Un caz de carcinom hepatocelular rezistent la doxorubicină după transplantul hepatic care arată răspuns la produsul medicamentos din plante, extract de Rhus verniciflua Stokes

Abstract

Nu există un protocol stabilit dovedit a fi benefic pentru tratamentul recurenței carcinomului hepatocelular după transplant hepatic. Doar câteva rapoarte au arătat ca tratamentul direct prin operație sau ablație să fie predictori independenți de supraviețuire pentru recurența localizată. Mai mult, necesitatea imunosupresiei pentru a preveni respingerea alografei îi face pe mulți medici să ezite să administreze chimioterapia sistemică. Acest raport de caz documentează un caz în care administrarea unui produs pe bază de plante, un extract din arborele de lac, Rhus verniciflua Stokes, a fost asociată cu o scădere a dimensiunii metastazelor pulmonare la un pacient cu carcinom recurent hepatocelular după transplantul hepatic refractar la doxorubicină . Acest pacient a prezentat o supraviețuire prelungită în comparație cu timpii de supraviețuire medii și o toxicitate mică.

PMID: 

20308087 

DOI: 

10.1177 / 1534735409359772

[Indexat pentru MEDLINE]

Integr Cancer Ther. 2010 mar; 9 (1): 100-4. doi: 10.1177 / 1534735409359772.

Kim KS ¹ , Jung HS , Choi WC , Eo WK , Cheon SH .

Informatia autorului

1

Colegiul de Medicină Orientală Kyunghee, Seul, Coreea.

Erratum în

• Integr Cancer Ther. 2010 mar; 9 (1) doi: 10.1177 / 1534735411416420. Kim, Hye Ryun [eliminat].
• Integr Cancer Ther. 2011 septembrie; 10 (3): 299.

plante chinezesti pentru carcinom hepatocelular

Abstract

Carcinomul hepatocelular (HCC) este una dintre cele mai răspândite afecțiuni maligne la nivel mondial.Gestionarea clinică a HCC rămâne o provocare substanțială. Deși rezecția chirurgicală a țesuturilor tumorale pare a fi promițătoare, o recidivă mare și / sau o rată a metastazelor pentru decesele legate de boală au dus la o nevoie urgentă de intervenție chirurgicală preventivă / terapeutică postoperator îmbunătățită.Dezvoltarea unor agenți terapeutici terapeutici avansați, cum ar fi sorafenibul, pare a fi singura intervenție clinică eficientă pentru pacienții cu HCC până în prezent, dar au fost efectuate doar studii limitate în această privință. Datorită efectelor lor preventive / terapeutice îmbunătățite, compușii derivați din medicinatradițională chineză pe bază de plante (CHM) sunt considerați agenți adecvați pentru tratamentul HCC.Compușii derivați de la plante CHM au, de asemenea, efecte de intervenție multi-nivel, multitarget și coordonate, făcându-le candidați ideali pentru inhibarea progresiei tumorale și a metastazei carcinom hepatocelular HCC. Acest articol analizează activitatea anticanceroasă a diferitelor plante CHM cu speranța de a oferi o mai bună înțelegere a modului în care să se utilizeze cel mai bine plante CHM pentru tratamentul carcinom hepatocelular HCC.

1. Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este una dintre cele mai frecvente afecțiuni maligne la nivel mondial și se situează ca a doua cauză principală de deces cauzat de cancer în Taiwan. Într-un context clinic, terapiile curente majore curente, cum ar fi transplantul de ficat, rezecția chirurgicală și ablația locală oferă doar opțiuni limitate pentru tratamentul HCC. ¹ Cu toate acestea, mai mult de 70% dintre pacienții cu HCC nu îndeplinesc criteriile de primire a „terapiilor curative” din cauza prezenței extensiei tumorale sau a detectării unei boli hepatice subiacente, cum ar fi ciroza sau ambele. ^{2 În} plus, în ciuda acestor terapii curative, rata de recurență a HCC rămâne ridicată. Pentru a îmbunătăți rezultatul terapeutic, au fost utilizate numeroase metode de tratament adjuvant , cum ar fi chemoembolizarea transarterială (TACE), radioterapia , imunoterapia , chimioterapia și alte tratamente sistemice , cu rezultate frecvent distale. ³ Deși agenții terapeutici terapeutici avansați recent dezvoltați cum ar fi sorafenibul (un receptor al factorului de creștere endotelial vascular și inhibitorul de tirozin kinază) au fost utilizați în setările clinice pentru a prelungi supraviețuirea la pacienții cu HCC avansat, potențialul lor terapeutic până în prezent este limitat costul ridicat și efectele secundare semnificative asociate utilizării acestora. ⁴ S-au depus multe eforturi în identificarea terapiilor alternative pentru creșterea eficacității medicamentelor anticanceroase, scăderea toxicității sau efectelor secundare și îmbunătățirea calității vieții și a supraviețuirii pacienților. Pe baza rapoartelor recente, medicamentul tradițional chinezesc pe bază de plante (CHM) pare să apară ca o alegere interesantă și viabilă, datorită efectelor sale de intervenție multiple și multiple coordonate împotriva HCC. Aplicarea extensivă a abordărilor fitochimice și biologice în multe compuși derivați de CHM a arătat un mare potențial în dezvoltarea produselor naturale anti-HCC. ⁵ În acest articol, discutăm despre starea curentă de înțelegere și despre mecanismele farmacologice care stau la baza diferitelor CHM care sunt utilizate ca un agent chemopreventiv / chimioterapeutic pentru tratamentul HCC.

2. Patogeneza moleculară a HCC

HCC este o boală multifactorială cauzată de infecția cu hepatită virală, consumul de alcool , consumul detutun și expunerea la aflatoxină și anumiți alți agenți chimici. ⁶ Numeroase studii au arătat că dezvoltarea HCC este un proces multistrat. Boala este inițiată prin mutație în diferite gene oncogene . S-a constatat că genele HCC asociate cu virusul hepatitei B sunt implicate în diferite aspecte ale reglementării fiziologice, incluzând sinteza proteinelor [proteina ribozomală S5 ( RPS5 )], organizarea citoscheletică [keratina-8 ( KRT8 )], apoptoza [ ( transfectarea semnalului de tip mitocondrial Fo B1; ATP5F1 ), transducția semnalului ( kinaza kinază kinază kinazică 5 activată de mitogen și proteina de legare a factorului de creștere de tip 2 a insulinei ) și metastază (matrice metallopeptidază-9 sau MMP-9). Alte gene asociate cu structura celulară [vimentin ( vim ) și beta-actin ( ACTB )], glicoliza (gliceraldehidă 3-fosfat dehidrogenază) și adeziunea celulară ( antigenul asociat cu funcția limfocitelor 3; CD58) în țesuturile HCC mediate de virusul hepatitei C , comparativ cu țesuturile normale. Mutațiile genetice în aceste gene declanșează progresia HCC prin activarea anumitor căi oncogene cum ar fi calea Raf-MEK-ERK, ținta de fosfatidilinozitol 3-kinază / Akt / mamifer de calea rapamicinei, calea Wnt / β-catenină, , factorul de creștere a hepatocitului / calea c-MET și semnalarea angiogenică reglată de factorul de creștere. ⁸ Pe lângă reglementarea genetică / semnalizare intrinsecă, un număr tot mai mare de dovezi a sugerat, de asemenea, că interacțiunile gazdă-virale, inclusiv necroza hepatocitară indusă de răspunsul imun și regenerarea mediată de inflamație, ar putea, de asemenea, să contribuie la hepatocarcinogeneză. Pe scurt, din punct de vedere patologic, în timpul hepatocarcinogenezei predomină următoarele două mecanisme principale: (1) ciroza asociată cu regenerarea hepatică după leziuni tisulare cauzate de infecția cu hepatită, toxine (de exemplu, alcool sau aflatoxină) sau influențe metabolice; și (2) mutații care apar în oncogene simple sau multiple sau gene supresoare tumorale . Deși ambele mecanisme au fost legate de modulații ale numărului de căi de semnalizare celulare, rămâne o provocare substanțială pentru a clarifica modul în care aceste două mecanisme patogene acționează sinergie pentru dezvoltarea HCC. ⁸

3. Efectele anti-HCC ale CHM-ului tradițional

Spre deosebire de studiile efectuate și de procedurile efectuate pentru combaterea altor tipuri de cancer extrem de răspândite, cum ar fi cancerul pulmonar, sân și colorectal , sunt disponibile mai puține intervenții medicale și studii clinice cu privire la HCC. Acest lucru a dus la o nevoie urgentă de a dezvolta tratamente noi, active și bine tolerate pentru a îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu HCC avansat și pentru a mări remisia de durată după tratamentul curativ. ^[11] Deși ar fi necesare lucrări suplimentare pentru elucidarea mecanismelor detaliate care stau la baza efectelor anticanceroase mediate de CHM, dovezile acumulate în ultimele câteva decenii confirmă efectele preventive și terapeutice ale utilizării CHM împotriva HCC. În plus, bazele celulare și moleculare ale activității anti-HCC a diferitelor plante CHM au fost, de asemenea, descoperite treptat.

gasiti plantele aici

3.1. Scutellaria baicalensis

Baicalein , un flavonoid prezent în medicina pe bază de plante sho-saiko-to (adică TJ-9, de asemenea cunoscut sub numele de chiao-chai-hu-tang în limba chineză), este un CHM utilizat pe scară largă pentru terapiile antiinflamatorii și anticanceroase. Baicaleinul este raportat că inhibă activitatea topoizomerazei II și suprimă proliferarea liniilor celulare HCC prin stoparea ciclului celular de fază G2 / M in vitro . ¹² Mai mult, tratamentul cu Scutellaria baicalensis scade expresia p53 , ETS1, Cdc25B , p63, receptorul factorului de creștere epidermal, ERK1 / 2, inhibitorul legat de X al proteinei apoptozei , factorul 2a inductibil cu hipoxie și Cdc25C și reglează activitatea ciclinei E într-o manieră dependentă de doză, sugerând că S. baicalensisexercită efecte anti-HCC asupra rețelelor largi de semnalizare celulară , conducând astfel la o inhibare colectivă a proliferării celulare . ¹³ În plus, baicaleinul a redus expresia activatorului de plasminogen de tip MMP-2, MMP-9 și urokinază, precum și inhibarea activității căii de semnalizare ERK, sugerând că baicaleina ar putea regla invazia HCC și metastazarea. ¹⁴ Activitatea anti-HCC a baicaleinei a fost descrisă, de asemenea, in vivo într-un studiu recent în care șoarecii tratați cu extract de baicalein au prezentat o creștere semnificativ redusă a xenogrefeilor HepG2 comparativ cu grupurile martor. ¹⁵

3.2. berberina

Coptis chinensis și berberina sa principală constitutivă sunt frecvent utilizate în tratarea diabetului zaharat , diareei, enteritei acute, dizenteriei , delirului datorat febrei înalte, leucemiei și otitei medii. Experimentele recente au constatat că atât C. chinensis, cât și berberina au prezentat un potențial anticanceros prin inhibarea proliferării celulare, inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular G2 / M. La nivel molecular, C. chinensis / berberină a indus un efect anticancer prin diferite tipuri de reglare moleculară, incluzând inhibarea proteinei anti-apoptotice bcl-2, activarea cascadei caspazice precum și activarea Egr1-NAG-1 (antiinflamatoare nesteroidiene gena activată de droguri) calea proapoptotică. ¹⁶ Interesant, un raport recent a arătat că o nouă invenție pe termen lung a berberinei lipozomale bazate pe polietilen glicol a demonstrat potențialul anti-HCC in vitro și in vivo, sugerând în continuare efectul său chemopreventiv în hepatocarcinogeneză. ¹⁷

3.3. Chrysanthemum indicum Linn.

Chrysanthemum indicum Linn. (Asteraceae) este un CHM comun care a fost folosit în mod tradițional pentru tratamentul inflamației, hipertensiunii și bolilor neoplazice în China. Un studiu recent a demonstrat că C. indicum Linn. extractele prezintă efecte anti-HCC prin atenuarea protein kinazei mitogene de semnalizare mitogenă / ERK1 / 2 prin receptorul b2-adrenergic asupra creșterii induse de izoproterenol în celulele HepG2 și MHCC97H. ¹⁸

3.4. Tanshinone IIA

Danshen ( Salvia miltiorrhiza Radix) a fost utilizat pe scară largă în tratamentul CHM tradițional pentru tratarea bolilor cardiovasculare și hepatice . Tansinona IIA (Tan-IIA; C19H18O3) a fost extrasă din S. miltiorrhiza Radix, iar activitățile antioxidante , antiinflamatorii și antitumorale au fost bine documentate în multe celule canceroase umane. Efectul anticancer al Tan-IIA a fost detectat în principal prin inhibarea creșterii și apoptoza indusă în HCC umană. 19 , 20 , 21 Sa demonstrat că activarea și inhibarea proliferării apoptozei mediate de Tan-IIA pot să apară prin expresia crescuta a proteinelor proapoptotice mediate de stres, calreticulina, caspaza-12 si GADD153. Mai recent, alte câteva studii in vivo au confirmat că Tan-IIA a inhibat creșterea xenogrefeilor hepatocelulare J5 și H22, posibil prin modularea activității proteinelor proapoptotice / antiapoptotice. În plus față de reglarea viabilității celulelor canceroase, s-a crezut, de asemenea, că Tan-IIA suprimă activitatea metastatică prin reducerea activității MMP-2, MMP-9, ²⁵ și modularea tranziției mezenchimale epithelială mediată de factorul 1a indusă de hipoxie proces. ²⁶

3.5. Solanum nigrum L.

Solanum nigrum L., o plantă  indigenă în Asia de Sud-Est, este un medicament oriental administrat în mod curent. Un studiu anterior a arătat că fructele coapte de S. nigrum L. induse inhibarea creșterii și apoptoza în celulele cancerului mamar. ²⁷ Un număr de studii au arătat că extractul polifenolic S. nigrum L. (SNPE) induce oprirea ciclului celular crescut, autofagia crescută și apoptoza crescuta în celulele HCC. 28 , 29 La nivel molecular, SNPE a atenuat regulatoarele ciclului celular Cdc25A, Cdc25B și Cdc25C;mediatorii de apoptoză caspaza-3, caspaza-8 și caspaza-9; precum și proteine ​​de familie Bcl-2 atât in vitro, cât și in vivo . ³⁰

3.6. Tetrandrine

Tetrandrina este un alcaloid de bisbenzilizochinolină izolat din rădăcinile tetranoasei Radix Stephaniae S. Moore. Radix S. tetrandrae S. Moore este un ingredient vechi al CHM tradițional și este utilizat în general în China pentru tratarea pacienților cu artrită , hipertensiune arterială, inflamație și chiar silicoză. ³¹ Sa demonstrat că tetranrina atinge ameliorarea simptomelor printr-un mecanism farmacologic în care tetraninul blochează canalele Ca2 ⁺ ; în plus, tetranrină are proprietăți imunosupresoare, efecte de curățare a radicalilor liberi și trăsături antiproliferative. ³² Mai mult, s-a raportat că administrarea de tetranrină a condus la stoparea ciclului celular în faza G1 și la apoptoza indusă în multe celule canceroase prin inhibarea semnalizării proproliferative ERK. 33 , 34 Tratamentul celulelor cancerigene hepatice cu tetranrină a modificat morfologia lor, a indus fragmentarea cromatinei și a stimulat activitatea caspazei. Interesant, administrarea tetranrină a determinat, de asemenea, acumularea intracelulară a speciilor reactive de oxigen(ROS), în timp ce sclavatorii ROS, cum ar fi N -acetil-l-cisteina și glutationul (GSH), au desființat complet apoptoza indusă de tetranrină sugerând că generația ROS joacă un rol important tetracrină mediată de apoptoză. Mai mult, activitatea apoptotică asociată Akt a fost crescută ca răspuns la generarea ROS, ceea ce indică o posibilă cascadă moleculară pentru efectul anticancer mediat de tetranrină. Luate împreună, aceste constatări sugerează că tetranrina ar putea servi drept regulator ROS / Akt și ar putea fi implicată în tratamentul HCC. ^{35 în} plus, tetranrina a prezentat, de asemenea, un efect anti-HCC in vivo . S-a arătat că nanoparticulele co-încărcate cu paclitaxel / tetranrină pot reprima eficient creșterea tumorală , ^{36 în} timp ce ROS acumulat și autofagia crescută au fost detectate în xenogrefe Huh7 care au dus la scăderea volumului tumoral ca răspuns la tratamentul cu tetranrină. ³⁷

3.7. andrografolid

Andrographis paniculata a fost un CHM pentru tratamentul infecțiilor respiratorii , febră, dizenterie bacteriană și diaree în multe țări din Asia de secole. Andrografolidul ( ANDRO ), un compus activ izolat din A. paniculata, este cunoscut a avea diferite caracteristici fiziologice de reglementare, cum ar fi antiinflamatorii, antibacteriene și hepatoprotecție. ANDRO a inhibat creșterea celulelor hepatomului prin activarea kinazei terminale c-Jun NH2 (JNK) și prin reducerea nivelurilor de GSH. 38 , 39 ANDRO a provocat, de asemenea, stoparea ciclului stimulate de ROS, conducând la intermitența ipotetică dintre activarea JNK, homeostazia celulară GSH și citotoxicitatea în celulele hepatomului. 40 , 41

3.8. Gamboge

Gamboge este, de asemenea, un CHM tradițional folosit de sute de ani. Componenții săi principali, acidul gambogic (GA) și acidul gambogenic sunt izolați din Garcinia hanburyi și s-a dovedit că au efecte antiproliferative în liniile celulare HCC. În plus, s-a constatat de asemenea că 1,3,6,7-tetrahidroxixantonul (TTA), derivat de xantonă din Goodyera oblongifolia , ar putea fi un inductor puternic de apoptoză în celulele HCC. Studiile anterioare au demonstrat că TTA a suprimat HCC prin expresia genei crescute în regiunea p16și 14-3-3. ⁴² Activitatea anti-HCC in vivo a GA a fost, de asemenea, evidentă prin dimensiunea redusă a tumorii xenotransplantate SMMC-7721 la șoareci, posibil prin inhibarea activității telomerazei . ⁴³

3.9. Cornus officinalis

Cornus officinalis Sieb. et Zucc. (Cornaceae) este un alt CHM utilizat pe scară largă, cu activități antineoplazice și antiinflamatoare. Extrase din C. officinalis Sieb. et Zucc. ar putea, de asemenea, să regleze în jos peroxidarea lipidelor rezultând în hepatoprotecție. În ceea ce privește efectul său anticanceros, studii anterioare au constatat că extractele de C. officinalis Sieb. et Zucc. a prezentat o supresie dependentă de doză a progresiei oncogene mediate de p53 și Ras și a inhibat stresul oxidativ prin eliminarea radicalilor liberi împotriva celulelor HCC, făcând C. officinalis Sieb. et Zucc. un agent chemopreventiv eficient împotriva HCC. ⁴⁴

3.10. Curcumina

Curcumina este unul dintre principalii agenți fenolici din curcuma ( Curcuma longa ). Există trei curcuminoide majore care formează curcumina, care sunt următoarele: curcumina (curcumina I, 75%), demetoxicurcumina (curcumina II, 20%) și bisdemetoxicurcumina (curcumina III, 5%). Deși curcumina nu este un CHM tradițional, ea a fost considerată ca un agent de chimioprevență care ar putea suprima de secole neoplaziile, inflamațiile, infecțiile virale, stresul oxidativ și patologia mediată de virusul imunodeficienței umane. ⁴⁶ Un număr de studii au demonstrat că curcumina poate induce stoparea ciclului celular în faza G2 / M, ⁴⁷ inhibă proliferarea, ⁴⁸ induce apoptoza, ⁴⁹ și suprimă angiogeneza și metastazarea ⁵⁰ în diferite linii celulare HCC. Mai mult, folosind modele in vivo , activitatea de anticanceră a curcuminei a fost de asemenea documentată indicând faptul că curcumina ar putea reduce eficient multiplicitatea celulelor canceroase, ⁵¹ atenuarea creșterii tumorii, ⁵² scăderea activității telomerazei, prevenirea angiogenezei tumorale și inhibarea metastazelor intrahepatice. ⁵³

3.11. resveratrol

Resveratrolul ( trans -3,5,4′-trihidroxistilben) este un compus polifenol natural antioxidant care poate fi găsit într-o varietate largă de plante, inclusiv struguri, arahide și fructe de pădure, și poate fi de asemenea izolat de rădăcinile uscate ale CHM Polygonum cuspidatum Sieb . et Zucc. Studiile recente au constatat că resveratrolul poate preveni sau încetini progresia unei largi varietăți de tumori, inclusiv HCC. La nivel molecular, resveratrolul a inhibat creșterea celulară prin stoparea ciclului celular în faza G1 și a mărit expresia sintazei oxidului nitric inductibil (NOS) și NOS endotelial . Sa sugerat, de asemenea, că resveratrolul induce apoptoza prin activarea caspazei-2, -8 și -10. În plus, tratamentul cu resveratrol a inhibat semnificativ migrarea și invazia celulară, ceea ce a dus la supresia metastazelor. ⁵⁸

În concluzie, o sinteză a efectelor anticanceroase ale CHM tradiționale menționate mai sus este rezumată în Tabelul 1 . 12 , 13 , 14 , 15 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 35 , 44 , 47 , 48 , 50 , 51 , 52 , 53 , 56 , 57 , 58 Deși CHM au fost aplicate în mod obișnuit în Asia de Est și sunt din ce în ce mai frecvente la nivel mondial, dacă și când multe aspecte antitumorale sunt pe deplin evaluate noua „medicament” alternativă împotriva HCC, având în vedere toxicitatea sa scăzută și activitatea ridicată. Înceea ce privește aspectele terapeutice, CHM a fost propusă a fi activă împotriva inițierii, supraviețuirii, proliferării, angiogenezei și metastazei HCC utilizând diferite modele in vitro și in vivo . În plus, CHM ar putea, de asemenea, să consolideze sinergie creșterea inhibiției HCC și a funcției imune , precum și reducerea efectelor toxice atunci când este combinată cu radioterapia , chimioterapia și TACE. ⁶² Luate impreuna, desi este clar ca multe CHM au o activitate anticanceroasa excelenta, evaluarea aplicatiilor clinice ale CHM utilizand cohorte clinice randomizate, controlate clinic de pacienti cu cancer hepatic este inca necesara.

Tabelul 1 . Efectele anti-HCC ale CHM.

CHM / compuși	Pentru inițiere	Pentru supraviețuire / proliferare	Pentru angiogeneză / metastază
Scutellaria baicalensis	G 2 / M oprirea fazei ↓ topoizomeraza II ( in vitro ) 12	↓ p53, ETS1, Cdc25B, p63, EGFR, ERK1 / 2, XIAP, HIF-2a și Cdc25C; ↑ Ciclina E ( in vitro) 13 ↓ Dimensiunea tumorii xenogrefei HepG2 ( in vivo) 15	↓ semnalizare ERK ↓ MMP-2, MMP-9 și uPA ( in vitro ) 14
Berberina / Coptis chinensis	Întreruperea fazei de tip G 2 / M ( in vitro ) 15	↓ Bcl-2; ↑ Activarea procaspase-3 și procaspase-9 și a proteinei NAG-1 ( in vitro ) 15 ↓ Dimensiunea tumorii xenogrefei HepG2 ( in vivo) 17
Chrysanthemum indicum Linn.			↓ Signalizare MAPK / ERK1 / 2 ( in vitro ) 18
Tanshinone IIA ( Salvia miltiorrhizaRadix)	Întreruperea fazei G2 / M ( in vitro ) 19 , 20 , 21	↓ Bcl-2 ↑ p53, p21, Bax, calreticulina, caspaza 12 și GADD153 ( in vitro ) 19 , 21 , 22 Dimensiunea tumorii xenogrefei J5 / H22 ( in vivo ) 23 , 24	↓ EGF și EGFR ( in vitro ) 20 ↓ MMP-2, MMP-9 ↓ EMT mediată de HIF-1α ( in vivo ) 25 , 26
Solanum nigrumL.	Întreruperea fazei de tip G 2 / M ( in vitro ) 27 , 28 , 29	↓ Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C; ↓ Bcl-2 ( in vitro ) 30 ↓ Dimensiunea tumorii xenogrefei HepG2 ( in vivo) 30
Tetrandrine		↑ ROS; ↓ cale Akt ( in vitro ) 35 ↑ ROS; ↑ Autofagia ↓ Dimensiunea tumorii xenogrefe Huh7 ( in vivo ) 37
andrografolidă		↑ ROS și JNK ↓ Nivelul de glutation ( in vitro ) 39 , 40 , 41
Gamboge		↑ p16; Exprimarea genei 14-3-3σ ( in vitro ) 42 ↓ Creșterea tumorii xenogrefă SMMC-7721 ↓ Activitatea telomerazei ( in vivo ) 43
Cornus officinalis Sieb.et Zucc.		↑ p53 și mutația Ras ( in vitro ) 44
Curcumina	Întreruperea fazei de tip G 2 / M ( in vitro ) 47	↑ Activitatea telomerazei;mitocondrial și ADN ( in vitro ) 48 ↑ 8-OHdG; ↑ ROS ( in vitro ) 50	↓ HIF-1a și VEGF ( in vivo) 51 , 53 ↓ MMP-9 ( in vivo ) 52
resveratrol	Întreruperea fazei G / S ( in vitro ) 56	↓ Cyclin D1, p38 și Akt; ↑ p53, p21, caspaza 2,3, 8 și 10 și fragmentarea ADN ( in vitro ) 57	↓ HIF-1a, VEGF, JNK1 / 2, ADN-ul SP-1, NF-kB, VEGF și uPA ( in vitro ) 58

8-OHdG = 8-hidroxi-2′-deoxiguanozină; CHM = medicină din China pe bază de plante ; EGF = factor de creștere epidermal ; EGFR = receptorul factorului de creștere epidermal; EMT = tranziție epitelio-mezenchimică ; ERK = kinază reglată de semnal extracelular; HIF-1α = factorul 1a indus de hipoxie; HIF-2α = factorul 2a indus de hipoxie; JNK = c-Jun NH-terminal kinază; MAPK = proteină kinază activată de mitogen ; MMP = metallopeptidază matriceală; NF-κB = factor nuclear-κB; ROS = specii reactive de oxigen; uPA = activator de plasminogen de tip urokinază ; VEGF = factor de creștere endotelial vascular ; XIAP = inhibitor legat de X al proteinei de apoptoză .

gasiti plantele aici

Recunoasteri

Această lucrare este susținută de un grant de la Taipei City Hospital / Departamentul de Sănătate, Taipei City Government , Taiwan (Grant No. 102TPECH05 ). Autorii ar dori, de asemenea, să-i mulțumească doctorului Jude Clapper de la Școala Americană din Taipei, Taipei, Taiwan și doamna Courtney Anne Curtis pentru revizuirea critică și corecțiile în limba engleză pentru manuscris.

Referințe

1

CR de Lope, S. Tremosini, A. Forner, M. Reig, J. Bruix Managementul HCC

J Hepatol, 56 (Suppl. 1) (2012), pag. S75-S87

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

2

G. Lurje, M. Lesurtel, PA Clavien Strategii de tratament multimodal la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de carcinom hepatocelular

Dig Dis, 31 (2013), pp. 112-117

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

3

S. Kubo, S. Takemura, C. Sakata, Y. Urata, T. Uenishi Terapia adjuvantă după rezecția curativă pentru carcinomul hepatocelular asociat cu virusul hepatitei

Cancer la ficat, 2 (2013), pp. 40-46

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

4

A. Moeini, H. Cornellà, A. Villanueva Cale de semnalizare emergente în carcinomul hepatocelular

Cancer la ficat, 1 (2012), pp. 83-93

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

5

Y. Hu, S. Wang, X. Wu, J. Zhang, R. Chen, M. Chen și colab. Medicamente chinezești pe bază de plante derivate din tratamentul cancerului: un accent pe carcinomul hepatocelular

J Ethnopharmacol, 149 (2013), pp. 601-612

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

6

K. Schütte, J. Bornschein, P. Malfertheiner Carcinomul hepatocelular-epidemiologic și factorii de risc

Dig Dis, 27 (2009), pag. 80-92

Vedeți înregistrarea în Scopus

7

N. Nishida, M. Kudo Progrese recente în analizele genetice cuprinzătoare pentru carcinomul hepatocelular uman

Oncology, 84 (2013), pp. 93-97

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

8

S. Whittaker, R. Marais, AX Zhu Rolul căilor de semnalizare în dezvoltarea și tratamentul carcinomului hepatocelular

Oncogene, 29 (2010), pp. 4989-5005

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

9

MW Smith, ZN Yue, GK Geiss, NY Sadovnikova, VS Carter, L. Boix și colab. Identificarea de noi markeri tumorali în carcinomul hepatocelular asociat virusului hepatitei C

Cancer Res, 63 (2003), pag. 859-864

Vedeți înregistrarea în Scopus

10

PA Farazi, RA DePinho Patogeneza carcinomului hepatocelular: de la gene la mediu

Nat Rev Cancer, 6 (2006), pag. 674-687

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

11

JM Llovet, J. Bruix Revizuirea sistematică a studiilor randomizate pentru carcinomul hepatocelular inoperabil: chemoembolizarea îmbunătățește supraviețuirea

Hepatology, 37 (2003), pp. 429-442

Articol Descărcați PDF CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

12

Y. Matsuzaki, N. Kurokawa, S. Terai, Y. Matsumura, N. Kobayashi, K. Okita Moartea celulelor induse de baicalein în liniile celulare de carcinom hepatocelular uman

Jpn J Cancer Res, 87 (1996), pp. 170-177

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

13

F. Ye, Y. Che, E. McMillen, J. Gorski, D. Brodman, D. Saw și colab. Efectul Scutellaria baicalensis asupra rețelei de semnalizare în celulele carcinomului hepatocelular

Nutr Cancer, 61 (2009), pp. 530-537

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

14

K. Chen, S. Zhang, Y. Ji, J. Li, P. An, H. Ren, și colab. Baicaleinul inhibă capacitățile de invazie și metastazare ale celulelor carcinomului hepatocelular prin reglarea în jos a căii ERK

PLoS One, 8 (2013), p. e72927

CrossRef

15

RR Liang, S. Zhang, JA Qi, ZD Wang, J. Li, PJ Liu și colab. Inhibarea preferențială a carcinomului hepatocelular de către baicaleinul flavonoid prin blocarea semnalizării MEK-ERK

Int J Oncol, 41 (2012), pp. 969-978

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

16

KK Auyeung, JK Ko Coptis chinensis inhibă creșterea celulară a carcinomului hepatocelular prin activarea genei activată antiinflamatoare nesteroidiene

Int J Mol Med, 24 (2009), pp. 571-577

Vedeți înregistrarea în Scopus

17

YC Lin, JY Kuo, CC Hsu, WC Tsai, WC Li, MC Yu și colab. Optimizarea fabricării berberinei lipozomale cu evaluarea efectelor sale antihepatomice într-un model de xenogrefă murinică

Int J Pharm, 441 (2013), pp. 381-388

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

18

A. Yuan, Z. Li, X. Li, S. Yi, S. Wang, K. Shi și colab. Efect distinct al extractelor Chrysanthemum indicum Linné asupra creșterii induse de isoproterenol a celulelor carcinomului hepatocelular uman

Oncol Rep, 22 (2009), pp. 1357-1363

Vedeți înregistrarea în Scopus

19

Yuan Wei, XJ Wang, F. Xiao, SF Li, J. Zhang Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei tansinonei II-A asupra celulelor carcinomului hepatocelular uman

World J Gastroenterol, 10 (2004), pp. 2024-2028

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

20

XM Zhai, SX El, MD Ren, JH Chen, ZL Wang, M. Han și colab. Efectul tanshinonei II A asupra exprimării EGF și EGFR în linia celulară de carcinom hepatocelular SMMC-7721

Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 38 (2009), pp. 163-169

[Articol în limba chineză]

Vedeți înregistrarea în Scopus

21

WY Lee, KW Liu, JH Yeung Activarea de kinază mediată de speciile de oxigen reacționată de către dihidrotansinonă în apoptoza indusă de tansinone în celulele HepG2

Cancer Lett, 285 (2009), pp. 46-57

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

22

CY Cheng, CC Su Tanshinone IIA inhibă celulele Hep-J5 prin creșterea expresiei proteinei calreticulinelor, caspazei 12 și GADD153

Int J Mol Med, 26 (2010), pp. 379-385

Vedeți înregistrarea în Scopus

23

SY Chien, SJ Kuo, YL Chen, DR Chen, CY Cheng, CC Su Tanshinone IIA inhibă creșterea celulelor J5 ale carcinomului hepatocelular uman prin creșterea Bax și a caspazei 3 și scăderea expresiei CD31 in vivo

Mol Med Rep, 5 (2012), pp. 282-286

Vedeți înregistrarea în Scopus

24

H. Ma, Q. Fan, J. Yu, J. Xin, C. Zhang Activități anticanceroase ale microemulsiei de tanshinonă împotriva carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo

Mol Med Rep, 7 (2013), pp. 59-64

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

25

X. Yuxian, T. Feng, L. Ren, L. Zhengcai Tanshinone II-A inhibă invazia și metastazarea celulelor carcinomului hepatocelular uman în vitro și in vivo

Tumori, 95 (2009), pp. 789-795

26

WQ Wang, L. Liu, HC Sun, YL Fu, HX Xu, ZT Chai și colab. Tansinone IIA inhibă metastazele după rezecția paliativă a carcinomului hepatocelular și prelungește supraviețuirea în parte prin normalizarea vasculară

J Hematol Oncol, 5 (2012), p. 69

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

27

YO Son, J. Kim, JC Lim, Y. Chung, GH Chung, JC Lee Ripe de fructe de Solanum nigrum L. inhibă creșterea celulelor și induce apoptoza în celulele MCF-7

Food Chem Toxicol, 41 (2003), pp. 1421-1428

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

28

HM Lin, HC Tseng, CJ Wang, CC Chyau, KK Liao, PL Peng și colab. Inducerea autofagiei și a apoptozei prin extractul de Solanum nigrum Linn în celule HepG2

J Agric Food Chem, 55 (2007), pp. 3620-3628

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

29

YB Ji, SY Gao, CF Ji, X. Zou Inducerea apoptozei în celulele HepG2 de către solanină și proteina Bcl-2

J Ethnopharmacol, 115 (2008), pp. 194-202

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

30

HC Wang, PJ Chung, CH Wu, KP Lan, MY Yang, extract de polifenol CJ Wang Solanum nigrum L. inhibă creșterea celulară a hepatocarcinomului prin inducerea opririi și apoptozei în fază G2 / M

J Sci Food Agric, 91 (2011), pp. 178-185

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

31

ZF Cao Efect de curățare a tetranrinei de radicali activi de oxigen

Planta Med, 62 (1996), pp. 413-414

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

32

ST Lin, Y. Wang, Y. Xue, DC Feng, Y. Xu, LY Xu Tetrandrina suprimă activarea astrocitelor indusă de LPS prin intermediul căii de semnalizare modulatoare IKKs-IkappaBalpha-NF-kappaB

Mol Cell Biochem, 315 (2008), pp. 41-49

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

33

BS Teh, P. Chen, MF Lavin, WK Seow, YH Thong Demonstrarea inducerii apoptozei (moartea programată a celulelor) de tetranrină, un nou agent antiinflamator

Int J Immunopharmacol, 13 (1991), pag. 1117-1126

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

34

JH Lee, GH Kang, KC Kim, KM Kim, DI Park, BT Choi și colab. Tulburarea ciclului celular indusă de tetranrină și apoptoza în celulele carcinomului pulmonar uman A549

Int J Oncol, 21 (2002), pp. 1239-1244

Vedeți înregistrarea în Scopus

35

C. Liu, K. Gong, X. Mao, W. Li Tetrandrin induce apoptoza prin activarea speciilor reactive de oxigen și reprimând activitatea Akt în carcinomul hepatocelular uman

Int J Cancer, 129 (2011), pp. 1519-1531

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

36

X. Li, H. Xu, X. Dai, Z. Zhu, B. Liu, X. Lu îmbunătățită in vitro și in vivo eficacitatea terapeutica a nanoparticulelor incarcate-codrug impotriva cancerului de ficat

Int J Nanomedicine, 7 (2012), pp. 5183-5190

Vedeți înregistrarea în Scopus

37

K. Gong, C. Chen, Y. Zhan, Y. Chen, Z. Huang, W. Li Autofagia 7 (ATG7) și speciile reactive de oxigen / kinază reglată de semnal extracelular reglează autofagia indusă de tetranrină în carcinomul hepatocelular uman

J Biol Chem, 287 (2012), pp. 35576-35588

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

38

L. Ji, T. Liu, J. Liu, Y. Chen, Z. Wang Andrografolidul inhibă creșterea Hep3B derivată din hepatomul uman prin activarea kinazei c-Jun N-terminale

Planta Med, 73 (2007), pp. 1397-1401

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

39

L. Ji, K. Shen, J. Liu, Y. Chen, T. Liu, Z. Wang Glutationul intracelular reglează citotoxicitatea indusă de andrografolidă pe hepatoamele celule Hep3B

Redox Rep, 14 (2009), pp. 176-184

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

40

J. Li, HY Cheung, Z. Zhang, GK Chan, WF Fong andrografolidă induce oprirea ciclului celular la G ₂ / M faza si moartea celulelor din celulele HepG2 prin alterarea speciilor reactive de oxigen

Eur J Pharmacol, 568 (2007), pp. 31-44

Articol Descărcați PDF CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

41

L. Ji, K. Shen, P. Jiang, G. Morahan, Z. Wang Rolul critic al homeostazei celulare glutation și activarea jnk în moartea celulelor apoptotice mediate de andrografolid în celulele hepatomului uman

Mol Carcinog, 50 (2011), pp. 580-591

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

42

WM Fu, JF Zhang, H. Wang, HS Tan, WM Wang, SC Chen și colab. Apoptoza indusă de 1,3,6,7-tetrahidroxanton în carcinomul hepatocelular și analiza proteomică

Apoptoza, 17 (2012), pp. 842-851

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

43

QL Guo, QD Tu, ZQ Wu, ST Yuan, L. Zhao Acizii gambogici generali au inhibat creșterea in vitro ahepatomului uman SMMC-7721 și a șoarecilor nudi

Acta Pharmacol Sin, 25 (2004), pp. 769-774

Vedeți înregistrarea în Scopus

44

JS Chang, LC Chiang, FF Hsu, CC Lin Chemoprevenție împotriva carcinomului hepatocelular de Cornus officinalis in vitro

Am J Chin Med, 32 (2004), pag. 717-725

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

45

BB Aggarwal, B. Sung Baza farmacologică pentru rolul curcuminei în bolile cronice: un condiment vechi cu ținte moderne

Trends Pharmacol Sci, 30 (2009), pag. 85-94

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

46

BB Aggarwal, KB Harikumar Efectele terapeutice potențiale ale curcuminei, agentului antiinflamator, împotriva bolilor neurodegenerative, cardiovasculare, pulmonare, metabolice, autoimune și neoplazice

Int J Biochem Cell Biol, 41 (2009), pp. 40-59

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

47

WZ Wang, J. Cheng, J. Luo, SM Zhuang ABROGAREA G ₂ stop / M sensibilizează celulele hepatoma rezistente la curcumin la apoptoza

FEBS Lett, 582 (2008), pp. 2689-2695

Articol Descărcați PDF CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

48

J. Cao, Y. Liu, L. Jia, HM Zhou, Y. Kong, G. Yang și colab. Curcumina induce apoptoza prin hiperpolarizarea mitocondrială și deteriorarea mtADN în celulele G2 ale hepatomului uman

Radic gratuit Biol Med, 43 (2007), pp. 968-975

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

49

J. Xiao, Y. Chu, K. Hu, J. Wan, Y. Huang, C. Jiang și colab. Sinteza și analiza biologică a unui nou analog de curcumină pentru o activitate antitumorală îmbunătățită în celulele HepG2

Oncol Rep, 23 (2010), pp. 1435-1441

Vedeți înregistrarea în Scopus

50

MK Bae, SH Kim, JW Jeong, YM Lee, HS Kim, SR Kim și colab. Curcumina inhibă angiogeneza indusă de hipoxie prin reglarea în jos a HIF-1

Oncol Rep, 15 (2006), pp. 1557-1562

Vedeți înregistrarea în Scopus

51

SE Chuang, ML Kuo, CH Hsu, CR Chen, JK Lin, GM Lai și colab. O dietă conținând curcumină inhibă hepatocarcinogeneza murină indusă de dietilnitrosamină

Carcinogenesis, 21 (2000), pp. 331-335

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

52

L. Ning, L. Wentworth, H. Chen, SM Weber Reglarea în jos a semnalizării de notch1 inhibă creșterea tumorilor în carcinomul hepatocelular uman

Am J Transl Res, 1 (2009), pp. 358-366

Vedeți înregistrarea în Scopus

53

P. Yoysungnoen, P. Wirachwong, C. Changtam, A. Suksamrarn, S. Patumraj Efectele anticanceroase și antiangiogenice ale curcuminei și tetrahidrocurcuminei asupra carcinomului hepatocelular implantat la șoareci nudi

World J Gastroenterol, 14 (2008), pp. 2003-2009

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

54

F. Yang, T. Zhang, Y. Ito Separarea pe scară largă a resveratrolului, anthraglicozidului A și anthraglicozidului B din Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc prin cromatografie în contra-curent de mare viteză

J Chromatogr A, 919 (2001), pag. 443-448

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

55

M. Athar, JH Back, L. Kopelovich, DR Bickers, AL Kim Obiective moleculare multiple ale resveratrolului: mecanisme anti-cancerigene

Arch Biochem Biophys, 486 (2009), pp. 95-102

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

56

G. Notas, AP Nifli, M. Kampa, J. Vercauteren, E. Kouroumalis, E. Castanas Resveratrol exercită efectul antiproliferativ asupra celulelor carcinomului hepatocelular HepG2 prin inducerea stopării ciclului celular și activării NOS

Biochim Biophys Acta, 1760 (2006), pp. 1657-1666

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

57

G. Michels, W. Wätjen, N. Weber, P. Niering, Y. Chovolou, A. Kampkötter, et al. Resveratrolul induce moartea celulelor apoptotice la hepatoame H4IIE de șobolan, dar necroza în celulele gliomului C6

Toxicology, 225 (2006), pp. 173-182

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus

58

CB Yeh, MJ Hsieh, CW Lin, HL Chiou, PY Lin, TY Chen și colab. Efectele antimetastatice ale resveratrolului asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea în jos a proteazei asociate metastazei prin modularea SP-1

PLoS One, 8 (2013), p. e56661

CrossRef

59

MC Wu Medicina chineza traditionala in prevenirea si tratamentul cancerului hepatic: functie, statut si probleme existente

Zhong Xi Yi Jie El Xue Bao, 1 (2003), pp. 163-164

[Articol în limba chineză]

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

60

G. Deng, BR Cassileth, KS Yeung Terapii complementare pentru simptome legate de cancer

J Suport Oncol, 2 (2004), pp. 419-426

Vedeți înregistrarea în Scopus

61

BK Piao, YX Wang, GR Xie, U. Mansmann, H. Matthes, J. Beuth și colab. Impactul tratamentului extractului de vâsc complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer mamar, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat

Anticancer Res, 24 (2004), pp. 303-309

Vedeți înregistrarea în Scopus

62

Z. Wang, G. Zhang, J. Wu, M. Jia Terapia adjuvantă pentru carcinomul hepatocelular: situația actuală și perspectiva

Drug Discov Ther, 7 (2013), pp. 137-143

CrossRef Vizualizați înregistrarea în Scopus

Rolul preventiv și terapeutic al medicamentului tradițional chinezesc pe bază de plante în carcinomul hepatocelular

Author links open overlay panelChin-TsungTing^abWan-ChunLi^cdeChang-YiChen^cdTung-HuTsai^be

Show more

https://doi.org/10.1016/j.jcma.2014.09.003Get rights and content

Open Access funded by Chinese Medical Association

Under a Creative Commons license

Conflicts of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest related to the subject matter or materials discussed in this article.

Un caz de carcinom hepatocelular recurent, obținând o remisiune completă a leziunii țintă cu tratament cu medicina tradițională chineză

Carcinomul hepatocelular (HCC) este una dintre cele mai răspândite afecțiuni maligne la nivel mondial.Chiar dacă intervenția chirurgicală este cunoscută ca fiind cel mai promițător tratament radical, o rată ridicată recurentă sau metastatică după intervenția chirurgicală și-a limitat eficacitatea clinică. Sorafenibul, un agent țintă, pare să fie singura opțiune pentru pacienții cu Carcinom hepatocelular HCC metastazat până în prezent, dar niciunul dintre studiile clinice nu a arătat că ar putea prelungi supraviețuirea globală (OS) a Carcinomului hepatocelular HCC avansată la 1 an.Cum se prelungește sistemul de operatii și se îmbunătățește rata de vindecare a pacienților cu Carcinom hepatocelular HCC este încă o dificultate.

Acest raport prezintă un caz rar de pacient recurent cu Carcinom hepatocelular HCC cu regresie completă a leziunii țintă cu 2 ani de tratament pe bază de plante chinezești. Un om chinez în vârstă de 64 de ani cu hepatită cronică asociată cu virusul hepatitei B a prezentat Carcinomul hepatocelular HCC a fost diagnosticat clinic cu recidivă tumorală și metastază omentală cu tomografie computerizată și sânge de testare a-fetoprotein 4 luni după operație. S-a decis ca pacientul să primească un tratament tradițional chinezesc din plante din cauza prognosticului slab. După aproximativ 2 ani de tratament anticanceros cu plante chinezesti, tumori;e hepatice recurente și metastazele omentale au fost găsite în regresie completă. Pacientul rămâne în viață peste 31 de luni după recadere.

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent tip histologic al cancerului hepatic primar și a doua cauză cea mai comună a mortalității legate de cancer la bărbați în întreaga lume. ¹ Deși multe tratamente, inclusiv chimioterapia transarterială, chimioterapia, radioterapia și agenții țintă, cum ar fi sorafenibul, sunt exploatați, prognosticul pacienților cu Carcinom hepatocelular HCC avansat rămâne atât de sărac încât majoritatea supraviețuiesc mai puțin de 12 luni. ² Medicina tradițională chineză (TCM), o alternativă utilizată de regulă pentru controlul efectelor secundare cauzate de chimioterapie și radioterapie, a fost rar raportată ca având o eficacitate reputațională atunci când este utilizată numai pentru Carcinomul hepatocelular HCC avansat. Studiul prezent prezintă un caz de metastază omentală a recidivantei de Carcinom hepatocelular HCC cu regresie completă a leziunii țintă după tratamentul cu plante TCM, așa cum reiese din studiile de imagistica și analizele de sânge. Pacientul a furnizat un consimțământ informat în scris

Raport de caz

Un om chinez de 64 de ani a venit la spitalul nostru cu dureri abdominale din partea superioară a cadranului drept, care a durat 10 zile. Istoricul său medical a inclus infecția cronică cu virusul hepatitei B. Examenul fizic a evidențiat o sensibilitate ușoară și o durere de percuție asupra regiunii hepatice. Evaluarea cu ultrasunete a arătat o masă solidă mărită în lobul drept al ficatului. Tomografia computerizată (CT) a întregului abdomen a confirmat o singură masă cu densitate mică de 9,2 × 7,5 cm cu necroză centrală ( Figura 1A ) și absența extinderii ganglionilor limfatici abdominali sau a oricărei metastaze îndepărtate.Testele de sânge au arătat o a-fetoproteină 24627,50 ng / ml (interval normal = 0-13,4 ng / ml). Funcția hepatică preoperatorie a fost evaluată ca Child A. Rezecția hepatică a fost efectuată pentru o tumoare hepatică de 9,5 x 8,5 x 5,0 cm ( Figura 1B ). Examenul patologic (1302269) a confirmat Carcinomul hepatocelular HCC cu emboli de cancer intravascular ( Figura 2 ). După 4 luni, reexaminarea CT a evidențiat carcinom hepatic recurent în lobul drept al ficatului, cu metastaze omentum măsurând 7,4 x 7,2 cm ( Figura 3 ). Testele de sânge au arătat o creștere a a-fetoproteinei de la 458,54 ng / ml la 9021,55 ng / ml. A fost efectuat diagnosticul clinic al Carcinomul hepatocelular HCC recurent în stadiul IVB cu metastază omentală. Pacientul a fost clasificat ca având un prognostic slab din cauza recidivelor de cancer cu metastaze potențiale. Având în vedere prognosticul redus al HCC Carcinomului hepatocelular recurent și dificultățile financiare ale pacientului însuși, a fost ales în cele din urmă terapia conservatoare cu plante TCM.

Compoziția cu formula cu doze de ierburi enumerate în Tabelul 1 a fost utilizată .Soluția a fost amestecată echitabil după ce a fost fiartă de două ori, apoi luată între 9:00 și 10:00 și între 15:00 și 16:00 în fiecare zi.

În timpul tratamentului TCM, ierburile au fost furnizate la fiecare 2 săptămâni în spitalul nostru. Modificările a-fetoproteinei au fost detectate la fiecare 6 luni, în timp ce examinarea imaginii a fost recomandată la fiecare 6 până la 12 luni.

Pe parcursul a doi ani de tratament cu plante chinezești și tratamente antivirale fără altă terapie, au fost prezentate modificările carcinomului hepatic recurent și ale omentului prin scanări CT și ultrasonografie ( figurile 4– 6 ) cu câteva toxicități ale formulării pe bază de plante observate. Variațiile măsurătorilor tumorale cu rapoartele de ultrasonografie și scanările CT sunt prezentate în Tabelul 2 . Monitorizarea sângelui a arătat un nivel de nivel al a-fetoproteinei de 2766,67 până la 3869,90 ng / ml ( Tabelul 3 ).

 Pacientul a fost în viață de peste 31 de luni de la recadere la HCC.

Figura 1. Rezultatele tomografiei computerizate înainte și după intervenția chirurgicală. (A) O masă solidă mărită în lobul drept al ficatului la 11 februarie 2013. (B) Scanarea CT după rezecția tumorii pe 18 martie 2013.

Figura 2. Constatări patologice ale tumorii prin rezecție hepatică. (A) celule de carcinom hepatocelular cu colorare HE. (B) emboli de cancer intravascular.

Figura 3. Scanarea tomografiei computerizate a tumorii hepatice recurente și a metastazei omentului la 5 iulie 2013. (A) Tumora recurenta în lobul drept al ficatului. (B) metastaza Omentum în abdomenul drept.

Tabelul 1. Ierburi și doză din formula folosită în cazul.

Tabelul 1. Ierburi și doză din formula folosită în cazul.

Vedeți versiunea mai mare

gasiti plantele aici

Figura 4. Ultrasonografia metastazelor hepatice și omentale cu tratament cu TCM la 30 iulie 2014. (A) Tumorile recurente în ficat au dispărut. (B) metastaza Omentum de 6,2 cm × 4,5 cm.

Figura 5. Ultrasonografia metastazelor hepatice și omentului cu tratament cu TCM la 28 decembrie 2014. (A) Tumorile recurente în ficat au dispărut. (B) Metastaza Omentum cu dimensiunea de 4,5 cm × 3,7 cm.

Figura 6. Scanarea tomografiei computerizate a ficatului și a abdomenului cu 2 ani de tratament cu TCM la 29 octombrie 2015. (A) CT a arătat că tumora din ficat a dispărut.(B) Metastaza Omentum din abdomen a dispărut.

Tabelul 2. Evoluția disparitiei carcinomului hepatic recurent și a metastazei Omentum.

Tabelul 2. Evoluția disparitiei carcinomului hepatic recurent și a metastazei Omentum.

Vedeți versiunea mai mare

Tabelul 3. Progresul α-fetoproteinei (AFP) pe tot parcursul procesului.

Tabelul 3. Progresul α-fetoproteinei (AFP) pe tot parcursul procesului.

Vedeți versiunea mai mare

Discuţie

Hepatocarcinomul, unul dintre cele mai frecvente tumori solide, este o boală minim curabilă, chiar și cu intervenție chirurgicală, terapie țintă, terapie locoregională, terapie stereotactică a radioterapiei și chimioterapie. Studiile clinice care evaluează utilizarea chimioterapiei citotoxice în tratamentul pacienților cu HCC avansat au raportat de obicei rate scăzute de răspuns, iar dovezile privind un impact favorabil al chimioterapiei asupra supraviețuirii globale la pacienții cu HCC lipsesc. ^3 – 5 Pentru terapia țintă, au existat 2 studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază III, pentru evaluarea sorafenibului în tratamentul pacienților cu HCC avansat sau metastatic până în prezent (SHARP și studiul asiatic-Pacific), dintre care niciunul nu a prezentat sorafenib pentru a prelungi supraviețuirea globală a pacienților cu HCC avansat la 1 an. ^5 , 6 Prin urmare, majoritatea pacienților cu HCC avansat sau metastatic nu sunt eligibili pentru terapii potențiale curative.

Regresia spontană a cancerului a fost definită ca o dispariție parțială sau completă a tumorii maligne fără nici o terapie anticanceroasă. Tipurile de tumori maligne, incluzând cancerul de colon, cancerul de sân, carcinomul celulelor renale, neuroblastomul și coriocarcinomul, au fost raportate a se transforma în regresie spontană într-o căutare PubMed. ⁸ Cu toate acestea, regresia spontană a HCC rămâne un eveniment rar. ¹³Din cauza tratamentului antitumoral cu plante chinezești timp de 2 ani în acest caz, regresia spontană a HCC nu a fost luată în considerare.

Medicina tradițională chineză, care a fost observată ca fiind eficientă și folosită în China de mai bine de o mie de ani, a fost exploatată pe scară largă în boli, inclusiv malignitate. Conform cercetărilor recente, extractele din plante tradiționale chinezești par a fi o nouă selecție antitumorală în tratamentul cancerelor, incluzând carcinomul nazofaringian, carcinomul vezicii urinare și HCC. ^14 – 17 Formula din caz, făcută în spitalul nostru, fiartă de către pacientul însuși, conține în principal unt de 19 ierburi enumerate cu doze în Tabelul 1 . Pacientul a negat orice schimbare in stilul de viata sau dieta pe care a inceput-o impreuna cu ierburile din China.

Toate ierburile din formula au fost căutate pentru posibilele activități antitumorale cu PubMed. Conform rezultatelor, activitățile antitumorale ale plantelor au fost identificate ( tabelul 4 ), unele dintre acestea incluzând Actinidia valvata Dunn, Toosendanin, Radix Curcumae și Artemisia carvifolia implicate în formula au fost verificate pentru activitatea antitumorală asupra HCC. Sa raportat că saponina extrasă din rădăcina Actinidia valvata are activitate anti-HCC in vitro cu celule HCC în liniile celulare BEL-7402, HepG2, PLC, SMMC-7721, MHCC-97-H și MHCC-97-L. ¹⁸ Extractul ar putea restrânge in vitro capacitatea de adeziune, invazie, mobilitate și migrare a celulelor BEL-7402 și MHCC-97-H. ¹⁸ Extractul de toosendanină are efecte puternice anti-HCC prin suprimarea proliferării și inducerea apoptozei celulelor canceroase in vitro cu linii celulare HCC SMMC-7721 și Hep3B și in vivo cu șoareci BALB / c. Mecanismul de apoptoză implică calea mitocondrială și calea receptorului morții. ¹⁹ Curcumina extrasă din Radix Curcumae a demonstrat un efect sinergie cu bevacizumab asupra inhibării efectelor căilor de semnalizare a VEGF în progresia HCC. ²⁰ Beta-elemenă, binecunoscută pentru activitatea antitumorală, capabilă de sensibilizarea celulelor HCC la oxaliplatină, ar putea fi de asemenea extrasă din Radix Curcumae. În ciuda tuturor acestor constatări, schimbările cauzate de reacțiile chimice atunci când ierburile sunt amestecate și fierte împreună rămân necunoscute. Prin urmare, mai multe cercetări privind posibilele activități ale ierburilor ar putea fi într-adevăr necesare pentru a conduce la descoperirea de noi medicamente antitumorale.

Tabelul 4. Activitățile antitumorale potențiale raportate la plantele medicinale implicate în formulă.

Tabelul 4. Activitățile antitumorale potențiale raportate la plantele medicinale implicate în formulă.

Vedeți versiunea mai mare

gasiti plantele aici

În concluzie, regresia completă a leziunii țintă în HCC recidivantă cu plante TCM este un fenomen interesant, mecanismul căruia rămâne încă necunoscut. Discuțiile ulterioare și cercetările mai profunde privind activitatea anti-HCC a TCM vor ajuta la înțelegerea acestui fenomen și la vindecarea malignităților.

Declarația privind interesele conflictuale
Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțarea
Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1.	Jemal, A, Bray, F, Centrul, MM, Ferlay, J, Ward, E, Forman, D. Statisticile globale privind cancerul . CA Cancer J Clin.2011 ; 61 (2): 69-90 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
2.	Llovet, JM, Fuster, J, Bruix, J. Prognoza carcinomului hepatocelular . Hepatogastroenterology. 2002 ; 49 (43): 7-11 .Google Scholar , Medline
3.	Cheng, AL, Kang, YK, Chen, Z. Eficacitatea și siguranța sorafenibului la pacienții din regiunea Asia-Pacific cu carcinom hepatocelular avansat: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Lancet Oncol. 2009 ; 10: 25-34 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
4.	Thomas, MB, O’Beirne, JP, Furuse, J, Chan, AT, Abou-Alfa, G, Johnson P. Tratamentul sistemic pentru carcinomul hepatocelular: chimioterapia citotoxică, terapia specifică și imunoterapia . Ann Surg Oncol. 2008 ; 15: 1008-1014 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
5.	Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. Sorafenib în carcinom hepatocelular avansat . N Engl J Med. 2008 ; 359: 378-390 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
6.	Yeo, W, Mok, TS, Zee, B. Un studiu randomizat de fază III a chimioterapiei combinate cu doxorubicină versus cisplatină / interferon alfa-2b / doxorubicină / fluorouracil (PIAF) pentru carcinom hepatocelular inoperabil . J Natl Cancer Inst.2005 ; 97: 1532-1538 . Google Scholar , Crossref , Medline
7.	Cole, WH, Everson, TC. Regresia spontană a cancerului: raport preliminar . Ann Surg. 1956 ; 144: 366-383 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
8.	Maillet, L, Chopin, N, Treilleux, I. Regresia spontană a cancerului mamar după biopsie. Despre două cazuri [în franceză] . Gynecol Obstet Fertil. 2014 ; 42: 269-272 . Google Scholar , Crossref , Medline
9.	Kihara, K, Fujita, S., Ohshiro, T, Yamamoto, S, Sekine, S. Regresia spontană a cancerului de colon . Jpn J Clin Oncol.2015 ; 45: 111-114 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
10.	Chan, BP, Booth, CM, Manduch, M, Touma, NJ. Regresia spontană a carcinomului pulmonar cu celule renale metastatice la stabilirea diferențierii sarcomatoide a tumorii primare . Can Urol Assoc J. 2013 ; 7: E587-589 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
11.	Diede, SJ. Regresia spontană a cancerului metastatic: învățarea din neuroblastom . Nat Rev Cancer. 2014 ; 14: 71-72 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
12.	Bakyalakshmi, K, Bharathi, R, Ponniah, I. O tumoare de regresie și metastaze – choriocarcinomul . J Oral Maxillofac Surg. 2013 ; 71: 214-219 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
13.	Chiesara, F, Spagnolo, A, Koch, M, Moretti, A. Un caz de carcinom hepatocelular: regresie spontană? Dig Liver Dis.2014 ; 46: 659-660 . Google Scholar , Crossref , Medline
14.	Lu, CC, Lin, MY, Chen, SY. Investigarea unui medicament chinezesc tradițional, Guizhi Fuling Wan (GFW), ca agent terapeutic intravesical pentru carcinomul urothelial al vezicii urinare . BMC Complement Altern Med. 2013 ; 13: 44 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
15.	Ting, CT, Li, WC, Chen, CY, Tsai, TH. Rolul preventiv și terapeutic al medicamentului tradițional chinezesc pe bază de plante în carcinomul hepatocelular . J Chin Med Assoc. 2015 ; 78: 139-144 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
16.	Zeng, X, Li, X, Xue, X. Activarea apoptozei în carcinomul hepatocelular de către medicina tradițională chineză Hu Qisan . Exp Ther Med. 2013 ; 5: 695-700 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
17.	Mao, CG, Tao, ZZ, Wan, LJ, Han, JB, Chen, Z, Xiao, BK. Eficacitatea medicinii tradiționale chinezești ca terapie adjuvantă în carcinomul nazofaringian: o revizuire sistematică și o meta-analiză . J BUON. 2014 ; 19: 540-548 . Google Scholar , Medline , ISI
18.	Zheng, GY, Xin, HL, Li, B, Xu, YF, Yi, TJ, Ling, CQ. Saponina totală din rădăcina Actinidia valvata Dunn previne metastazarea celulelor carcinomului hepatocelular uman . Chin J Integr Med. 2012 ; 18: 197-202 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
19.	Liu, XL, Wang, H, Zhang, L. Efecte anticanceroase ale extractului brut din Melia toosendan Sieb. et Zucc pe carcinomul hepatocelular in vitro și in vivo . Chin J Integr Med. 2016 ; 22: 362-369 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
20.	Gao, JZ, Du, JL, Wang, YL, Li, J, Wei, LX, Guo, MZ. Efectele sinergice ale curcuminei și ale bevacizumabului asupra căilor de semnalizare celulare în carcinomul hepatocelular . Oncol Lett. 2015 ; 9: 295-299 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
21.	Li, X, Lin, Z, Zhang, B. Beta-elemene sensibilizează celulele carcinomului hepatocelular la oxaliplatină prin prevenirea degradării induse de oxaliplatină a transportorului de cupru 1 . Sci. Rep. 2016 ; 6: 21010 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
22.	Chen, JC, Chang, NW, Chung, JG, Chen, KC. Saikosaponin-A induce mecanismul apoptotic în celulele canceroase MDA-MB-231 și MCF-7 la sân . Am J Chin Med. 2003 ; 31: 363-377 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
23.	Hsu, YL, Kuo, PL, Lin, CC. Inhibarea proliferativă și mecanismul apoptotic al Saikosaponinei D în celulele A549 ale celulelor canceroase pulmonare cu celule mici . Life Sci. 2004 ; 75: 1231-1242 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
24.	Fang, S, Zhu, W, Zhang, Y, Shu, Y, Liu, P. Paeoniflorin modulează rezistența multidrog a unei linii celulare de cancer gastric uman prin inhibarea activării NF-kappaB . Mol Med Rep. 2012 ; 5: 351 – 356 . Google Scholar , Medline , ISI
25.	Wu, Q, Chen, GL, Li, YJ, Chen, Y, Lin, FZ. Paeoniflorina inhibă metastaza cancerului pulmonar mediată de macrofage .Chin J Nat Med. 2015 ; 13: 925-932 . Google Scholar , Medline , ISI
26.	Zhang, L, Zhang, S. Modularea proteinelor familiei Bcl-2 și a caspazei-3 în inducerea apoptozei de către paeoniflorin în celulele cancerului de col uterin uman . Phytother Res. 2011 ; 25: 1551-1557 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
27.	Zhang, Q, Yuan, Y, Cui, J, Xiao, T, Jiang, D. Paeoniflorin inhibă proliferarea și invazia celulelor cancerului mamar prin suprimarea căii de semnalizare Notch-1 . Biomed Pharmacother. 2016 ; 78: 197-203 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
28.	Analiza efectului chimo-preventiv al extractelor supercritice ale lui Angelica sinensis asupra carcinomului colorectal de șoarece indus de AOM / DSS, asociat cu inflamația [în limba chineză] . Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2014 ; 39: 1265-1269 . Google Scholar , Medline
29.	Zaman, MS, Chauhan, N, Yallapu, MM. Curcumin nanoformulare pentru tratamentul cancerului de col uterin . Sci. Rep. 2016 ; 6: 20051 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
30.	Taurin, S, Nimick, M, Larsen, L, Rosengren, RJ. Un nou derivat de curcumină mărește citotoxicitatea raloxifenului în liniile celulare de cancer de sân cu receptorul estrogen-negativ . Int J Oncol. 2016 ; 48: 385-398 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
31.	Seo, JA, Kim, B, Dhanasekaran, DN, Tsang, BK, Song, YS. Curcumina induce apoptoza prin inhibarea activității sarp / reticulului endoplasmatic Ca (2+) ATPază în celulele cancerigene ovariene . Cancer Lett. 2016 ; 371: 30-37 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
32.	Sahebkar, A. Curcumin: un tratament natural multitarget pentru cancerul pancreatic . Integr Cancer Ther. 2016 , 15: 333-334 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI
33.	Rajitha, B, Belalcazar, A, Nagaraju, GP. Inhibarea translocării NF-kappaB de către analogii de curcumină induce stoparea G0 / G1 și reglarea în jos a sintezei de timidilat în cancerul colorectal . Cancer Lett. 2016 ; 373: 227-233 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
34.	Li, S, Fang, C, Zhang, J. Nanosistemele lipidice catanionice îmbunătățesc farmacocinetica și activitatea anti-cancer pulmonar a curcuminei [publicat online 16 martie 2016 ]. Nanomedicina. doi: 10.1016 / j.nano.2016.02.007 . Google Scholar , Crossref , ISI
35.	Wang, J, Huang, F, Bai, Z, Chi, B, Wu, J, Chen, X. Curcumol inhibă creșterea și induce apoptoza liniei celulare LoVo a cancerului colorectal prin intermediul căilor IGF-1R și p38 MAPK . Int J Mol Sci. 2015 ; 16: 19851-19867 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
36.	Hu, Z, Wu, H, Li, Y. beta-Elemenă inhibă proliferarea carcinomului celulelor scuamoase esofagiene prin reglarea inhibării mediate de ARN lung a expresiei hTERT . Medicamente anticanceroase. 2015 ; 26: 531-539 . Google Scholar, Crossref , Medline , ISI
37.	Li, QQ, Lee, RX, Liang, H. beta-Elemene sporește susceptibilitatea la cisplatină în celulele carcinomului ovarian rezistent prin reglarea în jos a ERCC-1 și XIAP și inactivarea JNK . Int J Oncol. 2013 ; 43: 721 – 728 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
38.	Zhan, YH, Liu, J, Qu, XJ. beta-Elemenul induce apoptoza în celulele 786-0 ale carcinomului cu celule renale umane prin inhibarea căilor de semnalizare MAPK / ERK și PI3K / Akt / mTOR . Asian Pac J Cancer Prev. 2012 ; 13: 2739-2744 . Google Scholar , Crossref , Medline
39.	Zhang, F, Xu, L, Qu, X. Efectul antitumoral sinergic al beta-elemenei și etopozidului este mediat prin inducerea apoptozei celulare și opririi ciclului celular în celulele carcinomului pulmonar fără celule mici . Mol Med Rep. 2011 ; 4: 1189-1193 . Google Scholar , Medline , ISI
40.	Ai, Y, Zhu, B, Ren, C. Descoperirea noilor hibrizi monocarbonil ligustrazin-curcumina pentru interventia cancerului pulmonar sensibil la medicamente si rezistente la medicamente . J Med Chem. 2016 ; 59: 1747-1760 . Google Scholar, Crossref , Medline , ISI
41.	Chen, J, Wang, W, Wang, H, Liu, X, Guo, X. Tratamentul combinat al derivaților de ligand de piperazină ligand DLJ14 și adriamicină inhibă progresia cancerului mamar rezistent prin inhibarea căii de supraviețuire EGFR / PI3K / Akt și inducerea apoptozei . Drug Discov Ther. 2014 ; 8: 33-41 . Google Scholar , Crossref , Medline
42.	Chidambara Murthy, KN, Jayaprakasha, GK, Patil, BS. Limonoidele citrice și curcumina inhibă aditiv celulele cancerului de colon uman . Funcția alimentară. 2013 ; 4: 803-810 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
43.	Kim, J, Jayaprakasha, GK, Patil, BS. Limonoidele și proprietățile lor anti-proliferative și anti-aromatază în celulele cancerului de sân uman . Funcția alimentară. 2013 ; 4: 258-265 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
44.	Primiadarsini, RV, Murugan, RS, Sripriya, P, Karunagaran, D, Nagini, S. Neem limonoizii azadirachtin și nimbolidul induce stoparea ciclului celular și apoptoza mediată de mitocondrie în celulele cancerului de col uterin uman (HeLa) .Gratuit Radic Res. 2010 ; 44: 624-634 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
45.	Mondal, A, Chatterji, U. Artemisinin reprimă subunitățile telomerazei și induce apoptoza în celulele cancerului de col uterin uman infectate cu HPV-39 . J Cell Biochem. 2015 ; 116: 1968-1981 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
46.	Zhang, HT, Wang, YL, Zhang, J, Zhang, QX. Artemisinina inhibă proliferarea celulelor canceroase gastrice prin creșterea reglării p53 . Tumor Biol. 2014 ; 35: 1403-1409 . Google Scholar , Crossref , Medline
47.	Wang, S, Sasaki, T. Sinteza dimerilor artemisininei utilizând reacția Ugi și eficacitatea lor in vitro asupra celulelor cancerului mamar . Bioorg Med Chem Lett. 2013 ; 23: 4424-4427 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
48.	Tran, TH, Nguyen, AN, Kim, JO, Yong, CS, Nguyen, CN. Îmbunătățirea activității artesunatului împotriva celulelor cancerului mamar prin calea de apoptoză indusă prin încărcarea în purtători de lipide [publicat online 11 ianuarie 2016]. Artif Cells Nanomed Biotechnol. doi: 10.3109 / 21691401.2015.1129616. Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
49.	Ilamathi, M, Santhosh, S, Sivaramakrishnan, V. Artesunate ca agent anticanceros vizând statul 3 și suprimă favorabil carcinomul hepatocelular [publicat online 12 februarie 2016 ]. Curr Top Med Chem. Google Scholar , Crossref , Medline, ISI
50.	Greenshields, AL, Shepherd, TG, Hoskin, DW. Contribuția speciilor reactive de oxigen la stoparea și uciderea creșterii celulelor cancerigene ovariene de către artesunatul de medicamente anti-malarie [publicat online pe 15 februarie 2016]. Mol Carcinog. doi: 10.1002 / mc.22474 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
51.	Zhang, P, Luo, HS, Li, M, Tan, SY. Artesunatul inhibă creșterea și induce apoptoza celulelor cancerului gastric uman prin scăderea COX-2 . Onco țintește. 2015 ; 8: 845-854 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
52.	Liu, L, Zuo, LF, Zuo, J, Wang, J. Artesunate induce apoptoza și inhibă creșterea liniilor celulare de cancer esofagian Eca109 și Ec9706 in vitro și in vivo . Mol Med Rep 2015 ; 12: 1465-172 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
53.	Zuo, W, Wang, ZZ, Xue, J. Artesunate induce apoptoza celulelor canceroase ale vezicii urinare prin reglarea miR-16 a expresiei COX-2 . Int J Mol Sci. 2014 ; 15: 14298-14312 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
54.	Krishna, S, Ganapathi, S, Ster, IC. Un studiu pilot, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, privind tratamentul oral cu artesunat pentru cancerul colorectal . EBioMedicine. 2015 ; 2: 82-90 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
55.	Peng, F, Meng, CW, Zhou, QM, Chen, JP, Xiong, L. Evaluarea citotoxică împotriva celulelor cancerului mamar ale analogilor isoliquiritigeninelor de la Spatholobus suberectus și derivații lor sintetici . J Nat Prod. 2016 ; 79: 248-251 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
56.	Tang, Y, Fu, Q, El, W, Soare, YK, Wang, YZ, Wang, XM. Moartea celulară programată non-apoptotică indusă de extractul de Spatholobus suberctus în celulele A549 ale cancerului pulmonar uman [în chineză] . Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2008 ; 33: 2040-2044 . Google Scholar , Medline
57.	Ma, Y, Wink, M. Lobeline, un alcaloid piperidină din Lobelia poate inversa rezistența multidrug dependută de P-gp în celulele tumorale . Phytomedicine. 2008 ; 15: 754-758 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
58.	Niu, L, Zhou, Y, Sun, B, Hu, J, Kong, L, Duan S. Efectul inhibitor al saponinelor și polizaharidelor de la Radix ranunculi ternati asupra celulelor BGC823 ale cancerului gastric uman . Afr J Tradit Complement Altern Med. 2013 ; 10: 561-566. Google Scholar , Medline
59.	Prasad, S, Yadav, VR, Sung, B, Gupta, SC, Tyagi, AK, Aggarwal, BB. Acidul ursolic inhibă creșterea cancerului pancreatic uman și sporește potențialul antitumoral al gemcitabinei într-un model de șoarece ortotopic prin suprimarea micromediului inflamator . Oncotarget. 2016 ; 7: 13182-13196 . Google Scholar , Crossref , Medline
60.	Zhang, J, Wang, Qian, L, Zhang, Q, Lai, D, Qi C. Acidul ursolic inhibă proliferarea celulelor stem asemănătoare cancerului ovarian uman prin tranziție mezenchimală epitelială . Oncol Rep. 2015 ; 34: 2375-2384 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
61.	Yang, Y, Jiang, M, Hu, J. Îmbunătățirea efectelor radiațiilor de către acidul ursolic în linia celulară de cancer gastric de adenocarcinom ganglionar BGC-823 . Plus unu. 2015 ; 10: e0133169 . Google Scholar , Medline , ISI
62.	Wu, J, Zhao, S, Tang, Q. Activarea SAPK / JNK a mediat inhibarea și interacțiunea reciprocă a ADN metiltransferazei 1 și EZH2 cu acid ursolic în celulele cancerului pulmonar uman . J Exp Clin Cancer Res. 2015 ; 34: 99 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
63.	Wen, JH, Wei, XH, Sheng, XY. Efectul acidului ursolic asupra transportului rosuvastatin mediat de proteinele de sân in vivo și vitro . Chin Med Sci J. 2015 ; 30: 218-225 . Google Scholar , Crossref , Medline
64.	Mengh, Y, Lin, ZM, Ge, N, Zhang, DL, Huang, J, Kong, F. Acidul Ursolic induce apoptoza celulelor cancerului de prostată prin intermediul căii PI3K / Akt / mTOR . Am J Chin Med. 2015 ; 43: 1471-1486 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
65.	Pan, LT, Sheung, Y, Guo, WP, Rong, ZB, Cai, ZM. Hedyotis diffusa plus Scutellaria barbata induce apoptoza celulei cancerului vezicii urinare prin inhibarea căii de semnalizare Akt prin reducerea expresiei miR-155 . Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2016 ; 2016: 9174903 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
66.	Hu, E, Wang, D, Chen, J, Tao, X. Ciclotidele noi de la Hedyotis diffusa induc apoptoza și inhibă proliferarea și migrarea celulelor cancerului de prostată . Int J Clin Exp Med. 2015 ; 8: 4059-4065 . Google Scholar , Medline , ISI
67.	Yh, YC, Chen, HY, Yang, SH. Hedyotis diffusa combinată cu Scutellaria barbata sunt tratamentul principal al medicamentului chinez pe bază de plante utilizat pentru pacienții cu cancer mamar: un studiu pe bază de populație .Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2014 ; 2014: 202378 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
68.	Lin, J, Wei, L, Shen, A. Extractul Hedyotis diffusa Willd suprimă semnalizarea ariciului Sonic, care conduce la inhibarea angiogenezei cancerului colorectal . Int J Oncol. 2013 ; 42: 651-656 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
69.	Zhou, YQ, Han, L, Liu, ZQ, Du, KC, Li, KY. Efectul extrasului centiped asupra tumorii cervicale a șoarecilor și a mecanismului său [în limba chineză] . Zhong Yao Cai. 2011 ; 34: 859-864 . Google Scholar , Medline

 

Vizualizați Rezumatul

Chen Jianxin , DOMNIȘOARĂ , Xu Qingxia , MD , Wang Junhui , DOMNIȘOARĂ .

 Zheng Qinhong , MD

Data publicării 21 iulie 2016 Raport de caz

https://doi.org/10.1177/1534735416660617

Informațiile despre articol

  

http://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1534735416660617

Utilizarea postoperatorie a analogului chimiopreventiv de vitamina K2 la pacienții cu carcinom hepatocelular

Abstract

Scop

Pentru a evalua eficacitatea chemopreventivă a analogului de vitamină K2 (VK2) la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) după rezecția hepatică curativă sau ablația locală, deoarece un studiu recent randomizat de control (RCT) și o revizuire sistematică au dat rezultate contradictorii.

metode

Bazele de date MEDLINE, EMBASE și Cochrane au fost căutate sistematic până la sfârșitul lunii mai 2012. Sa efectuat meta-analiza RCT și studiile de cohortă pentru a estima efectele analogului VK2 asupra ratei recurenței tumorale și a supraviețuirii globale (OS). Au fost calculate rapoartele de risc (RR) și intervalele de încredere de 95% (IC 95%).

Rezultate

Au fost incluse șase RCT și un studiu de cohortă care a implicat un total de 930 de pacienți. VK2 terapia analogică nu a redus rata de recurență de 1 an, cu un RR reunit de 0,67 (CI 95% CI 0,39-1,13, p = 0,13).Cu toate acestea, terapia analogică VK2 a fost asociată cu o reducere semnificativă a ratelor de recurență tumorală de 2 și 3 ani, cu RR-uri asociate de 0,65 (95% CI 0,51-0,83, p <0,001) și 0,70 (95% CI = 0,85, p <0,001).

 Terapia a fost, de asemenea, asociată cu o ameliorare semnificativă în supravietuirea globala OS de 1, 2 și 3 ani, cu RR cumulate 1,03 (95% CI 1,01-1,05, p = 0,02), 1,11 (IC 95% 1,03-1,19, p = 0,005) și 1,14 (95% CI 1,02-1,28, p = 0,02). 

Niciunul dintre studii nu a raportat efecte adverse atribuite terapiei analogice VK2.

Concluzie

Analogul VK2 poate reduce rata de recurență după 1 an și poate îmbunătăți supravietuirea globala OS la pacienții cu carcino, hepatocelular  HCC mai devreme de 1 an. Cu toate acestea, aceste constatări ar trebui considerate preliminare, deoarece majoritatea pacienților au provenit dintr-un RCT cu date de supraviețuire la doar 1 an. Sunt necesare studii mai ample, cu mărimi mai mari ale eșantionului și o perioadă mai lungă de urmărire.

Introducere

Ca o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial, carcinomul hepatocelular (HCC) este a treia cauză principală de decese legate de cancer [1] . În ciuda progreselor în ceea ce privește înțelegerea biologiei și a istoricului natural al HCC și a îmbunătățirii semnificative a tehnicilor de diagnosticare, prognosticul pentru pacienții cu HCC rămâne descurajator din cauza ratei ridicate de recurență și a frecvenței frecvente a metastazelor intrahepatice. Pacienții cu HCC au o rată ridicată a mortalității datorită recurenței intrahepatice ridicate [2] . Ca rezultat, prevenirea recidivei HCC postoperator este una dintre cele mai importante provocări pentru îmbunătățirea eficacității chirurgicale.

Au fost raportate diferite forme de terapii postoperatorii, cum ar fi interferonul, chemoembolizarea transarterială și imunoterapia adoptivă. Interferonul adjuvant are un efect benefic semnificativ după operația curativă pentru HCC [3] . Cu toate acestea, interferonul este frecvent asociat cu efecte adverse.Chemoembolizarea transarterială postoperatorie pare a fi promițătoare numai pentru pacienții cu HCC cu risc crescut de recurență [4] . Imunoterapia adoptivă, asociată cu recurența mai mică după intervenția chirurgicală HCC, nu pare să crească supraviețuirea globală [5] . Prin urmare, este necesară o terapie postoperatorie mai eficientă și mai sigură.

Un analog de vitamina K2 (VK2), comercializat sub numele de menatetrenonă, care este deja utilizat ca o terapie nouă și sigură pentru osteoporoză [6] , a fost demonstrat în 2004 pentru a preveni reapariția HCC la femeile cu ciroză virală [7] . De atunci, mai multe studii clinice au investigat eficacitatea terapiei postoperatorii cu analog VK2 la pacienții cu HCC. O revizuire sistematică [8] bazată pe patru studii randomizate controlate (RCTs) [9] – [12] care au implicat 209 de pacienți au arătat că analogul a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără recurență tumorală. Cu toate acestea, un studiu recent dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a implicat 548 de pacienți, nu a reușit să găsească o asociere între utilizarea postoperatorie a analogului VK2 și recurența scăzută a HCC. În plus față de aceste constatări contradictorii, acest RCT recent nu a reușit să abordeze eficacitatea pe termen lung a analogului VK2 [13] .

Pentru a ajuta la rezolvarea acestor întrebări cu privire la eficacitatea terapiei analogice VK2, am efectuat o meta-analiză bazată pe aceleași studii ca și în revizuirea sistematică anterioară, precum și pe cele mai recente RCT pe scară largă și ne-am concentrat nu numai pe termen scurt dar și rezultate pe termen lung.

Pacienții și metodele

Identificarea studiilor

Bazele electronice ale MEDLINE, EMBASE și Bibliotecii Cochrane au fost căutate sistematic până la sfârșitul lunii mai 2012. Studiile eligibile au fost identificate utilizând oricare dintre următoarele cuvinte-cheie: carcinom hepatocelular, tumoare hepatică, tumoare hepatică, postoperator, chemopreventiv, vitamină, menatetrenonă. A fost efectuată o căutare manuală a referințelor relevante și a articolelor de revizuire pentru a identifica studii relevante suplimentare. Au fost incluse RCTs, studii cvasi-randomizate și studii de cohortă. Studiile identificate de căutare au fost examinate independent de doi examinatori.Orice neînțelegere a fost arbitrată de un al treilea recenzent.

Tipuri de pacienți și intervenții

Rezecția hepatică a fost considerată curativă numai atunci când marja de rezecție histologică a fost limpede. Ablația locală a fost considerată curativă atunci când scanarea tomografică computerizată (CT) postoperatorie nu a prezentat tumori reziduale la o lună după tratament. În brațul de tratament, pacienții cu HCC au primit tratament curativ urmat de administrarea orală a analogului VK2. În brațul de control, pacienții au primit tratament curativ cu sau fără placebo. Pacienții au fost excluși dacă au primit warfarină, care poate afecta metabolismul analogic VK2 sau dacă au primit analog VK2 preoperator. De asemenea, pacienții au fost excluși dacă au prezentat o invazie tumorală evidentă în venele portalului sau în metastazele extrahepatice.

Tipuri de măsuri de rezultat

Rezultatele primare evaluate în această meta-analiză au fost supraviețuirea globală (OS) și rata de recurență tumorală. Rezultatul secundar a fost incidența evenimentelor adverse care pot fi atribuite utilizării analogului oral VK2.

Evaluarea calitatii

Doi evaluatori au evaluat în mod independent toate RCT-urile incluse în termeni de randomizare prin generarea de secvențe, ascunderea alocării, orbirea evaluatorilor de rezultate și raportarea analizei intenției de tratament. Încercările au fost considerate a fi de calitate scăzută dacă nu au raportat niciunul dintre articole, de calitate moderată, dacă au raportat câte unul sau două articole și au o calitate bună dacă au raportat trei sau patru. Raportarea acestei revizuiri sistematice este în conformitate cu declarația QUOROM [14] . Studiile cvasi-randomizate și studiile de cohortă au fost definite ca fiind de calitate scăzută.

Extragerea datelor

Utilizând un formular standard, doi recenzori au extras independent datele despre detaliile autorului, calitatea metodologică, dimensiunea eșantionului, caracteristicile pacientului, dozele și rezultatele.Discrepanțele au fost rezolvate prin consens.

analize statistice

Ratele de risc (RR) (Mantel-Haenszel) cu intervale de încredere de 95% (IC 95%) au fost calculate pentru rezultate dichotomice. Un model cu efect fix și un model cu efect aleator au fost aplicate într-o analiză „intention-to-treat”, adică toți pacienții au fost evaluați în funcție de alocarea lor în grup. Pacienții a căror final nu era cunoscut au fost considerați morți sau au suferit recurențe tumorale. Heterogenitatea a fost evaluată prin calcularea lui I2. Homogenitatea între încercări a fost analizată utilizând testul χ ² , cu semnificație stabilită la P > 0,1. Estimarea punctului RR a fost considerată semnificativă statistic la nivelul P <0,05 dacă IC 95% nu a inclus 1. Datele din fiecare studiu au fost analizate folosind pachetul software RevMan 5. Pornirea publicării a fost evaluată prin inspecția vizuală a parcelelor de pâlnie Begg .

Analiza subgrupurilor și a sensibilității

Analiza subgrupului a fost efectuată în conformitate cu dozele analogice VK2. Analiza de sensibilitate, excluzând studiile de cohortă, a fost de asemenea efectuată.

Rezultate

Identificarea și caracteristicile studiilor

Din cele 344 de citări identificate prin căutările bazei de date, au fost incluse în această meta-analiză șase studii RCT eligibile [9] – [13] , [15] și un studiu de cohortă [16] care implică un total de 930 de pacienți.Toate cele șase studii au fost efectuate în Japonia. Un diagnostic clar al HCC a fost făcut pe baza dovezilor histologice sau a unei combinații a mai multor modalități imagistice, de exemplu, angiografie hepatică, CT îmbunătățită și imagistică prin rezonanță magnetică. Toți pacienții cu HCC au suferit o rezecție chirurgicală curativă sau o terapie locală de ablație. Nici un pacient din brațele de control sau de tratament nu a primit niciun tip de terapie chemopreventivă înainte de descoperirea HCC recurente. Pacienții din brațul de tratament au primit o doză zilnică de 45 mg sau 90 mg de analog VK2 postoperator. Numai date de supraviețuire de 1 an au fost extrase din studiu de către Yoshida H și colab. [13] Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză sunt prezentate în tabelul 1 . După căutarea sistematică a bazelor de date relevante din nou în decembrie 2012, am găsit un studiu [15] care a publicat cu textul abstract text complet [17] și a fost considerat un studiu. Cu toate acestea, nu a fost găsit nici un alt studiu eligibil.

figura 1

Procesul de selecție pentru studiile incluse în această meta-analiză.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor incluse.

Studiu	Brațul de tratament (n)	Vârstă	Sex (M / F)	Numărul de tumori	Dimensiunea medie a tumorii (mm)	Clasificarea Child-Pugh (A / B)	Cazuri HBV	Cazurile HCV	PIVKA-II (mAU / ml)	AFP (ng / ml)
Yoshiji și colab.[9]	VK2 (18)	62.8	10/8	1,62	17.9	16/2	0	15	60.2	79.8
	Control (25)	60,5	17/8	1,59	18.7	20/5	3	11	41.3	88,5
Mizuta și colab.[10]	VK2 (32)	63.3	23/9	1,50	17.7	26/6	4	29	41,8	102.2
	Control (29)	64,5	18/11	1,48	19.4	22/7	3	27	70.3	508
Kakizaki și colab.[11]	VK2 (30)	69.1	17/13	Single: 19 Multiplă: 11	20.4	22/8	0	30	≤40: 10> 40: 20	≤20: 15 ≥20: 15
	Control (30)	69.0	18/12	Single: 22 Mai multe: 8	25.0	22/8	0	30	≤40: 8> 40: 22	≤20: 16 ≥20: 14
Hotta și colab.[12]	VK2 (21)	64.4	16/5	Single: 11 Mai multe: 10	11-30: 18 31-50: 3	15/6	6	14	<40: 14 ≥40: 7	<20: 6 ≥20: 15
	Control (24)	69.1	17/7	Single: 9 Mai multe: 15	11-30: 18 31-50: 6	12/12	3	19	<40: 9 ≥40: 15	<20: 9 ≥20: 15
Yoshida și colab.[13]	VK2 (367)	68.6	234/133	Single: 260 Mai multe: 107	20	323/44	38	305	<40: 328 ≥40: 36	<100: 344 ≥100: 22
	Control (181)	68,9	108/73	Single: 127 Mai multe: 54	20.3	154/27	20	150	<40: 155 ≥40: 25	<100: 164 ≥100: 17
Kubota și colab.[15]	VK2 (50)	65,8	40/10	1.3	13-127	45/5	26	30	50	33
	Control (51)	68.4	38/13	1.3	8-250	46/5	19	28	90	13
Hosho și colab.[16]	VK2 (23)	67,0	11/12	1.3	Maxim: 23	–	8	16	1182.9	382.6
	Control (49)	69.0	27/22	1.4	Maxim: 28	–	15	33	2421.3	226.8

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: AFP, α-fetoproteina; HBV, virusul hepatitei B; VHC, virusul hepatitei C; PIVKA-II, protrombina indusă de absența sau antagonistul de vitamina K; VK2, analog de vitamina K2.

Calitatea metodologică a studiilor

Calitățile metodologice au fost bune în două studii [13] , [15] , moderate în două studii [9] – [10] și scăzute în celelalte [11] – 12 , 16 ( Tabelul 2 ).

masa 2

Evaluarea metodologică a calității: validitatea internă a studiilor incluse.

Studiu	Descrierea alocării aleatorii	Ascunderea alocării aleatorii	Orbirea celor care evaluează efectele tratamentului	Intenția de a trata analiza
Yoshiji și colab. [9]	+	+	–	–
Mizuta și colab. [10]	+	–	–	+
Kakizaki și colab. [11]	–	–	–	–
Hotta și colab.[12]	+	–	–	–
Yoshida și colab. [13]	+	+	+	+
Kubota și colab. [15]	+	+	–	+
Hosho și colab.[16]	–	–	–	–

Rezultatele terapiei

Datele rezultate din fiecare studiu sunt prezentate în Tabelul 3 . În brațul de control, rata de recădere de 3 ani a variat de la 67,6% la 91,6%, iar sistemul de 3 ani de la 56,5% la 88,0%.

Tabelul 3

Rezultatele tratamentelor din studiile incluse.

Studiu	Tratamentul postoperator	Tratament (chirurgie / ablație locală) (n)	Urmărire (mo.)	Rata de recurență (%)			Rata de supravietuire (%)
				1 an	2 ani	3 ani	1 an	2 ani	3 ani
Yoshiji și colab. [9]	VK2 (45 mg)	0/18	48,0	22.2	44	61.1	100	94.4	88.9
	Brațul de control	0/25	48,0	24,0	48,0	68.0	100	92.0	88.0
	Perindopril + VK2 (45 mg)	0/25	48,0	12,0	28.0	32.0	100	100	96.0
	Perindoprilul	0/19	48,0	15.8	36,8	52,6	100	94.7	89,5
Mizuta și colab. [10]	VK2 (45 mg)	1/31	28.9	12.5	39.0	64.3	100	96.6	87.0
	Brațul de control	3/26	27.7	55.2	83,2	91.6	96,4	80.9	64,0
Kakizaki și colab. [11]	VK2 (45 mg)	4/26	–	7.7	51.4	61.2	100	95.0	77,5
	Brațul de control	7/23	–	28.3	64.1	90,1	95.8	90,2	66.4
Hotta și colab.[12]	VK2 (45 mg)	2/19	19.5	23.8	28,6	–	100	100	–
	Brațul de control	2/22	16.5	33.3	46,5	73.3	87.5	81.7	81.7
Yoshida și colab. [13]	VK2 (45 mg)	9/173	36	31.2	–	–	99.2	–	–
	VK2 (90 mg)	5/180	36	37,7	–	–	98,7	–	–
	Brațul de control	7/174	36	28.2	–	–	97,2	–	–
Kubota și colab. [15]	VK2 (45 mg)	50/0	–	20.6	36,9	43.6	–	–	–
	Brațul de control	51/0	–	30.0	52.0	76.1	–	–	–
Hosho și colab. [16]	VK2 (45 mg)	2/21	23.8	26.1	32.8	78.1	100	93,3	85.6
	Brațul de control	7/42	26.9	49,0	61.7	67.6	93,3	79.1	56.5

Deschideți într-o fereastră separată

Abreviere: VK2, analog de vitamina K2.

Rata recurenței tumorii

Toate cele șapte studii [9] – [13] , [15] – [16] au raportat rata de recurență de 1 an.Tratamentul analogic VK2 postoperator nu a redus statistic incidența recurenței la pacienții cu HCC după tratamentul curativ; a existat o eterogenitate statistică ( p = 0,01, I2 = 64%) și RR bazată pe model cu efect aleatoriu a fost de 0,67 (95% CI 0,39-1,13, p = 0,13) ( figura 2 ). Cu toate acestea, terapia analogică VK2 chemopreventivă a fost asociată cu o reducere semnificativă a ratelor de recurență de 2 și 3 ani. Au existat eterogenități statistice ( p = 0,72, I2 = 0%; p = 0,11, I2 = 46%) și RR-uri bazate pe modele cu efect fix cu 0,65 (95% CI 0,51-0,83, p <0,001) 0,70 (CI 95% 0,58-0,85, p <0,001).

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 2

Meta-analiza recurentei tumorale comparativ cu tratamentul curativ plus analogul de vitamina K2 versus tratamentul curativ singur pentru pacientii cu carcinom hepatocelular.

CI, interval de încredere.

Din cei 930 de pacienți incluși în metaanaliză, 356 (38,3%) au primit analog VK2 la o doză de 45 mg pe zi și 185 (19,9%) la o doză de 90 mg pe zi. Pentru a analiza efectul posibil al dozei analogice de VK2 asupra recurenței tumorii, analiza subgrupului a fost efectuată numai la pacienții care au primit 45 mg de analog VK2 pe zi. Rata de recidivă a tumorii de 1 an nu a fost semnificativ diferită între brațele de tratament și cele de control (RR 0,66, 95% CI 0,41-1,07, p = 0,09).

OS

Meta-analiza supravietuirii globale OS de 1 an a fost bazată pe șapte studii [9] – [13] , [15] – [16] . Aceste studii au demonstrat un efect benefic al terapiei analogice VK2 chemopreventive, cu o valoare RR reunită de 1,03 (95% CI 1,01-1,05, p = 0,02) fără eterogenitate statistică ( p = 0,48, I2 = 0%). În mod similar, terapia analogică VK2 chemopreventivă a îmbunătățit în mod semnificativ sistemul de operare cu 2 și 3 ani, cu RR (1,95) heterogenitatea ( p = 0,55, I2 = 0%; p = 0,40, I2 = 0%) ( figura 3 ).

Figura 3

Meta-analiza supraviețuirii globale comparativ cu tratamentul curativ plus analogul de vitamina K2 versus tratamentul curativ singur pentru pacienții cu carcinom hepatocelular.

CI, interval de încredere.

Pentru a analiza efectul posibil al dozei analogice de Vitamina K2 pe supravietuire globala OS, analiza subgrupului a fost efectuată numai la pacienții care au primit 45 mg de analog VK2 pe zi. OS de 1 an diferă semnificativ între brațul de tratament și cel de control (RR 1,03, 95% CI 1,00-1,06, p = 0,02).

Analiza de sensibilitate

Excluderea studiului de cohortă [16] nu a modificat rezultatele pentru ratele de recurență de 1, 2 sau 3 ani.Având în vedere că rata de recidivă tumorală de 1 an a arătat o eterogenitate substanțială în cadrul studiilor, am exclus studiul cu greutatea maximă [13] și am obținut o eterogenitate I ² de 25% ( p = 0,24) printre studiile rămase. RR pentru aceste studii a fost de 0,56 (95% CI 0,34-0,90, p = 0,02).

În mod similar, excluderea studiului de cohortă [16] nu a modificat sistemul operațional de 1 și 2 ani. Cu toate acestea, a eliminat îmbunătățirea intervenției chirurgicale analogice cu VK2 pe o perioadă de 3 ani, cu un RR total de 0,12 (95% CI 0,97-1,28, p = 0,12).

Dezvaluiri privind publicarea

Piesele de pâlnie din Begg au fost pregătite pentru cele 7 studii [9] – [13] , [15] – [16] pentru a evalua tendința de publicare a studiilor privind analogul VK2 pentru HCC postoperator. Forma parcelelor de pâslă părea asimetrică pentru rata de recidivă tumorală de 1, 2, 3 ani și supraviețuirea globală, sugerând prezența tendinței de publicare ( Figura S1 ).

Efecte adverse ale analogului VK2

Niciunul dintre cele șapte studii nu a raportat efecte adverse, cum ar fi constatările anormale de laborator, care ar fi putut fi datorate analogului VK2.

Discuţie

O revizuire sistematică anterioară [8] a terapiei analogice Vitamina K2 postoperator la pacienții cu HCC după rezecția hepatică curativă sau ablația locală a raportat că analogul Vitamina K2 a avut efecte chemopreventive, totuși un RCT mai recent, cu mult mai mare [13] nu a găsit astfel de efecte.

Pentru a rezolva controversa asupra beneficiilor terapiei analogice postoperatorii VK2, am efectuat o meta-analiză a tuturor studiilor din revizuirea sistematică anterioară și cea mai recentă RCT, care ne-a permis să maximizăm dimensiunea eșantionului. Am examinat efectul terapiei cu VK2 asupra recurenței tumorale și asupra sistemului de operare.

Terapia Vitamina K2 a redus semnificativ rata de recurență tumorală de 2 și 3 ani, deși nu a modificat rata de 1 an. 

De asemenea, terapia a crescut semnificativ sistemul de supravietuire globala pe 1, 2 și 3 ani. Rezultatele au fost similare pentru dozele de VK2 de 45 sau 90 mg pe zi. Când meta-analiza a fost repetată doar cu RCT, după excluderea unui studiu de cohortă, s-au obținut rezultate similare, cu excepția supravietuire globala OS de 3 ani. 

Nu au fost raportate efecte adverse semnificative asociate cu analogul VK2, sugerând că terapia este sigură.

VK2 este o coenzima de y-carboxilază. Des-y-carboxi protrombina a fost numită protrombină indusă de absența sau antagonistul II al vitaminei K (PIVKA-II). Această protrombină anormală se găsește în concentrații crescute în serul pacienților cu HCC. De fapt, serul PIVKA-II ser preoperator poate prezice prognosticul slab [18] – [20] . Cercetătorii au demonstrat că PIVKA-II stimulează creșterea și migrarea celulelor endoteliale vasculare umane [21] și, invers, VK2 poate inhiba creșterea liniilor celulare HCC [22], probabil prin inhibarea sau activarea anumitor căi de semnalizare [23] – [26] . Deși mecanismele precise prin care VK2 induce stoparea ciclului celular și supresia creșterii nu au fost clarificate pe deplin, rațiunea terapiei analogice VK2 este de a împiedica dezvoltarea unei tumori secundare în țesutul hepatic rămase după rezecția curativă. Această abordare de chemoprevenție, concepută pentru a opri apariția tumorilor noi, diferă de terapia adjuvantă, care urmărește eradicarea focarelor tumorale microscopice preexistente, pe care modalitățile imagistice pre-rezecție nu reușesc să le detecteze. Terapia adjuvantă nu poate preveni reapariția HCC pe termen lung, făcând chemoprevența importantă pentru obținerea supraviețuirii fără tumori pe termen lung.

Prezenta meta-analiză a inclus șapte studii care au implicat pacienți cu leziuni HCC tratați prin rezecție hepatică curativă sau prin ablație locală. Proporția pacienților tratați prin ablația radiofrecventa a leziunilor HCC a fost de 84% (780/930). Ablația prin radiofrecvență stimulează activitatea celulelor ucigașe naturale prin mai multe mecanisme [27] . Majoritatea pacienților din meta-analiza noastră au prezentat o singură tumoare. Diametrul mediu al tumorii a variat de la 1,1 până la 5,0 cm și majoritatea tumorilor au avut diametre mai mici de 2 cm ( Tabelul 1 ). Cu alte cuvinte, majoritatea pacienților din studiul nostru au primit tratament radical. Acești pacienți au prezentat mai puțini indicatori de prognostic scăzut, cum ar fi invazia vasculară, multiplicitatea tumorii și mărimea tumorilor mari, toate legate de recurența precoce. Astfel, cele mai multe cazuri de reaparitie la pacientii din meta-analiza noastra ar fi de asteptat sa apara dupa un an.Acest lucru poate ajuta la explicarea motivului pentru care terapia analogică VK2 nu a fost asociată cu o reducere a recurenței tumorale de 1 an în meta-analiza noastră. Teoretic, pacienții cu HCC care prezintă o rată de recurență mai mică a tumorii ar trebui să prezinte, de asemenea, o rată mai mare de supraviețuire.Cu toate acestea, deoarece majoritatea studiilor efectuate în această meta-analiză au urmărit mai puțin de 36 de luni, eficacitatea preventivă pe termen lung a terapiei analogice VK2 nu este clară din datele disponibile.

Meta-analiza noastră indică o diferență semnificativă în OS între brațul de tratament și brațul de control. În schimb, toate cele șapte studii incluse au sugerat că analogul VK2 nu a avut efecte semnificative asupra OS după rezecția hepatică sau ablația locală, iar revizuirea sistematică anterioară [8] care a inclus patru dintre aceste studii a concluzionat că efectul benefic al analogului VK2 asupra sistemului de operare incert. Două dintre RCTs [10] – [11] incluse în prezenta meta-analiză au raportat că analogul VK2 a redus recidiva HCC;de exemplu, Mizuta și colegii [10] au raportat un raport de risc pentru recurența HCC după terapia analogică VK2 de 0,27 (CI 95% CI 0,12-0,60, p = 0,001). Totuși, Yoshida și colegii [13] nu au găsit nici o diferență în supraviețuirea fără boală între brațele de tratament și cele de control (rata riscului, 1,15, 95% CI 0,84-1,57, unilateral, p = 0,811). Analiza subgrupurilor pe baza tipului de recurență și a anumitor factori legați de tumori a produs, de asemenea, rezultate negative [13] . Diferențele dintre studiile individuale și meta-analizele pe această temă evidențiază importanța utilizării unui număr cât mai mare de probe.

Toate studiile din această meta-analiză au fost efectuate în Japonia. Majoritatea pacienților (83%) au fost, de asemenea, infectați cu virusul hepatitei C. De aceea, eficacitatea terapiei analogice VK2 la alte populații de pacienți sau la pacienții infectați cu virusul hepatitei B nu este cunoscută. Cu toate acestea, studiile efectuate în China și Japonia sugerează că analogul VK2 poate împiedica formarea unei tumori secundare în țesutul hepatic rezidual prin inhibarea sau activarea anumitor căi de semnalizare [23] – [25] . Prin urmare, studiile de terapie analogică VK2 efectuate în afara Japoniei pot oferi rezultate similare cu cele din prezenta meta-analiză.

Această meta-analiză are o limitare semnificativă în faptul că datele pentru 548 (59%) dintre cei 930 de pacienți au provenit din studiul lui Yoshida și al colegilor [13] . Acest studiu a fost întrerupt la cea de-a doua analiză intermediară, deoarece investigatorii au constatat că VK2 nu a împiedicat recurența pe termen scurt [13] . Astfel, datele de supraviețuire pentru majoritatea pacienților din meta-analiza noastră sunt limitate la un an. Eficacitatea pe termen lung a analogului VK2 trebuie validată de mai multe RCT-uri. În plus, aproape niciun studiu inclus nu a prezentat în mod special modalitatea de tratament după recurență.Efectele benefice ale analogului VK2 sunt prezentate mai târziu. Tratamentul HCC după recurență poate afecta prognosticul clinic.

Această meta-analiză are alte limitări, datorate în primul rând limitărilor studiilor incluse. În Hotta și colab.[12] , nivelul de bază al serului des-γ-carboxi protrombină a fost semnificativ diferit între cele două brațe.Nu toate studiile incluse aici au descris metoda de randomizare sau ascundere a alocării. În consecință, nu se poate exclude riscul de prejudecată a selecției și de prejudecată a performanței. Doar un singur studiu [13] a raportat calculul dimensiunii eșantionului și doar două [10] , [13] au folosit principiul intenției de a trata. Prin urmare, rezultatele și concluziile acestei meta-analize trebuie interpretate cu prudență. Studiile clinice viitoare ar trebui să depună eforturi pentru a evita aceste limitări cât mai mult posibil.

În concluzie, meta-analiza noastră sugerează că terapia analogică VK2 prezintă un beneficiu în reducerea ratei de recurență și creșterea supravietuirii globale OS la pacienții cu HCC după rezecția hepatică sau ablația locală. În plus, analogul oral VK2 pare a fi sigur. Cu toate acestea, rezultatele noastre ar trebui interpretate cu prudență, deoarece au fost disponibile doar date de supraviețuire de 1 an pentru 59% dintre pacienți în meta-analiză.Studiile viitoare ar trebui să analizeze beneficiile posibile ale combinării a două sau mai multe terapii postoperatorii.

Această meta-analiză este ghidată de declarația PRISMA (Lista de verificare S1).

informatii justificative

Lista de verificare S1

Lista de verificare PRISMA 2009.

(DOC)

Faceți clic aici pentru fișierul cu date suplimentare. ^{(79K, doc)}

Figura S1

Piesele Begg de pâslă pentru a examina părtinirea publicației pentru studii privind analogul de vitamina K2 pentru carcinomul hepatocelular postoperator.

(TIF)

Faceți clic aici pentru fișierul cu date suplimentare. ^{(546K, tif)}

Go to:

Recunoasteri

Autorii le mulțumesc dr. Armando Chapin Rodríguez și Dr. Liu-Cheng Wu pentru editarea limbajului lor, ceea ce a îmbunătățit substanțial calitatea manuscrisului.

Go to:

Declarație de finanțare

Această lucrare a fost susținută de granturile acordate de Fundația Națională de Științe Naturale din China (Proiectul nr: 81160262 / H1602) și de Fundația pentru Științele Naturii Guangxi (Proiectul nr: 2011GXNSFD018032) către LQL și Fondul de Cercetare Științifică Auto-Ridicat al Ministerului Sănătății din Provincia Guangxi (Proiectul nr: Z2012345) către JHZ. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

PLoS Unul . 2013; 8 (3): e58082.

Publicat online 2013 Mar 7. doi: 10.1371 / journal.pone.0058082

PMCID: PMC3591458

PMID: 23505456

Jian-Hong Zhong , ¹ Xin-Shao Mo , ¹ Bang-De Xiang , ¹ Wei-Ping Yuan , ¹ Jin-Fang Jiang , ² Gui-Sheng Xie , ³ și Le-Qun Li ^1,

Sang-Hoon Ahn, Editor

Informații despre autori ► Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Referințe

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P (2005) Statistica globală a cancerului, 2002 . CA Cancer J Clin 55: 74-108. [ PubMed ]

2. Lang H, Sotiropoulos GC, Brokalaki EI, Schmitz KJ, Bertona C, și colab. (2007) Ratele de supraviețuire și recurență după rezecție pentru carcinomul hepatocelular în ficatul necirhotic . J Am Coll Surg 205 : 27-36. [ PubMed ]

3. Singal AK, Freeman DH, Anand BS (2010) Meta-analiză: interferonul îmbunătățește rezultatele după ablația sau rezecția carcinomului hepatocelular . Aliment Pharmacol Ther 32 : 851-858. [ PubMed ]

4. Zhong JH, Li LQ (2010) Chemoembolizarea transarterială adjuvantă postoperatorie pentru participanții cu carcinom hepatocelular: o meta-analiză . Hepatol Res 40 : 943-953. [ PubMed ]

5. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, Yamasaki S, Kosuge T, și colab. (2000) Imunoterapia adoptivă la scăderea ratelor de recurență postoperatorie a carcinomului hepatocelular: un studiu randomizat . Lancet356 : 802-807. [ PubMed ]

6. Prabhoo R, Prabhoo TR (2010) Vitamina K2. o terapie nouă pentru osteoporoză . J Indian Med Assoc108 : 253-254. [ PubMed ]

7. Habu D, Shiomi S, Tamori A, Takeda T, Tanaka T, și colab. (2004) Rolul vitaminei K2 în dezvoltarea carcinomului hepatocelular la femeile cu ciroză virală a ficatului . JAMA 292 : 358-361. [ PubMed ]

8. Chu KJ, Lai EC, Yao XP, Zhang HW, Lau WY și colab. (2010) Analogi ai vitaminei în chimioprevenirea carcinomului hepatocelular după rezecție sau ablație – o revizuire sistematică și o meta-analiză . Asian J Surg 33 : 120-126. [ PubMed ]

9. Yoshiji H, Noguchi R, Toyohara M, Ikenaka Y, Kitade M, și colab. (2009) Combinația dintre vitamina K2 și inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei ameliorează recurența cumulativă a carcinomului hepatocelular . J. Hepatol 51 : 315-321. [ PubMed ]

10. Mizuta T, Ozaki I, Eguchi Y, Yasutake T, Kawazoe S, și colab. (2006) Efectul menaretrenonei, analog al vitaminei K2, asupra recurenței bolii și supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular după tratamentul curativ: un studiu pilot . Cancer 106 : 867-872. [ PubMed ]

11. Kakizaki S, Sohara N, Sato K, Suzuki H, Yanagisawa M, și colab. (2007) Efectele preventive ale vitaminei K asupra bolii recurente la pacienții cu carcinom hepatocelular proveniți din infecția virală a hepatitei C. J. Gastroenterol Hepatol 22 : 518-522. [ PubMed ]

12. Hotta N, Ayada M, Sato K, Ishikawa T, Okumura A, și colab. (2007) Efectul vitaminei K2 asupra recurenței la pacienții cu carcinom hepatocelular . Hepatogastroenterology 54 : 2073-2077. [ PubMed ]

13. Yoshida H, Shiratori Y, Kudo M, Shiina S, Mizuta T, și colab. (2011) Efectul vitaminei K2 asupra recurenței carcinomului hepatocelular . Hepatology 54 : 532-540. [ PubMed ]

14. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, și colab. (1999) Îmbunătățirea calității rapoartelor de meta-analize ale studiilor controlate randomizate: declarația QUOROM. Calitatea raportare a meta-analizelor . Lancet 354 : 1896-1900. [ PubMed ]

15. Kubota K, Sawada T, Kita J, Shimoda M, MK (2011) Efectul menatetrenonei, un analog al vitaminei K2, asupra recurenței carcinomului hepatocelular după rezecția chirurgicală – Rezultatele finale ale studiului controlat randomizat . Eur J Cancer 47 SUPPL. 1 : S470.

Hosho K, Okano J, Koda M, Murawaki Y (2008) Vitamina K2 nu are efect preventiv asupra recurenței carcinomului hepatocelular după tratamentul eficient . Yonago Acta medica 51 : 95-99.

17. Ishizuka M, Kubota K, Shimoda M, Kita J, Kato M, și colab. (2012) Efectul menatetrenonei, analog al vitaminei k2, asupra recurenței carcinomului hepatocelular după rezecția chirurgicală: un studiu prospectiv randomizat controlat . Anticancer Res 32 : 5415-5420. [ PubMed ]

18. Sakaguchi T, Suzuki S, Morita Y, Oishi K, Suzuki A, și colab. (2010) Impactul nivelului pre-operativ de des-gamma-carboxi-protrombină preoperator asupra prognosticului după hepatectomie pentru carcinomul hepatocelular care îndeplinește criteriile de la Milano . Surg Today 40 : 638-645. [ PubMed ]

19. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, și colab. (2008) PIVKA-II este cel mai bun predictor prognostic la pacienții cu carcinom hepatocelular după terapia de ablație prin radiofrecvență .Oncology 75 Suppl 1 : 91-98. [ PubMed ]

20. Kim HS, Park JW, Jang JS, Kim HJ, Shin WG și colab. (2009) Valori prognostice ale alfa-fetoproteinei și proteinei induse de absența sau antagonistul II al vitaminei K în carcinomul hepatocelular asociat virusului hepatitei B: un studiu prospectiv . J Clin Gastroenterol 43 : 482-488. [ PubMed ]

21. Bertino G, Ardiri AM, Calvagno GS, Bertino N, Boemi PM (2010) Valoarea prognostică și diagnostică a des-gamma-carboxi protrombinei în cancerul hepatic . Drug News Perspect 23 : 498-508. [ PubMed ]

22. Nakamura M, Nagano H, Noda T, Wada H, Ota H, și colab. (2006) Vitamina K2 are efect de inhibare a creșterii împotriva liniilor celulare de carcinom hepatocelular, dar nu intensifică efectul anti-tumoral al tratamentului combinat al interferonului-alfa și fluorouracilului in vitro . Hepatol Res 35 : 289-295.[ PubMed ]

23. Li L, Qi Z, Qian J, Bi F, Lv J și colab. (2010) Inducerea apoptozei în carcinomul hepatocelular Smmc-7721 de către vitamina K (2) este asociată cu p53 și independentă de calea apoptotică intrinsecă . Mol Cell Biochem. 342 : 125-131. [ PubMed ]

24. Azuma K, Urano T, Ouchi Y, Inoue S (2009) Vitamina K2 suprimă proliferarea și motilitatea celulelor carcinomului hepatocelular prin activarea receptorilor steroizi și xenobiotici . Endocr J 56 : 843-849.[ PubMed ]

25. Ozaki I, Zhang H, Mizuta T, Ide Y, Eguchi Y, și colab. (2007) Menatetrenone, un analog al vitaminei K2, inhibă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin suprimarea expresiei ciclinului D1 prin inhibarea activării kappaB a factorului nuclear . Clin Cancer Res 13 : 2236-2245. [ PubMed ]

26. Yamamoto T, Nakamura H, Liu W, Cao K, Yoshikawa S, și colab. (2009) Implicarea factorului de creștere derivat din hepatom în inhibarea creșterii celulelor carcinomului hepatocelular de către vitamina K (2) . J. Gastroenterol 44 : 228-235. [ PubMed ]

27. Zerbini A, Pilli M, Laccabue D, Pelosi G, Molinari A, și colab. (2010) Ablatia termica radiofrecventa pentru carcinomul hepatocelular stimuleaza raspunsul autolog de celule NK . Gastroenterologie 138 : 1931-1942. [ PubMed ]

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3591458/

Efectele preventive ale vitaminei K asupra bolii recurente la pacienții cu carcinom hepatocelular care apare din cauza infecției virale hepatitice C

Abstract

FUNDAL:

În ciuda progresului abordărilor terapeutice, o frecvență ridicată a recurenței determină prognosticul pe termen lung al pacienților cu carcinom hepatocelular (HCC). În acest studiu, s-au evaluat efectele chemopreventive ale vitaminei K2 asupra recurenței și supraviețuirii pacienților cu HCC după terapia curativă.

METODE:

Șaizeci de pacienți care au fost diagnosticați ca fiind fără HCC după terapia de ablație prin radiofrecvență sau chirurgie au fost repartizați aleator fie în grupul cu vitamina K2 (n = 30 pacienți), fie în grupul martor (n = 30 pacienți). Toți pacienții au fost pozitivi pentru anticorpii pentru virusul hepatitei C (VHC) și pacienții pozitivi pentru antigenul de suprafață pentru hepatita B au fost excluși din acest studiu.Pacienții din grupul cu vitamina K2 au primit o doză orală de menaretrenonă la 45 mg pe zi. Reapariția bolii și ratele de supraviețuire au fost analizate la pacienții cu HCC.

REZULTATE:

Rata cumulativă a recurenței în grupul de vitamina K2 a fost de 92,3% la 12 luni, 48,6% la 24 de luni și 38,8% la 36 de luni; iar cei din grupul de control au fost 71,7%, 35,9% și, respectiv, 9,9% (P = 0,045).

Ratele cumulative de supraviețuire în grupul de vitamina K2 au fost 100% la 12 luni, 95,0% la 24 luni și 77,5% la 36 de luni; iar cei din grupul de control au fost de 95,8%, respectiv 90,2% și 66,4% (P = 0,70).

CONCLUZII:

Vitamina K2 poate avea un efect supresiv asupra reapariției HCC și un efect benefic asupra recurenței tumorii.

Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă în ratele de supraviețuire.

Efectele chemopreventive ale vitaminei K2 nu sunt suficiente. Este necesară dezvoltarea unui regim suplimentar, cum ar fi terapia asociată.

PMID: 

17376044 

DOI: 

10.1111 / j.1440-1746.2007.04844.x

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17376044

J Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr; 22 (4): 518-22.

Kakizaki S ¹ , Sohara N , Sato K , Suzuki H , Yanagisawa M , Nakajima H , Takagi H , Naganuma A , Otsuka T , Takahashi H , Hamada T , Mori M.

Informatia autorului

1

Departamentul de Medicină și Științe Moleculare, Universitatea Gunma Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japonia.kakizaki@showa.gunma-u.ac.jp

regresie carcinom hepatocelular stadiul IV cu invazie peritoneala cu vitamina K2 si E

Un bărbat de 65 de ani cu anticorpi pozitivi anti-hepatită C și insuficiență renală cronică a fost diagnosticat ca având un carcinom hepatocelular rupt (HCC) bazat pe tomografie computerizată (CT). Pacientul a suferit embolizarea arterială transcatheterială (TAE) pentru cancer ficat –carcinom hepatocelular HCC. După încă o sesiune de TAE, pacientul a suferit interventie chirurgicala. Dar a fost semnalată însămânțarea peritoneală  a carcinomului hepatocelular HCC.

Vitamina K2 și vitamina E au fost administrate sub formă de comprimate ca tratament conservator.

La șase luni de la începerea vitaminelor K2 și E, tumoarea primară nu a crescut in mărime și diseminarea intraperitoneală a dispărut pe CT scan cu o scădere semnificativă a alfa-fetoproteinei.
Chiar dacă acesta este doar un caz, tratamentul combinat al vitaminei K2 și E poate induce supresia creșterii carcinomului hepatocelular HCC.

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este un malign comun în Japonia și diagnosticul și tratamentul carcinomului hepatocelular a  progresat (1). Cu toate că tratamentul curativ este disponibil și supraviețuirea pacienților cu stadiu incipient de carcinom hepatocelular HCC crește, tratamentul curativ este dificil și prognosticul este sarac/slab la stadiul avansat al carcinomului hepatocelular HCC. Chiar și la pacienții cu
stadiul avansat al carcinomului hepatocelular HCC, diseminarea intraperitoneală a carcinomului hepatocelular HCC este rara (2). Ruptura carcinomului hepatocelular HCC crește riscul de diseminare abdominala și prognoza pacienților cu ruptura carcinomului hepatocelular HCC este de obicei mai rău decât cel cu carcinom hepatocelular HCC ne-rupt (3, 4).
Astfel, diseminarea abdominala a carcinomului hepatocelular HCC este considerata ca fiind:stadiul terminal (2).
Vitamina K2 este cunoscută pentru a inhiba creșterea unei varietăți de linii de celule tumorale prin inducerea apoptozei sau diferențierii (5,6). Vitamina K2 a fost recent utilizată pentru tratamentul mai multor pacienți cancere umane, inclusiv sindromul mielodisplazic (5).
De asemenea, vitamina E este cunoscută ca un agent apoptotic pentru tumoră
și previne hepatocarcinogeneza la modelele animale (7, 8). Este raportat că administrarea de vitamina E pentru pacienți cu ciroză hepatică și infecție cu virusul hepatitei C (VHC) a condus la o rată mai scăzută de dezvoltare a carcinomului hepatocelular HCC și o supraviețuire cumulativă mai mare fără dezvoltarea carcinomului hepatocelular HCC (8).
În acest raport, prezentăm un caz de regresie a diseminarii peritoneale la carcinom hepatocelular HCC în timpul administrării vitaminei K2 și vitamina E.

Raport de caz
Un om de 65 de ani a fost trimis la spitalul Tone Chuo pentru diagnosticarea și tratamentul unei tumori hepatice în luna octombrie 2004. Pacientul a primit hematodializă din anul 1995 în un alt spital. Nu a existat nici o istorie a abuzului de alcool sau fumat. Pacientul cancer ficat a primit transfuzie de sânge datorita unui a
ranit in 1964. Testele de laborator au aratat hemoglobina (Hb), 8,2 g / dL, număr de leucocite (WBC), 7500 / mm3, trombocite număr (PLT), 143.000 / mm3, bilirubină totală (T-BIL) 0,41 mg /dL, albumină (ALB) de 3,3 g / dl, aspartat aminotransferază(AST), 12 UI / L, alanin aminotransferaza (ALT), 17 UI / L,alfa-fetoproteină (AFP), 8,997 ng / ml, proteină indusă de lipsa sau antagonistul de vitamina K II (PIVKA-II), 41 mAU / ml. Antigenul de suprafață al hepatitei B a fost negativ și antihepatită C a fost pozitiv. Tomografie computerizata (CT) a demonstrat o tumoare cu diametrul de 3 cm la segmentul 4 a ficatului și ascitelor de densitate mare (figura 1A). Gastrointestinala endoscopie a arătat varice esofagiene. Prin urmare, pacientul a fost diagnosticat cu carcinom hepatocelular rupt (HCC) asociat cu ciroza hepatică cauzată de VHC.
Arteriografia hepatică a prezentat pete tumorale la segmentul 4 in ficat (figura 2).

figurile le gasiti in articlul original: https://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine/46/11/46_11_711/_pdf

Embolizarea arterială transcatheterială (TAE) a fost efectuată la carcinom hepatocelular HCC. CT a arătat o recurență locală de carcinom hepatocelular HCC la segmentul 4 în ianuarie 2005 și un al doilea TAE efectuat cu 30 mg de epirubicină. Cu toate acestea, după a doua TAE, nivelul AFP a fost majorat, iar depunerea de lipiodol în tumoare a scăzut. Diagnosticul era a.i. recurența locală a apărut din nou și pacientul a fost admis la spitalul nostru în iunie 2005.
La admitere, pacientul a fost examinat în alertă fizică si nu a prezentat anomalii. Rezultatele  testelor laboratorului de rutină  la admitere au fost următoarele: Hb 10,7 g / dl,WBC 5700 / mm3, PLT 124.000 / mm3, Timp de protrombină82,2%, T-BIL 0,33 mg / dl, ALB 3,5 g / dl, AST 16 UI / L,ALT 16 UI / L, ICG 15,5%, AFP 1,381 ng / ml, PIVKA-II 25
mAU ;:/ ml. Deoarece arteriografia hepatică nu a arătat nici o tumoare-pata in ficat, nu am putut efectua TAE. Ne-am hotărât sa efectuam un tratament chirurgical pentru carcinomul hepatocelular HCC în segmentul 4. Chirurgicala laparotomie a arătat mai multe tumori și ascite sângeroase în cavitatea abdominală (figura 3A) în iulie 2005. Din punct de vedere patologic, una dintre tumorile din omentum a fost descoperita a fi
moderat-slab diferențiata carcinom hepatocelular HCC (figura 3B). tratamentul chirurgical  a fost anulat. La scurt timp după operație, CT a demonstrat
carcinomul hepatocelular HCC cu diametrul de 3 cm la segmentul 4 (Fig.1B), tumorile diseminate și ascita în cavitatea abdominală (fig.4A, B). Din cauza stadiului avansat al carcinomului hepatocelular HCC și insuficiența renală cronică, pacientul a refuzat intervenția terapii.

Ulterior, am prescris vitamina K2 (45 mg /zi) și vitamina E (150 mg / zi) și pacientul a fost descărcat în 1 august 2005. Trei luni după administrare a vitaminei K2 și a vitaminei E, nivelul AFP a scăzut la 46,4 ng / ml (figura 5) și CT a demonstrat acest lucru :diametrul carcinomului  hepatocelular HCC la segmentul 4 a fost neschimbat și tumorile diseminate au dispărut și ascita a scăzut.
Au trecut șase luni și nivelul AFP a fost de 56,5 ng / ml (Fig.5), iar carcinomul hepatocelular HCC în segmentul 4 nu a crescut în dimensiune (Fig.1C), ascita nu a crescut și tumorile diseminate  au dispărut pe CT (fig.4C, D). În timpul celor șase luni,
Nivelul PIVKA-II a fost în limitele normale.

Discuţie
Deși îmbunătățirile recente ale tratamentului pentru carcinomul hepatocelular HCC, cum ar fi operația și ablația prin radiofrecvență, sunt remarcabile, un tratament pentru diseminarea peritoneală a carcinomului hepatocelular  HCC nu a fost stabilit (9). La pacienții cu boală extrahepatică -metastazele carcinomulului hepatocelular  HCC, majoritatea pacienților cu metastaze osoase au decedat din cauza bolii hepatică, dar aproximativ o treime din pacienți cu alte metastaze decât osul au murit din cauze extrahepatice(10). Prin urmare, este important să se trateze extrahepaticele
carcinoame hepatocelulare  HCC, inclusiv diseminarea peritoneală pentru a îmbunătăți supraviețuirea și oferi o bună calitate a vieții chiar atunci când pacientul se află în stadiul terminal al carcinomului hepatocelular  HCC. Este de obicei dificil să se reseteze complet diseminarea peritoneală a carcinomului hepatocelular HCC (2, 11). Cu toate acestea, rezecție repetată pentru diseminarea peritoneală din carcinomul hepatocelular  HCC ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung (3, 12). Radioterapia este utilizată fie în combinație cu sau ca o alternativă la intervenția chirurgicală (13). De exemplu, pacientul cu carcinom hepatocelular  HCC a suferit șase rezecții repetate și două radioterapii pentru diseminarea peritoneală și pacientul a rămas în viață fără nici o dovadă de reapariție pentru trei  ani (14). Hipertermia ar putea fi considerată ca fiind una dintre tratamente multimodale (11). Se spune că combinația dintre chemoembolizarea transarterială și hipertermia au fost eficiente împotriva unui carcinom hepatocelular  HCC peritoneal într-un experiment pe animale (15). o
varietate de modalitati chimioterapie sistemică au fost testate la carcinomul hepatocelular  HCC, inclusiv terapii combinate cu cisplatină, doxorubicină și tegafur și uracil (UFT), și alfa-interferon și UFT (16-18). Cazul carcinomului hepatocelular HCC recurent cu diseminarea peritoneală și metastazele splenice care au dispărut după administrarea UFT au fost raportate (19). În cazul de față, TAE a fost efectuată în mod repetat pentru carcinomul hepatocelular HCC primar, dar diseminarea peritoneală a fost dificil de tratat din cauza stării clinice, chiar dacă diseminarea peritoneală a fost detectată înainte de intervenția chirurgicală. Vitamina K2 este cunoscută că inhibă creșterea și invazia liniilor celulare HCC in vitro , (21). Mai mult, administrarea de vitamina K2 la șoarecii nudi implantați de celule tumorale hepatice a inhibat creșterea tumorii hepatice (20). Deși mecanismele tematice asociate cu efectele antiproliferative ale  cursului clinic al pacienților cu vitamina K2 împotriva celulelor tumorale rămâne necunoscut, s-a propus că efectul vitaminei K2 poate să apară prin activarea căii protein kinazei A (PKA) (20). PKA în sine induce stoparea ciclului celular și activează factorii de transcripție din aval, activând proteina-2 legată de amplificator și factorul-1 de transcripție în amonte, care sunt legate de inhibiția creșterii (20). Mai mult, Wang și colab. Au raportat că c-myc indusă de vitamina K2 a avut ca rezultat apoptoza hepatomacililor (21). Din punct de vedere clinic, vitamina K2 este cunoscută pentru tratamentul sindromului mielodisplazic (22). În ceea ce privește carcinomul hepatocelular HCC, administrarea vitaminei K2 previne dezvoltarea carcinomului hepatocelular HCC la femeile cu ciroză virală și care suprimă existența carcinomului hepatocelular HCC și îmbunătățește supraviețuirea la pacienții care au primit tratament curativ al carcinomului hepatocelular HCC (6, 22). Este cunoscut faptul că vitamina E induce moartea celulelor apoptotice în diferite tipuri de celule in vitro și pentru a inhiba tumorigeneza in vivo (7, 23, 24). În mecanismele de apoptozitate indusă de vitamina E sa demonstrat că vitamina E restabilește calea de semnalizare a factorului de creștere beta și a Fas / CD95-APO-1 și activează semnalele extracelulare-reglementate kinază-1 și c-Jun NH2-terminal kinaza-1 ca factori de transcripție, c-Jun și activarea transcripției alfa-2 (7, 24). Activitatea clinică de administrare a vitaminei E la pacienții cu ciroză hepatică virală a arătat că rata de dezvoltare a carcinomului hepatocelular HCC a fost mai lungă, iar supraviețuirea a fost mai mare în grupul cu vitamina E comparativ cu grupul de control (8). vitamina E 150 mg zilnic. Recent, vitamina K2 a fost utilizată pentru chemoprevenirea carcinomului hepatocelular HCC și nu s-au evidențiat reacții adverse legate de administrarea de vitamina K2 45 mg, care este aceeași doză utilizată în tratamentul osteoporozei (6). De asemenea, vitamina E a fost utilizată pentru chemoprevenirea carcinomului hepatocelular HCC folosind aceeași doză pentru tratamentul impedimentului extern și a efectelor adverse (8). Ca rezultat, diseminarea intraabdominala a carcinomului hepatocelular HCC a disparut si tumoarea primara nu a crescut. Deși asocierea dintre vitamina K2 și E în domeniul efectului antiproliferativ asupra celulelor tumorale nu este cunoscută, se sugerează că administrarea vitaminei K2 și E a inhibat creșterea carcinomului hepatocelular HCC în cazul de față. Deși regresia spontană a carcinomului hepatocelular HCC este rară, mai multe cazuri de regresie a carcinomului hepatocelular HCC au fost cunoscute, cum ar fi lipsa alimentării cu sânge datorată creșterii rapide a carcinomului hepatocelular HCC, retragerea steroidului, abstinența consumului de alcool (5). În cazul prezent, viteza de creștere a tumorii nu a fost rapidă, deoarece mărimea primară a carcinomului hepatocelular HCC și tumorile diseminate abdominale au fost de până la 3 cm. Nu avea istoric de medicamente cu steroizi și abuzul de alcool. Prin urmare, administrarea vitaminei K2 și E ar putea fi un motiv de regresie în cazul de fata. Dupa cunostintele noastre, acesta este primul caz de documentare a regresiei carcinomului hepatocelular HCC in timpul administrarii vitaminei K2 si E. In concluzie, administrarea vitaminei K2 si vitaminei E la pacientii cu stadiu avansat de carcinom hepatocelular HCC, cum ar fi peritoneala disseminare si metastaze la distanta, care nu au indicatie de terapie interventionala , ar trebui să fie considerate de vârf și pentru îmbunătățirea calității vieții. Este nevoie de un control suplimentar pentru a confirma eficacitatea vitaminei K2 și a vitaminei E pentru tratamentul carcinomului hepatocelular HCC.

1.Ikai I, Arii S, Kojiro M, et al. Reevaluation of prognostic factors
for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma
in a Japanese nationwide survey. Cancer 101: 796-802,
2004.
2. Yoshida H, Onda M, Tajiri T, et al. Successful surgical treatment
of peritoneal dissemination of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology
49: 1663-1665, 2002.
3. Kaido T, Arii S, Shiota M, Imamura M. Repeated resection for extrahepatic
recurrences after hepatectomy for ruptured hepatocellular
carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 11: 149-152, 2004.
4. Yamagata M, Maeda T, Ikeda Y, Shirabe K, Nishizaki T, Koyanagi
N. Surgical results of spontaneously ruptured hepatocellular carcinoma.
Hepatogastroenterology 42: 461-464, 1995.
5. Nouso K, Uematsu S, Shiraga K, et al. Regression of hepatocellular
carcinoma during vitamin K administration. World J Gastroenterol
11: 6722-6724, 2005.
6. Mizuta T, Ozaki I, Eguchi Y, et al. The effect of menatetrenone, a
vitamin K2 analog, on disease recurrences and survival in patients
with hepatocellular carcinoma after curative treatment. Cancer
106: 867-872, 2006.
7. Yu W, Liao QY, Hantash FM, Sanders BG, Kline K. Activation of
extracellular signal-regulated kinase and c-Jun-NH (2)-terminal
kinase but not p38 mitogen-activated protein kinases is required
for RRR-alpha-tocopheryl succinate-induced apoptosis of human
breast cancer cells. Cancer Res 61: 6569-6576, 2001.
8. Takagi H, Kakizaki S, Sohara N, et al. Pilot clinical trial of the
use of alpha-tocopherol for the prevention of hepatocellular carcinoma
in patients with liver cirrhosis. Int J Vitam Nutr Res 73:
411-415, 2003.
9. Uenishi T, Kubo S, Hirohashi K, et al. Successful surgical control
for hepatocellular carcinoma disseminated to the peritoneum:
a case report. Hepatogastroenterology 49: 532-534, 2002.
10. Okusaka T, Okada H, Ishii H, et al. Prognosis of hepatocellular
carcinoma patients with extrahepatic metastases. Hepatogastroenterology
44: 251-257, 1997.
11. Tanaka A, Takeda R, Yamamoto H, et al. Extrahepatic large hepatocellular
carcinoma with peritoneal dissemination: multimodal
treatment, including four surgical operations. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 7: 339-344, 2000.
12. Ryu JK, Lee SB, Kim KH, Yoh KT. Surgical treatment in a patient
with multiple implanted intraperitoneal metastases after resection
of ruptured large hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology
51: 239-242, 2004.
13. Chen SC, Lian SL, Chuang WL, et al. Radiotherapy in the treatment
of hepatocellular carcinoma and its metastases. Cancer Chemother
Pharmacol 31: S103-S105, 1992.
14. Takahashi H, Konishi M, Nakagohri T, et al. Aggressive multimodal
treatment for peritoneal dissemination and needle tract implantation
of hepatocellular carcinoma: a case report. Jpn J Clin Oncol
34: 551-555, 2004.
15. Kokura S, Kaneko T, Iinuma S, et al. The effect of combination
therapy using regional hyperthermia and transarterial chemoembolization
for the treatment of large hepatocellular carcinomas.
Jpn J Hyperthermic Oncol 21: 13-19, 2005.
16. Aguayo A, Patt YZ. Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma.
Semin Oncol 28: 503-513, 2001.
17. Seki S, Yamada T, Kawakita N, Masuichi H, Kitada T, Sakaguchi
H. A new chemotherapeutic regimen for advanced unresectable
hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 50: 1598-1602,
2003.
18. Miyamoto A, Umeshita K, Sakon M, et al. Advanced hepatocellular
carcinoma with distant metastases, successfully treated by a
combination therapy of alpha-interferon and oral tegafur/uracil. J
Gastroenterol Hepatol 15: 1447-1451, 2000.
19. Terasaki T, Hanazaki K, Shiohara E, Matsunaga Y, Koide N,
Amano J. Complete disappearance of recurrent hepatocellular carcinoma
with peritoneal dissemination and splenic metastasis: A
unique clinical course after surgery. J Gastroenterol Hepatol 15:
327-330, 2000.
20. Otsuka M, Kato N, Shao RX, et al. Vitamin K2 inhibits the
growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein
kinase A activation. Hepatology 40: 243-251, 2004.
21. Wang Z, Wang M, Finn F, Carr BI. The growth inhibitory effects
of vitamins K and their actions on gene expression. Hepatology
22: 876-882, 1995.
22. Habu D, Shiomi S, Tamori A, et al. Role of vitamin K2 in the development
of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis
of the liver. JAMA 21: 358-361, 2004.
23. Neuzil J, Weber T, Terman A, Weber C, Brunk UT. Vitamin E
analogues as inducers of apoptosis: implications for their potential
antineoplastic role. Redox Rep 6: 143-151, 2001.
24. Yu W, Israel K, Liao QY, Aldaz CM, Sanders BG, Kline K. Vitamin
E succinate (VES) induces Fas sensitivity in human breast
cancer cells:role for Mr 43,000 Fas in VES-triggered apoptosis.
Cancer Res 59: 953-961, 1999.
Ⓒ 2007 The Japanese Society of Internal Medicine
http://www.naika.or.jp/imindex.html

Hepatocellular Carcinoma with Peritoneal Dissemination which was Regressed during Vitamin K2 and Vitamin E
Administration

Toshiyuki Otsuka 1, Satoshi Hagiwara 1, Hiroki Tojima 1, Hiroaki Yoshida 1
,Tetsushi Takahashi 1, Kazumi Nagasaka 1, Shinichi Tomioka 1, Tetsu Ando 2
,Kunio Takeuchi 2, Takayuki Kori 2, Yoshihiro Ohno3, Satoru Kakizaki 4
,Hitoshi Takagi 4 and Masatomo Mori 4

(DOI: 10.2169/internalmedicine.46.6131)
１ Department of Internal Medicine, Tone Chuo Hospital, Numata, ２ Department of Surgery, Tone Chuo Hospital, Numata, ３ Department of Pathology,
Tone Chuo Hospital, Numata and ４ Department of Medicine and Molecular Science, Gunma University Graduate School of Medicine,
Maebashi
Received for publication July 18, 2006; Accepted for publication September 19, 2006
Correspondence to Dr. Toshiyuki Otsuka, tcht-otsuka@tonehoken.or.jp

Un caz de Carcinom hepatocelular recurent refractar la doxorubicină după transplantul hepatic ce răspunde la Extract Rhus Verniciflua Stokes

Nu există nici un protocol stabilit dovedit a fi benefic pentru tratamentul recidivării carcinomului hepatocelular după transplant ficat. Doar câteva rapoarte au arătat un tratament direct prin intervenție chirurgicală sau ablație pentru a fi predictori independenți ai supraviețuirii pentru recurența localizată. Mai mult, necesitatea imunosupresiei pentru a preveni respingerea alogrefei face multi medicii sa ezite să administreze chimioterapia sistemică. Acest raport de caz documentează un caz în care administrarea unui produs pe bază de plante, un extract din arborele de lac/lacquer tree , Rhus verniciflua Stokes, a fost asociat cu o scădere a dimensiunii metastazelor plămânilor la un pacient cu carcinom hepatocelular recurent după transplantul hepatic refractar la doxorubicină. Acest pacientul a prezentat supraviețuirea prelungită în comparație cu timpul mediu de supraviețuire și toxicitate redusă

 

Transplantul hepatic (LT) este un tratament curativ pentru hepatocelular (HCC) și la pacienții cu ciroza hetatica , transplantul de ficat LT are avantajul suplimentar de a înlocui ciroză hepatică. Cu toate acestea, ratele de recurență sunt variabile cu interval de 10% până la 20%, cu prognostic dismal.[1-5] Mediana supraviețuirea pacienților cu HCC-carcinom hepatocelular  recurent cu metastaze extrahepatice  este de 4 până la 9 luni în ciuda chimioterapiei paliative.[4] Deoarece majoritatea pacienților au recurențe posttransplant din carcinom hepatocelular HCC suferă de metastaze extrahepatice și multifocale leziuni, au puține opțiuni de tratament și nu pot fi accesibile la terapia locală.[1,2,4] Mai mult, date privind istoricul natural și tratament adecvat pentru carcinom hepatoceular HCC recurent dupa transplat ficat LT sunt scazute. Chimioterapia sistemică e de  așteaptat să fie slab tolerată de către pacienți din cauza ca trebuie să ia medicamente imunosupresoare pentru a preveni respingerea alogrefei. Prin urmare, o nouă strategie terapeutica cu o mai mică toxicitate și o mai mare eficacitate este necesară pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular HCC recidivat după transplant ficat LT.
Medicamente pe bază de plante sunt adesea folosite pentru pacienții cu cancer, tratamente alternative și complementare de publicul larg  în Coreea. Aici prezentăm cazul unui pacient cu carcinom hepatocelular HCC recurent după transplant ficat LT, care a răspuns pozitiv la administrarea unui produs medicamentos pe bază de plante, un extract din copacul de lac, Rhus verniciflua Stokes (RVS).

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

Un bărbat coreean în vârstă de 62 de ani a fost referit la M.m Integrative Cancer Center, Centrul Medical Neo din East West, Universitatea Kyunghee (Coreea de Sud) pentru carcinom hepatocelular HCC recurent cu eșecul anterior al doxorubicinei după transplant ficat de la donator viu LT în iulie 2006. El a fost diagnosticat cu infecție cu virusul hepatitei C în 1977 și apoi a progresat până la stadiul final al bolii hepatice.
Istoria sa socială nu include o utilizare notabilă a alcoolului sau fumat. O revizuire a istoriei familiei sale era de neimaginat.
În timpul examinării de rutină, s-a găsit carcinom hepatocellar HCC în ficatul său
Ianuarie 2005. El a suferit un transplant ficat donator viu LT pentru ambele carcinoam hepatocelular HCC și stadiul final al bolii hepatice în martie 2005. Din păcate,
în septembrie 2005, la 6 luni după transplantul ficat LT,carcinomul hepatocelular HCC sa repetat ca metastaze multiple în ambii plămâni care au fost detectați de către tomografie computerizată (CT) și tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Deși confirmarea patologică a acestor noduli pulmonari nu a fost efectuat, am ajuns la concluzia că
leziunile pulmonare au fost noduli metastazici de la carcinom hepatocelular HCC bazat pe opinia radiologului și faptul că nu există dovezi de infecție oportunistă, adică cultura negativă rezultate pentru bacterii și ciuperci și rezultate negative privind serologia studii pentru infecții virale. Pacientul luase ciclosporină ca imunosupresor la momentul recurenței.
O scanare CT efectuată după 3 luni de  chimioterapie sistemica cu doxorubicina a arătat progresia metastazelor plămânului său. Neutropenia de grad 4 s-a dezvoltat după chimioterapie în conformitate cu criteriile de terminologie comune pentru
reacții adverse (CTCAE) v 3.0. Pentru că pacientul nu obținea nici un beneficiu clinic din chimioterapie slopata sistemica  și morbiditate crescută, medicii săi au decis să nu administreze nicio chimioterapie sistemică și să observe cu atenție metastazele pulmonare. Când pacientul a vizitat inițial instituția noastră, ficatului i-au fost efectuate teste de funcții și număr total de celule sanguine erau in intervalul normal, iar a-fetoproteina sa (AFP) a fost de 67 ng / ml (interval normal = 0-7 ng / ml). Metastazele pulmonare pe CT scan în iunie 2006 a progresat în comparație cu cele observate pe scanarea CT în aprilie 2006 (figura 1).

 

Figura 1. Scanarea tomografiei computerizate (CT) care prezintă răspunsul metastazelor pulmonare A, metastaze pulmonare după eșecul chimioterapiei sistemice de doxorubicină. B, scanarea CT a pre-tratamentului pulmonar care demonstrează pulsul multifocal, recurent,  metastazelor plămân și progresiei în comparație cu cele pe  CT din aprilie 2006. C, Contracția marcată a metastazelor pulmonare după 5 luni de tratament cu Extract de Rhus verniciflua Stokes (RVS).
102 Terapii Integrative de Cancer 9 (1)

La 7 iulie 2006, pacientul a început să primească extract RVS oral, 450 mg de 3 ori
zilnic, pentru carcinom heatocelular HCC recurent. O scanare CT și radiografia toracică în Decembrie 2006, obținută la 5 luni de la inițierea tratamentului natural cancer  cu extract de RVS a arătat o contracție marcată a metastazelor pulmonare (figurile 1 și 2). Mai mult decât atât, pacientul a tolerat RVS bine, fără toxicitate hematologica și  non-hematologică și a demonstrat o scădere în nivelul AFP al acestuia la 6,8 ng / ml. Cu toate acestea, după încă 4 luni de a lua extractul RVS, metastazele plămânilor în dreapta
lobului inferior al plămânului a crescut, după cum se vede pe tomografia CT 7 aprilie 2007, iar AFP-ul său a fost crescut la 52 ng / ml.

figura 2. Imagistica cu raze X în piept care prezintă răspunsul metastazelor pulmonare A, descoperire inițială la momentul inițierii extractului Rhus verniciflua Stokes (RVS). B, după tratamentul  metastazelor pulmonare după o perioadă de 5 luni de tratament cu extract de RVS.

Pacientul a întrerupt tratamentul cu extract RVS și a suferit  radioterapie cu intensităte modulata (IMRT) pentru metastazele plămânul său  la insistența lui. În iunie 2007, după terminarea radioterapiei IMRT, el a dezvoltat metastaze hepatice noi și statutul sau clinic a cazut . El a fost administrat cu îngrijire de susținere /paliativa și a murit de boala progresivă în noiembrie 2007.(nota pentru cei ce intrerupeti tratamentele naturale cand va faceti mai bine ;mai stiu cazuri…)

despre Extract Rhus verniciflua Stokes
Deoarece urushiolul din RVS provoacă sensibilitate la contact, extractul RVS fără urushiol este utilizat la M.m Integrative Centrul de Cancer. Extractul a fost fabricat după cum urmează: 10 kg de RVS proaspăt a fost supus unui proces de eliminare a alergenilor
conform metodei descrise în brevetul coreean 0504160, prelucrat în rumeguș și uscat. RVS uscat s-a adăugat rumeguș (100 grame) în apă de 1,3 I; extracția a fost efectuată la 100 ° C și 1 atm timp de 6 ore. Prima extracție a produs 1,12 L de extract și 1,0 I de extract
S-a adăugat etanol 45% (v / v) la reziduul lăsat după prima extracție, urmată de extracție la 80 ° C și 0,6 atm la 6 ° C ore. A doua extracție a produs 1,05 litri de extract filtrat, care a fost apoi amestecat cu primul extract. Amestecul a fost filtrat printr-un microfilter de 1 mm pentru a îndepărta impuritățile.
Filtratul obținut a fost recuperat și concentrat la 20 ml prin evaporare sub vid la 50 ° C, urmată de liofilizarea. După uscare, 8,8 grame de pulbere brună a fost obținuta ca produs.

 

cromatografia lichidă de inalta performanta a arătat că extractul RVS conține fustin, fisetin, sulfuretin, buteină și alți compuși. Calitatea extractului a fost testată și controlată conform standardelor administrației coreene pentru alimente și medicamente (KFDA) și a spitalului nostru (cu 13,0%, fustin> 7,0%, urushiol nedetectat). Terapia zilnică a constat în administrarea a 1350 mg de extract administrat oral,  RVS standardizat. Discuție

Nu sa stabilit modalitatea optimă de tratament în carcinom hepatocelular HCC in repaus local sau metastatic după transplant ficat LT, deși unele rapoarte arată că tratamentul chirurgical a fost un predictor independent de supraviețuire pentru HCC recurrenta carcinomului hepatocelular localizat după transplant ficat LT.[1,2 6]

Administrarea chimioterapiei la pacienții cu transplant ficat, deși este posibilă, prezintă un risc dat. evenimentelor adverse din cauza coadministrării medicamentelor imunosupresoare, deși unele studii retrospective recente au sugerat că chimioterapia paliativă a fost fezabilă cu toxicitate tolerabilă, în pofida eficacității nesatisfăcătoare.[4] Ratele de răspuns cu chimioterapie alopata bazată, în general, pe doxorubicină, au fost de aproximativ 4% până la 24% pacienți cu carcinom hepatocelular HCC avansat local sau metastatic, care nu au suferit transplant ficat LT.7[10] Recent, sorafenibul, un inhibitor oral multitargetat tirozin kinazei împotriva factorului de creștere a endotelial- vascular (VEGF) și a raf kinazei a demonstrat supraviețuirea prelungiată și timpul până la progresia radiologică pentru aproape 3 luni în carcinomul hepatocelular HCC avansat într-un studiu clinic uman fazăIII .[11,12] Cu toate acestea, acest rezultat a fost limitat la carcinom hepatocelular HCC avansat, nu carcinom hepatocelular HCC recurent după transplant ficat LT. Înscrierea acestor pacienți în studii clinice cu noi abordări ar fi rezonabilă, dar în multe studii clinice, pacienții care au suferit transplant hepatic nu sunt eligibili. Aici am descris un caz interesant de carcinom hepatocelular HCC recurent posttransplant răspunzând produsului medicamentos pe bază de plante, RVS-extract, cu puțina sau fara toxicitate. Sistemul de sănătate din Coreea de Sud are 2 sisteme medicale separate, în care coexistă medicina alopata și medicina tradițională coreană (TKM). Asistența juridică a TKM este în prezent echivalentă cu cea a medicinii alopate. KFDA are procese specifice pentru dezvoltarea de noi medicamente derivate din produse naturale, de exemplu, medicina pe bază de plante. KFDA determină siguranța medicinei plantelor pe baza recomandărilor a 11 cărți medicale antice și a utilizării clinice pe termen lung. Medicamentul folosit în prezentul studiu, extractul RVS, este prescris de doctorii TKM pentru examenele naționale de licență pentru practicare TKM după finalizarea unui curs de formare de 6 ani într-un colegiu de medicină orientală. Rhus verniciflua Stokes (RVS), cunoscut sub numele de arborele lacquer, este o planta indigena din Asia de Est. Acesta a fost medicina pe bază de plante medicinale utilizata pentru tratarea cancerului în Coreea și China din secolul al XV-lea. Transducția semnalului cheie implicată în patogeneza semnalizării HCCinclude PI3K / Akt și cascade de semnalizare VEGF, [11] și recent, extractele RVS s-a descoperit că au diverse activități biologice, incluzând activitățile antiproliferative și apoptotice în liniile celulare de cancer uman, inducerea apoptozei prin activarea caspazei-9 și inhibarea căii PI3K-Akt / PKB.[13-19] Aceste date preclinice atractive susțin posibilitatea existenței extractului RVS care are efecte clinice și biologice utile pentru tratamentul carcinomului hepatocelular HCC recurent după transplant ficat LT. Aplicarea medicală a RVS a fost limitată deoarece conține un alergen toxic, urushiol, care este aceeași substanță iritantă găsită în plante asemănătoare, cum ar fi iedera otrăvitoare și stejar toxin.[20-22] De aceea, extractul de RVS fără urushiol a fost dezvoltat. Drogul folosit în studiul actual este un medicament standardizat, controlat de calitate, pe bază de plante, din care a fost eliminat urushiolul. Un punct interesant în acest caz este că, în afară de faptul că pacientul a suferit o supraviețuire prelungită comparativ cu timpul mediu de supraviețuire raportat în literatură, administrarea din extractul RVS a fost asociat cu o scădere în mărimea metastazelor pulmonare ale pacientului de la carcinomul hepatocellat HCC recurent după transplant ficat LT refractar la doxorubicină. supravietuirea fara progresie cancer  și supraviețuirea globală au fost de 8 și, respectiv, 17 luni. Extractul RVS este atractiv ca opțiune de tratament cancer natural deoarece are puțină toxicitate. În contextul rapoartelor anterioare care descriu rezultatele in carcinoame hepatocelulare HCC dupa transplant ficat LT nerecuperabile, recurente, rezultatul tratamentului pacientului nostru a fost relativ favorabil. Mai mult, acest pacient a fost refractar la medicamentul chimioterapeutic, doxorubicina. Bazat pe literatura medicala traditionala, preclinice si observatii clinice, extractul RVS a fost adesea prescris pentru pacientii cu cancer care sunt refractari la sau inactivi pentru chimioterapie sistemica din cauza comorbiditatii, sau preferința pacientului. Deși acest pacient a avut un tratament relativ favorabil, ulterior, cu extract de RVS, investigatie ulterioara va fi necesar pentru a determina daca aceasta terapie poate fi aplicata cu siguranta si eficacitatea la alti pacienti post-transplant cu carcinom hepatocelular HCC recurent.

Nota autorilor

Ryun Kim a scris de hartie si date analizate. Kyung SeokKim, Hyun Sik Jung, Won Cheol Choi și Wan Kyu Eo au efectuat studiul, au contribuit cu reactivi importanți, au colectat date și au ordonat produsul medicamentos pe bază de plante. Seong Ha Cheon a proiectat studiul și a analizat datele.

Declarația intereselor conflictuale

Autorii nu au declarat conflicte de interes potențiale în ceea ce privește autorul și / sau publicarea acestui articol. Fundația Autorii nu au primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea și / sau prezentarea acestui articol.

 

 

Referinte
1. Regalia E, Fassati LR, Valente U, et al. Pattern and management
of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation.
J Hepatobiliary Pancreat Surg. 1998;5:29-34.
2. Schwartz M, Roayaie S, Llovet J. How should patients with
hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation
be treated? J Hepatol. 2005;43:584-589.
3. Hwang S, Lee SG, Joh JW, Suh KS, Kim DG. Liver transplantation
for adult patients with hepatocellular carcinoma in
Korea: comparison between cadaveric donor and living donor
liver transplantations. Liver Transpl. 2005;11:1265-1272.
4. Lee JO, Kim DY, Lim JH, et al. Palliative chemotherapy for
patients with recurrent hepatocellular carcinoma after liver
transplantation. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24:800-805.
104 Integrative Cancer Therapies 9(1)
5. Park JW, Lee KW, Kim SJ, et al. Outcome of patients with
recurrent hepatocellular carcinoma in liver transplantation.
Transplant Proc. 2006;38:2121-2122.
6. Roayaie S, Schwartz JD, Sung MW, et al. Recurrence of
hepatocellular carcinoma after liver transplant: patterns and
prognosis. Liver Transpl. 2004;10:534-540.
7. Uhm JE, Park JO, Lee J, et al. A phase II study of oxaliplatin
in combination with doxorubicin as first-line systemic chemotherapy
in patients with inoperable hepatocellular carcinoma.
Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63:929-935.
8. Gish RG, Porta C, Lazar L, et al. Phase III randomized controlled
trial comparing the survival of patients with unresectable
hepatocellular carcinoma treated with nolatrexed or
doxorubicin. J Clin Oncol. 2007;25:3069-3075.
9. Park SH, Lee Y, Han SH, et al. Systemic chemotherapy with
doxorubicin, cisplatin and capecitabine for metastatic hepatocellular
carcinoma. BMC Cancer. 2006;6:3.
10. Yeo W, Mok TS, Zee B, et al. A randomized phase III study of
doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/
fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable
hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1532-
1538.
11. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378-390.
12. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of
sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced
hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind,
placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
13. Jang HS, Kook SH, Son YO, et al. Flavonoids purified from
Rhus verniciflua Stokes actively inhibit cell growth and
induce apoptosis in human osteosarcoma cells. Biochim Biophys
Acta. 2005;1726:309-316.
14. Kim JH, Go HY, Jin DH, et al. Inhibition of the PI3K-Akt/
PKB survival pathway enhanced an ethanol extract of Rhus
verniciflua Stokes–induced apoptosis via a mitochondrial
pathway in AGS gastric cancer cell lines. Cancer Lett.
2008;265:197-205.
15. Kim JH, Kim HP, Jung CH, et al. Inhibition of cell cycle
progression via p27Kip1 upregulation and apoptosis induction
by an ethanol extract of Rhus verniciflua Stokes in AGS
gastric cancer cells. Int J Mol Med. 2006;18:201-208.
16. Kitts DD, Lim KT. Antitumorigenic and cytotoxic properties
of an ethanol extract derived from Rhus verniciflua Stokes
(RVS). J Toxicol Environ Health A. 2001;64:357-371.
17. Lee JC, Kim J, Jang YS. Ethanol-eluted extract of Rhus verniciflua
Stokes inhibits cell growth and induces apoptosis in human
lymphoma cells. J Biochem Mol Biol. 2003;36:337-343.
18. Son YO, Lee KY, Lee JC, et al. Selective antiproliferative
and apoptotic effects of flavonoids purified from Rhus verniciflua
Stokes on normal versus transformed hepatic cell
lines. Toxicol Lett. 2005;155:115-125.
19. Lee JH, Lee HJ, Choi WC, et al. Rhus verniciflua Stokes
prevents cisplatin-induced cytotoxicity and reactive oxygen
species production in MDCK-I renal cells and intact mice.
Phytomedicine. 2009;16:188-197.
20. Cardinali C, Francalanci S, Giomi B, Caproni M, Sertoli A,
Fabbri P. Contact dermatitis from Rhus toxicodendron in a
homeopathic remedy. J Am Acad Dermatol. 2004;50:150-151.
21. Oh SH, Haw CR, Lee MH. Clinical and immunologic features
of systemic contact dermatitis from ingestion of Rhus
(Toxicodendron). Contact Dermatitis. 2003;48:251-254.
22. Park SD, Lee SW, Chun JH, Cha SH. Clinical features of 31
patients with systemic contact dermatitis due to the ingestion
of Rhus (lacquer). Br J Dermatol. 2000;142:937-942

 

 

 

http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1534735409359772

Hye Ryun Kim, MD,1
Kyung Seok Kim, KMD,2
Hyun Sik Jung, KMD,2
Won Cheol Choi, KMD, PhD,2
Wan Kyu Eo, MD, PhD,3
and Seong Ha Cheon, MD, KMD3

1
Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
2
Kyunghee University College of Oriental Medicine, Seoul, Korea
3
Kyunghee University College of Medicine, Seoul, Korea
Corresponding Author:
Seong Ha Cheon, Division of Hemato-Oncology, Department of Internal
Medicine, M.m Integrative Cancer Center, East West Neo Medical
Center, Kyunghee University College of Medicine, 149 Sangil-dong,
Gangdong-gu, Seoul 130-090, Korea
Email: zzidol@khnmc.or.kr
Kim et al 101

Regresia metastazelor pulmonare de carcinom hepatocelular dupa consumul de extract de fructe Guyabano

Carcinomul hepatocelular (HCC) este o cauză principală a mortalității legate de cancer la nivel mondial și, chiar și cu paradigme de tratament stabilite, sarcina sa globală necesită o cercetare mai intensă a opțiunilor terapeutice.

În următorul raport de caz, un pacient care suferea de Carcinomul hepatocelular HCC cu metastaze pulmonare a demonstrat regresia bolii metastatice în timp ce consuma extract de guyabano din fructe în absența chimioterapiei alopate. Î

n timp ce efectele antineoplazice ale fructului guyabano sunt bine documentate, există o documentație clinică insuficientă a regresiei HCC asociată cu aceasta și o mai bună înțelegere a gyabano-ului și a activității sale antineoplazice poate declanșa descoperirea unor noi opțiuni terapeutice pentru această boală mortală(cancerul).

 

PMID:  25664807 

DOI(ARTICOL COMPLET-se cumpara accesul): 10.3109 / 19390211.2015.1008613

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25664807

Gunasekaran SS ¹ , Emmadi R ² , Landers LA ¹ , Gaba RC ¹ .

Informații despre autor

1

o divizie de Radiologie Intervențională, Departamentul de Radiologie, Universitatea Illinois Hospital și Sistemul de Științe ale Sănătății, Chicago, Illinois, SUA.

2

b 2 Departamentul de Patologie, Universitatea din Illinois Hospital and Health Sciences System, Chicago, Illinois, SUA.

nota:postez aceste studii de caz pentru cei care se intreaba daca este posibil sa te vindeci de cancer (avansat,metastazat) cu tratamente naturale-iata va prezint cateva cazuri reale publicate pe pubmed-Centrul National de Informare Biotehnologica , Biblioteca Nationala de Medicina a Statelor Unite

PreaSfanta NASCATOARE DE DUMNEZEU,MILUIESTE-NE PE NOI!

 

Terapia cu vâsc în carcinomul hepatocelular

• Extract de vâsc Viscum Fraxini pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri
• Eficacitatea Viscum fraxini în carcinomul hepatocelular avansat – un studiu de cohortă de fază II

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Lee şi colab. 2021 [ 295 ]

Pacienți și metodologie

În această serie de cazuri prospective, au fost incluși 12 pacienți cu carcinom hepatocelular avansat și au putut fi evaluate datele de la 10 pacienți. Aceștia au primit tratament doar cu extract de vâsc Viscum fraxini-2 (VF-2).

rezultate

Aproape toți pacienții erau bărbați, aveau o vârstă medie de 64 de ani și au primit adesea terapie cu sorafenib sau chemoembolizare transarterială înainte de terapia cu vâsc. Durata medie a tratamentului cu extract de vâsc a fost de 12,3 săptămâni (1 până la 36 săptămâni).

În timp ce la majoritatea pacienților valoarea AFP a crescut înainte de a începe terapia cu extract de vâsc, a părut să se stabilizeze în primele trei până la patru săptămâni la acei pacienți care au fost tratați timp de cel puțin patru săptămâni. La doi pacienți, nivelul AFP a scăzut cu mai mult de 30 la sută față de valoarea inițială (37 și 40 la sută), iar la un pacient acest nivel a rămas scăzut timp de 9 luni.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate) care au dispărut lent în decurs de 3 până la 5 zile după injectare.

Concluzie

Seria de cazuri la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat sugerează că extractul de vâsc VF-2 ar putea avea un efect biologic potențial la anumiți pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica în continuare medicamentul și markerii predictivi ai răspunsului.

Ultima actualizare: 21 octombrie 2021/AT1

Eficacitatea Viscum fraxini în carcinomul hepatocelular avansat – un studiu de cohortă de fază II

Mabed și colab. 2004 [ 147 ]

Pacienți și metodologie

23 de pacienți (20 de bărbați, 3 de femei) cu carcinom hepatocelular primar avansat au fost incluși în acest studiu de cohortă de fază II realizat la Departamentul de Oncologie al Universității Mansoura din Egipt. Tumora lor a fost inoperabilă, nu au fost candidați pentru chimioembolizare arterială transcateter sau injectare percutanată de etanol, nu au avut chimioterapie sistemică anterioară și starea lor tumorală a fost măsurabilă în două dimensiuni. 

Au primit 2 fiole de Viscum fraxini-2 sc (echivalent cu abnobaVISCUM Fraxini 20 mg diluat la 15 mg cu hidrogenofosfat disodic) o dată pe săptămână. Constatările fizice au fost verificate săptămânal, valorile de laborator au fost examinate la fiecare patru săptămâni, iar dimensiunea tumorii a fost examinată prin tomografie computerizată la fiecare opt săptămâni.

Starea de performanță, remisiunea tumorii și efectele secundare au fost înregistrate conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Starea de performanță OMS a fost „1” pentru 10 pacienți (44%), „2” pentru 7 pacienți (30%) și „3” pentru 6 pacienți (26%). Boala era deja bine avansată la toți pacienții. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 17 (interval de la 3 la 152) săptămâni.

rezultate

Terapia cu vâsc a dus la 3 remisii complete (13%) și 2 parțiale (9%). Dintre remisiile complete, una a fost observată la patru luni; acest pacient a ramas fara tumori pentru inca patru luni. Celelalte două remisiuni complete au fost diagnosticate după șase luni; acești pacienți au rămas fără tumori până la publicarea studiului, adică 29 sau 38 de luni. La 9 pacienți (39%) creșterea tumorii a rămas progresivă. 9 pacienți (39%) nu au putut fi evaluați pentru că au murit anterior.

La momentul publicării raportului, 3 pacienți erau încă în viață (2 în remisie completă, 1 pacient cu o tumoare lent progresivă). Supraviețuirea globală mediană a fost de 5 (2-38) luni, 29 (12-38) luni pentru pacienții cu răspuns complet și 6,5 (6-7) luni pentru cei cu răspuns parțial. Intervalul median fără progresie a fost de 2 (1-38) luni pentru toți pacienții, 29 (8-38) luni pentru pacienții cu remisie completă și 5 (4-6) luni.

Terapia cu vâsc a provocat febră la 8 pacienți, roșeață locală la 3 și durere la locul injectării la 4. La 3 pacienți, doza a trebuit redusă la 1 fiolă. 1 pacient a avut nevoie de analgezice pentru a trata înroșirea și durerea la locul injectării. În niciun caz nu a trebuit întreruptă terapia din cauza efectelor secundare.

Concluzie

În acest studiu de cohortă de fază a II-a, 5 din 23 de pacienți care au primit numai terapie cu vâsc au prezentat remisiuni cu efecte secundare tolerabile. În special, în ciuda numărului mic de cazuri, doi pacienți au prezentat un interval susținut fără boală după remisiune completă. 

Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri

Abstract

fundal

Carcinomul hepatocelular (HCC) este a patra cauza de deces prin cancer la nivel mondial, iar pentru Carcinomul hepatocelular HCC avansat prognosticul este prost. Studiile preliminare arată că extractele de vâsc pot avea activitate anticanceroasă pentru Carcinomul hepatocelular HCC.

Metode

O serie prospectivă de cazuri observaționale de pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat care au ales să ia un extract de vâsc numit viscum fraxini-2 (VF-2) singur pentru tratament. Timpul de tratament, imagistica și valorile de laborator au fost colectate pentru analize descriptive.

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu Carcinom hepatocelular HCC avansat s-au înrolat în protocol, iar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Majoritatea erau bărbați (10/12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11). Majoritatea pacienților au primit terapie cu sorafenib (9/12) și au avut diferite clase Child-Pugh (A-4, B-6, C-2). Tratamentul cu VF-2 a variat de la 1 la 36 de săptămâni cu o medie de 12,3 săptămâni (SD 12). Șase pacienți au primit 8 săptămâni de tratament, iar 3 pacienți au primit 12 sau mai multe săptămâni de tratament. Pentru pacienții care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament, valoarea medie a AFP sa stabilizat în primele 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au prezentat o scădere a AFP de >30%, scăderi de aproximativ 37 și 40% la nadir. Un pacient a avut boală stabilă de 9 luni. Reacțiile adverse majore au fost febră, oboseală, erupție cutanată și reacție locală la locul injectării de umflare, roșeață,și tandrețe.

Concluzie

Această serie de cazuri de Carcinom hepatocelular HCC avansat indică faptul că extractul de vâsc VF-2 poate avea activitate biologică potențială împotriva Carcinomului hepatocelular HCC pentru pacienții selectați. Este nevoie de cercetare pentru a identifica compusul activ și markerii predictivi ai răspunsului.C

Caz Rep Oncol. 2021 ian-apr; 14(1): 224–231.Publicat online 1 mar 2021. 

doi:  10.1159/000511566 PMCID: PMC7983630 PMID: 33776708

Richard T. Lee , ^a, * Peiying Yang , ^b Asrar Alahmadi , ^a Jennifer McQuade , ^c Eric Yuan , ^a Analisa Difeo , ^d Goutham Narla , ^e și Ahmed Kaseb ^f

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Introducere

Cancerul hepatic rămâne o cauză răspândită de cancer la nivel mondial, a patra cauză de deces prin cancer [ 1 ]. Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent cancer hepatic și reprezintă marea majoritate a cazurilor. Deși incidența HCC este în scădere în anumite țări din Asia, cu vaccinarea crescută pentru hepatita B, aceasta a crescut în alte județe, inclusiv în Statele Unite [ 2 ]]. Țările mai puțin dezvoltate au rate standardizate pe vârstă de aproximativ dublu față de țările dezvoltate, bărbații fiind ușor mai mari decât femeile: bărbații 17,8 față de 8,6 și femeile 17,0 față de 7,1, respectiv. Principalii factori de risc rămân infecțiile cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) care duc la ciroză. Alcoolul, boala hepatică grasă non-alcoolică, obezitatea, toxinele (ex. aflatoxină și clorura de vinil) și fumatul sunt, de asemenea, factori de risc importanți, cu rate variabile în diferite regiuni ale lumii [ 3 ]]. Eforturile de vaccinare pentru HBV, împreună cu îmbunătățirea igienei și a salubrității au dus la scăderi dramatice ale cazurilor în Taiwan, Japonia și China. Terapiile recente pentru tratamentul VHC au arătat rate mari de succes, dar pentru pacienții care au deja ciroză avansată, riscul de a dezvolta HCC rămâne crescut [ 4 ]. Cu toate acestea, incidența în alte țări pare să fie în creștere, inclusiv în unele țări dezvoltate, cum ar fi Statele Unite, unde ratele s-au triplat de la 2,6 la 100.000 în 1975 la 8,6 la 100.000 în 2011. Proiecțiile indică o creștere continuă a HCC în următorul deceniu. [ 5 ].

În Statele Unite, supraviețuirea globală la 5 ani pentru toate etapele este mai mică de 15%. În general, mai puțin de 20% dintre pacienții diagnosticați cu HCC sunt candidați buni pentru rezecția chirurgicală pe baza stadiului bolii și a comorbidităților ca terapie curativă, cu rate mai mari de vindecare în Asia. Procentul mic de pacienți care au o boală limitată, așa cum este definită de diferite criterii (de exemplu, criteriile Milan) și ciroză hepatică, poate fi încă eligibil pentru transplant hepatic ca abordare curativă, cu rate de succes pe 5 ani de până la 70-80% [ 6 ].]. Ablația tumorii folosind metode inclusiv ablația cu radiofrecvență (RFA) rămâne o potențială opțiune curativă pentru cei care nu pot suferi intervenții chirurgicale sau transplant hepatic și cu tumori de dimensiune limitată (<3 cm). Cu toate acestea, recurența intrahepatică este frecventă în aceste cazuri, cu o rată de recidivă pe 5 ani de până la 75% și supraviețuirea globală de 50-60%.

Pacienții cu HCC avansat, care nu sunt susceptibili de terapii curative, pot avea cancerul gestionat printr-o varietate de terapii regionale locale, cum ar fi chemoembolizarea transarterială (TACE), radioembolizarea transarterială și radioterapie cu fascicul extern (EBRT). Pentru pacienții cu boală progresivă, sorafenib și lenvatinib sunt aprobate pentru terapia de primă linie și au demonstrat un beneficiu limitat de supraviețuire de încă 2-3 luni [ 7 ]]. Imunoterapiile (nivolumab și pembrolizumab) au fost aprobate pentru CHC avansat pe baza studiilor de fază II; cu toate acestea, studiile recente de fază III au demonstrat un beneficiu global de supraviețuire. Cabozantinib și ramucirumab au fost aprobate pentru terapia de linia a doua, dar au și un beneficiu limitat de aproximativ 2 luni. Cel mai recent, atezolizumab și bevacizumab au fost aprobate în Statele Unite pentru tratamentul de primă linie, cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii [ 8 ]. În ciuda acestor progrese, aceste terapii au o rată de răspuns limitată de <30%, peste 90% dintre pacienți nu reușesc în cele din urmă tratamentul. Astfel, având în vedere beneficiul limitat al tratamentelor sistemice disponibile pentru pacienții cu HCC avansat, sunt necesare urgent noi ținte și terapii.

Pacienții apelează din ce în ce mai mult la medicamentele complementare și alternative ca o modalitate de a-și trata cancerele. Un sondaj național al adulților americani a constatat că aproximativ 1 din 6 adulți (17,7%) au folosit plante și suplimente (HS) în ultimele 12 luni, iar studiile arată că utilizarea HS de către pacienții cu cancer depășește 50%, adesea concomitent cu terapia convențională a cancerului. . Este imperativ ca atât pacienții, cât și oncologii să înțeleagă riscurile și beneficiile legate de utilizarea acestor produse.

Vâscul este o plantă parazită care crește pe o varietate de copaci diferiți (ex. pin, frasin, măr, stejar) și a fost folosită pentru o varietate de afecțiuni încă din anii 1500 de către Paracelsus. Mai recent, au fost efectuate mai multe studii clinice randomizate, unele care demonstrează reducerea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții. Deși unele studii de cohortă și retrospective au indicat o posibilă activitate anticanceroasă, studiile din studiile clinice prospective au fost mai mixte. În ceea ce privește HCC, anchetatorii din Egipt au efectuat un studiu clinic prospectiv nerandomizat de terapie cu vâsc (viscum fraxini-2, VF-2) pentru pacienții avansați care nu sunt eligibili să urmeze alte tratamente [ 9 ]]. Ei au demonstrat o rată combinată de răspuns parțial (PR)/răspuns complet (CR) de 20% și rata stabilă a bolii (SD) de 33% în acest studiu pe 120 de pacienți. Pe baza acestor date promițătoare, am decis să colectăm date clinice despre acei pacienți care au decis să urmeze tratamentul cu vâsc.Mergi la:

Metode

A fost creat un protocol de observație și aprobat IRB pentru a permite colectarea datelor clinice pentru pacienții cu cancer care aleg să urmeze terapii complementare și alternative (Protocolul #DR-0148). Pacienții cu HCC avansat care au epuizat toate celelalte terapii convenționale aprobate de FDA, precum și studiile clinice (inclusiv studiile de fază I) au fost informați despre rezultatele studiului de fază II publicat în Egipt. Deoarece VF-2 nu este aprobat de FDA și nu este disponibil în Statele Unite, pacienții au obținut medicamentul direct prin intermediul companiei din Germania (Abnoba, GmbH). Pacienții au fost instruiți să ia VF-2 similar studiului de fază II. Pacienții au început cu o jumătate de doză (20 mg) prin injecție subcutanată o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni, după care au avut o evaluare clinică ulterioară. Dacă pacienții au tolerat terapia,ei au fost instruiți să crească la doza completă (40 mg) subcutanat o dată pe săptămână. Din cauza potențialelor reacții locale la locul injectării, pacienții au fost instruiți să împartă injecția în două locuri separate. Evaluările de laborator (CBC, panoul metabolic, funcția hepatică, AFP) au fost efectuate la momentul inițial, după 2 săptămâni și după 8 săptămâni de terapie. Imagistica cu CT sau RMN a fost efectuată la momentul inițial și după 8 săptămâni de terapie. Pacienții au fost evaluați atât în ​​funcție de simptomele clinice, de rezultatele de laborator, cât și de rezultatele imagistice. Imagistica care a arătat atât semne de creștere a tumorii, cât și regresia tumorii au fost considerate a avea un răspuns mixt. Pacienții au continuat terapia dacă au fost observate PR (reducere > 30% a dimensiunii tumorii) sau SD și au întrerupt tratamentul pentru boala progresivă (PD, creșterea tumorii > 20%) sau toxicitate.Mergi la:

Rezultate

Un total de 12 pacienți cu CHC avansat la tratament cu VF-2 au fost înrolați în protocolul de observație din ianuarie 2013 până în decembrie 2015. Doar 10 pacienți aveau date disponibile pentru evaluare. Pacienții au fost în mare parte bărbați (10 din 12) cu o vârstă medie de 64 de ani (SD 11) și o stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1-2. Factorii de risc majori pentru HCC au fost VHC [ 5 ] sau ciroza asociată alcoolului [ 2 ]. Toți pacientii, cu excepția unuia, au suferit tratamente anterioare, inclusiv sorafenib [ 9 ], TACE [ 5 ], EBRT [ 5 ], chimioterapie [ 3 ], RFA [ 1 ] și perfuzie arterială hepatică [ 1 ]]. Pacienții au avut o serie de clasificări Child-Pugh: A = 4, B = 6, C = 2. Grupul a inclus 5 pacienți cu boală metastatică la distanță (Tabelele​(Tabelele 1,1, ​,22).

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului

Vârstă	62,8
Gen
Masculin	10
Femeie	2
Factori de risc
Hepatita C	5
Alcool	2
Boală hepatică grasă non-alcoolică	1
ECOG
1	6
2	6
Tratamentul anterior
Sorafenib	9
TACE	5
EBRT	5
Chimioterapia sistemică	3
RFA	1
AFP, ng/ml	38.565±10.3687
Bilirubina totală, mg/dL	2,7±2,6
Albumină, g/dL	3,3±0,58
Timpul de protrombină, s	15,0±1,3
Child-Pugh
A	4
B	6
C	2

Deschide într-o fereastră separată

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; TACE, chemoembolizare transarterială, EBRT, radioterapie cu fascicul extern, RFA, ablație cu radiofrecvență.

masa 2

Răspunsul la tratamentul viscum fraxini-2

ID	Tratamentul anterior	ECOG	Child-Pugh	Boala metastatică	Săptămâni de tratament	Prima evaluare
1	TACE, RT, sorafenib	1	8-B	Nici unul	30	SD
2	RT, sorafenib, TACE, HAI	1	5-A	Os	7	PD
3	Nici unul	2	8-B	Nici unul	4	Progresie clinică
4	RT, sorafenib	1	7-B	Plămânii	17	Răspuns mixt
5	TACE, sorafenib	2	5-A	Os	5	PD
6	Gemcitabină + bevacizumab, sorafenib	2	7-B	Nici unul	2.6	Progresie clinică
7	Sorafenib, RT, bevacizumab	2	10-C	Nici unul	9	PD
8	TACE, sorafenib	2	10-C	peritoneală	1.4	Progresie clinică
9	TACE, RT, sorafenib, sirolimus + vorinostat	1	5-A	Plămânii	36.4	SD
10	Sorafenib	2	5-A	Nici unul	10.3	PD

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare transarterială; RT, radioterapie; HAI, infuzie de arteră hepatică.

Durata tratamentului a variat de la 1 la 36 de săptămâni, cu o medie de 12,3 (SD 12) săptămâni și o medie de 8 săptămâni. Opt pacienți au putut primi 4 săptămâni de tratament și 6 pacienți au primit 8 săptămâni de tratament. Doar 3 pacienți au continuat terapia peste 12 săptămâni de tratament. Cele mai bune răspunsuri au fost înregistrate ca SD. Nu au fost observate CR sau PR prin imagistică. Sa constatat că un pacient a avut un răspuns mixt și a rămas sub tratament timp de 17 săptămâni. Un al doilea pacient a rămas pe tratament timp de 30 de săptămâni până când imagistica a arătat PD. Al treilea pacient cu SD a continuat tratamentul timp de 36 de săptămâni și a oprit terapia pentru a începe tratamentul într-un nou studiu clinic de fază I. Acest pacient a dezvoltat mai târziu metastaze cerebrale la aproximativ 1 lună după oprirea tratamentului cu VF-2 (Fig.​(Fig.1).1). În timp ce majoritatea pacienților au avut o creștere a AFP înainte de începerea tratamentului cu VF-2, în medie, AFP a părut să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni în rândul pacienților care au primit cel puțin 4 săptămâni de tratament. Doi pacienți au demonstrat o reducere de >30% a AFP față de valoarea inițială (37 și 40%), iar pentru 1 pacient aceasta a rămas scăzută timp de 9 luni.

Fig. 1

Modificări ale AFP în timpul tratamentului cu viscum fraxini-2. AFP, proteina alfa-feto. -1 punct de timp indică nivelul AFP înainte de începerea tratamentului.

Reacțiile adverse majore experimentate de pacienți au fost febră, oboseală, erupții cutanate și reacții locale la locul injectării (umflare, roșeață și sensibilitate). Aceste reacții adverse s-au rezolvat lent în 3-5 zile după injectare. În 2 cazuri, pacienții au fost internați după începerea tratamentului din cauza toxicității. Primul pacient a prezentat o erupție severă pe tot corpul și a putut relua terapia după o pauză de 1 săptămână. Al doilea pacient a fost internat cu agravarea hiperbilirubinemiei după prima doză și a întrerupt tratamentul.Mergi la:

Discuţie

Această serie de cazuri care examinează eficacitatea extractului de vâsc (ME) pentru tratamentul HCC avansat documentează o activitate clinică potențială a acestei terapii care a fost în general tolerabilă în acest grup de pacienți în stadiu avansat de HCC și grad de ciroză. În special, majoritatea pacienților au demonstrat stabilizarea valorilor lor AFP în raport cu valorile inițiale. Acest lucru este relevant în lumina dovezilor recente ale corelației dintre nivelurile de AFP și biologia tumorii. În comparație cu studiul de fază II publicat anterior privind tratamentul cu VF-2, aproape toți acești pacienți au progresat cu terapia sistemică, în principal sorafenib. Trei pacienți au putut să continue tratamentul timp de 12 săptămâni, inclusiv unul care a avut SD timp de aproximativ 9 luni. Acest pacient a prezentat SD la imagistică și a progresat doar după oprirea terapiei pentru a se înscrie într-un studiu clinic de fază I.Aceste date par să susțină studiile clinice timpurii ale ME pentru tratamentul HCC avansat.

Studiile din studiile clinice prospective ale ME au arătat activitate clinică, inclusiv supraviețuire potențial îmbunătățită. Printre aceste șapte studii clinice ale unui ME mixt, au fost utilizate șase preparate diferite de vâsc, ceea ce face comparațiile dificile, deoarece fiecare preparat conține cantități diferite de lectină de vâsc (ML). Au fost raportate studii clinice de fază timpurie cu lectina I de vâsc recombinată purificată (MLI), aviscumină, într-o varietate de tipuri de cancer avansat [ 10 ]. SD a fost raportat în toate cele trei studii clinice, inclusiv 35% într-un studiu de fază II al melanomului în stadiul IV tratat cu aviscumină. Cele mai relevante date clinice pentru această serie de cazuri provin dintr-un studiu clinic prospectiv nerandomizat al unui ME specific numit VF-2 pentru HCC avansat [ 9 ]], care a raportat o rată de răspuns obiectiv de 20% (inclusiv 2 CR) și o rată SD de 33% la 120 de pacienți.

Atât studiile preclinice in vitro, cât și in vivo au indicat că ME are efecte anticancerigene într-o varietate de linii celulare și modele animale și induc moartea celulelor apoptotice sau necrotice într-o varietate de linii celulare tumorale umane in vitro [ 11 ]]. Dintre componentele bioactive ale ME care au activitate anti-cancer, ML-urile se dovedesc a fi cele mai puternice. ML se referă la un complex heteroproteic format dintr-un lanț A și B conectat printr-o legătură disulfurică. S-a descoperit că lanțul A inhibă ribozomii asemănător cu acțiunea ricinei, în timp ce lanțul B se leagă de glicoproteinele de suprafață celulară declanșând internalizarea ML. Au fost identificate trei ML (MLI, II, III), iar ME viscum fraxini (Fraxini) are cea mai mare concentrație de ML, în principal MLI (>10.000 ng/mL). Numeroase studii in vitro și in vivo au demonstrat că ML exercită o activitate anticanceroasă puternică în diferite tipuri de cancer, inclusiv în HCC. ML coreeană inhibă proliferarea atât a celulelor SK-Hep-1, cât și a celulelor Hep3B și crește activitatea anticanceroasă a paclitaxelului în celulele Sk-Hep-1. În mod similar, MLI aviscumină recombinată (Melema Pharma),exprimat înEscherichia coli este la fel de citotoxică ca ML derivată din plante prin inducerea apoptozei. Mai recent, grupul nostru a identificat reglarea în jos a proteinei c-Myc ca un mecanism molecular potențial pentru apoptoza indusă de ML [ 12 ]. Acest lucru este important având în vedere că amplificarea genei MYC se găsește în mod obișnuit în HCC [ 13 ]. La șoarecii cu expresie inductibilă a genei MYC, inactivarea proteinei duce la regresia tumorilor hepatice, susținând în continuare dependența HCC de semnalizarea MYC. În plus, studiile demonstrează că amplificarea c-Myc este corelată cu boala avansată și supraviețuirea globală mai proastă în HCC [ 12 ].

În special, produsele naturale au fost o sursă importantă pentru descoperirea medicamentelor. O analiză a terapiilor anticancer aprobate de FDA a constatat că 41% dintre medicamentele anticancer aprobate între 1940 și 2010 au fost fie naturale, fie derivate în mod natural. Chimioterapiile utilizate în mod obișnuit derivate inițial din plante naturale includ paclitaxel, irinotecan, vincristină și etoposid. Mai recent, trabectedina (identificată inițial dintr-un extract de stropi de mare) a fost aprobată de FDA pentru tratamentul sarcomului de țesut moale în 2015. Acest compus a fost izolat cu grijă din sursa naturală și studiat meticulos în laborator pentru a elucida mecanismul activității anticancer. Aceste succese demonstrează importanța identificării compusului activ și a înțelegerii mecanismelor de acțiune în vederea dezvoltării de noi terapii potențiale din produse naturale.

Acest studiu are unele limitări. Datele s-au bazat pe o serie de cazuri observaționale și includ doar 10 pacienți cu diferiți factori de risc și grad de ciroză subiacent. În plus, nu avem date privind supraviețuirea acestor pacienți. Cu toate acestea, a demonstrat un semnal de toleranță și activitate potențială în HCC. În plus, acest studiu nu include corelații biologice, cum ar fi mutațiile genetice, care ar furniza căi potențiale prin care ME funcționează. Prin urmare, studiile viitoare cu funcția hepatică conservată și colectarea de biospecimen pentru explorarea biomarkerilor predictivi sunt justificate. În cele din urmă, alfa-fetoproteina (AFP) este un marker tumoral care este de obicei crescut în HCC, dar are o utilitate limitată ca marker de prognostic. Cu toate acestea, studiul actual oferă dovezi preliminare ale efectului potențial al VF-2 asupra AFP în HCC,sugerând că AFP poate avea valoare ca marker pentru răspunsul clinic la VF-2 la pacienții cu HCC.

În rezumat, acest studiu indică faptul că ME VF-2 poate avea activitate anticanceroasă pentru unii pacienți cu HCC avansat. Este nevoie de o cantitate semnificativă de cercetări suplimentare pentru a înțelege în continuare acest posibil efect pentru a dezvolta o terapie mai eficientă. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe coroborarea acestei posibile activități anticancer, identificarea compusului activ responsabil pentru activitatea clinică observată în HCC și, în paralel, identificarea markerilor predictivi pentru răspunsul la acest tratament.Mergi la:

Declarație de etică

Toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris, iar protocolul de studiu a fost aprobat de IRB la MD Anderson, Protocol #DR-0148.Mergi la:

Declarație privind conflictul de interese

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.Mergi la:

Surse de finanțare

Nici unul.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Richard T. Lee : proiectarea studiului, achiziția de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Peiying Yang : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Asrar Alahmadi : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Jennifer McQuade : achiziție de date, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Eric Yuan : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Analiza Difeo : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Goutham Narla : analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului; Ahmed Kaseb: proiectarea studiului, achiziția datelor, analiza datelor, interpretarea datelor, pregătirea manuscrisului.Mergi la:

Confirmare

Fundația Helen Moss și familia Schoff.Mergi la:

Referințe

1. Societatea Americană de Cancer. a 4-a ed. Atlanta: Societatea Americană de Cancer; 2018. Fapte și cifre globale despre cancer. [ Google Scholar ]2. Ryerson AB, Eheman CR, Altekruse SF, Ward JW, Jemal A, Sherman RL și colab. Raport anual către Națiune privind starea cancerului, 1975-2012, care prezintă incidența tot mai mare a cancerului hepatic. Cancer. 2016; 122 ((9)):1312–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Villanueva A. Carcinom hepatocelular. N Engl J Med. 2019; 380 ((15)):1450–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Li DK, Chung RT. Impactul eradicării virusului hepatitei C asupra carcinogenezei hepatocelulare. Cancer. 2015; 121 ((17)):2874–82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Viitorul incidenței carcinomului hepatocelular în Statele Unite, prognoza până în 2030. J Clin Oncol. 2016; 34 ((15)):1787–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Knox JJ, Cleary SP, Dawson LA. Abordări localizate și sistemice pentru tratarea carcinomului hepatocelular. J Clin Oncol. 2015; 33 ((16)):1835–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F și colab. Lenvatinib versus sorafenib în tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil: un studiu randomizat de fază 3 de non-inferioritate. Lancet. 2018; 391 ((10126)):1163–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil. N Engl J Med. 2020; 382 ((20)):1894–905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Ebrahim MA, El-Hadaad HA, Alemam OA, Keshta SA. Eficacitatea și siguranța viscum fraxini-2 în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Chin-Ger J Clin Oncol. 2010; 9 ((8)):452–8. [ Google Scholar ]10. Bergmann L, Aamdal S, Marreaud S, Lacombe D, Herold M, Yamaguchi T, et al. Studiu de fază I cu r viscumină (INN: aviscumină) administrată subcutanat la pacienții cu cancer avansat: un studiu al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (protocol EORTC numărul 13001) Eur J Cancer. 2008; 44 ((12)):1657–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bonamin LV, de Carvalho AC, Waisse S. Viscum album (L.) în tumorile animale experimentale: O meta-analiză. Exp Ther Med. 2017; 13 ((6)):2723–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Yang P, Jiang Y, Pan Y, Ding X, Rhea P, Ding J și colab. Extractul de vâsc Fraxini inhibă proliferarea cancerului hepatic prin scăderea expresiei c-Myc. Sci Rep. 2019; 9 ((1)): 6428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Schaub FX, Dhankani V, Berger AC, Trivedi M, Richardson AB, Shaw R și colab. Modificări pan-cancer ale oncogenei MYC și rețelei sale proximale în Atlasul genomului cancerului. Cell Syst. 2018; 6 ((3)):282–e2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole din Rapoarte de caz în oncologie sunt furnizate aici prin amabilitatea Karger Publishers