, Kalen AL, Doskey CM, Strother RK, Button AM și colab: Ascorbatul farmacologic radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 75: 3314–3326. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
114 Torti SV și Torti FM: Fier și cancer: Mai mult minereu de extras. Nat Rev Cancer. 13: 342–355. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
115 Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T și Tomita M: Modificări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 5: 138962015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
116 El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, Garcia C, Martineau S, Dupuy C, Vagner S și colab: Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, stoparea ciclului celular și inhibarea traducerii : Implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indusă de vitamina C. Redox Biol. 26: 1012902019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
117 Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și Aigner A: Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale la medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 67: 1157–1166. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
118 Marklund SL, Westman NG, Lundgren E și Roos G: superoxid dismutază care conține cupru și zinc, superoxid dismutază, catalază și glutation peroxidază care conțin mangan în linii celulare umane normale și neoplazice și țesuturi umane normale. Cancer Res. 42: 1955–1961. 1982. PubMed / NCBI
119 Johnson RM, Ho YS, Yu DY, Kuypers FA, Ravindranath Y și Goyette GW: Efectele perturbării genelor pentru peroxir-doxin-2, glutation peroxidază-1 și catalază asupra metabolismului oxidativ al eritrocitelor. Radic liber Biol Med. 48: 519-525. 2010. Vizualizați articolul : Google Scholar
120 Vaupel P, Höckel M și Mayer A: Detectarea și caracterizarea hipoxiei tumorale utilizând histografia pO2. Semnal redox antioxidant. 9: 1221–1235. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
121 Moulder JE și Rockwell S: Fracțiuni hipoxice ale tumorilor solide: tehnici experimentale, metode de analiză și o anchetă a datelor existente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 10: 695–712. 1984. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
122 Vaupel P, Mayer A și Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă. Metode Enzymol. 381: 335–354. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
123 Zeng W, Liu P, Pan W, Singh SR și Wei Y: Hipoxia și factorii inductibili ai hipoxiei în metabolismul tumorii. Cancer Lett. 356: 263–267. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
124 Korkolopoulou P, Patsouris E, Konstantinidou AE, Pavlopoulos PM, Kavantzas N, Boviatsis E, Thymara I, Perdiki M, Thomas-Tsagli E, Angelidakis D, și colab. Asocieri cu morfometrie, proliferare și prognostic al microvasei. Neuropathol Appl Neurobiol. 30: 267–278. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
125 Mashiko R, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Nakai K și Matsumura A: Expresia factorului 1α inductibilă prin hipoxie este un biomarker prognostic la pacienții cu tumori astrocitice asociate cu necroză pe imaginea MR. J Neurooncol. 102: 43-50. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar
126 Søndergaard KL, Hilton DA, Penney M, Ollerenshaw M și Demaine AG: Expresia factorului 1alfa inductibil de hipoxie în tumorile pacienților cu glioblastom. Neuropathol Appl Neurobiol. 28: 210–217. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
127 Bao L, Chen Y, Lai HT, Wu SY, Wang JE, Hatanpaa KJ, Raisanen JM, Fontenot M, Lega B, Chiang CM și colab. -1 activitate transcripțională și migrarea celulelor. Acizi nucleici Res. 46: 6576–6591. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
128 Campbell EJ, Dachs GU, Morrin HR, Davey VC, Robinson BA și Vissers MCM: Activarea căii de hipoxie în țesutul cancerului mamar și supraviețuirea pacientului sunt asociate invers cu nivelurile de ascorbat tumoral. Cancer BMC. 19: 3072019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
129 Camarena V și Wang G: Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol Life Sci. 73: 1645–1658. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
130 Satheesh NJ, Samuel SM și Büsselberg D: Terapia combinată cu vitamina C ar putea eradica celulele stem canceroase. Biomolecule. 10: 792020. Vizualizați articolul : Google Scholar :
131 O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ, Cullen JJ și Spitz DR: Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor la radioterapie și chimioterapie în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 189: 456–465. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
132 Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și Chen Q: Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Radic liber Biol Med. 50: 1610–1619. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
133 Moser JC, Rawal M, Wagner BA, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Ascorbatul farmacologic și radiațiile ionizante (IR) cresc fierul labil în cancerul pancreatic. Redox Biol. 2: 22-27. 2013. Vezi articolul : Google Scholar
134 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J și Levine M: Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 105: 11105–11109. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
135 Lu YX, Wu QN, Chen DL, Chen LZ, Wang ZX, Ren C, Mo HY, Chen Y, Sheng H, Wang YN și colab. prin modulație redox. Theranostics. 8: 1312–1326. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
136 Oka N, Komuro A, Amano H, Dash S, Honda M, Ota K, Nishimura S, Ueda T, Akagi M și Okada H: Ascorbatul sensibilizează celulele osteosarcomului uman la efectele citostatice ale cisplatinei. Pharmacol Res Perspect. 8: e006322020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
137 Kanter M și Akpolat M: Vitamina C protejează împotriva deteriorării radiațiilor ionizante a celulelor calice ale ileonului la șobolani. Acta Histochem. 110: 481–490. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
138 Ito Y, Kinoshita M, Yamamoto T, Sato T, Obara T, Saitoh D, Seki S și Takahashi Y: O combinație de acid ascorbic pre și post-expunere salvează șoarecii de leziuni gastro-intestinale letale induse de radiații. Int J Mol Sci. 14: 19618–19635. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
139 Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L și Beuth J: Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania . În Vivo. 25: 983–990. 2011. PubMed / NCBI
140 Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, Violet PC, Pessetto Z, Godwin AK, Fan F și colab. Studiul IIa. Sci Rep. 7: 171882017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
141 Nauman G, Gray JC, Parkinson R, Levine M și Paller CJ: Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice privind cancerul. Antioxidanți (Basel). 7: 892018. Vizualizați articolul : Google Scholar
142 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B, Henriksen T, Lykkesfeldt J, Mikines KJ și Poulsen HE: Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 6: 517–528. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
143 Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C, Shi SM, Bi BT, Chen SZ, Lv ZD și colab. cancer colorectal sau cancer gastric. Cancer BMC. 19: 4602019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
144 Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, Gibson-Corley K, O’Leary BR, Spitz DR, Buatti JM, și colab. în cancerul pancreatic. Cancer Res. 78: 6838-6851. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
145 Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X, Bao S, Wang J, Zhang X, Zhang T și Pang CLK: Un studiu randomizat de fază II a celor mai bune îngrijiri de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancer pulmonar puternic pretratat, avansat, refractar, cu celule mici. J Adv Res. 24: 175–182. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
146 Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R, Carlisle T, Brown H, Hollenbeck N, Vollstedt S și colab. pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 25: 6590–6597. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
147 Baillie N, Carr AC și Peng S: Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform. Antioxidanți (Basel). 7: 1152018. Vizualizați articolul : Google Scholar
148 Cushing CM, Petronek MS, Bodeker KL, Vollstedt S, Brown HA, Opat E, Hollenbeck NJ, Shanks T, Berg DJ, Smith BJ, și colab. la subiecții supuși radio-chimioterapiei. Redox Biol. 38: 1018042021. Vizualizați articolul : Google Scholar
149 Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA și Levine M: Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru utilizare orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 140: 533-537. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
150 Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA, Larus TL, Martin E, Brophy DF și colab.: Faza I de siguranță a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J Transl Med. 12: 322014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
151 Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M și Khalili H: Efectul dozei mari de acid ascorbic asupra necesității vasopresorului în șocul septic. J Res Pharm Pract. 5: 94–100. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
152 Tanaka H, ​​Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka T, Matsuda H și Shimazaki S. Arch Surg. 135: 326–331. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
153 Li G, Qin Z, Chen Z, Xie L, Wang R și Zhao H: Micromediul tumorii în tratamentul gliomului. Open Med (Wars). 12: 247–251. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
154 Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, Mehler MF, Conway SJ, Ng LG, Stanley ER, și colab. Ştiinţă. 330: 841–845. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
155 Charles NA, Holland EC, Gilbertson R, Glass R și Kettenmann H: Micromediul tumorii cerebrale. Glia. 60: 502–514. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
156 Poon CC, Sarkar S, Yong VW și Kelly JJP: microglia și macrofage asociate cu glioblastomul: ținte pentru terapii pentru îmbunătățirea prognosticului. Creier. 140: 1548–1560. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
157 Poon CC, Gordon PMK, Liu K, Yang R, Sarkar S, Mirzaei R, Ahmad ST, Hughes ML, Yong VW și Kelly JJP: Profiluri diferențiale de microglie și macrofage în glioblastom de tip IDH uman-mutant și de tip sălbatic. Oncotarget. 10: 3129–3143. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
158 Tomaszewski W, Sanchez-Perez L, Gajewski TF și Sampson JH: Micromediul tumorii cerebrale și starea gazdă: Implicații pentru imunoterapie. Clin Cancer Res. 25: 4202–4210. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
159 Hwang SY, Yoo BC, Jung J, Oh ES, Hwang JS, Shin JA, Kim SY, Cha SH și Han IO: Inducerea apoptozei gliomului de către moleculele secretate de microglia: Rolul oxidului nitric și al catepsinei B. Biochim Biophys Acta. 1793: 1656–1668. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
160 Chicoine MR, Zahner M, Won EK, Kalra RR, Kitamura T, Perry A și Higashikubo R: Efectele antitumorale in vivo ale lipopolizaharidei împotriva glioblastomului multiform sunt mediate parțial de receptorul Toll-like 4. Neurochirurgie. 60: 372–381. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
161 Martins TA, Schmassmann P, Shekarian T, Boulay JL, Ritz MF, Zanganeh S, vom Berg J și Hutter G: strategii combinatorii centrate pe microglia împotriva glioblastomului. Front Immunol. 11: 5719512020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
162 Gupta K și Burns TC: Modificări induse de radiații în micromediul recidivant de glioblastom: implicații terapeutice. Front Oncol. 8: 5032018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
163 Yoshimura M, Itasaka S, Harada H și Hiraoka M: Micro-mediu și radioterapie. Biomed Res Int. 2013: 6853082013. Vizualizați articolul : Google Scholar
164 Bellail AC, Hunter SB, Brat DJ, Tan C și van Meir EG: heterogenitatea microregională a matricei extracelulare în creier modulează invazia celulelor gliomice. Int J Biochem Cell Biol. 36: 1046–1069. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
165 Wild-Bode C, Weller M, Rimner A, Dichgans J și Wick W: Iradierea subletală promovează migrația și invazivitatea celulelor gliomice: implicații pentru radioterapia glioblastomului uman. Cancer Res. 61: 2744-2750. 2001. PubMed / NCBI
166 Shankar A, Kumar S, Iskander AS, Varma NR, Janic B, deCarvalho A, Mikkelsen T, Frank JA, Ali MM, Knight RA și colab. . Cancerul Chin J. 33: 148–158. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
167 Wank M, Schilling D, Reindl J, Meyer B, Gempt J, Motov S, Alexander F, Wilkens JJ, Schlegel J, Schmid TE și Combs SE: Evaluarea invaziei legate de radiații în celulele de gliom primare derivate de pacient și validarea cu stabilite linii celulare: Impactul diferitelor calități de radiație cu LET diferite. J Neurooncol. 139: 583–590. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
168 Wank M, Schilling D, Schmid TE, Meyer B, Gempt J, Barz M, Schlegel J, Liesche F, Kessel KA, Wiestler B, și colab. Racii (Basel). 10: 4562018. Vizualizați articolul : Google Scholar
169 Zhang X, Wang X, Xu R, Ji J, Xu Y, Han M, Wei Y, Huang B, Chen A, Zhang Q și colab: YM155 scade invazia indusă de radiații și inversează tranziția epitelial-mezenchimală prin țintirea STAT3 în glioblastom . J Transl Med. 16: 792018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
170 Gupta K, Vuckovic I, Zhang S, Xiong Y, Carlson BL, Jacobs J, Olson I, Petterson XM, Macura SI, Sarkaria J și Burns TC: Modificările metabolice induse de radiații se asociază cu agresivitatea tumorii și rezultatul slab în glioblastom. Front Oncol. 10: 5352020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
171 Dixit S, Bernardo A, Walker JM, Kennard JA, Kim GY, Kessler ES și Harrison FE: Deficitul de vitamina C din creier afectează cunoașterea, crește acumularea și depunerea amiloidului și stresul oxidativ la APP / PSEN1 și la șoarecii în vârstă normală. ACS Chem Neurosci. 6: 570-581. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
172 Portugalia CC, Socodato R și Relvas JB: Transportorul de ascorbat SVCT2 pentru a viza inflamația dependentă de microglie. Oncotarget. 8: 99217–99218. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
173 Azzolini C, Fiorani M, Cerioni L, Guidarelli A și Cantoni O: Transportul acidului ascorbic dependent de sodiu în mitocondriile celulei U937. IUBMB Life. 65: 149–153. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
174 Muñoz-Montesino C, Roa FJ, Peña E, González M, Sotomayor K, Inostroza E, Muñoz CA, González I, Maldonado M, Soliz C și colab. -transportor acid ascorbic cuplat-2. Radic liber Biol Med. 70: 241–254. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
175 Peña E, Roa FJ, Inostroza E, Sotomayor K, González M, Gutierrez-Castro FA, Maurin M, Sweet K, Labrousse C, Gatica M, și colab. ca o caracteristică centrală în cancerul de sân. Radic liber Biol Med. 135: 283–292. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
176 Roa FJ, Peña E, Gatica M, Escobar-Acuña K, Saavedra P, Maldonado M, Cuevas ME, Moraga-Cid G, Rivas CI și Muñoz-Montesino C: Utilizarea terapeutică a vitaminei C în cancer: Considerații fiziologice. Farmacol frontal. 11: 2112020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
177 McCaffrey G, Staatz WD, Quigley CA, Nametz N, Seelbach MJ, Campos CR, Brooks TA, Egleton RD și Davis TP. J Neurochem. 103: 2540–2555. 2007. PubMed / NCBI
178 Kook SY, Lee KM, Kim Y, Cha MY, Kang S, Baik SH, Lee H, Park R și Mook-Jung I: O doză mare de supliment de vitamina C reduce sarcina plăcii amiloide și ameliorează modificările patologice din creierul șoarecilor 5XFAD . Moartea celulelor Dis. 5: e10832014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
179 Dubois LG, Campanati L, Righy C, D’Andrea-Meira I, Spohr TC, Porto-Carreiro I, Pereira CM, Balça-Silva J, Kahn SA, DosSantos MF și colab.: Gliomii și fragilitatea vasculară a creierului sanguin barieră. Neuroști cu celule frontale. 8: 4182014. Vizualizați articolul : Google Scholar
180 Prata C, Hrelia S și Fiorentini D: Peroxiporine în cancer. Int J Mol Sci. 20: 13712019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
181 Henzler T și Steudle E: Transportul și degradarea metabolică a peroxidului de hidrogen în Chara corallina: modelele de calcule și măsurători cu sonda de presiune sugerează transportul H (2) O (2) peste canalele de apă. J Exp Bot. 51: 2053–2066. 2000. Vezi articolul : Google Scholar
182 Noell S, Ritz R, Wolburg-Buchholz K, Wolburg H și Fallier-Becker P: Un model de gliom alogrefat dezvăluie dependența expresiei acvaporinei-4 pe microambientul creierului. Plus unu. 7: e365552012. Vizualizați articolul : Google Scholar
183 Warth A, Kröger S și Wolburg H: Redistribuirea aqua-porinei-4 în glioblastomul uman se corelează cu pierderea imunoreactivității agrinului din lamina bazală capilară a creierului. Acta Neuropathol. 107: 311-318. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
184 Markert JM, Fuller CM, Gillespie GY, Bubien JK, McLean LA, Hong RL, Lee K, Gullans SR, Mapstone TB și Benos DJ: Profilarea diferențială a expresiei genelor în tumorile cerebrale umane. Fiziol Genomică. 5: 21–33. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
185 Papadopoulos MC și Saadoun S: Roluri cheie ale acvaporinelor în biologia tumorii. Biochim Biophys Acta. 1848: 2576–2583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
186 Labak CM, Wang PY, Arora R, Guda MR, Asuthkar S, Tsung AJ și Velpula KK: Transportul glucozei: satisfacerea cerințelor metabolice ale cancerului și aplicații în tratamentul cu glioblastom. Am J Cancer Res. 6: 1599–1608. 2016. PubMed / NCBI
187 Castro MA, Pozo M, Cortés C, García Mde L, Concha II și Nualart F: acidul ascorbic intracelular inhibă transportul glucozei de către neuroni, dar nu de către astrocite. J Neurochem. 102: 773–782. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
188 Azzalin A, Nato G, Parmigiani E, Garello F, Buffo A și Magrassi L: Inhibitorii GLUT / SLC2A sporesc acțiunea BCNU și a temozolomidei împotriva glioamelor de grad înalt. Neoplazie. 19: 364–373. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
189 Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García Mde L, Reinicke K, Rodríguez F, Vera JC, Millán C, Ulloa V și colab. J Neurosci Res. 79: 146–156. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
190 Chen S, Roffey DM, Dion CA, Arab A și Wai EK: Efectul suplimentării perioperatorii de vitamina C asupra durerii postoperatorii și a incidenței sindromului durerii cronice regionale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin J Pain. 32: 179–185. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
191 Salazar K, Martínez F, Pérez-Martín M, Cifuentes M, Trigueros L, Ferrada L, Espinoza F, Saldivia N, Bertinat R, Forman K, și colab. . Mol Neurobiol. 55: 5439–5452. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
192 Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, și colab.: Neuroinflamarea în boala Alzheimer. Lancet Neurol. 14: 388-405. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
193 Berger UV, Lu XC, Liu W, Tang Z, Slusher BS și Hediger MA: Efectul ocluziei arterei cerebrale medii asupra expresiei ARNm pentru transportorul de vitamina C cuplat cu sodiu SVCT2 în creierul șobolanilor. J Neurochem. 86: 896–906. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
194 Savini I, Rossi A, Catani MV, Ceci R și Avigliano L: Reglarea redox a transportorului de vitamina C SVCT2 în miotuburile C2C12. Biochem Biophys Res Commun. 361: 385-390. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
195 Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM și Aggarwal BB: Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: Cum sunt ele legate? Radic liber Biol Med. 49: 1603–1616. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
196 Harris HR, Orsini N și Wolk A: Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: O meta-analiză. Eur J Rac. 50: 1223–1231. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
197 Wilson MK, Baguley BC, Wall C, Jameson MB și Findlay MP: Revizuirea dozei mari de vitamina C intravenoasă ca agent anticancer. Asia Pac J Clin Oncol. 10: 22–37. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
198 Hunnisett A, Davies S, McLaren-Howard J, Gravett P, Finn M și Gueret-Wardle D: Lipoperoxizi ca indice al activității radicalilor liberi la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Observații preliminare. Biol Trace Elem Res. 47: 125–132. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
199 Nan-Ya K, Kajihara M, Kojima N și Degawa M: Utilitatea moleculei de leziuni renale urinare-1 (Kim-1) ca biomarker pentru leziunile renale subcronice induse de cisplatină. J Appl Toxicol. 35: 124–132. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
200 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 31: 487–500.e8. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
201 Attia M, Essa EA, Zaki RM și Elkordy AA: o prezentare generală a efectelor antioxidante ale acidului ascorbic și ale acidului alfa lipoic (în formele lipozomale) ca adjuvant în tratamentul cancerului. Antioxidanți (Basel). 9: 3592020. Vizualizați articolul : Google Scholar
202 Milletti F: Peptide cu penetrare celulară: clase, origine și peisaj actual. Drug Discov Today. 17: 850–860. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
203 Hultqvist G, Syvänen S, Fang XT, Lannfelt L și Sehlin D: Naveta bivalentă a creierului crește absorbția anticorpilor prin legarea monovalentă la receptorul transferinei. Theranostics. 7: 308-318. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
204 Staquicini FI, Ozawa MG, Moya CA, Driessen WH, Barbu EM, Nishimori H, Soghomonyan S, Flores LG, Liang X II, Paolillo V și colab. într-un model de șoarece de glioblastom uman. J Clin Invest. 121: 161–173. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
205 Tong HI, Kang W, Davy PM, Shi Y, Sun S, Allsopp RC și Lu Y: trafic de monocite, gravare și livrare de nanoparticule și o genă exogenă în evaluările țesutului cerebral inflamat acut pe sistemul de livrare bazat pe monocite pentru sistem nervos central. Plus unu. 11: e01540222016. Vizualizați articolul : Google Scholar
206 Di Tacchio M, Macas J, Weissenberger J, Sommer K, Bähr O, Steinbach JP, Senft C, Seifert V, Glas M, Herrlinger U, și colab. PD-1, angiopoietin-2 și VEGF. Cancer Immunol Res. 7: 1910–1927. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
207 Przystal JM, Waramit S, Pranjol MZI, Yan W, Chu G, Chongchai A, Samarth G, Olaciregui NG, Tabatabai G, Carcaboso AM și colab. EMBO Mol Med. 11: e84922019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
208 Carr A, Wohlrab C, Young P și Bellomo R: Stabilitatea soluțiilor de vitamina C intravenoase: un raport tehnic. Crit Care Resusc. 20: 180–181. 2018. PubMed / NCBI

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2021.5215?text=fulltext

Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a glioblastomului mutant IDH1 : un raport de caz de urmărire de 80 de luni

Thomas N. Seyfried * , Aditya G. Shivane 2 , Miriam Kalamian 3 , Joseph C. Maroon 4 , Purna Mukherjee 1 și Giulio Zuccoli *

  • 1 Departamentul de biologie, Boston College, Chestnut Hill, MA, Statele Unite
  • 2 Departamentul de patologie celulară și anatomică, Spitalul Universitar Plymouth National Health Service (NHS) Trust, Plymouth, Regatul Unit
  • 3 Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, Statele Unite
  • 4 Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Medical, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite
  • 5 Departamentul de Radiologie, Spitalul pentru Copii St. Christopher, Școala de Medicină a Universității Drexel, Philadelphia, PA, Statele Unite

Context: Tratamentul cu succes al glioblastomului (GBM) rămâne inutil, în ciuda deceniilor de cercetări intense. GBM este similar cu majoritatea celorlalte tipuri de cancer maligne, care necesită glucoză și glutamină pentru creștere, indiferent de eterogenitatea histologică sau genetică. Terapia metabolică ketogenică (KMT) este o intervenție nutrițională netoxică pentru gestionarea cancerului. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 32 de ani care a prezentat în 2014 crize convulsive și o tumoră de lob frontal drept la RMN. Celulele tumorale au fost imunoreactive cu anticorpi împotriva mutației IDH1 (R132H), P53 (neuniform), indicele MIB-1 (4-6%) și expresia proteinei ATRX absentă. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența proliferării microvasculare proeminente și a zonelor de necroză au fost în concordanță cu un IDH-glioblastom mutant (clasa 4 a OMS).

Metode: Pacientul a refuzat standardele de îngrijire (SOC) și medicamentele cu steroizi după diagnosticul inițial, dar a fost suficient de informat și suficient de auto-motivat pentru a consuma o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați constând în principal din grăsimi saturate, legume minime și o varietate de carne. Pacientul a folosit calculatorul indicelui de gluconă cetonă pentru a-și menține indicele de gluconă cetonă (GKI) aproape de 2,0 fără pierderea în greutate corporală.

Rezultate: Tumora a continuat să crească lent, fără edem vasogenic așteptat, până în 2017, când pacientul a optat pentru debulking chirurgical. Zona de amplificare, centrată în girusul frontal inferior, a fost excizată chirurgical. Specimenul de patologie a confirmat IDH1- mutant GBM. În urma intervenției chirurgicale, pacientul a continuat cu o dietă ketogenică autoadministrată pentru a menține valori scăzute ale GKI, indicative ale cetozei terapeutice. La momentul prezentării acestui raport (mai 2021), pacientul rămâne în viață cu o bună calitate a vieții, cu excepția convulsiilor ocazionale. RMN continuă să arate progresia lentă a intervalului tumorii.

Concluzie: Acesta este primul raport despre IDH1 confirmat -mutant GBM tratat cu KMT și debulking chirurgical fără chimioterapie sau radioterapie. Supraviețuirea pe termen lung a acestui pacient, acum la 80 de luni, s-ar putea datora parțial unei sinergii metabolice terapeutice între KMT și mutația IDH1 care vizează simultan căile de glicoliză și glutaminoliză care sunt esențiale pentru creșterea GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă această strategie terapeutică non-toxică ar putea fi eficientă în furnizarea unui management pe termen lung pentru alți pacienți cu GBM cu sau fără mutații IDH .

Introducere

Glioblastomul (GBM) are printre cele mai ridicate rate de mortalitate pentru tumorile cerebrale primare și rămâne slab gestionabil. În ciuda hype-ului din jurul terapiilor recente ( 1 – 5 ), speranța de viață mediană după diagnostic rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM ( 6 – 9 ). Supraviețuirea este puțin mai bună, cu toate acestea, pentru pacientii GBM mai tineri , comparativ cu pacientii GBM mai in varsta si pentru pacientii cu tumori GBM care exprimă IDH1 mutații ( 10 – 14 ). Majoritatea pacienților cu GBM beneficiază de standardul actual de îngrijire (SOC) care implică dezvelirea chirurgicală, radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ) ( 15 , 16). Mulți pacienți cu GBM pot primi, de asemenea, medicamente cu corticosteroizi (dexametazonă) și bevacizumab pentru gestionarea edemului și, respectiv, a angiogenezei. Utilizarea steroizilor este acum în curs de reevaluare serioasă, deoarece steroizii pot crește glicemia, care este asociată cu o creștere tumorală mai rapidă și supraviețuirea generală scurtată ( 17 , 18 ). Actualul SOC pentru GBM a îmbunătățit doar marginal supraviețuirea generală în comparație cu „cea mai bună îngrijire de susținere”, care este ambiguă în cel mai bun caz ( 19 , 20 ). La fel de dureros și de eșecul managementului este dovada că incidența GBM este în creștere în Regatul Unit ( 21 ).

Recent am revizuit studii care descriu efectele adverse care pot fi asociate cu SOC-ul actual pentru managementul GBM ( 17 ). GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, este determinat de fermentația glucozei și glutaminei prin căile glicolizei și respectiv glutaminolizei ( 22 – 27 ). Dependența de fermentarea glucozei și glutaminei provine din fosforilarea oxidativă ineficientă (OxPhos) care este legată de anomalii ale numărului, structurii și funcției mitocondriilor din țesutul GBM ( 17 , 26 – 33 ). Dezvăluirea chirurgicală urmată de radioterapie crește în mod accidental disponibilitatea glucozei și glutaminei în microambientul tumorii ( 17 ,34 , 35 ). Chimioterapia TMZ poate deteriora și mai mult mitocondriile, în același timp, crescând inflamația sistemică și mutațiile factorilor tumorali ( 36 , 37 ). Bevacizumab este chiar mai probabil ca TMZ să provoace disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane și este remarcabil prin capacitatea sa de a facilita invazia celulelor tumorale distale prin parenchimul neural și rețeaua perivasculară ( 38 – 40 ). Utilizarea dexametazonei poate accelera și mai mult creșterea GBM prin creșterea nivelului de glucoză din sânge și a metabolismului glutaminei ( 25 , 41 – 44). În lumina acestor informații, supraviețuirea slabă progresivă și generală slabă experimentată de majoritatea pacienților cu GBM care primesc SOC nu ar trebui să fie surprinzătoare.

Winter și colegii săi au inventat termenul „Terapie metabolică ketogenică (KMT)” pentru a descrie o strategie nutrițională anti-neoplazică, utilizând diete ketogenice sau glicemice scăzute, pentru gestionarea glioamelor maligne ( 45 ). KMT câștigă recunoaștere ca strategie terapeutică complementară pentru gestionarea unei game largi de cancere, pe lângă glioamele maligne ( 17 , 19 , 45 – 60 ). Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) reduc glucoza necesară pentru a conduce fermentația aerobă (efect Warburg), ridicând în același timp corpurile cetonice, care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale din cauza defectelor în OxPhos mitocondrial ( 17 , 26 , 4556 , 61 – 67 ). Mai mult, metabolismul cetonic al organismului îmbunătățește hidroliza ΔG’ATP în celulele normale de la -56kJ / mol la -59kJ / mol, oferind astfel celulelor normale un avantaj energetic față de celulele tumorale ( 27 , 68 , 69 ). Restricția calorică și KD restricționată sunt, de asemenea, anti-angiogenice, antiinflamatorii, antiinvazive și pot ucide celulele tumorale direct prin mecanisme pro-apoptotice ( 17 , 62 , 70 – 73 ). Dovezile arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți gestionarea cancerului, îmbunătățind astfel atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală (26 , 74 – 76 ). Prin urmare, KMT vizează factorii multipli ai creșterii rapide a GBM, îmbunătățind în același timp eficiența metabolică a celulelor normale ale creierului ( 56 ).

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 26 de ani din South Devon a prezentat pe 16 august 2014 la University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Marea Britanie, cu două episoade de amorțeală facială pe partea stângă și convulsii bilaterale tonico-clonice provenite din lobul temporal drept. Nu au existat antecedente de malignitate sau tulburări cronice. Tensiunea arterială a pacientului se încadra în limite normale (110/70). Investigațiile de laborator au evidențiat o chimie sanguină extrem de remarcabilă, cu funcții hepatice și renale în limite normale. Glucoza din sânge și proteina C-reactivă au fost în limite normale. Înainte de intervenția terapeutică, greutatea, înălțimea și indicele de masă corporală (IMC) ale pacientului erau de 63 kg, 180 centimetri și 19,4 kg / m 2, respectiv. RMN cerebral îmbunătățit prin contrast (22 august 2014) a arătat o leziune intraaxială, centrată în lobul frontal inferior drept. Leziunea, care a fost în principal non-intensificatoare și solidă, a dezvăluit prezența unui nodul excentric care îmbunătățește contrastul ( Figura 1 , Panoul 1 , D).FIGURA 1

Figura 1 . Imagini RMN ale tumorii cerebrale a pacientului. Panoul 1 . Imaginile FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) arată IDH1-MBG mutant la diagnostic în august 2014 (A-D) și ~ 8 luni mai târziu, la ultima examinare RMN de urmărire (decembrie 2016) înainte de excizia chirurgicală a nodulului de intensificare (E-H). Leziunea descoperită în august 2018 este centrată în lobul frontal inferior drept (A, B, vârfuri de săgeți) și se lipeste de cortexul premotor (C, vârf de săgeată). Există un nodul îmbunătățitor în leziune, așa cum se vede în imaginea mărită post-contrast (D) (săgeată). Această leziune amplificatoare a măsurat 1,25 ml, care este calculată utilizând formula V = ABC / 2. Urmărirea RMN (E-H) demonstrează progresia la intervale a tumorii neamplificatoare (vârfuri de săgeți). S-a observat, de asemenea, creșterea intervalului de dimensiune a leziunii care mărește, măsurând 5,97 ml (H, săgeată). Panoul 2arată evoluția leziunii între excizia chirurgicală mai 2017 (A-C) și în cea mai recentă evaluare RMN, din martie 2020 (D-F). Imaginile ponderate T2 indică GBM rezidual (vârfuri de săgeată). (B) arată T2-hiperintens GBM care umple cavitatea chirurgicală. Leziunea din cortexul premotor este văzută clar în (C). Vă rugăm să rețineți că dezvăluirea chirurgicală a implicat doar tumora care îmbunătățește, în timp ce cea mai mare parte care nu îmbunătățește GBM nu a fost excizată de neurochirurg. Cel mai recent RMN cerebral (D-F) arată creșterea intervalului în dimensiunea GBM (vârfuri de săgeți), care rămâne circumscrisă regiunii frontale drepte fără a se infiltra în tracturile de substanță albă.

RMN îmbunătățit al creierului (22 august 2014) a arătat o anomalie a semnalului lobar T2 fără difuzie restricționată și cu îmbunătățirea inelului central centrat pe porțiunea de opercula a girusului frontal inferior. Schimbarea semnalului s-a extins și în circumvoluția precentrală ( Figura 1 , Panoul 1 , C). Impresia preliminară a fost un gliom de grad scăzut în transformare. Analiza histopatologică (16 septembrie 2014) a șapte miezuri crem și albe ale țesutului biopsiei cerebrale a relevat o infiltrație corticală difuză de o neoplasmă glială paucicelulară compusă din astrocite gemistocitare predominant fibrilare și ocazionale. Celulele tumorale au fost moderat pleomorfe, cu mitoză rară / rară. A existat micro-calcificare focală și proliferare microvasculară focală ( Figura 2A), dar nu a existat nicio necroză. Indicele de proliferare MIB-1 (Ki67) a fost de 4-6% ( Figura 2B ). Celulele tumorale au fost imune-reactive cu anticorpi împotriva mutantului IDH1 ( R132H ) și la expresia neuniformă a P53. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența mitozelor rare, a proliferării microvasculare focale și a indicelui de proliferare MIB-1 a fost compatibilă cu un glioblastom mutant IDH (clasa 4 a OMS).FIGURA 2

Figura 2 . Analiza histopatologică a țesutului tumorii cerebrale excizate. (A) Tumoare astrocitică difuză (stea) cu proliferare microvasculară focală (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2014, pata H&E 200x. (B) Imunohistochimie utilizând anticorp MIB-1 care prezintă un indice de proliferare de ~ 4-6%. Țesut preluat din biopsia din 2014, Immunostain 200x. (C) Secțiunea care prezintă necroza și palisarea celulelor tumorale astrocitice în jurul zonei necrotice (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2017, pata H&E 200x. (D) Secțiunea care prezintă proliferarea vasculară glomeruloidă (săgeți) . Țesut prelevat din biopsia din 2017, colorare H&E 400x.

Datorită convingerilor culturale ale pacientului cu privire la terapiile toxice, el a refuzat SOC recomandat. În schimb, el a optat pentru terapia metabolică ketogenică (KMT) auto-administrată, care a fost inițiată la 2 săptămâni după diagnosticul histopatologic al GBM. Pacientul a fost motivat să se educe cu privire la implementarea corectă a dietei, înlocuind SOC recomandat cu KMT, în ciuda presiunii din partea furnizorilor săi de asistență medicală de a utiliza SOC. Compoziția energetică a dietei sale zilnice a constat în grăsimi (1.696 kcal), proteine ​​(264 kcal) și carbohidrați (48 kcal), cu adaos de ulei MCT (trigliceride cu lanț mediu). I s-a prescris levetiracetam (750 mg, 2x / zi) pentru tratamentul convulsiilor și ulei MCT (3 lingurițe zilnic cu alimente). El a respectat cu strictețe ghidurile de dietă ketogenică găsite pe site-ul Patricia Daly (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer ) și a folosit contorul de precizie Xtra glucoză / cetonă (Abbott Labs) și calculatorul indicelui de glucoză / cetonă pentru a-i monitoriza glicemia (mmol) și β din sânge -valori de hidroxibutirat (β-OHB) (mmol) ( 77 ). Pacientului i-au trebuit 2 săptămâni pentru a intra în zona prevăzută de cetoză terapeutică, adică valori ale indicelui glucozei / cetonei (GKI) apropiate de 2,0 sau mai mici, după cum s-a descris anterior ( 77 ). Un al doilea RMN al tumorii sale efectuat pe 24 ianuarie 2015 nu a evidențiat o progresie vizibilă.

RMN-uri seriale preformate la 14 aprilie 2015; 17 iulie 2015; 16 noiembrie 2015; 20 februarie 2016; 9 iulie 2016; și 29 octombrie 2016 au dezvăluit dovezi ale progresiei tumorale a intervalului lent cu creștere a contrastului față de cea observată în RMN original din 2014. Dovezile RM ale progresiei bolii care îmbunătățesc contrastul au fost mai îngrijorătoare cu privire la urmărirea RMN din 15 decembrie 2016 ( Figura 1 , panoul 1 , H). Ca răspuns la aceste modificări observate, pacientul a optat pentru o craniotomie treaz în aprilie 2017. Excizia a fost lipsită de evenimente, rezultând o îndepărtare completă completă a componentei mixte de îmbunătățire a contrastului solid-necrotic al GBM. Cu toate acestea, cea mai mare parte hiperintensă T2 a GBM a rămas neatinsă ( Figura 1 , Panoul 2, A – C). Analiza histologică a țesutului tumoral a arătat o tumoare astrocitică invazivă difuză cu mitoză rară / rară, proliferare microvasculară proeminentă ( Figura 2C ) și zone de necroză ( Figura 2D ). Celulele tumorale au exprimat IDH1 mutant (R132H), P53 (neuniform) și au prezentat pierderea expresiei nucleare ATRX. Caracteristicile histologice generale au fost în concordanță cu diagnosticul de glioblastom mutant IDH1 (clasa 4 a OMS).

Pacientul a continuat cu o schemă strictă de dietă ketogenică după dezvelirea tumorii și și-a menținut valorile GKI la sau aproape de 2,0 și mai mici. Următoarele medicamente au fost luate timp de 1 săptămână numai după craniotomie și au inclus Epilim (200 mg), dexametazonă (2 mg), omeprazol (20 mg) și paracetamol (1 g) pentru tratamentul durerii post-chirurgicale. Activitatea convulsivă tonico-clonică, care a crescut după craniotomie, a scăzut treptat în timp. Diverse suplimente au fost adăugate în dietă, care includea vitamine, minerale, curcuma, resveratrol, omega-3 și boswellia serrata. Nu s-a mai văzut nicio creștere a tumorii pe RMN preformată la 17 august 2017. Deoarece pacientul credea că GBM-ul său era sub control, el și-a relaxat aderența la alimentele cu conținut scăzut de carbohidrați.Acest lucru a dus la o creștere modestă a greutății corporale (89 kg) și a ridicat valorile sale GKI la intervalul 5-10 indicativ pentru creșterea glicemiei și a nivelurilor reduse de cetonă.

Un RMN preformat pe 9 octombrie 2018 a arătat progresia intervalului leziunii. Pacientul și-a dat seama repede că regenerarea tumorii sale ar fi putut fi legată parțial de relaxarea rigorii sale alimentare. Împreună cu optimizarea și intensificarea regimului alimentar, pacientul a adoptat intervenții asupra stilului de viață, inclusiv antrenament fizic moderat, exerciții de respirație și gestionarea stresului fiziologic. Începând cu noiembrie 2018, pacientul a aderat la un program de două mese / zi, cu un regim alimentar riguros cu timp limitat (20 de ore pe zi de post). Dieta consta din ouă, slănină prăjită în ghee / unt (11:00 h) și friptură, cotlet de miel, pateuri de vită și ficat, toate prăjite în ghee / unt / untură (16:00 h). Pacientul nu a continuat cu ulei de MCT după ce a început dieta carnivore. Pacientul nu a ținut un jurnal alimentar specific.Când urma o dietă ketogenică cu calorii restrânse, începea prin a-și cântări mâncarea și a păstra sub 2.000 de calorii pe zi, dar a ajuns să învețe să judece consumul de alimente după cât de foame i-a mâncat până a fost săturat. Glucidele au fost strict eliminate din dieta pacientului. Pacientul a recunoscut că o dietă paleo-carnivoră bine formulată pe bază de animale ar oferi majoritatea micronutrienților biodisponibili (78 ). Acest program nutritiv de post carnivor a redat valorile GKI ale pacientului la 2,0 sau mai puțin. IMC-ul pacientului s-a normalizat la 22,2 (72 kg) în momentul prezentării acestui raport. În plus, pacientul a participat la un program de respirație care implică reținerea respirației, care a crescut media săptămânală de la 15 la 60 de secunde. și a scăzut ritmul cardiac mediu de odihnă dimineața de la 80 la 60 bpm. Pacientul a fost înțărcat de pe toate medicamentele, cu excepția Zebanex (acetat de eslicarbazepină, 1.200 mg) necesar pentru controlul convulsiilor, care se administrează o dată la 16:00. în fiecare zi. Valorile glicemiei și β-OHB ale pacientului sunt prezentate în Figura 3A pe o perioadă de aproape 5 ani, iar valorile sale GKI calculate în această perioadă sunt prezentate în Figura 3B . Numerele brute pentru aceste valori sunt prezentate înTabelele suplimentare .FIGURA 3

Figura 3 . Valorile glicemiei, cetonelor și GKI ale pacientului din 2014 până în 2019. (A) Valorile glicemiei și cetonei (β-OHB) au fost determinate folosind glucometrul Precision Xtra și cetona, așa cum este descris în text. (B) Valorile GKI au fost determinate din valorile individuale de glucoză și cetonă din A folosind calculatorul indicelui de gluconă cetonă, așa cum s-a descris anterior ( 77 ). Valorile individuale au fost combinate pe intervale de timp de 3 luni și sunt exprimate ca medii ± 95% intervale de încredere (IC). Numărul de citiri pentru fiecare punct de date din A și B a variat de la un maxim de n = 151 (iulie-septembrie, 2017), la un minim de n = 7 (aprilie-iunie 2018), și sunt date în tabelele suplimentare 1A –F aranjate pe an din 2014 până în 2019.

Alte șapte evaluări RMN, care se întind de la 28 decembrie 2017 până la 10 martie 2020, au arătat progresia lentă continuă a bolii, fără formarea de edem vasogenic vizibil. În momentul prezentării acestui raport (aprilie 2021), pacientul era activ cu o bună calitate a vieții, cu excepția crizelor tonico-clonice ocazionale și a niciunui semn de creștere a presiunii intracraniene. Pacientul a fost vorbitor la Conferința privind cancerul din copilărie și TYA din septembrie 2018 ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp ; Copii cu cancer; Londra, Marea Britanie). El menține o pagină de Facebook care oferă actualizări privind starea sa de sănătate ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp ). Figura 4 prezintă o diagramă schematică care prezintă cursul clinic de timp al analizei RMN și al tratamentului dietetic.FIGURA 4

Figura 4 . Cronologia cursului clinic cu datele tratamentelor dietetice și RMN.

Discuţie

Deși supraviețuirea pe termen lung este rară la pacienții cu GBM, aproximativ 5-13% dintre pacienții cu GBM pot supraviețui> 5 ani cu SOC din motive care nu sunt clare ( 79 ). Acest studiu de caz descrie supraviețuirea pe termen lung și managementul terapeutic cu KMT la un bărbat de 32 de ani diagnosticat cu un IDH1 histopatologic și verificat radiografic-mutant GBM. Mai mulți factori ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung și continuă a acestui pacient (acum la 80 de luni). În primul rând, pacientul a refuzat SOC și medicamentele cu steroizi. Datorită preferinței sale pentru terapiile non-toxice și a potențialului recunoscut al KMT pentru gestionarea GBM, pacientul a optat pentru o boală auto-administrată auto cu diferite suplimente. Această strategie, în asociere cu dezvăluirea chirurgicală, ar fi putut contribui în parte la creșterea lentă și rezecția mai eficientă a GBM-ului său. Este bine documentat faptul că supraviețuirea este mai mare la pacientii GBM mai tineri (<50 ani) decât la pacienții cu GBM mai mari (> 50 ani), și că pacienții care au primit o rezecție mai completă a tumorii , în general , supraviețuiesc mai mult decât pacienții care au primit o rezecție subtotală ( 10 , 80 – 82). Rezecția neurochirurgicală totală sau subtotală, totuși, este obținută în general devreme după diagnostic pentru a obține o supraviețuire mai lungă. În schimb, acest pacient a optat pentru o strategie de ceas și așteptare din cauza refuzului său de SOC. În consecință, dezvelirea tumorii a fost efectuată la aproape 3 ani de la diagnostic. Se știe, de asemenea, că supraviețuirea mediană este mai lungă la pacienții cu GBM care exprimă mutația IDH1 ( R132H ) (31 de luni) decât la pacienții care exprimă alela de tip sălbatic (15 luni) ( 13 , 83). În timp ce recunoaștem că răspunsul terapeutic observat la acest pacient ar putea să nu fie văzut la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, există decenii de știință convingătoare care susțin mecanismele prin care această terapie metabolică ar putea reduce progresia GBM ( 17 ).

Creșterea remarcabil de lentă a tumorii pacientului este în contrast cu studiile anterioare privind dinamica de creștere RMN a glioblastoamelor netratate ( 82 ). Analiza a 106 GBM netratate a arătat un volum mediu de 17,7 ml la scanarea RMN de diagnostic și 27,5 ml la scanarea preoperatorie cu un timp estimat de dublare a volumului de 49,6 zile. Mai mult, timpul de dublare a volumului a fost semnificativ mai rapid pentru tumorile mai mici la diagnostic (<3,88 ml) decât pentru tumorile mai mari (> 39,88 ml). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că rezecția chirurgicală nu a crescut în mod semnificativ supraviețuirea la pacienții cu tumori mici, indiferent de ce procent din tumoră ar putea fi dezamăgit ( 84). Timpul de supraviețuire a GBM a fost estimat la 292 de zile după rezecția chirurgicală imediată și la 492 de zile dacă prima rezecție chirurgicală a degradat 80% din tumoră ( 84 ). Am folosit formula ABC / 2 pentru a măsura modificarea volumului tumorii pacientului în timp ( 85 ). Tumora pacientului a măsurat 1,25 ml la diagnostic (august 2014) și a crescut la 5,97 ml la momentul scanării preoperatorii (aprilie 2017), un interval de timp de 32 de luni ( Figura 5 ). Timpul estimat de dublare a volumului pentru tumoarea pacientului a fost de 432 de zile, iar timpul de supraviețuire, după rezecție, este acum de peste 1.400 de zile. În mod clar, creșterea ratei de creștere a tumorii și supraviețuirea generală a acestui pacient este semnificativ mai bună decât cele din majoritatea cazurilor raportate anterior. Tumora pacientului este în concordanță cu IDH1GBM mutant cu o morfologie asemănătoare masei> 33% din tumora care nu mărește contrastul (nCET), așa cum s-a descris anterior ( 86 ). Nu este probabil ca pierderea proteinei ATRX sau metilarea MGMT absentă să fi contribuit la supraviețuirea pacientului în lumina informațiilor anterioare care leagă acești markeri de supraviețuirea slabă ( 87 ). Ar putea KMT-ul ales al pacientului și achiziția întâmplătoare a mutației IDH1 să fi contribuit la supraviețuirea sa pe termen lung cu GBM?FIGURA 5

Figura 5 . Volumul tumorilor prezis și observat pentru GBM mutant IDH1 netratat . Creșterea măsurată a tumorii pacientului în comparație cu creșterea estimată a acesteia, pe baza modelului stochastic al glioblastoamelor umane netratate ( 84 ). Mărimea tumorii, măsurată la diagnostic în august 2014, se calculează numai prin măsurarea imaginilor post-contrast, deoarece literatura actuală nu oferă modele de creștere bazate pe volumul total al tumorii reprezentat de tumora care mărește și care nu mărește. Pe baza acestui model stochastic, rata de creștere prezisă (linie întreruptă albastră), arată că tumoarea amplificatoare ar fi atins un volum incompatibil cu viața în jurul lunii aprilie 2015. În contrast izbitor cu ceea ce era de așteptat, IDH1 al pacientuluiGBM mutant, tratat numai cu KMT, a demonstrat o rată de creștere mult mai mică (linie întreruptă verde). Trebuie remarcat faptul că peste 70% din GBM al pacientului nu s-a îmbunătățit așa cum s-ar fi așteptat pentru mutația IDH. Măsurările volumului tumorii ale pacientului au fost determinate din RMN, așa cum este descris în text.

Este bine cunoscut faptul că supraviețuirea GBM și creșterea tumorii sunt legate direct de nivelurile de glucoză din sânge, adică, glicemia crescută este asociată cu o progresie mai rapidă a bolii și cu timpi de supraviețuire mai scurți ( 18 , 41 , 88 – 97 ). Glucoza este combustibilul pentru fermentația aerobă (efect Warburg), care este factorul majorității cancerelor maligne, inclusiv GBM ( 26 , 98 ). Deși pacientul nu a ținut un jurnal alimentar, el a reușit să mențină valori scăzute ale GKI cu postul intermitent și alegerile sale alimentare cu conținut scăzut de carbohidrați. Capacitatea pacientului de a-și menține valorile GKI în mod constant aproape de 2,0 și mai jos ar viza efectul Warburg, inhibând astfel creșterea tumorii și îmbunătățind supraviețuirea sa generală (99 ). Nivelurile reduse de glucoză din sânge nu numai că vor înfometa tumora metaboliților de creștere prin glicoliză și metabolismul cu un singur carbon, dar vor regla și cascadele de semnalizare PI3K / Akt / Hif1-1α / mTOR care ar inhiba în continuare creșterea celulelor tumorale neregulate ( 17 , 58 , 100 – 103 ). Valorile scăzute ale GKI au fost, de asemenea, în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea producției de acid lactic ( 17 , 56 , 58 , 77 ). Reducerea acidului lactic condus de glucoză ar reduce inflamația și edemul indus de NF-kappa-β în micromediul tumorii, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale ( 17 ,58 , 70 – 72 , 77 , 102 , 104 ). Reducerea inflamației în micromediul tumorii ar putea explica parțial absența edemului vasogenic robust și creșterea mai lentă a GBM observată la pacientul nostru, așa cum am observat anterior în GBM preclinice neradiate tratate cu KMT ( 75 ). De asemenea, este important să menționăm că supraviețuirea pacientului nostru a fost mult mai lungă decât cea a majorității celorlalți pacienți GBM care au primit KMT după SOC ( 45 , 54 , 59 , 105 – 108). Cu toate acestea, puțini dintre pacienții adulți tratați cu KMT în aceste studii au reușit să atingă sau să mențină valorile GKI prezise pentru a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru gestionarea GBM ( 77 ). Evitarea radioterapiei ar preveni, de asemenea, necroza lichefactivă, hialinizarea vasculară și progresia rapidă a tumorii, așa cum sa întâmplat la pacientul anterior GBM tratat cu KMT, care avea o vârstă similară la diagnostic ( 17 , 56 ). Decizia pacientului de a utiliza KMT ca alternativă la SOC și capacitatea sa de a menține valori scăzute ale GKI ar fi putut contribui în parte la supraviețuirea sa pe termen lung și la însoțirea unei bune calități a vieții.

Mecanismul potențial prin care mutația IDH1 ar putea reduce creșterea GBM și crește supraviețuirea este discutat mai jos și în Figura 6 . Recent am descris cum energia chimică de la sine este problema centrală pentru viabilitatea celulelor neoplazice. Tumorile nu pot crește fără ATP, indiferent de eterogenitatea lor celulară sau genetică ( 26 ). În plus față de glucoză, glutamina este celălalt combustibil major fermentabil care poate conduce la sinteza ATP în majoritatea cancerelor, inclusiv GBM ( 24 , 26 , 114 ). Glutamina este singurul aminoacid care poate genera sinteza ATP prin mSLP pe calea glutaminolizei ( 25). În timp ce KMT ar putea să nu fie la fel de eficient în țintirea glutaminolizei ca și în glicoliză, creșterea corpului cetonelor din sânge ale pacientului (β-hidroxibutirat și acetoacetat), evidentă din valorile sale scăzute ale GKI, ar putea viza indirect calea glutaminolizei condusă de glutamină; cunoscut și sub numele de efectul Q ( 25 , 26 ). Sinteza ATP prin fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial (mSLP) la reacția succinat CoA ligază (SUCL) în calea glutaminolizei poate compensa sinteza ATP diminuată atât prin glicoliză, cât și prin OxPhos ( Figura 6 ). Sinteza acetoacetil-CoA din acetoacetat și β-hidroxibutirat ar sifona unele dintre CoA necesare pentru sinteza succinil-CoA reducând astfel substratul pentru sinteza ATP prin mSLP (26 ). În plus, o reducere a nivelurilor de α-cetoglutarat prin acțiunea creșterii induse de IDH1 în 2-hidroxiglutarat ar putea reduce și mai mult substratul pentru sinteza ATP prin mSLP ( 25 , 26 , 112 , 115 ). Studii recente arată, de asemenea, că 2-hidroxiglutaratul derivat din IDH1 poate facilita degradarea Hif1-α și, astfel, reduce efectul Warburg prin reglarea descendentă a mai multor gene din calea glicolitică ( 113 ). Mai multe dovezi ale unui efect inhibitor al mutației IDH1 asupra consumului de glucoză și glicoliză au fost obținute recent din analiza PET ( 116)). Supraviețuirea pe termen lung a pacientului ar putea rezulta, în parte, dintr-o interacțiune sinergică între KMT autodirecționat și efectele anticanceroase ale mutației IDH1-R132H .FIGURA 6

Figura 6 . Interacțiunea sinergică KMT / IDH1 pentru direcționarea metabolismului energetic GBM. KMT poate reduce disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, interferând în același timp cu calea glutaminolizei. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial condusă de glutamină (mSLP), în calea glutaminolizei, este o sursă majoră de sinteză ATP pentru celulele GBM ( 25 , 26 ). Calea glutaminolizei (roșie) devine dominantă în celulele tumorale cu OxPhos ineficient și care exprimă izoforma dimerică PKM2. PKM2 este exprimat în GBM și produce mai puțin ATP prin glicoliză decât izoforma PKM1 ( 109 – 111). Creșterea corpurilor cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) prin KMT ar putea reduce indirect sinteza ATP prin reacția succinat CoA ligază (SUCL) prin devierea CoA de la succinat la acetoacetat. IDH1 mutatie ar putea reduce și mai mult sinteza ATP prin mSLP prin creșterea sintezei de 2-hydroxyglutarate din α-cetoglutarat și reducând astfel substratul CoA succinil pentru reacția SUCL ( 26 , 112 ). Pe lângă efectul său potențial în reducerea glutaminolizei, 2-hidroxiglutaratul poate viza, de asemenea, mai multe gene și enzime care răspund la HIF1α în calea glicolizei, limitând astfel sinteza metaboliților și metabolismul cu un singur carbon necesar pentru creșterea rapidă a tumorii ( 25 , 26 , 103113 ). Reglarea descendentă a lactatului dehidrogenazei A (LDHA) reglementată de Hif1-α, prin acțiunea atât a KMT, cât și a mutației IDH1 , ar reduce nivelurile de lactat extracelular, reducând astfel inflamația micromediului și invazia celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea simultană a glicolizei și glutaminolizei prin efectele sinergice ale KMT și IDH1mutația va accentua majoritatea căilor de semnalizare necesare pentru creșterea rapidă a GBM. BDH, β-hidroxibutirat dehidrogenază; FAD, flavină adenină dinucleotidă; GLSc, glutaminază, citosolică; GLSm, glutaminază; mitocondrial; GLUD, glutamat dehidrogenază; GOT2, aspartat aminotransferază; KGDHC, complex α-cetoglutarat dehidrogenază; LDHA, lactat dehidrogenaza A; NME, nucleozid difosfat kinază; OXCT1, succinil-CoA: 3-cetoacid coenzima A transferaza 1; PC, piruvat carboxilază; PDH, piruvat dehidrogenază; PEP, fosfoenolpiruvat; PKM2, piruvat kinaza M2; SDH, succinat dehidrogenază; SUCL, succinat-CoA ligază. Retipărit cu modificări din Seyfried și colab. ( 26 ).

Dacă o capacitate este cu adevărat importantă pentru biologia tumorilor, atunci inhibarea acesteia ar trebui considerată o strategie terapeutică pentru un management eficient ( 99 , 117 ). În acest caz, capacitatea este metabolizarea fermentației necesară pentru sinteza metaboliților de creștere și a ATP prin căile glicolitice și glutaminoliză ( 26 ). Deoarece „celulele stem” GBM sunt mai dependente de glucoză decât de glutamină pentru creștere, în timp ce „celulele mezenchimale” GBM sunt mai dependente de glutamină decât de glucoză, devine esențial să se inhibe simultan atât căile glicolizei, cât și glutaminoliza, pentru a se obține un management maxim al GBM. ( 24 , 75). Celulele mezenchimale GBM dependente de glutamină apar din microglia / macrofage neoplazice ( 118 , 119 ). Un studiu recent a arătat că expresia markerului macrofag / microglial, CD163, a fost mai mică într-un GBM-mutant IDH1 decât în GBM de tip sălbatic IDH1 ( 120 ). CD163 este un biomarker pentru macrofagele neoplazice dependente de glutamină din țesutul tumoral ( 119 , 121 ). Prin urmare, o interacțiune sinergică între efectele mutației IDH1 și KMT ar putea regla simultan efectul Warburg și efectul Q în populațiile de celule neoplazice GBM, oferind astfel un mecanism nou care să contribuie la supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru .

Deși studiile cu un singur subiect N-of-one au fost considerate strategia finală pentru individualizarea medicinei ( 122 ), nu putem prezice dacă răspunsul terapeutic la KMT observat la pacientul nostru cu GBM va fi văzut și la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, în special la cei cu tumori care sunt de tip sălbatic la locusul IDH1 . Pentru acei pacienți GBM care nu au avut norocul să fi dobândit IDH1 spontanmutația tumorii lor, glutamina care vizează medicamentele utilizate cu KMT va fi necesară pentru a reduce creșterea tumorii. Studiile noastre tradiționale recente de la bancă la pat arată că direcționarea simultană a disponibilității glucozei și a glutaminei, utilizând KMT și inhibitorul pan-glutaminazei, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), poate prelungi semnificativ supraviețuirea în singeza preclinică glioblastoamele ( 75 ). De asemenea, este important să rețineți că dietele ketogenice pot facilita administrarea de medicamente terapeutice cu molecule mici prin bariera hematoencefalică fără toxicitate ( 75 , 123 , 124). Deoarece GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, depinde de fermentație pentru sinteza și supraviețuirea ATP, restricția simultană a combustibililor fermentabili, adică glucoza și glutamina, în timp ce ridică corpurile cetonice nefermentabile, oferă o strategie terapeutică non-toxică pentru gestionarea GBM. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză la alți pacienți diagnosticați cu GBM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

TS: a scris manuscrisul și a asistat la prezentarea și analiza datelor. AS: a realizat raportul histologic. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. JM: reevaluați datele pacientului și editați lucrarea. PM: date evaluate și asistate în pregătirea manuscriselor. GZ: analiza imaginilor RMN și a ajutat la scrierea lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

MK a fost angajat de Dietary Therapies LLC.

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Fundația pentru Terapii împotriva Cancerului Metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familia Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer din Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College. Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor și în redactarea acestui articol sau în decizia de a le trimite spre publicare.

Mulțumiri

Mulțumim Fundației pentru terapii împotriva cancerului metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familiei Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu, Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College pentru sprijinul lor. Mulțumim, de asemenea, Misha Sakharoff pentru asistarea pacientului cu recomandări dietetice, exerciții de respirație și tehnici de atenție pentru a reduce stresul. De asemenea, mulțumim lui Kevin Cardenas pentru asistență tehnică. În cele din urmă, mulțumim celor doi recenzori pentru recomandările valoroase pentru îmbunătățirea manuscrisului.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

Referințe

1. Polivka J, Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, și colab. Progrese în terapia experimentală vizată și imunoterapie pentru pacienții cu glioblastom multiform. Anticancer Res. (2017) 37: 21–33. doi: 10.21873 / anticanres.11285

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V și colab. Asocierea tiparelor de îngrijire, a factorilor de prognostic și a utilizării terapiei cu radioterapie-temozolomidă cu supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat: un studiu național francez bazat pe populație. J Neurooncol . (2018) 142: 91–101. doi: 10.1007 / s11060-018-03065-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL, și colab. Terapia cu glioblastom în epoca medicinei moleculare. Tendințe de cancer. (2019) 5: 46–65. doi: 10.1016 / j.trecan.2018.11.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, și colab. Factori de prognostic clinic la adulții cu astrocitom: cohorta istorică. Clin Neurol Neurosurg. (2016) 146: 116-22. doi: 10.1016 / j.clineuro.2016.05.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere versus temozolomidă de întreținere singură asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2017) 318: 2306-16. doi: 10.1001 / jama.2017.18718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gutiontov SI. Mediana nu este mesajul: revizuit. J Clin Oncol. (2020) 38: 1112–4. doi: 10.1200 / JCO.19.03078

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Fatehi M, Hunt C, Ma R, Toyota BD. Diferențe persistente în supraviețuire la pacienții cu glioblastom. World Neurosurg. (2018) 120: e511-6. doi: 10.1016 / j.wneu.2018.08.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Probabilitatea condiționată de supraviețuire pe termen lung în glioblastom: o analiză bazată pe populație. Cancer. (2012) 118: 5608-13. doi: 10.1002 / cncr.27590

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, și colab. Efect diferențial al vascularizației între supraviețuitorii pe termen lung și scurt cu glioblastom de tip sălbatic IDH1 / 2. RMN Biomed. (2021) 34: e4462. doi: 10.1002 / nbm.4462

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M și colab. Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform. Creier. (2007) 130: 2596–606. doi: 10.1093 / brain / awm204

Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, și colab. Influența sexului și prezența celulelor gigantice asupra supraviețuirii postoperatorii pe termen lung la pacienții adulți cu glioblastom multiform supratentorial. J Neurochirurgie. (2004) 95: 249-57. doi: 10.3171 / jns.2004.101.2.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, și colab. Radiații de scurtă durată plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. (2017) 376: 1027–37. doi: 10.1056 / NEJMoa1611977

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W și colab. IDH1 DD. și mutații IDH2 în glioame. N Engl J Med. (2009) 360: 765-73. doi: 10.1056 / NEJMoa0808710

Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Salford LG, Brun A, Nirfalk S. Supraviețuire de zece ani în rândul pacienților cu astrocitoame supratentoriale de gradul III și IV. J Neurosurg. (1988) 69: 506-9. doi: 10.3171 / jns.1988.69.4.0506

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă versus radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. (2009) 10: 459-66. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, și colab. Modelul de îngrijire și eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu glioblastom în lumea reală: rezultate dintr-un registru potențial bazat pe populație. Ar putea diferi supraviețuirea într-un centru cu volum mare? Neurooncol Pract. (2014) 1: 166–71. doi: 10.1093 / nop / npu021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Seyfried TN, Shelton L, Arismendi-Morillo G, Kalamian M, Elsakka A, Maroon J, și colab. Întrebare provocatoare: terapia metabolică ketogenică ar trebui să devină standardul de îngrijire pentru glioblastom? Neurochem Res . (2019) 44: 2392–404. doi: 10.1007 / s11064-019-02795-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom. Creier. (2016) 139: 1458–71. doi: 10.1093 / brain / aww046

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului. Cancer Lett. (2015) 356: 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Zafar SY, Currow D, Abernethy AP. Definirea celor mai bune îngrijiri de susținere. J Clin Oncol. (2008) 26: 5139–40. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.7491

Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor advers de mediu sau stil de viață. J Environ Health Public. (2018) 2018: 7910754. doi: 10.1155 / 2018/2170208

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 749. doi: 10.1038 / nrc.2016.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK și colab. Myc reglează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină. Proc Natl Acad Sci SUA. (2008) 105: 18782–7. doi: 10.1073 / pnas.0810199105

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U și colab. Direcționarea eficientă a glutaminei mitocondriale prevalează asupra plasticității metabolice a glioblastomului. Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292-304. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Chinopoulos C, Seyfried TN. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial ca sursă de energie pentru glioblastom: revizuire și ipoteză. ASN Neuro. (2018) 10: 1759091418818261. doi: 10.1177 / 1759091418818261

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. Despre originea sintezei ATP în cancer. iScience. (2020) 23: 101761. doi: 10.1016 / j.isci.2020.101761

Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutr Metab. (2005) 2:30. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-30

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE și colab. Răspunsul proteomic în glioblastom la pacienții tineri. J Neuro-Oncol . (2014) 119: 79–89. doi: 10.1007 / s11060-014-1474-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM și colab. Interacțiunile dintre proteinele mitocondriale modificate în glioblastom. J Neuro-Oncol. (2014) 118: 247-56. doi: 10.1007 / s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomii sunt conduși de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială. Anticancer Res. (1997) 17: 1903-11.

PubMed Abstract | Google Scholar

31. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterări ale complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitoame. Glia. (2014) 62: 514-25. doi: 10.1002 / glia.22621

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului. Mol Neurobiol. (2010) 42: 64-75. doi: 10.1007 / s12035-010-8133-5

Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologia mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii terapeutice. J Electron Microsc. (2008) 57: 33-9. doi: 10.1093 / jmicro / dfm038

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA și colab. Hiperglicoliza cerebrală după leziuni cerebrale traumatice severe la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosurg. (1997) 86: 241-51. doi: 10.3171 / jns.1997.86.2.0241

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Rohlenova K, Veys K, Miranda-Santos I, De Bock K, Carmeliet P. Metabolismul celulelor endoteliale în sănătate și boală. Trends Cell Biol. (2018) 28: 224–36. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.10.010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, și colab. Achiziționarea chimiorezistenței temozolomidei în glioame duce la remodelarea lanțului de transport al electronilor mitocondriale. J Biol Chem. (2010) 285: 39759-67. doi: 10.1074 / jbc.M110.147504

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinate de gliomul recurent. Ştiinţă. (2014) 343: 189–93. doi: 10.1126 / science.1239947

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F și colab. Terapia antiangiogenă provoacă progresia malignă a tumorilor către creșterea invaziei locale și metastazarea la distanță. Celula cancerului. (2009) 15: 220-31. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, și colab. Bevacizumab este superior Temozolomidei, cauzând disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane. Neurol Res. (2016) 38: 285-93. doi: 10.1080 / 01616412.2015.1114233

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y și colab. Invazia tumorală după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci. Neuro Oncol. (2010) 12: 233–42. doi: 10.1093 / neuonc / nop027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom parțial prin creșterea nivelului de glucoză din sânge. Creier. (2017) 140: e16. doi: 10.1093 / brain / aww324

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutaminei sintetaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin AMP ciclic de dixametazona și dibutiril. Neurochem Res. (1995) 20: 1133-9. doi: 10.1007 / BF00995375

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastom recurent. Br J Rac. (2015) 113: 232–41. doi: 10.1038 / bjc.2015.238

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Crește standardul de îngrijire existent crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol. (2010) 11: 811–3. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogenice în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112: 41–58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Iyikesici MS. Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici. Int J hipertermie. (2019) 36: 446–55. doi: 10.1080 / 02656736.2019.1589584

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV. Cureus. (2017) 9: e1445. doi: 10.7759 / cureus.1445

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, și colab. Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Front Nutr. (2020) 7:21. doi: 10.3389 / fnut.2020.00021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Efectele terapiei metabolice ketogene asupra pacienților cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Nutr . (2020) 40: 751-8. doi: 10.1016 / j.clnu.2020.06.028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Kalamian M. KETO pentru CANCER: Terapia metabolică ketogenică ca strategie nutrițională țintită . White River Junction, VT: Chelsea Green (2017).

Google Scholar

51. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde ne aflăm? Mol Metab . (2019) 33: 102–21. doi: 10.1016 / j.molmet.2019.06.026

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Klein P, Tyrlikova I, Zuccoli G, Tyrlik A, Maroon JC. Tratamentul glioblastomului multiform cu înlocuirea totală a mesei cu dieta ketogenică „clasică” 4: 1. Cancer Metab . (2020) 8:24. doi: 10.1186 / s40170-020-00230-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Dieta ketogenică cu calorii restricționate pentru tratamentul glioblastomului multiform. J Copil Neurol. (2013) 28: 1002-8. doi: 10.1177 / 0883073813488670

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz. Nutr Metab. (2010) 7:33. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Explorând fezabilitatea și efectele unei diete ketogenice la pacienții cu afecțiuni maligne ale SNC: o serie de cazuri retrospective. Neuroști din față. (2020) 14: 390. doi: 10.3389 / fnins.2020.00661

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenică și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Front Nutr. (2018) 5:20. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate. Front Nutr. (2018) 5:11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD și colab. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului. Clin Cancer Res. (2016) 22: 2482-95. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent. Int J Oncol. (2014) 44: 1843–52. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Rieger J, Steinbach JP. Sa tineti dieta sau sa nu tineti dieta – aceasta este inca problema. Neuro Oncol. (2016) 18: 1035–6. doi: 10.1093 / neuonc / now131

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiform. Surg Neurol Int. (2015) 6:61. doi: 10.4103 / 2152-7806.155259

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. (2007) 4: 5. doi: 10.1186 / 1743-7075-4-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Anomaliile lanțului de transport al cardiolipinei și electronilor în mitocondriile tumorilor cerebrale ale șoarecilor: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului Warburg. J Lipid Res. (2008) 49: 2545-56. doi: 10.1194 / jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profiluri de exprimare enzimatică ketolitică și glicolitică în gliomii maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenică. Nutr Metab. (2013) 10:47. doi: 10.1186 / 1743-7075-10-47

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzima O activitate transferază în creier și tumori ale sistemului nervos. J Neurochem. (1978) 31: 1529–31. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental. Cancer BMC. (2011) 11: 315. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-315

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Gabriel AM, Alan CR, Thomas NS. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitoamele umane: implicații funcționale și terapeutice. Ultrastruct Pathol . (2017) 41: 234-44. doi: 10.1080 / 01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Veech RL. Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină, metabolism mitocondrial. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 70: 309-19. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. „Marea” coenzimă nucleotidică de control. IUBMB Life . (2019) 71: 565-79. doi: 10.1002 / iub.1997

Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea într-un model de tumori cerebrale ortotopice de șoarece. Br J Rac. (2002) 86: 1615–21. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal. Cancerul Mol. (2008) 7:37. doi: 10.1186 / 1476-4598-7-37

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom experimental de șoarece. Plus unu. (2011) 6: e18085. doi: 10.1371 / journal.pone.0018085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția caloriilor ca terapie anti-invazivă pentru cancerul malign al creierului la șoarece VM. ASN Neuro. (2010) 2: e00038. doi: 10.1042 / AN20100002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic. Plus unu. (2013) 8: e65522. doi: 10.1371 / journal.pone.0065522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA și colab. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogenice cu restricție calorică și al glutaminei în glioblastom experimental în stadiu târziu. Comun Biol. (2019) 2: 200. doi: 10.1038 / s42003-019-0455-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui de gluconă cetonă: un instrument simplu pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral. Nutr Metab. (2015) 12:12. doi: 10.1186 / s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Toth C, Clemens Z. Progresia oprită a cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni. Am J Med Case Rep. (2016) 4: 288-92. doi: 10.12691 / ajmcr-4-8-8

Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Park CK, Bae JM, Park SH. Supraviețuitorii pe termen lung ai glioblastomului sunt un grup unic de pacienți lipsiți de trăsături caracteristice universale. Neurooncol Adv. (2020) 2: vdz056. doi: 10.1093 / noajnl / vdz056

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A și colab. Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform la adulți. J Egipt Natl Canc Inst. (2013) 25: 21-30. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (10 ani de experiență în Centrul de Oncologie al Universității Alexandria 2003-2012). J Tumori cerebrale Neurooncol . (2016) 1: 1-9. doi: 10.4172 / 2475-3203.1000111

Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Dinamica creșterii glioblastoamelor netratate in vivo . Neuro Oncol . (2015) 17: 1402-11. doi: 10.1093 / neuonc / nov029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF și colab. Corelația dintre starea mutației genei IDH1 și supraviețuirea pacienților tratați pentru gliom recurent. Anticancer Res. (2011) 31: 4457–63.

PubMed Abstract | Google Scholar

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T și colab. Modelul de creștere stocastică a glioblastoamelor umane netratate prezice timpul de supraviețuire pentru pacienți. Sci Rep. (2020) 10: 6642. doi: 10.1038 / s41598-020-63394-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Sreenivasan SA, Madhugiri VS, Sasidharan GM, Kumar RV. Măsurarea volumelor de gliom: o comparație a formulelor bazate pe măsurare liniară cu tehnica de segmentare manuală a imaginii. J Cancer Res Ther. (2016) 12: 161-8. doi: 10.4103 / 0973-1482.153999

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Modelele morfologice ale tumorii care nu îmbunătățesc contrastul în glioblastom se corelează cu starea mutației IDH1 și supraviețuirea pacientului. J Clin Neurosci. (2018) 47: 168–73. doi: 10.1016 / j.jocn.2017.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, și colab. Analiza markerilor imunobiologici în glioblastomul primar și recurent. J Neurooncol . (2018) 137: 249-57. doi: 10.1007 / s11060-017-2732-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Champ CE, Klement RJ. Comentariu la „Impactul pronostic advers puternic al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform”. Strahlenther Onkol . (2015) 191: 281-2. doi: 10.1007 / s00066-014-0788-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Decker M, Sacks P, Abbatematteo J, De Leo E, Brennan M, Rahman M. Efectele hiperglicemiei asupra rezultatelor la pacienții cu gliom chirurgical de înaltă calitate. Clin Neurol Neurosurg. (2019) 179: 9-13. doi: 10.1016 / j.clineuro.2019.02.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO. Modulație glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de înaltă calitate. Neurooncol Pract. (2015) 2: 127-36. doi: 10.1093 / nop / npv010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, și colab. Hiperglicemia este asociată independent cu pierderea funcției postoperatorii la pacienții cu glioblastom primar elocvent. J Clin Neurosci. (2012) 19: 996–1000. doi: 10.1016 / j.jocn.2011.09.031

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă ambulatorie este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitoamelor maligne ale creierului. Neurochirurgie. (2008) 63: 286-91. doi: 10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Br J Rac. (2003) 89: 1375-82. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. (2009) 27: 1082–6. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic pronostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform. Strahlenther Onkol. (2014) 190: 933-8. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiații și temozolomidă. J Neurooncol. (2015) 124: 119–26. doi: 10.1007 / s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților. Mol Neurobiol . (2016) 54: 8203-10. doi: 10.1007 / s12035-016-0314-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Yu M, Chen S, Hong W, Gu Y, Huang B, Lin Y și colab. Rolul prognostic al glicolizei pentru rezultatul cancerului: dovezi din 86 de studii. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145: 967–99. doi: 10.1007 / s00432-019-02847-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului. Nutr Metab. (2017) 14:19. doi: 10.1186 / s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L și colab. Calea de semnalizare PI3K / Akt / mTOR și terapia țintită pentru glioblastom. Oncotarget. (2016) 7: 33440-50. doi: 10.18632 / oncotarget.7961

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G și colab. Ștergerea specifică izoformei MG PKM2 relevă o cerință diferențială pentru piruvat kinaza în celulele tumorale. Celulă. (2013) 155: 397-409. doi: 10.1016 / j.cell.2013.09.025

Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra gestionării în stadiu târziu a unui omolog fosfatază și tensină / complex de scleroză tuberoasă astrocitom de șoarece cu 2 deficiențe. Clin Cancer Res. (2008) 14: 7751-62. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J și colab. Analiza proteomică a celulelor glioblastom hipoxice relevă adaptarea metabolică secvențială a căilor metabolice cu un singur carbon. Mol Cell Proteomics. (2017) 16: 1906–21. doi: 10.1074 / mcp.RA117.000154

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

104. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea la un model de gliom de șoarece. J Neuro-Oncol. (2013) 114: 25-32. doi: 10.1007 / s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

105. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei adjuvante a tumorilor cerebrale. Front Mol Neurosci. (2016) 9: 122. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O și colab. D. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol. (2017) 132: 267-75. doi: 10.1007 / s11060-016-2364-x

Text integral CrossRef | Google Scholar

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform. J Neuro-Oncol. (2014) 117: 125-31. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii. Cancer Metab. (2015) 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

109. David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglează piruvat kinaza mplicarea ARNm în cancer. Natură. (2010) 463: 364-8. doi: 10.1038 / nature08697

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

110. Mukherjee J, Phillips JJ, Zheng S, Wiencke J, Ronen SM, Pieper RO. Expresia piruvat kinazei M2, dar nu activitatea piruvat kinazei, este reglată în mod specific, în grade, în gliomul uman. Plus unu. (2013) 8: e57610. doi: 10.1371 / journal.pone.0057610

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y și colab. PKM2 reglează segregarea cromozomială și progresia mitozei celulelor tumorale. Mol Cell. (2014) 53: 75-87. doi: 10.1016 / j.molcel.2013.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

112. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH și colab. 2-hidroxiglutaratul de oncometabolit este un inhibitor competitiv al dioxigenazelor dependente de alfa-cetoglutarat. Celula cancerului. (2011) 19: 17-30. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.12.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blough MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA și colab. Lactatul dehidrogenază A care se reduce la glioamele mutante IDH. Neuro Oncol. (2014) 16: 686-95. doi: 10.1093 / neuonc / not243

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, și colab. Imagistica PET bazată pe glutamină facilitează evaluarea metabolică îmbunătățită a gliomilor in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7: 274ra217. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

115. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natura . (2009) 462: 739-44. doi: 10.1038 / nature08617

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH și colab. Valoarea diagnosticului consumului mai scăzut de glucoză pentru glioamele mutate IDH1 pe FDG-PET. Cancer BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186 / s12885-021-07797-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

117. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. (2011) 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

Text integral CrossRef | Google Scholar

118. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Despre originea metastazelor cancerului. Rev. Oncogeneza critică. (2013) 18: 43–73. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v18.i1-2.40

Text integral CrossRef | Google Scholar

119. Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Ipoteză: macrofagele / microglia neoplazice sunt prezente în glioblastomul multiform? ASN Neuro. (2011) 3: e00064. doi: 10.1042 / AN20110011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

120. Rahimi Koshkaki H, Minasi S, Ugolini A, Trevisi G, Napoletano C, Zizzari IG, și colab. Caracterizarea imunohistochimică a infiltratului imunitar în microambientul tumoral al glioblastomului. J Pers Med. (2020) 10: 112. doi: 10.3390 / jpm10030112

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

121. Garvin S, Oda H, Arnesson LG, Lindstrom A, Shabo I. Expresia celulară tumorală a CD163 este asociată cu radioterapia postoperatorie și prognosticul slab la pacienții cu cancer de sân tratați cu o intervenție chirurgicală conservatoare de sân. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144: 1253–63. doi: 10.1007 / s00432-018-2646-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

122. Lillie EO, Patay B, Diamant J, Issell B, Topol EJ, Schork NJ. Studiul clinic n-of-1: strategia finală pentru individualizarea medicinei? Per Med. (2011) 8: 161–73. doi: 10.2217 / pme.11.7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD și colab. Dieta ketogenică restricționată îmbunătățește acțiunea terapeutică a N-butildeoxinojirimicinei către acumularea creierului GM2 la șoarecii adulți cu boala Sandhoff. J Neurochem. (2010) 113: 1525–35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06733.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

124. Altinoz MA, Ozpinar A, Seyfried TN. Acidul caprilic (octanoic) ca potențial chimioterapeutic al acidului gras pentru glioblastom. Acizi grași esențiali Prostagl Leukot . (2020) 159: 102142. doi: 10.1016 / j.plefa.2020.102142

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: standard de îngrijire, glicoliză, glutaminoliză, post, fosforilare la nivel de substrat mitocondrial (mSLP), 2-hidroxiglutarat, dietă carnivoră

Citare: Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P și Zuccoli G (2021) Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a IDH1- Glioblastomul mutant: o urmărire de 80 de luni Raport de caz. Față. Nutr. 8: 682243. doi: 10.3389 / fnut.2021.682243

Primit: 18 martie 2021; Acceptat: 07 mai 2021;
Publicat: 31 mai 2021.

Editat de:Kathryn Knecht , Universitatea Loma Linda, Statele Unite

Revizuite de:Rainer Johannes Klement , Spitalul Leopoldina, Germania
Arkadiusz Damian Liśkiewicz , Universitatea de Medicină din Silezia, Polonia

Drepturi de autor © 2021 Seyfried, Shivane, Kalamian, Maroon, Mukherjee și Zuccoli. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Thomas N. Seyfried, Thomas.seyfried@bc.edu ; Giulio Zuccoli, giulio.zuccoli@gmail.com

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full

Honokiol intravenos în cancerul rezistent la medicamente: două rapoarte de caz

Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu ​​molecule mici izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia officinalis. S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate cu privire la utilizarea HNK în general și în mod specific prin IV (HNK-IV) în cancer.

Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.

Metode: Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Perfuzia inițială de HNK a fost de 10 mg / kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg / kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.

Rezultate: Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, inclusiv simptome îmbunătățite și calitatea vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucogramă completă, rinichi și funcție hepatică). S-au observat sedare tranzitorie și greață minoră și s-au rezolvat după infuzie.

Concluzii: Acesta este primul raport al HNK-IV la pacienții umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Introducere

Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect pentru majoritatea deceselor cauzate de cancer.1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate timpuriu, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune pentru supraviețuirea pacientului pe termen lung. Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%. , perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.4 Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi drept adjuvanți la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului. ; 3 ′, 5-di- (2-propenil) -1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia spp, o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulară implicate în cancer,inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) și ținta de rapamină-mam (mTOR). De asemenea, s-a demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție p53 defectă. .5-13 De exemplu, HNK este benefic cu etopozid la inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân uman7; cisplatină in vivo în modele de xenogrefe de cancer ovarian și de colon8,9; docetaxel în celulele canceroase de prostată10; doxorubicina în celulele sarcomului uterin rezistente la doxorubicină11; și paclitaxel într-un model cancer uman rezistent la medicamente

Inhibarea NF-κB poate fi mecanismul dominant responsabil de aceste efecte.Honokiol a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, 14 intravenos (IV), 15 și pe cale intraperitoneală.8 Acest raport are ca scop evaluarea siguranței, tolerabilității. , și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți can-cer rezistenți la medicamente, după cum se determină prin observație clinică.

Pacienți și metode

Populație Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți oncologici care sunt tratați adjuvant la clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha (Amitabha Medical Clinic, Santa) Rosa, CA) de către medicul curant, Dr. Isaac Eliaz. Pacienții au avut cancer documentat, nu s-au cunoscut alergii la HNK, toleranță la o doză de testare orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat în scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau reprezentantului pentru publicarea studiilor de caz. . 98% HNK a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus> 98% HNK la 50 mg / mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg / mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg / mL, în apă sterilă (sin-gle-utilizați flacon de 50 ml). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV. pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg / kg greutate corporală, administrată intravenos timp de 45 până la 60 de minute cu monitorizare strânsă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1-2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg / kg

Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea

Siguranța a fost evaluată cu monitorizarea continuă a hemoleucogramelor complete și a panourilor metabolice complete. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste labora-torioare care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog tratant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul care alăptează. Evaluarea a inclus efecte legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.

Rezultate

Caz 1A bărbat în vârstă de 69 de ani diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Amitabha Medical Clinica. La momentul diagnosticului, pacientul avea un antigen specific prostatei (PSA) de 62,8 ng / ml; Scorul Gleason de 3 + 3; T4, tumoră N1 cu invazie perineurală; și limfade pelvine-nopatie extinse pe rezonanță magnetică. Pacientul a ales să nu urmeze terapii convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng / ml, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng / ml, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, a prezentat doctorului Isaac Eliaz la clinica medicală Amitabha. În plus față de terapiile integrative în curs de desfășurare la clinica medicală Amitabha, pacientul a început tratamentul cu deprivare de androgeni utilizând bicalutamidă urmat de leuprolidă, cu un răspuns bun și PSA ulterior scăzând la 0,2 ng / ml. În timp, pacientul a dezvoltat o boală rezistentă la castrat , iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul de chimioterapie la Oncology Compassionate din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmat de diferite terapii prescrise la Oncologie Compasivă. După cursul tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng / ml. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie privativă de androgen care include o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, met-formină cu eliberare prelungită și celecoxib. Pacientul a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticat cu astrocitom de gradul II, care nu sunt supuse rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele antiseizive. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de grimasă din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să urce de la un minim de 2,1 ng / mL în iulie 2014 la 10,99 ng / mL în martie 2015, la 16,45 ng / mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng / mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a luat încă leu-prolid în tot acest timp și a continuat să o ia până cu puțin înainte de moartea sa. Starea sa a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. În acel moment, pacientul era legat de casă și aproape legat de pat. După o vizită la domiciliu a doctorului Eliaz, terapia cu HNK-IV a început. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg / kg a fost crescută în decurs de 2 săptămâni până la 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână în mod continuu, când HNK-IV era disponibil. Pacientul a avut îmbunătățiri clinice, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și pofta de mâncare și încetarea crizelor olfactive parțiale. Urmărirea PSA în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng / ml, arătând stabilizarea până în august 2016 la 79,5 ng / ml. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, având ca rezultat agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng / ml în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost repornit la o doză de 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în iulie 2017, însoțit de îmbunătățirea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească casa și să facă scurte plimbări. Datorită dificultăților în obținerea HNK-IV, doza a fost redusă la un singur IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate. Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus un control eficient al simptome de convulsii, dureri osoase reduse și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse în timpul sau după tratamente. Pacientul s-a putut odihni confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei cu HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.

Femeia de caz 2A, în vârstă de 59 de ani, diagnosticată cu infiltrare ductală IIA (nodul T1a negativ, grad 3/3) carcinom de sân în mai 2013. Pacienta a primit che-motherapy la un birou local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrate de către dr. Eliaz la clinica medicală Amitabha, unde încă primește îngrijiri integrate. Între momentul diagnosticului și începerea terapiei neoadjuvante cu 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluate prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea inteligenței moleculare Caris (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California. Ea a finalizat 4 cicluri de 5-fluo-rouracil / epirubicină / citoxan (FEC) cu răspuns parțial și tumoră reziduală prezentă atât în ​​examinarea fizică, cât și în imagistică. După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare ale progresului bolii la examenul fizic. Imagistică prin rezonanță magnetică a dezvăluit o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune de la scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au relevat antigenul cancerului (CA) 15-3 niveluri de 28,6 U / mL, comparativ cu 7,6 U / mL la începutul che-motherapy, ambele în intervalul normal (0,0-35,0 interval de referință). În acel moment, datorită progresului sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratarea oncologului său cu carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfârșitul celui de-al treilea ciclu și înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg / kg, crescută la 40 mg / kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg / kg, de 3 ori pe săptămână, timp de total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumoarea a devenit nepalpabilă, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut la 14,5 U / mL. Chimioterapia parțială mastecomatică efectuată post neoadjuvant a relevat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni limfatici sentinela negativi. A fost administrată radioterapia postchirurgicală. Tomografia post-tratament cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) nu a evidențiat nici o activitate hipermetabolică sau indicații de boală neoplazică activă. Pacientul nu a mai avut recurență și continuă să fie lipsit de boli la 5 ani după finalizarea tratamentelor.

Efecte adverse

HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Cel mai frecvent raportat efect secundar a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat tratamentul. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri lombare temporare, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau post-tratament. Greața a fost raportată rar și rezolvată în câteva ore. Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt terapia din cauza impactului advers. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament. Discuție Din câte știm, clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha este primul și în prezent singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale unui posibil beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.5-12 HNK influențează un număr mare de căile de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, care ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.5,6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii. odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și apetit și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng / ml în august 2016 la 184 ng / ml în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul HNK-IV a fost recomandat, PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în Iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observare clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a arătat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor de CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim de carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și se estimează că avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut. Micșorarea tumorii ar fi putut fi cauzată doar de tratamentul cu carbopla-staniu-gemcitabină, HNK-IV singur, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer timp de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate. 7 sarcoame, 11 și cancer de sân.12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a prezentat rezistență la terapia hormonală. S-ar putea să fi existat, de asemenea, rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă îndelungată, cu reducerea eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se cunoaște că HNK traversează bariera hematoencefalică15 și se dovedește a avea beneficii în astrocitoame / glioblastoame.16 Acest lucru poate justifica o investigație clinică suplimentară pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor. necesitatea întreruperii tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis o dozare mai mare în comparație cu administrarea orală. Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la omul cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticancerigenă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente / rezistente la hormoni. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Este necesară o investigație suplimentară cu privire la formula optimă a HNK-IV și utilizarea acestuia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Mulțumiri Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul scris al manuscriselor de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.

Interese Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol

https://www.researchgate.net/publication/341825305_Intravenous_Honokiol_in_Drug-Resistant_Cancer_Two_Case_Reports

Efecte chemopreventive ale cancerului Hidrodistilate de rășină din gumă Boswellia sacra asupra carcinomului cu celule uroteliale invazive: raport de caz

Logo-ul ictului

Link to Publisher's site
 . 2017 Dec; 16 (4): 605–611.
Publicat online 2016 aug. 16. doi:  10.1177 / 1534735416664174
PMCID: PMC5739138
PMID: 27531547

Ding Xia , MD, Weiwei Lou , MD, Kar-Ming Fung , MD, PhD, 2, Cole L. Wolley , PhD, Mahmoud M. Suhail , MD, 5 și Hsueh-Kung Lin , PhD 2

Abstract

Un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, prezentat cu hematurie și ulterior a fost diagnosticat cu un carcinom de celule uroteliale de înaltă  invazivutate (UCC) al vezicii urinare, dar cu stadializare pT1 / pT2 ambiguă în ceea ce privește invazia musclaris propria de către UCC. I-a fost prezentat tratamentul alopat/ convențional incluzând cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. Pacientul a decis să amâne terapia standard până într-o etapă ulterioară, dar a ales să treacă prin rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) fără instilarea Bacillus Calmette-Guérin. În urma TURBT, pacientul a început oral Boswellia sacra rășină de gumă (de asemenea, incensă sau Ru Xiang în chineză) administrarea de hidrodistilați (BSGRH) la 3 ml zilnic, cu modificări ale stilului de viață și a continuat acest regim în ultimele 25 de luni. În primul an după diagnostic, pacientul a prezentat 2 recurențe. Tumorile recurente au fost îndepărtate numai de TURBT și ambele tumori au fost mult mai mici decât cele originale. După a doua recurență, pacientul nu are cancer detectabil în vezică bazată pe cistoscopie timp de 14 luni și are un sistem genitourinar intact. Funcțiile sale hepatice și renale sunt considerate a fi normale pe baza testelor de chimie a sângelui. Acest caz indică sugerează că BSGRH poate avea efecte chemopreventive pentru cancer asupra UCC. Utilizarea Boswellia-produsele derivate în tratarea cancerului au fost bine documentate în alte studii publicate, iar acizii boswellici li s-a sugerat a fi componenta principală. Cu toate acestea, BSGRH conține foarte puțini acizi boswellici. Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în izolarea componentelor cheie, altele decât acizii boswellici din incensul incinsului. Rămâne de abordat întrebarea critică dacă aceste componente pot activa simultan mai multe căi în celulele canceroase pentru a executa suprimarea / citotoxicitatea sau efectele de prevenire a cancerului. Mai multe studii, inclusiv identificarea moleculelor cheie, farmacocinetica compușilor majori, precum și beneficiile pe termen lung și posibilele efecte adverse vor fi necesare pentru a îndeplini orientările Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente pentru dezvoltarea medicamentelor botanice.

Introducere

Carcinomul cu celule uroteliale (vezica urinară) a vezicii urinare este un carcinom obișnuit în rândul adulților cu aproximativ 76 960 de cazuri noi și 16 390 de decese în Statele Unite în 2016. Prognoza și strategia de tratament a UCC sunt adesea dictate de gradul histologic al tumorilor și patologic. de așteptare. În timp ce UCC fără invazie sau cu invazie limitată la lamina propria, sunt susceptibile pentru rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) și a tratamentului cu vaccinul Bacillus Calmette – Guérin (BCG), UCC cu invazia în musculatura propria (mușchi neted detrusor) necesită adesea cistectomie radicală la femei și cistoprostatectomie radicală la bărbați pentru un tratament de succes.

Cistoprostatectomia radicală îndepărtează întreaga vezică împreună cu prostata și veziculele seminale și este adesea însoțită de disecția ganglionilor pelvini bilaterali pentru a elimina metastazele potențiale din aceste ganglioni. Pacienții ar urma să primească fie o conductă ileală, fie reconstrucția neobladderilor pentru a colecta și drena urina. După operație și reconstrucție, pacienților li se recomandă să primească chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără radioterapie pentru un tratament de succes. Deși este eficient, acest set de tratament este complicat, scump și duce la o morbiditate semnificativă.

Frankinenul (Ru Xiang în chineză), un medicament tradițional chinezesc și pe bază de plante ayurvedice, a fost descris să posede proprietăți antitumoare, pe lângă activitatea sa antiinflamatoare. Extrasele preparate din rășinile gingivale din speciile Boswellia s-au dovedit că au activitate anticarcinogenă la modelele de cancer de piele de șoarece induse chimic, 1 , precum și activități antiproliferative și pro-apoptotice împotriva liniilor de celule 2 de astrocitom de șobolan și în liniile celulare de leucemie umană. 3 Clinic, extractele din rășini s-au dovedit a reduce edemul peritumoral la pacienții cu glioblastom 2 și a inversa metastaze cerebrale multiple la un pacient cu cancer de sân. 4 Am raportat anterior căHidrodistilatul de rășină din gumă Boswellia sacra (BSGRH), o formă de extras de rășini de gumă franccensă, are un stop de creștere și citotoxicitate specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii celulare de cancer uman în culturi, 5 , 6 suprimă creșterea tumorii într-un cancer de pancreas xenogen. model de mouse, 7 și simultan activează mai multe căi care duc la moarte specifică celulelor canceroase. 8 În acest raport, descriem efectele chemopreventive ale cancerului administrării orale de BSGRH numai într-un caz de UCC papilară invazivă de înaltă calitate în timpul urmăririi de 2 ani.

Prezentare caz

Pacientul era un bărbat hispanic în vârstă de 52 de ani, care s-a autodetectat hematurie brută și cheaguri în urină în perioada octombrie-decembrie 2013. Pielogramă intravenoasă tomografie computerizată (CT) cu contrast contrastat (IVP) a fost efectuată pentru prima dată în februarie 2014 la Insight Imaging –Biltmore (Phoenix, AZ) și a detectat o masă neomobile neregulată de 4,2 × 4,3 × 3,7 cm în jurul joncțiunii ureterovezice drepte cu îngroșarea peretelui vezicii urinare adiacente. Nu a existat caliectazie sau hidronefroză, nici complicații în sistemul de colectare a tractului superior sau în masa renală. Imaginea CT IVP a fost puternic sugestivă pentru o neoplazie a vezicii urinare. În aprilie 2014, 2-fluor-deoxi- d-tomografia cu emisie de pozitron / glucoză tomografie a fost efectuată la Medical Medical Imaging din cadrul Universității din Arizona Medical Center (Phoenix, AZ); și nu a fost detectată nicio metastază îndepărtată. Secvența evenimentelor este rezumată în figura 1 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735416664174-fig1.jpg

Cronologia evenimentelor.

TURBT a fost efectuat în martie 2014 la Spitalul St Joseph și Centrul Medical (Phoenix, AZ). Tumora rezecată a fost supusă evaluării patologice și stadializării. Descoperirile endoscopice au sugerat invazia musculaturii proprii. La examenul patologic, 2 grupuri de patologie diferite și-au exprimat opinii opuse cu privire la existența unei invazii reale a musculaturii proprii. În timp ce raportul inițial de patologie a făcut un diagnostic de UCC invaziv cu invazia muscularis propria și astfel a corespuns la pT2 conform criteriilor de stadializare ale Comitetului comun american pentru cancer, un alt grup de patologie a pus un diagnostic de UCC de înaltă calitate cu invazia definitivă a lamina propria, dar nici o invazie definitivă a musculaturii proprii corespunzătoare pT1 conform criteriilor de stadializare a Comitetului comun american pentru cancer.

Cistoprostatectomia radicală urmată de chimioterapie și / sau radioterapie a fost recomandată cu tărie de 3 urologi independenți care au prezidat acest caz. Pacientul a declinat cistoprostatectomia și orice chimioterapie / radioterapie neoadjuvantă, precum și tratamentul cu vaccin BCG împreună cu TURBT, care ar fi o alternativă standard în tratamentul UCC de înaltă calitate. În schimb, pacientul a ales să fie urmat în mod regulat de cistoscopie și TURBT pentru tumorile recurente.

La sfârșitul lunii aprilie 2014, pacientul a început administrarea orală de BSGRH în doză de 3 ml pe zi. BSGRH a fost obținut dintr-o sursă comercială și preparat prin hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra încărcate în apă de 55 ° C cu un raport de 1: 2,5 (greutate / greutate) și prelucrat la 100 ° C timp de 24 de ore, așa cum s-a descris anterior. 6 Profilul chimic al BSGRH a fost determinat și comparat cu cele raportate anterior. 6 , 9 În plus, pacientul a făcut modificări dietetice, consumând mai multe cărnuri albe față de cărnuri roșii, luând vitamina C, multivitamine organice, extract de germeni de broccoli și sucuri zilnice (kale, morcov, ghimbir, pătrunjel, măr, castraveți și habanero) , precum și practicarea credințelor religioase și a exercițiilor obișnuite.

Prima recidivă a fost detectată în iunie 2014, în timpul cistoscopiei. TURBT a înlăturat un total de 20 de tumori cuprinse între 0,2 și 3,0 cm, dar nu a fost prezentă nicio tumoră în locul inițial. A doua recurență a fost descoperită în februarie 2015, iar TURBT a fost efectuată în martie 2015 pentru a elimina un total de 6 leziuni. Nu a fost observată implicarea renală. Supravegherea cistoscopiei periodice a fost continuată și nu a fost detectată nicio leziune a cistoscopiei efectuate în mai 2016, când a fost scris acest articol. În ultimii 2 ani, analiza urinară a fost, de asemenea, efectuată în mod obișnuit, împreună cu cistoscopia și a demonstrat absența unei activități anormale. Pacientul și-a continuat doza zilnică de BSGRH pe parcursul întregului curs.

Pacientul a raportat absența vreunui efect advers din administrarea orală zilnică de BSGRH. S-au menținut markeri de sânge pentru funcții hepatice, inclusiv aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferază, albumină și bilirubină în limite normale. Nivelurile de creatinină serică, azot de uree din sânge și funcții ale rinichilor care monitorizează proteina totală au fost, de asemenea, menținute în raje normale ( tabelul 1 ). Testul de chimie a sângelui obținut în martie 2014 înainte de administrarea orală a BSGRH a fost inclus ca referință.

Tabelul 1.

Markeri de sânge pentru funcții ale ficatului și rinichilor.

Marker Martie 2014 Iunie 2014 Septembrie 2014 Ianuarie 2015 Aprilie 2015 August 2015 16 martie Interval normal
AST 28 15 17 18 21 20 20 10-50 UI / dL
ALT 33 15 17 17 15 15 15 5-60 UI / L
Albumină 4.6 4.4 4.3 4.9 4.9 4.7 4.7 3,3-4,9 g / dL
Bilirubina 0.9 0.3 0.4 0.5 0.6 0.5 0.5 0,2-1,3 mg / dL
Creatinina 1.08 0,74 0,87 0,87 0,86 0,76 0,76 0,6-1,5 mg / dL
BUN 13 13 14 15 10 12 12 8-25 mg / dL
Proteine ​​totale 6.8 6.6 6.7 7.1 7.1 6.9 6.9 6,0-8,0 g / dL

Abrevieri: AST, aspartat aminotransferaza; ALT, alanină aminotransferază; BUN, azot din uree de sânge.

Patologie

Eșantionul inițial TURBT obținut în martie 2014 a dat un agregat de 9,5 × 7,0 × 1,2 cm suficient de țesut pentru a umple complet 13 casete de țesut. Specimenul a fost compus exclusiv dintr-un UCC de înaltă calitate invaziv ( Figura 2A ). Celulele epiteliale atipice au format o proliferare neoplazică cu mai multe straturi ( Figura 2B ), cu pierderea polarității și a multor figuri mitotice ( Figura 2C ). Au existat invazie multifocal laminei propria însoțite de reacții desmoplastica semnificative ( Figura 2D ) cu necroză prezentă în unele dintre aceste focare invazive ( Figura 2E și ANDF).F). Nu a existat o invazie sinceră a muscularis propria. Cu toate acestea, au existat unele fibre musculare prinse printre celulele tumorale sugestive, dar nu definitive pentru invazia musculaturii proprii. Acest exemplar a fost examinat de cel puțin 3 grupuri de patologie diferite (inclusiv KMF, coautor al acestui articol) și au exprimat opinii diferite cu privire la existența unei invazii definitive a musculaturii proprii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735416664174-fig2.jpg

Probele de patologie obținute din TURBT inițială (AF), prima recidivă (GJ) și a doua recurență (KM). Primul eșantion a constat din UCC (A) papilar de înaltă calitate, cu straturi groase de proliferare epitelială neoplazică (B), pierderea polarității (C) și multe figuri mitotice (săgeți în C). Au fost prezente invazia definitivă a laminei proprii cu modificări desmoplastice (D) și necroză focală (E și F). Prima reapariție a constat în proliferarea neoplazică papilară neinvazivă cu straturi groase (G) și subțiri (H) de celule epiteliale neoplazice. Figurile mitotice au fost prezente (săgețile din I și J corespunzătoare zonelor cu epiteliu neoplazic gros și respectiv). A doua recurență a constat exclusiv din UCC papilară neinvazivă (K) cu straturi subțiri de celule epiteliale neoplazice cu cifre mitotice ocazionale (L).În unele dintre epiteliul neoplazic (M) s-au remarcat microciste conținând mucină.

A doua epruvetă TURBT (prima recidivă) obținută în iulie 2014 a obținut un agregat de 2,0 × 2,0 × 0,8 cm țesut suficient de mare pentru a umple vag 3 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă. In timp ce aproximativ jumatate din fragmentele de țesut au avut o grosime de epitelial neoplazic, cealaltă jumătate au avut căptușire neoplazic subțire relativă care a fost limitat la aproximativ 5 până la 7 celule groase ( Figura 2G și andH).H ). Nu a fost atipie de grad înalt și figuri mitotice în ambele straturi groase și subțiri neoplazice epiteliale ( Figura 2I și Andj)J ) , deși acesta este mai puțin activă decât mitotic specimenul TURBT inițiale.

A treia TURBT (a doua recurență) obținută în martie 2015 a obținut un agregat de 1,0 × 1,0 × 0,3 cm de țesut suficient pentru a umple vag 2 casete de țesut. Acest specimen a fost compus exclusiv din UCC papilară neinvazivă ( Figura 2K ) cu grosimea celulelor uroteliale neoplazice asemănătoare cu cele mai subțiri din cel de-al doilea exemplar ( Figura 2L ). Spre deosebire de cele două exemplare anterioare, în epiteliul neoplazic s-au observat mici chisturi care conțin mucină ( Figura 2M ).

Discuţie

Odată cu diagnosticul inițial de UCC pT1 agresiv de grad înalt sau posibil pT2 invaziv în propria mușchi, cazul este considerat letal. Standardul de îngrijire recomandat de cei 3 urologi care au prezidat acest caz a fost cistoprostatectomia radicală imediată urmată de chimioterapia neoadjuvantă cu sau fără radioterapie. În schimb, pacientul ales pentru a primi TURBT fără instilare BCG.

TURBT singur a putut reduce imediat sarcinile tumorale și a făcut ca alte regimuri să fie eficiente. Cu 2 incidențe de recurență în primul an după rezecția inițială a tumorii, acest caz a sugerat că cancerul a fost încă activ după TURBT. În prima recurență, până la 20 de tumori mici au fost identificate într-o locație separată de locul inițial și ar trebui considerate noi tumori primare. Acest lucru a indicat că tumorigenaza este încă în desfășurare activă. Localizarea celei de-a doua recurențe nu a fost bine documentată și este greu de concluzionat dacă aceasta este o tumoră recurentă / reziduală sau o tumoră nouă. Cu toate acestea, aceste 2 leziuni recurente au fost mult mai mici decât tumora inițială.Morfologia a fost, de asemenea, diferită, cu o tendință generală, că epiteliul neoplazic recurent a devenit mai subțire și mai organizat în comparație cu tumora inițială.

Mai multe studii vor fi necesare pentru a înțelege modificările fiziopatologice în special la nivel molecular în celulele canceroase ale vezicii urinare după tratamentul cu BSGRH. În plus, mucinele sunt o familie de molecule polidisperse, pot fi prezente fie sub formă secretată, fie asociată membranelor și fac parte din sistemul complex de apărare a mucoaselor. 10 Stojnev și colab. Au studiat o corelație între multiplele mucine și progresia cancerului vezicii urinare și au raportat că mucinele 2 și 6 sunt asociate cu o supraviețuire globală mai bună, în timp ce expresia mucinei 1 poate reprezenta un fenotip mai agresiv. 11În acest caz index, o doză zilnică de 3 ml de BSGRH pare să aibă un efect preventiv pentru cancer, deoarece pacientul este lipsit de UCC în vezica urinară în ultimele 14 luni după ultima recidivă, conform supravegherii cistoscopice. De asemenea, întrucât ambele recurențe au avut loc în primele 12 luni după TURBT inițială, acest lucru ridică o ipoteză conform căreia efectele chimiopreventive ale cancerului BSGRH se acumulează probabil pe o perioadă de timp, ceea ce duce la 14 luni fără tumori după a doua recurență.

Comunitatea cancerului studia și promovează stiluri de viață sănătoase pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului. Factorii stilului de viață, inclusiv dieta, suplimentele nutriționale, exercițiile fizice și alții au efecte de protecție pentru a reduce riscul de cancer. Studiile sugerează că un consum crescut de carne roșie și prelucrată este asociat cu un risc mai mare de cancer și mortalitate cauzată de cancer la cancerul de sân, 12 cancer pancreatic, 13 și cancerul tractului aerodigestiv superior. 14 modele alimentare sănătoase, inclusiv cereale integrale, legume, fructe, ulei de măsline și pește, par a fi mai favorabile pentru prevenirea cancerului și prognosticul În plus, au fost descrise efecte chemoprotective semnificative ale consumurilor mai mari de fructe și legume pentru cancerul de sân, 15cancer de vezică, 16 și cancer colorectal. 17 Dimpotrivă, alte studii nu au putut demonstra un efect protector de cancer de fructe și a consumului de legume. 18 Această discrepanță se poate datora diferitelor acțiuni mecaniciste activate de compuși biologici prezenți în fructe și legume diferite.

Deși au fost obținute rezultate inconsistente din numeroase studii observaționale și studii clinice privind beneficiile suplimentelor alimentare în riscul și supraviețuirea cancerului, suplimentele alimentare au fost utilizate la o mare parte din pacienții diagnosticați cu cancer. 19 , 20 Având în vedere numărul mare de pacienți cu cancer care combină vitamine și ierburi cu tratamente convenționale pentru cancer, este nevoie urgentă de mai multe cercetări pentru a rezolva problemele legate de posibile beneficii sinergice sau de efectele adverse ale interacțiunilor erbă-vitamină și medicament-erbă-vitamină. Mai important, datorită variațiilor semnificative în formularea și fabricarea suplimentului alimentar, comunitatea cancerului trebuie să îmbunătățească comunicarea pacientului-furnizor și să ofere informații fiabile pacienților printr-o cercetare adecvată.

Multe studii au raportat constant că o activitate fizică crescută la adulți poate reduce riscul de a dezvolta mai multe tipuri de cancer. Morales-Oyarvide și colab. Au sintetizat că nivelurile mai ridicate de activitate fizică sunt asociate cu o mortalitate generală și specifică cancerului mai mică la pacienții diagnosticați cu cancer colorectal localizat. 21 Leach și colab. Au descris că un program de exerciții cu durată mai lungă poate fi benefic pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer de sân. 22 Exercitarea sau activitatea fizică este o intervenție sigură, fezabilă, ieftină, dar eficientă pentru îmbunătățirea prognosticului cancerului. Abordări integrative folosind terapia convențională împreună cu modificări ale stilului de viață, suplimente alimentare și exerciții fizice ar îmbunătăți semnificativ supraviețuirea cancerului.

Grupul major de compuși chimici din speciile Boswellia , acizii boswellici, au fost parțial purificați pentru tratarea artritei pe baza proprietății antiinflamatorii. 23 În plus, acizii boswellic au fost studiate pentru activitatea lor anticanceroasă în cazuri umane. 4 , 24 Cu toate acestea, trebuie să subliniem faptul că acizii boswellici nu pot fi compușii activi prezentați în BSGRH datorită prezenței acizilor boswellici cu greutate moleculară foarte mică în hidrodistilat. 6 Demonstrarea chimioprevenției cancerului folosind BSGRH este un pas înainte în identificarea și izolarea componentelor cheie, altele decât acidul boswellic din Boswelliaspecii. Mai mult, combinațiile de compuși chimici diferiți pot consolida efectele chemopreventive. Identificarea compușilor / substanțelor biologic active și studiul posibilelor efecte sinergice ale diferitor constituenți care oferă beneficii chemopreventive vor fi abordate în viitor.

Extractele din rășinile gingivale din speciile Boswellia sunt considerate a fi relativ sigure. De exemplu, 2 formule de extracte de Boswellia serrata au fost studiate la șobolani și nu au prezentat efecte adverse detectabile. Administrarea orală a unui extract Boswellia serrata care conține 30% acid 3-O-acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) în doză de 1,5 g / kg / zi la șobolani Sprague-Dawley, bărbați și femei, timp de 90 de zile, nu au ca rezultat schimbări anormale bazate pe hematologie, chimie clinică și evaluări histopatologice. 25 Un alt Boswellia serrata extract format din cel puțin 20% Akba a aratat , de asemenea , nu au efecte adverse observate la mai mare de 2,5 g / kg greutate corporală la șobolani Sprague-Dawley. 26Aceste extracte au fost utilizate la om în studiile clinice în doză de 0,1 g / zi și au demonstrat siguranța și eficacitatea în tratamentul osteoartritei genunchiului. 10 , 27 În plus, administrarea orală a unui extract alcoolic de coaja tulpină de Boswellia ovalifoliolata la șobolani masculi Wistar albino, în doză de 0,5 g / kg timp de 28 de zile, nu a dus la o anomalie detectabilă. 28 În acest raport, pacientul a luat doza echivalentă cu 0,04 ml / kg greutate corporală / zi de BSGRH cu o densitate relativă de aproximativ 0,9. După 2 ani de administrare orală neîntreruptă, toți markerii de sânge pentru funcțiile hepatice și renale au rămas în limite normale.

Dezvoltarea actuală a medicamentelor farmaceutice s-a bazat în mare parte pe strategia de cale unică compus-unică. Terapia combinată cu medicamente a fost practicată în medicina modernă pentru boli complicate precum SIDA și cancer, pentru a bloca simultan mai multe căi pentru a oferi o eficacitate mai mare. BSGRH conține peste 600 de compuși identificabili. 6 , 7 Amestecul de constituenți chimici din BSGRH activează simultan multe gene responsabile pentru efectele antiproliferative și pro-apoptotice prin căi de semnalizare multiple în celulele canceroase. 8 Mai important, BSGRH, într-o fereastră de concentrare, execută citotoxicitatea specifică celulelor canceroase în mai multe tipuri de linii de celule canceroase umane. 5 , 6Izolarea și purificarea unui singur compus din extracte de incensă ar putea să nu fie la fel de eficiente ca extractele brute pentru scopul terapeutic prevăzut, datorită complexității profilurilor chimice și a posibilelor efecte sinergice ale constituenților multipli. 3 Mai important, pe baza rezultatelor noastre, BSGRH nu numai că are efecte citotoxice asupra celulelor canceroase de cultură, 5 un model de cancer pancreatic la șoarece xenograft, 7 și un caz de cancer de piele uman, 29 , dar poate activa și sistemul imunitar gazdă pentru a lupta împotriva cancerului. 29 Studii mai detaliate vor aborda acțiuni mecanice ale BSGRH împotriva cancerului.

Tehnicile chimice și biomedicale moderne trebuie încorporate pentru a studia extracte pe bază de plante care sunt destinate scopurilor terapeutice. De exemplu, tehnici de chimie analitică, cum ar fi cromatografia de gaze-spectrometrie de masă, tandem cromatografie lichidă-spectrometrie de masă și cromatografie lichidă de înaltă performanță sunt adecvate pentru analiza detaliată a constituenților chimici și farmacocinetica BSGRH. 9 Tehnicile de biologie moleculară și celulară sunt utile în modelele experimentale și probele clinice pentru a înțelege mecanismele de acțiune. 6 , 7 Tehnologiile și bioinformatica dezvoltate în era post-genomică sunt foarte utile pentru a înțelege farmacodinamica și farmacogenomica. 8 În plus, sunt necesare studii clinice sistemice pentru a demonstra siguranța și eficacitatea oricărui agent terapeutic bazat pe plante.

Componentele chimice ale BSGRH diferă semnificativ datorită speciilor de plante din Boswellia , precum și climei, zonelor geografice, timp de recoltare și condițiilor de depozitare a rășinilor gingivale. 30 Metodele de hidrodistilare pot produce, de asemenea, diferite profiluri chimice care pot duce la variații ale activității biologice. 6Prin urmare, este mai dificil să se standardizeze extractele botanice pentru a respecta standardele farmaceutice în scop terapeutic. În plus față de bunele practici de laborator și de bune practici de fabricație, SUA Ghidul Administrației Alimentelor și a Medicamentelor din SUA pentru Produse Droguri Botanice din Industrie prezintă o bună practică agricolă și de colectare pentru plantarea copacilor, condiții de recoltare și depozitare, precum și proceduri de prelucrare pentru a obține produse terapeutice consistente și Rezultate clinice fiabile ( http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm090946.htm). În vederea îndeplinirii standardelor medicale moderne și a orientărilor privind administrarea alimentelor și a drogurilor pentru dezvoltarea medicamentelor botanice, identificarea compușilor cheie, mecanismele de acțiune, farmacocinetica compușilor cheie, precum și eficacitatea și posibilele efecte adverse vor fi abordate pentru viitoarele noi aplicări de medicamente.

Recunoasteri

Autorii recunosc că pacientul a furnizat consimțământul scris și înregistrările medicale pentru pregătirea acestui raport de caz. De asemenea, mulțumim pacientului că a examinat toate descrierile prezentate pentru a asigura exactitatea raportului.

Note de subsol

Declarația de interese conflictuale: autorul (autorii) nu au declarat conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1. Huang MT, Badmaev V, Ding Y, Liu Y, Xie JG, Ho CT. Activități anti-tumorale și anti-cancerigene ale triterpenoidului, acidului β-boswellic . Biofactori . 2000; 13 : 225-230. [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Winking M, Sarikaya S, Rahmanian A, Jodicke A, Boker DK. Acizii boswellici inhibă creșterea gliomului: o nouă opțiune de tratament? J Neurooncol . 2000; 46 : 97-103. [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Hostanska K, Daum G, Saller R. Activitatea citotatică și care provoacă apoptoza a acizilor boswellici către liniile celulare maligne in vitro . Anticancer Res . 2002; 22 : 2853-2862. [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Flavin DF. Un inhibitor al lipoxigenazei în metastazele creierului cancerului de sân . J Neurooncol . 2007; 82 : 91-93. [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Frank MB, Yang Q, Osban J și colab. Uleiul de incandescență derivat din Boswellia carteri induce citotoxicitatea specifică celulelor tumorale . BMC Complement Altern Med . 2009; 9 : 6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Suhail MM, Wu W, Cao A și colab. Uleiul esențial Boswellia sacra induce apoptoza specifică celulelor tumorale și suprimă agresivitatea tumorii în celulele canceroase de sân uman cultivate . BMC Complement Altern Med . 2011; 11 : 129. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Ni X, Suhail MM, Yang Q și colab. Uleiul esențial de incandescență preparat din hidrodistilarea rășinilor de gumă Boswellia sacra induce moartea umană a celulelor canceroase pancreatice în culturi și într-un model murin de xenograft . BMC Complement Altern Med . 2012; 12 : 253. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Dozmorov MG, Yang Q, Wu W, și colab. Efectele diferențiale ale uleiului esențial de incins (Ru Xiang) selectiv față de lemnul de santal neselectiv (Tan Xiang) ulei esențial asupra celulelor canceroase ale vezicii urinare cultivate: un studiu microarray și bioinformatică . Chin Med . 2014; 9 : 18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Woolley CL, Suhail MM, Smith BL, și colab. Diferențierea chimică a uleiurilor esențiale Boswellia sacra și Boswellia carterii prin cromatografie de gaz și cromatografie cu gaz chiral-spectrometrie de masă . J Chromatogr A . 2012; 1261 : 158-163. [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Vishal AA, Mishra A, Raychaudhuri SP. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, evaluează eficacitatea timpurie a descoperpinului la subiecții cu osteoartrită a genunchiului . Int J Med Sci . 2011; 8 : 615-622. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stojnev S, Ristic-Petrovic A, Velickovic LJ și colab. Semnificația prognostică a expresiei mucinei în cancerul vezicii uroteliale . Int J Clin Pathol Exp . 2014; 7 : 4945-4958. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach GL, Ward MH. Aporturile de fier roșu și prelucrat, nitriți și fier heme și riscul de cancer la sân postmenopauză în Studiul de dietă și sănătate NIH-AARP . Int J Rac . 2016; 138 : 1609-1618. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Chan JM, Gong Z, Holly EA, Bracci PM. Modele dietetice și risc de cancer pancreatic într-un studiu de control de caz bazat pe populație în zona golfului San Francisco . Nutr Cancer . 2013; 65 : 157-164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Miles FL, Chang SC, Morgenstern H și colab. Asocieri de carne roșie și procesată cu supraviețuire în rândul pacienților cu cancere ale tractului aerodigestiv superior și plămânului . Nutr Res . 2016; 36 : 620-626. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Farvid MS, Chen WY, Michels KB, Cho E, WC Willett, Eliassen AH. Consumul de fructe și legume la adolescență și vârsta adultă timpurie și riscul de cancer de sân: studiu de cohortă bazat pe populație . BMJ . 2016; 353 : i2343. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Yao B, Yan Y, Ye X și colab. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer al vezicii urinare: o meta-analiză la răspuns la doză a studiilor observaționale . Cancerul provoacă controlul . 2014; 25 : 1645-1658. [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Kunzmann AT, Coleman HG, Huang WY, Cantwell MM, Kitahara CM, Berndt SI. Aporturile de fructe și legume și riscul de cancer colorectal și de adenoame incidente și recurente în studiul de screening al cancerului PLCO . Int J Rac . 2016; 138 : 1851-1861. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Bradbury KE, Appleby PN, Key TJ. Aportul de fructe, legume și fibre în legătură cu riscul de cancer: constatări ale investigației europene prospective în cancer și nutriție (EPIC) . Am J Clin Nutr . 2014; 100 ( supl. 1 ): 394S-398S. [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Luo Q, Asher GN. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la un centru cuprinzător de cancer [publicat online 4 mai 2016]. Integr Cancer Ther . doi: 10.1177 / 1534735416643384. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Richardson MA, Sanders T, Palmer JL, Greisinger A, Singletary SE. Utilizarea de medicamente complementare / alternative într-un centru global de cancer și implicațiile oncologiei . J Clin Oncol . 2000; 18 : 2505-2514. [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Morales-Oyarvide V, Meyerhardt JA, Ng K. Vitamina D și activitatea fizică la pacienții cu cancer colorectal: dovezi epidemiologice și implicații terapeutice . J Cancer . 2016; 22 : 223-231. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Leach HJ, Danyluk JM, Nishimura KC, Culos-Reed SN. Beneficiile a 24 de versus 12 săptămâni de programare a exercițiilor fizice și a sănătății pentru femeile care urmează tratament pentru cancerul de sân [publicat online 16 iunie 2016]. Sprijinirea cancerului de îngrijire . doi: 10.1007 / s00520-016-3302-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M. Boswellia serrata : o evaluare globală a datelor in vitro, preclinice, farmacocinetice și clinice . Clin farmacocinet . 2011; 50 : 349-369. [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Togni S, Maramaldi G, Bonetta A, Giacomelli L, Di Pierro F. Evaluarea clinică a siguranței și eficacității cremei pe bază de Boswellia pentru prevenirea leziunilor cutanate radioterapice adjuvante la carcinomul mamar: un studiu randomizat controlat cu placebo . Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2015; 19 : 1338-1344. [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Lalithakumari K, Krishnaraju AV, Sengupta K, Subbaraju GV, Chatterjee A. Siguranța și evaluarea toxicologică a unui nou extract standardizat de Boswellia serrata de acid 3-O-acetil-11-ceto-b-boswellic (AKBA) (5) -Loxin®) . Metode Toxicol Mech . 2006; 16 : 199-226. [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Krishnaraju AV, Sundararaju D, Vamsikrishna U, și colab. Siguranța și evaluarea toxicologică a Aflapin: un nou produs anti-inflamator derivat de Boswellia . Metode Toxicol Mech . 2010; 20 : 556-563. [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Sengupta K, Alluri KV, Satish AR, și colab. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, al eficacității și siguranței 5-Loxin® pentru tratamentul osteoartritei genunchiului . Artrita Res Ther . 2008; 10 : R85. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Devi PR, Adilaxmamma K, Rao GS, Srilatha C, Raj MA. Evaluarea siguranței extractului alcoolic de coaja de tulpină Boswellia ovalifoliolata la șobolani . Toxicol Int . 2012; 19 : 115-120. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Fung KM, Suhail MM, McClendon B, Woolley CL, Young DG, Lin HK. Gestionarea carcinomului cu celule bazale ale pielii folosind ulei esențial de incins ( Boswellia sacra ): un raport de caz . OA Altern Med . 2013; 1 : 14. Academic Google ]
30. Mikhaeil BR, Maatooq GT, Badria FA, Amer MM. Chimie și activitate imunomodulatoare a uleiului de incins . Z Naturforsch C . 2003; 58 : 230-238. [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Terapiile integrative ale cancerului sunt furnizate aici, prin intermediul publicațiilor SAGE

Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente

rezumat

fundal

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs) au un prognostic slab. Dicloroacetatul (DCA) activează metabolismul oxidativ mitocondrial și a arătat activitate împotriva mai multor cancere umane.

Proiecta

Am efectuat un studiu open-label al DCA oral la 15 adulți cu glioame recurente OMS de gradul III – IV sau metastaze de la un cancer primar în afara sistemului nervos central. Obiectivul principal a fost detectarea unei doze care limitează toxicitatea pentru RMBTs la 4 săptămâni de tratament, definită ca orice toxicitate de gradul 4 sau 5 sau toxicitatea de gradul 3, direct atribuibilă DCA, pe baza criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse, versiunea 4.0. Obiectivele secundare au implicat date privind siguranța, tolerabilitatea și generarea de ipoteze cu privire la starea bolii. Dozarea s-a bazat pe variația haplotipului în glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate isomeraza (GSTZ1 / MAAI), care participă la DCA și catabolismul tirozinei.

Rezultate

Opt pacienți au finalizat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni. În acest timp, nu a apărut nicio toxicitate limitată la doză. Niciun pacient nu s-a retras din cauza lipsei de toleranță la DCA, deși 2 subiecți au prezentat parastezii distale de grad 0-1 care au dus la retragerea electivă și / sau ajustarea dozei. Toți subiecții care au terminat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni au rămas stabili din punct de vedere clinic în acest timp și au rămas pe DCA în medie de 75,5 zile (intervalul 26-312).

concluzii

DCA cronică, orală, este posibilă și bine tolerată la pacienții cu glioame maligne recurente și alte tumori metastatice la nivelul creierului, folosind intervalul de doze stabilit pentru bolile metabolice. Importanța dozării bazate pe genetică este confirmată și ar trebui încorporată în studiile viitoare de administrare cronică a DCA.

Logo-ul lui nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Investiți noi medicamente . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 4 iunie.
Publicat în forma editată finală ca:
PMCID: PMC4455946
NIHMSID: NIHMS692921
PMID: 24297161

Introducere

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs), fie de la gliomele maligne primare, fie de la metastaze la sistemul nervos central (SNC), au un prognostic slab [ 1 , 2 ]. Ei împărtășesc o incidență din ce în ce mai mare, caracteristicile clinice și radiografice și calmul terapiilor eficiente. Astfel, studiile de faza 1/2 ale RMBT pentru investigarea agenților potențial promițători au fost considerate de comunitatea oncologică internațională ca fiind eficiente și valabile științific [ 3 , 4 ].

În ciuda diverselor fenotipuri histologice, RMBT-urile pot împărtăși o patobiologie biochimică comună. Glicoliza aerobă, sau efectul Warburg, este un semn distinctiv al metabolismului tumorii care reflectă o creștere disproporționată a glicolizei citoplasmice în raport cu oxidarea glucozei mitocondriale, chiar și în condiții de oxigenare adecvată [ 5 ]. O componentă moleculară a glicolizei aerobe este reglarea stabilă a factorului inductibil de hipoxie-1alpha (HIF-1α), ceea ce duce la o expresie crescută a transportorilor de glucoză, a majorității enzimelor glicolizei și a enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenaza kinază (PDK) [ 6 ]. PDK fosforilează subunitatea E1α a complexului multi-component piruvat dehidrogenază (PDC), inhibând activitatea catalitică și, prin urmare, oxidarea mitocondrială a glucozei ( Fig. 1 ). Expresia redusă în multe tipuri de cancer ale genei p53 supresoare contribuie, de asemenea, la efectul Warburg, deoarece în mod normal inhibă PDK, amortizând efectul inhibitor asupra PDC [ 7 ].

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f1.jpg

PDC catalizează etapa de limitare a vitezei în oxidarea aerobă a glucozei și a piruvatului și a alaninei și lactatului, care sunt în echilibru cu piruvatul. De asemenea, PDC leagă funcțional glicoliza citoplasmatică cu ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) și este, astfel, integrant la energia celulară. Panoul A – Complexul eucariotic Da 9,5 M este organizat în mai multe exemplare de 3 componente enzimatice [ 19 , 20 ]. Piruvatul heterotetrameric (α2β2) piruvat dehidrogenază (E1) decarboxilați în prezența pirofosfatului de tiamina (TPP). Dihidrolipoamida acetiltransferaza (E2) transferă grupa acetil la un fragment de acid lipoic care sintetizează până la 60 de molecule de acetil CoA din coenzima A redusă per complex macromolecular. Lipoatul redus este reoxidat prin dihidrolipoamidă dehidrogenază (E3) într-o reacție redox cuplată în care este generată NADH. De asemenea, PDC folosește o proteină de legare E3 (E3BP) pentru a lega componenta E3 de miezul complexului. Reacția netă asigură astfel acetil CoA derivat din glucoză pentru ciclul tricarboxilic (TCA) și reducerea echivalenților (NADH) pentru lanțul respirator sau pentru reacții anabolice, cum ar fi sinteza lipidelor. Patru cofactori necesari permit oxidarea piruvatului (tiamina; B1) și sinteza coenzimei A (acid pantotenic; B5), acetil CoA (acid lipoic) și NADH (riboflavină; B2 și niacină; B3). Gena pentru subunitatea E1α este localizată pe cromozomul X și toate componentele complexului sunt codificate nuclear. Panoul B – Reglarea rapidă a PDC este mediată în principal de fosforilarea reversibilă a până la trei reziduuri de serină pe subunitatea E1α, ceea ce face ca complexul să fie inactiv. Fosforilarea E1α este facilitată de o familie de patru izoforme piruvat dehidrogenază kinază (PDK 1–4), în timp ce două izoforme de fosfatază piruvat dehidrogenază (PDP 1 și 2) și activează PDC. PDK-urile în sine sunt activate printr-o creștere a raportului intramitochondrial de acetil CoA: CoA și NADH: NAD + , precum și printr-o creștere a încărcării de energie celulară (ATP: ADP). Piruvatul și anumiți analogi halogenați înrudiți structural, cum ar fi dicloroacetatul (DCA), inhibă activitatea PDK. PDP-urile sunt reglate pozitiv de insulină sau ioni de magneziu, iar PDP1 poate fi activat de ioni de calciu. Izoformele PDK și PDP sunt exprimate diferențial în țesuturi, iar izoformele PDK prezintă sensibilitate variabilă la piruvat și DCA (Adaptate din Stacpoole P. Celulele de îmbătrânire 11: 371–377, 2012)

Dicloroacetatul (DCA) este inhibitorul prototipic al moleculelor mici al PDK, o țintă terapeutică emergentă în oncologie [ 8 ]. Prin inhibarea PDK, medicamentul menține PDC în forma sa activă și facilitează oxidarea mitocondrială a piruvatului și lactatului derivat din glucoză prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) [revizuit în 9 ]. DCA traversează ușor bariera sânge-creier, poate fi măsurată în lichidul cefalorahidian și activează PDC în creier [ 9 , 10 ]. DCA are un timp de înjumătățire plasmatică de ~ 1 h la indivizii naivi de droguri, dar poate crește de mai multe ori cu administrarea cronică [ 11 , 12 ]. DCA a fost utilizat timp de mai mulți ani ca medicament de investigare pentru a trata copiii cu erori înnăscute ale metabolismului mitocondrial, incluzând deficiență de PDC [ 13 ], o boală caracterizată și prin glicoliză aerobă crescută [ 14 ] și reglarea patologică a HIF-1α [ 15 ]. Studiile asupra glomiei umane și a altor celule canceroase în cultură sau după transplantul la animale imunocompromise arată că DCA activează PDC și inversează efectul Warburg în aceste celule, inițierea unor modificări complexe în metabolismul celulelor tumorale care duce la scăderea angiogenezei și creșterea morții celulelor tumorale apoptotice [ 16 , 17 ].

Recent, Michelakis și colaboratorii au raportat un studiu cu etichetă deschisă a DCA oral la cinci pacienți cu glioblastom recurent, cu rezultate promițătoare la trei subiecți în termeni de biochimie tumorală și progresie [ 18 ]. Siguranța medicamentelor a fost limitată inițial de neuropatia periferică, care a fost reversibilă la reducerea dozei de DCA. Am arătat că neuropatia indusă de DCA poate fi cel puțin parțial dependentă de rata sa biotransformare in vivo, care, la rândul său, este influențată atât de vârsta subiectului [ 21 ], cât și de variabilitatea haplotipului în glutationa transferază zeta 1 (GSTZ1), care biotransformează DCA la glicoxilat [ 12 ]. Astfel, rămâne incertitudine în ceea ce privește siguranța cronică a DCA la adulții cu cancer, în special la persoanele la care variațiile de haplotip GSTZ1 pot prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului, crescând astfel riscul de toxicitate.

Prin urmare, am întreprins o etichetă deschisă, studiul în faza 1 a DCA cronică, orală, la adulți cu RBMT, la care a fost evaluată siguranța și tolerabilitatea medicamentelor în raport cu genotipul GSTZ1. GSTZ1 este o enzimă bifuncțională care, sub formă de maleylacetoacetat izomeraza (MAAI), catalizează ultima etapă în metabolismul tirozinei [ 22 ] ( Fig. 2 ). În consecință, am examinat, de asemenea, efectul DCA asupra acumulării de maleyetetonă a tirozinei intermediare, un biomarker al metabolismului tirozinei.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f2.jpg

Bifuncționalitatea GSTZ1 / MAAI. GSTZ1 dehalogenează DCA la molecula glioxilat care se produce în mod natural. MAAI izomerizează maleilacetoacetatul și, respectiv, maleilacetona, la fumarylacetoacetat și fumarylacetona

metode

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Universității din Florida (UF) și Comitetul științific consultativ al Centrului de Cercetări Clinice (CRC) de la Spitalul Shands din UF. Un comitet intern de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) a inclus oncologi cu experiență în studiile clinice ale cancerului agenților de investigație. Toți subiecții au dat consimțământul scris în scris pentru a participa și au fost recrutați fără prejudecăți de selecție din clinica de oncologie a unuia dintre investigatori (ED). Studiul a fost înregistrat pe clinicrials.gov (nr. NCT 01111097 ) desfășurat sub auspiciile IND # 107,893 eliberate către PWS.

Obiectivele studiului

Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina dacă o toxicitate limitată a dozei (DLT) a apărut la pacienții adulți cu RMBT, în intervalul bine stabilit de doză utilizat în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni consecutive (ciclul 1, studiu formal endpoint) de administrare orală DCA, care utilizează doze de medicament în intervalul de doze stabilit utilizat la pacienții cu tulburări metabolice non-maligne [ 9 , 13 ]. În plus, pacienților li s-a permis continuarea DCA până la progresie, intoleranță, toxicitate, retragere sau deces. Obiectivele secundare au fost investigarea cineticii DCA și efectele variabilității haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra acestora, evaluarea unui test nou, neinvaziv al DCA in vivo și a mecanismului de acțiune și furnizarea de date generatoare de ipoteze cu privire la dacă DCA ar putea influența evoluția bolii.

Eligibilitatea pacientului

Criteriile de eligibilitate au fost similare cu cele utilizate în mod obișnuit în alte studii asupra tumorilor SNC avansate [ 23 – 29 ]. Am inclus adulți în vârstă de 21 de ani sau mai mult cu RMBT-uri dovedite histologic definite drept 1) glioame maligne (OMS III-IV) progresive după o terapie inițială conținând radiații sau 2) metastaze parenchimale în stadiul IV de la malignități sistemice. Orice număr de evoluții și terapii anterioare au fost permise. Pacienților li s-a cerut o evoluție radiografică determinată prin imagistică prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (RMN), funcție hematologică normală, renală și hepatică și trebuie să se fi recuperat de altfel din toxicitățile terapiei anterioare. Eligibilitatea s-a bazat pe istoricul medical, revizuirea sistemelor și o absență mai mare decât NCP-CTCAEv4.0 gradul 3 (sau „moderat”) neuropatie periferică (PN) la examen, cu excepția cazului în care a fost considerată atribuibilă localizării tumorii. și terapiile sale anterioare. Criteriile de eligibilitate au inclus, de asemenea, un interval de cel puțin 4 săptămâni de la chimioterapia citotoxică anterioară, starea de performanță Karnofsky (KPS) de ≥60, un nivel de performanță al grupului de cooperare orientală (ECOG) de ≤2, capacitatea de a vorbi engleză și abilitatea pentru a oferi consimțământul scris în scris. Pacienții cu potențial de sarcină în sine sau un partener au fost de acord să utilizeze un control al nașterii fiabil. Femeilor cu vârsta fertilă li s-a cerut să aibă un rezultat negativ al testului de sarcină și să nu alăpteze. Criteriile de excludere au inclus utilizarea medicală anterioară a DCA, terapia anti-cancer concomitentă și afecțiuni medicale concurente grave.

Design de studiu

Procesul a fost prospectiv, open-label și un singur braț (ne-randomizat). Pacienților eligibili li s-a atribuit o doză de DCA pe kilogram (kg) greutate corporală, așa cum au fost angajați în studiile clinice anterioare DCA [ 27 ]. Pacienții autoadministrați DCA la 8 AM și 8 PM (+/ -1 ore). La intrare, pacienții au fost admiși la CRC pentru confirmarea eligibilității prin istoric, examen fizic, repetarea imagisticii și a chimicalelor din sânge descrise mai sus. Jurnalele de medicamente au fost analizate de coordonatorul studiului.

Am utilizat un proiect de studiu „3 + 3”, utilizat frecvent în studiile oncologice comparabile pentru adulți și pediatri în faza 1 [ 28 , 29 ] ( Tabelul 1 ). Acest proiect presupune testarea a 3 subiecți la o doză dată și escaladarea la următoarea doză, dacă niciun pacient nu are o doză de limitare a toxicității (DLT). Cu toate acestea, dacă 2 sau toți primii 3 subiecți ar avea un DLT, studiul ar fi încheiat, cu excepția cazului în care subiecții ar fi primit doza inițială, caz în care se va produce o reducere a dozei. Dacă unul dintre cei 3 subiecți inițiali ar avea o DLT, atunci încă 3 subiecți ar fi testați, cu escaladarea dozei dacă niciunul dintre acești subiecți nu ar avea un DLT. Cu toate acestea, studiul ar fi încheiat dacă mai mult de 1 dintre acești subiecți ar avea o DLT. În conformitate cu obiectivul principal, nivelurile de doză de cohortă au fost stabilite în intervalul de doze stabilite clinic de DCA în bolile metabolice [ 11 , 27 ]. Doza inițială inițială a fost de 8,0 mg / kg / 12 h, care a fost crescută la 12,5 mg / kg / 12 h sau a scăzut la 5,0 mg / kg / 12 h dacă prima doză nu a fost tolerată, așa cum a fost determinată de DSMB. Cu toate acestea, în timpul înscrierii, noi date privind impactul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra metabolismului DCA [ 12 ] au dus la o modificare a alocării nivelului dozei pentru acest studiu. Deoarece persoanele care au cel puțin un haplotip de tip sălbatic (EGT) pentru GSTZ1 / MAAI metabolizează DCA mai rapid decât cei care nu au acest haplotip, protocolul a fost modificat pentru a stratifica a priori (adică, nu randomizează) pacienții într-una dintre cele două coorte: 1 ) Transportatori EGT; și 2) transportatori non-EGT. Pacienții considerați metabolizatori „rapide” (purtători EGT) au continuat în proiectarea 3 + 3. Pacienților considerați metabolizatori „lenti” (purtători non-EGT), li s-a administrat 4,0 mg / kg / 12 h și nu au fost incluși în proiectarea 3+ 3. Astfel, metabolizatorii „lenti” nu au fost incluși în determinarea obiectivului primar, ci au fost urmăriți pentru analiza obiectivelor secundare.

tabelul 1

Cohorte de trei pacienți tratați la fiecare doză

Cohorta „rapidă” Doza Numărul de pacienți care suferă de DLT în decurs de 4 săptămâni Determinarea DSMB
1 ( N = 3 până la 6 *) 8,0 mg / kg / 12 ore 0 12,5 mg / kg / 12 h pentru următoarea cohortă
1 Încă 3 pacienți * vor fi testați la 8,0 mg / kg / 12 ore

  • Dacă nu apar DLT-uri în decurs de 4 săptămâni, treceți la cohorta 2

  • Dacă 1 sau mai mulți au DLT, atunci escaladarea dozei va fi încheiată și 5,0 mg / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

2 sau 3 5,0 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
2 ( N = 3) 12,5 mg / kg / 12 ore 0 12,5 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
1 Încă 3 testate.

  • Dacă nu apar DLT-uri, atunci restul studiului vor fi utilizate 12,5 mg / kg / 12 h

  • Dacă 1 sau mai multe au un DLT, 8,0mh / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

O DLT a fost definită ca orice toxicitate NCI-CTCAEv4.0 gradul 4-5, orice toxicitate de gradul 3 atribuită direct terapiei de protocol care necesită spitalizare și / sau întrerupere a terapiei sau orice toxicitate de gradul 3 care nu a putut fi îmbunătățită după 3 săptămâni de intervenție medicală [ 29 ]. O excepție a fost făcută pentru pacienții care au necesitat o spitalizare, o procedură sau o altă întârziere de studiu mai mică de 14 zile, care nu avea legătură cu siguranța sau tolerabilitatea DCA (de exemplu, ajustarea medicamentului anti-epileptic sau a dispozitivului medical).

Formularea și testarea medicamentelor

DCA de sodiu cristalin de calitate clinică (TCI America, Portland, OR) a fost analizat independent pentru puritate și omogenitate prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă (GC-MS) [ 30 ] și a fost formulat ca un preparat lichid, așa cum s-a descris anterior [ 31 ]. Fiecare lot de produs a fost testat pentru conținut și pirogenicitate și a fost distribuit în 400 de sticle colorate chihlimbar care au fost refrigerate la 4 ° C. În aceste condiții, DCA are un termen de valabilitate de cel puțin un an.

Analize biochimice

Eșantioanele de plasmă și urină au fost analizate, în duplicat, de GC-MS pentru nivelurile de jgheab (interval de dozare) de DCA [ 30 ] și tirosină intermediară maleilacetonă (MA), un substrat pentru MAAI [ 12 ].

Izolarea ADN, genotiparea și analiza haplotipului

ADN-ul a fost izolat din sânge folosind kituri de sânge Puregene Qiagen Gentra (Qiagen Intl., Alameda, CA). Am genotipizat probe pentru trei SNP-uri non-sinonime: G94> A (rs3177427) Glu → Lys la poziția 32; G124> A (rs7972) Gly → Arg la poziția 42; și C245> T (rs1046428) Thr → Met la poziția 82 în gena GSTZ1 / MAAI și pentru promotorul SNP-1002 G> A (rs7160195) prin pirosecuție [ 32 ]. Am dedus haplotipuri prin metode computationale folosind programul Bayesian de reconstrucție a haplotipului, versiunea PHASE 2.1 [ 33 ]. Cele cinci haplotipuri raportate și frecvențele acestora în populația generală sunt: ​​EGT (~ 50%), KGT (~ 30%), EGM (~ 10-20%), KRT (~ 5-10%) și KGM (<5%) ) (12).

Test de respirație piruvat (PBT)

Am aplicat o metodă nouă pentru a estima noninvaziv activitatea PDC endogenă in vivo. Argumentarea se bazează pe capacitatea unică a PDC de a descarboxila ireversibil 1-13 C-piruvat la dioxidul de carbon, conform ecuației:

piruvat + coenzimaA + NAD + → acetilCoA + CO 2 + NADH + H + .

A fost raportat un studiu doveditor al conceptului PBT la subiecți sănătoși [ 34 ]. S-a dizolvat o doză de 25 mg de piruvat de sodiu 1- 13 (izotopi Cambridge, Andover, MA) în apă de la robinet de 25 ml și s-a administrat pacientului după un post peste noapte. Recipientul a fost clătit cu încă 75 ml de apă și băut. Subiecții s-au așezat liniștiți, cu mișcări minime pe toată durata testului.

Pentru a investiga utilitatea potențială a PBT ca biomarker pentru un răspuns DCA în RMBTs, am efectuat un PBT la patru subiecți la începutul primului lor ciclu de terapie de patru săptămâni. Imediat după obținerea eșantionului de respirație final de bază, fiecare subiect a primit o singură doză de DCA pe cale orală și, 60 min mai târziu, PBT a fost repetat. Doza de DCA a fost fie de 8 mg / kg, fie de 4 mg / kg și a fost determinată de haplotipul GSTZ1 / MAAI, non-purtătorii EGT primind doza mai mică. Scopul acestui studiu de pre-terapie a fost de a determina răspunsul inițial al fiecărui subiect la administrarea 1-13 de piruvat C și eficacitatea DCA în modificarea răspunsului. După aceea, subiecții au suferit un PBT repetat la intervalul de dozare DCA după finalizarea fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni.

Probele de respirație au fost colectate la –10, −5, 10, 20, 30, 40, 50 și 60 min, după care subiectul a primit micul dejun. Probele de respirație au fost colectate folosind o paie comună la expirarea într-un tub cu șurub cu capac de 10 ml cu sept de cauciuc (Exetainers, Labco, Ltd, Houston, TX). Subiecții au luat respirația completă și întreaga suflare a fost expirată prin paie în tub, care a fost apoi acoperit. Cantitatea de 13 CO 2 din tuburile de stocare a respirației Exetainer a fost măsurată ca atom% 13 C cu un spectrometru de masă al raportului izotopi de gaz [ 35 ]. Standardele de dioxid de carbon la trei niveluri diferite de atom% 13 C au fost rulate înainte și după fiecare rulare zilnică pentru a verifica performanța instrumentului. Precizia analitică a instrumentului a fost de 0,0001 atom% 13 C. Valorile% 13 C de atom ale fiecărei probe de respirație au fost utilizate pentru a calcula procentul dozei recuperate în respirație în fiecare perioadă de timp. Aria metabolizată a dozei de% 1-13 C-piruvat sub curba (ASC) pentru fiecare perioadă de timp a fost calculată prin metoda trapezului liniar [ 35 ]. Procentul dozei metabolizate la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Producția de CO 2 a fost estimată la 5 mmoli / CO 2 / minutem 2 suprafața corpului. Procentul dozei metabolizate / h la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Concentrațiile de lactat din sânge integral au fost măsurate (YSI Instruments, Yellow Springs, OH) după un post peste noapte la momentul inițial (înainte de începerea DCA) și la sfârșitul fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni pentru a evalua rezultatele PBT față de acțiunile cunoscute de scădere a lactatului DCA [ 36 ].

Considerații statistice

Mărimea eșantionului a fost estimată a fi suficientă pentru a analiza obiectivele. Intervenția standard indicată medical, reducerea dozei sau întârzierea, evaluarea evenimentelor adverse (AE) și evaluarea răspunsului au avut loc în conformitate cu orientările stabilite [ 24 , 37 – 40 ]. Obiectivul principal al studiului a fost îndeplinit atunci când nu a apărut DLT, în intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni (ciclul 1) de administrare DCA la primii 8 pacienți cu date evaluabile. Pe baza studiilor anterioare de DCA, a fost prevăzută determinarea DLT în 4 săptămâni și în intervalul 8,0-12,5 mg / kg / 12 ore. Probabilitatea de a declara o doză sigură atunci când probabilitatea de DLT este de 10%, 20% și 30% sunt 91%, 71% și, respectiv, 49%. DSMB a supravegheat alocarea cohortelor și determinarea DLT.

Rezultate

Rezultatele pacientului

În acest studiu au fost înscriși cincisprezece pacienți între 2009 și 2013 ( tabelul 2 ). Unul rămâne în studiu la momentul depunerii manuscrise. Demografia pacientului a fost similară cu testele tumorale cerebrale faza 1 comparabile [ 3 , 25 , 26 ] și au inclus șapte femei și opt bărbați, cu o vârstă medie de 52 de ani la diagnosticul inițial (intervalul 34–74) și o vârstă medie de 57 de ani la înscriere. Doi pacienți au prezentat boală metastatică și 13 au prezentat gliomii maligne progresive care au suferit toate intervenții chirurgicale anterioare, radiații și chimioterapie (nouă glioblastoame OMS IV, două atrocitomas anaplastice OMS III, un oligodendrogliom anaplastic OMS III fără co-ștergerea de 1p / 19q). Numărul mediu de terapii citotoxice anterioare a fost de 2,8. Nu s-a produs nicio escaladare a dozei intra-pacient; astfel, nu s-a căutat nicio doză maximă tolerată. Toți pacienții au rămas la nivelul dozei alocate pentru restul de participare, cu excepția unui subiect căruia i s-a permis scăderea dozei la 6,25 mg / kg / 12 h de la 12,5 mg / kg / 12 h din cauza PN 1 senzorial de gradul 1 manifestându-se la al șaselea ciclu de terapie. Conformitatea a fost excelentă în rândul pacienților evaluabili, așa cum este indicat în fișele medicale, jurnalele de medicamente și returnarea medicamentelor neutilizate.

tabel 2

Caracteristicile pacientului

Subiect # Vârsta (ani) Sex (M / F) Diagnostic Terapia anterioară
1 75 F Adenocarcinom seros papilar al uterului Chirurgie (3), radiații (2), chimioterapie (3)
2 52 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare (1)
3 45 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
4 45 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
5 60 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare
6 68 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
7 Renunțați în ziua următoare consimțământului înainte de a începe DCA (Astrocitom anaplastic) TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
8 63 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
9 52 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
10 61 M Adenocarcinomul plămânului Chirurgie (1), radiochirurgie (2), chimioterapie (1)
11 41 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
12 Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), bevacizumab (1)
13 67 M Astrocitom anaplastic TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
14 Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA (oligodendrogliom anaplastic) TMX / XRT + TMZ (1), alchilator (1), temozolomidă metronomică, bevacizumab (1)
15 44 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), Avg. 2.8
Vârsta medie: 57

Cheie: TMX / XRT + TMZ: (chirurgie sau biopsie -> temozolomidă / radiație -> temozolomidă (TMX / XRT + TMZ; 50); alchilator (BCNU sau CCNU)

 

La prezentare, numărul median de zile pe DCA a fost de 34 de zile (medie = 75,5 zile; interval: 26-312 zile) și un pacient rămâne la studiu la 330+ zile (al doisprezecelea ciclu). Datele referitoare la alți șase subiecți au fost neevaluabili din cauza incapacității de a finaliza patru săptămâni de DCA din motive care nu au legătură cu procesul, inclusiv scădere medicală generală neașteptată (abces dentar, defecțiune de defecțiune VP, neconformitate, hidrocefalie non-progresivă), neașteptată progresie rapidă și auto-retragere (boala îngrijitorului, spitalul electiv). Trei dintre acești indivizi s-au retras înainte de a începe DCA. Restul de patru subiecți care au primit DCA au avut o durată medie de terapie de 4 zile (interval de 0-10 zile) și nu au raportat evenimente adverse legate de medicamente.

Opt pacienți evaluabili au avut boală stabilă din punct de vedere clinic și radiografic la sfârșitul săptămânii a patra cu DCA, așa cum este definit de ghidurile RANO [ 38 , 39 ]. La data depunerii, trei pacienți sunt în viață și cinci au murit. La cei vii, unul rămâne pe DCA. Doi au primit terapie ulterioară, iar supraviețuirea lor medie la momentul depunerii este de 296 de zile (interval de 240-330 de zile). Dintre cei care au murit, niciunul nu a primit terapie antitumorală ulterioară și a rămas în viață în medie de 88 de zile (intervalul 5-186) după ce s-a retras din DCA.

DLT-uri și alte evenimente adverse (AEs)

Niciun pacient nu a fost retras din cauza toxicității legate de DCA. Utilizând NCI-CTCAEv4.0, nu s-au produs DLT-uri în cele 4 săptămâni, când s-a utilizat intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice. În tabelul 3 sunt prezentate EAS cu cel puțin posibilă atribuție la DCA la opt pacienți evaluabili și au inclus episoade de gradul 1-2 la oboseală (5), anomalii de mers (4), hipersomnolență (3) și neuropatie periferică senzorială (2). Fiecare dintre acestea a fost atribuit DCA în studiile anterioare.

Tabelul 3

Evenimente adverse care pot fi atribuite DCA

Rabdator Eveniment advers calitate Ciclu
1 oboseală 1 2
2 oboseală 1 3
hypersomnolence 1 3
3 oboseală 1 2
hypersomnolence 2 2
anomalii de mers 1 1
4 Nici unul
5 oboseală 1 2
anomalii de mers 1 2
6 oboseală 1 1
hypersomnolence 1 1
anomalii de mers 2 1
7 neuropatie periferică senzorială 1 2
8 anomalii de mers 1 6
neuropatie periferică senzorială 1 6

Neuropatia periferică senzorială și motorie reversibilă (PN) a fost asociată direct cu doza și durata administrării DCA la adulți [ 11 ]. Doi pacienți evaluabili din acest studiu au raportat un PN non-progresiv, caracterizat ca parastezie a vârfurilor degetelor și degetelor de la picioare, fără slăbiciune sau ataxie musculară. Simptomele au început la ciclul 2 la pacientul 7, un metabolizator „lent” previzibil și ciclul 6 la pacientul 8, un „metabolizator rapid” al DCA. Atât pacienții cât și investigatorii au atribuit PN un grad 1; ambii pacienți au refuzat modificări adverse în activitățile lor de viață zilnică și au dorit să rămână pe terapia DCA. Nici o altă cauză evidentă a PN nu poate fi constatată în niciun subiect. Îngrijirea de sprijin a inclus terapie fizică, suplimente de vitamine și minerale, îngrijirea pielii și oferte de gabapentină și / sau vacanță cu medicamente DCA. Din motive fără legătură, pacientul 7 a ales să întrerupă DCA la sfârșitul celui de-al doilea ciclu și a raportat rezolvarea completă a simptomelor sale neuropatice în termen de 60 de zile cu utilizarea gabapentinei. Pacientul 8 și-a gestionat PN cu îngrijire de susținere timp de câteva luni înainte de a alege să își ia o vacanță la medicamente mai mică de o lună, timp în care a raportat îmbunătățiri minore. În plus, și în contrast cu propria autoevaluare a pacientului 8, soțul său și unii colegi de muncă au remarcat că prezintă o afecțiune mai flatantă în timpul primirii DCA, fără a-și modifica capacitatea de a continua să funcționeze într-o profesie solicitantă intelectual. Deoarece acest pacient a ales să rămână la studiu și a trecut de perioada de timp a determinării DLT, IRB și DSMB au permis o ajustare a dozei de un singur pacient pentru a-i permite continuarea DCA la 6,25 mg / kg / 12 h, jumătate din doza inițială. Pacientul rămâne în această doză la momentul raportării (ciclul 12, 312 zile la fel ca mai sus).

Creșterea asimptomatică, ușoară, reversibilă a alaninei aminotransferazei și / sau a aspartatului aminotransferază este, de asemenea, uneori asociată cu administrarea cronică de DCA [ 11 ]. Figura 3 ilustrează corelația dintre nivelurile de transaminază serică și concentrațiile de DCA la pacientul 3, un metabolizator DCA „lent”. Acest individ în vârstă de 68 de ani a avut anomalii de mers și transaminaze serice normale la nivelul inițial și a început cu DCA (8 mg / kg / 12 h). Nivelurile inițiale ale DCA au fost nedetectabile în plasmă și urină. După 26 de zile de terapie, pacientul a prezentat anomalii de mers înrăutățire și DCA a fost oprit. Genotipul GSTZ1 / MAAI al pacientului a fost ulterior descoperit ca EGM / EGM, ceea ce ar putea prezice o rată foarte lentă a clearance-ului plasmatic DCA [ 12 ]. Cu toate acestea, la momentul respectiv, proiectul studiului a permis analiza haplotipului GSTZ1 / MAAI să fie raportată numai după începerea tratamentului DCA. La trei zile după întreruperea DCA, concentrația de DCA în plasmă a pacientului a fost de 280 μg / ml și a devenit nedetectabilă la 30 de zile de la întreruperea medicamentului. Aminotransferaza serică a crescut de la 19 U / L la maxim 46 U / L și a revenit la nivelurile de bază înainte de terapie în aproximativ 45 de zile de la întreruperea medicamentului. Anomaliile de mers ale pacientului s-au îmbunătățit până când a murit din cauza unor evenimente medicale generale fără legătură la 116 zile după întreruperea DCA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f3.jpg

Relația dintre concentrația plasmatică prin DCA și aspartatul aminotransferazei serice (AST) și concentrațiile de alanină aminotransferază (ALT) la pacientul 6, un metabolizator lent al DCA (haplotip: EGM / EGM)

Metabolizarea DCA și a tirozinei

Tabelul 4 prezintă concentrații plasmatice de DCA plasmatic și concentrații urinare de MA în raport cu doza de medicament și genotipul GSTZ1 / MAAI la pacienții care au finalizat primul ciclu de terapie de patru săptămâni. În acest eșantion mic, nu au existat corecții semnificative statistic între nivelurile de DCA și MA sau între nivelurile unuia dintre acești compuși și genotipul GSTZ1 / MAAI . După ce primii șase pacienți au intrat în studiu, efectul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra DCA cinetic a devenit cunoscut [ 12 ]. Astfel, pacientului 6, al cărui genotip ar fi prevăzut să confere o rată lentă a metabolismului DCA, i s-a atribuit o doză de droguri inițială mai mare decât la pacienții ulterior care nu aveau alelă EGT. Cu toate acestea, măsurarea plasmei prin DCA și MA urinară a evidențiat de-a lungul timpului nicio acumulare apreciabilă a oricărei molecule. Nivelurile medii și medii de DCA în plasmă au depășit Ki-ul DCA de ~ 25 μg / ml (~ 0,2 mmol / l) pentru PDK 2, izoforma PDK cea mai omniprezentă și cea mai sensibilă la inhibarea DCA [ 40 ].

Tabelul 4

Prin plasmă prin DCA și nivel urinar de MA la 30 de zile

Rabdator Genotip * Doza DCA (mg / kg / 12 h) Plasma DCA (μg / ml) MA urinar (mg / g C)
1 EGT / EGT * 8 55 4.3
2 EGT / KRT * 8 2.0 <0.1
6 AGE / AGE 8 280 20.1
8 KGT / KGT 4 9.7 <0.1
9 EGT / EGT * 12.5 113 11.8
10 KGT / KGT 12.5 85 45
11 AGE / KGT 4 64 11.1
13 EGT / KRT * 12.5 48 16.6
* Metabolizatoare rapide

Nivelurile de concentrație plasmatică DCA pentru pacient 13 au variat de la 44–65 μg / ml pentru ciclurile 1-3 (doza 12,5 mg / kg / 12 h) și de la 11,2–11,5 mcg / ml pentru ciclurile 5 și 6 (doza 6,25 mg / kg / 12 h). Nu a primit niciun DCA în timpul ciclului 4 (nivel de scurgere DCA <0.1 μg / ml), așa cum este descris în text

Test de respirație piruvat

În ultima parte a acestui studiu, PBT a devenit disponibil și a fost aplicat la patru pacienți (pacienții 10, 11, 13 și 15 din tabelul 5 ). Acești subiecți au fost supuși cel puțin unei valori inițiale ± DCA PBT în stare de post peste noapte, împreună cu măsurarea lactatului de sânge înainte de a primi DCA. Figura 4 ilustrează producția de 13 CO 2 în starea pre-DCA și post-DCA la pacientul 10 ca procent din doza de 1-13 C-piruvat administrată pe unitatea de timp și ca procent cumulat 13 CO 2 , care reflectă zona sub curba concentrație-timp de 13 CO 2 . Producția maximă de 13C02 pre-DCA s-a produs la 40 min după administrarea 1-13 de piruvat C. Cu toate acestea, la pacientul 10, vârful de producție de 13 CO 2 post-DCA a avut loc la 30 min cu intensitate mai mare. Producția procentuală cumulată de 13 CO 2 a dozei administrate după 60 min a fost 28,70% post-DCA și 22,26% pre-DCA. Rezultate similare au fost observate la pacientul 15. Cu toate acestea, PBT-urile efectuate la pacienții 11 și 13 au relevat că producția de 13 CO 2 a scăzut după DCA. Timpul de vârf 13 CO 2 a fost întârziat cu DCA și procentul cumulat de 13 CO 2 a fost mai mic ( Fig. 5 ). În ciuda variabilității inter-subiective a PBT, administrarea DCA a fost asociată cu un efect semnificativ de scădere a lactatului (lactat de bază 1,1 ± 0,45 mmol / l față de lactat DCA 0,54 ± 0,27 mmol / l; p <0,001) la acești patru subiecți.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f4.jpg

Pre- și post-DCA (referință) Test de respirație piruvat la pacientul 10, un bărbat în vârstă de 61 de ani, cu genotip GSTZ1 / MAAI KGT / KGT

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f5.jpg

Testele de respirație piruvate pre și post-DCA (linie de bază) la pacientul 11, un bărbat în vârstă de 41 de ani, cu un genotip GSTZ1 / MAAI EGM / KGT

Tabelul 5

Jgheabul cu plasmă DCA și concentrațiile urinare de maleilacetonă

Valoare Plasma DCA (μg / ml) MA urinar (mg / g C)
Rău 62.9 9.5
Median 48,0 4.3
STDEV 65.5 10.0
Cmin 2.9 1
Cmax 281 45
N 21 21

Probele au fost obținute la intervalul de dozare la opt pacienți care au finalizat cel puțin un ciclu de tratament DCA și au fost analizate așa cum este descris în Metode. Concentrații de MA exprimate sub formă de mg / g creatinină. Cmin și Cmax reprezintă concentrația plasmatică sau urinară minimă sau maximă, respectiv, măsurată pentru fiecare analit. N indică numărul de eșantioane

Discuţie

Aceste date indică faptul că DCA oral, administrat în intervalul de doze bine stabilit în boala metabolică, este sigur, bine tolerat și fezabil pentru utilizare la adulți cu RMBTs. Siguranța și toleranța DCA sunt susținute de conformitatea protocolară a celor opt pacienți evaluabili și de durata medie de supraviețuire a celor cinci pacienți care au murit, cu o durată medie de supraviețuire de 140 de zile (intervalul 75-146) de la începutul DCA și 88 de zile ( intervalul 30-186) din retragerea DCA.

Cu toate acestea, siguranța este o preocupare importantă pentru DCA, bazată pe descoperirile toxicologice la rozătoare (9) și un studiu randomizat controlat al medicamentului la adulții cu o boală mitocondrială primară datorată encefalopatiei mitocondriale, acidozei lactice și episoadelor asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELAS) ) care a fost oprită prematur din cauza debutului nou sau a exacerbării neuropatiei periferice [ 41 ]. Cu toate acestea, alte studii au demonstrat o siguranță excelentă pe termen lung la copii și adolescenți administrați DCA timp de mai mulți ani pentru terapia bolilor mitocondriale primare [ 42 , 43 ].Mai mult decât atât, studiile anterioare la adulți cu MELAS și studiul mai recent la pacienții cu GBM în care neuropatia era un AE limitativ nu au ținut cont de efectul haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra cineticii și biotransformării medicamentelor și asupra perturbării fenilalaninei / tirozinei catabolice calea la indivizii care metabolizează DCA lent [ 12 ].

Deși acest studiu în faza I nu poate furniza informații definitive despre eficacitate, este de remarcat faptul că terapia cu DCA a fost asociată cu dovezi clinice și radiografice de stabilizare a bolii prin primele 4 săptămâni de administrare DCA la toți 8 pacienți evaluabili al căror număr mediu de tratamente anterioare a fost de 2,8. Acest lucru este cel puțin non-inferior, dacă nu posibil favorabil, în comparație cu alte studii avansate de cancer de faza 1 [ 3 ,