Rezultatele căutări pentru: astrocitom

Rezultatele unui studiu de fază I de vaccin cu celule dendritice pentru astrocitomul malign: potențiala interacțiune cu chimioterapia adjuvantă

David G Walker 1Richard Laherty Frank H Tomlinson Teong Chuah Chris Schmidt

Abstract

Vaccinarea cu celule dendritice a fost aplicată pentru tratamentul unei varietăți de tipuri de cancer, inclusiv astrocitomul malign. Am tratat 13 pacienți cu astrocitom malign folosind vaccinarea cu celule dendritice și am arătat că acest tratament este sigur și este probabil să fie eficient în combinație cu terapia adjuvantă standard. Studiile viitoare ar trebui să includă prospectiv vaccinarea cu celule dendritice împreună cu chimioterapia. În mod ideal, vaccinarea cu celule dendritice ar trebui testată într-un mod prospectiv, într-un studiu coordonat care implică mai multe centre.

ElectroHipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

Abstract

FUNDAL:

Există studii interesante asupra terapiei gliomului cu electrohipertermie modulată (mEHT), care combină terapia termică cu un câmp electric. Cercetătorii clinici nu numai că au găsit metoda mEHT fezabilă pentru paliere, dar au raportat și dovezi de răspuns terapeutic.

SCOP:

Studierea eficacității și siguranței mEHT pentru tratamentul gliomului malign recidivat și astrocitomului față de cea mai bună asistență/ingrijire/tratament (BSC).

METODE:

Am colectat date retrospectiv la 149 de pacienți afectați de gliom malign și astrocitom. Criteriile de incluziune au fost semnate consimțământul informat; > 18 ani; diagnostic histologic de gliom malign sau astrocitom; recidivată după operație, chimioterapie pe bază de temozolomidă adjuvantă și radioterapie; și indicație pentru tratamentul cu mEHT în tratament paliativ. mEHT a fost efectuat cu tehnica de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 26 ° C și temperatura tumorii la 40 ° C la 42,5 ° C pentru> 90% din durata tratamentului (20-60 minute). Puterea aplicată a fost de 40 până la 150 W folosind un protocol de încălzire gradual. Rezultatele pacienților tratați cu mEHT au fost comparate cu cele tratate cu BSC.

REZULTATE:

Un număr de 149 de pacienți consecutivi au fost înscriși în studiu, 111 (74%) aveau glioblastom multiform (GBM) și 38 (26%) aveau astrocitom (AST).

 mEHT electrohipertermie modulata a fost efectuata pentru 28 (25%) bolnavi glioblastom multiform  GBM și 24 (63%) dintre pacienții cu astrocitom AST.

Răspunsul tumoral la urmărirea de 3 luni a fost observat la 29% și 48% dintre pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după mEHT și la doar 4% și 10% din pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după BSC.

Rata de supraviețuire la primul și al doilea an în grupul mEHT vs BSC a fost de 77,3% și 40,9% pentru astrocitom AST, respectiv 61% și 29% pentru glioblastom multiform GBM.

Supraviețuirea generală de 5 ani a astrocitom AST a fost de 83% după mEHT față de 25% după BSC și 3,5% după mEHT față de 1,2% după BSC pentru glioblastom multiform GBM. 

Supraviețuirea medie a mEHT a fost de 14 luni (intervalul 2-108 luni) pentru glioblastom multiform GBM și 16,5 luni (intervalul 3-156 luni) pentru grupul astrocitom AST. Am observat 4 supraviețuitori pe termen lung în astrocitom AST și 2 în grupul glioblastom multiform GBM. Doi dintre cei care au supraviețuit mult timp în astrocitom AST și 1 în grupul glioblastom multiform GBM au fost tratați de mEHT.

CONCLUZII:

electrohipertermie modulata mEHT în terapia integrativă poate avea un rol promițător în tratamentul și palierea  glioblastom multiform GBM și astrocitom AST recidivate.

 2019 Jan-Dec; 18: 1534735418812691. doi: 10.1177 / 1534735418812691. Epub 2018 22 dec.
Electrohipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.
Fiorentini G 1 , Sarti D 1 , Milandri C 2 , Dentico P 2 , Mambrini A 3 , Fiorentini C 4 , Mattioli G 1 , Casadei V 1 , Guadagni S 5 .

1
1 Azienda Ospedaliera „Ospedali Riuniti Marche Nord”, Pesaro, Italia.
2
2 Nuovo Ospedale San Giuseppe, ASL Toscana Centro, Empoli, Florența, Italia.
3
3 Spitalul General Carrara, Carrara, Italia.
4
4 Universitatea din Siena, Siena, Italia.
5
5 Universitatea din L’Aquila, L’Aquila, Abruzzo, Italia.
PMID: 
30580645 
DOI: 
10.1177 / 1534735418812691

TRATAREA PROGRESIUNII ASTROCITOM DIFUZ CU MEDICINĂ NATURALA (FITOTERAPIE):CAZ CLINIC DETALIAT

Context: 
Lucrarea prezintă rezultatele utilizării fitoterapie într – o femeie în vârstă de 33 de ani , care, după terminarea tratamentului oncologic pt astrocitom difuz, a avut progresia tumorii.
Material și metode: Fitoterapie a fost introdusă după ce tumora a progresat. Acesta a constat din 4 tipuri de medicamente pe bază de plante pe care subiectul le lua sub formă de ceai o dată pe zi la intervale regulate. Pacientul a început fitoterapia împreună cu
temozolomidă, care a fost singurul tratament oncologic la care a fost supusă după ce tumora a progresat. După ce a terminat chimioterapie, pacientul a continuat tratamentul cancer  numai cu medicamente pe bază de plante. Ea a luat în mod regulat fitoterapia fără întrerupere și în cea mai mare măsură timp de 30 de luni, iar rezultatele tratamentului natural cancer au fost monitorizate prin scanare periodică utilizând tehnica de rezonanță magnetica nucleare .
Rezultate: Scanarea de control care a fost efectuata după încheierea tratamentului cancer  combinat cu temozolomidă și fitoterapie ce a arătat regresia tumorii. Pacientul a continuat cu fitoterapie după terminarea chimioterapiei și în următoarele 24 de luni
a fost singura opțiune de tratament cancer  . În acea perioadă, regresia tumorii a continuat, până la o examinare de control la 30 de luni dupăintroducerea fitoterapiei nu a evidențiat semne clinice și radiologice ale tumorii.
Concluzie: Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare indică în mod clar potențialul fitoterapiei în tratamentul unor tipuri de din tumorile cerebrale. O regresie completă a tumorii în urma tratamentului cu medicamente pe bază de plante nu oferă decât suport pentru aceasta afirmatie / revendicare. Cercetările viitoare ar trebui să demonstreze eficacitatea fitoterapiei, ca formă suplimentară de tratament al tumorilor cerebrale, iar rezultatele acestei cercetări ar trebui comparate cu informațiile existente privind eficacitatea protocoalelor utilizate în prezent în tratamentul acestor tipuri de tumori.
Introducere
Astrocitomul difuz se cade într-un grup de tumori gliale, care sunt cele mai frecvente tumori cerebrale. Conform clasificării propus de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este II (clasa II OMS) (Louis et al, 2007).
astrocitomul difuz se caracterizează prin activitate mitotică scăzută, infiltrarea țesutului înconjurător și o tendință ridicată spre malignitate progresiva, conducând la formarea de astrocitoame secundare de grad înalt. poate progresa treptat de la astrocitomul anaplazic (Gradul III al OMS) la astrocitomul – glioblastomul (GBM) de grad IV și este, de asemenea, posibilă o progresie directă a difuziei astrocitomul în Glioblastom GBM, care, în medie, durează 4 până la 5 ani după diagnosticare (Ohgaki et al, 1999). După progresie, tratamentul oncologic a fost administrat în conformitate cu protocolul de tratament pentru tumori gliale de grad înalt, care include îndepărtarea chirurgicală a tumorii, urmată de radioterapie și chimioterapie cu agenți de alchilare ADN, de obicei
temozolomidei (Stupp et al, 2005). Utilizarea temozolomidei (TMZ) în tratamentul tumorilor cerebrale este limitată de activitatea gena (metiltransferază O 6 -methylguanine-ADN) MGMT in celulele tumorale. Această genă codifică o enzimă care repară efectiv leziunile cauzate de TMZ și alte citostatice de alchilare, ceea ce le reduce semnificativ eficacitatea (Blanc et al, 2004). studiile au arătat că hipermetilarea promotorului genei MGMT are loc, de asemenea, în astrocitoame de grad primar (36%) și secundar (75%) , ceea ce are ca rezultat lipsa reparării prejudiciului cauzat de TMZ și este un factor pozitiv de prognostic în tratamentul cancer cerebrla cu TMZ, astfel încât acești pacienți se pot aștepta să beneficieze de introducerea TMZ (Hegi et al, 2005). Rata de supraviețuire a pacienților cancer cu astrocitom de grad înalt este scăzută la 3 ani pentru astrocitomul anaplazic și 12-18 luni pentru glioblastom GBM (Gladson și colab., 2010).
Subiectul acestei lucrări este prezentarea unui caz care demonstrează eficacitatea fitoterapiei în controlul creșterii astrocitomului difuz după progresia acestuia și scopul este acela de a prezenta că anumite ingrediente farmacologic active care
se găsesc în amestecurile pe bază de plante, pot obține o regresie completă a tumorii.
Raport de caz
Înainte de începerea tratamentului cancer cerebral cu fitoterapeutice FT, pacientul a depus dosarele medicale cu un diagnostic de tumoare tratată, stabilit pe baza eșantionului tumora tesutului revizuit de catre un patolog si o scanare a zonei afectate folosind tomografie computerizata (CT), precum si toate rezultatele din examinarea de control după tratamentul tumorii primare, încheiată cu progresia tumorala. Pe baza acestor date, am primit un mesaj introspecție asupra caracteristicilor și tipului tumorii primare, în timp ce datele pe care le-a inclus pacientul bolnav cancer după progresia tumorii  au fost utilizate ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității fitoterapiei FT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte
și după administrarea medicamentelor din plante.
Lucrarea descrie cazul unei femei de 33 de ani care, datorită durerilor de cap frecvente, crizelor epileptice, tulburărilor de vorbire și rigiditatea jumătății drepte a corpului, în iunie 2011 la Spitalul Cantonal Zenica (Bosnia și Herțegovina) a suferit de urgență
tomografia computerizată (CT). Scanarea a arătat o masă tumorală bine limitată fără necroză, situată la stânga frontotemporoparietal, dimensiuni: 56 x 45 x 51 mm (Figura 1A).
În iulie 2011, pacientul a suferit o intervenție chirurgicală, în timpul căreia a a fost efectuată rezecția completă a tumorii. Determinarea PH a arătat un astrocitom Gr-II difuz. După operație, pacientul a rămas la secția de radiologie, unde a fost efectuată o radioterapie 3D conformă utilizând un accelerator linear de 6MW.

 
tratamentul oncologic alopat a fost finalizat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy administrat în 27 de fracții. O scanare de control folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) tehnica, efectuate în aprilie 2012 (Figura 1B), a arătat prezența recidivei locale, cu un diametru de 5 mm, iar scanarea în septembrie 2012 au arătat o creștere a tumorii la 11 mm (figura 1 C). În februarie 2013, datorită slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o scanare  RMN de urgență, cu contrast suplimentar (contrast media: acid gadoteric, 0,2 ml / kg) și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recurente cu diametrul de 40 mm, care se raspandea spre ganglionii bazali și un plan Midsagittal deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Figura 1D).
pacientul a început imediat cu terapie anti-edem (dexametazonă, 16 mg / zi iv) și antiepileptice (Topiramate, 50 mg / 2 X / zi și Clobazam, 50 mg / zi) și tratamentul oncologic a fost continuat prin introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile la o doză de
200 mg / m2 de suprafață corporală, timp de 5 zile în timpul fiecărui ciclu.
În martie 2013, pacientul a aplicat pentru FitoTerapie și a început să o ia împreună cu TMZ. Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, cu diametrul de 22 mm , fiind la momentul respectiv (Figura 2A). 
După 6 cicluri de terapia cu TMZ, în septembrie 2013, pacientul a terminat tratamentul oncologic, iar tratamentul ulterior a constat doar în FitoTerapie.
numai medicamentele pe care ea a continuat să le utilizeze erau antiepileptice.
Scanări de control ulterioare, efectuate în februarie și octombrie 2014, au arătat o regresie a tumorii (Figurile 2 B și 2C). 
În cele din urmă, după 30 de luni de la introducerea FT, tumoarea nu a putut
să fie detectată pe scanarea de control de la 31 august 2015 și zona neregulată punctată care a crescut în mod contrar intensitatea semnalului, a fost recunoscuta de un medic ca o cicatrice de chirurgie din 2011 (Figura 2 D).
Pacientul a fost tratat cu patru tipuri de medicamente pe bază de plante (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3 și preparatul 4).
Preparatele 2 și 4 au fost utilizate anterior în tratamentul tumorilor intracraniene (Trogrlić et al, 2012). Pregătirile diferă în compoziția lor și constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi. Plantele incluse în compoziția este îngroșată la un nivel standard. Sită nr. 6 (tăiat brut) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze, sita nr. 3 a fost utilizat pentru rădăcini și coajă, și sita nr. 2 (tăiat fin) a fost utilizat pentru semințe și fructe (Kovacevic, 2000). Medicamentele din plante se prepară în ceai
pe care pacienții il beau în fiecare zi la intervale regulate. Preparatul nr. 1 a fost administrat de 2 ori pe zi, la 7:00 și 19:00, în timp ce preparatele 2, 3 și 4 au fost administrate o dată pe zi după cum urmează: preparat nr. 2 la ora 10:00, prepararea 3 la 1 pm și prepararea 4 la 4 ° C pm Toate preparatele sunt utilizate în același mod: pentru a prepara o doză unică de ceai, 1,5 g de amestec de plante și 200 cm3 de apă este
Necesar.
Figura 1: Prezentare generală a scanărilor de control înainte de introducerea FitoTerapie
(A) CT scanarea astrocitomului difuz, (B) RMN după tratamentul oncologic complet indică recurența de 5 mm, (C) 11 mm recurență, (D) progresia tumorii.
Figura 2: Prezentare generală a NMRI de control după introducerea FitoTerapie
(A) Scenariul de control la terminarea tratamentului combinat cu TMZ și FitoTerapie și regresia tumorii (B, C și D)continuarea regresiei până la punctul de absență completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii, realizat NUMAI cu FitoTerapie.
Discuţie
Această lucrare de cercetare descrie un caz al unei femei care, după progresia malignă a astrocitomului difuz tratat aloat anterior, a început sa ia FitoTerapeutice ca parte a tratamentului cancer. Deși gradul de tumoare nu a fost stabilit, deoarece nu a existat nici o intervenție chirurgicală, nici histologică examinarea țesutului eșantionului, indicarea progresiei maligne (Figurile 1 B și 1C) a fost găsită la comparația scanările de control din 2012 și scanări , din februarie 2013 (Figura 1D), care a arătat o creștere semnificativă a tumorii, însoțită de un edem extins care cuprindea o porțiune majoră a emisferei creierului stâng. Progresia către un grad nivel superior  s-a dezvoltat destul de rapid, dar acest lucru a fost de așteptat, având în vedere faptul că în astrocitom difuz un indice proliferativ mediu este determinată de anticorpul Ki-67 de aproximativ 2,5%, în timp ce numărul celulelor împărțite la acest pacient a fost de 4-5%, indicând
posibilitatea de progresie mai rapida maligne (Okamoto et al, 2004, Péraud et al, 2002). Tumorile astroctice de grad înalt, indiferent dacă există tumori primare, care apar de nove sau tumori secundare, care apar ca o progresie maligne de grad inferior astrocitom, sunt tratate prin așa-numitul protocol Stupp (Stupp et al, 2005). Acest tratament include o procedură chirurgicală urmată de radioterapia / chimioterapia combinată (TMZ), și apoi alte 6 cicluri de monoterapie cu TMZ.
În cazul pacientului nostru, medicii au ajuns la concluzia că procedura chirurgicală a impus un mare risc, așa că au abandonat ideea, și pentru că au trecut mai puțin de 18 luni de la tratamentul anterior cu radioterapie, această formă de tratament nu ar putea fi de asemenea utilizata după progresia tumorii. Prin urmare, singura opțiune rămasă a fost introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile. Pacientul a început sa ia FT împreună cu TMZ. Controlul NMRI efectuat după terminarea chimioterapiei / fitoterapiei combinate a arătat o regresie semnificativă a tumorii. (Figura 2A). Starea de hipermetilare a promotorului MGMT nu a fost determinată, așa că nu a fost posibil să se prevadă dacă pacientul ar beneficia de introducerea TMZ (Hegi et al, 2005). Tinand cont de faptul ca
în aproximativ 75% din hipermetilarea promotorului de gena MGMT de grad înalt secundar de grad înalt secundar, există o mare probabilitate ca pacientul să beneficieze de introducerea TMZ, deci din punct de vedere al regresiei tumorale în perioada combinată chimioterapie / fitoterapie nu poate fi exclus nici efectul TMZ, nici efectul sinergie posibil al celor două regimuri.
Cu toate acestea, reducerea în continuare a tumorii până la punctul în care nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, nici edemul creierului  poate fi atribuit exclusiv activității substanțelor farmacologic active din amestecurile de plante. (Figurile 2 B, 2C și 2D).
Durata FT a fost determinată de rezultatele scanării de control, care a fost efectuată atât timp cât există semne de tumoare la pacient. În acest caz special, FT a durat 30 de luni. Luarea de medicamente pe bază de plante pentru o perioadă atât de lungă implică riscul potential de efecte secundare, astfel încât pacientul a fost monitorizat în mod regulat. Cu toate acestea, pe parcursul perioadei în care lua FT, nu s-au produs efecte secundare ceea ce sugerează inofensivitatea lor.
Trebuie remarcat faptul că, după cunoștințele noastre, au fost prezentate rezultatele utilizării FT în tratamentul tumorilor cerebrale astrocitoase, sunt primul de acest fel la nivel mondial. Literatura disponibilă nu descrie cercetări similare, astfel încât rezultatele obținute nu pot fi comparate cu studii similare din lume. Lucrările de cercetare anterioare ale autorului acestei lucrări au arătat că FitoTerapia poate fi utilizata în tratamentul macroprolactinomului (Trogrlić et al, 2012), dar rezultate specifice care ar demonstra succesul utilizării FT în tratamentul tumorilor astrocitice nu a fost înregistrat în literatură.
Concluzie
În studiile noastre anterioare am arătat deja că FT are loc în tratamentul tumorilor intracraniene și acest studiu este o continuare a cercetării privind potențialul FT în tratamentul acestor tipuri de tumori. Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare este semnificativă, nu numai pentru că au arătat că o regresie completă a tumorii poate fi atinsă prin utilizarea pe bază de plante  , dar și pentru că au determinat direcția de cercetare viitoare și au subliniat posibilitatea introducerii FT în tratamentul tumorilor astrocite. Autorii acestei lucrări de cercetare desfășoară astfel de cercetări și compoziția exactă a acestora medicamentele din plante vor fi publicate în acest raport.
Consimţământ
Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și imaginile însoțitoare.
Abrevieri: CT – tomografie computerizata; FT – fitoterapie; GBM – glioblastomul multiform
Metiltransferază O 6 -methylguanine-ADN – MGMT; NMRI – rezonanță magnetică nucleară; TMZ – temozolomidă
Interese concurente: Autorii declara prin prezenta nu a existat nici un conflict de interese.
Contribuțiile autorilor
IT, DT și ZT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior. DT a scris manuscrisul.
IT a redactat manuscrisul. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.
Recunoasteri
Suntem profund recunoscători pacientului nostru care a folosit medicamentul pe bază de plante în mod regulat și continuu, precum și familiei sale crezut în posibilitatea de tratament oferit prin fitoterapie.
Trogrlić și colab., Afr J Tradit Complement Altern Med. (2016) 13 (6): 1-4
10.21010 / ajtcam. v13i6.1
Ivo Trogrlić, Dragan Trogrlić *, Zoran Trogrlić
 „DREN” Ltd, Žepče, Bosnia și Herțegovina
* Corespondent Autor Email: dragan.trogrlic@tel.net.ba
Referințe
1.
Blanc JL., Wager M., Guilhot J., Kusy S., Bataille B., Chantereau T., Lapierre F., Larsen CJ., Karayan-Tapon L. (2004).
Corelarea caracteristicilor clinice și statutul de metilare a promotorului genei MGMT în glioblastoame. J Neurooncol., 68: 275-83.
2. Gladson CL., Prayson RA., Liu WM. (2010). Patobiologia tumorilor gliomului. Annu Rev Pathol. , 5: 33-50.
3. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T., Hamou MF., De Tribolet N., Weller M., Kros JM., Hainfellner JA., Mason W., Mariani L.,
Bromberg JE., Hau P., Mirimanoff RO, Cairncross JG., Janzer RC, Stupp R. (2005). MGMT generează tăcerea și beneficiază de
temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med., 352: 997-1003.
4.
Kovačević, N. (2000). Baze de date farmacognostice. Facultatea de Farmacie Universitatea din Belgrad: 35-212.
5. Louis, DN, Ohgaki, H., Wiestler, OD, Webster K., Cavenee., Peter C., Burger., Anne Jouvet, Bernd W., Scheithauer, și
Paul Kleihues (2007). Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central, Acta Neuropathol. , August;
114 (2): 97-109.
6. Ohgaki, H., Watanabe, K., Peraud, A., Biernat, W., von Deimling, A., Yasargil, MG Yonekawa, Y., Kleihues, P. (1999). A
istoricul cazului de progresie a gliomului. Acta Neuropathol. , 87: 525-32.
7. Okamoto Y, Di Patre PL., Burkhard C., Horstmann S., Jourde B., Fahey M., Schuler D., Probst-Hensch NM., Yasargil MG.
Yonekawa Y., Lutolf U., Kleihues P., Ohgaki H. (2004). Studiu pe bază de populație privind incidența, rata de supraviețuire și genetică
modificări ale astrocitomelor și oligodendroglioamelor de grad scăzut. Acta Neuropathol. , 108: 49-56.
8. Peraud A, Kreth FW., Weistler OD., Kleihues P., Reulen HJ. (2002). Efectul prognostic al mutațiilor TP53 și a proteinei P3
supraexprimarea în atentocitomul supratentorial al OMS al II-lea și oligoastrocitomul. Clin Cancer Res. , 8: 1117-1124.
9. Stupp, R., Mason, WP, van den Bent, MJ (2005). Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul tumorilor cerebrale de cancer
și grupurile de radioterapie, Institutul Național al Cancerului din cadrul Grupului de studii clinice canadiene. Radioterapie plus concomitent și
adjuvant temozolomidă pentru glioblastom. N Engl J Med. , 352: 987-996.
10. Trogrlić, I., Trogrlić, D., & Trogrlić, Z. (2012). Influența fitoterapiei asupra dimensiunii macroprolactinomului. Jurnalul Africii din
Medicamente tradiționale, complementare și alternative, 9 (2), 277-286.

TRATAREA PROGRESIEI DIFUZEI ASTROCITOM DIFUZ CU MEDICINA PLANTELOR: RAPORT DE CAZ.

Lucrarea prezintă rezultatele utilizării fitoterapiei la o femeie de 33 de ani care, după terminarea tratamentului oncologic al astrocitomului difuz, a avut progresia tumorii.

MATERIAL SI METODE:

Fitoterapia a fost introdusă după ce tumora a progresat. Aceasta a constat din 4 tipuri de medicamente pe bază de plante pe care subiectul bolnav astrocitom le lua sub formă de ceai o dată pe zi la intervale regulate. Pacientul a început fitoterapia împreună cu temozolomida, care a fost singurul tratament oncologic la care a fost supusă după ce tumora a progresat. După chimioterapia terminată, pacientul a continuat tratamentul numai cu medicamente pe bază de plante. Ea a efectuat în mod regulat fitoterapie fără întrerupere și în cea mai mare măsură timp de 30 de luni, iar rezultatele tratamentului au fost monitorizate prin scanare periodică utilizând tehnica de rezonanță magnetică nucleară(RMN).

REZULTATE:

Scanarea de control care a fost efectuată după terminarea tratamentului combinat cu temozolomidă și fitoterapie a evidențiat regresia tumorii. Pacientul a continuat cu fitoterapie după terminarea chimioterapiei și, în următoarele 24 de luni, a fost singura opțiune de tratament (natural astrocitom). În această perioadă, regresia tumorii a continuat, până când un control de control la 30 de luni după introducerea fitoterapiei nu a arătat semne clinice și radiologice de tumori.

CONCLUZIE:

Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare indică în mod clar potențialul fitoterapiei în tratamentul anumitor tipuri de tumori cerebrale. O regresie completă a tumorii, urmată de tratamentul cu medicamente pe bază de plante, oferă sprijin pentru o asemenea afirmație. Cercetările viitoare ar trebui să demonstreze eficacitatea fitoterapiei, ca formă suplimentară a tratamentului cu tumori cerebrale, iar rezultatele acestei cercetări ar trebui comparate cu informațiile existente privind eficacitatea protocoalelor utilizate în prezent în tratamentul acestor tipuri de tumori.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28480352

Trogrlić I 1 , Trogrlić D 1 , Trogrlić Z 1 .

Informații despre autor

1
Firma de familie „DREN” Ltd, Žepče, Bosnia și Herțegovina.
PMID: 28480352 
PMCID: PMC5412178 
[Disponibil pe 2017-09-29] 
DOI(ARTICOL COMPLET): 
10.21010 / ajtcam.v13i6.1

Vaccinarea pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom și interleukina umană recombinantă 12

Tetsuro Kikuchi 1Yasuharu Akasaki Toshiaki Abe Takahiro Fukuda Hideo Saotome John L Ryan Donald W a murit Tsuneya Ohno

Abstract

În ciuda tratamentului agresiv, supraviețuirea medie a pacienților cu astrocitom malign de grad înalt este de aproximativ 1 an. Autorii au investigat siguranța și răspunsul clinic la imunoterapie folosind fuziuni de celule dendritice și gliom combinate cu interleukina umană recombinantă 12 (rhIL-12) pentru tratamentul gliomului malign. Cincisprezece pacienți cu gliom malign au participat la acest studiu. Celulele dendritice au fost generate din sângele periferic. Celulele de gliom autologe cultivate au fost stabilite din probe chirurgicale în fiecare caz. Celulele de fuziune au fost preparate din celule dendritice și gliom folosind polietilen glicol. Toți pacienții au primit celule de fuziune intradermic în ziua 1. rhIL-12 a fost injectat subcutanat în același loc în zilele 3 și 7.

Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice.

 Nu au fost observate efecte adverse grave. 

La patru pacienți, imagistica prin rezonanță magnetică a arătat o reducere mai mare de 50% a dimensiunii tumorii. Un pacient a avut un răspuns mixt. Aceste rezultate arată că administrarea de celule de fuziune și rhIL-12 induce în siguranță efecte antitumorale clinice la unii pacienți cu gliom malign.

Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II 

Abstract

Scop: Investigarea siguranței și a răspunsurilor imunologice și clinice ale terapiei cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom malign recurent.

Design experimental: Douăzeci și patru de pacienți cu gliom malign recurent (6 pacienți de gradul 3 și 18 pacienți de gradul 4) au fost evaluați într-un studiu clinic de fază I/II de terapie cu celule dendritice. Toți pacienții au fost rezistenți la terapia maximă standard. Celulele dendritice din sângele periferic ale pacientului au fost generate cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, plus interleukina 4 cu sau fără OK-432 și pulsate cu un lizat tumoral autolog. Celulele dendritice au fost injectate atat intradermic sau intratumoral, cât și intradermic la fiecare 3 săptămâni.

Rezultate:Protocoalele au fost bine tolerate cu doar roșeață locală și umflare la locul injectării în mai multe cazuri. Răspunsurile clinice au fost următoarele: 1 pacient cu răspuns parțial, 3 pacienți cu răspuns minor, 10 pacienți cu boală stabilă și 10 pacienți cu boală progresivă. Pacienții ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 au avut timpi de supraviețuire mai mari decât celulele dendritice de la pacienții fără maturare OK-432. Pacienții cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică au avut un timp de supraviețuire mai lung decât pacienții cu administrare numai intradermică. ELISPOT crescut și răspunsurile de hipersensibilitate de tip întârziat după vaccinare ar putea oferi markeri de laborator buni pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților care primesc vaccinare cu celule dendritice. Supraviețuirea globală a pacienților cu gliom de gradul 4 a fost de 480 de zile,

Concluzii: Acest studiu a arătat siguranța și răspunsul clinic al terapiei cu celule dendritice pulsate cu lizate tumorale autologe pentru pacienții cu gliom malign. Terapia cu celule dendritice este recomandată pentru studii clinice ulterioare la pacienții cu gliom malign.

Ryuya Yamanaka ;Junpei Homma ;Naoki Yajima ;Naoto Tsuchiya ;Masakazu Sano ;Tsutomu Kobayashi ;Seiichi Yoshida ;Takashi Abe ;Miwako Narita ;Masuhiro Takahashi;Ryuichi Tanaka

Informații despre autor și articol

Clin Cancer Res (2005) 11 (11): 4160–4167.

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0120

Istoria articolului

În ciuda progreselor recente în radioterapie, chimioterapie și rezecție chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu gliom malign este încă foarte prost ( 1, 2 ). Prin urmare, dezvoltarea unei noi modalități de tratament este extrem de importantă. Printre noile tratamente investigate în prezent pentru gliom malign, imunoterapia este teoretic foarte atractivă, deoarece oferă potențialul de citotoxicitate crescută specifică tumorii ( 3 – 7 ). Celulele dendritice sunt leucocite rare, derivate hematopoietic, care formează o rețea celulară implicată în supravegherea imună, captarea antigenului și prezentarea antigenului ( 8 ). Rezultatele inițiale obținute din studiile clinice de terapie pe bază de celule dendritice pentru limfomul cu celule B ( 9), melanomul ( 10 ), cancerul de prostată ( 11 ) și carcinomul cu celule renale ( 12 ) au fost publicate recent, iar rezultatele sunt încurajatoare. Imunitatea specifică antigenului a fost indusă la majoritatea pacienților în timpul vaccinării cu celule dendritice, iar regresia metastazelor a fost observată la 30% dintre pacienți ( 10 ). Există un număr tot mai mare de rapoarte privind studiile preclinice ( 13 – 18 ) și studiile clinice ( 5 – 7, 19 ).) care demonstrează că imunoterapia sistemică folosind celule dendritice este capabilă să inducă un răspuns antitumoral în creierul privilegiat din punct de vedere imunologic, confirmând că sistemul nervos central poate să nu fie o barieră absolută pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice. Studiile clinice timpurii cu imunoterapie folosind celule dendritice pulsate de lizate tumorale sugerează că aceasta ar putea fi o strategie promițătoare pentru pacienții cu cancer ( 20, 24 ) și glioame maligne ( 6, 7, 25 ). Într-un raport anterior ( 6), am descris vaccinarea a 10 pacienți cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog. Au fost discutate siguranța și răspunsurile imunologice ale studiului. Aici, descriem evaluarea clinică a 24 de pacienți cu gliom malign vaccinați cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog.

Pacienți și Metode

Pacienții. În acest studiu de fază I/II au fost înrolați 24 de pacienți: 8 femei și 16 bărbați cu o vârstă cuprinsă între 20 și 80 de ani (medie, 48,9 ani; Tabelul 1 ).). Pacienții aveau glioblastom dovedit histologic (gradul 4), astrocitom anaplazic sau alte glioame maligne (gradul 3) conform criteriilor OMS. După rezecția chirurgicală a tumorii, pacienții au avut un curs de radioterapie cu fascicul extern (doză standard, 40 Gy la tumoare cu o marjă de 3 cm, boost de 20 Gy la tot creierul) și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Pacienții au fost monitorizați pentru reapariția tumorii lor în timpul terapiei inițiale și de întreținere prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată și nu au avut chimioterapie sau radioterapie în ultimele 4 săptămâni de terapie cu celule dendritice. Pacienții au început să primească imunoterapie cu celule dendritice când a fost detectată recurența. Tratamentul a fost efectuat la Secția de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Niigata. Doisprezece pacienți (cazurile 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15,Tabelul 1 ) a avut o doză de întreținere (predonină, 30 mg/zi) de terapie cu glucocorticoizi în timpul imunoterapiei. Scala medie de performanță Karnofsky a fost de 62,5, variind de la 30 la 100. Criteriile de excludere au inclus boli pulmonare, cardiace sau alte boli sistemice, infecții acute și antecedente de boli autoimune.

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

CazVârstă/SexDiagnosticul patologicKPSTratamentul anterior
46/M Glioblastom 30 S, R, C 
40/F Gliom 40 S, R, C 
53/F Glioblastom 80 S, R, C 
47/F Gliom mixt anaplazic 40 S, R, C 
60/M Glioblastom 30 S, R, C 
65/F Glioblastom 80 S, R, C 
69/M Glioblastom 40 S, R, C 
20/F Glioblastom 80 S, R, C 
34/M Oligoastrocitom anaplazic 60 S, R, C 
10 27/F Glioblastom 70 S, R, C 
11 61/F Glioblastom 60 S, R, C 
12 61/M Glioblastom 80 S, R, C 
13 62/M Glioblastom 50 S, R 
14 73/M Oligodendrogliom anaplazic 50 S, R, C 
15 39/M Astrocitom anaplazic 70 S, R, C 
16 55/M Glioblastom 80 S, R, C 
17 33/M Glioblastom 60 S, R, C 
18 45/M Astrocitom anaplazic 60 S, R, C 
19 53/M Glioblastom 40 S, R 
20 42/M Glioblastom 90 S, R, C 
21 44/F Glioblastom 70 S, R, C 
22 80/M Glioblastom 100 S, R 
23 37/M Glioblastom 70 S, R, C 
24 28/M Glioblastom 70 S, R, C 

Abrevieri: KPS, scara de performanță Karnofsky. S, chirurgie; R, radioterapie; C, chimioterapie.

Generarea de celule dendritice. O fracție de leucocite concentrată de 100 ml a fost generată printr-o leucafereză restricționată de sânge periferic de 1 oră, procesând 3 până la 4 L de sânge cu fiecare colectare. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost apoi purificate utilizând centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque (Sigma, Tokyo, Japonia). PBMC-urile au fost resuspendate în RPMI 1640 (Invitrogen, Tokyo, Japonia) cu ser autolog inactivat la căldură 1%, placate la o concentrație de 5 × 106 celule /mL și lăsate să adere lavase de 10 cm2. Celulele neaderente au fost îndepărtate după 4 ore la 37°C într-un CO2 umidificat 5 %incubator cu aer /95%, iar celulele aderente au fost cultivate la 37°C timp de 7 zile în RPMI 1640 suplimentat cu ser autolog inactivat la căldură 1% în prezența a 1.000 unități/ml factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane recombinate (Immunex Corp ., Seattle, WA), 500 unități/ml de interleukină umană recombinată 4 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN) și 1% penicilină/streptomicină (Invitrogen).

Prepararea lizatului tumoral. Țesutul tumoral a fost îndepărtat din porțiunea de gliom viu văzută în luneta microchirurgicală în timpul operației și imediat plasat în PBS. Țesutul nongliom adiacent a fost îndepărtat folosind un bisturiu și celulele tumorale au fost dispersate pentru a crea o suspensie unicelulară. Au fost luate alicote pentru numărarea celulelor și colorarea viabilității prin excluderea cu albastru tripan. Celulele au fost lizate prin trei până la cinci cicluri de înghețare în azot lichid și cicluri de dezghețare la temperatura camerei. Liza a fost monitorizată prin microscopie cu lumină. Particulele mari au fost îndepărtate prin centrifugare (15 minute, 400 × g ), iar supernatantele au fost trecute printr-un filtru de 0,45 μm. Conținutul de proteine ​​a fost determinat și alicote au fost depozitate la -80°C până la utilizare.

Pulsarea celulelor dendritice. După 7 zile de cultură, celulele semiaderente și neaderente au fost recoltate prin pipetare și utilizate ca celule dendritice pentru pulsarea cu lizat tumoral așa cum este descris mai jos. În studiul de fază I, după 7 zile de cultură, celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL hemocianină de limpet (KLH; Calbiochem, Bad Soden, Germania) și lizat tumoral. În studiul de fază II, după 7 zile de cultură, jumătate din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și lizat tumoral urmat de 0,1 KE (KE: unitate clinică)/mL Streptococcus pyogenes ucis de penicilină(OK-432: Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japonia) timp de 24 de ore. Jumătatea rămasă din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și pregătite pentru vaccinarea intratumorală. Aproximativ 1 × 107 celule dendritice au fost cultivate cu 700 μg de lizat tumoral autolog. Celulele au fost spălate de trei ori cu PBS și resuspendate în RPMI 1640 așa cum este descris mai jos.

Proiectarea studiului de terapie cu celule dendritice de fază I/II.Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Niigata. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat înainte de tratament. Celulele dendritice au fost injectate intradermic, aproape de un ganglion limfatic cervical, sau intradermic și intratumoral, printr-un rezervor Ommaya. Acei pacienți care aveau un rezervor Ommaya stabilit la o cavitate tumorală adecvată au primit o injecție intratumorală de celule dendritice. Pacienții au fost monitorizați pentru toxicități imediate și întârziate. Toate toxicitățile au fost clasificate folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului. Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice. S-a făcut RMN sau tomografie computerizată pentru a evalua leziunile intracraniene după vaccinări în fiecare lună. Mărimea tumorii a fost estimată ca volumul regiunii de îmbunătățire anormală observată pe RMN sau tomografie computerizată prin măsurare directă. Răspunsurile au fost clasificate în următoarele categorii pe baza criteriilor lui Macdonald et al. (26 ): ( a ) răspuns complet, definit ca o dispariție a întregii tumori timp de cel puțin 4 săptămâni; ( b ) răspuns parțial, definit ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( c ) răspuns minor, definit ca o scădere cu 25% până la 50% a leziunii care durează cel puțin 4 săptămâni sau o scădere cu peste 50% a leziunii care durează mai puțin de 4 săptămâni; ( d ) nicio modificare, definită fie ca o scădere cu mai puțin de 25%, fie o creștere cu mai puțin de 25% a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( e ) boală progresivă, definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii. Punctele finale ale acestui studiu au fost evaluări ale toxicității, răspunsului imunologic și răspunsului clinic după terapia cu celule dendritice.

Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Pentru a testa răspunsul de citotoxicitate mediată celular, 0,05 μg tuberculină purificată și 10 μg lizat tumoral autolog au fost administrate intradermic în antebraț înainte și după tratament. O reacție pozitivă la testul cutanat de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) a fost definită ca indurație cu diametru >2 mm după 48 de ore.

Testul IFN-γ ELISPOT. Testul IFN-y ELISPOT a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( 6 ). Celulele mononucleare (2 × 105 / godeu) au fost utilizate ca celule stimulatoare, iar celulele dendritice pulsate de lizat tumoral (1 × 104 / godeu) au fost amestecate în fiecare godeu. Un anticorp anti-IFN-γ uman de șoarece (clona 1-D1K; Mabtech, Nacka, Suedia), anticorpul de detectare biotinilat împotriva IFN-γ uman (clona 7-B6-1; Mabtech) și un preparat complex de streptavidină-fosfatază alcalină (Mabtech) folosit. Petele au fost numărate folosind un stereomicroscop (Zeiss, Jena, Germania) la mărire ×40. Limita pentru punctele pozitive a fost definită ca o dimensiune a spotului mai mare de 3 × SD peste valoarea medie a diametrului spotului obținut în absența celulelor dendritice.

Analiza suprafeței celulare. PBMC-urile au fost separate din sângele periferic al pacienților, resuspendate în PBS care conține 1% albumină serică bovină (Sigma) și 0,1% azidă de sodiu (Sigma) și colorate cu CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD40, CD86 antiumane. , CD80, CD83, CD56, MHC I și MHC II anticorpi monoclonali (PharMingen, San Diego, CA) timp de 30 de minute la 4°C. Celulele colorate au fost spălate și analizate utilizând FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Ca martori au fost utilizați anticorpi monoclonali potriviți cu specii și izotip.

Analize statistice. Datele prevaccinare și postvaccinare au fost comparate folosind testul Wilcoxon. Semnificația statistică a fost determinată la nivelul P < 0,05. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei lui Kaplan și Meier și curbele au fost comparate folosind testul Wilcoxon generalizat. Testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua puterea asocierii dintre timpul de supraviețuire și variabilele individuale corespunzătoare factorilor considerați a fi prognostici pentru supraviețuire. Supraviețuirea a fost determinată de la data diagnosticului până la deces sau ultima vizită.

Rezultate

Izolarea și caracterizarea celulelor dendritice. Celulele mononucleare (0,35 × 10 8 – 10 × 10 8 ; medie, 5,4 × 10 8 ) au fost izolate prin centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque și diferențiate în celule dendritice în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite și a interleukinei finale4. randamentul celulelor dendritice după 7 zile de cultură a fost de 0,3 × 108 până la 6,2 × 108 ( medie, 1,54 × 108). Celulele dendritice cu fenotip imatur (CD3 negativ, CD14 negativ, CD16 negativ/CD56 negativ, CD19 negativ, MHC I pozitiv, MHC II pozitiv, CD40 scăzut, CD86 scăzut și CD83 scăzut) au fost mai mari de 75% (datele nu sunt prezentate) . Pentru șapte pacienți, jumătate din celulele dendritice au fost pulsate cu lizat tumoral și maturate cu OK-432, iar jumătatea rămasă au fost depozitate fără administrarea de OK-432 și lizat tumoral. Odată cu administrarea OK-432, celulele dendritice ale fenotipului matur (CD80 pozitive, CD83 pozitive și CD86 ridicate) au fost mai mari de 80% (datele nu sunt prezentate). Aceste celule dendritice au fost împărțite în șase tuburi și crioconservate în 80% RPMI 1640 suplimentat cu 10% autoplasmă + 10% DMSO în azot lichid. Un flacon crioconservat a fost dezghețat și utilizat pentru fiecare vaccinare. Celulele dendritice au fost testate pentru endotoxină șiMicoplasma înainte de administrare la pacient.

Siguranța terapiei cu celule dendritice. Pacienții au primit celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la fiecare 3 săptămâni. Imunizarea a fost continuată cu până la 10 vaccinări, în funcție de răspunsul clinic. S-au făcut vaccinări intradermice sau ambele intratumorale și intradermice cu celule dendritice. Au fost utilizate injecții cu 1 × 106 până la 32 × 106 celule dendritice pentru fiecare vaccinare. Numărul mediu de administrări a fost de 7,4 ori intradermic și de 4,6 ori intratumoral, variind de la 1 la 22. Numărul total mediu de celule dendritice inoculate a fost de 5,318 × 10 7 celule pentru injecții intradermice și 4,235 × 10 7 celule pentru injecții intratumorale .). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienți ( Tabelul 2 ). Nu au existat modificări substanțiale în rezultatele testelor de sânge de rutină (datele nu sunt prezentate). Pacientul 6 a dezvoltat o durere de cap ușoară care a durat câteva zile după vaccinare. În șapte cazuri (cazurile 4, 6, 12, 16, 20, 21 și 24), eritem ușor la locul injectării cervicale a fost evident după a treia imunizare, sugerând că a avut loc o reacție DTH.

tabel 2.

Rezultatele terapiei cu celule dendritice

CazNu. vaccinareCantitatea totală de celule dendritice (milioane)AdjuvanțiConstatări radiologiceDTHELISPOTEfecte adverseSupraviețuirea globală (d)Rezultat
2 (id) 10 (id*) KLH NC  Negativ nd  Nu 463 Mort 
2 (id), 2 (it) 17 (id), 17 (it) KLH NC nd nd Nu 1.526 Mort 
4 (id), 4 (it) 42.4 (id), 52.4 (it) KLH MRPozitiv Negativ eritem (gradul 1) 641 Mort 
1 (id), 1 (it) 12.6 (id), 12.6 (it) KLH NC nd nd Nu 410 Mort 
2 (id), 2 (it) 64 (id), 64 (it) KLH PD Negativ nd Nu 466 Mort 
10 (id), 7 (it) 137,18 (id), 106,6 (it) KLH MR Pozitiv Pozitiv cefalee (gradul 1) 1.466+ În viaţă 
3 (id) 46 (id) KLH PD nd Negativ Nu 352 Mort 
6 (id) 37,5 (id) KLH NC Pozitiv Pozitiv Nu 417 Mort 
4 (id) 28.2 (id) KLH PD nd Negativ Nu 649 Mort 
10 5 (id) 44,8 (id) KLH PD Negativ nd Nu 472 Mort 
11 4 (id) 44.2 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 514 Mort 
12 15 (id) 138,8 (id) KLH/OK432 PRPozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 735 Mort 
13 10 (id) 42.4 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 347 Mort 
14 3 (id), 3 (it) 11.25 (id), 1.25 (it) KLH NC nd nd Nu 305 Mort 
15 6 (id) 35.6 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 419 Mort 
16 18 (id), 18 (it) 128.7 (id), 139.1 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 630 Mort 
17 2 (id), 2 (it) 5 (id), 5 (it) KLH PD nd nd Nu 63 Mort 
18 7 (id), 7 (it) 47,5 (id), 47,5 (it) KLH NC Negativ Pozitiv Nu 698 Mort 
19 6 (id) 28.5 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 268 Mort 
20 22 (id), 3 (it) 240,9 (id), 13,5 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 1.172+ În viaţă 
21 17 (id), 2 (it) 57.4 (id), 7 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 864+ În viaţă 
22 17 (id) 37.22 (id) KLH/OK432 NC Negativ Negativ Nu 333+ În viaţă 
23 9 (id) 15.3 (id) KLH/OK432 PD nd Negativ Nu 133+ În viaţă 
24 3 (id) 3.9 (id) KLH/OK432 MR Pozitiv nd eritem (gradul 1) 186+ În viaţă 

*

id, vaccinare intradermică; ea, vaccinarea intratumorală.

PR, răspuns parțial; MR, răspuns minor; NC, nicio schimbare; PD, boală progresivă.

nd, nu a fost testat.

Răspunsuri clinice. Datele de răspuns clinic sunt enumerate în Tabelul 2 . A existat un răspuns parțial (cazul 12: Fig. 1A și B ), trei răspunsuri minore (cazurile 3, 6 și 24) și 10 cazuri fără modificări la RMN. RMN-ul cazului 12 arată că leziunea cu contrast a fost scăzută după vaccinare. RMN-ul cazului 22 ( Fig. 1C și D ) a arătat că dimensiunea zonei cu contrast nu s-a schimbat timp de 1 an după vaccinare.

Fig. 1.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Imagini RMN cu contrast sporit ale cazului 12 înainte ( A ) și după ( B ) vaccinare care arată că leziunea fronto-bazală a fost scăzută după vaccinare. Imagini RMN cu contrast intensificat ale cazului 22 înainte ( C ) și după ( D ) vaccinare care arată că dimensiunea zonei temporo-parietale stângi îmbunătățite cu contrast a fost stabilă timp de 1 an după vaccinare.

Metoda de maturare a celulelor dendritice și comparații de administrare. În protocolul de fază I ( n = 17), celulele dendritice imaturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic, sau atât intradermic, cât și intratumoral. Pe de altă parte, în protocolul de faza II ( n= 7), celulele dendritice maturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic și celulele dendritice imature au fost administrate intratumoral. În protocolul de fază I, au fost observate două cazuri de răspuns minor, șase cazuri fără schimbare și nouă cazuri de boală progresivă. Pe de altă parte, în protocolul de fază II, au fost obținute un caz de răspuns parțial, un caz de răspuns minor, patru cazuri fără modificare și un caz de boală progresivă, evaluat prin RMN. Pacienții cu glioblastom multiform ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,027) decât pacienții fără maturare OK-432 ( n = 11; Fig. 2A).). Pacienții cu glioblastom multiform cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,042) decât pacienții cu administrare intradermică ( n = 11; Fig. 2B ).

Fig. 2.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Supraviețuirea globală a fost comparată între aceste două grupuri. Celulele dendritice au fost cultivate KLH cu sau fără administrare de OK-432 și administrate intradermic ( ID ) sau atât intratumoral, cât și intradermic ( ID + IT ). S-a analizat relevanța maturizării celulelor dendritice ( A ) și a căii de administrare ( B ) în timpul de supraviețuire global. Pacienții au fost supuși testelor DTH ( C ) și ELISPOT ( D ) înainte și după vaccinări. De asemenea, a fost analizată relevanța pozitivității DTH și ELISPOT în timpul de supraviețuire global.

Reactivitate de hipersensibilitate de tip întârziat. Testul DTH folosind lizat tumoral autolog a fost efectuat înainte și după tratament. Opt din 17 pacienți au prezentat reactivitate la lizatul tumoral autolog; patru dintre acestea au avut o reacție parțială sau minoră și patru nu au avut nicio modificare la RMN. Șase pacienți au avut un rezultat ELISPOT crescut după vaccinare. Pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns DTH după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,003) mai lung decât cei fără răspuns DTH ( Fig. 2C ).

Detectarea celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în sângele pacienților cu gliom se corelează cu supraviețuirea mai lungă. Probele de sânge de la 16 pacienți cu gliom au fost testate prin analiza ELISPOT pentru prezența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în PBMC de la pacienți înainte de vaccinare și la 1 săptămână după ultima vaccinare. Pentru a determina frecvența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral prin testul IFN-y ELISPOT, monocitele au fost preparate din sângele celor 16 pacienți cu gliom, încărcate cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral și apoi cocultivate. Ca control negativ, PBMC-urile nu au fost pulsate cu celule dendritice. Rezultatele analizei ELISPOT sunt rezumate în Fig. 3 . Celulele T reactive împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale au fost crescute la șapte pacienți după vaccinare ( P< 0,05). Doi dintre acești pacienți au avut o reacție parțială sau minoră și cinci nu au avut nicio modificare la RMN. Pe de altă parte, doar un răspuns slab al celulelor T împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale a fost observat la nouă pacienți cu gliom după vaccinare. De asemenea, pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns ELISPOT după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,015) mai lung decât cei fără răspuns ELISPOT ( Fig. 2D ).

Fig. 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Activitatea antitumorală mediată de celule T a PBMC la pacienții cu gliom, evaluată prin testul ELISPOT înainte și după vaccinare. Au fost determinate valorile medii ale măsurătorilor în trei exemplare.

Vaccinarea cu celule dendritice este asociată cu supraviețuirea prelungită. Pentru a determina un beneficiu de supraviețuire al vaccinării cu celule dendritice la pacienți, supraviețuirea globală a fost evaluată de la 18 pacienți vaccinați și 27 de martori neselectați de la pacienții cu glioblastom multiform. Am comparat supraviețuirea în populațiile noastre de pacienți cu martorii potriviți în funcție de vârstă, sex și boală care nu au primit terapie cu celule dendritice. Pacienții din grupul de control au suferit craniotomie, ca și grupul de studiu, și au finalizat radioterapia cu fascicul extern de 60 Gy și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Ei au îndeplinit toate criteriile de includere pentru studiul de imunoterapie cu celule dendritice. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupele de studiu și de control pentru vârstă (49,8 ± 16,1 față de 55,9 ± 11,9 ani; P= 0,151) sau procentul de pacienți cu rezecții complete de imagine (23,5% față de 25,9%; P = 0,777). Curbele de probabilitate Kaplan-Meier sunt prezentate în Fig. 4 . Testul log-rank a arătat că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri au fost semnificativ diferite ( P = 0,010; Fig. 4 ). În grupul de studiu, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 480 de zile (interval, 63-1466 zile), în timp ce în grupul de control, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 400 de zile (interval, 136-814 zile). Pentru grupul de celule dendritice, procentul de supraviețuire globală a fost de 23,5% la 2 ani. În grupul de control, procentul de supraviețuire globală a fost de 3,7% la 2 ani.

Fig. 4.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul de supraviețuire global al grupului de vaccinare cu celule dendritice ( n = 18) în comparație cu martori ( n = 27).

Discuţie

Capacitatea remarcabilă a celulelor dendritice de a provoca un răspuns imun și disponibilitatea sistemelor de cultură a celulelor dendritice au permis utilizarea celulelor dendritice în imunoterapia cancerului. Un număr mare de celule dendritice funcționale pot fi izolate din celulele precursoare ale măduvei osoase tratate in vitro cu citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, interleukina 4 și factorul de necroză tumorală a. Împreună, aceste descoperiri arată că celulele dendritice autologe de la gazde purtătoare de tumori pot fi extinse ex vivo , pulsate cu antigene tumorale și reintroduse pentru a induce celulele T specifice tumorii. În modelele preclinice și în studiile clinice, aceste celule dendritice stimulate de citokine au fost pulsate cu succes ex vivocu antigeni tumorali pentru utilizare ca vaccinuri antitumorale împotriva mai multor tipuri de afecțiuni maligne.

Utilizarea abordărilor cu peptide sintetice necesită identificarea antigenelor specifice tumorii pentru tumorile individuale și demonstrarea recunoașterii acestora de către CTL, un proces care este dificil. Până în prezent, prin urmare, a existat o identificare limitată a peptidelor antigenice și a epitopilor CTL prezentați de glioamele umane ( 27 ). Avantajele vaccinării cu material total derivat din tumori, cum ar fi lizate de celule tumorale sau ARNm derivat din tumori, sunt că nu este necesar să se cunoască identitățile antigenelor tumorale și că utilizarea mai multor antigene tumorale reduce riscul mutanților de evadare negativi pentru antigen. . Au existat trei rapoarte care utilizează celule dendritice pulsate lizate tumorale pentru pacienții cu glioame recurente ( 6, 7, 25). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienții din aceste studii, cu excepția unui pacient care a dezvoltat în mod repetat edem peritumoral ( 25 ). Deși există o anumită probabilitate de împărtășire a antigenelor între tumoră și țesuturile normale ale sistemului nervos central și o posibilă contaminare a țesutului normal în lizatul tumoral, nu a fost experimentată autoimunitate in vivo . Mai mult, în studiul nostru in vitro , celulele dendritice pulsate cu un lizat cerebral normal nu au reușit să inducă activitatea celulelor T citolitice împotriva celulelor gliom autologe, sugerând lipsa unui răspuns autoimun ( 28 ). Sursa celulelor dendritice în aceste cazuri au fost celulele dendritice imature ( 6, 7) și celule dendritice mature ( 25 ). Calea de administrare a fost injecția intradermică ( 7, 25 ) și atât intradermică, cât și intratumorală ( 6 ). Vaccinarea cu celule dendritice a provocat citotoxicitate sistemică detectată prin expresia IFN-γ ca răspuns la lizat tumoral, iar infiltrarea intratumorală a celulelor T citotoxice a fost detectată la mai mulți pacienți, deși analiza funcției acestor celule infiltrante ar trebui efectuată mai precis ( 6, 7) , 25 ). Yu și colab. ( 7 ) au raportat, de asemenea, o supraviețuire medie prelungită de 133 de săptămâni la opt pacienți cu glioblastom care au primit terapie cu celule dendritice.

Celulele dendritice injectate intratumoral ar dobândi și procesa antigene tumorale in situ , migrează către organele limfoide regionale prin vasele limfoide și inițiază un răspuns imun semnificativ specific tumorii ( 29 ). S-a raportat că celulele dendritice au abilități de captare și procesare a antigenului, precum și de trafic, doar în timpul fazei lor imature ( 30 ).). Am generat celule dendritice imature în fază care au fost injectate intratumoral în studiul de fază I/II. Acest studiu arată că celulele dendritice injectate intratumoral induc un imunorăspuns antitumoral mai eficient. În toate cazurile, preparatele de celule dendritice au fost încărcate cu proteină KLH, deoarece s-a demonstrat că KLH servește ca un antigen surogat puternic și un marker imunogen pentru studiile de imunizare folosind vaccinuri pe bază de celule dendritice ( 9, 10 ). În studiul de fază II, am folosit celule dendritice mature, diferențiate cu OK-432, pentru vaccinări intradermice. Celulele dendritice mature sunt raportate a fi superioare celulelor dendritice imature în inducerea răspunsurilor imunologice antitumorale ( 31, 32).). Am experimentat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu administrare de celule dendritice maturate. Preparatul de streptococ OK-432 este unul dintre modificatorii răspunsului biologic și a fost aplicat clinic împotriva diferitelor tipuri de cancer datorită eficacității sale în creșterea răspunsului imun antitumoral ( 33, 34 ). OK-432 mărește activitatea citotoxică a diferitelor celule efectoare, cum ar fi limfocitele, macrofagele și celulele natural killer și induce producția de citokine multiple. OK-432 are capacitatea de a induce producerea de citokine de către celulele dendritice și de a promova maturarea celulelor dendritice ( 35, 36 ).). De asemenea, am experimentat o expresie crescută a suprafeței celulare a CD80, CD83 și CD86, markeri fenotip maturi ai celulelor dendritice. Celulele dendritice maturate cu OK-432 ar putea fi un candidat probabil ca adjuvant pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice.

Rezultatele prezente au arătat, de asemenea, că răspunsurile crescute ale ELISPOT și DTH după vaccinare ar putea oferi un marker de laborator bun pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților cu gliom sub vaccinarea cu celule dendritice. De o importanță semnificativă a fost faptul că pacienții tratați cu vaccinuri cu celule dendritice au prezentat o supraviețuire semnificativ prelungită în comparație cu martorii care au urmat tratament convențional. Trebuie remarcat faptul că o funcție imunitară compromisă este o caracteristică comună a malignității avansate. Răspunsurile DTH și ELISPOT după vaccinare au distins pacienții în ceea ce privește timpul lor general de supraviețuire, confirmând asocierea funcției imune slabe și progresia bolii. Faptul că atât răspunsurile ELISPOT, cât și DTH au prezentat o creștere pe tot parcursul perioadei de vaccinare indică faptul că administrarea de celule dendritice a afectat pacienții.

Vaccinarea cu celule dendritice a pacienților cu gliom pare a fi sigură și nu este asociată cu autoimunitatea. În acest studiu, toxicitățile au inclus dureri de cap ușoare și eritem. Datorită populațiilor mici studiate până acum, este necesară o evaluare suplimentară a imunoterapiei cu celule dendritice pentru a determina doza optimă de celule dendritice, calea adecvată de vaccinare, cea mai bună sursă de antigene tumorale și metodele de încărcare cu antigen. Strategia de imunoterapie bazată pe celule dendritice pare o abordare promițătoare pentru inducerea unui răspuns imun antitumoral și a unui răspuns clinic la pacienții cu gliom. Eficacitatea unor astfel de protocoale ar trebui determinată în studii clinice randomizate, controlate.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1Stewart LA. Chimioterapia în gliom de grad înalt la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii randomizate.Lancet

 2002;359:1011–8.

2Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, et al. Supraviețuire promițătoare pentru pacienții cu glioblastom multiform nou diagnosticat tratați cu radiații concomitente plus temozolomidă urmată de temozolomidă adjuvant.J Clin Oncol

 2002;20:1375–82.

3Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, et al. Vaccinarea cu celule tumorale iradiate concepute pentru a secreta factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage murine stimulează imunitatea antitumorală puternică, specifică și de lungă durată.Proc Natl Acad Sci USA

 1993;90:3539–43.

4Sampson JH, Archer GE, Ashley DM, et al. Vaccinarea subcutanată cu celule tumorale iradiate producătoare de citokine stimulează imunitatea mediată de celule CD8+ împotriva tumorilor situate în sistemul nervos central „privilegiat din punct de vedere imunologic”.Proc Natl Acad Sci USA

 1996;93:10399–404.

5Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T.Cancer Res

 2001;61:842–7.

6Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II.Br J Cancer

 2003;89:1172–9.

7Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign.Cancer Res

 2004;64:4973–9.

8Steinman RM, Pack M, Inaba K. Celulele dendritice în zonele cu celule T ale organelor limfoide.Immunol Rev

 1997;156:25–37.

9Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cu celule B folosind celule dendritice autologe pulsate de antigen.Nat Med

 1996;2:52–8.

10Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccinarea pacienților cu melanom cu celule dendritice pulsate cu peptide sau lizate tumorale.Nat Med

 1998;4:328–32.

11Tjoa BA, Simmons SJ, Bowes VA, et al. Evaluarea studiilor clinice de fază I/II în cancerul de prostată cu celule dendritice și peptide PSMA.Prostata

 1998;36:39–44.

12Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regresia carcinomului renal metastatic uman după vaccinarea cu hibrizi celule tumorale-celule dendritice.Nat Med

 2000;6:332–6.

13Liau LM, Black KL, Prins RM, et al. Tratamentul glioamelor intracraniene cu celule dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu antigene tumorale.J Neurochirurgie

 1999;90:1115–24.

14Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Celulele dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu omogenat tumoral induc imunitatea împotriva gliomului intracerebral singeneic.J Neuroimmunol

 2000;103:16–25.

15Akasaki Y, Kikuchi T, Homma S, Abe T, Kofe D, Ohno T. Efectul antitumoral al imunizărilor cu fuziuni de celule dendritice și gliom într-un model de tumoră cerebrală de șoarece.J Imunalt

 2001;24:106–13.

16Aoki H, Mizuno M, Natsume A, et al. Celulele dendritice pulsate cu complex de extract tumoral-lipozomi cationici cresc inducerea limfocitelor T citotoxice în tumora cerebrală de șoarece.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:463–8.

17Yamanaka R, Zullo SA, Tanaka R, Blaese M, Xanthopoulos KG. Îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral în modelele de gliom la șoareci prin celule dendritice modificate genetic pulsate cu ADN complementar mediat de virusul forestier Semliki.J Neurochirurgie

 2001;94:474–81.

18Witham TF, Erff ML, Okada H, Chambers WH, Pollack IF. Apoptoza indusă de 7-hidroxistaurosporină în celulele de gliom 9L oferă o sursă eficientă de antigen pentru celulele dendritice și oferă o strategie puternică de vaccin într-un model de gliom intracranian.Neurochirurgie

 2002;50:1327–34.

19Kikuchi T, Akasaki Y, Irie M, Homma S, Abe T, Ohno T. Rezultatele unui studiu clinic de fază I de vaccinare a pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:337–44.

20Geiger JD, Hutchinson RJ, Hohenkirk LF și colab. Vaccinarea pacienților pediatrici cu tumori solide cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale poate extinde celulele T specifice și poate media regresia tumorii.Cancer Res

 2001;61:8513–9.

21Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, et al. Un studiu pilot de celule dendritice încărcate cu lizate tumorale pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic.J Imunalt

 2003;26:412–9.

22Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cutanat cu celule T utilizând injectarea intraganglionară a celulelor dendritice autologe cu lizat de tumoră.Sânge

 2003;102:2338–44.

23Nagayama H, Sato K, Morishita M, et al. Rezultatele unui studiu clinic de fază I care utilizează vaccinări cu celule dendritice mature derivate din monocite pulsate de lizate tumorale autologe pentru pacienții cu melanom malign în stadiul IV, combinate cu interleukină-2 în doză mică.Melanom Res

 2003;13:521–30.

24Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Vaccinarea cu celule dendritice în carcinomul medular tiroidian.Clin Cancer Res

 2004;10:2944–53.

25Rutkowski S, De Vleeschouwer S, Kaempgen E, et al. Chirurgie și vaccinare adjuvantă pe bază de celule dendritice tumorale pentru pacienții cu gliom malign recidivat, un studiu de fezabilitate.Br J Cancer

 2004;91:1656–62.

26Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial.J Clin Oncol

 1990;8:1277–80.

27Yamanaka R, Yajima N, Abe T și colab. Imunoterapie cu gliom pe bază de celule dendritice (Recenzie).Int J Oncol

 2003;23:5–15.

28Yamanaka R, Homma J, Tsuchya N, Yajima N, Kobayashi T, Tanaka R. Lizatul tumoral și celulele dendritice încărcate cu IL-18 provoacă răspuns Th1, celule T citotoxice CD8+ specifice tumorii la pacienții cu gliom malign. J Neuro-oncol. In presa.

29Tsugawa T, Kuwashima N, Sato H, et al. Livrarea secvenţială a genei interferon-α şi a DC la glioamele intracraniene promovează un răspuns antitumoral eficient.Gene Ther

 2004;11:1551–8.

30Inaba K, Inaba M, Naito M, Steinman RM. Progenitorii celulelor dendritice fagocitază particulele, inclusiv organismele Bacillus Calmette-Guerin și sensibilizează șoarecii la antigenele micobacteriene 

in vivo .J Exp Med

 1993;178:479–88.

31Labeur MS, Roters B, Pers B, et al. Generarea imunității tumorale de către celulele dendritice derivate din măduva osoasă se corelează cu stadiul de maturare a celulelor dendritice.J Immunol

 1999;162:168–75.

32de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, et al. Maturarea celulelor dendritice este o condiție prealabilă pentru inducerea răspunsurilor imune la pacienții cu melanom avansat.Clin Cancer Res

 2003;9:5091–100.

33Watanabe Y, Iwa T. Valoarea clinică a imunoterapiei pentru cancerul pulmonar prin preparatul streptococic OK-432.Cancer

 1984;53:248–53.

34Shirai M, Watanabe S, Nishioka M. Injecție intratumorală de OK432 și activitate ucigașă activată de limfokine în sângele periferic al pacienților cu carcinom hepatocelular.Eur J Cancer

 1990;26:965–9.

35Itoh T, Ueda Y, Okugawa K, et al. Preparatul streptococic OK432 promovează maturarea funcțională a celulelor dendritice umane derivate din monocite.Cancer Immunol Immunother

 2003;52:207–14.

36Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H. Celulele dendritice stimulate cu un produs bacterian, OK-432, induc eficient limfocitele T citotoxice specifice peptidei de respingere a tumorii.Cancer Res

 2003;63:4112–8.

Profilul expresiei genice se corelează cu infiltrarea celulelor T și supraviețuirea relativă la pacienții cu glioblastom vaccinați cu imunoterapie cu celule dendritice

Abstract

Scop

Pentru a evalua fezabilitatea, siguranța și toxicitatea vaccinării cu celule dendritice (DC) pulsate cu lizate tumorale autologe și agoniștilor receptorilor de tip toll (TLR) la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat și recurent. Răspunsurile clinice și imune au fost monitorizate și corelate cu profilurile de expresie a genelor tumorale.

Design experimental

Douăzeci și trei de pacienți cu glioblastom (gradul IV OMS) au fost înrolați în acest studiu de creștere a dozei și au primit trei injecții bisăptămânale de DC pulsate cu lizat de gliom, urmate de vaccinări de rapel fie cu imiquimod, fie cu adjuvant poli-ICLC la fiecare trei luni până la progresia tumorii. Profilul expresiei genice, IHC, FACS și matricele de bile de citokine au fost efectuate pe tumorile pacientului și PBMC.

Rezultate

Vaccinările DC sunt sigure și nu sunt asociate cu nicio toxicitate care limitează doza. Supraviețuirea globală mediană de la momentul diagnosticului chirurgical inițial al glioblastomului a fost de 31,4 luni, cu o rată de supraviețuire la un, doi și trei ani de 91%, 55% și, respectiv, 47%. Pacienții ale căror tumori aveau semnături de expresie a genei mezenchimale au prezentat o supraviețuire crescută după vaccinarea DC, comparativ cu controalele istorice ale aceluiași subtip genetic. Probele de tumoră cu semnătură de expresie genică mezenchimală au avut un număr mai mare de limfocite infiltrate tumorale CD3 + și CD8 + (TIL) în comparație cu glioblastoamele altor semnături de expresie genică (p = 0,006).

Concluzie

Vaccinarea DC impulsată de lizat tumoral autolog în combinație cu agoniştii TLR este sigură ca terapie adjuvantă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticați și recurenți. Rezultatele noastre sugerează că profilul de expresie a genei mezenchimale poate identifica un subgrup imunogen de glioblastom care poate răspunde mai mult la terapiile bazate pe imunitate.

Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 pe 15 martie.

Publicat în forma finală editată ca:

Clin Cancer Res. 15 martie 2011; 17(6): 1603–1615.

Publicat online 2010 Dec 6. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-10-2563

PMCID: PMC3071163 NIHMSID: NIHMS257161 PMID:  21135147

Robert M. Prins , 1, 4, 5, * Horacio Soto , Vera Konkankit , Sylvia K. Odesa ,Ascia Eskin ,

William H. Yong , Stanley F. Nelson ,2, 4, 5 și Linda M. Liau 1, 4, 5

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Clin Cancer Res

Date asociate

Materiale suplimentare

Glioblastomul este o tumoră cerebrală malignă letală, cu rate de supraviețuire globală mai mici de 3,3% la 5 ani ( 1 ). Glioblastomul rămâne una dintre bolile pentru care nu există terapie curativă. În ciuda progreselor în identificarea țintelor potențiale pentru terapia cu gliom și a studiilor clinice recente care utilizează terapii biologice și agenți citotoxici mai noi ( 2-4 , prognosticul pacienților cu tumori cerebrale maligne primare rămâne sumbru. Acest fapt serios subliniază nevoia de a regândi abordările convenționale pentru tratamentul tumorilor cerebrale maligne și de a baza strategiile terapeutice pe progresele continue în cunoștințele noastre despre biologia și imunologia tumorii.

Potențialul beneficiu terapeutic al declanșării unui răspuns imun anti-tumoral la pacienții cu cancer a fost sugerat pentru prima dată cu zeci de ani în urmă. Imunoterapia este teoretic atrăgătoare, deoarece oferă potențialul pentru un grad ridicat de specificitate tumorală, scutând în același timp structurile normale ale creierului ( 5 ). O astfel de abordare folosește celule profesionale prezentatoare de antigen, cunoscute ca celule dendritice (DC), co-cultivate cu lizat tumoral autolog pentru a ținti imunologic antigenele tumorale endogene. Studiile inițiale ale terapiei cu vaccin pe bază de DC pentru glioamele maligne au arătat profiluri acceptabile de siguranță și toxicitate ( 6 – 14 ), iar studii de fază II și III randomizate multicentre sunt în curs de desfășurare.

Studiile preclinice anterioare ( 15 , 16 ) au sugerat cu tărie că agoniştii receptorilor de tip toll (TLR) (de exemplu, imiquimod, poli ICLC), ar putea spori activarea şi migrarea celulelor dendritice, precum şi stimularea imunităţii antitumorale mediate de celulele T. răspunsuri în modelele de gliom murin. Pentru a traduce aceste constatări, a fost inițiat un studiu clinic de fază I pentru a evalua utilizarea adjuvantă a vaccinării DC cu agoniști TLR pentru fezabilitatea, siguranța și toxicitatea acesteia la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat și recurent. Aici, raportăm rezultatele acestui studiu clinic de fază I, împreună cu date de monitorizare imună și noi studii corelative care asociază supraviețuirea globală cu semnăturile expresiei genelor și creșterea limfocitelor infiltrante tumorale pentru pacienții cu glioblastom.

Mergi la:

PACIENȚI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Acest studiu clinic de fază I a fost aprobat de UCLA IRB și înregistrat la NCI ca NCT00068510. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți pacienții. Criteriile de includere au fost: glioblastom nou diagnosticat sau recurent (gradul IV OMS) care a fost susceptibil de rezecție chirurgicală, un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60%, dovezi ale funcției normale a măduvei osoase (de exemplu, hemoglobină ≥ 9 g/dL, granulocite absolute). număr ≥ 1500/µl și număr de trombocite ≥ 100 000 K), funcție hepatică adecvată (SGPT, SGOT și fosfatază alcalină ≤ 2,5 ori limita superioară a normalului și bilirubină ≤ 1,5 mg/dL) și funcție renală adecvată BUN sau creatina ≤ 15 ≤. ori normalul instituțional) înainte de începerea terapiei. Criteriile de excludere au inclus alergii la orice componente ale vaccinului DC, utilizarea concomitentă sau anterioară de corticosteroizi în decurs de 10 zile de la vaccinarea inițială, prezența infecției acute care necesită tratament activ,

Prepararea lizatului tumoral autolog

Probe tumorale proaspete de la rezecția chirurgicală au fost transportate în condiții sterile la unitatea GMP UCLA-Jonsson Cancer Center și utilizate pentru a genera lizat tumoral autolog, așa cum s-a descris anterior ( 8 , 17 ). Țesutul tumoral a fost tocat, digerat în colagenază (Advanced Biofactures, Lynbrook, NY) și Dnase-1 (Dornase-α, Genentech, San Francisco, CA) timp de 8-12 ore la temperatura camerei. Pentru a genera lizate, suspensiile de celule tumorale au fost supuse la cinci cicluri de îngheț-dezgheț, centrifugate timp de 10 minute la 800 x g și au fost obținuți supernatanții fără celule. Concentrațiile de proteine ​​ale fiecărui lizat tumoral au fost determinate utilizând un test de proteine ​​Bio-Rad DC (Bio-Rad Corp., Hercules, CA), iar lizatele cu 100 ug de proteină măsurată au fost utilizate pentru a pulsa DC pentru fiecare injecție.

Prepararea celulelor dendritice autologe și pulsarea cu lizat de gliom

DC-urile derivate din monocite au fost stabilite din celule mononucleare aderente din sângele periferic (PBMC) obținute prin leucafereză efectuată la Unitatea de hemafereză UCLA. Sângele a fost extras suplimentar ca sursă de ser autolog pentru culturile DC. Toate preparatele DC ex vivo au fost efectuate în instalația GMP UCLA-Jonsson Cancer Center în condiții sterile și monitorizate. Celulele dendritice au fost preparate prin cultivarea celulelor aderente din sângele periferic în RPMI-1640 (Gibco) și suplimentate cu ser autolog 10%, 500 U/mL GM-CSF (Leukine®, Amgen, Thousand Oaks, CA) și 500 U/mL de IL-4 (CellGenix), folosind tehnici descrise anterior 8). După cultură, DC au fost colectate prin clătire puternică și spălate cu soluție sterilă de NaCI 0,9%. Puritatea și fenotipul fiecărui lot DC a fost, de asemenea, determinate prin citometrie în flux (citometru în flux FACScan; BD Biosciences, San Jose, CA). Celulele au fost colorate cu CD83 conjugat cu FITC, CD86 conjugat cu PE și mAb HLA-DR conjugați cu PerCP (BD Biosciences). Criteriile de eliberare au fost >70% viabile prin excluderea albastrului tripan și >30% din poarta celulelor mari fiind CD86 + și HLA-DR + . Cu o zi înainte de fiecare vaccinare, DC au fost pulsate (co-cultivate) cu 100 pg de lizat tumoral peste noapte, spălate, iar produsul final a fost testat pentru sterilitate prin colorație Gram, micoplasmă și testarea endotoxinei înainte de injectare.

Schema de tratament

Pacienții cu glioblastom nou diagnosticați au suferit o intervenție chirurgicală și un curs standard de radioterapie cu fascicul extern cu chimioterapie concomitentă cu temozolomidă înainte de vaccinarea DC ( 4 ). Acești pacienți au primit 3 vaccinări DC bisăptămânale după chimioradiere standard și înainte de tratamentul adjuvant cu temozolomidă. Pacienții cu glioblastom recurent au avut anterioară radioterapie și chimioterapie înainte de a prezenta recidiva tumorală, așa că au suferit rezecție chirurgicală a tumorilor, urmată de imunoterapie DC după ce și-au revenit după intervenție chirurgicală și au renunțat la steroizi perioperatori. Aceasta a variat între 7 și 30 de săptămâni după operație.

Administrarea vaccinurilor

În ziua fiecărei vaccinări DC, o doză de vaccin de 1 ml a fost extrasă într-o seringă sterilă cu tuberculină și administrată sub formă de injecție intradermică (id) (folosind un ac de calibrul 25) în regiunea brațului sub axilă, cu partea de administrare. rotite pentru fiecare vaccinare. Subiecții au fost monitorizați timp de două ore după imunizare în Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) UCLA. Pacienții eligibili au primit inițial trei ( 3) injecții intradermice la intervale de două săptămâni. Dacă pacienții nu au dezvoltat efecte secundare toxice în urma tratamentului experimental și au avut o boală stabilă timp de peste trei luni, aceștia au primit injecții de rapel în aceeași doză de DC pulsat cu lizat tumoral, concomitent cu cremă imiquimod 5% (Aldara™, un TLR- 7) sau poli-ICLC (Hiltonol™, un agonist TLR-3). Din cauza preocupărilor inițiale privind siguranța/toxicitatea encefalomielitei alergice experimentale (EAE) ( 18) care rezultă din utilizarea combinată a vaccinării DC și a agoniștilor TLR, acești modificatori ai răspunsului imun au fost utilizați numai în faza de rapel a protocolului, după ce pacienții au arătat profiluri de toxicitate acceptabile numai la vaccinările cu lizat DC. Vaccinările de rapel au fost administrate la intervale de 3 luni între cicluri de 28 de zile (5 zile activ/23 zile libere) de temozolomidă pentru până la 10 rapeluri sau până la progresia tumorii. Pentru cei cărora li s-a administrat imiquimod ca adjuvant, pacienții au aplicat topic 5% cremă imiquimod pe locul de vaccinare DC cu o zi înainte de fiecare ciclu de vaccinare, imediat după vaccinarea DC și apoi zilnic timp de încă trei zile după vaccinare. Pentru pacienții din cohorta poli-ICLC, injecții intramusculare (im) de 20 pg/kg de poli-ICLC au fost administrate imediat înainte de fiecare injecție DC la locul de injectare a vaccinului.

Evaluarea pacientului

Toxicitatea a fost monitorizată și clasificată conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului (NCI). Incidența globală a evenimentelor adverse a fost înregistrată. Examenele neurologice au fost efectuate înainte și la 30 de minute după fiecare vaccinare, precum și la toate vizitele de urmărire. Timpul până la progresia tumorii (TTP) a fost definit ca intervalul de la rezecția chirurgicală până la prima observare a progresiei tumorii, evidențiată de imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) sau deteriorarea clinică. Progresia tumorală a fost, de asemenea, considerată a fi o progresie neurologică nereversibilă, un necesar crescut permanent de steroizi (se aplică numai bolii stabile) sau întreruperea precoce a tratamentului. Timpul de supraviețuire globală (SG) a fost determinat de la data intervenției chirurgicale la momentul diagnosticului inițial al glioblastomului până la data decesului.

Citometrie în flux și matrice de mărgele citometrice

PBMC de la pacienții înscriși în acest studiu clinic (pre și post-vaccinare) și PBMC de la voluntari normali au fost dezghețate în RPMI încălzit + 2% FBS, spălate și colorate pentru exprimarea CD3, CD4 și CD25 (toate de la BD Biosciences; San Diego, CA), urmată de etichetarea intracelulară a Foxp3 (eBioscience; San Diego, CA). Celulele colorate au fost achiziționate pe un citometru de flux BD FacsCalibur și analizate folosind software-ul FloJo. Frecvențele CD3 + CD4 + Foxp3 + și CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 +PBMC au fost comparate. Pentru analiza citokinelor, serul de la pacienții înscriși în acest studiu clinic a fost dezghețat și incubat cu Cytometric Bead Array (CBA) Human Th1/Th2 Capture Beads (BD Biosciences), spălat și supus analizei pe un citometru de flux BD FacsCalibur împreună cu standardele de citokine . Evaluarea cantitativă a nivelurilor de citokine a fost realizată cu un program software CBA bazat pe Microsoft Excel.

Colorare imunohistochimică (IHC).

Secțiuni în serie de parafină ale specimenelor tumorale pre-tratament au fost tăiate la 3 um grosime și colorate cu anticorpi anti-umani împotriva CD3 (DakoCytomation; Carpinteria, CA) și CD8 (DAKO Corp.; Carpinteria, CA). Secțiunile au fost coapte timp de 1 oră la 60° C , deparafinate și activitatea peroxidazei endogene a fost stinsă prin tratare cu 0,5% H2O2în alcool metilic timp de 10 minute. Recuperarea epitopului indusă de căldură a fost efectuată pe lame folosind tampon citrat 0,01 M, pH=6,0 (pentru CD3, CD8) într-un cuptor cu abur de legume (Black & Decker); lamele au fost încălzite timp de 25 minute, răcite şi spălate în soluţie salină tamponată cu fosfat 0,01 M. Toate lamele au fost apoi plasate pe un DAKO Autostainer (DAKO Corp.) și apoi incubate secvenţial în anticorp primar timp de 30-60 de minute, apoi imunoglobuline secundare de iepure anti-șoarece (DAKO Corp.) timp de 30 de minute. Diaminobenzidina și peroxidul de hidrogen au fost folosite ca substraturi pentru enzima peroxidază. Pentru controalele negative, au fost utilizate izotipul de șoarece sau imunoglobulinele de iepure (DAKO Corp.) în locul anticorpilor primari. Etichetarea pozitivă a fost evaluată și punctată de un neuro-patolog certificat de consiliu (DE CE) într-un mod orb.

Studii de microarray

Din cei douăzeci și trei de pacienți cu glioblastom, șaisprezece pacienți au avut suficient țesut tumoral rezidual pentru analiza moleculară cu microarray la sfârșitul studiului. ARN-ul total a fost purificat din probe de tumoră congelate, pre-tratament, utilizând kitul RNeasy mini (Qiagen) și colectat ca parte a protocolului de cercetare aprobat de IRB. cARN a fost generat, cuantificat și hibridizat la matrice U133 Plus 2.0 la UCLA DNA Microarray Facility utilizând protocoale standard Affymetrix. Fișierele CEL au fost normalizate utilizând baza de date Celsius Microarray ( 19 ), cu o medie robustă multicip (RMA) de la Bioconductor (versiunea 2.10) în raport cu 50 de mostre ale aceleiași platforme. Clasificarea de grupare ierarhică (HC) pentru fiecare gliom a fost determinată printr-o strategie de votare a genelor așa cum a fost descris anterior ( 20 ,21 ). Pe scurt, valoarea medie a fiecărui set de sonde a fost evaluată din toate probele din cadrul platformei U133 Plus 2.0 folosind lista de probe de gene 377 și a fost atribuită unui grup HC ( 21 ). Tumorile au fost atribuite unui grup HC atunci când numărul de sonde peste media normalizată a fost mai mare de 30% dintr-un set de sonde dat. Supraviețuirea globală a tumorilor pacienților din acest studiu clinic de fază I a fost comparată cu supraviețuirea globală a pacienților dintr-o colecție de probe atribuite anterior grupelor HC ( 21 ).

Analize statistice

Timpul până la progresia tumorii (TTP) și curbele de supraviețuire globală (OS) au fost determinate folosind metoda Kaplan-Meier. Testul Log-rank (Mantel-Cox) a fost utilizat pentru a compara curbele între grupurile de studiu și cele de control. Toate valorile P sunt cu două cozi, iar p < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Statisticile au fost analizate folosind software-ul GraphPad Prism.

Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului

Douăzeci și trei de pacienți cu gradul IV OMS (glioblastom) dovedit histologic au fost înrolați în acest protocol (tabelul 1). Cincisprezece aveau tumori nou diagnosticate, în timp ce opt aveau boală recurentă. Au fost șaisprezece bărbați și șapte femei, cu o vârstă cuprinsă între 26 și 74 de ani (vârsta medie de 51 de ani).

tabelul 1

Caracteristicile pacientului


ID pacient

Patologia tumorală
VârstăGenKPSOS
(lun.)
Tip HCDoza
106 )
AdjuvantPre-vacc. Tx.Post-vacc. Tx.Evenimente adverse conexe
GBM1-1GBM39M9033,83*1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoină, celecoxib, reoperație, SRS *Oboseală, greață/vărsături, diaree
GBM1-2GBM39M90>88,87Mes1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoină, CCNU, Gliadel™Oboseală, artralgie, febră scăzută
GBM1-3GBM34M90>91,3Mes1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoinăLimfadenopatie, reacție la locul injectării, febră scăzută, mialgie
GBM1-4rec. GBM61M7018.57*1Nici unultemozolomidă, talidomidă, izoretinoină, virusul Newcastle
GBM1-5GBM58M7010.3Pro1Nici unultemozolomidăirinotecan, bevacizumab
GBM1-6GBM63F80>37,6Mes1ImiquimodtemozolomidătemozolomidăZoster
GBM1-7rec. GBM41F8010.93Mes1Nici unulirinotecan, bevacizumabirinotecan, bevacizumab
GBM1-8rec. GBM34M100>40,5PN1Poli ICLCerlotinib, temozolomidă, ANG, CCNU, celecoxib, tamoxifen,CCNU, celecoxib, tamoxifen,
GBM1-9GBM50M90>9.03*1Poli ICLCtemozolomidă
GBM5-1GBM40F8017.97*5Nici unultemozolomidă, izoretinoinăCCNU, gefitinib, rapamicina, carboplatinăReacție la locul injectării
GBM5-2rec. GBM54M8017.3*5Nici unultemozolomidă, izoretinoină, CCNUCarboplatinăRinită alergică, mâncărime la locul injectării, prurit
GBM5-3GBM26M9081.4PN5Imiquimodtemozolomidă, izoretinoină, CCNUcarboplatină, irinotecan, bevacizumab, dasatanib, simvastatină, rosiglitazonă, procarbazină, CCNU, ciclofosfamidăMâncărime la locul injectării, uscăciune și prurit, limfadenopatie, greață, diaree, vărsături, oboseală
GBM5-4GBM43M90>59,0Mes5Imiquimodtemozolomidătemozolomidă
GBM5-5GBM45F9034,97PN5Nici unultemozolomidăirinotecan, bevacizumab, CCNU, erlotinib
GBM5-6rec. GBM53M8022.33Mes5Poli ICLCtemozolomidă, Gliadel™irinotecan, bevacizumabGreață, arsuri la stomac, constipație
GBM10-1rec. GBM58F7028.93PN10Nici unultemozolomidă, irinotecan, paclitaxelDureri de cap, greață/vărsături
GBM10-2GBM70F10023.0*10Nici unultemozolomidăp-EGFR/p-ErbB2 inhib, everolimus, carboplatin, bevacizumab, CCNU
GBM10-3GBM50M9036.33*10Imiquimodtemozolomidăirinotecan, bevacizumabDermatită, erupție cutanată,
GBM10-4GBM59M8052.6Pro10Imiquimodtemozolomidă, izoretinoinăirinotecan, bevacizumab, carboplatină, CCNUAnorexie, dureri abdominale,
GBM10-5GBM64M9013.63Mes10Nici unultemozolomidăbevacizumab, CCNU
GBM10-6GBM66M9037,73Mes10Imiquimodtemozolomidăirinotecan, bevacizumab, CCNU, etoposid, procarbazină, tamoxifenOboseală, dureri de umăr stâng/artralgie
GBM10-7rec. GBM74F6017.07Mes10Nici unultemozolomidătemozolomidă
GBM10-8rec. GBM52M6016.23PN10Nici unultemozolomidăvezicule pe buza superioară, erupție cutanată

Deschide într-o fereastră separată

* SRS = radiochirurgie stereotactica

Prepararea DC și fenotip

DC au fost generate din PBMC aderente cultivate în prezența a 500 U/mL IL-4 de grad GMP și 500 UI/mL de GM-CSF timp de o săptămână înainte de recoltare, așa cum s-a raportat anterior ( 8 ). Toate preparatele de DC pulsate cu lizate tumorale autologe au conținut în mod constant un procent ridicat de celule granulare mari viabile și au fost lipsite de contaminare. Preparatele noastre DC au exprimat niveluri ridicate de MHC clasa I (HLA-A,B,C), MHC clasa II (HLA-DR), moleculă costimulatoare B7.2 (CD86) și CD40, dar expresie mai scăzută a CD14 și CD80 ( suplimentar tabelul 1). Aceste preparate DC au fost parțial mature, cu <45% din celulele mari exprimând HLA-DR și CD83, așa cum ar fi de așteptat pentru un protocol fără o etapă de maturare dedicată. Incubarea peste noapte cu lizate tumorale a indus o anumită maturare DC, așa cum este evidențiată de o creștere a intensității mediane a fluorescenței (MFI) a CD83 (datele nu sunt prezentate), similar cu constatările raportate anterior ( 22 ).

Siguranță și toxicitate

Vaccinările DC au fost bine tolerate, fără evenimente adverse majore (criteriile comune de toxicitate NCI gradul 3 sau 4) observate la niciun subiect în timpul ciclurilor de vaccinare (tabelul 1). Nu au existat semne clinice sau radiologice de EAE sau alte reacții autoimune la niciun pacient. Au existat cazuri anecdotice de creștere tranzitorie a T2/FLAIR și leziuni de amplificare la RMN după vaccinarea DC, care ar fi putut sugera răspunsuri inflamatorii după vaccinarea DC, în special în cohorta de pacienți cu grupare de gene mezenchimale (Fig. 1). Cu toate acestea, aceste modificări IRM s-au rezolvat în timp util și nu au necesitat intervenție chirurgicală. Apariția și dispariția unor astfel de constatări RMN, presupuse a fi legate de vaccinare și neuroinflamație, a fost observată la trei dintre pacienții noștri (GBM 1-2, 1-3 și 5-4). Acești trei pacienți au fost în subgrupul mezenchimal și sunt încă în viață peste cinci ani de la diagnosticul inițial de glioblastom. Greața/vărsăturile, durerile de cap și oboseala, diareea, febra scăzută și durerea/mâncărimea la locul injectării au fost cele mai frecvente simptome asociate cu tratamentul (tabelul 1). Limfadenopatia locală a fost observată la un pacient, coincizând temporal cu extinderea expansiunii celulelor T specifice HCMV ( 23 ). La pacienții cărora li s-a administrat concomitent 5% cremă imiquimod sau poli-ICLC cu vaccinare DC în faza de rapel, nu au fost raportate noi toxicități suplimentare. Doi pacienți au raportat în mod constant febră tranzitorie (≥103° F) cu fiecare injecție DC + poli-ICLC. Cumulativ, aceste date sugerează un profil de toxicitate scăzut pentru DC pulsați cu lizate tumorale autolog plus agonişti TLR la toate nivelurile de doză de DC testate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f1.jpg

figura 1

IRM se modifică după vaccinarea DC. Creșterea tranzitorie a leziunilor IRM T2/FLAIR (A) și îmbunătățirea contrastului (B) observate la un pacient cu glioblastom primar, nou diagnosticat, după vaccinarea DC (pacient GBM5-4). Scanări RMN axiale T2/FLAIR (A) și T1/contrast (B) efectuate la 2 săptămâni înainte de vaccinare, la 2 săptămâni după vaccinare și la 4 luni mai târziu.

Răspunsurile sistemice ale citokinelor și populațiile de celule T reglatoare în urma vaccinării DC cu agonişti TLR

Alții au evaluat răspunsul imun sistemic de la vaccinarea DC pulsată cu lizat tumoral autolog fie prin testarea cutanată a hipersensibilității de tip întârziat (DTH) ( 6 , 12 ) sau prin restimularea PBMC cu DC pulsată cu lizat in vitro , urmată de evaluarea interferon-gamma (IFN). -y) ( 10 , 12 ). Cu toate acestea, corelațiile cu rezultatul clinic nu au fost consistente. În acest studiu, am ales să evaluăm răspunsurile sistemice globale ale citokinelor și modificările frecvenței de reglare a celulelor T (Treg) care pot fi induse de strategia noastră de vaccinare.

Modificările din sângele periferic ale frecvenței celulelor CD3 + CD4 + Foxp3 + T au fost comparate înainte și după vaccinarea DC pentru pacienții cu PBMC disponibile înainte și după tratament. Am observat că pacienții cu glioblastom din acest studiu clinic posedau frecvențe crescute ale limfocitelor din sângele periferic CD3 + CD4 + Foxp3 + sau CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 + în comparație cu voluntarii normali (Fig. 2A). Cu toate acestea, la momentele măsurate, nu au existat modificări relevante ale frecvenței acestei populații de limfocite după imunoterapie care s-au corelat statistic cu rezultatul clinic (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f2.jpg

Figura 2

Date de monitorizare a imunității din sângele periferic. (A) PBMC-urile de la voluntari normali și punctele de timp înainte de vaccinare ale pacientului din studiu DC au fost dezghețate și colorate pentru expresia CD3, CD4 și CD25, urmată de etichetarea intracelulară a Foxp3. Celulele colorate au fost achiziționate pe un citometru de flux BD FacsCalibur și analizate folosind software-ul FloJo. Frecvențele CD3 + CD4 + Foxp3 + și CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 +Sunt comparate PBMC dintre voluntari normali si pacientii cu glioblastom inrolati in acest studiu. (*p=0,04; **p=0,01) (B,C) Răspunsuri ale citokinelor serice, măsurate înainte și în ziua 14 post-vaccinare, după cursul inițial de vaccinare DC (B) sau după vaccinări de rapel cu DC fie cu 5% imiquimod sau poli ICLC (C). Serul de la pacienții înscriși în acest studiu clinic a fost dezghețat, etichetat cu bile acoperite cu anticorpi cytometric bead array (CBA), spălat și supus analizei pe un citometru de flux BD FacsCalibur împreună cu standardele de citokine. Evaluarea cantitativă a nivelurilor de citokine a fost realizată cu un program software CBA bazat pe Microsoft Excel. (D) Raportul citokinelor Th1/Th2. Datele brute despre citokine pentru TNF-a și IL-10 seric la fiecare punct de timp au fost împărțite pentru a genera un raport Th1:Th2.

Pentru a evalua micromediul citokinelor după vaccinarea DC cu și fără adăugarea de agoniști TLR, am efectuat matrice de margele citometrice din serul pacientului în timpul studiului clinic pentru a evalua nivelurile de citokine de tip Th1 și Th2. Au fost observate creșteri detectabile ale TNF-α și IL-6 seric după vaccinarea DC (Fig. 2BSuppl. Fig. 1A ). Cu toate acestea, nivelurile serice de citokine au fost variabile între pacienți și amploarea modificărilor nu pare să se coreleze cu rezultatul clinic. Au fost observate creșteri log-fold ale TNF-α și IL-6 seric după vaccinări de rapel cu DC fie cu cremă imiquimod 5%, fie cu 20 µg/kg poli ICLC (Fig. 2CSuppl. Fig. 1B ). Pentru a evalua dacă echilibrul citokinelor Th1/Th2 ar putea fi relevant, am calculat rapoarte ale fiecărei citokine de tip Th1 cu citokine de tip Th2 pentru a genera un raport citokine efectoare/reglatoare (Fig. 2D). Cu toate acestea, astfel de informații nu au fost asociate în mod semnificativ cu rezultatul clinic (datele nu sunt afișate), deși numărul nostru de eșantion poate fi prea mic pentru a detecta semnificația statistică.

Creșterea dozei

O schemă tipică de escaladare a dozei a fost efectuată cu vaccinarea DC impulsată de lizat tumoral autolog, utilizând 1, 5 și 10 milioane de DC administrate intradermic. O cantitate fixă ​​de lizat (100 pg) a fost adăugată la DC și incubată peste noapte înainte de injectare. Caracteristicile pacientului și datele de supraviețuire pentru fiecare cohortă de doze sunt prezentate în ( Tabelul suplimentar 2 ). În acest studiu de creștere a dozei, nu a existat nicio relație între creșterea dozei de DC și toxicitate sau evenimente adverse specifice de orice fel. De asemenea, nu au existat diferențe dependente de doză DC în răspunsurile imunologice testate. După cum se vede în tabelul suplimentar 2, supraviețuirea globală mediană a fost de fapt mai lungă în cohorta de 1 milion de doze DC în comparație cu cohortele cu doze mai mari. Cu toate acestea, aceste diferențe în OS nu au fost semnificative statistic, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului în fiecare cohortă de doză și diferențele de vârstă între grupuri.

Analiza supraviețuirii

Deși acest studiu clinic de fază I nu a fost capabil să detecteze eficacitatea clinică, răspunsul tumorii a fost monitorizat prin evaluări clinice și RMN la momentul inițial (în decurs de o lună înainte de terapie) și ulterior la fiecare opt săptămâni ca markeri surogat pentru răspunsul clinic și starea tumorii. Datele clinice obiective sunt rezumate mai jos și sunt enumerate întabelul 1. Luând în considerare toți cei 23 de pacienți cu glioblastom înrolați în acest studiu clinic (pacienți nou diagnosticați și recurenți), timpul median până la progresia tumorii (TTP) a fost de 15,9 luni. Durata mediană de supraviețuire globală (SG), luată de la data diagnosticului chirurgical inițial al glioblastomului, a fost de 31,4 luni. Supraviețuirea globală de la momentul diagnosticului inițial la unu, doi și trei ani a fost de 91%, 55% și, respectiv, 47%. Dacă îi includem doar pe cei care au primit vaccinul DC în contextul nou diagnosticat (n=15), supraviețuirea globală mediană este de 35,9 luni, cu o perioadă medie de urmărire de peste patru ani și supraviețuire de unul, doi și trei ani. rate de 93%, 77% și, respectiv, 58%. Pentru pacienții recurenți care s-au înrolat în studiul nostru de vaccin (n=8), supraviețuirea globală mediană a fost de 17,9 luni de la momentul diagnosticului inițial de glioblastom.Suplimentar. Fig. 2 ).

Profilarea expresiei genelor microarray

Deoarece modelele de expresie a genelor s-au dovedit a fi foarte corelate cu supraviețuirea în diferite tipuri de cancer, am investigat dacă semnătura genetică a glioblastoamelor ( 20 ) a fost asociată cu rezultatul clinic în acest studiu de imunoterapie DC. La pacienții în care au fost disponibile probe de tumoră pre-tratament disponibile, am efectuat clasificarea expresiei genice pe bază de microarray, așa cum a fost publicată anterior ( 20 , 21 ). Așa cum se arată înFigura 3, profilarea expresiei genice a probelor noastre tumorale pre-tratament a produs clusterele ierarhice tipice proneurale (PN), proliferative (Pro) și mezenchimale (Mes), folosind seturi de sonde descrise anterior de grupul nostru ( 20 , 21 ). În plus, am validat aceste grupuri ierarhice folosind seturile de sonde UCSF-Genentech și TCGA ( 24 , 25 ), care au produs semnături similare de expresie a genelor pentru pacienții noștri cu lizat DC (date neprezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f3.jpg

Figura 3

Profilul de expresie bazat pe microarray a probelor de glioblastom pre-tratament de la pacienții cu vaccin DC. ARN-ul total a fost izolat din tumori congelate, rezecate chirurgical și supus clasificării globale a expresiei genelor folosind cipuri de microarray U133 Plus 2.0 umane Affymetrix. A fost disponibil suficient țesut proaspăt congelat pentru extracția de ARN de înaltă calitate (fără amplificare) în 17 dintre cazuri. Semnăturile de expresie a genelor proneurală (HC1, legendă galbenă), proliferativă (HC2A, legendă albastră) și mezenchimale (HC2B, legendă roșie) au fost identificate utilizând seturi de sonde publicate anterior ( 21 ). Hărțile termice au fost create folosind programul software dChip microarray.

Semnătura expresiei genei mezenchimale este definită de supraexprimarea multor gene asociate inflamatorii. Astfel, am emis ipoteza că ar putea exista o diferență în rezultatul clinic al pacienților din studiul nostru, care ar putea fi legată de micromediul local al tumorii originale. Pentru a controla orice prejudecată de selecție care ar fi putut fi introdusă de criteriile de eligibilitate necesare pentru pacienții care primesc vaccinul DC (adică subiecții care trebuie să fie în viață și fără steroizi suficient de mult timp pentru prepararea și administrarea vaccinului), am eliminat orice pacienți de control care a murit în aproximativ 250 de zile de la diagnosticul inițial în scopul analizei noastre comparative. De asemenea, am stratificat pentru pacienții care au primit radiații singure față de radiații plus chimioterapie concomitentă cu temozolomidă după rezecția chirurgicală inițială, și nu a găsit nicio diferență statistică în aceste două grupuri atunci când progresorii timpurii (OS<250 zile) au fost eliminați. Așa cum se arată înFigura 4, pacienții înscriși în studiul nostru cu semnătura expresiei genei proneurale au avut o supraviețuire globală care nu a fost distinsă de un set de 60 de tumori proneurale contemporane analizate de la UCLA și alte trei instituții ( 21 ) (p=0,664);Fig. 4A). Spre deosebire de aceasta, pacienții din studiul nostru de vaccin DC cu semnături de expresie genică mezenchimală au avut o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu 82 de tumori colectate concomitent care s-au dovedit a avea aceleași semnături de expresie genică (p=0,0046;Fig. 4B). Deși aceste date nu sunt destinate să reprezinte eficacitatea, astfel de informații sunt demne de remarcat deoarece pacienții cu glioblastom cu modele de exprimare a genelor mezenchimale au de obicei cel mai prost prognostic și sunt cei mai refractari la terapiile curente ( 21 , 24 , 25 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f4.jpg

Figura 4

Supraviețuire extinsă la pacienții vaccinați cu DC cu semnături de expresie a genei mezenchimale , dar nu și la pacienții cu semnătură proneurală . Timpul de supraviețuire global al pacienților vaccinați cu DC care exprimă o semnătură a genei (A) Proneurală (PN) (n=5) sau (B) semnătura genei mezenchimale (Mes) (n=9) a fost comparat cu supraviețuirea generată dintr-un control, multiplu. -set de date instituționale de PN (n=60) sau glioblastoame Mes (n=82; linii continue) publicate anterior de grupul nostru ( 21). Pentru a lua în considerare cu exactitate potențiala părtinire asociată cu întârzierea necesară pentru a genera vaccinul DC, am omis pacienții de control care au prezentat progresie timpurie (<250 de zile). Comparație PN: p=0,664 (nu este diferit statistic, ns); Comparația cu mese (p=0,0046) prin testul Log-rank (Mantel-Cox) calculat în software-ul GraphPad.

Semnătura expresiei genice și limfocitele care infiltează tumorile

Densitatea și localizarea acumulării de limfocite T în anumite tumori solide au fost asociate cu supraviețuirea extinsă ( 26 , 27 ), iar dovezile recente sugerează că o astfel de corelație poate exista în gliomul malign ( 28 ). Cu toate acestea, o asociere cu subtipul de tumoră sau modalitatea de tratament nu a fost abordată.

Deoarece semnătura expresiei mezenchimale include numeroase gene asociate cu inflamația și se știe că celulele T specifice tumorii sunt atrase de semnale proinflamatorii, am evaluat dacă pacienții din studiul nostru DC cu semnături de expresie a genei mezenchimale au avut și limfocite infiltrante tumorale crescute (TIL). ). Așa cum se arată înFigura 5, tumorile cu semnătură de expresie a genei mezenchimale au crescut semnificativ CD3 + și CD8 + TIL în comparație cu tumorile PN (p=0,006). Deși dimensiunea eșantionului nostru este mică, am găsit, de asemenea, o densitate TIL CD3 + și CD8 + crescută calitativ după vaccinarea DC în tumorile rezecate la recidivă (Fig. 5B). În tumorile vaccinate post-DC rezecate/biopsiate în momentul recurenței, creșterile TIL-urilor CD3+ și CD8+ au fost asociate cu profilul de expresie a genei mezenchimale, dar nu neapărat cu doza de DC administrată. Astfel de descoperiri indică un mecanism potențial prin care subtipuri distincte de tumori de glioblastom ar putea răspunde în mod diferențial la terapiile bazate pe imun.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f5.jpg

Figura 5

Densitatea crescută a limfocitelor CD3 + și CD8 + în grupurile de expresie a genei Mes în comparație cu secțiunile tumorale PN. (A) Secțiuni de țesut adiacente încorporate în parafină de 3 um de la pacienții vaccinați cu DC au fost colorate separat cu anticorpi CD3 și CD8 și au fost marcate în mod orb de către un neuropatolog (DE CE). Scorurile IHC au fost comparate între probele cunoscute a fi PN (n=5) vs. probele tumorale Mes (n=9). *p=0,006 prin testul t cu două cozi calculat în software-ul GraphPad. (B) Colorare reprezentativă cu hematoxilină și eozină și colorare cu CD8 IHC (vaccinarea pre și post-DC) a unui glioblastom PN și Mes care arată TIL-uri CD8 + crescute în glioblastomul Mes. Mărire originală: × 400.

Mergi la:

DISCUŢIE

În acest studiu de fază I, raportăm siguranța, fezabilitatea și bioactivitatea unui vaccin compus din DC autologe pulsate cu lizat tumoral autolog ca adjuvant după rezecția chirurgicală cu chimio-radioterapie standard. Spre deosebire de strategia noastră de vaccinare DC raportată anterior ( 8 ) și de cele raportate de alte grupuri ( 6 , 9 – 13 , 29 ), am inclus vaccinări „de rapel” cu modificatori ai răspunsului imun înnăscut, imiquimod 5% (Aldara™) sau poli-ICLC (Hiltonol™) pe baza studiilor noastre preclinice care sugerează că semnalele imune înnăscute proinflamatorii ar putea îmbunătăți activarea DC, traficul către ganglionii limfatici și amorsarea limfocitelor T anti-tumorale specifice ( 15 ).). Nu au existat toxicități care limitează doza și nu au existat diferențe detectabile în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între cele trei niveluri de doză DC testate. De remarcat, a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește vârsta medie a pacienților din cohorta de 10 milioane DC în comparație cu celelalte cohorte de doze, ceea ce ar putea influența diferența de supraviețuire globală. Cu toate acestea, o altă ipoteză posibilă este că această tendință a datelor a fost o reflectare a unei scăderi diluționale a antigenelor disponibile pentru prezentare de către DC la cohorta cu cea mai mare doză de DC (10×106 celule ), având în vedere că cantitatea de lizat a fost fixată (la 100 pg per doză) în ciuda dozei crescute de celule DC.

Administrarea concomitentă de imiquimod 5% sau poli ICLC cu vaccinarea DC s-a dovedit, de asemenea, sigură și nu a dus la nicio toxicitate suplimentară sau evenimente adverse. Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport al utilizării agoniștilor TLR împreună cu strategiile de vaccinare DC la pacienții cu tumori cerebrale. Deoarece agoniştii TLR au fost utilizaţi numai la pacienţii aflaţi în faza de rapel, nu este clar dacă sau în ce măsură adăugarea agoniştilor TLR a contribuit la eficacitatea potenţială şi supravieţuirea globală a acestor pacienţi. În plus, imiquimod și poli-ICLC sunt doi agenți biologici diferiți, care vizează TLR diferiți. Imiquimod activează TLR-7, în timp ce poli-ICLC activează TLR-3, dar ambele induc secreția de citokine proinflamatorii. Aceste complexități fac oarecum dificilă determinarea modului în care acești modificatori imuni înnăscuți au contribuit de fapt la obiectivele studiului nostru. Cu toate acestea, acest studiu actual stabilește siguranța acestor agoniști TLR împreună cu DC încărcate cu lizat de gliom, iar studii suplimentare de fază II care compară direct acești agoniști TLR în momentul vaccinării inițiale (nu numai în faza de rapel) sunt în curs de desfășurare.

În timp ce numărul de pacienți cu glioblastom înscriși în acest studiu clinic de fază I nu a fost capabil să măsoare eficacitatea, rezultatele clinice ale acestui studiu sunt încă demne de remarcat. OS mediană de la momentul diagnosticului chirurgical inițial a fost de 31,4 luni pentru toți pacienții cu glioblastom (n=23) tratați în acest studiu, incluzând atât cei înrolați ca pacienți nou diagnosticați, cât și pacienți cu tumori recurente. Pentru cei tratați în contextul nou diagnosticat, OS a fost de 35,9 luni; iar OS a fost de 17,9 luni pentru cei care au primit vaccinare la recidivă. În plus, am avut trei pacienți care au supraviețuit peste șase ani până în prezent. Astfel de statistici sunt convingătoare în fața supraviețuirii mediane așteptate pentru această boală, care este în prezent raportată ca fiind de aproximativ 14 luni pentru pacienții nou diagnosticați care primesc intervenții chirurgicale standard, radiații și chimioterapie cu temozolomidă (4 , 30 , 31 ). Acest lucru se compară favorabil chiar și în comparație cu datele publicate pentru cel mai bine definit grup de pacienți cu prognostic clinic definit de pacienți cu glioblastom (Analiza de partiționare recursiva, clasa III RPA: vârstă < 50 de ani și KPS ≥ 90), ale căror supraviețuiri la 2 ani au fost de 40% și 29% pentru Pacienții cu RPA III și, respectiv, IV, după tratament cu radiații standard și temozolomidă ( 31 ). Astfel de date sunt, de asemenea, favorabile în comparație cu alte studii recente de vaccin pe bază de DC cu tumori cerebrale fără injecții de rapel și adjuvanți TLR, în care OS a fost raportat ca fiind de 21,4 luni (medie, 11 pacienți nou diagnosticați și 23 de pacienți cu glioblastom recurent) ( 10 ) și 9,6 luni ( mediană) într-o populație de glioblastom recurent6 ).

Glioblastoamele sunt identificate în primul rând prin caracteristicile histologice atribuite tumorilor maligne citologic, mitotic active, predispuse la necroză, stabilite de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) ( 32 ). Astfel de caracteristici histologice sunt în general asociate cu supraviețuirea pacientului, împreună cu starea de performanță, gradul de rezecție chirurgicală și vârsta. Cu toate acestea, tumorile identice histologic se pot comporta în moduri diferite; o situaţie care poate sta la baza biologiei acestei boli eterogene. Mai recent, profilarea genetică extinsă a acestor tumori a fost capabilă să identifice subgrupuri clasificabile molecular de glioblastom (adică subtipuri proneurale, proliferative și mezenchimale)( 20 , 21 , 24 , 33 – 38 ).) care poate prezice mai bine supraviețuirea decât analiza histopatologică convențională. Astfel de noi tehnici de clasificare sunt de interes pentru ca pacienții să poată fi stratificați mai adecvat pentru noile strategii de tratament ( 20 ).

Subgrupul mezenchimatos al glioblastoamelor are de obicei un prognostic mai prost decât subgrupul proneural mai frecvent ( 21 , 24 ). Cu toate acestea, în studiul nostru, pacienții cu semnăturile expresiei genei mezenchimale au avut o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu o cohortă mare, multi-instituțională (n=82) de mostre de glioblastom din același subgrup molecular tratate cu diferite alte terapii. Nu a fost observată o astfel de diferență de supraviețuire la pacienții din acest studiu clinic cu proneurale semnături, comparativ cu alți subiecți de control cu ​​glioblastom din subgrupul proneural (n=60). Desigur, astfel de comparații cu controale concomitente și istorice nu sunt menite să implice eficacitate, deoarece acest studiu de fază I nu a avut un braț de potrivire prospectiv, controlat cu placebo. Deși unii factori de prognostic, cum ar fi vârsta și starea de performanță Karnofsky, au fost relativ comparați în grupurile noastre de comparație, amploarea rezecției chirurgicale nu a fost comparată direct între pacienții din acest studiu și controalele noastre concurente/istorice. Deoarece avem nevoie de cantități adecvate de tumoră (>2 grame) pentru a genera vaccinurile autologe, rezecabilitatea tumorii a fost luată în considerare în criteriile de eligibilitate. Prin urmare, este posibil ca amploarea rezecției chirurgicale să fi fost mai mare la pacienții noștri vaccinați cu DC în comparație cu controalele concomitente/istorice, ceea ce ar fi putut influența rezultatele noastre de supraviețuire. Cu toate acestea, OS median (31,4 luni) a pacienților noștri vaccinați cu DC este încă de remarcat, în comparație cu o serie mare de pacienți cu glioblastom care au suferit rezecții tumorale totale brute și au fost tratați cu chimio-radioterapie concomitentă, unde supraviețuirea mediană a fost raportată la fi de 18,6 luni (31 ).

Nu este clar dacă supraviețuirea extinsă a pacienților noștri cu semnături de expresie a genei mezenchimale este un rezultat direct al efectelor vaccinului sau răspunsuri bune la terapiile de urmărire după eșecul vaccinului. Deoarece semnăturile mezenchimale reprezintă subgrupuri de glioblastom care sunt mai rezistente la terapia convențională, se poate specula că vaccinarea DC face cumva aceste tumori mai susceptibile la tratamentele ulterioare39 ). Deoarece tratamentul cu temozolomidă adjuvant a fost coordonat în programul vaccinărilor de rapel DC, aceasta este o distincție dificil de făcut din designul studiului nostru. Cu toate acestea, rezultatele noastre sugerează că mezenchimal-semnăturile expresiei genelor exprimă transcrieri ale genelor inflamatorii crescute și posedă o densitate crescută de CD3 + și CD8 + care infiltrează tumorilimfocitele comparativ cu glioblastoamele care exprimă alte semnături genetice. Ca atare, emitem ipoteza că expresia genelor inflamatorii (de exemplu, IL-1R, factori de semnalizare TNF-α și chemokine) poate facilita amorsarea și traficul de celule T specifice tumorii în parenchimul tumoral, care ar putea fi îmbunătățit de DC-vaccinare și modificatori ai răspunsului imun înnăscut. Prin urmare, semnătura expresiei genei mezenchimale poate avea un impact direct asupra bioactivității vaccinului în sine, indiferent de terapia post-vaccin. Studiile clinice de fază III proiectate prospectiv, randomizate, multicentre vor fi necesare pentru a valida astfel de ipoteze, iar dovada beneficiului clinic rămâne de stabilit.

În general, rezultatele raportate aici pot oferi noi perspective pentru selecția potențială a pacienților în studiile viitoare de imunoterapie și pot oferi o credibilitate suplimentară pentru capacitatea semnăturilor expresiei genetice de a oferi date relevante pentru tratamentul personalizat al cancerului. Pe baza rezultatelor acestui studiu de fază I, vom continua să dezvoltăm studii clinice mai avansate cu această abordare specială. În prezent, planificăm un studiu clinic randomizat, multicentric de fază II/III al vaccinării DC pentru glioblastom nou diagnosticat (DCVax-Brain™), care sperăm să ajute la definirea în continuare a subgrupurilor de pacienți care pot răspunde la strategiile de vaccinare tumorală. Acest lucru, la rândul său, poate duce la optimizarea și perfecționarea în continuare a studiilor conexe ale vaccinurilor pe bază de DC pentru pacienții cu glioblastom,

Declarație de relevanță translațională

Identificarea selectivă a pacienților care vor răspunde la o anumită terapie este de o importanță capitală, în special pentru pacienții diagnosticați cu gliom malign. Pacienții diagnosticați cu glioblastom (gradul IV OMS) au o supraviețuire estimată la 5 ani de mai puțin de 3,3%. În acest studiu, raportăm rezultatele unui studiu clinic de fază I în care pacienții cu glioblastom au fost tratați cu o abordare de imunoterapie personalizată, care a inclus vaccinarea cu celule dendritice pulsat de lizate tumorale autologe. În plus, am utilizat profilarea expresiei genelor pentru a identifica un grup de pacienți cu o anumită semnătură a expresiei genei (glioblastom mezenchimal) care au avut o supraviețuire mai lungă după vaccinarea DC, în comparație cu pacienții de control contemporan/istoric din același subgrup de expresie genică, care nu au primit. vaccinare. Această semnătură a fost asociată cu transcrierile inflamatorii și cu limfocitele T infiltrate tumorale îmbunătățite. Astfel, aceste rezultate sugerează că semnăturile expresiei genelor pot fi capabile să identifice un subgrup imunogen de glioblastom care ar putea răspunde mai mult la terapiile bazate pe imun.

Mergi la:

Material suplimentar

1

Click aici pentru a vizualiza. (136K, pptx)

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim lui Timothy Cloughesy, MD, și Albert Lai, MD, Ph.D. pentru discuții și comentarii utile.

Suport pentru cercetare.Această lucrare a fost susținută parțial de granturile NIH/NCI K01-CA111402 și RO1-CA123396 (către RMP), R01 CA 112358 (către LML), Fundațiile Philip R. și Kenneth A. Jonsson, Fundația familiei Neidorf, Ben & Catherine Ivy Foundation și Northwest Biotherapeutics, Inc. RMP este beneficiarul premiului Howard Temin NCI pentru Dezvoltarea Carierei și premiul STOP Cancer Development. Citometria în flux a fost efectuată la Centrul de Cancer Comprehensiv UCLA Jonsson (JCCC) Core Facility, iar expresia genelor a fost efectuată în Resursa Partajată JCCC Gene Expression, care este susținută de premiul NIH CA16042. Analiza microarray a fost susținută de Fundația Carson. Achiziția de țesut și IHC au fost susținute de UCLA Brain Tumor Translational Resource (BTTR), în timp ce Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) a fost susținut de M01-RR00865.

Mergi la:

Note de subsol

Declinări de răspundere. Autorii nu au niciun conflict de interese în această lucrare.

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Deorah S, Lynch CF, Sibenaller ZA, Ryken TC. Tendințe în incidența cancerului cerebral și supraviețuirea în Statele Unite: Programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale, 1973 până în 2001. Neurosurg Focus. 2006; 20 :E1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Cohen MH, Li Shen Y, Keegan P, Pazdur R. Rezumatul aprobării medicamentelor FDA: Bevacizumab (Avastin (R)) ca tratament al glioblastomului multiform recurent. Oncolog. 2009 [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Lai A, Filka E, McGibbon B, et al. Studiu pilot de fază II al bevacizumab în combinație cu temozolomidă și radioterapie regională pentru tratamentul inițial al pacienților cu glioblastom multiform nou diagnosticat: analiză intermediară a siguranței și toleranței. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Yang MY, Zetler PM, Prins RM, Khan-Farooqi H, Liau LM. Imunoterapia pentru pacienții cu gliom malign: de la principii teoretice la aplicații clinice. Expert Rev Neurother. 2006; 6 :1481–1494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

De Vleeschouwer S, Fieuws S, Rutkowski S, et al. Imunoterapia postoperatorie adjuvantă pe bază de celule dendritice la pacienții cu glioblastom multiform recidivat. Clin Cancer Res. 2008; 14 :3098–3104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kikuchi T, Akasaki Y, Abe T, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom și interleukina umană recombinantă 12. J Immunother. 2004; 27 :452–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Liau LM, Prins RM, Kiertscher SM, et al. Vaccinarea cu celule dendritice la pacienții cu glioblastom induce răspunsuri sistemice și intracraniene ale celulelor T modulate de micromediul tumoral local al sistemului nervos central. Clin Cancer Res. 2005; 11 :5515–5525. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Walker DG, Laherty R, Tomlinson FH, Chuah T, Schmidt C. Rezultatele unui studiu de fază I de vaccin cu celule dendritice pentru astrocitomul malign: interacțiune potențială cu chimioterapia adjuvantă. J Clin Neurosci. 2008; 15 :114–121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wheeler CJ, Black KL, Liu G, et al. Vaccinarea provoacă răspunsuri imune și clinice corelate la pacienții cu glioblastom multiform. Cancer Res. 2008; 68 :5955–5964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II. BrJCancer. 2003; 89 :1172–1179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Yamanaka R, Homma J, Yajima N, et al. Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II. Clin Cancer Res. 2005; 11 :4160–4167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign. Cancer Res. 2004; 64 :4973–4979. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T. Cancer Res. 2001; 61 :842–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Prins RM, Craft N, Bruhn KW, et al. Agonistul TLR-7, imiquimod, îmbunătățește supraviețuirea celulelor dendritice și promovează amorsarea celulelor T specifice antigenului tumoral: relație cu imunitatea antitumorală a sistemului nervos central. J Immunol. 2006; 176 :157–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zhu X, Nishimura F, Sasaki K, et al. Toll like receptor-3 ligand poli-ICLC promovează eficacitatea vaccinărilor periferice cu epitopi peptidici derivați de antigen tumoral în modelele de tumori ale SNC murine. J Transl Med. 2007; 5:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Yang I, Kremen TJ, Giovannone AJ, et al. Modularea moleculelor complexului major de histocompatibilitate de clasă I și a peptidelor imunogene legate de complexul major de histocompatibilitate induse de tratamentul cu interferon-alfa și interferon-gamma al glioblastomului multiform uman. J Neurochirurgie. 2004; 100 :310–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Bigner DD, Pitts OM, Wikstrand CJ. Inducerea encefalomielitei alergice experimentale letale la primate non-umane și cobai cu țesut multiform de glioblastom uman. J Neurochirurgie. 1981; 55 :32–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ziua A, Carlson MR, Dong J, O’Connor BD, Nelson SF. Celsius: o resursă comunitară pentru datele microarray Affymetrix. Genom Biol. 2007; 8 :R112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Freije WA, Castro-Vargas FE, Fang Z, et al. Profilul expresiei genice a gliomelor prezice puternic supraviețuirea. Cancer Res. 2004; 64 :6503–6510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Lee Y, Scheck AC, Cloughesy TF, et al. Analiza expresiei genice a glioblastoamelor identifică baza moleculară majoră pentru beneficiul prognostic al vârstei mai fragede. BMC Med Genomics. 2008; 1:52 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Thumann P, Moc I, Humrich J, et al. Încărcarea cu antigen a celulelor dendritice cu preparate de celule tumorale întregi. Jurnal de metode imunologice. 2003; 277 :1–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Prins RM, Cloughesy TF, Liau LM. Imunitatea citomegalovirusului după vaccinarea cu lizat de glioblastom autolog. N Engl J Med. 2008; 359 :539–541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, et al. Subclasele moleculare de gliom de grad înalt prezic prognosticul, delimitează un model de progresie a bolii și seamănă cu etapele neurogenezei. Celula canceroasă. 2006; 9 :157–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, et al. Analiza genomică integrată identifică subtipuri relevante clinic de glioblastom caracterizate prin anomalii în PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1. Celula canceroasă. 2010; 17 :98–110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Camus M, Tosolini M, Mlecnik B, et al. Coordonarea reacției imune intratumorale și a recidivei cancerului colorectal uman. Cancer Res. 2009; 69 :2685–2693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Tipul, densitatea și localizarea celulelor imune în tumorile colorectale umane prezic rezultatul clinic. Ştiinţă. 2006; 313 :1960–1964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Yang I, Tihan T, Han SJ și colab. Infiltratul de celule T CD8+ în glioblastomul nou diagnosticat este asociat cu supraviețuirea pe termen lung. J Clin Neurosci. 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Heimberger AB, Sun W, Hussain SF și colab. Răspunsuri imunologice la un pacient cu glioblastom multiform tratat cu cure secvențiale de temozolomidă și imunoterapie: studiu de caz. Neuro Oncol. 2008; 10 :98–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, et al. Radioterapie și temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat: analiză recursivă de partiționare a studiului randomizat de fază III EORTC 26981/22981-NCIC CE3. J Clin Oncol. 2006; 24 :2563–2569. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 :459–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 :97–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Beetz C, Bergner S, Brodoehl S, et al. Profilul bazat pe rezultat al tumorilor astrocitare identifică semnăturile prognostice ale expresiei genelor care leagă patologia moleculară și cea bazată pe morfologie. Int J Oncol. 2006; 29 :1183–1191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Li A, Walling J, Ahn S, et al. Analiza nesupravegheată a profilurilor transcriptomice relevă șase subtipuri de gliom. Cancer Res. 2009; 69 :2091–2099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Mischel PS, Shai R, Shi T, et al. Identificarea subtipurilor moleculare de glioblastom prin profilarea expresiei genice. Oncogene. 2003; 22 :2361–2373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Nutt CL, Mani DR, Betensky RA, et al. Clasificarea bazată pe expresia genică a glioamelor maligne se corelează mai bine cu supraviețuirea decât clasificarea histologică. Cancer Res. 2003; 63 :1602–1607. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Shai R, Shi T, Kremen TJ, et al. Profilul expresiei genice identifică subtipurile moleculare de glioame. Oncogene. 2003; 22 :4918–4923. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Shirahata M, Iwao-Koizumi K, Saito S, et al. Sistemul de diagnostic molecular bazat pe expresia genelor pentru glioamele maligne este superior diagnosticului histologic. Clin Cancer Res. 2007; 13 :7341–7356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Wheeler CJ, Das A, Liu G, Yu JS, Black KL. Reactivitatea clinică a glioblastomului multiform la chimioterapie după vaccinare. Clin Cancer Res. 2004; 10 :5316–5326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Terapia cu oxigen hiperbar HBOT ca tratament complementar în glioblastom – O revizuire

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare cerebrală malignă la adulți. Principalul management al GBM este rezecția chirurgicală, radiația (RT) și chimioterapia (CT). Chiar și cu un tratament multimodal optimizat, GBM are o recurență ridicată și rate de supraviețuire scăzute, variind de la 12 la 24 de luni la majoritatea pacienților. Recent, progresele relevante în înțelegerea fiziopatologiei GBM au deschis noi căi pentru terapii pentru boli recurente și nou diagnosticate. S-a demonstrat că micromediul hipoxic al GBM este foarte asociat cu biologia agresivă și rezistența la RT și CT. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate crește sensibilitatea terapiei anticancer prin creșterea tensiunii de oxigen în regiunile hipoxice ale țesutului neoplazic. Datele anterioare au investigat HBOT în combinație cu compuși citostatici, cu o îmbunătățire a oxigenării țesutului neoplazic, inhibarea activității HIF-1α și o reducere semnificativă a proliferării celulelor GBM. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”.

Diogo Alpuim Costa1,2,3,4,5  ,

Mafalda Sampaio-Alves6,7  , 

Eduardo Netto 

8 , 

Gonçalo Fernandez 

9 , 

Edson Oliveira 

3,10 , 

Andreia Teixeira 

3,4 , 

Pedro Modas Daniel 

4 , 

Guilherme Silva Bernardo 

3,4,11 și 

Carla Amaro 

4,12

  • 1 Secția Hematologie și Oncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 2 NOVA Medical School (NMS), Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Lisabona, Portugalia
  • 3 Facultatea de Medicină, Universitatea din Lisabona, Lisabona, Portugalia
  • 4 Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica, Azinhaga dos Ulmeiros, Lisabona, Portugalia
  • 5 Centro Hiperbárico de Cascais, Cascais, Portugalia
  • 6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
  • 7 PTSurg – Colaborare portugheză de cercetare chirurgicală, Lisabona, Portugalia
  • 8 Departamentul de Radioncologie, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), EPE, Lisabona, Portugalia
  • 9 Departamentul de Radioncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 10 Departamentul de Neurochirurgie, Cluster CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
  • 11 Departamentul de Urologie, Spitalul Profesor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugalia
  • 12 Departamentul de Otorinolaringologie, CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia

Introducere

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului, reprezentând mai mult de 50% din toate glioamele și ~20% din toate tumorile maligne primare ale sistemului nervos central (SNC) ( 1 – 3 ). Cu o rată de incidență de 3,19 cazuri la 100.000 de persoane și o vârstă medie de 64 de ani, este mai puțin frecventă la copii. Incidența este mai mare la bărbați și caucazieni în comparație cu africani și afro-americani ( 4 ).

În prezent, standardul de îngrijire constă într-o abordare multimodală de tratament, inclusiv rezecție chirurgicală, radioterapie (RT), terapie sistemică (chimioterapie-CT, terapie țintită) și îngrijire de susținere. Cu toate acestea, prognosticul general rămâne nesatisfăcător, supraviețuirea pe termen lung este rară, iar morbiditatea asociată legată de scăderea funcției neurologice și a calității vieții are un impact devastator asupra pacienților și asupra contextului lor social de susținere ( 5 , 6 ).

Vasele de sânge din GBM sunt membrane bazale dilatate, sinuoase și excesiv de subțiri. Ulterior, vascularizația tumorii este anormală din punct de vedere funcțional, cu o presiune semnificativă a lichidului interstițial, agravând hipoxia și acidoza ( 7 ). Prin urmare, în astfel de condiții, tratamentul convențional este mai puțin eficient din cauza micromediului hipoxic, contribuind la un scenariu provocator ( 8 ).). Hipoxia apare ca un factor important implicat în creșterea și agresivitatea tumorii, reprogramarea metabolică, angiogeneza, rezistența la moartea celulelor, imunosupresia, inflamația și tranziția glial-mezenchimală a celulelor canceroase. Astfel, abordări terapeutice care vizează factorii induși de hipoxie, cum ar fi un anticorp monoclonal împotriva VEGF (de exemplu, bevacizumab), au fost utilizate, dar nu au reușit să mărească supraviețuirea ( 7 , 9 , 10 ).

O mai bună înțelegere a protecției mediată de hipoxie a celulelor GBM a condus la testarea altor tipuri experimentale de tratament în acest cadru, inclusiv terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT). HBOT constă în respirarea intermitentă a oxigenului medical pur în timp ce se află într-o cameră hiperbară presurizată la o presiune mai mare decât la nivelul mării (1 atmosferă absolută [ATA]). Se aplica in mai multe conditii clinice fiind folosit si pentru pregatirea de scufundari profesionale si militare. HBOT este considerată terapeutică dacă presiunea utilizată este de 1,4 ATA sau mai mare. Cele mai multe serii aplică 2,0–2,5 ATA timp de 70 până la 120 de minute ( 11 , 12 ).

În 1996, Kohshi și colab. a publicat un raport de pionierat privind combinarea HBOT cu RT ca posibil tratament complementar pentru pacienții cu tumori cerebrale ( 13 ). Mai multe studii au fundamentat utilizarea adjuvantă a HBOT cu RT și CT din acel moment. În plus, HBOT s-a dovedit, de asemenea, util în tratarea unor cazuri de leziuni cerebrale induse de radiații ( 14 ). Cu toate acestea, dovezi științifice sunt încă necesare pentru a susține aceste indicații.

Având în vedere lipsa de date substanțiale pentru a încorpora HBOT ca tratament complementar în GBM, această revizuire își propune să cuprindă literatura existentă și dovezile științifice, să analizeze rezultatele din studiile anterioare și să identifice orizonturile potențiale care ar putea merita o exploatare suplimentară.

Metodologie

Pentru a include toate datele disponibile despre GBM și HBOT, am ales revizuirea scoping ca metodologie, deoarece ar putea mapa mai bine literatura existentă și ar putea ajuta la elucidarea conceptelor.

Inițial, protocolul nostru nu conținea nicio limită de limbă sau de date. Strategiile noastre de căutare au inclus serii de cazuri, rapoarte de caz, recomandări de practică clinică, articole de revizuire și fișiere suplimentare.

Interogările au fost executate pe PUBMED, Google Scholar și Cochrane. Prima interogare a folosit „oxigenare hiperbară” [MeSH] ȘI „creier” [MeSH] ȘI „neoplasme” [MeSH]. Pentru a asigura includerea maximă, a fost rulată o a doua interogare pe PUBMED cu „gliom” [MeSH] ȘI „oxigenare hiperbară” [MeSH].

Această revizuire a urmat criteriile PRISMA ( 15 ). Criteriile de includere au constat în (1) articole de revizuire ale HBOT; (2) articole și întâlniri ale experților cu recomandări de practică clinică pentru managementul GBM; (3) articole privind efectele fiziologice ale oxigenului asupra GBM; (4) serii de cazuri de pacienți cu GBM tratați cu HBOT; (5) rapoarte de caz ale pacienților cu GBM tratați cu HBOT; (6) articole care detaliază date preclinice privind efectele oxigenului asupra celulelor tumorale; (7) articole/rezumate cu traduceri disponibile în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză. Criteriile de excludere au cuprins următoarele: (1) articole care nu menționează în niciun moment GBM și/sau HBOT; (2) articole care au inclus doar utilizarea oxigenului normobaric.

Până la 27 noiembrie 2021, căutarea noastră în baza de date a fost finalizată.

Rezultate

În faza de identificare menționată anterior (de exemplu, căutarea articolelor), am obținut 512 rezultate, care sunt detaliate în Figura 1 .Figura 1

FIGURA 1 . Adaptarea diagramei de flux PRISMA 2020 pentru noile recenzii sistematice [de la ( 16 )].

După excluderea constatărilor fără un rezumat disponibil în limba engleză, duplicatele și înregistrările care nu se potriveau scopului acestei analize, un total de 152 de articole au intrat în etapa ulterioară. Articolele nescrise sau fără traducere disponibilă în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză au fost excluse în faza de screening.

Doi investigatori separati (DAC și MS-A) au analizat toate articolele în mod independent pe parcursul acestei etape, incluzând în cele din urmă 89 de articole. Prin urmare, am considerat toate cercetările care se refereau la GBM și HBOT eligibile.

Discuţie

Glioblastom

Am asistat la o îmbunătățire treptată a rezultatelor GBM, probabil datorită progreselor recente în terapia multimodală cu intervenții chirurgicale, noi modalități de RT și agenți anticancer ( 17 ). Deși neuronavigația și imagistica prin rezonanță magnetică intraoperatorie (RMN) sunt legate de rate mai mari de rezecție, ele nu sunt considerate factori de prognostic cruciali în neuro-oncologie ( 17 ).

În prezent, standardul de îngrijire pentru acești pacienți este rezecția maximă sigură urmată de RT postoperatorie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ), așa cum a fost stabilit de studiul de fază III 22981/26981-EORTC/NCIC ( 1 , 2 ). Supraviețuirea globală mediană (SG) cu acest tratament multimodal este de aproximativ 14 luni ( 1 , 2 ).

TMZ, un agent oral de metilare a imidazotetrazinonei care inactivează enzima de reparare a ADN-ului O 6 -alchilguanin-ADN alchiltransferaza, este alegerea primară CT pentru gliom în practica clinică ( 9 , 18 ). TMZ îmbunătățește rata OS a pacientului și extinde supraviețuirea fără progresie (PFS) după intervenție chirurgicală ( 1 ). Cu toate acestea, utilizarea TMZ este limitată datorită timpului său scurt de înjumătățire plasmatică, toxicității sistemice și accesului limitat prin bariera hematoencefalică ( 9 , 19 ). Mai mult, sistemul de operare pe 5 ani este încă <8% sub acest protocol de tratament ( 9 ).

Doza standard de radiație este de 60 Gy în 1,8–2,0 Gy per fracțiune administrată timp de 6 săptămâni. Majoritatea studiilor de creștere a dozei au fost efectuate înainte de era RT cu intensitate modulată (IMRT) ( 1 , 2 ). IMRT permite livrarea selectivă a unei doze mari de radiație pe fracțiune la volumul țintă, reducând în același timp doza către țesuturile normale din jur ( 20 ). În plus, hipofracționarea conferă beneficiile scurtării cursului RT la pacienții cu speranță de viață limitată, reducând costurile și, posibil, crescând moartea celulelor maligne și scăzând repopularea accelerată ( 1 , 20 ).

Panet-Raymond şi colab. ( 21 ) au studiat retrospectiv fezabilitatea administrării hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant într-o cohortă de 35 de pacienți. OS mediană a fost comparabilă cu cea după fracţionarea convenţională, iar regimul a fost tolerabil fără toxicitate excesivă.

Tomoterapia elicoidal (HT) poate oferi diferite tehnici de modulare și flexibilitate geometrică în comparație cu IMRT standard. În plus, un control superior al distribuției dozei poate permite o mai bună uniformitate a dozei în organele țintă și/sau de rezervă expuse riscului ( 2 ).

Chiar dacă regimul optim de hipofracționare folosind IMRT rămâne de determinat, administrarea de hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant sa dovedit a fi sigură și fezabilă. OS și PFS au fost comparabile cu cele raportate cu regimurile convenționale de fracționare ( 2 ).

S-a sugerat că hipoxia contribuie la rezistența gliomului la TMZ ( 9 ). Prin urmare, creșterea concentrației de oxigen în țesutul tumoral poate spori efectele CT ( 9 ). De asemenea, eficacitatea radiațiilor ionizante poate fi crescută prin utilizarea HBOT ( 22 , 23 ), deoarece efectul oxigenului este cauzat de formarea întărită a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a radicalilor liberi în celulă ( 23 ).

hipoxie

Hipoxie și radiorezistență

Reoxigenarea în timpul tratamentului cancerului este unul dintre vârfurile celor patru „R” ale radiobiologiei, împreună cu repararea, repopularea și reasortarea (sau redistribuirea) ( 24 ).

Prezența sau absența oxigenului molecular influențează dramatic efectul biologic al radiațiilor în țesuturile biologice. Pentru a genera un efect, oxigenul molecular trebuie să fie prezent în timpul expunerii la radiații, sau cel puțin pe durata de viață a radicalilor liberi generați de radiații ( 24 – 26 ).

Mecanismul primar al RT provine din crearea ROS, inducând, în consecință, moartea celulelor prin apoptoză, necroză, autofagie și senescență. Deoarece oxigenul este necesar pentru generarea ROS, tumorile hipoxice sunt rezistente la efectele citotoxice ale RT. Prin urmare, oxigenul este responsabil pentru daunele permanente induse de radicalii liberi. În consecință, în absența sa, aceste leziuni induse de RT pot fi reparate.

Pentru radiosensibilizare este necesară doar o cantitate mică de oxigen. Se estimează că 0,5% oxigen (pO 2 de aproximativ 3 mmHg) are ca rezultat o radiosensibilitate intermediară între hipoxie și oxigenarea totală. S-a demonstrat că mai multe tumori implantate la animale conțin celule hipoxice care limitează vindecarea prin doze unice de raze X. Fracțiile hipoxice variază de la 0 la 50%, cu o medie de aproximativ 15%.

Există dovezi puternice că tumorile umane conțin celule hipoxice, inclusiv aspectul histologic, măsurătorile sondei de oxigen, legarea nitroimidazolului, studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/SPECT și nivelurile de hemoglobină pretratament. Sondele de oxigen cu timpi de răspuns rapid, implantate într-o tumoare și sub control computerizat, pot fi utilizate pentru a obține un profil de oxigen. În plus, hipoxia în tumori poate fi vizualizată și cu markeri de hipoxie, cum ar fi pimonidazolul sau factorii inducibili de hipoxie (HIF – care joacă un rol în radiorezistență prin reglarea ascendentă a genelor din aval implicate în apoptoză, metabolism, proliferare și neovascularizare) ( 27-32 ) .

Ca mediu dinamic, un țesut iradiat se poate reoxigena atunci când celulele hipoxice devin, din nou, oxigenate. Deși amploarea reoxigenării și rata acesteia variază foarte mult pentru diferite tumori experimentale de animale, dacă este rapidă și completă, celulele hipoxice vor avea o influență redusă asupra rezultatului unui program de radiații fracționat.

În timp ce celulele hipoxice acut se reoxigenează rapid pe măsură ce vasele de sânge ale tumorii se deschid și se închid, celulele hipoxice cronice răspund lent pe măsură ce tumora se micșorează. De asemenea, a fost descris că HBOT are un efect pozitiv asupra radiosensibilizării în regiunile tumorale cu oxigen scăzut, deoarece ajută la depășirea constrângerilor deficienței de oxigen. Deși reoxigenarea nu poate fi încă măsurată în tumorile umane in vivo , se presupune că apare.

Hipoxie și chimiorezistență

Bazându-se pe metabolismul anaerob, glioamele se dezvoltă în micromedii hipoxice, contribuind la prognosticul lor slab. De fapt, concentrațiile mari de acid lactic se corelează cu un prognostic mai rău ( 33 ).

Hipoxia joacă un rol critic în menținerea malignității și rezistenței gliomului, deoarece induce căi HIF responsabile de reglarea genelor importante ale ciclului celular ( 34 ). În consecință, hipoxia va contribui, de asemenea, la menținerea tulpinii celulare prin inhibarea progresiei ciclului celular (blocarea celulelor în faza G1).

Mecanismele de lipsă de oxigen ajută la explicarea rezistenței GBM la CT, promovând creșterea tumorii, angiogeneza și invazia. Angiogeneza este în mare măsură indusă și condusă de HIF-1α ( 35 ). Cu toate acestea, neovascularizarea aberantă care urmează creează vase imature și defecte care nu sunt capabile să perfuzeze tumora în creștere rapidă, ceea ce duce la un neoplasm hipoperfuzat. Din urmă rezultă zone necrotice din ce în ce mai numeroase ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 . Prezentare generală asupra influenței hipoxiei asupra glioblastomului: Deficiența de oxigen este principalul contributor atât la chimiorezistență, cât și la radiorezistență (realizat cu Canva ® 2022, sub o licență Pro ). HIF, factori inductibili de hipoxie; HIF-1α, factor 1α inductibil de hipoxie; HIF-2α, factorul 2α inductibil de hipoxie; pO2 , presiunea parţială a oxigenului; ROS, specii reactive de oxigen; SOX2, regiunea care determină sexul Y-box 2.

După ce au demonstrat că celulele de gliom supuse oxigenării hiperbare cresc, Wang și colab. ( 36) au studiat, de asemenea, efectele HBOT asupra expresiei celor două molecule principale care contribuie la progresia tumorii: HIF-1α și HIF-2α. Ambele sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea regiunii Y-box 2 care determină sexul (SOX2—un marker de celule stem responsabil pentru blocarea ciclului celular, inducerea și menținerea celulelor stem). În același mod, HIF-1α promovează transcripția mutației de rezistență la multidrog 1 (MDR1), sporind astfel rezistența la multidrog la agenții citotoxici. Autorii emite ipoteza că un micromediu mai bogat în oxigen nu numai că promovează progresia ciclului celular, dar scade și stemness celular (corelat cu chimiorezistența) prin inhibarea HIF-1α, HIF-2α și SOX2. În experimentul lor, șoarecii supuși numai la HBOT au avut volume tumorale crescute decât șoarecii martor (de exemplu, normoxie). Cu toate acestea, când HBOT a fost utilizat în asociere cu TMZ, șoarecii au avut tumori mai mici și supraviețuire prelungită decât cei tratați cu TMZ singur sau cărora li sa administrat numai HBOT. Prin urmare, în ciuda promovării progresiei ciclului celular (și inevitabil, a creșterii tumorii), HBOT ca terapie adjuvantă contribuie la chemosensibilizare (36 ). Chiar și cu acest rezultat aparent contradictoriu, este relevant să subliniem că literatura disponibilă nu susține ipoteza HBOT ca promotor al proliferării celulelor maligne. Malignitatea nu este o contraindicație pentru HBOT ( 37 ).

În 2004, Evans et al. stabilise deja o asociere între hipoxie și agresivitatea tumorii la 18 pacienți cu neoplasme gliale supratentoriale. Prin administrarea intravenoasă a agentului 2-nitroimidazol EF5 [2-(2-nitro-1-H-imidazol-1-il)-N-(2,2,3,3,3-pen-tafluoropropil)acetamidă] în Cu 24 până la 48 de ore înainte de biopsia tumorii, au măsurat nivelurile de hipoxie in vivo . Descoperirile lor susțin că hipoxia severă se corelează cu comportamente clinice mai agresive, recidiva precoce fiind una dintre consecințe ( 38 ).

Hadanny și Efrati ( 39 ) au propus, de asemenea, un concept interesant: „paradoxul hiperoxic-hipoxic”. Aceasta se bazează pe ideea că modificările metabolice experimentate la nivel celular declanșate de mediile hipoxice pot fi induse și de expunerea intermitentă la hiperoxie. În aceste condiții, regenerarea tisulară este activată prin stimularea sirtuinei 1 (SIRT1) și a transferului mitocondrial. Acest lucru are ca rezultat un efect neuroprotector și inducerea mecanismelor de neuro-recuperare ( 39 ).

Dovezi cu privire la terapia cu oxigen hiperbar

Principii și Fundamente

Prima utilizare documentată a terapiei medicale hiperbare a fost în 1662 de către Henshaw, un medic britanic care a plasat pacienții într-un recipient cu aer presurizat. Interesant, a fost realizat înainte de formularea Legii Boyle-Mariotte, care a descris relația dintre presiunea și volumul unui gaz, și înainte ca John Priestly să descopere oxigenul mai mult de 100 de ani mai târziu.

În prezent, tratamentul unui pacient care recurge la HBOT are loc la presiuni atmosferice ridicate (mai mare de 1 ATA), cu oxigen 100%. Astfel, presiunea parțială a oxigenului din țesut crește, rezultând o multitudine de beneficii, inclusiv o îmbunătățire a aportului de oxigen, reducerea inflamației și a edemului și chiar inhibarea infecției.

HBOT folosește mai multe principii fiziologice de difuzie și solubilitate a gazului, în special pentru a prezice comportamentul oxigenului sub presiune. Pe baza solubilității sale sub presiune, atunci când concentrația de oxigen într-o soluție crește, crește și gradientul de difuzie pentru livrarea sa mai adânc în țesuturi. În cele din urmă, creșterea oxigenului dizolvat generat de HBOT are mai multe efecte fiziologice capabile să modifice răspunsurile țesuturilor la boli și leziuni. Într-un mediu hiperbaric, este posibil să se dizolve suficient oxigen în plasmă pentru a satisface nevoile obișnuite ale organismului. Deoarece oxigenul dizolvat fizic va fi mai disponibil decât cel legat de hemoglobină, oxihemoglobina va putea trece neschimbată din partea arterială în cea venoasă ( 40 ).

Creierul este organul în care HBOT are cele mai importante efecte metabolice. Acestea sunt mai pronunțate în stările hipoxice/ischemice, în care oxigenarea hiperbară poate reduce edemul cerebral și poate îmbunătăți funcția neuronilor inactivi prin aceste mecanisme de inducere a leziunilor. O activitate electrică îmbunătățită a creierului reflectă această îmbunătățire a funcției creierului. HBOT poate, de asemenea, să îmbunătățească microcirculația, să amelioreze hipoxia cerebrală, să păstreze parțial țesutul deteriorat și să îmbunătățească metabolismul cerebral.

În timpul tratamentului, presiunea optimă de pornire pentru pacienții cu leziuni cerebrale este de 1,5 ATA, deoarece metabolismul glucozei cerebrale este echilibrat la această presiune. În consecință, creșterea presiunii, chiar dacă doar la 2 ATA, poate avea efecte nefavorabile. La presiuni mari, oxigenul poate avea efecte citotoxice acute. Acestea au fost descrise pentru prima dată în 1878 și se manifestă de obicei prin convulsii — efectul Paul-Bert — a căror incidență variază de la 0,002 la 0,061% ( 41 – 43 ). Factori individuali (de exemplu, convulsii anterioare, retenție de dioxid de carbon, alcool, puține medicamente, febră, hipotermie, anxietate, traumatisme cerebrale, acidoză metabolică, șoc, presiune crescută și expunere la oxigen) ( 44 – 46 )) poate modifica sensibilitatea unei persoane și poate reduce pragul convulsiilor acesteia. Abordarea de primă linie pentru crizele hiperoxice este întreruperea imediată a tratamentului.

În general, terapia HBOT este sigură și bine tolerată de oameni la 1,5-2 ATA ( 11 , 12 ).

Evenimente adverse

Deși rar și de obicei nu sever, HBOT are reacții adverse potențiale cunoscute. Într-o analiză retrospectivă a 1,5 milioane de tratamente, doar 0,68% au fost asociate cu un eveniment advers, barotrauma și anxietatea de izolare fiind evenimentele cele mai raportate ( 42 ). Când pacienții sunt studiați anterior și se aplică protocolul corect, efectele secundare sunt rare.

HBOT acționează prin creșterea presiunii (prin administrare de oxigen pur) asupra pacientului. Cele mai frecvente efecte adverse vor apărea prin perturbarea cavităților de aer, inclusiv a urechii, a sinusurilor paranazale, a spațiilor dentare patologice și a bula emfizematoasă ( 47 ).

Barotrauma urechii medii (MEB) este cel mai frecvent efect secundar al acestei terapii. Incidența acestuia variază în funcție de serie și variază de la 0,37 la 84% la pacienții neventilați față de 94% la pacienții ventilați ( 42 , 48 ). Prezentarea clinică a MEB include de obicei dureri de urechi, pierderea auzului, tinitus și, mai rar, vertij. Diagnosticul se realizează prin otoscopie, iar tratamentul va depinde de severitatea acestuia, constând în general în decongestionante, steroizi nazali și sistemici și antibiotice.

Pentru a egaliza corect aerul din urechea medie, trompa lui Eustachio (care leagă urechea medie de nazofaringe) trebuie să fie deschisă de către pacient utilizând manevre Valsalva (de exemplu, înghițire sau mestecat). Cu toate acestea, la pacienții care au dificultăți în egalizarea presiunii aerului, chiar medicați și instruiți, în unele cazuri, poate fi necesară o miringotomie cu tuburi de ventilație.

Barotrauma sinusală (SB) este al doilea cel mai frecvent efect advers, de obicei asociat cu infecția căilor aeriene superioare. SB este rar cu presurizare și depresurizare controlată ( 49 ). Manifestările vor depinde de sinusul afectat. Prezentarea clinică poate include senzații de presiune, epistaxis și durere. Tratamentul include decongestionante nazale, antihistaminice și/sau spray nazal cu steroizi, care trebuie prescrise înainte de HBOT pentru prevenirea SB ( 50 ).

Terapia cu oxigen hiperbaric ca tratament inversor al hipoxiei

În ciuda faptului că este o tumoare foarte vascularizată, GBM se caracterizează prin zone necrotice extinse cu hipoxie înconjurătoare ( 6 ). Hipoxia a fost asociată cu o creștere a proprietăților celulelor stem de gliom, creșterea gliomului, modificări ale metabolismului celulelor canceroase și rezistență la tratament.

HBOT îmbunătățește în mod favorabil transportul de oxigen către țesuturile tumorale hipoxice, crescând astfel potențial sensibilitatea celulelor tumorale la tratamentul antineoplazic. Cu toate acestea, în timp ce este utilizat singur, nu inhibă creșterea tumorii ( 33 ). În schimb, atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu RT și/sau CT, duce la o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii. HBOT inițial poate modifica micromediul hipoxic și poate afecta proprietățile asociate cu stemness ale celulelor canceroase ( 51 ).

În ceea ce privește beneficiul său atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu TMZ, hipoxia țesutului tumoral tinde să scadă cu HBOT, iar unele zone hipoxice chiar revin la aportul regulat de oxigen. Odată cu creșterea concentrației de oxigen, țesutul tumoral devine mai sensibil la medicamentele CT. În plus, oxigenarea hiperbară amplifică, de asemenea, efectul de oprire a ciclului celular al CT, ceea ce ar putea duce la o afinitate crescută a celulelor tumorale pentru TMZ ( 33 ), indicând că pentru aceeași doză de medicament, există o rată mai mare de apoptoză. Prin combinarea nimustinei și HBOT, expresia factorilor inflamatori este redusă, iar creșterea tumorii este inhibată, ceea ce indică faptul că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorii ( 33 ).

HBOT a fost utilizată pentru a trata leziunile cu debut tardiv legate de RT din 1975 ( 52 ), fiind leziunile SNC o recomandare de tip 3. În 1953, Gray și colab. a postulat că sursa primară de radiorezistență a fost deficitul de oxigen ( 53 ). Deoarece eficacitatea RT se bazează pe conținutul de oxigen al țesutului tumoral, motiv pentru care combinația cu HBOT își amplifică efectul terapeutic (funcționând ca radiosensibilizant), îmbunătățind controlul local tumoral și prelungind potențial timpul de supraviețuire.

Folosind un model de șoarece de GBM, Wang și colab. ( 54 ) au investigat efectele HBOT asupra semnalizării ROS de la celulele gliom transplantate, constatând că, sub oxigenare hiperbară, semnalizarea ROS din gliom și celulele creierului a fost diminuată. Cu toate acestea, descoperirile lor au ridicat o nouă întrebare cu privire la efectele pro-oncogene ale HBOT asupra celulelor non-canceroase, deoarece această terapie pare să producă imunosupresie sistemică prin inhibarea maturării celulelor T timice ( 54 ).

Prin transplantarea glioamelor în șobolani nuzi, Stuhr și colab. ( 10 ) au concluzionat că micromediul hipoxic al tumorii ar putea fi alterat prin hiperoxie. Atât oxigenarea normobară cât și cea hiperbară (1,02 ATA vs. 2,04 ATA) inhibă creșterea tumorii după numai 4,5 ore de tratament (aproximativ trei expuneri) ( 10 ). Cu toate acestea, HBOT îmbunătățește semnificativ perfuzia de oxigen, dăunând tumorii prin inducerea apoptozei și reducerea densității sale vasculare centrale.

Studii preclinice de terapie cu oxigen hiperbar

Chimioradioterapie

Efectele anticanceroase ale hiperoxiei și mecanismele sale de acțiune sunt identificate în principal în cancerul pulmonar la șoarece ( 55 , 56 ). Pentru a detecta mecanismul potențial al HBOT în tumorile pulmonare, Chen și colab. ( 57 ) au selectat, ca model in vivo , șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) cu carcinom pulmonar uman fără celule mici A549-transfered cell-cell. Rezultatele lor au arătat că HBOT îmbunătățește angiogeneza tisulară și hipoxia tumorală și crește apoptoza tumorii prin modificarea micromediului hipoxic al tumorilor. Tratamentul a suprimat, de asemenea, creșterea tumorii în modelele de tumori cu xenogrefă murine ( 57). Acesta a fost primul studiu care a demonstrat că HBOT a redus imediat proteina endogene p53, care a revenit la valoarea inițială după 20 de ore de tratament.

Zembrzuska și colab. ( 58 ) au studiat combinația de derivați de izotiouree și HBOT, raportând că acest regim pare a fi o abordare terapeutică promițătoare pentru gliom malign, deoarece reduce proliferarea și viabilitatea celulelor GBM in vitro în comparație cu celulele aflate în normoxie și hipoxie.

Brizel şi colab. ( 59 ) au efectuat, de asemenea, studii in vivo pe șobolani cu adenocarcinom mamar implantat. Acestea au fost împărțite în cinci grupe, tratate posterior cu oxigenare normobară sau hiperbară inhalată sau carbogen normobaric sau hiperbaric. S-au observat rezultate pozitive la loturile tratate cu gaze de înaltă presiune ( 59 ). Thews și Vaupel ( 60 ) au efectuat un studiu similar, care a testat influența oxigenării normale și hiperbare (oxigen pur vs. carbogen), apariția regiunilor hipoxice locale și distribuția spațială a pO 2 , folosind linia celulară DS-sarcom injectată subcutanat în şobolani. Sub presiunea de 2,07 ATA, mediana pO2a fost de 5 ori mai mare. După HBOT, distribuția spațială a profilurilor pO2 a arătat o eliminare aproape absolută a regiunilor hipoxice.

Cu toate acestea, HBOT izolat are un efect curativ limitat și, de obicei, nu este aplicat de la sine ( 60 ).

Stuhr şi colab. ( 10 ) au elucidat efectele oxigenării hiperbare numai asupra xenogrefelor de gliom de șobolan BT4C in vivo . În studiul său, hiperoxia (atât normală, cât și hiperbară) a dus la o întârziere de 60% a creșterii tumorii comparativ cu grupul de control. Deși rata de proliferare a celulelor a rămas neschimbată în cele două grupuri, au existat mai multe zone necrotice, cu 20% mai multe celule apoptotice în tumorile de control și nicio afectare a țesuturilor normale ( 10 ). S-au găsit rezultate mai inconsecvente cu HBOT izolat, probabil datorită diferitelor proceduri HBOT și metodelor de măsurare intracranienă ( 61 , 62 ).

În ceea ce privește pO 2 din țesutul normal al creierului, în experimentele pe animale, s-a observat că scade rapid după HBOT, în timp ce pO 2 din glioamele de grad înalt scade mai lent după decompresie datorită ratei mai mici de consum de oxigen și fluxului sanguin redus. la tumoră ( 63 ). Prin urmare, pO2 din tumoră poate rămâne crescută după decompresie pentru un timp substanțial, ceea ce sugerează că HBOT poate crește sensibilitatea celulelor tumorale hipoxice, chiar și fără a crește leziunile țesutului cerebral normal ( 64 ).

Kunugita și colab. ( 65 ) au examinat efectul RT după HBOT asupra carcinoamelor cu celule scuamoase murine care apar spontan (SCCVII) (cu o fracțiune hipoxică radiobiologică de ~10%) care au fost transplantate subcutanat în șoareci C3H/He utilizând un test de întârziere a creșterii. Ei au observat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii SCCVII la animalele tratate în 30 de minute după HBOT, timpul de întârziere fiind de 1,61 ori mai mare decât cel după RT singur ( 66 ).

Chimioterapia

Xie și colab. ( 9 ), a studiat combinația de HBOT și nanotemozolomidă în gliom folosind șoareci nuzi. Descoperirile lor confirmă că HBOT este un tratament adjuvant adecvat pentru CT, deoarece proliferarea țesutului tumoral a fost semnificativ mai scăzută atunci când cele două terapii au fost combinate ( 9 ). Mai mult, a fost observată o inhibare semnificativă a creșterii, greutății și dimensiunii tumorii, susținând astfel rolul pivot pe care îl poate avea HBOT în creșterea eficacității agenților antitumorali. S-a verificat și o scădere a câmpurilor hipoxice după HBOT, adăugând până la 50% din regiunile hipoxice modificate. S-a observat, de asemenea, potențarea efectului de oprire a ciclului celular al agentului. Autorii postulează că tensiunea crescută a oxigenului tumorii îmbunătățește răspunsul terapeutic la CT.

În consecință, Lu și colab. ( 67 ) au descoperit că pO2 la șoarecii cărora li s -au efectuat HBOT combinat cu terapia cu nimustină a fost semnificativ mai mare decât standardul, nu numai asupra țesutului cerebral sănătos în sine, ci și asupra celulelor tumorale de gliom, care se apropiau de presiunile normale ale țesutului cerebral.

Alte tratamente

Într-un model de șoarece de cancer metastatic agresiv, Poff și colab. ( 68 ) au evaluat eficacitatea terapiilor metabolice, inclusiv dieta ketogenă, suplimentarea cu cetone și oxigenarea hiperbară. In vitro , fiecare terapie a inhibat proliferarea și viabilitatea celulelor tumorale și a încetinit progresia bolii. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, au potențat efecte antineoplazice puternice prin inhibarea proliferării metastazelor și dublarea timpului de supraviețuire al șoarecilor cu boală metastatică sistemică ( 69 ).

Studii clinice de terapie cu oxigen hiperbar

În combinație cu chimioradioterapie

Există date limitate privind studiile clinice prospective care evaluează HBOT în combinație cu RT sau chimioradierea pentru GBM. Majoritatea dovezilor disponibile constau în studii unice centrate care evaluează RT și HBOT. Cu toate acestea, descoperirile au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu gliom de grad înalt ( 69 , 70 ).

În 1977, Chang și colab. și-au publicat concluziile cu privire la dacă HBOT în timpul RT ar putea îmbunătăți rezultatele în tratamentul gliomului ( 71 ). supravietuirea generala OS mediană a pacienților din grupul HBOT a fost de 38 de săptămâni, comparativ cu 31 de săptămâni pentru pacienții din grupul de control, iar ratele de supraviețuire după 18 luni au fost de 28, respectiv 10%.

Kohshi și colab. ( 72 ), a efectuat un studiu non-randomizat care a evaluat fezabilitatea asocierii RT cu HBOT pentru 29 de pacienți cu gliom de grad înalt. OS mediană pentru pacienții cu și fără HBOT a fost de 24, respectiv 12 luni ( p < 0,05). Toți pacienții ( n = 4) care au primit RT la mai mult de 30 de minute după decompresie au avut rezultate mai proaste. Aceasta a constituit percepția timpurie că sincronizarea dintre modalități a fost esențială pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deoarece nu s-au observat efecte secundare grave la pacienții cu HBOT, autorii au concluzionat că iradierea după HBOT părea a fi un tratament valoros pentru glioamele de grad înalt. Cu toate acestea, iradierea trebuie administrată imediat după decompresie 72 ).

Beppu și colab. ( 69) și-au publicat studiul de fază II care integrează HBOT și beta-interferon, clorhidrat de nimustină (ACNU) și RT (IAR, Interferon-ACNU-Radiotherapy) pentru tratamentul gliomelor supratentoriale maligne. RT zilnic a fost finalizat în 15 minute după HBOT. Dintre cei 39 de pacienți, 35 au fost supuși unui program complet de terapie HBOT și IAR. Treizeci de pacienți (76,9%) fie și-au menținut, fie și-au crescut Scara Karnofsky Performance Status (KPS) în timpul HBOT/IAR, cu o durată medie de 68 de zile. Ratele combinate de răspuns complet și parțial pentru GBM, astrocitomul anaplazic și histologiile generale generale au fost de 50, 30 și, respectiv, 43%. Timpul median până la progresie (TTP) pentru GBM, astrocitomul anaplazic și totalul pacienților a fost de 38, 56 și, respectiv, 43 de săptămâni.69 ).

Ogawa şi colab. au raportat rezultatele pe termen lung ale unui studiu de fază II pentru RT zilnic fracționat convențional (60 Gy/30 fracții) la 15 minute după HBOT cu CT multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) la pacienții cu glioame de grad înalt. Toți pacienții au putut finaliza RT imediat după HBOT. OS mediană a 39 de pacienți cu GBM a fost de 17,2 luni. Cu toate acestea, toxicitatea acută s-a dezvoltat la aproape 48% dintre pacienți ( 70 , 72 ).

Kohshi și colab. ( 73 ) a investigat, de asemenea, combinația HBOT cu RT stereotactic fracționat (FSRT) într-o cohortă mică de pacienți iradiați anterior cu glioame recurente. OS median al pacienților tratați cu acest protocol a fost de 19 și, respectiv, 11 luni pentru pacienții cu astrocitom anaplazic și, respectiv, GBM 73 ).

Într-un alt studiu japonez, Yahara și colab. ( 74 ) au studiat stimulările IMRT după HBOT concomitent cu CT pe bază de TMZ. De notat, autorii au estimat o doză eficientă din punct de vedere biologic (BED) de 85,8 Gy10 pentru volumul țintă clinic (CTV) cu doză mare. Studiile anterioare au raportat că creșterea dozei de RT pentru GBM peste 60 Gy folosind RT convențională a avut un succes limitat. BED total de 85,8 Gy10 a fost relativ scăzut în comparație cu alte studii. Primul loc de progresie a fost local la 58% dintre pacienții cu GBM și nu a fost observată toxicitate de grad ≥3, cum ar fi radionecroza cerebrală. OS mediană a fost de 22,1 luni, ceea ce a fost promițător luând în considerare o cohortă de pacienți cu GBM 75 ).

Arpa și colab. ( 6) și-au publicat experiența cu HBOT și RT într-un studiu pilot pentru pacienții cu gliom recurent de grad înalt. În seria lor mică de nouă pacienți, RT a fost administrat în fracțiuni zilnice de 5-Gy timp de 3-5 zile consecutive. Fiecare fracție a fost eliberată în decurs de 1 oră după HBOT. Rata de control al bolii la 3 luni după HBOT-RT a fost de 55,5% (5 pacienți), mediana PFS pentru toți pacienții a fost de 5,2 luni (95% CI: 1,34-NE), în timp ce PFS la 3 și 6 luni a fost de 55,5% (95). % CI: 20,4–80,4) și respectiv 27,7% (95% CI: 4,4–59,1). OS mediană a fost de 10,7 luni (IC 95%: 7,7-NE). Nu a fost observat nici un grad de toxicitate neurologică acută sau tardivă >2 la 88,88% dintre pacienți, deși unul a dezvoltat radionecroză de gradul 3. În ciuda cohortei mici de pacienți selectați, Lucrarea prezintă o alternativă convenabilă de curs scurt la terapiile sistemice pentru pacienții care nu pot sau refuză să se supună unor astfel de tratamente în această etapă târzie a bolii. Din câte știm, acesta este singurul studiu de recrutare în acest cadruClinicalTrials.gov ( 6 ).

Limitările studiilor și noi perspective

În total, studiile clinice au înrolat peste 200 de pacienți cu glioame care au primit HBOT cu puțin timp înainte de fiecare fracțiune de RT ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 . Rezumat al studiilor preclinice sau clinice prezente în literatura de specialitate, referitoare la utilizarea oxigenoterapiei hiperbare în tratamentul gliomelor și celulelor tumorale, precum și în procesul de carcinogeneză.

Provocarea dovezilor la nivel înalt este multifactorială, având în vedere disponibilitatea HBOT și RT la aceeași instituție, logistica pentru a furniza RT în timp util, coordonarea între centre și fragilitatea populației țintă de a studia candidații pentru un studiu mai robust. Un alt obstacol major în calea dovezilor de înaltă calitate este simularea unei ședințe terapeutice într-o cameră hiperbară. Potrivit Lansdorp și van Hulst ( 75 ), cea mai bună abordare pentru a reproduce experiența este utilizarea unei presiuni mai scăzute și a unui amestec gazos cu 21% oxigen. În prezent, aceasta este considerată abordarea primordială pentru proiectarea brațului controlat prin simulare ( 75 ).

Cu toate acestea, concluziile atât din studiile cu un singur braț, cât și din cele duble au indicat îmbunătățiri ale unor rezultate (de exemplu, OS, PFS, TTP și rata de răspuns) cu HBOT și RT. Deși toxicitatea raportată a inclus leucopenie, anemie, trombocitopenie, febră, anorexie și simptome gastrointestinale precum greață, vărsături sau disfuncție hepatică, aceste rapoarte nu pot fi atribuite exclusiv HBOT. Pacienții cu MEB severă au fost, de asemenea, mai puțin frecvente ( 6 , 70 , 74 , 76 – 78 ). Până în prezent, datele favorizează cercetările suplimentare privind utilizarea clinică a HBOT și RT pentru glioamele de grad înalt.

Astfel, chiar dacă literatura disponibilă susține o mai mare integrare a HBOT în opțiunile de tratament, aceasta ar trebui să fie precedată de o planificare și livrare precisă în medii clinice adecvate predeterminate.

Progresele tehnologice în fizica medicală, ingineria mașinilor și bioinformatică aduc, de asemenea, noi oportunități pentru îmbunătățirea indicelui terapeutic al RT. O soluție promițătoare pentru a îndeplini intervalul strict de timp dintre HBOT și RT ar putea fi utilizarea unui dispozitiv capabil să efectueze ambele terapii, precum cel dezvoltat de HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH pentru cercetare la Universitatea din Mainz ( 79 ).

În ceea ce privește tratamentul cu radiații, terapia cu fascicul de protoni (PBT) este o terapie cu radiații cu particule care utilizează protoni în loc de fotoni. Fasciculele de protoni au proprietatea fizică (descrisă ca Vârful lui Bragg) de a furniza particule încărcate cu un interval finit, dependent de energie în țesut, care poate fi ajustat pentru a se potrivi cu adâncimea țintei. Acestea au ca rezultat o scădere abruptă a dozei la sfârșitul căii particulelor, permițând o mai bună economisire a țesutului normal.

Din punct de vedere clinic, aceasta oferă o oportunitate de a îmbunătăți RT pentru glioamele primare prin reducerea sau eliminarea expunerii țesuturilor sănătoase. Acest lucru prezintă un interes din ce în ce mai mare, în special pentru copii.

Prevenirea iradierii structurilor radiosensibile (de exemplu, hipocampul și cortexul cerebral) și reducerea volumului total al creierului iradiat poate îmbunătăți obiectivele calității vieții, inclusiv disfuncțiile neurocognitive și anomaliile endocrine. Cu toate acestea, în ciuda avantajului său dozimetric și a profilului de siguranță raportat, PBT nu este la fel de disponibil ca RT pe bază de fotoni, necesitând investiții mai mari.

O marjă potențială pentru escaladarea dozei cu PBT în GBM este un domeniu de cercetare viitoare ( 80 – 85 ). Într-o analiză a bazei de date naționale despre cancer (NCDB), PBT a fost asociată cu rezultate îmbunătățite în OS la pacienții adulți, fie cu glioame de grad scăzut, fie cu grad înalt. Cu toate acestea, natura sa retrospectivă și incapacitatea de a lua în considerare toți potențialii factori de confuzie limitează concluziile definitive. Alte fascicule de particule, cum ar fi ionii de neutroni și carbon, sunt de asemenea de interes în investigarea tratamentului gliomului ( 85 ).

În prezent, investigațiile în curs evaluează utilizarea PBT pentru glioame. Un studiu clinic Mayo studiază eficacitatea scanării 6-Fluoro-(18F)-l-3,4-dihidroxifenilalaninei-PET/IRM (18F-DOPA-PET/RMN) în imagistica pacienților vârstnici cu GBM nou diagnosticat atunci când se planifica pentru un curs scurt de PBT. Utilizarea scanărilor 18F-DOPA-PET și a scanărilor RMN poate oferi radiooncologului informații despre tumoră față de țesutul normal, contribuind potențial la un plan mai precis pentru livrarea radiațiilor.

FLASH RT folosește doze ultra-înalte de câteva ori mai mari decât orice doze convenționale utilizate în RT sau radiochirurgie, oferind o sesiune RT în nanosecunde. Ca urmare, generează un fenomen cunoscut sub numele de „efectul FLASH”.

FLASH RT poate depăși limitările sensibilității din apropiere a țesuturilor normale și poate permite o doză crescută de radiații eliberată către ținte, menținând în același timp toxicitatea țesuturilor sănătoase din jur scăzută ( 84 – 86). Oxigenul joacă un rol cheie în mecanismul biologic de bază care are ca rezultat efectul FLASH. Studiile au descris că radiațiile cu doze ultra-înalte ar putea epuiza oxigenul local și ar putea induce un mediu hipoxic protector pe termen scurt în țesuturile normale sănătoase din jur, crescând radiorezistența. Deși ipoteza epuizării oxigenului este cea mai populară explicație actuală pentru efectul FLASH, alți factori pot juca un rol, inclusiv modificări ale ROS și chimia redox între celulele normale și tumorale în urma ratelor dozei FLASH, precum și răspunsurile imune și micromediul tumoral. Rolul jucat de acest factor necesită, de asemenea, cercetări suplimentare. În mod remarcabil, a fost publicat un raport primul la om despre un pacient cu limfom cutanat cu celule T CD30+ tratat folosind FLASH RT cu terapie cu fascicul de electroni ( 84). FLASH RT încă trebuie să depășească mai multe limitări tehnice, dar proprietatea sa de a induce radiorezistență la țesutul normal poate schimba potențial viitorul tratamentului clinic al cancerului ( 86 – 89 ).

În ultimul timp, au fost evaluate mai multe radiosensibilizatoare pentru a reduce hipoxia tumorală cronică și acută. În ultimele două decenii, grupul DAHANCA a studiat integrarea nimorazolului în planul terapeutic standard pentru cancerele capului și gâtului cu rezultate pozitive ( 90 – 94 ). Până în prezent, există puține cunoștințe despre utilizarea sa în gliom de grad înalt. Un studiu a evaluat dezvoltarea unui strat bioresorbabil pentru eliberarea controlată de TMZ și nimorazol pentru tratamentul paliativ GBM ( 95 ). Cu toate acestea, utilizarea nimorazolului (ca agent anti-hipoxie în timpul RT) pentru glioamele de grad înalt rămâne de clarificat.

Considerații finale

Supraviețuirea pacienților cu GBM depinde de controlul local al bolii, deoarece majoritatea vor recidiva în apropierea locului tumorii primare ( 6 ). În ciuda eforturilor și realizărilor făcute în tratarea GBM în ultimele decenii, prognosticul rămâne prost, iar supraviețuirea pe termen lung este rară.

Începând cu anii 1950, cercetătorii au presupus că oxigenul este necesar pentru a induce deteriorarea ADN-ului și adaptarea hipoxică este deosebit de restrictivă pentru tratamentul cu succes a multor tumori solide, inclusiv GBM. În prezent, există date în curs de dezvoltare care raportează că pacienții cu GBM supuși RT și/sau CT combinate cu HBOT sunt promițători în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În prezent, încă lipsește cuantificarea precisă a eficacității clinice a acestei abordări terapeutice. Sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică standard.

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autor/i corespunzători.

Contribuții ale autorului

DAC a conceput și proiectat această recenzie. DAC și MS-A au efectuat achiziția, analiza și interpretarea datelor. În ceea ce privește scrierea și revizuirea detaliată a literaturii, acestea au fost distribuite astfel: EO—glioblastom. EN și GF—hipoxie și radiorezistență. DAC și MS-A – hipoxie și chimiorezistență. AT, PD, GB și CA—HBOT. DAC și MS-A-HBOT ca tratament inversor al hipoxiei. EN, GF, MS-A și DAC – studii preclinice și clinice HBOT și limitările studiilor și perspectivele viitoare. Supravegherea manuscrisului a fost condusă de DAC și MS-A. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească CUF Oncologia și Marina portugheză.

Referințe

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med . (2005) 352:987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Jastaniyah N, Murtha A, Pervez N, Le D, Roa W, Patel S, et al. Studiul de fază I al radioterapiei hipofracționate cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă la pacienții cu glioblastom multiform. Radiat Oncol. (2013) 8:38. doi: 10.1186/1748-717X-8-38

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Stupp R, Toms SA, Kesari S. Tratamentul pacienților cu glioblastom nou diagnosticat – răspuns. JAMA. (2016) 315:2348–9. doi: 10.1001/jama.2016.1847

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Bryukhovetskiy I, Ponomarenko A, Lyakhova I, Zaitsev S, Zayats Y, Korneyko M și colab. Reglarea personalizată a celulelor stem de cancer de glioblastom pe baza tehnologiilor biomedicale: de la teorie la experiment (revizuire). Int J Mol Med. (2018) 42:691–702. doi: 10.3892/ijmm.2018.3668

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Platten M, Wick W. Behandlung von hirntumorpatienten : hyperthermie, hyperbare oxygenierung, elektrische felder oder nanopartikel [Tratamentul pacienţilor cu tumoră cerebrală: hipertermie, oxigenare hiperbară, câmpuri electrice sau nanoparticule]. Nervenarzt. (2012) 83:982–7. doi: 10.1007/s00115-012-3569-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Arpa D, Parisi E, Ghigi G, Cortesi A, Longobardi P, Cenni P, et al. Rolul oxigenării hiperbare plus radioterapie stereotactică hipofracționată în gliomul recurent de grad înalt. Front Oncol. (2021) 11:643469. doi: 10.3389/fonc.2021.643469

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Rosińska S, Gavard J. Vasele tumorale alimentează focul în glioblastom. Int J Mol Sci. (2021) 22:6514. doi: 10.3390/ijms22126514

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Orukari IE, Siegel JS, Warrington NM, Baxter GA, Bauer AQ, Shimony JS, et al. Hemodinamica alterată contribuie la întreruperea conectivității funcționale locale, dar nu la distanță, din cauza creșterii gliomului. J Cereb Blood Flow Metab. (2020) 40:100–115. doi: 10.1177/0271678X18803948

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Xie Y, Zeng X, Wu X, Hu J, Zhu Y, Yang X. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant al nanoparticulei de temozolomidă inhibă creșterea gliomului prin inducerea opririi fazei G2/M. Nanomedicina. (2018) 13:887–98. doi: 10.2217/nnm-2017-0395

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi. J Neurooncol. (2007) 85:191–202. doi: 10.1007/s11060-007-9407-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Alpuim Costa D, Modas Daniel P, Vieira Branco J. The role of hyperbaric oxygen therapy in pneumatosis cystoides intestinalis-a scoping review. Front Med. (2021) 8:601872. doi: 10.3389/fmed.2021.601872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Alpuim Costa D, Amaro CE, Nunes A, Cardoso JS, Daniel PM, Rosa I, et al. Oxigenoterapia hiperbară ca tratament complementar pentru proctita cu radiații: inutilă sau utilă? – O revizuire a literaturii. World J Gastroenterol . (2021) 27:4413–28. doi: 10.3748/wjg.v27.i27.4413

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Jain KK. Rolul HBO în creșterea radiosensibilității cancerului. În: Sutorius G, editor. Manual de medicină hiperbară . Cham: Springer International Publishing (2017). p. 523–31.

Google Academic

14. Mathieu D, Marroni A, Kot J. A zecea conferință europeană de consens privind medicina hiperbară: recomandări pentru indicații clinice acceptate și neacceptate și practica tratamentului cu oxigen hiperbaric. Diving Hyperb Med. (2017) 47:24–32. doi: 10.28920/dhm47.2.131-132

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Pagina MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Declarația PRISMA 2020: un ghid actualizat pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ . (2021) 372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Kawano H, Hirano H, Yonezawa H, Yunoue S, Yatsushiro K, Ogita M și colab. Îmbunătățirea rezultatelor tratamentului glioblastomului în ultimele trei decenii și factori benefici. Br J Neurosurg. (2015) 29:206–12. doi: 10.3109/02688697.2014.967750

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Tolcher AW, Gerson SL, Denis L, Geyer C, Hammond LA, Patnaik A, et al. Inactivarea marcată a activității O6-alchilguanină-ADN alchiltransferazei cu programe prelungite de temozolomidă. Br J Cancer. (2003) 88:1004–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6600827

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Patil R, Portilla-Arias J, Ding H, Inoue S, Konda B, Hu J, et al. Livrarea de temozolomidă către celulele tumorale printr-un nano vehicul multifuncțional bazat pe acid poli(β-L-malic). Farm Res. (2010) 27:2317–29. doi: 10.1007/s11095-010-0091-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Floyd NS, Woo SY, Teh BS, Prado C, Mai WY, Trask T, et al. Radioterapie hipofracționată cu intensitate modulată pentru glioblastomul multiform primar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2004) 58:721–6. doi: 10.1016/S0360-3016(03)01623-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al. Radioterapie accelerată hipofracționată cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru pacienții cu glioblastom multiform: o analiză de siguranță și eficacitate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) 73:473–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.04.030

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Kohshi K, Beppu T, Tanaka K, Ogawa K, Inoue O, Kukita I, et al. Rolurile potențiale ale oxigenării hiperbare în tratamentul tumorilor cerebrale. Submarin Hyperb Med. (2013) 40:351–62.

Rezumat PubMed | Google Academic

23. Bühler H, Strohm GL, Nguemgo-Kouam P, Lamm H, Fakhrian K, Adamietz IA. Efectul terapeutic al iradierii fotonilor asupra celulelor viabile de glioblastom este întărit de oxigenul hiperbaric. Anticancer Res. (2015) 35:1977–83.

Rezumat PubMed | Google Academic

24. Sala EJ, Giaccia AJ. Radiobiologie pentru radiolog . 8 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2018).

Google Academic

25. Akimoto T. [Baze radiobiologice pentru terapia cu radiații hiperfracționate]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1820–2.

Google Academic

26. Shibayama C, Nakazawa M, Nakamura M, Akahane K, Takahashi S, Kashima E. [Fracționare accelerată]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1837–41.

Google Academic

27. Pan WL, Wong JH, Fang EF, Chan YS, Ng TB, Cheung RC. Citotoxicitatea preferențială a proteinei alfa-momorcharinei de inactivare a ribozomului de tip I pe celulele carcinomului nazofaringian uman în condiții de normoxie și hipoxie. Biochem Pharmacol. (2014) 89:329–39. doi: 10.1016/j.bcp.2014.03.004

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Roh JL, Cho KJ, Kwon GY, Ryu CH, Chang HW, Choi SH și colab. Valoarea prognostică a markerilor de hipoxie în cancerul limbii orale în stadiul T2. Oncol oral. (2009) 45:63–8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Schrijvers ML, van der Laan BF, de Bock GH, Pattje WJ, Mastik MF, Menkema L și colab. Supraexprimarea markerilor de hipoxie intrinsecă HIF1alpha și CA-IX prezic recurența locală în carcinomul laringian glotic în stadiul T1-T2 tratat cu radioterapie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008) 72:161–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Aga M, Bentz GL, Raffa S, Torrisi MR, Kondo S, Wakisaka N, et al. HIF1α exosomal susține potențialul invaziv al exozomilor LMP1-pozitivi asociati carcinomului nazofaringian. Oncogene. (2014) 33:4613–22. doi: 10.1038/onc.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Supraviețuirea fără recidivă îmbunătățită cu ARCON pentru pacienții anemici cu cancer laringian. Clin Cancer Res. (2014) 20:1345–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1730

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Radioterapia accelerată cu carbogen și nicotinamidă pentru cancerul laringian: rezultatele unui studiu randomizat de fază III. J Clin Oncol. (2012) 30:1777–83. doi: 10.1200/JCO.2011.35.9315

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Xue T, Ding JS, Li B, Cao DM, Chen G. O revizuire narativă a terapiei adjuvante pentru gliom: terapia cu oxigen hiperbaric. Med Gas Res. (2021) 11:155–7. doi: 10.4103/2045-9912.318861

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Dzhalilova DS, Makarova OV. Mecanisme dependente de HIF ale relației dintre toleranța la hipoxie și dezvoltarea tumorii. Biochimie. (2021) 86:1163–80. doi: 10.1134/S0006297921100011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Lum JJ, Bui T, Gruber M, Gordan JD, DeBerardinis RJ, Covello KL, et al. Factorul de transcripție HIF-1alfa joacă un rol critic în reglarea dependentă de factorul de creștere a glicolizei aerobe și anaerobe. Genes Dev. (2007) 21:1037–49. doi: 10.1101/gad.1529107

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Wang P, Gong S, Pan J, Wang J, Zou D, Xiong S și colab. Oxigenul hiperbaric promovează nu numai proliferarea glioblastomului, ci și chemosensibilizarea prin inhibarea HIF1α/HIF2α-Sox2. Moartea celulară Discov. (2021) 7:103. doi: 10.1038/s41420-021-00486-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau recurența malignității? Submarin Hyperb Med. (2003) 30:1–18.

Rezumat PubMed | Google Academic

38. Evans SM, Judy KD, Dunphy I, Jenkins WT, Hwang WT, Nelson PT și colab. Hipoxia este importantă în biologia și agresivitatea tumorilor cerebrale gliale umane. Clin Cancer Res. (2004) 10:8177–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1081

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Hadanny A, Efrati S. Paradoxul hiperoxic-hipoxic. Biomolecule. (2020) 10:958. doi: 10.3390/biom10060958

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Costa DA, Costa TP, Netto EC, Joaquim N, Ventura I, Pratas AC, et al. Noi perspective asupra managementului conservator al osteoradionecrozei mandibulei: o revizuire a literaturii. Gâtul capului. (2016) 38:1708–16. doi: 10.1002/hed.24495

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Grim PS, Gottlieb LJ, Boddie A, Batson E. Terapia cu oxigen hiperbaric. JAMA. (1990) 263:2216–20. doi: 10.1001/jama.263.16.2216

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Jokinen-Gordon H, Barry RC, Watson B, Covington DS. O analiză retrospectivă a evenimentelor adverse în terapia cu oxigen hiperbaric (2012-2015): lecții învățate din 1,5 milioane de tratamente. Adv Îngrijirea rănilor pielii. (2017) 30:125–9. doi: 10.1097/01.ASW.0000508712.86959.c9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Costa DA, Ganilha JS, Barata PC, Guerreiro FG. Frecvența crizelor în peste 180.000 de ședințe de tratament cu oxigenoterapie hiperbară – un singur centru de analiză de 20 de ani. Diving Hyperb Med. (2019) 49:167–74. doi: 10.28920/dhm49.3.167-174

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Ciarlone GE, Hinojo CM, Stavitzski NM, Dean JB. Funcția și disfuncția SNC în timpul expunerii la oxigen hiperbaric în condiții operaționale și clinice. Redox Biol. (2019) 27:101159. doi: 10.1016/j.redox.2019.101159

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Lee YI, Ye BJ. Medicina subacvatică și hiperbară ca ramură a medicinei muncii și a mediului. Ann Occup Environ Med. (2013) 25:39. doi: 10.1186/2052-4374-25-39

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Sanders RW, Katz KD, Suyama J, Akhtar J, O’Toole KS, Corll D, et al. Convulsii în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea monoxidului de carbon: o serie de cazuri și o experiență de cinci ani. J Emerg Med. (2012) 42:e69–72. doi: 10.1016/j.jemermed.2008.12.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Heyboer M 3rd, Sharma D, Santiago W, McCulloch N. Terapia cu oxigen hiperbaric: efecte secundare definite și cuantificate. Adv Îngrijirea rănilor. (2017) 6:210–24. doi: 10.1089/wound.2016.0718

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Miyazawa T, Ueda H, Yanagita N. Funcția tubului Eustachian și barotrauma urechii medii asociate cu extreme în presiunea atmosferică. Ann Otol Rhinol Laryngol. (1996) 105:887–92. doi: 10.1177/000348949610501109

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complicații și efecte secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Aviat Space Environ Med. (2000) 71:119–24.

Rezumat PubMed | Google Academic

50. Camporesi EM. Efectele secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Submarin Hyperb Med. (2014) 41:253–7.

Google Academic

51. Song K, Chen J, Ding J, Xu H, Xu H, Qin Z. Oxigenul hiperbaric suprimă proprietățile asociate stemness-ului și expresia Nanog și oncostatin M, dar reglează β-catenina în modelele de gliom ortotopic. J Int Med Res. (2020) 48:300060519872898. doi: 10.1177/0300060519872898

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Fernández E, Morillo V, Salvador M, Santafé A, Beato I, Rodríguez M și colab. Oxigenul hiperbaric și radioterapie: o revizuire. Clin Transl Oncol. (2021) 23:1047–53. doi: 10.1007/s12094-020-02513-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Grey LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Br J Radiol. (1953) 26:638–48. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Wang YG, Long J, Shao DC, Song H. Oxigenul hiperbaric inhibă producția de celule T CD3+ în timus și facilitează creșterea celulelor gliomului malign. J Int Med Res. (2018) 46:2780–91. doi: 10.1177/0300060518767796

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Lee HY, Kim IK, Lee HI, Lee HY, Kang HS, Yeo CD și colab. Combinația de carboplatină și hiperoxia normobară intermitentă suprimă sinergic cancerul pulmonar indus de benzo[a]piren. Coreean J Intern Med. (2018) 33:541–51. doi: 10.3904/kjim.2016.334

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Kim SW, Kim IK, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Kim JW și colab. Hiperoxia normobară inhibă progresia cancerului pulmonar prin inducerea apoptozei. Exp Biol Med. (2018) 243:739–48. doi: 10.1177/1535370218774737

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Chen SY, Tsuneyama K, Yen MH, Lee JT, Chen JL, Huang SM. Oxigenul hiperbaric a suprimat progresia tumorii prin îmbunătățirea hipoxiei tumorale și inducerea apoptozei tumorale în cancerul pulmonar cu transfer de celule A549. Sci Rep. (2021) 11:12033. doi: 10.1038/s41598-021-91454-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Zembrzuska K, Ostrowski RP, Matyja E. Oxigenul hiperbaric crește sensibilitatea celulelor gliomului la tratamentul antitumoral cu un nou derivat de izotiouree in vitro . Oncol Rep. (2019) 41:2703–16. doi: 10.3892/or.2019.7064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Brizel DM, Lin S, Johnson JL, Brooks J, Dewhirst MW, Piantadosi CA. Mecanismele prin care oxigenul hiperbaric și carbogenul îmbunătățesc oxigenarea tumorii. Br J Cancer. (1995) 72:1120–4. doi: 10.1038/bjc.1995.474

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Thews O, Vaupel P. Profiluri spațiale de oxigenare în tumori în timpul hiperoxiei normo- și hiperbară. Strahlenther Onkol. (2015) 191:875–82. doi: 10.1007/s00066-015-0867-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Wang YG, Zhan YP, Pan SY, Wang HD, Zhang DX, Gao K și colab. Oxigenul hiperbaric promovează creșterea celulelor gliomului malign și inhibă apoptoza celulară. Oncol Lett. (2015) 10:189–95. doi: 10.3892/ol.2015.3244

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Ding JB, Chen JR, Xu HZ, Qin ZY. Efectul oxigenului hiperbaric asupra creșterii gliomului intracranian la șobolani. Chin Med J. (2015) 128:3197–203. doi: 10.4103/0366-6999.170278

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Jamieson D, Van Den Brenk HA. Măsurarea tensiunilor de oxigen în țesuturile cerebrale ale șobolanilor expuși la presiuni mari de oxigen. J Appl Physiol. (1963) 18:869–76. doi: 10.1152/jappl.1963.18.5.869

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Sümen G Cimşit M Eroglu L. Tratamentul cu oxigen hiperbaric reduce inflamaţia acută indusă de caragenan la şobolani. Eur J Pharmacol. (2001) 431:265–8. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01446-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

65. Kunugita N, Kohshi K, Kinoshita Y, Katoh T, Abe H, Tosaki T, et al. Radioterapia după oxigenarea hiperbară îmbunătățește radiorăspunsul în modelele experimentale de tumori. Cancer Lett. (2001) 164:149–54. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00721-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Bennett MH, Feldmeier J, Smee R, Milross C. Hyperbaric oxygenation for tumor sensibilisation to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. (2018) 4:CD005007. doi: 10.1002/14651858.CD005007.pub4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Lu Z, Ma J, Liu B, Dai C, Xie T, Ma X și colab. Terapia cu oxigen hiperbaric sensibilizează tratamentul cu nimustină pentru gliom la șoareci. Cancer Med. (2016) 5:3147–55. doi: 10.1002/cam4.851

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric. Plus unu. (2015) 10:e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

69. Beppu T, Kamada K, Nakamura R, Oikawa H, Takeda M, Fukuda T și colab. Un studiu de fază II al radioterapiei după oxigenarea hiperbară combinată cu interferon-beta și clorhidrat de nimustină pentru a trata glioamele maligne supratentoriale. J Neurooncol. (2003) 61:161–70. doi: 10.1023/A:1022169107872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ogawa K, Ishiuchi S, Inoue O, Yoshii Y, Saito A, Watanabe T, et al. Studiu de fază II de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) pentru glioame de grad înalt: rezultate pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2012) 82:732–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.070

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Chang CH. Oxigenul hiperbaric și radioterapie în tratamentul glioblastomului. Natl Cancer Inst Monogr. (1977) 46:163–9.

Rezumat PubMed | Google Academic

72. Kohshi K, Kinoshita Y, Imada H, Kunugita N, Abe H, Terashima H, et al. Efectele radioterapiei după oxigenarea hiperbară asupra gliomelor maligne. Br J Cancer. (1999) 80:236–41. doi: 10.1038/sj.bjc.6690345

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Kohshi K, Yamamoto H, Nakahara A, Katoh T, Takagi M. Radioterapie stereotactică fracționată folosind unitatea gamma după oxigenarea hiperbară pe glioame recurente de grad înalt. J Neurooncol. (2007) 82:297–303. doi: 10.1007/s11060-006-9283-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yahara K, Ohguri T, Udono H, Yamamoto J, Tomura K, Onoda T și colab. Radioterapia folosind IMRT stimulează după oxigenoterapie hiperbară cu chimioterapie pentru glioblastom. J Radiat Res. (2017) 58:351–6. doi: 10.1093/jrr/rrw105

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Lansdorp CA, van Hulst RA. Studii dublu-orb în medicina hiperbară: o revizuire narativă asupra experiențelor și considerațiilor anterioare în proiectarea tratamentului hiperbaric simulat. Clin Trials. (2018) 15:462–76. doi: 10.1177/1740774518776952

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Chen JR, Xu HZ, Ding JB, Qin ZY. Radioterapia după oxigenarea hiperbară în glioamele maligne. Curr Med Res Opin. (2015) 31:1977–84. doi: 10.1185/03007995.2015.1082988

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

77. Ogawa K, Yoshii Y, Inoue O, Toita T, Saito A, Kakinohana Y, et al. Studiu prospectiv de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie pentru glioame de grad înalt. Radiother Oncol. (2003) 67:63–7. doi: 10.1016/S0167-8140(02)00406-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ogawa K, Kohshi K, Ishiuchi S, Matsushita M, Yoshimi N, Murayama S. Old but new methods in radiation oncology: hyperbaric oxygen therapy. Int J Clin Oncol. (2013) 18:364–70. doi: 10.1007/s10147-013-0537-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH: HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH Sisteme hiperbarice speciale . (2022). Disponibil online la: https://hauxlifesupport.de/en/products/special-systems/ (accesat pe 10 mai 2022).

Google Academic

80. Chambrelant I, Eber J, Antoni D, Burckel H, Noël G, Auvergne R. Proton therapy and glioams: a systematic review. Radiația. (2021) 1:218–33. doi: 10.3390/radiation1030019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Park Y, Yu ES, Ha B, Park HJ, Kim JH, Kim JY. Funcționarea neurocognitivă și psihologică a copiilor cu o tumoare cu celule germinale intracraniene. Cancer Res Treat. (2017) 49:960–9. doi: 10.4143/crt.2016.204

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Patel S, Kostaras X, Parliament M, Olivotto IA, Nordal R, Aronyk K, et al. Recomandări pentru trimiterea pacienților pentru terapia cu fascicul de protoni, un raport al Alberta Health Services: un model pentru Canada? Curr Oncol. (2014) 21:251–62. doi: 10.3747/co.21.2207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Thariat J, Sio T, Blanchard P, Patel S, Demizu Y, Ampil F, et al. Utilizarea terapiei cu fascicul de protoni la populația în vârstă: un instantaneu al percepției și practicii curente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98:840–2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.007

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Chapman TR, Ermoian RP. Terapia cu protoni pentru cancerul pediatric: suntem pregătiți pentru prime time? Viitorul Oncol. (2017) 13:5–8. doi: 10.2217/fon-2016-0373

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jhaveri J, Cheng E, Tian S, Buchwald Z, Chowdhary M, Liu Y, et al. Radioterapia cu protoni vs fotoni pentru glioame primare: o analiză a bazei de date naționale despre cancer. Front Oncol. (2018) 8:440. doi: 10.3389/fonc.2018.00440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

86. Hughes JR, Parsons JL. Radioterapia FLASH: cunoștințe actuale și perspective viitoare folosind terapia cu fascicul de protoni. Int J Mol Sci. (2020) 21:6492. doi: 10.3390/ijms21186492

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Esplen N, Mendonca MS, Bazalova-Carter M. Fizica și biologia radioterapiei cu rată de doză ultraînaltă (FLASH): o revizuire de actualitate. Phys Med Biol. (2020) 65:23TR03. doi: 10.1088/1361-6560/abaa28

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Zakaria AM, Colangelo NW, Meesungnoen J, Azzam EI, Plourde MÉ, Jay-Gerin JP. Radioterapia Ultra-High Dose-Rate, Pulsată (FLASH) cu ioni de carbon: generarea de stări precoce, tranzitorii, foarte oxigenate în mediul tumoral. Radiat Res. (2020) 194:587–93. doi: 10.1667/RADE-19-00015.1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bourhis J, Sozzi WJ, Jorge PG, Gaide O, Bailat C, Duclos F, et al. Tratamentul unui prim pacient cu radioterapie FLASH. Radiother Oncol. (2019) 21 139:18–22. doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Tousstrup K, Sørensen BS, Metwally MA, Tramm T, Mortensen LS, Overgaard J, et al. Validarea unui clasificator de hipoxie cu 15 gene în cancerul de cap și gât pentru utilizare prospectivă în studiile clinice. Acta Oncol. (2016) 55:1091–8. doi: 10.3109/0284186X.2016.1167959

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L și colab. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, al nimorazolului ca radiosensibilizant hipoxic al radioterapiei primare în carcinomul supraglotic laringelui și faringelui. Rezultatele studiului danez al cancerului de cap și gât (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. (1998) 46:135–46. doi: 10.1016/S0167-8140(97)00220-X

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Saksø M, Jensen K, Andersen M, Hansen CR, Eriksen JG, Overgaard J. DAHANCA 28: Un studiu de fezabilitate de fază I/II al radioterapiei hiperfracționate, accelerate cu cisplatină și nimorazol concomitent (HART-CN) pentru pacienții cu stadiu avansat local. , carcinom cu celule scuamoase HPV/p16-negativ al orofaringelui, hipofaringelui, laringelui și cavității bucale. Radiother Oncol. (2020) 148:65–72. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B și colab. Nimorazol ca radiosensibilizant hipoxic în tratamentul laringelui supraglotic și a carcinomului faringelui. Primul raport de la Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocolul 5-85. Radiother Oncol. (1991) 20(Suppl. 1):143–9. doi: 10.1016/0167-8140(91)90202-R

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Saksø M, Andersen E, Bentzen J, Andersen M, Johansen J, Primdahl H, și colab. Un studiu prospectiv, multicentric DAHANCA de radioterapie hiperfracționată, accelerată pentru carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Acta Oncol. (2019) 58:1495–501. doi: 10.1080/0284186X.2019.1658897

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Musiał-Kulik M, Włodarczyk J, Stojko M, Karpeta-Jarzabek P, Pastusiak M, Janeczek H, et al. Nețesut bioresorbabil, electrofilat pentru eliberare întârziată și prelungită de temozolomidă și nimorazol. Eur J Pharm Biopharm. (2021) 161:29–36. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.02.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: glioblastom, gliom, hipoxie, cancer, radiații, chimioterapie, oxigenare hiperbară, oxigen hiperbar

Referire: Alpuim Costa D, Sampaio-Alves M, Netto E, Fernandez G, Oliveira E, Teixeira A, Daniel PM, Bernardo GS și Amaro C (2022) Hyperbaric Oxygen Therapy as a Complementary Treatment in Glioblastom—A Scoping Review. Față. Neurol. 13:886603. doi: 10.3389/fneur.2022.886603

Primit: 28 februarie 2022; Acceptat: 24 mai 2022;
Publicat: 01 iulie 2022.

Editat de:Amir Hadanny , Centrul Medical Yitzhak Shamir, Israel

Revizuite de:Enrico M. Camporesi , USF Health, Statele Unite

Robert Ostrowski , Centrul de Cercetare Medicală Mossakowski (PAN), Polonia

Copyright © 2022 Alpuim Costa, Sampaio-Alves, Netto, Fernandez, Oliveira, Teixeira, Daniel, Bernardo și Amaro. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Diogo Alpuim Costa, diogo.costa@cuf.pt ; diogoalpuimcosta@gmail.com

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Efecte sinergice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici convenționali: perspective recente pentru dezvoltarea strategiilor de tratament al cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces din lume. Chimioterapia este prezentată ca o opțiune pentru tratamentul acestei boli, cu toate acestea, specificitatea scăzută, ratele mari de rezistență, reacțiile de toxicitate și hipersensibilitate, fac necesară căutarea unor alternative terapeutice care să mărească selectivitatea tratamentului, să reducă efectele secundare și să-i sporească potențialul antitumoral. . Produsele naturale sunt surse accesibile, ieftine și mai puțin toxice; în plus, au mecanisme multiple de acțiune care pot potența rezultatul chimioterapicelor. În această recenzie, prezentăm dovezi privind efectul benefic al interacțiunii fitochimicelor dietetice cu agenți chimioterapeutici pentru tratamentul cancerului. Acest efect este generat de diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi, efect tumoricid crescut prin sensibilizarea celulelor canceroase, inversarea chimiorezistenței prin inhibarea mai multor ținte implicate în dezvoltarea rezistenței la medicamente și, scăderea toxicității induse de chimioterapie în celulele non-tumorale prin promovarea mecanismelor de reparare. Studiile discutate în această revizuire vor oferi o bază solidă pentru explorarea potențialei utilizări a produselor naturale în combinație cu agenți chimioterapeutici, pentru a depăși unele dintre dificultățile care apar în managementul pacienților cu cancer.

Heliyon. 2022 iunie; 8(6): e09519.

Publicat online 24 mai 2022. doi:  10.1016/j.heliyon.2022.e09519

PMCID: PMC9163513PMID:35669542

Ana María Castañeda , 

Carlos Mario Meléndez , 

Diego Uribe și 

Johanna Pedroza-Díaz 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind  drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

1. Introducere

Biologia cancerului este complexă și înțelegerea sa reprezintă o provocare pentru dezvoltarea unor terapii eficiente, pentru a depăși dezavantajele chimioterapiei tradiționale (toxicitate sistemică, specificitate scăzută și rate mari de rezistență) și care limitează răspunsul clinic. Din fericire, în ultimele decenii s-au realizat progrese remarcabile în mecanismele patogenezei cancerului, ceea ce a permis determinarea capacităților „marca” ale celulelor canceroase în timpul debutului și progresiei tumorii și, de asemenea, explorarea unor noi strategii de tratament al cancerului [ 1 , 2 . , 3 ].

Recent, administrarea de mai multe medicamente chimioterapeutice cu diferite ținte biochimice și moleculare, cunoscute sub numele de chimioterapie combinată, a permis îmbunătățirea eficacității și reducerea efectelor adverse [ 4 , 5 ]. Mai mult, căutarea unor alternative naturale care prezintă o toxicitate mai mică a căpătat o importanță mai mare în ultimii ani. Dovezile experimentale sugerează că combinația de agenți antitumorali cu diferiți compuși naturali, cum ar fi curcumina, resveratrolul și epigalocatechin-3-galatul (EGCG), printre altele, au potențialul de a reduce rezistența la tratamentul cancerului și de a efectua acțiuni chimioprotectoare (tabelul 1) [ 6 , 7 , 8 ].

tabelul 1

Efectul combinatoriu al compușilor naturali cu chimioterapie. Dovezi experimentale despre combinarea agenților antitumorali cu diferiți compuși naturali și potențialul lor în tratamentul cancerului.

TipCompuși naturaliChimioterapice anticanceroasein vitroModele experimentale in vivoDozaMecanismRef
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumoralăRegimul de co-tratament: curcumină 5 μM și 5-fluorouracil 0,8 nM, 0,1 nM în celulele HCT116 și respectiv HCT116RReglarea în jos a activării NF-kB și a produselor genetice reglate cu NF-kB6 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: SW480, HCT116 Țesut: colon Origine: tumoralăOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi atimici Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: HCT116-5-FUProdus natural: Curcumină 10 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil 10 μM Experimente pe animale: 5-Fluorouracil (20 mg/kg o dată la 2 zile) și Curcumină (50 mg/kg pe zi) sau (iv) 5-Fluorouracil și curcumină.Reglarea în sus a miARN-urilor supresoare de EMT.12 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: MKN45, AGS, GES-1 Țesut: gastric Origine: tumorală și non-tumoralăOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: MKN45Produs natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: 5-Fluorouracil și Curcumină (2:1, mol/mol)Reglarea în jos a căii COX-2 și NF-kB.13 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracil și oxaliplatin (FOLFOX)Organism: uman Linii celulare: CRLM, CSC Țesut: colon Origine: tumoralăProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: FOLFOX Regim de co-tratament: Curcumină 5μM, Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μM și Curcumin 5 μM + Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μMExpresia redusă a markerilor de celule stem pluripotente Oct3-4, AFP și HNF/FoxA2 la 24 de ore și Nanog, Otx2 și VEGFR2 la 72 de ore.16 ]
PolifenolCurcuminăCisplatinăOrganism: uman Linii celulare: 253J-Bv, T24Tesut: vezica urinara Origine: tumoralaOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: 253J-BvProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: Cisplatină Regim de co-tratament: Curcumină 10 μM și Cisplatină 10 μMActivarea ERK1/2 mediată de ROS53 ]
PolifenolCurcuminăImatinibRaport de caz pacient cu carcinom adenoid chistic metastatic chimiorezistentImatinib 400 mg/zi și curcumină intravenoasă 225 mg/m2 de două ori pe săptămânăInhibarea căilor NF-kB și mTOR92 ]
PolifenolCurcuminăDoxorubicinăOrganism: uman Linii celulare: MCF-7/DOX,MDA-MB-231/DOX Țesut: sân Origine: tumoralăProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: Doxorubicină Regim de co-tratament: 10 µM Curcumină cu 30 µM DoxorubicinăInhibarea activității ATPazei a ABCB4 fără a modifica expresia proteinei sale108 ]
PolifenolResveratrol5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumoralăProdus natural: Resveratrol 5 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: Resveratrol 5μM cu 5-Fluorouracil 1nM și TNF-β (10 ng/mL) sau TNF-α (10 ng/mL)Modularea căii de semnalizare a TNF-β, inducerea apoptozei, suprimarea activării NF-kB[7]
PolyphenolResveratrol5-fluorouracil
Organism: human Cell lines: B16 Tissue: skin Origin: tumoral
Organism: mouse Strain: Balb/c nu/nu mice Cell line used for the xenograft model: B16Natural product: Resveratrol 5 μM Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil Co-treatment regimen: 25 μM Resveratrol and 20 μM 5-Fluorouracil in combinationInhibition of cell proliferation and reduction of tumor growth associated with changes in the expression levels of AMPK, VASP and VEGF[26]
PolyphenolResveratrolCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: basal alveolar epithelial Origin: tumoralNatural product: Resveratrol 2.5 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 2.5 µM and Cisplatin 20 µM for 24 hInduction of apoptosis via modulating autophagic cell death[39]
PolyphenolResveratrolCisplatinOrganism: human Cell lines: C3A, SMCC7721 Tissue: liver Origin: tumoralNatural product: Resveratrol 12.5 μg/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 12.5 μg/ml and Cisplatin 0.625 μg/ml for 24hApoptosis-dependent mechanism and glutamine metabolism inhibition[54]
PolyphenolResveratrol and didox (DID)DoxorubicinOrganism: human Cell lines: HCT116 Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Resveratrol Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: Combination of Doxorubicin with Resveratrol and DID in HT-29 were 0.47 ± 0.02 μM and 0.29 ± 0.04 μM, respectivelyIncreased BAX and TP53 gene expression[70]
Polyphenol(E)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (DPP-23)CisplatinOrganism: human Cell lines: HN3, HN4, and HN9 Tissue: oral keratinocytes or fibroblasts Origin: non-tumoral, tumoralNatural product: DPP-23 Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: DPP-23 in doses of 2.5 to 10 μmol/L and Cisplatin 10 μmol/LROS-mediated apoptotic cell death[40]
PolyphenolCaffeic acidCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780, A2780cisR Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Caffeic Acid 10 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: 5:50 µM Cisplatin/Caffeic acidApoptosis induction via caspase-3 activation[41]
PolyphenolLuteolinCisplatinOrganism: human Cell lines: CAOV3/DDP Tissue: ovarian Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c nude mice Cell line used for the xenograft model: Cisplatin resistant cell line CAOV3/DDPNatural product: Luteolin 10, 50, 100 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 2 μg/ml Co-treatment regimen: Luteolin 0, 10, 50, 100 μM and Cisplatin in combination for 48 hDownregulation of Bcl-2 expression, reduction of tumor growth and apoptosis induction[55]
PolyphenolEpigallocatechin-3-gallateCisplatinOrganism: human Cell lines: A549, A549R, H460 and H1299 Tissue: basal alveolar epithelial cells Origin: tumoralOrganism: mouse Strain: nude mouse Cell line used for the xenograft model: A549Natural product: Epigallocatechin-3-gallate 20μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10μM In vivo study: control (normal saline, 0.1 ml/10g), Epigallocatechin-3-gallate 20mg/kg, Cisplatin 5mg/kg, and Epigallocatechin-3-gallate 20 mg/kg)with Cisplatin 5mg/kgUpregulated CTR1 expression and increased intracellular uptake of Cisplatin[65]
Polyphenol(-)-Epigallocatechin-3-gallateCisplatinOrganism: human Cell lines: H1299 and H460 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: female athymic nude mice Cell line used for the xenograft model: H460Natural product: 15μM. In vivo stusy Pro-Epigallocatechin-3-gallate at 60 mg/kg. Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: Cisplatin 4mg/kg pharmaceutical grade, three times weekly by IP injectionInhibition of DNA repair mechanism by downregulation of ERCC1/XPF activity[69]
PolyphenolEpigallocatechin-3-gallateDoxorubicinOrganism: human Cell lines: U2OS and SaoS 2 Tissue: bone Origin: tumoralCo-treatment regimen: For U2OS and SaoS2 cells Doxorubicin 1 and 2.5 μM, Doxorubicin with Epigallocatechin-3-gallate (0 μM + 20μg/ml, 1μM+ 20 μg/ml and 2.5μM+ 20 mg/ml)Reduction of autophagy by downregulation of SOX2OT variant 7 gene expression[77]
PolyphenolEupatorin and SalvigeninDoxorubicinOrganism: human Cell lines: HT-29, SW948 and HFFF-2 Tissue: colon Origin: tumoralCo-treatment regimen: Salvigenin (25- 200 µM), Eupatorin (25- 200 µM) and Doxorubicin (1- 20 µM)Apoptosis induction by increased Bax/Bcl-2 ratio, caspase-3 expression and PARP cleavage[78]
PolyphenolUrolithin AOxaliplatinOrganism: human Cell lines: HCT116 (WT, p53−/− and p21−/−)Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Urolitin A 19 μM Chemotherapeutic agent: Oxaliplatin 1.6 μMp53 stabilization and p53 target gene expression which results in cell cycle regulation and glycolysis inhibition[99]
AlkaloidNeferine and isoliensinineCisplatinOrganism: human Cell lines: HCT-15 Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Neferine 6 μM, Isoliensinine 8 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 15 μM  Co-treatment regimen: different concentrations of Neferine 6 μM + 15 μM of Cisplatin, 8 μM of Isoliensinine + 15 μM of CisplatinIncreased intracellular uptake of Cisplatin and mitochondrial apoptosis induction by ROS-mediated mechanism[37]
AlkaloidNeferineCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoral

Natural product: Neferine 0-20 μM, Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10-20 μM  Co-treatment regimen: Neferine 10 μM and Cisplatin 10-20 μM

mTOR inhibition and ROS-mediated autophagy induction
[38]
AlkoloidBerberineCisplatinOrganism: human Cell lines: OVCAR3 Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Berberine 50, 100, 200, 500 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 5 mg/L  Co-treatment regimen:: Berberine 100 μM and 5 mg/L of CisplatinInhibition of proliferation and enhanced apoptotic and necroptotic cell death[47]
AlkaloidBerberineCisplatinOrganism: human Cell lines: MCF-7 Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Berberine Chemotherapeutic agent: Cisplatin  Co-treatment regimen:Berberine 13 μM and Cisplatin 3.3 μMRegulation of DNA repair machinery promoting DNA breaks and apoptotic cell death[48]
AlkaloidEmetineCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780 and A2780 Cisplatin resistant Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Emetine 0.01–0.21 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.18–46.16 μM Co-treatment regimen: Emetine 0.01–0.21 μM/Cisplatin 0.18–46.16 μMReduced cell viability[49]
AlkaloidTetrandrineCisplatinOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231 Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Tetrandrine 8–128 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10–166 μM Co-treatment regimen: Tetrandrine 8-52 μM and Cisplatin 4.5-17.8 μMApoptosis induction by ROS-mediated mechanism[50]
AlkaloidDendrobineCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549Natural product: Dendrobine 0-15 ug/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 1 μg/ml Co-treatment regimen: Dendrobine 1-10 ug/ml and 1 ug/ml of Cisplatin Animal experiment: Cisplatin 2.5 mg/kg/week and Dendrobine 50 mg/kg/d wereInduction of JNK/p38 stress signaling pathways and pro-apoptotic Bax and Bim protein activation[51]
AlkaloidSophoridineCisplatinOrganism: human Cell lines: NCI-H460, NCI-H1299, and A549 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: NCI-H460Natural product: Sophoridine 20 μg/mL Chemotherapeutic agent: Cisplatin 6 μM Co-treatment regimen: Sophoridine 20 μg/mL combined with Cisplatin 6 μM Animal experiment: in Sophoridine 16.9 mg/kg and cisplatin 4.8 mg/kgEnhancement of Cisplatin sensitivity through the activation of p53 and Hippo signaling pathways[52]
AlkaloidPiperlongumineDoxorubicinOrganism: human Cell lines: DU-145 Tissue: prostate Origin: tumoralNatural product: Piperlongumine 0.1, 0.5, 1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.01, 0.05, 0.1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 0.1-1 μM and Doxorubicin 0.01-0.1 μMAntiproliferative and pro-apoptotic effect with the up-regulation of cleaved PARP and caspase-3 proteins[72]
AlkaloidCoralynePaclitaxelOrganism: human Cell lines: MCF-7 and MDA-MB-231Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Coralyne 6.25–100 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 5–40 nM Co-treatment regimen: Coralyne 5-20 μM and Paclitaxel 0.005-0.020 μMInhibition of ki-67 proliferation marker expression and up-regulation of the pro-apoptotic protein Bax[86]
AlkaloidNuciferinePaclitaxelOrganism: human Cell lines: HCT-8, HCT-8/T, A549(NSCLC) and A549/T Tissue: colorectal and lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549/TNatural product: Nuciferine 48, 24, and 4 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel Co-treatment regimen: Nuciferine 4-48 μM and Paclitaxel 0.01-100 μM Animal treatments: Paclitaxel 10 mg/kg and Nuciferine 7.5 mg/kg NFInhibition of PI3K/AKT/ERK pathways, which results in supressed Nrf2, HIF-1α, P-gp and BCRP expression[87]
AlkaloidPiperinePaclitaxelOrganism: human Cell lines: SKOV-3Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Piperine 10, 20, 30, 40 µM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 1, 5, 10, 15, 20 nM Co-treatment regimen: Piperine 10 µM and Paclitaxel 5 nMROS-medianted apoptosis induction[88]
AlkaloidPiperlonguminePaclitaxelOrganism: human Cell lines: INT-407 and HCT-116 Tissue: intestinal Origin: tumoralNatural product: Piperlongumine 1, 2.5 and 5 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 0.1, 0.5 and 1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 1-5 μM and Paclitaxel 0.1 to 1 μM



ROS-medianted cell death
[89]
AlkaloidPiperlongumineDocetaxelOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231, HCC 70, HCC 1806, HS578T, MDA-MB-468, and caco-2 Tissue: breast and colon Origin: tumoralOrganism: rat Strain: Sprague–Dawley for in vivo pharmacokinetic analysis
Natural product: Piperlongumine 0.2-20 μM Chemotherapeutic agent: Docetaxel 0.01-2 μM Co-treatment regimen for pharmacokinetic analysis: Docetaxel 10mg/kg and Piperlongumine 50mg/kg and PPL 10 and 50 mg/kg, respectively
Reduction of Docetaxel efflux in vitro and enhancement of Docetaxel bioavailability in vivo, modulation of proliferation markers expression[94]
TerpenoidOridoninCisplatinOrganism: humanCell lines: A549 and B2b Tissue: human bronchial epithelium cell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: C57BL/6 WT for nefrotoxicity analysisNatural product: Ori 5, 10, and 20 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10, 20 μM Co-treatment regimen: Ori 10, 20 μM and CDDP 20 μM Co-treatment regimen for nefrotoxicity analysis: Cisplatin 20mg/kg intraperitoneal injection for 3 days to induce acute kidney injury and Oridonin 20 mg/kg injection simultaneouslyInduction of apoptosisthrough AMPK/Akt/mTOR-dependent autophagosome activation[36]
TerpenoidCucurbitacin BCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780, A2780CP Tissue: ovarian cell Origin: tumoralNatural product: Cucurbitacin B 0.5, 1, 2, 4, and 6 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 μM Co-treatment: Cucurbitacin B 2 μM for 24 h then further incubated for another 24 h with 20 μM cisplatin.Decrease of cell viability through pERK1/2 and pSTAT3 levels modulation[42]
TerpenoidCucurbitacin BCisplatinOrganism: mouse Cell lines: MB49 Tissue: bladder cell Origin: tumoralOrganism: mouse Strain: C57BL/6 Cell line used for the xenograft model: MB49Natural product: Cucurbitacin B 0.01–50 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.5–50 μM Co-treatment regimen: Animal experiments: Cucurbitacin B 0.5mg/kg was injected intraperitoneally three times a week and Cisplatin 2 mg/kg was injected intraperitoneally twice a week
Reduction of tumor growth through caspase-dependent/independent apoptotic and autophagic pathways
[43]
TerpenoidBorneolDoxorubicinOrganism: human Cell lines: U251, U87 Tissue: gliomacell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: male nude mice Cell line used for the xenograft model: U251


Natural product: Borneol 0.1–1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 20–160 μM Co-treatment regimen: Borneol 80 μM with or without 0.4 μM/0.8 μM DoxorubicinBorneol enhances the intracellular uptake of Doxorubicin and activates ROS production[71]
TerpenoidBorneolTemozolomideOrganism: human Cell lines: U251 Tissue: gliomacell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: Balb/c Cell line used for the xenograft model: U251Natural product: Borneol 5–80 µg/mL Chemotherapeutic agent: Temozolomide 10–160 µM Co-treatment regimen: Temozolomide 20 and 40 µM and Borneol 40 and 80 µg/m)ROS-medianted cell death[96]
TerpenoidVielanin kDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MCF-7, MCF-7/MDR and MCF-10A Tissue: breast and mammarycell Origin: tumoral and non-tumoralCo-treatment regimen: Vielanin k 5, 10, or 15 or 10 μM with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubiccu for 4 h.Ativation of endoplasmic reticulum estress and mitochondrial apoptosis via IRE1α-TRAF2-JNK signaling[73]
TerpenoidVielanin PDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MCF-7/MCF-7/MDR; The K562 and K562/ADR Tissue: breast and myelegenous leukemiacell Origin: tumoralNatural product: Vielanin P Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: 5, 10, or 15 μM Vielanin P with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubicin for 4 h.Induction of Doxorubicin accumulation through the reduction of MRP1 expression via PI3K/Nrf2 signaling[74]
Terpenoidβ-caryophyllene oxide and trans-nerolidolDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231 and MCF7 Tissue: breast cell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: NMRI Cell line used on the xenograft model: Ehrlich tumors (EST)Natural product: β-caryophyllene oxide 5-500 μM and trans-nerolidol 5-500 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.1-3 μM Co-treatment regimen: Doxorubicin 3 μM + trans-nerolidol 225 μM and Doxorubicin 3 μM + β-caryophyllene oxide 225 μMAntiproliferative effect potentiation and increased Doxorubicin intracellular accumulation[79]
TerpenoidGinkgolide BGemcitabineOrganism: human Cell lines: BxPC-3, CAPAN1, PANC1 and MIA PaCa-2 Tissue: pancreatic cell Origin: tumoral

Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: CAPAN1
Natural product: Ginkgolide B 0–500 μM Chemotherapeutic agent: Gemcitabine 10 or 20 nM Co-treatment regimen: Gemcitabine 0–200 nM and Ginkgolide B 25, 100 or 400 μM for six daysSupression of NF-кB activity and potentiation of antiproliferative effects[98]
TerpenoidPachymic acid and dehydrotumulosic acidDoxorubicin and CisplatinOrganism: human Cell lines: HepG-2; MCF and MCF/ADR DOX; A549 and A549/CDDP Tissue: liver, breast and lung cell Origin: tumoralOrganism: șoareci Tulpina: BALB/c Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: MCF/ADRProdus natural: acid pachimic și acid dihidrotumulozic.Inhibarea funcției P-gp și acumularea sporită a doxorubicinei și potențarea efectelor biologice ale doxorubicinei109 ]

Deschide într-o fereastră separată

Procesul inflamator are un rol esențial în micromediul tumoral, care este cheia pentru promovarea celulelor canceroase și astfel pentru progresia tumorii [ 9 ]. Diverse studii au raportat că citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării NF-κB ( Nuclear Factor NF-Kappa-B ), un factor de transcripție care poate induce expresia diferitelor gene implicate în modularea apoptozei și promovarea transformării celulare, progresia, invazia, metastazele, supraviețuirea, chimiorezistența, radiorezistența și inflamația tumorilor agresive în stadiu incipient și târziu. Din acest motiv, diferiți compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei [ 10 ].]. Cu toate acestea, produsele de origine naturală nu sunt scutite de risc, astfel încât efectul advers al fitochimicelor, inclusiv interacțiunile lor între ele și cu medicamentele pentru chimioterapie, trebuie luate în considerare cu atenție.

Chimioterapia este tratamentul standard pentru cancer. Cu toate acestea, rezistența celulelor canceroase la o gamă largă de medicamente chimioterapeutice și țintite a devenit o apariție frecventă; într-adevăr, un procent mare de decese în rândul pacienților cu cancer sunt atribuite direct sau indirect rezistenței la medicamente [ 11 ]. Astfel, dezvoltarea strategiilor care depășesc rezistența la tratamentul cancerului a devenit o provocare considerabilă; din fericire, unele produse naturale cu o gamă largă de structuri chimice și efecte farmacologice, au fost raportate a fi eficiente împotriva rezistenței la medicamente în terapia cancerului. Aici, trecem în revistă influențele compușilor naturali, cum ar fi polifenolii, alcaloizii și terpenoizii (figura 1) privind potențarea efectelor biologice și inversarea rezistenței medicamentelor pentru chimioterapie, de exemplu 5-Fluorouracil (5-FU), Cisplatin (CDDP), Doxorubicin (DOX), Paclitaxel (PTX), printre altele, asupra in vitro și in modele vivo de cancer.

figura 1

figura 1

Structurile chimice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici raportate în revizuire. Structurile chimice au fost obținute de la ChemSpider ( https://www.chemspider.com ) și PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ).

Mergi la:

2. Căutarea literaturii

Această revizuire a literaturii a fost realizată cu lucrări publicate între 2015 și 2020, folosind ecuația de căutare multiplă pentru a găsi studii care includ acești termeni în titlu și rezumat (Figura 2). Aceasta a dus la o listă preliminară de 14.145 de lucrări, dar nu au fost eliminate lucrările originale, precum și cele care nu au evaluat efectul compușilor naturali în combinație cu medicamentele chimioterapeutice; de asemenea, studiile fără disponibilitatea textului integral sau scrise într-o limbă diferită de engleză, au fost, de asemenea, eliminate. În acest mod, 44 de lucrări au îndeplinit toate criteriile și au fost utilizate pentru revizuire (Figura 2).

Figura 2

Figura 2

Căutare de literatură. Diagrama de flux utilizată în ecuația de căutare pentru a selecta articolele pentru revizuirea literaturii.

2.1. 5-Fluorouracil

5-FU este un antimetabolit utilizat ca agent chimioterapeutic de primă linie pentru diferite tipuri de cancer. Cu toate acestea, aplicarea sa clinică este limitată de efectele adverse grave, cum ar fi toxicitatea gastrointestinală și supresia măduvei osoase. Mai mult, mulți pacienți sunt refractari la tratamentul pe bază de 5-FU, reducându-i eficacitatea [ 12 , 13 ]. Curcumina (diferuloilmetan) este un polifenol prezent în rizomul plantei Curcuma longa(cunoscut și sub numele de hadi sau haridra în unele părți ale Asiei și ca pudră de curry în Occident). A fost consumat de secole ca componentă alimentară și este folosit și pentru combaterea diferitelor boli inflamatorii. În ultimele decenii, au fost raportate pe scară largă o serie de activități biologice ale curcuminei, inclusiv efecte antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, antivirale și anticanceroase, ultima dintre acestea fiind descrisă pe scară largă [ 14 ].

Cele mai recente dovezi sugerează că curcumina acționează ca un chemosensibilizant și radiosensibilizant în diferite tipuri de cancer [ 15 ]. S-a demonstrat că combinația de curcumină și 5-FU sensibilizează celulele canceroase de colon care sunt rezistente la tratament, ceea ce duce la un necesar mai mic de medicamente pentru terapie [ 12 ]. Mai mult, în studiile în care oxaliplatina chimioterapeutică a fost inclusă în combinație cu 5-FU și curcumină, inhibarea semnificativă a proliferării celulelor canceroase gastrice [ 13 ] și o creștere a indicelui de apoptoză [ 16 ]] au fost observate. În mod similar, Shakibaei și colab. a analizat efectul combinației de curcumină și 5-FU asupra celulelor canceroase de colon HCT116 și clonelor izogenice ale acestora care au fost rezistente la tratamentul cu 5-FU (HCT116R), constatând o creștere a apoptozei și o reducere a proliferării și formării coloniilor [ 6 ] ]. Descoperiri similare au fost raportate folosind modele in vitro de cancer gastric, în care combinația de curcumină cu 5-FU a dus la o creștere a toxicității celulare și o reducere a expresiei COX-2 ( ciclooxigenază-2 ) și NF-κB ( factor nuclear). NF-Kappa-B); de asemenea, s-a observat o reducere a dimensiunii tumorii la șoarecii nuzi inoculați cu celule MKN45 și expuși la 5-FU și curcumină, în comparație cu șoarecii tratați numai cu 5-FU [ 13 ].

Resveratrolul (3,5,41-trihidroxiestilben) este un polifenol natural non-flavonoid prezent în diferite plante și fructe din genurile Vitis și Vaccinium , cum ar fi arahide și struguri. Principala sa acțiune este de a oferi protecție împotriva radiațiilor ultraviolete, stresului oxidativ și infecțiilor fungice. Studiile au arătat că resveratrolul are efecte antiinflamatorii și antitumorale în diferite tipuri de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]]. Mai mult, s-a demonstrat că resveratrolul are un efect de chemosensibilizare asupra celulelor canceroase atunci când este aplicat în combinație cu medicamente utilizate pentru chimioterapie, inducând apoptoza și suprimând căile de semnalizare care promovează inflamația. Buhrmann şi colab. au evaluat efectul modulator al resveratrolului, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu 5-FU în modele 3D de celule canceroase de colon (HCT116) și clonele lor izogenice rezistente la 5-FU (HCT116R), în prezența unui micromediu inflamator mediat de adăugarea citokinelor proinflamatorii TNF-β ( Factor de necroză tumorală Beta ) și TNF-α ( Factor de necroză tumorală Alfa). În acest mod, ei au descoperit că combinația de resveratrol cu ​​5-FU a generat o inhibare mai mare a capacității de invazie a HCT116 și HCT116R, chiar și în prezența TNF-p; în plus, această combinație a produs modularea căii proinflamatorii NF-κB, determinând sensibilizarea celulelor canceroase de colon la tratamentul cu 5-FU [ 7 ].

În plus, s-a dovedit că resveratrolul are potențialul de a inhiba angiogeneza în diferite modele de cancer [ 21 , 22 , 23 ], precum și expresia HIF-1α ( Factor 1 alfa inductibil de hipoxie ) și VEGF ( Factor de creștere endotelial vascular ). , prin diferite mecanisme precum inhibarea PKB ( Protein Kinase B ), activarea MAPK-urilor ( Mitogen-Activated Protein Kinase ) și suprimarea formării capilare [ 24 , 25 ]]. Lee şi colab. a analizat efectele antiangiogenice ale resveratrolului și 5-FU, atât ca monoterapie, cât și în combinație, pe un model de melanom murin. Ei au descoperit că tratamentele combinate au redus numărul de vase microvasculare în comparație cu grupul de control, sugerând că acest lucru ar reduce în mod eficient angiogeneza. Mai mult, ei au demonstrat că combinația de resveratrol și 5-FU a redus capacitatea și dimensiunea de proliferare a tumorilor, ceea ce ar putea fi explicat prin modificări ale nivelurilor de expresie ale AMPK ( AMP-activated Protein Kinase ), VASP ( Vosodilator Stimulated Phosphoprotein ) și VEGF [ 26 ].

2.2. Cisplatină

CDDP este un agent anorganic de platină utilizat în prezent în chimioterapia standard pentru a trata diferite tipuri de cancer. Principalele mecanisme chimioterapeutice ale CDDP se bazează pe inducerea stresului oxidativ, deteriorarea ADN-ului și apoptoză; cu toate acestea, a fost observată rezistență la tratamentul CDDP, ceea ce limitează utilizarea acestuia în practica clinică. Diverse studii au arătat că PI3K ( Phosphatidylinositol 3-Kinase ), căile MAPK și proteinele implicate în modularea apoptozei, cum ar fi Bax ( BCL2 Associated X Protein ) și Bcl-2 ( BCL2 Apoptosis Regulator ), joacă un rol semnificativ în rezistența la CDDP [ 27 , 28 , 29 , 30]. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că compușii naturali precum resveratrolul, neferina și oridonina pot inhiba proliferarea celulară și pot induce apoptoza prin modularea PI3K/Akt/mTOR ( Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Serina/Threonine Kinase/Mechanistic Target Of Rapamicin Kinase). ) și căile MAPKs [ 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]. Interesant, sa raportat că oridonina are, de asemenea, un efect protector asupra nefrotoxicității induse de CDDP [ 36 ].

Studii recente asupra modelelor in vitro de cancer de colon și plămâni au descoperit că combinația de neferină și CDDP promovează acumularea intracelulară a chimioterapeuticului. Acest lucru are ca rezultat o creștere a apoptozei și autofagiei induse de ROS ( specii reactive de oxigen ), prin modularea căilor MAPK și PI3K/Akt/mTOR și activarea căii independente, non-canonice, Beclin-1 și PI3K CIII [ 37 ] , 38 ]. În mod similar, în celulele A549, resveratrolul în combinație cu CDDP induce autofagie prin reglarea negativă a căii PI3K/Akt/mTOR, precum și apoptoza prin modularea expresiei Bax și Bcl2 [ 39 ].

Kim şi colab. a evaluat efectul CDDP în combinație cu un amestec de DP-23 (E)-3-(3,5-d) – dimetoxifenil 1- (2-metoxifenil) prop-2-in-1) polifenoli asupra cisplatinei și cisplatinei. linii de celule canceroase rezistente la cap și gât. Mai exact, ei au arătat creșterea producției de ROS și inhibarea Nrf2 ( Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 ), care are ca rezultat moartea celulară a celulelor canceroase, inclusiv liniile de celule rezistente la cisplatină, dar nu și a celulelor normale, sugerând o efect selectiv. Importanța modulării Nrf2 se bazează pe faptul că calea de semnalizare a Nrf2 induce expresia GST ( Glutation S-Transferase ) și GSR ( Glutation Reductase ), enzime care au fost implicate în rezistența la CDDP.40 , 41 ]. Sirota et al. a evaluat efectul acidului cafeic în combinație cu CDDP asupra modelelor in vitro de cancer ovarian, pe baza faptului că acidul cafeic este un polifenol abundent în multe alimente și, în plus, pentru că s-a demonstrat că inhibă activitatea GST și GSR. În acest studiu, s-a constatat că tratamentele combinate potențează citotoxicitatea indusă de CDDP, precum și cantitatea de platină legată de ADN-ul nuclear, sugerând că acidul cafeic are un efect de sensibilizare [ 41 ].

Cucurbitacina B, un triterpenoid tetraciclic derivat din plante din familia Cucurbitaceae, este foarte studiat datorită efectului său antitumoral. Acest terpenoid, în combinație cu CDDP, duce la creșterea citotoxicității atât în ​​celulele canceroase ale vezicii urinare sensibile la CDDP, cât și în cele rezistente la CDDP. Acest efect a fost mediat de o creștere a ROS și modularea căilor de semnalizare STAT-3 ( Signal Transducer And Activator Of Transcription ) și ERK1/2 ( Extracellular Signal-Regulated Kinase1/2 ) și reducerea nivelurilor de Dyrk1B ( Dual Specificity ). Kinaza reglată prin fosforilarea tirozinei 1B ) [ 42]. În mod similar, acest tratament combinat a redus semnificativ creșterea tumorală prin activarea căilor autofagice și apoptotice dependente de caspază și independente de caspază în celulele canceroase ale vezicii urinare [ 43 ].

Berberina (BBR) este un alcaloid izochinolin extras dintr-o gamă diversă de plante medicinale și utilizat în tratamentul diferitelor boli [ 44 ]. Studii recente indică faptul că BBR are activitate împotriva cancerelor de ficat, sân, ovare, glioblastom și alte tipuri de cancer, pe baza unei varietăți de mecanisme biologice [ 45 , 46 ]. Comparând utilizarea BBR și CDDP separat și în combinație, s-a constatat că combinația acestor compuși are un efect mai mare asupra inhibării creșterii celulare în modelele de cancer ovarian și de sân, prin reglarea proliferării celulare și inducerea apoptozei/necrozei. . Acest lucru a fost demonstrat de o exprimare și activare mai mare a caspazei 3 și 8, RIPK3 (Receptor Interacting Serina/Threonine Kinase 3 ) și MLKL ( Mixed Lineage Kinase Domain Like Pseudokinase ), în OVCAR3 și trei linii celulare primare de cancer ovarian derivate de la paciente [ 47 ]. În mod similar, s-a observat că dozele mici de BBR pot sensibiliza liniile de celule canceroase de sân la CDDP, reglând pozitiv caspazele 3 și 9, reglând negativ expresia proteinei Bcl-2 și, cel mai important, crescând deteriorarea ADN-ului cauzată de CDDP în timp ce reducerea nivelului de PCNA celular ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ) [ 48]. De asemenea, s-a găsit activitate sinergică între CDDP și alți alcaloizi precum emetină și tetrandrină în liniile celulare ale cancerului ovarian și de sân, ceea ce duce la o creștere a producției de ROS și la activarea caspazei-3, 7 și 8 [ 49 , 50 ]. Mai mult, s-a demonstrat că chemosensibilizarea la CDDP este îmbunătățită de alcaloizi precum dendrobina și soforidina din liniile de celule canceroase pulmonare. În mod similar, s-a descoperit că dendrobina atenuează reducerea greutății corporale și a cardiotoxicității induse de CDDP la modelele animale [ 51 , 52 ].

Bong Hee și colab. a evaluat efectul combinării CDDP și curcuminei în linii celulare 253J-Bv și T24 și modele de cancer de vezică urinară animală. Rezultatele acestui studiu au arătat o inhibare crescută a migrării celulelor canceroase, niveluri crescute de MEK fosforilat (Protein Kinaza activată de mitogen) și reglarea nivelurilor de proteine ​​ale ERK1/2 fosforilat. Mai mult, s-a observat o creștere a nivelului de apoptoză mediată de generarea ROS și fosforilarea ERK, în comparație cu procentul de apoptoză al grupului martor sau al tratamentelor individuale. În plus, la modelul animal s-a constatat o reducere semnificativă a volumului tumorii cu tratamentul combinat și, în plus, nu a fost găsită nicio diferență în greutatea corporală a animalelor, indicând o bună toleranță la tratament [ 53 ].

Într-un alt studiu, s-a evaluat sensibilizarea cauzată de tratamentul combinat cu resveratrol și CDDP în celulele hepatomului uman C3A, SMCC7721 și LO2 (celule hepatice normale). În celulele C3A și SMCC7721, acest tratament combinat a crescut apoptoza și a avut un efect citotoxic mai mare decât compușii utilizați individual, în principal datorită creșterii producției de ROS. Este important de subliniat că, în acest studiu, resveratrolul nu a crescut efectul inhibitor al CDDP asupra creșterii LO2, ceea ce indică faptul că combinația de resveratrol cu ​​CDDP este selectivă și nu afectează celulele de origine non-tumorală [ 54 ]. Un alt polifenol care a fost folosit în combinație cu CDDP este luteolina. Acest lucru a fost evaluat in vitromodel de celule de cancer ovarian rezistente la CDDP (CAOV3/DDP) și s-a constatat o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare, un efect antiproliferativ crescut în celulele rezistente la CDDP și o creștere a apoptozei celulare. Mai mult, s-a constatat că combinația de CDDP cu luteolină a crescut reglarea negativă a expresiei Bcl-2 și a crescut inhibarea migrării și invaziei celulelor CAOV3/DDP [ 55 ].

EGCG este catechina cu cea mai mare concentrație în ceaiul verde. S-a raportat că EGCG poate promova sensibilitatea la medicamentele tradiționale împotriva cancerului [ 56 , 57 , 58 ] și poate inversa rezistența la diferite medicamente [ 59 ]. Jiang și și colab. au evaluat efectul tratamentelor CDDP în combinație cu EGCG asupra expresiei purtătorului de solute CTR1 ( Copper Transporter 1 ) în modele de cancer ovarian, ceea ce este important, având în vedere că CTR1 a fost asociat cu reglarea nivelurilor intracelulare de CDDP. Prin urmare, s-a propus că creșterea expresiei CTR1 ar putea promova chemosensibilitatea la CDDP [ 60 , 61 ].62 , 63 , 64 ]. În acest sens, cercetătorii au descoperit că EGCG induce expresia CTR1 la nivel de ARNm și proteine ​​și, în plus, inhibă degradarea acestuia. În plus, ei au descoperit că combinația de EGCG cu CDDP crește acumularea intracelulară a chimioterapeuticului și promovează sensibilizarea celulelor canceroase SKOV3 și OVCAR3 la tratament și reducerea creșterii tumorii la modelele animale [ 8 ].

Într-un alt studiu realizat de aceiași cercetători, a fost evaluat rolul ARN-urilor necodificatoare în reglarea expresiei CTR1 în tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu CDDP și EGCG. Cercetătorii au descoperit că ECGC induce expresia CTR1 și a ARN-ului lung non-coding (lncRNA) NEAT1 și reduce expresia microARN mir-98-5p, care au fost propuși ca posibili regulatori pozitivi și, respectiv, negativi ai expresiei CTR1 . Rezultatele au arătat că tratamentul combinat inhibă creșterea tumorilor în modelele animale de cancer pulmonar, reduce expresia Ki-67 și promovează captarea CDDP în liniile celulare de cancer pulmonar, confirmând că reglarea pozitivă a CTR1expresia este un mecanism care promovează chemosensibilizarea la CDDP [ 65 ].

După cum sa menționat mai sus, mecanismul principal al medicamentelor pe bază de platină este inducerea leziunilor ADN-ului. S-a sugerat că rezistența la aceste chimioterapice poate fi generată, printre alte mecanisme, de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara această deteriorare, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului [ 66 , 67 , 68 ].]. Din acest motiv, au fost efectuate studii cu scopul de a identifica molecule care inhibă activitatea mecanismelor de reparare. Un astfel de studiu a constatat că moleculele mici NSC143099 și NSC16168 pot inhiba activitatea heterodimerului ERCC1-XPF, o endonuclează care este esențială în căile multiple de reparare a ADN-ului în celulele de mamifere, ceea ce are ca rezultat potențarea citotoxicității induse de CDDP în celulele tumorale și inhibarea creșterii tumorii la modelele animale [ 68 ]. În plus, aceiași cercetători au analizat efectul combinației dintre EGCG și CDDP folosind in vitromodele de cancer pulmonar, având în vedere că structura EGCG are o asemănare de 90% cu cea a NSC143099. În acest fel, s-a demonstrat că ECGC este un inhibitor puternic al activității ERCC1-XPF, ceea ce duce la sensibilizarea celulelor tumorale la CDDP, crescând astfel moartea celulară și reducând proliferarea [ 69 ].

2.3. Doxorubicină

DOX este un chimioterapeutic utilizat pe scară largă datorită eficacității sale într-o gamă largă de tumori, cum ar fi carcinoamele, sarcoamele și neoplasmele hematologice; cu toate acestea, a demonstrat o eficacitate limitată în cancerul colorectal. Acest efect este atribuit în principal supraexprimării glicoproteinei P (P-gp), care este o pompă dependentă de ADP care promovează efluxul xenobioticelor precum DOX din celule, provocând eșecul tratamentului chimioterapeutic [ 70 ]. Acidul pachimic și dehidrotumulozic (PT) sunt triterpenoide extrase din Poria cocos,o plantă medicinală chinezească de origine fungică, ale cărei efecte asupra potențarii chimioterapiei au fost evaluate. Yanan Li și colab. a propus un sistem lipozomal de co-livrare pentru încapsularea DOX și PT, pentru a evalua efectele acestuia asupra modelelor de cancer de sân. Ei au descoperit că administrarea concomitentă de PT crește sensibilitatea celulelor MCF rezistente la medicamente la DOX și a îmbunătățit efectul antitumoral al DOX la șoarecii cărora li s-a injectat subcutanat celule tumorale de cancer de sân rezistente la DOX, efecte care ar putea fi explicate prin modularea expresia și funcția P-gp [ 70 ].

Khalee și colab. a evaluat efectul sensibilizator al doi polifenoli, resveratrol și didox (DID), asupra tratamentului împotriva cancerului de colon în combinație cu DOX. Cercetătorii au descoperit că retenția intracelulară a DOX crește datorită inhibării activității de eflux a P-gp, care este mediată de resveratrol și DID. În același studiu, a fost evaluat efectul tratamentului cu DOX în combinație cu resveratrol sau DID, asupra expresiei genice a markerilor cheie de apoptoză în celulele HCT116 și HT29. În acest sens, s-a constatat o creștere semnificativă a expresiei BAX și TP53 în celulele tratate cu resveratrol/DOX și DID/DOX, împreună cu reglarea negativă a expresiei genei antiapoptotice BCL-XL., rezultate care sugerează că combinația acestor tratamente induce apoptoza [ 70 ]. În mod similar, tratamentele combinate cu terpen borneol și DOX au crescut captarea intracelulară a DOX și, în plus, au favorizat supraproducția de ROS pe modelele de cancer de gliom uman. Acest lucru a dus la o activare a p53 și p21, care la rândul lor a indus oprirea ciclului celular în faza G2/M și a suprimat angiogeneza [ 71 ]. De asemenea, studiile care utilizează modele in vitro de cancer pancreatic au demonstrat că combinația dintre alcaloid piperlongumină și DOX crește apoptoza celulară prin reglarea pozitivă a caspazei 3 și PARP (Poly(ADP-Ribose) Polymerase) [ 72 ].

Într-un alt studiu, Wen et al. a evaluat efectul curcuminei asupra chimiorezistenței la DOX în celulele canceroase de sân rezistente la MCF-7/DOX și MDA-MB-231/DOX. DOX este unul dintre agenții chimioterapeutici cei mai des utilizați în acest tip de cancer, dar beneficiile pe termen lung ale acestui tratament sunt limitate de rezistență. Acest studiu a arătat sensibilizarea celulelor rezistente la tratamentul cu DOX mediată de inhibarea activității ATPazei a ABCB4 (un purtător de eflux implicat în eliminarea medicamentelor intracelulare), îmbunătățind astfel acumularea agentului terapeutic în celula canceroasă și astfel tratamentul. răspuns în celulele rezistente [ 72 ].

Vielanin K și Vielanin P sunt terpenoide derivate din frunzele Xylopia vielana . Tratamentele combinate cu vielanină K și DOX au o sensibilitate crescută în celulele canceroase de sân MCF-7 rezistente la DOX prin activarea căii IRE1α-TRAF2-JNK, care la rândul său activează calea apoptotică intrinsecă [ 73 ]. Mai mult, la concentrații scăzute de citotoxicitate, s-a demonstrat că vielanina P crește acumularea intracelulară de DOX, reduce formarea de colonii și crește apoptoza indusă de DOX prin inhibarea căii de semnalizare PI3K/Nrf2, care afectează expresia și funcția ATP. -transportor de casetă de legare MRP1 în linii celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX [ 74 ].

DOX este, de asemenea, unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente în tratamentul osteosarcomului, cu toate acestea, este foarte limitat datorită ratei ridicate de cardiotoxicitate pe care o prezintă dacă este utilizat la concentrații mari [ 57 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că utilizarea sa în doze mici nu numai că îi reduce eficacitatea, ci duce și la rezistența la medicament [ 57 ], prin urmare, este vital să se găsească strategii alternative pentru a crește rata de supraviețuire a pacienților cu osteosarcom [57]. 75 ]. S-a demonstrat că ARN-urile lungi necodante (lncRNAs) au funcții biologice importante în progresia tumorii; un bun exemplu sunt variantele de transcripție lncRNA generate de gena umană a transcriptului SOX2 care se suprapune (SOXOT), care a fost corelată cu diferențierea celulară și carcinogeneza.76 ]. Wang şi colab. a observat că tratamentul combinat al EGCG cu DOX reduce expresia variantei lncRNA SOXOT 7 pe modelele de celule de osteosarcom, îmbunătățind potențialul de inhibare a creșterii DOX [ 77 ].

Sarvestani et al. a evaluat efectul combinării DOX cu două flavonoide, eupatorină și salvigenină, în celulele cancerului de colon HT29 și SW948 și linia celulară fibroblastică normală HFFF-2. Cercetătorii au descoperit un efect sinergic între cele două flavonoide utilizate în combinație cu DOX, pentru a induce viabilitate celulară redusă și inducerea producției de ROS și a disfuncției mitocondriale, care duce la apoptoză prin calea mitocondrială [ 78 ],

De asemenea, au fost raportate efecte sinergice pentru DOX în combinație cu alcaloizi și terpene [ 72 , 79 ].

2.4. Paclitaxel

PTX este unul dintre cele mai frecvent utilizate chimioterapice taxane în tratamentul cancerelor în stadiu avansat, cum ar fi cancerul avansat de prostată, datorită potențialului său de a declanșa apoptoza [ 80 ]. Naringina (4′, 5,7-7-trihidroxiflavanonă-aminoglucozidă), este un glucozid natural cunoscut sub numele de bioflavonoid, care este derivat din grepfrut și alte fructe citrice, despre care s-a demonstrat că posedă activități antiinflamatorii, antioxidante și anticancerigene. 81 , 82 , 83 , 84]. Erdogan și colab. a evaluat efectul combinației de PTX și naringină asupra liniilor celulare de cancer de prostată, iar rezultatele au arătat un efect sinergic al compușilor asupra inhibării capacității de migrare celulară și asupra creșterii exprimării proteinei supresoare tumorale PTEN ( fosfatază și tensină). omolog eliminat în cromozomul 10 ) [ 85 ].

Coralyne este un analog heterociclic al alcaloidului protoberberin care are activitate antileucemică. Într-un studiu, tratamentele combinate cu coraline și PTX au arătat o reducere mai mare a expresiei proteinei ki-67 legate de proliferare, o interacțiune mai scăzută a celulelor canceroase de sân cu matricea extracelulară, o creștere a expresiei Bax și o reducere a Bcl, atunci când comparativ cu utilizarea separată a acestor compuși. Acest lucru indică o activitate sinergică puternică în inhibarea proliferării și migrării și inducerea căii apoptotice intrinseci în liniile celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 [ 86 ].

Nuciferina este un alcaloid derivat din plantele Nelumbo nucifera și Nymphaea caerulea . Experimentele in vitro și in vivo au arătat că nuciferina poate depăși rezistența la PTX și alte chimioterapice prin modularea căilor PI3K/AKT/ERK, ceea ce are ca rezultat suprimarea activării Nrf2 și HIF-1α, precum și țintele lor din aval, P-gp și BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) în linii celulare rezistente la PTX din cancerul de colon și pulmonar. Această modulare induce acumularea intracelulară de agenți chimioterapeutici, care în cele din urmă induce citotoxicitatea și suprimarea creșterii tumorii [ 87 ].

Alți alcaloizi arată, de asemenea, potențialul de a îmbunătăți efectele PTX în chimioterapie. Studiile sugerează că piperina și piperina cresc nivelurile de ROS intracelular în celulele de cancer ovarian SKOV-3 și în celulele canceroase intestinale INT-407 și HCT-116, ceea ce duce la o creștere a apoptozei intrinseci [ 88 , 89 ].

2.5. Alte medicamente

Imatinib este un anticorp monoclonal cu activitate inhibitoare față de diferite proteine ​​chinaze, inclusiv cele asociate cu regiunea cluster a punctului de ruptură din gena ABL (Abelson) și BCR (Breakpoint Cluster Region), cunoscută sub numele de gena Bcr-Abl, receptorii de factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF-R) și c-kit [ 90 ]. În plus, s-a demonstrat că natura pleiotropă a curcuminei îi permite să întărească eficacitatea imatinibului și să ajute la reducerea rezistenței la medicament în leucemia limfoblastică acută prin modularea căii AKT/mTOR și reducerea expresiei genei BCR/ABL, care are ca rezultat inducerea apoptozei și inhibarea proliferării [ 91]. Într-un raport de caz, Demiray et al., au evaluat utilizarea intravenoasă și orală a curcuminei în combinație cu chimioterapeutic imatinib la un pacient de 43 de ani diagnosticat cu carcinom adenoid chistic al canalului salivar submandibular, cu metastaze pulmonare, rezistență anterioară la tratament chimioterapeutic (cisplatin + etoposid) și expresie pozitivă a c-kit în celulele tumorale. Pacientul a fost tratat cu o doză de 400 mg/zi de imatinib, în ​​combinație cu 225 mg/curcumină administrată intravenos de două ori pe săptămână și 2 × 84 mg/zi de curcumină biodisponibilă orală Arantal®. Aceasta a dus la o reducere anatomică semnificativă a masei tumorale fără invazia ganglionilor mediastinali după 24 de zile de tratament și, după 6 luni, s-a observat o îmbunătățire anatomică și metabolică aproape completă, pe baza examenului fizic și a evaluărilor normale de laborator. Cercetătorii nu au raportat efecte secundare în perioada de tratament, ținând cont de faptul că curcumina intravenoasă a fost bine tolerată și nu au fost observate efecte toxice sau reacții adverse.92 ].

Docetaxelul, la fel ca PTX, este un medicament chimioterapeutic de a doua generație din familia taxanilor, care este utilizat în tratamentul diferitelor tipuri de cancer. La nivel molecular, se leagă cu afinitate mare de β-tubulină, modificând dinamica microtubulilor și afectând funcțiile citoscheletului în timpul mitozei. Ca urmare, afectează ciclul celular, ducând la oprirea fazei G2/M, care, la rândul său, duce la inhibarea proliferării și a morții celulare [ 93 ].]. Într-un studiu, combinația de piperlongumină și docetaxel a arătat o activitate anticanceroasă puternică datorită suprimării diferiților markeri moleculari proliferativi și apoptotici asociați cu cancerul de sân și reglării negative a Bcl-2 și supraviețuirii. Survivina este exprimată în multe tipuri de cancer și se crede că joacă un rol important în rezistența la chimioterapie, crescând astfel recurența tumorală și scurtând supraviețuirea pacientului [ 94 ].

Unul dintre cei mai beneficii agenți de chimioterapie în tratamentul glioblastomului și astrocitomului este temozolomida, un medicament alchilant care provoacă metilarea nucleotidelor de guanină în ADN [ 95 ]. Wen-Jian Liu și colab. au demonstrat că borneolul are potențialul de a îmbunătăți eficacitatea anticancer a temozolomidei în celulele gliomului uman U251, prin inducerea producției de ROS și reglarea pozitivă a apoptozei prin mecanism dependent de mitocondrii, care are ca rezultat activarea caspazelor 3, 7 și 9, proteinele proapoptotice Bax și Bad și reglarea negativă a proteinelor antiapoptotice Bcl-2 și Bcl-XL [ 96 ].

Gemcitabina este un agent de chimioterapie standard utilizat pentru a trata cancerul avansat al pancreasului, cu toate acestea, s-a observat că pacienții dezvoltă rapid rezistență la gemcitabină [ 97 ]. Un studiu realizat de Lou et al. sugerează că terpenul ginkgolida B ar putea îmbunătăți sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic, prin modularea proliferării celulare, apoptozei și creșterii tumorii într-un model de tumoră xenogrefă cu celule Capan-1 [ 98 ].

Agentul chimioterapeutic oxaliplatina este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor tipuri de cancer gastrointestinal. Au existat studii recente privind efectele sinergice între acest agent și compușii polifenolici, cum ar fi metaboliții elagitininilor, lignanilor și izoflavonelor. Nordeny et al. a arătat că combinația de oxaliplatin cu metabolitul elagitinin, urolitina A, modulează potențialul proliferativ al celulelor canceroase de colon HCT116 prin mecanism dependent de p53, ceea ce are ca rezultat inducerea expresiei p21 și TIGAR (TP53-Induced Glycolysis And Apoptosis Regulator). Acest lucru este important, ținând cont de modularea progresiei ciclului celular de către p21 și de inhibarea potențialului glicolitic al celulelor canceroase de către TIGAR, mecanisme care au ca rezultat limitarea creșterii celulare [ 99 ].

2.6. Efect sinergic sau aditiv?

Printre beneficiile utilizării tratamentelor combinate se numără sinergismul pe care acestea îl pot provoca și posibilele lor rezultate favorabile, care includ creșterea eficacității efectului terapeutic, scăderea dozei dar creșterea sau menținerea aceleiași eficacități pentru a evita toxicitatea și minimizarea dezvoltării rezistență la medicamente [ 100 ]. Datorită acestor beneficii terapeutice, combinațiile de medicamente au fost utilizate pe scară largă și au devenit principala opțiune pentru tratamentul bolilor. În contextul acestei revizuiri, a fost posibil să se determine că majoritatea acestor studii prezintă un comportament sinergic și numai în cazuri specifice aditiv, așa cum se arată întabel 2.

tabel 2

Prezentare generală asupra efectului tratamentelor combinate ale compușilor naturali cu agenți chimioterapeutici. Interacțiunea acestor medicamente a fost determinată de indicele de combinație (CI), coeficientul medicamentului și valoarea ∗∗Q.

Combinații de medicamenteDoze (pentru acest efect)EfectReferințe
SinergicAditivValoare
Curcumină + 5-Fluorouracil5 μM de curcumină + 0,01 nM de 5-fluorouracilX6 ]
Curcumină + 5-Fluorouracil2,5–30 μM de curcumină + 10–30 μM de 5-fluorouracilXCI: 0,39612 ]
Curcumină + 5-Fluorouracil>2,05 μM/L de curcumină + >4,09 μM/L de 5-fluorouracilXCI: 0,213 ]
Curcumină + Cisplatină10 μM de curcumină + 10 μM de cisplatinăX53 ]
Resveratrol + 5-Fluorouracil5 μM de Resveratrol + 1 nM de 5-FluorouracilX7 ]
Resveratrol + 5-Fluorouracil25 μM de Resveratrol + 20 μM de 5-FluorouracilX26 ]
Resveratrol + Cisplatină2,5 μM de resveratrol + 20 μM de cisplatinăX39 ]
Resveratrol + Cisplatină12,5 ug/ml de resveratrol + 0,625 μg/ml de cisplatinăXCDI∗ < 154 ]
Resveratrol + Doxorubicină17,5 μM de Resveratrol + 0,52 μM de Doxorubicină
105 μM de Didox + 0,06 μM de Doxorubicină
XXResveratrol CI: 1,02
Didox CI 0,6
70 ]
Epigalocatechin-3-galat + Cisplatină20 μM de epigalocatechin-3-galat + 10 μM de cisplatinăXCI: 0,7265 ]
Epigalocatechin-3-galat + DOX20 μg/ml de epigalocatechin-3-galat + 2,5 μM de doxorubicinăXCI: 0,794 ± 0,03577 ]
Urolitina A + Oxaliplatina2,5 μM de Urolitină A + 0,85 ± 0,1 μM de OxaliplatinXCI: 0,6699 ]
DPP-23 + CisplatinăNRXCI: 0,6140 ]
Luteolină + Cisplatină100 μM de luteolină + 2 μg/ml de cisplatinăXQ∗∗ = 1,22 ± 0,0455 ]
Acid cafeic + Cisplatină10 μM de acid cafeic + 5 μM de cisplatinăX41 ]
Emetină + CisplatinăRaport molar 1:0,04XCI: 0,5349 ]
Neferină + Cisplatină10 μM de neferină + 10 μM de cisplatinăXCI: 138 ]
Neferină + Cisplatină6 μM de neferină + 15 μM de cisplatinăXCI: 137 ]
Tetrandrină + Cisplatină8 μM de tetrandrină + 10 μM de cisplatinăXCI: 0,950 ]
Piperlongumină + DocetaxelMDA-MB-231: 1.2 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel
HS578T: 0.039 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel
MDA-MB-468: 0.0046 μM of Piperlongumine + 0.00046 μM of Docetaxel
HCC1806: 0.0029 μM of Piperlongumine + 0.00029 μM de Docetaxel
HCC70: 0,01074 μM de Piperlongumină + 0,001074 μM de Docetaxel0,001074
XCI: 0,57
CI: 0,6
CI: 0,0022
CI: 0,16
CI: 0,058
94 ]
Piperlongumină + Doxorubicină1,0 μM de Piperlongumină + 0,05 μM de DoxorubicinăXCI < 0,372 ]
Coralyne + PaclitaxelMCF-7: 15 μM de Coralyne+ 0,015 μM de Paclitaxel
MDA-MB-231: 15 μM de Coralyne+ 0,015 μM de Paclitaxel
XCI: 0,868
CI: 0,843
86 ]
Nuciferină + Paclitaxel3,79 μM de Nuciferină + 0,16 μM de PaclitaxelXCI: 0,06487 ]
Piperină + Paclitaxel10 μM de piperina + 5 μM de paclitaxelXCI: 0,803688 ]
Piperlongumină + PaclitaxelINT-407: 5,0 μM de Piperlongumine + 1,0 μM de Paclitaxel
HCT-116: 5,0 μM de Piperlongumine + 1,0 μM de Paclitaxel
XCI: 0,2469
CI: 0,2469
89 ]
Oridonin + Cisplatin20 μM de Oridonină+ 20 μM de CisplatinăXCI: 0,69936 ]
oxid de β-cariofilenă și trans-nerolidol + Doxorubicină5-500 μM de oxid de β-cariofilen+ 0,1-3 μM de doxorubicină
5–500 μM de Trans-nerolidol+ 0,1 – 3 μM de doxorubicină
XCI: 0,2
CI: 0,7
79 ]

Deschide într-o fereastră separată

Formula pentruCeu=AA+bB, cu a, b fiind concentrațiile din combinație și A, B dozele unice ale compușilor pentru a medica un anumit efect (metoda Chou-Talalay) și principiile izobologramei. Valorile CI > 1 au fost indicative pentru antagoniste, CI = 1 pentru aditiv și valorile CI < 1 pentru acțiunea sinergică. ∗Valoarea coeficientului de medicament (CDI) a fost calculată prin formulaCD I=A B( A × B ), unde AB reprezintă viabilitatea celulelor după celulele incubate cu un singur compus. CDI <1 reprezintă sinergia lui A și B, CDI = 1 reprezintă aditivitatea lui A și B, iar CDI >1 reprezintă antagonismul lui A și B. Valorile ∗∗Q au fost utilizate în metoda Zheng-Jun Jin pentru analizarea ratei de inhibiție între combinația a doi compuși. Formula pentru valoarea Q este Q = Ea + b/(Ea + Eb – Ea × Eb), unde Ea + Eb, Ea și Eb sunt rata de inhibiție a grupului de combinație, medicament a și respectiv medicament b. Q = 1 ar însemna simplă adunare; Q > 1, sinergic sau potențare, Q < 1, antagonism.

2.7. Teste clinice

Pe lângă efectele observate atât in vitro , cât și in vivo , rezultatele combinației de produse naturale și agenți chimioterapeutici au fost evaluate în cadrul unor studii clinice, fiind curcumina, cel mai larg produs natural utilizat pentru intervenții. Cu toate acestea, este important de menționat că biodisponibilitatea orală scăzută a curcuminei a fost de mare îngrijorare [ 101 ]. Din acest motiv, au fost explorate diferite strategii in vitro și in vivo pentru a depăși acest dezavantaj, cum ar fi curcumină complexată/încapsulată, formulări de curcumină, nanoparticule de curcumină și utilizarea adjuvanților care interferează cu metabolismul curcuminei [ 102 ].

Într-un studiu de fază II, cu un singur braț, cu un singur centru, s-a evaluat siguranța și eficacitatea unei formulări orale de curcumină în formă complexată cu fosfolipide, ca complement nutrițional (2000 mg/zi) la tratamentul cu gemcitabină administrată la 44 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau stadiu avansat local. [ 103 ]. Rezultatele intervenției au arătat absența neurotoxicității și toxicitatea hematologică scăzută; de asemenea, s-a observat o rată de control al bolii de 61,4%, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 8,4 luni și o supraviețuire globală (SG) de 10,2 luni, care este mai mare decât OS de 6,7 luni atunci când se utilizează gemcitabină ca agent unic [ 104 ]. ] și similar cu OS de 8,5–10,7 luni când s-a folosit o combinație de paclitaxel legat de nanoparticule de albumină și gemcitabină [105 ].

De asemenea, într-un studiu controlat randomizat deschis de fază IIa a fost evaluată siguranța și eficacitatea chimioterapiei cu acid folinic/5-fluorouracil/oxaliplatin (FOLFOX) comparativ cu FOLFOX + 2 g de curcumină orală (Curcumin C3 Complex/d, care conține ∼80% curcumină și 20% demetoxicurcumină și bisdemetoxicurcumină) au numit grupul CUFOX, la 28 de pacienți cu cancer colorectal metastatic. Rezultatele au arătat că adăugarea zilnică de curcumină la chimioterapia FOLFOX este sigură, ținând cont de faptul că rata de incidență a evenimentelor adverse și scorurile globale de sănătate au fost similare pentru ambele brațe; de asemenea, au fost observate supravietuire generala OS mai mari și semnificative în grupul de intervenție CUFOX. Interesant, ei au analizat, de asemenea, concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a evalua respectarea protocolului și au putut detecta curcumină, demetoxicurcumină și metaboliții curcuminei,106 ].

Saghatelyan și colab., au efectuat un studiu comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua siguranța și eficacitatea unei perfuzii intravenoase de curcumină (soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) în asociere cu PTX la 150 de pacienți cu metastază și stadiu avansat. cancer mamar. Rezultatele intervenției au arătat că curcumina intravenoasă nu a condus la reducerea calității vieții și în ceea ce privește eficacitatea, grupul cu curcumină a prezentat rate de răspuns obiectiv mai bune (definit ca răspuns complet sau răspuns parțial confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns) decât cel cu placebo grup, chiar și la 3 luni după terminarea tratamentului107 ]. Din păcate, nu analizează concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a compara beneficiile din punct de vedere al biodisponibilității, între administrarea orală și cea intravenoasă.

Mergi la:

3. Concluzii

S-au făcut progrese semnificative în dezvoltarea strategiilor de management al pacienților cu cancer, cu toate acestea, încă se observă că răspunsul clinic la terapia cancerului este limitat, ceea ce a promovat căutarea de alternative pentru a-și îmbunătăți eficacitatea. În acest sens, compușii naturali s-au dovedit că posedă o gamă largă de efecte farmacologice și, de asemenea, sunt eficienți în îmbunătățirea rezistenței la medicamente în terapia cancerului. După cum am arătat în această revizuire a literaturii de specialitate, mecanismele prezentate de compușii naturali în îmbunătățirea chimioterapiei sunt: ​​(1) Inhibarea pompelor de eflux, care permite concentrații intracelulare mai mari ale medicamentelor chimioterapeutice, (2) Inducerea producției de ROS și modularea expresiei genelor și activitatea proteinelor implicate în detoxifierea xenobiotică,Figura 3).

Figura 3

Figura 3

Mecanisme de acțiune ale terapiei combinate de compuși naturali și agenți chimioterapeutici. Terapia combinată prezintă o alternativă la dificultățile terapeutice ale cancerului. (1) Inhibarea pompelor de eflux, induce acumularea intracelulară a agentului chimioterapeutic; (2) Celulele tumorale cresc expresia genelor legate de detoxifierea xenobioticelor; terapia combinată asigură inhibarea acestor mecanisme însoțită de o creștere a producției de ROS. (3) Moartea celulelor non-apoptotice, cum ar fi autofagia și necroza, sunt activate prin terapia combinată. (4) Citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării factorului de transcripție NF-kB. Acest factor de transcripție poate induce expresia diferitelor gene care modulează apoptoza și promovează transformarea celulară, progresia și chimiorezistența; compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei. (5) Rezistența la chimioterapice poate fi generată de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara deteriorarea ADN-ului, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului. Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cuBioRender.com ABC: casetă de legare ATP, ROS: specii reactive de oxigen.

Aceste observații sunt de mare relevanță, având în vedere că acest mecanism include categorii legate de mai multe capacități „semne distinctive” ale celulelor canceroase, care sunt implicate în modularea proliferării, angiogenezei, migrației și invaziei. Având în vedere cunoștințele disponibile cu privire la efectul produselor naturale asupra celulelor tumorale și acțiunile lor specifice în îmbunătățirea chimioterapiei, poate fi luată în considerare utilizarea lor concomitentă în viitor cu chimioterapice în tratamentul combinat al diferitelor tipuri de cancer. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare cu atenție toxicitatea interacțiunilor dintre acești compuși naturali și medicamentele chimioterapeutice asupra țesutului hepatic și renal.

Aceste dovezi demonstrează necesitatea unor studii clinice care să permită analiza efectelor sinergice și aditive constatate pe modele in vitro , care să permită îmbunătățirea tratamentului combinat și posibila includere a acestuia în practica clinică.

Mergi la:

Declarații

Declarația de contribuție a autorului

Toți autorii enumerați au contribuit în mod semnificativ la dezvoltarea și scrierea acestui articol. </p>

Declarație de finanțare

Această lucrare a fost susținută de Instituto Tecnológico Metropolitano și de un grant Minciencias (cod proiect: 115080763215 CT 811–2018).

Declarație de disponibilitate a datelor

Date incluse în articol/supp. material/referit în articol.

Declarația de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Informații suplimentare

Nu sunt disponibile informații suplimentare pentru această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Pavlova NN, Thompson CB Semnele distinctive emergente ale metabolismului cancerului. Metabolul celular. 2016; 23 :27–47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

1Facultatea Yousef Ahmed Fouad1 CA Revizuirea semnelor distinctive ale cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 :1016–1036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, Topham C., James R., Gwyther SJ, Smith DB, Shepherd S., Maraveyas A., Ferry DR, Meade AM, Thompson L., Griffiths GO, Parmar MK, Stephens RJ Strategii diferite de chimioterapie secvențială și combinată pentru pacienții cu cancer colorectal avansat cu prognostic slab (MRC FOCUS): un studiu controlat randomizat. Lancet. 2007; 370 :143–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Koopman M., Antonini NF, Douma J., Wals J., Honkoop AH, Erdkamp FL, de Jong RS, Rodenburg CJ, Vreugdenhil G., Loosveld OJ, van Bochove A., Sinnige HA, Creemers GJM, Tesselaar ME , Slee PHTJ, Werter MJ, Mol L., Dalesio O., Punt CJ Chimioterapia secvențială versus combinație cu capecitabină, irinotecan și oxaliplatin în cancerul colorectal avansat (CAIRO): un studiu controlat randomizat de fază III. Lancet. 2007; 370 :135–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral de alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Buhrmann C., Yazdi M., Popper B., Shayan P., Goel A., Aggarwal BB, Shakibaei M. Resveratrolul chemosensibilizează supraviețuirea indusă de TNF-p a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Wang X., Jiang P., Wang P., Yang CS, Wang X., Feng Q. EGCG îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină prin reglarea expresiei transportorului de influx de cupru și cisplatină CTR1 în cancerul ovarului. Plus unu. 2015; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Tuomisto AE, Mäkinen MJ, Väyrynen JP Inflamația sistemică în cancerul colorectal: factori de bază, efecte și semnificație prognostică. Lumea J. Gastroenterol. 2019; 25 :4383–4404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wang ST, Cui WQ, Pan D., Jiang M., Chang B., Sang LX Polifenoli de ceai și efectele lor chimiopreventive și terapeutice asupra cancerului colorectal. Lumea J. Gastroenterol. 2020; 26 :562–597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Marin JJG, Macias RIR, Monte MJ, Herraez E., Peleteiro-vigil A., de Blas BS, Sanchon-sanchez P., Temprano AG, Espinosa-escudero RA, Lozano E., Briz O., Romero MR Cellular mecanisme care explică refractaritatea carcinomului colorectal la tratamentul farmacologic. cancere. 2020; 12 :1–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Richard Boland C., Goel A. Curcumin mediates chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea indusă de miARN a tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul colorectal chimiorezistent. Carcinogeneza. 2014; 36 :355–367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin sporește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. – Elit. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Unlu A., Nayir E., Kalenderoglu MD, Kirca O., Ozdogan M. Curcumin (turmeric) and cancer. J. BUON. 2016; 21 :1050–1060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27837604/ [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., ​​Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, Morgan B., Dennison A., Metcalfe M., Garcea G., Lloyd DM, Berry DP, Steward WP, ​​Howells LM, Brown K. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Rac Lett. 2015; 364 :135–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Temraz S., Mukherji D., Shamseddine A. Ținte potențiale pentru prevenirea cancerului colorectal. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 :17279–17303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Buhrmann C., Shayan P., Goel A., Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Aires V., Limagne E., Cotte AK, Latruffe N., Ghiringhelli F., Delmas D. Metaboliții resveratrolului inhibă progresia celulelor canceroase de colon metastatice umane și fac sinergie cu medicamentele chimioterapeutice pentru a induce moartea celulelor. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2013; 57 :1170–1181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Chan JY, Meng SP, Clement MV, Pervaiz S., Shao CL Resveratrolul prezintă efecte inverse legate de doză asupra apoptozei celulelor canceroase de colon 5-fluorouracile evocate: rolurile caspazei-6 și p53. Cancer Biol. Acolo. 2008; 7 :1305–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Emmett MS, Dewing D., Pritchard-Jones RO Angiogeneza și melanomul – de la știința de bază la studiile clinice. A.m. J. Cancer Res. 2011; 1 :852–868. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22016833 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Garvin S., Öllinger K., Dabrosin C. Resveratrolul induce apoptoza și inhibă angiogeneza în xenogrefele de cancer de sân uman in vivo. Rac Lett. 2006; 231 :113–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Hwang JT, Ha J., Ock JP Combinația de 5-fluorouracil și genisteina induce apoptoza în mod sinergic în celulele canceroase rezistente la chimio prin modularea căilor de semnalizare AMPK și COX-2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2005; 332 :433–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Kimura Y., Okuda H. Resveratrolul izolat din rădăcina Polygonum cuspidatum previne creșterea tumorii și metastaza la neovascularizarea pulmonară și indusă de tumoră la șoarecii purtători de carcinom pulmonar Lewis. J. Nutr. 2001; 131 :1844–1849. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Cao Z., Fang J., Xia C., Shi X., Jiang BH trans-3,4,5′-Trihidroxistibenul inhibă factorul 1α inductibil de hipoxie și expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele cancerului ovarian uman. Clin. Cancer Res. 2004; 10 :5253–5263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Lee SHw, Koo BS eon., Park SYi, Kim YMi Efecte anti-angiogenice ale resveratrolului în combinație cu 5-fluorouracil asupra celulelor melanomului murin B16. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :2777–2783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Tajeddine N., Galluzzi L., Kepp O., Hangen E., Morselli E., Senovilla L., Araujo N., Pinna G., Larochette N., Zamzami N., Modjtahedi N., Harel-Bellan A. ., Kroemer G. Implicarea ierarhică a lui Bak, VDAC1 și Bax în moartea celulară indusă de cisplatină. Oncogene. 2008; 27 :4221–4232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Lo SJ, Fan LC, Tsai YF, Lin KY, Huang HL, Wang TH, Liu H., Chen TC, Huang SF, Chang CJ, Lin YJ, Yung BYM, Hsieh SY O nouă interacțiune a nucleofosminei cu BCL2 asociat Proteina X care reglează evaziunea morții și sensibilitatea la medicamente în celulele hepatomului uman. hepatologie. 2013; 57 :1893–1905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Li W., Melton DW Cisplatin reglează calea MAPK kinazei pentru a induce expresia crescută a genei de reparare a ADN-ului ERCC1 și pentru a crește chemoresistența melanomului. Oncogene. 2012; 31 :2412–2422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Liu M., Qi Z., Liu B., Ren Y., Li H., Yang G., Zhang Q. RY-2f, un analog de izoflavone, depășește rezistența la cisplatină pentru a inhiba tumorigeneza ovariană prin țintirea PI3K/AKT cale de semnalizare /mTOR. Oncotarget. 2015; 6 :25281–25294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Cai H., Scott E., Kholghi A., Andreadi C., Rufini A., Karmokar A., ​​Britton RG, Horner-Glister E., Greaves P., Jawad D., James M., Howells L. , Ognibene T., Malfatti M., Goldring C., Kitteringham N., Walsh J., Viskaduraki M., West K., Miller A., ​​Hemingway D., Steward WP, ​​Gescher AJ, Brown K. Chimioprevenirea cancerului: dovezi a unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci. Sci. Transl. Med. 2015; 7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Oi N., Yuan J., Malakhova M., Luo K., Li Y., Ryu J., Zhang L., Bode AM, Xu Z., Li Y., Lou Z., Dong Z. Induce resveratrolul apoptoza prin țintirea directă a proteinei care activează Ras-GTPaza proteinei de legare a domeniului SH3 1. Oncogenă. 2015; 34 :2660–2671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Alkhalaf M., Jaffal S. Efecte antiproliferative puternice ale resveratrolului asupra celulelor SJSA1 ale osteosarcomului uman: mecanisme celulare noi care implică cascada ERKs/p53. Radic liber. Biol. Med. 2006; 41 :318–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Miki H., Uehara N., Kimura A., Sasaki T., Yuri T., Yoshizawa K., Tsubura A. Resveratrolul induce apoptoza prin autofagie declanșată de ROS în celulele cancerului de colon uman. Int. J. Oncol. 2012; 40 :1020–1028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Filomeni G., Graziani I., Rotilio G., Ciriolo MR Trans-resveratrolul induce apoptoza în celulele canceroase de sân umane MCF-7 prin activarea căilor MAP kinazelor. Genes Nutr. 2007; 2 :295–305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Yang H., Gao Y., Fan X., Liu X., Peng L., Ci X. Oridonin sensibilizează apoptoza indusă de cisplatină prin acumularea de autofagozom dependentă de AMPK/Akt/mTOR în celulele A549. Față. Oncol. 2019; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Manogaran P., Beeraka NM, Huang C.-Y., Vijaya Padma V. Neferina și isoliensinina îmbunătățesc „absorbția intracelulară a cisplatinei” și induc „apoptoza mediată de ROS” în celulele cancerului colorectal – un studiu comparativ. Food Chim. Toxicol. 2019; 132 :110652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Kalai Selvi S., Vinoth A., Varadharajan T., Weng CF, Vijaya Padma V. Neferina mărește eficacitatea terapeutică a cisplatinei prin autofagie non-canonică mediată de ROS în adenocarcinomul pulmonar uman (celule A549) Food Chem. Toxicol. 2017; 103 :28–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Hu S., Li X., Xu R., Ye L., Kong H., Zeng X., Wang H., Xie W. Efectul sinergic al resveratrolului în combinație cu cisplatină asupra apoptozei prin modularea autofagiei în celulele A549 . Acta Biochim. Biophys. Păcat. (Shanghai). 2016; 48 :528–535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Kim EH, Jang H., Roh J.-L. Un nou conjugat de polifenol sensibilizează celulele canceroase ale capului și gâtului rezistente la cisplatină la cisplatină prin inhibarea Nrf2. Mol. Terapeutul pentru cancer. 2016; 15 :2620–2629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Sirota R., Gibson D., Kohen R. Timpul tratamentului cu acid cafeic cu cisplatină determină sensibilizarea sau rezistența liniilor celulare de carcinom ovarian. Redox Biol. 2017; 11 :170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

El-Senduny FF, Badria FA, EL-Waseef AM, Chauhan SC, Halaweish F. Abordare pentru chemosensitization of cisplatin-resistant ovarian cancer by cucurbitacin B. Tumor Biol. 2016; 37 :685–698. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Kurman Y., Kiliccioglu I., Dikmen AU, Esendagli G., Bilen CY, Sozen S., Konac E. Cucurbitacin B și cisplatin induc căile de moarte celulară în modelul MB49 de cancer de vezică urinară de șoarece. Exp. Biol. Med. 2020; 245 :805–814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Hou Q., He W.-J., Wu Y.-S., Hao H.-J., Xie X.-Y., Fu X.-B., Berberine Un produs natural tradițional cu activități biologice noi . Alternativa Ther. Sanatate Med. 2020; 26 :20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Huang Y., Wang K., Gu C., Yu G., Zhao D., Mai W., Zhong Y., Liu S., Nie Y., Yang H. Berberine, un alcaloid natural din plante, sensibilizează sinergic celulelor canceroase ale ficatului uman la sorafenib. Oncol. Rep. 2018; 40 [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Kim S., You D., Jeong Y., Yu J., Kim SW, Nam SJ, Lee JE Berberine reglează în jos expresia IL-8 prin inhibarea căii EGFR/MEK/ERK în cancerul de sân triplu negativ celule. Fitomedicina. 2018; 50 :43–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Liu L., Fan J., Ai G., Liu J., Luo N., Li C., Cheng Z. Berberine în combinație cu cisplatină induce necroptoza și apoptoza în celulele cancerului ovarian. Biol. Res. 2019:1–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Zhao Y., Jing Z., Li Y., Mao W. Berberine în combinație cu cisplatină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân prin inducerea rupturii ADN și a apoptozei dependente de caspază-3. Oncol. Rep. 2016:567–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Alam MN, Yu JQ, Beale P., Huq F. Cisplatin în combinație cu emetină și patulină a arătat sinergism dependent de doză și secvență împotriva cancerului ovarian. Sinergie. 2020; 10 :100060. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Bhagya N., Prabhu A., Rekha PD, Chandrashekar KR Combinația de tetrandrină și cisplatină sinergizează citotoxicitatea și apoptoza în cancerul de sân triplu negativ. Sinergie. 2020; 10 :100063. [ Google Scholar ]51. 

Song T.-H., Chen X.-X., Lee CK-F., Sze SC-W., Feng Y.-B., Yang Z.-J., Chen H.-Y., Li S.-T., Zhang L.-Y., Wei G., Shi J., Xu K., Ng T.-B., Zhu L.-L., Zhang KY Dendrobine care vizează semnalizarea stresului JNK pentru a sensibiliza chimiotoxicitatea cisplatină împotriva celulelor de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2019; 53 :18–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Zhu L., Huang S., Li J., Chen J., Yao Y., Li L., Guo H., Xiang X., Deng J., Xiong J. Sophoridine inhibă creșterea celulelor canceroase pulmonare și îmbunătățește cisplatina sensibilitate prin activarea căilor de semnalizare p53 și Hippo. Gene. 2020; 742 :144556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Park BH, Lim JE, Jeon HG, Il Seo S., Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Liu Z., Peng Q., Li Y., Gao Y. Resveratrolul îmbunătățește apoptoza indusă de cisplatină în celulele hepatomului uman prin inhibarea metabolismului glutaminei. BMB Rep. 2018; 51 :474–479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Wang H., Luo Y., Qiao T., Wu Z., Huang Z. Luteolina sensibilizează efectul antitumoral al cisplatinei în cancerul ovarian rezistent la medicamente prin inducerea apoptozei și inhibarea migrării și invaziei celulelor. J. Ovarian Res. 2018; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Mayr C., Wagner A., ​​Neureiter D., Pichler M., Jakab M., Illig R., Berr F., Kiesslich T. Galatul epigalocatechin de catechina din ceai verde induce stoparea ciclului celular și prezintă un potențial sinergism cu cisplatină în celule canceroase ale tractului biliar. BMC Compl. Med. alternativă. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang P., Henning SM, Heber D., Vadgama JV Sensibilizarea la docetaxel în celulele cancerului de prostată prin ceai verde și quercetină. J. Nutr. Biochim. 2015; 26 :408–415. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Esmaeili MA Combinația de tăcere a genei direcționate de siRNA cu epigalocatechin-3-galat (EGCG) inversează rezistența la medicamente în celulele cancerului de sân uman. J. Chem. Biol. 2016; 9 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Larson CA, Blair BG, Safaei R., Howell SB Rolul transportorului de cupru de mamifere 1 în acumularea celulară a medicamentelor pe bază de platină. Mol. Pharmacol. 2009; 75 :324–330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Kalayda GV, Wagner CH, Jaehde U. Relevanța transportorului de cupru 1 pentru rezistența la cisplatină în celulele de carcinom ovarian uman. J. Inorg. Biochim. 2012; 116 :1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Tsai CY, Larson CA, Safaei R., Howell SB Modularea moleculară a funcției de transport de cupru și cisplatină a CTR1 și interacțiunea acesteia cu IRS-4. Biochim. Pharmacol. 2014; 90 :379–387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Xu X., Duan L., Zhou B., Ma R., Zhou H., Liu Z. Polimorfismul genetic al proteinei transportoare de cupru 1 este legat de rezistența la platină la pacienții chinezi cu carcinom pulmonar fără celule mici. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 :786–792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Yoshida H., Teramae M., Yamauchi M., Fukuda T., Yasui T., Sumi T., Honda K.-I., Ishiko O. Association of copper transporter expression with platinum resistance in epithelial ovarian cancer. Anticancer Res. 2013; 33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Jiang P., Wu X., Wang X., Huang W., Feng Q. NEAT1 suprareglează CTR1 indus de EGCG pentru a crește sensibilitatea la cisplatină în celulele canceroase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :43337–43351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Ahmad S. Interacțiuni platină-ADN și procesele celulare ulterioare care controlează sensibilitatea la complexele de platină anticancer. Chim. Biodivers. 2010; 7 :543–566. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Citotoxicitate sporită a cisplatinei prin perturbarea căii de reparare a exciziei nucleotidelor în liniile celulare de cancer ovarian – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12649192/ (nd) [ PubMed ]68. 

Arora S., Heyza J., Zhang H., Kalman-Maltese V., Tillison K., Floyd AM, Chalfin EM, Bepler G., Patrick SM Identificarea inhibitorilor cu molecule mici ai ERCC1-XPF care inhibă repararea ADN-ului și potența eficacității cisplatinei în celulele canceroase. Oncotarget. 2016; 7 :75104–75117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Heyza JR, Arora S., Zhang H., Conner KL, Lei W., Floyd AM, Deshmukh RR, Sarver J., Trabbic CJ, Erhardt P., Chan TH, Dou QP, Patrick SM Targeting the DNA repair endonucleaza ERCC1-XPF cu epigalocatechin-3-galat de polifenol de ceai verde (EGCG) și promedicamentul său pentru a îmbunătăți eficacitatea cisplatinei în celulele canceroase umane. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Khaleel SA, Al-Abd AM, Ali AA, Abdel-Naim AB Didoxul și resveratrolul sensibilizează celulele canceroase colorectale la doxorubicină prin activarea apoptozei și prin ameliorarea activității glicoproteinei P. Sci. Rep. 2016; 6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Cao W., Li Y., Hou Y., Yang M., Fu X., Zhao B., Jiang H., Fu X. Eficiența anticanceroasă îmbunătățită a doxorubicinei împotriva gliomului uman prin borneol natural prin declanșarea semnalului mediat de ROS . Biomed. Pharmacother. 2019; 118 :109261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Piska K., Koczurkiewicz P., Wnuk D., Karnas E., Bucki A., Wójcik-Pszczoła K., Jamrozik M., Michalik M., Kołaczkowski M., Pękala E. Activitatea sinergică anticanceroasă a doxorubicinei și piperlonguminei asupra celulelor canceroase de prostată DU-145 – implicarea inhibiției carbonil reductazei 1. Chim. Biol. Interacționa. 2019; 300 :40–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang L.-N., Xia Y.-Z., Zhang C., Zhang H., Luo J.-G., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin K îmbunătățește apoptoza indusă de doxorubicină prin activarea căii IRE1α-TRAF2 – JNK și crește influxul mitocondrial de Ca2 + în celulele MCF-7 și MCF-7/MDR. Fitomedicina. 2020; 78 :153329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Gao H.-L., Xia Y.-Z., Zhang Y.-L., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin P îmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei prin inhibarea exprimării MRP1 stimulate de PI3K/Nrf2 în liniile celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX. Fitomedicina. 2019; 58 :152885. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Supraventul de supraviețuire YM155 inversează rezistența la doxorubicină în osteosarcom – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770398/ (nd) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]76. 

Saghaeian Jazi M., Samaei NM, Ghanei M., Shadmehr MB, Mowla SJ Identificarea noilor variante de transcriere SOX2OT extrem de exprimate în liniile de celule canceroase umane și reglate în jos în diferențierea celulelor stem. Mol. Biol. Rep. 2016; 43 :65–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Wang W., Chen D., Zhu K. Varianta 7 SOX2OT contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide osteosarcomul prin autofagie și inhibarea stemness. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Sarvestani NN, Sepehri H., Delphi L., Farimani MM Eupatorina și salvigenina potențează apoptoza indusă de doxorubicină și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de colon umane HT-29 și SW948. Pac asiatic. J. Cancer Prev. APJCP. 2018; 19 :131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Hanušová V., Caltová K., Svobodová H., Ambrož M., Skarka A., Murínová N., Králová V., Tomšík P., Skálová L. Efectele oxidului de β-cariofilenă și ale trans-nerolidolului asupra eficacitatea doxorubicinei în celulele canceroase de sân și șoarecii purtători de tumori mamare. Biomed. Pharmacother. 2017; 95 :828–836. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Ma J., L W. Microtubuli ca țintă pentru medicamentele anticancer. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :253–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

S B., N R., B K., Ds A. Dovezi preclinice pentru acțiunile farmacologice ale naringinei: o revizuire. Planta Med. 2014; 80 :437–451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

A L., J S., I R., M W. Diosmin induce genotoxicitatea și apoptoza în linia celulară de cancer de prostată DU145. Toxicol. Vitro. 2015; 29 :417–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

L Z., Y Z., Y C., L Z., Y Z., F H., J F., J S., B W. Naringina inhibă creșterea și induce apoptoza printr-un mecanism dependent de activarea redusă a căii NF-κB/COX-2-caspaze-1 în celulele canceroase de col uterin HeLa. Int. J. Oncol. 2014; 45 :1929–1936. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Li GR, Hongzhong Bing Yang, Huang Jing, Xiang Tingxiu, Yin Xuedong, Wan Jingyuan, Luo Fuling, Zhang Li, Li Hongyuan. Naringina inhibă potențialul de creștere al celulelor umane de cancer de sân triplu negativ prin țintirea căii de semnalizare a β-cateninei. Toxicol. Lett. 2013; 220 :219–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Erdogan S., Doganlar O., Doganlar ZB, Turkekul K. Naringin sensibilizează celulele umane de cancer de prostată la terapia cu paclitaxel. Prostata Int. 2018; 6 :126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Kumari S., Badana AK, Mohan GM, Shailender Naik G., Malla R. Efectele sinergice ale coralinei și paclitaxelului asupra migrației celulare și proliferării liniilor de celule de cancer de sân. Biomed. Pharmacother. 2017; 91 :436–445. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Liu R.-M., Xu P., Chen Q., Feng S., Xie Y. Un alcaloid nuciferină cu ținte multiple depășește rezistența la medicamente indusă de paclitaxel in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2020; 79 :153342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Pal MK, Jaiswar SP, Srivastav AK, Goyal S., Dwivedi A., Verma A., Singh J., Pathak AK, Sankhwar PL, Ray RS Efectul sinergic al piperinei și paclitaxelului asupra destinului celular prin cyt-c, Bax Calea /Bcl-2-caspaze-3 în celulele SKOV-3 de adenocarcinoame ovariene. EURO. J. Pharmacol. 2016; 791 :751–762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Rawat L., Hegde H., Hoti SL, Nayak V. Piperlongumine induce moartea celulară mediată de ROS și face sinergie paclitaxelul în celulele canceroase intestinale umane. Biomed. Pharmacother. 2020; 128 :110243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Joensuu H., Dimitrijevic S. Inhibitor de tirozin kinaza imatinib (STI571) ca agent anticancer pentru tumorile solide. Ann. Med. 2001; 33 :451–455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Qin H. Disbioza microbiotă este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Demiray M., Sahinbas H., Atahan S., Demiray H., Selcuk D., Yildirim I., Atayoglu AT Tratamentul de succes al carcinomului adenoid chistic metastatic (ACC) metastatic c-kit-pozitiv cu o combinație de curcumină plus imatinib : un raport de caz, Complement. Acolo. Med. 2016; 27 :108–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Rizzo M. Mecanisme de rezistență la docetaxel în cancerul de prostată: rolul cheie jucat de miARN. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2021; 1875 :188481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Patel K., Chowdhury N., Doddapaneni R., Boakye CHA, Godugu C., Singh M. Piperlongumine pentru creșterea biodisponibilității orale și a citotoxicității docetaxelului în cancerul de sân triplu negativ. J. Pharmacol. Sci. 2015; 104 :4417–4426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Imiela A., Surmacki J., Abramczyk H. Strategii noi de imagistică Raman pentru monitorizarea beneficiului terapeutic al temozolomidei în glioblastom. J. Mol. Struct. 2020; 1217 :128381. [ Google Scholar ]96. 

Liu W., Yin Y., Sun J., Feng S., Ma J., Fu X., Hou Y., Yang M., Sun B., Fan C. Borneolul natural este un nou chemosensibilizant care îmbunătățește temozolomida -eficiența anticancer indusă împotriva gliomului uman prin declanșarea disfuncției mitocondriale și a leziunii oxidative mediate de specii de oxid reactiv. OncoTargets Ther. 2018; 11 :5429–5439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Ryu W.-J., Han G., Lee S.-H., Choi K.-Y. Suprimarea căilor Wnt/β-cateninei și RAS/ERK oferă o strategie terapeutică pentru cancerul pancreatic rezistent la gemcitabină. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :40–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Lou C., Lu H., Ma Z., Liu C., Zhang Y. Ginkgolide B îmbunătățește sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic prin inhibarea căii PAFR/NF-кB. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 :563–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Norden E., Heiss EH, Urolitina A câștigă capacitatea antiproliferativă prin reducerea potențialului glicolitic prin axa p53/TIGAR în celulele canceroase de colon. Carcinogeneza. 2019; 40 :93–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Chou TC Baza teoretică, proiectarea experimentală și simularea computerizată a sinergismului și antagonismului în studiile de combinație de medicamente. Pharmacol. Rev. 2006; 58 :621–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Biodisponibilitatea curcuminei: probleme și promisiuni. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Tabanelli R., Brogi S., Calderone V. Îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei: strategii actuale și perspective de viitor. Farmaceutică. 2021; 13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., Rainato G., Gion M. ., Ursini F. Phytosome complex de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Von Hoff DD, Ervin T., Arena FP, Chiorean EG, Infante J., Moore M., Seay T., Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M., Reni M., Dowden S., Laheru D., Bahary N., Ramanathan RK, Tabernero J., Hidalgo M., Goldstein D., Van Cutsem E., Wei X., Iglesias J., Renschler MF Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 2013; 369 :1691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Goldstein D., El-Maraghi RH, Hammel P., Heinemann V., Kunzmann V., Sastre J., Scheithauer W., Siena S., Tabernero J., Teixeira L., Tortora G., Van Laethem JL , Young R., Penenberg DN, Lu B., Romano A., Von Hoff DD Nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic: supraviețuirea pe termen lung dintr-un studiu de fază III. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107 [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, Morgan B., Steward WP, ​​Gescher A. , Thomas AL, Brown K. Curcumina combinata cu chimioterapia FOLFOX este sigura si tolerabila la pacientii cu cancer colorectal metastatic intr-un studiu randomizat de faza IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann AR, Hovhannisyan A., Panossian A. Eficacitatea și Siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. 

Li Y., Li X., Lu Y., Chaurasiya B., Mi G., Shi D., Chen D., Webster TJ, Tu J., Shen Y. Co-livrare de extract de cocos Poria și doxorubicină ca un nanopurtător „tot-în-unul” pentru combaterea rezistenței la mai multe medicamente a cancerului de sân în timpul chimioterapiei. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2020; 23 :102095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Electrohipertermia modulată: o nouă speranță pentru pacienții cu cancer

Abstract

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, prevalența cancerului a crescut la nivel mondial. Hipertermia oncologică este un grup de metode care supraîncălzi țesuturile maligne local sau sistematic. Cu toate acestea, hipertermia nu este acceptată pe scară largă, în primul rând din cauza lipsei de selectivitate pentru celulele canceroase și pentru că fluxul sanguin mai mare declanșat de temperatură crește aportul de nutrienți a tumorii, crescând riscul de metastaze. Aceste probleme cu hipertermia clasică au dus la dezvoltarea electrohipertermiei modulate (mEHT). Diferențele biofizice ale celulelor canceroase și ale gazdelor lor sănătoase permit absorbția selectivă a energiei pe plutele membranare ale membranei plasmatice a celulelor tumorale, declanșând moartea celulelor imunogene. În prezent, această metodă este folosită doar în 34 de țări. Eficacitatea oncoterapiilor convenționale crește atunci când este aplicată în combinație cu mEHT. Studiile de cercetare preclinice in silico, in vitro și in vivo au arătat toate capacitatea extraordinară a mEHT de a ucide celulele maligne. Aplicațiile clinice au îmbunătățit calitatea vieții și supraviețuirea pacienților. Din aceste motive, multe alte studii de cercetare sunt în prezent în desfășurare la nivel mondial. Astfel, obiectivul acestei revizuiri este de a evidenția capacitățile și avantajele mEHT și de a oferi noi speranțe pacienților cu cancer din întreaga lume. 

Biomed Res Int. 2020; 2020: 8814878.

Publicat online 2020 Nov 13. doi:  10.1155/2020/8814878

PMCID: PMC7683119 PMID: 33274226

Huda F. Alshaibi , Bashayr Al-shehri , Basmah Hassan , Raghad Al-zahrani , și Taghreed Assiss 

Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

1. Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial și este considerată o problemă de sănătate publică universală, cu un impact mare asupra costurilor asistenței medicale. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății [ 1 ], cancerul a fost responsabil pentru aproximativ 9,6 milioane de decese la nivel global în 2018 (OMS 2018).

De când a fost descoperit cancerul, cercetătorii s-au străduit să găsească cel mai bun tratament pentru această boală letală. Ca urmare, au fost dezvoltate multe tipuri de tratamente, inclusiv chirurgie, chimioterapie, radioterapie și, mai recent, imunoterapie. Printre aceste modalități, alegerea corectă pentru pacienți variază în funcție de tipul și stadiul bolii lor.

O metodă cunoscută de medicii antici a fost hipertermia oncologică. Această metodă a fost descrisă ca supraîncălzirea țesuturilor maligne, fie local, fie sistematic. A fost prima terapie oncologică cunoscută folosită de Hipocrate [ 2 ]. În vremurile moderne, această tehnică a fost folosită în 1898 de către medicul ginecolog suedez Westermark. Westermark a tratat cancerul de col uterin curgând apă fierbinte printr-un tub spiralat intracavitar. A observat un răspuns clinic excelent. Din păcate, expunerea țesutului normal sănătos la o temperatură ridicată pentru o lungă perioadă de timp a avut efecte nefavorabile [ 3 ].], pe lângă lipsa de selectivitate și, prin urmare, deteriorarea țesutului sănătos din jur. Supraîncălzirea determină creșterea fluxului sanguin, ceea ce crește livrarea de nutrienți către celulele canceroase. Mai mult, fluxul sanguin crescut ajută la diseminarea celulelor canceroase și crește riscul de metastază [ 4 ]. Dorința de a elimina aceste efecte secundare ale hipertermiei clasice a dus la descoperirea metodei de încălzire electromagnetică. Această nouă paradigmă este posibilă datorită electrohipertermiei modulate (mEHT), care face posibilă selecția celulară [ 5 ]. Absorbția eterogenă de energie cauzată de această tehnică urmează eterogenitatea biofizică naturală a tumorii și a țesutului ei înconjurător [ 6]. În consecință, tehnica reglată selectiv modifică procedurile de încălzire izotermă (omogene) în hipertermia convențională.

Această tehnică este utilizată în cinci continente și 34 de țări, cu aproximativ 400.000 de tratamente efectuate în fiecare an [ 6 ]. Cu toate acestea, nu este încă cunoscut/utilizat în multe alte țări.

1.1. Modul de acțiune mEHT

Tehnica mEHT se bazează pe două principii: (1) înlocuiește conceptul de temperatură unică care a fost utilizat anterior în hipertermie cu energia care este măsurată în (kJ/kg), readucerea tehnică la conceptele de doză standard de aur cunoscute de oncologii în radiații. 4]; (2) eliberează selectiv această energie în tumoră fără a afecta țesutul vecin sănătos [ 7 , 8 ]. Pentru a viza cu succes celulele tumorale, condițiile metabolice și biofizice modificate ale celulelor canceroase permit țintirea selectivă a energiei [ 9 ]. Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase se bazează în principal pe glicoliză anaerobă, indiferent de disponibilitatea oxigenului. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „efectul Warburg” [ 10]. Fermentarea glucozei de către celulele canceroase are ca rezultat producerea a două molecule de ATP, mai degrabă decât cele 36 de molecule de ATP care rezultă din oxidarea completă a glucozei în mitocondriile celulelor sănătoase [ 11 ]. Multe aplicații profită de această diferență fundamentală, cum ar fi diagnosticarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET). Ca urmare a absorbției crescute de glucoză, producția de acid lactic crește, iar alți metaboliți contribuie la o rată mai mare de proliferare în micromediul celulelor canceroase. Scăderea ulterior a pH-ului extracelular și pH-ul intracelular „inversat” [ 12 – 14 ] ajută, de asemenea, la identificarea celulelor canceroase.

Diferențele metabolice de bază dintre celulele canceroase și cele necanceroase fac posibilă recunoașterea lor electrică [ 15 ] și includ următoarele caracteristici:

  1. Capacitatea celulelor canceroase de a produce suficient ATP este scăzută. O cantitate mare de ATP este necesară pentru consumul proliferativ de energie. Cancerul are mai puțin ATP pentru stabilizarea activă a membranei prin transportul K + și Na + ; astfel, potențarea membranei slăbește [ 16 ]
  2. Membrana celulară a celulelor canceroase este electrochimic diferită de celulele normale, deoarece acestea sunt încărcate negativ în medie [ 17 , 18 ]
  3. Compoziția lipidelor membranare și a sterolilor diferă dramatic între celulele canceroase și celulele normale sănătoase [ 19-21 ]

Ca urmare a acestor diferențe, permeabilitatea membranei celulelor canceroase este modificată. Astfel, efluxul de ioni de K + , Mg + , și Ca + crește, în timp ce efluxul de Na + și transportul de apă din celulă scade. În consecință, celula se umflă, ceea ce determină o reducere suplimentară a potențialului său de membrană. Mai mult, pe măsură ce rețeaua de conexiuni celulare (cadherine și joncțiuni) [ 5 ] este ruptă, celulele canceroase devin autonome, modificând proprietățile dielectrice (creșterea permeabilității dielectrice) ale micromediului [ 15 ]], în timp ce rezistența scade. Toți acești factori contribuie la polarizarea negativă a tumorii și la creșterea conductivității acesteia, care este utilizată în terapia electrochimică a cancerului [ 22 , 23 ].

1.2. Principiul de lucru al mEHT

Utilizarea mEHT necesită o configurație metodologică foarte simplă [ 24 ] care depinde de încălzirea inegal a zonei țintă și de concentrarea energiei absorbite în electroliții extracelulari [ 25 ]. Această tehnică creează încălzire neomogenă prin creșterea gradientului de temperatură între lichidele intracelulare și extracelulare. Eterogenitatea rezultată duce la o schimbare a proceselor membranare și folosește sinergia puternică dintre efectele electrice și cele de temperatură [ 26 ] pentru a iniția calea de semnalizare responsabilă pentru apoptoză în loc de necroză [ 9 ]. Această metodă folosește, de asemenea, un curent de radiofrecvență modulat, care curge prin leziunea canceroasă, unde este focalizat automat de densitatea de curent mai mare [ 6 ].] datorită rezistenței sale mai mici [ 27 ]. Membranele celulelor canceroase sunt izolate electric cu o putere de câmp de peste un milion de V/m, direcționând fluxul de curent în principal către electroliții extracelulari [ 28 – 30 ]. Împreună, diferențele de conductivitate și permeabilitate pot distinge cu precizie celulele canceroase de celulele sănătoase [ 26 , 31 – 34 ]. Unul dintre rezultatele așteptate este ruperea membranei celulelor selectate electric. Acțiunea câmpului electric asupra diviziunii celulare a fost studiată pe larg de diverse grupuri de cercetare [ 35 – 37 ].]. Spre deosebire de ceea ce se observă în procesele simple de încălzire, mecanismele de feedback fiziologic ale homeostaziei nu limitează efectele câmpului electric, iar efectele adverse cauzate de aportul crescut de sânge pot fi reduse. Procesul mEHT furnizează în primul rând energie în lichidul extracelular, care se încălzește și creează o diferență de temperatură ușoară (1/1000°C) între temperaturile interioare și exterioare ale celulei. Deși această diferență pare minoră, având în vedere cât de mic este stratul membranei (5 nm), diferența în condiții standard este atât de mare încât poate ajunge la ~200.000°C/m [ 38 ].

Printre numeroasele avantaje ale utilizării mEHT, principalul este localizarea încărcăturii termice mari doar într-o regiune îngustă și precisă a membranei plasmatice a celulei maligne [ 39 ], unde plutele lipidice, care se află în intervalul nanoscopic, poate absorbi sarcina energetică majoră [ 40 ]. După cum au arătat studiile, dimensiunea acestor plute depinde de celulele gazdă: 10 până la –100 nm [ 41 ], 25 până la –700 nm [ 42 ] sau 100 până la –200 nm [ 43 ]. Acest focus nanoscopic este similar cu radioterapia, unde ținta principală este ruperea catenei de ADN în radioterapie și plutele lipidice din mEHT [ 44 ]. Dimensiunea și asemănarea selecției sunt afișate înfigura 145 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.001.jpg

figura 1

Principiul terapiei mEHT. Principiile mEHT și radioterapie sunt similare, țintind părți ale celulelor de dimensiuni nanometrice pentru a induce distrugerea, această cifră a fost adaptată din Szasz A [ 45 ].

Datorită selecției adecvate și adaptării individuale a tratamentului, mEHT este foarte personalizat [ 46 ]. În consecință, distrugerea celulară a malignității nu necesită o pată izotermă la temperatură ridicată. Acest fapt are avantaje fiziologice și reduce efectele adverse și punctele fierbinți. În hipertermia convențională, supraîncălzirea țesuturilor sănătoase provoacă un număr masiv de plângeri în timpul procesului de tratament [ 47 ]. În mEHT, efectele locale termice și netermale [ 6 ] sunt completate cu sincronia indusă de modulație [ 48 ], iar modelele patologice nesincrone sunt recunoscute [ 49 ], deschizând tehnica posibilităților teranostice [ 50 ].]. Încălzirea neechilibră nu afectează plutele membranare, dar energia absorbită încălzește electrolitul extracelular în mod diferit față de alte compartimente electrolitice ale celulelor maligne selectate, creând un flux de căldură prin membrană în citosol. Astfel, fluxul de căldură va rămâne activ până la atingerea unui echilibru, așa cum este descris înFigura 2. Acest proces explică eficacitatea și fiabilitatea tratamentului [ 4 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.002.jpg

Figura 2

Oncotermia care vizează electroliții extracelulari. Oncotermia își livrează energia în principal în electroliții extracelulari, creând un gradient de temperatură prin membrana celulară [ 4 ]. Acțiunea gradientului termic datorat încălzirii neomogene este activă, până când echilibrul termic egalizează temperatura; această figură a fost adaptată după Gabriella et al. [ 4 ].

În studiile anterioare, măsurătorile fantomă ale efectelor termice cauzate de creșterea temperaturii au fost efectuate în carnea tocată și în ficatul unui porc [ 51 ]. Important, a fost măsurată o temperatură ridicată în mod corespunzător în ficatul porcului viu anesteziat [ 52 ]. A fost măsurat un efect termic adecvat pentru aplicațiile preclinice complementare ale chimioterapiei [ 53 ] și radioterapiei [ 54 ]. Un studiu clinic a arătat, de asemenea, o creștere adecvată a temperaturii pentru radiochimioterapia fără risc de efecte adverse în colul uterin uman [ 55 ], ceea ce a fost o observație importantă a proceselor farmacocinetice îmbunătățite [ 56 ].

1.3. Studii in vitro folosind mEHT

Mulți cercetători au investigat efectele mEHT asupra diferitelor culturi celulare in vitro și alogrefelor și xenogrefelor in vivo. Comparațiile au arătat diferențe semnificative între celulele tratate cu aceeași temperatură prin mEHT și hipertermie convențională [ 9 , 57 ], chiar și în comparație cu alte tehnici capacitive [ 58 ]. Aceste studii evidențiază diferențele dintre celulele canceroase și celulele normale și avantajul de a putea distruge selectiv celulele canceroase. Un număr remarcabil de studii in vitro și preclinice au arătat că mEHT induce apoptoza mai degrabă decât necroza, care rezultă în mod caracteristic din hipertermia tradițională după o doză echivalentă și timp cumulat la 43°C [ 59 ].]. Acest proces apoptotic a fost demonstrat folosind diverse metode, inclusiv morfologia, expresia p53, testele TUNEL și fragmentarea ADN-ului [ 4 ]. Diverse studii de cultură celulară in vitro și studii de alogrefă și xenogrefă in vivo au observat și documentat, de asemenea, sinergia câmpului electric (efect netermic) și a căldurii (efecte termice) în mecanismul de distrugere a celulelor mEHT [ 26 , 60 ].]. Un alt studiu al lui Meggyeshazi et al. (2014) au tratat o xenogrefă de cancer colorectal HT29 cu o singură injecție de mEHT timp de 30 de minute la o putere medie de 4 W și au făcut comparații cu un grup netratat. Rezultatele au arătat o distrugere viguroasă a xenogrefei invazive de cancer colorectal cu un vârf de șapte ori la 72 de ore în grupul tratat cu mEHT în comparație cu grupul de control netratat. Tratamentul mEHT a provocat, de asemenea, o creștere semnificativă a fragmentării ADN-ului, contracție nucleară și un număr crescut de corpuri apoptotice. Mai mult, a provocat o creștere atât a cantității de proteină BAX, cât și a eliberării citocromului c din mitocondrii în citoplasmă, indicând faptul că mEHT a provocat apoptoza tumorii prin activarea apoptozei independente de caspază [ 61 ] și dependentă de caspază [61] 58] căi.

Mecanismul prin care mEHT produce apoptoză este important, conducând la semnale de model molecular asociate leziunii (DAMP) care provoacă moartea celulelor tumorale imunogene (ICD). Semnalele DAMP pot stimula absorbția antigenelor tumorale de către celulele prezentatoare de antigen [ 62 ]. Procesul semnalelor DAMP care duce la ICD este bine cunoscut și explicat în alte tratamente pentru cancer, cum ar fi chimioterapia [ 63 ]. Mecanismul ICD implică translocarea calreticulinei în membrana celulară preapoptotică, unde proteinele de șoc termic (Hsp70 și Hsp90) și eliberarea de ATP pot fi observate în stadiile incipiente ale apoptozei. Acest proces este urmat de eliberarea pasivă a casetei de grup cu mobilitate ridicată 1 (HMGB1) în etapele târzii [ 64 – 68 ], așa cum se arată înFigura 3. Astfel, combinația de semnale DAMP și antigene canceroase poate facilita maturarea celulelor prezentatoare de antigen și poate activa imunitatea celulelor T antitumorale [ 68 , 69 ]. Un alt studiu mEHT a indus transcripția Hsp70 și Hsp90 împreună cu alți membri ai familiei proteinelor șoc termic într-un model de xenogrefă prin injectarea subcutanată a celulelor canceroase colorectale HT29 în regiunea femurală a șoarecilor Balb/c (nu/nu) [ 62 ]. Mai mult, o acumulare precoce de calreticulină pe membrana celulară a fost detectată după tratamentul cu mEHT [ 62 ].]. Aceste descoperiri susțin rațiunea utilizării mEHT ca terapie suplimentară cu alte terapii pentru cancer, cum ar fi chimioterapia și radiațiile. Această constatare a fost susținută și de un alt studiu al lui Qin și colab. (2014) care au investigat beneficiile combinării mEHT cu imunoterapie cu celule dendritice (DC) pe un model de cancer de carcinom cu celule scuamoase (SCCVII). Acest studiu a constatat că tratarea tumorilor de pe picioarele șoarecilor cu mEHT împreună cu injectarea DC a dus la o inhibare semnificativă a creșterii tumorilor la distanță pe piept [ 70 ]. Aceleași rezultate au fost obținute într-un alt studiu [ 71] când cercetătorii au detectat un comportament asemănător unui vaccin în procesul mEHT. După procesele abscopale, reprovocarea aceleiași tumori la animal nu a avut succes. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „efectul abscopal”, în care iradierea tumorilor localizate provoacă micșorarea tumorilor țintă și a tumorilor situate departe de zona iradiată. Deși mecanismul care stă la baza efectului abscopal este neclar, rezultatele studiului efectuat de Qin și colab. în 2014 sugerează că poate depinde de activarea sistemului imunitar, care este mediat de celulele T prin intermediul CD3 + și CD8 +care au fost activate în grupul tratat atât cu imunoterapie mEHT, cât și cu DC. Mai mult, acest grup a arătat un nivel ridicat de exprimare a unei proteine ​​diferite de șoc termic (GP96), care joacă un rol important în absorbția antigenelor de către DC [ 70 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.003.jpg

Figura 3

Reprezentarea schematică a stimulării celulelor care tratează moartea celulelor imunogene (ICD-) cu diferiți inductori ICD, cum ar fi chimioterapia, radioterapia și mEHT, are ca rezultat inducerea celulelor canceroase, ceea ce le duce la apoptoză. Ulterior, celulele apoptotice exprimă semne distinctive ale modelului molecular asociat leziunii (DAMP), inclusiv translocarea calreticulinei de la reticulul endoplasmatic la suprafața celulei, eliberarea grupului B1 cu mobilitate ridicată (HMGB1) din nucleu, secreția extracelulară de ATP, și expresia diferitelor proteine ​​de șoc termic pe suprafața celulei. Acest semnal DAMP duce la activarea și maturarea celulelor dendritice, urmate de activarea mai multor răspunsuri imune antitumorale. Această cifră a fost adaptată după Zhou et al. [ 124 ].

Un răspuns imunologic sistemic specific tumorii ar putea fi o cheie în tratarea cu succes a pacienților cu cancer. Micromediul tumoral (TME) declanșează răspunsul imunologic [ 72 ]. DC penetrant ar putea fi maturat în TME sau în ganglionii limfatici și să formeze o celulă prezentatoare de antigen (APC). APC creează CD8 + , ucigând celulele T pregătite pentru răspunsurile imune [ 73 ]. Acest concept de combinare a imunoterapiei pentru cancer pe bază de DC cu radioterapie a fost folosit înainte pentru a trata pacienții cu cancer fără un succes deosebit [ 74 ]. Motivele acestui eșec nu sunt clare, dar este probabil ca un număr satisfăcător de DC să nu fi fost disponibile; în consecință, maturarea DC nu a produs suficiente APC-uri pentru CD8 +. O altă explicație poate fi aceea că DC-urile disponibile s-au diferențiat în forme reglatoare imunosupresoare din cauza TME sărace și au inhibat activarea celulelor T, lipsind o caracteristică de blocare a progresiei cancerului [ 75 ]. Căutarea unei soluții la această provocare a condus la adăugarea proteinelor de șoc termic și a terapiei electrogene pentru a îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei DC [ 76 ]. Deși nu este încă clar cum se manipulează această terapie pentru a obține o inducere optimă a imunității antitumorale, ICD pare a fi principalul factor într-un TME imunogen favorabil [ 74 , 77 – 80 ].

Un studiu realizat de Qin et al. care a folosit atât imunoterapia DC, cât și mEHT i-a interesat pe cercetători în studiul mEHT și efectul său abscopal în modele experimentale in vivo. Pe lângă ajutorul oferit de producția sa de ICD în formarea APC, un alt avantaj al mEHT este focalizarea selectivă a tumorii, care nu afectează celulele imune disponibile. Ca urmare, ele rămân intacte pentru acțiunile imune așteptate. Într-un studiu, un model de alogrefă de cancer colorectal murin CT26 a fost utilizat într-o terapie combinată DC și mEHT [ 71 ].]. Cercetătorii au descoperit că mEHT a indus semnificativ apoptoza și a crescut eliberarea de Hsp70 în matricea extracelulară, transportând informații genetice. Mai mult, un tratament combinat de imunoterapie mEHT și DC a inhibat semnificativ creșterea tumorii și a crescut numărul de leucocite și macrofage, provocând mai multe efecte imunitare. Acest studiu a concluzionat că mEHT ar putea produce un TME pozitiv pentru o reacție imunologică în lanț, îmbunătățind rata de succes a imunoterapiei DC intratumorale [ 71 ].]. Concluziile acestui studiu au fost similare și confirmate mai târziu într-un studiu realizat de Vancsik și colab. (2018), care a folosit același model de alogrefă de cancer colorectal murin CT26 și a concluzionat că mEHT a indus apoptoza prin stimularea morții celulare programate dependente de caspază și prin eliberarea de proteine ​​DAMP asociate stresului. Celulele T ucigașe specifice tumorii s-au activat ulterior, iar distrugerea tumorii a continuat prin mecanismul de moarte celulară imunogenă, provocând efectul abscopal sugerat în studiile anterioare [ 81 ].]. Mai mult, experimentele in vitro care au studiat efectul abscopal al studiilor mEHT in vivo au fost, de asemenea, efectuate, cum ar fi studiul realizat de Minnaar, care a implicat un studiu randomizat de faza III asupra cancerului de col uterin. Rezultatele acestui studiu susțin rezultatele in vitro de mai devreme și au furnizat dovezi. a unui efect abscopal asociat cu adăugarea mEHT la protocolul de tratament al acestor pacienți [ 82 ].

Un alt studiu a investigat mecanismul molecular care stă la baza efectelor citotoxice ale mEHT asupra diferitelor tipuri de celule de carcinom hepatocelular (Huh7 și HepG2) și a constatat că tratarea celulelor de carcinom hepatocelular cu mEHT a crescut efectul inhibitor datorită unui subset de modificări moleculare. Modificările moleculare au inclus reglarea în sus a septinei 4 (SEPT4) și inhibarea receptorului 64 cuplat cu proteina G (GPR64), un regulator cheie al invazivității, însoțită de reînnoirea inhibitorului kinazei p21 dependent de ciclină. Aceste modificări au îmbunătățit semnalizarea apoptotică cauzată de mEHT. În plus, mEHT a inhibat creșterea xenogrefei de carcinom hepatocelular la șoarecii nuzi [ 83 ].

1.4. Studii clinice care utilizează mEHT în combinație cu alte terapii împotriva cancerului

Recent, a fost publicată o revizuire cuprinzătoare care arată realizările clinice ale mEHT care au fost reflectate în numeroase publicații [ 84 ]. Multe investigații preclinice au fost urmate cu succes de studii clinice, așa cum este rezumat întabelul 1. Rezultatele unui studiu clinic de fază III [ 85 ] au arătat creșteri semnificative ale supraviețuirii și calității vieții [ 86 ] la pacienții cu tumori de col uterin avansate, mai ales metastatice. Efectul abscopal așteptat, care a fost demonstrat în faza preclinică, a fost, de asemenea, dovedit clinic [ 82 ]. 

Moartea celulelor imunogene rezultată a fost un mare avantaj în tratarea pacienților cu glioblastom [ 87 ]. În special, bolile maligne complicate cu rate scăzute de supraviețuire așteptate (cum ar fi glioamele pancreatice sau cerebrale) au fost tratate cu succes cu mEHT (vezitabelul 1). 

O meta-analiză care acoperă diferite grupuri de cercetare clinică a demonstrat, de asemenea, rezultate remarcabile în tratamentul gliomelor cerebrale avansate88 ]. 

Este important că afecțiunile pulmonare maligne (incluzând atât cancerele cu celule mici, cât și cele cu celule non-mici) pot fi tratate cu succes atunci când mEHT este utilizat în combinație cu tratamente convenționale (vezitabelul 1). Starea actuală a terapiei mEHT pentru bolile pulmonare avansate a fost revizuită în 2014 [ 89 ].


tabelul 1

Studii clinice care au folosit mEHT în combinație cu alte tratamente.

Nu.Locul tumoriiNumărul de paciențiTratamentul folositRezultateReferinţă
1Glioame de grad înalt recidivante15mEHT + chimioterapie alchilantăTolerabil și sigur pentru pacienții cu recidive chiar și cu o escaladare mare a dozei.96 ]
2Glioame avansate12Chimioterapia + radioterapie + mEHTCR = 1, PR = 2, RR = 25%. Durata medie a răspunsului = 10 m. Supraviețuirea mediană = 9 m, rata de supraviețuire de 25% la 1 an.97 ]
3Glioame maligne recidivante24mEHTSupraviețuirea mediană = 19,5 m, rata de supraviețuire 55% la 1 an, 15% la 2 ani.98 ]
4Glioblastom avansat60mEHT + imunoterapieFără toxicitate adăugată prin imunoterapie. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) = 13 m. Urmărire mediană 17 m, OS mediană nu a fost atinsă. OS estimat la 30 m a fost de 58%.87 ]
5Diverse creier-glioame140Chimioterapia + radioterapie + mEHTOS = 20,4 m. mEHT a fost sigur și bine tolerat.99 ]
6Glioame de grad înalt179mEHT + radioterapie + chimioterapieRemisii complete și parțiale de lungă durată după recurență în ambele grupuri.100 ]
7Glioblastom și astrocitom149mEHT + radioterapie + chimioterapie (BSC, interval paliativ)5 y-OS = 83% (AST) în mEHT vs. 5 y-OS = 25% prin BSC. 5 y-OS = 3,5% în mEHT vs. 5 y-OS = 1,2% de BSC pentru GBM. OS median = 14 m de mEHT pentru GBM și OS = 16,5 m pentru AST.101 ]
8Hepatocelulă avansată. carcinom21Chimioterapia + mEHTPR = 1, CR = 0, SD = 11. Terapia combinată a fost eficientă și nu au fost observate complicații majore.102 ]
9Hepatocelulă refractară. carcinom22mEHT + agenți termoactivi (TAA) sau mEHT fără TAACR = 1, PR = 0. OS mediană = 20,5 săptămâni. 50% au prezentat dovezi de creștere a QoL și toxicitate minimă.103 ]
10Cancer pulmonar cu celule mici (SCLC)22Chimioterapia + mEHTDistrugerea îmbunătățită de mEHT a celulelor canceroase. S-a îmbunătățit și sistemul de operare al pacienților.104 ]
11Cancer de col uterin avansat236Aleatoriu. Chimioradierea de fază III singură CHR și grupul mEHT (mEHT + CHR) [date preliminare]Date preliminare pentru primii 100 de participanți. O tendință pozitivă în supraviețuire și control local al bolii prin mEHT. Nu există diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele adverse acute sau QoL între grupuri.105 ]
12Cancer de col uterin avansat38Chimioterapia ± mEHTRăspunsul global (CR + PR + SD vs. PD) a fost semnificativ mai mare cu mEHT. Fără complicații sau efecte adverse suplimentare ale mEHT.106 ]
13Cancer de col uterin avansat72Radioterapie + chimioterapie + mEHTCR + PR = 73,5%, SD = 14,7%. Adăugarea de mEHT a crescut QoL și OS.107 ]
14Carcinom de col uterin avansat20mEHT + radioterapie + chimioterapiemEHT a crescut temperatura peritumorului și fluxul sanguin în tumorile cervicale umane, promovând radioterapia + chimioterapia.55 ]
15Carcinom de col uterin avansat108mEHT + chimioradioterapieRăspunsul metabolic complet (CMR) al bolii în afara câmpului de radiații la 6 m după tratament arată efectul abscopal, asociat semnificativ cu adăugarea de mEHT.82 ]
16Carcinom de col uterin avansat206Aleatoriu. Chimioradiere de fază III în monoterapie [ 108 ] și grup mEHT (mEHT + CHR) [date preliminare]Conformitatea la tratamentul mEHT a fost ridicată (97% au finalizat ≥8 tratamente) fără diferențe semnificative în toxicitatea legată de CRT între grupurile de tratament sau între participanții HIV pozitivi și HIV negativi.86 ]
17Carcinom de col uterin avansat202mEHT + chimioradioterapieSupraviețuirea locală fără boală la șase luni (LDFS) = 38,6% pentru mEHT și LDFS = 19,8% fără mEHT ( p = 0,003). Controlul local al bolii (LDC) = 45,5% cu mEHT LDC = 24,1% fără mEHT; ( p = 0,003).85 ]
18NSCLC stadiul III-IV15Infuzie cu acid ascorbic (AA) + mEHTAA face sinergie cu mEHT și a fost bine tolerat, fără efecte adverse majore.109 ]
19NSCLC avansat97mEHT + radioterapie + chimioterapieOS mediană = 9,4 m cu mEHT OS = 5,6 m fără mEHT; ( p < 0,0001). PFS mediană = 3 m pentru mEHT și PFS = 1,85 m fără mEHT; p < 0,0001.110 ]
20NSCLC avansat311 (61 + 197 + 53)Radioterapie + chimioterapie + mEHTDouă centre PFY ( n = 61), HTT ( n = 197), control ( n = 53). 80% (PFY), 80% (HTT) au avut metastaze la distanță, terapiile convenționale au eșuat. OS mediană = 16,4 m (PFY), 15,6 m (HTT), 14 m (control); supraviețuirea în primul an 67,2% (PFY), 64% (HTT), 26,5% (control).89 , 111 ]
21NSCLC avansat44Chimioterapia + dieta ketogenă + oxigen hiperbaric + mEHTOS medie = 42,9 m, PFS = 41 m. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, mEHT sau terapiei cu oxigen hiperbar.112 ]
22Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna260mEHT + medicina tradițională chineză (TCM) în comparație cu chimioinfuzia intraperitoneală [ 19 ]Rata de răspuns obiectiv (OPR) = 77,7% în grupul de studiu (mEHT + TCM) vs. OPR = 63,8% în grupul ICI. QoL = 49,2% față de 32,3% în grupul activ și de control. Rata efectelor adverse (AER) = 2,3% față de 12,3%.113 ]
23Cancer rectal avansat76mEHT + radioterapie + chimioterapieDownstaging + regresia tumorii, ypT0 și ypN0 au fost mai bune cu mEHT decât fără. Fără semnificație statistică.114 ]
24Metastaze hepatice din cancerul colorectal80Chimioterapia + mEHTOS median = 24,5 m și OS așteptat (istoric) = 11 m.115 ]
25Diverse tipuri de sarcom13Radioterapie + chimioterapie + mEHTSarcoamele primare, recurente și metastatice au răspuns la mEHT. Masele au regresat.116 ]
26Sarcom de țesut moale24Chimioterapia + mEHTRata de răspuns patologic (pRR) = 42% în tratamentul cu chimio-hipertermie neoadjuvant mediana OS = 31 m.117 ]
27Carcinom pancreas avansat25mEHT + chimioterapie + dieta ketogenă + oxigenoterapieUrmărire medie = 25,4 m, OS mediană = 15,8 m, PFS mediană = 15,8 m.118 ]
28Carcinom pancreas avansat26Chimioterapia + mEHTSD = 9 (48%), PR = 4 (21%) PD = 6 (31%).119 ]
29Pancreas avansat106mEHT + radioterapie + chimioterapieDupă 3 m, PR = 22 (64,7%), SD = 10 (29,4%), PD = 2 (8,3%) cu mEHT după 3 m de terapie. În grupul fără mEHT în același timp: PR = 3 (8,3%), SD = 10 (27,8%), PD = 23 (34,3%). OS mediană = 18 m cu mEHT și OS = 10,9 m fără mEHT.101 ]
30Carcinom pancreas avansat20Enzimoterapie + imunolo-modulare + terapie hormonală + mEHTMedianOS > 10m. Majoritatea pacienților au prezentat o îmbunătățire parțial excelentă a QoL.55 ]
31Carcinom pancreas avansat133 (26 + 73 + 34)Radioterapie + chimioterapie + mEHTDouă centre PFY ( n = 26), HTT ( n = 73), control ( n = 34). 59% (PFY), 88% (HTT) au avut metastaze la distanță, terapiile convenționale au eșuat. OS mediană = 12,0 m (PFY), 12,7 m (HTT), 6,5 m (control); supraviețuirea în primul an 46,2% (PFY), 52,1% (HTT), 26,5% (control). QoL a fost îmbunătățită.120 ]
32Cancer ovarian19mEHT cu creșterea dozeiTratamentul mEHT a fost fezabil la pacientele cu cancer ovarian recurent sau progresiv, fără complicații.121 ]
33cancere metastatice (colorrectal, ovarian, mamar)23mEHT + radioterapie + chimioterapieOS și timpul până la progresie (TTP) au fost influențate de numărul de cicluri de chimioterapie ( p < 0,001) și de ședințe mEHT ( p < 0,001). Chimioterapia pe bază de bevacizumab cu mEHT a avut un răspuns favorabil al tumorii, a fost fezabilă și bine tolerată la pacienții cu cancer metastatic.122 ]
34Diferite tipuri de cancere metastatice/recurente33mEHT + radioterapieCR = 2 (6,1%), PR foarte bun = 5 (15,2%), PR = 13 (39,4%), SD = 9 (27,3%), PD = 4 (12,1%). Trei pacienți (9,1%) au dezvoltat toxicități autoimune. Toți cei trei pacienți au avut răspunsuri abscopale de lungă durată în afara zonei iradiate.93 ]
35Cancer gastric avansat24mEHT + chimioterapie + dieta ketogenă + oxigenoterapieCR = 22 (88%). Urmărire medie = 23,9 m, OS medie = 39,5 m, PFS medie = 36,5 m.123 ]

Deschide într-o fereastră separată

Aplicațiile clinice ale mEHT se potrivesc bine cu diferite terapii imuno-oncologice, cum ar fi tratamentele virale oncolitice [ 90 – 92 ] și inhibitorii punctelor de control [ 93 ]]. Studiile clinice au continuat să investigheze efectele mEHT în studii pentru a dovedi siguranța și eficacitatea sa în combinație complementară cu diferite terapii convenționale pentru cancer. Aceste studii au fost efectuate independent în diferite țări, inclusiv Ungaria, Germania, Coreea de Sud, China, Italia, Canada și Austria. Rezultatele obținute în urma acestor studii sunt promițătoare. Acei pacienți cu boală avansată supuși mEHT s-au bucurat de perioade de supraviețuire semnificativ prelungite și este dovedită o calitate îmbunătățită a vieții. Având în vedere numărul mare de tratamente cu mEHT la nivel mondial, studiile clinice bazate pe dovezi, împreună cu supravegherea globală a pieței, au înregistrat doar efecte adverse rare: eritem (8% dintre pacienți) sau arsuri adipoase minore (3% dintre pacienți). În plus,92 ], rupând rezistența terapiei la chimioterapie și terapie biologică [ 94 ]. În prezent, mai multe studii clinice sunt în desfășurare pe alte tipuri de cancer, inclusiv leziuni avansate de sân, ovar și pancreas.

Mergi la:

2. Concluzie

Eficacitatea electrohipertermiei modulate ca o nouă metodă de hipertermie a fost demonstrată în numeroase studii. Succesul său derivă din încălzirea nanoscopică a celulelor canceroase cu un grad ridicat de selectivitate celulară, care schimbă paradigma de încălzire de la încălzirea omogenă izotermă la încălzirea celulară selectată folosind eterogenitatea naturală a tumorii și a gazdei sale. În plus, această tehnică îmbunătățește răspunsul imun specific, care promovează mecanismele naturale de susținere, de protecție și de apărare ale corpului uman. [ 95 ] Astfel, mEHT este o terapie promițătoare care poate fi utilizată în toate fazele tratamentului cancerului în combinație cu alte tratamente oncologice.

Această tehnică are toxicitate și efecte secundare minime. Studiile clinice arată că mEHT îmbunătățește calitatea vieții și rata de supraviețuire a pacienților. În ciuda rezultatelor prezente, mai multe experimente in vitro și dovezi clinice trebuie colectate pentru o gamă mai largă de aplicații și rezultate mai bune. Acest tratament ar putea da noi speranțe pacienților cu cancer.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să-și exprime aprecierea domnului Hani Yamani pentru ajutorul și sprijinul său amabil, care au făcut posibilă această revizuire.

Mergi la:

Abrevieri

AA:Acid ascorbic
AER:Rata efectelor adverse
AST:Astrocitom
C26:Linie celulară de cancer colorectal murin
CMR:Răspuns metabolic complet
CR:Remisie completă
UMED:Model molecular asociat daunelor
DC:Celula dentritica
DFS:Supraviețuire fără boli
GBM:Glioblastom multiform
GP96:Proteinele de șoc termic gp96
GPR64:Receptor cuplat cu proteina G 64
HMGB1:Caseta de grup cu mobilitate ridicată 1
Hsp70 și Hsp90:Proteinele de șoc termic 70 și 90
Huh7 și HepG2:Liniile celulare de carcinom hepatocelular
ICD:Moartea celulelor imunogene
LDC:Controlul local al bolii
LDFS:Supraviețuirea locală fără boli
mEHT:Electrohipertermie modulată
NED:Nicio dovadă de boală
NSCLC:Cancer pulmonar non-microcelular
ORR:Rata de răspuns obiectiv
OS:Supraviețuirea generală
PD:Boala progresivă
PFS:Supraviețuire fără progresie
RELATII CU PUBLICUL:Remisie parțială
pRR:Rata de răspuns patologic
QoL:Calitatea vieții
SCCVII:Linie celulară de carcinom cu celule scuamoase
SCLC:Cancer pulmonar cu celule mici
SD:Boală stabilă
SEPT4:Septin 4
TAA:Agenți termoactivi
TME:Micromediul tumoral
TTP:Timp până la progres.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor

Studiile clinice și datele studiului in vitro care au fost utilizate în această revizuire sunt citate în articol.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

CINE. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului: Sursa Arabia Saudită, Globocan 2018 . 2018, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/682-saudi-arabia-fact-sheets.pdf .2. 

Seegenschmiedt MH, Vernon CC Clinical Applications Voi. 2. Berlin, Germania: Springer; 1995. O perspectivă istorică asupra hipertermiei în oncologie în termoraioterapie și termochimioterapie. [ Google Scholar ]3. 

Roussakow S. Istoria hipertermiei crește și scade. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :40. doi: 10.1155/2013/428027. 428027 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Hegyi G., Szigeti G., Szász A. Hipertermie versus oncotermie: efecte celulare în terapia complementară a cancerului. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2013; 2013 :12. doi: 10.1155/2013/672873. 672873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Andras S., Nora S., Oliver S. Oncothermia-principii și practici . Heidelberg: Springer Science; 2010. [ Google Scholar ]6. 

Szasz O. Paradigma bioelectromagnetică a tratamentului cancerului – electro-hipertermie modulată (mEHT) Open Journal of Biophysics . 2019; 9 (2):98–109. doi: 10.4236/ojbiphy.2019.92008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kim J., Prasad B., Kim S. Maparea temperaturii și calculul dozei termice în terapia cu radiații combinată și hipertermia cu radiofrecvență de 13,56 MHz pentru tratamentul tumorii. În: Kessel DH, Hasan T., editori. Metode optice pentru tratamentul și detectarea tumorilor: mecanisme și tehnici în terapia fotodinamică XXVI . SPIE; 2017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Prasad B., Kim S., Cho W., Kim S., Kim JK Efectul proprietăților tumorii asupra absorbției de energie, mapării temperaturii și dozei termice în hipertermia cu radiofrecvență de 13,56 MHz. Revista de biologie termică . 2018; 74 :281–289. doi: 10.1016/j.jtherbio.2018.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Tabuchi Y., Kanamori M., Kondo T. Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937. Descoperirea morții celulare . 2016; 2 (1) doi: 10.1038/cddicovery.2016.39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Știința . 2009; 324 (5930):1029–1033. doi: 10.1126/science.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Warburg O. Dr. Otto Warburg’s Cancer Research Papers . 1931. Fermentul de transfer de oxigen al respiraţiei „Prelegere Nobel.12. 

Cardone RA, Casavola V., Reshkin SJ Rolul dinamicii perturbate ale pH-ului și al schimbătorului Na+/H+ în metastaze. Nature Reviews Cancer . 2005; 5 (10):786–795. doi: 10.1038/nrc1713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME Tumor acidity as evolutionary spite. Cancerele . 2011; 3 (1):408–414. doi: 10.3390/cancers3010408. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Szasz O. Trecut, prezent și viitor al oncotermiei. Jurnalul Oncotermiei . 2013; 9 :55–69. [ Google Scholar ]15. 

Szigeti G., Szász O., Hegyi G. Conexiuni între abordarea lui Warburg și Szentgyorgyi despre cauzele cancerului. Journal of Neoplasm . 2017; 1 (2-8):1–13. [ Google Scholar ]16. 

Marino AA, Iliev IG, Schwalke MA, Gonzalez E., Marler KC, Flanagan CA Asocierea dintre potențialul membranei celulare și cancerul de sân. Biologie tumorală . 1994; 15 (2):82–89. doi: 10.1159/000217878. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Cure JC Despre caracteristicile electrice ale cancerului II. în cadrul congresului internaţional de tratament electrochimic al cancerului . Florida, SUA: Jupiter; 1995. [ Google Scholar ]18. 

Cure JC Cancer un fenomen electric . Vol. 11. Rezonant; 1991. [ Google Scholar ]19. 

Revici E. Cercetări în fiziopatologie ca bază a chimioterapiei ghidate: cu aplicare specială în cancer . Fundația Americană pentru Cercetarea Cancerului, Inc; 1961. [ Google Scholar ]20. 

Merchant TE, Meneses P., Gierke LW, den Otter W., Glonek T. Profilurile fosfolipidelor de rezonanță magnetică 31P ale țesuturilor mamare umane neoplazice. Jurnalul Britanic al Cancerului . 1991; 63 (5):693–698. doi: 10.1038/bjc.1991.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Hendrich AB, Michalak K. Lipidele ca țintă pentru medicamente care modulează rezistența la mai multe medicamente a celulelor canceroase. Țintele curente pentru medicamente . 2003; 4 (1):23–30. doi: 10.2174/1389450033347172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Nordenström B. Circuite electrice închise biologic: dovezi clinice, experimentale și teoretice pentru un sistem circulator suplimentar . Publicații medicale nordice; 1983. [ Google Scholar ]23. 

Nordenström B. Exploring BCEC-Systems . Nordic Medical Publ.; 1998. [ Google Scholar ]24. 

Andras S., Oliver S., Nora S. Locoregional radiofrequency perfusional and wholebody hyperthermia in cancer treatment Vol. 3 . New York Springer.; 2006. Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei. [ Google Scholar ]25. 

Szasz A., Vincze GY, Szasz O., Szasz N. O analiză energetică a hipertermiei extracelulare. Biologie electromagnetică și medicină . 2009; 22 (2-3):103–115. doi: 10.1081/JBC-120024620. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlentherapie und Onkologie . 2009; 185 (2):120–126. doi: 10.1007/s00066-009-1903-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Pethig R. Proprietăți dielectrice ale materialelor biologice: aplicații biofizice și medicale. Tranzacții IEEE privind izolația electrică . 1984; EI-19 (5):453–474. doi: 10.1109/tei.1984.298769. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Barnes F., Kwon Y. Un studiu teoretic al efectelor câmpurilor RF în vecinătatea membranelor. Bioelectromagnetică . 2005; 26 (2):118–124. doi: 10.1002/bem.20057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Groves JT, Boxer SG, McConnell HM Reorganizarea indusă de câmp electric a membranelor bistrat susținute cu două componente. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1997; 94 (25):13390–13395. doi: 10.1073/pnas.94.25.13390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Groves JT, Boxer SG, McConnell HM Demixare critică indusă de câmp electric în membranele cu două straturi lipidice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1998; 95 (3):935–938. doi: 10.1073/pnas.95.3.935. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Blad B., Baldetorp B. Spectrele de impedanță ale țesutului tumoral în comparație cu țesutul normal; o posibilă aplicație clinică pentru tomografia cu impedanță electrică. Măsurare fiziologică . 1996; 17 (4A):A105–A115. doi: 10.1088/0967-3334/17/4A/015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Blad B., Wendel P., Jonsson M., Lindstrom K. Un indice de impedanță electrică pentru a distinge între țesuturile normale și canceroase. Jurnal de Inginerie Medicală și Tehnologie . 2009; 23 (2):57–62. doi: 10.1080/030919099294294. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Fiorentini G., Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului. Journal of Cancer Research and Therapeutics . 2006; 2 (2):41–46. doi: 10.4103/0973-1482.25848. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Zou Y., Guo Z. O revizuire a tehnicilor de impedanță electrică pentru detectarea cancerului de sân. Inginerie medicală și fizică . 2003; 25 (2):79–90. doi: 10.1016/S1350-4533(02)00194-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

de Pomerai DI, Smith B., Dawe A., et al. Radiația cu microunde poate modifica conformația proteinei fără încălzire în vrac. Scrisori FEBS . 2003; 543 (1-3):93–97. doi: 10.1016/S0014-5793(03)00413-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Zhao M., Forrester JV, McCaig CD Un câmp electric mic, fiziologic, orientează diviziunea celulară. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1999; 96 (9):4942–4946. doi: 10.1073/pnas.96.9.4942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kirson ED, Gurvich Z., Schneiderman R., et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cercetarea cancerului . 2004; 64 (9):3288–3295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0083. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Szasz A., Andocs G., Szasz O., Vincze G., Koncz T., Balogh L. Effects Far from Equilibrium in Electromagnetic Heating of Tissues. Jurnalul Oncotermiei . 2010; 1 :41–42. [ Google Scholar ]39. 

Wust P., Ghadjar P., Nadobny J., et al. Analiza fizică a efectelor dependente de temperatură ale hipertermiei electromagnetice modulate în amplitudine. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2019; 36 (1):1246–1254. doi: 10.1080/02656736.2019.1692376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Papp E., Vancsik T., Kiss E., Szasz O. Absorbția energiei de către plutele membranare în electro-hipertermia modulată (mEHT) Open Journal of Biophysics . 2017; 7 (4):216–229. doi: 10.4236/ojbiphy.2017.74016. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Gramse G., Dols-Perez A., Edwards MA, Fumagalli L., Gomila G. Măsurarea la scară nanometrică a constantei dielectrice a straturilor duble lipidice suportate în soluții apoase cu microscopie de forță electrostatică. Jurnal de Biofizică . 2013; 104 (6):1257–1262. doi: 10.1016/j.bpj.2013.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Dharia S. Rezolvarea spațială și temporală a modificărilor de frecvență radio în capacitatea efectivă a membranei celulare . Universitatea din Utah; 2011. QP6.5 2011 .D43. [ Google Scholar ]43. 

Pike LJ Plute lipidice: aducerea ordinii în haos. Jurnalul de cercetare a lipidelor . 2003; 44 (4):655–667. doi: 10.1194/jlr.R200021-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Nickoloff J., Sharma N., Taylor L. Clustered DNA double-strand breaks: biological effects and relevance to cancer radiotherapy. Genele . 2020; 11 (1):p. 99. doi: 10.3390/genes11010099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Szasz A. Efectele termice și netermale ale radiofrecvenței asupra stării de viață și aplicații ca adjuvant cu radioterapia. Journal of Radiation and Cancer Research . 2019; 10 (1):1–17. doi: 10.4103/jrcr.jrcr_25_18. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Szigeti GP, Szász O., Hegyi G. Personalized Dozare a hipertermiei. Jurnalul de Diagnostic al Cancerului . 2016; 1 (2) doi: 10.4172/2476-2253.1000107. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Canters RAM, Franckena M., van der Zee J., van Rhoon GC Optimizarea tratamentelor pentru hipertermie profundă: sunt locațiile plângerilor de durere ale pacientului corelate cu locațiile de vârf SAR modelate? Fizica în Medicină și Biologie . 2011; 56 (2):439–451. doi: 10.1088/0031-9155/56/2/010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Szasz A. Medicina Bioelectromagnetică și Energetică Subtilă . Taylor & Francis Group; 2014. Paradigma bioelectromagnetică a tratamentului cancerului: oncotermie; p. 323–336. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Szasz A. Oncotermia: terapie complexă prin EM și fiziologie fractală. 2014 XXXI-a Adunare Generală și Simpozion Științific URSI (URSI GASS); august 2014; Beijing, China. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Jeelani S., Reddy RC, Maheswaran T., Asokan GS, Dany A., Anand B. Theranostics: a treasured tailor for tomorrow. Jurnalul de Farmacie și Științe Bioaliate . 2014; 6 (Supliment 1):S6–S8. doi: 10.4103/0975-7406.137249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Nagy G., Meggyeshazi N., Szasz O. Deep temperature measurements in oncothermia processes. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :6. doi: 10.1155/2013/685264. 685264 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Balogh L., Polyák A., Pöstényi Z., Kovács-Haász V., Gyöngy M., Thuróczy J. Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia ® ) în ficatul de porc anesteziat. Journal of Cancer Research and Therapeutics . 2016; 12 (3):1153–1159. doi: 10.4103/0973-1482.197561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Tsang YW, Chi KH, Huang CC și colab. Captarea lipozomală a medicamentelor lipozomale amplificată de electro-hipertermie modulată de către celulele canceroase [Corrigendum] Jurnalul Internațional de Nanomedicină . 2019; Volumul 14 :1995–1996. doi: 10.2147/IJN.S207678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Prasad B., Kim S., Cho W., et al. Estimarea cantitativă a creșterii dozei de radiații echivalente folosind hipertermia cu radiofrecvență în modelele de xenogrefă de șoarece ale cancerului pulmonar uman. Rapoarte științifice . 2019; 9 (1):p. 3942. doi: 10.1038/s41598-019-40595-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2018; 34 (7):953–960. doi: 10.1080/02656736.2018.1423709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Lee S., Kim M.-G. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra proprietăților farmacocinetice ale nefopamului la voluntari sănătoși: un studiu deschis, randomizat, cu o singură doză, încrucișat. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2015; 31 (8):869–874. doi: 10.3109/02656736.2015.1095358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Gy V., Gy S., G A. Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale. Biologie și Medicină . 2015; 7 (5) doi: 10.4172/0974-8369.1000249. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Yang K.-L., Huang CC, Chi MS, et al. Comparația in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget . 2016; 7 (51):84082–84092. doi: 10.18632/oncotarget.11444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice. Jurnalul Internațional de Oncologie . 2019; 54 (2):627–643. doi: 10.3892/ijo.2018.4645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Andocs G., Szasz O., Szasz A. Tratamentul oncotermie al cancerului: de la laborator la clinică. Biologie electromagnetică și medicină . 2009; 28 (2):148–165. doi: 10.1080/15368370902724633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Meggyeshazi N., Andocs G., Balogh L., et al. Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată. Strahlentherapie und Onkologie . 2014; 190 (9):815–822. doi: 10.1007/s00066-014-0617-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Andocs G., Meggyeshazi N., Balogh L., et al. Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată. Stresul celular și însoțitorii . 2015; 20 (1):37–46. doi: 10.1007/s12192-014-0523-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Wang Y.-J., Fletcher R., Yu J., Zhang L. Efectele imunogene ale morții celulelor tumorale induse de chimioterapie. Gene și boli . 2018; 5 (3):194–203. doi: 10.1016/j.gendis.2018.05.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

D’Eliseo D., Manzi L., Velotti F. Capsaicina ca inductor al modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) ale morții celulare imunogene (ICD) în celulele canceroase ale vezicii urinare umane. Stresul celular și însoțitorii . 2013; 18 (6):801–808. doi: 10.1007/s12192-013-0422-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Garg AD, Nowis D., Golab J., Vandenabeele P., Krysko DV, Agostinis P. Moartea celulelor imunogene, DAMPs și terapii anticancer: o amalgamare emergentă. Biochimica et Biophysica Acta . 2010; 1805 (1):53–71. doi: 10.1016/j.bbcan.2009.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Garg AD, Krysko DV, Vandenabeele P., Agostinis P. Terapia fotodinamică pe bază de hipericină induce expunerea la suprafață a modelelor moleculare asociate deteriorării, cum ar fi HSP70 și calreticulina. Imunologie cancerului, imunoterapie . 2012; 61 (2):215–221. doi: 10.1007/s00262-011-1184-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Garg AD, Martin S., Golab J., Agostinis P. Semnalizarea pericolului în timpul morții celulelor canceroase: origini, plasticitate și reglementare. Moartea celulară și diferențierea . 2014; 21 (1):26–38. doi: 10.1038/cdd.2013.48. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Kepp O., Galluzzi L., Martins I., et al. Determinanți moleculari ai morții celulelor imunogene provocate de chimioterapia anticancer. Recenzii despre metastazele cancerului . 2011; 30 (1):61–69. doi: 10.1007/s10555-011-9273-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Sachamitr P., Fairchild PJ Prezentarea încrucișată a antigenului de către celulele dendritice: mecanisme și implicații pentru imunoterapie. Expert Review of Clinical Imunology . 2014; 8 (6):547–555. doi: 10.1586/eci.12.45. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Qin W., Akutsu Y., Andocs G., et al. Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci. Rapoarte oncologice . 2014; 32 (6):2373–2379. doi: 10.3892/or.2014.3500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice. BMC Cancer . 2015; 15 (1) doi: 10.1186/s12885-015-1690-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Formenti SC, Demaria S. Efecte sistemice ale radioterapiei locale. The Lancet Oncology . 2009; 10 (7):718–726. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70082-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Banchereau J., Steinman RM Celulele dendritice și controlul imunității. Natura . 1998; 392 (6673):245–252. doi: 10.1038/32588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Chi KH, Liu SJ, Li CP, et al. Combinație de radioterapie conformală și injecție intratumorală a imunoterapiei adoptive cu celule dendritice în hepatomul refractar. Jurnalul de Imunoterapie . 2005; 28 (2):129–135. doi: 10.1097/01.cji.0000154248.74383.5e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Rabinovich GA, Gabrilovich D., Sotomayor EM Strategii imunosupresoare care sunt mediate de celulele tumorale. Revizuirea anuală a imunologiei . 2007; 25 (1):267–296. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Goto T., Nishi T., Tamura T., et al. Terapia electrogenică foarte eficientă a tumorii solide prin utilizarea unei plasmide de expresie pentru gena timidin kinazei virusului herpes simplex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 2000; 97 (1):354–359. doi: 10.1073/pnas.97.1.354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Chi CH, Wang YS, Lai YS, Chi KH Efectul antitumoral al terapiei electrogene in vivo IL-2 și GM-CSF în modelul de hepatom murin. Cercetarea anticancerului . 2003; 23 (1a): 315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Chi KH, Wang YS, Kao SJ Îmbunătățirea răspunsului radioactiv prin modificarea micromediului imunologic tumoral. Bioterapia cancerului și radiofarmaceutice . 2012; 27 (1):6–11. doi: 10.1089/cbr.2011.1048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Wang YS, Liu SJ, Huang SC, et al. Proteina de șoc termic recombinantă 70 în combinație cu radioterapia ca sursă de antigene tumorale pentru a îmbunătăți imunoterapia celulelor dendritice. Frontiere în oncologie . 2012; 2 doi: 10.3389/fonc.2012.00149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Wang YS, Tsang YW, Chi CH, Chang CC, Chu RM, Chi KH Efect antitumoral sinergic al radioterapiei și imunoterapiei combinate prin terapie electrogenică plus injectarea intra-tumorală a celulelor dendritice. Scrisori pentru cancer . 2008; 266 (2):275–285. doi: 10.1016/j.canlet.2008.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., et al. Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. Jurnalul de Cancer . 2018; 9 (1):41–53. doi: 10.7150/jca.21520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Minnaar C., Kotzen JA, Ayeni OA, Vangu MDT, Baeyens A. Potențiarea efectului abscopal prin electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer de col uterin local avansat. Frontiere în oncologie . 2020; 10 doi: 10.3389/fonc.2020.00376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Jeon TW, Yang H., Lee CG, et al. Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2016; 32 (6):648–656. doi: 10.1080/02656736.2016.1186290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea evidențelor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Frontiere în oncologie . 2019; 9 doi: 10.3389/fonc.2019.01012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Ayeni OA, et al. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra controlului local al bolii la femeile cu cancer de col uterin HIV pozitive și negative din Africa de Sud: rezultate timpurii dintr-un studiu controlat randomizat de fază III. PLoS One . 2019; 14 (6, articol e0217894) doi: 10.1371/journal.pone.0217894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Minnaar C., Kotzen JA, Naidoo T., et al. Analiza efectelor mEHT asupra toxicității legate de tratament și a calității vieții pacienților cu cancer de col uterin HIV pozitiv. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2020; 37 (1):263–272. doi: 10.1080/02656736.2020.1737253. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

VanGool S. Inducerea morții celulelor imunogene (ICD) în timpul chimioterapiei de întreținere și imunoterapiei multimodale ulterioare pentru glioblastom (GBM) Austin Oncology Case Reports . 2018; 3 (1):1–8. [ Google Scholar ]88. 

Roussakow SV Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament . BMJ Open . 2017; 7 (11, articol e017387) doi: 10.1136/bmjopen-2017-017387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Jurnalul coreean de chirurgie toracică și cardiovasculară . 2014; 47 (2):77–93. doi: 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Schirrmacher V., Bihari AS, Stücker W., Sprenger T. Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: un raport de caz. Scrisori oncologice . 2014; 8 (6):2403–2406. doi: 10.3892/ol.2014.2588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Schirrmacher V., Stücker W., Lulei M., Bihari AS, Sprenger T. Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer de sân cu metastaze hepatice extinse la imun și viroterapie: un raport de caz. Imunoterapie . 2015; 7 (8):855–860. doi: 10.2217/imt.15.48. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Volker S. A New Strategy of Cancer Imunotherapy Combining Hyperthermia/Oncolitic Virus Pretreatment with Specific Autologous Anti-Tumor Vaccination – O Review. Rapoarte de caz de oncologie Austin . 2017; 2 (1) doi: 10.26420/austinoncolcaserep.1006.2017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Chi M.-S., Mehta MP, Yang KL, et al. Efect abscopal presupus la trei pacienți tratați prin radioterapie combinată și electrohipertermie modulată. Frontiere în oncologie . 2020; 10 :p. 254. doi: 10.3389/fonc.2020.00254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Schirrmacher V., van Gool S., Stuecker W. Breaking therapy resistance: an update on oncolitic Newcastle disease virus for improvements of cancer therapy. Biomedicina . 2019; 7 (3):p. 66. doi: 10.3390/biomedicines7030066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Kim SJW, Szasz A. History of hyperthermia and electro-medicine. (rezumat al posterului) Oncothermia Journal . 2010; 1 :44–44. [ Google Scholar ]96. 

Wismeth C., Dudel C., Pascher C., et al. Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. Jurnal de Neuro-Oncologie . 2010; 98 (3):395–405. doi: 10.1007/s11060-009-0093-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Fiorentini G., Giovanis P., Rossi S., et al. Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie. In Vivo . 2006; 20 (6a):721–724. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Fiorentini G., et al. Studiu clinic observațional retrospectiv asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie. Jurnalul Oncotermiei . 2018; 45 :22–32. [ Google Scholar ]99. 

Sahinbas H., Grönemeyer D., Böcher E., Szasz A. Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate. Deutsche Zeitschrift für Onkologie . 2007; 39 (4):154–160. doi: 10.1055/s-2007-986020. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Hager ED, Sahinbas H., Groenemeyer DH, Migeod F. Proces prospectiv de fază II pentru glioame recurente de grad înalt cu hipertermie cu radiofrecvență joasă cuplată capacitivă (LRF). Jurnalul de Oncologie Clinică . 2008; 26 (15_suppl):p. 2047. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.2047. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Fiorentini G., Sarti D., Milandri C., et al. Electrohipertermia modulată în tratamentul integrativ al cancerului pentru glioblastom malign recidivat și astrocitom: studiu retrospectiv controlat multicentric. Terapii integrative pentru cancer . 2019; 18, articol 1534735418812691 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Gadaleta-Caldarola G., Infusino S., Galise I., et al. Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Scrisori oncologice . 2014; 8 (4):1783–1787. doi: 10.3892/ol.2014.2376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Ferrari V., de Ponti S., Valcamonico F., et al. Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. Jurnalul de Oncologie Clinică . 2007; 25 (18_suppl):15168–15168. doi: 10.1200/jco.2007.25.18_suppl.15168. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, Lim JY, Kim EJ, Kim NY Oncotermia cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7. doi: 10.1155/2013/910363. 910363 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Minnaar C., Baeyens A., Kotzen J. O34. Actualizare privind studiul clinic randomizat de fază III care investighează efectele adăugării electro-hipertermiei la chimioradioterapie pentru pacienții cu cancer de col uterin din Africa de Sud. Physica Medica . 2016; 32 :151–152. doi: 10.1016/j.ejmp.2016.07.042. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Lee SY, Lee NR, Cho DH, Kim JS Analiza rezultatului tratamentului chimioterapiei combinate cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia singură pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere. Scrisori oncologice . 2017; 14 (1):73–78. doi: 10.3892/ol.2017.6117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Pesti L., Dankovics Z., Lorencz P., Csejtei A. Treatment of advanced cervical cancer with complex chemoradio-hyperthermia. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :4. doi: 10.1155/2013/192435. 192435 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Hager ED, Süsse B., Popa C., Schritttwieser G., Heise A., Kleef R. Complex therapy of the not in sano respectable carcinom of the pancreas – a pilot study. Jurnalul de Cercetare a Cancerului și Oncologie Clinică . 1994; 120 [ Google Scholar ]109. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., şi colab. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV. Jurnalul European de Științe Farmaceutice . 2017; 109 :412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Ou J., Zhu X., Chen P., şi colab. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere, cu sau fără hipertermie și vitamina C, pentru cancerul pulmonar cu celule mici, pretratat, avansat, refractar. Jurnalul de Cercetare Avansată . 2020; 24 :175–182. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Dani A., Varkonyi A., Magyar T., Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul pulmonar non-small-cell avansat tratat prin oncotermie. Jurnalul Oncotermiei . 2011; 3 :40–49. [ Google Scholar ]112. 

Iyikesici MS Studiu de fezabilitate al chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină/paclitaxel săptămânal combinată cu dietă cetogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule non-mici metastatic. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2019; 36 (1):446–455. doi: 10.1080/02656736.2019.1589584. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Pang CLK, Zhang X., Wang Z., și colab. Electro-hipertermie locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză vs. chemoinfuzie intraperitoneală pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II. Oncologie moleculară și clinică . 2017; 6 (5):723–732. doi: 10.3892/mco.2017.1221. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

You SH, Kim S. Feasibility of modulated electro-hyperthermia in preoperatory treatment for locally advanced rectal cancer: early phase 2 clinical results. Neoplasm . 2020; 67 (3):677–683. doi: 10.4149/neo_2020_190623N538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Hager ED, Dziambor H., Höhmann D., Gallenbeck D., Stephan M., Popa C. Deep hyperthermia with radiofrequencies la pacientii cu metastaze hepatice din cancer colorectal. Cercetarea anticancerului . 1999; 19 (4c): 3403–3408. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Jeung T., Ma SY, Choi JH, Yu J., Lee SY, Lim S. Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic. Rapoarte de caz în medicina clinică . 2015; 4 (5):157–168. doi: 10.4236/crcm.2015.45033. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Volovat SR, Volovat C., Scripcariu V., Lupascu C., Miron L. Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat de țesut moale abdominal după recidiva de chimioterapie de primă linie. Rapoarte româneşti în fizică . 2014; 66 :175–181. [ Google Scholar ]118. 

Iyikesici MS Rezultatele de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regimul pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pancreatic metastatic. Cercetare de Medicină Complementară . 2020; 27 (1):31–39. doi: 10.1159/000502135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Volovat C., Volovat SR, Scripcaru V., Miron L. Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv . Rapoarte româneşti în fizică . 2013; 66 :166–174. [ Google Scholar ]120. 

Dani A., Varkonyi A., Magyar T., Kalden M., Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat prin oncotermie. Forum Hyperthermie, 1:13-20. Jurnalul Oncotermiei . 2012; 6 :11–25. [ Google Scholar ]121. 

Yoo HJ, Lim MC, Seo SS, Kang S., Joo J., Park SY Faza I/II studiu clinic de tratament electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer ovarian recidivat, refractar sau progresiv tratat intens. Jurnalul Japonez de Oncologie Clinică . 2019; 49 (9):832–838. doi: 10.1093/jjco/hyz071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Ranieri G., Ferrari C., Palo AD, et al. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermie capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2017; 18 (7):p. 1458. doi: 10.3390/ijms18071458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Iyikesici M. Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și terapia cu oxigen hiperbaric în cancerul gastric avansat. Jurnalul nigerian de practică clinică . 2020; 23 (5):734–740. doi: 10.4103/njcp.njcp_509_18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Zhou J., Wang G., Chen Y., Wang H., Hua Y., Cai Z. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului: inductori prezenți și emergenti. Jurnal de Medicină Celulară și Moleculară . 2019; 23 (8):4854–4865. doi: 10.1111/jcmm.14356. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]