hipertermie cancer cerebral- cazuri clinice

Cazul 1: Astrocitom anaplazic de gradul IV

Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I.

Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă.

Un studiu clinic de fază II asupra glioamelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie .

Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie

Giammaria Fiorentini ¹, Petros Giovanis , Susanna Rossi , Patrizia Dentico , Raffaele Paola , Gina Turrisi , Paolo BernardeschiAfilieri extinde

• PMID: 17203754

Articol gratuit

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a evalua activitatea și toxicitatea electro-hipertermiei (ET) la pacienții cu gliom malign recidivat. În studiu au intrat 12 pacienţi cu gliom malign diagnosticat histologic. Opt pacienți au avut glioblastom multiform, doi au avut astrocitom anaplazic grad III și doi au avut oligodendrogliom anaplazic. Toți pacienții au fost tratați în prealabil cu chimioterapie și radioterapie pe bază de temozolamidă. Hipertermia cu unde scurte de radiofrecvență de 13,56 MHz a fost aplicată folosind o tehnică de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 20 de grade C. Puterea aplicată a variat între 40-150 W și temperatura medie echivalentă calculată în tumori a fost peste 40 de grade C pentru mai mult de 40 de grade C. 90% din durata tratamentului. S-au obținut o remisiune completă și 2 remisiuni parțiale, cu o rată de răspuns de 25%. Durata mediană a răspunsului a fost de 10 luni (interval 4-32). Supraviețuirea mediană a întregii populații de pacienți a fost de 9 luni, cu o rată de supraviețuire de 25% la 1 an. ET pare să aibă o anumită eficacitate la adulții cu gliom malign recidivat.

Nanoparticule și nanotermie pentru tumorile cerebrale maligne, o sugestie de tratament pentru investigații ulterioare .

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă germană cu 2 centre cu comparație sistematică.

Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate.

rezumat

Glioamele maligne reprezintă aproximativ 70% din toate tumorile cerebrale. În ciuda progreselor în terapia standard constând în chirurgie, radioterapie și chimioterapie, glioamele rămân o boală esențial fatală, cu un timp mediu de supraviețuire de 10 până la 12 luni și o rată de supraviețuire la 2 ani de 8% până la 12%. Electro-hipertermia aplicată fie singură, fie în combinație cu chimio- și/sau radioterapie este o tehnică avansată de hipertermie care a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru pacienții cu gliom malign. Prezentăm rezultatele unui studiu retrospectiv pe 140 de pacienți cu diferite stadii de gliom malign, care au fost tratați/urmărit din ianuarie 2000 până în februarie 2005. Obiectivul a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea de la primul tratament electro-hipertermie. 

Timpul de supraviețuire median global pentru pacienții cu gliom malign în cea mai mare parte avansat care au primit electro-hipertermie adjuvantă în acest studiu a fost de 20,4 luni. Timpul mediu de supraviețuire de la primul tratament cu electro-hipertermie a fost de 6,6 luni. 

Electro-hipertermia a fost sigură și bine tolerată. 

Rezultatele prezentate arată fezabilitatea tratamentului și sugerează un beneficiu al tratamentului cu electro-hipertermie pentru pacienții cu gliom malign avansat.

ElectroHipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

pacient:

femeie de 45 de ani

Diagnostic:

Astrocitom anaplazic de gradul IV

Tratament:

Refuză tratamentul convențional. Se trateaza cu oncotermie in monoterapie timp de 1 an.

Rezultate:

Remisie completă a bolii (imaginea b).

Medic responsabil:

Dr. A. Varkonyi;

Spital:

Policlinica HTT-Med, Budapesta, Ungaria

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

• Notă explicativă: de la „Clinica Cehă” nu recomandăm renunțarea la tratamentele convenționale de chimioterapie, radioterapie și chirurgie.

Cazul 2: Glioblastom multiform

pacient:

Bărbat de 64 de ani

Diagnostic:

Glioblastom multiform

Pacientul prezintă la diagnostic afazie cu tulburări de mers (dificultate la mers).

Tratament:

Tratament cu ACNU 50 mg la fiecare 5 săptămâni concomitent cu oncotermie

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b).Pacientul și-a recuperat capacitatea de a merge și de a vorbi după aplicarea a 3 cicluri de tratament.

Medic responsabil:

prof. A. Herzog

Spital:

Fachklinik Dr. Herzog, Nidda, (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

cancer san cu metastaze cerebrale – remisie cu boswellia serrata (tamaie)

Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.

Dă clic pentru a accesa flavin2006.pdf

Silibinina (din armurariu) blochează metastaza cerebrala din cancer pulmonar

Silibinina blochează metastazele cerebrale la oameni și șoareci, potrivit unui nou studiu publicat în Nature Medicine . Anchetatorii au descoperit că silibinina oprește astrocitele reactive din a face creierul microambientului propice creșterii tumorii.

Metastaza cerebrală este o complicație frecventă la pacienții cu cancer sistemic și este asociată cu un prognostic slab. Chirurgia și radioterapia sunt singurele tratamente disponibile în prezent pentru majoritatea persoanelor cu metastaze cerebrale, iar abordările noi sunt extrem de necesare.

Anchetatorii au identificat anterior silibinina, un compus derivat din semințe de ciulin de lapte/armurariu, ca un potențial agent anti-metastază, dar nu au înțeles mecanismul său de acțiune. Dovezile au sugerat că compusul afectează activarea traductorului de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3). În noul studiu, cercetătorii conduși de Manuel Valiente au investigat dacă această activitate a silibininei mediază efectul său anti-metastatic.

Echipa a descoperit că STAT3 permite astrocitelor reactive să creeze un mediu care susține metastazele. Astrocitele care exprimă STAT3 au interferat cu răspunsurile imune la tumoare și au promovat creșterea celulară. Cu toate acestea, silibinina legată de STAT3 în astrocite și a blocat acest efect pro-metastatic.

Administrarea silibininei într-un model de șoarece de metastază cerebrală a scăzut semnalizarea STAT3 și a redus sarcina metastazelor la aceste animale comparativ cu cea de la șoareci netratați. Încurajată de siguranța și eficacitatea medicamentului la șoareci, echipa a organizat un mic studiu clinic la om. Utilizarea cu compasiune a silibininei a fost acordată pentru 18 pacienți cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale secundare.

Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți. Tratamentul a extins durata medie de supraviețuire a pacienților la 15,5 luni, comparativ cu o medie de 4,0 luni la pacienții cu metastază cerebrală care au primit doar tratament standard/alopat la aceeași instituție.

„Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți”

„Găsim foarte interesant că putem viza metastaze – chiar și macrometastaze stabilite – vizând o componentă a micromediului”, comentează Valiente. Acum sunt necesare studii clinice pe cohorte de pacienți mari pentru a confirma rezultatele acestui studiu.

Echipa investighează, de asemenea, dacă acest medicament ar putea fi utilizat în combinație cu noi inhibitori ai punctului de control imun)imunoterapie). Silibinina ar putea atenua imunosupresia cauzată de astrocitele reactive, ceea ce ar permite imunoterapiilor să aibă un efect benefic la un număr mai mare de persoane.

Referințe

Articol original

1. Priego, N. și colab. STAT3 etichetează o subpopulație de astrocite reactive necesare pentru metastaza creierului. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0044-4 (2018)

https://www.nature.com/articles/s41582-018-0037-4

cancer san cu metastaze cerebrale pus in remisie cu tamaie(Boswellia Serrata)

O pacienta de 39 de ani se prezinta la urgenta cu dureri de cap si stari de greata. Cu un an inainte fusese operata de cancer de san, HER 2+, stadiul 1 si pana in momentul prezentarii in urgenta, a facut tratament cu trastuzamab. I se face un CT si i se descopera multiple metastaze cerebrale inoperabile. Incepe tratamentul cu capecitabine si radioterapie, fara nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. Incepe sa ia boswellia serrata (tamaie), 3x800mg/zi. Dupa 10 saptamani de tratament i se face din nou un CT si se descopera ca metastazele au disparut complet. Continua cu boswellia serrata si este in remisie 4 ani, dupa care ii apar metastaze oasoase.

Dă clic pentru a accesa flavin2006.pdf

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001517/

Caz dramatic: adolescent de 19 ani, mort în urma vaccinării. A dezvoltat cancer cerebral, de la mercurul din vaccin

un caz pe care il cunosc personal :

O mamă îndurerată își împărtășește drama întregii lumi și avertizează asupra pericolului cauzat de vaccinuri. Fiul ei a fost vaccinat în România, dar într-un moment nepotrivit, când nu avea imunitate, ceea ce a dus la apariția unui cancer la creier. Iată întreaga sa mărturie:

În atenția înaltelor fețe…

„Frumusețea asta de băiat a fost fiul meu, Daniel Florin. A murit la 19 ani și o lună. Dorea să devină preot. Era olimpic, sportiv, cu o bună cuviință cum rar găsești zilele acestea.

A murit de cancer cerebral, grad 4, în urma unei cumplite suferințe. Ultimul lui cuvânt a fost Amin.

Conform doctorilor de aici, a făcut cancer datorita vaccinului din copilărie, CMV (citomegalovirus), care a fost administrat când organismul lui nu avea imunitate. La fel ca el sunt multi copii și tineri. Presa europeană nu vorbește mult despre legătură dintre vaccinuri și cancere la copii.
Și vorbim aici abia despre vaccinurile clasice.

Le doresc celor care susțin legea vaccinării obligatorii experiențe asemănătoare. Cu a mea sau cu a mămicii care si-a îngrijit 8 luni de zile acasă fetita de 4 ani aflată in coma, sau cu atâtor altor mămici care au trecut prin experiențe asemănătoare.

Vaccinurile au fost făcute în România, după schema vaccinarilor la copii.
Momentan locuim în India, unde a fost operat. Dar examinarea tesutului tumoral l-am făcut atât în spital (cel mai performant din India, ce lucrează în colaborare cu Spitalul Duke din SUA-cu cel mai dotat centru de cercetare pentru cancere cerebrale) și printr-o clinică particulară cu Foundation One, pentru analize performante. Opinia doctorilor a fost susținută de valorile mărite de mercur și Cytomegalovirus în tesutul tumoral, datorate vaccinurilor din copilărie.

Pe înțelesul tuturor, mercurul are o afinitate mare pentru tesuturile moi, îndeosebi creier. Dacă vaccinul se face când ești sănătos, cu o imunitate buna, o cantitate însemnată din mercurul din vaccin se poate elimina de către organism. În caz contrar, se va acumula în special în creier. Odată cu acumularea lui, va permite și pătrunderea unor viruși / patogeni ce au afinitate cu mercurul. În cazul nostru, cytomegalovirusul.
În cazul altora, alte tulpini de virusuri.

La locul depunerilor de mercur și viruși, organismul va crea o bariera de protecție, o mini tumora. Care în timp va crește și va dezvolta o tumora benigna, apoi se va maligniza. Procesul este de durată și influențat de multi factori. Dar este, și multi cercetători atrag atenția asupra legăturii dintre vaccinuri și cancer.

Mass media nu are interes să tragă vreun semnal de alarmă, pentru ca big pharmacy este prea puternică, și atât industria vaccinurilor cat și a tratamentelor anticancer prea profitabile.

Ma repet: nu sunt împotriva vaccinurilor clasice, dacă sunt făcute cu toată responsabilitatea si trebuie achiziționate vaccinuri de calitate superioară. Sunt împotriva vaccinării obligatorii, pentru ca deschide calea unor abuzuri uriașe, cat și a unor afaceri mult prea profitabile pentru unii.

În decursul bolii fiului meu mi-am făcut sute de prieteni care se aflau în aceeași situație cu mine. Cancerul la copii și tineri nu e un fenomen rar. E chiar din ce în ce mai des. Cu cat crește rata vaccinarilor, cam tot asa creste și numărul cancerelor.”

Laura Mihaela Stefanescu

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. a · Meregalli S. a · Nosetto L. b · Barni S. a · Tancini G. a · Fossati V. c · Maestroni G. d Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533

---

Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL

---

Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533

Metastazele cerebrale dispar complet în cancerul pulmonar cu celule non-mici folosind inhalarea gazului de hidrogen: un raport de caz

Abstract

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de tumoră, predispus la metastazarea pulmonară, osoasă și cerebrală contralaterală. Raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu metastaze multiple în noiembrie 2015. Medicamentele orale vizate au fost inițiate după îndepărtarea metastazelor creierului, iar majoritatea leziunilor au rămas stabile timp de 28 de luni. În martie 2018, s-au remarcat metastaze multiple intracraniene, precum și acumularea de hidrocefalie în cel de-al treilea ventricul și ventricul lateral, și metastaze la nivelul oaselor, glandei suprarenale și ficatului. Monoterapia cu hidrogen-gaz a început să controleze tumora o lună mai târziu. După 4 luni, dimensiunea multiplelor tumori cerebrale a fost redusă semnificativ, iar cantitatea de hidrocefalie în ventriculul al treilea și ventriculii laterali s-a redus semnificativ. După 1 an, toate tumorile cerebrale au dispărut și nu au existat modificări semnificative ale metastazelor din ficat și plămâni. Aceste date arată că, după eșecul tratamentelor standard, monoterapia cu hidrogen-gaz a determinat un control efectiv semnificativ al tumorilor (în special cele din creier), iar timpul de supraviețuire a fost prelungit.

Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este a doua cea mai frecvent diagnosticată tumoră la nivel mondial și este cauza principală a deceselor cauzate de cancer. 1 În ceea ce privește metastaza NSCLC, există câteva site-uri preferențiale (os, 34,3%; plămâni, 32,1%; creier, 28,4%; glande suprarenale, 16,7%; ficat, 13,4%). 2 NSCLC metastazează creierul în 10-25% din toate cazurile. Acest tip de răspândire poate duce la morbiditate și mortalitate semnificative, iar supraviețuirea de 5 ani a fost raportată la 3,6%. 3 În ultimele trei decenii nu au fost observate schimbări semnificative în supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu metastaze NSCLC. 1 , 4 Supraviețuirea pe termen scurt a pacienților cu NSCLC cu metastaze cerebrale se datorează lipsei de terapii eficiente. Chimioterapia standard este ineficientă din cauza barierei sânge-creier. Radioterapia și neurochirurgia sunt recunoscute ca metode locoregionale; 5 terapii și imunoterapii vizate molecular sunt recunoscute ca tratamente sistemice. 6

În 2018, Wang et al 7 au raportat despre livrarea diferitelor concentrații de hidrogen gaz în două sisteme de cultură pentru celulele canceroase pulmonare (A549 și H1975). Au descoperit că capacitatea celulelor de a se diviza, migra și infiltra în țesut a fost inhibată semnificativ și că apoptoza a fost accelerată. De asemenea, șoarecii bolnavi de cancer pulmonar au fost tratați cu hidrogen gaz timp de 4 săptămâni, iar volumul tumorii a fost redus cu 25%. Motivul acestor fenomene a fost că hidrogenul poate reduce expresia menținerii structurale a cromozomilor 3 (SMC3), SMC5, SMC6 în celulele canceroase pulmonare.

Tot în 2018, Akagi și Baba 8 au raportat rezultatele monoterapiei cu gaz de hidrogen pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul IV. Ei au descoperit că proporția de moarte programată (PD) -1 ⁺ CD8 ⁺ subseturi de celule T în sângele pacienților a fost redusă după inhalarea continuă de hidrogen și a fost redusă cu ~ 60% după câteva luni. După 3 ani de monitorizare, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală s-au prelungit semnificativ.

Aici, raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu NSCLC și metastaze multiple. După rezecția unei metastaze intracraniene și a unei terapii medicamentoase vizate, rezultatul a fost bun, dar NSCLC s-a metastazat (creier, cerebel, plămâni, ficat, oase și glande suprarenale) după 28 de luni de tratament. Având în vedere literatura de mai sus, ea a suferit o inhalare de hidrogen, iar metastazele creierului au dispărut după 4 luni. Nu s-a constatat recurența intracraniană după 1 an de tratament, iar alte situsuri metastatice au rămas stabile.

Go to:

Prezentare caz

În noiembrie 2015, o femeie de 44 de ani a fost internată în spitalul nostru plângându-se de amețeli și instabilitate în picioare. Prin intermediul tomografiei computerizate toracice (CT) și examinării prin rezonanță magnetică craniană (RMN), am descoperit tumori multiple în cavitatea craniană stângă și în plămânul drept. După rezecția unei tumori intracraniene, studiile patologice au sugerat adenocarcinomul metastatic. Testele genetice au sugerat mutația genei receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) la exonul 19. Ea a început să ia comprimate de gefitinib (Iressa ™, 250 mg, o dată pe zi). Tumorile intracraniene și pulmonare au fost bine controlate până în iunie 2017 ( figura 1 ).

figura 1

MR cerebral post-contrast Imagistica capului înainte și după tratament. În noiembrie 2015, s-a constatat că pacientul are cancer pulmonar cu metastază cerebrală (stângă, 4,4 × 3,1 cm) și cerebelă (dreapta, 4,0 × 3,1 cm). După rezecție și terapie medicamentoasă țintită, după 19 luni nu a apărut reapariția metastazelor. Săgeată solidă = metastaza creierului; săgeată goală = metastaze cerebelare.

Când a fost efectuată o revizuire în septembrie 2017, boala a progresat. A fost inițiată o combinație de pemetrexed și erlotinib, iar tumorile au fost controlate din nou. Tumorile intracraniene și pulmonare au progresat din nou în martie 2018, iar regimul de tratament vizat a fost ajustat la clorhidratul de icotinib (125 mg, tds). După 2 săptămâni, pacientul s-a plâns brusc de dispnee și dificultăți în vorbire. Imagistica MR îmbunătățită a capului a evidențiat metastaze nodulare multiple în cavitatea craniană stângă; al treilea ventricul și ventriculii laterali au acumulat hidrocefalie, iar cea mai mare leziune a fost în lobul frontal (1,9 × 1,4 cm) ( figura 2A ). Tomografia computerizată a arătat că leziunea de pe lobul superior al plămânului drept a fost mărită (1,2 × 0,6 cm), și noi metastaze au fost găsite la lobul inferior al plămânului drept, mediastin, hilum pulmonar (1,7 × 1 cm), a șaptea toracică coloana vertebrală și glanda suprarenală stângă. Pacientul a refuzat radioterapia și chirurgia creierului, a semnat consimțământul informat cu privire la hidrogenoterapie și a fost de acord cu publicarea cazului.

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 2

IRM cerebral post-contrast al capului înainte și după inhalare de hidrogen. ( A ) În aprilie 2018, s-a constatat că pacientul are metastaze multiple (săgeți albe) în creier (stânga, 2,5 × 3,0 cm și 2,4 × 2,8 cm pentru două tumori mai mari) și cerebel (dreapta, 1,3 × 1,8 cm și 1,2 × 0,7 cm pentru două tumori mai mari). De asemenea, ventriculul al treilea și ventriculul lateral s-au extins și au acumulat hidrocefalie. ( B ) După 4 luni de inhalare a hidrogenului, toate tumorile vizibile cu ochiul liber au dispărut, iar forma ventriculelor a revenit la normal. ( C ) După un an de inhalare (aprilie 2019), nu a apărut reapariția.

Din aprilie 2018, pacientul a început inhalarea de hidrogen și nu a mai primit alte tratamente în perioada respectivă. Nebulizatorul de oxigen cu hidrogen (AMS-H-03, Asclepius Meditec, Shanghai, China) generează 3 L / min gaz de hidrogen prin electroliza hidrocefaliei. După cum s-a măsurat prin cromatografie pe gaz, gazul generat a fost format din 67% hidrogen și 33% oxigen. Folosind o mască specială, pacientul a continuat să inhaleze hidrogen timp de 3-6 ore pe zi în repaus, fără întrerupere chiar și după ameliorarea evidentă a simptomelor. După 4 luni, majoritatea metastazelor creierului au dispărut, iar cantitatea de hidrocefalie din cel de-al treilea ventricol și ventriculii laterali a fost redusă ( Figura 2B ). După 1 an, toate tumorile cerebrale vizibile au dispărut și nu au existat modificări evidente ale metastazelor la ficat și plămâni ( Figura 2C ).

Au existat niveluri crescute de antigen carcinoembryonic (CEA, 29,44 ng / ml), antigen carbohidrat-125 (CA125, 153 U / mL) și fragment de citokeratină antigen21-1 (CYFRA21-1, 12,1 ng / mL) înainte ca pacientul să înceapă monoterapia cu hidrogen . Nivelurile serice ale acestor trei markeri au continuat să scadă după 4 luni de tratament (21,6 ng / ml, 83 U / mL și, respectiv, 8,5 ng / mL) și au fost apropiate (dar au rămas deasupra) intervalului de referință după 1 an de tratament (12,3 ng / mL, 61 U / mL, respectiv 5,9 ng / mL) ( Figura 3 ).

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 3

Detectarea markerilor tumorii serici înainte și după inhalare de hidrogen. Linia roșie și zona inferioară din fiecare figură reprezintă intervalul normal.

Abrevieri: CEA, antigen carcinoembryonic; CA125, antigen de carbohidrați 125; CYFRA21-1, antigen de fragment de citokeratină 21–1.

Go to:

Discuţie

În general, celulele NSCLC tind să metastazeze creierul, oasele și glandele suprarenale, adenocarcinoamele metastazează creierul și carcinoamele celulare scuamoase metastazează până la oase. Mecanismele exacte de acționare și modul în care celulele canceroase comunică cu acest nou strom nu sunt cunoscute.

Metastaza cerebrală a celulelor NSCLC este strâns legată de diverse căi de semnalizare, dintre care multe implică participarea gazului de hidrogen. În 2013, Bleckmann și colab. 9 au raportat că, în calea Wnt, factorul de celule T (TCF) / factorul de îmbunătățire a limfoidelor (LEF-1) acționează independent de β-catenină în adenocarcinoamele pulmonare umane care metastazează cerebrul. În 2014, Kafka și colab. 10 au raportat o expresie alterată de disheveled (DVL) -1, DVL-3, E-cadherin și β-catenină în metastazele cerebrale ale adenocarcinoamelor, ceea ce a sugerat din nou importanța semnalizării Wnt. Lin și colab 11 au fost primii (în 2016) care au demonstrat că gazul de hidrogen suprima activarea anormală a semnalizării Wnt / β-catenină.

Crosstalk între EGFR și MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), a fost raportat în adenocarcinoamele care s-au metastazat la creier. Aceasta nu este o interacțiune directă, ci, în schimb, semnalizarea prin activarea proteinelor kinazelor mitogenate (MAPKs). 12 În 2017, Yang și colab 13 au descoperit că soluția salină conținând hidrogen poate scădea fosforilarea p38 MAPK și Smad2 / 3 într-un model de șobolan de fibroză cardiacă. În 2019, Guan et al 14 au raportat că gazul de hidrogen poate ameliora leziuni renale cronice induse de hipoxie intermitentă prin inhibarea activării dependente de stres oxidativ a p38 și c-iunie N-terminal kinazei (JNK). Zhang și colegii lor au demonstrat rezultate similare în experimentele privind proliferarea și migrarea celulelor musculare netede vasculare. 15 Han și colab. Au arătat că sirtuina (SIRT) 1 este foarte exprimată în metastaza creierului, 16 și mai mulți cercetători au demonstrat că hidrogenul poate suprima semnalizarea SIRT1 în diferite modele. 17 – 19 Aceste studii sugerează că gazul de hidrogen are un efect terapeutic unic asupra metastazelor creierului NSCLC.

Câteva studii interesante s-au concentrat pe compararea modificărilor genomice între carcinoamele pulmonare primare versus metastaze la creier și os. Ipoteza este că ar putea exista o diversitate clonală între aceste două. La pacientul nostru, a existat o diferență considerabilă între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare. Acest lucru a fost cel mai probabil datorită diversității clonice a diferitelor situsuri metastatice, ceea ce a dus la diferențe semnificative în sensibilitatea la inhalare de hidrogen.

La fel ca în cazul multor studii cu biomarker, care se concentrează pe gene / proteine ​​unice, poate apărea o prejudecată de selecție sau o suprainterpretare. Shen și colab. 20 au descoperit niveluri mai mari de adenocarcinom pulmonar asociat metastazelor – 1 (MALAT1) în metastazele creierului, comparativ cu cele din alte site-uri extrapulmonare. O investigație similară a căutat genele metastazelor cerebrale și a descoperit un regulator al tranziției epiteliale-mezenchimale (EMT); supraexpresia de reglare a proteinei-1 (PREP1) de leucemie cu celule pre-B a declanșat supraexpresia EMT, în timp ce reglarea prealabilă a PREP1 a inhibat inducerea EMT ca răspuns la transformarea expresiei factorului de creștere-β. PREP1 modulează sensibilitatea la SMAD3 și induce expresia antigenului legat de Fos (FRA) -1. FRA-1 și PBX1 sunt necesare pentru modificările mezenchimale declanșate de PREP1 în celulele tumorale pulmonare. EMT indusă de PREP1 se corelează cu o colonizare pulmonară crescută, iar acumularea de PREP1 a fost găsită în metastazele creierului uman. 21 Când se investighează adenocarcinoamele cu rearanjarea kinazei de tip receptor activin, amplificarea genei factorului de creștere a fibroblastului (FGFR) 1 a corelat semnificativ cu metastazele creierului. Deși în aceste cazuri au existat mai multe metastaze viscerale, amplificarea FGFR1 în metastazele creierului adenocarcinoamelor a fost de cinci ori mai frecventă decât cea din tumorile primare. 22

De asemenea, receptorul de chemokină (CXCR) 4 al motivului CXC 4 pare să aibă un rol în metastaza creierului. Proteina CXCR4 s-a dovedit a fi extrem de supraexprimată la pacienții cu metastaze specifice creierului, dar semnificativ mai puțin la pacienții NSCLC cu metastaze la alte organe și la pacienții fără metastaze. De asemenea, s-a raportat că o expresie a dezintegrinei și a metalopeptidazei 9 (ADAM9) a fost relativ mai mare în metastazele creierului decât în ​​tumorile pulmonare primare. ADAM9 reglează metastazarea celulelor canceroase pulmonare către creier, facilitând clivarea mediată de activatorul plasminogen de țesut a proteinei-1 care conține domeniu CUB. 24

Suntem primii care au raportat eficacitatea hidrogenului asupra metastazelor creierului de la NSCLC. Pacientul nostru a supraviețuit timp de> 1 an prin inhalare de hidrogen și indicatori precum markerii serici ai tumorilor se îmbunătățesc continuu. Am explorat motivul posibil pentru hidrogen pentru a inhiba metastaza creierului NSCLC la acest pacient (de exemplu TCF / LEF-1 și DVL-1/3 de semnalizare Wnt / β-catenină, MAPK și SIRT1) și am propus diferențe în expresia semnalizării. molecule între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare (de exemplu MALAT1, EMT, PREP1, FGFR1, CXCR4 și ADAM9).

Inhalarea de hidrogen a avut poate un rol în tratamentul pacientului nostru în moduri diferite. De exemplu, hidrogenul exercită efecte neuroprotectoare prin reducerea activității 25 a ciclooxigenazei-2 sau activarea expresiei proteinei kinazei anti-apoptotice B. 26 De asemenea, hidrogenul poate inhiba exprimarea factorilor pro-apoptotici precum JNK și caspasa-3. 25 , 27 Inhalarea de hidrogen poate regla în jos expresia diferitelor citokine pro-inflamatorii, incluzând interleukină (IL) -1β, IL-6, factorul de necroză tumorală, molecula de adeziune intracelulară-1, grupa de mobilitate ridicată-1, nucleară factor-kappa B și prostaglandin-E2. 28 Dacă mecanismele menționate mai sus sunt legate de efectul terapeutic al hidrogenului, trebuie confirmate prin cercetări suplimentare.

Go to:

Aprobarea eticii și acordul pentru publicare

Această cercetare a fost aprobată de comisia de etică a cercetării din cadrul Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan, iar consimțământul scris pentru publicarea detaliilor și imaginilor clinice a fost obținut de la pacient.

• PMC6927257

Tinte Onco Ther . 2019; 12: 11145–11151.

Publicat online 2019 decembrie 17. doi: 10.2147 / OTT.S235195

PMCID: PMC6927257

PMID: 31908482

Jibing Chen , ¹ Feng Mu , ¹ Tianyu Lu , ¹ Duanming Du , ² și Kecheng Xu ¹

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Contribuții ale autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care va fi publicată și sunt de acord să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Go to:

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese cu privire la această lucrare.

Go to:

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici privind cancerul, 2019 . CA Cancer J Clin . 2019; 69 ( 1 ): 7–34. doi: 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K și colab. Metastaze specifice de organe și supraviețuire în cancerul pulmonar metastatic, cu celule mici, Mol Clin Oncol . 2015; 3 ( 1 ): 217–221. doi: 10.3892 / mco.2014.410 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C și colab. Paradigme de tratament emergente pentru metastaza creierului în cancerul pulmonar cu celule non-mici: o imagine de ansamblu asupra peisajului actual și provocărilor viitoare . Ann Oncol . 2017; 28 ( 12 ): 2923–2931. doi: 10.1093 / annonc / mdx481 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J și colab. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor în stadiul TNM în ediția viitoare (a opta) ediție a clasificării TNM pentru cancerul pulmonar . J Thorac Oncol . 2016; 11 ( 1 ): 39–51. doi: 10.1016 / j.jtho.2015.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K și colab. Estimarea supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale: o actualizare a evaluării prognostice gradate pentru cancerul pulmonar folosind markeri moleculari (plămân-molGPA) . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 6 ): 827–831. doi: 10.1001 / jamaoncol.2016.3834 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B și colab. Opțiuni farmacoterapeutice pentru tratarea metastazelor cerebrale în cancerul pulmonar cu celule mici . Expert Farmacoterapie de opinie . 2015; 16 ( 17 ): 2601–2613. doi: 10.1517 / 14656566.2015.1094056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Wang D, Wang L, Zhang Y și colab. Gazul de hidrogen inhibă evoluția cancerului pulmonar prin țintirea SMC3 . Farmacoterapie Biomed . 2018; 104 : 788–797. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Akagi J, Baba H. Gazul de hidrogen restabilește celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul . Oncol Rep . 2019; 41 ( 1 ): 301–311. doi: 10.3892 / sau.2018.6841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F și colab. LEF1 / TCF4 nucleare se corelează cu prognosticul slab, dar nu cu beta-catenina nucleară în metastaza cerebrală a adenocarcinoamelor pulmonare . Clin Exp Metastaze . 2013; 30 ( 4 ): 471–482. doi: 10.1007 / s10585-012-9552-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Kafka A, Tomas D, Beros V și colab. Metastazele cerebrale din cancerul pulmonar arată o expresie crescută de DVL1, DVL3 și beta-catenină și reglarea în jos a E-cadherinei . Int J Mol Sci . 2014; 15 ( 6 ): 10635–10651. doi: 10.3390 / ijms150610635 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M și colab. Hidrogenul molecular suprima semnalizarea activă Wnt / beta-catenină . Sci Rep . 2016; 6 : 31986. doi: 10.1038 / srep31986 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP și colab. Receptorul EGF activează MET prin MAPK pentru a îmbunătăți invazia carcinomului pulmonar cu celule mici și metastazarea creierului . Cancer Res . 2013; 73 ( 16 ): 5053–5065. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3775 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Yang J, Wu S, Zhu L și colab. Salina conținând hidrogen atenuează fibroza interstițială indusă de suprasarcină și disfuncția cardiacă la șobolani . Republica Mol Med . 2017; 16 ( 2 ): 1771–1778. doi: 10.3892 / mmr.2017.6849 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Guan P, Sun ZM, Luo LF și colab. Hidrogenul protejează împotriva disfuncției renale induse de hipoxie cronică intermitentă prin promovarea autofagiei și atenuarea apoptozei . Știința vieții 2019; 225 : 46–54. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.04.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Zhang YX, Xu JT, You XC și colab. Efectele inhibitoare ale hidrogenului asupra proliferării și migrării celulelor vasculare musculare netede prin reglarea în jos a căilor de semnalizare mitogen / proteine ​​kinaza și ezrin-radixin-moesin . Chin J Fiziol . 2016; 59 ( 1 ): 46–55. doi: 10.4077 / CJP.2016.BAE365 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Han L, Liang XH, Chen LX și colab. SIRT1 este foarte exprimat în țesuturile cu metastaze cerebrale ale cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) și în reglarea pozitivă a migrației celulare NSCLC . Int J Clin Pathol Exp . 2013; 6 ( 11 ): 2357–2365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Xing Z, Pan W, Zhang J și colab. Hidrocefalia bogată în hidrogen atenuează leziunea renală și fibroza prin reglarea care transformă factorul de creștere indus de Sirt1 . Biol Pharm Bull . 2017; 40 ( 5 ): 610–615. doi: 10.1248 / bpb.b16-00832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Sun Q, Han W, Hu H și colab. Hidrogenul ameliorează stresul reticulului endoplasmatic hiperoxic acut pulmonar legat de șobolani prin reglarea SIRT1 . Radic liber . 2017; 51 ( 6 ): 622–632. doi: 10.1080 / 10715762.2017.1351027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva leziunilor de ischemie-reperfuzie la un model de ficat gras la șoarece prin reglarea expresiei HO-1 și Sirt1 . Sci Rep . 2018; 8 ( 1 ): 14019. doi: 10.1038 / s41598-018-32411-4 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Shen L, Chen L, Wang Y și colab. ARNA MALAT1 îndelungată care nu codifică promovează metastaza creierului prin inducerea tranziției epiteliale-mezenchimale în cancerul pulmonar . J Neurooncol . 2015; 121 ( 1 ): 101–108. doi: 10.1007 / s11060-014-1613-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Li Q, Yang J, Yu Q și colab. Asocieri între polimorfismele cu un singur nucleotid în calea PI3K-PTEN-AKT-mTOR și riscul crescut de metastaze cerebrale la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 22 ): 6252–6260. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W și colab. Rata mare de amplificări FGFR1 în metastazele cerebrale ale cancerului pulmonar scuamoase și non-scuamoase . Cancerul pulmonar . 2014; 83 ( 1 ): 83–89. doi: 10.1016 / j.lungcan.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Wang L, Wang Z, Liu X și colab. Expresia de tip 4 a receptorului de chemokină CXC la nivel înalt se corelează cu metastaza specifică creierului după rezecția completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici . Oncol Lett . 2014; 7 ( 6 ): 1871–1876. doi: 10.3892 / ol.2014.1979 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC și colab. ADAM9 promovează metastazele cancerului pulmonar la creier printr-o cale bazată pe activator plasminogen . Cancer Res . 2014; 74 ( 18 ): 5229–5243. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2995 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Acțiune antiinflamatoare și antitumorală a hidrogenului prin specii de oxigen reactiv . Oncol Lett . 2018; 16 ( 3 ): 2771–2776. doi: 10.3892 / ol.2018.9023 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Hou Z, Luo W, Sun X și colab. Salina bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor oxidative și a deficitelor cognitive după leziuni cerebrale traumatice ușoare . Brain Res Bull . 2012; 88 ( 6 ): 560–565. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2012.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Sun H, Chen L, Zhou W și colab. Rolul protector al soluției saline bogate în hidrogen în vătămarea hepatică experimentală la șoareci . J Hepatol . 2011; 54 ( 3 ): 471–480. doi: 10.1016 / j.jhep.2010.08.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca terapie medicală nouă . Hepato-Gastroenterologie . 2012; 59 ( 116 ): 1026–1032. doi: 10.5754 / hge11883 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la OncoTargets și terapie sunt oferite aici, prin intermediul Dove Press

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu Metformin pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale

Autor:Ayoub, Ramy

Consilier:Mabbott, Donald
Nieman, Brian

Catedra:Psihologie

 

Data emiterii:noiembrie 2018

Rezumat (rezumat):

OBIECTIVE: Radiația craniană are ca rezultat insultă neuronală și afectare cognitivă a supraviețuitorilor de tumori cerebrale (BTS). Metformina crește neurogeneza și îmbunătățește memoria la șoareci. Am efectuat un test pilot de crossover controlat randomizat dublu-orb, pentru a examina efectele metforminei versus placebo asupra volumului hipocampal și al materiei albe (WM) și a proceselor cognitive în BTS.

METODE: Douăzeci și patru de participanți au fost alocați la întâmplare pentru a completa cicluri de 12 săptămâni de Metformin (A) și Placebo (B), fie în secvența AB sau BA. Evaluarea la începutul tratamentului și imediat următorul tratament au inclus: (a) RMN structural pentru a obține subcampul hipocampal și volumul WM și (b) testarea cognitivă. Modelarea liniară mixtă a fost utilizată pentru a măsura modificările rezultatelor în ceea ce privește tratamentul, ciclul și reportajul.

CONSTATĂRI: Au fost observate și reportate efecte de tratament , ceea ce sugerează efecte continue până la 22 săptămâni după tratament. 

CONCLUZIE: Metformina poate fi eficientă pentru normalizarea structurii creierului și a proceselor cognitive în BTS.

URI:http://hdl.handle.net/1807/91558

Cancerul de sân cu metastaze cerebrale: perspectiva unui supraviețuitor pe termen lung

Abstract

Scopul acestui eseu este de a-i informa pe alții că este posibil să supraviețuiască cancerului de sân cu metastaze cerebrale. Al doilea autor este pacientul subiect și un supraviețuitor pe termen lung al cancerului de sân metastatic sistemic cu numeroase metastaze cerebrale (corespunzând grupului de supraviețuitori de 8%). Îi credităm supraviețuirea într-o combinație de (1) medicament practicat de un oncolog excelent cu care am dezvoltat un parteneriat pentru a gestiona sănătatea pacientului, (2) explorarea noastră informată a cunoștințelor științifice disponibile, inclusiv o revizuire a articolelor de cercetare științifică dincolo de îngrijirile alopate/ convenționale și (3) suplimentarea pacientului cu numeroase medicamente repurbiate/retarghetate/al caror scop s-a modificat și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare. Alături de tratamentul canceros alopat/convențional (standardul medical de îngrijire), se pare că această suplimentare (cu suplimente naturale) a fost un factor cheie în supraviețuirea pe termen lung a pacientului. De asemenea, subliniem faptul că lipsa de scanare prin rezonanță magnetică prin rezonanță magnetică nucleara RMN pentru detectarea precoce a metastazelor creierului prezintă riscuri substanțiale pentru pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locațiile sistemului central nervos. Astfel, sugerăm ca cercetările să fie efectuate pe o astfel de depistare timpurie pentru o posibilă includere în recomandările privind standardul medical de îngrijire. În cele din urmă, medicii și, de asemenea, pacienții cu cunoștințe de știință biologică ar putea dori să ia în considerare opțiunile potențiale și avantajele medicamentelor reutilizate in alte scopuri și a altor substanțe raportate în publicațiile științifice atunci când standardul medical de îngrijire are opțiuni limitate pentru cancer avansat și alte afecțiuni cronice severe de sănătate. Cu toate acestea, orice eforturi pe această linie de către pacienți ar trebui să fie în colaborare cu medicii .

Scopul acestui eseu este de a-i informa pe alții că este posibil să supraviețuiască cancerului de sân cu metastaze cerebrale, iar al doilea autor este subiectul la care facem referire. Pacientul este un supraviețuitor al cancerului mamar HER2 + metastatic în locații ale sistemului nervos non-central din noiembrie 2012 și a metastazelor creierului din iunie 2014. Nu a existat nicio dovadă de cancer din martie 2016; cu toate acestea, pacientul întâmpină dificultăți fizice și psihice din cauza toxicității radioterapiei creierului. Pacientul dorește să împărtășească detaliile personale din istoricul său medical, în interesul supraviețuirii potențiale a supraviețuirii cancerului de sân. În consecință, un formular de consimțământ semnat este la dosar la editorul acestei reviste.

Pacientul (la vârsta de 61 de ani) a fost diagnosticat cu cancer de sân în stadiul IV la 8 noiembrie 2012. Deși cancerul la sânul său era mic (7,5 × 8 mm), acesta a fost HER2 +, care este un tip agresiv care cuprinde 18% din sân cazuri de cancer în Statele Unite. ¹ În momentul diagnosticării, carcinomul ductal infiltrant (receptor estrogen / receptor progesteron) s-a extins deja la un ganglion limfatic din apropiere, iar de acolo la ficat, vertebre și pelvis. Scanarea cerebrală prin rezonanță magnetică (IRM) nu a arătat nicio dovadă de cancer acolo. La scurt timp după diagnostic și în așteptarea aprobării și tratamentului asigurării, ficatul pacientului a devenit atât de mărit încât a împiedicat respirația și a fost aproape înlocuit de tumoră. Conform American Cancer Society, ² pacienti aveau o probabilitate de 23% de a supravietui 5 ani.

Pacientul a primit tratament canceros alopat/convențional la Universitatea din California, Los Angeles Health (UCLA Health), în special, standardul medical acceptat de îngrijire la care corpul ei a răspuns rapid și complet. Tratamentul a cuprins chimioterapia (docetaxel) în combinație cu anticorpi monoclonali (trastuzumab cu pertuzumab). Chimioterapia a fost aspră și a provocat oboseală, greață, diaree și pierderea părului și a unghiilor. Cu toate acestea, 6 luni mai târziu, cancerul a fost în remisiune, iar tomografia cu emisie de pozitron / tomografia computerizată a tomografiei a arătat un răspuns complet la tratament. Ficatul a revenit la dimensiunea normală. Până la 12 luni, cancerul părea să fie în remisiune profundă, așa cum a fost descris de medicul oncolog în tratament, iar viața a revenit la normal. În martie, aprilie și mai 2014, pacientul a participat la un studiu clinic pentru cancerul de sân metastatic HER2 + și a primit cele 3 doze ale unui vaccin de studiu. ³ Șase zile mai târziu, în mai 2014, discursul pacientului s-a înțepenit. Scanarea ulterioară a creierului RMN din 3 iunie 2014 a arătat> 20 de tumori, cu unele în zona de vorbire, cea mai mare măsurând 19 mm. Tratamentele convenționale pentru metastazele creierului cauzate de cancerul de sân nu au decât un succes minim, iar supraviețuirea generală este de ordinul lunilor. ⁴

Pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locații ale sistemului nervos non-central au un risc crescut pentru metastaze cerebrale; cu toate acestea, monitorizarea scanărilor RMN ale creierului nu sunt efectuate de rutină. ⁵ În consecință, la diagnosticul ei de recurență a cancerului în 2014, cancerul s-a răspândit masiv metastatic la creierul ei. Standardul medical actual de îngrijire nu include urmărirea scanărilor RMN ale creierului, ^6 – 8, chiar dacă 30% până la 55% dintre pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locațiile sistemului central nervos nu vor dezvolta metastaze cerebrale. ⁹ Se pare că pacienții cu cancer de sân metastatic HER2 + în locații ale sistemului nervos non-central ar trebui să primească scanări RMN de urmărire pentru detectarea precoce a metastazelor cerebrale. Acest lucru este susținut de un studiu recent care a analizat valoarea scanărilor RMN ale creierului pentru pacienții cu cancer care metastazează frecvent la nivelul creierului. ¹⁰  sugerăm să se efectueze cercetări cu privire la o astfel de depistare timpurie pentru o posibilă includere în recomandările privind standardul medical de îngrijire.

Pacientul a primit din nou standardul medical de îngrijire, ⁶ care a cuprins radioterapia creierului întreg (2,5 gri × 15 tratamente = 37,5 gri), radiosurgie stereotactică de două ori (o tumoră de fiecare dată, 18 griuri pe tumoare) și terapie combinată (capecitabină cu lapatinib) împreună cu trastuzumab. În ceea ce privește radioterapia întregului creier, este utilizată pentru pacienții cu prognoze slabe. De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții HER2 + (n = 270) cu metastaze cerebrale cu cancer de sân, ⁵ 49% dintre pacienți au supraviețuit la 1 an după ce au dezvoltat metastaze cerebrale (estimări din curba de supraviețuire generală Kaplan-Meier), iar 28% au supraviețuit 2 ani după dezvoltarea metastazelor creierului. Acum este decembrie 2019, iar pacientul corespunde grupului de supraviețuitori de 8% timp de 5 ani sau mai mult după dezvoltarea metastazelor cerebrale.

În iulie 2014, pacientul a început tratamentul cu medicamente terapeutice combinate capecitabină și lapatinib, care a fost singura opțiune în conformitate cu standardul medical de îngrijire, ⁶ și a prezentat ulterior efecte secundare debilitante ale fiecărui medicament. Suntem amândoi biologi și, de atunci, am analizat pe larg literatura științifică relevantă. Am aflat că pacientul avea de fapt alte opțiuni potențiale bazate pe cercetarea științifică. A întrerupt capecitabina în iunie 2015 și lapatinib în mai 2018, din cauza efectelor secundare intolerabile. Pacientul a continuat cu perfuzii de trastuzumab cu pertuzumab intermitent, care a fost în curs de depistare periodică de cardiotoxicitate și pauze din noiembrie 2012, sau cu perfuzii de emtansină pentru adul-trastuzumab off-label, la cererea noastră. Se pare că aceste medicamente cu molecule mari pot traversa barierele sânge-creier deteriorate. ¹¹ În plus, pacientul a completat cu numeroase alte medicamente și substanțe care sunt raportate în publicațiile științifice pentru a avea proprietăți antitumoare, inclusiv artemisinină, ^12 , 13 aspirină, ^14 , 15 canabidiol, ¹⁶ cloroquina, ^17 – 19 doxiciclină, ²⁰ ulei de in, ²¹ hidroxicloroquina, ^18 , 19 indol-3-carbinol, ^22 , 23 melatonină, ^24 , 25 nanocurcumină, ^22 , 26 ulei de pește omega-3, ²⁷ pterostilbene, ^28 , 29 quercetină, ^22 , 30 resveratrol, ^14 , 22 ciupercă coadă de curcan ( Tramete [Coriolus] versicolor ), ^31 , 32 și vitamina D ₃ . ^{24 , 33 , 34} Din martie 2013, nu există dovezi de cancer în afara sistemului nervos central al pacientului. În ceea ce privește creierul ei, există o leziune care persistă încă din martie 2016, care poate sau nu să fie cancer – se pare că este o vătămare a radiațiilor neîncălzitoare cauzată de radiosurgia stereotactică.

Pacientul a ales să aibă o pauză de la medicamentele prescrise pentru cancer începând din septembrie 2018 (ultima perfuzie de trastuzumab la 24 august 2018). Cu toate acestea, ea continuă să ia aspirină, melatonină, nanocurcumină, ulei de pește omega-3, pterostilben și vitamina D ₃ . Cancerul nu a revenit nicăieri (cea mai recentă scanare a creierului RMN, 1 septembrie 2019; cea mai recentă scanare RMN piept / abdomen / pelvis, 7 iulie 2019), iar pacientul nu se confruntă cu efecte adverse cunoscute cu regimul pe care îl folosește . Cu toate acestea, starea ei de receptor de estrogen combinat cu statutul ei HER2 + sunt raportate pentru a face improbabilă supraviețuirea pe termen lung, chiar și cu standardul medical de îngrijire. ^{35 , 36 , 37} Alături de tratamentul său canceros alopat/ convențional, se pare că suplimentarea pacientului cu numeroasele medicamente reconstituite și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare (începând din iunie 2014 cu ciuperca cu coada de curcan) a fost un factor cheie pe termen lung supravieţuire. Contribuția vaccinului de studiu nu este cunoscută la acest moment.

Pacientul a fost afectat în mod negativ de radioterapia creierului cu toxicitatea sa neurală și se confruntă cu efecte debilitante întârziate. Creierul ei a suferit o pierdere a volumului cerebral, rezultând în declin neuronal progresiv. Pacientul se luptă acum să stea și să meargă, iar abilitățile sale mentale sunt oarecum reduse, în special abilitățile tehnice și memoria pe termen scurt. Cu toate acestea, ea este pe deplin competentă pentru a coautoriza acest articol și pentru a consimți la publicarea lui. Pe baza unor cercetări științifice recente și la cererea noastră, pacientul primește pegfilgrastim și metformin off-label, urmând să înceapă terapia cu oxigen hiperbaric. Pegfilgrastim a reparat creierul iradiat al animalelor de laborator, ³⁸ și metforminul a reparat parțial creierul rănit (lipsit de oxigen) al animalelor de laborator și creierul iradiat al oamenilor. ^39 , 40 Terapia cu oxigen hiperbaric a fost raportată a fi o posibilă opțiune bună de tratament pentru leziunile cerebrale induse de radiații, care nu sunt vindecate, precum cea a pacientului. ⁴¹ Luând în considerare rezultatele studiilor științifice, acestea pot fi singura șansă a pacientului de a merge din nou.

În încheiere, pacientul este un supraviețuitor pe termen lung al cancerului de sân metastatic sistemic cu numeroase metastaze cerebrale. Îi credităm supraviețuirea într-o combinație de (1) medicament practicat de un oncolog excelent cu care am dezvoltat un parteneriat pentru a gestiona sănătatea pacientului, (2) explorarea noastră informată a cunoștințelor științifice disponibile, inclusiv o revizuire a articolelor de cercetare științifică dincolo de îngrijirile convenționale și (3) suplimentarea pacientului cu numeroase medicamente repurbiate și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare. Desigur, există riscuri cu această abordare, dar sănătatea pacientului este deja grav compromisă, iar îngrijirea convențională nu a oferit decât opțiuni limitate de îmbunătățire. Pacientul continuă cu îngrijirea continuă a cancerului la UCLA Health. În cele din urmă, sugerăm că medicii și, de asemenea, pacienții cu cunoștințe de știință biologică ar putea dori să ia în considerare opțiunile potențiale și avantajele medicamentelor reutilizate și a altor substanțe raportate în publicațiile științifice atunci când standardul medical de îngrijire oferă opțiuni limitate pentru cancer avansat și alte sănătăți cronice severe. condiţii. Cu toate acestea, orice efort pe această linie de către pacienți ar trebui să fie în colaborare cu medicii 

Recunoasteri

Dr. Catherine Darst, James Kofron și 2 recenzori anonimi au citit și au comentat manuscrisul. Mulțumim dr. Olga Olevsky pentru discuții cu privire la biologia cancerului.

Declarația de interese conflictuale
Autorul (autorii) a declarat următoarele conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol: Constatările și concluziile din acest articol sunt cele ale autorilor și nu reprezintă opiniile peștilor din SUA și Serviciul pentru animale sălbatice.

Finanțarea
Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

ORCID iD
Christopher P. Kofron  https://orcid.org/0000-0002-9028-3512

Afișați toți autorii

Christopher P. Kofron , PhD  , Angela Chapman , PhD

Prima publicare pe 6 ianuarie 2020 Articolul de cercetare

https://doi.org/10.1177/1534735419890017

Informații despre articol

  

Referințe

1.	Kohler, BA, Sherman, RL, Howlader, N, și colab . Raport anual către națiune privind starea cancerului, 1975-2011, cu incidența subtipurilor de cancer de sân în funcție de rasă / etnie, sărăcie și stat . J Natl Cancer Inst. 2015 ; 107: 1 – 25 Google Scholar | CrossRef
2.	Societatea Americană de Cancer. Fapte și cifre ale cancerului. Atlanta, GA : American Cancer Society ; 2012 . Google Scholar
3.	Universitatea din Washington. Terapia prin vaccin cu sau fără polizaharid K în tratarea pacienților cu cancer de sân HER2 pozitiv în stadiul IV care primește terapie anticorp monoclonal țintită de HER2 . https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01922921 . Accesat 11 august 2019. Google Scholar
4.	Kodack, DP, Askoxylakis, V, Ferraro, GB, Fukumura, D, Jain, RK. Strategii emergente pentru tratarea metastazelor creierului cauzate de cancerul de sân . Celulă canceroasă. 2015 ; 27: 163 – 175 . Google Scholar | Crossref | Medline
5.	Niikura, N, Hayashi, N, Masuda, N, și colab . Rezultatele tratamentului și factorii prognostici pentru pacienții cu metastaze cerebrale din cancerul de sân al fiecărui subtip: o analiză retrospectivă multicentrică . Tratamentul cu cancerul de sân. 2014 ; 147: 103 – 112 . Google Scholar | Crossref | Medline
6.	Ramakrishna, N, Temin, S, Chandarlapaty, S, și colab . Recomandări privind gestionarea bolii pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Societatea americană de practică clinică de oncologie clinică . J Clin Oncol. 2014 ; 32: 2100 – 2108 . Google Scholar | Crossref | Medline
7.	Ramakrishna, N, Temin, S, Chandarlapaty, S, și colab . Recomandări privind gestionarea bolilor pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman 2 – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Actualizare Ghid pentru practici clinice . J Clin Oncol. 2018 ; 36: 2804 – 2807 . Google Scholar | Crossref | Medline
8.	Ramakrishna, N, Temin, S, Lin, NU. Recomandări privind gestionarea bolii pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Rezumat actualizare Ghid pentru practică clinică . J Oncol Practică. 2018 ; 14: 505 – 508 . Google Scholar | Crossref | Medline
9.	Lin, NU, Amiri-Kordestani, L, Palmieri, D, Liewehr, DJ, Steeg, PS. Metastaze SNC în cancerul de sân: provocare veche, noi frontiere . Clin Cancer Res. 2013 ; 19: 6404 – 6418 . Google Scholar | Crossref | Medline
10.	Cagney, DN, Martin, AM, Catalano, PJ și colab . Implicații de screening pentru metastaze cerebrale la pacienții cu cancer de sân și cancer pulmonar cu celule non-mici . JAMA Oncol. 2018 ; 4: 1001 – 1003 . Google Scholar | Crossref | Medline
11.	Keith, KC, Lee, Y, Ewend, MG, Zagar, TM, Anders, CK. Activitatea trastuzumab-emtansinei (TDM1) în metastazele cerebrale cu cancer de sân HER2 pozitiv: o serie de cazuri . Tratamentul cancerului comun. 2016 ; 7: 43 – 46 . Google Scholar | Crossref | Medline
12.	Terapiile combinate cu cancerul Efferth, T. cu medicamente de tip artemisinină . Farmacol Biochem. 2017 ; 139: 56 – 70 . Google Scholar | Crossref | Medline
13.	Abba, ML, Patil, N, Leupold, JH, Saeed, MEM, Efferth, T, Allgayer, H. Prevenirea carcinogenezei și metastazelor prin medicamente de tip artemisinină . Cancer Lett. 2018 ; 429: 11 – 18 . Google Scholar | Crossref | Medline
14.	Lissa, D, Senovilla, L, Rello-Varona, S, și colab . Resveratrolul și aspirina elimină celulele tetraploide pentru chimioprevenția anticancerigenă . Proc Natl Acad Sci SUA A. 2014 ; 111: 3020 – 3025 . Google Scholar | Crossref | Medline
15.	Chen, WY, Holmes, MD. Rolul aspirinei în supraviețuirea cancerului de sân . Curr Oncol Rep. 2017 ; 19: 48 . Google Scholar | Crossref | Medline
16.	Elbaz, M, Nasser, MW, Ravi, J, și colab . Modularea microambientului tumoral și inhibarea căii EGF / EGFR: noi mecanisme anti-tumorale ale canabidiolului în cancerul de sân . Mol Oncol. 2015 ; 9: 906 – 919 . Google Scholar | Crossref | Medline
17.	Cufi, S, Vazquez-Martin, A, Oliveras-Ferraros, C, și colab . Clorochina anti-malarie depășește rezistența primară și restabilește sensibilitatea la trastuzumab în cancerul de sân HER2 pozitiv . Sci Rep. 2013 ; 3 (2469): 1 – 13 . Google Scholar
18.	Maniac, G, Obrist, F, Kroemer, G, Vitale, I, Galluzzi, L. Cloroquina și hidroxicloroquina pentru terapia cancerului . Mol Cell Oncol. 2014 ; 1: 1 – 11 . Google Scholar
19.	Verbaanderd, C, Maes, H, Schaaf, MB și colab . Refacerea medicamentelor în oncologie (ReDo) – cloroquina și hidroxiclorochina ca agenți anti-cancer . eCancerMedicalScience. 2017 ; 11 (781): 1 – 35 . Google Scholar | CrossRef
20.	Peiris-Pages, M, Sotgia, F, Lisanti, MP. Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience. 2015 ; 2: 696 – 699 . Google Scholar | Crossref | Medline
21.	Mason, JK, Fu, M, Chen, J, Thompson, LU. Uleiul de semințe de in crește eficacitatea trastuzumab în reducerea creșterii tumorilor mamare supraexpresive HER2 (BT-474) . J Nutr Biochem. 2015 ; 26: 16 – 23 . Google Scholar | Crossref | Medline
22.	Ouhtit, A, Gaur, RL, Abdraboh, M, și colab . Inhibarea simultană a ciclului celular, proliferare, supraviețuire, căi metastatice și inducerea apoptozei în celulele canceroase ale sânului prin super-cocktail fitochimic: gene care stau la baza modului său de acțiune . J Rac. 2013 ; 4: 703 – 715 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
23.	Pfeifer, BL, Fahrendorf, T. Indole-3-carbinol: un derivat glucozinolat din legume crucifere pentru prevenirea și tratamentul complementar al cancerului de sân . Deutsche Zeitschrift für Onkologie. 2015 ; 47: 20 – 27 Google Scholar
24.	Proietti, S, Cucina, A, D’Anselmi, F, și colab . Melatonina și vitamina D 3 reglează sinergic Akt și MDM2, conducând la inhibarea creșterii dependente de TGF B -1 a celulelor canceroase de sân . J Pineal Res. 2011 ; 50: 150 – 158 . Google Scholar | Medline
25.	Hill, SM, Belancio, VP, Dauchy, RT și colab . Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân . Rac de endocr relat. 2015 ; 22: R183 – R204 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
26.	Klinger, NV, Mittal, S. Potențial terapeutic al curcuminei pentru tratamentul tumorilor cerebrale . Oxid Med Cell Longev. 2016 ; 2016 (9324085): 1 – 14 . Google Scholar | CrossRef
27.	Fabian, CJ, Kimler, BF, Hursting, SD. Acizii grași Omega-3 pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului de sân . Cancerul de sân Res. 2015 ; 17 (62): 1-11 . Google Scholar | Medline
28.	Xing, F, Liu, Y, Sharma, S, și colab . Activarea căii c-Met mobilizează o rețea inflamatorie în microambientul creierului pentru a promova metastaza creierului cancerului de sân . Cancer Res. 2016 ; 76: 4970 – 4980 . Google Scholar | Crossref | Medline
29.	Xing, F, Liu, Y, Sharma, S, și colab . Pterostilbena (PTER) suprima metastaza creierului cancerului de sân prin vizarea unei rețele de inflamație mediate de c-Met . Cancer Res. 2016 ; 76 ( 14 supl. ): Rezumat 905. Google Scholar
30.	Li, J, Zhu, F, Lubet, RA, și colab . Quercetina-3-metil eter inhibă creșterea celulelor canceroase de sân sensibile la lapatinib și -rezistente inducând arestarea G2 / M și apoptoza . Mol Carcinog. 2013 ; 52: 134 – 143 . Google Scholar | Crossref | Medline
31.	Torkelson, CJ, Sweet, E, Martzen, MR, și colab . Studiul clinic de fază 1 de Tramete versicolor la femeile cu cancer de sân . ISRN Oncol. 2012 (251632); 1 – 7 . Google Scholar
32.	Saleh, MH, Rashedi, I, Keating, A. Proprietăți imunomodulatoare ale Coriolus versicolor : rolul polizaharopeptidului . Front Immunol. 2017 ; 8 (1087): 1 – 12 . Google Scholar | Medline
33.	Mohr, SB, Gorham, ED, Kim, J, Hofflich, H, Garland, CF. Metaanaliza riscului de vitamina D pentru îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer de sân . Anticancer Res. 2014 ; 34: 1163 – 1166 . Google Scholar | Medline | ESTE I
34.	Yao, S, Kwan, ML, Ergas, IJ și colab . Asocierea nivelului seric de vitamina D la diagnosticul cu supraviețuirea cancerului de sân: o analiză de cohortă de caz în studiul căilor . JAMA Oncol. 2017 ; 3: 351 – 357 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
35.	Arciero, CA, Guo, Y, Jiang, R, și colab . Cancerul de sân ER + / HER2 + are tipare metastatice diferite și supraviețuire mai bună decât cancerul de sân ER – / HER2 + . Clin de cancer de sân. 2019 ; 19: 236 – 245 . Google Scholar | Crossref | Medline
36.	Klar, N, Rosenzweig, M, Diergaarde, B, Brufsky, A. Caracteristici asociate cu supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu cancer de sân metastatic . Clin de cancer de sân. 2019 ; 19: 304 – 310 . Google Scholar | Crossref | Medline
37.	Güth, U, Elfgen, C, Montagna, G, Schmid, SM. Supraviețuirea pe termen lung și vindecarea în cancerul de sân metastatic la distanță . Oncologie-Basel. 2019 ; 97: 82 – 93 . Google Scholar | Crossref | Medline
38.	Dietrich, J, Baryawno, N, Nayyar, N, și colab . Măduva osoasă conduce la regenerarea sistemului nervos central după rănirea radiațiilor . J Clin Invest. 2018 ; 128: 281 – 293 . Google Scholar | Crossref | Medline
39.	Dadwal, P, Mahmud, N, Sinai, L, și colab . Activarea celulelor precursoare neuronale endogene folosind metformină duce la reparația neuronală și recuperarea funcțională într-un model de leziuni cerebrale din copilărie . Rapoarte cu celule stem. 2015 ; 5: 166 – 173 . Google Scholar | Crossref | Medline
40.	Ayoub, R. Testul dublu-orb Crossover controlat de Metformin controlat cu placebo pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale [teză]. Toronto, Ontario : Universitatea din Toronto ; 2018 . Google Scholar
41.	Patel, U, Patel, A, Cobb, C, Benkers, T, Vermeulen, S. Managementul necrozei cerebrale ca urmare a tratamentului SRS pentru tumorile intra-craniene . Transl Cancer Res. 2014 ; 3: 373 – 382 . Google Scholar

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1534735419890017

Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente

rezumat

fundal

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs) au un prognostic slab. Dicloroacetatul (DCA) activează metabolismul oxidativ mitocondrial și a arătat activitate împotriva mai multor cancere umane.

Proiecta

Am efectuat un studiu open-label al DCA oral la 15 adulți cu glioame recurente OMS de gradul III – IV sau metastaze de la un cancer primar în afara sistemului nervos central. Obiectivul principal a fost detectarea unei doze care limitează toxicitatea pentru RMBTs la 4 săptămâni de tratament, definită ca orice toxicitate de gradul 4 sau 5 sau toxicitatea de gradul 3, direct atribuibilă DCA, pe baza criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse, versiunea 4.0. Obiectivele secundare au implicat date privind siguranța, tolerabilitatea și generarea de ipoteze cu privire la starea bolii. Dozarea s-a bazat pe variația haplotipului în glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate isomeraza (GSTZ1 / MAAI), care participă la DCA și catabolismul tirozinei.

Rezultate

Opt pacienți au finalizat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni. În acest timp, nu a apărut nicio toxicitate limitată la doză. Niciun pacient nu s-a retras din cauza lipsei de toleranță la DCA, deși 2 subiecți au prezentat parastezii distale de grad 0-1 care au dus la retragerea electivă și / sau ajustarea dozei. Toți subiecții care au terminat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni au rămas stabili din punct de vedere clinic în acest timp și au rămas pe DCA în medie de 75,5 zile (intervalul 26-312).

concluzii

DCA cronică, orală, este posibilă și bine tolerată la pacienții cu glioame maligne recurente și alte tumori metastatice la nivelul creierului, folosind intervalul de doze stabilit pentru bolile metabolice. Importanța dozării bazate pe genetică este confirmată și ar trebui încorporată în studiile viitoare de administrare cronică a DCA.

• PMC4455946

Investiți noi medicamente . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 4 iunie.

Publicat în forma editată finală ca:

Investiți noi medicamente. 2014 iunie; 32 (3): 452–464.

Publicat online 2013 decembrie 3. doi: 10.1007 / s10637-013-0047-4

PMCID: PMC4455946

NIHMSID: NIHMS692921

PMID: 24297161

EM Dunbar , BS Coats , AL Shroads , T. Langaee , A. Lew , JR Forder , JJ Shuster , DA Wagner și PW Stacpoole 

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Invest New Drugs

A se vedea alte articole din PMC care menționează articolul publicat.

Mergi la:

Introducere

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs), fie de la gliomele maligne primare, fie de la metastaze la sistemul nervos central (SNC), au un prognostic slab [ 1 , 2 ]. Ei împărtășesc o incidență din ce în ce mai mare, caracteristicile clinice și radiografice și calmul terapiilor eficiente. Astfel, studiile de faza 1/2 ale RMBT pentru investigarea agenților potențial promițători au fost considerate de comunitatea oncologică internațională ca fiind eficiente și valabile științific [ 3 , 4 ].

În ciuda diverselor fenotipuri histologice, RMBT-urile pot împărtăși o patobiologie biochimică comună. Glicoliza aerobă, sau efectul Warburg, este un semn distinctiv al metabolismului tumorii care reflectă o creștere disproporționată a glicolizei citoplasmice în raport cu oxidarea glucozei mitocondriale, chiar și în condiții de oxigenare adecvată [ 5 ]. O componentă moleculară a glicolizei aerobe este reglarea stabilă a factorului inductibil de hipoxie-1alpha (HIF-1α), ceea ce duce la o expresie crescută a transportorilor de glucoză, a majorității enzimelor glicolizei și a enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenaza kinază (PDK) [ 6 ]. PDK fosforilează subunitatea E1α a complexului multi-component piruvat dehidrogenază (PDC), inhibând activitatea catalitică și, prin urmare, oxidarea mitocondrială a glucozei ( Fig. 1 ). Expresia redusă în multe tipuri de cancer ale genei p53 supresoare contribuie, de asemenea, la efectul Warburg, deoarece în mod normal inhibă PDK, amortizând efectul inhibitor asupra PDC [ 7 ].

Fig. 1

PDC catalizează etapa de limitare a vitezei în oxidarea aerobă a glucozei și a piruvatului și a alaninei și lactatului, care sunt în echilibru cu piruvatul. De asemenea, PDC leagă funcțional glicoliza citoplasmatică cu ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) și este, astfel, integrant la energia celulară. Panoul A – Complexul eucariotic Da 9,5 M este organizat în mai multe exemplare de 3 componente enzimatice [ 19 , 20 ]. Piruvatul heterotetrameric (α2β2) piruvat dehidrogenază (E1) decarboxilați în prezența pirofosfatului de tiamina (TPP). Dihidrolipoamida acetiltransferaza (E2) transferă grupa acetil la un fragment de acid lipoic care sintetizează până la 60 de molecule de acetil CoA din coenzima A redusă per complex macromolecular. Lipoatul redus este reoxidat prin dihidrolipoamidă dehidrogenază (E3) într-o reacție redox cuplată în care este generată NADH. De asemenea, PDC folosește o proteină de legare E3 (E3BP) pentru a lega componenta E3 de miezul complexului. Reacția netă asigură astfel acetil CoA derivat din glucoză pentru ciclul tricarboxilic (TCA) și reducerea echivalenților (NADH) pentru lanțul respirator sau pentru reacții anabolice, cum ar fi sinteza lipidelor. Patru cofactori necesari permit oxidarea piruvatului (tiamina; B1) și sinteza coenzimei A (acid pantotenic; B5), acetil CoA (acid lipoic) și NADH (riboflavină; B2 și niacină; B3). Gena pentru subunitatea E1α este localizată pe cromozomul X și toate componentele complexului sunt codificate nuclear. Panoul B – Reglarea rapidă a PDC este mediată în principal de fosforilarea reversibilă a până la trei reziduuri de serină pe subunitatea E1α, ceea ce face ca complexul să fie inactiv. Fosforilarea E1α este facilitată de o familie de patru izoforme piruvat dehidrogenază kinază (PDK 1–4), în timp ce două izoforme de fosfatază piruvat dehidrogenază (PDP 1 și 2) și activează PDC. PDK-urile în sine sunt activate printr-o creștere a raportului intramitochondrial de acetil CoA: CoA și NADH: NAD ⁺ , precum și printr-o creștere a încărcării de energie celulară (ATP: ADP). Piruvatul și anumiți analogi halogenați înrudiți structural, cum ar fi dicloroacetatul (DCA), inhibă activitatea PDK. PDP-urile sunt reglate pozitiv de insulină sau ioni de magneziu, iar PDP1 poate fi activat de ioni de calciu. Izoformele PDK și PDP sunt exprimate diferențial în țesuturi, iar izoformele PDK prezintă sensibilitate variabilă la piruvat și DCA (Adaptate din Stacpoole P. Celulele de îmbătrânire 11: 371–377, 2012)

Dicloroacetatul (DCA) este inhibitorul prototipic al moleculelor mici al PDK, o țintă terapeutică emergentă în oncologie [ 8 ]. Prin inhibarea PDK, medicamentul menține PDC în forma sa activă și facilitează oxidarea mitocondrială a piruvatului și lactatului derivat din glucoză prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) [revizuit în 9 ]. DCA traversează ușor bariera sânge-creier, poate fi măsurată în lichidul cefalorahidian și activează PDC în creier [ 9 , 10 ]. DCA are un timp de înjumătățire plasmatică de ~ 1 h la indivizii naivi de droguri, dar poate crește de mai multe ori cu administrarea cronică [ 11 , 12 ]. DCA a fost utilizat timp de mai mulți ani ca medicament de investigare pentru a trata copiii cu erori înnăscute ale metabolismului mitocondrial, incluzând deficiență de PDC [ 13 ], o boală caracterizată și prin glicoliză aerobă crescută [ 14 ] și reglarea patologică a HIF-1α [ 15 ]. Studiile asupra glomiei umane și a altor celule canceroase în cultură sau după transplantul la animale imunocompromise arată că DCA activează PDC și inversează efectul Warburg în aceste celule, inițierea unor modificări complexe în metabolismul celulelor tumorale care duce la scăderea angiogenezei și creșterea morții celulelor tumorale apoptotice [ 16 , 17 ].

Recent, Michelakis și colaboratorii au raportat un studiu cu etichetă deschisă a DCA oral la cinci pacienți cu glioblastom recurent, cu rezultate promițătoare la trei subiecți în termeni de biochimie tumorală și progresie [ 18 ]. Siguranța medicamentelor a fost limitată inițial de neuropatia periferică, care a fost reversibilă la reducerea dozei de DCA. Am arătat că neuropatia indusă de DCA poate fi cel puțin parțial dependentă de rata sa biotransformare in vivo, care, la rândul său, este influențată atât de vârsta subiectului [ 21 ], cât și de variabilitatea haplotipului în glutationa transferază zeta 1 (GSTZ1), care biotransformează DCA la glicoxilat [ 12 ]. Astfel, rămâne incertitudine în ceea ce privește siguranța cronică a DCA la adulții cu cancer, în special la persoanele la care variațiile de haplotip GSTZ1 pot prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului, crescând astfel riscul de toxicitate.

Prin urmare, am întreprins o etichetă deschisă, studiul în faza 1 a DCA cronică, orală, la adulți cu RBMT, la care a fost evaluată siguranța și tolerabilitatea medicamentelor în raport cu genotipul GSTZ1. GSTZ1 este o enzimă bifuncțională care, sub formă de maleylacetoacetat izomeraza (MAAI), catalizează ultima etapă în metabolismul tirozinei [ 22 ] ( Fig. 2 ). În consecință, am examinat, de asemenea, efectul DCA asupra acumulării de maleyetetonă a tirozinei intermediare, un biomarker al metabolismului tirozinei.

Fig. 2

Bifuncționalitatea GSTZ1 / MAAI. GSTZ1 dehalogenează DCA la molecula glioxilat care se produce în mod natural. MAAI izomerizează maleilacetoacetatul și, respectiv, maleilacetona, la fumarylacetoacetat și fumarylacetona

Mergi la:

metode

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Universității din Florida (UF) și Comitetul științific consultativ al Centrului de Cercetări Clinice (CRC) de la Spitalul Shands din UF. Un comitet intern de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) a inclus oncologi cu experiență în studiile clinice ale cancerului agenților de investigație. Toți subiecții au dat consimțământul scris în scris pentru a participa și au fost recrutați fără prejudecăți de selecție din clinica de oncologie a unuia dintre investigatori (ED). Studiul a fost înregistrat pe clinicrials.gov (nr. NCT 01111097 ) desfășurat sub auspiciile IND # 107,893 eliberate către PWS.

Obiectivele studiului

Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina dacă o toxicitate limitată a dozei (DLT) a apărut la pacienții adulți cu RMBT, în intervalul bine stabilit de doză utilizat în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni consecutive (ciclul 1, studiu formal endpoint) de administrare orală DCA, care utilizează doze de medicament în intervalul de doze stabilit utilizat la pacienții cu tulburări metabolice non-maligne [ 9 , 13 ]. În plus, pacienților li s-a permis continuarea DCA până la progresie, intoleranță, toxicitate, retragere sau deces. Obiectivele secundare au fost investigarea cineticii DCA și efectele variabilității haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra acestora, evaluarea unui test nou, neinvaziv al DCA in vivo și a mecanismului de acțiune și furnizarea de date generatoare de ipoteze cu privire la dacă DCA ar putea influența evoluția bolii.

Eligibilitatea pacientului

Criteriile de eligibilitate au fost similare cu cele utilizate în mod obișnuit în alte studii asupra tumorilor SNC avansate [ 23 – 29 ]. Am inclus adulți în vârstă de 21 de ani sau mai mult cu RMBT-uri dovedite histologic definite drept 1) glioame maligne (OMS III-IV) progresive după o terapie inițială conținând radiații sau 2) metastaze parenchimale în stadiul IV de la malignități sistemice. Orice număr de evoluții și terapii anterioare au fost permise. Pacienților li s-a cerut o evoluție radiografică determinată prin imagistică prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (RMN), funcție hematologică normală, renală și hepatică și trebuie să se fi recuperat de altfel din toxicitățile terapiei anterioare. Eligibilitatea s-a bazat pe istoricul medical, revizuirea sistemelor și o absență mai mare decât NCP-CTCAEv4.0 gradul 3 (sau „moderat”) neuropatie periferică (PN) la examen, cu excepția cazului în care a fost considerată atribuibilă localizării tumorii. și terapiile sale anterioare. Criteriile de eligibilitate au inclus, de asemenea, un interval de cel puțin 4 săptămâni de la chimioterapia citotoxică anterioară, starea de performanță Karnofsky (KPS) de ≥60, un nivel de performanță al grupului de cooperare orientală (ECOG) de ≤2, capacitatea de a vorbi engleză și abilitatea pentru a oferi consimțământul scris în scris. Pacienții cu potențial de sarcină în sine sau un partener au fost de acord să utilizeze un control al nașterii fiabil. Femeilor cu vârsta fertilă li s-a cerut să aibă un rezultat negativ al testului de sarcină și să nu alăpteze. Criteriile de excludere au inclus utilizarea medicală anterioară a DCA, terapia anti-cancer concomitentă și afecțiuni medicale concurente grave.

Design de studiu

Procesul a fost prospectiv, open-label și un singur braț (ne-randomizat). Pacienților eligibili li s-a atribuit o doză de DCA pe kilogram (kg) greutate corporală, așa cum au fost angajați în studiile clinice anterioare DCA [ 27 ]. Pacienții autoadministrați DCA la 8 AM și 8 PM (+/ -1 ore). La intrare, pacienții au fost admiși la CRC pentru confirmarea eligibilității prin istoric, examen fizic, repetarea imagisticii și a chimicalelor din sânge descrise mai sus. Jurnalele de medicamente au fost analizate de coordonatorul studiului.

Am utilizat un proiect de studiu „3 + 3”, utilizat frecvent în studiile oncologice comparabile pentru adulți și pediatri în faza 1 [ 28 , 29 ] ( Tabelul 1 ). Acest proiect presupune testarea a 3 subiecți la o doză dată și escaladarea la următoarea doză, dacă niciun pacient nu are o doză de limitare a toxicității (DLT). Cu toate acestea, dacă 2 sau toți primii 3 subiecți ar avea un DLT, studiul ar fi încheiat, cu excepția cazului în care subiecții ar fi primit doza inițială, caz în care se va produce o reducere a dozei. Dacă unul dintre cei 3 subiecți inițiali ar avea o DLT, atunci încă 3 subiecți ar fi testați, cu escaladarea dozei dacă niciunul dintre acești subiecți nu ar avea un DLT. Cu toate acestea, studiul ar fi încheiat dacă mai mult de 1 dintre acești subiecți ar avea o DLT. În conformitate cu obiectivul principal, nivelurile de doză de cohortă au fost stabilite în intervalul de doze stabilite clinic de DCA în bolile metabolice [ 11 , 27 ]. Doza inițială inițială a fost de 8,0 mg / kg / 12 h, care a fost crescută la 12,5 mg / kg / 12 h sau a scăzut la 5,0 mg / kg / 12 h dacă prima doză nu a fost tolerată, așa cum a fost determinată de DSMB. Cu toate acestea, în timpul înscrierii, noi date privind impactul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra metabolismului DCA [ 12 ] au dus la o modificare a alocării nivelului dozei pentru acest studiu. Deoarece persoanele care au cel puțin un haplotip de tip sălbatic (EGT) pentru GSTZ1 / MAAI metabolizează DCA mai rapid decât cei care nu au acest haplotip, protocolul a fost modificat pentru a stratifica a priori (adică, nu randomizează) pacienții într-una dintre cele două coorte: 1 ) Transportatori EGT; și 2) transportatori non-EGT. Pacienții considerați metabolizatori „rapide” (purtători EGT) au continuat în proiectarea 3 + 3. Pacienților considerați metabolizatori „lenti” (purtători non-EGT), li s-a administrat 4,0 mg / kg / 12 h și nu au fost incluși în proiectarea 3+ 3. Astfel, metabolizatorii „lenti” nu au fost incluși în determinarea obiectivului primar, ci au fost urmăriți pentru analiza obiectivelor secundare.

tabelul 1

Cohorte de trei pacienți tratați la fiecare doză

Cohorta „rapidă”	Doza	Numărul de pacienți care suferă de DLT în decurs de 4 săptămâni	Determinarea DSMB
1 ( N = 3 până la 6 *)	8,0 mg / kg / 12 ore	0	12,5 mg / kg / 12 h pentru următoarea cohortă
		1	Încă 3 pacienți * vor fi testați la 8,0 mg / kg / 12 ore Dacă nu apar DLT-uri în decurs de 4 săptămâni, treceți la cohorta 2 Dacă 1 sau mai mulți au DLT, atunci escaladarea dozei va fi încheiată și 5,0 mg / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului
		2 sau 3	5,0 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
2 ( N = 3)	12,5 mg / kg / 12 ore	0	12,5 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
		1	Încă 3 testate. Dacă nu apar DLT-uri, atunci restul studiului vor fi utilizate 12,5 mg / kg / 12 h Dacă 1 sau mai multe au un DLT, 8,0mh / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

O DLT a fost definită ca orice toxicitate NCI-CTCAEv4.0 gradul 4-5, orice toxicitate de gradul 3 atribuită direct terapiei de protocol care necesită spitalizare și / sau întrerupere a terapiei sau orice toxicitate de gradul 3 care nu a putut fi îmbunătățită după 3 săptămâni de intervenție medicală [ 29 ]. O excepție a fost făcută pentru pacienții care au necesitat o spitalizare, o procedură sau o altă întârziere de studiu mai mică de 14 zile, care nu avea legătură cu siguranța sau tolerabilitatea DCA (de exemplu, ajustarea medicamentului anti-epileptic sau a dispozitivului medical).

Formularea și testarea medicamentelor

DCA de sodiu cristalin de calitate clinică (TCI America, Portland, OR) a fost analizat independent pentru puritate și omogenitate prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă (GC-MS) [ 30 ] și a fost formulat ca un preparat lichid, așa cum s-a descris anterior [ 31 ]. Fiecare lot de produs a fost testat pentru conținut și pirogenicitate și a fost distribuit în 400 de sticle colorate chihlimbar care au fost refrigerate la 4 ° C. În aceste condiții, DCA are un termen de valabilitate de cel puțin un an.

Analize biochimice

Eșantioanele de plasmă și urină au fost analizate, în duplicat, de GC-MS pentru nivelurile de jgheab (interval de dozare) de DCA [ 30 ] și tirosină intermediară maleilacetonă (MA), un substrat pentru MAAI [ 12 ].

Izolarea ADN, genotiparea și analiza haplotipului

ADN-ul a fost izolat din sânge folosind kituri de sânge Puregene Qiagen Gentra (Qiagen Intl., Alameda, CA). Am genotipizat probe pentru trei SNP-uri non-sinonime: G94> A (rs3177427) Glu → Lys la poziția 32; G124> A (rs7972) Gly → Arg la poziția 42; și C245> T (rs1046428) Thr → Met la poziția 82 în gena GSTZ1 / MAAI și pentru promotorul SNP-1002 G> A (rs7160195) prin pirosecuție [ 32 ]. Am dedus haplotipuri prin metode computationale folosind programul Bayesian de reconstrucție a haplotipului, versiunea PHASE 2.1 [ 33 ]. Cele cinci haplotipuri raportate și frecvențele acestora în populația generală sunt: ​​EGT (~ 50%), KGT (~ 30%), EGM (~ 10-20%), KRT (~ 5-10%) și KGM (<5%) ) (12).

Test de respirație piruvat (PBT)

Am aplicat o metodă nouă pentru a estima noninvaziv activitatea PDC endogenă in vivo. Argumentarea se bazează pe capacitatea unică a PDC de a descarboxila ireversibil ^1-13 C-piruvat la dioxidul de carbon, conform ecuației:

piruvat + coenzimaA + NAD ⁺ → acetilCoA + CO ₂ + NADH + H ⁺ .

A fost raportat un studiu doveditor al conceptului PBT la subiecți sănătoși [ 34 ]. S-a dizolvat o doză de 25 mg de piruvat de sodiu 1- ¹³ (izotopi Cambridge, Andover, MA) în apă de la robinet de 25 ml și s-a administrat pacientului după un post peste noapte. Recipientul a fost clătit cu încă 75 ml de apă și băut. Subiecții s-au așezat liniștiți, cu mișcări minime pe toată durata testului.

Pentru a investiga utilitatea potențială a PBT ca biomarker pentru un răspuns DCA în RMBTs, am efectuat un PBT la patru subiecți la începutul primului lor ciclu de terapie de patru săptămâni. Imediat după obținerea eșantionului de respirație final de bază, fiecare subiect a primit o singură doză de DCA pe cale orală și, 60 min mai târziu, PBT a fost repetat. Doza de DCA a fost fie de 8 mg / kg, fie de 4 mg / kg și a fost determinată de haplotipul GSTZ1 / MAAI, non-purtătorii EGT primind doza mai mică. Scopul acestui studiu de pre-terapie a fost de a determina răspunsul inițial al fiecărui subiect la administrarea ^1-13 de piruvat C și eficacitatea DCA în modificarea răspunsului. După aceea, subiecții au suferit un PBT repetat la intervalul de dozare DCA după finalizarea fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni.

Probele de respirație au fost colectate la –10, −5, 10, 20, 30, 40, 50 și 60 min, după care subiectul a primit micul dejun. Probele de respirație au fost colectate folosind o paie comună la expirarea într-un tub cu șurub cu capac de 10 ml cu sept de cauciuc (Exetainers, Labco, Ltd, Houston, TX). Subiecții au luat respirația completă și întreaga suflare a fost expirată prin paie în tub, care a fost apoi acoperit. Cantitatea de ¹³ CO ₂ din tuburile de stocare a respirației Exetainer a fost măsurată ca atom% ¹³ C cu un spectrometru de masă al raportului izotopi de gaz [ 35 ]. Standardele de dioxid de carbon la trei niveluri diferite de atom% ¹³ C au fost rulate înainte și după fiecare rulare zilnică pentru a verifica performanța instrumentului. Precizia analitică a instrumentului a fost de 0,0001 atom% ¹³ C. Valorile% ¹³ C de atom ale fiecărei probe de respirație au fost utilizate pentru a calcula procentul dozei recuperate în respirație în fiecare perioadă de timp. Aria metabolizată a dozei de% ^1-13 C-piruvat sub curba (ASC) pentru fiecare perioadă de timp a fost calculată prin metoda trapezului liniar [ 35 ]. Procentul dozei metabolizate la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Producția de CO ₂ a fost estimată la 5 mmoli / CO ₂ / minutem ² suprafața corpului. Procentul dozei metabolizate / h la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Concentrațiile de lactat din sânge integral au fost măsurate (YSI Instruments, Yellow Springs, OH) după un post peste noapte la momentul inițial (înainte de începerea DCA) și la sfârșitul fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni pentru a evalua rezultatele PBT față de acțiunile cunoscute de scădere a lactatului DCA [ 36 ].

Considerații statistice

Mărimea eșantionului a fost estimată a fi suficientă pentru a analiza obiectivele. Intervenția standard indicată medical, reducerea dozei sau întârzierea, evaluarea evenimentelor adverse (AE) și evaluarea răspunsului au avut loc în conformitate cu orientările stabilite [ 24 , 37 – 40 ]. Obiectivul principal al studiului a fost îndeplinit atunci când nu a apărut DLT, în intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni (ciclul 1) de administrare DCA la primii 8 pacienți cu date evaluabile. Pe baza studiilor anterioare de DCA, a fost prevăzută determinarea DLT în 4 săptămâni și în intervalul 8,0-12,5 mg / kg / 12 ore. Probabilitatea de a declara o doză sigură atunci când probabilitatea de DLT este de 10%, 20% și 30% sunt 91%, 71% și, respectiv, 49%. DSMB a supravegheat alocarea cohortelor și determinarea DLT.

Mergi la:

Rezultate

Rezultatele pacientului

În acest studiu au fost înscriși cincisprezece pacienți între 2009 și 2013 ( tabelul 2 ). Unul rămâne în studiu la momentul depunerii manuscrise. Demografia pacientului a fost similară cu testele tumorale cerebrale faza 1 comparabile [ 3 , 25 , 26 ] și au inclus șapte femei și opt bărbați, cu o vârstă medie de 52 de ani la diagnosticul inițial (intervalul 34–74) și o vârstă medie de 57 de ani la înscriere. Doi pacienți au prezentat boală metastatică și 13 au prezentat gliomii maligne progresive care au suferit toate intervenții chirurgicale anterioare, radiații și chimioterapie (nouă glioblastoame OMS IV, două atrocitomas anaplastice OMS III, un oligodendrogliom anaplastic OMS III fără co-ștergerea de 1p / 19q). Numărul mediu de terapii citotoxice anterioare a fost de 2,8. Nu s-a produs nicio escaladare a dozei intra-pacient; astfel, nu s-a căutat nicio doză maximă tolerată. Toți pacienții au rămas la nivelul dozei alocate pentru restul de participare, cu excepția unui subiect căruia i s-a permis scăderea dozei la 6,25 mg / kg / 12 h de la 12,5 mg / kg / 12 h din cauza PN 1 senzorial de gradul 1 manifestându-se la al șaselea ciclu de terapie. Conformitatea a fost excelentă în rândul pacienților evaluabili, așa cum este indicat în fișele medicale, jurnalele de medicamente și returnarea medicamentelor neutilizate.

tabel 2

Caracteristicile pacientului

Subiect #	Vârsta (ani)	Sex (M / F)	Diagnostic	Terapia anterioară
1	75	F	Adenocarcinom seros papilar al uterului	Chirurgie (3), radiații (2), chimioterapie (3)
2	52	M	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare (1)
3	45	F	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
4	45	M	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
5	60	M	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare
6	68	M	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
7	Renunțați în ziua următoare consimțământului înainte de a începe DCA (Astrocitom anaplastic)			TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
8	63	F	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
9	52	F	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
10	61	M	Adenocarcinomul plămânului	Chirurgie (1), radiochirurgie (2), chimioterapie (1)
11	41	M	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
12	Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA			TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), bevacizumab (1)
13	67	M	Astrocitom anaplastic	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
14	Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA (oligodendrogliom anaplastic)			TMX / XRT + TMZ (1), alchilator (1), temozolomidă metronomică, bevacizumab (1)
15	44	F	glioblastomul	TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), Avg. 2.8
–	Vârsta medie: 57		–

Cheie: TMX / XRT + TMZ: (chirurgie sau biopsie -> temozolomidă / radiație -> temozolomidă (TMX / XRT + TMZ; 50); alchilator (BCNU sau CCNU)

 

La prezentare, numărul median de zile pe DCA a fost de 34 de zile (medie = 75,5 zile; interval: 26-312 zile) și un pacient rămâne la studiu la 330+ zile (al doisprezecelea ciclu). Datele referitoare la alți șase subiecți au fost neevaluabili din cauza incapacității de a finaliza patru săptămâni de DCA din motive care nu au legătură cu procesul, inclusiv scădere medicală generală neașteptată (abces dentar, defecțiune de defecțiune VP, neconformitate, hidrocefalie non-progresivă), neașteptată progresie rapidă și auto-retragere (boala îngrijitorului, spitalul electiv). Trei dintre acești indivizi s-au retras înainte de a începe DCA. Restul de patru subiecți care au primit DCA au avut o durată medie de terapie de 4 zile (interval de 0-10 zile) și nu au raportat evenimente adverse legate de medicamente.

Opt pacienți evaluabili au avut boală stabilă din punct de vedere clinic și radiografic la sfârșitul săptămânii a patra cu DCA, așa cum este definit de ghidurile RANO [ 38 , 39 ]. La data depunerii, trei pacienți sunt în viață și cinci au murit. La cei vii, unul rămâne pe DCA. Doi au primit terapie ulterioară, iar supraviețuirea lor medie la momentul depunerii este de 296 de zile (interval de 240-330 de zile). Dintre cei care au murit, niciunul nu a primit terapie antitumorală ulterioară și a rămas în viață în medie de 88 de zile (intervalul 5-186) după ce s-a retras din DCA.

DLT-uri și alte evenimente adverse (AEs)

Niciun pacient nu a fost retras din cauza toxicității legate de DCA. Utilizând NCI-CTCAEv4.0, nu s-au produs DLT-uri în cele 4 săptămâni, când s-a utilizat intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice. În tabelul 3 sunt prezentate EAS cu cel puțin posibilă atribuție la DCA la opt pacienți evaluabili și au inclus episoade de gradul 1-2 la oboseală (5), anomalii de mers (4), hipersomnolență (3) și neuropatie periferică senzorială (2). Fiecare dintre acestea a fost atribuit DCA în studiile anterioare.

Tabelul 3

Evenimente adverse care pot fi atribuite DCA

Rabdator	Eveniment advers	calitate	Ciclu
1	oboseală	1	2
2	oboseală	1	3
	hypersomnolence	1	3
3	oboseală	1	2
	hypersomnolence	2	2
	anomalii de mers	1	1
4	Nici unul
5	oboseală	1	2
	anomalii de mers	1	2
6	oboseală	1	1
	hypersomnolence	1	1
	anomalii de mers	2	1
7	neuropatie periferică senzorială	1	2
8	anomalii de mers	1	6
	neuropatie periferică senzorială	1	6

Neuropatia periferică senzorială și motorie reversibilă (PN) a fost asociată direct cu doza și durata administrării DCA la adulți [ 11 ]. Doi pacienți evaluabili din acest studiu au raportat un PN non-progresiv, caracterizat ca parastezie a vârfurilor degetelor și degetelor de la picioare, fără slăbiciune sau ataxie musculară. Simptomele au început la ciclul 2 la pacientul 7, un metabolizator „lent” previzibil și ciclul 6 la pacientul 8, un „metabolizator rapid” al DCA. Atât pacienții cât și investigatorii au atribuit PN un grad 1; ambii pacienți au refuzat modificări adverse în activitățile lor de viață zilnică și au dorit să rămână pe terapia DCA. Nici o altă cauză evidentă a PN nu poate fi constatată în niciun subiect. Îngrijirea de sprijin a inclus terapie fizică, suplimente de vitamine și minerale, îngrijirea pielii și oferte de gabapentină și / sau vacanță cu medicamente DCA. Din motive fără legătură, pacientul 7 a ales să întrerupă DCA la sfârșitul celui de-al doilea ciclu și a raportat rezolvarea completă a simptomelor sale neuropatice în termen de 60 de zile cu utilizarea gabapentinei. Pacientul 8 și-a gestionat PN cu îngrijire de susținere timp de câteva luni înainte de a alege să își ia o vacanță la medicamente mai mică de o lună, timp în care a raportat îmbunătățiri minore. În plus, și în contrast cu propria autoevaluare a pacientului 8, soțul său și unii colegi de muncă au remarcat că prezintă o afecțiune mai flatantă în timpul primirii DCA, fără a-și modifica capacitatea de a continua să funcționeze într-o profesie solicitantă intelectual. Deoarece acest pacient a ales să rămână la studiu și a trecut de perioada de timp a determinării DLT, IRB și DSMB au permis o ajustare a dozei de un singur pacient pentru a-i permite continuarea DCA la 6,25 mg / kg / 12 h, jumătate din doza inițială. Pacientul rămâne în această doză la momentul raportării (ciclul 12, 312 zile la fel ca mai sus).

Creșterea asimptomatică, ușoară, reversibilă a alaninei aminotransferazei și / sau a aspartatului aminotransferază este, de asemenea, uneori asociată cu administrarea cronică de DCA [ 11 ]. Figura 3 ilustrează corelația dintre nivelurile de transaminază serică și concentrațiile de DCA la pacientul 3, un metabolizator DCA „lent”. Acest individ în vârstă de 68 de ani a avut anomalii de mers și transaminaze serice normale la nivelul inițial și a început cu DCA (8 mg / kg / 12 h). Nivelurile inițiale ale DCA au fost nedetectabile în plasmă și urină. După 26 de zile de terapie, pacientul a prezentat anomalii de mers înrăutățire și DCA a fost oprit. Genotipul GSTZ1 / MAAI al pacientului a fost ulterior descoperit ca EGM / EGM, ceea ce ar putea prezice o rată foarte lentă a clearance-ului plasmatic DCA [ 12 ]. Cu toate acestea, la momentul respectiv, proiectul studiului a permis analiza haplotipului GSTZ1 / MAAI să fie raportată numai după începerea tratamentului DCA. La trei zile după întreruperea DCA, concentrația de DCA în plasmă a pacientului a fost de 280 μg / ml și a devenit nedetectabilă la 30 de zile de la întreruperea medicamentului. Aminotransferaza serică a crescut de la 19 U / L la maxim 46 U / L și a revenit la nivelurile de bază înainte de terapie în aproximativ 45 de zile de la întreruperea medicamentului. Anomaliile de mers ale pacientului s-au îmbunătățit până când a murit din cauza unor evenimente medicale generale fără legătură la 116 zile după întreruperea DCA.

Fig. 3

Relația dintre concentrația plasmatică prin DCA și aspartatul aminotransferazei serice (AST) și concentrațiile de alanină aminotransferază (ALT) la pacientul 6, un metabolizator lent al DCA (haplotip: EGM / EGM)

Metabolizarea DCA și a tirozinei

Tabelul 4 prezintă concentrații plasmatice de DCA plasmatic și concentrații urinare de MA în raport cu doza de medicament și genotipul GSTZ1 / MAAI la pacienții care au finalizat primul ciclu de terapie de patru săptămâni. În acest eșantion mic, nu au existat corecții semnificative statistic între nivelurile de DCA și MA sau între nivelurile unuia dintre acești compuși și genotipul GSTZ1 / MAAI . După ce primii șase pacienți au intrat în studiu, efectul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra DCA cinetic a devenit cunoscut [ 12 ]. Astfel, pacientului 6, al cărui genotip ar fi prevăzut să confere o rată lentă a metabolismului DCA, i s-a atribuit o doză de droguri inițială mai mare decât la pacienții ulterior care nu aveau alelă EGT. Cu toate acestea, măsurarea plasmei prin DCA și MA urinară a evidențiat de-a lungul timpului nicio acumulare apreciabilă a oricărei molecule. Nivelurile medii și medii de DCA în plasmă au depășit Ki-ul DCA de ~ 25 μg / ml (~ 0,2 mmol / l) pentru PDK 2, izoforma PDK cea mai omniprezentă și cea mai sensibilă la inhibarea DCA [ 40 ].

Tabelul 4

Prin plasmă prin DCA și nivel urinar de MA la 30 de zile

Rabdator	Genotip *	Doza DCA (mg / kg / 12 h)	Plasma DCA (μg / ml)	MA urinar (mg / g C)
1	EGT / EGT *	8	55	4.3
2	EGT / KRT *	8	2.0	<0.1
6	AGE / AGE	8	280	20.1
8	KGT / KGT	4	9.7	<0.1
9	EGT / EGT *	12.5	113	11.8
10	KGT / KGT	12.5	85	45
11	AGE / KGT	4	64	11.1
13	EGT / KRT *	12.5	48	16.6

^* Metabolizatoare rapide

Nivelurile de concentrație plasmatică DCA pentru pacient 13 au variat de la 44–65 μg / ml pentru ciclurile 1-3 (doza 12,5 mg / kg / 12 h) și de la 11,2–11,5 mcg / ml pentru ciclurile 5 și 6 (doza 6,25 mg / kg / 12 h). Nu a primit niciun DCA în timpul ciclului 4 (nivel de scurgere DCA <0.1 μg / ml), așa cum este descris în text

Test de respirație piruvat

În ultima parte a acestui studiu, PBT a devenit disponibil și a fost aplicat la patru pacienți (pacienții 10, 11, 13 și 15 din tabelul 5 ). Acești subiecți au fost supuși cel puțin unei valori inițiale ± DCA PBT în stare de post peste noapte, împreună cu măsurarea lactatului de sânge înainte de a primi DCA. Figura 4 ilustrează producția de ¹³ CO ₂ în starea pre-DCA și post-DCA la pacientul 10 ca procent din doza de ^1-13 C-piruvat administrată pe unitatea de timp și ca procent cumulat ¹³ CO ₂ , care reflectă zona sub curba concentrație-timp de ¹³ CO ₂ . Producția maximă de 13C02 pre-DCA s-a produs la 40 min după administrarea ^1-13 de piruvat C. Cu toate acestea, la pacientul 10, vârful de producție de ¹³ CO ₂ post-DCA a avut loc la 30 min cu intensitate mai mare. Producția procentuală cumulată de ¹³ CO ₂ a dozei administrate după 60 min a fost 28,70% post-DCA și 22,26% pre-DCA. Rezultate similare au fost observate la pacientul 15. Cu toate acestea, PBT-urile efectuate la pacienții 11 și 13 au relevat că producția de ¹³ CO ₂ a scăzut după DCA. Timpul de vârf ¹³ CO _{2 a} fost întârziat cu DCA și procentul cumulat de ¹³ CO _{2 a} fost mai mic ( Fig. 5 ). În ciuda variabilității inter-subiective a PBT, administrarea DCA a fost asociată cu un efect semnificativ de scădere a lactatului (lactat de bază 1,1 ± 0,45 mmol / l față de lactat DCA 0,54 ± 0,27 mmol / l; p <0,001) la acești patru subiecți.

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 4

Pre- și post-DCA (referință) Test de respirație piruvat la pacientul 10, un bărbat în vârstă de 61 de ani, cu genotip GSTZ1 / MAAI KGT / KGT

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 5

Testele de respirație piruvate pre și post-DCA (linie de bază) la pacientul 11, un bărbat în vârstă de 41 de ani, cu un genotip GSTZ1 / MAAI EGM / KGT

Tabelul 5

Jgheabul cu plasmă DCA și concentrațiile urinare de maleilacetonă

Valoare	Plasma DCA (μg / ml)	MA urinar (mg / g C)
Rău	62.9	9.5
Median	48,0	4.3
STDEV	65.5	10.0
Cmin	2.9	1
Cmax	281	45
N	21	21

Probele au fost obținute la intervalul de dozare la opt pacienți care au finalizat cel puțin un ciclu de tratament DCA și au fost analizate așa cum este descris în Metode. Concentrații de MA exprimate sub formă de mg / g creatinină. Cmin și Cmax reprezintă concentrația plasmatică sau urinară minimă sau maximă, respectiv, măsurată pentru fiecare analit. N indică numărul de eșantioane

Mergi la:

Discuţie

Aceste date indică faptul că DCA oral, administrat în intervalul de doze bine stabilit în boala metabolică, este sigur, bine tolerat și fezabil pentru utilizare la adulți cu RMBTs. Siguranța și toleranța DCA sunt susținute de conformitatea protocolară a celor opt pacienți evaluabili și de durata medie de supraviețuire a celor cinci pacienți care au murit, cu o durată medie de supraviețuire de 140 de zile (intervalul 75-146) de la începutul DCA și 88 de zile ( intervalul 30-186) din retragerea DCA.

Cu toate acestea, siguranța este o preocupare importantă pentru DCA, bazată pe descoperirile toxicologice la rozătoare (9) și un studiu randomizat controlat al medicamentului la adulții cu o boală mitocondrială primară datorată encefalopatiei mitocondriale, acidozei lactice și episoadelor asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELAS) ) care a fost oprită prematur din cauza debutului nou sau a exacerbării neuropatiei periferice [ 41 ]. Cu toate acestea, alte studii au demonstrat o siguranță excelentă pe termen lung la copii și adolescenți administrați DCA timp de mai mulți ani pentru terapia bolilor mitocondriale primare [ 42 , 43 ].Mai mult decât atât, studiile anterioare la adulți cu MELAS și studiul mai recent la pacienții cu GBM în care neuropatia era un AE limitativ nu au ținut cont de efectul haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra cineticii și biotransformării medicamentelor și asupra perturbării fenilalaninei / tirozinei catabolice calea la indivizii care metabolizează DCA lent [ 12 ].

Deși acest studiu în faza I nu poate furniza informații definitive despre eficacitate, este de remarcat faptul că terapia cu DCA a fost asociată cu dovezi clinice și radiografice de stabilizare a bolii prin primele 4 săptămâni de administrare DCA la toți 8 pacienți evaluabili al căror număr mediu de tratamente anterioare a fost de 2,8. Acest lucru este cel puțin non-inferior, dacă nu posibil favorabil, în comparație cu alte studii avansate de cancer de faza 1 [ 3 , 4 , 25 , 26 ] și este în concordanță cu datele precoce la pacienții cu glioblastom [ 18 ] și cu dovezi experimentale pentru o modulație metabolică și uciderea selectivă a cancerului SNC [ 17 , 44]. În acest sens, este interesant faptul că perturbarea axei PDK-PDC de către DCA este, de asemenea, baza efectului terapeutic al medicamentului la pacienții cu deficiență de PDC congenitală [ 13 ] și în modele experimentale și clinice de ischemie și eșec miocardic [ 45 ], hipertensiunea arterială pulmonară [ 46 ] și anumite alte stări patologice [ 47 ] în care este perturbată conversia eficientă mitocondrială a combustibililor substrat în energie. Toate aceste afecțiuni sunt asociate cu suprimarea genetică sau dobândită a activității PDC, ceea ce duce la producerea de glicoliză accelerată și lactat și scăderea oxidării mitocondriale a glucozei.

Experimentele animale și clinice indică faptul că o singură doză orală de DCA are biodisponibilitate excelentă și poate induce un efect de scădere a lactatului în 30 de minute de la administrare [ 37 ], o constatare asociată temporal la șobolani cu activarea PDC hepatică [ 9 ]. Pentru a înțelege efectul DCA asupra activității endocene a PDC la om, am dezvoltat și aplicat aici un test nou de respirație care cuantifică producția de ¹³ CO ₂ din decarboxilarea catalizată de PDC administrată oral ^1-13C-piruvat. Am aplicat această metodă la unii dintre participanții la acest studiu la înscriere și, ulterior, după dozarea inițială DCA. Am constatat că PBT a fost ușor de administrat și bine tolerat de toți subiecții. La doi pacienți (10 și 15), o singură doză de DCA a avut un efect apreciabil asupra vitezei sau magnitudinii producției de ¹³ CO ₂ . La alți doi pacienți (11 și 13), a fost observat efectul opus al DCA, ceea ce sugerează inhibarea oxidării piruvatului, în ciuda dovezilor consistente cu un efect de scădere a lactatului din sânge. Astfel, au existat diferențe notabile între pacienți în cinetica pre-terapiei a ¹³ CO ₂precum și variabilitatea intra-subiect în timpul terapiei medicamentoase. Este probabil ca PBT să măsoare în principal activitatea PDC hepatică, datorită cantității mici de piruvat administrat și efectului prim-pas de ficat, care are un conținut ridicat de PDC. Este posibil ca activitatea PDC în ficatele unor pacienți să fi fost suprimată cu un tratament inițial DCA, așa cum se poate aștepta să apară în celulele tumorale ale acestora, dar a răspuns la expunerea cronică la DCA cu revenirea la sau către producția inițială ¹³ CO ₂ (date nereprezentat). Cercetări suplimentare vor fi necesare pentru a confirma și extinde concluziile noastre preliminare și pentru a determina utilitatea finală a PBT ca un indice util al activității PDC endogene și ca biomarker al dinamicii DCA.

Mergi la:

Concluzie

DCA pare a fi sigur, tolerabil și fezabil pentru administrarea cronică la adulți cu RMBT, atunci când este administrat în intervalul de doze utilizat frecvent în tratamentul cronic al bolilor metabolice din copilărie. Dozarea personalizată a pacienților, pe baza genotipului GSTZ1 / MAAI, este probabil să sporească siguranța și tolerabilitatea cronică a medicamentului, fără a diminua eficacitatea. În mod specific, pacienții care nu au o alelă EGT ar trebui, probabil, să fie tratați cu o doză orală inițială de 5 mg / kg / 12 h care poate fi crescută, pe baza absenței neuropatiei periferice, în timp ce subiecții care au cel puțin o alelă EGT ar trebui să tolereze doze la cel puțin 6,25 mg / kg / 12 ore. În ciuda a zeci de ani de utilizare clinică, până acum expunerea la DCA nu a fost asociată cu interacțiuni adverse cu alte medicamente, ceea ce este relevant pentru considerarea sa ca terapie combinată pentru cancer [de ex.10 , 47 – 52 ]. Site-ul unic al DCA și mecanismul de acțiune interzice mai multe procese fundamentale importante pentru supraviețuirea și creșterea tumorii [ 9 , 14 , 44 , 48 – 52 ]. Mai mult, studiile recente la animale și umane susțin activitatea sa în cadrul parenchimului SNC și a efectelor anti-tumorale la tumorile care apar la creier. În cele din urmă, PBT are o promisiune ca o măsurare serială non-invazivă a farmacodinamicii in vivo a DCA. Studii clinice suplimentare ale DCA la cancerele adulte care apar la cancerul creierului sunt justificate.

Mergi la:

Recunoasteri

Suntem recunoscători membrilor DSMB pentru dedicația lor pentru acest proces și pentru doamna Candace Caputo pentru asistență editorială.

Finanțare Acest studiu a fost finanțat de Terapii de cancer de încredere, Bruxelles, Belgia, Ocala Royal Dames Foundation, Ocala, FL, Preston A. Wells, Jr., Centrul pentru terapie cerebrală cerebrală și un National Institutes of Health Clinical and Translational Science Award UL1 TR000064.

Mergi la:

Note de subsol

Dezvăluirile privind conflictele de interese PWS deține IND-urile investigatorilor pentru DCA. DAW este președinte, Metabolic Solutions, Inc.

Contribuțiile autorilor EMD, JJS și PWS au dezvoltat proiectarea studiului; Subiecte examinate și înscrise de EMD și BSC; EMD, PWS și BSC au evaluat și tratați pacienți; TL a efectuat și interpretat genotipul; ALS a efectuat analize spectrometrice de masă; EMD, BSC și PWS au analizat datele clinice și imagistice de rutină; JRF și EMD au analizat datele imagistice exploratorii; JJS a revizuit datele de siguranță provizorii, PWS și DAW au conceput procedurile de testare a respirației; BSC a efectuat testul de respirație piruvat; DAW a analizat ¹³ probe de respirație de CO ₂ ; EMD, PWS și DAW au scris manuscrisul.

Mergi la:

Informații pentru contribuabili

EM Dunbar, Departamentul de Neurochirurgie, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100265, Gainesville, FL 32610-0265, SUA.

BS Coats, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

AL Shroads, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

T. Langaee, Departamentul de farmacoterapie și cercetare translațională, Centrul pentru farmacogenomică, JHMHC, Colegiul de Farmacie, Universitatea din Florida, PO Box 100486, Gainesville, FL 32610-0486, SUA.

A. Lew, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

JR Forder, Departamentul de Radiologie, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100374, Gainesville, FL 32610-0374, SUA.

JJ Shuster, Departamentul de rezultate și politici de sănătate, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100177, Gainesville, FL 32610-0177, SUA.

DA Wagner, Metabolic Solutions, Inc., 460 Amherst Street, Nashua, NH 03063, SUA.

PW Stacpoole, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA. Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100245, Gainesville, FL 32610-0245, SUA.

Mergi la:

Referințe

1. Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II a temozolomidei vs. procarbazină la pacienții cu glioblastom multiforme la prima recidivă. Br J Rac. 2000; 83 (5): 588–593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Villà S, Weber DC, Moretones C, Mañes A, Combescure C, Jové J, Puyalto P, Cuadras P, Bruna J, Verger E, Balañà C, Graus F. Validarea noii scale de evaluare a prognosticului pentru metastaze cerebrale: un studiu prospectiv multicentric. Radiat Oncol. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1748-717X-6-23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Furman W. Everolimus pentru tratarea pacienților pediatri cu tumori recurente sau refractare. 2005 Disponibil de la http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00187174 ? Term = recurent + tumori + ȘI + creier și rang = 12.

4. Caffo M, Barresi V, Caruso G, Cutugno M, La Fata G, Venza M, Alafaci C, Tomasello F. Strategii terapeutice inovatoare în tratamentul metastazelor cerebrale. Int J Mol Sci. 2013; 14 (1): 2135–2174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Yeung SJ, Pan J, Lee MH. Role ale p53, MYC și HIF-1 în reglarea glicolizei – al șaptelea simbol al cancerului. Cell Cell Life Sci. 2008; 65 (24): 3981–3999. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Antreprenorul T, Harris CR. p53 reglează negativ transcripția piruvatului dehidrogenazei kinazei Pdk2. Cancer Res. 2012; 72 (2): 560–567. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Sutendra G, Michelakis ED. Piruvat dehidrogenază kinază ca o țintă terapeutică nouă în oncologie. Front Oncol. 2013; 3 : 38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Stacpoole PW. Farmacologia dicloroacetatului. Metabolism. 1989; 38 (11): 1124–1144. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Park JM, Recht LD, Josan S, Merchant M, Jang T, Yen YF, Hurd RE, Spielman DM, Mayer D. Răspunsul metabolic al gliomului la dicloroacetat măsurat in vivo prin imagini spectroscopice cu rezonanță magnetică hiperpolarizată (13). Neuro Oncol. 2013; 15 (4): 433–441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Stacpoole PW. Dilema dicloroacetat: pericol pentru mediu comparativ cu minereul de aur terapeutic – atât sau nici unul? Perspectiva Sanatatii Environ. 2011; 119 (2): 155–158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Shroads AL, Langaee T, Coats BS, Kurtz TL, Bullock JR, Weithorn D, Gong Y, Wagner DA, Ostrov DA, Johnson JA, Stacpoole PW. Polimorfismele umane din glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate gena izomerazei influențează toxicocinetica dicloroacetatului. J Clin Farmacol. 2012; 52 (6): 837–849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloroacetatului pentru deficiența complexului de piruvat dehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 (3): 126–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Simpson NE, Han Z, Berendzen KM, Sweeney CA, Oca-Cossio JA, Constantinidis I, Stacpoole PW. Investigație spectroscopică prin rezonanță magnetică a metabolismului combustibilului mitocondrial și energetic în fibroblastele umane de cultură: efecte ale deficienței complexului de piruvat dehidrogenază și dicloroacetat. Mol Genet Metab. 2006; 89 (1–2): 97–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15. Glushakova LG, Judecătorul S, Cruz A, Pourang D, Mathews CE, Stacpoole PW. Acumularea crescută de superoxizi în fibroblastele deficiente ale complexului de piruvat dehidrogenază. Mol Genet Metab. 2011; 104 (3): 255–260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

16. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED. Axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Celulă canceroasă. 2007; 11 (1): 37–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED. Activarea mitocondrială prin inhibarea PDKII suprimă semnalizarea HIF1a și angiogeneza în cancer. Oncogene. 2013; 32 (13): 1638–1650. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D, Abdulkarim B, McMurtry MS, Petruk KC. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloroacetat. Sci Transl Med. 2010; 2 (31): 31–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19. Zhou ZH, McCarthy DB, O’Connor CM, Reed LJ, Stoops JK. Organizarea structurală și funcțională remarcabilă a complexelor eucariote piruvat dehidrogenază. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (26): 14802–14807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. Smolle M, Prior AE, Brown AE, Cooper A, Byron O, Lindsay JG. Un nou nivel de complexitate arhitecturală în complexul piruvat dehidrogenazei umane. J Biol Chem. 2006; 281 (28): 19772–19780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Shroads AL, Guo X, Dixit V, Liu HP, James MO, Stacpoole PW. Cinetica dependentă de vârstă și metabolismul dicloroacetatului: posibilă relevanță pentru toxicitate. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324 (3): 1163–1171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Mitchell G, Lambert M, Tanguay R. Hipertirozinemie. În: Schriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editori. Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite. McGraw-Hill, Inc., divizia de profesii în sănătate; New York: 1995. p. 1077-106. [ Academic Google ]

23. Karnofsky D, editor. Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancer. Columbia University Press; New York: 1949. [ Google Scholar ]

24. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Criterii de toxicitate și răspuns ale Grupului de Est Oncologie Cooperativă. Am J Clin Oncol. 1982; 5 (6): 649–655. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. Nabors LB, Supko JG, Rosenfeld M, Chamberlain M, Phuphanich S, Batchelor T, Desideri S, Ye X, Wright J, Gujar S, Grossman SA. Noile abordări ale terapiei cerebrale cerebrale (NABTT) CNS Consortium (2011) Procesul de fază I al sorafenib la pacienții cu gliom malign recurent sau progresiv. Neuro Oncol. 13 (12): 1324–1330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. Grossman SA, Ye X, Peereboom D, Rosenfeld MR, Mikkelsen T, Supko JG, Desideri S Adult Brain Tumor Consortium. Studiul de faza I a terameprocolului la pacienții cu gliom recurent de grad înalt. Neuro Oncol. 2012; 14 (4): 511–517. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O’Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E. Studiu clinic controlat al dicloroacetatului pentru tratamentul acidozei lactice congenitale la copii. Pediatrie. 2006; 117 (5): 1519–1531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

28. Kreisl TN, Kim L, Moore K, Duic P, Kotliarova S, Walling J, Musib L, Thornton D, Albert PS, Fine HA. Un studiu de fază I a enzastaurinului la pacienții cu gliomuri recurente. Clin Cancer Res. 2009; 15 (10): 3617–3623. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Gub Kubicek, Werner-Wasik M, Machtay M, Mallon G, Myers T, Ramirez M, Andrews D, Curran WJ, Jr, Dicker AP. Procesul de faza I folosind inhibitor de proteazom bortezomib și temozolomidă simultană și radioterapie pentru malignități ale sistemului nervos central. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74 (2): 433–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Yan Z, Henderson GN, James MO, Stacpoole PW. Determinarea dicloroacetatului și a metaboliților săi în plasma umană prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1997; 703 (1–2): 75–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31. Henderson GN, Whalen PO, Darr RA, Curry SH, Derendorf H, Baumgartner TG, Stacpoole PW. Dezvoltarea unei formulări medicamentoase orale pentru dicloroacetat și tiamină. Drug Dev Indust Pharm. 1994; 20 (15): 2425–2437. [ Academic Google ]

32. Langaee T, Ronaghi M. Analize ale variațiilor genetice prin pirosecuție. Mutat Res. 2005; 673 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Stephens M, Smith NK, Donnelly P. O nouă metodă statistică pentru reconstrucția haplotipului din datele populației. Sunt J Hum Genet. 2001; 68 : 978–989. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

34. Stacpoole PW, Wagner DW. Test de respirație rapidă pentru determinarea in vivo a activității complexe de piruvat dehidrogenază uman. Întâlnirea anuală UMDF; Bethesda, MD. 12-16 iunie 2012. [ Academic Google ]

35. Wagner DA, Schatz R, Coston R, Curington C, Bolt D, Toskes PP. Un nou test de respirație de ¹³ C pentru a detecta deficiența de vitamina B ₁₂ : o problemă de sănătate prevalentă și slab diagnosticată. J Respiratie Res. 2011; 5 (4): 046001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

36. Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Eficacitatea dicloroacetatului ca medicament care reduce lactatul. J Clin Farmacol. 2003; 43 (7): 683–691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

37. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Grupurilor de Radioterapie și Tumorile Racului de Cancer; Grupul National de Cancer Institute of Canada Clinical Trials. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 (10): 987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

38. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II a gliomului malign supratentorial. J Clin Oncol. 1990; 8 (7): 1277–1280. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

39. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Criterii actualizate de evaluare a răspunsului pentru gliomii de grad înalt: evaluarea răspunsului în grupul de lucru pentru neuro-oncologie. J Clin Oncol. 2010; 28 (11): 1963–1972. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

40. Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Dovada existenței unei reglări specifice țesuturilor complexului de piruvat dehidrogenază de mamifer. Biochem J. 1998; 329 (Pt 1): 191–196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

41. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, Pascual JM, Hirano M, Stacpoole PW, DiMauro S, De Vivo DC. Dicloroacetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat. Neurologie. 2006; 66 (3): 324–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Abdelmalak M, Lew A, Ramezani R, Shroads AL, Coats BS, Langaee T, Shankar MN, Neiberger RE, Subramony SH, Stacpoole PW. Siguranța pe termen lung a dicloroacetatului în acidoza lactică congenitală. Mol Genet Metab. 2013; 109 : 139–143. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

43. Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluarea tratamentului de lungă durată a copiilor cu acidoză lactică congenitală cu dicloroacetat. Pediatrie. 2008; 121 (5): e1223 – e1228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

44. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL. Dicloroacetatul de sodiu țintește selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrială. Int J Rac. 2010; 127 (11): 2510–2519. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

45. Bersin RM, Stacpoole PW. Dicloroacetat ca terapie metabolică pentru ischemia miocardică și eșecul. Am Heart J. 1997; 134 (5 Pt 1): 841–855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

46. Piao L, Marsboom G, Archer SL. Adaptare metabolică mitocondrială în hipertrofia și insuficiența ventriculului drept. J Mol Med (Berl) 2010; 88 (10): 1011–2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

47. Stacpoole PW. Complexul piruvat dehidrogenazei ca țintă terapeutică pentru bolile legate de vârstă. Îmbătrânirea celulei 2012; 11 (3): 371–377. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

48. Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, Cheng AL. Activarea fosforilării oxidative de către un inhibitor de piruvat dehidrogenază kinază depășește rezistența la sorafenib a carcinomului hepatocelular. Br J Rac. 2013; 108 (1): 72–81. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

49. Fujiwara S, Kawano Y, Yuki H, Okuno Y, Nosaka K, Mitsuya H, Hata H. Inhibiția PDK1 este o nouă țintă terapeutică în mielomul multiplu. Br J Rac. 2013; 108 (1): 170–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

50. Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Dichloroacetat îmbunătățește disfuncția imună curată de acidul lactic secretat de tumoră și crește imunoreactivitatea anti-tumorala. Intr J Cancer. 2013 doi: 10.1002 / ijc.28114. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, Catley L. Dicloroacetatul inhibă glicoliza aerobă în celulele mielomului multiplu și crește sensibilitatea la bortezomib. Br J Rac. 2013; 108 (8): 1624–1633. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

52. Wu CA, Chao Y, Shiah SG, Lin WW. Deprivarea nutrienților induce efectul Warburg prin activarea dependentă de ROS / AMPK a piruvat dehidrogenazei kinaza. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833 (5): 1147–1156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]