Rezultatele căutări pentru: casexia

Studii ale acizilor grași polinesaturați omega-3 în casexia indusa de cancer.

Tabelul 1 . Studii ale acizilor grași polinesaturați omega-3 în casexia de cancer .

Referinţă N malignitate Proiectare experimentală Protocolul de intervenție constatări
Wigmore și colab.(1996) 18 Cancer pancreatic avansat Studiu deschis, cu un singur braț de fază II Capsulele de ulei de pește (EPA 18%, DHA 12%), ulei de pește de 2 g / zi, au crescut la intervale săptămânale cu 2 g, până la doza maximă de 16 g / zi Creșterea greutății la 0,3 kg / lună.
Nu s-au înregistrat schimbări semnificative în valorile MAMC și TSF.
Barber și colab.(1999) 20 Cancer pancreatic Studiu cu un singur braț Supliment alimentar oral îmbogățit cu ulei de pește, 2 cutii / zi (2,2 g EPA + 0,96 g), urmărire la 3 și 7 săptămâni. de la momentul inițial Creșterea greutății la 3 și 7 săptămâni. de 1 kg și respectiv 2 kg medii.
Creșterea LeanBodyMass la 3 și 7 săptămâni.de medii de 1,0 și respectiv 1,9 kg.
Barber și colab.(2000) 32 Cancer pancreatic Studiu prospectiv Suplimentele orale conținând 2 g / zi EPA timp de 3 săptămâni. EPA a îmbunătățit parametrii nutriționali și LBM
Burns și colab.(1999) 21 Cancer avansat – leucemie Studiu clinic de fază I Capsule gelatinoase moi din ulei de pește 2 capsule / zi (378 mg / g EPA: 249 mg / g DHA)
0,3 g / kg / zi timp de 7 săptămâni
Modificarea lipidelor de celule leucemice, serice și sânge
Wigmore și colab.(2000) 26 Cancer pancreatic Studiu cu un singur braț Capsule de gelatină EPA de înaltă puritate (500 mg) 1 g / zi EPA în prima săptămână, 2 g / zi în a doua săptămână; 4 g / zi în a treia săptămână și 6 g / zi după aceea Scăderea pierderii mediane a greutății după 4 săptămâni. din valorile EPA vs. valorile de pre-studiu ; reducerea a rămas la 8 și 12 săptămâni.
Nici o schimbare semnificativă în MUAMC sau TSF la 4, 8 sau 12 sapt. din EPA față de valorile de pre-studiu.

În general, după suplimentele de EPA, greutatea a fost stabilă. După 4 săptămâni de suplimentare cu EPA, pacienții au avut o creștere medie a greutății de 0,5 kg (p = 0,0009 față de rata de pierdere în greutate la momentul inițial), iar această stabilizare a greutății a persistat în perioada de studiu de 12 săptămâni. Apa totală a corpului, ca procent din greutatea corporală, a rămas stabilă, ca și proporția pacienților cu un răspuns protector în fază acută, cu aportul nutrițional al pacienților și cu starea de performanță. Supraviețuirea mediană globală de la diagnostic în acest studiu a fost de 203 de zile. Acest studiu sugerează că EPA este bine tolerat, poate stabiliza greutatea la pacienții cu cancer pancreatic casectic și ar trebui testat ca agent anticasetic în studiile controlate.
Urmărire la 4, 8 și 12 săptămâni
Zuijdgeest-Van Leeuwen și colab.(2000) 33 Diferite tipuri de cancer Prospectiv RandomizedControlledTrial -studiu clinic aleatoriru controlat dublu orb EPA 6 g / zi comparativ cu acidul oleic placebo timp de 1 săptămână EPA nu a reușit să inhibe lipoliza la pacienții cu cancer, dar a scăzut trigliceridele serice la subiecții sănătoși
Barber și Fearon (2001) 20 Pancreatic cancer cu pierderea in greutate Studiu deschis, cu un singur braț Supliment alimentar îmbogățit cu ulei de pește (2 g de EPA), timp de 3 săptămâni Niveluri scăzute de IL-6, cortizol și PIF în plasmă
Nivel crescut de insulină plasmatică
Creștere în greutate
Braga și colab.(2002) 196 Diferite tipuri de cancer ClinicalPospectivTrial prospectiv Dietă enterică lichidă care conține Omega-3 FattyAcids 1 l / zi versus
formula de control enterală timp de 1 săptămână
Tratamentele omega-3 perioperatorii au redus lungimea șederii la spital și a ratelor de complicații postoperatorii
Fearon și colab.(2003) 95 Cancer pancreatic inoperabil Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb Suplimentele orale conținând 2,2 g / zi EPA timp de 8 săptămâni. Niveluri crescute ale EPA în plasmă
Creștere în greutate
Calitate îmbunătățită a vieții
Barber și colab.(2004) 8 Cancer pancreatic Studiu prospectiv Extract de ulei de pește conținând 2 g / zi EPA 3 săptămâni Uleiul de pește a favorizat câștigul de greutate corporală și producția hepatică a proteinelor constitutive
Burns și colab.(2004) 36 Cancer avansat cu pierdere în greutate Studiu deschis, cu un singur braț omega-3 suplimente orale (7,5 g / 70 kg / zi), în timpul ~ 1,2 luni 24 de pacienți au prezentat stabilizare în greutate, 6 creșteri în greutate și 6 pierderi în greutate
Corelația dintre sporirea în greutate și calitatea vieții
Jatoi și colab.(2004) 421 Incurabile cancere creier, sanii, ovarian, prostata sau cancerul endometrial Randomizat, dublu-orb Suplimentul oral care conține 2,18 g / zi EPA și 0,9 g / zi DHA timp de 4 săptămâni Nu are ca rezultat o îmbunătățire notabilă a greutății, a supraviețuirii și a calității vieții
Moses și colab.(2004) 24 Cancer pancreatic inoperabil Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb Suplimentele orale conținând 2,2 g / zi EPA timp de 8 săptămâni. Niveluri ridicate ale plasmei EPA
Creșterea activității fizice și a calității vieții
Bauer și Capra (2005) 7 Pancreatic și cancer pulmonar Studiu deschis, cu un singur braț EPA îmbogățește suplimentul alimentar oral Creșterea greutății și LBM (NS).
Cel puțin 1 can / zi (1,1 g EPA / zi)
Urmărire la 8 săptămâni
Creșterea LBM asociată cu o stare nutrițională mai bună
Persson și colab.(2005) 24 Cancer gastro-intestinal avansat Studiu dublu, randomizat, controlat Uleiul de pește (30 ml / zi) și / sau suplimentarea cu melatonină (18 mg / zi) timp de 4 săptămâni Uleiul de pește: 38% dintre pacienți au prezentat stabilizare în greutate corporală sau câștig
Melatonina: 27% dintre pacienți au prezentat stabilizare în greutate corporală sau câștig
Uleiul de pește plus melatonina: 63% dintre pacienți au prezentat stabilizare în greutate corporală sau câștig
Fearon și colab.(2006) 518 Avansat cancer gastro-intestinal sau pulmonar Studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo Capsule care conțin 2 sau 4 g / zi EPA pentru 4 și 8 săptămâni Îmbunătățirea modestă a activității fizice
Nu există diferențe în ceea ce privește nutriția și calitatea vieții
Cerchietti și colab.(2007) 12 Cancer pulmonar avansat Studiu dublu, randomizat, controlat Uleiul de pește (2 g / zi) sau uleiul de pește plus celecoxib (inhibitor COX-2, 200 mg / zi) în decurs de 6 săptămâni Uleiul de pește și uleiul de pește plus celecoxib: creșterea poftei de mâncare și reducerea oboselii și a nivelului plasmatic al CRP
Uleiul de pește plux celecoxib: îmbunătățirea greutății corporale și a forței musculare
Read et al.(2007) 23 Avansat cancer colorectal Studiu deschis, cu un singur braț EPA îmbogățește suplimentul nutrițional oral cu 2 cutii / zi (1,18 g EPA + 0,92 g DHA / zi) Urmărire la 3 și 9 săptămâni. Creșterea greutății la sfârșitul săptămânii 3 (creșterea medie de 2,5 kg față de valoarea inițială) și întreținerea în timpul chimioterapiei
4 cicluri de regim de chimioterapie cu FOLFIRI, au început la sfârșitul săptămânii 3 și s-au repetat la fiecare 2 săptămâni
Nici o schimbare semnificativă în LBM înainte și în timpul chimioterapiei
Bayram și colab.(2009) 52 Diferite tipuri de cancer – pediatric Prospect, randomizat, cu un singur centru, cu design deschis Supliment oral care conține 300 kcal, proteină 16 g și 1,09 g EPA – 2 / zi timp de 3 luni Pacienții tratați cu EPA au prezentat pierderi în greutatea corporală, IMC și o deviație negativă în percentila de greutate
Ryan și colab.(2009) 53 Cancerul esofagian Studiu dublu, randomizat, controlat EPA a îmbogățit hrănirea enterală (2,2 g EPA / zi) în timpul celor 5 zile preoperator, 2-10 zile postoperator și 11-21 zile concomitent cu dieta orală. Grupul de regim alimentar îmbogățit cu EPA: nu au existat diferențe semnificative în greutate și FFM de la preoperator la ziua 21 postoperator.Grup de control: Pierdere în greutate de 1,8 kg și pierdere LBM de 1,9 kg.
Controale: regim alimentar cu o hrană enterală izocalorică, izo-azotată.
Mantovani și Madeddu (2010) 332 Tumorile stadiu avansat la orice loc Studiu de fază III randomizat Supliment nutrițional conținând 2,2 g / zi EPA timp de 4 luni Nu există beneficii în cazurile de anorexie / cachexie asociate cancerului
Taylor și colab.(2010) 31 Pacienții cu cancer suferă de scădere în greutate Studiu deschis, cu un singur braț Capsule fosfolipide marine (1,5 g / zi) Niveluri crescute de EPA și DHA în plasmă
Urmărire la 6 săptămâni Raportul n-6: n-3 redus
Stabilizarea greutății corporale
Îmbunătățirea apetitului și calitatea vieții
van der Meij și colab.(2010) 40 Cancer de plamani Dublu-orb, randomizat, studiu controlat Supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește (energie, densă în proteine) 2 cutii / zi (2 g EPA, 0,92 g DHA) Grupul EPA: întreținerea greutății (diferența de greutate între grupul de intervenție și grupul de control: 1,3 kg la 3 săptămâni și 1,7 kg la 5 săptămâni), reducerea scăderii FFM, creșterea MUAMC, dar scăderea MUAMC în grupul de control
Grup de control: Supliment nutrițional orală Isocaloric fără EPA, DHA.
Urmărire la 3 și 5 săptămâni
Aronson și colab.(2011) 48 Cancer de prostată Studiu dublu, randomizat, controlat Subiecții au fost depuși timp de 4-6 săptămâni la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi care conține 5 g de ulei de pește zilnic (2: 1, n6: n3) sau o dietă de control occidentală (15: 1). Dieta cu conținut scăzut de grăsimi: proliferarea cancerului de prostată a scăzut și raportul n6: n3.
Murphy și colab.(2011) 31 Cancer de plamani Studiu deschis, cu un singur braț Două tipuri de suplimente: 4 x 1 g capsule gelatinoase ulei de pește / d (2,2 g EPA) sau 7,5 ml ulei de pește lichid / zi (2,2 g EPA). Grupa uleiurilor din pește: 69% dintre pacienți au menținut sau au câștigat greutate și mușchi.
Grupul de control: 29% dintre pacienți au menținut sau au câștigat greutate și mușchi
Grup de control: Fără intervenție
Urmărirea după 2 cicluri de chimioterapie (cel puțin 6 săptămâni)
Weed și colab.(2011) 31 Cap-gât cancer Studiu deschis, cu un singur braț Suplimente alimentare nutritive orale îmbogățite cu ulei de pește 2 cutii / zi (2,2 g EPA 0,92 g) Creșterea / menținerea în greutate la 57% până la externare
Supliment consumat nu mai târziu de 2 săptămâni.înainte de operație până la descărcare Creșterea creșterii LBM de la intrarea în studiu până la externarea spitalului
Cockbain și colab.(2014) 88 Cancer colorectal metastatic Faza II, studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo Suplimente nutriționale orale conținând 2 g / zi EPA timp de 30 de zile beneficii Supraviețuire generală și beneficiu de supraviețuire fără boală
Sorensen și colab.(2014) 148 Cancer colorectal Studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo Suplimente alimentare orale conținând 2 g / zi EPA + 1 g / zi DHA timp de 14 zile Niveluri ridicate de EPA și DHA și nivel redus de AA în granulocite
Nici o asociere cu rezultate postoperatorii îmbunătățite
Lovegrove și colab.(2015) 495321 Cancer de prostată Vizualizare sistematică Relația dintre aportul de pește-dieta și  uleide pește, riscul, agresivitatea și mortalitatea cancerului de prostată Scăderea riscului de incidență, agresivitate și mortalitate
Mocellin și colab.(2016) 475 Cancer colorectal Revizuirea sistematică și meta-analiza Corelarea între suplimentul de acizi grasi polinesaturati omega-3 și markerii inflamatorii Concentrație redusă a markerilor inflamatorii, a raportului IL-6 și a CRP / albuminei
Tasaki și colab.(2016) 112 Carcinom cu celule renale Studiu corelat Relația dintre nivelul DHA plasmatic și supraviețuirea post-chirurgicală Scăderea riscului de metastază, creșterea supraviețuirii postoperatorii
Mocellin și colab.(2017) 698 Cancer gastric Meta-analiza Corelarea între suplimentul de acid gras polinesaturat n-3 și CRP circulant și citokine Concentrație redusă a citokinelor proinflamatorii (IL-6 și TNF-a);nici o schimbare în concentrația CRP
Werner și colab.(2017) 70 Cancer pancreatic Studiu dublu-orb, randomizat, controlat Capsule de gel moale (500 mg) conținând 6,9 g / 100 g EPA + 13,6 g / 100 g DHA (FO) sau 8,5 g / 100 g EPA + 12,3 g / 100 g DHA (MPL) săpt Creșterea n-3 FFA în plasmă
Stabilizarea greutății
Abe și colab.(2018) 27 Cancerul biliar și cancerele pancreatice Studiu deschis, cu un singur braț Nutriție enterală cu acizii grași polinesaturați n-3 până la 8 săptămâni Creșterea masei musculare scheletice după 4 și 8 săptămâni.de intervenție

BIA, analiza impedanței bioelectrice; CRP, proteină C reactivă ; DHA, acid docosahexaenoic ; EPA, acid eicosapentaenoic ; FM, masa de grăsime; FFM, masa de fara grăsime ; IL-6, interleukină-6 ; LBM, masa corporală slabă; MM, masa musculară; MUAMC, circumferința mușchiului brațului mijlociu; MUAC, circumferința brațului mijlociu; NS, ne semnificativă; TNF-a , factorul de necroză tumorală-a ; TSF, triceps-grosime piele.

Mecanismele de disfuncție metabolică în casexia asociată cancerului

Genele Dev . 2016 Mar 1; 30 (5): 489-501.
PMCID: PMC4782044
PMID: 26944676

Abstract

Disfuncția metabolică contribuie la deteriorarea clinică observată la pacienții cu cancer avansat și se caracterizează prin pierderea în greutate, pierderea mușchilor scheletici și atrofia țesutului adipos. Acest sindrom sistemic, denumit cashexie asociată cancerului (CAC), este o cauză majoră a morbidității și a mortalității. Deși odată atribuită exclusiv aportului scăzut de alimente, descrierea prezentă a cașexiei de cancer este o tulburare a dezechilibrului energetic multiorganic. Aici analizăm moleculele și căile responsabile pentru disfuncția metabolică în CAC și ideile care au condus la înțelegerea actuală.

Cancerul uman se dezvoltă ca o concentrare localizată a creșterii celulelor necontrolate și apoi progresează spre o boală sistemică ( Figura 1 ). Cercetarea în domeniul cancerului se concentrează în primul rând pe agenții, evenimentele și modificările genetice care stau la baza inițierii, progresiei și metastazelor tumorale.Cu toate acestea, marea majoritate a pacienților cu cancer la etapa finală suferă o boală sistemică definită ca cașexie, o condiție larg răspândită, dar slab înțeleasă ( Lok 2015 ). „Cea mai onorată simptom al cancerului” ( editori 1929 ), cashexia este imaginea prototipică care vine în minte atunci când se gândește la cancer. Pierderea de apetit, energie și vigoare; fața obositoare și neclintită; aspectul ars și anemic; și tenul slab și pierdut sunt prea familiare pentru medicii care tratează pacienții cu cancer. În ciuda imaginii clinice evidente, o definiție formală a criteriilor de diagnostic a fost atinsă doar recent ( Fearon și colab., 2011 ). Consensul actual pentru diagnostic este pierderea neintenționată a greutății corporale totale sau a masei musculare scheletice. Foarte important, cașexia asociată cancerului (CAC) este o tulburare metabolică complexă, cu modificări profunde ale balanței energetice, care ar putea fi deja ireversibilă în momentul pierderii evidente în greutate corporală. În timp ce casexia în sine este adesea rapid progresivă, marcând declinul ireversibil al sănătății și supraviețuirii, timpul în care casexia apare în antecedentele clinice ale pacienților cu cancer este, în prezent, în mare parte imprevizibilă. Severitatea CAC este adesea independentă de mărime sau stadiu al tumorii, cu tumori mici care duc frecvent la o pierdere severă, cum este cazul, de exemplu, pentru tumorile pancreatice și pulmonare. Dimpotrivă, cancerele larg răspândite pot cauza moartea fără nici o dovadă de CAC. Motivele acestei lipsuri paradoxale de corelație între sarcina tumorii și gradul de cașexie a cancerului sunt, în prezent, evazive. În plus, CAC are ca rezultat adesea mai puține cicluri finalizate de chimioterapie cu rate de complicații mai mari. Prin urmare, o caracterizare mai bună a schimbărilor metabolice în organismul afectat de cancer este necesară de urgență pentru a recunoaște evenimentele precoce ale CAC și a îmbunătăți prognosticul acesteia. În această revizuire, discutăm despre progresele conceptuale care au modelat înțelegerea actuală a maladaptării metabolice sistemice la cancer.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f01.jpg

Fiziopatologia cancerului multiplu dintr-o privire. Reprezentarea schematică a evoluției cancerului de la o singură celulă transformată la o boală sistemică. La nivelul celulei, celula transformată (purpuriu) este caracterizată de prezența instabilității genomului și a mutațiilor, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea supresoarelor de creștere, nemurirea replicativă, rezistența la moartea celulară și energia celulară dereglată. 

La nivelul „țesuturilor”, proliferarea masei tumorale este asociată cu inducerea angiogenezei, activarea invaziei, promovarea inflamației și evitarea distrugerii imune – toate semnele distinctive ale cancerului descrise în Hanahan și Weinberg (2011) .

La nivelul „organismului”, cancerul în curs de dezvoltare induce modificări în organele îndepărtate, incluzând metastaze, insuficiență metabolică și cașexie de cancer, care nu este inclus în semnele distinctive ale cancerului. Celulele canceroase sunt prezentate în purpuriu, celulele „normale” sunt indicate în albastru, celulele imune sunt arătate în verde, iar vasele de sânge sunt indicate în roșu. Săgeata la nivelul „celulă” indică conversia de la o celulă normală la o celulă de cancer, în timp ce săgeata care indică „organismul” descrie o tumoră în creștere (violet).

Scopurile de cercetare în casexia de cancer

De secole, conceptul că o creștere locală malignă ar putea fi responsabil pentru efecte sistemice a fost în dezbatere ( EFB 1909 ). Mai degrabă decât o boală specifică, pierderea asociată cu cancerul a fost atribuită complicațiilor patologice nespecifice ale tumorii, cum ar fi anorexia, hemoragia, infecția sau ulcerația țesutului neoplastic ( Willis 1948 ). Spre deosebire de acestea, cei în favoarea modificărilor sistemice produse de tumoare pe gazdă au considerat că cașexia este rezultatul fie secreției directe de către tumoare a unor substanțe active în organele îndepărtate, fie absorbția de către tumoare a componentelor din sânge care sunt esențiale pentru corecta funcționarea unor organe îndepărtateGreenstein 1947 ; Donovan 1954). Dovezile care susțin o ipoteză sau alta au fost subtile, iar contestația a fost contestată pe baza unor serii mici de cazuri clinice și a unor descoperiri post-mortem anecdotice ( Donovan 1954 ).

În decursul ultimelor decenii, un vast corp de investigații ne-a remodelat înțelegerea CAC ( figura 2 ).Lucrările experimentale cu modele animale de cancer, mai degrabă decât observații în cadrul clinic, au condus la recunoașterea CAC ca entitate legitimă independentă de efectele anorexiei sau a interferenței mecanice a tumorii cu țesuturile înconjurătoare. Atunci când șobolanii purtători de tumori au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, pierderea în greutate a fost împiedicată. Cu toate acestea, dezvoltarea anemiei și extinderea glandelor suprarenale nu au fost afectate, arătând astfel existența manifestărilor sistemice ale cancerului independent de aportul nutriționalBegg și Dickinson 1951 ). Urmărind cinetica pierderii țesutului la șoarecii purtători de tumori, s-a observat că risipirea țesutului adipos a fost un eveniment timpuriu, apărut într-o perioadă în care tumora era abia palpabilăCosta și Olanda 1962 ). În mod surprinzător, pierderea de grăsime poate fi, de asemenea, indusă de preparate tumorale neviabile, indicând faptul că componentele solubile ale extractelor tumorale pot induce cașexia canceruluiCosta și Olanda 1962 ). Cauzele efectelor sistemice asociate cu cancerul au fost mai sofisticate decât reducerea consumului de alimente și trebuiau să fie căutate în relația complexă dintre gazdă și tumoare. Au fost observate analogii între răspunsurile sistemice la agenții infecțioși și cancer, inclusiv febră, leucocitoză și niveluri serice crescute ale proteinelor de răspuns în fază acută ( Rosenthal și Franklin 1975 ). Prima dovadă a faptului că mediatorii inflamatorii – și anume, citokinele – au fost implicați în procesul de distrugere a proteinelor în mușchiul scheletic izolat și un rol potențial al interleukinei-1 (IL-1) în degradarea musculară în timpul febrei a fost publicat în 1983Baracos și colab. 1983 ). O atenție deosebită a fost acordată creșterii oarecum paradoxale a nivelurilor lipidelor serice, în ciuda pierderii evidente a greutății corporale la pacienții grav bolnavi. Sa constatat că o astfel de hipertrigliceridemie poate fi indusă experimental la animale prin injectarea de agenți infecțioși sau prin transplantul de tumori ( Rouzer și Cerami 1980 ; Kawakami și Cerami 1981 ). Hipertrigliceridemia a fost rezultatul inhibării lipoprotein lipazei (LPL) și poate fi reprodusă prin injectarea animalelor cu mediu condiționat din celule inflamatorii incubate cu endotoxină ( Kawakami și Cerami 1981 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f02.jpg

Cronologie a descoperirilor în cazexia de cancer.

În 1951, prima manifestare sistemică a cancerului a fost descrisă la șobolani.

În 1962, s-a observat că injectarea de preparate tumorale la șoareci este suficientă pentru a induce atrofia grăsimii.

În 1983 și 1985, primele molecule candidate au fost identificate.

Publicațiile seminare din 1993 și 2001 au descris un rol pentru calea ubiquitinei și miostatina în atrofia mușchilor scheletici.

Abia în urmă cu câțiva ani sa ajuns la un consens internațional cu privire la criteriile de diagnosticare ale CAC.

Rezultate promițătoare au fost raportate la sfârșitul anului 2015 din primul studiu clinic de fază III care vizează CAC cu agonistul receptorului de ghrelin anamorelinhttps://www.iaslc.org/news/results-phase-iii-trials-anamorelin-advanced-non- cu celule mici-cancer pulmonar-pacienți-cașexie ).

 

În 1985, Bruce Beutler din grupul lui Anthony Cerami ( Cerami et al., 1985 ) a furnizat o dovadă definitivă că mediatorii circulanți pot provoca cașexie, arătând că mediul de cultură din macrofagele activate cu endotoxină a provocat scăderea în greutate corporală atunci când a fost injectată în șoareci. Moleculă în mediul condiționat care cauzează cașexia a fost purificată și denumită „casectină” ( Beutler și colab., 1985). Determinarea ulterioară a structurii primare complete a casectinei a evidențiat identitatea sa cu factorul de necroză tumorală-α (TNFa) ( Fransen și colab., 1985 ; Pennica și colab., 1985 ). Trebuie remarcat faptul că aceste preparate timpurii ale mediilor condiționate conțin produse macrofage multiple și, prin urmare, este eronat să se atribuie toată acțiunea casexiogenică numai efectului TNFa. Mai mult, TNFa provoacă șocul sistemic și eliberarea altor citokine, confundând în continuare atribuirea fenotipului observat unui singur factor identificabil. Cu toate acestea, în ciuda limitărilor tehnice, aceste studii timpurii au contribuit la o evoluție conceptuală în domeniul cercetării despre cașexie, iar sindromul de risipă a fost în cele din urmă considerat ca rezultat al răspunsului gazdei la tumoare. Dovezile clinice au confirmat concluziile investigațiilor preclinice care arată că hiperalimentarea intravenoasă nu a putut ameliora cașexia la pacienții cu cancerEvans et al., 1985 ). În mod remarcabil, concentrarea cercetării sa schimbat treptat de la natura agentului invaziv (infecție sau cancer) la calitatea răspunsului declanșat în organism. Sistemul imunitar a fost sursa probabilă a tuturor mediatorilor responsabili de schimbările sistemice și o varietate de citokine s-au alăturat TNFα în capacitatea de a provoca modificări sistemiceBeutler și Cerami 1986 ). Cu toate acestea, în ciuda rolului clar jucat de citokine în cașexia experimentală, implicarea lor în boala umană a fost mai puțin evidentă, iar traducerea clinică a dat rezultate ambigueBalkwill et al 1987 ; Socher și colab., 1988 ). Poate ca urmare a dezamagirii generate de lipsa de beneficii clinice din constatările de bază, ritmul cercetărilor din domeniul cancerului cașexia a scăzut progresiv. O explicație suplimentară ar putea fi progresul rapid al biologiei moleculare a cancerului la mijlocul anilor 1980. Acesta a fost momentul în care au fost descoperite primele oncogene, iar viziunea simplistă a reducerii cancerului la o mutație de bază unică a ocupat întreaga scenă ( Weinberg 2014 ). Războiul împotriva cancerului părea să se apropie de un sfârșit favorabil și concentrarea cercetării a revenit la tumora în sine, mai degrabă decât la răspunsul pe care tumoarea îl aprinde în organism.

Casexia de cancer este o tulburare a echilibrului energetic legată de inflamație

Pierderea în greutate este un semn cardinal al cașexiei și reprezintă principalul predictor independent al mortalității la pacienții cu cancerFearon et al., 2012 ). Mecanismele de scădere în greutate la cancer sunt multiple, incluzând scăderea aportului de nutrienți, disfuncția metabolică sistemică și creșterea cheltuielilor cu energia. Inflamația reprezintă un numitor comun în fiziopatologia dezechilibrului energetic în timpul cașexiei. La șoareci, sa demonstrat că injectarea peritoneală a celulelor canceroase care exprimă TNFa provoacă scădere în greutate și cașexie. În contrast, șoarecii injectați cu aceleași celule fără TNFa nu pierd greutate corporală ( Oliff și colab., 1987 ). Rezultate similare au fost obținute cu IL-6 în modele preclinice ( Strassmann și colab., 1992 ). Atât citokinele derivate din gazdă cât și din tumori cooperează într-un mod complex cu micromediul tumoral pentru a susține creșterea tumorală și cașexiaCahlin et al., 2000 ). În susținerea unui rol al citokinelor derivate din cancer, sa demonstrat recent că expresia inductorului apoptotic slab de către citokină TNF (TWEAK) de către celulele canceroase cauzează cașexia și efectul este similar în cazul tulpinilor de tip sălbatic și TWEAK șoareci ( Johnston și colab 2015 ).

Pe măsură ce cancerul persistă, se presupune că inflamația locală continuă poate atinge un prag atunci când citokinele se varsă în circulație, transformând astfel boala de cancer de la o tumoră localizată la o afectare sistemică. Din păcate, o astfel de viziune simplistă nu reprezintă o validare experimentală actuală.Nivelurile citokinelor serice nu se corelează cu apariția cașexiei la pacienții cu cancer ( Fearon și colab., 2012 ). Mai mult, tratamentele cu anticorpi care vizează o singură citokină au eșuat până acum în prevenirea sau ameliorarea semnificativă a sindromului de risipirePenna și colab., 2010 , Fearon și colab., 2013 ). Datele foarte recente evidențiază etiologia multifactorială a CAC, arătând acum că o combinație de citokine și / sau mediatori suplimentari este responsabilă de fenotipul casecticSchaefer și colab., 2016 ).

În ciuda absenței unui model de prag simplist care leagă nivelele de citokine față de dezvoltarea cașexiei, un bogat corp de dovezi sprijină rolul lor cauzal în disfuncția metabolică observată la CAC. Din punct de vedere mecanic, s-a arătat că citokinele cresc viteza metabolică prin activarea termogenezei, inhibă diferențierea adipocitelor și a miocielilor scheletici și reduc aportul alimentarGuttridge și colab., 2000 , Li et al., 2002 ; Ruan et al., 2002 ; Arruda et al. ). Cu toate acestea, pierderea în greutate la pacienții cu cancer nu poate fi atribuită doar scăderii aportului alimentar, deoarece suplimentele alimentare nu reușesc să inverseze cașexiaBruera și Sweeney 2002 ). În contrast, un studiu recent efectuat la șoareci care exprimă niveluri ridicate de citokină proinflamatorie IL-18 sugerează că hrănirea hipercalorica  în contextul disfuncției metabolice poate exacerba pierderea în greutate și poate cauza cașexie fatalăMurphy și colab., 2016 ). În contextul cancerului, disfuncția metabolică este cauzată de metabolizarea carbohidraților și lipidelor dereglate.

Modificatul metabolism al carbohidraților în casexia de cancer

Intoleranța carbohidraților la pacienții cu cancer a fost observată de mult ( Rohdenburg et al., 1919 ). În timp ce concentrația de zahăr din sânge între grupul de control și grupurile de cancer nu diferă semnificativ, testele de toleranță la glucoză intravenoasă au arătat o scădere semnificativă a dispariției glucozei la pacienții cu cancer ( Bishop and Marks 1959 ). În prima jumătate a secolului trecut, Cori și Cori (1925) au comparat nivelurile de glucoză din sângele venos din brațul care poartă tumora și brațul neafectat al unui pacient cu un sarcom pe antebraț. Nivelurile de glucoză din brațul care poartă tumora au fost reduse, confirmând astfel in vivo creșterea ratei de glicoliză tumoralăCori și Cori 1925 ). Deoarece țesutul tumoral preia glucoza, trebuie căutată scăderea dispariției glucozei observată în testul de toleranță în modificările metabolice ale țesuturilor gazdă asociate cu dezvoltarea cancerului. Producția crescută de glucoză hepatică sau o scădere a utilizării periferice ar putea constitui o toleranță redusă la glucoză observată la pacienții cu cancer. În ciuda scăderii stocurilor de glicogen hepatic, producția endogenă de glucoză este crescută la pacienții cu boala cachectică datorită reciclării hepatice crescute a glucozei prin intermediul lactatului, un fenomen numit ciclul CoriHolroyde et al., 1984 ). În afara acestor studii, investigațiile clinice privind metabolizarea glucozei la pacienții cu incidență casectică sunt considerabil subțiri. În timp ce un studiu sugerează că intoleranța la glucoză se poate înrăutăți odată cu dezvoltarea cașexiei ( Jasani et al., 1978 ), alte studii au constatat că intoleranța la glucoză nu se corelează cu pierderea în greutate corporală ( Yoshikawa et al . Foarte recent, studiile elegante genetice în Drosophila a arătat un rol important al semnalizării insulinei în inducerea unei pierderi sistemice de tip cașexie după transplantarea tumorilor Drosophila ( Figueroa-Clarevega și Bilder 2015 ; Kwon și colab 2015 ). Ambele studii au identificat un factor secretat de tumori, ImpL2 / IGFBP (o proteină care leagă insulina și un antagonist al semnalizării insulinei / factorului de creștere similar celui de insulină [IGF]), care este responsabil pentru fenotipurile de risipire din organele distanțate de tumorile transplantate Wagner și Petruzzelli 2015 ).

Rolul lipidelor, al grăsimilor arse și al albusului de tesut adipos alb (WAT)

Pe lângă schimbările în metabolismul carbohidraților, manipularea lipidelor dintre țesuturi este sever afectată la pacienții cu cancer. Depunerea trigliceridelor (TG) în picăturile de lipide citoplasmatice reprezintă cea mai eficientă formă pentru depozitarea lipidelor în WAT și în multe alte tipuri de celule. Încă din 1848, fiziologul francez Claude Bernard a descoperit că TG-urile, denumite frecvent grăsimi, sunt digerate în intestin înainte ca acestea să poată fi absorbite. Hidroliza TGs, denumită lipoliză, generează glicerol și acizi grași (FA). Enzimele care intermediază lipoliza intracelulară includ lipaza adipică TG (ATGL) și lipaza sensibilă la hormoni (HSL), în timp ce LPL este responsabilă pentru hidroliza plasmelor TG ale lipoproteinelor în sistemul vascular ( Young și Zechner 2013 ). Absorbția FA și declinul sintezei TG în WAT în modelele de cancer murin, în timp ce în CAC uman este asociat cu sinteza lipidică normală, dar cu lipoliză în WAT. Acest lucru sugerează că catabolismul lipidic este mai relevant decât inhibarea sintezei lipidelor pentru pierderea de WAT în CACDahlman și colab., 2010 ). Aceste constatări au fost coroborate într-un studiu elegant care demonstrează că lipoliza WAT ​​la pacienții cu cancer este crescută datorită activităților enzimatice crescute ale ATGL și HSLDas și colab., 2011 ). Este important faptul că eliminarea genetică a Atgl la șoareci a împiedicat creșterea lipolizei și reducerea masei WAT și a mușchilor scheletici în anumite modele de CAC. Rezultate similare au fost observate, deși într-o măsură mai mică, când HSL a fost inactivat ( Das și colab., 2011 ). Lipoliza la CAC este indusă de mulți factori serici secretați de celule tumorale sau gazdă, incluzând hormoni cum ar fi glucocorticoizi și catecolamine;citokine precum TNFa, IL-1p, IL-6, prostaglandine; și o glicoproteină de zinc, ZAG, numită și factor de mobilizare a lipidelorTisdale 2010 ). Modul în care lipoliza funcțională influențează dezvoltarea casexiei cauzate de cancer este punctul central al cercetărilor în curs de desfășurare din mai multe laboratoare (pentru revizuire, vezi Tsoli et al., 2015 ).

Deși schimbările cantitative în conținutul WAT în timpul cașexiei de cancer au fost recunoscute de mult timp, doar recent a fost descrisă o modificare calitativă a morfologiei și funcției adipocitelor albe. În timpul progresiei cancerului de cașexie în modelele preclinice, celulele WAT se convertesc treptat la celulele marcate cu țesut adipos (BAT), numite și celule „beige”, într-un proces numit „browning”Kir et al., 2014Petruzzelli și colab. 2014 ). Celulele bej sunt caracterizate prin conținut ridicat de mitocondriu și expresie crescută a proteinei 1 de decuplare (UCP1), care este responsabilă pentru decuplarea utilizării transportului de electroni mitocondriali de la sinteza ATP la termogeneză ( Nedergaard și Cannon 2014 ). Fenomenul de rumenire a fost inițial descris ca un răspuns adaptiv la expunerea prelungită la medii reci ( Cousin et al., 1992 ). În cazul expunerii la temperaturi scăzute, șoarecii cu deficit de capacitate de a activa termogeneza pierd rapid temperatura corporală și sunt mai susceptibili la daunele induse de frig ( Nguyen et al., 2011 ).Inducerea browning-ului la oameni a fost inițial presupusă pe baza absorbției crescute de fluorodeoxiglucoză (FDG) în depozitele WAT folosind tomografie cu emisie de pozitroni (PET) ( Nedergaard et al., 2007 ) și confirmată mai târziu la nivel histologic ( Cypess et al. van Marken Lichtenbelt și colab., 2009 , Virtanen și colab., 2009 ). Investigațiile recente au arătat că rolul de rumenire nu se limitează la aclimatizarea la rece. În modelele preclinice de obezitate indusă de dietă, browningul promovează cheltuielile sistemice de energie, ceea ce are drept rezultat pierderea în greutate corporală și sensibilitatea la insulină îmbunătățită. Protecția conferită de obturația indusă de dieta bogată în grăsimi sugerează o îmbunătățire farmacologică a maronirii ca o strategie terapeutică promițătoare pentru tulburările metabolice datorate excesului de nutrienți ( Feldmann și colab., 2009 , Yoneshiro și colab., 2013 ). În timp ce efectul de browning este identic atât în ​​ceea ce privește obezitatea, cât și cancerul, rezultatul metabolic este contrariul. Creșterea mobilizării lipidelor și a consumului de energie sunt favorabile în obezitate, fiind în același timp dăunătoare pentru cancer ( Fig.3 ). De fapt, diferit de obezitate și sindromul metabolic, browningul în contextul cancerului exacerbează disfuncția metabolică, intensificând disiparea energiei și contribuind la progresul CACKir et al., 2014 , Petruzzelli și colab., 2014 ). Browning la șoarecii care poartă cancer este un eveniment sistemic manifestat în mai multe depozite WAT. Acesta precede debutul atrofiei mușchilor scheletici și determină o stare hipermetabolică caracterizată de o cheltuială ridicată de energie de repaus. În special, rumenirea nu se limitează la un model experimental și nu este asociată cu un tip specific de cancer, deoarece a fost documentată în sisteme model complementare, incluzând modele de șoarece modificate genetic (GEMM), cancere induse de carcinogene, transplanturi singeneice ale celulelor canceroase murine, și transplanturi xenogeneice ale țesutului cancerului uman ( Petruzzelli și colab., 2014). Recent, s-a arătat că browningul WAT participă la patogeneza hipermetabolismului observată frecvent în alte condiții morbide, cum ar fi leziunile post-arsuri, stresul adrenergic sever și insuficiența renală ( Kir et al., 2015 , Patsouris și colab 2015 , Sidossis și colab., 2015 ). Tratamentul șoarecilor cu un agonist sintetic al hormonului tiroidian induce termogeneză adaptivă în WAT subcutanat, sugerând astfel un rol pentru rumenirea WAT ​​și în hipertiroidism ( Lin et al., 2015 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f03.jpg

Mecanismele și consecințele browning-ului WAT în cazexia de cancer. La nivel de „celulă”, adipocitele bei sunt induse în WAT printr-o combinație de căi de semnalizare, incluzând stimularea β-adrenergică, inflamația mediată de IL-6 și prezența peptidei legată de paratiroid (PTHrP); ca rezultat, nivelurile de UCP1 și conținutul mitocondrial sunt crescute. La nivelul „țesuturilor”, CAC este asociat cu apariția insulelor de adipocite bei în WAT, înconjurată de adipocite albe de mărime redusă datorită lipolizei continue. WAT browning și lipoliza conduc la scăderea stocării energiei și la creșterea producției de căldură. În contextul obezității, browning-ul WAT este benefic, în timp ce la pacienții cu cancer, este dăunător.

 

Tumorile pot activa direct termogeneza în celule bej prin secreția de peptidă legată de paratiroidiene (PTHrP), care a fost identificată în supernatantele unei linii celulare de carcinom pulmonar murin și a demonstrat că induce drastic expresia UCP1 ( Kir et al., 2014 ) . La nivel molecular, transformarea adipocitelor albe în celule bei necesită funcția coregulatorului transcripțional PRDM16. Interesant, șoarecii cu deficit de Prdm16 specifici grăsimilor provocați într-un model de cașexie de cancer au arătat o reducere semnificativă a activității de rumenire, termogenă și a atrofiei WAT. Foarte important, injecția de șoareci xenotransplant casectic cu un anticorp de neutralizare specific pentru PTHrP a fost benefică, reducând intensitatea casexiei și a atrofiei mușchilor scheletici. La pacienții cu cancer pulmonar și colorectal, concentrațiile plasmatice crescute ale PTHrP sunt asociate cu o creștere a consumului de energie și o pierdere a țesutului slab, mărind astfel potențialul terapeutic de inhibare a PTHrP în cancerul uman ( Kir et al., 2014 ). În timp ce tratamentul șoarecilor cachectici cu un anticorp PTHrP a ameliorat severitatea cașexiei, nu a inhibat complet, sugerând astfel că alte molecule derivate din tumori sau gazdă colaborează cu PTHrP în inducerea ruginii și pierderii sistemice.

Alături de activarea directă a browning-ului prin PTHrP derivat de la tumori, inflamația sistemică și activarea căii β-adrenergice reprezintă mecanisme complementare implicate în patogeneza browning-ului în timpul CACPetruzzelli și colab., 2014 ).

Nivelurile plasmatice ale IL-6 sunt crescute la șoarecii casectici, iar blocarea genetică a IL-6 prin încorporarea stabilă a shRNA a dus la o reducere drastică a severității casexiei de cancer într-un model de cancer xenogenic. În plus, șoarecii knock-out ai receptorilor IL-6 ( IL-6-R ) implantați cu celule de melanom au prezentat o marire redusă comparativ cu șoarecii martor, coroborând în continuare rolul IL-6 în activarea programului termogenic în adipocitele albePetruzzelli et al., 2014 ). În timp ce inducerea directă a expresiei UCP1 prin incubarea adipocitelor în prezența IL-6 recombinant este modestă, mecanismele indirecte pot spori maronizarea indusă de IL-6, cum ar fi activarea alternativă a macrofagelor ( Mauer și colab., 2014 ). Aceste celule s-au dovedit a susține termogeneza adaptivă prin recrutarea îmbunătățită a fibrelor beta-adrenergice ( Nguyen și colab., 2011 ).Într-adevăr, macrofagele infiltrează WAT de șoareci cachectici și exprimă markeri ai activării alternative.Legătura dintre sistemul imunitar și biologia țesutului adipos este susținută și de investigații recente care arată că rumenirea WAT ​​ca urmare a epuizării microbioteiSuarez-Zamorano și colab 2015 , Yeoh și Vijay-Kumar 2015 ). Interesant este faptul că colonizarea intestinului prin diferite tulpini de bacterii a demonstrat că modulează severitatea bolii și dezvoltarea cașexiei în modelele de șoareceSchieber și colab., 2015 ). Un rol pentru agenții terapeutici care vizează funcția intestinală în CAC rămâne în prezent destul de speculativ ( Klein et al., 2013 ). Nu se cunoaște dacă inhibarea browning-ului poate afecta în mod indirect metabolismul tumoral. Modificările sistemice ale metabolismului în gazdă se presupune că afectează căile metabolice locale ale celulelor canceroase, deși sunt necesare mai multe date experimentale.

În plus față de rumenire, multe studii care utilizează modele de cancer murin au demonstrat că lipoliza induce activarea BAT interscapulară în timpul cașexiei cancerului, contribuind în continuare la decuplarea energiei în mitocondrii, cu agravarea ulterioară a balanței energetice negative ( Tsoli și Robertson 2012 ).BAT are un rol cheie în termogeneză și echilibru energetic și, prin urmare, poate participa bine la cheltuielile cu energia la pacienții cu cancer. BAT s-a dovedit a fi prezentă la adulți și un rol pentru BAT în CAC este posibil, dar nu este în niciun caz dovedit definitiv ( Bauwens et al., 2014 ).

Musculare pierderi în casexia de cancer

CAC se caracterizează prin atrofie musculară, care afectează grav mobilitatea pacientului datorită oboselii și slăbiciuniiCohen et al., 2015 ). Experimentele de etichetare timpurie au arătat că diferite mecanisme determină atrofie musculară scheletică în diferite condiții. Creșterea degradării miofibrilare a fost observată la atrofia mușchilor scheletici provocată de denervare, în timp ce o combinație de sinteză scăzută și degradare crescută au fost responsabile pentru atrofia musculară indusă de cortizon ( Goldberg and Goodman 1969 ). La modelele animale, glucocorticoizii nu au provocat atrofie musculară scheletică la concentrații fiziologice, ci numai la concentrații crescute în condiții patologice ( Tomas și colab., 1979 ).Prin urmare, activitatea crescută a suprarenalelor și nivelurile de glucocorticoizi la pacienții cu cancer au fost ipotezați ca fiind susceptibili de a fi responsabili pentru pierderea musculară scheletică în timpul cașexiei de cancer. Cu toate acestea, adrenalectomia nu a prevenit atrofia mușchilor scheletici la animalele purtătoare de tumori, argumentând astfel împotriva unui rol de hiperfuncție suprarenală în atrofia musculară în timpul CAC experimental ( Svaninger et al., 1987 ). În schimb, examinarea microscopică a mușchilor scheletici de la pacienții cu casexie de cancer nu a evidențiat degenerarea mănunchiului nervos muscular sau intramuscular, excluzând astfel și un rol pentru denervare ( Marin și Denny-Brown 1962 ).Factorii responsabili de atrofia mușchilor scheletici la CAC au rămas evazivi până când rolul important al citokinelor a fost în cele din urmă identificat.

Administrarea TNFa sau IL-1 la șoareci a determinat pierderea masei musculare scheletice similară cu cea observată la pacienții cu cancer cachecticFong et al., 1989 ). Cu toate acestea, în timp ce tratamentul șobolanilor care purtau tumori cu imunoglobuline anti-citokine a redus atrofia mușchilor scheletici, protecția împotriva pierderii sistemice a fost doar parțialăCostelli et al., 1993 ). Dovezile acumulate indică ideea că, în casexia, acțiunea sinergică a multiplelor citokine și a altor mediatori a fost responsabilă de atrofia mușchilor scheletici și probabil cea mai mare parte a celorlalte componente ale sindromului de risipăArgiles și Lopez-Soriano 1999 ).

La nivel molecular, calea proteazomală dependentă de ubiquitină (UPP) a fost identificată ca un mecanism important care stă la baza distrugerii musculare în stările patologice, cum ar fi postul prelungit și acidoza metabolicăWing and Goldberg 1993 ; Mitch și colab., 1994 ). În mod similar, activarea UPP a fost observată în modelele preclinice de cachexie a canceruluiTemparis și colab., 1994 , Baracos și colab., 1995 ).

La nivel genetic, eliminarea liganzilor E3 specifici mușchilor Atrogin-1 / MAFbx sau Murf1 (proteina degetului RING de mușchi 1) protejează mușchii scheletici împotriva atrofiei experimentaleBodine și colab., 2001 ). În contrast, activarea specifică a mușchilor de NF-kB a cauzat risipirea mușchilor scheleticiCai et al., 2004 ). Studiile in vitro au arătat un rol pentru TNFα în activarea NF-kB, ceea ce are ca rezultat inhibarea diferențierii miocitare ( Guttridge și colab., 2000 ). În plus, citokinele determină o reducere a proteinei myofibrilare prin scăderea expresiei factorului de transcripție nucleară MyoD și prin activarea UPPAcharyya și colab., 2004). Un număr mare de dovezi implică familia de factori de transcripție FOXO ca mediatori cheie ai atrofiei mușchilor scheletici în timpul CAC, precum și în timpul postului și în alte condiții patologiceEgerman and Glass 2014 ; Cohen et al., 2015 ). Efectele catabolice ale factorilor de transcripție FOXO sunt mediate prin inducerea atrofiei ligandului ubiquitin Atrogin-1 / MAFbx ( Sandri și colab., 2004 ) și Murf1 ( Zhao și colab., 2007 ; Cohen și colab., 2009 ). O a treia ligază E3, Mul1, sa dovedit a fi implicată în reducerea capacității de oxidare în mușchii cachectici prin controlul degradării proteinelor mitocondrialeLokireddy și colab., 2012 ).

Dovezi convingătoare arată că genele legate de atrofie, denumite, de asemenea, atrogeni, sunt direct responsabile pentru atrofia mușchilor scheletici datorită unor condiții diferite de CAC, cum ar fi denervarea, diabetul sau insuficiența renală. De aceea, acest lucru indică faptul că un program comun de transcriere subliniază pierderea masei musculare scheletice independent de factorul de declanșare ( Lecker et al., 2004 , Sandri et al., 2006 ). Accelerarea musculaturii scheletice a atrogenilor în cașexia experimentală poate fi, de asemenea, rezultatul mecanismelor de interrelație între organele îndepărtate. Așa cum sa observat anterior, inhibarea genetică a lipolizei ameliorează atrofia mușchilor scheletici la modelele CAC ( Das și colab., 2011). Lipoliza determină un flux crescut de FA din țesutul adipos și creșterea absorbției FA în mușchiul scheletic conduce la sinteza ceramidei, la activitatea mTOR redusă și la expresia Atrogin și Murf ( Corcoran și colab., 2007 , De Larichaudy și colab., 2012 ). În acest sens, picăturile de lipide intramiocelulare au fost descrise în mușchii scheletici ai pacienților cu cancer, iar conținutul lor total a fost asociat cu amploarea pierderii în greutate corporalăStephens et al., 2011 ).

Deși există dovezi experimentale considerabile privind contribuția UPP asociată atrofiei în modelele preclinice, rolul său direct în boala umană și CAC uman în special este, în prezent, controversat. Dovezile conflictuale provin din studii care au măsurat nivelurile de expresie ale diferitelor componente UPP în cazul pacienților cu casexie de cancer. Argumentând împotriva unui rol direct, componentele individuale ale UPP s-au dovedit a fi neschimbate sau chiar în jos reglate la pacienții cu cancer suprimând atât procesele anabolice cât și catabolice, indicând o reducere a turnover-ului muscular care a fost restaurată la niveluri normale după rezecția tumorală ( Stephens et al., 2010 , Gallagher și colab., 2012). Dimpotrivă, diferite studii au raportat o creștere a nivelurilor de expresie a subunităților proteazomilor din mușchii scheletici la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate ( Williams et al., 1999 , Khal și colab., 2005 ). Pe lângă supraexprimarea genei ubiquitin, măsurarea directă a activității proteolitice a proteazomului a arătat o creștere a mușchilor scheletici la pacienții cu cancer gastric în comparație cu controalele chirurgicale necanceroase și a fost asociată cu stadiul tumorilor avansate și cu starea nutrițională redusă ( Bossola et al.). Aceste date conflictuale care compară modele animale și pacienți cu CAC se pot datora diferențelor în timpul examinării mușchilor scheletici. Analiza la rozătoare a fost efectuată în timpul sau la sfârșitul pierderii musculare scheletice rapide, în timp ce în cazul oamenilor casectici a fost efectuată în etapa finală care urmează perioadei de pierdere dramatică. S-a demonstrat că modificările nivelurilor de exprimare ale atrogenilor sunt maxime în perioadele de schimbări rapide ale masei musculare scheletice, în timp ce pierderea de greutate suplimentară este asociată cu expresia genetică redusă ( Khal și colab., 2005 ). Punctele multiple de timp în timpul atrofiei musculare scheletice în casexia umană trebuie măsurate înainte de a se putea trage concluzii. Au fost sugerate mecanisme suplimentare de atrofie musculară în casexie, incluzând activarea căii JAK / STAT3 (Bonetto și colab. 2012 ; Shum și Polly 2012 ), inducerea apoptozei ( He et al., 2014 ), disfuncția mitocondrială ( White et al., 2011 ) și efectul direct al chimioterapiei de cancerLe Bricon et al., 1995 ).

Pe lângă factorii responsabili de atrofia mușchilor scheletici, studiile privind factorii relevanți pentru hipertrofia musculară au oferit, de asemenea, informații importante asupra mecanismelor care stau la baza pierderii musculare la CAC. Insulina este principalul factor anabolic care se opune efectelor catabolice ale glucocorticoizilor, iar absența insulinei la șobolani contribuie la atrofia mușchilor scheleticiPrice et al., 1996 ). La nivel molecular, IGF-1 activează substratul 1 al receptorului de insulină, care semnalizează prin PI3K-AKT inducerea sintezei proteinelor prin activarea mTOR ( Rommel et al., 2001 ). Hipertrofia mușchiului scheletic este de asemenea observată în prezența mutațiilor inactivatoare în Myostatin ( Schuelke și colab., 2004 ), în timp ce expresia forțată a Myostatin provoacă atrofie musculară la șoarecii adulți (Zimmers și colab. 2002 ). Hipertrofia musculară observată la șoarecii cu deficit de miostatină este abolită după inhibarea semnalizării proteinei morfogenetice osoase (BMP), care are ca rezultat reglarea în sus a ligasei ubiquitinice a complexului SCF în atrofia-1 ( MUSA1 ) ( Sartori și colab., 2013 ). Myostatin și Activin sunt membri ai familiei factorului de creștere transformant β (TGFβ) care s-a dovedit a fi implicată în atrofia mușchilor scheletici prin legarea la receptorul B de tip Myostatin / Activin II (ActRIIB) ( Benny Klimek și colab., 2010 ). Interesant este faptul că exprimarea unui Actrion -dominant negativ la șoarecii transgenici are ca rezultat hipertrofia mușchilor scheletici ( Lee și McPherron 2001 ). În plus, expresia luiMyostatinul este crescut după semnalizarea inflamatorie, în timp ce inhibă diferențierea mioblastelor și crește activarea Foxo și expresia liganzilor ubiquitin ( Sartori și colab., 2009 , Trendelenburg și colab., 2009 ). O izoformă PGC1a recent identificată, Pgc1α4, sa dovedit a fi foarte exprimată în mușchi exercitați și a fost capabilă să prevină atrofia mușchiului schelet prin reprimarea activității Myostatin. În mod special, șoarecii cu expresia mușchiului scheletului Pgc1α4 au fost protejați de CAC ( Ruas și colab., 2012 ). Ca mecanism suplimentar pentru disfuncțiile musculare scheletice la cancer, eliberarea TGFβ din metastazele osoase a demonstrat că reduce semnalarea calciului intracelular și reduce forța contracției musculare (Waning și colab. 2015 ).

Din perspectivă terapeutică, studiile clinice recente au furnizat dovada principiului că este posibil să se promoveze anabolismul mușchilor scheletici la pacienții cu cancer. O dietă bogată în proteine, suplimentată cu leucină, a arătat că crește rata de sinteză fracționată musculară într-un mic studiu randomizat la pacienții cu cancerDeutz et al., 2011 ). Cu toate acestea, s-a raportat că suplimentarea cu leucină crește creșterea cancerului pancreatic la șoareci, un mecanism mediat de activarea mTOR ( Liu și colab., 2014 ). Studiul de referință al lui Zhou și colab. (2010)a demonstrat că blocarea farmacologică a ActRIIB în modelele de șoarece CAC ameliorează atrofia mușchilor scheletici și previne atrofia musculară cardiacă. Foarte important, blocarea ActRIIB a prelungit semnificativ supraviețuirea chiar și în absența efectelor directe asupra creșterii tumorale și a secreției de citokine. În prezent, nu este clar dacă inhibarea Myostatin poate ameliora, de asemenea, atrofia mușchilor scheletici prin stimularea directă a proliferării celulelor stem. Protecția împotriva atrofiei mușchilor scheletici și recresterea myocytelor musculare scheletice sunt observate după blocarea ActRIIB, deși nu a fost încă dovedit un rol cauzal al inhibării Myostatin. Capacitatea regenerativă redusă a celulelor miogene a fost recent descrisă în CAC, un proces mediat de exprimarea dependentă de NF-kB a factorului de auto-reînnoire Pax7 (He et al. 2013 ). Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea ActRIIB de către un anticorp monoclonal umanizat mărește masa musculară scheletică și previne atrofia indusă de glucocorticoizi la șoareciLach-Trifilieff și colab., 2014 ). Efectele benefice ale inhibării căii de Myostatin / Activin nu se limitează la ameliorarea atrofiei mușchilor scheletici, dar s-a arătat, de asemenea, că se îmbunătățesc alte condiții patologice în modelele preclinice, cum ar fi rezistența la insulină și inflamația sistemică. Potențialul translațional al antagonismului Myostatin / Activin este în prezent evaluat în mai multe situații cliniceHan și colab., 2013 , Cohen și colab 2015). Punerea în aplicare a acestor constatări în practica clinică este anticipată pentru a ameliora potențial prognosticul pacienților cu cancer.

Rolul ficatului în casexia de cancer

Alături de WAT și musculatura scheletică, ficatul are o importanță primară în controlul metabolismului sistemic. Cu toate acestea, natura și amploarea leziunilor hepatice în timpul CAC a primit puțină atenție. În mod similar, contribuția ficatului la disfuncția metabolică observată în casexie este în prezent slab caracterizată. Inflamația crescută a ficatului în timpul CAC este sugerată de infiltrarea crescută a macrofagelor în ficatul pacienților cu cancer pancreatic cu cașexie comparativ cu pacienții cu cancer pancreatic fără cașexie ( Martignoni et al., 2009 ). Macrofagele activate în parenchimul hepatic pot furniza o sursă locală de producție a IL-6, care stimulează sinteza proteinelor hepatice în fază acută ( Castell și colab., 1989). Analizele preclinice au arătat că fosforilarea oxidativă hepatică este redusă la un model de carcinoză peritoneală la șobolan, concomitent cu creșterea consumului de energie și producerea de specii reactive de oxigen ( Dumas et al., 2010 ). În plus, investigațiile clinice au arătat că gluconeogeneza hepatică este crescută la pacienții cu cancerYoshikawa et al., 1999 ). În cele din urmă, steatoza hepatică a fost documentată la pacienții cu CACTeli și colab., 1995 ). La nivel molecular, exprimarea genei hepatice a clonei 22 D4 ( TSC22D4 ) stimulată de factorul de transcripție TGFβ1 este crescută în cașexia experimentală și corelează cu gradul de risipă sistemică ( Jones și colab., 2013). Nivelele de exprimare a genelor ale proteinei 140 ( RIP140 ) care interacționează cu receptorul de receptori nucleari nucleari ( RIP140 ) sunt de asemenea crescute în CAC și pot contribui la steatoza hepatică prin prevenirea eliberării depozitelor TG ( Berriel Diaz și colab., 2008 ).

Căile endocrine la cașexia cancerului

Activarea răspunsurilor neuroendocrine joacă un rol major în CACFearon et al., 2012 ). Rolul hipotalamusului în casexia a fost punctul central al investigațiilor intense, datorită funcției critice pe care această glandă o are în controlul central al aportului de alimente și al poftei de mâncare. Expresia citokinelor în creier este foarte scăzută în condiții fiziologice, dar este indusă puternic ca răspuns la inflamația periferică și este proeminentă în hipotalamus ( Grossberg et al., 2009 ). Mecanismele de avansare amplifică și mențin răspunsul inflamator din creier prin producția locală de citokine și neurotransmițători. Neuronii din nucleul arcuat al hipotalamusului și din nucleus tractus solitarus al creierului compun sistemul central de melanocortină (Fan et al. 1997 ) și inhibarea acestei rețele neuronale a fost demonstrată pentru a atenua severitatea CAC în modelele preclinice ( Wisse și colab., 2001 , Cheung și colab., 2005 ). De exemplu, tratamentul cu ghrelinul hormonal gastro-intestinal inhibă sistemul central de melanocortină și reduce inflamația hipotalamică, determinând creșterea în greutate și creșterea masei corporale slabe la șobolanii implantați tumoralDeBoer et al., 2007 ). Mecanismele centrale responsabile pentru pierderea în greutate corporală indusă de citokine includ reducerea consumului de alimente și creșterea ratei metabolice prin activarea termogenezei ( Li et al., 2002 ; Arruda et al., 2010). Se știe mai puțin despre rolul hipotalamusului în patogeneza dysregulării endocrine observată într-un organism afectat de cancer, deși este suspectată o contribuție potențială a axei hipotalamo-pituitar-suprarenale. Nivelurile crescute ale nivelului de IL-6 în creier au demonstrat că activează axa hipotalamo-pituitar-suprarenale și cauzează hiperplazia glandei suprarenaleRaber et al., 1997 ). În plus, la pacienții cu cașexie asociată cu insuficiență cardiacă cronică, o afecțiune numită cașexie cardiacă ( Anker și Coats 1999 ), s-au raportat creșteri crescute ale hormonilor din glandele corticale (cortizol) și medulla (noradrenalină și epinefrină ).

Concluzii și perspective

Înțelegerea CAC sa schimbat dramatic în ultimele trei decenii ( figura 4 ). Este suficient să se analizeze diferențele dintre recenziile publicate cu câteva decenii în urmă pentru a realiza saltul conceptual înainte. În 1977, „agresiunea cancerului” a avut o componentă metabolică minoră pentru dezvoltarea cașexiei, cauzată exclusiv de țesutul canceros ( Costa 1977 ). Prezenta descriere descrie CAC ca un sindrom complex și multifactorial care rezultă din interacțiunea și efectele reciproce ale țesuturilor tumorii și gazdei ( Fearon și colab., 2012). Experimentele pe modele animale s-au dovedit a fi instrumentale în dezvăluirea mecanismelor prin care tumora perturbează mecanismele homeostaziei gazdă care ajung dincolo de reducerea aportului alimentar sau a daunelor locale la locul creșterii tumorii. Studiile la GEMM preclinice au contribuit la definirea mecanismelor moleculare implicate în manifestările cheie ale pierderii sistemice. În ultimii ani, mulți oameni de știință au considerat că evenimentele patologice de bază au fost caracterizate și că factorii responsabili au fost enumerați. Bogăția cunoștințelor generate de mecanismele moleculare care stau la baza patofiziologiei CAC a deschis calea către noi abordări terapeutice, iar noile molecule candidate promiteau utilizarea clinică ( Tabelul 1 ). Cu toate acestea, până în prezent, aplicarea terapeutică a descoperirilor de bază sa dovedit a fi evazivă (Lok 2015 ), iar managementul terapeutic actual al pacienților care suferă de cachectică este paliativ, bazat pe îmbunătățirea poftei de mâncare și pe cea mai bună îngrijire de susținere ( Ma et al., 2014 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f04.jpg

Evoluția conceptuală a înțelegerii cașexiei de cancer. Schema descrie modul în care ne imaginăm cafexia cancerului multifactorial în 2015, implicând interacțiuni reciproce de amestecare între tumoare și organism, care au ca rezultat schimbări inflamatorii și metabolice îndepărtate de locurile patologice ale creșterii tumorale. Acest mod este foarte diferit de modul unidirecțional în care „agresiunea cancerului” a fost privită acum zeci de ani ( Costa 1977 ).

Tabelul 1.

Agenții farmacologici noi și viitoarele strategii de tratament viitoare pentru CAC

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489tb01.jpg

Acum știm că prevenirea și tratamentul CAC trebuie să fie multifactorial, deoarece medierea unică a eșuat în mod repetat. Pentru a spori șansele de reușită, tratamentul trebuie să înceapă la începutul anamnezei clinice a pacienților cu cancer, înainte de dovezile evidente ale disfuncției metabolice. O fază de adaptare și ajustare trebuie să aibă loc între tumoare și gazdă la pacienții cu cancer de greutate „neafectați”. Caracterizarea acestor evenimente precoce la niveluri multiple de organe este esențială pentru înțelegerea fiziopatologiei interacțiunii gazdă-tumoare, incluzând axa neuroendocrină ( Lainscak et al., 2008). În mod similar, este limitată cunoașterea noastră a discursului metabolic transversal între tumoare și gazdă, care este punctul de plecare pentru înțelegerea progresiei de la o creștere locală malignă la o boală sistemică. Caracterizarea acestor evenimente necesită un nou nivel de „abordări sistemice” pentru a proiecta experimentele potrivite pentru un domeniu științific care a studiat istoric un fenotip sau organ și o tumoare la momentul respectiv. Investigațiile viitoare care se concentrează mai mult pe „întreg” și mai puțin pe „părți” vor depăși dihotomia organismului tumoral și vor oferi cadrul conceptual pentru a elabora noi strategii terapeutice pentru tratarea organismului în plus față de uciderea doar a tumorii. Astfel de abordări holistice vor conduce probabil la o mai bună înțelegere a disfuncției metabolice în cazexia cancerului în beneficiul pacienților cu cancer.

Suntem foarte recunoscători Dr. Dr. Doug Hanahan, Dr. Anna Hupalowska, Dr. Graham Robertson, Dr. Martina Schweiger, Dr. Marta Șahbazi, Dr. Rudolf Zechner și colegii de laborator Dr. Latifa Bakiri, Dr. Oezge Uluckan și Dr. Sebastian Hasenfuss pentru lectură critică și comentarii despre manuscrisul nostru. EFW este susținută de un grant acordat de Ministerul spaniol al Economiei (BFU2012-40230) și de un grant avansat al Consiliului European de Cercetare (ERC FCK / 2008/37).

Note de subsol

Articolul este disponibil online la http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.276733.115 .

Referințe

  • Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. 2004. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici . J Clin Invest 114 : 370-378. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Agustsson T, D’Souza MA, Nowak G, Isaksson B. 2011. Mecanisme de rezistență la insulină a mușchilor scheletici la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Nutriția 27 : 796-801. PubMed ]
  • Anker SD, Coats AJ. 1999. Cachexia cardiacă: un sindrom cu supraviețuire afectată și activare imunologică și neuroendocrină . Chest 115 : 836-847. PubMed ]
  • Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. 1999. Rolul citokinelor în cazexia de cancer . Med Res Rev 19 : 223 – 248.PubMed ]
  • Arruda AP, Milanski M, Romanatto T, Solon C, Coope A, Alberici LC, Festuccia WT, Hirabara SM, Ropelle E, Curi R și colab. 2010. Acțiunile hipotalamice ale factorului de necroză tumorală α asigură nucleul termogenic pentru sindromul de risipă în cazexie . Endocrinology 151 : 683-694. PubMed ]
  • Baldwin F, Osborne R, Burke F, Naylor S, Talbot D, Durbin H, Tavernier J, Fiers W. 1987. Dovezi pentru producerea factorului de necroză tumorală / producția de cachectină în cancer . Lancet 2 : 1229-1232.PubMed ]
  • Baracos V, Rodemann HP, Dinarello CA, Goldberg AL. 1983. Stimularea degradării proteinei musculare și eliberarea prostaglandinei E2 de către pirogenul leucocitar (interleukina-1). Un mecanism pentru creșterea degradării proteinelor musculare în timpul febrei . N Engl J Med 308 : 553-558. PubMed ]
  • Baracos VE, DeVivo C, Hoyle DH, Goldberg AL. 1995. Activarea căii ATP-ubiquitin-proteazom în mușchiul scheletic al șobolanilor cachectici care poartă un hepatom . Am J Physiol 268 : E996-E1006.PubMed ]
  • Bauwens M, Wierts R, van Royen B, Bucerius J, Backes W, Mottaghy F, Brans B. 2014. Imagistica moleculară a țesutului adipos maro în sănătate și boală . Eur J Nucl Med Imaging 41 : 776-791.PubMed ]
  • Bayliss TJ, Smith JT, Schuster M, Dragnev KH, Rigas JR. 2011. Un anticorp anti-IL-6 umanizat (ALD518) în cancer pulmonar fără celule mici . Expert Opin Biol Ther 11 : 1663-1668. PubMed ]
  • Begg RW, Dickinson TE. 1951. Efectele sistemice ale tumorilor la șobolanii hrăniți cu forță . Cancer Res 11 : 409-412. PubMed ]
  • Benny Klimek ME, Aydogdu T, Link MJ, Pons M, Koniaris LG, Zimmers TA. 2010. Inhibarea acută a proteinelor din familia myostatin păstrează mușchii scheletici în modelele de șoareci de cancer cașexie . Biochem Biophys Res Commun 391 : 1548-1554. PubMed ]
  • Berriel Diaz M, Krones-Herzig A, Metzger D, Ziegler A, Vegiopoulos A, Klingenspor M., Muller-Decker K, Herzig S. 2008. Proteina interactivă cu receptorul de receptori nucleari 140 controlează metabolismul trigliceridelor hepatice în timpul pierderii la șoareci . Hepatology 48 : 782-791.PubMed ]
  • Beutler B, Cerami A. 1986. Cachectina și factorul de necroză tumorală ca două fețe ale aceleiași monede biologice . Natura 320 : 584-588. PubMed ]
  • Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, Pekala P, Cerami A. 1985. Purificarea cachectinei, un hormon de suprimare a lipazelor lipoproteinice secretat de celule RAW 264.7 induse de endotoxină . J. Exp Med. 161 : 984-995. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Episcopul JS, Marks PA. 1959. Studii privind metabolismul carbohidraților la pacienții cu boală neoplazică. II. Răspuns la administrarea de insulină . J Clin Invest 38 : 668-672. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L., Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, și colab. 2001. Identificarea liganzilor ubiquitin necesare pentru atrofia mușchilor scheletici . Science 294 : 1704-1708. PubMed ]
  • Bonetto A, Aydogdu T, Jin X, Zhang Z, Zhan R, Puzis L, Koniaris LG, Zimmers TA. 2012. Inhibarea calea JAK / STAT3 blochează pierderea mușchilor scheletici în aval de IL-6 și în cazexia cancerului experimental . Am J Physiol Endocrinol Metab 303 : E410-E421. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, Grieco G, Bonelli G, Pacelli F, Rossi Fanelli F, Doglietto GB, Baccino FM. 2003. Creșterea activității proteazomului muscular se corelează cu severitatea bolii la pacienții cu cancer gastric . Ann Surg 237 : 384-389. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Bruera E, Sweeney C. 2002. Modele de îngrijire paliativă: perspectivă internațională . J Palliat Med 5 : 319-327. PubMed ]
  • Cahlin C, Korner A, Axelsson H, Wang W, Lundholm K, Svanberg E. 2000. Cachexia cancerului experimental: rolul citokinelor derivate din gazdă interleukina (IL) -6, IL-12, interferonul-γ și factorul de necroză tumorală α evaluat în knockout-ul genei, șoareci purtători de tumori pe fondul C57 Bl și cașexia dependentă de eicosanoid . Cancer Res 60 : 5488-5493. PubMed ]
  • Cai D, Frantz JD, Tawa NE Jr, Melendez PA, Oh BC, Lidov HG, Hasselgren PO, Frontera WR, Lee J, Glass DJ, și colab. 2004. Activarea IKKB / NF-kB cauze musculare severe pierdem la soareci . Cell 119 : 285-298. PubMed ]
  • Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, Andus T, Geiger T, Trullenque R, Fabra R, Heinrich PC. 1989. Interleukina-6 este autoritatea majoră de reglementare a sintezei proteinelor în fază acută la hepatocitele umane adulte . FEBS Lett. 242 : 237-239. PubMed ]
  • Cerami A, Ikeda Y, Le Trang N, Hotez PJ, Beutler B. 1985. Pierderea în greutate asociată cu un mediator indus de endotoxină din macrofagele peritoneale: rolul cachectinei (factorul de necroză tumorală) . Immunol Lett 11 : 173-177. PubMed ]
  • Cheung W, Yu PX, Micul BM, Cone RD, Marks DL, Mak RH. 2005. Role de semnalizare a leptinei și melanocortinei în cazemia asociată cu uremia . J Clin Invest 115 : 1659-1665. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Cohen S, Brault JJ, Gygi SP, Glass DJ, Valenzuela DM, Gartner C, Latres E, Goldberg AL. 2009. In timpul atrofiei musculare, gros, dar nu subțire, componentele filament sunt degradate de ubiquitylation MuRF1-dependent . J Cell Biol 185 : 1083-1095. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. 2015. Pierderea musculară în boală: mecanisme moleculare și terapii promițătoare . Nat Rev Drug Discov 14 : 58-74. PubMed ]
  • Corcoran MP, Lamon-Fava S, Fielding RA. 2007. Muschii scheletici depunerea de lipide și rezistență la insulină: efectul acizilor grași dietetice și exerciții fizice . Am J Clin Nutr 85 : 662-677. PubMed ]
  • Cori CF, Cori GT. 1925. Metabolismul carbohidrat al tumorilor: II. Modificări ale puterii de zahăr, acid lactic și CO2 care combină puterea de sânge care trece printr-o tumoare . J. Biol. Chem. 65 : 397-405.
  • Costa G. 1977. Cachexia, componenta metabolică a bolilor neoplazice . Cancer Res 37 : 2327-2335.PubMed ]
  • Costa G, Olanda JF. 1962. Efectele carcinoamei Krebs-2 asupra metabolismului lipidic al șoarecilor masculi elvețieni . Cancer Res 22 : 1081-1083. PubMed ]
  • Costelli P, Carbo N, Tessitore L, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM, Baccino FM. 1993. Factorul de necroză tumorală-α mediază schimbările în cifra de transformare a proteinelor tisulare într-un model de cașexie de cancer la șobolan . J Clin Invest 92 : 2783-2789. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Câine B, Cinti S, Morroni M, Raimbault S, Ricquier D, Penicaud L, Casteilla L. 1992. Apariția adipocitelor brune în țesutul adipos alb de șobolan: caracterizare moleculară și morfologică . J Cell Sci 103 : 931-942. PubMed ]
  • Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A și colab. 2009. Identificarea și importanța țesutului adipos maro la adulți . N Engl J Med 360 : 1509-1517. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dahlman I, Mejhert N, Linder K, Agustsson T, Mutch DM, Kulyte A, Isaksson B, Permert J, Petrovic N, Nedergaard J, și colab. 2010. Căi de țesut adipos implicate în pierderea în greutate a cașexiei de cancerBr J Cancer 102 : 1541-1548. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Das SK, Eder S, Schauer S, Diwoky C, Temmel H, Guertl B, Gorkiewicz G, Tamilarasan KP, Kumari P, Trauner M, și colab. 2011. Lipaza trigliceridelor adipoase contribuie la cazexia asociată cancerului . Science 333 : 233-238. PubMed ]
  • DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, Meguid MM, Suzuki S, Inui A, Taylor JE, Halem HA, Dong JZ, Datta R și colab. 2007. Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei musculare slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer . Endocrinology 148 : 3004-3012.PubMed ]
  • De Larichaudy J, Zufferli A, Serra F, Isidori AM, Naro F, Dessalle K, Desgeorges M, Piraud M, Cheillan D, Vidal H, și colab. 2012. Atrofia mușchilor scheletici indusă de TNF-α și de mușchii scheletici implică metabolizarea sphingolipidului . Skelet Muscle 2 : 2. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Deutz NE, Safar A, Schutzler S, Memelink R, Ferrando A, Spencer H, van Helvoort A, Wolfe RR. 2011. Sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu un aliment medical special formulat . Clin Nutr 30 : 759-768. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, Gabrail NY, Dalton JT, Hancock ML, Johnston MA, Steiner MS. 2013. Efectele enobosarmului asupra pierderii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat de fază 2 . Lancet Oncol 14 : 335-345. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Donovan H. 1954. Cachexia maligna . Proc R Soc Med 47 : 27-31. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dumas JF, GOUPILLE C, Julienne CM, Pinault M, Chevalier S, Bougnoux P, Servais S, Couet C. 2010. Eficiența fosforilării oxidative in mitocondrii hepatice este scăzut într – un model de șobolan al carcinosisului peritoneale . J. Hepatol 54 : 320-327. PubMed ]
  • Ebner N, Steinbeck L, Doehner W, Anker SD, von Haehling S. 2014. Repere din cadrul celei de-a 7-a conferințe de cașexie: pierderea musculară a detectării patofiziologice și a unor noi strategii de tratament . J Cachexia Sarcopenia Muscle 5 : 27-34. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Editori. 1929. Cachexia în cancer . N Engl J Med 201 : 956-957.
  • EFB 1909. Istoria naturală a cancerului, cu referire specială la legăturile sale de cauzalitate și de prevenire a patologiei cancerului . Natura 79 : 391-392.
  • Egerman MA, Glass DJ. 2014. Căi de semnalizare care controlează masa musculară scheletică . Crit. Rev Biochem Mol. Biol 49 : 59-68. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Evans WK, Makuch R, Clamon GH, Feld R, Weiner RS, Moran E, Blum R, Shepherd FA, Jeejeebhoy KN, DeWys WD. 1985. Impact limitat al alimentației parenterale totale asupra stării nutriționale în timpul tratamentului pentru cancer pulmonar cu celule mici . Cancer Res 45 : 3347-3353. PubMed ]
  • Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. 1997. Rolul neuronilor melanocortinergici în hrănire și sindromul obezității agouti . Nature 385 : 165-168. PubMed ]
  • Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, Jatoi A, Loprinzi C, MacDonald N, Mantovani G, și colab. 2011. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 12 : 489-495. PubMed ]
  • Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. 2012. Cachexia de cancer: mediatori, semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 16 : 153-166. PubMed ]
  • Fearon K, Arends J, Baracos V. 2013. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer . Nat Rev Clin Oncol 10 : 90-99. PubMed ]
  • Feldmann HM, Golozoubova V, Cannon B, Nedergaard J. 2009. Ablația UCP1 induce obezitatea și elimină termogeneza indusă de dietă la șoareci scutiți de stresul termic trăind la termoneutralitate . Cell Metab 9: 203 – 209. PubMed ]
  • Figueroa-Clarevega A, Bilder D. 2015. Tumorile maligne de Drosophila întrerup semnalarea insulinei pentru a induce o pierdere de tip cașexie . Dev Cell 33 : 47-55. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Fong Y, Moldawer LL, Marano M, Wei H, Barber A, Manogue K, Tracey KJ, Kuo G, Fischman DA, Cerami A, și colab. 1989. Cachectin / TNF sau IL-1 a induce cașexia cu redistribuirea proteinelor corpului . Am J Physiol 256 : R659-R665. PubMed ]
  • Fransen L, Muller R, Marmenout A, Tavernier J, Van der Heyden J, Kawashima E, Chollet A, Tizard R, Van Heuverswyn H, Van Vliet A și colab. 1985. Clonarea moleculară a ADNc al factorului de necrozare a tumorilor de șoarece și expresia ei eucariote . Nucleic Acids Res 13 : 4417-4429.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Gallagher IJ, Stephens NA, MacDonald AJ, Skipworth RJ, Husi H, Greig CA, Ross JA, Timmons JA, Fearon KC. 2012. Suprimarea mișcării mușchilor scheletici în cazexia de cancer: dovezi din transcriptom în biopsii musculare secvențiale umane . Clin Cancer Res 18 : 2817-2827. PubMed ]
  • Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, Yan Y, Duus EM, Allen S, Friend J. 2015. Anamorelin pentru pacienții cu cașexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb . Lancet Oncol 16 : 108-116. PubMed ]
  • Goldberg AL, Goodman HM. 1969. Relația dintre activitatea cortizonului și cea musculară în determinarea mărimii mușchiului . J Physiol 200 : 667-675. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Greenstein JP. 1947. Biochimia cancerului . Academic Press, Inc, New York.
  • Grossberg AJ, Scarlett JM, Zhu X, Bowe DD, Batra AK, Braun TP, Marks DL. 2009. Neuronii nucleului prouciomelanocortin arcuat mediază acțiunile anorectice acute ale factorului inhibitor al leucemiei prin gp130 . Endocrinology 151 : 606-616. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. 2000. Pierderea indusă de NF-κB a ARN-ului messenger MyoD: rol posibil în decăderea musculară și cașexia . Science 289 : 2363-2366.PubMed ]
  • Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL. 2013. Antagonismul de cale a miostatinei / activin: baza moleculară și potențialul terapeutic . Int J Biochem Cell Biol. 45 : 2333-2347. PubMed ]
  • Hanahan D, Weinberg RA. 2011. Marcaje de cancer: următoarea generație . Cell 144 : 646-674. PubMed ]
  • El WA, Berardi E, Cardillo VM, Acharyya S, Aulino P, Thomas-Ahner J, Wang J, Bloomston M, Muscarella P, Nau P și colab. 2013. Dereglarea Pax7 mediată de NF-κB în micromediul muscular promovează cașexia cancerului . J Clin Invest 123 : 4821-4835. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • El WA, Calore F, Londra P, Canella A, Guttridge DC, Croce CM. 2014. Microvesiculele conținând miRNA promovează moartea celulelor musculare în cazexia cancerului prin intermediul TLR7 . Proc Natl Acad Sci 111 : 4525-4529. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Holroyde CP, Skutches CL, Boden G, Reichard GA. 1984. Metabolismul glucozei la pacienții care suferă de cancer colorectal . Cancer Res 44 : 5910-5913. PubMed ]
  • Hong DS, Hui D, Bruera E, Janku F, Naing A, Falchook GS, Piha-Paul S, Wheler JJ, Fu S, Tsimberidou AM și colab. 2014. MABp1, un anticorp uman adevărat, de primă clasă, care vizează interleukina-1α în cancerele refractare: un studiu deschis, faza 1 de escaladare a dozei și expansiune . Lancet Oncol 15 : 656-666. PubMed ]
  • Jasani B, Donaldson LJ, Ratcliffe JG, Sokhi GS. 1978. Mecanism de toleranță scăzută la glucoză la pacienții cu neoplazie . Br J Cancer 38 : 287-292. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, Laine D, Emmrich K, Faou P, Weston R, Jayatilleke KM, Schloegel J, Talbo G și colab. 2015. Direcționarea Fn14 previne cașexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea . Cell 162 : 1365-1378. PubMed ]
  • Jones A, Friedrich K, Rohm M, Schafer M, Algire C, Kulozik P, Seibert O, Muller-Decker K, Sijmonsma T, Strzoda D, și colab. 2013. TSC22D4 este o ieșire moleculară a metabolismului hepatic de risipă . EMBO Mol Med 5 : 294-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Kawakami M, Cerami A. 1981. Studii ale scăderii induse de endotoxină în activitatea lipoprotein lipazei . J Exp Med 154 : 631-639. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Khal J, Hine AV, Fearon KC, Dejong CH, Tisdale MJ. 2005. Creșterea expresiei subunităților de proteazom în mușchii scheletici la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate . Int J Biochem Cell Biol. 37 : 2196-2206. PubMed ]
  • Kir S, White JP, Kleiner S, Kazak L, Cohen P, Baracos VE, Spiegelman BM. 2014. Proteina legată de PTH derivată de la tumori declanșează browningul țesutului adipos și carachexia de cancer . Natura 513 : 100-104. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Kir S, Komaba H, Garcia AP, Economopoulos KP, Liu W, Lanske B, Hodin RA, Spiegelman BM. 2015. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer . Cell Metab10.1016 / j.cmet.2015.11.003. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. 2013. Disfuncția barieră a intestinului și translocarea microbiană în cazexia cancerului: o nouă țintă terapeutică . Curr Opin Suport Palliat Care 7 : 361-367.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. 2015. Pierderea sistemică a organelor indusă de expresia localizată a impulsului de impulsuri insulină / IGF secretat . Dev Cell 33 : 36-46.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Lach-Trifilieff E, Minetti GC, Sheppard K, Ibebunjo C, Feige JN, Hartmann S, Brachat S, Rivet H, Koelbing C, Morvan F, și colab. 2014. Un anticorp care blochează receptorii de tip II activin induce hipertrofie musculară scheletică puternică și protejează de atrofie . Mol Cell Biol. 34 : 606-618.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Lainscak M, Filippatos GS, Gheorghiade M, Fonarow GC, Anker SD. 2008. Cachexia: comun, mortal, cu o nevoie urgentă de definire precisă și de noi terapii . Am J Cardiol 101 : 8E-10E. PubMed ]
  • Le Bricon T, Gugins S, Cynober L, Baracos VE. 1995. Impactul negativ al chimioterapiei cancerului asupra metabolismului proteic la șobolanii sănătoși și purtători de tumori . Metabolism 44 : 1340-1348.PubMed ]
  • Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, Bailey J, Price SR, Mitch WE, Goldberg AL. 2004. Mai multe tipuri de atrofie a mușchilor scheletici implică un program comun de schimbări în expresia genelor . FASEB 18 : 39-51. PubMed ]
  • Lee SJ, McPherron AC. 2001. Reglarea activității miostatinei și creșterea mușchiului . Proc Natl Acad Sci 98 : 9306-9311. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Li G, Klein RL, Matheny M, King MA, Meyer EM, Scarpace PJ. 2002. Inducerea proteinei 1 de decuplare prin administrarea centrală a interleukinei-6 este dependentă de inervația simpatică a țesutului adipos maro și subliniază un mecanism de reducere a greutății corporale la șobolani . Neuroscience 115 : 879-889. PubMed ]
  • Lin JZ, Martagon AJ, Cimini SL, Gonzalez DD, Tinkey DW, Biter A, Baxter JD, Webb P, Gustafsson JA, Hartig SM, și colab. 2015. Activarea farmacologică a receptorilor hormonului tiroidian determină o conversie funcțională a grăsimii albe în brun . Cell Rep. 13 : 1528-1537. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Liu KA, Lashinger LM, Rasmussen AJ, Hursting SD. 2014. Suplimentarea cu leucină îmbunătățește în mod diferențial creșterea cancerului pancreatic la șoareci slabi și supraponderali . Cancer Metab 2 : 6. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Lok C. 2015. Cachexia: ultima boală . Natura 528 : 182-183. PubMed ]
  • Lokirady S, Wijesoma IW, Teng S, Bonala S, Gluckman PD, McFarlane C, Sharma M., Kambadur R. 2012. Ligazul ubiquitinic Mul1 induce mitofagia în mușchii scheletici ca răspuns la stimulii de umflare a mușchilor . Cell Metab 16 : 613-624. PubMed ]
  • Ma JD, Heavey SF, Revta C, Roeland EJ. 2014. Biologi experimentali români pentru tratamentul cazhexiei cauzate de cancer . Expert Opin Biol Ther 14 : 1113-1120. PubMed ]
  • Marin OS, Denny-Brown D. 1962. Modificări ale mușchilor scheletici asociate cu cașexia . Am J Pathol 41: 23-39. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Martignoni ME, Dimitriu C, Bachmann J, Krakowski-Rosen H, Ketterer K, Kinscherf R, Friess H. 2009. Machefagele hepatice contribuie la cazhexia legată de cancerul pancreatic . Oncol. Rep. 21 : 363-369.PubMed ]
  • Mauer J, Chaurasia B, Goldau J, Vogt MC, Ruud J, Nguyen KD, Theurich S, Hausen AC, Schmitz J, Bronneke HS, și colab. 2014. Semnalarea prin IL-6 promovează activarea alternativă a macrofagelor pentru a limita endotoxemia și rezistența asociată cu obezitatea la insulină . Nat Immunol 15 : 423-430.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Mitch WE, Medina R, Grieber S, Mai RC, Anglia BK, Prețul SR, Bailey JL, Goldberg AL. 1994. Acidoza metabolică stimulează degradarea proteinelor musculare prin activarea căii dependente de adenozin trifosfat care implică ubiquitină și proteazomi . J Clin Invest 93 : 2127-2133. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Murphy AJ, Kraakman MJ, Kammoun HL, Dragoljevic D, Lee MK, Lawlor KE, Wentworth JM, Vasanthakumar A, Gerlic M, Whitehead LW și colab. 2016. Producția de IL-18 din inflammasomul NLRP1 previne obezitatea și sindromul metabolic . Cell Metab 23 : 155-164. PubMed ]
  • Nedergaard J, Cannon B. 2014. Browningul țesutului adipos alb: unele probleme de arsură . Cell Metab 20: 396-407. PubMed ]
  • Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. 2007 Dovezi neașteptate pentru țesutul adipos brun activ la adulți . Am J Physiol Endocrinol Metab 293 : E444-E452. PubMed ]
  • Nguyen KD, Qiu Y, Cui X, Goh YP, Mwangi J, David T, Mukundan L, Brombacher F, Locksley RM, Chawla A. 2011. Alternativ, macrofagele activate produc catecholamine pentru a susține termogeneza adaptivă . Natura 480 : 104-108. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martinez D, Kiefer D, Vuocolo G, Wolfe A, Socher SH. 1987. Tumorile care secretă TNF uman / cachectină induc cașexia la șoareci . Cell 50 : 555-563. PubMed ]
  • Paspaliaris V, Langan B, DeAndrea R, Wood J, Tsouvelekas A, Demosthenes B. 2011 Studiu de fază I / II a IP-1510 un nou antagonist al receptorilor de interleukină-1 în tratamentul cazhexiei legate de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2 : 209-261.
  • Patsouris D, Qi P, Abdullahi A, Stanojcic M, Chen P, Parousis A, Amini-Nik S, Jeschke MG. 2015. Arsurile induc marirea tesutului adipos alb subcutanat la soareci si la oameni . Cell Rep. 13 : 1538-1544. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Penna F, Minero VG, Costamagna D, Bonelli G, Baccino FM, Costelli P. 2010. Strategii anti-citokine pentru tratamentul anorexiei și cașexiei legate de cancer . Expert Opin Biol Ther 10 : 1241-1250.PubMed ]
  • Pennica D, Hayflick JS, Bringman TS, Palladino MA, Goeddel DV. 1985. Clonarea și exprimarea în Escherichia coli a ADNc pentru factorul de necroză tumorală a murinelor . Proc Natl Acad Sci 82 : 6060-6064. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, Campos-Olivas R, Tsoli M, Allen J, Swarbrick M, Rose-John S, Rincon M, Robertson G și colab. 2014. Trecerea de la grăsimi albe la brun crește consumul de energie în cazexia asociată cancerului . Cell Metab 20 : 433-447. PubMed ]
  • Prețul SR, Bailey JL, Wang X, Jurkovitz C, Anglia BK, Ding X, Phillips LS, Mitch WE. 1996. Pierderea musculară la șobolanii insulinopenici rezultă din activarea căii proteolitice a proteinei ubiquitin-proteazom dependentă de ATP printr-un mecanism care include transcripția genetică . J Clin Invest 98 : 1703-1708. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Raber J, O’Shea RD, Bloom FE, Campbell IL. 1997. Modularea funcției hipotalamo-pituitar-suprarenale prin expresia transgenică a interleukinei-6 în SNC a șoarecilor . J. Neurosci 17 : 9473-9480.PubMed ]
  • Rohdenburg GL, Bernhard A., Krehbiel O. 1919. Toleranța la zahăr în cancer . J Am Med Assoc 72 : 1528-1530.
  • Rommel C, Bodine SC, Clarke BA, Rossman R, Nunez L, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ. 2001. Medierea hipertrofiei miotubice scheletale induse de IGF-1 prin căi PI (3) K / Akt / mTOR și PI (3) K / Akt / GSK3 . Nat Cell Biol 3 : 1009-1013. PubMed ]
  • Rosenthal CJ, Franklin EC. 1975. Variația cu vârsta și boala unui amiloidozei component ser legat de proteine . J Clin Invest 55 : 746-753. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Rouzer CA, Cerami A. 1980. Hipertrigliceridemia asociată cu infecția cu Trypanosoma brucei brucei la iepuri: rolul îndepărtării defectuoase a trigliceridelor . Mol Biochem Parasitol 2 : 31-38. PubMed ]
  • Ruan H, Hacohen N, Golub TR, Van Parijs L, Lodish HF. 2002. Factorul de necroză tumorală-α suprimă gene adipocite specifice si activeaza expresia genelor preadipocit in adipocite 3T3-L1: activarea factorului nuclear-kB prin TNF-α este obligatorie . Diabet 51 : 1319-1336. PubMed ]
  • Ruas JL, White JP, Rao RR, Kleiner S, Brannan KT, Harrison BC, Greene NP, Wu J, Estall JL, Irving BA, și colab. 2012. O izoformă PGC-1α indusă de formarea de rezistență reglează hipertrofia mușchiului scheletic . Cell 151 : 1319-1331. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2004. factori de transcripție FOXO induc legate de atrofie ubiquitin ligase atrogin-1 și pot provoca atrofia musculaturii scheletice . Cell 117 : 399-412. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Sandri M, Lin J, Handschin C, Yang W, Arany ZP, Lecker SH, Goldberg AL, Spiegelman BM. 2006. PGC-1a protejează mușchii scheletici de atrofie prin suprimarea acțiunii FoxO3 și a transcripției genice specifice atrofiei . Proc Natl Acad Sci 103 : 16260-16265. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Sartori R, Milan G, patron M, Mammucari C, Blaauw B, Abraham R, Sandri M. 2009. Smad2 și 3 factori de transcripție controlează masa musculară la vârsta adultă . Am J Physiol Cell Physiol 296 : C1248-C1257. PubMed ]
  • Sartori R, Schirwis E, Blaauw B, Bortolanza S, Zhao J, Enzo E, Stantzou A, Mouisel E, Toniolo L, Ferry A, și colab. 2013. BMP de semnalizare controlează masa musculară . Nat Genet 45 : 1309-1318.PubMed ]
  • Schaefer M, Oeing CU, Rohm M, Baysal-Temel E, Lehmann LH, Bauer R, Volz HC, Boutros M, Sohn D, Sticht C, et al. 2016. Ataxin-10 face parte dintr-un cocktail de cachexokină care declanșează disfuncție metabolică cardiacă în cazexia de cancer . Mol Metab 10.1016 / j.molmet.2015.11.004.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Schieber AM, Lee YM, Chang MW, Leblanc M, Collins B, Downes M, Evans RM, Ayres JS. 2015. Toleranța bolii mediată de microbiomul E. coli implică semnalizarea inflammasomului și IGF-1 . Science 350 : 558-563. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Komen W, Braun T, Tobin JF, Lee SJ. 2004. Mutația de miostatină asociată cu hipertrofia mușchiului gros la un copil . N Engl J Med 350 : 2682-2688. PubMed ]
  • Shum AM, Polly P. 2012. Cachexia cancerului: obiective moleculare și căi de diagnosticare și intervenție la medicament . Endocr Metab Immune Disord Targets Drug 12 : 247-259. PubMed ]
  • Sidossis LS, Porter C, Saraf MK, Borsheim E, Radhakrishnan RS, Chao T, Ali A, Chondronikola M, Mlcak R, Finnerty CC, și colab. 2015. Browningul țesutului adipos albe subcutanat la om după stresul adrenergic sever . Cell Metab 22 : 219-227. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Socher SH, Martinez D, Craig JB, Kuhn JG, Oliff A. 1988. Factorul de necroză a tumorii care nu poate fi detectat la pacienții cu carachexie de cancer clinic . J Natl Cancer Inst. 80 : 595-598. PubMed ]
  • Stephens NA, Gallagher IJ, Rooyackers O, Skipworth RJ, Tan BH, Marstrand T, Ross JA, Guttridge DC, Lundell L, Fearon KC, și colab. 2010. Utilizarea transcriptomics pentru a identifica si validarea biomarkerilor noi de caisexia cancerului muscular scheletic umane . Genome Med 2 : 1. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Stephens NA, Skipworth RJ, Macdonald AJ, Greig CA, Ross JA, Fearon KC. . Picăturile lipidice intramicocelulare cresc cu progresia cașexiei la pacienții cu cancer . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2 : 111-117. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Strassmann G, Fong M, Kenney JS, Jacob CO., 1992. Evidențierea implicării interleukinei 6 în cașexia cancerului experimental . J Clin Invest 89 : 1681-1684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Suarez-Zamorano N, Fabbiano S, Chevalier C, Stojanovic O, Colin DJ, Stevanovic A, Veyrat-Durebex C, Tarallo V, Rigo D, Germain S și colab. 2015. Depleția microbiotei promovează browningul țesutului adipos albe și reduce obezitatea . Nat Med 21 : 1497-1501. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Svaninger G, Gelin J, Lundholm K. 1987. Eșecul gazdă-gazdă nu este explicat prin hiperfuncția suprarenale la animalele care poartă tumori . J Natl Cancer Inst. 79 : 1135-1141. PubMed ]
  • Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Ziua CP. 1995. Istoria naturală a ficatului gras nonalcoolic: un studiu ulterior . Hepatology 22 : 1714-1719. PubMed ]
  • Temparis S, Asensi M, Taillandier D, Aurousseau E, Larbaud D, Oble A, Bechet D, Ferrara M, Estrela JM, Attax D. 1994. Proteoliza dependentă de ATP-ubiquitin dependentă în mușchii scheletici ai șobolanilor care poartă tumori . Cancer Res 54 : 5568-5573. PubMed ]
  • Tisdale MJ. 2010 Sunt factorii tumorali responsabili pentru pierderea țesutului gazdă în cazexia de cancer? Future Oncol 6 : 503-513. PubMed ]
  • Tomas FM, Munro HN, Young VR. 1979. Efectul administrării glucocorticoidului asupra ratei de defalcare a proteinei musculare in vivo la șobolani, măsurată prin excreția urinară a N-metilhistidinei . Biochem. 178 : 139-146. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Trendelenburg AU, Meyer A, Rohner D, Boyle J, Hatakeyama S, Glass DJ. 2009. Myostatin reduce semnalul Akt / TORC1 / p70S6K, inhibând diferențierea mioblastului și dimensiunea micotubului . Am J Physiol Cell Physiol 296 : C1258-C1270. PubMed ]
  • Tsoli M, Robertson G. 2012. Cachexia de cancer: inflamație malignă, tumori și haos metabolic . Tendințe Endocrinol Metab 24 : 174-183. PubMed ]
  • Tsoli M, Swarbrick MM, Robertson GR. 2015. Depleția lipolitică și termogenică a țesutului adipos în cazexia de cancer . Semin Cell Dev Biol 10.1016 / j.semcdb.2015.10.039. PubMed ] Cross Ref ]
  • van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Drossaerts JM, Kemerink GJ, Bouvy ND, Schrauwen P, Teule GJ. 2009. Țesut adipos maro activat la bărbați sănătoși . N Engl J Med 360 : 1500-1508. PubMed ]
  • Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, Taittonen M, Laine J, Savisto NJ, Enerback S, și colab. 2009. Țesutul adipos maro funcțional la adulți sănătoși . N Engl J Med 360 : 1518-1525. PubMed ]
  • Wagner EF, Petruzzelli M. 2015. Metabolismul cancerului: o risipă de interferență cu insulina . Natura 521: 430-431. PubMed ]
  • Waning DL, Mohammad KS, Reiken S, Xie W, Andersson DC, John S, Chiechi A, Wright LE, Umanskaya A, Niewolna M, și colab. 2015. Excesul de TGF-β mediază slăbiciunea musculară asociată cu metastazele osoase la șoareci . Nat Med 21 : 1262-1271. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Weinberg RA. 2014. Venind din cerc complet – de la complexitatea nesfârșită la simplitate și înapoi . Cell 157 : 267-271. PubMed ]
  • White JP, Baltgalvis KA, Puppa MJ, Sato S, Baynes JW, Carson JA. 2011. Capacitatea oxidativă a mușchilor în timpul cazhexiei cauzate de IL-6 . Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300 : R201-R211. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Williams A, Sun X, Fischer JE, Hasselgren PO. 1999. Expresia genelor în calea proteolitică a ubiquitin-proteazomului este crescută în mușchii scheletici de la pacienții cu cancer . Chirurgia 126 : 744-749.PubMed ]
  • Willis RA. 1948. Patologia tumorilor . CV Mosby Co, St. Louis, MO.
  • Wing SS, Goldberg AL. 1993. Glucocorticoizii activează sistemul proteolitic dependent de ATP-ubiquitină în mușchii scheletici în timpul postului . Am J Physiol 264 : E668-E676. PubMed ]
  • Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings DE. 2001. Inversarea anorexiei de cancer prin blocarea receptorilor centrali de melanocortină la șobolani . Endocrinology 142 : 3292-3301. PubMed ]
  • Yeoh BS, Vijay-Kumar M. 2015. Debugarea gazdei marchează grăsimea . Nat Med 21 : 1390-1391.PubMed ]
  • Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M, Kayahara T, Kameya T, Kawai Y, Iwanaga T, Saito M. 2013. Țesutul adipos maro recrutat ca agent antiobezitate la om . J Clin Invest 123 : 3404-3408.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Okamoto T, Matsumoto A. 1999. Rezistența la insulină a fost legată de modificările utilizării substratului la pacienții cu cancer . Cancer Lett 141 : 93-98. PubMed ]
  • Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Nomura K. 2001. Rezistența la insulină la pacienții cu cancer: relația cu locul tumorii, stadiul tumorii, pierderea în greutate corporală, răspunsul în fază acută și consumul de energie . Nutriția 17 : 590-593. PubMed ]
  • Young SG, Zechner R. 2013. Biochimie și fiziopatologia lipolizei intravasculare și intracelulare . Genele Dev 27 : 459-484. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Zhao J, Brault JJ, Schild A, Cao P, Sandri M, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2007. FoxO3 activează în mod activ degradarea proteinelor prin căile autofagice / lizozomale și proteazomale în celulele musculare atrofice . Cell Metab 6 : 472-483. PubMed ]
  • Zhou X, Wang JL, Lu J, Song Y, Kwak KS, Jiao Q, Rosenfeld R, Chen Q, Boone T, Simonet WS și colab. 2010. Inversarea cașexiei cancerului și a pierderii musculare prin antagonismul ActRIIB duce la supraviețuirea prelungită . Cell 142 : 531-543. PubMed ]
  • Zimmers TA, Davies MV, Koniaris LG, Haynes P, Esquela AF, Tomkinson KN, McPherron AC, Wolfman NM, Lee SJ. 2002. Inducerea cașexiei la șoareci prin administrarea sistemică de miostatină . Science 296 : 1486-1488. PubMed ]

Articolele de la Genele & Dezvoltare sunt oferite aici prin amabilitatea Cold Spring Harbor Laboratory Press

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4782044/

Înțelegerea anabolismului tumoral și a catabolismului pacientului în casexia asociată cancerului

Abstract

Casexia este un sindrom paraneoplastic multifactorial frecvent asociat cu stadiile avansate de cancer.Casexia este responsabilă de răspunsurile slabe la tratamentul antitumoral și la deces în aproape o treime din pacienții afectați. Există încă o înțelegere incompletă a dereglării metabolice induse de o tumoare care conduce la apariția și persistența cașexiei. În plus, cașexia este ireversibilă și în prezent nu există orientări pentru diagnosticarea sau tratamentul pentru aceasta. În această revizuire, ne propunem să discutăm cunoștințele actuale despre casexia asociată cancerului, pornind de la generalități despre cancer ca generatoare de acest sindrom, apoi analizând caracteristicile cașexiei la nivel biochimic și metabolic atât în ​​tumoare cât și în pacient și în cele din urmă, discutând abordările terapeutice actuale privind tratarea casexiei asociate cancerului.

Introducere

Deși s-au înregistrat progrese importante în terapia cancerului care vizează diferite tipuri de neoplazie, realizările au fost în general direcționate spre tratarea tumorii în locul sindroamelor concomitente care sunt prezente datorită aberațiilor metabolice cauzate de prezența malignității. Unul dintre cele mai relevante sindroame care crește pe măsură ce progresează cancerul este cașexia, care compromite viața pacientului și provoacă iremediabil slăbiciune și deces. Deoarece există dovezi tot mai mari care demonstrează implicațiile căilor biochimice sistemice în inițierea și dezvoltarea cașexiei asociate cancerului, în această revizuire ne vom concentra discuția asupra aberațiilor tumorale biochimice și a impactului lor asupra menținerii cașexiei, precum și asupra  leziunilor gazdei la diferite niveluri datorită inflamației sistemice cronice induse de prezența cancerului. Vom discuta, de asemenea, despre terapiile actuale care încearcă să obstrucționeze progresia cașexiei în cancer.

Cancerul ca entitate metabolică

Cancerul este în mod obișnuit văzut ca o multitudine de boli care modifică metabolismul celular pentru conservarea continuă a semnalizării proliferative cu o stare nemuritoare repetativa de celule , în timp ce acestea evită semnalele anti-creștere, suprimarea imunității și moartea celulelor [ 1 ]. Pentru ca o celulă sănătoasa să se transforme într-o celulă malignă, ea trebuie să dezvolte instabilitate genomică care permite mutabilitatea pentru supraexprimarea oncogenelor, cum ar fi factorul de transcripție c-Myc, receptorii factorului de creștere cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) ca Ras și fosfatidilinozitol-3 ‘kinaza (PI3K) și inhibitori ai apoptozei cum ar fi Bcl2 [ 1 ]. În plus, genele supresoare tumorale, care includ proteine ​​care inhibă diviziunea celulară și proliferarea celulelor (cum ar fi p53 și p16 INK4a ) și cele legate de stimularea moartea celulară (p53), devin inhibate în cancer [ 1 ]. Totuși, reglarea în sus a oncogenelor nu este suficientă pentru procesul de tumorigeneză și celulele cu diviziune rapidă trebuie să își mărească producția de ATP pentru cerințe de energie ridicată, să mărească biosinteza biomoleculelor și să regleze starea de reducere-oxidare2 ]. Acesta este locul unde metabolismul tumoral trebuie să intervină pentru a asigura succesul celulelor maligne.

Metabolismul, compus din reacții biochimice intercorelate care promovează proliferarea, supraviețuirea și creșterea controlată a celulelor din organism, poate fi separat în căi catabolice, care generează energie sub formă de adenozin trifosfat (ATP) prin ruperea moleculelor atunci când nutrienții sunt căi de anxietate și căi anabolice, care consumă energie pentru a sintetiza molecule sub suplimente de factori de creștere abundenți [ 1 , 3 ]. Deși în condiții normale, metabolismul este puternic reglementat în conformitate cu cerințele celulare [ 1 ], celulele tumorale sunt reprogramate pentru a intensifica căile metabolice cheie, cum ar fi glicoliza aerobă, glutaminoliza și sinteza acidului gras4 ]. Doar celulele care se transformă pentru a adopta acest fenotip metabolic malign vor fi selectate în micro-mediul tumoral pentru a supraviețui și a progresa [ 5 ]. De fapt, alte modificări anabolice ce s-au axat pe creșterea și proliferarea celulară, și nu pe creșterea ATP ca și în cazul celulelor sănătoase3 ], se întâlnesc frecvent în neoplazie. În ceea ce privește glucoza și glutamina, majoritatea celulelor canceroase dezvoltă aviditate ridicată pentru consumul lor pentru a genera energie și a construi macromolecule pentru progresia tumorii6 ], care, împreună cu activarea constitutivă a căilor de semnalizare în aval de diferiți receptori de factor de creștere (chiar fără factori de creștere circulanți ), dublează biomasa lor totală pentru a genera celule fiice [ 3 , 7 ]. În special, celulele maligne rezistentă la chimioterapie se supun în mod obișnuit unei glicolizii aerobe cu o producție ridicată de lactat4 , 6 ], spre deosebire de celulele neproliferative și diferențiate, care depind de fosforilarea oxidativă pentru a produce ATP necesar pentru menținerea lor [ 3 ].

Împreună, o serie de dereglări anabolice și catabolice sunt implicate în inflamația sistemică, dezechilibrul biochimic, pierderea țesuturilor, anorexia și pierderea în greutate datorată stresului metabolic asociat tumorii, care determină o stare cunoscută sub numele de cașexie la pacientul cancer [ 8 ].

Generalități de cașexie

Etimologic, cuvântul „cașexie” se referă la un prognostic slab al bolii; acest termen provine din kakos și hexia grecească, ceea ce înseamnă „stare rea” [ 9 , 10 ]. Cachexia este un sindrom multiorganic caracterizat printr-o pierdere progresivă și involuntară a greutății corporale [ 11 , 12 ], în special din mușchii scheletici și din țesutul adipos [ 13 , 14 ] din cauza modificărilor legate de metabolismul carbohidraților, lipidelor și proteinelor [ 15 ]. Într-adevăr, conform literaturii, țesuturile primare afectate în timpul progresiei cașexiei sunt atât mușchii scheletici cât și țesutul adipos alb [ 16 ]. Deși elementul clinic proeminent al cașexiei la adulți este scăderea în greutate, la copii este asociată cu eșecul de creștere17 ]. Casexia implică, de asemenea, inflamație sistemică și anorexieFigura 1 ), care împreună conduc la dizabilități fizice, la scăderea calității vieții și la supraviețuirea diminuată [ 11 , 13 , 14 , 18 ]. Sindromul de cașexie este multifactorial, nu poate fi returnat pe deplin prin suport nutrițional și duce la afectarea funcțională globală la pacienți [ 14 , 19 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f1.jpg

Elemente ale casexiei asociate cancerului. Neoplazia generează cașexie prin prezența cronică a inflamației sistemice, care este asociată cu pierderea musculară și adipică, precum și cu anorexia. Anorexia poate fi, de asemenea, promovată de obstrucția gastrointestinală cauzată de prezența fizică a masei tumorale. Împreună, aceste aberații conduc la pierderea în greutate și, iremediabil, la cașexie.

Originea cașexiei este asociată cu un consum redus de alimente, împreună cu metabolismul anormal indus de factorii derivați atât din tumoare, cât și din gazdă, ceea ce duce iremediabil la scăderea în greutate [ 20 ].Casexia implică un dezechilibru energetic care rezultă din anorexie și o creștere a cheltuielilor cu energia derivată din starea hipermetabolică a bolii subiacente15 ]. Prin urmare, cașexia este considerată o stare de „autocannibalism” în care tumoarea crește în detrimentul sănătății subiectului20 ] prin consumul de biomolecule necesare funcționării altor organe. În mod obișnuit, persoanele cu cancer avansat dezvoltă cașexie [ 21 ], dar pot fi prezente și cu neoplazie localizată [ 22 ]. Cu toate acestea, cașexia nu este un sindrom patognomonic în cancer. Ea poate apărea, de asemenea, în stadiile avansate ale mai multor boli, inclusiv boala pulmonară obstructivă cronică, malabsorbția, insuficiența cardiacă cronică, sindromul imunodeficienței dobândite, sepsisul sever și trauma [ 11 , 23 ]. Când este prezent în cancer, cașexia este cauza morții de aproape o treime din pacienți [ 24-26 ], în special atunci când pierderea în greutate depășește 30% [ 27 ]. În plus, dezvoltarea cașexiei este legată de creșterea toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 , 28 ].

Până la 50-80% dintre pacienții cu cancer avansat vor avea cașexie în cursul bolii lor [ 25 , 29 , 30 ], dar acest procent este variabil în funcție de tipul specific de neoplazie. Casexia este mai frecventă în tumorile de origine tractului gastro-intestinal superior, deoarece aceste tumori pot duce la obstrucție și, prin urmare, la o reducere a consumului de alimente [ 20 ], după cum se va vorbi în următoarea secțiune.

Datorită constatărilor clinice complexe și lipsei clasificărilor medicale pentru cașexie, un consens internațional din 2006 a clasificat cașexia în cașexie și pre-cașexie. Acest grup a definit pre-cașexia ca fiind starea medicală de <5% pierdere în greutate corporală pe o perioadă de 6 luni, care este legată de o boală cronică primară și caracterizată prin alterări metabolice, inflamații și anorexie17 ]. Cachexia, pe de altă parte, poate fi definită ca o pierdere în greutate de> 5% în aceeași perioadă de timp, de asemenea, secundară unei boli cronice și cu aceleași modificări sistemice [ 31 ]. Acest nou termen, pre-cașexia, poate fi utilizat în studii epidemiologice și de intervenție care vizează prevenirea sau întârzierea modificărilor în compoziția corporală asociate bolilor cronice [ 32 ].

Diagnosticul cașexiei ar trebui să excludă alte stări clinice, cum ar fi depresia primară, foametea, hipertiroidismul, malabsorbția și pierderea mușchilor legată de vârstă [ 18 ]. Cu toate acestea, prevalența crescândă a obezității și a obezității saropenice poate împiedica diagnosticul de cașexie. De fapt, la pacienții cu cancer cu un indice de masă corporală crescută și o pierdere în greutate neplanificată de ≥5% ar putea trece neobservată, iar intervenția clinică ar fi întârziată [ 18 ]. Prin urmare, se recomandă evaluarea continuă a compoziției corporale a pacienților prin analiza imaginii de tomografie computerizată (CT) sau prin absorbționarea de raze X cu raze duale (DEXA) pentru a analiza depozitele de grăsimi și mușchi scheletici [ 18 ].

Tumorile originale ale cașexiei

Etiologia specifică a cazhexiei legate de cancer este complexă și poate fi înțeleasă incomplet la anumiți pacienți. În plus, eterogenitatea prezentării clinice a cașexiei legate de cancer poate duce la subdiagnosticul acesteia. În această secțiune, vom descrie în detaliu fiziopatologia modificărilor induse de tumoare care conduc iremediabil la cașexie, începând cu efectul de masă al neoplasmului, care întârzie tranzitul alimentelor spre tractul gastrointestinal, continuând cu inflamația sistemică cronică generat ca un răspuns la prezența tumorii și terminând cu perturbarea biochimică din interiorul celulelor canceroase care promovează cașexia.

Influența mecanică a tumorii în casexie

Un efect specific al tumorii asupra pacientului este impactul său mecanic asupra tractului digestiv, care reduce ingestia de alimente și, la rândul său, poate stimula anorexia, ceea ce duce la scăderea greutății corporale. Într-adevăr, aproape 50% dintre pacienții cu cancer diagnosticați au afirmat nereguli în comportamentul lor alimentar și acest procent a crescut la 65% la pacienții cu cancer terminal bolnav33].

Proporția pacienților care suferă de casexie asociată cancerului depinde de tipul specific de cancer și de starea sa de progresie [ 8 ]. Frecvența raportată a pierderii în greutate a fost de 30-40% la pacienții care suferă de leucemie acută nelimfocitară, limfom non-Hodgkin sau cancer mamar, în timp ce frecvența pierderii în greutate a fost apropiată de 60% atât în ​​cazul cancerului de colon, cât și al cancerului pulmonar [ 9 , 33 , 34 ]. Pe de altă parte, cea mai mare incidență a pierderii în greutate se regăsește în tumorile de origine gastrointestinală superioară, cum ar fi cancerul esofagian și cel al capului și gâtului (cu o incidență de peste 70%) și în special în cazurile de cancer pancreatic și gastric 80%) [ 9,33,35,36 ]. Acest efect poate fi asociat cu stenoza tractului gastrointestinal, în special în cazul malformațiilor esofagiene și gastrice ale capului și gâtului, datorată disfagiei primare, care limitează mecanic ingestia alimentară37 ]. În cazul pacienților cu cancer pancreatic, invazia tumorală poate afecta, printre alte simptome, conducta pancreatică și a doua parte a duodenului, care determină durere, gastropareză, stenoză duodenală și constipație.

O altă consecință a prezenței tumorii este saturația precoce, care în orice stadiu al cancerului este legată de o creștere cu 30% a riscului de deces [ 33 ]. saturația precoce este legată de malabsorbția secundară modificărilor la nivelul mucoasei, precum și de obstrucția trecerii alimentului prin intestin [ 34 ]. Într-adevăr, obstrucția este obișnuită în neoplazia intestinală și tumorile zonei abdominale, cu o frecvență variind de la 4 la 24% în cazul cancerului colorectal și de la 5 la 42% în tumorile ovariene [ 39 ]. În plus, tumorile abdominale pot afecta motilitatea și pot stimula ileusul, ceea ce poate contribui la simptomele emetice, care minimizează ingestia alimentelor [ 37 ].

Inițierea cașexiei prin INFLAMATIA SISTEMICA CRONICA indusă de tumori

Inflamația este recunoscută ca o forță motrice a mai multor afecțiuni cronice și funcționează ca un predictor puternic al pacientului. În acest subcapitol, vom acoperi implicațiile generale ale inflamației sistemice în cașexie. Ulterior, în fiecare secțiune a acestei revizuiri, vom discuta rolul specific al inflamației în fiecare aspect al cașexiei asociate cancerului.

Conform unui mecanism propus pentru dezvoltarea cașexiei de cancer, este rezultatul unui răspuns fiziologic global, determinat de creșterea producției cronice și de secreția citokinelor proinflamatorii pe măsură ce boala progresează [ 40 ] ( figura 2 ). Citokinele sunt proteine ​​care acționează ca mediatori paracrini intercelulari și pot induce sau inhiba răspunsul imun. Inflamația cronică este consecința creșterii nivelurilor pro-inflamatorii ale citokinelor, în opoziție cu inflamația acută reprezentată de undele citokinelor [ 41 ]. De fapt, noțiunea de fond inflamator sistemic continuu ajută la distingerea acestui sindrom de alte afecțiuni, cum ar fi anorexia [ 26 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f2.jpg

Efectele inflamației sistemice cronice sunt promotori puternici ai cașexiei induse de cancer. Un mediu inflamator permanent și necontrolat are efecte multiple asupra gazdei la niveluri diferite în patogeneza cașexiei.

LIF este un inductor recunoscut al atrofiei miotube care afectează miococi.

CNTF inhibă expresia genică a neuropeptidei Y, un stimulent puternic al apetitului în nucleul arcuat al creierului.

VEGF, PGE2, MMP-9 și un mediu acid sunt asociate cu angiogeneza tumorală. Mai mult, o reducere a pH-ului micro-mediului tumoral stimulează expulzarea acetatului din celulele maligne, care promovează aberațiile de acetilare a histonei în masa tumorală.

Atât IFN-y cât și TNF-a blochează producția de mRNA de lanț greu de mosină pentru a minimiza procesul de miogeneză. Mai mult, NF-κB indusă de TNF-a funcționează ca o cale alternativă de a împiedica miogeneza prin blocarea mioD. Lipoliza este indirect permisă prin inhibarea mediată de NF-κB a perilipinelor. TNF-a induce de asemenea stresul oxidativ în mușchi, care degradează proteinele musculare.

Upregularea IL-6 este asociată cu inhibarea PGC-1α, ceea ce face celulele sistemice susceptibile la specii reactive de oxigen să provoace daune secundare unei reduceri a biogenezei mitocondriale. IL-6 și CRP sunt promotori ai pierderii în greutate.

Abrevieri: LIF: factor de inhibare a leucemiei; CNTF: factor neurotrofic ciliar; pH: potențial de hidrogen; VEGF: factor de creștere endotelial vascular; MMP-9: metaloproteinază 9;PGE2: prostaglandină E2; IFN-y: interferon-y; TNF-a: factorul de necroză tumorală a; NF-κB: factorul nuclear kappa beta; myoD: diferențierea miogenică I; PGC-1α: co-activatorul gamma activat al proliferării peroxizomilor 1-α; IL-6: interleukină 6; CRP: proteină C reactivă; ROS: specii de oxigen reactiv.

 

Se recunoaște că răspunsul în fază acută este produs de prezența tumorii în sine26 ]. Efectoare imune actuale, cum ar fi macrofagele, sunt unele dintre principalele surse de mediatori imuni, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α26 ]. Analizele imunohistochimice ale țesutului gras subcutanat de la pacienții cu casexie de cancer gastrointestinal au evidențiat markeri abundenți de macrofagi, inclusiv CD6842 ].

În prezent, există controversate rezultate privind prezența nivelurilor TNF-a cu circulație ridicată în casexia de cancer, care ar putea fi datorată timpului de înjumătățire scurt al TNF-α și / sau posibilei secreții paracrine localizate [ 43 ]. TNF-α, împreună cu interleukina (IL) -1, promovează activarea și translocarea nucleară a factorului nuclear-kappa beta (NF-κB) pentru a modifica expresia genică, care cauzează semnale catabolice care induc pierderea proteinelor în celulele musculare scheletice prin intermediul mușchilor specifici ubiquitin ligases [ 43 – 45 ], după cum va fi discutat mai târziu. TNF-a stimulează, de asemenea, lipoliza în adipocitele umane prin activarea kinazelor reglate de semnal extracelular (ERK) și a proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), conducând la funcționarea defectuoasă a perilipinelor [ 46 ], care reglează integritatea picăturilor lipidice vor fi discutate mai târziu).

Alte citokine responsabile cu răspunsul Th1 asociate cu cașexia sunt IL-6 și interferon (IFN) -γ [ 43 ]. IL-6, care se produce în cea mai mare parte ca o fază acută de către ficat, este legat de dezvoltarea cașexiei26], iar concentrațiile suprafiziologice ale acestei citokine au dus la o reducere a masei slabe corporale LBM47 ]. Totuși, mai multe tumori secretă IL-647 ]. Un mecanism propus al implicării IL-6 în cașexie în această privință se bazează pe cunoașterea faptului că IL-6, prin semnalizarea JAK și activarea traductorului de semnal al factorului de transcripție și a activatorului de transcripție 3 (STAT3), modulează expresia genică a proteine ​​de fază acută, care conduc la perturbarea biogenezei mitocondriale [ 26 ]. În plus, anticorpii monoclonali împotriva citokinelor Th1 împiedică pierderea masei corporale la modelele de melanom și cancer de prostată [ 43,46 ]. IFN-γ este predominant sintetizat de limfocite T și de celule NK [ 43 ]. Împreună cu TNF-a, IFN-γ este un inhibitor bine cunoscut al mARN al lanțului greu IIb al miozinei în celulele musculare scheletice [ 48 ]. În modelul de șoarece Lewis pentru tumori pulmonare, terapia imunologică timpurie cu anticorpi monoclonali îndreptate împotriva IFN-γ a inhibat atât creșterea neoplazică, cât și pierderea asociată tumorii [ 49 ].

Proteina C reactivă (CRP), o proteină în fază acută eliberată de ficat, contribuie, de asemenea, la inflamație41 ]. O creștere a concentrațiilor de CRP este utilizată omniprezent în diferite scenarii clinice pentru măsurarea inflamației sistemice [ 19 ]. Concentrațiile CRP, împreună cu hipoalbuminemia consistentă observată la pacienții cu cașexie, sunt utilizate în Scorul de prognostic Glasgow (GPS) pentru a prezice rezultatele diferitelor tipuri de tumori [ 26 , 41 ]. Un studiu longitudinal al britanicilor cu mai mult de 20.000 de pacienți cu diferite tipuri de tumori a arătat o corelație între concentrațiile crescute de CRP și hipoalbuminemia în rândul diferitelor tipuri de cancer, ceea ce a sugerat că GPS-ul ar putea funcționa ca factor de prognostic independent de locul tumorii [ 50 ]. Un alt studiu longitudinal care urmărește analiza relației dintre cașexie și GPS în cazul pacienților cu incidență cronică paliativă de adenocarcinom pancreatic sub supravegherea paliativă a demonstrat că nivelurile crescute de CRP au fost asociate cu scăderea concentrațiilor de albumină și supraviețuirea mai slabă [ 19 ]. Într-adevăr, nivelele de albumină sub 3 g / dl au fost asociate cu rezultate mai slabe la pacienții cu cancer ovarian de stadiul 3 sau 4 [ 51 ]. În plus, există o asociere între CRP și scăderea în greutate [ 52 ]; scăderea în greutate a fost favorizată la pacienții cu cazhexie de cancer gastrointestinal cu concentrații serice de CRP mai mari de 5 μg / ml [ 42 ].

Alte molecule proinflamatorii implicate în inflamația asociata casexiei sunt factorul inhibitor al leucemiei (LIF) și factorul neurotrofic ciliar (CNTF). LIF este o citokină pleiotropică produsă, printre altele, de celule stem embrionare [ 53 ]. LIF acționează prin intermediul STAT3 pentru a induce atrofia myotube in vitro [ 54 ], iar un model murin implantat cu neoplasme care secretă LIF a dezvoltat cachexia [ 43 ]. Pe de altă parte, CNTF este produs în cea mai mare parte de celulele gliomice ale sistemului nervos periferic și induce anorexia și pierderea în greutate corporală prin reprimarea expresiei genei neuropeptidului Y (NPY) în nucleul arcuat hipotalamic (ARC) [ 55 ]. În consecință, s-a observat că șoarecii încorporați cu celule gliom au avut efecte casectice puternice [ 43 ].

În mediile inflamatorii, celulele locale exprimă molecule asociate traficului de leucocite, inclusiv ligandul glicoproteinei P-selectină 1 [ 56 ]. De fapt, celulele supresoare mieloide sunt concentrate local în jurul tumorii și produc metaloproteinază matriceală (MMP) -9, care promovează angiogeneza cancerului [ 26 ].Deoarece celulele sănătoase de mamifere sunt situate la 100-200 μm distanță de vasele de sânge datorită limitei de difuzie a oxigenului, atunci când masa celulară depășește această limită, este obligatorie recrutarea de noi vase de sânge prin angiogeneză sau prin invazia de capilare preexistente sau post-capilarelor [ 57 , 58 ]. În special în cancer, un neoplasm poate continua să crească și să metastasizeze cu o alimentare eficientă a sângelui; semnale angiogene. cum ar fi stresul metabolic indus de pH-ul local scăzut și presiunea promovată de celulele proliferative, sunt furnizate în micromediul tumoral pentru a induce producerea de factori de creștere endotelial vascular (VEGF) și factori de angiopoietină, care la rândul lor induc angiogeneza [ 57 ] . Angiogenii promotori sunt, de asemenea, stimulați prin secreția de prostaglandină E2 (PGE2) de către infiltratele celulare imune îmbogățite cu enzima ciclooxigenază (COX) -2, care a demonstrat că celulele cancerului mamar se leagă la receptorii proteinei G pentru a promova ambele proliferarea și formarea tubului în celulele endoteliale prin generarea de factori proangiogenici, inclusiv VEGF [ 59 ]. PGE2 este, de asemenea, produs în celulele cancerului de prostată în condiții hipoxice, unde promovează acumularea nucleară a factorului inducției hipoxice (HIF) -1α [ 60 ]. HIF-1α, un factor de transcripție responsabil pentru răspunsurile transcripționale majore ale peste 100 de gene în condiții hipoxice, este stabil în concentrații limitate de oxigen și dimerizează cu subunitatea p pentru a regla neovascularizarea, reglarea pH-ului intracelular, supraviețuirea celulară, în special prin creșterea expresiei transportorilor și a enzimelor asociate cu glicoliza [ 5 ], după cum se va discuta ulterior.

Fenotipul anabolic al tumorii

Casexia este caracterizată printr-un echilibru negativ al proteinelor și al energiei 56 ] datorită activării hipercatabolice a proteinelor și a glucozei, împreună cu degradarea grăsimilor, prin inflamație sistemică15 ] ( figura 3 ). În acest subcapitol, vom discuta despre aberațiile anabolice în glicoliza, glutaminoliza și sinteza acizilor grași care sunt asociate cu progresia tumorii și cu dezvoltarea cașexiei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f3.jpg

Schimbări biochimice și metabolice în cadrul tumorii. Celulele tumorale sunt organizate ca un grup anabolic activ, care în mod continuu schimbă moleculele cu mediul.

A. De obicei, pe măsură ce tumoarea progresează, celulele sale secretă lactatul ca produs anaerob al metabolismului energetic. Lactatul, la rândul său, reduce pH-ul împrejurimilor(În același timp, celulele maligne eliberează acetat din lizine în histone ca mecanism de protecție împotriva pH-ului acid ) pentru a promova o schimbare a fenotipului de infiltrare a macrofagelor de la M1 la M2. M2 macrofagele, împreună cu celulele supresoare derivate din mieloide, sunt asociate cu funcții tolerogenice care permit tumorii să se sustragă acțiunii imune.

 de asemenea, lactatul este mobilizat la nivelul ficatului prin utilizarea vascularei ridicate a micromediului pentru a produce glucoză prin ciclul Cori, care apoi se poate întoarce la tumoare într-o buclă nesfârșită.

 

B. La nivel celular, neoplasmul dezvoltă mutații punctuale în genom, cum ar fi mutațiile care induc calea Ras-Akt-mTOR, pentru a crește glicoliza în celulă.Activarea continuă a glicolizei, împreună cu enzima ACLY indusă de Akt, a dus la generarea citratului în mitocondrii pentru a alimenta ciclul Krebs. 

Malatul, prin enzima malică, crește concentrația de piruvat.

Ambele citrat și piruvat sunt transformate în acetil-coenzima A, care poate fi fie utilizată ca donator de grupare acetat pentru procesul de acetilare a ADN-ului, fie poate fi extrudată din celulă în micromediul pentru a funcționa ca regulator al pH-ului intracelular. 

Glicoliza îmbunătățită poate fi de asemenea promovată prin reglarea în sus a hexokinazei II și prin concentrația crescută de glucoză secundară creșterii mediate de HIF-1a la transportatorii de glucoză. HIF-1α este, de asemenea, legat de transcripția transportorilor de glutamină la membrana celulară; împreună cu adipofilina, induce formarea de picături de lipide în contact strâns cu mitocondriile. Aceste picături de lipide conțin o cantitate mare de acizi grași secundar de expresia înaltă a sintazei de acid gras prin SREBP. Acizii grași sunt asamblați în triacilgliceride, care sunt lizate de lipaza sensibilă la hormoni pentru a furniza energie celulei tumorale. Translocarea transportatorilor de glutamină în membrana celulară promovează o creștere a glutaminei intracelulare, care este transformată în glutamat prin reglarea în sus a glutaminazei, care produce amoniac ca produs deșeu. Amoniacul, la rândul său, este un semnal pentru autofagie pe care celulele canceroase o utilizează pentru a asigura o piscină continuă de energie și biomolecule pentru procesele sale anabolice.

În interiorul mitocondriilor, dehidrogenaza izocitrat este transformată într-o formă aberantă de α-ketoglutarat numită 2-hidroxiglutarat. Această reacție poate fi promovată prin reacția anaplerotică a glutamatului, care este introdusă ca a-ketoglutarat fie de enzime GDH, fie de ALT, în funcție de prezența metabolismului glucozei scăzut sau ridicat în celulă, respectiv.

Glutamatul, cu ajutorul NADPH, este asociat cu generarea de glutation, care este cel mai puternic antioxidant care protejează celula malignă de moartea mediată de speciile reactive de oxigen. 

Abrevieri: FASN: sintetazei de acid gras; HIF-1a: factor-1a indus de hipoxie; GLS: glutaminaza; NH4 +: amoniac; SREBP: proteină de legare a elementului de reglare a sterolului; HSL: lipaza sensibilă la hormoni; IDH: izocitrat dehidrogenază; 2-HG: 2-hidroxiglutarat; ATP: adenozin trifosfat; GDH: glutamat dehidrogenază; ALT: transaminaza alanină; NADPH: fosfat dinucleotid din adenină nicotinamidă; ACLY: ATP-citrat-lyaza; acetil-CoA: acetil-coenzima A; HK2: hexokinaza II; ME: enzimă malică; α-KG: α-ketoglutarat.

Creșterea glicolizei aerobe și a disfuncției mitocondriale

Pentru a menține homeostazia, toate entitățile vii de pe pământ sunt dependente de energia celulară sub formă de ATP, moneda universală a reacțiilor metabolice. ATP este generat în eucariote din glucoză prin glicoliză, care produce piruvat în citozol. Pyruvatul este apoi metabolizat oxidativ în mitocondrii la CO 2 și apă prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) și fosforilarea oxidativă (OXPHOS), respectiv [ 61-63 ]. Deși ATP este produs și consumat aproape la aceeași rată în condiții normale, pierderea de energie este unul dintre cele mai proeminente elemente ale cașexiei care promovează persistența bolii de bază. În cancer, o posibilă explicație pentru acest fenomen este existența unui catabolism de glucoză înalt, care furnizează în mod constant energie pentru tumoare.

Majoritatea celulelor sunt expuse în mod obișnuit la o cantitate constantă de nutrienți, dar nu sunt în măsură să le accepte dacă nu sunt stimulate corespunzător de factorii de creștere [ 64 ]. Cu toate acestea, în cancer, celulele dobândesc mutații genetice (cum ar fi în oncogene hras sau kras ) [ 63 ] care pot modifica căile de semnalizare ale receptorilor pentru absorbția continuă a diferitelor nutrienți [ 64 ]. Celulele transformate cu Ras cresc procesul de macropinocitoză pentru absorbția moleculelor extracelulare, în special a glucozei [ 7 ]. Otto Warburg a demonstrat că, după ce glucoza este internalizată de celulele canceroase, se utilizează pentru a produce ATP prin glicoliză mai degrabă decât prin OXPHOS, chiar și în prezența oxigenului; interesant, oxigenul este consumat la aceeași rată ca și în celulele țesuturilor normale65 , 66 ]. Acest proces, cunoscut sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliza aerobă”, produce ATP mai puțin eficient și necesită un consum crescut de glucoză (aproape zece ori mai mare decât nivelul multor celule sănătoase în același timp)61 , 65 ].

Introducerea glucozei în celulă depinde de translocarea membranei de către transportorii de glucoză (GLUT), care este mediată de recunoașterea insulinei de receptorii de insulină67 ] și poate fi perturbată de oncogena K-Ras [ 68 , 69 ] și factorul de transcripție oncogenic c-Myc [ 70 ]. În timp ce în condiții sănătoase, c-Myc leagă ciclul celular cu biogeneza mitocondrială, reglarea în sus a c-Myc este asociată cu o creștere a capacității respiratorii a celulei prin replicarea mitocondrială crescută și metabolismul necesar pentru a susține proliferarea rapidă71 ].Cu toate acestea, în cazul transformării oncogene, transportul glucozei poate să apară independent de insulină [ 72 ], cum ar fi HIF-1α [ 60 ], în tumori în condiții inflamatorii și termogene, atât în ​​normoxie cât și în hipoxie73 ].

În plus, HIF-1α este indusă sub presiune oncogenă, printre altele, de H-Ras , Her2 și FRAP , precum și de reglarea în jos a supresoarelor tumorale cum ar fi VHL , PTEN și p53 [ 73 ]. HIF-1a este reglată pe calea de semnalizare Ras-Raf-MEK-ERK [ 73 ] și se leagă la nivelul glut1site-ul promotor pentru a stimula exprimarea mRNA GLUT1, care, la rândul său, internalizează glucoza în celulă [ 74 ].

Odată ajuns în interior, prima etapă a glicolizei este conversia ireversibilă a glucozei în glucoză 6-fosfat, catalizată de hexokinaze (HKs) I-IV [ 63 , 75 , 76 ]. În mod specific, HK-II este izoforma predominantă în țesuturile sensibile la insulină [ 76 ] și poate fi reglată până la 100 de ori în caz de cancer 75 ]. Mai mult, HK-II se leagă competitiv de canalul anionic dependent de tensiune din membrana mitocondrială exterioară, care împiedică unirea cu molecula proapoptotică Bax și, la rândul său, inhibă eliberarea citocromului c; prin urmare, celula malignă evită apoptoza [1 ]. Pe de altă parte, piruvat kinaza M2, enzima care controlează generarea de piruvat în ultima etapă a glicolizei, suferă de activitate scăzută în condiții oncologice, care promovează indirect redirecționarea intermediarilor glicolitici în biosinteza altor biomolecule pentru a promova anabolismul în tumora77 ].

În fermentație, efectul Warburg generează cantități mari de lactat78 ] prin lactatul dehidrogenază indusă de HIF-1α5 ].

Lactatul poate fi folosit pentru a sintetiza glucoza prin ciclul Cory in ficat, o cale ineficienta energetic care necesita 6 molecule ATP din gazda pentru fiecare molecula de glucoza produsa pentru tumora12 ] si pentru a recicla forma redusa de adenina p-nicotinamida dinucleotidă (NADH) la forma sa oxidată (NAD + ) pentru glicoliză78 ]. În plus, lactatul induce acidoza în micromediul tumoral62]. Lactatul poate fi îndepărtat din celula tumorală de transportorul de acid monocarboxilic (MAT) -4, o proteină reglată în sus de HIF-1α, cu folosirea simplă a ionilor de hidrogen, care la rândul său scade pH-ul extracelular5 ]. Mediul acid este dăunător celulelor normale, dar celulele canceroase par să -l tolereze66 ] și chiar să profite de acesta, deoarece abundența mare de hidrogen afectează absorbția medicamentelor chimioterapeutice slabe de bază, inclusiv doxorubicina [ 6 ]. PH-ul micromediului poate reduce pH-ul intracelular, care stimulează extrudarea acetatului ca mecanism de eliminare a protonilor din celulă pentru a-și menține pH-ul homeostatic79].

În plus, cu glicoliza, există o producție redusă de specii reactive de oxigen (ROS), permițând genomului celulelor neoplazice să evite daunele provocate de ROS și ducând la rezistența la apoptoză66 ]. Într-adevăr, tehnica tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) de 18fluorodeoxiglucoză (FdG) a arătat un prognostic nesatisfăcător la pacienții cu tumori care au prezentat creșterea absorbției de glucoză și in vitro , linia celulară de cancer mamar neinvaziv MCF-7 consumă glucoză mai puțin aerobă decât foarte invaziv MDA-MB-231 linie de celule de cancer de san [ 63 ].

Un alt loc-țintă al pierderii de energie în casexie este MITOCONDRIA [ 80 ]. Substraturi sănătoase de mitocondrie fac combustie pentru generarea de ATP; în timpul procesului, o anumită energie este eliberată ca o căldură secundară unei cuplări ineficiente a sintezei ATP cu consumul de oxigen [ 81 ]. O parte din această energie este utilizată în reacțiile de scurgere a protonului, caracterizată prin trecerea protonilor din matricea mitocondrială înapoi în mitocondrie prin utilizarea căilor de conductivitate a protonului care evită sinteza ATP [ 82]. Scurgerea de protoni a fost legată atât de fosfolipide, cât și de proteine ​​din membrana interioară mitocondrială, în special acizi grași polinesaturați, cum ar fi cardiolipina specifică mitocondriilor și proteinele de decuplare (UCPs) -1, -2 și -3, care sunt implicate în respirația decuplată [ 83 ]. În particular, în acest proces, respirația nu este cuplată la producerea de ATP și, prin urmare, produce căldură prin disiparea gradientului protonului mitocondrial [ 84 ]. UCP sunt purtători de anioni mitocondriali ai membranei interioare care joacă un rol termogen [ 85 ] și exercită un efect de „rumenire” asupra țesutului adipos alb (WAT) [ 10], după cum va fi discutat mai târziu. UCP-1 este o proteină cea mai mare parte exprimată în grăsime brună, în timp ce UCP-2 este observat la majoritatea țesuturilor, iar UCP-3 se găsește în țesuturile termogene, inclusiv în mușchiul scheletic [ 86 ]. Datorită funcției lor, prezența UCP este legată de o scădere a capacității oxidative prin complexul mitocondrial OXPHOS IV [ 87 ]. De fapt, astfel de proteine ​​au fost legate de un fenotip slab la șoarecii transgenici [ 88 ]. În timp ce nivelul de mRNA al UCP-1 a fost observat a fi crescut în țesutul adipos maro (BAT) al șoarecilor de cancer cachectic [ 16 ], gena UCP2 a fost supra-exprimată în mușchii scheletici de la șobolani cachectici [ 87] și nivelele mRNA UCP-3 au fost mai mult de cinci ori mai mari la pacienții cu cancer cachectic comparativ cu martori și cu pacienții fără pierdere în greutate16 ]. Interesant, un model de șoarece transgenic care supraexprimă proteina UCP-3 din mușchiul scheletic a prezentat un fenotip slab și chiar a prezentat un comportament hiperfagic, cu o creștere de 50% a ingestiei alimentare față de controalele non-transgenice [ 89 ]. Acest lucru, împreună cu concentrațiile plasmatice similare atât ale trigliceridelor, cât și ale acizilor grași neesterizați în controale și în modelele de șoareci transgenici, sugerează că arderea în grăsimi a fost mai mare în ultimii89 ].

Numărul și morfologia mitocondriilor dintr-o anumită celulă variază în funcție de tipul celulei, iar disfuncția mitocondrială a fost legată de cancer90 ]. Deoarece mitocondriile sunt necesare pentru producerea de metaboliți cheie pentru procesele bioenergetice cum ar fi NAD + , ATP, α-ketoglutarat (α-KG) și acetil-coenzima A (acetil-coA), mutațiile genomului mitocondrial sunt asociate cu expresia genei modificate [ 91 ]. Enzima mitocondrială izocitrat dehidrogenază (IDH), care catalizează formarea α-KG în ciclul Krebs, are forme mutante în cancer care produc 2-hidroxiglutarat (2-HG) în loc de α-KG [ 92]. La rândul său, 2-HG este asociat cu inducerea factorului nuclear de factor de transcripție kappa beta (NF-κB) prin activarea kinazei regulate extracelulare dependentă de ROS (ERK) pentru a promova proliferarea celulelor maligne [ 93 ]. În plus, s-au raportat modificări morfologice mitocondriale, inclusiv prezența suprafețelor luminoase și umflarea, care indică pierderea cristae și epuizarea ATP [ 94 ], precum și pierderea matricei omogene normale în mitocondriile muschii gastrocnemius în modelul soarecilor de carcinom de colon-26 de cașexie [ 95]. În plus, mitocondriile pot fi găsite cu diferite morfologii, inclusiv punctate, intermediare sau filamentoase, bazate pe algoritmi de modelare computerizată 3-D [ 90 ]. Interesant, mitocondriile punctate sunt corelate cu nivelele crescute de glicoliză și consumul redus de oxigen90 ]. Toate evenimentele menționate mai sus sunt sugerate a fi legate de OXPHOS defect și, prin urmare, de o reducere a producției de ATP95 ].

Rolul „dependenței de glutamină” în glutaminoliză

Atât glucoza, cât și glutamina sunt metabolizate foarte mult de câteva celule neoplazice pentru producerea de aminoacizi, ribonucleotide, lactați, glutation și ioni de amoniu prin intermediul glutaminolizei78 , 96 , 97 ]. Dacă celula intră într-o stare foarte proliferativă care nu mai este viabilă cu utilizarea numai a derivaților de glucoză, atunci glutamina devine o sursă majoră de energie98 ].

Glutamina este un aminoacid neesențial cu cinci atomi de carbon, găsit la o concentrație de 0,6-0,9 mmol / l în plasmă [ 99 ] și este principalul aminoacid care transferă atomii de carbon și de azot din proteoliză către țesuturile centrale pentru prelucrare ulterioară [ 78 ]. Într-adevăr, glutamina este cel mai abundent aminoacid din plasmă; aproape unul din cinci aminoacizi circulanți este glutamina [ 100 ]. Transportatorii de celule din familia SLC6, inclusiv SLC6A19 și SLC6A14, utilizează gradienți transmembranari Na +pentru absorbția aminoacizilor neutri în celulă, inclusiv glutamina [ 98 ]. Alți transportatori de celule pentru glutamină aparțin familiei SLC38, în special SLC38A1, SLC38A3, SLC38A5 și SLC38A7, care sunt specifici pentru glutamina [98 , 101 ]. În scopul producerii de energie, glutamina trebuie, de asemenea, să intre în mitocondrii; s-a presupus că familia SLC25 este responsabilă pentru acest proces [ 98 ]. Diversitatea transportatorilor de glutamină dezvăluie distribuția pleiotropică a acestui aminoacid în organism. În special în creier, se utilizează pentru ciclul glutamină / glutamat datorită pierderii mari a glutamatului neurotransmitator excitator [ 98 , 102 ]. Cu toate acestea, dacă celula conține nivele scăzute de ATP, ciclul glutamină / glutamat este întrerupt, iar echilibrul este mutat la crearea glutamatului97 ].

Glutamina este o sursă esențială a metabolismului anabolic la celulele înalt proliferante, incluzând tumori [ 98 , 99 ]. În stările ridicate ale cererii de energie, inclusiv cancerul, glutamina endogenă este insuficientă pentru a îndeplini cerințele de supraviețuire și trebuie preluată din alte locuri corporale98 ]. Frecvent, glutamina este eliberată din mușchiul scheletic și într-o măsură mai mică din plămâni, prin proteoliză în perioade de stres metabolic care trebuie internalizată de tumoare97 , 100 ]. Odată ce se află în interiorul celulei neoplazice, glutamina este deamidată prin glutaminază (GLS) 1 și 2 în glutamat și amoniac în matricea mitocondrială [ 98 , 100 , 103]. O concentrație ridicată de amoniac, împreună cu semnalizarea PI 3 K-Akt-mTOR [ 2 ], este un semnal care activează autofagia prin dehidrogenază mitocondrială și caspazele 3 și 7 [ 104 ], care este utilă pentru celulele maligne de a recicla moleculele celulare în precursori metabolici și, prin urmare, să extindă supraviețuirea celulelor [ 97 ]. Mai mult, glutamatul GLS produs împreună cu sintetaza γ-glutamilcisteinei stimulează generarea glutationului antioxidant celular major pentru a conferi celulelor tumorale avantajul unei rezistențe mai mari la abordările chimice și radioterapie97 , 100 , 105]. De fapt, un studiu de metabolomie efectuat în 138 de probe cu celule renale de celule renale a arătat că niveluri mai ridicate atât de glutation și glutamină au fost găsite pe măsură ce tumoarea a progresat și a generat metastaze106 ].

Glutamina alimentează ciclul TCA prin reaprovizionarea α-cetoglutarat într – o reacție în două etape de dezaminare cu ajutorul glutamat dehidrogenaza (GDH) și / sau transaminaze într – un proces numit anapleroza[ 107 alineatul – 109 ]. Aceste reacții pot apărea fie în citozol, fie în mitocondrii, în funcție de concentrația de glucoză din celulă: atunci când predomină metabolismul glucozei, se preferă calea de transaminare cu enzima transaminazică a alaninei (ALT); altfel, se utilizează GDH [ 100 ]. O moleculă de glutamină poate produce teoretic 8 molecule NADH, 3 FADH 2 și 3 GTP după oxidarea completă [ 98]. De fapt, unele celule canceroase depind de oxidarea glutaminei pentru sinteza a mai mult de 50% din ATP110 ], ceea ce a dus la aplicarea la aceste celule a termenului „dependența de glutamină” [ 100 , 109 , 111 ].

Chiar și fără intrarea în ciclul TCA, ca în cazul glioblastomului, glutamina este sintetizată din glutamină sintetază pentru a susține biosinteza nucleotidelor pentru creșterea tumorii99 ]. Cu toate acestea, glutamina poate fi de asemenea produsă prin transformarea prolinei de aminoacizi prin prolin dehidrogenază la pirolină-5-carboxilat, care apoi este transformată în glutamat și în final la glutamină [ 77]. Promovarea proliferării celulare în cancer este, de asemenea, sporită de un exces de glutamină din interiorul celulei, care poate fi exportat pentru schimbul de aminoacizi esențiali; acest lucru facilitează activarea serinei / treonin kinazei mTOR, care reglează în mod pozitiv creșterea celulară [ 100]. Procesul de creștere a tumorii necesită și factori de creștere, care sunt glicozilați de hexozamine care utilizează scheletul de azot furnizat de glutamină [ 100 ].

Relevanța glutaminei în supraviețuirea și progresia cancerului este corelată cu mutațiile exprimate de linia celulară specifică, așa cum a fost demonstrat de mai multe studii. Dacă o celulă care manifestă o depresie a Myc prezintă deprivare de glutamină, aceasta va suferi apoptoză; dacă o celulă supraexprimă K-Ras și nu are voie să metabolizeze glutamina, aceasta se va opri în fazele mitotice S- și G2 / M109 ]. Cu toate acestea, celulele normale sunt, de asemenea, dependente de glutamină, deoarece deprivarea ei determină o blocadă în faza G1 a ciclului celular [ 112 ]. În conformitate cu această noțiune, activitatea GLS sa dovedit a fi corelată cu creșterea tumorii și malignitatea, iar supresia ei inhibă creșterea tumorii100]. În plus, glutaminoliza este asociată cu rezistența la cisplatină în cancerul gastric [ 4 ].

Promovarea sintezei de novo acizi grași

La oamenii sănătoși, sinteza de novo a acizilor grași (FA) apare numai în țesutul adipos, ficat, rinichi și țesutul mamar care alăptează [ 113 ]. Acest proces este o reacție enzimatică secvențială care se bazează pe sintetazei de acizi grași (FASN), un complex multienzimic [ 114 ].

FASN este o polipeptidă multifuncțională codificată în regiunea 17q25 a genomului uman [ 115 ]. Acest complex posedă șapte domenii catalitice și acționează ca o enzimă purtător de acil care catalizează condensarea repetată a grupelor cu două atomi de carbon derivate de la malonil-coenzima A (malonil-CoA) la un primer acetil-CoA din citrat de către ATP-citratulază ACLY) [ 59 ] pentru a genera palmitatul FA saturat cu 16 atomi de carbon [ 113 , 116 , 117 ]. Apoi palmitatul poate fi alungit și desaturat pentru a forma mai multe clase de lipide [ 113 ] cu ajutorul proteinei purtătoare de acil (ACP), care mobilizează încărcătura FA între enzime pentru a genera lipidul final [ 118]. După activarea prin cuplare cu CoA, FA sunt încorporate în triacilgliceridele pentru stocarea energiei sau în steroli, glicerofosfolipide și sphingolipide pentru generarea membranelor și funcțiile de semnalizare [ 113 , 114 ]. În particular, astfel de molecule sunt utilizate la membrana celulară pentru a construi microdomeni cunoscuți ca plute de lipide, care sunt locurile de co-localizare a proteinelor care formează complexe de semnalizare pentru rețelele de transducție [ 119 ].

La subiecții sănătoși, cele mai multe lipide sunt obținute din grăsimi alimentare, iar celulele preferă să folosească mai degrabă lipide circulante decât lipide de novo [ 116 ]. În acest sens, FASN este exprimat la niveluri scăzute în condiții normale. Reglarea acestui complex enzimatic se bazează pe factori de creștere, ingestia de insulină, carbohidrați și grăsimi, glucocorticoizii, exercițiul și hormonul tiroidian [ 117 , 119 , 120 ]. În plus, FASN este sub controlul transcripțional al proteinelor de legare a elementului regulator al sterolului (SREBPs) [ 113 ], care sunt induse prin calea PI 3 K-Akt-mTOR [ 117] și sunt reglate negativ de către supresoarele tumorale p53 și retinoblastomul (Rb) [ 1 ].

Cu toate acestea, în condiții neoplazice, cum ar fi cancerul mamar, ovarian, renal, prostatic și colorectal, FASN este supraexprimat independent de nivelurile de lipide circulante [ 113 , 120 ] și o creștere a expresiei sale a fost corelată cu progresia stadiului  boala maligna119 , 121 ]. Mai mult, reglarea în sus a FASN este legată de rezistența la gemcitabină și radiații în cancerul pancreatic și de rezistența docetaxel / trastuzumab / adriamicină la cancerul de sân4 ]. Creșterea expresiei FASN este mai evidentă în cazul tumorilor sensibile la steroizi, care de obicei stochează lipide, cum ar fi cancerele de sân și de prostată60]. În mod special în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și LNCaP, există o creștere notabilă a numărului de copie a genei fasin ; cu toate acestea, este mai frecvent să se găsească o reglare a expresiei transcripționale a fasnei [ 115 , 117 ]. Un studiu al liniilor celulare de cancer de prostată a arătat că expresia factorului de transcripție lipogenică SREBP-1 a fost asociată cu inducerea expresiei FASN pentru generarea și acumularea de picături de lipide în celulele cancerului de prostată122 ]. Mai mult, același studiu a demonstrat că într-o cohorta clinică de cancer prostatic, expresia SREBP-1 a fost crescută cu scoruri mai mari ale Gleason, care au fost corelate cu progresia malignității122 ].

Indiferent de sursa activității FASN, sinteza de novo a acizilor grasi FA esterificată a fost asociată anterior cu mai mult de 90% din toate FA esterificate în modelele tumorale116 ]. Aceeași cale de semnalizare implicată în activitatea FASN, și anume, PI 3 K-Akt-mTOR, este o semnătură comună a tumorilor agresive, deoarece este implicată în absorbția glucozei, sinteza proteinelor și creșterea și supraviețuirea celulelor119 ]. Cu toate acestea, dependența ridicată de FASN a celulelor neoplazice are o consecință severă: inhibarea FASN, cum ar fi medicamentul anticancer orlistat, duce la apoptoza în tumori, în timp ce celulele normale rămân aproape neafectate117 , 120]. Acest răspuns ar putea fi încurajat de absorbția redusă a grăsimilor în intestinul modelului casexiei de cancer murin [ 123 ].

Activarea sintezei FA de novo ar face tumora mai puțin dependentă de aportul local de sânge și ar promova creșterea și supraviețuirea celulară în celulele canceroase insuficient vasculare [ 113 ]. În condițiile excesului de lipide, tumorile stochează lipide ca picături prin HIF-1α și adipofilină pentru protecția împotriva ROS60 ]. Mai mult, picăturile lipidice tind să fie prezente în contact direct cu mitocondriile și sa sugerat că această conformație permite celulelor să mobilizeze rapid lipidele în situații stresante [ 124 ]. Într-adevăr, există o creștere progresivă a numărului de picături de lipide din celulele musculare cu avansarea cașexiei la pacienții cu cancer124], deoarece o predispoziție pentru generarea unor astfel de picături este legată de protecția împotriva morții prin înfometare, deoarece autofagia permite celulelor să-și mențină aprovizionarea cu energie sub stres59 ]. În plus, prezența picăturilor lipidice în celulele tumorale este asociată cu progresia cancerului125 ]. De fapt, la pacienții cu cancer-cașexie, există o reglare în sus a ARNm lipazei sensibile la hormoni (HSL), care reglează lipoliza moleculelor de triacilglicerol în picăturile lipidice46 ].

FASN este crucial pentru sinteza de novo a lipidelor, dar precursorii FA sunt relevanți. Molecula acetil-CoA este generată în principal din glucoză, cum ar fi celulele epiteliale mamare umane, unde oncogena Ras induce serin / treonin kinaza Akt, care activează metabolismul glicolitic [ 119 ]. Mai mult decât atât, acetil-CoA poate fi obținut din glutamină sau FA prin reacții anaplerotice pentru a produce citratul ciclului TCA [ 126 , 127 ]. Indiferent de originea sa, citratul este un precursor bine cunoscut al acetil-CoA, care necesită ACLY, o enzimă upregulată în condiții oncologice97 , 109 ] și activată de Akt [ 59]. Interesant, deoarece Akt sporește translocarea nucleară a SREBP pentru a promova sinteza FA în timp ce fosforilarea directă ACLY pentru stimularea sintezei FA, legăturile Akt au crescut glicoliza cu lipogeneză amplificată în celulele maligne1 ]. În astfel de celule, în principal în condiții hipoxice și ca o alternativă la glucoză, există o creștere a capturii acetatului, care poate dona carbonii pentru a susține piscina acetil-CoA126 ]. În prezent, atunci când glutamina este sursa majoră de energie din celulă, mitocondriile exportă malatul generat de fumaraza enzimei ciclului TCA în citozol și acest malat este apoi transformat în piruvat prin enzima malică (ME)98]. Această reacție produce un produs secundar, nicotinamidadenin dinucleotid fosfat (NADPH), pentru producția FA și producția de sintetază de glutation (GSH) [ 98 ]. Mai mult, în condiții hipoxice, glutamina furnizează un schelet de carbon pentru lipogeneza prin intermediul a-ketoglutaratului prin intermediul căii de reducere IDH160 , 98 ].

În plus față de lipogeneza de novo , catabolismul lipidic este modificat în stările oncologice. Supraexpresia în tumorile izoformelor A și C ale carnitinei palmitoiltransferazei 1, enzimele implicate în procesul de oxidare a grăsimilor, este indusă de protein kinaza activată de AMP (AMPK) și p53 și permite celulelor să supraviețuiască în condiții hipoglicemice și hipoxice [ 60 ]. Intr – adevar, excesul de lipide este legată de fosforilarea substratului receptorilor de insulina 1 (IRS-1), care activeaza PI 3 K pentru translocarea GLUT4 și introducerea secundară a glucozei în celulă [ 128 ]. Fosfoinozitid fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat (PIP 3), care este produs ca răspuns la factorii de creștere și funcționează ca un mesager secund în celulă, acționează atât ca substrat pentru fosfataza oncogenă, cât și pentru omologul de tensin (PTEN) și ca mediator al recrutării și activării Akt [ 59 ]. Agregarea plutelor lipidice cu diferiți receptori de moarte, incluzând Fas și TRAIL, formează grupuri de plute cu plute îmbogățite cu molecula apoptotică (CASMER), care acționează ca regulatori ai semnalelor de apoptoză din celulele canceroase [ 125 ]. În contrast, ceramida sfingolipidă, care promovează căile inhibitoare de creștere și apoptoza în celulele maligne, este dereglementată în cancer [ 59 ].

Creșterea catabolismului gazdei în casexia indusă de cancer

În această secțiune, ne vom îndrepta atenția de la tumoare către pacient. Vom enumera modificările sistemice pe care le generează tumoarea în gazdă, începând cu pierderea la nivelul musculaturii și țesutului adipos și apoi trecerea la anorexie și pierderea în greutate. În fiecare subsecțiune, vom analiza aceste modificări din punct de vedere metabolic și biochimic. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că nu fiecare pacient poate dezvolta toate modificările discutate.

Pierderea masei musculare

Indiferent de definiția cașexiei, există un acord general cu privire la necesitatea pierderii masei musculare scheletice, cu sau fără reducerea rezervoarelor de grăsimi corporale [ 18 ]. Scăderea atrofiei și pierderii mușchilor scheletici ar putea fi indusă de disuza, denervarea musculară, scăderea consumului de alimente, cașexia și sarcopenia, printre alte cauze [ 129 ]. Mucoasa care se pierde în cașexie, care nu trebuie confundată cu sarcopenia, deoarece aceasta din urmă este legată de procesul biologic de îmbătrânire [ 130 ] și nu implică nici degradarea proteinelor musculare sau inflamația [ 18 ], este direct legată de slăbiciunea pacienților [ 16]] și a fost recunoscut ca un predictor al rezultatelor obscure ale tratamentului și a creșterii toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 ]. De fapt, spre deosebire de alte condiții care conduc la pierderea masei musculare, suplimentarea calorică agresivă nu este capabilă să inverseze pierderea musculară în condiții casectice [ 18 ].

Masele musculare stochează aproape jumătate din masa proteinică a întregului corp la adulții tineri [ 131 , 132 ]. La persoanele sănătoase, există un echilibru normal între procesele catabolice și anabolice în mușchii scheletici, care necesită o reînnoire constantă a proteinei musculare pentru a menține masa musculară [ 18]. În condiții fiziologice și concomitent cu o creștere a vârstei, pierderea masei musculare este însoțită de câștiguri în masa de grăsime, grupurile musculare de membre inferioare fiind cea mai importantă zonă a acestei tranziții [ 132 ]. Această serie de evenimente este însoțită de o reducere cu aproape 40% a ratei de sinteză a proteinelor bazale, pierderea funcționalității și diminuarea capacității de oxidare a mușchilor scheletici [ 132]. În cazul cașexiei, totuși, există numai un proces accelerat de pierdere a masei musculare scheletice secundar condiției clinice de bază133 ]; această pierdere poate fi la fel de ridicată ca 75% la pacienții cu cașexie de cancer și boală metastatică avansată în comparație cu martorii18 ]. De fapt, pierderea musculară poate fi prezentă la începutul cașexiei, iar o mare parte din pierderea în greutate la acești pacienți poate fi atribuită pierderii masei musculare scheletice, în timp ce conținutul de proteine ​​din organele viscerale este relativ conservat18 ]. Mai multe molecule au fost sugerate ca ținte posibile în mușchii care suferă de cașexie, incluzând actina, actomozina și miozina [ 133 ].

Cu toate acestea, activatorii catabolici primari care declanșează casexia musculară pot fi cei implicați în răspunsul imunFigura 4 ). Este recunoscut faptul că un raport al neutrofilelor crescute: limfocite și CRP sunt legate de scaderea  masei musculare134 ], iar ultima a fost utilizată pentru a prezice rezultatele la pacienții cu cancer biliar, colorectal și de prostată [ 26 ]. Alți mediatori imuni legați de răspunsul Th1, care includ citokinele IL-1 beta, IL-6, IFN-y și TNF-a, sunt de asemenea asociate cu pierderea musculară în cazexie18 ]. Citokinele care sunt implicate în răspunsul Th1, cum ar fi IL-1 β, IFN-γ și TNF-α, activează NF-κB, ceea ce la rândul său reduce sinteza proteinei musculare135] și promovează o creștere a catabolismului muscular136 ]. Aceste citokine sunt de asemenea legate de reglarea în jos a expresiei regulatorului principal al miogenezei, factorul de transcripție miogenic I (myoD), care se leagă în mod obișnuit la regiunea promotorului IIb al lanțului greu de miozină pentru a stimula exprimarea miozinei [ 135 ]. Intr-adevar, expresia myoD1 a fost redusa in cvadricepsul de soareci de model cachectic de cancer, care secreta multi factori inflamatori, cum ar fi IL-1β, IL-6 si TNF-a137 ]. TNF-α, cunoscut și sub denumirea de casectină, este asociat cu creșterea stresului oxidativ în mușchii scheletici în timpul cancerului15 ] și cooperează cu IFN-γ pentru a inhiba mRNA de lanț greu al myozinei [ 135]. Inițial, s-a considerat că TNF-a joacă un rol direct în cașexia, deoarece este cunoscut că funcționează ca un inhibitor al lipoprotein lipazei (LPL), care mediază absorbția FA în țesutul adipos prin hidroliza lipoproteinelor cu densitate foarte mică și chilomicronii [ 138 ]. Cu toate acestea, demonstrarea unei corelații directe între TNF-α și gradul de cașexie sa dovedit a fi complicată [ 26 ]. În schimb, s-a arătat că nivelurile de IL-6 se corelează cu dezvoltarea cașexiei în modelele de rozătoare26 ], iar IL-6 este recunoscut ca un predictor sensibil al pierderii în greutate la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici  și de colon avansate139]. De fapt, un grup care lucrează cu vectori virali adeno-asociați recombinanți (AVVVs) care transporta transgenii IL-6 la șoareci Balb / c implantați cu celule de adenocarcinom de colon-26 (C26) care induc cașexia au arătat că pierderea musculară inițiată de activin A a avut loc după 7 zile la reglarea în sens ascendent a atrogin-1 și MuRF1 și a promovat o creștere atât a expresiei indicatorului autophagic LC3AI cât și a transformării sale în forma conjugată cu fosfatidiletanolamină, care a fost corelat cu numărul de autofagozomi [ 47 ]. Același grup a demonstrat că efectele activinului asupra celulelor musculare scheletice au fost potențate de IL-6, deși ambele citokine au lucrat împreună pentru a promova reduceri ale masei WAT și mărimea adipocitelor prin activarea căii catabolismului FA și rumenirea WAT ​​[47 ]. Odată cu blocarea activității IL-6, este posibilă revenirea la pierderea mușchilor scheletici in vivo 140 ]. În plus, citokinele promovează secreția de catecolamine și cortizol din glanda suprarenale, care la rândul lor cresc rata metabolică în repaus și activează calea proteolitică legată de ubiquitină în celulele musculare scheletice [ 135 ]. Cu toate acestea, s-a sugerat că chiar și chimioterapiile bazate pe cisplatină, adriamicină, etoposidă sau CPT-11 pot să promoveze direct pierderea musculară prin activarea căii NF-kB, ceea ce duce la degradarea prin calea ubiquitin-proteazomului141 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f4.jpg

Celulele musculare sunt ținte directe în cazexia. La nivelul mușchiului, o creștere a factorului de inducere a proteolizei este legată de o reducere a sintezei proteinelor. Acest efect este potențat de secreția citokinelor Th1, cum ar fi TNF-α, care minimizează miogeneza, promovează leziunile mitocondriale cu pierderea celulelor musculare concomitente, induc eliberarea diferitelor catecolamine care cresc rata metabolică în repaus și provoacă pierderea musculară directă prin eliberarea cortizolului, care activează liganzii ubiquitin mușchi specifici MuRF1 și MAFbx / atrogin-1 mediate de factorul de transcripție FoxO. În special, creșterea în sus a FoxO1 crește miostina, care blochează hipertrofia musculară la subiect. Mai mult, inhibarea factorului de transcripție mioD este însoțită de o reducere a diferențierii celulelor satelit,care sunt precursori ai miocielilor noi în condiții sănătoase. Abrevieri: PIF: factor de inducere a proteolizei; FoxO: proteine ​​din cutiile de furcă O; MuRF1: degetul RING de mușchi 1 ubiquitin ligaza; MAFbx: atrofie musculară F-box ubiquitin ligază; myoD: diferențierea miogenică I.

 

În casexia cancerului, degradarea proteinelor musculare scheletice apare frecvent pentru a menține aportul de aminoacizi pentru tumoare. Cu toate acestea, în stadiile incipiente ale degradării musculare, aminoacizii liberi pot fi utilizați de către organism pentru a fi transformați în ficat și alte țesuturi în substraturi pentru gluconeogeneza și sinteza proteinelor în fază acută [ 142 ]. Alanina, acidul aspartic și acidul glutamic sunt analogi de aminoacizi ai a-cetoacizilor, toți aceștia putând fi găsiți în fibrele musculare [ 78 ]. Dintre diferitele evenimente proteolitice care apar în cașexie, se pare că calea proteolitică ubiquitin-proteazom dependentă de trifosfat este cea mai importantă pentru degradarea proteinelor [ 15 , 18 , 142]. Acest sistem este indus prin reglarea în sus și prin activarea mușchiului E3 ubiquitin ligases musculare RING degetul 1 (MuRF1) și atrofia musculară F-box (MAFbx / atrogin-1), care selectiv ubiquitinate substraturi specifice în proteine ​​musculare scheletice pentru a le marca pentru degradarea prin proteazom [ 18 , 129 , 142 , 143 ]. Activarea transcripțională atât a MuRF1, cât și a MAFbx este crescută până la șapte până la zece ori la modelele animale de atrofie musculară18 ]. Aceste ligaze sunt induse de cei trei membri ai căii de semnalizare O (FoxO) a căruciorului cu furculiță: FoxO3, FoxO4, și în special FoxO1 [ 144]. Factorii FoxO sunt indus în timpul postului și tratamentului pe bază de glucocorticoizi; când sunt defosforilați, aceștia intră în nucleu pentru a promova supresia sau apoptoza creșterii [ 144 ]. Supraexpresia specifică musculară atât a FoxO1 cât și a FoxO3a a fost observată în mușchii anteriori ai talasului și al tibialului din modelele de șoareci cachectici purtători de tumori, care au fost asociate cu pierderea musculară145 ]. Intr – adevar, activarea FoxO1 a fost dovedit a fi legate de activarea mușchiului specific miostatinei hormonului, un ligand de TGF-β care blocheaza hipertrofia musculaturii scheletice indusă de IGF1-PI 3 K-Akt anabolic [ 94 ], prin blocarea degradării proteinelor și prin creșterea biosintezei proteinelor [ 146] prin fosforilarea SMAD2 și SMAD3, care translocă împreună cu SMAD4 la nucleu pentru a duce în cele din urmă la pierderea musculară [ 45 ]. De fapt, proteinele familiei TGF-β, care includ miostatina, activinii și factorul de creștere / diferențiere (GDF) -15, joacă un rol recunoscut în pierderea musculară în casexie47]. Pe de altă parte, supraexprimarea FoxOa a fost suficientă pentru a activa un reporter promotor atrogin-1 și MuRF1, ceea ce a dus la o creștere a ARN-ului atrogin-1 în mușchii scheletici [ 145 ]. Mai mult, scăderea activității de transcripție FoxO a fost legată de hipertrofia miotubului (prin diametru crescut) in vitro [ 146 ].

Alte molecule sunt, de asemenea, legate de pierderea mușchiului în cazexie. Factorul inductor de proteoliză (PIF) este o glicoproteină descoperită în circulația șoarecilor care poartă tumori care induc cașexia, dar nu la șoareci cu tumori fara inducerea cașexiei [ 147 ]. PIF este produs atât de cancerul de tip murin cât și de cel uman și induce pierderea mușchilor scheletici prin scăderea sintezei proteinelor și prin promovarea degradării proteinelor [ 148 ]. La om, PIF este detectabil mai ales în tumorile avansate de origine gastrointestinală și în urina unor astfel de pacienți, demonstrând o corelație puternică între un grad de pierdere în greutate și prezența de PIF în ambele tumori și urina pacientului [ 147]. S-a demonstrat că fiind izolat dintr-o linie celulară de melanom uman, PIF ar putea fi administrat la șoareci care nu poartă tumori pentru a genera în mod activ o scădere a greutății corporale fără a reduce consumul de alimente [ 148 ]. Pe de altă parte, proliferarea mioblastelor este inhibată de miostatină, iar șoarecii cu o gena myostatin transgenică dezvoltă un sindrom asemănător cu cea a cașexiei, care se manifestă prin pierdere musculară severă [ 135 ].

Procesul de risipire a mușchilor accelerat se bazează și pe apoptoza miocitară crescută datorită lipsei de diferențiere a celulelor satelitare și a anomaliilor mitocondriale în celulele musculare scheletice15 ]. Mecanismul scheletic al pacienților cu funcție casectică dezvoltă în mod caracteristic disfuncție mitocondrială și disfuncție dinamică mitocondrială29 ]. În particular, există o reducere a conținutului de proteină transcripțională peroxizomul activat proliferator activat gamma co-activator 1-a (PGC-1a) proteină. PGC-1α este un regulator pozitiv al biogenezei mitocondriale; crește expresia factorilor respiratori nucleari care controlează exprimarea diferitelor gene mitocondriale și induce mai multe enzime de detoxifiere ROS [ 84]. Deși este recunoscut faptul că expresia ectopică a PGC-1α în WAT generează o creștere drastică a biogenezei mitocondriale și inducerea proteinei UCP-1, cum ar fi BAT [ 84 ], studiile anterioare ale modelelor de șoarece transgenic care supraagresează PGC-1α a arătat că creșterea biogenezei mitocondriale și a activității mitocondriale nu pare să împiedice pierderea mușchilor [ 29 ]. Acest răspuns diferă de cel găsit în miopatiile mitocondriale și sarcopenie, în care creșterea expresiei PGC-1α în celulele musculare scheletice protejează împotriva progresiei acestor boli [ 29 ]. Într-adevăr, în modelele de șoareci de cașexie cu pierdere în greutate severă, a existat o reducere a cantității de proteină musculară PGC-1a cu o scădere concomitentă a conținutului mitocondriilor musculare [149 ]. În plus, mitocondriile rămase au prezentat dimensiuni variabile cu tendința de a fi mai mici, iar evenimentele menționate mai sus ar putea fi atenuate prin inhibarea IL-6 prin utilizarea unui anticorp al receptorului IL-6149 ].

Pierderea țesutului adipos

Țesutul adipos este un organ endocrin major care secretă hormoni și adipokine pentru a modula apetitul și metabolismul nutrienților. Acest țesut este compus mai ales din picături lipidice stocate și este asociat cu homeostazia energetică sistemică [ 124 ]. Lipidele, cum ar fi triacilgliceridele, constituie aproximativ 90% din rezervele normale de combustibil pentru adulți, iar WAT le eliberează în timpul deprivării energiei [ 16]. In plus, WAT secreta adipokine , cum ar fi leptina, adiponectina, TNF-α, IL-6, plasminogen activator inhibitor-1 și visfatina, care (printre alte adipokines) poate regla apetitul, consumul de energie, sensibilitatea la insulină și răspunsul inflamator [ 16 ] .

Pierderea extensivă a țesutului adipos este un semn distinctiv al cașexiei de cancer, în care contribuie la balanța energetică negativă16 , 36 ]. Diferitele elemente contribuie la risipirea adiposului cauzată de cașexie ( Figura 5 ), iar acest efect nu poate fi explicat doar prin apetitul scăzut, deoarece modelele experimentale au demonstrat că este mai severă decât restrângerea hranei [ 16 ]. O explicație pentru reducerea depozitelor de țesut adipos constă în creșterea evidentă a mobilizării lipidelor datorată lipolizei trigliceridice adipocite îmbunătățite, lipogenezei reduse și esterificării FA secundar la scăderea activității LPL și la diminuarea fluxului de adipocite (preadipocite / adipocite mature) [ 42 , 46 ,138 , 150 ]. Mai mult, pierderile adipoase la cancer au fost corelate cu alterarea nivelurilor de circulație ale insulinei hormonale de protecție a țesutului adipos și în catecholaminele care sunt pro-lipolitice [ 16 , 138 ]. Într-adevăr, a existat o creștere de peste două ori a efectelor lipolitice ale catecolaminelor în adipocitele mature izolate din grăsimea subcutanată a pacienților cu cachectic adenocarcinom gastrointestinal comparativ cu martorii [ 16 ]. De asemenea, este recunoscut faptul că catecholaminele promovează o creștere a expresiei enzimei de liză a trigliceridelor lipază trigliceridă adipică (ATGL) și HSL. În particular, s-a arătat că HSL induce lipoliza la suprafața picăturilor lipidice [ 138 ,150 , 151 ], iar nivelele ridicate de ARNm ale HSL în țesutul adipos de pacienți cu cancer colorectal, pancreatic, ovarian, esofagian și de stomac au fost asociate cu acizi grași liberi (FFA) în ser [ 152 , 153 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f5.jpg

Țesutul adipos suferă tranziție și lipoliză în timpul progresiei cașexiei. Inflamația sistemică determină o creștere a citokinelor proinflamatorii care au un impact asupra țesutului adipos. TNF-a împiedică trei căi asociate cu metabolismul adipos. În primul rând, prin inhibarea factorilor de transcripție adipogeni PPAR-y și C / EBPa, procesul de adipogeneză este oprit. În al doilea rând, lipsa lipoproteinelor nu reușește să preia acizii grași pentru a construi lipide complexe în adipocite. În cele din urmă, perilipinele nu pot împiedica lipaza sensibilă la hormoni să inducă lipoliza în țesutul adipos. Pe de altă parte, abundența ridicată a IL-6 stimulează expresia proteinelor de decuplare, care la rândul lor sunt legate de tranziția de browning în adipocite și, astfel, de o stare termogenă permanentă.Tranziția de rumenire este, de asemenea, asociată cu o creștere a factorului de transcripție a mușchiului scheletului myoD. În plus, lipoliza poate fi stimulată prin diferite căi. IL-6, împreună cu tranziția de rumenire și proteina ZAG, induc direct lipoliza. Th1 citokinele sunt legate de secreția de catecolamine în circulație, care reglează atât lipaza sensibilă la hormoni, cât și lipaza trigliceridelor adipoase. Ambele enzime generează lipoliză. Împreună, aceste procese stimulează pierderea adipică prin reducerea volumului adipocitelor. Abrevieri: TNF-α: factor de necroză tumorală a; PPAR-y: receptor-gamma activat de proliferator de peroxizom; C / EBP: CCAAT / proteină care leagă amplificator; LPL: lipoprotein lipaza; HSL: lipaza sensibilă la hormoni; IL-6: interleukină 6; CPU: proteine ​​de decuplare; ZAG: glicoproteină-zinc-a2; MyoD:diferențierea miogenică I.

 

Inflamația țesutului adipos este frecvent întâlnită la pacienții cu boala casectică și este cea mai evidentă pe măsură ce progresează boala42 ]. Intr – adevar, modele murine cancer cașexie au relevat expresia activă și secreția de WAT [ 154 ] și țesutul adipos visceral (TVA) [ 138 ] de molecule pro-inflamatorii, cum ar fi TNF-α și IL-6, care promovează epuizarea stratului de grăsime16 , 36 , 136 , 151]. TNF-α a fost asociat cu inducerea cașexiei în bolile cronice cum ar fi cancerul prin suprimarea diferențierii adipocitelor prin blocarea factorilor de transcripție adipogeni, cum ar fi receptorul-gama activat de proliferator de peroxizom (PPAR-y) și proteina CCAAT / -α (C / EBPα), care crește activitatea transcripțională Wnt / β-catenină [ 155 ]. TNF-a promovează deopotrivă blocarea funcției LPL și exprimarea perilipinelor, fosfoproteinelor care sunt localizate la suprafața picăturilor lipidice și, în mod normal, împiedică accesul la lipaze, cum ar fi HSL [ 16 , 156 ]. În plus, TNF-a inhibă expresia GLUT4 și a receptorului de insulină, modificând astfel transportul de glucoză în celulele adipoase [ 157]. rezistentă la insulină, în special în cazul TVA, a fost raportată ca fiind mai sensibilă la lipoliza indusă de catecolamină decât adipocitele din țesutul adipos subcutanat [ 138 ]. Distribuția lipidelor în TVA duce la livrarea directă a FFA către ficat pentru producerea rapidă a trigliceridelor hepatice și a lipoproteinelor cu densitate scăzută, ceea ce exacerbează starea metabolică disregulată [ 138 ]. Mai mult, pacienții cu incidență casectică la nivelul gastrointestinalului au prezentat niveluri ridicate de IL-6 [ 151 ] în circulație și expresia mRNA crescută a IL-6 în grăsime subcutanată comparativ cu martorii [ 154]. Există, de asemenea, dovezi că IL-6 promovează lipoliza în țesutul adipos uman; nivelurile ridicate de circulație ale acestei citokine au fost asociate cu progresia cancerului de cașexie16 ].

Un alt factor circulant legat de pierderea țesutului adipos este glicoproteina-zinc-α2 (ZAG). ZAG este o proteină care aparține complexului de histocompatibilitate majoră din clasa I și a fost observată a fi supraexprimată la pacienții cu cancer de prostată și de sân [ 158 ]. S-a demonstrat că factorul de mobilizare a lipidelor (LMF), care este secretat de tumori în condiții cachectice pentru a stimula hidroliza trigliceridelor și pentru a crește expresia UCP pentru a promova oxidarea FFA [ 159 ], împarte omologia secvenței de aminoacizi cu ZAG [ 158 ]. ZAG lipoliza stimulată în adipocite izolate murine și umane și tratamentul experimental cu ZAG la șoareci sănătoși și modelul murin obezat ob / ob atrofie adipocită indusă [ 160]. Mai mult, cașexia cancerului este asociată cu downregularea genelor legate de adipogenesis, inclusiv factorii adipogeni cheie C / EBP-α și -β [ 16 , 42 ]. În modelul WAT al modelului de șoarece adenocarcinom de colon MAC16, nivelele de ARN ale C / EBP-a și C / EBP-β au fost semnificativ diminuate, cu o reducere de 100 de ori a izoformei C / EBP-α [ 161 ].

Activitatea lipolitică pe întregul corp este măsurată la pacienții cu niveluri ridicate de circulație a glicerolului și FFA, care au rezultat din scindarea trigliceridelor [ 16 , 138 ]. Acest exces de FFA produce energie prin oxidarea mitocondrială datorită suprareglementării genelor implicate în oxidarea grăsimilor, inclusiv PGC-1α și UCP-2 [ 138 ]. Evenimentele menționate anterior promovează o „tranziție de rumenire” a WAT, care este însoțită de schimbări în funcțiile obișnuite ale acestui țesut. WAT își abandonează rolul de depozit de energie și, în schimb, câștigă o funcție termogenă, care diminuează transportul electronic mitocondrial și duce la pierderi permanente de energie [ 10]. Celulele adipoase care sunt supuse acestei tranziții de rumenire sunt numite „adipocite bej” pentru a le distinge de adipocitele maronii nativi în organismele sănătoase. maronirea WAT , care contribuie la pierderea de grăsimi în cancer, a avut loc înainte de pierderea mușchilor scheletici în modele de șoarece de cancer de cașexie21 ]. Cu toate acestea, în timp ce adipocite maro exprimă UCP-1 în condiții normale, adipocite bej exprimă numai această proteină secundară recunoașterea activatori , cum ar fi agoniști PGC-1a, IL-6, și legate de proteine hormon paratiroidian tumorale derivate (PTHrP) [ 88 , 138 ].

Pierderea de grăsime poate fi, de asemenea, reflectată în modificările morfologice ale țesutului adipos, cum ar fi o reducere a mărimii adipocitelor secundare față de reglarea în jos a căilor legate de structurile celulare și tisulare, inclusiv citoscheletul și adeziunea celulelor [ 46 ]. Pacienții cu cancer gastro-intestinal care au prezentat scădere în greutate au prezentat o reducere a volumului adipocitelor, dar nu și în numărul total de celule grase [ 46 , 138 ]. De fapt, adipocitele din țesutul adipos subcutanat a unor astfel de pacienți au prezentat scăderi de 32,9% în dimensiunea celulei și 18,5% în perimetrul celular comparativ cu martorii [ 42 ].

Modelele experimentale de cașexie a cancerului au arătat că pierderea țesutului adipos are loc înainte de pierderea masei proteinelor și reducerea consumului de alimente46 , 150 ]. Mai mult, pacienții cu cancer pancreatic avansat prezintă o pierdere totală crescută a grăsimilor, atât din punct de vedere al TVA, cât și al masei grase subcutanate, care este mai mare decât pierderea țesutului muscular162 ]. Indiferent de sursă, pierderea de grăsime în cașexie este asociată cu o perioadă de supraviețuire mai scurtă138 ]. De fapt, un studiu retrospectiv al cancerului ovarian evaluat cu CT a demonstrat că un nivel scăzut de grăsime subcutanată legat de stadiile tumorale avansate a fost un predictor independent al morții precoce [ 51]. Cu toate acestea, pacientul cu obezitate casectică este o provocare în scenariul clinic, deoarece un indice de masă corporală mare poate complica analiza contribuției pierderii de grăsime la progresia cașexiei [ 36 ].

Compoziția grăsimilor corporale este evaluată la pacienții cu cancer utilizând diverse abordări imagistice, incluzând DEXA, imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și analiza CT scanării [ 138 ]. Prin tehnicile menționate mai sus, este clar că pierderea de grăsime asociată stărilor de cancer cachectic la pacienți urmează un model în funcție de tipul cancerului specific. Într-adevăr, un studiu al pacienților cu cancer gastrointestinal cachectic evaluat cu CT a demonstrat că grăsimea a fost preferențial pierdută din TVA comparativ cu subiecții de control [ 16 ]. DEXA, care cuantifică masa corporală slabă regională [ 138], a fost aplicat într-un studiu de cohortă a pacienților cu cancer gastro-intestinal sub îngrijire paliativă și a evidențiat pierderea țesutului preferențial de grăsime din portbagaj, urmată de compartimentele adipoase pentru picioare și brațe [ 163 ]. Mai mult decât atât, acest studiu a demonstrat că pierderea de grăsime corporală totală în casexia progresivă a cancerului a fost mai pronunțată în comparație cu masa tisulară slabă [ 163 ].

anorexie

Reducerea consumului de alimente la pacienții cu cancer este cauzată de anorexie și este de obicei menționată ca sindromul de casexie-anorexie (CAS)164 ]. Cu toate acestea, anorexia singură nu poate explica greutatea corporală redusă la subiecții cancerului, iar pierderea asociată cu cașexia nu poate fi complet inversată prin creșterea aportului nutrițional singur [ 138 ]. Pentru ca CAS să apară, pacientul nu numai că trebuie să înregistreze pierderi în greutate și catabolism crescut, ci și să diminueze ingestia de alimente [ 165 ]. De fapt, pacienții cu cachectic manifestă, de obicei, o pierdere semnificativă a poftei de mâncare și o sațietate timpurie18 ] ( Figura 6). Efectul mecanic al masei tumorale datorat zonei spațiale de creștere a neoplasmului poate determina pierderea poftei de mâncare, în special în cazul cancerelor gastro-intestinale superioare, dar distresul emoțional, gustul și variațiile de percepție a mirosului, iar efectele secundare ale chimioterapiei și ale radioterapiei pot de asemenea, să fie responsabile de acest efect [ 16 , 164 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f6.jpg

Casexia asociata cu cancer stimulează anorexia și pierderea în greutate. Un mediu sistemic proinflamator este un promotor direct al rezistenței la insulină, iar nivelurile ridicate de circulație ale insulinei determină activarea neuronilor POMC la nucleul arcuat al hipotalamusului. IL-6 induce, de asemenea, factorul de eliberare a corticotrofinei, care, împreună cu factorul neurotrofic ciliar și leptina, scade nivelele de neuropeptidă Y. Upregularea POMC și reglarea în jos a neuropeptidei Y sunt legate de saturația precoce a pacientului și, prin urmare, de reducerea consumului de alimente, ceea ce duce la scăderea în greutate. Aceasta din urmă este legată de o creștere a nivelurilor de adiponectină, care mărește concomitent activitatea neuronală a POMC. Acest răspuns creează o buclă de sațietate timpurie și pierdere în greutate și este potențată de inflamația sistemică cronică. Abrevieri: IL-6:interleukina 6; CRF: factor de eliberare a corticotrofinei; POMC: proopiomelanocortin; NPY: neuropeptidă Y; CNTF: factor neurotrofic ciliar.

 

Reglarea consumului de alimente implică integrarea semnalelor periferice și neuronale, în special în hipotalamus [ 16 ]. Două populații neuronale principale promovează și reduc ingerarea alimentelor: neuronii orexigenici și anorexigenici, respectiv. În ARC hipotalamic, cel mai puternic stimulent al apetitului, NPY, promovează admisia alimentelor și activează producția parasimpatică pentru a diminua consumul de energie de repaus (REE), în timp ce proopiomelanocortina (POMC) induce satietate și stimulează activitatea simpatică pentru a crește REE [ 34 , 166]. Într-adevăr, neuronii proteinei NPY / agouti (AGRP) și neuronii transcripți ai POMC / cocaină și amfetamină (CART), ambii localizați la ARC, exercită funcții opuse pentru a controla consumul de alimente și sunt stimulați de diverși activatori. Leptina, o citokină adipos a cărui concentrație circulant este proporțională cu țesutul adipos corp și scade cu dieta, inhiba neuronii NPY / AgRP stimulează concomitent neuronii / CART POMC pentru a reduce aportul de alimente și creșterea cheltuielilor de energie [ 167 – 169 ]. Un efect analog al depolarizării receptorilor de leptină în neuronii POMC poate fi obținut prin adiponectin [ 168 ], o citokină secretă, de asemenea, prin depozite de grăsimi și ale căror concentrații serice sunt invers proporționale cu greutatea corporală [ 170]. Insulina, un hormon produs de pancreasul care reglementează glicemia, este, de asemenea, recunoscut ca o moleculă anorexigenică care acționează asupra POMC pentru a reduce ingestia de alimente [ 167 , 169 ]. Pe de altă parte, ghrelinul, care este în principal secretat de stomac și duoden în stările de post, activează neuronii NPY / AGRP prin afinitatea sa ridicată pentru receptorul secretagogon al hormonului de creștere (GHSR) și induce consumul de alimente [ 165 ]. Nivelurile plasmatice ale ghrelinului cresc înainte de mese și sunt, de obicei, scăzute în stările obezității [ 170 ]. Mai mult, neuronii NPY / AGRP în sine inhibă neuronii POMC / CART prin secreția acidului γ-aminobutiric (GABA), care este eliberat la legarea ghrelinului de GHSR [ 167 ].

Între 15% și 40% dintre pacienții cu cancer dezvoltă anorexie, dar această proporție poate atinge 80% în stadii avansate [ 165 ]. Prezența CAS este asociată cu o prognosticare slabă a pacientului, deoarece acești pacienți demonstrează concomitent o reacție slabă la tratamentele anti-neoplazice [ 165 ]. Dysregularea căii NPY conduce la reducerea consumului de energie, iar neuronii hipotalamici NPY-imunoreactivi sunt diminuați în modelele anorexiei cancerului [ 16 ]. O posibilă explicație pentru acest model în casexia de cancer este corelația observată între concentrațiile mari de leptină circulante și inhibarea eliberării NPY [ 16 , 135]. În plus, rolul recunoscut al leptinei este stimularea activității nervilor simpatici la BAT pentru a crește expresia UCP-1, promovând astfel termogeneza și pierderea adipică [ 169 ]. Citokinele Th1, inclusiv TNF-a și IL-6, sunt asociate cu secreția factorului de eliberare a corticotrofinei (CRF) în creier, care promovează hipofagia prin blocarea neuronilor producătoare de NPY [ 16 , 135 ]. Pe de altă parte, transcrierea POMC în hipotalamus este scăzută în privința privării alimentare [ 171 ]. Într-adevăr, mutațiile în cromozomul 2p21, unde se găsește gena POMC, sunt legate de variațiile concentrației serice a leptinei și, prin urmare, de aportul alimentar [ 171 ].

Există două forme de ghrelin: neacilat (UnAG) și acilat (AG). Forma acilată este generată de acțiunea ghrelin-O-aciltransferazei (GOAT) și se leagă la GHSR-1a pentru a elibera GH atât pentru promovarea aportului alimentar, cât și a diferențierii miocitarelor scheletice, care ameliorează cașexia la pacienți129].

Pierdere în greutate

Diferențierea față de alte sindroame de pierdere în greutate este obligatorie pentru recunoașterea precoce și administrarea corectă a cașexiei [ 135 ]. Pierderea în greutate poate rezulta din foamete, sarcopenie și deshidratare; totuși, spre deosebire de cașexie, pierderea în greutate în aceste condiții poate fi inversată [ 135 ]. În casexia, anorexia primară determină o reducere a aportului alimentar și, împreună cu hipercatabolismul și hipoanabolismul, generează o pierdere relevantă în greutate56 ]. În special în cancer, pacienții cu tumori pancreatice sau gastrice au cea mai mare frecvență de pierdere în greutate, iar subiecții cu limfom non-Hodgkin, cancer mamar, leucemie acută non-limfocitară sau sarcoame au cea mai mică frecvență12]. În plus, pierderea în greutate este prezentă la 15-40% din toți pacienții cu cancer și indică un prognostic obscur22 , 135 ]: cu cât pierderea în greutate este mai mare, cu atât timpul de supraviețuire este mai scurt12 ]. Într-adevăr, pierderea în greutate este un factor de prognostic relevant pentru cancer172 ]; când depășește 6% comparativ cu greutatea bazală, este legată de un timp de supraviețuire mai scurt la pacienții cu cancer mamar, colon și prostată, printre altele173 ]. În plus, pierderea în greutate a fost raportată ca fiind responsabilă pentru 25-30% din toate decesele legate de cancer94].  Cu toate acestea, o atenție deosebită trebuie acordată anumitor condiții, cum ar fi cancerul ovarian, în care pierderea în greutate poate să nu fie complet evidentă datorită prezenței concomitente a ascitei sau chiar a greutății atât a tumorii, cât și a metastazelor acesteia [ 174 ].

Pierderea în greutate la cancer este, de asemenea, asociată cu REE bazal mai mare la acești pacienți și cu tratamentul per se . La subiecții oncologici, s-a observat că REE crește; acest efect poate fi atribuit upregulării UCP și ciclului Cory reciclarea lactatului derivat din tumoare în ficat16 ]. În ceea ce privește pierderea în greutate indusă de tratament, administrarea tratamentului cu FOLFOX, în special schema de chimioterapie FOLFIRI, într-un model de șoareci cu cancer colorectal, a cauzat scăderea în greutate a țesutului adipos și a mușchilor scheletici, cu pierderea în greutate corporală de aproape 10% regim de tratament pe săptămână141]. Trebuie menționat faptul că schimbările în dieta și / sau tratamentul cu stimulanți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și agenții progestativi, pot crește în mod tranzitoriu în greutate la acești pacienți; totuși, acest efect este legat de retenția apei și de câștigurile în masa de grăsime, mai degrabă decât în ​​mușchi [ 18 ].

Abordări terapeutice actuale pentru cașexia asociată cancerului

Până în prezent, nu există terapii pentru gestionarea cu succes a pacientului cu sarcină cachectică. De fapt, măsurile actuale de îngrijire pentru indivizii casectici se concentrează mai degrabă pe suplimentarea nutrițională, terapia fizică și prescrierea atât a stimulatoarelor de apetit, cât și a medicamentelor antiinflamatorii, mai degrabă decât o abordare curativă [ 175 ].

Mai mult, s-a demonstrat că nu numai tumorile, ci și medicamentele pentru chimioterapie sunt capabile să inducă și să susțină prezența cașexiei. În special, cisplatina promovează activitatea NF-kB, care, împreună cu capacitatea sa de a regla în mod expres exprimarea miostatinei, induce activitatea anabolică pentru pierderea mușchilor [ 176 ]. O altă terapie care a demonstrat activitate proacachetică este abordarea FOLFIRI pentru cancerul colorectal; într-un model murin CD2F1 sănătos, această abordare a indus pierderea în greutate corporală, în detrimentul pierderii țesutului adipos și a mușchiului datorită hiperfosforilării și activării atât a căilor MKK ERK1 / 2, cât și p38 MAPK, cu reduceri concomitente ale proteinei mitocondriale PGC-1a și numărul și dimensiunea mitocondriilor musculare scheletice [ 176]. Prin urmare, este obligatorie modificarea tratamentelor standard în cancer, pentru a reduce numărul de subiecți cachectici.

Deoarece cachexia este un sindrom complex cu implicare sistemică, tratamentele propuse care sunt în curs de dezvoltare trebuie să abordeze toate componentele sale individuale. Începând cu detonatorul cașexiei, numit inflamație sistemică cronică, mai multe teste experimentale curente și studii clinice vizează reducerea sau eradicarea mediului inflamator persistent la pacient. 

Omega-3 polinesaturate FA, denumite acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexanoic (DHA), au fost evaluate datorită proprietăților lor antiinflamatorii prin suprimarea citokinelor proinflamatorii și a mediatorilor derivați din acidul arahidonic în bolnavii de cancer cachectic; rezultatele au arătat creșteri ale greutății corporale și ale greutății corporale slabe [ 33].

Inhibitorii TNF-a, cum ar fi Etanercept, o proteină de fuziune recombinantă a receptorului TNF-a de tip II care blochează activitatea TNF-a și infliximabul recombinant anti-TNF-a, au efecte contradictorii conform literaturii. Studiile au arătat că aceste medicamente nici nu prezintă un beneficiu semnificativ față de placebo în diminuarea pierderii musculare și nici refacerea masei corporale slabe la pacienții cu cancer cachectic [ 45 ]. Cu toate acestea, alte rapoarte au demonstrat că Infliximab, cel puțin, este capabil să revină la pierderea musculară în starea inflamatorie cronică177 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că CTNO-328, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva IL-6, a fost capabil să inverseze cachexia indusă de cancer la șoareci nudi16]. Un alt anticorp promițător împotriva IL-6 este Tocilizumab, care a fost utilizat la pacienții metastazici cu cancer pulmonar rezistenți la chimioterapie pentru a diminua simptomele de cașexie [ 178 ].

Mitologia mitocondrială este întreruptă la începutul dezvoltării cașexiei, dar aceasta poate fi salvată prin administrarea unui anticorp al receptorului IL-6 și prin exercițiu fizic 26 ]. Într-adevăr, exercițiul fizic crește supraviețuirea pacienților cu cancer [ 179 ], deoarece potențial crește fluxul sanguin muscular de 20 ori cu transportul concomitent de nutrienți și celule imune la țesuturile afectate [ 180 ]. Mai mult, deși un raport a arătat că 2 săptămâni de supraexprimare a IL-6 într-un model murin de cașexie a redus masa musculară a gastrocnemiusului cu 12% comparativ cu martorii, acest efect a fost prevenit când șoarecii au fost antrenați în aceeași perioadă de  supraexprimare IL-6[ 149 ].

Receptorii receptorului activin de tip IIB (ActRIIB), cum ar fi miostatina, activinii și GDF-11, sunt crescuți sub stări de pierdere a mușchilor. Când sunt activate, aceștia fosforilează SMAD2 / 3 pentru a reprima sinteza proteinelor prin inhibarea căii de semnalizare Akt / mTOR în timp ce translocă împreună cu SMAD4 la nucleu pentru a crește degradarea proteinelor [ 175 ]. Liganzii ActRIIB sunt crescuți în cașexie și un studiu vizează țintirea efectelor lor asupra mușchiului striat într-un model murin C57BL / 6 care poartă celule tumorale C26 care utilizează AVVV care reglează în sus SMAD7 [ 175]. Acest SMAD produce feedback negativ care împiedică fosforilarea SMAD2 / 3 și promovează degradarea complexă ActRIIB. Studiul menționat anterior a demonstrat promovarea hipertrofiei musculare scheletice în organism și prevenirea pierderii musculare prin inhibarea transcrierii liganzilor ubiquitin E3 MuRF1 și MAFbx [ 175 ]. Un alt studiu al unui model de șoarece Balb / c transplantat cu celule de adenocarcinom de colon CT26 a demonstrat că inhibitorul de MEK1 Selumetinib a ameliorat cașexia indusă de cancer prin prevenirea pierderii de mușchi scheletici și a țesutului adipos, asociată cu scăderea greutății corporale comparativ cu martorii181]. Același studiu a evidențiat faptul că selumetinibul a promovat inhibarea expresiei liganzilor ubiquitin E3 MuRF1 și Fbx32 prin activarea căii mTOR / Akt concomitent cu inhibarea Fox03a și calea MEK / ERK a ubicitinei musculare [ 181 ]. Interesant, un studiu efectuat folosind șobolani masculi Wistar implantat cu linia celulară de carcinom mamar Walker 256 a demonstrat că chiar și medicamentul antidiabetic metformin, o biguanidă prescrisă frecvent pentru diabetul zaharat de tip 2, a redus pierderea masei de proteine ​​gastrocnemius cu până la 30% – controale purtătoare de tumori. Acest efect a fost determinat de o reducere a expresiei proteazomilor8 ].

Steroizii anabolizanți au fost utilizați pentru a trata pierderile musculare deoarece cresc masa musculară și puterea musculară, dar administrarea lor este asociată cu efecte adverse asupra prostatei, pielii și părului [ 182 ]. Enobosarmul, un modulator non-steroidal selectiv al receptorilor de androgeni care posedă proprietăți anabolice fără riscul administrării de steroizi anabolizanți, este în prezent evaluat în studiile clinice de fază 3 POWER. În aceste studii, DEXA este utilizat pentru a evalua masa corporală slabă a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici pentru a evalua enobosarmul pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare183 ]. Rezultatele studiilor clinice POWER vor fi publicate în curând.

Compusul sintetic megestrol acetat, un progestin steroidic și un derivat al progesteronului, este un stimulent pentru pofta de mâncare care a fost folosit în studiile clinice ca o abordare a atât a CAS, cât și a pierderii musculare. Într-adevăr, un studiu cu 102 pacienți CAS, în special cu malignități pulmonare sau gastro-intestinale, a arătat că combinația terapeutică dintre acetat de megestrol și talidomidă antiemetic / antiinflamator timp de 8 săptămâni a crescut atât pofta de mâncare, cât și greutatea corporală, reducând în același timp citokinele pro-inflamatorii ca TNF-a și IL-6, comparativ cu martorul [ 184 ]. Intr – un alt studiu clinic de cercetare care implica 13 pacienti cu diverse tumori maligne avansate care au utilizat acetatul de megestrol și β 2– fumaratul de formoterol agonist, care se sugerează că arestarea atrofiei musculare și creșterea masei musculare, pacienții au prezentat îmbunătățiri ale forței, dimensiunii și funcției musculare185 ].

Deoarece ghrelinul induce creșterea în greutate corporală, masa corporală a țesutului adipos și masa țesutului slab, agoniștii ghrelin și ghrelin, cum ar fi anamorelinul, au fost utilizați pentru a stimula aportul alimentar și apetitul [ 182 ]. Sa demonstrat că administrarea ghrelinului protejează împotriva cașexiei induse de cisplatină prin promovarea anabolismului muscular în modele experimentale; prin urmare, ajută la prevenirea pierderii în greutate din cauza afinității sale pentru GHSR [ 141 ]. În plus, anamorelinul, care are un timp de înjumătățire mai lung decât ghrelinul, a produs o creștere a câștigului de greutate corporală comparativ cu placebo într-un studiu clinic de 226 pacienți cu cancer pulmonar cu stadiul 3 sau 4 [ 186]. Pe de altă parte, deoarece hipotalamusul conține receptori atât pentru TNF-α, cât și pentru IL-1β, o terapie bazată pe ibuprofen, un inhibitor al ciclooxigenazei, a demonstrat că blochează anorexia la un model de șobolan [ 187 ]. În plus, blocarea neuronilor POMC cu AGRP într-un model de șoarece cu cașexie tumorală a reușit să restabilească ingestia redusă a alimentelor și, prin urmare, a promovat o creștere a greutății corporale16 ].

concluzii

Casexia continuă să fie o problemă de sănătate care prezintă, în grade diferite, pacienții cu boli cronice, cum ar fi cancerul. În prezent nu există scheme terapeutice eficiente pentru tratarea adecvată a cașexiei, iar cunoștințele noastre despre patogeneza integrativă a cașexiei, pornind de la nivelurile genetice și biochimice, sunt încă insuficiente. Este esențial să continuăm cercetarea care evaluează sistematic cauzele cașexiei, inclusiv aberațiile biochimice și metabolice, precum și noi obiective potențiale de tratament pentru a reduce mortalitatea crescută asociată cu acest sindrom.

mai multe despre ce se poate face in casexie -aici

Recunoasteri

Alejandro Schcolnik-Cabrera este un student care aparține Planului de Estudios

Dezvăluirea conflictului de interese

Nici unul.

Referințe

1. Tarrado-Castellarnau M, Atauri P, Cascante M. Reglarea oncogenică a reprogramării metabolice a tumorii. Oncotarget. 2016; 7 : 62726-62753. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
2. Trotta AP, Chipuk JE. Dinamica mitocondrială ca regulatori ai biologiei cancerului. Cell Mol Life Sci.2017; 74 : 1999-2017. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un marcaj al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Cancer Cell. 2012; 21 : 297-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
4. Zhao Y, Butler EB, Tan M. Direcționarea metabolismului celular pentru a îmbunătăți terapeutica cancerului. Death Death Cell. 2013; 4 : e532. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Tennant DA, Duran RV, Boulahbel H, Gottlieb E. Transformarea metabolică a cancerului.Carcinogeneza. 2009; 30 : 1269-1280. PubMed ]
6. Morandi A, Indraccolo S. Legarea reprogramării metabolice la rezistența terapeutică la cancer. Biochim Biophys Acta. 2017; 1868 : 1-6. PubMed ]
7. Anastasiou D. Tumori factori micro-mediu care modelează peisajul metabolismului cancerului. Br J Cancer. 2017; 116 : 277-286. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Oliveira AG, Gomes-Marcondes MC. Tratamentul cu metformină modulează efectele de risipire induse de tumori în metabolismul proteinelor musculare, minimizând cașexia la șobolanii care poartă tumori. BMC Cancer. 2016; 16 : 418. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Donohoe CL, Ryan AM, Reynolds JV. Cazexia de cancer: mecanisme și implicații clinice. Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011 : 601434. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 754-762. PubMed ]
11. de Matos-Neto EM, Lima JD, de Pereira WO, Figueredo RG, Riccardi DM, Radloff K, das Neves RX, Camargo RG, Maximiano LF, Tokeshi F, Otoch JP, Goldszmid R, Camara NO, Trinchieri G, de Alcantara PS, Seelaender M. Inflamația sistemică în cazexie – este profilul de expresie al citokinelor tumorale, cel care a condamnat-o? Front Immunol. 2015; 6 : 629. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Tisdale MJ. Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol Rev. 2009; 89 : 381-410. PubMed ]
13. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutriție. 2001; 17 : 438-442. PubMed ]
14. Naing A, Dalal S, Abdelrahim M, Wheler J, Hess K, Fu S, Hong DS, Janku F, Falchook GS, Ilustre A, Ouyang F, Kurzrock R. Olanzapine pentru cașexia la pacienții cu cancer avansat: a efectelor asupra greutății și a citokinelor metabolice. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2015; 23 : 2649-2654.PubMed ]
15. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia și sarcopenia: mecanisme și obiective potențiale pentru intervenție. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22 : 100-106. PubMed ]
16. Bing C, Trayhurn P. Reglarea metabolismului țesutului adipos în cazexia de cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2008; 11 : 201-207. PubMed ]
17. Argiles JM, Lopez-Soriano FJ, Toledo M, Betancourt A, Serpe R, Busquets S. Scorul de cașexie (CASCO): un nou instrument pentru stadializarea pacienților cu cancer cachectic. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2011; 2 : 87-93. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Dodson S, Baracos VE, Jatoi A, Evans WJ, Cella D, Dalton JT, Steiner MS. Pierderea mușchilor în cazexia de cancer: implicații clinice, diagnostic și strategii de tratament emergente. Annu Rev Med. 2011;62 : 265-279. PubMed ]
19. Bye A, Wesseltoft-Rao N, Iversen PO, Skjegstad G, Holven KB, Ulven S, Hjermstad MJ. Modificări ale biomarkerilor inflamatorii și consumul de energie în cazexia de cancer: un studiu prospectiv la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil. Med Oncol. 2016; 33 : 54. PubMed ]
20. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice. Cell Metab. 2012; 16 : 153-166. PubMed ]
21. Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, Campos-Olivas R, Tsoli M, Allen J, Swarbrick M, Rose-John S, Rincon M, Robertson G, Zechner R, Wagner EF. Trecerea de la grăsime albă la brună crește consumul de energie în cazexia asociată cancerului. Cell Metab. 2014; 20 : 433-447. PubMed ]
22. Fox KM, Brooks JM, Gandra SR, Markus R, Chiou CF. Estimarea cașexiei în rândul pacienților cu cancer pe baza a patru definiții. J Oncol. 2009; 2009 : 693458. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Tisdale MJ. Biologia cașexiei. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 : 1763-1773. PubMed ]
24. DeBerardinis RJ, următorul Cheng T. Q: funcțiile diverse ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer. Oncogene. 2010; 29 : 313-324. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Solheim TS, Blum D, Fayers PM, Hjermstad MJ, Stene GB, Strasser F, Kaasa S. Pierderea in greutate, pierderea apetitului si aportul alimentar la pacientii cu cancer cu caxexie: trei mazare intr-un pod? – analiza dintr-un studiu transversal multicentric. Acta Oncol. 2014; 53 : 539-546. PubMed ]
26. Onesti JK, Guttridge DC. Reglarea bazată pe inflamație a cașexiei de cancer. Biomed Res Int. 2014;2014 : 168407. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. von Haehling S, Anker SD. Cachexia ca majoră subestimată nevoi medicale nesatisfăcute: fapte și numere. Int J Cardiol. 2012; 161 : 121-123. PubMed ]
28. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
29. Wang X, Pickrell AM, Zimmers TA, Moraes CT. Creșterea biogenezei mitocondriale musculare nu împiedică pierderea mușchilor, dar crește mărimea tumorii într-un model de șoarece de cașexie indusă de cancerul acut. Plus unu. 2012; 7 : e33426. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Iwata Y, Suzuki N, Ohatch H, Kamauchi S, Hashimoto N, Kiyono T, Wakabayashi S. Cachexia cancerului provoacă leziuni ale mușchilor scheletici prin intermediul mecanismelor tranzitorii de potențial vanilloid receptor 2 independent, spre deosebire de distrofia musculară. J Cachexia Sarcopenie Muscle.2016; 7 : 366-376. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Meriggi F. Cachexia cancerului: cu un pas înainte. Rev Studiile clinice recente. 2015; 10 : 246-250.PubMed ]
32. Muscaritoli M, Anker SD, Argile J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G, Boirie Y, Bosaeus I, Cederholm T, Costelli P, Fearon KC, Laviano A, Maggio M, Rossi Fanelli F, Schneider SM, Schols A , Sieber CC. Definirea consensului a sarcopeniei, cașexiei și pre-cașexiei: document comun elaborat de grupurile de interese speciale (SIG) „cachexia-anorexia în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie” Clin Nutr.2010; 29 : 154-159. PubMed ]
33. Laviano A, Meguid MM, Inui A, Muscaritoli M, Rossi-Fanelli F. Perspectiva terapiei: Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului – când tot ce poți mânca ești singur. Nat Clin Pract Oncol. 2005; 2 : 158-165. PubMed ]
34. Dhanapal R, Saraswathi T, Govind RN. Cachexia de cancer. J Oral Maxillofac Pathol. 2011; 15 : 257-260. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Parry-Billings M, Leighton B, Dimitriadis GD, Curi R, Bond J, Bevan S, Colquhoun A, Newsholme EA. Efectul purtării de tumori asupra metabolismului mușchiului scheletic al glutaminei. Int J Biochem.1991; 23 : 933-937. PubMed ]
36. Tsoli M, Robertson G. Cachexia cancerului: inflamație malignă, tumori și haos metabolic. Tendințe Endocrinol Metab. 2013; 24 : 174-183. PubMed ]
37. Ockenga J, Valentini L. Articol articol: anorexie și cașexie în cancerul gastrointestinal. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22 : 583-594. PubMed ]
38. Tan CR, Yaffee PM, Jamil LH, Lo SK, Nissen N, Pandol SJ, Tuli R, Hendifar AE. Pancreatic cancer cahesxia: o revizuire a mecanismelor și terapeutică. Front Physiol. 2014; 5 : 88. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
39. Baracos VE. Cancerul asociat cu cancer și mecanismele biologice subiacente. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 435-461. PubMed ]
40. Aoyagi T, Terracina KP, Raza A, Matsubara H, Takabe K. Cachexia cancerului, mecanism și tratament. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 17-29. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Seelaender M, Batista M Jr, Lira F, Silverio R, Rossi-Fanelli F. Inflamația în cazexia cancerului: rezolvarea sau nu rezolvarea (este întrebarea?) Clin Nutr. 2012; 31 : 562-566. PubMed ]
42. Batista ML Jr, Henriques FS, Neves RX, Olivan MR, Matos-Neto EM, Alcantara PS, Maximiano LF, Otoch JP, Alves MJ, Seelaender M. Rearanjarea morfologică a țesutului adipos asociată cu Cachexia la pacienții cu cancer gastro-intestinal. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2016; 7 : 37-47.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Argiles JM, Busquets S, Lopez-Soriano FJ. Terapii antiinflamatorii în cazexia de cancer. Eur J Pharmacol. 2011; 668 (Suppl 1): S81-86. PubMed ]
44. Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. Pierderea indusă de NF-kappaB a ARN-ului messenger MyoD: rol posibil în decăderea musculară și cașexia. Ştiinţă. 2000; 289 : 2363-2366.PubMed ]
45. Miyamoto Y, Hanna DL, Zhang W, Baba H, Lenz HJ. Căile moleculare: semnalarea cașexiei – o abordare orientată spre tratamentul cancerului. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 3999-4004.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Bing C. Mobilizarea lipidelor în cașexie: mecanisme și mediatori. Curr Opin Suport Palliat Îngrijire.2011; 5 : 356-360. PubMed ]
47. Chen JL, Walton KL, Qian H, Colgan TD, Hagg A, Watt MJ, Harrison CA, Gregorevic P. Efectele diferențiate ale IL6 și Activin A în dezvoltarea cașexiei asociate cancerului. Cancer Res. 2016; 76 : 5372-5382. PubMed ]
48. Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici. J Clin Invest. 2004; 114 : 370-378. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
49. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, Billiau A. Tratamentul cu anticorpi anti-interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer. 1991; 27 : 182-187. PubMed ]
50. Proctor MJ, Morrison DS, Talwar D, Balmer SM, O’Reilly DS, Foulis AK, Horgan PG, McMillan DC. Un scor prognostic bazat pe inflamație (mGPS) prezice supraviețuirea cancerului independent de locul tumorii: un studiu de rezultate al inflamației din Glasgow. Br J Cancer. 2011; 104 : 726-734.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
51. Torres ML, Hartmann LC, Cliby WA, Kalli KR, Tânărul PM, Weaver AL, Langstraat CL, Jatoi A, Kumar S, Mariani A. Statutul nutrițional, măsurile de compoziție corporală CT și supraviețuirea în cancerul ovarian. Gynecol Oncol. 2013; 129 : 548-553. PubMed ]
52. Mahmoud FA, Rivera NI. Rolul proteinei C reactive ca indicator de prognostic în cancerul avansat. Curr Oncol Rep 2002; 4 : 250-255. PubMed ]
53. Nicola NA, Babon JJ. Factorul de creștere a factorului de inhibare a factorului de inhibiție a leucinei (LIF) Rev. 2015; 26 : 533-544. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Seto DN, Kandarian SC, Jackman RW. Un rol cheie al factorului inhibitor al leucemiei în Cachexia cancerului C26. J Biol Chem. 2015; 290 : 19976-19986. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: neuropeptidele sunt cheia? Cancer Res. 1999; 59: 4493-4501. PubMed ]
56. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10 : 90-99. PubMed ]
57. Carmeliet P, Jain RK. Angiogeneza în cancer și alte boli. Natură. 2000; 407 : 249-257. PubMed ]
58. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenizarea și comutatorul angiogenic. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 401-410. PubMed ]
59. Baenke F, Peck B, Miess H, Schulze A. Observat de grăsime: rolul sintezei lipidelor în metabolismul cancerului și dezvoltarea tumorii. Dis Model Mech. 2013; 6 : 1353-1363. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
60. Deep G, Schlaepfer IR. Metabolismul aberant al lipidelor promovează cancerul de prostată: rolul în supraviețuirea celulară sub hipoxie și biogeneza veziculelor extracelulare. Int J Mol Sci. 2016: 17.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
61. Alam MM, Lal S, FitzGerald KE, Zhang L. O perspectivă holistică a bioenergeticii asupra cancerului: funcția mitocondrială și respirația joacă roluri fundamentale în dezvoltarea și progresia diferitelor tumori. Clin Transl Med. 2016; 5 : 3. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
62. Lunt SY, Vander Heiden MG. Glicoliza aerobă: satisfacerea cerințelor metabolice ale proliferării celulare. Annu Rev Cell Dev Biol. 2011; 27 : 441-464. PubMed ]
63. Gatenby RA, Gillies RJ. De ce formează cancer de glicoliză aerobă ridicată? Nat Rev Cancer. 2004; 4 : 891-899. PubMed ]
64. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulelor. Ştiinţă. 2009; 324 : 1029-1033. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
65. Xu XD, Shao SX, Jiang HP, Cao YW, Wang YH, Yang XC, Wang YL, Wang XS, Niu HT. Efectul Warburg sau efectul Warburg invers? O revizuire a metabolismului cancerului. Oncol Res Treat. 2015; 38 : 117-122. PubMed ]
66. Wu W, Zhao S. Schimbări metabolice în cancer: dincolo de efectul Warburg. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2013; 45 : 18-26. PubMed ]
67. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, Seke Etet PF. Rezistența la insulină și cancer: rolul insulinei și IGF. Endocr Relat Cancer. 2013; 20 : R1-R17. PubMed ]
68. Yun J, Rago C, Cheong I, Pagliarini R, Angenendt P, Rajagopalan H, Schmidt K, Willson JK, Markowitz S, Zhou S, Diaz LA Jr, Velculescu VE, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N Lipsa de glucoză contribuie la dezvoltarea mutațiilor în calea KRAS în celulele tumorale. Ştiinţă. 2009;325 : 1555-1559. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
69. Sasaki H, Shitara M, Yokota K, Hikosaka Y, Moriyama S, Yano M, Fujii Y. Supraexpresia GLUT1 se corelează cu mutațiile Kras în carcinoamele pulmonare. Mol Med Rep. 2012; 5 : 599-602. PubMed ]
70. Dang CV. Glutaminoliza: furnizarea de carbon sau azot sau ambele pentru celulele canceroase? Ciclul celulei. 2010; 9 : 3884-3886. PubMed ]
71. Vyas S, Zaganjor E, Haigis MC. Mitochondrie și cancer. Cell. 2016; 166 : 555-566.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
72. Bollig-Fischer A, Dewey TG, Ethier SP. Activarea oncogenei induce transformarea metabolică care are ca rezultat independența insulinei în celulele cancerului de sân uman. Plus unu. 2011; 6 : e17959.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
73. Lim JH, Lee ES, You HJ, Lee JW, Park JW, Chun YS. Inducția dependentă de Ras a HIF-1alpha785 prin calea Raf / MEK / ERK: un mecanism nou al promovării tumorilor mediate de Ras. Oncogene. 2004;23 : 9427-9431. PubMed ]
74. Chen C, Pore N, Behrooz A, Ismail-Beigi F, Maity A. Reglarea mRNA glut1 prin factorul-1 inductibil cu hipoxie. Interacțiunea dintre H-ras și hipoxie. J Biol Chem. 2001; 276 : 9519-9525. PubMed ]
75. Mathupala SP, Ko YH, Pedersen PL. Hexokinaza II: sabia cu două tăișuri a cancerului, care acționează atât ca facilitator, cât și ca un gatekeeper al malignității atunci când se leagă de mitocondrii. Oncogene.2006; 25 : 4777-4786. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
76. Roberts DJ, Miyamoto S. Hexokinase II integrează metabolismul energetic și protecția celulară: acționând asupra mitocondriilor și a TORC până la autofagie. Moartea celulelor diferă. 2015; 22 : 364.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
77. Johnson C, Warmoes MO, Shen X, Locasale JW. Epigenetică și metabolismul cancerului. Cancer Lett.2015; 356 : 309-314. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
78. Phang JM, Liu W, Hancock C. Eliminarea epigeneticii și metabolismului: rolul aminoacizilor neesențiali. Epigeneticii. 2013; 8 : 231-236. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
79. Carrer A, Wellen KE. Metabolismul și epigenetica: o legătură între celulele canceroase exploatează. Curr Opin Biotechnol. 2015; 34 : 23-29. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
80. Antunes D, Padrao AI, Maciel E, Santinha D, Oliveira P, Vitorino R, Moreira-Goncalves D, Colaco B, Pires MJ, Nunes C, Santos LL, Amado F, Duarte JA, Domingues MR, Ferreira R. Molecular intuiția asupra disfuncției mitocondriale în mâncarea musculară legată de cancer. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841 : 896-905. PubMed ]
81. Porter RK. Scurgerea protonilor mitocondriali: un rol pentru decuplarea proteinelor 2 și 3? Biochim Biophys Acta. 2001; 1504 : 120-127. PubMed ]
82. Stuart JA, Cadenas S, Jekabsons MB, Roussel D, Brand MD. Scurgerea de protoni mitocondriali și omologii proteinei 1 de decuplare. Biochim Biophys Acta. 2001; 1504 : 144-158. PubMed ]
83. Stefanyk LE, Coverdale N, Roy BD, Peters SJ, LeBlanc PJ. S-a comparat tipul de mușchi scheletic al compoziției de acid gras din membrana mitocondrială mitocondrială a fosfolipidelor la șobolan. J Membr Biol. 2010; 234 : 207-215. PubMed ]
84. Austin S, St-Pierre J. PGC1alfa și metabolismul mitocondrial – concepte emergente și relevante în tulburările de îmbătrânire și neurodegenerative. J Cell Sci. 2012; 125 : 4963-4971. PubMed ]
85. Rousset S, Alves-Guerra MC, Mozo J, Miroux B, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D. Biologia proteinelor de decuplare mitocondriale. Diabet. 2004; 53 (Suppl 1): S130-135. PubMed ]
86. Bing C, Brown M, King P, Collins P, Tisdale MJ, Williams G. Creșterea expresiei genei a proteinei de decuplare a grăsimilor brune (UCP) 1 și a mușchilor scheletici UCP2 și UCP3 în cazexia de cancer indusă de MAC16. Cancer Res. 2000; 60 : 2405-2410. PubMed ]
87. Julianne CM, Dumas JF, Goupille C, Pinault M, Berri C, Collin A, Tesseraud S, Couet C, Servais S. Cachexia cancerului este asociată cu o scădere a capacităților oxidative mitocondriale ale mușchilor scheletici fără modificarea eficienței producției de ATP. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2012; 3 : 265-275.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
88. Busiello RA, Savarese S, Lombardi A. Proteine ​​mitocondriale de decuplare și metabolismul energetic. Front Physiol. 2015; 6 : 36. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
89. Clapham JC, Arch JR, Chapman H, Haynes A, Lister C, Moore GB, Piercy V, Carter SA, Lehner I, Smith SA, Beeley LJ, Godden RJ, Herrity N, Skehel M, Changani KK, Reid DG, Squires SM, Hatcher J, Trail B, Latcham J, Rastan S, Harper AJ, Cadenas S, Buckingham JA, Brand MD, Abuin A. Șoarecii care supraexprimă proteina-3 umană de decuplare în mușchiul scheletic sunt hiperfagi și slabi. Natură. 2000;406 : 415-418. PubMed ]
90. Giedt RJ, Fumene Feruglio P, Pathania D, Yang KS, Kilcoyne A, Vinegoni C, Mitchison TJ, Weissleder R. Imagistica computațională dezvăluie morfologia mitocondrială ca biomarker al fenotipului de cancer și răspunsului la medicament. Sci. Rep. 2016; 6 : 32985. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
91. Shaughnessy DT, McAllister K, Worth L, Haugen AC, Meyer JN, Domann FE, Van Houten B, Mostoslavsky R, Bultman SJ, Baccarelli AA, Begley TJ, Sobol RW, Hirschey MD, Ideker T, Santos JH, Copeland WC , Tice RR, Balshaw DM, Tyson FL. Mitochondria, energia, epigenetica și răspunsurile celulare la stres. Environ Health Perspect. 2014; 122 : 1271-1278. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
92. Schulze A, Harris AL. Cum metabolismul cancerului este reglat pentru proliferare și vulnerabil la perturbări. Natură. 2012; 491 : 364-373. PubMed ]
93. Chen JY, Lai YS, Tsai HJ, Kuo CC, Yen BL, Yeh SP, Sun HS, Hung WC. R-2-hidroxiglutaratul oncometabolit activează nișa stromală care promovează tumorile NF-kappaB pentru celulele leucemice mieloide acute. Sci. Rep. 2016; 6 : 32428. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
94. Padrao AI, Oliveira P, Vitorino R, Colaco B, Pires MJ, Marquez M, Castellanos E, Neuparth MJ, Teixeira C, Costa C, Moreira-Gonçalves D, Cabral S, Duarte JA, Santos LL, Amado F, Ferreira R. Pierderea mușchilor scheletici indusă de cancerul vezicii urinare: dezvăluirea rolului plasticității mitocondriilor. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45 : 1399-1409. PubMed ]
95. Shum AM, Mahendradatta T, Taylor RJ, Painter AB, Moore MM, Tsoli M, Tan TC, Clarke SJ, Robertson GR, Polly P. Distrugerea semnalizării MEF2C și pierderea integrității sarcomerice și mitocondriale în pierderea musculară scheletică indusă de cancer . Îmbătrânire (Albany NY) 2012; 4 : 133-143. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
96. Li XB, Gu JD, Zhou QH. Revizuirea glicolizei aerobe și a principalelor sale enzime – obiective noi pentru tratamentul cancerului pulmonar. Thorac Cancer. 2015; 6 : 17-24. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
97. Michalak KP, Mackowska-Kedziora A, Sobolewski B, Wozniak P. Rolul cheie al căilor de glutamină în reprogramarea metabolismului cancerului. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015 : 964321.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
98. Scalise M, Pochini L, Galluccio M, Indiveri C. Transportul cu glutamină. De la aprovizionarea cu energie până la sesizare și dincolo. Biochim Biophys Acta. 2016; 1857 : 1147-57. PubMed ]
99. De Vitto H, Perez-Valencia J, Radosevich JA. Glutamina în centrul atenției: roluri versatile în cancer. Tumor Biol. 2016; 37 : 1541-1558. PubMed ]
100. Hensley CT, Wasti AT, DeBerardinis RJ. Glutamina și cancerul: biologie celulară, fiziologie și oportunități clinice. J Clin Invest. 2013; 123 : 3678-3684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
101. Pochini L, Scalise M, Galluccio M, Indiveri C. Transportatori cu membrană pentru glutamina specială de aminoacizi: relații structură / funcție și relevanță pentru sănătatea umană. Front Chem. 2014; 2 : 61.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
102. Shen J, Petersen KF, Behar KL, Brown P, Nixon TW, Mason GF, Petroff OA, Shulman GI, Shulman RG, Rothman DL. Determinarea vitezei ciclului glutamat / glutamină în creierul uman prin 13C RMN in vivo. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 : 8235-8240. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
103. Xiao D, Ren P, Su H, Yue M, Xiu R, Hu Y, Liu H, Qing G. Myc promovează glutaminoliza în neuroblastomul uman prin activarea directă a glutaminazei 2. Oncotarget. 2015; 6 : 40655-40666.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
104. Svoboda N, Zierler S, Kerschbaum HH. cAMP mediază moartea celulară programată indusă de amoniac în linia celulară microglială BV-2. Eur J Neurosci. 2007; 25 : 2285-2295. PubMed ]
105. Shanware NP, Mullen AR, DeBerardinis RJ, Abraham RT. Glutamina: roluri pleiotropice în creșterea tumorii și rezistența la stres. J Mol Med (Berl) 2011; 89 : 229-236. PubMed ]
106. Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creoon CJ, Brannon AR, Luna A, Aksoy BA, Liu EM, Shen R, Lee W, Chen Y, Stirdivant SM, Russo P, Cheng EH, Sander C, Hsieh JJ. Un atlas metabolic integrat al carcinomului celular cu celule renale. Cancer Cell. 2016; 29 : 104-116. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
107. Owen OE, Kalhan SC, Hanson RW. Rolul cheie al anaplerozei și cataplerozei pentru funcționarea ciclului acidului citric. J Biol Chem. 2002; 277 : 30409-30412. PubMed ]
108. Brunengraber H, Roe CR. Molecule anaplerotice: actuale și viitoare. J Inherit Metab Dis. 2006; 29 : 327-331. PubMed ]
109. Saqcena M, Mukhopadhyay S, Hosny C, Alhamed A, Chatterjee A, Foster DA. Blocarea intrării anaplerotice a glutaminei în ciclul TCA sensibilizează celulele cancerigene K-Ras mutante la medicamentele citotoxice. Oncogene. 2015; 34 : 2672-2680. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
110. Rajagopalan KN, DeBerardinis RJ. Rolul glutaminei în cancer: implicații terapeutice și imagistice. J Nucl Med. 2011; 52 : 1005-1008. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
111. Wise DR, Thompson CB. Dependența de glutamină: o nouă țintă terapeutică în domeniul cancerului. Trends Biochem Sci. 2010; 35 : 427-433. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
112. Pardee AB. Un punct de restricție pentru controlul proliferării normale a celulelor animale. Proc Natl Acad Sci US A. 1974; 71 : 1286-1290. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
113. Peck B, Schulze A. Desaturarea lipidelor – următorul pas în direcția lipogenezei în cancer? FEBS J.2016; 283 : 2767-2778. PubMed ]
114. Riezman H. Sinteza lungă și scurtă a sferei de acizi grași. Cell. 2007; 130 : 587-588. PubMed ]
115. Shah US, Dhir R, Gollin SM, Chandran UR, Lewis D, Acquafondata M, Pflug BR. Extracția expresiei gena sintazei de acid gras și creșterea numărului de copii în adenocarcinomul prostatic. Hum Pathol. 2006;37 : 401-409. PubMed ]
116. Menendez JA, Lupu R. Sinteza acizilor grași și fenotipul lipogenic în patogeneza cancerului. Nat Rev Cancer. 2007; 7 : 763-777. PubMed ]
117. Liu H, Liu JY, Wu X, Zhang JT. Biochimia, biologia moleculară și farmacologia sintezei de acizi grași, o țintă terapeutică emergentă și un marker de diagnostic / prognostic. Int J Biochem Mol Biol. 2010;1 : 69-89. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
118. Beld J, Lee DJ, Burkart MD. Transformarea biosintezei acizilor grași: elucidarea structurii și ingineria metabolică. Mol Biosyst. 2015; 11 : 38-59. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
119. Ventura R, Mordec K, Waszczuk J, Wang Z, Lai J, Fridlib M, Buckley D, Kemble G, Heuer TS. Inhibarea sintezei de novo palmitat de către sintetazei de acid gras induce apoptoza în celulele tumorale prin remodelarea membranelor celulare, inhibând căile de semnalizare și reprogramarea expresiei genei. EBioMedicine. 2015; 2 : 808-824. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
120. Ogino S, Kawasaki T, Ogawa A, Kirkner GJ, Loda M, Fuchs CS. Excesul de sinteză a sintezei de sare în cazul cancerului colorectal este asociat cu instabilitatea microsatelitului, independent de fenotipul CpG de insulină metilator. Hum Pathol. 2007; 38 : 842-849. PubMed ]
121. van der Mijn JC, Panka DJ, Geissler AK, Verheul HM, Mier JW. Medicamente noi care vizează reprogramarea metabolică în cancerul de celule renale. Cancer Metab. 2016; 4 : 14.