Context: Combinația de hidroxicitrat și acid lipoic a fost demonstrată de mai multe laboratoare că este eficientă în reducerea creșterii cancerului murin.
Pacienți și metode: Toți pacienții nu au reușit chimioterapia standard și li sa oferit doar îngrijiri paliative de către medicul oncolog care se referă. Statutul Karnofsky era între 50 și 80 de ani. Speranța de viață a fost estimată a fi între 2 și 6 luni. Zece pacienți consecutivi cu cancer metastatic avansat chimiorezistent au primit tratament metabolic compasional. Aceștia au fost tratați cu o combinație de acid lipoic la 600 mg iv (Tioctacid), hidroxicitrat la 500 mg tid (Solgar) și naltrexonă în doză mică la 5 mg (Revia) la culcare. Localizările primare au fost carcinomul pulmonar (n=2), carcinomul colonic (n=2), carcinomul ovarian (n=1), carcinomul esofagian (n=1), sarcomul uterin (n=1), colangiocarcinomul (n=1), carcinom parotidian (n=1) și primar necunoscut (n=1). Pacienții au fost tratați intens în prealabil. Un pacient a primit patru linii de chimioterapie, patru pacienți trei linii, patru pacienți două linii și un pacient au primit radioterapie și chimioterapie. De asemenea, este raportat un al unsprezecelea pacient cu cancer de prostată avansat rezistent la hormonoterapie tratat cu hidroxicitrat, acid lipoic și anti-androgen.
Rezultate: Un pacient nu a putut primi acid lipoic iv și a fost trecut la acid lipoic oral (Tiobec). Toxicitatea a fost limitată la greață și vărsături tranzitorii. Doi pacienți au murit din cauza bolii progresive în două luni. Alți doi pacienți au trebuit să treacă la chimioterapie convențională combinată cu tratament metabolic, dintre care unul a avut un răspuns tumoral dramatic ulterior. Boala la ceilalți pacienți a fost fie stabilă, fie progresivă foarte lent. Pacientul cu cancer de prostată rezistent la hormoni a avut o scădere dramatică a Antigenului Prostatic specific (90%), care este încă în scădere.
Concluzie: Aceste rezultate foarte primare sugerează lipsa de toxicitate și eficacitatea probabilă a tratamentului metabolic în carcinomul avansat chimiorezistent. De asemenea, este probabil ca tratamentul metabolic să sporească eficacitatea chimioterapiei citotoxice. Aceste rezultate sunt în conformitate cu datele publicate pe animale. Este justificat un studiu clinic randomizat.
Obiective: Studiile preliminare necontrolate ale terapiei fotodinamice (PDT) a cancerului de canale biliare (BDC) au arătat rezultate uimitor de bune în reducerea colestazei, îmbunătățirea calității vieții și îmbunătățirea potențială a timpului de supraviețuire. Prin urmare, am investigat influența PDT asupra timpului de supraviețuire în BDC avansat într-un studiu controlat randomizat.
Metode: Treizeci și doi de pacienți cu BDC nerezecabil au fost randomizați. În grupul PDT la 48 de ore după aplicarea intravenoasă a 2 mg/kg greutate corporală de Photosan-3((R)), a fost efectuată activarea luminii. În grupul de control, pacienții au fost tratați cu endoproteze, dar fără PDT.
Rezultate: Grupul PDT și grupul de control au fost comparabile datorită vârstei, sexului, stării de performanță, nivelului de bilirubină și stadiului BDC (clasificarea Bismuth). Durata mediană de supraviețuire după randomizare a fost de 7 luni pentru grupul de control și 21 de luni pentru grupul PDT (p=0,0109). La jumătate dintre pacienții tratați inițial percutan, am putea trece de la drenajul percutan la cel transpapilar după PDT. Patru pacienți au prezentat complicații infecțioase după PDT față de un pacient din grupul de control.
Discuții: PDT este minim invazivă, dar prezintă o rată considerabilă a colangitei postintervenționale.PDT are potențialul de a duce la o schimbare a tratamentului paliativ actual al BDC.
Acest studiu a fost realizat pentru a investiga siguranța și tolerabilitatea dozelor crescânde de curcumină lipozomală la pacienții cu cancer metastatic. Investigațiile activității antitumorale și ale farmacocineticii curcuminei au fost obiective secundare.
Metode
În acest studiu de fază I, uniccentric, deschis la pacienții cu tumori metastatice, curcumina lipozomală a fost administrată sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânală timp de 8 săptămâni. Creșterea dozei a fost începută la 100 mg/m2 în 8 ore și doza a crescut la 300 mg/m2 în 6 ore.
Rezultate
Au fost tratați 32 de pacienți. Nu s-a observat nicio toxicitate limitatoare de doză la 26 de pacienţi la doze cuprinse între 100 şi 300 mg/m 2 timp de 8 ore. Din șase pacienți care au primit 300 mg/m 2 timp de 6 ore, un pacient a dezvoltat hemoliză, iar alți trei pacienți au prezentat scăderi ale hemoglobinei > 2 g/dL fără semne de hemoliză. Analizele farmacocinetice au evidențiat concentrații plasmatice stabile de curcumină în timpul perfuziei, urmate de scăderi rapide la niveluri nedetectabile după perfuzie. Activitatea antitumorală de către RECIST V1.1 nu a fost detectată. Răspunsuri semnificative ale markerilor tumorali și beneficii clinice tranzitorii au fost observate la doi pacienți.
Concluzie
300 mg/m 2 curcumină lipozomală timp de 6 ore a fost doza maximă tolerată la acești pacienți intens tratați în prealabil și este doza inițială recomandată pentru studiile anti-cancer.
Cuvinte cheie: curcumină, lipocurc, studii de fază I de cancer, carcinom de colon, carcinom de prostată, hemoliză
Curcumina este un produs natural care se găsește în planta turmericul, cu denumirea chimică de diferuloilmetan. Formula sa moleculară este C 21 H 20 O 6 cu o masă molară de 368,38 g/mol. Curcumina acționează ca un medicament anticancer prin promovarea căilor de moarte și limitarea căilor de supraviețuire în celulele tumorale [ 1 ]. În ciuda activității sale împotriva celulelor canceroase mature și a celulelor stem canceroase, se știe că curcumina are o toxicitate redusă împotriva celulelor normale, chiar și în cazul expunerii pe termen lung [ 2-5 ] . Acest lucru se poate datora faptului că absorbția curcuminei este mult mai mare în celulele canceroase decât în celulele normale [ 6 , 7 ]]. Curcumina are, de asemenea, efecte disparate asupra cancerului și a celulelor stem normale. Prin efectele sale antiinflamatorii, curcumina schimbă micromediul din jurul celulei canceroase într-unul care este advers proliferării celulelor stem canceroase, dar favorabil celulelor stem normale [ 8 ]. De fapt, curcumina s-a dovedit, în mai multe studii, că are efecte stimulatoare și protectoare asupra funcției normale a celulelor stem [ 9-15 ] .
Un factor limitator pentru utilizarea terapeutică a curcuminei este solubilitatea sa slabă în apă și biodisponibilitatea slabă corespunzătoare după administrarea orală [ 16 , 17 ]. Pentru a depăși limitările farmacocinetice și de biodisponibilitate ale administrării orale, a fost dezvoltată o formulare lipozomală de curcumină pentru administrare intravenoasă și reprezintă un sistem promițător de administrare a medicamentelor [ 18-23 ] .
Activitatea anticanceroasă a curcuminei lipozomale a fost demonstrată în modele de xenogrefă cu linii de celule pancreatice BxPC-3 sau MiaPaCa-2 [ 18 – 20 , 22 ]. Farmacocinetica și distribuția organelor și tisulare a curcuminei și a metabolitului său activ tetrahidrocurcumină (THC) au fost investigate la câinii beagle după perfuzii continue de curcumină lipozomală timp de 2 și 8 ore. În timp ce perfuziile de 2 ore au condus la concentrații plasmatice mai mari de curcumină și THC decât perfuziile de 8 ore [ 21 ], concentrațiile de curcumină și THC în țesuturi și organe au fost în general mai mari după perfuziile de 8 ore [ 24 ].
Curcumina lipozomală a fost testată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu creșterea dozei la 49 de voluntari sănătoși, bărbați și femei. Subiecții au primit o singură doză de curcumină lipozomală (10–400 mg/m2 ; n = 2–6 per grup, total n = 39) sau placebo ( n = 10) timp de 2 ore intravenos. Curcumina lipozomală a fost bine tolerată, dar la doze ≥ 120 mg/m 2 s-a observat o formare tranzitorie de echinocite, despre care se știe că are loc atât la lipozomi, cât și la curcumină, cu o creștere concomitentă a volumului celular mediu, la doze ≥ 120 mg/m 2 [ 23 ].
Obiectivul principal al studiului actual a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate sub formă de perfuzie intravenoasă la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Obiectivele secundare au fost de a determina o doză inițială recomandată pentru studiile de fază II, de a evalua farmacocinetica (PK) a curcuminei și a THC în timpul și după perfuzia #1 și de a evalua activitatea antitumorală a curcuminei lipozomale conform RECIST V1.1 {proporția de pacienți atingerea răspunsului complet (RC)/[răspuns parțial (PR)/boală stabilă (SD) după 8 săptămâni]}.
Curcumina, (1E6E)-1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionă, greutate moleculară 368,38 g/mol, a fost sintetizată la Sami Labs Limited (Bangalore, India ) conform bunelor practici de fabricație (GMP) cu o puritate de 99,2%. Curcumina lipozomală a fost apoi fabricată, testată, ambalată și etichetată de Polymun Scientific, Austria, în conformitate cu GMP așa cum este descris într-un studiu anterior [ 23 ]. Curcumina lipozomală a fost furnizată în flacoane de sticlă de 20 ml conținând 20 ml suspensie lipozomală, cu o concentrație de curcumină de 6,0 ± 1,5 mg/ml.
Pacienții
Pacienții de sex masculin și feminin ≥ 18 ani cu un diagnostic confirmat histologic/citologic de cancer local avansat sau metastatic, pentru care nicio terapie antitumorală cu beneficii dovedite nu a fost disponibilă la înscrierea în studiu, au fost eligibili pentru acest studiu. Criteriile cheie de includere au fost starea de performanță ECOG 0-2, speranța de viață de cel puțin 3 luni și prezența a cel puțin unei leziuni măsurabile prin RECIST v1.1. Criteriile hematologice de includere incluse, numărul absolut de neutrofile ≥ 1500 celule/µL, hemoglobină (Hb) > 9,5 g/dL și un număr de trombocite > 100.000 µL. Criteriile de includere bazate pe funcția renală au inclus > 50 ml/min cu clearance-ul creatininei estimat (eCcr) utilizând formula Cockcroft-Gault sau creatinina serică < 1,5 mg/dL. Criteriile de includere în chimia clinică incluse, bilirubina seric totală < 3,0 mg/dL, și AST și ALT mai puțin de cinci ori limita superioară a normalului (ULN). Fiecare pacient trebuia să furnizeze un consimțământ informat semnat. Excluderea din criteriile de studiu a inclus pacienții cu limfom, alte cancere hematologice sau glioblastom multiform. Alte criterii cheie de excludere au fost infecția activă, febră > 38,5 °C cu 3 zile înainte de prima zi de administrare a medicamentului de studiu și dovezi de boală (diateză hemolitică, hemocromatoză) care ar putea fi exacerbată prin administrarea de curcumină lipozomală. Utilizarea concomitentă a oricăror medicamente clasificate ca inhibitori sau inductori ai citocromului p450, terapie sistemică cu mai puțin de 3 săptămâni înainte de ziua primului tratament de studiu și toxicități nerezolvate din terapia anterioară sistemică anticancer, cu excepția neurotoxicităților motorii sau senzoriale simptomatice Grad NCI-CTC ≤ 2 au fost și criterii de excludere. Parametrii de excludere a studiului cardiovascular au inclus aberații ECG semnificative din punct de vedere clinic, în funcție de discreția investigatorului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) < 50%, clasa 2 NYHA sau insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială necontrolată și aritmii cardiace. Serologia HIV pozitivă cunoscută sau dovezile de hepatită activă și femeile care erau însărcinate, care alăptau și nu iau măsuri contraceptive au fost, de asemenea, criterii de excludere de la participarea la studiu.
Studiul a fost realizat la al III-lea Departament medical al Universității Medicale Paracelsus din Salzburg și al Institutului de Cercetare a Cancerului din Salzburg. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al provinciei Salzburg [identificator Clinictrials.gov NCT02138955 , Baza de date a studiilor clinice europene (EudraCT) numărul 2013-001594-24]. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică și cu toate reglementările locale și federale. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris.
Proiectarea studiului și creșterea dozei
Acesta a fost un studiu deschis, unic, cu creșterea dozei. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe săptămână (± 1 zi). Pentru a reduce șansa de reacții alergice, pacienții au fost premedicați cu 50 mg difenhidramină înainte de fiecare tratament. Pacienții individuali au primit tratament fie în studiu până la finalizarea a opt cicluri (8 săptămâni), până la progresia tumorii sau până la observarea unei toxicități intolerabile. Dacă în săptămâna 8, pacienții au prezentat un beneficiu clinic obiectiv, li s-ar putea oferi opțiunea de curcumină lipozomală suplimentară la aceeași doză și program pe care le-au primit anterior.
Doza inițială de 120 mg/m2 timp de 24 de ore sa bazat pe rezultatele studiului de fază 1a de siguranță la subiecți sănătoși. După a doua perfuzie la primul pacient, studiul a fost întrerupt temporar din cauza formării precipitatelor în linia de perfuzie. Pacientul nu a prezentat niciun eveniment advers legat de acest incident. După teste extinse de stabilitate în timpul utilizării, o modificare substanțială a fost depusă autorităților de reglementare și CE în cauză, iar studiul a fost reluat la prima cohortă de pacienți cu perfuzii cu durata de 8 ore la un nivel de doză (DL) de 100 mg/m 2curcumină lipozomală. Creșterea dozei la următorul DL a fost permisă dacă nu a apărut nicio toxicitate limitatoare de doză (DLT) în primele 3 săptămâni la trei pacienți evaluabili și Consiliul de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) a recomandat creșterea dozei. Pentru brevetele 5-27, dozele crescânde de curcumină lipozomală au fost administrate sub formă de perfuzii de 8 ore până la maximum 300 mg/m2 ( Tabel 1). Ultimii șase pacienți (pacienți 27–32) au primit și o doză de 300 mg/m 2 , dar timpul de perfuzie la acești pacienți a fost scurtat la 6 ore. Creșterile planificate dincolo de această doză nu au fost făcute din cauza posibilei dezvoltări a toxicității hemolitice secundare curcuminei la acest nivel de doză.
Evaluările de siguranță au constat în monitorizarea și înregistrarea tuturor evenimentelor adverse (EA) și a evenimentelor adverse grave (SAE), monitorizarea regulată a hemogramelor și a analizelor chimice ale sângelui și examinări fizice regulate și măsurători ale semnelor vitale. DLT-urile au fost definite așa cum este descris mai jos.
Hemoliza (NCI-CTC gradul 2: dovezi de hemoliză și scădere ≥ 2 g a Hb în două măsurători consecutive în decurs de 120 min după terminarea perfuziei, confirmarea unei relații cauzale cu medicația de studiu conform investigatorului); toxicități NCI-CTC de gradul 3 sau 4 (excluzând greața și vărsăturile, care răspunde la tratamentul antiemetic și alopecie); toxicități prelungite (> 2 săptămâni) NCI-CTC de gradul 2 (neuro-cerebelos: tremor de intenție, tulburări de vorbire, nistagmus, dismetrie); Toxicități plachetare de gradul 4 NCI-CTC; Toxicitatea granulocitelor de gradul 4 NCI-CTC ≥ 7 zile; și neutropenie febrilă: definită ca un număr absolut de neutrofile < 500/ mm3și febră fie ca două creșteri ale temperaturii orale > 38 °C cu interval de 1 oră sau o singură temperatură orală, > 38,5 °C, cu condiția ca acest singur episod să nu fie în mod clar legat de alte evenimente.
Evaluări farmacocinetice
Probele de sânge au fost colectate în tuburi care conțin K 3 -EDTA pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de curcumină liberă și THC prin spectrometrie de masă cromatografică lichidă-tandem, utilizând o metodă validată la Nucro Technics (Canada), așa cum sa raportat anterior pentru un studiu cu curcumină lipozomală. 23]. Probele pentru perfuzia #1 au fost colectate la momentul inițial (BL), la 2 ore (2 ore) după începerea perfuziei și după terminarea perfuziei (EOI) = 0, 10, 20, 30, 45, 60 și 120 min și la EOI pentru infuzii #2, #3, #5 și #8. O analiză preliminară PK a probelor obținute de la pacienții tratați cu doza de nivel 2, care a fost solicitată de consiliul de monitorizare a datelor de siguranță, a arătat că nivelurile plasmatice de curcumină au fost detectabile numai în timpul perfuziei (la 2 ore), dar nu după terminarea perfuziei. Pentru a permite o mai bună caracterizare a farmacocineticii curcuminei în plasmă, momentele de recoltare a probelor au fost adaptate (amendamentul 3, începând cu pacientul #17) la BL, 2, 4 și 6 ore în timpul perfuziei și EOI, 10, 20, 30 și 45 min. după EOI. Numărul recoltărilor de sânge a rămas neschimbat.
Analiza PK s-a concentrat pe pacienții care au participat la studiu după amendamentul 3 care aveau valori ale concentrației plasmatice de curcumină peste limita de cuantificare (LOQ = 10 ng/mL). Acești pacienți au primit doze de 150, 190, 240 sau 300 mg/m2 de curcumină timp de 8 ore de perfuzie sau au primit 300 mg/m2 peste 6 ore de perfuzie. Din cauza lipsei de date privind concentrația după perfuzie pentru majoritatea pacienților, parametrii farmacocinetici determinați au fost C max , T max , AUC 0-Tlast și C last, utilizând software validat Phoenix WinNonlin Professional (v6.3).
Proporționalitatea și liniaritatea dozei au fost evaluate utilizând concentrațiile plasmatice de curcumină determinate la 2 ore în timpul perfuziei, comparativ cu viteza de perfuzie și regresia liniară a graficului ratei de perfuzie față de concentrația plasmatică a curcuminei la 2 ore. Viteza de perfuzie a fost utilizată în locul dozei de curcumină pentru a compara datele din perfuzii de durată diferită.
Evaluări de eficacitate
Obiectivele eficacității au fost rata răspunsului tumoral (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni, modificări ale markerilor de cancer seric care sunt evaluați în mod normal în gestionarea cancerelor pacientului și modificări ale clinicii. stare.
32 de pacienți cu cancer metastatic au fost tratați cu perfuzii de curcumină lipozomală în doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 și perfuzați fie timp de 8 ore (nivel de doză 100–300 mg/m 2 ), 6 ore (nivel de doză 300 mg/m 2 ) sau la un pacient 24 de ore (nivel de doză 120 mg/m2 ) (Tabel 1). Vârsta medie a pacienților la intrarea în studiu a fost de 62,7 ani (interval 42,6–84,5 ani), iar majoritatea erau bărbați (71,9%). Diagnosticele primare de cancer și numărul de pacienți diagnosticați sunt melanomul uveal—1; carcinom scuamos, primar necunoscut—1; carcinom scuamos al capului și gâtului—2; carcinom al glandei parotide—1; carcinom mamar—1; carcinom pulmonar—1; carcinom scuamos, esofag—2; adenocarcinom, esofag sau stomac—5; carcinom hepatocelular—2; colangiocarcinom—3; adenocarcinom pancreasului—3; adenocarcinom, intestin subțire—1; carcinom de colon—1; carcinom epidermoid anal—2; carcinom urotelial—3; carcinom uterin—1; carcinom de prostată—2. Pacienții au fost pretratați intens cu o medie de cinci linii de terapie anterioare (interval 2-10) (Tabel 1). Pacienții au primit între una și 11 perfuzii de curcumină lipozomală, iar durata medie a tratamentului a fost de 38,5 zile (interval 1-82 zile) (Tabel 1). 17 pacienți (53,1%) au primit cel puțin cinci perfuzii ale medicamentului de studiu, în timp ce opt pacienți (25,0%) au primit toate cele opt perfuzii planificate. Tratamentul a fost oprit după progresia bolii (23 de pacienți), deteriorarea stării medicale generale (șase pacienți), retragerea precoce (doi pacienți) sau întreruperea studiului (un pacient). Zece pacienți au murit în decurs de 4 săptămâni de la ultimul tratament de studiu.
Evenimente adverse (EA)
Un total de 143 de reacții adverse au fost experimentate de 30 de pacienți (93,8%). Dintre aceste AE, doar 34 de AE (la 14 pacienți) au fost considerate sigur, probabil sau posibil legate de tratamentul din studiu, în timp ce celelalte au fost considerate legate de boala de bază. Infuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la DL 1–6 (100–300 mg/m 2 ) au fost în general bine tolerate. La DL 6a (300 mg/m 2 peste 6 ore), numărul de efecte adverse hematologice observate considerate legate de medicamentul de studiu a crescut considerabil (Tabel 2).
masa 2
Evenimente adverse cu relație cauzală certă sau probabilă cu tratamentul studiat
Din cele 40 de evenimente adverse grave (SAE) raportate la 23 de pacienți (71,9%), două au fost legate de tratamentul studiului (pacientul #31 edem facial; pacientul #32 anemie). Echinocitele au fost observate la un pacient (#2) în DL1 (100 mg/m2 ) . Nu a fost observată toxicitate cardiacă, pulmonară, hepatică sau renală legată de medicația de studiu. Au fost observate doar trei efecte adverse gastrointestinale de gradul 1, posibil legate de medicamentele studiate.
Un total de patru EA au fost evaluate cu gradul 3 de către investigator (anemie la pacienții #29 și #32; hemoliză la pacientul #28; hiponatremie la pacientul #3). Hemoliză și anemie au fost observate la DL 6a și au dus la întreruperea creșterii dozei (vezi DLT). Pacientul #3, cu antecedente de ciroză hepatică, ascită, edem generalizat și o hiponatremie preexistentă, a dezvoltat o hiponatremie de grad 3 cu o scădere a sodiului seric de la 133 mmol/L înainte de prima perfuzie la un nivel scăzut de 126 mmol/L. înainte de a șasea perfuzie.
DLT și doza recomandată de fază 2
Șase pacienți au fost incluși în DL 6a. Un pacient (#28) a prezentat semne clare de hemoliză. În timpul ciclului 2, Hb a pacientului a scăzut de la 11,5 g/dL (începutul perfuziei) la 9,5 g/dL (EOI) la 9,1 g/dL (3 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut ușor. În timpul ciclului 4, Hb a scăzut de la 8 g/dL (început) la 6,4 g/dL (EOI) la 5,5 g/dL (2,5 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut considerabil de la 130 mg/dL (început) la 89 mg/dL (EOI) la 15 mg/dL (2,5 ore după EOI) și apoi la < 10 mg/dL (15 ore după EOI) (interval normal de haptoglobină 30–200 mg/dL). În ambele cicluri de tratament, acest pacient a prezentat și bilirubină crescută, procente de reticulocite și LDH. Hemoliza legată de tratamentul de studiu a fost documentată ca eveniment advers pentru ciclul 4. Între ciclurile 1 și 2, pacientul a suferit de infecție port-a-cath (SAE) și a primit o transfuzie de eritrocite. Între ciclurile 3 și 4, pacienta a avut anemie de gradul 2, probabil legată de o infecție concomitentă, și a primit o altă transfuzie de eritrocite. Frotiurile de sânge nu au arătat fragmentocite sau echinocite.
O scădere semnificativă clinic a Hb (> 2 g/dL) legată de perfuzia de curcumină lipozomală a fost observată și la alți trei pacienți (#29, #32, #33), totuși prezența hemolizei nu a fost certă la acești pacienți, deoarece haptoglobina și MCV nu s-a schimbat. Frotiurile de sânge nu au evidențiat fragmentocite sau echinocite. În plus, pacienții nu au prezentat semne de sângerare. La pacientul #32, Hb a scăzut la 5,5 g/dL după ciclul 2 și anemia observată a fost documentată ca un eveniment advers grav (SAE) cu o relație certă cu tratamentul de studiu (SUSAR). Pacienții #30 și #31 nu au prezentat scăderi semnificative clinic ale Hb.
Un pacient (#31) a dezvoltat un edem facial (Grad 2) în timpul nopții după prima sa perfuzie, care a fost tratat cu dexametazonă și dibondrin, și a necesitat o prelungire a spitalizării pentru observație ulterioară. Anchetatorul a bănuit o relație de cauzalitate între umflarea feței și administrarea de curcumină. Pacientul și-a revenit în decurs de 1 zi și tratamentul de studiu a fost continuat fără apariția ulterioară a edemului facial.
DSMB a decis în unanimitate să nu includă mai mulți pacienți într-un nivel de doză mai mare (DL 7), ci să oprească înscrierea în studiu. Nu urmau să fie înrolați alți pacienți la nivelul de doză anterior (DL 6), deoarece a fost observat un DLT cert în DL 6a. Nivelul actual de doză nu a fost extins la nouă pacienți, deoarece nu era de așteptat un câștig suplimentar în informații.
Farmacocinetica curcuminei și THC
Au fost colectate probe de sânge pentru evaluarea PK a curcuminei totale (legate și libere de proteine plasmatice) și THC total și plasma izolată de la toți pacienții care au primit prima perfuzie de curcumină lipozomală timp de 8 sau 6 ore. Pacientul #21 a fost exclus din analiza PK deoarece perfuzia a fost întreruptă timp de 1,5 ore. Pentru pacienții tratați la niveluri de doză DL 1–DL 3 (100–150 mg/m 2 ) care au avut o singură recoltă de sânge în timpul perfuziei (înainte de modificarea 3), parametrii PK nu au fost evaluați, deoarece majoritatea probelor de plasmă au fost sub limită. de cuantificare (BLOQ) pentru curcumină și THC. Parametrii PK pentru pacienții #17–#33 sunt prezentați în tabel 3. Concentrațiile plasmatice individuale de curcumină – curbele de timp pentru acești pacienți sunt prezentate în Fig. 1. Tmax mediu pentru curcumină a fost atins în timpul perfuziei și a variat de la 3,6 la 4,0 ore într-un interval de doze de 190-300 mg/m2 pentru perfuzia de 8 ore și 4,2 ore pentru perfuzia de 6 ore. În timp ce nivelurile de curcumină la starea de echilibru au fost atinse pentru majoritatea pacienților, pacientul #19 nu a atins niveluri de curcumină la starea de echilibru, nivelurile plasmatice crescând între 2 și 6 ore de perfuzie de la 413,81 la 3885,14 ng/mL (Fig. 1), rezultând o valoare ASC 0-Tlast considerabil mai mare în comparație cu alți pacienți din grupul cu doză de 190 mg/m2 ( Tabel 3). În general, totuși, valorile ASC 0-Tlast au crescut odată cu creșterea dozelor de curcumină pentru perfuzie. La EOI, nivelurile plasmatice au scăzut rapid la BLOQ în 10 minute. Pentru a compara nivelurile plasmatice de curcumină atinse după diferite doze de perfuzie și timpi de perfuzie și pentru a include cât mai multe date posibil, nivelurile plasmatice de curcumină la pacienții după 2 ore de perfuzie au fost comparate cu ratele de perfuzie. Figura 2a descrie relația dintre viteza de perfuzie și concentrațiile plasmatice de curcumină ale pacienților la 2 ore în timpul perfuziei cu niveluri de doze de 100, 120, 150, 190, 240 și 300 mg/m2 peste 8 ore și 300 mg/m2 peste 6 ore, corespunzătoare vitezei de perfuzie de 12,5, 15, 18,75, 23,75, 37,5 și, respectiv, 50 mg/m2 / h. Este evident că pacienții #3 și #24 au avut concentrații plasmatice foarte mari la 2 ore în comparație cu toți ceilalți pacienți. Pentru a înțelege relația dintre rata de perfuzie și concentrațiile plasmatice pentru pacienții rămași, datele pentru pacienții #3 și #24 au fost eliminate (Fig. 2b). Concentrațiile plasmatice medii de curcumină pentru restul de 29 de pacienți au arătat o dependență liniară aparentă de viteza de perfuzie ( R2 = 0,9303). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice medii normalizate ale vitezei de perfuzie ale curcuminei au variat între 7,0 și 9,3 până la o viteză de perfuzie de 23,75 mg/m 2 /h și a variat între 14,5 și 24,0 între viteze de perfuzie de 30-50 mg/m 2 /h, sugerând o viteză mai mare. decât creșterile proporționale cu doza ale concentrațiilor plasmatice de curcumină la viteze mai mari de perfuzie (Fig. 2c).
Curba concentrației plasmatice de curcumină în timpul perfuziei cu curcumină. Nivelurile plasmatice de curcumină sunt afișate pentru subiecții individuali. Timpul (h) reprezintă timpii efectivi de eșantionare. Timpul „0” reprezintă începutul perfuziei. a Pacienții #17–#27 care primesc curcumină lipozomală timp de 8 ore. b Pacienții #28–#33 care primesc curcumină lipozomală timp de 6 ore
Nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2 ore în timpul perfuziei în comparație cu viteza de perfuzie. a Pentru toți pacienții, cu excepția pacienților #21 din cauza întreruperii perfuziei, b pentru pacienții cu excluderea pacienților #3, #21 și #24, c medie ± SD la fiecare viteză de perfuzie pentru datele prezentate în b . Viteza de perfuzie normalizată, nivelurile de curcumină la 2 ore au fost 7,0, 7,6, 9,3, 7,3, 14,5, 15,6 și 24,0 și viteze de perfuzie de 12,5, 15,0, 18,75, 23,75, 30,0, 50,0, 37,5 mg / h și respectiv 24,5
Modelul concentrațiilor plasmatice pentru THC a fost similar cu cel pentru curcumină, dar nivelurile plasmatice de THC exprimate ca procent din AUC 0-TLast de THC la curcumină au fost considerabil mai mici, între 2,1 și 21,8% (media de 8,5%) din nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2-4 ore la fiecare pacient în timpul perfuziei. Parametrii PK pentru THC sunt prezentați în tabel 4(vezi materiale suplimentare).
a Datele pentru pacientul #19 nu au fost incluse în calculul mediei, SD, SE și %CV
Eficacitate
Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de răspuns (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni. 23 de pacienți au avut o evaluare a răspunsului tumoral, dar numai opt pacienți au ajuns la evaluarea tumorii după 8 săptămâni de tratament. Toți au prezentat boală progresivă (PD). Din 15 pacienți cu evaluarea tumorii între săptămânile 4 și 8, 14 au prezentat PD și unul (pacientul #27) a prezentat boală stabilă (SD). Cinci pacienți au prezentat o deteriorare a stării lor generale după 1-4 perfuzii de medicament și tratamentul a fost întrerupt fără evaluarea tumorii. Doi pacienți și-au retras consimțământul informat.
Markerii tumorali CEA, CA19-9, PSA și CA15-3 au fost evaluați acolo unde este relevant. La doi pacienți, a fost observată o reducere semnificativă, dar temporară, a unui marker tumoral. La pacientul #27 cu cancer de prostată și metastaze osoase și ganglionare, precum și limfangioză pulmonară, nivelul PSA a fost redus de la 649 la 355 ng/mL după a patra perfuzie. După ce al patrulea tratament de perfuzie a fost întrerupt timp de 3 săptămâni din cauza unei infecții pulmonare suspectate, nivelul PSA a crescut din nou la 547 ng/mL (Fig. 3A). O evaluare a răspunsului tumorii în timpul întreruperii tratamentului a arătat SD. Pacientul a primit încă două perfuzii de curcumină înainte ca studiul să fie încheiat din cauza progresiei bolii. Pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, investigatorul a raportat o stare generală îmbunătățită (OMS 2 până la OMS 1) și a fost observată o reducere temporară a LDH de la 435 la 202 U/L (interval normal 135-225 U/L). La pacientul #30 cu cancer de colon și metastaze hepatice și pulmonare, nivelul CEA a fost redus de la 18.542 µg/L la screening la 6441 µg/L, iar CA19-9 a fost redus de la 18.105 U/mL la screening la 13.238 U/mL după 8 săptămâni (Fig. 3b), în timp ce stadializarea tumorii a evidențiat PD. Pacientul a primit încă trei perfuzii din cauza beneficiului clinic și a răspunsurilor markerului tumoral. În acest timp, markerii tumorali au crescut din nou și tratamentul a fost întrerupt după a 11-a perfuzie din cauza unei deteriorări a stării generale de sănătate. Pacientul a murit la 13 zile de la ultima administrare a medicamentului de studiu. Ambii pacienți cu răspuns la marker tumoral au fost tratați cu o doză de curcumină de 300 mg/m2 ( pacientul #27 peste 8 ore și pacientul #30 peste 6 ore).
Pacienții care au participat la acest studiu au avut, în general, cancer avansat, au avut linii epuizate de tratamente anticancer și au fost considerați neeligibili pentru studii clinice de fază ulterioară. Creșterea dozei de curcumină lipozomală a fost continuată până la DL 6a (300 mg/m2 timp de 6 ore). Perfuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 (DL 1–6) au fost în general bine tolerate, iar numărul de AE și EAG raportate nu a fost neașteptat pentru populația de pacienți pretratată intens.
La DL 6a (300 mg/ m2peste 6 ore), numărul de reacții adverse observate legate de medicamentul de studiu a crescut semnificativ. La acest DL, o scădere semnificativă a Hb în timpul perfuziilor a fost observată la patru din șase pacienți. La un pacient (#28) a fost observată hemoliză certă, care îndeplinește definiția unui DLT, alți trei pacienți au prezentat anemie (#29, #31, #32). Deși scăderea Hb observată la fiecare dintre acești pacienți a fost motivul pentru oprirea creșterii dozei, compararea modificărilor Hb la diferiți pacienți trebuie interpretată cu prudență. Acești pacienți au avut antecedente diferite de tratament și grade diferite de distrugere anterioară a măduvei osoase secundare diferitelor chimioterapii anterioare și, la unii pacienți, radioterapie anterioară. Toți pacienții au primit mai multe medicamente concomitente, dintre care unele ar fi predispus celulele roșii la hemoliză de la curcumină.25 – 28 ]. Pacientul #28 primea levofloxacină (tavanic), amoxicilină și ibuprofen (brufen). Pacientul #32 primea o cefalosporină (zinnat) și primise atât penicilină, cât și ibuprofen cu puțin timp înainte de a începe curcumină lipozomală. S-a considerat că ar putea exista un prag pentru Hb la începutul perfuziei sub care scăderea Hb devine mai considerabilă. Pe baza datelor din studiul anterior de fază 1a [ 23 , 29 ], era de așteptat formarea de echinocite, în special la DL-uri mai mari, cu ASC și C max comparabile cu faza 1a. Cu toate acestea, echinocitele au fost observate la un singur pacient (#2), la DL 1 (100 mg/m 2 ).). Într-o populație de pacienți intens tratată în prealabil, frecvența evenimentelor adverse este de așteptat să crească cu doze mai mari. Deși evenimentele adverse pot fi controlate în spital, acest lucru ar putea să nu fie posibil într-un cadru extern. Din acest motiv, doza de 300 mg/m 2 în monoterapie cu curcumină lipozomală timp de 6 ore este justificată ca doză inițială recomandată pentru viitoarele studii clinice anticancer.
Analiza PK a arătat concentrații plasmatice stabile de curcumină totală și THC în timpul perfuziei și o scădere rapidă după terminarea perfuziei, ca urmare a redistribuirii și a metabolismului extins. Este bine cunoscut faptul că atât curcumina cât și THC suferă un grad ridicat de glucuronidare (metabolismul de fază 2) în urma administrării orale, rezultând metaboliți inactivi [ 30 ]. Am ales să concentrăm analiza PK pe nivelurile plasmatice totale de curcumină (care ar include și curcumina rezultată în urma deconjugării in vivo), deoarece posedă activitate anticanceroasă. În plus, am ales să urmăm metabolismul său de fază 1 la metabolitul major THC care posedă și activitate biologică [ 31 ] prin monitorizarea nivelurilor plasmatice totale de THC. La DL 300 mg/m2 , media Cnivelurile plasmatice maxime de curcumină au fost similare, variind între 1428 și 1641 ng/ml pentru perfuziile de 6 și 8 ore . În timp ce nivelurile plasmatice de curcumină și THC ale majorității pacienților au scăzut la niveluri necuantificabile în 10 minute după EOI, a existat o excepție remarcabilă la pacientul #19, a cărui concentrație plasmatică de curcumină a fost de 251 ng/mL la 45 de minute după EOI. C max _și ASC de curcumină la acest pacient au fost, de asemenea, remarcabil de mari și comparabile cu valorile observate la pacientul #24. Analiza posibililor factori care ar putea influența PK-ul curcuminei este în curs de desfășurare. Interesant este că concentrațiile plasmatice mari de curcumină la pacienții #3, #19 și #24 nu au dus la tipul de evenimente adverse sau la reducerea Hb care au fost raportate pentru pacienții cu DL 6a. La ceilalți 29 de pacienți, a fost observată o creștere liniară aparentă a concentrației plasmatice cu viteza de perfuzie. Cu toate acestea, pentru o modificare de patru ori la viteze mai mari de perfuzie (12,5–50 mg/m 2 /h), a existat o modificare de 24,0 ori a nivelurilor plasmatice medii de curcumină pe 2 ore, sugerând că odată cu creșterea vitezei de perfuzie, au existat abateri. din proporționalitatea dozei. Acest lucru este și mai evident dacă comparăm Cmax și AUC 0−Tlast valori pentru doze de curcumină cuprinse între 190 și 300 mg/m 2 . Astfel, la viteze mai mari de perfuzie de curcumină, chiar și cu mecanisme robuste de eliminare a plasmei, eliminarea curcuminei în timpul perfuziei poate ajunge la saturație. Spre deosebire de constatarea unor niveluri ridicate de curcumină la pacienții #3, #19 și #24, nivelurile plasmatice și farmacocinetica curcuminei și THC pentru restul pacienților au fost în mod clar dependente de doză și au prezentat o cantitate moderată până la mare, dar nu excesivă. de variabilitate pentru o populație atât de diversă de pacienți.
Evaluarea activității antitumorale a fost doar un obiectiv secundar al studiului, iar răspunsul tumorii conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni nu era de așteptat la această populație de pacienți intens tratați în prealabil, în special la doze mici. S-au observat reduceri ale markerilor tumorali relevanți la pacientul #27 cu carcinom de prostată și metastaze osoase și ganglionare și limfangioză pulmonară și la pacientul #30 cu carcinom de colon și metastaze hepatice și pulmonare. Acestea au fost considerate semne obiective de eficacitate. În plus, un beneficiu clinic tranzitoriu a fost raportat de investigator la ambii pacienți. Tratamentele anterioare pentru pacientul #27 au fost radioterapie și șase combinații anterioare de chimioterapie. Pacientul #30 a primit șapte combinații anterioare de chimioterapie. Interesant,
În general, pacienții recrutați în acest studiu incipient de fază I au eșuat tratamentele anterioare împotriva cancerului și au prezentat adesea o evoluție agresivă a bolii. S-ar putea ca abilitatea curcuminei de a ucide celulele stem canceroase să nu se fi tradus în contracția tumorii din cauza timpilor limitati de tratament și a afectarii funcției imunologice la acești pacienți. Este posibil ca rolul ideal al curcuminei lipozomale ca agent anti-cancer să fie în combinație cu alte chimioterapii. Activitatea curcuminei ca inhibitor al sfingozin kinazei sugerează, de asemenea, că poate ajuta la reducerea șanselor de recidivă la pacienții care au răspuns la alți agenți anti-neoplazici [ 32 ].
Informații suplimentare sunt disponibile pe site-ul web al Chimioterapiei și Farmacologiei Cancerului .
Finanțare cu acces deschis oferită de Universitatea Medicală Paracelsus. Motivația și eforturile deosebite ale Mag. Michaela Schachner în calitate de coordonator al procesului SCRI-CCCIT și echipa sa sunt recunoscuți în mod special.
RG a fost implicat în proiectarea studiului, recrutarea și tratamentul pacienților, discutarea problemei de siguranță și eficacitate a pacienților cu comitetul extern de siguranță, analiza critică a datelor, redactarea lucrării. SGR, LW, CS, TM și BR au fost implicați în recrutarea și tratamentul pacienților. BV a fost implicat în proiectarea studiului, coordonarea studiului și a scris manuscrisul. GB a fost implicat în analiza PK și scrierea manuscrisului. PPS a fost implicat în proiectarea studiului, analiza critică a datelor și scrierea manuscrisului. Toți autorii citesc critic manuscrisul.
PPS este vicepreședinte și director științific la SignPath Pharma Inc. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de către RG, SGR, LW, CS, TM, BR, BV și GB.
Khor TO, Keum YS, Lin W, Kim JH, Hu R, Shen G și colab. Efectele inhibitoare combinate ale curcuminei și ale izotiocianatului de fenetil asupra creșterii xenogrefelor de prostată PC-3 umane la șoarecii imunodeficienți. Cancer Res. 2006; 66 :613–621. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ, Lewis DS, Randolph RK. Fitochimice: mecanisme de acțiune. Boca Raton: CRC Press; 2003. [ Google Scholar ]3.
Chainani-Wu N. Siguranța și activitatea antiinflamatoare a curcuminei: o componentă a turmericului (Curcuma longa) J Altern Complement Med. 2003; 9 :161–168. doi: 10.1089/107555303321223035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Di Pierro F, Settembre R. Siguranța și eficacitatea unei terapii adiționale cu fitozom de curcumină și piperină și/sau acid lipoic la subiecții cu diagnostic de neuropatie periferică tratați cu dexibuprofen. J Pain Res. 2013; 6 :497–503. doi: 10.2147/JPR.S48432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, et al. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin®) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 :1521–1530. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Kunwar A, Barik A, Mishra B, Rathinasamy K, Pandey R, Priyadarsini KI. Captarea celulară cantitativă, localizarea și citotoxicitatea curcuminei în celulele normale și tumorale. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2008; 1780 :673–679. doi: 10.1016/j.bbagen.2007.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Bolger GT, Licollari A, Tan A, Greil R, Pleyer L, Vcelar B, Majeed M, Sordillo P. Distribuția curcuminei și a THC în celulele mononucleare din sângele periferic izolate de la indivizi sănătoși și la pacienți cu leucemie limfocitară cronică. Anticancer Res. 2018; 38 :121–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Sordillo PP, Helson L. Curcumina și celulele stem canceroase: curcumina are efecte asimetrice asupra cancerului și a celulelor stem normale. Anticancer Res. 2015; 35 :599–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Chen F, Wang H, Xiang X, Yuan J, Chu W, Xue X și colab. Curcumina a crescut rata de diferențiere a neuronilor în celulele stem neuronale prin intermediul studiului in vitro de semnalizare wnt. J Surg Res. 2014; 192 :298–304. doi: 10.1016/j.jss.2014.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P, et al. Nanoparticulele încărcate cu curcumină induc puternic neurogeneza adultului și inversează deficitele cognitive în modelul bolii Alzheimer prin calea canonică Wnt/β-catenină. ACS Nano. 2013; 8 :76–103. doi: 10.1021/nn405077y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Chang YC, Chang WC, Hung KH, Yang DM, Cheng YH, Liao YW și colab. Generarea de celule stem pluripotente induse pentru degenerescența maculară ca platformă de screening pentru medicamente: identificarea curcuminei ca agent de protecție pentru celulele epiteliale pigmentare retiniene împotriva stresului oxidativ. Front Aging Neurosci. 2014; 6 :191. doi: 10.3389/fnagi.2014.00191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Aziza SA, Abdel-Aal SA, Mady HA. Efectul chimiopreventiv al curcuminei asupra stresului oxidativ, statusului antioxidant, fragmentării ADN-ului și expresiei genei caspaze-9 în cancerul de colon indus de 1, 2-dimetilhidrazină la șobolani. Am J Biochem Mol Biol. 2014; 4 :22–34. doi: 10.3923/ajbmb.2014.22.34. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hua WM, Liang ZQ, Fang Y, Gu ZL, Guo CY. Mecanismele curcuminei care protejează celulele endoteliale împotriva ischemiei și leziunilor de reperfuzie. Chin Pharmacol Bull. 2009; 8:13 . [ Google Scholar ]14.
Han J, Pan XY, Xu Y, Xiao Y, An Y, Tie L și colab. Curcumina induce autofagia pentru a proteja supraviețuirea celulelor endoteliale vasculare de deteriorarea stresului oxidativ. Autofagie. 2012; 8 :812–825. doi: 10.4161/auto.19471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC. Curcumina inversează neurogeneza hipocampală afectată și crește ARNm-ul receptorului serotoninei 1A și expresia factorului neurotrofic derivat din creier la șobolanii stresați cronic. Brain Res. 2007; 1162 :9–18. doi: 10.1016/j.brainres.2007.05.071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY și colab. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. doi: 10.1016/S0731-7085(96)02024-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. În: Aggarwal BB, Surh Y, Shishodia S, editori. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Boston: Springer; 2007. p. 453–470. [ Google Scholar ]18.
Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată în lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer. 2005; 104 :1322–1331. doi: 10.1002/cncr.21300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Li L, Ahmed B, Mehta K, Kurzrock R. Curcumină lipozomală cu și fără oxaliplatin: efecte asupra creșterii celulare, apoptozei și angiogenezei în cancerul colorectal. Mol Cancer Ther. 2007; 6 :1276–1282. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Mach CM, Mathew L, Mosley SA, Kurzrock R, Smith JA. Determinarea dozei minime eficiente și a programului de dozare optim pentru curcumina lipozomală într-un model de cancer pancreatic uman xenogrefă. Anticancer Res. 2009; 29 :1895–1899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Helson L, Bolger G, Majeed M, Vcelar B, Pucaj K, Matabudul D. Farmacocinetica infuziei de Lipocurc™ (curcumină lipozomală) și metabolitul său tetrahidrocurcumin la câinii Beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4365–4370. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK. Eficacitatea curcuminei lipozomale într-un model de xenogrefă de tumoră pancreatică umană: inhibarea creșterii tumorii și a angiogenezei. Anticancer Res. 2013; 33 :3603–3609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la oamenii sănătoși. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Matabudul D, Pucaj K, Bolger G, Vcelar B, Majeed M, Helson L. Distribuția țesuturilor (Lipocurc™) curcumină lipozomală și tetrahidrocurcumină după infuzii de două și opt ore la câini beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4359–4364. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Manrique-Moreno M, Villena F, Sotomayor CP, Edwards AM, Muñoz MA, Garidel P, et al. Celulele umane și modelele moleculare ale membranei celulare sunt afectate in vitro de medicamentul antiinflamator nesteroidian ibuprofen. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2011; 1808 :2656–2664. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pierce A, Nester T. Consultație de patologie privind anemia hemolitică indusă de medicamente. Am J Clin Pathol. 2011; 136 :7–12. doi: 10.1309/AJCPBVLJZH6W6RQM. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Perkins J. Anemia hemolitică imună indusă de medicamente fatală datorată cefotetanului; un studiu de caz. Asian J Transfus Sci. 2008; 2 :20–23. doi: 10.4103/0973-6247.39507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barbaryan A, Iyinagoro C, Nwankwo N, Ali AM, Saba R, Kwatra SG, et al. Anemia hemolitică indusă de ibuprofen. Caz Rep Hematol. 2013; 142865 :1–3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Efectul curcuminei lipozomale asupra globulelor roșii in vitro. Anticancer Res. 2013; 33 :3629–3634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, et al. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2008; 17 :1411–1417. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformarea curcuminei prin reducere și glucuronidare la șoareci. Drug Metab Dispos. 1999; 27 :486–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Sordillo LA, Sordillo PP, Helson L. Inhibitori de sfingozin kinazei ca terapie de întreținere a glioblastomului după răspunsul indus de ceramidă. Anticancer Res. 2016; 36 :2085–2095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Carcinomul hepatocelular (HCC) este clasat la nivel global drept al șaselea cancer cel mai diagnosticat și al doilea cel mai mortal cancer. Pentru a înrăutăți lucrurile, există doar opțiuni terapeutice limitate disponibile în prezent; prin urmare, este necesar să se găsească un rezervor din care să se poată obține noi tratamente HCC. Domeniul fitomedicinei poate fi soluția la această problemă, deoarece oferă o abundență de molecule derivate din plante, care arată capabilități de a fi eficiente împotriva proliferării, invaziei, migrației și metastazelor HCC. În revizuirea noastră, colectăm și analizăm dovezile actuale cu privire la aceste efecte fitochimice promițătoare asupra HCC și analizăm potențialul lor ca chimioterapii viitoare. În plus, sunt furnizate informații despre semnalizarea din spatele acestor numeroase substanțe fitochimice, în încercarea de a înțelege mecanismele lor.
Abstract
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai abundentă formă de cancer la ficat. Reprezintă 75-85% din cazurile de cancer la ficat și, deși se situează la nivel global ca al șaselea cel mai frecvent cancer, ocupă locul al doilea în mortalitatea cauzată de cancer. Decesele cauzate de HCC se datorează, de obicei, răspândirii metastatice a cancerului. Din păcate, există multe provocări și limitări cu cele mai recente terapii și medicamente pentru HCC, ceea ce face dificil ca pacienții să primească îngrijiri care prelungesc viața. Deoarece există în mod clar o cerere mare pentru opțiuni de terapie alternativă pentru HCC, este prudent să apelați la plante pentru soluție, deoarece fitochimicele lor au fost de mult timp folosite și venerate pentru numeroasele lor scopuri medicinale. Această revizuire explorează compușii fitochimici promițători identificați din studiile pre-clinice și clinice care sunt utilizați fie independent, fie împreună cu tratamentele de terapie a cancerului deja existente. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Substanțele fitochimice discutate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii: lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind toxicitatea pentru celulele normale și biodisponibilitatea. Deși rămân obstacole mari, fitochimicele pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă, împreună cu chimioterapiile HCC existente. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, cancer hepatic, fitochimice, compuși naturali, metastaze
Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial. Conform estimărilor privind incidența și mortalitatea cancerului produse de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului (GLOBOCAN 2020), cancerul hepatic este clasat pe locul șase cel mai frecvent diagnosticat de cancer, dar este pe locul al doilea în ceea ce privește rata mortalității [ 1 ]. Există mai multe tipuri de cancer hepatic, care includ carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul intrahepatic și hepatoblastomul. Dintre aceste subtipuri, carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit [ 2 ], reprezentând 75–85% din toate cazurile de cancer hepatic diagnosticate [ 3 ]. Datorită absenței unor opțiuni de tratament eficiente, ratele de mortalitate pentru HCC sunt ridicate, cu o rată actuală de supraviețuire la 5 ani de 8,37% [ 4 ].]. Metastazele celulelor canceroase la locurile distale ale corpului este principala cauză de deces la pacienții cu HCC [ 5 ]. Infecțiile cu virusul hepatitei C (VHC) și virusul hepatitei B (VHB) cresc riscul de a dezvolta HCC [ 6 , 7 ]. HCC se poate dezvolta și din cauza bolilor hepatice cronice, cum ar fi ciroza [ 8 ], fibroza [ 9 ] sau boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) [ 10 ]. În ceea ce privește, aceste boli devin din ce în ce mai răspândite la nivel global, ceea ce duce la așteptarea că ratele HCC vor continua să crească în viitor. Ratele ridicate de mortalitate asociate cu ratele de incidență ridicate reflectă realitatea că HCC devine rapid o problemă majoră de sănătate la nivel mondial.
În prezent, există foarte puține tratamente chirurgicale disponibile pentru HCC. De obicei, HCC în stadiu incipient poate fi tratat prin rezecție chirurgicală, ablație hepatică sau transplant hepatic. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste opțiuni de tratament are propriile obstacole și dezavantaje [ 11 ]. Mai mult, odată ce s-a produs răspândirea extrahepatică, aceste terapii scad în eficacitate. Din acest motiv, puțini pacienți cu HCC se califică pentru oricare dintre tratamentele menționate mai sus și, pentru cei care se califică, reapariția cancerului este o preocupare și o posibilitate legitimă [ 12 , 13 , 14 ].
Din punct de vedere farmaceutic, există, de asemenea, puține opțiuni sistemice de tratament medicamentos. Inhibitorii multi-kinazei, cum ar fi sorafenib și lenvatinib, sunt, în general, tratamentele sistematice de primă linie administrate pacienților cu cazuri de HCC nerezecabil [ 15 , 16 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente nu sunt caracterizate ca curative și sunt administrate fie ca o încercare de a controla progresia cancerului, astfel încât intervenția chirurgicală să fie posibilă, fie ca o încercare de creștere a speranței de viață; în multe cazuri, cu doar câteva luni [ 17 ]. În plus, este bine cunoscut faptul că pacienții dezvoltă rezistență la aceste medicamente în timp [ 18 , 19 , 20], rezultând o eficacitate de scurtă durată. În plus, datorită acestor tratamente, pacienții suferă de leziuni ale țesuturilor nețintite și de efecte secundare, cum ar fi căderea părului, număr scăzut de celule roșii din sânge, infecție a tractului gastrointestinal și imunosupresie. În prezent, sunt disponibile doar opțiuni limitate de tratament pentru a trata HCC și chiar și acele tratamente nu sunt foarte eficiente. Prin urmare, pacienții care nu răspund la niciunul dintre tratamente nu au altă opțiune decât îngrijirea paliativă [ 21 , 22 , 23 ].
Fitochimice în tratamentul și prevenirea carcinomului hepatocelular
Din punct de vedere istoric, produsele naturale au jucat un rol dominant în evoluția medicinei tradiționale sofisticate, înregistrările disponibile care arată că produsele naturale au fost folosite în medicină încă din 2900 î.Hr. [ 24 ]. Unul dintre cele mai bine documentate exemple este documentul egiptean antic Ebers Papyrus , care enumeră peste 700 de compuși pe bază de plante care au fost utilizați în scopuri medicinale [ 25 ]. După cum au recunoscut strămoșii noștri cu mult timp în urmă, natura este o sursă bogată de medicamente, care ar putea trata multe afecțiuni.
Deși medicamentele pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă în întreaga lume, persistă o întârziere vastă în acceptarea validității lor de către comunitatea științifică și medicală din cauza lipsei de dovezi științifice. Studii suplimentare asupra acestor compuși sunt foarte necesare pentru a ajuta la eliminarea decalajului actual dintre cercetarea preclinica și aplicarea clinică, deoarece plantele sunt bogate în metaboliți secundari care s-au dovedit anterior a fi agenți chimioterapeutici și/sau chimiopreventivi puternici utilizați pentru numeroase boli cardiovasculare cronice, boli metabolice, neurodegenerative și neoplazice [ 26 , 27 , 28]. Deși există dovezi promițătoare, multor substanțe fitochimice le lipsește soliditatea științifică concretă pentru a putea fi continuate în siguranță la niveluri ulterioare de cercetare, pur și simplu pentru că în prezent nu au fost suficient studiate. În ciuda acestor obstacole implicate în traducerea clinică de succes, multe substanțe fitochimice au alimentat multe progrese în domeniul tratamentului cancerului, inclusiv HCC. Fitochimice dietetice, cum ar fi curcumina [ 29 , 30 ], resveratrol [ 31 , 32 ], quercetină [ 33 ], silibin [ 34 ], N-trans-feruloil octopamină [ 35 ], licopen [ 36 , 37 ] , emodin [ 36, 37 ], 3 39, 40 ], cofeina [ 41 ] și floretina [ 42 , 43 ] s-au dovedit că posedă proprietăți anti-cancer împotriva HCC. Substanțele fitochimice sunt eficiente în atenuarea principalelor semne distinctive ale cancerului, cum ar fi proliferarea, migrarea și invazia și sunt capabile să inducă apoptoza pentru a controla metastaza HCC prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.figura 1). În plus, conform rapoartelor anterioare, 60% din medicamentele anticancer utilizate în prezent au fost obținute din surse naturale [ 35 ]. De fapt, sursele naturale prezintă aproape 50% din toate entitățile chimice noi aprobate în perioada 2000–2006 [ 44 ].
Substanțele fitochimice și mecanismele lor de a viza metastaza HCC sunt prezentate aici. Substanțele fitochimice afectează procesele majore ale metastazei HCC, cum ar fi ciclul celular, proliferarea, migrarea, invazia și apoptoza prin țintirea markerilor moleculari cheie implicați în aceste procese.
În timp ce unele cercetări au fost efectuate pentru a furniza dovezi pentru eficacitatea tratamentelor derivate din surse vegetale, există mai multe progrese de făcut, deoarece este evidentă necesitatea unor opțiuni alternative sau integratoare în tratamentul cancerului. Produsele naturale derivate din plante ar oferi o disponibilitate largă de opțiuni pentru testarea tratamentelor eficiente pentru HCC. Astfel de produse sunt în mod natural abundente în natură, iar cercetările până în prezent au descoperit că duc la mai puține și mai puține efecte secundare toxice [ 45 ]. Dacă medicina (în domeniul cancerului) va continua să evolueze în viitor, este necesară o explorare și o înțelegere ulterioară a proprietăților și potențialelor fitochimice.
3. Tipuri de fitochimice cu activitate anticanceroasă împotriva HCC
Câțiva compuși naturali derivați din surse vegetale au fost evaluați pentru eficacitatea lor ca potențiale opțiuni de tratament împotriva carcinomului hepatocelular (tabelul 1). În plus, există numeroase substanțe fitochimice testate în studiile clinice pentru tratamentul HCC, ceea ce arată speranța în viitorul fitochimicelor ca agent terapeutic pentru HCC (masa 2). Studiile preclinice asupra claselor majore de molecule bioactive sunt în curs de desfășurare și produc rezultate promițătoare. Și mai promițător este faptul că, mai multe substanțe fitochimice arată că sunt eficiente împotriva diferitelor stadii de metastază, care este principala cauză de deces pentru cei cu HCC (Figura 2). Aici, discutăm efectele anticancer ale mai multor categorii majore de substanțe fitochimice asupra HCC. Studiile discutate în această revizuire au fost obținute căutări amănunțite în baza de date PubMed folosind combinații ale termenilor „carcinom hepatocelular”, „HCC”, „cancer la ficat”, „fitochimic”, „medicament pe bază de plante”, „compuși naturali”, „biomolecule” și „compuși pe bază de plante”.
Fitochimicele vizează markerii de semnalizare moleculari cruciali implicați în diferite procese cheie ale metastazei HCC. Câteva substanțe fitochimice inhibă etapele specifice ale metastazei HCC, cum ar fi tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), motilitatea, invazia, intravazația, extravazarea și colonizarea în organe îndepărtate.
tabelul 1
Lista compușilor naturali și mecanismul lor de acțiune asupra carcinomului hepatocelular din studii preclinice.
Inhibarea proliferării prin oprirea ciclului la faza sub-G0/G1, reglarea în sus a markerilor pro-apoptotici Bax și a caspazei clivate 9, cu reglarea în jos a markerului antiapoptotic Bcl-2.
Inducerea apoptozei prin creșterea permeabilității mitocondriilor, ceea ce duce la activarea markerilor pro-apoptotici. Inhibarea exprimării ARNm XIAP, de obicei crescută în celulele canceroase.
Inhibarea EMT prin creșterea expresiei E-caderinei și scăderea expresiei vimentinei. Inhibarea EMT și prin prevenirea activării STAT3 și prin inhibarea expresiei Twist1.
Inhibarea supraviețuirii, invaziei și metastazelor prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt. În plus, împiedică metastaza prin reglarea în sus a E-caderinei.
Inhibarea tranziției epiteliului la mezenchimal prin inhibarea expresiei melcului, vimentinei, MMP2/MMP9 și creșterea expresiei markerului epitelial E-caderinei. Inhibă celulele stem prin inhibarea căii HGF/Met.
Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid)
In vitro
HepG2, SMMC-7721
Impiedica proliferarea ciclului celular si provoaca apoptoza prin oprirea ciclului celular la G0/G1. Suprimarea migrației și invaziei prin reglarea în jos a MMP2 și MMP9, inhibând, de asemenea, calea EGFR/NF-kB.
Expresia indusă a supresoarelor tumorale miRNA-29b și p53. Apoptoză indusă prin reglarea în jos a Bcl-2 anti-apoptotic și reglarea în sus a Bax pro-apoptotic, Bac, citocrom-c citosol, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP.
Inhibați proliferarea prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR. Induce apoptoza prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice XIAP și supraviețuire și prin reglarea în sus a proteinelor pro-apoptotice scindate caspaza-3 și PARP. Inhibă capacitatea invazivă și migratoare. Inhiba metastazele prin cresterea adeziunii celula-celula.
Scade proliferarea prin oprirea ciclului celular la faza G2 prin suprareglarea p53 și p21. Induce apoptoza prin exprimarea crescută a genelor pro-apoptotice Bcl-2, caspaza 8, caspaza 9, caspaza 3, PARP, receptorul TNF, NF-kB și IkB. Reglează în jos genele anti-apoptotice Birc-8 și BCL212.
Reduce capacitatea metabolică a celulelor canceroase în condiții hipoxice prin reducerea generării de lactat și glucoză; inhibă expresia regulatorului metabolic HIF-1a. Determină diferențierea celulelor canceroase prin activarea HNF-4a, scăzând astfel potențialul metastatic.
Diverse fructe și legume, cum ar fi Kale, fructe de pădure, mere
Quercetină
In vitro In vivo
HepG2
Induce apoptoza prin suprareglarea p53 și Bax. Inhibă glicoliza prin reducerea enzimei cheie de glicoliză HK-2, precum și prin reducerea expresiei mTOR și Akt fosforilate.
Diverse fructe și legume precum căpșuni, mere, castraveți, struguri, ceapă
Fisetin
In vitro
HepG2,
Inhibă proliferarea prin oprirea ciclului celular. Induce apoptoza și necroptoza prin exprimarea crescută a TNFalfa, Bax, caspaza-3 și PARP și prin exprimarea crescută a RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3 și MLKL; scăderea expresiei NF-kB, pNF-kB și pIKkB.
Scade stemness prin inhibarea căii de semnalizare TGF-beta/SMAD2. Scade capabilitățile invazive prin reglarea în jos a MMP-9 și MMP-1. Suprimă formarea tumorii în modelul de xenogrefă.
Determină citotoxicitate prin creșterea producției de ROS și eliberarea de citocrom-c. Impiedica cresterea prin exprimarea crescuta a miR-6809-5p, care blocheaza activarea regulatorului de semnalizare a celulelor de crestere FLOT1.
Inhibă proliferarea prin inhibarea ERalpha36 și prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK. Induce apoptoza prin activarea caspazei 3 și inducerea buclei de feedback ERα36-EGFR-Her-2.
Inhibă migrarea, invazia și proliferarea prin reglarea în jos a MMP-9 și prin suprimarea semnalizării PI3K-AKT-NF-κB indusă de TPA. Inhiba metastazele in vivo.
Sensibilizează celulele la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, capzazei-8 și caspazei-3 și prin reglarea în jos a proteinelor anti-apoptotice. Inhibă migrarea prin inhibarea MMP-2 și MMP-9 și prin suprimarea căilor de semnalizare AKT și ERK.
Inhibă proliferarea și induce apoptoza inducând pierderea potențialului membranei mitocondriale și niveluri ridicate de ROS intracelular. Inhibă capacitatea de migrare prin reglarea în jos a markerilor mezenchimale și reglarea în sus a markerului epitelial E-cadherin; reduce MMP-2 și MMP-9.
Inhibă migrarea și invazia prin inducerea opririi ciclului celular G2/M. Induce apoptoza prin reglarea în jos a genelor CCNB1, ceea ce duce la activarea căii p53 prin reglarea în sus a Bax, caspazei-3, caspazei-9, p21 și p53. Suprimă creșterea tumorii și angiogeneza în modelul de șoarece xenogrefă.
Reglarea în jos a expresiei VEGF indusă de hipoxie, inhibă proliferarea și invazia, promovând apoptoza
TACE (7 zile înainte de ginsenozidă): Oxaliplatin (75 mg/m 2 ), 5-fluorouracil (500 mg/m 2 ), epirubicin (30–50 mg/m 2 ), administrat până când a rămas în vase mai mult de 10 bătăi ale inimii, ginsenozidă: 20 mg de două ori pe zi
Oral
Combinația TACE și ginsenozidă Rg3 poate prelungi supraviețuirea globală în comparație cu TACE singur.
Activitate de modulare a imunității prin căile IL-6/Jak2/Stat3, celulele ucigașe naturale, celulele T, IFN-γ și celulele supresoare derivate din mieloid
600 mg sau 800 mg de două ori pe zi
Oral
Activitățile de modulare imunitară ale Icaritinei au fost corelate cu profilurile de siguranță și cu beneficiile preliminare de supraviețuire.
Pacienților cu un singur program de chimioterapie anterior li sa permis Niciunul
Faza II Faza I
Interferența sintezei ADN-ului
125 mg/m 2 săptămânal Începând cu 7,5 mg/m 2 /zi cu o creștere de 2,5 mg/m 2 /zi
Nespecificat Rezervor de cateterism percutanat într-un buzunar subcutanat
Irinotecanul a prezentat activitate modestă asupra HCC cu o toxicitate substanțială la pacienți. Perfuzia intra-arterială de Irinotecan nu a avut evenimente adverse majore de la compus, dar a avut preocupări legate de managementul dispozitivului intra-arterial.
Ginseng, atractylodes, Tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri, yam, cortex moutan, salvia miltiorrhiza , turmeric, rhizome zehoariae
Terapia Jianpi Huayu
Hepatectomie
Studiu clinic randomizat
Îmbunătățește funcția imunitară
Ginseng 20 g, atractylodes 15 g, Tuckahoe 15 g, rădăcină de lemn dulce 6 g, radix bupleuri 15 g, yam 12 g, cortex moutan 10 g, salvia miltiorrhiza 15 g, turmeric 10 g, rhizoma zedoariae 10 g, administrat o dată pe zi, 10 g, zile după hepatectomie
Nespecificat
Terapia Jianpi Huayu și hepatectomia împreună au scăzut reapariția postoperatorie și metastazele, în timp ce supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală s-au îmbunătățit.
Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Largehead Atractylodes, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate. Rădăcină de pilose Asiabell, rizom Atractylodes cu capul mare, tubercul de Pinella, fructe de păducel, rizom de igname comun, Fu-ling, coajă de arecă, rădăcină de lemn dulce, iarbă de pelin Virgate
TACE: 5-fluorouracil (1000 mg/m 2 ), cisplatină (80 mg/m 2 ) și decoct Jianpi Ligan (administrat în aceeași zi cu TACE): Radix Codonopsis (20 g), Rhizoma Atractylodis macrocephala (10 g), Poria cocos (15 g), Radix Glycyrrhizae (5 g), Rhizoma Diosscoreae (15 g), Rhizoma Pinelliae (10 g), Fructus Crataegi (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), Herba Artemisia scoparia (50 g), Pericarpium Arecae (25 g) decoct Jianpi Ligan 100 ml pe cale orală o dată pe zi, la 30 de minute după mese, compus din: rădăcină de pilose Asiabell (20 g), rizom de Atractylodes de capul mare (10 g), Fu-ling (15 g), rădăcină de lemn dulce ( 5 g), Rizom de igname comun (15 g), Pinellia Tuber (10 g), Fructe de păducel (15 g), Semen Nelumbinis (20 g), iarbă de pelin Virgate (50 g ), coajă de arecă (25 g)
Nu este specificat Oral
TACE și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o reducere a efectelor secundare și a îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HCC nerezecabil tratați cu TACE. RFA și decoctul Jianpi Ligan combinate au arătat o rată semnificativ mai mare de succes a tratamentului și o supraviețuire generală de 3 ani semnificativ mai mare în comparație cu martorii.
Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra appendiculata Rădăcină de Salvia chinensis, rădăcină de Actinidia valvata, Cremastra apendiculare, rădăcină de Salvia chinensis, ruber de Pseudobulbus cremastrae
Granule Jiedu Granule Jiedu + rădăcină de Salvia chinensis Benth + tubercul de Pseudobulbus cremastrae seu Pleiones + rădăcină de Gallus domesticus Brison + extract din Buro gargarizans Cantor
Studiu clinic retrospectiv Studiu controlat randomizat
Mecanismul exact nu este clar Inhibarea creșterii celulelor tumorale, inducerea apoptozei, suprimarea angiogenezei, creșterea funcției imune
TACE: lipiodol (10–20 ml) și pirarubicină (30 mg) evaluate prin radiografie, izodoză de radiochirurgie Gamma Knife (GKR) de 55%, 5,9 g granule Jiedu de două ori pe zi după 1 săptămână de TACE Medicina tradițională pe bază de plante (THM) folosind Cinobufacini (50 ml) administrat o dată pe zi, granulă Jiedu (4,5 g) administrat de două ori pe zi și TACE: pirarubicină (10 mg), mitomicină (10 mg), iodipină (2 până la 5 ml)
Granula Jiedu combinată cu TACE și Gamma Knife Radiosurgery este sigură pentru pacienții cu HCC cu tromboză tumorală a venei portă. Granula Jiedu a promovat și un prognostic mai bun. Medicina tradițională pe bază de plante a fost superioară TACE pentru prevenirea recidivei bolii și prelungirea supraviețuirii globale în HCC mic.
Lipiodol marcat cu iod-131 intra-arterial Lipiodol marcat cu 131I Chemoembolizare cu Lobaplatin amestecat cu Lipiodol (ulei iodat)
Rezecție Niciuna Transplant hepatic ortotopic
Studii prospective randomizate Studiu clinic retrospectiv controlat Studiu clinic retrospectiv controlat
Eradică locurile tumorale microscopice Eradică focarele microscopice tumorale Induce ischemia tumorală și permite concentrarea locală mare de chimioterapie
2 ml de iod-131 lipiodol la 1850 MBq per tratament 5 ml volum de iod-131 lipiodol la o doză de 2,2 GBq Lobaplatină (50 mg/m 2 ), ulei iodat (cuprinzând între 2 ml și 5 ml)
Canularea arterei Intra-arterial Pompă subcutanată și cateter
Lipiodolul marcat cu iod-131 intra-arterial după rezecție a scăzut rata de recurență și a crescut supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală la pacienții cu HCC. Injecția intra-arterială de iod-131 sa dovedit a fi sigură și a avut beneficii pentru supraviețuirea globală la pacienții cu HCC avansat. Chemoembolizarea pe bază de lobaplatină poate îmbunătăți supraviețuirea globală și poate provoca un răspuns tumoral cu efect pentru pacienții cu HCC nerezecabil.
Administrat sub formă de perfuzii de 1 oră în zile selectate și doze crescânde de: 70 mg/m 2 , 80 mg/m 2 , 90 mg/m 2 și 100 mg/m 2
Pe cale intravenoasă
Un pacient a obținut remisie parțială și alți 9 pacienți au avut o boală stabilă prelungită. A existat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră.
Rădăcină Pseudostarwort, rădăcină milkvetch, poria, tubercul alb de atratylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chinezească, plantă de aldenlandia, lobelia chinezească, ghimbir sălbatic, rădăcină de lemn dulce
Amestecul Shenqi
Coagularea la microunde
Studiu clinic retrospectiv
Stimularea limfocitelor, stimularea macrofagelor, creșterea imunității umorale, îmbunătățirea imunității celulare, reducerea transaminazelor glutamice piruvice, îmbunătățirea sistemului reticuloendotelial, hepatoprotector, antiinflamator
Coagulare la microunde: putere de ieșire 60 W sau 800 de secunde, amestec Shenqi (dată a doua zi după coagularea cu microunde): 20 ml (20 g de compuși bruti), de 3 ori pe zi
Oral
Amestecul Shenqi și coagularea la microunde au ucis celulele tumorale și au prevenit reapariția, precum și a îmbunătățit imunitatea celulară fără reacții adverse.
Preveniți proliferarea celulelor canceroase, îmbunătățiți proliferarea limfocitelor T și B
40 ml de injecție Xiaoaiping
Picurare intravenoasă
Injecția de Xiaoaiping a îmbunătățit calitatea vieții la pacienții cu HCC avansat, a îmbunătățit imunitatea și a prelungit supraviețuirea fără progresie.
Peptidă polizaharidă izolată din Yunzhi/kawaratake
Nici unul
Studiu controlat randomizat
Inhibă eliberarea IL-17F, menține nivelurile de prolactină, crește TRAIL R1
Coriolus versicolor (2,4 g/zi)
Sugerat ca intravenos
Nu există nicio diferență de timp până la progresie la utilizarea Coriolus versicolor (Yunzhi), dar pacienții cu HCC au avut o calitate mai bună a vieții în comparație cu placebo. Coriolus versicolor (Yunzhi) ar trebui explorat în continuare pentru îngrijirea paliativă.
Lipidele sunt o clasă de compuși biochimici, formați în principal din acizi grași. S-a demonstrat că diferite lipide și derivații lor din plante au potențial anti-cancer împotriva HCC. Amaranthus spinosus , altfel cunoscut sub numele de amarant spinos, este o plantă originară din climatele tropicale calde, inclusiv din America tropicală. Este considerată o buruiană invazivă în anumite medii, dar o legumă cu frunze în altele [ 132 ] și a fost folosită medicinal în regiunea Sub-Himalaya din India [ 133 ]. Studiile au arătat potențialul său medicament pentru icter [ 133 ], diabet [ 134 ], diureză [ 135 ], constipație gastrointestinală [ 136 ] și infecții bacteriene [136]137 ]. Până de curând, au fost publicate puține studii cu privire la proprietățile sale anticancerigene împotriva carcinomului hepatocelular. Într-un studiu, (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat, un acid gras izolat din A. spinosus , a demonstrat mai întâi capacitatea sa puternică de a inhiba proliferarea celulelor HepG2 HCC și apoptoza prin suprareglare. de Bax și reglarea în jos a Bcl-2 și ciclinei B1, atunci când sunt administrate la o doză de 25,52 µmol/L [ 46 ]. De asemenea, IC50 al doxorubicinei pentru aceeași linie celulară a fost, de asemenea, găsit în acest studiu a fi 24,68 pmol/L . Acest lucru sugerează că doza pentru acidul gras din Amaranthus spinosuseste fezabil de atins în tratamentele din lumea reală, deoarece este comparabilă cu doza de doxorubicină utilizată în prezent pentru chimioterapie.
Lipiodolul (un ulei derivat din semințele de mac) conține 38% iod în greutate [ 138 ] și este curățat din celulele HCC mai puțin rapid decât este curățat din hepatocitele normale. Acest compus poate fi, de asemenea, făcut să fie radioactiv, rezultând lipiodol marcat cu iod-131. Aceste caracteristici ale lipiodolului permit ca tratamentul radioactiv al lipiodolului marcat cu iod-l31 să fie utilizat ca instrument de tratament al HCC. Atunci când este administrat pacienților, permite țesuturilor hepatice canceroase să primească o doză de radiații de aproximativ opt ori mai puternică decât țesutul hepatic normal, ceea ce reprezintă o modalitate ideală de a viza țesuturile canceroase specifice din cadrul pacienților [ 125 , 138 ].]. Deși a fost utilizat inițial ca mediu de contrast pentru utilizarea radiologiei, mai multe studii clinice au găsit succes în utilizarea lipiodolului marcat cu iod-131 ca tratament capabil de a crește supraviețuirea globală a pacienților cu HCC [ 125 , 126 , 127 ]. Acest tratament s-a dovedit a fi bine tolerat și chiar eficient în tumorile mici [ 125 ]. Lipiodolul este un bun exemplu de fitochimic care ajută la furnizarea unei căi pentru tratamentul HCC, în ciuda faptului că este utilizat doar ca purtător de radiații. Este important de remarcat faptul că fitochimicele nu trebuie neapărat să omoare definitiv celulele canceroase pentru a putea fi utilizate în continuare pentru a combate cancerul prin diferite mecanisme.
Terpenoide
Terpenoidele sunt lipide nesaponificabile sau lipide simple care se găsesc în multe plante și ciuperci din întreaga lume. Ele sunt formate din numere diferite de unități izoprene legate și pot fi clasificate ca monoterpene, diterpene, triterpene, sesquiterpene etc., în funcție de numărul de unități izoprene prezente în moleculă [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. Terpenoizii sunt una dintre cele mai mari clase de fitochimice [ 143 ] care s-au dovedit a avea efecte anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul hepatocelular [ 144 , 145 ]. Ciupercile sunt deosebit de bogate în terpenoide [ 145], iar extractele lor sunt în prezent explorate ca potențiale produse farmaceutice [ 146 ], unele ciuperci fiind deja utilizate în cadrul clinic [ 146 , 147 , 148 ]. Astrakurkurona (o triterpenă izolată din ciuperca comestibilă Astraeus hygrometricus ) și-a demonstrat potențialul de utilizare ca agent citotoxic împotriva liniilor de celule HCC (Hep3B și HepG2) la doze deosebit de mici (DL50 de 58,8 µM, respectiv 122 µM) [ 47 ]]. De asemenea, s-a constatat că toxicitatea este selectivă, deoarece nu a fost găsită nicio citotoxicitate atunci când a fost administrată la o linie celulară hepatică normală, chiar și la cea mai mare doză testată (250 pM). Astrakurkurona a împiedicat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza sub-G0/G1 și a arătat dovezi de depolarizare a membranei mitocondriale prin producția excesivă de ROS și întreruperea potențialului membranei mitocondriale [ 47 ]. Compusul a reglat, de asemenea, markerii pro-apoptotici, au scindat caspaza-9 și Bax, în timp ce a reglat în jos markerul anti-apoptotic, Bcl-2. Acest studiu a demonstrat că triterpenul astrakurkurone este un potențial fitochimic anti-cancer pentru tratamentul HCC.
Fructele conțin și terpenoide care demonstrează efecte anticancerigene. Ziziphus jujuba , un fruct care seamănă cu curmalul, aparține familiei Rhamnaceae ; este cultivat în Asia, Australia, Europa și regiunile mediteraneene. Acest fruct conține diferiți compuși bioactivi, inclusiv mulți acizi triterpenici diferiți [ 149 ]. Un studiu anterior al lui Kim și colab., a indicat că acidul ursolic, unul dintre acizii triterpenici ai Ziziphus jujuba , a scăzut viabilitatea celulară și a prezentat activitate pro-apoptotică împotriva celulelor HepG2 (când este administrat la o doză de 30 µM) [ 48 ].]. Deși mecanismul exact nu a fost încă elucidat, se sugerează că acidul ursolic (UA) este capabil să inducă oprirea ciclului celular prin întreruperea formării furculiței ADN în timpul etapei de inițiere a ciclului celular [ 48 ]. Mai mult, UA determină o expresie crescută a p21/WAF1, care poate provoca, de asemenea, oprirea ciclului celular și poate induce apoptoza prin eliberarea citocromului c și a activării caspazei-3 [ 48 ]. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, efectele antitumorale ale UA folosind celule HCC Huh-7 [ 50 ].]. S-a demonstrat că acidul oleanolic (OA), un alt acid triterpenic, împreună cu UA, induc apoptoza (la o doză de 20 µM) acționând asupra permeabilității mitocondriilor, ducând la eliberarea citocromului C și la activarea markerilor pro-apoptotici caspazei. -9, caspaza-3 și PARP. Studiul a arătat, de asemenea, că OA și UA ar putea inhiba expresia inhibitorilor X-linkați ai mARN-ului proteinei apoptotice (XIAP), care este de obicei crescut în celulele canceroase [ 50 ]. În plus, atunci când OA a fost injectată subcutanat (1,0 g/kg) la șoareci sau șobolani, nu a provocat nicio toxicitate sau mortalitate [ 150 ]. În plus, după administrarea orală de OA (la 180 mg/kg) la șoareci timp de 10 zile, nu au fost observate anomalii la nivelul creierului, inimii, ficatului, rinichilor, tiroidei, testiculelor, stomacului, intestinului sau splinei [ 150 ].]. De asemenea, s-a demonstrat că OA și UA induc apoptoza într-o manieră dependentă de doză (2–8 µmol/L) în diferite linii celulare de cancer hepatic uman prin creșterea fragmentării ADN-ului, scăderea activității Na+-K+-ATPazei, scăderea membranei mitocondriale. potențialul, creșterea activității caspazei-3 și caspazei-8 și suprimarea producției de proteină de semnalizare angiogenă VEGF și molecule de adeziune celulară ICAM-1 [ 151 ]. Eficacitatea la astfel de doze mici este o caracteristică promițătoare, care ar putea permite o tranziție mai ușoară și mai sigură la practica clinică. Cu cât este mai mică doza necesară, cu atât mai fezabilă poate fi realizarea unui astfel de nivel de dozare la om.
Ginsenozide de tip diol sunt un alt triterpenoid major izolat din Panax ginseng ; o plantă medicinală tradițională chinezească care a fost folosită de mult timp ca remediu antiinflamator, anticancer și anti-patogen [ 152 ]. Deși P. ginseng este compus din multe componente active, una dintre aceste componente (o ginsenozidă), în special, protopanaxadiolul (PPD), s-a dovedit a fi capabilă să exercite efecte antioxidante și antiinflamatorii asupra carcinomului hepatocelular HepG2 și PLC/PRF/5. celule la tratamente de 20 și 40 µM [ 51]. În plus, PPD are potențialul de a inhiba migrarea, invazia și proliferarea acestor celule canceroase prin creșterea nivelului de expresie al markerului epitelial E-cadherină și scăderea nivelului de expresie al markerului mezenchimal vimentin. PPD își poate manifesta, de asemenea, efectele sale anticancerigene prin țintirea căii STAT3/Twist1 [ 51]. STAT3 este un jucător cheie în proliferare, migrare și angiogeneză. De obicei, STAT3 este prezent în citoplasmă într-o stare inactivă până când este stimulat de citokine, prin care se translocă în nucleu și devine activ. PPD inhibă translocarea STAT3 în nucleu. Twist1, o genă țintă a STAT3, este, de asemenea, afectată de PPD. S-a descoperit că supraexpresia Twist1 induce EMT a celulelor canceroase. În plus, inactivarea STAT3 de către PPD împiedică capacitatea lui Twist1 de a induce EMT pentru a controla metastazele [ 51 ].]. PPD are, de asemenea, un mare potențial de a fi utilizat sinergic cu chimioterapiile existente. Atunci când a fost administrat intragastric la șoareci nuzi BALB/C femele cu xenogrefe de celule canceroase, tratamentul combinat de oxaliplatină (OXA) cu platină cu PPD (30 mg/kg PPD + 10 mg/kg OXA) s-a dovedit a fi semnificativ eficient în suprimarea tumorii. creștere, în comparație cu tratamentul cu PPD (30 mg/kg) sau OXA (10 mg/kg) în monoterapie [ 51]. Capacitatea de a spori efectele chimioterapeutice ale medicamentelor anticancer existente este puternică, mai ales dacă fitochimicul are mai puține efecte secundare decât medicamentul anticancer. Acest lucru ar putea permite administrarea de doze mai mici de medicamente anticancer și, prin urmare, ar putea duce la mai puține efecte secundare dăunătoare la pacienți. Cu toate acestea, cercetarea asupra efectelor secundare care pot fi cauzate de administrarea PPD este încă destul de departe. În ciuda acestui fapt, promisiunea de bază pe care PPD o aduce la masă este grozavă.
Ardipusilloside I este o triterpenă izolată din planta medicinală chineză Ardisia pusillaA. DC. Acest compus exercită efecte anti-cancer împotriva liniilor de celule HCC HepG2 și SMMC-7721 prin inhibarea severă a supraviețuirii, invaziei și metastazei acestora (când este administrat la o concentrație de 50 pM). Se crede că aceste efecte sunt realizate prin suprimarea căilor de semnalizare MEK/ERK și Akt, ducând la reglarea în jos a metaloproteinazei matriceale-2 (MMP-2) și a metaloproteinazei matriceale-9 (MMP-9). Mai mult, s-a demonstrat că ardipusilozida I reduce metastaza celulelor HCC prin activarea Rac1, ceea ce duce la reglarea în sus a E-caderinei, ducând ulterior la capacități metastatice reduse. Experimentele in vivo au arătat, de asemenea, efectele anticancer ale Ardipusilloside I. Două grupuri de șoareci masculi nuzi BALB/c atimici au fost implantate ortotopic cu celule HCC și tratate cu ardipusilozidă I în două doze diferite (50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi). Ambele tratamente au condus la animalele care au dezvoltat mai puține tumori metastatice în plămâni, comparativ cu martorii netratate. Aceste dovezi sugerează capacitatea ardipusilozidei I de a avea un impact negativ asupra capacității metastatice a HCC.52 ]. Mai mult decât atât, dozele testate în aceste modele animale pot fi fezabile pentru a fi traduse la oameni. Când se trece de la studiile preclinice la studiile clinice, necesarul de doză va scădea de obicei în funcție de greutatea corporală și metabolismul animalului [ 153 ]. Deoarece ardipusilozida I s-a dovedit că are efecte netoxice asupra astrocitelor normale [ 154 ], acest compus prezintă un mare potențial de a deveni un agent terapeutic împotriva HCC.
Lanatozidul C sau isolanidul este o cardioglicozidă triterpenică extrasă din planta Digitalis ferruginea (și anume „global ruginit”). S-a demonstrat că creșterea celulelor Mahlavu HCC cu deficit de PTEN a fost redusă semnificativ la tratamentul cu lanatozidă C (la 2 uM) prin inducerea opririi ciclului celular G2/M, activarea JNK, inducerea apoptozei și producția de ROS in vitro. În plus, prin RMN-ul șoarecilor nuzi (8-16 săptămâni), s-a demonstrat că lanatozida C reduce dimensiunea tumorilor xenogrefe HCC in vivo cu aproape 50%, după administrarea prin hrănire prin gavaj (6 mg/kg) timp de 21 de zile. 53]. Este încurajator să se observe astfel de efecte in vivo după administrarea prin gavaj, deoarece aceasta indică faptul că compusul poate fi eficient chiar și atunci când este administrat oral. Administrarea orală este mai sigură în comparație cu alte forme, deoarece ajută la scăderea riscului de citotoxicitate [ 155 , 156 ]. Deși trebuie făcute mult mai multe cercetări, lanatozida C pare să aibă efecte benefice prin ceea ce este în general considerat o cale mai sigură de administrare a medicamentelor. În plus, atunci când a fost administrat la linii celulare embrionare și hepatice normale (0,1 până la 500 µM timp de 24 de ore), nu a fost observată nicio toxicitate [ 157 ].
Diospyros kaki (cunoscut și sub numele de curmal kaki) are o abundență de fitochimice de oferit, deoarece este bogat în terpenoide și flavonoide. S-a demonstrat că extractele de etanol din frunzele de D. kaki reglează EMT și caracteristicile stemness ale HCC prin inhibarea căii factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)/Met. Liniile de celule HepG2, Hep3B și SNU475 tratate cu extract etanolic de D. kaki (50 µg/mL) au indicat o expresie mai scăzută a CD44 și keratinei19, precum și o expresie mai scăzută a melcului, vimentinei, MMP-1 și MMP-2/MMP -9. Simultan, a fost observat un nivel de expresie crescut al E-caderinei după tratamentul cu extract de frunze HGF+ D. kaki , sugerând D. kakiare capacitatea de a inhiba creșterea celulelor canceroase în ciuda adăugării de HGF la celule. În plus, acest studiu a testat eficacitatea tratamentului de chimioterapie standard de aur Sorafenib în combinație cu 50 µg/mL de D. kaki și a constatat că IC 50 a lui Sorafenib a scăzut de la 3,7 µg/mL, 5,9 µg/mL și 9,5 µg/mL în liniile de celule canceroase Hep3B, HepG2 și, respectiv, SNU475, la 1,8 pg/mL, 2,7 pg/mL și 5,9 pg/mL. Nu s-a descoperit că extractul de frunze de kaki provoacă toxicitate în celulele canceroase la concentrații de până la 50 µg/mL, care a fost doza maximă testată. Mai mult, a fost efectuat un test de citotoxicitate pe șoareci femele ICR în vârstă de 5 săptămâni, cărora li s-au administrat doze orale de extract de Kaki la 2 g/kg o dată pe zi timp de 14 zile. LD 50nu a putut fi determinată din acest experiment, deoarece toți șoarecii au supraviețuit toate cele 14 zile fără nicio modificare a greutății corporale în comparație cu martorii. În plus, atunci când au fost testate pe linii celulare umane normale (MCF10A și HPL1A), nu a fost observată nicio citotoxicitate [ 158 ]. Deși este benefic și promițător faptul că extractul nu s-a dovedit a fi toxic pentru celule in vitro și nici pentru întregul organism in vivo, poate fi șocant să auzi că un tratament anti-cancer prospectiv nu are efecte citotoxice asupra liniilor celulare canceroase. Cu toate acestea, extractul de D. kaki pare să aibă un efect net pozitiv, deoarece scade potențialul metastatic al celulelor canceroase [ 54 ].]. Metastaza este o complicație potențială substanțială în orice cancer și este motivul pentru care mulți pacienți nu supraviețuiesc mult timp după diagnostic, mai ales în cazul HCC. O substanță fitochimică care arată impact asupra metastazelor, deși nu arată în mod direct citotoxicitate față de celulele canceroase, poate încă îmbunătăți viața și rezultatele multor pacienți cu cancer.
Sanguisorba officinalis este o plantă din familia Rosaceae , care crește în regiunile mai reci din nordul Europei. O saponină triterpenoidă numită Ziyuglicozidă II (3β-3-α-1-arabinopiranosiloxi-19-hidroxiurs-12-en-28-oicacid) se găsește în rădăcinile acestei plante. Ziyuglicozida II este bine cunoscută pentru proprietățile sale anticancerigene, inclusiv având un efect de ameliorare asupra carcinomului gastric [ 159 ], cancerului de sân [ 160 ] și cancerului de colon [ 161 ]]. Un alt studiu asupra Ziyuglycoside II a indicat că este, de asemenea, eficient în împiedicarea creșterii HCC în liniile de celule canceroase HepG2 și SMMC-7721 prin creșterea activității ROS și inducerea opririi ciclului celular la G0/G1, ceea ce duce la apoptoză. Mai mult, s-a observat că acest compus scade capacitățile migratoare și invazive ale acestor celule HCC într-o manieră dependentă de doză (6,6 µg/mL–10 µg/mL), prin suprimarea expresiei MMP-2 și MMP-9, precum și ca prin inhibarea căii EGFR/NF-kB [ 55 ]. În plus, Ziyuglycoside II a prezentat un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele normale (BRL3A și HEK293T), indicând că citotoxicitatea sa este selectivă pentru HCC [ 55 ].
Brucea javanica este un arbust înflorit al cărui fruct a fost mult timp folosit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul dizenteriei, malariei și chiar cancerului [ 162 ]. Fructul este foarte bogat în quasinoide, care sunt lactone triterpenice cunoscute pentru că posedă o activitate antitumorală semnificativă. Uleiul de Brucea javanica (BJO) este obținut din extracte din semințele de Brucea javanica . Acest ulei conține mulți quasinoizi, și anume brusatol, care este unul dintre cei mai importanți quasinoizi izolați din B. javanica [ 162 ]. Efectele anti-cancer promițătoare ale Brusatol au fost raportate în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal [ 162 ], pulmonar [ 163 ] și cancerul pancreatic [ 164 ]]. În plus, efectul citotoxic al brusatolului a fost testat și pe celulele epiteliale gastrice normale și sa dovedit a fi netoxic [ 164 ].]. Când BJO îmbogățit cu brusatol (BE-BJO) la 610 mg/kg, BJO obișnuit (BJO) la 2000 mg/kg și BJO fără brusatol (BF-BJO) la 2000 mg/kg a fost injectat intraperitoneal la șoarecii Kunming masculi cu H22 implantat. hepatoame celulare, s-a constatat că creșterea tumorii a fost suprimată la acei șoareci tratați cu BE-BJO. În plus, analiza ARN a arătat că BE-BJO a indus în mod semnificativ expresia miRNA-29b și p53. BJO și BE-BJO au diminuat Bcl-2 și au îmbunătățit expresia Bax, Bad, citosol citocrom-c, caspaza-3 scindată, caspaza-9 scindată și PARP pentru a induce apoptoza xenogrefelor H22 la șoareci. Pe baza acestor constatări, este clar că brusatol (un compus activ major din BJO) exercită o moarte semnificativă a celulelor HCC [ 56 ].]. În mod benefic, s-a observat, de asemenea, că administrarea a 2000 mg/mL din fiecare dintre BJO, BE-BJO și BF-BJO pe cale orală timp de 14 zile nu s-a dovedit toxică pentru șoarecii Kunming, deoarece nu au existat decese sau manifestări comportamentale de toxicitate. Speculăm că terapia combinată cu brusatol izolat din Fructus Bruceae , administrată cu terapiile existente pentru HCC, va îmbunătăți durata de viață a pacientului pe baza efectelor observate în cercetările anterioare efectuate prin care cisplatina administrată în prezența brusatolului a demonstrat o opțiune terapeutică sinergică pentru cancerul de colon. 162 ].
Artemisinina este un compus de lactonă sesquiterpenic găsit în pelin dulce ( Artemisia annua ), un tip de plantă cu flori care este originară din Asia temperată și părți ale Americii de Nord. Aceste plante medicinale sunt adesea folosite în medicina tradițională chineză pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv febră și hemoroizi, deși potențialul clinic al acestor plante cu flori se extinde mult mai departe decât utilizarea lor actuală. Compușii de artemisinină izolați din Artemisia au arătat de mult timp proprietăți anticancerigene împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 165], iar aceste efecte anti-cancer se extind și la HCC. S-a demonstrat că derivații de artemisinină inhibă proliferarea celulelor HepG2 și Huh-7 (când sunt administrați la 100 pg/mL) prin blocarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și mTOR în aceste linii celulare HCC. Aceste căi reglează atât apoptoza, cât și angiogeneza în HCC. Blocarea unor astfel de căi controlează potențialul proliferativ și angiogenic al celulelor HCC. S-a demonstrat, de asemenea, că artemisinina reglează în jos proteinele anti-apoptotice XIAP și survivin, precum și că crește expresia caspazei-3 și PARP scindate. Aceste acțiuni duc la creșterea apoptozei Huh7 și HepG2 [ 57]. În plus, sferoizii tumorali tratați cu derivați de artemisinină au prezentat apoptoză și necroză a celulelor tumorale la rate mai mari decât sferoizii de control al HCC netratați cu derivați de artemisinină, indicând potențialul citotoxic eficient al artemisininei împotriva HCC. În plus, artemisinina s-a dovedit a fi eficientă în inhibarea capacităților invazive și migratoare ale celulelor HCC, așa cum se arată când celulele HCC tratate cu artemisinină (la 12,5 µM) au prezentat motilitate redusă în comparație cu celulele de control HCC [ 58 ].]. Rezultatele in vivo au arătat și potențialul terapeutic al artemisininei. S-a constatat că șoarecii masculi atimici nuzi BALB/c care au fost implantați ortotopic cu țesuturi tumorale HCC și apoi tratați intragastric cu artemisinină zilnic (la 50 mg/kg și la 100 mg/kg timp de 4 săptămâni) s-au dovedit a avea mai puține tumori care au metastazat la plămâni. , în comparație cu șoarecii martor netratați. În plus, când a fost testată cu un test de aderență celulară, artemisinina a crescut semnificativ aderența celulă-celulă a celulelor HCC, indicând în continuare efectele prohibitive ale artemisininei asupra capacității HCC de a metastaza [ 58 ].
Paclitaxelul este un diterpenoid izolat din arborele Pacific Yew, care este utilizat în prezent ca agent citotoxic împotriva tumorilor solide [ 128 ]. Principala sa metodă de acțiune implică țintirea celulelor în diviziune pentru a induce citotoxicitatea. Paclitaxelul a demonstrat activitate care acționează împotriva tumorilor în cancerele pulmonare, capului, gâtului și esofagiei, precum și asupra remisiilor induse [ 166 ]. Acest fitochimic a avut succes în studiile clinice și este acum un tratament aprobat de FDA pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul ovarian și sarcomul Kaposi [ 166 ]. Într-un studiu clinic care a explorat potențialul de a utiliza paclitaxel pentru tratamentul HCC, s-a constatat că există o îmbunătățire a simptomelor legate de tumoră. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora posibilitățile de utilizare a paclitaxelului pentru a trata HCC.
Ginsenoside Rg3 este o saponină de ginseng obținută din planta de ginseng Panax care s-a dovedit că atenuează căile de semnalizare privind Akt/eNOS dependentă de VEGF [ 167 ]. Mai mult, ginsenozidul Rg3 reduce fosforilarea STAT3 rezultată din condițiile hipoxice, fosforilarea ERK 1/2, JNK și scade expresia VEGF [ 168 ]. S-a demonstrat că ginsenozidul Rg3 inhibă activarea formării vaselor microtumorale la șoareci atunci când este administrat la o doză de 10 mg/kg o dată pe zi și a contribuit la contracția tumorii și la creșterea supraviețuirii animalelor [ 169 ]. Un studiu care a evaluat farmacocinetica Ginsenoside Rg3 a constatat că acesta a fost bine tolerat de oameni atunci când este administrat intramuscular la o doză cuprinsă între 10-60 mg o dată la două zile [ 170 ].].
3.2. Fenolii
Fenolii reprezintă o mare parte din toți metaboliții secundari produși de plante; peste 8000 de fenoli au fost identificați în natură până acum [ 171 , 172 , 173 ]. Aceste substanțe fitochimice sunt compuse dintr-un inel aromatic cu una sau mai multe grupe hidroxil și se găsesc într-o gamă largă de plante, inclusiv diferite legume, fructe și leguminoase [ 172 , 173 ]. Fenolii pot fi clasificați în continuare în compuși, cum ar fi flavonoide, catechine, stilbene și xantone [ 172 , 173 ].
3.2.1. Flavonoide
Flavonoidele sunt prezente în fructe, legume, cereale, ceaiuri și vinuri, constituind o parte importantă și esențială a dietei umane [ 174 ]. Acești compuși au fost recunoscuți pentru că posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și antivirale [ 174 , 175 ]. Deloc surprinzător, diferitele flavonoide au demonstrat și potențialul ca compuși anticancerigen.
Citrus bergamia, also known as bergamot, is a tree native to the Italian Calabria region. The juice from the citrus fruit of this tree is known to be largely composed of flavonoids, with the most abundant flavonoids in the juice being eriocitrin, neoeriocitrin, naringin, and neohesperidin [59]. When individually extracted and tested, these flavonoids have been shown to have anti-cancer effects on hepatocellular carcinoma cell lines [176,177,178]. Additionally, when tested on a normal liver cell line (L02) at doses up to 75 µM, eriocitrin caused low cytotoxicity [177]. Furthermore, as shown by Ferlazzo et al., the anticancer effect of these flavonoids persist even when the compounds are administered altogether. In the study, the treatment of HepG2 cells with 10% bergamot juice (which contains all the flavonoids mentioned above) decreased proliferation rate and induced pro-apoptotic effect. A total of 10% of bergamot juice induced cell cycle arrest in HepG2 cells in the G2 phase. This cell cycle arrest coincided with increased expression of p53 and p21 proteins, which may explain the mechanism by which cell cycle arrest occurred. Exposure to the flavonoids found in the bergamot juice also resulted in increased expression of apoptosis-related genes such as Bcl-2, caspase-8, caspase-9, caspase-3, PARP, TNF receptor (death effector domain), NF-kB, and IkB. Concurrently, anti-apoptotic genes (such as BIRC8 and Bcl-2L2) were found to be downregulated. NF-kB nuclear translocation was also found decreased. Hence, the flavonoids from bergamot juice may activate both mitochondrial intrinsic and Fas-mediated extrinsic apoptotic pathways [60].
Oroxylin A is another flavonoid, which has shown promise as a potential new treatment option for HCC. This flavonoid is isolated from the root of a mint-like plant called Scutellariae radix and has been used for thousands of years in Chinese medicine for various health conditions. Oroxylin A at 12.5, 25, and 50 µM concentrations was shown to reduce the generation of lactate and glucose in HepG2 cells under hypoxic conditions. It also inhibited the expression of HIF-1α, which is a key regulating protein of tumor cell energy metabolism under hypoxic conditions. This protein assists tumor cell survival in hypoxic and glycolytic conditions. Through suppression of HIF-1α, its downstream targets (PDK1, LDHA, and HK II) were also inhibited [61]. However, oroxylin A was also found to suppress ATP generation in normal liver cells (L02) when administered at doses up to 50 µM [61]. Other studies identified that oroxylin A increased activation of HNF-4α in HepG2 and SMMC-7721 cell lines. HNF-4α is a regulator in hepatocyte differentiation and a positive regulator of HIF-1α [62,179,180]. Oroxylin A also increases the PKM1/PKM2 ratio, leading to HNF-4α activation and subsequent differentiation of HepG2 cells and in SMMC-7721 cells at 8 and 20 µM concentrations, respectively [62]. Differentiation of these cells prevents them from proliferating uncontrollably and allows the transition into functional non-malignant cells of the liver.
Quercetin is a flavonoid found mainly in fruits and vegetables such as kales, berries, apples, red grapes, broccoli, cherries, radishes, onions, and in tea and red wine [64]. Quercetin shows regulatory effects on internal and external ROS-mediated protein kinase C signaling, preventing oxidative damage in the body through anti-oxidant activity, and inducing apoptosis in cancer cells [63,64]. In HepG2 cells, quercetin administration leads to upregulation of p53 and Bax [65,66]. Another study found that quercetin inhibited glycolysis in Bel-7402 and SMMC-7721 cells at a 50 µM dose by reducing levels of HK-2, which is a key enzyme involved in glycolysis that is overexpressed in HCC [67,181,182]. Further, glycolytic inhibition was also associated with a reduced expression of phosphorylated mTOR and Akt. Quercetin suppresses the AKT/mTOR pathways in SMMC-7721 and Bel-7402 cells in a dose-dependent manner (when tested at 12.5, 25, and 50 µM concentrations) by reducing HK-2 protein levels. Treatment with quercetin also inhibited the growth of HCC xenograft tumors in 5-week-old female nude mice when administered intraperitoneally at 50 mg/kg twice a day for 18 days. The ability of quercetin to inhibit the growth of the tumors was shown to be due to its capacity to reduce the levels of HK-2 expression [67].
A natural flavonoid, fisetin, is present in many fruits and vegetables, such as strawberries, apples, cucumbers, grapes, onions, and persimmons [183]. Fisetin has demonstrated its anti-oxidative, anti-metastatic, and apoptotic capabilities on different types of cancer, including HCC [184,185,186,187]. Fisetin dose-dependently reduced the cell viability and clonogenicity of HepG2 cells, arrested the cell cycle in the G2/M phase, and induced morphologic changes, when given at 25, 50, and 100 µM. Fisetin induced cell death via two mechanisms: apoptosis and necroptosis. An increased number of apoptotic cells were identified through DAPI staining and visualization of tightly condensed chromatin, indicative of cells entering an apoptotic state. Further, morphologic changes, including nuclei condensation, membrane blebbing, apoptotic bodies, and cell shrinkage confirmed the apoptotic cell death in the HCC cells. Apoptosis was also determined through Annexin V/PI staining, with its initiation occurring via increased expression of TNFα and decreased expression of NF-κB [68]. Fisetin increased the expression of TNFα and IKκB and decreased NF-κB, pNF-κB, and pIKκB expression. Fisetin also reduced the expression of Bcl2, while it increased the levels of Bax, caspase-3, and PARP in HepG2 cells [68]. Further, fisetin induced increased expression of RIPK1, pRIPK1, RIPK3, pRIPK3, and MLKL confirmed that cell death also occurred by necroptosis.
Glabridin is a type of flavonoid further classified as an isoflavone. This compound is extracted from the roots of the licorice plant and is used as both a sweetener and natural cosmetic. In addition to its more pedestrian uses, this compound also possesses promising anti-cancer characteristics. Glabridin was shown to inhibit both TGF-β and SMAD2 signaling pathways in HepG2 and Huh-7 cell lines (at a 20 µM dose). It was also proven to target SMAD2-3′ UTR, which impacted the expression of SMAD2 [69]. Additionally, when administered to normal liver cells (L02 at a dose of 10 and 20 µM) no effect on cell viability was observed [69]. Glabridin significantly decreased the invasive capacity of Huh-7 and SK-Hep-1 cells in a dose-dependent manner (10, 20, and 40 µM). This effect might also possibly be due to the down regulation of migration facilitatory proteins such as MMP-9 and MMP-1 due to an up-regulation of tissue inhibitor of MMPs. In vivo studies demonstrated the suppression of tumor formation with glabridin treatment in a xenograft model. SK-Hep-1 xenografted 6-week-old male BALB/c nude mice were found to have significantly reduced tumors volume after being treated with glabridin intraperitoneally at 10 mg/kg for 28 days, when compared to untreated xenografted control mice. The evidence from these studies suggests a possible future usage of glabridin as a chemopreventive agent for HCC metastasis [70].
Genistein, an isoflavonoid present in soybeans [71], is shown to have preventive effects on Bel 7402 cells. Genistein inhibited tumor cell growth and induced cell cycle arrest in the G0/G1 and G2/M phases when treated at a 10 µg/mL concentration [71]. Six-week-old male BALB/c nude mice, when xenografted with Bel 7402 cells, were found to have reduced invasion after intraperitoneal treatment with genistein (50 mg/kg once a day for 15 days) showing that genistein can inhibit metastasis in vivo [71]. In the Hep3B liver cancer cell line, genistein (127.6 µM) was proven to work in combination with gefitinib (9.8 µM), an EGFR inhibitor [72]. Additionally, in C57BL/6 mice who underwent chemical induction of HCC and who were genistein fed through chow (80 mg/kg/day for 5 months), there was a remarkable reduction in HCC incidence compared to mice who were only fed regular chow. Genistein has also been shown to significantly increase phospho-AMPK in total liver tissue extracts from the treated mice, and in Hep3B cells at 1 and 5 µM treatment concentrations. Further, it also promotes apoptosis and suppresses pro-inflammatory responses, combatting liver damage [188].
Luteolina și kaempferolul sunt tetrahidroxiflavone naturale care se găsesc în multe fructe, legume și ierburi medicinale. Deși luteolina și kaempferol sunt raportate ca molecule puternic antioxidante, s-a dovedit că au un efect citotoxic asupra carcinomului hepatocelular la concentrații de 12 mM pentru luteolină și 20 mM pentru kaempferol, prin generarea de ROS și eliberarea ulterioară de citocrom-c din mitocondriile [ 73 ]. Un alt studiu asupra luteolinei a arătat că aceasta a prezentat efect apro-apoptotic asupra liniilor celulare de HCC Huh7 și HepG2 (când a fost administrată la 10 pM). Studiile de xenogrefă HCC au arătat în continuare abilitățile anti-cancer ale luteolinei, când șoarecii xenogrefe tratați cu 50 mg/kg/zi de luteolină au prezentat o dimensiune semnificativ scăzută a tumorii în comparație cu șoarecii de control tratați cu DMSO [ 74 ].
Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn (hrișcă tartară) este o plantă medicinală tradițională chinezească ale cărei rădăcini sunt bogate într-un compus flavonoid numit tatariside F (TF). TF este selectiv citotoxic pentru celulele de carcinom hepatocelular, așa cum s-a demonstrat atât în experimente in vitro, cât și in vivo. Când celulele H22 HCC au fost expuse la TF (la o concentrație de 10 mg/kg), p53 și Bax s-au dovedit a fi suprareglate dramatic, în timp ce Bcl-2 a fost reglată în jos. Acest efect a fost îmbunătățit atunci când celulele HCC au fost tratate atât cu TF, cât și cu ciclofosfamidă curentă pentru chimioterapie la 25 și, respectiv, 10 mg/kg. Când celulele HCC au fost tratate cu această combinație, s-a constatat că reglarea în sus a p53 și Bax a fost crescută semnificativ față de celulele tratate numai cu ciclofosfamidă. Celulele HCC injectate în șoareci ICR au fost lăsate să formeze tumori și apoi au fost tratate cu TF. Inhibarea semnificativă a greutății și creșterii tumorii a fost observată la șoarecii tratați cu 10 mg/kg de TF în comparație cu șoarecii martor. Acest efect inhibitor al TF a fost întărit atunci când a fost administrat împreună cu ciclofosfamidă, la doze de 25 și 10 mg/kg. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea. Inhibarea creșterii tumorii prin combinarea TF și ciclofosfamidă a fost mai mare decât la șoarecii tratați numai cu ciclofosfamidă la 10 mg/kg. Aceste rezultate sugerează că TF poate avea potențial, nu numai ca terapie de sine stătătoare a cancerului, ci și ca un compus sinergic atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele anticancer existente pentru a le crește eficacitatea.75 ].
Pulicaria jaubertii este o plantă comestibilă și aromatică originară din Europa, Asia și Africa, care s-a dovedit că reprimă dezvoltarea cancerului în celulele pulmonare umane și în celulele carcinomului hepatocelular uman, chiar și în comparație cu sorafenib (tratamentul actual de primă linie pentru HCC) [ 76 ]. Din patru glicozide diferite izolate din această plantă, doar una, Pulicaria jaubertii 1(PJ-1), a demonstrat un mare potențial de a inhiba expresia mutantă a proteinei K-Ras/B-Raf prin inhibarea competitivă. Foarte important, s-a constatat că această inhibare apare numai în celulele canceroase HepG2 și nu în celulele hepatocitelor normale. Nu a fost observată nicio citotoxicitate atunci când hepatocitele normale au fost tratate cu doze de până la 1,5 mg/ml. Cu toate acestea, aceeași doză a fost eficientă în inducerea citotoxicității în celulele HepG2. În plus, PJ-1 a activat proteina p53 în timp ce a scăzut, de asemenea, nivelurile de expresie a TGF-beta și IL-8 [ 76 ].
Extractele de ceai verde din frunze de jujube (JLGTE) s-au dovedit, de asemenea, potențiale ca terapie împotriva cancerului. Deși compușii bioactivi majori din JLGTE nu au fost încă elucidați [ 189 ], există dovezi că componentele bioactive majore din frunzele de jujube sunt flavonoidele [ 189 ]. Cu toate acestea, JLGTE s-a dovedit a avea efecte anti-proliferative în celulele HepG2 la 10 µg/mL, în timp ce nu afectează linia celulară LO2 a hepatocitelor normale, chiar și atunci când este tratată la aceeași doză de 10 µg/mL. De asemenea, sa demonstrat că JLGTE exercită efecte pro-apoptotice prin activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 77 ].
Icaritina este izolată din planta Epimedii herba , folosită în mod tradițional în remediile pe bază de plante chinezești [ 117 ]. Remediile care implică icaritina au fost utilizate de mult timp, deoarece pare să aibă un rol în modularea imunității. S-a demonstrat că tratamentele cu icaritină modulează celulele natural killer (NK), celulele T și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [ 190 ]. Studiile au demonstrat activități anti-proliferative ale icaritinei în celulele canceroase, precum și în celulele stem canceroase [ 191 ].]. Cu toate acestea, s-a observat o activitate inhibitorie mică atunci când icaritina a fost administrată la o linie celulară hepatică normală (L02 la doze de până la 20 pM). Într-un studiu clinic, icaritina a arătat o tolerabilitate ridicată, fără evenimente adverse legate de imun la pacienții cu HCC avansat, atunci când a fost administrată la o doză de 600 mg oral de două ori pe zi, precum și la creșterea dozei la 800 mg [ 117 ]. Icaritina continuă să fie foarte promițătoare pentru viitoarele tratamente pentru HCC, deoarece este în prezent evaluată în două studii de fază III [ 192 ].
Catechine
Frunzele de ceai verde ( C. sinensis ) conțin, de asemenea, mulți compuși, care pot avea potențial ca tratamente pentru cancer. Deși extractul din frunze de ceai verde conține zeci de compuși organici (inclusiv cofeină și metilxantine), polifenolii găsiți în extractul de ceai verde au fost cel mai râvniți pentru natura lor antioxidantă și pentru numeroasele beneficii pentru sănătate. În plus, în ceaiurile verzi, toți acești compuși rămân relativ bine conservați, crescându-le potența și eficacitatea.
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) este unul dintre polifenolii extrași din ceaiul verde care prezintă caracteristici anti-cancer promițătoare. S-a demonstrat că EGCG poate împiedica proliferarea HCC în liniile celulare Hep3B, HepG2, SK-Hep1, HCC-LM3, Huh-7 și SMMC-7721 prin inhibarea ERα36, care este receptorul primar de estrogen pe celulele HCC [ 78 ].]. EGCG a inhibat semnificativ proliferarea și a sporit efectele pro-apoptotice în celulele HCC care exprimă niveluri ridicate de ERα36 atunci când a fost tratată cu concentrații de 30 sau 60 ug/mL. În plus, celulele Hep3B cu expresie ridicată a ERα36 au arătat un efect inhibitor dependent de doză din aval datorită expunerii EGCG. Efectele din aval s-au dovedit a fi atât anti-proliferative (prin inhibarea căilor PI3K/Akt și MAPK/ERK), cât și pro-apoptotice (prin bucla de feedback ERα36-EGFR-Her-2 și activarea caspazei 3) [ 78 ]. Numeroase alte studii susțin capacitatea EGCG de a inhiba creșterea și metastaza HCC. S-a demonstrat că EGCG inhibă acumularea proteinei HIF1 α în celulele HepG2 tratate la 80 µg/mL prin modificarea căilor de semnalizare PI3K/Akt și ERK1/2 [ 79 , 80 ].]. Mai mult, s-a raportat că EGCG a indus apoptoza în celulele HCC prin scăderea potențialului membranei mitocondriale și împiedicând proliferarea prin inducerea opririi ciclului celular G0/G1 [ 79 , 81 ]. De asemenea, s-a demonstrat că EGCG induce apoptoza în celulele Hep3B prin activarea caspazei-9 și a caspazei-3 atunci când este tratată la o doză de 10 pg/mL [ 79 , 82 ]. Anterior, o semnătură de 186 de gene a fost găsită în țesutul hepatic cirotic pentru a prezice riscul de HCC [ 193 ]. Folosind acești parametri, un studiu care a folosit dietilnitrozamină (DEN), un hepatocarcinogen, pentru a induce HCC la șobolani, a constatat că semnătura genei 186 „prognostic slab” este absentă din profilul de expresie a genei la șobolanii tratați cu EGCG [ 83 ].]. Acesta este un indicator puternic că EGCG poate atenua dezvoltarea HCC. Studii suplimentare in vivo pot fi justificate pentru a susține efectele anticancer ale EGCG. Când șobolanii masculi Sprague Dawley HCC indus de DEN au fost tratați intragastric cu EGCG (la o doză de 25 mg/kg), volumul tumorii lor a scăzut semnificativ, iar ratele de supraviețuire au fost crescute [ 84 ]. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze cv. CFT-1 este o varietate de ceai, care a fost special crescută pentru a avea un conținut ridicat de EGCG. Când șobolanii masculi Wistar cu HCC au fost expuși la infuzii de ceai de CFT-1 prin încorporare în apa de băut timp de 20 de săptămâni, nodulii hepatici au fost semnificativ redusi în dimensiune, număr și incidență în comparație cu șobolanii netratați cu CFT-1 [ 85 ].]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG modifică transcriptomul celulelor HCC. Când celulele Hep3B HCC au fost expuse la stimuli care imitau micromediul tumoral și apoi tratate cu EGCG, s-a constatat că expresiile genelor 922 au fost modificate în comparație cu celulele care nu au fost expuse la mimetismul micromediului tumoral [ 86 ]. Expresia miR483-3p s-a corelat cu scăderea supraviețuirii și creșterea progresiei HCC. Într-un model de șoarece HCC, s-a descoperit că tratamentul EGCG prin încorporarea a 0,1% și 0,5% EGCG în apa potabilă inversează îmbunătățirea indusă de mir483-3p a migrării și invaziei celulelor HCC. În plus, EGCG a putut împiedica modificarea indusă de mir483-3p a expresiei markerilor EMT: E-cadherină și vimentină. EGCG a redus, de asemenea, expresia endogenă a mir483-3p în celulele HCC.87 ]. EGCG s-a dovedit, de asemenea, promițător atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente. În mod obișnuit, în multe cazuri de cancer, activarea receptorului de prostaglandină EP1 induce migrarea și invazia celulelor, conducând la apariția metastazelor. EGCG, atunci când este combinat cu antagonistul selectiv EP1 ONO-8711, a inhibat eficient viabilitatea celulelor HepG2 și capacitatea de migrare la o rată crescută decât EGCG singur (când este tratat la doze de 12,5, 25, 50 și 100 µg/mL) [ 88 ]. Aceste constatări aruncă lumină asupra mecanismelor specifice prin care EGCG suprimă creșterea HCC.
3.2.2. Stilbene
Pterostilbenul, un stilbenoid găsit în mod natural înrudit cu resveratrolul ca analog metoxilat, se găsește în mod obișnuit în afine, mai multe tipuri de struguri și lemn de copac. Este considerabil mai biodisponibil datorită celor două grupe metoxi ale sale în comparație cu resveratrolul, ceea ce face ca acesta să devină un compus de interes pentru tratamentul cancerului [ 194 ]. Pterostilbenul are un efect inhibitor asupra aproape tuturor proceselor celulare care duce la metastazare într-o manieră dependentă de apoptoză și independentă de apoptoză. Prezintă o capacitate anti-metastatică prin prevenirea colonizării celulelor tumorale și scăderea tumorilor secundare în organe îndepărtate, care a fost găsită atunci când modelul de șoareci nuzi cu cancer pancreatic au fost tratați cu 100 µg/kg/zi și 500 µg/kg/zi de pterostilben [ 89 ].]. Inhibarea creșterii HCC a fost demonstrată atunci când linia de celule canceroase SMMC-7721 a fost tratată cu 50 uM de pterostilben. Inhibarea pare să fie realizată prin reglarea în jos a complexului de proteină 1 asociată cu metastaza (MTA1) și histon deacetilază 1 (HDC1). Destabilizarea acestui complex crește nivelurile de activare a supresoarelor tumorale PTEN în tumori, care în cele din urmă promovează apoptoza în HCC [ 90 ]. Eforturile viitoare pot transforma pterostilbenul într-un medicament complementar pentru a reduce rata metastazelor în HCC.
Resveratrolul este un produs natural care se găsește în mod obișnuit în struguri, arahide și pini cu efecte anti-oxidative, antiinflamatorii și citoprotectoare cunoscute [ 91 ]. Oligomerii de resveratrol s-au dovedit a fi citotoxici pentru celulele HepG2 la 21 µM prin inducerea opririi ciclului celular la G2/M, creșterea ROS intracelular și creșterea activității caspazei-3 [ 92 ]. În plus, s-a dovedit că resveratrolul inhibă proliferarea, migrarea și invazia HCC prin reglarea în jos a degetului 1 de tip CH inelar asociat membranei (MARCH1), o ubiquitin ligază E3 care se găsește în mod obișnuit a fi puternic reglată în creștere în HCC [ 93 ].]. Tratamentul cu resveratrol, atunci când a fost administrat pe cale orală la șobolani cu HCC în doză de 100 mg/kg timp de 2 săptămâni, a restabilit enzimele antioxidante catalaza și glutation peroxidaza la niveluri normale, deoarece acestea sunt de obicei reglate în jos în HCC [ 94 ]. S-a demonstrat că o dietă cu resveratrol hrănită la șobolani Sprague Dawley (la o doză de 300 mg/kg) reduce producția de oxid azotic în ficat prin reglarea inductibilă a sintetazei de oxid nitric [ 95 ]. Hexokinaza 2 (HK2) este o enzimă cunoscută că modifică fenotipul metabolic al celulelor pentru a susține creșterea anaerobă. Resveratrolul administrat celulelor HCC-LM3 la o concentrație de 20 µM a inhibat expresia HK2 [ 96]. Combinat cu sorafenib, resveratrolul inhibă creșterea celulelor HCC și crește efectul anticancer al medicamentului prin suprimarea crescută a creșterii anaerobe [ 96 ]. În modelele de șobolan HCC induse de DEN, resveratrolul s-a dovedit a fi un tratament eficient împotriva cancerului, indicat de o creștere semnificativă a apoptozei [ 97 ]. Când resveratrolul a fost administrat unui model de șoarece HCC, s-a constatat că creșterea tumorii a fost inhibată printr-o scădere marcată a frecvenței CD8+CD122+Treg în tumori, ganglioni limfatici și splina șoarecelui. Celulele T CD8+ care exprimă IFN-γ în tumori și organele limfoide periferice s-au dovedit, de asemenea, crescute [ 32 ].]. Efectele resveratrolului par să fie îmbunătățite atunci când compusul poate fi livrat mai precis la locul cancerului. În plus, efectele anticancer ale resveratrolului au fost îmbunătățite atunci când sunt livrate precis la HCC prin sistemul de livrare a nanoparticulelor decât atunci când sunt administrate în mod tradițional [ 98 ]. Un alt studiu a constatat, de asemenea, un succes similar cu un sistem de livrare nano folosind lipozomi cationici pentru a furniza resveratrol; a redus semnificativ numărul de noduli hepatici [ 99 ].
3.2.3. Xantone
Garcinia mangostana, cunoscută și sub numele de mangostan, este un fruct tropical popular cultivat în țările din Asia de Sud-Est, cunoscut pentru gustul său dulce. S-a raportat că doi compuși unici izolați din G. mangostana au efecte anti-cancer. Sunt două xantone: mangostanaxantona V și mangostanaxantona VI [ 100 ]. S-a descoperit că ambele xantone inhibă potențialul proliferativ al celulelor HepG2 în mod semnificativ. Mai mult, mangostanaxantona V a oprit celulele în faza G0/G1 a ciclului celular, în timp ce mangostanaxantona VI s-a dovedit a avea un impact asupra fazelor G2/M [ 100 ].
Alfa-mangostinul este un alt compus activ de xantonă din Garcinia mangostana . Când a fost administrat la o doză de 5,5 pM, a sensibilizat celulele HepG2 la anoikis [ 101 ], un tip de moarte celulară programată care apare atunci când celulele dependente de ancorare se desprind de matricea lor extracelulară. Acest proces este vital pentru răspândirea metastatică a tumorilor maligne [ 195]. S-a descoperit că alfa-mangostinul a sensibilizat foarte mult celulele HepG2 la anoikis prin stimularea mecanismelor pro-apoptotice, cum ar fi inducerea caspazei-9, caspazei-8 și caspazei-3 și a scăzut nivelurile de proteine anti-apoptotice. Alfa-mangostinul a redus semnificativ readerența și migrarea celulelor HepG2 (atunci când a fost administrată la o doză de 2 pM) prin inhibarea MMP-2 și MMP-9, împreună cu suprimarea moleculelor implicate în căile de semnalizare AKT și ERK. Aceste descoperiri sugerează că alfa-mangostinul poate fi un medicament eficient cu mai multe ținte pentru tratarea HCC [ 101]. Interesant este că diferitele doze de alfa-mangostin (10, 20, 30, 40 și 50 µM) testate pe celule osteogene umane normale nu au arătat nicio modificare a viabilității celulare, ceea ce indică faptul că alfa-mangostină a avut doar citotoxicitate minimă pentru celulele normale [ 196 ]. ].
Acidul Gambogic (GA) este o xantonă izolată din gamboge, o rășină uscată din arborii din genul Garcinia . În mod tradițional, gamboge a fost folosit ca medicament antiinflamator, paraziticid și de detoxifiere timp de mii de ani în toată Asia de Sud-Est [ 197 ]. S-a demonstrat că acidul Gambogic are un efect anticancerigen asupra celulelor SMMC-7721 prin necroză și proliferare redusă atunci când este administrat la o concentrație de 0,625–5,0 mg/mL și un efect inhibitor crescut asupra telomerazei atunci când este administrat la o doză de 2 mg/mL. [ 104 ]. Într-un alt studiu, GA a indus apoptoza prin stres oxidativ în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la o concentrație de 0,75–12 µM [ 105 ].]. Celulele maligne supraexprimă izoenzimele tioredoxin reductază (TrxR) pentru creșterea tumorii lor. TrxR funcțional joacă, de asemenea, un rol important în scăderea sarcinii de stres oxidativ în celule. GA inhibă activitatea TrxR1 pentru a induce stresul oxidativ și apoi apoptoza în celulele SMMC-7721 HCC atunci când este administrată la o doză de 3 pM [ 106 ].
3.3. Alcaloizi
Alcaloizii sunt compuși care conțin azot care se găsesc din abundență în multe plante. Alcaloizii au fost folosiți în scopuri terapeutice de mulți ani și sunt bine cunoscuți pentru proprietățile lor curative și medicinale [ 198 ]. Alcaloizii (cum ar fi cofeina) pot fi găsiți din abundență în cafea, al cărei consum este asociat cu un risc scăzut de HCC, precum și cu un risc scăzut de boli hepatice cronice. Un studiu de cohortă prospectiv bazat pe populație pe mai mult de 215.000 de bărbați și femei a constatat că, indiferent de etnie, sex, IMC, statutul de fumat, consumul de alcool sau starea de diabet, participanții care au consumat cafea au avut o incidență comparativ mai mică a carcinomului hepatocelular și a bolii hepatice cronice. [ 199]. Într-un studiu cu o perioadă de urmărire de 18 ani, în comparație cu cei care nu consumau cafea, cei care consumau două până la trei căni pe zi au arătat o reducere cu 38% a riscului de a dezvolta HCC. S-a constatat că cei care au băut patru sau mai multe căni pe zi în timpul aceleiași perioade de urmărire au o reducere cu 41% a riscului de CHC [ 199 ]. Într-o meta-analiză, persoanele care au băut cafea au avut mai puține șanse de a dezvolta ciroză sau fibroză hepatică în comparație cu cei care nu consumau cafea. [ 200]. Fibroza și ciroza cresc riscul de HCC; prin urmare, căile care conduc la dezvoltarea acestor boli ar putea fi ținte potențiale pentru tratamentul HCC. Efectele antioxidante ale cafelei în ficat sunt asociate cu Nrf-2, un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a promova multe gene antioxidante. Proteinele și enzimele cunoscute a fi reglate de Nrf-2 au arătat o creștere a expresiei pe măsură ce concentrația de cafea a crescut, rezultând o reducere generală a stresului oxidativ [ 201 ]. Interesant, nu s-a descoperit că există un efect de prevenire a chimio-HCC la persoanele care au băut cafea decofeinizată în comparație cu cei care nu consumă cafea, sugerând că cofeina poate juca un rol important în capacitatea de prevenire a chimio-chimiografică a cafelei [ 202 , 203 ].]. În plus, studii mai specifice privind tratamentul HCC au arătat că terapia combinată de cofeină cu 5-fluorouracil, în comparație cu terapia cu numai 5-fluorouracil, a demonstrat scăderea proliferării celulare și o creștere semnificativă a apoptozei prin reglarea producției intracelulare de ROS [ 41 ] .
Rhizoma coptidis, cunoscut și sub denumirea de fir de aur chinezesc, este o plantă cu flori originară din China ale cărei rădăcini au fost folosite pe scară largă în China de mii de ani pentru a trata multe afecțiuni și boli diferite [ 204 ]. Recent, au apărut dovezi care sugerează că planta ar putea avea potențial ca o opțiune terapeutică viitoare pentru tratamentul HCC. Berberina, (un alcaloid derivat din izochinolină), este compusul principal găsit în Rhizoma coptidis . Berberina provoacă apoptoză și are efecte anti-proliferative dependente de doză (10, 50 și 100 pM) asupra celulelor HepG2 [ 102 ]. În plus, celulele HepG2 tratate cu berberină 50 µM au avut niveluri reduse de NF-kB-p65, sugerând că berberina poate acționa prin p65 pentru a suprima calea NF-kB [ 102 ].
Neferina este un alcaloid natural de bisbenzilizochinolin derivat din embrionii de semințe verzi ale plantei acvatice înflorite, lotusul indian ( Nelumbo nucifera ). Neferina a indus apoptoza în celulele Hep3B la doze de peste 10 pM prin reglarea în jos a genelor proliferative c-Myc, ciclina D1, D3, CDK4 și E2F-1 și inducerea stresului ER [ 103 ]. Yoon și colab., au demonstrat că neferina a prezentat, de asemenea, citotoxicitate selectivă și apoptoză față de celulele HCC și nu în celulele hepatice normale THLE-3. Cu celulele hepatice normale, a existat o pierdere minimă a viabilității celulelor chiar și după tratamentul cu 30 pM de neferină.
Planta alcaloid irinotecan provine din planta Camptotheca acuminata . Irinotecanul este un inhibitor al topoizomerazei-1 care interferează cu sinteza ADN-ului provocând rupturi de ADN monocatenar și inhibând enzimele de reparare a ADN-ului [ 205 ]. Potențialul terapeutic al compusului irinotecan a fost demonstrat și este aprobat de FDA pentru cancerul colorectal metastatic [ 205 ]. Într-un studiu clinic, pacienții cu HCC au fost tratați cu irinotecan în doză de 125 mg/m 2 . Deși pacienții au avut un rezultat modest de îmbunătățire după tratament, toxicitatea cu acest compus este o preocupare reală.
3.4. Polizaharide
Polizaharidele sunt lanțuri lungi compuse din zaharuri simple. Ele sunt imperative pentru viață și se găsesc într-o mare varietate de plante, animale și ciuperci.
Compusul activ corelat cu hexoză (AHCC) este un extract polizaharidic de Basidiomycotina derivat din hibridizarea ciupercilor [ 206 ]. S-a demonstrat că AHCC joacă un rol în funcția celulelor imune și numărul de celule; astfel de celule imunitare includ celule natural killer (NK) și celule T, care poate apăra gazda de infecții și afecțiuni maligne [ 207 ]. Când a fost administrat cu o doză mare de 9 g de AHCC lichid pe zi, nu au fost raportate anomalii semnificative ale parametrilor de laborator la subiecții sănătoși [ 208 ].]. Depășirea nivelurilor ridicate de toxicitate de la majoritatea compușilor introduși într-un cadru clinic este întotdeauna un obstacol, dar, așa cum s-a afirmat în studiul anterior, AHCC are o toxicitate potențial scăzută la oameni, prin urmare, făcând o opțiune viabilă ca agent terapeutic. Adăugarea de AHCC la 360 mg·kg -1 ·d -1 cu o doză mică de chimioterapie cu 5-fluorouracil la 10 mg·kg -1 ·d -1 tratament la șoareci a dus la un efect antitumoral mai mare și a provocat mai multă apoptoză în tumoră țesut [ 209 ].
3.5. Extracte întregi
Extractele întregi derivate din plante pot conține mai mult de un fitochimic și sunt foarte promițătoare ca terapii viitoare pentru cancer. Poncirus fructus (PF) este un extract de metanol din fructele uscate imature de Poncirus trifoliata . Acest arbust de foioase crește în mod natural în insulele sud-coreene Jeju și Gaduk, iar culturile din Asia de Est și-au folosit de mult fructele pentru a trata tulburări, de la gastrointestinale la cardiovasculare [ 107 ].]. Pe lângă faptul că este benefic pentru problemele de sănătate menționate mai sus, PF pare să conțină și proprietăți anti-cancer promițătoare. PF a demonstrat citotoxicitate împotriva celulelor HCC, inducând apoptoza și inhibând semnificativ abilitățile proliferative și de formare de colonii ale Hep3B și Huh7 într-o manieră dependentă de doză atunci când este tratată la doze de 20, 30 și 40 µM in vitro [ 107 ].]. PF pare să induce citotoxicitate în celulele HCC prin calea de apoptoză mediată mitocondrial; PF a indus pierderea potențialului membranei mitocondriale, care, la rândul său, a provocat niveluri ridicate de generare intracelulară de ROS. În plus, PF a inhibat capacitățile migratoare și invazive ale celulelor HCC prin creșterea expresiei markerului epitelial E-cadherină, în timp ce a redus simultan markerii mezenchimali și ai ciclului celular B-catenină, N-cadherină, vimentină, Snail, a-SMA, Pin1 și ciclină. D1 [ 107 ]. Mai mult, PF a redus MMP-2 și MMP-9. Aceste MMP sunt jucători cruciali în capacitatea celulelor tumorale de a invada, deoarece ajută la degradarea membranei bazale. O astfel de atenuare a activității MMP-2 și MMP-9 sugerează că PF poate fi un compus util în prevenirea răspândirii HCC.
Trametes robiniophila, cunoscut și sub numele de Huaier, este o ciupercă care a fost folosită ca medicament tradițional chinezesc de peste 1000 de ani [ 210 ]. Cele mai comune preparate de Huaier includ granule sau extracte apoase. Principalul ingredient activ, proteoglicanul, constă din aminoacizi, polizaharide și apă [ 211 ]. Huaier are efecte anticancer puternice asupra HCC [ 212 ], cancerului de sân [ 213 ] și multe altele. Când au fost administrate celulelor HepG2 HCC la o doză de 15 mg/mL, granulele acestei ciuperci au scăzut proliferarea și migrarea [ 214 ]. În plus, granula Huaier nu a provocat citotoxicitate în celulele hepatocitelor umane normale L-02, indicând că vizează numai celulele HCC [ 214 ].]. Într-un studiu clinic controlat randomizat, ingestia unui extract apos din Trametes robiniophila (20 g în 100 ml apă, de 3 ori pe zi timp de 96 de săptămâni) a scăzut semnificativ ratele de recidivă și metastaze ale cancerului, în același timp îmbunătățind ratele de supraviețuire la pacienții care au suferit rezecție hepatică. pentru HCC [ 215 ].
Smallanthus sonchifolius leaf (YLE ) sau Yacón este o specie de margaretă perenă, care a fost cultivată în mod tradițional în nordul și centrul Anzilor din Columbia până în nordul Argentinei pentru rădăcinile sale cu gust dulce. La începutul anilor 2000, YLE a fost cultivat în Myanmar și de atunci a fost folosit ca remediu tradițional pe bază de plante în zonele rurale din Myanmar pentru a trata bolile hepatice. Recent, s-a demonstrat că extractul YLE metanolic din plante întregi posedă o activitate anticanceroasă semnificativă împotriva celulelor HepG2 (cu un IC50de 58,2 µg/mL). Când a fost administrat celulelor HepG2, YLE a indus semnificativ necroza fără a activa caspazele 3 sau 8 și a indus oprirea ciclului celular în linia celulară. YLE a scăzut, de asemenea, ROS atât în mod dependent de doză, cât și de timp, dând sprijin efectelor sale inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase [ 216 ]. În mod interesant, viabilitatea celulelor HEK 293 non-tumorale nu a fost afectată de YLE (0-100 µg/mL), indicând citotoxicitatea este specifică celulelor HCC [ 216 ].
Cyperus amuricus, cunoscut și sub denumirea de piatră asiatică, este o iarbă originară din China, Japonia, Coreea și Rusia europeană, care a fost folosită în medicina populară orientală ca astringent, pentru vindecarea rănilor, ca diuretic și pentru alte probleme intestinale [ 217 ]. ]. Extractul metanolic din plante întregi de C. amuricus a demonstrat efecte citotoxice împotriva celulelor Hep3B la 100–200 µg/mL și a sugerat că moartea celulară indusă de extractul de C. amuricus a avut loc printr-un mecanism apoptotic, bazat pe modificările morfologice asociate cu tratament 24 de ore. Tratamentul celulelor Hep3B a dus la inhibarea CDK-urilor și a ciclinelor, ducând la oprirea ciclului celular la sub-G1. Datele sugerează, de asemenea, că scindarea FADD a procaspazei-8 în caspaza-8 activată poate fi declanșată deC. amuricus . Apoi, scindarea ulterioară reglată de caspaza-8 a lui Bid în tBid și translocarea tBid în mitocondrii poate permite diafonia între căile apoptotice intrinseci și extrinseci. Mai mult, activarea ordonată a caspazelor clivate-8, -9, -3, -7, -6 și a PARP clivate împreună cu alte proteine legate de apoptoză oferă un sprijin suplimentar ideii că proprietățile anticanceroase ale C. amuricus sunt legate de capacitatea sa. pentru a induce apoptoza [ 217 ]. Important, C. amuricus (50–200 µg/mL) nu a avut efecte citotoxice semnificative asupra cheratinocitelor umane necanceroase [ 217 ].
Fraxini-2 provine din planta de vâsc Viscum album L., derivată din frasin, care conține multe substanțe biologic active [ 114 ]. S-a demonstrat că Fraxini-2 are activitate naturală a celulelor ucigașe ca urmare a producției de interferon gamma (INF-γ), a factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), a activării monocitelor-macrofage și a celulelor helper și a nivelurilor mai ridicate. de citokine [ 114 ]. Într-un studiu clinic, 12 pacienți cu HCC avansat au primit fraxini-2 prin injecție subcutanată (la o doză de 20 mg o dată pe săptămână timp de două săptămâni) [ 218 ]]. Pacienții au urmat acest regim de tratament timp de diferite perioade, variind de la 2,6 la 36,4 săptămâni. În general, nivelurile de alfa-fetoproteină (AFP) ale pacienților par să se stabilizeze în primele 3-4 săptămâni de tratament cu fraxini-2. Nivelurile ridicate de AFP sunt folosite istoric ca markeri serici pentru prezența HCC [ 219], ca atare, nivelurile scăzute de AFP observate după tratamentul cu fraxini-2 sunt rezultate încurajatoare. Dovezile din acest studiu par să indice că ar putea exista un loc pentru AFP ca opțiune de tratament suplimentar în viitor; cu toate acestea, trebuie făcute mai multe studii. Populația totală a acestui studiu a fost foarte mică, rezultatele pentru doar 10 persoane fiind disponibile la sfârșit. În plus, AFP se poate dovedi benefică numai pentru pacienții cu HCC specifici, așa că ar fi necesare studii viitoare care să controleze tratamentele anterioare și caracteristicile bolii pentru a putea trage concluzii convingătoare.
3.6. Combinaţie
Substanțele fitochimice pot câștiga eficacitate datorită efectelor lor sinergice anticancer atunci când sunt combinate cu alți compuși sau fitochimice. Potențialul pe care îl pot avea aceste combinații ca terapii anti-cancer viitoare este promițător și justifică o explorare suplimentară.
Mai mult, acetatul de 1′-acetoxichavicol (ACA) este un ester de acetat derivat din rizomii de Alpinia galangal din familia ghimbirului. Este folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional și ca condiment în artele culinare. ACA a indus apoptoza în celulele HepG2 atunci când a fost administrat la 10 -5 M [ 220 ]. ACA s-a dovedit a fi benefic în prevenirea progresului carcinogenezei pe tumorile induse chimic, atunci când este administrat la celulele epiteliale intestinale de șobolan [ 221 ]. De asemenea, s-a descoperit că ACA este un compus anti-cancer benefic atunci când este utilizat împreună cu butiratul de sodiu. Butiratul de sodiu este un acid gras cu lanț scurt produs în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare despre care s-a demonstrat anterior că are efecte anticancerigene [ 222 ]., 223 , 224 , 225 ]. Tratamentul combinat cu ACA și butiratul de sodiu a determinat o creștere semnificativă a speciilor reactive de oxigen și a activităților NADPH oxidazei în celulele HepG2 [ 108 ]. Acest tratament combinat a arătat, de asemenea, un efect inhibitor sinergic asupra creșterii HCC, care a fost cel mai puternic atunci când 12,5 pM de ACA a fost combinat cu butirat de sodiu 2 mM. Mai mult, a crescut semnificativ nivelurile de AMPK. Tratamentul combinat ACA plus butirat de sodiu ar putea fi utilizat ca terapie țintită pentru HCC fără a provoca toxicitate hepatică semnificativă [ 108 ]. S-a constatat că indicele de combinație este mai mic de 1, indicând în plus o relație sinergică puternică între ACA și butiratul de sodiu.
S-a demonstrat că acidul betulinic (Bet A) și ginsenozida Rh2 (G-Rh2) induc apoptoza în celulele HepG2. Bet A, un triterpenoid pentaciclic, este derivat din mesteacănii albi. Individual, promovează moartea celulelor pro-apoptotice în diferite tipuri de celule prin calea mitocondrială [ 226 , 227 , 228 ]. G-Rh2 este izolat din rădăcina de ginseng Panax [ 229 , 230 ]. Ginseng a fost folosit în mod tradițional în medicina pe bază de plante în Asia de Est, ingredientul său activ principal fiind ginsenozide. Ginsenozidele au prezentat efecte asupra răspunsului imun, metabolismului și tratamentului și prevenirii cancerului [ 231 , 232]. G-Rh2 singur a indus moderat apoptoza în celulele HepG2; totuși, împreună cu Bet A, a avut efecte mai pronunțate asupra proliferării și apoptozei HCC, cel mai puternic la doze de 10 µg/mL de Bet A combinate cu 12,5 µg/mL de G-Rh2. Astfel de procese au fost evidențiate de modificări morfologice caracteristice celulelor apoptotice, inclusiv fragmentare nucleară, blebbing membranar și condensare nucleară [ 109 ]. Indicele de combinație al acestor compuși a fost mai mic de 1, indicând un efect sinergic.
Decoctul Huanglian este compus din patru medicamente tradiționale chinezești pe bază de plante: Coptidis Rhizoma , Zingiberis Rhizoma , Folium Artemisiae Argyi și Mume Fructus . Compusul activ al acestui amestec este alcaloidul clorhidrat de berberină (0,26 mg/mL). Decoctul Huanglian are un efect negativ direct asupra creșterii liniilor celulare de cancer hepatic. Capacitatea lor de migrare și invazie este împiedicată prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în faza G2/M. În plus, reglarea în jos a ciclinei-B1 G2/mitotic-specific (CCNB1) activează calea p53 prin reglarea în sus a lui Bax, caspaza-3, caspaza-9, p21 și p53 [ 110 ]. Decoctul Huanglian își arată în continuare efectele remarcabile in vivo [ 111], prin care creșterea tumorii și angiogeneza într-un model murin xenogrefat s-au dovedit a fi suprimate după tratamentul cu decoct. Se presupune că mecanismul de acțiune este prin atenuarea eEF-2 [ 112 ], care este o enzimă care se dovedește a fi suprareglată în diferite tipuri de cancer [ 233 ].
Medicina tradițională chineză (TCM) include, de asemenea, compuși, cum ar fi Fufang Banmao Capsule și Huaier Granule [ 234 ]. Fufang Banmao are o istorie lungă de utilizare pentru tratarea HCC. Într-un studiu, 320 de pacienți cu HCC au primit Fufang Banmao într-o formă de 0,25 g/capsulă, care urmează să fie administrat oral de două ori pe zi timp de 6 luni. În comparație cu grupul de control din studiu care nu a luat capsula, pacienții care au luat Fufang Banmao au arătat o creștere semnificativă a ratelor de supraviețuire generale [ 235 ]. Granula Huaier este derivată în mod specific dintr-un amestec de produse de fermentație care provin din planta Trametes robiniophila Murr [ 234]. Această granulă a arătat, de asemenea, dovezi că are efecte anticancer împotriva HCC, în special prin promovarea apoptozei prin p38-MAPK, inhibarea metastazei și angiogeneza și, de asemenea, provocând oprirea ciclului celular în faza G0/G1 [ 234 ]. Într-un studiu clinic pe 340 de persoane, s-a descoperit că granula Huaier prelungește supraviețuirea fără progresie a pacienților cu HCC care au suferit anterior ablație termică. Acei pacienți care au luat granula Huaier mai mult de 2 ani prin administrare orală au văzut cele mai multe beneficii [ 116 ]. De asemenea, s-a demonstrat că acești compuși reduc riscul de HCC la pacienții cu hepatită B și reduc riscul de ciroză [ 236 , 237 ].]. Studiile au arătat potențialul unor astfel de substanțe fitochimice de a inhiba creșterea celulelor HCC, de a induce moartea celulelor și de a reduce răspunsul inflamator, precum și de a crește activitatea antivirală.
Terapia Jianpi Huayu este un alt MTC care constă din ginseng, atractylodes, tuckahoe, rădăcină de lemn dulce, radix bupleuri , yam, cortex moutan , salvia miltiorrhiza , turmeric și rhizoma zedoariae [ 120 ]. TCM s-a dovedit a fi abundent în efecte terapeutice, inclusiv reducerea toxicității radiațiilor/chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii pacientului [ 234 , 238 , 239 ] și Jianpi Huayu pare să nu facă excepție. Terapia Jianpi Huayu a fost raportată a fi benefică pentru pacienții cu HCC într-un studiu clinic atunci când este administrată după hepatectomie într-un studiu clinic [ 120 ].]. În plus, un studiu a încercat să exploreze mecanismul de bază al terapiei Jianpi Huayu și eficacitatea acestuia împotriva HCC. Celulele SMMC-7721 au fost implantate ortotopic în șoareci nuzi în vârstă de 4 până la 7 săptămâni. Odată ce tumorile au fost prezente, șoarecii au primit 24,96 g/kg de compus Jianpi Huayu intragastric timp de 21 de zile, în timp ce șoarecii de control au primit ser fiziologic. Până la sfârșitul experimentului, șoarecii tratați cu Jianpi Huayu au redus semnificativ dimensiunea și greutatea tumorii în comparație cu șoarecii martor hrăniți cu soluție salină. Studiul speculează că suprimarea HCC se poate datora capacității lui Jianpi Huayu de a regla în jos nivelurile miR-602, care sunt de obicei suprareglate la pacienții cu cancer hepatic [ 240 ].]. Deși acest studiu a avut rezultate promițătoare, utilizarea unei doze atât de mari de Jianpi Huayu este puțin îngrijorătoare când vine vorba de traducere la ființe umane. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina toxicitatea acestui compus la om, pentru a stabili un nivel de dozare maxim sigur. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nu au existat cazuri de toxicitate în studiul clinic [ 120 ].
Decoctul Jianpi Ligan este alcătuit din mai multe componente TCM care implică Radix Codonopsis , Rhizoma Atractylodis macrocephala , Poria cocos , Radix Glycyrrhizae , Rhizoma Diosscoreae , Rhizoma Pinelliae , Fructus Crataegi , Semen Nelumbinis , Herba Artemisicar scoppi , Aremisia 1 și 2]. În două studii clinice retrospective, decoctul Jianpi Ligan, administrat împreună cu chemoembolizarea arterială transcateter (TACE) sau cu ablația prin radiofrecvență (RFA), a arătat o supraviețuire globală semnificativ îmbunătățită în comparație cu pacienții care au primit numai tratamente TACE sau RFA [ 121 , 122 ] .
Amestecul Shenqi este un tip de amestec TCM de multe ierburi constând din rădăcină de pseudostarwort, rădăcină de rădăcină de lapte, poria, tubercul alb de atractylodes, rădăcină de rehmannia, dendrobium, rădăcină de bujor alb, rădăcină de angelica chineză, plantă Oldenlandia, lobelia chineză, ghimbir sălbatic și rădăcină de lemn dulce. [ 129 ]. Medicamentul în amestec Shenqi are beneficii, cum ar fi îmbunătățirea circulației sângelui și eliminarea toxinelor [ 129 ]. Această combinație de plante s-a dovedit a avea succes într-un studiu clinic în care 20 ml (conținând 20 g de amestec brut) au fost administrați oral pacienților (care au primit anterior coagulare la microunde) de trei ori pe zi. Rata de eficacitate a tratamentului în grupul de tratament a fost de 75,00% comparativ cu grupul de control.
Carcinomul hepatocelular este o boală mortală în creștere rapidă, care are puține opțiuni terapeutice disponibile în prezent pacienților. HCC devine și mai letal odată cu producerea metastazelor și, pentru a înrăutăți lucrurile, opțiunile de tratament în acest stadiu se scad și mai mult. Există o cerere mare de a explora rezervoare naturale neexploatate pentru a produce medicamente și opțiuni de tratament pentru pacienții care prea des nu au niciunul. Din fericire, mulți compuși fitochimici arată promițător ca opțiuni terapeutice pentru pacienții cu metastază HCC. În plus, substanțele fitochimice au și un potențial mare ca terapii adjuvante. Mai multe studii au arătat siguranța, eficacitatea, fezabilitatea și mecanismul de acțiuni ale fitochimicelor care susțin încorporarea lor în chimioterapiile curente.
Cu toate acestea, este important să luăm în considerare deficiențele și limitările care vin împreună cu multe dintre aceste procese de investigație. Adesea, studiile in vitro se pot dovedi a fi mai înșelătoare decât lămuritoare. Experimentele de cultură celulară nu pot replica complexitățile unui întreg organism biologic și, din acest motiv, există posibilitatea ca, deși se vede că un compus are un efect in vitro, poate exista cu totul alt efect observat în modelele in vivo. Cu toate acestea, în cele mai grave cazuri, poate exista de fapt o toxicitate severă în organism, chiar dacă nu a fost observată o astfel de toxicitate în liniile celulare. În ceea ce privește testarea in vivo, este important să rețineți că multe dintre aceste cercetări folosesc rozătoarele ca modele biologice pentru a explora efectele potențiale ale noilor compuși, deoarece aceștia sunt ușor de manevrat și accesibili. Acest lucru în sine are limitările sale, deoarece rozătoarele au metabolism și caracteristici diferite față de o ființă umană. Încă o dată, chiar dacă un compus arată promițător in vitro și in vivo, este posibil să nu poată fi transpus eficient la oameni.
Există, de asemenea, obstacolul puterii statistice și al mărimii populației. Pentru multe dintre studiile clinice discutate aici, numărul de pacienți testați a fost destul de mic. Populațiile mai mici limitează puterea studiului clinic, deoarece rezultatele (chiar dacă sunt foarte pozitive) nu pot fi aplicate în siguranță unei populații mari, pe baza rezultatelor și a efectelor secundare experimentate doar de un număr mic de oameni. Studiile clinice mici sunt ele însele fundamente pentru studii clinice mai mari, prin care mai mulți oameni implicați pot ajuta cu adevărat oamenii de știință și medicii să ajungă la o concluzie mai puternică din punct de vedere statistic.
Dozarea devine o problemă serioasă și atunci când se ia în considerare translabilitatea multora dintre acești compuși. Deși pot exista efecte pozitive observate în studiile preclinice, efectele se pot datora probabil distribuirii unor doze mari pe celule sau animale, care nu ar putea fi translabile la om. Încă o dată, toxicologia devine o preocupare reală atunci când se încearcă aducerea de noi tratamente și medicamente în clinici din studii preclinice. Cel mai bine ar fi să folosiți cea mai mică doză cu beneficii maxime, dar dozele eficiente utilizate în diferite studii diferă drastic. Este bine cunoscut faptul că niciun produs fitochimic nu este la fel de activ. Eficacitatea și potența fitochimicelor depind de mai mulți parametri diferiți, cum ar fi biodisponibilitatea medicamentului, absorbția, clearance-ul etc. Unele dintre ele ar putea fi necesare în cantități mari pentru a produce un efect benefic, în timp ce altele ar putea fi necesare doar în cantități foarte mici. Unele substanțe fitochimice sunt eficiente în doze mari și asta s-ar putea datora faptului că ingredientul activ ar putea fi în concentrații scăzute. Prin urmare, se așteaptă ca dozele eficiente să varieze de la fitochimic la fitochimic.
În plus, există o lipsă de tehnici de standardizare când vine vorba de acești compuși. Există, de exemplu, metode diferite de extracție, întreținere, depozitare și administrare a acestor substanțe fitochimice. Toate aceste variații pot avea un efect profund asupra activității compușilor și pot explica de ce un laborator de cercetare poate vedea rezultate semnificative și altul nu. Până nu există o practică mai standardizată de extracție și manipulare pentru fiecare compus, rezultatele pot fi foarte variabile și, prin urmare, nesigure. În plus, din cauza lipsei de standardizare, unii compuși pot conține, din neatenție, toxine, care ar putea denatura rezultatele prin cauzarea unor daune care nu sunt rezultatul compusului în sine. Este esențial să se acorde atenție calității compusului fitochimic care este testat. Din aceste motive,
Oricum, procesele științifice pe care le folosim pentru a face noi descoperiri sunt adesea suficient de eficiente, așa cum demonstrează progresele zilnice în știință și medicină, folosind aceleași abordări ca cele discutate în studiile analizate aici. Deși sunt necesare mult mai multe informații pentru multe dintre aceste substanțe fitochimice înainte ca acestea să devină tratamente clinice cu drepturi depline, fundația pentru această ramură a medicinei pare foarte puternică.
În această revizuire, am discutat efectele fitochimice asupra HCC din studiile preclinice și clinice și am găsit rezultate încurajatoare și promițătoare. Substanțele fitochimice raportate în această revizuire au fost clasificate în mai multe categorii, cum ar fi lipide, polifenoli, alcaloizi, polizaharide, extracte întregi și combinații fitochimice (Figura 3). Susținem cu tărie că este nevoie de mai multă atenție științifică asupra fitochimicelor pentru a continua evaluarea efectelor lor benefice și combaterea HCC. De o importanță deosebită este necesitatea de a extinde domeniile de biodisponibilitate, farmacocinetică și farmacodinamică a multor dintre acești compuși. Mai multe investigații asupra modului în care fitochimicele pot fi utilizate ca medicamente eficiente împotriva cancerului ar putea fi cheia pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice pentru multe dintre aceste fitochimice. Aproape 80% dintre compuși nu au reușit să progreseze în studiile clinice din cauza lipsei de informații privind eficacitatea, biodisponibilitatea și toxicitatea neprevăzută pentru celulele normale [ 241 ].]. Deși rămân obstacole mari, substanțele fitochimice pot fi utilizate fie ca terapie alternativă, fie ca terapie integrativă împreună cu chimioterapiile HCC existente. Utilizarea modelelor predictive non/preclinice și a tehnologiei organ-on-a chip care seamănă mai precis cu fiziologia umană este crucială pentru a evalua farmacocinetica, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța fitochimicelor terapeutice. În concluzie, fitochimicele au un mare potențial ca opțiuni de tratament pentru carcinomul hepatocelular.
Dorim să mulțumim Departamentului de Medicină Moleculară și Translațională, Texas Tech University Health Sciences Center El Paso pentru sprijinul acordat acestei cercetări.
Conceptualizare, RS; anchetă, SR, KS, TM-G., MG, SK; scriere—pregătirea proiectului original, SR, KS, TM-G., MG, SK și RS; scriere — revizuire și editare, SR, KS, TM-G., MG, SK, RS, JR, AY, MS și SP; vizualizare, SR, MG, SK și RS, supraveghere, RS; administrarea proiectului, RS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Sagnelli E., Macera M., Russo A., Coppola N., Sagnelli C. Variații epidemiologice și etiologice în carcinomul hepatocelular. Infecţie. 2020; 48 :7–17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Sarveazad A., Agah S., Babahajian A., Amini N., Bahardoust M. Predictorii ratei de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Res. Med. Sci. 2019; 24:86 . doi: 10.4103/jrms.JRMS_1017_18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Sun W., Fu S., Wu S., Tu R. Dovezi în creștere ale metastazei legate de microARN exosomal ale carcinomului hepatocelular. Biomed Res. Int. 2020; 2020 :4501454. doi: 10.1155/2020/4501454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Keating GM Sorafenib: O revizuire în carcinomul hepatocelular. Țintă Oncol. 2017; 12 :243–253. doi: 10.1007/s11523-017-0484-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S. Contribuția relativă la nivel mondial a virusurilor hepatitei B și C în carcinomul hepatocelular. hepatologie. 2015; 62 :1190–1200. doi: 10.1002/hep.27969. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Chen DS Virusul hepatitei C în boala hepatică cronică și carcinomul hepatocelular în Taiwan. Printesa Takamatsu Symp. 1995; 25 :27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Nordenstedt H., White DL, El-Serag HB Modelul în schimbare al epidemiologiei în carcinomul hepatocelular. Săpa. Ficat Dis. 2010; 42 ((Supliment 3)):S206–S214. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Gentile D., Donadon M., Lleo A., Aghemo A., Roncalli M., di Tommaso L., Torzilli G. Tratamentul chirurgical al hepatocolangiocarcinomului: o revizuire sistematică. Cancer de ficat. 2020; 9 :15–27. doi: 10.1159/000503719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wong TC, Lo CM Strategii de rezecție pentru carcinomul hepatocelular. Semin Ficat Dis. 2013; 33 :273–281. doi: 10.1055/s-0033-1351782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT, Ho SK, Yu SC, Tang AM Chimioimunoterapie sistemică preoperatorie și rezecție secvențială pentru carcinom hepatocelular nerezecabil. Ann. Surg. 2001; 233 :236–241. doi: 10.1097/00000658-200102000-00013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mazzaferro V., Regalia E., Doci R., Andreola S., Pulvirenti A., Bozzetti F., Montalto F., Ammatuna M., Morabito A., Gennari L. Transplant de ficat pentru tratamentul carcinoamelor hepatocelulare mici la pacientii cu ciroza. N. Engl. J. Med. 1996; 334 :693–699. doi: 10.1056/NEJM199603143341104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Spallanzani A., Orsi G., Andrikou K., Gelsomino F., Rimini M., Riggi L., Cascinu S. Lenvatinib ca terapie pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Expert Rev. Anticancer Ther. 2018; 18 :1069–1076. doi: 10.1080/14737140.2018.1524297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Llovet JM, Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A., Raoul JL, Forner A., et al. Sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat. N. Engl. J. Med. 2008; 359 :378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Rimassa L., Pressiani T., Merle P. Systemic Treatment Options in Hepatocellular Carcinoma. Cancer de ficat. 2019; 8 :427–446. doi: 10.1159/000499765. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zheng A., Chevalier N., Calderoni M., Dubuis G., Dormond O., Ziros PG, Sykiotis GP, Widmann C. Screeningul la nivel de genom CRISPR/Cas9 identifică KEAP1 ca genă de sensibilitate la sorafenib, lenvatinib și regorafenib în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2019; 10 :7058–7070. doi: 10.18632/oncotarget.27361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ao J., Chiba T., Shibata S., Kurosugi A., Qiang N., Ma Y., Kan M., Iwanaga T., Sakuma T., Kanzaki H., et al. Achiziția de fenotipuri asemănătoare mezenchimatoase și supraproducția de factori angiogenici în celulele de carcinom hepatocelular rezistent la lenvatinib. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :171–178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tang W., Chen Z., Zhang W., Cheng Y., Zhang B., Wu F., Wang Q., Wang S., Rong D., Reiter FP și colab. Mecanismele rezistenței la sorafenib în carcinomul hepatocelular: baze teoretice și aspecte terapeutice. Semnal. Transduct. Ţintă. Acolo. 2020; 5:87 . doi: 10.1038/s41392-020-0187-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Raoul JL, Gilabert M., Oziel-Taïeb S., Giovannini M. Tratament paliativ pentru carcinomul hepatocelular. Pr. Prat. 2013; 63 :233–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Habib A., Desai K., Hickey R., Thornburg B., Lewandowski R., Salem R. Terapia locoregională a carcinomului hepatocelular. Clin. Ficat Dis. 2015; 19 :401–420. doi: 10.1016/j.cld.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sangro B., Iñarrairaegui M., Bilbao JI Radioembolization for hepatocellular carcinom. J. Hepatol. 2012; 56 :464–473. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helgason CM Comentariu asupra semnificației pentru neurologia modernă a Papirusului chirurgical al secolului al XVII-lea î.Hr. Poate sa. J. Neurol. Sci. 1987; 14 :560–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ Impactul produselor naturale asupra dezvoltării de noi agenți anti-cancer. Chim. Rev. 2009; 109 :3012–3043. doi: 10.1021/cr900019j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhou DD, Luo M., Shang A., Mao QQ, Li BY, Gan RY, Li HB Componente alimentare antioxidante pentru prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare: efecte, mecanisme și studii clinice. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021 :6627355. doi: 10.1155/2021/6627355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Graf BL, Raskin I., Cefalu WT, Ribnicky DM Terapeutice derivate din plante pentru tratamentul sindromului metabolic. Curr. Opinează. Investig. Droguri. 2010; 11 :1107–1115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Sharifi-Rad M., Lankatillake C., Dias DA, Docea AO, Mahomoodally MF, Lobine D., Chazot PL, Kurt B., Tumer TB, Moreira AC, et al. Impactul compușilor naturali asupra tulburărilor neurodegenerative: de la preclinic la farmacoterapie. J. Clin. Med. 2020; 9 :1061. doi: 10.3390/jcm9041061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhou T., Ye L., Bai Y., Sun A., Cox B., Liu D., Li Y., Liotta D., Snyder JP, Fu H. și colab. Autofagie și apoptoză în carcinomul hepatocelular indus de EF25-(GSH)2: Un nou analog de curcumină. Plus unu. 2014; 9 :e107876. doi: 10.1371/journal.pone.0107876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Zhao Z., Malhotra A., Seng WY Curcumina modulează carcinomul hepatocelular prin reducerea expresiei UNC119. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2019; 38 :195–203. doi: 10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2019029549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zheng M., Chen R., Zhong H., Lin Q., Wang X., Zhao Z., Xie L. Efecte secundare ale resveratrolului în celulele HepG2: Pten redus și expresie crescută a mRNA bcl-xl. Mol. Med. Rep. 2012; 6 :1367–1370. doi: 10.3892/mmr.2012.1077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Zhang Q., Huang H., Zheng F., Liu H., Qiu F., Chen Y., Liang CL, Dai Z. Resveratrolul exercită efecte antitumorale prin scăderea CD8. Oncoimunologie. 2020; 9 :1829346. doi: 10.1080/2162402X.2020.1829346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Wu L., Li J., Liu T., Li S., Feng J., Yu Q., Zhang J., Chen J., Zhou Y., Ji J. și colab. Quercetina prezintă efect anti-tumoral în celulele carcinomului hepatocelular LM3 prin abrogarea căii de semnalizare JAK2/STAT3. Cancer Med. 2019; 8 :4806–4820. doi: 10.1002/cam4.2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang S., Yang Y., Liang Z., Duan W., Yang J., Yan J., Wang N., Feng W., Ding M., Nie Y., și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării Notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman. Plus unu. 2013; 8 :e83699. doi: 10.1371/journal.pone.0083699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Rawat D., Shrivastava S., Naik RA, Chhonker SK, Mehrotra A., Koiri RK O prezentare generală a produselor naturale din plante în tratamentul carcinomului hepatocelular. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2018; 18 :1838–1859. doi: 10.2174/1871520618666180604085612. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Watanabe S., Kitade Y., Masaki T., Nishioka M., Satoh K., Nishino H. Effects of lycopene and Sho-saiko-to on hepatocarcinogenesis in a rat model of spontaneous liver cancer. Nutr. Cancer. 2001;39:96–101. doi: 10.1207/S15327914nc391_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Thomas C.E., Luu H.N., Wang R., Adams-Haduch J., Jin A., Koh W.P., Yuan J.M. Association between Dietary Tomato Intake and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:1430–1435. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Xia H., Liu C., Li C.C., Fu M., Takahashi S., Hu K.Q., Aizawa K., Hiroyuki S., Wu G., Zhao L., et al. Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet-Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes. Cancer Prev. Res. 2018;11:797–810. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Zhou R.S., Wang X.W., Sun Q.F., Ye Z.J., Liu J.W., Zhou D.H., Tang Y. Anticancer Effects of Emodin on HepG2 Cell: Evidence from Bioinformatic Analysis. Biomed Res. Int. 2019;2019:3065818. doi: 10.1155/2019/3065818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Subramaniam A., Shanmugam M.K., Ong T.H., Li F., Perumal E., Chen L., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., et al. Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3. Br. J. Pharmacol. 2013;170:807–821. doi: 10.1111/bph.12302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Wang Z., Gu C., Wang X., Lang Y., Wu Y., Wu X., Zhu X., Wang K., Yang H. Caffeine enhances the anti-tumor effect of 5-fluorouracil via increasing the production of reactive oxygen species in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2019;36:97. doi: 10.1007/s12032-019-1323-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42.
Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir AM, Tanwer P., Korashy HM Phloretin atenuează activitatea STAT-3 și depășește rezistența la sorafenib, vizând inhibarea mediată de SHP-1 a căii STAT3 și Akt/VEGFR2 în carcinomul hepatocelular. Celulă comun. Semnal. 2019; 17 :127. doi: 10.1186/s12964-019-0430-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Luo H., Wang YJ, Chen J., Liu JQ Studiu asupra efectului floretinei asupra inhibării feotipului malign al celulelor BEL-7402. Zhong Yao Cai. 2008; 31 :1019–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de medicamente noi în ultimii 25 de ani. J. Nat. Prod. 2007; 70 :461–477. doi: 10.1021/np068054v. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Karimi A., Majlesi M., Rafieian-Kopaei M. Herbal versus synthetic drugs; credințe și fapte. J. Nefrofarmacol. 2015; 4 :27–30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Mondal A., Guria T., Maity TK, Bishayee A. Un nou acid gras tetraenoic izolat din Amaranthus spinosus inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase ale ficatului uman. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 :1604. doi: 10.3390/ijms17101604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Dasgupta A., Dey D., Ghosh D., Lai TK, Bhuvanesh N., Dolui S., Velayutham R., Acharya K. Astrakurkurone, un sesquiterpenoid din ciuperca comestibilă sălbatică, vizează celulele canceroase hepatice prin modularea Bcl-2 proteinele familiei. Viața IUBMB. 2019; 71 :992–1002. doi: 10.1002/iub.2047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Kim DK, Baek JH, Kang CM, Yoo MA, Sung JW, Chung HY, Kim ND, Choi YH, Lee SH, Kim KW Activitatea apoptotică a acidului ursolic se poate corela cu inhibarea inițierii replicării ADN-ului. Int. J. Cancer. 2000; 87 :629–636. doi: 10.1002/1097-0215(20000901)87:5<629::AID-IJC2>3.0.CO;2-P. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Kim GH, Kan SY, Kang H., Lee S., Ko HM, Kim JH, Lim JH Acidul ursolic suprimă biosinteza colesterolului și exercită efecte anti-cancer în celulele de carcinom hepatocelular. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4767. doi: 10.3390/ijms20194767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Shyu MH, Kao TC, Yen GC Acidul oleanolic și acidul ursolic induc apoptoza în celulele de carcinom hepatocelular uman HuH7 printr-o cale dependentă de mitocondrie și reglarea în jos a XIAP. J. Agric. Food Chim. 2010; 58 :6110–6118. doi: 10.1021/jf100574j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Yang L., Zhang XY, Li K., Li AP, Yang WD, Yang R., Wang P., Zhao ZH, Cui F., Qin Y. și colab. Protopanaxadiolul inhibă tranziția epitelial-mezenchimală a carcinomului hepatocelular prin țintirea căii STAT3. Moartea celulară Dis. 2019; 10 :630. doi: 10.1038/s41419-019-1733-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lou L., Ye W., Chen Y., Wu S., Jin L., He J., Tao X., Zhu J., Chen X., Deng A. și colab. Ardipusilozida inhibă supraviețuirea, invazia și metastaza celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2012; 19 :603–608. doi: 10.1016/j.phymed.2012.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Durmaz I., Guven EB, Ersahin T., Ozturk M., Calis I., Cetin-Atalay R. Celulele canceroase hepatice sunt sensibile la moartea celulară indusă de Lanatoside C, independent de statutul lor PTEN. Fitomedicina. 2016; 23 :42–51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Ko H., Huh G., Jung SH, Kwon H., Jeon Y., Park YN, Kim YJ Diospyros kaki frunzele inhibă EMT mediată de semnalizare HGF/Met și caracteristicile stemness în carcinomul hepatocelular. Food Chim. Toxicol. 2020; 142 :111475. doi: 10.1016/j.fct.2020.111475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Liao W., Fan L., Zheng Z., Liu H., Deng H., Li M., Liu F., Yang A. Ziyuglycoside II exercită efecte antiproliferative și antimetastazice asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 :819–827. doi: 10.1097/CAD.0000000000000918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Wang T., Dou Y., Lin G., Li Q., Nie J., Chen B., Xie J., Su Z., Zeng H., Chen J., și colab. Efectul anti-carcinom hepatocelular al uleiului de Brucea javanica la șoarecii purtători de tumori ascitice: detectarea brusatolului și rolul său. Biomed Pharma. 2021; 134 :111122. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Jung KH, Rumman M., Yan H., Cheon MJ, Choi JG, Jin X., Park S., Oh MS, Hong SS O fracțiune de acetat de etil a Artemisia capillaris (ACE-63) a indus apoptoza și anti-angiogeneza prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT în carcinomul hepatocelular. Phytother. Res. 2018; 32 :2034–2046. doi: 10.1002/ptr.6135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J. și colab. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. doi: 10.1016/j.phymed.2010.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Delle Monache S., Sanità P., Trapasso E., Ursino MR, Dugo P., Russo M., Ferlazzo N., Calapai G., Angelucci A., Navarra M. Mecanisms underlying anti-tumoral effects of Citrus Suc de Bergamia. Plus unu. 2013; 8 :e61484. doi: 10.1371/journal.pone.0061484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Ferlazzo N., Cirmi S., Russo M., Trapasso E., Ursino M.R., Lombardo G.E., Gangemi S., Calapai G., Navarra M. NF-κB mediates the antiproliferative and proapoptotic effects of bergamot juice in HepG2 cells. Life Sci. 2016;146:81–91. doi: 10.1016/j.lfs.2015.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61.
Dai Q., Yin Q., Wei L., Zhou Y., Qiao C., Guo Y., Wang X., Ma S., Lu N. Oroxylin A reglează metabolismul glucozei ca răspuns la stresul hipoxic cu implicarea de factor-1 inductibil de hipoxie în celulele HepG2 de hepatom uman. Mol. Carcinog. 2016; 55 :1275–1289. doi: 10.1002/mc.22369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wei L., Dai Y., Zhou Y., He Z., Yao J., Zhao L., Guo Q., Yang L. Oroxylin A activează PKM1/HNF4 alfa pentru a induce diferențierea hepatomului și a bloca progresia cancerului. Moartea celulară Dis. 2017; 8 :e2944. doi: 10.1038/cddis.2017.335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Anand David AV, Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn. Rev. 2016; 10 :84–89. doi: 10.4103/0973-7847.194044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Xu D., Hu MJ, Wang YQ, Cui YL Activitățile antioxidante ale quercetinei și complexele sale pentru aplicare medicinală. Molecule. 2019; 24 :1123. doi: 10.3390/molecules24061123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Maurya AK, Vinayak M. Acțiunea anticancerigenă a quercetinei prin reglarea în jos a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și a proteinei kinazei C (PKC) prin inducerea p53 în linia celulară de carcinom hepatocelular (HepG2). Mol. Biol. Rep. 2015; 42 :1419–1429. doi: 10.1007/s11033-015-3921-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maurya AK, Vinayak M. Modularea semnalizării PKC și inducerea apoptozei prin suprimarea speciilor reactive de oxigen și a receptorului 1 al factorului de necroză tumorală (TNFR1): Rolul cheie al quercetinei în prevenirea cancerului. Tumor Biol. 2015; 36 :8913–8924. doi: 10.1007/s13277-015-3634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wu H., Pan L., Gao C., Xu H., Li Y., Zhang L., Ma L., Meng L., Sun X., Qin H. Quercetina inhibă proliferarea HCC dependent de glicoliză Celule prin reducerea Hexokinazei 2 și a căii Akt-mTOR. Molecule. 2019; 24 :1993. doi: 10.3390/molecules24101993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Sundarraj K., Raghunath A., Panneerselvam L., Perumal E. Fisetin, un fitopolifenol, vizează moartea celulelor apoptotice și necroptotice în celulele HepG2. Biofactori. 2020; 46 :118–135. doi: 10.1002/biof.1577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Jiang F., Mu J., Wang X., Ye X., Si L., Ning S., Li Z., Li Y. Efectul represiv al miR-148a asupra căii semnalului TGF beta-SMAD este implicat în inhibarea indusă de glabridină a proprietăților asemănătoare celulelor stem canceroase în celulele de carcinom hepatocelular. Plus unu. 2014; 9 :e96698. doi: 10.1371/journal.pone.0096698. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Hsieh MJ, Lin CW, Yang SF, Chen MK, Chiou HL Glabridin inhibă migrarea și invazia prin inhibarea transcripțională a metaloproteinazei matriceale 9 prin modularea activității NF-kB și AP-1 în celulele canceroase hepatice umane. Br. J. Pharmacol. 2014; 171 :3037–3050. doi: 10.1111/bph.12626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Gu Y., Zhu CF, Iwamoto H., Chen JS Genisteina inhibă potențialul invaziv al carcinomului hepatocelular uman prin modificarea ciclului celular, apoptoza și angiogeneza. Lumea J. Gastroenterol. 2005; 11 :6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Tong Y., Wang M., Huang H., Zhang J., Huang Y., Chen Y., Pan H. Efectele inhibitoare ale genisteinei în combinație cu gefitinib asupra liniei celulare de carcinom hepatocelular Hep3B. Exp. Acolo. Med. 2019; 18 :3793–3800. doi: 10.3892/etm.2019.8027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Seydi E., Salimi A., Rasekh HR, Mohsenifar Z., Pourahmad J. Selective Cytotoxicity of Luteolin and Kaempferol on Cancerous Hepatocytes Obtained from Rat Model of Hepatocellular Carcinoma: Implication of ROS-Mediated Mitochondrial Targeting. Nutr. Cancer. 2018; 70 :594–604. doi: 10.1080/01635581.2018.1460679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Yang PW, Lu ZY, Pan Q., Chen TT, Feng XJ, Wang SM, Pan YC, Zhu MH, Zhang SH MicroRNA-6809-5p mediază efectele anticancer induse de luteolină împotriva hepatomului prin țintirea flotilinei 1. Fitomedicină . 2019; 57 :18–29. doi: 10.1016/j.phymed.2018.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peng W., Hu C., Shu Z., Han T., Qin L., Zheng C. Activitatea antitumorală a tatarizidei F izolate din rădăcinile Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn împotriva carcinomului hepatocelular H22 prin reglarea în sus a p53. Fitomedicina. 2015; 22 :730–736. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Abd El Maksoud AI, Taher RF, Gaara AH, Abdelrazik E., Keshk OS, Elawdan KA, Morsy SE, Salah A., Khalil H. Selective Regulation of B-Raf Dependent K-Ras/Mitogen-Activated Protein by Natural Inhibitori multi-kinaze care apar în celulele canceroase. Față. Oncol. 2019; 9 :1220. doi: 10.3389/fonc.2019.01220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Liu HX, Xu MQ, Li SP, Tian S., Guo MX, Qi JY, He CJ, Zhao XS Extractele de ceai verde din frunze de jujube inhibă celulele carcinomului hepatocelular prin activarea AMPK. Oncotarget. 2017; 8 :110566–110575. doi: 10.18632/oncotarget.22821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Chen J., Chen L., Lu T., Xie Y., Li C., Jia Z., Cao J. ERα36 este o țintă eficientă a epigalocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 :3222–3234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Bimonte S., Albino V., Piccirillo M., Nasto A., Molino C., Palaia R., Cascella M. Epigallocatechin-3-gallate in the prevention and treatment of hepatocellular carcinom: Experimental findings and translational perspectives. Drug Des. Devel. Acolo. 2019; 13 :611–621. doi: 10.2147/DDDT.S180079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Zhang Q., Tang X., Lu Q., Zhang Z., Rao J., Le AD Extractul de ceai verde și (-)-epigallocatechin-3-galatul inhibă hipoxia și acumularea de proteine HIF-1alfa induse de ser și Expresia VEGF în celulele de carcinom cervical uman și hepatom. Mol. Cancer Ther. 2006; 5 :1227–1238. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Zhang Y., Owusu L., Duan W., Jiang T., Zang S., Ahmed A., Xin Y. Efecte antimetastatice și diferențiale asupra expresiei proteice a epigallocatechin-3-galat în celulele carcinomului hepatocelular HCCLM6. Int. J. Mol. Med. 2013; 32 :959–964. doi: 10.3892/ijmm.2013.1446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 :e85771. doi: 10.1371/journal.pone.0085771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Sojoodi M., Wei L., Erstad DJ, Yamada S., Fujii T., Hirschfield H., Kim RS, Lauwers GY, Lanuti M., Hoshida Y., et al. Galatul de epigalocatechină induce senescența celulelor stelate hepatice și atenuează dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Cancer Prev. Res. 2020; 13 :497–508. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Tang Y., Cao J., Cai Z., An H., Li Y., Peng Y., Chen N., Luo A., Tao H., Li K. Galatul de epigalocatechină induce efecte chimiopreventive asupra șobolanilor cu dietilnitrozamină -cancer hepatic indus prin inhibarea ciclului de diviziune celulară 25A. Mol. Med. Rep. 2020; 22 :3873–3885. doi: 10.3892/mmr.2020.11463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Liao S., Lin J., Liu J., Chen T., Xu M., Zheng J. Chemoprevention of elite tea soi CFT-1 bogat în EGCG împotriva cancerului hepatic indus chimic la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :2647–2665. doi: 10.1002/fsn3.1121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Agioutantis PC, Kotsikoris V., Kolisis FN, Loutrari H. Analiza datelor ARN-seq a celulelor de carcinom hepatocelular stimulat tratate cu galat de epigalocatechină și fisetin dezvăluie genele țintă și mecanismele de acțiune. Calculator. Struct. Biotehnologia. J. 2020; 18 :686–695. doi: 10.1016/j.csbj.2020.03.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Kang Q., Tong Y., Gowd V., Wang M., Chen F., Cheng KW Administrarea orală de soluție EGCG echivalentă cu dozele zilnice realizabile ale băutorilor obișnuiți de ceai suprimă în mod eficient metastaza indusă de miR483-3p a celulelor carcinomului hepatocelular în soareci. Funcție alimentară. 2021; 12 :3381–3392. doi: 10.1039/D1FO00664A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Yang H., Wang M., Sun H., Zhu S., Jin J. Efectul sinergetic al antagonistului receptorului EP1 și al (-)-epigallocatechin-3-galat în carcinomul hepatocelular. Farmacologie. 2019; 104 :267–275. doi: 10.1159/000502076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Chen RJ, Kuo HC, Cheng LH, Lee YH, Chang WT, Wang BJ, Wang YJ, Cheng HC Activitățile apoptotice și nonapoptotice ale pterostilbenului împotriva cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :287. doi: 10.3390/ijms19010287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Qian YY, Liu ZS, Yan HJ, Yuan YF, Levenson AS, Li K. Pterostilbene inhibă complexul MTA1/HDAC1 ducând la acetilarea PTEN în carcinomul hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2018; 101 :852–859. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Malhotra A., Bath S., Elbarbry F. O abordare a sistemului de organe pentru a explora acțiunile antioxidante, antiinflamatorii și citoprotectoare ale resveratrolului. Oxid Med. Cell Longev. 2015; 2015 :803971. doi: 10.1155/2015/803971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Aja I., Ruiz-Larrea MB, Courtois A., Krisa S., Richard T., Ruiz-Sanz JI Screening of Natural Stilbene Oligomers from. Antioxidanți. 2020; 9 :469. doi: 10.3390/antiox9060469. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Dai H., Li M., Yang W., Sun X., Wang P., Wang X., Su J., Hu X., Zhao M. Resveratrolul inhibă progresia malignă a carcinomului hepatocelular prin reglarea indusă de MARCH1 de semnalizare PTEN/AKT. Îmbătrânire. 2020; 12 :11717–11731. doi: 10.18632/aging.103338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Rawat D., Chhonker SK, Naik RA, Koiri RK Modularea enzimelor antioxidante, SIRT1 și NF-κB de către resveratrol și nicotinamidă în carcinomul hepatocelular indus de alcool-aflatoxină B1. J. Biochim. Mol. Toxicol. 2021; 35 :e22625. doi: 10.1002/jbt.22625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Bishayee A., Barnes KF, Bhatia D., Darvesh AS, Carroll RT Resveratrolul suprimă stresul oxidativ și răspunsul inflamator în hepatocarcinogeneza de șobolan inițiată de dietilnitrozamină. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :753–763. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Dai W., Wang F., Lu J., Xia Y., He L., Chen K., Li J., Li S., Liu T., Zheng Y., și colab. Prin reducerea hexokinazei 2, resveratrolul induce apoptoza în celulele HCC dependente de glicoliză aerobă și inhibă creșterea tumorii la șoareci. Oncotarget. 2015; 6 :13703–13717. doi: 10.18632/oncotarget.3800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Karabekir SC, Özgörgülü A. Posibile efecte protectoare ale resveratrolului în carcinomul hepatocelular. Iranul. J. Basic Med. Sci. 2020; 23 :71–78. doi: 10.22038/IJBMS.2019.36821.8774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Rahman M., Almalki WH, Afzal O., Alfawaz Altamimi AS, Kazmi I., Al-Abbasi FA, Choudhry H., Alenezi SK, Barkat MA, Beg S., et al. Nanoparticule lipidice solide cationice de resveratrol pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: optimizare sistematică, caracterizare in vitro și investigații preclinice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :9283–9299. doi: 10.2147/IJN.S277545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jagwani S., Jalalpure S., Dhamecha D., Jadhav K., Bohara R. Evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică a lipozomilor cationici încărcați cu resveratrol pentru țintirea carcinomului hepatocelular. ACS Biomater. Sci. ing. 2020; 6 :4969–4984. doi: 10.1021/acsbiomaterials.0c00429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Mohamed GA, Al-Abd AM, El-Halawany AM, Abdallah HM, Ibrahim SRM Noi xantoni și constituenți citotoxici din coji de fructe de Garcinia mangostana împotriva liniilor celulare de cancer hepatocelular, mamar și colorectal uman. J. Etnofarmacol. 2017; 198 :302–312. doi: 10.1016/j.jep.2017.01.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Wudtiwai B., Pitchakarn P., Banjerdpongchai R. Alpha-mangostin, un compus activ din Garcinia mangostana, abrogă rezistența la anoikis în celulele carcinomului hepatocelular uman. Toxicol. In vitro. 2018; 53 :222–232. doi: 10.1016/j.tiv.2018.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Li M., Zhang M., Zhang ZL, Liu N., Han XY, Liu QC, Deng WJ, Liao CX Inducerea apoptozei de către berberină în celulele HepG2 de carcinom hepatocelular prin reglarea în jos a NF-kB. Oncol. Res. 2017; 25 :233–239. doi: 10.3727/096504016X14742891049073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yoon JS, Kim HM, Yadunandam AK, Kim NH, Jung HA, Choi JS, Kim CY, Kim GD. și răspunsul anti-angiogenic. Fitomedicina. 2013; 20 :1013–1022. doi: 10.1016/j.phymed.2013.03.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Guo QL, You QD, Wu ZQ, Yuan ST, Zhao L. Acizii gambogici generali au inhibat creșterea celulelor hepatomului uman SMMC-7721 in vitro și la șoareci nuzi. Acta Pharmacol. Păcat. 2004; 25 :769–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Yan F., Wang M., Li J., Cheng H., Su J., Wang X., Wu H., Xia L., Li X., Chang HC și colab. Acidul Gambogenic a indus apoptoza dependentă de mitocondrii și s-a referit la fosfo-Erk1/2 și fosfo-p38 MAPK în celulele HepG2 de hepatom uman. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2012; 33 :181–190. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Duan D., Zhang B., Yao J., Liu Y., Sun J., Ge C., Peng S., Fang J. Acidul Gambogic induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular SMMC-7721 prin țintirea tioredoxinei reductazei citosolice. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 :15–25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Munakarmi S., Chand L., Shin HB, Hussein UK, Yun BS, Park HR, Jeong YJ Efectele anticanceroase ale Poncirus fructus asupra carcinomului hepatocelular prin reglarea apoptozei, migrației și invaziei. Oncol. Rep. 2020; 44 :2537–2546. doi: 10.3892/or.2020.7790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kato R., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Efectul sinergic al acetatului de 1′-acetoxicavicol și al butiratului de sodiu asupra morții celulelor de carcinom hepatocelular uman. Chim. Biol. Interacționa. 2014; 212 :1–10. doi: 10.1016/j.cbi.2014.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Li Q., Li Y., Wang X., Fang X., He K., Guo X., Zhan Z., Sun C., Jin YH Tratamentul concomitent cu ginsenozid Rh2 și acid betulinic induce sinergie apoptoza la om celulele canceroase în asociere cu activarea îmbunătățită a capzazei-8, translocarea bax și eliberarea citocromului c. Mol. Carcinog. 2011; 50 :760–769. doi: 10.1002/mc.20673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Li M., Shang H., Wang T., Yang SQ, Li L. Decoctul Huanglian suprimă creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin reducerea. Lumea J. Gastroenterol. 2021; 27 :939–958. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Huang J., Guo W., Cheung F., Tan HY, Wang N., Feng Y. Integrarea Farmacologiei de rețea și a modelelor experimentale pentru a investiga eficacitatea Coptidis și Scutellaria care conține decoct Huanglian Jiedu asupra carcinomului hepatocelular. A.m. J. Chin. Med. 2020; 48 :161–182. doi: 10.1142/S0192415X20500093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Wang N., Feng Y., Tan HY, Cheung F., Hong M., Lao L., Nagamatsu T. Inhibarea factorului eucariotic de alungire-2 conferă suprimarea tumorii printr-o formulare pe bază de plante decoct Huanglian-Jiedu în hepatocelular uman carcinom. J. Etnofarmacol. 2015; 164 :309–318. doi: 10.1016/j.jep.2015.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Matsui Y., Uhara J., Satoi S., Kaibori M., Yamada H., Kitade H., Imamura A., Takai S., Kawaguchi Y., Kwon AH, et al. Prognostic îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J. Hepatol. 2002; 37 :78–86. doi: 10.1016/S0168-8278(02)00091-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Mabed M., El-Helw L., Shamaa S. Studiu de fază II al viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br. J. Cancer. 2004; 90 :65–69. doi: 10.1038/sj.bjc.6601463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Zhou B., Yan Z., Liu R., Shi P., Qian S., Qu X., Zhu L., Zhang W., Wang J. Prospective Study of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) with Ginsenoside Rg3 versus TACE Alone for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2016;280:630–639. doi: 10.1148/radiol.2016150719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116.
Wang Z., Yu XL, Zhang J., Cheng ZG, Han ZY, Liu FY, Dou JP, Kong Y., Dong XJ, Zhao QX și colab. Granula Huaier previne reapariția carcinomului hepatocelular în stadiu incipient după ablația termică: un studiu de cohortă. J. Etnofarmacol. 2021; 281 :114539. doi: 10.1016/j.jep.2021.114539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Fan Y., Li S., Ding X., Yue J., Jiang J., Zhao H., Hao R., Qiu W., Liu K., Li Y. și colab. Icaritin, moleculă mică de modulare imuno-prima din clasă în carcinomul hepatocelular avansat: rezultate preliminare ale siguranței, supraviețuirii durabile și biomarkerilor imunitari. BMC Cancer. 2019; 19 :279. doi: 10.1186/s12885-019-5471-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
O’Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L., Kemeny NE, Kelsen DP, Saltz LB Un studiu de fază II al irinotecanului la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Cancer. 2001; 91 :101–105. doi: 10.1002/1097-0142(20010101)91:1<101::AID-CNCR13>3.0.CO;2-K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Brandi G., Biasco G., Mirarchi MG, Golfieri R., Di Paolo A., Borghi A., Fanello S., Derenzini E., Agostini V., Giampalma E., et al. Un studiu de fază I al perfuziei arteriale hepatice continue cu irinotecan la pacienții cu carcinom hepatocelular local avansat. Săpa. Ficat Dis. 2011; 43 :1015–1021. doi: 10.1016/j.dld.2011.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Zhong C., Li HD, Liu DY, Xu FB, Wu J., Lin XM, Guo RP Studiu clinic al hepatectomiei combinate cu Terapia Jianpi Huayu pentru carcinomul hepatocelular. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 :5951–5957. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.14.5951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tang CW, Zhu M., Feng WM, Bao Y., Zheng YY Medicina chineză pe bază de plante, decoctul Jianpi Ligan, îmbunătățește prognosticul carcinomului hepatocelular nerezecabil după chemoembolizarea transarterială: un studiu retrospectiv. Drug Des. Devel. Acolo. 2016; 10 :2461–2466. doi: 10.2147/DDDT.S113295. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Tang C., Feng W., Qin L., Bao Y. Chinese Herbal Medicine, Jian Pi Li Gan Decocct, Improvement Survival of Nonresecable Hepatocellular Cancer After Radiofrequency Ablation: Un studiu retrospectiv. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :431–436. doi: 10.1177/1534735417722223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Wang J., Luo J., Yin X., Huang W., Cao H., Wang G., Zhou J. Jiedu Granule combinate cu chemoembolizare arterială transcateter și radiochirurgie Gamma Knife în tratarea carcinomului hepatocelular cu trombul tumoral venei portal. Biomed Res. Int. 2019; 2019 :4696843. doi: 10.1155/2019/4696843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Zhai XF, Liu XL, Shen F., Fan J., Ling CQ Medicina tradițională pe bază de plante previne reapariția postoperatorie a carcinomului hepatocelular mic: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2018; 124 :2161–2168. doi: 10.1002/cncr.30915. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC Adjuvant intra-arterial lipiodol marcat cu iod-131 pentru carcinomul hepatocelular rezecabil: o actualizare prospectivă a studiului randomizat privind supraviețuirea la 5 și 10 ani. Ann. Surg. 2008; 247 :43–48. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181571047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lintia-Gaultier A., Perret C., Ansquer C., Eugène T., Kraeber-Bodéré F., Frampas E. Injecție intra-arterială de Lipiodol marcat cu 131I pentru carcinom hepatocelular avansat: o experiență de 7 ani. Nucl. Med. comun. 2013; 34 :674–681. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836141a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhou B., Shan H., Zhu KS, Jiang ZB, Guan SH, Meng XC, Zeng XC Chemoembolizare cu lobaplatină amestecată cu ulei iodat pentru carcinom hepatocelular recurent nerezecabil după transplantul hepatic ortotopic. J. Vasc. Interv. Radiol. 2010; 21 :333–338. doi: 10.1016/j.jvir.2009.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Strumberg D., Erhard J., Harstrick A., Klaassen U., Müller C., Eberhardt W., Wilke H., Seeber S. Studiu de fază I al unei perfuzii săptămânale de 1 oră de paclitaxel la pacienții cu carcinom hepatocelular nerezecabil . EURO. J. Cancer. 1998; 34 :1290–1292. doi: 10.1016/S0959-8049(98)00054-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Lin JJ, Jin CN, Zheng ML, Ouyang XN, Zeng JX, Dai XH Studiu clinic privind tratamentul carcinomului hepatocelular primar prin amestec Shenqi combinat cu coagularea cu microunde. Bărbie. J. Integr. Med. 2005; 11 :104–110. doi: 10.1007/BF02836465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Huang Z., Wang Y., Chen J., Wang R., Chen Q. Efectul injecției Xiaoaiping asupra carcinomului hepatocelular avansat la pacienți. J. Tradit. Bărbie. Med. 2013; 33 :34–38. doi: 10.1016/S0254-6272(13)60097-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Chay WY, Tham CK, Toh HC, Lim HY, Tan CK, Lim C., Wang WW, Choo SP Coriolus versicolor (Yunzhi) Utilizare ca terapie la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat cu funcție hepatică deficitară sau care nu sunt apți pentru terapia standard . J. Altern. Completa. Med. 2017; 23 :648–652. doi: 10.1089/acm.2016.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Sarker U., Oba S. Nutraceutice, pigmenți antioxidanti și fitochimice în frunzele speciilor de buruieni Amaranthus spinosus și Amaranthus viridis. Sci. Rep. 2019; 9 :20413. doi: 10.1038/s41598-019-50977-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Sharma J., Gairola S., Gaur RD, Painuli RM Tratamentul icterului cu plante medicinale în comunitățile indigene din regiunea sub-himalaya din Uttarakhand, India. J. Etnofarmacol. 2012; 143 :262–291. doi: 10.1016/j.jep.2012.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Mondal A., Guria T., Maity TK Un nou ester al acidului gras dintr-un extract metanolic din întreaga plantă de Amaranthus spinosus și activitatea sa inhibitoare a α-glucozidazei. Farmacă. Biol. 2015; 53 :600–604. doi: 10.3109/13880209.2014.935863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Amuthan A., Chogtu B., Bairy KL, Prakash M. Evaluarea activității diuretice a Amaranthus spinosus Linn. extract apos la șobolani Wistar. J. Etnofarmacol. 2012; 140 :424–427. doi: 10.1016/j.jep.2012.01.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Chaudhary MA, Imran I., Bashir S., Mehmood MH, Rehman NU, Gilani AH Evaluarea activităților de modulare intestinală și bronhodilatatoare ale Amaranthus spinosus Linn. Complement BMC. Altern. Med. 2012; 12 :166. doi: 10.1186/1472-6882-12-166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Mondal A., Maity TK Activitatea antibacteriană a unui nou acid gras (14E, 18E, 22E, 26E)-metil nonacosa-14, 18, 22, 26 tetraenoat izolat din Amaranthus spinosus. Farmacă. Biol. 2016; 54 :2364–2367. doi: 10.3109/13880209.2016.1155628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Leung WT, Lau WY, Ho S., Chan M., Leung N., Lin J., Ho KC, Metreweli C., Johnson PJ, Li AK Radioterapia internă selectivă cu iod-131-Lipiodol intra-arterial în carcinom hepatocelular inoperabil. J. Nucl. Med. 1994; 35 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139.
Mani JS, Johnson JB, Hosking H., Ashwath N., Walsh KB, Neilsen PM, Broszczak DA, Naiker M. Potențialul antioxidant și terapeutic al plantelor australiene selectate: o revizuire. J. Etnofarmacol. 2021; 268 :113580. doi: 10.1016/j.jep.2020.113580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Arnesen JA, Kildegaard KR, Cernuda Pastor M., Jayachandran S., Kristensen M., Borodina I. Strains Engineered for the Production of Terpenoids. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :945. doi: 10.3389/fbioe.2020.00945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Jiang M., Wu Z., Guo H., Liu L., Chen S. A Review of Terpenes from Marine-Derived Fungi: 2015–2019. Mar. Droguri. 2020; 18 :321. doi: 10.3390/md18060321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Hillier SG, Lathe R. Terpene, hormoni și viață: regulă izoprenă revizuită. J. Endocrinol. 2019; 242 :R9–R22. doi: 10.1530/JOE-19-0084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Firn R.D., Jones C.G. Natural products–a simple model to explain chemical diversity. Nat. Prod. Rep. 2003;20:382–391. doi: 10.1039/b208815k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Thoppil R.J., Bishayee A. Terpenoids as potential chemopreventive and therapeutic agents in liver cancer. World J. Hepatol. 2011;3:228–249. doi: 10.4254/wjh.v3.i9.228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Dasgupta A., Acharya K. Mushrooms: An emerging resource for therapeutic terpenoids. 3 Biotech. 2019;9:369. doi: 10.1007/s13205-019-1906-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Sullivan R., Smith J.E., Rowan N.J. Medicinal mushrooms and cancer therapy: Translating a traditional practice into Western medicine. Perspect. Biol. Med. 2006;49:159–170. doi: 10.1353/pbm.2006.0034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Standish L.J., Wenner C.A., Sweet E.S., Bridge C., Nelson A., Martzen M., Novack J., Torkelson C. Trametes versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J. Soc. Integr. Oncol. 2008;6:122–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
149. Gao Q.H., Wu C.S., Wang M. The jujube (Ziziphus jujuba Mill.) fruit: A review of current knowledge of fruit composition and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2013;61:3351–3363. doi: 10.1021/jf4007032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J. Ethnopharmacol. 1995;49:57–68. doi: 10.1016/0378-8741(95)90032-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicol. In Vitro. 2010;24:842–848. doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Yang Y., Qiu S., Qian L., Tian Y., Chen Y., Bi L., Chen W. OCF can repress tumor metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition involved in PTEN/PI3K/AKT pathway in lung cancer cells. PLoS ONE. 2017;12:e0174021. doi: 10.1371/journal.pone.0174021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Wojcikowski K., Gobe G. Animal studies on medicinal herbs: Predictability, dose conversion and potential value. Phytother. Res. 2014;28:22–27. doi: 10.1002/ptr.4966. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Xiong J., Cheng G., Tang H., Zhen H.N., Zhang X. Ardipusilloside I induces apoptosis in human glioblastoma cells through a caspase-8-independent FasL/Fas-signaling pathway. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009;27:264–270. doi: 10.1016/j.etap.2008.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Talevi A., Quiroga A.M.P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences. Springer; Cham, Switzerland: 2018. [Google Scholar]
156. Raj Marshall G., Raveendran R. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. General and Molecular Pharmacology: Principles of Drug Action. Volume 1 Springer; Singapore: 2019. [Google Scholar]
157. Reddy D., Kumavath R., Ghosh P., Barh D. Lanatoside C Induces G2/M Cell Cycle Arrest and Suppresses Cancer Cell Growth by Attenuating MAPK, Wnt, JAK-STAT, and PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathways. Biomolecules. 2019;9:792. doi: 10.3390/biom9120792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Zhu A.K., Zhou H., Xia J.Z., Jin H.C., Wang K., Yan J., Zuo J.B., Zhu X., Shan T. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46:670–675. doi: 10.1590/1414-431X20133050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Zhu X., Wang K., Zhang K., Huang B., Zhang J., Zhang Y., Zhu L., Zhou B., Zhou F. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:18041–18055. doi: 10.3390/ijms140918041. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Lkhagvasuren K., Kim J.K. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol. In Vitro. 2019;59:255–262. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Chen H.M., Lai Z.Q., Liao H.J., Xie J.H., Xian Y.F., Chen Y.L., Ip S.P., Lin Z.X., Su Z.R. Synergistic antitumor effect of brusatol combined with cisplatin on colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2018;41:1447–1454. doi: 10.3892/ijmm.2018.3372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Vartanian S., Ma T.P., Lee J., Haverty P.M., Kirkpatrick D.S., Yu K., Stokoe D. Application of Mass Spectrometry Profiling to Establish Brusatol as an Inhibitor of Global Protein Synthesis. Mol. Cell. Proteom. 2016;15:1220–1231. doi: 10.1074/mcp.M115.055509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Lu Z., Lai Z.Q., Leung A.W.N., Leung P.S., Li Z.S., Lin Z.X. Exploring brusatol as a new anti-pancreatic cancer adjuvant: Biological evaluation and mechanistic studies. Oncotarget. 2017;8:84974–84985. doi: 10.18632/oncotarget.17761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Kim J.W., Jung S.Y., Kwon Y.H., Lee S.H., Lee J.H., Lee B.Y., Kwon S.M. Ginsenoside Rg3 inhibits endothelial progenitor cell differentiation through attenuation of VEGF-dependent Akt/eNOS signaling. Phytother. Res. 2012;26:1286–1293. doi: 10.1002/ptr.3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Chen Q.J., Zhang M.Z., Wang L.X. Gensenoside Rg3 inhibits hypoxia-induced VEGF expression in human cancer cells. Cell Physiol. Biochem. 2010;26:849–858. doi: 10.1159/000323994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Hu S., Zhu Y., Xia X., Xu X., Chen F., Miao X., Chen X. Ginsenoside Rg3 Prolongs Survival of the Orthotopic Hepatocellular Carcinoma Model by Inducing Apoptosis and Inhibiting Angiogenesis. Anal. Cell Pathol. 2019;2019:3815786. doi: 10.1155/2019/3815786. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Zhao Q., Li P., Jiang J., Hu P. Pharmacokinetics of Single Ascending Doses and Multiple Doses of 20(S)-Ginsenoside Rg3 in Chinese Healthy Volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016;41:845–853. doi: 10.1007/s13318-015-0304-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Ganesan K., Xu B. A Critical Review on Polyphenols and Health Benefits of Black Soybeans. Nutrients. 2017;9:455. doi: 10.3390/nu9050455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173.
Anantharaju PG, Gowda PC, Vimalambike MG, Madhunapantula SV O privire de ansamblu asupra rolului fenolicilor dietetici pentru tratamentul cancerelor. Nutr. J. 2016; 15:99 . doi: 10.1186/s12937-016-0217-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Kikuchi H., Yuan B., Hu X., Okazaki M. Activitatea chimiopreventivă și anticanceroasă a flavonoidelor și posibilitatea acesteia de utilizare clinică prin combinarea cu agenți chimioterapeutici convenționali. A.m. J. Cancer Res. 2019; 9 :1517–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.
Abotaleb M., Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Kubatka P., Liskova A., Büsselberg D. Flavonoids in Cancer and Apoptosis. cancere. 2018; 11:28 . doi: 10.3390/cancers11010028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Banjerdpongchai R., Wudtiwai B., Khaw-On P., Rachakhom W., Duangnil N., Kongtawelert P. Hesperidin din semințele de citrice induce apoptoza celulelor hepatocelulare a carcinomului uman HepG2 prin ambele căi mitocondriale și ale receptorilor morții. Tumor Biol. 2016; 37 :227–237. doi: 10.1007/s13277-015-3774-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Wang Z., Zhang H., Zhou J., Zhang X., Chen L., Chen K., Huang Z. Eriocitrina din lămâie suprimă proliferarea celulelor de carcinom hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78 :1143–1150. doi: 10.1007/s00280-016-3171-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Xie D., Yuan P., Wang D., Jin H., Chen H. Efectele naringinei asupra expresiei miR-19b și apoptozei celulare în carcinomul hepatocelular uman. Oncol. Lett. 2017; 14 :1455–1459. doi: 10.3892/ol.2017.6278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Kuo CJ, Conley PB, Chen L., Sladek FM, Darnell JE, Crabtree GR O ierarhie transcripțională implicată în specificarea tipului de celule de mamifere. Natură. 1992; 355 :457–461. doi: 10.1038/355457a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Saha SK, Parachoniak CA, Ghanta KS, Fitamant J., Ross KN, Najem MS, Gurumurthy S., Akbay EA, Sia D., Cornella H., et al. IDH mutant inhibă HNF-4α pentru a bloca diferențierea hepatocitelor și pentru a promova cancerul biliar. Natură. 2014; 513 :110–114. doi: 10.1038/nature13441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Lincet H., Icard P. Cum favorizează enzimele glicolitice proliferarea celulelor canceroase prin funcții nemetabolice? Oncogene. 2015; 34 :3751–3759. doi: 10.1038/onc.2014.320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Mayer D., Klimek F., Rempel A., Bannasch P. Expresia hexokinazei în preneoplazia și neoplazia ficatului. Biochim. Soc. Trans. 1997; 25 :122–127. doi: 10.1042/bst0250122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Arai Y., Watanabe S., Kimira M., Shimoi K., Mochizuki R., Kinae N. Aporturile dietetice de flavonoli, flavone și izoflavone de către femeile japoneze și corelația inversă dintre aportul de quercetină și concentrația plasmatică a colesterolului LDL. J. Nutr. 2000; 130 :2243–2250. doi: 10.1093/jn/130.9.2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Hanneken A., Lin FF, Johnson J., Maher P. Flavonoidele protejează celulele epiteliale pigmentare ale retinei umane de moartea indusă de stresul oxidativ. Investig. Oftalmol. Vis. Sci. 2006; 47 :3164–3177. doi: 10.1167/iovs.04-1369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Salmela AL, Pouwels J., Varis A., Kukkonen AM, Toivonen P., Halonen PK, Perälä M., Kallioniemi O., Gorbsky GJ, Kallio MJ. punct de control. Carcinogeneza. 2009; 30 :1032–1040. doi: 10.1093/carcin/bgp101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Khan N., Afaq F., Syed DN, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid alimentar nou, provoacă apoptoza și oprirea ciclului celular în celulele LNCaP ale cancerului de prostată uman. Carcinogeneza. 2008; 29 :1049–1056. doi: 10.1093/carcin/bgn078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Youns M., Abdel Halim Hegazy W. Fisetina flavonoidă naturală inhibă proliferarea celulară a celulelor canceroase hepatice, colorectale și pancreatice prin modularea căilor multiple de semnalizare. Plus unu. 2017; 12 :e0169335. doi: 10.1371/journal.pone.0169335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Lee SR, Kwon SW, Lee YH, Kaya P., Kim JM, Ahn C., Jung EM, Lee GS, An BS, Jeung EB și colab. Aportul alimentar de genisteine suprimă carcinomul hepatocelular prin apoptoză mediată de AMPK și antiinflamație. BMC Cancer. 2019; 19 :6. doi: 10.1186/s12885-018-5222-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Zhang L., Liu P., Li L., Huang Y., Pu Y., Hou X., Song L. Identificarea și activitatea antioxidantă a flavonoidelor extrase din Xinjiang Jujube. Molecule. 2018; 24 :122. doi: 10.3390/molecules24010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Zhou J., Wu J., Chen X., Fortenbery N., Eksioglu E., Kodumudi KN, Pk EB, Dong J., Djeu JY, Wei S. Icariin și derivatul său, TIC, exercită antiinflamator, efecte anti-tumorale și modulează funcțiile celulelor supresoare derivate mieloide (MDSC). Int. Imunofarmacol. 2011; 11 :890–898. doi: 10.1016/j.intimp.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Zhao H., Guo Y., Li S., Han R., Ying J., Zhu H., Wang Y., Yin L., Han Y., Sun L. și colab. Un nou agent anti-cancer Icaritin suprimă inițierea carcinomului hepatocelular și creșterea malignă prin calea IL-6/Jak2/Stat3. Oncotarget. 2015; 6 :31927–31943. doi: 10.18632/oncotarget.5578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Luo XY, Wu KM, He XX Progrese în dezvoltarea de medicamente pentru carcinomul hepatocelular: studii clinice și potențiale ținte terapeutice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021; 40 :172. doi: 10.1186/s13046-021-01968-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Nakagawa S., Wei L., Song WM, Higashi T., Ghoshal S., Kim RS, Bian CB, Yamada S., Sun X., Venkatesh A., et al. Prevenirea moleculară a cancerului hepatic în ciroză prin analiza transcriptomului de organ și inhibarea căii acidului lisofosfatidic. Celula canceroasă. 2016; 30 :879–890. doi: 10.1016/j.ccell.2016.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
McCormack D., McFadden D. Pterostilbene and cancer: Current review. J. Surg. Res. 2012; 173 :e53–e61. doi: 10.1016/j.jss.2011.09.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Paoli P., Giannoni E., Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833 :3481–3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Yang S., Zhou F., Dong Y., Ren F. α-Mangostin induce apoptoza în celulele de osteosarcom uman prin stresul reticulului endoplasmatic mediat de ROS prin calea WNT. Transplant de celule. 2021; 30 :9636897211035080. doi: 10.1177/09636897211035080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Panthong A., Norkaew P., Kanjanapothi D., Taesotikul T., Anantachoke N., Reutrakul V. Activități antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale extractului de gamboge din Garcinia hanburyi Hook f. J. Etnofarmacol. 2007; 111 :335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Qiu S., Sun H., Zhang AH, Xu HY, Yan GL, Han Y., Wang XJ Natural alcaloids: Basic aspects, biological roles, and future perspectives. Bărbie. J. Nat. Med. 2014; 12 :401–406. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60063-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC, Hernandez BY, Le Marchand L., Henderson BE Asociația aportului de cafea cu incidență redusă a cancerului hepatic și a decesului din cauza bolii hepatice cronice în cohorta multietnică din SUA. Gastroenterologie. 2015; 148 :118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Liu F., Wang X., Wu G., Chen L., Hu P., Ren H., Hu H. Consumul de cafea scade riscurile de fibroză hepatică și ciroză: o meta-analiză. Plus unu. 2015; 10 :e0142457. doi: 10.1371/journal.pone.0142457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Cavin C., Marin-Kuan M., Langouët S., Bezençon C., Guignard G., Verguet C., Piguet D., Holzhäuser D., Cornaz R., Schilter B. Inducerea apărării celulare mediate de Nrf2 și alterarea activităților de fază I ca mecanisme ale efectelor chimioprotectoare ale cafelei în ficat. Food Chim. Toxicol. 2008; 46 :1239–1248. doi: 10.1016/j.fct.2007.09.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Petrick JL, Freedman ND, Graubard BI, Sahasrabuddhe VV, Lai GY, Alavanja MC, Beane-Freeman LE, Boggs DA, Buring JE, Chan AT și colab. Consumul de cafea și riscul de carcinom hepatocelular și colangiocarcinom intrahepatic în funcție de sex: proiectul de grupare a cancerului de ficat. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2015; 24 :1398–1406. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Bamia C., Lagiou P., Jenab M., Trichopoulou A., Fedirko V., Aleksandrova K., Pischon T., Overvad K., Olsen A., Tjønneland A., et al. Cafeaua, ceaiul și cafeaua decofeinizată în relație cu carcinomul hepatocelular într-o populație europeană: studiu de cohortă prospectiv, multicentric. Int. J. Cancer. 2015; 136 :1899–1908. doi: 10.1002/ijc.29214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Wang H., Mu W., Shang H., Lin J., Lei X. Efectele antihiperglicemice ale Rhizoma Coptidis și mecanismul de acțiuni: O revizuire a revizuirilor sistematice și a cercetării farmacologice. Biomed Res. Int. 2014; 2014 :798093. doi: 10.1155/2014/798093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Reyhanoglu G., Smith T. Irinotecan. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2021. [ Google Scholar ]206.
Matsushita K., Kuramitsu Y., Ohiro Y., Obara M., Kobayashi M., Li YQ, Hosokawa M. Terapia combinată a compusului activ corelat cu hexoză plus UFT reduce semnificativ metastaza adenocarcinomului mamar la șobolan. Medicamente anticanceroase. 1998; 9 :343–350. doi: 10.1097/00001813-199804000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Shin MS, Park HJ, Maeda T., Nishioka H., Fujii H., Kang I. The Effects of AHCC®, a Standardized Extract of Cultured. J. Immunol. Res. 2019; 2019 :3758576. doi: 10.1155/2019/3758576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Spierings EL, Fujii H., Sun B., Walshe T. Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007; 53 :536–539. doi: 10.3177/jnsv.53.536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Cao Z., Chen X., Lan L., Zhang Z., Du J., Liao L. Compusul activ corelat cu hexoză potențează efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului în doză mică prin modularea funcției imune în hepatomul 22 tumoral- purtător de șoareci. Nutr. Res. Practică. 2015; 9 :129–136. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Pan J., Yang C., Jiang Z., Huang J. Murr: O medicină tradițională chineză cu efecte anti-tumorale puternice. Managementul cancerului. Res. 2019; 11 :1541–1549. doi: 10.2147/CMAR.S193174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Zhang T., Wang K., Zhang J., Wang X., Chen Z., Ni C., Qiu F., Huang J. Huaier extractul apos inhibă creșterea celulelor stem de cancer colorectal parțial prin reglarea în jos a Wnt/β -calea cateninei. Oncol. Lett. 2013; 5 :1171–1176. doi: 10.3892/ol.2013.1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Hu Z., Yang A., Su G., Zhao Y., Wang Y., Chai X., Tu P. Huaier limitează potențialul proliferativ și invaziv al celulelor SKHEP-1 ale hepatomului uman, parțial prin scăderea Lamin B1 și creșterea NOV . Sci. Rep. 2016; 6 :31298. doi: 10.1038/srep31298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Qi W., Sun M., Kong X., Li Y., Wang X., Lv S., Ding X., Gao S., Cun J., Cai C. și colab. Extractul Huaier face sinergie cu tamoxifenul pentru a induce autofagia și apoptoza în celulele canceroase de sân ER-pozitive. Oncotarget. 2016; 7 :26003–26015. doi: 10.18632/oncotarget.8303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Shan L., Li Y., Jiang H., Tao Y., Qian Z., Li L., Cai F., Ma L., Yu Y. Huaier limitează potențialul de proliferare și migrație al celulelor de carcinom hepatocelular parțial prin scăderea Da-proteina asociată 1. J. Cancer. 2017; 8 :4087–4097. doi: 10.7150/jca.21018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Chen Q., Shu C., Laurence AD, Chen Y., Peng BG, Zhen ZJ, Cai JQ, Ding YT, Li LQ, Zhang YB și colab. Efectul granulelor Huaier asupra recurenței după rezecția curativă a HCC: un studiu clinic multicentric, randomizat. Intestin. 2018; 67 :2006–2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Pham HH, Seong YA, Oh CW, Kim GD Medicamentul pe bază de plante Cyperus amuricus inhibă proliferarea celulelor Hep3B ale carcinomului hepatocelular uman prin inducerea apoptozei și oprirea în faza ciclului celular G0/G1. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2046–2054. doi: 10.3892/ijo.2016.3698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Lee RT, Yang P., Alahmadi A., McQuade J., Yuan E., Difeo A., Narla G., Kaseb A. Extract de vâsc Viscum Fraxini-2 pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat: o serie de cazuri. Caz Rep. Oncol. 2021; 14 :224–231. doi: 10.1159/000511566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Galle PR, Foerster F., Kudo M., Chan SL, Llovet JM, Qin S., Schelman WR, Chintharlapalli S., Abada PB, Sherman M., et al. Biologia și semnificația alfa-fetoproteinei în carcinomul hepatocelular. Ficat Int. 2019; 39 :2214–2229. doi: 10.1111/liv.14223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Ohnishi H., Asamoto M., Tujimura K., Hokaiwado N., Takahashi S., Ogawa K., Kuribayashi M., Ogiso T., Okuyama H., Shirai T. Inhibarea proliferării celulare de către nobiletin, o dietă fitochimic, asociat cu apoptoza și expresia genelor caracteristice, dar lipsa efectului asupra hepatocarcinogenezei timpurii la șobolan in vivo. Cancer Sci. 2004; 95 :936–942. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03180.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Yaku K., Matsui-Yuasa I., Azuma H., Kojima-Yuasa A. Acetatul de 1′-acetoxichavicol îmbunătățește activitățile enzimatice de fază II prin creșterea nivelului intranuclear de Nrf2 și a nivelului citosolic p21. A.m. J. Chin. Med. 2011; 39 :789–802. doi: 10.1142/S0192415X11009196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Wu JT, Archer SY, Hinnebusch B., Meng S., Hodin RA Tranzitorie vs hiperacetilarea prelungită a histonelor: Efecte asupra creșterii celulelor cancerului de colon, diferențiere și apoptoză. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2001; 280 :G482–G490. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.3.G482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Haga A., Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D., Paraskeva C. Butiratul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare tumorale colonice umane într-o cale independentă de p53: Implicații pentru posibilul rol al fibrelor alimentare în prevenire a cancerului de intestin gros. Int. J. Cancer. 1993; 55 :498–505. doi: 10.1002/ijc.2910550329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Gleave ME, Sato N., Sadar M., Yago V., Bruchovsky N., Sullivan L. Analog de butirat, izobutiramida, inhibă creșterea tumorii și timpul până la progresia independentă de androgeni în modelul tumoral LNCaP de prostată umană. J. Cell Biochem. 1998; 69 :271–281. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(19980601)69:3<271::AID-JCB5>3.0.CO;2-O. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Yamamoto H., Fujimoto J., Okamoto E., Furuyama J., Tamaoki T., Hashimoto-Tamaoki T. Suprimarea creșterii carcinomului hepatocelular prin butirat de sodiu in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 1998; 76 :897–902. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<897::AID-IJC21>3.0.CO;2-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Pisha E., Chai H., Lee IS, Chagwedera TE, Farnsworth NR, Cordell GA, Beecher CW, Fong HH, Kinghorn AD, Brown DM Descoperirea acidului betulinic ca inhibitor selectiv al melanomului uman care funcționează prin inducerea apoptozei . Nat. Med. 1995; 1 :1046–1051. doi: 10.1038/nm1095-1046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin KM Acidul betulinic: Un nou agent chimioterapeutic în tratamentul tumorilor neuroectodermale. Klin Padiatr. 1999; 211 :319–322. doi: 10.1055/s-2008-1043808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
Zuco V., Supino R., Righetti SC, Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. Rac Lett. 2002; 175 :17–25. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00718-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Tatsuka M., Maeda M., Ota T. Efectul anticancerigen și creșterea potențialului metastatic al celulelor BALB/c 3T3 de către ginsenozid Rh(2) Jpn. J. Cancer Res. 2001; 92 :1184–1189. doi: 10.1111/j.1349-7006.2001.tb02138.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Nakata H., Kikuchi Y., Tode T., Hirata J., Kita T., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Efectele inhibitorii ale ginsenozidei Rh2 asupra creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de oameni celule de cancer ovarian. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 :733–740. doi: 10.1111/j.1349-7006.1998.tb03278.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Controlul exprimării fenotipice a celulelor de melanom B16 cultivate prin glicozide vegetale. Cancer Res. 1985; 45 :2781–2784. [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.
Zhu JH, Takeshita T., Kitagawa I., Morimoto K. Suprimarea formării schimburilor de cromatide surori prin concentrații scăzute de ginsenozidă Rh2 în limfocitele din sângele uman. Cancer Res. 1995; 55 :1221–1223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Song Y., Sun B., Hao L., Hu J., Du S., Zhou X., Zhang L., Liu L., Gong L., Chi X. și colab. Expresia crescută a factorului de alungire eucariotic 2 este implicată în proliferarea și invazia carcinomului cu celule scuamoase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :58470–58482. doi: 10.18632/oncotarget.11298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z. Efectele terapiei adjuvante de medicină tradițională chineză asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu carcinom hepatocelular. Fitomedicina. 2019; 62 :152930. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Liu Y., Li Y., Wang X., Huang Y., Zhang Q., Shi K., Ran C., Hou J. Capsule, a Traditional Chinese Medicinal Formulation, Enhances the Supravious of Patients with Hepatocellular Carcinom and Vp3-4 Tromboză tumorală venoasă portală în curs de tratament de susținere. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :956–965. doi: 10.1089/acm.2019.0334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Tsai TY, Livneh H., Hung TH, Lin IH, Lu MC, Yeh CC Asociații între medicina pe bază de plante chineză prescrisă și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu de cohortă la nivel național. BMJ Open. 2017; 7 :e014571. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Tsai FJ, Cheng CF, Chen CJ, Lin CY, Wu YF, Li TM, Chuang PH, Wu YC, Lai CH, Liu X. și colab. Efectele terapiei cu plante medicinale chinezești asupra supraviețuirii și a rezultatelor hepatice la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C din Taiwan. Fitomedicina. 2019; 57 :30–38. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238.
Qi F., Zhao L., Zhou A., Zhang B., Li A., Wang Z., Han J. Avantajele utilizării medicinei tradiționale chineze ca terapie adjuvantă în întregul curs de tratament al cancerului în loc de numai stadiul terminal al cancerului. Biosci. Tendințe. 2015; 9 :16–34. doi: 10.5582/bst.2015.01019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239.
Jingjing H., Hongna H., Xiaojiao W., Yan G., Yuexue Z., Yueqiang H. Pilula Bie Jia Jian îmbunătățește ameliorarea celulelor stem mezenchimale osoase în progresia carcinomului hepatocelular. J. Nat. Med. 2021 doi: 10.1007/s11418-021-01548-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Huang Y., Zhou C., Wen H., Chen Y., Xie Y., Lan X., Lin J., Huang X., Mo Y., Yang C. și colab. Formula Jianpi-Huayu inhibă dezvoltarea carcinomului hepatocelular prin reglarea expresiei miR-602, care vizează. Integr. Cancer Ther. 2020; 19 :1534735419900804. doi: 10.1177/1534735419900804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Maru GB, Hudlikar RR, Kumar G., Gandhi K., Mahimkar MB Înțelegerea mecanismelor moleculare de prevenire a cancerului prin fitochimice dietetice: de la modele experimentale la studii clinice. Lumea J. Biol. Chim. 2016; 7 :88–99. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Scop: Am evaluat eficacitatea și siguranța itraconazolului după chimioterapie de primă linie la pacienții cu cancer metastatic al tractului biliar (BTC). Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv datele de la pacienții cu BTC diagnosticați histologic cu metastaze la distanță care au primit una sau mai multe linii de chimioterapie și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.
Rezultate: Dintre 28 de pacienți înrolați, 26 (93%) au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (ASC4) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni. Doi pacienți au primit docetaxel plus itraconazol împreună cu irinotecan. Au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale, cu o rată de răspuns de 57%. Supraviețuirea globală mediană a fost de 12,0 luni. Pe parcursul a 160 de cicluri, 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut neutropenie de grad 3/4 și, respectiv, trombocitopenie. Doi pacienți (7%) au prezentat neutropenie febrilă.
Concluzie: Chimioterapia combinată cu itraconazol după chimioterapia de primă linie este promițătoare pentru pacienții cu BTC metastatic.
Cancerul tractului biliar (BTC) include cancerul care apare din vezica biliară, căile biliare și ampula lui Vater. Incidența BTC este relativ rară și variază în funcție de regiunea geografică și de grupul etnic rasial. În Japonia, 11.345 de pacienți au fost diagnosticați recent în 2010 ( 1 ), iar incidența este de aproximativ 10 ori mai mare decât în Marea Britanie. Prognosticul bolii nerezecabile, recurente sau metastatice este slab. O combinație de gemcitabină și cisplatină sau oxaliplatină este considerată regimul standard de primă linie ( 2 , 3). Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda chimioterapia de linia a doua, deși au fost raportate unele beneficii ale chimioterapiei de linia a doua. Nu au existat studii randomizate care să investigheze chimioterapia de linia a doua pentru BTC. Cu toate acestea, 63 din 410 (15%) pacienți din studiul ABC-02 din Marea Britanie și 63 din 84 (75%) pacienți din studiul japonez BT22 au primit chimioterapie de linia a doua, iar supraviețuirea mediană globală (OS) a fost similară în cele două studii (11,7 și respectiv 11,2 luni) ( 2 , 4 ). O revizuire sistematică a studiilor de fază II și a analizelor retrospective a relevat un SO mediu de 7,2 luni după chimioterapia de linia a doua ( 5 ).
Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 6 , 7 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele de arici (Hh) în celulele stem canceroase (CSC) ( 8 ). Din 2008, am tratat pacienții cu BTC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și, în acest document, raportăm studiul nostru explorator retrospectiv care a avut ca scop evaluarea eficacității și toxicității regimurilor care conțin itraconazol pentru tratamentul BTC refractar.
Pacienți și metode
Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu BTC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară și care au primit ulterior chimioterapie în asociere cu itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).
Protocol de tratament. Regimurile citotoxice care conțin docetaxel au fost administrate în asociere cu itraconazol. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la 400 mg / zi în zilele −2 până la 2, la fiecare 2 săptămâni. S-au făcut modificări ale dozei pentru a menține numărul scăzut al globulelor albe din sânge (WBC) și al numărului de trombocite între 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului până la recuperarea numărului de globule neutre și de neutrofile absolute. Regimul a fost continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie.
Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).
Rezultate
Caracteristicile pacienților.Toți pacienții au fost direcționați către instituția noastră de la spitale terțiare, iar 20 (71%) au fost direcționați după progresie în timpul chimioterapiei anterioare. În perioada ianuarie 2008 – august 2013, 28 de pacienți cu BTC metastatic au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță și 19 (68%) au avut metastaze multiple de organe. Optsprezece (64%) pacienți au suferit anterior două sau mai multe linii de chimioterapie. Douăzeci și trei (82%) de pacienți au avut boală progresivă în timpul chimioterapiei anterioare și 18 (64%) au început regimuri care conțin itraconazol în termen de 30 de zile de la ultima dată a chimioterapiei anterioare. Stenturile pentru conducte biliare au fost plasate la șase (21%) pacienți înainte de tratamentul chimioterapiei cu itraconazol. Caracteristicile pacienților sunt rezumate în Tabelul I.
Regimurile conțineau docetaxel, gemcitabină și carboplatină plus itraconazol (DGC plus itraconazol) la 25 de pacienți și docetaxel și irinotecan plus itraconazol la doi pacienți. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 2-17). Douăzeci și cinci de pacienți (89%) au întrerupt regimul citotoxic inițial cu itraconazol în șase cicluri. Cinci (18%) pacienți au prezentat progresia bolii în timpul regimului inițial. Detaliile regimului DGC plus itraconazol au fost raportate anterior ( 9 ). Pe scurt, dozelor inițiale de docetaxel intravenos, carboplatin, gemcitabină și au fost de 35 mg / m 2 (ziua 1), aria de sub curba de 4 mg min -1 ml -1 (ziua 1) și 1000 mg / m 2 (zi 1), respectiv.
Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul unei mediane de șase cicluri de chimioterapie cu itraconazol, au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale ( Tabelul II ), obținând o rată de răspuns la chimioterapie de 57% [95% interval de încredere (IC) = 39-75%). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale primare și trei au fost supuși radioterapiei. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), cu date de la cinci pacienți cenzurați ( Figura 1 ).
Toxicități. În timpul administrării a 160 de cicluri, toți pacienții au primit G-CSF ( Tabelul III ). Nouăsprezece (68%), 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut anemie de grad 3/4, respectiv neutropenie și, respectiv, trombocitopenie. Nouăsprezece (68%) au necesitat transfuzie de globule roșii ambalate atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat o transfuzie de trombocite. Doi (7%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Niciun pacient nu a avut neuropatie periferică senzorială de gradul 2 sau mai mult. Nu au existat decese legate de tratament.
Aici am demonstrat că administrarea unei combinații de chimioterapie cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratamentul pacienților cu BTC metastatic refractar, mai mult de jumătate dintre pacienți demonstrând un răspuns. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al controalelor istorice. O revizuire sistematică a relevat un SO mediu după chimioterapia de linia a doua a fost de 7,2 luni (IC 95% = 6,2-8,2 luni) ( 5 ).
Toxicități pe parcursul a 160 de cicluri de chimioterapie combinată cu itraconazol (n = 28).
Protocolul actual de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare, indicând faptul că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 6 , 7 ). După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale adăpostesc CSC ( 10 ). Conceptul de CSC-uri, sau celule care inițiază tumori, a fost propus pentru a explica metastaza și recurența după expunerea la chimioterapie. CSC-urile se caracterizează prin auto-reînnoire, multi-diferențiere și chimiorezistență și au fost izolate de diferite tipuri de cancer, inclusiv colangiocarcinom ( 11 ). CSC-urile au fost, de asemenea, asociate cu tranziția epitelială-mezenchimală, care joacă un rol esențial în invazia tumorii ( 12). Tumorile reziduale bogate în CSC pretratate supraexprimă P-gp ( 13 , 14 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici, care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 15 ), iar rezistența celulelor canceroase pretratate sau CSC la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 16 ).
Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale (OS) după chimioterapie cu itraconazol (n = 28). OS este prezentat de linia continuă, în timp ce liniile de încredere de 95% sunt indicate prin linii punctate. OS median a fost de 12,0 luni (interval de încredere de 95% = 9,1-24,6 luni).
În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hh în CSC și în celulele canceroase (89. Calea de semnalizare Hh joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 17 ). Expresia Smoothend (Smo) a fost detectată în aproximativ 70% din specimenele de cancer pancreatic ( 18 ), iar calea de semnalizare Hh a fost studiată pe larg în cancerul pancreatic. Inhibarea semnalizării Hh de către ciclopamină a redus auto-reînnoirea CSC pancreatice și a inversat chemoresistance ( 19 ). modelul murin al cancerului pancreatic, inhibitorul Hh AZD8542 a prevenit creșterea tumorii și metastazele prin afectarea microambientului tumorii din jur ( 20). O analiză recentă intermediară a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu cancer pancreatic netratat a arătat că antagonistul Smo vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a avut o eficacitate favorabilă cu toxicități acceptabile ( 21 ). Itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hh ( 22 ). Am administrat agenți citotoxici cu itraconazol la 38 de pacienți cu cancer pancreatic refractar și am găsit o eficacitate favorabilă în comparație cu controalele istorice ( 23 ).
Li și colab. a confirmat activarea căii de semnalizare Hh în cancerul de vezică biliară; 76 (82%) și 66 (70%) specimene au exprimat Hh sonic și respectiv Gli1, iar starea de expresie a fost corelată cu factorii prognostici cunoscuți și OS ( 24 ). Matsushita și colab. a raportat că ciclopamina și Smo siRNA au inhibat proliferarea, iar Smo siRNA a inhibat tranziția epitelială-mezenchimală și invazia in vitro ( 25 ). Kisslich și colab. a demonstrat inhibarea creșterii celulelor BTC in vitro folosind ciclopamină și inhibitorul de transcripție Hh Gant-61 și un efect citotoxic sinergic a fost evident în combinație cu cisplatină ( 26 ).
Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiul clinic al itraconazolului pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămân, piele, ovarian, sân și pancreatic ( 9 , 23 , 27 – 31 ). S-a raportat că adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a îmbunătățit OS într-un studiu prospectiv, randomizat, de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar ( 28 , 30 ) . Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare, având în vedere eficacitatea, toxicitățile și conformitatea în practica zilnică.
Modificarea dozei în prezentul studiu a fost complicată și solicitată pentru o monitorizare atentă. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer de sân sau ovarian refractar ( 9 , 30 , 31 ), am lansat un studiu de fază II al docetaxelului combinat, gemcitabinei și itraconazolului pentru malignitatea ginecologică utilizând o modificare simplificată a dozei și continuarea până la protocol de progresie a bolii (UMIN000013951).
Limitările prezentului studiu includ dimensiunea redusă a eșantionului, natura observațională și retrospectivă și protocolul complicat de modificare a dozei. Cu toate acestea, constatările de aici sunt încurajatoare pentru pacienții cu BTC refractar, deoarece chimioterapia combinată cu itraconazol a demonstrat eficacitate favorabilă cu toxicitate acceptabilă după chimioterapia de primă linie pentru BTC metastatic refractar la tratament. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și poate reduce costurile medicale în țările dezvoltate.
Note de subsol
Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte de interese financiare cu privire la acest studiu.
: Cisplatină plus gemcitabină versus gemcitabină pentru cancerul tractului biliar . N Engl J Med 362 : 1273 – 1281 , 2010 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Cea mai bună îngrijire de susținere comparativ cu chimioterapia pentru cancerul de vezică biliară nerezecabil: un studiu controlat randomizat . J Clin Oncol 28 : 4581 – 4586 , 2010 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Gemcitabină singură sau în asociere cu cisplatină la pacienții cu cancer al tractului biliar: un studiu comparativ multicentric în Japonia . Br J Cancer 103 : 469 – 474 , 2010 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile de celule pancreatice . Swiss Med Wkly 141 : w13208 , 2011 . PubMedGoogle Scholar
: Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ( supl 3 ): abstr 25 , 2014 . Google Scholar
: Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
: Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare . Anticancer Res în presă . Google Scholar
: Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 . doi: 10.1634 / teoncolog. 2012-314 , 2013 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Studiu de fază 2 a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMedGoogle Scholar
Kim DJ ,
Kim J ,
Spaunhurst K ,
Montoya J ,
Khodosh R ,
Chandra K ,
Fu T ,
Gilliam A ,
Molgo M ,
Beachy PA ,
Tang JY
: Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
: Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
Cancerul pancreatic (PC) este o tumoare malignă cu invazivitate ridicată, capacitate metastatică ușoară și chimiorezistență. Pacienții cu PC au o rată de supraviețuire extrem de scăzută datorită dificultății diagnosticului precoce. Se estimează că aproape 90% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt cauzate de factori de risc de mediu. Aproximativ 50% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt induse de o dietă nesănătoasă, care poate fi evitată. Având în vedere această mare atribuire a dietei, numeroase studii au evaluat relația dintre diferiți factori dietetici și cancer pancreatic PC. Acest articol trece în revistă trei diete benefice: o dietă ketogenică (KD), o dietă mediteraneană (MD) și o dietă cu conținut scăzut de zahăr. Compoziția și mecanismul lor de impact sunt sintetizate și discutate. Au fost analizate asocierile dintre aceste trei diete și cancer pancreatic PC și ne-am propus să oferim mai mult ajutor și noi perspective pentru prevenirea și tratamentul cancer pancreatic PC.
Cancerul pancreatic (PC) este cunoscut pentru debutul insidios, natura invazivă cu creștere rapidă și prognosticul slab ( 1 ). Deși rezecția radicală este în prezent opțiunea terapeutică primară, majoritatea pacienților pierd timpul potrivit datorită manifestării sale clinice precoce nespecifice. Deși s-au făcut progrese mari în radioterapie (RT), chimioterapie și imunoterapie în ultimii ani, rezultatele dorite nu au fost încă atinse ( 2 ). Evitarea factorilor cu risc ridicat este primul și cel mai crucial pas pentru a-i modifica incidența. Dovezile actuale sugerează că până la o treime din decesele provocate de cancer pot fi prevenite prin reducerea factorilor de risc, iar o dietă nesănătoasă este unul dintre cei mai importanți factori ( 3).). Compoziția dietetică afectează creșterea și progresia tumorii și creează sinergii sau antagonisme potențiale între terapeutica nouă sau existentă ( 4 ). Dieta poate afecta creșterea tumorii prin diferite mecanisme care modifică metabolismul celulelor canceroase (figura 1) . Componentele din dietă ar putea chiar îmbunătăți prognosticul afectând eficacitatea și rezistența medicamentului ( 5 ). Cercetările privind relația dintre compoziția dietetică și riscul de cancer devin din ce în ce mai importante. Această revizuire subliniază mai multe tipuri diferite de diete tipice, iar efectele unor componente din dietă sunt analizate în tratamentul cancer pancreatic PC. Scopul este de a aprofunda cunoștințele despre rolul dietelor în cancer pancreatic PC și mecanismele de bază, care oferă dovezi pentru dezvoltarea în continuare a strategiilor de prevenire a cancer pancreatic PC. În al doilea rând, se speră că acest studiu poate umple golurile din metodele de tratament ale cancer pancreatic PC și poate îmbunătăți efectul tratamentului și rata de supraviețuire a pacientului. În cele din urmă, ne propunem să promovăm cercetări prospective multidisciplinare pentru a avansa în domeniu.
Mecanismul molecular dintre o dietă benefică și cancerul pancreatic.Mergi la:
Dieta ketogenică (KD)
Nu există o definiție precisă a KD. Astfel, multe studii au definit-o ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge ( 6 ), de exemplu, dietele în care mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi ( 7 ). Cu toate acestea, KD este, în general, acceptat a fi caracterizat prin conținut ridicat de grăsimi, proteine moderate și o compoziție de carbohidrați foarte scăzută. KD clasic conține patru părți de grăsime, o parte de carbohidrați și o parte de proteine (4: 1: 1) ( 8 ). Eliberează 90% din calorii din grăsimi, 8% din proteine și doar 2% din carbohidrați. Cu toate acestea, KD utilizat în cadrul clinic are un raport între grăsimi și carbohidrați și grăsimi / proteine de cel puțin 2: 1 și 3: 1 ( 9). Dezvoltarea KD a fost relativ finalizată până acum. Au fost studiate KD-uri lichide și parenterale ( 10 ), prin urmare, dieta este adesea începută în ambulatoriu ( 11 ).
KD este considerată o terapie metabolică utilizată pe scară largă în tratamentul epilepsiei ( 12 ). Studii recente au confirmat potențialul terapeutic al KD în multe condiții patologice din ultimul deceniu, inclusiv diabet, sindromul ovarului polichistic, acnee, boli neurologice, tumori maligne și ameliorarea factorilor de risc ai bolilor respiratorii și cardiovasculare ( 13 , 14 ). Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că KD ca intervenție dietetică este o terapie anticancerigenă puternică ( 15 ).
Diferenți investigatori au folosit termenul „cetoză terapeutică”, care implică atingerea nivelurilor corpului cetonă plasmatică în intervalul 2-7 mmol / L, comparabile cu concentrațiile găsite la subiecții menținuți pe diferite KD ( 16 ). KD duce la o creștere a corpurilor cetonice fără a restricționa aportul de energie, un avantaj clar în stabilirea cancerului ( 17 ). KD suprimă efectul Warburg prin inducerea foametei tumorale, care este în general considerată mecanismul său anticancer ( 18 ). Efectul Warburg este caracterizat prin adoptarea în principal a glicolizei ca sursă de energie pentru menținerea creșterii celulelor tumorale și a biosintezei în cazurile de cancer ( 19). Dependența de glucoză și producția de lactat sunt recunoscute ca două caracteristici cheie legate de capacitatea agresivă și potențialul invaziv al celulelor canceroase ( 20 ). Celulele normale folosesc cu ușurință cetone ca sursă de energie alternativă și induc o schimbare a furnizării de energie celulară de la glucoză la acizi grași și cetone pentru a proteja împotriva hipoglicemiei atunci când nivelurile cetonice din corp cresc ( 21 ). Celulele canceroase sunt incapabile de metabolismul cetonei din cauza inflexibilității metabolice dobândite ( 22 ). Drept urmare, corpurile cetonice nu pot fi consumate, iar dezvoltarea tumorii este inhibată ( 23). Multe studii au confirmat că KD are un efect pozitiv asupra diferitelor tipuri de cancer și ar putea întârzia progresia cancerului gastric, a prostatei și a creierului la modelele de șoareci ( 24 , 25 ). În plus, sa constatat că KD elimină creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei și reducerea volumului tumorii în studiile preclinice ( 26 ). Această capacitate a fost legată de reducerea disponibilității glucozei, a insulinei și a nivelurilor de factor de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 ( 27 , 28 ). S-a confirmat că cetoza este invers asociată cu nivelurile serice de insulină și este corelată cu o boală stabilă sau cu remisie parțială ( 29 ).
Husain și colab. ( 30 ) au confirmat că KD ar putea scădea activarea celulelor naturale ucigașe, poate îmbunătăți numărul de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) într-un model de cancer pancreatic soarece PC și poate spori răspunsul imun al gazdei la celulele tumorale. Acest lucru a sugerat că mai multe mecanisme ar putea sprijini eficacitatea KD în tratamentul cancerului, mult dincolo de inhibarea propusă inițial de semnalizare a glucozei / insulinei, inclusiv stresul oxidativ, metabolismul mitocondrial și inflamația ( 31 ). Stresul oxidativ crescut și producția de specii reactive de oxigen (ROS) sunt atribuite daunelor mitocondriale ( 32 ). În plus, inflamația cronică din cauza hiperglicemiei susținute reprezintă, de asemenea, o sursă majoră de producere a ROS în tumori ( 33). Stafford și colab. ( 34 ) au raportat că KD a redus rata de creștere a tumorii și supraviețuirea prelungită cu o producție redusă de ROS în celulele canceroase. Cetoza protejează împotriva stresului oxidativ în țesuturile sănătoase prin îmbunătățirea simultană a capacității antioxidante endogene și scăderea producției de ROS ( 35 ). Mai mult, celulele canceroase sunt ineficiente în metabolizarea substanțelor toxice ( 28 ). Acești factori au permis KD să inhibe selectiv metabolismul în celulele canceroase, dar nu și în celulele normale.
Chirurgia rămâne principalul tratament pentru cancer pancreatic PC, iar rezecția tumorală radicală poate reduce considerabil riscul de reapariție a cancerului și poate crește rata de supraviețuire la 5 ani ( 36 ). Cu toate acestea, pacienții care suferă pancreatectomie sunt mai susceptibili la subnutriție și la scăderea în greutate din cauza complicațiilor, cum ar fi fistula pancreatică și întârzierea golirii gastrice ( 37 ). S-a sugerat că KD îmbunătățește respectarea mesei, satisfacția și rata consumului de energie la pacienții post-pancreatectomie, fără a crește complicațiile sistemului digestiv. Este o modalitate sigură de a crește aportul de energie și nutrienți la pacienții cu cancer pancreato-biliar după operație ( 38 , 39). Din păcate, doar 20-30% dintre pacienții cu cancer pancreatic PC sunt candidați la rezecție chirurgicală, deoarece majoritatea sunt diagnosticați cu PC avansat local sau PC metastatic ( 40 ). Ca urmare, chimioterapia trebuie să fie conferită ca un avantaj de supraviețuire pentru acei pacienți. Ghiduri recente recomandă monoterapia cu gemcitabină sau terapiile combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, chiar și regimul FOLFIRINOX (5-fluorouracil, acid folinic [leucovorin], irinotecan și oxaliplatină) este considerat o opțiune pentru unii pacienți ( 41 , 42 ). RT, chimioterapia și terapiile standard nechirurgicale actuale pentru terapiile împotriva cancerului împărtășesc un mecanism comun, care este acela de a distruge celulele canceroase prin îmbunătățirea producției de ROS ( 43).). Prin urmare, aplicarea unei KD în timpul tratamentului ar spori selectiv celula tumorală față de sensibilitatea normală a celulelor la RT și chimioterapie prin inducerea stresului oxidativ ( 44 ).
Chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) este o abordare nouă care vizează mecanismul energetic neregulat al celulelor tumorale și a fost în general combinată cu KD, hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) la pacienții cu PC avansat ( 45 , 46). Efectele MSCT (fie pe bază de gemcitabină, fie regimul FOLFIRINOX administrat concomitent cu hipoglicemia indusă) plus combinația KD, HT și HBOT au fost investigate într-un studiu clinic. Un total de 25 de pacienți cu adenocarcinom ductal pancreatic metastatic (PDAC) au fost înrolați, iar datele anterioare au fost comparate. Rezultatele au arătat că rata medie globală de supraviețuire a pacienților tratați cu gemcitabină în monoterapie a fost de aproximativ 6,8 luni, iar cea a grupului FOLFIRINOX a fost de 11,1 luni. Încurajator, combinația KD cu MSCT a atins o rată medie globală de supraviețuire de 15,8 luni și o rată de supraviețuire fără progresie de 12,9 luni ( Figura 2 ) ( 47 ). Talib și colab. ( 48 ) a demonstrat că o combinație a dietei ketogenice KD cu MELATONINA ar putea inhiba cu succes cancerul de sân rezistent la cisplatină și vincristină, ceea ce indică faptul că KD poate îmbunătăți efectul tratamentului pacienților cu rezistență la medicamente. În plus, au existat dovezi ale supraviețuirii crescute la șoareci altoiți cu celule de gliom, plămâni sau PC de înaltă calitate atunci când șoarecii au primit o KD în asociere cu RT ( 49 , 50 ). De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic de fază I la pacienții cu KD și PC, dar a fost încheiat din cauza conformității suboptimale a KD orală și a toleranței slabe ( 51)). Un alt studiu a înscris 70 de pacienți cu cancer, dintre care jumătate au primit KD în timpul RT. Rezultatele au arătat că KD îmbunătățește toleranța pacientului prin îmbunătățirea masei musculare împotriva cașexiei ( 52 ). Acest lucru a indicat faptul că KD ar putea avea o valoare neașteptată pentru pacienții cu PC cu risc crescut de scădere în greutate și care primesc RT și chimioterapie.
Studiul a comparat mai multe modalități de tratament, inclusiv îngrijirea tradițională mai timpurie și chimioterapia. Timpul de supraviețuire al pacientului a fost prelungit semnificativ atunci când s-a combinat chimioterapia cu suportul metabolic și KD (MSCT).
Așa cum s-a raportat în majoritatea studiilor preclinice, procesul de cașexie indusă de cancer poate fi inversat de o KD ( 53 , 54 ). Incidența cașexiei în PC este de 80%, caracterizată ca un sindrom metabolic complex asociat cu stadiile avansate ale bolii ( 55 ). Surendra și colab. ( 56 ) au demonstrat că inversarea sindromului metabolic indus de corpurile cetonice ar putea fi legată de nivelurile de c-Myc în PC. Expresia c-Myc cetonică redusă de corp sugerează că KD este benefic pentru PC. Greene și colab. ( 57 ) au constatat că KD a scăzut masa corporală fără efecte adverse asupra mușchilor scheletici și a forței musculare. În plus, Andrew și colab. ( 58) a demonstrat că diesterul acetoacetat de R / S1,3-butandiol, un nou diester sintetic de cetonă, atenuează indicii sarcinii tumorale prin diminuarea anorexiei, modificarea metabolismului sistemic și atenuarea catabolismului într-un mediu de atrofie multifactorială independentă de cancer, indus de inflamație. Acest lucru a indicat faptul că organismele cetonice participă la efectele anticatabolice prin eliminarea atrofiei multifactoriale. Nakamura și colab. ( 59 ) au postulat că nivelurile ridicate de cetonă din sânge ar putea avea efecte antitumorale prin promovarea menținerii greutății corporale și a masei musculare, ducând la o reducere a inflamației. Tratamentul KD al cașexiei vizează menținerea masei musculare scheletice și a performanței fizice, evitarea întreruperii tratamentelor anticanceroase programate și îmbunătățirea calității vieții ( 60 ).
KD ar putea afecta indirect eficacitatea imunoterapiei prin afectarea metabolismului gazdei. Flint și colab. ( 61 ) au indicat că metabolismul șoarecilor cu deficit de calorii ar fi modificat pentru a dezvolta hipoketonemie, care a declanșat o creștere semnificativă a nivelurilor de glucocorticoizi, afectând eficacitatea imunoterapiei în PDAC. Ei au efectuat studii suplimentare în această privință și au constatat că nivelul crescut de corpuri cetonice la șoarecii PDAC a inhibat răspunsul sistemic la stres metabolic, reducând suprimarea imunoterapiei ( 62 ). Un alt studiu a constatat că CD8 + dependent de glucozălimfocitele care se infiltrează în tumori (TIL) ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru nutrienți care ar putea afecta negativ funcția lor imunitară. Cu toate acestea, KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe celulele T CD8 + ( 63 ). În plus, șoarecii hrăniți cu KD au prezentat o expresie mai scăzută a PD-L1 în celulele tumorale care au inhibat în mod notoriu activitatea celulelor T CD8 + ( 64 ). Aceste rezultate au sugerat că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule susceptibile la calea inhibitoare a PD-1. Un studiu recent a demonstrat că îmbunătățirea catabolismului lipidic în CD8 +Celulele T cresc eficacitatea imunoterapiei într-un microambient tumoral sărac în carbohidrați ( 65 ). Dovezile crescute au evidențiat faptul că modularea nutrienților îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunitară a cancerului, astfel încât imunosupresia severă ar putea fi evitată sau chiar că răspunsul imun sau terapiile împotriva cancerului pe bază de imunitate ar putea fi potențate prin remodelarea MICROBIOTEI(florei intestinale) pacientului ( 66 ). Convergența metabolismului gazdei și imunitatea antitumorală pot oferi o platformă pentru investigațiile noilor terapii combinate.
Majoritatea experimentelor au arătat că KD este sigura (37 – 39 ). Efectele secundare cauzate de KD, inclusiv constipație, oboseală, crampe la picioare, vărsături, lipsă de energie și foamete, sunt reversibile ( 67 , 68 ). În plus, KD ar trebui să aibă un conținut scăzut de proteine (în principal proteine vegetale) și carbohidrați (legume fără amidon) și bogat în lipide [în principal uleiuri vegetale neprelucrate bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA) OMEGA 3] ( 16 , 21 , 69 ). Este demn de remarcat faptul că clasicul KD artificial poate avea un deficit de vitamine și minerale ( 70). Suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți este esențială și ar trebui să fie planificată și monitorizată de medici și dietetici calificați ( 71 ). Dieta ketogenică paleolitică (PKD) se bazează pe grăsimi animale, carne și organe cu un raport grăsime: proteină de aproximativ 2: 1 ( 72 ). PKD diferă de KD clasic prin faptul că exclude componentele alimentare care nu sunt disponibile în perioade preagricole și furnizează cantități optime de micronutrienți ( 73 ). Tóth și colab. au demonstrat că PKD are un efect considerabil asupra cancerului palatului moale, cancerului rectal, glioblastomului multiform și neoplaziei intraepiteliale cervicale ( 72 – 75). Cercetătorii presupun că această dietă este avantajoasă din punct de vedere evolutiv pentru oameni și are o eficacitate superioară comparativ cu KD în gestionarea cancerului ( 72 , 73 ). Astfel, PKD oferă speranțe pentru terapia refractară a cancerului și credem că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a explora posibilele mecanisme ale PKD în tratamentul cancerului și a altor boli cronice.
În majoritatea modelelor preclinice, s-au sugerat efectele benefice generale ale KD ( 17 , 24 , 25 ). Cu toate acestea, majoritatea datelor au profitat de modelul soarece-lui, limitând traducerea la studii preclinice ( 53 , 54 ). Multe studii clinice au implicat doar câțiva pacienți și, în unele cazuri, nu a fost inclus un grup de control ( 23 , 29 ). Un nivel ridicat de eterogenitate între studii împiedică formularea concluziilor. În plus, în afară de cel mai vechi studiu pe doi pacienți oncologici pediatrici, alte studii privind KD au fost limitate în perioada de urmărire ( 23). Nu există dovezi clare disponibile care să demonstreze beneficiile pe termen lung ale KD, în ceea ce privește obiectivele clinice dure, cum ar fi supraviețuirea sau mortalitatea. Cu toate acestea, datorită caracteristicilor biologice speciale ale PC, multe terapii nu au fost foarte eficiente. Prin urmare, în prezent este impracticabil să discutăm dacă KD poate afecta supraviețuirea sau mortalitatea PC. Cercetătorii ar trebui să se concentreze asupra efectelor combinării KD cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia sau terapia neoadjuvantă. Suntem dornici să știm dacă combinația ar putea scădea stadiul tumorii, reduce metastazele la distanță sau chiar ameliora efectele secundare ale unor astfel de tratamente. În plus, ar trebui luate în considerare studiile controlate randomizate de înaltă calitate pentru a obține mai multe dovezi pentru aducerea KD în practica clinică.
Dieta mediteraneană (MD)
Compoziția MD
MD își are originea în culturile alimentare ale civilizațiilor antice care s-au dezvoltat în jurul bazinului mediteranean și acest termen este folosit astăzi pentru a descrie obiceiurile dietetice tradiționale ale țărilor vecine Mării Mediterane, în principal Grecia și sudul Italiei ( 76 , 77 ). Componentele sale detaliate conțin fructe, legume și cereale integrale în fiecare masă. Uleiul de măsline, nucile și semințele sunt consumate în fiecare zi. Scopul este să mănânce pește, fructe de mare și leguminoase cel puțin de două ori pe săptămână. Carnea și ouăle sunt consumate rar și în cantități mici, iar carnea procesată și dulciurile sunt practic inexistente (Figura 3) ( 78 , 79 ). Această dietă conține 40% până la 50% carbohidrați (aproximativ 80% provin din carbohidrați complecși, cum ar fi pâinea integrală), 10% până la 20% proteine (în special pești) și 30% până la 40% grăsimi (în principal din acizi grasi polinesaturati omega 3 ) ( 80 , 81 ). Aderența mai mare la MD poate extinde durata de viață și pare să aibă o asociere inversă cu riscul de cancer gastro-intestinal, inclusiv PC, prin afectarea microbilor intestinali, a receptorilor hormonali, a grăsimilor, a obezității și a altor aspecte ( 82 – 84). Cu toate acestea, unele limitări ar putea fi găsite în aceste studii. În primul rând, distincția între diferitele grupuri de alimente este imprecisă și se suprapune. De exemplu, grupul de legume include fasole, iar grupul de leguminoase conține arahide care sunt adesea acoperite de grupul de nuci. În al doilea rând, multe alimente nu sunt asociate cu aceeași categorie, deși sunt prezente substanțe biologice active similare. Este dificil să le clasificăm în funcție de efectele lor specifice ( 85 ). Prin urmare, vom discuta despre compușii bioactivi care au un impact mai mare asupra cancerului pancreatic în produsele naturale din MD, mai degrabă decât să-i clasificăm după tipuri sau specii.
acizi grasi omega 3 (ω-3 FA) și cancer pancreatic PC
Multe studii epidemiologice au acumulat dovezi cu privire la efectul FA-3 PUFA, și anume, acidul α-linolenic, acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic, în bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, cancerul și tulburările sistemului imunitar ( 86 , 87 ) . Se estimează că cerințele umane minime sunt de 0,2% din aportul zilnic de energie pentru FA-3 PUFA ( 88 ). MD-ul tipic recomandă consumul de pește marin care oferă FA-3 FA și consumul de legume, nuci și ulei de măsline virgin pentru a completa omega-3 FA derivate ( 89 ). Studii recente au arătat că FA-3 PUFA inhibă creșterea celulelor canceroase în cancerul colorectal (CRC) și colangiocarcinom ( 90 , 91 ). Song și colab. ( 92) au constatat că FA-3 PUFA-urile inhibă creșterea PC-ului prin reducerea expresiei β-cateninei și a factorului de celulă T / activitatea de raportare a factorului de îmbunătățire a limfoidei. Un studiu a constatat că o dietă suplimentată cu 5% ulei de pește (FO) bogată în ω-3 FA suprimă semnificativ creșterea tumorii prin inducerea acumulării ROS și a morții celulare dependente de caspază-8 ( 93 ). În plus, sa demonstrat că EPA acumulat în pancreas promovează concomitent autofagia și îi diminuează capacitatea de a induce moartea celulelor apoptotice ( 94 ). Combinația EPA cu un inhibitor al autofagiei poate fi o strategie utilă în creșterea eficacității terapeutice în PC. ω-3 FA se manifestă, de asemenea, sinergic cu agenți chimioterapeutici și sporesc radiosensibilitatea tumorii ( 95). Două studii clinice au constatat că gemcitabina plus o emulsie lipidică bogată în ω-3 au îmbunătățit rata de răspuns și rata de control al bolii ( 96 ) și ameliorat prognosticul pacientilor cu cancer pancreatic PC ( 97 , 98 ). Un alt studiu a investigat dacă aplicarea ω-3 FA a prelungit semnificativ timpul mediu de supraviețuire (MST) al pacienților ( 99 ). Hering și colab. ( 100 ) au demonstrat că acizii grasi omega 3 ω-3 FAs plus gemcitabina au inhibat activarea NF-κB indusă de gemcitabină, au restabilit apoptoza și au redus mortalitatea datorată chimiorezistenței gemcitabinei.Similar cu dieta ketogenica KD, acizii grasi omega 3 ω-3 FA pot, de asemenea, îmbunătăți masa musculară scheletică a pacienților cu cancer pancreatic PC împotriva cașexiei și pot reduce simultan efectele secundare cauzate de chimioterapie ( 101). Mucozita indusă de neuropatia periferică indusă de chimioterapie și disbioza microbiană intestinală se manifestă ca inflamație de la gură la anus și, respectiv, durere neuropatică ( 102 , 103 ). Aceste reacții adverse pot provoca pierderea în greutate, infecții generalizate și perioade mai mari de spitalizare ( 104 , 105 ). Barber și colab. ( 106 ) au demonstrat că administrarea suplimentelor nutritive îmbogățite cu ulei de peste FO ar putea stabiliza apetitul și greutatea pacienților cu PC.Dovezile până în prezent demonstrează că ω-3 FA pot reduce riscul de cancer afectând variantele genetice ale căilor inflamatorii, stresul oxidativ și apoptoza tumorii și reprezintă, de asemenea, o strategie cu potențial ridicat pentru tratamentul cancerului de pancreas PC ( 107 ,108 ). Conform recomandărilor Comitetului consultativ pentru liniile dietetice din 2015, nu s-a dat nicio limită superioară pentru aportul de grăsimi dietetice, iar acizii grași saturați ar trebui înlocuiți cu acizi grasi polinesaturati omega 3 PUFA ( 109 ). Prin urmare, respectarea dietei mediteraneene MD este alegerea potrivită pentru a consuma PUFA adecvate într-o dietă zilnică.
Micronutrienți și cancerul de pancreas PC
Vitaminele solubile în apă, inclusiv acidul folic și vitamina C, sunt bine reprezentate în MD. Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid ascorbic, acționează ca un antioxidant și se găsește în principal în citrice, broccoli, spanac, conopidă și cartofi dulci și albi ( 110 ). S-a demonstrat că combinația de peroxid de hidrogen și ascorbat din lichidul extracelular duce la formarea ROS, care ucide selectiv celulele tumorale ( 111 ). Un studiu a arătat că combinațiile de gemcitabină și vitamina C ar putea inhiba creșterea tumorii PC și a demonstrat un efect de economisire a dozei de gemcitabină, chiar și cu PC care nu răspundea la gemcitabină ( 112 ). Espey ( 113 ) și Monti ( 114) și colab. a arătat că pacienții cu PDAC au tolerat bine tratamentul și au prezentat o scădere a dimensiunii tumorilor atunci când perfuzia intravenoasă de vitamina C a fost combinată cu gemcitabină. Este demn de remarcat faptul că mecanismele de doză mare de vitamina C intravenoasă sunt distincte de vitamina Cadministrată pe cale orală. Vitamina C intravenoasă în doze farmacologice poate produce concentrații plasmatice maxime de câteva sute de ori mai mari decât cele din dozele orale maxime ( 115 ). Un aport ridicat de vitamina C din dietă diminuează riscul de PDAC din expunerea la mutagen derivat din carne ( 116 ). O altă vitamină solubilă în apă, acidul folic, cunoscută și sub numele de vitamina B9, are o relație mai strânsă cu PC în comparație cu alte vitamine B. Chittiboyina și colab. ( 117) au constatat că nivelurile medii de folat în celulele roșii din sânge au fost semnificativ mai mici la pacienții cu PC. Marley și colab. ( 118 ) au demonstrat că aportul alimentar de folat a fost asociat cu un risc redus de PC.
Vitaminele liposolubile sunt completate de provitamina A abundentă (α- și β-caroten, β-criptoxantină) care se găsește în fructele și legumele galben-portocaliu-roșii ( 119 ). Mai multe meta-analize au investigat dacă vitamina A din dietă are o asociere inversă cu riscul PC ( 120 , 121 ). Cu toate acestea, singurul studiu prospectiv nu a arătat nicio asociere între aportul de vitamina A și riscul de PC ( 122 ). O altă vitamină liposolubilă, vitamina D, se găsește la peștii grași ( 123 ). Participă la efectele antitumorale prin căile AMPK și PI3K / Akt în PC și inhibă expresia proteinelor legate de ciclul celular CDKN1A (p21) și CDK1 ( 124 , 125 ). Altieri și colab. (126 ) au constatat că efectele de reglare imunomodulatoare și endocrine ale vitaminei D sunt legate de dezvoltarea diabetului și a PC. Camara și colab. ( 127 ) credeau că lipsa luminii solare a cauzat deficit de vitamina D, ceea ce a îmbunătățit mortalitatea PC. Mai mult, sunt sugerate concentrații mai mari de vitamina D pentru a crește riscul de PC ( 128 ).
Vitamina E este un grup de antioxidanți puternici și naturali, care include 4 tocoferoli și 4 tocotrienoli (α-, β-, δ- și γ-) ( 129 ). S-a descoperit că inhibă cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul pulmonar și carcinoamele hepatocelulare ( 130 , 131 ). Principalele surse sunt uleiurile vegetale și nucile care sunt frecvent consumate în MD ( 119 ). Husain și colab. ( 132 ) au constatat că tocotrienolii inhibă PC-ul prin eliminarea activității NF-κB. În plus, administrarea de 200 până la 1600 mg / zi de vitamina E toc-tocotrienol înainte de operație poate induce în mod semnificativ apoptoza în celulele neoplazice ( 133 ).
Aportul de seleniu (Se) din produsele acvatice și lactate este serios insuficient în aproape toate regiunile ( 134 ). Cu toate acestea, cantitățile mari de cereale integrale, care sunt surse bune de Se, inclusiv paste integrale și grâu, pâine cu aluat, pâine de grâu și orez brun, sunt recomandate de MD ( 135 ). Niveluri mai ridicate de Se au apărut atât pentru PDAC de tip sălbatic mutant, cât și pentru KRAS ( 136 ). Amaral și colab. ( 137 ) au constatat că concentrațiile mari de Se au fost asociate invers cu riscul de PC exocrină. Două studii au arătat că suplimentarea Se în timpul terapiei cu cisplatină reduce mielosupresia și nefrotoxicitatea, sugerând că nivelurile optime de Se pot ajuta la profilul de toxicitate legat de chimioterapie ( 138)., 139 ).
Cercetările actuale privind relația dintre acești micronutrienți și PC nu arată o asociere puternică. Prin urmare, o abordare mai semnificativă ar fi încorporarea anumitor oligoelemente într-o schemă de stratificare a riscului pentru examinarea controlului de selecție și supraveghere, pentru a completa procedurile de screening și diagnostic PC existente și pentru a îmbunătăți proiectarea generală a viitoarelor studii clinice cu micronutrienți pentru PC.
Polifenoli și PC
Antioxidanții dietetici contracarează procesele de oxidare și previn bolile cronice legate de stresul oxidativ ( 140 ). Antioxidanții naturali din plante, inclusiv vitaminele și compușii fenolici, au fost sugerați pentru a suprima PC, cancerul de sân și cancerul de prostată ( 141 , 142 ). Compușii fenolici care sunt strâns legați de PC includ curcumina, resveratrolul (RV) și sulforafanul (SFN) ( 143 ). Unele studii sugerează că adăugarea mai multor condimente pe bază de plante, cum ar fi curcumina, în dietă ar putea reduce aportul de sodiu ( 144 ). Dhillon și colab. ( 145) au constatat că celulele mononucleare periferice izolate de la pacienții tratați cu curcumină au prezentat o activare redusă a NF-κB și că toleranța la gemcitabină și erlotinib a fost crescută. Un alt studiu clinic a arătat că curcumina a îmbunătățit MST la pacienții rezistenți la gemcitabină și supraviețuirea generală ( 146 ). Li și colab. ( 147 ) au constatat că SFN ar putea reglementa auto-reînnoirea celulelor stem PC prin modularea căii Hedgehog. Naumann și colab. ( 148) a observat că, atunci când este combinat cu RT, exercită leziuni ADN mai distincte și inhibarea creșterii tumorii pancreatice. În plus, cea mai izbitoare observație a fost capacitatea SFN de a potența activitatea mai multor clase de agenți anticanceroși, inclusiv paclitaxel, docetaxel și gemcitabină, prin efecte aditive și sinergice ( 149 ). SFN a fost explorat ca un inhibitor de histonă deacetilază derivat din plante în tratamentul PC ( 150 ). Se speră că noua abordare ocolește chimiorezistența cancerului herculean și ameliorează toxicitatea, principalul dezavantaj al monoterapiei ( 151 ).
RV a fost detectat la peste 70 de specii de plante, inclusiv struguri roșii, arahide și fructe de pădure ( 152 ). S-a demonstrat că vizează diferite căi de semnalizare în PC, cum ar fi Hedgehog, leucotriene A4 hidrolaza, citokina-1 inhibitoare a macrofagelor și STAT3 ( 153 ). Cui și colab. ( 154 ) au demonstrat că RV a inhibat proliferarea celulelor PC prin inducerea morții celulelor apoptotice și a îmbunătățit sensibilitatea la gemcitabină ( 155 ). Mai mult, efectul special al RV îmbunătățește efectul nociv al ADN-ului paclitaxelului în sperma epididimală. Această descoperire poate beneficia pacienților cu cancer de sex masculin ( 156 ). Verdura și colab. ( 157) a demonstrat că capacitatea RV de a viza direct PD-L1 interferează cu stabilitatea și traficul său, împiedicând în cele din urmă direcționarea acestuia către membrana plasmatică a celulelor canceroase. Cu toate acestea, nu pare să interfereze cu numărul de celule sanguine sau cu funcția de splenocite sau macrofage ( 158 ). Dovezile disponibile sugerează că RV, combinat cu tratamentul anti-PD-1 / PD-L1, poate îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei împotriva cancerului de sân ( 159 ). Acest mecanism imunomodulator neprevăzut al RV ar putea ilumina noi abordări pentru restabilirea funcției celulelor T, vizând punctul de control imunologic PD-1 / PD-L1 cu polifenoli naturali și să ofere o nouă perspectivă pentru imunoterapia PC.
Carne roșie și cancer pancreatic PC
Aportul de carne a fost considerat un factor de risc pentru PC, dar ar trebui explorate mai multe studii epidemiologice ( 160 ). Unele studii consideră că carcinogenitatea sa provine de la agenți cancerigeni pentru animale, cum ar fi aminele heterociclice (HCA) și benzo (a) pirena (BaP) ( 161 ). Cu toate acestea, alte studii consideră că produsele finale avansate de glicație (AGE) sunt principalii agenți cancerigeni. AGE sunt un grup eterogen de compuși prezenți în alimentele nepreparate, precum și în alimentele gătite la temperaturi ridicate ( 162 ). AGE-urile sunt asociate cu rezistența la insulină, stresul oxidativ, PC și inflamația cronică la pacienții cu diabet zaharat ( 163 ). AGE-urile au accelerat semnificativ dezvoltarea tumorii într-un model de șoarece de PDAC Kras-driven ( 164 ). Jiao și colab. (165 ) au observat că un consum mai mare de carne roșie a crescut riscul de PC. Larsson și colab. ( 166 ) au sugerat că înlocuirea cărnii de pasăre cu carne roșie ar putea reduce riscul de PC. În plus, unele studii au infirmat cauzalitatea cauzată de cancerul cărnii roșii și au considerat : carnea foarte procesată are un risc mai mare de a provoca cancer ( 167 ). Astfel, viitoarele studii prospective ar trebui, de asemenea, să evalueze practicile de gătit și metodele de procesare privind riscul de PC, nu doar tipul de carne. Problema gravă a studiilor MD este că majoritatea cercetărilor se concentrează mai degrabă pe prevenire decât pe tratamentul PC ( 168). Studiile viitoare ar trebui să treacă de la utilizarea MD pentru prevenirea PC la tratamentul pacienților cu PC. Un studiu recent a propus un proiect DIE T pentru a identifica cea mai bună dietă pentru îmbunătățirea imunoterapiei împotriva tumorilor și a discutat modelele dietetice care afectează funcția imună. Acest proiect a propus aderarea la o dietă sănătoasă, cum ar fi MD, vegetariană sau KD. Suplimentele propuse sunt adecvate pentru aplicare în imunoterapie, inclusiv omega 3 (ω-3 FA) și polifenoli, ceea ce înseamnă că există potențial pentru dietă în imunoterapie ( 169 ).
Dieta cu conținut scăzut de zahăr
Dovezi epidemiologice în creștere au indicat asocierea dintre diabet și malignitatea pancreatică, dar mecanismul este încă neclar ( 170 ). Studiile moleculare emergente sugerează că hiperglicemia, hiperinsulinemia asociată cu obezitatea și inflamația cronică în diabet ar putea fi implicate în proliferarea și metastaza PC ( 171 ). Caracteristica distinctivă a diabetului de tip 2 (T 2 D) este hiperglicemia, dar hiperglicemia poate apărea și la un nivel pre-T 2 D cu un nivel de zahăr din sânge (BG) mai mare decât cel normal și nu ating pragul pentru diagnosticarea T 2 D ( 172 ). Episoadele hiperglicemice cresc riscul de evenimente și rezultate adverse la pacienții cu cancer cu sau fără T 2D ( 173 ). Mai multe studii au arătat că nivelul ridicat de glucoză activează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), care participă la progresia PC ( 174 – 176 ).
Indicele glicemic (GI) și sarcina glicemică (GL) au fost propuse ca măsurători ale calității și cantității glucidelor ( 177 ). O dietă cu conținut scăzut de IG și o dietă cu restricții energetice care conține cantități moderate de carbohidrați poate reduce greutatea corporală și poate controla metabolismul glucozei și insulinei ( 178 ). Cei care urmează o dietă cu conținut scăzut de zahăr și cu conținut scăzut de IG ar trebui să consume cantități mari de legume bogate în fibre și fitonutrienți ( 179 ), să evite consumul de alimente bogate în carbohidrați, cum ar fi pâinea, tăiței, pastele și legumele cu amidon, ca în Dieta occidentală ( 180 , 181) și prăjiturile, bomboanele, biscuiții și băuturile îndulcite cu zahăr sunt interzise ( 182 ). Turati și colab. ( 183) au constatat că dietele bogate în GL pot avea un efect negativ asupra nivelului de glucoză din sânge, insulină și IGF, rezultând un risc crescut de PC. Hu și colab. ( 184 ) credeau că consumul de zahăr, bomboane, miere și gem era asociat pozitiv cu PC. Larsson și colab. ( 185 ) au constatat că consumul de zahăr adăugat, băuturi răcoritoare și supe de fructe îndulcite sau fructe înăbușite a fost asociat pozitiv cu riscul de PC. Alte studii au arătat că dietele bogate în fructoză și zaharoză cresc riscul de PC, în special pentru femeile cu un indice de masă corporală ridicat sau cu niveluri scăzute de activitate fizică ( 186 , 187 ).
Aproximativ mai mult de 50% din toți pacienții cu PDAC dezvoltă diabet înainte de diagnosticarea cancerului ( 188 ). Diabetul sau toleranța la glucoză este prezentă la mai mult de două treimi dintre pacienții cu PC ( 189 ). Relația dintre hiperglicemie, diabet și PC este din ce în ce mai strânsă. S-a demonstrat că hiperglicemia promovează invazia perineurală a PC și a metastazelor hepatice in vivo ( 190 , 191 ). Kesh și colab. ( 192 ) au observat că disbioza microbiană( a florei intestinale) cauzată de hiperglicemie a fost asociată cu o rezistență crescută la compușii chimioterapeutici într-un T 2D model animal. Mai mult, glucoza ridicată poate favoriza evadarea imună într-un microambient tumoral hiperglicemic în PC ( 193 ). O dietă bogată în zahăr aduce efecte adverse și duce la un prognostic slab. Cu toate acestea, unii cercetători au sugerat că un aport ridicat de zahăr nu va crește riscul de PC, cu limitarea că pacienții fără diabet au fost înscriși în acest studiu ( 194 ). Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să exploreze relația dintre diabet, BG anormal și PC. Între timp, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este mai specifică și mai standardizată și joacă un rol mai vizat la pacienții diabetici și la persoanele cu BG anormale.Mergi la:
Concluzie
Studiile existente privind dieta și PC sunt încurajatoare, dar cercetările sunt încă la început (tabelul 1) . Cercetările care compară aceste trei diete au fost și mai rare. Cu toate acestea, aceste trei diete au multe în comun. Dieta cu conținut scăzut de zahăr recomandă respingerea carbohidraților rafinați și aportul excesiv de zahăr, care include și carnea supraprocesată ( 180 – 182 ). În plus, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este o dietă cu conținut scăzut de IG, iar unii cercetători cred că MD este, de asemenea, o dietă cu conținut scăzut de IG ( 78 ). În ceea ce privește efectul hiperglicemiei asupra tumorilor, mecanismul a fost consistent în aceste trei diete. Mecanismul KD implică creșterea stresului oxidativ și a producției de ROS, care sunt toate legate de starea hiperglicemiantă a tumorii, similar cu o dietă cu conținut scăzut de zahăr ( 31 – 33 , 193). Mai mult, opiniile despre tipurile de acizi grași din toate cele trei diete au fost practic aceleași ( 15 , 16 , 21 , 80 , 81 ). Au existat chiar studii care să combine KD cu ω-3 FA ( 54 ).
tabelul 1
Studii de urmărire și studii clinice privind dietele benefice.
Dietă
Țară
An
Tipuri de tumori
Combinați terapeutica
Faza traseului
Înscrierea estimată a pacientului
Rezultatul primar
KD
Statele Unite ale Americii
2012
Cancer avansat
/
Eu
10
Pacienții cu boală stabilă sau remisie parțială au avut cetoza alimentară de trei ori mai mare decât cei cu boală progresivă continuă. Datele preliminare au demonstrat că KD a fost sigur și fezabil la pacienții selectați cu cancer avansat.
Coreea
2018
PC
Atectomie post-pancreică
II
19
Pacienții cu cancer post-pancreatectomie care au consumat KD au avut un aport mai mare de energie și o masă de celule corporale. Acest lucru a sugerat utilizarea potențială a KD ca terapie adjuvantă anti-cancer.
Coreea
2019
PC
Atectomie post-pancreică
II
30
KD postoperator ar putea modula în mod benefic metaboliții asociați PC la pacienții cu cancer pancreatobiliar. KD ar putea furniza parțial efecte benefice împotriva PC.
Tucia
2020
Cancer gastric
MSCT
II
24
S-a obținut un răspuns complet la 22 de pacienți. Supraviețuirea globală medie și supraviețuirea medie fără progresie au fost prelungite. MSCT pare a fi promițătoare în tratamentul GC avansat.
Turcia
2020
PDAC
MSCT
II
25
Supraviețuirea mediană globală și supraviețuirea mediană fără progresie au fost prelungite. MSCT a fost o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele supraviețuirii pacienților diagnosticați cu PDAC metastatic.
MD dieta mediteraneana
Croaţia
2003
PC
/
III
100000
posibil efect protector impotriva GC si PC.ratele incidenta PC in zone MD au fost mai mici comparatic cu restul zonelor.
Suedia
2012
PC
/
III
77151
Aderența la MD a fost invers proporțională cu mortalitatea PC. MD poate fi asociat cu prevenirea bolilor cronice și o stare de sănătate generală mai bună.
Italia
2015
PC
/
III
978
Această cercetare a constatat că 11,9% din PC au fost atribuite unei aderențe scăzute la MD. Aceste rezultate au indicat că o proporție apreciabilă de PC ar putea fi evitată prin intervenția în stilul de viață.
Italia
2016
PC
/
III
2892
Aderența la MD a fost legată negativ de riscul de PC. Aceste corelații au fost consistente între straturile de vârstă, sex, educație, indicele de masă corporală, consumul de alcool, fumatul de tutun și diabetul.
aport scazut zahar
USA
2002
PC
/
III
88 802
Metabolismul anormal al glucozei a jucat un rol important în carcinogeneza pancreatică. O dietă bogată în sarcină glicemică ar putea crește riscul apariției PC la femeile care au deja un grad de rezistență la insulină.
Suedia
2006
PC
/
III
77797
Consumul frecvent de zahăr și alimente bogate în zahăr ar putea crește riscul de PC prin inducerea hiperglicemiei frecvente postprandiale, creșterea cererii de insulină și scăderea sensibilității la insulină.
USA
2007
PC
/
III
162150
Consumul ridicat de fructoză și zaharoză ar putea juca un rol în etiologia PC. A fost mai strâns legată de riscul de PC la persoanele cu obezitate și rezistență la insulină.
Italia
2010
PC
/
III
978
Consumul de zahăr, bomboane, miere și gem a fost asociat pozitiv cu PC. Dulciurile sau carbohidrații rafinați ar putea crește riscul de PC.
Italia
2015
Gastrointestinal Cancer et al.
/
III
147090
Dietele bogate în GI și bogate în GL au fost legate de un risc crescut moderat de cancer la mai multe locuri comune. Riscurile relative care compară cel mai mare cu cel mai mic aport GI și GL au fost de 1,10 și 1,01 pentru PC.
Deși dieta a fost utilizată pentru a îmbunătăți imunoterapia și pentru a spori eficacitatea chimioterapiei sau RT, este încă considerată un supliment nutritiv. Tóth și colab. ( 72 – 75) au subliniat că terapiile nechirurgicale ar putea împiedica efectele terapiilor metabolice și ar putea duce chiar la progresia tumorii în mai multe studii. Prin urmare, luarea în considerare a utilizării dietei ca tratament independent poate aduce rezultate neașteptate. Profunzimea cunoștințelor despre relația dintre dietă și cancer este departe de a fi suficientă. Modul în care aceste diete aduc modificări la nivel celular sau dacă aceste diete pot reduce riscul de PC în întreaga familie prin reducerea riscului populației din prima generație și apoi prin variația genetică este încă obscur. Sunt necesare mai multe studii clinice și studii mai detaliate cu mai multe eșantioane pentru a explica mai bine tiparele dietetice în prevenirea și tratamentul tumorii. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe combinarea dietelor cu tratamentul și popularizarea mai bună a dietelor benefice.
Contribuțiile autorului
Această revizuire a fost elaborată de YZ și proiectată de LL. TZ, WY, HZC, XG, GL, HC și YW au efectuat căutarea literaturii și au identificat studii eligibile. YZ și LL au scris și revizuit critic manuscrisul. BS a supravegheat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81800572, 81670583, 81871974, 81702384).Mergi la:
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:
Referințe
1. Ren H, Wang CF. Diagnosticul, tratamentul și evaluarea pronosticului cancerului pancreatic de către Microrna . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (2020) 42 ( 11 ): 903–6. 10.3760 / cma.j.cn112152-20190313-00152 chineză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Haller SD, Monaco ML, Essani K. Starea actuală a virusurilor imuno-oncolitice în tratamentul cancerului pancreatic . Viruși (2020) 12 ( 11 ): 1318. 10.3390 / v12111318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mehra K, Berkowitz A, Sanft T. Dieta, activitatea fizică și greutatea corporală în supraviețuirea cancerului . Med Clin North Am (2017) 101 ( 6 ): 1151-65. 10.1016 / j.mcna [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Lien EC, Vander Heiden MG. Un cadru pentru examinarea modului în care dieta afectează metabolismul tumorilor . Nat Rev Cancer (2019) 19 ( 11 ): 651-61. 10.1038 / s41568-019-0198-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Zheng J, Guinter MA, Merchant AT, Wirth MD, Zhang J, Stolzenberg-Solomon RZ și colab. . Modele dietetice și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică . Nutr Rev (2017) 75 ( 11 ): 883–908. 10.1093 / nutrit / nux038 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Le HH, Johnson EL. Mergi la Keto? Spuneți βHB-Ye Bye la intestinele dvs. Bifidobacterii . Cell Host Microbe (2020) 28 ( 1 ): 3-5. 10.1016 / j.chom.2020.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. . Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: Raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3. 10.1186 / s40170-015-0129-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Martin-McGill KJ, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Dietele ketogenice pentru epilepsia rezistentă la medicamente . Cochrane Database Syst Rev (2020) 6 : CD001903. 10.1002 / 14651858.CD001903.pub5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde stăm ? Mol Metab (2020) 33 : 102–21. 10.1016 / j.molmet.2019.06.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Kossoff EH, McGrogan JR, Freeman JM. Beneficiile unei diete ketogenice complet lichide . Epilepsia (2004) 45 ( 9 ): 1163. 10.1111 / j.0013-9580.2004.18504.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. van der Louw E, Olieman J, Poley MJ, Wesstein T, Vehmeijer F, Catsman-Berrevoets C, și colab. . Inițierea ambulatorie a dietei ketogenice la copiii cu epilepsie farmacorezistentă: o eficacitate, siguranță și perspectivă economică . Eur J Paediatr Neurol (2019) 23 ( 5 ): 740-8. 10.1016 / j.ejpn.2019.06.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Lyons L, Schoeler NE, Langan D, Cross JH. Utilizarea dietei ketogenice la sugarii cu epilepsie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Epilepsie (2020) 61 ( 6 ): 1261–81. 10.1111 / epi.16543 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Kumar S, Behl T, Sachdeva M, Sehgal A, Kumari S, Kumar A și colab. . Implicând efectul dietei ketogene ca măsură preventivă a obezității și a diabetului zaharat . Life Sci (2021) 264 : 118661. 10.1016 / j.lfs.2020.118661 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. O’Neill BJ. Efectul dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați asupra riscului cardiometabolic, rezistenței la insulină și sindromului metabolic . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes (2020) 27 ( 5 ): 301-7. 10.1097 / MED.0000000000000569 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Shingler E, Perry R, Mitchell A, England C, Perks C, Herbert G și colab. . Restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului: rezultatele unei analize sistematice a domeniului de aplicare . BMC Cancer (2019) 19 ( 1 ): 811. 10.1186 / s12885-019-5931-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Hashim SA, VanItallie TB. Ketone Body Therapy: De la dieta cetogenică la administrarea orală de ceton ester . J Lipid Res (2014) 55 ( 9 ): 1818–26. 10.1194 / jlr.R046599 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o metaanaliză . PloS One (2016) 11 ( 5 ): e0155050. 10.1371 / journal.pone.0155050 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Charlot A, Conrad O, Zoll J. Le Régime Cétogène: Une Stratégie Alimentaire Efficace En Complément Des Traitements Contre Le Cancer? [Dieta ketogenică: o nouă strategie nutrițională pentru terapia cancerului?] . Biol Aujourdhui (2020) 214 ( 3-4 ): 115–23. 10.1051 / jbio / 2020014 franceză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Wang QQ, Li MX, Li C, Gu XX, Zheng MZ, Chen LX și colab. . Produse naturale și derivate care vizează metabolismul energetic al cancerului: o strategie potențială de tratament . Curr Med Sci (2020) 40 ( 2 ): 205-17. 10.1007 / s11596-020-2165-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA. Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med (2008) 49 Suppl2 : 24S – 42S. 10.2967 / jnumed.107.047258 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Feng S, Wang H, Liu J, Aa J, Zhou F, Wang G. Roluri multidimensionale ale corpilor cetonici în biologia cancerului: oportunități pentru terapia cancerului . Pharmacol Res (2019) 150 : 104500. 10.1016 / j.phrs.2019.104500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J, Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Metabolic Management of Brain Cancer . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 ( 6 ): 577-94. 10.1016 / j.bbabio.2010.08.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolizării tumorilor și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 ( 2 ): 202-8. 10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. . Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoarecii goi este întârziată de o dietă ketogenică suplimentată cu acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer (2008) 8 : 122. 10.1186 / 1471-2407-8-122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, și colab. . Restricția carbohidraților și inhibarea transportorului de lactate într-un model de xenografie de șoarece de cancer de prostată uman . BJU Int (2012) 110 ( 7 ): 1062-9. 10.1111 / j.1464-410X.2012.10971.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul de creier malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5. 10.1186 / 1743-7075-4-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Hursting SD, Dunlap SM, Ford NA, Hursting MJ, Lashinger LM. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: o perspectivă mecanicistă . Cancer Metab (2013) 1 ( 1 ): 10. 10.1186 / 2049-3002-1-10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Klement RJ, Fink MK. Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului . Oncogeneza (2016) 5 ( 2 ): e193. 10.1038 / oncsis.2016.2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. . Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate la 10 pacienți . Nutrition (2012) 28 ( 10 ): 1028–35. 10.1016 / j.nut.2012.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. Lactatul derivat de tumori modifică răspunsul imun antitumoral: efect asupra celulelor supresoare derivate din mieloide și celulelor NK . J Immunol (2013) 191 ( 3 ): 1486-95. 10.4049 / jimmunol.1202702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Barrea L, Caprio M, Tuccinardi D, Moriconi E, Di Renzo L, Muscogiuri G, și colab. . Programe de obezitate ale grupului de nutriție, educație, cercetare și evaluare (OPERA). Dieta ketogenică ar putea „muri de foame” de cancer? Dovezi emergente . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 4 : 1-22. 10.1080 / 10408398.2020.1847030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hamanaka RB, Chandel NS. Speciile de oxigen reactiv mitocondrial reglează semnalizarea celulară și dictează rezultatele biologice . Trends Biochem Sci (2010) 35 ( 9 ): 505-13. 10.1016 / j.tibs.2010.04.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Fruehauf JP, Meyskens FL., Jr. Specii reactive de oxigen: o suflare a vieții sau a morții ? Clin Cancer Res (2007) 13 ( 3 ): 789-94. 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenică inversează modelele de expresie genică și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74. 10.1186 / 1743-7075-7-74 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. Proprietățile neuroprotectoare ale restricției de calorii, dieta ketogenică și corpurile cetonice . Brain Res Rev (2009) 59 ( 2 ): 293-315. 10.1016 / j.brainresrev.2008.09.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Stark AP, Sacks GD, Rochefort MM, Donahue TR, Reber HA, Tomlinson JS și colab. . Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Chirurgie (2016) 159 ( 6 ): 1520-7. 10.1016 / j.surg.2015.12.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Gilliland TM, Villafane-Ferriol N, Shah KP, Shah RM, Tran Cao HS, Massarweh NN și colab. . Deranjamente nutriționale și metabolice în cancerul pancreatic și rezecția pancreatică . Nutrienți (2017) 9 ( 3 ): 243. 10.3390 / nu9030243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Ok JH, Lee H, Chung HY, Lee SH, Choi EJ, Kang CM și colab. . Utilizarea potențială a unei diete ketogenice la pacienții cu cancer pancreatobiliar după pancreatectomie . Anticancer Res (2018) 38 ( 11 ): 6519-27. 10.21873 / anticanres.13017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Kang CM, Yun B, Kim M, Song M, Kim YH, Lee SH și colab. . Metaboliții serici postoperatori ai pacienților pe o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați după pancreatectomie pentru cancerul pancreatobiliar: un studiu pilot de metabolizare nedestinat . Sci Rep (2019) 9 ( 1 ): 16820. 10.1038 / s41598-019-53287-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bortesi L, Pesci A, Bogina G, Castelli P, Zamboni G. Adenocarcinom ductal al pancreasului . Surg Pathol Clin (2011) 4 ( 2 ): 487-521. 10.1016 / j.path.2011.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, și colab. . Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . J Natl Compr Canc Netw (2017) 15 ( 8 ): 1028–61. 10.6004 / jnccn.2017.0131 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kieler M, Unseld M, Bianconi D, Schindl M, Kornek GV, Scheithauer W, și colab. . Impactul noilor regimuri de chimioterapie asupra peisajului de tratament și a supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat local și metastatic . J Clin Med (2020) 9 ( 3 ): 648. 10.3390 / jcm9030648 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Wang J, Yi J. Uciderea celulelor canceroase prin ROS: a crește sau a scădea, aceasta este întrebarea . Cancer Biol Ther (2008) 7 ( 12 ): 1875–84. 10.4161 / cbt.7.12.7067 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Plotti F, Terranova C, Luvero D, Bartolone M, Messina G, Feole L și colab. . Dieta și chimioterapia: Efectele postului și ale dietei ketogene asupra tratamentului împotriva cancerului . Chimioterapie (2020) 65 ( 3-4 ): 77-84. 10.1159 / 000510839 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 ( 7 ): e1445. 10.7759 / cureus.1445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului de creier malign . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt A ): 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Iyikesici MS. Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic. Langzeitüberlebens-Outcomes Der Metabolisch Unterstützten Chemotherapie Mit Gemcitabin Oder FOLFIRINOX in Kombination Mit Ketogener Ernährung, Hyperthermie Und Hyperbarer Sauerstofftherapie Beim Metastasierenden Pankreaskarzinom . Complement Med Res (2020) 27 ( 1 ): 31-9. 10.1159 / 000502135 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. . Consumarea unei diete ketogenice în timp ce primiți radiații și chimioterapie pentru cancerul pulmonar local avansat și cancerul pancreatic: Experiența Universității din Iowa cu două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 ( 6 ): 743–54. 10.1667 / RR14668.1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. . Dietele ketogenice îmbunătățesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenogrefele de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 ( 14 ): 3905-13. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, și colab. . Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . PloS One (2012) 7 ( 5 ): e36197. 10.1371 / journal.pone.0036197 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Klement RJ, Sweeney RA. Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: II. Protocolul unui studiu de fază I randomizat (KETOCOMP) . Clin Nutr ESPEN (2016) 12 : e1-6. 10.1016 / j.clnesp.2015.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Talib WH. O dietă ketogenică combinată cu melatonină depășește rezistența la medicamente cisplatină și vincristină în carcinomul mamar Syngraft . Nutriție (2020) 72 : 110659. 10.1016 / j.nut.2019.110659 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D și colab. . Inhibarea creșterii tumorilor neuroblastomului prin dieta ketogenică și / sau restricția calorică într-un model de șoarece CD1-Nu . PloS One (2015) 10 ( 6 ): e0129802. 10.1371 / journal.pone.0129802 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii goi este întârziată de dieta ketogenică cu sau fără acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16 ( 5 ): 2061–8. 10.7314 / apjcp.2015.16.5.2061 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Sun Y, Zhang B, Han Y, Jiang Y, Zhuang Q, Gong Y și colab. . Studiul cazexiei la pacienții cu cancer al sistemului digestiv și impactul acesteia asupra rezultatelor clinice . Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi (2014) 17 ( 10 ): 968–71. CNKISUNZWCW.0.2014-10-007 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab. . Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cachexia cancerului pancreatic . Cancer Metab (2014) 2 : 18. 10.1186 / 2049-3002-2-18 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Greene DA, Varley BJ, Hartwig TB, Chapman P, Rigney M. O dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați reduce masa corporală fără a compromite performanța la sportivii de haltere și de haltere olimpici . J Strength Cond Res (2018) 32 ( 12 ): 3373-82. 10.1519 / JSC.0000000000002904 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Koutnik AP, Poff AM, Ward NP, DeBlasi JM, Soliven MA, Romero MA și colab. . Corpurile cetonice atenuează risipa în modele de atrofie . J Cachexia Sarcopenia Muscle (2020) 10 : 1002. 10.1002 / jcsm.12554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Nakamura K, Tonouchi H, Sasayama A, Ashida K. O formulă ketogenică împiedică progresia tumorii și cachexia cancerului prin atenuarea inflamației sistemice la șoarecii care poartă tumori Colon 26 . Nutrienți (2018) 10 ( 2 ): 206. 10.3390 / nu10020206 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociată cancerului . Nat Rev Dis Primers (2018) 4 : 17105. 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Flint TR, Fearon DT, Janowitz T. Conectarea răspunsurilor metabolice și imune la cancer . Trends Mol Med (2017) 23 ( 5 ): 451-64. 10.1016 / j.molmed.2017.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Flint TR, Janowitz T, Connell CM, Roberts EW, Denton AE, Coll AP, și colab. . IL-6 indusă de tumori reprogramează metabolismul gazdei pentru a suprima imunitatea anti-tumorală . Cell Metab (2016) 24 ( 5 ): 672-84. 10.1016 / j.cmet.2016.10.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol (2018) 8 : 148. 10.3389 / fonc.2018.00148 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Imunitatea sporită la un model de șomaj de gliom malign la un șoarece este mediată de o dietă ketogenică terapeutică . BMC Cancer (2016) 16 : 310. 10.1186 / s12885-016-2337-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A și colab. . Îmbunătățirea catabolismului acizilor grași cu celule T CD8 + într-un microambient tumoral provocator crește eficacitatea imunoterapiei cu melanom . Cancer Cell (2017) 32 ( 3 ): 377–91.e9. 10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Siska PJ, Rathmell JC. Fitness metabolic al celulelor T în imunitatea antitumorală . Trends Immunol (2015) 36 ( 4 ): 257–64. 10.1016 / j.it.2015.02.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Mitchell T, Clarke L, Goldberg A, Bishop KS. Cachexia cancerului pancreatic: rolul intervențiilor nutriționale . Asistență medicală (Basel) (2019) 7 ( 3 ): 89. 10.3390 / healthcare7030089 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G și colab. . Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat aleatoriu . Lancet Neurol (2008) 7 ( 6 ): 500-6. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70092-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogene la pacienții adulți cu cancer . J Hum Nutr Diet (2018) 31 ( 6 ): 793-802. 10.1111 / jhn.12587 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Ressel GW, Societatea Americană a Cancerului. Societatea Americană a Cancerului lansează Liniile directoare privind nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea cancerului . Am Fam Physician (2002) 66 ( 8 ): 1555, 1559–60, 1562. 10.1016 / S0095-4543 (02) 00043-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Kossoff EH. Declarație de consens internațional privind punerea în aplicare clinică a dietei ketogene: acord, flexibilitate și controversă . Epilepsia (2008) 49 Suppl 8 : 11–3. 10.1111 / j.1528-1167.2008.01823.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Tóth C, Clemens Z. Tratamentul cancerului rectal cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 24 de luni . Am J Med Case Rep (2017) 5 : 205-16. 10.12691 / ajmcr-5-8-3 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Tóth C, Clemens Z. A întrerupt progresia cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dietă ketogenică paleolitică singur: o urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep (2016) 4 : 288-92. 10.12691 / ajmcr-4-8-8 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Tóth C, Schimmer M, Clemens Z. Încetarea completă a neoplaziei intraepiteliale cervicale recurente (CIN) de către dieta ketogenică paleolitică: un raport de caz . J Cancer Res Treat (2018) 6 : 1–5. 10.12691 / jcrt-6-1-1 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tóth C, Dabóczi A, Chanrai M, Schimmer M, Horváth K, Clemens Z. Supraviețuirea lungă de 4 ani fără progresie și fără simptome a unui pacient cu glioblastom recurent multiform: un raport de caz al dietei ketogenice paleolitice (PKD) ) Utilizat ca tratament de sine stătător după oncoterapia standard nereușită . Preprints (2019). 10.20944 / preprints201912.0264.v2 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, Onofriescu A, Mihai BM. Dieta mediteraneană: de la o cultură alimentară condusă de mediu la o rețetă medicală emergentă . Int J Environ Res Public Health (2019) 16 ( 6 ): 942. 10.3390 / ijerph16060942 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Dernini S. Eroziunea și Renașterea dietei mediteraneene: o resursă culturală durabilă . Quaderns la Mediterrània (2011) 16 : 75–82. 10.1017 / S1368980011002527 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definiția dietei mediteraneene; o revizuire a literaturii . Nutrients (2015) 7 ( 11 ): 9139-53. 10.3390 / nu7115459 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Hernáez Á, Estruch R. Dieta mediteraneană și cancerul: ce au de spus studiile umane și moleculare despre asta ? Nutrienți (2019) 11 ( 9 ): 2155. 10.3390 / nu11092155 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Urquiaga I, Echeverría G, Dussaillant C, Rigotti A. Origen, Componentes Y Posibles Mecanismos De Acción De La Dieta Mediterránea . Rev Med Chil (2017) 145 ( 1 ): 85-95. 10.4067 / S0034-98872017000100012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Martínez-González MA, Salas-Salvadó J, Estruch R, Corella D, Fitó M, Ros E. Benefits of the Mediterranean Diet: Insights from the PREDIMED Study . Prog Cardiovasc Dis (2015) 58 ( 1 ): 50-60. 10.1016 / j.pcad.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Aderarea la dieta mediteraneană și riscul de cancer: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză . Nutrienți (2017) 9 ( 10 ): 1063. 10.3390 / nu9101063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Bosetti C, Turati F, Dal Pont A, Ferraroni M, Polesel J, Negri E, și colab. . Rolul dietei mediteraneene asupra riscului de cancer pancreatic . Br J Cancer (2013) 109 ( 5 ): 1360–6. 10.1038 / bjc.2013.345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Zhao Z, Yin Z, Pu Z, Zhao Q. Asocierea între consumul de carne roșie și carne procesată și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol (2017) 15 ( 4 ): 486-93.e10. 10.1016 / j.cgh.2016.09.143 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Alessandro A, Lampignano L, De Pergola G. Piramida dietei mediteraneene: o propunere pentru poporul italian. O revizuire sistematică a studiilor prospective pentru a obține dimensiunile de servire . Nutrienți (2019) 11 ( 6 ): 1296. 10.3390 / nu11061296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. De Caterina R. Acizi grași N-3 în bolile cardiovasculare . N Engl J Med (2011) 364 ( 25 ): 2439-50. 10.1056 / NEJMra1008153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Kremmyda LS, Tvrzicka E, Stankova B, Zak A. Acizi grași ca biocompuși: rolul lor în metabolismul uman, sănătatea și bolile: o revizuire. Partea 2: Roluri fiziologice ale acizilor grași și aplicații în sănătatea și bolile umane . BioMed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub (2011) 155 ( 3 ): 195-218. 10.5507 / bp.2011.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Liu X, Kris-Etherton PM, West SG, Lamarche B, Jenkins DJ, Fleming JA și colab. . Efectele uleiurilor de canola și acid acid oleic ridicat asupra masei grase abdominale la persoanele cu obezitate centrală . Obezitate (Silver Spring) (2016) 24 ( 11 ): 2261–8. 10.1002 / oby.21584 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Scoditti E, Capurso C, Capurso A, Massaro M. Efectele vasculare ale dietei mediteraneene-Partea II: Rolul acizilor grași Omega-3 și al polifenolilor din ulei de măsline . Vascul Pharmacol (2014) 63 ( 3 ): 127–34. 10.1016 / j.vph.2014.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Calviello G, Resci F, Serini S, Piccioni E, Toesca A, Boninsegna A, și colab. . Acidul docosahexaenoic induce degradarea dependentă de proteazom a beta-cateninei, reglarea descendentă a supravieținei și apoptoza în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2 . Carcinogeneza (2007) 28 ( 6 ): 1202-9. 10.1093 / carcin / bgl254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Lim K, Han C, Xu L, Isse K, Demetris AJ, Wu T. Prostaglandina E2 derivată din ciclooxigenază-2 activează beta-catenina în celulele colangiocarcinomului uman: dovezi pentru inhibarea acestor căi de semnalizare de către acizii grași polinesaturați Omega 3 . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ): 553-60. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Song KS, Jing K, Kim JS, Yun EJ, Shin S, Seo KS și colab. . Acizii grași omega-3-polinesaturați suprimă creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și in vivo prin reglarea descendentă a semnalizării Wnt / Beta-catenină . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 574-84. 10.1159 / 000334468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Kang KS, Wang P, Yamabe N, Fukui M, Jay T, Zhu BT. Acidul docosahexaenoic induce apoptoza în celulele MCF-7 in vitro și in vivo prin formarea speciilor reactive de oxigen și activarea Caspase 8 . PloS One (2010) 5 ( 4 ): e10296. 10.1371 / journal.pone.0010296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Fukui M, Kang KS, Okada K, Zhu BT. EPA, un acid gras Omega-3, induce apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman: rolul acumulării ROS, activarea Caspase-8 și inducerea autofagiei . J Cell Biochem (2013) 114 ( 1 ): 192-203. 10.1002 / jcb.24354 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wendel M, Heller AR. Acțiuni anticancerigene ale acizilor grași Omega-3 – Starea actuală și perspectivele viitoare . Anticancer Agents Med Chem (2009) 9 ( 4 ): 457-70. 10.2174 / 1871520610909040457 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Arshad A, Isherwood J, Mann C, Cooke J, Pollard C, Runau F și colab. . Acizi grași ω-3 intravenoși plus Gemcitabină . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2017) 41 ( 3 ): 398-403. 10.1177 / 0148607115595221 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Nakagawa T, Ma BY, Uemura K, Oka S, Kawasaki N, Kawasaki T. Rolul Mannan-Binding Protein, MBP, în imunitatea înnăscută . Anticancer Res (2003) 23 ( 6a ): 4467–71. 10.1007 / s10625-005-0227-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Arshad A, Chung W, Isherwood J, Steward W, Metcalfe M, Dennison A. Restaurarea activității de completare a lectinei care leagă manoză este asociată cu rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și ulei de pește intravenos ω-3 . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2014) 38 ( 2 ): 214-9. 10.1177 / 0148607113476304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Isherwood J, Arshad A, Chung WY, Runau F, Cooke J, Pollard C, și colab. . Celulele supresoare derivate mieloide sunt celule de reglementare reduse și T stabilizate la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și omega 3 intravenos . Ann Transl Med (2020) 8 ( 5 ): 172. 10.21037 / atm.2020.02.02 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Hering J, Garrean S, Dekoj TR, Razzak A, Saied A, Trevino J, și colab. . Inhibarea proliferării de către acizii grași Omega-3 în celulele de cancer pancreatic chemoresistent . Ann Surg Oncol (2007) 14 ( 12 ): 3620-8. 10.1245 / s10434-007-9556-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Abe K, Uwagawa T, Haruki K, Takano Y, Onda S, Sakamoto T și colab. . Efectele suplimentării cu acizi grași ω-3 la pacienții cu căi biliare sau cancer pancreatic supus chimioterapiei . Anticancer Res (2018) 38 ( 4 ): 2369-75. 10.21873 / anticanres.12485 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhang AC, De Silva MEH, MacIsaac RJ, Roberts L, Kamel J, Craig JP, și colab. . Suplimente orale cu acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru îmbunătățirea sănătății nervilor periferici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Nutr Rev (2020) 78 ( 4 ): 323-41. 10.1093 / nutrit / nuz054 [ PubMed ] [ CrossRef ] [
