Rezultatele căutări pentru: cerebral

Boswellia serrata actioneaza asupra edemului cerebral la pacientii iradiati pentru tumori cerebrale

Un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb

dr. Simon Kirste,Dr. Markus Treier,Dr. Sabine Jolie Wehrle,Dr. Gerhild Becker,Mona Abdel-Tawab PhD,Kathleen Gerbeth,Dr. Martin Johannes Hug … Vezi toți autorii

https://doi.org/10.1002/cncr.25945

Abstract

FUNDAL:

Pacienții iradiați pentru tumori cerebrale suferă adesea de edem cerebral și sunt de obicei tratați cu dexametazonă, care are diverse efecte secundare. Pentru a investiga activitatea Boswellia serrata (BS) în edemul asociat radioterapiei, am efectuat un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb.

METODE:

Patruzeci și patru de pacienți cu tumori cerebrale maligne primare sau secundare au fost repartizați aleatoriu la radioterapie plus BS 4200 mg/zi sau placebo. Volumul edemului cerebral din secvența imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) ponderată T2 a fost analizat ca obiectiv primar. Obiectivele secundare au fost toxicitatea, funcția cognitivă, calitatea vieții și nevoia de medicamente antiedematoase (dexametazonă). Au fost prelevate probe de sânge pentru a analiza concentrația serică a acizilor boswellici (AKBA și KBA).

REZULTATE:

În comparație cu valoarea inițială și dacă a fost măsurată imediat după terminarea radioterapiei și a tratamentului BS/placebo, s-a constatat o reducere a edemului cerebral de >75% la 60% dintre pacienții cărora li s-a administrat BS și la 26% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo ( P = 0,023) . Aceste constatări se pot baza pe un efect antitumoral suplimentar. Nu au existat evenimente adverse severe în niciunul dintre grupuri. În grupul BS, 6 pacienți au raportat disconfort gastrointestinal minor. BS nu a avut un impact semnificativ asupra calității vieții sau a funcției cognitive. Doza de dexametazonă în timpul radioterapiei în ambele grupuri nu a fost diferită statistic. Acizii boswellici ar putea fi detectați în serul pacienților.

CONCLUZII:

BS a redus semnificativ edemul cerebral măsurat prin RMN în populația studiată. BS ar putea economisi steroizi pentru pacienții care primesc iradiere a creierului. Descoperirile noastre vor trebui validate în continuare în studii mai mari. Cancer 2011. © 2011 American Cancer Society.

Boswellia serrata (BS) este un extract de tămâie indiană. Există foarte puține date publicate despre efectele BS asupra edemului cerebral și tumorilor cerebrale. Cel mai promițător studiu a venit de la Streffer et al, 1 care au investigat utilizarea preparatului BS H15 la 12 pacienți cu edem cerebral și au demonstrat un răspuns clinic sau radiologic la 8 din 12 pacienți. Boeker și Winking 2 au avut rezultate similare într-un mic studiu prospectiv. Într-o revizuire sistematică, Ernst 3au găsit 7 studii clinice controlate care investighează efectele antiinflamatorii ale BS. Aceste studii au fost legate de tratamentul astmului bronșic, al artritei reumatoide, al bolii Crohn, al colitei colagenoase și al osteoartritei. Nu au fost ridicate probleme serioase de siguranță în niciunul dintre studiile BS publicate. Am efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb pentru a investiga eficacitatea BS asupra edemului cerebral la pacienții iradiați pentru tumori cerebrale.

MATERIALE ȘI METODE

Pacienții

Un total de 44 de pacienți au fost înrolați în studiu. Datele demografice, tumorale și radioterapie sunt prezentate în Tabelul 1 . Cele 2 grupuri repartizate aleatoriu au fost bine echilibrate. Diagrama de flux CONSORT pentru studiu este prezentată în Figura 1 . Toți pacienții au primit radioterapie creierului întreg sau radioterapie parțială a creierului la mai mult de 60% din volumul creierului. Radioterapia creierului întreg a fost planificată prin simulare cu raze X bidimensionale, în timp ce radioterapia parțială a creierului a fost planificată tomografie computerizată tridimensională (Oncentra MasterPlan, Nucletron, Veenendaal, Țările de Jos). Radioterapia a fost administrată de un accelerator liniar de 6MeV (Varian Clinac 600C).

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
figura 1Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointEste prezentată o diagramă de flux CONSORT pentru studiu.

Tabelul 1. Date demografice, tumorale și terapie

BoswelliaPlacebo
Vârsta, y, medie (interval)60 (32-74)58 (39-83)
Sex, bărbat/femeie12/1012/10
Fumător, da/nu/fost8/11/37/12/3
Tumora, n
 Tumora cerebrală primară (glioblastom)47
Metastaze, n
 Cancer de plamani
  NSCLC86
  SCLC32
 Cancer mamar24
 Melanomul22
 Cancer ovarian11
 Cancer de rinichi10
 Cancer esofagian10
Terapie
 Doza totală, Gy, medie3840
 Doză/fracție, Gy, medie2.52.4
 Durata radioterapiei și BS/placebo, săptămână, medie3.03.3
  • NSCLC indică cancer pulmonar fără celule mici; SCLC, cancer pulmonar cu celule mici; BS, Boswellia serrata .

Design de studiu

În Germania, H15 ( preparatul Boswellia utilizat pentru studiul actual) este vândut ca supliment alimentar. Deoarece H15 nu are efecte adverse raportate, un studiu clasic de escaladare a dozei de fază 1 pentru a găsi o doză maximă tolerată a fost considerat inutil și am decis să efectuăm un studiu pilot. A fost selectat un design dublu-orb, randomizat pentru a obține date care reflectă cea mai mică părtinire posibilă. Studiul nu a schimbat în niciun fel radioterapia bine stabilită pentru tumorile cerebrale și nu a reprezentat un risc suplimentar pentru pacienți.

Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu. Studiul a fost aprobat de comitetul de etică al Universității Albert-Ludwigs Freiburg și a fost realizat conform Declarației de la Helsinki.

Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost (1) tumoră cerebrală primară sau metastaze cerebrale; (2) radioterapie a creierului întreg sau parțial (>60% din creier iradiat) cu o doză de 30-60 Gy într-o fracționare de 5 × 1,8-3,0 Gy/săptămână; (3) fără radioterapie anterioară în creier; (4) vârsta > 18 ani; și (5) consimțământ informat scris. Criteriile de excludere au fost (1) indicele Karnofsky <50; (2) sarcina; (3) dexametazonă >24 mg/zi înainte de radioterapie; și (4) lipsa unei condiții fizice/psihice adecvate pentru a oferi consimțământul informat în scris.

BS și Placebo

După un sfat atent din partea farmaciștilor, luând în considerare conținutul, standardizarea și disponibilitatea, produsul BS H15 (350 mg; Hecht Pharma, Stinstedt, Germania) a fost selectat pentru utilizare în studiu. H15 nu conține alte ingrediente în afară de BS. Capsulele au fost cumpărate de farmacia Spitalului Universitar Freiburg. Numerele de lot ale produsului au fost exact enumerate. Producătorul nu a fost informat despre proces.

După consultarea cu un farmacolog, doza în grupul de tratament activ a fost stabilită la 4200 mg/zi (3×4 capsule/zi), în primul rând din cauza dificultăților potențiale asociate cu înghițirea unui număr mare de capsule. Deoarece BS este disponibil ca supliment alimentar și nu au fost raportate efecte adverse considerabile, nu a existat o doză maximă definită. Este de remarcat faptul că Boeker și Winking 2 au raportat rezultate mai bune cu extract de 3600 mg BS decât cu 2400 mg și nu au raportat efecte cu 1200 mg.

Capsulele placebo conţineau excipientul lactoză.

Orbire și randomizare

Randomizarea a fost efectuată de un farmacist folosind un program de randomizare generat de computer pe 48 de numere de tratament. Alocarea a fost efectuată utilizând blocuri echilibrate de 4 BS distribuitoare/placebo 1:1. Un număr de tratament consecutiv a fost alocat indivizilor incluși în studiu.

Pentru orbire, capsulele H15 au fost sigilate într-o altă capsulă din farmacie. Folosind aceste capsule cu dublu strat, mirosul caracteristic al BS nu a putut fi perceput. Capsulele placebo care conțin lactoză au fost produse cu același înveliș. Aprovizionarea pentru o săptămână a fost transferată în cutii de plastic, care au fost etichetate cu numărul de tratament individual al pacientului.

Capsulele BS/placebo au fost livrate Departamentului de Radio-oncologie de la Spitalul Universitar Freiburg. Din motive de securitate, plicurile pentru decodarea de urgență au fost transferate și personalului orb. Codul de randomizare a fost păstrat în farmacie până la încheierea studiului și a fost închisă baza de date. Nu a fost deschis niciun plic de urgență. Această procedură a asigurat că toți pacienții și personalul au fost orbiți. În plus, obiectivul principal a fost evaluat de un neuroradiolog independent care nu cunoștea pacienții și a eliminat doar imaginile cu rezonanță magnetică.

Curs de studiu

După acordarea consimțământului informat scris, pacienții au primit BS/placebo în ordine consecutivă după lista de randomizare într-o cutie care conține 84 de capsule timp de 1 săptămână (3×4 capsule/zi începând cu prima zi de radioterapie). Examenele inițiale și vizitele de studiu săptămânale (examen fizic, EORTC-QLQ 30, stare mini-mentală, criterii comune de toxicitate [CTC], medicație cu dexametazonă) au fost efectuate de un medic. La fiecare vizită de studiu, fiecare pacient a returnat cutia goală și a primit BS/placebo pentru săptămâna următoare. După luarea în considerare a stării clinice a fiecărui pacient, a fost definită doza necesară de dexametazonă. La sfârșitul radioterapiei, BS/placebo a fost întrerupt. Prima vizită de urmărire a avut loc la 4 săptămâni după terminarea radioterapiei.

Obiectivele de studiu

Obiectivul principal al studiului a fost volumul edemului cerebral la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) ponderată T2 după terapie, în comparație cu volumul la momentul inițial (adică înainte de începerea radioterapiei). Volumul edemului (cm³) a fost calculat prin înmulțirea extinderii edemului în 3 direcții (x, y, z). Deplasarea liniei mediane și dimensiunea ventriculilor au fost, de asemenea, măsurate. Imagistica RMN a fost efectuată la 3 momente: înainte de începerea terapiei, la sfârșitul terapiei și la 4 săptămâni după terminarea radioterapiei (plus BS/placebo).

Obiectivele secundare ale studiului au fost medicația cu dexametazonă (mg/săptămână), toxicitatea (scorul RTOG/EORTC-CTC), calitatea vieții (scalele medii de funcționare ale EORTC-QLQ 30), funcționarea cognitivă (mini-examenul stării mentale), și supraviețuirea fără progresie. În plus, nivelurile serice ale acizilor boswellici au fost măsurate prin cromatografie lichidă de înaltă performanță combinată cu spectrometrie de masă.

Doza de dexametazonă a fost determinată de situația clinică a fiecărui pacient înainte și în timpul terapiei. Doza a fost crescută când au apărut simptomele presiunii intracraniene; a scăzut când pacientul era asimptomatic. Deoarece studiul a fost unul dublu-orb, medicii responsabili pentru doza de dexametazonă nu au introdus o părtinire. Dozele de dexametazonă au fost date ca medie și interval, deoarece valorile medii au fost părtinite de valori aberante unice. Datele despre durata terapiei cu steroizi înainte de începerea radioterapiei nu au fost colectate.

Nivelurile serice ale BS

S-a demonstrat că nivelurile serice ale acizilor boswellici ating un vârf la 1-2 ore după ingestia orală și un platou 2 ore mai târziu. 4 Profilul farmacocinetic specificat a fost verificat într-un test cu un subiect de sex masculin; după ingestia orală a 1750 mg BS (H15), nivelurile serice ale acizilor boswellici AKBA și KBA au fost măsurate la fiecare oră timp de 6 ore. Acest test a dovedit că este posibil să se preleveze probe de sânge ale pacienților în timpul fazei de platou în orice moment al zilei.

Extractele din diferite specii de Boswellia constau din diferiți compuși ai acidului boswellic. 5 Se știe că preparatul BS utilizat (H15) conține AKBA și KBA în concentrații relevante. 6 La subiectul testat, s-au găsit niveluri serice de KBA de până la 34,23 ng/mL. AKBA a fost găsit în concentrații serice scăzute, cu un maxim de 2,83 ng/mL și un minim de 1,16 ng/mL, ceea ce este aproape de limita de detecție. AKBA nu a putut fi prezentat în serul pacienților din studiu. Acest lucru se poate datora concentrațiilor sub limita de detecție de 1 ng/mL.

Măsurarea concentrațiilor de acid boswellic a fost efectuată în Laboratorul central al farmaciștilor germani (Eschborn, Germania). Probele de sânge au fost centrifugate, iar serul a fost congelat la -80°C imediat. Metoda cromatografiei lichide de înaltă performanță/spectrometrie de masă în tandem pentru analiză a fost publicată în altă parte. 4

Statistici

În plus față de statisticile descriptive, a fost efectuat testul de rang Wilcoxon (grup BS versus grup placebo) pentru semnificație ( P < 0,05). Pentru testarea pe două fețe, a fost calculată o putere de 80% și α = 0,05 o dimensiune a eșantionului de n = 19 pentru fiecare grup și a fost rotunjită la n = 20 per grup. Pentru o mai bună demonstrare a rezultatelor, răspunsul la edem a fost clasificat în funcție de următoarele grupe: (1) creșterea edemului, >105% din valoarea inițială (eroare de 5%); (2) edem constant, 75%-105% din valoarea inițială; (3) scăderea ușoară a edemului, 25%-75% din valoarea inițială; (4) scădere mare a edemului, <25% din valoarea inițială. Datele brute au stat la baza testării statistice.

Analiza supraviețuirii fără progresie a fost efectuată folosind metoda Kaplan-Meier și testul log-rank. Pentru gestionarea datelor și calcule statistice, au fost utilizate Microsoft Excel 2002, jmp 5.01 (SAS Institute) și Sigma Plot 8.0 (SPSS).

REZULTATE

Măsurătorile RMN

La sfârșitul radioterapiei și la prima vizită de urmărire au fost evaluate modificările relative ale volumului edemului comparativ cu valoarea inițială. La sfârșitul radioterapiei, 60% dintre pacienții care au primit BS au atins o scădere a edemului la <25% din valorile inițiale sau nu au prezentat deloc edem. În grupul placebo, doar 26% dintre pacienți au atins acest rezultat optim (Figura 2 ). În acel moment, 13% dintre pacienții din grupul BS și 21% dintre pacienții din grupul placebo au avut o creștere a volumului edemului la >105% din valoarea inițială. La urmărire, la 4 săptămâni după terminarea terapiei și după întreruperea BS sau placebo, modificările volumelor de edem în ambele grupuri au convergit din nou (Figura 2 ).

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
Figura 2Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointRezultatele sunt prezentate pentru obiectivul principal: volumul relativ al edemului cerebral în comparație cu valoarea inițială pentru Boswellia serrata versus placebo după terapie și la urmărire (4 săptămâni după terapie).

Volumul mediu măsurat și calculat al edemului la momentul inițial a fost de 188,4 mL (interval, 0-617,3 mL) în grupul placebo și 159,3 mL (interval, 0-506,2 mL) în grupul BS ( P = 0,86). În timpul radioterapiei, aceste valori s-au schimbat la 97,4 mL (interval, 0-346,8 mL) în grupul placebo și 45,7 mL (interval, 0-264,0 mL) în grupul BS ( P = 0,023). După 4 săptămâni de urmărire, valorile au fost de 83,3 mL (interval, 0-352,7 mL) și, respectiv, 73,9 mL (interval, 0-413,1 mL).

Imaginile RMN tipice ale unui pacient care primește BS sunt prezentate în Figura 3 . Acest pacient nu a avut nevoie de dexametazonă în timpul tratamentului cu radioterapie.

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
Figura 3Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointImaginile de rezonanță magnetică ponderate T2 ale unui pacient din grupul Boswellia serrata cu metastaze de la cancer pulmonar (adenocarcinom) sunt prezentate (a) la momentul inițial, (b) după radioterapie și (c) la urmărire (4 săptămâni după radioterapie) .

Stratificarea pacienților în tumori cerebrale primare și secundare nu a schimbat rezultatele. Datorită numărului scăzut de pacienți în subgrupuri, rezultatele stratificate nu au fost semnificative.

Deoarece răspunsul tumoral la radioterapie poate avea un efect remarcabil asupra rezultatului edemului, acest obiectiv a fost investigat cu atenție. La pacienții cu BS, volumul tumorii (cea mai mare leziune) sa modificat de la o medie de 24,4 cm3 înainte de radioterapie la 2,9 cm3 după radioterapie, comparativ cu 19,9 cm3 până la 16,1 cm3 în grupul placebo. Această diferență a fost semnificativă statistic ( P = 0,008). Răspunsul tumoral a fost, de asemenea, evaluat conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). În grupul placebo, 18% dintre pacienți au avut boală progresivă (PD), 36% boală stabilă (SD), 36% răspuns parțial (PR) și 10% răspuns complet (RC). În grupul BS, 0% au avut PD, 62% au avut SD, 25% au avut PR și 13% au avut CR.

Pentru a investiga dacă grupul BS a experimentat reducerea edemului primar sau reducerea edemului secundar prin scăderea volumului tumorii, a fost calculat raportul dintre volumul tumorii RMN ponderat T1 și volumul edemului RMN ponderat T2 (raportul T1/T2). Înainte de terapie, acest raport a fost de 0,11 în grupul placebo și 0,15 în grupul BS. După terapie, a fost 0,15 în grupul placebo și 0,06 în grupul BS. Acesta poate fi un indiciu pentru reducerea edemului prin BS, în funcție de un efect antitumoral suplimentar.

Măsurătorile RMN ale deplasării liniei mediane și dimensiunea ventriculilor s-au corelat cu dimensiunea edemului, dar nu au produs rezultate semnificative.

Utilizarea dexametazonei

În grupul placebo, precum și în grupul BS, valoarea mediană a dozei de dexametazonă a fost de 0 mg/săptămână înainte și în timpul terapiei. Intervalele înainte de terapie au fost 0-84 mg/săptămână în grupul placebo și 0-112 mg/săptămână în grupul BS. Intervalele în timpul terapiei au fost 0-122 mg/săptămână în grupul placebo și 0-84 mg/săptămână în grupul BS. Aceste diferențe nu au fost semnificative statistic.

Efecte adverse

Efectele adverse frecvente ale radioterapiei au fost aceleași în grupul placebo și BS (dermatită, alopecie). Simptomele presiunii intracraniene crescute (greață, vărsături, amețeli, convulsii epileptice și dureri de cap) înregistrate de scorul RTOG/EORTC-CTC sunt prezentate în Tabelul 2 . Doi pacienți au avut toxicitate de gradul 3 și 4, ambii fiind în grupul placebo (greață de gradul 3 la 1 pacient și crize epileptice de gradul 4 la 1 pacient). Pacientul cu criza epileptică a trebuit să întrerupă radioterapia și studiul.Tabelul 2. Simptomele presiunii intracraniene în timpul terapiei, numărul de pacienți

Clasa CTCBoswelliaPlacebo
0123401234
Greaţă165100183010
Vărsături200200211000
Ameţeală154200192100
Crize de epilepsie220000210001
Gradul durerii (VAS 0-10)01-23-45-6>601-23-45-6>6
Durere de cap114420162040
  • CTC indică criterii comune de toxicitate; VAS, scară vizuală analogică.

La 6 pacienţi din grupul BS, a apărut diaree de gradul 1-2, comparativ cu niciun pacient din grupul placebo. Nu a apărut niciun alt efect advers asociat cu grupul BS sau grupul placebo.

Mulți pacienți au avut o problemă semnificativă la înghițirea a 12 capsule relativ mari de BS sau placebo pe zi, dar cei mai mulți dintre pacienți au învățat să facă față acestei probleme. Un pacient care a avut metastaze de la cancer esofagian nu a putut înghiți capsulele. Doi pacienți au refuzat să înghită în continuare capsulele și au întrerupt studiul în prima săptămână de tratament.

Calitatea vieții și funcționarea mentală

Indicele Karnofsky median al pacienților cu BS și placebo la momentul inițial a fost de 70 și, respectiv, 80. Nu s-a schimbat remarcabil în timpul radioterapiei (80 și 70 la sfârșitul radioterapiei). După 4 săptămâni de urmărire, indicele Karnofsky median a fost de 80 în ambele grupuri. Toate diferențele nu au fost semnificative statistic.

Calitatea vieții a fost măsurată folosind chestionarul EORTC QLQ-30 la momentul inițial, după radioterapie și după 4 săptămâni de urmărire. Folosind scalele funcționale (fizică, rol, funcționare emoțională, cognitivă și socială și starea globală de sănătate), pacienții din grupul placebo și din grupul BS la momentul inițial au atins un scor mediu de 55,9 și, respectiv, 54,3 puncte (maximum, 100 de puncte) . După radioterapie și după 4 săptămâni de urmărire, grupul BS a avut un scor ușor mai bun, cu 58,6 și, respectiv, 61,3 puncte, comparativ cu 56,2 și 53,8 puncte în grupul placebo. Diferențele nu au fost semnificative statistic. Toți pacienții au avut o calitate a vieții comparativ scăzută.

În plus față de chestionarul EORTC-QLQ 30, pacienții au fost supuși unui mini test de stare mentală (MMT). Scorul mediu MMT la momentul inițial a fost de 28 de puncte în grupul placebo și de 29 de puncte în grupul BS (maximum, 30 de puncte). La sfârșitul radioterapiei și după 4 săptămâni de urmărire, pacienții cu BS au atins o medie de 27 și, respectiv, 29 de puncte, față de 28 și 26 de puncte în grupul placebo. Diferențele nu au fost semnificative statistic.

La momentul inițial, 100% din chestionarele EORTC-QLQ 30 și MMT din ambele grupuri au fost evaluabile. După radioterapie, 81% din EORTC-QLQ 30 și 80% din chestionarele MMT au fost evaluabile. După 4 săptămâni de urmărire, 55% din EORTC-QLQ 30 și 55% din chestionarele MMT au fost evaluabile. Chestionarele lipsă s-au datorat nerespectării pacientului sau decesului la scurt timp după terapie. Acest lucru poate influența rezultatele calității vieții.

Supraviețuire fără progresie

Supraviețuirea fără progresie, care ar putea fi un parametru pentru un efect antitumoral al BS, nu a diferit între cele 2 grupuri. Acest lucru este arătat de diagramele Kaplan-Meier din Figura 4 ( P = 0,68; test de rang log, BS vs placebo). Timpul mediu de urmărire a fost de 250 de zile.

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
Figura 4Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointEste prezentat un diagramă Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie. Pacienții care nu au reușit au murit sau au avut recidivă tumorală; pacienții care au fost cenzurați erau în viață și nu au fost recidive la ultima lor vizită (test log-rank, BS versus placebo; P = 0,68).

Nivelurile serice ale acidului boswellic

Pentru a dovedi absorbția BS la pacienți, au fost măsurate nivelurile serice ale acizilor boswellici KBA și AKBA. AKBA nu a putut fi prezentat în niciuna dintre cele 48 de probe examinate (concentrație sub limita de detecție), iar KBA nu a fost prezentat în niciuna dintre cele 24 de mostre de pacienți placebo. În 19 din cele 24 de probe de BS, a fost observată o concentrație medie de 64,9 ng/mL (interval, 5,12-153,49 ng/mL) KBA. În 5 dintre probele de BS, nu a fost găsit niciun KBA. Două dintre aceste probe au provenit de la pacienți care nu au continuat studiul mai târziu; 3 probe au provenit de la pacienți ale căror alte probe au fost pozitive și care au avut dificultăți în respectarea medicației.

La pacientul cu cele mai mari niveluri serice de BS (5 probe, toate pozitive cu o concentrație medie de KBA de 123,1 ng/mL [interval, 53,25-153,49 ng/mL]) a fost observată una dintre cele mai mari reduceri de edem. Volumul edemului său a fost redus cu mai mult de 300 ml de la momentul inițial până la momentul de după radioterapie.

DISCUŢIE

Pe lângă utilizarea spirituală, Boswellia sau tămâia a fost folosită ca medicament de sute de ani. 7 În ultimii ani au fost identificate mecanismele de acțiune ale acizilor boswellici. 8 Takada și colab . 9 au arătat că AKBA poate potența apoptoza, poate inhiba invazia și poate desființa osteoclastogeneza în diferite linii de celule canceroase umane. S-a constatat că mecanismul acestor acțiuni este o suprimare a factorului nuclear κB (NF-kB) și a expresiei genelor reglate de NF-kB. S-a demonstrat în continuare că acizii boswellici posedă proprietăți antiinflamatorii puternice in vitro prin inhibarea 5-lipoxigenazei, elastazei leucocitare umane și a căii NF-kB. 10 , 11Cathepsina G a fost identificată ca o altă țintă a acizilor boswellici. 11

În cercetarea clinică, s-au putut demonstra efectele pozitive ale acizilor boswellic în tratamentul bolilor inflamatorii. 3 , 12 Există studii clinice despre utilizarea acizilor boswellic în astm bronșic 13 , artrita reumatoidă 14 , boala Crohn 15 , colita colagenoasă 16 , și osteoartrita genunchiului. 17 , 18 Din cunoștințele noastre, există doar primele rezultate ale observației clinice pentru tratamentul edemului cerebral cu acizi boswellici. 1 , 2

În studiul nostru, pacienții care au luat extract de BS au avut semnificativ mai puțin edem cerebral decât pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce doza mediană de dexametazonă a fost aceeași în grupul BS și în grupul placebo.

Întrucât edemul cerebral și procesele sale inflamatorii sunt cauze majore de morbiditate la pacienții cu tumori cerebrale, tratamentul acestor fenomene a fost întotdeauna de mare importanță. Cel mai eficient medicament pentru pacienții cu edem cerebral este steroizii, în majoritatea cazurilor dexametazona. Cu toate acestea, steroizii au efecte adverse rezonabile, cum ar fi imunosupresia, modificări mentale sau chiar sindromul Cushing. Mai mult, există dovezi că dexametazona influențează terapiile împotriva cancerului prin stabilizarea barierelor hemato-encefalică și sânge-tumoare și prin reducerea perfuziei tumorii. 19 În urmă cu câțiva ani, s-a demonstrat că utilizarea steroizilor influențează răspunsul vascular la radiații 20 și inhibă direct apoptoza în celulele gliomului malign uman. 21Cu toate acestea, în ciuda eforturilor puternice, un medicament de înlocuire adecvat pentru dexametazonă nu a fost încă găsit. Acizii boswellici ar putea fi baza pentru un nou tip de medicamente antiinflamatoare și, prin urmare, antiedem, cu efecte adverse scăzute, inducerea suplimentară a apoptozei și fără modularea sensibilității la medicamente (și la radiații). 19 Pe lângă primele rezultate clinice 1 , 2 , studiul nostru poate fi un pas suplimentar în această direcție.

În acest studiu, pacienții care au primit BS au arătat un răspuns tumoral mai bun la radioterapie. Acesta nu a fost un punct final planificat și, prin urmare, trebuie luat în considerare cu atenție. Cu toate acestea, această observație poate fi un indiciu al unui efect citotoxic sau radiosensibilizant al BS, care va trebui investigat în studii ulterioare cu medicamente de lungă durată pentru BS. De asemenea, trebuie să se stabilească dacă impactul BS asupra edemului cerebral poate fi cauzat de un efect antitumoral.

Designul prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb al acestui studiu face ca rezultatele acestuia să fie extrem de fiabile. Cu toate acestea, studiul va trebui confirmat printr-un studiu de fază 3. În proiectarea unui astfel de studiu, ar trebui luate în considerare unele puncte slabe ale studiului raportat. În primul rând, majoritatea pacienților au avut probleme la înghițirea a 12 capsule mari pe zi; încercările viitoare ar trebui să încerce să furnizeze acizii boswellici într-o formă mai concentrată. 22O altă posibilitate ar putea fi dezvoltarea unui produs BS cu o componentă cu acțiune izolată și aplicabil intravenos. În al doilea rând, având în vedere profilul de toxicitate excelent al BS, un studiu de fază 3 ar trebui să utilizeze o doză și mai mare, în special dacă produsul BS poate fi mai concentrat. În al treilea rând, hrana pacienților aflați în studiu ar trebui să fie atent observată. A fost demonstrat de Sterk et al 23că aportul alimentar poate modifica în mod remarcabil biodisponibilitatea acizilor boswellici. Prin adăugarea de grăsimi la nutriția normală, nivelurile serice de BS ar putea fi crescute în continuare. În al patrulea rând, măsurarea calității vieții ar trebui să fie mai bine adaptată la situația pacienților cu tumori cerebrale; nici MMT, nici EORTC QLQ 30 nu pare a fi cel mai bun instrument pentru măsurarea calității vieții în acest context. Un alt studiu ar putea folosi mai multe instrumente individuale testate în îngrijirea paliativă, cum ar fi SEIQoL. 24 În al cincilea rând, trebuie înregistrată durata tratamentului cu dexametazonă înainte de studiu și trebuie dat un program exact pentru scăderea dozei de dexametazonă. În cele din urmă, efectul BS asupra tumorii ar trebui inclus ca obiectiv final al studiului.

Un viitor studiu de fază 3 ar trebui să ia în considerare cele mai importante puncte pentru un potențial beneficiu clinic al BS: un efect asupra edemului cerebral cu posibilă reducere a dozei necesare de dexametazonă și un efect antitumoral. Va trebui investigat dacă ambele se reflectă în calitatea vieții pacienților.

La pacienții noștri, BS a redus semnificativ edemul cerebral măsurat prin RMN. Nu au existat evenimente adverse severe privind BS. Rezultatele acestui studiu nu sugerează utilizarea BS ca înlocuitor al dexametazonei la pacienții tratați cu iradiere cerebrală; cu toate acestea, ei arată că BS ar putea permite economisirea steroizilor. Studiul va trebui confirmat prin investigații ulterioare.

DEZVOLVĂRI CONFLICTULUI DE INTERESE

Autorii nu au făcut dezvăluiri.

REFERINȚE

  • 1 Streffer JR , Bitzer M , Schabet M , et al. Răspunsul edemului cerebral asociat cu radiochimioterapie la un agent fitoterapeutic, H15 . Neurologie . 2001 ; 56 : 1219 – 1221 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 2 Boeker DK , Winking M. Rolul acizilor boswellici în terapia gliomului malign [în germană] . Dt Aerztebl . 1997 ; 94 : 1197 – 1199 .Google Academic
  • 3 Ernst E. Tămâie: revizuire sistematică . B Med J . 2008 ; 337 : a2813 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 4 Reising K , Meins J , Bastian B , et al. Determinarea acizilor boswellici în creier și plasmă prin cromatografie lichidă de înaltă performanță/spectrometrie de masă în tandem . Chimie anală . 2005 ; 77 : 6640 – 6645 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 5 Buchele B , Zugmaier W , Simmet T. Analiza acizilor triterpenici pentaciclici din rășini de gumă de tămâie și fitofarmaceutice aferente prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. Identificarea acidului lupeolic, o nouă triterpenă pentaciclică . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . 2003 ; 791 : 21 – 30 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 6 Ennet D , Poetsch F , Groditsch D. Tămâie indiană . Dtsch Apoth Ztg . 2000 ; 140 : 105 – 113 .Google Academic
  • 7 Martinez D , Lohs K , Janzen J. Tămâie și smirnă: istorie culturală și impact economic, botanică, chimie, medicină [germană]. Stuttgart, Germania: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH . 2009 .Google Academic
  • 8 Poeckel D , Werz O. Boswellic acids: biological actions and molecular targets . Curr Med Chem . 2006 ; 13 : 3359 – 3369 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 9 Takada Y , Ichikawa H , Badmaev V , Aggarwal BB. Acidul acetil-11-ceto-beta-boswellic potențează apoptoza, inhibă invazia și elimină osteoclastogeneza prin suprimarea expresiei genelor reglate de NF-kappa B și NF-kappa B. J Immunol . 2006 ; 176 : 3127 – 3140 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 10 Kruger P , Daneshfar R , Eckert GP , et al. Metabolismul acizilor boswellici in vitro și in vivo . Drug Metab Dispos . 2008 ; 36 : 1135 – 1142 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 11 Poeckel D , Werz O. Boswellic acids: biological actions and molecular targets . Curr Med Chem . 2006 ; 13 : 3359 – 3369 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 12 HP de amoniu. Acizi boswellici în bolile inflamatorii cronice . Planta Med . 2006 ; 72 : 1100 – 1116 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 13 Gupta I , Gupta V , Parihar A , et al. Efectele rășinii de gumă Boswellia serrata la pacienții cu astm bronșic: rezultatele unui studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, de 6 săptămâni . Eur J Med Res . 1998 ; 3 : 511 – 514 .CASPubMedGoogle Academic
  • 14 Sander O , Herborn G , Rau R. Este H15 (extract de rășină din Boswellia serrata, „tămâie”) un supliment util pentru terapia medicamentoasă consacrată a poliartritei cronice? Rezultatele unui studiu pilot dublu-orb [în germană] . Z Reumatol . 1998 ; 57 : 11 – 16 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 15 Gerhardt H , Seifert F , Buvari P , et al. Terapia bolii Crohn active cu extract de Boswellia serrata H 15 [în germană] . Z Gastroenterol . 2001 ; 39 : 11 – 17 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 16 Madisch A , Miehlke S , Eichele O , et al. Extract de Boswellia serrata pentru tratamentul colitei colagenoase. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, multicentric . Int J Dis colo-rectal . 2007 ; 22 : 1445 – 1451 .CrossrefPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 17 Kimmatkar N , Thawani V , Hingorani L , Khiyani R. Eficacitatea și tolerabilitatea extractului de Boswellia serrata în tratamentul osteoartritei genunchiului — un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo . Fitomedicina . 2003 ; 10 : 3 – 7 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 18 Sontakke S , Thawani V , Pimpalkhute P , et al. Studiu clinic deschis, randomizat, controlat al extractului de Boswellia serrata în comparație cu valdecoxib în osteoartrita genunchiului . Indian Pharmacol . 2007 ; 39 : 27 – 29 .CrossrefWeb of Science®Google Academic
  • 19 Glaser T , Winter S , Groscurth P , et al. Acizi boswellici și gliom malign: inducerea apoptozei, dar fără modularea sensibilității la medicamente . Br J Cancer . 1999 ; 80 : 756 – 765 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 20 Evans ML , Graham MM , Mahler PA , Rasey JS. Utilizarea steroizilor pentru a suprima răspunsul vascular la radiații . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 1987 ; 13 : 563 – 567 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 21 Weller M , Schmidt C , Roth W , Dichgans J. Chimioterapia gliomului malign uman: prevenirea eficacității prin dexametazonă ? Neurologie . 1997 ; 48 : 1704 – 1709 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 22 Sengupta K , Alluri KV , Satish AR , et al. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo al eficacității și siguranței 5-Loxinului pentru tratamentul osteoartritei genunchiului . Artrita Res Ther . 2008 ; 10 : R85 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 23 Sterk V , Buchele B , Simmet T. Efectul aportului alimentar asupra biodisponibilității acizilor boswellici dintr-un preparat din plante la voluntari sănătoși . Planta Med . 2004 ; 70 : 1155 – 1160 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 24 Wettergren L , Kettis-Lindblad A , Sprangers M , Ring L. Utilizarea, fezabilitatea și proprietățile psihometrice ale unui instrument individualizat de calitate a vieții: o revizuire sistematică a SEIQoL-DW . Qual Life Res . 2009 ; 18 : 737 – 746 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic

Impactul terapiilor intravenoase cu vitamina C și endolaser asupra unui caz de gliom de trunchi cerebral la copii

Rezumat scurt

Cazurile pediatrice de gliom de trunchi cerebral sunt una dintre cele mai dificil de tratat tumori. La copii, acest tip de cancer este poate cel mai de temut dintre cancere din cauza prognosticului său prost, dar rămâne un domeniu de cercetare intensă. În cazul prezentat aici, tratamentele convenționale cu chimioterapie și radioterapie nu au prezentat nicio îmbunătățire. Pacientul a fost apoi tratat cu doze mari de vitamina C intravenoasă (IVC) și terapie cu endolaser. O reducere semnificativă a dimensiunii gliomului a fost realizată în 2 luni cu această terapie adjuvantă. Aceste rezultate prezintă o posibilitate de scădere a progresiei gliomului trunchiului cerebral cu IVC adjuvantă și terapie cu endolaser.

Glob Adv Health Med. 2020; 9: 2164956120901489.

 doi:  10.1177/2164956120901489 PMCID: PMC6963314PMID: 32002312

Ivette M Solís-Nolasco , BSc, Gilberto Caraballo , MD, Michael J González , DSc, NMD, PhD, 

3 José Olalde , MEE, 2 și Raul H Morales-Borges , MD 4 Informații despre autor

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Fundalul cazului

În cazul prezentat aici, discutăm efectul vitaminei C intravenoase (IVC) și al terapiei cu endolaser la o copilă de sex feminin de 6 ani cu gliom de trunchi cerebral. De la 15% la 20% din tot sistemul nervos central, tumorile la copii sunt glioame ale trunchiului cerebral. 1 Statisticile de supraviețuire pentru această afecțiune nu s-au îmbunătățit de-a lungul anilor. Simptomele gliomului trunchiului cerebral sunt dureri de cap, vărsături, slăbiciune motorie și tulburări de auz. 2

În cele mai multe cazuri, este o tumoare greu de rezecat; din acest motiv, este necesară evaluarea altor abordări clinice. 3 Administrarea intravenoasă (IV) de ascorbat poate acţiona ca un promedicament pentru a furniza un aflux semnificativ de H2O2 la tumori. 4H2O2 este principalul factor de mediere în citotoxicitatea la celulele canceroase prin IVC 5 Vitamina C promovează o stare de oxidare intracelulară și generarea de energie care îmbunătățește potențialul terapeutic general, inclusiv stimularea proceselor precum apoptoza și necroza. 6

În combinație cu terapia cu laser IV, este posibilă activarea căilor metabolice mitocondriale și creșterea producției de ATP. 7 Fiecare culoare laser aplicată terapeutic oferă lungimi de undă capabile să influențeze diferite aspecte celulare și fiziologice, printre care energia, oxigenarea, circulația și reducerea tensiunii arteriale, printre altele. 8

Mergi la:

Prezentarea cazului

Un copil de 5 ani, cu greutatea de 59 de livre/pounds și înălțimea de 3′10″, a prezentat la o tomografie computerizată (CT) cu contrast un punct luminos neurohipofiză și o masă eterogenă la nivelul trunchiului cerebral, clasificat ca trunchi cerebral. gliom. În ianuarie 2018, măsurătorile masei au fost de 4,6 × 2,9 × 2,7 cm (36,018 cm 3 ). Pacientul a primit chimioterapie (carboplatină și vincristină). Carboplatin a fost administrat printr-o perfuzie de 1 oră la o doză de 175 mg/m 2 timp de 4 săptămâni consecutive, urmată de o perioadă de repaus de 2 săptămâni, iar apoi a fost reluată timp de încă 4 săptămâni. Vincristină în doză de 1,5 mg/ m2(doza maximă de 2 mg) a fost administrată prin bolus IV săptămânal timp de 10 săptămâni, concomitent cu carboplatină și 30 de tratamente de radioterapie (60 Gy administrate local la locul tumorii primare în fracțiuni unice zilnice). În aprilie 2018, o scanare CT a arătat o reducere de 55% a dimensiunii, măsurătorile fiind de 2,9 × 2,7 × 2,6 cm (20,358 cm 3 ). Cu toate acestea, pacientul a început să piardă controlul mișcării piciorului. În acest moment, pacientul a fost reluat tratamentul numai cu chimioterapie.

Un alt CT efectuat 4 luni mai târziu, în august 2018, a arătat că măsurătorile gliomului trunchiului cerebral au fost de 4,9 × 3,1 × 3,8 cm (57,722 cm 3 ). Creșterea cu 285% în mărime a arătat că după cele 30 de chimioterapii și 30 de radioterapii plus tratamentele cu chimioterapie au dus doar la un răspuns tranzitoriu. Având în vedere ameliorarea slabă, pacientul a început terapia IVC și endolaser. Pentru vitamina C, doza a fost de 25 g în 250 ml soluție de ringer lactat, iar pentru terapia cu endolaser, culorile date au fost verde, albastru, roșu și galben cu o frecvență de 20 Hz/lungime de undă de 10 minute fiecare. Pacientul a primit tratamentul de două ori pe săptămână pentru un total de 18 tratamente.

După ce a început cu IVC și terapie cu laser pentru o perioadă de 2 luni, în octombrie 2018, un CT a arătat o scădere cu 79% a dimensiunii gliomului trunchiului cerebral. Măsurătorile au fost 2,9 × 2,2 × 1,9 cm (12,122 cm3 ) . Gliomul trunchiului cerebral producea mai puțină impresie extrinsecă pe aspectul anterior al ventriculului al patrulea. Acest rezultat a dezvăluit că gliomul trunchiului cerebral care a fost diagnosticat anterior cu un prognostic fatal a fost redus semnificativ după terapia cu IVC și endolaser.

Mergi la:

Discuţie

Administrarea IV de ascorbat farmacologic ca adjuvant poate elimina celulele canceroase prin producția crescută de H 2 O 2. 4 Eliminarea ingestiei de zahăr concomitent cu administrarea de doze IV de acid ascorbic (AA) crește eficacitatea acestei terapii. Vitamina C este structural similară cu glucoza, principala sursă de energie pentru celula canceroasă. AA nu este citotoxic pentru celulele normale, dar prezintă citotoxicitate pentru celulele canceroase. 9 Acest lucru se datorează conținutului de enzime glutation peroxidază, catalază și superoxid dismutază în țesutul normal.

În plus față de IVC, am inclus terapia IV cu laser în tratament pentru a spori eficacitatea terapeutică. Lumina laser poate activa microcirculația, regenerarea și producerea de energie. 10 Lumina laser roșie ajută la regenerarea țesuturilor, iar lumina laser galbenă ajută la detoxifiere. Luminile laser albastre și verzi au efecte antiinflamatorii, ceea ce ajută la durerea acută. 11 Când se primește terapie cu laser IV, hipoxia țesutului este îmbunătățită, ceea ce duce la o normalizare a metabolismului tisular. În plus, determină o creștere a sintezei ATP cu o normalizare a potențialului membranei celulare. 7 În ceea ce privește mecanismul de acțiune al combinației terapiei fotodinamice cu laser (PDLT) și AA în cancer, există 2 studii care arată un efect sinergic. Un studiu12 a demonstrat că PDLT poate determina eliberarea ionilor de Fe și Cu din complexele lor proteice. Reacțiile dintre ioni și ascorbat au dus la o creștere post-PDLT a speciilor reactive de oxigen (ROS). Acest lucru duce în cele din urmă la moartea celulelor tumorale sporite, astfel un rezultat îmbunătățit al tratamentului. Pe baza rezultatelor că PDLT induce eliberarea de ioni metalici și ascorbatul reacționează cu ionii metalici producând ROS ulterior, un tratament intern, complementar și sinergic al tumorii poate fi realizat prin combinarea atât a PDLT, cât și a AA, ca metodă cu toxicitate scăzută și eficientă. . Un al doilea studiu 13a fost cu cancer de vezică urinară și PDLT a fost efectuată prin instilarea intravezicală a derivatului hematoporfirinei PsD-007 care conține AA urmată de iradierea cu laser a peretelui vezicii urinare întreg și au constatat o reducere a recurenței tumorii (23,3% vs 54%) la urmărire timp de 30 de luni după PDLT. Această metodă a fost eficientă în prevenirea recidivei cancerului de vezică urinară.

Corecțiile metabolice induse de vitamina C și terapia cu laser ar putea duce la o recuperare multifuncțională care poate duce la o scădere a creșterii tumorii. Combinând terapiile IVC și endolaser, avem șanse mai mari de a reduce progresia gliomului.

Mergi la:

Concluzie

Aplicarea IV AA la pacienții cu cancer le poate oferi o calitate mai bună a vieții și crește posibilitatea de îmbunătățire terapeutică. Pacienții cu cancer au niveluri și rezerve scăzute de ascorbat circulator, celular și tisular. 14 Terapia IVC cu doze mari va corecta acele deficiențe identificate. Terapia cu laser IV îmbunătățește energia celulară, sângele și proprietățile celulelor care îmbunătățesc rezultatele terapeutice. Combinând IVC cu endolaser ca terapii adjuvante, am obținut o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii. Această abordare clinică terapeutică pentru gliom ar putea fi utilizată ca terapie adjuvantă pentru acest tip mortal de cancer.

Mergi la:

Declarație de interese conflictuale

Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Mergi la:

Finanțarea

Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Mergi la:

ORCID ID

Raul H Morales-Borges https://orcid.org/0000-0002-3469-3074

Mergi la:

Referințe

1. 

Hargrave D, Bartels U, Bouffet E. Gliomul difuz de trunchi cerebral la copii: revizuirea critică a studiilor clinice . Lancet Oncol . 2006; 7 ( 3 ): 241–248. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Deshpande RP, Chandrasekhar YB, Babu D, Rao IS, Panigrahi M, Babu PP. Gliom trunchiului cerebral: semnificație clinică și evaluare prognostică . Interdiscip Neurosurg . 2019; 16 :64–66. [ Google Scholar ]3. 

González MJ, Rosario-Pérez G, Guzmán AMet al. Mitocondrii, energie și cancer: relația cu acidul ascorbic . J Orthomol Med . 2010; 25 ( 1 ):29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului . Biochim Biophys Acta . 2012; 1826 :443–457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BAet al. Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H2O2 : implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol . 2016; 10 :274–284. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Park S. Efectele concentrațiilor mari de vitamina C asupra celulelor canceroase. Nutrienți . 2013; 5 ( 9 ):3496–3505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Momenzadeh S, Abbasi M, Ebadifar A, Aryani M, Bayrami J, Nematollahi F. The intravenous laser blood iradiation in chronic pain and fibromyalgia . J Lasers Med Sci . 2015; 6 ( 1 ): 6–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Aleskaya GA, Sambor EG, Kuchinskii AV. Efectul iradierii intravenoase cu laser asupra structurii moleculare a sângelui și a componentelor sanguine . J Appl Spectrosc . 2006; 73 :115. [ Google Scholar ]9. 

Shilpi S, Shivvedi R, Singh A, Saraogi G, Jain V, Khatri K. Vitamina C: proprietăți, funcție și aplicare în terapia cancerului . Adv Pharm J . 2018; 3 :130–135. [ Google Scholar ]10. 

Gasparyan LV, Brill G, Makela AM. Activarea angiogenezei sub influența radiației laser roșii de nivel scăzut. În: Laser Florence 2004: A Window on the Laser Medicine World (Vol. 5968). Societatea Internațională pentru Optică și Fotonică, 2005. [ Google Scholar ]11. 

Avci P, Gupta A, Sadasivam M, et al. Terapia cu laser (luminozitate) de nivel scăzut (LLLT) în piele: stimulare, vindecare, restaurare. Semin Cutan Med Surg 2013; 32(1): 41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Wei Y, Song J, Chen Q, Xing D. Îmbunătățirea efectului antitumoral fotodinamic cu ascorbat prooxidant. Laser Surg Med . 2012; 44 ( 1 ): 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Li C, Chen Y, Wang Q. [Iradierea cu laser a întregului perete al vezicii urinare pentru a preveni reapariția cancerului vezicii urinare cu HpD intravezical și acid ascorbic] . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi . 1997; 19 ( 6 ):463–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NHet al. Acid ascorbic intravenos: protocol de aplicare și utilizare. PR Sănătate Sci J . 2003; 22 :287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

hipertermie cancer cerebral- cazuri clinice

Cazul 1: Astrocitom anaplazic de gradul IV

Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I.

Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă.

Un studiu clinic de fază II asupra glioamelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie .

Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie

Giammaria Fiorentini 1Petros Giovanis Susanna Rossi Patrizia Dentico Raffaele Paola Gina Turrisi Paolo BernardeschiAfilieri extinde

  • PMID: 17203754

Articol gratuit

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a evalua activitatea și toxicitatea electro-hipertermiei (ET) la pacienții cu gliom malign recidivat. În studiu au intrat 12 pacienţi cu gliom malign diagnosticat histologic. Opt pacienți au avut glioblastom multiform, doi au avut astrocitom anaplazic grad III și doi au avut oligodendrogliom anaplazic. Toți pacienții au fost tratați în prealabil cu chimioterapie și radioterapie pe bază de temozolamidă. Hipertermia cu unde scurte de radiofrecvență de 13,56 MHz a fost aplicată folosind o tehnică de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 20 de grade C. Puterea aplicată a variat între 40-150 W și temperatura medie echivalentă calculată în tumori a fost peste 40 de grade C pentru mai mult de 40 de grade C. 90% din durata tratamentului. S-au obținut o remisiune completă și 2 remisiuni parțiale, cu o rată de răspuns de 25%. Durata mediană a răspunsului a fost de 10 luni (interval 4-32). Supraviețuirea mediană a întregii populații de pacienți a fost de 9 luni, cu o rată de supraviețuire de 25% la 1 an. ET pare să aibă o anumită eficacitate la adulții cu gliom malign recidivat.

Nanoparticule și nanotermie pentru tumorile cerebrale maligne, o sugestie de tratament pentru investigații ulterioare .

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă germană cu 2 centre cu comparație sistematică.

Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate.

rezumat

Glioamele maligne reprezintă aproximativ 70% din toate tumorile cerebrale. În ciuda progreselor în terapia standard constând în chirurgie, radioterapie și chimioterapie, glioamele rămân o boală esențial fatală, cu un timp mediu de supraviețuire de 10 până la 12 luni și o rată de supraviețuire la 2 ani de 8% până la 12%. Electro-hipertermia aplicată fie singură, fie în combinație cu chimio- și/sau radioterapie este o tehnică avansată de hipertermie care a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru pacienții cu gliom malign. Prezentăm rezultatele unui studiu retrospectiv pe 140 de pacienți cu diferite stadii de gliom malign, care au fost tratați/urmărit din ianuarie 2000 până în februarie 2005. Obiectivul a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea de la primul tratament electro-hipertermie

Timpul de supraviețuire median global pentru pacienții cu gliom malign în cea mai mare parte avansat care au primit electro-hipertermie adjuvantă în acest studiu a fost de 20,4 luni. Timpul mediu de supraviețuire de la primul tratament cu electro-hipertermie a fost de 6,6 luni

Electro-hipertermia a fost sigură și bine tolerată. 

Rezultatele prezentate arată fezabilitatea tratamentului și sugerează un beneficiu al tratamentului cu electro-hipertermie pentru pacienții cu gliom malign avansat.

pacient:

femeie de 45 de ani

Diagnostic:

Astrocitom anaplazic de gradul IV

Tratament:

Refuză tratamentul convențional. Se trateaza cu oncotermie in monoterapie timp de 1 an.

Rezultate:

Remisie completă a bolii (imaginea b).

Medic responsabil:

Dr. A. Varkonyi;

Spital:

Policlinica HTT-Med, Budapesta, Ungaria

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

  • Notă explicativă: de la „Clinica Cehă” nu recomandăm renunțarea la tratamentele convenționale de chimioterapie, radioterapie și chirurgie.

Cazul 2: Glioblastom multiform

pacient:

Bărbat de 64 de ani

Diagnostic:

Glioblastom multiform

Pacientul prezintă la diagnostic afazie cu tulburări de mers (dificultate la mers).

Tratament:

Tratament cu ACNU 50 mg la fiecare 5 săptămâni concomitent cu oncotermie

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b).Pacientul și-a recuperat capacitatea de a merge și de a vorbi după aplicarea a 3 cicluri de tratament.

Medic responsabil:

prof. A. Herzog

Spital:

Fachklinik Dr. Herzog, Nidda, (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

cancer san cu metastaze cerebrale – remisie cu boswellia serrata (tamaie)

Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.

Silibinina (din armurariu) blochează metastaza cerebrala din cancer pulmonar

Silibinina blochează metastazele cerebrale la oameni și șoareci, potrivit unui nou studiu publicat în Nature Medicine . Anchetatorii au descoperit că silibinina oprește astrocitele reactive din a face creierul microambientului propice creșterii tumorii.

Metastaza cerebrală este o complicație frecventă la pacienții cu cancer sistemic și este asociată cu un prognostic slab. Chirurgia și radioterapia sunt singurele tratamente disponibile în prezent pentru majoritatea persoanelor cu metastaze cerebrale, iar abordările noi sunt extrem de necesare.

Anchetatorii au identificat anterior silibinina, un compus derivat din semințe de ciulin de lapte/armurariu, ca un potențial agent anti-metastază, dar nu au înțeles mecanismul său de acțiune. Dovezile au sugerat că compusul afectează activarea traductorului de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3). În noul studiu, cercetătorii conduși de Manuel Valiente au investigat dacă această activitate a silibininei mediază efectul său anti-metastatic.

Echipa a descoperit că STAT3 permite astrocitelor reactive să creeze un mediu care susține metastazele. Astrocitele care exprimă STAT3 au interferat cu răspunsurile imune la tumoare și au promovat creșterea celulară. Cu toate acestea, silibinina legată de STAT3 în astrocite și a blocat acest efect pro-metastatic.

Administrarea silibininei într-un model de șoarece de metastază cerebrală a scăzut semnalizarea STAT3 și a redus sarcina metastazelor la aceste animale comparativ cu cea de la șoareci netratați. Încurajată de siguranța și eficacitatea medicamentului la șoareci, echipa a organizat un mic studiu clinic la om. Utilizarea cu compasiune a silibininei a fost acordată pentru 18 pacienți cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale secundare.

Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți. Tratamentul a extins durata medie de supraviețuire a pacienților la 15,5 luni, comparativ cu o medie de 4,0 luni la pacienții cu metastază cerebrală care au primit doar tratament standard/alopat la aceeași instituție.

Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți

„Găsim foarte interesant că putem viza metastaze – chiar și macrometastaze stabilite – vizând o componentă a micromediului”, comentează Valiente. Acum sunt necesare studii clinice pe cohorte de pacienți mari pentru a confirma rezultatele acestui studiu.

Echipa investighează, de asemenea, dacă acest medicament ar putea fi utilizat în combinație cu noi inhibitori ai punctului de control imun)imunoterapie). Silibinina ar putea atenua imunosupresia cauzată de astrocitele reactive, ceea ce ar permite imunoterapiilor să aibă un efect benefic la un număr mai mare de persoane.

Referințe

Articol original

  1. Priego, N. și colab. STAT3 etichetează o subpopulație de astrocite reactive necesare pentru metastaza creierului. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0044-4 (2018)

https://www.nature.com/articles/s41582-018-0037-4

cancer san cu metastaze cerebrale pus in remisie cu tamaie(Boswellia Serrata)

O pacienta de 39 de ani se prezinta la urgenta cu dureri de cap si stari de greata. Cu un an inainte fusese operata de cancer de san, HER 2+, stadiul 1 si pana in momentul prezentarii in urgenta, a facut tratament cu trastuzamab. I se face un CT si i se descopera multiple metastaze cerebrale inoperabile. Incepe tratamentul cu capecitabine si radioterapie, fara nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. Incepe sa ia boswellia serrata (tamaie), 3x800mg/zi. Dupa 10 saptamani de tratament i se face din nou un CT si se descopera ca metastazele au disparut complet. Continua cu boswellia serrata si este in remisie 4 ani, dupa care ii apar metastaze oasoase.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001517/

Caz dramatic: adolescent de 19 ani, mort în urma vaccinării. A dezvoltat cancer cerebral, de la mercurul din vaccin

un caz pe care il cunosc personal :

O mamă îndurerată își împărtășește drama întregii lumi și avertizează asupra pericolului cauzat de vaccinuri. Fiul ei a fost vaccinat în România, dar într-un moment nepotrivit, când nu avea imunitate, ceea ce a dus la apariția unui cancer la creier. Iată întreaga sa mărturie:

În atenția înaltelor fețe…

„Frumusețea asta de băiat a fost fiul meu, Daniel Florin. A murit la 19 ani și o lună. Dorea să devină preot. Era olimpic, sportiv, cu o bună cuviință cum rar găsești zilele acestea.

A murit de cancer cerebral, grad 4, în urma unei cumplite suferințe. Ultimul lui cuvânt a fost Amin.

Conform doctorilor de aici, a făcut cancer datorita vaccinului din copilărie, CMV (citomegalovirus), care a fost administrat când organismul lui nu avea imunitate. La fel ca el sunt multi copii și tineri. Presa europeană nu vorbește mult despre legătură dintre vaccinuri și cancere la copii.
Și vorbim aici abia despre vaccinurile clasice.

Le doresc celor care susțin legea vaccinării obligatorii experiențe asemănătoare. Cu a mea sau cu a mămicii care si-a îngrijit 8 luni de zile acasă fetita de 4 ani aflată in coma, sau cu atâtor altor mămici care au trecut prin experiențe asemănătoare.

Vaccinurile au fost făcute în România, după schema vaccinarilor la copii.
Momentan locuim în India, unde a fost operat. Dar examinarea tesutului tumoral l-am făcut atât în spital (cel mai performant din India, ce lucrează în colaborare cu Spitalul Duke din SUA-cu cel mai dotat centru de cercetare pentru cancere cerebrale) și printr-o clinică particulară cu Foundation One, pentru analize performante. Opinia doctorilor a fost susținută de valorile mărite de mercur și Cytomegalovirus în tesutul tumoral, datorate vaccinurilor din copilărie.

Pe înțelesul tuturor, mercurul are o afinitate mare pentru tesuturile moi, îndeosebi creier. Dacă vaccinul se face când ești sănătos, cu o imunitate buna, o cantitate însemnată din mercurul din vaccin se poate elimina de către organism. În caz contrar, se va acumula în special în creier. Odată cu acumularea lui, va permite și pătrunderea unor viruși / patogeni ce au afinitate cu mercurul. În cazul nostru, cytomegalovirusul.
În cazul altora, alte tulpini de virusuri.

La locul depunerilor de mercur și viruși, organismul va crea o bariera de protecție, o mini tumora. Care în timp va crește și va dezvolta o tumora benigna, apoi se va maligniza. Procesul este de durată și influențat de multi factori. Dar este, și multi cercetători atrag atenția asupra legăturii dintre vaccinuri și cancer.

Mass media nu are interes să tragă vreun semnal de alarmă, pentru ca big pharmacy este prea puternică, și atât industria vaccinurilor cat și a tratamentelor anticancer prea profitabile.

Ma repet: nu sunt împotriva vaccinurilor clasice, dacă sunt făcute cu toată responsabilitatea si trebuie achiziționate vaccinuri de calitate superioară. Sunt împotriva vaccinării obligatorii, pentru ca deschide calea unor abuzuri uriașe, cat și a unor afaceri mult prea profitabile pentru unii.

În decursul bolii fiului meu mi-am făcut sute de prieteni care se aflau în aceeași situație cu mine. Cancerul la copii și tineri nu e un fenomen rar. E chiar din ce în ce mai des. Cu cat crește rata vaccinarilor, cam tot asa creste și numărul cancerelor.”

Laura Mihaela Stefanescu

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. · Meregalli S. · Nosetto L. · Barni S. · Tancini G. · Fossati V. · Maestroni G. d
Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533


Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL


Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533

Metastazele cerebrale dispar complet în cancerul pulmonar cu celule non-mici folosind inhalarea gazului de hidrogen: un raport de caz

Abstract

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de tumoră, predispus la metastazarea pulmonară, osoasă și cerebrală contralaterală. Raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu metastaze multiple în noiembrie 2015. Medicamentele orale vizate au fost inițiate după îndepărtarea metastazelor creierului, iar majoritatea leziunilor au rămas stabile timp de 28 de luni. În martie 2018, s-au remarcat metastaze multiple intracraniene, precum și acumularea de hidrocefalie în cel de-al treilea ventricul și ventricul lateral, și metastaze la nivelul oaselor, glandei suprarenale și ficatului. Monoterapia cu hidrogen-gaz a început să controleze tumora o lună mai târziu. După 4 luni, dimensiunea multiplelor tumori cerebrale a fost redusă semnificativ, iar cantitatea de hidrocefalie în ventriculul al treilea și ventriculii laterali s-a redus semnificativ. După 1 an, toate tumorile cerebrale au dispărut și nu au existat modificări semnificative ale metastazelor din ficat și plămâni. Aceste date arată că, după eșecul tratamentelor standard, monoterapia cu hidrogen-gaz a determinat un control efectiv semnificativ al tumorilor (în special cele din creier), iar timpul de supraviețuire a fost prelungit.

Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este a doua cea mai frecvent diagnosticată tumoră la nivel mondial și este cauza principală a deceselor cauzate de cancer. 1 În ceea ce privește metastaza NSCLC, există câteva site-uri preferențiale (os, 34,3%; plămâni, 32,1%; creier, 28,4%; glande suprarenale, 16,7%; ficat, 13,4%). 2 NSCLC metastazează creierul în 10-25% din toate cazurile. Acest tip de răspândire poate duce la morbiditate și mortalitate semnificative, iar supraviețuirea de 5 ani a fost raportată la 3,6%. 3 În ultimele trei decenii nu au fost observate schimbări semnificative în supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu metastaze NSCLC. 1 , 4 Supraviețuirea pe termen scurt a pacienților cu NSCLC cu metastaze cerebrale se datorează lipsei de terapii eficiente. Chimioterapia standard este ineficientă din cauza barierei sânge-creier. Radioterapia și neurochirurgia sunt recunoscute ca metode locoregionale; 5 terapii și imunoterapii vizate molecular sunt recunoscute ca tratamente sistemice. 6

În 2018, Wang et al 7 au raportat despre livrarea diferitelor concentrații de hidrogen gaz în două sisteme de cultură pentru celulele canceroase pulmonare (A549 și H1975). Au descoperit că capacitatea celulelor de a se diviza, migra și infiltra în țesut a fost inhibată semnificativ și că apoptoza a fost accelerată. De asemenea, șoarecii bolnavi de cancer pulmonar au fost tratați cu hidrogen gaz timp de 4 săptămâni, iar volumul tumorii a fost redus cu 25%. Motivul acestor fenomene a fost că hidrogenul poate reduce expresia menținerii structurale a cromozomilor 3 (SMC3), SMC5, SMC6 în celulele canceroase pulmonare.

Tot în 2018, Akagi și Baba 8 au raportat rezultatele monoterapiei cu gaz de hidrogen pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul IV. Ei au descoperit că proporția de moarte programată (PD) -1 + CD8 + subseturi de celule T în sângele pacienților a fost redusă după inhalarea continuă de hidrogen și a fost redusă cu ~ 60% după câteva luni. După 3 ani de monitorizare, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală s-au prelungit semnificativ.

Aici, raportăm o femeie de 44 de ani diagnosticată cu NSCLC și metastaze multiple. După rezecția unei metastaze intracraniene și a unei terapii medicamentoase vizate, rezultatul a fost bun, dar NSCLC s-a metastazat (creier, cerebel, plămâni, ficat, oase și glande suprarenale) după 28 de luni de tratament. Având în vedere literatura de mai sus, ea a suferit o inhalare de hidrogen, iar metastazele creierului au dispărut după 4 luni. Nu s-a constatat recurența intracraniană după 1 an de tratament, iar alte situsuri metastatice au rămas stabile.

Prezentare caz

În noiembrie 2015, o femeie de 44 de ani a fost internată în spitalul nostru plângându-se de amețeli și instabilitate în picioare. Prin intermediul tomografiei computerizate toracice (CT) și examinării prin rezonanță magnetică craniană (RMN), am descoperit tumori multiple în cavitatea craniană stângă și în plămânul drept. După rezecția unei tumori intracraniene, studiile patologice au sugerat adenocarcinomul metastatic. Testele genetice au sugerat mutația genei receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) la exonul 19. Ea a început să ia comprimate de gefitinib (Iressa ™, 250 mg, o dată pe zi). Tumorile intracraniene și pulmonare au fost bine controlate până în iunie 2017 ( figura 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0001.jpg

MR cerebral post-contrast Imagistica capului înainte și după tratament. În noiembrie 2015, s-a constatat că pacientul are cancer pulmonar cu metastază cerebrală (stângă, 4,4 × 3,1 cm) și cerebelă (dreapta, 4,0 × 3,1 cm). După rezecție și terapie medicamentoasă țintită, după 19 luni nu a apărut reapariția metastazelor. Săgeată solidă = metastaza creierului; săgeată goală = metastaze cerebelare.

Când a fost efectuată o revizuire în septembrie 2017, boala a progresat. A fost inițiată o combinație de pemetrexed și erlotinib, iar tumorile au fost controlate din nou. Tumorile intracraniene și pulmonare au progresat din nou în martie 2018, iar regimul de tratament vizat a fost ajustat la clorhidratul de icotinib (125 mg, tds). După 2 săptămâni, pacientul s-a plâns brusc de dispnee și dificultăți în vorbire. Imagistica MR îmbunătățită a capului a evidențiat metastaze nodulare multiple în cavitatea craniană stângă; al treilea ventricul și ventriculii laterali au acumulat hidrocefalie, iar cea mai mare leziune a fost în lobul frontal (1,9 × 1,4 cm) ( figura 2A ). Tomografia computerizată a arătat că leziunea de pe lobul superior al plămânului drept a fost mărită (1,2 × 0,6 cm), și noi metastaze au fost găsite la lobul inferior al plămânului drept, mediastin, hilum pulmonar (1,7 × 1 cm), a șaptea toracică coloana vertebrală și glanda suprarenală stângă. Pacientul a refuzat radioterapia și chirurgia creierului, a semnat consimțământul informat cu privire la hidrogenoterapie și a fost de acord cu publicarea cazului.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0002.jpg

IRM cerebral post-contrast al capului înainte și după inhalare de hidrogen. A ) În aprilie 2018, s-a constatat că pacientul are metastaze multiple (săgeți albe) în creier (stânga, 2,5 × 3,0 cm și 2,4 × 2,8 cm pentru două tumori mai mari) și cerebel (dreapta, 1,3 × 1,8 cm și 1,2 × 0,7 cm pentru două tumori mai mari). De asemenea, ventriculul al treilea și ventriculul lateral s-au extins și au acumulat hidrocefalie. B ) După 4 luni de inhalare a hidrogenului, toate tumorile vizibile cu ochiul liber au dispărut, iar forma ventriculelor a revenit la normal. C ) După un an de inhalare (aprilie 2019), nu a apărut reapariția.

Din aprilie 2018, pacientul a început inhalarea de hidrogen și nu a mai primit alte tratamente în perioada respectivă. Nebulizatorul de oxigen cu hidrogen (AMS-H-03, Asclepius Meditec, Shanghai, China) generează 3 L / min gaz de hidrogen prin electroliza hidrocefaliei. După cum s-a măsurat prin cromatografie pe gaz, gazul generat a fost format din 67% hidrogen și 33% oxigen. Folosind o mască specială, pacientul a continuat să inhaleze hidrogen timp de 3-6 ore pe zi în repaus, fără întrerupere chiar și după ameliorarea evidentă a simptomelor. După 4 luni, majoritatea metastazelor creierului au dispărut, iar cantitatea de hidrocefalie din cel de-al treilea ventricol și ventriculii laterali a fost redusă ( Figura 2B ). După 1 an, toate tumorile cerebrale vizibile au dispărut și nu au existat modificări evidente ale metastazelor la ficat și plămâni ( Figura 2C ).

Au existat niveluri crescute de antigen carcinoembryonic (CEA, 29,44 ng / ml), antigen carbohidrat-125 (CA125, 153 U / mL) și fragment de citokeratină antigen21-1 (CYFRA21-1, 12,1 ng / mL) înainte ca pacientul să înceapă monoterapia cu hidrogen . Nivelurile serice ale acestor trei markeri au continuat să scadă după 4 luni de tratament (21,6 ng / ml, 83 U / mL și, respectiv, 8,5 ng / mL) și au fost apropiate (dar au rămas deasupra) intervalului de referință după 1 an de tratament (12,3 ng / mL, 61 U / mL, respectiv 5,9 ng / mL) ( Figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is OTT-12-11145-g0003.jpg

Detectarea markerilor tumorii serici înainte și după inhalare de hidrogen. Linia roșie și zona inferioară din fiecare figură reprezintă intervalul normal.

Abrevieri: CEA, antigen carcinoembryonic; CA125, antigen de carbohidrați 125; CYFRA21-1, antigen de fragment de citokeratină 21–1.

Discuţie

În general, celulele NSCLC tind să metastazeze creierul, oasele și glandele suprarenale, adenocarcinoamele metastazează creierul și carcinoamele celulare scuamoase metastazează până la oase. Mecanismele exacte de acționare și modul în care celulele canceroase comunică cu acest nou strom nu sunt cunoscute.

Metastaza cerebrală a celulelor NSCLC este strâns legată de diverse căi de semnalizare, dintre care multe implică participarea gazului de hidrogen. În 2013, Bleckmann și colab. 9 au raportat că, în calea Wnt, factorul de celule T (TCF) / factorul de îmbunătățire a limfoidelor (LEF-1) acționează independent de β-catenină în adenocarcinoamele pulmonare umane care metastazează cerebrul. În 2014, Kafka și colab. 10 au raportat o expresie alterată de disheveled (DVL) -1, DVL-3, E-cadherin și β-catenină în metastazele cerebrale ale adenocarcinoamelor, ceea ce a sugerat din nou importanța semnalizării Wnt. Lin și colab 11 au fost primii (în 2016) care au demonstrat că gazul de hidrogen suprima activarea anormală a semnalizării Wnt / β-catenină.

Crosstalk între EGFR și MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), a fost raportat în adenocarcinoamele care s-au metastazat la creier. Aceasta nu este o interacțiune directă, ci, în schimb, semnalizarea prin activarea proteinelor kinazelor mitogenate (MAPKs). 12 În 2017, Yang și colab 13 au descoperit că soluția salină conținând hidrogen poate scădea fosforilarea p38 MAPK și Smad2 / 3 într-un model de șobolan de fibroză cardiacă. În 2019, Guan et al 14 au raportat că gazul de hidrogen poate ameliora leziuni renale cronice induse de hipoxie intermitentă prin inhibarea activării dependente de stres oxidativ a p38 și c-iunie N-terminal kinazei (JNK). Zhang și colegii lor au demonstrat rezultate similare în experimentele privind proliferarea și migrarea celulelor musculare netede vasculare. 15 Han și colab. Au arătat că sirtuina (SIRT) 1 este foarte exprimată în metastaza creierului, 16 și mai mulți cercetători au demonstrat că hidrogenul poate suprima semnalizarea SIRT1 în diferite modele. 17 – 19 Aceste studii sugerează că gazul de hidrogen are un efect terapeutic unic asupra metastazelor creierului NSCLC.

Câteva studii interesante s-au concentrat pe compararea modificărilor genomice între carcinoamele pulmonare primare versus metastaze la creier și os. Ipoteza este că ar putea exista o diversitate clonală între aceste două. La pacientul nostru, a existat o diferență considerabilă între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare. Acest lucru a fost cel mai probabil datorită diversității clonice a diferitelor situsuri metastatice, ceea ce a dus la diferențe semnificative în sensibilitatea la inhalare de hidrogen.

La fel ca în cazul multor studii cu biomarker, care se concentrează pe gene / proteine ​​unice, poate apărea o prejudecată de selecție sau o suprainterpretare. Shen și colab. 20 au descoperit niveluri mai mari de adenocarcinom pulmonar asociat metastazelor – 1 (MALAT1) în metastazele creierului, comparativ cu cele din alte site-uri extrapulmonare. O investigație similară a căutat genele metastazelor cerebrale și a descoperit un regulator al tranziției epiteliale-mezenchimale (EMT); supraexpresia de reglare a proteinei-1 (PREP1) de leucemie cu celule pre-B a declanșat supraexpresia EMT, în timp ce reglarea prealabilă a PREP1 a inhibat inducerea EMT ca răspuns la transformarea expresiei factorului de creștere-β. PREP1 modulează sensibilitatea la SMAD3 și induce expresia antigenului legat de Fos (FRA) -1. FRA-1 și PBX1 sunt necesare pentru modificările mezenchimale declanșate de PREP1 în celulele tumorale pulmonare. EMT indusă de PREP1 se corelează cu o colonizare pulmonară crescută, iar acumularea de PREP1 a fost găsită în metastazele creierului uman. 21 Când se investighează adenocarcinoamele cu rearanjarea kinazei de tip receptor activin, amplificarea genei factorului de creștere a fibroblastului (FGFR) 1 a corelat semnificativ cu metastazele creierului. Deși în aceste cazuri au existat mai multe metastaze viscerale, amplificarea FGFR1 în metastazele creierului adenocarcinoamelor a fost de cinci ori mai frecventă decât cea din tumorile primare. 22

De asemenea, receptorul de chemokină (CXCR) 4 al motivului CXC 4 pare să aibă un rol în metastaza creierului. Proteina CXCR4 s-a dovedit a fi extrem de supraexprimată la pacienții cu metastaze specifice creierului, dar semnificativ mai puțin la pacienții NSCLC cu metastaze la alte organe și la pacienții fără metastaze. De asemenea, s-a raportat că o expresie a dezintegrinei și a metalopeptidazei 9 (ADAM9) a fost relativ mai mare în metastazele creierului decât în ​​tumorile pulmonare primare. ADAM9 reglează metastazarea celulelor canceroase pulmonare către creier, facilitând clivarea mediată de activatorul plasminogen de țesut a proteinei-1 care conține domeniu CUB. 24

Suntem primii care au raportat eficacitatea hidrogenului asupra metastazelor creierului de la NSCLC. Pacientul nostru a supraviețuit timp de> 1 an prin inhalare de hidrogen și indicatori precum markerii serici ai tumorilor se îmbunătățesc continuu. Am explorat motivul posibil pentru hidrogen pentru a inhiba metastaza creierului NSCLC la acest pacient (de exemplu TCF / LEF-1 și DVL-1/3 de semnalizare Wnt / β-catenină, MAPK și SIRT1) și am propus diferențe în expresia semnalizării. molecule între metastaza creierului și alte metastaze extrapulmonare (de exemplu MALAT1, EMT, PREP1, FGFR1, CXCR4 și ADAM9).

Inhalarea de hidrogen a avut poate un rol în tratamentul pacientului nostru în moduri diferite. De exemplu, hidrogenul exercită efecte neuroprotectoare prin reducerea activității 25 a ciclooxigenazei-2 sau activarea expresiei proteinei kinazei anti-apoptotice B. 26 De asemenea, hidrogenul poate inhiba exprimarea factorilor pro-apoptotici precum JNK și caspasa-3. 25 , 27 Inhalarea de hidrogen poate regla în jos expresia diferitelor citokine pro-inflamatorii, incluzând interleukină (IL) -1β, IL-6, factorul de necroză tumorală, molecula de adeziune intracelulară-1, grupa de mobilitate ridicată-1, nucleară factor-kappa B și prostaglandin-E2. 28 Dacă mecanismele menționate mai sus sunt legate de efectul terapeutic al hidrogenului, trebuie confirmate prin cercetări suplimentare.

Aprobarea eticii și acordul pentru publicare

Această cercetare a fost aprobată de comisia de etică a cercetării din cadrul Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan, iar consimțământul scris pentru publicarea detaliilor și imaginilor clinice a fost obținut de la pacient.

Logo-ul lui ott

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress OncoTargets and Therapy
Tinte Onco Ther . 2019; 12: 11145–11151.
Publicat online 2019 decembrie 17. doi: 10.2147 / OTT.S235195
PMCID: PMC6927257
PMID: 31908482

Jibing Chen , 1 Feng Mu , 1 Tianyu Lu , 1 Duanming Du , 2 și Kecheng Xu 1

Contribuții ale autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care va fi publicată și sunt de acord să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese cu privire la această lucrare.

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici privind cancerul, 2019 . CA Cancer J Clin . 2019; 69 ( 1 ): 7–34. doi: 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K și colab. Metastaze specifice de organe și supraviețuire în cancerul pulmonar metastatic, cu celule mici, Mol Clin Oncol . 2015; 3 ( 1 ): 217–221. doi: 10.3892 / mco.2014.410 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C și colab. Paradigme de tratament emergente pentru metastaza creierului în cancerul pulmonar cu celule non-mici: o imagine de ansamblu asupra peisajului actual și provocărilor viitoare . Ann Oncol . 2017; 28 ( 12 ): 2923–2931. doi: 10.1093 / annonc / mdx481 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J și colab. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor în stadiul TNM în ediția viitoare (a opta) ediție a clasificării TNM pentru cancerul pulmonar . J Thorac Oncol . 2016; 11 ( 1 ): 39–51. doi: 10.1016 / j.jtho.2015.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K și colab. Estimarea supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale: o actualizare a evaluării prognostice gradate pentru cancerul pulmonar folosind markeri moleculari (plămân-molGPA) . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 6 ): 827–831. doi: 10.1001 / jamaoncol.2016.3834 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B și colab. Opțiuni farmacoterapeutice pentru tratarea metastazelor cerebrale în cancerul pulmonar cu celule mici . Expert Farmacoterapie de opinie . 2015; 16 ( 17 ): 2601–2613. doi: 10.1517 / 14656566.2015.1094056 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Wang D, Wang L, Zhang Y și colab. Gazul de hidrogen inhibă evoluția cancerului pulmonar prin țintirea SMC3 . Farmacoterapie Biomed . 2018; 104 : 788–797. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Akagi J, Baba H. Gazul de hidrogen restabilește celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul . Oncol Rep . 2019; 41 ( 1 ): 301–311. doi: 10.3892 / sau.2018.6841 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F și colab. LEF1 / TCF4 nucleare se corelează cu prognosticul slab, dar nu cu beta-catenina nucleară în metastaza cerebrală a adenocarcinoamelor pulmonare . Clin Exp Metastaze . 2013; 30 ( 4 ): 471–482. doi: 10.1007 / s10585-012-9552-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Kafka A, Tomas D, Beros V și colab. Metastazele cerebrale din cancerul pulmonar arată o expresie crescută de DVL1, DVL3 și beta-catenină și reglarea în jos a E-cadherinei . Int J Mol Sci . 2014; 15 ( 6 ): 10635–10651. doi: 10.3390 / ijms150610635 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M și colab. Hidrogenul molecular suprima semnalizarea activă Wnt / beta-catenină . Sci Rep . 2016; 6 : 31986. doi: 10.1038 / srep31986 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP și colab. Receptorul EGF activează MET prin MAPK pentru a îmbunătăți invazia carcinomului pulmonar cu celule mici și metastazarea creierului . Cancer Res . 2013; 73 ( 16 ): 5053–5065. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3775 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Yang J, Wu S, Zhu L și colab. Salina conținând hidrogen atenuează fibroza interstițială indusă de suprasarcină și disfuncția cardiacă la șobolani . Republica Mol Med . 2017; 16 ( 2 ): 1771–1778. doi: 10.3892 / mmr.2017.6849 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Guan P, Sun ZM, Luo LF și colab. Hidrogenul protejează împotriva disfuncției renale induse de hipoxie cronică intermitentă prin promovarea autofagiei și atenuarea apoptozei . Știința vieții 2019; 225 : 46–54. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.04.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Zhang YX, Xu JT, You XC și colab. Efectele inhibitoare ale hidrogenului asupra proliferării și migrării celulelor vasculare musculare netede prin reglarea în jos a căilor de semnalizare mitogen / proteine ​​kinaza și ezrin-radixin-moesin . Chin J Fiziol . 2016; 59 ( 1 ): 46–55. doi: 10.4077 / CJP.2016.BAE365 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Han L, Liang XH, Chen LX și colab. SIRT1 este foarte exprimat în țesuturile cu metastaze cerebrale ale cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) și în reglarea pozitivă a migrației celulare NSCLC . Int J Clin Pathol Exp . 2013; 6 ( 11 ): 2357–2365. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Xing Z, Pan W, Zhang J și colab. Hidrocefalia bogată în hidrogen atenuează leziunea renală și fibroza prin reglarea care transformă factorul de creștere indus de Sirt1 . Biol Pharm Bull . 2017; 40 ( 5 ): 610–615. doi: 10.1248 / bpb.b16-00832 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Sun Q, Han W, Hu H și colab. Hidrogenul ameliorează stresul reticulului endoplasmatic hiperoxic acut pulmonar legat de șobolani prin reglarea SIRT1 . Radic liber . 2017; 51 ( 6 ): 622–632. doi: 10.1080 / 10715762.2017.1351027 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva leziunilor de ischemie-reperfuzie la un model de ficat gras la șoarece prin reglarea expresiei HO-1 și Sirt1 . Sci Rep . 2018; 8 ( 1 ): 14019. doi: 10.1038 / s41598-018-32411-4 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Shen L, Chen L, Wang Y și colab. ARNA MALAT1 îndelungată care nu codifică promovează metastaza creierului prin inducerea tranziției epiteliale-mezenchimale în cancerul pulmonar . J Neurooncol . 2015; 121 ( 1 ): 101–108. doi: 10.1007 / s11060-014-1613-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Li Q, Yang J, Yu Q și colab. Asocieri între polimorfismele cu un singur nucleotid în calea PI3K-PTEN-AKT-mTOR și riscul crescut de metastaze cerebrale la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 22 ): 6252–6260. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1093 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W și colab. Rata mare de amplificări FGFR1 în metastazele cerebrale ale cancerului pulmonar scuamoase și non-scuamoase . Cancerul pulmonar . 2014; 83 ( 1 ): 83–89. doi: 10.1016 / j.lungcan.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Wang L, Wang Z, Liu X și colab. Expresia de tip 4 a receptorului de chemokină CXC la nivel înalt se corelează cu metastaza specifică creierului după rezecția completă a cancerului pulmonar cu celule non-mici . Oncol Lett . 2014; 7 ( 6 ): 1871–1876. doi: 10.3892 / ol.2014.1979 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC și colab. ADAM9 promovează metastazele cancerului pulmonar la creier printr-o cale bazată pe activator plasminogen . Cancer Res . 2014; 74 ( 18 ): 5229–5243. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Acțiune antiinflamatoare și antitumorală a hidrogenului prin specii de oxigen reactiv . Oncol Lett . 2018; 16 ( 3 ): 2771–2776. doi: 10.3892 / ol.2018.9023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Hou Z, Luo W, Sun X și colab. Salina bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor oxidative și a deficitelor cognitive după leziuni cerebrale traumatice ușoare . Brain Res Bull . 2012; 88 ( 6 ): 560–565. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2012.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Sun H, Chen L, Zhou W și colab. Rolul protector al soluției saline bogate în hidrogen în vătămarea hepatică experimentală la șoareci . J Hepatol . 2011; 54 ( 3 ): 471–480. doi: 10.1016 / j.jhep.2010.08.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca terapie medicală nouă . Hepato-Gastroenterologie . 2012; 59 ( 116 ): 1026–1032. doi: 10.5754 / hge11883 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la OncoTargets și terapie sunt oferite aici, prin intermediul Dove Press

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu Metformin pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale

Catedra:Psihologie

 

Data emiterii:noiembrie 2018
Rezumat (rezumat):
OBIECTIVE: Radiația craniană are ca rezultat insultă neuronală și afectare cognitivă a supraviețuitorilor de tumori cerebrale (BTS). Metformina crește neurogeneza și îmbunătățește memoria la șoareci. Am efectuat un test pilot de crossover controlat randomizat dublu-orb, pentru a examina efectele metforminei versus placebo asupra volumului hipocampal și al materiei albe (WM) și a proceselor cognitive în BTS.
METODE: Douăzeci și patru de participanți au fost alocați la întâmplare pentru a completa cicluri de 12 săptămâni de Metformin (A) și Placebo (B), fie în secvența AB sau BA. Evaluarea la începutul tratamentului și imediat următorul tratament au inclus: (a) RMN structural pentru a obține subcampul hipocampal și volumul WM și (b) testarea cognitivă. Modelarea liniară mixtă a fost utilizată pentru a măsura modificările rezultatelor în ceea ce privește tratamentul, ciclul și reportajul.
CONSTATĂRI: Au fost observate și reportate efecte de tratament , ceea ce sugerează efecte continue până la 22 săptămâni după tratament. 
CONCLUZIE: Metformina poate fi eficientă pentru normalizarea structurii creierului și a proceselor cognitive în BTS.