Rezultatele căutări pentru: col uterin

Deteriorarea stării nutriționale a pacienților cu cancer de col uterin avansat în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă.

Sánchez M și colab. J Hum Nutr Diet. 2019.

Abstract

CONTEXT: În Mexic, 80% dintre femeile cu cancer de col uterin sunt diagnosticate în stadii avansate local și sunt tratate cu chimioradioterapie concomitentă.Modalitatea de tratament și starea catabolică conferă un risc nutrițional. Studiul de față a urmărit să evalueze amănunțit starea nutrițională și schimbarea compoziției corporale a pacienților cu cancer de col uterin (LACC) local avansat pe parcursul tratamentului.

METODE: Un studiu de observație prospectiv, realizat la Institutul Național de Cancer Mexic, a cuprins 55 de pacienți LACC. Starea nutrițională a fost evaluată înainte, în timpul și după tratament, folosind măsurători antropometrice, dietetice și biochimice. Compoziția corpului a fost analizată folosind imagini tomografice calculate obținute la momentul diagnosticării și la aproximativ 4 luni după finalizarea tratamentului. Rezultatele clinice au fost asociate cu modificările compoziției corpului.

REZULTATE: La momentul diagnosticării, niciun pacient nu a fost subnutrit din punct de vedere clinic, deși 33,3% au prezentat sarcopenie și majoritatea erau supraponderali; la sfârșitul tratamentului, 69% au devenit subnutriți clinic și 58% au fost sarcopenice. Pierderea medie în greutate a fost de 7,4 kg (P = 0,001).Adecvarea aportului de energie a fost redusă la 54%, obținută în principal din carbohidrați. Până în săptămâna 9, 62,8% dintre pacienți au devenit anemici și 34,5% au avut un nivel scăzut de albumină. Analiza compoziției corporale a arătat că pacienții și-au pierdut atât țesutul muscular cât și cel adipos, deși 27% dintre pacienți au fost epuizați muscular la sfârșitul tratamentului. Pacienții care au pierdut ≥10% mușchi scheletici au prezentat o recurență tumorală mai mare (raportul de pericol = 2.957, P = 0.006) și o tendință spre diminuarea supraviețuirii globale (raportul de risc = 2.572, nu este semnificativ).

CONCLUZII: Starea nutrițională a pacienților cu cancer de col uterin se deteriorează în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă și, cel mai important, pierderea musculară are impact asupra rezultatului clinic al pacienților.

© 2019 British Dietetic Association Ltd.

PMID

30938007 [- în proces]

Eficacitatea suplimentării omega-3 pe starea nutrițională, mușchii scheletului și toxicitatea chimioradioterapiei la pacienții cu cancer de col uterin: Un studiu clinic randomizat, triplu orb, realizat într-o țară cu venituri medii.

Aredes MA și colab. Nutriție. 2019.

Abstract

OBIECTIVE: S -a demonstrat că suplimentarea cu acizi grasi omega ω-3 favorizează păstrarea greutății corporale și a mușchiului scheletului. Scopul acestui studiu a fost evaluarea eficacității suplimentării cu omega ω-3 pe starea nutrițională, cantitatea și calitatea mușchilor scheletici și toxicitatea pentru tratamentul femeilor cu cancer de col uterin.

METODE: Acesta a fost un studiu clinic randomizat, triplu orb, controlat cu placebo la femeile diagnosticate cu cancer de col uterin care au suferit chimiradioterapie între martie 2016 și august 2017. Grupul de intervenție a primit patru capsule cu ω-3 (2,5 g / d) și grupul de control (CG) a primit același număr de capsule cu aspect identic cu ulei de măsline, timp de 45 de zile. Starea nutrițională a fost măsurată prin antropometrie și evaluare globală subiectivă generată de pacient.Compoziția corpului a fost evaluată prin tomografie computerizată. Indicele mușchiului scheletului a fost calculat folosind intervalul de la 29 la +150 HU. Pentru calitatea mușchilor scheletici, aria cuprinsă între -29 și +29 HU a fost denumită indice de mușchi scheletici cu radiodensitate scăzută și intervalul între +30 și +150 HU indice de mușchi scheletici cu înaltă radiodensitate, reprezentând zona mușchiului scheletal cu intramuscular mare sau scăzut infiltrarea grasimilor, respectiv.

REZULTATE: Populația studiată a cuprins 40 de pacienți, cu o vârstă medie de 44,53 ± 8,73. Grupul de intervenție a menținut greutatea corporală și a arătat o îmbunătățire a scorului de evaluare globală subiectivă generată de pacient. O reducere semnificativă a indicelui mușchiului scheletului a fost observată la ambele grupuri. Cu toate acestea, în ceea ce privește calitatea mușchilor scheletici, pacienții din grupul de intervenție au păstrat indice de mușchi scheletici cu o radiodensitate scăzută și înaltă, în timp ce cei din grupul de control au avut un indice de mușchi scheletici cu o radiodensitate scăzută și au redus semnificativ indice de mușchi scheletici cu radiatii mari. infiltrare ridicată a grăsimilor intramusculare numai în grupul de control. Incidența toxicității chimioterapice a fost semnificativ mai mică la grupul de intervenție.

CONCLUZII: Rezultatele sugerează că suplimentarea cu acizi grasi ω-3 este eficientă în menținerea stării nutriționale, a calității musculare scheletice și a simptomelor reduse ale chimioradioterapiei în rândul femeilor cu cancer de col uterin.

Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III

Abstract

fundal

Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu cele mai mari rate de morbiditate și mortalitate raportate în țările în curs de dezvoltare. Hipertermia ca chimio-radiosensibilizator a demonstrat că îmbunătățește rezultatele tratamentului. Aceasta este o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul cancerului de col uterin pozitiv și HIV pacienții aflați într-un cadru cu resurse reduse.

metode

Acest studiu  continuu randomizat de faza III, efectuat la un spital de stat din Johannesburg, Africa de Sud, a fost înregistrat la comitetul de etică corespunzător. După semnarea unui consimțământ informat, participanții cu fazele FIGO IIB până la IIIB carcinomul cu celule scuamoase ale colului uterin au fost randomizați pentru a primi chimioradioterapie cu / fără mEHT folosind un instrument sigur online de eșantionare aleatoriu (strat: statut HIV) pentru vârstă și stadiu. Medicii raportori au fost orbi de alocarea tratamentului. Au fost incluși participanți HIV pozitivi la tratamentul antiretroviral sau cu un număr de CD4> 200cell / µL.

mEHT a fost administrat 2 / săptămânal imediat înainte de radiația externă a fasciculului. Punctul final principal este controlul local al bolii (LDC), iar punctele finale secundare sunt toxicitatea; analiza calității vieții; și supraviețuire de doi ani. Raportăm despre LDC de șase luni, incluzând nodurile vizualizate în câmpul de radiații pe 18 PET-CT F-FDG (cenzurat pentru supraviețuire de șase luni) și supraviețuire fără boală locală (LDFS) (bazată pe intenția de a trata). Stare de încercare: Recrutare închisă (ClinicalTrials.gov: NCT03332069 ).

Rezultate

271 de participanți au fost recrutați între ianuarie 2014 și noiembrie 2017, dintre care 210 au fost randomizați pentru proces și 202 au fost disponibili pentru analiză la șase luni post-tratament (mEHT: n = 101; Control: n = 101). 

LDFS supraviețuire fără boală locală  de șase luni a fost mai mare în grupul mEHT (n = 39 [38,6%]), decât în ​​grupul de control (n = 20 [19,8%]); p = 0 . 003 ).

LDC controlul local al bolii a fost, de asemenea, mai mare în grupul mEHT (n = 40 [45,5%]) decât în ​​grupul de control (n = 20 [24,1%]); p = 0. 003 ).

Concluzie

Rezultatele noastre arată că mEHT este eficient ca chimio-radiosensibilizator pentru cancerul de col uterin, chiar și la risc ridicat pentru pacienți și setări limitate la resurse.

Introducere

Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu 570 000 de cazuri noi și 311 000 de decese estimate să fi avut loc în 2018. Este al patrulea cancer cel mai frecvent și cancerul cu a patra cea mai mare rată a mortalității, în rândul femeilor. Rata mortalității cauzate de cancerul de col uterin este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 în țările dezvoltate și de aproximativ 18 la 100.000 în țările în curs de dezvoltare. [ 1 ]

Standardul actual de tratament de îngrijire pentru cancerul de col uterin avansat (LACC), care include Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), etapele IB2 până la IVA, este o combinație de chimioterapie (cel mai frecvent bazată pe platină) și radioterapie (RT). [ 2 ] Tratamentul cancerului de col uterin în țările în curs de dezvoltare este complicat de resurse limitate, stadiul tardiv al bolii la prezentare, [ 3 ] și prevalența ridicată a virusului imunodeficienței umane (HIV) și a sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA). Din 54 de țări africane, 28 nu au acces la tratamente de radioterapie.Dintre cei cu acces la RT, doar 20 au acces la brahiterapie (BT). [ 4 ] În cazul în care RT este disponibila, tehnicile de planificare și livrare sunt adesea sub-optime, multe țări mizând în continuare pe mașini cu consum redus de energie, cum ar fi Cobalt60. De obicei, nu există suficiente dispozitive sau personal care să se ocupe de sarcina ridicată a pacientului, ceea ce duce la perioade lungi de așteptare pentru tratament. [ 5 ] Lipsa suportului radiologic limitează disponibilitatea tehnicilor de planificare sofisticate care necesită tomografie computerizată (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică IRM). Setările cu resurse reduse se bazează, prin urmare, pe tehnici de planificare 2D mai puțin consumatoare de forță de muncă care nu necesită imagini sofisticate pentru a gestiona sarcina volumelor mari de pacienți. În unitatea noastră, pacienții au acces la BT, cu toate acestea, tehnicile de imagistică nu sunt de rutină disponibile pentru planificarea tratamentelor oncologice. Rezultatele tratamentului în țările cu venituri mici sau medii (LMIC) sunt semnificativ mai grave decât în ​​setările mai puțin limitate de resurse, cu un procent estimat de 87% din decesele cauzate de cancerul de col uterin în LMIC-uri în 2018. [ 6 ] Există o rată de informații asupra rezultatelor și a factorilor prognostici confuzi unici LMIC-urilor. [ 7 ] Protocoalele și măsurile de rezultate utilizate sunt adesea sub-optime în setările limitate la resurse și, prin urmare, nu sunt comparabile cu literatura internațională. De exemplu, în Uganda, au fost evaluați 316 de pacienți cu cancer de col uterin, iar autorii au raportat că pacienții HIV-pozitivi (42%) aveau mai mult de două ori un risc mai mare de deces decât pacienții cu HIV-negativi. Mai mult de două treimi din pacienții care au murit în primul an, au decedat în primele 6 luni post-tratament și doar 32% dintre HIV-negativi și 35% dintre pacienții cu HIV pozitivi au fost în viață la un an după tratament . Deși acest studiu nu a raportat controlul local, evidențiază ratele mari de mortalitate observate în setările cu resurse reduse. [ 8 ] Infecția cu HIV este asociată cu un risc mai mare de întreruperi ale tratamentului și de boală reziduală, [ 9 ] un risc mai mare de a nu completarea protocolului de chimioterapie prescris, [ 10 ] și rate mai scăzute de supraviețuire pentru pacienții cu cancer de col uterin. [ 11 ] Sarcina ridicată a cancerului de col uterin asupra sistemelor de sănătate publică deja încordate din Africa Sub-Sahariană necesită investigarea unor chimio-radiosensibilizatoare fezabile care să fie eficiente, chiar și în condiții atât de dificile.

Hipertermia (HT) este binecunoscută pentru efectele sale radiosensibilizante și beneficiile adăugării sale la RT pentru gestionarea LACC au fost descrise în două meta-analize.12 , 13 ] Hipertermia (HT) a fost investigată ca chimio sau radiosensibilizator în numeroase studii asupra cancerului de col uterin. [ 14 – 17 ] Există dovezi că HT poate fi deosebit de eficient în tratamentul cancerelor pozitive cu virusul papiloma uman (HPV), deoarece promovează degradarea proteinelor oncogene. [ 18 ] HT ca radiosensibilizator a arătat că îmbunătățește supraviețuirea și controlul local al bolilor (LDC) la pacienții cu LACC, [ 19 ] cu toate acestea cel puțin un studiu a raportat o toxicitate mai slabă, fără îmbunătățirea controlului local al bolii. [ 20 ]

Ca un chimio-sensibilizator HT a demonstrat rezultate îmbunătățite. și o toxicitate acceptabilă combinată cu agenți citotoxici pe bază de platină în gestionarea cancerului de col uterin rezidual sau recurent. [ 14 ] Studiile de faza I / II au arătat că chimioterapie plus HT pentru tratamentul LACC este tolera bine, fără o creștere semnificativă a toxicității legate de tratament, care rezultă din adăugarea de HT.21 , 22 ] Două studii de fază III au fost publicate după începerea recrutării pentru acest studiu. Unul a fost închis din timp din cauza recrutării lente. [ 23 ] Niciunul dintre studiile nu a raportat o creștere a toxicității, cu toate acestea ambele studii nu au raportat niciun beneficiu semnificativ pentru adăugarea de HT la chimioterapie. Un studiu a utilizat încălzirea prin radiație, [ 23 ] și un studiu a folosit un dispozitiv de încălzire capacitiv cu o putere de 800-1500W. [ 24 ] Cu toate acestea, au început două studii în faza III publicate după recrutarea pentru acest studiu, nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT la chimioradioterapie. [ 23 , 24 ]

Hipertermia radiativă utilizează antene externe pentru a induce un câmp electromagnetic folosind 70 până la 120 MHz, care este cuplat la pacient folosind un bolus de apă. Au fost dezvoltate sisteme complexe de planificare a IRM și sisteme de termometrie pentru a sprijini aceste tratamente, pentru a reduce formarea nedorită a punctului fierbinte și pentru a concentra energia asupra tumorii. Dispozitivele de încălzire capacitive utilizează doi electrozi pentru a produce un câmp electromagnetic prin cuplarea capacitivă cu corpul uman, rezultând încălzirea. Ambele tehnici sunt utilizate pe scară largă clinic. [ 25 ] Provocările cu încălzirea prin radiație includ costurile mai mari, complexitatea și setarea sofisticată necesară administrării tratamentelor. În comparație, dispozitivele de încălzire capacitive sunt mai accesibile [ 25 ] și prezintă un risc mai mic de formare a punctelor fierbinți. Dispozitivele de încălzire capacitive folosesc frecvent termometre intra-tumorale sau senzori de temperatură aplicați local pentru a confirma temperaturile, deși invazivitatea procedurilor prezintă anumite riscuri. Provocările asociate încălzirii capacitive implică încălzirea eficientă a tumorilor adânci prin straturi groase de țesut adipos (> 2cm).

Hipertermia se confruntă cu provocări cu acceptare și consecvență în rezultate. Szasz și colab. Au propus o tehnică HT în care radiofrecvența modulată cu cuplare capacitivă de 13,56 MHz este aplicată pe celulele tumorale țintite selectiv pe baza diferențelor de conductivitate și permisivitate a țesutului malign în comparație cu țesutul sănătos. [ 26 , 27 ] Această tehnică selectivă, cunoscută sub formă de electrohipertermie modulată (mEHT), combină efectele încălzirii și ale câmpului electric pentru a sensibiliza tumorile la tratamente. [ 28 ] Tumora, având proprietăți biofizice diferite la țesutul sănătos, stochează o încărcare, astfel încălzindu-se selectiv. Odată ce energia maximă a fost absorbită, excesul de energie trece prin tumoră. Aceasta poate fi, de asemenea, descrisă ca încălzire extracelulară, unde matricea extracelulară este încălzită cu impact minim asupra mediului intracelular. Prin urmare, dispozitivul utilizează energia (măsurată în Kilojoules) care este introdusă în sistem, mai degrabă decât temperatura, ca doză măsurată. Puterea de energie de la primul electrod este comparată cu energia primită de al doilea electrod. Folosind algoritmi, energia absorbită poate fi determinată [ 29 – 31 ] și temperatura tumorii este calculată. Prin urmare, această tehnică nu necesită sisteme de supraveghere termică sau intratumorală RMN datorită calculului în timp real a temperaturii de către dispozitiv pe baza dozei de energie.Confirmarea capacității de încălzire a mEHT a fost demonstrată.32 , 33 ] Tehnicile sunt de asemenea capabile să încălzească în siguranță tumorile, indiferent de adâncimea tumorii sau grosimea stratului adipos.30 ]

Hipertermia interferează cu sinteza proteinelor, [ 26 , 34 ] și inhibă sinteza și repararea ADN-ului și ARN-ului [ 34 , 35 ] prin inducerea agregării de proteine ​​în nucleu și modificări în focarele de reparație ale ADN-ului care inhibă procesele de reparație a pauzelor ADN-ului dublu. Acest lucru este sinergic pentru RT și pentru anumiți agenți citotoxici care provoacă pauze de ADN dublu-catenare. [ 36 ]

Hipoxia este un factor cauzal central pentru radio-rezistență. [ 37 ] Încălzirea tumorii are ca rezultat modificări în perfuzia și reoxigenarea sângelui. 38 ] Perfuzia îmbunătățită are ca rezultat o oxigenare îmbunătățită în țesutul țintă, ceea ce îmbunătățește efectele speciilor de oxigen reactiv induse de IR. [ 39 ]

Temperaturile crescute duc la un răspuns imun crescut la locul încălzit. [ 27 , 40 ] hipertermia HT are acțiuni directe asupra sistemului imunitar prin uciderea directă a celulelor mediate de căldură și acțiuni indirecte prin modularea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. [ 41 ]

Metoda de încălzire extracelulară utilizată de mEHT minimizează stresul asupra mediului intracelular, reducând riscul de termo-toleranță. Încălzirea matricei extracelulare cu mEHT cu frecvență joasă are doar un impact minor asupra mediului intracelular, iar acțiunea primară și încălzirea are loc în matricea extracelulară și la membrana celulară. [ 42 ] Conform cercetărilor efectuate de Andocs și colab , stresul celular indus prin mEHT rezultă generarea de semnale DAMP și aplicarea mEHT ar putea induce moartea locală a celulelor imunogene. [ 43 ]

MEHT a dovedit, de asemenea, că induce apoptoza [ 44 ] mai ușor decât HT. 45 ] Andocs și colab. absorbția de energie la nivelul membranei celulare are ca rezultat o distribuție de energie neomogenă provocând pagube care activează căile de semnalizare legate de moarte celulelor în timpul mEHT. [ 45 ]

mEHT a arătat beneficii și siguranță ca un chimio-sensibilizator pentru tratamentul cancerului de col uterin recidivant sau rezidual [ 17 ], iar creșterea temperaturii obținute la tumorile de col uterin cu mEHT este similară cu temperatura crescută raportată folosind alte metode HT. [ 46 ]

Locații în care tehnica a demonstrat siguranță include creierul, [ 47 ] capul și gâtul, [ 48 ] plămânul, [ 49 ] și pancreasul, [ 50 ]

Sistemul diferit de monitorizare a dozei și calculele de temperatură înseamnă că nu este necesară monitorizarea RMN. Această tehnică este simplă de utilizat în comparație cu alte tehnologii, ceea ce o face potrivită pentru investigarea ca chimio-radiosensibilizator într-un cadru cu resurse reduse.

În Africa de Sud, cancerul de col uterin este principala cauză de deces prin cancer la femeile cu un risc de viață de 1 din 44 de a dezvolta cancer de col uterin. [ 51 ] Conform UNAIDS, în 2017, au existat 36,9 milioane de persoane infectate cu HIV la nivel mondial cu aproximativ 7,1 milioane dintre acei oameni care trăiesc în Africa de Sud [ 52 ] Riscul de cancer de col uterin este semnificativ crescut la pacienții cu HIV, probabil rezultat al suprimării imunitare asociate cu HIV [ 53 ] și a riscului ulterior crescut de cronică Infecția cu HPV. [ 54 ] Acest lucru, combinat cu resurse constrânse, face din Africa de Sud un cadru deosebit de dificil în care să testeze chimio-radiosensibilizatorii.

Raportăm la o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul pacienților cu LACC cu resurse reduse stabilire, cu interes specific pentru efectele asupra subgrupului HIV-pozitiv. Șase luni de supraviețuire locală fără boală (LDFS) este, de asemenea, raportată pentru a da în considerare participanții care nu au supraviețuit șase luni după tratament. După cunoștința noastră, acesta este primul studiu randomizat controlat în faza III (RCT) privind tratamentul cu trimodalitate a cancerului de col uterin folosind această formă de HT, primul studiu care aplică HT de două ori pe săptămână pentru LACC, primul studiu HT în Africa și prima etapă a studiului HT pentru a include pacienții HIV-pozitivi într-un cadru cu resurse reduse.

materiale si metode

Acesta este un singur centru, faza III, controlat la întâmplare (strat: statutul HIV; contabilizarea etapelor și a vârstei) proces de grup paralel, desfășurat la Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital (CMJAH), un spital public din Gauteng, Africa de Sud, de către radiație Departamentul de științe al Universității din Witwatersrand. Aprobarea de la Comitetul de etică al cercetării umane a fost obținută (M1704133) pe 5 iunie 2012. Conform cerințelor comisiei locale de etică, procesul a fost înregistrat în Registrul Național al Studiilor Clinice din Africa de Sud înainte de începerea recrutării (ID: 3012).Înregistrarea studiului ClinicalTrials.gov ( NCT03332069 ) a fost finalizată după începerea recrutării.Autorii confirmă faptul că toate studiile în curs și conexe pentru intervenție sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov.

Eligibilitate

Pacienții au fost recrutați de echipa multidisciplinară de specialiști în ginecologie și oncologie la CMJAH (ianuarie 2014 – decembrie 2017) după ce au fost supuși stadializării clinice în conformitate cu criteriile de stadializare FIGO, [ 55 ] prin radiografie toracică, ecografie și evaluare fizică. S-a obținut consimțământul scris scris, iar participanții au fost sesizați pentru investigații hematologice suplimentare (funcția hepatică; nivelul ureei și creatininei; număr complet de sânge; test de sarcină cu βHCG seric; test HIV; număr CD4 dacă este indicat) și tomografie cu emisie de pozitron / tomografie computerizată ( Scanare PET / CT) cu 18 F-Fluorodeoxyglucoză (FDG), ca parte a procesului de screening.

Criterii de eligibilitate

Carcinomul cu celule scuamoase sau adeno-scuamoase invazive primare, naiv de tratament, confirmat histologic; FIGO etapele IIB (cu invazia jumătății distale a parametrului), până la IIIB (stadializat clinic); Eligibil pentru CRT cu intenție radicală; > 18 ani vechime; Scorul Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) <2; Clearance-ul creatininei> 60 ml / min; Hemoglobină, număr de trombocite și număr absolut de neutrofile în intervalul normal; Pacienți HIV pozitivi la terapie antiretrovirală sau cu un număr de CD4> 200cell / μL; Capacitatea de a înțelege și disponibilitatea de a semna un document scris de consimțământ informat; Speranța de viață> 12 luni; Pacienții care au suferit RT de urgență sub formă de brahiterapie pentru hemostază înainte de înscriere au fost examinați și înscriși cu condiția să îndeplinească toate celelalte criterii de eligibilitate; Indicele de masă corporală (IMC) în limite normale; Speranța de viață mai mare de 12 luni; Au fost incluși participanți cu noduri para-aortice și alte noduri în afara câmpului de radiații vizualizate pe cele 18 scanări F-FDG PET / CT.

Criteriu de excludere

Hidronefroza bilaterală; Al doilea malign primar; Boala viscerală extra-pelvină vizualizată pe 18 F-FDG PET / CT; Fistula vezicovaginală sau fistula vezicorectală care a necesitat o modificare a protocoalelor de tratament; Testele anormale ale funcției hepatice; În prezent, gravidă sau alăptare; Histerectomie anterioară; Malignitate anterioară tratată în anii precedenți; Bolile cardiovasculare (cu excepția hipertensiunii arteriale controlate); Infecții acute sau care pot pune viața în pericol pentru viață sau boli care definesc SIDA, altele decât cancerul de col uterin; Dovada rezistenței la terapia antiretrovirală la pacienții HIV-pozitivi; O boală medicală sau psihiatrică care împiedică participantul să poată semna un consimțământ informat sau care afectează capacitatea participantului de a respecta prevederile protocolului; Carcinomul ciotului cervical; Contraindicații pentru mEHT (stimulatoare cardiace, implanturi metalice mari în zona de tratament, incapacitate de a simți temperatura în zona de tratament, incapacitate de a exprima sau vocala durere); Orice alte contraindicații pentru oricare dintre tratamentele prescrise.Vizualizarea ganglionilor para-aortici pe planificarea CT a fost, de asemenea, un criteriu de excludere, însă pacienții nu au fost planificați 3D.

Randomizare și mascare/orbire

Odată ce participanții au trecut toate evaluările de screening, datele participanților au fost colectate și capturate de coordonatorul de cercetare folosind REDCap (Research Electronic Data Capture), o aplicație online sigură, bazată pe web, găzduită de Universitatea din Witwatersrand. Software-ul stratificat REDCap on-line generat instrument de eșantionare aleatorie a fost utilizat pentru a randomiza participanții pentru a primi fie CRT singur (Control Group), fie combinat cu mEHT (mEHT Group); strat: starea HIV.Randomizarea a reprezentat vârsta (<30 ani; 30–50 ani;> 50 ani) și etapa FIGO (IIB; IIIA; IIIB).Participanții au fost informați într-o consultare privată de către coordonatorul de cercetare al grupului de tratament la verificarea tratamentului. Co-coordonatorul cercetării nu a fost implicat în tratament sau evaluări clinice. Dubla orbire a participanților nu a fost posibilă datorită provocărilor logistice, cum ar fi crearea unui „tratament placebo” pe dispozitivul mEHT în care participantul va simți căldură la suprafață, dar nu va fi tratat de fapt. Clinicienii care au examinat participanții în timpul urmăririi au fost orbi de alocarea tratamentului. Medicii care au raportat cele 18 imagini F-FDG PET / CT au fost orbi de alocarea tratamentului și nu au interacționat cu participanții, eliminând riscul de raportare părtinitoare.

Tratament

Chimiohipertermoterapie (CHT)

Conform protocolului instituțional, au fost planificate două doze de cisplatină (80 mg / m 2 ) administrate la 21 de zile distanță în timpul radiațiilor cu fascicul extern (EBRT), sub rezerva capacității pacientului de a primi cisplatină (clearance al creatininei> 60mL / min; număr de sânge complet acceptabil; rezultate; stare acceptabilă ECOG). Toți participanții care au fost tratați cu cisplatină au primit prehidratare cu soluție salină normală și electroliți, precum și antiemetice profilactice intravenos, conform protocolului instituțional.

Radioterapie

Pentru EBRT a fost necesar un nivel de hemoglobină (Hb) peste 10g / dL, iar participanții au fost transferați la nevoie. Toți participanții li s-a prescris RT sub formă de EBRT (50Gy în 25 fracții de 2Gy) și brahiterapie cu doză mare (HDR) brahiterapie (BT) (3 fracțiuni de 8Gy). Studiul EMBRACE II vizează o doză EQD2> 85Gy. Totuși, acest lucru nu este ușor realizabil fără o brahiterapie ghidată de imagine. [ 56 ] Societatea Europeană pentru Ghiduri oncologice medicale privind tratamentul cancerului de col uterin listează tratamentul optim ca 80–90 Gy la punctul A. [ 2 ] Am planificat o doză totală de RT echivalentă intenționată de 86Gy. . Planificarea standard pentru EBRT în unitatea noastră este planificarea 2D, și nu tehnicile de planificare mai intensă a forței de muncă care sunt standard de îngrijire la nivel internațional. Acest lucru se datorează capacității limitate de personal și resurselor disponibile pentru a trata volumul mare de pacienți cu oncologie ginecologică observate în fiecare an și din cauza lipsei de acces la tehnici imagistice, precum RMN-urile, în scopuri de planificare. Participanții la acest studiu au fost planificați folosind simularea virtuală și au fost plasate câmpuri standard, dar volumele nu au fost conturate, așa cum este standardul de îngrijire pentru cancerul de col uterin. EBRT a fost planificată folosind ghidarea CT și volumele au fost determinate folosind reperele osoase pentru a cuprinde întregul pelvis, inclusiv margini de 2cm de la peretele lateral pelvin lateral. Limita superioară a fost linia mediană a L5, iar limita inferioară a fost extinsă la 2 cm sub tumoră. Bordera/frontiera posterioară înglobează sacrul până la a treia vertebră sacrală, iar frontiera anterioară se extinde până la limita inferioară a simfizei pubiene. Pentru planificare s-au folosit patru tehnici de câmp de câmp și doza prescrisă a fost normalizată la 95%. Doza la noduri a fost aceeași cu cea a centrului, deoarece a fost o distribuție omogenă a dozei pe întregul câmp.Pentru tehnica celor patru câmpuri au fost utilizate acceleratoare liniare cu energie fotonică de 15MV sau 18MV (Siemens Pty, Ltd). 18 imagini F-FDG PET / CT au fost adăugări la protocoalele standard cu scopul exclusiv de a monitoriza răspunsul la boli, iar costurile studiilor imagistice au fost acoperite de un grant de cercetare. Cele 18 imagini F-FDG PET / CT nu au fost utilizate pentru a planifica tratamentele. Nodurile paraortice văzute pe imaginile PET / CT nu au fost, prin urmare, vizate cu EBRT. Deși câmpurile extinse pentru a include nodurile para-aortice scad semnificativ riscul de metastaze îndepărtate și de eșec para-aortic, efectele asupra supraviețuirii globale nu sunt încă confirmate [ 57 ], iar câmpurile extinse nu sunt standard într-un cadru limitat de resurse, cum este al nostru .

HDR BT a fost furnizat conform protocolului instituțional. Pacienții au primit echivalent 36Gy (EQD2 – doză echivalentă în fracțiuni 2Gy pentru un raport alfa-beta de 10), la punctul A prin intracavitate BT folosind aplicatoare vaginale standard tandem sau tandem-ovoid vaginale (sursa folosită: Iridium 192).Calculele bidimensionale s-au făcut pe baza radiografiilor ortogonale. Nu a fost permisă chimioterapia în zilele în care s-a administrat BT. Pentru brahiterapia a fost utilizată o tehnică 2D, din cauza lipsei disponibilității tehnicilor imagistice. Dacă tumora a fost limitată la vaginul superior, a fost utilizat un aplicator inel-tandem. În cazul în care tumora s-a extins inferior sub jumătatea superioară a vaginului, s-a utilizat un aplicator de tandem ovoid Joss-Flynn pentru a acoperi întreaga extensie a vaginului. Partea inferioară a vaginului a fost păstrată în limitele de toleranță rectală atunci când tratați cu un aplicator Joss-Flynn ovoid-tandem. Punctele standard de IRCU38 ale vezicii urinare și ale dozei rectale au fost calculate pentru BT. Tehnicile BT mai sofisticate necesită tehnici imagistice sofisticate care nu sunt disponibile în setări cu resurse reduse. Prima BT a fost planificată să fie administrată după 10-13 fracții de EBRT cu o săptămână între fiecare doză ulterioară de BT, cu scopul de a finaliza toate tratamentele de radiații în 52 de zile.

hipertermia

Hipertermia a fost livrată printr-un dispozitiv de încălzire capacitiv (model: EHY2000 +; producător: Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) care utilizează energie de radiofrecvență modulată de 13,56MHz. Puterea a fost aplicată folosind doi electrozi, unul fixat în pat și unul într-un braț reglabil așezat peste zona de tratament. 58 ] Un aplicator cu diametru de 30 cm cu electrod a fost utilizat pentru a acoperi cât mai mult din câmpul pelvin. Participanții randomizați în grupul mEHT au primit două tratamente mEHT (pe săptămână la 42,5 ºC timp de minim 55 minute, plus CRT prescris. Un protocol de încălzire gradat a fost utilizat începând cu o putere de 60W și crescând la puterea planificată peste o perioadă de cinci minute. Puterea planificată pentru primul tratament a fost de 90 W, pentru cel de-al doilea tratament, puterea planificată a fost de 110 W, iar al treilea și tratamentele ulterioare au fost planificate pentru 130 W. O doză medie de energie de 360 ​​KJ pe zece tratamente a fost planificată. tratamentele au fost administrate la cel puțin 48 de ore distanță pentru a reduce riscul de a dezvolta termo-toleranță și EBRT a fost administrat în termen de 30 de minute de la completarea mEHT. mEHT nu a fost administrat în aceeași zi cu BT sau cisplatin.

Urmare

Participanții au fost examinați, iar evenimentele adverse au fost documentate, săptămânal la tratament și la șase săptămâni, trei luni și șase luni post-tratament. Au fost efectuate teste periodice complete de sânge, renale și hepatice. Toxicitatea a fost clasificată în conformitate cu criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4 și toxicități mai slabe decât gradul 2 au fost raportate anchetatorilor. Perioada de urmărire de șase luni s-a extins din februarie 2014 până în august 2018, cu participantul final care a finalizat tratamentul în ianuarie 2018.

Măsuri finale

Rezultatul principal este LDC la șase luni post-tratament. Rezultatele secundare raportate în această lucrare includ analiza modelului de boală, toxicitatea timpurie și calitatea vieții. Deoarece participanții au fost tratați cu EBRT la întregul pelvis și HT la pelvis, am considerat întreaga regiune care se afla în câmpul de tratament, evaluând controlul local al bolii și nu numai răspunsul tumorii. Prin urmare, LDC a fost considerat un eșec dacă prezența bolii în câmpul radiațiilor a fost notată pe oricare dintre metodele de evaluare post-tratament (Boala persistentă). Aceeași metodă de evaluare este descrisă în protocoalele studiului multicentric (inclusiv centrul nostru) de către Consorțiul pentru SIDA Malignancy Consortium (AMC) care evaluează EBRT, HDR BT și cisplatin 2D planificat la pacienții care primesc ART (ClinicaTrials.Gov ID: NCT01590017 ). [ 59 ] Rezultatele privind LDC din acest studiu nu sunt încă disponibile. De asemenea, se raportează LDFS de șase luni, luând în considerare decesul ca posibil factor de risc.

Toți participanții au fost planificați să efectueze o scanare 18 / F-FDG PET / CT la șase luni după tratament pentru a evalua răspunsul local la boală și prezentarea modelelor de boală folosind criteriile PERCIST 1.0 (Răspuns Metabolic Complet [CMR] SUV <2.5; Răspuns Metabolic Parțial [ PMR]> Reducere cu 30% a SUV; Boală metabolică stabilă [SMD] <Reducere cu 30% a SUV; Creștere progresivă a bolii metabolice [PMD] în SUV). [ 60 ]. 13 participanți nu au putut să urmărească 18 scanări F-FDG PET / CT din cauza stării ECOG slabe sau a disfuncției renale și au fost evaluate prin aspirația cu ace fine (FNA) a nodurilor palpabile (n = 1), prin scanare CT (n = 3) și prin examen clinic / frotiu PAP (n = 9). Dovada bolii la oricare dintre metodele de evaluare a fost considerată ca o eșec al tratamentului. LDFS de șase luni a fost analizat conform intenției de a trata principiul și a fost considerat un eșec dacă a existat o moarte legată de boală sau un eșec al LDC. Raportăm asupra răspunsului tumoral determinat clinic prin examinare și asupra nivelului de acord între răspunsul tumorii determinat prin examen clinic și vizualizat pe 18 imagini F-FDG PET / CT. Toxicitatea timpurie și calitatea vieții sunt raportate separat. Sunt planificate alte documente privind toxicitatea târzie și supraviețuirea a doi ani.

Statistici

Mărimea eșantionului a fost calculată pe baza dimensiunilor probelor necesare pentru o comparație cu două probe a funcțiilor supraviețuitorilor la doi ani (puterea statistică de 90%). Am estimat o reducere preconizată a mortalității la doi ani de 50%, bazată pe supraviețuirea de 20% în grupul de control și 40% în grupul experimental. Semnificația statistică este definită ca o alfa cu două fețe <0,05 pentru un test de rang log, cu un raport constant Hazard de 0,5693. Inițial s-a prevăzut o rată de eșec de 15% a screeningului, cu toate acestea rata de eșec de screening a fost mai mare decât se aștepta (30%) și recrutarea a continuat până la numărul pre-determinat necesar de 200 de participanți eligibili.

Testul pătrat Chi Pearson și testele exacte ale lui Fisher au fost utilizate pentru a determina diferența de frecvențe între grupuri. Testul T a fost utilizat pentru a compara diferența de mijloace între grupuri.Regresia logistică a fost utilizată pentru a testa dacă factorii prognostici (brațul de tratament, numărul de doze de cisplatină; vârsta; timpul de tratament total; doza de RT; numărul de CD4; Indicele de masă corporală [IMC]; numărul de tratamente mEHT; doza de energie administrată), rezultate preconizate în mod semnificativ . Cei trei factori de stratificare au fost folosiți în modelul regresiei logistice multivariate.Două fețe p sunt raportate și valorile p <0,05 au fost considerate semnificative. Pentru a analiza datele, a fost utilizat programul STATA 13.0 Statistici (Stata Corporation, College Station, Texas, SUA).

Rezultate

Din 271 de participanți ecranizați în perioada ianuarie 2014 – noiembrie 2017, 210 au fost randomizați pentru proces ( Fig. 1 ). Cele mai frecvente motive pentru omiterea celui de-al doilea ciclu de cisplatină au fost disfuncția renală (mEHT: n = 19; Control: n = 11) și întârzierea administrării primului ciclu (mEHT: n = 10; Control: n = 7) , urmată de nerespectare, anemie, vărsături și deshidratare, sepsis, ECOG slab, imunosupresie și altele, inclusiv probleme de aprovizionare și tehnice. Motivele pentru toate eșecurile de screening pot fi găsite în S1 Fig . Prin stratificarea la stadiul tumorii, vârsta participantului și statutul HIV, numărul de participanți din fiecare grup a fost echilibrat. Patru participanți randomizați nu au ajuns pentru tratament și nu sunt disponibile alte date despre acești participanți. Au fost clasificate drept „pierdute pentru urmărire”. Caracteristicile pacientului, tumorii și ale tratamentului au fost echilibrate în ambele grupuri de tratament, fără o diferență semnificativă a mijloacelor sau a frecvențelor ( tabelul 1 ). Au fost 104 și 102 participanți tratați în grupurile de mEHT și, respectiv, de control. Patru participanți nu au putut fi evaluați pentru LDC la șase luni post-tratament (în îngrijire mare, cu perforație intestinală: n = 1; decedat la domiciliu și cauza decesului necunoscut: n = 1; prea rău pentru a călători: n = 2). 18 scanări FDG-PET / CT au fost efectuate la o medie de 186 de zile după finalizarea tuturor tratamentelor RT (interval 154–610 zile).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g001.jpg

Profil de încercare: diagrama fluxului de consort.

Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată; LDFS: Supraviețuirea gratuită a bolilor locale.

tabelul 1

Caracteristicile participantului și ale tratamentului.
PER TOTAL mEHT Control Valoarea P
n 206 104[50,5%] 102[49,5%]
Starea HIV Pozitiv 105 [51%] 51 [49%] 54 [53%] p = 575
Negativ 101 [49%] 53 [51%] 48 [47%]
FIGO Scenare IIB 75 [36%] 40 [38%] 35 [34%] p = 0 . 825
IIIA 2 [1%] 1 [1%] 1 [1%]
IIIB 129 [63%] 63 [61%] 66 [65%]
ECOG 0 10 [5%] 3 [3%] 7 [7%] p = 0 . 184
1 196 [95%] 101 [97%] 95 [93%]
Cursă african 191 [93%] 96 [92%] 95 [93%] p = 0 . 035
caucazian 5 [2%] 4 [4%] 1 [1%]
Alte 10 [5%] 4 [4%] 6 [6%]
Vârsta [ani] medie 48,6 48,0 49.2 p = 0 . 388
SD 10.49 10.77 10.22
Gamă 26-72 26-68 28-72
IMC medie 27.45 27.81 27.08 p = 0 . 431
SD 6,68 6,95 6.41
Gamă 15-49 15-49 15-41.7
Hb [g / dL] medie 10,95 10.96 10.94 P = 0 . 924
SD 2.26 2.13 2,39
Gamă 5.2-16.2 5.7-16.2 5.2-15.2
Numărul CD4 [celule / μL] la HIV pozitiv medie 550 576.5 524.9 P = 0 . 315
SD 261.76 251.57 270.97
Gamă 95-1524 148-1204 95-1524

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; HIV: virusul imunodeficienței umane; FIGO: Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică; ECOG: Grupul de Oncologie Cooperativă de Est; SD: abatere standard; IMC: indicele de masă corporală; Hb: Hemoglobină.

Caracteristicile tratamentului

Caracteristicile tratamentului sunt rezumate în tabelul 2. Participanților cu o scădere a clearance-ului creatininei la <60mL / min și la care au eșuat măsurile de îmbunătățire a clearance-ului creatininei sau al căror număr de CD4 a scăzut la <150 celule / uL, nu li s-a prescris cisplatina planificată. Media zilelor pentru completarea tuturor radiațiilor a fost de 41,79 zile (interval 0–97). Șase participanți la Grupul mEHT și patru participanți la Grupul de control au primit EBRT sub 50 Gy. Trei participanți au murit în timpul tratamentului (mEHT: n = 1; Control: n = 2), doi nu au ajuns pentru tratament și doi au fost mutați la îngrijiri paliative din cauza progresiei tratamentului. Trei participanți care au ratat trei fracțiuni sau mai puțin de EBRT au menționat dificultățile de transport ca fiind motivele. Nu au existat diferențe semnificative de toxicitate timpurie între cele două grupuri. Doza medie de cisplatină primită a fost de 1,3.Principalele motive pentru care nu a primit nicio cisplatină, o primă doză întârziată de cisplatină sau anularea celei de-a doua doze de cisplatină sunt disfuncția renală (27 de participanți la Grupul mEHT și 22 de participanți la Grupul de control) și anemia (n = 7 în ambele grupuri de tratament). Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.

tabel 2

Caracteristicile tratamentului.
PER TOTAL mEHT Control Valoarea P (testul t)
n 206 104[50,5%] 102[49,5%]
Doza totală de radiație medie 84.3Gy 84.7Gy 84Gy p = 0 . 624
SD 9,55 7.65 11.18
Gamă 2-86Gy 20-86Gy 2-86Gy
Radiația totală a fasciculului extern medie 48.2Gy 49.4Gy 48.0Gy p = 0 . 724
SD 8,47 7,74 9.19
Gamă 2-50Gy 20-86Gy 2-50Gy
Zile pentru completarea tuturor RT medie 41,79 41.46 42,13 P = 0 . 560
SD 8,16 5,88 9.98
Gamă 0–97 zile 12–65 zile 0–97 zile
Fără doze de Cisplatin medie 1.31 1,38 1.25 p = 0 . 179
SD 0.69 0.67 0,58
0 27 [13%] 11 [11%] 16 [16%]
1 88 [43%] 43 [41%] 45 [44%]
2 91 [44%] 50 [48%] 41 [40%]
medie 2,88 2,89 2,87 p = 0 . 778
SD 0,55 0,52 0,58
Fără fracții de brahiterapie 0 2 [1%] 1 [1%] 1 [1%]
1 2 [1%] 0 [0%] 2 [3%]
2 4 [2%] 3 [4%] 1 [1%]
3 198 [95%] 100 [95%] 98 [95%]
Fără doze de mEHT medie 9,09
SD 2,07
Gamă 1-10
Media administrată (KJ) medie 369.32KJ
SD 71.06
Gamă 237- 429KJ

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; SD: abatere standard; RT: Radioterapie; KJ: Kilojoules.

Controlul local al bolilor și supraviețuirea fara boala locala

În total, 202 de participanți au fost eligibili pentru analiza LDFS de șase luni (mEHT: n = 101; Control: n = 101), dintre care 171 de participanți (mEHT: n = 88 [87,1%]; Control: n = 83 [82.2%] ), erau în viață la șase luni post-tratament. Răspunsul metabolic complet (CMR) al tuturor bolilor locale din câmpul de radiații (LDC) la participanții care au supraviețuit la șase luni a fost asociat semnificativ cu administrarea mEHT cu un LDC observat la 40 [45,5%] dintre participanții la grupul mEHT comparativ cu 20 [ 24,1%] din grupul de control (Chi2 Pearson: p = 0 . 003 ). Într-un model de regresie logistică multivariată ajustat pentru starea HIV, stadiul și vârsta FIGO ( tabelul 3)), participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativă de a atinge un LDC decât participanții la Grupul de control (OR: 0,39, IC 95%: 0,20–0,77; p = 0,006). Vârsta a fost, de asemenea, un predictor al LDC (OR: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,040).

Tabelul 3

Rezultatul modelului de regresie logistică multivariată pentru a prezice LDC (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil Ratele cotei 
[OR]
P> | z | 95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ 0,39 0,006 .20-0.77
Starea HIV 0,91 0.781 0.45-1.83
Vârsta (ani) 1.04 0.040 1,00-1,08
Etapa (II sau III) 1.09 0,604 0.78-1.54

Abrevieri: HIV: virusul imunodeficienței umane

Intenția de a trata analiza a arătat o asociere semnificativă între supravietuirea fara boala locala LDFS de șase luni și administrarea de mEHT (LDFS șase luni în grupul mEHT: n = 39 [38,6%]; LDFS de șase luni în grupul de control: n = 20 [19,8%]; Pearson Chi2: p = 0 . 003 ). Un model de regresie logistică multivariată pentru LDFS de șase luni ( Tabelul 4 ) a arătat, de asemenea, că participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativ mai mare de a obține  LDFS de șase luni decât participanții la Grupul de control (OR: 0,36, IC 95%: 0,19–0,69; p = 0,002) și vârsta a fost, de asemenea, un predictor pentru LDFS de șase luni (SAU: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,031).

Tabelul 4

Rezultatul analizei de regresie logistică pentru a prezice LDFS de șase luni (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil Ratele cotei 
[OR]
P> | z | 95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ 0.36 0,002 0.19-.69
Starea HIV 0,91 0.788 0.45-1.83
Vârsta (ani) 1.04 0.031 1,00-1,08
Etapa (II sau III) 1.04 0.830 0.75-1.44

Când s-a analizat starea HIV, LDFS de șase luni a apărut în n = 27 [26,5%] dintre participanții HIV pozitivi (n = 102) și n = 32 [32%] dintre participanții negativi HIV (n = 100). Asocierea dintre statutul HIV și șase luni LDFS nu a fost semnificativă (Pearson Chi2: p = 0 . 338 ). Când sunt analizate de statutul HIV și grupul de tratament, LDFS de șase luni este mai mare la participanții HIV-pozitivi și -negativi tratați cu mEHT, cu cel mai mare LDFS de șase luni observat în grupul mEHT negativ HIV. Asocierea dintre mEHT și șase luni LDFS a fost semnificativa in participantii HIV-negativi (Pearson Chi2 p = 0 . 006 ), dar nu a fost semnificativa in participantii HIV-pozitivi (Pearson Chi2 p = 0 . 174 ).

Răspunsul tumoral

CMR a tumorii la 158 de participanți (grup mEHT: n = 85 [HIV-pozitiv: n = 40; HIV-negativ: n = 45]; Grup de control: n = 73 [HIV-pozitiv: n = 35; HIV- negativ: n = 38), care au fost eligibili pentru 18 scanări F-FDG PET / CT la 6 luni post-tratament au fost mai mari în grupul mEHT (n = 49 [57,6%]) decât în ​​grupul de control (n = 26 [ 35,6%]), cu o asociere semnificativă între răspunsurile metabolice și administrarea mEHT (Fischer exact: p = 0 . 005 ). Aceste rezultate sunt reprezentate grafic în Fig . 2 . Răspunsul metabolic complet a fost mai mare la participanții HIV-pozitivi (n = 40 [53,3%]), decât la participanții HIV-negativi (n = 35 [42,2%], dar această asociere nu a fost semnificativă (exact Fisher: p = 0340 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g002.jpg

Răspunsul tumoral vizibil la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament.

mEHT: tabelul exact de asociere Fischer între toate cele patru răspunsuri metabolice și mEHT: p = 0 . 005 * .

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

 

Într-o analiză a statutului HIV și a grupului de tratament, CMR a fost mai mare în grupul mEHT decât în ​​grupul de control atât la participanții HIV-pozitivi, cât și la cei negativi cu HIV. Asocierea dintre ratele CMR și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi (mEHT: n = 25 [56,5%]; Control: n = 10 [26,3%]; Fisher exact: p = 0,006), decât la HIV participanți pozitivi (mEHT: n = 24 [60,0%], control: n = 16 [45,7%]; exact Fisher: p = 0,196), așa cum se vede în Fig . 3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g003.jpg

Răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament și starea HIV.

Total participanți la fiecare subgrup: mEHT pozitiv HIV: n = 40; Control pozitiv HIV: n = 35; MEHT negativ HIV: n = 45; Control HIV-Negativ: n = 38. Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată.

Variabile prognostice

Analizele de regresie arată că vârsta, numărul de doze de cisplatină, timpul de tratament, doza de RT și numărul de CD4 nu au fost predictori semnificativi ai LDFS de șase luni în studiul nostru ( tabelul S1 ).

Pentru a evalua în continuare eficacitatea mEHT, am luat în considerare efectul IMC [ 31 ] ( S2 Fig ), doza energetică ( S3 Fig ) și numărul de tratamente mEHT asupra răspunsului tumoral. Analizele de regresie multivariate au arătat că aceste variabile nu erau un predictor de LDFS de șase luni ( tabelul S2 ).

Analiza modelului de boală

In grupul mEHT (n = 95), au existat 15 [37,5%] participanti cu boala extra-pelvine viscerale vizualizat pe post-tratament 18 F-FDG PET / CT (HIV pozitiv: 9 [23%] din 40 ; HIV negativ: n = 6 [13%] din 45). Grupul de control (n = 73) a avut 16 [45,7%] participanți cu boală viscerală extra-pelvină vizualizată (HIV pozitiv: 7 [20%] din 35; HIV negativ: n = 9 [24%] din 38). Cel mai frecvent site pentru metastazarea îndepărtată la șase luni a fost plămânul (n = 20), urmat de ficat (n = 12), os (n = 9); țesut moale (n = 1) și creier (n = 1). Zece participanți au avut mai multe site-uri de metastaze viscerale îndepărtate.

54 participanți (64%) din grupul mEHT și 54 de participanți (74%) din grupul de control au avut noduri în afara câmpului de radiație vizualizate pe pretratarea 18 scanări F-FDG PET / CT. Locația nodurilor vizualizate pe scanările de pre-tratament sunt enumerate în tabelul 5 . Nodurile para aortice au fost vizualizate pe scanările de pre-tratament la 26 dintre participanții la grupul mEHT (25%) și 29 dintre participanții la Grupul de control (28%). Am comparat pretratamentul 18Scanări PET / CT F-FDG ale participanților cu noduri extra-pelvine la scanările post-tratament ale acelorași participanți pentru a determina răspunsul, dacă este cazul, al bolii în afara câmpului de radiații. Procentul de participanți care au arătat un răspuns sistemic la tratament, cu rezolvarea tuturor bolilor metabolice active (inclusiv ganglionilor extra-pelvieni care nu au fost în câmpurile RT sau mEHT, ganglionii pelvini și tumora primară), a fost semnificativ mai mare în grupul mEHT. : 24,1% (n = 13; HIV-pozitiv: n = 6; HIV-negativ: n = 7), față de Grupul de control: 5,6% (n = 3; HIV-pozitiv: n = 1; HIV-negativ: n = 2) (Chi2, Fisher exact: p = 0 . 007). Un participant la fiecare grup nu a primit cisplatin. Într-o analiză multivariată a vârstei, a dozelor de cisplatină, a dozei totale de radiație și a numărului de zile între tratamentul final cu radiații și urmărirea 18 F-FDG PET / CT, niciuna dintre variabile nu a fost un indicator al unui efect abscopal.

Tabelul 5

Numărul de pacienți cu noduri vizualizate în fiecare regiune pe scanări pre-tratament.
mEHT (n = 54) Control (n = 54)
Cap și gât 30 [56%] 26 [48%]
Torace 29 [54%] 30 [56%]
Abdomen 32 [59%] 39 [72%]
pelvis 43 [80%] 46 [85%]

Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată

Toxicitate

În studiul nostru, mEHT nu a avut niciun efect asupra frecvenței toxicităților timpurii legate de CRT. Administrarea de mEHT nu a fost asociată cu un risc crescut în întârzierile RT (OR: 1.614; p = 0.381; IC 95%: 0.553–4.712). Toleranța participanților la tratamentele cu mEHT a fost excelentă, cu 95 din 104 (91,4%) participanți care au primit opt ​​sau mai multe (≥80%) din cele zece tratamente mEHT planificate. Motivele pentru care nu a primit mai mult de opt tratamente mEHT sunt arsuri adipoase (n = 2), blister de 1cm (n = 1), progresat la tratament (n = 1), descuamare umedă care rezultă în RT și întârziere mEHT (n = 2), sângerare care a dus la întârziere RT și mEHT (n = 1), nu a ajuns pentru RT sau mEHT (n = 1), decedat la tratament (n = 1). Doi participanți la grupul de control au murit și ei în timpul tratamentului. Unsprezece (10,6%) participanți la mEHT au raportat evenimente adverse:Arsuri de țesut adipos de gradul 1-2 (n = 10, 9,5%); arsuri de suprafață de gradul 1 (n = 2, 2,0%). Un participant la Grupul de control a raportat, de asemenea, o arsură subcutanată. O analiză multivariată a arătat creșterea IMC (OR: 1,78; p = 0,375; 95% CI: 0,499–6,335), nu au prezis evenimentele adverse asociate cu tratamentele cu mEHT.

Calitatea vieții

La trei luni după tratament, oboseala și durerea au fost semnificativ reduse în grupul mEHT și s-a observat o îmbunătățire semnificativă a funcționării sociale (p = 0.049) și a funcționării emoționale (p = 0.017) în grupul mEHT. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții între grupuri în timpul tratamentului.

Discuţie

Rezultatele noastre arată că adăugarea de mEHT la protocoalele de chimioradioterapie pentru gestionarea pacienților cu LACC, duce la o creștere semnificativă mai mare a școlilor de șase luni și a LDFS a șase luni, într-un cadru limitat de resurse și la pacienții imunocompromisi. Hipertermia este un cunoscut radiosensibilizator [ 61 ], iar efectul de încălzire al mEHT în timpul tratamentelor este probabil cel mai mare contribuitor la rezultatele îmbunătățite observate la pacienții tratați cu mEHT în studiul nostru. Un alt factor care contribuie posibil este efectul imunomodulant al mEHT descris în literatura de specialitate, care poate contribui, de asemenea, la rezultatele îmbunătățite observate chiar și la pacienții imunocompromisi.

Datorită constrângerilor de resurse, standardul de program al cisplatinului de îngrijire (40 mg / m2 săptămânal) și standardul de îngrijire a planificării, folosind cel puțin radioterapie conformă 3D (3DCRT) și câmpuri extinse (para-aortic), unde este indicat, nu au fost utilizate . Nu este clar cât de mult ar putea îmbunătăți rezultatele în grupele de tratament planificarea 3DCRT și câmpurile de radiații extinse. Literatura arată că în timp ce câmpurile extinse asupra EBRT pentru a include ganglionii limfatici para aortic reduce semnificativ riscul de metastaze la distanță și rata de eșec para – aortic, efectele asupra supraviețuirii globale sunt mai puțin semnificative. [ 57 ] Resurse constrângeri de factori , de asemenea , afectate astfel ca timp pentru finalizarea tratamentului (enumerate ca probleme tehnice) și calendarul celor 18F-FDG PET / CT scanează în unele cazuri (PET / CT timp de încetare, probleme de alimentare sursă). Brațul martor din grupul nostru a avut un răspuns mai mic decât ceea ce se obține în general pentru pacienții cu LACC. Motivele posibile includ evaluarea CMR folosind 18 studii F-FDG PET / CT comparativ cu evaluările clinice ale răspunsului tumoral, un eșantion prelevat de la o populație cu risc ridicat, dintre care mulți dintre ei pot fi imunocompromisi și un cadru limitat de resurse, în cazul în care este disponibil îngrijirea pacientului. tratamentele sunt sub-standard în comparație cu setările mai puțin limitate de resurse. Sub-stadializarea pacienților cu cancer de col uterin este o provocare bine documentată în setările cu resurse reduse, unde nu sunt disponibile tehnici de imagistică. [ 62] Există un risc mare ca pacienții din mediul nostru să fie sub-stadializați folosind doar metode de stadializare clinică, în comparație cu pacienții înscriși cu studii imagistice utilizate în setări mai puțin limitate de resurse și este posibil ca mulți dintre pacienții noștri să fie de fapt în Etapa a IV-a, pe baza ganglionilor limfatici pozitivi observați la scanări pre-tratament 18 F-FDG PET / CT. Rata mare de eșec de screening a fost neașteptată și nu ne așteptam ca atât de mulți dintre pacienți să fie sub-stadializați și să existe atât de mulți pacienți cu metastaze viscerale și hidronefroză bilaterală pe imaginile PET / CT. Aceasta este o provocare nefericită în stabilirea resurselor reduse în care studiile imagistice pentru stadiul adecvat ale pacienților nu sunt de rutină disponibile.

Studiile revizuite asupra HT pentru tratamentul cancerului de col uterin, primar sau recurent, utilizează controlul local și nu controlul local al bolii, ca măsură a rezultatului, iar majoritatea studiilor se bazează doar pe evaluarea clinică a controlului local cu doar câteva utilizând studii de imagistică. [ 14 – 17 , 20 , 22– 24 , 63 – 67 ] Rezultatele obținute din cele două studii de fază III privind adăugarea de HT la CRT au raportat o rată CR de 76% față de 86% (p = 0,54) [ 23 ] și 77,6% față de 88% (p = 0,192) [ 24 ] în CRT față de grupurile CRT plus HT. În studiul Harima [ 24] raspunsul complet CR a fost obținut atunci când nu a fost detectată nicio tumoare la examinarea fizică sau RMN, evaluată la o lună după tratament, deși numărul de pacienți evaluați folosind RMN nu a fost raportat. Un model de regresie logistică multivariabilă a arătat că pacienții care au primit CRT combinat cu HT în studiul Harmia aveau mai multe șanse de a avea un raspuns complet CR ( p= 0,047). A fost aplicată radioterapia pelvisului integral, dar nu a fost raportat controlul local al bolii. Diferența dintre acest studiu și studiul nostru este tipul de încălzire capacitivă utilizat și frecvența tratamentelor HT pe săptămână (una pe săptămână în studiul Harmia și de două ori pe săptămână în studiul nostru). În studiul Harima, temperatura tumorii a fost monitorizată rectal și vaginal, nu intratumoral, comparativ cu calculele de temperatură în timp real utilizate de dispozitivul mEHT. Deși 92% dintre participanții la studiul Harmia au primit doar patru până la șase tratamente HT, motivele pentru care nu s-a finalizat HT (de exemplu, preocupările pacientului sau evenimentele adverse HT) nu sunt date [ 24]. Respectarea tratamentelor cu mEHT în studiul nostru a fost foarte bună indicând o bună toleranță a tratamentului, peste 90% primind opt sau mai multe tratamente mEHT în studiul nostru. În studiul de faza III de Flameling și colab., Rezultatele postate nu au inclus metode de evaluare, distribuție a etapelor bolii sau caracteristicile pacientului. Studiul a fost închis prematur din cauza recrutării lente și, prin urmare, a fost insuficient, făcând imposibil să tragem concluzii definitive. În studiul Flameling, HT a fost administrat o dată pe săptămână și răspunsul primar al tumorii a fost măsurat la trei luni după tratament. [ 23 ]

Provocările cu stadializare clinică includ evaluarea inadecvată a extinderii tumorii proximale sau a invaziei peretelui lateral și evaluarea inexactă a ganglionilor limfatici (în special ganglionii limfatici profunzi) [ 68 ] Cu o sensibilitate și specificitatea evaluării ganglionilor limfatici de 100% și respectiv 99,6%. pentru nodurile mai mari de 5mm și capacitatea de a detecta modificări metabolice înainte de apariția modificărilor anatomice, [ 69 , 70 ] 18 F-FDG PET / CT este mai eficient în detectarea implicării ganglionilor limfatici, [ 68 ] metastaze îndepărtate, [ 71 ] și tumori activitate. [ 72 ] LDC în studiul nostru a inclus ganglioni limfatici din câmpul de radiații, așa cum este vizualizat pe 18F-FDG PET / CT scanează și raportăm despre răspunsul metabolic loco-regional, nu răspunsul clinic al tumorii.

Provocările majore cu gestionarea tumorilor cervicale avansate sunt controlul loco-regional și metastazele îndepărtate. Brahiterapia adaptativă ghidată a imaginii (IGABT) a îmbunătățit ratele de control local și pelvin pentru boala în stadiul III / IVA până la 73% și 86%. Pötter et al. Raportează că controlul local și pelvin îmbunătățit în comparație cu bazele de date istorice este asociat cu un beneficiu global de supraviețuire de aproximativ 10%. [ 56 ] Aceste rezultate sunt semnificativ mai mari decât cele observate în studiul nostru. Datorită diferențelor dintre tehnicile de RT, resurse, personal, caracteristicile pacientului și factori confuzivi, cum ar fi malnutriția și suprimarea imunității, observate în setarea noastră comparativ cu setările mai puțin limitate de resurse, nu se poate face cu exactitate o comparație directă a rezultatelor între setări.

În studiul nostru, IMC și doza medie de energie nu au fost predictori de LDFS de șase luni, ceea ce indică faptul că tratamentele cu mEHT au fost capabile să țintească tumorile indiferent de grosimea stratului adipos și că temperatura și efectul necesare sunt încă obținute la pacienții la care puterea aplicată trebuia redusă pentru a atinge durata prescrisă a tratamentului. Într-un studiu de fază I / II care a investigat efectele HT combinat cu CRT pentru gestionarea a 68 de participanți la LACC, evenimentele adverse atribuite direct HT au inclus arsuri superficiale (n = 12 [18%]) și necroză grasă subcutanată (n = 5 [ 7%]). [ 22 ] Numărul de oase superficiale în studiul nostru a fost de doar două și fiecare a avut mai puțin de 1 cm în diametru.

Semnificația rezultatelor și beneficiilor HT pentru tratamentul LACC în literatura de specialitate revizuită variază considerabil. Un motiv posibil este lipsa unui punct de referință fix pentru calculele de temperatură și doză, precum și diferitele metode de încălzire. [ 73 ] Sunt utilizate diverse tehnici și protocoale de încălzire (durata tratamentului, frecvența și sincronizarea), care pot contribui în continuare la variația rezultate. Cele două studii de fază III pe CRT plus HT care nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT, au folosit un protocol de un tratament HT pe săptămână plus cisplatin săptămânal (40 mg / m2), [ 23 , 24 ] în comparație cu protocoalele noastre de două tratamente mEHT. pe săptămână plus două doze de cisplatină (80g / m2) trei pe săptămână. Franckena și colaba raportat că numărul de tratamente HT a apărut ca un predictor al rezultatelor la pacienții care au primit mai mult de trei tratamente HT care prezintă un CR mai ridicat.74 ] Studiul nostru nu a arătat o asociere între numărul de tratamente mEHT și CR, cu toate acestea numărul de participanții cu trei sau mai puține tratamente mEHT au fost doar trei, iar majoritatea (91,3%) dintre participanți ar putea tolera opt sau mai multe tratamente mEHT. Necesitatea întreruperii tratamentului cu MEHT a fost foarte mică. Deși nu toți participanții au putut primi cisplatină în studiul nostru, numărul de doze de cisplatină nu a fost, de asemenea, un predictor al rezultatelor.

Unele studii au raportat o creștere a ratelor metastazelor îndepărtate la participanții tratați cu radiație plus HT. [ 20 ] Nu am observat aceeași tendință. În studiul nostru am observat rezolvarea bolii nodale extra-pelvine împreună cu boala pelvină la unii dintre participanți. Această rată a fost semnificativ mai mare în cadrul grupului mEHT. Acest lucru se poate datora efectului abscopal potențat prin adăugarea de mEHT. O analiză suplimentară a acestor participanți este planificată.

Conform literaturii de specialitate, rezultatele tratamentului pentru pacienții HIV-pozitivi sunt de așteptat să fie mai slabe decât la pacienții cu HIV-negativ. [ 9 – 11 ] Cu toate acestea, în studiul nostru, participanții HIV-pozitivi au avut o rată mai mare de răspuns complet al tumorii metabolice la tratament decât participanții HIV-negativ, deși diferența CMR între participanții HIV-pozitivi si -negative nu a fost semnificativă (53,3% față de 42,2%; Fisher exact: p = 0 . 340). Într-o analiză de subgrupe a grupurilor de tratament la participanții HIV-pozitivi față de participanții negativi cu HIV, diferența dintre grupurile de control și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi. Participanții HIV-pozitivi la fiecare grup de tratament au avut o rată CMR mai mare la șase luni. Acest lucru poate sugera fie un efect mai mic al mEHT la participanții HIV-pozitivi, fie o radiosensibilitate mai mare a tumorilor la participanții HIV-pozitivi. Există indicii în literatura de specialitate că pacienții HIV-pozitivi au o radiosensibilitate cromozomială mai mare [ 75 ] și acest lucru poate contribui la creșterea ratelor de răspuns tumoare observate la acești pacienți.

Diferența dintre mEHT și alte tehnici HT este conceptul de dozare care se bazează pe doza de energie aplicată pacientului în timpul tratamentului, iar temperatura este calculată pe baza dozei de energie aplicată. Prin urmare, nu sunt necesare sisteme de monitorizare termo-intraturială sau RMN, ceea ce face ca tehnica să fie mult mai simplă și mai accesibilă decât alte tehnici de pe piață, permițând integrarea mEHT în fluxul de muncă în cadrul limitării resurselor. Fără a fi nevoie de personal sporit pentru gestionarea tratamentelor sau necesitatea accesului la RMN-uri, teatre sau specialiști, utilizarea tehnicii de încălzire a fost viabilă. Deși dispozitivul a fost împrumutat echipei de cercetare în scopuri de cercetare, ar trebui ca departamentul să fie în măsură să achiziționeze dispozitivul,costul pentru achiziționarea dispozitivului este în prezent mai mic de jumătate din prețul unui dispozitiv BT și nu necesită acces la tehnici de imagistică pe care le necesită sistemele BT mai avansate. Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare. Ar fi meritată o comparație între rezultatele noastre cu mEHT și rezultatele utilizării mEHT într-o setare mai puțin restricționată de resurse. Deși ratele de răspuns au variat între studiul nostru și literatura de specialitate, diferența de CR între cele două grupuri din studiul nostru este de 22% și această îmbunătățire a rezultatelor, chiar și la pacienții cu risc ridicat, este un indicator puternic al beneficiului potențial pentru utilizare de mEHT.Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare

Concluzie

Această etapă III RCT oferă primele dovezi pentru utilizarea mEHT pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului atunci când este adăugat la CRT pentru tratamentul LACC. Rezultatele oferă dovezi ale eficacității unei tehnici de încălzire care este fezabilă și poate fi pusă în aplicare într-un cadru de resurse scăzut la un eșantion de populație în care tratamentul și gestionarea LACC sunt deosebit de provocatoare. Rezultatele indică faptul că mEHT poate fi integrat în regimurile de tratament multimodal pentru pacienții cu LACC tratate cu radioterapie cu / fără cisplatină, îmbunătățind rezultatele și potențial ajutând la atenuarea sarcinii LACC asupra sistemelor de sănătate. Există, de asemenea, un beneficiu potențial la adăugarea de mEHT la CRT pentru tratamentul LACC în setări mai puțin limitate de resurse.Este necesară o perioadă mai lungă de urmărire pentru a evalua beneficiile de supraviețuire și sunt planificate alte documente pentru a raporta aceste rezultate. Proiectarea studiilor ulterioare în faza a III-a asupra mEHT ca chimio-radiosensibilizator pentru tratamentul altor maligne este justificată. Efectul abscopal potențial observat sugerează că sunt necesare investigații suplimentare privind utilizarea mEHT combinată cu imunoterapii.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2019; 14 (6): e0217894.
Publicat online 2019 iunie 19. doi: 10.1371 / journal.pone.0217894
PMCID: PMC6584021
PMID: 31216321
Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III
Carrie Anne Minnaar , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Vizualizare , Scriere – proiect original , Redactare – revizuire și editare , 1Jeffrey Allan Kotzen , Conceptualizare , Curare de date , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Supraveghere , vizualizare , Scriere – revizuire și editare , 2 Olusegun Akinwale Ayeni , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 3 Thanushree Naidoo , Investigație , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 2 Mariza Tunmer , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 2, 4 Vinay SharmaScriere – revizuire și editare , 4 Mboyo-Di-Tamba Vangu , Administrare de proiecte , Supraveghere , validare , Scriere – revizuire și editare , 3, 5 și Ans Baeyens , Conceptualizare , Date curare , Analiză formală , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrarea proiectului , Resurse , Supervizare ision , validare , vizualizarescriere – revizuire și editare 1, 6, *
Stephen Chun, redactor

Informatii justificative

S1 Fig

Motive pentru eșecul de screening înainte de randomizare.

Abrevieri : VRF : fistula vezicorectala; PET / CT : Tomografie cu emisie de pozitron / Tomografie computerizată; ARV : Antiretrovirală * Sângerare: sângerare care nu a putut fi controlată prin brahiterapie hemostatică și necesită admiterea și modificarea protocoalelor înainte de finalizarea procesului de screening; ** Tehnic: 18 dificultăți de aprovizionare F-FDG.

(PDF)

S2 Fig

IMMI la pacient față de răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT.

Abrevieri: IMC: Indicele masei corporale; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

(PDF)

S3 Fig

Doza medie de energie față de răspunsul tumorii la 18 F-FDG PET / CT.

Abrevieri: KJ: Kilojoules; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

(PDF)

S1 Tabel

Model de regresie logistică pentru variabile de prognostic și supraviețuire locală fără boală locală de șase luni.

Abrevieri: RT: Radioterapie; HIV: virusul imunodeficienței umane.

(DOCX)

S2 Tabel

Modelul de regresie logistică a variabilelor prognostice legate de meht și supraviețuirea fără boală locală de șase luni.

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; KJ: Kilojoules; IMC: Indicele masei corporale

(DOCX)

Apendic S1

Lista de verificare CONSORT.

(PDF)

Apendic S2

Protocolul de încercare LACC

(PDF)

Recunoasteri

18 F-FDG a fost furnizat la un tarif redus de Radioisotopes SOC Ltd. Dispozitivul de hipertermie a fost furnizat în scopul studiului de către Oncotherm GmbH. Autorii ar dori să le mulțumească tuturor pacienților care au participat la studiu.

Declarație de finanțare

Studiul a fost finanțat de Fundația Națională de Cercetare a Africii de Sud (NRF), URL: https://www.nrf.ac.za/ , Număr de grant: TP12082710852, acordat JAKotzen. Finanțatorul nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Disponibilitatea datelor

Toate datele care stau la baza studiului sunt disponibile pe baza de date Figshare, după cum urmează: Baeyens A, Minnaar CA. Plos local de control al bolilor Un articol.xlsx [Internet]. figshare; 2019. (DOI: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.8187473.v1 ).

Referințe

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel R, Torre L, Jemal A. Statistici globale privind cancerul 2018: GLOBOCAN estimează incidența și mortalitatea la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări .CA AJ Clin . 2018; 6 ( 68 ): 394–424. PubMed ] Google Scholar ]
2. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N. Cancerul de col uterin: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire † . Ann Oncol . 2017; 28suppl_4 ): iv72 – iv83. 10.1093 / annonc / mdx220 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Denny L, Anorlu R. Cancerul de col uterin în Africa . Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev . 2012; 21 ( 9 ): 1434–8. 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0334 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Grover S, Xu MJ, Yeager A, Rosman L, Groen RS, Chackungal S și colab. O revizuire sistematică a capacității de radioterapie în țările cu venituri mici și medii . Front Oncol . 2015; 4 ( 380 ): 1–11.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Moodley M. Cancerul de col uterin în Africa de Sud: provocările . Sud-african J Gynaecol Oncol . 2009;1 ( 1 ): 11–3. Academic Google ]
6. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C și colab. Cancer Today (alimentat de GLOBOCAN 2018) [Internet]. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M și colab., Editori. IARC CancerBase nr. 15; 2018. Disponibil de la: http://publications.iarc.fr/577 Google Scholar ]
7. Shrestha AD, Neupane D, Vedsted P, Kallestrup P. Prevalența cancerului de col uterin, incidența și mortalitatea în țările cu venituri mici și mijlocii: o revizuire sistematică . Asiatic Pac J Cancer Prev . 2018;19 ( 2 ): 319–24. 10.22034 / APJCP.2018.19.2.319 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Coghill AE, Newcomb PA, Madeleine MM, Richardson BA, Mutyaba I, Okuku F și colab. Contribuția infecției cu HIV la mortalitatea în rândul bolnavilor de cancer din Uganda . Ajutoare . 2013; 27 ( 18 ): 2933–42. 10.1097 / 01.aids.0000433236.55937.cb articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Gichangi P, Bwayo J, Estambale B, Rogo K, Njuguna E, Ojwang S, și colab. Impactul HIV asupra morbidității acute și a controlului tumorii pelvine în urma radioterapiei pentru cancerul de col uterin .Gynecol Oncol . 2006; 100 ( 2 ): 405–11. 10.1016 / j.ygyno.2005.10.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Simonds HM, Neugu AI, Jacobson JS. Starea HIV și toxicitatea hematologică acută la pacienții cu cancer de col uterin care suferă de chimioradiere radicală . Int J Cancer Gynecol . 2015; 25 ( 5 ): 884–90.10.1097 / IGC.0000000000000441 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, Efstathiou JA, Grover S, Chiyapo S, și colab.Infecție HIV și supraviețuire în rândul femeilor cu cancer de col uterin . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 31 ): 3749–57. 10.1200 / JCO.2016.67.9613 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Lutgens L, Van Der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-kock D, Buijsen J, Mastrigt G, și colab.Utilizarea combinată a hipertermiei și radioterapiei pentru tratarea carcinomului cervical avansat local (Revizuire) . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2010; ( 1 ): Nr. Articol CD006377 10.1002 / 14651858.CD006377.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Datta NR, Rogers S, Klingbiel D, Gómez S, Puric E, Bodis S. Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu metaanalize convenționale și de rețea . Int J Hyperth . 2016; 32 ( 7 ): 809–21. PubMed ] Google Scholar ]
14. Franckena M, de Wit R, Ansink AC, Notenboom A, Canters RAM, Fatehi D și colab. Cisplatină sistemică săptămânală plus hipertermie locoregională: Un tratament eficient pentru pacienții cu carcinom cervical recurent într-o zonă anterior iradiată . Int J Hyperth . 2007; 23 ( 5 ): 443–50. PubMed ] Google Scholar ]
15. Rietbroek RC, Bakker PJM, Schilthuis MS, Postma AJ, Zum Vörde Sive Vörding PJ, Gonzalèz DG, et al. Fezabilitatea, toxicitatea și rezultatele preliminare ale hipertermiei loco-regionale săptămânale și ale cisplatinei la pacienții cu carcinom cervical recidivant anterior iradiat sau cancer la nivelul vezicii urinare avansate local . Int J Radiat Oncol Biol Phys Biol Phys . 1996; 34 ( 4 ): 887–93. PubMed ] Google Scholar ]
16. de Wit R, van der Zee J, poate der Burg M, Kruit W, Logmans A, van Rhoon G, și colab. Un studiu de fază I / II a cisplatinei sistemice săptămânale și hipertermiei locoregionale la pacienții cu carcinom recurent iradiat anterior al colului uterin . Br J Rac . 1999; 80 ( 9 ): 1387–91. 10.1038 / sj.bjc.6690533 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Lee S, Lee N, Cho D, Kim J. Analiza rezultatelor tratamentului chimioterapiei combinată cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia numai pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere . Oncol Lett . 2017; 14 ( 1 ): 73–8. 10.3892 / ol.2017.6117 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Oei AL, Van Leeuwen CM, Ten Cate R, Rodermond HM, Buist MR, Stalpers LJA, și colab.Hipertermia vizează selectiv papilomavirusul uman în tumorile cervicale prin apoptoza dependentă de p53. Cancer Res . 2015; 75 ( 23 ): 5120–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0816 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Franckena M, Stalpers LJA, Koper PCM, Wiggenraad RGJ, Hoogenraad WJ, van Dijk JDP și colab.Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterore avansat locoregional: o actualizare a procesului olandez de hipertermie profundă . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2008; 70 ( 4 ): 1176–82. 10.1016 / j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, și colab. Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerul de col uterin: un studiu randomizat, multi-instituțional, randomizat al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2005; 61 ( 1 ): 145–53. 10.1016 / j.ijrobp.2004.04.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Sreenivasa G, Hildebrandt B, Kummel S, Jungnickel K, Cho CH, Tilly W, și colab. Radiochemoterapia combinată cu hipertermia pelvină regională induce rate ridicate de răspuns și rezectabilitate la pacienții cu cancer de col uterin nerezecabil> sau = FIGO IIB „voluminoasă” . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2006; 664 ): 1159–67. 10.1016 / j.ijrobp.2006.06.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Westermann AM, Jones EL, Schema B, Steen-banasik EM Van Der, Koper P, Mella O și colab. Primele rezultate ale tratamentului cu modalitate triplă care combină radioterapia, chimioterapia și hipertermia pentru tratamentul pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIB, III și IVA . Rac . 2005; 104 ( 4 ): 763–70. 10.1002 / cncr.21128 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Flameling B, Nordberg T, Ott O, Issels RD, Wust P, Crezee J, și colab. Un studiu internațional multicentric faza III a chimioradioterapiei comparativ cu chimioradioterapia plus hipertermia pentru cancerul de col uterin avansat local . J Clin Oncol [Internet]. 2016; 34 ( Suplimentul 15 ): 17023 Disponibil de la: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.e17023 [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Harima Y, Ohguri T, Imada H, Sakurai H, Ohno T, Hiraki Y, și colab. Un studiu clinic randomizat multicentric de chemoradioterapie plus hipertermie versus chimioradioterapie la pacienții cu cancer de col uterin avansat local . Int J Hyperth . 2016; 32 ( 7 ): 801–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Kok HP, Navarro F, Strigari L, Cavagnaro M, Crezee J. Hipertermia locoregională a tumorilor cu adâncime aplicate cu sisteme capacitive și radiative: un studiu de simulare . Int J Hyperth . 2018; 34 ( 6 ): 714–30. PubMed ] Google Scholar ]
26. Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther . 2006; 2 ( 2 ): 41–6. PubMed ] Google Scholar ]
27. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electro-hipertermia: o nouă paradigmă în Terapia Cancerului . Dtsch Zeitschrift blana Onkol . 2001; 33 ( 3 ): 91–9. Academic Google ]
28. Szasz O, Szasz A. Încălzirea, eficacitatea și doza de hipertermie locală . Oncotermia J. 2016; 17 : 38–47. Academic Google ]
29. GP Szigeti, Szasz O, Hegyi G. Dozare personalizată de hipertermie . J Diagnosticul de cancer . 2016; 11 ): 1–9. Academic Google ]
30. Szasz O, Szigeti GP, Vancsik T, Szasz A. Dozarea hipertermiei și profunzimea efectului . Deschide J Biophys . 2018; 8 ( 1 ): 31–48. Academic Google ]
31. D’Ambrosio V, Dughiero F. Model numeric pentru hipertermie profundă regională capacitivă RF în tumorile pelvine . Med Biol Eng Comput . 2007; 45 ( 5 ): 459–66. 10.1007 / s11517-007-0177-y [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Puternică sinergie a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkol . 2009; 185 ( 2 ): 120–6. PubMed ] Google Scholar ]
33. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Principiile și practica oncotermiei . New York: Springer International Publishing; 2011. 194–196 p. Academic Google ]
34. Pandita TK, Pandita S, Bhaumik SR. Parametri moleculari ai hipertermiei pentru radiosensibilizare .Gene Rev Eucariote Gene Expr . 2009; 19 ( 3 ): 235–51. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Oei AL, Vriend LEM, Crezee J, Franken NAP, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparație a ADN-ului: Un singur tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol . 2015; 10 ( 1 ): 1-13.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Conexiuni între rata specifică de absorbție și temperatura locală .Deschide J Biophys . 2016; 6 ( 3 ): 53–74. Academic Google ]
37. Peeken JC, Vaupel P, Combs SE, Combs SE. Integrarea hipertermiei în oncologia cu radiații moderne: Ce dovezi este necesară? Front Oncol . 2017; 7 (articolul 132 ): 1–17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, Thrall D. Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică .Int J Hyperth . 2005; 21 ( 8 ): 779–90. PubMed ] Google Scholar ]
39. Hurwitz M, Stauffer P. Hipertermie, radiații și chimioterapie_ Rolul căldurii în îngrijirea multidisciplinară a cancerului . Semin Oncol . 2014; 41 ( 6 ): 714–29. 10.1053 / j.seminoncol.2014.09.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. van der Zee J. Încălzirea pacientului: o abordare promițătoare? Ann Oncol . 2002; 13 ( 8 ): 1173–84.10.1093 / annonc / mdf280 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Frey B, Rubner Y, Wunderlich R, Weiss E, Pockley AG, Fietkau R și colab. Inducerea imunității anti-tumorale abscopale și decesul imunogen al celulelor tumorale prin iradiere ionizantă – implicații pentru terapii de cancer . Curr Med Chem . 2012; 19 : 1751–64. PubMed ] Google Scholar ]
42. Papp E, Vancsik T, Kiss E, Szasz O. Absorbția de energie de către plutele de membrană din electro-hipertermia modulată (mEHT) . Deschide J Biophys . 2017; 7 : 216–29. Academic Google ]
43. Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S. Upregularea proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor moleculare asociate cu deteriorarea într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Chaperones de stres celular . 2015; 20 ( 1 ): 37–46. 10.1007 / s12192-014-0523-6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Tsang Y, Huang C, Yang K, Chi M, Chiang H, Wang Y și colab. Îmbunătățirea microambientului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . Cancer Biomed Cent . 2015; 15 : 708. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Andocs G, Rehman MU, Zhao Q, Tabuchi Y, Kanamori M, Kondo T. Compararea efectelor biologice ale electrohipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele U937 ale limfomului uman . Moartea celulară Discov . 2016; 2 ( 16039 ): 1–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Lee SY, Kim JH, Han YH, CHo DH. Efectul electrohipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului de sânge în carcinomul cervical uman . Int J Hyperth . 2018; 34 ( 7 ): 953–60. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fiorentini G, Patrizia D, Gina T, Carlo M. Studiul clinic de faza II pe gliomastre maligne recidivate cu electro-hipertermie . Ocotermia J. 2013; 7 ( 2 ): 2013. PubMed ] Google Scholar ]
48. Huilgol N, Gupta-dutta S, Sridhar CR. Hipertermie în managementul cancerului la nivelul capului și gâtului – Un studiu instituțional unic din India . Oncotermia J. 2014; 10 ( 2 ): 64–7. Academic Google ]
49. Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Chirurgia coreeană J Toracică J. 2014; 47 ( 2 ): 77–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Dani A, Varkonyi A, Magyar T, Kalden M, Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul de pancreas avansat tratat prin oncotermie Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat de oncotermie . Oncotermia J. 2012; 6 ( 3 ): 11–25. Academic Google ]
51. Registrul Național al Cancerului. Rac în Africa de Sud 2013: Raport complet . Voi. 000 2014. Google Scholar ]
52. UNAIDS. Fișă tehnică – Ziua Mondială SIDA 2018 [Internet]. Ziua Mondială a SIDA. 2018 [citat 7 ianuarie 2019]. p. 1-6. Disponibil de pe: http://www.unaids.org
53. Ghebre RG, Grover S, Xu MJ, Chuang LT, Simonds H. Controlul cancerului de col uterin la femeile infectate cu HIV: trecut, prezent și viitor . Rapoarte Gynecol Oncol . 2017; 21 : 101–8.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Firnhaber C, Zungu K, Levin S, Michelow P, Montaner LJ, McPhail P, și colab. Prevalență diversă și ridicată a papilomavirusului uman asociat cu o rată semnificativă mare de displazie cervicală la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane din Johannesburg, Africa de Sud . Acta Citol . 2009; 53 ( 1 ): 10–7. 10.1159 / 000325079 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pecorelli S. Etapele FIGO revizuite pentru carcinomul vulvei, colului uterin și endometrului . Int J Obstet Gynecol . 2009; 105 ( 2 ): 103–4. PubMed ] Google Scholar ]
56. Pötter R, Tanderup K, Kirisits C, de Leeuw A, Kirchheiner K, Nout R și colab. Studiul EMBRACE II: Rezultatul și perspectiva a două decenii de evoluție în cadrul grupului de lucru GEC-ESTRO GYN și studiile EMBRACE . Clin Transl Radiat Oncol . 2018; 9 : 48–60. 10.1016 / j.ctro.2018.01.001 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Sapienza LG, Gomes MJL, Calsavara VF, Leitao MM, Baiocchi G. Iradierea para-aortică reduce riscul metastazelor îndepărtate în cancerul de col uterin avansat? O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate . Gynecol Oncol . 2017; 144 ( 2 ): 312–7. 10.1016 / j.ygyno.2016.11.044 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Crezee J, Bel A, Westermann AM și colab. Un interval scurt de timp între radioterapie și hipertermie reduce recurența pe teren și mortalitatea la femeile cu cancer de col uterin avansat . Radiat Oncol . 2017; 12 ( 1 ): 1–8. 10.1186 / s13014-016-0740-5 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Einstein MH, Ndlovu N, Lee J, Stier EA, Kotzen J, Garg M, și colab. Cisplatină și radioterapie la femeile HIV-pozitive cu cancer de col uterin avansat local în Africa sub-sahariană: Un studiu în faza II a consorțiului de malignitate SIDA . Gynecol Oncol . 2019; 153 ( 1 ): 20–5. 10.1016 / j.ygyno.2019.01.023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Hyun JO, Loja MA, Wahl RL. PERCIST practic: un ghid simplificat de criterii de răspuns la PET în tumorile solide 1.0 . Radiologie . 2016; 280 ( 2 ): 576–84. 10.1148 / radiol.2016142043 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Elming PB, Sørensen BS, Oei AL, Franken NAP, Crezee J, Overgaard J, și colab. Hipertermie: Tratamentul optim pentru a depăși hipoxia rezistentă la radiații . Cancere (Basel) . 2019; 11 ( 60 ): 1–20.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Chhabra S, Devi S, Chopra S, Singh A. Probleme de stadializare în cancerul de col uterin . Cancer Surg. 2016; 01 ( 02 ): 1–5. Academic Google ]
63. van der Zee J, Gonzalez D, van Rhoon G și colab. Compararea radioterapiei singure cu radioterapie plus hipertermie în tumorile pelvine avansate local: Un studiu multicentric prospectiv, randomizat . Lancet. 2000; 355 : 1119–25. PubMed ] Google Scholar ]
64. Harima Y, Nagata K, Harima K, Ostapenko V V., Tanaka Y, Sawada S. Un studiu clinic randomizat al radioterapiei versus termoradioterapie în carcinomul cervical în stadiul IIIB . Int J Hyperth . 2009; 25 ( 5 ): 338–43. PubMed ] Google Scholar ]
65. Chen HW, Fan JJ, Luo W. Un studiu randomizat al hipertermoterapiei-radiochemoterapiei pentru cancerul uterin. Voi. 24 , Revista chineză de oncologie clinică . 1997. 249–251 p. Academic Google ]
66. Datta NR, Bose HK, Kapoor A. Termoradioterapie în tratamentul cancerului colului uterin (stadiul IIIB): studiu clinic controlat . Ind Med Gaz . 1987; ( 121 ): 68–71. Academic Google ]
67. Sharma S, Singhal S, Sandhu AP, Ghoshal S, Gupta BD, Yadav NS. Termo-radioterapie locală în colul uterin al carcinomului: control local îmbunătățit versus incidența crescută a metastazelor la distanță . Asia Ocean J Obstet Gynaecol . 1991; 17 ( 1 ): 5–12. PubMed ] Google Scholar ]
68. de la Peña MJ, de Vega Fernández VM, Rodríguez MR, Arranz JC, Herráiz Hidalgo L, Moreno EA.Modalități imagistice actuale în diagnosticul cancerului de col uterin . Gynecol Oncol . 2008; 110 (Supp): S49–54. 10.1016 / j.ygyno.2008.05.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Hansen HV, Loft A, Berthelsen AK, Christensen IJ, Høgdall C, Engelholm SA. Rezultate de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin după includerea PET / CT în procedurile de stadializare .Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2015; 42 ( 12 ): 1833–9. 10.1007 / s00259-015-3113-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Magné N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magné J, și colab. Noi tendințe în evaluarea și tratamentul cancerului de col uterin: Rolul FDG PET . Tratamentul cancerului Rev. 2008. 1 decembrie; 348 ): 671–81. 10.1016 / j.ctrv.2008.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Morkel M, Ellmann A, Warwick J, Simonds H. Evaluarea rolului tomografiei cu emisie de positron fluorodeoxigloză f-18 / tomografie computerizată în scanarea pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIIB și impactul asupra deciziilor de tratament . Int J Cancer Gynecol . 2018; 28 ( 2 ): 379–84. 10.1097 / IGC.0000000000001174 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Testa AC, Di Legge A, De Blasis I, Cristina Moruzzi M, Bonatti M, Collarino A, și colab. Tehnici imagistice pentru evaluarea cancerului de col uterin . Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol . 2014; 28 ( 5 ): 741–68. 10.1016 / j.bpobgyn.2014.04.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Fatehi D, Van der Zee J, Van der Wal E, Van Wieringen WN, Fatehi D, Van der Zee J, și colab. Analiza datelor de temperatură pentru 22 de pacienți cu carcinom cervical avansat tratați la Rotterdam cu ajutorul radioterapiei, hipertermiei și chimioterapiei: este necesar un punct de referință . Int J Hyperth . 2006; 22 ( 4): 353–63. PubMed ] Google Scholar ]
74. Franckena M, Lutgens LC, Koper PC, Kleynen CE, van der Steen-Banasik EM, Jobsen JJ și colab.Radioterapie și hipertermie pentru tratamentul cancerului de col uterin avansat local: Rezultate la 378 de pacienți . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2009; 73 ( 1 ): 242–50. 10.1016 / j.ijrobp.2008.03.072 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. efectivul O, Francies F, Kotzen J, Smith T, Nxumalo Z, Muller X și colab. Radiosensibilitatea cromozomială a pacienților cu cancer de col uterin pozitiv / negativ la virusul imunodeficienței umane din Africa de Sud . Republica Mol Med . 2016; 13 ( 1 ): 130–6. 10.3892 / mmr.2015.4504 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4895694/

Abstract

Prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic rămâne dezgustător, cu o supraviețuire mai mică de 3% la 5 ani. Studii recente au demonstrat că ascorbatul farmacologic intravenos cu doze mari (acid ascorbic, vitamina C) induce selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în celulele cancerului pancreatic față de celulele normale, sugerând un nou rol promițător al ascorbatului ca agent terapeutic. La concentrații fiziologice, ascorbatul funcționează ca agent reducător și antioxidant. Cu toate acestea, atunci când ascorbatul farmacologic este administrat intravenos, este posibil să se atingă concentrația plasmatică milimolară. La aceste niveluri farmacologice și în prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate induce stres oxidativ prin generarea de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ). Recentin vitro și in vivo , studiile au demonstrat oxidarea ascorbatul are loc extracellularly, generând H 2 O 2 flux în celule ca rezultat stres oxidativ. Ascorbatul farmacologic inhibă, de asemenea, creșterea xenogrefelor tumorale pancreatice și prezintă efecte citotoxice sinergice atunci când este combinat cu gemcitabină în cancerul pancreatic. Studiile clinice ( pe oameni) de fază I cu ascorbat farmacologic la pacienții cu cancer pancreatic au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială. În acest capitol, vom revizui mecanismul citotoxicității induse de ascorbat, vom examina utilizarea ascorbatului farmacologic în tratament și vom evalua datele actuale care susțin potențialul său ca adjuvant în cancerul pancreatic.Mergi la:

INTRODUCERE

Cancer pancreatic

Adenocarcinoamele pancreatice, derivate din pancreasul exocrin, reprezintă 85% din toate neoplasmele pancreatice. Adenocarcinomul pancreasului este a patra cauză principală de deces cauzat de cancer în Statele Unite, iar incidența acestuia crește constant [ 1 ]. Datele actuale ale Institutului Național al Cancerului (NCI) estimează că 45.220 bărbați și femei (22.740 bărbați, 22.480 femei) vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic în anul calendaristic 2013 (rata de incidență ajustată în funcție de vârstă de 12,2 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 ] . Vârsta mediană la diagnosticarea cancerului de pancreas este de 71 de ani și prognosticul este sumbru, cu o rată globală de supraviețuire relativă de 5 ani de doar 3% și vârsta mediană la decesul de 73 (rata de deces ajustată în funcție de vârstă de 10,9 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 –4 ]. Un articol recent al buletinului de cancer NCI despre cancerul pancreatic a evidențiat natura agresivă și prognosticul slab al cancerului pancreatic, afirmând că „marșul lent, dar constant, către o îngrijire mai individualizată în medicina cancerului a lăsat în urmă cancerul pancreatic. Pacienții diagnosticați cu această boală nu mai trăiesc astăzi decât pacienții diagnosticați cu două decenii în urmă, în ciuda a mai mult de o duzină de studii clinice mari. Chiar dacă mulți pacienți cu alte tipuri de cancer au beneficiat de medicamente țintite, cancerul pancreatic rămâne la fel de mortal ca niciodată ”[ 5 ].

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic se prezintă de obicei târziu în procesul bolii, cu simptome care variază în funcție de localizarea tumorii în pancreas. Cele mai frecvent raportate simptome sunt durerea abdominală / epigastrică, icterul și anorexia / scăderea în greutate și sunt cel mai frecvent asociate cu cancerele localizate în capul pancreasului (60-70% din cancerele pancreatice) [ 6 ]. În prezent, singurul tratament potențial curativ este rezecția chirurgicală prin pancreaticoduodenectomie, dar numai 15-20% dintre pacienți au boală rezecabilă chirurgical la momentul prezentării, 40% dintre pacienți prezentând boală metastatică și restul pacienților prezentând tumori avansate local.

Chiar și după rezecția completă, prognosticul este slabă, cu rate de supravietuire la 5 ani de așteptat aproximativ 25% [ 7 – de 10 ]. Pentru boala local avansată și metastatică, supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 și respectiv 6 luni [ 11 ]. Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia combinată rămân singurele opțiuni de tratament cu scopul de a palia simptomele [ 12].]. În ultimii douăzeci de ani, gemcitabina a fost standardul chimioterapiei de îngrijire după ce s-a demonstrat o îmbunătățire clară a ratei medii de supraviețuire la un an la pacienții tratați cu gemcitabină, la cei care au primit 5-FU. Mai mult, tratamentul cu gemcitabină a fost asociat cu o reducere a scorurilor de intensitate a durerii, consumul zilnic de analgezic și o îmbunătățire a stării de performanță [ 13 ]. Un studiu recent de control randomizat multi-site al unui regim de chimioterapie constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorină (FOLFIRINOX), a demonstrat o supraviețuire semnificativ crescută comparativ cu pacienții tratați cu gemcitabină, precum și o supraviețuire prelungită fără progresie [ 14].]. Cu toate acestea, FOLFIRINOX a fost asociat cu evenimente adverse mai severe și cu toxicitate adăugată, care nu au fost bine tolerate de mulți pacienți. În ciuda acestui fapt, FOLFIRINOX este considerat acum ca primul standard de tratament de îngrijire pentru cancerul pancreatic avansat la mulți pacienți. Chiar și cu îmbunătățirea modestă a timpului de supraviețuire obținut cu FOLFIRINOX, au fost efectuate mai multe studii clinice cu mai multe terapii noi și niciun medicament sau combinație de medicamente nu a îmbunătățit semnificativ prognosticul general [ 12 , 15 ].

Ascorbat/acid ascorbic

Ascorbatul (acid ascorbic, vitamina C) este un nutrient esențial pentru oameni și joacă un rol în mai multe funcții biochimice importante. Ascorbatul este o ketolactonă solubilă în apă cu două grupări hidroxil ionizabile, făcându-l un excelent agent reducător și anti-oxidant la concentrații fiziologice. Într-adevăr, acesta suferă cu ușurință două oxidări consecutive, unul de electroni, pentru a forma radical ascorbat (Asc  -) și acid dehidroascorbic (DHA), deși radicalul ascorbat este relativ nereactiv datorită stabilizării rezonanței electronului nepereche (Fig. 1) [ 16 ]. Deși ascorbatul se oxidează ușor, rata sa de oxidare este dependentă de pH și poate fi accelerată și mai mult prin prezența ionilor metalici catalitici [ 17 ]. La pH fiziologic, autoxidarea ascorbatului este destul de lentă, cu o constantă a vitezei de aproximativ 300 M -1 s -1 [ 18 ].Fig. 1

Oxidării Ascorbat la o reducere cu 2 electroni a dioxigenați formând H 2 O 2 . G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; GPx = glutation peroxidază; GR = glutation disulfură reductază; Grx = glutaredoxină; GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; Trx = tioredoxină.

Ascorbatul funcționează într-o gamă variată de sisteme de celule și organe ca un antioxidant. În general, concentrațiile de ascorbat intracelular sunt crescute comparativ cu fluidele extracelulare, ajungând la concentrații milimolare în componentele sanguine [ 19 , 20 ]. Cu toate acestea, eritrocitele au niveluri de ascorbat intracelular similar cu plasma extracelulară [ 21 , 22 ]. Se presupune că nivelurile ridicate de ascorbat intracelular ajută la menținerea unui mediu de reducere intracelular, dar s-a demonstrat, de asemenea, că ascorbatul poate ajuta la reducerea oxidanților extracelulari prin transferul de electroni peste membrana plasmatică sau prin efluxul de ascorbat însuși [ 23 , 24]. În plus, nivelurile milimolare de ascorbat se găsesc în cornee și cristalinul ochiului, ceea ce le poate ajuta să le protejeze de deteriorarea radiației solare [ 25 , 26 ].

Pe lângă rolul său de antioxidant, ascorbatul funcționează și ca un co-factor în diferite căi enzimatice. Exemplele includ rolul său de reducător în conversia dopaminei în norepinefrină, ca co-factor pentru peptidil glicină α-amidatoare monooxigenază [ 26 – 29 ] și ca cofactor pentru Fe 2+ -2-oxoglutarat dioxigenaze, unde este necesar pentru menținerea fierului în stare feroasă [ 30 , 31 ]. În plus, ascorbatul este esențial în promovarea sintezei de colagen și a asamblării sale corecte [ 32 , 33 ], reglarea factorului de transcripție inductibil hipoxia (HIF) [ 34 – 37], și ca cofactor pentru demetilarea histonelor [ 38 – 41 ].

Ascorbatul poate fi sintetizat din glucoză la plante și la majoritatea animalelor, cu toate acestea omul nu are L-gulonolacton oxidază funcțională, enzima necesară pentru ultima etapă a sintezei ascorbatului și depinde de aportul alimentar pentru a menține depozitele esențiale [ 42 ]. Atât ascorbatul, cât și acidul dehidroascorbic (DHA) sunt absorbite prin enterocitele intestinului subțire. Absorbția ascorbatului este mediată de transportorii de vitamina C dependenți de Na + (SVCT), în timp ce DHA este absorbit de transportorii de glucoză (GLUT) dependenți de Na + [ 43 – 46]]. Deoarece concentrațiile plasmatice de glucoză sunt mult mai mari decât concentrațiile plasmatice de DHA, majoritatea ascorbatului intracelular este absorbit prin SVCT, mai degrabă decât indirect prin absorbția GLUT a DHA [ 47 , 48 ]. Pe lângă marginea perie a enterocitelor, SVCT se găsesc și în celulele tubulare renale.

Concentrațiile de ascorbat plasmatic sunt bine reglate; atât prin afinitatea limitată a SVCT pentru ascorbat, cât și printr-o buclă de feedback negativ în care concentrațiile ridicate de ascorbat intracelular conduc la reglarea descendentă a SVCT prezent pe membranele enterocitelor [ 49 – 51 ]. Modelarea farmacocinetică a arătat că este o combinație de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală care determină biodisponibilitatea ascorbatului [ 16 , 52 , 53 ]. Ca o consecință a acestei reglementări strânse, biodisponibilitatea ascorbatului oral (concentrații micromolare) este mult mai mică decât ceea ce se poate realiza atunci când este administrat intravenos (concentrații milimolare) [53 ].

La concentrații fiziologice și pH, anionul ascorbat (AscH  ) cuprinde speciile majore de ascorbat și poate dona cu ușurință un electron radicalilor liberi precum radicalul hidroxil (HO  ), radicalul alcoxil (RO  ), radicalul peroxil (LOO  ), și radical tiol (GS  ). De asemenea, se știe că joacă un rol esențial în prevenirea LDL și a peroxidării lipidelor sinergic cu vitamina E [ 16 , 54 – 57 ]. Oxidarea AscH− produce radical ascorbat (Asc – • ), care este relativ nereactiv și este redus înapoi la ascorbat de NADH / NADPH reductaze [ 58]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate funcționa ca un pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ ca un pro-medicament pentru eliberarea de peroxid de hidrogen [ 17 , 59 , 60 ]. Ascorbatul reduce fierul feric la fierul feros, care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând superoxid (O • – ). Superoxidul apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton, rezultând generarea de specii reactive de oxigen. Acest proces poate avea loc, de asemenea, într-un ritm mai lent, în absența metalelor catalitice prin autoxidarea ascorbatului.

Ascorbat ca agent chimioterapeutic

Au trecut mai mult de 50 de ani de când s-a emis pentru prima dată ipoteza că ascorbatul poate inhiba creșterea tumorii [ 61 ] prin inhibarea hialuronidazelor; prevenind descompunerea matricei extracelulare și, prin urmare, migrarea celulelor canceroase [ 62 , 63 ]. Un beneficiu clinic pentru Ascorbat in tratamentul cancerului a fost demonstrat pentru prima dată în studiile timpurii ale Cameron, Pauling, și Campbell , în anii 1970 , în care a crescut a fost observat de supravietuire la pacientii care au primit Ascorbat intravenos [ pe 64 – 67 la ]. Cameron și Campbell au publicat rapoarte de caz ale a 50 de pacienți tratați cu doză mare de ascorbat, cu un raport de beneficii [ 64]. Cameron și Pauling au publicat apoi un studiu de urmărire a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat ascorbat intravenos, demonstrând că pacienții care au primit ascorbat au supraviețuit cu 300 de zile mai mult decât pacienții cu control retrospectiv cu boală similară67 ]. Cu toate acestea, ascorbatul a fost eliminat ca agent chimioterapeutic în urma a două studii clinice randomizate, dublu-orb în anii 1980, utilizând în care ascorbat administrat oral (10 g pe zi) nu a demonstrat nicio diferență în simptome sau supraviețuire între grupurile de tratament și grupurile de control placebo [ 68 , 69 ].

S-a realizat abia ulterior, după efectuarea studiilor farmacocinetice de către Levine și colegii săi, că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrată intravenos19 , 70 ]. Dozele orale de ascorbat variind de la 30 la 100 mg pe zi au produs concentrații plasmatice medii la jeun de numai 60 μM. Chiar și dozele de 1000 mg zilnic au produs concentrații plasmatice medii de post de numai 75-80 μM. Deoarece dozele zilnice au crescut la 2500 mg, au existat creșteri minime suplimentare ale concentrațiilor plasmatice [ 19 , 53 , 70 ] datorită unei combinații de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală [ 16 , 52 ,53 ]. Riordan și asociații au constatat că administrarea intravenoasă de ascorbat a produs concentrații plasmatice maxime de aproximativ 25 de ori mai mari decât cele obținute prin aceeași doză administrată oral [ 71 ]. Astfel, dozele potențial terapeutice sunt atinse numai prin administrare parenterală72 ]. Studiile efectuate pe animale utilizând dozarea intraperitoneală de ascorbat au confirmat că numai injecția parenterală ar putea produce concentrații farmacologice de ascorbat similare cu cele obținute prin perfuzii intravenoase la om [ 73 – 75] Aceste date sugerează că lipsa de eficacitate a ascorbatului ca tratament pentru cancer, determinată de studiile controlate randomizate anterioare, s-ar fi putut datora faptului că pacienții primeau doze subterapeutice. Această cunoaștere a farmacocineticii ascorbatului a generat un entuziasm reînnoit în potențialul său în tratamentul cancerului și au fost produse mai multe studii noi privind eficacitatea și mecanismele de acțiune ale ascorbatului farmacologic.Mergi la:

TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC CU ASCORBAT FARMACOLOGIC

Studii in vitro

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pe celulele canceroase a fost demonstrată pentru prima dată in vitro de Chen și colab. în 2005 [ 76 ]. În studiul lor, viabilitatea celulară a fost redusă în zece linii celulare canceroase și neschimbată în patru tipuri de celule non-tumorogene după expunerea de o oră la ascorbat farmacologic. Celulele normale nu au fost afectate de 20 mM ascorbat, în timp ce toate, cu excepția unei linii celulare canceroase, au prezentat o supraviețuire scăzută cu expunerea la ascorbat; 5 dintre care au avut doze EC 50 <4 mM. Interesant, moartea celulelor a fost sugerat să fie dependentă de H 2 O 2 formație. Lucrările ulterioare au extins aceste studii la 43 de linii de celule canceroase [ 73]. Din nou, rezultatele au demonstrat rezultate similare cu dozele EC 50 de ascorbat mai mici de 10 mM pentru 34 din cele 43 de linii celulare investigate și cu celule normale insensibile la concentrații de ascorbat care depășesc 20 mM. Mai mult, adăugarea de catalazei la mediu inversat scăderea viabilității celulare în mai multe tipuri de cancer expuse la 10 mM de ascorbat (1 h), susținând ei ipoteza că citotoxicitatea a fost mediată de H 2 O 2 . Aceste studii au demonstrat ca doze farmacologice de realizabile ascorbatului prin administrarea parenterală a medicamentului au o toxicitate selectivă asupra celulelor canceroase vs . celule normale.

În primul studiu specific susceptibilității la ascorbat a celulelor cancerului pancreatic, Du și colab . a demonstrat sensibilitatea selectivă a trei linii celulare de cancer pancreatic (MIA PaCa-2, AsPC-1 și BxPC-3) față de o linie celulară epitelială ductală pancreatică imortalizată normală (H6c7) la 1 oră de tratament cu ascorbat de 5 și 10 mM [ 77 ]. Toate liniile celulare de cancer pancreatic au demonstrat scăderea viabilității metabolice a celulelor, precum și scăderea supraviețuirii clonogene atunci când sunt tratate cu ascorbat [ 78 , 79 ]. Acest studiu a demonstrat o creștere dependentă de timp și doză a producției măsurate de H 2 O 2 , cu concentrații crescute de ascorbat, ducând la ipoteza că H asociate cu ascorbatul2 O 2 indusă de stres oxidativ in interiorul celulelor canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor-caspaza independente în concordanță cu autofagie. Într – adevăr, atunci când celulele au fost tratate cu captatori de H 2 O 2 , scăderi asociate ascorbat în supraviețuirea clonogenică ar putea fi inversat. S-a sugerat că diferența de sensibilitate observată în celulele canceroase față de celulele normale față de ascorbat ar putea fi explicată prin nivelurile scăzute de enzime antioxidante și nivelurile ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ].

În Studiile Vivo

Studiile inițiale folosind dozarea intraperitoneală a ascorbatului confirmat că numai injectare parenterală poate produce concentrații de ascorbat farmacologici similare cu cele obținute prin perfuzie intravenoasă la oameni [ 73 – 75 ]. Un studiu efectuat la șoareci a arătat că o injecție intraperitoneală în bolus de ascorbat la o doză de 1g kg -1 a dus la o concentrație plasmatică de 15 mM, în timp ce suplimentarea apei potabile cu aceeași doză a crescut concentrația plasmatică la doar 50 μM [ 75 ], similar la rezultatele studiilor la om care au constatat că concentrațiile farmacologice de ascorbat pot fi atinse numai prin administrare parenterală.

În 2008, grupul Levine a demonstrat [ 73 ] că la șoarecii care poartă xenogrefe cu glioblastom, o singură doză farmacologică de ascorbat a produs concentrații susținute atât de Asc • – cât și de H 2 O 2 în fluidele interstițiale ale tumorii. Dimpotrivă, aceleași concentrații farmacologica ascorbat în sângele total generat putin Asc detectabil • – și nu H detectabil 2 O 2 [ 83 ]. Această lipsă de Asc • – și H 2 O 2 în sânge duce la ipoteza că eritrocitele acționează ca o chiuvetă, reciclând activ Asc • – și H 2 O2 prin căi catabolice H 2 O 2 mai eficiente și redundante în raport cu fluidul extracelular [ 84 – 89 ]. De aceea, ascorbat farmacologica poate servi ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 livrare la mediul extracelular tumorii, fără acumulare în sânge.

Se cunoaște că vasele tumorale au o permeabilitate mult mai mare în comparație cu endoteliul normal, care poate permite acumularea de macromolecule, cum ar fi proteinele în lichidul interstițial [ 90 , 91 ]. Mai mult, fierul, cuprul și alte metale catalitice sunt cunoscute ca se asociază cu proteina deteriorată din fluidul extracelular [ 92 – 94 ]. Prin urmare, s-a propus că activitatea catalitică necesară pentru generarea Asc • – și H 2 O 2 în spațiul extracelular și fluidul interstițial al tumorii poate fi asigurată de o abundență crescută de ioni metalici găsiți acolo [ 76 ]. Această ipoteză ar explica de ce Asc • –și H 2 O 2 au fost găsite în concentrații durabile în fluidele interstițiale ale tumorii după o singură doză de ascorbat farmacologica. Pe baza acestor considerații, H 2 O 2 generată prin oxidarea Ascorbat în spațiul extracelular poate acumula la concentrații mai mari de găsit intracelulară, provocând o difuzie netă prin membrana celulară și în final ca rezultat o toxicitate mai mare pentru celulele tumorale [ 16 , 83 ].

Folosind aceste cunoștințe, laboratorul Cullen a început să se concentreze asupra xenogrefelor tumorale pancreatice [ 77]. S-a demonstrat curând că șoarecii care primeau ascorbat farmacologic au avut o creștere semnificativ mai lentă a tumorii în comparație cu animalele martor. Mai mult, a existat o scădere de peste 3 ori a volumului tumoral global la animalele care primesc ascorbat în comparație cu martorii și o analiză log-rank a supraviețuirii a arătat că animalele care primesc ascorbat au crescut semnificativ supraviețuirea. Toți șoarecii care au intrat în studiu au finalizat perioada de tratament, fără ca niciunul dintre animale să fie sacrificat pentru pierderea în greutate continuă sau cașexie, susținând în continuare ipoteza că ascorbatul farmacologic nu este toxic pentru celulele și țesuturile normale, sănătoase. Luate împreună aceste studii au sugerat cu tărie că dozele farmacologice de ascorbat realizabile la om ar putea avea potențial de terapie în cancerul pancreatic.Mergi la:

MECHANISMUL ASCORBAT- INDUSA-CITOTOXICITATE IN PANCREATIC CANCER

După cum sa menționat mai sus, administrarea de ascorbat farmacologica este asociat cu formarea de H 2 O 2 în fluidul extracelular care înconjoară o tumoare [ 17 , 59 , 60 , 73 , 76 , 77 , 83 , 95 ]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul funcționează ca un pro-oxidant și induce stresul oxidativ, dar chiar și în absența metalelor, autoxidarea ascorbatului generează cantități semnificative de H 2 O 2 atunci când ascorbatul este la concentrații milimolare [ 17 , 59 , 60]. Deoarece Ascorbat oxidează ușor pentru a produce H 2 O 2 , ascorbat farmacologica a fost propusă ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 la tumori [ 16 , 73 , 76 , 77 , 83 ]. H 2 O 2 generație este dependentă de concentrația de ascorbat și timpul de incubare, și are o relație liniară cu Ascorbat formarea de radicali [ 83 ]. H 2 O 2 poate afecta atât ținte extracelulare și intracelulare, deoarece este permeabil prin membranele lipidice [ 96 , 97]. Extracelulară H 2 O 2 pot ataca lipidelor membranare care formează hidroperoxizi lipidici și cauzează membrane neetanșe. Intracelular, stresul oxidativ și deteriorarea ADN favorizează moartea celulară, posibil prin autofagie [ 73 , 76 , 77 , 83 ].

Interesant, s-a observat că creșterea nivelului intracelular de ascorbat nu mărește citotoxicitatea. L-Ascorbat 2-fosfatul (A2P) este o formă de ascorbat care este protejată de oxidare prin prezența unui fragment fosfat. Se leagă de suprafața celulei extracelulare, unde gruparea fosfat este apoi hidrolizată de esterazele asociate membranei celulare, rezultând transportul ascorbatului în celulă [ 98 – 100 ]. Adăugarea de A2P la mediul de cultură celulară mărește ascorbatul intracelular la concentrații milimolare [ 101 ], dar adăugarea de A2P la celulele tratate cu ascorbat farmacologic extracelular nu mărește citotoxicitatea în celulele cancerului pancreatic [ 102]]. Într-adevăr, celulele tratate cu A2P nu au prezentat modificări ale supraviețuirii clonogene în comparație cu martorii, în timp ce celulele tratate cu ascorbat au avut scăderi semnificative ale supraviețuirii clonogene. În plus, supraviețuirea clonogenă a fost similară în celulele tratate cu combinația de A2P și ascorbat în comparație cu ascorbat singur, sugerând că creșterile ascorbatului intracelular nu sunt responsabile pentru citotoxicitatea indusă de ascorbat observată atunci când se adaugă ascorbat la mediul extracelular. Aceste date susțin în continuare ipoteza că induse de ascorbat de citotoxicitate se datorează formării H extracelular 2 O 2 , care apoi difuzează în celulă și cauzează citotoxicitatea față de oxidarea Ascorbat intracelular.

Dovezi suplimentare de sprijin importanța H 2 O 2 de producție în citotoxicitate selectivă celulei canceroase este oferit de experimente care au investigat neutralizarea H 2 O 2 de catalază exogenă și endogenă. Klingelhoeffer și colab. a demonstrat o sensibilitate diferențială a ascorbatului și H 2 O 2 prin pretratament cu extracelular catalaza exogene, care a fost , de asemenea , corelat cu producerea catalazei intracelular endogen în numeroase linii de celule canceroase [ 103]. Sensibilitatea a trei linii celulare de cancer pancreatic la ascorbat farmacologic a fost inversată atât prin pretratarea celulelor cu catalază exogenă (extracelulară), cât și prin supraexprimarea catalazei intracelulare prin transfectarea celulelor utilizând adenovirus care conține ADNc catalazic [ 77 ]. În plus, toxicitatea ascorbatului a fost sporită in celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro prin tratamentul cu inhibitorul catalazei aminotriazol [ 104 ]. Luate impreuna, aceste studii sugerează că moartea celulelor canceroase farmacologici extracelular Ascorbat mediaza de H 2 O 2 Formarea [ 53 ].

Rolul ionilor metalici catalitici în formarea de H 2 O 2 prin Ascorbat farmacologica nu poate fi subestimată. În prezența fierului, ascorbatul se oxidează rapid deoarece reduce Fe 3+ la Fe 2+ , care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând radical superoxid (Fe 2+ + O 2 ➔ Fe 3+ + O • – ). Radicalul superoxid apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (O • – + O • – + 2H + ➔ H 2 O 2 + O 2), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton producând radical hidroxil (Fe 2+ + H 2 O 2 ➔ Fe 3+ + HO  ). Prezența ascorbatului poate permite reciclarea Fe 3+ la Fe 2+ , care la rândul său va cataliza formarea de oxidanți foarte reactivi din H 2 O 2 [ 16 ].

Cantitatea și disponibilitatea ionilor metalici catalitici pot juca, de asemenea, un rol semnificativ în toxicitatea indusă de ascorbat. În mod normal, fierul nu este liber în soluție, ci este sechestrat de proteine ​​care leagă fierul, cum ar fi transferrina și feritina [ 105 , 106]. Transferrina este proteina principală de transport a fierului, mutând fierul absorbit în dietă de la enterocite la suprafața celulei unde se leagă de receptorul transferinei, promovând endocitoza și internalizarea proteinei. Odată intracelular, fierul este eliberat din transferină unde este legat de feritină, proteina de stocare a fierului. În stări patologice, cum ar fi talasemia și hemocromatoza, fierul liber se găsește în plasmă și în lichidul extracelular. Bolile inflamatorii cronice sunt, de asemenea, asociate cu stres oxidativ crescut și niveluri de ioni metalici catalitici în țesuturi. De exemplu, depunerea crescută a proteinelor de fier a fost demonstrată în membranele sinoviale la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 107 , 108]. În plus, sa constatat că pacienții septici au niveluri crescute de fier catalitic [ 109 ]. În aceste situații, administrarea de ascorbat fără chelator de fier ar putea duce la deteriorarea extinsă a țesutului oxidativ, similar cu ceea ce se observă în leziunile cu ischemie / reperfuzie [ 17 , 110 , 111 ]. Niveluri serice crescute de feritină apar și în diferite afecțiuni maligne [ 112 – 114 ]. Vasele tumorale au o permeabilitate crescută în comparație cu endoteliul normal, permițând acumularea de macromolecule precum proteina în lichidul interstițial [ 90 , 91]. După cum sa discutat mai sus, prezența proteinelor extracelulare care conțin metal este considerată esențială pentru efectele pro-oxidante ale ascorbatului [ 59 , 83 ]. Având în vedere creșterea feritinei în cancer și potențialul de acumulare extracelulară a acesteia, feritina saturată cu fier poate fi sursa de fier catalitic necesară citotoxicității selective induse de ascorbat observată în cancerele pancreatice și în alte tipuri de cancer [ 16 ]. Într-adevăr, colorarea feritinei a fost detectată în stroma din jurul celulelor neoplazice ale țesutului cancerului de sân [ 115 ], iar nivelurile serice de feritină s-au dovedit a fi corelate cu stadiul și volumul tumorii în cancerul de col uterin [ 116].]. Mai mult, fierul poate fi eliberat din feritinei prin reductori biologice, incluzând ascorbatul [ 67 ] și a crescut feritina poate furniza o sursă continuă de fier catalitic necesară pentru H farmacologica mediată de Ascorbat 2 O 2 producție și citotoxicitatea.

Toxicitatea diferențială a ascorbatului farmacologic între celulele canceroase și celulele normale se poate datora unei combinații de niveluri scăzute de enzime antioxidante și niveluri ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ]. În plus, eritrocitele pot acționa ca o chiuvetă pentru Asc • – și în special H 2 O 2 datorită căilor lor catabolice reduse de H 2 O 2 în raport cu fluidul extracelular, prevenind acumularea de peroxid în sânge și livrarea către țesuturile sănătoase, asigurând în același timp H 2 O 2livrarea în mediul extracelular. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a ascorbatului trebuie încă clarificată și în acest moment motivele reale ale selectivității nu sunt clare.Mergi la:

ÎMBUNĂTĂȚIREA CITOTOXICITĂȚII INDUSE DE ASCORBAT ÎN CANCERUL PANCREATIC

Se știe că metalele catalitice cresc rata de formare a H 2 O 2 indusă de ascorbat și, potențial, citotoxicitatea mediată de stresul oxidativ. Mimetice superoxid dismutază (SOD) pe bază de porfirină conțin un metal activ catalitic redox (Mn, Fe sau Cu) coordonat într-un inel de porfirină stabil. În prezența unui agent reducător cum ar fi ascorbat, porfirinele mangan funcționează ca reductaze superoxid , mai degrabă decât dismutases, cu Mn (III) redus la Mn (II) de ascorbat, permițând Mn (II) pentru a reacționa cu O 2 formând superoxid, care poate apoi formați H 2 O 2 [ 16 ]. Mai multe studii au demonstrat o oxidare crescută a ascorbatului folosind porfirine de mangan in vitro, Cu uciderea sinergica a liniilor de celule de cancer pancreatic vs . ascorbat farmacologic singur [ 117 , 118 ]. În plus, porfirinele de mangan au fost deja testate singure in vivo și au o toxicitate minimă chiar și la doze crescute [ 119 ]. Astfel, porfirinele ar putea fi utilizate ca adjuvanți pentru a spori eficacitatea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului pancreatic.

De asemenea, s-a demonstrat că stresul oxidativ crește nivelurile de fier catalitic în țesuturi, împreună cu radiațiile ionizante și unele medicamente chimioterapeutice [ 120 – 122 ]. Astfel, terapiile combinate, cum ar fi chimioterapia plus ascorbat farmacologic, și radioterapia plus ascorbat farmacologic pot acționa sinergic pentru a potența citotoxicitatea indusă de ascorbat. Pentru a testa sinergismul dintre chimioterapie și ascorbat, Espey și colegii săi au demonstrat că ascorbatul farmacologic în combinație cu gemcitabina, standardul de îngrijire chimioterapeutic în cancerul pancreatic, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei [ 123].]. Mai mult, odată cu creșterea raportului ascorbat cu gemcitabină, citotoxicitatea a crescut proporțional, sugerând că atunci când este utilizată în combinație, ar putea fi utilizată o doză mai mică de gemcitabină pentru a obține aceeași activitate antitumorală [ 53 ]. În cele din urmă, tratamentul xenogrefelor de cancer pancreatic cu combinația ascorbat + gemcitabină in vivo a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorii față de ascorbat sau gemcitabină singură. Astfel, ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică.

Așa cum sa discutat anterior, citotoxicitatea ascorbatului farmacologica este direct legată de producerea H 2 O 2 în spațiul extracelular, iar fluxul său în celulele canceroase, care rezulta in stres oxidativ, deteriorarea ADN – ului, si in cele din urma moartea celulelor. Într-un studiu recent, Olney și colab. a propus că inhibarea îndepărtării hidroperoxidului intracelular în timpul administrării de ascorbat farmacologic ar crește citotoxicitatea observată în celulele cancerului pancreatic [ 102 ]. Celulele canceroase pancreatice umane au fost tratate doar cu ascorbatul sau în combinație cu inhibitori ai intracelulare H 2 O 2 îndepărtare, inclusiv glutation reductaza bisulfura inhibitor de 1,3 bis(2-cloretil) -1-nitrozuree (BCNU), siARN vizat de glutation disulfură reductază (siGR) și un inhibitor al metabolismului glucozei, 2-deoxi-D-glucoză (2DG). De asemenea, endogen catalază (îndepărtarea H 2 O 2 prin reducerea apei) activitatea a fost inhibată folosind aminotriazol , astfel încât schimbările induse de ascorbat în intracelulare H 2 O 2 poate fi determinată (Fig. 2).Fig. 2

Schema enzimei antioxidante. GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; GR = glutation disulfură reductază; G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; ᵞGCS = gamma-glutamilcisteină sintetază; GPx = glutation peroxidază; GS = glutation sintetaza. Inhibitorii căii sunt: ​​3-AT = 3-amino-1,2,4-triazol; BCNU = 1,3 bis (2-cloretil) -1-nitrozuree; BSO = butionină sulfoximină; 2DG = 2-deoxi-D-glucoză.

BCNU este un agent chimioterapeutic utilizat clinic, care provoacă alchilarea ADN-ului, dar este, de asemenea, cunoscut pentru a inhiba glutation disulfura reductaza (GR). Cu GR inhibat, celulele au o capacitate redusă de a elimina H 2 O 2 prin intermediul sistemului de glutation peroxidaza. 2DG este un analog al glucozei și un inhibitor competitiv pentru absorbția prin intermediul transportorilor de glucoză. Se consideră că competiția dintre 2DG și glucoză provoacă inhibarea metabolismului glucozei, creând astfel o stare de privare de glucoză indusă chimic, rezultând inhibarea detoxifierii hidroperoxidului [ 79 ]. De asemenea, tranta nivelelor endogene de proteină GR folosind ARNsi ar putea împiedica , de asemenea , H 2 O 2 prin intermediul glutation peroxidazei sistemului.

Când inhibitorii de îndepărtare peroxid au fost adăugate la ascorbatul farmacologică, ambele citotoxicitatea indusă de ascorbat și H intracelular 2 O 2 concentrații au fost crescute. Combinația dintre BCNU și ascorbat a scăzut dramatic supraviețuirea clonogenă, în timp ce inhibarea genetică a nivelurilor GR cu> 50% a scăzut, de asemenea, supraviețuirea clonogenă. În cele din urmă, utilizând analogul glucozei 2DG, experimentele au demonstrat că tratamentul combinat cu 2DG și ascorbat a sporit citotoxicitatea cu scăderea supraviețuirii clonogene și a viabilității celulare în liniile celulare ale cancerului pancreatic [ 102 ]. Inhibiția activității endogena catalazei cu aminotriazol a crescut semnificativ H intracelular 2 O 2concentrații folosind toate cele trei metodologii de inhibare a îndepărtării hidroperoxidului discutate mai sus. Împreună , aceste date demonstrează că inhibitorii de H 2 O 2 de îndepărtare a spori ambele induse de ascorbat intracelulare concentrațiile la starea de echilibru H 2 O 2 și citotoxicitatea. Astfel, tratamentele constând dintr – o combinație de ascorbat și inhibitori ai îndepărtarea H 2 O 2 poate fi potential un tratament eficient pentru adenocarcinom pancreatic.Mergi la:

STUDII CLINICE FAZA I ASCORBAT FARMACOLOGIC

Teoretic, ascorbatul farmacologic ar trebui să fie sigur la pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că ascorbatului acționează ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 , există riscul ca , la concentrații mari, poate induce potențial hemoliza intravasculara la pacientii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , care nu se poate regenerați eficient glutationul (Fig. 1) [ 124 – 126 ]. În plus, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau nefrolitiază, există riscul formării cristalelor de oxalat de calciu în spațiul urinar, deoarece acidul oxalic este unul dintre produsele finale ale oxidării ascorbatului [ 127 ]. Mai mult, datorită oxidării rapide a ascorbatului în H 2 O 2 de către metalele catalitice, administrarea de ascorbat farmacologic la persoanele cu supraîncărcare de fier (hemocromatoză, talasemie și alte afecțiuni care necesită transfuzii multiple) este probabil contraindicată [ 71 , 128]. În studiile timpurii ale lui Cameron și Campbell, au existat și cazuri rare de hemoragii tumorale masive raportate după administrarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu cancer avansat [ 64 , 129 ]. În acest moment, au fost efectuate mai multe studii clinice de fază I cu ascorbat intravenos la pacienții cu cancer avansat [ 74 , 130 – 133 ]. Accentul principal al acestor studii inițiale a fost farmacocinetica, dozarea, concentrațiile plasmatice ascorbate rezultate și siguranța. În plus, unele studii au examinat și consecințele clinice ale terapiei cu ascorbat farmacologic.

În 2004, Riordan și colab. au publicat rapoarte de caz ale pacienților cu carcinom cu celule renale, cancer de sân, cancer pancreatic și limfom în care s-a administrat ascorbat IV în doze de 10 până la 100 de grame / zi, de până la trei ori pe săptămână, cu o bunăstare îmbunătățită a pacienților și în unele cazurile au redus dimensiunea tumorii, cu toxicitate minimă 134 ]. Pe baza acestor rapoarte, Riordan și colegii săi au efectuat un studiu clinic de fază I în anul următor, în care 24 de pacienți cu stadiu final de cancer terminal au primit perfuzii continue de ascorbat la doze de 150 până la 710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni [ 131].]. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 0,28 și 3,8 mM. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în timpul studiului au fost minore și au inclus greață, gură uscată, piele uscată și edem minor. Evenimentele adverse de gradul 3 au fost minore și puține, demonstrând că ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat cu precauție la pacienții cu antecedente de nefrolitiază.

Ulterior, Hoffer și colegii săi au efectuat un studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I a ascorbatului intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate cu obiectivul principal de a determina o doză recomandată pentru studiile de fază II și obiectivele secundare de determinare a efectelor adverse, a efectelor antitumorale, și calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului [ 74 ]. Ascorbatul a fost administrat de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 2,4 și 26 mM și, la cea mai mare doză (1,5 g / kg), studiile farmacocinetice au determinat că concentrațiile plasmatice de ascorbat care depășesc 10 mM au fost realizabile timp de aproximativ 4,5 ore; niveluri despre care se știe că induc citotoxicitate într-o varietate de celule canceroase [ 73 ,76 , 77]. Efectele adverse raportate au fost ușoare și au fost în concordanță cu efectele secundare așteptate de la perfuzia rapidă a oricărei soluții de osmolaritate ridicată. Simptomele au putut fi prevenite prin încurajarea pacienților să bea lichide înainte și în timpul perfuziei. Nu au fost observate anomalii biochimice sau hematologice neobișnuite în timpul studiului, iar pacienții a căror doză de ascorbat a fost ≥ 0,6 g / kg și-au menținut calitatea fizică a vieții pe tot parcursul studiului, în timp ce cei cu cea mai mică doză nu. Niciunul dintre pacienți nu s-a dovedit a avea răspunsuri tumorale obiective la tratament și toți pacienții au prezentat în cele din urmă progresia bolii. Autorii au recomandat 1,5 g / kg ca doză inițială pentru viitoarele studii de fază II și au concluzionat că ascorbatul ar putea fi necesar să fie combinat cu citotoxice sau alte molecule active redox pentru a fi un tratament eficient [74 ].

Ascorbatul farmacologic poate afecta și calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 133 ]. La 60 pacienți cu diferite cancere maligne nou diagnosticate , care au primit Ascorbat intravenos adjuvant, calitatea vieții a fost evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi la 2 și 4 săptămâni de tratament [ 135 de – 137 ]. În acest studiu, pacienții au primit ascorbat farmacologic în perfuzii bisăptămânale, cu concentrații țintă de ascorbat din sânge de 350-400 mg / dl imediat după perfuzie [ 138]. Studiul nu a abordat nivelurile maxime de ascorbat plasmatic sau progresia clinică a bolii. Interesant, scorurile QOL s-au îmbunătățit semnificativ atât la 2 săptămâni (p <0,05), cât și la 4 săptămâni (p <0,01) de tratament, comparativ cu scorurile inițiale. Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale după 4 săptămâni de terapie cu ascorbat IV. În plus, pacienții au prezentat o ușurare semnificativă a scorurilor de oboseală, durere, insomnie, constipație și dificultăți . Aproape jumătate dintre pacienți la două săptămâni și 60% dintre pacienții lor la patru săptămâni au avut o calitate a vieții minim sau mult îmbunătățită. La finalul studiului lor, autorii au propus că ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți în siguranță calitatea vieții pacienților cu cancer și au sugerat utilizarea acestuia în continuare ca terapie de îngrijire paliativă,concentrându-se pe îmbunătățirea calității vieții și, în special, pe ameliorarea oboselii.

Recent, Stephenson și colab. , a finalizat un alt studiu de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozei mari de ascorbat farmacologic ca monoterapie la pacienții cu cancer avansat care au fost refractari la terapia standard [ 132].]. Dacă răspunsul anticancer relativ scăzut observat în studiile anterioare de fază I cu ascorbat s-a datorat concentrațiilor inadecvate de ascorbat realizate în compartimentul sistemic sau eșecului atingerii duratei adecvate a concentrației crescute necesare citotoxicității, atunci niveluri mai mari din sânge, timpi de expunere mai lungi, iar intensitatea dozei mai mare ar trebui să crească atât toxicitatea, cât și eficacitatea antitumorală. În studiu, cinci cohorte din trei pacienți au primit ascorbat intravenos timp de 4 zile consecutive pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Ascorbatul a fost administrat la 1 g / min , pornind de la o doză totală de 30 g / m 2 in prima cohorta cu cohortele ulterioare , având doza a crescut cu 20 g / m 2până când s-a găsit o doză maximă tolerată. A fost monitorizată toxicitatea care limitează doza (DLT), definită ca orice eveniment advers reversibil ≥ gradul 3. Dacă s-a observat o DLT la ≥ 2 pacienți, atunci doza maximă tolerată (MTD) ar fi definită ca doza chiar sub doza la care a fost observată DLT. Datele au fost obtinute pentru cohortele tratate cu 30, 50, 70, 90 și 110 g / m 2 .

Farmacocinetica a arătat că ascorbatul a fost eliminat prin cinetica simplă de prim ordin și nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul administrărilor zilnice consecutive. Valorile timpului de înjumătățire și ale ratei de eliminare ale ascorbatului au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Concentrația plasmatică maximă a crescut proporțional cu creșterea dozelor de ascorbat , înainte de maxing la 70 g / m 2. Fiecare dintre cele trei doze mai mari a menținut nivelurile de ascorbat plasmatic între 10-20 mM timp de 5-6 ore. Chiar și la dozele mai mari, ascorbatul intravenos a fost bine tolerat, din nou, cele mai frecvente efecte secundare fiind cefaleea și greața. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un răspuns obiectiv al tumorii, cu 3 pacienți cu boală stabilă, iar restul cu progresie tumorală. Colectiv, studiile discutate mai sus au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat. Se consideră că efectele secundare relativ ușoare legate de administrarea sa se datorează osmolalității sale ridicate și includ greață, vărsături, cefalee, gură uscată, înroșire, diaree și edem minor [ 74 , 130 – 132]. Aceste simptome au putut fi prevenite pe scară largă, încurajând pacienții să bea lichide înainte și în timpul perfuziei [ 74 ]. În plus, ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți calitatea vieții și ameliora anumite simptome legate de sarcina cancerului, inclusiv oboseala [ 133 ]. Singurul efect secundar direct atribuibil ascorbatului farmacologic pare a fi riscul formării ulterioare a calculilor renali la pacienții cu antecedente de calculi [ 131 ]. Este important să se atingă concentrații plasmatice de ascorbat de până la 49 mM, iar nivelurile de 10-20 mM sunt durabile timp de 5-6 ore.Mergi la:

ÎNCERCĂRI CLINICE DE ASCORBAT FARMACOLOGIC ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC

În 2012, Monti și colab. a publicat rezultatele unui studiu clinic de fază I destinat în mod special examinării siguranței și eficacității ascorbatului intravenos în tratamentul pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic în stadiul IV [ 130]]. Paisprezece pacienți au fost înrolați pentru a primi ascorbat intravenos de 50, 75 sau 100 de grame de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, combinat cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină și erlotinib. Scopul principal al studiului a fost evaluarea siguranței cu un obiectiv secundar de evaluare a răspunsului la tratament. Din 14 pacienți care s-au înscris în studiu, 9 pacienți au finalizat tratamentul. Doi subiecți au ales să întrerupă studiul, deoarece era prea dificil pentru ei să intre în spital pentru tratamente, iar trei subiecți au murit din cauza progresiei rapide a bolii înainte de a termina terapia. Evenimentele adverse, inclusiv greața și amețeala ușoară și evenimentele adverse grave au fost atribuite chimioterapiei sau progresiei bolii. La pacienții cărora li s-au administrat 100 de grame de ascorbat, au fost raportate niveluri plasmatice maxime cuprinse între 25 și 32 mM.La sfârșitul studiului, 8 din 9 pacienți care au finalizat 8 săptămâni de tratamente au avut o reducere a dimensiunii tumorii lor primare, iar tumora unui pacient a fost stabilă ca dimensiune. După criteriile RECIST, 7 pacienți au avut boală stabilă și 2 pacienți au avut boală progresivă [139 ]. Timpul de supraviețuire fără progresie a fost similar cu datele raportate anterior de la pacienții tratați numai cu gemcitabină / erlotinib. Cel mai important, acest studiu a demonstrat că nu a existat o toxicitate crescută atunci când s-a adăugat ascorbat farmacologic la tratamentele cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.

Mai recent, în 2013, grupul Universității din Iowa a finalizat un studiu clinic de fază I care examinează toxicitatea și eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic în stadiul IV [ 140 ]. Au fost înscriși paisprezece subiecți pentru a primi 15-125 g de ascorbat per perfuzie, de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni cicluri. Doza de ascorbat a crescut în fiecare săptămână și a fost adaptată fiecărui pacient pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat de ≥ 20 mM. În plus, fiecare pacient a primit gemcitabină o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă. Ciclurile de tratament cu ascorbat au continuat până când un pacient a prezentat o doză ≥ gradul 3 care limitează toxicitatea sau până la progresia bolii, așa cum este definit de criteriile RECIST [ 139]]. Nouă subiecți au finalizat cel puțin două cicluri de tratament. În timpul studiului nu au apărut toxicități care limitează doza sau efecte adverse grave atribuite ascorbatului intravenos. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și gură uscată. Din punct de vedere farmacologic, nivelurile de ascorbat plasmatic au variat între 20 și 25 mM în prima oră post-perfuzie, iar nivelurile medii minime au rămas semnificativ crescute comparativ cu nivelurile inițiale la toți subiecții. Asc • – a fost măsurat în probe de sânge pre și post perfuzie și a fost detectabil numai în timpul nivelurilor farmacologice de ascorbat, în concordanță cu o rată mult crescută de oxidare a ascorbatului [ 141 ]. In plus, 2 nivele -isoprostane, un marker al stresului oxidativ sistemic [ 142], a scăzut după perfuziile cu ascorbat, sugerând că ascorbatul nu induce stres oxidativ sistemic, ci poate acționa ca un antioxidant sistemic, acționând simultan ca un pro-oxidant al tumorii. Două treimi dintre pacienți și-au îmbunătățit starea generală de performanță, în timp ce timpul mediu până la progresia bolii a fost de 26 ± 7 săptămâni. Începând din august 2014, supraviețuirea globală medie a fost de 15 ± 2 luni, o îmbunătățire semnificativă în comparație cu studiile de gemcitabină singură pentru cancer pancreatic avansat (supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea globală medie de 9 săptămâni și respectiv 6 luni) (Fig. 3) [ 13 ]. Acest studiu a demonstrat din nou că utilizarea ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabina este sigură și bine tolerată. Combinate, aceste studii oferă o justificare puternică pentru stabilirea unui studiu clinic de fază II suficient de puternic pentru a determina eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabina.Fig. 3

Supraviețuire totală și fără progresie a bolii. Acest studiu de fază I a fost conceput pentru a determina efectul escaladării dozelor de ascorbat atunci când este combinat cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV. Studiul a utilizat un regim Burris modificat, administrând gemcitabină timp de 3 săptămâni pentru fiecare ciclu de terapie împreună cu ascorbat administrat de două ori pe săptămână pentru fiecare săptămână. Supraviețuirea mediană istorică numai pentru pacienții tratați cu gemcitabină este de 5,65 luni. Supraviețuirea medie în studiul nostru este în prezent de 15 luni!!!!!!!!!!

ASCORBAT FARMACOLOGIC CA ADJUVANT LA RADIOTERAPIE

Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia rămân singura opțiune de tratament cu scopul de a palia simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții [ 12 ]. S-a demonstrat că radiațiile cresc nivelurile de fier catalitic în țesuturi, ceea ce crește rata de formare a peroxidului și citotoxicitatea indusă de ascorbat [ 17 , 121 ]. Sensibilitatea celulelor glioblastomului multiform la radiații a fost sporită prin expunerea la ascorbat farmacologic143 ]. S-a demonstrat că tratamentul combinat crește numărul de rupturi de ADN dublu catenar față de cel produs numai de radiații. Rezultate similare au fost demonstrate în linia celulară de leucemie umană, HL60 [ 144]. Prin urmare, este de interes investigarea dacă ascorbatul farmacologic poate acționa ca sinergic cu radioterapia pentru a crește moartea celulelor cancerului pancreatic induse de radiații.Mergi la:

CONCLUZII

Au trecut peste cincizeci de ani de când ascorbatul a fost descris ca o terapie potențială pentru cancer. Ascorbatul parenteral a demonstrat pentru prima dată beneficii clinice în tratamentul cancerului în studiile timpurii ale Cameron, Pauling și Campbell în anii 1970. Studii clinice randomizate, dublu-orb la Clinica Mayo, utilizând ascorbat administrat oral; niciun studiu nu a arătat vreun beneficiu, iar ascorbatul a fost respins ca un potențial agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului de către comunitățile de cercetare și medicale. Până recent, studiile au arătat că ascorbatul oral și intravenos au proprietăți farmacocinetice deosebit de diferite și că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrat intravenos. Datele clinice arată că atunci când ascorbatul este administrat oral,concentrațiile plasmatice în repaus alimentar sunt strict controlate la <100 μmol / L. Cu toate acestea, știm acum că dozele intravenoase de ~ 80 g / m2 sunt capabili să atingă concentrații plasmatice de până la 49 mmol. Astfel, a reaprins interesul asupra potențialului clinic al ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului. Interesant, la concentrații farmacologici și în prezența ionilor metalici catalitic, funcțiile ascorbat ca pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ prin generarea H extracelular 2 O 2 .

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic către celulele tumorale a fost confirmată în mai multe linii de celule canceroase, atât în modele in vitro, cât și in vivo , în mai multe laboratoare. Mai multe studii de fază I au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și posibilă îmbunătățire a calității vieții în timpul tratamentului. Două studii clinice recente de fază I care investighează siguranța și eficacitatea ascorbatului farmacologic în asociere cu chimioterapia cu gemcitabină în tratamentul adenocarcinomului pancreatic în stadiul IV au demonstrat siguranța fără toxicitate crescută, cu o eficacitate promițătoare și posibilă

Mulțumiri

Susținut de subvențiile NIH U01166800, R01 CA169046, P30 CA086862, P42 ES013661, CA111365 și T32 CA148062, Serviciul de cercetare medicală și Departamentul pentru probleme veterane 1I01BX001318-01A2.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii confirmă faptul că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistici despre cancer, CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni. 2009; 59 : 225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA. În: Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, editori. SEER Cancer Statistics Review; Pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2012, postate pe site-ul web SEER; Aprilie 2013; Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; Aprilie 2013. [ Google Scholar ]3. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Tratamentul și supraviețuirea la 13.560 de pacienți cu cancer pancreatic și incidența bolii, în West Midlands: un studiu epidemiologic. Brit J Surg. 1995; 82 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Yeo CJ, Cameron JL. Cancer pancreatic. Curr Probl Surg. 1999; 36 : 59–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Buletinul Winstead E. NCI Cancer. 21. Vol. 6. Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD: noiembrie 1999. Raportul privind cancerul pancreatic îndeamnă la modificări în studiile clinice. [ Google Scholar ]6. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, Ruiz L, Jariod M, Costafreda S, Coll S, Alguacil J, Corominas JM, Solà R, Salas A, Real FX. Cancerul pancreatic exocrin: simptome la prezentare și relația lor cu locul tumorii și stadiul. Clin Translat Oncol: Off Public Federat Span Oncol Soc Nat Canc Inst Mex. 2005; 7 : 189–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Bakkevold KE, Kambestad B. Supraviețuirea pe termen lung după tratamentul radical și paliativ al pacienților cu carcinom al pancreasului și papilei Vater – factorii de prognostic care influențează rezultatele pe termen lung. Un studiu prospectiv multicentric. Eur J Surgic Oncol: J Eur Soc Surgic Oncol Brit Assoc Surgic Oncol. 1993; 19 : 147–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Geer RJ, Brennan MF. Indicatori prognostici pentru supraviețuire după rezecția adenocarcinomului pancreatic. Sunt J Surg. 1993; 165 : 68-72. discuție –3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Supraviețuirea după pancreatoduodenectomie. 118 rezecții consecutive fără o mortalitate operativă. Analele Surg. 1990; 211 : 447-458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban RH, Goodman SN, Dooley WC, Coleman J, Pitt HA. Pancreaticoduodenectomie pentru cancerul capului pancreasului. 201 pacienți. Analele Surg. 1995; 221 : 721-731. discuția 31-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biologia și gestionarea cancerului pancreatic. Intestin. 2007; 56 : 1134–1152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Di Marco M, Di Cicilia R, Macchini M, Nobili E, Vecchiarelli S, Brandi G, Biasco G. Cancer pancreatic metastatic: gemcitabina este în continuare cel mai bun tratament standard? (Recenzie) Oncol Reports. 2010; 23 : 1183–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clinic Oncol: Off J Am Soc Clinic Oncol. 1997; 15 : 2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrup FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. Noul Eng J Med. 2011; 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ghaneh P, Neoptolemos J. Chimioterapie adjuvantă – standard după rezecție pentru cancerul pancreatic. Sunt J Surg. 2007; 194 : S131 – S7. [ Google Scholar ]16. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 : 443-457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 : 532-541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Williams NH, Yandell JK. Reacțiile de transfer de electroni ale sferei externe ale anionilor ascorbați. Aust J Chem. 1982; 35 : 1133–1144. [ Google Scholar ]19. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă dietă recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Continuă Nat Acad Sci SUA. 2001; 98 : 9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lloyd JV, Davis PS, Emery H, Lander H. Nivelurile de acid ascorbic trombocit la subiecții normali și la boli. J Clin Pathol. 1972; 25 : 478–483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferite componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Brit J Nutrit. 1982; 47 : 473–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Li H, Tu H, Wang Y, Levine M. Vitamina C la celulele roșii din șoarece și la om: un test HPLC. Biochem analitic. 2012; 426 : 109-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Lane DJ, Lawen A. Ascorbat și transport de electroni cu membrană plasmatică – enzime vs eflux. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Wilson JX. Apărarea antioxidantă a creierului: un rol pentru astrocite. Poate J Physiol Pharmacol. 1997; 75 : 1149–1163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA, McLaren JW. Conținutul de acid ascorbic al epiteliului corneean uman. Investig Oftalmol Științe vizuale. 2000; 41 : 1681–1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Kern HL, Zolot SL. Transportul vitaminei C în lentilă. Curr Eye Res. 1987; 6 : 885–896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Hornig D. Distribuția acidului ascorbic, a metaboliților și a analogilor la om și animale. Analele NY Acad Sci. 1975; 258 : 103–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Rumsey SC, Levine M. Absorbția, transportul și dispunerea acidului ascorbic la om. J Nutr Biochem. 1998; 9 : 116–130. [ Google Scholar ]29. Streeter ML, Rosso P. Mecanisme de transport pentru acidul ascorbic în placenta umană. Sunt J Clin Nutr. 1981; 34 : 1706–1711. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Ozer A, Bruick RK. Dioxigenaze non-hemice: gelatina senzorilor și regulatoarelor celulare se rostogolește într-unul? Nat Chem Biol. 2007; 3 : 144–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Ann Rev Nutr. 1986; 6 : 365–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kivirikko KI, DJ Prockop. Hidroxilarea enzimatică a prolinei și lizinei în protocollagen. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1967; 57 : 782–789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Myllyharju J, Kivirikko KI. Colagenii, modificând enzimele și mutațiile acestora la om, muște și viermi. Trends Genet: TIG. 2004; 20 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bruick RK, McKnight SL. O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF. Ştiinţă. 2001; 294 : 1337-1340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Mole DR, Blancher C, Copley RR, Pollard PJ, Gleadle JM, Ragoussis J, Ratcliffe PJ. Asocierea la nivelul genomului a factorului inductibil hipoxie (HIF) -1alfa și a legării ADN HIF-2alfa cu profilarea expresiei transcrierilor inductibile hipoxie. J Biol Chem. 2009; 284 : 16767–16775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Semenza GL. Direcționarea HIF-1 pentru terapia cancerului. Nat Rev Canc. 2003; 3 : 721–732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Semenza GL. Factori inductibili de hipoxie: mediatori ai progresiei cancerului și ținte pentru terapia cancerului. Trends Pharmacol Sci. 2012; 33 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chung TL, Brena RM, Kolle G, Grimmond SM, Berman BP, Laird PW, Pera MF, Wolvetang EJ. Vitamina C promovează demetilarea ADN larg răspândită, dar specifică, a epigenomului în celulele stem embrionare umane. Celule stem. 2010; 28 : 1848–1855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K. Ștergerea marcii metilice: histone demetilaze în centrul diferențierii celulare și a bolii. Dezvoltarea genelor. 2008; 22 : 1115–1140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Cyr AR, Domann FE. Baza redox a modificărilor epigenetice: de la mecanisme la consecințe funcționale. Semnal redox antioxidant. 2011; 15 : 551–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Esteban MA, Pei D. Vitamina C îmbunătățește calitatea reprogramării celulelor somatice. Nat Genet. 2012; 44 : 366–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Clonarea și cartarea cromozomială a genei umane nefuncționale pentru L-gulono-gamma-lacton oxidază, enzima pentru biosinteza acidului L-ascorbic lipsă la om. J Biol Chem. 1994; 269 : 13685–13688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Diliberto EJ, Jr, Heckman GD, Daniels AJ. Caracterizarea transportului acidului ascorbic de către celulele cromafinei adrenomedulare. Dovezi pentru co-transportul dependent de Na +. Jurnalul de chimie biologică. 1983; 258 : 12886–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi. 2008; 34 : 347–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Vera JC, Rivas CI, Velasquez FV, Zhang RH, Concha II, Golde DW. Rezolvarea transportului facilitat al acidului dehidroascorbic din acumularea sa intracelulară ca acid ascorbic. J Biol Chem. 1995; 270 : 23706–23712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Welch RW, Bergsten P, Butler JD, Levine M. Acumularea și transportul acidului ascorbic în fibroblastele umane. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Corpe CP, Tu H, Eck P, Wang J, Faulhaber-Walter R, Schnermann J, Margolis S, Padayatty S, Sun H, Wang Y, Nussbaum RL, Espey MG, Levine M. Transportorul de vitamina C Slc23a1 leagă reabsorbția renală , acumularea de țesut de vitamina C și supraviețuirea perinatală la șoareci. J Clin Investig. 2010; 120 : 1069–1083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF, Hediger MA. O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 1999; 399 : 70-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. MacDonald L, Thumser AE, Sharp P. Scăderea expresiei transportorului de vitamina C SVCT1 de acid ascorbic într-o linie de celule epiteliale intestinale umane. Brit J Nutr. 2002; 87 : 97–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Analele Inter Med. 2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Savini I, Catani MV, Arnone R, Rossi A, Frega G, Del Principe D, Avigliano L. Controlul translațional al transportorului de acid ascorbic SVCT2 în trombocite umane. Free Radical Biol Med. 2007; 42 : 608–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari bărbați sănătoși în timpul epuizării și repletiei. Resurse farmaceutice. 1997; 14 : 1133–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Semnal redox antioxidant. 2013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Buettner GR. Ordinea de ciocnire a radicalilor liberi și a antioxidanților: peroxidarea lipidelor, alfa-tocoferolul și ascorbatul. Arch Biochem Biophys. 1993; 300 : 535-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Burton GW, Ingold KU. Vitamina-E – aplicarea principiilor chimiei organice fizice la explorarea structurii și funcției sale. Conturi Chem Res. 1986; 19 : 194–201. [ Google Scholar ]56. Golumbic C, Mattill HA. Antioxidanții și autoxidarea grăsimilor. XIII. Acțiunea antioxidantă a acidului ascorbic în asociere cu tocoferoli, hidrochinone și compuși înrudiți. J Am Chem Soc. 1941; 63 : 1279–1280. [ Google Scholar ]57. Suh J, Zhu BZ, Frei B. Ascorbatul nu acționează ca un pro-oxidant față de lipide și proteine ​​din plasma umană expuse la ioni de metal de tranziție redox-activi și peroxid de hidrogen. Free Radical Biol Med. 2003; 34 : 1306–1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Frei B, Lawson S. Vitamina C și cancerul revizuit. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11037–11038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Halliwell B. Vitamina C: otravă, profilactică sau panaceu? Trends Biochem Sci. 1999; 24 : 255–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Mc Cormick WJ. Cancerul: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arch Pediatr. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Cameron E, Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. O abordare ortomoleculară a cancerului și a altor boli. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferarea celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 : 542. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chemico-Biol Interac. 1974; 9 : 285-315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chemico-Biol Interac. 1975; 11 : 387–393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1976; 73 : 3685–3689. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1978; 75 : 4538–4542. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. Noul Eng J Med. 1979; 301 : 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. Noul Eng J Med. 1985; 312 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1996; 93 : 3704-3709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2006; 174 : 937–942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2001; 164 : 353–355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH., Jr Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Annals Oncol: Offic J Eur Soc Med Oncol / ESMO. 2008; 19 : 1969–1974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 32–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2005; 102 : 13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Canc Res: Offic J Am Assoc Canc Res. 2010; 16 : 509–520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Heeg K, Reimann J, Kabelitz D, Hardt C, Wagner H. Un test colorimetric rapid pentru determinarea frecvențelor de celule T helper producătoare de IL-2. Metode J Immunol. 1985; 77 : 237–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Coleman MC, Asbury CR, Daniels D, Du J, Aykin-Burns N, Smith BJ, Li L, Spitz DR, Cullen JJ. 2-deoxi-D-glucoza provoacă citotoxicitate, stres oxidativ și radiosensibilizare în cancerul pancreatic. Free Radical Biol Med. 2008; 44 : 322–331. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Liu J, Hinkhouse MM, Sun W, Weydert CJ, Ritchie JM, Oberley LW, Cullen JJ. Reglarea redox a creșterii celulelor cancerului pancreatic: rolul glutation peroxidazei în suprimarea fenotipului malign. Gene umane Ther. 2004; 15 : 239–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Oberley LW. Mecanismul efectului supresiv al tumorii al supraexprimării MnSOD. Biomed Pharmacother. 2005; 59 : 143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Schafer FQ, Buettner GR. Mediul redox al celulei, văzut prin starea redox a cuplului disulfură de glutation / glutation. Free Radical Biol Med. 2001; 30 : 1191–1212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular în vivo . Continuă Nation Acad Sci SUA. 2007; 104 : 8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Brown JM, Grosso MA, Terada LS, Beehler CJ, Toth KM, Whitman GJ, Harken AH, Repine JE. Eritrocitele scad nivelurile de peroxid de hidrogen miocardic și leziunile de reperfuzie. Sunt J Physiol. 1989; 256 : H584–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Șansa B, Sies H, Boveris A. Metabolizarea hidroperoxidului în organele mamiferelor. Physiol Rev. 1979; 59 : 527-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Guemouri L, Artur Y, Herbeth B, Jeandel C, Cuny G, Siest G. Variabilitatea biologică a superoxidului dismutază, glutation peroxidazei și catalazei din sânge. Clin Chem. 1991; 37 : 1932–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Motoyama S, Saito S, Inaba H, Kitamura M, Minamiya Y, Suzuki H, Saito R, Kamata S, Nakae H, Ogawa J. Globulele roșii atenuează leziunile celulare endoteliale sinusoidale prin eliminarea peroxidului de hidrogen dependent de xantină oxidază în hiperoxic ficat de șobolan perfuzat. Ficat. 2000; 20 : 200–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC. Peroxiredoxina 2 și metabolismul peroxidului în eritrocit. Semnal Redox Antioxi. 2008; 10 : 1621–1630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Mai JM, Qu Z, Cobb CE. Reciclarea radicalilor liberi de ascorbat de către membranele eritrocitare umane. Free Radical Biol Med. 2001; 31 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Baronzio G, Schwartz L, Kiselevsky M, Guais ​​A, Sanders E, Milanesi G, Baronzio M, Freitas I. Lichidul interstițial tumoral ca modulator al inflamației cancerului, trombozei, imunității și angiogenezei. Anticanc Res. 2012; 32 : 405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în fibrele goale în tumorile in vitro . Brit J Canc. 2001; 84 : 1544–1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Halliwell B. Radicalii de oxigen, oxidul nitric și boala inflamatorie a articulațiilor umane. Analele Rheum Diseas. 1995; 54 : 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Klockars M, Weber T, Tanner P, Hellstrom PE, Pettersson T. Concentrații de feritină a fluidului pleural în boala umană. J Clin Pathol. 1985; 38 : 818–824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Weinberger A, Simkin PA. Proteine ​​plasmatice în fluidele sinoviale ale articulațiilor umane normale. Semin Arthrit Rheumat. 1989; 19 : 66–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Du J, Nelson ES, Simons AL, Olney KE, Moser JC, Schrock HE, Wagner BA, Buettner GR, Smith BJ, Teoh ML, Tsao MS, Cullen JJ. Reglarea creșterii cancerului pancreatic prin superoxid. Mol Carcinogen. 2012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Antunes F, Cadenas E. Estimarea gradienților de H2O2 în cadrul biomembranelor. FEBS Lett. 2000; 475 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Wang XY, Liu JK, Yokoi I, Kohno M, Mori A. Detectarea directă a radicalilor liberi circulanți la șobolan folosind spectrometria de rezonanță electronică. Free Radical Bio Med. 1992; 12 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chepda T, Cadau M, Girin P, Frey J, Chamson A. Monitorizarea ascorbatului la o rată constantă în cultura celulară: efect asupra creșterii celulare. In vitro Cell Developm Biol Anim. 2001; 37 : 26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Frikke-Schmidt H, Lykkesfeldt J. Menținerea vitaminei C intracelulare la un nivel fiziologic relevant în cultura de celule endoteliale. Biochem analitic. 2010; 397 : 135–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Fujiwara M, Nagao N, Monden K, Misumi M, Kageyama K, Yamamoto K, Miwa N. Protecție sporită împotriva mortalității induse de peroxidare a celulelor endoteliale aortice de acid ascorbic-2-O-fosfat acumulat abundent în celulă ca formă defosforilată. Rez. Radicale libere. 1997; 27 : 97–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Vislisel JM, Schafer FQ, Buettner GR. Un test simplu și sensibil pentru ascorbat folosind un cititor de plăci. Biochem analitic. 2007; 365 : 31-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Olney KE, Du J, van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Rez. Radicale libere. 2013; 47 : 154–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, Muhling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT, Otto C. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și catalază- tăcerea sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Alternat Med. 2012; 12 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitei Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4, -triazol. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Richardson DR, Ponka P. Mecanismele moleculare ale metabolismului și transportului fierului în celulele normale și neoplazice. Biochim Biophys Acta. 1997; 1331 : 1–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Feritina serică: trecut, prezent și viitor. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 : 760-769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Buettner GR, Chamulitrat W. Activitatea catalitică a fierului în lichidul sinovial, monitorizată de radicalul liber ascorbat. Free Radical Biol Med. 1990; 8 : 55–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. Fier în inflamația articulațiilor. Analele Rheumat Dis. 1993; 52 : 67–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Formarea radicalilor ascorbil la pacienții cu sepsis: efectul încărcării cu ascorbat. Free Radical Biol Med. 1996; 20 : 139–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Coudray C, Pucheu S, Boucher F, Arnaud J, de Leiris J, Favier A. Efectul secvenței de ischemie / reperfuzie asupra stării fierului citosolic și eliberarea acestuia în efluentul coronarian în inimile de șobolan izolate. Biolog Trace Elem Res. 1994; 41 : 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Spencer KT, Lindower PD, Buettner GR, Kerber RE. Chelatorii metalici de tranziție reduc producția de radicali liberi a miocardului măsurată direct în timpul reperfuziei. J Cardiovas Pharmacol. 1998; 32 : 343-348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Basso D, Fabris C, Del Favero G, Meggiato T, Panozzo MP, Vianello D, Plebani M, Naccarato R. Modificări hepatice și feritină serică în cancerul pancreatic și alte boli gastro-intestinale: rolul colestazei. Annals Clinic Biochem. 1991; 28 (Pt 1): 34–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Guner G, Kirkali G, Yenisey C, Tore IR. Citosol și feritină serică în carcinomul mamar. Canc Lett. 1992; 67 : 103–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Miyata Y, Koga S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Relația dintre nivelurile serice de feritină și starea tumorii la pacienții cu carcinom cu celule renale. BJU Internat. 2001; 88 : 974–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Rossiello R, Carriero MV, Giordano GG. Distribuția feritinei, transferinei și lactoferinei în țesutul carcinomului mamar. J Clin Pathol. 1984; 37 : 51–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Jacobs A. Feritina serică și tumorile maligne. Medic Oncol Tumor Pharmacother. 1984; 1 : 149–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Tian J, Peehl DM, Knox SJ. Metaloporfirina se sinergizează cu acidul ascorbic pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase prin chimia fentonului. Canc Biother Radiofarmaceutic. 2010; 25 : 439–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Zhong W, Yan T, Webber MM, Oberley TD. Alterarea fenotipului celular și răspunsurile la stresul oxidativ de către superoxid dismutază de mangan și un superoxid dismutază imită în celulele adenocarcinomului prostatic uman RWPE-2. Un semnal redox antioxidant. 2004; 6 : 513–522. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Batinic-Haberle I, Reboucas JS, Spasojevic I. Imită superoxid dismutază: chimie, farmacologie și potențial terapeutic. Semnal redox antioxidant. 2010; 13 : 877–918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Carmine TC, Evans P, Bruchelt G, Evans R, Handgretinger R, Niethammer D, Halliwell B. Prezența catalizatorului de fier pentru reacțiile radicale libere la pacienții supuși chimioterapiei: implicații pentru managementul terapeutic. Canc Lett. 1995; 94 : 219-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Persson HL. Reactivitatea fierului lizozomal indusă de radiații: implicații pentru terapia radioprotectoare. IUBMB Life. 2006; 58 : 395-401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Reif DW. Feritina ca sursă de fier pentru deteriorarea oxidativă. Free Radical Biol Med. 1992; 12 : 417-427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radical Biol Med. 2011; 50 : 1610–1619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Campbell GD, Jr, Steinberg MH, Bower JD. Scrisoare: Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Analele Intern Med. 1975; 82 : 810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC. Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Lancet. 1990; 336 : 944. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aus Noua Zeelandă J Med. 1994; 24 : 410–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Fleming RE, Ponka P. Supraîncărcarea fierului în bolile umane. Noul Eng J Med. 2012; 366 : 348–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu mega acid ascorbic în boala malignă. Scott Medical J. 1979; 24 : 151–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreatic metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7 : e29794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Health Sci J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 72 : 139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Tahahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal Med Univers. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]134. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. Puerto Rico Health Sci J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Kato J, Nagahara A, Iijima K, Yoshimura M, Osada T, Yoshizawa T, Watanabe S. Evaluarea chestionarului EORTC QLQ-C30 la pacienții supuși chimioterapiei spitalicești pentru cancerul gastro-intestinal în Japonia. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Supliment 2): S268-272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Kobayashi K, Takeda F, Teramukai S, Gotoh I, Sakai H, Yoneda S, Noguchi Y, Ogasawara H, Yoshida K. O validare încrucișată a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ- C30) pentru japonezii cu cancer pulmonar. Eur J Canc. 1998; 34 : 810-815. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Farrar JT, Young JP, Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Importanța clinică a modificărilor intensității durerii cronice măsurată pe o scară de evaluare a durerii numerice în 11 puncte. Durere. 2001; 94 : 149–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, González MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . Puerto Rico Health Sci J. 2003; 22 : 287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Canc. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ, 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 71 : 765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Radicalul liber ascorbat ca marker al stresului oxidativ: un studiu EPR. Free Radical Biol Med. 1993; 14 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ., 2nd O serie de compuși asemănători prostaglandinei F2 sunt produse in vivo la om printr-un mecanism non-ciclooxigenază, catalizat prin radicali liberi. Continuă Nat Acad Sci SUA. 1990; 87 : 9383–9387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare glioblastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Free Radical Biol Med. 2012; 52 : 1486–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Shinozaki K, Hosokawa Y, Hazawa M, Kashiwakura I, Okumura K, Kaku T, Nakayama E. Acidul ascorbic îmbunătățește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J Radiat Res. 2011; 52 : 229–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Baza farmacologică și noi perspective ale acțiunii quercetinului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer

Si-Min Tang 1Xue-Ting Deng 1Jian Zhou cQuan-Peng Li cXian-Xiu Ge cLin Miao claAl doilea spital al oamenilor din Huai’an, Huai’an, ChinabCentrul medical pentru boli digestive, al doilea spital afiliat, Universitatea de medicină Nanjing, Nanjing, ChinacDepartamentul de endoscopie gastrointestinală, Universitatea de Medicină din Nanjing, Nanjing, China

Primit la 29 iulie 2019, revizuit la 14 octombrie 2019, acceptat la 26 octombrie 2019, disponibil online la 13 noiembrie 2019 .

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109604Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licență acces deschis

Abstract

Quercetina este un fel de compuși flavonoizi care provine din natură și există pe scară largă în dieta zilnică. Studiile anterioare au descoperit că quercetina are multe efecte, cum ar fi antiinflamatorii, anti-oxidarea și anti-cancerul. Atât experimentele in vivo, cât și cele in vitro au demonstrat că quercetina poate exercita efecte antitumorale modificând progresia ciclului celular, inhibând proliferarea celulară, promovând apoptoza, inhibând angiogeneza și progresia metastazelor și afectând autofagia. Această revizuire rezumă dovezile pentru potențialul farmacologic și inhibarea quercetinei asupra cancerelor, susținând punctul de vedere că quercetina ar trebui considerată în mod adecvat ca un agent terapeutic împotriva diferitelor tipuri de cancer

1. Introducere

Cancerul reprezintă o amenințare gravă pentru sănătatea fizică și mentală a oamenilor, iar incidența și mortalitatea cancerului sunt mari la nivel global [ 1 , 2 ]. Potrivit GLOBOCAN, în 2012, aproximativ 14,1 milioane de pacienți din întreaga lume au fost diagnosticați nou cu cancer și 8,2 milioane de pacienți cu cancer au murit [ 3 ]. Pe lângă faptul că provoacă vătămări grave corpului pacientului, cancerul impune și o povară economică imensă asupra pacienților, iar sarcina asupra țărilor în curs de dezvoltare este în creștere [ 4 ]. Cancerul nu este o afecțiune limitată, determinată de o singură cauză, ci un tip de boală cu caracteristici similare [ 5]. Studiile anterioare au sugerat că markerii cancerului includ menținerea proliferării, evaziunea factorilor inhibitori ai creșterii, inhibarea morții celulare, nemurirea replicativă, angiogeneza și creșterea invaziei și metastazelor. Menținerea acestor șase funcții biologice se datorează diversității genetice cauzate de instabilitatea genomică [ 6 ].

În mod tradițional, tratamentul pentru cancer utilizează cele patru metode de intervenție chirurgicală, radioterapie, chimioterapie și imunoterapie singur sau în combinație [ 7 ]. Însoțită de utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie, rezistența la medicamente cauzată de adaptarea celulelor canceroase la agenții chimioterapeutici este principalul motiv pentru obstrucționarea eficacității medicamentelor pentru chimioterapie [ 8 ]. Prin urmare, este necesară dezvoltarea medicamentelor adjuvante sau alternative. De secole, medicina chineză s-a dovedit că joacă un rol terapeutic în toate etapele cancerului, acordând prioritate distrugerii celulelor canceroase și prezentând efecte anticancerigene semnificative și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer [ [9] ,  [ 10] ,  [11]]. Multe ingrediente din medicina tradițională chineză sunt extrase din plante naturale.

Quercetina (3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavona) este un compus care aparține familiei flavonoide. Este un produs natural în dieta umană și abundent sub formă de glicozid într-o varietate de plante, fructe și legume, cum ar fi ceapa, hrișca și broccoli. A fost adăugat la alimentele funcționale ca supliment alimentar comercial și poate juca un rol în prevenirea sau tratarea diferitelor boli, cum ar fi cancerul [ 12 ]. În ultimii ani, o mulțime de cercetări au confirmat că doza rezonabilă de quercetină are o varietate de funcții biologice, cum ar fi efectele antiinflamatoare, anti-oxidante și anti-canceroase [ 13 ].

Acest articol va rezuma activitatea anticancer a quercetinei pe mai multe tumori sistemice in vivo și in vitro și va evalua dovezile disponibile pentru a prezice posibilul efect inhibitor al quercetinei asupra cancerului uman pe baza mecanismului său anticancer.

2. Funcțiile farmacologice și biologice ale quercetinei

Quercetina este un fel de compus flavonoid pe care omul îl poate obține din alimente și plante. În comparație cu quercetina, forma conjugată a glicozidei quercetinei este mai bine absorbită. Quercetina este absorbită în principal în celulele intestinale sub formă de glicozide, hidrolizată în agliconă și intră în lumenul intestinal, iar mecanismul său poate fi legat de transportul glucozei. Procesul de transformare are loc în principal în intestine, iar unele se pot face în ficat și sânge. Quercetina și metaboliții săi sunt excretați în cea mai mare parte în intestin, iar o mică parte poate fi excretată în urină prin rinichi [ [14] ,  [15] ,  [16]]. Cele mai recente cercetări au arătat că microbiota intestinală joacă un rol important în generarea glicozidazelor și enzimelor, care pot transfera quercetina în molecule mai mici, mai ușor absorbite [ 17 , 18 ]. Quercetina poate fi metabolizată în derivați glucuronidați, metilați și sulfați [ 19 ].

Este bine cunoscut faptul că participarea deplină a quercetinei la reglarea metabolismului fierului are o semnificație biologică vitală. Quercetina poate reduce fierul cu valență ridicată pentru a inhiba oxidarea lipidelor și pentru a stinge producția de ROS catalizată prin fier [ 20 ]. Ca un antioxidant excelent in vitro, activitatea sa antioxidantă se manifestă în principal prin afectarea glutationului, a activității enzimei, a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a reglării căilor de transducție a semnalului, precum NRFB, MAPK și AMPK [ 21 ]. Ca un agent eficient de eliminare a ROS, quercetina exercită efectele antioxidante prin activitatea de scavare a radicalilor liberi, reducând nivelul ROS și inhibând peroxidarea lipidelor [ 22 , 23]. Nu există nicio îndoială că quercetina poate avea, de asemenea, efecte antiinflamatorii puternice și poate reduce procesul inflamator [ 24 ]. Funcția antiinflamatoare funcționează în principal prin inhibarea eliberării citokinelor, scăderea producției de COX și LOX și menținerea stabilității mastocitelor [ [25] ,  [26] ,  [27] ]. Cercetătorii au descoperit că quercetina poate inhiba apariția fibrozei hepatice la șobolanii cu leziuni hepatice prin colestază prin reducerea expresiei TGF-β1 și a-SMA prin construirea modelului BDL și prevenirea stresului oxidativ [ 28 ]. În plus, derivații de quercetină joacă, de asemenea, funcții biologice importante, cu capacitate antioxidantă mai mare, efecte neuroprotectoare și activitate anticanceroasă puternică [[29] ,  [30] ,  [31] ,  [32] ].

Mai mult, au fost efectuate studii clinice ale quercetinei și nu s-au observat toxicitate sau efecte secundare ale quercetinei asupra populației [ 33 ]. Studiile clinice au demonstrat efectul inhibitor al quercetinei asupra inflamației și capacitatea sa de a inhiba riscul de cancer de prostată [ 34 , 35 ]. Studiile clinice de fază I au confirmat siguranța administrării intravenoase a quercetinei și au găsit dovezi ale activității sale antitumorale. Studiile clinice bazate pe quercetină au confirmat efectele scăderii tensiunii arteriale și ameliorării anemiei [ [36] ,  [37] ,  [38] ].

3. Activitatea terapeutică a quercetinei în cancer

Quercetina a demonstrat efecte benefice semnificative asupra multor boli. Datorită dozelor rezonabile de quercetină nu au efecte secundare toxice evidente asupra celulelor normale, tot mai mulți cercetători sunt atenți la efectul terapeutic al quercetinei asupra tumorilor. Numeroase studii au arătat că quercetina poate exercita funcții antitumorale într-o varietate de mecanisme și a fost confirmată în modele in vitro și in vivo ale diferitelor tumori, cu rezultate încurajatoare Quercetina previne semnificativ ciclul celular, promovează apoptoza și inhibă angiogeneza și metastazele în vitro ( Fig. 1 ). În studiile in vivo, concluziile indică faptul că doza selectată de quercetină este eficientă în inhibarea creșterii modelelor tumorale de xenogrefă.

Fig. 1

3.1. Studii in vitro

3.1.1. Efectul quercetinei asupra ciclului celular al celulelor canceroase

Ciclul celular este procesul de bază al diviziunii celulare și este în principal împărțit în patru faze: faza G1 (sinteza pre-ADN), faza S (faza de sinteză a ADN), faza G2 (faza de sinteză tardivă a ADN) și faza M (faza mitotică) ), care este reglementată în principal de ciclina, kinazele dependente de ciclină (CDK) și inhibitorul kinazei dependente de ciclină (CKI). Ciclul celular este reglementat în principal de calea de reglementare a rețelei pRb. Ciclina formează un complex cu CDK-ul său corespunzător, care fosforilează Rb și apoi eliberează E2F și cAb1. Ulterior, E2F intră în nucleu pentru a promova faza G1 în faza S pentru divizarea autonomiei celulare. În progresia ciclului celular, un tip de CKI, INK4 (inclusiv p15, p16, p18, p19) concurează cu ciclina D1 pentru legarea la CDK4 / CDK6, inhibând fosforilarea Rb și inhibând progresia ciclului celular.O altă cale importantă este reglementată în principal de p53, care induce expresia p21, GADD45 și Bax pentru a regla diviziunea ciclului celular [[39] ,  [40] ,  [41] ]. Cu toate acestea, în studiile de patogenie tumorală, s-au găsit o activitate anormală a ciclului celular și replicarea necontrolată a celulelor tumorale datorită expresiei anormale a ciclinelor.

În celula U937 de leucemie umană, s-a demonstrat că quercetina induce oprirea ciclului celular la G2 / M. Acumularea de G2 / M a fost odată cu scăderea ciclinei D, ciclinei E și E2F, iar nivelul ciclinei B a crescut în mod vizibil [ 42 ]. Rezultate similare s-au găsit și în carcinomul ovarian (SKOV3), odată cu scăderea ciclinei D1, celula a fost de asemenea arestată în fazele S și G2 / M [ 43 ]. În plus, quercetina poate induce, de asemenea, modificări în faza G0 / G1 a celulelor leucemiei limfocitare cronice 232B4 și a celulelor osteosarcomului HOS [ 44]. Există, de asemenea, numeroase studii privind reglarea căilor legate de p53 de către quercetină asupra progresiei ciclului celular tumoral. Studiul a constatat că quercetina poate induce presiunea ER și apoi poate promova eliberarea de p53, inhibând astfel activitatea CDK2, ciclinei A, ciclinei B, arestând astfel celulele cancerului de sân MCF-7 în faza S [ 45 ]. Într-un studiu realizat de o altă echipă de studiu asupra liniei celulare MDA-MB-453 a cancerului de sân, quercetina a indus oprirea fazei G2 / M în celulele MDA-MB-453. În acest studiu, au constatat, de asemenea, o creștere semnificativă a expresiei p53 [ 46 ].

În plus față de quercetin, derivații asociați cu quercetin pot afecta, de asemenea, progresia ciclului celular într-o varietate de moduri. În timp ce se află în liniile celulare de cancer de prostată PC-3 și DU-145, o anumită doză de tratament cu quercetin-6-C-beta-d-glucopiranozidă duce la stoparea ciclului celular în faza G0 / G1. Acest fenomen poate fi asociat cu reglarea descendentă a ciclinei E și D, PNCA și expresia proteinei Cdk-2 și expresia crescută a p21 și p27 [ 47 ]. Cercetătorii au găsit, de asemenea, un nou derivat O-alchilat al quercetinului, 7-O-Geranylquercetin, care ar putea aresta liniile celulare de cancer gastric SGC-7901 și MGC-803 la ciclul celular G2 / M [ 48 ] ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1. Efectul quercetinului asupra opririi ciclului celular și a mecanismelor sale în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceCiclul celuleiMecanismReferințe
LimfomU937G2 / M↑ ciclină B42 ]
↓ ciclină D și E, E2F1 și E2F2
Carcinom ovarianSKOV3S și ​​G2 / M↓ ciclină D143 ]
OsteosarcomU20SG0 / G1
Cancer mamarMDA-MB-453G2 / M↑ p5346 ]
Conserva gastricăSGC-7901, MGC-803G2 / M48 ]
Leucemie limfocitară cronică232B4G0 / G149 ]
Cancer de prostatăPC-3, DU-145G0 / G1↓ ciclină E și D, PNCA, Cdk-247 ]
↑ p21, p27
OsteosarcomHOSG1 / S↓ ciclină D144 ]
Cancer mamarMCF-7S↓ CDK2, ciclina A și B45 ]
↑ p53, p58

3.1.2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulelor canceroase

Apoptoza este programul sinuciderii celulare și este procesul prin care organismele elimină celulele inutile sau nesănătoase din corp. Acesta include în principal căile apoptotice intrinseci (numite și mitocondriale) și extrinseci (numite și receptorii morții) [ 50 ]. Calea intrinsecă este activată prin eliberarea mitocondrială a citocromului c (cit c), iar calea extrinsecă este declanșată de receptorii de moarte TRAILR și FAS, care împreună activează o serie de proteaze, inclusiv caspaza-3, -6, -7, -8 , -9 și -10 și, în cele din urmă, duce la moartea celulelor. Este deosebit de notoriu faptul că celulele tumorale evită apoptoza și apoi fac dezvoltarea tumorii. Prin urmare, declanșarea apoptozei celulelor tumorale a devenit o realizare majoră în terapia anticancer [ 51 ].

S-a demonstrat că quercetina poate afecta calea apoptotică și poate induce moartea celulelor tumorale. S-a demonstrat că o doză rezonabilă de quercetin crește expresia proteinelor pro-apoptotice și scade nivelul de expresie al proteinelor anti-apoptotice. Tratamentul cu quercetină poate induce celule de leucemie mieloidă acută HL-60, celule de melanom A375SM și apoptoză de celule de cancer ovarian A2780S [ [52] ,  [53] ,  [54] ]. Celulele stem canceroase joacă un rol cheie în progresia cancerului. Recent, s-a confirmat că quercetina poate induce și apoptoza celulelor stem de cancer gastric [ 55]. În timpul căii apoptotice intrinseci, quercetina activează caspaza-3, -8, -9, stimulează expresia Bax, Bad și reglează în jos proteinele anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-XL, Bcl-2 și Mcl-1. În același timp, quercetina a crescut eliberarea citocromului c din mitocondrii în citoplasmă. Aceste rapoarte clarifică în continuare că apoptoza indusă de quercetin poate fi, de asemenea, direct legată de Bcl-2 [ 56 , 57 ]. În timpul procesului de apoptoză, TRAIL joacă un rol pozitiv. Moartea celulelor tumorale indusă de TRAIL este în mare parte apoptotică. Apoptoza căii extrinseci devine o țintă importantă în cercetarea anti-cancer, deoarece ucide predominant celulele tumorale și economisește celulele normale [ 51 ]. Quercetina influențează expresia TRAILR, FAS, TNFR1 etc. [ 58]. Poate coopera cu TRAIL pentru a induce apoptoza în cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de colon, gliomul și multe alte celule canceroase prin două căi, crescând expresia DR5 și inhibând expresia supraviețuitoare [ [59] ,  [60] ,  [61] ].

Glicozidele cu quercetină exercită, de asemenea, o funcție pro-apoptotică similară cu quercetina. Glicozidele cu quercetină au declanșat generarea ROS, au accelerat crearea citc și au reglementat expresia proteinelor asociate apoptozei, care eventual duc la apoptoza celulelor canceroase [ 48 ]. Glicozidele cu quercetină pot activa, de asemenea, apoptoza indusă de caspaza-3 în celulele HepG2 [ 62 ]. ( Tabelul 2 )

Tabelul 2. Efectul quercetinei asupra apoptozei celulare și mecanismele acesteia în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
MelanomA375SMCalea intrinsecă↓ bcl-2JNK / P38 MAPK52 ]
↑ bax
LeucemieHL-60↓ bcl-xlERK53 ]
↑ bax, bak
Cancer ovarianA2780S↓ bax, bcl-2, mcl-1, procaspase-3, 954 ]
↑ caspase-3, 9
Cancer gastricGCSC↓ bcl-2PI3K / AKT55 ]
↑ bax, caspase-3, 9
GliomaU87-MG, U251, A172, LN229Ambii↓ survivin, XIAPPI3K / AKT61 ]
↑ PARP, caspase-7, 8, 9
Cancer de plamaniH460Calea extrinsecă↑ caspase-3 și 8, FAS, TRAILR58 ]
Cancer de colonHT-2959 ]
Cancer de plamaniH460, A549↓ survivinAKT-SURVIVIN60 ]
↑ DR5

3.1.3. Efectul quercetinei asupra angiogenezei și metastazelor celulelor canceroase

Angiogeneza se referă la creșterea de noi capilare, al căror proces este mediat de factori de creștere, molecule de aderență, endostatină, etc. Angiogeneza disregulată este strâns legată de bolile neoplazice și afectează creșterea și metastaza tumorilor [ 63]. Angiogeneza tumorală este un proces complex în care celulele tumorale interacționează cu celulele endoteliale. Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) joacă un rol important de amorsare. VEGF este o moleculă cheie pentru creșterea și supraviețuirea celulelor endoteliale, poate promova proliferarea celulelor endoteliale, crește permeabilitatea vasculară, extravazarea fibrinei plasmatice, depunerea celulozei și poate provoca angiogeneza tumorii prin inducerea căii de semnalizare dependente de receptorul VEGF 2 (VEGFR2) [ 64 , 65 ].

Multe produse naturale pot inhiba angiogeneza tumorii prin diferite mecanisme [ [66] ,  [67] ,  [68] ]. Quercetina poate juca, de asemenea, un rol antitumoral prin inhibarea creșterii vaselor de sânge. În cazurile de cancer de prostată și de sân, quercetina vizează calea angiogenezei mediate de VEGFR-2, reprimă expresia factorului de reglare din aval AKT și limitează creșterea tumorii [ 69 , 70 ]. Quercetina poate limita, de asemenea, angiogeneza celulelor rezistente la medicamente și poate crește efectul medicamentelor anti-cancer [ [71] ,  [72] ,  [73] ].

Pentru majoritatea tumorilor maligne, angiogeneza este procesul inițial al metastazei tumorale. Densitatea micro-vaselor tumorale este legată de potențialul metastatic mai mare și de supraviețuirea slabă a tumorilor maligne. Neovascularizarea oferă nutriție și mediu de evacuare pentru creșterea celulelor tumorale. Celulele tumorale suferă o serie de căi circulante pentru a coloniza și a forma tumori secundare [ 74 , 75]. Pe lângă efectul său inhibitor asupra angiogenezei, quercetina poate inhiba și metastaza tumorii printr-o varietate de mecanisme moleculare. Tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) este un proces important în metastaza cancerului. Procesul EMT implică reglarea descendentă a proteinelor de tip epitelial (de exemplu, E-cadherină, MUC1 etc.), precum și achiziționarea de markeri mezenchimali, inclusiv N-cadherină, Vimentină, Snail și așa mai departe [ 76]. Quercetina poate inhiba apariția EMT prin creșterea expresiei E-cadherinei și scăderea familiei de proteine ​​N-cadherină, Vimentină, Snail în multe tipuri de cancer. În plus, metaloproteinazele matriciale (MMP) sunt membri ai familiei de endopeptidază care remodelează matricea extracelulară zincată (ECM) care joacă un rol în mai multe etape ale cancerului. Studiile au arătat că MMP sunt implicate în principal în procesul de invazie și metastază a cancerului [ 77 , 78 ]. În cancerul colorectal, precum și în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât, quercetina poate inhiba, de asemenea, invazia și migrația celulelor tumorale prin reglarea expresiei MMPs [ 79 , 80 ].

Studiile au arătat că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor canceroase pulmonare prin inhibarea căii de activare Akt dependent de melc. După tratamentul cu quercetină, expresia proteinelor asociate N-cadherinei, vimentinei, ADAM9 și MMPs a fost semnificativ reglată în jos, iar expresia E-cadherinei a crescut semnificativ [ 81 ]. În liniile celulare de cancer colorectal, cercetătorii au folosit TGF-β1 pentru a induce EMT în celulele canceroase. Administrarea de quercetin poate inhiba Twist1 și regla expresia E-cadherinei pentru a inhiba EMT [ 82]. Quercetina poate inhiba nivelul MMP2 și MMP7 în celulele cancerului pancreatic PANC-1 și PATU-8988, care sunt strâns legate de procesul EMT. Cercetătorii au subliniat, de asemenea, că quercetina poate inhiba invazia și metastaza celulelor cancerului pancreatic prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 și inversarea progresiei maligne induse de IL-6 [ 83 ]. Quercetina poate inhiba migrația celulelor melanomului indusă de HGF prin inhibarea activării c-Met și a acestuia în aval Gabl, FAK și PAK [ 84 ]. Mai mult, glicozidele cu quercetină pot inhiba, de asemenea, metastaza cancerului. Poate inhiba căile FAK și ERK1 / 2 și poate suprima vitalitatea migratorie în celulele cancerului pancreatic [ 85 ].

3.1.4. Efectul quercetinei asupra autofagiei celulelor canceroase

Autofagia este un proces în care celulele sintetizează noi macromolecule și ATP printr-o serie de reacții în condiții de înfometare și deficit de energie, menținând secvențial metabolismul normal și supraviețuirea celulelor. Formarea autofagozomilor este un pas cheie în autofagie și se bazează pe regulatorul pozitiv al complexului ATG1 / ULK, care constă din ATG1, ATG13 și ATG17. Și apoi se activează clasa Ⅲ PI3K complex, ATG5-12 conjugat cu 16 promovează alungirea membranelor autofagice, după ce s-a format markerul autofagozom LC3Ⅱ [ 86 ].

Studiile au constatat că dezvoltarea unor boli tumorale este strâns legată de autofagie și există modificări ale activității autofagiei în multe celule tumorale. În domeniul oncologiei, se crede că autofagia este inițial un inhibitor al dezvoltării tumorii, în timp ce mai multe cercetări sugerează că autofagia poate promova progresia tumorii [ 87 , 88 ]. S-au format tratamentul liniilor celulare de cancer gastric cu quercetină, vacuole autofagice și organite veziculare acide (AVO), LC3Ⅰ a fost transformat în LC3Ⅱ, care a fost recrutat în autofagozomi pentru activarea genelor autofagice și inițierea progresiei autofagiei protectoare în celulele cancerului gastric. Efectul autofagic protector al quercetinei asupra celulelor canceroase gastrice este prin inhibarea semnalizării Akt-mTOR și prin acumularea expresiei HIF-α [ 89]. Acumularea de LC3Ⅱ și formarea de AVO s-au găsit și în glioblastomul tratat cu quercetin și în liniile celulare de cancer de colon, toate acestea confirmând inducerea autofagiei de protecție a celulelor tumorale de către quercetin [ [90] ,  [91] ,  [92] ]. Cu toate acestea, pretratarea cu clorochină, un inhibitor al autofagiei, poate crește promovarea apoptozei și inhibarea proliferării de către quercetin [ 89 , 90 ].

3.2. Studii in vivo

S-a demonstrat că quercetina inhibă creșterea diferitelor tipuri de cancer în diferite modele de xenogrefe. Rata de supraviețuire a modelelor animale purtătoare de tumori a fost semnificativ crescută, iar volumul tumorii a fost redus dramatic după tratamentul cu quercetină. Efectul inhibitor al quercetinei asupra modelelor animale de xenogrefă se poate reflecta în promovarea apoptozei, inhibarea proliferării, angiogeneza și metastazele. ( Tabelul 3 )

Tabelul 3. Efectul quercetinei asupra metastazelor celulare în diferite celule canceroase.

Tipul de cancerLinii telefoniceMecanismCalea semnuluiReferințe
Conserva pulmonarăA549, HCC827↑ E-cadherinăAKT81 ]
↓ N-caderină,
vimentină, ADAM9, catepsină C, V și MMP1, 2, 7, 12
Cancer colorectalSW480↑ E-cadherină82 ]
↓ Twist1, vimentin
Cancer pancreaticPANC-1, PATU-8988↓ MMP2, MMP7STAT383 ]
MelanomA2058, A375HGF / c-Met84 ]

În modelele de xenogrefe de celule de cancer mamar și leucemie, diferite doze de quercetină pot promova apoptoza și ciclul celular prin inhibarea căii Akt / mTOR [ 98 , 100 ]. In vivo, efectul quercetinei asupra creșterii tumorii se poate manifesta și prin angiogeneza grefei și metastaze. Trombospondina-1 (TSP-1) este un factor anti-angiogenic descoperit anterior, care poate inhiba creșterea tumorii. Studii recente au descoperit că quercetina poate inhiba creșterea tumorii la șoarecii model de cancer de prostată prin reglarea în sus a expresiei TSP-1 [ 95 ]. În modelul șoarecilor BALB / c de cancer mamar, Zhao și colab. a constatat că tratat cu 34 mg / kg de quercetin poate inhiba, de asemenea, angiogeneza prin inhibarea căii calcineurină / NFAT [ 101]. Experimentele in vivo au confirmat, de asemenea, efectul inhibitor al quercetinei asupra metastazelor tumorale. Metastaza pulmonară colorectală a fost semnificativ redusă după tratamentul cu 50 mg / kg de quercetin [ 79 ]. Administrarea de quercetină inhibă, de asemenea, EMT prin afectarea căii de semnalizare EGFR și inhibarea expresiei VEGF [ 96 , 99 ]. Efectul inhibitor al quercetinei asupra creșterii tumorilor alogene a fost găsit și la modelele de celule tumorale precum cancerul pulmonar, cancerul pancreatic etc. În plus, quercetina poate coordona și activitatea antitumorală cu alți compuși [ 93 , 107 ]. De exemplu, vincristina și quercetina agenții lipozomali co-încapsulați pot crește eficacitatea terapeutică a tratamentului pentru cancerul de sân [ 107] ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4. Doza și mecanismul de quercetin pentru a inhiba creșterea tumorii la modelele de xenogrefă.

DozaAdministrareOrganeAnimaleMecanismReferințe
Dieta de 0,4%poProstataȘoareci SCID(+) apoptoză, (-) proliferare93 ]
(-) Semnalizare AR și PI3K / Akt
150 mg / kgipProstataȘoareci(-) HSP7294 ]
25,50,75 mg / kgProstataȘoareci BALB / c(-) angiogeneză95 ]
(-) TSP-1
200 mg / kgpoProstataŞobolan(-) Calea EGFR96 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie97 ]
120 mg / kgipLeucemieȘoareci NOD / SCID(+) apoptoză, autofagie98 ]
(+) Calea JNK / ERK MAPK
(-) Calea Akt / mTOR
50 mg / kgipSânȘoareci(-) metastaze, glicoliză99 ]
(-) VEGF, PKM2, pAKT / AKT
15,45 mg / kgipSânȘoareci SCIDInduceți oprirea ciclului celular100 ]
(-) Akt / mTOR
34 mg / kgipSânBALB / c(-) angiogeneză101 ]
(-) calea calcineurină / NFAT
50, 100, 200 mg / kgipSân, colonBALB / c(+) apoptoză102 ]
50 mg / kgipColonBALB / c(-) metastază79 ]
150 mg / kgIGFicatBALB / c103 ]
ipFicatBALB / c(+) apoptoză, (-) proliferare104 ]
30 mg / kgpoGastricȘoareci NOD / SCID105 ]
50 mg / kgipPlămânȘoareci Athymic(-) aurora B106 ]

4. Concluzie și opinia experților

Cancerul este o boală extrem de malignă. Pe baza stării sale actuale, este urgent să se exploreze un fel de medicament cu toxicitate mai mică, efecte secundare mai mici și medicament eficient pentru tratamentul cancerului sau terapia adjuvantă. Apariția și dezvoltarea tumorii implică mai multe legături, căi multiple și ținte multiple. Complexitatea interacțiunii dintre diferitele legături poate duce la reacții clinice, cum ar fi efect terapeutic limitat și efecte secundare mari. Ca produs natural, quercetina este un compus flavonoid și tratată cu o doză rezonabilă de quercetină este netoxică și are diferite efecte inhibitoare asupra diferitelor moduri de formare a tumorii. Un număr mare de experimente in vivo și in vitro au arătat că quercetina are un rol puternic în promovarea apoptozei, inhibarea metastazelor și capacitatea sa de a regla ciclul celular și angiogeneza tumorii.Quercetina poate influența dezvoltarea tumorii prin reglarea epigeneticii, care poate regla direct expresia miARN și nivelul de metilare a ADN-ului pentru a exercita efectul anticancer și pentru a spori sensibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [108 , 109 ]. Odată cu dezvoltarea studiilor clinice, marele potențial al quercetinei pentru tratamentul cancerului a fost confirmat în continuare. Cu toate acestea, există încă unele limitări în domeniul de aplicare și numărul de studii clinice implicate în studiile clinice actuale și sunt necesare studii clinice din ce în ce mai cuprinzătoare pentru a confirma efectele lor terapeutice asupra tumorilor și efectele pe care le produc.

Rezumatul revizuirii și evaluărilor literaturii anterioare, a chimioprevenției eficiente și a efectelor anticanceroase ale quercetinei au fost inițial confirmate. În viitor, se va aștepta ca quercetina să devină o potențială oportunitate de tratament pentru cancer.

Declarație de etică

Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarația de interes concurent

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China ( 81801105 ); Nanjing Medical University Science and Technology Development Key Project ( 2016NJMUZD031 )

Referințe

[1] AP Bhatt, MR Redinbo, SJ Bultman Rolul microbiomului în dezvoltarea și terapia cancerului CA Cancer J. Clin., 67 (2017), pp. 326-344 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [2] KA Cronin , AJ Lake, S. Scott, RL Sherman, AM Noone, N. Howlader, SJ Henley, RN Anderson, AU Firth, J. Ma, BA Kohler, A. Jemal Raport anual către națiune privind starea cancerului, partea I : statistici naționale despre cancer Cancer, 124 (2018), pp. 2785-2800 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [3] LA Torre, F. Bray, RL Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal Global statistici despre cancer, 2012CA Cancer J. Clin., 65 (2015), pp. 87-108 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [4] P. Vineis, CP Wild Global pattern de cancer: cauze și prevenție Lancet, 383 (2014), pp. 549 -557 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [5] L. Huminiecki, J. Horbanczuk Studiile genomice funcționale ale resveratrolului în ceea ce privește efectele sale anti-cancer Biotehnol. Adv. (2018) Google Scholar [6] D. Hanahan, RA Weinberg Caracteristici ale cancerului: următoarea generație Cell, 144 (2011), pp. 646-674 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [7] R. Baskar, KA Lee, R. Yeo, KW Yeoh Cancer și radioterapie: avansuri actuale și direcții viitoare Int. J. Med. Sci., 9 (2012), pp. 193-199 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [8] H. Wu, J. Xie, Q. Pan, B. Wang, D. Hu, X. Hu Agent anticancer shikonin este un inductor incompetent al rezistenței la medicamente împotriva cancerului PLoS One, 8 (2013), articolul e52706 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [9] VC Chung, X. Wu, EP Hui, ET Ziea, BF Ng, RS Ho, KK Tsoi, SY Wong, JC Wu Eficacitatea medicinei din plante din China pentru îngrijirea paliativă a cancerului: prezentare generală a recenziilor sistematice cu meta-analizeȘtiință. Rep., 5 (2015), p. 18111 View Record in Scopus Google Scholar [10] J. Xia, J. Chen, Z. Zhang, P. Song, W. Tang, N. Kokudo O hartă care descrie asocierea dintre componentele eficiente ale medicinei tradiționale chineze și căile de semnalizare în cancer celule in vitro și in vivo Drug Discov. Ther., 8 (2014), pp. 139-153 CrossRef Google Scholar [11] C.-Y. Wang, X.-Y. Bai, C.-H. Wang Medicina tradițională chineză: o resursă naturală prețuită pentru cercetarea și dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului Am. J. Chin. Med. (Gard City NY), 42 (2014), pp. 543-559 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [12] AJ Vargas, R. BurdHormeză și sinergie: căi și mecanisme ale quercetinei în prevenirea și gestionarea cancerului Nutr. Rev., 68 (2010), pp. 418-428 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [13] Y. Li, J. Yao, C. Han, J. Yang, MT Chaudhry, S. Wang, H. Liu, Y. Yin Quercetin, inflamație și imunitate Nutrienți, 8 (2016), p. 167 Articol Descarcă PDF CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [14] L. Zhang, M. Dong, X. Guangyong, T. Yuan, H. Tang, Y. Wang Metabolomics arată că acidul ferulic și quercetina din dietă modulează homeostazia metabolică la șobolani. J. Agric. Food Chem., 66 (2018), pp. 1723-1731 CrossRefVizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [15] S. Andres, S. Pevny, R. Ziegenhagen, N. Bakhiya, B. Schafer, KI Hirsch-Ernst, A. Lampen Aspecte privind siguranța utilizării quercetinei ca supliment alimentar Mol. Nutr. Food Res., 62 (2018) Google Scholar [16] K. Kawabata, R. Mukai, A. Ishisaka Quercetin și polifenoli înrudiți: noi perspective și implicații pentru bioactivitatea și biodisponibilitatea lor Food Funct., 6 (2015), pp. 1399 -1417 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [17] R. Santangelo, A. Silvestrini, C. Mancuso Ginsenoside, catechine, quercetin și gut microbiota: dovezi actuale ale interacțiunilor provocatoare Food Chem. Toxicol., 123 (2019), pp. 42-49Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [18] J. Xu, HB Chen, SL Li Înțelegerea mecanismelor moleculare ale interacțiunii dintre medicamentele pe bază de plante și microbiota intestinală Med. Rez. Rev., 37 (2017), pp. 1140-1185 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [19] G. D’Andrea Quercetin: Un flavonol cu ​​aplicații terapeutice multifacetate? Fitoterapia, 106 (2015), pp. 256-271 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [20] L. Xiao, G. Luo, Y. Tang, P. Yao Quercetina și metabolismul fierului: ce știm și ce Trebuie să știuFood Chem. Toxicol., 114 (2018), pp. 190-203 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [21] D. Xu, MJ Hu, YQ Wang, YL Cui Activități antioxidante ale quercetinei și complexelor sale pentru aplicare medicamentoasă Molecule, 24 (2019) Google Scholar [22] AW Boots, GR Haenen, A. Bast Efecte ale quercetinei asupra sănătății: de la antioxidant la Eur nutraceutic . J. Pharmacol., 585 (2008), pp. 325-337 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [23] SO Abarikwu, AB Pant, EO FarombiAntioxidantul alimentar, quercetina, protejează cocultura cu celule germinale de sertoli de daunele oxidative induse de atrazină J. Biochem. Mol. Toxicol., 26 (2012), pp. 477-485 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [24] FJ Perez-Cano, M. Castell Flavonoide, inflamație și sistemul imunitar Nutrienți, 8 (2016) Google Scholar [25] HP Kim , I. Mani, L. Iversen, VA Ziboh Efectele flavonoidelor și biflavonoidelor care apar în mod natural asupra ciclooxigenazei și lipoxigenazei epidermice de la cobai Prostaglandinele Leukot. Esențial. Acizi grași, 58 (1998), pp. 17-24 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [26]JI Dower, JM Geleijnse, L. Gijsbers, C. Schalkwijk, D. Kromhout, PC Hollman Suplimentarea flavonoidelor pure epicatechina și quercetina afectează unii biomarkeri ai disfuncției endoteliale și inflamației la adulții (pre) hipertensivi: un dublu-orb randomizat, placebo -controlat, proces încrucișat J. Nutr., 145 (2015), pp. 1459-1463 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [27] A. Murakami, H. Ashida, J. Terao Prevenirea cancerului cu mai multe ținte prin quercetin Cancer Lett., 269 ​​(2008), pp. 315-325 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [28] M. KanterEfectul protector al quercetinei asupra leziunilor hepatice induse de obstrucția biliară la șobolani J. Mol. Histol., 41 (2010), pp. 395-402 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [29] J. Yuan, IL Wong, T. Jiang, SW Wang, T. Liu, BJ Wen, LM Chow, B. Wan Sheng Sinteza derivaților de quercetină metilată și activitățile lor de inversare pe celulele tumorale multirezistente mediate de P-gp și BCRP Eur. J. Med. Chem., 54 (2012), pp. 413-422 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [30] M. Iriti, R. Kubina, A. Cochis, R. Sorrentino, EM Varoni, A. Kabala-Dzik, B. Azzimonti, A. Dziedzic, L. Rimondini, RD WojtyczkaRutina, un glicozid Quercetin, restabilește chemosensibilitatea în celulele cancerului de sân uman Fitoter. Res., 31 (2017), pp. 1529-1538 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [31] SH Nile, AS Nile, YS Keum, K. Sharma Utilizarea glicozidelor de quercetin și quercetin din ceapă (Allium cepa L.) solid deșeuri ca antioxidanți, inhibitori ai ureazei și xantin oxidazei Food Chem., 235 (2017), pp. 119-126 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [32] KB Magalingam, A. Radhakrishnan, N. HaleagraharaEfecte protectoare ale glicozidelor quercetinice, rutinei și izoquercetrinei împotriva neurotoxicității induse de 6-hidroxidopamină (6-OHDA) în celulele feocromocitomului de șobolan (PC-12) Int. J. Imunopatol. Pharmacol., 29 (2016), pp. 30-39 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [33] L. Cialdella-Kam, DC Nieman, W. Sha, MP Meaney, AM Knab, RA Shanely Dose-response to 3 months a suplimentelor care conțin quercetină pe metabolit și profilul conjugat cu quercetină la adulți Br. J. Nutr., 109 (2013), pp. 1923-1933 View Record in Scopus Google Scholar [34] SE McCann, CB Ambrosone, KB Moysich, J. Brasure, JR Marshall, JL Freudenheim, GS Wilkinson, S. GrahamAporturile de nutrienți, alimente și fitochimicale selectate și riscul de cancer de prostată în vestul New York Nutr. Cancer, 53 (2005), pp. 33-41 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [35] DC Nieman, AS Williams, RA Shanely, F. Jin, SR McAnulty, NT Triplett, MD Austin, DA Henson Quercetin’s influence on Exercise performanță și biogeneză mitocondrială musculară Med. Știință. Sports Exerc., 42 (2010), pp. 338-345 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [36] MM Kooshyar, PM Mozafari, M. Amirchaghmaghi, A. Pakfetrat, P. Karoos, MR Mohasel, H. Orafai, AA AzarianUn studiu clinic randomizat dublu orb controlat cu placebo al quercetinei în prevenirea și tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie J. Clin. Diagnostic. Res., 11 (2017), pp. ZC46-ZC50 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [37] M. Zahedi, R. Ghiasvand, A. Feizi, G. Asgari, L. Darvish Quercetina îmbunătățește factorii de risc cardiovascular și biomarkerii inflamatori la femeile cu diabet de tip 2: un studiu clinic controlat randomizat dublu-orb Int. J. Prev. Med., 4 (2013), pp. 777-785 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [38] DR Ferry, A. Smith, J. Malkhandi, DW Fyfe, PG deTakats, D. Anderson, J. Baker, DJ KerrStudiu clinic de fază I al quercetinei flavonoide: farmacocinetică și dovezi pentru inhibarea in vivo a tirozin kinazei Clin. Cancer Res., 2 (1996), pp. 659-668 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [39] MS Park, A. Koff Prezentare generală a ciclului celular Curr. Protoc. Cell Biol., 8 (2001), p. 1Chapter 8 Articolul Descarcă PDF CrossRef Vezi record în Scopus Google Academic [40] M. Ingham, GK Schwartz terapeutica ciclu de celule provin de vârstă J. Clin. Oncol., 35 (2017), pp. 2949-2959 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [41] T. Otto, P. Sicinski Proteinele ciclului celular ca ținte promițătoare în terapia canceruluiNat. Rev. Cancer, 17 (2017), pp. 93-115 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [42] TJ Lee, OH Kim, YH Kim, JH Lim, S. Kim, JW Park, TK Kwon Quercetin arestează G2 / M fază și induce moartea celulară dependentă de caspază în celulele U937 Cancer Lett., 240 (2006), pp. 234-242 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [43] D. Catanzaro, E. Ragazzi, C. Vianello, L Caparrotta, M. Montopoli Efectul quercetinei asupra ciclului celular și a expresiei ciclinei în carcinomul ovarian și liniile celulare de osteosarcom Nat. Prod. Commun., 10 (2015), pp. 1365-1368 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [44]DK Suh, EJ Lee, HC Kim, JH Kim Inducerea arestării fazei G (1) / S și apoptoză prin quercetină în celulele osteosarcomului uman Arch. Pharm. Res., 33 (2010), pp. 781-785 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [45] CC Chou, JS Yang, HF Lu, SW Ip, C. Lo, CC Wu, JP Lin, NY Tang, JG Chung , MJ Chou, YH Teng, DR Chen Quercetin-mediate de ciclul celular de arestare și apoptoză implicând activarea unei cascade caspaza prin calea mitocondrială în cancerul de sân uman celulele MCF-7 Arch. Pharm. Res., 33 (2010), pp. 1181-1191 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [46] EJ Choi, SM Bae, WS AhnEfecte antiproliferative ale quercetinei prin stoparea ciclului celular și apoptoză în cancerul de sân celulele MDA-MB-453 celule Arch. Pharm. Res., 31 (2008), pp. 1281-1285 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [47] R. Hamidullah, KS Kumar, A. Saini, S. Kumar, E. Kumar, R. Ramakrishna, R. Maurya, N. Konwar Chattopadhyay, Quercetin-6-C-beta-D-glucopiranozidă, analogul natural al quercetinei prezintă activitate de cancer anti-prostată prin inhibarea căii Akt-mTOR prin receptorul de hidrocarburi aril Biochimie, 119 (2015), pp. 68-79 Vizualizare Înregistrare în Scopus Google Scholar [48] Y. Zhu, Y. Jiang, L. Shi, L. Du, X. Xu, E. Wang, Y. Sun, X. Guo, B. Zou, H. Wang, C. Wang, L. Sun, Y. Zhen7-O-Geranylquercetin induce apoptoza în celulele canceroase gastrice prin activarea căii de semnalizare mitocondrială mediată de ROS-MAPK Biomed. Pharmacother., 87 (2017), pp. 527-538 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [49] AA Gokbulut, E. Apohan, Y. Baran Resveratrol și apoptoza indusă de quercetin a celulelor 232B4 de leucemie limfocitară cronică umană prin activare of caspase-3 and cell cycle arrest Hematology, 18 (2013), pp. 144-150 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [50] K. Fernald, M. Kurokawa Evadarea apoptozei în cancer Tendințe celulare Biol., 23 (2013), pp. 620-633 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [51] IM Ghobrial, TE Witzig, AA Adjei Targeting apoptosis pathways in cancer treatment CA Cancer J. Clin., 55 (2005), pp. 178-194 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [52] SH Kim, ES Yoo, JS Woo, SH Han, JH Lee, SH Jung, HJ Kim, JY Jung Antitumorale și efectele apoptotice ale quercetinei asupra celulelor melanomului uman care implică activarea semnalizării JNK / P38 MAPK Eur. J. Pharmacol., 860 (2019), articolul 172568 Articolul Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [53] WJ Lee, M. Hsiao, JL Chang, SF Yang, TH Tseng, CW Cheng, JM Chow, KH Lin, YW Lin, CC Liu, LM Lee, MH ChienQuercetina induce apoptoza derivată mitocondrială prin activarea ERK reactivă mediată de specii de oxigen în celulele leucemiei HL-60 și arhiva xenogrefă . Toxicol., 89 (2015), pp. 1103-1117 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [54] X. Gao, B. Wang, X. Wei, K. Men, F. Zheng, Y. Zhou, Y. Zheng , M. Gou, M. Huang, G. Guo, N. Huang, Z. Qian, Y. Wei Efect anticancer și mecanismul quercetinei încapsulate polimerice pe cancer ovarian Nanoscală, 4 (2012), pp. 7021-7030 CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [55] X. Shen, Y. Si, Z. Wang, J. Wang, Y. Guo, X. ZhangQuercetina inhibă creșterea celulelor stem de cancer gastric uman prin inducerea apoptozei mitocondriale dependente prin inhibarea PI3K / Akt semnalizare Int. J. Mol. Med., 38 (2016), pp. 619-626 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [56] A. Primikyri, N. Sayyad, G. Quilici, EI Vrettos, K. Lim, SW Chi, G. Musco, IP Gerothanassis, AG Tzakos Probarea interacțiunii unui quercetin bioconjugat cu Bcl-2 în celule vii de cancer uman cu spectroscopie RMN în celule FEBS Lett., 592 (2018), pp. 3367-3379 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [57]A. Primikyri, MV Chatziathanasiadou, E. Karali, E. Kostaras, MD Mantzaris, E. Hatzimichael, JS Shin, SW Chi, E. Briasoulis, E. Kolettas, IP Gerothanassis, AG Tzakos Legarea directă a proteinelor familiei Bcl-2 prin quercetina declanșează activitatea sa pro-apoptotică ACS Chem. Biol., 9 (2014), pp. 2737-2741 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [58] H. Youn, JC Jeong, YS Jeong, EJ Kim, SJ Um Quercetin potențează apoptoza prin inhibarea semnalizării factorului nuclear-kappaB în H460 celule canceroase pulmonare Biol. Pharm. Bull., 36 (2013), pp. 944-951 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [59] FH Psahoulia, KG Drosopoulos, L. Doubravska, L. Andera, A. PintzasQuercetina îmbunătățește apoptoza mediată de TRAIL în celulele cancerului de colon, inducând acumularea de receptori de moarte în plută lipidică Mol. Cancer Ther., 6 (2007), pp. 2591-2599 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [60] W. Chen, X. Wang, J. Zhuang, L. Zhang, Y. Lin Inducerea receptorului de moarte 5 și suprimarea survivin contribuie la sensibilizarea citotoxicității induse de TRAIL de către quercetin în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, carcinogeneză, 28 (2007), pp. 2114-2121 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [61] MD Siegelin, DE Reuss, A. Habel , A. Rami, A. von DeimlingQuercetina promovează degradarea supravieținei și, prin urmare, îmbunătățește apoptoza mediată de receptorii morții în celulele gliomului Neuro Oncol, 11 (2009), pp. 122-131 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [62] S. Sudan, HP Rupasinghe Quercetin-3- O-glucozidul induce inhibiția ADN umană a topoizomerazei II, oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular Anticancer Res., 34 (2014), pp. 1691-1699 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Academic [63] J. Folkman Angiogenesis: an principiu de organizare pentru descoperirea drogurilor? Nat. Rev. Drug Discov., 6 (2007), pp. 273-286 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [64]ML Wong, A. Prawira, AH Kaye, CM Hovens Angiogeneza tumorii: mecanismul și implicațiile sale terapeutice în glioamele maligne J. Clin. Neurosci., 16 (2009), pp. 1119-1130 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [65] RH Adams, K. Alitalo Reglarea moleculară a angiogenezei și limfangiogenezei Nat. Pr. Mol. Cell Biol., 8 (2007), pp. 464-478 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [66] Y. Wang, W. Ma, W. Zheng Deguelin, un agent anti-tumorigen nou care vizează apoptoza, oprirea ciclului celular și anti-angiogeneză pentru chimioprevenția cancerului Mol. Clin. Oncol., 1 (2013), pp. 215-219 CrossRefVedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [67] B. Rashidi, M. Malekzadeh, M. Goodarzi, A. Masoudifar, H. Mirzaei Ceaiul verde și efectele sale anti-angiogeneză Biomed. Pharmacother., 89 (2017), pp. 949-956 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [68] O. Wahl, M. Oswald, L. Tretzel, E. Herres, J. Arend, T. Efferth Inhibition of angiogeneza tumorală de către anticorpi, molecule mici sintetice și produse naturale Curr. Med. Chem., 18 (2011), pp. 3136-3155 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [69]P. Pratheeshkumar, A. Budhraja, YO Son, X. Wang, Z. Zhang, S. Ding, L. Wang, A. Hitron, JC Lee, M. Xu, G. Chen, J. Luo, X. Shi Quercetin inhibă creșterea tumorii de prostată umană mediată de angiogeneză prin vizarea căilor de semnalizare reglate VEGFR-2 AKT / mTOR / P70S6K PLoS One, 7 (2012), articolul e47516 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [70] S. Balakrishnan, FA Bhat, P. Raja Singh, S. Mukherjee, P. Elumalai, S. Das, CR Patra, J. Arunakaran Quercetina conjugată cu nanoparticule de aur inhibă tranziția epitelial-mezenchimală, angiogeneza și invazivitatea prin calea mediată de EGFR / VEGFR-2 în cancerul de sân Cell Prolif., 49 (2016), pp. 678-697 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar[71] SJ Oh, O. Kim, JS Lee, JA Kim, MR Kim, HS Choi, JH Shim, KW Kang, YC Kim Inhibarea angiogenezei prin quercetină în celulele cancerului de sân rezistente la tamoxifen Food Chem. Toxicol., 48 (2010), pp. 3227-3234 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [72] Q. Long, Y. Xie, Y. Huang, Q. Wu, H. Zhang, S. Xiong, Y Liu, L. Chen, Y. Wei, X. Zhao, C. Gong Inducerea apoptozei și inhibarea angiogenezei prin quercetina lipozomală PEGilată atât în ​​cancerele ovariene sensibile la cisplatină, cât și la cisplatina J. Biomed. Nanotechnol., 9 (2013), pp. 965-975 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [73]CS Lei, YC Hou, MH Pai, MT Lin, SL Yeh Efectele quercetinei combinate cu medicamente anticanceroase asupra factorilor asociați cu metastazele celulelor cancerului gastric: studii in vitro și in vivo J. Nutr. Biochem., 51 (2018), pp. 105-113 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [74] J. Folkman Rolul angiogenezei în creșterea tumorii și metastaza Semin. Oncol., 29 (2002), pp. 15-18 Article Download PDF View Record in Scopus Google Scholar [75] DR Bielenberg, BR Zetter Contribuția angiogenezei la procesul de metastază Cancer J., 21 (2015), pp. 267-273 Vizualizare înregistrare în ScopusGoogle Scholar [76] J. Dai, K. Liang, S. Zhao, W. Jia, Y. Liu, H. Wu, J. Lv, C. Cao, T. Chen, S. Zhuang, X. Hou, S Zhou, X. Zhang, XW Chen, Y. Huang, RP Xiao, YL Wang, T. Luo, J. Xiao, C. Wang Chimioproteomica dezvăluie că baicalina activează CPT1 hepatic pentru a ameliora obezitatea indusă de dietă și steatoza hepatică Proc Natl Acad Sci SUA, 115 (2018), pp. E5896-E5905 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [77] L. Yadav, N. Puri, V. Rastogi, P. Satpute, R. Ahmad, G. Kaur Matrix metaloproteinaze and Cancer – roluri în amenințare și terapie Asian Pacific J. Cancer Prev., 15 (2014), pp. 1085-1091 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [78] A. Dufour, CM În generalLipsește ținta: matrice metaloproteinază antitargets în inflamație și cancer Trends Pharmacol. Sci., 34 (2013), pp. 233-242 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [79] JY Kee, YH Han, DS Kim, JG Mun, J. Park, MY Jeong, JY Um, SH Hong Inhibitory efectul quercetinei asupra metastazelor pulmonare colorectale prin inducerea apoptozei și suprimarea capacității metastatice Fitomedicină, 23 (2016), pp. 1680-1690 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [80] C.-HL Chien-Yi Chana, Ming -Fen Leeb, Chun-Yin HuangaQuercetina suprimă migrația celulară și invazia în capul și gâtul carcinomului cu celule scuamoase (HNSCC) BioMedicine, 6 (2016), pp. 10-15 Google Scholar [81] JH Chang, SL Lai, WS Chen, WY Hung, JM Chow, M Hsiao, WJ Lee, MH Chien Quercetin suprimă capacitatea metastatică a cancerului pulmonar prin inhibarea activării Akt dependente de melc și căi de expresie ADAM9 independente de melc Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 1864 (2017), pp. 1746-1758 Descărcare articol PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar [82] J. Feng, D. Song, S. Jiang, X. Yang, T. Ding, H. Zhang, J. Luo, J. Liao, Q. YinQuercetina limitează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TGF-beta1 prin inhibarea Twist1 și reglarea expresiei E-cadherinei Biochem. Biofizi. Rez. Commun., 498 (2018), pp. 132-138 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [83] D. Yu, T. Ye, Y. Xiang, Z. Shi, J. Zhang, B. Lou, F Zhang, B. Chen, M. Zhou Quercetin inhibă tranziția epitelial-mezenchimală, scade invazivitatea și metastazele și inversează tranziția epitelio-mezenchimală indusă de IL-6, exprimarea MMP prin inhibarea semnalizării STAT3 în celulele canceroase pancreatice Onco. Ther., 10 (2017), pp. 4719-4729 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [84]HH Cao, CY Cheng, T. Su, XQ Fu, H. Guo, T. Li, AK Tse, HY Kwan, H. Yu, ZL Yu Quercetin inhibă semnalizarea HGF / c-Met și migrația și invazia celulelor melanomului stimulate de HGF Mol. Cancer, 14 (2015), p. 103 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [85] J. Lee, J. Lee, SJ Kim, JH Kim Quercetin-3-O-glucozidă suprimă migrația celulelor de cancer pancreatic indusă de factorii de creștere deteriorați de tumori in vitro Oncol. Rep., 35 (2016), pp. 2473-2479 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [86] JH Hurley, LN Young Mechanisms of autophagy initiation Annu. Rev. Biochem., 86 (2017), pp. 225-244 CrossRef View Record în ScopusGoogle Scholar [87] E. White Rolul autofagiei în cancer J. Clin. Invest., 125 (2015), pp. 42-46 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [88] JMM Levy, CG Towers, A. Thorburn Țintirea autofagiei în cancer Nat. Rev. Cancer, 17 (2017), pp. 528-542 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [89] K. Wang, R. Liu, J. Li, J. Mao, Y. Lei, J. Wu, J. Zeng, T. Zhang, H. Wu, L. Chen, C. Huang, Y. Wei Quercetin induce autofagia protectoare în celulele canceroase gastrice: implicarea Akt-mTOR- și a factorului indus de hipoxie 1α mediate de semnalizare Autofagie, 7 (2014 ), pp. 966-978 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar[90] H. Kim, JY Moon, KS Ahn, SK Cho Quercetin induce apoptoza mediată mitocondrială și autofagia de protecție în glioblastomul uman Celulele U373MG Oxid. Med. Celula. Longev., 2013 (2013), Articolul 596496 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [91] FH Psahoulia, S. Moumtzi, ML Roberts, T. Sasazuki, S. Shirasawa, A. Pintzas Quercetin mediază degradarea preferențială a Ras oncogen și provoacă autofagie în celule de colon uman transformate în Ha-RAS Carcinogenesis, 28 (2007), pp. 1021-1031 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [92]Y. Bi, C. Shen, C. Li, Y. Liu, D. Gao, C. Shi, F. Peng, Z. Liu, B. Zhao, Z. Zheng, X. Wang, X. Hou, H. Liu, J. Wu, H. Zou, K. Wang, C. Zhong, J. Zhang, C. Shi, S. Zhao Inhibarea autofagiei indusă de quercetină într-un stadiu târziu îmbunătățește efectele citotoxice asupra celulelor gliomului Tumora Biol., 37 (2015), pp. 3549-3560 Google Scholar [93] P. Wang, JV Vadgama, JW Said, CE Magyar, N. Doan, D. Heber, SM Henning Inhibarea îmbunătățită a creșterii tumorilor xenogrefe ale cancerului de prostată prin combinarea quercetinei și verde ceai J. Nutr. Biochem., 25 (2014), pp. 73-80 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [94] A. Asea, G. Ara, BA Teicher, MA Stevenson, SK CalderwoodEfectele medicamentului flavonoid quercetin asupra răspunsului tumorilor de prostată umană la hipertermie in vitro și in vivo Int. J. Hyperthermia, 17 (2001), pp. 347-356 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [95] F. Yang, X. Jiang, L. Song, H. Wang, Z. Mei, Z. Xu, N. Xing Quercetina inhibă angiogeneza prin reglarea ascendentă a trombospondinei-1 pentru a antagoniza creșterea celulei PC-3 a cancerului de prostată uman in vitro și in vivo Oncol. Rep., 35 (2016), pp. 1602-1610 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [96] AB Firdous, G. Sharmila, S. Balakrishnan, P. RajaSingh, S. Suganya, N. Srinivasan, J. ArunakaranQuercetina, un flavonoid dietetic natural, acționează ca agent chemopreventiv împotriva cancerului de prostată într-un model in vivo prin inhibarea căii de semnalizare EGFR Food Funct., 5 (2014), pp. 2632-2645 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [97] AK Calgarotto, V. Maso, GCF Junior, AE Nowill, PL Filho, J. Vassallo, STO Saad Activități antitumorale de Quercetin și ceai verde în xenogrefele de leucemie umană celule HL60 Sci. Rep., 8 (2018), p. 3459 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [98] V. Maso, AK Calgarotto, GC Franchi Jr, AE Nowill, PL Filho, J. Vassallo, ST Saad Efecte multitarget ale quercetinului în leucemieCancer Prev. Rez. Phila. (Phila), 7 (2014), pp. 1240-1250 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [99] L. Jia, S. Huang, X. Yin, Y. Zan, Y. Guo, L. Han Quercetin suprimă mobilitatea a cancerului mamar prin suprimarea glicolizei prin inducerea autofagiei mediată de calea Akt-mTOR Life Sci. (2018) Google Scholar [100] A. Rivera Rivera, L. Castillo-Pichardo, Y. Gerena, S. Dharmawardhane Anti-cancer Cancer Potential of quercetin via Akt / AMPK / Mammalian target of rapamicin (mTOR) signaling cascade PLoS One , 11 (2016), articolul e0157251 CrossRef Google Scholar [101] X. Zhao, Q. Wang, S. Yang, C. Chen, X. Li, J. Liu, Z. Zou, D. CaiQuercetina inhibă angiogeneza prin țintirea calcineurinei în modelul xenogrefă al cancerului de sân uman Eur. J. Pharmacol., 781 (2016), pp. 60-68 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [102] M. Hashemzaei, A. Delarami Far, A. Yari, RE Heravi, K. Tabrizian, SM Taghdisi, SE Sadegh, K. Tsarouhas, D. Kouretas, G. Tzanakakis, D. Nikitovic, NY Anisimov, DA Spandidos, AM Tsatsakis, R. Rezaee Anticancer și efecte inducătoare de apoptoză ale quercetinei in vitro și in vivo Oncol. Rep., 38 (2017), pp. 819-828 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [103] H. Zou, YF Zheng, W. Ge, SB Wang, XZ MouEfecte sinergice antitumorale ale quercetinei și adenovirusului oncolitic care exprimă TRAIL în carcinomul hepatocelular uman Sci. Rep., 8 (2018), p. 2182 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [104] J. Zhou, L. Fang, J. Liao, L. Li, W. Yao, Z. Xiong, X. Zhou Investigația efectului anticancer al quercetinei asupra celulelor HepG2 din vivo PLoS One, 12 (2017), articolul e0172838 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [105] HH Lee, S. Lee, YS Shin, M. Cho, H. Kang, H. Cho Efect anticancerigen al quercetinei în xenogrefă modele cu molecule de carcinom gastric uman asociat cu EBV , 21 (2016) Google Scholar [106]Z. Xingyu, M. Peijie, P. Dan, W. Youg, W. Daojun, C. Xinzheng, Z. Xijun, S. Yangrong Quercetin suprimă creșterea cancerului pulmonar vizând Aurora B kinaza Cancer Med., 5 (2016), pp. 3156-3165 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [107] MY Wong, GN Chiu Formularea lipozomică a vincristinei co-încapsulate și a activității antitumorale îmbunătățite cu quercetină într-un model de xenogrefă a tumorii mamare insensibile la trastuzumab , Nanomedicină, 7 (2011), pp. 834-840 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [108] DH Kim, H. Khan, H. Ullah, STS Hassan, K. Smejkal, T. Efferth, MF Mahomoodally, S. Xu, S. Habtemariam, R. Filosa, R. Lagoa, KR RengasamyMicroRNA care vizează quercetina în tratamentul cancerului și chimioprotecția Pharmacol. Res., 147 (2019), articolul 104346 Articolul Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [109] M. Kedhari Sundaram, A. Hussain, S. Haque, R. Raina, N. Afroze Quercetin modifică metilarea promotorului 5’CpG și reactivează diferite gene supresoare tumorale prin modularea semnelor epigenetice în celulele cancerului de col uterin uman J. Cell. Biochem., 120 (2019), pp. 18357-18369 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 1

Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332219352266

suplimente anticancer din ” naturopathic oncology „

Licopenul reduce stimularea IGF-1 a creșterii celulelor canceroase în tumorile dependente de hormoni și se gaseste in roșiile fierte. L.O.M. este un supliment cu doze mari de licopen și carotenoizi asemănători licopenului ficoen și fitofluen, dintr-o roșie special crescută. Doza este de 1 comprimat de două ori pe zi.

Aveți grijă să păstrați acest produs în afara luminii.

Luteina se găsește în spanac, broccoli, portocale, morcovi, salată, roșii, țelină și legume verzi.

Betacarotenul sintetic sau ca supliment cu doze mari fără alți carotenoizi naturali nu este recomandat în îngrijirea cancerului. Acestea pot deveni un catalizator pro-oxidant în țesuturile cu conținut ridicat de oxigen – astfel crește riscul apariției cancerelor pulmonare atunci când sunt administrate fumătorilor. Cu toate acestea, retinoizii reduc riscul de a dezvolta cancer atunci când sunt administrați după renunțarea la fumat. Vitamina E sprijină repararea plămânilor.

Vitamina E este o familie de compuși numiți tocoferoli și tocotriene, care sunt antioxidanți liposolubili. Cea mai comună formă naturală a vitaminei E este d-alfa-tocoferolul. Vitamina E sintetică nu s-a dovedit niciodată utilă din punct de vedere medical și este de siguranță discutabilă. Eu prescriu doar „tocoferoli amestecați” care conțin forma gamma a vitaminei E. „Sursă naturală” obișnuită tocoferolul pur d-alfa nu este un substitut acceptabil. Compușii cu vitamina E protejează grăsimile din membranele celulare de oxidare. Atunci când nivelurile de vitamina E sunt prea scăzute, membranele celulare devin rigide și nu mai poate trece nutriția și deșeurile.

 Vitamina E promovează apoptoza independent de genele p21 și p53, în special succinatul de vitamina E injectabil sau VES.

 Vitamina E stimulează diferențierea celulară, inhibă angiogeneza, inhibă TNF, oprește NFkB și alte gene pro-inflamatorii.Vitamina E protejează foarte mult plămânii, creierul și alte țesuturi cu conținut ridicat de oxigen. În acest sens, este sinsergetic cu extractul de semințe de struguri. Vitamina E protejează împotriva cancerului de sân, colon și prostată. S-a descoperit că forma alfa a tocoferolului in doze mari reduce riscul de cancer pulmonar – până la 53%. Se crede, de asemenea, că forma alfa este mai bună decât gama tocoferol pentru riscul de cancer de prostată – insa am îndoielile mele.

 Vitamina E este menținută într-o stare anti-oxidantă de Co-enzima Q-10 și, de asemenea, face sinergie cu seleniu și vitamina C.

 Dozele mari de vitamina E pot reduce semnificativ eficacitatea radiației împotriva celulelor canceroase și, prin urmare, nu este recomandata în timpul radioterapiei.

 Vitamina E crește activitatea citotoxică a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și cisplatinei prin inducerea p53.

 Reduce mucozitatea.

 Vitamina E este adesea descrisă ca un diluant de sânge, dar rareori crește sângerarea în doze de până la 400 UI pe zi. Unii indivizi pot vedea o activare inexplicabilă a vitaminei K menaquinone MK-4, deci nu le amestecați.

Co-enzima Q-10 sau ubiquinonă este un antioxidant solubil în grăsimi, critic pentru producerea de energie celulară. Co-Q-10 transportă protoni și electroni în membrana interioară a mitocondriilor – camerele de ardere a zahărului-oxigenului din interiorul tuturor celulelor – pentru a ajuta la producerea de energie. Poate reactiva producția de energie bio-chimică ATP pentru repararea și vindecarea în celule, țesuturi și organe deteriorate.

 absorbția intestinală este slabă și poate limita eficacitatea; luați-l cu ulei sau grăsime ( ulei de măsline, in, ulei de pește).

 esențiala pentru producerea de imuno-globuline.

 menține vitamina E și tocoferolii și tocotrienolii înrudiți într-o stare anti-oxidantă.

 Co-Q-10 este absolut o necesitate pentru orice insuficiență a organelor, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența hepatică sau insuficiența renală, care poate fi declanșată de otrăvirea medicamentoasă prin chimioterapie.

 utilizați preventiv înainte, în timpul și după chimioterapie cu medicamente care dăunează inimii – de exemplu Herceptin sau antracilcine precum Adriamicina, Doxorubicina, Epirubicina.

 nu utilizați Co-Q-10 în timpul radioterapiei, deoarece reduce eficacitatea

. Co-Q-10- poate îmbunătăți supraviețuirea în mai multe tipuri de cancer; studii recente arată rate de regresie dramatice în cancerul de sân avansat – în combinație cu acid alfa lipoic, seleniu, vitaminele B1 ca benfotiamină, B3 ca nicotinamida, vitamina C, vitamina E, beta caroten, acizi grași esențiali 3-6-9 și magneziu.

 Co-Q-10 va restabili controlul mitocondrial asupra apoptozei, rezultând în uciderea dramatică a celulelor canceroase și eliminarea tumorilor.

 Inhibă puternic metastaza în melanom.

 Studii stiintifice sustin ca ajuta la eliminarea metastazelor hepatice și revărsărilor pleurale

Eu prescriu cel puțin 300 mg pe zi de ubiquinonă sau cel puțin 100 mg din noua formă de ubiquinol.

La doze de 600 până la 1.200 mg de ubiquinonă pot apărea probleme cu arsuri la stomac, dureri de cap si oboseala.

Acidul alfa lipoic sau acidul tioctic este un antioxidant tiol solubil în apă și grăsimi. Se numește anti-oxidant universal, deoarece funcționează atât în ​​membranele plasmatice ale celulelor grase, cât și în interiorul apos (citosol) al celulei. Este un inhibitor de 100 de ori mai puternic al radicalilor liberi de oxigen decât vitaminele E și C combinate. Protejează ADN-ul și energia mitocondriei prin reducerea inflamației celulare.

 crește activitatea glutationului. sprijină foarte mult detoxifierea de la droguri și otrăvuri.

 reduce fibroza prin refacerea unei izoenzime a factorului de creștere tranzitoriu (transformant) beta TGFβ responsabil pentru depunerea matricei de fibroblaste. Foarte important în restabilirea filtrării rinichilor.

 reciclează vitamina C și E. Inhibitor NFkB.

 blochează proteinele heat shock.

 îmbunătățește funcția insulinei și scade rezistența la insulină. esențiale pentru producerea de imunoglobuline.

 îmbunătățește producția de energie mitocondrială prin eliminarea stresului oxidativ.

 inhibă piruvatul dehidrogenază kinază (sinergică cu C0-Q10), reducând lactatul, crescând apoptoza.

 trateaza toate formele de neuropatie – de la medicamente chimioterapice, cum ar fi platinele sau diabetul.

 reduce angiogeneza prin chelarea cuprului.

 chelează și metalele grele.

 neuroprotector.

 permite omocisteinei toxice să se acumuleze în celulele canceroase.

 dozele mari pot declanșa glicemia scăzută (hipoglicemie) la pacienții sensibili.

 poate inhiba funcția tiroidiană prin limitarea activării T4 în T3.

R + este forma naturală. Din anumite motive, formele orale bune se numesc R-ALA, în timp ce formele intravenoase se numesc D-ALA. Dacă produsul nu spune R +, R- sau D-, dar spune DL- sau RL- atunci este sintetic, iar 50% este în formă L +. Forma L nu este doar inutilă, este toxică. Nu vă pierdeți timpul, banii și sănătatea cu produse care nu îndeplinesc acest standard de 100% în forma R (sau D).

Doza – 300 mg de două până la trei ori pe zi de R-ALA. Prefer de două ori pe zi, deoarece o doza mai mare dă mai multe probleme de hipoglicemie (glicemie scăzută).

Este excelent administrat intravenos de două ori pe săptămână.

Utilizați numai D-ALA, DL-ALA nu este bine tolerat sau efectiv.

Doza standard este de 150 mg D-ALA. Unii cresc până la 300 mg, dar acest lucru nu este cu adevărat necesar. Doza: 10 mL de 15 mg / mL D-ALA în 250 mL ser fiziologic.

Nu il amestecati cu nimic altceva pentru ca ALA este predispus la oxidare, polimerizare și desulfurare și este insolubil în apă.

Vă rugăm să utilizați numai acid injectabil D-alfa lipoic de calitate injectabilă provenit din Europa.

Continuați administrarea ALA orală de două ori pe zi, concomitent cu terapia IV.

D-ALA poate fi, de asemenea, nebulizat de 1-2 ori pe zi acasă.

R-ALA este extrem de sinergic cu extractul de semințe de struguri, care îl reciclează în starea sa activă. Este, de asemenea, extrem de sinergic cu dicoloroacetatul DCA și poate cu hidroxicitrat de Garcinia cambogia.

R-ALA este incompatibil cu artemisinina.

Sinergic cu curcumina în cancerele pulmonare.

Poly-MVA este un complex de paladiu-acid lipoic administrat oral 10-20 ml bid-tid și IV la 5-40 ml în soluție salină 100-250 ML sau D5W.

Gheata pisicii

Uncaria tomentosa sau Gheata pisicii este o viță de vie din Amazonia pe care triburile indigene o consideră o plantă sacră. Coaja interioară conține alcaloizi oxindoli pentaciclici și esteri carboxilalchilici care sunt antioxidanți și inhibitori remarcabil de puternici ai sintezei TNF-alfa.

Poate juca un rol important în tratarea pierderii în greutate din cașexie și anorexie.

Poate reduce efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei – pacienții raportează mai puțină cădere a părului, greață, probleme ale pielii și infecții secundare.

Are steroizi și alcaloizi cu proprietăți antibiotice, antifungice, antivirale și antialergice – pe scurt, este modulant imun. Se spune că medicii tradiționali peruvieni îl folosesc pentru cancer și alte boli grave și, din 1960, este folosit în unele spitale din America de Sud pentru cancer, cu rapoarte neconfirmate de „rezultate consistente”. Un important medic specialist în plante medicinale James Duke raportează că o combina cu curcumina și Dracontium loretanum. Studiile in vitro arată 5 alcaloizi cu activitate împotriva celulelor limfomului și leucemiei.

Utilizați 1 ml de tinctură sau până la 2 grame de extract de trei ori pe zi. Personal, mi se pare puțin de folos. Mulți oameni îl folosesc deoarece cred că sistemul imunitar poate ataca și depăși cancerul – dar această plantă nu este specifică cancerului și are un impact redus.

Ashwagandha

Withania somnifera – Ashwagandha sau cireșul de iarnă este o plantă din tradiția ayurvedică hindusă. Gândiți-vă la acesta ca la echivalentul ginsengului din India de Est. Este un adaptogen, care ajută corpul să facă față stresului. Este o nervină ușor sedativă, antioxidantă, imunomodulantă, de sânge și întinerire. Ashwaganda previne pierderea funcției glandei suprarenale, a vitaminei C și a greutății corporale atunci când este sub stres. Este antiinflamator, prin inhibarea ciclooxigenazei. Este destul de netoxic chiar și în cazul utilizării pe termen lung.

Ashwagandha este un mare protector împotriva deteriorării celulelor sănătoase prin chimioterapie și radiații. Protejează în special măduva osoasă de daune și stimulează proliferarea celulelor stem pentru a înlocui celulele roșii din sânge, celulele albe din sânge și trombocitele. De asemenea, îmbunătățește eficacitatea terapeutică a radiațiilor împotriva celulelor canceroase reducand dramatic a glutationului tumoral.

Precauții:

 Poate crește testosteronul, deci nu este recomandat în cancerul de prostată.

 Contraindicat la pacienții cu hemacromatoză.

 Poate reduce toleranța la opiacee și analgezice narcotice.

 Poate potența sedativele precum benzodiazepinele și barbituricele.

Urzicile sau Urtica dioca sunt puternic antiinflamatorii deoarece blochează seria LOX-5 reducand nivelurile de leucotriene LTB4. Extractul de urzica suprimă semnificativ TNFα. Poate fi consumata proaspăt primăvară, între 40 și 60 de grame pe porție. Ca ceai, luați 3 până la 4 căni pe zi. Doza: 500 până la 850 mg extract de urzică de două ori pe zi, între mese.

DMSO

Di-metil sulfoxidul sau (CH3) 2SO este un solvent puternic, capabil să transporte molecule sub 1000 Kilo-Daltoni prin piele. Este util și ca purtător pentru a muta medicamentele prin membranele celulare. DMSO are proprietăți analgezice (vindecarea rănilor) și antiinflamatoare. Utilizarea intravenoasă este mai riscantă decât pe cale orală sau prin clismă.

Poate fi un adjuvant util în leucemie, cancer de uter și de col uterin. Modifică permeabilitatea membranei, crescând supraviețuirea în cancerele colorectale și gastrice.

Dozele orale de 500 mg de 4 ori pe zi sau administrarea intravenoasă au ca rezultat probleme imense de miros, o aromă destul de neplăcută de usturoi-stridie. Aceasta poate fi redusă prin administrarea concomitentă de uree, 10 până la 15 grame pe zi, în aproximativ 6 doze divizate.

DMSO poate provoca dureri de cap, amețeli, greață și sedare.

DMSO este, de asemenea, utilizat local, o concentrație de 60% timp de aproximativ 30 de minute.

Metil sulfonil metanul (MSM) sub formă de capsulă poate oferi multe beneficii similare și poate fi mai bun în cancerul de vezică.

Honokiol este un polifenol cu ​​molecule mici care se găsește în Magnolia. Este antiangiogen, antiinflamator, anti-viral și antitumoral. De asemenea, este ușor sedant.

Panax ginseng sau Ren Shen conține ginsenozide despre care se știe că sunt antineoplazice – citotoxice

 provoacă oprirea G1 similară cu proteina p53

 induce rediferențierea induce apoptoza.

 activează și modulează sistemul imunitar reticulo-endotelial

 activați transcrierea genei p21 și expresia proteinei p27.

 suprimă receptorii Bcl-2, caspaza 3, 5-alfa-reductază, androgeni, aderența celulelor, invazia și metastaza.

În mod tradițional, ginsengul este folosit ca tonic pentru digestie și oboseală la vârstnici și ca panaceu pentru longevitate. S-a dovedit că reduce glicemia crescând receptorii de insulină, reduce reacția la stres și îmbunătățește imunitatea. Se crede că îmbunătățește toleranța la durere, concentrarea mentală, memoria, vitalitatea fizică și apetitul.Stilul tradițional de utilizare este un ceai din rădăcină de ginseng. Aceasta este o băutură care încălzește și stimulează digestiv. Ginsengul singur sau cu lăptișor de matcă și alte plante este energizant și tonifiant pentru pacienții cu deficit de yang și chi. Ajuta digestia la vârstnici. În China, ginsengul este de obicei utilizat pentru tratamentul stomacului inflamat și a ulcerului stomacal.

Ginsengul poate fi sinergic cu vitamina C pentru leucemie – dar nu folosesc doze mari de vitamina C în leucemii.

Produsul natural brevetat Careseng este un extract îmbogățit cu 8% Rh2 și 75% ginsenoside legate de aglican, care sunt sinergice. Se spune că este foarte puternic și puternic sinergic cu compușii citotoxici, activând caspazele de execuție. Se susține că poate reduc rezistența la mai multe medicamente (gena MDR). Poate bloca angiogeneza si intrarea celulelor canceroase în faza de creștere G1, oprind creșterea tumorii.

O formă sintetică a acestor ginsenozide este dezvoltată ca medicament sub denumirea PBD-2131. Utilizați 10 – 50 ml în picături.

Poate provoca frisoane și dureri severe și prezintă un risc ridicat de reacții de anafilaxie.

În timp ce mulți dintre colegii mei îl folosesc, încă nu am fost convins că are vreo valoare. Este foarte scump, ajungând la mii de dolari pe lună pentru mulți pacienți. Am vorbit cu un medic din China care a făcut aceste perfuzii la pacienții cu cancer timp de 4 ani, fără a vedea răspunsuri semnificative.

AHCC – este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare ale chimioterapiei și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei atunci când utilizat la doze de 3 grame zilnic.

De asemenea, poate proteja împotriva daunelor provocate de radiații și reduce stresul în urma intervenției chirurgicale.

Este deosebit de util în protejarea pacienților care fac chimioterapie împotriva deteriorării măduvei osoase, prevenirea căderii părului și a demonstrat că poate reduce greața, vărsăturile, durerea și poate îmbunătăți pofta de mâncare în doză de 3 până la 6 grame pe zi.

Se zvonește că Cordyceps este contraindicat în cazurile de cancer hormonodependent, dar nu inteleg de ce.

Ciupercile Chaga cultivate pe mesteacăn convertesc betulina din scoarță în acid betulinic. JHS Naturals are un bun extract de Chaga. Ciupercile Chaga inhibă comunicarea intercelulară joncțională gap prin inactivarea kinazei MAP ERK1 / 2 și p38

Shiitake lentinan corectează rezistența cancerului ovarian la cisplatină sau 5-FU. La unele persoane sensibile ciupercile shiitake crude sau insuficient gătite pot provoca o dermatită toxică.

Extractele Coriolus versicolor PSP și PSK sunt extracte din micelii fungici si contine cea mai mare cantitate de beta-glucani dintre toate ciupercile. Sunt imunomodulatori dovediți prin inhibarea citokinelor IL-8 și TNFα. Coriolus PSK stimulează celulele NK și limfocitele.

Studiile cu 1.500 mg de două ori pe zi au arătat o supraviețuire crescută la pacienții supuși chimioterapiei cu cisplatină pentru multe tipuri de cancer.

Coriolus induce apoptoza în celulele leucemice, crescând IL-6 și IL-1β, reducând în același timp IL-8. Această ciupercă este foarte utilă în chimioterapie și radiații.coriolus versicolor

Ciupercile Reishi sau Ganoderma lucidum sau ling zhi conțin triterpene citotoxice care au dovedit ca inhiba sinteza ADN prin ADN polimeraza beta. Reishi este de ajutor în cașexie, deoarece reduce TNFα.

Aceasta influențează, de asemenea, apoptoza și reduce rezistența la chimio. Reishi echilibrează citokinele inflamatorii Th1 și Th2 și interferonul gamma IFNγ. Reishi reduce IL-3 și IL-4. Extractele Reishi cresc numărul de limfocite IL-2, IL-6, CD3, CD4, CD56 și CD + și reactivitatea mitogenă la fitohemaglutinină. Extractele inhibă factorii de transcripție NFkB și AP-1, care la rândul lor inhibă uPA-activatorul plasminogen uro-kinazic și receptorul său uPAR.

Extractul Reishi suprimă aderența celulară și migrația celulară, reducând metastazele în cancerele de sân și de prostată. Reishi este un adaptogen și este foarte sinergic cu ginseng și coriolus. Am fost foarte inspirat de Dr. Steven Aung, MD, care folosește reishi sălbatic și reishi formulat cu polen, perlă, Gynostemma pentaphylla, Coriolus versicolor sau ginseng Panax.

Rădăcina de struguri din Oregon – Berberis sau Mahonia aquifolium conține alcaloidul berberină care are o utilizare îndelungată în tradițiile chinezești și în alte tradiții medicale ca antimicrobian și antiinflamator cu spectru larg. Alte ierburi care conțin acest alcaloid sunt Coptis chinensis sau fir auriu, andrografite, berberis Berberis vulgaris și Hydrastis canadensis. Aceste ierburi „reci” răcesc inflamația, inclusiv rănirea prin radiații. toate sunt utilizate pentru infecții, inclusiv paraziți. Berberina este un anti-biotic natural, imuno-stimulant și crește numărul de leucocite. NU o luati in perioada transplantului de celule stem.

 berberina este un alcaloid izotochinolic citotoxic pe bază de plante care otrăvește topoizomerazele ADN I și II. Profilul său farmacologic este foarte similar cu medicamentul natural Camptothecin, care este acum utilizat pentru o varietate de tipuri de cancer. Berberina induce apoptoza în cancerele cerebrale, leucemiile și carcinoamele. Reduce migrația și metastaza cancerelor de hepatom (ficat).

 berberina este un excelent eliminator de radicali liberi al oxigenului singlet și al radicalului anionic superoxid.

 berberina este anti-mutagenă prin modularea transcrierii ADN-ului.

 scade nivelurile moleculei de aderență ICAM-1 și transformă factorul de creștere beta TGF-β1.

 berberina inhibă semnificativ expresia antigenelor de activare pe limfocitele T și blochează, de asemenea, progresia ciclurilor celulare ale limfocitelor, sugerând că este imunosupresivă. reduce rezistența la insulină în același timp cu Metformin și nu provoacă hipoglicemie

. Reduce cardiomiopatia din chimioterapia cu doxorubicină.

 Doza: 500 mg de două până la trei ori pe zi, in functie de toleranță intestinală

Silybum marianum sau armurariu este cel mai blând și mai eficient vindecător al ficatului. Principiile active includ silbinina și silimarina. Silibinina este un polifenol format din quercitină legată de un lignan.Foarte hepatoprotector împotriva deteriorărilor chimice, de aceea este recomandat pentru orice pacient supus chimioterapiei.

Nu va diminua eficacitatea acestora.

Va sprijini funcția hepatică în cazul în care exista metastaze hepatice sau un cancer primar al ficatului.

Crește fluxul biliar și ajută ficatul să conserve glutationul.

 dozele standard cresc glutationul hepatic GSH cu aproximativ 35%, crescând în același timp GSH-S-transferaza din ficatul și intestinul subțire de 6 până la 7 ori.

 induce Cip-1 / p21 și Kip-1 / p27. inhibă factorii de necroză tumorală – grupul TNF.

 inhibă direct producția de IL-1a și IL-1b, care mediază răspunsul pro-inflamator în fază acută, inclusiv activarea celulelor imune T și B.

 inhibă IL-6.

 inhibă puternic factorul de creștere epidermic EGF și receptorul acestuia EGFR, un factor de creștere în toate tipurile de carcinom.

 inhibă kinazele ciclin-dependente ciclina-D1, CDK-2 și CDK-4.

 silibinina inhibă creșterea celulelor canceroase cu 48% și induce apoptoza să crească cu un factor de 2,5

. reduce semnificativ proteina kinază activată cu fosfo-mitogen / proteina kinază extracelulară reglată cu semnal 1/2 (MAPK / ERK1 / 2) pentru a inhiba creșterea. Reglează în sus proteina kinază activată prin stres / jun NH (2) kinază terminală (SAPK / JNK1 / 2) și activarea proteinei kinazei activate cu mitogen (p38 MAPK). inhibă factorul angiogen VEGF.

 inhibă factorul de creștere a fibroblastelor FGF. inhibă receptorul IGFR al factorului de creștere asemănător insulinei.

 încetinește creșterea cancerului de prostată, colorectal, ficat și piele.

Graviola / Asimina triloba (L.) Dunal cunoscuta ca paw paw are compuși de acetogenină anonacee mult mai puternici decât Annona muricata L. cunoscuta ca graviola sau soursop.În 1976, Institutul Național al Cancerului a descoperit că acetogeninele sunt citotoxice pentru celulele canceroase. Cele mai puternice acetogenine au inele bis-tetrahidrofuran adiacente (THF), de ex. bullatacin. Mecanismul citotoxicității are legatura cu inhibarea transportului de electroni mitocondrial complex I, reducand nivelul de energie ATP. În celulele tumorale, ele inhibă, de asemenea, NADH oxidaza membranelor plasmatice care cu reducerea energiei împiedică mecanismele de rezistență dependente de energie.Acetogeninele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor canceroase MDR în care rezistența la medicament se datorează pompelor de eflux dependente de ATP în membrana plasmatică (28-31). Acetogeninele scad funcția glicoproteină P-170 și cresc acumularea intracelulară de agenți anticanceroși.

Experiența mea cu graviola indică faptul că este buna împotriva cancerului, dar poate provoca adesea tulburări gastrointestinale severe, în special emeză și diaree.

Există dovezi că creează leziuni asemănătoare Parkinson în creier! Utilizați cu prudență.

Se preferă extractul standardizat de paw paw, deoarece are puțini acetogeni neurotoxici.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.susținătorii susțin că este imunitar, antibacterian, antiviral, antiparazitar și tonifiant.

Doza uzuală este de 2 până la 5 grame de două ori pe zi din frunza sub formă de pulbere, 1 până la 3 ml de două ori pe zi dintr-o tinctură de 4: 1 sau ½ cană de 1 până la 3 ori pe zi cu un ceai de frunză sau scoarță.

Vechiul copac Ginkgo biloba a supraviețuit din timpul dinozaurilor. Este un tonic extraordinar pentru memorie și circulație periferică. În cancer îl folosim pentru neuropatie periferică. Deoarece interacționează cu Cyp 3A4 intestinal, nu este utilizat în timpul chimioterapiei. A fost studiat ca un protector împotriva cancerului ovarian.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.

Aloe Vera

Această planta suculentă are în frunza sa polizaharide acemannan care stimulează imunitatea, stimulează timusul, cresc citotoxicitatea dependentă de anticorpi și inhibă angiogeneza. Aloe emodina este anti-metastatică. Aloe reduce PGE-2, inhibă kininele, histamina și agregarea plachetară.Extractul de Aloe vera are antioxidanți puternici care măresc catalaza, glutationul GSH și superoxid dismutaza SOD. Acest lucru îl face deosebit de valoros în reducerea peroxidării lipidelor în timpul radioterapiei. Folosiți-l pe piele (dar nu folosiți niciodată uleiuri sau vreo cremă pe bază de ulei!) Pentru a trata arsurile provocate de radiații.Rădăcina de aloe, în special din pelerina sud-africană, are o lungă istorie de utilizare ca vindecător al ulcerațiilor și inflamațiilor gastro-intestinale GI și ameliorează constipația.Am avut o serie de răspunsuri foarte dramatice la o formulă laxativă veche numită # 42 la pacienții cu dureri mari și dependenți de morfină care au devenit constipat morbid, fără pofta de mâncare și se simt grav bolnavi. # 42 sunt fabricate din două părți de pelin dulce Artemesia vulgaris sau Artemesia annua si pe o parte pulbere de rădăcină de Aloe Capoe Aloe capensis. Doza uzuală este de 2 capsule de 3 ori pe zi sau după cum este necesar. Este remarcabil cât de puțină durere au oamenii după ce se mișcă intestinele și cum își revine întreaga sănătate. Odată ce intestinele se mișcă și durerea scade, acestia pot reduce analgezicele narcotice. Întrerupe un ciclu vicios de paralizie intestinală, toxine intestinale din constipație, durere crescută și mai multe medicamente. Această mică bijuterie pe bază de plante a salvat un număr de pacienți de moarte prematură sau moarte fără conștientizare din cauza faptului că a fost „înzăpezit” mental de opiacee.

Avemar și Metaprol Pro sunt extracte fermentate din germeni de grâu cu eficacitate documentată in îmbunătățirea calității vieții și a supraviețuirii, cu chimioterapie și nu numai. Fermentarea germenilor de grâu produce flavonele naturale 2,6-dimetoxi-p-benzoquinonă (2,6-DMBQ), un regulator redox care protejează metabolismul glucozei celulelor canceroase. Împiedică creșterea celulelor canceroase, crește apoptoza, inhibă metastazele și are efecte imunomodulatoare. De asemenea, este un inhibitor ușor de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) – celulele canceroase mutante folosesc această enzimă pentru a repara daunele ADN cauzate de chimio și radiații. Alți inhibitori de PARP includ vinul roșu, cafeaua, niacina și acidul R-alfa lipoic.

CASEXIA/ANOREXIA

Cachexia este legata de pierderea in greutate a corpului declanșată de modificările metabolice ale cancerului. Este mult mai mult decât simpla pierdere a poftei de mâncare (anorexie) și a puterii digestive. Este o schimbare critică într-un dezechilibru chimic în care organismul se consumă pentru a alimenta tumoarea cu azot, citrat și alte elemente. Apare foarte devreme, deoarece chiar și tumorile foarte mici deviază resursele de la grăsimea și țesutul muscular îndepărtat. Este o cauză de mare suferință, slăbiciune și îi răpește persoanei bolnave demnitatea. Este adesea gestionabil, ceea ce poate preveni moartea și suferința prematură.Pierderea involuntară de 5% din masa corporală în ultimele 3 luni sau o schimbare de 10% în greutate în ultimele 6 luni este un indicator cu risc negativ ridicat. O pierdere de 20% este o condiție critică.Cachexia este un răspuns la stresul oxidativ copleșitor. Produsele tumorale, cum ar fi factorul mobilizator de lipide LMF, stimulează direct lipoliza (arderea grăsimilor) într-un sistem dependent de AMPc. Proteina IMPL2 poate fi eliberată de tumori, blocând răspunsul insulinei în tot corpul, reducând importul de zahăr și declanșând consumul de grasimi si pierderea muschilor. Aceste substante sunt deviate către tumori pentru a face componentele din care pot fi construite noi celule. NFkB activează un sindrom inflamator specific în fibrele musculare scheletice, care la rândul său inițiază catabolismul mușchilor scheletici. Factorul PIF care induce proteoliza implică activarea NFκB și a activatorului de transcripție a proteinei de fază acută STAT-3. Cașexia este, de asemenea, declanșată de factori imuni ai gazdei, cum ar fi citokinele IL-1, IL-1B, IL-6, INF-gamma, TNF-alfa. TNF și reglează în sus acumularea de zinc mediată de ZIP14 în mușchi, inducând pierderea lanțului greu de miozină.Factorul de necroză tumorală alfa TNFα produs de macrofage, limfocite și celule NK, se mai numește cahectin, deoarece provoacă anorexie și scăderea în greutate, prin centrul de sațietate hipotalamică din creier și prin inhibarea golirii gastrice. Crește absorbția glucozei, rezistența la insulină, catabolismul proteinelor în mușchii scheletici, epuizează depozitele de grăsime și este asociată cu oboseală și modificări ale simțului gustului. TNF induce, de asemenea, specii reactive de oxigen, care sunt implicate în epuizarea țesuturilor.

TNF poate fi inhibat într-un mod semnificativ clinic de doze adecvate de curcumină, ceai verde epigalocatechine EGCG, acid eicosapentanoic ulei de omega 3 EPA.

Cașexia la pacienții cu cancer răspunde în mod constant la suplimentele EPA cu acid eicosapentanoic, cum ar fi uleiul de pește sau uleiul de focă. Uleiul Omega 3 va îmbunătăți calitatea vieții, pofta de mâncare și creșterea în greutate. EPA este cel mai eficient supliment pentru gestionarea pierderii în greutate luand cel puțin 2 grame EPA pe zi. Eu prescriu ulei de focă harpă, 2+ capsule de două ori pe zi. Există câteva uleiuri de pește distilate din sardine și hamsii, care sunt de o calitate acceptabilă, iar uleiul de krill poate acționa similar. Colegii americani recomandă ulei de cocos extravirgin pentru trigliceride cu lanț mediu și făină de cocos sau lapte de cocos.

Oferiți, de asemenea, melatonină, vitamina E sau vitamina E succinat VES și produsele botanice Uncaria tomentosa – gheară de pisică și Silybum marianum – ciulin de lapte.

Lăptișorul de matcă cu ginseng este un tonic general nutritiv plăcut și eficient pentru qi și sânge, întărește și revigorează bolnavul de oboseală.

Cele mai bune rezultate se văd atunci când sunt combinate cu ciuperca ganoderma (reishi). Acestea pot restabili apetitul, absorbția nutrienților și a medicamentelor și greutatea corporală.

Arsenicum iodatum homeopatic este util în cașexie.

Phytolacca ajută la emaciație și epuizare rapidă. Colegii mei folosesc aminoacizi cu lanț ramificat, magneziu, colostru, supa de oase (cu maduva), ulei de ficat de cod fermentat, L-glutamină și L-carnitină. L-carnitina inhibă inflamația și cașexia în cazurile de cancer pancreatic.

Pentru apetit și creștere în greutate se poate da extractul de iarbă de secară activată Oralmat,