Context/scop: Artenimol-R este citotoxic în celulele cervicale transformate și siguranța la om nu a fost încă stabilită. Prezentul studiu investighează beneficiile clinice, siguranța și efectul markerului tumoral al Artenimol-R administrat oral la pacienții cu carcinom de col uterin avansat.
Pacienți și metode: Zece pacienți au fost tratați cu Artenimol-R timp de 28 de zile. Au fost urmărite simptomele clinice, secrețiile vaginale și durerea. S-au înregistrat evenimente adverse. Probele de biopsie au fost analizate prin imunohistochimie pentru exprimarea markerilor tumorali relevanți.
Rezultate: Tratamentul cu Artenimol-R a indus remisiune clinică cu un timp median pentru dispariția simptomelor fiind de 7 zile. Nu au avut loc evenimente adverse de gradul 3 sau 4. Expresia p53, receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) și antigenul Ki-67 ca marker celular al proliferării, precum și numărul de vase de sânge colorate de anticorpul CD31 a scăzut, în timp ce expresia proteinei receptorului transferinei 1 (CD71) ) a crescut.
Concluzie: Studiul pilot actual oferă dovezi privind îmbunătățirea simptomelor clinice și buna tolerabilitate a Artenimol-R la pacienții cu carcinom avansat al colului uterin. Este justificat un studiu de supraviețuire cu Artenimol-R la pacienții avansați.
Influența terapiei pe termen lung cu vâsc asupra timpului de supraviețuire și a capacității de autoreglare a pacienților cu carcinom cervical – studii de cohortă prospective, controlate într-un design de pereche potrivită
Aceste studii de cohortă prospective, controlate, într-un design de perechi potrivite, au fost efectuate ca parte a unui studiu epidemiologic extins pe termen lung, cu 10.226 de pacienți cu tumori, care a examinat diferiți factori cu privire la evoluția cancerului. Terapia cu extracte de vâsc a fost unul dintre factori, deoarece 1.668 de pacienți au raportat că au folosit extracte de vâsc.
Influența terapiei cu vâsc asupra autoreglării psihosomatice și a timpului de supraviețuire a fost analizată separat în funcție de entitatea tumorală. Comparabilitatea celor două grupuri de terapie (cu și fără terapie cu vâsc) pentru entitatea tumorală respectivă a fost posibilă prin formarea de „perechi potrivite”.
Recrutarea prospectivă și observarea pe termen lung a pacienților cu cancer de col uterin a avut loc în trei studii de cohortă:
Într-un studiu randomizat cu perechi de potrivire cu 19 cupluri, pacienții cu metastaze la distanță și fără terapie cu vâsc au fost „potriviți” în ceea ce privește factorii de prognostic menționați mai sus.
Terapia vâscului cu Iscador a fost recomandată unui pacient din fiecare pereche prin randomizare în perechi, care urma să fie efectuată de medicul curant.
În două studii nerandomizate cu perechi, 102 pacienți fără și 66 cu metastaze la distanță care au primit deja terapie cu vâsc au fost „potriviți” cu pacienți fără terapie cu vâsc, conform acelorași criterii.
rezultate
În ceea ce privește supraviețuirea globală, studiul randomizat a arătat doar o tendință în favoarea terapiei cu vâsc (raport de risc, HR = 0,46, p = 0,12), în timp ce studiile nerandomizate ambele au arătat un rezultat semnificativ în favoarea terapiei cu vâsc (HR 0). , 23, p<0,0001 și respectiv HR=0,37, p=0,011).
Nivelul de autoreglare psihosomatică în grupul de terapie cu vâsc a crescut semnificativ după douăsprezece luni atât în studiul randomizat, cât și în cel nerandomizat la pacienții fără metastaze la distanță comparativ cu grupul de control (HR = 0,70, p = 0,014 și 0,25, p <0,0005).
Concluzie
Terapia cu vâsc poate avea un efect terapeutic relevant clinic asupra supraviețuirii generale. Ca efect pe termen scurt, nivelul de autoreglare psihosomatică în grupul de vâsc crește semnificativ mai mult decât în grupul de control tratat convențional.
Context: Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea plantelor medicinale chinezești care conțin astragalus (CHM) combinată cu chimioterapia (CT) pentru tratamentul cancerului de col uterin.
Metode: Zece baze de date electronice, inclusiv PubMed, Cochrane Library, Embase, baze de date coreene și baze de date medicale chineze, au fost căutate sistematic până în iulie 2020. Au fost incluse toate studiile controlate randomizate folosind CHM care conține Astragalus combinat cu CT pentru a trata cancerul de col uterin.
Rezultate: Un total de 19 studii au fost incluse în analiză. Comparativ cu grupul de control, grupul CHM care conține astragalus combinat cu grupul CT a arătat un răspuns tumoral semnificativ crescut (răspuns complet și parțial (CR și PR)) (raportul de risc [RR] = 1,25, interval de încredere 95% [IC]: 1,17 –1,33, p < 0,00001) și scorul de performanță Karnofsky (KPS) (diferența medie standardizată [SMD] = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001). Acest grup a prezentat, de asemenea, o toxicitate CT remarcabil redusă.
Concluzie: Studiul nostru sugerează că CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru cancerul de col uterin pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce toxicitatea CT.
Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă tumoare malignă în rândul femeilor din întreaga lume, cu aproape 0,6 milioane de cazuri și 0,3 milioane de decese pe an ( Arbyn et al., 2020 ). În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, incidența cancerului de col uterin este încă mare, în special în unele țări cu venituri mici și medii ( Torre et al., 2016 ). În ciuda progreselor considerabile în tratamentul cancerului de col uterin, aplicarea sa clinică este limitată de complicațiile legate de intervenții chirurgicale, recurența bolii și efectele secundare legate de terapie. Este binecunoscut faptul că chimioterapia (CT) este de obicei însoțită de evenimente adverse, inclusiv toxicitate hematologică și gastrointestinală ( Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis, 2008). Terapia simptomatică convențională pentru reducerea efectelor secundare este frecvent utilizată, dar efectul său nu este semnificativ.
Datorită eficacității și toxicității scăzute, medicina chineză pe bază de plante (CHM) a fost utilizată pe scară largă în tratamentul cancerului de mulți ani. Un interes deosebit este planta Astragalus, care are efecte antitumorale, antioxidante, hepatoprotecție, protecția neuronilor și alte efecte farmacologice ( Li et al., 2014 ). În studiile antitumorale, s-a raportat că Astragalus poate îmbunătăți funcțiile imune celulare și umorale, poate suprima creșterea tumorilor și poate reduce leziunile induse de CT ( Liu și colab., 2017 ; Hui și colab., 2020 ). Lin şi colab. au revizuit eficacitatea și siguranța CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru pacienții cu cancer colorectal și rezultatele lor arată că CHM care conține astragalus combinat cu CT este mai eficient decât CT singur (Lin și colab., 2019 ). În plus, numeroase studii au raportat eficacitatea CHM care conține astragalus ca terapie adjuvantă pentru cancer ( Xiangyong și colab., 2016 ). Cu toate acestea, nu au existat recenzii sistematice sau meta-analize privind eficacitatea CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin.
Acest studiu și-a propus să investigheze efectul CHM care conține astragalus combinat cu CT asupra răspunsului tumoral, calității vieții și reducerii efectelor secundare la pacienții cu cancer de col uterin.Mergi la:
Material si metode
Surse de date și strategie de căutare
Căutarea a fost efectuată în următoarele zece baze de date electronice până în iulie 2020: PubMed, Cochrane Library, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, Journal Integration Platform (VIP), KMbase, National Discovery for Science Leaders (NDSL), Oriental Sistemul integrat de căutare avansată în medicină (OASIS) și Sistemul de informare a studiilor coreene (KISS). În plus, am căutat manual referințele tuturor studiilor incluse, literatură gri, dizertații, scrisori, documente guvernamentale, rapoarte de cercetare, lucrări ale conferințelor și rezumate pentru a evita părtinirea publicării. „Neoplasme uterine cervicale” și „Astragalus sau medicina chineză pe bază de plante” au fost principalele cuvinte cheie în strategia noastră de căutare.
Criterii de eligibilitate
Tipuri de studii
Doar studiile controlate randomizate (RCT) cu două brațe au fost eligibile. Au fost excluse studiile non-RCT, cvasi-RCT, in vitro și studiile pe animale. Publicațiile duplicate, rapoartele de caz, recenziile și rezumatele au fost, de asemenea, excluse.
Tipuri de participanți
Studiile eligibile au inclus femei cu un diagnostic clar de cancer de col uterin confirmat prin secțiuni patologice. În plus, toți participanții din grupurile de tratament și de control au fost tratați cu CT. Nu au fost impuse restricții privind vârsta, etnia, gradul de durere sau durata bolii.
Tipuri de intervenții
Pacienții din grupul de tratament au fost tratați cu CHM care conține astragalus combinat cu CT, în timp ce grupul de control a fost tratat numai cu CT. Studiile incluse au folosit CHM care conține astragalus în diferite forme, cum ar fi decocturi, capsule și tablete. Au fost excluse studiile care utilizează administrarea intravenoasă. Au fost incluse atât monochimioterapia, cât și polichimioterapia, precum și terapia combinată cu radioterapie; Au fost excluse terapiile medicinale chinezești fără plante, cum ar fi acupunctura, cuppingul sau aplicarea punctuală.
Tipuri de măsuri de rezultat
Răspunsul tumorii și scorul de performanță Karnofsky (KPS) au fost rezultatele primare. Rezultatul secundar a fost o reducere a toxicității CT.
Pe baza scalei OMS, a fost investigat răspunsul tumoral la CHM care conține astragalus la pacienții cu cancer de col uterin cu răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD). Starea de performanță îmbunătățită sau stabilă a pacienților cu cancer de col uterin a fost examinată conform KPS, în care 100 se referă la un pacient normal fără nicio plângere, 70 se referă la un pacient care nu poate desfășura activitatea normală, 50 se referă la un pacient care necesită asistență considerabilă. , 40 se referă la un pacient cu dizabilități, iar 30 se referă la un pacient recomandat de spitalizare ( Zhu et al., 2016 ). Toxicitatea CT include greață și vărsături, căderea părului, neurotoxicitate și toxicități hepatice și renale.
Selectarea studiilor și extragerea datelor
Doi recenzori au analizat în mod independent articolele în conformitate cu criteriile de includere și excludere și au extras datele pe baza unui formular standard de colectare a datelor. Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate fie prin consens, fie prin includerea unui al treilea evaluator. Au fost extrase următoarele date: primul autor, anul, dimensiunea eșantionului, caracteristicile pacientului, detaliile intervenției și rezultatele.
Evaluarea calitatii
Doi recenzori independenți au evaluat calitatea metodologică utilizând instrumentul Cochrane de risc de părtinire (RoB) ( Higgins, 2008 ). Dezacordurile dintre cei doi evaluatori au fost rezolvate prin discuții cu un al treilea evaluator. Următorii itemi au fost utilizați pentru a evalua calitatea metodologică a RCT: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri.
Analize statistice
Pentru analiza datelor a fost utilizat software-ul RevMan 5.3 al Cochrane Collaboration. Pentru datele dihotomice, a fost raportat un raport de risc (RR) cu un interval de încredere (IC) de 95%. Pentru variabilele continue, a fost raportată o diferență medie standardizată (SMD) cu un IC de 95%. Am folosit un model cu efecte fixe pentru a estima efectele tratamentului. Eterogeneitatea a fost evaluată utilizând statistica I 2 și s-a presupus că I 2 > 50% are o eterogenitate ridicată. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. A fost utilizat un diagramă pâlnie pentru a analiza părtinirea publicării în rândul studiilor incluse.Mergi la:
Toate studiile incluse au fost efectuate în China și publicate în limba chineză între 2014 și 2020. Au fost analizate un total de 19 studii cu 1.649 de pacienți; 827 de pacienți au fost în grupul CHM care conținea Astragalus combinat cu grupul CT, iar ceilalți 822 de pacienți au fost în grupul numai CT.tabelul 1arată caracteristicile studiilor, inclusiv dimensiunea eșantionului, vârsta, durata și rezultatele. CHM care conține astragalus utilizat în studiile incluse au fost decoctul Fuzheng Guben, decoctul Fuzheng Peiben, decoctul Renshen Yangrong modificat și așa mai departe ( Tabelul suplimentar 1 ).
Graficul forestier al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.
KPS
Modificările în KPS au fost raportate ca două tipuri de date în studiile incluse: media ± SD a KPS înainte și după tratament și numărul de pacienți care au raportat o stare de performanță îmbunătățită sau stabilă pe baza KPS (limită în zece puncte). Valoarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Qin et al., 2016 ; Sun et al., 2019 ) cu 176 de pacienți. Meta-analiză a arătat că KPS a fost semnificativ mai mare în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în grupul CT singur (SMD = 1,81, IC 95%: 1,46–2,17, p < 0,00001) (Figura 4A). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( I 2 = 0%). Nedeteriorarea KPS a fost înregistrată în două studii ( Wang, 2014 ; Jian și colab., 2015 ) care au inclus 131 de pacienți. Rezultatele meta-analizei au arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri (RR = 1,14, IC 95%: 0,93–1,40, p = 0,22) (Figura 4B). Nu a existat o eterogenitate semnificativă între aceste studii ( I 2 = 0%).
Graficul de pădure a KPS de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur; rezultate: (A) medie ± SD a KPS; (B) numărul de pacienți cu KPS nedeteriorare. KPS, scor de performanță Karnofsky; CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Graficul pădurii de greață și vărsături de CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Graficul pădurii a căderii părului de CHM care conține Astragalus combinat cu CT versus CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Neurotoxicitatea a fost înregistrată în șase studii ( Wang, 2014 ; Yang, 2015 ; Qin și colab., 2016 ; Wu, 2017 ; Xu și Qi, 2018 ; Yang și Wang, 2018 ). Meta-analiză a constatat că incidența neurotoxicității a fost semnificativ mai mică în grupul CHM care conține astragalus combinat cu CT decât în grupul CT singur (RR = 0,52, IC 95%: 0,32–0,85, p = 0,009, I 2 = 8% ) (Figura 7).
Graficul forestier al toxicității hepatice și renale a CHM care conține astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie.
Prejudiciu de publicare
Am aplicat o serie de strategii pentru a investiga potențialele părtiniri de publicare. Figura 9prezintă o diagramă pâlnie a răspunsului tumoral în meta-analiză. Intriga a fost simetrică, ceea ce sugerează că părtinirea publicării nu a fost evidentă.
Graficul pâlnie al răspunsului tumoral (CR + PR) al CHM care conține Astragalus combinat cu CT vs. CT singur. CHM, plante medicinale chinezești; CT, chimioterapie; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.Mergi la:
Discuţie
CHM care conține astragalus combinat cu CT este o terapie complementară și alternativă populară utilizată pentru pacienții cu cancer, deoarece poate crește efectele terapeutice și poate reduce efectele secundare ( Mcculloch și colab., 2006 ). În ultimii ani, unele meta-analize au fost efectuate pentru a determina eficacitatea clinică a CHM care conține astragalus pentru cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul gastric ( Yao și colab., 2014 ; Wang și colab . ., 2016 ; Lin și colab., 2019 ; Liu și colab., 2019). Cancerul de col uterin este o boală răspândită frecvent la femei. În ciuda progreselor în metodele de screening precoce, simptomele subtile pot duce la pacienții să nu meargă la medic până când cancerul a progresat într-un stadiu avansat, întârziind astfel tratamentul. CHM care conține astragalus a devenit centrul mai multor studii asupra cancerului datorită efectelor secundare toxice scăzute ( Auyeung și colab., 2016 ; Yang și colab., 2020).), dar nu există dovezi sistematice care să ateste dacă este aplicabilă și cancerului de col uterin. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză a eficacității CHM care conține astragalus combinat cu CT pentru tratamentul cancerului de col uterin. Din cunoștințele noastre, aceasta este prima revizuire sistematică și meta-analiză a RCT privind eficacitatea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin. Această meta-analiză a evaluat rezultate cum ar fi răspunsul tumorii, calitatea vieții (KPS) și chemotoxicitatea. Un total de 19 studii au fost incluse în această revizuire, care au implicat 1649 de pacienți (827 în grupul CHM care conține Astragalus combinat cu grupul CT și 822 în grupul CT singur).
Rezultatele meta-analizei arată că răspunsul tumorii se îmbunătățește semnificativ cu CHM care conține astragalus combinat cu CT. Conform rapoartelor anterioare, sa demonstrat că extractul apos de Astragalus membranaceus induce apoptoza celulelor tumorale H22 și inhibă creșterea tumorii ( Li și colab., 2012 ). Polizaharidele din Astragalus membranaceus prezintă o activitate imunomodulatoare puternică prin stimularea macrofagelor și creșterea nivelului de citokine, inclusiv factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) ( Zhao și colab., 2011).). Studiile anterioare au demonstrat că tratamentul cu CHM care conține astragalus (SH003) reduce nivelurile de expresie pentru CDK legate de faza G1 (CDK2, CDK4 și CDK6) și ciclina D și induce apoptoza celulelor extrinseci în celulele canceroase de col uterin HeLa ( Lee și colab . ., 2017 ). Jin şi colab. (2014) au raportat că formononetina, un fitoestrogen din rădăcina Astragalus membranaceus și o izoflavonă O -metilată, inhibă creșterea tumorilor din linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa, care depinde în principal de inactivarea Akt și activarea caspazei-3. În plus, Duan și Wang (2002)a efectuat un studiu clinic privind efectul Astragalus în creșterea eficacității și reducerea toxicității CT la pacienții cu tumori maligne; rezultatele arată că Astragalus ar putea inhiba dezvoltarea tumorii, ceea ce este în concordanță cu rezultatele studiului nostru.
CT are multe efecte secundare; prin urmare, este necesar să se găsească abordări complementare și alternative care să contribuie la reducerea acestora. În această meta-analiză, CHM care conține astragalus combinat cu CT a redus semnificativ efectele secundare cauzate de CT. CHM care conține astragalus cuprinde de obicei mai multe ierburi de origine naturală. Fitochimicele și amestecurile de plante acționează multispecific atacând mai multe ținte în același timp ( Efferth și colab., 2017 ). S-au sugerat terapii multițintă pentru a depăși rezistența medicamentelor anticanceroase. În special, polifarmacologia s-a dovedit a avea mai multe avantaje decât combinația de medicamente pentru reducerea efectelor secundare și selectivitatea pentru celulele canceroase ( Xie și Bourne, 2015).). Emitem ipoteza că aceste caracteristici ale CHM care conține Astragalus îl fac un bun candidat pentru tratamentul cancerului de col uterin.
Prezentul studiu are unele limitări. În primul rând, deși am efectuat o căutare cuprinzătoare, toate RCT incluse au fost efectuate numai în China. Din acest motiv, rezultatele noastre s-ar putea să nu se aplice populațiilor din alte părți ale lumii. În al doilea rând, calitatea metodologică a RCT-urilor incluse a fost în general slabă. Treisprezece RCT au raportat că au folosit „tabele cu numere aleatorii”, în timp ce celelalte șase RCT au menționat doar „randomizare” fără a furniza detalii suplimentare. Ascunderea alocării și orbirea nu au fost raportate în niciunul dintre RCT-urile incluse. În plus, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat rate de urmărire sau abandon, afișând astfel defecte metodologice care ar putea crea părtiniri. În consecință, rezultatele noastre ar trebui interpretate cu mare prudență. În al treilea rând, nici un placebo nu a fost utilizat în niciunul dintre RCT-urile incluse.Caracteristicile CHM care conțin astragalus, cum ar fi un gust și un miros puternic, pot crea dificultăți la prepararea unui placebo, în special în decocturi. În al patrulea rând, deoarece majoritatea studiilor nu au furnizat date privind urmărirea pe termen lung, eficacitatea pe termen lung nu a fost evaluată. În cele din urmă, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.niciunul dintre studiile incluse nu a raportat aprobarea experimentelor lor de către comitetele etice responsabile. Având în vedere importanța protejării drepturilor pacienților, cercetătorii de medicină complementară și alternativă trebuie să dezvolte o conștientizare a problemelor etice.
În concluzie, rezultatele revizuirii sistematice și ale meta-analizei noastre oferă dovezi ale eficacității CHM care conține astragalus în tratamentul cancerului de col uterin. CHM care conține astragalus ar putea fi o opțiune potențială pentru a îmbunătăți eficacitatea curativă și a reduce efectele secundare ale CT. Cu toate acestea, deoarece majoritatea studiilor incluse au avut o calitate scăzută, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. Pentru a oferi dovezi mai puternice pentru utilizarea CHM care conține astragalus în cancerul de col uterin, vor fi necesare RCT riguroase de înaltă calitate în viitor.Mergi la:
Declarație de disponibilitate a datelor
Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar ; întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorii corespunzători.Mergi la:
Contribuții ale autorului
SP și JJ au contribuit la conceperea și curatarea datelor a studiului. LS, SG și ZC au efectuat analiza statistică. LS, SG și ZC au scris proiectul original. LS, SG, ZC, SP și JJ au scris secțiunile manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de Universitatea Wonkwang în 2021.Mergi la:
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Mergi la:
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.Mergi la:
Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., și colab. (2020). Estimări ale incidenței și mortalității cancerului de col uterin în 2018: o analiză la nivel mondial . Lancet Glob. Sănătate 8 ( 2 ), e191–e203. 10.1016/S2214-109X(19)30482-6 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Auyeung KK, Han QB, Ko JK (2016). Astragalus Membranaceus: O revizuire a protecției sale împotriva inflamației și a cancerelor gastrointestinale . A.m. J. Chin. Med. 44 ( 1 ), 1–22. 10.1142/S0192415X16500014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chang ZL, Sheng XB, Shi XL, Wei W. (2018). Efectul sinergismului și atenuării decoctului Guizhifuling la pacienții cu cancer de col uterin avansat tratați cu chimioterapie . J. Capit Univ. Med. Sci. 39 ( 4 ), 596–601. 10.3969/j.issn.1006-7795.2018.04.022 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chimioradioterapie pentru metaanaliza cancerului de col uterin C. (2008). Reducerea incertitudinilor cu privire la efectele chimioradioterapiei pentru cancerul de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacientului din 18 studii randomizate . J. Clin. Oncol. 26 ( 35 ), 5802–5812. 10.1200/jco.2008.16.4368 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Duan P., Wang ZM (2002). [Studiu clinic asupra efectului astragalului în creșterea eficacității și reducerea toxicității chimioterapiei la pacienții cu tumori maligne] . Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi 22 ( 7 ), 515–517. 10.3321/j.issn:1003-5370.2002.07.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Efferth T., Saeed MEM, Mirghani E., Alim A., Yassin Z., Saeed E., et al. (2017). Integrarea fitochimicelor și fitoterapiei în medicina de precizie a cancerului . Oncotarget 8 ( 30 ), 50284–50304. 10.18632/oncotarget.17466 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Guan W., Li D., Wang HY, Tao TT (2019). Analiza eficacității decoctului Qingganlishi auto-proiectat în tratamentul pacienților cu cancer de col uterin cu chimioterapie . J. Clin. Med. Practică. 23 ( 21 ), 51–53. 10.7619/jcmp.201921015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Higgins JPTAD (2008). „ Capitolul 8: Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse ”, în Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor, versiunea 5.0.1 . Editori Higgins JPT, Green S. (West Sussex, Anglia: John Wiley & Sons; ), 214–272. [ Google Scholar ]
Hui D., Rui-Zhi T., Jian-Chun L., Xia Z., Dan W., Jun-Ming F., și colab. (2020). Compusul Astragalus propinquus Schischkin și Panax Notoginseng (A&P) ameliorează leziunea renală acută indusă de cisplatină prin inhibarea inflamației macrofagelor întreținute de mincul . J. Ethnopharmacol 252 , 112637. 10.1016/j.jep.2020.112637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jian XL, Jiang YL, Zeng PH (2015). Eficacitatea clinică a formulei modificate Fuzhengxiaozheng combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului de col uterin avansat: un raport de 21 de cazuri . Hunan J. Tradit Chin. Med. 31 ( 06 ), 1–3. 10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2015.06.001 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin YM, Xu TM, Zhao YH, Wang YC, Cui MH (2014). Activitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a formonetinei pe linia celulară de cancer de col uterin uman HeLa . Tumor Biol. 35 ( 3 ), 2279–2284. 10.1007/s13277-013-1302-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee KM, Lee K., Choi YK, Choi YJ, Seo HS, Ko SG (2017). Oprirea ciclului celular în faza G1 indusă de SH003 induce apoptoza în celulele canceroase de col uterin HeLa . Mol. Med. Rep. 16 ( 6 ), 8237–8244. 10.3892/mmr.2017.7597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Su DF (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra efectelor adverse, funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . J. Hebei Tradit Chin. Med. Pharmacol. 30 ( 03 ), 24–26. 10.16370/j.cnki.13-1214/r.2015.03.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li LK, Kuang WJ, Huang YF, Xie HH, Chen G., Zhou QC și colab. (2012). Efectele antitumorale ale astragalusului asupra carcinomului hepatocelular in vivo . Indian J. Pharmacol. 44 ( 1 ), 78–81. 10.4103/0253-7613.91872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Qu L., Dong Y., Han L., Liu E., Fang S., și colab. (2014). O revizuire a progreselor recente ale cercetării asupra genului astragalus . Molecule 19 ( 11 ), 18850–18880. 10.3390/molecules191118850 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li Y., Duan Z. (2015). Impactul decoctului Fuzhengpeiben asupra funcției imune și calității vieții la pacienții cu cancer de col uterin . Shaanxi J. Tradit Chin. Med. 36 ( 03 ), 261–263. 10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lin S., An X., Guo Y., Gu J., Xie T., Wu Q., și colab. (2019). Meta-analiză a medicinei tradiționale chineze care conține astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul colorectal: eficacitate și siguranță la răspunsul tumoral . Față. Oncol. 9 , 749. 10.3389/fonc.2019.00749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu A.-j., Yu J., Ji H.-y., Zhang H.-c., Zhang Y., Liu H.-p. (2017). Extracția unei noi polizaharide solubile în apă rece din Astragalus Membranaceus și activitățile sale antitumorale și imunologice . Molecule 23 ( 1 ), 62. 10.3390/molecules23010062 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu JZ (2019). Analiza eficacității tratamentului cu medicină integrativă pentru cancerul de col uterin avansat . Electron. J. Clin. Med. Lit. 6 ( 61 ), 18–19. 10.16281/j.cnki.jocml.2019.61.013 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu S., Zhang D., Wu J., Wang K., Zhao Y., Ni M., și colab. (2019). Injecția Shenqi Fuzheng în tratamentul cancerului de sân: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Integr. Cancer Ther. 18 , 1534735418816824. 10.1177/1534735418816824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
McCulloch M., Vezi C., Shu XJ, Broffman M., Kramer A., Fan WY, et al. (2006). Ierburi chinezești pe bază de astragal și chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: metaanaliza trialurilor randomizate . J. Clin. Oncol. 24 ( 3 ), 419–430. 10.1200/JCO.2005.03.6392 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qin YY, Wei ZY, Han FX (2016). Analiza eficacității și siguranței clinice a decoctului Fuzhengguben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Guangzhou Univ. Tradit Chin. Med. 33 ( 03 ), 321–324. 10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.03.009 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sun M., Zhao Y., Yang TR, Tang XT, Ren Y. (2019). Efectul decoctului Fuzhengguben asupra nivelurilor de SCC-Ag și TSGF la pacienții cu cancer de col uterin . Farmacia antitumorală. 9 ( 01 ), 120–124. 10.3969/j.issn.2095-1264.2019.01.26 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. (2016). Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului –O actualizare . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 25 ( 1 ), 16–27. 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang AL (2014). Analiza eficacității și siguranței clinice a supei Fuzhengguben combinată cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Bărbie. J. Mod. Med. 24 ( 22 ), 51–53. https://kns.cnki.net. [ Google Scholar ]
Wang SF, Wang Q., Jiao LJ, Huang YL, Garfield D., Zhang J. și colab. (2016). Medicină tradițională chineză care conține astragalus, cu și fără prescripție medicală bazată pe diferențierea sindromului, combinată cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: o revizuire sistemică și meta-analiză . Curr. Oncol. 23 ( 3 ), e188–95. 10.3747/co.23.2920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wen LF, Ding J. (2019). Efectul Renshen Yangrong Tang modificat combinat cu chimioterapia asupra markerilor tumorali serici și asupra expresiei citokinelor de tip Th1/Th2 la pacienții cu cancer de col uterin . Bărbie. J. Exp. Tradit Med. Formulele 25 ( 05 ), 68–72. 10.13422/j.cnki.syfjx.20182426 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu Y. (2017). Efectul decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . China Prac Med. 12 ( 24 ), 107–108. 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.24.062 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xiangyong Y., Zhongsheng Y., Wenchao L., Hui D., Shuzhou Q., Gang C. și colab. (2016). Aplicarea externă a medicinei tradiționale chineze în tratamentul durerii din cancerul osos: o meta-analiză . Support Care Cancer 24 ( 1 ), 11–17. 10.1007/s00520-015-2737-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xie L., Bourne PE (2015). Dezvoltarea terapiei cu mai multe ținte pentru a ajusta dinamica evolutivă a ecosistemului cancerului . Față. Pharmacol. 6 , 209. 10.3389/fphar.2015.00209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu LZ, Qi CJ (2018). Eficacitatea clinică a decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Dietă. Sănătate 5 ( 9 ), 92. 10.3969/j.issn.2095-8439.2018.09.111 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu SL, Ming Y., Li K. (2019). Eficacitatea decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . Acasă Med. ( 8 ), 134. https://d.wanfangdata.com.cn. [ Google Scholar ]
Yang HL (2017). Efectul decoctului Jiawei Renshenyangrong asupra funcției imune și calității vieții pacienților cu cancer de col uterin . Acta Chin. Med. 32 ( 08 ), 1377–1380. 10.16368/j.issn.1674-8999.2017.08.362 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang M. (2015). Efectul clinic al decoctului Fuzheng Guben combinat cu chimioterapie pentru cancerul de col uterin . J. Practic. Tradit Chin. Med. 31 ( 11 ), 1036–1037. 10.3969/j.issn.1004-2814.2015.11.043 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang S., Sun S., Xu W., Yu B., Wang G., Wang H. (2020). Polizaharida de astragalus inhibă migrarea și invazia celulelor canceroase de sân prin reglarea tranziției epitelial-mezenchimale prin calea de semnalizare Wnt/β-catenina . Mol. Med. Rep. 21 ( 4 ), 1819–1832. 10.3892/mmr.2020.10983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang XY, Wang LH (2018). Analiza clinică a decoctului Sanxian Baogong combinat cu cisplatină și paclitaxel în tratamentul cancerului de col uterin avansat . Bărbie. Arc. Tradit Chin. Med. 36 ( 08 ), 1936–1939. 10.13193/j.issn.1673-7717.2018.08.037 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yao K., Ma Y., Ma W., Hu J., Wang C., Chen J., și colab. (2014). Shenqifuzheng Injecție combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . J. Cancer Res. Acolo. 10 ( Suppl. 1 ), 70–74. 10.4103/0973-1482.139768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang LX (2020). Eficacitatea clinică a decoctului Guizhifuling ca terapie adjuvantă pentru cancerul de col uterin . Cardiovasc. Dis. Electron. J. Integr. Tradit Chin. Vest. Med. 8 ( 07 ), 167–177. 10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2020.07.129 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao LH, Ma ZX, Zhu J., Yu XH, Weng DP (2011). Caracterizarea polizaharidei din Astragalus Radix ca stimulator de macrofage . Cell Immunol 271 ( 2 ), 329-334. 10.1016/j.cellimm.2011.07.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu L., Li L., Li Y., Wang J., Wang Q. (2016). Medicina chineză pe bază de plante ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Evid. Complement pe bază. Alternat Med. 2016 , 9469276. 10.1155/2016/9469276 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu P., Li J. (2019). Efectele decoctului Fuzheng Yiliu combinat cu chimioterapie asupra nivelurilor de subseturi de celule T, exprimării markerilor tumorali serici și ratei de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin mediu și avansat . Forum Tradit Chin. Med. 34 ( 01 ), 18–20. 10.13913/j.cnki.41-1110/r.2019.01.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zuo MF (2019). Eficacitatea clinică a decoctului Qinggan Lishi autoprodus în tratamentul pacienților cu chimioterapie pentru cancer de col uterin . Hebei Med. 25 ( 07 ), 1226–1231. 10.3969/j.issn.1006-6233.2019.07.045 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA
CONTEXT: În Mexic, 80% dintre femeile cu cancer de col uterin sunt diagnosticate în stadii avansate local și sunt tratate cu chimioradioterapie concomitentă.Modalitatea de tratament și starea catabolică conferă un risc nutrițional.Studiul de față a urmărit să evalueze amănunțit starea nutrițională și schimbarea compoziției corporale a pacienților cu cancer de col uterin (LACC) local avansat pe parcursul tratamentului.
METODE: Un studiu de observație prospectiv, realizat la Institutul Național de Cancer Mexic, a cuprins 55 de pacienți LACC.Starea nutrițională a fost evaluată înainte, în timpul și după tratament, folosind măsurători antropometrice, dietetice și biochimice.Compoziția corpului a fost analizată folosind imagini tomografice calculate obținute la momentul diagnosticării și la aproximativ 4 luni după finalizarea tratamentului.Rezultatele clinice au fost asociate cu modificările compoziției corpului.
REZULTATE: La momentul diagnosticării, niciun pacient nu a fost subnutrit din punct de vedere clinic, deși 33,3% au prezentat sarcopenie și majoritatea erau supraponderali;la sfârșitul tratamentului, 69% au devenit subnutriți clinic și 58% au fost sarcopenice.Pierderea medie în greutate a fost de 7,4 kg (P = 0,001).Adecvarea aportului de energie a fost redusă la 54%, obținută în principal din carbohidrați.Până în săptămâna 9, 62,8% dintre pacienți au devenit anemici și 34,5% au avut un nivel scăzut de albumină.Analiza compoziției corporale a arătat că pacienții și-au pierdut atât țesutul muscular cât și cel adipos, deși 27% dintre pacienți au fost epuizați muscular la sfârșitul tratamentului.Pacienții care au pierdut ≥10% mușchi scheletici au prezentat o recurență tumorală mai mare (raportul de pericol = 2.957, P = 0.006) și o tendință spre diminuarea supraviețuirii globale (raportul de risc = 2.572, nu este semnificativ).
CONCLUZII:Starea nutrițională a pacienților cu cancer de col uterin se deteriorează în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă și, cel mai important, pierderea musculară are impact asupra rezultatului clinic al pacienților.
OBIECTIVE: S -a demonstrat că suplimentarea cu acizi grasi omega ω-3 favorizează păstrarea greutății corporale și a mușchiului scheletului.Scopul acestui studiu a fost evaluarea eficacității suplimentării cu omega ω-3 pe starea nutrițională, cantitatea și calitatea mușchilor scheletici și toxicitatea pentru tratamentul femeilor cu cancer de col uterin.
METODE: Acesta a fost un studiu clinic randomizat, triplu orb, controlat cu placebo la femeile diagnosticate cu cancer de col uterin care au suferit chimiradioterapie între martie 2016 și august 2017. Grupul de intervenție a primit patru capsule cu ω-3 (2,5 g / d) și grupul de control (CG) a primit același număr de capsule cu aspect identic cu ulei de măsline, timp de 45 de zile.Starea nutrițională a fost măsurată prin antropometrie și evaluare globală subiectivă generată de pacient.Compoziția corpului a fost evaluată prin tomografie computerizată.Indicele mușchiului scheletului a fost calculat folosind intervalul de la 29 la +150 HU.Pentru calitatea mușchilor scheletici, aria cuprinsă între -29 și +29 HU a fost denumită indice de mușchi scheletici cu radiodensitate scăzută și intervalul între +30 și +150 HU indice de mușchi scheletici cu înaltă radiodensitate, reprezentând zona mușchiului scheletal cu intramuscular mare sau scăzut infiltrarea grasimilor, respectiv.
REZULTATE: Populația studiată a cuprins 40 de pacienți, cu o vârstă medie de 44,53 ± 8,73.Grupul de intervenție a menținut greutatea corporală și a arătat o îmbunătățire a scorului de evaluare globală subiectivă generată de pacient.O reducere semnificativă a indicelui mușchiului scheletului a fost observată la ambele grupuri.Cu toate acestea, în ceea ce privește calitatea mușchilor scheletici, pacienții din grupul de intervenție au păstrat indice de mușchi scheletici cu o radiodensitate scăzută și înaltă, în timp ce cei din grupul de control au avut un indice de mușchi scheletici cu o radiodensitate scăzută și au redus semnificativ indice de mușchi scheletici cu radiatii mari. infiltrare ridicată a grăsimilor intramusculare numai în grupul de control.Incidența toxicității chimioterapice a fost semnificativ mai mică la grupul de intervenție.
CONCLUZII:Rezultatele sugerează că suplimentarea cu acizi grasi ω-3 este eficientă în menținerea stării nutriționale, a calității musculare scheletice și a simptomelor reduse ale chimioradioterapiei în rândul femeilor cu cancer de col uterin.
Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu cele mai mari rate de morbiditate și mortalitate raportate în țările în curs de dezvoltare.Hipertermia ca chimio-radiosensibilizator a demonstrat că îmbunătățește rezultatele tratamentului.Aceasta este o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul cancerului de col uterin pozitiv și HIV pacienții aflați într-un cadru cu resurse reduse.
metode
Acest studiu continuu randomizat de faza III, efectuat la un spital de stat din Johannesburg, Africa de Sud, a fost înregistrat la comitetul de etică corespunzător.După semnarea unui consimțământ informat, participanții cu fazele FIGO IIB până la IIIB carcinomul cu celule scuamoase ale colului uterin au fost randomizați pentru a primi chimioradioterapie cu / fără mEHT folosind un instrument sigur online de eșantionare aleatoriu (strat: statut HIV) pentru vârstă și stadiu.Medicii raportori au fost orbi de alocarea tratamentului.Au fost incluși participanți HIV pozitivi la tratamentul antiretroviral sau cu un număr de CD4> 200cell / µL.
mEHT a fost administrat 2 / săptămânal imediat înainte de radiația externă a fasciculului.Punctul final principal este controlul local al bolii (LDC), iar punctele finale secundare sunt toxicitatea;analiza calității vieții;și supraviețuire de doi ani.Raportăm despre LDC de șase luni, incluzând nodurile vizualizate în câmpul de radiații pe 18 PET-CT F-FDG (cenzurat pentru supraviețuire de șase luni) și supraviețuire fără boală locală (LDFS) (bazată pe intenția de a trata).Stare de încercare: Recrutare închisă (ClinicalTrials.gov: NCT03332069 ).
Rezultate
271 de participanți au fost recrutați între ianuarie 2014 și noiembrie 2017, dintre care 210 au fost randomizați pentru proces și 202 au fost disponibili pentru analiză la șase luni post-tratament (mEHT: n = 101; Control: n = 101).
LDFS supraviețuire fără boală locală de șase luni a fost mai mare în grupul mEHT (n = 39 [38,6%]), decât în grupul de control (n = 20 [19,8%]);p = 0 .003 ).
LDC controlul local al bolii a fost, de asemenea, mai mare în grupul mEHT (n = 40 [45,5%]) decât în grupul de control (n = 20 [24,1%]);( p = 0.003 ).
Concluzie
Rezultatele noastre arată că mEHT este eficient ca chimio-radiosensibilizator pentru cancerul de col uterin, chiar și la risc ridicat pentru pacienți și setări limitate la resurse.
Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu 570 000 de cazuri noi și 311 000 de decese estimate să fi avut loc în 2018. Este al patrulea cancer cel mai frecvent și cancerul cu a patra cea mai mare rată a mortalității, în rândul femeilor.Rata mortalității cauzate de cancerul de col uterin este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 în țările dezvoltate și de aproximativ 18 la 100.000 în țările în curs de dezvoltare. [ 1 ]
Standardul actual de tratament de îngrijire pentru cancerul de col uterin avansat (LACC), care include Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), etapele IB2 până la IVA, este o combinație de chimioterapie (cel mai frecvent bazată pe platină) și radioterapie (RT). [ 2 ] Tratamentul cancerului de col uterin în țările în curs de dezvoltare este complicat de resurse limitate, stadiul tardiv al bolii la prezentare, [ 3 ] și prevalența ridicată a virusului imunodeficienței umane (HIV) și a sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA).Din 54 de țări africane, 28 nu au acces la tratamente de radioterapie.Dintre cei cu acces la RT, doar 20 au acces la brahiterapie (BT). [ 4 ] În cazul în care RT este disponibila, tehnicile de planificare și livrare sunt adesea sub-optime, multe țări mizând în continuare pe mașini cu consum redus de energie, cum ar fi Cobalt60.De obicei, nu există suficiente dispozitive sau personal care să se ocupe de sarcina ridicată a pacientului, ceea ce duce la perioade lungi de așteptare pentru tratament. [ 5 ] Lipsa suportului radiologic limitează disponibilitatea tehnicilor de planificare sofisticate care necesită tomografie computerizată (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică IRM).Setările cu resurse reduse se bazează, prin urmare, pe tehnici de planificare 2D mai puțin consumatoare de forță de muncă care nu necesită imagini sofisticate pentru a gestiona sarcina volumelor mari de pacienți.În unitatea noastră, pacienții au acces la BT, cu toate acestea, tehnicile de imagistică nu sunt de rutină disponibile pentru planificarea tratamentelor oncologice.Rezultatele tratamentului în țările cu venituri mici sau medii (LMIC) sunt semnificativ mai grave decât în setările mai puțin limitate de resurse, cu un procent estimat de 87% din decesele cauzate de cancerul de col uterin în LMIC-uri în 2018. [ 6 ] Există o rată de informații asupra rezultatelor și a factorilor prognostici confuzi unici LMIC-urilor. [ 7 ] Protocoalele și măsurile de rezultate utilizate sunt adesea sub-optime în setările limitate la resurse și, prin urmare, nu sunt comparabile cu literatura internațională.De exemplu, în Uganda, au fost evaluați 316 de pacienți cu cancer de col uterin, iar autorii au raportat că pacienții HIV-pozitivi (42%) aveau mai mult de două ori un risc mai mare de deces decât pacienții cu HIV-negativi.Mai mult de două treimi din pacienții care au murit în primul an, au decedat în primele 6 luni post-tratament și doar 32% dintre HIV-negativi și 35% dintre pacienții cu HIV pozitivi au fost în viață la un an după tratament .Deși acest studiu nu a raportat controlul local, evidențiază ratele mari de mortalitate observate în setările cu resurse reduse. [ 8 ] Infecția cu HIV este asociată cu un risc mai mare de întreruperi ale tratamentului și de boală reziduală, [ 9 ] un risc mai mare de a nu completarea protocolului de chimioterapie prescris, [ 10 ] și rate mai scăzute de supraviețuire pentru pacienții cu cancer de col uterin. [ 11 ] Sarcina ridicată a cancerului de col uterin asupra sistemelor de sănătate publică deja încordate din Africa Sub-Sahariană necesită investigarea unor chimio-radiosensibilizatoare fezabile care să fie eficiente, chiar și în condiții atât de dificile.
Hipertermia (HT) este binecunoscută pentru efectele sale radiosensibilizante și beneficiile adăugării sale la RT pentru gestionarea LACC au fost descrise în două meta-analize. [ 12 , 13 ] Hipertermia (HT) a fost investigată ca chimio sau radiosensibilizator în numeroase studii asupra cancerului de col uterin. [ 14 – 17 ] Există dovezi că HT poate fi deosebit de eficient în tratamentul cancerelor pozitive cu virusul papiloma uman (HPV), deoarece promovează degradarea proteinelor oncogene. [18 ] HT ca radiosensibilizator a arătat că îmbunătățește supraviețuirea și controlul local al bolilor (LDC) la pacienții cu LACC, [ 19 ] cu toate acestea cel puțin un studiu a raportat o toxicitate mai slabă, fără îmbunătățirea controlului local al bolii. [ 20 ]
Ca un chimio-sensibilizator HT a demonstrat rezultate îmbunătățite. și o toxicitate acceptabilă combinată cu agenți citotoxici pe bază de platină în gestionarea cancerului de col uterin rezidual sau recurent. [ 14 ] Studiile de faza I / II au arătat că chimioterapie plus HT pentru tratamentul LACC este tolerabine, fără o creștere semnificativă a toxicității legate de tratament, care rezultă din adăugarea de HT. [ 21 , 22 ] Două studii de fază III au fost publicate după începerea recrutării pentru acest studiu.Unul a fost închis din timp din cauza recrutării lente. [ 23 ] Niciunul dintre studiile nu a raportat o creștere a toxicității, cu toate acestea ambele studii nu au raportat niciun beneficiu semnificativ pentru adăugarea de HT la chimioterapie.Un studiu a utilizat încălzirea prin radiație, [ 23 ] și un studiu a folosit un dispozitiv de încălzire capacitiv cu o putere de 800-1500W. [ 24 ] Cu toate acestea, au început două studii în faza III publicate după recrutarea pentru acest studiu, nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT la chimioradioterapie. [ 23 , 24 ]
Hipertermia radiativă utilizează antene externe pentru a induce un câmp electromagnetic folosind 70 până la 120 MHz, care este cuplat la pacient folosind un bolus de apă.Au fost dezvoltate sisteme complexe de planificare a IRM și sisteme de termometrie pentru a sprijini aceste tratamente, pentru a reduce formarea nedorită a punctului fierbinte și pentru a concentra energia asupra tumorii.Dispozitivele de încălzire capacitive utilizează doi electrozi pentru a produce un câmp electromagnetic prin cuplarea capacitivă cu corpul uman, rezultând încălzirea.Ambele tehnici sunt utilizate pe scară largă clinic. [ 25 ] Provocările cu încălzirea prin radiație includ costurile mai mari, complexitatea și setarea sofisticată necesară administrării tratamentelor.În comparație, dispozitivele de încălzire capacitive sunt mai accesibile [ 25 ] și prezintă un risc mai mic de formare a punctelor fierbinți.Dispozitivele de încălzire capacitive folosesc frecvent termometre intra-tumorale sau senzori de temperatură aplicați local pentru a confirma temperaturile, deși invazivitatea procedurilor prezintă anumite riscuri.Provocările asociate încălzirii capacitive implică încălzirea eficientă a tumorilor adânci prin straturi groase de țesut adipos (> 2cm).
Hipertermia se confruntă cu provocări cu acceptare și consecvență în rezultate.Szasz și colab. Au propus o tehnică HT în care radiofrecvența modulată cu cuplare capacitivă de 13,56 MHz este aplicată pe celulele tumorale țintite selectiv pe baza diferențelor de conductivitate și permisivitate a țesutului malign în comparație cu țesutul sănătos. [ 26 , 27 ] Această tehnică selectivă, cunoscută sub formă de electrohipertermie modulată (mEHT), combină efectele încălzirii și ale câmpului electric pentru a sensibiliza tumorile la tratamente. [ 28 ] Tumora, având proprietăți biofizice diferite la țesutul sănătos, stochează o încărcare, astfel încălzindu-se selectiv.Odată ce energia maximă a fost absorbită, excesul de energie trece prin tumoră.Aceasta poate fi, de asemenea, descrisă ca încălzire extracelulară, unde matricea extracelulară este încălzită cu impact minim asupra mediului intracelular.Prin urmare, dispozitivul utilizează energia (măsurată în Kilojoules) care este introdusă în sistem, mai degrabă decât temperatura, ca doză măsurată.Puterea de energie de la primul electrod este comparată cu energia primită de al doilea electrod.Folosind algoritmi, energia absorbită poate fi determinată [ 29 – 31 ] și temperatura tumorii este calculată.Prin urmare, această tehnică nu necesită sisteme de supraveghere termică sau intratumorală RMN datorită calculului în timp real a temperaturii de către dispozitiv pe baza dozei de energie.Confirmarea capacității de încălzire a mEHT a fost demonstrată. [ 32 , 33 ] Tehnicile sunt de asemenea capabile să încălzească în siguranță tumorile, indiferent de adâncimea tumorii sau grosimea stratului adipos. [ 30 ]
Hipertermia interferează cu sinteza proteinelor, [ 26 , 34 ] și inhibă sinteza și repararea ADN-ului și ARN-ului [ 34 , 35 ] prin inducerea agregării de proteine în nucleu și modificări în focarele de reparație ale ADN-ului care inhibă procesele de reparație a pauzelor ADN-ului dublu.Acest lucru este sinergic pentru RT și pentru anumiți agenți citotoxici care provoacă pauze de ADN dublu-catenare. [ 36 ]
Hipoxia este un factor cauzal central pentru radio-rezistență. [ 37 ] Încălzirea tumorii are ca rezultat modificări în perfuzia și reoxigenarea sângelui.[ 38 ] Perfuzia îmbunătățită are ca rezultat o oxigenare îmbunătățită în țesutul țintă, ceea ce îmbunătățește efectele speciilor de oxigen reactiv induse de IR. [ 39 ]
Temperaturile crescute duc la un răspuns imun crescut la locul încălzit. [ 27 , 40 ] hipertermia HT are acțiuni directe asupra sistemului imunitar prin uciderea directă a celulelor mediate de căldură și acțiuni indirecte prin modularea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. [ 41 ]
Metoda de încălzire extracelulară utilizată de mEHT minimizează stresul asupra mediului intracelular, reducând riscul de termo-toleranță.Încălzirea matricei extracelulare cu mEHT cu frecvență joasă are doar un impact minor asupra mediului intracelular, iar acțiunea primară și încălzirea are loc în matricea extracelulară și la membrana celulară. [ 42 ] Conform cercetărilor efectuate de Andocs și colab , stresul celular indus prin mEHT rezultă generarea de semnale DAMP și aplicarea mEHT ar putea induce moartea locală a celulelor imunogene. [ 43 ]
MEHT a dovedit, de asemenea, că induce apoptoza [ 44 ] mai ușor decât HT. [ 45 ] Andocs și colab. absorbția de energie la nivelul membranei celulare are ca rezultat o distribuție de energie neomogenă provocând pagube care activează căile de semnalizare legate de moarte celulelor în timpul mEHT. [ 45 ]
mEHT a arătat beneficii și siguranță ca un chimio-sensibilizator pentru tratamentul cancerului de col uterin recidivant sau rezidual [ 17 ], iar creșterea temperaturii obținute la tumorile de col uterin cu mEHT este similară cu temperatura crescută raportată folosind alte metode HT. [ 46 ]
Locații în care tehnica a demonstrat siguranță include creierul, [ 47 ] capul și gâtul, [ 48 ] plămânul, [ 49 ] și pancreasul, [ 50 ]
Sistemul diferit de monitorizare a dozei și calculele de temperatură înseamnă că nu este necesară monitorizarea RMN.Această tehnică este simplă de utilizat în comparație cu alte tehnologii, ceea ce o face potrivită pentru investigarea ca chimio-radiosensibilizator într-un cadru cu resurse reduse.
În Africa de Sud, cancerul de col uterin este principala cauză de deces prin cancer la femeile cu un risc de viață de 1 din 44 de a dezvolta cancer de col uterin. [ 51 ] Conform UNAIDS, în 2017, au existat 36,9 milioane de persoane infectate cu HIV la nivel mondial cu aproximativ 7,1 milioane dintre acei oameni care trăiesc în Africa de Sud [ 52 ] Riscul de cancer de col uterin este semnificativ crescut la pacienții cu HIV, probabil rezultat al suprimării imunitare asociate cu HIV [ 53 ] și a riscului ulterior crescut de cronică Infecția cu HPV. [ 54 ] Acest lucru, combinat cu resurse constrânse, face din Africa de Sud un cadru deosebit de dificil în care să testeze chimio-radiosensibilizatorii.
Raportăm la o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul pacienților cu LACC cu resurse reduse stabilire, cu interes specific pentru efectele asupra subgrupului HIV-pozitiv.Șase luni de supraviețuire locală fără boală (LDFS) este, de asemenea, raportată pentru a da în considerare participanții care nu au supraviețuit șase luni după tratament.După cunoștința noastră, acesta este primul studiu randomizat controlat în faza III (RCT) privind tratamentul cu trimodalitate a cancerului de col uterin folosind această formă de HT, primul studiu care aplică HT de două ori pe săptămână pentru LACC, primul studiu HT în Africa și prima etapă a studiului HT pentru a include pacienții HIV-pozitivi într-un cadru cu resurse reduse.
Acesta este un singur centru, faza III, controlat la întâmplare (strat: statutul HIV; contabilizarea etapelor și a vârstei) proces de grup paralel, desfășurat la Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital (CMJAH), un spital public din Gauteng, Africa de Sud, de către radiație Departamentul de științe al Universității din Witwatersrand.Aprobarea de la Comitetul de etică al cercetării umane a fost obținută (M1704133) pe 5 iunie 2012. Conform cerințelor comisiei locale de etică, procesul a fost înregistrat în Registrul Național al Studiilor Clinice din Africa de Sud înainte de începerea recrutării (ID: 3012).Înregistrarea studiului ClinicalTrials.gov ( NCT03332069 ) a fost finalizată după începerea recrutării.Autorii confirmă faptul că toate studiile în curs și conexe pentru intervenție sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov.
Eligibilitate
Pacienții au fost recrutați de echipa multidisciplinară de specialiști în ginecologie și oncologie la CMJAH (ianuarie 2014 – decembrie 2017) după ce au fost supuși stadializării clinice în conformitate cu criteriile de stadializare FIGO, [ 55 ] prin radiografie toracică, ecografie și evaluare fizică.S-a obținut consimțământul scris scris, iar participanții au fost sesizați pentru investigații hematologice suplimentare (funcția hepatică; nivelul ureei și creatininei; număr complet de sânge; test de sarcină cu βHCG seric; test HIV; număr CD4 dacă este indicat) și tomografie cu emisie de pozitron / tomografie computerizată ( Scanare PET / CT) cu 18 F-Fluorodeoxyglucoză (FDG), ca parte a procesului de screening.
Criterii de eligibilitate
Carcinomul cu celule scuamoase sau adeno-scuamoase invazive primare, naiv de tratament, confirmat histologic;FIGO etapele IIB (cu invazia jumătății distale a parametrului), până la IIIB (stadializat clinic);Eligibil pentru CRT cu intenție radicală;> 18 ani vechime;Scorul Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) <2;Clearance-ul creatininei> 60 ml / min;Hemoglobină, număr de trombocite și număr absolut de neutrofile în intervalul normal;Pacienți HIV pozitivi la terapie antiretrovirală sau cu un număr de CD4> 200cell / μL;Capacitatea de a înțelege și disponibilitatea de a semna un document scris de consimțământ informat;Speranța de viață> 12 luni;Pacienții care au suferit RT de urgență sub formă de brahiterapie pentru hemostază înainte de înscriere au fost examinați și înscriși cu condiția să îndeplinească toate celelalte criterii de eligibilitate;Indicele de masă corporală (IMC) în limite normale;Speranța de viață mai mare de 12 luni;Au fost incluși participanți cu noduri para-aortice și alte noduri în afara câmpului de radiații vizualizate pe cele 18 scanări F-FDG PET / CT.
Criteriu de excludere
Hidronefroza bilaterală;Al doilea malign primar;Boala viscerală extra-pelvină vizualizată pe 18 F-FDG PET / CT;Fistula vezicovaginală sau fistula vezicorectală care a necesitat o modificare a protocoalelor de tratament;Testele anormale ale funcției hepatice;În prezent, gravidă sau alăptare;Histerectomie anterioară;Malignitate anterioară tratată în anii precedenți;Bolile cardiovasculare (cu excepția hipertensiunii arteriale controlate);Infecții acute sau care pot pune viața în pericol pentru viață sau boli care definesc SIDA, altele decât cancerul de col uterin;Dovada rezistenței la terapia antiretrovirală la pacienții HIV-pozitivi;O boală medicală sau psihiatrică care împiedică participantul să poată semna un consimțământ informat sau care afectează capacitatea participantului de a respecta prevederile protocolului;Carcinomul ciotului cervical;Contraindicații pentru mEHT (stimulatoare cardiace, implanturi metalice mari în zona de tratament, incapacitate de a simți temperatura în zona de tratament, incapacitate de a exprima sau vocala durere);Orice alte contraindicații pentru oricare dintre tratamentele prescrise.Vizualizarea ganglionilor para-aortici pe planificarea CT a fost, de asemenea, un criteriu de excludere, însă pacienții nu au fost planificați 3D.
Randomizare și mascare/orbire
Odată ce participanții au trecut toate evaluările de screening, datele participanților au fost colectate și capturate de coordonatorul de cercetare folosind REDCap (Research Electronic Data Capture), o aplicație online sigură, bazată pe web, găzduită de Universitatea din Witwatersrand.Software-ul stratificat REDCap on-line generat instrument de eșantionare aleatorie a fost utilizat pentru a randomiza participanții pentru a primi fie CRT singur (Control Group), fie combinat cu mEHT (mEHT Group);strat: starea HIV.Randomizarea a reprezentat vârsta (<30 ani; 30–50 ani;> 50 ani) și etapa FIGO (IIB; IIIA; IIIB).Participanții au fost informați într-o consultare privată de către coordonatorul de cercetare al grupului de tratament la verificarea tratamentului.Co-coordonatorul cercetării nu a fost implicat în tratament sau evaluări clinice.Dubla orbire a participanților nu a fost posibilă datorită provocărilor logistice, cum ar fi crearea unui „tratament placebo” pe dispozitivul mEHT în care participantul va simți căldură la suprafață, dar nu va fi tratat de fapt.Clinicienii care au examinat participanții în timpul urmăririi au fost orbi de alocarea tratamentului.Medicii care au raportat cele 18 imagini F-FDG PET / CT au fost orbi de alocarea tratamentului și nu au interacționat cu participanții, eliminând riscul de raportare părtinitoare.
Tratament
Chimiohipertermoterapie (CHT)
Conform protocolului instituțional, au fost planificate două doze de cisplatină (80 mg / m 2 ) administrate la 21 de zile distanță în timpul radiațiilor cu fascicul extern (EBRT), sub rezerva capacității pacientului de a primi cisplatină (clearance al creatininei> 60mL / min; număr de sânge complet acceptabil; rezultate; stare acceptabilă ECOG).Toți participanții care au fost tratați cu cisplatină au primit prehidratare cu soluție salină normală și electroliți, precum și antiemetice profilactice intravenos, conform protocolului instituțional.
Radioterapie
Pentru EBRT a fost necesar un nivel de hemoglobină (Hb) peste 10g / dL, iar participanții au fost transferați la nevoie.Toți participanții li s-a prescris RT sub formă de EBRT (50Gy în 25 fracții de 2Gy) și brahiterapie cu doză mare (HDR) brahiterapie (BT) (3 fracțiuni de 8Gy).Studiul EMBRACE II vizează o doză EQD2> 85Gy.Totuși, acest lucru nu este ușor realizabil fără o brahiterapie ghidată de imagine. [ 56 ] Societatea Europeană pentru Ghiduri oncologice medicale privind tratamentul cancerului de col uterin listează tratamentul optim ca 80–90 Gy la punctul A. [ 2 ] Am planificat o doză totală de RT echivalentă intenționată de 86Gy. .Planificarea standard pentru EBRT în unitatea noastră este planificarea 2D, și nu tehnicile de planificare mai intensă a forței de muncă care sunt standard de îngrijire la nivel internațional.Acest lucru se datorează capacității limitate de personal și resurselor disponibile pentru a trata volumul mare de pacienți cu oncologie ginecologică observate în fiecare an și din cauza lipsei de acces la tehnici imagistice, precum RMN-urile, în scopuri de planificare.Participanții la acest studiu au fost planificați folosind simularea virtuală și au fost plasate câmpuri standard, dar volumele nu au fost conturate, așa cum este standardul de îngrijire pentru cancerul de col uterin.EBRT a fost planificată folosind ghidarea CT și volumele au fost determinate folosind reperele osoase pentru a cuprinde întregul pelvis, inclusiv margini de 2cm de la peretele lateral pelvin lateral.Limita superioară a fost linia mediană a L5, iar limita inferioară a fost extinsă la 2 cm sub tumoră.Bordera/frontiera posterioară înglobează sacrul până la a treia vertebră sacrală, iar frontiera anterioară se extinde până la limita inferioară a simfizei pubiene.Pentru planificare s-au folosit patru tehnici de câmp de câmp și doza prescrisă a fost normalizată la 95%.Doza la noduri a fost aceeași cu cea a centrului, deoarece a fost o distribuție omogenă a dozei pe întregul câmp.Pentru tehnica celor patru câmpuri au fost utilizate acceleratoare liniare cu energie fotonică de 15MV sau 18MV (Siemens Pty, Ltd).18 imagini F-FDG PET / CT au fost adăugări la protocoalele standard cu scopul exclusiv de a monitoriza răspunsul la boli, iar costurile studiilor imagistice au fost acoperite de un grant de cercetare.Cele 18 imagini F-FDG PET / CT nu au fost utilizate pentru a planifica tratamentele.Nodurile paraortice văzute pe imaginile PET / CT nu au fost, prin urmare, vizate cu EBRT.Deși câmpurile extinse pentru a include nodurile para-aortice scad semnificativ riscul de metastaze îndepărtate și de eșec para-aortic, efectele asupra supraviețuirii globale nu sunt încă confirmate [ 57 ], iar câmpurile extinse nu sunt standard într-un cadru limitat de resurse, cum este al nostru .
HDR BT a fost furnizat conform protocolului instituțional.Pacienții au primit echivalent 36Gy (EQD2 – doză echivalentă în fracțiuni 2Gy pentru un raport alfa-beta de 10), la punctul A prin intracavitate BT folosind aplicatoare vaginale standard tandem sau tandem-ovoid vaginale (sursa folosită: Iridium 192).Calculele bidimensionale s-au făcut pe baza radiografiilor ortogonale.Nu a fost permisă chimioterapia în zilele în care s-a administrat BT.Pentru brahiterapia a fost utilizată o tehnică 2D, din cauza lipsei disponibilității tehnicilor imagistice.Dacă tumora a fost limitată la vaginul superior, a fost utilizat un aplicator inel-tandem.În cazul în care tumora s-a extins inferior sub jumătatea superioară a vaginului, s-a utilizat un aplicator de tandem ovoid Joss-Flynn pentru a acoperi întreaga extensie a vaginului.Partea inferioară a vaginului a fost păstrată în limitele de toleranță rectală atunci când tratați cu un aplicator Joss-Flynn ovoid-tandem.Punctele standard de IRCU38 ale vezicii urinare și ale dozei rectale au fost calculate pentru BT.Tehnicile BT mai sofisticate necesită tehnici imagistice sofisticate care nu sunt disponibile în setări cu resurse reduse.Prima BT a fost planificată să fie administrată după 10-13 fracții de EBRT cu o săptămână între fiecare doză ulterioară de BT, cu scopul de a finaliza toate tratamentele de radiații în 52 de zile.
hipertermia
Hipertermia a fost livrată printr-un dispozitiv de încălzire capacitiv (model: EHY2000 +; producător: Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) care utilizează energie de radiofrecvență modulată de 13,56MHz.Puterea a fost aplicată folosind doi electrozi, unul fixat în pat și unul într-un braț reglabil așezat peste zona de tratament.[ 58 ] Un aplicator cu diametru de 30 cm cu electrod a fost utilizat pentru a acoperi cât mai mult din câmpul pelvin.Participanții randomizați în grupul mEHT au primit două tratamente mEHT (pe săptămână la 42,5 ºC timp de minim 55 minute, plus CRT prescris. Un protocol de încălzire gradat a fost utilizat începând cu o putere de 60W și crescând la puterea planificată peste o perioadă de cinci minute. Puterea planificată pentru primul tratament a fost de 90 W, pentru cel de-al doilea tratament, puterea planificată a fost de 110 W, iar al treilea și tratamentele ulterioare au fost planificate pentru 130 W. O doză medie de energie de 360 KJ pe zece tratamente a fost planificată. tratamentele au fost administrate la cel puțin 48 de ore distanță pentru a reduce riscul de a dezvolta termo-toleranță și EBRT a fost administrat în termen de 30 de minute de la completarea mEHT. mEHT nu a fost administrat în aceeași zi cu BT sau cisplatin.
Urmare
Participanții au fost examinați, iar evenimentele adverse au fost documentate, săptămânal la tratament și la șase săptămâni, trei luni și șase luni post-tratament.Au fost efectuate teste periodice complete de sânge, renale și hepatice.Toxicitatea a fost clasificată în conformitate cu criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4 și toxicități mai slabe decât gradul 2 au fost raportate anchetatorilor.Perioada de urmărire de șase luni s-a extins din februarie 2014 până în august 2018, cu participantul final care a finalizat tratamentul în ianuarie 2018.
Măsuri finale
Rezultatul principal este LDC la șase luni post-tratament.Rezultatele secundare raportate în această lucrare includ analiza modelului de boală, toxicitatea timpurie și calitatea vieții.Deoarece participanții au fost tratați cu EBRT la întregul pelvis și HT la pelvis, am considerat întreaga regiune care se afla în câmpul de tratament, evaluând controlul local al bolii și nu numai răspunsul tumorii.Prin urmare, LDC a fost considerat un eșec dacă prezența bolii în câmpul radiațiilor a fost notată pe oricare dintre metodele de evaluare post-tratament (Boala persistentă).Aceeași metodă de evaluare este descrisă în protocoalele studiului multicentric (inclusiv centrul nostru) de către Consorțiul pentru SIDA Malignancy Consortium (AMC) care evaluează EBRT, HDR BT și cisplatin 2D planificat la pacienții care primesc ART (ClinicaTrials.Gov ID: NCT01590017 ). [ 59 ] Rezultatele privind LDC din acest studiu nu sunt încă disponibile.De asemenea, se raportează LDFS de șase luni, luând în considerare decesul ca posibil factor de risc.
Toți participanții au fost planificați să efectueze o scanare 18 / F-FDG PET / CT la șase luni după tratament pentru a evalua răspunsul local la boală și prezentarea modelelor de boală folosind criteriile PERCIST 1.0 (Răspuns Metabolic Complet [CMR] SUV <2.5; Răspuns Metabolic Parțial [ PMR]> Reducere cu 30% a SUV; Boală metabolică stabilă [SMD] <Reducere cu 30% a SUV; Creștere progresivă a bolii metabolice [PMD] în SUV). [ 60 ].13 participanți nu au putut să urmărească 18 scanări F-FDG PET / CT din cauza stării ECOG slabe sau a disfuncției renale și au fost evaluate prin aspirația cu ace fine (FNA) a nodurilor palpabile (n = 1), prin scanare CT (n = 3) și prin examen clinic / frotiu PAP (n = 9).Dovada bolii la oricare dintre metodele de evaluare a fost considerată ca o eșec al tratamentului.LDFS de șase luni a fost analizat conform intenției de a trata principiul și a fost considerat un eșec dacă a existat o moarte legată de boală sau un eșec al LDC.Raportăm asupra răspunsului tumoral determinat clinic prin examinare și asupra nivelului de acord între răspunsul tumorii determinat prin examen clinic și vizualizat pe 18 imagini F-FDG PET / CT.Toxicitatea timpurie și calitatea vieții sunt raportate separat.Sunt planificate alte documente privind toxicitatea târzie și supraviețuirea a doi ani.
Statistici
Mărimea eșantionului a fost calculată pe baza dimensiunilor probelor necesare pentru o comparație cu două probe a funcțiilor supraviețuitorilor la doi ani (puterea statistică de 90%).Am estimat o reducere preconizată a mortalității la doi ani de 50%, bazată pe supraviețuirea de 20% în grupul de control și 40% în grupul experimental.Semnificația statistică este definită ca o alfa cu două fețe <0,05 pentru un test de rang log, cu un raport constant Hazard de 0,5693.Inițial s-a prevăzut o rată de eșec de 15% a screeningului, cu toate acestea rata de eșec de screening a fost mai mare decât se aștepta (30%) și recrutarea a continuat până la numărul pre-determinat necesar de 200 de participanți eligibili.
Testul pătrat Chi Pearson și testele exacte ale lui Fisher au fost utilizate pentru a determina diferența de frecvențe între grupuri.Testul T a fost utilizat pentru a compara diferența de mijloace între grupuri.Regresia logistică a fost utilizată pentru a testa dacă factorii prognostici (brațul de tratament, numărul de doze de cisplatină; vârsta; timpul de tratament total; doza de RT; numărul de CD4; Indicele de masă corporală [IMC]; numărul de tratamente mEHT; doza de energie administrată), rezultate preconizate în mod semnificativ .Cei trei factori de stratificare au fost folosiți în modelul regresiei logistice multivariate.Două fețe p sunt raportate și valorile p <0,05 au fost considerate semnificative.Pentru a analiza datele, a fost utilizat programul STATA 13.0 Statistici (Stata Corporation, College Station, Texas, SUA).
Din 271 de participanți ecranizați în perioada ianuarie 2014 – noiembrie 2017, 210 au fost randomizați pentru proces ( Fig. 1 ).Cele mai frecvente motive pentru omiterea celui de-al doilea ciclu de cisplatină au fost disfuncția renală (mEHT: n = 19; Control: n = 11) și întârzierea administrării primului ciclu (mEHT: n = 10; Control: n = 7) , urmată de nerespectare, anemie, vărsături și deshidratare, sepsis, ECOG slab, imunosupresie și altele, inclusiv probleme de aprovizionare și tehnice.Motivele pentru toate eșecurile de screening pot fi găsite în S1 Fig .Prin stratificarea la stadiul tumorii, vârsta participantului și statutul HIV, numărul de participanți din fiecare grup a fost echilibrat.Patru participanți randomizați nu au ajuns pentru tratament și nu sunt disponibile alte date despre acești participanți.Au fost clasificate drept „pierdute pentru urmărire”.Caracteristicile pacientului, tumorii și ale tratamentului au fost echilibrate în ambele grupuri de tratament, fără o diferență semnificativă a mijloacelor sau a frecvențelor ( tabelul 1 ).Au fost 104 și 102 participanți tratați în grupurile de mEHT și, respectiv, de control.Patru participanți nu au putut fi evaluați pentru LDC la șase luni post-tratament (în îngrijire mare, cu perforație intestinală: n = 1; decedat la domiciliu și cauza decesului necunoscut: n = 1; prea rău pentru a călători: n = 2).18 scanări FDG-PET / CT au fost efectuate la o medie de 186 de zile după finalizarea tuturor tratamentelor RT (interval 154–610 zile).
Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; HIV: virusul imunodeficienței umane; FIGO: Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică; ECOG: Grupul de Oncologie Cooperativă de Est; SD: abatere standard; IMC: indicele de masă corporală; Hb: Hemoglobină.
Caracteristicile tratamentului
Caracteristicile tratamentului sunt rezumate în tabelul 2. Participanților cu o scădere a clearance-ului creatininei la <60mL / min și la care au eșuat măsurile de îmbunătățire a clearance-ului creatininei sau al căror număr de CD4 a scăzut la <150 celule / uL, nu li s-a prescris cisplatina planificată. Media zilelor pentru completarea tuturor radiațiilor a fost de 41,79 zile (interval 0–97). Șase participanți la Grupul mEHT și patru participanți la Grupul de control au primit EBRT sub 50 Gy. Trei participanți au murit în timpul tratamentului (mEHT: n = 1; Control: n = 2), doi nu au ajuns pentru tratament și doi au fost mutați la îngrijiri paliative din cauza progresiei tratamentului. Trei participanți care au ratat trei fracțiuni sau mai puțin de EBRT au menționat dificultățile de transport ca fiind motivele. Nu au existat diferențe semnificative de toxicitate timpurie între cele două grupuri. Doza medie de cisplatină primită a fost de 1,3.Principalele motive pentru care nu a primit nicio cisplatină, o primă doză întârziată de cisplatină sau anularea celei de-a doua doze de cisplatină sunt disfuncția renală (27 de participanți la Grupul mEHT și 22 de participanți la Grupul de control) și anemia (n = 7 în ambele grupuri de tratament). Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.
Controlul local al bolilor și supraviețuirea fara boala locala
În total, 202 de participanți au fost eligibili pentru analiza LDFS de șase luni (mEHT: n = 101; Control: n = 101), dintre care 171 de participanți (mEHT: n = 88 [87,1%]; Control: n = 83 [82.2%] ), erau în viață la șase luni post-tratament. Răspunsul metabolic complet (CMR) al tuturor bolilor locale din câmpul de radiații (LDC) la participanții care au supraviețuit la șase luni a fost asociat semnificativ cu administrarea mEHT cu un LDC observat la 40 [45,5%] dintre participanții la grupul mEHT comparativ cu 20 [ 24,1%] din grupul de control (Chi2 Pearson: p = 0 . 003 ).Într-un model de regresie logistică multivariată ajustat pentru starea HIV, stadiul și vârsta FIGO ( tabelul 3)), participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativă de a atinge un LDC decât participanții la Grupul de control (OR: 0,39, IC 95%: 0,20–0,77; p = 0,006). Vârsta a fost, de asemenea, un predictor al LDC (OR: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,040).
Tabelul 3
Rezultatul modelului de regresie logistică multivariată pentru a prezice LDC (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil
Ratele cotei [OR]
P> | z |
95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ
0,39
0,006
.20-0.77
Starea HIV
0,91
0.781
0.45-1.83
Vârsta (ani)
1.04
0.040
1,00-1,08
Etapa (II sau III)
1.09
0,604
0.78-1.54
Abrevieri: HIV: virusul imunodeficienței umane
Intenția de a trata analiza a arătat o asociere semnificativă între supravietuirea fara boala locala LDFS de șase luni și administrarea de mEHT (LDFS șase luni în grupul mEHT: n = 39 [38,6%]; LDFS de șase luni în grupul de control: n = 20 [19,8%]; Pearson Chi2: p = 0 . 003 ). Un model de regresie logistică multivariată pentru LDFS de șase luni ( Tabelul 4 ) a arătat, de asemenea, că participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativ mai mare de a obține LDFS de șase luni decât participanții la Grupul de control (OR: 0,36, IC 95%: 0,19–0,69; p = 0,002) și vârsta a fost, de asemenea, un predictor pentru LDFS de șase luni (SAU: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,031).
Tabelul 4
Rezultatul analizei de regresie logistică pentru a prezice LDFS de șase luni (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil
Ratele cotei [OR]
P> | z |
95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ
0.36
0,002
0.19-.69
Starea HIV
0,91
0.788
0.45-1.83
Vârsta (ani)
1.04
0.031
1,00-1,08
Etapa (II sau III)
1.04
0.830
0.75-1.44
Când s-a analizat starea HIV, LDFS de șase luni a apărut în n = 27 [26,5%] dintre participanții HIV pozitivi (n = 102) și n = 32 [32%] dintre participanții negativi HIV (n = 100). Asocierea dintre statutul HIV și șase luni LDFS nu a fost semnificativă (Pearson Chi2: p = 0 . 338 ). Când sunt analizate de statutul HIV și grupul de tratament, LDFS de șase luni este mai mare la participanții HIV-pozitivi și -negativi tratați cu mEHT, cu cel mai mare LDFS de șase luni observat în grupul mEHT negativ HIV. Asocierea dintre mEHT și șase luni LDFS a fost semnificativa in participantii HIV-negativi (Pearson Chi2 p = 0 . 006 ), dar nu a fost semnificativa in participantii HIV-pozitivi (Pearson Chi2 p = 0 . 174 ).
Răspunsul tumoral
CMR a tumorii la 158 de participanți (grup mEHT: n = 85 [HIV-pozitiv: n = 40; HIV-negativ: n = 45]; Grup de control: n = 73 [HIV-pozitiv: n = 35; HIV- negativ: n = 38), care au fost eligibili pentru 18 scanări F-FDG PET / CT la 6 luni post-tratament au fost mai mari în grupul mEHT (n = 49 [57,6%]) decât în grupul de control (n = 26 [ 35,6%]), cu o asociere semnificativă între răspunsurile metabolice și administrarea mEHT (Fischer exact: p = 0 . 005 ). Aceste rezultate sunt reprezentate grafic în Fig . 2 . Răspunsul metabolic complet a fost mai mare la participanții HIV-pozitivi (n = 40 [53,3%]), decât la participanții HIV-negativi (n = 35 [42,2%], dar această asociere nu a fost semnificativă (exact Fisher: p = 0. 340 ).
Într-o analiză a statutului HIV și a grupului de tratament, CMR a fost mai mare în grupul mEHT decât în grupul de control atât la participanții HIV-pozitivi, cât și la cei negativi cu HIV.Asocierea dintre ratele CMR și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi (mEHT: n = 25 [56,5%]; Control: n = 10 [26,3%]; Fisher exact: p = 0,006), decât la HIV participanți pozitivi (mEHT: n = 24 [60,0%], control: n = 16 [45,7%]; exact Fisher: p = 0,196), așa cum se vede în Fig . 3 .
Răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament și starea HIV.
Total participanți la fiecare subgrup: mEHT pozitiv HIV: n = 40; Control pozitiv HIV: n = 35; MEHT negativ HIV: n = 45; Control HIV-Negativ: n = 38. Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată.
Variabile prognostice
Analizele de regresie arată că vârsta, numărul de doze de cisplatină, timpul de tratament, doza de RT și numărul de CD4 nu au fost predictori semnificativi ai LDFS de șase luni în studiul nostru ( tabelul S1 ).
Pentru a evalua în continuare eficacitatea mEHT, am luat în considerare efectul IMC [ 31 ] ( S2 Fig ), doza energetică ( S3 Fig ) și numărul de tratamente mEHT asupra răspunsului tumoral. Analizele de regresie multivariate au arătat că aceste variabile nu erau un predictor de LDFS de șase luni ( tabelul S2 ).
Analiza modelului de boală
In grupul mEHT (n = 95), au existat 15 [37,5%] participanti cu boala extra-pelvine viscerale vizualizat pe post-tratament 18 F-FDG PET / CT (HIV pozitiv: 9 [23%] din 40 ; HIV negativ: n = 6 [13%] din 45). Grupul de control (n = 73) a avut 16 [45,7%] participanți cu boală viscerală extra-pelvină vizualizată (HIV pozitiv: 7 [20%] din 35; HIV negativ: n = 9 [24%] din 38). Cel mai frecvent site pentru metastazarea îndepărtată la șase luni a fost plămânul (n = 20), urmat de ficat (n = 12), os (n = 9); țesut moale (n = 1) și creier (n = 1). Zece participanți au avut mai multe site-uri de metastaze viscerale îndepărtate.
54 participanți (64%) din grupul mEHT și 54 de participanți (74%) din grupul de control au avut noduri în afara câmpului de radiație vizualizate pe pretratarea 18 scanări F-FDG PET / CT. Locația nodurilor vizualizate pe scanările de pre-tratament sunt enumerate în tabelul 5 . Nodurile para aortice au fost vizualizate pe scanările de pre-tratament la 26 dintre participanții la grupul mEHT (25%) și 29 dintre participanții la Grupul de control (28%). Am comparat pretratamentul 18Scanări PET / CT F-FDG ale participanților cu noduri extra-pelvine la scanările post-tratament ale acelorași participanți pentru a determina răspunsul, dacă este cazul, al bolii în afara câmpului de radiații. Procentul de participanți care au arătat un răspuns sistemic la tratament, cu rezolvarea tuturor bolilor metabolice active (inclusiv ganglionilor extra-pelvieni care nu au fost în câmpurile RT sau mEHT, ganglionii pelvini și tumora primară), a fost semnificativ mai mare în grupul mEHT. : 24,1% (n = 13; HIV-pozitiv: n = 6; HIV-negativ: n = 7), față de Grupul de control: 5,6% (n = 3; HIV-pozitiv: n = 1; HIV-negativ: n = 2) (Chi2, Fisher exact: p = 0 . 007). Un participant la fiecare grup nu a primit cisplatin. Într-o analiză multivariată a vârstei, a dozelor de cisplatină, a dozei totale de radiație și a numărului de zile între tratamentul final cu radiații și urmărirea 18 F-FDG PET / CT, niciuna dintre variabile nu a fost un indicator al unui efect abscopal.
Tabelul 5
Numărul de pacienți cu noduri vizualizate în fiecare regiune pe scanări pre-tratament.
mEHT (n = 54)
Control (n = 54)
Cap și gât
30
[56%]
26
[48%]
Torace
29
[54%]
30
[56%]
Abdomen
32
[59%]
39
[72%]
pelvis
43
[80%]
46
[85%]
Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată
Toxicitate
În studiul nostru, mEHT nu a avut niciun efect asupra frecvenței toxicităților timpurii legate de CRT. Administrarea de mEHT nu a fost asociată cu un risc crescut în întârzierile RT (OR: 1.614; p = 0.381; IC 95%: 0.553–4.712). Toleranța participanților la tratamentele cu mEHT a fost excelentă, cu 95 din 104 (91,4%) participanți care au primit opt sau mai multe (≥80%) din cele zece tratamente mEHT planificate. Motivele pentru care nu a primit mai mult de opt tratamente mEHT sunt arsuri adipoase (n = 2), blister de 1cm (n = 1), progresat la tratament (n = 1), descuamare umedă care rezultă în RT și întârziere mEHT (n = 2), sângerare care a dus la întârziere RT și mEHT (n = 1), nu a ajuns pentru RT sau mEHT (n = 1), decedat la tratament (n = 1). Doi participanți la grupul de control au murit și ei în timpul tratamentului. Unsprezece (10,6%) participanți la mEHT au raportat evenimente adverse:Arsuri de țesut adipos de gradul 1-2 (n = 10, 9,5%); arsuri de suprafață de gradul 1 (n = 2, 2,0%). Un participant la Grupul de control a raportat, de asemenea, o arsură subcutanată. O analiză multivariată a arătat creșterea IMC (OR: 1,78; p = 0,375; 95% CI: 0,499–6,335), nu au prezis evenimentele adverse asociate cu tratamentele cu mEHT.
Calitatea vieții
La trei luni după tratament, oboseala și durerea au fost semnificativ reduse în grupul mEHT și s-a observat o îmbunătățire semnificativă a funcționării sociale (p = 0.049) și a funcționării emoționale (p = 0.017) în grupul mEHT. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții între grupuri în timpul tratamentului.
Rezultatele noastre arată că adăugarea de mEHT la protocoalele de chimioradioterapie pentru gestionarea pacienților cu LACC, duce la o creștere semnificativă mai mare a școlilor de șase luni și a LDFS a șase luni, într-un cadru limitat de resurse și la pacienții imunocompromisi. Hipertermia este un cunoscut radiosensibilizator [ 61 ], iar efectul de încălzire al mEHT în timpul tratamentelor este probabil cel mai mare contribuitor la rezultatele îmbunătățite observate la pacienții tratați cu mEHT în studiul nostru. Un alt factor care contribuie posibil este efectul imunomodulant al mEHT descris în literatura de specialitate, care poate contribui, de asemenea, la rezultatele îmbunătățite observate chiar și la pacienții imunocompromisi.
Datorită constrângerilor de resurse, standardul de program al cisplatinului de îngrijire (40 mg / m2 săptămânal) și standardul de îngrijire a planificării, folosind cel puțin radioterapie conformă 3D (3DCRT) și câmpuri extinse (para-aortic), unde este indicat, nu au fost utilizate . Nu este clar cât de mult ar putea îmbunătăți rezultatele în grupele de tratament planificarea 3DCRT și câmpurile de radiații extinse. Literatura arată că în timp ce câmpurile extinse asupra EBRT pentru a include ganglionii limfatici para aortic reduce semnificativ riscul de metastaze la distanță și rata de eșec para – aortic, efectele asupra supraviețuirii globale sunt mai puțin semnificative. [ 57 ] Resurse constrângeri de factori , de asemenea , afectate astfel ca timp pentru finalizarea tratamentului (enumerate ca probleme tehnice) și calendarul celor 18F-FDG PET / CT scanează în unele cazuri (PET / CT timp de încetare, probleme de alimentare sursă). Brațul martor din grupul nostru a avut un răspuns mai mic decât ceea ce se obține în general pentru pacienții cu LACC. Motivele posibile includ evaluarea CMR folosind 18 studii F-FDG PET / CT comparativ cu evaluările clinice ale răspunsului tumoral, un eșantion prelevat de la o populație cu risc ridicat, dintre care mulți dintre ei pot fi imunocompromisi și un cadru limitat de resurse, în cazul în care este disponibil îngrijirea pacientului. tratamentele sunt sub-standard în comparație cu setările mai puțin limitate de resurse. Sub-stadializarea pacienților cu cancer de col uterin este o provocare bine documentată în setările cu resurse reduse, unde nu sunt disponibile tehnici de imagistică. [ 62] Există un risc mare ca pacienții din mediul nostru să fie sub-stadializați folosind doar metode de stadializare clinică, în comparație cu pacienții înscriși cu studii imagistice utilizate în setări mai puțin limitate de resurse și este posibil ca mulți dintre pacienții noștri să fie de fapt în Etapa a IV-a, pe baza ganglionilor limfatici pozitivi observați la scanări pre-tratament 18 F-FDG PET / CT. Rata mare de eșec de screening a fost neașteptată și nu ne așteptam ca atât de mulți dintre pacienți să fie sub-stadializați și să existe atât de mulți pacienți cu metastaze viscerale și hidronefroză bilaterală pe imaginile PET / CT. Aceasta este o provocare nefericită în stabilirea resurselor reduse în care studiile imagistice pentru stadiul adecvat ale pacienților nu sunt de rutină disponibile.
Studiile revizuite asupra HT pentru tratamentul cancerului de col uterin, primar sau recurent, utilizează controlul local și nu controlul local al bolii, ca măsură a rezultatului, iar majoritatea studiilor se bazează doar pe evaluarea clinică a controlului local cu doar câteva utilizând studii de imagistică. [ 14 – 17 , 20 , 22– 24 , 63 – 67 ] Rezultatele obținute din cele două studii de fază III privind adăugarea de HT la CRT au raportat o rată CR de 76% față de 86% (p = 0,54) [ 23 ] și 77,6% față de 88% (p = 0,192) [ 24 ] în CRT față de grupurile CRT plus HT. În studiul Harima [ 24] raspunsul complet CR a fost obținut atunci când nu a fost detectată nicio tumoare la examinarea fizică sau RMN, evaluată la o lună după tratament, deși numărul de pacienți evaluați folosind RMN nu a fost raportat. Un model de regresie logistică multivariabilă a arătat că pacienții care au primit CRT combinat cu HT în studiul Harmia aveau mai multe șanse de a avea un raspuns complet CR ( p= 0,047). A fost aplicată radioterapia pelvisului integral, dar nu a fost raportat controlul local al bolii. Diferența dintre acest studiu și studiul nostru este tipul de încălzire capacitivă utilizat și frecvența tratamentelor HT pe săptămână (una pe săptămână în studiul Harmia și de două ori pe săptămână în studiul nostru). În studiul Harima, temperatura tumorii a fost monitorizată rectal și vaginal, nu intratumoral, comparativ cu calculele de temperatură în timp real utilizate de dispozitivul mEHT. Deși 92% dintre participanții la studiul Harmia au primit doar patru până la șase tratamente HT, motivele pentru care nu s-a finalizat HT (de exemplu, preocupările pacientului sau evenimentele adverse HT) nu sunt date [ 24]. Respectarea tratamentelor cu mEHT în studiul nostru a fost foarte bună indicând o bună toleranță a tratamentului, peste 90% primind opt sau mai multe tratamente mEHT în studiul nostru. În studiul de faza III de Flameling și colab., Rezultatele postate nu au inclus metode de evaluare, distribuție a etapelor bolii sau caracteristicile pacientului. Studiul a fost închis prematur din cauza recrutării lente și, prin urmare, a fost insuficient, făcând imposibil să tragem concluzii definitive. În studiul Flameling, HT a fost administrat o dată pe săptămână și răspunsul primar al tumorii a fost măsurat la trei luni după tratament. [ 23 ]
Provocările cu stadializare clinică includ evaluarea inadecvată a extinderii tumorii proximale sau a invaziei peretelui lateral și evaluarea inexactă a ganglionilor limfatici (în special ganglionii limfatici profunzi) [ 68 ] Cu o sensibilitate și specificitatea evaluării ganglionilor limfatici de 100% și respectiv 99,6%. pentru nodurile mai mari de 5mm și capacitatea de a detecta modificări metabolice înainte de apariția modificărilor anatomice, [ 69 , 70 ] 18 F-FDG PET / CT este mai eficient în detectarea implicării ganglionilor limfatici, [ 68 ] metastaze îndepărtate, [ 71 ] și tumori activitate. [ 72 ] LDC în studiul nostru a inclus ganglioni limfatici din câmpul de radiații, așa cum este vizualizat pe 18F-FDG PET / CT scanează și raportăm despre răspunsul metabolic loco-regional, nu răspunsul clinic al tumorii.
Provocările majore cu gestionarea tumorilor cervicale avansate sunt controlul loco-regional și metastazele îndepărtate. Brahiterapia adaptativă ghidată a imaginii (IGABT) a îmbunătățit ratele de control local și pelvin pentru boala în stadiul III / IVA până la 73% și 86%. Pötter et al. Raportează că controlul local și pelvin îmbunătățit în comparație cu bazele de date istorice este asociat cu un beneficiu global de supraviețuire de aproximativ 10%. [ 56 ] Aceste rezultate sunt semnificativ mai mari decât cele observate în studiul nostru. Datorită diferențelor dintre tehnicile de RT, resurse, personal, caracteristicile pacientului și factori confuzivi, cum ar fi malnutriția și suprimarea imunității, observate în setarea noastră comparativ cu setările mai puțin limitate de resurse, nu se poate face cu exactitate o comparație directă a rezultatelor între setări.
În studiul nostru, IMC și doza medie de energie nu au fost predictori de LDFS de șase luni, ceea ce indică faptul că tratamentele cu mEHT au fost capabile să țintească tumorile indiferent de grosimea stratului adipos și că temperatura și efectul necesare sunt încă obținute la pacienții la care puterea aplicată trebuia redusă pentru a atinge durata prescrisă a tratamentului. Într-un studiu de fază I / II care a investigat efectele HT combinat cu CRT pentru gestionarea a 68 de participanți la LACC, evenimentele adverse atribuite direct HT au inclus arsuri superficiale (n = 12 [18%]) și necroză grasă subcutanată (n = 5 [ 7%]). [ 22 ] Numărul de oase superficiale în studiul nostru a fost de doar două și fiecare a avut mai puțin de 1 cm în diametru.
Semnificația rezultatelor și beneficiilor HT pentru tratamentul LACC în literatura de specialitate revizuită variază considerabil. Un motiv posibil este lipsa unui punct de referință fix pentru calculele de temperatură și doză, precum și diferitele metode de încălzire. [ 73 ] Sunt utilizate diverse tehnici și protocoale de încălzire (durata tratamentului, frecvența și sincronizarea), care pot contribui în continuare la variația rezultate. Cele două studii de fază III pe CRT plus HT care nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT, au folosit un protocol de un tratament HT pe săptămână plus cisplatin săptămânal (40 mg / m2), [ 23 , 24 ] în comparație cu protocoalele noastre de două tratamente mEHT. pe săptămână plus două doze de cisplatină (80g / m2) trei pe săptămână. Franckena și colaba raportat că numărul de tratamente HT a apărut ca un predictor al rezultatelor la pacienții care au primit mai mult de trei tratamente HT care prezintă un CR mai ridicat. [ 74 ] Studiul nostru nu a arătat o asociere între numărul de tratamente mEHT și CR, cu toate acestea numărul de participanții cu trei sau mai puține tratamente mEHT au fost doar trei, iar majoritatea (91,3%) dintre participanți ar putea tolera opt sau mai multe tratamente mEHT. Necesitatea întreruperii tratamentului cu MEHT a fost foarte mică. Deși nu toți participanții au putut primi cisplatină în studiul nostru, numărul de doze de cisplatină nu a fost, de asemenea, un predictor al rezultatelor.
Unele studii au raportat o creștere a ratelor metastazelor îndepărtate la participanții tratați cu radiație plus HT. [ 20 ] Nu am observat aceeași tendință. În studiul nostru am observat rezolvarea bolii nodale extra-pelvine împreună cu boala pelvină la unii dintre participanți. Această rată a fost semnificativ mai mare în cadrul grupului mEHT. Acest lucru se poate datora efectului abscopal potențat prin adăugarea de mEHT. O analiză suplimentară a acestor participanți este planificată.
Conform literaturii de specialitate, rezultatele tratamentului pentru pacienții HIV-pozitivi sunt de așteptat să fie mai slabe decât la pacienții cu HIV-negativ. [ 9 – 11 ] Cu toate acestea, în studiul nostru, participanții HIV-pozitivi au avut o rată mai mare de răspuns complet al tumorii metabolice la tratament decât participanții HIV-negativ, deși diferența CMR între participanții HIV-pozitivi si -negative nu a fost semnificativă (53,3% față de 42,2%; Fisher exact: p = 0 . 340). Într-o analiză de subgrupe a grupurilor de tratament la participanții HIV-pozitivi față de participanții negativi cu HIV, diferența dintre grupurile de control și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi. Participanții HIV-pozitivi la fiecare grup de tratament au avut o rată CMR mai mare la șase luni. Acest lucru poate sugera fie un efect mai mic al mEHT la participanții HIV-pozitivi, fie o radiosensibilitate mai mare a tumorilor la participanții HIV-pozitivi. Există indicii în literatura de specialitate că pacienții HIV-pozitivi au o radiosensibilitate cromozomială mai mare [ 75 ] și acest lucru poate contribui la creșterea ratelor de răspuns tumoare observate la acești pacienți.
Diferența dintre mEHT și alte tehnici HT este conceptul de dozare care se bazează pe doza de energie aplicată pacientului în timpul tratamentului, iar temperatura este calculată pe baza dozei de energie aplicată.Prin urmare, nu sunt necesare sisteme de monitorizare termo-intraturială sau RMN, ceea ce face ca tehnica să fie mult mai simplă și mai accesibilă decât alte tehnici de pe piață, permițând integrarea mEHT în fluxul de muncă în cadrul limitării resurselor. Fără a fi nevoie de personal sporit pentru gestionarea tratamentelor sau necesitatea accesului la RMN-uri, teatre sau specialiști, utilizarea tehnicii de încălzire a fost viabilă. Deși dispozitivul a fost împrumutat echipei de cercetare în scopuri de cercetare, ar trebui ca departamentul să fie în măsură să achiziționeze dispozitivul,costul pentru achiziționarea dispozitivului este în prezent mai mic de jumătate din prețul unui dispozitiv BT și nu necesită acces la tehnici de imagistică pe care le necesită sistemele BT mai avansate. Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare. Ar fi meritată o comparație între rezultatele noastre cu mEHT și rezultatele utilizării mEHT într-o setare mai puțin restricționată de resurse. Deși ratele de răspuns au variat între studiul nostru și literatura de specialitate, diferența de CR între cele două grupuri din studiul nostru este de 22% și această îmbunătățire a rezultatelor, chiar și la pacienții cu risc ridicat, este un indicator puternic al beneficiului potențial pentru utilizare de mEHT.Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare.
Această etapă III RCT oferă primele dovezi pentru utilizarea mEHT pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului atunci când este adăugat la CRT pentru tratamentul LACC. Rezultatele oferă dovezi ale eficacității unei tehnici de încălzire care este fezabilă și poate fi pusă în aplicare într-un cadru de resurse scăzut la un eșantion de populație în care tratamentul și gestionarea LACC sunt deosebit de provocatoare. Rezultatele indică faptul că mEHT poate fi integrat în regimurile de tratament multimodal pentru pacienții cu LACC tratate cu radioterapie cu / fără cisplatină, îmbunătățind rezultatele și potențial ajutând la atenuarea sarcinii LACC asupra sistemelor de sănătate. Există, de asemenea, un beneficiu potențial la adăugarea de mEHT la CRT pentru tratamentul LACC în setări mai puțin limitate de resurse.Este necesară o perioadă mai lungă de urmărire pentru a evalua beneficiile de supraviețuire și sunt planificate alte documente pentru a raporta aceste rezultate. Proiectarea studiilor ulterioare în faza a III-a asupra mEHT ca chimio-radiosensibilizator pentru tratamentul altor maligne este justificată. Efectul abscopal potențial observat sugerează că sunt necesare investigații suplimentare privind utilizarea mEHT combinată cu imunoterapii.
Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III
Carrie Anne Minnaar , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Vizualizare , Scriere – proiect original , Redactare – revizuire și editare , 1Jeffrey Allan Kotzen , Conceptualizare , Curare de date , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Supraveghere , vizualizare , Scriere – revizuire și editare , 2Olusegun Akinwale Ayeni , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 3Thanushree Naidoo , Investigație , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 2Mariza Tunmer , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 2,4Vinay Sharma, Scriere – revizuire și editare , 4Mboyo-Di-Tamba Vangu , Administrare de proiecte , Supraveghere , validare , Scriere – revizuire și editare , 3,5 și Ans Baeyens , Conceptualizare , Date curare , Analiză formală , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrarea proiectului , Resurse , Supervizareision , validare , vizualizare, scriere – revizuire și editare1,6,*
Motive pentru eșecul de screening înainte de randomizare.
Abrevieri : VRF : fistula vezicorectala; PET / CT : Tomografie cu emisie de pozitron / Tomografie computerizată; ARV : Antiretrovirală * Sângerare: sângerare care nu a putut fi controlată prin brahiterapie hemostatică și necesită admiterea și modificarea protocoalelor înainte de finalizarea procesului de screening; ** Tehnic: 18 dificultăți de aprovizionare F-FDG.
18 F-FDG a fost furnizat la un tarif redus de Radioisotopes SOC Ltd. Dispozitivul de hipertermie a fost furnizat în scopul studiului de către Oncotherm GmbH.Autorii ar dori să le mulțumească tuturor pacienților care au participat la studiu.
Studiul a fost finanțat de Fundația Națională de Cercetare a Africii de Sud (NRF), URL: https://www.nrf.ac.za/ , Număr de grant: TP12082710852, acordat JAKotzen.Finanțatorul nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.
Toate datele care stau la baza studiului sunt disponibile pe baza de date Figshare, după cum urmează: Baeyens A, Minnaar CA.Plos local de control al bolilor Un articol.xlsx [Internet].figshare;2019. (DOI: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.8187473.v1 ).
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel R, Torre L, Jemal A. Statistici globale privind cancerul 2018: GLOBOCAN estimează incidența și mortalitatea la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări .CA AJ Clin .2018;6 ( 68 ): 394–424.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N. Cancerul de col uterin: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire † .Ann Oncol .2017;28( suppl_4 ): iv72 – iv83.10.1093 / annonc / mdx220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Denny L, Anorlu R. Cancerul de col uterin în Africa .Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev .2012;21 ( 9 ): 1434–8.10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0334 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Grover S, Xu MJ, Yeager A, Rosman L, Groen RS, Chackungal S și colab.O revizuire sistematică a capacității de radioterapie în țările cu venituri mici și medii .Front Oncol .2015;4 ( 380 ): 1–11.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Moodley M. Cancerul de col uterin în Africa de Sud: provocările .Sud-african J Gynaecol Oncol .2009;1 ( 1 ): 11–3.[ Academic Google ]
6. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C și colab.Cancer Today (alimentat de GLOBOCAN 2018) [Internet].Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M și colab., Editori.IARC CancerBase nr. 15;2018. Disponibil de la: http://publications.iarc.fr/577[ Google Scholar ]
7. Shrestha AD, Neupane D, Vedsted P, Kallestrup P. Prevalența cancerului de col uterin, incidența și mortalitatea în țările cu venituri mici și mijlocii: o revizuire sistematică .Asiatic Pac J Cancer Prev .2018;19 ( 2 ): 319–24.10.22034 / APJCP.2018.19.2.319 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Coghill AE, Newcomb PA, Madeleine MM, Richardson BA, Mutyaba I, Okuku F și colab.Contribuția infecției cu HIV la mortalitatea în rândul bolnavilor de cancer din Uganda .Ajutoare .2013;27 ( 18 ): 2933–42.10.1097 / 01.aids.0000433236.55937.cb [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Gichangi P, Bwayo J, Estambale B, Rogo K, Njuguna E, Ojwang S, și colab.Impactul HIV asupra morbidității acute și a controlului tumorii pelvine în urma radioterapiei pentru cancerul de col uterin .Gynecol Oncol .2006;100 ( 2 ): 405–11.10.1016 / j.ygyno.2005.10.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Simonds HM, Neugu AI, Jacobson JS.Starea HIV și toxicitatea hematologică acută la pacienții cu cancer de col uterin care suferă de chimioradiere radicală .Int J Cancer Gynecol .2015;25 ( 5 ): 884–90.10.1097 / IGC.0000000000000441 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, Efstathiou JA, Grover S, Chiyapo S, și colab.Infecție HIV și supraviețuire în rândul femeilor cu cancer de col uterin .J Clin Oncol .2016;34 ( 31 ): 3749–57.10.1200 / JCO.2016.67.9613 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Lutgens L, Van Der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-kock D, Buijsen J, Mastrigt G, și colab.Utilizarea combinată a hipertermiei și radioterapiei pentru tratarea carcinomului cervical avansat local (Revizuire) .Baza de date Cochrane Syst Rev.2010; ( 1 ): Nr. Articol CD006377 10.1002 / 14651858.CD006377.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Datta NR, Rogers S, Klingbiel D, Gómez S, Puric E, Bodis S. Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu metaanalize convenționale și de rețea .Int J Hyperth .2016;32 ( 7 ): 809–21.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Franckena M, de Wit R, Ansink AC, Notenboom A, Canters RAM, Fatehi D și colab.Cisplatină sistemică săptămânală plus hipertermie locoregională: Un tratament eficient pentru pacienții cu carcinom cervical recurent într-o zonă anterior iradiată .Int J Hyperth .2007;23 ( 5 ): 443–50.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Rietbroek RC, Bakker PJM, Schilthuis MS, Postma AJ, Zum Vörde Sive Vörding PJ, Gonzalèz DG, et al.Fezabilitatea, toxicitatea și rezultatele preliminare ale hipertermiei loco-regionale săptămânale și ale cisplatinei la pacienții cu carcinom cervical recidivant anterior iradiat sau cancer la nivelul vezicii urinare avansate local .Int J Radiat Oncol Biol Phys Biol Phys .1996;34 ( 4 ): 887–93.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. de Wit R, van der Zee J, poate der Burg M, Kruit W, Logmans A, van Rhoon G, și colab.Un studiu de fază I / II a cisplatinei sistemice săptămânale și hipertermiei locoregionale la pacienții cu carcinom recurent iradiat anterior al colului uterin .Br J Rac .1999;80 ( 9 ): 1387–91.10.1038 / sj.bjc.6690533 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. Lee S, Lee N, Cho D, Kim J. Analiza rezultatelor tratamentului chimioterapiei combinată cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia numai pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere .Oncol Lett .2017;14 ( 1 ): 73–8.10.3892 / ol.2017.6117 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Oei AL, Van Leeuwen CM, Ten Cate R, Rodermond HM, Buist MR, Stalpers LJA, și colab.Hipertermia vizează selectiv papilomavirusul uman în tumorile cervicale prin apoptoza dependentă de p53.Cancer Res .2015;75 ( 23 ): 5120–9.10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0816 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Franckena M, Stalpers LJA, Koper PCM, Wiggenraad RGJ, Hoogenraad WJ, van Dijk JDP și colab.Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterore avansat locoregional: o actualizare a procesului olandez de hipertermie profundă .Int J Radiat Oncol Biol Phys .2008;70 ( 4 ): 1176–82.10.1016 / j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, și colab.Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerul de col uterin: un studiu randomizat, multi-instituțional, randomizat al Agenției Internaționale pentru Energie AtomicăInt J Radiat Oncol Biol Phys .2005;61 ( 1 ): 145–53.10.1016 / j.ijrobp.2004.04.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. Sreenivasa G, Hildebrandt B, Kummel S, Jungnickel K, Cho CH, Tilly W, și colab.Radiochemoterapia combinată cu hipertermia pelvină regională induce rate ridicate de răspuns și rezectabilitate la pacienții cu cancer de col uterin nerezecabil> sau = FIGO IIB „voluminoasă” .Int J Radiat Oncol Biol Phys .2006;66( 4 ): 1159–67.10.1016 / j.ijrobp.2006.06.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Westermann AM, Jones EL, Schema B, Steen-banasik EM Van Der, Koper P, Mella O și colab.Primele rezultate ale tratamentului cu modalitate triplă care combină radioterapia, chimioterapia și hipertermia pentru tratamentul pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIB, III și IVA .Rac .2005;104 ( 4 ): 763–70.10.1002 / cncr.21128 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Flameling B, Nordberg T, Ott O, Issels RD, Wust P, Crezee J, și colab.Un studiu internațional multicentric faza III a chimioradioterapiei comparativ cu chimioradioterapia plus hipertermia pentru cancerul de col uterin avansat local .J Clin Oncol [Internet].2016;34 ( Suplimentul 15 ): 17023 Disponibil de la: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.e17023 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Harima Y, Ohguri T, Imada H, Sakurai H, Ohno T, Hiraki Y, și colab.Un studiu clinic randomizat multicentric de chemoradioterapie plus hipertermie versus chimioradioterapie la pacienții cu cancer de col uterin avansat local .Int J Hyperth .2016;32 ( 7 ): 801–8.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Kok HP, Navarro F, Strigari L, Cavagnaro M, Crezee J. Hipertermia locoregională a tumorilor cu adâncime aplicate cu sisteme capacitive și radiative: un studiu de simulare .Int J Hyperth .2018;34 ( 6 ): 714–30.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului .J Cancer Res Ther .2006;2 ( 2 ): 41–6.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electro-hipertermia: o nouă paradigmă în Terapia Cancerului .Dtsch Zeitschrift blana Onkol .2001;33 ( 3 ): 91–9.[ Academic Google ]
28. Szasz O, Szasz A. Încălzirea, eficacitatea și doza de hipertermie locală .Oncotermia J.2016;17 : 38–47.[ Academic Google ]
29. GP Szigeti, Szasz O, Hegyi G. Dozare personalizată de hipertermie .J Diagnosticul de cancer .2016;1( 1 ): 1–9.[ Academic Google ]
30. Szasz O, Szigeti GP, Vancsik T, Szasz A. Dozarea hipertermiei și profunzimea efectului .Deschide J Biophys .2018;8 ( 1 ): 31–48.[ Academic Google ]
31. D’Ambrosio V, Dughiero F. Model numeric pentru hipertermie profundă regională capacitivă RF în tumorile pelvine .Med Biol Eng Comput .2007;45 ( 5 ): 459–66.10.1007 / s11517-007-0177-y [ PubMed] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
32. Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Puternică sinergie a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale .Strahlentherapie und Onkol .2009;185 ( 2 ): 120–6.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Principiile și practica oncotermiei .New York: Springer International Publishing;2011. 194–196 p.[ Academic Google ]
35. Oei AL, Vriend LEM, Crezee J, Franken NAP, Krawczyk PM.Efectele hipertermiei asupra căilor de reparație a ADN-ului: Un singur tratament pentru a le inhiba pe toate .Radiat Oncol .2015;10 ( 1 ): 1-13.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Conexiuni între rata specifică de absorbție și temperatura locală .Deschide J Biophys .2016;6 ( 3 ): 53–74.[ Academic Google ]
37. Peeken JC, Vaupel P, Combs SE, Combs SE.Integrarea hipertermiei în oncologia cu radiații moderne: Ce dovezi este necesară?Front Oncol .2017;7 (articolul 132 ): 1–17.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, Thrall D. Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică .Int J Hyperth .2005;21 ( 8 ): 779–90.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Hurwitz M, Stauffer P. Hipertermie, radiații și chimioterapie_ Rolul căldurii în îngrijirea multidisciplinară a cancerului .Semin Oncol .2014;41 ( 6 ): 714–29.10.1053 / j.seminoncol.2014.09.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. van der Zee J. Încălzirea pacientului: o abordare promițătoare?Ann Oncol .2002;13 ( 8 ): 1173–84.10.1093 / annonc / mdf280 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Frey B, Rubner Y, Wunderlich R, Weiss E, Pockley AG, Fietkau R și colab.Inducerea imunității anti-tumorale abscopale și decesul imunogen al celulelor tumorale prin iradiere ionizantă – implicații pentru terapii de cancer .Curr Med Chem .2012;19 : 1751–64.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Papp E, Vancsik T, Kiss E, Szasz O. Absorbția de energie de către plutele de membrană din electro-hipertermia modulată (mEHT) .Deschide J Biophys .2017;7 : 216–29.[ Academic Google ]
43. Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S. Upregularea proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor moleculare asociate cu deteriorarea într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată .Chaperones de stres celular .2015;20 ( 1 ): 37–46.10.1007 / s12192-014-0523-6 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Tsang Y, Huang C, Yang K, Chi M, Chiang H, Wang Y și colab.Îmbunătățirea microambientului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice .Cancer Biomed Cent .2015;15 : 708.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45. Andocs G, Rehman MU, Zhao Q, Tabuchi Y, Kanamori M, Kondo T. Compararea efectelor biologice ale electrohipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele U937 ale limfomului uman .Moartea celulară Discov .2016;2 ( 16039 ): 1–10.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46. Lee SY, Kim JH, Han YH, CHo DH.Efectul electrohipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului de sânge în carcinomul cervical uman .Int J Hyperth .2018;34 ( 7 ): 953–60.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
47. Fiorentini G, Patrizia D, Gina T, Carlo M. Studiul clinic de faza II pe gliomastre maligne recidivate cu electro-hipertermie .Ocotermia J.2013;7 ( 2 ): 2013.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
48. Huilgol N, Gupta-dutta S, Sridhar CR.Hipertermie în managementul cancerului la nivelul capului și gâtului – Un studiu instituțional unic din India .Oncotermia J.2014;10 ( 2 ): 64–7.[ Academic Google ]
49. Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar .Chirurgia coreeană J Toracică J.2014;47 ( 2 ): 77–93.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
50. Dani A, Varkonyi A, Magyar T, Kalden M, Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul de pancreas avansat tratat prin oncotermie Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat de oncotermie .Oncotermia J.2012;6 ( 3 ): 11–25.[ Academic Google ]
51. Registrul Național al Cancerului.Rac în Africa de Sud 2013: Raport complet .Voi.000 2014. [ Google Scholar ]
52. UNAIDS.Fișă tehnică – Ziua Mondială SIDA 2018 [Internet].Ziua Mondială a SIDA.2018 [citat 7 ianuarie 2019].p.1-6.Disponibil de pe: http://www.unaids.org
53. Ghebre RG, Grover S, Xu MJ, Chuang LT, Simonds H. Controlul cancerului de col uterin la femeile infectate cu HIV: trecut, prezent și viitor .Rapoarte Gynecol Oncol .2017;21 : 101–8.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Firnhaber C, Zungu K, Levin S, Michelow P, Montaner LJ, McPhail P, și colab.Prevalență diversă și ridicată a papilomavirusului uman asociat cu o rată semnificativă mare de displazie cervicală la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane din Johannesburg, Africa de Sud .Acta Citol .2009;53 ( 1 ): 10–7.10.1159 / 000325079 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
55. Pecorelli S. Etapele FIGO revizuite pentru carcinomul vulvei, colului uterin și endometrului .Int J Obstet Gynecol .2009;105 ( 2 ): 103–4.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
56. Pötter R, Tanderup K, Kirisits C, de Leeuw A, Kirchheiner K, Nout R și colab.Studiul EMBRACE II: Rezultatul și perspectiva a două decenii de evoluție în cadrul grupului de lucru GEC-ESTRO GYN și studiile EMBRACE .Clin Transl Radiat Oncol .2018;9 : 48–60.10.1016 / j.ctro.2018.01.001 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
57. Sapienza LG, Gomes MJL, Calsavara VF, Leitao MM, Baiocchi G. Iradierea para-aortică reduce riscul metastazelor îndepărtate în cancerul de col uterin avansat?O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate .Gynecol Oncol .2017;144 ( 2 ): 312–7.10.1016 / j.ygyno.2016.11.044 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
58. van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Crezee J, Bel A, Westermann AM și colab.Un interval scurt de timp între radioterapie și hipertermie reduce recurența pe teren și mortalitatea la femeile cu cancer de col uterin avansat .Radiat Oncol .2017;12 ( 1 ): 1–8.10.1186 / s13014-016-0740-5 [ articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
59. Einstein MH, Ndlovu N, Lee J, Stier EA, Kotzen J, Garg M, și colab.Cisplatină și radioterapie la femeile HIV-pozitive cu cancer de col uterin avansat local în Africa sub-sahariană: Un studiu în faza II a consorțiului de malignitate SIDA .Gynecol Oncol .2019;153 ( 1 ): 20–5.10.1016 / j.ygyno.2019.01.023 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Hyun JO, Loja MA, Wahl RL.PERCIST practic: un ghid simplificat de criterii de răspuns la PET în tumorile solide 1.0 .Radiologie .2016;280 ( 2 ): 576–84.10.1148 / radiol.2016142043 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. Elming PB, Sørensen BS, Oei AL, Franken NAP, Crezee J, Overgaard J, și colab.Hipertermie: Tratamentul optim pentru a depăși hipoxia rezistentă la radiații .Cancere (Basel) .2019;11 ( 60 ): 1–20.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62. Chhabra S, Devi S, Chopra S, Singh A. Probleme de stadializare în cancerul de col uterin .Cancer Surg.2016;01 ( 02 ): 1–5.[ Academic Google ]
63. van der Zee J, Gonzalez D, van Rhoon G și colab.Compararea radioterapiei singure cu radioterapie plus hipertermie în tumorile pelvine avansate local: Un studiu multicentric prospectiv, randomizat .Lancet.2000;355 : 1119–25.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
64. Harima Y, Nagata K, Harima K, Ostapenko V V., Tanaka Y, Sawada S. Un studiu clinic randomizat al radioterapiei versus termoradioterapie în carcinomul cervical în stadiul IIIB .Int J Hyperth .2009;25 ( 5 ): 338–43.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
65. Chen HW, Fan JJ, Luo W. Un studiu randomizat al hipertermoterapiei-radiochemoterapiei pentru cancerul uterin.Voi.24 , Revista chineză de oncologie clinică .1997. 249–251 p.[ Academic Google ]
66. Datta NR, Bose HK, Kapoor A. Termoradioterapie în tratamentul cancerului colului uterin (stadiul IIIB): studiu clinic controlat .Ind Med Gaz .1987; ( 121 ): 68–71.[ Academic Google ]
67. Sharma S, Singhal S, Sandhu AP, Ghoshal S, Gupta BD, Yadav NS.Termo-radioterapie locală în colul uterin al carcinomului: control local îmbunătățit versus incidența crescută a metastazelor la distanță .Asia Ocean J Obstet Gynaecol .1991;17 ( 1 ): 5–12.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
68. de la Peña MJ, de Vega Fernández VM, Rodríguez MR, Arranz JC, Herráiz Hidalgo L, Moreno EA.Modalități imagistice actuale în diagnosticul cancerului de col uterin .Gynecol Oncol .2008;110 (Supp): S49–54.10.1016 / j.ygyno.2008.05.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
69. Hansen HV, Loft A, Berthelsen AK, Christensen IJ, Høgdall C, Engelholm SA.Rezultate de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin după includerea PET / CT în procedurile de stadializare .Eur J Nucl Med Mol Imaging .2015;42 ( 12 ): 1833–9.10.1007 / s00259-015-3113-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
70. Magné N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magné J, și colab.Noi tendințe în evaluarea și tratamentul cancerului de col uterin: Rolul FDG PET .Tratamentul cancerului Rev.2008. 1 decembrie;34( 8 ): 671–81.10.1016 / j.ctrv.2008.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Morkel M, Ellmann A, Warwick J, Simonds H. Evaluarea rolului tomografiei cu emisie de positron fluorodeoxigloză f-18 / tomografie computerizată în scanarea pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIIB și impactul asupra deciziilor de tratament .Int J Cancer Gynecol .2018;28 ( 2 ): 379–84.10.1097 / IGC.0000000000001174 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Testa AC, Di Legge A, De Blasis I, Cristina Moruzzi M, Bonatti M, Collarino A, și colab.Tehnici imagistice pentru evaluarea cancerului de col uterin .Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol .2014;28 ( 5 ): 741–68.10.1016 / j.bpobgyn.2014.04.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Fatehi D, Van der Zee J, Van der Wal E, Van Wieringen WN, Fatehi D, Van der Zee J, și colab.Analiza datelor de temperatură pentru 22 de pacienți cu carcinom cervical avansat tratați la Rotterdam cu ajutorul radioterapiei, hipertermiei și chimioterapiei: este necesar un punct de referință .Int J Hyperth .2006;22 ( 4): 353–63.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
74. Franckena M, Lutgens LC, Koper PC, Kleynen CE, van der Steen-Banasik EM, Jobsen JJ și colab.Radioterapie și hipertermie pentru tratamentul cancerului de col uterin avansat local: Rezultate la 378 de pacienți .Int J Radiat Oncol Biol Phys .2009;73 ( 1 ): 242–50.10.1016 / j.ijrobp.2008.03.072 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. efectivul O, Francies F, Kotzen J, Smith T, Nxumalo Z, Muller X și colab.Radiosensibilitatea cromozomială a pacienților cu cancer de col uterin pozitiv / negativ la virusul imunodeficienței umane din Africa de Sud .Republica Mol Med .2016;13 ( 1 ): 130–6.10.3892 / mmr.2015.4504 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință
PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!
Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).
Pentru cei(le) ce doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica Detectia cancer alternativa (click aici)
Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste cancere de pe blog:
Cancerul cervical, peritoneal – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame, nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.
Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.
Virușii oncolitici (OV) au arătat perspective în cancerul avansat și metastatic și au fost efectuate multe studii clinice. Pentru a compara terapiile OV în mod cuprinzător și pentru a oferi un profil clasificat și o clasare a eficacității și siguranței, a fost efectuată o meta-analiză de rețea.
Metode
Au fost examinate un total de 5948 de studii și 13 studii randomizate controlate cu 1939 de pacienți, dintre care 1106 pacienți au primit terapii OV, comparând patru OV (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), talimogene pelarepvec (T-VEC) și talimogene pelarepvec (T-VEC) ) au fost incluse într-o meta-analiză Bayesiană a rețelei. Studiile eligibile au raportat cel puțin una dintre următoarele măsuri de rezultat clinic: rata de răspuns obiectiv (ORR) și evenimente adverse de grad ≥ 3.
Rezultate
Comparativ cu numai tratamentele sistemice, talimogene laherparepvec (T-VEC) (OR 7,00, 95% CI 1,90–26,00) și T-VEC plus tratamentul sistemic (2,90, 0,80–11,00) au prezentat rate de răspuns obiectiv (ORR) mai bune, în timp ce Pexa- Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (0,91, 0,26–3,00) și pelareorep plus tratament sistemic (1,10, 0,61–2,00) s-au dovedit a fi comparabile. Clasificarea evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a tratamentelor de la cel mai rău la cel mai bun a fost după cum urmează: T-VEC (probabilitate de clasare 24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratamente sistemice (18%), Pexa-Vec 1 * 108 pfu (12%) și NTX- 010 (20%).
Concluzii
În comparație cu alte terapii cu virus oncolitic pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par să ofere cea mai bună terapie ORR în ceea ce privește monoterapie și, respectiv, combinație, dar trebuie administrate cu precauție la gradul ≥ 3 advers. evenimente. În schimb, combinarea OV cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că nu îmbunătățește eficacitatea în comparație cu chimioterapia sau agenții țintă în monoterapie. Combinarea terapiilor OV cu inhibitori ai punctelor de control imun, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a oferi ORR mai bune fără a provoca evenimente adverse severe. Acest studiu va ghida alegerea tratamentului și va optimiza proiectele viitoare de studii pentru investigațiile cancerului avansat sau metastatic.
Informatie suplimentara
Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1186/s12985-021-01630-z.
Cuvinte cheie: Virus oncolitic, Cancer avansat sau metastatic, Meta-analiză de rețea
Virusul oncolitic (OV), o nouă abordare terapeutică a tratamentului cancerului, este capabil să se replice preferenţial în celulele tumorale şi să inducă moartea celulelor imunogene [ 1 ]. Inițial, oncoliza tumorală directă (apoptoză, necroză și autofagie) a fost considerată mecanismul dominant [ 1] .]. Cu toate acestea, inducerea imunității sistemice antitumorale, promovată de liza directă și eliberarea de antigene asociate tumorii, a părut a fi un element critic care a mediat răspunsul imun. Eliberarea de citokine locale (de exemplu, factor de necroză tumorală-α, interferon-γ și interleukină-12) și modele moleculare suplimentare asociate pericolelor celulare (DAMP-uri; de exemplu, proteine de șoc termic, proteină de grup cu mobilitate ridicată 1, ATP). , și acidul uric) au jucat un rol în îmbunătățirea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive împotriva celulelor tumorale, ceea ce a explicat, de asemenea, regresia tumorilor la distanță care nu au fost injectate sau expuse la OV într-un studiu anterior [2 ] .
Tratamentele actuale cuprinzătoare pentru cancer includ chirurgie, radioterapie, chimioterapie, terapie țintită, imunoterapie și așa mai departe. Cu toate acestea, monoterapiile convenționale au făcut față provocării rezistenței și întreruperii medicamentului din cauza toxicității. Cu diverse abordări, terapiile combinate s-au demonstrat că îmbunătățesc eficacitatea și managementul cancerului [ 3 ]. În general, un OV eligibil selectat pentru o potențială terapie a fost fie natural, fie modificat artificial. Până în prezent, trei OV în total au fost aprobate pentru pacienții cu cancer avansat: Rigvir, un virus ARN pentru tratamentul melanomului [ 4 ]; H101, un adenovirus pentru tratamentul carcinomului nazofaringian [ 5]; și talimogene laherparepvec (T-VEC), un virus herpes simplex pentru tratamentul melanomului recurent nerezecabil [ 6 ]. Speciile de OV înrolate în studiile clinice în curs sau finalizate includ adenovirusul, virusul coxsackie, virusul herpes simplex, virusul Maraba, reovirusul, virusul rujeolic, virusul stomatitei veziculoase, virusul bolii Newcastle și virusul Seneca Valley [7 ] . O varietate de afecțiuni maligne în diferite sisteme au fost vizate în studiile clinice OV, inclusiv melanomul, cancerele gastrointestinale, cancerele pulmonare, cancerele capului și gâtului, cancerele genito-urinar, cancerele de sân și ginecologice și sarcoame [7 ] .
Terapia combinată de OV și alte tratamente antitumorale este recunoscută ca o nouă încercare în era imunoterapiei. Deși mai multe meta-analize au demonstrat eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice, o meta-analiză cuprinzătoare a rețelei care descrie clasarea individuală și combinația optimă a OV-urilor disponibile este absentă. Prin urmare, am efectuat această meta-analiză de rețea a terapiei OV pentru a oferi clinicienilor informații despre opțiunile optime pentru pacienții lor.
Ghidurile PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) au fost urmate în meta-analiză de rețea (Fișier suplimentar 1 : tabel S1) [ 8 ]. Modelul bayesian pentru meta-analiză a rețelei a fost aplicat în acest studiu. Comisiile de revizuire instituționale ale Academiei Chineze de Științe Medicale și Colegiul Medical al Uniunii Peking au aprobat studiul.
Căutarea bazelor de date și screening-ul studiului
Au fost căutate articole în toate limbile publicate până la 20 februarie 2021, inclusiv cele din Embase, PubMed, registrul CENTRAL al Bibliotecii Cochrane și ClinicalTrials.gov. Protocolul major de căutare a constat din termenii „virus oncolitic”, „terapie oncolitică” și „cancer” (fișier suplimentar 1 : tabel S2).
Criterii de selecție a studiilor
Criteriile de includere pentru selecția studiilor au fost următoarele:
Studii controlate randomizate de fază II/III cu rezultate eligibile publicate sau nepublicate
Studii care au înrolat pacienți care au fost diagnosticați citologic sau histologic cu cancer
Studii cu un braț de intervenție, inclusiv un virus oncolitic
Studii care raportează cel puțin unul dintre următoarele rezultate clinice sau evenimente adverse:
Rata de răspuns obiectiv (ORR), definită ca raportul dintre suma pacienților cu răspuns parțial și suma pacienților cu răspuns complet la tratament
Toate evenimentele adverse au fost menționate în Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versiunea 5.0 [ 9 ].
Au fost excluse studiile care au raportat rezultate din analiza subgrupurilor cu grupuri de pacienți stratificate și potențiale părtinire.
În cazurile în care studiile au conținut forme de date timpurii și actualizate, cele mai recente rezultate au fost utilizate și extrase din studiu pentru care au fost disponibile actualizări de date, indiferent de starea lor pe site-ul ClinicalTrials.gov. Literatura precum studiile de cohortă, rapoartele de caz și scrisorile au fost toate excluse, în timp ce rezumatele conferinței au fost incluse și verificate. Ecranele inițiale s-au concentrat pe titluri și rezumate, iar textul integral al articolelor a fost evaluat secundar pentru includerea finală.
Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire
Au fost extrase caracteristicile generale, inclusiv ID-ul studiului, dimensiunea eșantionului, vârsta pacientului, sexul pacientului, brațul de intervenție, brațul de control și speciile de virus. Datele pentru fiecare rezultat au fost extrase din populația cu intenție de tratare. Evenimentele adverse raportate de orice grad au fost incluse, cu excepția celor menționate numai în evenimentele severe, pentru a evita potențialele părtiniri de raportare selectivă.
Riscul de părtinire al fiecărui studiu a fost evaluat cu Instrumentul Cochrane de risc de părtinire și împărțit în risc de părtinire ridicat, neclar sau scăzut. Au fost punctate următoarele categorii: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri (Fișier suplimentar 1: figura S1 ) .
Sinteza datelor și analiza statistică
Odds ratios (OR) au fost utilizate pentru a descrie rezultatele ratei, inclusiv ORR și date despre evenimente adverse, cu intervale de încredere de 95% (IC 95%). Mai multe tratamente au fost stratificate ca tratamente sistemice pentru a obține o dimensiune adecvată a eșantionului, inclusiv chimioterapie (paclitaxel, carboplatin, pemetrexed, FOLFOX6, irinotecan și docetaxel), imunoterapia (ipilimumab și factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF)) și agenți vizați (sorafenib și bevacizumab).
Meta-analizele de rețea ale ORR și evenimentelor adverse au fost efectuate în modelul Bayesian de consistență a efectelor aleatoare, în care toate comparațiile indirecte au fost luate în considerare pentru a ajunge la o estimare unică, integrată, a efectului tuturor tratamentelor incluse pe baza tuturor studiilor. Am estimat probabilitatea de clasare a diferitelor tratamente pentru ORR și evenimente adverse utilizând analiza suprafeței sub curba de clasare cumulativă (SUCRA) [ 10 ]. În cele din urmă, eterogenitatea dintre studii a fost evaluată prin compararea diferenței medii și a valorilor I 2 dacă au existat mai multe studii. Varianța modelului de consistență și inconsecvență a fost estimată prin comparație.
În R 4.0.2 cu pachetele „GeMtc” și „rjags”, au fost generate diagrame de rețea ale ORR și evenimente adverse pentru a ilustra dimensiunea eșantionului și numărul de studii ( https://www.r-project.org/ ) [ 11 . ]. Mai mult, au fost efectuate analize de eterogenitate în R. Pentru a determina efectele de eterogenitate, numărul de adaptări a fost setat la 5000, în timp ce parametrul de iterație a eșantionului a fost ajustat la 10.000. Meta-analizele de rețea ale ORR-urilor și evenimentelor adverse, precum și analiza probabilității de clasare, au fost efectuate în software-ul ADDIS (versiunea 1.16.6) [ 12 ].
Pentru a evalua fiabilitatea rezultatelor studiului, am planificat două analize de sensibilitate. Prima analiză pentru ORR a exclus Bradbury și colab. studiu ( NCT01708993 ) [ 18 ] deoarece patru brațe au fost stratificate în două brațe și datele detaliate nu au fost aplicabile. A doua analiză pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3 a exclus Noonan et al. studiu ( NCT01280058 ) [ 14 ] datorită ratei de 100% a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Un risc relativ ridicat de părtinire în raportarea selectivă a rezultatelor a fost observat în aceste două studii.
Revizuirea sistematică și caracteristicile studiilor înscrise
Au fost verificate titlurile și rezumatele unui total de 5948 de înregistrări identificate din bazele de date (Fig. 1). În consecință, 13 studii controlate randomizate și nouă tratamente, inclusiv patru virusuri oncolitice (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), T-VEC și pelareorep), au fost incluse în studiu [13 – 25 ] . Cele 13 studii au fost prezentate în Fig. 2. Dintre cele 13 studii cu 1939 de pacienți în total, 13 au raportat ORR și 11 au raportat evenimente adverse de grad ≥ 3. MasaTabelul 11rezumă caracteristicile majore ale acestor studii, inclusiv populațiile de pacienți și intervențiile de grup. Rasele nu au fost menționate în majoritatea studiilor nici pe site-ul Clinicaltrials.gov, nici în articolele publicate. Riscul de părtinire pentru toate studiile a fost evaluat și rezumat în fișierul suplimentar suplimentar 1 : figura S1.
Grafice de rețea de comparații ale ORR-urilor și evenimentelor adverse de grad ≥ 3 pentru tratamente la pacienții cu cancer. Fiecare nod rotund reprezintă un singur tratament. Mărimea eșantionului de pacienți a fost prezentată între paranteze. Fiecare linie reprezintă un tip de comparație cap la cap. Lățimea liniilor este proporțională cu numărul de încercări care compară tratamentele conectate (pfu = unități formatoare de plăci)
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză de rețea a pacienților cu cancer (NG = neadministrat, pfu = unități formatoare de plăci, TCID = doză infecțioasă a culturii de țesut)
Studiu (Fază, ID)
Centre de studii (Nu)
Dimensiunea eșantionului (Nu); varsta medie
Sex (masculin/femeie,%)
Obiectivul studiului
Specii de virus
Intervenție de grup (brațul 1/brațul 2/brațul 3/brațul 4)
Figura 2prezintă 13 studii randomizate controlate care evaluează ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3 pentru nouă tratamente. Numerele fiecărui eveniment advers în raport cu incidența sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : figura S2.
În ceea ce privește ORR (Fig. 3), T-VEC plus tratamentul sistemic au avut tendința de a funcționa mai bine decât toate celelalte OV plus tratament sistemic (față de pelareorep plus tratament sistemic OR 2,60, 95% CI 0,64–11,00, Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic față de OR 0,31 , 95% IC 0,05–1,80), în timp ce monoterapia T-VEC a oferit, de asemenea, un ORR mai bun decât alte monoterapii OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu versus OR 2,90e-07, 95% CI 2,10e-19-0,13, Pexa- Vec 1 * 10 8pfu versus OR 2,80e − 07 95% CI 1,90e−19-0,17, NTX-010 versus OR 3,10e−05 95% CI 3,40e−24-2,10e+18). Cu toate acestea, în comparație cu tratamentele sistemice, doar trei tratamente au fost observate cu OR mai mari de 1 (T-VEC versus OR 7,00 95% CI 1,90–26,00, T-VEC plus tratament sistemic versus OR 2,90 95% CI 0,80–11,00, pelareorep plus sistemic tratament versus OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00). În plus, nu au fost găsite diferențe semnificative între Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu și Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (OR 0,99, 95% CI 0,15–6,70), Pexa-Vec 1 * 10 9pfu plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 0,91, 95% CI 0,26–3,00), pelareorep plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00) sau cea mai bună îngrijire de susținere (BSC)/placebo și NTX- 010 (OR 1,10, 95% CI 0,17–7,80).
Estimări comune ale meta-analizei rețelei. Odds ratios (intervale de încredere 95%) pentru ratele de răspuns obiectiv (triunghiul superior) și evenimentele adverse de grad ≥ 3 (triunghiul inferior). Datele din fiecare celulă sunt compararea tratamentului care definește rândurile versus tratamentul definitoriu de coloană. Rezultatele semnificative sunt afișate cu caractere aldine (BSC = cea mai bună îngrijire de susținere, ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)
În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3 (Fig. 3), monoterapie T-VEC (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,01–5,70) și Pexa-Vec 1 * 10 9UFP plus tratamentul sistemic (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,02–2,70) s-a demonstrat că provoacă cele mai severe evenimente adverse în comparație cu BSC/placebo dintre OV, iar acești doi agenți au fost comparabili (OR 1,00, 95% IC 0,14–7,60). Din diagramă, se poate observa că pelareorep plus tratamentul sistemic a fost în concordanță cu tratamentele sistemice (OR 1,00, 95% CI 0,40–2,50), în timp ce alte terapii OV au fost găsite cu OR mai mari de 1 față de tratamentele sistemice. În analiza individuală a siguranței, cinci categorii de evenimente adverse, inclusiv febră, oboseală, diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei, au fost înregistrate ca cele mai frecvente evenimente adverse. Rezultatele analizelor de rețea care arată cotele de cote bazate pe fiecare eveniment advers specific sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S4.
Probabilități de rang
Figura 4ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 dintre cele nouă tratamente diferite. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3. Toate probabilitățile de clasare au fost calculate pe baza OR menționate mai sus. În ceea ce privește ORR, tratamentele care furnizează cele mai bune ORR au fost T-VEC (probabilitate 56%) și T-VEC plus tratamentul sistemic (50%) ca monoterapie și, respectiv, terapie combinată. Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (42%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (31%), Pexa-Vec 1 * 10 8pfu (31%) și NTX-010 (13%) nu au reușit să demonstreze o clasare mai bună decât numai tratamentele sistemice. În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3, clasarea de la cel mai rău la cel mai bun în funcție de probabilitate a fost următoarea: T-VEC (24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa- Vec 1 * 10 9 pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratament sistemic (18%), Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu (12%) , NTX -010 (20%) și BSC/placebo (49%).
Probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța pentru pacienții cu cancer. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasificat de la cel mai bun la cel mai rău în ceea ce privește ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)
Figura 5ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile asupra evenimentelor adverse individuale. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5. În ceea ce privește febra, clasamentul în secvența de la cel mai rău la cel mai bun a fost următorul: Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (probabilitate 84%), T-VEC (40%), T-VEC plus tratament sistemic ( 31%), pelareorep plus tratament sistemic (54%), tratament sistemic (91%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (94%), BSC/placebo (92%) și Pexa-Vec 1 * 10 8pfu (93%). T-VEC plus tratamentul sistemic și T-VEC s-au dovedit a fi cei mai rău doi agenți pentru oboseală, cu probabilități de 41% și, respectiv, 33%. Tratamentele care induc cele mai severe evenimente adverse de diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei au fost T-VEC (probabilitate 25%), Pexa-Vec 1 * 108 pfu (61%) și NTX-010 (39%). .
Probabilitățile de clasare bayesiană ale tratamentelor comparabile pentru fiecare eveniment advers. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasat de la cel mai rău la cel mai bun în ceea ce privește evenimentele adverse. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de plăci)
Evaluarea eterogenității și inconsecvenței
Eterogenitatea datelor ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost estimată și este prezentată în Fișierul suplimentar 1 : figura S4, unde valorile Ι 2 mai mari de 25%, 50% sau 75% au indicat eterogenitate scăzută, moderată sau, respectiv, ridicată [ 26 ]. Loturile de pădure au ilustrat o eterogenitate moderată în ORR (2,4%) și comparația rețelei de evenimente adverse de grad ≥ 3 (50,0%) a pelareorep plus tratamentul sistemic versus tratamentul sistemic singur. Comparațiile dintre modelul de varianță de consistență și de inconsecvență sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S7. Modelul de împărțire a nodurilor nu a fost aplicabil în această meta-analiză a rețelei.
Analiza de sensibilitate
Cu un total de 1787 de pacienți, 12 studii au fost incluse în prima analiză de sensibilitate pentru ORR (Fișier suplimentar 1 : figura S3 și Fișier suplimentar 1 : tabel S6). Bradbury et al. studiul ( NCT01708993 ) [ 18 ] a fost exclus din cauza riscului potențial ridicat de părtinire de raportare selectivă, în care cele patru brațe de intervenție au fost stratificate în două brațe fără date detaliate eligibile. Ca urmare, nu s-au observat abateri relevante în comparație cu meta-analiză de rețea inițială.
În a doua analiză de sensibilitate pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, au fost incluse un total de 1866 de pacienți și 12 studii. Noonan și colab. studiul ( NCT01280058 ) [ 14 ] a fost exclus din cauza ratelor de 100% ale evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Având în vedere și evaluare, ar putea exista o prejudecată ridicată de detectare și raportare. Cu toate acestea, Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu a avut o probabilitate de 27% să fie clasat cel mai rău pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, în loc să se situeze pe locul șapte din analiza inițială.
În meta-analiza de rețea a terapiilor cu virus oncolitic, au fost evaluate 13 studii pentru pacienți cu cancer avansat sau metastatic. Rezultatele generale sugerează următoarele:
Dintre monoterapiile OV, T-VEC a fost cel mai probabil să ofere cea mai bună ORR pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, dar a fost corelat cu cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3. Dozarea T-VEC singură a arătat o ORR mai bună decât T-VEC plus tratamentul sistemic.
Combinarea OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep) cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că are o ORR care a fost în concordanță cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie.
Combinarea OV (T-VEC) cu un inhibitor al punctului de control imun (ICI) pare să ofere un ORR mai bun decât combinația dintre OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep) și chimioterapie/agenți țintă.
Comparativ cu tratamentul sistemic singur, combinația dintre un OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep) și tratamentul sistemic nu a crescut semnificativ rata evenimentelor adverse de grad ≥ 3.
Un fapt inspirator este că o serie de studii au demonstrat eficacitatea combinării unui OV și a unui ICI. După cum sa raportat într-un studiu anterior [ 27 ], viroterapia oncolitică părea să îmbunătățească răspunsul imun la agenții anti-moarte programată 1 (PD-1) prin modificarea micromediului tumoral. În mai multe linii celulare în cancere, a crescut CD8 +S-au dovedit celulele T, expresia crescută a genei interferon-γ și expresia proteinei anti-ligand moarte programată 1 (PD-L1). În acest studiu clinic de fază Ib, a fost observată o ORR de 62% pentru combinația de T-VEC și pembrolizumab în melanomul metastatic. În plus, un studiu preclinic a demonstrat că terapia combinată cu terapia intratumorală localizată a virusului bolii Newcastle și blocarea sistemică a proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) citotoxică a provocat infiltrate limfocitare, observate în special în CD4 + și CD8 + specifice tumorii . Celulele T și efectele antitumorale în tumorile îndepărtate chiar și fără răspândire virală la distanță [ 28]. Aceste studii au sugerat că terapia OV ar putea crește susceptibilitatea tumorii la terapia sistemică cu anticorpi imunomodulatori, care ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile unor astfel de terapii combinate.
T-VEC, un virus oncolitic atenuat derivat din HSV (virus herpes simplex)-1, a fost modificat pentru deleția ICP34.5, produsul genei HSV-1 care mediază neurovirulența și infecția latentă; astfel, T-VEC nu a fost capabil să crească în interiorul neuronilor sau să provoace infecție latentă [ 29 , 30 ]. Mai mult, copii ale genei umane GM-CSF au fost introduse artificial în virus, înlocuind ICP34.5 și oferind niveluri ridicate de expresie. Eliberarea de GM-CSF poate induce recrutarea celulelor dendritice și apoi poate spori răspunsul imun la antigenele tumorale [ 31] .]. S-a indicat că combinația dintre OV și GM-CSF a fost deosebit de eficientă, deoarece moartea celulelor litice s-a corelat cu replicarea virală, eliberând secvenţial antigeni tumorali pentru a induce un răspuns imun sporit de GM-CSF. Într-un studiu clinic de fază II [ 19 ], analiza individuală a tipului de leziune a arătat că răspunsurile au avut loc atât în sarcina tumorală injectată, cât și la distanță și o rată mai mare de reducere completă a sarcinii tumorale (T-VEC + ipilimumab, 23%; ipilimumab, 0%) a fost observat. O posibilă explicație pentru rezultate ar putea fi legată de răspunsul imun asociat celulelor T. Prezentarea îmbunătățită a antigenului și amorsarea celulelor T sunt caracteristici ale modificării T-VEC, în timp ce blocarea CTLA-4 cu ipilimumab promovează expansiunea celulelor T [ 32] .]. Prin urmare, combinarea acestor terapii poate duce la creșterea răspunsurilor imune antitumorale și, prin urmare, poate oferi o activitate antitumorală mai mare decât oricare dintre monoterapia. Pe de altă parte, T-VEC a arătat cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3 în comparație cu BSC/placebo. Deși rezultatele studiului OPTiM au demonstrat că atât T-VEC, cât și GM-CSF au fost bine tolerate, fără niciun eveniment de deces legat de tratament [ 32 ], studiile anterioare au descris simptomele asemănătoare gripei, cum ar fi pirexia, frisoanele și oboseala ca fiind cele mai importante. evenimente adverse frecvente cu tratamentul T-VEC [ 33 , 34 ].
O descoperire neprevăzută în meta-analiza rețelei noastre a fost că combinarea Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep cu chimioterapie sau agenți țintă nu a îmbunătățit ORR în comparație cu tratamentele sistemice singure, dar a fost observată o creștere a ORR la combinarea T-VEC. cu ICI în comparație cu ICI numai, ceea ce a indicat că OV-urile ar putea fi mai eficiente atunci când sunt aplicate cu ICI, mai degrabă decât chimioterapia sau agenții țintă. Pexa-Vec, un virus vaccinia modificat genetic, este capabil să inactiveze gena virală care codifică timidin kinaza și care exprimă GM-CSF și β-galactozidaza umană. Până în prezent, nu există rezultate eligibile ale studiilor privind Pexa-Vec plus ICI pentru cancer. Cu toate acestea, rezultatele studiului TRAVERSE [ 13], un studiu randomizat de fază IIb de Pexa-Vec plus BSC versus îngrijirea BSC singur la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat refractar la sorafenib, a sugerat că Pexa-Vec nu a îmbunătățit OS sau ORR ca terapie de linia a doua după eșecul sorafenib. Mai mult, studiul PHOCUS [ 24 ] a arătat ORR de 19,2% și 20,9% în Pexa-Vec plus sorafenib și, respectiv, numai sorafenib, în care ORR pentru Pexa-Vec plus sorafenib a fost chiar ușor mai scăzut.
Puncte forte și limitări
În comparație cu meta-analizele raportate ale terapiilor OV, această meta-analiză de rețea a avut mai multe puncte forte [ 35 – 37]. Până în prezent, nu a existat nicio meta-analiză în rețea care să descrie în mod cuprinzător eficacitatea și siguranța terapiilor opționale OV; astfel, studiul nostru a stabilit comparații între toate monoterapiile OV și terapiile combinate eligibile. Deoarece această meta-analiză a inclus și analizat cele mai recente versiuni ale rezultatelor și date nepublicate anterior, potențialele greșeli cauzate de diferite combinații de tratamente au fost prevenite. Meta-analizele anterioare au avut tendința de a raporta ORR, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală și evenimentele adverse prin înscrierea unei serii de comparații pe perechi, astfel încât aceste studii nu au reușit să facă comparații categorice între agenți fără studii clinice eligibile. În acest studiu, am evitat revizuirea rezultatelor de supraviețuire, deoarece au fost incluse cancerele diferitelor sisteme, dar analiza ORR-urilor a fost fezabilă. În plus, pentru a lărgi scara grupului, aceste studii menționate au stratificat pacienții care au primit o serie de terapii OV într-un singur grup, prezentând diferențe în comparație cu pacienții care au primit tratament tradițional, dar fără a oferi o analiză detaliată a terapiilor individuale OV. Am reușit să construim o rețea cuprinzătoare care să dezvăluie diferența de eficacitate și siguranță în combinarea OV cu chimioterapie, agenți țintiți sau ICI, care a fost, de asemenea, cel mai important punct de care sunt îngrijorați clinicienii.
Ar trebui precizate mai multe limitări ale studiului nostru. În primul rând, mai mulți agenți din studiul nostru au fost stratificați pentru a atinge dimensiunea maximă a rețelei și a eșantionului; astfel, eterogenitatea și părtinirea pot exista printre studii. În al doilea rând, a fost observată o eterogenitate moderată în analiza ORR, care ar putea fi legată de diferența dintre numărul de pacienți înscriși în studii. În al treilea rând, acuratețea meta-analizei rețelei constă în calitatea raportării studiilor înscrise. Dintre cele 13 studii, 11 au fost identificate ca fiind faza II, iar doar două dintre ele au ajuns în faza III. Comparații între mai multe OV-uri (NTX-010, T-VEC și Pexa-Vec 1 * 10 8pfu) s-au bazat pe comparații singure pe perechi, care au limitat în principal dimensiunea eșantionului. Prin urmare, aceste rezultate s-ar putea schimba atunci când sunt finalizate studii suplimentare. În cele din urmă, deși analiza ORR-urilor este afectată mai puțin decât analiza rezultatelor de supraviețuire din cauza includerii cancerelor în diferite sisteme, ar putea exista o eterogenitate inevitabilă.
În rezumat, diferite terapii OV au arătat eficiențe antitumorale și evenimente adverse diferite pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic. Pe baza acestei meta-analize de rețea, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par a fi cea mai bună monoterapie și, respectiv, terapia combinată în ceea ce privește ORR-urile, dar ar trebui administrate cu prudență, acordând atenție posibilității de grad ≥ 3. evenimente adverse. Pe de altă parte, s-a demonstrat că combinarea unui OV cu chimioterapie sau agenți țintă are o eficacitate comparabilă cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie. În general, combinarea terapiilor OV cu ICI, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a îmbunătăți eficacitatea, dar trebuie luată în considerare problema siguranței. Aceste constatări ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile OV.
Mulțumim lui Jingyi Hou pentru că a sprijinit ajutorul lingvistic. Nu există alte relații sau activități care ar putea părea să fi influențat munca depusă.
JS a propus conceptul și planul inițial al întregului studiu. RX, XB, HS și BS au analizat datele și au contribuit la metodologie. RX și BS au scris prima versiune a manuscrisului. AZ, HS și JS au supravegheat și revizuit articolul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Toate datele generate sau analizate și studiile analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în articolul publicat. Mai multe detalii vor fi furnizate la cererea de corespondență.
Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie [corecția publicată apare în Nat Rev Drug Discov. 2016 Aug 30;15(9):660]. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(9):642–662. 10.1038/nrd46632.
Mastrangelo MJ, Maguire HC, Jr, Eisenlohr LC, et al. Virusul care codifică GM-CSF recombinat intratumoral ca terapie genică la pacienții cu melanom cutanat. Gena cancerului Ther. 1999; 6 (5):409–422. doi: 10.1038/sj.cgt.7700066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Colli LM, Machiela MJ, Zhang H, et al. Peisajul imunoterapiei combinate și terapiei direcționate pentru îmbunătățirea managementului cancerului. Cancer Res. 2017; 77 (13):3666–3671. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol. 2018; 837 :117–126. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Liang M, Oncorine LM. Oncorine, primul medicament cu virus oncolitic din lume și actualizarea sa în China. Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2018; 18 :171–176. doi: 10.2174/1568009618666171129221503. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Macedo N, Miller DM, Haq R, Kaufman HL. Peisajul clinic al cercetării virusului oncolitic în 2020. J Immunother Cancer. 2020; 8 (2):e001486. doi: 10.1136/jitc-2020-001486. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; Grupul PRISMA. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. 10.1371/journal.pmed.1000097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]9.
Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 5.0. Publicat: 27 noiembrie 2017. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA, National Institutes of Health, National Cancer Institute.10.
Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Metode grafice și rezumate numerice pentru prezentarea rezultatelor din meta-analiză cu mai multe tratamente: o prezentare generală și un tutorial. J Clin Epidemiol. 2011; 64 (2):163–171. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Neupane B, Richer D, Bonner AJ, Kibret T, Beyene J. Meta-analiză de rețea folosind R: o revizuire a pachetelor automate disponibile în prezent [corecția publicată apare în PLoS One. 2015;10(4):e0123364]. Plus unu. 2014;9(12):e115065. 10.1371/journal.pone.0115065 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12.
Van Valkenhoef G, Tervonen T, Zwinkels T, et al. ADDIS: un sistem de sprijinire a deciziei pentru medicina bazată pe dovezi. Sistem de suport pentru decizii 2013; 55 (2):459–475. doi: 10.1016/j.dss.2012.10.005. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimunologie. 2019; 8 (8): 1615817. doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Noonan AM, Farren MR, Geyer SM și colab. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol Ther. 2016; 24 (6):1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Cohn DE, Sill MW, Walker JL, et al. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol Oncol. 2017; 146 (3):477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med. 2013; 19 (3):329–336. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Bernstein V, Ellard SL, Dent SF și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Tratament pentru cancerul de sân. 2018; 167 (2):485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G, et al. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol. 2018; 36 (17):1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Eigl BJ, Chi K, Tu D, et al. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 (8):8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/bevacizumab cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: IND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin Cancer colorectal. 2018; 17 (3):231–239.e7. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 (25):2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, et al. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: North Central Cancer Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J Thorac Oncol. 2020; 15 (1):110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [corecția publicată apare în Cell. 2018 Aug 9;174(4):1031–1032]. Celulă. 2017;170(6):1109–1119.e10. 10.1016/j.cell.2017.08.02728.
Zamarin D, Holmgaard RB, Subudhi SK, et al. Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapia cu blocarea punctelor de control imun. Sci Transl Med. 2014; 6 (226):226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Cuddington BP, Mossman KL. Permisivitatea celulelor canceroase umane la herpesvirusul bovin oncolitic 1 este mediată parțial de activitatea KRAS. J Virol. 2014; 88 (12):6885–6895. doi: 10.1128/JVI.00849-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Davis KL, Korom M, Morrison LA. Virusul herpes simplex 2 ICP34.5 conferă neurovirulență prin reglarea răspunsului la interferon de tip I. Virologie. 2014; 468–470 :330–339. doi: 10.1016/j.virol.2014.08.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Liu BL, Robinson M, Han ZQ, et al. ICP34.5 a șters virusul herpes simplex cu proprietăți oncolitice îmbunătățite, de stimulare a imunității și antitumorale. Gene Ther. 2003; 10 (4):292–303. doi: 10.1038/sj.gt.3301885. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Subudhi SK, Aparicio A, Gao J, et al. Expansiunea clonală a celulelor T CD8 în circulația sistemică precede dezvoltarea toxicității induse de ipilimumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113 (42):11919–11924. doi: 10.1073/pnas.1611421113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, et al. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin Cancer Res. 2006; 12 (22):6737–6747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J Clin Oncol. 2009; 27 (34):5763–5771. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Li Z, Jiang Z, Zhang Y, Huang X, Liu Q. Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Raci (Basel) 2020; 12 (6): 1416. doi: 10.3390/cancers12061416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Li Y, Shen Y, Tang T, et al. Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză. Int J Clin Oncol. 2020; 25 (11): 1901–1913. doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Zou P, Tang R, Luo M. Viroterapia oncolitică, singură sau în combinație cu inhibitori ai punctelor de control imune, pentru melanom avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int Imunofarmacol. 2020; 78 :106050. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106050. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Virology Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea
În ultimii ani, virusurile oncolitice (OV) au atras atenția ca terapie nouă asupra diferitelor tipuri de cancer, atât în studiile clinice, cât și preclinice de cancer din întreaga lume. În consecință, cercetătorii au lucrat activ la îmbunătățirea terapiei cancerului încă de la începutul secolului al XX-lea. Acest studiu prezintă o revizuire sistematică a literaturii despre OV, discută grupurile de cercetare subiacente și prezintă direcțiile viitoare ale cercetării OV.
Metode
Un total de 1626 de articole publicate legate de OV ca terapie a cancerului au fost obținute din baza de date Web of Science (WoS) publicată între ianuarie 2000 și martie 2020. Diverse aspecte ale cercetării OV, inclusiv țări/teritorii, instituții, reviste, autori, citări , domeniile de cercetare și analiza de conținut pentru a găsi subiecte în tendințe și emergente, au fost analizate folosind pachetul bibliometrix din R-software.
Rezultate
În ceea ce privește numărul de publicații, cercetătorii din SUA au fost cei mai productivi (n = 611), urmați de cercetătorii chinezi (n = 197) și canadieni (n = 153). Revista Molecular Therapy s-a clasat pe primul loc atât în ceea ce privește numărul de publicații (n = 133), cât și în ceea ce privește citările locale (n = 1384). Cea mai proeminentă instituție a fost Clinica Mayo din SUA (n = 117), urmată de Universitatea Ottawa din Canada (n = 72) și Universitatea din Helsinki din Finlanda (n = 63). Autorul cu cel mai mare impact a fost Bell JC cu cel mai mare număr de articole (n = 67) și totalul de citări locale (n = 885). Cel mai impactant articol a fost publicat în revista Cell . În plus, cele mai recente cercetări OV se bazează în principal pe patru grupuri de cercetare.
Concluzie
Domeniul cercetării OV a crescut într-un ritm rapid din 2000 până în 2020. Pe baza sintezei studiilor revizuite, adenovirusul, virusul herpes simplex, reovirusul și virusul bolii Newcastle au demonstrat o activitate puternică împotriva cancerului. Țările dezvoltate precum SUA, Canada, Marea Britanie și Finlanda au fost cele mai productive, prin urmare, au contribuit cel mai mult la acest domeniu. Colaborarea ulterioară va ajuta la îmbunătățirea traducerii cercetării clinice a acestei terapii și va aduce beneficii pacienților cu cancer din întreaga lume.
fundal
Cancerul este o boală îngrozitoare și una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate la nivel mondial. Conform celei mai recente evaluări privind povara globală a cancerului de către Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (IARC) în septembrie 2018, numărul pacienților cu cancer a crescut cu 18,1 milioane de cazuri noi și 9,6 milioane de decese [ 1 ] . Unii dintre factorii din spatele poverii în creștere a cancerului pot fi creșterea și îmbătrânirea populației, motive predominante legate de dezvoltarea socio-economică și îmbunătățirea procedurilor de diagnosticare medicală. Potrivit unui studiu recent, între continente, Asia a reprezentat aproape cincizeci la sută din cazurile noi și mai mult de jumătate din decesele cauzate de cancer [ 2] .]. Există mai multe proceduri terapeutice pentru tratamentul cancerului, inclusiv chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, chirurgie, transplant de celule stem, terapia hormonală și medicina de precizie. Protocolul de terapie depinde de localizarea și stadializarea cancerului, profilul pacientului și disponibilitate, printre alți factori [ 3 , 4 ]. Majoritatea modulelor de tratament al cancerului au efecte adverse care conduc la o calitate nesatisfăcătoare a vieții și la moarte. Astfel, cercetarea pentru noi opțiuni de tratament, limitarea efectelor adverse, îmbunătățirea calității vieții în timpul și după tratament și creșterea eficacității, este în desfășurare de câțiva ani [5 ] . Viroterapia oncolitică este una dintre evoluțiile recente în tratamentul cancerului.
Virușii oncolitici (OV) sunt o modalitate nouă de tratament care utilizează viruși naturali sau modificați genetic (GM), care, la infecție, se reproduc selectiv și ucid celulele neoplazice fără efecte severe asupra celulelor normale. În general, OV-urile se împart în două categorii. Prima categorie include viruși care se reproduc în mod normal mai degrabă în țesutul canceros și nu sunt patogeni la om, cum ar fi parvovirusurile autonome, virusul Seneca Valley (SVV), virusul mixomului, Reovirusul (orfan enteric respirator) și virusul bolii Newcastle (NDV). . Celălalt tip include viruși care sunt modificați genetic și/sau manipulați genetic, cum ar fi virusul vacciniei, poliovirusul, adenovirusul, virusul rujeolei, virusul stomatitei veziculoase (VSV), virusul herpes simplex (HSV) și virusul Zika [ 6-9 ] .
Există mai multe studii despre OV și aplicațiile acestora. În studiul de față, folosim metoda analizei bibliometrice pentru a examina creșterea studiilor privind OV. Extragem date bibliografice din baza de date Web of Science (WoS) din 2000 până în martie 2020. Acest studiu cartografiază domeniul general de cercetare privind aplicarea OV ca terapie pentru cancer și extrage direcții viitoare de cercetare pentru a ghida dezvoltarea ulterioară în domeniu.
Revizuirea studiilor bibliometrice
Analiza bibliometrică se referă la studiul informațiilor bibliografice despre articolele publicate. Deoarece analiza bibliometrică se bazează pe metode statistice, ea a apărut ca un instrument util pentru evaluarea publicațiilor științifice din punct de vedere al calității și credibilității. Unul dintre cele mai comune instrumente bibliometrice este numărul de citări, care indică de câte ori un articol a fost citat de alte articole. Această metodă își propune să identifice cei mai de impact autori, instituții, țări și reviste într-un domeniu definit.
Studiile care folosesc instrumente de analiză bibliometrică sunt frecvente în domeniul studiilor medicale. De exemplu, Zou et al. [ 10 ] a efectuat primul studiu al OV folosind date din ianuarie 2000 până în decembrie 2018; întrucât, acest studiu va extinde acoperirea cu încă doi ani (date până în martie 2020). Studiul anterior a enumerat reviste de impact, autor, țară și instituții. Pe lângă acestea, acest studiu contribuie prin cartografierea structurii intelectuale a domeniului prin analiza dinamică de co-citare. Spre deosebire de studiul de față, studiile anterioare s-au concentrat doar pe tipul de boli canceroase [ 11 ], prevenirea cancerului [ 12 ], metode epidemiologice de bază [ 13 ] și unele studii ecologice [ 14 , 15]] concentrându-se numai pe o anumită țară [ 14 , 15 ], comunitate sau cartier. Acest studiu îi va ajuta pe oncologi să-și aprofundeze înțelegerea cu privire la aplicarea continuă a virusurilor oncolitice la pacienții cu cancer din întreaga lume.
În martie 2020, a fost efectuată căutarea în literatură pentru articole relevante din baza de date WoS cu operatorul boolean („Virus oncolitic*” SAU „Viroterapie oncolitică*”) ȘI „Cancer”). Căutarea a dus la 2529 de articole, care au fost rafinate în continuare la 1653 articole după excluderea studiilor de revizuire (675), a lucrărilor (28), a rezumatelor întâlnirilor (80), a materialelor editoriale (66), a capitolelor de carte (17), a corecțiilor (4), știri (4) și scrisori (2). Limitându-se doar la limba engleză, articolele s-au redus la 1646 prin excluderea germană (3), chineză (2) și franceză (2). Am revizuit manual titlurile și rezumatele a 1646 de articole pentru relevanța pentru subiectul nostru de interes și am exclus 20 de articole. Astfel, eșantionul final pentru analiza bibliometrică a inclus 1626 de articole publicate în 346 de reviste academice scrise de 7093 de autori în perioada 2000–2020. Figura 1prezintă procesul de filtrare în patru etape. Odată ce eșantionul a fost determinat, am continuat cu analiza citării și co-citării folosind pachetul Bibliometrix [ 16 ] din R-software. Doar 32 de articole au fost scrise de autori unici și, în medie, fiecare articol are 8,17 co-autori. În acest studiu, analizăm datele publicate anterior și, prin urmare, nu a avut nevoie de aprobare etică.
Metoda analizei bibliometrice este utilă în recunoașterea tendințelor de publicare și citare într-un domeniu de studiu. După cum se arată în Fig. 2a, am observat că numărul publicațiilor a crescut treptat în ultimii 20 de ani. Câteva perioade au avut o creștere constantă, cum ar fi 2002–2006, 2007–2012 și 2014–2017. Pe lângă o uşoară reducere în 2007, 2017 şi 2018, comparativ cu anul 2000, numărul publicaţiilor a crescut de peste 18 ori în 2019. În această perioadă au fost două medicamente, Talimogene laherparepvec (T-Vec) şi Oncorine (H101). aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) și China FDA [ 17 ] și unele OV au intrat în studiile clinice de fază III. Între timp, Fig. 2b raportează Total Local Citations (TLC) și Total Global Citations (TGC). TLC-urile indică citările primite de eșantionul de 1626 de studii, iar TGC indică citările din toate înregistrările indexate de WoS. Tendințele atât în TLC, cât și în TGC sunt identice și arată o citare general mai mică în ultimii ani. Acest lucru este logic, deoarece este nevoie de timp pentru ca un articol să aibă un impact și să primească citări după publicare.
Tendințe de publicare (excluzând anul 2020). (a) Numărul de studii despre OV în 2000 și 2019, unde N reprezintă numărul de publicații și ( b) Citate pe an în cursul anilor 2000 și 2019, unde TLC și TGC reprezintă Total Local Citations și, respectiv, Total Global Citations
Reviste de top
Cele mai bune reviste academice, bazate atât pe numărul de publicații, cât și pe TLC, sunt raportate în tabelTabelul 1.1. Cele mai bune 20 de reviste academice care au publicat mai mult de 15 articole pe tema OV includ revista Molecular Therapy (N = 133), Cancer Gene Therapy (N = 97) și Journal of Virology (N = 75). Top 20 de reviste cu cea mai mare contribuție la cercetarea OV au publicat 50,86% din eșantionul de 1626 de studii. Terapia moleculară a obținut cel mai mare număr de TLC (1384), urmată de Cancer Research (680) și Nature Medicine (418). TGC-urile sunt vizibile, deoarece indică potențialul publicațiilor dincolo de domeniul de cercetare al OV.
tabelul 1
Top 20 de reviste în cercetarea OV
Rangul a
Jurnal
N
TLC
TGC
Rangul b
Jurnal
N
TLC
TGC
1
Terapia Moleculară
133
1384
5947
1
Terapia Moleculară
133
1384
5947
2
Terapia genică a cancerului
97
383
2091
2
Cercetarea cancerului
60
680
3287
3
Jurnalul de Virologie
75
268
1293
3
Medicina Naturii
10
418
1967
4
Cercetarea cancerului
60
680
3287
4
Cercetarea clinică a cancerului
52
403
1806
5
Terapia genică
58
375
1788
5
Terapia genică a cancerului
97
383
2091
6
Terapie Moleculară-Oncolitică
56
15
292
6
Terapia genică
58
375
1788
7
Cercetarea clinică a cancerului
52
403
1806
7
Jurnalul de Virologie
75
268
1293
8
Terapia genică umană
43
197
935
8
Actele Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii
Primele 20 de instituții care contribuie la cercetarea OV sunt prezentate în tabelMasa 2,2, inclusiv numărul și procentul de publicații de la instituții, precum și TLC și TGC ale acestora. Clinica Mayo a publicat cele mai multe studii despre OV cu 117 articole și a acoperit 7,2% din întreaga literatură pe această bază, urmată de Universitatea din Ottawa (N = 72, 4,4%) și Universitatea din Helsinki (N = 63, 3,9%) . În raport cu profilul țării, institutele din Statele Unite ale Americii (SUA) dețin majoritatea primelor 20 de instituții (9/20), iar celelalte sunt repartizate între Canada (5/20), Regatul Unit (Marea Britanie) (3/20), Germania (2/20) și Finlanda (1/20).
a Clasament bazat pe numărul de publicații per universitate
Cei mai influenți autori
MasaTabelul 33prezintă primii 20 de autori în domeniul cercetării virusului oncolitic, unde douăzeci de autori au cel puțin 10 articole în domeniul OV. Bell JC are cel mai mare număr de articole (67) și totalul de citări locale (885), urmat de Hemminki A. (51 de documente și 278 TLC), Russell SJ (48 de documente și 385 TLC) și Kanerva A. (39 de documente și 25 TLC).
TLC Total citat local, TGC total citat global, TLCb total citat local la început, TLCe total citat local la sfârșit
a Clasament bazat pe totalul citărilor locale pe an (TLC/t)
Cele mai de impact articole
MasaTabelul 44prezintă primele 20 de articole citate la nivel local în cercetarea OV în perioada 2000–2020. Clasamentul se bazează pe totalul citărilor locale pe an (TLC/t). Tabelul prezintă, de asemenea, citarea globală totală pe an (TGC/t), lista revistelor care publică cele mai importante articole și referințele citate ale acestora.
Tabelul 4
20 de articole cu cel mai mare impact în cercetarea OV
TLC Total citat local, TGC total citat global, TGC/t total citat global pe an, LCR referință locală citată, referință CR citată
un clasament bazat pe TLC pe an (TLC/t)
După cum se arată în tabelTabelul 4,4, cel mai citat articol a fost publicat în revista Cell în 2017 de către Ribas et al. [ 18 ] și a ocupat fruntea listelor de TLC/t (14,5) și TGC/t (78,25). Al doilea articol a fost publicat în revista Nature Medicine de Heo et al. [ 19 ], cu 10,63 TLC/t şi 47,63 TGC/t. În cele din urmă, Stojdl și colab. [ 20 ], clasat pe locul al treilea cu 8,67 TLC/t și 30,17 TGC/t.
Dintre aceste 20 de articole de top, șase au fost publicate în revista Molecular Therapy , trei au fost publicate în Nature Medicine , două au fost publicate în Proceedings of the National Academy of Sciences și două au fost publicate în Clinical Cancer Research . Pe de altă parte, așa cum se arată în tabelTabelul 44unele reviste, inclusiv Cancer Cell , Journal of Clinical Oncology , Cancer Immunology Research , Journal of Clinical Investigation , Cell , Cancer Research și lucrările Clinicii Mayo, au publicat unul dintre articolele de top. De asemenea, patru articole au avut autori doar din SUA; un articol a avut doar o singură țară, cum ar fi Canada, Israel și Finlanda. Restul de 13 articole au avut autori din mai mult de două țări, adică au rezultat din cooperarea internațională.
Cele mai relevante țări
MasaTabelul 55raportează cele mai relevante 20 de țări din punct de vedere al numărului de publicații. SUA (611 articole), China (197) și Canada (153) sunt cele trei țări cele mai productive în cercetarea OV. Majoritatea articolelor publicate de cercetătorii din SUA sunt publicații pentru o singură țară (SCP) fără a avea co-autori din alte țări. Raportul de producție pe mai multe țări (MCP) indică faptul că autorii din Iran, Belgia, Austria și Franța au colaborare la nivel mondial.
În acest studiu, folosim metoda de co-citare dinamică pentru cartografierea structurii intelectuale a domeniului de cercetare OV. Când două sau mai multe articole sunt citate împreună de alte articole, ele sunt numite co-citate [ 37]. Este posibil ca articolele co-citate să împărtășească aceleași concepte pe care au fost citate împreună de alte studii. Prin urmare, analiza co-citării ne permite să cartografiem structura intelectuală a unui domeniu de cercetare. Co-citarea poate, de asemenea, să recunoască rețelele de cunoștințe și să demonstreze progresul lor tematic în timp, pe care îl numim co-citare dinamică. Pentru cartografierea dinamică a co-citărilor, împărțim eșantionul de 1626 de articole în trei sub-eșantioane pe baza grupării anului publicării lor într-un orizont în expansiune. De exemplu, în acest studiu, primul grup include articole publicate în perioada 2000-2005, al doilea grup în perioada 2000-2010 și grupul final în perioada 2000-2019. În continuare, aceste articole sub-eșantionate au fost analizate folosind co-citare. De obicei, analizele de co-citare pot fi de trei tipuri, în funcție de unitatea de analiză (1) co-citare de jurnal, (2) co-citarea autorului și (3) co-citarea documentului. În acest studiu, efectuăm analize de rețea de co-citare a documentelor. Această abordare ajută la identificarea creșterii și dezvoltării cunoștințelor cercetării OV în timp.
Figura 3prezintă schimbarea în timp a structurii intelectuale a domeniului de cercetare. În fig. 3a, b și c, numărul documentelor analizate a fost de 130, 469 și, respectiv, 1626. Pe figuri, fiecare nod reprezintă un articol. Mărimea nodului prezintă numărul de citări pe care le-au primit articolele. Grosimea liniei reprezintă puterea legăturilor de co-citări. Legătura și proximitatea dintre doi itemi identifică relația de co-citare. Culoarea nodului indică grupul asociat unui articol. Fiecare nod a fost specificat de numele primului autor și anul de publicare a articolului. Algoritmul de normalizare a puterii de asociere a fost utilizat în pachetul Bibliometrix pentru a identifica clusterele. Documentele care sunt citate mai des împreună au mai multe șanse să aibă un subiect de cercetare similar,
Harta dinamică de co-citare (2000–2019). ( a ) Co-citare 2000–2005, ( b ) Co-citare 2000–2010, ( c ) Co-citare 2000–2019
Structura intelectuală a OV în perioada 2000–2005
După cum se arată în Fig. 3a, grupul verde este unul dintre cele mai puternice dintre cele trei cu 28 de lucrări. În acest cluster, Bischoff et al. [ 38 ], iar Khuri et al. [ 39 ] a avut o legătură mai puternică de co-citare. Aceste articole raportează că mai mulți viruși au fost proiectați ca viruși oncolitici. Bischoff şi colab. [ 38 ] a raportat adenovirusul ca unul dintre virusurile oncolitice care este util în tratarea carcinomului cervical uman. Ei au raportat, de asemenea, că dl1520 (Onyx-015) este primul adenovirus cu replicare condiționată modificat genomului bazat pe himera adenovirusului uman de tip 2/5. Între timp, Khuri și colab. [ 39 ] a confirmat că OXYN-15, adenovirusul șters cu gena E1B-55 kDa, a arătat un efect anti-cancer în cancerul de cap și gât.
Pe de altă parte, clusterul roșu este semnificativ în ceea ce privește puterea totală a legăturii de co-citare. Acest cluster este organizat pe 15 documente. Markert şi colab. [ 40 ] au cea mai mare putere de conectare și o legătură puternică atât cu Mineta și colab. [ 41 ] și Martuza și colab. [ 42 ]. O diversitate de virusuri oncolitice sunt studiate în studiile clinice, inclusiv mutanți de ștergere a genelor, cum ar fi adenovirusul, virusul herpes simplex. HSV este unul dintre cele mai importante virusuri oncolitice și este studiat pe larg ca agenți antitumorali, atât experimental, cât și clinic. În acest context, Mineta et al. [ 41] au raportat că HSV-1 G207 este eficient în tratarea tumorii cerebrale la șoarecii BALB/c. În acest scop, G207 are deleții la loci y 34,5 (RL1) și o inserție a genei Escherichia coli lacZ. Inserția genei lacZ inactivează gena ICP6 (UL39) care codifică subunitatea mare a ribonucleotid reductazei. De asemenea, studiile clinice de primă fază realizate de Market și colab. [ 40 ] a raportat că HSV-1 G207, care aparține a doua generație de mutanți HSV-1 modificați genetic, s-a dovedit a fi eficient în terapia tumorii cerebrale.
În cele din urmă, grupul albastru este cel mai mic dintre cele trei care conțin șapte articole. Stojdl şi colab. [ 21 ] a raportat pentru prima dată că virusul stomatitei veziculoase (VSV), un virus oncolitic competent pentru replicare, este sensibil la răspunsul interferonului și este specific tumorii, datorită deficienței căilor de semnalizare a interferonului antiviral în celulele tumorale. Se recunoaște că infectează și lizează de preferință o gamă largă de celule canceroase în modelele preclinice și la pacienți. De asemenea, Coffey et al. [ 43 ] a raportat că pentru a infecta o celulă cu Reovirus uman (orfan enteric respirator) virusul trebuie să aibă o cale de semnalizare Ras activată. Mai mult, ei au demonstrat că acest virus poate avea aplicabilitate în tratamentul cancerului, cum ar fi glioblastomul.
Structura intelectuală extinsă a OV în perioada 2000–2010
În fig. 3b, examinăm rețeaua de co-citare a celui de-al doilea sub-eșantion de studii publicate între 2000 și 2010. În comparație cu Fig. 3a, cifra actuală are modificări în structurile clusterelor, deși unele rămân stabile. Clusterul albastru din Fig. 3a se descompune în două grupuri în Fig. 3b—clusterul roșu cu Stojdl și colab. [ 21 ] în centru și clusterul verde cu Coffey și colab. [ 43 ] în centru. Figura arată că structura intelectuală a virusurilor oncolitice s-a extins și s-a schimbat în timp.
Clusterul verde conține nouă documente despre Reovirus, virusul bolii Newcastle și virusul Herpes simplex. Toate aceste documente au confirmat că Reovirusul are activitate puternică împotriva cancerelor precum cancerul de colon, cancerul de sân, cancerul ovarian și glioamele maligne in vitro, in vivo și ex vivo. Hirasawa et al. [ 44 ] a dezvăluit că utilizarea eliberării sistemice a agentului Reovirus în ceea ce privește medicamentele imunosupresoare prelungește în mod eficient supraviețuirea animalelor. Pecora și colab. [ 45 ] a raportat că în prima fază a studiului PV701, o tulpină competentă de replicare a virusului bolii Newcastle poate oferi o terapie nouă și potențial importantă pentru pacienții cu tumori solide după administrarea intravenoasă.
Clusterul albastru (identic cu clusterul roșu din Fig. 3a) are zece documente și aproape toate articolele din acest grup se concentrează pe virusul herpes simplex oncolitic. Markert şi colab. [ 40 ], Mineta şi colab. [ 41 ], Martuza et al. [ 42 ], iar Rampling et al. [ 46 ] au mai multe co-citări de documente în comparație cu alte studii. Aceste studii au confirmat utilizarea virusului herpes simplex (ICP 34.5 mutant nul 1716) la pacienți.
Clusterul violet (identic cu clusterul verde din Fig. 3a) conține 15 documente și reprezintă lucrări influente despre adenovirus în perioada 2000–2010. În acest cluster, Khuri et al. [ 39 ], şi Bischoff şi colab. [ 33 ] au mai multe co-citări în comparație cu ceilalți autori. Între timp, am observat că mai mulți cercetători au lucrat la adenovirus în diferite faze de studii clinice, cum ar fi Reid și colab. [ 47 ] şi Khuri şi colab. [ 39 ] pe Faza I, iar Nemunaitis et al. [ 48 ] Faza II. Mai mult, în grupul actual, am constatat că patru articole de revizuire, Kirn [ 49 ], Kirn et al. [ 50 ], Alemany şi colab. [ 51 ] și Chiocca [ 52 ] au co-citări notabile de documente. Kirn [ 49] a analizat toate studiile clinice despre dl1520 (Onyx-015), care este primul agent modificat genetic care a testat pe oameni cu o deleție a genei E1B-55. Pe de altă parte, Alemany et al. [ 51 ] au dezvăluit tipuri de adenovirusuri cu replicare condiționată (CRAds) utilizate ca agenți oncolitici până în prezent.
Clusterul roșu reprezintă studii influente asupra OV în perioada 2000–2010 și este format din 16 documente. Majoritatea documentelor se concentrează pe aplicarea virusului stomatitei veziculoase în cazul studiilor in vitro și in vivo asupra modelului de linii celulare tumorale. Am descoperit, de asemenea, că alte OV, cum ar fi HSV, rujeola, adenovirusul și vaccinul sunt agenți anti-cancer puternici. Din aceste articole, patru articole de revizuire de Kirn et al. [ 50 ], Parato şi colab. [ 53 ], Aghi și Martuza [ 54 ] și Liu și colab. [ 55 ] a explicat tipul de studii clinice ale OV. Vähä-Koskela și colab. [ 56] a investigat unele dintre adăugările recente la panoul de OV, inclusiv virusul bolii asemănătoare yaba, adenovirusul aviar, virusul mixomului, virusul herpes bovin 4 (BHV-4), virusul spumos, echovirusul de tip 1, virusul saimiri, virusul sendai, virusul panleucopeniei feline. și coronavirusurile non-umane. De asemenea, Wein et al. [ 57 ] au raportat utilizarea datelor preclinice și clinice pentru a valida modelul matematic al adenovirusului competent pentru replicare pentru tratamentul cancerului.
Noi evoluții în perioada 2000–2019
După cum se arată în Fig. 3a, documentele din toate cele trei grupuri (roșu, albastru și verde) sunt despre diferite viruși oncolitici în modelul celulelor tumorale. De la dezvoltarea ingineriei genetice la începutul anilor 1990, utilizarea virusurilor oncolitice modificate pentru terapia cancerului a crescut [ 42 ]. Figura 3b reprezintă modificarea structurii intelectuale a virusurilor oncolitice în această perioadă. În cele din urmă, Fig. 3c se concentrează pe noile evoluții ale virusurilor oncolitice în perioada 2000-2019.
După cum se arată în Fig. 3c, clusterul violet este unul dintre cele mai puternice printre altele, cu 16 documente. În acest cluster, majoritatea documentelor se repetă din Fig. 3a și b, cu excepția Toda și colab. [ 58 ] şi Freeman şi colab. [ 27 ]. Freeman et al. [ 27 ] a arătat că tulpina NDV-HUJ a virusului bolii Newcastle a demonstrat o tolerabilitate bună în studiile clinice de fază I/II pentru tratamentul glioblastomului multiform (GBM), precum și a altor tipuri de cancer. De asemenea, autorii au confirmat că tulpinile lentogenice de NDV ar trebui să fie cercetate și la pacienții cu glioame de grad inferior. Todo și colab. [ 58 ] au raportat utilizarea B7-1 solubil în contextul HSV oncolitic pentru terapia genică imună și este adecvat din punct de vedere clinic în vaccinarea in situ a cancerului.
Grupul roșu are 14 documente și se concentrează pe HSV, NDV și virusul vaccinia. Șase dintre lucrările din acest grup au explorat HSV. În acest grup, șase articole de revizuire—Kelly și Russell [ 59 ], Harrington și colab. [ 60 ], Russell şi colab. [ 61 ], Lichty et al. [ 62 ], Miest și Cattaneo [ 63 ] și Kaufman și colab. [ 64 ] a avut cea mai mare co-citare a documentelor. Russell şi colab. [ 61 ] și Andtbacka și colab. [ 65 ] au fost cele mai co-citate studii ale acestui cluster. Russell şi colab. [ 61] au raportat că viroterapia oncolitică este o modalitate terapeutică nouă care utilizează viruși competenți de replicare împotriva cancerelor. În plus, Andtbacka și colab. [ 65 ] a arătat că T-VEC este prima imunoterapie oncolitică care a prezentat profit terapeutic împotriva melanomului în studiul clinic de fază III. De asemenea, poate reprezenta un potențial tratament avansat pentru pacienții cu melanom metastatic injectabil. Cu toate acestea, în clusterul actual, toate documentele sunt documente noi în co-citare, iar aceste documente nu includ în Fig. 3a sau b. În această perioadă (2000-2019), unele dezvoltări includ: posibilitatea unui tratament de viroterapie cu o singură injecție, recunoașterea de noi medicamente pentru a accelera difuzia intratumorală a virusului, creșterea acțiunii imunoterapeutice a OV și confirmarea clinică a unui prag critic de virus. în sânge pentru livrarea vasculară și replicarea virusului în cadrul tumorii [ 61 ].
Clusterul verde conține 11 documente printre care unele repetări din Fig. 3b, cu excepția lui Obuchi și colab. [ 66 ], Lichty et al. [ 67 ], Breitbach et al. [ 23 ], iar Prestwich et al. [ 30 ]. Din 11 documente, patru sunt studii de revizuire. Aceste studii au analizat trei faze ale studiului clinic al virusurilor oncolitice în diferite modele de celule tumorale. Lichty et al. [ 67 ] a descris VSV ca un virus oncolitic terapeutic. Pe de altă parte, Prestwich și colab. [ 30 ] a discutat despre Reovirus deoarece generează imunitate antitumorală adaptivă în studii in vitro și in vivo. În plus, Breitbach și colab. [ 23 ] a arătat că interacțiunea neapreciată și neprevăzută între VSV și virusul vaccinia și răspunsul inflamator în tumoră.
Ultimul grup este cel albastru cu nouă articole din care cinci sunt studii de revizuire. Acest grup constă din studii noi, cu excepția lui McCart și colab. [ 68 ]. Liu și Kirn [ 69 ], Liu și Kirn [ 70 ] și Cttaneoet al. [ 71 ] a trecut în revistă câteva faze ale studiului clinic al virusurilor oncolitice în diferite modele de celule tumorale. Thorne [ 72 ] a discutat despre virusurile oncolitice, celulele eucariote și bacteriile atenuate și mecanismele de eliberare sistemică a acestora la tumori, inclusiv în cazul micrometastazelor. În acest grup, alte studii ale lui McCart et al. [ 68 ], Zhang şi colab. [ 73 ] și Park și colab. [ 74] s-au concentrat pe familia Poxviridae oncolitică. Mai mult, pentru prima dată, Breitbach et al. [ 75 ] au raportat că VSV este capabil să infecteze neovasculatura tumorală in vivo, dar endoteliul vascular al țesutului normal este rezistent la infecția cu virus.
Acest studiu discută o diversitate de OV care are potențial pentru tipuri de terapie anti-cancer. Încă de la dezvoltarea sa, OV-urile modificate genetic sunt studiate ca o alternativă adecvată la virusurile ne-inginerie (de tip sălbatic). Pe măsură ce domeniul terapiei cancerului s-a schimbat, OV-urile au un indice terapeutic îmbunătățit. Deși datele acumulate au o dezvoltare recentă impresionantă în terapia cancerului folosind viruși oncolitici, este prevenită la mai multe niveluri și poate necesita asistență pentru a atinge eficacitatea deplină. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că viroterapia oncolitică ar putea fi utilizată pentru tratamentul antitumoral prin diferite strategii combinate, cum ar fi chimioterapie, radioterapie, imunoterapii sistemice etc. [ 7 , 56 , 76 , 77.]. Această combinație a dus la creșterea inducției apoptozei și a arătat rezultate semnificative într-o gamă largă de modele tumorale. Cele mai populare medicamente care se încadrează în clase sunt ciclofosfamidă (CPA), doxorubicină, camptotecină (CPT), 5-fluorouracil (5-FU), ganciclovir (GCV), cisplatină, mitomicina C (MMC), paclitaxel, carboplatin, rapamicina, rituximab, şi docetaxel [ 78 – 80 ]. În plus, Vähä-Koskela și colab. [ 56 ] OV-urile raportate, cum ar fi adenovirusul în combinație cu chimioterapia, au fost confirmate ca terapie standard pentru tratarea cancerului nazofaringian refractar în China.
În ultimul deceniu, extinderea rapidă a cercetării globale a OV a avut drept rezultat beneficii pentru populație. Son și colab. [ 81 ] a dezvăluit că combinația de OV cu diferite terapii duce la îmbunătățirea eficienței infecției și la creșterea efectelor antitumorale. Ei au sugerat că efectele citopatice ale combinației virusurilor rujeolei și oreionului (MM) pot îmbunătăți activitatea antitumorală și uciderea celulelor tumorale in vitro și in vivo. Pentru cercetări suplimentare, studiul a propus explicarea capacității reacțiilor antitumorale ale virusurilor oncolitice și a combinației. Mai mult, studiul recent al lui Al-Shammari et al. [ 82 ] a confirmat că terapia combinată a virusului oncolitic al bolii Newcastle și a rizomilor de coastăextractul a sporit activitatea anticanceroasă. Interesant, studiul propune combinarea OV cu terapia pe bază de plante, care poate duce la o nouă terapie anticancer. Mai multe studii au măsurat avantajul terapeutic al terapiei cu radionuclizi în combinație cu virusuri oncolitice și radioterapie cu fascicul extern. Rezultatele au arătat că OV-urile combinate cu exprimarea simportorului de iodură de sodiu (NIS) în diferite modele tumorale ar putea restricționa creșterea tumorii și crește supraviețuirea [ 83 – 86 ].
După cum se arată în tabelTabelul 4,4America de Nord, inclusiv SUA și Canada, are un efect puternic asupra cercetării virusului oncolitic, în timp ce instituțiile europene, inclusiv Marea Britanie, Germania și Finlanda, joacă, de asemenea, un rol proeminent. Demir et al. [ 87 ] a dezvăluit că țările cu potență economică semnificativă, cum ar fi Statele Unite, Japonia, Regatul Unit, Canada, Australia și China ar putea avea cel mai mare impact în ceea ce privește numărul de publicații, care este în concordanță cu rezultatele noastre.
SUA, fiind cea mai importantă putere de înaltă tehnologie de la începutul celui de-al Doilea Război Mondial, conduce multe arene de cercetare globale. O astfel de problemă a fost luată în considerare și în studiul nostru în ceea ce privește numărul de articole, instituții și oameni de știință, arătând că oamenii de știință din SUA au contribuit cu cea mai mare influență asupra progresului viroterapiei. Politica de impact operațional în știință și tehnologie, sprijinul financiar bogat a fost condus de fundații publice și întreprinderi private, iar implementarea de dispozitive noi sau mai bune dezvoltate în SUA servește drept baze potențiale pentru cea mai considerabilă contribuție a SUA [88 ] .
Prima publicație privind rolul OV în studiile clinice sau preclinice, a fost publicată în 1912 [ 59]. Baza de date folosită în acest studiu, WoS, listează doar publicațiile din 1980 care au lăsat în urmă studii anterioare. Dar, ca terapie nouă, cea mai mare parte a dezvoltării OV a avut loc recent; prin urmare, studiile recente ar oferi o imagine de ansamblu mai bună asupra stării actuale a domeniului de studiu. Acest studiu nu a acoperit literatura științifică de la Scopus și PubMed și numai reviste cu un factor de impact (IF) sunt indexate în baza de date WoS. În timp ce acest lucru exclude studiile publicate în reviste fără un IF, în cele din urmă rezultă o revizuire numai a studiilor de înaltă calitate. Mai mult, studiile au confirmat că utilizarea numai a WoS pentru studiul bibliometric exercită rezultate mai fiabile decât alte baze de date din literatura științifică revizuită de colegi, cum ar fi Scopus și PubMed [87 ] .
Acest studiu oferă o revizuire holistică a prezentului corp de literatură care se concentrează pe virusurile oncolitice ca una dintre potențialele terapii în tratamentul cancerului. Această revizuire hărește dezvoltarea structurii intelectuale a cercetării OV în perioada 2000-2020, utilizând analiza dinamică de co-citare. Din analiza de conținut a celor mai co-citate studii, adenovirusul, virusul herpes simplex, Reovirusul și virusul bolii Newcastle au demonstrat o activitate puternică în tratamentul mai multor tipuri de cancer. Pe baza analizei citărilor, țările dezvoltate au fost cele mai productive în publicații despre OV. Efectuarea unor studii de cercetare multinaționale ar ajuta alte țări să intre în domeniul cercetării și să obțină beneficii posibile. Constatările acestei analize bibliometrice oferă cunoștințe benefice pentru clinicieni, în special pentru oncologi și cercetători,
Autorii sunt recunoscători vice-rectorului de cercetare și tehnologie al Universității de Științe Medicale Hamadan, Hamadan, Iran și Consiliului de Dezvoltare a Biotehnologiei din Republica Islamică Iran pentru sprijin (961102).
ASMN a redactat proiectul original, a revizuit și editat manuscrisul; Cortina de date TN, revizuită și editată de proiect; Analiza formală ZHM, revizuirea și editarea proiectului; Supravegherea MYA, scrierea și manuscrisul revizuit; AG revizuit și editat proiectul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Studiul nostru intitulat „O revizuire bibliometrică a cercetării virusului oncolitic ca abordare nouă pentru terapia cancerului”, scris de Amir Sasan Mozafari Nejad, Tehjeeb Noor, Ziaul Haque Munim, Amir Ghaemi și Mohammad Yousef Alikhani, prezentat revistei Virology Journal este un studiu de revizuire a literaturii. care analizează datele bibliografice ale articolelor publicate din baza de date Web of Science. Studiul nu a colectat date primare, inclusiv date despre speciile umane. Prin urmare, aprobarea etică nu este aplicabilă pentru acest studiu.Consimțământ pentru publicare
Întrucât studiul nostru nu include datele unei persoane individuale sub nicio formă (inclusiv detalii individuale, imagini sau videoclipuri), consimțământul pentru publicare nu este aplicabil.Interese concurente
Autorii nu declară interese financiare și nefinanciare concurente.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Richters A, Aben KK, Kiemeney LA. Povara globală a cancerului de vezică urinară: o actualizare. Lumea J Urol. 2020; 38 :1895–1904. doi: 10.1007/s00345-019-02984-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Krzyszczyk P, Acevedo A, Davidoff EJ, Timmins LM, Marrero-Berrios I, Patel M, et al. Rolul în creștere al medicinei de precizie și personalizate pentru tratamentul cancerului. Tehnologie. 2018; 6 :79–100. doi: 10.1142/S2339547818300020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Russell L, Peng KW. Rolul emergent al terapiei cu virus oncolitic împotriva cancerului. Chin Clin Oncol. 2018; 7:16 . doi: 10.21037/cco.2018.04.04. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Chiocca EA, Rabkin SD. Virușii oncolitici și aplicarea lor în imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Res. 2014; 2 :295–300. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Zheng M, Huang J, Tong A, Yang H. Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: bariere și progrese recente. Mol Ther Oncolitice. 2019; 15 :234–247. doi: 10.1016/j.omto.2019.10.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Nejad ASM, Fotouhi F, Mehrbod P, Keshavarz M, Alikhani MY, Ghaemi A. Efectele oncolitice ale tulpinii Hitchner B1 a virusului bolii Newcastle împotriva proliferării celulelor canceroase de col uterin este mediată de expresia crescută a citocromului C, autofagiei și căilor apoptotice. Microb Pathog. 2020; 147 :104438. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Keshavarz M, Nejad ASM, Esghaei M, Bokharaei-Salim F, Dianat-Moghadam H, Keyvani H, et al. Virusul oncolitic al bolii Newcastle reduce creșterea celulelor canceroase de col uterin prin inducerea apoptozei. Saudi J Biol Sci. 2020; 27 :47–52. doi: 10.1016/j.sjbs.2019.04.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Zou Y, Luo Y, Zhang J, Xia N, Tan G, Huang C. Analiza bibliometrică a cercetării virusului oncolitic, 2000 până în 2018. Medicină. 2019; 98 :e16817. doi: 10.1097/MD.0000000000016817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
He L, Fang H, Chen C, Wu Y, Wang Y, Ge H și colab. Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: perspective și perspective academice prin analiza bibliometrică. Medicament. 2020; 99 :19760. doi: 10.1097/MD.0000000000019760. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, Barregard L, Bhutta ZA, Brenner H, et al. Incidența cancerului la nivel mondial, regional și național, mortalitatea, ani de viață pierduți, ani trăiți cu dizabilități și ani de viață ajustați în funcție de dizabilități pentru 32 de grupuri de cancer, 1990 până în 2015: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii. JAMA Oncol. 2017; 3 :524–548. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1747. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Wark PA, Peto J. Epidemiologie a cancerului. În: Quah SR, editor. Enciclopedia internațională de sănătate publică. 2. Oxford: Academic Press; 2017. p. 339–346. [ Google Scholar ]14.
Grant WB. Un studiu ecologic al ratelor mortalității prin cancer în Statele Unite în ceea ce privește dozele solare de ultraviolete-B, fumatul, consumul de alcool și rezidența urbană/rural. Dermatoendocrinol. 2010; 2 :68–76. doi: 10.4161/derm.2.2.13812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Fazzo L, Santis MD, Mitis F, Benedetti M, Martuzzi M, Comba P, et al. Studii ecologice ale incidenței cancerului într-o zonă interesată de depozitele de deșeuri din Campania (Italia) Ann Ist Super Sanita. 2011; 47 :181–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Aria M, Cuccurullo C. bibliometrix: An R-tool for exhaustive science mapping analysis. J Informet. 2017; 11 :959–975. doi: 10.1016/j.joi.2017.08.007. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Wei D, Xu J, Liu XY, Chen ZN, Bian H. Fighting cancer with viruses: oncolitic virus therapy in China. Hum Gene Ther. 2018; 29 :151–159. doi: 10.1089/hum.2017.212. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ribas A, Dummer R, Puzanov I, VanderWalde A, Andtbacka RH, Michielin O, et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1. Celulă. 2017; 170 :1109–1119. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Heo J, Reid T, Ruo L, Breitbach CJ, Rose S, Bloomston M și colab. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med. 2013; 19 :329. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Stojdl DF, Lichty BD, Paterson JM, Power AT, Knowles S, Marius R, et al. Tulpinile VSV cu defecte în capacitatea lor de a opri imunitatea înnăscută sunt agenți anti-cancer sistemici puternici. Celula canceroasă. 2003; 4 :263–275. doi: 10.1016/S1535-6108(03)00241-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Stojdl DF, Lichty B, Knowles S, Marius R, Atkins H, Sonenberg N, et al. Exploatarea defectelor specifice tumorii în calea interferonului cu un virus oncolitic necunoscut anterior. Nat Med. 2000; 6 :821–825. doi: 10.1038/77558. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C, Dingli D, Morice WG și colab. Remisiunea cancerului diseminat după viroterapie oncolitică sistemică. Mayo Clin Proc. 2014; 89 :926–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.04.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Breitbach CJ, Paterson JM, Lemay CG, Falls TJ, McGuire A, Parato KA, et al. Inflamația țintită în timpul terapiei cu virus oncolitic compromite grav fluxul sanguin al tumorii. Mol Ther. 2007; 15 :1686–1693. doi: 10.1038/sj.mt.6300215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Puzanov I, Milhem MM, Minor D, Hamid O, Li A, Chen L, et al. Talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab în melanomul în stadiul IIIB-IV netratat anterior, nerezecabil. J Clin Oncol. 2016; 34 :2619–2626. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Anglia CE, Grossardt C, Veinalde R, Bossow S, Lutz D, Kaufmann JK și colab. Blocarea punctelor de control CTLA-4 și PD-L1 îmbunătățește terapia cu virusul rujeolic oncolitic. Mol Ther. 2014; 22 :1949–1959. doi: 10.1038/mt.2014.160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Freeman AI, Zakay-Rones Z, Gomori JM, Linetsky E, Rasooly L, Greenbaum E, et al. Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent. Mol Ther. 2006; 13 :221–228. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Parato KA, Breitbach CJ, Le Boeuf F, Wang J, Storbeck C, Ilkow C, et al. Poxvirusul oncolitic JX-594 se reproduce selectiv și distruge celulele canceroase conduse de căi genetice activate în mod obișnuit în cancere. Mol Ther. 2012; 20 :749–758. doi: 10.1038/mt.2011.276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Thorne SH, Hwang T-HH, O’Gorman WE, Bartlett DL, Sei S, Kanji F și colab. Selecția rațională și inginerie a tulpinilor creează un poxvirus oncolitic cu spectru larg, eficient sistemic, JX-963. J Clin Invest. 2007; 117 :3350–58. doi: 10.1172/JCI32727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Prestwich RJ, Ilett EJ, Errington F, Diaz RM, Steele LP, Kottke T, et al. Activitatea antitumorală mediată imun a reovirusului este necesară pentru terapie și este independentă de oncoliza și replicarea virală directă. Clin Cancer Res. 2009; 15 :4374–4381. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0334. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Kim J, Oh J, Park B, Lee D, Kim J, Park H și colab. Terapie oncolitică și imunologică armată sistemică pentru cancer cu JX-594, un poxvirus țintit care exprimă GM-CSF. Mol Ther. 2006; 14 :361–370. doi: 10.1016/j.ymthe.2006.05.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Nguyên TL-A, Abdelbary H, Arguello M, Breitbach C, Leveille S, Diallo JS și colab. Dirijarea chimică a răspunsului antiviral înnăscut de către inhibitorii histon deacetilazei face cancerele refractare sensibile la oncoliza virală. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 :14981–14986. doi: 10.1073/pnas.0803988105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Cerullo V, Pesonen S, Diaconu I, Escutenaire S, Arstila PT, Ugolini M, et al. Adenovirusul oncolitic care codifică factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite induce imunitatea antitumorală la pacienții cu cancer. Can Res. 2010; 70 :4297–4309. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3567. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Liu TC, Hwang T, Park BH, Bell J, Kirn DH. Poxvirusul oncolitic țintit JX-594 demonstrează activități antitumorale, antivasculare și anti-HBV la pacienții cu carcinom hepatocelular. Mol Ther. 2008; 16 :1637–1642. doi: 10.1038/mt.2008.143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Heise C, Hermiston T, Johnson L, Brooks G, Sampson-Johannes A, Williams A, et al. Un adenovirus E1A mutant care demonstrează eficacitate antitumorală sistemică puternică și selectivă. Nat Med. 2000; 6 :1134–1139. doi: 10.1038/80474. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Qiao J, Wang H, Kottke T, White C, Twigger K, Diaz RM și colab. Ciclofosfamida facilitează eficacitatea antitumorală împotriva tumorilor subcutanate după administrarea intravenoasă a reovirusului. Clin Cancer Res. 2008; 14 :259–269. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Small H. Co-citare în literatura științifică: o nouă măsură a relației dintre două documente. J Am Soc Inf Sci. 1973; 24 :265–269. doi: 10.1002/asi.4630240406. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, et al. Un mutant de adenovirus care se reproduce selectiv în celulele tumorale umane cu deficit de p53. Ştiinţă. 1996; 274 :373–376. doi: 10.1126/science.274.5286.373. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Khuri FR, Nemunaitis J, Ganly I, Arseneau J, Tannock IF, Romel L, et al. Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recidivant de cap și gât. Nat Med. 2000; 6 :879–885. doi: 10.1038/78638. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Markert J, Medlock M, Rabkin S, Gillespie G, Todo T, Hunter W, et al. Mutantul virusului herpes simplex cu replicare condiționată, G207 pentru tratamentul gliomului malign: rezultatele unui studiu de fază I. Gene Ther. 2000; 7 :867–874. doi: 10.1038/sj.gt.3301205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Terapia experimentală a gliomului uman prin intermediul unui virus mutant modificat genetic. Ştiinţă. 1991; 252 :854–856. doi: 10.1126/science.1851332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Coffey MC, Strong JE, Forsyth PA, Lee PW. Terapia cu reovirus a tumorilor cu cale Ras activată. Ştiinţă. 1998; 282 :1332–1334. doi: 10.1126/science.282.5392.1332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Hirasawa K, Nishikawa SG, Norman KL, Coffey MC, Thompson BG, Yoon CS și colab. Terapia sistemică cu reovirus a cancerului metastatic la șoarecii imuno-competenți. Can Res. 2003; 63 :348–353. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Pecora AL, Rizvi N, Cohen GI, Meropol NJ, Sterman D, Marshall JL, et al. Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate. J Clin Oncol. 2002; 20 :2251–2266. doi: 10.1200/JCO.2002.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Rampling R, Cruickshank G, Papanastassiou V, Nicoll J, Hadley D, Brennan DA și colab. Evaluarea toxicității virusului herpes simplex competent pentru replicare (ICP 34.5 mutant nul 1716) la pacienții cu gliom malign recurent. Gene Ther. 2000; 7 :859–866. doi: 10.1038/sj.gt.3301184. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Reid T, Warren R, Kirn D. Agenți adenovirali intravasculari la pacienții cu cancer: lecții din studiile clinice. Gena cancerului Ther. 2002; 9 :979–986. doi: 10.1038/sj.cgt.7700539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Nemunaitis J, Cunningham C, Buchanan A, Blackburn A, Edelman G, Maples PA, et al. Perfuzia intravenoasă a unui adenovirus selectiv de replicare (ONYX-015) la pacienții cu cancer: siguranță, fezabilitate și activitate biologică. Gene Ther. 2001; 8 :746–759. doi: 10.1038/sj.gt.3301424. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kirn D. Rezultatele cercetării clinice cu dl1520 (Onyx-015), un adenovirus selectiv de replicare pentru tratamentul cancerului: ce am învățat? Gene Ther. 2001; 8 :89–98. doi: 10.1038/sj.gt.3301377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Kirn D, Martuza RL, Zwiebel J. Replicare-viroterapia selectivă pentru cancer: principii biologice, managementul riscului și direcții viitoare. Nat Med. 2001; 7 :781–787. doi: 10.1038/89901. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC. Progrese recente în lupta dintre virusurile oncolitice și tumorile. Nat Rev Cancer. 2005; 5 :965. doi: 10.1038/nrc1750. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4 :101–117. doi: 10.1038/ncponc0736. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Vähä-Koskela MJ, Heikkilä JE, Hinkkanen AE. Viruși oncolitici în terapia cancerului. Rac Lett. 2007; 254 :178–216. doi: 10.1016/j.canlet.2007.02.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Wein LM, Wu JT, Kirn DH. Validarea și analiza unui model matematic al unui virus oncolitic competent pentru replicare pentru tratamentul cancerului: implicații pentru proiectarea și livrarea virusului. Can Res. 2003; 63 :1317–1324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Todo T, Martuza RL, Dallman MJ, Rabkin SD. Expresia in situ a B7-1 solubil în contextul virusului herpes simplex oncolitic induce imunitate antitumorală puternică. Can Res. 2001; 61 :153–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Kelly E, Russell SJ. Istoria virusurilor oncolitice: geneza la ingineria genetică. Mol Ther. 2007; 15 :651–659. doi: 10.1038/sj.mt.6300108. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Harrington K, Vile RG, Melcher A, Chester J, Pandha H. Studii clinice cu reovirus oncolitic: trecerea dincolo de faza I în combinații cu terapii standard. Cytokine Growth Factor Rev. 2010; 21 :91–98. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.02.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC. Devine virală cu imunoterapie împotriva cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14 :559–567. doi: 10.1038/nrc3770. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Miest TS, Cattaneo R. Viruși noi pentru terapia cancerului: satisfacerea nevoilor clinice. Nat Rev Microbiol. 2014; 12 :23–34. doi: 10.1038/nrmicro3140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat Rev Drug Discov. 2015; 14 :642–662. doi: 10.1038/nrd4663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Andtbacka R, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J clin Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Obuchi M, Fernandez M, Barber GN. Dezvoltarea virusurilor de stomatită veziculoasă recombinantă care exploatează defecte în apărarea gazdei pentru a crește activitatea oncolitică specifică. J Virol. 2003; 77 :8843–8856. doi: 10.1128/JVI.77.16.8843-8856.2003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
McCart JA, Ward JM, Lee J, Hu Y, Alexander HR, Libutti SK, et al. Terapia sistemică a cancerului cu un mutant al virusului vaccinia selectiv pentru tumori lipsit de timidin kinaza și genele factorului de creștere a vacciniei. Can Res. 2001; 61 :8751–8757. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Liu TC, Kirn D. Eficacitatea sistemică cu terapie cu virus oncolitic: dovada clinică a conceptului și direcțiile viitoare. Can Res. 2007; 67 :429–432. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2871. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Liu TC, Kirn D. Progresul terapiei genice și perspectivele cancerului: virusurile oncolitice. Gene Ther. 2008; 15 :877–884. doi: 10.1038/gt.2008.72. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Cattaneo R, Miest T, Shashkova EV, Barry MA. Viruși reprogramați ca terapii împotriva cancerului: țintiți, înarmați și protejați. Nat Rev Microbiol. 2008; 6 :529–540. doi: 10.1038/nrmicro1927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Thorne SH. Strategii pentru a obține livrarea sistemică a celulelor și microbilor terapeutice la tumori. Expert Opin Biol Ther. 2007; 7 :41–51. doi: 10.1517/14712598.7.1.41. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Zhang Q, Yong AY, Wang E, Chen N, Danner RL, Munson PJ și colab. Eradicarea tumorilor solide de sân uman la șoareci nuzi cu un virus vaccinia oncolitic emițător de lumină injectat intravenos. Can Res. 2007; 67 :10038–10046. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0146. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Park BH, Hwang T, Liu TC, Sze DY, Kim JS, Kwon HC și colab. Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: un studiu de fază I. Lancet Oncol. 2008; 9 :533–542. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70107-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, Aladl U, Evgin L, Paterson J, et al. Vizarea vascularizației tumorii cu un virus oncolitic. Mol Ther. 2011; 19 :886–894. doi: 10.1038/mt.2011.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Leber MF, Neault S, Jirovec E, Barkley R, Said A, Bell JC, et al. Ingineria și combinarea virusului rujeolic oncolitic pentru terapia cancerului. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 56 :39–48. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.07.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Zhang B, Cheng P. Îmbunătățirea eficacității antitumorale prin regimuri combinatorii de viroterapie oncolitică. Mol Cancer. 2020; 19 :1–16. doi: 10.1186/s12943-019-1085-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Karapanagiotou EM, Roulstone V, Twigger K, Ball M, Tanay M, Nutting C și colab. Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate. Clin Cancer Res. 2012; 18 :2080–2089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Lun XQ, Jang JH, Tang N, Deng H, Head R, Bell JC și colab. Eficacitatea viroterapiei vacciniei oncolitice administrată sistemic pentru glioamele maligne este îmbunătățită prin terapia combinată cu rapamicină sau ciclofosfamidă. Clin Cancer Res. 2009; 15 :2777–2788. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2342. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Lee JC, Shin DW, Park H, Kim J, Youn Y, Kim JH și colab. Tolerabilitatea și siguranța terapiei genetice cu dublu sinucidere mediată de adenovirus injectat cu EUS cu chimioterapie în cancerul pancreatic local avansat: un studiu de fază 1. Gastrointest Endosc. 2020; 92 :1044–1052. doi: 10.1016/j.gie.2020.02.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Son HA, Zhang L, Cuong BK, Van Tong H, Cuong LD, Hang NT și colab. Combinația de virusuri de rujeolă și oreion din tulpina vaccinală îmbunătățește activitatea oncolitică împotriva tumorilor maligne solide umane. Cancer Invest. 2018; 36 :106–117. doi: 10.1080/07357907.2018.1434539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Al-Shammari AM, Jalill RDA, Hussein MF. Terapia combinată cu virusul oncolitic al bolii Newcastle și extractul de rizomi din Rheum ribes îmbunătățește viroterapia cancerului in vitro și in vivo. Mol Biol Rep. 2020; 47 :1691–1702. doi: 10.1007/s11033-020-05259-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Mansfield D, Kyula J, Rosenfelder N, Chao-Chu J, Kramer-Marek G, Khan A, et al. Virusul vaccinia oncolitic ca vector pentru terapia genică simportor de iodură de sodiu terapeutic în cancerul de prostată. Gene Ther. 2016; 23 :357–368. doi: 10.1038/gt.2016.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Miller A, Russell SJ. Utilizarea genei reporter NIS pentru optimizarea viroterapiei oncolitice. Expert Opin Biol Ther. 2016; 16 :15–32. doi: 10.1517/14712598.2016.1100162. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Wu ZJ, Tang FR, Ma ZW, Peng XC, Xiang Y, Zhang Y și colab. Viruși oncolitici pentru imagistica de precizie tumorală și radioterapie. Hum Gene Ther. 2018; 29 :204–222. doi: 10.1089/hum.2017.189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Opyrchal M, Allen C, Iankov I, Aderca I, Schroeder M, Sarkaria J, et al. Radioviroterapie eficientă pentru glioamele maligne prin utilizarea tulpinilor de virus oncolitic al rujeolei care codifică simportorul de iodură de sodiu (MV-NIS) Hum Gene Ther. 2012; 23 :419–427. doi: 10.1089/hum.2011.158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Demir E, Akmeşe Ö, Erbay H, Taylan-Özkan A, Mumcuoğlu K. Bibliometric analysis of publications on house dust mites during 1980–2018. Allergol Imunopatol. 2020; 48 :374–383. doi: 10.1016/j.aller.2020.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
He L, Fang H, Wang X, Wang Y, Ge H, Li C și colab. Cele mai citate 100 de articole în chirurgia urologică: o analiză bibliometrică. Int J Surg. 2020; 75 :74–79. doi: 10.1016/j.ijsu.2019.12.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Virology Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea
Virușii oncolitici reprezintă o nouă clasă de agenți terapeutici care promovează răspunsurile anti-tumorale printr-un mecanism dublu de acțiune care depinde de uciderea selectivă a celulelor tumorale și de inducerea imunității sistemice anti-tumorale. Mecanismele moleculare și celulare de acțiune nu sunt pe deplin elucidate, dar sunt probabil să depindă de replicarea virală în celulele transformate, inducerea morții celulelor primare, interacțiunea cu elementele antivirale ale celulelor tumorale și inițierea imunității antitumorale înnăscute și adaptative. O varietate de virusuri native și modificate genetic au fost dezvoltate ca agenți oncolitici, iar aprobarea primului virus oncolitic de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) este anticipată în viitorul apropiat.
Informatie suplimentara
Versiunea online a acestui articol (doi:10.1038/nrd4663) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.
Principal
Imunoterapia cu virusul oncolitic este o abordare terapeutică a tratamentului cancerului care utilizează virusuri native sau modificate genetic care se reproduc selectiv în celulele tumorale. Capacitatea virusurilor de a ucide celulele canceroase a fost recunoscută de aproape un secol, dar numai în ultimul deceniu studiile clinice au documentat un beneficiu terapeutic la pacienții cu cancer 1 , 2 , 3 .. Interesul pentru virusurile oncolitice a crescut, pe baza unei mai bune înțelegeri a biologiei virale, a imunologiei tumorale și a geneticii moleculare. Mai mult, un studiu clinic recent randomizat de fază III a demonstrat o rată de răspuns durabilă îmbunătățită pentru pacienții cu melanom avansat care au fost tratați cu un virus herpes simplex modificat de tip 1 (HSV-1), care codifică factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) 3 . Acest virus, denumit talimogene laherparepvec (T-VEC; Amgen), este de așteptat să fie prima imunoterapie cu virus oncolitic aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul cancerului. Succesul T-VEC este probabil să promoveze dezvoltarea în continuare a medicamentelor în cadrul acestei noi clase de terapii pentru cancer.
Dintre cei aproape 1 milion de virusuri vertebrate, se crede că aproximativ 320.000 infectează celulele de mamifere 4 . Virușii au mai multe proprietăți comune; acestea includ un element genetic compus din ADN sau ARN monocatenar sau dublu și capacitatea de a infecta celulele gazdă și de a se replica în condiții permisive (Tabelele 1,,22).
CAR, receptor coxsackie-adenovirus; dsDNA, ADN dublu catenar; HVEM, mediator de intrare a virusului herpes; MTD, doza maximă tolerată; N/A, nu este cazul; PFU, unitate de formare a plăcilor; ssDNA, ADN monocatenar. *Doar receptorii bine validați au inclus, alții pot fi raportați. ‡În oameni. ¶La reexpunere.
CAR, receptor coxsackie-adenovirus; DAF, factor de accelerare a dezintegrarii; ARNds, ARN dublu catenar; ICAM-1, moleculă de adeziune intercelulară 1; LDLR, receptor de lipoproteine cu densitate joasă; MTD, doza maximă tolerată; N/A, nu este cazul; PFU, unitate de formare a plăcilor; SLAM, moleculă de activare limfocitară de semnalizare; ss(+)ARN, ARN monocatenar pozitiv; ss(-)ARN, ARN monocatenar negativ; VP, particulă virală. *Doar receptorii bine validați au inclus, alții pot fi raportați. ‡ Pentru oameni. ¶La reexpunere.
Rezultatul infecțiilor virale poate fi foarte variabil în funcție de natura patogenă a genelor codificate viral, de interacțiunile dintre virus și sistemul imunitar al gazdei și de capacitatea virusului de a se replica și/sau de a induce latența după infecție. Perspectivele asupra mecanismelor de intrare virală, replicare, inducere și/sau suprimare a răspunsurilor imune și infecții litice versus latente au condus la un interes intens în utilizarea virusurilor pentru tratamentul bolilor umane și au fost utilizate pentru a selecta vectori oncolitici pentru tratamentul bolilor umane. tipuri specifice de cancere. Spre deosebire de „vaccinurile” standard pe bază de virus, virusurile oncolitice infectează și lizează direct celulele tumorale in situ . Ele nu necesită neapărat ca antigene definite să fie incluse în vector caAntigenele asociate tumorii pot fi eliberate de celulele tumorale moarte. Virușii oncolitici pot oferi, de asemenea , semnale suplimentare de pericol care pot promova un răspuns imun eficient antitumoral.
Deși incomplet înțeleși, se crede că virusurile oncolitice mediază activitatea antitumorală prin două mecanisme distincte de acțiune: replicarea selectivă în interiorul celulelor neoplazice, având ca rezultat un efect litic direct asupra celulelor tumorale; și inducerea imunității sistemice antitumorale. Contribuția relativă a acestor mecanisme poate diferi în funcție de natura și tipul celulei canceroase, de caracteristicile vectorului viral și de interacțiunea dintre virus, micromediul tumoral și sistemul imunitar al gazdei.
Anumite viruși au capacitatea de a pătrunde în celulele canceroase și de a se replica selectiv în astfel de celule. Deși virusurile oncolitice pot pătrunde atât în celulele normale, cât și în cele canceroase, anomaliile inerente în răspunsul celulelor canceroase la stres, semnalizarea celulară și homeostazia oferă un avantaj selectiv pentru replicarea virală 5 . Mașinile antivirale normale ale celulelor gazdă, care sunt responsabile pentru detectarea și eliminarea virușilor, pot fi, de asemenea, anormale în celulele canceroase. De exemplu, protein kinaza R (PKR) este un factor critic care ajută la curățarea infecțiilor virale intracelulare. PKR poate fi absent în unele celule canceroase, permițând replicarea virală crescută, în timp ce poate fi activ în alte celule canceroase, cum ar fi tumorile de grad scăzut, iar aceste diferențe pot influența activitatea terapeutică a unui virus oncolitic.
Răspunsul imun la virusurile oncolitice pare a fi o componentă importantă a efectului antitumoral, dar poate fi o sabie cu două tăișuri. Pe de o parte, virusurile pot ajuta la promovarea unui răspuns imun împotriva celulelor tumorale, permițând prezentarea antigenului tumoral în contextul unei infecții virale active. Pe de altă parte, răspunsurile antivirale de neutralizare pot bloca replicarea virusului și infecția continuă a celulelor tumorale. Rezultatul terapeutic depinde de o interacțiune complexă între aceste forțe opuse. Când imunitatea sistemică este pe deplin angajată, totuși, răspunsurile terapeutice pot fi observate atât în tumorile injectate local, cât și în locurile îndepărtate de creștere a tumorii neinfectate.
Mulți virusuri au fost propuși ca vectori pentru imunoterapia cu virusul oncolitic și s-a făcut o muncă considerabilă pentru optimizarea vectorilor virali prin atenuarea patogenității și creșterea imunogenității 6 . Până în prezent, adenovirusurile, poxvirusurile, HSV-1, coxsackievirusurile, poliovirusurile, virusul rujeolic, virusul bolii Newcastle (NDV), reovirusurile și altele au intrat în studii clinice de fază incipientă. Doi viruși, T-VEC și H101 (Shanghai Sunway Biotech) au fost acum revizuiți de reglementare. H101 este un adenovirus oncolitic modificat genetic care, în combinație cu chimioterapia, a fost aprobat pentru tratamentul carcinomului nazofaringian în China în noiembrie 2005 (Refs 3 , 7 ).
Această revizuire oferă o imagine de ansamblu cuprinzătoare a problemelor critice în dezvoltarea imunoterapiei cu virus oncolitic. Discutam date preclinice și clinice care susțin un rol pentru virusurile oncolitice în terapia cancerului și detaliem unele dintre provocările unice în dezvoltarea medicamentelor pentru virusul oncolitic.
Mecanismele prin care virusurile oncolitice mediază respingerea tumorii sunt incomplet înțelese. Majoritatea virusurilor oncolitice ucid direct celulele tumorale gazdei. Această activitate este influențată de eficiența țintirii receptorilor celulari, replicarea virală și elementele de răspuns antiviral al celulei gazdă 8 , 9 . Potențialul litic al virusurilor oncolitice depinde și de tipul de virus, doză, tropism viral natural și indus și de susceptibilitatea celulei canceroase la diferitele forme de moarte celulară (apoptoză, necroză, piroptoză și autofagie).
În celulele normale, o varietate de căi de semnalizare funcționează pentru a detecta și elimina particulele virale patogene (Fig. 1). Aceste căi pot fi stimulate prin eliberarea locală de interferon (IFN) sau prin receptori intracelulari de tip Toll (TLR), care sunt activați de elemente virale. TLR-urile sunt receptori de recunoaștere a modelului intracelular și de suprafață celulară care sunt activați ca răspuns la secvențe repetate, așa-numitele modele moleculare asociate patogenului (PAMP), care sunt comune bacteriilor și virusurilor patogene. PAMP-urile pot include elemente de capside virale, ADN, ARN și produse proteice virale. Semnalizarea TLR activează răspunsurile antivirale ale celulei gazdă și imunitatea înnăscută sistemică. Au fost identificați mai mulți factori din aval ale celulei gazdă implicați în eliminarea virusului oncolitic, inclusiv factorul 3 asociat TNF (TRAF3), factorul 3 legat de IFN (IRF3), IRF7 și gena 1 inductabilă de acid retinoic (RIG-1). Acești factori activează calea JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription), care coordonează mecanismul antiviral din celulele infectate. Mașinile antivirale întăresc eliberarea locală de IFN, care activează activitatea PKR. PKR este o protein kinază intracelulară care recunoaște ARN-ul dublu catenar și alte elemente virale10 , 11 . Când este activat de elemente virale, PKR oprește sinteza proteinelor celulare și promovează moartea rapidă a celulelor și clearance-ul viral. În celulele canceroase, semnalizarea căii IFN și activitatea PKR pot fi anormale, iar clearance-ul viral este împiedicat 12 .
Virușii oncolitici pot exploata căile de evaziune imună a cancerului.
A| În urma infecției virale, majoritatea celulelor normale activează o cale antivirală care permite să conțină infecțiile virale. Mașinile antivirale pot fi declanșate de modele moleculare asociate cu patogenul viral (PAMP) care activează receptorii Toll-like (TLR) sau prin detectarea acizilor nucleici virali de către gena 1 inductibilă de acid retinoic (RIG-1). Odată ce un virus este detectat, o cascadă de semnalizare prin mai multe elemente de interferon de tip I (IFN) (Janus kinaza (JAK), traductorul de semnal și activatorul transcripției (STAT) și factorul de reglare a interferonului 9 (IRF9)) are ca rezultat o cale transcripțională programată care limitează răspândirea virală și poate viza celulele infectate pentru apoptoză sau necroză. Producția locală de IFN indusă de răspunsul imun înnăscut la infecțiile virale poate promova, de asemenea, activitatea antivirală prin receptorul IFN (IFNR). TLR-urile semnalează prin intermediul proteinei de răspuns primar de diferențiere mieloidă MYD88, IFNβ care induce adaptorul care conține domeniul TIR (TRIF), IRF7, IRF3 și factorul nuclear-κB (NF-κB), inducând producerea de citokine proinflamatorii și IFN-uri de tip I . IFN-urile de tip I semnalizează prin calea de semnalizare JAK-STAT, rezultând o reglare în sus a regulatorilor ciclului celular, cum ar fi protein kinaza R (PKR) și IRF7, care limitează răspândirea virală prin legarea de particule virale și declanșarea căilor transcripționale IFN de tip I, promovarea apoptozei abortive a celulelor infectate și producerea de citokine care alertează sistemul imunitar asupra prezenței unei infecții virale. inducerea producerii de citokine proinflamatorii și IFN de tip I. IFN-urile de tip I semnalizează prin calea de semnalizare JAK-STAT, rezultând o reglare în sus a regulatorilor ciclului celular, cum ar fi protein kinaza R (PKR) și IRF7, care limitează răspândirea virală prin legarea de particule virale și declanșarea căilor transcripționale IFN de tip I, promovarea apoptozei abortive a celulelor infectate și producerea de citokine care alertează sistemul imunitar asupra prezenței unei infecții virale. inducerea producerii de citokine proinflamatorii și IFN de tip I. IFN-urile de tip I semnalizează prin calea de semnalizare JAK-STAT, rezultând o reglare în sus a regulatorilor ciclului celular, cum ar fi protein kinaza R (PKR) și IRF7, care limitează răspândirea virală prin legarea de particule virale și declanșarea căilor transcripționale IFN de tip I, promovarea apoptozei abortive a celulelor infectate și producerea de citokine care alertează sistemul imunitar asupra prezenței unei infecții virale.b | În celulele canceroase, totuși, acest proces este întrerupt. Celulele canceroase pot regla în jos componentele cheie de semnalizare în cadrul căii de semnalizare înnăscute, inclusiv RIG-1, IRF7 și IRF3 (Ref. 1 ). Acest lucru limitează detectarea particulelor virale de către TLR și RIG-1, făcând celulele canceroase mai susceptibile la replicarea virală. În plus, celulele canceroase pot regla în jos componentele cheie ale căii de semnalizare a IFN de tip I 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7, limitând astfel efectele pro-apoptotice și de reglare a ciclului celular ale IFN-urilor de tip I. Deși datele sunt limitate, figura ilustrează viruși individuali în apropierea factorilor și/sau căilor despre care se știe că promovează eliminarea virală în celulele normale (partea a ) sau care susțin replicarea virală din cauza deficienței de factor în celulele canceroase (partea b ). ARNds, ARN dublu catenar; NDV, virusul bolii de Newcastle; TRAF, factor asociat TNF; VSV, virusul stomatitei veziculoase.
Diferiți virusuri pot, de asemenea, manipula factori de semnalizare aberanți diferiți în celulele tumorale pentru a bloca apoptoza, ceea ce permite virusului mai mult timp pentru a-și finaliza ciclul de viață. În urma replicării virale, majoritatea virusurilor oncolitice induc moartea celulară, care poate elimina direct celulele tumorale viabile, dar, de asemenea, stabilește stadiul inițierii răspunsurilor imune sistemice. Inducerea răspunsurilor imune ale gazdei poate fi mult ajutată atât de tipul de moarte celulară, cât și de eliberarea semnalelor de pericol din celulele infectate cu virus. De exemplu, necroza sau piroptoza sunt forme mai imunogene de moarte celulară decât apoptoza.
Inducerea imunității sistemice antitumorale.Inducerea răspunsurilor imune adaptative sistemice înnăscute și specifice tumorii pare a fi un element critic pentru eradicarea tumorii cu virusuri oncolitice. După moartea celulelor oncolitice, celulele tumorale eliberează antigene asociate tumorii care pot servi la promovarea unui răspuns imun adaptativ care mediază regresia tumorii la locurile tumorale îndepărtate care nu sunt expuse virusului. Ele eliberează, de asemenea, PAMPS virale și semnale de model molecular asociate pericolelor celulare (DAMP-uri; de exemplu, proteine de șoc termic, proteină 1 a grupului cu mobilitate ridicată (HMGB1), calreticulină, ATP și acid uric) și citokine (de exemplu, tip I). IFN-urile, factorul de necroză tumorală-α (TNFα), IFNy și interleukina-12 (IL-12)), care promovează maturarea celulelor prezentatoare de antigen (APC), cum ar fi celulele dendritice. Acestea activează CD4 + specific antigenuluişi răspunsurile celulelor T CD8 + . Odată activate, celulele T CD8 + se pot extinde în celule efectoare citotoxice cu capacitatea de a circula către locurile de creștere tumorală stabilită, unde mediază imunitatea antitumorală la recunoașterea antigenului (Fig. 2). Cu toate acestea, capacitatea naturală a virusurilor de a induce un răspuns imun antiviral gazdă poate avea ca rezultat eliminarea virusului prin anticorpi antivirali neutralizanți și/sau răspunsuri imune mediate de celule T citotoxice. Măsura în care neutralizarea virală influențează inducerea imunității tumorale este complexă și poate fi influențată de multe variabile, în special de caracteristicile virusului și micromediul tumoral.
Inducerea imunității antitumorale locale și sistemice de către virusurile oncolitice.
Eficacitatea terapeutică a virusurilor oncolitice este determinată de o combinație de liză directă a celulelor canceroase și activarea indirectă a răspunsurilor imune antitumorale. La infectarea cu un virus oncolitic, celulele canceroase inițiază un răspuns antiviral care constă în reticul endoplasmatic (RE) și stres genotoxic. Acest răspuns duce la suprareglarea speciilor reactive de oxigen (ROS) și la inițierea producției de citokine antivirale. ROS și citokinele, în special interferonii de tip I (IFN), sunt eliberați din celula canceroasă infectată și stimulează celulele imune (celule prezentatoare de antigen, CD8 +celulele T și celulele ucigașe naturale (NK). Ulterior, virusul oncolitic provoacă oncoliză, care eliberează descendenți virali, modele moleculare asociate patogenului (PAMP), semnale de model molecular asociate pericolului (DAMP) și antigene asociate tumorii (TAA), inclusiv neo-antigene. Eliberarea descendenței virale propagă infecția cu virusul oncolitic. PAMP-urile (formate din particule virale) și DAMP-urile (cuprinzând proteine ale celulei gazdă) stimulează sistemul imunitar prin declanșarea receptorilor de activare, cum ar fi receptorii Toll-like (TLR). În contextul mediului imun-stimulator rezultat, TAA și neo-antigenele sunt eliberate și absorbite de celulele prezentatoare de antigen. În mod colectiv, aceste evenimente au ca rezultat generarea de răspunsuri imune împotriva celulelor canceroase infectate viral, precum și de novo.răspunsurile imune împotriva TAA/neo-antigenilor afișate pe celulele canceroase neinfectate. CD40L, ligand CD40; ARNds, ARN dublu catenar; HMGB1, caseta de grup 1 de mare mobilitate; HSP, proteină de șoc termic; IL-2, interleukină-2; IL-2R, receptor IL-2; MHC, complex major de histocompatibilitate; ssRNA, ARN monocatenar; TCR, receptor de celule T; TNFα, factor de necroză tumorală-α.
Eliberarea de antigene asociate tumorii, în special în combinație cu eliberarea locală de citokine și DAMP, poate fi benefică pentru inducerea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative împotriva celulelor canceroase (Fig. 2). Acest efect poate fi deosebit de important pentru mediarea regresiei tumorii la locurile tumorale îndepărtate care nu sunt injectate sau expuse la virus. Studiile preclinice au demonstrat importanța celulelor T CD8 + specifice tumorii în mediarea respingerii tumorii cu virusuri oncolitice 13 .
IFN-urile de tip I și DAMP-urile pot activa direct și celulele natural killer (NK), care fac parte din răspunsul imun înnăscut. Celulele NK pot ucide celulele țintă cu expresia de clasa I a complexului major de histocompatibilitate (MHC) reglată în jos, care este o apariție comună în celulele canceroase 14 , 15 . Influența celulelor NK poate depinde atât de specia gazdă, cât și de caracteristicile virusului 16 , 17 . Mai mult, celulele NK pot fi dăunătoare eficacității virusurilor oncolitice prin eliminarea celulelor infectate viral 18 . Factorii care influențează echilibrul dintre clearance-ul viral mediat imun și inducerea imunității antitumorale sunt incomplet înțeleși.
Contracararea evaziunii imune mediate de cancer. Celulele canceroase au dezvoltat strategii sofisticate pentru a evita distrugerea mediată imun. De exemplu, celulele tumorale și micromediul pot exprima receptori de suprafață inhibitori imun care inactivează celulele imune efectoare și secretă factori – cum ar fi IL-10, factorul de creștere transformator-β (TGFβ) și indoleamin-2,3-dioxigenaza (IDO) — care facilitează recrutarea celulelor imunosupresoare, cum ar fi macrofagele asociate tumorilor 19 și celulele supresoare derivate din mieloide 20 , în locurile de creștere a tumorii 21 . Virușii oncolitici modifică acest micromediu supresor printr-o varietate de mecanisme care modifică mediul citokinelor și tipul de celule imune din micromediul tumoral.22 , 23 . Aceste modificări promovează recunoașterea și eradicarea celulelor tumorale mediate imun și pot declanșa răspândirea antigenului și epitopului asociat tumorii 24 , 25 . În prezența semnalelor de pericol și a angajării TLR, nivelurile IFN-urilor de tip I și ale altor mediatori inflamatori cresc, potențând și mai mult imunitatea sistemică împotriva cancerului.
Uciderea celulelor canceroase poate duce la eliberarea de noi antigene canceroase ( neo-antigene ) care ar fi putut fi ascunse anterior sistemului imunitar din cauza prezentării restrictive (Fig. 2). Acest efect a fost raportat recent în urma tratamentului pacienților cu cancer cu inhibitori imunoterapeutici ai punctelor de control ale celulelor T 26 , 27 . Astfel de neo-antigene pot fi preluate de APC-urile locale în contextul unui mediu proinflamator, care poate declanșa un răspuns imun împotriva neo-antigenului. Dacă sunt generate noi clone de celule T, acestea pot fi capabile să circule și să ucidă celulele canceroase care exprimă antigen, inclusiv celulele canceroase care nu au fost infectate de virus. Răspunsul imun a fost, de asemenea, asociat cu un efect de observator „asociat imun”, în care eliberarea locală de perforine și granzime citotoxice poate duce la uciderea celulelor tumorale din apropiere, chiar și în absența expresiei directe a antigenului 28. Acesta este diferit de efectul de observator al virusului ( Caseta 1 ), care se referă la replicarea virusului în interiorul celulelor canceroase și răspândirea acestuia la celulele canceroase neinfectate anterior.
Biodistribuția virusului oncolitic. Barierele fizice care reduc răspândirea virusurilor oncolitice includ necroza, calcificarea, hipoxia, acidoza, creșterea activității proteolitice și o presiune interstițială ridicată 29 , 30 , 31 .. Mai mult, tumorile sunt dense cu matrice extracelulară și sunt slab vascularizate. Majoritatea studiilor clinice cu virusuri oncolitice (cum ar fi adenovirus, poxvirus, HSV-1, rujeolă și reovirus) au folosit injecții intratumorale pentru a ocoli barierele arhitecturale tumorale. Cu toate acestea, injecțiile intratumorale sunt limitate la tumorile care sunt accesibile fizic prin palpare clinică sau imagistică directă. După cum s-a discutat mai sus, injectarea unui virus oncolitic într-o leziune tumorală poate induce un răspuns sistemic anti-tumoral care poate depăși limitările fizice, așa cum a demonstrat în studiul clinic de fază III T-VEC OPTIM 3 .. Alți virusuri, cum ar fi virusul Seneca Valley, pot fi administrați intravenos din cauza rezistenței naturale la hemaglutinare, un proces care duce la clearance-ul viral prematur și la reducerea eliberării la locul tumorii după livrarea intravenoasă 32 .
Bariera hematoencefalică poate limita capacitatea unor viruși (și a multor alte medicamente) de a ajunge la tumorile cerebrale primare și metastazele cerebrale. Acest lucru poate fi depășit prin injectarea directă în tumorile sistemului nervos central (SNC) sau prin utilizarea rezervoarelor externe care comunică cu locurile tumorilor cerebrale. Parvovirusul traversează în mod natural bariera hematoencefalică, permițând livrarea acestui virus oncolitic pe cale intravasculară. Parvovirusul H-1PV a fost utilizat în studiile clinice cu glioblastom multiform (GBM) 33 . Cu toate acestea, au existat relativ puține studii privind distribuția virusului oncolitic in vivo pentru a evalua penetranța virală în întregul SNC 33 , 34 , 35 .
Dimensiunea și eterogenitatea tumorii pot prezenta o altă barieră în biodistribuția virusului. Mai mult decât atât, celulele canceroase oprite în creștere în medii hipoxice sunt mai puțin susceptibile de a fi permisive la infecție 31 , 36 , 37 . Celulele stromale, cum ar fi fibroblastele asociate cancerului, pot fi infectate cu virusuri oncolitice, dar nu sunt permisive la replicarea virală. Astfel, fibroblastele pot acționa ca un rezervor de momeală pentru virusurile oncolitice, reducând livrarea virionilor infecțioși către celulele canceroase 38 . Un alt mecanism care poate limita eficacitatea globală a virusurilor oncolitice este susceptibilitatea celulelor canceroase la apoptoză, care poate fi indusă de infecția virală sau de alți factori 39. Dacă celulele suferă apoptoză prea rapid, acest lucru va reduce timpul de replicare și propagare virală și va scădea cantitatea de virus activ în tumoră, limitând în cele din urmă doza intratumorală activă.
Caseta 1: Efectul de observator al virusului
Metoda optimă de administrare a virusurilor oncolitice nu este stabilită, dar cele mai multe studii clinice au utilizat injectarea directă în tumorile stabilite, unele evaluând administrarea intravenoasă. Deoarece virusurile oncolitice sunt capabile de replicare, doar un număr limitat de celule tumorale trebuie infectate. Un efect semnificativ de observator poate fi anticipat prin replicarea locală a virusului și eliberarea acestuia în tumora înconjurătoare, unde particulele virale pot infecta apoi noi celule tumorale. Dacă răspunsul imun antiviral al gazdei nu neutralizează virusul, infecția poate continua să se propage. Includerea genelor sinucigașe în virusul oncolitic poate spori și mai mult efectul observatorului și poate obține o ucidere mult mai mare a celulelor. In orice caz,
Întrucât virusurile oncolitice sunt particule virale vii, proiectarea generală a strategiilor de virus oncolitic trebuie să ia în considerare abordări ale țintirii celulelor tumorale și atenuării patogenezei virale, precum și abordări pentru a limita imunogenitatea virală, promovând în același timp uciderea și imunogenitatea celulelor tumorale. Flexibilitatea ingineriei recombinante a permis explorarea unui număr de strategii pentru a spori eficacitatea virusurilor oncolitice.
Direcționarea virusurilor oncolitice către celulele canceroase. Mulți dintre virusurile oncolitice care se află în prezent în clinică au un tropism natural pentru proteinele de suprafață celulară care sunt exprimate aberant de celulele canceroase (Fig. 3). De exemplu, HSV-1 utilizează mediatorul de intrare a virusului herpes (HVEM) și nectine selectate pentru intrarea în celule. Acești receptori de suprafață sunt supraexprimați pe unele celule canceroase, inclusiv melanom și diferite carcinoame 40 . Virusul rujeolei, în special tulpina Edmonston, utilizează receptorul de suprafață CD46 pentru intrarea în celule 41 . CD46 funcționează în mod normal pentru a preveni eliminarea celulelor prin inactivarea căii complementului a sistemului imunitar și este adesea supraexprimat de celulele canceroase 42. Virusul Coxsackie poate pătrunde în celule prin molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1; cunoscută și sub numele de CD54) și factorul de accelerare a degradarii (DAF; cunoscut și sub numele de CD55), care poate fi supraexprimat în cancere precum mielomul multiplu, melanomul și cancerul de sân (deși virusurile coxsackie pot folosi, de asemenea, nectine pentru intrarea în celule) 43 , 44 , 45 . Ecovirusul, un membru al familiei de enterovirusuri, are o specificitate crescută pentru celulele canceroase ovariane, deoarece utilizează domeniul I al integrinei α2β1 pentru intrarea în celule, care poate fi supraexprimat pe aceste celule 46. Un alt membru al familiei de enterovirus, poliovirusul, a sporit specificitatea pentru diferite tipuri de cancer prin țintirea CD155, un receptor care poate afecta răspunsurile celulelor NK antitumorale și este supraexprimat de unele celule canceroase 26 . Virusul Sindbis, un membru al familiei Togaviridae, vizează celulele canceroase care supraexprimă receptorul de laminină de 67 kDa, care promovează invazia și motilitatea celulelor canceroase 47 .
Mecanisme de intrare virală în celulele canceroase.
Virușii oncolitici utilizează mai multe mecanisme pentru a pătrunde în celulele gazdă, inclusiv receptorii de suprafață celulară care sunt frecvent supraexprimați pe celulele canceroase. Unii virusuri sunt capabili să treacă prin mai mult de un receptor, iar unii receptori pot promova pătrunderea mai multor tipuri de virus. Unii virusuri folosesc endocitoza prin fuziunea membranei și formarea sincitiei pentru a pătrunde în celule. Se știe că anumiți virusuri oncolitice țintesc în mod preferențial celulele canceroase, dar receptorul de suprafață celulară pentru intrare nu a fost identificat. CAR, receptor coxsackievirus-adenovirus; DAF, factor de accelerare a dezintegrarii; HVEM1, mediatorul de intrare herpesvirus 1; ICAM-1, moleculă de adeziune intercelulară 1; LDLR, receptor de lipoproteine cu densitate joasă; NDV, virusul bolii de Newcastle; SAR, receptori pentru acid sialic; SLAM, moleculă de activare limfocitară de semnalizare; VSV, virusul stomatitei veziculoase (VSV).
Virușii oncolitici pot fi, de asemenea, proiectați pentru a viza în mod direct receptorii unici de suprafață celulară exprimați de celulele canceroase. Exemplele includ adenovirusul Ad5/3-A24, care a fost modificat pentru a se lega de integrine care sunt puternic exprimate pe celulele canceroase ovariane și este în prezent investigat în studii clinice 48 , 49 . Alte exemple de specificităţi modificate includ lentivirusuri pseudotipizate cu glicoproteina E2 modificată din virusul Sindbis, care s-a demonstrat că măreşte specificitatea pentru melanomul uman într-un model de xenogrefă de şoarece 50 . Mai mult, virusul rujeolei a fost conceput pentru a exprima un anticorp cu lanț unic care recunoaște antigenul carcinoembrionar (CEA), un antigen tumoral care este exprimat selectiv pe anumite adenocarcinoame 51 .
Exploatarea căilor de semnalizare aberante în cancer. Un număr de ținte moleculare promovează acumularea și replicarea virusului în celulele tumorale. De exemplu, celulele tumorale supraexprimă frecvent familia de proteine de supraviețuire a limfomului cu celule B (BCL), care este un semn distinctiv al transformării neoplazice. NDV vizează celulele canceroase care supraexprimă BCL-X L , deoarece supraexprimarea acestei proteine previne apoptoza și astfel permite timpul de incubare necesar virusului pentru a se multiplica și a forma sincitia necesar pentru răspândirea virală 52 .
Pe lângă familia BCL, calea de semnalizare RAS reglează multe aspecte ale carcinogenezei, inclusiv rezistența la moartea și proliferarea celulelor 53 , 54 , 55 , 56 (Fig. 4). Reovirusul și virusul vaccinia prezintă selectivitate naturală pentru celulele canceroase cu o cale de semnalizare RAS hiperactivă. În celulele normale sănătoase, reovirusul este capabil să intre în celulă și să înceapă să producă ARN virali, care activează calea PKR. PKR activat, la rândul său, inhibă translația proteinelor, prevenind producerea de particule virale și oprind răspândirea virusului 57 . Cu toate acestea, celulele canceroase transformate cu RAS nu inițiază calea PKR, făcând celulele canceroase permisive la infecția virală și în cele din urmă la liza celulară 53 . Un virus oncolitic HSV-1 atenuat, în care genele virale care codifică ICP34.5 și glicoproteina 11 scurtă unică (US11) sunt șterse, are ca rezultat liza preferențială a celulelor tumorale în comparație cu celulele normale 74 , 79 .. Acest lucru se întâmplă, în parte, deoarece aceste deleții fac HSV-1 incapabil să blocheze fosforilarea PKR, astfel încât se poate replica numai în celulele cu semnalizare PKR defectuoasă 87 . Virusul Vaccinia, un membru al familiei poxvirusului, depinde de semnalizarea RAS indusă de receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) pentru replicarea virală 54 . Poxvirusurile codifică liganzi care declanșează semnalizarea EGFR și astfel celulele canceroase care supraexprimă EGFR (și, prin urmare, au semnalizare RAS crescută) sunt mai permisive la infecția cu virusul vaccinia 54 .
Expresia oncogenelor și a altor proteine aberante ale celulei gazdă în celulele canceroase poate promova replicarea virală și activitatea oncolitică. a | În celulele sănătoase, reglarea intrării și proliferării ciclului celular este asigurată de factori cheie, cum ar fi protein kinaza R (PKR), p16, retinoblastomul (Rb) și supresorul tumoral p53. Aceste elemente promovează apoptoza avortivă atunci când ciclul celular este dereglat. PKR poate ajuta, de asemenea, la reglarea transcripției și la inducerea apoptozei abortive atunci când celulele sunt infectate cu un virus. b| În celulele canceroase, reglarea ciclului celular și proliferarea celulară sunt de obicei perturbate din cauza activității oncogenelor și a pierderii genelor supresoare de tumori. Aceste modificări pot sprijini replicarea virală și pot promova moartea celulară indusă de virusul oncolitic. De exemplu, activarea mutațiilor în mica GTPază RAS crește proliferarea celulară, care este însoțită de creșterea producției de proteine. Acest proces poate fi uzurpat de virusurile oncolitice pentru a se replica mai eficient, așa cum sa raportat pentru virusul bolii Newcastle (NDV) și virusul stomatitei veziculoase (VSV). Mai mult, RAS hiperactiv blochează PKR, un proces care poate facilita replicarea selectivă a virusurilor oncolitice (cum ar fi reovirusul, virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1), adenovirusul, virusul vaccinia și virusul gripal), în celulele canceroase mutante RAS. Unii viruși, cum ar fi adenovirusul, reovirusul și parvovirusul, vizează de preferință celulele canceroase mutante p53 sau p53-nule, deoarece celulele sănătoase cu p53 intactă suferă apoptoză abortivă la infecție. De asemenea, expresia aberantă a Rb și p16, care reglează intrarea în ciclul celular, poate face celulele canceroase susceptibile la virusuri oncolitice cum ar fi adenovirusul, HSV-1, virusul vaccinia și reovirusul. De asemenea, celulele canceroase reglează în mod frecvent p
