Vaccinarea cu celule dendritice a fost aplicată pentru tratamentul unei varietăți de tipuri de cancer, inclusiv astrocitomul malign. Am tratat 13 pacienți cu astrocitom malign folosind vaccinarea cu celule dendritice și am arătat că acest tratament este sigur și este probabil să fie eficient în combinație cu terapia adjuvantă standard. Studiile viitoare ar trebui să includă prospectiv vaccinarea cu celule dendritice împreună cu chimioterapia. În mod ideal, vaccinarea cu celule dendritice ar trebui testată într-un mod prospectiv, într-un studiu coordonat care implică mai multe centre.
Există studii interesante asupra terapiei gliomului cu electrohipertermie modulată (mEHT), care combină terapia termică cu un câmp electric.Cercetătorii clinici nu numai că au găsit metoda mEHT fezabilă pentru paliere, dar au raportat și dovezi de răspuns terapeutic.
SCOP:
Studierea eficacității și siguranței mEHT pentru tratamentul gliomului malign recidivat și astrocitomului față de cea mai bună asistență/ingrijire/tratament (BSC).
METODE:
Am colectat date retrospectiv la 149 de pacienți afectați de gliom malign și astrocitom.Criteriile de incluziune au fost semnate consimțământul informat;> 18 ani;diagnostic histologic de gliom malign sau astrocitom;recidivată după operație, chimioterapie pe bază de temozolomidă adjuvantă și radioterapie;și indicație pentru tratamentul cu mEHT în tratament paliativ.mEHT a fost efectuat cu tehnica de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 26 ° C și temperatura tumorii la 40 ° C la 42,5 ° C pentru> 90% din durata tratamentului (20-60 minute).Puterea aplicată a fost de 40 până la 150 W folosind un protocol de încălzire gradual.Rezultatele pacienților tratați cu mEHT au fost comparate cu cele tratate cu BSC.
REZULTATE:
Un număr de 149 de pacienți consecutivi au fost înscriși în studiu, 111 (74%) aveau glioblastom multiform (GBM) și 38 (26%) aveau astrocitom (AST).
mEHT electrohipertermie modulata a fost efectuata pentru 28 (25%) bolnavi glioblastom multiform GBM și 24 (63%) dintre pacienții cu astrocitom AST.
Răspunsul tumoral la urmărirea de 3 luni a fost observat la 29% și 48% dintre pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după mEHT și la doar 4% și 10% din pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după BSC.
Rata de supraviețuire la primul și al doilea an în grupul mEHT vs BSC a fost de 77,3% și 40,9% pentru astrocitom AST, respectiv 61% și 29% pentru glioblastom multiform GBM.
Supraviețuirea generală de 5 ani a astrocitom AST a fost de 83% după mEHT față de 25% după BSC și 3,5% după mEHT față de 1,2% după BSC pentru glioblastom multiform GBM.
Supraviețuirea medie a mEHT a fost de 14 luni (intervalul 2-108 luni) pentru glioblastom multiform GBM și 16,5 luni (intervalul 3-156 luni) pentru grupul astrocitom AST.Am observat 4 supraviețuitori pe termen lung în astrocitom AST și 2 în grupul glioblastom multiform GBM.Doi dintre cei care au supraviețuit mult timp în astrocitom AST și 1 în grupul glioblastom multiform GBM au fost tratați de mEHT.
CONCLUZII:
electrohipertermie modulata mEHT în terapia integrativă poate avea un rol promițător în tratamentul și palierea glioblastom multiform GBM și astrocitom AST recidivate.
Electrohipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.
Lucrarea prezintă rezultatele utilizării fitoterapie într – o femeie în vârstă de 33 de ani , care, după terminarea tratamentului oncologic pt astrocitom difuz, a avut progresia tumorii.
Material și metode: Fitoterapie a fost introdusă după ce tumora a progresat.Acesta a constat din 4 tipuri de medicamente pe bază de plante pe care subiectul le lua sub formă de ceai o dată pe zi la intervale regulate.Pacientul a început fitoterapia împreună cu
temozolomidă, care a fost singurul tratament oncologic la care a fost supusă după ce tumora a progresat.După ce a terminat chimioterapie, pacientul a continuat tratamentul cancer numai cu medicamente pe bază de plante.Ea a luat în mod regulat fitoterapia fără întrerupere și în cea mai mare măsură timp de 30 de luni, iar rezultatele tratamentului natural cancer au fost monitorizate prin scanare periodică utilizând tehnica de rezonanță magnetica nucleare .
Rezultate: Scanarea de control care a fost efectuata după încheierea tratamentului cancer combinat cu temozolomidă și fitoterapie ce a arătat regresia tumorii.Pacientul a continuat cu fitoterapie după terminarea chimioterapiei și în următoarele 24 de luni
a fost singura opțiune de tratament cancer .În acea perioadă, regresia tumorii a continuat, până la o examinare de control la 30 de luni dupăintroducerea fitoterapiei nu a evidențiat semne clinice și radiologice ale tumorii.
Concluzie: Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare indică în mod clar potențialul fitoterapiei în tratamentul unor tipuri de din tumorile cerebrale.O regresie completă a tumorii în urma tratamentului cu medicamente pe bază de plante nu oferă decât suport pentru aceasta afirmatie / revendicare.Cercetările viitoare ar trebui să demonstreze eficacitatea fitoterapiei, ca formă suplimentară de tratament al tumorilor cerebrale, iar rezultatele acestei cercetări ar trebui comparate cu informațiile existente privind eficacitatea protocoalelor utilizate în prezent în tratamentul acestor tipuri de tumori.
Introducere
Astrocitomul difuz se cade într-un grup de tumori gliale, care sunt cele mai frecvente tumori cerebrale.Conform clasificării propus de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este II (clasa II OMS) (Louis et al, 2007).
astrocitomul difuz se caracterizează prin activitate mitotică scăzută, infiltrarea țesutului înconjurător și o tendință ridicată spre malignitate progresiva, conducând la formarea de astrocitoame secundare de grad înalt.poate progresa treptat de la astrocitomul anaplazic (Gradul III al OMS) la astrocitomul – glioblastomul (GBM) de grad IV și este, de asemenea, posibilă o progresie directă a difuziei astrocitomul în Glioblastom GBM, care, în medie, durează 4 până la 5 ani după diagnosticare (Ohgaki et al, 1999).După progresie, tratamentul oncologic a fost administrat în conformitate cu protocolul de tratament pentru tumori gliale de grad înalt, care include îndepărtarea chirurgicală a tumorii, urmată de radioterapie și chimioterapie cu agenți de alchilare ADN, de obicei
temozolomidei (Stupp et al, 2005). Utilizarea temozolomidei (TMZ) în tratamentul tumorilor cerebrale este limitată de activitatea gena (metiltransferază O 6 -methylguanine-ADN) MGMT in celulele tumorale.Această genă codifică o enzimă care repară efectiv leziunile cauzate de TMZ și alte citostatice de alchilare, ceea ce le reduce semnificativ eficacitatea (Blanc et al, 2004).studiile au arătat că hipermetilarea promotorului genei MGMT are loc, de asemenea, în astrocitoame de grad primar (36%) și secundar (75%) , ceea ce are ca rezultat lipsa reparării prejudiciului cauzat de TMZ și este un factor pozitiv de prognostic în tratamentul cancer cerebrla cu TMZ, astfel încât acești pacienți se pot aștepta să beneficieze de introducerea TMZ (Hegi et al, 2005).Rata de supraviețuire a pacienților cancer cu astrocitom de grad înalt este scăzută la 3 ani pentru astrocitomul anaplazic și 12-18 luni pentru glioblastom GBM (Gladson și colab., 2010).
Subiectul acestei lucrări este prezentarea unui caz care demonstrează eficacitatea fitoterapiei în controlul creșterii astrocitomului difuz după progresia acestuia și scopul este acela de a prezenta că anumite ingrediente farmacologic active care
se găsesc în amestecurile pe bază de plante, pot obține o regresie completă a tumorii.
Raport de caz
Înainte de începerea tratamentului cancer cerebral cu fitoterapeutice FT, pacientul a depus dosarele medicale cu un diagnostic de tumoare tratată, stabilit pe baza eșantionului tumora tesutului revizuit de catre un patolog si o scanare a zonei afectate folosind tomografie computerizata (CT), precum si toate rezultatele din examinarea de control după tratamentul tumorii primare, încheiată cu progresia tumorala.Pe baza acestor date, am primit un mesaj introspecție asupra caracteristicilor și tipului tumorii primare, în timp ce datele pe care le-a inclus pacientul bolnav cancer după progresia tumorii au fost utilizate ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității fitoterapiei FT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte
și după administrarea medicamentelor din plante.
Lucrarea descrie cazul unei femei de 33 de ani care, datorită durerilor de cap frecvente, crizelor epileptice, tulburărilor de vorbire și rigiditatea jumătății drepte a corpului, în iunie 2011 la Spitalul Cantonal Zenica (Bosnia și Herțegovina) a suferit de urgență
tomografia computerizată (CT).Scanarea a arătat o masă tumorală bine limitată fără necroză, situată la stânga frontotemporoparietal, dimensiuni: 56 x 45 x 51 mm (Figura1A).
În iulie 2011, pacientul a suferit o intervenție chirurgicală, în timpul căreia a a fost efectuată rezecția completă a tumorii.Determinarea PH a arătat un astrocitom Gr-II difuz.După operație, pacientul a rămas la secția de radiologie, unde a fost efectuată o radioterapie 3D conformă utilizând un accelerator linear de 6MW.
tratamentul oncologic alopat a fost finalizat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy administrat în 27 de fracții.O scanare de control folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) tehnica, efectuate în aprilie 2012 (Figura1B), a arătat prezența recidivei locale, cu un diametru de 5 mm, iar scanarea în septembrie 2012 au arătat o creștere a tumorii la 11 mm (figura1 C).În februarie 2013, datorită slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o scanare RMN de urgență, cu contrast suplimentar (contrast media: acid gadoteric, 0,2 ml / kg) și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recurente cu diametrul de 40 mm, care se raspandea spre ganglionii bazali și un plan Midsagittal deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Figura1D).
pacientul a început imediat cu terapie anti-edem (dexametazonă, 16 mg / zi iv) și antiepileptice (Topiramate, 50 mg / 2 X / zi și Clobazam, 50 mg / zi) și tratamentul oncologic a fost continuat prin introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile la o doză de
200 mg / m2 de suprafață corporală, timp de 5 zile în timpul fiecărui ciclu.
În martie 2013, pacientul a aplicat pentru FitoTerapie și a început să o ia împreună cu TMZ.Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, cu diametrul de 22 mm , fiind la momentul respectiv (Figura 2A).
După 6 cicluri de terapia cu TMZ, în septembrie 2013, pacientul a terminat tratamentul oncologic, iar tratamentul ulterior a constat doar în FitoTerapie.
numai medicamentele pe care ea a continuat să le utilizeze erau antiepileptice.
Scanări de control ulterioare, efectuate în februarie și octombrie 2014, au arătat o regresie a tumorii (Figurile 2 B și 2C).
În cele din urmă, după 30 de luni de la introducerea FT, tumoarea nu a putut
să fie detectată pe scanarea de control de la 31 august 2015 și zona neregulată punctată care a crescut în mod contrar intensitatea semnalului, a fost recunoscuta de un medic ca o cicatrice de chirurgie din 2011 (Figura2 D).
Pacientul a fost tratat cu patru tipuri de medicamente pe bază de plante (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3 și preparatul 4).
Preparatele 2 și 4 au fost utilizate anterior în tratamentul tumorilor intracraniene (Trogrlić et al, 2012).Pregătirile diferă în compoziția lor și constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi.Plantele incluse în compoziția este îngroșată la un nivel standard.Sită nr.6 (tăiat brut) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze, sita nr.3 a fost utilizat pentru rădăcini și coajă, și sita nr.2 (tăiat fin) a fost utilizat pentru semințe și fructe (Kovacevic, 2000).Medicamentele din plante se prepară în ceai
pe care pacienții il beau în fiecare zi la intervale regulate.Preparatul nr.1 a fost administrat de 2 ori pe zi, la 7:00 și 19:00, în timp ce preparatele 2, 3 și 4 au fost administrate o dată pe zi după cum urmează: preparat nr.2 la ora 10:00, prepararea 3 la 1 pm și prepararea 4 la 4 ° C pm Toate preparatele sunt utilizate în același mod: pentru a prepara o doză unică de ceai, 1,5 g de amestec de plante și 200 cm3 de apă este
Figura 1: Prezentare generală a scanărilor de control înainte de introducerea FitoTerapie
(A) CT scanarea astrocitomului difuz, (B) RMN după tratamentul oncologic complet indică recurența de 5 mm, (C) 11 mm recurență, (D) progresia tumorii.
Figura 2: Prezentare generală a NMRI de control după introducerea FitoTerapie
(A) Scenariul de control la terminarea tratamentului combinat cu TMZ și FitoTerapie și regresia tumorii (B, C și D)continuarea regresiei până la punctul de absență completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii, realizat NUMAI cu FitoTerapie.
Discuţie
Această lucrare de cercetare descrie un caz al unei femei care, după progresia malignă a astrocitomului difuz tratat aloat anterior, a început sa ia FitoTerapeutice ca parte a tratamentului cancer.Deși gradul de tumoare nu a fost stabilit, deoarece nu a existat nici o intervenție chirurgicală, nici histologică examinarea țesutului eșantionului, indicarea progresiei maligne (Figurile1 B și 1C) a fost găsită la comparația scanările de control din 2012 și scanări , din februarie 2013 (Figura1D), care a arătat o creștere semnificativă a tumorii, însoțită de un edem extins care cuprindea o porțiune majoră a emisferei creierului stâng.Progresia către un grad nivel superior s-a dezvoltat destul de rapid, dar acest lucru a fost de așteptat, având în vedere faptul că în astrocitom difuz un indice proliferativ mediu este determinată de anticorpul Ki-67 de aproximativ 2,5%, în timp ce numărul celulelor împărțite la acest pacient a fost de 4-5%, indicând
posibilitatea de progresie mai rapida maligne (Okamoto et al, 2004, Péraud et al, 2002).Tumorile astroctice de grad înalt, indiferent dacă există tumori primare, care apar de nove sau tumori secundare, care apar ca o progresie maligne de grad inferior astrocitom, sunt tratate prin așa-numitul protocol Stupp (Stupp et al, 2005).Acest tratament include o procedură chirurgicală urmată de radioterapia / chimioterapia combinată (TMZ), și apoi alte 6 cicluri de monoterapie cu TMZ.
În cazul pacientului nostru, medicii au ajuns la concluzia că procedura chirurgicală a impus un mare risc, așa că au abandonat ideea, și pentru că au trecut mai puțin de 18 luni de la tratamentul anterior cu radioterapie, această formă de tratament nu ar putea fi de asemenea utilizata după progresia tumorii.Prin urmare, singura opțiune rămasă a fost introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile.Pacientul a început sa ia FT împreună cu TMZ.Controlul NMRI efectuat după terminarea chimioterapiei / fitoterapiei combinate a arătat o regresie semnificativă a tumorii.(Figura 2A).Starea de hipermetilare a promotorului MGMT nu a fost determinată, așa că nu a fost posibil să se prevadă dacă pacientul ar beneficia de introducerea TMZ (Hegi et al, 2005).Tinand cont de faptul ca
în aproximativ 75% din hipermetilarea promotorului de gena MGMT de grad înalt secundar de grad înalt secundar, există o mare probabilitate ca pacientul să beneficieze de introducerea TMZ, deci din punct de vedere al regresiei tumorale în perioada combinată chimioterapie / fitoterapie nu poate fi exclus nici efectul TMZ, nici efectul sinergie posibil al celor două regimuri.
Cu toate acestea, reducerea în continuare a tumorii până la punctul în care nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, nici edemul creierului poate fi atribuit exclusiv activității substanțelor farmacologic active din amestecurile de plante.(Figurile 2 B, 2C și 2D).
Durata FT a fost determinată de rezultatele scanării de control, care a fost efectuată atât timp cât există semne de tumoare la pacient.În acest caz special, FT a durat 30 de luni.Luarea de medicamente pe bază de plante pentru o perioadă atât de lungă implică riscul potential de efecte secundare, astfel încât pacientul a fost monitorizat în mod regulat.Cu toate acestea, pe parcursul perioadei în care lua FT, nu s-au produs efecte secundare ceea ce sugerează inofensivitatea lor.
Trebuie remarcat faptul că, după cunoștințele noastre, au fost prezentate rezultatele utilizării FT în tratamentul tumorilor cerebrale astrocitoase, sunt primul de acest fel la nivel mondial.Literatura disponibilă nu descrie cercetări similare, astfel încât rezultatele obținute nu pot fi comparate cu studii similare din lume.Lucrările de cercetare anterioare ale autorului acestei lucrări au arătat că FitoTerapia poate fi utilizata în tratamentul macroprolactinomului (Trogrlić et al, 2012), dar rezultate specifice care ar demonstra succesul utilizării FT în tratamentul tumorilor astrocitice nu a fost înregistrat în literatură.
Concluzie
În studiile noastre anterioare am arătat deja că FT are loc în tratamentul tumorilor intracraniene și acest studiu este o continuare a cercetării privind potențialul FT în tratamentul acestor tipuri de tumori.Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare este semnificativă, nu numai pentru că au arătat că o regresie completă a tumorii poate fi atinsă prin utilizarea pe bază de plante , dar și pentru că au determinat direcția de cercetare viitoare și au subliniat posibilitatea introducerii FT în tratamentul tumorilor astrocite.Autorii acestei lucrări de cercetare desfășoară astfel de cercetări și compoziția exactă a acestora medicamentele din plante vor fi publicate în acest raport.
Consimţământ
Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și imaginile însoțitoare.
Interese concurente: Autorii declara prin prezenta nu a existat nici un conflict de interese.
Contribuțiile autorilor
IT, DT și ZT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior.DT a scris manuscrisul.
IT a redactat manuscrisul.Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.
Recunoasteri
Suntem profund recunoscători pacientului nostru care a folosit medicamentul pe bază de plante în mod regulat și continuu, precum și familiei sale crezut în posibilitatea de tratament oferit prin fitoterapie.
Lucrarea prezintă rezultatele utilizării fitoterapiei la o femeie de 33 de ani care, după terminarea tratamentului oncologic al astrocitomului difuz, a avut progresia tumorii.
MATERIAL SI METODE:
Fitoterapia a fost introdusă după ce tumora a progresat.Aceasta a constat din 4 tipuri de medicamente pe bază de plante pe care subiectul bolnav astrocitom le lua sub formă de ceai o dată pe zi la intervale regulate.Pacientul a început fitoterapia împreună cu temozolomida, care a fost singurul tratament oncologic la care a fost supusă după ce tumora a progresat.După chimioterapia terminată, pacientul a continuat tratamentul numai cu medicamente pe bază de plante.Ea a efectuat în mod regulat fitoterapie fără întrerupere și în cea mai mare măsură timp de 30 de luni, iar rezultatele tratamentului au fost monitorizate prin scanare periodică utilizând tehnica de rezonanță magnetică nucleară(RMN).
REZULTATE:
Scanarea de control care a fost efectuată după terminarea tratamentului combinat cu temozolomidă și fitoterapie a evidențiat regresia tumorii.Pacientul a continuat cu fitoterapie după terminarea chimioterapiei și, în următoarele 24 de luni, a fost singura opțiune de tratament (natural astrocitom).În această perioadă, regresia tumorii a continuat, până când un control de control la 30 de luni după introducerea fitoterapiei nu a arătat semne clinice și radiologice de tumori.
CONCLUZIE:
Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare indică în mod clar potențialul fitoterapiei în tratamentul anumitor tipuri de tumori cerebrale.O regresie completă a tumorii, urmată de tratamentul cu medicamente pe bază de plante, oferă sprijin pentru o asemenea afirmație.Cercetările viitoare ar trebui să demonstreze eficacitatea fitoterapiei, ca formă suplimentară a tratamentului cu tumori cerebrale, iar rezultatele acestei cercetări ar trebui comparate cu informațiile existente privind eficacitatea protocoalelor utilizate în prezent în tratamentul acestor tipuri de tumori.
În ultimii ani, au fost publicate o mulțime de studii de cercetare privind utilizarea agenților activi din plante în tratamentul tumorilor, dar nu există date despre utilizarea cu succes a remediilor pe bază de plante în tratamentul glioblastomului la om.
Metode
Fitoterapie a implicat cinci tipuri de plante medicinale pe care subiecții le-au luat sub formă de ceai, fiecare tip o dată pe zi, la intervale regulate. Trei pacienți au luat medicamente pe bază de plante împreună cu tratamentul oncologic standard, în timp ce doi pacienți au solicitat fitoterapie după finalizarea tratamentului medical. Compoziția plantelor medicinale a fost modificată atunci când a fost necesar, ceea ce depindea de rezultatele scanărilor de control folosind tehnica rezonanței magnetice nucleare și/sau tomografia computerizată.
Rezultate
La patruzeci și opt de luni de la introducerea fitoterapiei, nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, la trei pacienți; la un pacient, tumora a fost redusă și starea lui a fost stabilă, iar un pacient a trăit timp de 48 de luni, în ciuda unei tumori primare mari și a unei recidive masive, care s-a dezvoltat după terminarea tratamentului.
Concluzii
Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală s-a produs exclusiv prin utilizarea fitoterapiei merită o atenție deosebită.
Pentru a trata glioblastomul mai eficient, este necesar să se dezvolte strategii terapeutice inovatoare și medicamente care să nu se limiteze doar la domeniul medicinei convenționale. Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare sunt încurajatoare și servesc drept bază bună pentru cercetări ulterioare privind posibilitățile fitoterapiei în tratamentul glioblastomului.
fundal
Glioblastomul multiform se încadrează în grupul tumorilor astrocitare. Este o tumoră intracraniană cea mai malignă, iar conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este IV [(GBM) gradul IV] [ 1]. În funcție de modul de formare, glioblastomul multiforme (GBM) este împărțit în GBM primare, care apar de novo și reprezentând aproximativ 90% din toate GMB, și GBM secundare, care apar din cauza unei progresii maligne a astrocitomului de grad inferior. În timp ce în astrocitomul pilocitar bine diferențiat (gradul OMS I), au fost înregistrate doar cazuri rare de progresie malignă, progresia la un grad superior este aproape regula în astrocitomul difuz (gradul II OMS) și anaplazic (gradul III OMS). În astrocitomul difuz, timpul mediu până la progresia în GBM este de aproximativ 5 ani, în timp ce astrocitomul anaplazic durează jumătate din timp pentru progresia malignă [ 2]]. Deși GBM secundare au un prognostic puțin mai bun decât tipurile primare, majoritatea pacienților cu astrocitom difuz și anaplazic, unde există o progresie malignă, mor în decurs de un an de la progresia în GBM [3 ] .
Rezultatele actuale obținute în tratamentul GBM sunt nesatisfăcătoare. Supraviețuirea mediană este de la 5 luni pentru pacienții cu GBM primar la 8 luni pentru cei cu GBM secundar, în timp ce o supraviețuire de cinci ani este atinsă doar la aproximativ 2% dintre pacienți [4 , 5 ] . În ultimii 15 ani, cel mai mare progres în tratamentul GBM a fost obținut prin introducerea unui agent alchilant temozolomidă (TMZ) care, împreună cu radioterapia urmată de monoterapie în 6 cicluri de 28 de zile, prelungește viața unor pacienți ( protocol Stupp-regim Stupp) [ 6]. Cu toate acestea, nici măcar această metodă de tratament nu oferă pacienților o perioadă mai lungă de timp fără boală, deoarece la pacienții care au răspuns bine la această terapie, recurența apare în medie în 7 luni [7 ] .
Utilizarea TMZ în tratamentul GBM este limitată de activitatea genei MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferaza) în celulele tumorale. Această genă codifică o enzimă care repară eficient daunele cauzate de TMZ și de alte citostatice alchilatoare utilizate în tratamentul tumorilor, ceea ce reduce semnificativ eficacitatea acestora [ 8 ].
Tăcere epigenetică a genelor supresoare tumorale prin metilarea promotorului lor este un eveniment precoce în carcinogeneză și duce la inactivarea acestor gene, ceea ce deschide calea transformării maligne a celulei [ 9 ]. Una dintre genele a cărei promotorul din celulele tumorale este frecvent metilat este MGMT. Studiile au arătat că, datorită metilării promotorului genei MGMT, reducerea expresiei acesteia are loc la aproximativ 45% dintre pacienții cu GBM, ceea ce are ca rezultat absența reparării daunelor cauzate de TMZ. Prin urmare, introducerea acestui medicament prelungește viața acestor pacienți, în timp ce în restul de 55%, din cauza nivelurilor ridicate de activitate MGMT, nu există niciun efect terapeutic [10] .]. Totuși, chiar și determinarea stării de metilare a promotorului MGMT nu garantează că acei pacienți la care tratamentul cu TMZ va avea efecte pozitive vor fi selectați cu certitudine, având în vedere că studiile recente au arătat că nu există întotdeauna o corelație între metilare. statutul MGMT și expresia proteinei pe care o codifică gena respectivă [ 11 ].
Prin urmare, un număr mare de studii care tratează această problemă urmăresc depășirea problemelor care, în tratamentul cu TMZ și alți agenți de alchilare, provoacă activitatea MGMT [12 , 13 ] .
Din păcate, deocamdată, nu există niciun indiciu că rezultatele acestor studii vor duce la progrese semnificative în tratamentul GBM, iar rezultatele modeste în prelungirea supraviețuirii după introducerea TMZ în tratamentul acestei tumori sunt departe de a fi. așteptările pacienților și ale familiilor acestora.
Există tot mai multe rapoarte care arată utilizarea remediilor pe bază de plante în tratamentul diferitelor tumori. Majoritatea acestora indică potențialele găsite la plantele din genul Artemisia L. [ 14 , 15 ]. Aceste plante își realizează activitatea antitumorală prin metabolitul său activ dihidroartemisinina (DHA) prin inhibarea proliferării celulelor tumorale [ 16 ]. Faptul că DHA este capabil să treacă prin bariera hemato-encefalică și să își atingă eficiența în tumorile cerebrale este deosebit de important [ 17 ]. Este de menționat că artemisinina și derivații săi sporesc sensibilitatea celulelor glioblastomului la radioterapie [ 18 .]. Există unele rapoarte care sugerează că DHA mărește efectele TMZ asupra celulelor gliom la șobolani, dar nu există suficiente date despre eficiența tumorilor cerebrale umane prin DHA singur sau combinat cu TMZ [19 ] .
Scopul cercetării este de a demonstra posibilitatea opririi progresiei tumorii și scăderii masei tumorale cu ajutorul ingredientelor farmacologic active găsite în remediile pe bază de plante adecvate.
Cercetarea s-a desfășurat în perioada 2010 până la sfârșitul anului 2016. Înainte de începerea fitoterapiei (PT), toți pacienții și-au depus fișa medicală cu un diagnostic pus pe baza inspecției unui eșantion de țesut tumoral și a unui scanarea zonei afectate folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) și/sau tomografie computerizată (CT). Aceste date au fost folosite ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității PT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte de PT cu rezultatele scanărilor de control la care au fost supuși pacienții în timpul și după PT.
Prepararea plantelor medicinale se realizează în mai multe etape, începând cu selectarea celor mai bune plante ca ingrediente. În selecția plantelor, s-a acordat întotdeauna prioritate celor care se găsesc în natură, adică plantelor care sunt sălbatice. În comparație cu alte specii de plante, astfel de plante au obținut resursele necesare creșterii și dezvoltării lor pe cont propriu, prin care au trecut prin procesul de selecție naturală și au devenit cei mai buni reprezentanți ai lor. Mai mult, plantele crescute în natură sunt recoltate manual. Culegătorii instruiți fac o selecție la fața locului prin recoltarea numai a plantelor mature, evitându-le pe cele bolnave sau deteriorate. Plantele cultivate sunt de obicei recoltate cu mașini. Astfel, toate plantele sunt recoltate, iar separarea plantelor de calitate de cele necalitative este finalizată ulterior.
Aproximativ 80% dintre plantele care fac parte din plante medicinale sunt soiuri sălbatice, în timp ce restul de 20% sunt obținute prin reproducere.
Următoarea etapă implică uscarea plantelor. Toate plantele sunt uscate în mod natural, fără surse suplimentare de energie. Procesul de uscare este cel mai comun tip de conservare a plantelor medicinale. Umiditatea plantelor în momentul recoltării este de aproximativ 60–80%; dupa procesul de uscare nu trebuie sa fie peste 10% deoarece aceasta umiditate asigura conservarea plantelor pe perioade mai lungi de timp. Plantele uscate greșit vor putrezi ușor și își pierd proprietățile medicinale. Plantele trebuie uscate astfel încât să poată păstra materialele active și culoarea. Folium, flos și herba sunt uscate într-un strat subțire alături de curenții de aer intensificați. În timpul procesului de uscare, aceste părți ale plantei nu trebuie expuse la lumina directă a soarelui. În timpul uscării plantelor aromatice, ținem cont de temperaturile care nu depășesc 40 de grade Celsius,
Înainte de a aduce plantele uscate în camera de depozitare, acestea sunt sterilizate prin răcire rapidă la -15 °C. Din materia primă astfel pregătită, preparatele se fac chiar înainte de aplicarea lor. Toate plantele care fac parte din medicina pe bază de plante, fie că sunt soiuri sălbatice sau obținute prin reproducere, sunt din Bosnia și Herțegovina.
Fitoterapie standard
Pacienții au fost tratați cu două combinații diferite de medicamente pe bază de plante. Prima combinație a fost marcată ca fitoterapie standard (StPT). Această combinație de medicamente pe bază de plante a constat din cinci tipuri de amestecuri de plante care diferă ca compoziție (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3, preparatul 4 și preparatul 5).
Ingredientele remediului pe bază de plante sunt date în tabele 1,,2,2,,3,3,,4,4, șiși55.
Pacienții au pregătit toate cele cinci medicamente pe bază de plante și le-au luat sub formă de ceai în fiecare zi, la intervale regulate. Pacienții au luat preparatul nr. 1 la 7 dimineata, nr. 2 la ora 10, nr. 3 la ora 13, nr. 4 la ora 16, și nr. 5 la 19:00 (Tabelul 6). La pacienții care au prezentat o progresie a bolii, tratamentul a fost continuat cu o combinație de medicamente din plante selectate marcate ca fitoterapie a mântuirii (PTS). Acest grup de medicamente pe bază de plante a constat din primele patru preparate care sunt incluse în compoziția fitoterapiei standard, în timp ce al cincilea preparat nu a fost inclus. Pacienții au luat această combinație de plante medicinale și de cinci ori pe zi și în felul următor: au luat preparatul nr. 1 de două ori pe zi la orele 7 și 19, iar preparatul nr. 2, 3 și 4 o dată pe zi la 10:00, 13:00 și, respectiv, 16:00. Prin prezenta, doza zilnică de preparat nr. 1 a fost dublat (Tabelul 6).
Tabelul 6
Momentul consumului și dozajului remediului pe bază de plante
Preparatele constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi. Plantele incluse în compoziție sunt măcinate la un grad standard. Sita nr. 6 (tăiat grosier) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze; sita nr. 3 a fost folosit pentru rădăcini și scoarță; iar sita nr. 2 (tăiat fin) a fost folosit pentru semințe și fructe [ 20 ]. Toate preparatele sunt preparate în același mod, iar pentru a prepara o singură doză de ceai este nevoie de 1,5 g amestec de plante și 200 cm 3 de apă. Baza StPT și PTS sunt amestecurile de plante (preparatele 2, 3 și 5) care au dat rezultate bune în tratamentul macroprolactinomului [ 21 ].
În timpul urmăririi, adică la compararea stării pacienților înainte și după PT, au fost utilizați următorii indicatori cheie:
Informații despre dimensiunea tumorii preoperatorii;
Informații despre amploarea edemului cerebral, inclusiv utilizarea și doza de corticosteroizi;
Informații despre tratamentul oncologic anterior și curent;
Informații despre durata și efectele secundare ale PT;
Informații despre valorile markerilor hepatici;
În plus față de acești indicatori, s-au păstrat înregistrări pentru alți indicatori (de exemplu, începutul și durata PT, vârsta și sexul pacienților, progresia tumorii).
analize statistice
Deoarece în acest studiu sunt prezentate cinci cazuri, nu a existat nicio bază pentru construirea analizei statistice.
Rezultatele cercetării sunt prezentate în secțiunea „ Prezentare caz ”.
Prezentarea cazului
Cazul 1
Primul raport descrie cazul unei fete de 15 ani care a dezvoltat glioblastom multiform (GBM) din astrocitomul difuz tratat anterior (Gr-2). Pacienta a suferit prima intervenție chirurgicală la Clinica de Neurochirurgie în noiembrie 2005 din cauza astrocitomului difuz diagnosticat. A doua intervenție chirurgicală a fost efectuată în august 2008, iar o inspecție a unui eșantion de țesut tumoral a arătat că este vorba despre o recidivă a unui astrocitom difuz. Ulterior, fata a fost supusă controalelor regulate și a fost evaluată pe baza constatărilor RMN care a fost efectuat în mai multe rânduri după ultima intervenție chirurgicală. La începutul anului 2010, starea pacientului s-a înrăutățit. A avut câteva crize de epilepsie, dădea semne de somnolență și avea probleme de concentrare. La 26 martie 2010, a fost efectuat un RMN de urgență, 1a).
Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului nr. 1. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a martie 2010, scanare a tumorii preoperatorie. b septembrie 2010, s-a constatat prezența reziduului tumoral, dimensiuni 8 × 6 mm. c Decembrie 2010, tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. d mai 2011, a fost determinată o reducere a tumorii la 8 × 4 mm. e septembrie 2011, o reducere suplimentară a tumorii la dimensiunile 7 × 2 mm. f septembrie 2012, b fără semne radiologice ale unei tumori. g februarie 2013, la 3 ani de la diagnostic, nu există semne de tumoră. hMartie 2014, la 4 ani de la diagnostic, nu există semne radiologice și clinice de tumoră
Între timp, a avut loc o deteriorare bruscă a conștienței pacientului care a evoluat în stadiul de comă cauzată de sângerare spontană dintr-un proces patologic la nivelul creierului, motiv pentru care pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale de urgență 01 aprilie 2010, în timpul căreia un stâng- S-au efectuat craniotomie parietal-temporal-occipitală de decompresie laterală, evacuarea hematomului și reducerea unui proces expansiv. Întrucât scanarea CT postoperatorie a creierului a arătat persistența edemului cerebral și procesul expansiv, s-a efectuat o recraniotomie de decompresie și o rezecție suplimentară a procesului expansiv. După această procedură s-a efectuat al doilea control CT postoperator, iar întrucât constatările au fost satisfăcătoare, fata a fost trezită și scoasă de la ventilația mecanică controlată.
La 14 aprilie 2010, pacienta a fost supusă unei noi proceduri chirurgicale în ceea ce privește reducerea maximă a masei tumorale. Probele de țesut tumoral au fost trimise pentru analiză intraoperatorie, iar ulterior pentru analiză histopatologică detaliată. În urma analizei probelor obținute s-a ajuns la concluzia că este vorba de o tumoră glială foarte anaplazică, cu o proliferare vasculară exprimată și arii mai mari de necroză hemoragică focală. O activitate mitotică foarte mare a fost observată în cadrul tumorii. În porțiunea tumorală de-a lungul marginilor de necroză, a fost găsită o abundență de celule spumante și hemosiderofage, precum și glioză. Din punct de vedere al imunocitochimiei, 20% din celulele tumorale au dat un răspuns pozitiv la p53. Diagnosticul final a fost glioblastom multiform (GBM).
La sfârșitul lunii aprilie 2010, pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante. Combinația StPT a fost introdusă și ea a folosit-o în următoarele 33 de luni.
În perioada 17 mai 2010 – 23 iunie 2010, fata a fost internată la secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D a tumorii cerebrale (glioblastom multiform) în regiunea parietal-temporal-occipitală stângă a creierului, folosind un accelerator liniar cu o putere de 6 MW. O doză terapeutică de 56 Gy a fost administrată în 28 de fracții, împreună cu terapia însoțitoare cu capsule de temozolomid (TMZ) de 75 mg/m 2de suprafata corporala. În timpul terapiei, au apărut greață și vărsături ocazionale o dată pe zi, care au fost puse sub control de către antiemetice. A fost externată în stare generală bună. Pe lângă radioterapie și terapia cu TMZ, pacienta a folosit și plante medicinale. După finalizarea radioterapiei și chimioterapiei combinate (RT/CT), pacientul nu a mai urmat tratament oncologic, ci a continuat cu PT. Ca tratament medical a folosit medicamente antiepileptice și o doză de dexametazonă de 4 mg/zi. În septembrie 2010, a fost efectuată o scanare de control care a evidențiat prezența reziduurilor tumorale, dimensiuni 8 × 6 mm (Fig. 1b). În această perioadă a avut loc o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral; în plus, alături de PT, pacientul a continuat să utilizeze numai medicamente antiepileptice. În această perioadă se înregistrase o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral, astfel că pacientul, pe lângă PT, a continuat să ia doar medicamente antiepileptice. Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară de control (NMRI) efectuată la 23 decembrie 2010 (Fig. 1c) a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanările anterioare. Următoarele scanări de control au arătat o regresie continuă a tumorii. NMRI a avut loc la 17 mai 2011 (Fig. 1d) a arătat că dimensiunile tumorii au fost 8 × 4 mm, iar scanarea efectuată la 20 septembrie 2011 (Fig. 1e) a arătat că dimensiunile tumorii au fost de 7 × 2 mm. Dispariția tumorii a fost determinată printr-o scanare de control la 19 septembrie 2012 (Fig. 1f), și NMRI efectuate la 25 februarie 2013 (Fig. 1 g) și 11 martie 2014 (Fig. 1h) nu au prezentat semne radiologice ale unei tumori. Pacienta a folosit fitoterapie timp de 27 de luni cu capacitate maximă și fără pauze, atâta timp cât au fost prezente semne radiologice ale tumorii. După aceasta, ea a continuat să folosească toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat.
Cazul 2
NMRI efectuat pe un bărbat în vârstă de 63 de ani din cauza durerilor de cap frecvente și a tulburărilor de vedere în februarie 2012 a stabilit prezența unei tumori de 26 × 24 mm (Fig. 2a). Tumora a fost localizată în regiunea temporal-occipitală pe partea dreaptă. Pacientul a fost operat pe 21 februarie 2012, iar cu acea ocazie i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. Analiza histopatologică a arătat că este vorba de glioblastom multiform (gradul IV OMS). După 4 săptămâni, tratamentul a fost continuat cu RT/CT combinat, împreună cu o doză zilnică de TMZ de 75 mg/m2 de suprafață corporală. Deoarece, în timpul tratamentului, pacientul a prezentat reacții adverse pronunțate (trombocitopenie); după terminarea RT/CT, monoterapia planificată cu TMZ nu a fost efectuată. La 20 iunie 2012, din cauza recidivei (Fig. 2b), pacienta a suferit o nouă intervenție chirurgicală, care a marcat încheierea tratamentului oncologic. În timpul unei alte operații, partea vizibilă a tumorii a fost îndepărtată în întregime (rezectie completă). Pacientul a început să utilizeze fitoterapie imediat după a doua intervenție chirurgicală. A fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie standard, pe care a luat-o în fiecare zi fără întrerupere în următoarele 24 de luni. După aceasta, a continuat să ia toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat. De mentionat ca pacienta folosea dexametazona in doza de 4 mg/zi la inceputul fitoterapiei. Sase luni mai tarziu, dexametazona a fost exclusa si nu a mai folosit-o pana la sfarsitul fitoterapiei. Pacientul a fost supus periodic controlului NMRI, care a arătat că, 2c, d).
Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului 2. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a februarie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b iunie 2012, scanare după recurența GBM. c , d Scanările de control efectuate la 3 și 4 ani de la diagnosticul inițial nu arată semne radiologice de tumoră
Cazul 3
După probleme care s-au manifestat cu dureri de cap, dificultăți de mers, slăbiciune a membrelor drepte și tulburări psihice la o femeie în vârstă de 46 de ani, la 15 martie 2012, a fost efectuată o scanare a capului prin metoda tomografiei computerizate (CT). Cu acea ocazie, s-a observat o leziune extinsă expansivă bilateral și frontal, predominant pe partea stângă cu propagare la lobul temporal stâng și parietal stâng, măsurând 90 × 80 mm (Fig. 3a). La 27 martie 2012, a fost efectuată o rezecție maximă a tumorii. Analiza extemporă a țesutului tumoral a stabilit că este vorba de glioblastom [ glioblastom biemisferic ( gliom fluture))], iar opinia unui patolog dat la câteva zile după operație sugera că este vorba despre un astrocitom difuz (gr II). În urma intervenției chirurgicale, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar cu o putere de 6 MW. S-a administrat o doză terapeutică de 46 Gy în 23 de fracții, urmată de iradierea bazei tumorale cu o doză terapeutică de 8 Gy în 4 fracții. Cu aceasta s-a încheiat tratamentul oncologic. În august 2012, starea pacientului s-a deteriorat. La o imagistică RMN de urgență din 23 august 2012, a fost stabilită progresia tumorii, iar dimensiunile au fost 46 × 36 mm (Fig. 3b). După ce medicul ei a informat-o despre opțiunile de tratament al tumorii în această etapă, pacienta a refuzat continuarea tratamentului oncologic și a solicitat fitoterapie (PT) pe 26 august 2012.
Prezentare generală a scanărilor de control ale pacientului 4. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. un CT efectuat în martie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b NMRI din august 2012 arată progresia tumorii, după care a fost introdus StPT. c NMRI efectuat în noiembrie 2012 arată oprirea progresiei după introducerea StPT. d NMRI din februarie 2013 arată o nouă progresie a tumorii după care a fost introdus PTS. e Scanările NMRI efectuate în mai 2013 arată regresia tumorii la 50 mm. f Controlul NMRI efectuat în octombrie 2014 a arătat reducerea în continuare a tumorii la 45 mm. gNMRI efectuat în aprilie 2015 a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. h Scanările efectuate în mai 2016, la 4 ani de la diagnosticul inițial, au arătat că raza tumorii a rămas aproximativ de aceleași dimensiuni ca la cele două scanări anterioare.
StPT a fost introdus și ea l-a folosit în următoarele 6 luni. Imagistica RMN de control efectuată la 3 luni după introducerea StPT (la 21 noiembrie 2012) a constatat că progresia tumorii s-a oprit (Fig. 3c); prin urmare, pacientul a continuat să utilizeze combinația de medicamente pe bază de plante. În februarie 2013, starea pacientului a început să se deterioreze, iar tratamentul cu corticosteroizi a fost introdus de urgență. S-a introdus o doză zilnică de dexametazonă de 8 mg/zi, care a fost ridicată rapid la 16 mg/zi. Imagistica RMN din 22 februarie 2013 a arătat progresia tumorii, a cărei rază era de 60 mm și care era înconjurată de un edem perifocal mare care comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). În urma acestor constatări, compoziția preparatului a fost modificată și a fost introdusă o combinație PTS de medicamente pe bază de plante în locul StPT. La scurt timp, după introducerea PTS și creșterea dozelor de dexametazonă, pacienta a simțit o îmbunătățire care s-a manifestat în principal printr-o mobilitate mai mare a membrelor. Controlul NMRI din 21 mai 2013 (Fig. 3e) a arătat o reducere a tumorii de la 60 la 50 mm, iar scanarea din 01 octombrie 2014 a arătat că raza tumorii era de 45 mm (Fig. 3f). Scanări de control suplimentare efectuate în 2015 și 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că raza tumorii era aproximativ de aceleași dimensiuni ca la scanarea din octombrie 2014. Pe parcursul regresiei tumorale a urmat scăderea edemului cerebral, astfel că doza de dexametazonă a fost redusă treptat, iar la final a fost complet exclusă. Pacientul a folosit PT cu capacitate maximă și fără pauze timp de 48 de luni. După ce o scanare de control a arătat că dimensiunile tumorii nu au fost modificate, a fost introdusă o doză redusă de ceaiuri (toate cele cinci ceaiuri, dar o dată la două zile), pe care ea a folosit-o și la momentul furnizării acestui raport.
Cazul 4
Din cauza durerilor de cap frecvente, a crizelor de epilepsie, a tulburărilor de vorbire și a rigidității jumătății drepte a corpului la o femeie de 33 de ani, în iunie 2011 a fost efectuată imagistica de urgență prin tomografie computerizată (CT). masă tumorală limitată fără necroză, situată la stânga în regiunea frontală parietal-temporal, măsurând 56 × 45 × 51 mm (Fig. 4a). O lună mai târziu, pacienta a fost supusă unei intervenții chirurgicale în cadrul căreia i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. După inspecția unei probe de țesut tumoral, a fost diagnosticat un astrocitom difuz Gr-II. După operație, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde a fost efectuată radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar de 6 MW. Tratamentul oncologic a fost completat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy în 27 de fracţiuni. O scanare de control folosind tehnica imagistică prin rezonanță magnetică nucleară (NMRI) efectuată în aprilie 2012 (Fig. 4b) a evidențiat prezența recidivei locale, cu diametrul de 5 mm, iar scanarea din septembrie 2012 a evidențiat o creștere a tumorii la 11 mm (Fig. 4c). În februarie 2013, din cauza slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o RMMN de urgență și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recidivante, de 40 mm în diametru, care se răspândea spre ganglionii bazali și mediul sagital. planul s-a deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Fig. 4d). Pacientul a început imediat să primească terapie antiedem și antiepileptice (dexametazonă 16 mg/zi), iar tratamentul oncologic a fost continuat cu introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile în doză de 200 mg/m 2 suprafață corporală, timp de 5 zile . în timpul fiecărui ciclu. În martie 2013, pacientul a aplicat pentru PT și a început să-l ia împreună cu TMZ. A fost introdusă imediat o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie a mântuirii. Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, diametrul fiind de 22 mm la momentul respectiv (Fig. 5a). Doza de dexametazonă a fost scăzută la 8 mg/zi. După 6 cicluri de terapie cu TMZ, pacienta a finalizat tratamentul oncologic în septembrie 2013, iar tratamentul ulterioar a constat doar din PT. Singurele medicamente pe care le-a luat în continuare erau antiepileptice. Scanările de control ulterioare efectuate în februarie și octombrie 2014 au arătat o regresie continuă a tumorii (Fig. 5b, c). În cele din urmă, la 30 de luni de la introducerea PT, tumora nu a putut fi detectată la scanarea de control din 31 august 2015, iar zona neregulată punctată care a crescut postcontrast intensitatea semnalului a fost recunoscută de un medic ca o cicatrice de la intervenția chirurgicală anterioară din 2011. (Smochin. 5d). Acest pacient a folosit remedii pe bază de plante cu capacitate maximă până când nu au existat semne radiologice ale unei tumori, respectiv 30 de luni. După aceasta, ea a continuat să ia toate cele cinci ceaiuri timp de 6 luni, dar din două în două zile, ceea ce a încheiat PT.
Prezentare generală a scanărilor de control până la introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. o scanare CT a unui astrocitom difuz. b RMN după terminarea tratamentului oncologic a indicat o recidivă de 5 mm. c Recidiva 11 mm. d Progresia tumorii
Prezentare generală a scanărilor NMRI de control după introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a Scanare de control după finalizarea unei terapii combinate cu TMZ și FT și regresia tumorii. b , c și d Continuarea regresiei până la absența completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii a fost realizată numai cu PT.
Cazul 5
Din cauza durerilor de cap persistente și a alterării calitative a conștienței la o femeie în vârstă de 58 de ani, la 11 iulie 2011 i s-a efectuat un RMMN la cap, care a evidențiat o leziune expansivă în porțiunea frontală stângă a creierului, de 60 × 50 × 40 mm. (Smochin. 6a, b). Tumora a fost însoțită de un edem mare (Fig. 6b). Ca prim pas, dexametazona a fost inclusă cu o doză de 8 mg/zi. Intervenția chirurgicală a fost efectuată pe 25 august 2011, iar cu acea ocazie s-a efectuat o rezecție maximă a tumorii.
Rezumatul cronologic al NMRI pentru pacientul 5. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a , b august 2011, o scanare a tumorii pre-operație și introducerea StPT imediat după intervenție chirurgicală. c aprilie 2014, o scanare a recidivei bilaterale și frontale și reintroducerea StPT. d noiembrie 2015, progresia tumorii și introducerea PTS. e aprilie 2015, oprirea progresiei recidivei
În perioada 08 noiembrie – 23 decembrie 2011, pacienta a fost supusă radiației cu 46 Gy, urmată de radiația bazei tumorale cu 14 Gy în 14 fracții. În timpul radiațiilor, pacientul a primit TMZ în doză de 120 mg pe zi timp de 42 de zile. Ulterior, s-au administrat 6 cicluri de TMZ (240 mg în timpul fiecărui ciclu).
Pacientul a început să utilizeze fitoterapie standard împreună cu RT/CT combinat, apoi împreună cu monoterapia cu TMZ, și a continuat să o utilizeze după terminarea tratamentului oncologic. Ea a luat PT la capacitate maximă și fără întrerupere de 24 de luni. La cinci luni de la terminarea PT, pacientul a început să se plângă de o durere de cap intensă; astfel că în aprilie 2014 s-a efectuat un control NMRI, iar cu acea ocazie s-a constatat o recidivă a bolii de bază în porțiunea frontală a capului pe ambele părți, în formă de fluture. Pe partea dreaptă, proeminentă era o zonă mai mare de 56 × 47 × 43 mm în diametru, care ocupa treimea anterioară a corpului calos (Fig. 6c).
După aceste constatări, pacientul a fost reintrodus la tratament oncologic, care a constat în RT/CT combinat urmat de 6 cicluri planificate de monoterapie cu TZM în doză zilnică de 260 mg timp de 5 zile pe parcursul unui ciclu de 28 de zile. După al treilea ciclu de tratament cu TZM, pe 04 noiembrie 2014 a fost efectuat un RMN de control, care a arătat că dimensiunea zonei mai mari, situată în lobul frontal drept, care ocupa zona corpului calos, era de 73 × 49. mm (Fig. 6d). Din cauza progresiei tumorii, tratamentul cu TMZ nu a fost continuat. Cu aceasta s-a finalizat tratamentul oncologic, iar tratamentul medical a continuat cu administrarea regulată de antiepileptice și, la nevoie, terapie antiedem cu corticosteroizi sintetici.
Pacientul a continuat să utilizeze fitoterapie standard imediat după ce a fost diagnosticată recidiva. După imagistica de control efectuată la 4 noiembrie 2014, care a arătat că a existat o progresie a tumorii, a fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante PTS în loc de StPT.
Imagistica RMN de control din 26 martie 2015 a arătat că progresia ulterioară a tumorii s-a oprit. Trebuie menționat că blocarea creșterii tumorii a avut loc în momentul în care PT era singura modalitate de tratament (Fig. 6d). În decursul următoarelor 4 luni, pacientul a fost relativ stabil, iar crizele ocazionale au fost reprimate prin introducerea sau creșterea dozei de corticosteroizi (la început 8, iar ulterior 16 mg/zi dexametazonă). Cu toate acestea, la începutul lunii august 2015, a existat o deteriorare bruscă, pacientul a intrat în comă și a murit la mijlocul lui august 2015.
În timp ce în cazul astrocitomului difuz, după transformarea malignă, se administrează protocolul standard de tratament care este utilizat în astrocitomul primar de grad înalt; odată cu progresia glioblastomului primar (GBM), nu există o strategie clară de tratament, astfel încât decizia privind alegerea terapiei trebuie luată de un medic pe baza stării generale a pacientului, a locației tumorii, si tratament anterior. Ca terapie de linia a doua (așa-numita terapie de salvare), chimioterapia cu temozolomidă (TMZ) a fost utilizată în mod obișnuit și este singurul medicament eficient în tratamentul glioblastomului recurent [22] .]. Rapoartele privind rezultatele obținute ale tratamentului GBM cu TMZ după reapariția bolii arată oprirea temporară a creșterii tumorii la un număr de pacienți. Introducerea unei doze intensive continue de TMZ de 50 mg/m 2 pe zi ca tratament „de salvare” trebuie remarcată ca unul dintre cele mai valoroase rezultate, care oprește progresia ulterioară pentru o perioadă de 6 luni la 36% dintre pacienți [ 23 ] . ]. La pacienții la care, în cursul tratamentului cu TMZ, a existat o progresie a GBM, precum și la cei care au prezentat efecte secundare pronunțate în timpul primului tratament de chimioterapie, se efectuează o altă intervenție chirurgicală ca terapie de salvare.
Această lucrare relevă utilizarea fitoterapiei (PT) în tratamentul a cinci pacienți care suferă de tumori cerebrale care, pe lângă faptul că au variat în funcție de formarea tumorilor și de metoda de tratament, au variat și în funcție de gradul de edem cerebral care, cum s-a dovedit că, în cursul acestei cercetări, a afectat semnificativ eficacitatea PT și a fost un factor semnificativ care a ajutat la determinarea compoziției medicamentelor pe bază de plante pentru pacienții individuali. În cursul cercetării, s-a avut grijă să nu se privească subiecții de cea mai bună metodă de tratament utilizată în prezent în tratamentul tumorilor cerebrale în medicina modernă. Astfel, pacienții 1, 4 și 5 au utilizat PT împreună cu tratamentul oncologic și au continuat să-l folosească după terminarea tratamentului, în timp ce acei pacienți care au finalizat tratamentul oncologic (pacienții 2 și 3) au fost tratați exclusiv cu PT. Există unele informații care susțin că ingredientele active din punct de vedere farmacologic aleHypericum perforatum L. planta poate scădea medicamentele antitumorale și activitatea antiepileptică [ 24 ]. Această plantă este inclusă în remediul numărul 3. Din acest motiv, pacienților expuși la chimioterapie și celor care au luat medicamente antiepileptice li s-a administrat remediul numărul 3 fără Hypericum perforatum L. Aceasta a fost singura modificare în compoziția remediilor pe bază de plante.
Primii doi pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare de cercetare au fost tratați continuu cu o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca StPT. Printre pacienții care suferă de GBM și de tumori astrocitare de grad înalt în general, există o diferență în ceea ce privește durata de supraviețuire și, până în prezent, au fost identificați mai mulți factori de prognostic care afectează rata de supraviețuire [25] .]. Identificarea factorilor de prognostic și estimarea duratei de supraviețuire pe baza acestor factori sunt importante pentru evaluarea eficacității anumitor metode de tratament și introducerea de noi medicamente în tratamentul GBM. În ultimii câțiva ani, s-au folosit date de mutație ale genelor care codifică izocitrat dehidrogenaza 1 și 2 (IDH 1 și IDH 2) ca factor de prognostic important pentru GBM. Cercetările au arătat că pacienții cu gliom cu mutație IDH trăiesc mai mult decât pacienții cu un gliom de tip sălbatic IDH [ 26 ]. O evaluare a mutației genei care codifică IDH 1 și IDH 2 a fost introdusă în practica clinică după ce pacienții noștri au fost diagnosticați; în plus, nu am putut obține date despre starea acestor gene.
Mai multe studii indică dimensiunea tumorii preoperatorii ca un factor de prognostic independent semnificativ în evaluarea duratei de supraviețuire. Studiile efectuate pe 510 subiecți cu gliom malign, dintre care 80% au avut un diagnostic de GBM, au arătat că dimensiunea tumorii este un indicator de prognostic semnificativ, independent de alte variabile de prognostic [27 ] .
Semnificația dimensiunii tumorii preoperatorii în ceea ce privește durata de supraviețuire a fost, de asemenea, subliniată într-un studiu efectuat pe 76 de subiecți care suferă de astrocitom de grad înalt, dintre care 51 au fost diagnosticați cu GBM [28 ] .
Un model matematic care a luat în considerare rata de creștere a tumorii și coeficientul de difuzie a prezis că durata de supraviețuire a pacienților cu GBM este de 158 de zile în medie, ceea ce corespunde rezultatelor studiilor menționate mai sus [29 ] . Diametrul mediu al tumorii la subiectul feminin al cărui caz a fost descris pentru prima dată în această lucrare a fost de 60 mm (D 1-3max = (a + b + c)/3), ceea ce a plasat-o în lotul de pacienți cu prognostic prost și mai scurt. speranța de supraviețuire.
Amploarea edemului cerebral la momentul diagnosticului reprezintă un factor de prognostic semnificativ care influențează intervalul de timp de recidivă și durata de supraviețuire a pacienților care suferă de GBM, deoarece suprimă zona de infiltrare a tumorii și creează condiții pentru migrarea celulelor tumorale în porțiuni de creierul care nu este la îndemâna procedurilor chirurgicale și a radioterapiei. Prin urmare, se consideră că amploarea edemului cerebral este direct proporțională cu prezența infiltratelor de celule tumorale. De remarcat că, datorită unei perioade mai scurte între intervenție chirurgicală și recidivă, pacienții al căror volum de edem cerebral depășește 75 cm 3 supraviețuiesc pentru o perioadă semnificativ mai scurtă [ 30 ].
La primul pacient s-a constatat prin NMRI un edem extins, care a afectat aproape în totalitate emisfera stângă a creierului, astfel încât s-a așteptat în mod realist o recidivă rapidă, deși nu s-a întâmplat nici după 48 de luni de la diagnosticul inițial. .
Având în vedere dimensiunea tumorii preoperatorii, suprafețe mai mari de necroză hemoragică, un edem pe aproape întreaga emisferă stângă a creierului și un tratament oncologic incomplet, deoarece RT/CT combinat nu a fost urmat de monoterapie cu TMZ, precum și cei săraci. starea generală a pacientului, avem motive să credem că regresia reziduului tumoral și supraviețuirea îndelungată a primului subiect fără progresia bolii s-au produs datorită beneficiilor fitoterapiei.
De asemenea, tratamentul oncologic nu a fost finalizat la al doilea pacient. Este posibil ca acesta să fi fost motivul reapariției GBM la 4 luni după operație. După recidivă, a fost aleasă o altă intervenție chirurgicală ca a doua linie de apărare, având în vedere că, în timpul RT/CT combinat, pacientul a avut dificultăți în tolerarea TMZ, care este cea mai frecventă alegere de tratament în recurența GBM. Majoritatea studiilor care s-au ocupat de analiza eficacității unei a doua intervenții chirurgicale în tratamentul GBM, inclusiv un studiu major efectuat pe 208 pacienți, evidențiază că aceasta nu prelungește supraviețuirea pacienților, adică beneficiile unei secunde intervențiile chirurgicale cu privire la GBM pentru pacienți sunt minime sau inexistente [ 31]. Având în vedere că pacientul, în ciuda revenirii tumorii la scurt timp după intervenție chirurgicală, nu a prezentat niciun semn de progresie a bolii la 48 de luni de la diagnosticul inițial, este destul de sigur să spunem că utilizarea medicamentelor pe bază de plante a contribuit la o supraviețuire atât de lungă. .
Pacient tratat cu fitoterapie a mântuirii
La al treilea subiect, progresia tumorii a avut loc la scurt timp după terminarea RT (Fig. 3b), astfel că pacientului i-a fost propusă o nouă procedură chirurgicală. După ce un medic a informat pacientul despre riscurile pe care le prezenta o altă intervenție chirurgicală, pacientul a refuzat continuarea tratamentului și a început cu PT în august 2012. StPT a fost introdus ca primă alegere de tratament. Acesta a fost singurul subiect din cinci care, după progresia tumorii, nu a continuat tratamentul oncologic. Pe toată durata PT, singurele medicamente pe care pacientul le luase erau antiepileptice și, atunci când era necesar, corticosteroizii.
La acest subiect, au existat evaluări diferite ale gradului tumorii. Un raport chirurgical a indicat în mod clar o tumoare foarte vascularizată, necrotică în porțiunea sa centrală, ceea ce sugera că este cel mai probabil GBM și care a fost confirmată de analiza extemporă. Pe de altă parte, patologul a susținut că proba obținută nu a prezentat necroză, că proliferarea vaselor de sânge nu a fost exprimată și că indicele de proliferare, măsurat prin anticorpi Ki-67, a fost scăzut, ceea ce l-a determinat la concluzia că a fost un astrocitom difuz (gr-II).
Se știe că, în interiorul unei tumori, există adesea regiuni cu grad diferit de diferențiere și că, în astfel de cazuri, gradul tumorii este determinat de regiunea cel mai puțin diferențiată. În raportul său, chirurgul a menționat clar prezența necrozei, care este incompatibilă cu diagnosticul de astrocitom difuz și anaplazic [ 32 ]. În raportul de patologie, anatomopatologul a susținut că în proba de țesut pe care a primit-o nu existau semne de necroză, ceea ce sugerează că nu a fost respectată procedura de prelevare de țesut din porțiunea regiunii cel mai puțin diferențiate, ceea ce l-a determinat pe patolog să facă concluzie greșită cu privire la gradul tumorii.
Progresia tumorii la scurt timp după terminarea radioterapiei este un argument în plus că, în cazul acestui pacient, tumora era GBM. În ciuda unei încetări încurajatoare a creșterii tumorii după introducerea StPT (Fig. 3c), 6 luni mai târziu, pacientul prezintă o creștere suplimentară a volumului edemului cerebral, care era foarte compresiv și comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). Edemul cerebral reduce semnificativ concentrația de medicamente utilizate de medicina modernă pentru combaterea tumorilor creierului prin punerea presiunii asupra vaselor de sânge, ceea ce duce la crearea de zone hipoxice și, în consecință, la un flux redus de medicamente către celulele tumorale. 33]. În acest caz specific, este probabil ca edemul cerebral să obstrucționeze fluxul ingredientelor active farmacologic din medicamentele pe bază de plante, ceea ce le-a redus eficacitatea. Pentru a depăși această problemă, s-a decis ca compoziția amestecului să fie modificată și să se introducă o fitoterapie a mântuirii (PTS) în locul StPT. Această modificare a dublat doza zilnică de preparat 1, despre care se credea că are cel mai mare potențial în lupta împotriva tumorii, dar cantitatea zilnică de ceai a rămas aceeași. În același timp, doza de dexametazonă a pacientului a fost crescută la 16 mg/zi. La scurt timp după această intervenție, starea generală a pacientului a început să se îmbunătățească. Cu siguranță, noua combinație de remedii pe bază de plante este responsabilă pentru această îmbunătățire a sănătății, dar şi pentru reducerea volumului edemului cerebral care a apărut după introducerea de doze mari de dexametazonă. Eficacitatea noilor combinații de medicamente pe bază de plante a fost confirmată printr-un control NMRI ulterior care a fost efectuat 3 luni mai târziu, care a arătat regresia tumorii (Fig. 3e). În următoarele 18 luni, raza tumorii s-a redus cu încă 5 mm (Fig. 3f), și scanări de control efectuate în cursul anului 2015 și la începutul anului 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că dimensiunile tumorii nu s-au modificat. La momentul depunerii acestei lucrări, pacienta încă mai folosea medicamente din plante, la 4 ani de la introducerea PT.
Rezultatele obținute la acest subiect reprezintă partea cea mai semnificativă a acestei lucrări, nu numai din cauza încetării progresiei tumorale și a reducerii acesteia, care s-a produs exclusiv datorită utilizării PT, ci și pentru că această combinație introdusă ulterior de amestecuri de plante a devenit un model pentru tratamentul pacienţilor a căror tumoră este însoţită de un grad ridicat de edem cerebral şi a celor care au un prognostic extrem de prost.
Al patrulea pacient a solicitat PT după transformarea malignă a astrocitomului difuz tratat anterior (Fig. 4a). Controlul NMRI efectuat în februarie 2013 (Fig. 4d), comparativ cu scanarea din septembrie 2012 (Fig. 4c), a arătat o creștere semnificativă a dimensiunii tumorii însoțită de edem extins care a afectat cea mai mare parte a emisferei stângi a creierului. O progresie spre un grad superior a avut loc destul de repede, ceea ce era de așteptat, având în vedere că în astrocitomul difuz, un indice proliferativ mediu măsurat prin anticorpi Ki-67 este de aproximativ 2,5%, în timp ce la acest pacient, numărul de celule divizate a fost de 4-5. %, sugerând posibilitatea unei transformări maligne mai rapide [ 32 ]. După progresie, pacientul a fost introdus în TMZ în 6 cicluri, de 28 de zile fiecare, cu 200 mg/m2 de TMZ pe zi, timp de 5 zile din fiecare ciclu.
PT a fost introdus împreună cu TMZ. Deoarece cazurile descrise anterior au arătat că StPT are un efect limitat asupra tumorilor însoțite de un edem cerebral mare, prima alegere de tratament pentru acest pacient a fost PTS. Pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante împreună cu TMZ, ceea ce duce la concluzia că regresia tumorii în acel timp se datorează utilizării combinate a PT și TMZ (Fig. 5a). Descrierea cazului subiectului este, conform descoperirii noastre, prima dovadă a sinergiei de succes a remediilor pe bază de plante și chimioterapiei în tumorile cerebrale umane.
Cu toate acestea, reducerea suplimentară a tumorii în perioada în care singura metodă de tratament a fost PT poate fi atribuită exclusiv medicamentelor pe bază de plante (Fig. 5b–d).
La al cincilea pacient, din cauza dimensiunii preoperatorii a tumorii și a unui edem perifocal mare (Fig. 6a, b), era de așteptat o progresie rapidă întrucât acești factori de prognostic o plasaseră într-un grup de pacienți cu prognostic prost, a căror supraviețuire a fost în medie de 6 luni, indiferent de tratamentul administrat. Contrar așteptărilor, o recidivă a fost diagnosticată la 30 de luni de la diagnosticul inițial. Este cert că utilizarea remediilor pe bază de plante, activitatea combinată de radio/chimioterapie și PT, precum și utilizarea continuă a remediilor din plante după terminarea terapiei oncologice, au contribuit la o perioadă atât de lungă fără recidivă. Scanările de control efectuate în aprilie 2014 au arătat prezența unei tumori masive care a afectat ambele emisfere ale creierului (Fig. 6c).
Deoarece au existat indicii că fitoterapie anterioară a ajutat anterior pacientul, StPT a fost reintrodus imediat cu o RT/CT combinată. După 3 cicluri de monoterapie cu TMZ și StPT, o imagistică de control efectuată în noiembrie 2014 a arătat progresia tumorii (Fig. 6d). După aceea, compoziția medicamentelor pe bază de plante a fost modificată și a fost introdus PTS în locul StPT. Imagistica de control efectuată în martie 2015 a arătat o încetare a creșterii tumorii, în timp ce dimensiunile tumorii au rămas aceleași (Fig. 6e). În decursul următoarelor 4 luni după imagistica de control, starea pacientului a fost stabilă, cu introducerea ocazională a terapiei antiedem cu corticosteroizi. La începutul lunii august 2015, starea pacientului s-a deteriorat, a intrat în comă și a murit la scurt timp, la 4 ani de la diagnosticul inițial.
Rezultatele obținute prin introducerea PTS la pacienții 3 și 5 după progresia tumorii și utilizarea PTS la pacientul 4 ca primă alegere de tratament, arată că această combinație de medicamente din plante poate avea loc în tratamentul pacienților cu un prognostic prost. Utilizarea fitoterapiei standard la primii doi pacienți și parțial la pacientul 5 a contribuit, fără îndoială, la supraviețuirea lor pe mai mulți ani fără progresia tumorii. Eficacitatea acestei combinații de plante medicinale poate fi explicată, printre altele, prin gradul redus de edem cerebral după intervenție chirurgicală și demonstrează că această combinație de plante poate ajuta pe cei care suferă de GBM acolo unde edem cerebral nu obstrucționează fluxul de substanțe active farmacologic. ingrediente pentru celulele tumorale.
Această lucrare de cercetare a arătat că tratamentul oncologic și tratamentul cu medicamente din plante nu se exclud reciproc, ceea ce deschide posibilitatea utilizării simultane a acestor două metode de tratament.
Pacienții au luat PT timp de 24 până la 48 de luni. În perioada în care au luat PT, indiferent de durata tratamentului, pacienții nu au avut contraindicații și nici tratamentul cu plante medicinale nu le-a creat probleme. Cercetările despre hepatotoxicitatea derivatului artemisininei combinate cu TMZ au arătat că această combinație poate duce la afectarea ficatului [ 34 ]. Cu toate acestea, în aceste cercetări, au menționat concentrații de derivați de artemisinină care sunt mult mai mari decât cele din genul Artemisia L. expuși pacienților sub formă de ceai. Pacienții au urmărit markerii hepatici în mod regulat și nici măcar o dată această analiză a arătat o creștere mai semnificativă a markerilor.
Durata PT nu este definită cu precizie, iar timpul optim de utilizare a acestuia rămâne necunoscut, dar cert este că trebuie luat atâta timp cât există semne clinice sau radiologice ale unei tumori. Astfel, la momentul publicării acestei lucrări de cercetare, tratamentul pacientului nr. 4 cu medicamente pe bază de plante nu fusese încă finalizat, deși trecuseră 4 ani de la introducere. Rezultatele finale obținute la acel pacient, dar și la alți pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare, vor fi prezentate ca parte a raportului privind rezultatele utilizării PT în tratamentul GBM, care va include un număr mai mare de subiecte.
Această cercetare este încă în desfășurare și se așteaptă să ofere date mai fiabile cu privire la posibilitățile de utilizare a medicamentelor pe bază de plante în tratamentul GBM și să ofere răspunsuri cu privire la posibilitatea activității combinate a remediilor din plante și a tratamentului oncologic. Cursul acestei cercetări a fost în mare măsură determinat de rezultatele prezentate în această lucrare, care au impus PTS ca primă alegere în tratamentul tuturor pacienților.
Rezultatele prezentate în această lucrare sugerează posibilitatea introducerii PT ca o metodă complet nouă și inofensivă de tratare a GBM. Este destul de sigur să concluzionăm că introducerea PT ca tratament suplimentar la pacienții care urmează tratament oncologic sau ca monoterapie în acele cazuri în care tratamentul a fost finalizat contribuie la calitatea tratamentului și prelungește supraviețuirea pacienților. Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală a avut loc exclusiv datorită utilizării medicamentelor pe bază de plante indică în special o astfel de concluzie.
Le suntem recunoscători tuturor pacienților noștri și familiilor lor pentru că și-au pus încrederea în noi și ne-au încredințat sănătatea lor. Această lucrare nu ar fi putut fi creată fără ei și fără credința lor în posibilitățile de tratament oferite de fitoterapie.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de firma „DREN” Ltd. cu sediul în Žepče, Bosnia și Herțegovina.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Partajarea datelor nu este aplicabilă acestui articol, deoarece nu au fost generate sau analizate seturi de date în timpul studiului curent.
IT, DT*, DT și AKT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior. DT* a scris manuscrisul. IT a reeditat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. * Dragan.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 (2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Ohgaki H, Watanabe K, Peraud A, Biernat W, von Deimling A, Yasargil MG, Yonekawa Y, Kleihues P. A case history of glioma progression. Acta neuropathol. 1999; 87 :525–532. doi: 10.1007/s004010051024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Tso CL, Freije WA, Day A, Chen Z, Merriman B, Perlina A, Lee Y, Dia EQ, Yoshimoto K, Mischel PS, Liau LM, Cloughesy TF, Nelson SF. Profiluri de transcripție distincte ale subgrupurilor de glioblastom primar și secundar. Cancer Res. 2006;66:159–67. [ PubMed ]4.
Ohgaki H, Kleihues P. Căi genetice către glioblastom primar și secundar. Sunt J Pathol. 2007; 170 (5):1445–1453. doi: 10.2353/ajpath.2007.070011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
McLendon RE, Halperin EC. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu glioblastom multiform intracranian este exagerată? Cancer. 2003; 98 (8):1745–1748. doi: 10.1002/cncr.11666. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie, Institutul Național al Cancerului al Grupului de Studii Clinice din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Oh J, Sahgal A, Sanghera P, Tsao MN, Davey P, Lam K, Symons S, Aviv R, Perry JR. Glioblastom: modele de recurență și eficacitatea tratamentelor de salvare. Can J Neurol Sci. 2011; 38 :621–625. doi: 10.1017/S0317167100012166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Blanc JL, Wager M, Guilhot J, Kusy S, Bataille B, Chantereau T, Lapierre F, Larsen CJ, Karayan-Tapon L. Corelația caracteristicilor clinice și starea de metilare a promotorului genei MGMT în glioblastoame. J Neuro-Oncol. 2004; 68 :275–283. doi: 10.1023/B:NEON.0000033385.37098.85. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Ehrlich M. Metilarea ADN-ului în cancer: prea mult, dar și prea puțin. Oncogene. 2002; 21 (35):5400–5413. doi: 10.1038/sj.onc.1205651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R Silențiază gena MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Grasbon-Frodl EM, Kreth FW, Ruiter M, Schnell O, Bise K, Felsberg J, Reifenberger G, Tonn JC, Kretzschmar HA. Omogenitatea intratumorală a hipermetilării promotorului MGMT, așa cum s-a demonstrat în specimenele stereotactice în serie din astrocitoame și glioblastoame anaplazice. Int J Cancer. 2005; 121 :2458–2464. doi: 10.1002/ijc.23020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Neff T, Beard BC, Peterson LJ, Anandakumar P, Thompson J, Kiem HP. Chimioprotecția policlonală împotriva temozolomidei într-un model animal mare de terapie genică de rezistență la medicamente. Sânge. 2005; 105 :997–1002. doi: 10.1182/blood-2004-08-3169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Gururangan S, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, 2nd, Friedman HS. Studiu de fază 1 cu temozolomidă (TMZ) plus irinotecan (CPT-11) plus O6 – benzilguanină (O6 – BG) la adulți cu gliom malign recurent. Cancer. 2009; 115 (13):2964–2970. doi: 10.1002/cncr.24336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Kim SH, Chun SY, Kim TS. Interferonul-alfa îmbunătățește diferențierea indusă de artemisinina a celulelor leucemiei HL-60 printr-o cale PKC alfa/ERK. Eur J Pharmacol. 2008; 587 :65–72. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.03.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Sadava D, Phillips T, Lin C, Kane SE. Transferrina învinge rezistența la medicamente la artemisinină în celulele umane de carcinom pulmonar cu celule mici. Rac Lett. 2002; 179 :151–156. doi: 10.1016/S0304-3835(02)00005-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
ZS Z, Wang J, YB S, și colab. Dihidroartemisinina crește eficacitatea temozolomidei în celulele gliomului prin inducerea autofagiei. Oncol Lett. 2015; 10 (1):379–383. doi: 10.3892/ol.2015.3183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Xie LH, Li Q, Zhang J, Weina PJ. Farmacocinetica, distribuția tisulară și echilibrul de masă al dihidroartemisininei radiomarcate la șobolani masculi. Malar J. 2009; 8 :112. doi: 10.1186/1475-2875-8-112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rodel C, Rodel F. Un efect radiosensibilizant al artesunatului în celulele de glioblastom este asociat cu o expresie diminuată a inhibitorului supraviețuirii proteinei apoptozei. Radiother Oncol. 2012; 103 :394–401. doi: 10.1016/j.radonc.2012.03.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Huang XJ, Li CT, Zhang WP, Lu YB, Fang SH, Wei EQ. Dihidroartemisinina potențează efectul citotoxic al temozolomidei în celulele de gliom C6 de șobolan. Farmacologie. 2008; 82 :1–9. doi: 10.1159/000125673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Trogrlic I, Trogrlic D, Trogrlic Z. Tratamentul progresiei astrocitomului difuz prin medicina pe bază de plante: raport de caz. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2016; 13 :1–4. doi: 10.21010/ajtcam.v13i6.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Trogrlić I, Trogrlić D, Trogrlić Z. Influența fitoterapiei asupra mărimii macroprolactinomului. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2012; 9 (2):277–286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II al temozolomidei versus procarbazină la pacienții cu glioblastom multiform la prima recădere. Br J Cancer. 2000; 83 (5):588–593. doi: 10.1054/bjoc.2000.1316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Perry JR, Bélanger K, Mason WP, Fulton D, Kavan P, Easaw J, Shields C, Kirby S, Macdonald DR, Eisenstat DD, Thiessen B, Forsyth P, Pouliot JF. Studiu de fază II cu temozolomidă intensă în doză continuă în gliom malign recurent: studiu RESCUE. J Clin Onc. 2010; 28 (12):2051–2057. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5520. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Borrelli F, Izzo AA. Interacțiuni plante-medicament cu sunătoare ( Hypericum perforatum ): o actualizare a observațiilor clinice. AAPS J. 2009; 11 (4): 710. doi: 10.1208/s12248-009-9146-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Hulshof MC, Koot RW, Schimmel EC, Dekker F, Bosch DA, González González D. Factori prognostici în glioblastomul multiform.10 ani de experiență a unei singure instituții. Strahlenther Onkol. 2001; 177 (6):283–290. doi: 10.1007/PL00002409. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Karsy M, Neil JA, Guan J, Mahan MA, Colman H, Jensen RL. O revizuire practică a corelațiilor prognostice ale biomarkerilor moleculari în glioblastom. Focus neurochirurgical. 2015; 38 :E4. doi: 10.3171/2015.1.FOCUS14755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Wood JR, Green SB, Shapiro WR. Importanța prognostică a dimensiunii tumorii în glioamele maligne: un studiu de scanare tomografică computerizată de către grupul de cooperare cu tumori cerebrale. J Clin Oncol. 1988; 6 (2):338–343. doi: 10.1200/JCO.1988.6.2.338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Würschmidt F, Bünemann H, Heilmann HP. Factori de prognostic în gliom malign de grad înalt. O analiză multivariată a 76 de cazuri cu radioterapie postoperatorie. Strhlentherapie und Onkologie. 1995; 171 (6):315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Seidel C, Dörner N, Osswald M, Wick A, Platten M, Bendszus M, Wick W. Does age matter?—a IRM study on peritumoral edemul in new-diagnosed primary glioblastom. BMC Cancer. 2011; 11 (1):127–131. doi: 10.1186/1471-2407-11-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Clarke JL, Ennis MM, Yung WK, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, Deangelis LM, Robins HI, Lieberman FS, Fine HA, Abrey L, Gilbert MR, Mehta M, Kuhn JG, Aldape KD, Lamborn KR, Prados MD. Consorțiul North American Brain Tumor. Este intervenția chirurgicală la progresie un marker de prognostic pentru o supraviețuire îmbunătățită fără progresie la 6 luni sau supraviețuirea globală pentru pacienții cu glioblastom recurent? Neuro-Oncologie. 2011; 13 (10):1118–1124. doi: 10.1093/neuonc/nor110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, Horstmann S, Jourde B, Fahey M, Schuler D, Probst-Hensch NM, Yasargil MG, Yonekawa Y, Lutolf U, Kleihues P, Ohgaki H. Studiu bazat pe populație asupra incidenței , ratele de supraviețuire și modificările genetice ale astrocitoamelor și oligodendroglioamelor de grad scăzut. Acta neuropathol. 2004; 108 :49–56. doi: 10.1007/s00401-004-0861-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Schoenegger K, Oberndorfer S, Wuschitz B, Struhal W, Hainfellner J, Prayer D, Heinzl H, Lahrmann H, Marosi C, Grisold W. Edemul peritumoral la RMN la diagnosticul inițial: un factor de prognostic independent pentru glioblastom? Eur J Neurol. 2009; 16 (7):874–878. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02613.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Efferth T, Schöttler U, Krishna S, Schmiedek P, Wenz F, Giordano FA. Hepatotoxicitate prin tratamentul combinat de temozolomidă, artesunat și plante chinezești la un pacient cu glioblastom multiform: raport de caz revizuire a literaturii. Arch Toxicol. 2017; 91 (4):1833–1846. doi: 10.1007/s00204-016-1810-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
World Journal of Surgical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Implementarea sistemului imunitar pentru a contracara cancerul nu este o strategie nouă și a fost explorată prin vaccinuri împotriva cancerului și prin utilizarea de imunomodulatori precum interferonii. Cu toate acestea, abia după introducerea inhibitorilor punctelor de control imunitare am realizat adevăratul potențial al imunoterapiei în combaterea cancerului. Virușii oncolitici sunt un astfel de instrument imunoterapeutic care este în prezent explorat în terapia cancerului. Prezentăm cea mai cuprinzătoare revizuire sistematică a tuturor virusurilor oncolitice din studiile clinice de fază 1, 2 și 3 publicate până în prezent. Am efectuat o revizuire sistematică a tuturor studiilor clinice publicate indexate în PubMed care au utilizat viruși oncolitici. Studiile au fost revizuite pentru tipul de virus oncolitic utilizat, metoda de administrare, designul studiului, tipul bolii, rezultatul primar și efectele adverse relevante. Au fost găsite un total de 120 de studii; 86 de studii au fost disponibile pentru revizuirea noastră. Au fost incluse 60 de studii de fază I, cinci studii de fază I/II combinate, 19 studii de fază II și două studii clinice de fază III. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor.
1. Introducere
Îmbunătățirea răspunsului propriu al organismului la celulele maligne prin stimularea imună a fost un accent viguros al cercetărilor recente privind cancerul. Virușii oncolitici (OV) sunt un astfel de instrument. Acești virusuri apar în mod natural sau pot fi modificați pentru a infecta și distruge selectiv celulele canceroase. În plus, există dovezi că OV-urile pot stimula răspunsul imun al gazdei pentru a combate tumorile [ 1 ]. În prezent sunt investigate mai multe viruși, inclusiv herpesvirus, adenovirus, poxvirus, picornavirus și reovirus ca posibile tratamente oncolitice. În 2015, talimogene herparepvec a fost primul OV aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru uz uman în SUA [ 2]] și există o serie de alte OV în prezent în faza III de testare. Aici discutăm despre modul în care OV-urile au fost adaptate pentru a distruge celulele canceroase și rezumam datele clinice despre OV-urile aflate în prezent în investigație.
În revizuirea noastră sistematică am colectat toate studiile clinice publicate care au utilizat viruși oncolitici. Folosind Pubmed, am restrâns mai întâi căutarea pentru a include „Teste clinice” și „Oameni”. Criteriile de căutare ulterioare au inclus „virusul oncolitic”, „viroterapia oncolitică”, „imunoterapia oncolitică” și „vaccinul oncolitic”. Căutarea noastră inițială a returnat 120 de articole. Această căutare preliminară a captat, de asemenea, recenzii, protocoale de studiu propuse și articole de opinie, care au fost excluse (26 în total). Lucrările care nu erau disponibile în text complet pentru revizuire sau fără nicio traducere în limba engleză au fost excluse (4). În sfârșit, am găsit un număr limitat de articole care descriu diferite fațete ale aceluiași studiu, iar aceste articole redundante au fost excluse (4). Un studiu nepublicat a fost identificat pe clinicaltrials.gov. În rezumat, am folosit 86 de studii totale, inclusiv 60 de fază I, 5 studii de fază I/II, 19 de fază II și 2 studii de fază III pentru revizuirea noastră. Vedeafigura 1pentru o reprezentare schematică a revizuirii sistematice a datelor din studiile clinice OV și a criteriilor de excludere.
Terapia OV se bazează pe un proces în două părți de infectare selectivă a celulelor tumorale și apoi inducerea activității antitumorale prin eliberarea de antigene tumorale și stimularea imună (Figura 2).
Mecanisme folosite de virusurile oncolitice. (Imaginea originală folosită cu permisiunea Springer Nature: Kaufman, H., Kohlhapp, F. & Zloza, A. Oncolytic viruses: A new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14: 642–662 2015).
OV-urile pot viza și distruge celulele canceroase profitând de activitatea celulară unică a unei tumori. Strategiile de infectare și distrugere a celulelor tumorale variază între OV. Celulele canceroase pot avea căi de semnalizare modificate sau complet absente pe care țesuturile normale le folosesc pentru a se apăra împotriva infecțiilor virale.
De exemplu, receptorul protein kinazei (PKR) și calea interferonului asociat (IFN) este parte integrantă a clearance-ului viral, dar este adesea subexprimată în anumite tipuri de cancer; expresia scăzută de IFN face celulele canceroase susceptibile la atac viral [ 3 ]. Un alt mecanism se concentrează pe creșterea activității metabolice a celulelor tumorale și pe replicarea rapidă; pentru celulele tumorale infectate viral, aceasta duce la creșterea replicării virale și a ratei de liză în comparație cu țesutul normal [ 4 ]. Această situație sporește activitatea virală pentru a distruge celulele tumorale.
Virușii care apar în mod natural conțin deja multe strategii de sustragere a imunității gazdei și pot profita de scăderea apărării pentru a viza celulele canceroase. Aceste celule deseori supraexprimă receptorii sau alte proteine pe care virușii le folosesc deja, obțineți intrarea în celulele normale. Variantele HSV-1 folosesc nectine și mediatorul de intrare a virusului herpesului (HVEM), exprimat pe membranele celulelor canceroase, pentru a obține intrarea. Unele melanoame și carcinoame au o expresie crescută a nectinelor și a HVEM [ 5 ]. Virusul rujeolic utilizează receptorul CD46, care este adesea supraexprimat în anumite tipuri de cancer [ 6 ].
Alte OV sunt viruși îmbunătățiți care au fost adaptați pentru a le crește afinitatea pentru țesuturile maligne. Ele sunt proiectate pentru a viza proteinele supraexprimate în celulele canceroase. Un astfel de exemplu este timidin kinaza (TK). O tulpină de HSV a fost modificată pentru a favoriza celulele tumorale datorită expresiei lor ridicate TK [ 7 ]. TK este o enzimă utilizată pentru sinteza și repararea ADN-ului în timpul replicării celulare, prin urmare este foarte exprimată pe celulele tumorale. Această variantă proiectată de HSV deține un TK-knock out. Knockout-ul TK are ca rezultat infectarea preferenţială şi distrugerea ţesuturilor canceroase.
După ce are loc infecția țintă a celulei tumorale, liza celulei tumorale duce la eliberarea de particule virale, citokine și alte conținuturi celulare și apare un răspuns secundar la această liză. În cadrul acestui sistem, există uciderea directă a celulelor din jur prin eliberarea acestor elemente citotoxice, care includ granzime și perforine. Conținutul celular ATP, acidul uric și proteina de șoc termic sunt cunoscute ca modele moleculare asociate pericolului (DAMP), care provoacă inflamație locală. DAMP-urile și citokinele atrag celulele ucigașe naturale (NK) către țesutul din jur. În plus, particulele virale au secvențe de proteine care pot stimula sistemul imunitar, cunoscute sub numele de modele moleculare asociate patogenului (PAMP).
OV-urile pot fi, de asemenea, proiectate pentru a furniza gene sinucigașe pentru a îmbunătăți liza directă a celulelor tumorale. Aceste gene codifică enzime care pot transforma promedicamentul într-o formă activă pentru a distruge celulele tumorale. ProstAtak ( aglatimagene besadenovec ) este un OV conceput pentru a exprima HSV TK în celulele infectate; după injectare, se administrează valciclovir care oprește replicarea ADN-ului în celula tumorală.
Activitatea antitumorală OV depinde atât de distrugerea directă a celulelor maligne, cât și de stimularea imunității antitumorale sistemice. Această imunitate este indusă atunci când o celulă infectată este lizată. Antigenii virali și componentele celulare sunt eliberate în micromediul cancerului. Eliberarea de DAMP, PAMP și citokine duce la maturarea celulelor prezentatoare de antigen (APC), inclusiv a celulelor dendritice (DC). Prin aceste procese, celulele tumorale care anterior scăpaseră de sistemul imunitar pot fi acum recunoscute și vizate de sistemul imunitar; Receptorii de recunoaștere a modelului de distrugere (PRR) de pe celulele imune sunt stimulați să recunoască aceste PAMP și DAMP. PRR-urile specifice celulelor dendritice (DC) din tumori pot fi stimulate direct de infecția cu OV [ 8]]. Activarea ulterioară a APC-urilor recrutează apoi celule CD4+ și CD8+ pentru a distruge celulele care exprimă antigene virale pe tumori. Un astfel de exemplu, în activarea celulelor T CD8 antivirale de către reovirus duce la regresia tumorii [ 9 ]. Această recunoaștere a antigenelor tumorale de către sistemul imunitar este cheia distrugerii tumorii la locuri îndepărtate care nu au fost infectate cu OV [ 10 ].
HSV și reovirusul pot stimula imunitatea antitumorală prin stimularea activității celulelor T pentru a distruge celulele tumorale învecinate [ 11 , 12 ]. O altă variantă modificată genetic a HSV, Talimogene herparepvec (T-vec), are cistronul GM-CSF inserat în genomul său. Această modificare permite producția ridicată și eliberarea de GM-CSF atunci când celulele tumorale sunt distruse, ceea ce duce la recrutarea DC și prezentarea antigenului îmbunătățite [ 13 ].
Pe lângă faptul că vizează celulele maligne în sine, OV-urile pot distruge vascularizația tumorii. Unele OV sunt proiectate pentru a viza angiogeneza, iar alți virusuri vizează în mod inerent distrugerea vascularizației tumorii. Virusurile HSV și vaccinia sunt un astfel de exemplu. Acești virusuri depind de expresia ridicată a factorului de creștere a fibroblastelor și a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) pentru replicare pentru a ținti noile vase tumorale [ 14 , 15 ]. S-a demonstrat că virusul stomatitei veziculare (VSV) infectează vasele de sânge din jurul unei tumori și provoacă tromboza vaselor acesteia [ 16 ].
O mare parte din cercetările emergente pentru OV se concentrează pe modul de amplificare a imunogenității lor și a distrugerii tumorii prin inserarea sau schimbul de gene umane. Aceste gene pot îmbunătăți distrugerea celulelor canceroase prin intrarea îmbunătățită în celule, prin distrugerea directă a celulelor canceroase sau prin recrutarea sistemului imunitar al pacientului. Acești virusuri emergente se concentrează în special pe recrutarea sistemului imunitar al gazdei pentru a distruge tumora.
Un astfel de virus într-un studiu clinic de fază 1 în desfășurare utilizează o tulpină de HSV-1 pentru a ținti glioblastoamele ( NCT02062827 ) [ 17 ]. Acest OV a fost modificat pentru a exprima IL-12, ceea ce îmbunătățește eficacitatea OV în distrugerea celulelor tumorale și în micromediul înconjurător. Eliberarea IL-12 cu liza tumorii duce la recrutarea celulelor dendritice, monocitelor și macrofagelor în zonă pentru distrugerea tumorii crescute. Eliberarea IL-12 prezintă, de asemenea, un efect anti-angiogenic, care încetinește creșterea vaselor de sânge pentru tumoră și scade creșterea tumorii.
TILT-123 este un alt exemplu interesant de OV echipat cu proteine pentru a-și spori activitatea anti-tumorală. TILT-123 este un adenovirus conceput pentru a exprima TNF-alfa și IL2 ( NCT04217473 ) [ 18 ]. În timp ce infecția cu OV poate duce la distrugerea tumorii, așa cum sa discutat anterior, adăugarea de IL2 și TNF-alfa crește imunogenitatea terapiei. Expresia TNF-alfa și IL-2 atrage celulele T către tumoră și, de asemenea, îmbunătățește infiltrarea lor în celulele canceroase [ 19 ]. NCT04217473 este primul studiu clinic care evaluează siguranța TILT-123 la pacienții cu melanom avansat, incluzând pacienți la începutul anului 2020.
În plus față de studiile în curs de desfășurare care combină OV cu administrarea simultană a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control, virușii sunt proiectați pentru a produce ei înșiși anticorpii. Un virus HSV-1 a fost dezvoltat recent pentru utilizare în terapia glioblastomului, care poate exprima anticorpi PD-1 [ 20 ]. În timp ce acest construct a fost testat doar în modele murine de acum, este un exemplu promițător de îmbunătățire a activității tumorii OV prin inserarea genelor.
8. Creșterea inhibării punctului de control imun. „Fă fierbinte tumorile reci: studiile de terapie combinată cu inhibitor al punctului de control imunitar-OV”
S-au făcut progrese remarcabile în dezvoltarea imunoterapiei pentru tratarea cancerelor în ultimul deceniu. Un tip de imunoterapie este inhibitorii punctelor de control imun (ICB), care sunt anticorpi monoclonali care blochează interacțiunile receptor-ligand care reglează negativ atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptativă. Exemple proeminente de ICB includ pe cele care vizează antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) și proteina 1 a morții celulare programate (PD-1) [21 ] . Până în prezent, mai multe ICB-uri au fost aprobate de FDA pentru a trata cancerele; de exemplu, ipilimumab (blochează CTLA-4), nivolumab (blochează PD-1) și pembrolizumab (blochează PD-1).
Terapiile combinate care folosesc ICB-uri și viruși oncolitici sunt atractive. Virusul oncolitic poate recruta limfocitele care infiltrează tumorile în tumorile cu deficit imun și declanșează eliberarea de antigene tumorale solubile, semnale de pericol și citokine proinflamatorii, care cresc și mai mult recrutarea celulelor T și promovează activarea celulelor imune [10 , 22 ] . Infecția virală crește, de asemenea, expresia CTLA-4, PD-1 și a altor molecule de control imun, care ar bloca de obicei activarea celulelor T (și, prin urmare, imunitatea antitumorală), dar și sensibilizează tumorile la ICB [23, 24 ] .]. Studiile non-clinice folosind melanomul B16-F10 au demonstrat că injectarea localizată a tumorilor cu virusul oncolitic al bolii Newcastle a indus infiltrarea celulelor T CD4+ specifice tumorii și a celulelor T CD8+ atât în tumora injectată, cât și în tumorile aflate la distanță; această acțiune a crescut sensibilitatea tumorilor la blocarea sistemică a CTLA-4 [ 10 ]. Într-un alt model non-clinic de cancer de sân triplu negativ, un virus Maraba oncolitic a avut activitate ca un terapeutic neoadjuvant și a sensibilizat tumorile altfel refractare la ICB [25 ] . Alte virusuri oncolitice, cum ar fi virusul vaccinia cu deficit de B18R [ 26 ] și virusul stomatitei veziculoase, exprimă o bibliotecă de antigeni de melanom [ 27 ] și au prezentat, de asemenea, semnificative ( p.< 0,05) beneficiu terapeutic în combinație cu ICB.
Există un argument mecanic puternic pentru utilizarea combinației de virus oncolitic și ICB, deoarece activarea imună în mediul tumoral, precum și producția de neo antigen din virusul oncolitic pot îmbunătăți eficacitatea ICB.
Ribas şi colab. a confirmat că OV poate îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imune anti PD1. Ei au evaluat siguranța și eficacitatea combinației T-VEC (talimogene laherparepvec) și pembrolizumab într-un studiu clinic de fază 1b cu melanom ( n = 21) și au confirmat rata de răspuns obiectiv de 62%. Cercetătorii au descoperit că OV poate modifica în mod favorabil micromediul tumoral (celule T CD8+ crescute, reglarea în sus a INF-gamma și exprimarea crescută a proteinei PD-L1) a dus la un răspuns îmbunătățit la inhibitorul punctului de control imunitar [28 ] .
O eficacitate îmbunătățită a fost demonstrată în studiul clinic de fază 2 cu virusul oncolitic combinat și CTLA-4 care vizează ICB-uri [ 29 ]. Chesney şi colab. a evaluat combinația T-VEC și Ipilimumab într-un studiu randomizat de fază II cu melanom ( N = 198). 39% dintre pacienți au avut răspunsuri obiective în brațul combinat T-VEC/Ipilimumab, în timp ce doar 18% răspuns obiectiv a fost observat în brațul cu ipilimumab cu un singur agent (IC 95%, P = 0,002). De remarcat, răspunsurile au fost observate în leziunile injectate, dar au fost raportate și în leziuni viscerale la distanță la 52 % din pacienții din brațul combinat față de numai 23 % din brațul cu ipilimumab cu un singur agent.
Un nou virus oncolitic numit Coxsackievirus A21 (CAVATAK) prezintă sinergie atunci când este combinat cu inhibitori ai punctelor de control imunitare [ 30 ]. Virusul CAVATAK face intrarea în celulele canceroase prin intermediul ICAM1, care este adesea abundent pe tumori. Un studiu clinic care a evaluat virusul cavatak în combinație cu ipilimumab a arătat răspunsuri obiective de 50% la pacienții cu melanom. În mod similar, un studiu care evaluează combinația virusului cavatak cu pembrolizumab în prealabil a tumorilor solide nu a evidențiat nicio toxicitate care limitează doza (DLT) [ 31 ]. Un studiu clinic de fază 1b Keynote 200 cu combinația de cavatac + pembrolizumab în prealabil pentru cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul vezicii urinare a confirmat lipsa DLT; Au fost observate 12,8% evenimente adverse de gradul 3 legate de tratament, cu toate acestea nu au fost observate toxicități de gradul 4 sau 5 [ 32 , 33] .].tabelul 1rezumă studiile clinice combinate cu punctele de control imun și virusul oncolitic.
tabelul 1
Rezumat al studiilor clinice combinate cu virusul oncolitic și inhibitorul punctului de control imun (ici).
Numele procesului
Virus/ICI
Cancer
n
Întrebări și/sau rezultate centrale
Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [ 28 ] (Ribas 2017)
Evaluarea siguranței și eficacității combinației T-VEC+Pembrolizumab în melanom. Nu au fost observate toxicități care limitează doza. 62% au confirmat răspunsuri obiective.
Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil [29] (Chesney 2018 )
Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Ipilimumab
Melanomul
198
Evaluarea eficacității combinației Ipilimumab+T-VEC vs. Ipilimumab în monoterapie în avans melanom. Rata de răspuns obiectiv (ORR) de 39% în brațul combinat T-VEC/Ipilimumab vs. 18% ORR în brațul Ipilimumab monoterapie. 52% dintre pacienții au prezentat o reducere a leziunilor viscerale în brațul combinat, comparativ cu doar 23% dintre pacienții din brațul ipilimumab cu un singur agent.
Rata de răspuns obiectiv în rândul pacienților cu sarcom local avansat sau metastatic tratați cu Talimogene Laherparepvec în asociere cu Pembrolizumab [ 34 ] (Kelly 2020)
Studiu de fază II care evaluează eficacitatea combinației T-VEC și pembrolizumab în sarcomul metastatic. 35% cea mai bună rată de răspuns obiectiv. 20% AE de gradul 3 și niciun AE de gradul 4 notat.
LBA40-Phase Ib KEYNOTE-200: Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, coxsackievirus A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat și cancer de vezică urinară [ 32 ] (Rudin 2018)
Cavatak (Coxsackievirus A21) ICI: Pembrolizumab
NSCLC; Cancerul vezicii urinare
78
Niciun DLT notat. 12% dintre pacienți au raportat că au reacții adverse de gradul 3 legate de tratament. Nu au fost raportate toxicități de gradul 4 sau 5.
AE, răspuns advers; DLT, toxicitate limitatoare de doză; ORR, rata de răspuns obiectiv; cancer pulmonar fără celule mici NSCLC; PD-1, proteina de moarte celulară programată 1.
În funcție de OV și de cancer, administrarea virusului poate fi efectuată folosind o abordare sistemică sau mai direcționată.
9.1. Calea intralesională
O abordare locoregională a fost utilizată pentru melanom, prostată și glioame. Injecțiile intradermice de T-vec sunt folosite pentru melanom, injecția intracavitară pentru glioame și injecția intraperitoneală pentru tratamentul cancerului ovarian sunt câteva exemple. În funcție de localizarea și accesibilitatea tumorilor, virusul poate fi administrat o singură dată (adică într-o cavitate de gliom în timpul intervenției chirurgicale) sau se poate baza pe injecții repetate, cum ar fi în melanom [35 ] . Eficacitatea injectării intratumorale se poate extinde dincolo de leziunile injectate. Studiile raportează dovezi de liză tumorală în leziuni satelit neinjectate cu virus [ 36 ]. Livrarea OV poate folosi, de asemenea, eliberarea intravenoasă (IV), fie prin injecție IV periferică, fie mai țintită, prin perfuzie în artera hepatică pentru metastazele hepatice [ 37] .].
Injectarea intralesională poate fi limitată de matricea extracelulară care înconjoară tumorile altfel accesibile. În țesuturile desmoplastice, răspândirea virusului poate fi limitată de fibrină excesivă și țesuturi conjunctive [ 38 ]. Agenți precum colagenaza bacteriană au fost utilizați pentru a crește răspândirea injecției OV pentru tumorile locale, cum ar fi melanomul, care a demonstrat o anumită eficacitate [ 39 ]. Cu toate acestea, colagenaza nu poate fi utilizată sistemic, ceea ce limitează aplicarea acesteia. Unul dintre mulți agenți sistemici investigați include agentul antihipertensiv losartan, care a scăzut depunerea de colagen, a crescut fluxul sanguin, precum și absorbția agentului citotoxic în cancerul pancreatic [ 40 ].
Injectarea vasculară are, de asemenea, limitări. Vasculatura tumorală este marcat dezorganizată și mai instabilă decât vasele normale [ 41 ]; această proprietate face ca injecțiile vasculare să fie mai puțin fiabile pentru livrarea în aval a virusului către celulele canceroase din jur. Cu toate acestea, în prezent există mai multe căi aflate în cercetare pentru a stabiliza aceste țesuturi și a îmbunătăți livrarea imunoterapiei pentru cancer; unele exemple includ utilizarea de oxid nitric [ 42 ] și VEGF [ 43 ].
9.2. Calea intravenoasă
Administrarea OV intralezională este de departe cea mai frecvent utilizată metodă de livrare. Cu toate acestea, multe studii evaluează și calea de administrare intravenoasă [ 44 , 45 ] datorită avantajelor sale inerente. Unele dintre avantajele căii IV includ ușurința în administrare, standardizarea dozei de medicament administrate, potențialul de administrare multiplă și pe termen lung și aplicarea mai largă a tratamentului IV, în special în clinicile comunitare mai mici [46 ] . Detrimentul cheie pentru administrarea IV până acum a fost dezvoltarea anticorpilor neutralizanți și clearance-ul OV [ 47 , 48 , 49] .]. Există cel puțin opt studii clinice care putem confirma care a utilizat calea IV pentru administrarea OV.
În revizuirea noastră sistematică am rezumat 59 de studii de fază I care investighează 36 de OV. Studiile de fază I urmăresc să demonstreze siguranța și dozarea. Dintre acești 36 de viruși, mulți nu au trecut de această fază inițială a investigației sau au fost modificați într-un fel pentru a îmbunătăți eficacitatea. Nu este fezabil să rezumați toate studiile de fază I aici, dar un rezumat al tuturor studiilor revizuite poate fi găsit înmasa 2Aici discutăm câteva OV-uri de interes, dintre care multe sunt promițătoare și au progresat către investigațiile de Faza II.
masa 2
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază I.
Potențialul de eficacitate al virusului Herpes simplex oncolitic 1716 la pacienții cu carcinom bucal cu celule scuamoase [ 50 ] (Mace 2008).
HSV1716
Carcinom bucal cu celule scuamoase
20
Studiul a folosit injecția intratumorală de HSV 1716; nicio AE raportabilă, dar nicio replicare virală detectabilă sau oncoliză eficientă. Este necesar studiul dozelor mai mari.
Injectarea intratumorală cu HSV1716, un virus herpes oncolitic, este sigură și prezintă dovezi de răspuns imun și replicare virală la pacienții tineri cu cancer [ 51 ] (Streby 2017).
HSV1716
Cancerele extracraniene la copii
9
Studiul a folosit injecția intratumorală de HSV1716; fără EA majore: simptome constituționale ușoare (febră, frisoane, citopenie) raportate. Nu au fost observate răspunsuri clinice după criteriile RECIST, dar replicarea virală a fost detectată și semne de răspuns inflamator au fost observate pe PET/CT.
Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite [ 52 ] (Hu 2006).
Studiul a utilizat injecție intratumorală la diferite niveluri de doză la 30 de pacienți. AE: febră și reacție la locul injectării. Trei pacienți cu SD. Unele dovezi de necroză tumorală au fost observate la biopsie, care a fost puternic pozitivă pentru HSV.
Un studiu de fază 1 cu HSV-1 oncolitic, G207, administrat în combinație cu radiații pentru GBM recurent demonstrează siguranța și răspunsurile radiografice [ 53 ] (Markert 2014).
G207 (HSV-1)
GBM
9
Injectarea intratumorală de G207 administrată cu 24 de ore înainte de radiație. 67% cu SD sau PR. 3 pacienți cu răspuns măsurabil la radiații. Nu a apărut encefalită HSV.
Un virus herpes oncolitic poate fi eliberat prin intermediul sistemului vascular pentru a produce modificări biologice în cancerul colorectal uman [ 54 ] (Fong 2009).
NV1020
Cancer de colon metastatic în ficat anterior refractar la chimioterapie (5 FU și leucovorin)
12
Studiul a folosit injectarea IV de NV1020 în artera hepatică. Nivelurile CEA au scăzut la pacienți și un pacient a observat o reducere cu 75% a volumului tumorii. Studiul raportează 7 cu SD, 3 cu PD, 2 pacienți cu reducerea dimensiunii tumorii la 28 de zile. Chimioterapia ulterioară a fost injectarea arterei hepatice de floxuridină cu dexametazonă. Toți pacienții au avut PR. Rezultatele au fost confundate de diferite regimuri de chimioterapie sistemică (7 au avut irinotecan, 2 cu oxaliplatin și 3 au primit ambele).
Injectarea intradermică de lizat de celule de melanom autologe modificate cu virusul bolii Newcastle și interleukină-2 pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu boală rezecabilă în stadiul III [ 55 ] (Voit 2003).
Virusul bolii de Newcastle (modificat cu lizat de celule de melanom autolog și IL-2)
Melanomul
29
Studiu dublu orb cu placebo sau injecție virală după rezecția melanomului. Nu s-a demonstrat eficacitatea clinică.
Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate [ 56 ] (Pecora 2002).
PV701 (virusul Newcastle)
Cancerele solide avansate
79
Pacienții cu cancere solide avansate refractare la terapiile tradiționale au fost împărțiți în 4 grupuri de scheme de dozare diferite (schede de dozare unică și multiplă). Virusul a fost administrat prin IV. 62 de pacienți au fost disponibili pentru evaluare cu 1 PR și 1 CR. AE a inclus febră, frisoane, greață, hipotensiune arterială.
Un studiu clinic de fază 1 al administrării intravenoase a PV701, un virus oncolitic, folosind desensibilizarea în două etape [ 57 ] (Laurie 2006).
PV701 (virusul Newcastle)
Tumori solide avansate
16
Studiile anterioare (citare) au demonstrat că pacienții ar putea tolera o doză mult mai mare de virus dacă au fost desensibilizați mai întâi, așa că acest studiu a executat o desensibilizare în doi pași. Simptome constituționale minime raportate, care au scăzut cu dozele ulterioare. Simptomele au fost, de asemenea, mai puțin severe decât în studiile anterioare. Rapoarte de studiu, 1 regresie tumorală și 4 SD.
Un regim clinic optimizat pentru virusul oncolitic PV701 [ 58 ] (Hotte 2007).
PV701 (virusul Newcastle)
Cancerele avansate
18
Studiul a folosit perfuzii IV de PV701 într-un ritm lent. Scăderea vitezei de perfuzie a permis pacienților să primească doze mai mari de virus, cu mai puține EA (în special scăderea simptomelor constituționale) și reacția la locul de perfuzie redusă la minimum. Studiul raportează 1 CR, 3 PR, 2 cu răspuns minor și 5 cu SD.
Proba de fază I a ciclofosfamidei ca modulator imun pentru optimizarea eliberării reovirusului oncolitic la tumorile solide [ 59 ] (Roulstone 2015).
RT3D (Reovirus tip 3 dragă)
Tumori solide avansate
36
Studiul a folosit combinația de ciclofosfamidă și RT3D (intravenos) pentru a reduce anticorpii neutralizanți împotriva virusului. Deși a fost bine tolerat, nu a redus titrul NARA (anticorp antireovirus neutralizant).
Un studiu de fază I al combinației de reovirus intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat [ 60 ] (Lolkema 2011).
RT3D (Reovirus tip 3 dragă)
cancere solide avansate
16
Primul studiu care a combinat Reovirusul IV cu chimioterapia. AE au fost similare cu studiile anterioare cu febră, greață/vărsături și frisoane. Protocolul a fost revizuit deoarece au existat creșteri de gradul 3 ale LFT (dar acești pacienți luau și acetaminofen.) Reovirusul poate exacerba toxicitatea hepatică legată de gemcitabină. Răspunsul clinic a fost cel mai bun la un pacient cu cancer nazofaringian, dar SAU minim.
Un studiu de fază I al reovirusului oncolitic intravenos de tip 3 Dearing la pacienții cu cancer avansat [ 61 ] (Vidal 2008).
RT3D (Reovirus tip 3 dragă)
Cancerele avansate
36
Pacienții au primit doze crescânde de Reovirus IV. Nu au existat toxicități care limitează doza, dar au fost raportate unele simptome asemănătoare gripei de gradul 1-2 și au fost dependente de doză. O anumită activitate antitumorală a fost observată prin monitorizarea nivelurilor de marker tumoral seric, dar nu după criteriile RECIST. Ab neutralizant au fost detectați la toți pacienții
Un studiu de fază I de administrare intratumorală de reovirus la pacienții cu glioame maligne recurente confirmate histologic [ 62 ] (Forsyth 2008).
Reolizină
Glioame maligne recurente
12
Studiul a folosit injectarea intratumorală de reovirus cu doze crescânde. Fără evenimente adverse de gradul 3-4. Studiul a raportat 1 SD, 10 cu PD. (1 nu a putut fi evaluat)
Studiu de escaladare a dozei de fază I în două etape a reovirusului intratumoral de tip 3 cu radioterapie dragă și paliativă la pacienții cu cancer avansat [ 63 ] (Harrington 2010)
Reolizină
Cancerele solide avansate sunt deschise la radiații paliative
23
Protocolul a folosit doze crescătoare de radioterapie urmate de injecții intratumorale de RT3D. AE a inclus simptome asemănătoare gripei (gradul 2 sau mai puțin), precum și neutropenie și limfopenie. Grupul cu doză mică a avut 2 cu PR și 5 cu SD, iar în grupul cu doză mare 5/7 au avut PR și 2/7 cu SD. Nu s-a observat eliminarea virală în fluidele corporale.
REO-10: un studiu de fază I al reovirusului intravenos și al docetaxelului la pacienții cu cancer avansat [ 64 ] (Comins 2010).
Reolizină
Cancerele solide avansate
16
Studiul a folosit Reolysin IV în asociere cu chimioterapie cu docetaxel. Au fost 1 CR, 3 PR și 10 cu SD. În general, 88% dintre pacienți au avut un anumit grad de control al bolii. A fost raportată o neutropenie de gradul 4.
REO-001: Un studiu de fază I de administrare intralezională percutanată a reovirusului de tip 3 dearing (Reolysin® ) la pacienții cu tumori solide avansate [ 65 ] (Morris 2013).
Reolizină
Tumori solide avansate
19
Studiul a folosit injectarea intra-lezională de virus și a fost bine tolerat. Cele mai multe reacții au fost de gradul 1-2, inclusiv stare de rău și ceva eritem în jurul locului de injectare. Studiul a raportat 37% cu răspuns local tumoral, inclusiv 1 CR, 3 PR și 4 cu SD.
Un studiu de fază I cu reolizină cu un singur agent la pacienții cu mielom multiplu recidivat [ 66 ] (Sborov 2014)
Reolizină
Mielom multiplu
12
Virusul administrat intravenos. Nu s-au raportat EA care limitează doza, dar EA de gradul 3 a inclus hipofosfatemia, trombocitopenia și neutropenia. În timp ce virusul s-a replicat în celulele MM, a existat puțină proteină virală recuperată din celule. Cercetătorii au concluzionat că ar putea funcționa ca parte a unei terapii combinate, dar nu ca monoterapie.
Studiu clinic de fază 1 de perfuzie intratumorală cu reovirus pentru tratamentul gliomelor maligne recurente la adulți [ 67 ] (Kicielinski 2014)
Reolizină
Gliom malign
15
Studiul a folosit injecție intratumorală. Acesta a fost un studiu de determinare a dozei (studiul anterior a stabilit siguranța). Nu s-a identificat MTD sau toxicitate limitatoare de doză. Efecte adverse legate de cancerul de bază, cum ar fi convulsii, convulsii, mai degrabă decât virusul. Studiul a raportat 1 PR și câteva cu SD
Un studiu de fază I și un studiu de eliminare virală a reovirusului (Reolysin) la copiii cu tumori solide extra-craniene recidivante sau refractare: un raport al consorțiului de faza I al grupului de oncologie pentru copii [68] (Kolb 2015 ) .
Reolizină
Tumori solide extracraniene
24
Studiul a folosit injectarea IV de Reolysin singur sau cu ciclofosfamidă. Niciun răspuns obiectiv la terapie și doar 1/3 dintre pacienți au avut o încărcătură virală detectabilă după 5 zile; niciunul nu a făcut-o după 17 zile. Studiul raportează 1 insuficiență respiratorie de gradul 5 și 1 eveniment tromboembolic de gradul 5.
Virusul a fost injectat intratumoral. ICH de gradul 4 la cea mai mare doză de injectare a fost singura toxicitate limitatoare de doză. Rata de supraviețuire a fost mai mare la cei care au primit terapie în comparație cu martorii istorici, atât la 24, cât și la 36 de luni.
Efectele imunologice ale ciclofosfamidei în doză mică la pacienții cu cancer tratați cu adenovirus oncolitic [ 70 ] (Cerullo 2011).
Ad5/3-(delta)24
Tumori solide avansate rezistente la chimioterapie
21
Studiul a utilizat injecție intratumorală cu adenovirus urmată de tratament cu ciclofosfamidă în diferite grupuri de dozare. AE au fost în principal simptome constituționale de gradul 1-2. PFS și OS de un an au fost crescute în comparație cu cancerele tradiționale rezistente la chimioterapie. Studiul raportează 8/12 pacienți cu răspuns RECIST: 2 cu MR, 6 cu SD și 4 cu PD.
Un studiu clinic de fază I cu Ad5/3-Δ24, un nou adenovirus cu serotip himeric, îmbunătățit cu infectivitate, replicativ condiționat (CRAd), la pacienții cu cancer ovarian recurent [71] ( Kim 2013).
Ad5/3-(delta)24
Cancer ovarian
9
Studiul a folosit injectarea intraperitoneală a virusului. AE au fost de gradul 1-2 asemănător gripei: febră/frisoane, mialgii, oboseală și greață. Studiul a raportat 3 pacienți cu o scădere a nivelurilor de CA-125 la 1 lună.
Un studiu de fază I al unui adenovirus replicativ condiționat modificat de tropism pentru bolile ginecologice maligne recurente [ 72 ] (Kimball 2010).
Ad5/3-(delta)24
Malignitate ginecologică
21
Studiul a folosit injecția intraperitoneală de virus. Evenimentele adverse de gradul 1-2 raportate au inclus oboseală, febră și dureri abdominale. Studiul a raportat că 71% dintre pacienți aveau SD, iar restul aveau PD la 1 lună. Nu s-au realizat CR sau PR.
Integrin a vizat adenovirusurile oncolitice Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF pentru tratamentul pacienților cu tumori solide refractare la chimioterapie avansată [ 73 ] (Pesonen 2012).
Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF
tumori solide avansate rezistente la chimioterapie
16
16 pacienți au fost injectați cu adenovirus, 9 tratați cu Ad5-D24-RGD și 7 tratați cu Ad5-RGD-D24-GMCSF. Virusul pentru un grup conținea GM-CSF; întrucât tumorile mari au caracteristici imunosupresoare, GM-CSF ar putea stimula sistemul imunitar. Unii pacienți din grupul GMCSF au prezentat SD, în timp ce toți pacienții din celălalt grup au progresat. AE au fost de grad scăzut (1–2); simptome constituționale sau durere la locul injectării.
Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF [ 74 ] (Kanerva 2013).
CGTG-102 (Ad5/3-delta24-GMCSF)
Tumori solide avansate
60
60 de pacienți au primit injecții intratumorale. Studiul a comparat injecția unică (39 de pacienți) cu injecțiile multiple (21 de pacienți) pentru a stabili siguranța celor multiple. Boala stabilă sau mai bună a fost obținută în 50% cu injecție în serie față de 41% cu injecție unică. Au apărut în mare parte EA de gradul 1-2 (simptome constituționale).
Datele imunologice de la pacienții cu cancer tratați cu Ad5/3-E2F-Δ24-GMCSF sugerează utilitate pentru imunoterapia tumorală [ 75 ] (Hemminki 2015).
CGTG-602 (Ad5/3-E2F-delta24-GMCSF)
Tumori solide avansate
13
13 pacienți s-au înrolat cu diferite doze și cicluri de tratament de virus prin IV. 50% dintre pacienți au observat un răspuns la tratament. AE au fost predominant simptome constituționale de gradul 1-2, dar au fost observate unele AE de gradul 3.
Un studiu de fază I a CV706, un adenovirus oncolitic selectiv PSA, competent pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local după radioterapie [ 76 ] (DeWeese 2001).
CV706 (adenovirus selectiv PSA)
Cancer de prostată
20
Studiul a folosit injectarea intraprostatică de virus la pacienții cu cancer de prostată recurent local. Nu au existat toxicități de gradul 3 sau mai mare. Au existat dovezi de replicare în țesuturile de biopsie. Cei tratați cu doze mai mari de virus au avut o scădere de cel puțin 50% a nivelurilor de PSA.
Un studiu de fază I a CG7870 intravenos, un adenovirus oncolitic cu antigen specific de prostată, selectiv pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic, refractar la hormoni [77] (Small 2006 ) .
CG7870
Cancer de prostată metastatic refractar la hormoni
23
Pacienții au primit doze intravenoase de virus. Majoritatea EA au fost simptome constituționale precum oboseală, febră, greață. Au apărut trei reacții de gradul 3, inclusiv oboseală severă. MTD a fost atins din cauza transaminitei și a nivelurilor crescute de d-dimer. Folosind PSA ca obiectiv final, studiul a raportat 5 pacienți cu o reducere a PSA de 25-49% după 1 tratament, dar nu au fost raportate PR sau CR.
Un prim studiu în faza 1 umană a CG0070, un GM-CSF care exprimă adenovirusul oncolitic, pentru tratamentul cancerului vezicii urinare neinvaziv muscular [ 78 ] (Burke 2012).
CG0070 (GM-CSF care exprimă adenovirus)
Cancerul vezicii urinare (non-muscular)
35
Pacienții au primit perfuzii intravezicale de virus. Toxicitățile vezicii urinare de gradul 1-2 au fost cele mai frecvente EA, dar 3 pacienți au avut reacții de gradul 3 pentru nicturie, disurie și limfopenie. Studiul a raportat un CR de 48,6% în toate grupurile și mai mare (58,3%) la cei cu fosforilare ridicată a Rb.
Un studiu de fază I al KH901, un factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage cu replicare condiționată: adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerelor capului și gâtului [ 79 ] (Chang 2009).
KH901 (GM-GSF care exprimă adenovirusul)
cancere recurente ale capului și gâtului
23
KH901, selectiv pentru celulele care exprimă telomeraza, a fost injectat intratumoral la pacienții cu cancer recurent la cap și gât. Grupurile au inclus injecții unice și multi-doze la doze crescânde. Nu a existat AE limitatoare de doză; majoritatea au fost simptome constituționale de gradul 1-2. Studiul raportează 7/19 pacienți cu PD, 12 cu SD.
Adenovirusul oncolitic ICOVIR-7 la pacienții cu tumori solide avansate și refractare [ 80 ] (Nokisalmi 2010).
ICOVIR-7 (adenovirus)
Tumori solide avansate
21
Studiul a folosit injecție intratumorală în doze diferite. A fost observată o anemie de gradul 3, în timp ce efectele secundare rămase au fost de gradul 1-2 și au inclus simptome asemănătoare gripei, creșterea transaminazelor hepatice și hiponatremie. Studiul a raportat 5 răspunsuri obiective, inclusiv 1 PR, 2 minore și 2 SD. Toți pacienții au avut PD înainte de inițierea studiului.
Un studiu de fază I de administrare intratumorală a adenovirusului oncolitic recombinant care supraexprimă HSP70 la pacienții cu tumori solide avansate [ 81 ] (Li 2009).
Telomelysin/OBP-301 (adenovirus cu transcriptază inversă a telomerazei umane, hTERT)
Tumori solide avansate
27
Studiul a folosit injecția intratumorală de virus într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. Au fost observate rare febră de gradul III și trombocitopenie IV gravă la doze mari. Cele mai multe EA au fost febră, reacție la locul injectării, precum și trombocitopenie și număr scăzut de leucocite și limfocite. Studiul a raportat un minim de 48% cu SD, iar 11% au avut CR sau PR.
Un studiu de fază I deschis, cu escaladare a dozei, multi-instituțional de injectare cu un adenovirus atenuat E1B, ONYX-015, în regiunea peritumorală a gliomelor maligne recurente, în cadru adjuvant [82] (Chiocca 2004 ) .
ONYX-015
Gliom malign
24
24 de pacienți au primit doze diferite de ONYX-015 injectate în 10 zone din cavitatea gliomului rezecat. Nu s-au raportat AE severe care ar fi probabil legate de tratament (10 pacienți au avut AE, inclusiv 1 neuropatie de gradul 3-4) Doar 1 pacient nu a avut PD și niciun efect real al tratamentului nu a putut fi corelat cu tratamentul viral.
Un studiu de fază I de perfuzie intravenoasă cu ONYX-015 și Enbrel la pacienții cu tumori solide [ 83 ] (Nemunaitis 2007).
ONYX-015
Cancerele avansate
9
Nouă pacienți împărțiți în 3 grupuri au primit perfuzie IV de onix-015 în doze diferite, cu o doză de Enbrel. Studiul a raportat 4/9 cu SD, dar nu a fost observată nicio regresie. AE au fost ușoare. ADN-ul viral circulant a fost mai mare atunci când perfuzia virală este administrată în asociere cu Enbrel
Un studiu de fază I al Onyx-015, un adenovirus atenuat E1B, administrat intratumoral la pacienții cu cancer recurent al capului și gâtului [ 84 ] (Ganly 2000).
ONYX-15
Cancer recurent la cap și gât
22
Studiul a folosit o singură injecție intratumorală care a fost bine tolerată. Simptomele constituționale de gradul 1-2 au fost cele mai frecvente. Studiul nu a raportat OR după criteriile RECIST, dar au fost observate dovezi ale necrozei tumorale observate pe RMN la 5 pacienți cu PR discutabilă.
Un studiu de fază I al adenovirusului oncolitic competent de replicare specifică telomerazei (telomelizină) pentru diferite tumori solide [ 85 ] (Nemunaitis 2010).
H103 (Adenovirus care exprimă HSP70)
Tumori solide avansate
27
Studiul a folosit injecția intratumorală de virus într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. Au fost observate rare febră de gradul III și trombocitopenie IV gravă la doze mari. Majoritatea EA au fost febră și o reacție locală la locul injectării, precum și trombocitopenie și număr scăzut de leucocite și limfocite. Studiul a raportat că 48% dintre pacienți au avut cel puțin SD sau mai bine, iar 11% au avut CR sau PR.
Studiu de fază 1 al administrării intravenoase a adenovirusului himeric enadenotucirev la pacienții supuși rezecției tumorale primare [ 86 ] (Garcia-Carbonero 2017).
Enadenotucirev (adenovirus alias ColoAd1)
Colorectal, NSCLC, Urotelial, RCC
17
Studiul a folosit perfuzie IV pentru cancerele NSCLC, RCC și uroteliale și injecția intrahecală în cancerul colorectal. Ambele au demonstrat o infiltrație locală ridicată a celulelor CD8+, fără AE semnificativă legată de tratament.
Studiu de fază I al terapiei genice dublu sinucidere mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local [ 87 ] (Freytag 2002). Urmărirea pe cinci ani a studiului de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată [ 88 ] (Freytag 2007).
Ad5-CD/TKrep
Prostata (recurente)
16
Pacienții au fost injectați cu virus, iar două zile mai târziu au primit ganciclovir și promedicament 5-fluorocitozină. Studiul a raportat o scădere cu >25% a nivelurilor de PSA la 44% dintre pacienți. O urmărire de 5 ani a arătat că timpul de dublare a PSA a fost prelungit la pacienții care au primit tratamentul cu virus, ceea ce indică faptul că pacienții au avut mai mult timp până a fost necesar tratamentul de salvare.
Studiu de fază I al terapiei genetice dublu-suicidă mediată de adenovirus, competentă în replicare, în combinație cu radioterapie conformă tridimensională cu doză convențională pentru tratamentul cancerului de prostată cu risc mediu până la înalt nou diagnosticat [89] (Freytag 2003 ) .
Ad5-CD/TKrep
Prostata
15
Pacienților li s-a administrat injecție intraprostatică de adenovirus cu gene de citozin deaminază și HSV timidin kinazei. 2 zile mai târziu, pacienții au primit promedicament 5-fluorocitozină și valganciclovir timp de până la 4 săptămâni, împreună cu radiații. Viața PSA ½ a fost scăzută la cei cu mai mult de 1 săptămână de terapie cu promedicament. 94% din EA au fost uşoare până la moderate; reacțiile severe au fost similare cu reacțiile obținute cu radioterapia standard.
Studiu de fază I de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus competentă de replicare combinată cu IMRT pentru cancerul de prostată [ 90 ] (Freytag 2007).
Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP
Prostata
9
Acest studiu a folosit un virus de a doua generație cu activitate enzimatică îmbunătățită, administrat prin injecție intraprostatică. EA raportate includ 13% cu limfopenie de gradul 3; alte AE au fost de gradul 1-2. Biopsiile de prostată la sfârșitul studiului au avut mai puține pozitive pentru adenocarcinom rezidual decât era de așteptat (22% în loc de >40%)
Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: un studiu de fază I [ 91 ] (Park 2008).
Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)
Cancer hepatic primar sau metastatic
14
Acesta a fost un studiu de creștere a dozei de injecție intratumorală de JX-594. Hiperbilirubinemia de gradul 3 a apărut la pacienții cu cea mai mare doză. Toate simptomele asemănătoare gripei, de gradul I-III și 4, au avut trombocitopenie dependentă de doză de gradul I-III de scurtă durată. Studiul a raportat răspunsul la tumorile injectate și neinjectate; 3 PR, 6 cu SD și 1 cu PD (și 4 nu au putut fi evaluate prin imagistică din diferite motive).
Un studiu clinic mecanic de dovadă a conceptului cu JX-594, un poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit, la pacienții cu melanom metastatic [ 92 ] (Hwang 2011).
Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)
Melanomul metastatic
10
Pacienții au fost injectați intratumoral cu 1/10 din doza de JX-594 normal. Biopsiile au demonstrat dovezi de necroză tumorală, precum și expresia genelor din JX-594. Rezultatele clinice nu au fost raportate (nu au fost vizate de studiu). Simptomele constituționale ușoare, așa cum au fost raportate anterior, au fost singurele AE.
Studiu de fază 1 al Pexa-Vec intratumoral (JX-594), un virus al vaccinului oncolitic și imunoterapeutic, la pacienții pediatrici cu cancer [ 93 ] (Cripe 2015).
Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)
neuroblastom, sarcom Ewing, HCC
3
Injectarea intratumorală de Pexa-Vec la 3 pacienți. Toate cele 3 au dezvoltat pustule cutanate (gradul 1) care au durat 3-4 săptămâni. Studiul nu a raportat SAU după criteriile RECIST; un pacient a avut dovezi de necroză tumorală la imagistică.
Studiu de fază 1b a Pexa-Vec intravenos bisăptămânal (JX-594), un virus vaccinia oncolitic și imunoterapeutic în cancerul colorectal [ 94 ] (Park 2015).
Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)
colorectal
15
Studiul a folosit perfuzie IV de Pexa-Vec la 15 pacienți. AE au fost de gradul 1-2 și în principal simptome constituționale, cum ar fi febră, stare de rău, frisoane, mialgii. Studiul a raportat 67% dintre pacienții cu SD așa cum se observă la imagistică.
Terapia genică vectorizată a tumorilor hepatice: dovada de concept a TG4023 (MVA-FCU1) în combinație cu flucitozină [ 95 ] (Husseini 2017).
TG4023 (virusul vaccinului modificat MVA-FCU1)
Tumori hepatice primare sau metastatice rezistente la alte forme de tratament
16
TG4023 conține gena unei enzime care transformă flucitozina în 5-fluorouracil citotoxic. 16 pacienți au avut injecție intratumorală la doze crescânde, iar apoi promedicamentul (flucitozină) în ziua 2. Biopsia tumorală a demonstrat că au fost atinse niveluri terapeutice ale medicamentului activ. 7 pacienți au avut toxicitate limitatoare de doză cu creștere nesusținută a AST și ALT. Cele mai frecvente EA au fost simptome constituționale, inclusiv anorexie, febră și oboseală. Studiul a raportat 50% dintre pacienții cu SD, cealaltă jumătate cu PD.
Studiu de fază I a virusului vaccinului oncolitic intravenos (GL-ONC1) cu cisplatină și radioterapie la pacienții cu carcinom al capului și gâtului avansat locoregional [ 96 ] (Mell 2017).
GL-ONC1 (virusul vaccinului)
Cancerul capului și gâtului (avansează locoregional fără metastaze)
19
Studiul a folosit injecția IV de virus împreună cu cisplatină și radioterapie. Majoritatea EA au fost simptome constituționale și erupții cutanate de gradul 1-2, dar 2 pacienți au avut hipotensiune arterială de grad 3, greață/vărsături și mucozită. Studiul a raportat că 5/19 pacienți au avut virus prezent în biopsie. La 1 an/2 ani: 74,4%/64,1% cu PFS și 84,6%/69,2% OS
Primul studiu în om al virusului vaccinia oncolitic din tulpina de rezervă occidentală: siguranță, răspândire sistemică și activitate antitumorală [ 97 ] (Zeh 2015).
vvDD (Poxvirus – tulpina western reserve virus vaccinia oncolitic)
Tumori solide avansate
16
Studiul a folosit injecția intratumorală de virus. Replicarea virală selectivă raportată atât în zvonurile injectate, cât și în cele neinjectate. Studiul a raportat că au avut loc 1 evenimente de gradul 3, care a fost durerea la o pacientă cu cancer de sân în perioada celei mai mari inflamații.
Studiul de fază 1 al Poxvirusului oncolitic intravenos (vvDD) la pacienții cu cancere solide avansate [ 98 ] (Downs-Canner 2016).
vvDD (Poxvirus – tulpina western reserve virus vaccinia oncolitic)
Cancer colorectal avansat sau alte cancere solide
11
Studiul a utilizat administrare IV. Nu s-au raportat toxicități care limitează doza, iar majoritatea EA au fost simptome constituționale de gradul 1 sau 2. Studiul a raportat că au apărut citokine Th1 și reacție inflamatorie. Un răspuns mixt la unele metastaze hepatice cu ameliorarea melanomului cutanat.
Virusul rujeolic oncolitic în limfoamele cu celule T cutanate generează răspunsuri imune antitumorale in vivo și vizează celulele tumorale rezistente la interferon [ 99 ] (Heinzerling 2005).
MV (Virus rujeolic, tulpină Edmonston-Zagreb)
Limfom cutanat cu celule T
5
Studiul a folosit injecții intratumorale de virus viu cu creșterea dozei. Obiectivul a fost TBI (indicele de sarcină tumorală: 1 leziune rezolvată (CR); 2 au prezentat dovezi de regresie în leziuni locale, dar neinjectate; tumori rămase nemodificate. AE a inclus eritem de gradul 1 la locul injectării, artralgii, mâncărime numai
Studiu de fază I de administrare sistemică a tulpinii Edmonston a virusului rujeolic modificat genetic pentru a exprima simporterul de iodură de sodiu la pacienții cu mielom multiplu recurent sau refractar [ 100 ] (Dispenzieri 2017).
MV-NIS (virusul rujeolei cu simportor de iodură de sodiu)
Mielom multiplu recidivat și refractar
29
Studiul a utilizat injecție IV; un grup cu MV-NIS singur, altul cu ciclofosfamidă înainte de tratamentul MV-NIS. Studiul a raportat reacții adverse hematologice de gradul 3-4, inclusiv scăderea numărului de sânge, neutropenie, trombocitopenie, anemie și limfopenie pentru ambele grupuri. 1 CR raportat cu unele cazuri de scăderea lanțurilor ușoare libere circulante de scurtă durată (crește odată ce organismul a eliminat virusul). Iodul a fost folosit pentru a identifica infecția în celulele mielomului.
Studiu de fază I de administrare intraperitoneală a unei tulpini de virus rujeolic oncolitic proiectată pentru a exprima antigenul carcinoembrionar pentru cancerul ovarian recurent [ 101 ] (Galanis 2010).
MV-CEA (virusul rujeolei, tulpina Edmonston)
Taxol și ovarian recurent refractar la platină cu niveluri normale de CEA
21
Studiul a folosit injectarea intraperitoneală a virusului cu CEA ca măsură a replicării virale. Studiul raportează cel mai bun răspuns (pe RECIST) a fost SD în 14/21 și a fost dependent de doză; 5 pacienți au avut o scădere marcată a nivelurilor de CA-125. Supraviețuirea mediană a fost de 12,15 comparativ cu 6 luni pentru martorii istorici.
Studiu de fază I a virusului Seneca Valley (NTX-010) la copii cu tumori solide recidivante/refractare: un raport al grupului de oncologie pentru copii [ 102 ] (Burke 2015).
NTX-010 (Virusul Seneca Valley)
Pacienți pediatrici cu neuroblastom, rabdomiosarcom, tumori rare cu caracteristici NET
22
Studiu conceput în 2 părți: partea A a fost identificarea dozei, numai virus, folosind 3 doze; partea B a adăugat ciclofosfamidă. Studiul raportat EA au fost leucopenia, neutropenia; durerea tumorală la 1 pacient a fost singura toxicitate de grad 3 observată. Aproape toți pacienții (17/18) au avut anticorpi neutralizanți care au interzis eficacitatea virusului.
Studiu clinic de fază I al virusului Seneca Valley (SVV-001), un picornavirus competent de replicare, în tumorile solide avansate cu caracteristici neuroendocrine [ 103 ] (Rudin 2011).
SVV-001 (Virusul Seneca Valley, un picornavirus)
Tumori solide avansate cu caracteristici neuroendocrine
30
Studiul a folosit injecția IV de virus. 1 pacient cu SCLC a fost fără progresie la 10 luni. EA au inclus simptome asemănătoare gripei (febră, cefalee oboseală) și o limfopenie de gradul 3
Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat [ 104 ] (Nakao 2011).
HF-10
Cancer pancreatic
6
Studiul a folosit 3 injecții intratumorale de HF-10. Studiul a raportat PD la 2 pacienți, SD la 3 pacienți și 1 a avut PR. Nu a raportat AE.
Un studiu clinic de fază I de injecție intratumorală ghidată de EUS a virusului oncolitic, HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil [ 105 ] (Hirooka 2018).
HF-10
Cancer pancreatic
10
Studiul a folosit injecția EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic nerezecabil de până la 4 ori, la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul concomitent a fost erlotinib și gemcitabină. Studiul a raportat EA: 5 pacienți cu mielosupresie severă; 2 pacienți au avut evenimente severe care nu se datorează HF10. Rezultatele studiului: 2 PD, 4 SD și 3 PR. PFS 6·3 luni, OS 15·5 luni. 2 pacienți au obținut CR după downstaging și intervenție chirurgicală.
Rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază I de terapie genică a virusurilor nononcolitice ale variolei aviare care codifică molecule costimulatoare ale celulelor T [ 106 ] (Kaufman 2014).
rF-B7.1 și rF-TRICOM (virusul variolei aviare recombinant cu B7.1 sau cu trei gene: B7.1, ICAM-1 și LFA-3)
Melanomul și cancerul de colon
12
Studiul a folosit injectarea intratumorală a unuia dintre cele două virusuri și în doze diferite, la fiecare 4 săptămâni. AE au fost minime, inclusiv durere la locul injectării și pirexie (la doar 4 pacienți). Studiul nu a raportat niciun răspuns clinic obiectiv, dar siguranța a fost stabilită și a fost observată o anumită activitate a celulelor T specifică tumorilor.
Pexa-Vec/JX-594, sau pexastimogene devacirepvec, este un virus pox oncolitic care a fost studiat într-o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv melanomul, cancerul colorectal și metastazele hepatice. Acest virus vaccinia a fost modificat pentru activitate oncolitică prin dezactivarea timidin kinazei sale, cu adăugarea factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF). GM-CSF este adăugat pentru a crește oncoliza și a induce răspunsul imun adaptativ la celulele tumorale [ 107]. Majoritatea studiilor s-au concentrat pe cancerele hepatice, fie HCC, fie metastaze la ficat. Într-un studiu, 14 pacienți au primit injecții intratumorale cu virusul. Hiperbilirubinemie de gradul III a fost observată la grupul cu cea mai mare doză, iar 4 pacienți au prezentat trombocitopenie tranzitorie, la fel de mare ca gradul 3. Conform criteriilor RECIST, 3 pacienți au avut un răspuns parțial (PR) și 6 au avut boală stabilă (SD). Interesant, un răspuns a putut fi văzut nu numai în tumorile care au fost injectate, ci și în leziunile satelit [ 108 ]. Pexa-vec a fost, de asemenea, studiat prin administrare IV. Într-un studiu pe 15 pacienți cu cancer colorectal, perfuzia IV de Pexa-vec a dus la SD la 67% dintre pacienți [ 94 ]. Pexa-vec s-a arătat promițător în studiile clinice de fază II (veziTabelul 3), dar studiul de fază III care a combinat Pexa-vec cu sorafenib la pacienții cu HCC metastatic (Studiul clinic: NCT02562755 ) a fost încheiat în august 2019 din cauza lipsei de eficacitate.
Tabelul 3
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază II.
Numele procesului
Virus
Cancer
n
Rezultate
Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin® ) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent [ 109 ] (Cohn 2017).
Reolizină
Cancer ovarian, tubar sau peritoneal
108
Studiul a raportat că Reolysin nu a îmbunătățit suficient rezultatele pentru a induce studii suplimentare.
Studiu de fază II de administrare intravenoasă a Reolysin( ® ) (Reovirus Serotype-3-dear Strain) la pacienții cu melanom metastatic [ 110 ] (Galanis 2012).
Reolizină
Melanomul
21
Replicarea virală confirmată în biopsii; 1 pacient a avut 75-90% necroză tumorală, ceea ce a oferit dovezi pentru efectul tratamentului.
Un studiu de fază II al REOLYSIN ® (pelareorep) în combinație cu carboplatin și paclitaxel pentru pacienții cu melanom malign avansat [ 111 ] (Mahalingam 2017).
Reolizină
Melanomul
14
Studiul a raportat 3 răspunsuri parțiale: 1% ORR; PFS 5·2 luni; OS 10·9 luni. OS la un an a fost de 43%. Rata de control al bolii 85%.
Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic [ 112 ] (Noonan 2016).
Reolizină
Adenocarcinom pancreatic metastatic
73
Studiul a raportat că adăugarea de Reolysin la paclitaxel+carboplatin nu a îmbunătățit PFS, dar a fost bine tolerată. Prezența mutației KRAS, de asemenea, nu a afectat rezultatul.
Un studiu de fază II al Pelareorep (REOLYSIN® ) în combinație cu gemcitabină pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat [ 113 ] (Mahalingam 2018).
Reolizină
Adenocarcinom pancreatic
34
Studiul a raportat că OS (10,2 vs. 6,8 luni), precum și supraviețuirea la 1 și 2 ani (45% și, respectiv, 22%) au fost crescute în comparație cu martorii istorici care au utilizat gemcitabină unică (20-22%, 2,5%).
Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213 [ 114 ] (Bernstein 2018).
Reolizină
Cancer de sân metastatic
74
Nu a existat nicio diferență statistică în ceea ce privește RR sau PFS, dar a existat o creștere a OS: 17·4 luni față de 10·4 luni cu paclitaxel în monoterapie.
Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar [ 115 ] (Freytag 2014).
Ad5-yCD/ mut TK SR39rep -ADP adenovirus
Prostata
44
Terapie combinată cu radiații cu intensitate modulată (IMRT) cu adenovirus. Scăderea semnificativă a numărului de biopsii pozitive la 2 ani: IMRT 58%; IMRT+viroterapie 33% ( P = 0,13).
Distribuția intraprostatică și urmărirea pe termen lung după imunoterapia AdV-tk ca neoadjuvant la intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer de prostată [ 116 ] (Rojas-Martinez, 2013).
AdV-tk (alias aglatimagene besadenovec sau ProstAtak
Prostata
10
AdV-tk injectat cu valciclovir sau ganciclovir la 9 pacienți programați pentru prostatectomie. 6 dintre acești pacienți au avut caracteristici de risc ridicat. La 10 ani nu avea semne de recidiva/metastaze. Controalele istorice cu caracteristici de risc ridicat au de obicei 15% eșec PSA, 34% dintre aceștia au metastaze [ 117 ] (Pound 1999)
Studiu multicentric de fază II al imunoterapiei citotoxice mediate de gene ca adjuvant la rezecția chirurgicală pentru gliom malign nou diagnosticat [ 118 ] (Wheeler 2016).
AdV-tk (alias aglatimagene besadenovec sau ProstAtak
Gliom
48
Pacienților cu glioame maligne li s-a injectat AdV-tk în timpul intervenției chirurgicale. Ei au primit apoi valciclovir împreună cu terapia standard de radiații și temozolomidă. Supraviețuirea globală a fost extinsă pentru cei care au primit terapie virală (în special în grupul în care s-a realizat rezecția totală brută la intervenția chirurgicală inițială).
Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recurent al capului și gâtului [ 119 ] (Khuri 2000).
ONYX-15
Cancer recurent al capului și gâtului cu celule scuamoase
37
Pacienților li s-a administrat cisplatină/5 FU împreună cu injecția intratumorală de ONYX-015. Studiul a raportat 27% CR și 36% PR. Au existat simptome asemănătoare gripei și dureri la locul injectării cel mai frecvent și mucozite rare de gradul 3-4.
Replicare selectivă și oncoliză în tumorile mutante p53 cu ONYX-015, un adenovirus șters cu gena E1B-55kD, la pacienții cu cancer avansat de cap și gât: un studiu de fază II [120] (Nemunaitis 2000 ) .
ONYX-15
Cancer recurent la cap și gât
37
Injectarea intratumorală a virusului a dus la o regresie marcată a tumorii (definită ca > 50% din leziune) la 21% dintre pacienți. Biopsia țesuturilor normale din jur au fost negative pentru infecție virală.
Infuzia arterială hepatică a unui adenovirus oncolitic selectiv de replicare (dl1520): obiective virale, imunologice și clinice de fază II [ 37 ] (Reid 2002).
Onyx-015 (Adenovirus dl1520)
Cancer gastrointestinal cu metastaze hepatice
27
Studiul a folosit infuzia de virus în artera hepatică în combinație cu chimioterapia tradițională (5-FU și leucovorin). Studiul a raportat răspunsul biochimic la viroterapie (creșterea TNF, IFN-gamma, IL-6 și IL-10) în unele tumori rezistente numai la chimioterapie. Unele evenimente adverse de gradul 3-4 au fost observate cu hiperbilirubinemie.
Efectele Onyx-015 în rândul pacienților cu cancer colorectal metastatic care au eșuat tratamentul anterior cu 5-FU/leucovorin [ 121 ] (Reid 2005).
Onyx-015 (Adenovirus dl1520)
Cancer colorectal cu metastaze la ficat
24
Studiul a folosit perfuzia de virus în artera hepatică la subiecții care nu au reușit 5-FU/leucovorin. Studiul a raportat rezultate mixte: unele dovezi de necroză tumorală și regresie; mulți pacienți au fost îndepărtați precoce din cauza măririi tumorilor demonstrate prin CT. Cu toate acestea, informațiile CT pot reflecta inflamația ca răspuns la infecția tumorală cu virus înainte de regresie; Utilizarea PET mai degrabă decât CT sugerată în viitor.
Un studiu deschis, cu un singur braț, multicentric de fază II, al siguranței și eficacității regimului de vector oncolitic CG0070 la pacienții cu cancer de vezică urinară non-invazivă musculară, care nu răspunde la BCG: rezultate intermediare [122] (Packiam 2017 ) .
Studiul a folosit CG0070 intravezical pentru cei rezistenți la bacilul Calmette-Guerin (BCG). Studiul a raportat un CR de 47% la 6 luni.
Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic [ 108 ] (Heo 2013),
Pexa-Vec (virusul vaccinei JX-594)
HCC
22
Ratele de răspuns tumorale mRECIST și Choi au fost echivalente pentru grupurile de tratament cu doze mici și mari. Supraviețuirea mediană a fost mai mare în grupul cu doză mare (14,1 luni vs. 6,7 luni).
Studiul de fază II al Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, urmat de sorafenib la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) avansat [123] (Heo 2013 ) .
Pexa-Vec (virusul vaccinei JX-594)
HCC
25
Studiul a folosit Pexa-Vec IV pentru Ziua 1 urmată de injecții intratumorale în Zilele 8 și 22; sorafenib a fost administrat în ziua 25. Conform criteriilor mRECIST, 62% au avut controlul bolii după tratamentul cu Pexa-vec și 59% după utilizarea sorafenibului.
Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil [ 35 ] (Senzer 2009).
Studiul a folosit injectarea intratumorală a virusului. Studiul a raportat o rată de răspuns de 26% folosind criteriile RECIST care au inclus tumori neinjectate (și chiar tumori viscerale).
Studiu clinic de fază II al H101 intratumoral, un adenovirus cu deleție E1B, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer [ 124 ] (Xu 2003).
H101 (adenovirus șters E1B)
Tumori maligne
50
Studiul a folosit injecție intratumorală 5 zile/săptămână timp de 3 săptămâni împreună cu chimioterapia standard. Rata de răspuns a fost de 28% față de 13% în grupul de control. EA hematologice de gradul 4 la 4 pacienți.
Studiu de fază I a unui ICAM-1-Targeted Imunoterapeutic-Coxsackievirus A21 (CVA21) ca agent oncolitic împotriva cancerului vezicii urinare non-invaziv muscular [ 125 ] (Annels 2019)
Virusul Coxsackie A21 (CVA21)
Cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular
15
Nouă pacienți au primit injecție intraveziculară de virus; 6 pacienți au primit injecție virală și mitoticină C subterapeutică înainte de rezecție. 1 CR (după histologie) Nu au fost raportate EA grave.
Un studiu al CAVATAK™ intratumoral la pacienții cu melanom malign în stadiul IIIc și stadiul IV (VLA-007 CALM) (CALM) [ 126 ] ( NCT01227551 )
Virusul Coxsackie A21 (CVA21)
Melanomul malign în stadiul IIIc și stadiul IV
57
Injectarea intratumorală de virus. S-a raportat 38,6% supraviețuire fără progresie legată de imunitate la 6 luni, rata de răspuns durabil de 21% (CR+PR). 19% au AE sever.
5-FU, fluorouracil; AE, răspuns advers; BCG, bacilul Calmette–Guerin; CT, tomografie computerizată; IL-6/IL10, interleukina 6/interleukina 10; IMRT, radioterapie cu intensitate modulată; IFN, interferon; mRECIST, RECST modificat; ORR, rata de răspuns obiectivOS, supraviețuirea globală; PET, tomografie cu emisie de pozitroni; PFS, supraviețuire fără progresie; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; RR, rata de răspuns; TNF, factor de necroză tumorală.
Ad5/3 delta 24 este un adenovirus oncolitic care este studiat pentru aplicare într-un număr de afecțiuni maligne și, în mod proeminent, în cancerele ginecologice. Virusul câștigă intrarea în celule prin legarea de receptorul Ad3, care a crescut expresia pe celulele tumorale. Delta-24 semnifică o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1a, ceea ce duce la replicarea preferențială în celulele cu expresie defectuoasă a retinoblastomului (Rb), o apariție comună în celulele tumorale. Douăzeci și unu de pacienți cu afecțiuni maligne ginecologice au primit o injecție intraperitoneală a OV. Tratamentul a fost bine tolerat cu numai evenimente adverse de gradul 1-2 (AE) de oboseală, stare generală de rău și durere abdominală. Studiul a raportat că 67% au obținut SD, restul progresând după 1 lună [ 72 ].
Ad5/3 delta 24 a fost manipulat în continuare cu adăugarea genei GM-CSF pentru a stimula activitatea imună, cu tulpini precum CGTG-102 și CGTG-602. Într-un studiu al CGTG-102, 60 de pacienți cu tumori solide avansate au primit fie o singură doză, fie injecții intratumorale cu doze multiple de OV. Boala stabilă sau mai bună a fost atinsă la 51% dintre pacienții care au primit injecții în serie (vs. 41% în injecție unică). AE au fost minime și limitate la simptome asemănătoare gripei de gradul 1-2.
Virusul Seneca Valley (SVV) este o adăugare mai recentă în terapia de grup OV. Aplicația sa se concentrează pe tumorile cu caracteristici neuroendocrine și, de asemenea, sa dovedit sigură în tratamentul tumorilor pediatrice [ 102 ]. Într-un studiu pe 22 de copii și adolescenți cu neuroblastom, rabdomiosarcom și tumori rare cu caracteristici NET, NTX-010, o tulpină de SVV, a fost studiată singur și în combinație cu ciclofosfamidă. Evenimentele adverse au inclus leucopenie, neutropenie și durere tumorală, dar a fost raportată doar 1 toxicitate de grad 3 (durere tumorală). Într-un alt studiu al SVV, SVV-001, 30 de pacienți cu tumori solide avansate cu caracteristici neuroendocrine au primit injecții IV cu OV. Un pacient cu SCLC nu a evoluat timp de 10 luni [ 103]. Aceasta este o descoperire promițătoare care justifică studii viitoare cu boli maligne neuroendocrine. Cu toate acestea, un studiu de fază 2 care evaluează eficacitatea SVV în carcinomul cu celule mici în stadiu extins a fost, din păcate, negativ. Pacienții neprogresivi după 4 cicluri de dublet de platină au fost randomizați 1:1 pentru a primi o perfuzie IV unică de SVV comparativ cu placebo. Acest studiu a fost încheiat din cauza inutilității, deoarece nu s-a observat nicio îmbunătățire a PFS mediană la analiza intermediară [ 127 ].
Recent, s-a confirmat că un biomarker nou numit marker endotelial tumoral 8 (TEM 8) acționează ca un receptor pentru SVV, facilitând intrarea virală în celulele tumorale. Pre-screeningul TEM 8 poate forma o strategie importantă pentru selectarea pacienților pentru studiile clinice terapeutice SVV [ 128 ].
PVSRIPO este un poliovirus oncolitic care a demonstrat rezultate promițătoare în tratamentul glioblastomului. Este conceput pentru a viza CD155/Necl5, proteina de aderență onco-fetală găsită în multe tumori solide. Într-un studiu pe 61 de pacienți, virusul a fost injectat intratumoral (Desjardins 2018) [ 69 ]. AE au fost minime, hemoragia intracraniană de gradul 4 aparând doar la cea mai mare doză de injectare. Supraviețuirea este mai mare în comparație cu controalele istorice. Sunt în curs de desfășurare studii pentru a determina siguranța terapiei în gliomul pediatric ( NCT03043391 ), precum și în cancerul de sân invaziv ( NCT03564782 ). De asemenea, este studiat în combinație cu imunoterapia pentru melanom, inclusiv nivolumab ( NCT04125719 ) și Atezolizumab (NCT03973879 )
MV-NIS este un virus oncolitic unic, compus dintr-o tulpină Edmonston de virus al rujeolei care a fost modificată pentru a exprima un transportor de iodură de sodiu. Virusul rujeolei poate viza celulele tumorale prin antigenul CD46. În plus, infecția celulelor tumorale de către virus poate fi monitorizată prin administrarea de Iod-123 prin imagistica SPECT.
MV-NIS a fost studiat în tratamentul mielomului și a prezentat rezultate promițătoare. Într-un studiu pe 29 de pacienți a fost raportat 1 CR (Dispenzieri 2017) [ 100 ]. Au existat, de asemenea, unele cazuri de scădere a lanțurilor ușoare libere circulante, dar acestea au crescut odată ce pacientul a eliminat virusul.
Virușii care erau siguri și aveau dovezi clinice timpurii de succes au progresat la studii de fază II. Investigațiile de fază II urmăresc să demonstreze eficacitatea clinică. Treisprezece viruși din 24 de studii au fost disponibili pentru revizuire. Revizuirea datelor de fază II a inclus și 6 studii de fază I/II. Din nou, din cauza limitării spațiului, vom discuta câteva OV-uri utilizate într-o varietate de tipuri de cancer. Un tabel complet al studiilor de fază I/II și de fază II din recenzia noastră poate fi găsit înTabelul 3șiTabelul 4, respectiv.
Tabelul 4
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile de fază I/II.
Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate [ 129 ] (Karapanagiotou 2012).
RT3D (Reovirus tip 3 dragă)
Cancer avansat la cap și gât
31
Studiul a folosit perfuzia IV de RT3D cu carboplatină/paclitaxel. Studiul a raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără MTD, iar toxicitățile au fost în mare măsură de gradul I/II. Rezultatele raportate de RECIST au fost 1 CR (3,8%) și 6 PR (23,1%).
Parvovirusul H-1 oncolitic prezintă siguranță și semne de activitate imunogenă într-un studiu de primă fază I/IIa cu glioblastom [ 130 ] (Geletneky 2017).
Parvovirus
Glioblastom
18
Studiul a folosit injecție intratumorală și IV în cavitatea creată prin rezecție. Studiul a raportat: nu sa atins niciun MTD; Infiltrarea celulelor T și activarea macrofagelor și microgliei au fost detectate în tumorile infectate (Dovada că stimulează sistemul imunitar) Supraviețuirea medie a crescut în comparație cu meta-analizele recente.
Studiu de fază I/II al HSV oncolitic GM-CSF în combinație cu radioterapie și cisplatină în cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV netratat al capului și gâtului [131] (Harrington 2010 ) .
HSV GM-CSF
Cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV al capului și gâtului
17
Studiul a utilizat injecție intratumorală la fiecare 21 de zile cu radiații și cisplatină; disecția gâtului 6-10 săptămâni mai târziu. Studiul a raportat o urmărire mediană de 29 de luni, cu o rată fără recidivă de 76,5%, control locoregional de 100% (60–70% în controalele istorice).
Studiu de fază I/II al virusului herpes simplex oncolitic NV1020 la pacienții cu cancer colorectal refractar pretratat extensiv metastatic la ficat [ 132 ] (Geevarghese 2010).
NV1020 (virusul herpesului)
Metastaze hepatice colorectale
I 13 II 19
Studiul a folosit injecții arteriale hepatice cu virus, apoi chimioterapia standard la pacienții cu recidivă. Studiul documentează 50% SD cu o supraviețuire medie mai lungă decât martorii istorici.
Studiul de fază I-II al ONYX-015 în combinație cu chimioterapia MAP la pacienții cu sarcoame avansate [ 133 ] (Galanis 2005).
Onyx-015 (Adenovirus dl1520)
Sarcoame avansate
6
Studiul a folosit injectarea intratumorală a virusului în combinație cu MAP aplicată metastazelor din ficat și peretele toracic. Nu s-au identificat toxicități semnificative. Rezultatele studiului includ: 1 pacient cu PR care a durat 11 luni; tumora a avut mutația p53 și amplificarea MDM-2
Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent [ 134 ] (Freeman 2006).
NDV-HUJ (tulpina HUJ a virusului bolii Newcastle)
glioblastom multiforem
14
Studiul a folosit injecția IV de virus. Studiul a raportat simptome constituționale de gradul I/II ale EI. 1 persoană cu CR.
Reolysin (Pelareorep) este o tulpină a reovirusului de tip 3D care a fost investigată într-o varietate de tipuri de cancer, inclusiv ovarian, mamar, melanom, pancreatic, gliom și mielom multiplu. Zece studii de fază I sunt rezumate înmasa 2. Acest OV a oferit dovezi deosebit de promițătoare, iar utilizarea în studiile de fază II a crescut OS în mai multe tipuri de cancer. Într-un studiu pe 74 de paciente cu cancer de sân metastatic, OS a crescut în comparație cu monoterapia cu paclitaxel (17.4 luni față de 10.4 luni) [114 ] . Într-un studiu mai mic pe 14 pacienți cu melanom, adăugarea de Reolysin la paclitaxel și carboplatin a înregistrat o ORR de 21% (3 pacienți) [ 111 ]. Reolysin în combinație cu gemcitabină a fost superioară monoterapiei cu gemcitabină într-un studiu pe 34 de pacienți cu cancer pancreatic [ 113].]; OS și supraviețuirea la 1 și 2 ani au fost crescute. Rezultatele au fost similare cu cele supuse terapiei cu FOLFIRINOX, dar profilul efectelor secundare a fost mai bine tolerat cu Reolysin+gemcitabină. Același succes nu a fost încă demonstrat cancerul ovarian. Într-un studiu cu 108 paciente cu cancer ovarian, tubar sau peritoneal care au primit paclitaxel, adăugarea de Reolysin nu a îmbunătățit rezultatele [ 109 ].
ProstAtak/aglatimagene besadenovec/Adv-tk este un adenovirus care a fost modificat pentru a exprima HSV timidin kinaza. După infectarea celulelor tumorale cu virusul, se administrează valciclovir sau ganciclovir care ulterior induce moartea celulelor. După cum poate sugera și numele, acest OV a fost conceput pentru aplicare în cancerul de prostată, dar a fost testat și în alte tipuri de cancer, inclusiv un studiu de fază II cu glioame. Într-un studiu pe 48 de pacienți cu glioame maligne, AdV-tk a fost injectat în cavitatea tumorii după rezecție și, ulterior, a primit valciclovir. Supraviețuirea globală a fost extinsă în grupul de tratament, în special la acei pacienți care au obținut rezecție totală brută în momentul intervenției chirurgicale [ 118].]. În studiile care implică cancerul de prostată, un exemplu a inclus un studiu pe 10 pacienți cărora li s-a administrat Adv-tk injecție intraprostatică ca terapie neoadjuvantă la intervenții chirurgicale. Nivelurile PSA au fost monitorizate ca un marker al supresiei tumorale. Opt din nouă pacienți au continuat să aibă niveluri reduse de PSA la 10 ani după injectare.
ONYX-015 (cunoscut anterior ca Ad2/5 dl1520) este un adenovirus oncolitic care a fost conceput pentru a viza celulele cu deficit de p53. Acest adenovirus este deficitar într-o porțiune a genei E1B care produce o proteină de 55 kDa. Această proteină se leagă de obicei la p53 pentru a preveni apoptoza; în celulele cu deficit de p53, virusul se poate replica și liza celulele canceroase. Studiile de fază II au implicat cele pentru cancerul capului și gâtului, precum și metastazele hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Injectarea intratumorală a cancerelor capului și gâtului a demonstrat o regresie tumorală marcată (> 50%) la 14% dintre pacienți [ 135 ] De asemenea, a fost studiată în combinație cu 5-FU/cisplatină, pentru care a existat 27% CR și 36% PR [ 119]. Infuzia de virus pe artera hepatică a fost utilizată în 2 studii, fie în combinație cu 5-FU/Leucovorin, fie ca agent unic la pacienții care nu au eșuat anterior terapia cu 5-FU/Leucovorin. Deși au existat dovezi de răspuns biochimic, interleukine crescute și alte molecule de stimulare imună, nu a fost observat niciun răspuns clinic [ 37 ]. În studiul cu agent unic ONYX-15 [ 121 ] mulți pacienți au fost excluși din studiu din cauza îngrijorării cu privire la progresia cancerului observată pe imagistica CT. S-a sugerat că imagistica alternativă, cum ar fi PET, ar trebui utilizată în viitor, deoarece această tehnologie a sugerat că creșterea dimensiunii tumorii ar fi putut fi un răspuns inflamator de la infecția și inflamația indusă viral.
Cavatak, altfel cunoscut sub numele de CVA21, este un virus coxsackie care vizează ICAM-1 pentru a pătrunde în celulele tumorale. În prezent, există date disponibile pentru studii care investighează utilizarea virusului în melanomul avansat și cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular. Într-un studiu de fază I pe 15 pacienți cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular, pacienții au primit injecție intraveziculară a virusului. Nu a apărut AE grav și a fost raportat 1 CR. Un studiu de fază II a examinat 57 de pacienți cu injecție intratumorală CVA21 cu melanom avansat. A existat o rată de răspuns durabil de 21% (CR+PR).
Există o serie de studii curente care investighează Cavatak, predominant în combinație cu imunoterapia. Siguranța sa pentru utilizare în NSCLC, melanom, cancer de vezică urinară și cancer de prostată este studiată în studiul STORM ( NCT02043665 ), cu un braț suplimentar în cancerul vezicii urinare și grupurile NSCLC care urmează să fie utilizat în combinație cu pembrolizumab. Studiul CAPRA ( NCT02565992 ) combină, de asemenea, Cavatak cu pembrolizumab în melanomul metastatic. Studiul MITCI ( NCT02307149 ) combină Cavatak intratumoral cu Ipilimumab în melanomul metastatic.
În revizuirea noastră sistematică, datele disponibile de fază III au fost limitate la 2 studii cu talimogene herparepvec (Tabelul 5).
Tabelul 5
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază III.
Numele procesului
Virus
Cancer
n
Întrebări și/sau rezultate centrale
Un studiu al Talimogene Laherparepvec în stadiul IIIc și stadiul IV melanomul malign [ 136 ] (Andtbacka 2015).
Talimogene Laherparepvec
Melanomul stadiul IIB-IV
295
T-VEC a fost comparat cu GM-CSF subcutanat. RRD mai mare la 6 luni și OS mediană mai mare cu T-VEC, în special în melanomul avansat netratat. Leziunile care nu au fost injectate direct au prezentat răspuns. Sistemul de operare nu a fost îmbunătățit.
Siguranța de fază IIIb rezultă dintr-un protocol de acces extins al talimogene laherparepvec pentru pacienții cu melanom nerezectat, stadiul IIIB-IVM1c [ 137 ] (Chesney 2018).
Talimogene Laherparepvec
Melanomul
41
Profilul de siguranță a fost în concordanță cu studiile anterioare. În comparație cu studiul OPTIM de mai sus, acest studiu a inclus și ECOG de 2 (doar OPTIM a fost 0, 1). Eficacitatea nu a fost evaluată, deoarece rezultatul principal a fost acela de a oferi extinderea accesului la T-VEC până la aprobarea FDA.
Talimogene herparepvec (T-vec) este în prezent singurul OV aprobat de FDA [ 2 ] disponibil în SUA. T-vec este un virus HSV-1, care exprimă GM-CSFT-vec uman, care se poate replica doar în celulele canceroase. Acest lucru se întâmplă din cauza unei căi PKR disfuncționale în celulele canceroase. În celulele normale, infecția virală determină activarea PKR, care, la rândul său, duce la o inhibare a sintezei proteinelor în interiorul celulei și, în cele din urmă, la scăderea replicării virale. În contrast, cu un sistem RKP disfuncțional în celulele canceroase, replicarea virală se desfășoară nestingherită [ 138 ]. Cu toate acestea, în celulele canceroase permite replicarea de către virus.
T-vec este indicat pentru melanomul în stadiu avansat nerezectat, administrat prin injecție intratumorală [ 2 ]. Studiile de fază 3 au demonstrat rezultate mixte [ 36 , 137 ]. Profilul de siguranță a fost în concordanță cu studiile anterioare, cu simptome asemănătoare gripei și dureri la locul injectării raportate; 7% dintre pacienți au avut EA de gradul 3 sau mai mare, inclusiv greață, vărsături, febră și dureri abdominale. În studiul OPTiM de fază III [ 36 ], tumorile care nu au fost injectate au demonstrat, de asemenea, regresie, ceea ce a indicat o posibilă eficacitate sistemică. În ciuda acestui fapt, sistemul de operare nu a fost crescut. Alte studii au comparat T-vec cu injecția simplă de GM-CSF; T-vec a produs o DRR (rata de răspuns durabilă) mai mare și a crescut OS decât GM-CSF singur [ 136 ].
T-vec a fost, de asemenea, studiat în combinație cu imunoterapia în studiile inițiale de fază I [ 28 , 139 ]. T-vec a fost injectat în leziuni cu terapie sistemică cu ipilimumab. Combinarea acestor doi agenți este mai eficientă decât orice tratament în monoterapie. Într-o altă investigație, combinația cu pembrolizumab a demonstrat ORR crescută în comparație cu pembrolizumab în monoterapie [ 28 ].
Există un studiu de fază III în curs de examinare a terapiei combinate de pembrolizumab sistemic cu injecție intratumorală de T-vec ( NCT02263508 ).
În ciuda dovezilor interesante prezentate în studiile menționate anterior, terapia OV are limitări. O provocare este livrarea virusului la leziunile vizate. Injecția intratumorală este limitată la tumorile accesibile, cum ar fi melanoamele sau injecția țintită a arterei hepatice pentru leziunile hepatice. În timp ce administrarea IV ar fi ideală, poate duce la sechestrarea virusului în ficat, limitând distribuția întregului corp [ 140 ], precum și dezvoltarea anticorpilor neutralizanți.
Anticorpii neutralizanți sunt una dintre cele mai mari bariere în calea eficacității OV. Virușii selectați pentru viroterapie oncolitică sunt cei care pot infecta celulele umane, ceea ce are atât beneficii, cât și dezavantaje pentru tratament. Mulți oameni au fost anterior expuși sau vaccinați împotriva unora dintre virusurile naturale utilizate în terapia OV și, ulterior, posedă anticorpi neutralizanți împotriva virusului. Aproape 90% dintre oameni au anticorpi împotriva reovirusului [ 141 ]. Virusul rujeolei este în dezvoltare ca OV, iar succesul său este împiedicat de anticorpii circulanți ai pacientului [ 142 ].
Succesul inhibitorilor punctelor de control imunitare a propulsat domeniul oncologiei spre explorarea altor mecanisme imunoterapeutice de a abroga creșterea cancerului. Virușii oncolitici sunt una dintre aceste căi promițătoare, cu potențialul de a avansa în terapia oncologică. Deși până în prezent a existat un singur agent anticancer aprobat de FDA, o multitudine de virusuri oncolitice aflate în diferite stadii de dezvoltare clinică reprezintă o poveste promițătoare care încă nu se desfășoară. Cel mai mare avantaj pe care îl avem în valorificarea terapiei virale oncolitice constă în capacitatea noastră de a bioinginerească acești nanomicrobi. Cu o înțelegere îmbunătățită a fiziopatologiei moleculare, avem potențialul de a manipula virusurile oncolitice pentru a se potrivi provocărilor evolutive ale cancerului.
MC: căutarea literaturii, interpretarea datelor și scrierea, AC: proiectarea studiului, analiza și interpretarea datelor și scrierea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Mary Cook nu are conflicte de raportat. Aman Chauhan a primit sprijin pentru cercetare de la BMS, Clovis, Entrinsic Health Solution, EMD Serono și Lexicon Pharmaceuticals.
Clemens MJ Țintele și mecanismele de reglare a translației în transformarea malignă. Oncogene. 2004; 23 :3180–3188. doi: 10.1038/sj.onc.1207544. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Aghi M., Visted T., Depinho RA, Chiocca EA Virusul herpetic oncolitic cu ICP6 defect se replică în mod specific în celulele repaus cu mutații genetice homozigote în p16. Oncogene. 2008; 27 :4249–4254. doi: 10.1038/onc.2008.53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Yu Z., Chan MK, Pornchai O., Eisenberg DP, Shah JP, Singh B., Fong Y., Wong RJ Expresia îmbunătățită a nectinei-1 și sensibilitatea oncolitică a herpesului în carcinomul extrem de migrator și invaziv. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4889–4897. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Anderson BD, Nakamura T., Russell SJ, Peng KW Densitatea ridicată a receptorilor CD46 determină uciderea preferențială a celulelor tumorale de către virusul rujeolic oncolitic. Cancer Res. 2004; 64 :4919–4926. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0884. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Martuza RL, Malick A., Markert JM, Ruffner KL, Coen DM Terapia experimentală a gliomului uman prin intermediul unui virus mutant modificat genetic. Ştiinţă. 1991; 252 :854–856. doi: 10.1126/science.1851332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Errington F., Steele L., Prestwich R., Harrington KJ, Pandha HS, Vidal L., de Bono J., Selby P., Coffey M., Vile R., et al. Reovirusul activează celulele dendritice umane pentru a promova imunitatea antitumorală înnăscută. J. Immunol. 2008; 180 :6018–6026. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Sobol PT, Boudreau JE, Stephenson K., Wan Y., Lichty BD, Mossman KL Imunitatea antivirală adaptivă este un factor determinant al succesului terapeutic al viroterapiei oncolitice. Mol. Acolo. 2011; 19 :335–344. doi: 10.1038/mt.2010.264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Zamarin D., Holmgaard RB, Subudhi SK, Park JS, Mansour M., Palese P., Merghoub T., Wolchok JD, Allison JP Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapie cu blocare a punctelor de control imun. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Prestwich RJ, Errington F., Ilett EJ, Morgan RS, Scott KJ, Kottke T., Thompson J., Morrison EE, Harrington KJ, Pandha HS și colab. Infecția tumorală cu reovirus oncolitic stimulează imunitatea antitumorală adaptativă. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :7358–7366. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0831. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Toda M., Rabkin SD, Kojima H., Martuza RL Virusul herpes simplex ca vaccin in situ împotriva cancerului pentru inducerea imunității anti-tumorale specifice. Zumzet. Gene Ther. 1999; 10 :385–393. doi: 10.1089/10430349950018832. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Conry RM, Westbrook B., McKee S., Norwood TG Talimogene laherparepvec: First in class oncolitic virotherapy. Zumzet. Vaccin. Imunalt. 2018; 14 :839–846. doi: 10.1080/21645515.2017.1412896. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Breitbach CJ, Arulanandam R., De Silva N., Thorne SH, Patt R., Daneshmand M., Moon A., Ilkow C., Burke J., Hwang TH și colab. Virusul vacciniei oncolitice perturbă vascularizația asociată tumorii la om. Cancer Res. 2013; 73 :1265–1275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Benencia F., Courreges MC, Conejo-Garcia JR, Buckanovich RJ, Zhang L., Carroll RH, Morgan MA, Coukos G. HSV oncolitic exercită activitate antiangiogenă directă în carcinomul ovarian. Zumzet. Gene Ther. 2005; 16 :765–778. doi: 10.1089/hum.2005.16.765. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, Aladl U., Evgin L., Paterson J., Sun YY, Roy DG, Rintoul JL, Daneshmand M., et al. Vizarea vascularizației tumorii cu un virus oncolitic. Mol. Acolo. 2011; 19 :886–894. doi: 10.1038/mt.2011.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Un studiu de fază 1 al M032 (NSC 733972), un HSV-1 modificat genetic care exprimă IL-12, la pacienții cu glioblastom multiform recurent/progresiv, astrocitom anaplazic sau gliosarcom. [(accesat la 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT0206282718.
Un studiu clinic de fază 1, deschis, cu creșterea dozei, a factorului de necroză tumorală alfa și a interleukinei 2 care codifică adenovirusul oncolitic TILT-123 la pacienții cu melanom care primesc terapie celulară adoptivă cu limfocite infiltrate tumorale. [(accesat la 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT0421747319.
Havunen R., Siurala M., Sorsa S., Gronberg-Vaha-Koskela S., Behr M., Tahtinen S., Santos JM, Karell P., Rusanen J., Nettelbeck DM, et al. Adenovirusurile oncolitice înarmate cu factor de necroză tumorală alfa și interleukina-2 permit o terapie celulară adoptivă de succes. Mol. Acolo. oncolitice. 2017; 4 :77–86. doi: 10.1016/j.omto.2016.12.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Passaro C., Alayo Q., De Laura I., McNulty J., Grauwet K., Ito H., Bhaskaran V., Mineo M., Lawler SE, Shah K. și colab. Armarea unui virus herpes simplex oncolitic tip 1 cu un anticorp variabil cu un singur lanț împotriva PD-1 pentru terapia experimentală cu glioblastom. Clin. Cancer Res. 2019; 25 :290–299. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Kyi C., Postow MA Combinații de inhibitori ai punctelor de control imune în tumorile solide: Oportunități și provocări. Imunoterapie. 2016; 8 :821–837. doi: 10.2217/imt-2016-0002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Rajani KR, Vile RG Valorificarea puterii onco-imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control. Viruși. 2015; 7 :5889–5901. doi: 10.3390/v7112914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Liu Z., Ravindranathan R., Kalinski P., Guo ZS, Bartlett DL Combinația rațională de virus vaccinia oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică. Nat. comun. 2017; 8 :14754. doi: 10.1038/ncomms14754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Intlekofer AM, Thompson CB La bancă: Raționament preclinic pentru blocarea CTLA-4 și PD-1 ca imunoterapie pentru cancer. J. Leukoc. Biol. 2013; 94 :25–39. doi: 10.1189/jlb.1212621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Bourgeois-Daigneault MC, Roy DG, Aitken AS, El Sayes N., Martin NT, Varette O., Falls T., St-Germain LE, Pelin A., Lichty BD și colab. Viroterapia oncolitică neoadjuvantă înainte de intervenție chirurgicală sensibilizează cancerul de sân triplu negativ la terapia cu puncte de control imun. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaao1641. doi: 10.1126/scitranslmed.aao1641. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Kleinpeter P., Fend L., Thioudellet C., Geist M., Sfrontato N., Koerper V., Fahrner C., Schmitt D., Gantzer M., Remy-Ziller C., și colab. Vectorizarea într-un virus oncolitic vaccinia a unui anticorp, a unui Fab și a unui scFv împotriva morții celulare programate -1 (PD-1) permite livrarea lor intratumorală și o inhibare îmbunătățită a creșterii tumorii. Oncoimunologie. 2016; 5 :e1220467. doi: 10.1080/2162402X.2016.1220467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Ilett E., Kottke T., Thompson J., Rajani K., Zaidi S., Evgin L., Coffey M., Ralph C., Diaz R., Pandha H., et al. Prime-boost folosind virusuri oncolitice separate în combinație cu blocarea punctelor de control îmbunătățește terapia antitumorală. Gene Ther. 2017; 24 :21–30. doi: 10.1038/gt.2016.70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Ribas A., Dummer R., Puzanov I., VanderWalde A., Andtbacka RHI, Michielin O., Olszanski AJ, Malvehy J., Cebon J., Fernandez E., et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1. Celulă. 2017; 170 :1109–1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Chesney J., Puzanov I., Collichio F., Singh P., Milhem MM, Glaspy J., Hamid O., Ross M., Friedlander P., Garbe C., et al. Studiu de fază II randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2018; 36 :1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Virusul Coxsackie A21 face sinergie cu inhibitorii punctelor de control. Cancer Discov. 2017; 7 :OF9. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2017-051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pandha H., Harrington K., Ralph C., Melcher A., Gupta S., Akerley W., Sandborn RE, Rudin C., Rosenberg J., Kaufman D. și colab. Rezumat CT115: Faza 1b KEYNOTE 200 (studiu STORM): Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, Coxsackievirus A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu cancer avansat. Cancer Res. 2017; 77 (Supliment 13):CT115. [ Google Scholar ]32.
Rudin CM, Pandha HS, Gupta S., Zibelman MR, Akerley W., Day D., Hill AG, Sanborn RE, O’Day SJ, Clay TD și colab. LBA40 — Faza Ib NOTĂ CHEIE-200: Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, virusul coxsackie A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat și cancer de vezică urinară. Ann. Oncol. 2018; 29 :viii732. doi: 10.1093/annonc/mdy424.050. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Un studiu de fază 1, de determinare a dozei și de căutare a semnalului privind siguranța și eficacitatea CAVATAK® intravenos în monoterapie și în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu tumori solide în stadiu avansat (VLA-009 STORM/KEYNOTE-200) [(accesat pe 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0204366534.
Kelly CM, Antonescu CR, Bowler T., Munhoz R., Chi P., Dickson MA, Gounder MM, Keohan ML, Movva S., Dholakia R., et al. Rata de răspuns obiectiv în rândul pacienților cu sarcom local avansat sau metastatic tratați cu Talimogene Laherparepvec în asociere cu Pembrolizumab: un studiu clinic de fază 2. JAMA Oncol. 2020; 6 :402–408. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.6152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T., Nemunaitis M., Reid T., Daniels G., Gonzalez R., Glaspy J., Whitman E., Harrington K., et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2009; 27 :5763–5771. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Andtbacka RH, Agarwala SS, Ollila DW, Hallmeyer S., Milhem M., Amatruda T., Nemunaitis JJ, Harrington KJ, Chen L., Shilkrut M. și colab. Melanomul cutanat al capului și gâtului în OPTiM, un studiu randomizat de fază 3 a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului în stadiul IIIB/IIIC/IV nerezectat. Gâtul capului. 2016; 38 :1752–1758. doi: 10.1002/hed.24522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Reid T., Galanis E., Abbruzzese J., Sze D., Wein LM, Andrews J., Randlev B., Heise C., Uprichard M., Hatfield M., et al. Infuzia arterială hepatică a unui adenovirus oncolitic selectiv de replicare (dl1520): obiective virale, imunologice și clinice de fază II. Cancer Res. 2002; 62 :6070–6079. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Netti PA, Berk DA, Swartz MA, Grodzinsky AJ, Jain RK Rolul asamblarii matricei extracelulare în transportul interstițial în tumorile solide. Cancer Res. 2000; 60 :2497–2503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
McKee TD, Grandi P., Mok W., Alexandrakis G., Insin N., Zimmer JP, Bawendi MG, Boucher Y., Breakefield XO, Jain RK Degradarea colagenului fibrilar într-o xenogrefă de melanom uman îmbunătățește eficacitatea unui vector virus herpes simplex oncolitic. Cancer Res. 2006; 66 :2509–2513. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Kumar V., Boucher Y., Liu H., Ferreira D., Hooker J., Catana C., Hoover AJ, Ritter T., Jain RK, Guimaraes AR Noninvasive Assessment of Losartan-Induced Increase in Functional Microvasculature and Drug Naștere în adenocarcinom ductal pancreatic. Transl. Oncol. 2016; 9 :431–437. doi: 10.1016/j.tranon.2016.07.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Yokoda R., Nagalo BM, Vernon B., Oklu R., Albadawi H., DeLeon TT, Zhou Y., Egan JB, Duda DG, Borad MJ Livrarea virusului oncolitic: de la nano-farmacodinamică la efectul oncolitic îmbunătățit. Virother oncolitic. 2017; 6 :39–49. doi: 10.2147/OV.S145262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Fukumura D., Kashiwagi S., Jain RK Rolul oxidului nitric în progresia tumorii. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :521–534. doi: 10.1038/nrc1910. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Huang Y., Goel S., Duda DG, Fukumura D., Jain RK Normalizarea vasculară ca strategie emergentă pentru a îmbunătăți imunoterapia cancerului. Cancer Res. 2013; 73 :2943–2948. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Russell SJ, Peng KW Viroterapie oncolitică: Un concurs între mere și portocale. Mol. Acolo. 2017; 25 :1107–1116. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.03.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Miller A., Suksanpaisan L., Naik S., Nace R., Federspiel M., Peng KW, Russell SJ Imagistica genică Reporter identifică golurile de infecție intratumorală ca o barieră critică în calea eficacității virusului oncolitic sistemic. Mol. Acolo. oncolitice. 2014; 1 :14005. doi: 10.1038/mto.2014.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Hill C., Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolitic viruses. Opinia expertului. Livrare droguri. 2019; 16 :607–620. doi: 10.1080/17425247.2019.1617269. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Breitbach CJ, Burke J., Jonker D., Stephenson J., Haas AR, Chow LQ, Nieva J., Hwang TH, Moon A., Patt R., et al. Livrarea intravenoasă a unui poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit împotriva cancerului la om. Natură. 2011; 477 :99–102. doi: 10.1038/nature10358. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Evgin L., Acuna SA, Tanese de Souza C., Marguerie M., Lemay CG, Ilkow CS, Findlay CS, Falls T., Parato KA, Hanwell D., et al. Inhibarea complementului previne neutralizarea virusului vaccinia oncolitic la oamenii imuni și macacii cynomolgus. Mol. Acolo. 2015; 23 :1066–1076. doi: 10.1038/mt.2015.49. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Fisher KD, Stallwood Y., Green NK, Ulbrich K., Mautner V., Seymour LW Adenovirusul acoperit cu polimer permite o redirecționare eficientă și eludează anticorpii neutralizanți. Gene Ther. 2001; 8 :341–348. doi: 10.1038/sj.gt.3301389. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Mace AT, Ganly I., Soutar DS, Brown SM Potențialul de eficacitate al virusului Herpes simplex oncolitic 1716 la pacienții cu carcinom bucal cu celule scuamoase. Gâtul capului. 2008; 30 :1045–1051. doi: 10.1002/hed.20840. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Streby KA, Geller JI, Currier MA, Warren PS, Racadio JM, Towbin AJ, Vaughan MR, Triplet M., Ott-Napier K., Dishman DJ și colab. Injecția intratumorală cu HSV1716, un virus herpes oncolitic, este sigură și arată dovezi de răspuns imun și replicare virală la pacienții tineri cu cancer. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :3566–3574. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2900. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, Graham NJ, Groves N., Guest PJ, Harrington KJ, James ND, Love CA, McNeish I. și colab. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :6737–6747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Markert JM, Razdan SN, Kuo HC, Cantor A., Knoll A., Karrasch M., Nabors LB, Markiewicz M., Agee BS, Coleman JM și colab. Un studiu de fază 1 cu HSV-1 oncolitic, G207, administrat în combinație cu radiații pentru GBM recurent demonstrează siguranța și răspunsurile radiografice. Mol. Acolo. 2014; 22 :1048–1055. doi: 10.1038/mt.2014.22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Fong Y., Kim T., Bhargava A., Schwartz L., Brown K., Brody L., Covey A., Karrasch M., Getrajdman G., Mescheder A., et al. Un virus herpes oncolitic poate fi eliberat prin sistemul vascular pentru a produce modificări biologice în cancerul colorectal uman. Mol. Acolo. 2009; 17 :389–394. doi: 10.1038/mt.2008.240. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Voit C., Kron M., Schwurzer-Voit M., Sterry W. Injecție intradermală de lizat de celule de melanom autologe modificate cu virusul bolii Newcastle și interleukina-2 pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu boală rezecabilă în stadiul III. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2003; 1 :120–125. doi: 10.1046/j.1610-0387.2003.02014.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Pecora AL, Rizvi N., Cohen GI, Meropol NJ, Sterman D., Marshall JL, Goldberg S., Gross P., O’Neil JD, Groene WS, et al. Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate. J. Clin. Oncol. 2002; 20 :2251–2266. doi: 10.1200/JCO.2002.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Laurie SA, Bell JC, Atkins HL, Roach J., Bamat MK, O’Neil JD, Roberts MS, Groene WS, Lorence RM Un studiu clinic de fază 1 de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, folosind două etape desensibilizare. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :2555–2562. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Hotte SJ, Lorence RM, Hirte HW, Polawski SR, Bamat MK, O’Neil JD, Roberts MS, Groene WS, Major PP Un regim clinic optimizat pentru virusul oncolitic PV701. Clin. Cancer Res. 2007; 13 :977–985. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Roulstone V., Khan K., Pandha HS, Rudman S., Coffey M., Gill GM, Melcher AA, Vile R., Harrington KJ, de Bono J. și colab. Proba de fază I a ciclofosfamidei ca modulator imun pentru optimizarea eliberării reovirusului oncolitic la tumorile solide. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :1305–1312. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Lolkema MP, Arkenau HT, Harrington K., Roxburgh P., Morrison R., Roulstone V., Twigger K., Coffey M., Mettinger K., Gill G. și colab. Un studiu de fază I al combinației dintre reovirusul intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :581–588. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Vidal L., Pandha HS, Yap TA, White CL, Twigger K., Vile RG, Melcher A., Coffey M., Harrington KJ, DeBono JS Un studiu de fază I al reovirusului oncolitic intravenos de tip 3 Dearing la pacienții cu stadiu avansat cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :7127–7137. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0524. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Forsyth P., Roldan G., George D., Wallace C., Palmer CA, Morris D., Cairncross G., Matthews MV, Markert J., Gillespie Y., et al. Un studiu de fază I de administrare intratumorală a reovirusului la pacienții cu glioame maligne recurente confirmate histologic. Mol. Acolo. 2008; 16 :627–632. doi: 10.1038/sj.mt.6300403. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Harrington KJ, Karapanagiotou EM, Roulstone V., Twigger KR, White CL, Vidal L., Beirne D., Prestwich R., Newbold K., Ahmed M., et al. Studiu de fază I în două etape de escaladare a dozei a reovirusului intratumoral de tip 3 dragă și radioterapie paliativă la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :3067–3077. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Comins C., Spicer J., Protheroe A., Roulstone V., Twigger K., White CM, Vile R., Melcher A., Coffey MC, Mettinger KL și colab. REO-10: Un studiu de fază I al reovirusului intravenos și al docetaxelului la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5564–5572. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Morris DG, Feng X., DiFrancesco LM, Fonseca K., Forsyth PA, Paterson AH, Coffey MC, Thompson B. REO-001: A phase I trial of percutaneous intraleional administration of reovirus type 3 dearing (Reolysin(R) ) la pacienţii cu tumori solide avansate. Investig. Medicamente noi. 2013; 31 :696–706. doi: 10.1007/s10637-012-9865-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Sborov DW, Nuovo GJ, Stiff A., Mace T., Lesinski GB, Benson DM, Jr., Efebera YA, Rosko AE, Pichiorri F., Grever MR, et al. Un studiu de fază I cu reolizină cu un singur agent la pacienții cu mielom multiplu recidivat. Clin. Cancer Res. 2014; 20 :5946–5955. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Kicielinski KP, Chiocca EA, Yu JS, Gill GM, Coffey M., Markert JM Studiul clinic de fază 1 de perfuzie intratumorală cu reovirus pentru tratamentul gliomelor maligne recurente la adulți. Mol. Acolo. 2014; 22 :1056–1062. doi: 10.1038/mt.2014.21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Kolb EA, Sampson V., Stabley D., Walter A., Sol-Church K., Cripe T., Hingorani P., Ahern CH, Weigel BJ, Zwiebel J. și colab. Un studiu de fază I și un studiu de eliminare virală a reovirusului (Reolysin) la copiii cu tumori solide extra-craniene recidivante sau refractare: raportul Consorțiului de faza I al grupului de oncologie pentru copii. Pediatr. Cancer de sânge. 2015; 62 :751–758. doi: 10.1002/pbc.25464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Desjardins A., Gromeier M., Herndon JE, 2nd, Beaubier N., Bolognesi DP, Friedman AH, Friedman HS, McSherry F., Muscat AM, Nair S., et al. Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant. N. Engl. J. Med. 2018; 379 :150–161. doi: 10.1056/NEJMoa1716435. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Cerullo V., Diaconu I., Kangasniemi L., Rajecki M., Escutenaire S., Koski A., Romano V., Rouvinen N., Tuuminen T., Laasonen L., et al. Efectele imunologice ale ciclofosfamidei în doză mică la pacienții cu cancer tratați cu adenovirus oncolitic. Mol. Acolo. 2011; 19 :1737–1746. doi: 10.1038/mt.2011.113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Kim KH, Dmitriev IP, Saddekni S., Kashentseva EA, Harris RD, Aurigemma R., Bae S., Singh KP, Siegal GP, Curiel DT și colab. Un studiu clinic de fază I cu Ad5/3-Delta24, un nou adenovirus cu serotip himeric, îmbunătățit de infecțiozitate, replicativ condiționat (CRAd), la pacienții cu cancer ovarian recurent. Ginecol. Oncol. 2013; 130 :518–524. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Kimball KJ, Preuss MA, Barnes MN, Wang M., Siegal GP, Wan W., Kuo H., Saddekni S., Stockard CR, Grizzle WE și colab. Un studiu de fază I al unui adenovirus replicativ condiționat modificat de tropism pentru bolile ginecologice maligne recurente. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5277–5287. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Pesonen S., Diaconu I., Cerullo V., Escutenaire S., Raki M., Kangasniemi L., Nokisalmi P., Dotti G., Guse K., Laasonen L., et al. Integrin a vizat adenovirusurile oncolitice Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF pentru tratamentul pacienților cu tumori solide refractare la chimioterapie avansată. Int. J. Cancer. 2012; 130 :1937–1947. doi: 10.1002/ijc.26216. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Kanerva A., Nokisalmi P., Diaconu I., Koski A., Cerullo V., Liikanen I., Tahtinen S., Oksanen M., Heiskanen R., Pesonen S., et al. Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2734–2744. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2546. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Hemminki O., Parviainen S., Juhila J., Turkki R., Linder N., Lundin J., Kankainen M., Ristimaki A., Koski A., Liikanen I., et al. Datele imunologice de la pacienții cu cancer tratați cu Ad5/3-E2F-Delta24-GMCSF sugerează utilitate pentru imunoterapia tumorală. Oncotarget. 2015; 6 :4467–4481. doi: 10.18632/oncotarget.2901. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
DeWeese TL, van der Poel H., Li S., Mikhak B., Drew R., Goemann M., Hamper U., DeJong R., Detorie N., Rodriguez R. și colab. Un studiu de fază I a CV706, un adenovirus oncolitic selectiv cu PSA, competent pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local după radioterapie. Cancer Res. 2001; 61 :7464–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Small EJ, Carducci MA, Burke JM, Rodriguez R., Fong L., van Ummersen L., Yu DC, Aimi J., Ando D., Working P., et al. Un studiu de fază I a CG7870 intravenos, un adenovirus oncolitic cu antigen specific de prostată, selectiv pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic, refractar la hormoni. Mol. Acolo. 2006; 14 :107–117. doi: 10.1016/j.ymthe.2006.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Burke JM, Lamm DL, Meng MV, Nemunaitis JJ, Stephenson JJ, Arseneau JC, Aimi J., Lerner S., Yeung AW, Kazarian T., et al. Un prim studiu în faza 1 umană a CG0070, un GM-CSF care exprimă adenovirusul oncolitic, pentru tratamentul cancerului vezicii urinare non-invazive musculare. J. Urol. 2012; 188 :2391–2397. doi: 10.1016/j.juro.2012.07.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Chang J., Zhao X., Wu X., Guo Y., Guo H., Cao J., Guo Y., Lou D., Yu D., Li J. Un studiu de fază I al lui KH901, un studiu condiționat factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage replicat: Adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerelor de cap și gât. Cancer Biol. Acolo. 2009; 8 :676–682. doi: 10.4161/cbt.8.8.7913. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Nokisalmi P., Pesonen S., Escutenaire S., Sarkioja M., Raki M., Cerullo V., Laasonen L., Alemany R., Rojas J., Cascallo M., et al. Adenovirusul oncolitic ICOVIR-7 la pacienții cu tumori solide avansate și refractare. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :3035–3043. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Li JL, Liu HL, Zhang XR, Xu JP, Hu WK, Liang M., Chen SY, Hu F., Chu DT Un studiu de fază I de administrare intratumorală a adenovirusului oncolitic recombinant care supraexprimă HSP70 la pacienții cu tumori solide avansate. Gene Ther. 2009; 16 :376–382. doi: 10.1038/gt.2008.179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chiocca EA, Abbed KM, Tatter S., Louis DN, Hochberg FH, Barker F., Kracher J., Grossman SA, Fisher JD, Carson K. și colab. Un studiu de fază I deschis, cu creșterea dozei, multi-instituțional, de injectare cu un adenovirus atenuat E1B, ONYX-015, în regiunea peritumorală a gliomelor maligne recurente, în cadru adjuvant. Mol. Acolo. 2004; 10 :958–966. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.07.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Nemunaitis J., Senzer N., Sarmiento S., Zhang YA, Arzaga R., Sands B., Maples P., Tong AW Un studiu de fază I de perfuzie intravenoasă de ONYX-015 și enbrel la pacienții cu tumori solide. Gena cancerului Ther. 2007; 14 :885–893. doi: 10.1038/sj.cgt.7701080. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Ganly I., Kirn D., Eckhardt G., Rodriguez GI, Soutar DS, Otto R., Robertson AG, Park O., Gulley ML, Heise C., et al. Un studiu de fază I al Onyx-015, un adenovirus atenuat E1B, administrat intratumoral la pacienții cu cancer recurent la cap și gât. Clin. Cancer Res. 2000; 6 :798–806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Nemunaitis J., Tong AW, Nemunaitis M., Senzer N., Phadke AP, Bedell C., Adams N., Zhang YA, Maples PB, Chen S., et al. Un studiu de fază I al adenovirusului oncolitic competent de replicare specifică telomerazei (telomelizină) pentru diferite tumori solide. Mol. Acolo. 2010; 18 :429–434. doi: 10.1038/mt.2009.262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Garcia-Carbonero R., Salazar R., Duran I., Osman-Garcia I., Paz-Ares L., Bozada JM, Boni V., Blanc C., Seymour L., Beadle J., et al. Studiu de fază 1 al administrării intravenoase a adenovirusului himeric enadenotucirev la pacienții supuși rezecției tumorale primare. J. Immunother. Cancer. 2017; 5:71 . doi: 10.1186/s40425-017-0277-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Freytag SO, Khil M., Stricker H., Peabody J., Menon M., DePeralta-Venturina M., Nafziger D., Pegg J., Paielli D., Brown S. și colab. Studiu de fază I a terapiei genice dublu sinucidere mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local. Cancer Res. 2002; 62 :4968–4976. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Freytag SO, Stricker H., Peabody J., Pegg J., Paielli D., Movsas B., Barton KN, Brown SL, Lu M., Kim JH Urmărirea pe cinci ani a studiului de adenovirus competent pentru replicare -terapie genică mediată sinucigașă pentru tratamentul cancerului de prostată. Mol. Acolo. 2007; 15 :636–642. doi: 10.1038/sj.mt.6300068. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Freytag SO, Stricker H., Pegg J., Paielli D., Pradhan DG, Peabody J., DePeralta-Venturina M., Xia X., Brown S., Lu M., et al. Studiu de fază I al terapiei genetice dublu-suicidă mediată de adenovirus, competentă în replicare, în combinație cu radioterapie conformă tridimensională cu doză convențională pentru tratamentul cancerului de prostată cu risc mediu până la înalt nou diagnosticat. Cancer Res. 2003; 63 :7497–7506. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Freytag SO, Movsas B., Aref I., Stricker H., Peabody J., Pegg J., Zhang Y., Barton KN, Brown SL, Lu M. și colab. Studiu de fază I de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus, competentă în replicare, combinată cu IMRT pentru cancerul de prostată. Mol. Acolo. 2007; 15 :1016–1023. doi: 10.1038/mt.sj.6300120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Park BH, Hwang T., Liu TC, Sze DY, Kim JS, Kwon HC, Oh SY, Han SY, Yoon JH, Hong SH și colab. Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: un studiu de fază I. Lancet Oncol. 2008; 9 :533–542. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70107-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Hwang TH, Moon A., Burke J., Ribas A., Stephenson J., Breitbach CJ, Daneshmand M., De Silva N., Parato K., Diallo JS, et al. Un studiu clinic mecanic de dovadă a conceptului cu JX-594, un poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit, la pacienții cu melanom metastatic. Mol. Acolo. 2011; 19 :1913–1922. doi: 10.1038/mt.2011.132. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Cripe TP, Ngo MC, Geller JI, Louis CU, Currier MA, Racadio JM, Towbin AJ, Rooney CM, Pelusio A., Moon A., et al. Studiu de fază 1 al Pexa-Vec intratumoral (JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, la pacienții cu cancer la copii. Mol. Acolo. 2015; 23 :602–608. doi: 10.1038/mt.2014.243. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Park SH, Breitbach CJ, Lee J., Park JO, Lim HY, Kang WK, Moon A., Mun JH, Sommermann EM, Maruri Avidal L., et al. Studiul de fază 1b a Pexa-Vec intravenos bisăptămânal (JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic în cancerul colorectal. Mol. Acolo. 2015; 23 :1532–1540. doi: 10.1038/mt.2015.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Husseini F., Delord JP, Fournel-Federico C., Guitton J., Erbs P., Homerin M., Halluard C., Jemming C., Orange C., Limacher JM, et al. Terapia genică vectorizată a tumorilor hepatice: dovada conceptului de TG4023 (MVA-FCU1) în combinație cu flucitozină. Ann. Oncol. 2017; 28 :169–174. doi: 10.1093/annonc/mdw440. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Mell LK, Brumund KT, Daniels GA, Advani SJ, Zakeri K., Wright ME, Onyeama SJ, Weisman RA, Sanghvi PR, Martin PJ și colab. Studiu de fază I a virusului vaccinului oncolitic intravenos (GL-ONC1) cu cisplatină și radioterapie la pacienții cu carcinom capului și gâtului avansat locoregional. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :5696–5702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3232. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Zeh HJ, Downs-Canner S., McCart JA, Guo ZS, Rao UN, Ramalingam L., Thorne SH, Jones HL, Kalinski P., Wieckowski E., și colab. Primul studiu la om al virusului vaccinia oncolitic din tulpina de rezervă occidentală: siguranță, răspândire sistemică și activitate antitumorală. Mol. Acolo. 2015; 23 :202–214. doi: 10.1038/mt.2014.194. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Downs-Canner S., Guo ZS, Ravindranathan R., Breitbach CJ, O’Malley ME, Jones HL, Moon A., McCart JA, Shuai Y., Zeh HJ și colab. Studiul de fază 1 al poxvirusului oncolitic intravenos (vvDD) la pacienții cu cancere solide avansate. Mol. Acolo. 2016; 24 :1492–1501. doi: 10.1038/mt.2016.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Heinzerling L., Kunzi V., Oberholzer PA, Kundig T., Naim H., Dummer R. Virusul rujeolic oncolitic în limfoamele cu celule T cutanate montează răspunsurile imune antitumorale in vivo și vizează celulele tumorale rezistente la interferon. Sânge. 2005; 106 :2287–2294. doi: 10.1182/blood-2004-11-4558. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Dispenzieri A., Tong C., LaPlant B., Lacy MQ, Laumann K., Dingli D., Zhou Y., Federspiel MJ, Gertz MA, Hayman S., et al. Studiu de fază I de administrare sistemică a tulpinii Edmonston de virus rujeolic modificat genetic pentru a exprima simporterul de iodură de sodiu la pacienții cu mielom multiplu recurent sau refractar. leucemie. 2017; 31 :2791–2798. doi: 10.1038/leu.2017.120. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Galanis E., Hartmann LC, Cliby WA, Long HJ, Peethambaram PP, Barrette BA, Kaur JS, Haluska PJ, Jr., Aderca I., Zollman PJ și colab. Studiu de fază I de administrare intraperitoneală a unei tulpini de virus rujeolic oncolitic proiectată pentru a exprima antigenul carcinoembrionar pentru cancerul ovarian recurent. Cancer Res. 2010; 70 :875–882. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2762. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Burke MJ, Ahern C., Weigel BJ, Poirier JT, Rudin CM, Chen Y., Cripe TP, Bernhardt MB, Blaney SM Faza I Trial of Seneca Valley Virus (NTX-010) la copii cu tumori solide recidivante/refractare : Un raport al Grupului de Oncologie pentru Copii. Pediatr. Cancer de sânge. 2015; 62 :743–750. doi: 10.1002/pbc.25269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Rudin CM, Poirier JT, Senzer NN, Stephenson J., Jr., Loesch D., Burroughs KD, Reddy PS, Hann CL, Hallenbeck PL Faza I studiu clinic al virusului Seneca Valley (SVV-001), o replicare- picornavirus competent, în tumorile solide avansate cu caracteristici neuroendocrine. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :888–895. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Nakao A., Kasuya H., Sahin TT, Nomura N., Kanzaki A., Misawa M., Shirota T., Yamada S., Fujii T., Sugimoto H., et al. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Gena cancerului Ther. 2011; 18 :167–175. doi: 10.1038/cgt.2010.65. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Hirooka Y., Kasuya H., Ishikawa T., Kawashima H., Ohno E., Villalobos IB, Naoe Y., Ichinose T., Koyama N., Tanaka M. și colab. Un studiu clinic de fază I de injectare intratumorală ghidată de EUS a virusului oncolitic, HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil. BMC Cancer. 2018; 18 :596. doi: 10.1186/s12885-018-4453-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Kaufman HL, Kim DW, Kim-Schulze S., DeRaffele G., Jagoda MC, Broucek JR, Zloza A. Rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază I de terapie genică a virusurilor nononcolitice ale variolei aviare care codifică molecule costimulatoare ale celulelor T. Zumzet. Gene Ther. 2014; 25 :452–460. doi: 10.1089/hum.2013.217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Grossardt C., Engeland CE, Bossow S., Halama N., Zaoui K., Leber MF, Springfeld C., Jaeger D., von Kalle C., Ungerechts G. Factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage-armat oncolitic virusul rujeolei este un vaccin terapeutic eficient împotriva cancerului. Zumzet. Gene Ther. 2013; 24 :644–654. doi: 10.1089/hum.2012.205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Heo J., Reid T., Ruo L., Breitbach CJ, Rose S., Bloomston M., Cho M., Lim HY, Chung HC, Kim CW și colab. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat. Med. 2013; 19 :329–336. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Cohn DE, Sill MW, Walker JL, O’Malley D., Nagel CI, Rutledge TL, Bradley W., Richardson DL, Moxley KM, Aghajanian C. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal versus paclitaxel săptămânal cu reovirus oncolitic ( Reolysin (R)) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: Un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol. Oncol. 2017; 146 :477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Galanis E., Markovic SN, Suman VJ, Nuovo GJ, Vile RG, Kottke TJ, Nevala WK, Thompson MA, Lewis JE, Rumilla KM, et al. Studiu de fază II de administrare intravenoasă a Reolysin((R)) (tulpina Reovirus Serotype-3-dearing) la pacienții cu melanom metastatic. Mol. Acolo. 2012; 20 :1998–2003. doi: 10.1038/mt.2012.146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Mahalingam D., Fountzilas C., Moseley J., Noronha N., Tran H., Chakrabarty R., Selvaggi G., Coffey M., Thompson B., Sarantopoulos J. Un studiu de fază II al REOLYSIN ((R) )) (pelareorep) în combinație cu carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu melanom malign avansat. Cancer Chemother. Pharmacol. 2017; 79 :697–703. doi: 10.1007/s00280-017-3260-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D., Mikhail S., Ciombor KK, Pant S., Aparo S., et al. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol. Acolo. 2016; 24 :1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Mahalingam D., Goel S., Aparo S., Patel Arora S., Noronha N., Tran H., Chakrabarty R., Selvaggi G., Gutierrez A., Coffey M., et al. Un studiu de fază II al Pelareorep (REOLYSIN((R))) în combinație cu gemcitabină pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. cancere. 2018; 10 :160. doi: 10.3390/cancers10060160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Bernstein V., Ellard SL, Dent SF, Tu D., Mates M., Dhesy-Thind SK, Panasci L., Gelmon KA, Salim M., Song X. și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: Analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Cancer mamar Res. Trata. 2018; 167 :485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Freytag SO, Stricker H., Lu M., Elshaikh M., Aref I., Pradhan D., Levin K., Kim JH, Peabody J., Siddiqui F., și colab. Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2014; 89 :268–276. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.02.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Rojas-Martinez A., Manzanera AG, Sukin SW, Esteban-Maria J., Gonzalez-Guerrero JF, Gomez-Guerra L., Garza-Guajardo R., Flores-Gutierrez JP, Elizondo Riojas G., Delgado-Enciso I., și colab. Distribuția intraprostatică și urmărirea pe termen lung după imunoterapia AdV-tk ca neoadjuvant la intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer de prostată. Gena cancerului Ther. 2013; 20 :642–649. doi: 10.1038/cgt.2013.56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Wheeler LA, Manzanera AG, Bell SD, Cavaliere R., McGregor JM, Grecula JC, Newton HB, Lo SS, Badie B., Portnow J. și colab. Studiu multicentric de fază II al imunoterapiei citotoxice mediate de gene ca adjuvant la rezecția chirurgicală pentru gliom malign nou diagnosticat. Neuro Oncol. 2016; 18 :1137–1145. doi: 10.1093/neuonc/now002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Khuri FR, Nemunaitis J., Ganly I., Arseneau J., Tannock IF, Romel L., Gore M., Ironside J., MacDougall RH, Heise C., et al. Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recidivant de cap și gât. Nat. Med. 2000; 6 :879–885. doi: 10.1038/78638. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Nemunaitis J., Ganly I., Khuri F., Arseneau J., Kuhn J., McCarty T., Landers S., Maples P., Romel L., Randlev B., et al. Replicare selectivă și oncoliză în tumorile mutante p53 cu ONYX-015, un adenovirus șters cu gena E1B-55kD, la pacienții cu cancer avansat de cap și gât: un studiu de fază II. Cancer Res. 2000; 60 :6359–6366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.
Reid TR, Freeman S., Post L., McCormick F., Sze DY Effects of Onyx-015 printre pacienții cu cancer colorectal metastatic care au eșuat tratamentul anterior cu 5-FU/leucovorin. Gena cancerului Ther. 2005; 12 :673–681. doi: 10.1038/sj.cgt.7700819. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Packiam VT, Lamm DL, Barocas DA, Trainer A., Fand B., Davis RL, 3rd, Clark W., Kroeger M., Dumbadze I., Chamie K., et al. Un studiu deschis, cu un singur braț, multicentric de fază II al siguranței și eficacității regimului de vector oncolitic CG0070 la pacienții cu cancer de vezică urinară non-invazivă musculară, care nu răspunde la BCG: rezultate intermediare. Urol. Oncol. 2018; 36 :440–447. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Heo J., Breitbach C., Cho M., Hwang T.-H., Kim CW, Jeon UB, Woo HY, Yoon KT, Lee JW, Burke J. și colab. Studiu de fază II a Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, urmat de sorafenib la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) avansat J. Clin. Oncol. 2013; 31 (Supliment. 15): 4122. doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.4122. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Xu RH, Yuan ZY, Guan ZZ, Cao Y., Wang HQ, Hu XH, Feng JF, Zhang Y., Li F., Chen ZT și colab. Studiu clinic de fază II al H101 intratumoral, un adenovirus cu deleție E1B, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer. Ai Zheng. 2003; 22 :1307–1310. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125.
Annels NE, Mansfield D., Arif M., Ballesteros-Merino C., Simpson GR, Denyer M., Sandhu SS, Melcher AA, Harrington KJ, Davies B., et al. Studiu de fază I a unui ICAM-1-Targeted Imunoterapeutic-Coxsackievirus A21 (CVA21) ca agent oncolitic împotriva cancerului vezicii urinare non-invaziv muscular. Clin. Cancer Res. 2019; 25 :5818–5831. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, Aubry MC, Tan AD, Dakhil SR, Sachs BA, Nieva JJ, Bertino E., Lee Hann C., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: cancer nord-central Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J. Thorac. Oncol. 2020; 15 :110–119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128.
Evans DJ, Wasinger AM, Brey RN, Dunleavey JM, St. Croix B., Bann JG Seneca Valley Virus Exploits TEM8, a Collagen Receptor Implicated in Tumor Growth. Față. Oncol. 2018; 8 :506. doi: 10.3389/fonc.2018.00506. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Karapanagiotou EM, Roulstone V., Twigger K., Ball M., Tanay M., Nutting C., Newbold K., Gore ME, Larkin J., Syrigos KN și colab. Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate. Clin. Cancer Res. 2012; 18 :2080–2089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Geletneky K., Hajda J., Angelova AL, Leuchs B., Capper D., Bartsch AJ, Neumann JO, Schoning T., Husing J., Beelte B., et al. Parvovirusul oncolitic H-1 arată siguranța și semnele activității imunogene într-un studiu de primă fază I/IIa cu glioblastom. Mol. Acolo. 2017; 25 :2620–2634. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.08.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Harrington KJ, Hingorani M., Tanay MA, Hickey J., Bhide SA, Clarke PM, Renouf LC, Thway K., Sibtain A., McNeish IA, et al. Studiu de fază I/II al HSV oncolitic GM-CSF în combinație cu radioterapie și cisplatină în cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV netratat al capului și gâtului. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :4005–4015. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Geevarghese SK, Geller DA, de Haan HA, Horer M., Knoll AE, Mescheder A., Nemunaitis J., Reid TR, Sze DY, Tanabe KK, et al. Studiu de fază I/II al virusului herpes simplex oncolitic NV1020 la pacienții cu cancer colorectal refractar tratat extensiv metastatic la ficat. Zumzet. Gene Ther. 2010; 21 :1119–1128. doi: 10.1089/hum.2010.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Galanis E., Okuno SH, Nascimento AG, Lewis BD, Lee RA, Oliveira AM, Sloan JA, Atherton P., Edmonson JH, Erlichman C., et al. Studiul de fază I-II al ONYX-015 în combinație cu chimioterapia MAP la pacienții cu sarcoame avansate. Gene Ther. 2005; 12 :437–445. doi: 10.1038/sj.gt.3302436. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Freeman AI, Zakay-Rones Z., Gomori JM, Linetsky E., Rasooly L., Greenbaum E., Rozenman-Yair S., Panet A., Libson E., Irving CS, et al. Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent. Mol. Acolo. 2006; 13 :221–228. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Nemunaitis J., Khuri F., Ganly I., Arseneau J., Posner M., Vokes E., Kuhn J., McCarty T., Landers S., Blackburn A., et al. Studiu de fază II de administrare intratumorală a ONYX-015, un adenovirus selectiv de replicare, la pacienții cu cancer refractar al capului și gâtului. J. Clin. Oncol. 2001; 19 :289–298. doi: 10.1200/JCO.2001.19.2.289. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J., Delman KA, Spitler LE, Puzanov I., Agarwala SS, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Chesney J., Awasthi S., Curti B., Hutchins L., Linette G., Triozzi P., Tan MCB, Brown RE, Nemunaitis J., Whitman E., et al. Siguranța fazei IIIb rezultă dintr-un protocol de acces extins al talimogene laherparepvec pentru pacienții cu melanom nerezectat, stadiul IIIB-IVM1c. Melanom Res. 2018; 28 :44–51. doi: 10.1097/CMR.0000000000000399. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Kohlhapp FJ, Kaufman HL Molecular Pathways: Mecanism of Action for Talimogene Laherparepvec, a New Oncolitic Virus Imunotherapy. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1048–1054. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139.
Puzanov I., Milhem MM, Minor D., Hamid O., Li A., Chen L., Chastain M., Gorski KS, Anderson A., Chou J., et al. Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab în melanomul în stadiul IIIB-IV netratat anterior, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2016; 34 :2619–2626. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Alemany R., Suzuki K., Curiel DT Ratele de eliminare a sângelui a adenovirusului de tip 5 la șoareci. Pt 11 J. Gen. Virol. 2000; 81 :2605–2609. doi: 10.1099/0022-1317-81-11-2605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Tyler KL, Fields BN Reoviruses. În: Fields BN, Knipe DM, Chanock RM, Hirsch MS, Melnick JL, Monath TP, Roizman B., editori. Virologie. a 2-a ed. Raven Press, Ltd.; New York, NY, SUA: 1999. pp. 1307–1328. [ Google Scholar ]142.
Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C., Dingli D., Morice WG, Lowe V., O’Connor MK, Kyle RA, Leung N., et al. Remisiunea cancerului diseminat după viroterapie oncolitică sistemică. Mayo Clin. Proc. 2014; 89 :926–933. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.04.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Context: Necroza cerebrală indusă de radiații (RIN) este o complicație asociată cu utilizarea unor tratamente focale agresive, cum ar fi implanturile radioactive și radiochirurgia stereotactică. În încercarea de a trata pacienții cu RIN al sistemului nervos central (SNC), zece pacienți au primit tratament cu oxigen hiperbaric (HBOT).
Metode: Pacienții au prezentat deficite neurologice noi sau în creștere asociate cu modificări imagistice după radioterapie. Necroza a fost dovedită prin biopsie în opt cazuri. HBOT a fost compusă din 20-30 de ședințe la 2,0 până la 2,4 atmosfere, timp de 90 minute-2 ore. Locurile RIN au inclus trunchiul cerebral (n = 2), fosa posterioară (n = 1) și fosa supratentorială (n 7). Tipurile histologice au inclus gliom de trunchi cerebral (n = 2), ependimom (n = 2), germinom (n = 2), astrocitom de grad scăzut (n = 1), oligodendrogliom (n = 1), glioblastom multiform (n = 1), și malformație arteriovenoasă (n = 1).
Rezultate: Îmbunătățirea inițială sau stabilizarea simptomelor și/sau constatările imagistice au fost documentate la toți cei zece pacienți studiați și nu a fost observată nicio toxicitate severă HBOT. Patru pacienți au murit, cauza morții fiind atribuită progresiei tumorii. Cinci din șase pacienți supraviețuitori au fost îmbunătățiți prin criterii clinice și imagistice; un pacient era în viață cu o tumoare prezentă la ultima urmărire.
Concluzii: HBOT se poate dovedi a fi un adjuvant important la intervenția chirurgicală și terapia cu steroizi pentru SNC RIN.
Obiectiv: Stabilirea cetozei induse de alimentație la pacienții oncologici pediatrici pentru a determina dacă o stare cetogenă ar scădea disponibilitatea glucozei pentru anumite tumori, putând astfel afecta metabolismul tumorii fără a afecta negativ starea nutrițională generală a pacientului.
Design: Raport de caz.
Cadru: Spitalele Universitare din Cleveland.
Subiecți: doi copii și adolescenți de sex feminin cu tumori astrocitom maligne în stadiu avansat.
Intervenții: Pacienții au fost urmăriți ca pacienți ambulatori timp de 8 săptămâni. Cetoza a fost menținută prin consumul unei diete cu 60% pe bază de ulei de trigliceride cu lanț mediu.
Principalele măsurători ale rezultatului: Metabolismul tumorii glucozei a fost evaluat prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET), comparând absorbția [Fluor-18] 2-deoxi-2-fluor-D-glucoză (FDG) la locul tumorii înainte și după perioada de probă.
Rezultate: În decurs de 7 zile de la inițierea dietei ketogenice, nivelurile de glucoză din sânge au scăzut la niveluri normale scăzute, iar cetonele din sânge au crescut de douăzeci până la treizeci de ori. Rezultatele scanărilor PET au indicat o scădere medie de 21,8% a absorbției de glucoză la locul tumorii la ambii subiecți. Un pacient a prezentat îmbunătățiri clinice semnificative ale stării de spirit și dezvoltarea de noi abilități în timpul studiului. Ea a continuat dieta ketogenă pentru încă douăsprezece luni, rămânând fără progresia bolii.
Concluzie: Deși această dietă nu înlocuiește tratamentele antineoplazice convenționale, aceste rezultate preliminare sugerează un potențial de aplicare clinică care merită cercetări suplimentare.
Obezitatea la diagnosticare este un indicator de prognostic negativ pentru mai multe tipuri de cancer la copii, inclusiv leucemia acută și tumorile osoase. Incidența obezității la copii a crescut de trei ori în ultimele 2 decenii și cauzele pentru aceasta includ dieta proastă, aportul caloric excesiv și lipsa activității fizice, care sunt denumite în mod colectiv comportamente legate de echilibrul energetic. Puține intervenții de bilanț energetic au fost implementate la pacienții pediatrici cu cancer în timpul tratamentului și aici vom cerceta rațiunea pentru realizarea unor astfel de studii. Necesitatea de a modifica compoziția caloriilor consumate și de a identifica regimuri specifice de exerciții benefice va fi discutată, în raport cu reducerea sau managementul greutății.
Context asupra echilibrului energetic în cadrul oncologiei pediatrice
Bilanțul energetic, echilibrul dintre aportul de energie (consumul de calorii) și cheltuiala energetică (activitatea fizică), a câștigat interes în oncologia pediatrică în ultimii ani. Acest lucru se datorează în mare măsură epidemiei de obezitate la copiii sănătoși, precum și la copiii cu cancer și recunoașterea în studiile epidemiologice și retrospective că obezitatea este un factor de risc pentru mai multe tipuri de cancer și pentru rezultate mai slabe în unele tipuri de cancer la copii. De asemenea, se datorează, parțial, interesului sporit al furnizorilor de îngrijire clinică pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților care urmează tratamente toxice anticancer și unei înțelegeri tot mai mari a modului în care modificările echilibrului energetic afectează biologia moleculară a unei tumori. În pofida relativă uşurinţă în livrarea intervenţiilor privind balanţa energetică, până în prezent, au existat mai puțin de 30 de studii clinice de intervenții privind activitatea fizică sau studii de intervenție privind dieta/nutriția la pacienții pediatrici cu cancer în timpul regimurilor de tratament. În timp ce revizuiri sistematice pentru subiecte legate de echilibrul energetic și cancerul au fost și ar trebui să continue să fie făcute, nu există suficiente intervenții de echilibru energetic efectuate la pacienții pediatrici cu cancer în timpul terapiei pentru a efectua o revizuire sistematică. Scopul acestui articol este de a determina o dietă specifică și regimuri de exerciții fizice care pot fi aplicate în timpul tratamentului pentru a optimiza potențial eficacitatea terapiei și pentru a reduce riscul de efecte tardive legate de tratament. Multe dintre aceste abordări pot fi pregătite pentru implementare clinică, cum ar fi activitatea fizică moderată pentru prevenirea declinului funcțional, cu toate acestea, există lacune suplimentare în cunoștințe,
În ultimele patru decenii, utilizarea strategiilor de tratament combinat cu chimioterapie a crescut ratele de vindecare pentru copiii și adolescenții cu cancer la 80% ( 1 ). Această îmbunătățire a succesului tratamentului a fost atribuită eficacității chimioterapiei combinate și îmbunătățirii detectării, clasificării și diagnosticului tipului de malignitate și capacității de a identifica prezența metastazelor la momentul diagnosticului ( 2 ). Sunt încă necesare eforturi pentru a proiecta modalități de tratament mai specifice și selective, iar majoritatea cercetătorilor în cancerul infantil urmăresc acest obiectiv în speranța de a crește în continuare ratele de vindecare. Cu toate acestea, s-a acordat mai puțină atenție factorilor care pot influența rezultatele tratamentului care sunt susceptibile de modificarea comportamentului.
Echilibrul energetic, sau relația dintre aportul de alimente și activitatea fizică, este un astfel de factor care se află sub controlul pacienților cu cancer și poate fi modificat prin intervenții comportamentale ( 3 ). O mare parte din munca de investigare a echilibrului energetic în contextul tratamentului și supraviețuirii cancerului s-a concentrat pe obezitate, care poate fi cauzată de o dietă proastă și de un stil de viață sedentar ( 4 ). Datele emergente, în principal în cancerele la adulți, cum ar fi cele de sân și prostată, evidențiază relevanța obezității și a echilibrului energetic pentru rezultatele tratamentului și ratele de vindecare ( 5 – 7). Se dezvoltă tendințe similare în oncologia pediatrică. Recent s-a demonstrat că obezitatea și starea nutrițională generală a copiilor cu cancer contribuie la răspunsul la tratament și la rezultatul pacientului ( 8 – 13). Pacienții pediatrici care sunt obezi sau supraponderali au rate de supraviețuire inferioare, o rată mai mare de recidivă și sunt mai rezistenți la terapie. Se presupune că explicațiile moleculare pentru acest lucru se datorează farmacocineticii modificate a chimioterapiei la pacienții supraponderali/obezi și interacțiunilor care promovează inflamația dintre adipocite și celulele canceroase, ceea ce a fost demonstrat în studii de laborator, dar nu și în studiile umane încă. Ratele de obezitate la pacienții pediatrici cu cancer au fost urmărite la nivel global cu controale potrivite pentru vârstă și au crescut de aproape trei ori în ultimele două decenii ( 14 ). Pe baza acestor statistici, este posibil ca mai mulți pacienți nou diagnosticați cu cancer la copii să fie mai obezi decât oricând.
Cu toate acestea, o întrebare cheie este dacă simpla schimbare a obiceiurilor de dietă și/sau a obiceiurilor de exerciții fizice versus gestionarea și reducerea obezității va îmbunătăți rezultatele pentru acești pacienți. Aici trecem în revistă cunoștințele actuale despre modul în care obezitatea, starea nutrițională și PA afectează tratamentul și rezultatul copiilor și adulților cu cancer și evidențiază studiile care arată impactul benefic al implementării regimurilor de dietă și PA.
Dieta este cu siguranță o componentă a problemei obezității și multe date susțin ideea că obiceiurile alimentare ale pacienților și supraviețuitorilor cu cancer la copii sunt sub-optime ( 15 – 17 ). Acest lucru poate fi exacerbat cu utilizarea schemelor de chimioterapie care conțin steroizi ( 18 ). Traiectoriile greutății la pacienții cu LAL din copilărie arată că copiii preșcolari au o rată rapidă de creștere a excesului de greutate/obezitate după diagnostic și aceasta persistă frecvent după terminarea terapiei ( 19 ). O meta-analiză a peste 1500 de pacienți pediatrici cu LLA din 16 studii a concluzionat că scorul z al IMC a crescut la începutul tratamentului și în faza de întreținere și a persistat după tratament până la supraviețuire ( 20 ).). Aceste tendințe sunt observate și la pacienții pediatrici cu tumori solide și pe creier, dar datele privind creșterea în greutate în timpul tratamentului par a fi oarecum specifice tipului de tumoră. O cohortă de 133 de pacienți nou diagnosticați, inclusiv pacienți cu tumori cerebrale și solide, au prezentat IMC crescut și masa grăsime în decurs de trei luni și s-au dublat cu 12 luni după diagnostic ( 21 ). În schimb, scăderea în greutate a avut loc la 37% din 468 de pacienți cu rabdomiosarcom intermediar și IMC inițial scăzut s-a corelat cu supraviețuirea inferioară limită ( 22 ). În mod colectiv, aceste date indică faptul că gestionarea greutății precoce în timpul tratamentului cancerului este o oportunitate pentru intervenții și, pentru a avea succes, un program nutrițional trebuie integrat în modelul de îngrijire clinică și trebuie susținut pe tot parcursul tratamentului (23 ). Cu toate acestea, rămân cercetări de făcut pentru a defini cu exactitate ce înseamnă „managementul obezității” sau „alimentație bună” pentru acești pacienți. Reducerea caloriilor, fără accent pe compoziția calorică sau pe alimentele din care provin caloriile, poate să nu fie adecvată pentru a îmbunătăți rezultatele. De exemplu, nu este clar dacă aportul redus de zaharuri, carbohidrați sau grăsimi față de aportul crescut de proteine sau consumul crescut de fructe și legume vor fi benefice.
Un studiu recent care a examinat dieta la 640 de pacienți pediatrici cu leucemie limfocitară acută nou diagnosticați a constatat că consumul de calorii a fost peste aportul zilnic recomandat și că consumul de vitamina E și D a fost sub doza zilnică recomandată( 24 ). Aceste deficiențe nutriționale par să se extindă dincolo de tratament, deoarece la supraviețuitorii de cancer pediatric, cuprinzând diagnostice și grupe de vârstă, consumul de fructe și legume este scăzut ( 25 ). supraviețuitorii LAL au consumat mai puțină vitamina D, calciu, fibre și potasiu decât recomandările recomandate, dar au depășit recomandările privind aportul de grăsimi saturate și sodiu ( 17). Într-un efort de a îmbunătăți densitatea minerală osoasă la supraviețuitorii LAL din copilărie, care este compromisă din cauza regimurilor de tratament cu corticosteroizi și metotrexat, un studiu randomizat de suplimentare cu calciu și vitamina D sau placebo a fost efectuat la 275 de participanți pe o perioadă de doi ani ( 26 ). Deși densitatea osoasă nu s-a îmbunătățit în grupul de intervenție, doza de vitamina D și momentul suplimentării în raport cu expunerea la chimioterapie sunt variabile care trebuie luate în considerare înainte de a trage concluzii negative cu privire la beneficiile potențiale ale suplimentării. De asemenea, mai degrabă decât utilizarea suplimentelor, alimentele integrale care sunt bogate în nutrienți pentru grupurile de alimente conform Ghidurilor dietetice 2015-2020 pentru americani ar putea fi utilizate în timpul administrării regimurilor de tratament intensiv cu steroizi sau metotrexat pentru pacienții cu cancer la copii.
Problema obezității a fost atribuită parțial consumului crescut de zahăr și grăsimi ( 27 ). Nu este clar dacă aportul de zahăr și grăsimi contribuie la rezultate slabe la pacienții cu cancer, independent de obezitate. De exemplu, datele epidemiologice arată că aportul de zahăr se corelează cu incidența crescută a cancerului, iar modelele de șoareci pentru cancerul de sân și ficat indică faptul că dietele bogate în zaharoză promovează progresia tumorii și metastazarea la șoarecii neobezi cu greutate normală ( 28 – 32 ).). Explicațiile moleculare pentru impactul zahărului asupra progresiei tumorii au fost prezentate din datele pacienților și modelele de șoarece. Metaboliții specifici asociați cu calea lipoxigenazei au fost, de asemenea, corelați cu consumul de zahăr. Calea lipoxigenazei, precum și activarea căii IGF, sunt legate de niveluri crescute de specii reactive de oxigen intracelulare și extracelulare (ROS). În mod similar, nivelurile ridicate de consum de proteine și grăsimi generează stres oxidativ, care poate promova progresia cancerului ( 33 ). O serie de studii au documentat că nivelurile serice crescute de IGFBP2 sunt predictive pentru un risc crescut de recidivă la pacienții pediatrici cu leucemie ( 34 – 36 ).). Se știe puțin despre influențele dietei asupra IGFBP2, totuși, o analiză transversală a 4.731 de bărbați și femei înscriși în studiul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition a arătat o asociere între consumul de proteine din lactate și concentrațiile circulante de IGFBP2 ( 37 ). Aceste date sugerează că, pentru pacienții aflați în terapie, dietele bogate în zahăr trebuie evitate, iar consumul de proteine și grăsimi trebuie monitorizat. Spre deosebire de acest concept, datele recente arată că pacienții cu melanom obezi sau cei cu un IMC ridicat au avut un răspuns mai bun la terapia cu inhibitori de kinază ( 38 ) și că, la modelele de șoareci, o dietă cetogenă, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați a inhibat creșterea și progresia glioblastomului ( 39). Prin urmare, adaptarea recomandărilor de dietă la tipul de tumoră și tipul de terapie este critică și sugerează că poate compoziția calorică mai degrabă decât caloriile totale sau IMC-ul pacientului ar trebui să fie punctul central al intervențiilor comportamentale care vizează schimbarea dietei.
Modelarea intervențiilor de echilibru energetic folosind modele pediatrice va produce datele necesare pentru a optimiza un regim alimentar cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele tratamentului, dar livrarea la pacienți prezintă provocări suplimentare. Puține intervenții dietetice au fost implementate la pacienții și supraviețuitorii de cancer pediatric și s-a pus în primul rând accent pe stilul de viață sănătos și pe educația nutrițională, mai degrabă decât pe utilizarea unei diete specifice sau prescrise ( 40 – 42 ). În mod surprinzător, cele mai puternice date în acest domeniu provin din dietele ketogenice ( 43 ). Utilizată de mult timp pentru pacienții cu epilepsie, dieta ketogenă îmbunătățește eficacitatea terapiei pentru tumorile cerebrale la modelele de șoareci ( 39). un mic studiu de caz la doi copii și adolescenți cu tumori astrocitom a fost publicat până în prezent și a demonstrat scăderea absorbției de glucoză și îmbunătățirea dispoziției la un pacient care folosește diete ketogenice ( 44 , 45 ). Cu toate acestea, fezabilitatea furnizării acestor diete copiilor este îndoielnică, la fel ca și dietele drastice cu restricție calorică, care arată o eficacitate crescută în modelele de șoareci pentru cancerul de prostată, sân și ovarian ( 46 ). Date limitate la pacienții adulți cu gliom ( 47)indică siguranța și fezabilitatea dietei ketogenice, restricția calorică, precum și modificări minore ale acestor regimuri și încurajează utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă. După cum s-a descris mai sus, dietele bogate în zahăr și grăsimi sunt documentate pentru a avea un impact negativ asupra rezultatelor tratamentului, în timp ce îmbogățirea cu alți macro sau micronutrienți ar putea avea efecte benefice. La copii, un determinant major al intervențiilor dietetice implică practicile parentale. În timp ce intervențiile de dietă pe termen scurt într-un cadru spitalicesc ar putea fi controlate prin colaborarea dintre medici și dieteticieni, schimbarea dietei într-un cadru ambulatoriu necesită educație și poate chiar intervenții concepute pentru părinți ( 48 ).). Aceste tipuri de intervenții trebuie să fie corelate din punct de vedere cultural, socio-economic și cu atenție acordată timpului necesar pentru prepararea alimentelor și gusturilor unice ale copiilor cu cancer, care pot fi modificate din cauza efectelor secundare ale tratamentului, cum ar fi greața și simțul gustului și mirosului alterat. . În ciuda acestor provocări, o revizuire sistematică recentă a constatat că aderarea la intervențiile privind stilul de viață se îmbunătățește atunci când este inclusă o componentă parentală ( 49 ).
În timp ce modificarea dietei poate juca un rol în controlul obezității și al IMC, pot exista efecte adverse ale pierderii în greutate induse de dietă asupra forței musculare ( 50 ). Poate exista o pierdere semnificativă de masă fără grăsimi, în funcție de modificarea dietei și de reducerea caloriilor. Strategii precum antrenamentul cu greutăți sau exercițiile aerobice pot combate pierderea masei musculare și a forței ( 50). Activitatea fizică (AP) poate juca, de asemenea, un rol în controlul IMC și a obezității, deoarece echilibrul energetic este definit ca calorii consumate – energia cheltuită. Prin urmare, este important ca un program nutrițional pentru pacienții cu cancer să includă și o componentă PA pentru a crește numărul de calorii arse și a preveni pierderea masei musculare. Exercițiul s-a dovedit a fi atât fezabil, cât și sigur la pacienții cu cancer pediatric supuși chimioterapiei ( 51 ). S-a demonstrat, de asemenea, că exercițiile fizice îmbunătățesc calitatea vieții pacienților cu cancer și reduc riscul de boli cardiovasculare la supraviețuitorii cancerului ( 52 , 53 ). Cu toate acestea, există încă ezitarea clinicienilor de a utiliza PA în cadrul de îngrijire a cancerului, în mare parte din cauza incertitudinilor cu privire la modul în care să o prescrie în mod corespunzător. În primul rând, nu este clar când PA este cel mai benefic. Cele mai multe studii epidemiologice au fost folosite pentru a susține exercițiile fizice ca parte a unui stil de viață sănătos pentru prevenirea cancerului, în timp ce majoritatea studiilor clinice au folosit PA/exercițiul în mediul de supraviețuire ca parte a managementului obezității. Un domeniu de cercetare în creștere se concentrează pe utilizarea exercițiilor fizice în timpul terapiei active pentru un pacient cu cancer, subiectul acestei revizuiri. În plus, nu este clar dacă cantitatea, calitatea sau ambele exerciții este cea mai importantă. Datorită variabilității mari a designului experimental în studiile publicate în ceea ce privește tipul de exercițiu, frecvența și durata programului de intervenție, identificarea celui mai bun program de exerciții este o provocare. În cele din urmă, relația dintre obezitate și eficacitatea exercițiilor fizice nu este bine definită. Rămâne necunoscut dacă exercițiile fizice pot avea efecte benefice chiar și în absența controlului greutății.
Exercițiile fizice sau PA în timpul tratamentului cancerului pot fi utilizate în trei scopuri principale: pentru a îmbunătăți calitatea vieții unui pacient cu cancer (beneficii psihosociale), pentru a preveni declinul funcționării fizice și a complicațiilor medicale secundare (prevenirea obezității, prevenirea atrofiei) și pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Datele pentru fiecare dintre aceste categorii largi sunt descrise mai jos, cu accent pe datele specifice pacienților pediatrici. Studiile la adulți au demonstrat fără echivoc îmbunătățirea calității vieții (QOL) pentru pacienții cu cancer care sunt activi fizic, raportând scăderea oboselii, creșterea mobilității și scăderea depresiei ( 54 , 55 ).). Literatura pediatrică este mult mai puțin robustă, deoarece au fost efectuate mai puține studii care utilizează PA/exercițiu la pacienții pediatrici cu cancer. Cele care au fost efectuate susțin un efect pozitiv al PA asupra QOL, cu niveluri diferite de semnificație și au fost bine revizuite ( 56 , 57 ). Foarte important, o reducere a durerii și a anxietății percepute privind procedura a fost obținută printr-o intervenție combinată de PA și psihosocială pentru pacienți în decurs de un an de la terapie ( 58 ). În mod similar, un program de exerciții de grup de 6 luni pentru pacienții ambulatori cu diagnostice mixte s-a dovedit că îmbunătățește semnificativ performanța motrică generală, nivelul de activitate și bunăstarea emoțională ( 59 ).). În timp ce îmbunătățirea QOL este un beneficiu acceptat al PA/exercițiului pentru pacienții cu cancer, alte beneficii sunt, de asemenea, susținute de cercetare. Cele șase studii clinice prospective, randomizate, care au fost efectuate la copii și adolescenți care urmează tratament pentru leucemie limfoblastică acută (ALL) au fost rezumate recent ( 60). În toate studiile, fitnessul cardiorespirator a fost îmbunătățit semnificativ prin exerciții fizice, măsurat prin testul de mers pe jos de 9 minute, în ciuda eterogenității programelor de exerciții. În mod similar, într-un studiu mic de 27 de participanți ALL care au primit terapie de întreținere în prima lor remisie, s-a demonstrat că un program de exerciții la domiciliu obține o îmbunătățire semnificativă a performanței testului de mers pe jos de 6 minute pentru 75% dintre participanți. Modificarea medie a IMC pentru participanții la acest studiu a fost o scădere de 4,2%, ceea ce indică faptul că un plan de activitate fizică efectuat în timpul chimioterapiei poate reduce obezitatea ( 61 ).). Cu toate acestea, nu este clar dacă o reducere a obezității este necesară pentru a obține numeroasele alte beneficii asociate cu PA. Într-un studiu pe 60 de copii cu orice tip de malignitate, fie în mod activ în terapie, fie într-un an de la finalizare, s-a demonstrat din nou că PA este corelată semnificativ cu fitness-ul cardiorespirator. Acest studiu controlat randomizat a constat într-un program de exerciții fizice și psihosocial de 12 săptămâni. Fiecare număr de activitate suplimentară pe minut a corelat cu o creștere de 0,05 ml/kg/min a VO2peak . În schimb, fiecare minut sedentar a redus VO2peak cu 0,06 ml/kg/min. Acest studiu a confirmat, de asemenea, că pacienții pediatrici cu cancer sunt mai puțin apți din punct de vedere fizic decât omologii lor sănătoși de vârstă, cu un VO2 de vârf semnificativ mai scăzut ( 62). Aceste studii demonstrează că exercițiile fizice pentru pacienții pediatrici cu cancer sunt fezabile. Cu toate acestea, cel mai eficient tip de exercițiu (aerobic vs rezistență) nu a fost comparat la populațiile pediatrice.
Într-un studiu recent care compară exercițiul aerobic (alergare cu roți motorizate) cu antrenamentul de rezistență (cățărare pe scară ponderată) ca mijloc de prevenire a cașexiei asociate cancerului folosind modelul de cancer de colon la șoarece C26, Khamoui și colab. a demonstrat că exercițiul aerobic a păstrat puterea relativă de prindere, funcția senzorio-motorie și masa musculară, în timp ce antrenamentul cu rezistență nu a făcut-o. De fapt, 25% dintre șoarecii care urmau antrenamentul de rezistență au devenit moribund înainte de sfârșitul studiului, în timp ce niciunul dintre șoarecii care efectuează exerciții aerobe nu a devenit moribund. Cu toate acestea, toți șoarecii au pierdut masa totală, ceea ce sugerează că aceste regimuri de exerciții nu sunt suficiente pentru a proteja împotriva cașexiei ( 63 ).). În contrast puternic cu descoperirile la șoareci, un studiu recent efectuat pe pacienții cu cancer de sân supuși chimioterapiei a comparat exercițiile aerobice de trei ori pe săptămână cu antrenamentele de rezistență de trei ori pe săptămână. În acest studiu, antrenamentul cu exerciții de rezistență a îmbunătățit sarcopenia și dinapenia semnificativ mai mult decât exercițiile aerobe ( 64 ). Aceste constatări aproape opuse accentuează necesitatea unor studii clinice mai controlate care să compare tipurile, intensitățile și frecvențele de exerciții fizice, deoarece fiecare dintre aceste variabile este probabil să provoace rezultate diferite.
Exercițiul în timpul terapiei este fezabil și sigur pentru pacienții pediatrici cu cancer și îmbunătățește condiția fizică ( 56 ). PA sau exercițiile fizice pot îmbunătăți, de asemenea, eficacitatea terapeutică. Până în prezent, niciun studiu clinic pe oameni nu a examinat efectul PA asupra eficacității tratamentului. Studiile pe animale folosind șoareci purtători de tumori ne informează înțelegerea utilității exercițiilor fizice ca adjuvant la chimioterapie. Din păcate, majoritatea studiilor pe animale au fost efectuate folosind modele de cancere adulte, dar acestea pot avea relevanță pentru oncologia pediatrică. Efectul exercițiului asupra creșterii tumorii în absența altor terapii pare să fie dependent de tipul tumorii. De exemplu, rularea cu roți a inhibat creșterea tumorilor pulmonare A549 și a tumorilor mamare ET1 la șoareci, dar nu a avut niciun efect asupra creșterii tumorilor ortotopice de prostată ( 65– 67 ). Alergarea pe roți și exercițiile pe banda de alergare au promovat ambele creșterea tumorilor în p53 +/− ; Şoareci transgenici MMTV-Wnt-1 ( 68 ). În timp ce exercițiul singur pare să afecteze diferite tipuri de tumori în mod diferit, s-a demonstrat în mod constant că exercițiile fizice îmbunătățesc eficacitatea chimioterapiei. Cinci zile pe săptămână de alergare pe banda de alergare de mare intensitate nu a avut nici un efect asupra creșterii tumorii la șoarecii purtători de tumori de glioblastom ortotop, dar a crescut supraviețuirea și a scăzut creșterea tumorii atunci când a fost combinat cu temozolomidă (TMZ) comparativ cu TMZ singur ( 69 ).). În mod similar, rularea benzii de alergare la o intensitate mai moderată a crescut eficacitatea gemcitabinei împotriva adenocarcinomului ductal pancreatic și a doxorubicinei împotriva melanomului la șoareci ( 70 ). De asemenea, alergarea voluntară pe roată a crescut semnificativ eficacitatea chimioterapiei în mai multe modele. Mersul cu roți a crescut semnificativ efectul antitumoral al ciclofosfamidei împotriva tumorilor mamare și al celecoxibului împotriva tumorilor de prostată la șoareci ( 65 , 71 ).). Eterogenitatea prescripțiilor de exerciții fizice dintre aceste studii sugerează că poate exista o gamă largă de exerciții aerobe care sunt benefice pentru a îmbunătăți rezultatul în timpul chimioterapiei. În niciunul dintre aceste studii nu a fost raportată nicio pierdere în greutate datorată exercițiilor fizice pentru șoareci, ceea ce indică faptul că exercițiile fizice pot fi eficiente ca adjuvant terapeutic, indiferent de modificările în greutate. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste studii nu au folosit șoareci obezi și, prin urmare, importanța reducerii obezității nu poate fi evaluată cu datele actuale.
În rezumat, studiile citate mai sus sugerează că calitatea dietei și/sau parametrii specifici ai exercițiilor fizice, care pot contribui la prevenirea și gestionarea obezității, sunt factori importanți pentru îmbunătățirea rezultatelor la pacienții pediatrici cu cancer. Aceste studii oferă un impuls pentru investigarea programelor concentrate de nutriție și PA care gestionează sau previn obezitatea și promovează stiluri de viață sănătoase în contextul tratamentului pacienților cu cancer la copii. Pacienții cu predispoziție genetică la obezitate vor necesita probabil abordări diferite. De exemplu, mutațiile genei leptinei (care codifică un hormon sintetizat în principal de adipocite care acționează asupra receptorului său din hipotalamus și transmite senzații de sațietate), la șoareci și la oameni, sunt asociate cu forme ușoare până la severe de obezitate ( 72 , 73 ). Experimentele care au folosit șoareci purtători de mutații în calea leptinei-melanocortină au arătat că restricția calorică și exercițiul nu erau identice cu șoarecii slabi potriviți cu tulpini în ceea ce privește compoziția grăsimii corporale, expresia genelor și nivelurile lipidelor din sânge ( 74 ). Aceste date sugerează că screeningul pacienților pentru obezitate monogenă sau poligenă ar putea fi utilă pentru a determina dacă intervențiile de echilibru energetic singure vor exercita efecte benefice sau dacă ar fi necesare abordări farmacologice pentru a viza aceste căi.
În mod colectiv, răspunsul la întrebările ridicate în această revizuire va necesita eforturi concertate din partea clinicienilor, cercetătorilor și oamenilor de știință comportamental, dar are potențialul de a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei fără a crește doza și toxicitățile/efectele tardive aferente și reprezintă o intervenție de îngrijire de susținere relativ ieftină. Grupurile și consorțiile de cooperare reprezintă un cadru ideal pentru realizarea acestor studii, totuși, necesită ca să se ajungă la un consens cu privire la exact ce exerciții și/sau modificarea dietei ar fi implementate în timpul regimurilor standard de îngrijire pentru cele mai frecvente tipuri de cancer la copii, pentru a determina dacă se văd rezultate îmbunătățite. În ceea ce privește exercițiul, acest lucru poate fi mai ușor, având în vedere numeroasele rapoarte de fezabilitate a regimurilor de exerciții fizice moderate la pacienții pediatrici cu cancer și proliferarea instrumentelor de urmărire a activității care pot fi utilizate pentru a monitoriza respectarea PA prescrisă. Pentru dietă, provocările la implementarea unui regim nutrițional specific în timpul tratamentului includ lipsa de consens cu privire la modul de evaluare a nutriției adecvate și lipsa măsurilor pentru respectarea dietei. Auto-raportarea dietei este în mod inerent defectuoasă și mai complicată în populațiile pediatrice, iar biomarkerii de încredere ai modificării dietei (cum ar fi biomarkerii legați de inflamație sau stresul oxidativ) sunt confundați de factori legați de tipul de cancer, modalitatea de tratament și variabilitatea pacientului la pacient. Aceste provocări oferă un impuls pentru lucrările viitoare în acest domeniu pentru a clarifica exact modul în care echilibrul energetic poate fi utilizat în cadrul tratamentului pentru pacienții oncologici pediatrici. ….
Rațiune pentru intervențiile structurate de echilibru energetic la pacienții pediatrici cu cancer
Dietele permisive sunt asociate cu o creștere rapidă a IMC și un consum excesiv de calorii la pacienții pediatrici cu cancer sub tratament. În schimb, dieta prescrisă în modelele de șoarece de cancer de creier, sân și pancreas poate îmbunătăți rezultatele terapiei. Comportamentele sedentare în timpul tratamentului pentru cancer sunt asociate cu pierderea forței musculare și rezistența cardiorespiratorie redusă. În schimb, exercițiile prescrise îmbunătățesc eficacitatea chimioterapiei la modelele de șoareci și îmbunătățesc calitatea vieții la pacienți.
Declarație de sprijin financiar: Sprijin din partea unui proiect de cercetare multidisciplinar din partea Fundației pentru Cancer MD Anderson către dr. Kleinerman, Chandra și Schadler sunt recunoscători.
Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al. Rezultate pentru copiii și adolescenții cu cancer: provocări pentru secolul XXI. J Clin Oncol. 2010; 28 :2625–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Reaman GH. Cercetarea cancerului pediatric de la succesele trecute prin colaborare la cercetarea transdisciplinară viitoare. J Pediatr Oncol Nurs. 2004; 21 :123–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Ligibel JA, Alfano CM, Hershman D, et al. Recomandări pentru studiile clinice privind obezitatea la supraviețuitorii de cancer: Declarația Societății Americane de Oncologie Clinică. J Clin Oncol. 2015; 33 :3961–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Klil-Drori AJ, Azoulay L, Pollak MN. Cancer, obezitate, diabet și medicamente antidiabetice: se curățește ceața? Nat Rev Clin Oncol. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Wang LS, Murphy CT, Ruth K, et al. Impactul obezității asupra rezultatelor după radioterapia definitivă cu intensitate modulată cu doză majorată pentru cancerul de prostată localizat. Cancer. 2015; 121 :3010–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Matthews SB, Thompson HJ. Enigmă obezitate-cancer de sân: o analiză a problemelor. Int J Mol Sci. 2016:17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Laurent V, Guerard A, Mazerolles C, et al. Adipocitele periprostatice acționează ca forță motrice pentru progresia cancerului de prostată în obezitate. Nat Commun. 2016; 7 :10230. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Orgel E, Tucci J, Alhushki W, et al. Obezitatea este asociată cu leucemia reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie. Sânge. 2014; 124 :3932–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Sala A, Rossi E, Antillon F, et al. Starea nutrițională la diagnosticare este legată de rezultatele clinice la copiii și adolescenții cu cancer: o perspectivă din America Centrală. Eur J Cancer. 2012; 48 :243–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Orgel E, Sposto R, Malvar J, et al. Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii. J Clin Oncol. 2014; 32 :1331–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J, et al. Mortalitatea la copiii supraponderali și subponderali cu leucemie mieloidă acută. JAMA. 2005; 293 :203–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ, et al. Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică. J Clin Oncol. 2007; 25 :2063–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Goldstein G, Shemesh E, Frenkel T, Jacobson JM, Toren A. Indicele de masă corporală anormal la diagnostic la pacienții cu sarcom Ewing este asociat cu necroza tumorală inferioară. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1892–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Rogers PC, Meacham LR, Oeffinger KC, Henry DW, Lange BJ. Obezitatea în oncologia pediatrică. Pediatr Blood Cancer. 2005; 45 :881–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Badr H, Chandra J, Paxton RJ, et al. Calitatea vieții legate de sănătate, comportamentele stilului de viață și preferințele de intervenție ale supraviețuitorilor cancerului infantil. Jurnalul de supraviețuire a cancerului: cercetare și practică. 2013; 7 :523–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Cohen J, Wakefield CE, Fleming CA, Gawthorne R, Tapsell LC, Cohn RJ. Aportul alimentar după tratament la copii supraviețuitori de cancer. Pediatr Blood Cancer. 2012; 58 :752–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Zhang FF, Saltzman E, Kelly MJ și colab. Comparația aportului nutrițional al supraviețuitorilor de cancer la copii cu ghidurile alimentare din SUA. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1461–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Zhang FF, Rodday AM, Kelly MJ și colab. Predictorii de exces de greutate sau de obezitate la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute pediatrice (ALL) Pediatr Blood Cancer. 2014; 61 :1263–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Winkler MR, Hockenberry MJ, McCarthy KS, Silva SG. Traiectorii obezității și ratelor supraponderale în rândul supraviețuitorilor leucemiei limfoblastice acute în copilărie. Forumul de asistență medicală oncologică. 2015; 42 :E287–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Zhang FF, Liu S, Chung M, Kelly MJ. Modele de creștere în timpul și după tratament la pacienții cu LLA pediatrică: o meta-analiză. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 :1452–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Brinksma A, Roodbol PF, Sulkers E, et al. Modificări ale stării nutriționale la pacienții cu cancer din copilărie: un studiu de cohortă prospectiv. Clin Nutr. 2015; 34 :66–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Burke ME, Lyden ER, Meza JL, et al. Indicele de masă corporală la diagnostic sau modificarea greutății în timpul terapiei prezice toxicitatea sau supraviețuirea în rabdomiosarcomul cu risc intermediar? Un raport al Comitetului pentru sarcomul țesuturilor moi ale grupului de oncologie pentru copii. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60 :748–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Ladas EJ, Arora B, Howard SC, Rogers PC, Mosby TT, Barr RD. Un cadru pentru terapia nutrițională adaptată pentru copiii cu cancer din țările cu venituri mici și medii: un raport al grupului de lucru SIOP PODC pentru nutriție. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63 :1339–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Ladas EJ, Orjuela M, Stevenson K, et al. Aportul alimentar și leucemia copilăriei: Studiul de cohortă privind dieta și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (DALLT). Nutriție. 2016; 32 :1103–9e1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Warner EL, Nam GE, Zhang Y, et al. Comportamentele de sănătate, calitatea vieții și sănătatea psihosocială în rândul supraviețuitorilor cancerului la adolescenți și tineri. Jurnalul de supraviețuire a cancerului: cercetare și practică. 2016; 10 :280–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Kaste SC, Qi A, Smith K, et al. Suplimentarea cu calciu și colecalciferol nu oferă niciun beneficiu suplimentar consilierii nutriționale pentru a îmbunătăți densitatea minerală osoasă la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute (ALL) în copilărie Pediatr Blood Cancer. 2014; 61 :885–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Norat T, Scoccianti C, Boutron-Ruault MC, et al. Codul european împotriva cancerului ediția a patra: Dieta și cancerul. Epidemiol de cancer. 2015; 39 (Supliment 1):S56–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Melkonian SC, Daniel CR, Ye Y, Pierzynski JA, Roth JA, Wu X. Glycemic Index, Glycemic Load, and Lung Cancer Risk in Non-Hispanic Whites. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2016; 25 :532–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Jiang Y, Pan Y, Rhea PR, et al. O dietă îmbogățită cu zaharoză promovează tumorigeneza în glanda mamară în parte prin calea 12-lipoxigenazei. Cancer Res. 2016; 76 :24–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Healy ME, Lahiri S, Hargett SR, et al. Aportul de zahăr din alimentație crește incidența tumorilor hepatice la femelele de șoareci. Sci Rep. 2016; 6 :22292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Qin B, Moorman PG, Alberg AJ, et al. Aportul alimentar de carbohidrați, încărcarea glicemică, indicele glicemic și riscul de cancer ovarian la femeile afro-americane. Br J Nutr. 2016; 115 :694–702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Sulaiman S, Shahril MR, Wafa SW, Shaharudin SH, Hussin SN. Carbohidrați, fibre și zahăr din dietă și riscul de cancer de sân în funcție de starea de menopauză în Malaezia. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :5959–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Martinez-Useros J, Garcia-Foncillas J. Obezitate și cancer colorectal: caracteristici moleculare ale țesutului adipos. J Transl Med. 2016; 14:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Kitszel A, Krawczuk-Rybak M. Sunt nivelurile serice crescute de IGFBP-2 după chimioterapia intensivă a leucemiei limfoblastice acute din copilărie un factor de risc de recădere? Adv Med Sci. 2007; 52 :147–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Vorwerk P, Mohnike K, Wex H, et al. Factor de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-2 la diagnosticarea leucemiei limfoblastice acute în copilărie și predicția riscului de recidivă. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 :3022–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Dawczynski K, Kauf E, Schlenvoigt D, Gruhn B, Fuchs D, Zintl F. Proteina-2 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei serice crescute este asociată cu un risc ridicat de recidivă după transplantul de celule stem hematopoietice în AML din copilărie. Transplant de măduvă osoasă. 2006; 37 :589–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Crowe FL, Key TJ, Allen NE, et al. Asocierea dintre dietă și concentrațiile serice de IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-2 și IGFBP-3 în Investigația Prospectivă Europeană în Cancer și Nutriție. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2009; 18 :1333–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
McQuade J. Impactul obezității asupra rezultatelor la pacienții cu melanom metastatic (MM) tratați cu dabrafenib și trametinib. Jurnalul de Oncologie Clinică. 2016; 34 :9566. [ Google Scholar ]39.
Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kammerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor cetogenice la șoareci: o meta-analiză. Plus unu. 2016; 11 :e0155050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Selwood K, Ward E, Gibson F. Evaluarea și gestionarea provocărilor nutriționale în îngrijirea cancerului pentru copii: un sondaj al practicii curente în Regatul Unit. Eur J Oncol Nurs. 2010; 14 :439–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Wu YP, Yi J, McClellan J, și colab. Bariere și facilitatori ai dietei sănătoase și exercițiilor fizice în rândul supraviețuitorilor de cancer pentru adolescenți și adulți tineri: implicații pentru intervențiile comportamentale. Jurnal de oncologie pentru adolescenți și tineri. 2015; 4 :184–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Moyer-Mileur LJ, Ransdell L, Bruggers CS. Fitness-ul copiilor cu leucemie limfoblastică acută cu risc standard în timpul terapiei de întreținere: răspuns la un program de exerciții și nutriție la domiciliu. Jurnal de hematologie/oncologie pediatrică. 2009; 31 :259–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, et al. Dietele ketogenice ca terapie adjuvantă a cancerului: istorie și mecanism potențial. Redox Biol. 2014; 2 :963–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Nebeling LC, Lerner E. Implementarea unei diete ketogenice pe bază de ulei de trigliceride cu lanț mediu la pacienții pediatrici cu cancer. J Am Dieta Asoc. 1995; 95 :693–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz. J Am Coll Nutr. 1995; 14 :202–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Brandhorst S, Longo VD. Postul și restricția calorică în prevenirea și tratamentul cancerului. Rezultate recente Cancer Res. 2016; 207 :241–66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, et al. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete cetogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricții energetice aprobat de IRB și revizuirea literaturii de specialitate. Cancer Metab. 2015; 3 :3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Stern M, Ewing L, Davila E, Thompson AL, Hale G, Mazzeo S. Design și justificare pentru NOURISH-T: un studiu de control randomizat care vizează părinții copiilor supraponderali în afara tratamentului pentru cancer. Studiile clinice contemporane. 2015; 41 :227–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Raber M, Swartz MC, Santa Maria D, et al. Implicarea părinților în intervențiile de exerciții și dietă pentru supraviețuitorii de cancer la copii: o revizuire sistematică. Cercetare pediatrică. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Zibellini J, Seimon RV, Lee CM, Gibson AA, Hsu MS, Sainsbury A. Efectul pierderii în greutate induse de dietă asupra forței musculare la adulții cu supraponderali sau obezitate – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice. Obes Rev. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Huang TT. Intervenții cu exerciții fizice la copiii cu cancer: o revizuire. Jurnalul Internațional de Pediatrie. 2011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Mishra SI, Scherer RW, Snyder C, Geigle P, Gotay C. Programele de exerciții fizice sunt eficiente pentru îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate în rândul supraviețuitorilor de cancer? O revizuire sistematică și meta-analiză. Forumul de asistență medicală oncologică. 2014; 41 :E326–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Kirkham AA, Davis MK. Prevenirea efortului cardiovasculare la supraviețuitorii cancerului de sân. J Oncol. 2015; 2015 :917606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Lucia A, Earnest C, Perez M. Cancer-related fatigue: can exercise physiology asist oncologi? Lancet Oncol. 2003; 4 :616–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Buffart L, Ros W, Chinapaw M, Brug J, Knol D, Korstjens I. Mediatori ai exercițiului fizic pentru îmbunătățirea calității vieții supraviețuitorilor de cancer. Psihooncologie. 2014; 23 :330–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Baumann FT, Bloch W, Beulertz J. Clinical exercise interventions in pediatric oncology: a systematic review. Cercetare pediatrică. 2013; 74 :366–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Tseng-Tien Huang KKN. Intervenții cu exerciții fizice la copiii cu cancer: o revizuire. Jurnalul Internațional de Pediatrie. 2011; 2011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
van Dijk-Lokkart EM, Braam KI, van Dulmen-den Broeder E, et al. Efectele unui program combinat de intervenție fizică și psihosocială pentru pacienții cu cancer din copilărie asupra calității vieții și funcționării psihosociale: rezultatele studiului clinic randomizat QLIM. Psiho-Oncologie. 2016; 25 :815–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Beulertz J, Prokop A, Rustler V, Bloch W, Felsch M, Baumann FT. Efectele unui program de exerciții terapeutice de 6 luni, bazat pe grup, pentru pacienții ambulatori cu cancer în copilărie asupra performanței motorii, a nivelului de activitate și a calității vieții. Sange și cancer pediatric. 2016; 63 :127–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Braam KI, van der Torre P, Takken T, Veening MA, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJL. Intervenții de antrenament cu exerciții fizice pentru copii și adulți tineri în timpul și după tratamentul pentru cancerul infantil. Baza de date Cochrane de revizuiri sistematice. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Esbenshade AJ, Friedman DL, Smith WA, et al. Fezabilitatea și eficacitatea inițială a exercițiului la domiciliu în timpul terapiei de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută a copilăriei. Kinetoterapie pediatrică. 2014; 26 :301–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Braam KI, van Dijk-Lokkart EM, Kaspers GJL, et al. Fitness cardiorespirator și activitate fizică la copiii cu cancer. Îngrijire de susținere în cancer. 2016; 24 :2259–68. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Khamoui AV, Park BS, Kim DH, et al. Plasticitatea mușchilor scheletici dependentă de antrenament aerob și de rezistență în modelul murin colon-26 al cașexiei canceroase. Metabolism. 2016; 65 :685–98. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Adams SC, Segal RJ, McKenzie DC, et al. Impactul rezistenței și exercițiului aerobic asupra sarcopeniei și dinapeniei la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie adjuvantă: un studiu controlat randomizat multicentric. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2016; 158 :497–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Betof AS, Lascola CD, Weitzel DH, et al. Modularea vascularității tumorii mamarului murin, hipoxie și răspuns chimioterapeutic prin exercițiu. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 2015:107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Jones LW, Antonelli J, Masko EM, et al. Modularea exercițiului a interacțiunii gazdă-tumor într-un model ortotopic de cancer de prostată murin. Jurnalul de Fiziologie Aplicată. 2012; 113 :263–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Higgins KA, Park D, Lee GY, Curran WJ, Deng X. Regresia cancerului pulmonar indus de exercițiu: constatări mecanice dintr-un model de șoarece. Cancer. 2014; 120 :3302–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
COLBERT LHW, KIM C, PERKINS SUSANN, HAINES DIANAC, BERRIGAN DAVID, DONEHOWER LAWRENCEA, FUCHS-YOUNG ROBIN, HURSTING STEPHEND. Efectele exercițiului asupra tumorigezei într-un model de șoarece cu deficit de p53 de cancer de sân. Medicină și știință în sport și exerciții. 2009; 41 :1597–605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Lemke D, Pledl HW, Zorn M, et al. Încetinirea progresiei glioblastomului la șoareci prin alergare sau medicamentul anti-malaria dihidroartemisinina? Inducerea stresului oxidativ în terapia glioblastomului murin. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Schadler KL, Thomas NJ, Galie PA, et al. Normalizarea vaselor tumorale după exercițiul aerobic îmbunătățește eficacitatea chimioterapeutică. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Zheng XI, Cui XX, Gao ZHI, et al. Efectul inhibitor al atorvastatinei alimentare și al celecoxibului împreună cu exercițiul voluntar de rulare cu roată asupra progresiei tumorilor de prostată LNCaP androgeni-dependente la independența androgenilor. Medicina Experimentala si Terapeutica. 2011; 2 :221–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Fischer-Posovszky P, von Schnurbein J, Moepps B, et al. O nouă mutație missense a genei leptinei provoacă obezitate ușoară și hipogonadism fără a afecta capacitatea de răspuns a celulelor T. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 :2836–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al. Deficitul congenital de leptină este asociat cu obezitatea severă cu debut precoce la oameni. Natură. 1997; 387 :903–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Chiu S, Fisler JS, Espinal GM, Havel PJ, Stern JS, Warden CH. Mutația agouti galben modifică unele, dar nu toate răspunsurile la dietă și exerciții fizice. Obes Res. 2004; 12 :1243–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Context: Supraviețuirea pe termen lung a copiilor cu cancer a atins rate de până la 80%. Cu toate acestea, este necesară continuarea cercetării dedicate îmbunătățirii în continuare a ratelor de supraviețuire, în special pentru pacienții cu boli cu risc ridicat. Studii recente au arătat efecte pozitive directe asupra reducerii tumorii prin extractele de Viscum album (vâsc) la adulți, în principal ca urmare a tratamentului cu doze mai mari și a aplicării intravenoase sau intratumorale.
Pacienți și metodă: O analiză retrospectivă a datelor a fost efectuată pentru toți pacienții oncologici, copii și adolescenți tratați cu terapie intravenoasă cu vâsc în doze mari pentru o perioadă de doi ani (11/2013-11/2015).
Rezultate: Au fost examinate în total zece cazuri necoerente, toate suferind de forme avansate și/sau recidivante de cancer (leucemie, neuroblastom, nefroblastom, osteosarcom, limfom, astrocitom anaplazic, tumoră rabdoidă teratoidă atipică și sarcom de țesut moale). Pacienții au fost tratați pentru o perioadă medie de 48 de zile cu o rată medie de supraviețuire de 130 de zile după începerea terapiei cu vâsc. Remisie parțială a fost observată la patru pacienți și o progresie încetinită a bolii a fost monitorizată la doi pacienți. Cu toate acestea, progresia nerestricționată a bolii a fost documentată la alți doi pacienți. Pacienții au prezentat reacții adverse, inclusiv febră, precum și oboseală și, în unele cazuri, au apărut reacții inflamatorii sistemice cu afectare tranzitorie a organelor.
Concluzie: Studiul nostru a susținut siguranța și fezabilitatea infuziei de vâsc cu doze mari la copiii cu stadii avansate de cancer și a arătat efecte antineoplazice demne de remarcat, care ar trebui verificate într-un studiu clinic prospectiv de fază II/III. Din cauza posibilelor efecte secundare, tratamentul trebuie implementat numai într-un cadru internat în centre oncologice pediatrice cu experiență.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
