Rezultatele căutări pentru: col uterin

Primul studiu al Artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali

Frans Herwig Jansen 1Inocent Adoubi Kouassi Comoe JC Tinne DE Cnodder Nicolas Jansen Alexander Tschulakow Thomas Efferth

  • PMID: 22199309

Abstract

Context/scop: Artenimol-R este citotoxic în celulele cervicale transformate și siguranța la om nu a fost încă stabilită. Prezentul studiu investighează beneficiile clinice, siguranța și efectul markerului tumoral al Artenimol-R administrat oral la pacienții cu carcinom de col uterin avansat.

Pacienți și metode: Zece pacienți au fost tratați cu Artenimol-R timp de 28 de zile. Au fost urmărite simptomele clinice, secrețiile vaginale și durerea. S-au înregistrat evenimente adverse. Probele de biopsie au fost analizate prin imunohistochimie pentru exprimarea markerilor tumorali relevanți.

Rezultate: Tratamentul cu Artenimol-R a indus remisiune clinică cu un timp median pentru dispariția simptomelor fiind de 7 zile. Nu au avut loc evenimente adverse de gradul 3 sau 4. Expresia p53, receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) și antigenul Ki-67 ca marker celular al proliferării, precum și numărul de vase de sânge colorate de anticorpul CD31 a scăzut, în timp ce expresia proteinei receptorului transferinei 1 (CD71) ) a crescut.

Concluzie: Studiul pilot actual oferă dovezi privind îmbunătățirea simptomelor clinice și buna tolerabilitate a Artenimol-R la pacienții cu carcinom avansat al colului uterin. Este justificat un studiu de supraviețuire cu Artenimol-R la pacienții avansați.

Terapia cu vâsc în carcinomul de col uterin

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Influența terapiei pe termen lung cu vâsc asupra timpului de supraviețuire și a capacității de autoreglare a pacienților cu carcinom cervical – studii de cohortă prospective, controlate într-un design de pereche potrivită

Grossarth-Maticek și Ziegler 2007 [ 145 ]

pacienți și metodologie

Aceste studii de cohortă prospective, controlate, într-un design de perechi potrivite, au fost efectuate ca parte a unui studiu epidemiologic extins pe termen lung, cu 10.226 de pacienți cu tumori, care a examinat diferiți factori cu privire la evoluția cancerului. Terapia cu extracte de vâsc a fost unul dintre factori, deoarece 1.668 de pacienți au raportat că au folosit extracte de vâsc.

Influența terapiei cu vâsc asupra autoreglării psihosomatice și a timpului de supraviețuire a fost analizată separat în funcție de entitatea tumorală. Comparabilitatea celor două grupuri de terapie (cu și fără terapie cu vâsc) pentru entitatea tumorală respectivă a fost posibilă prin formarea de „perechi potrivite”.  

Recrutarea prospectivă și observarea pe termen lung a pacienților cu cancer de col uterin a avut loc în trei studii de cohortă: 

  1. Într-un studiu randomizat cu perechi de potrivire cu 19 cupluri, pacienții cu metastaze la distanță și fără terapie cu vâsc au fost „potriviți” în ceea ce privește factorii de prognostic menționați mai sus. 
  2. Terapia vâscului cu Iscador a fost recomandată unui pacient din fiecare pereche prin randomizare în perechi, care urma să fie efectuată de medicul curant. 
  3. În două studii nerandomizate cu perechi, 102 pacienți fără și 66 cu metastaze la distanță care au primit deja terapie cu vâsc au fost „potriviți” cu pacienți fără terapie cu vâsc, conform acelorași criterii.

rezultate

În ceea ce privește supraviețuirea globală, studiul randomizat a arătat doar o tendință în favoarea terapiei cu vâsc (raport de risc, HR = 0,46, p = 0,12), în timp ce studiile nerandomizate ambele au arătat un rezultat semnificativ în favoarea terapiei cu vâsc (HR 0). , 23, p<0,0001 și respectiv HR=0,37, p=0,011). 

Nivelul de autoreglare psihosomatică în grupul de terapie cu vâsc a crescut semnificativ după douăsprezece luni atât în ​​studiul randomizat, cât și în cel nerandomizat la pacienții fără metastaze la distanță comparativ cu grupul de control (HR = 0,70, p = 0,014 și 0,25, p <0,0005).

Concluzie

Terapia cu vâsc poate avea un efect terapeutic relevant clinic asupra supraviețuirii generale. Ca efect pe termen scurt, nivelul de autoreglare psihosomatică în grupul de vâsc crește semnificativ mai mult decât în ​​grupul de control tratat convențional.

Medicină chinezească traditionala (TCM) pe bază de plante – Astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză

Abstract

Context: Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea plantelor medicinale chinezești care conțin astragalus (CHM) combinată cu chimioterapia (CT) pentru tratamentul cancerului de col uterin.

Metode:  Zece baze de date electronice, inclusiv PubMed, Cochrane Library, Embase, baze de date coreene și baze de date medicale chineze, au fost căutate sistematic până în iulie 2020. Au fost incluse toate studiile controlate randomizate folosind CHM care conține Astragalus combinat cu CT pentru a trata cancerul de col uterin.

Rezultate: Un total de 19 studii au fost incluse în analiză. Comparativ cu grupul de control, grupul CHM care conține astragalus combinat cu grupul CT a arătat un răspuns tumoral semnificativ crescut (răspuns complet și parțial (CR și PR)) (raportul de risc [RR] = 1,25, interval de încredere 95% [IC]: 1,17 –1,33, p < 0,00001) și scorul de performanță Karnofsky (KPS) (diferența medie standardizată [SMD] = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001). Acest grup a prezentat, de asemenea, o toxicitate CT remarcabil redusă.

Concluzie:  Studiul nostru sugerează că CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru cancerul de col uterin pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce toxicitatea CT.

Front Pharmacol. 2021; 12: 587021.Publicat online 30 iulie 2021. doi:  10.3389/fphar.2021.587021PMCID: PMC8361476PMID: 34393766

Lei Shen , 1 , † Si Ra Gwak , 2 , † Zhen Yang Cui , 3 , † Jong Cheon Joo , 2 , * și Soo Jung Park 4 , *

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume, cu aproape 0,6 milioane de cazuri și 0,3 milioane de decese pe an ( Arbyn et al., 2020 ). În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, incidența cancerului de col uterin este încă mare, în special în unele țări cu venituri mici și medii ( Torre et al., 2016 ). În ciuda progreselor considerabile în tratamentul cancerului de col uterin, aplicarea sa clinică este limitată de complicațiile legate de intervenții chirurgicale, recurența bolii și efectele secundare legate de terapie. Este binecunoscut faptul că chimioterapia (CT) este de obicei însoțită de evenimente adverse, inclusiv toxicitate hematologică și gastrointestinală ( Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis, 2008). Terapia simptomatică convențională pentru reducerea efectelor secundare este frecvent utilizată, dar efectul său nu este semnificativ.

Datorită eficacității și toxicității scăzute, medicina chineză pe bază de plante (CHM) a fost utilizată pe scară largă în tratamentul cancerului de mulți ani. Un interes deosebit este planta Astragalus, care are efecte antitumorale, antioxidante, hepatoprotecție, protecția neuronilor și alte efecte farmacologice ( Li et al., 2014 ). În studiile antitumorale, s-a raportat că Astragalus poate îmbunătăți funcțiile imune celulare și umorale, poate suprima creșterea tumorilor și poate reduce leziunile induse de CT ( Liu și colab., 2017 ; Hui și colab., 2020 ). Lin şi colab. au revizuit eficacitatea și siguranța CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru pacienții cu cancer colorectal și rezultatele lor arată că CHM care conține astragalus combinat cu CT este mai eficient decât CT singur (Lin și colab., 2019 ). În plus, numeroase studii au raportat eficacitatea CHM care conține astragalus ca terapie adjuvantă pentru cancer ( Xiangyong și colab., 2016 ). Cu toate acestea, nu au existat recenzii sistematice sau meta-analize privind eficacitatea CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin.

Acest studiu și-a propus să investigheze efectul CHM care conține astragalus combinat cu CT asupra răspunsului tumoral, calității vieții și reducerii efectelor secundare la pacienții cu cancer de col uterin.Mergi la:

Material si metode

Surse de date și strategie de căutare

Căutarea a fost efectuată în următoarele zece baze de date electronice până în iulie 2020: PubMed, Cochrane Library, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, Journal Integration Platform (VIP), KMbase, National Discovery for Science Leaders (NDSL), Oriental Sistemul integrat de căutare avansată în medicină (OASIS) și Sistemul de informare a studiilor coreene (KISS). În plus, am căutat manual referințele tuturor studiilor incluse, literatură gri, dizertații, scrisori, documente guvernamentale, rapoarte de cercetare, lucrări ale conferințelor și rezumate pentru a evita părtinirea publicării. „Neoplasme uterine cervicale” și „Astragalus sau medicina chineză pe bază de plante” au fost principalele cuvinte cheie în strategia noastră de căutare.

Criterii de eligibilitate

Tipuri de studii 

Doar studiile controlate randomizate (RCT) cu două brațe au fost eligibile. Au fost excluse studiile non-RCT, cvasi-RCT, in vitro și studiile pe animale. Publicațiile duplicate, rapoartele de caz, recenziile și rezumatele au fost, de asemenea, excluse.

Tipuri de participanți 

Studiile eligibile au inclus femei cu un diagnostic clar de cancer de col uterin confirmat prin secțiuni patologice. În plus, toți participanții din grupurile de tratament și de control au fost tratați cu CT. Nu au fost impuse restricții privind vârsta, etnia, gradul de durere sau durata bolii.

Tipuri de intervenții 

Pacienții din grupul de tratament au fost tratați cu CHM care conține astragalus combinat cu CT, în timp ce grupul de control a fost tratat numai cu CT. Studiile incluse au folosit CHM care conține astragalus în diferite forme, cum ar fi decocturi, capsule și tablete. Au fost excluse studiile care utilizează administrarea intravenoasă. Au fost incluse atât monochimioterapia, cât și polichimioterapia, precum și terapia combinată cu radioterapie; Au fost excluse terapiile medicinale chinezești fără plante, cum ar fi acupunctura, cuppingul sau aplicarea punctuală.

Tipuri de măsuri de rezultat 

Răspunsul tumorii și scorul de performanță Karnofsky (KPS) au fost rezultatele primare. Rezultatul secundar a fost o reducere a toxicității CT.

Pe baza scalei OMS, a fost investigat răspunsul tumoral la CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin cu răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD). Starea de performanță îmbunătățită sau stabilă a pacienților cu cancer de col uterin a fost examinată conform KPS, în care 100 se referă la un pacient normal fără nicio plângere, 70 se referă la un pacient care nu poate desfășura activitatea normală, 50 se referă la un pacient care necesită asistență considerabilă. , 40 se referă la un pacient cu dizabilități, iar 30 se referă la un pacient recomandat de spitalizare ( Zhu et al., 2016 ). Toxicitatea CT include greață și vărsături, căderea părului, neurotoxicitate și toxicități hepatice și renale.

Selectarea studiilor și extragerea datelor

Doi recenzori au analizat în mod independent articolele în conformitate cu criteriile de includere și excludere și au extras datele pe baza unui formular standard de colectare a datelor. Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate fie prin consens, fie prin includerea unui al treilea evaluator. Au fost extrase următoarele date: primul autor, anul, dimensiunea eșantionului, caracteristicile pacientului, detaliile intervenției și rezultatele.

Evaluarea calitatii

Doi recenzori independenți au evaluat calitatea metodologică utilizând instrumentul Cochrane de risc de părtinire (RoB) ( Higgins, 2008 ). Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate prin discuții cu un al treilea evaluator. Următorii itemi au fost utilizați pentru a evalua calitatea metodologică a RCT: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri.

Analize statistice

Pentru analiza datelor a fost utilizat software-ul RevMan 5.3 al Cochrane Collaboration. Pentru datele dihotomice, a fost raportat un raport de risc (RR) cu un interval de încredere (IC) de 95%. Pentru variabilele continue, a fost raportată o diferență medie standardizată (SMD) cu un IC de 95%. Am folosit un model cu efecte fixe pentru a estima efectele tratamentului. Eterogeneitatea a fost evaluată utilizând statistica 2 și s-a presupus că 2 > 50% are o eterogenitate ridicată. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. A fost utilizat un diagramă pâlnie pentru a analiza părtinirea publicării în rândul studiilor incluse.Mergi la:

Rezultate

Un total de 4657 de studii au fost identificate prin căutarea PubMed ( n = 176), biblioteca Cochrane ( n = 181), Embase ( n = 2.260), CNKI ( n = 390), baza de date Wanfang ( n = 1.483), VIP ( n = 6), KISS ( n = 53), KMbase ( n = 27), NDSL ( n = 81) și OASIS ( n = 0).figura 1arată procesul de screening. Un total de 564 de articole au fost excluse în urma screening-ului pentru duplicate. După revizuirea titlurilor și a rezumatelor, 3.973 de studii au fost excluse deoarece nu au îndeplinit criteriile. Textele complete ale a 120 de studii au fost revizuite și 19 studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Li și Duan, 2015 ; Li și Su, 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; ; Yang, 2017 ; Chang și colab., 2018 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ; Guan și colab., 2019 ; Liu, 2019 ;Sun și colab., 2019 ; Wen și Ding, 2019 ; Xu și colab., 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ; Zhang, 2020 ) au fost incluse în această revizuire sistematică și meta-analiză.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g001.jpg

FIGURA 1

Studiați diagrama de flux.

Caracteristicile studiului

Toate studiile incluse au fost efectuate în China și publicate în limba chineză între 2014 și 2020. Au fost analizate un total de 19 studii cu 1.649 de pacienți; 827 de pacienți au fost în grupul CHM care conținea Astragalus combinat cu grupul CT, iar ceilalți 822 de pacienți au fost în grupul numai CT.tabelul 1arată caracteristicile studiilor, inclusiv dimensiunea eșantionului, vârsta, durata și rezultatele. CHM care conține astragalus utilizat în studiile incluse au fost decoctul Fuzheng Guben, decoctul Fuzheng Peiben, decoctul Renshen Yangrong modificat și așa mai departe ( Tabelul suplimentar 1 ).

TABELUL 1

Caracteristicile studiilor incluse.

StudiuDimensiunea eșantionului (TG/CG)Varsta (ani)Stadiul TNM (nr. pacienți)Grup de intervențieGrupul de controlRezultateDurată
Chang și colab. (2018)84 (42/42)TG: 48,75 ± 10,24TG: III, 26; IV, 16CHM + TP care conține astragalusTPRăspunsul tumorii4 săptămâni * 3 cursuri
CG: 48,25 ± 10,13CG: III, 25; IV, 17
Guan şi colab. (2019)92 (46/46)TG: 35,74 ± 3,62Etapa a fost mai mult decât II ACHM + Pac + CPT care conține astragalusPac + CPTRăspunsul tumorii3 săptămâni * 2 cursuri
CG: 32,18 ± 2,76
Jian şi colab. (2015)41 (21/20)TG: 52,38 ± 8,09TG: IIIA, 2; IIIB 3; IVA, 3; IVB, 13CHM + DP care conține astragalusDP1. Răspunsul tumoralCT: 21d * 2 cursuri CHM care conțin astragalus: 8 săptămâni
CG: 50,55 ± 9,81CG: IIIA, 3; IIIB 4; IVA, 2; IVB, 112. KPS
3. Chemotoxicitate
Li și Duan (2015)87 (45/42)56,5 ± 10,6IB, 46; IIA, 41CHM + TC care conține astragalusTCChemotoxicitate3 săptămâni * 1 curs
Li și Su (2015)90 (45/45)TG: 55,6 ± 8,7TG: IB, 9; IIA, 8; IIB, 24; III, 4CHM + TC care conține astragalusTCChemotoxicitate3 săptămâni * 1 curs
CG: 54,8 ± 8,4CG: IB, 8; IIA, 9; IIB, 21; III, 7
Liu (2019)100 (50/50)TG: 54,11 ± 2,42TG: IIB, 21; III, 19; IV, 10CHM+ 5-FU + CPA + pingyangmicină care conține astragalus5-FU + CPA + pingyangmicinăRăspunsul tumorii8 saptamani
CG: 54,25 ± 2,47CG: IIB, 20; III, 20; IV, 10
Qin și colab. (2016)60 (30/30)TG: 48,34 ± 5,35TG: IIB, 18; IIIA, 5; IIIB, 7CHM + Pac + CPT care conține astragalusPac + CPT1. Răspunsul tumoralNu este raportat
CG: 50,45 ± 5,85CG: IIB, 16; IIIA, 6; IIIB, 82. KPS
3. Chemotoxicitate
Sun și colab. (2019)116 (58/58)TG: 55,46 ± 13,27TG: IIB, 32; IIIA, 14; IIIB, 12Astragalus-containing CHM + TOTO1. Tumor responseCT: 21 days * 1∼2 courses
CG: 55.23 ± 13.12CG: IIB, 33; IIIA, 12; IIIB, 132. KPSAstragalus-containing CHM: 10 days * 2 courses
3. Chemotoxicity
Wang (2014)90 (45/45)TG: 53.2 ± 7.5TG: IIB, 25; IIIA, 9; IIIB, 11Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPT1. Tumor responseUnclear
CG: 53.5 ± 7.8CG: IIB, 27; IIIA, 8; IIIB, 102. KPS
3. Chemotoxicity
Wen and Ding (2019)114 (57/57)TG: 56.37 ± 7.93TG: IIA, 19; IIB, 20; IIIA,18Astragalus-containing CHM + TPTP1. Tumor response7 days * 3 courses
CG: 55.49 ± 7.62CG: IIA, 19; IIB, 21; IIIA, 172. Chemotoxicity
Wu (2017)80 (40/40)Total: 56.3 ± 7.2IIB 26, IIIA, 38, IIIB, 16Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPT1. Tumor responseUnclear
2. Chemotoxicity
Xu and Qi (2018)90 (45/45)TG: 53.3 ± 7.6TG: IIB, 23; IIIA, 10; IIIB, 12Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPT1. Tumor responseUnclear
CG: 53.1 ± 7.4CG: IIB, 24; IIIA, 10; IIIB, 112. Chemotoxicity
Xu et al. (2019)60 (30/30)TG: 50.13 ± 14.26TG: IB1, 13; IB2, 10; IIA, 5; IIB, 2Astragalus-containing CHM + Pac + CPTPac + CPTTumor responseUnclear
CG: 50.27 ± 13.49CG: IB1, 14; IB2, 10; IIA, 4; IIB, 2
Yang (2015)80 (40/40)TG: 58.7 ± 7.9TG: IB, 7; IIA, 5; IIB, 19; IIIA, 5; IIIB, 4Astragalus-containing CHM + MCFMCF1. Tumor responseCT: 3 weeks * 3 courses
CG:59.4 ± 6.1CG: I B, 6; IIA, 4; IIB, 20; IIIA, 6; IIIB, 42. ChemotoxicityAstragalus-containing CHM: 9 weeks
Yang (2017)119 (60/59)TG: 55.37 ± 12.82TG: IIA, 18; IIB, 30; III 12Astragalus-containing CHM + TOTOTumor response3 months
CG: 54.86 ± 12.97CG: IIA, 17; IIB, 28; III 14
Yang and Wang (2018)62 (31/31)TG: 48.24 ± 1.13TG: IIB, 12; IIIA, 5; IIIB, 14Astragalus-containing CHM + TPTP1. Tumor responseCT: 5 days
CG: 48.64 ± 1.33CG: IIB, 10; IIIA, 3; IIIB, 182. ChemotoxicityAstragalus-containing CHM: 10 days
Zhu and Li ( 2019)92 (46/46)TG: 54.03 ± 7.12TG: IIB, 31; III, 15Astragalus-containing CHM + DPDP1. Tumor response4 weeks * 3 courses
CG: 53.29 ± 6.37CG: IIB, 32; III, 142. Chemotoxicity
Zuo (2019)86 (43/43)TG: 46.53 ± 3.27TG: IIB, 18; IIIA, 13; IIIB, 12CHM + Pac + CPT care conține astragalusPaclitaxel + CPT1. Răspunsul tumoral21 zile * 2 cursuri
CG: 46,62 ± 3,87CG: IIB, 17; IIIA, 15; IIIB, 112. Chemotoxicitate
Zhang (2020)106 (53/53)46,77 ± 4,52IIIA, 68; IIIB, 38CHM + TP care conține astragalusTPRăspunsul tumorii4 săptămâni * 3 cursuri

Deschide într-o fereastră separată

CG, grup de control; CHM, plante medicinale chinezești; CPA, ciclofosfamidă; CPT, irinotecan; CT, chimioterapie; DP, cisplatină + docetaxel; KPS, scara de performanță Karnofsky; MCF, mitomicin + cisplatin + 5-fluorouracil; Pac, paclitaxel; TC, paclitaxel + carboplatină; TG, grup de tratament; TO, paclitaxel + oxaliplatin; TP, cisplatin + paclitaxel; 5-Fu, 5-fluorouracil.

Riscul de părtinire în studiile incluse

Figura 2arată RoB în studiile incluse. Toate studiile au fost descrise ca fiind randomizate și 13 studii ( Wang, 2014 ; Li și Su, 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Yang, 2017 ; Chang și colab., 2018 ; Guan și colab., 2016; Wu, 2017; Yang, 2017; ., 2019 ; Sun și colab., 2019 ; Wen și Ding, 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ; Zhang, 2020) au folosit tabele cu numere aleatorii. Niciunul dintre studii nu a folosit ascunderea alocării. Toate studiile au avut un RoB ridicat în orbirea participanților și a personalului, deoarece nu au folosit un placebo în grupul de control. Toate studiile au fost neclare cu privire la orbirea evaluării rezultatului și la raportarea selectivă a rezultatului. Alte părtiniri au fost, de asemenea, evaluate ca neclare în toate studiile din cauza informațiilor insuficiente.FIGURA 2

Rezumatul riscului de părtinire (RoB).

Meta-analiză

Răspunsul tumoral 

Așa cum se arată în Figura 3, Terapia CHM care conține astragalus a fost asociată cu o creștere semnificativă a numărului de pacienți care au raportat răspuns complet sau parțial (CR și PR) (RR = 1,25, 95% CI: 1,17–1,33, p < 0,00001, 2 = 4% ) ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Yang, 2017 ; Chang și colab., 2018 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018; ; Guan și colab., 2019 ; Liu, 2019 ; Sun și colab., 2019 ; Wen și Ding, 2019 ;Xu și colab., 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ; Zhang, 2020 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g003.jpg

FIGURA 3

Graficul forestier al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.

KPS 

Modificările în KPS au fost raportate ca două tipuri de date în studiile incluse: media ± SD a KPS înainte și după tratament și numărul de pacienți care au raportat o stare de performanță îmbunătățită sau stabilă pe baza KPS (limită în zece puncte). Valoarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Qin et al., 2016 ; Sun et al., 2019 ) cu 176 de pacienți. Meta-analiză a arătat că KPS a fost semnificativ mai mare în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (SMD = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001) (Figura 4A). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( 2 = 0%). Nedeteriorarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ) care au inclus 131 de pacienți. Rezultatele meta-analizei au arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri (RR = 1,14, IC 95%: 0,93–1,40, p = 0,22) (Figura 4B). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( 2 = 0%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g004.jpg

FIGURA 4

Graficul de pădure a KPS de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur; rezultate: (A) medie ± SD a KPS; (B) numărul de pacienți cu KPS nedeteriorare. KPS, scor de performanță Karnofsky; CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Reducerea toxicității CT 

Greața și vărsăturile au fost înregistrate în zece studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Li și Duan, 2015 ; Li și Su, 2015 ; Yang, 2015 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Wen și Ding, 2019 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ). Meta-analiza a arătat că incidența greaței și vărsăturilor a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,53, IC 95%: 0,45–0,62, p < 0,00001, 2 = 0%) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g005.jpg

FIGURA 5

Graficul pădurii de greață și vărsături de CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Căderea părului a fost raportată în șapte studii ( Wang, 2014 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ; Wen și Ding, 2019 ). Meta-analiză a indicat că incidența căderii părului a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,52, IC 95%: 0,43–0,64, p < 0,00001, 2 = 28). %) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g006.jpg

FIGURA 6

Graficul pădurii a căderii părului de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Neurotoxicitatea a fost înregistrată în șase studii ( Wang, 2014 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ). Meta-analiză a constatat că incidența neurotoxicității a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,52, IC 95%: 0,32–0,85, p = 0,009, 2 = 8% ) (Figura 7).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g007.jpg

FIGURA 7

Graficul forestier al neurotoxicității CHM care conține astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Toxicitățile hepatice și renale au fost înregistrate în nouă studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ; Zhu și Li, 2019 ; Zuo, 2019 ). Rezultatele meta-analizei au raportat că incidența toxicității hepatice și renale a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în ​​grupul CT singur (RR = 0,46, IC 95%: 0,30–0,71, p = 0,0004 ). , 2 = 0%) (Figura 8).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g008.jpg

FIGURA 8

Graficul forestier al toxicității hepatice și renale a CHM care conține astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.

Prejudiciu de publicare

Am aplicat o serie de strategii pentru a investiga potențialele părtiniri de publicare. Figura 9prezintă o diagramă pâlnie a răspunsului tumoral în meta-analiză. Intriga a fost simetrică, ceea ce sugerează că părtinirea publicării nu a fost evidentă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-587021-g009.jpg

FIGURA 9

Graficul pâlnie al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.Mergi la:

Discuţie

CHM care conține astragalus combinat cu CT este o terapie complementară și alternativă populară utilizată pentru pacienții cu cancer, deoarece poate crește efectele terapeutice și poate reduce efectele secundare ( Mcculloch și colab., 2006 ). În ultimii ani, unele meta-analize au fost efectuate pentru a determina eficacitatea clinică a CHM care conține astragalus pentru cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul gastric ( Yao și colab., 2014 ; Wang și colab . ., 2016 ; Lin și colab., 2019 ; Liu și colab., 2019). Cancerul de col uterin este o boală răspândită frecvent la femei. În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, simptomele subtile pot duce la pacienții să nu meargă la medic până când cancerul a progresat într-un stadiu avansat, întârziind astfel tratamentul. CHM care conține astragalus a devenit centrul mai multor studii asupra cancerului datorită efectelor secundare toxice scăzute ( Auyeung și colab., 2016 ; Yang și colab., 2020).), dar nu există dovezi sistematice care să ateste dacă este aplicabilă și cancerului de col uterin. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză a eficacității CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru tratamentul cancerului de col uterin. Din cunoștințele noastre, aceasta este prima revizuire sistematică și meta-analiză a RCT privind eficacitatea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin. Această meta-analiză a evaluat rezultate cum ar fi răspunsul tumorii, calitatea vieții (KPS) și chemotoxicitatea. Un total de 19 studii au fost incluse în această revizuire, care au implicat 1649 de pacienți (827 în grupul CHM care conține Astragalus combinat cu grupul CT și 822 în grupul CT singur).

Rezultatele meta-analizei arată că răspunsul tumorii se îmbunătățește semnificativ cu CHM care conține astragalus combinat cu CT. Conform rapoartelor anterioare, sa demonstrat că extractul apos de Astragalus membranaceus induce apoptoza celulelor tumorale H22 și inhibă creșterea tumorii ( Li și colab., 2012 ). Polizaharidele din Astragalus membranaceus prezintă o activitate imunomodulatoare puternică prin stimularea macrofagelor și creșterea nivelului de citokine, inclusiv factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) ( Zhao și colab., 2011).). Studiile anterioare au demonstrat că tratamentul cu CHM care conține astragalus (SH003) reduce nivelurile de expresie pentru CDK legate de faza G1 (CDK2, CDK4 și CDK6) și ciclina D și induce apoptoza celulelor extrinseci în celulele canceroase de col uterin HeLa ( Lee și colab . ., 2017 ). Jin şi colab. (2014) au raportat că formononetina, un fitoestrogen din rădăcina Astragalus membranaceus și o izoflavonă O -metilată, inhibă creșterea tumorilor din linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa, care depinde în principal de inactivarea Akt și activarea caspazei-3. În plus, Duan și Wang (2002)a efectuat un studiu clinic privind efectul Astragalus în creșterea eficacității și reducerea toxicității CT la pacienții cu tumori maligne; rezultatele arată că Astragalus ar putea inhiba dezvoltarea tumorii, ceea ce este în concordanță cu rezultatele studiului nostru.

CT are multe efecte secundare; prin urmare, este necesar să se găsească abordări complementare și alternative care să contribuie la reducerea acestora. În această meta-analiză, CHM care conține astragalus combinat cu CT a redus semnificativ efectele secundare cauzate de CT. CHM care conține astragalus cuprinde de obicei mai multe ierburi de origine naturală. Fitochimicele și amestecurile de plante acționează multispecific atacând mai multe ținte în același timp ( Efferth și colab., 2017 ). S-au sugerat terapii multițintă pentru a depăși rezistența medicamentelor anticanceroase. În special, polifarmacologia s-a dovedit a avea mai multe avantaje decât combinația de medicamente pentru reducerea efectelor secundare și selectivitatea pentru celulele canceroase ( Xie și Bourne, 2015).). Emitem ipoteza că aceste caracteristici ale CHM care conține Astragalus îl fac un bun candidat pentru tratamentul cancerului de col uterin.

Prezentul studiu are unele limitări. În primul rând, deși am efectuat o căutare cuprinzătoare, toate RCT incluse au fost efectuate numai în China. Din acest motiv, rezultatele noastre s-ar putea să nu se aplice populațiilor din alte părți ale lumii. În al doilea rând, calitatea metodologică a RCT-urilor incluse a fost în general slabă. Treisprezece RCT au raportat că au folosit „tabele cu numere aleatorii”, în timp ce celelalte șase RCT au menționat doar „randomizare” fără a furniza detalii suplimentare. Ascunderea alocării și orbirea nu au fost raportate în niciunul dintre RCT-urile incluse. În plus, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat rate de urmărire sau abandon, afișând astfel defecte metodologice care ar putea crea părtiniri. În consecință, rezultatele noastre ar trebui interpretate cu mare prudență. În al treilea rând, nici un placebo nu a fost utilizat în niciunul dintre RCT-urile incluse.Caracteristicile CHM care conțin astragalus, cum ar fi un gust și un miros puternic, pot crea dificultăți la prepararea unui placebo, în special în decocturi. În al patrulea rând, deoarece majoritatea studiilor nu au furnizat date privind urmărirea pe termen lung, eficacitatea pe termen lung nu a fost evaluată. În cele din urmă, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.

În concluzie, rezultatele revizuirii sistematice și ale meta-analizei noastre oferă dovezi ale eficacității CHM care conține astragalus în tratamentul cancerului de col uterin. CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce efectele secundare ale CT. Cu toate acestea, deoarece majoritatea studiilor incluse au avut o calitate scăzută, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. Pentru a oferi dovezi mai puternice pentru utilizarea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin, vor fi necesare RCT riguroase de înaltă calitate în viitor.Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar ; întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorii corespunzători.Mergi la:

Contribuții ale autorului

SP și JJ au contribuit la conceperea și curatarea datelor a studiului. LS, SG și ZC au efectuat analiza statistică. LS, SG și ZC au scris proiectul original. LS, SG, ZC, SP și JJ au scris secțiunile manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Universitatea Wonkwang în 2021.Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.587021/full#supplementary-materialFaceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (19K, DOCX)Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (3,2 M, ZIP)Mergi la:

Referințe

  • Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., și colab. (2020). Estimări ale incidenței și mortalității cancerului de col uterin în 2018: o analiză la nivel mondial . Lancet Glob. Sănătate 8 ( 2 ), e191–e203. 10.1016/S2214-109X(19)30482-6 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Auyeung KK, Han QB, Ko JK (2016). Astragalus Membranaceus: O revizuire a protecției sale împotriva inflamației și a cancerelor gastrointestinale . A.m. J. Chin. Med. 44 ( 1 ), 1–22. 10.1142/S0192415X16500014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chang ZL, Sheng XB, Shi XL, Wei W. (2018). Efectul sinergismului și atenuării decoctului Guizhifuling la pacienții cu cancer de col uterin avansat tratați cu chimioterapie . J. Capit Univ. Med. Sci. 39 ( 4 ), 596–601. 10.3969/j.issn.1006-7795.2018.04.022 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chimioradioterapie pentru metaanaliza cancerului de col uterin C. (2008). Reducerea incertitudinilor cu privire la efectele chimioradioterapiei pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacientului din 18 studii randomizate . J. Clin. Oncol. 26 ( 35 ), 5802–5812. 10.1200/jco.2008.16.4368 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Duan P., Wang ZM (2002). [Studiu clinic asupra efectului astragalului în creșterea eficacității și reducerea toxicității chimioterapiei la pacienții cu tumori maligne] . Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi 22 ( 7 ), 515–517. 10.3321/j.issn:1003-5370.2002.07.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Saeed MEM, Mirghani E., Alim A., Yassin Z., Saeed E., et al. (2017). Integrarea fitochimicelor și fitoterapiei în medicina de precizie a cancerului . Oncotarget 8 ( 30 ), 50284–50304. 10.18632/oncotarget.17466 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Guan W., Li D., Wang HY, Tao TT (2019). Analiza eficacității decoctului Qingganlishi auto-proiectat în tratamentul pacienților cu cancer de col uterin cu chimioterapie . J. Clin. Med. Practică. 23 ( 21 ), 51–53. 10.7619/jcmp.201921015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Higgins JPTAD (2008). „ Capitolul 8: Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse ”, în Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor, versiunea 5.0.1 . Editori Higgins JPT, Green S. (West Sussex, Anglia: John Wiley & Sons; ), 214–272. [ Google Scholar ]
  • Hui D., Rui-Zhi T., Jian-Chun L., Xia Z., Dan W., Jun-Ming F., și colab. (2020). Compusul Astragalus propinquus Schischkin și Panax Notoginseng (A&P) ameliorează leziunea renală acută indusă de cisplatină prin inhibarea inflamației macrofagelor întreținute de mincul . J. Ethnopharmacol 252 , 112637. 10.1016/j.jep.2020.112637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jian XL, Jiang YL, Zeng PH (2015). Eficacitatea clinică a formulei modificate Fuzhengxiaozheng combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului de col uterin avansat: un raport de 21 de cazuri . Hunan J. Tradit Chin. Med. 31 ( 06 ), 1–3. 10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2015.06.001 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jin YM, Xu TM, Zhao YH, Wang YC, Cui MH (2014). Activitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a formonetinei pe linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa . Tumor Biol. 35 ( 3 ), 2279–2284. 10.1007/s13277-013-1302-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Lee KM, Lee K., Choi YK, Choi YJ, Seo HS, Ko SG (2017). Oprirea ciclului celular în faza G1 indusă de SH003 induce apoptoza în celulele canceroase de col uterin HeLa . Mol. Med. Rep. 16 ( 6 ), 8237–8244. 10.3892/mmr.2017.7597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li L., Su DF (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra efectelor adverse, funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . J. Hebei Tradit Chin. Med. Pharmacol. 30 ( 03 ), 24–26. 10.16370/j.cnki.13-1214/r.2015.03.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li LK, Kuang WJ, Huang YF, Xie HH, Chen G., Zhou QC și colab. (2012). Efectele antitumorale ale astragalusului asupra carcinomului hepatocelular in vivo . Indian J. Pharmacol. 44 ( 1 ), 78–81. 10.4103/0253-7613.91872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li X., Qu L., Dong Y., Han L., Liu E., Fang S., și colab. (2014). O revizuire a progreselor recente ale cercetării asupra genului astragalus . Molecule 19 ( 11 ), 18850–18880. 10.3390/molecules191118850 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li Y., Duan Z. (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . Shaanxi J. Tradit Chin. Med. 36 ( 03 ), 261–263. 10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Lin S., An X., Guo Y., Gu J., Xie T., Wu Q., și colab. (2019). Meta-analiză a medicinei tradiționale chineze care conține astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul colorectal: eficacitate și siguranță la răspunsul tumoral . Față. Oncol. 9 , 749. 10.3389/fonc.2019.00749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu A.-j., Yu J., Ji H.-y., Zhang H.-c., Zhang Y., Liu H.-p. (2017). Extracția unei noi polizaharide solubile în apă rece din Astragalus Membranaceus și activitățile sale antitumorale și imunologice . Molecule 23 ( 1 ), 62. 10.3390/molecules23010062 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu JZ (2019). Analiza eficacității tratamentului cu medicină integrativă pentru cancerul de col uterin avansat . Electron. J. Clin. Med. Lit. 6 ( 61 ), 18–19. 10.16281/j.cnki.jocml.2019.61.013 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu S., Zhang D., Wu J., Wang K., Zhao Y., Ni M., și colab. (2019). Injecția Shenqi Fuzheng în tratamentul cancerului de sân: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Integr. Cancer Ther. 18 , 1534735418816824. 10.1177/1534735418816824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • McCulloch M., Vezi C., Shu XJ, Broffman M., Kramer A., ​​Fan WY, et al. (2006). Ierburi chinezești pe bază de astragal și chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: metaanaliza trialurilor randomizate . J. Clin. Oncol. 24 ( 3 ), 419–430. 10.1200/JCO.2005.03.6392 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Qin YY, Wei ZY, Han FX (2016). Analiza eficacității și siguranței clinice a decoctului Fuzhengguben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Guangzhou Univ. Tradit Chin. Med. 33 ( 03 ), 321–324. 10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.03.009 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Sun M., Zhao Y., Yang TR, Tang XT, Ren Y. (2019). Efectul decoctului Fuzhengguben asupra nivelurilor de SCC-Ag și TSGF la pacienții cu cancer de col uterin . Farmacia antitumorală. 9 ( 01 ), 120–124. 10.3969/j.issn.2095-1264.2019.01.26 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. (2016). Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului –O actualizare . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 25 ( 1 ), 16–27. 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang AL (2014). Analiza eficacității și siguranței clinice a supei Fuzhengguben combinată cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Bărbie. J. Mod. Med. 24 ( 22 ), 51–53. https://kns.cnki.net. Google Scholar ]
  • Wang SF, Wang Q., Jiao LJ, Huang YL, Garfield D., Zhang J. și colab. (2016). Medicină tradițională chineză care conține astragalus, cu și fără prescripție medicală bazată pe diferențierea sindromului, combinată cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistemică și meta-analiză . Curr. Oncol. 23 ( 3 ), e188–95. 10.3747/co.23.2920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wen LF, Ding J. (2019). Efectul Renshen Yangrong Tang modificat combinat cu chimioterapia asupra markerilor tumorali serici și asupra expresiei citokinelor de tip Th1/Th2 la pacienții cu cancer de col uterin . Bărbie. J. Exp. Tradit Med. Formulele 25 ( 05 ), 68–72. 10.13422/j.cnki.syfjx.20182426 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wu Y. (2017). Efectul decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . China Prac Med. 12 ( 24 ), 107–108. 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.24.062 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xiangyong Y., Zhongsheng Y., Wenchao L., Hui D., Shuzhou Q., Gang C. și colab. (2016). Aplicarea externă a medicinei tradiționale chineze în tratamentul durerii din cancerul osos: o meta-analiză . Support Care Cancer 24 ( 1 ), 11–17. 10.1007/s00520-015-2737-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xie L., Bourne PE (2015). Dezvoltarea terapiei cu mai multe ținte pentru a ajusta dinamica evolutivă a ecosistemului cancerului . Față. Pharmacol. 6 , 209. 10.3389/fphar.2015.00209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu LZ, Qi CJ ​​(2018). Eficacitatea clinică a decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Dietă. Sănătate 5 ( 9 ), 92. 10.3969/j.issn.2095-8439.2018.09.111 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu SL, Ming Y., Li K. (2019). Eficacitatea decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Acasă Med. ( 8 ), 134. https://d.wanfangdata.com.cn. Google Scholar ]
  • Yang HL (2017). Efectul decoctului Jiawei Renshenyangrong asupra funcției imune și calității vieții pacienților cu cancer de col uterin . Acta Chin. Med. 32 ( 08 ), 1377–1380. 10.16368/j.issn.1674-8999.2017.08.362 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang M. (2015). Efectul clinic al decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Practic. Tradit Chin. Med. 31 ( 11 ), 1036–1037. 10.3969/j.issn.1004-2814.2015.11.043 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang S., Sun S., Xu W., Yu B., Wang G., Wang H. (2020). Polizaharida de astragalus inhibă migrarea și invazia celulelor canceroase de sân prin reglarea tranziției epitelial-mezenchimale prin calea de semnalizare Wnt/β-catenina . Mol. Med. Rep. 21 ( 4 ), 1819–1832. 10.3892/mmr.2020.10983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang XY, Wang LH (2018). Analiza clinică a decoctului Sanxian Baogong combinat cu cisplatină și paclitaxel în tratamentul cancerului de col uterin avansat . Bărbie. Arc. Tradit Chin. Med. 36 ( 08 ), 1936–1939. 10.13193/j.issn.1673-7717.2018.08.037 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yao K., Ma Y., Ma W., Hu J., Wang C., Chen J., și colab. (2014). Shenqifuzheng Injecție combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . J. Cancer Res. Acolo. 10 ( Suppl. 1 ), 70–74. 10.4103/0973-1482.139768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang LX (2020). Eficacitatea clinică a decoctului Guizhifuling ca terapie adjuvantă pentru cancerul de col uterin . Cardiovasc. Dis. Electron. J. Integr. Tradit Chin. Vest. Med. 8 ( 07 ), 167–177. 10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2020.07.129 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhao LH, Ma ZX, Zhu J., Yu XH, Weng DP (2011). Caracterizarea polizaharidei din Astragalus Radix ca stimulator de macrofage . Cell Immunol 271 ( 2 ), 329-334. 10.1016/j.cellimm.2011.07.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhu L., Li L., Li Y., Wang J., Wang Q. (2016). Medicina chineză pe bază de plante ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Evid. Complement pe bază. Alternat Med. 2016 , 9469276. 10.1155/2016/9469276 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhu P., Li J. (2019). Efectele decoctului Fuzheng Yiliu combinat cu chimioterapie asupra nivelurilor de subseturi de celule T, exprimării markerilor tumorali serici și ratei de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin mediu și avansat . Forum Tradit Chin. Med. 34 ( 01 ), 18–20. 10.13913/j.cnki.41-1110/r.2019.01.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zuo MF (2019). Eficacitatea clinică a decoctului Qinggan Lishi autoprodus în tratamentul pacienților cu chimioterapie pentru cancer de col uterin . Hebei Med. 25 ( 07 ), 1226–1231. 10.3969/j.issn.1006-6233.2019.07.045 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Deteriorarea stării nutriționale a pacienților cu cancer de col uterin avansat în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă.

Sánchez M și colab. J Hum Nutr Diet. 2019.

Abstract

CONTEXT: În Mexic, 80% dintre femeile cu cancer de col uterin sunt diagnosticate în stadii avansate local și sunt tratate cu chimioradioterapie concomitentă.Modalitatea de tratament și starea catabolică conferă un risc nutrițional. Studiul de față a urmărit să evalueze amănunțit starea nutrițională și schimbarea compoziției corporale a pacienților cu cancer de col uterin (LACC) local avansat pe parcursul tratamentului.

METODE: Un studiu de observație prospectiv, realizat la Institutul Național de Cancer Mexic, a cuprins 55 de pacienți LACC. Starea nutrițională a fost evaluată înainte, în timpul și după tratament, folosind măsurători antropometrice, dietetice și biochimice. Compoziția corpului a fost analizată folosind imagini tomografice calculate obținute la momentul diagnosticării și la aproximativ 4 luni după finalizarea tratamentului. Rezultatele clinice au fost asociate cu modificările compoziției corpului.

REZULTATE: La momentul diagnosticării, niciun pacient nu a fost subnutrit din punct de vedere clinic, deși 33,3% au prezentat sarcopenie și majoritatea erau supraponderali; la sfârșitul tratamentului, 69% au devenit subnutriți clinic și 58% au fost sarcopenice. Pierderea medie în greutate a fost de 7,4 kg (P = 0,001).Adecvarea aportului de energie a fost redusă la 54%, obținută în principal din carbohidrați. Până în săptămâna 9, 62,8% dintre pacienți au devenit anemici și 34,5% au avut un nivel scăzut de albumină. Analiza compoziției corporale a arătat că pacienții și-au pierdut atât țesutul muscular cât și cel adipos, deși 27% dintre pacienți au fost epuizați muscular la sfârșitul tratamentului. Pacienții care au pierdut ≥10% mușchi scheletici au prezentat o recurență tumorală mai mare (raportul de pericol = 2.957, P = 0.006) și o tendință spre diminuarea supraviețuirii globale (raportul de risc = 2.572, nu este semnificativ).

CONCLUZII: Starea nutrițională a pacienților cu cancer de col uterin se deteriorează în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă și, cel mai important, pierderea musculară are impact asupra rezultatului clinic al pacienților.

© 2019 British Dietetic Association Ltd.

PMID

30938007 [- în proces]

Eficacitatea suplimentării omega-3 pe starea nutrițională, mușchii scheletului și toxicitatea chimioradioterapiei la pacienții cu cancer de col uterin: Un studiu clinic randomizat, triplu orb, realizat într-o țară cu venituri medii.

Aredes MA și colab. Nutriție. 2019.

Abstract

OBIECTIVE: S -a demonstrat că suplimentarea cu acizi grasi omega ω-3 favorizează păstrarea greutății corporale și a mușchiului scheletului. Scopul acestui studiu a fost evaluarea eficacității suplimentării cu omega ω-3 pe starea nutrițională, cantitatea și calitatea mușchilor scheletici și toxicitatea pentru tratamentul femeilor cu cancer de col uterin.

METODE: Acesta a fost un studiu clinic randomizat, triplu orb, controlat cu placebo la femeile diagnosticate cu cancer de col uterin care au suferit chimiradioterapie între martie 2016 și august 2017. Grupul de intervenție a primit patru capsule cu ω-3 (2,5 g / d) și grupul de control (CG) a primit același număr de capsule cu aspect identic cu ulei de măsline, timp de 45 de zile. Starea nutrițională a fost măsurată prin antropometrie și evaluare globală subiectivă generată de pacient.Compoziția corpului a fost evaluată prin tomografie computerizată. Indicele mușchiului scheletului a fost calculat folosind intervalul de la 29 la +150 HU. Pentru calitatea mușchilor scheletici, aria cuprinsă între -29 și +29 HU a fost denumită indice de mușchi scheletici cu radiodensitate scăzută și intervalul între +30 și +150 HU indice de mușchi scheletici cu înaltă radiodensitate, reprezentând zona mușchiului scheletal cu intramuscular mare sau scăzut infiltrarea grasimilor, respectiv.

REZULTATE: Populația studiată a cuprins 40 de pacienți, cu o vârstă medie de 44,53 ± 8,73. Grupul de intervenție a menținut greutatea corporală și a arătat o îmbunătățire a scorului de evaluare globală subiectivă generată de pacient. O reducere semnificativă a indicelui mușchiului scheletului a fost observată la ambele grupuri. Cu toate acestea, în ceea ce privește calitatea mușchilor scheletici, pacienții din grupul de intervenție au păstrat indice de mușchi scheletici cu o radiodensitate scăzută și înaltă, în timp ce cei din grupul de control au avut un indice de mușchi scheletici cu o radiodensitate scăzută și au redus semnificativ indice de mușchi scheletici cu radiatii mari. infiltrare ridicată a grăsimilor intramusculare numai în grupul de control. Incidența toxicității chimioterapice a fost semnificativ mai mică la grupul de intervenție.

CONCLUZII: Rezultatele sugerează că suplimentarea cu acizi grasi ω-3 este eficientă în menținerea stării nutriționale, a calității musculare scheletice și a simptomelor reduse ale chimioradioterapiei în rândul femeilor cu cancer de col uterin.

Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III

Abstract

fundal

Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu cele mai mari rate de morbiditate și mortalitate raportate în țările în curs de dezvoltare. Hipertermia ca chimio-radiosensibilizator a demonstrat că îmbunătățește rezultatele tratamentului. Aceasta este o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul cancerului de col uterin pozitiv și HIV pacienții aflați într-un cadru cu resurse reduse.

metode

Acest studiu  continuu randomizat de faza III, efectuat la un spital de stat din Johannesburg, Africa de Sud, a fost înregistrat la comitetul de etică corespunzător. După semnarea unui consimțământ informat, participanții cu fazele FIGO IIB până la IIIB carcinomul cu celule scuamoase ale colului uterin au fost randomizați pentru a primi chimioradioterapie cu / fără mEHT folosind un instrument sigur online de eșantionare aleatoriu (strat: statut HIV) pentru vârstă și stadiu. Medicii raportori au fost orbi de alocarea tratamentului. Au fost incluși participanți HIV pozitivi la tratamentul antiretroviral sau cu un număr de CD4> 200cell / µL.

mEHT a fost administrat 2 / săptămânal imediat înainte de radiația externă a fasciculului. Punctul final principal este controlul local al bolii (LDC), iar punctele finale secundare sunt toxicitatea; analiza calității vieții; și supraviețuire de doi ani. Raportăm despre LDC de șase luni, incluzând nodurile vizualizate în câmpul de radiații pe 18 PET-CT F-FDG (cenzurat pentru supraviețuire de șase luni) și supraviețuire fără boală locală (LDFS) (bazată pe intenția de a trata). Stare de încercare: Recrutare închisă (ClinicalTrials.gov: NCT03332069 ).

Rezultate

271 de participanți au fost recrutați între ianuarie 2014 și noiembrie 2017, dintre care 210 au fost randomizați pentru proces și 202 au fost disponibili pentru analiză la șase luni post-tratament (mEHT: n = 101; Control: n = 101). 

LDFS supraviețuire fără boală locală  de șase luni a fost mai mare în grupul mEHT (n = 39 [38,6%]), decât în ​​grupul de control (n = 20 [19,8%]); p = 0 . 003 ).

LDC controlul local al bolii a fost, de asemenea, mai mare în grupul mEHT (n = 40 [45,5%]) decât în ​​grupul de control (n = 20 [24,1%]); p = 0. 003 ).

Concluzie

Rezultatele noastre arată că mEHT este eficient ca chimio-radiosensibilizator pentru cancerul de col uterin, chiar și la risc ridicat pentru pacienți și setări limitate la resurse.

Introducere

Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu 570 000 de cazuri noi și 311 000 de decese estimate să fi avut loc în 2018. Este al patrulea cancer cel mai frecvent și cancerul cu a patra cea mai mare rată a mortalității, în rândul femeilor. Rata mortalității cauzate de cancerul de col uterin este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 în țările dezvoltate și de aproximativ 18 la 100.000 în țările în curs de dezvoltare. [ 1 ]

Standardul actual de tratament de îngrijire pentru cancerul de col uterin avansat (LACC), care include Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), etapele IB2 până la IVA, este o combinație de chimioterapie (cel mai frecvent bazată pe platină) și radioterapie (RT). [ 2 ] Tratamentul cancerului de col uterin în țările în curs de dezvoltare este complicat de resurse limitate, stadiul tardiv al bolii la prezentare, [ 3 ] și prevalența ridicată a virusului imunodeficienței umane (HIV) și a sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA). Din 54 de țări africane, 28 nu au acces la tratamente de radioterapie.Dintre cei cu acces la RT, doar 20 au acces la brahiterapie (BT). [ 4 ] În cazul în care RT este disponibila, tehnicile de planificare și livrare sunt adesea sub-optime, multe țări mizând în continuare pe mașini cu consum redus de energie, cum ar fi Cobalt60. De obicei, nu există suficiente dispozitive sau personal care să se ocupe de sarcina ridicată a pacientului, ceea ce duce la perioade lungi de așteptare pentru tratament. [ 5 ] Lipsa suportului radiologic limitează disponibilitatea tehnicilor de planificare sofisticate care necesită tomografie computerizată (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică IRM). Setările cu resurse reduse se bazează, prin urmare, pe tehnici de planificare 2D mai puțin consumatoare de forță de muncă care nu necesită imagini sofisticate pentru a gestiona sarcina volumelor mari de pacienți. În unitatea noastră, pacienții au acces la BT, cu toate acestea, tehnicile de imagistică nu sunt de rutină disponibile pentru planificarea tratamentelor oncologice. Rezultatele tratamentului în țările cu venituri mici sau medii (LMIC) sunt semnificativ mai grave decât în ​​setările mai puțin limitate de resurse, cu un procent estimat de 87% din decesele cauzate de cancerul de col uterin în LMIC-uri în 2018. [ 6 ] Există o rată de informații asupra rezultatelor și a factorilor prognostici confuzi unici LMIC-urilor. [ 7 ] Protocoalele și măsurile de rezultate utilizate sunt adesea sub-optime în setările limitate la resurse și, prin urmare, nu sunt comparabile cu literatura internațională. De exemplu, în Uganda, au fost evaluați 316 de pacienți cu cancer de col uterin, iar autorii au raportat că pacienții HIV-pozitivi (42%) aveau mai mult de două ori un risc mai mare de deces decât pacienții cu HIV-negativi. Mai mult de două treimi din pacienții care au murit în primul an, au decedat în primele 6 luni post-tratament și doar 32% dintre HIV-negativi și 35% dintre pacienții cu HIV pozitivi au fost în viață la un an după tratament . Deși acest studiu nu a raportat controlul local, evidențiază ratele mari de mortalitate observate în setările cu resurse reduse. [ 8 ] Infecția cu HIV este asociată cu un risc mai mare de întreruperi ale tratamentului și de boală reziduală, [ 9 ] un risc mai mare de a nu completarea protocolului de chimioterapie prescris, [ 10 ] și rate mai scăzute de supraviețuire pentru pacienții cu cancer de col uterin. [ 11 ] Sarcina ridicată a cancerului de col uterin asupra sistemelor de sănătate publică deja încordate din Africa Sub-Sahariană necesită investigarea unor chimio-radiosensibilizatoare fezabile care să fie eficiente, chiar și în condiții atât de dificile.

Hipertermia (HT) este binecunoscută pentru efectele sale radiosensibilizante și beneficiile adăugării sale la RT pentru gestionarea LACC au fost descrise în două meta-analize.12 , 13 ] Hipertermia (HT) a fost investigată ca chimio sau radiosensibilizator în numeroase studii asupra cancerului de col uterin. [ 14 – 17 ] Există dovezi că HT poate fi deosebit de eficient în tratamentul cancerelor pozitive cu virusul papiloma uman (HPV), deoarece promovează degradarea proteinelor oncogene. [ 18 ] HT ca radiosensibilizator a arătat că îmbunătățește supraviețuirea și controlul local al bolilor (LDC) la pacienții cu LACC, [ 19 ] cu toate acestea cel puțin un studiu a raportat o toxicitate mai slabă, fără îmbunătățirea controlului local al bolii. [ 20 ]

Ca un chimio-sensibilizator HT a demonstrat rezultate îmbunătățite. și o toxicitate acceptabilă combinată cu agenți citotoxici pe bază de platină în gestionarea cancerului de col uterin rezidual sau recurent. [ 14 ] Studiile de faza I / II au arătat că chimioterapie plus HT pentru tratamentul LACC este tolera bine, fără o creștere semnificativă a toxicității legate de tratament, care rezultă din adăugarea de HT.21 , 22 ] Două studii de fază III au fost publicate după începerea recrutării pentru acest studiu. Unul a fost închis din timp din cauza recrutării lente. [ 23 ] Niciunul dintre studiile nu a raportat o creștere a toxicității, cu toate acestea ambele studii nu au raportat niciun beneficiu semnificativ pentru adăugarea de HT la chimioterapie. Un studiu a utilizat încălzirea prin radiație, [ 23 ] și un studiu a folosit un dispozitiv de încălzire capacitiv cu o putere de 800-1500W. [ 24 ] Cu toate acestea, au început două studii în faza III publicate după recrutarea pentru acest studiu, nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT la chimioradioterapie. [ 23 , 24 ]

Hipertermia radiativă utilizează antene externe pentru a induce un câmp electromagnetic folosind 70 până la 120 MHz, care este cuplat la pacient folosind un bolus de apă. Au fost dezvoltate sisteme complexe de planificare a IRM și sisteme de termometrie pentru a sprijini aceste tratamente, pentru a reduce formarea nedorită a punctului fierbinte și pentru a concentra energia asupra tumorii. Dispozitivele de încălzire capacitive utilizează doi electrozi pentru a produce un câmp electromagnetic prin cuplarea capacitivă cu corpul uman, rezultând încălzirea. Ambele tehnici sunt utilizate pe scară largă clinic. [ 25 ] Provocările cu încălzirea prin radiație includ costurile mai mari, complexitatea și setarea sofisticată necesară administrării tratamentelor. În comparație, dispozitivele de încălzire capacitive sunt mai accesibile [ 25 ] și prezintă un risc mai mic de formare a punctelor fierbinți. Dispozitivele de încălzire capacitive folosesc frecvent termometre intra-tumorale sau senzori de temperatură aplicați local pentru a confirma temperaturile, deși invazivitatea procedurilor prezintă anumite riscuri. Provocările asociate încălzirii capacitive implică încălzirea eficientă a tumorilor adânci prin straturi groase de țesut adipos (> 2cm).

Hipertermia se confruntă cu provocări cu acceptare și consecvență în rezultate. Szasz și colab. Au propus o tehnică HT în care radiofrecvența modulată cu cuplare capacitivă de 13,56 MHz este aplicată pe celulele tumorale țintite selectiv pe baza diferențelor de conductivitate și permisivitate a țesutului malign în comparație cu țesutul sănătos. [ 26 , 27 ] Această tehnică selectivă, cunoscută sub formă de electrohipertermie modulată (mEHT), combină efectele încălzirii și ale câmpului electric pentru a sensibiliza tumorile la tratamente. [ 28 ] Tumora, având proprietăți biofizice diferite la țesutul sănătos, stochează o încărcare, astfel încălzindu-se selectiv. Odată ce energia maximă a fost absorbită, excesul de energie trece prin tumoră. Aceasta poate fi, de asemenea, descrisă ca încălzire extracelulară, unde matricea extracelulară este încălzită cu impact minim asupra mediului intracelular. Prin urmare, dispozitivul utilizează energia (măsurată în Kilojoules) care este introdusă în sistem, mai degrabă decât temperatura, ca doză măsurată. Puterea de energie de la primul electrod este comparată cu energia primită de al doilea electrod. Folosind algoritmi, energia absorbită poate fi determinată [ 29 – 31 ] și temperatura tumorii este calculată. Prin urmare, această tehnică nu necesită sisteme de supraveghere termică sau intratumorală RMN datorită calculului în timp real a temperaturii de către dispozitiv pe baza dozei de energie.Confirmarea capacității de încălzire a mEHT a fost demonstrată.32 , 33 ] Tehnicile sunt de asemenea capabile să încălzească în siguranță tumorile, indiferent de adâncimea tumorii sau grosimea stratului adipos.30 ]

Hipertermia interferează cu sinteza proteinelor, [ 26 , 34 ] și inhibă sinteza și repararea ADN-ului și ARN-ului [ 34 , 35 ] prin inducerea agregării de proteine ​​în nucleu și modificări în focarele de reparație ale ADN-ului care inhibă procesele de reparație a pauzelor ADN-ului dublu. Acest lucru este sinergic pentru RT și pentru anumiți agenți citotoxici care provoacă pauze de ADN dublu-catenare. [ 36 ]

Hipoxia este un factor cauzal central pentru radio-rezistență. [ 37 ] Încălzirea tumorii are ca rezultat modificări în perfuzia și reoxigenarea sângelui. 38 ] Perfuzia îmbunătățită are ca rezultat o oxigenare îmbunătățită în țesutul țintă, ceea ce îmbunătățește efectele speciilor de oxigen reactiv induse de IR. [ 39 ]

Temperaturile crescute duc la un răspuns imun crescut la locul încălzit. [ 27 , 40 ] hipertermia HT are acțiuni directe asupra sistemului imunitar prin uciderea directă a celulelor mediate de căldură și acțiuni indirecte prin modularea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. [ 41 ]

Metoda de încălzire extracelulară utilizată de mEHT minimizează stresul asupra mediului intracelular, reducând riscul de termo-toleranță. Încălzirea matricei extracelulare cu mEHT cu frecvență joasă are doar un impact minor asupra mediului intracelular, iar acțiunea primară și încălzirea are loc în matricea extracelulară și la membrana celulară. [ 42 ] Conform cercetărilor efectuate de Andocs și colab , stresul celular indus prin mEHT rezultă generarea de semnale DAMP și aplicarea mEHT ar putea induce moartea locală a celulelor imunogene. [ 43 ]

MEHT a dovedit, de asemenea, că induce apoptoza [ 44 ] mai ușor decât HT. 45 ] Andocs și colab. absorbția de energie la nivelul membranei celulare are ca rezultat o distribuție de energie neomogenă provocând pagube care activează căile de semnalizare legate de moarte celulelor în timpul mEHT. [ 45 ]

mEHT a arătat beneficii și siguranță ca un chimio-sensibilizator pentru tratamentul cancerului de col uterin recidivant sau rezidual [ 17 ], iar creșterea temperaturii obținute la tumorile de col uterin cu mEHT este similară cu temperatura crescută raportată folosind alte metode HT. [ 46 ]

Locații în care tehnica a demonstrat siguranță include creierul, [ 47 ] capul și gâtul, [ 48 ] plămânul, [ 49 ] și pancreasul, [ 50 ]

Sistemul diferit de monitorizare a dozei și calculele de temperatură înseamnă că nu este necesară monitorizarea RMN. Această tehnică este simplă de utilizat în comparație cu alte tehnologii, ceea ce o face potrivită pentru investigarea ca chimio-radiosensibilizator într-un cadru cu resurse reduse.

În Africa de Sud, cancerul de col uterin este principala cauză de deces prin cancer la femeile cu un risc de viață de 1 din 44 de a dezvolta cancer de col uterin. [ 51 ] Conform UNAIDS, în 2017, au existat 36,9 milioane de persoane infectate cu HIV la nivel mondial cu aproximativ 7,1 milioane dintre acei oameni care trăiesc în Africa de Sud [ 52 ] Riscul de cancer de col uterin este semnificativ crescut la pacienții cu HIV, probabil rezultat al suprimării imunitare asociate cu HIV [ 53 ] și a riscului ulterior crescut de cronică Infecția cu HPV. [ 54 ] Acest lucru, combinat cu resurse constrânse, face din Africa de Sud un cadru deosebit de dificil în care să testeze chimio-radiosensibilizatorii.

Raportăm la o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul pacienților cu LACC cu resurse reduse stabilire, cu interes specific pentru efectele asupra subgrupului HIV-pozitiv. Șase luni de supraviețuire locală fără boală (LDFS) este, de asemenea, raportată pentru a da în considerare participanții care nu au supraviețuit șase luni după tratament. După cunoștința noastră, acesta este primul studiu randomizat controlat în faza III (RCT) privind tratamentul cu trimodalitate a cancerului de col uterin folosind această formă de HT, primul studiu care aplică HT de două ori pe săptămână pentru LACC, primul studiu HT în Africa și prima etapă a studiului HT pentru a include pacienții HIV-pozitivi într-un cadru cu resurse reduse.

materiale si metode

Acesta este un singur centru, faza III, controlat la întâmplare (strat: statutul HIV; contabilizarea etapelor și a vârstei) proces de grup paralel, desfășurat la Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital (CMJAH), un spital public din Gauteng, Africa de Sud, de către radiație Departamentul de științe al Universității din Witwatersrand. Aprobarea de la Comitetul de etică al cercetării umane a fost obținută (M1704133) pe 5 iunie 2012. Conform cerințelor comisiei locale de etică, procesul a fost înregistrat în Registrul Național al Studiilor Clinice din Africa de Sud înainte de începerea recrutării (ID: 3012).Înregistrarea studiului ClinicalTrials.gov ( NCT03332069 ) a fost finalizată după începerea recrutării.Autorii confirmă faptul că toate studiile în curs și conexe pentru intervenție sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov.

Eligibilitate

Pacienții au fost recrutați de echipa multidisciplinară de specialiști în ginecologie și oncologie la CMJAH (ianuarie 2014 – decembrie 2017) după ce au fost supuși stadializării clinice în conformitate cu criteriile de stadializare FIGO, [ 55 ] prin radiografie toracică, ecografie și evaluare fizică. S-a obținut consimțământul scris scris, iar participanții au fost sesizați pentru investigații hematologice suplimentare (funcția hepatică; nivelul ureei și creatininei; număr complet de sânge; test de sarcină cu βHCG seric; test HIV; număr CD4 dacă este indicat) și tomografie cu emisie de pozitron / tomografie computerizată ( Scanare PET / CT) cu 18 F-Fluorodeoxyglucoză (FDG), ca parte a procesului de screening.

Criterii de eligibilitate

Carcinomul cu celule scuamoase sau adeno-scuamoase invazive primare, naiv de tratament, confirmat histologic; FIGO etapele IIB (cu invazia jumătății distale a parametrului), până la IIIB (stadializat clinic); Eligibil pentru CRT cu intenție radicală; > 18 ani vechime; Scorul Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) <2; Clearance-ul creatininei> 60 ml / min; Hemoglobină, număr de trombocite și număr absolut de neutrofile în intervalul normal; Pacienți HIV pozitivi la terapie antiretrovirală sau cu un număr de CD4> 200cell / μL; Capacitatea de a înțelege și disponibilitatea de a semna un document scris de consimțământ informat; Speranța de viață> 12 luni; Pacienții care au suferit RT de urgență sub formă de brahiterapie pentru hemostază înainte de înscriere au fost examinați și înscriși cu condiția să îndeplinească toate celelalte criterii de eligibilitate; Indicele de masă corporală (IMC) în limite normale; Speranța de viață mai mare de 12 luni; Au fost incluși participanți cu noduri para-aortice și alte noduri în afara câmpului de radiații vizualizate pe cele 18 scanări F-FDG PET / CT.

Criteriu de excludere

Hidronefroza bilaterală; Al doilea malign primar; Boala viscerală extra-pelvină vizualizată pe 18 F-FDG PET / CT; Fistula vezicovaginală sau fistula vezicorectală care a necesitat o modificare a protocoalelor de tratament; Testele anormale ale funcției hepatice; În prezent, gravidă sau alăptare; Histerectomie anterioară; Malignitate anterioară tratată în anii precedenți; Bolile cardiovasculare (cu excepția hipertensiunii arteriale controlate); Infecții acute sau care pot pune viața în pericol pentru viață sau boli care definesc SIDA, altele decât cancerul de col uterin; Dovada rezistenței la terapia antiretrovirală la pacienții HIV-pozitivi; O boală medicală sau psihiatrică care împiedică participantul să poată semna un consimțământ informat sau care afectează capacitatea participantului de a respecta prevederile protocolului; Carcinomul ciotului cervical; Contraindicații pentru mEHT (stimulatoare cardiace, implanturi metalice mari în zona de tratament, incapacitate de a simți temperatura în zona de tratament, incapacitate de a exprima sau vocala durere); Orice alte contraindicații pentru oricare dintre tratamentele prescrise.Vizualizarea ganglionilor para-aortici pe planificarea CT a fost, de asemenea, un criteriu de excludere, însă pacienții nu au fost planificați 3D.

Randomizare și mascare/orbire

Odată ce participanții au trecut toate evaluările de screening, datele participanților au fost colectate și capturate de coordonatorul de cercetare folosind REDCap (Research Electronic Data Capture), o aplicație online sigură, bazată pe web, găzduită de Universitatea din Witwatersrand. Software-ul stratificat REDCap on-line generat instrument de eșantionare aleatorie a fost utilizat pentru a randomiza participanții pentru a primi fie CRT singur (Control Group), fie combinat cu mEHT (mEHT Group); strat: starea HIV.Randomizarea a reprezentat vârsta (<30 ani; 30–50 ani;> 50 ani) și etapa FIGO (IIB; IIIA; IIIB).Participanții au fost informați într-o consultare privată de către coordonatorul de cercetare al grupului de tratament la verificarea tratamentului. Co-coordonatorul cercetării nu a fost implicat în tratament sau evaluări clinice. Dubla orbire a participanților nu a fost posibilă datorită provocărilor logistice, cum ar fi crearea unui „tratament placebo” pe dispozitivul mEHT în care participantul va simți căldură la suprafață, dar nu va fi tratat de fapt. Clinicienii care au examinat participanții în timpul urmăririi au fost orbi de alocarea tratamentului. Medicii care au raportat cele 18 imagini F-FDG PET / CT au fost orbi de alocarea tratamentului și nu au interacționat cu participanții, eliminând riscul de raportare părtinitoare.

Tratament

Chimiohipertermoterapie (CHT)

Conform protocolului instituțional, au fost planificate două doze de cisplatină (80 mg / m 2 ) administrate la 21 de zile distanță în timpul radiațiilor cu fascicul extern (EBRT), sub rezerva capacității pacientului de a primi cisplatină (clearance al creatininei> 60mL / min; număr de sânge complet acceptabil; rezultate; stare acceptabilă ECOG). Toți participanții care au fost tratați cu cisplatină au primit prehidratare cu soluție salină normală și electroliți, precum și antiemetice profilactice intravenos, conform protocolului instituțional.

Radioterapie

Pentru EBRT a fost necesar un nivel de hemoglobină (Hb) peste 10g / dL, iar participanții au fost transferați la nevoie. Toți participanții li s-a prescris RT sub formă de EBRT (50Gy în 25 fracții de 2Gy) și brahiterapie cu doză mare (HDR) brahiterapie (BT) (3 fracțiuni de 8Gy). Studiul EMBRACE II vizează o doză EQD2> 85Gy. Totuși, acest lucru nu este ușor realizabil fără o brahiterapie ghidată de imagine. [ 56 ] Societatea Europeană pentru Ghiduri oncologice medicale privind tratamentul cancerului de col uterin listează tratamentul optim ca 80–90 Gy la punctul A. [ 2 ] Am planificat o doză totală de RT echivalentă intenționată de 86Gy. . Planificarea standard pentru EBRT în unitatea noastră este planificarea 2D, și nu tehnicile de planificare mai intensă a forței de muncă care sunt standard de îngrijire la nivel internațional. Acest lucru se datorează capacității limitate de personal și resurselor disponibile pentru a trata volumul mare de pacienți cu oncologie ginecologică observate în fiecare an și din cauza lipsei de acces la tehnici imagistice, precum RMN-urile, în scopuri de planificare. Participanții la acest studiu au fost planificați folosind simularea virtuală și au fost plasate câmpuri standard, dar volumele nu au fost conturate, așa cum este standardul de îngrijire pentru cancerul de col uterin. EBRT a fost planificată folosind ghidarea CT și volumele au fost determinate folosind reperele osoase pentru a cuprinde întregul pelvis, inclusiv margini de 2cm de la peretele lateral pelvin lateral. Limita superioară a fost linia mediană a L5, iar limita inferioară a fost extinsă la 2 cm sub tumoră. Bordera/frontiera posterioară înglobează sacrul până la a treia vertebră sacrală, iar frontiera anterioară se extinde până la limita inferioară a simfizei pubiene. Pentru planificare s-au folosit patru tehnici de câmp de câmp și doza prescrisă a fost normalizată la 95%. Doza la noduri a fost aceeași cu cea a centrului, deoarece a fost o distribuție omogenă a dozei pe întregul câmp.Pentru tehnica celor patru câmpuri au fost utilizate acceleratoare liniare cu energie fotonică de 15MV sau 18MV (Siemens Pty, Ltd). 18 imagini F-FDG PET / CT au fost adăugări la protocoalele standard cu scopul exclusiv de a monitoriza răspunsul la boli, iar costurile studiilor imagistice au fost acoperite de un grant de cercetare. Cele 18 imagini F-FDG PET / CT nu au fost utilizate pentru a planifica tratamentele. Nodurile paraortice văzute pe imaginile PET / CT nu au fost, prin urmare, vizate cu EBRT. Deși câmpurile extinse pentru a include nodurile para-aortice scad semnificativ riscul de metastaze îndepărtate și de eșec para-aortic, efectele asupra supraviețuirii globale nu sunt încă confirmate [ 57 ], iar câmpurile extinse nu sunt standard într-un cadru limitat de resurse, cum este al nostru .

HDR BT a fost furnizat conform protocolului instituțional. Pacienții au primit echivalent 36Gy (EQD2 – doză echivalentă în fracțiuni 2Gy pentru un raport alfa-beta de 10), la punctul A prin intracavitate BT folosind aplicatoare vaginale standard tandem sau tandem-ovoid vaginale (sursa folosită: Iridium 192).Calculele bidimensionale s-au făcut pe baza radiografiilor ortogonale. Nu a fost permisă chimioterapia în zilele în care s-a administrat BT. Pentru brahiterapia a fost utilizată o tehnică 2D, din cauza lipsei disponibilității tehnicilor imagistice. Dacă tumora a fost limitată la vaginul superior, a fost utilizat un aplicator inel-tandem. În cazul în care tumora s-a extins inferior sub jumătatea superioară a vaginului, s-a utilizat un aplicator de tandem ovoid Joss-Flynn pentru a acoperi întreaga extensie a vaginului. Partea inferioară a vaginului a fost păstrată în limitele de toleranță rectală atunci când tratați cu un aplicator Joss-Flynn ovoid-tandem. Punctele standard de IRCU38 ale vezicii urinare și ale dozei rectale au fost calculate pentru BT. Tehnicile BT mai sofisticate necesită tehnici imagistice sofisticate care nu sunt disponibile în setări cu resurse reduse. Prima BT a fost planificată să fie administrată după 10-13 fracții de EBRT cu o săptămână între fiecare doză ulterioară de BT, cu scopul de a finaliza toate tratamentele de radiații în 52 de zile.

hipertermia

Hipertermia a fost livrată printr-un dispozitiv de încălzire capacitiv (model: EHY2000 +; producător: Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) care utilizează energie de radiofrecvență modulată de 13,56MHz. Puterea a fost aplicată folosind doi electrozi, unul fixat în pat și unul într-un braț reglabil așezat peste zona de tratament. 58 ] Un aplicator cu diametru de 30 cm cu electrod a fost utilizat pentru a acoperi cât mai mult din câmpul pelvin. Participanții randomizați în grupul mEHT au primit două tratamente mEHT (pe săptămână la 42,5 ºC timp de minim 55 minute, plus CRT prescris. Un protocol de încălzire gradat a fost utilizat începând cu o putere de 60W și crescând la puterea planificată peste o perioadă de cinci minute. Puterea planificată pentru primul tratament a fost de 90 W, pentru cel de-al doilea tratament, puterea planificată a fost de 110 W, iar al treilea și tratamentele ulterioare au fost planificate pentru 130 W. O doză medie de energie de 360 ​​KJ pe zece tratamente a fost planificată. tratamentele au fost administrate la cel puțin 48 de ore distanță pentru a reduce riscul de a dezvolta termo-toleranță și EBRT a fost administrat în termen de 30 de minute de la completarea mEHT. mEHT nu a fost administrat în aceeași zi cu BT sau cisplatin.

Urmare

Participanții au fost examinați, iar evenimentele adverse au fost documentate, săptămânal la tratament și la șase săptămâni, trei luni și șase luni post-tratament. Au fost efectuate teste periodice complete de sânge, renale și hepatice. Toxicitatea a fost clasificată în conformitate cu criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4 și toxicități mai slabe decât gradul 2 au fost raportate anchetatorilor. Perioada de urmărire de șase luni s-a extins din februarie 2014 până în august 2018, cu participantul final care a finalizat tratamentul în ianuarie 2018.

Măsuri finale

Rezultatul principal este LDC la șase luni post-tratament. Rezultatele secundare raportate în această lucrare includ analiza modelului de boală, toxicitatea timpurie și calitatea vieții. Deoarece participanții au fost tratați cu EBRT la întregul pelvis și HT la pelvis, am considerat întreaga regiune care se afla în câmpul de tratament, evaluând controlul local al bolii și nu numai răspunsul tumorii. Prin urmare, LDC a fost considerat un eșec dacă prezența bolii în câmpul radiațiilor a fost notată pe oricare dintre metodele de evaluare post-tratament (Boala persistentă). Aceeași metodă de evaluare este descrisă în protocoalele studiului multicentric (inclusiv centrul nostru) de către Consorțiul pentru SIDA Malignancy Consortium (AMC) care evaluează EBRT, HDR BT și cisplatin 2D planificat la pacienții care primesc ART (ClinicaTrials.Gov ID: NCT01590017 ). [ 59 ] Rezultatele privind LDC din acest studiu nu sunt încă disponibile. De asemenea, se raportează LDFS de șase luni, luând în considerare decesul ca posibil factor de risc.

Toți participanții au fost planificați să efectueze o scanare 18 / F-FDG PET / CT la șase luni după tratament pentru a evalua răspunsul local la boală și prezentarea modelelor de boală folosind criteriile PERCIST 1.0 (Răspuns Metabolic Complet [CMR] SUV <2.5; Răspuns Metabolic Parțial [ PMR]> Reducere cu 30% a SUV; Boală metabolică stabilă [SMD] <Reducere cu 30% a SUV; Creștere progresivă a bolii metabolice [PMD] în SUV). [ 60 ]. 13 participanți nu au putut să urmărească 18 scanări F-FDG PET / CT din cauza stării ECOG slabe sau a disfuncției renale și au fost evaluate prin aspirația cu ace fine (FNA) a nodurilor palpabile (n = 1), prin scanare CT (n = 3) și prin examen clinic / frotiu PAP (n = 9). Dovada bolii la oricare dintre metodele de evaluare a fost considerată ca o eșec al tratamentului. LDFS de șase luni a fost analizat conform intenției de a trata principiul și a fost considerat un eșec dacă a existat o moarte legată de boală sau un eșec al LDC. Raportăm asupra răspunsului tumoral determinat clinic prin examinare și asupra nivelului de acord între răspunsul tumorii determinat prin examen clinic și vizualizat pe 18 imagini F-FDG PET / CT. Toxicitatea timpurie și calitatea vieții sunt raportate separat. Sunt planificate alte documente privind toxicitatea târzie și supraviețuirea a doi ani.

Statistici

Mărimea eșantionului a fost calculată pe baza dimensiunilor probelor necesare pentru o comparație cu două probe a funcțiilor supraviețuitorilor la doi ani (puterea statistică de 90%). Am estimat o reducere preconizată a mortalității la doi ani de 50%, bazată pe supraviețuirea de 20% în grupul de control și 40% în grupul experimental. Semnificația statistică este definită ca o alfa cu două fețe <0,05 pentru un test de rang log, cu un raport constant Hazard de 0,5693. Inițial s-a prevăzut o rată de eșec de 15% a screeningului, cu toate acestea rata de eșec de screening a fost mai mare decât se aștepta (30%) și recrutarea a continuat până la numărul pre-determinat necesar de 200 de participanți eligibili.

Testul pătrat Chi Pearson și testele exacte ale lui Fisher au fost utilizate pentru a determina diferența de frecvențe între grupuri. Testul T a fost utilizat pentru a compara diferența de mijloace între grupuri.Regresia logistică a fost utilizată pentru a testa dacă factorii prognostici (brațul de tratament, numărul de doze de cisplatină; vârsta; timpul de tratament total; doza de RT; numărul de CD4; Indicele de masă corporală [IMC]; numărul de tratamente mEHT; doza de energie administrată), rezultate preconizate în mod semnificativ . Cei trei factori de stratificare au fost folosiți în modelul regresiei logistice multivariate.Două fețe p sunt raportate și valorile p <0,05 au fost considerate semnificative. Pentru a analiza datele, a fost utilizat programul STATA 13.0 Statistici (Stata Corporation, College Station, Texas, SUA).

Rezultate

Din 271 de participanți ecranizați în perioada ianuarie 2014 – noiembrie 2017, 210 au fost randomizați pentru proces ( Fig. 1 ). Cele mai frecvente motive pentru omiterea celui de-al doilea ciclu de cisplatină au fost disfuncția renală (mEHT: n = 19; Control: n = 11) și întârzierea administrării primului ciclu (mEHT: n = 10; Control: n = 7) , urmată de nerespectare, anemie, vărsături și deshidratare, sepsis, ECOG slab, imunosupresie și altele, inclusiv probleme de aprovizionare și tehnice. Motivele pentru toate eșecurile de screening pot fi găsite în S1 Fig . Prin stratificarea la stadiul tumorii, vârsta participantului și statutul HIV, numărul de participanți din fiecare grup a fost echilibrat. Patru participanți randomizați nu au ajuns pentru tratament și nu sunt disponibile alte date despre acești participanți. Au fost clasificate drept „pierdute pentru urmărire”. Caracteristicile pacientului, tumorii și ale tratamentului au fost echilibrate în ambele grupuri de tratament, fără o diferență semnificativă a mijloacelor sau a frecvențelor ( tabelul 1 ). Au fost 104 și 102 participanți tratați în grupurile de mEHT și, respectiv, de control. Patru participanți nu au putut fi evaluați pentru LDC la șase luni post-tratament (în îngrijire mare, cu perforație intestinală: n = 1; decedat la domiciliu și cauza decesului necunoscut: n = 1; prea rău pentru a călători: n = 2). 18 scanări FDG-PET / CT au fost efectuate la o medie de 186 de zile după finalizarea tuturor tratamentelor RT (interval 154–610 zile).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g001.jpg

Profil de încercare: diagrama fluxului de consort.

Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată; LDFS: Supraviețuirea gratuită a bolilor locale.

tabelul 1

Caracteristicile participantului și ale tratamentului.
PER TOTAL mEHT Control Valoarea P
n 206 104[50,5%] 102[49,5%]
Starea HIV Pozitiv 105 [51%] 51 [49%] 54 [53%] p = 575
Negativ 101 [49%] 53 [51%] 48 [47%]
FIGO Scenare IIB 75 [36%] 40 [38%] 35 [34%] p = 0 . 825
IIIA 2 [1%] 1 [1%] 1 [1%]
IIIB 129 [63%] 63 [61%] 66 [65%]
ECOG 0 10 [5%] 3 [3%] 7 [7%] p = 0 . 184
1 196 [95%] 101 [97%] 95 [93%]
Cursă african 191 [93%] 96 [92%] 95 [93%] p = 0 . 035
caucazian 5 [2%] 4 [4%] 1 [1%]
Alte 10 [5%] 4 [4%] 6 [6%]
Vârsta [ani] medie 48,6 48,0 49.2 p = 0 . 388
SD 10.49 10.77 10.22
Gamă 26-72 26-68 28-72
IMC medie 27.45 27.81 27.08 p = 0 . 431
SD 6,68 6,95 6.41
Gamă 15-49 15-49 15-41.7
Hb [g / dL] medie 10,95 10.96 10.94 P = 0 . 924
SD 2.26 2.13 2,39
Gamă 5.2-16.2 5.7-16.2 5.2-15.2
Numărul CD4 [celule / μL] la HIV pozitiv medie 550 576.5 524.9 P = 0 . 315
SD 261.76 251.57 270.97
Gamă 95-1524 148-1204 95-1524

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; HIV: virusul imunodeficienței umane; FIGO: Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică; ECOG: Grupul de Oncologie Cooperativă de Est; SD: abatere standard; IMC: indicele de masă corporală; Hb: Hemoglobină.

Caracteristicile tratamentului

Caracteristicile tratamentului sunt rezumate în tabelul 2. Participanților cu o scădere a clearance-ului creatininei la <60mL / min și la care au eșuat măsurile de îmbunătățire a clearance-ului creatininei sau al căror număr de CD4 a scăzut la <150 celule / uL, nu li s-a prescris cisplatina planificată. Media zilelor pentru completarea tuturor radiațiilor a fost de 41,79 zile (interval 0–97). Șase participanți la Grupul mEHT și patru participanți la Grupul de control au primit EBRT sub 50 Gy. Trei participanți au murit în timpul tratamentului (mEHT: n = 1; Control: n = 2), doi nu au ajuns pentru tratament și doi au fost mutați la îngrijiri paliative din cauza progresiei tratamentului. Trei participanți care au ratat trei fracțiuni sau mai puțin de EBRT au menționat dificultățile de transport ca fiind motivele. Nu au existat diferențe semnificative de toxicitate timpurie între cele două grupuri. Doza medie de cisplatină primită a fost de 1,3.Principalele motive pentru care nu a primit nicio cisplatină, o primă doză întârziată de cisplatină sau anularea celei de-a doua doze de cisplatină sunt disfuncția renală (27 de participanți la Grupul mEHT și 22 de participanți la Grupul de control) și anemia (n = 7 în ambele grupuri de tratament). Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.

tabel 2

Caracteristicile tratamentului.
PER TOTAL mEHT Control Valoarea P (testul t)
n 206 104[50,5%] 102[49,5%]
Doza totală de radiație medie 84.3Gy 84.7Gy 84Gy p = 0 . 624
SD 9,55 7.65 11.18
Gamă 2-86Gy 20-86Gy 2-86Gy
Radiația totală a fasciculului extern medie 48.2Gy 49.4Gy 48.0Gy p = 0 . 724
SD 8,47 7,74 9.19
Gamă 2-50Gy 20-86Gy 2-50Gy
Zile pentru completarea tuturor RT medie 41,79 41.46 42,13 P = 0 . 560
SD 8,16 5,88 9.98
Gamă 0–97 zile 12–65 zile 0–97 zile
Fără doze de Cisplatin medie 1.31 1,38 1.25 p = 0 . 179
SD 0.69 0.67 0,58
0 27 [13%] 11 [11%] 16 [16%]
1 88 [43%] 43 [41%] 45 [44%]
2 91 [44%] 50 [48%] 41 [40%]
medie 2,88 2,89 2,87 p = 0 . 778
SD 0,55 0,52 0,58
Fără fracții de brahiterapie 0 2 [1%] 1 [1%] 1 [1%]
1 2 [1%] 0 [0%] 2 [3%]
2 4 [2%] 3 [4%] 1 [1%]
3 198 [95%] 100 [95%] 98 [95%]
Fără doze de mEHT medie 9,09
SD 2,07
Gamă 1-10
Media administrată (KJ) medie 369.32KJ
SD 71.06
Gamă 237- 429KJ

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; SD: abatere standard; RT: Radioterapie; KJ: Kilojoules.

Controlul local al bolilor și supraviețuirea fara boala locala

În total, 202 de participanți au fost eligibili pentru analiza LDFS de șase luni (mEHT: n = 101; Control: n = 101), dintre care 171 de participanți (mEHT: n = 88 [87,1%]; Control: n = 83 [82.2%] ), erau în viață la șase luni post-tratament. Răspunsul metabolic complet (CMR) al tuturor bolilor locale din câmpul de radiații (LDC) la participanții care au supraviețuit la șase luni a fost asociat semnificativ cu administrarea mEHT cu un LDC observat la 40 [45,5%] dintre participanții la grupul mEHT comparativ cu 20 [ 24,1%] din grupul de control (Chi2 Pearson: p = 0 . 003 ). Într-un model de regresie logistică multivariată ajustat pentru starea HIV, stadiul și vârsta FIGO ( tabelul 3)), participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativă de a atinge un LDC decât participanții la Grupul de control (OR: 0,39, IC 95%: 0,20–0,77; p = 0,006). Vârsta a fost, de asemenea, un predictor al LDC (OR: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,040).

Tabelul 3

Rezultatul modelului de regresie logistică multivariată pentru a prezice LDC (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil Ratele cotei 
[OR]
P> | z | 95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ 0,39 0,006 .20-0.77
Starea HIV 0,91 0.781 0.45-1.83
Vârsta (ani) 1.04 0.040 1,00-1,08
Etapa (II sau III) 1.09 0,604 0.78-1.54

Abrevieri: HIV: virusul imunodeficienței umane

Intenția de a trata analiza a arătat o asociere semnificativă între supravietuirea fara boala locala LDFS de șase luni și administrarea de mEHT (LDFS șase luni în grupul mEHT: n = 39 [38,6%]; LDFS de șase luni în grupul de control: n = 20 [19,8%]; Pearson Chi2: p = 0 . 003 ). Un model de regresie logistică multivariată pentru LDFS de șase luni ( Tabelul 4 ) a arătat, de asemenea, că participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativ mai mare de a obține  LDFS de șase luni decât participanții la Grupul de control (OR: 0,36, IC 95%: 0,19–0,69; p = 0,002) și vârsta a fost, de asemenea, un predictor pentru LDFS de șase luni (SAU: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,031).

Tabelul 4

Rezultatul analizei de regresie logistică pentru a prezice LDFS de șase luni (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil Ratele cotei 
[OR]
P> | z | 95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ 0.36 0,002 0.19-.69
Starea HIV 0,91 0.788 0.45-1.83
Vârsta (ani) 1.04 0.031 1,00-1,08
Etapa (II sau III) 1.04 0.830 0.75-1.44

Când s-a analizat starea HIV, LDFS de șase luni a apărut în n = 27 [26,5%] dintre participanții HIV pozitivi (n = 102) și n = 32 [32%] dintre participanții negativi HIV (n = 100). Asocierea dintre statutul HIV și șase luni LDFS nu a fost semnificativă (Pearson Chi2: p = 0 . 338 ). Când sunt analizate de statutul HIV și grupul de tratament, LDFS de șase luni este mai mare la participanții HIV-pozitivi și -negativi tratați cu mEHT, cu cel mai mare LDFS de șase luni observat în grupul mEHT negativ HIV. Asocierea dintre mEHT și șase luni LDFS a fost semnificativa in participantii HIV-negativi (Pearson Chi2 p = 0 . 006 ), dar nu a fost semnificativa in participantii HIV-pozitivi (Pearson Chi2 p = 0 . 174 ).

Răspunsul tumoral

CMR a tumorii la 158 de participanți (grup mEHT: n = 85 [HIV-pozitiv: n = 40; HIV-negativ: n = 45]; Grup de control: n = 73 [HIV-pozitiv: n = 35; HIV- negativ: n = 38), care au fost eligibili pentru 18 scanări F-FDG PET / CT la 6 luni post-tratament au fost mai mari în grupul mEHT (n = 49 [57,6%]) decât în ​​grupul de control (n = 26 [ 35,6%]), cu o asociere semnificativă între răspunsurile metabolice și administrarea mEHT (Fischer exact: p = 0 . 005 ). Aceste rezultate sunt reprezentate grafic în Fig . 2 . Răspunsul metabolic complet a fost mai mare la participanții HIV-pozitivi (n = 40 [53,3%]), decât la participanții HIV-negativi (n = 35 [42,2%], dar această asociere nu a fost semnificativă (exact Fisher: p = 0340 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g002.jpg

Răspunsul tumoral vizibil la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament.

mEHT: tabelul exact de asociere Fischer între toate cele patru răspunsuri metabolice și mEHT: p = 0 . 005 * .

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

 

Într-o analiză a statutului HIV și a grupului de tratament, CMR a fost mai mare în grupul mEHT decât în ​​grupul de control atât la participanții HIV-pozitivi, cât și la cei negativi cu HIV. Asocierea dintre ratele CMR și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi (mEHT: n = 25 [56,5%]; Control: n = 10 [26,3%]; Fisher exact: p = 0,006), decât la HIV participanți pozitivi (mEHT: n = 24 [60,0%], control: n = 16 [45,7%]; exact Fisher: p = 0,196), așa cum se vede în Fig . 3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g003.jpg

Răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament și starea HIV.

Total participanți la fiecare subgrup: mEHT pozitiv HIV: n = 40; Control pozitiv HIV: n = 35; MEHT negativ HIV: n = 45; Control HIV-Negativ: n = 38. Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată.

Variabile prognostice

Analizele de regresie arată că vârsta, numărul de doze de cisplatină, timpul de tratament, doza de RT și numărul de CD4 nu au fost predictori semnificativi ai LDFS de șase luni în studiul nostru ( tabelul S1 ).

Pentru a evalua în continuare eficacitatea mEHT, am luat în considerare efectul IMC [ 31 ] ( S2 Fig ), doza energetică ( S3 Fig ) și numărul de tratamente mEHT asupra răspunsului tumoral. Analizele de regresie multivariate au arătat că aceste variabile nu erau un predictor de LDFS de șase luni ( tabelul S2 ).

Analiza modelului de boală

In grupul mEHT (n = 95), au existat 15 [37,5%] participanti cu boala extra-pelvine viscerale vizualizat pe post-tratament 18 F-FDG PET / CT (HIV pozitiv: 9 [23%] din 40 ; HIV negativ: n = 6 [13%] din 45). Grupul de control (n = 73) a avut 16 [45,7%] participanți cu boală viscerală extra-pelvină vizualizată (HIV pozitiv: 7 [20%] din 35; HIV negativ: n = 9 [24%] din 38). Cel mai frecvent site pentru metastazarea îndepărtată la șase luni a fost plămânul (n = 20), urmat de ficat (n = 12), os (n = 9); țesut moale (n = 1) și creier (n = 1). Zece participanți au avut mai multe site-uri de metastaze viscerale îndepărtate.

54 participanți (64%) din grupul mEHT și 54 de participanți (74%) din grupul de control au avut noduri în afara câmpului de radiație vizualizate pe pretratarea 18 scanări F-FDG PET / CT. Locația nodurilor vizualizate pe scanările de pre-tratament sunt enumerate în tabelul 5 . Nodurile para aortice au fost vizualizate pe scanările de pre-tratament la 26 dintre participanții la grupul mEHT (25%) și 29 dintre participanții la Grupul de control (28%). Am comparat pretratamentul 18Scanări PET / CT F-FDG ale participanților cu noduri extra-pelvine la scanările post-tratament ale acelorași participanți pentru a determina răspunsul, dacă este cazul, al bolii în afara câmpului de radiații. Procentul de participanți care au arătat un răspuns sistemic la tratament, cu rezolvarea tuturor bolilor metabolice active (inclusiv ganglionilor extra-pelvieni care nu au fost în câmpurile RT sau mEHT, ganglionii pelvini și tumora primară), a fost semnificativ mai mare în grupul mEHT. : 24,1% (n = 13; HIV-pozitiv: n = 6; HIV-negativ: n = 7), față de Grupul de control: 5,6% (n = 3; HIV-pozitiv: n = 1; HIV-negativ: n = 2) (Chi2, Fisher exact: p = 0 . 007). Un participant la fiecare grup nu a primit cisplatin. Într-o analiză multivariată a vârstei, a dozelor de cisplatină, a dozei totale de radiație și a numărului de zile între tratamentul final cu radiații și urmărirea 18 F-FDG PET / CT, niciuna dintre variabile nu a fost un indicator al unui efect abscopal.

Tabelul 5

Numărul de pacienți cu noduri vizualizate în fiecare regiune pe scanări pre-tratament.
mEHT (n = 54) Control (n = 54)
Cap și gât 30 [56%] 26 [48%]
Torace 29 [54%] 30 [56%]
Abdomen 32 [59%] 39 [72%]
pelvis 43 [80%] 46 [85%]

Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată

Toxicitate

În studiul nostru, mEHT nu a avut niciun efect asupra frecvenței toxicităților timpurii legate de CRT. Administrarea de mEHT nu a fost asociată cu un risc crescut în întârzierile RT (OR: 1.614; p = 0.381; IC 95%: 0.553–4.712). Toleranța participanților la tratamentele cu mEHT a fost excelentă, cu 95 din 104 (91,4%) participanți care au primit opt ​​sau mai multe (≥80%) din cele zece tratamente mEHT planificate. Motivele pentru care nu a primit mai mult de opt tratamente mEHT sunt arsuri adipoase (n = 2), blister de 1cm (n = 1), progresat la tratament (n = 1), descuamare umedă care rezultă în RT și întârziere mEHT (n = 2), sângerare care a dus la întârziere RT și mEHT (n = 1), nu a ajuns pentru RT sau mEHT (n = 1), decedat la tratament (n = 1). Doi participanți la grupul de control au murit și ei în timpul tratamentului. Unsprezece (10,6%) participanți la mEHT au raportat evenimente adverse:Arsuri de țesut adipos de gradul 1-2 (n = 10, 9,5%); arsuri de suprafață de gradul 1 (n = 2, 2,0%). Un participant la Grupul de control a raportat, de asemenea, o arsură subcutanată. O analiză multivariată a arătat creșterea IMC (OR: 1,78; p = 0,375; 95% CI: 0,499–6,335), nu au prezis evenimentele adverse asociate cu tratamentele cu mEHT.

Calitatea vieții

La trei luni după tratament, oboseala și durerea au fost semnificativ reduse în grupul mEHT și s-a observat o îmbunătățire semnificativă a funcționării sociale (p = 0.049) și a funcționării emoționale (p = 0.017) în grupul mEHT. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții între grupuri în timpul tratamentului.

Discuţie

Rezultatele noastre arată că adăugarea de mEHT la protocoalele de chimioradioterapie pentru gestionarea pacienților cu LACC, duce la o creștere semnificativă mai mare a școlilor de șase luni și a LDFS a șase luni, într-un cadru limitat de resurse și la pacienții imunocompromisi. Hipertermia este un cunoscut radiosensibilizator [ 61 ], iar efectul de încălzire al mEHT în timpul tratamentelor este probabil cel mai mare contribuitor la rezultatele îmbunătățite observate la pacienții tratați cu mEHT în studiul nostru. Un alt factor care contribuie posibil este efectul imunomodulant al mEHT descris în literatura de specialitate, care poate contribui, de asemenea, la rezultatele îmbunătățite observate chiar și la pacienții imunocompromisi.

Datorită constrângerilor de resurse, standardul de program al cisplatinului de îngrijire (40 mg / m2 săptămânal) și standardul de îngrijire a planificării, folosind cel puțin radioterapie conformă 3D (3DCRT) și câmpuri extinse (para-aortic), unde este indicat, nu au fost utilizate . Nu este clar cât de mult ar putea îmbunătăți rezultatele în grupele de tratament planificarea 3DCRT și câmpurile de radiații extinse. Literatura arată că în timp ce câmpurile extinse asupra EBRT pentru a include ganglionii limfatici para aortic reduce semnificativ riscul de metastaze la distanță și rata de eșec para – aortic, efectele asupra supraviețuirii globale sunt mai puțin semnificative. [ 57 ] Resurse constrângeri de factori , de asemenea , afectate astfel ca timp pentru finalizarea tratamentului (enumerate ca probleme tehnice) și calendarul celor 18F-FDG PET / CT scanează în unele cazuri (PET / CT timp de încetare, probleme de alimentare sursă). Brațul martor din grupul nostru a avut un răspuns mai mic decât ceea ce se obține în general pentru pacienții cu LACC. Motivele posibile includ evaluarea CMR folosind 18 studii F-FDG PET / CT comparativ cu evaluările clinice ale răspunsului tumoral, un eșantion prelevat de la o populație cu risc ridicat, dintre care mulți dintre ei pot fi imunocompromisi și un cadru limitat de resurse, în cazul în care este disponibil îngrijirea pacientului. tratamentele sunt sub-standard în comparație cu setările mai puțin limitate de resurse. Sub-stadializarea pacienților cu cancer de col uterin este o provocare bine documentată în setările cu resurse reduse, unde nu sunt disponibile tehnici de imagistică. [ 62] Există un risc mare ca pacienții din mediul nostru să fie sub-stadializați folosind doar metode de stadializare clinică, în comparație cu pacienții înscriși cu studii imagistice utilizate în setări mai puțin limitate de resurse și este posibil ca mulți dintre pacienții noștri să fie de fapt în Etapa a IV-a, pe baza ganglionilor limfatici pozitivi observați la scanări pre-tratament 18 F-FDG PET / CT. Rata mare de eșec de screening a fost neașteptată și nu ne așteptam ca atât de mulți dintre pacienți să fie sub-stadializați și să existe atât de mulți pacienți cu metastaze viscerale și hidronefroză bilaterală pe imaginile PET / CT. Aceasta este o provocare nefericită în stabilirea resurselor reduse în care studiile imagistice pentru stadiul adecvat ale pacienților nu sunt de rutină disponibile.

Studiile revizuite asupra HT pentru tratamentul cancerului de col uterin, primar sau recurent, utilizează controlul local și nu controlul local al bolii, ca măsură a rezultatului, iar majoritatea studiilor se bazează doar pe evaluarea clinică a controlului local cu doar câteva utilizând studii de imagistică. [ 14 – 17 , 20 , 22– 24 , 63 – 67 ] Rezultatele obținute din cele două studii de fază III privind adăugarea de HT la CRT au raportat o rată CR de 76% față de 86% (p = 0,54) [ 23 ] și 77,6% față de 88% (p = 0,192) [ 24 ] în CRT față de grupurile CRT plus HT. În studiul Harima [ 24] raspunsul complet CR a fost obținut atunci când nu a fost detectată nicio tumoare la examinarea fizică sau RMN, evaluată la o lună după tratament, deși numărul de pacienți evaluați folosind RMN nu a fost raportat. Un model de regresie logistică multivariabilă a arătat că pacienții care au primit CRT combinat cu HT în studiul Harmia aveau mai multe șanse de a avea un raspuns complet CR ( p= 0,047). A fost aplicată radioterapia pelvisului integral, dar nu a fost raportat controlul local al bolii. Diferența dintre acest studiu și studiul nostru este tipul de încălzire capacitivă utilizat și frecvența tratamentelor HT pe săptămână (una pe săptămână în studiul Harmia și de două ori pe săptămână în studiul nostru). În studiul Harima, temperatura tumorii a fost monitorizată rectal și vaginal, nu intratumoral, comparativ cu calculele de temperatură în timp real utilizate de dispozitivul mEHT. Deși 92% dintre participanții la studiul Harmia au primit doar patru până la șase tratamente HT, motivele pentru care nu s-a finalizat HT (de exemplu, preocupările pacientului sau evenimentele adverse HT) nu sunt date [ 24]. Respectarea tratamentelor cu mEHT în studiul nostru a fost foarte bună indicând o bună toleranță a tratamentului, peste 90% primind opt sau mai multe tratamente mEHT în studiul nostru. În studiul de faza III de Flameling și colab., Rezultatele postate nu au inclus metode de evaluare, distribuție a etapelor bolii sau caracteristicile pacientului. Studiul a fost închis prematur din cauza recrutării lente și, prin urmare, a fost insuficient, făcând imposibil să tragem concluzii definitive. În studiul Flameling, HT a fost administrat o dată pe săptămână și răspunsul primar al tumorii a fost măsurat la trei luni după tratament. [ 23 ]

Provocările cu stadializare clinică includ evaluarea inadecvată a extinderii tumorii proximale sau a invaziei peretelui lateral și evaluarea inexactă a ganglionilor limfatici (în special ganglionii limfatici profunzi) [ 68 ] Cu o sensibilitate și specificitatea evaluării ganglionilor limfatici de 100% și respectiv 99,6%. pentru nodurile mai mari de 5mm și capacitatea de a detecta modificări metabolice înainte de apariția modificărilor anatomice, [ 69 , 70 ] 18 F-FDG PET / CT este mai eficient în detectarea implicării ganglionilor limfatici, [ 68 ] metastaze îndepărtate, [ 71 ] și tumori activitate. [ 72 ] LDC în studiul nostru a inclus ganglioni limfatici din câmpul de radiații, așa cum este vizualizat pe 18F-FDG PET / CT scanează și raportăm despre răspunsul metabolic loco-regional, nu răspunsul clinic al tumorii.

Provocările majore cu gestionarea tumorilor cervicale avansate sunt controlul loco-regional și metastazele îndepărtate. Brahiterapia adaptativă ghidată a imaginii (IGABT) a îmbunătățit ratele de control local și pelvin pentru boala în stadiul III / IVA până la 73% și 86%. Pötter et al. Raportează că controlul local și pelvin îmbunătățit în comparație cu bazele de date istorice este asociat cu un beneficiu global de supraviețuire de aproximativ 10%. [ 56 ] Aceste rezultate sunt semnificativ mai mari decât cele observate în studiul nostru. Datorită diferențelor dintre tehnicile de RT, resurse, personal, caracteristicile pacientului și factori confuzivi, cum ar fi malnutriția și suprimarea imunității, observate în setarea noastră comparativ cu setările mai puțin limitate de resurse, nu se poate face cu exactitate o comparație directă a rezultatelor între setări.

În studiul nostru, IMC și doza medie de energie nu au fost predictori de LDFS de șase luni, ceea ce indică faptul că tratamentele cu mEHT au fost capabile să țintească tumorile indiferent de grosimea stratului adipos și că temperatura și efectul necesare sunt încă obținute la pacienții la care puterea aplicată trebuia redusă pentru a atinge durata prescrisă a tratamentului. Într-un studiu de fază I / II care a investigat efectele HT combinat cu CRT pentru gestionarea a 68 de participanți la LACC, evenimentele adverse atribuite direct HT au inclus arsuri superficiale (n = 12 [18%]) și necroză grasă subcutanată (n = 5 [ 7%]). [ 22 ] Numărul de oase superficiale în studiul nostru a fost de doar două și fiecare a avut mai puțin de 1 cm în diametru.

Semnificația rezultatelor și beneficiilor HT pentru tratamentul LACC în literatura de specialitate revizuită variază considerabil. Un motiv posibil este lipsa unui punct de referință fix pentru calculele de temperatură și doză, precum și diferitele metode de încălzire. [ 73 ] Sunt utilizate diverse tehnici și protocoale de încălzire (durata tratamentului, frecvența și sincronizarea), care pot contribui în continuare la variația rezultate. Cele două studii de fază III pe CRT plus HT care nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT, au folosit un protocol de un tratament HT pe săptămână plus cisplatin săptămânal (40 mg / m2), [ 23 , 24 ] în comparație cu protocoalele noastre de două tratamente mEHT. pe săptămână plus două doze de cisplatină (80g / m2) trei pe săptămână. Franckena și colaba raportat că numărul de tratamente HT a apărut ca un predictor al rezultatelor la pacienții care au primit mai mult de trei tratamente HT care prezintă un CR mai ridicat.74 ] Studiul nostru nu a arătat o asociere între numărul de tratamente mEHT și CR, cu toate acestea numărul de participanții cu trei sau mai puține tratamente mEHT au fost doar trei, iar majoritatea (91,3%) dintre participanți ar putea tolera opt sau mai multe tratamente mEHT. Necesitatea întreruperii tratamentului cu MEHT a fost foarte mică. Deși nu toți participanții au putut primi cisplatină în studiul nostru, numărul de doze de cisplatină nu a fost, de asemenea, un predictor al rezultatelor.

Unele studii au raportat o creștere a ratelor metastazelor îndepărtate la participanții tratați cu radiație plus HT. [ 20 ] Nu am observat aceeași tendință. În studiul nostru am observat rezolvarea bolii nodale extra-pelvine împreună cu boala pelvină la unii dintre participanți. Această rată a fost semnificativ mai mare în cadrul grupului mEHT. Acest lucru se poate datora efectului abscopal potențat prin adăugarea de mEHT. O analiză suplimentară a acestor participanți este planificată.

Conform literaturii de specialitate, rezultatele tratamentului pentru pacienții HIV-pozitivi sunt de așteptat să fie mai slabe decât la pacienții cu HIV-negativ. [ 9 – 11 ] Cu toate acestea, în studiul nostru, participanții HIV-pozitivi au avut o rată mai mare de răspuns complet al tumorii metabolice la tratament decât participanții HIV-negativ, deși diferența CMR între participanții HIV-pozitivi si -negative nu a fost semnificativă (53,3% față de 42,2%; Fisher exact: p = 0 . 340). Într-o analiză de subgrupe a grupurilor de tratament la participanții HIV-pozitivi față de participanții negativi cu HIV, diferența dintre grupurile de control și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi. Participanții HIV-pozitivi la fiecare grup de tratament au avut o rată CMR mai mare la șase luni. Acest lucru poate sugera fie un efect mai mic al mEHT la participanții HIV-pozitivi, fie o radiosensibilitate mai mare a tumorilor la participanții HIV-pozitivi. Există indicii în literatura de specialitate că pacienții HIV-pozitivi au o radiosensibilitate cromozomială mai mare [ 75 ] și acest lucru poate contribui la creșterea ratelor de răspuns tumoare observate la acești pacienți.

Diferența dintre mEHT și alte tehnici HT este conceptul de dozare care se bazează pe doza de energie aplicată pacientului în timpul tratamentului, iar temperatura este calculată pe baza dozei de energie aplicată. Prin urmare, nu sunt necesare sisteme de monitorizare termo-intraturială sau RMN, ceea ce face ca tehnica să fie mult mai simplă și mai accesibilă decât alte tehnici de pe piață, permițând integrarea mEHT în fluxul de muncă în cadrul limitării resurselor. Fără a fi nevoie de personal sporit pentru gestionarea tratamentelor sau necesitatea accesului la RMN-uri, teatre sau specialiști, utilizarea tehnicii de încălzire a fost viabilă. Deși dispozitivul a fost împrumutat echipei de cercetare în scopuri de cercetare, ar trebui ca departamentul să fie în măsură să achiziționeze dispozitivul,costul pentru achiziționarea dispozitivului este în prezent mai mic de jumătate din prețul unui dispozitiv BT și nu necesită acces la tehnici de imagistică pe care le necesită sistemele BT mai avansate. Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare. Ar fi meritată o comparație între rezultatele noastre cu mEHT și rezultatele utilizării mEHT într-o setare mai puțin restricționată de resurse. Deși ratele de răspuns au variat între studiul nostru și literatura de specialitate, diferența de CR între cele două grupuri din studiul nostru este de 22% și această îmbunătățire a rezultatelor, chiar și la pacienții cu risc ridicat, este un indicator puternic al beneficiului potențial pentru utilizare de mEHT.Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare

Concluzie

Această etapă III RCT oferă primele dovezi pentru utilizarea mEHT pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului atunci când este adăugat la CRT pentru tratamentul LACC. Rezultatele oferă dovezi ale eficacității unei tehnici de încălzire care este fezabilă și poate fi pusă în aplicare într-un cadru de resurse scăzut la un eșantion de populație în care tratamentul și gestionarea LACC sunt deosebit de provocatoare. Rezultatele indică faptul că mEHT poate fi integrat în regimurile de tratament multimodal pentru pacienții cu LACC tratate cu radioterapie cu / fără cisplatină, îmbunătățind rezultatele și potențial ajutând la atenuarea sarcinii LACC asupra sistemelor de sănătate. Există, de asemenea, un beneficiu potențial la adăugarea de mEHT la CRT pentru tratamentul LACC în setări mai puțin limitate de resurse.Este necesară o perioadă mai lungă de urmărire pentru a evalua beneficiile de supraviețuire și sunt planificate alte documente pentru a raporta aceste rezultate. Proiectarea studiilor ulterioare în faza a III-a asupra mEHT ca chimio-radiosensibilizator pentru tratamentul altor maligne este justificată. Efectul abscopal potențial observat sugerează că sunt necesare investigații suplimentare privind utilizarea mEHT combinată cu imunoterapii.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2019; 14 (6): e0217894.
Publicat online 2019 iunie 19. doi: 10.1371 / journal.pone.0217894
PMCID: PMC6584021
PMID: 31216321
Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III
Carrie Anne Minnaar , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Vizualizare , Scriere – proiect original , Redactare – revizuire și editare , 1Jeffrey Allan Kotzen , Conceptualizare , Curare de date , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Supraveghere , vizualizare , Scriere – revizuire și editare , 2 Olusegun Akinwale Ayeni , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 3 Thanushree Naidoo , Investigație , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 2 Mariza Tunmer , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 2, 4 Vinay SharmaScriere – revizuire și editare , 4 Mboyo-Di-Tamba Vangu , Administrare de proiecte , Supraveghere , validare , Scriere – revizuire și editare , 3, 5 și Ans Baeyens , Conceptualizare , Date curare , Analiză formală , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrarea proiectului , Resurse , Supervizare ision , validare , vizualizarescriere – revizuire și editare 1, 6, *
Stephen Chun, redactor

Informatii justificative

S1 Fig

Motive pentru eșecul de screening înainte de randomizare.

Abrevieri : VRF : fistula vezicorectala; PET / CT : Tomografie cu emisie de pozitron / Tomografie computerizată; ARV : Antiretrovirală * Sângerare: sângerare care nu a putut fi controlată prin brahiterapie hemostatică și necesită admiterea și modificarea protocoalelor înainte de finalizarea procesului de screening; ** Tehnic: 18 dificultăți de aprovizionare F-FDG.

(PDF)

S2 Fig

IMMI la pacient față de răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT.

Abrevieri: IMC: Indicele masei corporale; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

(PDF)

S3 Fig

Doza medie de energie față de răspunsul tumorii la 18 F-FDG PET / CT.

Abrevieri: KJ: Kilojoules; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

(PDF)

S1 Tabel

Model de regresie logistică pentru variabile de prognostic și supraviețuire locală fără boală locală de șase luni.

Abrevieri: RT: Radioterapie; HIV: virusul imunodeficienței umane.

(DOCX)

S2 Tabel

Modelul de regresie logistică a variabilelor prognostice legate de meht și supraviețuirea fără boală locală de șase luni.

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; KJ: Kilojoules; IMC: Indicele masei corporale

(DOCX)

Apendic S1

Lista de verificare CONSORT.

(PDF)

Apendic S2

Protocolul de încercare LACC

(PDF)

Recunoasteri

18 F-FDG a fost furnizat la un tarif redus de Radioisotopes SOC Ltd. Dispozitivul de hipertermie a fost furnizat în scopul studiului de către Oncotherm GmbH. Autorii ar dori să le mulțumească tuturor pacienților care au participat la studiu.

Declarație de finanțare

Studiul a fost finanțat de Fundația Națională de Cercetare a Africii de Sud (NRF), URL: https://www.nrf.ac.za/ , Număr de grant: TP12082710852, acordat JAKotzen. Finanțatorul nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Disponibilitatea datelor

Toate datele care stau la baza studiului sunt disponibile pe baza de date Figshare, după cum urmează: Baeyens A, Minnaar CA. Plos local de control al bolilor Un articol.xlsx [Internet]. figshare; 2019. (DOI: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.8187473.v1 ).

Referințe

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel R, Torre L, Jemal A. Statistici globale privind cancerul 2018: GLOBOCAN estimează incidența și mortalitatea la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări .CA AJ Clin . 2018; 6 ( 68 ): 394–424. PubMed ] Google Scholar ]
2. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N. Cancerul de col uterin: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire † . Ann Oncol . 2017; 28suppl_4 ): iv72 – iv83. 10.1093 / annonc / mdx220 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Denny L, Anorlu R. Cancerul de col uterin în Africa . Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev . 2012; 21 ( 9 ): 1434–8. 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0334 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Grover S, Xu MJ, Yeager A, Rosman L, Groen RS, Chackungal S și colab. O revizuire sistematică a capacității de radioterapie în țările cu venituri mici și medii . Front Oncol . 2015; 4 ( 380 ): 1–11.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Moodley M. Cancerul de col uterin în Africa de Sud: provocările . Sud-african J Gynaecol Oncol . 2009;1 ( 1 ): 11–3. Academic Google ]
6. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C și colab. Cancer Today (alimentat de GLOBOCAN 2018) [Internet]. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M și colab., Editori. IARC CancerBase nr. 15; 2018. Disponibil de la: http://publications.iarc.fr/577 Google Scholar ]
7. Shrestha AD, Neupane D, Vedsted P, Kallestrup P. Prevalența cancerului de col uterin, incidența și mortalitatea în țările cu venituri mici și mijlocii: o revizuire sistematică . Asiatic Pac J Cancer Prev . 2018;19 ( 2 ): 319–24. 10.22034 / APJCP.2018.19.2.319 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Coghill AE, Newcomb PA, Madeleine MM, Richardson BA, Mutyaba I, Okuku F și colab. Contribuția infecției cu HIV la mortalitatea în rândul bolnavilor de cancer din Uganda . Ajutoare . 2013; 27 ( 18 ): 2933–42. 10.1097 / 01.aids.0000433236.55937.cb articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Gichangi P, Bwayo J, Estambale B, Rogo K, Njuguna E, Ojwang S, și colab. Impactul HIV asupra morbidității acute și a controlului tumorii pelvine în urma radioterapiei pentru cancerul de col uterin .Gynecol Oncol . 2006; 100 ( 2 ): 405–11. 10.1016 / j.ygyno.2005.10.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Simonds HM, Neugu AI, Jacobson JS. Starea HIV și toxicitatea hematologică acută la pacienții cu cancer de col uterin care suferă de chimioradiere radicală . Int J Cancer Gynecol . 2015; 25 ( 5 ): 884–90.10.1097 / IGC.0000000000000441 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, Efstathiou JA, Grover S, Chiyapo S, și colab.Infecție HIV și supraviețuire în rândul femeilor cu cancer de col uterin . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 31 ): 3749–57. 10.1200 / JCO.2016.67.9613 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Lutgens L, Van Der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-kock D, Buijsen J, Mastrigt G, și colab.Utilizarea combinată a hipertermiei și radioterapiei pentru tratarea carcinomului cervical avansat local (Revizuire) . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2010; ( 1 ): Nr. Articol CD006377 10.1002 / 14651858.CD006377.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Datta NR, Rogers S, Klingbiel D, Gómez S, Puric E, Bodis S. Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu metaanalize convenționale și de rețea . Int J Hyperth . 2016; 32 ( 7 ): 809–21. PubMed ] Google Scholar ]
14. Franckena M, de Wit R, Ansink AC, Notenboom A, Canters RAM, Fatehi D și colab. Cisplatină sistemică săptămânală plus hipertermie locoregională: Un tratament eficient pentru pacienții cu carcinom cervical recurent într-o zonă anterior iradiată . Int J Hyperth . 2007; 23 ( 5 ): 443–50. PubMed ] Google Scholar ]
15. Rietbroek RC, Bakker PJM, Schilthuis MS, Postma AJ, Zum Vörde Sive Vörding PJ, Gonzalèz DG, et al. Fezabilitatea, toxicitatea și rezultatele preliminare ale hipertermiei loco-regionale săptămânale și ale cisplatinei la pacienții cu carcinom cervical recidivant anterior iradiat sau cancer la nivelul vezicii urinare avansate local . Int J Radiat Oncol Biol Phys Biol Phys . 1996; 34 ( 4 ): 887–93. PubMed ] Google Scholar ]
16. de Wit R, van der Zee J, poate der Burg M, Kruit W, Logmans A, van Rhoon G, și colab. Un studiu de fază I / II a cisplatinei sistemice săptămânale și hipertermiei locoregionale la pacienții cu carcinom recurent iradiat anterior al colului uterin . Br J Rac . 1999; 80 ( 9 ): 1387–91. 10.1038 / sj.bjc.6690533 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Lee S, Lee N, Cho D, Kim J. Analiza rezultatelor tratamentului chimioterapiei combinată cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia numai pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere . Oncol Lett . 2017; 14 ( 1 ): 73–8. 10.3892 / ol.2017.6117 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Oei AL, Van Leeuwen CM, Ten Cate R, Rodermond HM, Buist MR, Stalpers LJA, și colab.Hipertermia vizează selectiv papilomavirusul uman în tumorile cervicale prin apoptoza dependentă de p53. Cancer Res . 2015; 75 ( 23 ): 5120–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0816 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Franckena M, Stalpers LJA, Koper PCM, Wiggenraad RGJ, Hoogenraad WJ, van Dijk JDP și colab.Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterore avansat locoregional: o actualizare a procesului olandez de hipertermie profundă . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2008; 70 ( 4 ): 1176–82. 10.1016 / j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, și colab. Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerul de col uterin: un studiu randomizat, multi-instituțional, randomizat al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2005; 61 ( 1 ): 145–53. 10.1016 / j.ijrobp.2004.04.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Sreenivasa G, Hildebrandt B, Kummel S, Jungnickel K, Cho CH, Tilly W, și colab. Radiochemoterapia combinată cu hipertermia pelvină regională induce rate ridicate de răspuns și rezectabilitate la pacienții cu cancer de col uterin nerezecabil> sau = FIGO IIB „voluminoasă” . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2006; 664 ): 1159–67. 10.1016 / j.ijrobp.2006.06.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Westermann AM, Jones EL, Schema B, Steen-banasik EM Van Der, Koper P, Mella O și colab. Primele rezultate ale tratamentului cu modalitate triplă care combină radioterapia, chimioterapia și hipertermia pentru tratamentul pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIB, III și IVA . Rac . 2005; 104 ( 4 ): 763–70. 10.1002 / cncr.21128 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Flameling B, Nordberg T, Ott O, Issels RD, Wust P, Crezee J, și colab. Un studiu internațional multicentric faza III a chimioradioterapiei comparativ cu chimioradioterapia plus hipertermia pentru cancerul de col uterin avansat local . J Clin Oncol [Internet]. 2016; 34 ( Suplimentul 15 ): 17023 Disponibil de la: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.e17023 [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Harima Y, Ohguri T, Imada H, Sakurai H, Ohno T, Hiraki Y, și colab. Un studiu clinic randomizat multicentric de chemoradioterapie plus hipertermie versus chimioradioterapie la pacienții cu cancer de col uterin avansat local . Int J Hyperth . 2016; 32 ( 7 ): 801–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Kok HP, Navarro F, Strigari L, Cavagnaro M, Crezee J. Hipertermia locoregională a tumorilor cu adâncime aplicate cu sisteme capacitive și radiative: un studiu de simulare . Int J Hyperth . 2018; 34 ( 6 ): 714–30. PubMed ] Google Scholar ]
26. Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther . 2006; 2 ( 2 ): 41–6. PubMed ] Google Scholar ]
27. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electro-hipertermia: o nouă paradigmă în Terapia Cancerului . Dtsch Zeitschrift blana Onkol . 2001; 33 ( 3 ): 91–9. Academic Google ]
28. Szasz O, Szasz A. Încălzirea, eficacitatea și doza de hipertermie locală . Oncotermia J. 2016; 17 : 38–47. Academic Google ]
29. GP Szigeti, Szasz O, Hegyi G. Dozare personalizată de hipertermie . J Diagnosticul de cancer . 2016; 11 ): 1–9. Academic Google ]
30. Szasz O, Szigeti GP, Vancsik T, Szasz A. Dozarea hipertermiei și profunzimea efectului . Deschide J Biophys . 2018; 8 ( 1 ): 31–48. Academic Google ]
31. D’Ambrosio V, Dughiero F. Model numeric pentru hipertermie profundă regională capacitivă RF în tumorile pelvine . Med Biol Eng Comput . 2007; 45 ( 5 ): 459–66. 10.1007 / s11517-007-0177-y [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Puternică sinergie a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkol . 2009; 185 ( 2 ): 120–6. PubMed ] Google Scholar ]
33. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Principiile și practica oncotermiei . New York: Springer International Publishing; 2011. 194–196 p. Academic Google ]
34. Pandita TK, Pandita S, Bhaumik SR. Parametri moleculari ai hipertermiei pentru radiosensibilizare .Gene Rev Eucariote Gene Expr . 2009; 19 ( 3 ): 235–51. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Oei AL, Vriend LEM, Crezee J, Franken NAP, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparație a ADN-ului: Un singur tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol . 2015; 10 ( 1 ): 1-13.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Conexiuni între rata specifică de absorbție și temperatura locală .Deschide J Biophys . 2016; 6 ( 3 ): 53–74. Academic Google ]
37. Peeken JC, Vaupel P, Combs SE, Combs SE. Integrarea hipertermiei în oncologia cu radiații moderne: Ce dovezi este necesară? Front Oncol . 2017; 7 (articolul 132 ): 1–17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, Thrall D. Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică .Int J Hyperth . 2005; 21 ( 8 ): 779–90. PubMed ] Google Scholar ]
39. Hurwitz M, Stauffer P. Hipertermie, radiații și chimioterapie_ Rolul căldurii în îngrijirea multidisciplinară a cancerului . Semin Oncol . 2014; 41 ( 6 ): 714–29. 10.1053 / j.seminoncol.2014.09.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. van der Zee J. Încălzirea pacientului: o abordare promițătoare? Ann Oncol . 2002; 13 ( 8 ): 1173–84.10.1093 / annonc / mdf280 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Frey B, Rubner Y, Wunderlich R, Weiss E, Pockley AG, Fietkau R și colab. Inducerea imunității anti-tumorale abscopale și decesul imunogen al celulelor tumorale prin iradiere ionizantă – implicații pentru terapii de cancer . Curr Med Chem . 2012; 19 : 1751–64. PubMed ] Google Scholar ]
42. Papp E, Vancsik T, Kiss E, Szasz O. Absorbția de energie de către plutele de membrană din electro-hipertermia modulată (mEHT) . Deschide J Biophys . 2017; 7 : 216–29. Academic Google ]
43. Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S. Upregularea proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor moleculare asociate cu deteriorarea într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Chaperones de stres celular . 2015; 20 ( 1 ): 37–46. 10.1007 / s12192-014-0523-6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Tsang Y, Huang C, Yang K, Chi M, Chiang H, Wang Y și colab. Îmbunătățirea microambientului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . Cancer Biomed Cent . 2015; 15 : 708. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Andocs G, Rehman MU, Zhao Q, Tabuchi Y, Kanamori M, Kondo T. Compararea efectelor biologice ale electrohipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele U937 ale limfomului uman . Moartea celulară Discov . 2016; 2 ( 16039 ): 1–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Lee SY, Kim JH, Han YH, CHo DH. Efectul electrohipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului de sânge în carcinomul cervical uman . Int J Hyperth . 2018; 34 ( 7 ): 953–60. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fiorentini G, Patrizia D, Gina T, Carlo M. Studiul clinic de faza II pe gliomastre maligne recidivate cu electro-hipertermie . Ocotermia J. 2013; 7 ( 2 ): 2013. PubMed ] Google Scholar ]
48. Huilgol N, Gupta-dutta S, Sridhar CR. Hipertermie în managementul cancerului la nivelul capului și gâtului – Un studiu instituțional unic din India . Oncotermia J. 2014; 10 ( 2 ): 64–7. Academic Google ]
49. Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Chirurgia coreeană J Toracică J. 2014; 47 ( 2 ): 77–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Dani A, Varkonyi A, Magyar T, Kalden M, Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul de pancreas avansat tratat prin oncotermie Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat de oncotermie . Oncotermia J. 2012; 6 ( 3 ): 11–25. Academic Google ]
51. Registrul Național al Cancerului. Rac în Africa de Sud 2013: Raport complet . Voi. 000 2014. Google Scholar ]
52. UNAIDS. Fișă tehnică – Ziua Mondială SIDA 2018 [Internet]. Ziua Mondială a SIDA. 2018 [citat 7 ianuarie 2019]. p. 1-6. Disponibil de pe: http://www.unaids.org
53. Ghebre RG, Grover S, Xu MJ, Chuang LT, Simonds H. Controlul cancerului de col uterin la femeile infectate cu HIV: trecut, prezent și viitor . Rapoarte Gynecol Oncol . 2017; 21 : 101–8.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Firnhaber C, Zungu K, Levin S, Michelow P, Montaner LJ, McPhail P, și colab. Prevalență diversă și ridicată a papilomavirusului uman asociat cu o rată semnificativă mare de displazie cervicală la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane din Johannesburg, Africa de Sud . Acta Citol . 2009; 53 ( 1 ): 10–7. 10.1159 / 000325079 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pecorelli S. Etapele FIGO revizuite pentru carcinomul vulvei, colului uterin și endometrului . Int J Obstet Gynecol . 2009; 105 ( 2 ): 103–4. PubMed ] Google Scholar ]
56. Pötter R, Tanderup K, Kirisits C, de Leeuw A, Kirchheiner K, Nout R și colab. Studiul EMBRACE II: Rezultatul și perspectiva a două decenii de evoluție în cadrul grupului de lucru GEC-ESTRO GYN și studiile EMBRACE . Clin Transl Radiat Oncol . 2018; 9 : 48–60. 10.1016 / j.ctro.2018.01.001 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Sapienza LG, Gomes MJL, Calsavara VF, Leitao MM, Baiocchi G. Iradierea para-aortică reduce riscul metastazelor îndepărtate în cancerul de col uterin avansat? O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate . Gynecol Oncol . 2017; 144 ( 2 ): 312–7. 10.1016 / j.ygyno.2016.11.044 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Crezee J, Bel A, Westermann AM și colab. Un interval scurt de timp între radioterapie și hipertermie reduce recurența pe teren și mortalitatea la femeile cu cancer de col uterin avansat . Radiat Oncol . 2017; 12 ( 1 ): 1–8. 10.1186 / s13014-016-0740-5 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Einstein MH, Ndlovu N, Lee J, Stier EA, Kotzen J, Garg M, și colab. Cisplatină și radioterapie la femeile HIV-pozitive cu cancer de col uterin avansat local în Africa sub-sahariană: Un studiu în faza II a consorțiului de malignitate SIDA . Gynecol Oncol . 2019; 153 ( 1 ): 20–5. 10.1016 / j.ygyno.2019.01.023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Hyun JO, Loja MA, Wahl RL. PERCIST practic: un ghid simplificat de criterii de răspuns la PET în tumorile solide 1.0 . Radiologie . 2016; 280 ( 2 ): 576–84. 10.1148 / radiol.2016142043 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Elming PB, Sørensen BS, Oei AL, Franken NAP, Crezee J, Overgaard J, și colab. Hipertermie: Tratamentul optim pentru a depăși hipoxia rezistentă la radiații . Cancere (Basel) . 2019; 11 ( 60 ): 1–20.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Chhabra S, Devi S, Chopra S, Singh A. Probleme de stadializare în cancerul de col uterin . Cancer Surg. 2016; 01 ( 02 ): 1–5. Academic Google ]
63. van der Zee J, Gonzalez D, van Rhoon G și colab. Compararea radioterapiei singure cu radioterapie plus hipertermie în tumorile pelvine avansate local: Un studiu multicentric prospectiv, randomizat . Lancet. 2000; 355 : 1119–25. PubMed ] Google Scholar ]
64. Harima Y, Nagata K, Harima K, Ostapenko V V., Tanaka Y, Sawada S. Un studiu clinic randomizat al radioterapiei versus termoradioterapie în carcinomul cervical în stadiul IIIB . Int J Hyperth . 2009; 25 ( 5 ): 338–43. PubMed ] Google Scholar ]
65. Chen HW, Fan JJ, Luo W. Un studiu randomizat al hipertermoterapiei-radiochemoterapiei pentru cancerul uterin. Voi. 24 , Revista chineză de oncologie clinică . 1997. 249–251 p. Academic Google ]
66. Datta NR, Bose HK, Kapoor A. Termoradioterapie în tratamentul cancerului colului uterin (stadiul IIIB): studiu clinic controlat . Ind Med Gaz . 1987; ( 121 ): 68–71. Academic Google ]
67. Sharma S, Singhal S, Sandhu AP, Ghoshal S, Gupta BD, Yadav NS. Termo-radioterapie locală în colul uterin al carcinomului: control local îmbunătățit versus incidența crescută a metastazelor la distanță . Asia Ocean J Obstet Gynaecol . 1991; 17 ( 1 ): 5–12. PubMed ] Google Scholar ]
68. de la Peña MJ, de Vega Fernández VM, Rodríguez MR, Arranz JC, Herráiz Hidalgo L, Moreno EA.Modalități imagistice actuale în diagnosticul cancerului de col uterin . Gynecol Oncol . 2008; 110 (Supp): S49–54. 10.1016 / j.ygyno.2008.05.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Hansen HV, Loft A, Berthelsen AK, Christensen IJ, Høgdall C, Engelholm SA. Rezultate de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin după includerea PET / CT în procedurile de stadializare .Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2015; 42 ( 12 ): 1833–9. 10.1007 / s00259-015-3113-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Magné N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magné J, și colab. Noi tendințe în evaluarea și tratamentul cancerului de col uterin: Rolul FDG PET . Tratamentul cancerului Rev. 2008. 1 decembrie; 348 ): 671–81. 10.1016 / j.ctrv.2008.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Morkel M, Ellmann A, Warwick J, Simonds H. Evaluarea rolului tomografiei cu emisie de positron fluorodeoxigloză f-18 / tomografie computerizată în scanarea pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIIB și impactul asupra deciziilor de tratament . Int J Cancer Gynecol . 2018; 28 ( 2 ): 379–84. 10.1097 / IGC.0000000000001174 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Testa AC, Di Legge A, De Blasis I, Cristina Moruzzi M, Bonatti M, Collarino A, și colab. Tehnici imagistice pentru evaluarea cancerului de col uterin . Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol . 2014; 28 ( 5 ): 741–68. 10.1016 / j.bpobgyn.2014.04.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Fatehi D, Van der Zee J, Van der Wal E, Van Wieringen WN, Fatehi D, Van der Zee J, și colab. Analiza datelor de temperatură pentru 22 de pacienți cu carcinom cervical avansat tratați la Rotterdam cu ajutorul radioterapiei, hipertermiei și chimioterapiei: este necesar un punct de referință . Int J Hyperth . 2006; 22 ( 4): 353–63. PubMed ] Google Scholar ]
74. Franckena M, Lutgens LC, Koper PC, Kleynen CE, van der Steen-Banasik EM, Jobsen JJ și colab.Radioterapie și hipertermie pentru tratamentul cancerului de col uterin avansat local: Rezultate la 378 de pacienți . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2009; 73 ( 1 ): 242–50. 10.1016 / j.ijrobp.2008.03.072 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. efectivul O, Francies F, Kotzen J, Smith T, Nxumalo Z, Muller X și colab. Radiosensibilitatea cromozomială a pacienților cu cancer de col uterin pozitiv / negativ la virusul imunodeficienței umane din Africa de Sud . Republica Mol Med . 2016; 13 ( 1 ): 130–6. 10.3892 / mmr.2015.4504 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Studiu de fază I cu seleniu plus chimioterapie în cancerele ginecologice

Mihae Song a 1Muthu N. Kumaran a 2Murugesan Gounder a 3Darlene G. Gibbon a 4Wilberto Nieves-Neira a 5Ami Vaidya a 6Mira Hellmann a 6Michael P. Kane aBrian Buckley bWeichung Shih aPaula B. Caffrey c dGerald D. Frenkel cLorna Rodriguez-Rodriguez a e

https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.07.001Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative CommonsAcces deschis

Repere

• Acidul selenios (5000 μg Se) poate fi combinat în siguranță cu carboplatină/paclitaxel.

• Farmacocinetica carboplatinei în ziua 3 nu este afectată de acidul selenios în ziua 1.

•Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al Se administrat ca acid selenios este de 25 de ore.

•Acidul selenios administrat cu carboplatină poate regla în jos RAD51AP1 .

Abstract

Scop

Studiile preclinice efectuate în laboratorul nostru au arătat că seleniul în doze mari inhibă dezvoltarea rezistenței la carboplatină la medicamente într-un model de xenogrefă de șoarece cu cancer ovarian . Pe baza acestor date, precum și a potențialelor toxicități grave ale dozelor supranutriționale de seleniu, a fost conceput un studiu de fază I a unei combinații de seleniu/carboplatină/paclitaxel pentru a determina doza maximă tolerată, siguranța și efectele seleniului asupra farmacocineticii carboplatinei în tratamentul femeilor chimio-naive cu cancer ginecologic . Au fost efectuate studii corelative pentru a identifica ținte genetice ale seleniului.

Metode

Pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu malignitate ginecologică au primit acid selenios IV în ziua 1, urmat de carboplatină IV și paclitaxel IV în ziua 3. A fost utilizat un design standard de creștere a dozei 3 + 3 pentru adăugarea de seleniu la doza standard de chimioterapie. Au fost analizate concentrațiile de seleniu în plasmă și carboplatină în ultrafiltrat de plasmă.

Rezultate

Au fost înrolați patruzeci și cinci de pacienți și au fost administrate 291 de cicluri de tratament. Seleniul a fost administrat ca acid selenios la 9 cohorte de pacienți cu doze de seleniu cuprinse între 50 μg și 5000 μg. Toxicitățile de gradul 3/4 au inclus neutropenie (66,7%), neutropenie febrilă (2,2%), durere (20,0%), infecție (13,3%), neurologice (11,1%) și efecte adverse pulmonare (11,1%). Doza maximă tolerată de seleniu nu a fost atinsă. Seleniul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei. Studiile corelative au arătat o reglare în jos post-tratament a RAD51AP1, o proteină implicată în repararea ADN-ului, atât în ​​liniile de celule canceroase , cât și în tumorile pacientului.

Concluzie

În general, adăugarea de seleniu la chimioterapia carboplatină/paclitaxel este sigură și bine tolerată și nu modifică farmacocinetica carboplatinei. O doză de 5000 μg de seleniu elementar sub formă de acid selenios este sugerată ca doză care trebuie evaluată într-un studiu de fază II.

Cuvinte cheie

Rezistența la chimioterapie

Cancer ginecologic

Seleniu

Chimioterapia

Carboplatină

1 . Introducere

Chimioterapia eficientă este esențială în tratamentul malignităților ginecologice avansate. Cu toate acestea, rezistența dobândită la schemele de chimioterapie pe bază de platină , standardul de îngrijire în tratamentul multor dintre aceste boli, apare în cele din urmă la majoritatea pacienților [ [1] , [2] , [3] ]. Prin urmare, sunt necesare urgent noi abordări pentru a depăși rezistența la terapiile citotoxice [ 4 ].

Se crede că atât agenții de platină, cât și taxanii exercită efecte anticancerigene prin mecanisme multiple [ [5] , [6] , [7 ] . Unele dintre cele mai bine descrise moduri de acțiune ale acestor 2 clase de medicamente implică oprirea ciclului celular care duce la moartea celulelor apoptotice [ 6 , ]. Aceste evenimente sunt declanșate fie de generarea de leziuni/legături încrucișate care implică de preferință bazele purinice ale ADN-ului dublu catenar în cazul agenților de platină, fie stabilizarea microtubulilor indusă de taxani.

Se crede, de asemenea, că mecanismele de rezistență la acești agenți anticancerigen sunt de natură multifactorială. În cazul terapiei pe bază de platină, s-a propus ca aceste mecanisme de rezistență să fie clasificate ca „pre-țintă” (de exemplu, niveluri intracelulare reduse de medicament mediate de proteinele transportoare; niveluri crescute de glutation care poate reduce ROS), „ la țintă” (de exemplu, competență crescută a recombinării omoloage și a altor mecanisme de reparare a ADN-ului), „post-țintă” (de exemplu, interferență în componentele mecanismelor apoptotice) și „în afara țintă” (de exemplu, creșterea proceselor autofagice citoprotectoare) [ 6 ]. Multe dintre aceste procese sunt, de asemenea, probabil să interfereze cu activitatea clinică a taxanilor [ 7 ].

Seleniul este un oligoelement esențial din punct de vedere nutrițional care formează o varietate de compuși organici activi biologic (de exemplu, selenometionină , selenocisteină) și anorganici (de exemplu, selenit, selenat) și este încorporat cotranslațional ca selenocisteină în diferite selenoproteine , inclusiv glutation peroxidaze [8]. Au existat multe studii privind utilizarea seleniului pentru prevenirea cancerului, dar așa cum se arată într-o meta-analiză recentă, nu a fost demonstrat un efect semnificativ [9,10]. În schimb, utilizarea compușilor care conțin seleniu în tratamentul pacienților cu cancer nu a făcut obiectul unei investigații ample. Cu toate acestea, există o serie de argumente pentru includerea seleniului în schemele de chimioterapie.

Interacțiuni sinergice între seleniu în doză mare și diferite medicamente citotoxice , inclusiv docetaxel , irinotecan cisplatină , carboplatină, doxorubicină și fluorouracil au fost raportate într-un număr de investigații preclinice care implică studii in vivo ale xenogrefelor tumorale [ 11],[12],[13]]. Aceste constatări ar putea fi atribuite îmbunătățirii efectului terapeutic legat de seleniu sau interferenței în procesele de rezistență la medicamente. În ceea ce privește această din urmă posibilitate, studiile noastre au fost efectuate pe xenogrefe de șoarece nuda cancerului ovarian arată că dezvoltarea rezistenței la chimioterapia cu carboplatină este prevenită atunci când se administrează doze mari de selenit de sodiu înainte de terapia citotoxică. Mai mult, tumorile tratate cu selenit de sodiu înainte de carboplatină care au fost reimplantate la animale noi mențin chemosensibilitatea la carboplatină [ 12 ]. În plus, efectele proapoptotice ale selenitului de sodiu în doze mari au fost raportate în studiile unui număr de tipuri diferite de cancer [ 14 ]. De asemenea, s-a propus că caracteristicile prooxidante ale selenitului de sodiu în doză mare, deși este puțin probabil să provoace în mod direct leziuni ADN-ului, pot potența acțiunea altor agenți care dăunează ADN-ului prin inducerea stresului oxidativ [ 15 ].]. Interesant, tratamentul unui model de șoarece xenogrefă de cancer ovarian cu selenit de sodiu în doză mare nu a avut nici un efect asupra creșterii tumorii [ 4 ].

Mai multe studii clinice au arătat că adăugarea de compuși care conțin seleniu la anumite regimuri de medicamente citotoxice poate scădea toxicitatea și poate îmbunătăți tolerabilitatea tratamentului, deși dovezile cu privire la această constatare sunt mixte [ [16] , [17] , [18] , [19 ] ] ]. În plus, rezultatele unui studiu randomizat de chimioterapie standard cu sau fără selenit de sodiu în doză mare la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin au arătat rezultate îmbunătățite în grupul care a primit seleniu [ 20 ]. Cu toate acestea, dovezile clinice care susțin siguranța administrării compușilor anorganici de seleniu la doze relativ mari sunt limitate [ 9 , 13 ,[20] , [21] , [22] ], iar aceste studii sunt extrem de importante, având în vedere toxicitățile grave care au fost raportate atunci când cantități mari de seleniu sunt ingerate accidental [ 23 ]. Obiectivul principal al acestui studiu de fază I este de a investiga siguranța seleniului ca parte a unui regim terapeutic pentru tratamentul femeilor cu cancer ginecologic .

2 . Materiale și metode

2.1 . Eligibilitatea pacientului

Pacienții eligibili aveau malignitate ginecologică dovedită histologic sau citologic. Au fost chimio-naivi și un regim de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel a fost considerat a fi o opțiune standard pentru tratamentul lor. Alte criterii de includere au inclus vârsta > 18 ani, speranța de viață estimată de cel puțin 6 luni, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 și funcție hematologică, renală și hepatică adecvată.

2.2 . Design de studiu

A fost urmat un studiu standard de fază I cu 3 + 3 doze care evaluează administrarea de acid selenios urmată de chimioterapie la cohorte de pacienți eligibili. Creșterea dozei a fost precedată în cohorte de trei pacienți până când a fost raportată o toxicitate limitatoare de doză (DLT) în timpul primului ciclu de terapie. Dacă un pacient din trei a experimentat un DLT, trei pacienți suplimentari au fost înrolați la acel nivel de doză. Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul de doză la care ≥2 din 6 pacienți au prezentat DLT.

Protocolul de studiu și modificările pentru acest studiu investigațional au fost aprobate de un comitet de revizuire instituțional (IRB) de la Rutgers Cancer Institute din New Jersey, în conformitate cu Raportul Belmont . Pacienții înscriși în acest studiu au furnizat consimțământul informat scris înainte de tratamentul din studiu.

2.3 . Studiul obiectivelor

Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina siguranța seleniului, administrat intravenos (IV) sub formă de acid selenios, cu carboplatină/paclitaxel la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice pentru care a fost planificată terapia standard cu carboplatină/paclitaxel. Aceasta include determinarea DLT și MTD a acidului selenios în combinație cu carboplatină/paclitaxel. Un scop secundar a fost de a descrie dacă administrarea concomitentă de acid selenios modifică farmacocinetica carboplatinei .

O măsură exploratorie a rezultatului a inclus evaluarea răspunsului clinic și a supraviețuirii fără progresie (PFS) în subgrupul de pacienți cu cancer ovarian avansat. În plus, au fost efectuate studii corelative care evaluează efectele administrării de acid selenios plus chimioterapie asupra expresiei genelor în specimenele tumorale și liniile celulare de cancer ovarian și mamar .

2.4 . Protocolul de tratament și cohortele de doze

Selenium Injection (acid selenios) a fost achiziționat de la American Regent, Inc. (Shirley, NY). Soluțiile care conțin acid selenios au fost administrate într-un volum total de 500 mL și au fost preparate prin diluarea unor volume specifice de acid selenios apos (65,5 μg/mL acid selenios corespunzând la 40 μg/mL seleniu elementar [Se]) cu 5% dextroză în apă.

Având în vedere cele două pK a s ale acidului selenios (2,7, 8,3) și pH-ul sângelui (7,4), acest compus din sânge are ca rezultat un amestec de forme parțial și complet ionizate ale compusului. Tratamentul a constat în administrarea IV a acestor soluții timp de 5 ore în ziua 1, urmată de paclitaxel 175 mg/m IV și carboplatină (aria sub concentrație [ASC] 5 pentru primul ciclu; ASC 6 pentru ciclurile următoare) în ziua 3. Un timp a fost aleasă o întârziere de două zile între administrarea de acid selenios și chimioterapie pentru a aproxima întârzierea dintre administrarea de seleniu și carboplatină, care sa dovedit a fi cea mai eficientă în studiile de xenogrefă la șoarece [ 12 ].]. Pacienții au fost repartizați la 1 din 9 cohorte de doze de escaladare Se variind de la 50 μg/doză la 5000 μg/doză. (Pentru referință, doza zilnică recomandată de seleniu oral pentru adulți este de 55 μg/zi [ 24 ].)

2.5 . Evaluarea toxicității clinice

Toți pacienții care au primit 1 ciclu de terapie de protocol au fost evaluați pentru toxicitate. Evenimentele adverse au fost evaluate săptămânal conform Criteriilor de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) versiunea 3.0 a Institutului Național al Cancerului (NCI). Toxicitatea limitatoare de doză (DLT) a fost definită ca un eveniment advers apărut în ciclul 1, care a îndeplinit unul dintre următoarele criterii: 1) toxicitate non-hematologică de grad 3 sau mai mare asociată tratamentului, excluzând alopecia , reacțiile de hipersensibilitate, reacțiile la locul injectării și dispepsie sau 2) neutropenie de gradul 4 timp de cel puțin 7 zile, neutropenie febrilă , trombocitopenie însoțită de sângerare sau toxicitate hematologică de grad 3 sau mai mare, excluzând anemie și limfocitopenie. MTD a fost definită ca doza sub doza la care cel puțin 2 pacienți din 6 au prezentat DLT.

2.6 . Evaluarea răspunsului clinic

Pacienții au fost evaluați pentru răspunsul bolii măsurabile folosind CT a abdomenului/pelvisului la momentul inițial și după 3 cicluri de terapie de protocol și la fiecare 3 cicluri ulterior, conform criteriilor RECIST versiunea 1.1. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost definită ca data înregistrării până la progresia bolii sau la deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi (cenzurată de data ultimului contact înainte de analiza datelor).

2.7 . analize statistice

Rezultatele farmacocinetice au fost analizate și parametrii au fost rezumați cu media ± SD; Au fost comparate intervalele de încredere (IC) de 95% ai parametrilor farmacocinetici din ciclul 1 și ciclul 2. Intervalele de încredere la 95% din medie au fost determinate folosind software-ul statistic OriginPro (Northampton, MA).

3 . Materiale și metode suplimentare

Consultați Materiale și metode suplimentare pentru informații suplimentare legate de eligibilitatea pacientului, justificarea utilizării acidului selenios/selenit de sodiu, protocolul de tratament și cohortele de doze, determinarea statusului BRCA1/2 , evaluarea toxicității clinice, evaluarea răspunsului clinic, farmacocinetica seleniului și carboplatină celule . linii , culturi celulare, viabilitate celulară și specimene de tumoră, analiză cu microarray și experimente de imunoblot și determinarea nivelurilor de selenoproteină P plasmatică și a activității glutation peroxidazei în plasmă .

4 . Rezultate

4.1 . Caracteristicile pacientului

Patruzeci și cinci de pacienți au fost înrolați în studiu; 38 de paciente au avut un diagnostic de cancer ovarian epitelial sau cancer al trompelor uterine sau al peritoneului , 28 de paciente din acel grup diagnosticate cu boală în stadiul III sau IV. Caracteristicile de bază ale pacientului sunt reprezentate în Tabelul 1 .

Tabelul 1 . Caracteristicile inițiale ale pacientului și ale bolii.

Vârsta, ani
 Median54
 Gamă36–74
Grupe de vârstă, ani (n, %)
 30–4914 (31%)
 50–6928 (62%)
 70–793 (7%)
Rasa (n, %)
 asiatic2 (4%)
 Negru sau afro-american4 (9%)
 alb39 (87%)
Starea de performanță ECOG (n, %)
 029 (64%)
 114 (31%)
 22 (4%)
Cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal
 Nr de pacienti38
 Etapa (n, %)
 Etapa I2 (5,3%)
 Etapa II6 (15,8%)
 Etapa III18 a (47,4%)
 Etapa IV10 (26,3%)
 Scena indisponibilă2 (5,3%)
Cancer uterin
 Nr de pacienti6
 Etapa/clasificare (n, %)
 Etapa IV1 (16,6%)
 Recurent5 (83,3%)
Cancer cervical
 Nr de pacienti1
 Etapa, (n, %)
 Etapa IV1 (100%)

A

O pacientă a fost clasificată ca având cancer atât al ovarului, cât și al uterului.

Tabelul 2 . Schema de escaladare a dozei. A

Nivelul dozeiSe ca acid selenios IV (μg)Carboplatin IV (ASC)Paclitaxel IV (mg/ m2 )nr de puncte bCicluri totale
Ciclul 1Cicluri ulterioare
15056175314
210056175635
320056175425
440056175324
580056175742
6100056175330
7120056175752
8200056175318
9500056175951

A

IV-intravenos; AUC-aria sub curbă.b

Au existat patru excepții de la regulile de creștere a dozei (nivelurile de doză 2, 3, 5 și 7) care au fost aprobate de investigatorul principal înainte de tratament.

Tabelul 3 . Numărul de cicluri per se nivel de doză în care au avut loc evenimente adverse de gradul 3/4 (cel mai rău grad) A.

a Indiferent de atribuire. Mai mult de 1 dintre aceleași evenimente adverse care apar în timpul unui ciclu este raportat o singură dată la cel mai înalt nivel de clasă; b Cohorta de expansiune; c Un ciclu 1 DLT; d Evenimentele adverse constituționale includ oboseală, febră, anxietate; e Neliniștea este un eveniment neurologic advers; f A apărut în cohorta de expansiune.

Tabelul 4 . Parametrii farmacocinetici ai seleniului plasmatic. A

Doza (μg)Cmax (μg/L)ASC (μg/mL∗h)Timp de înjumătățire (T 1/2 h)Clearance (L/h)
C1C2C1C2C1C2C1C2
800101,3 ± 43,972,2 ± 18,62562,7 ± 21911038,9 ± 613,919,1 ± 9,323,2 ± 19,2527,7 ± 575,8841,5 ± 654,1
1000101,6 ± 11,590,3 ± 5,52014,2 ± 602,11396,3 ± 1225,834,4 ± 7,417,5 ± 10,6291,0 ± 114,1976,9 ± 542,6
1200162,8 ± 24,9154,4 ± 47,43763,7 ± 2319,93000,4 ± 2133,535,1 ± 26,438,1 ± 25,8432,8 ± 370,8552,9 ± 450,3
2000269,896,5±230,9 ± 43,95090,7 ± 1864,84578,5 ± 450,228,5 ± 0,118,8 ± 1,9305,6 ± 115,1390,8 ± 111,3
5000537,4 ± 90,4517,9 ± 92,610.950,2 ± 3614,79552,0 ± 1303,221,2 ± 6,719,3 ± 6,7416,8 ± 198,8443,8 ± 92,3

A

Parametrii farmacocinetici au fost estimați utilizând concentrațiile de Se derivate după ce valoarea inițială a fost scăzută din concentrația măsurată la fiecare moment de timp (n = 5, 800 μg); (n = 3, 1000 μg); (n = 5, 1200 μg); (n = 3, 2000 μg); (n = 4, 5000 μg). Cmax – concentrația maximă de Se; AUC – aria sub curbă; T1/2 – Timp de înjumătățire; C1 – Ciclul 1; C2 – Ciclul 2.

Tabelul 5 . Parametrii farmacocinetici ai carboplatinei plasmatice (ultrafiltrat). A

Rabdator #Se doza (μg)ASC (mg/mL∗min)Timp de înjumătățire (T 1/2 min)Clearance (ml/min)
C1C2C1C2C1C2
1503,936.24288245187149
2505.234,92263257120128
41005,655,9538325999,8140
51005,734.966034499,4107
61006,895.51823.130281,673
71004,376,69423237152,9135
91003,865.19209275179,4160
102003,955.40208252131.1132
112004.15.1034335395,7103
122003.7238161
132005.36.5088727790122
144004.74.0239268127168
154004.46.5247279159134
164003.84.0282254270205
178004.0195124
188003.1270175
198004.46.1230239113108
208004.0291148
218004.05.1352295186180
228005.94.9315291107118
238004.64.8277245171170
2410005.45.7290266182158
2510005.25.7217253107107
2610005.18,992662749282
2712003,58251137
3212004,47250104
3312003.324,81270243159142
3520004.24.8280257241211
3620005.357.45258261101114
3750004.366.917224210998
3850003,916.7257254127153
3950004.116.23173247129113
4050003,995,951822549295
Medie ± (SD)4,5 (0,8)5,74 (1,08)312 (166)305 (201)138 (44)134 (35)
Median4.45.7266257127132
95% CI din medie(4,21–4,80)(5.31–6.17)(253–371)(225–384)(123–154)(120–147)

A

AUC – aria sub curbă; C1 – Ciclul 1; C2 – Ciclul 2. Carboplatin ASC = 5 în Ciclul 1 și ASC = 6 în Ciclul 2. SD – abatere standard, 95% CI – 95% interval de încredere (inferior, superior).

Pacienții au primit tratament fie în cadru neoadjuvant, fie după intervenția chirurgicală (vezi tabelul suplimentar S1 ). Pentru grupul de paciente cu cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal , 12 au primit terapie neoadjuvantă , iar 15 și 11 au primit tratament adjuvant în urma unei intervenții chirurgicale citoreductoare optime sau suboptimale , respectiv. Prin urmare, 23 de pacienți din acest grup au avut boală măsurabilă la inițierea tratamentului.

4.2 . Doza maximă tolerată

Au fost administrate un total de 291 de cicluri de tratament (Tabelul 2). S-a administrat o medie de 6 cicluri, cu un interval de la unu la 13 cicluri per pacient. Treizeci și trei de pacienți (73%) au primit 6 sau mai multe cicluri. Nu au existat decese legate de tratament. Un rezumat al numărului de cicluri în care au fost experimentate evenimente adverse specifice de gradul 3/4 este prezentat în Tabelul 3 . Sunt prezentate toxicitățile de gradul 3 și 4, indiferent de atribuire, din toate cele 291 de cicluri. Au apărut doar trei DLT-uri legate de ciclul 1. Toxicitățile hematologice de cel mai rău grad per pacient, rezumate în tabelul suplimentar S2 , arată că neutropenia și trombocitopenia de gradul 3/4 au apărut la 66,7% și, respectiv, 0% dintre pacienți. Ratele de anemie și leucopenie de gradul 3/4 au fost foarte scăzute ( Tabelul suplimentar S2).

Relativ puțini pacienți au prezentat evenimente adverse non-hematologice de gradul 3 sau 4. Reacțiile la locul injectării sunt raportate ca evenimente adverse dermatologice și s-au observat că apar cu o rată mai mare la doza de 1200 μg Se de acid selenios. În consecință, doze mai mari de acid selenios au fost administrate ulterior printr-un cateter venos central .

Reducerea dozei a fost necesară la patru pacienți: doi pacienți au avut o reducere cu 25% a dozei de paclitaxel ; un pacient a avut o reducere de 25% a dozei de carboplatină; iar un pacient a primit ASC 5 pentru toate ciclurile. Tratamentul a fost întrerupt devreme la 6 pacienţi din cauza toxicităţii asociate tratamentului (2 evenimente legate de măduva osoasă, 3 neuropatie de gradul 3 , 1 reacţie de hipersensibilitate la carboplatină). Tabelul suplimentar S3 enumeră motivele pentru întreruperea tratamentului la toți pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza toxicității asociate tratamentului sau a necesității tratamentului anticoagulant . Interesant, doar un pacient care a primit cea mai mare doză de seleniu a întrerupt tratamentul devreme (adică, după 4 cicluri) și acest lucru s-a datorat neuropatiei de gradul 3.

Doar unul dintre primii 6 pacienți care au primit acid selenios la doza de 5000 μg Se a experimentat un ciclu 1 DLT și nu a fost atins un MTD în acest studiu. Având în vedere profilul de siguranță favorabil observat cu doze de acid selenios până la și inclusiv 5000 μg Se, protocolul a fost modificat pentru a explora un regim de tratament care include doza de 5000 μg Se într-o cohortă de extindere a dozei (n = 9). Dintre cei 3 pacienți suplimentari înscriși în cohorta de expansiune, un pacient a prezentat un DLT de ciclul 1 (leucopenie de gradul 3). În lumina acestor rezultate, o doză de acid selenios de 5000 μg Se este sugerată ca doză care trebuie evaluată într-un studiu de fază II.

4.3 . Farmacocinetica seleniului

Acest studiu este primul care evaluează farmacocinetica acidului selenios la femeile cu cancer ginecologic tratate cu chimioterapie standard de paclitaxel și carboplatină. Pentru a descrie farmacocinetica, concentrația inițială de Se la momentul zero a fost scăzută din valorile măsurate și valorile rezultate au fost supuse estimărilor farmacocinetice. Utilizarea valorii de referință pentru estimarea nivelului de seleniu în plasmă pe parcursul mai multor zile este susținută de un studiu efectuat la femei sănătoase care arată variații minime ale nivelurilor de seleniu plasmatic pe parcursul mai multor săptămâni la femeile care nu sunt însărcinate și pe parcursul mai multor luni la femeile însărcinate [ 25 ] . Parametrii farmacocinetici estimați ai seleniului sunt enumerați în Tabelul 4. Concentrația plasmatică inițială a seleniului a variat între 76 și 141 μg/L, (medie ± SD 116,6 ± 21,2), ceea ce este similar cu valorile raportate anterior în literatură pentru o populație americană [ 26 ]. Nivelurile plasmatice de Se la dozele inițiale de 50, 100, 200 μg și 400 μg au fost „zgomotoase” și aproape în limitele fluctuațiilor inițiale. Prin urmare, farmacocinetica acidului selenios a fost efectuată numai la pacienții tratați cu doze de Se de 800, 1000, 1200, 2000 și 5000 μg. Nivelurile plasmatice medii de Se în diferite cohorte de doze de acid selenios sunt prezentate în Fig. S1 suplimentară. Concentrația de seleniu în plasmă a crescut constant până la sfârșitul perfuziei și ulterior a scăzut treptat, cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică de 25 ore (interval 8,2-74,4 ore). Această constatare este similară cu timpul de înjumătățire plasmatică median de 18,25 ore raportat din analizele farmacocinetice ale datelor dintr-un studiu de fază I cu selenit de sodiu IV administrat la pacienți cu o varietate de cancere avansate [ 27 ]. Concentrația maximă de Se (Cmax) în plasmă a prezentat o creștere legată de doză ( Fig. S1 suplimentară ; Tabelul 4). Concentrația maximă de seleniu plasmatic observată la pacienții cărora li s-a administrat o doză de 5000 μg de Se sub formă de acid selenios a fost de 667 μg/L, deși această concentrație a scăzut cu aproximativ jumătate în decurs de 24 de ore. Timpul până la concentrația maximă (Tmax) a corespuns cu timpul de încheiere a perfuziei, care a fost de 5-5,2 ore. Zona sub curbele concentrație-timp (AUC) a arătat o creștere liniară dependentă de doză în timpul ciclului 1 și ciclului 2 ( Tabelul 4 ). Clearance-ul mediu și intervalele de încredere de 95% (inferior, superior) ale seleniului în ciclul 1 și ciclul 2 au fost de 478 (279,7, 623,0) L/h și, respectiv, 692,4 (416,4, 898,2) L/h.

4.4 . Farmacocinetica carboplatinei

Parametrii farmacocinetici ai carboplatinei au fost determinați în timpul primelor două cicluri de terapie. ASC pentru prima doză a fost de 5 și a fost crescută la 6 pentru a doua doză. Parametrii farmacocinetici asociați cu carboplatină au fost evaluați la 33 de pacienți în timpul primului ciclu și la 27 de pacienți în timpul celui de-al doilea ciclu ( Tabelul 5 ). Au existat variații în ASC între pacienți; ASC medie observată în ciclul 1 a fost de 4,5 (IC 95%, 4,21, 4,80) și 5,74 în ciclul 2 (IC 95%, 5,31, 6,17) ( Tabelul 5). Între ciclul 1 (ASC = 5) și ciclul 2 (ASC = 6), parametrii farmacocinetici estimați, clearance-ul mediu și timpul de înjumătățire, au prezentat o diferență foarte mică (<5%) și IC de 95% pentru clearance și timp de înjumătățire. au fost (123, 154 mL/min) față de (120, 147 mL/min) și respectiv (253, 371 min) față de (225, 384 min), sugerând astfel că seleniul nu afectează farmacocinetica carboplatinei.

4.5 . Determinarea selenoproteinei P și a glutation peroxidazei

Nivelurile serice de glutation peroxidază nu s-au schimbat semnificativ după tratamentul cu seleniu, comparativ cu nivelurile pretratament. În mod similar, nu au fost detectate modificări ale nivelurilor selenoproteinei P după fiecare ciclu de seleniu în comparație cu valoarea inițială (datele nu sunt prezentate). Aceste rezultate, împreună cu nivelurile inițiale măsurate de seleniu ( Fig. S1 suplimentară ), sugerează că pacienții nu aveau deficit de seleniu înainte de înscrierea în studiu.

4.6 . Răspunsul clinic

Un rezumat al rezultatelor evaluării răspunsului clinic este prezentat în tabelul suplimentar S4 . Mediana PFS pentru 28 de pacienți cu afecțiuni maligne în stadiul III și IV a fost de 15 luni (IC 95%, 10,9-34,5 luni; Fig. S2 suplimentară ). La inițierea terapiei, treizeci și trei de pacienți aveau valori crescute ale CA-125 seric; 21/33 dintre acești pacienți au avut normalizarea CA-125 (<35 U/mL) după ciclul 2 [n = 14] și după ciclul 6 [n = 7]).

Doisprezece pacienți înscriși în studiu au fost testați pentru modificări BRCA dăunătoare liniei germinale . Dintre cei 3 pacienți care s-au dovedit a avea o mutație dăunătoare fie în BRCA1 , fie în BRCA2 , un pacient a prezentat un răspuns parțial cu o supraviețuire globală (SG) de 79 de luni, în timp ce doi pacienți care au primit terapie adjuvantă sunt în viață cu boală la 81 și 105 luni. Interesant, șapte dintre cei nouă pacienți din acest grup testat fără o linie germinală dăunătoare BRCA1/2mutația a experimentat OS prelungit, variind de la 60 la 120 de luni. Dintre acești șapte pacienți, trei pacienți rămân fără semne de boală la 62, 69 și 114 luni, în timp ce un pacient este în viață cu boală la 120 de luni. Doar un pacient înrolat în studiu a dezvoltat ulterior un alt cancer; această pacientă a dezvoltat cancer de sân în contextul unei mutații BRCA dăunătoare ale liniei germinale .

4.7 . Studii corelative

Au fost evaluate expresia diferențială a ARN-ului în liniile celulare de cancer de sân și ovarian , precum și două seturi de specimene tumorale pre și post-tratament de la pacienți. Dozele de acid selenios și carboplatin utilizate în studiile pe celule au fost selectate pe baza rezultatelor testelor MTT (a se vedea Materiale și metode suplimentare ; datele nu sunt prezentate). Analiza expresiei genelor a fost limitată la acele ARNm care au convergit fie cu supra- sau sub-expresie după expunerea la acid selenios plus chimioterapie atât în ​​liniile celulare, cât și în tumorile pacientului, comparativ cu specimenele de control ( Fig. 1 A ). Reglarea în jos a mai multor gene a fost de un interes deosebit în contextul chimiosensibilității/chemorezistenței.

Fig. 1

Rezultatele experimentelor de imunoblotting care evaluează expresia proteinei RAD51AP1 în lizate din celulele MCF-7/Adr pretratate cu acid selenios urmat de chimioterapie, în comparație cu niciun tratament sau chimioterapie cu carboplatină singură, au arătat o expresie substanțial mai mică a RAD51AP1 la concentrații mai mari de carboplatină atunci când acid selenios nu era prezent, comparativ cu absența unui tratament. . Fig. 1 B arată că celulele tratate cu cantități crescânde de carboplatină au răspuns cu o creștere a expresiei proteinei RAD51AP1. Cu toate acestea, atunci când au fost pretratați cu acid selenios, expresia RAD51AP1 a scăzut la concentrații mai mari de carboplatină. Acest rezultat este în concordanță cu rezultatele studiilor de profilare a expresiei genelor care arată o expresie scăzută a RAD51AP1când celulele canceroase de sân și ovarian sau tumorile pacienților au fost tratate cu o combinație de seleniu și chimioterapie în comparație cu martorii.

5 . Discuţie

Rezultatele acestui studiu de fază I demonstrează că acidul selenios în doze de până la 5000 ug Se poate fi administrat în siguranță la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice avansate care primesc chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel. Deși niciunul dintre pacienții înscriși în acest studiu nu a avut trombocitopenie de gradul 3 sau 4, 66,7% au prezentat neutropenie de gradul 3 sau 4. Spre comparație, toxicitățile hematologice observate în mai multe studii Gynecologic Oncology Group (GOG) ale pacienților tratați anterior cu cancer ovarian avansat care au primit chimioterapie combinată carboplatină/paclitaxel , ratele neutropeniei de gradul 3 sau 4 sau granulocitopeniei au fost de 89% dintre pacienții cu stadiul III rezecat optim.cancer ovarian care primește carboplatină/paclitaxel de trei ori pe săptămână, așa cum au raportat Ozols și colab. (GOG 0158) și 72% și 83% pentru pacienții înscriși în GOG 0262, așa cum au raportat Chan și colab. pentru pacienții care primesc regimuri săptămânale (doze-dense) față de fiecare 3 săptămâni, respectiv [ 1 , ]. Burger și colab. au raportat (GOG 0218) rate de neutropenie de grad 4/5 de 63%, indiferent de utilizarea bevacizumab , pentru pacienții cărora li s-a administrat carboplatină/paclitaxel într-un program de o dată la 3 săptămâni [ 2 ]. Ratele raportate de trombocitopenie de gradul 3/4 în aceste studii GOG au variat între 16% și 39%, deși nu au fost incluse în raportul studiului GOG 0218 [ [1] , [2] , [3]]. Deși nu se poate concluziona din aceste date că pretratamentul cu acid selenios a ameliorat toxicitatea hematologică a chimioterapiei, ratele observate de neutropenie și trombocitopenie asociate chimioterapiei observate în acest studiu sunt oarecum mai mici în comparație cu controalele istorice din studiile mari randomizate GOG [ [1] , [2] , [3] ]. Interesant este că recent a fost raportat că administrarea de doze zilnice relativ mici de seleniu glicină pe o perioadă de o lună a fost asociată cu creșterea numărului de neutrofile la copiii cu cancere tumorale solide [ 28 ].]. S-a propus, de asemenea, că protecția simultană indusă de seleniu a celulelor normale împotriva daunelor citotoxice și îmbunătățirea indusă de seleniu a daunelor citotoxice a celulelor canceroase mutante TP53 poate fi legată de reglarea mediată de p53 a reparării ADN-ului [ 29 ]. O astfel de ipoteză poate fi rezonabilă în cazul cancerelor ginecologice, multe dintre ele fiind deficitare de p53 din cauza inactivării mutațiilor TP53 .

Unele dintre efectele adverse raportate ale ingerării acute a cantităților foarte mari de seleniu includ hipotensiune arterială, tahicardie , anomalii cardiace, simptome abdominale cum ar fi greață, vărsături și durere, edem pulmonar și simptome neurologice [ 23 ]. Expunerea pe termen lung la niveluri alimentare ridicate de seleniu a fost, de asemenea, asociată cu fragilitatea și pierderea unghiilor și a părului, tulburări gastrointestinale și simptome neurologice [ 30 ]. În acest studiu, ratele majorității evenimentelor adverse de gradul 3/4 au fost similare cu cele raportate în mai multe studii care au evaluat pacienții cu afecțiuni ginecologice maligne avansate care au primit chimioterapie combinată cu carboplatin și paclitaxel [ 1 ,3 , 31 , 32 ]. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca unele dintre evenimentele adverse observate în acest studiu să fi fost asociate cu administrarea de acid selenios.

În ceea ce privește măsurătorile farmacocinetice, adăugarea de acid selenios în ziua 1 nu a afectat farmacocinetica carboplatinei administrate în ziua 3. Având în vedere timpul de înjumătățire plasmatică estimat al acidului selenios/selenit plasmatic, nivelurile plasmatice ale seleniului în ziua 3 au fost substanțial mai mici decât cele concentraţiile maxime observate în ziua 1 de administrare. Cu toate acestea, administrarea de acid selenios în ziua 1 este, de asemenea, probabil să influențeze depozitele tisulare ale acestui element [ 33 ]. De remarcat, un studiu efectuat la pacienții cu limfom non-Hodgkin agresiv, supuși primului tratament cu chimioterapie, radioterapie sau ambele, a arătat că o concentrație mai mare de Se seric la prezentare a fost un predictor pozitiv pentru administrarea dozei, răspunsul la tratament și supraviețuirea pe termen lung34 ] .

Pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau stadiul IV care au primit o combinație de acid selenios, carboplatină și paclitaxel au avut o PFS mediană de 15 luni, care este similară cu timpii mediani ai PFS de 14,1 și 14,9 luni observați pentru brațele care conțin bevacizumab ale GOG 0218 și studiile GOG-0262 (doză-densă), respectiv [ [1] , [2] , [3]], deși timpii PFS au fost mai scurti în brațele care nu conțin bevacizumab ale acestor studii (10,3 luni în ambele studii). Cu toate acestea, deși aceste date susțin concluzia că pretratamentul cu acid selenios urmat de administrarea de chimioterapie standard nu a avut un impact negativ asupra rezultatelor clinice, nu este posibil să se concluzioneze că seleniul a indus o creștere a PFS, având în vedere că studiul nu a fost capabil să răspundă la acest lucru. întrebare. Cu toate acestea, puținele cazuri de pacienți cu cancer ovarian care prezintă un răspuns pe termen lung în acest studiu sunt demne de remarcatDeși această constatare ar trebui considerată anecdotică, este în concordanță cu o observație similară făcută într-un studiu de fază I cu selenometionina administrată în asociere cu irinotecan la pacienții cu tumori solide [ 17 ].] și un studiu de fază I cu selenit de sodiu la pacienții cu cancer avansat27 ].

În acest context, este, de asemenea, de remarcat faptul că, în ciuda constatărilor anterioare, că pacienții cu mutații ale liniei germinale în BRCA sunt mai susceptibili de a fi sensibili la chimioterapia pe bază de platină și de a obține rezultate clinice mai bune datorită deficiențelor preexistente în procesul de recombinare omoloagă . 35 ], cei trei pacienți cu mutații germinale dăunătoare fie în BRCA1 , fie în BRCA2nu pare să primească beneficii mai mari de la chimioterapia pe bază de platină plus seleniu, comparativ cu grupul fără aceste mutații. Este tentant să sugerăm că seleniul poate interfera cu repararea ADN-ului într-un mod similar cu deficiența BRCA, în special în lumina modificărilor observate în expresia genelor legate de gena RAD51AP1 , eliminând astfel avantajul deficienței BRCA în cadrul chimioterapiei cu carboplatin. Cu toate acestea, numărul de pacienți cu cancere legate de BRCA1/2 înrolați în acest studiu este prea mic pentru a trage o astfel de concluzie.

Modurile de acțiune presupuse ale seleniului ca componentă a tratamentului cancerului sunt probabil să fie multifactoriale. Unele dintre modificările observate în expresia mai multor gene după expunerea la acid selenios și chimioterapie sunt în concordanță cu o îmbunătățire legată de seleniu a efectului terapeutic sau interferența acestuia în dezvoltarea chimiorezistenței. Genele arătate în acest studiu a fi reglate în jos cu pretratamentul cu seleniu, care pot crește sensibilitatea la chimioterapie și/sau pot reduce agresivitatea bolii în cancerul ovarian includ RAD51AP1 , ABCD3 și CCNE2 . RAD51AP1, proteina care este codificată de gena RAD51AP1, interacționează cu RAD51 și s-a demonstrat că are un rol în recombinarea omoloagă și repararea ruperii ADN-ului dublu catenar [ 36 ]. S-a raportat, de asemenea, că RAD51AP1 este supraregulat în cancerul ovarian [ 37 ]. Mai mult, s-a dovedit că distrugerea RAD51 crește sensibilitatea la agenții anticancer care provoacă leziuni ADN și/sau interferează în procesele de recombinare omoloagă [ 38 ]. O altă genă care s-a dovedit a fi reglată în jos în acest cadru este ABCD3 care codifică o proteină transportoare care sa arătat anterior a fi exprimată la niveluri mai ridicate în cancerul ovarian seros de grad înalt comparativ cu alte subtipuri de cancer ovarian epitelial [ 39 ]. În ceea ce privește CCNE2, o oncogenă cunoscută în multe tipuri de cancer care codifică proteinele ciclinei care reglează progresia ciclului celular , reglarea sa a fost asociată cu un prognostic slab în cancerul ovarian [ 40 ].

În concluzie, rezultatele acestui studiu susțin siguranța adăugării de acid selenios în doze mari la combinația de carboplatin și paclitaxel în tratamentul pacienților cu afecțiuni ginecologice maligne avansate. Este planificat un studiu de fază II folosind acid selenios sau selenit de sodiu la o doză de 5000 μg Se.

Următoarele sunt datele suplimentare legate de acest articol.Descărcare: descărcare document Word (50KB)

Materiale și metode suplimentare .Descărcare: Descărcați documentul Word (13KB)

Tabelul S1 . Evenimente adverse de cel mai rău grad de către pacient în toate ciclurile. ADescărcați: descărcați documentul Word (15KB)

Tabelul S2 . Motivele întreruperii tratamentului. ADescărcare: Descărcați documentul Word (13KB)

Tabelul S3 . Cel mai bun răspuns la pacienții cu cancer ovarian/tubei uterine/peritoneale în stadiul III/IV și boala măsurabilă.Descărcare: Descărcați documentul Word (12KB)

Tabelul S4 . Caracteristicile tratamentului pentru pacienții înscriși cu cancer ovarian.

Fig. S1
Fig. S2

Contribuții ale autorului

Studii preclinice: Gerald Frenkel, Paula Caffrey•

Proiectarea studiilor de cercetare clinică: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Gerald Frenkel, Paula Caffrey, Weichung Shih•

Experimente: Murugesan Gounder, Brian Buckley, Muthu Kumaran, Lorna Rodriguez-Rodriguez•

Obținerea datelor: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Darlene G. Gibbon, Wilberto-Snow-Neira, Ami Vaidya, Mira Hellmann•

Analizând date: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Mihae Song, Murugesan Gounder, Weichung Shih•

Furnizarea de reactivi: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Muthu Kumaran•

Manuscris de scriere: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Mihae Song

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Comisia de Cercetare a Cancerului din New Jersey ( 03-1093-CCR-EO ) și de următoarele resurse comune: Servicii de asistență de laborator și biometrie , Serviciul de depozit de probe bio și Biroul Serviciilor de Cercetare Umană finanțat prin grantul NIH P30CA072720 .

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească lui Eric Rubin, MD, fost membru al Institutului de Cancer Rutgers din New Jersey și în prezent de la Merck Research Laboratories, Inc. din Kenilworth, NJ pentru discuțiile utile și pentru revizuirea unei schițe anterioare a manuscrisului, Raymond F. Burk , MD și Kristina E. Hill, dr. de la Universitatea Vanderbilt pentru ajutorul lor cu selenoproteina P și testele de glutation peroxidază, și Gunter Schemmann, dr. pentru asistența sa cu analizele microarray. În plus, autorii ar dori să mulțumească lui Susan Moench și Vaishali Kulkarni pentru asistența acordată la redactarea și editarea manuscrisului. Autorii ar dori să dedice această lucrare în memoria lui Merrill J. Egorin, MD, care a sfătuit cu generozitate PI în timpul conceperii studiului și analizelor timpurii ale datelor.

Conflicte de interes

Autorii au declarat că nu există conflict de interese.

Referințe

[1]JK Chan , MF Brady , RT Penson , H. Huang , MJ Birrer , JL Walker și 

colab.

Paclitaxel și carboplatin săptămânal față de fiecare 3 săptămâni pentru cancerul ovarianN. Engl. J. Med. , 374 ( 2016 ) , p. 738 – 748 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]RA Burger , MF Brady , MA Bookman , GF Fleming , BJ Monk , H. Huang și 

colab.

Încorporarea bevacizumabului în tratamentul primar al cancerului ovarianN. Engl. J. Med. , 365 ( 2011 ) , p. 2473 – 2483 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]RF Ozols , BN Bundy , BE Greer , JM Fowler , D. Clarke-Pearson , RA Burger și 

colab.

Studiu de fază III cu carboplatină și paclitaxel în comparație cu cisplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III rezecat optim: un studiu Gynecologic Oncology GroupJ. Clin. Oncol. , 21 ( 2003 ) , p. 3194 – 3200

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]GD Frenkel , PB Caffrey

O strategie de prevenire pentru eludarea rezistenței la medicamente în chimioterapia canceruluiCurr. Farmacia. Des. , 7 ( 2001 ) , p. 1595 – 1614

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]S. Dasari , PB Tchounwou

Cisplatina în terapia cancerului: mecanisme moleculare de acțiuneEURO. J. Pharmacol. , 740 ( 2014 ) , p. 364 – 378

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]L. Galluzzi , L. Senovilla , I. Vitale , J. Michels , I. Martins , O. Kepp , 

et al.

Mecanismele moleculare ale rezistenței la cisplatinăOncogene , 31 ( 2012 ) , p. 101-1 1869 – _ Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]JM Fitzpatrick , R. de Wit

Mecanisme de acțiune a taxanului: implicații potențiale pentru secvențierea tratamentului în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrareEURO. Urol. , 65 ( 2014 ) , p. 101 – 10 . 1198 – 1204

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]S. Gromer , JK Eubel , BL Lee , J. Jacob

Selenoproteine ​​umane dintr-o privireCelulă. Mol. Life Sci. , 62 ( 2005 ) , p. 2414 – 2437 Se caută PDF…

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]M. Vinceti , T. Filippini , S. Cilloni , CM Crespi

Epidemiologia seleniului și a cancerului umanAdv. Cancer Res. , 136 ( 2017 ) , p. 1 – 48

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]M. Vinceti , T. Filippini , C. Del Giovane , G. Dennert , M. Zwahlen , M. Brinkman , 

et al.

Seleniu pentru prevenirea canceruluiCochrane Database Syst. Rev. , 1 ( 2018 ) , Articolul CD005195

Google Academic[11]PB Caffrey , GD Frenkel

Compușii seleniului previn inducerea rezistenței la medicamente de către cisplatină în xenogrefele tumorale ovariene umane in vivoCancer Chemother. Pharmacol. , 46 ( 2000 ) , p. 74 – 78

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]PB Caffrey , GD Frenkel

Prevenirea rezistenței induse de carboplatină în xenogrefele tumorale ovariene umane prin selenitAnticancer Res. , 33 ( 2013 ) , p. 4249 – 4254

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]SO Evans , PF Khairuddin , MB Jameson

Optimizarea seleniului pentru modularea tratamentelor pentru cancerAnticancer Res. , 37 ( 2017 ) , p. 6497 – 6509 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]J. Brozmanova , D. Manikova , V. Vlckova , M. Chovanec

Seleniu: o sabie cu două tăișuri pentru apărare și ofensă în cancerArc. Toxicol. , 84 ( 2010 ) , p. 919 – 938 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]D. Manikova , LM Letavayova , D. Vlasakova , P. Kosik , EC Estevam , MJ Nasim , 

et al.

Diagnosticare intracelulară: căutarea modului de acțiune al compușilor seleniului cu modulare redox în sisteme model selectateMolecule , 19 ( 2014 ) , p. 12258 – 12279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]MG Fakih , L. Pendyala , PF Smith , PJ Creaven , ME Reid , V. Badmaev , 

et al.

Un studiu de fază I și farmacocinetică al selenometioninei în doză fixă ​​și irinotecanului în tumorile solideClin. Cancer Res. , 12 ( 2006 ) , p. 1237 – 1244 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]MG Fakih , L. Pendyala , W. Brady , PF Smith , ME Ross , PJ Creaven și 

colab.

Un studiu de fază I și farmacocinetică al selenometioninei în combinație cu o doză fixă ​​de irinotecan în tumorile solideCancer Chemother. Pharmacol. , 62 ( 2008 ) , p. 499 – 508 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]K. Sieja , M. Talerczyk

Seleniul ca element în tratamentul cancerului ovarian la femeile care primesc chimioterapieGinecol. Oncol. , 93 ( 2004 ) , p. 320 – 327

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]YJ Hu , Y. Chen , YQ Zhang , MZ Zhou , XM Song , BZ Zhang și 

colab.

Rolul protector al seleniului asupra toxicității regimului de chimioterapie conținut de cisplatină la pacienții cu cancerBiol. Urmă Elem. Res. , 56 ( 1997 ) , p. 331 – 341

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]IA Asfour , M. Fayek , S. Raouf , M. Soliman , HM Hegab , H. El-Desoky , 

et al.

Impactul terapiei cu selenit de sodiu cu doze mari asupra expresiei Bcl-2 la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin: corelație cu răspunsul și supraviețuireaBiol. Urmă Elem. Res. , 120 ( 2007 ) , p. 1 – 10 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]NM Corcoran , CM Hovens , M. Michael , MA Rosenthal , AJ Costello

Studiu deschis, de fază I, de creștere a dozei de selenat de sodiu, un nou activator al PP2A, la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrareBr. J. Cancer , 103 ( 2010 ) , p. 462 – 468 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]X. Forceville , B. Laviolle , D. Annane , D. Vitoux , G. Bleichner , JM Korach și 

colab.

Efectele dozelor mari de seleniu, ca selenitul de sodiu, în șoc septic: un studiu de fază II, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orbCrit. Care , 11 ( 2007 ) , p. R73 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]KL Nuttall

Evaluarea intoxicației cu seleniuAnn. Clin. laborator. Sci. , 36 ( 2006 ) , p. 409 – 420

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]

Seleniu

https://ods.od.nih.gov/factsheets/Selenium-Consumer/ , accesat la 30 iunie 2018

Google Academic[25]Karita K. , Takano T. , Satoh K. , Suzuki T

Variații ale nivelurilor de seleniu plasmatic ca urmare a ciclului menstrual și a sarcinii la femeile japoneze sănătoaseBiol. Urmă Elem. Res. , 99 ( 2004 ) , p. 83 – 91

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]J. Bleys , A. Navas- Acien , E. Guallar

Nivelurile serice de seleniu și toate cauzele, cancerul și mortalitatea cardiovasculară în rândul adulților din SUAArc. Intern. Med. , 168 ( 2008 ) , p. 404 – 410 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]O. Brodin , S. Eksborg , M. Wallenberg , C. Asker-Hagelberg , EH Larsen , D. Mohlkert , 

et al.

Farmacocinetica și toxicitatea selenitului de sodiu în tratamentul pacienților cu carcinom într-un studiu clinic de fază I: studiul SECARNutrienti , 7 ( 2015 ) , p. 4978 – 4994 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]KC Rocha , ML Vieira , RL Beltrame , J. Cartum , SI Alves , LA Azzalis , 

et al.

Impactul suplimentării cu seleniu în producția de neutropenie și imunoglobuline la pacienții cu cancer din copilărieJ. Med. Food , 19 ( 2016 ) , p. 560 – 568 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]JL Fischer , EM Mihelc , KE Pollok , ML Smith

Selectivitatea chimioterapeutică conferită de seleniu: un rol pentru repararea ADN-ului dependent de p53Mol. Cancer Ther. , 6 ( 2007 ) , p. 355 – 361

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]JS Morris , SB Crane

Toxicitatea seleniului de la un supliment alimentar formulat greșit, efecte adverse asupra sănătății și răspunsul temporal la monitorul biologic al unghiilorNutrienți , 5 ( 2013 ) , p. 1024 – 1057 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]S. Pignata , G. Scambia , D. Katsaros , C. Gallo , E. Pujade-Lauraine , S. De Placido , 

et al.

Carboplatin plus paclitaxel o dată pe săptămână față de fiecare 3 săptămâni la pacienții cu cancer ovarian avansat (MITO-7): un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3Lancet Oncol. , 15 ( 2014 ) , p. 396 – 405

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]N. Katsumata , M. Yasuda , F. Takahashi , S. Isonishi , T. Jobo , D. Aoki , 

et al.

Paclitaxel cu o doză densă o dată pe săptămână în combinație cu carboplatină la fiecare 3 săptămâni pentru cancerul ovarian avansat: un studiu de fază 3, deschis, controlat randomizatLancet , 374 ( 2009 ) , pp. 1331 – 1338

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]DJ Blodgett , RF Bevill

Toxicoza acută cu seleniu la oiVeterinar. Zumzet. Toxicol. , 29 ( 1987 ) , p. 233 – 236

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]KW Last , V. Cornelius , T. Delves , C. Sieniawska , J. Fitzgibbon , A. Norton , 

et al.

Seleniul seric de prezentare prezice supraviețuirea globală, livrarea dozei și primul răspuns la tratament în limfomul non-Hodgkin agresivJ. Clin. Oncol. , 21 ( 2003 ) , p. 2335 – 2341

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Bolton KL , Chenevix -Trench G , Goh C , Sadetzki S , Ramus SJ , Karlan BY , et al.

Asocierea dintre mutațiile BRCA1 și BRCA2 și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian epitelial invazivJAMA , 307 ( 2012 ) , pp. 382-390 _ _ Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]MH Dunlop , E. Dray , W. Zhao , J. San Filippo , MS Tsai , SG Leung , 

et al.

Perspective mecaniciste asupra acțiunii proteinei 1 asociate cu RAD51 (RAD51AP1) în repararea ADN-ului omoloageJ. Biol. Chim. , 287 ( 2012 ) , p. 12343 – 12347

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]GD Miles , M. Seiler , L. Rodriguez , G. Rajagopal , G. Bhanot

Identificarea dereglărilor microARN/ARNm în cancerul ovarianBMC. Res. Note , 5 ( 2012 ) , p. 164 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]Z. Yang , AS Waldman , MD Wyatt

Exprimarea și reglarea RAD51 mediază răspunsurile celulare la chimioterapiceBiochim. Pharmacol. , 83 ( 2012 ) , p. 741 – 746

ArticolDescărcați PDFCrossRefGoogle Academic[39]K. Elsnerova , B. Mohelnikova-Duchonova , E. Cerovska , M. Ehrlichova , I. Gut , L. Rob , et al.

Expresia genică a transportatorilor membranari: importanță pentru prognosticul și progresia carcinomului ovarianOncol. Rep. , 35 ( 2016 ) , p. 2159 – 2170 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]L. Xie , T. Li , LH Yang

E2F2 induce reglarea MCM4, CCNE2 și WHSC1 în cancerul ovarian și prezice o supraviețuire globală slabăEURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. , 21 ( 2017 ) , p. 2150 – 2156

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal 

EBioMedicine. doi:  10.1016/j.ebiom.2014.11.010 PMC4484515PMID: 26137537

Sanjeev Krishna , a, ⁎ Senthil Ganapathi , Irina Chis Ster , Mohamed EM Saeed , Matt Cowan , Caroline Finlayson , 

Hajnalka Kovacsevics , Herwig Jansen , e, 1 Peter G. Kremsner ,Thomas Efferth , c și Thomas Devinder Kumar b

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

fundal

Artesunatul este un agent antimalaric cu activitate anticanceroasă largă în experimente in vitro și animale și rapoarte de caz. Artesunatul nu a fost studiat în studii clinice riguroase pentru efectele anticancer.

Scop

Pentru a determina efectul anticancer și tolerabilitatea artesunatului oral în cancerul colorectal (CRC).

Metode

Acesta a fost un studiu cu un singur centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții planificați pentru rezecția curativă a CRC cu un singur loc primar confirmat prin biopsie au fost randomizați (n = 23) prin cod generat de computer furnizat în plicuri opace pentru a primi preoperator fie 14 doze zilnice de artesunat oral (200 mg; n = 12) sau placebo (n). = 11). Principala măsură a rezultatului a fost proporția de celule tumorale supuse apoptoză (semnificativ dacă > 7% au prezentat colorație Tunel). Rezultatele imunohistochimice secundare au evaluat acești markeri tumorali: VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 și p53 și răspunsurile clinice.

Constatări

20 de pacienți (artesunat = 9, placebo = 11) au finalizat studiul pe protocol. Grupurile de randomizare au fost comparabile clinic și pentru caracteristicile tumorii. Apoptoza în > 7% din celule a fost observată la 67% și, respectiv, 55% dintre pacienții din grupul cu artesunat și, respectiv, placebo. Folosind analiza bayesiană, probabilitățile ca efectul unui tratament cu artesunat să reducă Ki67 și să crească expresia CD31 au fost 0,89 și, respectiv, 0,79. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, 1 pacient din grupul cu artesunat și 6 pacienți din grupul placebo au dezvoltat CCR recurent.

Interpretare

Artesunatul are proprietăți anti-proliferative în CRC și este în general bine tolerat.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) contribuie cu 9-10% din povara anuală globală de cancer la bărbați (746.000 de cazuri) și la femei (614.000 de cazuri) ( Ferlay și colab., 2012 ). În Marea Britanie, 110 cazuri noi sunt diagnosticate zilnic, pacienții mai în vârstă sunt expuși în special risc de deces ( UK CR, 2014 ) și cu > 50% din cazurile nou diagnosticate având boală local avansată (T3/T4). Rezecția este singurul tratament curativ pentru CCR non-metastatic, dar acesta trebuie combinat cu chimio- și/sau radioterapie neo-adjuvantă, pentru a reduce stadiul prezentărilor mai avansate.

Prognosticul cu cele mai bune tratamente disponibile nu crește supraviețuirea fără boală sau globală peste ~ 60% la 5 ani de la diagnostic. Pentru majoritatea pacienților, accesul la modalități avansate de tratament lipsește, este prea costisitor pentru a fi disponibil pe scară largă sau este asociat cu o morbiditate semnificativă, compromițându-le astfel supraviețuirea. Prin urmare, există o nevoie continuă și urgentă de a dezvolta terapii CRC noi, ieftine, eficiente pe cale orală și sigure. O abordare este de a studia medicamentele existente care au deja unele proprietăți anticancerigene în medii experimentale și de a evalua siguranța și eficacitatea lor în studii in vivo .

Artesunatul este derivat din artemisinină, care este extrasă din Artemisia annua L. și este un antimalaric utilizat pe scară largă care poate fi administrat pe cale orală, rectală și parenterală ( Gomes et al., 2009 , Kremsner and Krishna, 2004 , Kremsner et al., 2012 , Nealon şi colab., 2002 , Hien şi colab., 1992 , Hien şi colab., 1994 , Jiang şi colab., 1982 ). La scurt timp după izolarea artemisininei de către un program al guvernului chinez, au fost raportate pentru prima dată proprietățile anticancer ale artemisininei ( Efferth și colab., 2007 , Krishna și colab., 2008 ). Ulterior, multe studii de artemisinine folosind in vitroiar modelele animale au confirmat capacitatea lor remarcabilă de a exercita efecte anti-cancer largi ( Efferth et al., 2007 ). Ele reduc proliferarea celulară și angiogeneza și declanșează apoptoza ( Anfosso și colab., 2006 , Efferth și colab., 1996 , Efferth și colab., 2001 ).

Au existat doar rapoarte de cazuri izolate la oameni de efecte anticancer ale artemisininelor (revizuit Krishna et al., 2008 ). Acestea includ cazuri de melanom uveal metastatic ( Berger et al., 2005 ), carcinom cu celule scuamoase laringiene ( Singh și Verma, 2002 ) și macroadenom hipofizar ( Singh și Panwar, 2006 ). Un studiu deschis chinezesc a tratat pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici și a arătat un timp prelungit până la progresia cancerului în comparație cu martorii când artesunatul a fost adăugat la tratamentul convențional ( Zhang et al., 2008 ), dar niciun beneficiu asupra mortalității. Un studiu pilot deschis asupra pacienților cărora li s-a administrat artesunat pentru cancer de col uterin avansat a sugerat că acesta a fost bine tolerat și a îmbunătățit simptomele (Jansen și colab., 2011 ). A existat un studiu de fază II privind activitatea artesunatului în tumorile nerezecabile ale câinilor ( Rutteman et al., 2013 ) și eficacitatea extractelor de A. annua în 5 sarcoame veterinare ( Breuer și Efferth, 2014 ). Acest studiu examinează efectele anti-CRC și tolerabilitatea artesunatului utilizat ca monoterapie într-un proiect de studiu riguros.

Mergi la:

2. Metode

2.1. Etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică Wandsworth (Wandsworth UK, Ref: 08/H0803/3) și a fost înregistrat (ISCRTN05203252).

2.2. Proiectare de încercare

Acesta a fost un studiu unic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu randomizare echilibrată a pacienților (1:1), realizat la Universitatea St George din Londra, Marea Britanie și St. George’s Healthcare NHS Trust.

2.3. Participanți pentru incluziune

Participanții eligibili au fost cu adenocarcinom colorectal cu un singur loc primar confirmat prin biopsie; varsta 21-90 ani; cu toate etapele susceptibile de tratament chirurgical și care nu necesită tratament neoadjuvant; cu rezecție curativă planificată; și cu acordul scris, informat.

2.4. Criteriu de excludere

Acestea au fost: contraindicația utilizării artesunatului din cauza hipersensibilității; sarcina; istoric de probleme de auz sau echilibru; imunosupresie sau medicație concomitentă cunoscută că interacționează cu artesunatul (vezi mai jos); greutate < 50 kg sau > 100 kg; anemie severa (hemoglobina < 8 g/dL); alte intervenții planificate, în afară de standardul de îngrijire; incapacitatea de a da consimțământul informat; incapacitatea sau refuzul de a lua măsuri contraceptive eficiente la femeile aflate la vârsta fertilă; boală cronică de rinichi de NKF D/QOFI stadiul 3 sau mai sus (eGFR < 60 ml/min); bilirubina > 2 din limita superioară a normalului fără hemoliză sau boală hepatică cronică cunoscută.

2.5. Recrutare

Recrutarea a avut loc la St George’s Healthcare NHS Trust din Londra în perioada 9 martie 2009 – 15 octombrie 2012.

2.6. Intervenții

Pacienții au primit două săptămâni de medicamente experimentale (artesunat sau placebo) chiar înainte de operație și îngrijire standard. Artesunatul (Arinate® 100 mg) a fost fabricat de Famar Italia SpA și tabletele placebo potrivite au fost fabricate de MPF în Țările de Jos sub o licență de producție în conformitate cu UE cGMP certificată de Dafra Pharma (Belgia). Medicamentul de studiu a fost ambalat, etichetat și certificat de B&C CliniPack (Belgia) și a fost în dimensiuni de ambalaj de 30 × 100 mg și a fost primit, depozitat și eliberat de Farmacia de la St George’s Healthcare NHS Trust.

Doza de artesunat pentru studiu a fost de 200 mg pe cale orală, zilnic timp de paisprezece zile, cu medicația oprită cu 48-72 de ore înainte de operație.

Medicamentul a fost furnizat în blistere cu o cutie pentru pacient furnizată de 14 doze, suficiente pentru durata studiului.

Nu a existat nicio întârziere în intervenția chirurgicală dacă pacienții au intrat în acest studiu, nicio altă modificare a managementului clinic, iar regula de 62 de zile (care necesită tratament în această perioadă de timp după confirmarea diagnosticului) a fost respectată cu strictețe.

2.7. Rezultate

Obiectivul principal al studiului a fost prezența sau absența apoptozei semnificative în celulele epiteliale ale specimenului de tumoră definită ca > 7% din celulele cu caracteristici apoptotice.

Rezultatele secundare au inclus șapte colorări imunohistochimice aplicate specimenelor de tumoră încorporate în parafină și cuantificate atât în ​​celulele epiteliale, cât și în fibroblaste: factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), starea c-MYC și starea receptorului EGF; densitatea microvaselor care determină cantitatea grupului de proteină de diferențiere 31 (CD31); activitate proliferativă evaluată cu colorarea Ki67 și expresia proteinei supresoare tumorale p53. Fiecare pată la fiecare pacient a fost evaluată în general în 6 zone microscopice cu un sistem semiautomat (în câteva cazuri au fost evaluate 7 sau 8 zone, iar în unele – în special pentru fibroblaste – măsurători mai mici de 6 sau nicio zonă nu au putut fi evaluate).

2.8. Mostre de sânge

Au fost prelevate trei probe de sânge: (1) la momentul inițial, (2) după o săptămână de medicație (în urma modificării protocolului pentru o monitorizare sporită a siguranței) și (3) după terminarea tratamentului de două săptămâni (chiar înainte de operație). În fiecare probă, măsurile de siguranță au inclus determinarea potasiului, sodiului, creatininei, ureei, albuminei, fosfatazei alcaline, ALT, bilirubinei, hemoglobinei, numărului de trombocite și numărului de celule albe. Antigenul carcinoembrionar (CEA) a fost monitorizat acolo unde a fost disponibil la pacienți la momentul inițial și după randomizare.

2.9. Rezultate secundare

Acestea au fost măsuri de siguranță și tolerabilitate (atât clinice, cât și de laborator) în conformitate cu criteriile convenționale evaluate prin compararea rezultatelor inițiale ale testelor de sânge cu cele din timpul sau după tratament și eficacitatea anticancer (cu markerii descriși mai sus).

2.9.1. Modificări ale rezultatelor

Nu au existat modificări la punctele finale predefinite.

2.10. Marime de mostra

Un calcul orientativ al mărimii eșantionului, având în vedere natura de pionierat a acestui studiu pilot, a fost efectuat cu privire la rezultatul primar înainte de a începe studiul, pe baza ipotezei că este puțin probabil ca cancerul colorectal să prezinte apoptoză semnificativă dacă nu este tratat. S-a anticipat că majoritatea pacienților din grupul placebo (mai mult de 95%) au mai puțin de 7% din celule cu caracteristici apoptotice. Majoritatea pacienților (mai mare de 60%) din grupul cu artesunat s-a anticipat să aibă apoptoză semnificativă. Această diferență mare a fost derivată din estimările de referință publicate ale indicilor apoptotici ( Yamamoto și colab., 1998 , Ikenaga și colab., 1996 , Bendardaf și colab., 2003).). Cu dimensiuni egale ale grupului, s-a estimat că o dimensiune a eșantionului de 2*11 are o putere de 80% și acceptă o eroare de tip I de 5% pentru superioritate, ținând cont de faptul că în majoritatea studiilor pilot scopul este de a demonstra dovada conceptului ( Arain et al., 2010 ) mai degrabă decât să testeze exclusiv o ipoteză.

2.11. Randomizare

Subiecții au fost randomizați pentru a primi fie artesunat, fie placebo în număr egal. Randomizarea a fost efectuată folosind un cod generat de computer, iar rezultatele au fost furnizate în plicuri opace și sigilate de Dafra Pharma. După înscrierea și alocarea următorului număr de studiu din serie, participanții au primit pachetul lor de randomizare de către un farmacist. Copii ale cheii codurilor de randomizare au fost deținute numai de farmacistul de studii clinice, iar etapele de alocare și ascundere au fost efectuate în Belgia. Codul nu a fost deschis anchetatorilor, pacienților, colectorilor de date până când colectarea datelor nu s-a încheiat, rezultatele histologice au fost analizate și seturile de date au fost blocate.

2.12. Generarea secvenței și mecanismul de ascundere a alocării

Medicamentele de studiu au fost pre-ambalate în blistere și numerotate consecutiv pentru fiecare participant conform programului de randomizare. Fiecărui participant i s-a atribuit un număr de comandă odată ce și-a dat consimțământul la studiu și după verificări de eligibilitate și au primit pachetul de medicamente cu numărul de randomizare corespunzător.

2.13. Orbire

A devenit necesară deblocarea alocației pentru 2 participanți pe parcursul studiului, la cererea MHRA, după primirea notificării evenimentelor adverse. Orbirea a fost menținută pentru toți anchetatorii și codurile au fost furnizate de către biroul sponsorului (SGUL) către MHRA.

2.14. Colectarea și structura datelor

Datele imunohistopatologice au generat măsurători multiple per individ, deoarece numărul de lame a diferit în funcție de dimensiunile tumorilor. Fiecare măsurătoare reprezintă o estimare a colorării celulelor canceroase găsite pe o lamă, 0 indicând nicio colorare observată pe o secțiune. Prin urmare, setul de date moștenește o structură ierarhică cu pacienții la nivelul unu și în cadrul măsurătorilor individuale la nivelul doi. Cu excepția celor trei indivizi (Fig. 1) nu există înregistrări considerate lipsă pentru analiza statistică.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr1.jpg

Fig. 1

Diagrama fluxului pacientului.

Evaluarea eligibilității a fost înregistrată după ce 6 pacienți au fost randomizați, astfel încât aceștia adăugați la cei 17 pacienți randomizați după screening să dea numărul total de pacienți randomizați (n = 23).

2.15. Analiza Statistică Explorativă

Natura tuturor variabilelor de date a fost evaluată grafic și rezumată în consecință cu medii/mediane abatere standard pentru datele continue sau proporții pentru datele binare. Corelațiile au fost explorate cu coeficientul lui Spearman.

2.16. Rezultate imunochimie și analiză inferențială a datelor

Un model de efecte aleatoare (componente de varianță) a fost folosit pentru datele imunochimice pentru a capta corect variabilitățile acestora, având în vedere structurile lor ierarhice inerente.

Pacienții au fost urmăriți cu măsurători CEA la fiecare 6 luni și scanări CT anuale pentru reapariția bolii. Timpul de la intervenție chirurgicală până la prima recidivă a bolii a fost modelat cu analiza supraviețuirii. Pacientul CRC06 a fost inclus în analiza de supraviețuire și, deși nu au fost obținute probe pentru imunochimie, se știa că pacientul a supraviețuit. Pacientul CRC13 a fost inițial randomizat la artesunat, dar a fost inclus în analiza de supraviețuire ca placebo, deoarece nu a primit niciun medicament (conform analizei protocolului). Pacientul CRC21 a fost considerat lipsă și este furnizată o analiză de sensibilitate, inclusiv în grupul cu artesunat sau placebo. Modelul de risc proporțional (PH) Cox a fost aplicat pentru a investiga raportul de risc al recurenței bolii pentru artesunat în comparație cu placebo.

2.17. Inferență statistică

Analiza Bayesiană bazată pe model și abordările frecventiste clasice au fost aplicate după caz. Semnificația statistică frecventistă este asociată în mod convențional cu valorile p mai mici de 0,05 cu incertitudinea parametrilor evaluați prin intervalele de încredere (IC) de 95%. Estimările parametrilor în inferența bayesiană sunt rezumate prin mediile lor posterioare și intervalele credibile de 95% (CrI) corespunzătoare. Inițial, nu s-au presupus cunoștințe prealabile pentru parametrul care cuantifică efectul tratamentului, adicădiferența dintre mediile grupului în ceea ce privește măsurătorile imunochimice și inferența care a fost făcută. Dacă există informații anterioare, atunci este adecvat să se evalueze modul în care se schimbă valorile parametrilor pe baza acestor dovezi. Ki67 și CD31 au fost singurele colorări cu informații anterioare anti-CRC disponibile ( Li și colab., 2007 , Jansen și colab., 2011 ). O analiză de sensibilitate a fost efectuată cu Ki67. Software-ul statistic utilizat a inclus OpenBUGS ( Thomas et al., 2006 ) STATA (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13 . College Station, TX: StataCorp LP) și R ( Team RDC, 2011 ).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Fluxul de participanți

Fig. 1rezumă fluxurile de pacienți. 12 pacienți au fost randomizați pentru a primi artesunat și 11 la placebo. 2 pacienți nu au primit artesunat în ciuda randomizării (unul a călătorit pentru o intervenție chirurgicală în afara Regatului Unit și nu a putut fi urmărit, iar data de expirare a medicamentului pentru lotul relevant a fost atinsă când celălalt pacient a participat). Un receptor de artesunat nu a putut fi evaluat pentru obiectivul principal, deoarece nicio tumoare nu a fost identificată prin histologie după operație. Recrutarea s-a încheiat după ce numerele planificate au fost randomizate.

3.2. Date de referință

Caracteristicile demografice și clinice de bază sunt rezumate întabelul 1. Există comparabilitate între grupuri, inclusiv pentru montarea lui Dukes.

tabelul 1

Caracteristici demografice, clinice și de laborator inițiale.

Artesunat
N = 12
Media (SD)
Placebo
n = 11
Media (SD)
Numerele a
(artesunat/placebo)
Demografie3
Vârsta (a)69 (11)66 (14)12/10
Sex (%, F)0,580,64
Etnie (% caucazieni)0,830,82
Înălțime (m)1,70 (0,12)1,62 (0,08)10/9
Greutate (kg)74 (16,7)75 (66, 85)11/10

Biochimie
Sodiu (mmol/L)140 (1) a139 (2,28)11/11
Albumină (g/L)38 (5,7)36 (5,7)11/11
ALT (U/L)23 (8)24 (10) a11/11
Bilirubina (μmol/L)9 (3)8 (3)9/11
Creatinină (μmol/L)73 (23)65 (15)9/11
Uree (mmol/L)5 (2)5 (1)9/11

Hematologie
Hemoglobina (g/dL)11,5 (2)12.2 (2) a9/11
Număr de celule albe (/L)5,3 (2,8)6,7 (2)9/11
Numărul de trombocite (/L)370000 (20000) a31300 (78000)8/11

scena ducilor
A22
B53
C126
C211

Deschide într-o fereastră separată

a Numărul de pacienți care contribuie la fiecare valoare este indicat în ultima coloană.

3.3. Rezultatul primar

55% dintre primitorii placebo și 67% dintre pacienții tratați cu artesunat au obținut rezultatul primar (pacienți la care proporția de celule apoptotice a fost > 7%). În proiectarea acestui studiu, s-a presupus că doar ≤ 1/11 pacienți care au primit placebo ar avea > 7% din celulele tumorale care prezintă apoptoză. Valorile inițiale mai mari neprevăzute la primitorii placebo au împiedicat detectarea unui efect artesunat în rezultatul primar. Rezultatele colorării pentru Tunel ca variabilă continuă sunt înmasa 2.

masa 2

„Mijloacele mari” prezise ale rezultatelor imunohistochimiei. Rezultatele sunt prezentate pe o scară liniară pe grupuri de tratament cu intervalele lor de 95% credibile în urma unei analize bayesiane care ia în considerare variabilitatea în cadrul măsurătorilor individuale, precum și cea dintre diferiți indivizi din cluster. Probabilitatea unui efect este probabilitatea ca diferența dintre mediile mari din cele două grupuri (artesunat-placebo) să fie mai mare decât 0 (și nu este o valoare p). *Pentru Ki67 toate estimările corespunzătoare cu priorități informative sunt prezentate după analiza de sensibilitate, cu prioritățile sceptice prezentate mai întâi, urmate de priorități informative. Rezultatele pentru unele colorații epiteliale au fost corelate între ele la primitorii placebo (EGFR și c-MYC; r = 0,664; 0,026) și pentru primitorii de artesunat (EGFR și p53, r = 0,68; p = 0,04, şi Tunel şi p53r = 0,87; p = 0,0025).

MarkerArtesunatePlaceboP unui efectDiferență sau schimbareAnaliza de sensibilitate (anterior)
Rău95% CrIRău95% CrI
Epitelială
cMYC45(27, 53)43(27, 64)0,592,6 (− 22, 26)
CD318(3,12)5(2,9)0,792,6 (− 4, 9)
EGFR32(12, 58)27(9, 45)0,665,4 (− 24, 32)
p5325(5, 45)18(3,35)0,727 (− 20, 30)
tunel18(4,32)20(7,32)0,4− 2 (− 20, 17)
VEGF38(21, 54)43(40, 75)0,45− 5 (− 28, 17)
Ki67*33(13, 52)49(31, 66)0,11− 16 (− 42, 10)N (0, 1000)
Neinformativ
34(14, 53)48(31, 65)0,13− 15 (− 40, 10)N (0, 100)
Vag informativ
38(22, 54)44(29, 59)0,23− 6 (− 22, 10,1)N (0, 10)
Informativ
32(12, 51)49(32, 66)0,08− 18 (− 42, 8)N (− 15, 1000)
Neinformativ
32(13, 51)49(32, 66)0,08− 18 (− 42, 8)N (− 15, 100)
Vag informativ
32(17, 49)48(33, 63)0,03− 15 (− 31, 0)N (− 15, 10)
Informativ

Fibroblast
c-MYC7(− 7, 21)19(7,32)0,10− 12 (− 30, 7)
CD3113(− 2, 26)11(0, 23)0,581 (− 17, 19)
EGFR0,1(− 0,5, 0,7)0,4(0, 0,9)0,21− 0,3 (− 1, 1)
Ki675(− 3, 12)10(3,16)0,16− 5 (− 15, 5)
p530,7(− 0,8, 2,1)0,9(− 0,3, 2)0,40− 0,2 (− 2,1, 1,2)
tunel3(0, 5)4(1,6)0,310,8 (− 4, 3)
VEGF0,2(− 0,02, 0,5)0,2(0,1, 0,3)0,520,02 (− 0,3–0,3)

Deschide într-o fereastră separată

3.4. Rezultate secundare

3.4.1. Analize imunohistochimice

masa 2prezintă analiza rezultatelor imunohistochimiei. Un model cu efecte aleatoare scalat liniar oferă distribuțiile posterioare ale mediilor grupului, CrI de 95% a acestora și diferențele lor estimate între grupuri. Distribuțiile posterioare estimate ale diferențelor dintre grupurile de tratament se află pe ambele părți ale lui 0 pentru majoritatea măsurătorilor, sugerând că cele două grupuri de tratament nu diferă semnificativ pentru majoritatea markerilor analizați.

Interesant este că probabilitatea unei reduceri a colorării Ki67 după artesunat este de 89-92% (masa 2; un rezultat care este 1–0,11, deoarece Ki67 este reglat în jos) folosind un prealabil non-informativ asupra diferenței Ki67 dintre grupuri și rezultând o diferență posterioară de -16 (-42, 10) pentru tratament. Un rezultat similar este confirmat dacă încrederea în jurul valorii parametrului este crescută, așa cum este ilustrat înFig. 2A. Cu un antecedent informativ optimist pentru artesunat de − 15 (N (− 15,10)), probabilitatea unui efect de artesunat crește la 97% (1–0,03;masa 2), prin modificarea distribuțiilor parametrilor așa cum este rezumat înFig. 2b.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr2.jpg

Fig. 2

2a Colorație Ki67 în grupurile de tratament. Sunt afișate rezultatele individuale pentru colorarea celulelor epiteliale Ki67 (% pozitive), mediile mari din fiecare grup de tratament, așa cum sunt prezise de modelul cu efecte aleatoare și predicțiile individuale. Intervalele intercuartile sunt prezentate pentru măsurătorile brute, iar intervalele credibile de 95% corespund mediilor prezise individuale și de grup. Această analiză a fost efectuată sub ipoteza lipsă la întâmplare(MAR) cu incertitudine mare în ceea ce privește mijloacele individuale ale indivizilor dispăruți, așa cum se aștepta și se arată pentru 3 indivizi randomizați să primească artesunat, dar care nu pot fi analizați din motivele prezentate în rezultate. Aceste rezultate corespund unei ipoteze anterioare neinformative cu privire la diferența dintre cele două grupuri. 2b Analiza de sensibilitate la diferite informații anterioare privind diferența dintre cele două grupuri în ceea ce privește Ki67 — analiza a fost justificată de rezultatele experimentale publicate. Probabilitatea ca diferența dintre artesunat și placebo să fie negativă rămâne ridicată chiar și în condițiile sceptice înainte de lipsa efectului (0,77).

Pentru a finaliza această analiză, am inclus un prealabil informativ sceptic pentru acest parametru (N (0, 10)). În ciuda acestui fapt, probabilitatea unui efect artesunat rămâne la o probabilitate de 0,77 cu o valoare medie adevărată estimată la − 16 (− 22,10;masa 2). CD31 a oferit, de asemenea, o probabilitate mare (0,79) pentru un efect de tratament. Imunocolorații reprezentative sunt prezentate înFig. 3.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr3.jpg

Fig. 3

Colorarea imunohistochimică a biomarkerilor în cancerul colorectal. (a) Detectarea celulelor apoptotice prin testul Tunel, (b) Ki67, (c) p53, (d) EGFR, (e) c-MYC, (f) CD31, (g) VEGF, (h) control negativ ( fără anticorp primar). Mărire: × 250. Pentru determinarea expresiei proteinei, a fost utilizată metoda de detectare a polimerului UltraVision (kit de la Thermo Fisher Scientific GmbH, Dreieich, Germania), așa cum este detaliat în Metode suplimentare. Diapozitivele imunocolorate au fost scanate de Panoramic Desk (scanerul digital de diapozitive 3D Histotech Pannoramic, Budapesta, Ungaria) și interpretate (Cuantificarea diapozitivelor imunocolorate) cu software-ul de vizualizare panoramică (NuclearQuant și membraneQuant, 3DHISTECH) în care au fost numărate nucleul sau membrană colorate pozitiv în fiecare zonă adnotată definită. Parametrii de evaluare au inclus numărul total de obiecte detectate (nucleu sau membrană) în fiecare zonă adnotată, media pozitivității și intensității. Colorațiile nucleare (Ki67, p53, c-MYC, TUNEL) au fost cuantificate folosind software-ul Nuclear Qant, iar colorațiile legate de membrană și citosol au fost cuantificate cu software-ul MembraneQuant (3D histoQuant). Rezultatele sunt înmasa 2.

3.4.2. Analiza supraviețuirii

Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, au existat 6 recidive în grupul placebo și 1 recidivă la un primitor de artesunat.Fig. 4ilustrează rezultatele unui model de hazarduri proporționale al lui Cox. Raportul de risc al recurenței primei boli este de 0,16 (IC 95% (0,02, 1,3)) în grupul cu artesunat, comparativ cu placebo. Supraviețuirea peste 2 ani în grupul cu artesunat este estimată la 91% (95% CI (54%, 98%)), în timp ce supraviețuirea primei recidive în grupul placebo este de doar 57% (95% CI (28%, 78%). ). O analiză completă a sensibilității pentru pacientul CRC21 este dată în Tabelul suplimentar 1 și sugerează că, dacă acest pacient a fost în grupul artesunatului fără recidivă la 3 ani, atunci o valoare p pentru un efect artesunat asupra supraviețuirii ar fi p = 0,07 (IC 95% 0,02, 1,21).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr4.jpg

Fig. 4

Curbele de recurență de supraviețuire prezise de modelul hazardelor proporționale Cox. S-a presupus că pacientul CRC21 lipsește complet la întâmplare (vă rugăm să consultați Tabelul suplimentar 1 pentru o analiză completă a sensibilității). În grupul placebo, 2 pacienți au murit în decurs de un an (108, 170) zile, lăsând 10 (83%) în studiu, alți 2 în următorul an (383, 663 zile), lăsând 8 (66%) în studiu și ceilalți doi au murit în al treilea an de urmărire (749 și, respectiv, 990), lăsând 50% pacienți după al treilea an. Singurul deces din grupul cu artesunat a avut loc după 552 de zile, lăsând 9 pacienți (90%) supraviețuind după al treilea an. Aceste estimări brute susțin estimările din datele de mai sus.

3.4.3. Nivelurile CEA

Șase artesunat și 4 primitori placebo au avut niveluri de CEA măsurate înainte și după medicația de probă (și înainte de rezecție, clasificate ca reduse, stabile sau crescute). Niciun pacient cu artesunat nu a avut niveluri crescute de CEA, în timp ce 3 pacienți din grupul placebo au avut valori crescute (p = 0,03, testul exact Fisher).

3.5. Evenimente adverse

Șase pacienți (26% pentru populația ITT) au avut evenimente adverse (2 severe,Tabelul 3și Tabelul suplimentar 1). Două evenimente adverse posibil legate de medicamentul studiat sunt descrise în detaliu. În restul de 4 cazuri, 2 complicații (scurgeri anastomotice după intervenție chirurgicală) au fost considerate puțin probabil a fi legate de artesunat, iar un caz de anemie feriprivă (fără neutropenie) a fost atribuit bolii de bază. A existat un raport de greață. Descrieri detaliate a 2 cazuri de neutropenie sunt prezentate mai jos și ilustrate înFig. 5.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr5.jpg

Fig. 5

Evenimente adverse.

A. Hemoglobina pacientului CRC 04 (cercuri roșii umplute, g/dl), numărul total de celule albe (pătrate albastre umplute, × 10 − 9 /L), numărul de neutrofile (triunghiuri verzi, × 10 − 9 /L) și numărul de trombocite (diamante gri , x) sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). b. Nivelurile serice ale antigenului carcinoembrionar al CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). c. Rezultatele hematologice ale CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0) cu simboluri ca în a. Tx este o transfuzie de eritrocite.

Tabelul 3

Evenimente adverse. Pentru alocarea tratamentului, consultațiFig. 2A.

Numărul de studiuEvenimentDin cauza bolii preexistenteLegat de medicamentul de studiuSerios?Tratamentul de studiuRezultat
CRC 004Neutropenie și anemieNuEventualNRezolvat
CRC 007Neutropenie și anemieNuEventualYOpritRezolvat
CRC 017Greață, dar fără vărsăturiNuEventualNContinuat neschimbatRezolvat
CRC 018Scurgere anastomoticăNuNu are legăturăYRezolvat
CRC 019Scurgere anastomoticăNuImprobabilYOpritRezolvat
CRC 022AnemiedaImprobabilNContinuat neschimbatRezolvat

Deschide într-o fereastră separată

CRC04: O femeie de 81 ani 51 kg a prezentat anemie și o schimbare a obiceiului intestinal și s-a descoperit că avea un carcinom de colon ascendent inelar mare, polipoid, care nu producea obstrucție la colonoscopie. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. Nu au existat dovezi de răspândire metastatică la scanările de stadializare (CEA = 3 μg/L). Revizuirea ei la mijlocul tratamentului a fost neremarcabilă. S-a întors pentru operație și s-a dovedit a fi anemică și neutropenică (Fig. 4A). A fost transfuzată, făcând din acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE (v4.0; http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf ). Neutropenia ei și-a revenit în ziua următoare.

Ea a suferit o hemicolectomie laparoscopică pe partea dreaptă cu o recuperare fără evenimente. I s-a oferit chimioterapie postoperatorie din cauza pT3 moderat diferențiat, adenocarcinomul în stadiul B al lui Dukes, pe care a refuzat-o. Acesta a fost definit ca un eveniment advers non-sever, deoarece nu a existat o prelungire a spitalizării.

CRC07: O femeie de 79 ani 50 kg a prezentat anemie, sângerare rectală și o schimbare a obiceiului intestinal în lunile precedente. Ea a avut antecedente de carcinom endometrial și a suferit o histerectomie abdominală totală și salpingo-ooforectomie bilaterală urmată de radioterapie cu 11 ani înainte.

Colonoscopia a confirmat un adenocarcinom cu strictura impracticabila la flexura splenica. Stadializarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului a exclus metastazele. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. CEA ei a fost de 212 μg/L, dar a scăzut abrupt după artesunat (până la un nadir de 56 μg/L,Fig. 4b) și nicio altă intervenție. A avut o trombocitoză persistentă, dar a dezvoltat anemie și leucopenie, care au fost observate în ziua operației planificate (Fig. 4c). Screening-ul ei pre-chirurgical efectuat cu 5 zile înainte de operație a arătat, de asemenea, anemie și leucopenie. Operația ei a fost întârziată și, după consultarea corespunzătoare a unui expert și examinarea măduvei osoase, anemia ei a fost tratată cu transfuzii de sânge și neutropenia ei persistentă cu G-CSF, făcând și acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE.

Aspirația măduvei osoase a prezentat eritropoieză normală, cu granulopoieză displazică și stop de maturare. Unii precursori mieloizi au fost vacuolați cu asincronie nucleocitoplasmatică, dar fără mieloblaste în exces. Megacariocitele erau abundente. A existat o ușoară creștere a celulelor plasmatice. Constatările au fost în concordanță cu mielosupresia indusă de medicament.

Numărul de neutrofile a crescut după 2 zile de G-CSF, care a fost oprit. Pacientul a suferit o hemicolectomie stângă cu rezecție în bloc a unui segment mic de intestin subțire și colonic primar și intestin subțire implicat la 11 zile după artesunat, fără complicații postoperatorii și scădere a numărului de trombocite (Fig. 4c). Adenocarcinomul a fost clasificat ca Dukes’ C1 și T4abN2M0. S-a constatat că tumora este adenocarcinom de tip inel cu sigiliu slab diferențiat cu invazie vasculară extramurală. Ea a fost sfătuită să facă chimioterapie adjuvantă, deoarece riscul de recidivă era de ~ 50%. Ea a refuzat și a optat singură pentru supraveghere. După 3 ani de urmărire, se confirmă că nu are simptome și boli și continuă să ducă o viață independentă.

Mergi la:

4. Discutie

Acesta este primul studiu randomizat, dublu-orb, care testează proprietățile anti-CRC ale artesunatului oral. Evadarea din apoptoză este un semn distinctiv al celulelor tumorale ( Fiandalo și Kyprianou, 2012 ), indici apoptotici mai mari fiind asociați cu CRC mai agresive ( Alcaide și colab., 2013 ). Obiectivul primar predefinit (proporția de pacienți cu colorare Tunel pozitivă > 7% a celulelor tumorale) după tratamentul cu artesunat nu a fost informativ, probabil pentru că o proporție neașteptat de mare (55%) dintre primitorii placebo a depășit pragul predefinit. Cu toate acestea, mai multe obiective secundare au dat rezultate încurajatoare, în ciuda limitărilor unei dimensiuni reduse a studiului și a unei variații inerente în cuantificarea markerilor imunohistochimici.

Artesunatul are o probabilitate foarte mare (0,97, calculată cu un anterior informativ în analiza bayesiană,Fig. 2b) de efect asupra colorării Ki67 a celulelor tumorale. Acest lucru este în concordanță cu o probabilitate ridicată a efectului artesunatului asupra colorării cu Ki67 a fibroblastelor (0,84;masa 2). Ki67 este un marker al proliferării celulelor tumorale a cărui suprareglare este asociată cu un prognostic mai prost în cancerul colorectal. Alți markeri ai biologiei tumorii au fost, de asemenea, afectați de artesunat, deși cu probabilități mai mici (de exemplu, probabilitate de 0,79 pentru exprimarea crescută a CD31). Într-un caz (Fig. 4b) a existat o scădere de ~ 75% a nivelurilor circulante de CEA după 2 săptămâni de tratament cu artesunat în monoterapie.

Probabilitatea de supraviețuire fără recurență a fost, de asemenea, mai mare după artesunat comparativ cu placebo (la 3 ani 0,89 comparativ cu 0,5;Fig. 3) deși intervalele de încredere pentru aceste estimări se suprapun (HR 0,16, p = 0,091, Tabelul suplimentar 1) din cauza numărului mic de pacienți și, prin urmare, a evenimentelor incluse în acest studiu. Până la această analiză, nu au existat decese la primitorii de artesunat (în ciuda faptului că unii pacienți au un prognostic relativ prost) și 3 decese la primitorii placebo.

Doi pacienți care au fost la limita inferioară de greutate pentru includerea în acest studiu (50 kg, administrând o doză eficientă de 4 mg/kg de artesunat/zi) au dezvoltat leucopenie (Fig. 4). Într-un caz, acest lucru s-a inversat la scurt timp după oprirea artesunatului, în timp ce în celălalt G-CSF ar fi putut grăbi recuperarea. Examenul măduvei osoase a sugerat un efect toxic al artesunatului. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile recente în malarie ale unei neutropenii dependente de doză cu artesunat (> 4 mg/kg) ( Bethell și colab., 2010 ), deși examinările măduvei osoase nu au fost efectuate înainte. Am instituit monitorizarea la mijlocul tratamentului pentru neutropenie după observații asupra malariei, dar nu am observat această complicație la alți pacienți. Leucopenia asociată cu artesunat poate fi dependentă de doză la pacienții cu cancer, așa cum este în cazul malariei și, deși s-a observat hemoliză întârziată după utilizarea artemisininei ( Rolling și colab., 2012 , Rolling și colab., 2014).) nu a fost o complicatie la pacientii nostri. În studiile viitoare, poate fi mai sigur să se limiteze doza zilnică de artesunat la < 4 mg/kg și să se monitorizeze complicațiile hematologice. O publicație recentă despre un studiu de determinare a dozei de artesunat în boala cancerului de sân metastatic sugerează că 200 mg o dată pe zi pot fi tolerate până la 3 săptămâni ( Ericsson și colab., 2014 ).

Recidiva hepatică a fost cea mai frecventă la pacienții noștri, urmată de situsurile peritoneale și ovariene, ceea ce sugerează că însămânțarea este în principal hematogenă și transperitoneală. Deoarece pacienții aveau margini circumferențiale și longitudinale clare la intervenție chirurgicală și metastazele detectabile nu au fost identificate la randomizare, este probabil ca micrometastazele răspândite prin invazia vasculară (VI) să fi cauzat recidiva. Experiența anterioară sugerează că VI prezice scăderea supraviețuirii în CCR ( Ganapathi și colab., 2011 , Liang și colab., 2007 , Talbot și colab., 1980 , Betge și colab., 2012).). Pacienții cu diseminare criptică a CCR pot beneficia de terapia sistemică neo-adjuvantă, iar artesunatul poate fi deosebit de potrivit, deoarece de obicei nu întârzie intervenția chirurgicală. De asemenea, reduce metastazele hepatice la un model animal ( Li et al., 2007 ).

Aceste observații oferă informații critice pentru proiectarea unor studii ulterioare. În evaluarea proprietăților sale neo-adjuvante, am examinat, de asemenea, mecanismele de acțiune ale artesunatului în CRC uman. Artesunatul nu restabilește apoptoza în celulele tumorale în studiul nostru, ci mai degrabă scade expresia unui Ki67. Ki67 este, de asemenea, un marker important de prognostic în CRC, spre deosebire de CD31, care este crescut în expresie. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile necontrolate făcute în cancerul de col uterin ( Jansen și colab., 2011 ), unde a fost observată și o scădere a colorării Ki67, deși scăderea colorării cu CD31 a vaselor de sânge în acel studiu contrastează cu observațiile noastre. Observații detaliate de laborator asupra mecanismelor anticanceroase ale artesunatului, cum ar fi proliferarea ( Efferth și colab., 2003 ,Efferth și colab., 2007 , Yeung și colab., 2013 ) și expresia markerilor de celule tumorale ( Konkimalla și colab., 2009 , Efferth și colab., 2004 , Konkimalla și Efferth, 2010 ) (inclusiv pentru angiogeneză) pot fi acum interpretate în lumina observaţiilor in vivo . Ar trebui implementate studii clinice mai ample cu artesunat, care urmăresc să ofere regimuri anticancer bine tolerate și convenabile și pot oferi o intervenție în cazul în care niciuna nu este disponibilă în prezent, precum și beneficii sinergice cu regimurile actuale.

Mergi la:

Finanțare și mulțumiri

Artesunatul și placebo au fost donate de Dafra Pharma (Turnhout, Belgia). Mulțumim Dr. Jan Poliniecki pentru estimările dimensiunii eșantionului și sprijinul statistic pentru Comitetul de monitorizare a siguranței datelor, domnului Nikolaos Katsoulas pentru sprijinul clinic și doamnei Doris Rohr pentru asistența tehnică cu imunohistochimie. Acest studiu nu a primit nicio finanțare directă. MEMS a fost finanțat de o bursă de doctorat de la Consiliul Național de Cercetare, Sudan. Acest studiu este dedicat memoriei lui Yasmin Krishna.

Contribuții ale autorului

SK și HJ au conceput studiul și l-au proiectat împreună cu PGK, DK și TE; ICS a efectuat analize statistice, SG, MC, DK și SK au recrutat și gestionat pacienți; HK a gestionat studiul; CF a furnizat analize histopatologice clinice; TE și MEMS au analizat imunohistochimia; SK a scris prima versiune la care toți autorii au contribuit la producerea versiunii finale. Niciun autor nu declară un conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

 Finanțare

☆☆ Acest studiu nu a primit nicio finanțare specifică. Medicamentul și placebo au fost furnizate de Dafra pharmaceuticals.

Anexa A Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2014.11.010 .

Mergi la:

Anexa A. Date suplimentare

Material suplimentar 1.

Click aici pentru a vizualiza. (18K, docx)

Material suplimentar 2.

Click aici pentru a vizualiza. (544K, document)

Mergi la:

Referințe

  • Alcaide J., Funez R., Rueda A. Rolul și valoarea prognostică a apoptozei în carcinomul colorectal. BMC Clin. Pathol. 2013; 13 (1):24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Anfosso L., Efferth T., Albini A., Pfeffer U. Profilele de expresie în microarray ale genelor legate de angiogeneză prezic răspunsul celulelor tumorale la artemisinine. Pharmacogenomics J. 2006; 6 (4):269–278. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Arain M., Campbell MJ, Cooper CL, Lancaster GA Ce este un studiu pilot sau de fezabilitate? O revizuire a practicii actuale și a politicii editoriale. BMC Med. Res. Metoda. 2010; 10:67 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bendardaf R., Ristamaki R., Kujari H. Indicele apoptotic și expresia bcl-2 ca factori de prognostic în carcinomul colorectal. Oncologie. 2003; 64 (4):435–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Berger TG, Dieckmann D., Efferth T. Artesunate în tratamentul melanomului uveal metastatic – primele experiențe. Oncol. Rep. 2005; 14 (6):1599–1603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Betge J., Pollheimer MJ, Lindtner RA Invazia vasculară intramurală și extramurală în cancerul colorectal: semnificația prognostică și calitatea raportării patologiei. Cancer. 2012; 118 (3):628–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bethell D., Se Y., Lon C. Risc dependent de doză de neutropenie după cursuri de 7 zile de monoterapie cu artesunat la pacienții cambodgieni cu malarie acută cu Plasmodium falciparum . Clin. Infecta. Dis. 2010; 15 :e105–e114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Breuer E., Efferth T. Tratamentul sarcomului veterinar încărcat cu fier de către Artemisia annua . Nat. Prod. Bioprospect. 2014; 4 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Rucker G., Falkenberg M. Detectarea apoptozei în celulele leucemice KG-1a tratate cu medicamente experimentale. Arzneimittelforschung. 1996; 46 (2):196–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar CR Artesunatul anti-malaria este activ și împotriva cancerului. Int. J. Oncol. 2001; 18 (4):767–773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Sauerbrey A., Olbrich A. Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines. Mol. Pharmacol. 2003; 64 (2):382–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Ramirez T., Gebhart E., Halatsch ME Tratamentul combinat al liniilor celulare multiforme de glioblastom cu artesunatul anti-malarie și inhibitorul de tirozin kinaza receptorului factorului de creștere epidermic OSI-774. Biochim. Pharmacol. 2004; 67 (9):1689–1700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină. Plus unu. 2007; 2 (8):e693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Abelo A. Farmacocinetica populației artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic. EURO. J. Clin. Pharmacol. 2014; 70 :1453–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. 2012. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] (accesat la 11 iulie 2014) [ Google Scholar ]
  • Fiandalo MV, Kyprianou N. Controlul caspazei: protagoniștii apoptozei celulelor canceroase. Exp. Oncol. 2012; 34 (3):165–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ganapathi S., Kumar D., Katsoulas N. Cancerul colorectal la tineri: tendințe, caracteristici și rezultat. Int. J. Culoare. Dis. 2011; 26 (7):927–934. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gomes MF, Faiz MA, Gyapong JO Artesunatul rectal pre-referire pentru a preveni decesul și invaliditatea în malaria severă: un studiu controlat cu placebo. Lancet. 2009; 373 (9663):557–566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hien TT, Arnold K., Vinh H. Comparația supozitoarelor de artemisinină cu artesunatul intravenos și chinina intravenoasă în tratamentul malariei cerebrale. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1992; 86 :582–583. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hien TT, Arnold K., Hung NG Tratament cu artemisinină-meflochină cu doză unică pentru malarie acută necomplicată. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1994; 88 :688–691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ikenaga M., Takano Y., Saegusa M. Apoptoza cancerelor de colon evaluată prin metoda de etichetare a nick-ului ADN in situ. Pathol. Int. 1996; 46 (1):33–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jansen FH, Adoubi I., Comoe JC Primul studiu al artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali. Anticancer Res. 2011; 31 (12):4417–4422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jiang JB, Li GQ, Guo XB, Kong YC, Arnold K. Activitatea antimalarică a meflochinei și qinghaosu. Lancet. 1982; ii :285–288. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Konkimalla VB, Efferth T. Inhibarea celulelor canceroase care supraexprimă receptorul factorului de creștere epidermic de către alcaloidul izochinolin de tip aforfină, dicentrin. Biochim. Pharmacol. 2010; 79 (8):1092–1099. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Konkimalla VB, McCubrey JA, Efferth T. Rolul căilor de semnalizare din aval ale receptorului factorului de creștere epidermic pentru activitatea artesunatului în celulele canceroase. Curr. Țintele medicamentelor pentru cancer. 2009; 9 (1):72–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kremsner PG, Krishna S. Combinații antimalarice. Lancet. 2004; 364 :285–294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kremsner PG, Taylor T., Issifou S. Un regim de artesunat intravenos simplificat pentru malaria severă. J. Infectează. Dis. 2012; 205 (2):312–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Krishna S., Bustamante L., Haynes RK, Staines HM Artemisinins: importanța lor tot mai mare în medicină. Trends Pharmacol. Sci. 2008; 29 (10):520–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Int. J. Cancer. 2007; 121 (6):1360–1365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Liang P., Nakada I., Hong JW Semnificația prognostică a invaziei vaselor de sânge și limfatice detectate imunohistochimic în carcinomul colorectal: impactul său asupra prognosticului. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 (2):470–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Nealon C., Dzeing A., Muller-Romer U. Biodisponibilitatea intramusculară și eficacitatea clinică a artesunatului la copiii gabonezi cu malarie severă. Antimicrobian. Agenti Chemother. 2002; 46 (12):3933–3939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rolling T., Schmiedel S., Wichmann D., Wittkopf D., Burchard GD, Cramer JP. Malar. J. 2012; 11 :169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rolling T., Agbenyega T., Issifou S. Hemoliza întârziată după tratamentul cu artesunat parenteral la copiii africani cu malarie severă – un studiu prospectiv cu două centre. J. Infectează. Dis. 2014; 209 (12): 1921–1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rutteman GR, Erich SA, Mol JA Studiu de teren privind siguranța și eficacitatea artesunatului pentru câini cu tumori nerezecabile. Anticancer Res. 2013; 33 (5):1819–1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Singh NP, Panwar VK Raport de caz al unui macroadenom hipofizar tratat cu artemeter. Integr. Cancer Ther. 2006; 5 (4):391–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Singh N., Verma K. Raport de caz al unui carcinom cu celule scuamoase laringiene tratat cu artesunat. Arc. Oncol. 2002; 2002 :279–280. [ Google Scholar ]
  • Talbot IC, Ritchie S., Leighton MH, Hughes AO, Bussey HJ, Morson BC Semnificația clinică a invaziei venelor de către cancerul rectal. Br. J. Surg. 1980; 67 (6):439–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Echipa RDC R: Un limbaj și mediu pentru calculul statistic. 2011. http://www.R-project.org/ (accesat la 12 iulie 2014)
  • Thomas A., O’ Hara R., Ligges U., Sturtz S. Making BUGS open. R News. 2006; 6 (1):12–17. [ Google Scholar ]
  • Marea Britanie CR Bowel Cancer Statistics. 2014. http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/bowel/ (accesat la 11 iulie 2014)
  • Yamamoto T., Igarashi N., Kato Y., Kobayashi M., Kawakami M. Apoptoza în adenomul și adenocarcinomul precoce al colonului. Histol. Histopatol. 1998; 13 (3):743–749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yeung TM, Buskens C., Wang LM, Mortensen NJ, Bodmer WF Activarea miofibroblastelor în metastazele ganglionilor limfatici din cancerul colorectal. Br. J. Cancer. 2013; 108 (10):2106–2115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici: un studiu controlat randomizat. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6 (2):134–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele de la 

eBioMedicine sunt furnizate aici prin amabilitatea lui 

Elsevier

Bevacizumab Plus FOLFOX-4 combinat cu electro-hipertermie profundă ca terapie de primă linie în cancerul de colon metastatic: un studiu pilot

Front Oncol. 2020; 10: 590707. doi:  10.3389/fonc.2020.590707 PMC7670056PMID: 33224885

Girolamo Ranieri , 1 , * Carmelo Laface , Mariarita Laforgia , Simona De Summa , Mariangela Porcelli , Francesco Macina , 

Michele Ammendola , Pasquale Molinari , Gianfranco Lauletta , 5 Alessandra Di Palo , Giuseppe Rubini , Giuseppe Rubini , 6 , și Cosmo Damiano Gadaleta 1

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Front Oncol. 05 februarie 2021; 10: 637880 .

Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Schema Bevacizumab plus FOLFOX-4 reprezintă terapia de primă linie la pacienții afectați de cancer colorectal metastatic (mCRC). Hipertermia a fost considerată un tratament auxiliar eficient pentru terapia cancerului prin mai multe mecanisme antitumorale, împărtășind cu Bevacizumab inhibarea angiogenezei. Până în prezent, literatura științifică oferă foarte puține date clinice despre combinația de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cu electro-hipertermie profundă (DEHY) pentru pacienții cu cancer de colon metastatic (mCC). Prin urmare, ne-am propus să evaluăm eficacitatea acestei combinații pe baza posibilei interacțiuni dintre mecanismele antitumorale DEHY și bevacizumab. Am efectuat o analiză retrospectivă pe 40 de pacienți afectați de mCC tratați cu combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină) și DEHY (EHY2000), în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Tratamentul DEHY a fost efectuat săptămânal, cu capacitiv. electrozi la 80–110 W timp de 50 de minute, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab, pe abdomen pentru metastaze ale ficatului sau ganglionilor abdominali și torace pentru metastazele pulmonare. Evaluarea răspunsului la tratament a fost efectuată conform criteriilor de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST). Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Obiectivul secundar a fost supraviețuirea globală (SG). DCR, numărat ca procent de pacienți care au avut cel mai bun rating de răspuns [răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), sau boala stabilă (SD)], a fost evaluată la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile (timepoint-2). DCR a fost de 95% și 89,5% la momentul-1 și, respectiv, 2. Mediana PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Nu a fost înregistrată nicio toxicitate majoră legată de DEHY; în general, acest regim combinat a fost sigur. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul combinat cu DEHY cu bevacizumab plus FOLFOX-4 ca terapie de primă linie în mCC este fezabil și eficient cu un control favorabil al bolii, prelungind PFS cu 2,7 luni față de tratamentul standard fără DEHY pentru pacienții cu mCC. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a-i dovedi meritul și pentru a-i explora potențialul, mai ales dacă este comparat cu tratamentul convențional. 5% la timepoint-1 și, respectiv, timepoint-2..

Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al patrulea cancer cel mai frecvent diagnosticat și a doua cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite ( 1 ). În 2019, aproximativ 49.000 de cazuri noi de CCR au fost diagnosticate în Italia, în timp ce aproximativ 20.000 de persoane au murit din cauza CCR în 2016 ( 2 ). CRC este a doua cauză de cancer la ambele sexe în Italia, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 65% ( 2 ). În ciuda acestor cifre ridicate, incidența și mortalitatea CCR au scăzut în ultimele decenii, datorită prevenirii cancerului, diagnosticării precoce prin prevenirea screening-ului și a unor abordări mai bune de tratament ( 1 , 2 ).

Aproximativ 50 până la 60% dintre pacienții afectați de CCR dezvoltă metastaze ( 3 – 5 ), iar ficatul reprezintă cel mai frecvent loc metastatic ( 6 ), ducând la deces la majoritatea pacienților ( 7 ).

Ambele pirimidine fluorurate orale și intravenoase, irinotecan, oxaliplatin, anticorpi monoclonali anti-EGFR și antiangiogeni, regorafenib, trifluridină/tipiracil (TAS-102) și, în studii foarte învechite, mitomicina C s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul bolii avansate ( 8 – 17 ).

Condițiile de sănătate ale pacienților conduc la alegerea programelor de bază de primă linie recomandate, care includ terapii intensive, cum ar fi FOLFOX, XELOX, FOLFIRI și FOLFOXIRI ( 8 – 14 ). În plus, agenții biologici precum bevacizumab, cetuximab sau panitumumab pot fi combinați cu chimioterapie în funcție de statutul biomarkerului K-RAS al tumorii. Terapiile sistemice suplimentare pentru pacienții cu boală progresivă depind întotdeauna de terapia de primă linie aleasă.

Bevacizumab a fost primul anticorp monoclonal IgG1 murin umanizat recombinant care blochează activitatea biomoleculară a tuturor izoformelor factorului circulant de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A), un ligand natural care joacă un rol esențial în angiogeneza tumorii, fiind suprareglat în mai multe tumori umane ( 18 – 22 ). În special, bevacizumab inhibă calea de semnalizare a receptorului VEGF/VEGF, blocând angiogeneza tumorii ( 20 , 23 ), scăzând densitatea microvaselor, dar inducând expresia genei HIF-1 ( 24 ), care este un echilibru molecular trecător care stimulează activitatea VEGF. Unele studii recente au demonstrat că pacienții cu cancer colorectal care nu răspund aveau niveluri ridicate de HIF-1 înainte de tratament ( 25).

Din 2004, FDA și-a recunoscut mecanismul revoluționar de acțiune, aprobând utilizarea sa clinică în mai multe boli tumorale, iar prima a fost mCRC.

Activitatea bevacizumabului ca terapie de primă linie în mCRC a fost evaluată în mai multe studii randomizate de fază II și III, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 8 – 11 ). Mai detaliat, studiul NO16966 este un studiu de fază III care compară XELOX plus bevacizumab sau placebo față de FOLFOX plus bevacizumab sau placebo ca primă terapie la pacienții cu mCRC ( 12 ). Rezultatele clinice confirmă faptul că schemele de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cresc supraviețuirea fără progresie (PFS) cu 1,4 luni în raport cu aceleași regimuri fără bevacizumab, în ​​timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistică în supraviețuirea globală (OS) ( 12 ).

Toxicitatea bevacizumab este departe de efectele secundare comune asociate chimioterapiei citotoxice, cum ar fi mielosupresia, alopecia, diareea, greața și vărsăturile ( 26 ). Este mai degrabă asociată cu proteinurie, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice arteriale, complicații de vindecare a rănilor, sângerări și perforații gastrointestinale ( 11 ).

În cazurile metastazelor hepatice sau pulmonare din CCR, terapiile loco-regionale joacă adesea un rol cheie suplimentar de-a lungul căii de vindecare: chirurgia este tratamentul standard de aur pentru metastazele rezecabile, în timp ce ablația tumorală este indicată pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru operație sau pentru mici. metastaze care pot fi tratate cu margini adecvate ( 27 – 32 ). Tehnicile ablative includ ablația cu radiofrecvență, ablația cu microunde, crioablația și electroporarea ireversibilă ( 2 , 32 – 36 ).

Spre deosebire de aceasta, boala metastatică numai hepatică sau cu dominanță hepatică care nu este eligibilă pentru intervenție chirurgicală sau ablație poate fi candidată pentru tratamente direcționate local arterial, cum ar fi chimioterapia cu perfuzie arterială hepatică, radioembolizarea microsferei de ytriu-90 și chimioembolizarea arterială transcateter ( 2 , 37 -). 47 ).

Printre alte tratamente fizice, hipertermia (HT) s-a dovedit a fi o abordare anti-tumorală eficientă în combinație cu terapiile standard. HT crește temperatura țesutului tumoral până la 40–45°C și se aplică ca amplificator al efectelor atât ale radioterapiei, cât și, într-un grad mai mic, ale chimioterapiei, în tratamentul diferitelor tumori, cum ar fi cancerul de sân, carcinomul de col uterin. , cancer de cap și gât, glioblastom, melanom, carcinomatoză peritoneală, carcinom hepatocelular și sarcom de țesut moale, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 48 – 56). Multiple mecanisme directe și indirecte sunt responsabile pentru efectul sinergic anticancer realizat de HT. În primul rând, are o acțiune citotoxică evidentă asupra celulelor canceroase care trăiesc în micromedii hipoxice, lipsite de nutrienți și acide ( 57 , 58 ). În al doilea rând, HT îmbunătățește activitatea medicamentelor anticancerigene, prin influențarea distribuției proteinelor membranare plasmatice și a pompelor de eflux transmembranar ( 59 ), astfel încât permeabilitatea crescută a membranei facilitează absorbția agenților antineoplazici în celulele canceroase ( 59 ).). În al treilea rând, aplicarea unei temperaturi mai ridicate într-o zonă specifică a corpului este responsabilă pentru denaturarea proteinelor intracelulare, inhibarea enzimelor de reparare implicând alterarea proceselor de reparare a ADN-ului și expresia proteinelor de șoc termic (HSP) ( 60 , 61 ). ). Activarea căilor mediate de HSP determină inducerea apoptozei și a altor mecanisme de moarte celulară ( 62 ). În al patrulea rând, HT împiedică recombinarea omoloagă a ADN-ului, prevenind repararea rupurilor ADN datorate chimioterapiei ( 63 ). Prin urmare, combinația de chimioterapie și hipertermie intensifică afectarea ADN-ului în celulele tumorale, în mod selectiv. Există mai multe in vitrostudii care au demonstrat citotoxicitatea crescută a mai multor agenți chimioterapeutici, datorită expunerii termice, cum ar fi platină, melfalan, fluorouracil și doxorubicină ( 64 – 66 ). În al cincilea rând, HT induce o vasodilatație locală care aduce o doză mai mare de medicament în zona tumorii. În cele din urmă, HT inhibă angiogeneza tumorii prin două mecanisme diferite. Pe de o parte, dăunează direct celulelor endoteliale din cauza absorbției energiei termice legate de câmpul electric în lichidul extracelular, cu un gradient de temperatură ulterior între compartimentele extracelulare și intracelulare, care amenință și/sau distruge membranele celulelor canceroase ( 67 ). , 68). Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că micromediul tumoral hipoxic stimulează expresia factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1), care este principalul inductor VEGF, cel mai puternic factor angiogenic. Mai mult, HIF-1 induce, de asemenea, expresia genelor implicate într-un metabolism excesiv, deplasând celulele către glicoliză și reducând rata consumului de oxigen ( 69 – 71 ). În schimb, HT favorizează reoxigenarea și reglează în jos expresia HIF-1, atât prin vasodilatație care mărește perfuzia tumorii, cât și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).

Electro-hipertermia profundă (DEHY), cunoscută și sub denumirea de oncotermie, este o metodă de HT locorregională. DEHY funcționează prin generarea unui câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz prin doi electrozi activi. Deoarece țesutul malign are o conductivitate mai mare decât țesutul uman sănătos, câmpul electric tinde să curgă predominant prin țesutul tumoral malign. Datorită interacțiunii dintre câmpul electric și căldură, are loc selecția la nivel celular, iar sistemul se concentrează singur asupra tumorii. De fapt, câmpul electric tinde să se deplaseze prin căile cu cea mai mică impedanță, adică . prin țesutul malign ( 71 , 74 – 77 ).

Din câte cunoștințele noastre, literatura științifică oferă foarte puține date despre eficacitatea agenților anti-angiogenetici plus chimioterapia combinată cu HT ( 78 ).

Pe baza rezultatelor clinice promițătoare, a multiplelor sale mecanisme anticancerigene și a posibilelor avantaje neexplorate ale combinației sale cu un agent anti-angiogenic, am evaluat eficacitatea sinergică a DEHY în combinație cu bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin) ca terapie de primă linie la 40 de pacienți afectați de cancer de colon metastatic.

Mergi la:

Pacienți și Metode

Populația de pacienți

Patruzeci de pacienți cu mCC netratat au fost îndrumați către „Unitatea de Oncologie Intervențională și Medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost incluși în acest studiu: (1) pacienți cu vârsta ≥18 ani cu cancer de colon confirmat histologic cu dovezi clinico-instrumentale și/sau histologice de metastaze la distanță; (2) speranța de viață ≥3 luni; (3) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2; (4) boală măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, neadecvată pentru rezecția curativă pe baza criteriilor chirurgicale (figura 1); (5) nicio terapie sistemică anterioară pentru mCC; nici un tratament anterior cu oxaliplatin în ultimul an, bevacizumab sau DEHY; (6) funcția adecvată a organelor, inclusiv ficatul, rinichii și măduva osoasă; (7) a furnizat consimțământul informat semnat.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g001.jpg

figura 1

Diagrama de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului. FOLFOX-4, fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin; DEHY, electro-hipertermie profundă.

Criteriile cheie de excludere au fost: (1) antecedente de malignitate, alta decât CRC; (2) prezența unei boli cardiovasculare semnificative clinic; (3) hipertensiune arterială necontrolată; (4) proteinurie ≥500 mg/24 h; (5) diateză sau coagulopatie hemoragică; (6) metastaze ale sistemului nervos central; (7) utilizarea de anticoagulante în doză completă sau trombolitice; (8) sarcina sau alăptarea; (9) răni care nu se vindecă, ulcer sau fractură osoasă; (10) contraindicații pentru tratamentul hipertermiei.

Pacienții fără date clinic-patologice și de supraviețuire completate au fost, de asemenea, excluși.

figura 1este o diagramă de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului.

Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4

Toți pacienții au primit bevacizumab plus regimul de FOLFOX-4 ca terapie de primă linie pentru boala metastatică. Schema FOLFOX-4 include în ziua 1, perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină în doză de 85 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5% a fost administrată timp de 120 min concomitent cu Leucovorin 200 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5%. Leucovorin a fost administrat și în ziua 2 înainte de fluoropirimidină. 5-Fluorouracil, sub formă de bolus intravenos la doza de 400 mg/m 2 , a fost administrat înainte de perfuzia sa continuă intravenoasă timp de 22 de ore la doza de 600 mg/m 2/moare în zilele 1 și 2. Ca și pentru bevacizumab, administrarea intravenoasă în doză de 5 mg/kg în 100 ml clorură de sodiu 0,9% a fost administrată înainte de Oxaliplatin peste 90 (pentru prima dată) și 60 (pentru perfuziile consecutive) min. în ziua 1 și repetat la fiecare 14 zile.

Profilaxia anti-emetică a fost efectuată cu un antagonist al serotoninei-5HT3.

Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicități inacceptabile legate de medicament (prin oxaliplatină mai ales), luând în considerare trecerea la bevacizumab în monoterapie sau plus 5-FU/LV ca terapie de întreținere.

Electro-Hipertermie profundă

DEHY a fost efectuată utilizând dispozitivul medical Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Traisdorf, Germania). Oncotherm EHY-2000 este alcătuit din trei componente: un pat de terapie cu saltea încorporată pentru pat cu apă, o unitate generatoare și un sistem de cutie web. Electronica sistemului este găzduită în unitatea generatoare. Un computer mobil permite vizualizarea și salvarea datelor de tratament.

Un câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz este generat de doi electrozi activi: electrodul bolus mare (30 cm în diametru) poziționat la locul unde urmează să fie tratat pacientul și contraelectrodul poziționat sub salteaua patului cu apă. . În timpul tratamentului, pacientul se întinde pe patul cu apă și devine parte a câmpului electric prin intermediul electrodului bolus.

DEHY a fost realizat la o putere de ieșire de 80–110 W generată de unitatea generatoare, obținându-se o temperatură calculată de 41,5–42°C timp de 50 de minute ca întreg timpul de hipertermie, inclusiv cele 2–3 minute de preîncălzire până când temperatura terapeutică este atins.

A fost folosită o pungă de apă pentru a proteja pielea de supraîncălzire.

Toți pacienții au primit tratament cu DEHY săptămânal, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab. Zona țintă a DEHY a fost abdomenul (n = 36) pentru ficat sau ganglionii limfatici abdominali ca locuri de metastază și torace (n = 10) pentru metastaza pulmonară, pe baza ghidării imagistice CT. Dacă a fost prezentă mai mult de o zonă țintă, maximum două locuri țintă au fost utilizate alternativ, fiecare în unul dintre cele două tratamente cu DEHY în cadrul unui ciclu (n = 9). Pacienții au fost instruiți cu atenție să raporteze orice disconfort în timpul tratamentului. Mai mult, evenimentele adverse (EA) asociate cu DEHY tardive au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Tratamentul cu DEHY a fost oprit dacă a apărut un eveniment advers sau de către pacienți o va face.

Evaluări

O evaluare clinico-instrumentală bazată pe starea generală, semnele clinice, testele de laborator, tomografia computerizată cu contrast toracic-abdomen-pelvis (ceCT) a fost necesară înainte de începerea tratamentului după 90 de zile (timepoint-1), 180 de zile (timepoint-2). ), și apoi la fiecare 3 luni pentru a evalua răspunsul tumoral, a monitoriza siguranța, conformitatea și a determina EA. Mai mult, 18 F-FDG PET/CT la momentul inițial și la momentul-2 a fost efectuat tuturor pacienților. Doi radiologi și medici nucleari diferiți au evaluat și verificat toate examenele ceCT și 18 F-FDG PET/CT în mod independent.

Măsurătorile dimensionale ale tumorii au fost efectuate pe ceCT în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST-Versiunea 1.1) ( 79 ), iar răspunsul la tratament a fost indicat ca răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și Boala progresivă (BP).

EA au fost estimate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0 și raportate în dosarul clinic la fiecare ciclu de tratament. O scădere a numărului de globule albe sub 2 × 10 3 µl, a granulocitelor sub 0,5 × 10 3 µl și a trombocitelor sub 100 × 10 3 µl a implicat o întârziere a tratamentului de 1 săptămână sau mai mult. Dozele de chimioterapie au fost reduse în următorul ciclu la 75% dacă nadir-ul granulocitelor a fost <1,5 × 10 3 µl, trombocitele < 100 × 10 3 µl sau a apărut orice grad de toxicitate non-hematologică 3.

Analize statistice

Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și PFS. Obiectivul secundar a fost OS. DCR a fost considerat procentul de pacienți care au avut cel mai bun răspuns de evaluare [răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD)] și a fost evaluat la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile ( punct de timp-2).

PFS a fost definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima. OS a fost specificat ca timp de la începutul tratamentului până la data decesului.

Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a evalua corelația dintre DCR, PFS, OS și localizarea tumorii (CRC pe partea stângă/CRC pe partea dreaptă), starea K-RAS (tip sălbatic/mutație), numărul de situsuri metastatice (1-2). , ≥3), afectarea ficatului (da/nu) și/sau afectarea plămânilor (da/nu). R barplot()funcția a fost folosită pentru a crea diagrame de bare. Pentru analizele de supraviețuire, metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima corelația dintre PFS, ratele OS și variabilele clinico-patologice la 95% CI. Testul log-rank a fost utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire. Pachetul „survival” R a fost folosit pentru a efectua analize de supraviețuire. A fost elaborat testul de regresie a riscurilor proporționale Cox folosind funcția „coxph” a pachetului R „supraviețuire”. Curbele de supraviețuire au fost reprezentate grafic de pachetul R „ggplot 2”. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R versiunea 3.6.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Patruzeci de pacienți afectați de mCC (21 de femei, 19 de bărbați; vârsta medie 64,4 ani) tratați cu bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY între ianuarie 2017 și mai 2020 în „Oncologie intervențională și medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) au fost colectați și analizați retrospectiv.

Pacienții au prezentat un PS ECOG de 0 (n = 25), 1 (n = 11), 2 (n = 4) la prima administrare a terapiei. Dintre 40 de pacienți, cinci pacienți aveau tumoră primitivă în localitate (12,5%), în timp ce 35 de pacienți au suferit anterior rezecția tumorii primitive (87,5%); 26 de pacienți (65%) au avut CC pe partea stângă, 27 (67,5%) au avut mutații KRAS, 32 (80%) au avut ≤2 situsuri metastatice cu ficatul ca organ metastatic cel mai frecvent (36 pacienți, 90%). Toți pacienții nu erau eligibili pentru intervenție chirurgicală din cauza bolii nerezecabile conform criteriilor menționate mai sus. Caracteristicile pacienților sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacientului.

CaracteristiciPacienți înscriși (n = 40)%
Gen
Masculin1947,5%
Femeie2152,5%
Vârsta medie, ani64,4Interval 45–80
Starea de performanță ECOG
02562,5%
11127,5%
2410%
Tumora primitivă în situs
da512,5%
Nu3587,5%
Partea tumorală primitivă
Colonul drept1332,5%
Colonul stâng2767,5%
Starea biomarkerului (K-Ras)
Genul mai sălbatic1332,5%
Mutată2767,5%
Nr de situsuri metastatice
1–23280%
≥3820%
Loc de implicare majoră
Ficat3690%
Plămân410%

Deschide într-o fereastră separată

Eficacitate

Evaluarea clinico-instrumentală la momentul-1 a ​​fost evaluată la toți pacienții studiului nostru: PR a fost detectată la 12/40 (30%) pacienți, SD la 26/40 (65%) pacienți și PD la 2/40 (5% ) pacienți, cu un DCR de 95% (masa 2).

masa 2

Evaluarea răspunsului clinic conform RECIST la momentul-1 și momentul-2.

Răspunsul clinicPunct temporal 1 ( n = 40)%Punct temporal 2 ( n = 38)%
CR//25.3
relatii cu publicul12301026.3
SD26652255
PD25410.5
DCR38953489,5

Deschide într-o fereastră separată

38 de pacienți (95%) au finalizat evaluarea clinico-instrumentală la momentul-2: CR a fost obținută la 2/38 (5,3%) pacienți, PR la 10/38 (26,3%) pacienți, SD la 22/40 (55%). pacienți și PD la 4/38 (10%) pacienți, cu un DCR de 89,5% (masa 2).

DCR a scăzut cu 5,55% de la evaluările răspunsului la tratament la momentul-1 la momentul-2.

Figura 2reprezintă cea mai bună rată de răspuns în funcție de locul de colon și starea K-Ras.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g002.jpg

Figura 2

Rata de control al bolii în funcție de locul de colon și starea K-Ras la momentul-1 (respectiv A, B ) și la momentul 2 (respectiv C, D ). SX, colon stâng; DX, colon drept.

Figurile 3și4reprezintă două cazuri exemplare de pacienți considerați a fi în PR și CR.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g003.jpg

Figura 3

ceCT și 18 F-FDG PET/CT la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază pulmonară. Un bărbat de 79 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastază pulmonară, a fost supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe DEHY pe torace ca terapie de primă linie. CeCT inițial (A) a arătat metastaze în lobul mijlociu (săgeți roșii). Inițial, 18 F-FDG PET/CT (B) a confirmat implicarea plămânilor prin captarea crescută a 18 F-FDG (săgeți roșii) imagini PET/CT fuzionate axiale detectabile în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (C) și 18 F-FDG PET/CT (D) a demonstrat CR de metastază pulmonară.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g004.jpg

Figura 4

18 F-FDG PET/TC la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază hepatică. Un bărbat în vârstă de 55 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastaze hepatice multiple, supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe de hipertermie pe abdomen ca primă linie. CeCT inițial a arătat o implicare hepatică masivă (A și săgeți roșii), iar PET/TC 18 F-FDG a întregului corp a arătat o absorbție crescută a 18 F -FDG în leziunile hepatice (săgeți roșii) detectabile și pe imaginile PET/CT și MIP fuzionate axial ( B și C) în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (D) a demonstrat o scădere semnificativă a dimensiunii metastazelor hepatice, fără nicio dovadă de captare a 18 F-FDG pe PET/CT pe întregul corp (Eși F) . Potrivit RECIST, pacientul a fost clasificat drept CR.

Mediana PFS, celălalt obiectiv primar, a fost de 12,1 luni (interval 2,9-32,6 luni) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g005.jpg

Figura 5

Supraviețuirea fără progresie (PFS) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a PFS în populația noastră de pacienți. PFS medie a fost de 12,1 luni (interval 3,5-32,6 luni).

În ceea ce privește obiectivul secundar, mediana OS a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g006.jpg

Figura 6

Supraviețuirea globală (SG) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data decesului. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a OS în populația noastră de pacienți. OS medie a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni).

Trei pacienți (7,5%) au suferit o încercare de metastasectomie curativă obținând rezecția R0 completă a întregii boli.

31 din 40 de pacienți (77,5%) au trecut pentru a primi o terapie de linia a doua după progresia bolii. Cele mai frecvente scheme utilizate au fost: FOLFIRI plus aflibercept (71%) sau panitumumab/cetuximab (29%) pe baza statusului biomarkerului tumorii. Un grup mic a primit și o terapie de linia a treia.

Nici starea K-Ras (p = 0,68; p = 0,48) (Figurile 7A,8A) nici site-ul primitiv (p = 0,092; p = 0,68) (Figurile 7B,8B), precum și orice variabile clinico-patologice au avut ca rezultat influențarea semnificativă a PFS și OS. A fost efectuată o analiză de regresie a riscului Cox, cumulând starea mutațională K-Ras și caracterul lateral al tumorii. Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, în mod surprinzător, am constatat că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic K-Ras au avut un risc dublu de a avea o SSP mai scurtă [HR: 2,58 (95%CI: 0,96 ÷ 6,92)] (Tabelul 3 ; Figura 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g007.jpg

Figura 7

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mPFS ( valoarea p = 0,092) între cancerul de colon drept (mPFS 15,3 luni) și stânga (mPFS 11,6 luni) (A) și ( valoarea p = 0,28) între K-Ras sălbatic pacienți de tip (mPFS 13,2 luni) și cu mutații K-Ras (mPFS 9,4 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g008.jpg

Figura 8

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mOS ( valoarea p = 0,68) între cancerul de colon drept (mOS 21,5 luni) și stânga (mOS 21,4 luni) (A) și ( valoarea p = 0,46) între tipul sălbatic K-Ras (mOS 21 luni) și pacienți cu mutație K-Ras (mOS 21,8 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Tabelul 3

Rezultatele analizei de regresie Cox-hazard.

OS
VariabilHR (95% CI)valoarea p
Starea mutațională KRAS și sidednessColon drept/KRAS mutantRef
Colon drept/KRAS WT0,98 (0,26 ÷ 3,62)0,98
Colon stâng/KRAS mutant1,35 (0,59 ÷ 3,06)0,46
Colon stâng/KRAS WT0,87 (0,32 ÷ 2,31)0,78
PFS
Colon drept/KRAS mutantRef
Colon drept/KRAS WT1,23 (0,33 ÷ 4,65)0,75
Colon stâng/KRAS mutant1,75 (0,57 ÷ 0,72)0,21
Colon stâng/KRAS WT2,58 (0,96 ÷ 6,92)0,05

Deschide într-o fereastră separată

Valorile aldine denotă semnificație statistică la nivelul p < 0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g009.jpg

Figura 9

Mediana PFS pentru colonul drept mutant a fost de 18,8 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 9,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 12,1 luni, colonul stâng de tip sălbatic a fost de 9,8 luni (A) . OS median pentru colonul drept mutant a fost de 22,5 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 20,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 21,7 luni, pentru colonul stâng de tip sălbatic a fost de 21,4 luni (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Toxicitate

Toate AE raportate în acest studiu sunt prezentate înTabelul 4.

Tabelul 4

Evenimente adverse.

EvenimenteNu. (%)
hematologic
leucopenie6 (15%)
Anemie5 (12,5%)
Trombocitopenie3 (7,5%)
Non-hematologic
Greață și vărsături9 (22,5%)
Durerea de poziție4 (10%)
Oboseală4 (10%)
Eritem3 (7,5%)
Neuropatia senzorială periferică2 (5%)
Tensiune arterială crescută2 (5%)
Epistaxis2 (5%)
Disconfort gastro-intestinal2 (5%)
Durere legată de putere2 (5%)

Deschide într-o fereastră separată

Regimul Bevacizumab-FOLFOX4 a fost substanțial bine tolerat: doar un pacient a întrerupt această schemă terapeutică pentru neuropatia senzorială, continuând tratamentul cu bevacizumab și fluorouracil/acid folinic. În ciuda acestei suspendări premature de perfuzii cu oxaliplatină, el a obținut un răspuns bun la tratament.

Principalele reacții adverse non-hematologice au fost greața și vărsăturile, care au apărut la nouă pacienți. Alte reacții adverse au fost oboseală (patru cazuri), neuropatie senzorială periferică (trei cazuri), hipertensiune arterială (două cazuri), epistaxis (două cazuri) și disconfort gastro-intestinal (două cazuri). În ceea ce privește reacțiile adverse hematologice, s-au observat leucopenie în șase cazuri (trei pacienți au necesitat factor de stimulare a coloniilor de granulocite), anemie (5 cazuri) și trombocitopenie (trei cazuri). Cu toate acestea, niciunul dintre AE enumerate nu a condus la o întrerupere a tratamentului.

Adăugarea de DEHY nu a dus la efecte adverse suplimentare privind toxicitatea legată de chimioterapie. Principalul EA legat de DEHY a fost durerea de poziție ușoară în timpul sesiunilor de tratament, care a apărut la patru pacienți. Eritem în zona țintă a DEHY a fost observat la trei pacienți; durerea legată de putere a apărut în două cazuri în timpul primei ședințe și rezolvată prin ajustarea puterii.

Niciun pacient nu a necesitat o întrerupere semnificativă a tratamentului din cauza complicațiilor tratamentului și nici fenomene de rezistență la DEHY nu au fost observate vreodată datorită administrării ușoare săptămânale, al cărei scop specific a fost catalizarea vasodilatației și o absorbție majoră a medicamentului la locul țintă. În lumina rezultatelor noastre, putem afirma că nu a fost observată și raportată nicio toxicitate majoră de către pacienți.

Mergi la:

Discuţie

În literatură, mai multe rapoarte demonstrează că adăugarea de bevacizumab la chimioterapie îmbunătățește OS și/sau PFS la pacienții afectați de mCRC netratat. După cum au raportat Kabbinavar și colab., în studiile randomizate de fază II, mCRC tratat cu bevacizumab și 5-FU/LV a obținut o îmbunătățire a OS față de același regim fără bevacizumab ( 8 , 10 , 11 ). Hurwitz H. şi colab. a efectuat un studiu de fază III care a comparat irinotecan, fluorouracil în bolus și leucovorin (IFL) cu și fără bevacizumab, demonstrând o creștere a mOS în grupul cu bevacizumab ( 9). Mai mult, combinația de bevacizumab cu FOLFOX-4 sau XELOX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a mPFS în comparație cu acei pacienți tratați numai cu chimioterapie (rația de risc [HR], 0,83; 97,5% CI, 0,72 la 0,95; p = 0,0023) , în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistic în mOS (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76 până la 1,03; p = 0,077) (trial NO16966) ( 12 ). Ultimul studiu de fază III raportat este unul dintre studiile clinice înregistrate cu bevacizumab în prima sa formulă comercială Avastin ®, care a contribuit la aprobarea finală a medicamentului pentru terapie. Pentru obiectivele noastre, rezultatele critice ale acestui studiu au reprezentat grupul de comparație corect și imediat, lipsind în studiul nostru un grup de pacienți de control intern randomizat la același tratament de chimioterapie fără DEHY.

Bevacizumab leagă VEGF, promotorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, împiedicând legarea acestuia de receptorii specifici, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Prin urmare, bevacizumab blochează activitatea biologică a VEGF, inversează vascularizarea tumorilor, normalizează vascularizarea tumorală reziduală și inhibă formarea de noi vascularizații, prevenind astfel creșterea tumorii ( 80 ).

Structura sa tridimensională complexă are o greutate moleculară de 149 kDa; biodisponibilitatea sa este de 100% numai prin administrare intravenoasă, iar timpul său de înjumătățire de aproximativ 20 de zile (interval: 11–50 de zile) este compatibil cu frecvența chimioterapiei standard în CCRm, precum și pentru alte scheme chimioterapeutice în diferite tumori. Acest timp de înjumătățire favorabil se datorează profilurilor sale metabolice și de eliminare, care sunt comparabile cu IgG native, incapabile să lege VEGF. Este atacat inițial de enzimele proteolitice peste tot în organism, inclusiv celulele endoteliale și nu este eliminat în principal prin ficat sau rinichi, deoarece legătura IgG cu receptorul FcRn îi protejează de eliminare, conferind un timp de înjumătățire terminal lung. Valoarea clearance-ului bevacizumab de 0,231 l/die completează profilul său farmacocinetic, rezumând acel timp de înjumătățire inițial de 1.

În cadrul acestui concurs, terapia combinată bevacizumab plus DEHY își găsește un domeniu fertil de aplicare în clinici.

Strategiile de combinație antitumorale mai recente s-au dovedit a fi utile pentru a crește activitatea și eficacitatea clinică a bevacizumabului. În special, inhibitorii HIF-1 având activitate limitată ca agenți unici, s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea bevacizumabului prin contrastarea hipoxiei intratumorale pe care o induce prin creșterea genei dependente de HIF-1 în țesutul țintă. Modelele experimentale care testează bevacizumab în combinație cu inhibitorul HIF-1 topotecan au demonstrat că această asociere generează o inhibare profundă a activității transcripționale HIF-1, o inhibare mai semnificativă a proliferării decât bevacizumab singur și inducerea apoptozei pe care bevacizumab singur nu o poate induce. . În așteptarea unor rezultate suplimentare despre această strategie de combinație farmacologică, inhibarea expresiei HIF-1 poate fi atinsă fizic, datorită hipertermiei.

HT are un efect anti-cancer prin intermediul multiplelor mecanisme directe și indirecte, inclusiv inhibarea angiogenezei. HT poate explica această acțiune prin deteriorarea directă a celulelor endoteliale, vasodilatația care sporește reoxigenarea tumorii și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).). Aceste mecanisme reduc hipoxia tumorală și, ulterior, expresia HIF-1 care joacă un rol central în reglarea angiogenezei și a metabolismului celular. Mai exact, HIF-1 este un factor de transcripție care declanșează expresia VEGF, cel mai puternic factor angiogenic și deplasează celulele către glicoliză, scăzând rata consumului de oxigen. Prin combinarea celor doi agenți, bevacizumab și HT, sinergismul de acțiune, scopul pe care îl împărtășesc și posibilitatea de a organiza administrări ulterioare cu un ciclu intermediar suplimentar de HT poate prelungi probabil și mai mult timpul de înjumătățire terminal al bevacizumab, astfel încât o acumulare majoră și sigură de medicamentul datorat vasodilatației HT poate apărea în districtul țintă. Mai mult, HT este capabilă să contrasteze expresia genei HIF-1 indusă de bevacizumab, conducând la un echilibru negativ stabil al acestui marker tumoral.

Acestea sunt probabil ipoteze pentru a explica mPFS mai lung decât controlul istoric (procesul NO16966) în populația noastră și ar putea, de asemenea, prezice date chiar mai bune despre mOS decât tratamentul standard de dovedit.

Din câte cunoștințele noastre, niciun autori nu a investigat posibilele avantaje clinice care decurg din combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 cu DEHY în mCC netratat. Într-un studiu pilot anterior, am evaluat bevacizumab-chimioterapia combinată cu DEHY la pacienții multi-tratați afectați de cancer colorectal, mamar și ovarian.

Datele noastre au demonstrat că DEHY poate îmbunătăți tratamentul pe bază de bevacizumab, în ​​special îmbunătățirea răspunsului tumoral ( 78 ).

Pe baza posibilei interacțiuni biologice și clinice dintre efectele bevacizumab și DEHY, am efectuat un studiu pilot pentru a analiza eficacitatea bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY la pacienții cu mCC netratați.

Rezultatele noastre au arătat că această combinație a determinat un control ridicat al bolii. Mai detaliat, am obținut un DCR de 95 și 89,5% la punctul de timp-1 și, respectiv, punctul de timp-2. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Celălalt rezultat important a fost absența toxicității majore legate de DEHY.

Un alt rezultat al analizei noastre statistice Cox a fost descoperirea că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic KRAS au un risc dublu de a avea o PFS mai scurtă.

Prin urmare, studiul nostru sugerează că adăugarea DEHY la regimul de bevacizumab-FOLFOX-4 îmbunătățește eficacitatea tratamentului standard de aur, așa cum sa studiat în studiul clinic NO16966, printr-un control ridicat al bolii și un mPFS mai lung (raportul nostru: 12,1 luni vs istoric control: 9,4 luni) fără evenimente adverse suplimentare sau toxicitate legată de chimioterapie. Al doilea parametru clinic pe care l-am evaluat, DCR, nu poate fi comparat direct cu rata de răspuns (RR) în NO16966, unde nu a existat o referință specifică la timpi în cursul evaluărilor clinice. Am ales să studiem DCR ca o continuare firească a studiului nostru pilot anterior, în care am observat prin DCR boli stabilizate foarte promițătoare și răspunsuri obiective.

Deși NO16966 reprezintă o comparație istorică, rezultatele noastre susțin validitatea acestui studiu, deoarece caracteristicile inițiale ale pacienților din populația înscrisă, criteriile de includere și excludere și regimul de chimioterapie administrat sunt comparabile cu controlul istoric.

Mai mult decât atât, principalele limitări ale studiului nostru, dimensiunea mică a eșantionului și absența comparației cu un grup de control intern, nu ne-au permis să analizăm în mod adecvat mOS care, în raport cu datele mPFS, s-ar putea dovedi a fi mai lung decât tratamentul standard. .

În ciuda acestor aspecte, am reușit să ne concentrăm pe o populație omogenă de pacienți, iar rezultatele noastre reprezintă primele date clinice privind beneficiul potențial al DEHY în plus față de chimioterapia pe bază de bevacizumab. De asemenea, am demonstrat siguranța acestui tip de tratament combinat datorită utilizării specifice diferite a DEHY ca agent catalizator al vasodilatației și al absorbției medicamentului.

Mergi la:

Concluzie

Bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer de colon au demonstrat atât tolerabilitate, cât și eficacitate. Datele farmacocinetice ale bevacizumabului se vor împleti cu capacitatea DEHY de a reține medicamentele în zonele de tratament selectate, astfel încât eliminarea medicamentului să sufere o întârziere compatibilă cu rezultatele noastre ale principalelor obiective clinice. Mai mult, efectele lor opuse asupra expresiei HIF-1 joacă un rol cheie în controlul progresiei bolii și reprezintă un nou domeniu de cercetare în oncologie. Acest regim, așa cum a fost adoptat în studiul nostru, a demonstrat, de asemenea, că DEHY în combinație cu schemele de chimioterapie nu are toxicitate relevantă, este sigur și primește o conformitate acceptabilă de către pacienți. Un studiu randomizat va fi necesar în viitorul apropiat pentru a confirma în continuare aceste date.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Mergi la:

Declarație de etică

Hipertermia este recunoscută și rambursată de strategia terapeutică a Sistemului de Sănătate Italian în asociere cu chimioterapie sau radioterapie în tratamentul tumorilor, fiind identificată de Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizuirea a Noua, Modificarea Clinică (ICD-9-CM) cu codul 9985. În consecință , acest tratament nu are nevoie de un studiu clinic, ci doar de consimțământul informat semnat. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, GRa, CL și CG. Metodologie, SDS. Software, SDS, MP. Validare, FM. Analiză formală, MA. Ancheta, PM. Resurse, GL, CG. Redactare — pregătire originală a schiței, CL, ML. Scriere — revizuire și editare, ML. Vizualizare, AP, GRu, CF. Supraveghere, GRA, CG. Administrare proiect, GRa, CL. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii nu au nicio afiliere relevantă sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD. Statistica cancerului, 2019 . CA Cancer J Clin (2019) 69 :7–34. 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Gadaleta CD, Ranieri G. Chemoembolizarea trans-arterială ca terapie pentru tumorile hepatice: Noi dezvoltări clinice și sugestii pentru combinație cu inhibitori ai angiogenezei . Crit Rev Oncol (2011) 80 :40–53. 10.1016/j.critrevonc.2010.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee WS, Yun SH, Chun HK, Lee WY, Yun HR, Kim J și colab.. Rezecția pulmonară pentru metastaze din cancerul colorectal: factori de prognostic și supraviețuire . Int J Colorectal Dis (2007) 22 :699–704. 10.1007/s00384-006-0218-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G și colab.. Către un consens pan-european privind tratamentul pacienților cu metastaze hepatice colorectale . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2006) 42 :2212–21. 10.1016/j.ejca.2006.04.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Rezecția ficatului pentru cancerul colorectal metastatic la vârsta chimioterapiei neoadjuvante și bevacizumab . Clin Colorectal Cancer (2006) 6 :202–7. 10.3816/CCC.2006.n.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG și colab.. Rezecția ficatului pentru metastaze colorectale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (1997) 15 :938–46. 10.1200/jco.1997.15.3.938 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Foster JH. Tratamentul bolii metastatice a ficatului: punctul de vedere al unui sceptic . Semin Liver Dis (1984) 4 :170–9. 10.1055/s-2008-1040656 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G și colab.. Faza II, studiu randomizat care compară bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) cu FU/LV numai la pacienții cu metastază cancer colorectal . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2003) 21 :60–5. 10.1200/jco.2003.10.066 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W și colab.. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic . New Engl J Med (2004) 350 :2335–42. 10.1056/NEJMoa032691 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Analiza combinată a eficacității: adăugarea de bevacizumab la fluorouracil/leucovorin îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3706–12. 10.1200/jco.2005.00.232 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR și colab.. Adăugarea de bevacizumab la fluorouracil în bolus și leucovorin în cancerul colorectal metastatic de primă linie: rezultatele unui studiu randomizat de fază II . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3697–705. 10.1200/jco.2005.05.112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R și colab.. Bevacizumab în combinație cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ca terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de fază III . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2008) 26 :2013–9. 10.1200/jco.2007.14.9930 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C și colab.. Studiu de fază III cu fluorouracil infuzat, leucovorin, oxaliplatin și irinotecan (FOLFOXIRI) în comparație cu fluorouracil perfuzional, leucovorin și irinotecan ( FOLFIRI) ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2007) 25 :1670–6. 10.1200/jco.2006.09.0928 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, și colab.. FOLFOXIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan) vs FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil și irinotecan) ca Tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic (MCC): un studiu multicentric randomizat de fază III de la Hellenic Oncology Research Group (HORG) . Br J Cancer (2006) 94 :798–805. 10.1038/sj.bjc.6603011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al.. Regorafenib monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): o fază 3 internațională, multicentrică, randomizată, controlată cu placebo proces . Lancet (Londra Anglia) (2013) 381 :303–12. 10.1016/s0140-6736(12)61900-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N și colab.. Studiu randomizat al TAS-102 pentru cancerul colorectal metastatic refractar . New Engl J Med (2015) 372 :1909–19. 10.1056/NEJMoa1414325 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Farquharson AL, Pranesh N, Witham G, Swindell R, Taylor MB, Renehan AG și colab.. Un studiu de fază II care evaluează utilizarea concomitentă a mitomicinei C și a capecitabinei la pacienții cu pseudomixom peritoneal avansat nerezecabil . Br J Cancer (2008) 99 :591–6. 10.1038/sj.bjc.6604522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. Biologia VEGF și receptorii săi . Nat Med (2003) 9 :669–76. 10.1038/nm0603-669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Divella R, Daniele A, DE Luca R, Simone M, Naglieri E, Savino E și colab.. Nivelurile circulante ale VEGF și CXCL1 sunt predictive ale organotropisminei metastatice la pacienții cu cancer colorectal . Anticancer Res (2017) 37 :4867–71. 10.21873/anticanres.11895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic . Curr Med Chem (2006) 13 :1845–57. 10.2174/092986706777585059 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Ranieri G, Coviello M, Chiriatti A, Stea B, Montemurro S, Quaranta M și colab.. Evaluarea factorului de creștere a endoteliului vascular în diferite fracții sanguine ale pacienților cu cancer gastrointestinal și controale sănătoase . Oncol Rep (2004) 11 :435–9. 10.3892/or.11.2.435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Ranieri G, Coviello M, Patruno R, Valerio P, Martino D, Milella P și colab.. Concentrațiile factorului de creștere endotelial vascular în trombocitele activate cu plasmă bogate (P-APR) ale controalelor sănătoase și pacienților cu cancer colorectal . Oncol Rep (2004) 12 :817–20. 10.3892/or.12.4.817 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discovery (2004) 3 :391–400. 10.1038/nrd1381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Rapisarda A, Hollingshead M, Uranchimeg B, Bonomi CA, Borgel SD, Carter JP și colab.. Activitate antitumorală crescută a bevacizumab în combinație cu inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie . Mol Cancer Ther (2009) 8 :1867–77. 10.1158/1535-7163.mct-09-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Marisi G, Ulivi P, Scarpi E, Passardi A, Frassineti GL, Valgiusti M, et al.. HIF-1 alpha expression as a predictor of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol (2015) 33 :601–1. 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.601 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R și colab.. Faza I de siguranță și studiu farmacocinetic al factorului de creștere endotelial anti-vascular uman recombinant la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19 :843–50. 10.1200/jco.2001.19.3.843 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, et al.. Ablația termică a metastazelor hepatice colorectale: o lucrare de poziție a unui grup internațional de experți în ablație, întâlnirea The Interventional Oncology Sans Frontieres 2013 . Eur Radiol (2015) 25 :3438–54. 10.1007/s00330-015-3779-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Solbiati L, Ahmed M, Cova L, Ierace T, Brioschi M, Goldberg SN. Metastaze colorectale hepatice mici tratate cu ablație percutanată cu radiofrecvență: rata de răspuns local și supraviețuire pe termen lung, cu o urmărire de până la 10 ani . Radiologie (2012) 265 :958–68. 10.1148/radiol.12111851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Shady W, Petre EN, Gonen M, Erinjeri JP, Brown KT, Covey AM și colab.. Ablația percutanată cu radiofrecvență a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: factori care afectează rezultatele – O experiență de 10 ani la un singur centru . Radiologie (2016) 278 :601–11. 10.1148/radiol.2015142489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Hur H, Ko YT, Min BS, Kim KS, Choi JS, Sohn SK și colab.. Studiu comparativ al rezecției și ablației cu radiofrecvență în tratamentul metastazelor hepatice colorectale solitare . Am J Surg (2009) 197 :728–36. 10.1016/j.amjsurg.2008.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS și colab.. Supraviețuirea după rezecția ficatului în cancerul colorectal metastatic: revizuire și meta-analiză a factorilor de prognostic . Clin Epidemiol (2012) 4 :283–301. 10.2147/clep.s34285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR și colab.. Recidivă și rezultate după rezecția hepatică, ablația cu radiofrecvență și rezecția/ablația combinată pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg (2004) 239 :818–25; discuţia 825-817. 10.1097/01.sla.0000128305.90650.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Scheffer HJ, Vroomen LG, Nielsen K, van Tilborg AA, Comans EF, van Kuijk C și colab.. Boala metastatică a ficatului colorectal: eficacitatea electroporării ireversibile – un studiu clinic de fază II cu un singur braț (trial COLDFIRE-2) . BMC Cancer (2015) 15 :772. 10.1186/s12885-015-1736-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Cramarossa A, et al.. Terapia în un singur pas – fezabilitatea și siguranța chemoembolizării transarteriale simultane și ablației cu radiofrecvență pentru malignități hepatice . Vivo (Atena, Grecia) (2009) 23 :813–20. [ PubMed ] [