Rezultatele căutări pentru: cervical

cancer cervical si vaccinare HPV

Buna ziua, ma numesc Aron Crawford. Am primit o doza de Gardasil in timp ce eram studenta si lucram la centrul de sanatate al Universității. Ei aveau contract încheiat pentru studiul, cercetarea si dezvoltarea produsului Gardasil. Am fost abordată de un specialist în sanatate din incintă  care mi-a spus:

– Știi, avem acest nou vaccin care va preveni posibilitatea sa dezvoltati cancer cervical, ai vrea să încerci?


Cu un an și jumătate, înainte de acest incident, am pierdut 3 membri apropiați, din familia mea, care au murit de cancer. Așa că acea întrebare a punctat exact frica mea, încât am spus da, sună bine. Am intrat în sala de examen și mi-au administrat injecția, apoi am continuat cu rutina din acea zi. Seara m-am întors in camera de cămin și am adormit, apoi m-am trezit în mijlocul nopții vomitand.

Eram asa de slaba ca nu puteam sa ma misc. Bratele si picioarele le simteam ca si cum ar fi cantarit 45 de tone, fiecare si ma simteam foarte rau, cu febra si…oh in cateva zile nodulii limfatici ai gatului, mai ales la ceafa se inflamasera foarte mult. Si amigdalele, in cele din urma. Cred ca trecuse o saptamana de la administrare, cand amigdalele s-au inflamat atat, incat au blocat caile respiratorii si a trebuit sa fiu dusa la camera de urgente.

De aici au pornit o serie de amigdalite (îmbolnăviri regulate) cam o dată pe luna. Lipseam câte 10 – 14 zile de la servici și facultate și am fost aproape să îmi pierd locul de muncă. Au fost 6 luni de îmbolnăviri constante și am ajus la operația de îndepărtare a amigdalelor.  Dupa acea ciclul menstrual s-a oprit total și stiam ca nu sunt însărcinată.

Am mers la analize si testele au aratat ca aveam Carcinom Neuroendocrin cervical de gradul III, sau cancer cervical de gradul 3.

Deci exact lucrul împotriva căruia am fost vacinata. Interesant este că, 3 luni inainte de incident, am facut analizele Papanicolau anuale, și fisa arăta că sunt complet sănătoasă. Analizele ieșiseră curate, deci intr-un interval de 9 luni am pornit de la clinic sanatoasa la cancer cervical de gradul 3 și amigdalita cronică, pana în punctul în care au trebuit  îndepărtate amigdalele. Mai mult, dacă deveneam entuziasmată sau furioasă și nivelul adrenalinei din corp creștea, leșinam imediat. Am dezvoltat alergii la diferite alimente, la care nu aveam alergie înainte. În urmatorul an și jumatate am trecut prin diferite proceduri de tratament pe cervix pentru cancerul cervical, asta se intampla dupa primul diagnostic, dupa care mi s-a facut laparoscopie. Dupa cateva luni din nou mi s-a pus al 2-lea diagnostic de cancer cervical, si alta laparoscopie. Dupa cateva luni, alt diagnostic de cancer cervical si in acel moment au indepartat intregul cervix. La cateva luni distanta am primit al 4-lea diagnostic de cancer chiar daca nu mai aveam cervix. In acel moment am spus: “Comunitatea medicala nu ma ajuta“. Oncologul meu imi spunea ca daca nu apelam la chimioterpie si radiatii voi muri, dar stiam din experienta cu cei 3 membrii ai familiei, pe care i-am pierdut ca ei au involuat cu radiațiile și chimioterapia nu a făcut decat mai mult rău. Așa că am refuzat și în ciuda faptului că îmi era foarte frică am început să investighez și să studiez si am gasit protocolul Garcian. Nu am respectat protocoalele intocmai, in schimb am facut propriul protocol: 42 de zile de post cu sucuri, clisme cu cafea, am inceput tot felul de terapii alternative ca: saune cu infrarosii, bai cu Magneziu, terapie cu oxigen hiperbaric. Au fost 6 luni de terpie alternativa constanta, si vreau sa spun, constanta. Apoi am mers iar pentru analize si cancerul disparuse. (Aplauze) … Multumesc! Am facut de fapt, acum știu, și vedem un mecanism impotriva acestei leziuni facute de vaccin – testosteronul. Nu sunt doctor, nici om de stiinta, deci nu pretind sa inteleg acel mecanism, dar am aplicat un lucru…foarte controversat. Am trecut prin trei runde de terapie cu testosteron si asta deoarece esterogenul hraneste cancerul. Nivelul esterogenilor trebuie sa scada (deci testosteronul scade nivelul de esterogen) si asta m-a ajutat foarte mult. Apoi am aflat despre mutatia genetica MTHFR, pentru care mi-am facut analize si testele au iesit pozitive, si atunci am inceput sa iau injectii cu vitamina B12 si m-am concentrat mult pe antiinflamatoare, pentru ca nu vroiam sa recidiveze cancerul. Deci, m-am concentrat mult pe o dieta antiinflamatoare. Am apelat la ceea ce acuma cunosc ca fiind Dieta Paleo, mancare organica, fara pesticide. Pesticidele hranesc cancerul.  Gardasyl contine L – Histidina care este un precursor al histaminei. Deci trebuie sa verific mereu, nivelul de histamina si trebuie sa am grija ce maninc, ceea ce este considerat sanatos. Avocado, banane, capsuni, nu pot manca, ori am voie dar cantitatea trebuie sa fie controlata, si trebuie sa fie urmate de cantitati mari de vitmaina C, quercitina etc.   De asemenea, o dieta antiinflamatoare consta in evitarea totala a glutenului, a lactozei, soia, pentru ca soia creste nivelul de estoerogeni. De asemenea fara carbohidrati, dar bogata in grasimi. Se evita zaharurile, acestea hranesc cancerul si produc inflamare. Carbohidratii se desfac in zaharuri. Grasimile, cel putin cele sanatoase, mult ulei de cocos, dau energie. Timp de 2 ani m-am simtit slabita, nu vroiam sa ma dau jos din pat, si o hrana bogata in grasimi m-a ajutat mult in a creste nivelul de energie si in plus ajuta la mentinerea sanatatii creierului.   Dieta bogata in Omega-3, deci foarte multe seminte de canepa, chia, apoi ceva ce ajuta la cresterea nivelului de histamina sunt exercitiile. Acestea cresc ritmul cardiac, si trebuie sa am grija ce fel de exercitii fac. Mai mult sportul si mersul pe jos. Am inceput sa evit foarte mult aluminiul, asa cum stim de la dr. Luis, prezentarea aluminiului si felul in care se leaga chimic. Am evitat fluorul si acidul folic, acesta opreste absorbtia folatului natural in corp. Este un efort continuu.   Mi-a fost administrat vaccinul in 2005 si din fericire, urasc sa spun din fericire, m-a salvat ca am luat doar o doza si daca sunt azi aici este pentru ca nu am primit a 2-a sau a 3-a doza. Asta pentru ca m-am imbolnavit imediat.    Este un efort continuu, trebuie sa fiu mereu cu un pas inainte. In ceea ce priveste cancerul, niciodata nu poti fi sigur. Acum sunt deja 10 ani, sau 11 de cand am primit acest vaccin si aproape 9 ani de cand nu mai am cancer. (Aplauze)

Intrebare din sala..

-Da odata cu indepartarea amigdalelor, de fapt ce s-a facut a fost ca le-au pastrat. Si cu indepartarea finala a cervixului au salvat si acel tesut, si l-am trimis unui patologist care le-a testat si testul a aratat prezenta HPV 16 si 18, amindoua ingrediente prezente in Gardasyl. Asa cum am mai spus, cu trei luni inainte de vaccin am fost declarata sanatoasa. Stiu ca fapt real ca acest vaccin a cauzat toate problemele acestea? Nu, dar stiu ca acel lucru impotriva caruia urma sa fiu protejata, este exact ce m-a afectat.  A fost o batalie lunga. Simt ca multe din ce am spus, au repetat ceea ce Carston a relatat despre fiica lui si cum s-a produs vindecarea ei. E evident ca da rezultate. Vreau ca orice victima a vaccinului HPV Gardasyl sa stie ca exista o speranta prin terapie, dieta si un stil de viata cat mai sanatos.

Intrebare din sala…

M-a intrebat daca stiu sigur ca a fost vaccinul, si daca m-am intors la acei cercetatori de la universitate, daca au spus ceva. Nu, eu vin dintr-un mediu conventional  in care nu te indoiesti de medici, ei stiu cel mai bine. Cand m-am imbolnavit si m-au intrebat daca am observat vreo schimbare, le-am spus ca s-ar putea sa fie vaccinul si mi-au spus: ,,O, nu e de la vaccin, e doar o viroza.” Nici o legatura cu virusii care tocmai ce mi-au fost injectati. Deci nu, nu am stiut cui sa spun depre vaccin, pentru ca nu am facut legatura imediat dupa.

Intrebare din sala…

Odata cu indepartarea amigdalelor, au fost facute analize pe tesut si au avut rezultat pozitiv pentru substantele care au fost prezente in injectie. Am fost surprinsa, apoi pe parcurs ce am aflat despre dieta antiinflamatorie si despre ceea ce cauzeaza inflamatii in corp, cand am studiat ingredientele. Nu am inceput cu vaccinul, ci cu alte produse farmaceutice si totuși, cum a spus Eileen, incet dar sigur realitatea m-a izbit in fata. Multumesc.

Cred ca mai este o intrebare aici in fața, a intrebat ce este clisma cu cafea?

-V-as spune sa cautati pe google, nu este placut sa vorbesc despre asta. Este o parte importanta din protocolul Garcian si are multe beneficii medicinale.

Mai avem o intrebare, domnul din fata. M-ati intrebat daca am primit compensatie? Nu am primit, pentru ca asa cum am spus mi-a luat mult timp pana sa fac legatura si nu am scris nici un raport, deci nu am cautat sa fiu despagubita. M-am concentrat mai mult sa fac public si sa incerc sa avertizez pe altii despre pericolele asociate acestui vaccin. Nu nici macar nu am aplicat.

Aplicarea intralesională și subcutanată a extractului Viscul album L. (European vâsc) în carcinomul cervical in situ

Abstract

Argumentare:

Carcinomul in situ (CSI) al colului uterin este o afecțiune premalignantă a epiteliului scuamos.Tratamentele standard sunt procedurile de excizie și ablație; pentru femeile cu margini pozitive, este recomandată histerectomia.

Preocupările pacientului:

O femeie peruană de vîrstă de 47 de ani, cu vaginită candidoasă recurentă, a fost diagnosticată cu colopervicită și metaplazie scuamoasă acum 8 ani, care nu au fost tratate.

Diagnosticele:

Pacientul a fost diagnosticat cu CSI după procedura de coninizare cervicală. Ea a refuzat histerectomia radicală și a optat pentru un tratament medical integrat.

intervenţii:

Ea a fost tratată cu injecții intralesiale și subcutanate Viscum album L. extract (VAE). VAE este un tratament pe scară largă a cancerului de plante cu efecte citotoxice, apoptoge și imunologice, dar nu a fost investigat în CSI de col uterin.

rezultate:

La sfârșitul lunii 5 a tratamentului, a fost observată remisia completă a CSI de col uterin. Pacientul este încă în remisie după 30 de luni (până la publicare).

Lecții:

Acesta este primul raport privind remisiunea completă a CSI de col uterin după injecția intralezională și subcutanată cu VAE. Studiile prospective ar trebui să evalueze în ce măsură efectul de tratament este reproductibil.

1. Introducere

Carcinomul in situ (CIS), ultimul grad de displazie observat înainte de cancerul invaziv, este definit ca neoplazie cervicală intraepitelială de gradul 3 (CIN 3). 1 ] CIN este o afecțiune premalignantă a epiteliului scuamos al colului uterin și poate fi de grad scăzut (gradul 1 [CIN 1]) sau de grad înalt (gradul 2 [CIN 2] și gradul 3 [CIN 3]). 2 ] CIN 3 se referă la modificări celulare atipice foarte severe, care cuprind mai mult de două treimi din grosimea epiteliului și includ leziuni cu grosime totală dar fără semne de invazie în stroma.

Mai mult de 83.000 de femei au fost diagnosticate cu cancer de col uterin și aproape 36.000 au murit din cauza acestei boli în Regiunea Americilor în 2012; conform Organizației Panamanale a Sănătății (PAHO), numărul de decese din America este estimat să crească cu 45% până în 2030. 3 ] Institutul Național al Bolilor Neoplazice (INEN) din Peru a raportat 1485 de cazuri noi de cancer de col uterin înregistrate în 2014, clasându-l cel mai mare pe lista cazurilor de cancer din țară. 4 ] Principalii 2 factori asociați cu dezvoltarea CIN de înaltă calitate și a cancerului de col uterin sunt subtipurile 16 și 18 ale papilomavirusului uman (HPV) și persistența virusului. Cofactorii esențiali sunt imunosupresia, fumatul de țigară și utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale. 5 ]

Rata de remisiune spontană pentru CIN 3 (displazie severă și CIS) este de 32% până la 47% și are o evoluție lentă pe parcursul mai multor ani. 6 ] Tratamentul standard pentru CIN de înaltă calitate include excizia (de exemplu, conizarea cervicală prin procedură de excizie electrosurgicală în buclă [LEEP]) și ablația zonei de transformare a colului uterin (o zonă anatomică care conține trecerea de la epiteliul scuamos al ectocervixului la epiteliul glandular al endocervixului). Histerectomia este o opțiune pentru femeile pentru care alt tratament nu a reușit sau care au CIN recurente. 1 ] Tratamentele de col uterin pot reduce riscul de cancer invaziv al colului uterin cu 95% în primii 8 ani după tratament, astfel încât CIN are o rată ridicată de vindecare atunci când întreaga leziune a fost excizată (margini negative). Pe de altă parte, studiile au demonstrat în mod constant că pacienții cu o marjă pozitivă după o procedură excizională a colului uterin prezintă un risc semnificativ mai mare pentru boala reziduală – determinată la histerectomie ulterioară sau cu excizie repetată – decât pacienții cu margini clare. 7 , 8 ]

Viscum album L. extract (VAE) este un extract apos de plante întregi, fabricat din vâsc european, o plantă hemi-parazitară care crește pe arbori gazdă diferit (de exemplu, cenușă, mesteacăn, măr, stejar). 9 ] Acesta conține compuși citotoxici și imunoactivi, inclusiv lectine de vasc (ML), viscotoxine și alte proteine ​​cu greutate moleculară scăzută, oligozaharide și polizaharide, flavonoide și acizi triterpenici. Activitatea antitumorală a ML, incluzând efectele profilactice, a fost legată de efectele lor puternice de inducere a apoptozei și imunostimulatoare. Acestea includ activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe, celulelor T, celulelor dendritice și inducerea unei varietăți de citokine. 10-12 ] Studiile clinice arată îmbunătățirea calității vieții și potențialele efecte benefice asupra supraviețuirii. 13 , 14 ] Studiile clinice se desfășoară în prezent în Suedia (NCT02948309), Statele Unite (NCT03051477) și Germania-Egipt (NCT02106572).

Într-un studiu prospectiv necontrolat, injecția VAE subcutanată a fost utilizată ca tratament neoadjuvant în CIN 1-3 cu HPV, ceea ce a condus la remisia parțială completă și 27% (determinată prin biopsie în cazul răspunsului complet). 15 ] Mai mult, autorii unui alt studiu care investighează VAE și interferonul alfa uman recombinant în CIN 1-2 au raportat o creștere a regresiei și o scădere semnificativă a ratelor de progresie. 16 ] Cu toate acestea, după cunoștințele noastre, nu s-au publicat studii privind utilizarea injectării intralesiale VAE în tratamentul CSI de col uterin. 17 ] Prin urmare, prezentăm următorul caz, raportat în conformitate cu orientările CARE (CAse Reporting). 18 ]

2. Prezentarea cazului

Un profesor peruvian de 47 de ani și o mamă care a avut o istorie de vaginită candidoasă recurentă au fost diagnosticate cu un CIN 2-3 de grad înalt și cu cervicită cronică prin biopsie. Cu opt ani în urmă, ea a fost diagnosticată cu colopervicită și metaplazie scuamoasă, care nu au fost tratate. La nouă luni după diagnosticul CIN 2-3, ea a suferit o conizie de col uterin care a indicat CIS cu leziune exo-endocervicală;conform raportului medical, leziunea nu a putut fi excizată în totalitate (marje pozitive). Trei luni mai târziu, o biopsie a indicat din nou CIS cu leziuni de extensie endocervică (Fig.1A A-B) .Histerectomia radicală a fost recomandată de ginecologul ei, totuși, pacientul a refuzat această intervenție.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g001.jpg

AB: Biopsia cervicală a pacientului cu 2 săptămâni înainte de tratamentul cu VAE: Carcinomul cervical in situ.CD: Test citologic din Papanicolau după 9 săptămâni de tratament cu VAE: gradul neoplaziei intraepiteliale cervicale 1. VAE = extract de album Viscum .

 

Pacientul a venit la Centro Médico Antroposófico (CMA) din Lima-Peru, unde a fost evaluată și sa recomandat terapia cu injecții VAES intralesională și subcutanată. Tratamentul cu VAE a fost sugerat din cauza remisiunii pe termen lung a leziunilor maligne și premaligne și a rezultatelor promițătoare din studiile care au utilizat doze mari de VAE (intralezional, intravenos și intratumoral). 9,19-22 ]

Tratamentul a început cu aplicații VAE sub formă de doze treptate, de trei ori pe săptămână, din cenușă de copac gazdă (AbnobaVISCUM Fraxini 0,2 mg-2 mg, 2 mg conține aproximativ 2 μg lectină de vară / ml, concentrațiile ML în doza mai mică sunt respective). Injecțiile au fost aplicate în zona periumbilicală, prima dată de asistenta medicală și apoi de pacientul însuși. S-au aplicat injecții VAE intra-vasculare (AbnobaVISCUM Fraxini 20 mg, 1 ml pe flacon) cu ajutorul unui specul, începând din prima lună cu 1 flacon în săptămâna 1 și același în săptămâna 2 (tabelul 1).1 ). În săptămâna de aplicare intralezională, au fost administrate doar 2 cereri subcutanate. Din cauza provocărilor logistice, intervenția intralesională a fost întreruptă timp de 3 luni; injecțiile subcutanate au fost totuși continuate în această perioadă.

tabelul 1

Viscum album L. terapie de extracție: flacoane pe lună.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g002.jpg

În luna a 2-a de tratament, testul Papanicolaou (Pap) al pacientului a indicat CIN 1 ( Fig.1C -D) .Doza de injecții subcutanate a fost continuu crescută și până în luna 3 pacientul a început să folosească fiole de 20 mg, între 3 și 4 luni, a primit ultima injecție intralezională (în special, în săptămânile 14, 15 și 16 din 2, 3 și 4 flacoane VAE de 20 mg, respectiv). a fost negativ pentru CIN, iar evaluarea colposcopiei a arătat un cervix normal (nu a fost raportată nici o cervicită), continuând astfel până când acest caz a fost raportat (36 luni după începerea tratamentului VAE). o săptămână Pentru tratamentul VAE și evoluția bolii Figura Figura 2 2 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g003.jpg

Cronologie: tratamentul VAE și evoluția bolii. PAP = Papanicolaou, Q = EORTC QLQ-C30, VAE = extract de album Viscum .

 

Efectele secundare ale tratamentului au fost umflarea și mâncărimi ocazionale ale pielii la locul injectării subcutanate. Atunci când s-au aplicat injecții VAE intralesiale, pacientul a simțit contracții uterine ușoare începând cu aproximativ 6 ore după aplicare și durează aproximativ 1 oră; ocazional, a fost raportată durere de cap ușoară. Pacientul a raportat în mod constant o calitate foarte bună a vieții, după cum sa arătat în răspunsurile sale la Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30) care a fost efectuată după remisiunea completă și până la testul final Papanicolau Fig. ( Fig.33).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g004.jpg

Rezultatele EORTC QLQ-C30 ale stării sănătății globale și a stării funcționale a pacientului (scor 0: absență-100: plin).

2.1. Terapii antecedente și concomitente

Pacientul a raportat că suferă o mulțime de presiune și stres la locul de muncă. În caz contrar, ea a fost sănătoasă (greutate: 58 kg, înălțime: 1,67 m) și fără factori de risc specifici pentru CIN / CSI. A băut 1 până la 2 pahare de vin pe săptămână și a mâncat o dietă echilibrată. Aproape un an după începerea tratamentului cu VAE, pacientul a fost diagnosticat cu hipotiroidism subclinic (TSH = 4,08 UI / ml [0,35-2,5]), care a fost tratat cu remedii antroposofice: glanda tiroidă D5. Simptomele ei de oboseală și lipsa de concentrare au fost tratate cu Levico D3, Absinthium D1 / Resina Laricis D3 și Amara-Tropfen.Rezultatele analizei sale de laborator au arătat o reducere progresivă a TSH (ultimul rezultat: 3,01 UI / ml).În prezent, pacientul exprimă o vitalitate și o concentrare îmbunătățită.

După finalizarea și prezentarea articolului, pacientul a prezentat o colposcopie suplimentară, la un an după terminarea observării descrise mai sus. Era încă CIN 0 și continuă tratamentul.

2.2. Perspectiva pacientului

„Cred că trupul exprimă ceea ce o persoană nu aduce la conștiință, atunci corpul o face evidentă și o are sarcina de a o dizolva. M-au ajutat cu această sarcină. „

3. Discuție

Cazul prezentat prezintă o remisiune completă a CSI de col uterin (CIN 3) fără recurență în următoarele 30 de luni (până la publicare) după injectarea intralesională și subcutanată a VAE. Acest protocol de tratament a fost stabilit din cauza riscului ridicat și a probabilității de progresie datorată marjei pozitive de conizare și reapariției ridicate a vaginitei (după cum reiese din recomandarea ginecologului pacientului pentru o histerectomie).

Diagnosticul CSI de col uterin a fost confirmat prin histopatologie (biopsie cervicală). Deși rata de regresie spontană pentru CIN 3 (displazie severă și CIS) este de 32% până la 47%, studiile o descriu ca un proces lent care durează mai multe luni (aproximativ de la CIN 1 până la normal: 20-72 luni, CIN 2 până la normal: 24-72 de luni, nici o referință de la CIN 3 la normal). 6 ] În cazul acestui pacient, în luna 2 a tratamentului, ea a regresat la CIN 1 și a terminat luna 5 la normal. Nu a fost utilizată altă terapie tumorală specifică. Prin urmare, presupunem că remisia a avut loc ca urmare a injectărilor intralesiale și subcutane de VAE. Un test Papanicolau a fost efectuat după tratamentul intralezional, iar rezultatele citologice au confirmat remisiunea CIS.

Alte remisiuni tumorale au fost observate după doze mari și la administrarea locală de VAE la cancerele mamare și ginecologice (de exemplu, cancer ovarian, endometrial, cervical, vaginal, vulval și uterin), iar studiile au raportat un beneficiu statistic semnificativ în calitatea vieții la nivelul colului uterin la pacienții cu cancer tratați cu VAE. 13 , 17 ] Totuși, după părerea noastră, nu s-au publicat studii privind utilizarea injecției VAE intralesională în tratamentul CSI de col uterin.

CIN și cancerul de col uterin sunt sensibile la imunitate, având în vedere riscul cunoscut atât al infecției cu HPV, cât și al creșterii CIN cu creșterea gradului de imunosupresie. 23 ] În plus, cancerul de col uterin este una dintre cele mai frecvente malignități asociate sindromului imunodeficienței dobândite la femei. 24 ]VAE prezintă efecte imunostimulatoare puternice asupra sistemului imunitar innascut și adaptiv (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe, celulelor T, celulelor dendritice și inducerea varietății de citokine, cum ar fi ca factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage [GM-CSF] de interleukină-1 [IL-1], IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL- , factorul de necroză tumorală α [TNF-α], interferonul γ [IFN-y]). 17 , 18 , 23 ] Prin urmare, presupunem că VAE a contribuit la remisiunea completă și pe termen lung descrisă în acest caz. Acest efect imunostimulator a fost, de asemenea, reflectat de o reducere a reaparitiei pacientului de vaginita candidata de cand pacientul a inceput tratamentul, deoarece se stie ca infectiile candidoge sunt mai frecvente la pacientii imunosupresati.25 ] Imunoterapia vaginitei candidale pentru prevenție și tratament este o abordare terapeutică care este în curs de investigare. Mai mult, remisia poate fi rezultatul efectelor citotoxice și apoptotice puternice ale VAE. Citotoxicitatea lectinelor este inhibată de proteinele serice și de anticorpi când este aplicată sistemic;prin urmare, aplicarea locală restricționată prin injecție intralezională poate, de asemenea, să contribuie la răspunsul clinic. 26 ] Ca parte a reacției imune intenționate, pacienții prezintă, de obicei, reacții cutanate locale, cum ar fi umflarea pielii înconjurătoare; eritemul și mâncărimea sunt efecte secundare cunoscute ale injecțiilor VAE subcutanate. Acest tip de reacție cutanată la un pacient în timpul tratamentului cu inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermal prezice un rezultat clinic mai bun decât la pacienții care nu i-au dezvoltat și poate fi interpretat ca stimulare imună, similară cu cea provocată de tratamentul cu VAE. [27 ] Contracțiile ușoare uterine (bine tolerate de către pacient) au fost un răspuns normal la stimularea inflamatorie a colului uterin cu injecții VAE intralesiale care au provocat eliberarea de prostaglandine responsabile de contracții.

HPV este principalul agent etiologic al precancerului cervical și a cancerului, în special subtipurile 16 și 18, care sunt puternic asociate cu leziuni de grad înalt (50% până la 60% din cazuri). 28 ] Mai mult, infecțiile cu HPV, în special infecțiile persistente, sunt un factor de risc recunoscut pentru dezvoltarea leziunilor precanceroase (stadiul acestui pacient) și a cancerului invaziv. 29 ] Studiile recente au dezvăluit bazele moleculare ale tumorogenezei induse de HPV și interacțiunea cu sistemul imunitar gazdă. În prezent, vaccinurile HPV disponibile nu au un efect terapeutic asupra infecțiilor preexistente cu HPV sau a leziunilor asociate. Accentul este acum de a dezvolta un tratament care să poată monta un răspuns imunitar terapeutic împotriva celulelor infectate cu HPV. Considerăm că acest raport de caz contribuie la cunoașterea VAE în CIN și CSI cervical. Aceasta sugerează un beneficiu suplimentar pentru tratamentul lor, care ar trebui investigat în continuare. Până nu se indică altfel în studiile clinice, tratamentul standard trebuie să fie intervenția primară în cazurile de CIN și CIS de col uterin, cu VAE administrat ca terapie adjuvantă promițătoare.

4. Concluzii

Acesta este primul raport care arată remisia completă a SID după aplicarea intralesională și subcutanată a VAE. Studiile prospective ar trebui să evalueze dacă acest rezultat poate fi reprodus și să devină o opțiune de tratament de linia a doua pentru pacienții care refuză histerectomia.

Recunoasteri

Mulțumită lui César Vela-Velásquez, un patolog medical, care a furnizat imaginile histologice.

Contribuția autorului

Conceptualizare: María Reynel, Yván Villegas.

Cursarea datelor: María Reynel.

Supraveghere: Helmut Kiene, Paul G. Werthmann, Gunver S. Kienle.

Vizualizare: María Reynel, Helmut Kiene, Paul G. Werthmann, Gunver S. Kienle.

Scrierea – versiunea originală: María Reynel.

Scrierea – recenzie și editare: Yvan Villegas, Helmut Kiene, Paul G. Werthmann, Gunver S. Kienle

Marcia Reynel orcida: 0000-0002-3899-9708.

Note de subsol

Abrevieri: CIN = neoplazie intraepitelială cervicală, CIS = carcinom in situ, HPV = papilomavirus uman, IL = interleukină, ML = lectine de vîsc, Pap = Papanicolaou, VAE = Viscum album L. extract.

Aprobarea etică nu a fost necesară pentru acest tip de studiu. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și a oricăror imagini însoțitoare.

Autorii nu înregistrează conflicte de interese.

Referințe

[1] Montz FJ. Managementul neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad înalt și a leziunii scuamoase intraepiteliale de grad scăzut și complicații potențiale . Clin Obstet Gynecol 2000; 43 : 394-409. PubMedGoogle Scholar ]
[2] Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, și colab. Proiectul de standardizare a terminologiei scuamoase anogenitale pentru leziunile asociate HPV: recomandări de fond și consens din partea colegiului patologilor americani și a societății americane pentru colposcopie și patologie cervicală . Int J Gynecol Pathol 2013; 32: 76-115. PubMed ] Google Scholar ]
[3] Organizația de sănătate pan-americană. Cancerul de col uterin . Disponibil la: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=5420%3A2011-cervical-cancer&catid=1872%3Acancer&Itemid=3637&lang=ro (2016). Accesat în 23 ianuarie 2018. Google Scholar ]
[4] INEN. Casos de cancer înregistrat în en INEN, perioada 2000-2014 (ambos sexos) . Disponibil la: http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/estadistica/datos_estadisticos/02062016_DATOS_EPIDEMIOLOGICOS%20INEN(2000-2014).pdf Accesat la 23 ianuarie 2018. Google Scholar ]
[5] Wright TC, Jr, Ellerbrock TV, Chiasson MA și colab. Neoplazia intraepitelială cervicală la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane: prevalența, factorii de risc și valabilitatea frotiurilor Papanicolaou. Studiul privind bolile de col uterin din New York . Obstet Gynecol 1994; 84 : 591-7. PubMed ] Google Scholar ]
[6] McCredie MR, Sharples KJ, Paul C. și colab. Istoricul natural al neoplaziei cervicale și riscul de cancer invaziv la femeile cu neoplazie intraepitelială cervicală 3: un studiu de cohortă retrospectiv . Lancet Oncol2008; 9 : 425-34. PubMed ] Google Scholar ]
[7] Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G. și colab. Excizia incompletă a neoplaziei intraepiteliale cervicale și riscul de eșec al tratamentului: o meta-analiză . Lancet Oncol 2007; 8 : 985-93. PubMed ] Google Scholar ]
[8] Mohamed-Noor K, Quinn MA, Tan J. Rezultatele după conization cuțit rece cu excizie completă și incompletă a epiteliului anormal: o revizuire a 699 de cazuri . Gynecol Oncol 1997; 67 : 34-8. PubMed ] Google Scholar ]
[9] Werthmann PG, Friesland H, Kienle GS. Răspunsul durabil al carcinomului cu celule scuamoase cutanate după injecții cu peri-leziuni cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz .Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. PubMed ] Google Scholar ]
[10] Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, și colab. Izolarea și caracterizarea parțială a unei mici lectine care leagă chitina de la vâsc ( Viscum album ) . FEBS Lett 1996; 396 : 261-5. PubMed ] Google Scholar ]
[11] Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma interferon . Cancer Immunol Immunother 1990; 32 : 221-7. PubMed ] Google Scholar ]
[12] Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E și colab. Activitatea antiinflamatorie și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din Viscum album ssp. album . Z Naturforsch C 2006; 61 : 26-30. PubMed ] Google Scholar ]
[13] Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. PubMed ] Google Scholar ]
[14] Troger W, Galun D, ​​Reif M și colab. Viscum albumul [L] extrage terapia la pacienții cu cancer pancreatic la nivel local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală .Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. PubMed ] Google Scholar ]
[15] Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN legat de HPV cu preparat de vaselină (Iscador) . Disertație Universität Pavia 1991/1992 1995. Google Scholar ]
[16] Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferonul alfa uman recombinant (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) . Przeglad Lekarski 1999; 56 : 86-8. PubMed ] Google Scholar ]
[17] Kienle GS, Glockmann A, Schink M și colab. Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice . J Exp Clin Cancer Res 2009; 28 : 79-111. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[18] Gagnier JJ, Riley D, Altman DG și colab. Ghidul CARE: elaborarea orientărilor clinice bazate pe consens pe baza rapoartelor . Dtsch Arztebl Int 2013; 110 : 603-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[19] Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Tratamentul vaselor intravenoase în îngrijirea cancerului integrat: un studiu calitativ care explorează procedurile, conceptele și observațiile medicilor specialiști .Comunicarea bazată pe dovezi Altern Med 2016; 2016 : 1-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[20] Orange M, Lace A, Fonseca MP și colab. Regresia durabilă a limfomului primar cutanat cu celulă B în urma tratamentului cu vâsc, care determină febra – două rapoarte de caz . Global Adv Health Med 2012; 1 : 18-25. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[21] Schad F, Atxner J, Buchwald D, și colab. Tratamentul cu vasculă intraorală (Viscum album L) la pacienții cu carcinom pancreatic inoperabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther 2014; 13 : 332-40.PubMed ] Google Scholar ]
[22] von Schoen-Angerer T, Goyert A, Vagedes J, și colab. Dispariția unui polop avansat de colon adenomatos după injectarea intratumorală cu extract de Viscum album (european vâsc): un raport de caz . J Gastrointestinal Liver Dis 2014; 23 : 449-52. PubMed ] Google Scholar ]
[23] Ahdieh L, Muñoz A, Vlahov D și colab. Neoplazia cervicală și pozitivitatea repetată a infecției cu papilomavirus uman la femeile seropozitive și seronegative ale virusului imunodeficienței umane . Am J Epidemiol 2000; 151 : 1148-57. PubMed ] Google Scholar ]
[24] Maiman M, Fruchter RG, Clark M și colab. Tratamentul cancerului de col uterin ca boală care definește SIDA . Obstet Gynecol 1997; 89 : 76-80. PubMed ] Google Scholar ]
[25] Duerr A, Heilig CM, Meikle SF și colab. Incidența și candidoza vulvovaginală persistentă la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane: Factori de risc și severitate . Obstet Gynecol 2003; 101 : 548-56. PubMed ] Google Scholar ]
[26] Klingbeil MF, Xavier FC, Sardinha LR și colab. Efectele cyto -toxice ale vâscului ( Viscum album L.) în liniile celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului . Oncol Rep 2013; 30 : 2316-22. PubMed ] Google Scholar ]
[27] Orditura M, De Vita F, Galizia G și colab. Corelația dintre eficacitatea și apariția erupțiilor cutanate după tratamentul cu inhibitorul receptorului pentru factorul de creștere epidermal cetuximab: o analiză retrospectivă a unei singure instituții . Oncology Rep 2009; 21 : 1023-8. PubMed ] Google Scholar ]
[28] Kaufman RH, Adam E, Icenogle J, et al. Relevanța screeningului papilomavirusului uman în managementul neoplaziei intraepiteliale cervicale . Am J Obstet Gynecol 1997; 176 : 87-92. PubMed ] Google Scholar ]
[29] Wright TC, Jr, Schiffman M. Adăugarea unui test pentru ADN-ul papilomavirus uman la screening-ul pentru cancerul cervical . N Engl J Med 2003; 348 : 489-90. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele de la Medicină sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wolters Kluwer Health

Influența deprivării /lipsirii parțiale și complete a glutaminei și glucozei asupra liniilor celulare tumorigene de sân și cervicale

Abstract

fundal

Datorită cerințelor lor proliferative ridicate, celulele tumorigene posedă sisteme metabolice modificate, în care celulele utilizează cantități mai mari de glutamină și glucoză. Aceste cerințe metabolice alternează interesul de a investiga efectele concentrațiilor fiziologice non-tumorigene ale glucozei și glutaminei asupra celulelor tumorigene, deoarece deprivarea fie are ca rezultat un răspuns canonic al aminoacidului în celula de mamifer.

metode

Influența expunerii pe termen scurt a celulelor tumorigene asupra corelării cantităților descrescătoare de glutamină și glucoză a fost demonstrată într-o linie celulară mamăra metastatică înalt glicolitică și o linie celulară de carcinom cervical. Ulterior, celulele s-au propagat în mediu conținând concentrații fiziologice tipice de glutamină 1 mM și glucoză 6 mM timp de 7 zile. Efectele asupra morfologiei au fost investigate prin contrastul polarizării-difuziei optice difuzate prin lumină optică. Citometria de flux a fost utilizată pentru a demonstra efectele înfometării de glutamină și glucoză asupra progresiei ciclului celular și a inducerii apoptozei. De asemenea, s-au efectuat fluorometri pentru a investiga efectele asupra inducției apoptozei intrinseci (mitocaptura), producerii de specii reactive de oxigen (diacetat de 2,7-diclorofluoresceină) și formării veziculei acide (acridină portocalie).

Rezultate

Datele morfologice sugerează că deprivarea de glutamină și glucoză a dus la reducerea densității celulare și a celulelor rotunjite. înrolarea prin glutamina si glucoză au dus, de asemenea, la o creștere a fazei G2M și a unui vârf sub-G1. Înfometarea completă a glutaminei și a glucozei a dus la reducerea potențialului membranei mitocondriale în ambele linii celulare, cu celule MDA-MB-231 afectate mai mult în comparație cu celulele HeLa. Mai mult, celulele infometate nu au putut fi salvate suficient prin propagare, deoarece celulele au avut o creștere a speciilor de oxigen reactiv, a compartimentelor acide și a formării vacuolelor.

Concluzie

Înfometarea de la glutamină și glucoză pentru perioade scurte a dus la scăderea densității celulare, a celulelor rotunjite și la inducerea apoptozei prin generarea de specii reactive de oxigen și disfuncția mitocondrială. În plus, linia celulară metastatică a reacționat mai profund la înfometarea cu glutamină și glucoză datorită naturii lor foarte glicolitice. Salvarea celulară satisfăcătoare nu a fost posibilă deoarece celulele au demonstrat stresul oxidativ și potențialul membranar mitocondrial depolarizat. Acest studiu contribuie la cunoașterea efectelor in vitro și a transducției de semnal a deprivării de glucoză și / sau l-glutamină în liniile celulare tumorigene.

Introducere

Țesutul tumorigen are alte activități metabolice în comparație cu țesutul diferențiat, neproliferativ. Aceste activități metabolice modificate exercitate de tumori sunt necesare pentru natura foarte proliferativă a țesutului transformat și tumorigen [ 1 ]. În celulele tumorigene, apare o schimbare de la producerea de adenozin trifosfat (ATP) prin fosforilare până la generare prin intermediul glicolizei, chiar și în prezența oxigenului [ 2 ]. Glicoliza aerobă asociată cu cancer care are ca rezultat producerea de acid lactic și piruvat a fost descrisă cu aproape 100 de ani în urmă și este cunoscută sub numele de efect Warburg [ 2,3 ]. Inițial sa raportat că efectul se datorează disfuncției mitocondriale, însă cercetările ulterioare indică faptul că celulele canceroase preferă catabolismul glucozei prin glicoliză față de fosforilarea oxidativă, chiar dacă mitocondriile sunt competente [ 3 ]. Din moment ce glucoza este utilizată în principal pentru glicoliză, glutamina este utilizată ca substrat al ciclului acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) și pentru sinteza nicotinamidei adenin dinucleotid fosfat (NADPH) și sinteza acizilor grași [ 4 ].

Pe lângă glicoliza, celulele tumorigene sunt de asemenea dependente de glutaminoliză pentru scopuri de proliferare. Glutaminoliza este definită ca conversia glutaminei în glutamat. Acest proces furnizează carbon și azot utilizate pentru producerea de precursori energetici, biosintetici și reductivi pentru celulele tumorigene [ 5 ]. Astfel, celulele tumorigene utilizează în mod clar cantități mai mari de glutamină și glucoză, comparativ cu celule non-tumorigene și senestive.

Glucoza și glutamina sunt cele mai importante elemente de construcție necesare pentru metabolismul și proliferarea ulterioară și procesele tumorigene1 ]. Totuși, datorită cerințelor metabolice în mare măsură diferite ale celulelor tumorigene, este de interes și de importanță să se investigheze efectele fiziologice ale concentrațiilor non-tumorigene ale glucozei și glutaminei asupra celulelor tumorigene. Acest lucru este deosebit de important deoarece deprivarea rezultă într-un răspuns canonic al aminoacidului (ASS) în celulele mamifere [ 6 ]. În plus, studiile de exprimare a genei efectuate pe tumori primare și metastatice au demonstrat că celulele metastatice sunt mai mult dependente de glicoliză în comparație cu fosforilarea oxidativă [ 7 ].

Acest studiu a investigat astfel influența corelării cantităților descendente de glutamină și glucoză asupra morfologiei, a potențialului membranei mitocondriale, a speciilor de oxigen reactiv (ROS) și a formării veziculelor acide după expuneri pe termen scurt (2 ore, 4 ore, 6 ore) receptorul de estrogen, receptorul metastatic negativ al celulei mamare și o linie celulară de carcinom cervical. În plus, după expunere, mediul a fost înlocuit cu mediu care conține o concentrație fiziologică tipică de glutamină și glucoză (1 mM și, respectiv, 6 mM), prin care celulele au fost lăsate să se prolifereze timp de 7 zile, după care a fost studiată și influența acestei expuneri.

materiale si metode

Linii celulare

Linia celulară de adenocarcinom cervical uman (HeLa) și o linie celulară de adenocarcinom mamar cu metastaze ridicate (MDA-MB-231) au fost alese pentru a demonstra efectele mediului care constă în stări metabolice variabile. Linia celulară HeLa a fost achiziționată prin intermediul Sterilab Services (Pty) Ltd, Johannesburg, Africa de Sud, din Colecția Americană a Culturilor de Țesuturi (ATCC), Maryland, Statele Unite ale Americii. Linia celulară HeLa este cea mai veche și cea mai distribuită linie celulară imortalizată care prezintă o creștere agresivă și se dublează în medie la fiecare 24 de ore [ 8 ]. Principala sursă de energie în celulele HeLa este mai degrabă glutamina decât glucoza, ceea ce demonstrează că fosforilarea oxidativă este preferențială pentru a genera ATP [ 9 ]. În plus, celulele HeLa sunt capabile să-și adapteze rețeaua, structura și funcția mitocondrială, în funcție de baza substratului, pentru a genera energie exclusiv din fosforilarea oxidativă prin remodelarea mitocondriilor sale [ 10 ].

Linia celulară MDA-MB-231 a fost furnizată de Microsep (Pty) Ltd Johannesburg, Africa de Sud. MDA-MB-231 este o linie de celule tumorale tumorale triple negative. Acest lucru indică faptul că celulele MDA-MB-231 nu exprimă receptori pentru hormoni steroizi (estrogen și progesteron), receptorul tirozin kinazei tip II (RTK) Her-2, dar posedă o reglare a citokeratinelor bazale și a răspunsului factorului de creștere epidermal [ 11-13 ]. Mai mult, linia celulară MDA-MB-231 este extrem de metastatică și prezintă activitate glicolitică crescută în condiții normoxice [ 14 ]. Celulele MDA-MB-231 utilizează în principal glicoliză, mai degrabă decât respirația mitocondrială, pentru a produce energia necesară pentru funcționarea și proliferarea celulelor [ 15 ]. În plus, celulele MDA-MB-231 conțin mitocondriile care prezintă mutații ale acidului deoxiribonucleic (ADN), ceea ce duce la scăderea metabolismului oxidativ [ 16 ].

Reactivi generali

(DMEM), precum și glucoză înaltă (25,52 mM, 4500 mg / l ), l- glutamină (4 mM) și piruvat de sodiu (1 mM de glucoză, l- glutamină și piruvat de sodiu) , 110 mg / l) conținând DMEM, bicarbonat, lglutamină, glucoză, tripsină, violet cristal, NaCI, KCI, KH2PO4 și Na2HP04, acridină portocalie și diacetat de 2,7dichlorofluoresceină (DCF-DA) au fost furnizate de Sigma Chemical Co. (St Louis, Statele Unite ale Americii). Serul de vițel fetal inactivat în căldură (FCS), baloane și plăci de culturi sterile sterile au fost obținute prin Sterilab Services (Kempton Park, Johannesburg, Africa de Sud). Penicilina, streptomicina și fungizona au fost achiziționate de la Highveld Biological Ltd (Pty). (Sandringham, Gauteng, Africa de Sud).

Proceduri generale de cultură celulară

Celulele s-au crescut și s-au menținut în baloane de cultură de țesut de 25 cm2 într-o atmosferă umidificată la 37 ° C, 5% C02 într-un incubator cu manșon de apă Forma Scientific (Ohio, Statele Unite ale Americii).Celulele au fost cultivate în DMEM cu glucoză 25,52 mM, l- glutamină 4 mM și piruvat de sodiu 1 mM suplimentat cu 10% ser fetal de vițel inactivat termic (56 ° C, 30 min), 100 U / ml penicilină G, 100 pg / ml streptomicină și fungizonă (250 μg / l). Mediile în funcție de starea metabolică au fost preparate 24 ore înainte de expunere și au fost autoclavate pentru a asigura sterilitatea.

Celulele au fost expuse la diferite condiții metabolice, după cum se descrie mai jos:

Control: DMEM cu glucoză 25,52 mM, l- glutamină 4 mM și piruvat de sodiu 1 mM suplimentat cu FCS inactivat termic 10% (56 ° C, 30 min), 100 U / ml penicilină G, 100 pg / ml streptomicină și fungizonă (250 pg / l).

Condiția experimentală 1: DMEM cu glucoză 6 mM, l- glutamină 1 mM și piruvat de sodiu 0 mM suplimentat cu FCS inactivat termic 10% (56 ° C, 30 min), 100 U / ml penicilină G, 100 ug / ml streptomicină și fungizonă (250 pg / l).

Condiția experimentală 2: DMEM cu glucoză 3 mM, l- glutamină 0,5 mM și piruvat de sodiu 0 mM suplimentat cu FCS inactivat termic 10% (56 ° C, 30 min), 100 U / ml penicilină G, 100 pg / ml streptomicină și fungizonă (250 pg / l).

Condiția experimentală 3: DMEM cu glucoză 0 mM, l- glutamină 0 mM și piruvat de sodiu 0 um suplimentat cu FCS inactivat termic 10% (56 ° C, 30 min), 100 U / ml penicilină G, 100 pg / ml streptomicină și fungizonă (250 pg / l).

Control pozitiv: Mediul de creștere care conține 0,1 pg / ml actinomicină D a fost utilizat drept control pozitiv pentru a induce moartea celulelor prin apoptoză.

Proceduri experimentale generale pentru expuneri pe termen scurt și experimente de recuperare:

Expunere pe termen scurt: Celulele au fost însămânțate la 500 000 de celule pe flacon de 25 cm2 sau 5000 celule / godeu în plăci cu microunde Nunc F96 (AEC-Amersham Soc (Ltd), Kyalami, Africa de Sud).După 24 de ore, celulele au fost expuse la diferite condiții metabolice timp de 2 ore, 4 ore și 6 ore. Ulterior, toate metodele experimentale s-au desfășurat așa cum este descris mai jos.

Experimentul de recuperare: Celulele au fost însămânțate la 60 000 de celule pe flacon de 25 cm2 sau 850 celule / godeu în plăci cu microunde Nunc F96 (AEC-Amersham Soc (Ltd), Kyalami, Africa de Sud).După 24 de ore, celulele au fost expuse la diferite condiții metabolice timp de 2 ore, 4 ore și 6 ore. Ulterior, celulele au fost spălate cu PBS și mediu a fost înlocuit cu DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină. Mediul a fost ulterior înlocuit la fiecare 2 zile. Ulterior, toate metodele experimentale s-au desfășurat așa cum este descris mai jos.

Polarizare – contrast optic de interferență diferențial luminos

Contrastul de interferență diferențială difuză prin contrast polarizator (PlasDIC) este o metodă de contrast utilizată pentru vizualizarea morfologiei. PlasDIC afișează profilul de fază necesar, care este relativ la produsul grosimii secțiunii și diferența dintre indicele de refracție dintre mediul înconjurător și indicele mediu de refracție al cuarțului. PlasDIC are imagistică DIC de înaltă calitate a celulelor individuale, a clusterelor celulare și a celulelor individuale groase în vasele de culturi de celule plastice [ 16 , 17 ].PlasDIC s-a efectuat în conformitate cu Visagie și colab. 17 ].

Progresia ciclului celular și inducerea apoptozei

Citometria de flux a fost utilizată pentru a măsura conținutul de ADN al celulelor după expunerea la diferitele condiții metabolice și pentru a monitoriza efectul asupra progresiei ciclului celular [ 18 ]. Aceasta din urmă a fost realizată prin fixarea etanolului și colorarea cu iodură de propidiu care a fost realizată conform lui Mqoco și colab. 16 ]. Ciclul ciclului Fluorescența de iodură de propidiu a fost măsurată cu ajutorul citometrului de debit al sistemului de fluorescență (FACS) FC500 (Beckman Coulter South Africa (Pty) Ltd). Datele din cel puțin 10 000-30 000 de evenimente au fost analizate cu ajutorul softului CXP (Beckman Coulter South Africa (Pty) Ltd. (Pretoria, Gauteng, Africa de Sud) Distribuțiile ciclului celular au fost calculate cu Cyflogic 1.2.1 lansat 2008/11/19 (Perttu Terho & Cyflo Ltd) prin atribuirea conținutului relativ de ADN pe celulă la fracțiunile sub-G1, G1, S și G2M.

Potențialul membranei mitocondriale

O reducere a potențialului membranei mitocondriale este un indicator timpuriu al inducției apoptozei [ 19 ].Modificările în potențialul membranei mitocondriale au fost investigate folosind anticorpul mitocaptural BIOCOM biotech Pty (Ltd) (Clubview, Africa de Sud.) Mitocapture este un colorant cationic care se acumulează în mitocondriile celulelor sănătoase, însă Mitocapture nu este capabil să se acumuleze în mitocondriile celulele apoptotice datorită potențialului membranei mitocondriale modificate și prin urmare Mitocaptura rămâne în citoplasmă în forma sa monomerică (verde) [ 20 ]. După ce s-au urmat procedurile experimentale generale menționate mai sus, soluția diluată Mitocapture (amestecată conform instrucțiunilor furnizorilor) a fost au fost incubate timp de 60 de minute într-o atmosferă umidificată (37 ° C, 5% C02), probele fiind apoi incubate, fluorescența a fost măsurată la lungimea de undă de excitație de 485 nm și lungimea de undă de emisie de 520 nm utilizând fluorometria Departamentul de Farmacologie, Universitatea din Pretoria).

Generarea peroxidului de hidrogen

Generarea peroxidului de hidrogen a fost măsurată utilizând diacetat de 2, 7-diclorofluoresceină (DCFDA).DCFDA, o sondă nefluorescentă, care, după oxidare prin ROS și peroxizi, este transformată în DCF derivat puternic fluorescent [ 21 ]. După ce au fost urmate procedurile experimentale generale menționate mai sus, DCF-DA (200 pl, 10 uM) a fost pipetată la toate probele și apoi a fost incubată timp de 60 de minute într-o atmosferă umidificată (37 ° C, 5% CO2. la lungimea de undă de excitație de 485 nm și lungimea de undă de emisie de 520 nm utilizând fluorometria (Departamentul de Farmacologie, Universitatea din Pretoria).

Colorarea portocaliei de acridină

Acidina portocalie este un compus fluorescent lizosomotrop care se mișcă liber în membranele celulare atunci când este descărcat [ 22 ]. Cu toate acestea, acridina portocalie se acumulează în forma sa protonată în compartimentele acide și astfel servește ca un marker pentru organele veziculare acide, inclusiv vacuolele autofagice și lizozomii [ 22 ]. După ce s-au urmat procedurile experimentale generale menționate mai sus, s-a adăugat PBS conținând acridină portocală (200 pl, 5 mg / ml) la toate probele și probele au fost incubate timp de 60 de minute într-o atmosferă umidificată (37 ° C, 5% . Fluorescența a fost măsurată la lungimea de undă de excitație de 485 nm și lungimea de undă de emisie de 520 nm folosind fluorometria (Departamentul de Farmacologie, Universitatea din Pretoria).

Statistici

Au fost efectuate cel puțin trei experimente independente pentru toate tehnicile. Fiecare experiment independent fluorometric a avut o dimensiune a probei de 3. Valorile medii ale fiecărui experiment au fost reprezentate în bare grafice, cu barele T referindu-se la deviațiile standard. Valorile P <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic și au fost indicate printr-un asterisc (*). Datele privind progresia ciclului celular de la cel puțin 10 000-30 000 de evenimente au fost analizate utilizând software-ul CXP (Beckman Coulter Africa de Sud (Pty) Ltd. (Pretoria, Gauteng, Africa de Sud)).Distribuțiile ciclului celular au fost calculate cu Cyflogic 1.2.1 lansat în 2008/11/19 (Perttu Terho & Cyflo Ltd).

Rezultate

Degradarea glucozei și l- glutaminei duce la scăderea densității celulare și a celulelor rotunjite

Contrastul de interferență diferențială a difuziei optice difuzate prin contrastul polarizării (PlasDIC) a fost utilizat pentru a demonstra efectele deprivării glucozei și glutaminei asupra morfologiei liniei celulare epiteliale HeLa cervicală și a liniei celulare de celule mamare negative a receptorului estrogen metastatic.Deprivarea de glucoză și glutamină, indiferent de concentrațiile medii individuale, timp de 2 ore, a condus la o ușoară scădere a densității celulare în ambele linii celulare în comparație cu celulele propagate în mediu de creștere (Figura 1 ). Celulele erau încă atașate cu cele mai multe celule prezente în metafază.Celulele rotunjite și scintilate au fost de asemenea observate în celulele propagate în mediu cu glucoză 0-3 mM și glutamină 0-0,05 mM. În plus, cu cât sunt mai mici cantitățile de glucoză și glutamină, cu atât densitatea celulară este mai mică comparativ cu celulele propagate în mediul de creștere, ceea ce implică faptul că atât glucoza, cât și glutamina au roluri esențiale în proliferare și morfologie.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fig1_HTML.jpg

Imaginile PlasDIC după expuneri pe termen scurt (2 ore, 4 ore, 6 ore) de foame de glutamină și de glucoză.Imaginile PlasDIC ale celulelor HeLa și MDA-MB-231 propagate în medii în funcție de starea metabolică și celule expuse actinomicinei D timp de 2 ore, 4 ore și 6 ore. Expunerea la DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 2 ore a dus la scăderea densității celulare. Expunerea la DMEM conținând glucoză 0 mM-3 mM și l -glutamină 0 mM-0,5 mM timp de 2 ore a determinat scăderea densității celulare și a celulelor scutite rotunjite. După 4 h, celulele propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină au prezentat o densitate scăzută a celulelor și celule rotunjite scrâșnite. Celulele propagate în mediu care conține cantități mici de glucoză și glutamină sau fără glucoză și glutamină timp de 4 ore au demonstrat densitatea celulară descrescătoare și numărul crescut de celule care apar rotunjite și scintilate în comparație cu celulele expuse la DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină și celule propagate în mediu de creștere.Celulele propagate în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 6 ore au demonstrat densitatea celulară scăzută și prezența unor celule rotunjite scrâșnite. Acesta din urmă a fost de asemenea observat cu celulele propagate în DMEM conținând glucoză 3 mM și l- glutamină 0,5 mM timp de 6 ore.Celulele propagate în DMEM conținând 0 mM glucoză și 0 mM glutamină timp de 6 ore au demonstrat, de asemenea, prezența unor celule rotunjite și scăderea densității celulare. Acesta din urmă a fost mai pronunțat în comparație cu celulele propagate în DMEM conținând glucoză 3-6 mM și mediu de creștere de l- glutamină 0,5-1 mM timp de 6 ore. După o expunere de 6 ore, celulele au fost în cea mai mare parte prezente în interfază cu celule încă atașate. Bara de scală în toate imaginile reprezintă 50 μm

PlasDIC a fost, de asemenea, utilizat pentru a demonstra deprivarea de glucoză și glutamină timp de 4 ore pe morfologia celulelor în celule HeLa și MDA-MB-231 (figura 1 ). După o expunere de 4 ore la DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină, densitatea celulară este scăzută cu prezența unor celule rotunjite în ambele linii celulare. Alte reduceri la glucoză 3 mM și l- glutamină 0,5 mM însoțită de expunere timp de 4 ore au demonstrat scăderea densității celulare și a numărului crescut de celule rotunjite și scintilate. Deprivarea completă a glutaminei și a glucozei timp de 4 ore a dus la o reducere suplimentară a densității celulare, însoțită de prezența celulelor rotunjite și scutite. Cu toate acestea, toate celulele au rămas atașate după expunere și majoritatea celulelor au ocupat interfața. Mai mult, densitatea celulară a fost redusă mai proeminent după expunerea timp de 4 ore la mediul metabolic în comparație cu expunerea de 2 h.

Efectele deprivării glutaminei și glucozei asupra morfologiei au fost, de asemenea, investigate după 6 h (Figura 1 ). Celulele propagate în DMEM conținând glucoză 3-6 mM și l- glutamină 0,5-1 mM timp de 4 ore au demonstrat scăderea densității celulare și prezența unor celule rotunjite scrâșnite. Celulele propagate în mediu care nu conține glutamină și glucoză au demonstrat, de asemenea, prezența unor celule rotunjite și scăderea densității celulare. Acesta din urmă a fost mai pronunțat în comparație cu celulele propagate în DMEM conținând glucoză 3-6 mM și l- glutamină 0,5-1 mM. Ca și în cazul expunerilor timp de 2 ore și 4 ore, celulele au fost în cea mai mare parte prezente în interfaza cu celulele încă atașate.

Morfologia celulelor a fost, de asemenea, investigată în ceea ce privește posibilele recuperări și efectele pe termen lung ale concentrațiilor fiziologice tipice de glucoză și L-glutamină. Celulele HeLa și MDA-MB-231 au fost expuse în funcție de condiții metabolice variabile timp de 2 ore și 4 ore și 6 ore după care celulele au fost spălate și ulterior mediul a fost înlocuit cu DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 7 zile (Fig.2). Morfologia și densitatea celulară după 7 zile, prezentate cu celule scintite și formă alungită adesea însoțite de proeminențe de celule. Celulele MDA-MB-231 și HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 2 ore și 4 ore și lăsate 7 zile înainte de recuperare au demonstrat o dimensiune redusă a celulei și celulele MDA-MB-231 au fost alungite. Celulele propagate în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 6 ore și lăsate 7 zile înainte de recuperare au demonstrat o dimensiune mai mare a dimensiunilor celulare și morfologia celulară alungită în ambele linii celulare. Celulele expuse la mediu care conține 0-0,5 mM L-glutamină și 3 mM glucoză au demonstrat, de asemenea, scăderea densității celulare și mărirea dimensiunii celulei în ambele linii celulare. Celulele MDA-MB-231 expuse la aceste condiții au demonstrat, de asemenea, celule alungite.Această tendință a devenit din ce în ce mai proeminentă, având o expunere crescută la ambele stări metabolice, atât cu cele două linii celulare, care au o morfologie alungită la 4 ore și 6 ore de expunere după 7 zile de recuperare, când au fost însoțite anterior cu celule neatasate.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fig2_HTML.jpg

Salvarea nereușită a HeLa și MDA-MB-231 după 7 zile. Celulele HeLa și MDA-MB-231 propagate în mediu în starea metabolică timp de 2 ore, 4 ore și 6 ore, cu 7 zile în urmă, după care celulele au fost spălate și mediu a fost înlocuit cu DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină . Efectele scăderii concentrațiilor de l-glutamină și glucoză au fost mai pronunțate la 7 zile după expunere în comparație cu cele din ziua expunerii.Efectele asupra densității celulare scăzute au fost, de asemenea, mai severe. Caracteristicile morfologice observate includ scăderea densității celulare, dimensiunea redusă a celulei și alungirea. Toate caracteristicile morfologice menționate mai sus au fost mai proeminente în DMEM conținând glucoză 0 mM și l- glutamină 0 mM în comparație cu celulele propagate în DMEM conținând glucoză 3 mM-6 mM și l -glutamină 0,5 mM-1 mM. Același lucru este valabil și pentru expunerile de 6 ore comparativ cu expunerile de 2 ore și 4 ore. Totuși, toate efectele menționate anterior au apărut mai devreme în linia celulară MDA-MB-213 în comparație cu linia de celule HeLa (mărire de 20x). Bara de scală în toate imaginile reprezintă 50 μm

Toate caracteristicile morfologice ale mărimii scurte a celulelor și alungirii au crescut cu cantități scăzute de L-glutamină și glucoză și perioade de expunere mai lungi. Totuși, toate efectele menționate anterior au apărut mai devreme în linia de celule MDA-MB-213 în comparație cu linia de celule HeLa care indică faptul că stările metabolice influențează linia celulară foarte metastatică mai proeminent. Mai mult, aceste date morfologice sugerează că există efecte de durată după ce celulele sunt lipsite de nutrienți, chiar și după ce mediul a fost înlocuit cu mediu care conține concentrații fiziologice ale nutrienților.

Dependența de glucoză dependentă de glucoză și deprivarea de l- glutamină determină apariția apoptozei și modificarea ciclului celular

Influența acestor medii diferite asupra progresiei ciclului celular a fost investigată utilizând fixarea etanolului, colorarea cu iodură de propidiu și citometria de curgere. Expunerea celulelor Hela și MDA-MB-231 la mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină a dus la creșterea numărului de celule în faza sub-G1, la scăderea numărului de celule care ocupă faza G1 și la un creșterea celulelor în faza G2M cu modificări nesemnificative statistic între expunere timp de 2 ore, 4 ore și 6 ore (tabelul 1 și figura 3 ).Schimbările în progresia ciclului celular au fost progresiv mai pronunțate atunci când celulele au fost expuse la mediu conținând cantități mai scăzute de glucoză și l- glutamină. În plus, influența mediilor în funcție de starea metabolică asupra progresiei ciclului celular a fost progresiv mai mare între diferite perioade de expunere atunci când mediul conține cantități descrescătoare de glucoză și l- glutamină.

tabelul 1

Histogramele de evoluție a ciclului histologic ale celulelor HeLa și MDA-MB-231 propagate în medii în funcție de starea metabolică pentru perioada de expunere adecvată (2 ore, 4 ore și 6 ore) (valoare P <0,05)

Probă Profil histogramă
Celulele HeLa s-au propagat în mediu de creștere timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figa_HTML.gif
Celulele HeLa s-au propagat în mediu de creștere timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figb_HTML.gif
Celulele HeLa s-au propagat în mediu de creștere timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figc_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figd_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fige_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figf_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 3 mM glucoză și 0,5 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figg_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 3 mM glucoză și 0,5 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figh_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu care conține glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figi_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figj_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figk_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 6 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figl_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere timp de 2 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figm_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere timp de 4 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fign_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere timp de 6 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figo_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figp_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figq_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 6 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figr_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 2 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figs_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 4 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figt_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 6 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figu_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figv_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figw_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 0 mM și L-glutamină 0 mM timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figx_HTML.gif
Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fig3_HTML.jpg

Progresia ciclului celular după expunerea parțială și completă la glutamină și glucoză pentru expuneri pe termen scurt și după 7 zile. Procentul de celule care ocupă fiecare fază a ciclului celular după ce celulele s-au propagat în mediu în funcție de starea metabolică pentru perioada de expunere adecvată (2 ore, 4 ore și 6 ore).Celulele Hela propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină au demonstrat o fracție crescută de sub-G1 și G2M. Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină au arătat de asemenea o fracție sub-G1 crescută. Celulele MDA-MB-231 și HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină au demonstrat o fracție crescută de sub-G1 și G2M.Celulele HeLa și MDA-MB-231 propagate în mediu care nu conține glucoză sau L-glutamină au demonstrat o creștere a numărului de celule apoptotice, iar celulele HeLa au prezentat de asemenea o creștere a fracției G2M. Efectele asupra ciclului celular și inducerea apoptozei în ziua 7 prin intermediul citometriei de curgere utilizând colorarea cu iodură de propidiu au arătat o inducție semnificativă a apoptozei în toate probele tratate.Celulele Hela- și MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină cu 7 zile înainte, de asemenea, au demonstrat o creștere a numărului de celule care ocupă faza S. Celulele MDA-MB-231 au prezentat, de asemenea, o creștere de 2 M. Celulele HeLa propagate în mediu care conține glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM s-au prezentat, de asemenea, cu o fracție G2M mărită. Celulele MDA-MB-231 propagate în DMEM conținând glucoză 0 mM-3 mM și l -glutamină 0 mM-0,5 mM au demonstrat un număr crescut de celule în faza S. Celulele Hela propagate în mediu care conține glucoză 0 mM și L-glutamină 0 mM timp de 2 ore și 4 ore au prezentat, de asemenea, o fază S crescută. Un asterisc (*) indică valoarea P <0,05

Expunerea la mediu conținând glucoză 3 mM și l- glutamină 0,5 mM în celule Hela timp de 2 ore a condus la 11% din celule fiind prezente în faza sub-G1, 63% în faza G1, 7% în faza S și 19% în faza G 2 M.Totuși, după 4 ore, 14% din celule s-au aflat în faza sub-G1, 48% în faza G1, 8% în faza S și 31% în faza G2M. După 6 ore de expunere, 15% dintre celule au fost în faza sub-G1, 34% în faza G1, 8% în faza S și 43% în faza G2M. Mediul de expunere care conține glucoză 3 mM și l- glutamină 0,5 mM în MDA-MB-231 timp de 2 ore a condus la prezența a 9% din celule în faza sub-G1, 46% în faza G1, 15% fază și 30% în faza G 2 M. După expunerea la mediu conținând 3 mM glucoză și 0,5 mM glutamină timp de 4 ore, 10% din celule au fost în faza Sub-G1, 59% în faza G1, 10% în faza S și 21% faza G2M. După 6 ore de expunere, 21% dintre celule au fost în faza sub-G1, 54% în faza G1, 10% în faza S și 16% în faza G2M.Aceste tendințe au continuat cu expunerea celulelor la mediu conținând glucoză 0 mM și l- glutamină 0 mM.

În plus, s-au investigat și efectele de salvare și pe termen lung ale concentrațiilor fiziologice de glucoză și L-glutamină. Aceasta s-a realizat prin expunerea liniilor celulare la mediu în funcție de diferite condiții metabolice pentru perioada corespunzătoare înainte ca celulele să fie spălate cu PBS și mediul a fost înlocuit cu glucoză 6 mM și 1 mM glutamină (mediu a fost înlocuit la fiecare 2 zile). Efectele asupra ciclului celular și inducerea apoptozei în ziua 7 sunt demonstrate în tabelul 2 și în figura 3 . Celulele care se referă la acest grup de expunere au prezentat date privind progresia ciclului celular care indică o inducere semnificativă a apoptozei. Fracțiunile sub-G1 au crescut cu scăderea cantităților de glucoză și l- glutamină și creșterea perioadelor de expunere (2 ore, 4 ore și 6 ore).

tabel 2

Histogramele de evoluție a ciclului histologic ale celulelor HeLa și MDA-MB-231 propagate în medii în funcție de starea metabolică pentru perioada de expunere adecvată (2 ore, 4 ore și 6 ore) cu 7 zile în urmă, care după spălarea celulelor și înlocuirea mediului cu condiția 1 mediu (valoare P<0,05)

Probă Profil histogramă
Celulele HeLa s-au propagat în mediu de creștere timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figy_HTML.gif
Celulele HeLa s-au propagat în mediu de creștere timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figz_HTML.gif
Celulele HeLa s-au propagat în mediu de creștere timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figaa_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figab_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figac_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figad_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 3 mM glucoză și 0,5 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figae_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 3 mM glucoză și 0,5 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figaf_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu care conține glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figag_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figah_HTML.gif
Celule HeLa propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figai_HTML.gif
Celulele HeLa propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 6 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figaj_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere timp de 2 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figak_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere timp de 4 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figal_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere timp de 6 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figam_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figan_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figao_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină timp de 6 ore Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figap_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figaq_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figar_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 3 mM și L-glutamină 0,5 mM timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Denumirea obiectului este 13578_2015_30_Figas_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 2 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figat_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând 0 mM glucoză și 0 mM L-glutamină timp de 4 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Figau_HTML.gif
Celulele MDA-MB-231 propagate în mediu conținând glucoză 0 mM și L-glutamină 0 mM timp de 6 ore Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Obiectul nume este 13578_2015_30_Figav_HTML.gif

Celulele Hela și MDA-MB-231 propagate în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 7 zile au demonstrat atât o creștere a celulelor apoptotice (faza sub-G1), cât și o creștere a fazei S. Celulele MDA-MB-231 prezintă, de asemenea, o fază G2 M mărită atunci când sunt expuse la DMEM conținând glucoză 6 mM și l- glutamină 1 mM în întregime. Celulele Hela propagate în DMEM conținând glucoză 3 mM și l- glutamină 0,05 mM și lăsate la 7 zile de recuperare propagate în DMEM conținând glucoză 6 mM și l- glutamină 1 mM prezentată, de asemenea, cu un vârf apoptotic sub-G1 și o fază G2M mărită.Celulele MDA-MB-231 expuse la DMEM conținând glucoză 3 mM și l- glutamină 0,5 mM au prezentat o creștere foarte proeminentă în faza S. Toate creșterile menționate mai sus ale numărului de celule care ocupă respectivele faze ale ciclului celular au fost asociate cu o scădere corespunzătoare a celulelor care ocupă faza G1. Celulele HeLa expuse la DMEM care nu conține glucoză sau l- glutamină pentru perioade scurte de expunere și au permis o recuperare de 7 zile în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină au arătat o creștere a numărului de celule care ocupă faza S.MDA-MB-231 celule expuse la DMEM care nu conține glucoză sau l -glutamină pentru perioade de expunere scurtă și permis de 7 zile de recuperare în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM l -glutamină a dus la o creștere a numărului de celule în faza S ; cel mai proeminent în 2 h, urmat de 4 h și în final de 6 h însoțită de o creștere constantă a numărului de apoptoză (sub-G 1 ) celule și numărul de celule din G 1 faza.

Degradarea/lipsa glucozei și l- glutaminei duce la depolarizarea potențialului membranei mitocondriale

Acest studiu a investigat în continuare inducerea apoptozei prin demonstrarea efectului diferitelor condiții metabolice asupra potențialului membranei mitocondriale. Calea apoptotică intrinsecă implică pierderea potențialului de membrană mitocondrială rezultând eliberarea citocromului c și activarea ulterioară a caspazei [ 9 ]. Rezultatele au indicat că potențialul membranei mitocondriale a celulelor expuse la DMEM care nu conțin glucoză sau l -glutamină a fost afectată cel mai mult în ambele linii de celule (Fig. 4a și șib).b). În plus, celulele MDA-MB-231 au fost, de asemenea, mai afectate în general, în comparație cu celulele HeLa. Recuperarea și formarea de colonii după 7 zile de propagare în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM l -glutamină au indicat faptul că celulele MDA-MB-231 sunt în continuare afectate mai vizibil (Fig. 4c și șid).d ). Celulele HeLa au prezentat, de asemenea, un număr semnificativ de celule care posedă un potențial redus de membrană mitocondrială după expunerea la mediu care nu conține glucoză sau l-glutamină, chiar 7 zile după retragerea mediului și înlocuirea cu DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM l-glutamină. MDA-MB-231 a fost afectată de orice variație a stării metabolice a mediei cu DMEM conținând glucoză 0-3 mM și l- glutamină 0-0,5 mM rezultând cel mai vizibil prezentat potențial al membranei mitocondriale reduse.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fig4_HTML.jpg

Potențialul membranei potențialului mitocondrial, după expunerea parțială și completă la glutamină și glucoză, pentru expuneri pe termen scurt și după 7 zile. Potențialul membranei mitocondriale a celulelor HeLa ( a ) și a celulelor MDA-MB-231 ( b ) expuse la mediu constând în diferite condiții metabolice. Celule expuse la mediu care nu conține glucoză sau l- glutamină au fost singurele probe cu potențial redus de membrană mitocondrială care indică inducerea apoptozei. Fluorometria și mitocaptura au demonstrat că recuperarea nereușită și formarea coloniilor au demonstrat că linia de celule HeLa ( c ) a fost afectată mai puțin decât linia celulară MDA-MB-231 ( d ). S-au observat mici modificări la celulele HeLa expuse la DMEM conținând glucoză 3 mM-6 mM și l -glutamină 0,5 mM-1 mM. Cu toate acestea, celulele expuse la mediu conținând glucoză 0 mM și L-glutamină 0 mM au demonstrat o schimbare semnificativă statistic în potențialul membranei mitocondriale. Cu privire la liniile celulare MDA-MB-231, toate cele trei stări metabolice au afectat  potențiale celulare ale membranei mitocondriale expuse la DMEM conținând glucoză 0 mM-3 mM și l-glutamină 0 mM-0,5 mM cea mai proeminentă. Un asterisc (*) indică valoarea P <0,05

Restabilirea celulară nereușită demonstrează creșterea generării de peroxid de hidrogen

Producția de peroxid de hidrogen a fost determinată prin intermediul unui DCFDA care, după oxidare prin ROS și peroxizi, este transformat în DCF derivat puternic fluorescent [ 21 , 22 ]. Expunerea la diferite medii nu au schimbat producția de peroxid de hidrogen , în primele șase ore după expunere (Fig. 5a și și.b ). Totuși, rezultatele liniilor celulare au permis recuperarea după 7 zile după propagarea timp de 7 zile în DMEM conținând glucoză 6 mM și l- glutamină 1 mM au demonstrat că efectele diferitelor medii metabolice au afectat în continuare funcționarea celulară și producerea de ROS după înlocuirea cu DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM 1-glutamină așa cum este indicat de creșterea producției ROS în toate liniile de celule expuse la medii metabolice variate (Fig. 5c și șid).d ). In linia de celule HeLa, producția ROS a crescut mai vizibil atunci când este expus la DMEM conținând glucoză 6 mM și 1 mM l -glutamină urmată de scăderea sumelor și glutamină conținând glucoză. Rezultatele au arătat, de asemenea, că celulele MDA-MB-231 propagate în mediu de creștere au produs cantități mai mari de ROS posibil datorită naturii lor înalt glicolitic și metastatic. Totuși, mediile metabolice au crescut, de asemenea, producția lor de ROS, cel mai vizibil prin DMEM conținând 3 mM glucoză și 0,05 mM l- glutamină .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fig5_HTML.jpg

Producția de peroxid de hidrogen după expunerea parțială și completă la glutamină și glucoză pentru expuneri pe termen scurt și după 7 zile. Generarea peroxidului de hidrogen în celulele HeLa ( a ) și MDA-MB-231 ( b ) după expunerea la medii care prezintă diferite condiții metabolice nu s-a schimbat în nici un fel semnificativ din punct de vedere statistic (valoare P > 0,05). În plus, recuperarea celulelor prin propagarea celulelor HeLa expuse ( c ) și MDA-MB-231 ( d ) în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM glutamină timp de 7 zile a fost nereușită și a demonstrat creșterea producției de peroxid de hidrogen. Un asterisc (*) indică valoarea P <0,05

Eșecul celulelor nereușite demonstrează creșterea colorării lizozomale

Acidina portocalie este un compus fluorescent lizosomotrop care se mișcă liber în membranele celulare atunci când este descărcat. Totuși, acridina portocalie se acumulează în compartimentele sale acide de formare protonată și servește astfel ca un marker pentru organele veziculare acide, incluzând vacuole autofagice și lizozomi [ 23 ]. Expunerea inițială de 6 h la mediu care constă din diferite stări metabolice nu au ca rezultat o colorație a crescut semnificativ lizozomale în oricare linie de celule (Fig. 6a și șib).b ). Celulele care au fost expuse la diferite stări metabolice, urmate de recuperarea timp de 7 zile în DMEM conținând 6 mM glucoză și 1 mM l-glutamină a demonstrat o colorare lizozomale crescută indică o creștere în compartimentele acide și formarea de vacuole (Fig. 6c și anddd ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13578_2015_30_Fig6_HTML.jpg

Colorarea portocalie de acridină după înjunghierea parțială și completă a glutaminei și a glucozei pentru expuneri pe termen scurt și după 7 zile. Culoarea portocalie de acridină a celulelor HeLa ( a ) și MDA-MB-231 ( b ) după expunerea la medii care prezintă diferite condiții metabolice. Producția de portocale de acridină nu s-a schimbat în nici un fel semnificativ din punct de vedere statistic atunci când a fost expusă acestor condiții metabolice (valoare P > 0,05). Colorarea portocaliei de acridină și formarea coloniilor după 7 zile în celulele HeLa ( c ) și MDA-MB-231 ( d ). Rezultatele au demonstrat că deprivarea de glucoză și glutamină afectează zilele de funcționare a celulelor după expunere, fiind întreruptă cu toată expunerea la medii condiționate, ceea ce demonstrează o creștere a colorării acridinei portocalii, ceea ce sugerează o creștere a acidității. Un asterisc (*) indică valoarea P <0,05

Discuţie

Celulele canceroase exercită mai multe mutații genetice intrinseci (care afectează p53, MYC, AMPK, PI3K și HIF1) și răspunsuri extrinseci la mediul tumoral (hipoxie și aciditate). Acest lucru are ca rezultat un metabolism celular modificat, generând cantități mari de ATP, rezultând proliferarea sporită, sinteza macromoleculară crescută și echilibrul unei homeostaze redox delicate [ 2 ].

Multe celule tumorigene metabolizează cantități mult mai mari de glucoză decât lactatul în glicoliza aerobă. Acest lucru este cunoscut ca efectul Warburg și acest lucru apare chiar și în prezența respirației mitocondriale [ 24 ]. O sursă majoră de energie în metabolizarea celulară este glucoza care este metabolizată în piruvat în glicoliză și oxidată în continuare pentru a forma dioxid de carbon generând ATP în ciclul acidului tricarboxilic. Metabolismul glutaminei contribuie la precursorii biomasei deoarece este o sursă majoră de carbon și azot [ 25 ].

Acest studiu a investigat necesitatea de glucoză și l- glutamină în proliferarea și funcționarea celulelor(canceroase). Acest lucru a fost realizat prin demonstrarea efectelor mediilor cu stări metabolice diferite, care conțin concentrații scăzute de glucoză sau l- glutamină, într-o linie celulară de adenocarcinom cervical uman (HeLa) și o linie celulară de adenocarcinom mamar cu metastaze (MDA-MB-231) pe morfologie , progresia ciclului celular, generarea de peroxid de hidrogen și moartea celulară prin inducerea apoptozei și autofagiei.

Constatările morfologice demonstrează că scăderea cantităților de glucoză și l- glutamină în mediul de creștere a dus la scăderea densității celulare în ambele linii celulare. Aceste efecte au fost mai pronunțate la 7 zile după ce mediul de expunere a fost înlocuit cu mediu conținând 6 mM glucoză și 1 mM L-glutamină. Deoarece glucoza este o sursă esențială de carbon și energie necesară pentru supraviețuirea și proliferarea celulară, deprivarea glucozei are ca rezultat o eșec al inducției enzimelor glicolitice cu încetarea ulterioară a diviziunii celulare26 ]. De asemenea, s-a descoperit că privarea de glucoză induce citotoxicitatea în linia celulară de carcinom multirezistent (MCF-7 / ADR). În decurs de 10 minute, mai multe căi de semnalizare incluzând proteine ​​kinazele reglementate extracelular (ERK1 / 2), Lyn Kinase (o srcfamily kinase) și c-Jun kinaza N-terminală (JNK) au fost activate. Activarea ERK1 / 2 are ca rezultat generarea ulterioară a ROS crescută. ERK1 / 2 sunt membri ai familiei protein kinazei activate mitogen (MAPK) [ 27]. MAPK este responsabil pentru fosforilarea substraturilor nucleare, inclusiv factorii de transcripție reglementați redox ( c- Myc și c- fos) implicați în răspunsurile celulare la stresul oxidativ [ 28 ].

Date progresie celulare au sugerat ca privarea de glutamină și glucoză a dus la un G 2 M bloc după 2-6 h în linia de celule HeLa și 2-4 h în linia de celule MDA-MB-231 însoțit cu o inducere crescută a apoptozei în ambele linii celulare. Privarea de glucoză într – o linie de celule murine non-leukemic (32Dcl23), transformată 32Dcl23 linie celulară și linia celulară de fibrosarcom (KHT-C2-LP1) , de asemenea , a condus la intrerupere G 2 M  [ 29 , 30 ]. Mai mult, a fost larg raportat că rezultatele privării de glutamină în celulă intrerupe ciclu g1 în celulele netransformate. Privarea Glutamina într – o linie de celule umane hepatocarcinom (Hep3B) a condus la exprimarea semnificativă modificată a genelor legate de G 2Faza M și punctul de control al vătămării ADN, incluzând oprirea creșterii și AD 45-inducibil, gama (GADD45G) [ 31 ]. Abcouver și colab. [ 32 ] au raportat, de asemenea, că privarea de glutamină în celulele mamare carcinom ductal primar (TSE) și celulele epiteliale mamare (HBL) a dus la o creștere rapidă a transcripției GADD45 și a ADN-ului inductibil cu deteriorarea ADN 3 (GADD153). Ciclul celular de date progresie a demonstrat , de asemenea , un număr crescut de celule care ocupă G 2 faza M dupăe privarea de glutamină. stop celule tumorigene K-Ras-conduse in oricare faza S sau G 2M are loc  la privarea de glutamină32 , 33]. Glutamina sau deprivarea glucozei are ca rezultat, de asemenea, letalitatea sintetică a diferiților compuși specifici din faza celulară antitumorală. De exemplu, deprivarea de glutamină în asociere cu capecitabină sau paclitaxel a determinat moartea celulară îmbunătățită5 ]. Creșterea celulelor care ocupă G 1 fază după expunerea la medii de creștere conținând scăderea cantităților de glutamină și de glucoza sugerează inducerea apoptozei. Diferite rapoarte verifică inducerea apoptozei prin deprivarea de glucoză sau glutamină observată aici, incluzând celulele renale umane embrionare (HA1E) și linia celulară de fibroblaste embrionare de șoarece (NIH3T3)34 ].

În timpul căii apoptotice intrinseci, semnalizarea celulară de stres conduce la permeabilizarea membranei externe mitocondriale care rezultă în eliberarea citocromului c în activarea citosolului caspazei [ 31 ]. Acest lucru este susținut de rapoartele anterioare în care deprivarea de glucoză în celule FL5.12 hemapoietice, neutrofilele umane și de șobolan au dus la depolarizarea potențialului membranei mitocondriale [ 35 , 36 ]. Astfel, inducerea apoptozei a fost verificată prin constatări suplimentare de citometrie în flux care demonstrează că expunerea la mediul care conține glucoză scăzută și  cantitățile de l-glutamină au determinat o reducere a potențialului membranei mitocondriale. Studiile de ultrastructură mitocondrială au evidențiat faptul că înfometarea completă a glucozei timp de 6 h-9 h a dus la o fragmentare mitocondrială crescută, în timp ce reducerea glucozei sau a foametei complete cu glutamină a determinat alungirea mitocondrială. În același timp, înfometarea glucozei și a glutaminei conduce, de asemenea, la mitocondriile fuzionate [ 35]. Lipsa de glutamină în celulele carcinomului pulmonar uman (A549) a demonstrat mitocondriile dense fără alte modificări structurale mitocondriale anormale. Suplimentarea cu glutamină (1 mM) a determinat o creștere a numărului de mitocondrii însoțită de dimensiunea mitocondriilor mari. Pata potențial sensibilă cu clorometiltetrametilsamine (CMTMRos) în același studiu a demonstrat că deprivarea completă a glutaminei a dus la mitocondriile mai puțin rotunde și nu la fel de dens în jurul nucleului în comparație cu celulele cultivate în mediu conținând 1 mM glutamină. Mitocondria a avut în ambele condiții structuri filamentoase subțiri [ 36 ].

Eliberarea citochromului c este un alt semn distinctiv al căii apoptotice intrinseci și a fost observată după deprivarea de glutamină în celulele FL5.12, hibridoamele murine KB26.5 [ 37 , 38 ]. Un alt studiu a arătat că deprivarea de glutamină în linia celulară de hibridom murin (Sp20) conduce la eliberarea citocromului cși a SMAC / DIABLO însoțită de translocarea Bax la mitocondriile și activarea caspazei 9, care sunt toate caracteristicile căii intrinseci [ 39 ]. Mai mult, deprivarea de glutamină în fibroblastele transformate de myc a demonstrat că inhibarea bcl-2 și caspazei 9 a împiedicat moartea celulelor să verifice inducerea căii intrinseci [ 37]. Lipsirea de glutamină în celulele leucemiei limfoblastice CD4 + (clona CEM 13), celulele leukeumiei limfoblastice umane (CEM-CCRF) și celulele promileeloblaste umane (HL-60) au condus de asemenea la contracția și activarea receptorilor CD95 sugerând implicarea căilor extrinseci [ 40 ] .

Acest studiu a demonstrat că deprivarea de glucoză și l- glutamină a dus la creșterea producției de peroxid de hidrogen după o perioadă de recuperare de 7 zile în ambele linii celulare. Un mediu scăzut în glucoză are ca rezultat o fosforilare oxidativă crescută pentru aprovizionarea adecvată cu ATP; acest lucru ar conduce la o reducere suplimentară a etc(lanțul de transport al electronilor) cu ROS crescută ulterior. Creșterea ROS (peroxidul de hidrogen și superoxid) se datorează producției reduse de nicotinamidă adenină dinucleotidă și piruvat în sistemul fosfat de pentoză și respectiv în glicoliza [ 41 ].

Mai multe rapoarte au indicat de asemenea că privarea de glucoza cauzat de asemenea , producția crescută de peroxid de hidrogen în mai multe linii de celule , inclusiv chineză linie hamster de celule ovariene (CHO), linie de celule umane de carcinom hepatic (Hep2G), uman carcinomul pancreatic (PANC1) și fibroblaste umane [ 42 – 45 ]. Degradarea glucozei care are ca rezultat stresul oxidativ a crescut, de asemenea, asocierea dintre proteina asociată cu moartea 6 (DAXX), kinaza 1 de reglare a semnalelor de apoptoză (ASK1) și relocarea DAXX din nucleu în citoplasmă. Aceasta este importantă deoarece DAXX mediază recrutarea ASK1 la FAS necesară pentru apoptoza mediată de Fas. [ 44 ]. Owada și colab. [ 43] a demonstrat că creșterea peroxidului de hidrogen a rezultat din privarea glucozei în celulele Hep2G și PANC1 a demonstrat fosforilarea și activarea ulterioară AKT [ 43 , 45 ].

Concluzie

Acest studiu a demonstrat că expunerea la scăderea cantităților de glucoză sau l -glutamină a dus la scăderea densității celulare, G 2 M bloc și inducerea apoptozei în câteva ore. După 7 zile de a fi cultivate în DMEM conținând glucoză 6 mM și 1 mM l -glutamină efectele menționate mai sus sunt mai proeminente însoțită de o reducere a potențialului și creșterea colorația acridin orange membranei mitocondriale , în ambele linii celulare. În plus, linia celulară foarte glicolitică și metastatică a fost afectată mai mult în comparație cu linia celulară de carcinom cervical. Acest studiu contribuie astfel la cunoașterea efectelor in vitro și a transducției semnalului privarii de glucoză sau  de glutamină în liniile celulare tumorigene. Cercetările ulterioare sunt imperative, deoarece pot identifica noi obiective pentru chimioterapie în lupta continuă împotriva cancerului.

Logo-ul celbio

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Cell & Bioscience Journal Front Page
Cell Biosci . 2015; 5: 37.
Publicat online 2015 Jul 8. doi: 10.1186 / s13578-015-0030-1
PMCID: PMC4518607
PMID: 26225207
Influența deprivării /lipsirii parțiale și complete a glutaminei și glucozei asupra liniilor celulare tumorigene de sân și cervic

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de subvenții acordate de Asociația pentru Cancer din Africa de Sud, Trustul Struwig Germeshuysen, RESCOM (Consiliul de Cercetare al Universității din Pretoria), Fundația de Cercetare Națională din Africa de Sud și Consiliul de Cercetare Medicală. L Liebenberg, EH Matthews și GE Mathews au asistat la obținerea unor fonduri suplimentare.

Note de subsol

Concurenți interesați

Autorii declară că nu există interese concurente.

Contribuțiile autorilor

TVM și MHV au fost implicate în proiectarea, interpretarea datelor și efectuarea experimentelor. MHV a făcut analiza statistică în acest proiect și a redactat manuscrisul. AMJ a fost implicat în planificarea acestui proiect, supravegherea proiectului și editarea manuscrisului. LL, EHM, GEM și AMJ au contribuit la planificarea și finanțarea necesare pentru acest proiect. GEM a asistat de asemenea la editarea manuscrisului. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

Informații despre colaboratori

Michelle Helen Visagie, Telefon: +27 12 3192245, az.ca.pu@eigasiv.ellehcim .

Thandi Vuyelwa Mqoco, az.ca.pu@ocoqm.idnaht .

Leon Liebenberg, moc.xobloothcraeser@grebnebeill .

Edward Henry Mathews, moc.xobloothcraeser@swehtamhe .

George Edward Mathews, az.ca.uwn@64007202 .

Anna Margaretha Joubert, az.ca.pu@trebuoj.einna .

Referințe

1. Hensley CT, Wasti AT, BeBeradinis RJ. Glutamina și cancerul: biologie celulară, fiziologie și oportunități clinice. J Clin Invest. 2015; 123 : 3678-3694. doi: 10.1172 / JCI69600. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
2. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Reglarea metabolismului celulelor canceroase. Nat Rev Cancer. 2011;11 : 85-95. doi: 10.1038 / nrc2981. PubMed ] [ CrossRef ]
3. Shanware NP, Bray K, Abraham RT. Rețelele PI3K, metabolice și autofagice: parteneri interactivi în sănătatea și bolile celulare. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013; 53 : 89-106. doi: 10.1146 / anurev-pharmtox-010611-134717. PubMed ] [ CrossRef ]
4. Lozy F, Karantza VG. Autofagia și metabolismul celulelor canceroase. Semin Cell Dev Biol. 2012; 23 : 395-401. doi: 10.1016 / j.semcdb.2012.01.005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
5. Qie S, Liang D, Yin C, Gu W, Meng M, Wang C. și colab. Deprivarea de glutamină și epuizarea glucozei declanșează inhibarea creșterii prin reprogramarea expresiei genetice distincte. Ciclul celulei. 2012; 11 : 3679-3690. doi: 10,4161 / cc.21944. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
6. Kung HN, Marks JR, Chi JT. Glutamin sintetaza este un determinant genetic al independenței glutaminei specifice tipului celular în epiteliul mamar. PLoS Genet. 2011; 7 : e1002229. doi: 10.1371 / journal.pgen.1002229. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
7. Sottnik JL, Lori JC, Rose BJ, Thamm DH. Inhibarea glicolizei prin 2-deoxi-D-glucoză revine la fenotipul metastatic in vitro și in vivo. Clin Exp. Metastasis. 2011; 28 : 865-875. doi: 10.1007 / s10585-011-9417-5. PubMed ] [ CrossRef ]
8. Rahbari R, Sheahan T, Modele V, Collier P, Macfarlane C, Badge RM. Un nou marker retrotransposon L1 pentru identificarea liniei celulare HeLa. Biotechniques. 2009; 46 : 277-284. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
9. Jose C, Bellance N, Rossignoi R. Alegerea dintre glicoliza și fosforilarea oxidativă: o dilemă a tumorii? Biochim Biophys Acta. 1807; 2011 : 552-561. PubMed ]
10. Rossignol R, Gilkerson R, Aggeler R, Yamagata K, Remington SJ, Capaldi RA. Substratul de energie modulează structura mitocondrială și capacitatea oxidativă în celulele canceroase. Cancer Res. 2014; 64 : 986-993. PubMed ]
11. Corkery B, Crown J, Clynes M, Donovan N. Receptorul factorului de creștere epidermal ca potențială țintă terapeutică în cancerul de sân triplă negativ. Ann Oncol. 2009; 20 : 862-867. doi: 10.1093 / anonc / mdn710. PubMed ] [ CrossRef ]
12. Sala DD, Wu Y, Domann FE, Spitz DR, Anderson ME. Activitatea mitocondrială a calciului uniporter este dispensabilă pentru supraviețuirea celulelor carcinomului mamar MDA-MB-231. Plus unu. 2014; 9 : e96866. doi: 10.1371 / journal.pone.0096866. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
13. Liu B, Fan Z, Edgerton SM, Deng XS, Alimova IN, Lind SE, și colab. Metforminul induce răspunsuri biologice și moleculare unice la celulele cu cancer triplă cu cancer de sân. Ciclul celulei. 2009; 8 : 2031-2040. doi: 10.4161 / cc.8.13.8814. PubMed ] [ CrossRef ]
14. Robey IF, Lien AD, Welsh SJ, Baggett BK, Gillies RJ. Factorul-1a și fenotipul glicolitic inductibil de hipoxie în tumori. Neoplazia. 2005; 7 : 324-330. doi: 10.1593 / neo.04430. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
15. Palorini R, Simonetto T, Cirulli C, Chiaradonna F. Inhibitorii complexului 1 mitocondrial și fosforilarea forțată oxidativă sinergiză în inducerea morții celulelor canceroase. Int J Cell Biol. 2013; doi: 10.1155 / 2013/243876. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
16. Mqoco TV, Visagie MH, Albrecht C, Joubert AM. Interacțiunea celulară diferențială dintre extractele de fructosc de Sutherlandia asupra celulelor mamare tumorigene și non-tumorigene. S Afr J Bot. 2014; 90 : 59-67. doi: 10.1016 / j.sajb.2013.10.008. CrossRef ]
17. Visagie MH, Birkholtz LM, Joubert AM. Analogul 17-beta-estradiol inhibă proliferarea celulară prin apoptoza de inducție în liniile de celule mamare. Microsc Res Tech. 2014; 77 : 236-242. doi: 10.1002 / jemt.22334. PubMed ] [ CrossRef ]
18. Ekim B, Magnuson B, Acosta-Jaquez HA, Keller JA, Feener EP, Fingar DC. mTOR fosforilarea domeniului kinazei promovează semnalizarea mTORC1, creșterea celulelor și progresia ciclului celular.Mol Cell Biol. 2011; 31 : 2878-2801. doi: 10.1128 / MCB.05437-11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
19. Yoon JC, Ling AJY, Isik M, Lee DD, Steinbaugh MJ, Sack LM și colab. GLTSCR2 / PICT1 leagă stresul mitocondrial și semnalizarea Myc. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2014; 11 : 3781-3786. doi: 10.1073 / pnas.1400705111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
20. Takai N, Ueda T, Nishida M, Nasu K, Nahara H. Bufalin induce inhibarea creșterii, stoparea ciclului celular și apoptoza în celulele cancerului endometrial și ovarian uman. Int J Mol Med. 2008; 21 : 637-643.PubMed ]
21. Costa A, Scholer-Dahirel A, Mechta-Grigoriou F. Rolul speciilor reactive de oxigen și al metabolismului asupra celulelor canceroase și a micro-mediului acestora. Semin Cancer Biol. 2014; 26 : 23-32. doi: 10.1016 / j.semcancer.2013.12.007. PubMed ] [ CrossRef ]
22. Yao ZF, Cao J, Xu LM, Sun XC, Kang J, Yang G și colab. Perfluoroctan sulfonatul blochează fluxul de autofagie și permeabilizarea membranelor lizozomale induse în celulele HepG2. Food Chem Toxicol. 2014; 67 : 96-104. doi: 10.1016 / j.fct.2014.02.017. PubMed ] [ CrossRef ]
23. Kusuzaki K, Murata H, Takeshita H, Hashiguchi S, Nozaki T, Emoto K, și colab. Situri de legare intracelulare a portocaliei acridine în celulele osteosarcomului vii. Anticancer Res. 2000; 20 : 971-975. PubMed ]
24. Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Contribuțiile lui Otto Warburg la conceptele actuale ale metabolismului cancerului. Nat Rev Cancer. 2011; 11 : 325-337. doi: 10.1038 / nrc3038. PubMed ] [ CrossRef ]
25. Luntul SY, Vander Heiden MG. Glicoliza aerobă: satisfacerea cerințelor metabolice ale proliferării celulare. Annu Rev Cell Dev Biol. 2011; 27 : 441-464. doi: 10.1146 / anurev-cellbio-092910-154237. PubMed ] [ CrossRef ]
26. Marca K. Glicoliza aerobă prin proliferarea celulelor: protecția împotriva stresului oxidativ în detrimentul randamentului energetic. J Bioenerg Biomembr. 1997; 29 : 355-364. doi: 10.1023 / A: 1022498714522. PubMed ] [ CrossRef ]
27. Spitz DRS, Sim J, Didnour LA, Galforo SS, Lee YJ. Stresul oxidativ indus de deprivarea de glucoză în celulele tumorale umane: un defect fundamental al metabolismului. Ann NY Acad Sci. 2006; 899 : 349-362. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06199.x. PubMed ] [ CrossRef ]
28. Lee YJ, Galoforo SS, Berns CM, Chen JC, Davis BH, Sim JE, și colab. Citotoxicitatea indusă de deprivarea citocromului și modificările activării protein kinazei activate de mitogen sunt mediate de stresul oxidativ în celulele carcinomului de sân uman rezistent multidrog. J Biol Chem. 1998; 273 : 5294-5299. doi: 10.1074 / jbc.273.9.5294. PubMed ] [ CrossRef ]
29. Kansara M, Berridge MV. Oncogene modulează sensibilitatea celulară la apoptoza indusă de deprivarea glucozei. Anticancer Res. 2004; 24 : 2503-2510. PubMed ]
30. Schlappack OK, Zimmermann A, Hill RP. Glucozitatea și acidoza: efect asupra potențialului metastatic experimental, conținutului de ADN și rezistenței MTX a celulelor tumorale murine. Br J Cancer. 1991; 64 : 663-670. doi: 10.1038 / bjc.1991.378. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
31. Landes T, Martinu JC. Permeabilizarea membranei externe mitocondriale în timpul apoptozei: rolul fisiunii mitocondriale. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813 : 540-5. doi: 10.1016 / j.bbccr.2011.01.021. PubMed ] [ CrossRef ]
32. Abcouwer SF, Schwarz C, Mequid RA. Îndepărtarea glutaminei induce expresia GADD45 și GADD153 în primul rând prin stabilizarea ARNm. J Biol Chem. 1999; 274 : 28645-28651. doi: 10.1074 / jbc.274.40.28645. PubMed ] [ CrossRef ]
33. Saqcena, S Mukhopadhyay S, Hosny C, Alhamed A, Chatterjee A, Foster DA. Blocarea intrării anelerotice a glutaminei în ciclul TCA sensibilizează celulele cancerigene K-Ras mutante la medicamentele citotoxice. Oncogene. 2014; doi: 10.1038 / onc.2014.207. Articol gratuit PMC ] [ PubMed]
34. Yuneva M. Găsirea unui „călcâi al lui Ahile” al cancerului. Ciclul celulei. 2008; 7 : 2083-2089. doi: 10,4161 / cc.7.14.6256. PubMed ] [ CrossRef ]
35. Rambold AS, Kostelecky B, Elia N, Lippincott-Swartz J. Formarea rețelei tubulare protejează mitocondriile de degradarea autofagozomală în timpul foametei nutritive. Proc Natl Acad Sci SUA A.2011; 108 (5): 101902-110195. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
36. Ahmad S, White CW, Chang LY, Schneider BK, Allen CB. Glutamina protejează structura și funcția mitocondriilor în toxicitatea oxigenului. Am J Physiol. 2001; 280 (4): L779-L791. PubMed ]
37. Maldonado AC, Muñoz-Pinedo C. Moare pentru ceva de mâncare: modul în care celulele răspund la înfometare. Open Cell Sign J. 2011; 3 : 13-23.
38. Fuchs BC, Bode BP. Subliniind supraviețuirea: glutamina ca modulator apoptotic. J Surg Res. 2006;131 : 26-40. doi: 10.1016 / j.jss.2005.07.013. PubMed ] [ CrossRef ]
39. Paquette JC, Guérin PJ, Gauthier ER. Inducția rapidă a căii apoptotice intrinseci prin foamete de L-glutamină. J Cell Physiol. 2004; 202 : 912-921. doi: 10.1002 / jcp.20194. PubMed ] [ CrossRef ]
40. Fumarola C, Zerbini A, Guidotti GG. Contracția celulară mediată de deprivarea de glutamină determină semnalizarea și apoptoza receptorului CD95 independent de ligand. Moartea celulelor diferă. 2001; 8 : 1004-1013. doi: 10.1038 / sj.cdd.4400902. PubMed ] [ CrossRef ]
41. Blackburn RV, Spitz D, Liu X, Galoforo SS, Sim JE, Ridnour LA, și colab. Stresul oxidativ metabolic activează transducția semnalului și expresia genelor în timpul deprivării glucozei în celulele tumorale umane. Liber Radic Biol Med. 1999; 26 : 419-430. doi: 10.1016 / S0891-5849 (98) 00217-2. PubMed ] [ CrossRef ]
42. Lord-Fontaine S, Averill-Bates DA. Șocul de căldură inactivează protecția antioxidantă celulară împotriva peroxidului de hidrogen: protecția prin glucoză. Liber Radic Biol Med. 2002; 32 : 762-766. doi: 10.1016 / S0891-5849 (02) 00769-4. CrossRef ]
43. Owada S, Shimoda Y, Tsuchihara K, Esumi H. Rolul critic al H2O2 generat de NOX4 în timpul răspunsului celular la deprivarea glucozei. Plus unu. 2013; 8 : e56628. doi: 10.1371 / journal.pone.0056628. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
44. Song JJ, Lee YL. Catalaza, dar nu MNSOD, inhibă calea de transducție a semnalului ASK1-MEK-MAPK activată de glucoză și previne relocalizarea DAXX: peroxidul de hidrogen ca un important al doilea mesager al stresului oxidativ metabolic. J Cell Biochem. 2003; 90 : 304-314. doi: 10.1002 / jcb.10619. PubMed ] [ CrossRef ]
45. Aki T, Yamaguchi K, Fujimiya T, Mizukami Y. Fosfoinositida 3-kinaza accelerează moartea celulară autofagică în timpul deprivării glucozei în linia celulară H9c2 derivată de la cardiomiocit de șobolan.Oncogene. 2003; 22 : 8529-8535. doi: 10.1038 / sj.onc.1207197. PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele de la Cell & Bioscience sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26225207

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4518607/

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Impactul Itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triplu-negativ

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA și KAYO INOUECercetare anticancer iulie 2014, 34 (7) 3839-3844;

Abstract

Context / Scop: Pacienții cu cancer mamar triple-negativ recurent (TNBC) au prognoze slabe și opțiuni de tratament limitate, mai ales după progresia în timpul chimioterapiei anterioare. Prezentul studiu a avut ca scop determinarea impactului itraconazolului cu chimioterapie la acești pacienți.

Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților recurente cu TNBC care au primit itraconazol cu ​​chimioterapie între 2008 și 2012 au fost revizuite retrospectiv.

Rezultate: Treisprezece pacienți care au progresat în timpul chimioterapiei anterioare (12 cu metastaze ale organelor viscerale) au fost înrolați. Toți pacienții au primit docetaxel, carboplatină și gemcitabină cu itraconazol. În plus, 3 pacienți cu revărsat pleural și 2 cu cancer mamar inflamator au primit bevacizumab. Fără neutropenie febrilă, transfuzie de trombocite,sau a fost observată moartea cauzată de chimioterapie în timpul tratamentului cu itraconazol.

Rata de răspuns, supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală mediană au fost 62% (interval de încredere 95% (IC): 35-88%), 10,8 luni (IC 95%: 7,6-15,3 luni) și 20,4 luni (95 % CI: 13,1-41,4 luni), respectiv.

Concluzie: Chimioterapia cu itraconazol este promițătoare pentru pacienții cu TNBC puternic pre-tratați.

Cancerul de sân triple-negativ (TNBC) este un subgrup eterogen de cancer de sân, caracterizat prin exprimarea scăzută atât a receptorilor estrogeni, cât și a celor de progesteron și lipsa supraexprimării receptorului-2 al factorului de creștere epidermică umană ( 1 , 2 ). TNBC reprezintă aproximativ 10-15% din toate cazurile de cancer de sân ( 3 , 4 ) și este asociat cu un prognostic slab din cauza opțiunilor limitate de tratament. Regimurile pe bază de platină sunt adesea selectate pentru a trata TNBC datorită caracteristicilor moleculare similare ale bolii cu cancerul de sân ereditar legat de BRCA1 ( 5 , 6). Un regim citotoxic de carboplatină și gemcitabină a fost administrat în brațul de control al unui studiu randomizat de fază II, iar adăugarea de iniparib a prelungit supraviețuirea globală (OS) a pacienților cu TNBC metastatic; cu toate acestea, un studiu ulterior de fază III nu a reușit să demonstreze eficacitatea iniparib ( 7 , 8 ). Combinarea bevacizumab cu un taxan sau alți agenți chimioterapeutici standard a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea fără progresie (SFP) într-o a doua linie (RIBBON-2) ( 9 ), dar nu a reușit să îmbunătățească sistemul de operare. Prin urmare, este urgent necesară o descoperire terapeutică, în special pentru boala refractară.

P-glicoproteina (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență la mai multe medicamente-1 sau sub-familie B casetă care se leagă la ATP [ABCB] -1) a fost studiată pe larg în cancerul de sân pentru rolul său în depășirea rezistenței la taxani ( 10 , 11 ) . La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu taxani într-o manieră dependentă de concentrație in vitro ( 12 , 13 ). Recent a fost raportat potențialul său de inhibare a căii de semnalizare a angiogenezei și a ariciului în celulele stem canceroase ( 14 , 15). Din 2013, beneficiul clinic al itraconazolului a fost documentat în studii prospective de cancer de prostată, cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și carcinom cu celule bazale, precum și în studiile noastre retrospective despre cancerul ovarian recurent ( 16 – 20 ). Prezentul studiu retrospectiv explorator și-a propus să evalueze eficacitatea itraconazolului la pacienții puternic pre-tratați cu TNBC.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu TNBC confirmat histologic care au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalele Kohnan între 2008 și 2012. Organele viscerale cu metastaze au inclus plămânii, creierul și ficatul, dar pacienții cu metastaze ale osului sau ganglionilor limfatici au fost exclus. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (3-2-2007).

Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără tratament a fost calculat de la ultima dată a chimioterapiei anterioare până la prima dată a chimioterapiei cu itraconazol. Intervalul fără taxan a fost calculat de la ultima dată de administrare a taxanului până la prima dată de chimioterapie cu itraconazol.

Tabelul I.

Date demografice ale pacienților (N = 13).

Evenimentele adverse din timpul primei administrări concomitente de itraconazol și chimioterapie au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1 ( 21 ). Supraviețuirea fără progresie (SFP a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la data progresiei bolii determinate obiectiv sau deteriorarea stării de sănătate. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces.

Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate de PFS și OS utilizând metoda Kaplan – Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Între 2008 și 2012, 13 pacienți recurenti cu TNBC au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Pacienții au fost îndrumați de la spitalele terțiare după progresie în timpul a 2 sau mai multe linii de chimioterapie. Rapoartele patologice referitoare la spitale au fost revizuite pentru a verifica diagnosticul. Toți pacienții au primit anterior antracicline și taxani, inclusiv paclitaxel săptămânal la 10 pacienți (77%), docetaxel la 7 (54%) și nab-paclitaxel la 1 (8%). Niciunul dintre pacienți nu a primit bevacizumab sau eribulină. Toți pacienții au avut un interval fără tratament mai mic de 3 luni și 4 au fost direcționați de la spitalele terțiare după progresie în timpul administrării anterioare a taxanului ( Tabelul I ).

Tabelul II.

Rata de răspuns asociată chimioterapiei cu itraconazol.

Regimuri cu itraconazol. Un regim citotoxic constând din docetaxel, carboplatină și gemcitabină a fost administrat în combinație cu itraconazol. Dozele inițiale de docetaxel intravenos, carboplatină și gemcitabină au fost de 35 mg / m 2 (ziua 1), suprafața sub curba de 4 mg x min / ml (ziua 1), respectiv 1000 mg / m 2 (ziua 1) . O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei pentru carboplatină și docetaxel în ciclul următor a fost luată în considerare, dacă este necesar, pentru menținerea numărului de celule albe din sânge (globule albe) și trombocite ale pacienților în intervalul 1.000-1.500 / mm 3 și respectiv 30.000-50.000 / mm 3 ( 19). Au fost fixate dozele de gemcitabină și itraconazol. După 6 cicluri, docetaxel a fost trecut la vinorelbină sau irinotecan pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului de pe eticheta medicamentului până la recuperarea numărului WBC și a numărului absolut de neutrofile (ANC). În plus față de agenții citotoxici și itraconazol, bevacizumab a fost administrat la 15 mg / kg la fiecare 4 săptămâni la 3 pacienți cu revărsat pleural și 2 cu cancer mamar inflamator.

Eficacitate. Ratele de răspuns ale pacienților care au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol au fost de 62% (interval de încredere 95% [CI], 35-88%) conform criteriilor RECIST 1.1 ( Tabelul II ). PFS median după inițierea chimioterapiei și itraconazolului a fost de 10,8 luni (IC 95%, 7,6-15,3 luni), cu date despre 3 pacienți cenzurați ( Figura 1 ). OS median după chimioterapie și itraconazol a fost de 20,4 luni (IC 95%: 13,1-41,4 luni), cu date despre 3 pacienți cenzurați ( Figura 2 ).

Figura 1.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie (SFP) după chimioterapie cu itraconazol. PFS mediană a fost de 10,8 luni (interval de încredere de 95%, 7,6-15,3 luni).

Figura 2.

Figura 2.

Supraviețuirea globală (OS) după chimioterapie cu itraconazol. OS median a fost de 20,4 luni (interval de încredere de 95%, 13,1-41,4 luni).

Toxicități. În timpul tratamentului combinatoriu cu chimioterapie și itraconazol, toți pacienții au primit G-CSF, iar numărul lor de WBC și ANC s-au recuperat în decurs de 5 zile. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat neutropenie febrilă sau nu a necesitat transfuzie de trombocite. Toți pacienții au primit transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelurile de hemoglobină au scăzut sub 8,0 g / dl. În timpul tratamentului combinator cu chimioterapie și itraconazol nu a apărut nicio deces legată de tratament.

Discuţie

Scopul principal al chimioterapiei pentru boala refractară la pacienții puternic pre-tratați cu cancer de sân metastatic este paliația simptomelor și menținerea calității vieții. Într-un studiu de control randomizat de fază III (EMBRACE) ( 22 ), monoterapia cu eribulină a îmbunătățit sistemul de operare al pacienților studiați, toți primind 2 sau mai multe scheme de chimioterapie anterioare pentru boli avansate sau recurente și au progresat în decurs de 6 luni de la ultima chimioterapie . OS median a fost de 13,1 luni. În acest studiu, 18% dintre pacienții înrolați aveau TNBC. Fundalul investigației noastre este similar cu cel al studiului menționat mai sus, cu excepția proporției pacienților cu TNBC. TNBC, un subgrup eterogen de cancer mamar cu prognostic slab datorită opțiunilor limitate de tratament, împărtășește multe caracteristici moleculare cu cele ereditareCancer de sân legat de BRCA1 . Disfuncția BRCA este asociată cu o sensibilitate ridicată la platină ( 23 , 24 ). Într-un studiu recent (CALGB 40603), carboplatina ca chimioterapie neoadjuvantă a îmbunătățit rata de răspuns patologic complet la pacienții cu TNBC ( 25 ); cu toate acestea, nu s-a observat niciun beneficiu de supraviețuire în cazurile de TNBC avansate sau metastatice ( 26 , 27 ). Într-o analiză subgrup a studiului RIBBON-2 ( 9), adăugarea de bevacizumab la chimioterapia de linia a doua a îmbunătățit SFP, dar nu și OS la pacienții cu TNBC. În acest studiu, 74% dintre pacienții înrolați care au primit terapie care conține bevacizumab au avut metastaze viscerale și 67% au avut un interval fără tratament de> 6 luni. OS mediu lor a fost de 17,9 luni. OS median de 20,4 luni în studiul nostru a fost, prin urmare, favorabil, având în vedere fondul mai slab al pacientului.

Cancerul mamar inflamator este extrem de agresiv și are cel mai slab rezultat de supraviețuire dintre toate subtipurile de cancer mamar. Cancerul inflamator de sân prezintă adesea niveluri ridicate de expresie a factorilor angiogenici, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, agenții anti-angiogenici care vizează VEGF au fost în centrul studiilor clinice ( 28 – 32 ). În studiul nostru, 2 pacienți au primit bevacizumab cu chimioterapie și itraconazol, deși studiile recente au indicat un efect modest al terapiei cu bevacizumab. În plus, deoarece VEGF-A joacă un rol critic în dezvoltarea revărsatului pleural ( 33 – 35 ), 3 pacienți cu revărsat pleural au primit, de asemenea, bevacizumab.

Rezistența ar putea apărea simultan pentru agenții terapeutici chiar și atunci când nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă de agenții anteriori în structura chimică sau modul de acțiune. Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, mecanismele de rezistență care implică sistemul de eflux mediat de P-gp au fost studiate pe larg. Toppmeyer și colab. a raportat că din 35 de pacienți cu cancer mamar cu boală refractară la paclitaxel care au primit paclitaxel cu biricodar (VX-710), 4 (11%) au obținut un răspuns parțial ( 36 ). Când valspodar (PSC 833), un modulator P-gp de a doua generație, a fost administrat cu paclitaxel la 34 de pacienți cu cancer de sân metastatic, au răspuns doar 7 (21%) ( 37). Până în prezent, nici biricodar, nici valspodar nu au fost raportate într-un studiu clinic de fază III cu cancer de sân. Cu toate acestea, valspodar a fost investigat într-un studiu de fază III al chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu regimul standard de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel in acest studiu a fost redus de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 , atunci când este administrat în asociere cu valspodar. O astfel de reducere a dozei de agenți citotoxici a fost necesară datorită interacțiunilor medicament-medicament care implică inhibarea citocromului P450, familia 3, subfamiliei A (CYP3A). Cu toate acestea, adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 38). Inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), a oferit specificitate și potență sporită ( 39 ). Docetaxel poate fi administrat în siguranță la 75 mg / m 2 la fiecare 3 săptămâni , în asociere cu tariquidar ( 40 ). Cu toate acestea, până în prezent, conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a eșuat în studiile clinice de fază III.

Efectul antitumoral al itraconazolului a fost raportat în studiile clinice începând cu 2013. Într-o analiză prospectivă a itraconazolului ca agent unic, pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care au primit 600 mg itraconazol pe zi au prezentat o SFP prelungită comparativ cu cei care au primit 200 mg pe zi (11,9 vs. 35,9 săptămâni). Într-un studiu translațional prospectiv al carcinomului bazocelular, itraconazolul a scăzut zona tumorii, împreună cu proliferarea celulară redusă și activitatea căii Hedgehog18 ). Eficacitatea itraconazolului administrat în asociere cu chimioterapie a fost raportată și la pacienții cu NSCLC și cancer ovarian. Într-un studiu randomizat de fază II, terapia concomitentă cu itraconazol și pemetrexed a avut un SO îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol (32vs. 8 luni, raportul de pericol = 0,194, p = 0,012) ( 17 ). În diferite studii retrospective pentru cancerul ovarian, am raportat un SO prelungit la pacienții cărora li s-a administrat itraconazol cu ​​chimioterapie. În carcinomul recurent cu celule limpezi ( 19 ), care este cunoscut pentru rezistența sa la chimioterapie, pacienții care au primit chimioterapie cu itraconazol au prezentat OS prelungit comparativ cu controalele istorice sau cei care nu au primit itraconazol ( p = 0,006). Pentru pacienții cu cancer ovarian recurent care au avut rezistență la platină și au progresat în timpul chimioterapiei anterioare20 ), OS (supravietuirea globala) al celor care au primit chimioterapie cu și fără itraconazol au fost de 642 și respectiv 139 de zile (raport de risc = 0,27, p= 0,006). Prezentul studiu a arătat un rezultat mai favorabil decât cele raportate anterior pentru pacienții cu tratamente puternice cu TNBC, ceea ce este în concordanță cu investigațiile publicate de itraconazol în alte tumori solide.

Prezentul nostru studiu are anumite limitări, inclusiv dimensiunea redusă a eșantionului și natura observațională. Datele au fost reunite retrospectiv de la un singur Institut. Regimul citotoxic administrat în asociere cu itraconazol a fost un triplet de docetaxel, carboplatină și gemcitabină, care a fost neobișnuit pentru pacienții tratați puternic. Modificarea dozei a fost complicată și toți pacienții au primit G-CSF și au primit transfuzii de globule roșii, deși niciunul nu a avut neutropenie febrilă sau transfuzie de trombocite. Sunt necesare investigații suplimentare privind eficacitatea, toxicitatea și conformitatea pentru regimurile citotoxice administrate cu itraconazol, precum și pentru doza de itraconazol. Cu toate acestea, rezultatele noastre sunt încurajatoare pentru pacienții puternic tratați cu TNBC datorită eficacității și toxicității limitate a itraconazolului. În plus,itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările în curs de dezvoltare și ar putea reduce costurile tratamentului pentru cei din țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
  • Primit pe 25 martie 2014.
  • Revizuirea a primit 23 mai 2014.
  • Acceptat pe 26 mai 2014.
  • Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. Gluz O ,
    2. Liedtke C ,
    3. Gottschalk N ,
    4. Pusztai L ,
    5. Nitz U ,
    6. Harbeck N
    : Cancer de sân triplu negativ – starea actuală și direcțiile viitoare . Ann Oncol 20 : 1913 – 1927 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  2.  
    1. Lehmann BD ,
    2. Bauer JA ,
    3. Chen X ,
    4. Sanders ME ,
    5. Chakravarthy AB ,
    6. Shyr Y ,
    7. Pietenpol JA
    : Identificarea subtipurilor de cancer mamar triple-negativ uman și a modelelor preclinice pentru selecția terapiilor vizate . J Clin Invest 121 : 2750 – 2767 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  3.  
    1. Dent R ,
    2. Trudeau M ,
    3. Pritchard KI ,
    4. Hanna WM ,
    5. Kahn HK ,
    6. Sawka CA ,
    7. Lickley LA ,
    8. Rawlinson E ,
    9. Sun P ,
    10. Narod SA
    : Cancerul de sân triple-negativ: caracteristici clinice și modele de recurență . Clin Cancer Res 13 : 4429 – 4434 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Badve S ,
    2. Dabbs DJ ,
    3. Schnitt SJ ,
    4. Baehner FL ,
    5. Decker T ,
    6. Eusebi V ,
    7. Fox SB ,
    8. Ichihara S ,
    9. Jacquemier J ,
    10. Lakhani SR ,
    11. Palacios J ,
    12. Rakha EA ,
    13. Richardson AL ,
    14. Schmitt FC ,
    15. Tan PH ,
    16. Tse GM ,
    17. Weigelt B ,
    18. Ellis IO ,
    19. Reis-Filho JS
    : Cancere de sân bazale și triple-negative: o analiză critică cu accent pe implicațiile pentru patologi și oncologi . Mod Pathol 24 : 157 – 167 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Esteller M ,
    2. Silva JM ,
    3. Dominguez G ,
    4. Bonilla F ,
    5. Matias-Guiu X ,
    6. Lerma E ,
    7. Bussaglia E ,
    8. Prat J ,
    9. Harkes IC ,
    10. Repasky EA ,
    11. Gabrielson E ,
    12. Schutte M ,
    13. Baylin SB ,
    14. Herman JG
    : Hipermetilare promotor și inactivare BRCA1 în tumorile sporadice de sân și ovare . J Natl Cancer Inst 92 : 564 – 569 , 2000 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Turner NC ,
    2. Reis-Filho JS ,
    3. Russell AM ,
    4. Springall RJ ,
    5. Ryder K ,
    6. Steele D ,
    7. Savage K ,
    8. Gillett CE ,
    9. Schmitt FC ,
    10. Ashworth A ,
    11. Tutt AN
    : Disfuncție BRCA1 în cancerul de sân sporadic bazal . Oncogene 26 : 2126 – 2132 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  7.  
    1. O’Shaughnessy J ,
    2. Osborne C ,
    3. Pippen JE ,
    4. Yoffe M ,
    5. Patt D ,
    6. Rocha C ,
    7. Koo IC ,
    8. Sherman BM ,
    9. Bradley C
    : Iniparib plus chimioterapie în cancerul de sân metastatic triplu negativ . N Engl J Med 364 : 205 – 214 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  8.  
    1. O’Shaughnessy J ,
    2. Schwartzberg LS ,
    3. Danso MA ,
    4. Rugo HS ,
    5. Miller K ,
    6. Yardley DA ,
    7. Carlson RW ,
    8. Finn RS ,
    9. Charpentier E ,
    10. Freese M ,
    11. Gupta S ,
    12. Blackwood-Chirchir A ,
    13. Winer EP
    : Un studiu randomizat de fază III a iniparibului (BSI-201) în combinație cu gemcitabină / carboplatină (G / C) în cancerul de sân metastatic triplu negativ (TNBC) . J Clin Oncol 29 : 2011 ( supl ; abstr 1,007) , 2011 . Google Scholar
  9.  
    1. Brufsky A ,
    2. Valero V ,
    3. Tiangco B ,
    4. Dakhil S ,
    5. Brize A ,
    6. Rugo HS ,
    7. Rivera R ,
    8. Duenne A ,
    9. Bousfoul N ,
    10. Yardley DA
    : Terapia a doua linie care conține bevacizumab la pacienții cu cancer mamar triplu negativ: analiza subgrupului studiului RIBBON-2 . Breast Cancer Res Treat 133 : 1067 – 1075 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  10.  
    1. Nobili S ,
    2. Landini I ,
    3. Mazzei T ,
    4. Mini E
    : Depășirea rezistenței multidrog tumorale folosind medicamente capabile să se sustragă glicoproteinei P sau să exploateze expresia acesteia . Med Res Rev 32 : 1220 – 1262 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Murray S ,
    2. Briasoulis E ,
    3. Linardou H ,
    4. Bafaloukos D ,
    5. Papadimitriou C
    : Rezistența la taxani în cancerul de sân: mecanisme, biomarkeri predictivi și strategii de eludare . Cancer Treat Rev 38 : 890 – 903 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  13.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  14.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-celular cu celule mici, metastazate . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Etichetă deschisă, exploratorie, fază II, studiu de Itraconazol oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  19.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. și colab
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2488 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. Eisenhauer EA ,
    2. Therasse P ,
    3. Bogaerts J ,
    4. Schwartz LH ,
    5. Sargent D ,
    6. Ford R ,
    7. Dancey J ,
    8. Arbuck S ,
    9. Gwyther S ,
    10. Mooney M ,
    11. Rubinstein L ,
    12. Shankar L ,
    13. Dodd L ,
    14. Kaplan R ,
    15. Lacombe D ,
    16. Verweij J
    : Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45 : 228 – 247 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Cortes J ,
    2. O’Shaughnessy J ,
    3. Loesch D ,
    4. Blum JL ,
    5. Vahdat LT ,
    6. Petrakova K ,
    7. Chollet P ,
    8. Manikas A ,
    9. Diéras V ,
    10. Delozier T ,
    11. Vladimirov V ,
    12. Cardoso F ,
    13. Koh H ,
    14. Bougnoux P ,
    15. Dutcus CE ,
    16. Seegobin S ,
    17. Mir D ,
    18. Meneses N ,
    19. Wanders J ,
    20. Douăzeci C ,
    21. EMBRACE (Studiul cancerului de sân metastatic Eisai care evaluează alegerea medicului versus E7389) anchetatori
    : Monoterapia cu Eribulin versus tratamentul la alegerea medicului la pacienții cu cancer de sân metastatic (EMBRACE): un studiu randomizat de fază 3 deschis . Lancet 377 : 914 – 923 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Oonk AM ,
    2. van Rijn C ,
    3. Smits MM ,
    4. Mulder L ,
    5. Laddach N ,
    6. Savola SP ,
    7. Wesseling J ,
    8. Rodenhuis S ,
    9. Imholz AL ,
    10. Buzele EH
    : Corelate clinice ale „BRCAness” în cancerul de sân triple-negativ la pacienții care primesc chimioterapie adjuvantă . Ann Oncol 23 : 2301 – 2305 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Foulkes WD ,
    2. Smith IE ,
    3. Reis-Filho JS
    : Cancer de sân triple-negativ . N Engl J Med 363 : 1938 – 1948 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  
    1. Sikov WM ,
    2. Berry DA ,
    3. Perou CM ,
    4. și colab
    Impactul adăugării de carboplatină (Cb) și / sau bevacizumab (B) la paclitaxel săptămânal neoadjuvant (P) urmată de AC densă în doză asupra ratelor de răspuns complet patologic (pCR) în cancerul de sân triplu negativ (TNBC): CALGB 40603 ( Alliance) Simpozionul privind cancerul de sân din San Antonio: S5-01 , 2013 . Google Scholar
  26.  
    1. Staudacher L ,
    2. Cottu PH ,
    3. Diéras V ,
    4. Vincent-Salomon A ,
    5. Guilhaume MN ,
    6. Escalup L ,
    7. Dorval T ,
    8. Beuzeboc P ,
    9. Mignot L ,
    10. Pierga JY
    : Chimioterapie pe bază de platină în cancerul de sân metastatic triplu negativ: experiența Institut Curie . Ann Oncol 22 : 848 – 856 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  27.  
    1. Liu M ,
    2. Mo QG ,
    3. Wei CY ,
    4. Qin QH ,
    5. Huang Z ,
    6. El J
    : Chimioterapie pe bază de platină în cancerul de sân triplu negativ: O meta-analiză . Oncol Lett 5 : 983 – 991 , 2013 . PubMed Google Scholar
  28.  
    1. Kleer CG ,
    2. van Golen KL ,
    3. Merajver SD
    : Biologia moleculară a metastazelor cancerului de sân. Cancerul mamar inflamator: sindrom clinic și determinanți moleculari . Cancerul de sân Res 2 : 423 – 429 , 2000 . CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Overmoyer B ,
    2. Fu P ,
    3. Hoppel C ,
    4. Radivoyevitch T ,
    5. Shenk R ,
    6. Persoane M ,
    7. Silverman P ,
    8. Robertson K ,
    9. Ziats NP ,
    10. Wasman JK ,
    11. Abdul-Karim FW ,
    12. Jesberger JA ,
    13. Duerk J ,
    14. Hartman P ,
    15. Hanks S ,
    16. Lewin J ,
    17. Dowlati A ,
    18. McCrae K ,
    19. Ivy P ,
    20. Remick SC
    : Cancerul de sân inflamator ca boală model pentru studierea angiogenezei tumorale: rezultatele unui studiu de fază IB al combinației SU5416 și doxorubicină . Clin Cancer Res 13 : 5862 – 5868 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Wedam SB ,
    2. JA scăzut ,
    3. Yang SX ,
    4. Chow CK ,
    5. Choyke P ,
    6. Danforth D ,
    7. Hewitt SM ,
    8. Berman A ,
    9. Steinberg SM ,
    10. DJ Liewehr ,
    11. Plehn J ,
    12. Doshi A ,
    13. Thomasson D ,
    14. McCarthy N ,
    15. Koeppen H ,
    16. Sherman M ,
    17. Zujewski J ,
    18. Camphausen K ,
    19. Chen H ,
    20. Swain SM
    : Efectele antiangiogenice și antitumorale ale bevacizumab la pacienții cu cancer mamar inflamator și local avansat . J Clin Oncol 24 : 769 – 777 , 2006 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Arias-Pulido H ,
    2. Chaher N ,
    3. Gong Y ,
    4. Qualls C ,
    5. Vargas J ,
    6. Royce M
    : Factorul de creștere endotelial vascular tumoral stromal A este predictiv pentru rezultatul slab în cancerul de sân inflamator . BMC Cancer 12 : 298 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Pierga JY ,
    2. Petit T ,
    3. Delozier T ,
    4. Ferrero JM ,
    5. Campone M ,
    6. Gligorov J ,
    7. Lerebours F ,
    8. Roché H ,
    9. Bachelot T ,
    10. Charafe-Jauffret E ,
    11. Pavlyuk M ,
    12. Kraemer S ,
    13. Bidard FC ,
    14. Viens P
    : Neoadjuvant bevacizumab, trastuzumab și chimioterapie pentru cancerul de sân inflamator primar HER2 pozitiv (BEVERLY-2): un studiu deschis, de fază 2, cu un singur braț . Lancet Oncol 13 : 375 – 384 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  
    1. Tamiya M ,
    2. Tamiya A ,
    3. Yamadori T ,
    4. Nakao K ,
    5. Asami K ,
    6. Yasue T ,
    7. Otsuka T ,
    8. Shiroyama T ,
    9. Morishita N ,
    10. Suzuki H ,
    11. Okamoto N ,
    12. Okishio K ,
    13. Kawaguchi T ,
    14. Atagi S ,
    15. Kawase I ,
    16. Hirashima T
    : Studiu de fază 2 a bevacizumab cu carboplatin-paclitaxel pentru cancer pulmonar cu celule mici, cu revărsat pleural malign . Med Oncol 30 : 676 , 2013 . PubMed Google Scholar
    1. Bradshaw M ,
    2. Mansfield A ,
    3. Peikert T
    : Rolul factorului de creștere endotelial vascular în patogeneza, diagnosticul și tratamentul revărsării pleurale maligne . Curr Oncol Rep 15 : 207 – 216 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Kitamura K ,
    2. Kubota K ,
    3. Ando M ,
    4. Takahashi S ,
    5. Nishijima N ,
    6. Sugano T ,
    7. Toyokawa M ,
    8. Miwa K ,
    9. Kosaihira S ,
    10. Noro R ,
    11. Minegishi Y ,
    12. Seike M ,
    13. Yoshimura A ,
    14. Gemma A
    : Bevacizumab plus chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat non-scuamos, cu celule mici, cu revărsat pleural malign . Cancer Chemother Pharmacol 71 : 457 – 461 , 2013 . PubMed Google Scholar
  32.  
    1. Toppmeyer D ,
    2. Seidman AD ,
    3. Pollak M ,
    4. Russell C ,
    5. Tkaczuk K ,
    6. Verma S ,
    7. Overmoyer B ,
    8. Garg V ,
    9. Ette E ,
    10. Harding MW ,
    11. Demetri GD
    : Siguranța și eficacitatea inhibitorului de rezistență la mai multe medicamente Incel (biricodar; VX-710) în combinație cu paclitaxel pentru cancerul de sân avansat refractar la paclitaxel . Clin Cancer Res 8 : 670 – 678 , 2002 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  
    1. Carlson RW ,
    2. O’Neill AM ,
    3. Goldstein LJ ,
    4. Sikic BI ,
    5. Abramson N ,
    6. Stewart JA ,
    7. Davidson NE ,
    8. WC din lemn ,
    9. Grupul de Oncologie Cooperativă din Est
    : Un studiu pilot de fază II a modulației valspodare a rezistenței multidrog la paclitaxel în tratamentul carcinomului metastatic al sânului (E1195): un studiu al grupului oncologic cooperativ din est . Cancer Invest 24 : 677 – 681 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  34.  
    1. Lhommé C ,
    2. Joly F ,
    3. Walker JL ,
    4. Lissoni AA ,
    5. Nicoletto MO ,
    6. Manikhas GM ,
    7. Baekelandt MM ,
    8. Gordon AN ,
    9. Fracasso PM ,
    10. Mietlowski WL ,
    11. Jones GJ ,
    12. Dugan MH
    : Studiu de fază III al valspodar (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină în comparație cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III, suboptimal descompus . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  35.  
    1. Abraham J ,
    2. Edgerly M ,
    3. Wilson R ,
    4. Chen C ,
    5. Rutt A ,
    6. Bakke S ,
    7. Robey R ,
    8. Dwyer A ,
    9. Goldspiel B ,
    10. Balis F ,
    11. Van Tellingen O ,
    12. Bates SE ,
    13. Fojo T
    : Un studiu de fază I al antagonistului P-glicoproteinei tariquidar în combinație cu vinorelbina . Clin Cancer Res 15 : 3574 – 3582 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  36.  
    1. Kelly RJ ,
    2. Draper D ,
    3. Chen CC ,
    4. Robey RW ,
    5. Figg WD ,
    6. Piekarz RL ,
    7. Chen X ,
    8. Gardner ER ,
    9. Balis FM ,
    10. Venkatesan AM ,
    11. Steinberg SM ,
    12. Fojo T ,
    13. Bates SE
    : Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Impactul chimioterapiei combinate cu Itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , MASAAKI YAMASAKI și KAYO INOUECercetare anticancer mai 2014, 34 (5) 2481-2487;

Abstract

Context: După progresia în timpul chimioterapiei, cancerul ovarian persistent răspunde rar la agenții citotoxici. Am evaluat utilizarea itraconazolului adjuvant pentru tratarea cancerului ovarian refractar.

Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților cu cancer ovarian au fost revizuite retrospectiv pentru a selecta cei cu antecedente de administrare de platină și taxan, progresie clinică în termen de șase luni de la ultima administrare de platină, continuarea chimioterapiei după prima progresie în timpul chimioterapiei.

Rezultate: Dintre 55 de pacienți, itraconazol în asociere cu chimioterapie a fost administrat la 19 pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 103 zile și 53 de zile pentru chimioterapie cu și fără itraconazol, respectiv (p = 0,014). Supraviețuirea globală mediană corespunzătoare a fost de 642 zile și respectiv 139 de zile (p = 0.006). Raportul de risc pentru SFP a fost de 0,24 (p = 0,002) și pentru supraviețuirea globală a fost de 0,27 (p = 0,006) pentru terapia cu itraconazol.

Concluzie: Itraconazolul adjuvant este promițător pentru pacienții cu cancer ovarian refractar.

Cancerul ovarian este o cauză importantă de deces legat de cancer în rândul femeilor. Conform statisticilor globale din 2012 privind cancerul, peste 238.000 de femei s-au estimat că au avut un diagnostic de carcinom ovarian epitelial (EOC) ( 1)). În majoritatea cazurilor, pacienții prezintă EOC avansat și inițial răspund la chimioterapie pe bază de platină, constând de obicei din carboplatină și paclitaxel. Cu toate acestea, majoritatea femeilor suferă de recădere și ulterior nu răspund la chimioterapie. În raportul nostru anterior, eficacitatea chimioterapiei continue a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică în decurs de șase luni de la ultima lor doză de platină și progresie în timpul chimioterapiei ulterioare (R1). Rata de răspuns (RR) la chimioterapia citotoxică convențională a fost de 7,1%, iar supraviețuirea globală (OS) a fost de numai 168 zile ( 2 ). Prin urmare, pacienții care au avut o boală progresivă în timpul chimioterapiei sau boala refractară, au fost considerați că au răspuns slab la chimioterapia ulterioară.

Rezistența dobândită la medicamentele împotriva cancerului observată în cazurile de cancer ovarian nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, taxanii au fost presupuși a fi transportați de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență multidrog-1 sau caseta care leagă ATP sub-familia B membru ABCB-1), iar expresia P-gp este un marker pentru chimioterapie rezistență și prognostic în cancerul ovarian ( 3 – 5 ). La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu paclitaxel, docetaxel, vinblastină, daunorubicină și doxorubicină în mod dependent de concentrație in vitro ( 6). – 8). În 2007, potențialul său de inhibare a angiogenezei a fost raportat de un grup de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD) ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament împotriva cancerului printre cele peste 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Beneficiul supraviețuirii prin adăugarea de itraconazol la chimioterapie a fost raportat recent într-un studiu clinic randomizat de fază II cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și în studiul nostru retrospectiv al carcinomului ovarian clar recurent sau persistent, histologie potențial rezistentă la chimioterapie ( 10). , 11 ).

Pentru a evalua eficacitatea unei combinații de itraconazol și chimioterapie la pacienții cu cancer ovarian refractar, am comparat retrospectiv rezultatele chimioterapiei cu și fără itraconazol.

Pacienți și metode

Dosarele medicale ale pacienților care au avut diagnostice confirmate histologic de cancer ovarian și au primit tratament la spitalele noastre în perioada ianuarie 2004 – iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. Pacienții au fost incluși dacă au primit chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică (simptomatică sau radiologică) în termen de șase luni de la ultima doză de platină și au continuat chimioterapia după ce boala a devenit refractară (R1). Au fost incluși cei care au progresat în timpul tratamentului de primă linie cu platină și taxan sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină la recurență și care au continuat chimioterapia. Decizia privind continuarea chimioterapiei după R1 sau adăugarea de itraconazol s-a bazat pe un consens între medicii curenți, pacientul și familia pacientului, fără criterii fixe.Deoarece agenții vizați, inclusiv bevacizumab, nu au fost aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia la acel moment, niciunul dintre acești pacienți nu a primit terapie țintită și niciunul nu a fost înscris în niciun studiu clinic care să implice terapie. Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comisiile noastre de revizuire instituțională (nr. 1519).

Caracteristicile clinice și patologice documentate la inițierea chimioterapiei după R1 au fost revizuite. Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără platină a fost calculat de la ultima dată de administrare a platinei până la prima dată de chimioterapie după R1. Boala refractară la platină a fost definită ca progresie clinică în timpul chimioterapiei anterioare pe bază de platină, fie în timpul primului sau oricărui regim ulterior.

Eficacitatea chimioterapiei ulterioare după R1 a fost evaluată în conformitate cu criteriile Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG), publicate în 2011 ( 12 ). Pe scurt, la pacienții cu boală măsurabilă, a fost aplicat criteriul de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ( 13)); pacienții fără boală măsurabilă au fost evaluați de nivelurile antigenului cancerului seric (CA) -125. Deoarece în practica clinică de rutină, feliile tomografice computerizate (CT) aveau o grosime de 5-10 mm, leziunile măsurabile au fost definite ca fiind cele cu diametrul ≥20 mm. Ratele de răspuns au fost comparate, utilizând un test chi-pătrat, între pacienții grupați pe baza dacă au primit itraconazol adjuvant după R1. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost definită ca fiind timpul din prima zi de chimioterapie după R1 până la data recidivei determinate obiectiv sau a bolii progresive, deteriorării stării de sănătate atribuite bolii sau decesului. OS a fost definit ca timpul de la prima zi de chimioterapie după R1 până la deces din orice cauză.Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan – Meier și comparate între grupurile tratate cu și fără itraconazol folosind testul log-rank. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelul de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru PFS și OS după expunerea la itraconazol, în combinație cu chimioterapie, după R1, ajustând în funcție de vârstă, rasă, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), histologia carcinomul, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Între ianuarie 2004 și iunie 2013, 55 de femei au fost eligibile pentru a fi incluse în analizele finale. Optsprezece pacienți (33%) au fost direcționați din alte spitale după R1; 9 (16%) aveau vârsta peste 70 de ani. Chimioterapia după R1 a fost efectuată la pacienții cu un ECOG PS de 0-3; 12 pacienți (22%) au avut un ECOG PS de 3. Carcinomul cu celule clare a reprezentat 18% din toate tipurile histologice. Optsprezece pacienți (33%) au primit mai mult de două regimuri de tratament anterioare, iar 34 (62%) au prezentat progresie în timpul unui tratament anterior pe bază de platină. După R1, 19 pacienți (35%) au primit itraconazol în asociere cu chimioterapie, iar dintre aceștia, 2 au avut anterior chimioterapie cu itraconazol. Caracteristicile generale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul I. Regimurile administrate în asociere cu itraconazol după R1 au fost chimioterapie pe bază de docetaxel la 15 (79%) pacienți, iar chimioterapia combinată cu itraconazol a fost administrată săptămânal la 18 (95%) pacienți. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400-600 mg timp de 4-5 zile (ziua -2 până la ziua 2 sau 3). Regimurile fără itraconazol au inclus monoterapie la 23 (64%) pacienți, dintre care 5 au primit doxorubicină lipozomală pegilată, 5 gemcitabină, 4 docetaxel, 4 irinotecan și 3 au primit paclitaxel.

Tabelul I.

Date demografice ale pacienților (n = 55).

Eficacitate. Un răspuns complet și nouă răspunsuri parțiale au fost observate la pacienții eligibili, obținând o RR de chimioterapie de 18% [interval de încredere 95% (IC) = 8-28%) după R1. Șase pacienți (32%) au răspuns la chimioterapie cu itraconazol, în timp ce 4 (11%) au răspuns la regimurile fără itraconazol ( p = 0,06). Dintre pacienții eligibili, perioadele medii de SFP și OS au fost de 77 de zile (IC 95% = 53-103 zile) și, respectiv, de 183 zile (IC 95% = 134-250 zile). SFP mediană pentru pacienții cu și fără itraconazol a fost de 103 zile (IC 95%> 84 zile) și 53 de zile (IC 95% = 38-88 zile), respectiv ( p = 0,014) ( Figura 1 ), în timp ce OS median corespunzător a fost de 642 zile (IC 95% = 238-1166 zile) și respectiv 139 zile (IC 95% = 89-183 zile), respectiv ( p= 0,006) ( Figura 2 ). Analiza multivariată a arătat că administrarea de itraconazol cu ​​chimioterapie a avut un impact atât asupra SFP, cât și asupra OS. Raportul de pericol pentru SFP a fost de 0,24 (IC 95% = 0,10-0,60; p = 0,002), iar pentru OS a fost 0,27 (IC 95% = 0,11-0,68; p = 0,006) cu terapie cu itraconazol ( Tabelul II ).

Tabelul II.

Factorii care influențează supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) după boală au devenit refractari (n = 55).

Discuţie

Beneficiul real al chimioterapiei pentru boala rezistentă la platină sau refractară la pacienții cu cancer ovarian este că s-a propus controlul simptomelor, menținerea calității vieții ( 14 ) și insuflarea pozitivității pacienților, permițându-le să continue chimioterapia sau să le prezinte un tratament alternativ ( 15 ). Pentru boala rezistentă la platină, doar un studiu clinic randomizat a demonstrat un beneficiu de supraviețuire asociat cu chimioterapia convențională ( 16). În acest studiu, toți pacienții au avut un ECOG PS de 0 sau 1, iar numărul regimurilor anterioare a fost mai mic de trei. În plus, doar 14% dintre pacienți au avut un istoric de boală refractară. Până de curând, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru niciun agent citotoxic sau chimioterapie combinată în boala refractară.

Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, trebuie abordată rezistența intrinsecă și dobândită la medicamentele împotriva cancerului. Rezistența simultană apare și pentru agenții care nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă în ceea ce privește structura chimică sau modul de acțiune. Unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență implică sistemul de eflux mediat de P-gp ( 17 ). Într-un studiu clinic de fază II, un modulator P-gp de a doua generație, VX-710 (biricodar), a fost administrat pacienților cu cancer ovarian ( 18). Dintre cei 45 de pacienți evaluabili care au prezentat progresia bolii în timpul sau în termen de patru luni de la administrarea paclitaxelului, trei au răspuns la rechalarea cu paclitaxel și VX-710; boala la doi din cei trei indivizi a progresat în timpul terapiei lor anterioare cu paclitaxel. Un alt modulator P-gp de a doua generație, valspodar (PSC 833), a fost raportat într-un studiu de fază III a chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu chimioterapia standard , de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel a fost redusă de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 în combinație cu valspodar. Adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit durata SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 19). Deoarece interacțiunile medicamentoase care implică citocromul P450, familia 3, inhibarea subfamiliei A (CYP3A) au necesitat reducerea dozei de medicament citotoxic, inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), cu specificitate și potență crescută, și mai puține interacțiuni farmacocinetice a fost testat în terapia combinată. Doza de docetaxel de 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni ar putea fi administrat în siguranță în combinație ( 20). Dintre 18 pacienți cu cancer ovarian, unul a avut un răspuns parțial la XR9576 și docetaxel, dar tratamentul ei anterior nu a fost descris. Cu toate acestea, două studii de fază III în NSCLC avansat, combinând tariquidar cu carboplatină / paclitaxel sau cu vinorelbină, s-au închis devreme din cauza toxicității. Conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a fost demonstrat cu succes în studiile preclinice, dar a eșuat în studiile clinice sau nu se așteaptă să fie inclus în alte investigații clinice. Analiza exploratorie actuală a arătat impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra SO.

Pe baza unui studiu preclinic de inhibare a angiogenezei, experții de la Școala de Medicină Johns Hopkins au efectuat un studiu randomizat de fază II cu itraconazol în NSCLC ( 10 ). Terapia concomitentă cu pemetrexed și itraconazol nu a avut un PFS îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol la cei 23 de pacienți înrolați; cu toate acestea, SO a fost semnificativ mai lung în rândul pacienților cărora li sa administrat itraconazolp= 0,012). Autorii au sugerat că motivul avantajului OS asociat cu administrarea de itraconazol s-a datorat, prin urmare, efectelor anti-angiogeneză ale itraconazolului. De asemenea, au remarcat comparația dintre itraconazol și bevacizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular. În plus, studiul ECOG 4599 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic (2 luni) a OS (supravietuirea globala/generala) , cu toxicități mai severe (incidența deceselor legate de tratament a fost de 3,5%) atunci când a fost administrat bevacizumab21 ). Cu toate acestea, un studiu de confirmare (AVAiL) nu a demonstrat un beneficiu pentru sis ( 22). Pentru terapia orientată către EOC, bevacizumab este, de asemenea, cel mai extins agent studiat. Două studii randomizate, GOG218 și ICON7, au demonstrat SFP prelungită atunci când bevacizumab a fost administrat ca inducție de primă linie și chimioterapie de întreținere, dar nu s-a observat un beneficiu OS ( 23 , 24 ). Studiul GOG 218 a demonstrat o îmbunătățire de 3,8 luni a SFP cu încă 51 de săptămâni de tratament, un risc de 10% de hipertensiune de grad 3-4 și un risc de 2,3% de perforare gastrointestinală de grad 3 sau mai proastă, hemoragie sau formare de fistule ( 25 ). Cu toate acestea, Cohen și colab. a raportat că adăugarea de bevacizumab nu a fost rentabilă ( 26). Mai mult, în studiile randomizate pentru EOC recurent, bevacizumab nu a prelungit OS ( 27 , 28 ). Având în vedere rezultatele studiilor clinice care au implicat pacienți cu EOC și NSCLC, avantajul de supraviețuire al pacienților tratați cu itraconazol în studiul nostru și în studiul Johns Hopkins este extraordinar și nu poate fi explicat pe deplin prin efectele anti-angiogeneză ale itraconazolului atunci când este administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul de față, pacienții care au suferit recurență după chimioterapie combinată cu itraconazol au fost tratați cu alte regimuri citotoxice și au fost reclamați cu itraconazol. În cancerul colorectal, utilizarea continuă a bevacizumab, dincolo de progresia bolii, s-a dovedit a prelungi OS ( 29 , 30). În cancerul ovarian, un studiu retrospectiv a arătat că tratamentul cu bevacizumab a prelungit SFP, dar nu și OS ( 31 ). OS favorabil în studiul actual ar putea fi asociat cu utilizarea continuă a itraconazolului, care a produs mai puține toxicități și a costat mai puțin decât bevacizumab.

Figura 1.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie (SFP) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. PFS mediană a fost de 103 zile (95% interval de încredere> 84 zile) și 53 de zile (95% interval de încredere = 38-88 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,014).

Tendințele recente în dezvoltarea agenților anticanceroși s-au concentrat asupra celulelor stem canceroase (CSC) pentru a prelungi sistemul de operare sau chiar pentru a oferi un tratament. CSC sunt rezistente la medicamente ( 32 ), cu unul dintre mecanismele de chimiorezistență care implică efluxul mediat de P-gp de agenți citotoxici ( 33 ). Auto-reînnoirea, diferențierea multilineală și dezvoltarea metastatică de către CSC sunt procese asociate cu calea de semnalizare arici ( 34 ). S-au raportat că CSC-urile și calea de semnalizare a ariciului joacă roluri importante în dezvoltarea și progresia EOC ( 35 – 37). Ca rezultat, inhibitorii ariciului au fost investigați în studiile clinice. Un studiu randomizat de fază II cu saridegib (IPI-926), un derivat sintetic al ciclopaminei (11-deoxijervină), pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic, a fost încheiat după ce o analiză intermediară a demonstrat o rată mai favorabilă a SO în placebo-plus-gemcitabină braț ( 38 ). Un studiu randomizat de faza II cu vismodegib, aprobat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2012, a demonstrat că adăugarea sa la gemcitabină nu a îmbunătățit răspunsul, SFP sau OS la pacienții cu cancer pancreatic metastatic ( 39). ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, calea de semnalizare a ariciului, dar o face printr-un mecanism distinct de cel al saridegibului sau al vismodegibului (40 ).

Figura 2.

Figura 2.

Supraviețuirea globală (OS) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. OS median a fost de 642 zile (95% interval de încredere = 238-1166 zile) și 139 de zile (95% interval de încredere = 89-183 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,006).

Diferite scheme citotoxice au fost administrate în asociere cu itraconazol în acest studiu retrospectiv. Până de curând, se considera că RR poate crește dacă s-au administrat terapii combinate; cu toate acestea, PFS sau OS nu s-au schimbat substanțial. Prin urmare, o investigație suplimentară asupra agenților citotoxici administrați în asociere cu itraconazol ar trebui să fie efectuată pentru a stabili mai bine toxicitățile asociate și interferența cu CYP3A și bariera hematoencefalică de către itraconazol ( 41 ). La pacienții cu leucemie, itraconazolul a fost utilizat profilactic pentru a preveni infecțiile fungice ( 42 , 43). Peste 300 de pacienți cu cancer ginecologic sau non-ginecologic recurent sau persistent au fost tratați în spitalul nostru cu chimioterapie în asociere cu itraconazol, fără decese raportate sau evenimente adverse grave. Astfel, experiența actuală limitată sugerează că terapia combinată cu itraconazol este o opțiune de tratament relativ sigură pentru boala refractară.

Studiul nostru are unele limitări. Datele au trebuit reunite retrospectiv de la diferite spitale din cauza numărului mic de pacienți eligibili, deoarece majoritatea pacienților au întrerupt chimioterapia înainte sau la R1 ( 2 ). În plus, alți factori de prognostic sau predictivi ar fi putut fi omiși în analiza multivariată. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții care doresc să continue chimioterapia după R1, profitând de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce costurile tratamentului în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
  • Primit pe 17 ianuarie 2014.
  • Revizuirea a primit 22 februarie 2014.
  • Acceptat pe 24 februarie 2014.
  • Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat în noiembrie 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Ito Y ,
    3. Kanazawa R ,
    4. Wada R ,
    5. Hosoda Y ,
    6. Honda O ,
    7. Takeyama R ,
    8. Sakane R ,
    9. Wakimoto Y ,
    10. Shibahara H
    : Beneficiul chimioterapiei paliative și al înscrierii hospice la pacienții cu cancer ovarian în stadiu târziu . J Obstet Gynaecol Res [în presă] . Google Scholar
  3.  
    1. Holzmayer TA ,
    2. Hilsenbeck S ,
    3. Von Hoff DD ,
    4. Roninson IB
    : Corelați clinici ai expresiei genice MDR1 (glicoproteină P) în carcinoamele ovariene și pulmonare cu celule mici . J Natl Cancer Inst 84 : 1486 – 1491 , 1992 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. van der Zee AG ,
    2. Hollema H ,
    3. Suurmeijer AJ ,
    4. Krans M ,
    5. Sluiter WJ ,
    6. Willemse PH ,
    7. Aalders JG ,
    8. de Vries EG
    : Valoarea glicoproteinei P, glutationului S-transferazei pi, c-ERBB-2 și p53 ca factori de prognostic în carcinoamele ovariene . J Clin Oncol 13 : 70 – 78 , 1995 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Kamazawa S ,
    2. Kigawa J ,
    3. Minagawa Y ,
    4. Itamochi H ,
    5. Shimada M ,
    6. Takahashi M ,
    7. Sato S ,
    8. Akeshima R ,
    9. Terakawa N
    : Pompa de eflux celular și interacțiunea dintre cisplatină și paclitaxel în celulele cancerului ovarian . Oncologie 59 : 329 – 335 , 2000 . PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  6.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  7.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res [în presă] . Google Scholar
  10.  
    1. Rustin GJ ,
    2. Vergote I ,
    3. Eisenhauer E ,
    4. Pujade-Lauraine E ,
    5. Quinn M ,
    6. Thigpen T ,
    7. du Bois A ,
    8. Kristensen G ,
    9. Jakobsen A ,
    10. Sagae S ,
    11. Greven K ,
    12. Parmar M ,
    13. Friedlander M ,
    14. Cervantes A ,
    15. Vermorken J ,
    16. Intergrup de cancer ginecologic
    : Definiții pentru răspuns și progresie în studiile clinice privind cancerul ovarian care încorporează RECIST 1.1 și CA-125 convenite de Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) . Int J Gynecol Cancer 21 : 419 – 423 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Eisenhauer EA ,
    2. Therasse P ,
    3. Bogaerts J ,
    4. Schwartz LH ,
    5. Sargent D ,
    6. Ford R ,
    7. Dancey J ,
    8. Arbuck S ,
    9. Gwyther S ,
    10. Mooney M ,
    11. Rubinstein L ,
    12. Shankar L ,
    13. Dodd L ,
    14. Kaplan R ,
    15. Lacombe D ,
    16. Verweij J
    : Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45 : 228 – 247 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Herzog TJ ,
    2. Pothuri B
    : Cancer ovarian: un accent pe gestionarea bolii recurente . Nat Clin Pract Oncol 3 : 604 – 611 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Doyle C ,
    2. Crump M ,
    3. Pintilie M ,
    4. Oza AM
    : Chimioterapia paliativă se paliază? Evaluarea așteptărilor, rezultatelor și costurilor la femeile care primesc chimioterapie pentru cancer ovarian avansat . J Clin Oncol 19 : 1266 – 1274 , 2001 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Vergote I ,
    2. Finkler N ,
    3. del Campo J ,
    4. Lohr A ,
    5. Hunter J ,
    6. Matei D ,
    7. Kavanagh J ,
    8. Vermorken JB ,
    9. Meng L ,
    10. Jones M ,
    11. G Brown ,
    12. Kaye S ,
    13. Grupul de studiu ASSIST-1
    : Studiu randomizat de fază III a canfosfamidei (Telcyta, TLK286) versus doxorubicină lipozomală pegilată sau topotecan ca terapie de linia a treia la pacienții cu cancer ovarian refractar la platină sau rezistent la cancer . Eur J Cancer 45 : 2324 – 2332 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Takara K ,
    2. Sakaeda T ,
    3. Okumura K
    : O actualizare privind depășirea rezistenței multidrog mediată de MDR1 în chimioterapia cancerului . Curr Pharm Des 12 : 273 – 286 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Seiden MV ,
    2. Swenerton KD ,
    3. Matulonis U ,
    4. Campos S ,
    5. Rose P ,
    6. Batist G ,
    7. Ette E ,
    8. Garg V ,
    9. Fuller A ,
    10. Harding MW ,
    11. Charpentier D
    : Un studiu de fază II al inhibitorului MDR biricodar (INCEL, VX-710) și paclitaxel la femeile cu cancer ovarian avansat refractar la terapia cu paclitaxel . Gynecol Oncol 86 : 302 – 310 , 2002 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Lhommé C ,
    2. Joly F ,
    3. Walker JL ,
    4. Lissoni AA ,
    5. Nicoletto MO ,
    6. Manikhas GM ,
    7. Baekelandt MM ,
    8. Gordon AN ,
    9. Fracasso PM ,
    10. Mietlowski WL ,
    11. Jones GJ ,
    12. Dugan MH
    : Studiu de fază III al valspodarului (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină comparativ cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III suboptimal . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  18.  
    1. Kelly RJ ,
    2. Draper D ,
    3. Chen CC ,
    4. Robey RW ,
    5. Figg WD ,
    6. Piekarz RL ,
    7. Chen X ,
    8. Gardner ER ,
    9. Balis FM ,
    10. Venkatesan AM ,
    11. Steinberg SM ,
    12. Fojo T ,
    13. Bates SE
    : Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  19.  
    1. Sandler A ,
    2. Gri R ,
    3. Perry MC ,
    4. Brahmer J ,
    5. Schiller JH ,
    6. Dowlati A ,
    7. Lilenbaum R ,
    8. Johnson DH
    : Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med 355 : 2542 – 2550 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Reck M ,
    2. von Pawel J ,
    3. Zatloukal P ,
    4. Ramlau R ,
    5. Gorbounova V ,
    6. Hirsh V ,
    7. Leighl N ,
    8. Mezger J ,
    9. Archer V ,
    10. Moore N ,
    11. Manegold C ,
    12. BO17704 Grup de studiu
    : Supraviețuirea generală cu cisplatină-gemcitabină și bevacizumab sau placebo ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: Rezultate dintr-un studiu randomizat de fază III (AVAiL) . Ann Oncol 21 : 1804 – 1809 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. Burger RA ,
    2. Brady MF ,
    3. Bookman MA ,
    4. Fleming GF ,
    5. Monk BJ ,
    6. Huang H ,
    7. Mannel RS ,
    8. Homesley HD ,
    9. Fowler J ,
    10. Greer BE ,
    11. Boente M ,
    12. Birrer MJ ,
    13. Liang SX ,
    14. Grupul de oncologie ginecologică
    : Incorporarea bevacizumab în tratamentul primar al cancerului ovarian . N Engl J Med 365 : 2473 – 2483 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Perren TJ ,
    2. Swart AM ,
    3. Pfisterer J ,
    4. Ledermann JA ,
    5. Pujade-Lauraine E ,
    6. Kristensen G ,
    7. Carey MS ,
    8. Beale P ,
    9. Cervantes A ,
    10. Kurzeder C ,
    11. du Bois A ,
    12. Sehouli J ,
    13. Kimmig R ,
    14. Stähle A ,
    15. Collinson F ,
    16. Essapen S ,
    17. Gourley C ,
    18. Lortholary A ,
    19. Selle F ,
    20. Mirza MR ,
    21. Leminen A ,
    22. Planta M ,
    23. Stark D ,
    24. Qian W ,
    25. Parmar MK ,
    26. Oza AM ,
    27. ICON7 Anchetatori
    : Un studiu de fază III a bevacizumab în cancerul ovarian . N Engl J Med 365 : 2484 – 2496 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Hensley ML
    : Costuri mari pentru câștiguri mici în cancerul ovarian . J Clin Oncol 29 : 1230 – 1232 , 2011 . Text integral GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Cohn DE ,
    2. Kim KH ,
    3. Resnick KE ,
    4. O’Malley DM ,
    5. Straughn JM Jr. .
    : Cu ce ​​cost are un potențial avantaj de supraviețuire al bevacizumab pentru tratamentul primar al cancerului ovarian? O analiză a rentabilității . J Clin Oncol 29 : 1247 – 1251 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Aghajanian C ,
    2. SV gol ,
    3. Goff BA ,
    4. Judson PL ,
    5. Teneriello MG ,
    6. Husain A ,
    7. Sovak MA ,
    8. Yi J ,
    9. Nycum LR
    : OCEANE: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine . J Clin Oncol 30 : 2039 – 2045 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  26.  
    1. Witteveen P ,
    2. Lortholary A ,
    3. Fehm T ,
    4. Poveda A ,
    5. Reuss A ,
    6. Havsteen H ,
    7. Raspagliesi F ,
    8. Vergote I ,
    9. Bamian A ,
    10. Pujade-Lauraine E
    Supraviețuirea generală finală rezultă din AURELIA, un studiu deschis, randomizat, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab pentru cancerul ovarian recurent rezistent la platină . Congresul European al Cancerului (ECCO-ESMO-ESTRO) , rezumat 5 , 2013 . Google Scholar
  27.  
    1. Grothey A ,
    2. Sugrue MM ,
    3. Purdie DM ,
    4. Dong W ,
    5. Sargent D ,
    6. Hedrick E ,
    7. Kozloff M
    : Bevacizumab dincolo de prima progresie este asociat cu supraviețuirea generală prelungită în cancerul colorectal metastatic: rezultate dintr-un studiu observațional de cohortă (BRiTE) . J Clin Oncol 26 : 5326 – 5334 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Bennouna J ,
    2. Sastre J ,
    3. Arnold D ,
    4. Österlund P ,
    5. Greil R ,
    6. Van Cutsem E ,
    7. von Moos R ,
    8. Viéitez JM ,
    9. Bouché O ,
    10. Borg C ,
    11. Steffens CC ,
    12. Alonso-Orduña V ,
    13. Schlichting C ,
    14. Reyes-Rivera I ,
    15. Bendahmane B ,
    16. André T ,
    17. Kubicka S ,
    18. ML18147 Anchetatorii studiului
    : Continuarea bevacizumab după prima progresie în cancerul colorectal metastatic (ML18147): Un studiu randomizat de fază 3 . Lancet Oncol 14 : 29 – 37 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Backes FJ ,
    2. Richardson DL ,
    3. McCann GA ,
    4. Smith B ,
    5. Salani R ,
    6. Eisenhauer EL ,
    7. Fowler JM ,
    8. Copeland LJ ,
    9. Cohn DE ,
    10. O’Malley DM
    : Ar trebui continuat bevacizumab după progresia tratamentului cu bevacizumab în cancerul ovarian recurent? Int J Gynecol Cancer 23 : 833 – 838 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  
    1. Ahmed N ,
    2. Abubaker K ,
    3. Findlay J ,
    4. Quinn M
    : Celule stem ovariene canceroase: ținte obscure pentru terapie, dar relevante pentru chimiorezistență . J Cell Biochem 114 : 21 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Zhan Q ,
    2. Wang C ,
    3. Ngai S
    : Celulele stem ale cancerului ovarian: o nouă țintă pentru terapia cancerului . Biomed Res Int 2013 : 916819 , 2013 . Google Scholar
  32.  
    1. Comerciant AA ,
    2. Matsui W
    . Țintarea ariciului – o cale de celule stem de cancer . Clin Cancer Res 16 : 3130 – 3140 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  
    1. Szotek PP ,
    2. Pieretti-Vanmarcke R ,
    3. Masiakos PT ,
    4. Dinulescu DM ,
    5. Connolly D ,
    6. Foster R ,
    7. Dombkowski D ,
    8. Preferă F ,
    9. Maclaughlin DT ,
    10. Donahoe PK
    : Populația laterală a cancerului ovarian definește celulele cu caracteristici asemănătoare celulelor stem și capacitatea de reacție a substanțelor care inhibă Mullerian . Proc Natl Acad Sci SUA 103 : 11154 – 11159 , 2006 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Bhattacharya R ,
    2. Kwon J ,
    3. Ali B ,
    4. Wang E ,
    5. Patra S ,
    6. Shridhar V ,
    7. Mukherjee P
    : Rolul semnalizării arici în cancerul ovarian . Clin Cancer Res 14 : 7659 – 7666 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  
    1. Liao X ,
    2. Siu MK ,
    3. Au CW ,
    4. Wong ES ,
    5. Chan HY ,
    6. IP PP ,
    7. Ngan HY ,
    8. Cheung AN
    : Activarea aberantă a căii de semnalizare arici în cancerele ovariene: efect asupra prognosticului, invaziei și diferențierii celulare . Carcinogeneză 30 : 131 – 140 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  35.  
    1. Madden JI
    Rapoartele Infinity se actualizează din studiul de fază II al saridegib plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic [ Comunicat de presă Infinity Pharmaceuticals, Inc. ]. Luna ianuarie de 27 , 2012 . Disponibil la: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=121941&p=irol-newsArticle&ID=1653550&highlight . Accesat: 27 decembrie 2013 . Google Scholar
  36.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol ( supl 🙂 abstract 4012 , 2013 . Google Scholar
  37.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Isoherranen N ,
    2. Kunze KL ,
    3. Allen KE ,
    4. Nelson WL ,
    5. Thummel KE
    : Rolul metaboliților itraconazol în inhibarea CYP3A4 . Drug Metab Dispos 32 : 1121 – 1131 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  39.  
    1. Marr KA ,
    2. Crippa F ,
    3. Leisenring W ,
    4. Hoyle M ,
    5. Boeckh M ,
    6. Balajee SA ,
    7. Nichols WG ,
    8. Musher B ,
    9. Corey L
    : Itraconazol versus fluconazol pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi de celule stem alogene . Blood 103 : 1527 – 1533 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  40.  
    1. Maertens J ,
    2. Marchetti O ,
    3. Herbrecht R ,
    4. Cornely OA ,
    5. Flückiger U ,
    6. Frêre P ,
    7. Gachot B ,
    8. Heinz WJ ,
    9. Lass-Flörl C ,
    10. Ribaud P ,
    11. Thiebaut A ,
    12. Cordonnier C ,
    13. A treia conferință europeană privind infecțiile în leucemie
    : Liniile directoare europene pentru managementul antifungic în leucemie și beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice: rezumat al actualizării ECIL 3–2009 . Transplant de măduvă osoasă 46 : 709 – 718 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Abstract

Cancerul pancreatic (PC) este o tumoare malignă cu invazivitate ridicată, capacitate metastatică ușoară și chimiorezistență. Pacienții cu PC au o rată de supraviețuire extrem de scăzută datorită dificultății diagnosticului precoce. Se estimează că aproape 90% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt cauzate de factori de risc de mediu. Aproximativ 50% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt induse de o dietă nesănătoasă, care poate fi evitată. Având în vedere această mare atribuire a dietei, numeroase studii au evaluat relația dintre diferiți factori dietetici și cancer pancreatic PC. Acest articol trece în revistă trei diete benefice: o dietă ketogenică (KD), o dietă mediteraneană (MD) și o dietă cu conținut scăzut de zahăr. Compoziția și mecanismul lor de impact sunt sintetizate și discutate. Au fost analizate asocierile dintre aceste trei diete și cancer pancreatic PC și ne-am propus să oferim mai mult ajutor și noi perspective pentru prevenirea și tratamentul cancer pancreatic PC.

Front Oncol. 2021; 11: 630972.Publicat online 2021 mai 28. doi:  10.3389 / fonc.2021.630972PMCID: PMC8193730PMID: 34123787

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Yang Zhang , 1, † Tao Zhang , 1, † Wenbo Yang , 1, † Hongze Chen , Xinglong Geng , Guanqun Li , Hua Chen , Yongwei Wang , Le Li , 1, 2, * și Bei Sun 1 , 2, *

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este cunoscut pentru debutul insidios, natura invazivă cu creștere rapidă și prognosticul slab ( 1 ). Deși rezecția radicală este în prezent opțiunea terapeutică primară, majoritatea pacienților pierd timpul potrivit datorită manifestării sale clinice precoce nespecifice. Deși s-au făcut progrese mari în radioterapie (RT), chimioterapie și imunoterapie în ultimii ani, rezultatele dorite nu au fost încă atinse ( 2 ). Evitarea factorilor cu risc ridicat este primul și cel mai crucial pas pentru a-i modifica incidența. Dovezile actuale sugerează că până la o treime din decesele provocate de cancer pot fi prevenite prin reducerea factorilor de risc, iar o dietă nesănătoasă este unul dintre cei mai importanți factori 3).). Compoziția dietetică afectează creșterea și progresia tumorii și creează sinergii sau antagonisme potențiale între terapeutica nouă sau existentă ( 4 ). Dieta poate afecta creșterea tumorii prin diferite mecanisme care modifică metabolismul celulelor canceroase ( figura 1 ) . Componentele din dietă ar putea chiar îmbunătăți prognosticul afectând eficacitatea și rezistența medicamentului ( 5 ). Cercetările privind relația dintre compoziția dietetică și riscul de cancer devin din ce în ce mai importante. Această revizuire subliniază mai multe tipuri diferite de diete tipice, iar efectele unor componente din dietă sunt analizate în tratamentul cancer pancreatic PC. Scopul este de a aprofunda cunoștințele despre rolul dietelor în cancer pancreatic PC și mecanismele de bază, care oferă dovezi pentru dezvoltarea în continuare a strategiilor de prevenire a cancer pancreatic PC. În al doilea rând, se speră că acest studiu poate umple golurile din metodele de tratament ale cancer pancreatic PC și poate îmbunătăți efectul tratamentului și rata de supraviețuire a pacientului. În cele din urmă, ne propunem să promovăm cercetări prospective multidisciplinare pentru a avansa în domeniu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g001.jpg

figura 1

Mecanismul molecular dintre o dietă benefică și cancerul pancreatic.Mergi la:

Dieta ketogenică (KD)

Nu există o definiție precisă a KD. Astfel, multe studii au definit-o ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge ( 6 ), de exemplu, dietele în care mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi ( 7 ). Cu toate acestea, KD este, în general, acceptat a fi caracterizat prin conținut ridicat de grăsimi, proteine ​​moderate și o compoziție de carbohidrați foarte scăzută. KD clasic conține patru părți de grăsime, o parte de carbohidrați și o parte de proteine ​​(4: 1: 1) ( 8 ). Eliberează 90% din calorii din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. Cu toate acestea, KD utilizat în cadrul clinic are un raport între grăsimi și carbohidrați și grăsimi / proteine ​​de cel puțin 2: 1 și 3: 1 ( 9). Dezvoltarea KD a fost relativ finalizată până acum. Au fost studiate KD-uri lichide și parenterale ( 10 ), prin urmare, dieta este adesea începută în ambulatoriu ( 11 ).

KD este considerată o terapie metabolică utilizată pe scară largă în tratamentul epilepsiei ( 12 ). Studii recente au confirmat potențialul terapeutic al KD în multe condiții patologice din ultimul deceniu, inclusiv diabet, sindromul ovarului polichistic, acnee, boli neurologice, tumori maligne și ameliorarea factorilor de risc ai bolilor respiratorii și cardiovasculare 13 , 14 ). Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că KD ca intervenție dietetică este o terapie anticancerigenă puternică 15 ).

Diferenți investigatori au folosit termenul „cetoză terapeutică”, care implică atingerea nivelurilor corpului cetonă plasmatică în intervalul 2-7 mmol / L, comparabile cu concentrațiile găsite la subiecții menținuți pe diferite KD ( 16 ). KD duce la o creștere a corpurilor cetonice fără a restricționa aportul de energie, un avantaj clar în stabilirea cancerului ( 17 ). KD suprimă efectul Warburg prin inducerea foametei tumorale, care este în general considerată mecanismul său anticancer ( 18 ). Efectul Warburg este caracterizat prin adoptarea în principal a glicolizei ca sursă de energie pentru menținerea creșterii celulelor tumorale și a biosintezei în cazurile de cancer19). Dependența de glucoză și producția de lactat sunt recunoscute ca două caracteristici cheie legate de capacitatea agresivă și potențialul invaziv al celulelor canceroase ( 20 ). Celulele normale folosesc cu ușurință cetone ca sursă de energie alternativă și induc o schimbare a furnizării de energie celulară de la glucoză la acizi grași și cetone pentru a proteja împotriva hipoglicemiei atunci când nivelurile cetonice din corp cresc ( 21 ). Celulele canceroase sunt incapabile de metabolismul cetonei din cauza inflexibilității metabolice dobândite ( 22 ). Drept urmare, corpurile cetonice nu pot fi consumate, iar dezvoltarea tumorii este inhibată 23). Multe studii au confirmat că KD are un efect pozitiv asupra diferitelor tipuri de cancer și ar putea întârzia progresia cancerului gastric, a prostatei și a creierului la modelele de șoareci ( 24 , 25 ). În plus, sa constatat că KD elimină creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei și reducerea volumului tumorii în studiile preclinice ( 26 ). Această capacitate a fost legată de reducerea disponibilității glucozei, a insulinei și a nivelurilor de factor de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 ( 27 , 28 ). S-a confirmat că cetoza este invers asociată cu nivelurile serice de insulină și este corelată cu o boală stabilă sau cu remisie parțială ( 29 ).

Husain și colab. ( 30 ) au confirmat că KD ar putea scădea activarea celulelor naturale ucigașe, poate îmbunătăți numărul de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) într-un model de cancer pancreatic soarece PC și poate spori răspunsul imun al gazdei la celulele tumorale. Acest lucru a sugerat că mai multe mecanisme ar putea sprijini eficacitatea KD în tratamentul cancerului, mult dincolo de inhibarea propusă inițial de semnalizare a glucozei / insulinei, inclusiv stresul oxidativ, metabolismul mitocondrial și inflamația ( 31 ). Stresul oxidativ crescut și producția de specii reactive de oxigen (ROS) sunt atribuite daunelor mitocondriale ( 32 ). În plus, inflamația cronică din cauza hiperglicemiei susținute reprezintă, de asemenea, o sursă majoră de producere a ROS în tumori ( 33). Stafford și colab. ( 34 ) au raportat că KD a redus rata de creștere a tumorii și supraviețuirea prelungită cu o producție redusă de ROS în celulele canceroase. Cetoza protejează împotriva stresului oxidativ în țesuturile sănătoase prin îmbunătățirea simultană a capacității antioxidante endogene și scăderea producției de ROS ( 35 ). Mai mult, celulele canceroase sunt ineficiente în metabolizarea substanțelor toxice ( 28 ). Acești factori au permis KD să inhibe selectiv metabolismul în celulele canceroase, dar nu și în celulele normale.

Chirurgia rămâne principalul tratament pentru cancer pancreatic PC, iar rezecția tumorală radicală poate reduce considerabil riscul de reapariție a cancerului și poate crește rata de supraviețuire la 5 ani ( 36 ). Cu toate acestea, pacienții care suferă pancreatectomie sunt mai susceptibili la subnutriție și la scăderea în greutate din cauza complicațiilor, cum ar fi fistula pancreatică și întârzierea golirii gastrice ( 37 ). S-a sugerat că KD îmbunătățește respectarea mesei, satisfacția și rata consumului de energie la pacienții post-pancreatectomie, fără a crește complicațiile sistemului digestiv. Este o modalitate sigură de a crește aportul de energie și nutrienți la pacienții cu cancer pancreato-biliar după operație 38 , 39). Din păcate, doar 20-30% dintre pacienții cu cancer pancreatic PC sunt candidați la rezecție chirurgicală, deoarece majoritatea sunt diagnosticați cu PC avansat local sau PC metastatic ( 40 ). Ca urmare, chimioterapia trebuie să fie conferită ca un avantaj de supraviețuire pentru acei pacienți. Ghiduri recente recomandă monoterapia cu gemcitabină sau terapiile combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, chiar și regimul FOLFIRINOX (5-fluorouracil, acid folinic [leucovorin], irinotecan și oxaliplatină) este considerat o opțiune pentru unii pacienți ( 41 , 42 ). RT, chimioterapia și terapiile standard nechirurgicale actuale pentru terapiile împotriva cancerului împărtășesc un mecanism comun, care este acela de a distruge celulele canceroase prin îmbunătățirea producției de ROS ( 43).). Prin urmare, aplicarea unei KD în timpul tratamentului ar spori selectiv celula tumorală față de sensibilitatea normală a celulelor la RT și chimioterapie prin inducerea stresului oxidativ ( 44 ).

Chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) este o abordare nouă care vizează mecanismul energetic neregulat al celulelor tumorale și a fost în general combinată cu KD, hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) la pacienții cu PC avansat ( 45 , 46). Efectele MSCT (fie pe bază de gemcitabină, fie regimul FOLFIRINOX administrat concomitent cu hipoglicemia indusă) plus combinația KD, HT și HBOT au fost investigate într-un studiu clinic. Un total de 25 de pacienți cu adenocarcinom ductal pancreatic metastatic (PDAC) au fost înrolați, iar datele anterioare au fost comparate. Rezultatele au arătat că rata medie globală de supraviețuire a pacienților tratați cu gemcitabină în monoterapie a fost de aproximativ 6,8 luni, iar cea a grupului FOLFIRINOX a fost de 11,1 luni. Încurajator, combinația KD cu MSCT a atins o rată medie globală de supraviețuire de 15,8 luni și o rată de supraviețuire fără progresie de 12,9 luni ( Figura 2 ) ( 47 ). Talib și colab. ( 48 ) a demonstrat că o combinație a dietei ketogenice KD cu MELATONINA ar putea inhiba cu succes cancerul de sân rezistent la cisplatină și vincristină, ceea ce indică faptul că KD poate îmbunătăți efectul tratamentului pacienților cu rezistență la medicamente. În plus, au existat dovezi ale supraviețuirii crescute la șoareci altoiți cu celule de gliom, plămâni sau PC de înaltă calitate atunci când șoarecii au primit o KD în asociere cu RT ( 49 , 50 ). De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic de fază I la pacienții cu KD și PC, dar a fost încheiat din cauza conformității suboptimale a KD orală și a toleranței slabe ( 51)). Un alt studiu a înscris 70 de pacienți cu cancer, dintre care jumătate au primit KD în timpul RT. Rezultatele au arătat că KD îmbunătățește toleranța pacientului prin îmbunătățirea masei musculare împotriva cașexiei 52 ). Acest lucru a indicat faptul că KD ar putea avea o valoare neașteptată pentru pacienții cu PC cu risc crescut de scădere în greutate și care primesc RT și chimioterapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g002.jpg

Figura 2

Studiul a comparat mai multe modalități de tratament, inclusiv îngrijirea tradițională mai timpurie și chimioterapia. Timpul de supraviețuire al pacientului a fost prelungit semnificativ atunci când s-a combinat chimioterapia cu suportul metabolic și KD (MSCT).

Așa cum s-a raportat în majoritatea studiilor preclinice, procesul de cașexie indusă de cancer poate fi inversat de o KD ( 53 , 54 ). Incidența cașexiei în PC este de 80%, caracterizată ca un sindrom metabolic complex asociat cu stadiile avansate ale bolii ( 55 ). Surendra și colab. ( 56 ) au demonstrat că inversarea sindromului metabolic indus de corpurile cetonice ar putea fi legată de nivelurile de c-Myc în PC. Expresia c-Myc cetonică redusă de corp sugerează că KD este benefic pentru PC. Greene și colab. ( 57 ) au constatat că KD a scăzut masa corporală fără efecte adverse asupra mușchilor scheletici și a forței musculare. În plus, Andrew și colab. ( 58) a demonstrat că diesterul acetoacetat de R / S1,3-butandiol, un nou diester sintetic de cetonă, atenuează indicii sarcinii tumorale prin diminuarea anorexiei, modificarea metabolismului sistemic și atenuarea catabolismului într-un mediu de atrofie multifactorială independentă de cancer, indus de inflamație. Acest lucru a indicat faptul că organismele cetonice participă la efectele anticatabolice prin eliminarea atrofiei multifactoriale. Nakamura și colab. ( 59 ) au postulat că nivelurile ridicate de cetonă din sânge ar putea avea efecte antitumorale prin promovarea menținerii greutății corporale și a masei musculare, ducând la o reducere a inflamației. Tratamentul KD al cașexiei vizează menținerea masei musculare scheletice și a performanței fizice, evitarea întreruperii tratamentelor anticanceroase programate și îmbunătățirea calității vieții ( 60 ).

KD ar putea afecta indirect eficacitatea imunoterapiei prin afectarea metabolismului gazdei. Flint și colab. ( 61 ) au indicat că metabolismul șoarecilor cu deficit de calorii ar fi modificat pentru a dezvolta hipoketonemie, care a declanșat o creștere semnificativă a nivelurilor de glucocorticoizi, afectând eficacitatea imunoterapiei în PDAC. Ei au efectuat studii suplimentare în această privință și au constatat că nivelul crescut de corpuri cetonice la șoarecii PDAC a inhibat răspunsul sistemic la stres metabolic, reducând suprimarea imunoterapiei ( 62 ). Un alt studiu a constatat că CD8 + dependent de glucozălimfocitele care se infiltrează în tumori (TIL) ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru nutrienți care ar putea afecta negativ funcția lor imunitară. Cu toate acestea, KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe celulele T CD8 + ( 63 ). În plus, șoarecii hrăniți cu KD au prezentat o expresie mai scăzută a PD-L1 în celulele tumorale care au inhibat în mod notoriu activitatea celulelor T CD8 + ( 64 ). Aceste rezultate au sugerat că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule susceptibile la calea inhibitoare a PD-1. Un studiu recent a demonstrat că îmbunătățirea catabolismului lipidic în CD8 +Celulele T cresc eficacitatea imunoterapiei într-un microambient tumoral sărac în carbohidrați ( 65 ). Dovezile crescute au evidențiat faptul că modularea nutrienților îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunitară a cancerului, astfel încât imunosupresia severă ar putea fi evitată sau chiar că răspunsul imun sau terapiile împotriva cancerului pe bază de imunitate ar putea fi potențate prin remodelarea MICROBIOTEI(florei intestinale) pacientului66 ). Convergența metabolismului gazdei și imunitatea antitumorală pot oferi o platformă pentru investigațiile noilor terapii combinate.

Majoritatea experimentelor au arătat că KD este sigura ( 37 – 39 ). Efectele secundare cauzate de KD, inclusiv constipație, oboseală, crampe la picioare, vărsături, lipsă de energie și foamete, sunt reversibile ( 67 , 68 ). În plus, KD ar trebui să aibă un conținut scăzut de proteine ​​(în principal proteine ​​vegetale) și carbohidrați (legume fără amidon) și bogat în lipide [în principal uleiuri vegetale neprelucrate bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA) OMEGA 3]16 , 21 , 69 ). Este demn de remarcat faptul că clasicul KD artificial poate avea un deficit de vitamine și minerale ( 70). Suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți este esențială și ar trebui să fie planificată și monitorizată de medici și dietetici calificați71 ). Dieta ketogenică paleolitică (PKD) se bazează pe grăsimi animale, carne și organe cu un raport grăsime: proteină de aproximativ 2: 1 ( 72 ). PKD diferă de KD clasic prin faptul că exclude componentele alimentare care nu sunt disponibile în perioade preagricole și furnizează cantități optime de micronutrienți ( 73 ). Tóth și colab. au demonstrat că PKD are un efect considerabil asupra cancerului palatului moale, cancerului rectal, glioblastomului multiform și neoplaziei intraepiteliale cervicale ( 72 – 75). Cercetătorii presupun că această dietă este avantajoasă din punct de vedere evolutiv pentru oameni și are o eficacitate superioară comparativ cu KD în gestionarea cancerului ( 72 , 73 ). Astfel, PKD oferă speranțe pentru terapia refractară a cancerului și credem că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a explora posibilele mecanisme ale PKD în tratamentul cancerului și a altor boli cronice.

În majoritatea modelelor preclinice, s-au sugerat efectele benefice generale ale KD ( 17 , 24 , 25 ). Cu toate acestea, majoritatea datelor au profitat de modelul soarece-lui, limitând traducerea la studii preclinice ( 53 , 54 ). Multe studii clinice au implicat doar câțiva pacienți și, în unele cazuri, nu a fost inclus un grup de control ( 23 , 29 ). Un nivel ridicat de eterogenitate între studii împiedică formularea concluziilor. În plus, în afară de cel mai vechi studiu pe doi pacienți oncologici pediatrici, alte studii privind KD au fost limitate în perioada de urmărire ( 23). Nu există dovezi clare disponibile care să demonstreze beneficiile pe termen lung ale KD, în ceea ce privește obiectivele clinice dure, cum ar fi supraviețuirea sau mortalitatea. Cu toate acestea, datorită caracteristicilor biologice speciale ale PC, multe terapii nu au fost foarte eficiente. Prin urmare, în prezent este impracticabil să discutăm dacă KD poate afecta supraviețuirea sau mortalitatea PC. Cercetătorii ar trebui să se concentreze asupra efectelor combinării KD cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia sau terapia neoadjuvantă. Suntem dornici să știm dacă combinația ar putea scădea stadiul tumorii, reduce metastazele la distanță sau chiar ameliora efectele secundare ale unor astfel de tratamente. În plus, ar trebui luate în considerare studiile controlate randomizate de înaltă calitate pentru a obține mai multe dovezi pentru aducerea KD în practica clinică.

Dieta mediteraneană (MD)

Compoziția MD

MD își are originea în culturile alimentare ale civilizațiilor antice care s-au dezvoltat în jurul bazinului mediteranean și acest termen este folosit astăzi pentru a descrie obiceiurile dietetice tradiționale ale țărilor vecine Mării Mediterane, în principal Grecia și sudul Italiei ( 76 , 77 ). Componentele sale detaliate conțin fructe, legume și cereale integrale în fiecare masă. Uleiul de măsline, nucile și semințele sunt consumate în fiecare zi. Scopul este să mănânce pește, fructe de mare și leguminoase cel puțin de două ori pe săptămână. Carnea și ouăle sunt consumate rar și în cantități mici, iar carnea procesată și dulciurile sunt practic inexistente ( Figura 3 ) ( 78 , 79 ). Această dietă conține 40% până la 50% carbohidrați (aproximativ 80% provin din carbohidrați complecși, cum ar fi pâinea integrală), 10% până la 20% proteine ​​(în special pești) și 30% până la 40% grăsimi (în principal din acizi grasi polinesaturati omega 3 ) ( 80 , 81 ). Aderența mai mare la MD poate extinde durata de viață și pare să aibă o asociere inversă cu riscul de cancer gastro-intestinal, inclusiv PC, prin afectarea microbilor intestinali, a receptorilor hormonali, a grăsimilor, a obezității și a altor aspecte 82 – 84). Cu toate acestea, unele limitări ar putea fi găsite în aceste studii. În primul rând, distincția între diferitele grupuri de alimente este imprecisă și se suprapune. De exemplu, grupul de legume include fasole, iar grupul de leguminoase conține arahide care sunt adesea acoperite de grupul de nuci. În al doilea rând, multe alimente nu sunt asociate cu aceeași categorie, deși sunt prezente substanțe biologice active similare. Este dificil să le clasificăm în funcție de efectele lor specifice ( 85 ). Prin urmare, vom discuta despre compușii bioactivi care au un impact mai mare asupra cancerului pancreatic în produsele naturale din MD, mai degrabă decât să-i clasificăm după tipuri sau specii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g003.jpg

Figura 3

Dieta mediteraneană.

acizi grasi omega 3 (ω-3 FA) și cancer pancreatic PC

Multe studii epidemiologice au acumulat dovezi cu privire la efectul FA-3 PUFA, și anume, acidul α-linolenic, acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic, în bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, cancerul și tulburările sistemului imunitar ( 86 , 87 ) . Se estimează că cerințele umane minime sunt de 0,2% din aportul zilnic de energie pentru FA-3 PUFA ( 88 ). MD-ul tipic recomandă consumul de pește marin care oferă FA-3 FA și consumul de legume, nuci și ulei de măsline virgin pentru a completa omega-3 FA derivate ( 89 ). Studii recente au arătat că FA-3 PUFA inhibă creșterea celulelor canceroase în cancerul colorectal (CRC) și colangiocarcinom ( 90 , 91 ). Song și colab. ( 92) au constatat că FA-3 PUFA-urile inhibă creșterea PC-ului prin reducerea expresiei β-cateninei și a factorului de celulă T / activitatea de raportare a factorului de îmbunătățire a limfoidei. Un studiu a constatat că o dietă suplimentată cu 5% ulei de pește (FO) bogată în ω-3 FA suprimă semnificativ creșterea tumorii prin inducerea acumulării ROS și a morții celulare dependente de caspază-8 ( 93 ). În plus, sa demonstrat că EPA acumulat în pancreas promovează concomitent autofagia și îi diminuează capacitatea de a induce moartea celulelor apoptotice ( 94 ). Combinația EPA cu un inhibitor al autofagiei poate fi o strategie utilă în creșterea eficacității terapeutice în PC. ω-3 FA se manifestă, de asemenea, sinergic cu agenți chimioterapeutici și sporesc radiosensibilitatea tumorii ( 95). Două studii clinice au constatat că gemcitabina plus o emulsie lipidică bogată în ω-3 au îmbunătățit rata de răspuns și rata de control al bolii ( 96 ) și ameliorat prognosticul pacientilor cu cancer pancreatic PC ( 97 , 98 ). Un alt studiu a investigat dacă aplicarea ω-3 FA a prelungit semnificativ timpul mediu de supraviețuire (MST) al pacienților ( 99 ). Hering și colab. ( 100 ) au demonstrat că acizii grasi omega 3 ω-3 FAs plus gemcitabina au inhibat activarea NF-κB indusă de gemcitabină, au restabilit apoptoza și au redus mortalitatea datorată chimiorezistenței gemcitabinei. Similar cu dieta ketogenica KD, acizii grasi omega 3 ω-3 FA pot, de asemenea, îmbunătăți masa musculară scheletică a pacienților cu cancer pancreatic PC împotriva cașexiei și pot reduce simultan efectele secundare cauzate de chimioterapie ( 101). Mucozita indusă de neuropatia periferică indusă de chimioterapie și disbioza microbiană intestinală se manifestă ca inflamație de la gură la anus și, respectiv, durere neuropatică ( 102 , 103 ). Aceste reacții adverse pot provoca pierderea în greutate, infecții generalizate și perioade mai mari de spitalizare ( 104 , 105 ). Barber și colab. ( 106 ) au demonstrat că administrarea suplimentelor nutritive îmbogățite cu ulei de peste FO ar putea stabiliza apetitul și greutatea pacienților cu PC. Dovezile până în prezent demonstrează că ω-3 FA pot reduce riscul de cancer afectând variantele genetice ale căilor inflamatorii, stresul oxidativ și apoptoza tumorii și reprezintă, de asemenea, o strategie cu potențial ridicat pentru tratamentul cancerului de pancreas PC 107 ,108 ). Conform recomandărilor Comitetului consultativ pentru liniile dietetice din 2015, nu s-a dat nicio limită superioară pentru aportul de grăsimi dietetice, iar acizii grași saturați ar trebui înlocuiți cu acizi grasi polinesaturati omega 3 PUFA 109 ). Prin urmare, respectarea dietei mediteraneene MD este alegerea potrivită pentru a consuma PUFA adecvate într-o dietă zilnică.

Micronutrienți și cancerul de pancreas PC

Vitaminele solubile în apă, inclusiv acidul folic și vitamina C, sunt bine reprezentate în MD. Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid ascorbic, acționează ca un antioxidant și se găsește în principal în citrice, broccoli, spanac, conopidă și cartofi dulci și albi ( 110 ). S-a demonstrat că combinația de peroxid de hidrogen și ascorbat din lichidul extracelular duce la formarea ROS, care ucide selectiv celulele tumorale ( 111 ). Un studiu a arătat că combinațiile de gemcitabină și vitamina C ar putea inhiba creșterea tumorii PC și a demonstrat un efect de economisire a dozei de gemcitabină, chiar și cu PC care nu răspundea la gemcitabină ( 112 ). Espey ( 113 ) și Monti ( 114) și colab. a arătat că pacienții cu PDAC au tolerat bine tratamentul și au prezentat o scădere a dimensiunii tumorilor atunci când perfuzia intravenoasă de vitamina C a fost combinată cu gemcitabină. Este demn de remarcat faptul că mecanismele de doză mare de vitamina C intravenoasă sunt distincte de vitamina C administrată pe cale orală. Vitamina C intravenoasă în doze farmacologice poate produce concentrații plasmatice maxime de câteva sute de ori mai mari decât cele din dozele orale maxime115 ). Un aport ridicat de vitamina C din dietă diminuează riscul de PDAC din expunerea la mutagen derivat din carne ( 116 ). O altă vitamină solubilă în apă, acidul folic, cunoscută și sub numele de vitamina B9, are o relație mai strânsă cu PC în comparație cu alte vitamine B. Chittiboyina și colab. ( 117) au constatat că nivelurile medii de folat în celulele roșii din sânge au fost semnificativ mai mici la pacienții cu PC. Marley și colab. ( 118 ) au demonstrat că aportul alimentar de folat a fost asociat cu un risc redus de PC.

Vitaminele liposolubile sunt completate de provitamina A abundentă (α- și β-caroten, β-criptoxantină) care se găsește în fructele și legumele galben-portocaliu-roșii ( 119 ). Mai multe meta-analize au investigat dacă vitamina A din dietă are o asociere inversă cu riscul PC ( 120 , 121 ). Cu toate acestea, singurul studiu prospectiv nu a arătat nicio asociere între aportul de vitamina A și riscul de PC ( 122 ). O altă vitamină liposolubilă, vitamina D, se găsește la peștii grași ( 123 ). Participă la efectele antitumorale prin căile AMPK și PI3K / Akt în PC și inhibă expresia proteinelor legate de ciclul celular CDKN1A (p21) și CDK1 ( 124 , 125 ). Altieri și colab. (126 ) au constatat că efectele de reglare imunomodulatoare și endocrine ale vitaminei D sunt legate de dezvoltarea diabetului și a PC. Camara și colab. ( 127 ) credeau că lipsa luminii solare a cauzat deficit de vitamina D, ceea ce a îmbunătățit mortalitatea PC. Mai mult, sunt sugerate concentrații mai mari de vitamina D pentru a crește riscul de PC ( 128 ).

Vitamina E este un grup de antioxidanți puternici și naturali, care include 4 tocoferoli și 4 tocotrienoli (α-, β-, δ- și γ-) ( 129 ). S-a descoperit că inhibă cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul pulmonar și carcinoamele hepatocelulare ( 130 , 131 ). Principalele surse sunt uleiurile vegetale și nucile care sunt frecvent consumate în MD ( 119 ). Husain și colab. ( 132 ) au constatat că tocotrienolii inhibă PC-ul prin eliminarea activității NF-κB. În plus, administrarea de 200 până la 1600 mg / zi de vitamina E toc-tocotrienol înainte de operație poate induce în mod semnificativ apoptoza în celulele neoplazice ( 133 ).

Aportul de seleniu (Se) din produsele acvatice și lactate este serios insuficient în aproape toate regiunile ( 134 ). Cu toate acestea, cantitățile mari de cereale integrale, care sunt surse bune de Se, inclusiv paste integrale și grâu, pâine cu aluat, pâine de grâu și orez brun, sunt recomandate de MD ( 135 ). Niveluri mai ridicate de Se au apărut atât pentru PDAC de tip sălbatic mutant, cât și pentru KRAS ( 136 ). Amaral și colab. ( 137 ) au constatat că concentrațiile mari de Se au fost asociate invers cu riscul de PC exocrină. Două studii au arătat că suplimentarea Se în timpul terapiei cu cisplatină reduce mielosupresia și nefrotoxicitatea, sugerând că nivelurile optime de Se pot ajuta la profilul de toxicitate legat de chimioterapie ( 138).139 ).

Cercetările actuale privind relația dintre acești micronutrienți și PC nu arată o asociere puternică. Prin urmare, o abordare mai semnificativă ar fi încorporarea anumitor oligoelemente într-o schemă de stratificare a riscului pentru examinarea controlului de selecție și supraveghere, pentru a completa procedurile de screening și diagnostic PC existente și pentru a îmbunătăți proiectarea generală a viitoarelor studii clinice cu micronutrienți pentru PC.

Polifenoli și PC

Antioxidanții dietetici contracarează procesele de oxidare și previn bolile cronice legate de stresul oxidativ ( 140 ). Antioxidanții naturali din plante, inclusiv vitaminele și compușii fenolici, au fost sugerați pentru a suprima PC, cancerul de sân și cancerul de prostată ( 141 , 142 ). Compușii fenolici care sunt strâns legați de PC includ curcumina, resveratrolul (RV) și sulforafanul (SFN)143 ). Unele studii sugerează că adăugarea mai multor condimente pe bază de plante, cum ar fi curcumina, în dietă ar putea reduce aportul de sodiu ( 144 ). Dhillon și colab. ( 145) au constatat că celulele mononucleare periferice izolate de la pacienții tratați cu curcumină au prezentat o activare redusă a NF-κB și că toleranța la gemcitabină și erlotinib a fost crescută. Un alt studiu clinic a arătat că curcumina a îmbunătățit MST la pacienții rezistenți la gemcitabină și supraviețuirea generală146 ). Li și colab. ( 147 ) au constatat că SFN ar putea reglementa auto-reînnoirea celulelor stem PC prin modularea căii Hedgehog. Naumann și colab. ( 148) a observat că, atunci când este combinat cu RT, exercită leziuni ADN mai distincte și inhibarea creșterii tumorii pancreatice. În plus, cea mai izbitoare observație a fost capacitatea SFN de a potența activitatea mai multor clase de agenți anticanceroși, inclusiv paclitaxel, docetaxel și gemcitabină, prin efecte aditive și sinergice ( 149 ). SFN a fost explorat ca un inhibitor de histonă deacetilază derivat din plante în tratamentul PC ( 150 ). Se speră că noua abordare ocolește chimiorezistența cancerului herculean și ameliorează toxicitatea, principalul dezavantaj al monoterapiei ( 151 ).

RV a fost detectat la peste 70 de specii de plante, inclusiv struguri roșii, arahide și fructe de pădure ( 152 ). S-a demonstrat că vizează diferite căi de semnalizare în PC, cum ar fi Hedgehog, leucotriene A4 hidrolaza, citokina-1 inhibitoare a macrofagelor și STAT3 ( 153 ). Cui și colab. ( 154 ) au demonstrat că RV a inhibat proliferarea celulelor PC prin inducerea morții celulelor apoptotice și a îmbunătățit sensibilitatea la gemcitabină ( 155 ). Mai mult, efectul special al RV îmbunătățește efectul nociv al ADN-ului paclitaxelului în sperma epididimală. Această descoperire poate beneficia pacienților cu cancer de sex masculin ( 156 ). Verdura și colab. ( 157) a demonstrat că capacitatea RV de a viza direct PD-L1 interferează cu stabilitatea și traficul său, împiedicând în cele din urmă direcționarea acestuia către membrana plasmatică a celulelor canceroase. Cu toate acestea, nu pare să interfereze cu numărul de celule sanguine sau cu funcția de splenocite sau macrofage ( 158 ). Dovezile disponibile sugerează că RV, combinat cu tratamentul anti-PD-1 / PD-L1, poate îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei împotriva cancerului de sân ( 159 ). Acest mecanism imunomodulator neprevăzut al RV ar putea ilumina noi abordări pentru restabilirea funcției celulelor T, vizând punctul de control imunologic PD-1 / PD-L1 cu polifenoli naturali și să ofere o nouă perspectivă pentru imunoterapia PC.

Carne roșie și cancer pancreatic PC

Aportul de carne a fost considerat un factor de risc pentru PC, dar ar trebui explorate mai multe studii epidemiologice ( 160 ). Unele studii consideră că carcinogenitatea sa provine de la agenți cancerigeni pentru animale, cum ar fi aminele heterociclice (HCA) și benzo (a) pirena (BaP) ( 161 ). Cu toate acestea, alte studii consideră că produsele finale avansate de glicație (AGE) sunt principalii agenți cancerigeni. AGE sunt un grup eterogen de compuși prezenți în alimentele nepreparate, precum și în alimentele gătite la temperaturi ridicate ( 162 ). AGE-urile sunt asociate cu rezistența la insulină, stresul oxidativ, PC și inflamația cronică la pacienții cu diabet zaharat ( 163 ). AGE-urile au accelerat semnificativ dezvoltarea tumorii într-un model de șoarece de PDAC Kras-driven ( 164 ). Jiao și colab. (165 ) au observat că un consum mai mare de carne roșie a crescut riscul de PC. Larsson și colab. ( 166 ) au sugerat că înlocuirea cărnii de pasăre cu carne roșie ar putea reduce riscul de PC. În plus, unele studii au infirmat cauzalitatea cauzată de cancerul cărnii roșii și au considerat : carnea foarte procesată are un risc mai mare de a provoca cancer167 ). Astfel, viitoarele studii prospective ar trebui, de asemenea, să evalueze practicile de gătit și metodele de procesare privind riscul de PC, nu doar tipul de carne. Problema gravă a studiilor MD este că majoritatea cercetărilor se concentrează mai degrabă pe prevenire decât pe tratamentul PC ( 168). Studiile viitoare ar trebui să treacă de la utilizarea MD pentru prevenirea PC la tratamentul pacienților cu PC. Un studiu recent a propus un proiect DIE T pentru a identifica cea mai bună dietă pentru îmbunătățirea imunoterapiei împotriva tumorilor și a discutat modelele dietetice care afectează funcția imună. Acest proiect a propus aderarea la o dietă sănătoasă, cum ar fi MD, vegetariană sau KD. Suplimentele propuse sunt adecvate pentru aplicare în imunoterapie, inclusiv omega 3 (ω-3 FA) și polifenoli, ceea ce înseamnă că există potențial pentru dietă în imunoterapie ( 169 ).

Dieta cu conținut scăzut de zahăr

Dovezi epidemiologice în creștere au indicat asocierea dintre diabet și malignitatea pancreatică, dar mecanismul este încă neclar170 ). Studiile moleculare emergente sugerează că hiperglicemia, hiperinsulinemia asociată cu obezitatea și inflamația cronică în diabet ar putea fi implicate în proliferarea și metastaza PC ( 171 ). Caracteristica distinctivă a diabetului de tip 2 (T 2 D) este hiperglicemia, dar hiperglicemia poate apărea și la un nivel pre-T 2 D cu un nivel de zahăr din sânge (BG) mai mare decât cel normal și nu ating pragul pentru diagnosticarea T 2 D ( 172 ). Episoadele hiperglicemice cresc riscul de evenimente și rezultate adverse la pacienții cu cancer cu sau fără T 2D ( 173 ). Mai multe studii au arătat că nivelul ridicat de glucoză activează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), care participă la progresia PC ( 174 – 176 ).

Indicele glicemic (GI) și sarcina glicemică (GL) au fost propuse ca măsurători ale calității și cantității glucidelor ( 177 ). O dietă cu conținut scăzut de IG și o dietă cu restricții energetice care conține cantități moderate de carbohidrați poate reduce greutatea corporală și poate controla metabolismul glucozei și insulinei ( 178 ). Cei care urmează o dietă cu conținut scăzut de zahăr și cu conținut scăzut de IG ar trebui să consume cantități mari de legume bogate în fibre și fitonutrienți ( 179 ), să evite consumul de alimente bogate în carbohidrați, cum ar fi pâinea, tăiței, pastele și legumele cu amidon, ca în Dieta occidentală180 , 181 ) și prăjiturile, bomboanele, biscuiții și băuturile îndulcite cu zahăr sunt interzise 182 ). Turati și colab. ( 183) au constatat că dietele bogate în GL pot avea un efect negativ asupra nivelului de glucoză din sânge, insulină și IGF, rezultând un risc crescut de PC. Hu și colab. ( 184 ) credeau că consumul de zahăr, bomboane, miere și gem era asociat pozitiv cu PC. Larsson și colab. ( 185 ) au constatat că consumul de zahăr adăugat, băuturi răcoritoare și supe de fructe îndulcite sau fructe înăbușite a fost asociat pozitiv cu riscul de PC. Alte studii au arătat că dietele bogate în fructoză și zaharoză cresc riscul de PC, în special pentru femeile cu un indice de masă corporală ridicat sau cu niveluri scăzute de activitate fizică ( 186 , 187 ).

Aproximativ mai mult de 50% din toți pacienții cu PDAC dezvoltă diabet înainte de diagnosticarea cancerului ( 188 ). Diabetul sau toleranța la glucoză este prezentă la mai mult de două treimi dintre pacienții cu PC189 ). Relația dintre hiperglicemie, diabet și PC este din ce în ce mai strânsă. S-a demonstrat că hiperglicemia promovează invazia perineurală a PC și a metastazelor hepatice in vivo ( 190 , 191 ). Kesh și colab. ( 192 ) au observat că disbioza microbiană( a florei intestinale) cauzată de hiperglicemie a fost asociată cu o rezistență crescută la compușii chimioterapeutici într-un T 2D model animal. Mai mult, glucoza ridicată poate favoriza evadarea imună într-un microambient tumoral hiperglicemic în PC ( 193 ). O dietă bogată în zahăr aduce efecte adverse și duce la un prognostic slab. Cu toate acestea, unii cercetători au sugerat că un aport ridicat de zahăr nu va crește riscul de PC, cu limitarea că pacienții fără diabet au fost înscriși în acest studiu 194 ). Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să exploreze relația dintre diabet, BG anormal și PC. Între timp, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este mai specifică și mai standardizată și joacă un rol mai vizat la pacienții diabetici și la persoanele cu BG anormale.Mergi la:

Concluzie

Studiile existente privind dieta și PC sunt încurajatoare, dar cercetările sunt încă la început ( tabelul 1 ) . Cercetările care compară aceste trei diete au fost și mai rare. Cu toate acestea, aceste trei diete au multe în comun. Dieta cu conținut scăzut de zahăr recomandă respingerea carbohidraților rafinați și aportul excesiv de zahăr, care include și carnea supraprocesată ( 180 – 182 ). În plus, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este o dietă cu conținut scăzut de IG, iar unii cercetători cred că MD este, de asemenea, o dietă cu conținut scăzut de IG ( 78 ). În ceea ce privește efectul hiperglicemiei asupra tumorilor, mecanismul a fost consistent în aceste trei diete. Mecanismul KD implică creșterea stresului oxidativ și a producției de ROS, care sunt toate legate de starea hiperglicemiantă a tumorii, similar cu o dietă cu conținut scăzut de zahăr ( 31 – 33 , 193). Mai mult, opiniile despre tipurile de acizi grași din toate cele trei diete au fost practic aceleași ( 15 , 16 , 21 , 80 , 81 ). Au existat chiar studii care să combine KD cu ω-3 FA54 ).

tabelul 1

Studii de urmărire și studii clinice privind dietele benefice.

DietăȚarăAnTipuri de tumoriCombinați terapeuticaFaza traseuluiÎnscrierea estimată a pacientuluiRezultatul primar
KDStatele Unite ale Americii2012Cancer avansat/Eu10Pacienții cu boală stabilă sau remisie parțială au avut cetoza alimentară de trei ori mai mare decât cei cu boală progresivă continuă. Datele preliminare au demonstrat că KD a fost sigur și fezabil la pacienții selectați cu cancer avansat.
Coreea2018PCAtectomie post-pancreicăII19Pacienții cu cancer post-pancreatectomie care au consumat KD au avut un aport mai mare de energie și o masă de celule corporale. Acest lucru a sugerat utilizarea potențială a KD ca terapie adjuvantă anti-cancer.
Coreea2019PCAtectomie post-pancreicăII30KD postoperator ar putea modula în mod benefic metaboliții asociați PC la pacienții cu cancer pancreatobiliar. KD ar putea furniza parțial efecte benefice împotriva PC.
Tucia2020Cancer gastricMSCTII24S-a obținut un răspuns complet la 22 de pacienți. Supraviețuirea globală medie și supraviețuirea medie fără progresie au fost prelungite. MSCT pare a fi promițătoare în tratamentul GC avansat.
Turcia2020PDACMSCTII25Supraviețuirea mediană globală și supraviețuirea mediană fără progresie au fost prelungite. MSCT a fost o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele supraviețuirii pacienților diagnosticați cu PDAC metastatic.
MD dieta mediteraneanaCroaţia2003PC/III100000posibil efect protector impotriva GC si PC.ratele incidenta PC in zone MD au fost mai mici comparatic cu restul zonelor.
Suedia2012PC/III77151Aderența la MD a fost invers proporțională cu mortalitatea PC. MD poate fi asociat cu prevenirea bolilor cronice și o stare de sănătate generală mai bună.
Italia2015PC/III978Această cercetare a constatat că 11,9% din PC au fost atribuite unei aderențe scăzute la MD. Aceste rezultate au indicat că o proporție apreciabilă de PC ar putea fi evitată prin intervenția în stilul de viață.
Italia2016PC/III2892Aderența la MD a fost legată negativ de riscul de PC. Aceste corelații au fost consistente între straturile de vârstă, sex, educație, indicele de masă corporală, consumul de alcool, fumatul de tutun și diabetul.
aport scazut zaharUSA2002PC/III88 802Metabolismul anormal al glucozei a jucat un rol important în carcinogeneza pancreatică. O dietă bogată în sarcină glicemică ar putea crește riscul apariției PC la femeile care au deja un grad de rezistență la insulină.
Suedia2006PC/III77797Consumul frecvent de zahăr și alimente bogate în zahăr ar putea crește riscul de PC prin inducerea hiperglicemiei frecvente postprandiale, creșterea cererii de insulină și scăderea sensibilității la insulină.
USA2007PC/III162150Consumul ridicat de fructoză și zaharoză ar putea juca un rol în etiologia PC. A fost mai strâns legată de riscul de PC la persoanele cu obezitate și rezistență la insulină.
Italia2010PC/III978Consumul de zahăr, bomboane, miere și gem a fost asociat pozitiv cu PC. Dulciurile sau carbohidrații rafinați ar putea crește riscul de PC.
Italia2015Gastrointestinal Cancer et al./III147090Dietele bogate în GI și bogate în GL au fost legate de un risc crescut moderat de cancer la mai multe locuri comune. Riscurile relative care compară cel mai mare cu cel mai mic aport GI și GL au fost de 1,10 și 1,01 pentru PC.

Deschideți într-o fereastră separată

Deși dieta a fost utilizată pentru a îmbunătăți imunoterapia și pentru a spori eficacitatea chimioterapiei sau RT, este încă considerată un supliment nutritiv. Tóth și colab. ( 72 – 75) au subliniat că terapiile nechirurgicale ar putea împiedica efectele terapiilor metabolice și ar putea duce chiar la progresia tumorii în mai multe studii. Prin urmare, luarea în considerare a utilizării dietei ca tratament independent poate aduce rezultate neașteptate. Profunzimea cunoștințelor despre relația dintre dietă și cancer este departe de a fi suficientă. Modul în care aceste diete aduc modificări la nivel celular sau dacă aceste diete pot reduce riscul de PC în întreaga familie prin reducerea riscului populației din prima generație și apoi prin variația genetică este încă obscur. Sunt necesare mai multe studii clinice și studii mai detaliate cu mai multe eșantioane pentru a explica mai bine tiparele dietetice în prevenirea și tratamentul tumorii. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe combinarea dietelor cu tratamentul și popularizarea mai bună a dietelor benefice.

Contribuțiile autorului

Această revizuire a fost elaborată de YZ și proiectată de LL. TZ, WY, HZC, XG, GL, HC și YW au efectuat căutarea literaturii și au identificat studii eligibile. YZ și LL au scris și revizuit critic manuscrisul. BS a supravegheat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81800572, 81670583, 81871974, 81702384).Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Ren H, Wang CF. Diagnosticul, tratamentul și evaluarea pronosticului cancerului pancreatic de către Microrna . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (2020) 42 ( 11 ): 903–6. 10.3760 / cma.j.cn112152-20190313-00152 chineză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Haller SD, Monaco ML, Essani K. Starea actuală a virusurilor imuno-oncolitice în tratamentul cancerului pancreatic . Viruși (2020) 12 ( 11 ): 1318. 10.3390 / v12111318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mehra K, Berkowitz A, Sanft T. Dieta, activitatea fizică și greutatea corporală în supraviețuirea cancerului . Med Clin North Am (2017) 101 ( 6 ): 1151-65. 10.1016 / j.mcna [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Lien EC, Vander Heiden MG. Un cadru pentru examinarea modului în care dieta afectează metabolismul tumorilor . Nat Rev Cancer (2019) 19 ( 11 ): 651-61. 10.1038 / s41568-019-0198-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Zheng J, Guinter MA, Merchant AT, Wirth MD, Zhang J, Stolzenberg-Solomon RZ și colab. . Modele dietetice și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică . Nutr Rev (2017) 75 ( 11 ): 883–908. 10.1093 / nutrit / nux038 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Le HH, Johnson EL. Mergi la Keto? Spuneți βHB-Ye Bye la intestinele dvs. Bifidobacterii . Cell Host Microbe (2020) 28 ( 1 ): 3-5. 10.1016 / j.chom.2020.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. . Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: Raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3. 10.1186 / s40170-015-0129-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Martin-McGill KJ, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Dietele ketogenice pentru epilepsia rezistentă la medicamente . Cochrane Database Syst Rev (2020) 6 : CD001903. 10.1002 / 14651858.CD001903.pub5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde stăm ? Mol Metab (2020) 33 : 102–21. 10.1016 / j.molmet.2019.06.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Kossoff EH, McGrogan JR, Freeman JM. Beneficiile unei diete ketogenice complet lichide . Epilepsia (2004) 45 ( 9 ): 1163. 10.1111 / j.0013-9580.2004.18504.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. van der Louw E, Olieman J, Poley MJ, Wesstein T, Vehmeijer F, Catsman-Berrevoets C, și colab. . Inițierea ambulatorie a dietei ketogenice la copiii cu epilepsie farmacorezistentă: o eficacitate, siguranță și perspectivă economică . Eur J Paediatr Neurol (2019) 23 ( 5 ): 740-8. 10.1016 / j.ejpn.2019.06.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Lyons L, Schoeler NE, Langan D, Cross JH. Utilizarea dietei ketogenice la sugarii cu epilepsie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Epilepsie (2020) 61 ( 6 ): 1261–81. 10.1111 / epi.16543 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Kumar S, Behl T, Sachdeva M, Sehgal A, Kumari S, Kumar A și colab. . Implicând efectul dietei ketogene ca măsură preventivă a obezității și a diabetului zaharat . Life Sci (2021) 264 : 118661. 10.1016 / j.lfs.2020.118661 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. O’Neill BJ. Efectul dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați asupra riscului cardiometabolic, rezistenței la insulină și sindromului metabolic . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes (2020) 27 ( 5 ): 301-7. 10.1097 / MED.0000000000000569 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Shingler E, Perry R, ​​Mitchell A, England C, Perks C, Herbert G și colab. . Restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului: rezultatele unei analize sistematice a domeniului de aplicare . BMC Cancer (2019) 19 ( 1 ): 811. 10.1186 / s12885-019-5931-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Hashim SA, VanItallie TB. Ketone Body Therapy: De la dieta cetogenică la administrarea orală de ceton ester . J Lipid Res (2014) 55 ( 9 ): 1818–26. 10.1194 / jlr.R046599 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o metaanaliză . PloS One (2016) 11 ( 5 ): e0155050. 10.1371 / journal.pone.0155050 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Charlot A, Conrad O, Zoll J. Le Régime Cétogène: Une Stratégie Alimentaire Efficace En Complément Des Traitements Contre Le Cancer? [Dieta ketogenică: o nouă strategie nutrițională pentru terapia cancerului?] . Biol Aujourdhui (2020) 214 ( 3-4 ): 115–23. 10.1051 / jbio / 2020014 franceză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Wang QQ, Li MX, Li C, Gu XX, Zheng MZ, Chen LX și colab. . Produse naturale și derivate care vizează metabolismul energetic al cancerului: o strategie potențială de tratament . Curr Med Sci (2020) 40 ( 2 ): 205-17. 10.1007 / s11596-020-2165-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA. Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med (2008) 49 Suppl2 : 24S – 42S. 10.2967 / jnumed.107.047258 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Feng S, Wang H, Liu J, Aa J, Zhou F, Wang G. Roluri multidimensionale ale corpilor cetonici în biologia cancerului: oportunități pentru terapia cancerului . Pharmacol Res (2019) 150 : 104500. 10.1016 / j.phrs.2019.104500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J, Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Metabolic Management of Brain Cancer . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 ( 6 ): 577-94. 10.1016 / j.bbabio.2010.08.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolizării tumorilor și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 ( 2 ): 202-8. 10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. . Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoarecii goi este întârziată de o dietă ketogenică suplimentată cu acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer (2008) 8 : 122. 10.1186 / 1471-2407-8-122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, și colab. . Restricția carbohidraților și inhibarea transportorului de lactate într-un model de xenografie de șoarece de cancer de prostată uman . BJU Int (2012) 110 ( 7 ): 1062-9. 10.1111 / j.1464-410X.2012.10971.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul de creier malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5. 10.1186 / 1743-7075-4-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Hursting SD, Dunlap SM, Ford NA, Hursting MJ, Lashinger LM. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: o perspectivă mecanicistă . Cancer Metab (2013) 1 ( 1 ): 10. 10.1186 / 2049-3002-1-10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Klement RJ, Fink MK. Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului . Oncogeneza (2016) 5 ( 2 ): e193. 10.1038 / oncsis.2016.2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. . Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate la 10 pacienți . Nutrition (2012) 28 ( 10 ): 1028–35. 10.1016 / j.nut.2012.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. Lactatul derivat de tumori modifică răspunsul imun antitumoral: efect asupra celulelor supresoare derivate din mieloide și celulelor NK . J Immunol (2013) 191 ( 3 ): 1486-95. 10.4049 / jimmunol.1202702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Barrea L, Caprio M, Tuccinardi D, Moriconi E, Di Renzo L, Muscogiuri G, și colab. . Programe de obezitate ale grupului de nutriție, educație, cercetare și evaluare (OPERA). Dieta ketogenică ar putea „muri de foame” de cancer? Dovezi emergente . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 4 : 1-22. 10.1080 / 10408398.2020.1847030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hamanaka RB, Chandel NS. Speciile de oxigen reactiv mitocondrial reglează semnalizarea celulară și dictează rezultatele biologice . Trends Biochem Sci (2010) 35 ( 9 ): 505-13. 10.1016 / j.tibs.2010.04.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Fruehauf JP, Meyskens FL., Jr. Specii reactive de oxigen: o suflare a vieții sau a morții ? Clin Cancer Res (2007) 13 ( 3 ): 789-94. 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenică inversează modelele de expresie genică și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74. 10.1186 / 1743-7075-7-74 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. Proprietățile neuroprotectoare ale restricției de calorii, dieta ketogenică și corpurile cetonice . Brain Res Rev (2009) 59 ( 2 ): 293-315. 10.1016 / j.brainresrev.2008.09.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Stark AP, Sacks GD, Rochefort MM, Donahue TR, Reber HA, Tomlinson JS și colab. . Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Chirurgie (2016) 159 ( 6 ): 1520-7. 10.1016 / j.surg.2015.12.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Gilliland TM, Villafane-Ferriol N, Shah KP, Shah RM, Tran Cao HS, Massarweh NN și colab. . Deranjamente nutriționale și metabolice în cancerul pancreatic și rezecția pancreatică . Nutrienți (2017) 9 ( 3 ): 243. 10.3390 / nu9030243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Ok JH, Lee H, Chung HY, Lee SH, Choi EJ, Kang CM și colab. . Utilizarea potențială a unei diete ketogenice la pacienții cu cancer pancreatobiliar după pancreatectomie . Anticancer Res (2018) 38 ( 11 ): 6519-27. 10.21873 / anticanres.13017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Kang CM, Yun B, Kim M, Song M, Kim YH, Lee SH și colab. . Metaboliții serici postoperatori ai pacienților pe o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați după pancreatectomie pentru cancerul pancreatobiliar: un studiu pilot de metabolizare nedestinat . Sci Rep (2019) 9 ( 1 ): 16820. 10.1038 / s41598-019-53287-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bortesi L, Pesci A, Bogina G, Castelli P, Zamboni G. Adenocarcinom ductal al pancreasului . Surg Pathol Clin (2011) 4 ( 2 ): 487-521. 10.1016 / j.path.2011.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, și colab. . Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . J Natl Compr Canc Netw (2017) 15 ( 8 ): 1028–61. 10.6004 / jnccn.2017.0131 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kieler M, Unseld M, Bianconi D, Schindl M, Kornek GV, Scheithauer W, și colab. . Impactul noilor regimuri de chimioterapie asupra peisajului de tratament și a supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat local și metastatic . J Clin Med (2020) 9 ( 3 ): 648. 10.3390 / jcm9030648 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Wang J, Yi J. Uciderea celulelor canceroase prin ROS: a crește sau a scădea, aceasta este întrebarea . Cancer Biol Ther (2008) 7 ( 12 ): 1875–84. 10.4161 / cbt.7.12.7067 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Plotti F, Terranova C, Luvero D, Bartolone M, Messina G, Feole L și colab. . Dieta și chimioterapia: Efectele postului și ale dietei ketogene asupra tratamentului împotriva cancerului . Chimioterapie (2020) 65 ( 3-4 ): 77-84. 10.1159 / 000510839 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 ( 7 ): e1445. 10.7759 / cureus.1445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului de creier malign . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt A ): 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Iyikesici MS. Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic. Langzeitüberlebens-Outcomes Der Metabolisch Unterstützten Chemotherapie Mit Gemcitabin Oder FOLFIRINOX in Kombination Mit Ketogener Ernährung, Hyperthermie Und Hyperbarer Sauerstofftherapie Beim Metastasierenden Pankreaskarzinom . Complement Med Res (2020) 27 ( 1 ): 31-9. 10.1159 / 000502135 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. . Consumarea unei diete ketogenice în timp ce primiți radiații și chimioterapie pentru cancerul pulmonar local avansat și cancerul pancreatic: Experiența Universității din Iowa cu două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 ( 6 ): 743–54. 10.1667 / RR14668.1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. . Dietele ketogenice îmbunătățesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenogrefele de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 ( 14 ): 3905-13. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, și colab. . Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . PloS One (2012) 7 ( 5 ): e36197. 10.1371 / journal.pone.0036197 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Klement RJ, Sweeney RA. Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: II. Protocolul unui studiu de fază I randomizat (KETOCOMP) . Clin Nutr ESPEN (2016) 12 : e1-6. 10.1016 / j.clnesp.2015.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Talib WH. O dietă ketogenică combinată cu melatonină depășește rezistența la medicamente cisplatină și vincristină în carcinomul mamar Syngraft . Nutriție (2020) 72 : 110659. 10.1016 / j.nut.2019.110659 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D și colab. . Inhibarea creșterii tumorilor neuroblastomului prin dieta ketogenică și / sau restricția calorică într-un model de șoarece CD1-Nu . PloS One (2015) 10 ( 6 ): e0129802. 10.1371 / journal.pone.0129802 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii goi este întârziată de dieta ketogenică cu sau fără acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16 ( 5 ): 2061–8. 10.7314 / apjcp.2015.16.5.2061 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Sun Y, Zhang B, Han Y, Jiang Y, Zhuang Q, Gong Y și colab. . Studiul cazexiei la pacienții cu cancer al sistemului digestiv și impactul acesteia asupra rezultatelor clinice . Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi (2014) 17 ( 10 ): 968–71. CNKISUNZWCW.0.2014-10-007 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab. . Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cachexia cancerului pancreatic . Cancer Metab (2014) 2 : 18. 10.1186 / 2049-3002-2-18 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Greene DA, Varley BJ, Hartwig TB, Chapman P, Rigney M. O dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați reduce masa corporală fără a compromite performanța la sportivii de haltere și de haltere olimpici . J Strength Cond Res (2018) 32 ( 12 ): 3373-82. 10.1519 / JSC.0000000000002904 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Koutnik AP, Poff AM, Ward NP, DeBlasi JM, Soliven MA, Romero MA și colab. . Corpurile cetonice atenuează risipa în modele de atrofie . J Cachexia Sarcopenia Muscle (2020) 10 : 1002. 10.1002 / jcsm.12554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Nakamura K, Tonouchi H, Sasayama A, Ashida K. O formulă ketogenică împiedică progresia tumorii și cachexia cancerului prin atenuarea inflamației sistemice la șoarecii care poartă tumori Colon 26 . Nutrienți (2018) 10 ( 2 ): 206. 10.3390 / nu10020206 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociată cancerului . Nat Rev Dis Primers (2018) 4 : 17105. 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Flint TR, Fearon DT, Janowitz T. Conectarea răspunsurilor metabolice și imune la cancer . Trends Mol Med (2017) 23 ( 5 ): 451-64. 10.1016 / j.molmed.2017.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Flint TR, Janowitz T, Connell CM, Roberts EW, Denton AE, Coll AP, și colab. . IL-6 indusă de tumori reprogramează metabolismul gazdei pentru a suprima imunitatea anti-tumorală . Cell Metab (2016) 24 ( 5 ): 672-84. 10.1016 / j.cmet.2016.10.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol (2018) 8 : 148. 10.3389 / fonc.2018.00148 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Imunitatea sporită la un model de șomaj de gliom malign la un șoarece este mediată de o dietă ketogenică terapeutică . BMC Cancer (2016) 16 : 310. 10.1186 / s12885-016-2337-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A și colab. . Îmbunătățirea  catabolismului acizilor grași cu celule T CD8 + într-un microambient tumoral provocator crește eficacitatea imunoterapiei cu melanom . Cancer Cell (2017) 32 ( 3 ): 377–91.e9. 10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Siska PJ, Rathmell JC. Fitness metabolic al celulelor T în imunitatea antitumorală . Trends Immunol (2015) 36 ( 4 ): 257–64. 10.1016 / j.it.2015.02.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Mitchell T, Clarke L, Goldberg A, Bishop KS. Cachexia cancerului pancreatic: rolul intervențiilor nutriționale . Asistență medicală (Basel) (2019) 7 ( 3 ): 89. 10.3390 / healthcare7030089 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G și colab. . Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat aleatoriu . Lancet Neurol (2008) 7 ( 6 ): 500-6. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70092-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogene la pacienții adulți cu cancer . J Hum Nutr Diet (2018) 31 ( 6 ): 793-802. 10.1111 / jhn.12587 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Ressel GW, Societatea Americană a Cancerului. Societatea Americană a Cancerului lansează Liniile directoare privind nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea cancerului . Am Fam Physician (2002) 66 ( 8 ): 1555, 1559–60, 1562. 10.1016 / S0095-4543 (02) 00043-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Kossoff EH. Declarație de consens internațional privind punerea în aplicare clinică a dietei ketogene: acord, flexibilitate și controversă . Epilepsia (2008) 49 Suppl 8 : 11–3. 10.1111 / j.1528-1167.2008.01823.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Tóth C, Clemens Z. Tratamentul cancerului rectal cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 24 de luni . Am J Med Case Rep (2017) 5 : 205-16. 10.12691 / ajmcr-5-8-3 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Tóth C, Clemens Z. A întrerupt progresia cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dietă ketogenică paleolitică singur: o urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep (2016) 4 : 288-92. 10.12691 / ajmcr-4-8-8 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Tóth C, Schimmer M, Clemens Z. Încetarea completă a neoplaziei intraepiteliale cervicale recurente (CIN) de către dieta ketogenică paleolitică: un raport de caz . J Cancer Res Treat (2018) 6 : 1–5. 10.12691 / jcrt-6-1-1 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tóth C, Dabóczi A, Chanrai M, Schimmer M, Horváth K, Clemens Z. Supraviețuirea lungă de 4 ani fără progresie și fără simptome a unui pacient cu glioblastom recurent multiform: un raport de caz al dietei ketogenice paleolitice (PKD) ) Utilizat ca tratament de sine stătător după oncoterapia standard nereușită . Preprints (2019). 10.20944 / preprints201912.0264.v2 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, Onofriescu A, Mihai BM. Dieta mediteraneană: de la o cultură alimentară condusă de mediu la o rețetă medicală emergentă . Int J Environ Res Public Health (2019) 16 ( 6 ): 942. 10.3390 / ijerph16060942 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Dernini S. Eroziunea și Renașterea dietei mediteraneene: o resursă culturală durabilă . Quaderns la Mediterrània (2011) 16 : 75–82. 10.1017 / S1368980011002527 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definiția dietei mediteraneene; o revizuire a literaturii . Nutrients (2015) 7 ( 11 ): 9139-53. 10.3390 / nu7115459 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Hernáez Á, Estruch R. Dieta mediteraneană și cancerul: ce au de spus studiile umane și moleculare despre asta ? Nutrienți (2019) 11 ( 9 ): 2155. 10.3390 / nu11092155 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Urquiaga I, Echeverría G, Dussaillant C, Rigotti A. Origen, Componentes Y Posibles Mecanismos De Acción De La Dieta Mediterránea . Rev Med Chil (2017) 145 ( 1 ): 85-95. 10.4067 / S0034-98872017000100012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Martínez-González MA, Salas-Salvadó J, Estruch R, Corella D, Fitó M, Ros E. Benefits of the Mediterranean Diet: Insights from the PREDIMED Study . Prog Cardiovasc Dis (2015) 58 ( 1 ): 50-60. 10.1016 / j.pcad.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Aderarea la dieta mediteraneană și riscul de cancer: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză . Nutrienți (2017) 9 ( 10 ): 1063. 10.3390 / nu9101063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Bosetti C, Turati F, Dal Pont A, Ferraroni M, Polesel J, Negri E, și colab. . Rolul dietei mediteraneene asupra riscului de cancer pancreatic . Br J Cancer (2013) 109 ( 5 ): 1360–6. 10.1038 / bjc.2013.345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Zhao Z, Yin Z, Pu Z, Zhao Q. Asocierea între consumul de carne roșie și carne procesată și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol (2017) 15 ( 4 ): 486-93.e10. 10.1016 / j.cgh.2016.09.143 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Alessandro A, Lampignano L, De Pergola G. Piramida dietei mediteraneene: o propunere pentru poporul italian. O revizuire sistematică a studiilor prospective pentru a obține dimensiunile de servire . Nutrienți (2019) 11 ( 6 ): 1296. 10.3390 / nu11061296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. De Caterina R. Acizi grași N-3 în bolile cardiovasculare . N Engl J Med (2011) 364 ( 25 ): 2439-50. 10.1056 / NEJMra1008153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Kremmyda LS, Tvrzicka E, Stankova B, Zak A. Acizi grași ca biocompuși: rolul lor în metabolismul uman, sănătatea și bolile: o revizuire. Partea 2: Roluri fiziologice ale acizilor grași și aplicații în sănătatea și bolile umane . BioMed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub (2011) 155 ( 3 ): 195-218. 10.5507 / bp.2011.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Liu X, Kris-Etherton PM, West SG, Lamarche B, Jenkins DJ, Fleming JA și colab. . Efectele uleiurilor de canola și acid acid oleic ridicat asupra masei grase abdominale la persoanele cu obezitate centrală . Obezitate (Silver Spring) (2016) 24 ( 11 ): 2261–8. 10.1002 / oby.21584 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Scoditti E, Capurso C, Capurso A, Massaro M. Efectele vasculare ale dietei mediteraneene-Partea II: Rolul acizilor grași Omega-3 și al polifenolilor din ulei de măsline . Vascul Pharmacol (2014) 63 ( 3 ): 127–34. 10.1016 / j.vph.2014.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Calviello G, Resci F, Serini S, Piccioni E, Toesca A, Boninsegna A, și colab. . Acidul docosahexaenoic induce degradarea dependentă de proteazom a beta-cateninei, reglarea descendentă a supravieținei și apoptoza în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2 . Carcinogeneza (2007) 28 ( 6 ): 1202-9. 10.1093 / carcin / bgl254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Lim K, Han C, Xu L, Isse K, Demetris AJ, Wu T. Prostaglandina E2 derivată din ciclooxigenază-2 activează beta-catenina în celulele colangiocarcinomului uman: dovezi pentru inhibarea acestor căi de semnalizare de către acizii grași polinesaturați Omega 3 . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ): 553-60. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Song KS, Jing K, Kim JS, Yun EJ, Shin S, Seo KS și colab. . Acizii grași omega-3-polinesaturați suprimă creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și in vivo prin reglarea descendentă a semnalizării Wnt / Beta-catenină . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 574-84. 10.1159 / 000334468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Kang KS, Wang P, Yamabe N, Fukui M, Jay T, Zhu BT. Acidul docosahexaenoic induce apoptoza în celulele MCF-7 in vitro și in vivo prin formarea speciilor reactive de oxigen și activarea Caspase 8 . PloS One (2010) 5 ( 4 ): e10296. 10.1371 / journal.pone.0010296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Fukui M, Kang KS, Okada K, Zhu BT. EPA, un acid gras Omega-3, induce apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman: rolul acumulării ROS, activarea Caspase-8 și inducerea autofagiei . J Cell Biochem (2013) 114 ( 1 ): 192-203. 10.1002 / jcb.24354 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wendel M, Heller AR. Acțiuni anticancerigene ale acizilor grași Omega-3 – Starea actuală și perspectivele viitoare . Anticancer Agents Med Chem (2009) 9 ( 4 ): 457-70. 10.2174 / 1871520610909040457 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Arshad A, Isherwood J, Mann C, Cooke J, Pollard C, Runau F și colab. . Acizi grași ω-3 intravenoși plus Gemcitabină . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2017) 41 ( 3 ): 398-403. 10.1177 / 0148607115595221 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Nakagawa T, Ma BY, Uemura K, Oka S, Kawasaki N, Kawasaki T. Rolul Mannan-Binding Protein, MBP, în imunitatea înnăscută . Anticancer Res (2003) 23 ( 6a ): 4467–71. 10.1007 / s10625-005-0227-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Arshad A, Chung W, Isherwood J, Steward W, Metcalfe M, Dennison A. Restaurarea activității de completare a lectinei care leagă manoză este asociată cu rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și ulei de pește intravenos ω-3 . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2014) 38 ( 2 ): 214-9. 10.1177 / 0148607113476304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Isherwood J, Arshad A, Chung WY, Runau F, Cooke J, Pollard C, și colab. . Celulele supresoare derivate mieloide sunt celule de reglementare reduse și T stabilizate la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și omega 3 intravenos . Ann Transl Med (2020) 8 ( 5 ): 172. 10.21037 / atm.2020.02.02 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Hering J, Garrean S, Dekoj TR, Razzak A, Saied A, Trevino J, și colab. . Inhibarea proliferării de către acizii grași Omega-3 în celulele de cancer pancreatic chemoresistent . Ann Surg Oncol (2007) 14 ( 12 ): 3620-8. 10.1245 / s10434-007-9556-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Abe K, Uwagawa T, Haruki K, Takano Y, Onda S, Sakamoto T și colab. . Efectele suplimentării cu acizi grași ω-3 la pacienții cu căi biliare sau cancer pancreatic supus chimioterapiei . Anticancer Res (2018) 38 ( 4 ): 2369-75. 10.21873 / anticanres.12485 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhang AC, De Silva MEH, MacIsaac RJ, Roberts L, Kamel J, Craig JP, și colab. . Suplimente orale cu acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru îmbunătățirea sănătății nervilor periferici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Nutr Rev (2020) 78 ( 4 ): 323-41. 10.1093 / nutrit / nuz054 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Watson H, Mitra S, Croden FC, Taylor M, Wood HM, Perry SL și colab. . Un studiu randomizat al efectului suplimentelor de acizi grași polinesaturați Omega-3 asupra microbiotei intestinale umane . Gut (2018) 67 ( 11 ): 1974–83. 10.1136 / gutjnl-2017-314968 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Keefe DM. Mucozita intestinală: mecanisme și gestionare . Curr Opin Oncol (2007) 19 ( 4 ): 323-7. 10.1097 / CCO.0b013e3281214412 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Barasch A, Peterson DE. Factori de risc pentru mucoza ulcerativă orală la pacienții cu cancer: întrebări fără răspuns . Oral Oncol (2003) 39 ( 2 ): 91–100. 10.1016 / s1368-8375 (02) 00033-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Barber MD, Fearon KC, Tisdale MJ, McMillan DC, Ross JA. Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cachexie de cancer pancreatic . Cancer Nutr (2001) 40 ( 2 ): 118-24. 10.1207 / S15327914NC402_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Werner K, Küllenberg de Gaudry D, Taylor LA, Keck T, Unger C, Hopt UT și colab. . Suplimentarea dietei cu acizi grași n-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cașexie: fosfolipide marine față de ulei de pește – un proces dublu-orb controlat aleatoriu . Lipids Health Dis (2017) 16 ( 1 ): 104. 10.1186 / s12944-017-0495-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Yurko-Mauro K, Van Elswyk M, Teo L. O analiză a interacțiunilor dintre acizii grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3 și variația genetică în raport cu riscul de cancer . Nutrienți (2020) 12 ( 6 ): E1647. 10.3390 / nu12061647 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Trumbo PR. Revizuirea dovezilor științifice utilizate pentru stabilirea politicilor SUA privind zaharurile adăugate . Nutr Rev (2019) 3 : nuz014. 10.1093 / nutrit / nuz014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Gerber M. Biofactori în dieta mediteraneană . Clin Chem Lab Med (2003) 41 ( 8 ): 999–1004. 10.1515 / CCLM.2003.153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR și colab. . Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci SUA (2005) 102 ( 38 ): 13604-9. 10.1073 / pnas.0506390102 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. . Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic . Free Radic Biol Med (2011) 50 ( 11 ): 1610-9. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.03.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, și colab. . Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic . PloS One (2012) 7 ( 1 ): e29794. 10.1371 / journal.pone.0029794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, și colab. . Farmacologica ascorbat cu gemcitabina pentru Controlul si metastatice Nodul-pozitiv de cancer pancreatic (PACMAN): Rezultatele dintr – un studiu clinic de faza I . Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71 ( 3 ): 765-75. 10.1007 / s00280-013-2070-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A și colab. . Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă . Ann Intern Med (2004) 140 ( 7 ): 533-7. 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Li D, Tang H, Wei P, Zheng J, Daniel CR, Hassan MM. Vitamina C și vitamina E diminuează riscul de adenocarcinom ductal pancreatic din expunerea la mutagen derivată din carne la adulți într-un studiu de caz-control . J Nutr (2019) 149 ( 8 ): 1443-50. 10.1093 / jn / nxz081 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Chittiboyina S, Chen Z, Chiorean EG, Kamendulis LM, Hocevar BA. Rolul căii folatului în riscul de cancer pancreatic . PloS One (2018) 13 ( 2 ): e0193298. 10.1371 / journal.pone.0193298 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Marley AR, Fan H, Hoyt ML, Anderson KE, Zhang J. Aportul de nutrienți legați de metil și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de control al cazurilor bazat pe populație în Minnesota . Eur J Clin Nutr (2018) 72 ( 8 ): 1128–35. 10.1038 / s41430-018-0228-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Bibiloni MDM, Julibert A, Bouzas C, Martínez-González MA, Corella D, Salas-Salvadó J, și colab. . Consumul de nuci ca un marker al calității dietelor superioare la o populație mediteraneană cu risc cardiovascular ridicat . Nutrienți (2019) 11 ( 4 ): 754. 10.3390 / nu11040754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Zhang T, Chen H, Qin S, Wang M, Wang X, Zhang X și colab. . Asocierea dintre aportul de vitamina A dietetic și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a 11 studii . Biosci Rep (2016) 36 ( 6 ): e00414. 10.1042 / BSR20160341 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Huang X, Gao Y, Zhi X, Ta N, Jiang H, Zheng J. Asocierea între Vitamina A, Retinol și Carotenoid de admisie și riscul de cancer pancreatic: dovezi din studiile epidemiologice . Sci Rep (2016) 6 : 38936. 10.1038 / srep38936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D. Studiu prospectiv al dietei și cancerului pancreatic la bărbații fumători . Am J Epidemiol (2002) 155 ( 9 ): 783-92. 10.1093 / aje / 155.9.783 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Su Q, Rowley KG, Itsiopoulos C, O’Dea K. Identificarea și cuantificarea carotenoidelor majore în componentele selectate ale dietei mediteraneene: legume cu frunze verzi, smochine și ulei de măsline . Eur J Clin Nutr (2002) 56 ( 11 ): 1149-54. 10.1038 / sj.ejcn.1601472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Chiang KC, Chen TC. Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic . World J Gastroenterol (2009) 15 ( 27 ): 3349–54. 10.3748 / wjg.15.3349 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Li L, Shang F, Zhu Y, Sun Y, Sudi RS. Modularea VDR și a proteinelor asociate ciclului celular de către vitamina D în celulele pancreatice normale și celulele cancerului pancreatic metastatic slab diferențiate . Cancer Nutr (2019) 71 ( 5 ): 818–24. 10.1080 / 01635581.2018.1521445 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Altieri B, Grant WB, Della Casa S, Orio F, Pontecorvi A, Colao A și colab. . Vitamina D și pancreasul: rolul vitaminei în soare în patogeneza diabetului zaharat și a cancerului pancreatic . Crit Rev Food Sci Nutr (2017) 57 ( 16 ): 3472-88. 10.1080 / 10408398.2015.1136922 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Camara AB, Brandao IA. Rolul vitaminei D și al incidenței luminii solare în cancer . Anticancer Agents Med Chem (2019) 19 ( 11 ): 1418–36. 10.2174 / 1389557519666190312123212 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Weinstein SJ, Stolzenberg-Solomon RZ, Kopp W, Rager H, Virtamo J, Albanes D. Impactul nivelurilor circulante de proteine ​​de legare a vitaminei D asupra asocierii dintre 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pancreatic: un studiu de caz de control imbricat . Cancer Res (2012) 72 ( 5 ): 1190-8. 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2950 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Sylvester PW, Shah SJ. Mecanisme care mediază efectele antiproliferative și apoptotice ale vitaminei E în celulele canceroase mamare . Front Biosci (2005) 10 : 699-709. 10.2741 / 1565 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Wada S, Satomi Y, Murakoshi M, Noguchi N, Yoshikawa T, Nishino H. Efecte supresive ale tumorii ale tocotrienolului in vivo și in vitro . Cancer Lett (2005) 229 ( 2 ): 181–91. 10.1016 / j.canlet.2005.06.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Xu WL, Liu JR, Liu HK, Qi GY, Sun XR, Sun WG și colab. . Inhibarea proliferării și inducerea apoptozei de către gamma-tocotrienol în celulele carcinomului de colon uman HT-29 . Nutrition (2009) 25 ( 5 ): 555-66. 10.1016 / j.nut.2008.10.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Husain K, Francois RA, Yamauchi T, Perez M, Sebti SM, Malafa MP. Vitamina E δ-Tocotrienol mărește activitatea antitumorală a Gemcitabinei și suprimă activarea constitutivă a NF-κB în cancerul pancreatic . Mol Cancer Ther (2011) 10 ( 12 ): 2363-72. 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Springett GM, Husain K, Neuger A, Centeno B, Chen DT, Hutchinson TZ și colab. . O faza I de siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică, încercare pre-chirurgicală a vitaminei E-Tocotrienol la pacienții cu neoplazie ductală pancreatică . EBioMedicine (2015) 2 ( 12 ): 1987–95. 10.1016 / j.ebiom.2015.11.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Wang J, Yang L, Li H, Li Y, Wei B. Aportul dietetic de seleniu bazat pe pagoda alimentară chineză: Influența tiparelor dietetice asupra aportului de seleniu . Nutr J (2018) 17 ( 1 ): 50. 10.1186 / s12937-018-0358-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Olza J, Aranceta-Bartrina J, González-Gross M, Ortega RM, Serra-Majem L, Varela-Moreiras G, și colab. . Consum dietetic raportat și surse alimentare de zinc, seleniu și vitamine a, E și C la populația spaniolă: Constatări din studiul ANIBES . Nutrienți (2017) 9 ( 7 ): 697. 10.3390 / nu9070697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, și colab. . Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic . Environ Mol Mutagen (2019) 60 ( 8 ): 693-703. 10.1002 / em.22296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Amaral AF, Porta M, Silverman DT, Milne RL, Kogevinas M, Rothman N și colab. . Riscul de cancer pancreatic și nivelurile de oligoelemente . Gut (2012) 61 ( 11 ): 1583–8. 10.1136 / gutjnl-2011-301086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Han X, Li J, Brasky TM, Xun P, Stevens J, White E și colab. . Risc de consum de antioxidanți și de cancer pancreatic: studiul vitaminelor și stilului de viață (VITAL) . Cancer (2013) 119 ( 7 ): 1314-20. 10.1002 / cncr.27936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Gray A, Dang BN, Moore TB, Clemens R, Pressman P. A Review of Nutrition and Dietary Interventions in Oncology . SAGE Open Med (2020) 8 : 2050312120926877. 10.1177 / 2050312120926877 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Cömert ED, Gökmen V. Evoluția antioxidanților alimentari ca subiect de bază al științei alimentelor timp de un secol . Food Res Int (2018) 105 : 76–93. 10.1016 / j.foodres.2017.10.056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Lourenço SC, Moldão-Martins M, Alves VD. Antioxidanții originilor vegetale naturale: de la surse la aplicațiile din industria alimentară . Molecule (2019) 24 ( 22 ): 4132. 10.3390 / molecules24224132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Rolul resveratrolului în prevenirea și terapia cancerului: studii preclinice și clinice . Anticancer Res (2004) 24 ( 5A ): 2783-840. 10.1016 / j.fcr.2013.08.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Subramaniam D, Kaushik G, Dandawate P, Anant S. Targeting Cell Stem Cells for Chemoprevention of Pancreatic Cancer . Curr Med Chem (2018) 25 ( 22 ): 2585-94. 10.2174 / 0929867324666170127095832 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Rodrigues JF, Junqueira G, Gonçalves CS, Carneiro JD, Pinheiro AC, Nunes CA. Elaborarea condimentului de usturoi și sare cu aport redus de sodiu . Acad Bras Cienc (2014) 86 ( 4 ): 2065–75. 10.1590 / 0001-3765201420130464 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, și colab. . Faza II Proces de curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat . Clin Cancer Res (2008) 14 ( 14 ): 4491-9. 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S și colab. . Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68 ( 1 ): 157–64. 10.1007 / s00280-010-1470-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Li SH, Fu J, Watkins DN, Srivastava RK, Shankar S. Sulforaphane reglează auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic prin modularea căii Sonic Hedgehog-GLI . Mol Cell Biochem (2013) 373 ( 1-2 ): 217-27. 10.1007 / s11010-012-1493-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Naumann P, Liermann J, Fortunato F, Schmid TE, Weber KJ, Debus J, și colab. . Sulforaphane îmbunătățește efectele de iradiere în ceea ce privește progresia perturbată a ciclului celular și creșterea deteriorării ADN-ului în celulele cancerului pancreatic . PloS One (2017) 12 ( 7 ): e0180940. 10.1371 / journal.pone.0180940 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Kamal MM, Akter S, Lin CN, Nazzal S. Sulforaphane ca moleculă anticanceroasă: mecanisme de acțiune, efecte sinergice, îmbunătățirea siguranței medicamentelor și sisteme de livrare . Arch Pharm Res (2020) 43 ( 4 ): 371–84. 10.1007 / s12272-020-01225-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Paul B, Li Y, Tollefsbol TO. Efectele genisteinei combinatorii și sulforaphane în inhibarea tumorii mamare: rol în reglarea epigenetică . Int J Mol Sci (2018) 19 ( 6 ): 1754. 10.3390 / ijms19061754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ganai SA, Rashid R, Abdullah E, Altaf M. Inhibitor derivat din plante Sulforaphane în terapia combinatorie împotriva cancerului pancreatic provocator terapeutic . Anticancer Agents Med Chem (2017) 17 ( 3 ): 365–73. 10.2174 / 1871520616666160607004729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR și colab. . Resveratrol: o revizuire a studiilor preclinice pentru prevenirea cancerului uman . Toxicol Appl Pharmacol (2007) 224 ( 3 ): 274-83. 10.1016 / j.taap.2006.12.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Mo W, Xu X, Xu L, Wang F, Ke A, ​​Wang X și colab. . Resveratrolul inhibă proliferarea și induce apoptoza prin calea de semnalizare arici în celula cancerului pancreatic . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 601-9. 10.1159 / 000333542 [ PubMed ] [