Rezultatele căutări pentru: colangiocarcinom

Impactul Itraconazolului după chimioterapia de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de tract biliar metastatic

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer septembrie 2015, 35 (9) 4923-4927;

Abstract

Scop: Am evaluat eficacitatea și siguranța itraconazolului după chimioterapie de primă linie la pacienții cu cancer metastatic al tractului biliar (BTC). Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv datele de la pacienții cu BTC diagnosticați histologic cu metastaze la distanță care au primit una sau mai multe linii de chimioterapie și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Dintre 28 de pacienți înrolați, 26 (93%) au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (ASC4) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni. Doi pacienți au primit docetaxel plus itraconazol împreună cu irinotecan. Au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale, cu o rată de răspuns de 57%. Supraviețuirea globală mediană a fost de 12,0 luni. Pe parcursul a 160 de cicluri, 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut neutropenie de grad 3/4 și, respectiv, trombocitopenie. Doi pacienți (7%) au prezentat neutropenie febrilă. 

Concluzie: Chimioterapia combinată cu itraconazol după chimioterapia de primă linie este promițătoare pentru pacienții cu BTC metastatic.

Cancerul tractului biliar (BTC) include cancerul care apare din vezica biliară, căile biliare și ampula lui Vater. Incidența BTC este relativ rară și variază în funcție de regiunea geografică și de grupul etnic rasial. În Japonia, 11.345 de pacienți au fost diagnosticați recent în 2010 ( 1 ), iar incidența este de aproximativ 10 ori mai mare decât în ​​Marea Britanie. Prognosticul bolii nerezecabile, recurente sau metastatice este slab. O combinație de gemcitabină și cisplatină sau oxaliplatină este considerată regimul standard de primă linie ( 2 , 3). Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda chimioterapia de linia a doua, deși au fost raportate unele beneficii ale chimioterapiei de linia a doua. Nu au existat studii randomizate care să investigheze chimioterapia de linia a doua pentru BTC. Cu toate acestea, 63 din 410 (15%) pacienți din studiul ABC-02 din Marea Britanie și 63 din 84 (75%) pacienți din studiul japonez BT22 au primit chimioterapie de linia a doua, iar supraviețuirea mediană globală (OS) a fost similară în cele două studii (11,7 și respectiv 11,2 luni) ( 2 , 4 ). O revizuire sistematică a studiilor de fază II și a analizelor retrospective a relevat un SO mediu de 7,2 luni după chimioterapia de linia a doua ( 5 ).

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 6 , 7 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele de arici (Hh) în celulele stem canceroase (CSC) ( 8 ). Din 2008, am tratat pacienții cu BTC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și, în acest document, raportăm studiul nostru explorator retrospectiv care a avut ca scop evaluarea eficacității și toxicității regimurilor care conțin itraconazol pentru tratamentul BTC refractar.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu BTC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară și care au primit ulterior chimioterapie în asociere cu itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament. Regimurile citotoxice care conțin docetaxel au fost administrate în asociere cu itraconazol. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la 400 mg / zi în zilele −2 până la 2, la fiecare 2 săptămâni. S-au făcut modificări ale dozei pentru a menține numărul scăzut al globulelor albe din sânge (WBC) și al numărului de trombocite între 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului până la recuperarea numărului de globule neutre și de neutrofile absolute. Regimul a fost continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților.Toți pacienții au fost direcționați către instituția noastră de la spitale terțiare, iar 20 (71%) au fost direcționați după progresie în timpul chimioterapiei anterioare. În perioada ianuarie 2008 – august 2013, 28 de pacienți cu BTC metastatic au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță și 19 (68%) au avut metastaze multiple de organe. Optsprezece (64%) pacienți au suferit anterior două sau mai multe linii de chimioterapie. Douăzeci și trei (82%) de pacienți au avut boală progresivă în timpul chimioterapiei anterioare și 18 (64%) au început regimuri care conțin itraconazol în termen de 30 de zile de la ultima dată a chimioterapiei anterioare. Stenturile pentru conducte biliare au fost plasate la șase (21%) pacienți înainte de tratamentul chimioterapiei cu itraconazol. Caracteristicile pacienților sunt rezumate în Tabelul I.

Regimurile conțineau docetaxel, gemcitabină și carboplatină plus itraconazol (DGC plus itraconazol) la 25 de pacienți și docetaxel și irinotecan plus itraconazol la doi pacienți. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 2-17). Douăzeci și cinci de pacienți (89%) au întrerupt regimul citotoxic inițial cu itraconazol în șase cicluri. Cinci (18%) pacienți au prezentat progresia bolii în timpul regimului inițial. Detaliile regimului DGC plus itraconazol au fost raportate anterior ( 9 ). Pe scurt, dozelor inițiale de docetaxel intravenos, carboplatin, gemcitabină și au fost de 35 mg / m 2 (ziua 1), aria de sub curba de 4 mg min -1 ml -1 (ziua 1) și 1000 mg / m 2 (zi 1), respectiv.

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul unei mediane de șase cicluri de chimioterapie cu itraconazol, au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale ( Tabelul II ), obținând o rată de răspuns la chimioterapie de 57% [95% interval de încredere (IC) = 39-75%). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale primare și trei au fost supuși radioterapiei. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), cu date de la cinci pacienți cenzurați ( Figura 1 ).

Toxicități. În timpul administrării a 160 de cicluri, toți pacienții au primit G-CSF ( Tabelul III ). Nouăsprezece (68%), 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut anemie de grad 3/4, respectiv neutropenie și, respectiv, trombocitopenie. Nouăsprezece (68%) au necesitat transfuzie de globule roșii ambalate atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat o transfuzie de trombocite. Doi (7%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Niciun pacient nu a avut neuropatie periferică senzorială de gradul 2 sau mai mult. Nu au existat decese legate de tratament.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (n = 28).

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea unei combinații de chimioterapie cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratamentul pacienților cu BTC metastatic refractar, mai mult de jumătate dintre pacienți demonstrând un răspuns. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al controalelor istorice. O revizuire sistematică a relevat un SO mediu după chimioterapia de linia a doua a fost de 7,2 luni (IC 95% = 6,2-8,2 luni) ( 5 ).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la chimioterapia combinată cu itraconazol (n = 28).

Tabelul III.

Toxicități pe parcursul a 160 de cicluri de chimioterapie combinată cu itraconazol (n = 28).

Protocolul actual de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare, indicând faptul că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 6 , 7 ). După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale adăpostesc CSC ( 10 ). Conceptul de CSC-uri, sau celule care inițiază tumori, a fost propus pentru a explica metastaza și recurența după expunerea la chimioterapie. CSC-urile se caracterizează prin auto-reînnoire, multi-diferențiere și chimiorezistență și au fost izolate de diferite tipuri de cancer, inclusiv colangiocarcinom ( 11 ). CSC-urile au fost, de asemenea, asociate cu tranziția epitelială-mezenchimală, care joacă un rol esențial în invazia tumorii ( 12). Tumorile reziduale bogate în CSC pretratate supraexprimă P-gp ( 13 , 14 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici, care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 15 ), iar rezistența celulelor canceroase pretratate sau CSC la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 16 ).

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale (OS) după chimioterapie cu itraconazol (n = 28). OS este prezentat de linia continuă, în timp ce liniile de încredere de 95% sunt indicate prin linii punctate. OS median a fost de 12,0 luni (interval de încredere de 95% = 9,1-24,6 luni).

În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hh în CSC și în celulele canceroase (89. Calea de semnalizare Hh joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 17 ). Expresia Smoothend (Smo) a fost detectată în aproximativ 70% din specimenele de cancer pancreatic ( 18 ), iar calea de semnalizare Hh a fost studiată pe larg în cancerul pancreatic. Inhibarea semnalizării Hh de către ciclopamină a redus auto-reînnoirea CSC pancreatice și a inversat chemoresistance ( 19 ). modelul murin al cancerului pancreatic, inhibitorul Hh AZD8542 a prevenit creșterea tumorii și metastazele prin afectarea microambientului tumorii din jur ( 20). O analiză recentă intermediară a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu cancer pancreatic netratat a arătat că antagonistul Smo vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a avut o eficacitate favorabilă cu toxicități acceptabile ( 21 ). Itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hh ( 22 ). Am administrat agenți citotoxici cu itraconazol la 38 de pacienți cu cancer pancreatic refractar și am găsit o eficacitate favorabilă în comparație cu controalele istorice ( 23 ).

Li și colab. a confirmat activarea căii de semnalizare Hh în cancerul de vezică biliară; 76 (82%) și 66 (70%) specimene au exprimat Hh sonic și respectiv Gli1, iar starea de expresie a fost corelată cu factorii prognostici cunoscuți și OS ( 24 ). Matsushita și colab. a raportat că ciclopamina și Smo siRNA au inhibat proliferarea, iar Smo siRNA a inhibat tranziția epitelială-mezenchimală și invazia in vitro ( 25 ). Kisslich și colab. a demonstrat inhibarea creșterii celulelor BTC in vitro folosind ciclopamină și inhibitorul de transcripție Hh Gant-61 și un efect citotoxic sinergic a fost evident în combinație cu cisplatină ( 26 ).

Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiul clinic al itraconazolului pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămân, piele, ovarian, sân și pancreatic ( 9 , 23 , 27 – 31 ). S-a raportat că adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a îmbunătățit OS într-un studiu prospectiv, randomizat, de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar ( 28 , 30 ) . Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare, având în vedere eficacitatea, toxicitățile și conformitatea în practica zilnică.

Modificarea dozei în prezentul studiu a fost complicată și solicitată pentru o monitorizare atentă. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer de sân sau ovarian refractar ( 9 , 30 , 31 ), am lansat un studiu de fază II al docetaxelului combinat, gemcitabinei și itraconazolului pentru malignitatea ginecologică utilizând o modificare simplificată a dozei și continuarea până la protocol de progresie a bolii (UMIN000013951).

Limitările prezentului studiu includ dimensiunea redusă a eșantionului, natura observațională și retrospectivă și protocolul complicat de modificare a dozei. Cu toate acestea, constatările de aici sunt încurajatoare pentru pacienții cu BTC refractar, deoarece chimioterapia combinată cu itraconazol a demonstrat eficacitate favorabilă cu toxicitate acceptabilă după chimioterapia de primă linie pentru BTC metastatic refractar la tratament. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și poate reduce costurile medicale în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte de interese financiare cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 4 mai 2015.
  • Revizuirea a primit 9 iunie 2015.
  • Acceptat la 11 iunie 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html [În japoneză]. Ultima accesare la 18 ianuarie 2015 . Google Scholar
  2.  
    1. C Valle J ,
    2. Wasan H ,
    3. Palmer DH ,
    4. Cunningham D ,
    5. Anthoney A ,
    6. Maraveyas A ,
    7. Madhusudan S ,
    8. Iveson T ,
    9. Hughes S ,
    10. Pereira SP ,
    11. Roughton M ,
    12. Bridgewater J ,
    13. ABC-02 Investigatori de proces
    : Cisplatină plus gemcitabină versus gemcitabină pentru cancerul tractului biliar . N Engl J Med 362 : 1273 – 1281 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  3.  
    1. Sharma A ,
    2. Dwary AD ,
    3. Mohanti BK ,
    4. Deo SV ,
    5. Pal S ,
    6. Sreenivas V ,
    7. Raina V ,
    8. Shukla NK ,
    9. Thulkar S ,
    10. Garg P ,
    11. Chaudhary SP
    : Cea mai bună îngrijire de susținere comparativ cu chimioterapia pentru cancerul de vezică biliară nerezecabil: un studiu controlat randomizat . J Clin Oncol 28 : 4581 – 4586 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Okusaka T ,
    2. Nakachi K ,
    3. Fukutomi A ,
    4. Mizuno N ,
    5. Ohkawa S ,
    6. Funakoshi A ,
    7. Nagino M ,
    8. Kondo S ,
    9. Nagaoka S ,
    10. Funai J ,
    11. Koshiji M ,
    12. Nambu Y ,
    13. Furuse J ,
    14. Miyazaki M ,
    15. Nimura Y
    : Gemcitabină singură sau în asociere cu cisplatină la pacienții cu cancer al tractului biliar: un studiu comparativ multicentric în Japonia . Br J Cancer 103 : 469 – 474 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Lamarca A ,
    2. Hubner RA ,
    3. David Ryder W ,
    4. Valle JW
    : Chimioterapia de linia a doua în cancerul biliar avansat: o revizuire sistematică . Ann Oncol 25 : 2328 – 2338 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Wang M ,
    2. Xiao J ,
    3. Shen M ,
    4. Yahong Y ,
    5. Tian R ,
    6. Zhu F ,
    7. Jiang J ,
    8. Du Z ,
    9. Hu J ,
    10. Liu W ,
    11. Qin R
    : Izolarea și caracterizarea celulelor de colangiocarcinom extrahepatic tumorigen cu proprietăți asemănătoare celulelor stem . Int J Cancer 128 : 72 – 81 , 2011 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Xie G ,
    2. Yao Q ,
    3. Liu Y ,
    4. Du S ,
    5. Liu A ,
    6. Guo Z ,
    7. Soare A ,
    8. Ruan J ,
    9. Chen L ,
    10. Voi C ,
    11. Yuan Y
    : Tranziția epitelial-mezenchimală indusă de IL-6 promovează generarea de celule stem asemănătoare cancerului de sân analog culturilor mammosferice . Int J Oncol 40 : 1171 – 1179 , 2012 . PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile de celule pancreatice . Swiss Med Wkly 141 : w13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Beachy PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 : 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Ariciul este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ( supl 3 ): abstr 25 , 2014 . Google Scholar
  22.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Ikuta S ,
    4. Tani S ,
    5. Inoue K ,
    6. Yamanaka N
    : Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare . Anticancer Res în presă . Google Scholar
  24.  
    1. Li J ,
    2. Wu T ,
    3. Lu J ,
    4. Cao Y ,
    5. Cântecul N ,
    6. Yang T ,
    7. Dong R ,
    8. Yang Y ,
    9. Zang L ,
    10. Du X ,
    11. Wang S
    : Dovezi imunohistochimice ale valorii prognostice a componentelor căii arici în carcinomul vezicii biliare primare . Surg Today 42 : 770 – 775 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  
    1. Matsushita S ,
    2. Onishi H ,
    3. Nakano K ,
    4. Nagamatsu I ,
    5. Imaizumi A ,
    6. Hattori M ,
    7. Oda Y ,
    8. Tanaka M ,
    9. Katano M
    : Calea de semnalizare arici este o potențială țintă terapeutică pentru cancerul vezicii biliare . Cancer Sci 105 : 272 – 280 , 2014 . PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Kiesslich T ,
    2. Mayr C ,
    3. Wachter J ,
    4. Bach D ,
    5. Fuereder J ,
    6. Wagner A ,
    7. Alinger B ,
    8. Pichler M ,
    9. Di Fazio P ,
    10. Ocker M ,
    11. Berr F ,
    12. Neureiter D
    : Calea ariciului activat este o țintă potențială pentru intervenția farmacologică în cancerul tractului biliar . Mol Cell Biochem 396 : 257 – 268 , 2014 . PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 . doi: 10.1634 / teoncolog. 2012-314 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de fază 2 a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  29.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Abstract

Cancerul pancreatic (PC) este o tumoare malignă cu invazivitate ridicată, capacitate metastatică ușoară și chimiorezistență. Pacienții cu PC au o rată de supraviețuire extrem de scăzută datorită dificultății diagnosticului precoce. Se estimează că aproape 90% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt cauzate de factori de risc de mediu. Aproximativ 50% din cazurile de cancer pancreatic PC sunt induse de o dietă nesănătoasă, care poate fi evitată. Având în vedere această mare atribuire a dietei, numeroase studii au evaluat relația dintre diferiți factori dietetici și cancer pancreatic PC. Acest articol trece în revistă trei diete benefice: o dietă ketogenică (KD), o dietă mediteraneană (MD) și o dietă cu conținut scăzut de zahăr. Compoziția și mecanismul lor de impact sunt sintetizate și discutate. Au fost analizate asocierile dintre aceste trei diete și cancer pancreatic PC și ne-am propus să oferim mai mult ajutor și noi perspective pentru prevenirea și tratamentul cancer pancreatic PC.

Front Oncol. 2021; 11: 630972.Publicat online 2021 mai 28. doi:  10.3389 / fonc.2021.630972PMCID: PMC8193730PMID: 34123787

Dietele benefice și cancerul pancreatic: mecanisme moleculare și practică clinică

Yang Zhang , 1, † Tao Zhang , 1, † Wenbo Yang , 1, † Hongze Chen , Xinglong Geng , Guanqun Li , Hua Chen , Yongwei Wang , Le Li , 1, 2, * și Bei Sun 1 , 2, *

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este cunoscut pentru debutul insidios, natura invazivă cu creștere rapidă și prognosticul slab ( 1 ). Deși rezecția radicală este în prezent opțiunea terapeutică primară, majoritatea pacienților pierd timpul potrivit datorită manifestării sale clinice precoce nespecifice. Deși s-au făcut progrese mari în radioterapie (RT), chimioterapie și imunoterapie în ultimii ani, rezultatele dorite nu au fost încă atinse ( 2 ). Evitarea factorilor cu risc ridicat este primul și cel mai crucial pas pentru a-i modifica incidența. Dovezile actuale sugerează că până la o treime din decesele provocate de cancer pot fi prevenite prin reducerea factorilor de risc, iar o dietă nesănătoasă este unul dintre cei mai importanți factori 3).). Compoziția dietetică afectează creșterea și progresia tumorii și creează sinergii sau antagonisme potențiale între terapeutica nouă sau existentă ( 4 ). Dieta poate afecta creșterea tumorii prin diferite mecanisme care modifică metabolismul celulelor canceroase ( figura 1 ) . Componentele din dietă ar putea chiar îmbunătăți prognosticul afectând eficacitatea și rezistența medicamentului ( 5 ). Cercetările privind relația dintre compoziția dietetică și riscul de cancer devin din ce în ce mai importante. Această revizuire subliniază mai multe tipuri diferite de diete tipice, iar efectele unor componente din dietă sunt analizate în tratamentul cancer pancreatic PC. Scopul este de a aprofunda cunoștințele despre rolul dietelor în cancer pancreatic PC și mecanismele de bază, care oferă dovezi pentru dezvoltarea în continuare a strategiilor de prevenire a cancer pancreatic PC. În al doilea rând, se speră că acest studiu poate umple golurile din metodele de tratament ale cancer pancreatic PC și poate îmbunătăți efectul tratamentului și rata de supraviețuire a pacientului. În cele din urmă, ne propunem să promovăm cercetări prospective multidisciplinare pentru a avansa în domeniu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g001.jpg

figura 1

Mecanismul molecular dintre o dietă benefică și cancerul pancreatic.Mergi la:

Dieta ketogenică (KD)

Nu există o definiție precisă a KD. Astfel, multe studii au definit-o ca orice dietă care duce la o creștere a cetonelor din sânge ( 6 ), de exemplu, dietele în care mai mult de 50% din caloriile totale provin din grăsimi ( 7 ). Cu toate acestea, KD este, în general, acceptat a fi caracterizat prin conținut ridicat de grăsimi, proteine ​​moderate și o compoziție de carbohidrați foarte scăzută. KD clasic conține patru părți de grăsime, o parte de carbohidrați și o parte de proteine ​​(4: 1: 1) ( 8 ). Eliberează 90% din calorii din grăsimi, 8% din proteine ​​și doar 2% din carbohidrați. Cu toate acestea, KD utilizat în cadrul clinic are un raport între grăsimi și carbohidrați și grăsimi / proteine ​​de cel puțin 2: 1 și 3: 1 ( 9). Dezvoltarea KD a fost relativ finalizată până acum. Au fost studiate KD-uri lichide și parenterale ( 10 ), prin urmare, dieta este adesea începută în ambulatoriu ( 11 ).

KD este considerată o terapie metabolică utilizată pe scară largă în tratamentul epilepsiei ( 12 ). Studii recente au confirmat potențialul terapeutic al KD în multe condiții patologice din ultimul deceniu, inclusiv diabet, sindromul ovarului polichistic, acnee, boli neurologice, tumori maligne și ameliorarea factorilor de risc ai bolilor respiratorii și cardiovasculare 13 , 14 ). Un număr tot mai mare de studii preclinice sugerează că KD ca intervenție dietetică este o terapie anticancerigenă puternică 15 ).

Diferenți investigatori au folosit termenul „cetoză terapeutică”, care implică atingerea nivelurilor corpului cetonă plasmatică în intervalul 2-7 mmol / L, comparabile cu concentrațiile găsite la subiecții menținuți pe diferite KD ( 16 ). KD duce la o creștere a corpurilor cetonice fără a restricționa aportul de energie, un avantaj clar în stabilirea cancerului ( 17 ). KD suprimă efectul Warburg prin inducerea foametei tumorale, care este în general considerată mecanismul său anticancer ( 18 ). Efectul Warburg este caracterizat prin adoptarea în principal a glicolizei ca sursă de energie pentru menținerea creșterii celulelor tumorale și a biosintezei în cazurile de cancer19). Dependența de glucoză și producția de lactat sunt recunoscute ca două caracteristici cheie legate de capacitatea agresivă și potențialul invaziv al celulelor canceroase ( 20 ). Celulele normale folosesc cu ușurință cetone ca sursă de energie alternativă și induc o schimbare a furnizării de energie celulară de la glucoză la acizi grași și cetone pentru a proteja împotriva hipoglicemiei atunci când nivelurile cetonice din corp cresc ( 21 ). Celulele canceroase sunt incapabile de metabolismul cetonei din cauza inflexibilității metabolice dobândite ( 22 ). Drept urmare, corpurile cetonice nu pot fi consumate, iar dezvoltarea tumorii este inhibată 23). Multe studii au confirmat că KD are un efect pozitiv asupra diferitelor tipuri de cancer și ar putea întârzia progresia cancerului gastric, a prostatei și a creierului la modelele de șoareci ( 24 , 25 ). În plus, sa constatat că KD elimină creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei și reducerea volumului tumorii în studiile preclinice ( 26 ). Această capacitate a fost legată de reducerea disponibilității glucozei, a insulinei și a nivelurilor de factor de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 ( 27 , 28 ). S-a confirmat că cetoza este invers asociată cu nivelurile serice de insulină și este corelată cu o boală stabilă sau cu remisie parțială ( 29 ).

Husain și colab. ( 30 ) au confirmat că KD ar putea scădea activarea celulelor naturale ucigașe, poate îmbunătăți numărul de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) într-un model de cancer pancreatic soarece PC și poate spori răspunsul imun al gazdei la celulele tumorale. Acest lucru a sugerat că mai multe mecanisme ar putea sprijini eficacitatea KD în tratamentul cancerului, mult dincolo de inhibarea propusă inițial de semnalizare a glucozei / insulinei, inclusiv stresul oxidativ, metabolismul mitocondrial și inflamația ( 31 ). Stresul oxidativ crescut și producția de specii reactive de oxigen (ROS) sunt atribuite daunelor mitocondriale ( 32 ). În plus, inflamația cronică din cauza hiperglicemiei susținute reprezintă, de asemenea, o sursă majoră de producere a ROS în tumori ( 33). Stafford și colab. ( 34 ) au raportat că KD a redus rata de creștere a tumorii și supraviețuirea prelungită cu o producție redusă de ROS în celulele canceroase. Cetoza protejează împotriva stresului oxidativ în țesuturile sănătoase prin îmbunătățirea simultană a capacității antioxidante endogene și scăderea producției de ROS ( 35 ). Mai mult, celulele canceroase sunt ineficiente în metabolizarea substanțelor toxice ( 28 ). Acești factori au permis KD să inhibe selectiv metabolismul în celulele canceroase, dar nu și în celulele normale.

Chirurgia rămâne principalul tratament pentru cancer pancreatic PC, iar rezecția tumorală radicală poate reduce considerabil riscul de reapariție a cancerului și poate crește rata de supraviețuire la 5 ani ( 36 ). Cu toate acestea, pacienții care suferă pancreatectomie sunt mai susceptibili la subnutriție și la scăderea în greutate din cauza complicațiilor, cum ar fi fistula pancreatică și întârzierea golirii gastrice ( 37 ). S-a sugerat că KD îmbunătățește respectarea mesei, satisfacția și rata consumului de energie la pacienții post-pancreatectomie, fără a crește complicațiile sistemului digestiv. Este o modalitate sigură de a crește aportul de energie și nutrienți la pacienții cu cancer pancreato-biliar după operație 38 , 39). Din păcate, doar 20-30% dintre pacienții cu cancer pancreatic PC sunt candidați la rezecție chirurgicală, deoarece majoritatea sunt diagnosticați cu PC avansat local sau PC metastatic ( 40 ). Ca urmare, chimioterapia trebuie să fie conferită ca un avantaj de supraviețuire pentru acei pacienți. Ghiduri recente recomandă monoterapia cu gemcitabină sau terapiile combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, chiar și regimul FOLFIRINOX (5-fluorouracil, acid folinic [leucovorin], irinotecan și oxaliplatină) este considerat o opțiune pentru unii pacienți ( 41 , 42 ). RT, chimioterapia și terapiile standard nechirurgicale actuale pentru terapiile împotriva cancerului împărtășesc un mecanism comun, care este acela de a distruge celulele canceroase prin îmbunătățirea producției de ROS ( 43).). Prin urmare, aplicarea unei KD în timpul tratamentului ar spori selectiv celula tumorală față de sensibilitatea normală a celulelor la RT și chimioterapie prin inducerea stresului oxidativ ( 44 ).

Chimioterapia cu susținere metabolică (MSCT) este o abordare nouă care vizează mecanismul energetic neregulat al celulelor tumorale și a fost în general combinată cu KD, hipertermie (HT) și oxigenoterapie hiperbară (HBOT) la pacienții cu PC avansat ( 45 , 46). Efectele MSCT (fie pe bază de gemcitabină, fie regimul FOLFIRINOX administrat concomitent cu hipoglicemia indusă) plus combinația KD, HT și HBOT au fost investigate într-un studiu clinic. Un total de 25 de pacienți cu adenocarcinom ductal pancreatic metastatic (PDAC) au fost înrolați, iar datele anterioare au fost comparate. Rezultatele au arătat că rata medie globală de supraviețuire a pacienților tratați cu gemcitabină în monoterapie a fost de aproximativ 6,8 luni, iar cea a grupului FOLFIRINOX a fost de 11,1 luni. Încurajator, combinația KD cu MSCT a atins o rată medie globală de supraviețuire de 15,8 luni și o rată de supraviețuire fără progresie de 12,9 luni ( Figura 2 ) ( 47 ). Talib și colab. ( 48 ) a demonstrat că o combinație a dietei ketogenice KD cu MELATONINA ar putea inhiba cu succes cancerul de sân rezistent la cisplatină și vincristină, ceea ce indică faptul că KD poate îmbunătăți efectul tratamentului pacienților cu rezistență la medicamente. În plus, au existat dovezi ale supraviețuirii crescute la șoareci altoiți cu celule de gliom, plămâni sau PC de înaltă calitate atunci când șoarecii au primit o KD în asociere cu RT ( 49 , 50 ). De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic de fază I la pacienții cu KD și PC, dar a fost încheiat din cauza conformității suboptimale a KD orală și a toleranței slabe ( 51)). Un alt studiu a înscris 70 de pacienți cu cancer, dintre care jumătate au primit KD în timpul RT. Rezultatele au arătat că KD îmbunătățește toleranța pacientului prin îmbunătățirea masei musculare împotriva cașexiei 52 ). Acest lucru a indicat faptul că KD ar putea avea o valoare neașteptată pentru pacienții cu PC cu risc crescut de scădere în greutate și care primesc RT și chimioterapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g002.jpg

Figura 2

Studiul a comparat mai multe modalități de tratament, inclusiv îngrijirea tradițională mai timpurie și chimioterapia. Timpul de supraviețuire al pacientului a fost prelungit semnificativ atunci când s-a combinat chimioterapia cu suportul metabolic și KD (MSCT).

Așa cum s-a raportat în majoritatea studiilor preclinice, procesul de cașexie indusă de cancer poate fi inversat de o KD ( 53 , 54 ). Incidența cașexiei în PC este de 80%, caracterizată ca un sindrom metabolic complex asociat cu stadiile avansate ale bolii ( 55 ). Surendra și colab. ( 56 ) au demonstrat că inversarea sindromului metabolic indus de corpurile cetonice ar putea fi legată de nivelurile de c-Myc în PC. Expresia c-Myc cetonică redusă de corp sugerează că KD este benefic pentru PC. Greene și colab. ( 57 ) au constatat că KD a scăzut masa corporală fără efecte adverse asupra mușchilor scheletici și a forței musculare. În plus, Andrew și colab. ( 58) a demonstrat că diesterul acetoacetat de R / S1,3-butandiol, un nou diester sintetic de cetonă, atenuează indicii sarcinii tumorale prin diminuarea anorexiei, modificarea metabolismului sistemic și atenuarea catabolismului într-un mediu de atrofie multifactorială independentă de cancer, indus de inflamație. Acest lucru a indicat faptul că organismele cetonice participă la efectele anticatabolice prin eliminarea atrofiei multifactoriale. Nakamura și colab. ( 59 ) au postulat că nivelurile ridicate de cetonă din sânge ar putea avea efecte antitumorale prin promovarea menținerii greutății corporale și a masei musculare, ducând la o reducere a inflamației. Tratamentul KD al cașexiei vizează menținerea masei musculare scheletice și a performanței fizice, evitarea întreruperii tratamentelor anticanceroase programate și îmbunătățirea calității vieții ( 60 ).

KD ar putea afecta indirect eficacitatea imunoterapiei prin afectarea metabolismului gazdei. Flint și colab. ( 61 ) au indicat că metabolismul șoarecilor cu deficit de calorii ar fi modificat pentru a dezvolta hipoketonemie, care a declanșat o creștere semnificativă a nivelurilor de glucocorticoizi, afectând eficacitatea imunoterapiei în PDAC. Ei au efectuat studii suplimentare în această privință și au constatat că nivelul crescut de corpuri cetonice la șoarecii PDAC a inhibat răspunsul sistemic la stres metabolic, reducând suprimarea imunoterapiei ( 62 ). Un alt studiu a constatat că CD8 + dependent de glucozălimfocitele care se infiltrează în tumori (TIL) ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru nutrienți care ar putea afecta negativ funcția lor imunitară. Cu toate acestea, KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe celulele T CD8 + ( 63 ). În plus, șoarecii hrăniți cu KD au prezentat o expresie mai scăzută a PD-L1 în celulele tumorale care au inhibat în mod notoriu activitatea celulelor T CD8 + ( 64 ). Aceste rezultate au sugerat că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule susceptibile la calea inhibitoare a PD-1. Un studiu recent a demonstrat că îmbunătățirea catabolismului lipidic în CD8 +Celulele T cresc eficacitatea imunoterapiei într-un microambient tumoral sărac în carbohidrați ( 65 ). Dovezile crescute au evidențiat faptul că modularea nutrienților îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunitară a cancerului, astfel încât imunosupresia severă ar putea fi evitată sau chiar că răspunsul imun sau terapiile împotriva cancerului pe bază de imunitate ar putea fi potențate prin remodelarea MICROBIOTEI(florei intestinale) pacientului66 ). Convergența metabolismului gazdei și imunitatea antitumorală pot oferi o platformă pentru investigațiile noilor terapii combinate.

Majoritatea experimentelor au arătat că KD este sigura ( 37 – 39 ). Efectele secundare cauzate de KD, inclusiv constipație, oboseală, crampe la picioare, vărsături, lipsă de energie și foamete, sunt reversibile ( 67 , 68 ). În plus, KD ar trebui să aibă un conținut scăzut de proteine ​​(în principal proteine ​​vegetale) și carbohidrați (legume fără amidon) și bogat în lipide [în principal uleiuri vegetale neprelucrate bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA) OMEGA 3]16 , 21 , 69 ). Este demn de remarcat faptul că clasicul KD artificial poate avea un deficit de vitamine și minerale ( 70). Suplimentarea adecvată a acestor micronutrienți este esențială și ar trebui să fie planificată și monitorizată de medici și dietetici calificați71 ). Dieta ketogenică paleolitică (PKD) se bazează pe grăsimi animale, carne și organe cu un raport grăsime: proteină de aproximativ 2: 1 ( 72 ). PKD diferă de KD clasic prin faptul că exclude componentele alimentare care nu sunt disponibile în perioade preagricole și furnizează cantități optime de micronutrienți ( 73 ). Tóth și colab. au demonstrat că PKD are un efect considerabil asupra cancerului palatului moale, cancerului rectal, glioblastomului multiform și neoplaziei intraepiteliale cervicale ( 72 – 75). Cercetătorii presupun că această dietă este avantajoasă din punct de vedere evolutiv pentru oameni și are o eficacitate superioară comparativ cu KD în gestionarea cancerului ( 72 , 73 ). Astfel, PKD oferă speranțe pentru terapia refractară a cancerului și credem că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a explora posibilele mecanisme ale PKD în tratamentul cancerului și a altor boli cronice.

În majoritatea modelelor preclinice, s-au sugerat efectele benefice generale ale KD ( 17 , 24 , 25 ). Cu toate acestea, majoritatea datelor au profitat de modelul soarece-lui, limitând traducerea la studii preclinice ( 53 , 54 ). Multe studii clinice au implicat doar câțiva pacienți și, în unele cazuri, nu a fost inclus un grup de control ( 23 , 29 ). Un nivel ridicat de eterogenitate între studii împiedică formularea concluziilor. În plus, în afară de cel mai vechi studiu pe doi pacienți oncologici pediatrici, alte studii privind KD au fost limitate în perioada de urmărire ( 23). Nu există dovezi clare disponibile care să demonstreze beneficiile pe termen lung ale KD, în ceea ce privește obiectivele clinice dure, cum ar fi supraviețuirea sau mortalitatea. Cu toate acestea, datorită caracteristicilor biologice speciale ale PC, multe terapii nu au fost foarte eficiente. Prin urmare, în prezent este impracticabil să discutăm dacă KD poate afecta supraviețuirea sau mortalitatea PC. Cercetătorii ar trebui să se concentreze asupra efectelor combinării KD cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia sau terapia neoadjuvantă. Suntem dornici să știm dacă combinația ar putea scădea stadiul tumorii, reduce metastazele la distanță sau chiar ameliora efectele secundare ale unor astfel de tratamente. În plus, ar trebui luate în considerare studiile controlate randomizate de înaltă calitate pentru a obține mai multe dovezi pentru aducerea KD în practica clinică.

Dieta mediteraneană (MD)

Compoziția MD

MD își are originea în culturile alimentare ale civilizațiilor antice care s-au dezvoltat în jurul bazinului mediteranean și acest termen este folosit astăzi pentru a descrie obiceiurile dietetice tradiționale ale țărilor vecine Mării Mediterane, în principal Grecia și sudul Italiei ( 76 , 77 ). Componentele sale detaliate conțin fructe, legume și cereale integrale în fiecare masă. Uleiul de măsline, nucile și semințele sunt consumate în fiecare zi. Scopul este să mănânce pește, fructe de mare și leguminoase cel puțin de două ori pe săptămână. Carnea și ouăle sunt consumate rar și în cantități mici, iar carnea procesată și dulciurile sunt practic inexistente ( Figura 3 ) ( 78 , 79 ). Această dietă conține 40% până la 50% carbohidrați (aproximativ 80% provin din carbohidrați complecși, cum ar fi pâinea integrală), 10% până la 20% proteine ​​(în special pești) și 30% până la 40% grăsimi (în principal din acizi grasi polinesaturati omega 3 ) ( 80 , 81 ). Aderența mai mare la MD poate extinde durata de viață și pare să aibă o asociere inversă cu riscul de cancer gastro-intestinal, inclusiv PC, prin afectarea microbilor intestinali, a receptorilor hormonali, a grăsimilor, a obezității și a altor aspecte 82 – 84). Cu toate acestea, unele limitări ar putea fi găsite în aceste studii. În primul rând, distincția între diferitele grupuri de alimente este imprecisă și se suprapune. De exemplu, grupul de legume include fasole, iar grupul de leguminoase conține arahide care sunt adesea acoperite de grupul de nuci. În al doilea rând, multe alimente nu sunt asociate cu aceeași categorie, deși sunt prezente substanțe biologice active similare. Este dificil să le clasificăm în funcție de efectele lor specifice ( 85 ). Prin urmare, vom discuta despre compușii bioactivi care au un impact mai mare asupra cancerului pancreatic în produsele naturale din MD, mai degrabă decât să-i clasificăm după tipuri sau specii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fonc-11-630972-g003.jpg

Figura 3

Dieta mediteraneană.

acizi grasi omega 3 (ω-3 FA) și cancer pancreatic PC

Multe studii epidemiologice au acumulat dovezi cu privire la efectul FA-3 PUFA, și anume, acidul α-linolenic, acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic, în bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, cancerul și tulburările sistemului imunitar ( 86 , 87 ) . Se estimează că cerințele umane minime sunt de 0,2% din aportul zilnic de energie pentru FA-3 PUFA ( 88 ). MD-ul tipic recomandă consumul de pește marin care oferă FA-3 FA și consumul de legume, nuci și ulei de măsline virgin pentru a completa omega-3 FA derivate ( 89 ). Studii recente au arătat că FA-3 PUFA inhibă creșterea celulelor canceroase în cancerul colorectal (CRC) și colangiocarcinom ( 90 , 91 ). Song și colab. ( 92) au constatat că FA-3 PUFA-urile inhibă creșterea PC-ului prin reducerea expresiei β-cateninei și a factorului de celulă T / activitatea de raportare a factorului de îmbunătățire a limfoidei. Un studiu a constatat că o dietă suplimentată cu 5% ulei de pește (FO) bogată în ω-3 FA suprimă semnificativ creșterea tumorii prin inducerea acumulării ROS și a morții celulare dependente de caspază-8 ( 93 ). În plus, sa demonstrat că EPA acumulat în pancreas promovează concomitent autofagia și îi diminuează capacitatea de a induce moartea celulelor apoptotice ( 94 ). Combinația EPA cu un inhibitor al autofagiei poate fi o strategie utilă în creșterea eficacității terapeutice în PC. ω-3 FA se manifestă, de asemenea, sinergic cu agenți chimioterapeutici și sporesc radiosensibilitatea tumorii ( 95). Două studii clinice au constatat că gemcitabina plus o emulsie lipidică bogată în ω-3 au îmbunătățit rata de răspuns și rata de control al bolii ( 96 ) și ameliorat prognosticul pacientilor cu cancer pancreatic PC ( 97 , 98 ). Un alt studiu a investigat dacă aplicarea ω-3 FA a prelungit semnificativ timpul mediu de supraviețuire (MST) al pacienților ( 99 ). Hering și colab. ( 100 ) au demonstrat că acizii grasi omega 3 ω-3 FAs plus gemcitabina au inhibat activarea NF-κB indusă de gemcitabină, au restabilit apoptoza și au redus mortalitatea datorată chimiorezistenței gemcitabinei. Similar cu dieta ketogenica KD, acizii grasi omega 3 ω-3 FA pot, de asemenea, îmbunătăți masa musculară scheletică a pacienților cu cancer pancreatic PC împotriva cașexiei și pot reduce simultan efectele secundare cauzate de chimioterapie ( 101). Mucozita indusă de neuropatia periferică indusă de chimioterapie și disbioza microbiană intestinală se manifestă ca inflamație de la gură la anus și, respectiv, durere neuropatică ( 102 , 103 ). Aceste reacții adverse pot provoca pierderea în greutate, infecții generalizate și perioade mai mari de spitalizare ( 104 , 105 ). Barber și colab. ( 106 ) au demonstrat că administrarea suplimentelor nutritive îmbogățite cu ulei de peste FO ar putea stabiliza apetitul și greutatea pacienților cu PC. Dovezile până în prezent demonstrează că ω-3 FA pot reduce riscul de cancer afectând variantele genetice ale căilor inflamatorii, stresul oxidativ și apoptoza tumorii și reprezintă, de asemenea, o strategie cu potențial ridicat pentru tratamentul cancerului de pancreas PC 107 ,108 ). Conform recomandărilor Comitetului consultativ pentru liniile dietetice din 2015, nu s-a dat nicio limită superioară pentru aportul de grăsimi dietetice, iar acizii grași saturați ar trebui înlocuiți cu acizi grasi polinesaturati omega 3 PUFA 109 ). Prin urmare, respectarea dietei mediteraneene MD este alegerea potrivită pentru a consuma PUFA adecvate într-o dietă zilnică.

Micronutrienți și cancerul de pancreas PC

Vitaminele solubile în apă, inclusiv acidul folic și vitamina C, sunt bine reprezentate în MD. Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid ascorbic, acționează ca un antioxidant și se găsește în principal în citrice, broccoli, spanac, conopidă și cartofi dulci și albi ( 110 ). S-a demonstrat că combinația de peroxid de hidrogen și ascorbat din lichidul extracelular duce la formarea ROS, care ucide selectiv celulele tumorale ( 111 ). Un studiu a arătat că combinațiile de gemcitabină și vitamina C ar putea inhiba creșterea tumorii PC și a demonstrat un efect de economisire a dozei de gemcitabină, chiar și cu PC care nu răspundea la gemcitabină ( 112 ). Espey ( 113 ) și Monti ( 114) și colab. a arătat că pacienții cu PDAC au tolerat bine tratamentul și au prezentat o scădere a dimensiunii tumorilor atunci când perfuzia intravenoasă de vitamina C a fost combinată cu gemcitabină. Este demn de remarcat faptul că mecanismele de doză mare de vitamina C intravenoasă sunt distincte de vitamina C administrată pe cale orală. Vitamina C intravenoasă în doze farmacologice poate produce concentrații plasmatice maxime de câteva sute de ori mai mari decât cele din dozele orale maxime115 ). Un aport ridicat de vitamina C din dietă diminuează riscul de PDAC din expunerea la mutagen derivat din carne ( 116 ). O altă vitamină solubilă în apă, acidul folic, cunoscută și sub numele de vitamina B9, are o relație mai strânsă cu PC în comparație cu alte vitamine B. Chittiboyina și colab. ( 117) au constatat că nivelurile medii de folat în celulele roșii din sânge au fost semnificativ mai mici la pacienții cu PC. Marley și colab. ( 118 ) au demonstrat că aportul alimentar de folat a fost asociat cu un risc redus de PC.

Vitaminele liposolubile sunt completate de provitamina A abundentă (α- și β-caroten, β-criptoxantină) care se găsește în fructele și legumele galben-portocaliu-roșii ( 119 ). Mai multe meta-analize au investigat dacă vitamina A din dietă are o asociere inversă cu riscul PC ( 120 , 121 ). Cu toate acestea, singurul studiu prospectiv nu a arătat nicio asociere între aportul de vitamina A și riscul de PC ( 122 ). O altă vitamină liposolubilă, vitamina D, se găsește la peștii grași ( 123 ). Participă la efectele antitumorale prin căile AMPK și PI3K / Akt în PC și inhibă expresia proteinelor legate de ciclul celular CDKN1A (p21) și CDK1 ( 124 , 125 ). Altieri și colab. (126 ) au constatat că efectele de reglare imunomodulatoare și endocrine ale vitaminei D sunt legate de dezvoltarea diabetului și a PC. Camara și colab. ( 127 ) credeau că lipsa luminii solare a cauzat deficit de vitamina D, ceea ce a îmbunătățit mortalitatea PC. Mai mult, sunt sugerate concentrații mai mari de vitamina D pentru a crește riscul de PC ( 128 ).

Vitamina E este un grup de antioxidanți puternici și naturali, care include 4 tocoferoli și 4 tocotrienoli (α-, β-, δ- și γ-) ( 129 ). S-a descoperit că inhibă cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul pulmonar și carcinoamele hepatocelulare ( 130 , 131 ). Principalele surse sunt uleiurile vegetale și nucile care sunt frecvent consumate în MD ( 119 ). Husain și colab. ( 132 ) au constatat că tocotrienolii inhibă PC-ul prin eliminarea activității NF-κB. În plus, administrarea de 200 până la 1600 mg / zi de vitamina E toc-tocotrienol înainte de operație poate induce în mod semnificativ apoptoza în celulele neoplazice ( 133 ).

Aportul de seleniu (Se) din produsele acvatice și lactate este serios insuficient în aproape toate regiunile ( 134 ). Cu toate acestea, cantitățile mari de cereale integrale, care sunt surse bune de Se, inclusiv paste integrale și grâu, pâine cu aluat, pâine de grâu și orez brun, sunt recomandate de MD ( 135 ). Niveluri mai ridicate de Se au apărut atât pentru PDAC de tip sălbatic mutant, cât și pentru KRAS ( 136 ). Amaral și colab. ( 137 ) au constatat că concentrațiile mari de Se au fost asociate invers cu riscul de PC exocrină. Două studii au arătat că suplimentarea Se în timpul terapiei cu cisplatină reduce mielosupresia și nefrotoxicitatea, sugerând că nivelurile optime de Se pot ajuta la profilul de toxicitate legat de chimioterapie ( 138).139 ).

Cercetările actuale privind relația dintre acești micronutrienți și PC nu arată o asociere puternică. Prin urmare, o abordare mai semnificativă ar fi încorporarea anumitor oligoelemente într-o schemă de stratificare a riscului pentru examinarea controlului de selecție și supraveghere, pentru a completa procedurile de screening și diagnostic PC existente și pentru a îmbunătăți proiectarea generală a viitoarelor studii clinice cu micronutrienți pentru PC.

Polifenoli și PC

Antioxidanții dietetici contracarează procesele de oxidare și previn bolile cronice legate de stresul oxidativ ( 140 ). Antioxidanții naturali din plante, inclusiv vitaminele și compușii fenolici, au fost sugerați pentru a suprima PC, cancerul de sân și cancerul de prostată ( 141 , 142 ). Compușii fenolici care sunt strâns legați de PC includ curcumina, resveratrolul (RV) și sulforafanul (SFN)143 ). Unele studii sugerează că adăugarea mai multor condimente pe bază de plante, cum ar fi curcumina, în dietă ar putea reduce aportul de sodiu ( 144 ). Dhillon și colab. ( 145) au constatat că celulele mononucleare periferice izolate de la pacienții tratați cu curcumină au prezentat o activare redusă a NF-κB și că toleranța la gemcitabină și erlotinib a fost crescută. Un alt studiu clinic a arătat că curcumina a îmbunătățit MST la pacienții rezistenți la gemcitabină și supraviețuirea generală146 ). Li și colab. ( 147 ) au constatat că SFN ar putea reglementa auto-reînnoirea celulelor stem PC prin modularea căii Hedgehog. Naumann și colab. ( 148) a observat că, atunci când este combinat cu RT, exercită leziuni ADN mai distincte și inhibarea creșterii tumorii pancreatice. În plus, cea mai izbitoare observație a fost capacitatea SFN de a potența activitatea mai multor clase de agenți anticanceroși, inclusiv paclitaxel, docetaxel și gemcitabină, prin efecte aditive și sinergice ( 149 ). SFN a fost explorat ca un inhibitor de histonă deacetilază derivat din plante în tratamentul PC ( 150 ). Se speră că noua abordare ocolește chimiorezistența cancerului herculean și ameliorează toxicitatea, principalul dezavantaj al monoterapiei ( 151 ).

RV a fost detectat la peste 70 de specii de plante, inclusiv struguri roșii, arahide și fructe de pădure ( 152 ). S-a demonstrat că vizează diferite căi de semnalizare în PC, cum ar fi Hedgehog, leucotriene A4 hidrolaza, citokina-1 inhibitoare a macrofagelor și STAT3 ( 153 ). Cui și colab. ( 154 ) au demonstrat că RV a inhibat proliferarea celulelor PC prin inducerea morții celulelor apoptotice și a îmbunătățit sensibilitatea la gemcitabină ( 155 ). Mai mult, efectul special al RV îmbunătățește efectul nociv al ADN-ului paclitaxelului în sperma epididimală. Această descoperire poate beneficia pacienților cu cancer de sex masculin ( 156 ). Verdura și colab. ( 157) a demonstrat că capacitatea RV de a viza direct PD-L1 interferează cu stabilitatea și traficul său, împiedicând în cele din urmă direcționarea acestuia către membrana plasmatică a celulelor canceroase. Cu toate acestea, nu pare să interfereze cu numărul de celule sanguine sau cu funcția de splenocite sau macrofage ( 158 ). Dovezile disponibile sugerează că RV, combinat cu tratamentul anti-PD-1 / PD-L1, poate îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei împotriva cancerului de sân ( 159 ). Acest mecanism imunomodulator neprevăzut al RV ar putea ilumina noi abordări pentru restabilirea funcției celulelor T, vizând punctul de control imunologic PD-1 / PD-L1 cu polifenoli naturali și să ofere o nouă perspectivă pentru imunoterapia PC.

Carne roșie și cancer pancreatic PC

Aportul de carne a fost considerat un factor de risc pentru PC, dar ar trebui explorate mai multe studii epidemiologice ( 160 ). Unele studii consideră că carcinogenitatea sa provine de la agenți cancerigeni pentru animale, cum ar fi aminele heterociclice (HCA) și benzo (a) pirena (BaP) ( 161 ). Cu toate acestea, alte studii consideră că produsele finale avansate de glicație (AGE) sunt principalii agenți cancerigeni. AGE sunt un grup eterogen de compuși prezenți în alimentele nepreparate, precum și în alimentele gătite la temperaturi ridicate ( 162 ). AGE-urile sunt asociate cu rezistența la insulină, stresul oxidativ, PC și inflamația cronică la pacienții cu diabet zaharat ( 163 ). AGE-urile au accelerat semnificativ dezvoltarea tumorii într-un model de șoarece de PDAC Kras-driven ( 164 ). Jiao și colab. (165 ) au observat că un consum mai mare de carne roșie a crescut riscul de PC. Larsson și colab. ( 166 ) au sugerat că înlocuirea cărnii de pasăre cu carne roșie ar putea reduce riscul de PC. În plus, unele studii au infirmat cauzalitatea cauzată de cancerul cărnii roșii și au considerat : carnea foarte procesată are un risc mai mare de a provoca cancer167 ). Astfel, viitoarele studii prospective ar trebui, de asemenea, să evalueze practicile de gătit și metodele de procesare privind riscul de PC, nu doar tipul de carne. Problema gravă a studiilor MD este că majoritatea cercetărilor se concentrează mai degrabă pe prevenire decât pe tratamentul PC ( 168). Studiile viitoare ar trebui să treacă de la utilizarea MD pentru prevenirea PC la tratamentul pacienților cu PC. Un studiu recent a propus un proiect DIE T pentru a identifica cea mai bună dietă pentru îmbunătățirea imunoterapiei împotriva tumorilor și a discutat modelele dietetice care afectează funcția imună. Acest proiect a propus aderarea la o dietă sănătoasă, cum ar fi MD, vegetariană sau KD. Suplimentele propuse sunt adecvate pentru aplicare în imunoterapie, inclusiv omega 3 (ω-3 FA) și polifenoli, ceea ce înseamnă că există potențial pentru dietă în imunoterapie ( 169 ).

Dieta cu conținut scăzut de zahăr

Dovezi epidemiologice în creștere au indicat asocierea dintre diabet și malignitatea pancreatică, dar mecanismul este încă neclar170 ). Studiile moleculare emergente sugerează că hiperglicemia, hiperinsulinemia asociată cu obezitatea și inflamația cronică în diabet ar putea fi implicate în proliferarea și metastaza PC ( 171 ). Caracteristica distinctivă a diabetului de tip 2 (T 2 D) este hiperglicemia, dar hiperglicemia poate apărea și la un nivel pre-T 2 D cu un nivel de zahăr din sânge (BG) mai mare decât cel normal și nu ating pragul pentru diagnosticarea T 2 D ( 172 ). Episoadele hiperglicemice cresc riscul de evenimente și rezultate adverse la pacienții cu cancer cu sau fără T 2D ( 173 ). Mai multe studii au arătat că nivelul ridicat de glucoză activează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), care participă la progresia PC ( 174 – 176 ).

Indicele glicemic (GI) și sarcina glicemică (GL) au fost propuse ca măsurători ale calității și cantității glucidelor ( 177 ). O dietă cu conținut scăzut de IG și o dietă cu restricții energetice care conține cantități moderate de carbohidrați poate reduce greutatea corporală și poate controla metabolismul glucozei și insulinei ( 178 ). Cei care urmează o dietă cu conținut scăzut de zahăr și cu conținut scăzut de IG ar trebui să consume cantități mari de legume bogate în fibre și fitonutrienți ( 179 ), să evite consumul de alimente bogate în carbohidrați, cum ar fi pâinea, tăiței, pastele și legumele cu amidon, ca în Dieta occidentală180 , 181 ) și prăjiturile, bomboanele, biscuiții și băuturile îndulcite cu zahăr sunt interzise 182 ). Turati și colab. ( 183) au constatat că dietele bogate în GL pot avea un efect negativ asupra nivelului de glucoză din sânge, insulină și IGF, rezultând un risc crescut de PC. Hu și colab. ( 184 ) credeau că consumul de zahăr, bomboane, miere și gem era asociat pozitiv cu PC. Larsson și colab. ( 185 ) au constatat că consumul de zahăr adăugat, băuturi răcoritoare și supe de fructe îndulcite sau fructe înăbușite a fost asociat pozitiv cu riscul de PC. Alte studii au arătat că dietele bogate în fructoză și zaharoză cresc riscul de PC, în special pentru femeile cu un indice de masă corporală ridicat sau cu niveluri scăzute de activitate fizică ( 186 , 187 ).

Aproximativ mai mult de 50% din toți pacienții cu PDAC dezvoltă diabet înainte de diagnosticarea cancerului ( 188 ). Diabetul sau toleranța la glucoză este prezentă la mai mult de două treimi dintre pacienții cu PC189 ). Relația dintre hiperglicemie, diabet și PC este din ce în ce mai strânsă. S-a demonstrat că hiperglicemia promovează invazia perineurală a PC și a metastazelor hepatice in vivo ( 190 , 191 ). Kesh și colab. ( 192 ) au observat că disbioza microbiană( a florei intestinale) cauzată de hiperglicemie a fost asociată cu o rezistență crescută la compușii chimioterapeutici într-un T 2D model animal. Mai mult, glucoza ridicată poate favoriza evadarea imună într-un microambient tumoral hiperglicemic în PC ( 193 ). O dietă bogată în zahăr aduce efecte adverse și duce la un prognostic slab. Cu toate acestea, unii cercetători au sugerat că un aport ridicat de zahăr nu va crește riscul de PC, cu limitarea că pacienții fără diabet au fost înscriși în acest studiu 194 ). Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să exploreze relația dintre diabet, BG anormal și PC. Între timp, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este mai specifică și mai standardizată și joacă un rol mai vizat la pacienții diabetici și la persoanele cu BG anormale.Mergi la:

Concluzie

Studiile existente privind dieta și PC sunt încurajatoare, dar cercetările sunt încă la început ( tabelul 1 ) . Cercetările care compară aceste trei diete au fost și mai rare. Cu toate acestea, aceste trei diete au multe în comun. Dieta cu conținut scăzut de zahăr recomandă respingerea carbohidraților rafinați și aportul excesiv de zahăr, care include și carnea supraprocesată ( 180 – 182 ). În plus, o dietă cu conținut scăzut de zahăr este o dietă cu conținut scăzut de IG, iar unii cercetători cred că MD este, de asemenea, o dietă cu conținut scăzut de IG ( 78 ). În ceea ce privește efectul hiperglicemiei asupra tumorilor, mecanismul a fost consistent în aceste trei diete. Mecanismul KD implică creșterea stresului oxidativ și a producției de ROS, care sunt toate legate de starea hiperglicemiantă a tumorii, similar cu o dietă cu conținut scăzut de zahăr ( 31 – 33 , 193). Mai mult, opiniile despre tipurile de acizi grași din toate cele trei diete au fost practic aceleași ( 15 , 16 , 21 , 80 , 81 ). Au existat chiar studii care să combine KD cu ω-3 FA54 ).

tabelul 1

Studii de urmărire și studii clinice privind dietele benefice.

DietăȚarăAnTipuri de tumoriCombinați terapeuticaFaza traseuluiÎnscrierea estimată a pacientuluiRezultatul primar
KDStatele Unite ale Americii2012Cancer avansat/Eu10Pacienții cu boală stabilă sau remisie parțială au avut cetoza alimentară de trei ori mai mare decât cei cu boală progresivă continuă. Datele preliminare au demonstrat că KD a fost sigur și fezabil la pacienții selectați cu cancer avansat.
Coreea2018PCAtectomie post-pancreicăII19Pacienții cu cancer post-pancreatectomie care au consumat KD au avut un aport mai mare de energie și o masă de celule corporale. Acest lucru a sugerat utilizarea potențială a KD ca terapie adjuvantă anti-cancer.
Coreea2019PCAtectomie post-pancreicăII30KD postoperator ar putea modula în mod benefic metaboliții asociați PC la pacienții cu cancer pancreatobiliar. KD ar putea furniza parțial efecte benefice împotriva PC.
Tucia2020Cancer gastricMSCTII24S-a obținut un răspuns complet la 22 de pacienți. Supraviețuirea globală medie și supraviețuirea medie fără progresie au fost prelungite. MSCT pare a fi promițătoare în tratamentul GC avansat.
Turcia2020PDACMSCTII25Supraviețuirea mediană globală și supraviețuirea mediană fără progresie au fost prelungite. MSCT a fost o opțiune viabilă cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele supraviețuirii pacienților diagnosticați cu PDAC metastatic.
MD dieta mediteraneanaCroaţia2003PC/III100000posibil efect protector impotriva GC si PC.ratele incidenta PC in zone MD au fost mai mici comparatic cu restul zonelor.
Suedia2012PC/III77151Aderența la MD a fost invers proporțională cu mortalitatea PC. MD poate fi asociat cu prevenirea bolilor cronice și o stare de sănătate generală mai bună.
Italia2015PC/III978Această cercetare a constatat că 11,9% din PC au fost atribuite unei aderențe scăzute la MD. Aceste rezultate au indicat că o proporție apreciabilă de PC ar putea fi evitată prin intervenția în stilul de viață.
Italia2016PC/III2892Aderența la MD a fost legată negativ de riscul de PC. Aceste corelații au fost consistente între straturile de vârstă, sex, educație, indicele de masă corporală, consumul de alcool, fumatul de tutun și diabetul.
aport scazut zaharUSA2002PC/III88 802Metabolismul anormal al glucozei a jucat un rol important în carcinogeneza pancreatică. O dietă bogată în sarcină glicemică ar putea crește riscul apariției PC la femeile care au deja un grad de rezistență la insulină.
Suedia2006PC/III77797Consumul frecvent de zahăr și alimente bogate în zahăr ar putea crește riscul de PC prin inducerea hiperglicemiei frecvente postprandiale, creșterea cererii de insulină și scăderea sensibilității la insulină.
USA2007PC/III162150Consumul ridicat de fructoză și zaharoză ar putea juca un rol în etiologia PC. A fost mai strâns legată de riscul de PC la persoanele cu obezitate și rezistență la insulină.
Italia2010PC/III978Consumul de zahăr, bomboane, miere și gem a fost asociat pozitiv cu PC. Dulciurile sau carbohidrații rafinați ar putea crește riscul de PC.
Italia2015Gastrointestinal Cancer et al./III147090Dietele bogate în GI și bogate în GL au fost legate de un risc crescut moderat de cancer la mai multe locuri comune. Riscurile relative care compară cel mai mare cu cel mai mic aport GI și GL au fost de 1,10 și 1,01 pentru PC.

Deschideți într-o fereastră separată

Deși dieta a fost utilizată pentru a îmbunătăți imunoterapia și pentru a spori eficacitatea chimioterapiei sau RT, este încă considerată un supliment nutritiv. Tóth și colab. ( 72 – 75) au subliniat că terapiile nechirurgicale ar putea împiedica efectele terapiilor metabolice și ar putea duce chiar la progresia tumorii în mai multe studii. Prin urmare, luarea în considerare a utilizării dietei ca tratament independent poate aduce rezultate neașteptate. Profunzimea cunoștințelor despre relația dintre dietă și cancer este departe de a fi suficientă. Modul în care aceste diete aduc modificări la nivel celular sau dacă aceste diete pot reduce riscul de PC în întreaga familie prin reducerea riscului populației din prima generație și apoi prin variația genetică este încă obscur. Sunt necesare mai multe studii clinice și studii mai detaliate cu mai multe eșantioane pentru a explica mai bine tiparele dietetice în prevenirea și tratamentul tumorii. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe combinarea dietelor cu tratamentul și popularizarea mai bună a dietelor benefice.

Contribuțiile autorului

Această revizuire a fost elaborată de YZ și proiectată de LL. TZ, WY, HZC, XG, GL, HC și YW au efectuat căutarea literaturii și au identificat studii eligibile. YZ și LL au scris și revizuit critic manuscrisul. BS a supravegheat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81800572, 81670583, 81871974, 81702384).Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Ren H, Wang CF. Diagnosticul, tratamentul și evaluarea pronosticului cancerului pancreatic de către Microrna . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (2020) 42 ( 11 ): 903–6. 10.3760 / cma.j.cn112152-20190313-00152 chineză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Haller SD, Monaco ML, Essani K. Starea actuală a virusurilor imuno-oncolitice în tratamentul cancerului pancreatic . Viruși (2020) 12 ( 11 ): 1318. 10.3390 / v12111318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mehra K, Berkowitz A, Sanft T. Dieta, activitatea fizică și greutatea corporală în supraviețuirea cancerului . Med Clin North Am (2017) 101 ( 6 ): 1151-65. 10.1016 / j.mcna [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Lien EC, Vander Heiden MG. Un cadru pentru examinarea modului în care dieta afectează metabolismul tumorilor . Nat Rev Cancer (2019) 19 ( 11 ): 651-61. 10.1038 / s41568-019-0198-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Zheng J, Guinter MA, Merchant AT, Wirth MD, Zhang J, Stolzenberg-Solomon RZ și colab. . Modele dietetice și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică . Nutr Rev (2017) 75 ( 11 ): 883–908. 10.1093 / nutrit / nux038 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Le HH, Johnson EL. Mergi la Keto? Spuneți βHB-Ye Bye la intestinele dvs. Bifidobacterii . Cell Host Microbe (2020) 28 ( 1 ): 3-5. 10.1016 / j.chom.2020.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. . Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: Raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3. 10.1186 / s40170-015-0129-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Martin-McGill KJ, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Dietele ketogenice pentru epilepsia rezistentă la medicamente . Cochrane Database Syst Rev (2020) 6 : CD001903. 10.1002 / 14651858.CD001903.pub5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde stăm ? Mol Metab (2020) 33 : 102–21. 10.1016 / j.molmet.2019.06.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Kossoff EH, McGrogan JR, Freeman JM. Beneficiile unei diete ketogenice complet lichide . Epilepsia (2004) 45 ( 9 ): 1163. 10.1111 / j.0013-9580.2004.18504.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. van der Louw E, Olieman J, Poley MJ, Wesstein T, Vehmeijer F, Catsman-Berrevoets C, și colab. . Inițierea ambulatorie a dietei ketogenice la copiii cu epilepsie farmacorezistentă: o eficacitate, siguranță și perspectivă economică . Eur J Paediatr Neurol (2019) 23 ( 5 ): 740-8. 10.1016 / j.ejpn.2019.06.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Lyons L, Schoeler NE, Langan D, Cross JH. Utilizarea dietei ketogenice la sugarii cu epilepsie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Epilepsie (2020) 61 ( 6 ): 1261–81. 10.1111 / epi.16543 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Kumar S, Behl T, Sachdeva M, Sehgal A, Kumari S, Kumar A și colab. . Implicând efectul dietei ketogene ca măsură preventivă a obezității și a diabetului zaharat . Life Sci (2021) 264 : 118661. 10.1016 / j.lfs.2020.118661 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. O’Neill BJ. Efectul dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați asupra riscului cardiometabolic, rezistenței la insulină și sindromului metabolic . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes (2020) 27 ( 5 ): 301-7. 10.1097 / MED.0000000000000569 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Shingler E, Perry R, ​​Mitchell A, England C, Perks C, Herbert G și colab. . Restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului: rezultatele unei analize sistematice a domeniului de aplicare . BMC Cancer (2019) 19 ( 1 ): 811. 10.1186 / s12885-019-5931-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Hashim SA, VanItallie TB. Ketone Body Therapy: De la dieta cetogenică la administrarea orală de ceton ester . J Lipid Res (2014) 55 ( 9 ): 1818–26. 10.1194 / jlr.R046599 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o metaanaliză . PloS One (2016) 11 ( 5 ): e0155050. 10.1371 / journal.pone.0155050 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Charlot A, Conrad O, Zoll J. Le Régime Cétogène: Une Stratégie Alimentaire Efficace En Complément Des Traitements Contre Le Cancer? [Dieta ketogenică: o nouă strategie nutrițională pentru terapia cancerului?] . Biol Aujourdhui (2020) 214 ( 3-4 ): 115–23. 10.1051 / jbio / 2020014 franceză. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Wang QQ, Li MX, Li C, Gu XX, Zheng MZ, Chen LX și colab. . Produse naturale și derivate care vizează metabolismul energetic al cancerului: o strategie potențială de tratament . Curr Med Sci (2020) 40 ( 2 ): 205-17. 10.1007 / s11596-020-2165-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA. Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med (2008) 49 Suppl2 : 24S – 42S. 10.2967 / jnumed.107.047258 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Feng S, Wang H, Liu J, Aa J, Zhou F, Wang G. Roluri multidimensionale ale corpilor cetonici în biologia cancerului: oportunități pentru terapia cancerului . Pharmacol Res (2019) 150 : 104500. 10.1016 / j.phrs.2019.104500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J, Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Metabolic Management of Brain Cancer . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 ( 6 ): 577-94. 10.1016 / j.bbabio.2010.08.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolizării tumorilor și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 ( 2 ): 202-8. 10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. . Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoarecii goi este întârziată de o dietă ketogenică suplimentată cu acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer (2008) 8 : 122. 10.1186 / 1471-2407-8-122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, și colab. . Restricția carbohidraților și inhibarea transportorului de lactate într-un model de xenografie de șoarece de cancer de prostată uman . BJU Int (2012) 110 ( 7 ): 1062-9. 10.1111 / j.1464-410X.2012.10971.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul de creier malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5. 10.1186 / 1743-7075-4-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Hursting SD, Dunlap SM, Ford NA, Hursting MJ, Lashinger LM. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: o perspectivă mecanicistă . Cancer Metab (2013) 1 ( 1 ): 10. 10.1186 / 2049-3002-1-10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Klement RJ, Fink MK. Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului . Oncogeneza (2016) 5 ( 2 ): e193. 10.1038 / oncsis.2016.2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. . Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate la 10 pacienți . Nutrition (2012) 28 ( 10 ): 1028–35. 10.1016 / j.nut.2012.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. Lactatul derivat de tumori modifică răspunsul imun antitumoral: efect asupra celulelor supresoare derivate din mieloide și celulelor NK . J Immunol (2013) 191 ( 3 ): 1486-95. 10.4049 / jimmunol.1202702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Barrea L, Caprio M, Tuccinardi D, Moriconi E, Di Renzo L, Muscogiuri G, și colab. . Programe de obezitate ale grupului de nutriție, educație, cercetare și evaluare (OPERA). Dieta ketogenică ar putea „muri de foame” de cancer? Dovezi emergente . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 4 : 1-22. 10.1080 / 10408398.2020.1847030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hamanaka RB, Chandel NS. Speciile de oxigen reactiv mitocondrial reglează semnalizarea celulară și dictează rezultatele biologice . Trends Biochem Sci (2010) 35 ( 9 ): 505-13. 10.1016 / j.tibs.2010.04.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Fruehauf JP, Meyskens FL., Jr. Specii reactive de oxigen: o suflare a vieții sau a morții ? Clin Cancer Res (2007) 13 ( 3 ): 789-94. 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenică inversează modelele de expresie genică și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74. 10.1186 / 1743-7075-7-74 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. Proprietățile neuroprotectoare ale restricției de calorii, dieta ketogenică și corpurile cetonice . Brain Res Rev (2009) 59 ( 2 ): 293-315. 10.1016 / j.brainresrev.2008.09.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Stark AP, Sacks GD, Rochefort MM, Donahue TR, Reber HA, Tomlinson JS și colab. . Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Chirurgie (2016) 159 ( 6 ): 1520-7. 10.1016 / j.surg.2015.12.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Gilliland TM, Villafane-Ferriol N, Shah KP, Shah RM, Tran Cao HS, Massarweh NN și colab. . Deranjamente nutriționale și metabolice în cancerul pancreatic și rezecția pancreatică . Nutrienți (2017) 9 ( 3 ): 243. 10.3390 / nu9030243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Ok JH, Lee H, Chung HY, Lee SH, Choi EJ, Kang CM și colab. . Utilizarea potențială a unei diete ketogenice la pacienții cu cancer pancreatobiliar după pancreatectomie . Anticancer Res (2018) 38 ( 11 ): 6519-27. 10.21873 / anticanres.13017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Kang CM, Yun B, Kim M, Song M, Kim YH, Lee SH și colab. . Metaboliții serici postoperatori ai pacienților pe o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați după pancreatectomie pentru cancerul pancreatobiliar: un studiu pilot de metabolizare nedestinat . Sci Rep (2019) 9 ( 1 ): 16820. 10.1038 / s41598-019-53287-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bortesi L, Pesci A, Bogina G, Castelli P, Zamboni G. Adenocarcinom ductal al pancreasului . Surg Pathol Clin (2011) 4 ( 2 ): 487-521. 10.1016 / j.path.2011.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, și colab. . Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . J Natl Compr Canc Netw (2017) 15 ( 8 ): 1028–61. 10.6004 / jnccn.2017.0131 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kieler M, Unseld M, Bianconi D, Schindl M, Kornek GV, Scheithauer W, și colab. . Impactul noilor regimuri de chimioterapie asupra peisajului de tratament și a supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat local și metastatic . J Clin Med (2020) 9 ( 3 ): 648. 10.3390 / jcm9030648 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Wang J, Yi J. Uciderea celulelor canceroase prin ROS: a crește sau a scădea, aceasta este întrebarea . Cancer Biol Ther (2008) 7 ( 12 ): 1875–84. 10.4161 / cbt.7.12.7067 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Plotti F, Terranova C, Luvero D, Bartolone M, Messina G, Feole L și colab. . Dieta și chimioterapia: Efectele postului și ale dietei ketogene asupra tratamentului împotriva cancerului . Chimioterapie (2020) 65 ( 3-4 ): 77-84. 10.1159 / 000510839 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. İyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 ( 7 ): e1445. 10.7759 / cureus.1445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului de creier malign . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt A ): 289-300. 10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Iyikesici MS. Rezultate de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regim pe bază de gemcitabină sau regim FOLFIRINOX combinat cu dietă ketogenică, hipertermie și terapie cu oxigen hiperbar în cancerul pancreatic metastatic. Langzeitüberlebens-Outcomes Der Metabolisch Unterstützten Chemotherapie Mit Gemcitabin Oder FOLFIRINOX in Kombination Mit Ketogener Ernährung, Hyperthermie Und Hyperbarer Sauerstofftherapie Beim Metastasierenden Pankreaskarzinom . Complement Med Res (2020) 27 ( 1 ): 31-9. 10.1159 / 000502135 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. . Consumarea unei diete ketogenice în timp ce primiți radiații și chimioterapie pentru cancerul pulmonar local avansat și cancerul pancreatic: Experiența Universității din Iowa cu două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 ( 6 ): 743–54. 10.1667 / RR14668.1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. . Dietele ketogenice îmbunătățesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenogrefele de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 ( 14 ): 3905-13. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, și colab. . Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . PloS One (2012) 7 ( 5 ): e36197. 10.1371 / journal.pone.0036197 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Klement RJ, Sweeney RA. Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: II. Protocolul unui studiu de fază I randomizat (KETOCOMP) . Clin Nutr ESPEN (2016) 12 : e1-6. 10.1016 / j.clnesp.2015.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Talib WH. O dietă ketogenică combinată cu melatonină depășește rezistența la medicamente cisplatină și vincristină în carcinomul mamar Syngraft . Nutriție (2020) 72 : 110659. 10.1016 / j.nut.2019.110659 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D și colab. . Inhibarea creșterii tumorilor neuroblastomului prin dieta ketogenică și / sau restricția calorică într-un model de șoarece CD1-Nu . PloS One (2015) 10 ( 6 ): e0129802. 10.1371 / journal.pone.0129802 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii goi este întârziată de dieta ketogenică cu sau fără acizi grași Omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16 ( 5 ): 2061–8. 10.7314 / apjcp.2015.16.5.2061 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Sun Y, Zhang B, Han Y, Jiang Y, Zhuang Q, Gong Y și colab. . Studiul cazexiei la pacienții cu cancer al sistemului digestiv și impactul acesteia asupra rezultatelor clinice . Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi (2014) 17 ( 10 ): 968–71. CNKISUNZWCW.0.2014-10-007 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab. . Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cachexia cancerului pancreatic . Cancer Metab (2014) 2 : 18. 10.1186 / 2049-3002-2-18 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Greene DA, Varley BJ, Hartwig TB, Chapman P, Rigney M. O dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați reduce masa corporală fără a compromite performanța la sportivii de haltere și de haltere olimpici . J Strength Cond Res (2018) 32 ( 12 ): 3373-82. 10.1519 / JSC.0000000000002904 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Koutnik AP, Poff AM, Ward NP, DeBlasi JM, Soliven MA, Romero MA și colab. . Corpurile cetonice atenuează risipa în modele de atrofie . J Cachexia Sarcopenia Muscle (2020) 10 : 1002. 10.1002 / jcsm.12554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Nakamura K, Tonouchi H, Sasayama A, Ashida K. O formulă ketogenică împiedică progresia tumorii și cachexia cancerului prin atenuarea inflamației sistemice la șoarecii care poartă tumori Colon 26 . Nutrienți (2018) 10 ( 2 ): 206. 10.3390 / nu10020206 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociată cancerului . Nat Rev Dis Primers (2018) 4 : 17105. 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Flint TR, Fearon DT, Janowitz T. Conectarea răspunsurilor metabolice și imune la cancer . Trends Mol Med (2017) 23 ( 5 ): 451-64. 10.1016 / j.molmed.2017.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Flint TR, Janowitz T, Connell CM, Roberts EW, Denton AE, Coll AP, și colab. . IL-6 indusă de tumori reprogramează metabolismul gazdei pentru a suprima imunitatea anti-tumorală . Cell Metab (2016) 24 ( 5 ): 672-84. 10.1016 / j.cmet.2016.10.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol (2018) 8 : 148. 10.3389 / fonc.2018.00148 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Imunitatea sporită la un model de șomaj de gliom malign la un șoarece este mediată de o dietă ketogenică terapeutică . BMC Cancer (2016) 16 : 310. 10.1186 / s12885-016-2337-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A și colab. . Îmbunătățirea  catabolismului acizilor grași cu celule T CD8 + într-un microambient tumoral provocator crește eficacitatea imunoterapiei cu melanom . Cancer Cell (2017) 32 ( 3 ): 377–91.e9. 10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Siska PJ, Rathmell JC. Fitness metabolic al celulelor T în imunitatea antitumorală . Trends Immunol (2015) 36 ( 4 ): 257–64. 10.1016 / j.it.2015.02.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Mitchell T, Clarke L, Goldberg A, Bishop KS. Cachexia cancerului pancreatic: rolul intervențiilor nutriționale . Asistență medicală (Basel) (2019) 7 ( 3 ): 89. 10.3390 / healthcare7030089 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G și colab. . Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat aleatoriu . Lancet Neurol (2008) 7 ( 6 ): 500-6. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70092-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogene la pacienții adulți cu cancer . J Hum Nutr Diet (2018) 31 ( 6 ): 793-802. 10.1111 / jhn.12587 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Ressel GW, Societatea Americană a Cancerului. Societatea Americană a Cancerului lansează Liniile directoare privind nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea cancerului . Am Fam Physician (2002) 66 ( 8 ): 1555, 1559–60, 1562. 10.1016 / S0095-4543 (02) 00043-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Kossoff EH. Declarație de consens internațional privind punerea în aplicare clinică a dietei ketogene: acord, flexibilitate și controversă . Epilepsia (2008) 49 Suppl 8 : 11–3. 10.1111 / j.1528-1167.2008.01823.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Tóth C, Clemens Z. Tratamentul cancerului rectal cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 24 de luni . Am J Med Case Rep (2017) 5 : 205-16. 10.12691 / ajmcr-5-8-3 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Tóth C, Clemens Z. A întrerupt progresia cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dietă ketogenică paleolitică singur: o urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep (2016) 4 : 288-92. 10.12691 / ajmcr-4-8-8 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Tóth C, Schimmer M, Clemens Z. Încetarea completă a neoplaziei intraepiteliale cervicale recurente (CIN) de către dieta ketogenică paleolitică: un raport de caz . J Cancer Res Treat (2018) 6 : 1–5. 10.12691 / jcrt-6-1-1 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tóth C, Dabóczi A, Chanrai M, Schimmer M, Horváth K, Clemens Z. Supraviețuirea lungă de 4 ani fără progresie și fără simptome a unui pacient cu glioblastom recurent multiform: un raport de caz al dietei ketogenice paleolitice (PKD) ) Utilizat ca tratament de sine stătător după oncoterapia standard nereușită . Preprints (2019). 10.20944 / preprints201912.0264.v2 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, Onofriescu A, Mihai BM. Dieta mediteraneană: de la o cultură alimentară condusă de mediu la o rețetă medicală emergentă . Int J Environ Res Public Health (2019) 16 ( 6 ): 942. 10.3390 / ijerph16060942 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Dernini S. Eroziunea și Renașterea dietei mediteraneene: o resursă culturală durabilă . Quaderns la Mediterrània (2011) 16 : 75–82. 10.1017 / S1368980011002527 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definiția dietei mediteraneene; o revizuire a literaturii . Nutrients (2015) 7 ( 11 ): 9139-53. 10.3390 / nu7115459 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Hernáez Á, Estruch R. Dieta mediteraneană și cancerul: ce au de spus studiile umane și moleculare despre asta ? Nutrienți (2019) 11 ( 9 ): 2155. 10.3390 / nu11092155 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Urquiaga I, Echeverría G, Dussaillant C, Rigotti A. Origen, Componentes Y Posibles Mecanismos De Acción De La Dieta Mediterránea . Rev Med Chil (2017) 145 ( 1 ): 85-95. 10.4067 / S0034-98872017000100012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Martínez-González MA, Salas-Salvadó J, Estruch R, Corella D, Fitó M, Ros E. Benefits of the Mediterranean Diet: Insights from the PREDIMED Study . Prog Cardiovasc Dis (2015) 58 ( 1 ): 50-60. 10.1016 / j.pcad.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Aderarea la dieta mediteraneană și riscul de cancer: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză . Nutrienți (2017) 9 ( 10 ): 1063. 10.3390 / nu9101063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Bosetti C, Turati F, Dal Pont A, Ferraroni M, Polesel J, Negri E, și colab. . Rolul dietei mediteraneene asupra riscului de cancer pancreatic . Br J Cancer (2013) 109 ( 5 ): 1360–6. 10.1038 / bjc.2013.345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Zhao Z, Yin Z, Pu Z, Zhao Q. Asocierea între consumul de carne roșie și carne procesată și riscul de cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol (2017) 15 ( 4 ): 486-93.e10. 10.1016 / j.cgh.2016.09.143 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Alessandro A, Lampignano L, De Pergola G. Piramida dietei mediteraneene: o propunere pentru poporul italian. O revizuire sistematică a studiilor prospective pentru a obține dimensiunile de servire . Nutrienți (2019) 11 ( 6 ): 1296. 10.3390 / nu11061296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. De Caterina R. Acizi grași N-3 în bolile cardiovasculare . N Engl J Med (2011) 364 ( 25 ): 2439-50. 10.1056 / NEJMra1008153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Kremmyda LS, Tvrzicka E, Stankova B, Zak A. Acizi grași ca biocompuși: rolul lor în metabolismul uman, sănătatea și bolile: o revizuire. Partea 2: Roluri fiziologice ale acizilor grași și aplicații în sănătatea și bolile umane . BioMed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub (2011) 155 ( 3 ): 195-218. 10.5507 / bp.2011.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Liu X, Kris-Etherton PM, West SG, Lamarche B, Jenkins DJ, Fleming JA și colab. . Efectele uleiurilor de canola și acid acid oleic ridicat asupra masei grase abdominale la persoanele cu obezitate centrală . Obezitate (Silver Spring) (2016) 24 ( 11 ): 2261–8. 10.1002 / oby.21584 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Scoditti E, Capurso C, Capurso A, Massaro M. Efectele vasculare ale dietei mediteraneene-Partea II: Rolul acizilor grași Omega-3 și al polifenolilor din ulei de măsline . Vascul Pharmacol (2014) 63 ( 3 ): 127–34. 10.1016 / j.vph.2014.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Calviello G, Resci F, Serini S, Piccioni E, Toesca A, Boninsegna A, și colab. . Acidul docosahexaenoic induce degradarea dependentă de proteazom a beta-cateninei, reglarea descendentă a supravieținei și apoptoza în celulele cancerului colorectal uman care nu exprimă COX-2 . Carcinogeneza (2007) 28 ( 6 ): 1202-9. 10.1093 / carcin / bgl254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Lim K, Han C, Xu L, Isse K, Demetris AJ, Wu T. Prostaglandina E2 derivată din ciclooxigenază-2 activează beta-catenina în celulele colangiocarcinomului uman: dovezi pentru inhibarea acestor căi de semnalizare de către acizii grași polinesaturați Omega 3 . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ): 553-60. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Song KS, Jing K, Kim JS, Yun EJ, Shin S, Seo KS și colab. . Acizii grași omega-3-polinesaturați suprimă creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și in vivo prin reglarea descendentă a semnalizării Wnt / Beta-catenină . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 574-84. 10.1159 / 000334468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Kang KS, Wang P, Yamabe N, Fukui M, Jay T, Zhu BT. Acidul docosahexaenoic induce apoptoza în celulele MCF-7 in vitro și in vivo prin formarea speciilor reactive de oxigen și activarea Caspase 8 . PloS One (2010) 5 ( 4 ): e10296. 10.1371 / journal.pone.0010296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Fukui M, Kang KS, Okada K, Zhu BT. EPA, un acid gras Omega-3, induce apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman: rolul acumulării ROS, activarea Caspase-8 și inducerea autofagiei . J Cell Biochem (2013) 114 ( 1 ): 192-203. 10.1002 / jcb.24354 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wendel M, Heller AR. Acțiuni anticancerigene ale acizilor grași Omega-3 – Starea actuală și perspectivele viitoare . Anticancer Agents Med Chem (2009) 9 ( 4 ): 457-70. 10.2174 / 1871520610909040457 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Arshad A, Isherwood J, Mann C, Cooke J, Pollard C, Runau F și colab. . Acizi grași ω-3 intravenoși plus Gemcitabină . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2017) 41 ( 3 ): 398-403. 10.1177 / 0148607115595221 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Nakagawa T, Ma BY, Uemura K, Oka S, Kawasaki N, Kawasaki T. Rolul Mannan-Binding Protein, MBP, în imunitatea înnăscută . Anticancer Res (2003) 23 ( 6a ): 4467–71. 10.1007 / s10625-005-0227-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Arshad A, Chung W, Isherwood J, Steward W, Metcalfe M, Dennison A. Restaurarea activității de completare a lectinei care leagă manoză este asociată cu rezultate îmbunătățite la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și ulei de pește intravenos ω-3 . JPEN J Parenter Enteral Nutr (2014) 38 ( 2 ): 214-9. 10.1177 / 0148607113476304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Isherwood J, Arshad A, Chung WY, Runau F, Cooke J, Pollard C, și colab. . Celulele supresoare derivate mieloide sunt celule de reglementare reduse și T stabilizate la pacienții cu cancer pancreatic avansat tratat cu gemcitabină și omega 3 intravenos . Ann Transl Med (2020) 8 ( 5 ): 172. 10.21037 / atm.2020.02.02 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Hering J, Garrean S, Dekoj TR, Razzak A, Saied A, Trevino J, și colab. . Inhibarea proliferării de către acizii grași Omega-3 în celulele de cancer pancreatic chemoresistent . Ann Surg Oncol (2007) 14 ( 12 ): 3620-8. 10.1245 / s10434-007-9556-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Abe K, Uwagawa T, Haruki K, Takano Y, Onda S, Sakamoto T și colab. . Efectele suplimentării cu acizi grași ω-3 la pacienții cu căi biliare sau cancer pancreatic supus chimioterapiei . Anticancer Res (2018) 38 ( 4 ): 2369-75. 10.21873 / anticanres.12485 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Zhang AC, De Silva MEH, MacIsaac RJ, Roberts L, Kamel J, Craig JP, și colab. . Suplimente orale cu acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru îmbunătățirea sănătății nervilor periferici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Nutr Rev (2020) 78 ( 4 ): 323-41. 10.1093 / nutrit / nuz054 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Watson H, Mitra S, Croden FC, Taylor M, Wood HM, Perry SL și colab. . Un studiu randomizat al efectului suplimentelor de acizi grași polinesaturați Omega-3 asupra microbiotei intestinale umane . Gut (2018) 67 ( 11 ): 1974–83. 10.1136 / gutjnl-2017-314968 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Keefe DM. Mucozita intestinală: mecanisme și gestionare . Curr Opin Oncol (2007) 19 ( 4 ): 323-7. 10.1097 / CCO.0b013e3281214412 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Barasch A, Peterson DE. Factori de risc pentru mucoza ulcerativă orală la pacienții cu cancer: întrebări fără răspuns . Oral Oncol (2003) 39 ( 2 ): 91–100. 10.1016 / s1368-8375 (02) 00033-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Barber MD, Fearon KC, Tisdale MJ, McMillan DC, Ross JA. Efectul unui supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește asupra mediatorilor metabolici la pacienții cu cachexie de cancer pancreatic . Cancer Nutr (2001) 40 ( 2 ): 118-24. 10.1207 / S15327914NC402_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Werner K, Küllenberg de Gaudry D, Taylor LA, Keck T, Unger C, Hopt UT și colab. . Suplimentarea dietei cu acizi grași n-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cașexie: fosfolipide marine față de ulei de pește – un proces dublu-orb controlat aleatoriu . Lipids Health Dis (2017) 16 ( 1 ): 104. 10.1186 / s12944-017-0495-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Yurko-Mauro K, Van Elswyk M, Teo L. O analiză a interacțiunilor dintre acizii grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3 și variația genetică în raport cu riscul de cancer . Nutrienți (2020) 12 ( 6 ): E1647. 10.3390 / nu12061647 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Trumbo PR. Revizuirea dovezilor științifice utilizate pentru stabilirea politicilor SUA privind zaharurile adăugate . Nutr Rev (2019) 3 : nuz014. 10.1093 / nutrit / nuz014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Gerber M. Biofactori în dieta mediteraneană . Clin Chem Lab Med (2003) 41 ( 8 ): 999–1004. 10.1515 / CCLM.2003.153 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR și colab. . Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci SUA (2005) 102 ( 38 ): 13604-9. 10.1073 / pnas.0506390102 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. . Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic . Free Radic Biol Med (2011) 50 ( 11 ): 1610-9. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.03.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, și colab. . Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic . PloS One (2012) 7 ( 1 ): e29794. 10.1371 / journal.pone.0029794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, și colab. . Farmacologica ascorbat cu gemcitabina pentru Controlul si metastatice Nodul-pozitiv de cancer pancreatic (PACMAN): Rezultatele dintr – un studiu clinic de faza I . Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71 ( 3 ): 765-75. 10.1007 / s00280-013-2070-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A și colab. . Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă . Ann Intern Med (2004) 140 ( 7 ): 533-7. 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Li D, Tang H, Wei P, Zheng J, Daniel CR, Hassan MM. Vitamina C și vitamina E diminuează riscul de adenocarcinom ductal pancreatic din expunerea la mutagen derivată din carne la adulți într-un studiu de caz-control . J Nutr (2019) 149 ( 8 ): 1443-50. 10.1093 / jn / nxz081 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Chittiboyina S, Chen Z, Chiorean EG, Kamendulis LM, Hocevar BA. Rolul căii folatului în riscul de cancer pancreatic . PloS One (2018) 13 ( 2 ): e0193298. 10.1371 / journal.pone.0193298 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Marley AR, Fan H, Hoyt ML, Anderson KE, Zhang J. Aportul de nutrienți legați de metil și riscul de cancer pancreatic într-un studiu de control al cazurilor bazat pe populație în Minnesota . Eur J Clin Nutr (2018) 72 ( 8 ): 1128–35. 10.1038 / s41430-018-0228-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Bibiloni MDM, Julibert A, Bouzas C, Martínez-González MA, Corella D, Salas-Salvadó J, și colab. . Consumul de nuci ca un marker al calității dietelor superioare la o populație mediteraneană cu risc cardiovascular ridicat . Nutrienți (2019) 11 ( 4 ): 754. 10.3390 / nu11040754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Zhang T, Chen H, Qin S, Wang M, Wang X, Zhang X și colab. . Asocierea dintre aportul de vitamina A dietetic și riscul de cancer pancreatic: o meta-analiză a 11 studii . Biosci Rep (2016) 36 ( 6 ): e00414. 10.1042 / BSR20160341 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Huang X, Gao Y, Zhi X, Ta N, Jiang H, Zheng J. Asocierea între Vitamina A, Retinol și Carotenoid de admisie și riscul de cancer pancreatic: dovezi din studiile epidemiologice . Sci Rep (2016) 6 : 38936. 10.1038 / srep38936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D. Studiu prospectiv al dietei și cancerului pancreatic la bărbații fumători . Am J Epidemiol (2002) 155 ( 9 ): 783-92. 10.1093 / aje / 155.9.783 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Su Q, Rowley KG, Itsiopoulos C, O’Dea K. Identificarea și cuantificarea carotenoidelor majore în componentele selectate ale dietei mediteraneene: legume cu frunze verzi, smochine și ulei de măsline . Eur J Clin Nutr (2002) 56 ( 11 ): 1149-54. 10.1038 / sj.ejcn.1601472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Chiang KC, Chen TC. Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic . World J Gastroenterol (2009) 15 ( 27 ): 3349–54. 10.3748 / wjg.15.3349 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Li L, Shang F, Zhu Y, Sun Y, Sudi RS. Modularea VDR și a proteinelor asociate ciclului celular de către vitamina D în celulele pancreatice normale și celulele cancerului pancreatic metastatic slab diferențiate . Cancer Nutr (2019) 71 ( 5 ): 818–24. 10.1080 / 01635581.2018.1521445 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Altieri B, Grant WB, Della Casa S, Orio F, Pontecorvi A, Colao A și colab. . Vitamina D și pancreasul: rolul vitaminei în soare în patogeneza diabetului zaharat și a cancerului pancreatic . Crit Rev Food Sci Nutr (2017) 57 ( 16 ): 3472-88. 10.1080 / 10408398.2015.1136922 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Camara AB, Brandao IA. Rolul vitaminei D și al incidenței luminii solare în cancer . Anticancer Agents Med Chem (2019) 19 ( 11 ): 1418–36. 10.2174 / 1389557519666190312123212 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Weinstein SJ, Stolzenberg-Solomon RZ, Kopp W, Rager H, Virtamo J, Albanes D. Impactul nivelurilor circulante de proteine ​​de legare a vitaminei D asupra asocierii dintre 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pancreatic: un studiu de caz de control imbricat . Cancer Res (2012) 72 ( 5 ): 1190-8. 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2950 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Sylvester PW, Shah SJ. Mecanisme care mediază efectele antiproliferative și apoptotice ale vitaminei E în celulele canceroase mamare . Front Biosci (2005) 10 : 699-709. 10.2741 / 1565 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Wada S, Satomi Y, Murakoshi M, Noguchi N, Yoshikawa T, Nishino H. Efecte supresive ale tumorii ale tocotrienolului in vivo și in vitro . Cancer Lett (2005) 229 ( 2 ): 181–91. 10.1016 / j.canlet.2005.06.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Xu WL, Liu JR, Liu HK, Qi GY, Sun XR, Sun WG și colab. . Inhibarea proliferării și inducerea apoptozei de către gamma-tocotrienol în celulele carcinomului de colon uman HT-29 . Nutrition (2009) 25 ( 5 ): 555-66. 10.1016 / j.nut.2008.10.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Husain K, Francois RA, Yamauchi T, Perez M, Sebti SM, Malafa MP. Vitamina E δ-Tocotrienol mărește activitatea antitumorală a Gemcitabinei și suprimă activarea constitutivă a NF-κB în cancerul pancreatic . Mol Cancer Ther (2011) 10 ( 12 ): 2363-72. 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Springett GM, Husain K, Neuger A, Centeno B, Chen DT, Hutchinson TZ și colab. . O faza I de siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică, încercare pre-chirurgicală a vitaminei E-Tocotrienol la pacienții cu neoplazie ductală pancreatică . EBioMedicine (2015) 2 ( 12 ): 1987–95. 10.1016 / j.ebiom.2015.11.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Wang J, Yang L, Li H, Li Y, Wei B. Aportul dietetic de seleniu bazat pe pagoda alimentară chineză: Influența tiparelor dietetice asupra aportului de seleniu . Nutr J (2018) 17 ( 1 ): 50. 10.1186 / s12937-018-0358-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Olza J, Aranceta-Bartrina J, González-Gross M, Ortega RM, Serra-Majem L, Varela-Moreiras G, și colab. . Consum dietetic raportat și surse alimentare de zinc, seleniu și vitamine a, E și C la populația spaniolă: Constatări din studiul ANIBES . Nutrienți (2017) 9 ( 7 ): 697. 10.3390 / nu9070697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gómez-Tomás Á, Pumarega J, Alguacil J, Amaral AFS, Malats N, Pallarès N, și colab. . Concentrații de oligoelemente și mutații KRAS în adenocarcinomul ductal pancreatic . Environ Mol Mutagen (2019) 60 ( 8 ): 693-703. 10.1002 / em.22296 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Amaral AF, Porta M, Silverman DT, Milne RL, Kogevinas M, Rothman N și colab. . Riscul de cancer pancreatic și nivelurile de oligoelemente . Gut (2012) 61 ( 11 ): 1583–8. 10.1136 / gutjnl-2011-301086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Han X, Li J, Brasky TM, Xun P, Stevens J, White E și colab. . Risc de consum de antioxidanți și de cancer pancreatic: studiul vitaminelor și stilului de viață (VITAL) . Cancer (2013) 119 ( 7 ): 1314-20. 10.1002 / cncr.27936 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Gray A, Dang BN, Moore TB, Clemens R, Pressman P. A Review of Nutrition and Dietary Interventions in Oncology . SAGE Open Med (2020) 8 : 2050312120926877. 10.1177 / 2050312120926877 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Cömert ED, Gökmen V. Evoluția antioxidanților alimentari ca subiect de bază al științei alimentelor timp de un secol . Food Res Int (2018) 105 : 76–93. 10.1016 / j.foodres.2017.10.056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Lourenço SC, Moldão-Martins M, Alves VD. Antioxidanții originilor vegetale naturale: de la surse la aplicațiile din industria alimentară . Molecule (2019) 24 ( 22 ): 4132. 10.3390 / molecules24224132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Rolul resveratrolului în prevenirea și terapia cancerului: studii preclinice și clinice . Anticancer Res (2004) 24 ( 5A ): 2783-840. 10.1016 / j.fcr.2013.08.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Subramaniam D, Kaushik G, Dandawate P, Anant S. Targeting Cell Stem Cells for Chemoprevention of Pancreatic Cancer . Curr Med Chem (2018) 25 ( 22 ): 2585-94. 10.2174 / 0929867324666170127095832 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Rodrigues JF, Junqueira G, Gonçalves CS, Carneiro JD, Pinheiro AC, Nunes CA. Elaborarea condimentului de usturoi și sare cu aport redus de sodiu . Acad Bras Cienc (2014) 86 ( 4 ): 2065–75. 10.1590 / 0001-3765201420130464 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, și colab. . Faza II Proces de curcumină la pacienții cu cancer pancreatic avansat . Clin Cancer Res (2008) 14 ( 14 ): 4491-9. 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0024 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S și colab. . Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină la pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68 ( 1 ): 157–64. 10.1007 / s00280-010-1470-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Li SH, Fu J, Watkins DN, Srivastava RK, Shankar S. Sulforaphane reglează auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic prin modularea căii Sonic Hedgehog-GLI . Mol Cell Biochem (2013) 373 ( 1-2 ): 217-27. 10.1007 / s11010-012-1493-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Naumann P, Liermann J, Fortunato F, Schmid TE, Weber KJ, Debus J, și colab. . Sulforaphane îmbunătățește efectele de iradiere în ceea ce privește progresia perturbată a ciclului celular și creșterea deteriorării ADN-ului în celulele cancerului pancreatic . PloS One (2017) 12 ( 7 ): e0180940. 10.1371 / journal.pone.0180940 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Kamal MM, Akter S, Lin CN, Nazzal S. Sulforaphane ca moleculă anticanceroasă: mecanisme de acțiune, efecte sinergice, îmbunătățirea siguranței medicamentelor și sisteme de livrare . Arch Pharm Res (2020) 43 ( 4 ): 371–84. 10.1007 / s12272-020-01225-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Paul B, Li Y, Tollefsbol TO. Efectele genisteinei combinatorii și sulforaphane în inhibarea tumorii mamare: rol în reglarea epigenetică . Int J Mol Sci (2018) 19 ( 6 ): 1754. 10.3390 / ijms19061754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ganai SA, Rashid R, Abdullah E, Altaf M. Inhibitor derivat din plante Sulforaphane în terapia combinatorie împotriva cancerului pancreatic provocator terapeutic . Anticancer Agents Med Chem (2017) 17 ( 3 ): 365–73. 10.2174 / 1871520616666160607004729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR și colab. . Resveratrol: o revizuire a studiilor preclinice pentru prevenirea cancerului uman . Toxicol Appl Pharmacol (2007) 224 ( 3 ): 274-83. 10.1016 / j.taap.2006.12.025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Mo W, Xu X, Xu L, Wang F, Ke A, ​​Wang X și colab. . Resveratrolul inhibă proliferarea și induce apoptoza prin calea de semnalizare arici în celula cancerului pancreatic . Pancreatology (2011) 11 ( 6 ): 601-9. 10.1159 / 000333542 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Cui J, Sun R, Yu Y, Gou S, Zhao G, Wang C. Efect antiproliferativ al resveratrolului în celulele cancerului pancreatic . Phytother Res (2010) 24 ( 11 ): 1637–44. 10.1002 / ptr.3157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Harikumar KB, Kunnumakkara AB, Sethi G, Diagaradjane P, Anand P, Pandey MK, și colab. . Resveratrolul, un agent cu mai multe ținte, poate îmbunătăți activitatea antitumorală a Gemcitabinei in vitro și în modelul ortotopic al șoarecelui cancerului pancreatic uman . Int J Cancer (2010) 127 ( 2 ): 257-68. 10.1002 / ijc.25041 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Ili P, Sari F, Bucak MN, Öztürk C, Güngör Ș, Ataman MB. Efectul nociv al ADN-ului Paclitaxelului în spermatozoizii epididimali ca agent chimioterapeutic și remedii posibile pentru prevenirea acestui efect: un studiu privind potențialul reproductiv al pacienților cu cancer de sex masculin de vârstă reproductivă . Theriogenology (2019) 132 : 201–11. 10.1016 / j.theriogenology.2019.04.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Verdura S, Cuyàs E, Cortada E, Brunet J, Lopez-Bonet E, Martin-Castillo B, și colab. . Resveratrolul vizează glicozilarea și dimerizarea PD-L1 pentru a spori imunitatea celulelor T antitumorale . Îmbătrânire (Albany NY) (2020) 12 ( 1 ): 8–34. 10.18632 / aging.102646 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Soto BL, Hank JA, Darjatmoko SR, Polans AS, Yanke EM, Rakhmilevich AL, și colab. . Activitatea antitumorală și imunomodulatoare a resveratrolului in vitro și potențialul său de combinare cu imunoterapia împotriva cancerului . Int Immunopharmacol (2011) 11 ( 11 ): 1877-86. 10.1016 / j.intimp.2011.07.019 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Hsieh TC, Wu JM. Inducerea tumorii PD-L1 de către resveratrol / piceatanol poate funcționa ca un semnal de căutare, îmbunătățire și implicare („Vezi”) pentru a facilita eliminarea tumorilor cu expresie PD-L1 scăzută „rece, care nu răspund” prin blocarea PD-L1 . Int J Mol Sci (2019) 20 ( 23 ): 5969. 10.3390 / ijms20235969 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Anderson KE, Mongin SJ, Sinha R, Stolzenberg-Solomon R, Gross MD, Ziegler RG și colab. . Risc de cancer pancreatic: Asociații cu aport de cancerigen derivat din carne în cohorta de testare a screeningului cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian (PLCO) . Mol Carcinog (2012) 51 ( 1 ): 128-37. 10.1002 / mc.20794 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Stolzenberg-Solomon RZ, Cross AJ, Silverman DT, Schairer C, Thompson FE, Kipnis V și colab. . Risc cu consum de carne și mutagen din carne și cancer pancreatic în cohorta NIH-AARP . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2007) 16 ( 12 ): 2664-75. 10.1158 / 1055-9965.EPI-07-0378 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Ahmad S, Khan H, Siddiqui Z, Khan MY, Rehman S, Shahab U și colab. . Vârste, RAGE și s-RAGE; Prieten sau Dușman pentru Rac . Semin Cancer Biol (2018) 49 : 44–55. 10.1016 / j.semcancer [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dariya B, GP Nagaraju. Produse finale avansate pentru glicație în diabet, cancer și terapie fitochimică . Drug Discov Today (2020) 5 ( 9 ): 1614–23. 10.1016 / j.drudis.2020.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Menini S, Iacobini C, Vitale M, Pesce C, Pugliese G. Diabetul și cancerul pancreatic – o legătură periculoasă bazată pe stresul carbonilic . Racii (Basel) (2021) 13 ( 2 ): 313. 10.3390 / cancers13020313 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Jiao L, Stolzenberg-Solomon R, Zimmerman TP, Duan Z, Chen L, Kahle L, și colab. . Consumul dietetic de produse finale avansate de glicație și cancer pancreatic în studiul prospectiv privind dieta și sănătatea NIH-AARP . Am J Clin Nutr (2015) 101 ( 1 ): 126-34. 10.3945 / ajcn.114.098061 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Larsson SC, Håkanson N, Permert J, Wolk A. Consumul de carne, pește, păsări de curte și ouă în raport cu riscul de cancer pancreatic: un studiu prospectiv . Int J Cancer (2006) 118 ( 11 ): 2866-70. 10.1002 / ijc.21732 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Santarelli RL, Pierre F, Corpet DE. Carne procesată și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale . Cancer Nutr (2008) 60 ( 2 ): 131-44. 10.1080 / 01635580701684872 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Di Daniele N, Noce A, Vidiri MF, Moriconi E, Marrone G, Annicchiarico-Petruzzelli M, și colab. . Impactul dietei mediteraneene asupra sindromului metabolic, a cancerului și a longevității . Oncotarget (2017) 8 ( 5 ): 8947–79. 10.18632 / oncotarget.13553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Soldati L, Di Renzo L, Jirillo E, Ascierto PA, Marincola FM, De Lorenzo A. Influența dietei asupra reacției imune la cancer . J Transl Med (2018) 16 ( 1 ): 75. 10.1186 / s12967-018-1448-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Song S, Wang B, Zhang X, Hao L, Hu X, Li Z și colab. . Diabetul zaharat pe termen lung este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic: o meta-analiză . PloS One (2015) 10 ( 7 ): e0134321. 10.1371 / journal.pone.0134321 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Er KC, Hsu CY, Lee YK, Huang MY, Su YC. Efectul controlului glicemic asupra riscului de cancer pancreatic: un studiu de cohortă la nivel național . Medicină (Baltimore) (2016) 95 ( 24 ): e3921. 10.1097 / MD.0000000000003921 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. American Diabetes Association. 2. Clasificarea și diagnosticarea diabetului: standarde de îngrijire medicală în diabet-2020 . Diabetes Care (2020) 43 ( Supliment 1 ): S14–31. 10.2337 / dc20-S002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Hammer M, Storey S, Hershey DS, Brady VJ, Davis E, Mandolfo N și colab. . Hiperglicemia și cancerul: o revizuire a stării științifice . Oncol Nurs Forum (2019) 46 ( 4 ): 459–72. 10.1188 / 19.ONF.459-472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Han L, Ma Q, Li J, Liu H, Li W, Ma G și colab. . Glucoza ridicată promovează proliferarea celulelor cancerului pancreatic prin inducerea expresiei EGF și transactivarea EGFR . PloS One (2011) 6 ( 11 ): e27074. 10.1371 / journal.pone.0027074 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Liu H, Ma Q, Li J. Glucoza ridicată promovează proliferarea celulară și îmbunătățește expresia GDNF și RET în celulele cancerului pancreatic . Mol Cell Biochem (2011) 347 ( 1-2 ): 95-101. 10.1007 / s11010-010-0617-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Veit C, Genze F, Menke A, Hoeffert S, Gress TM, Gierschik P, și colab. . Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei și a kinazei extracelulare reglementate de semnal este necesară pentru migrația indusă de factorul neurotrofic derivat de linia celulară glială și invazia celulelor de carcinom pancreatic . Cancer Res (2004) 64 ( 15 ): 5291-300. 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Sadeghi A, Sadeghi O, Khodadost M, Pirouzi A, Hosseini B, Saedisomeolia A. Indicele glicemic dietetic și încărcarea glicemică și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză a răspunsului la doză . Cancer Nutr (2020) 72 ( 1 ): 5-14. 10.1080 / 01635581.2019.1621356 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Juanola-Falgarona M, Salas-Salvadó J, Ibarrola-Jurado N, Rabassa-Soler A, Díaz-López A, Guasch-Ferré M, și colab. . Efectul indicelui glicemic al dietei asupra pierderii în greutate, modularea sațietății, inflamației și alți factori de risc metabolici: un studiu controlat aleatoriu . Am J Clin Nutr (2014) 100 ( 1 ): 27-35. 10.3945 / ajcn.113.081216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Sreeja SR, Seo SS, Kim MK. Asociații ale indicelui glicemic dietetic, încărcăturii glicemice și carbohidraților cu risc de neoplazie intraepitelială cervicală și cancer de col uterin: un studiu de caz-control . Nutrienți (2020) 12 ( 12 ): 3742. 10.3390 / nu12123742 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Barchitta M, Maugeri A, Quattrocchi A, Agrifoglio O, Scalisi A, Agodi A. Association of Patterns Dietary With High-Risk Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: A Cross-Sectionional Study in Italy . Nutrienți (2018) 10 ( 4 ): 469. 10.3390 / nu10040469 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Murakami K, Sasaki S. Indicele glicemic și încărcarea glicemică a dietelor adulților japonezi: Studiul național de sănătate și nutriție 2012, Japonia . Nutriție (2018) 46 : 53–61. 10.1016 / j.nut.2017.08.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Louie JC, Markovic TP, Ross GP, Foote D, Brand-Miller JC. Dieta cu încărcare glicemică mai mare este asociată cu un aport nutritiv mai slab la femeile cu diabet zaharat gestational . Nutr Res (2013) 33 ( 4 ): 259-65. 10.1016 / j.nutres.2013.02.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Turati F, Galeone C, Gandini S, Augustin LS, Jenkins DJ, Pelucchi C, și colab. . Indicele glicemic ridicat și încărcarea glicemică sunt asociate cu un risc crescut de cancer moderat . Mol Nutr Food Res (2015) 59 ( 7 ): 1384–94. 10.1002 / mnfr.201400594 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Hu J, La Vecchia C, Augustin LS, Negri E, de Groh M, Morrison H, și colab. . Indicele glicemic, încărcarea glicemică și riscul de cancer . Ann Oncol (2013) 24 ( 1 ): 245–51. 10.1093 / annonc / mds235 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Consumul de zahăr și alimente îndulcite cu zahăr și riscul de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv . Am J Clin Nutr (2006) 84 ( 5 ): 1171-6. 10.1093 / ajcn / 84.5.1171 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Nöthlings U, Murphy SP, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Sarcina glicemică dietetică, zaharurile adăugate și carbohidrații ca factori de risc pentru cancerul pancreatic: Studiul cohortei multietnice . Am J Clin Nutr (2007) 86 ( 5 ): 1495-501. 10.1093 / ajcn / 86.5.1495 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Michaud DS, Liu S, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Zahăr dietetic, încărcare glicemică și risc de cancer pancreatic într-un studiu prospectiv . J Natl Cancer Inst (2002) 94 ( 17 ): 1293-300. 10.1093 / jnci / 94.17.1293 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, Basu A, Petersen GM, Chari ST. Prevalența și profilul clinic al diabetului zaharat asociat cancerului pancreatic . Gastroenterologie (2008) 134 ( 4 ): 981-7. 10.1053 / j.gastro.2008.01.039 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, Eibl G, Li D, Rickels MR, și colab. . Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic . Diabet (2017) 66 ( 5 ): 1103-10. 10.2337 / db16-1477 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Li J, Ma J, Han L, Xu Q, Lei J, Duan W, și colab. . Micromediul tumorii hiperglicemice induce invazia perineurală în cancerul pancreatic . Cancer Biol Ther (2015) 16 ( 6 ): 912-21. 10.1080 / 15384047.2015.1040952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Li W, Zhang L, Chen X, Jiang Z, Zong L, Ma Q. Hiperglicemia promovează tranziția epitelial-mezenchimală a cancerului pancreatic prin peroxid de hidrogen . Oxid Med Cell Longev (2016) 2016 : 5190314. 10.1155 / 2016/5190314 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Kesh K, Mendez R, Abdelrahman L, Banerjee S, Banerjee S. Disbioza microbiomului indusă de diabetul de tip 2 este asociată cu rezistența la terapie în adenocarcinomul pancreatic . Microb Cell Fact (2020) 19 ( 1 ): 75. 10.1186 / s12934-020-01330-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Duan Q, Li H, Gao C, Zhao H, Wu S, Wu H și colab. . High Glucose Promovează Celulele de cancer pancreatic pentru a scăpa de imunitar supraveghere Via AMPK-Bmi1-GATA2-MICA / B Pathway . J Exp Clin Cancer Res (2019) 38 ( 1 ): 192. 10.1186 / s13046-019-1209-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Bao Y, Stolzenberg-Solomon R, Jiao L, Silverman DT, Subar AF, Park Y și colab. . S-au adăugat zahăr și alimente și băuturi îndulcite cu zahăr și riscul de cancer pancreatic în National Institute of Health-AARP Diet and Health Study . Am J Clin Nutr (2008) 88 ( 2 ): 431-40. 10.1093 / ajcn / 88.2.431 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

studiu clinic de fază I al polifenonului oral zilnic E(EGCG din ceai verde) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică de la stadiu Rai 0 la II

J Clin Oncol. 2009 10 august; 27 (23): 3808–3814.Publicat online 2009 26 mai. Doi:  10.1200 / JCO.2008.21.1284 PMCID: PMC2727287 PMID: 19470922

Tait D. Shanafelt , Tim G. Call , Clive S. Zent , Betsy LaPlant , Deborah A. Bowen , Michelle Roos , Charla R. Secreto , Asish K. Ghosh , Brian F. Kabat , Mao-Jung Lee , Chung S. Yang , Diane F. Jelinek , Charles Erlichman , și Neil E. KayInformații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Scop

Pentru a defini doza optimă de polifenon E pentru administrarea zilnică cronică și tolerabilitatea la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC).

Pacienți și metode

Pacienții netratați anterior cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL au fost eligibili pentru participare. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (EGCG) a fost administrat utilizând proiectul de fază standard I cu trei până la șase pacienți pe nivel de doză (interval, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi). Nivelurile plasmatice de EGCG au fost măsurate la o lună după inițierea terapiei. Răspunsul a fost clasificat folosind criteriile Grupului de lucru (WG) al Institutului Național al Cancerului (NCI).

Rezultate

Treizeci și trei de pacienți eligibili au fost acumulați la nivelurile de doză 1 la 8. Doza maximă tolerată nu a fost atinsă. Cele mai frecvente efecte adverse au inclus transaminita (33%, toate gradul 1), durerile abdominale (30% gradul 1, 0% gradul 2 și 3% gradul 3) și greața (39% gradul 1 și 9% gradul 2). Un pacient a prezentat o remisiune parțială NCI WG. Au fost observate și alte semne de activitate clinică, 11 pacienți (33%) având o reducere susținută a numărului de limfocite absolute (ALC) ≥ 20% și 11 (92%) din 12 pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a suma produselor tuturor zonelor nodale în timpul tratamentului. Nivelurile scăzute de EGCG plasmatic după o lună de tratament au variat între 2,9 și 3 974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml).

Concluzie

EGCG oral zilnic în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază I. Scăderea ALC și / sau a limfadenopatiei au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a început un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea utilizând 2000 mg de două ori pe zi.Mergi la:

INTRODUCERE

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cel mai frecvent subtip de leucemie din Statele Unite și este în prezent o boală incurabilă. Majoritatea pacienților cu LLC sunt acum identificați cu boală în stadiu incipient atunci când se constată că au un număr crescut de limfocite pe un număr de sânge obținut din alte motive. 1 Din păcate, 50% dintre pacienții cu boala stadiu precoce au o formă biologic agresivă LLC care progresează 2 – 5 și duce la moarte prematură. 2 Spre deosebire de majoritatea celorlalte tulburări maligne în care diagnosticul într-un stadiu incipient crește probabilitatea ca un pacient să poată fi vindecat, tratamentul pacienților cu CLL în stadiu incipient neselectat cu chimioterapie citotoxică este asociat cu o toxicitate crescută, dar fără o creștere a supraviețuirii. 67 Astfel, nu există nici o intervenție eficientă pentru a modifica cursul bolii la pacientii cu stadiu incipient LLC în prezent. 8

Ceaiul verde a fost mult timp promovat ca o substanță care promovează sănătatea. Investigații științifice recente au identificat compușii chimici activi din ceaiul verde denumit polifenoni sau catehine de ceai. 9 , 10 Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este cea mai mare catehină din ceai. O serie de studii epidemiologice au legat consumul de ceai verde de riscul scăzut de cancer, iar modelele animale au susținut capacitatea ceaiului verde de a preveni tumorigeneză. 9 , 10 Un număr de mecanisme au fost propuse pentru acest efect al ceaiului verde, inclusiv proprietăți antiangiogene, 11 , 12 oprirea ciclului celular, 9 , 10 , 13efecte asupra metabolismului folatului, 14 efecte asupra deteriorării ADN-ului, 15 inhibarea telomerazei, 16 , 17 reduceri ale nivelului proteinelor antiapoptotice, 18 inhibiții proteazomului, 19 , 20 generații de specii reactive de oxigen, 14 , 21 – 24 și efecte demetilatoare / epigenetice. 25 – 27 Toxicitate minimă (≤ gradul 1) a fost observată în studiile clinice care au administrat EGCG la adulți sănătoși la doze de 800 mg / zi. 28 In alte studii de extracte de ceai verde la pacienții cu tumori maligne avansate, doze la fel de mare ca 1 g / m 2de trei ori pe zi au fost tolerate până la 6 luni. 29

Am investigat recent efectul EGCG asupra celulelor CLL B in vitro. 30 de EGCG au indus moartea dependentă de caspază în opt din 10 probe de CLL. 30 Tratamentul celulelor CLL B cu EGCG la doze cât mai mici de 325 ng / ml a indus o reglare descendentă semnificativă a proteinelor antiapoptotice (MCL1 și XIAP) cunoscute pentru a crește rezistența celulelor CLL B la apoptoză. 30 EGCG a scăzut, de asemenea, fosforilarea receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (R1 și R2) și a blocat creșterile induse de VEGF în MCL1 și XIAP.

După publicarea acestor constatări, unii pacienți cu LLC și alte limfoame de grad scăzut au început să utilizeze produse fără prescripție medicală care conțin polifenoli de ceai din proprie inițiativă. Am observat că mai mulți dintre acești pacienți cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au avut un răspuns clinic obiectiv31 Aceste observații, împreună cu constatările preclinice 30 și profilul de toxicitate cunoscut favorabil al EGCG la pacienți umani, 28 a oferit un rațional puternic pentru un studiu clinic de EGCG la pacientii cu asimptomatici stadiu Rai 0 II LLC.Mergi la:

PACIENTI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Pacienții netratați anterior cu stadiul Rai asimptomatic 0 până la II CLL care nu îndeplineau criteriile Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI WG) 8 pentru inițierea chimioterapiei au fost eligibili pentru participare. Studiul a fost conceput ca un studiu de fază I / II cu rezultatele studiului de fază I raportate aici. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. 8 Limfomul cu celule de manta a fost exclus la toți pacienții prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) evaluată la (11; 14).

Criteriile de eligibilitate au cerut participanților să aibă un statut de performanță al grupului oncologic cooperativ estic de la 0 la 2, o speranță de viață ≥ 6 luni, funcție renală adecvată (creatinină ≤ 1,5 × limita superioară a clearance-ului normal sau creatinină ≥ 40 ml / min), și o bilirubină totală mai mică de 1,5 × limita superioară a normalului (cu excepția cazului în care este rezultatul bolii Gilbert). Chimioterapia concomitentă, imunoterapia, radioterapia sau tratamentul cu corticosteroizi nu au fost permise. Pacienții nu au fost, de asemenea, eligibili dacă au utilizat ceai verde sau extracte de ceai fără prescripție medicală cu intenție medicinală în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare (timpul de înjumătățire plasmatică al EGCG este de aproximativ 4 ore 28). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul protocolului

Capsulele de polifenon E (Polyphenon Pharma, New York, NY) care conțin aproximativ 200 mg de EGCG au fost furnizate de către NCI. Porțiunea de fază I a studiului a fost concepută astfel încât să aibă până la opt niveluri de doză utilizând proiectarea standard de fază I de trei până la șase pacienți pe nivel de doză. În decembrie 2005, NCI a solicitat ca escaladarea dozei să fie suspendată temporar la nivelul dozei 2 pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) să revizuiască rezultatele studiilor pe animale care evaluează toxicitatea EGCG. Între timp, au fost acumulați pacienți suplimentari la nivelul dozei 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea de 800 mg de două ori pe zi.

Procesul/studiul a fost inițial conceput pentru a administra polifenonul E în starea de post. În februarie 2006, FDA a suspendat temporar toate studiile efectuate la om cu EGCG pentru a permite o revizuire suplimentară a datelor privind toxicitatea. Acest lucru a condus la întreruperea tratamentului din motive de reglementare pentru opt pacienți cu doze 1 și 2 după 2 până la 5 luni de tratament. FDA a permis ulterior reluarea studiilor cu polifenon E, dar a mandatat ca toate studiile clinice din SUA să administreze medicament cu alimente. În consecință, protocolul a fost modificat, iar Polifenonul E a fost administrat cu alimente pentru nivelurile de doză de la 3 la 8. Răspunsul la cei opt pacienți afectați de această întrerupere a fost evaluat la data întreruperii, moment în care acești indivizi au fost cenzurați pentru analiza răspunsului (șase pacienții au renunțat la studiu și doi au reluat ulterior tratamentul după o întrerupere de aproximativ 5 luni).

Toți participanții la studiu au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuit la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ (interval de doze, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de boală progresivă, așa cum este definit de criteriile NCI WG, 8 sau toxicitate excesivă. La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au mers la observație. Cu aprobarea hematologului tratant, pacienților care nu au prezentat progresia bolii și care doreau să rămână pe EGCG li s-au administrat capsule care conțin EGCG la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există un prag scăzut de toxicitate în tratamentul pacienților care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, evenimentele adverse din ciclul 1 mai mult decât gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate toxicitate limitativă la doză (DLT). Toxicitatea tranzitorie mai mare decât gradul 1 care a răspuns la îngrijirea de susținere a fost înregistrată ca un eveniment advers, dar nu a fost considerată limitativă a dozei. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate împreună cu măsuri de îngrijire de susținere la același nivel de doză. Datorită mandatului FDA, excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT),caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1, indiferent de atribuire, până când aceste valori au revenit la normal. Odată ce pacientul a avut niveluri normale, Polifenonul E a fost apoi reinitiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reinitiat la următoarea doză mai mică odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienților cu transaminită ≥ gradul 2 li sa cerut de către FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu. Pentru evenimentele adverse de gradul 3 până la 4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate la următorul nivel de doză mai mică, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere.Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul dozei sub cea mai mică doză care a indus un DLT la cel puțin o treime din pacienți (cel puțin doi din șase pacienți) după un ciclu de terapie.

Parametrii de stratificare a riscurilor

Toți pacienții au fost supuși unei evaluări prognostice CLL cuprinzătoare, inclusiv evaluarea expresiei CD38 și ZAP-70, a defectelor citogenetice detectabile FISH și a testării mutației genei IgVH, așa cum s-a descris anterior. 32 – 34

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI WG. 8 Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși 12și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie suplimentară de răspuns denumită răspuns biologic. Această categorie a fost definită prospectiv în protocolul de studiu după discuția și aprobarea acestui punct final de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anticanceroase, cum ar fi Polifenonul E, pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice. Aceste efecte ar putea fi benefice din punct de vedere clinic prin stabilizarea bolii, mai degrabă decât prin provocarea regresiei tumorale. Pentru a fi clasificat un răspuns biologic, o reducere a numărului de limfocite absolute (ALC) de peste 20% față de nivelul de pretratare timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥ 30% a tuturor limfadenopatiei palpabile fără a îndeplini criteriile NCI WG pentru remisie parțială. (PR) era necesar.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile totale EGCG plasmatice (după aproximativ 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de tratament. Sângele a fost colectat în tuburile Vacutainer (BD, Franklin Lakes, NJ) care conțin heparină de sodiu, iar plasma a fost îndepărtată după centrifugare. Plasma a fost apoi alicotată în criotuburi conținând o mică parte alicotă de soluție de ascorbat-EDTA așa cum este descris de Lee și colab 35 și stocată la -80 ° C până la analiză. Nivelurile plasmatice de EGCG au fost apoi măsurate în laboratorul autorilor (CSY) folosind o procedură stabilită de cromatografie lichidă de înaltă performanță cu un sistem de matrice de electrodi Coulochem (ESA, Chelmsford, MA). 36

Analize statistice

Rezultatul principal pentru acest studiu de fază I a fost numărul de DLT și determinarea MTD, cu răspunsul clinic rezultatul secundar. Răspunsurile clinice confirmate (NCI WG remisie completă sau PR) la două evaluări consecutive la cel puțin 4 săptămâni distanță și răspunsurile biologice, așa cum au fost definite anterior, au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (de exemplu, starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Corelațiile dintre nivelul plasmatic EGCG și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, după caz.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șase de pacienți au fost înrolați în studiu între august 2005 și septembrie 2007. Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare a fost de 30,5 luni (interval, 0 până la 170 de luni). Trei pacienți au fost considerați neeligibili pentru evaluare deoarece au luat incorect Polifenon E în timpul ciclului 1 (de exemplu, au luat jumătate din doza prescrisă), ceea ce a împiedicat evaluarea exactă a toxicității la doza prescrisă. Caracteristicile clinice ale celor 33 de pacienți eligibili sunt enumerate întabelul 1. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile la analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IgVH la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate ca pacienții să fie asimptomatici și să aibă boală în stadiu precoce.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile clinice

Demografia pacientului și caracteristicile cliniceNumăr de pacienți (N = 33)%
Vârstă, ani
    Median62
    Gamă41-76
Masculin2473
ALC, × 10 9 / L
    Median35.1
    Gamă5.4-355
Stadiul Rai
    01855
    Eu1133
    II412
ZAP-70 ≥ 20%824
CD38 * ≥ 30%413
IgVH  nemutat824
PEŞTE
    del (13q14.2)2061
    Normal927
    Trisomia 12412

Abrevieri: ALC, număr absolut de limfocite; FISH, hibridizare fluorescentă in situ.* Disponibil pentru 32 din 33 de pacienți. Deși testarea mutației IgVH a fost efectuată la toți pacienții, doi pacienți nu au putut fi secvențați și, prin urmare, au avut rezultate neinterpretabile ale testului IgVH .

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală medie cu doza prescrisă de polifenon E, evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 99% (interval, 55% până la 104%). MTD nu a fost atinsă după completarea acumulării la nivelurile de doză de la 1 la 8. Doar doi pacienți au prezentat un DLT. O disfagie de gradul 2 considerată a fi o DLT a fost observată în timpul ciclului 1 la unul dintre cei șase pacienți înrolați la doza de nivel 4. În al doilea caz, un pacient cu doza de nivel 8 a prezentat transpirație de gradul 2, flatulență, distensie abdominală și greață în timpul ciclului 1, care au fost toate considerate limitate de doză. Numărul de DLT după nivelul dozei este indicat întabel 2.

tabel 2.

DLT

Nivelul dozeiDoza (mg bid)Numărul total de paciențiNumărul de pacienți cu DLT
140030
2800*0
31.00030
41.20061
51.40030
61.60030
71.80030
82.00061

NOTĂ. Evenimentele adverse din ciclul 1> gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate DLT. Evenimentele adverse tranzitorii care au răspuns la îngrijirea de susținere au fost înregistrate ca evenimente adverse, dar nu au fost considerate ca limitând doza (Tabelul 3).

Abrevieri: DLT, toxicitate care limitează doza; licitație, de două ori pe zi.* Deși nu s-au observat DLT-uri la primii trei pacienți acumulați la doza de nivel 2, Institutul Național al Cancerului (NCI) a suspendat temporar creșterea dozei pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente să revizuiască rezultatele studiilor la animale care evaluează toxicitatea epigalocatechinei-3-galat . În timpul acestei suspensii, trei pacienți suplimentari au fost acumulați la doza de nivel 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea la acest nivel de doză înainte de a primi aprobarea de la NCI pentru a relua creșterea dozei (pacienți și metode).

Efectele adverse care nu limitează doza pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost, în general, ușoare. La examinarea tuturor evenimentelor adverse cel puțin posibil atribuite terapiei, cinci pacienți (15%) au raportat maximum un eveniment de gradul 2, iar doi pacienți (6%) au raportat un eveniment de gradul 3. Frecvențele efectelor adverse specifice cel puțin posibil atribuite terapiei de către criteriile de terminologie comună pentru clasificarea evenimentelor adverse sunt enumerate înTabelul 3. Douăzeci și unu de pacienți (64%) au finalizat șase cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme; doi au refuzat tratamentul suplimentar, trei au prezentat un eveniment advers, doi au prezentat o evoluție, unul a raportat o nouă malignitate primară (colangiocarcinom) și patru au ales să nu reia tratamentul când s-a încheiat suspendarea temporară de către FDA a tuturor studiilor EGCG (pacienți și metode).

Tabelul 3.

Efecte adverse cel puțin legate de tratament

Efect advers *Gradul 1Gradul 2Gradul 3
Numărul de pacienți%Numărul de pacienți%Numărul de pacienți%
Greaţă13393900
Durere abdominală10300013
Transaminită11330000
Anorexie9272600
Diaree6182613
Dispepsie12360000
Flatulență7212600
Oboseală8241300
Hiperglicemie130000

* Clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie a evenimentelor adverse de la Institutul Național al Cancerului.

Răspuns la terapie

Un PR NC WG a fost observat la nivelul dozei 8. În plus, majoritatea pacienților au avut o reducere a ALC (Tabelul 4). Reducerile ALC au fost tranzitorii la unii pacienți, în timp ce la alții, a fost observată o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 15 pacienți (45%) care au avut o reducere ≥ 20% a ALC, 11 (73%) au avut o scădere susținută ≥ 20% timp de cel puțin 2 luni care au îndeplinit criteriile de răspuns biologic. Într-o analiză per protocol a pacienților care au finalizat șase cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost mai mică decât valoarea inițială la 11 (52%) din 21 de pacienți. Dintre cei 12 pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 11 (92%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Per total,18 (55%) din 33 de pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic pe baza obținerii fie a unei scăderi susținute ≥ 20% a ALC, fie a unei reduceri ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de tratament activ. Obținerea unui răspuns biologic pare să fie legată de nivelul dozei; doi (17%) din 12 pacienți tratați cu doze de la 1 la 3 au obținut un răspuns biologic comparativ cu 16 (76%) din 21 de pacienți tratați cu doze de la 4 la 8 (Tabelul 5).

Tabelul 4.

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

RaspunsNumărul de pacienți%
Cea mai bună reducere a ALC
    Declin de cel puțin 10%2679
    Declin de cel puțin 20%1545
    Declin de cel puțin 30%1030
    Declin de cel puțin 40%515
    Declin de cel puțin 50%26
Cea mai bună reducere a nodurilor
    Reducere de cel puțin 50% a sumei de produse11 *92

Abreviere: ALC, număr absolut de limfocite.* Doisprezece pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu.

Tabelul 5.

Răspunsul la nivelul dozei

Nivelul dozeiDoza (mg bid)Numărul de paciențiNumărul de pacienți cu răspuns parțial sau biologic
140031
280060
31.00031
41.20064
51.40033
61.60032
71.80032
82.00065

Abreviere: licitație, de două ori pe zi.

Factori prognostici corelați și rezultate ale tratamentului

Proporțiile pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic sunt enumerate în Tabelul 6. Deși nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IgVH , ZAP-70 sau CD38, persoanele cu trisomie 12 pe FISH păreau mai puțin susceptibile de a obține un răspuns ( P = .04).

Tabelul 6.

Răspunsul biologic prin parametrii prognostici

Parametru prognosticNumărul de paciențiPacienți cu cel puțin răspuns biologicP
Nu.%
ZAP-70.70
    Negativ (<20%)251352
    Pozitiv (≥ 20%)8563
CD381.0
    Negativ (<30%)281554
    Pozitiv (≥ 20%)4250
IgVH1.0
    Mutat231357
    Nemutat8450
PEŞTE.04
    del (13q14.2)201155
    Normal9778
    Trisomia 12400

Abrevierea: FISH, hibridizare fluorescentă in situ.

Niveluri de polifenon plasmatic

Nivelurile totale plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament au variat de la 2,9 la 3,974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml). Nivelurile plasmatice nu s-au corelat în mod clar cu doza, probabilitatea de a obține un răspuns PR / biologic sau gradul de reducere a ALC după 1 lună de tratament (Fig. 1), sugerând că sensibilitatea la Polifenon E se poate lega mai mult de caracteristicile clonei leucemice, mai degrabă decât de nivelul plasmatic EGCG atins.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este zlj9990987060001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. 1.

Nivelurile plasmatice de epigalocatechin-3-galat (EGCG) și răspuns. Figura prezintă relația dintre reducerea numărului absolut de limfocite (ALC) la 1 lună ( x- axă) și nivelul plasmatic minim EGCG ( y- axis) la 1 lună. Nivelurile plasmatice EGCG sunt prezentate pe o scară logară normală ca urmare a variației mari a nivelurilor plasmatice.Mergi la:

DISCUŢIE

EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat până la doza maximă testată (2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) în acest studiu de fază I pentru pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 1 pentru mai mult de 80% dintre pacienți și doar doi (6%) din 33 de pacienți au prezentat toxicitate ≥ gradul 3. Foarte important, s-au observat semne de activitate clinică, cu un pacient care a obținut un PR NC WG și mai mult de 50% dintre pacienții din studiu au atins un declin susținut al ALC de ≥ 20% și / sau o reducere de ≥ 50% a limfadenopatiei la un moment dat în timpul tratamentului . Activitatea clinică părea să fie legată de doză, deoarece mai mult de 75% dintre pacienții tratați cu doze de 4 până la 8 (1.200 până la 2.000 mg de două ori pe zi) au obținut cel puțin un răspuns biologic comparativ cu mai puțin de 20% dintre pacienții tratați cu doze 1. la 3.

În ciuda datelor ample care demonstrează că 50% până la 70% dintre pacienții cu LLC asimptomatică, în stadiu mai timpuriu, vor experimenta progresie și vor necesita tratament, 2 , 6 , 37 de astfel de pacienți sunt în prezent tratați cu observație. 38 Datele de fază I prezentate aici sugerează că Polifenonul E poate avea activitate clinică la acești pacienți, iar faptul că acest tratament este foarte bine tolerat sugerează că Polifenonul E merită o evaluare suplimentară ca agent stabilizator al bolii. Cu excepția trisomiei 12, activitatea clinică observată cu polifenon E în prezentul studiu nu pare să fie influențată de ZAP-70, CD38 sau IgVHstarea mutației genice. Această observație sugerează că polifenonul E poate avea activitate la pacienții din stadiile Rai 0 până la II ale căror parametri de prognostic sugerează că prezintă un risc ridicat de progresie a bolii. 39

Mecanismul (mecanismele) prin care EGCG afectează celulele CLL B in vivo nu este cunoscut. Studiile in vitro ale celulelor CLL B arată că EGCG scade fosforilarea receptorului VEGF și reglează în jos expresia MCL-1 și XIAP. 30 Într-adevăr, EGCG pare să aibă o capacitate mai mare de a antagoniza MCL-1 decât alți compuși inhibitori ai membrilor familiei BCL-2 în dezvoltare ca terapii CLL, inclusiv gossypol, apogossypol și ABT 737. 40 Alte studii sugerează că EGCG este un inhibitor puternic al BCL- 2 la concentrații nanomolare. 18 Deși aceste mecanisme prezintă un interes deosebit datorită importanței membrilor familiei BCL-2, 41 – 43 și în special MCL-1, 44 – 47în rezistența apoptotică a celulelor CLL B, au fost propuse numeroase alte mecanisme de acțiune pentru efectele antitumorale ale EGCG observate in vitro. 9 – 27 , 40 , 48

Deoarece studiile in vitro sugerează că EGCG poate avea activitate împotriva unei game largi de tumori maligne la om, inclusiv cancer de prostată, colon, plămâni și sân, 49 – 52rezultatele acestui studiu de fază I pot avea relevanță pentru studiile clinice ale EGCG în alte boli. În acest sens, trebuie remarcat faptul că vârsta medie a pacienților din studiul nostru a fost mai mare de 60 de ani și că 70% dintre participanți au fost bărbați. Deși MTD nu a fost atins în studiul nostru, am ales să nu depășim nivelul de doză de 2.000 mg de două ori pe zi, deoarece numărul mare de capsule necesare pentru a obține această doză (10 capsule de două ori pe zi) a făcut ca creșterea dozei să fie problematică. Poate fi posibil să depășească acest nivel de doză dacă devine disponibil un preparat mai concentrat. În special, nivelurile plasmatice atinse la nivelurile de dozare de la 3 la 8 în studiul nostru au fost realizate administrând polifenon E în stare alimentată,întrucât administrarea în post ar permite pacienților să atingă niveluri plasmatice similare sau mai mari la doze mai mici de polifenon E.53

Nu se cunoaște motivul variației mari a nivelurilor plasmatice de EGCG observate în studiul nostru. Această variație s-ar putea referi la diferențele de absorbție atunci când este administrată cu alimente (de exemplu, caloriile totale, proporția de grăsimi / proteine ​​/ carbohidrați), metabolismul sau legarea de proteine. De asemenea, este de remarcat faptul că nivelurile plasmatice de EGCG nu s-au raportat în mod clar la activitatea clinică a polifenonului E observată la pacienții cu LLC. Această observație ar putea indica alți parametri farmacocinetici (de exemplu, nivelurile de vârf, zona de sub curbă și așa mai departe) sau caracteristicile clonei leucemice pot fi legate de efectele clinice ale Polifenonului E la pacienții cu LLC mai puternic decât nivelurile plasmatice minime.

În concluzie, EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la doze de până la 2.000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Scăderea ALC și a limfadenopatiei în timpul terapiei cu polifenon E au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a fost inițiat un studiu de fază II care a evaluat eficacitatea polifenonului E (2.000 mg de două ori pe zi) la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL.Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de subvenții de la Institutul Național al Cancerului (subvenții nr. CA113408 și CA6912), CLL Global Research Foundation, CLL Topics, Commonwealth Foundation for Cancer Research, Polyphenon E International și Mayo Clinic Cancer Center.

Dezvăluirile autorilor despre posibilele conflicte de interese și contribuțiile autorilor se găsesc la sfârșitul acestui articol.

Informații despre studiile clinice pot fi găsite pentru următoarele: NCT00262743 .Mergi la:

DIVULGAREA AUTORILOR PRIVIND POTENȚIALELE CONFLICTE DE INTERES

Deși toți autorii au completat declarația de divulgare, următorii autori au indicat un interes financiar sau de altă natură care este relevant pentru subiectul examinat în acest articol. Anumite relații marcate cu „U” sunt cele pentru care nu s-a primit nicio compensație; acele relații marcate cu „C” au fost compensate. Pentru o descriere detaliată a categoriilor de divulgare sau pentru mai multe informații despre politica ASCO privind conflictele de interese, vă rugăm să consultați Declarația de divulgare a autorului și secțiunea Dezvăluiri de potențiale conflicte de interese din Informații pentru contribuabili.

Ocuparea forței de muncă sau poziția de conducere: Niciun Consultant sau Rol consultativ: Neil E. Kay, Polifenon E Proprietate internațională de acțiuni: Niciun Onorariu: Neil E. Kay, Polifenon E Finanțare internațională pentru cercetare: Tait D. Shanafelt, Polifenon E Internațional; Chung S. Yang, Polyphenon E International; Neil E. Kay, Polifenon E Mărturia expertului internațional : Niciuna Altă remunerație: NiciunaMergi la:

CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

Concepție și design: Tait D. Shanafelt, Neil E. Kay

Sprijin financiar: Tait D. Shanafelt, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Sprijin administrativ: Tait D. Shanafelt, Michelle Roos, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Deborah A. Bowen, Neil E. Kay

Colectarea și asamblarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Neil E. Kay

Analiza și interpretarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Brian F. Kabat, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Scriere manuscrisă: Tait D. Shanafelt

Aprobarea finală a manuscrisului: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee , Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. KayMergi la:

REFERINȚE

1. Shanafelt T, Byrd J, Call T și colab. Gestionarea inițială a leucemiei limfocitice cronice, în stadiu incipient, nou diagnosticat: o actualizare pentru internist. Ann Intern Med. 2006; 145 : 435–447. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Sunați la T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Mayo Clin Proc. 1994; 69 : 323-328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Catovsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Shanafelt TD, Geyer S, Kay N. Prognoză la diagnostic: integrarea perspectivelor biologice moleculare în practica clinică pentru pacienții cu LLC. Sânge. 2004; 103 : 1202–1210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Knauf WU, Langenmayer I, Mohr BEB și colab. Nivelurile serice ale CD23 solubil, dar nu CD25 solubil, prezic progresia bolii în stadiu incipient de leucemie limfocitară cronică cu celule B. Limfom Leuk. 1997; 27 : 523-532. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Chlorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă: Grupul cooperativ francez pentru leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506–1514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Shustik C, Mick R, Silver R și colab. Tratamentul leucemiei limfocitare cronice precoce: clorambucil intermitent versus observație. Hematol Oncol. 1988; 6 : 7-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale Grupului de lucru pentru sponsorizarea Institutului Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–4997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 : 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yang C, Maliakal P, Meng X. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42 : 25–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lamy S, Gingras D, Beliveau R. Catechinele de ceai verde inhibă fosforilarea receptorilor factorului de creștere endotelial vascular. Cancer Res. 2002; 62 : 381–385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Jung Y, Kim M, Shin B și colab. EGCG, o componentă majoră a ceaiului verde, inhibă creșterea tumorii prin inhibarea inducției VEGF în celulele carcinomului de colon uman. Br J Rac. 2001; 84 : 844–850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lin J. Chimioprevenția cancerului prin polifenoli ai ceaiului prin căi de transducție a semnalului modulatoare. Arch Pharm Res. 2002; 25 : 561–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Navarro-Peran E, Cabezas-Herrera J, Garcia-Canovas F, și colab. Activitatea antifolată a catehinelor de ceai. Cancer Res. 2005; 65 : 2059–2064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL și colab. Component de ceai verde epigalocatechin-3-galat și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 : 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Naasani I, Seimiya H, Tsuruo T. Inhibarea telomerazei, scurtarea telomerilor și senescența celulelor canceroase prin catechine de ceai. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 249 : 391–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Naasani I, Oh-Hashi F, Oh-Hara T și colab. Blocarea telomerazei prin polifenoli dietetici este un mecanism major pentru limitarea creșterii celulelor canceroase umane in vitro și in vivo. Cancer Res. 2003; 63 : 824–830. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Leone M, Zhai D, Sareth S și colab. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 : 8118–8121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Nam S, Smith DM, Dou QP. Polifenolii de ceai care conțin legături esterice inhibă puternic activitatea proteazomului in vitro și in vivo. J Biol Chem. 2001; 276 : 13322–13330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Landis-Piwowar KR, Wan SB, Wiegand RA și colab. Metilarea suprimă funcția inhibitoare a proteazomului polifenolilor de ceai verde. J Cell Physiol. 2007; 213 : 252–260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Shammas M, Kole H, Batchu R și colab. Uciderea specifică a celulelor canceroase ale mielomului multiplu prin epigalocatechin-3-galat extras din ceaiul verde. Sânge. 2004; 104 : 2461. abstr. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Furukawa A, Oikawa S, Murata M, și colab. Galatul de epigalocatechină provoacă leziuni oxidative ADN-ului izolat și celular. Biochem Pharmacol. 2003; 66 : 1769–1778. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Azam S, Hadi N, Khan N și colab. Proprietatea prooxidantă a polifenolilor de ceai verde epicatechin și epigallocatechin-3-gallat: Implicații pentru proprietățile anti-cancer. Toxicol In Vitro. 2004; 18 : 555-561. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Nakagawa H, Hasumi K, Woo J și colab. Generarea de peroxid de hidrogen contribuie în primul rând la inducerea apoptozei dependente de FE (II) în celulele Jurkat de către galatul de epigalocatechină. Carcinogeneză. 2004; 25 : 1567–1574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Fang MZ, Wang Y, Ai N și colab. Ceaiul polifenol (-) – epigalocatechin-3-galat inhibă ADN metiltransferaza și reactivează genele cu metilare în linii celulare canceroase. Cancer Res. 2003; 63 : 7563-7570. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007; 137 : 223S – 228S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Berletch JB, Liu C, Love WK și colab. Mecanismele epigenetice și genetice contribuie la inhibarea telomerazei de către EGCG. J Cell Biochem. 2008; 103 : 509–519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 : 1830–1838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Lee YK, Bone ND, Strege AK și colab. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 : 788–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 : 537–546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. Br J Haematol. 2003; 121 : 287–295. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jelinek DF, Tschumper RC, Geyer SM și colab. Analiza stării secvenței regiunii variabile a imunoglobulinei CD38 cu celule B clonale în raport cu rezultatul clinic pentru leucemia limfocitară cronică B. Br J Haematol. 2001; 115 : 854–861. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Lee MJ, Wang ZY, Li H și colab. Analiza polifenolilor din ceai cu plasmă și urină la subiecți umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1995; 4 : 393-399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Lee MJ, Prabhu S, Meng X și colab. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 : 164–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A și colab. Genele Ig V (H) nemutate sunt asociate cu o formă mai agresivă de leucemie limfocitară cronică. Sânge. 1999; 94 : 1848–1854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D și colab. Liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfocitare cronice: un raport al Atelierului internațional privind leucemia limfocitară cronică care actualizează ghidurile Institutului Național al Cancerului – Grupul de lucru 1996. Sânge. 2008; 111 : 5446–5456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ și colab. Valoarea relativă a stării mutației ZAP-70, CD38 și a imunoglobulinei în prezicerea bolii agresive în leucemia limfocitară cronică. Sânge. 2008; 112 : 1923–1930. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhai D, Jin C, Satterthwait AC, și colab. Comparația inhibitorilor chimici ai proteinelor antiapoptotice din familia Bcl-2. Celula moarte diferă. 2006; 13 : 1419–1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Reed JC, Kitada S, Kim Y și colab. Modularea căilor de apoptoză în tumorile maligne cu celule B de grad scăzut utilizând modificatori de răspuns biologic. Semin Oncol. 2002; 29 : 10–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Robertson LE, Plunkett W, McConnell K și colab. Expresia Bcl-2 în leucemia limfocitară cronică și corelația sa cu inducerea apoptozei și rezultatul clinic. Leucemie. 1996; 10 : 456–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Schimmer A, Munk-Pedersen I, Minden M, și colab. Bcl-2 și apoptoză în leucemia limfocitară cronică. Opțiuni Curr Treat Oncol. 2003; 4 : 211–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Pepper C, Lin TT, Pratt G și colab. Expresia Mcl-1 are semnificație in vitro și in vivo în leucemia limfocitară cronică și este asociată cu alți markeri prognostici slabi. Sânge. 2008; 112 : 3807–3817. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Longo PG, Laurenti L, Gobessi S și colab. Calea Akt / Mcl-1 joacă un rol important în medierea semnalelor antiapoptotice în aval de receptorul celulelor B în celulele B cu leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2008; 111 : 846–855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Bannerji R, Kitada S, Flinn I și colab. Expresia proteinei apoptotice-reglatoare și de protecție a complementului în leucemia limfocitară cronică: relația cu rezistența in vivo la rituximab. J Clin Oncol. 2003; 21 : 1466–1471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Hussain SR, Cheney CM, Johnson AJ și colab. Mcl-1 este o țintă terapeutică relevantă în tumorile maligne limfoide acute și cronice: reglarea descendentă îmbunătățește apoptoza mediată de rituximab și citotoxicitatea dependentă de complement. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2144–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhang Q, Tang X, Lu Q și colab. Extractul de ceai verde și (-) – epigalocatechin-3-galatul inhibă acumularea de proteine ​​HIF-1alfa induse de hipoxie și ser și expresia VEGF în carcinomul cervical uman și celulele hepatomului. Mol Cancer Ther. 2006; 5 : 1227–1238. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Ju J, Lu G, Lambert JD și colab. Inhibarea carcinogenezei de către constituenții ceaiului. Semin Cancer Biol. 2007; 17 : 395-402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Khan N, Mukhtar H. Polifenoli de ceai pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 : 519-533. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 : 269–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chimioprevenția cancerului prin antioxidanți dietetici: Progres și promisiune. Semnal redox antioxidant. 2008; 10 : 475–510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Chow H-HS, Hakim IA, Vining D și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 : 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Journal of Clinical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel global și considerat ca o provocare majoră pentru sistemul de sănătate publică. Toxicitatea ridicată și lipsa selectivității terapiilor anticanceroase convenționale fac din căutarea tratamentelor alternative o prioritate. În această revizuire, descriem principalele produse naturale derivate din plante utilizate ca agenți anticanceroși. Sursele naturale, metodele de extracție, mecanismele anticanceroase, studiile clinice și formularea farmaceutică sunt discutate în această revizuire. Studiile acoperite de această revizuire ar trebui să ofere o bază solidă cercetătorilor și medicilor pentru a îmbunătăți cercetarea de bază și clinică privind dezvoltarea terapiilor anticancerigene alternative.

Molecule. 2020 noiembrie; 25 (22): 5319.Publicat online 2020 noiembrie 14. doi:  10.3390 / molecules25225319PMCID: PMC7696819PMID: 33202681

Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului: extracție, mecanism de acțiune și formulare de medicamente

Wamidh H. Talib , 1, * Izzeddin Alsalahat , Safa Daoud , Reem Fawaz Abutayeh , 2 și Asma Ismail Mahmod 1Teresa Mencherini, editor academic și Francesca Sansone, editor academic

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1. Introducere

Cancerul a fost evidențiat ca una dintre principalele cauze de deces la nivel global. Incidența sa este în continuă creștere și se preconizează o creștere cu 70% în următorii 20 de ani [ 1 ]. Terapiile convenționale împotriva cancerului implică intervenții chirurgicale, radiații și chimioterapie. Utilizarea chimioterapiei este asociată cu recurența cancerului, apariția rezistenței și dezvoltarea efectelor secundare severe [ 2 ].

Plantele au fost considerate de mulți ani ca o sursă esențială de medicamente pentru tratarea diferitelor afecțiuni. Una dintre cele mai vechi înregistrări de utilizare a produselor vegetale în medicină provine din tablete de lut în cuneiform care au fost create de sumerieni în Mesopotamia (2600 î.Hr.). Aceste tablete au arătat utilizarea a peste 1000 de produse pe bază de plante în tratamentul medical [ 3 ]. Utilizarea plantelor pentru tratarea bolilor a fost, de asemenea, populară în rândul egiptenilor antici. Înregistrările istorice au relevat utilizarea a peste 700 de produse derivate din plante în tratamente medicale [ 4 ].

Eficiența limitată și efectele secundare grave asociate cu utilizarea terapiilor anticanceroase convenționale i-au încurajat pe oamenii de știință să se concentreze pe descoperirea și dezvoltarea de noi agenți anticanceroși derivați din produse naturale [ 5 ]. S-au raportat metaboliți secundari din surse vegetale precum flavonoide, alcaloizi, terpenoizi, saponine și alții ca surse importante pentru agenți anticanceroși puternici [ 6 , 7 , 8 , 9]. Majoritatea (peste 60%) dintre medicamentele anticancerigene care au prezentat o eficiență ridicată în utilizarea clinică au fost obținute de la plante, organisme acvatice și microorganisme. Efectul anticancer al acestor produse naturale este mediat de diferite mecanisme, inclusiv inducerea apopotozei, modularea sistemului imunitar și inhibarea angiogenezei [ 10 ].

În această revizuire, rezumăm 14 agenți anticanceroși derivați din plante. O discuție cuprinzătoare a fost oferită pentru a acoperi sursele lor naturale, metodele de extracție, mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși, utilizarea lor în studiile clinice și formularea farmaceutică.Mergi la:

2. Produse naturale derivate din plante ca agenți anticanceroși

2.1. Curcumina

Curcumina este una dintre cele trei componente ale compușilor fenolici diferuloilmetanici cunoscuți sub numele de curcuminoizi. Este un constituent activ major găsit în rizomii uscați ai Curcuma longa (familia: Zingiberaceae), care este cunoscut în mod obișnuit ca turmeric [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Structura chimică a fost identificată pentru prima dată de Lamp și Milobedeska în 1910 [ 15 , 17 , 18 , 19 ] (figura 1). Are două grupări aromatice O- metoxi fenolice, un fragment β-dicarbonil și un linker cu șapte carbonuri conținând două fragmente enonice; denumirea sa IUPAC este (1 E , 6 E ) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadienă-3,5-dionă) [ 15 , 16 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g001.jpg

figura 1

Structura chimică a curcuminei.

Curcumina a fost extrasă și izolată pentru prima dată de Vogel în secolul al XIX-lea [ 15 , 17 , 18 , 19 ]. Aplicarea diferitelor metode convenționale pentru extragerea curcuminoidelor din surse naturale implică extragerea solvenților organici, distilarea cu abur, percolarea la cald și la rece, utilizarea soluției alcaline [ 13 ] și utilizarea hidrotropului [ 20 ]. Mai mult, au fost studiate, de asemenea, mai multe metode avansate, cum ar fi extracția fluidelor supercritice, care are avantajul că nu conține solvenți organici, extracție cu ultrasunete și microunde și extracție asistată de enzime [ 18 , 21 , 22]. Extracția Soxhlet este considerată metoda tradițională de referință și, în comparație cu metodele mai avansate, randamentul extracției curcuminei folosind metoda Soxhlet a fost considerabil mai mare decât cele obținute din extracțiile asistate de microunde, asistate de ultrasunete și asistate de enzime [ 22 ]. Procesele de post-extracție includ în principal tehnici cromatografice pentru a separa curcuminoidele de alte uleiuri volatile și oleorezine co-extrase și pentru a izola curcumina de compușii săi curcuminoizi corespondenți, și anume demetoxicircumina și bisdemetoxicircumina [ 23 , 24 ]. Pentru extragerea curcuminei au fost folosiți mai mulți solvenți organici, totuși etanolul rămâne solventul preferat [ 21], și solvenți alimentari, cum ar fi triacilglicerolii, sunt testați și utilizați [ 25 ].

Diferitele metode dezvoltate vizează scăderea cantității de solvenți organici utilizați în metodele de extracție și scăderea timpului necesar pentru procedurile de extracție și post-extracție în mai multe etape, inclusiv separarea curcuminei de analogii săi. În plus, își propun să găsească o metodă de extracție mai selectivă, cu randament de înaltă calitate în scopuri alimentare și terapeutice, care se dovedește a fi o metodă rentabilă [ 13 , 20 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

Curcumina a fost recunoscută pentru a prezenta mai multe proprietăți farmacologice, inclusiv antiinflamatoare, antioxidante, antibacteriene, antivirale, antidiabetice și de vindecare a rănilor și este cercetată pe scară largă pentru potențialul său cancer și activitate chimiopreventivă împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 11 , 15 , 16 , 17 , 27 ]. Acesta produce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune care includ inhibarea creșterii celulelor canceroase, inducerea apoptozei celulelor canceroase și suprimarea metastazei celulelor canceroase. Aceste mecanisme au fost studiate in vitro și in vivo într-o mare varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel de sân [ 17 , 28 ,29 , 30 ], în care curcumina a fost implicată în mai multe căi de semnalizare, inclusiv inducerea căilor apoptoze ligand (TRAIL) induse de apoptoza legată de factorul necrozei tumorale (TRAIL) căi apoptotice prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 (DR5) în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 31 ]. În plus, curcumina a inițiat calea apoptotică mediată de Fas în cancerul de colon HT-29 prin activarea caspazei 8 [ 32 ] și s-a constatat că reglează în sus expresia Bax și suprima Bcl-2 prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 în colonul HT-29 celula adenocarcinomului [ 33 ], în celulele HCT-116 [ 17 ] și COLO-205 [ 34]. Curcumina a fost, de asemenea, raportată că inhibă NF-κB-luciferaza HT-29 și în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și inhibă calea Wnt / β-catenină in vitro în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și in vivo la șoarecii care poartă mutația genei APC .

Efectul anticancer al curcuminei asupra osteosarcomului a fost mediat de inactivarea semnalizării JAK / STAT și inhibarea proliferării și migrării celulelor MG-63 [ 14 ]. Curcumina interferează cu o serie de căi celulare (in vivo și in vitro) în cancerul de prostată, inclusiv protein kinaza activată cu mitogen (MAPK), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul nuclear κ (NFκB) [ 19 ]. Mai mult, curcumina reglează proteina p53 in vivo și in vitro în mai multe linii celulare de cancer de sân, după cum au analizat Talib și colab. (2018) [ 15 ]. Curcumina modulează căile celulare implicate în proliferarea celulară a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului, mai ales NF-κB și STAT3, care se dovedesc a fi supraexprimate în mai multe carcinoame ale capului și gâtului [ 19].]. Studiul in vivo utilizând celule U-87 de gliom uman xenogrefate în șoareci atimici a arătat că curcumina este capabilă să suprime angiogeneza gliomului prin inhibarea MMP-9 și reglarea descendentă a markerilor de celule endoteliale. Curcumina a fost de asemenea capabilă să inducă oprirea ciclului celular G2 / M prin creșterea protein kinazei 1 (DAPK1) în celulele glioblastomului maligne U-251, ceea ce indică faptul că suprimarea DAPK1 de către curcumină nu numai că induce oprirea celulelor, ci inhibă și STAT3 și NF-κB și activează caspaza-3 [ 19 ].

2.2. Resveratrol

Resveratrolul este un polifenol natural care aparține clasei stilbene [ 35 ]. Este extras din diferite tipuri de plante și prezentat în 34 de familii care implică 100 de specii [ 36 ]. Concentrații mari de resveratrol au fost găsite în arahide, soia, struguri purpurii și rodii [ 37 ]. Deși resveratrolul are configurații cis și trans , izomerul trans este mai stabil cu efecte bioactive ridicate [ 38 ]. Resveratrolul este extras în principal din rădăcini, frunze, flori, fructe și semințe [ 36]. Au fost raportate diferite metode de extracție și separare a resveratrolului. Extracția solventului organic este una dintre procedurile convenționale utilizate pentru extragerea resveratrolului [ 39 , 40 ]. O nouă metodă cu ultrasunete asistată de enzime a fost aplicată pentru extragerea resveratrolului din Polygonum cuspidatum . A produs un randament semnificativ ridicat de 11,88 mg / g [ 41 ]. Mai mult, extracția trans- resveratrol din mugurii de arahide a fost optimizată prin utilizarea extracției accelerate cu solvent și metoda suprafeței de răspuns [ 42 ]. Un studiu comparativ a arătat că metoda de macerare a produs un randament ridicat de resveratrol comparativ cu extracția asistată cu ultrasunete și extracția asistată cu microunde [ 43]. Resveratrolul din vinul roșu a fost determinat folosind metoda HPLC de extracție în fază solidă online îmbunătățită prin exercitarea unui nou absorbant nanofibros [ 44 ]. Un alt studiu a arătat o îmbunătățire semnificativă a randamentului total de resveratrol prin aplicarea încălzirii termice urmată de tratamentul enzimatic (β-glucanază și pectinaze) a extractelor din coaja de struguri [ 45 ]. Mai multe uleiuri de arahide cu diferite mărci de pe piața locală au fost analizate pentru a determina trans resveratrol. Studiul a arătat că utilizarea extracției magnetice rapide în fază solidă bazată pe nanoparticule magnetice mezopore altoite de alendronat de sodiu poate detecta în mod eficient trans- resveratrolul [ 46 ].

Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben) este un stilbenoid și o fitoalexină produse de mai multe plante ca răspuns la rănire sau la orice atac de patogen [ 47 ]. Structura de bază a resveratrolului este compusă din două inele fenolice legate între ele printr-o legătură dublă de stiren (Figura 2) [ 48 ]. Resveratrolul are o rată de absorbție scăzută datorită solubilității scăzute în apă legată de structura sa chimică [ 49 ]. În trecut, resveratrolul a fost utilizat pentru dureri de stomac, hepatită, artrită, infecții ale tractului urinar și boli inflamatorii și cardiovasculare [ 50 ].Figura 2

Structura chimică a resveratrolului.

Recent, mai multe studii s-au concentrat asupra proprietăților anticanceroase ale resveratrolului și au dezvăluit capacitatea sa ridicată de a viza mai multe semnale distinctive ale cancerului [ 51 ]. Resveratrolul a prezentat efecte apoptotice și antiproliferative asupra celulelor carcinomului cervical uman prin inhibarea creșterii celulare, activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ]. Mai mult, resveratrolul a inhibat proliferarea celulelor cancerului de colon, indusă apoptoza celulară și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ]. Un alt studiu a arătat că resveratrolul a îmbunătățit efectele apoptotice și oxidante ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 în celulele glioblastomului [ 54]. În plus, resveratrolul a prezentat un efect citotoxic împotriva carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului și a redus expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 55 ]. Resveratrolul inhibă metastaza în celulele cancerului pancreatic prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N-caderină și CTA-2 [ 56 ]. Zhao și colab. a raportat că resveratrolul încapsulat în lipozomii peptidici a îmbunătățit proprietățile fizico-chimice și a redus foarte mult toxicitatea resveratrolului liber. A indus apoptoza în tumora mamară prin reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3 [ 57 ].

Chatterjee și colab. a constatat că resveratrolul și pterostilbenul sunt eficiente în reducerea remarcabilă a unui model de tumoră de cancer de col uterin in vivo atunci când sunt injectate direct în tumoră [ 58 ]. O combinație de resveratrol și timochinonă a fost investigată în ambele modele in vitro și in vivo, rezultatele au arătat o inhibare semnificativă a celulelor canceroase, promovarea apoptozei și suprimarea angiogenezei [ 59 , 60 ]. Un alt studiu a relevat un efect sinergic între resveratrol și doxorubicină împotriva celulelor cancerului de sân. Terapia combinată a inhibat volumul tumorii și a crescut durata de viață în celulele carcinomului ascetic Ehrlich purtătoare de șoareci [ 61 ]. Mai mult, trans-resveratrolul a prezentat activitate antitumorală pe celulele melanomului uman într-o manieră dependentă de doză [ 62 ]. Cheng și colab. a raportat că acumularea speciilor de oxigen reactiv celular indus de resveratrol a dus la activarea apoptozei și inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic [ 63 ]. Recent, hidroxid dublu stratificat acoperit cu ser albumină serică (LDH-BSA) a fost utilizat pentru încapsularea resveratrolului. Capacitatea anticancerigenă a nanohibridului a fost investigată în celulele cancerului pulmonar uman (A549) și a indicat o activitate mai mare comparativ cu resveratrolul gol [ 64 ]. Mai mult, resveratrolul inițiază apoptoza și moartea autofagică a celulelor canceroase pulmonare prin stimularea căii de semnalizare p53 [ 65 ].

2.3. EGCG (Epigallocatechin Gallate)

Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este un polifenol natural care aparține clasei flavonolului [ 66 ]. Principalele surse alimentare de EGCG sunt ceaiul verde ( Camellia sinensis , Theaceae) [ 67 ] și produsele pe bază de cacao [ 68 ]. S-au folosit diverse metode de extracție pentru extragerea compușilor bioactivi din ceaiul verde, cum ar fi extracția convențională cu solvent, extracția asistată de microunde, extracția asistată cu ultrasunete, dioxidul de carbon supercritic, extracția Soxhlet, prelucrarea la presiune înaltă și extracția apei subcritice [ 69 , 70 , 71]. Condițiile de modulare ale metodei de extracție asistată de ultrasunete au optimizat cantitatea extrasă de EGCG din microalge extrase cu lipide [ 72 ]. Mai mult, extracția subcritică a apei EGCG din ceaiul verde a fost aplicată cu parametri de extracție ajustați, rezultând un randament de 4,66% de EGCG [ 73 ]. Eficiența extracției galatului de epigalocatechină a fost îmbunătățită prin utilizarea metodelor electrochimice. S-a constatat că utilizarea electrodului polimeric PAN / PPY îmbogățit cu nanoparticule de TiO 2 și rGO a economisit timp și a sporit eficiența pentru a extrage EGCG de înaltă puritate [ 74]. Ayyildiz și colab. au arătat că metoda asistată de ultrasunete a fost mai eficientă în extragerea EGCG decât metoda cu apă fierbinte; cu toate acestea, ar putea fi utilizat pentru producerea de băuturi de ceai verde [ 75 ]. Mai mult, utilizarea unui agent de extracție verde, cum ar fi β-ciclodextrina, a îmbunătățit randamentul de extracție al EGCG și ECG, în comparație cu solventul de apă și etanol [ 76 ].

Epigalocatechin-3-galatul este esterul epigalocatechinei și al acidului galic (Figura 3) [ 77 ]. În mod tradițional, ceaiul verde a fost folosit în China și medicina indiană ca stimulent, diuretic, astringent și pentru a îmbunătăți sănătatea inimii [ 78 ]. EGCG are diferite beneficii pentru sănătate reprezentate de reducerea nivelului de colesterol LDL, inhibarea formării anormale a cheagurilor de sânge, suprimarea creșterii tumorale [ 79 ]. Printre diferiții derivați ai catehinei de ceai verde, EGCG este cel mai puternic agent antiinflamator și anticancer [ 80 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Structura chimică a galatului de epigalocatechină.

Mai multe studii au arătat proprietățile EGCG ca agent anticancerigen. Are activități antiproliferative, antimetastazice și pro-apoptoză [ 81 ]. EGCG a inhibat activitatea metastatică a celulelor carcinomului nazofaringian uman prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ]. Mai mult, combinarea EGCG cu eugenol sau amarogentin a prezentat un potențial chimioterapeutic sinergic în linia celulară a cancerului de col uterin. Efectul antiproliferativ a fost justificat de capacitatea lor de a regla în jos ciclina D1 și de a regla în sus inhibitorii ciclului celular LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83]]. Naponelli și colab. a raportat că stresul reticulului endoplasmatic indus de EGCG a afectat expresia genelor și interferează cu proteostaza intracelulară la diferite niveluri [ 84 ]. Mai mult, EGCG a reușit să sensibilizeze apoptoza și autofagia celulelor CAR de cancer oral rezistent la cisplatină, activând calea AKT / STAT3 și suprimând semnalizarea rezistenței multidrog 1 [ 85 ]. Mai multe studii in vivo au investigat efectul consumului de ceai verde asupra reducerii incidenței tumorilor maligne, inclusiv a cancerului colorectal, stomacului, ficatului și pulmonar [ 86 , 87]. Interesant este că au fost testați zece polifenoli diferiți pentru a determina activitatea lor chemopreventivă, EGCG a arătat cele mai puternice efecte antiproliferative și a stimulat semnificativ oprirea ciclului celular în faza G1 și apoptoza celulară [ 88 ]. Chen și colab. a raportat că nanoemulsia EGCG poate inhiba celulele cancerului pulmonar prin mecanisme independente de matrice metaloproteinază (MMP) -2- și -9 [ 89 ].

Sheng și colab. a demonstrat efectul EGCG asupra citotoxicității keratinocitelor orale induse de doxorubicină și a activității anticancer împotriva celulelor canceroase orale. A atenuat efectul citotoxic al doxorubicinei fără a slăbi eficacitatea anticancer [ 90 ]. Mai mult, EGCG a reușit să suprime creșterea tumorii a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP și a scăzut PSA seric derivat din tumori [ 91 ]. O activitate sinergică anticanceroasă a curcuminei și a catechinelor a fost raportată împotriva adenocarcinomului de colon uman și a liniilor celulare ale carcinomului laringelui uman [ 92 ]. Recent, epigalocatechina galat încapsulată cu PLGA (EGCG-NPs) a arătat o activitate mai mare decât EGCG liber în inhibarea tumorilor cancerului pulmonar în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93]. În plus, nanoparticulele de aur încărcate cu epigalocatechin-3-galat au prezentat o eficacitate semnificativă împotriva cancerului la șoarecii care poartă carcinomul ascitei Ehrlich [ 94 ].

2.4. Alicină

Alicina este un tioester al acidului sulfenic sau alil tiosulfinatului (Figura 4). Se găsește în principal în usturoi ( Allium sativum ) și aparține familiei Liliacerae [ 95 ]. Alicina este instabilă din punct de vedere chimic și se descompune ușor în soluții uleioase, cum ar fi sulfura de dialil, disulfura de dialil și trisulfura de dialil, precum și soluțiile solubile în apă, cum ar fi SAC și S- alil mercaptocisteina [ 96 ]. Prin urmare, condițiile de prelucrare au un impact mare asupra compoziției compușilor tiosulfinați din usturoi [ 97 ]. Shi și colab. a raportat că uscarea prin pulverizare, liofilizarea și uscarea la cuptor la o temperatură ridicată a usturoiului proaspăt au dus la pierderea activității și la deteriorarea alininazei, ceea ce a dus la prevenirea formării alicinei [ 98]. Extractul bogat în alicină s-a obținut din usturoi prin extracție lichidă sub presiune cu o concentrație de 332 μg de alicină pe gram de probă. Această metodă a fost mai eficientă comparativ cu probele de usturoi proaspăt și usturoi praf [ 99 ]. Mai mult, s-au raportat utilizarea altor metode de extracție, cum ar fi extracția supercritică a CO 2 [ 100 ], extracția fluidelor supercritice [ 101 ], testul HPLC-MTT [ 102 ] și extracția asistată cu ultrasunete [ 103 ]. Li și colab. a arătat că aplicarea extracției sărate în condiții optimizate a produs alicină cu puritate ridicată (68,4%), comparativ cu puritatea extractului brut (31,8%) [ 104]. Recent, alicina a fost extrasă cu apă, apoi legarea asistată de ultrasunete cu izolate de proteine ​​din zer pentru a forma conjugați. Acest proces a îmbunătățit stabilitatea, solubilitatea și proprietățile emulsionante ale alicinei [ 105 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Structura chimică a alicinei.

Alliina este un sulfoxid care reprezintă 80% din sulfoxizii de cisteină din usturoi și este considerată molecula precursoră a alicinei. Enzima Allinase activată atunci când bulbii de usturoi zdrobiți sau răniți au dus la conversia alinei în alicină [ 95 ]. Timp de vârstă, usturoiul a fost folosit pentru a vindeca multe boli, inclusiv hipertensiunea, infecțiile și mușcăturile de șarpe [ 106 ].

S-a demonstrat că alicina posedă diferite activități biologice, cum ar fi antiinflamatoare, antimicrobiene și anticanceroase. Chen și colab. a raportat că alicina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor și invazia celulelor colangiocarcinomului. A indus apoptoza și a prevenit migrarea celulelor prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3. Mai mult, a atenuat creșterea tumorii în modelul de șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ]. Mai mult, a fost efectuat un studiu in vivo pentru a evalua efectul alicinei asupra radiosensibilității celulelor cancerului colorectal. Rezultatele au arătat că alicina îmbunătățește sensibilitatea radioterapiei cu raze X în cancerul colorectal prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108]. În plus, alicina a prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor de gliom infectate cu HCMV prin inhibarea eliberării citokinelor, reglarea în sus a activității p53 și îmbunătățirea sensibilității la radioterapie [ 109 ]. De asemenea, se constată că alicina ar putea regla în sus miR-486-3p și ar putea crește chimiosensibilitatea la temozolomidă in vitro și in vivo [ 110 ]. Schultz și colab. a demonstrat activitatea alicinei în inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ]. Mai mult, alicina suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și prin reducerea expresiei ARNm a MMP-9 [ 112 ]. De asemenea, inhibă proliferarea glioblastomului uman prin stimularea S și G 2Stoparea ciclului celular de fază M / apoptoză și autofagie [ 113 ]. Alicina a demonstrat eficacitate în reducerea creșterii și metastazelor carcinomului gastric prin reglarea în sus a miR-383-5p și reglarea în jos a ERBB4 [ 114 ].

Alicina a dezvăluit o activitate anticancerigenă sinergică cu 5-fluorouracil împotriva celulelor carcinomului pulmonar și colorectal [ 115 ], precum și sensibilizarea celulelor canceroase hepatocelulare la 5-fluorouracil [ 116 ]. S-a raportat că alicina poate împiedica în mod eficient creșterea celulelor celulelor de gliom U251 [ 117 ] și reduce sarcina tumorală în celulele canceroase la sân [ 118 , 119 ].

2.5. Emodin

Emodin este cel mai frecvent extras din rădăcinile și rizomii de, Rheum palmatum (rubarbă chineză, familie: Polygonaceae), deși se găsește în alte plante din aceeași familie, cum ar fi Polygonum cuspidatum ( tricotul asiatic) și Polygonum multiflorum ( tricotul chinezesc) , și în plante din alte familii, și anume Aloe vera (familia: Asphodelaceae) și Cassia obtusifolia (China senna, familia: Fabaceae) [ 120 , 121 , 122 ]. De asemenea, este izolat de diferite specii fungice, inclusiv Aspergillus ochraceus și Aspergillus wentii [ 123]. Emodin (1,3,8-trihidroxi-6-metil-antrachinonă), este un derivat natural al antrachinonului [ 124 ] (Figura 5), cunoscut ca având diverse activități terapeutice, cum ar fi antibacteriene, antiinflamatorii, antivirale, antitumorale, imunosupresoare și alte activități farmacologice [ 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Structura chimică a emodinei.

Metodele pentru extracția emodinei din plante au inclus extracția prin macerare (ME), extracția prin reflux (RE), extracția cu nebulizare cu ultrasunete (UNE) extracția asistată cu microunde (MAE), extracția prin amestecare (SE), extracția supercritică a dioxidului de carbon și cromatografia lichidă preparativă [ 123 , 129 , 130 , 131 ]. Procedura ME este o metodă de extracție foarte simplă care ar putea fi utilizată pentru extragerea componentelor termolabile. Cu toate acestea, această metodă consumă mult timp, cu un randament scăzut de extracție [ 132 , 133 ]. Tehnica RE nu are nevoie de atât de mult timp ca ME și consumă cantități mai mici de solvent. Cu toate acestea, RE poate fi utilizat numai pentru extragerea substanțelor chimice termo-stabile [ 133134 ]. Extracția cu ultrasunete UE este o metodă de extracție care utilizează energia ultrasonică a undei, unde aceste unde produc cavitație în solvent accelerând dizolvarea și difuzia solutului, precum și transferul de căldură. UE ar putea fi aplicat la extragerea compușilor termolabili folosind cantități mici de solvent cu consum redus de energie. Această abordare este utilizată în mod obișnuit pentru a extrage polifenoli, ginsenozide și alți compuși naturali. Mai mult, este o procedură de economisire a timpului și o operațiune convenabilă care are ca rezultat un randament ridicat al extractului [ 131 , 133 , 135 ].

UNE este o metodă viabilă și alternativă de extracție din probe de plante cu constituenți corespunzători. UNE este diferit de UE deoarece folosește aerosoli transportați de gaze. Această abordare are multe avantaje față de celelalte metode, deoarece oferă, de obicei, cel mai mare randament din extract, economisind totuși timp [ 131 ]. Metoda de extracție în fază solidă ar putea fi utilizată pentru a izola emodina din amestecul de pigment roșu produs de A. ochraceus [ 123 ].

Conform revizuirii lui Hsu și Chung (2012), mecanismele moleculare ale emodinei cuprind oprirea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S- transferază P , N- acetiltransferază și glutation faza I și Enzime de detoxifiere II în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, formarea aductului ADN carcinogen indus chimic, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 în celulele canceroase umane [ 136 ]. S-a raportat că inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK. De asemenea, se bucură de efecte antiproliferative și antimetastatice [ 137]. Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ]. De asemenea, inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) prin concurență la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ]. Conform unor constatări, acesta reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].

Emodin poate sensibiliza celulele tumorale la radioterapie și chimioterapie și poate inhiba căile care duc la rezistența la tratament. S-a constatat că inversează rezistența la gemcitabină in vitro în liniile celulare de cancer pancreatic prin scăderea expresiei MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și creșterea nivelurilor de expresie ale Bax, citocrom-C și caspază -9 și -3 și promovând apoptoza celulară nestimulată și în liniile celulare ale cancerului pancreatic cu rezistență indusă de gemcitabină [ 142 ]. Mai mult, descoperirile in vitro și in vivo au concluzionat că emodina a reglementat în jos atât XIAP, cât și NF-κB și apoptoza crescută la șoarecii care au celule de cancer pancreatic uman [ 143 , 144]. Chemosensibilizarea a fost observată și în cancerul vezicii biliare, unde tratamentul independent combinat al emodinei cu cisplatină, carboplatină sau oxaliplatină a crescut chemosensibilitatea in vitro la celulele canceroase ale vezicii biliare SGC996 și in vivo la șoarecii purtători de tumori ai vezicii biliare. Wang și colab. (2010) au creditat aceste descoperiri la nivelul redus al glutationului și la reglarea descendentă a proteinei 1 legate de rezistența multidrog (MRP1) și la apoptoza crescută cauzată de astfel de combinații [ 145].]. În plus, a fost observată o chemosensibilitate crescută in vitro în liniile celulare de cancer DU-145 (linia celulară de carcinom de prostată multirezistentă) și in vivo la șoarecii purtători de tumori atunci când au fost tratați cu o combinație de emodină și cisplatină. S-a arătat că mecanismul implică suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil de hipoxie-1 în celulele HIF-1 activate [ 146 ].

2.6. Timoquinona (TQ)

Timoquinona (TQ) este principalul constituent bioactiv fitochimic găsit în uleiul volatil izolat din Nigella sativa (chimen negru, semințe negre), care a fost utilizat ca medicament tradițional în multe țări [ 59 , 147 , 148 ]. TQ are multe activități farmacologice, inclusiv antioxidanți, antiinflamatori, imunomodulatori, antihistaminici și antimicrobieni, precum și cu o activitate antitumorală foarte promițătoare [ 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ] (Figura 6).Figura 6

Structura chimică a timquinonei.

TQ poate fi obținut prin diferite metode de extracție, cum ar fi hidrodistilarea (HD), folosind aparate de tip Clevenger, distilarea cu abur uscat (SD), distilarea cu abur a uleiurilor brute obținute prin extracția solventului (SE-SD) și extracția fluidelor supercritice (SFE- SD). Atât în ​​HD cât și în SD, procesul de extracție este finalizat atunci când se formează ulei galben pal [ 153 ]. SE se efectuează de obicei cu un aparat Soxhlet, folosind n- hexan ca solvent. După 120 h de extracție, reziduul este supus distilării cu abur și o etapă suplimentară de extracție care urmează cu evaporarea rotativă, care produce un ulei volatil galben maroniu [ 153]. SFE este o metodă de extracție flexibilă datorită posibilității de modulare continuă a solventului. În această metodă pot fi utilizați diferiți solvenți, cum ar fi hexanul, pentanul, butanul, oxidul de azot, hexafluorura de sulf și hidrocarburile fluorurate. Cu toate acestea, cel mai comun solvent SFE utilizat este dioxidul de carbon (CO 2 ), deoarece este ieftin, disponibil și sigur. Extracția trebuie să fie la presiuni scăzute și temperatura trebuie să fie aproape de temperatura camerei. Totuși, această metodă are un dezavantaj: costurile investiționale mai mari comparativ cu tehnicile tradiționale de extracție a presiunii atmosferice [ 129 , 153 ].

Activitățile potențiale anticancerigen TQ sunt mediate de mai multe mecanisme care modifică reglarea ciclului celular, a factorului de creștere, a enzimei protein kinazei, a genei supresoare tumorale, a apoptozei, a semnalelor de supraviețuire, a factorilor de transcripție și a enzimelor de fază I și II [ 148 ]. Modificarea progresiei ciclului celular este un pas important în inhibarea dezvoltării și progresiei cancerului. TQ conjugat cu acid gras are activitate potențială asupra proliferării celulare, apoptozei și căilor de semnalizare [ 148 ]. Conjugarea se face pentru a crește capacitatea TQ de a penetra membranele celulare. Au fost studiate mai multe forme conjugate în HCT116 și HCT116 p53 – / –cancerul de colon și celulele hepatomului HepG2 in vitro. Tratamentul cu TQ-4-α-linolenilhidrazonă sau TQ-4-palmitilhidrazonă a fost eficient în celulele HCT116 p53-competente, mediat de o reglare ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a celulei ciclu. Celulele HCT116 p53 – / – și HepG2 au prezentat doar un răspuns minor la TQ-4-α-linolenoylhydrazone [ 154 ]. TQ a indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1 în tumorile cutanate promovate de DMBA TPA la șoareci, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoza în celulele cancerului colorectal [ 155 , 156]. Mai mult, TQ determină oprirea celulelor în diferite etape în funcție de concentrația utilizată (25 și 50 μM) in vivo în linia de celule epiteliale de cancer mamar uman, MCF-7 [ 157 ]. TQ a redus nivelurile crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS și a îmbunătățit rezultatele histopatologice la șobolanii Wistar cu leziuni ale sistemului hepatorenal induse de metotrexat [ 158 ]. În plus, TQ are un rol în reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, în generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].

TQ are un rol eficient în reducerea migrației celulelor endoteliale, formarea tuburilor și suprimarea angiogenezei tumorale. TQ a redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la reziduurile de tirozină-1173 și JAK2 in vitro în celulele cancerului de colon uman HCT 116 [ 161 ]. TQ determină oprirea ciclului celular G2 / M și apoptoza agitată și scade semnificativ expresia nucleară a NF-κB. Mai mult, TQ are un rol în creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și survivin [ 162 ]. Mai mult, are un efect antiproliferativ, în special atunci când îl combină cu doxorubicină și 5-fluorouracil, ceea ce a dus la creșterea citotoxicității la modelul de șoareci cu xenogrefă pentru cancerul de sân [ 162]. Mai mult, TQ are un rol în reglarea descendentă a expresiei produselor genei reglementate de STAT3 în cancerul gastric atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro [ 163 ]. Rapoartele au arătat că TQ joacă un rol esențial în inducerea apoptozei prin scăderea, de asemenea, a expresiei proteinelor antiapoptotice; de asemenea, a crescut semnificativ expresia proteinei pro-apoptotice [ 164 ]. Acest proces este mediat de activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 166 , 167 ].

TQ previne deteriorarea ADN-ului cauzată de radicalii liberi prin eliminarea activității radicalilor liberi [ 168 , 169 , 170 ]. TQ arată un efect semnificativ în scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ]. Tratamentul TQ a arătat activitate în reducerea activității enzimei CYp1A2, CYP 3A4 și CYp3A4 și creșterea enzimei de fază II, GST. TQ și-a dovedit rolul în prevenirea tumorii prin activarea enzimelor antioxidante și a activității sale antioxidante [ 172]. Tratamentul TQ a ilustrat un rol valoros în creșterea mARN-ului PTEN. Mai mult, are un rol esențial în inhibarea proliferării celulare a cancerului de sân și inducerea apoptozei prin activarea căii P53 în linia celulară MCF-7, constatarea a arătat că o creștere dependentă de timp a PTEN apare în celulele tratate cu TQ ca comparativ cu celulele netratate [ 173 ]. TQ induce degradarea subunității tubulinei în celule; inhibă, de asemenea, activitatea enzimei telomerazei. Mai mult, provoacă suprimarea expresiei receptorilor de androgen și a E2F-1, care este esențială pentru proliferarea și viabilitatea celulelor canceroase de prostată sensibile la androgen și independente de androgen [ 148 ].

2.7. Genistein

Genisteina [4 ‘, 5,7-trihidroxiisoflavonă sau 5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) cromen-4-onă] este un izoflavonoid cu un schelet de 15 carbon (Figura 7) și este clasificat ca fitoestrogen. Se găsește în alimente (în special leguminoase) sub formă glicozilată sau liberă. Structural este similar cu 17β-estradiolul, care este motivul capacității sale de a se lega și de a modula activitatea receptorilor de estrogen [ 174 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g007.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 7

Structura chimică a genisteinei.

A fost izolat pentru prima dată în anul 1899 de Genista tinctoria , de unde a fost numit după genul acestei plante. Cu toate acestea, este principalul metabolit secundar al speciei Trifolium și în glicină max (soia). De fapt, soia, alimentele pe bază de soia și băuturile pe bază de soia sunt cele mai bune surse de genisteină. Lupinul ( Lupinus perennis ) este, de asemenea, o leguminoasă care deține o valoare nutritivă similară cu cea a soiei în ceea ce privește conținutul de genisteină. Alte leguminoase importante sunt fasolea și boabele de naut, despre care se știe că conțin cantități semnificative de genisteină, deși mai puțin decât soia și lupinul [ 174 , 175]. Forma liberă (forma agliconică) a genisteinei este forma farmacologic activă și acționează ca agenți anticanceroși, estrogeni și antiosteoporetici. Poate fi extras din sursa sa prin diferite mijloace, cum ar fi tratamentul cu enzime și / sau tratamentul cu acid, urmat de extracția solventului [ 176 ]. În literatura de specialitate au fost raportate alte metode de extracție, inclusiv extracția asistată de ultrasunete [ 177 ] și extracția fluidelor supercritice cu și fără hidroliză enzimatică [ 178 , 179 ]. Pe de altă parte, genisteina poate fi sintetizată chimic folosind cuptoare cu microunde convenționale [ 174 , 176] sau poate fi sintetizat biotehnologic prin germinarea semințelor de soia și îmbunătățirea conținutului său de genisteină sau prin manipularea genetică a culturilor care nu sunt leguminoase, cum ar fi orezul (de exemplu, orezul transgenic cu conținut ridicat de genisteină) [ 174 ].

Genisteina își exercită efectele anticanceroase prin inducerea apoptozei, scăderea proliferării și inhibarea angiogenezei, precum și a metastazei, care a fost ilustrată în scăderea creșterii și dezvoltării tumorii în modelele de cancer hepatocelular ale șoarecilor nud [ 180 ] și șobolanilor Wistar [ 181 ], precum și în modelul cancerului gastric al șobolanilor Wistar [ 182]. Rolul genisteinei în cancerul de prostată a fost studiat extensiv in vivo în diferite modele animale, cum ar fi șobolanul Lobund-Wistar, (care este un model unic de șobolan care dezvoltă spontan cancer de prostată metastastic la 30% din populația sa) și la șoareci SCID transplantați cu om celule de carcinom de prostată (LNCaP, PC3 și DU-145). Unele studii in vivo au inclus șobolani normali pentru a testa efectul toxic al genisteinei asupra prostatei și efectul acesteia asupra expresiei receptorilor de androgen și estrogen [ 183 , 184 , 185 ]. În plus, cancerul de prostată a fost abordat in vitro în mai multe tipuri de celule (LNCaP, PC3, DU-145, PNT-1, PNT-2 și VeCaP) [ 184 ]. Testul biologic al genisteinei împotriva mai multor alte linii de celule canceroase a fost raportat în 2017 de Estrela și colab. [186 ], care a inclus următoarele linii de celule canceroase și rezultatul IC 50 al genisteinei: carcinom mamar (MDA-MB-231 și T47D; IC 50 : 43 și respectiv 48 µM, respectiv), carcinom de colon (HT29 și COLO201; IC 50 : 50 și respectiv 73 µM), carcinom pulmonar (A549 și NCI-H460; IC 50 : 64 și respectiv 47 µM), carcinom pancreas (BxPC-3 și PANC-1; IC 50 : 79 și respectiv 87 µM), melanom (MML-1 și SK-MEL-2; IC 50 : 42 și respectiv 36 µM, respectiv) și glioblastom (U87 și LN229; IC 50 : 55 și respectiv 44 µM).

Se raportează că genisteina inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată-1 (AP-1) și Nf-κB. Supraexprimarea COX-2 a fost descrisă în cancerul pancreatic, de colon, de sân și de plămâni, iar inhibarea acestuia a fost corelată cu dezvoltarea scăzută a tumorii canceroase în esofag și în colon [ 175 ]. Genisteina inhibă CDK prin reglarea în sus a p21 și suprimă ciclina D1 care induce în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M și scade progresia celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188]. S-a raportat că genisteina reglează în jos nivelurile de expresie ale matricei metaloproteinazei-2 (MMP-2) în glioblastom, melanom, sân și linii celulare de cancer de prostată. Metaloproteinaza matricială (MMP) este etapa inițială în cascadă de metastază și angiogeneză [ 175 , 189 , 190 ]. În plus, AP-1 este o citokină angiogenă, care este inhibată de genisteină și, în consecință, un astfel de efect inhibitor va împiedica mai multe ținte, inclusiv ciclina D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175] ]. Mai mult, genisteina poate influența metastazele și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB, în liniile celulare PC3 și liniile celulare MDA-MB-231 de cancer mamar [ 175 , 191]. Mai mult, genisteina scade Akt-ul fosforilat în celulele cancerului de colon HT-29 [ 192 ], în celulele LNCaP de cancer de prostată [ 193 ] și în liniile celulare de cancer cervical HeLa și CaSki [ 194 ], precum și în alte culturi de celule canceroase [ 175] ].

Un alt proces fiziologic important în care este implicată genisteina este modularea epigenetică într-o manieră directă sau indirectă prin căi dependente de receptorul de estrogen [ 195 ]. S-a descoperit că genisteina inhibă enzimele histone deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonei ADN-ului [ 175 ], în MCF-7 și MDA-MB-468, și în celulele mamare fibrocistice MCF10A imortalizate, dar necanceroase, la un nivel foarte scăzut, dietetic. concentrații relevante [ 196 ]. O anumită enzimă HDAC este HDAC-6, care se știe că acetilează și activează proteina de șoc termic (Hsp90). Basak și colab. (2008) [ 197] a raportat că ubiquitinarea crescută a receptorilor de androgeni s-a datorat inhibării chaperonelor Hsp90 în celulele de cancer de prostată LNCaP tratate cu genisteină. Aceste rezultate susțin cu tărie ipoteza că genisteina poate fi un agent chemopreventiv eficient pentru cancerul de prostată.

2.8. Partenolida

Partenolida este un metabolit important care apare în mod natural în familia plantelor medicinale Asterceae [ 198 ], în special în Tanacetum parthenium (febră) [ 199 ]; cu toate acestea, poate fi găsit la alte specii, inclusiv Tanacetum vulgare ( tansy ) și Tanacetum larvatum [ 200 ].

Partenolida se găsește în principal în lăstarii plantei sau în părțile aeriene, în principal flori și frunze, și în cantități mici în rădăcini. Cu toate acestea, partenolida disponibilă în scop comercial pentru scopuri de cercetare a fost extrasă cu o puritate de peste 97% din frunzele de Tanacetum parthenium [ 201 ]. S-a efectuat o extracție convențională a scăderii febrei folosind cloroform și eter de petrol pentru a extrage partenolida [ 202 ]. Ulterior, metoda cu gradient de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) a fost stabilită [ 203 ]. De asemenea, au fost raportate o serie de alte metode de extracție HPLC [ 204 , 205 ]. Zhou și colab. indicați acetonitrilul cu 10% apă ( v / v) folosind metode de amestecare a sticlei, s-a extras cea mai mare cantitate de partenolidă (930 mg / 100 g materie primă) din matrică [ 205 ]. Mai mult, a fost raportată izolarea parthenolidei de la febră cu extracția supercritică a dioxidului de carbon [ 206 , 207 , 208]. Cretnik și colab. a comparat performanța tehnicilor convenționale și de extracție la presiune înaltă pentru separarea parthenolidei de matcă. Au descoperit că cel mai bun solvent organic pentru extracțiile convenționale a fost acetonitrilul, care a extras 350 mg de partenolidă din 100 g de materie primă, unde extracția supercritică urmată de separarea într-o singură etapă a arătat că sunt necesari parametri de funcționare ridicați (600 bari, 60 ° C) pentru a obține aproximativ aceeași cantitate de partenolidă izolată (328,8 mg / 100 g materie primă) ca la extracția cu acetonitril [ 209 ]. În plus, studiile au arătat că conținutul de partenolidă în diferite părți ale Tanacetum parthenium a scăzut pe parcursul a 18 luni de depozitare [ 210 ].

Partenolida este o lactonă sesquiterpenă cu inel metilen-γ-lactonă și grup epoxid (Figura 8) care permite interacțiuni rapide cu siturile biologice [ 211 ]. În trecut, Partenolida a fost utilizată în principal pentru tratamentul migrenei, febrei și artritei reumatoide, în timp ce recent, studiile au constatat că partenolida a exercitat efect anticancerigen într-o varietate de tumori, cum ar fi cancerul de sân, colangiocarcinomul, cancerul pancreatic, cancerul vezicii urinare, cancerul de prostată și leucemie [ 212 ]. Partenolida are proprietăți farmacologice relativ slabe, derivate din solubilitatea sa scăzută în apă și, prin urmare, biodisponibilitatea redusă, care limitează utilizarea sa clinică potențială ca medicament anticancer; cu toate acestea, o serie de derivați de partenolide au fost pregătite pentru a depăși această problemă [ 213 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g008.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 8

Structura chimică a partenolidei.

Partenolida induce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune [ 214 ]. Acțiunea sa citotoxică ar putea fi legată de întreruperea replicării ADN-ului de către grupul inactiv de lactonă, epoxid și grupuri metilenice foarte reactive [ 215 ]. Mai mult, a mediat inhibarea STAT3 inducând expresia receptorilor morții și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ]. Mai mult, mecanismul molecular al acțiunii partenolidelor este puternic asociat cu acțiunea proapoptotică prin activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214]. Duan și colab. a raportat că partenolida poate viza tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ]. În plus, partenolida interferează cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ]. Partenolida induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, prin urmare, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ]. În plus, partenolida poate afecta căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ]. Interesant este faptul că studiile au arătat că partenolida afectează în mod specific maligne, dar este inofensivă pentru celulele normale [ 221 ].

Mai multe studii au ilustrat eficacitatea partenolidei ca agent anticancerigen. Partenolida a suprimat creșterea tumorii într-un model xenogrefă al cancerului colorectal prin inducerea apoptozei [ 222 ] și a redus semnificativ dezvoltarea cancerului de colon asociat colitei și a acutității histologice într-un model murin [ 223 ]. Kim și colab. a demonstrat eficiența partenolidei ca agenți anticanceroși împotriva colangiocarcinomului, carcinomului canalului biliar intrahepatic, deoarece poate induce în mod eficient apoptoza în patru linii celulare distincte de colangiocarcinom [ 224]. Partenolida a prezentat un potențial chemopreventiv puternic împotriva carcinogenezei orale induse de dimetilbenzen-antracen (DMBA), folosind ca model hamsterul bucal; administrarea orală de partenolidă a împiedicat complet formarea tumorii și a redus semnificativ modificările histopatologice nefaste [ 225 ]. Partenolida a exercitat efecte citotoxice asupra celulelor stem asemănătoare cancerului de sân, inducând stres oxidativ și necroză [ 226 ]. Partenolida prezintă proprietăți antitumorale și induce selectiv radiosensibilitatea în liniile celulare de cancer de prostată de șoarece, protejând în același timp liniile celulare epiteliale de prostată primare de daunele provocate de radiații [ 227 ].

Nakabayashi și Shimizu au examinat efectul partenolidei asupra Glioblastomului, cel mai agresiv tip de cancer cerebral, folosind un model de șoareci cu xenogrefă. Au descoperit că partenolida inhibă în mod semnificativ creșterea celulelor glioblastom transplantate în raport cu grupul martor [ 228 ]. Cercetări recente indică faptul că partenolida poate spori efectele antiproliferative ale gemcitabinei în celulele cancerului pancreatic [ 229 ]. La fel, acidul hidroxamic suberoilililidic, un inhibitor al histonei deacetilazei, sensibilizează sinergic celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al partenolidei [ 230 ].

2.9. Luteolină

Luteolina este un flavonoid comun întâlnit abundent în multe specii de plante. Este predominant prezent în fructe și legume, cum ar fi țelina, florile de crizantemă, ardeii grași dulci, morcovii, frunzele de ceapă, broccoli și patrunjelul [ 231 , 232 ]. Mai mult, poate fi obținut din alte plante, inclusiv Sesbania grandifolra , Cajanus cajan , Apium graveolens , Platycodon grandiflorum , Mentha spicata și Perilla frutescens [ 233 ].

S-au dezvoltat diferite tehnici de extracție pentru a extrage luteolina din plante. Abidin și colab. a evaluat extracția luteolinei folosind macerarea, refluxul de căldură și extracția Soxhlet. Au ajuns la concluzia că tehnica de reflux folosind metanol ca solvent este mai bună decât celelalte tehnici de extracție [ 234 ]. Hidrodistilarea a fost, de asemenea, utilizată pentru extracția flavonoidelor, inclusiv luteolina [ 235 ]. În plus, în extracția luteolinei a fost folosită tehnica de extracție asistată de microunde și s-a raportat că această metodă este mai eficientă și produce un randament de extracție mai mare comparativ cu metodele de extracție prin macerare și reflux de căldură [ 233]. Mai mult, metoda asistată cu ultrasunete a prelucrat avantaje pe extractul îmbogățit cu flavonoizi, comparativ cu extracția prin încălzire și extracția asistată cu microunde [ 236 ]. Pe de altă parte, Paula și colab. a raportat absența luteolinei în extractul de dioxid de carbon supercritic și a justificat acest lucru prin natura hidrofilă a luteolinei, care face din luteolină o moleculă insolubilă în dioxid de carbon [ 237 ]. În plus, extracția asistată de enzime a luteolinei a fost investigată prin utilizarea a trei enzime, și anume celulază, beta-glucozidază și pectinază, și s-a constatat că pectinaza este mai eficientă decât celelalte două enzime, în aceleași condiții [ 238 ].

Luteolina este o flavonă polifenolică (3 ′, 4 ′, 5,7-tetrahidroxil flavonă) (Figura 9) [ 239 ]. Luteolina se găsește adesea sub formă glicozilată. Este compus din trei inele benzenice: A și B sunt doar benzenice, în timp ce al treilea, inelul C, conține dublă legătură de oxigen și carbon în poziția 2-3. Dubla legătură și grupările hidroxil sunt caracteristici importante în structura luteolinei, deoarece acestea sunt asociate cu activitățile sale biologice [ 240 , 241 ]. Plantele bogate în luteolină au fost utilizate pe scară largă în medicina tradițională chineză. Luteolina prezintă efecte biologice multiple, cum ar fi antiinflamatorii, antialergice și anticancerigene, și poate acționa ca un antioxidant [ 242 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g009.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 9

Structura chimică a luteolinei.

Studiile au demonstrat capacitatea terapeutică a luteolinei împotriva diferitelor tipuri de cancer prin multiple mecanisme. Luteolina acționează ca un agent anticancer prin inhibarea proliferării celulare, angiogeneză, metastază și inducerea apoptozei prin diferite mecanisme [ 242 ]. Luteolina activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ]. Cai și colab. a demonstrat că luteolina poate inhiba creșterea celulară și induce oprirea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244]. În plus, luteolina a suprimat proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 kinazei [ 245 ]. Mai mult, luteolina poate suprima metastaza celulelor canceroase prin inhibarea panoului larg de activități ale receptorului tirozin-kinazic, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic ( EGFR) [ 246 ]. Majoritatea flavonoidelor, inclusiv luteolina, pot acționa ca antioxidanți prin diferite mecanisme [ 247]. În primul rând, Luteolina servește ca un agent de eliminare a ROS, unde structura sa satisface cerințele de bază pentru această activitate: 3 ′, 4′-hidroxilare, prezența unei duble legături între carbonii 2 și 3 și o grupare carbonil pe carbon 4. În al doilea rând, luteolina inhibă oxidazele generatoare de ROS, cum ar fi activitatea xantin oxidazei. În al treilea rând, luteolina își poate exercita efectul antioxidant protejând sau îmbunătățind antioxidanții endogeni, cum ar fi glutation- S- transferaza (GST), glutation reductaza (GR) și superoxidul dismutaza [ 242 ]. Este de la sine înțeles că antioxidanții au un rol crucial în strategia terapeutică a cancerului, deoarece stresul oxidativ implică fiziopatologia diferitelor tipuri de cancer [ 248]. În plus, un studiu recent a arătat că modularea expresiei genelor este unul dintre mecanismele prin care luteolina își poate induce efectul anticancer; a crescut expresia genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].

Mai multe studii au confirmat rezultatele promițătoare ale luteolinei în tratamentul diverselor tipuri de cancer: cancer de sân, colon, pancreatic, prostatic, oral, pulmonar, cutanat, renal și ovarian [ 231 ]. Luteolina a exercitat în mod eficient un efect terapeutic puternic asupra invaziei și metastazelor cancerului de sân în liniile celulare umane de cancer de sân MDA-MB-231 și BT5-49 [ 250 ]. Mai mult, luteolina inhibă metastaza, migrația celulelor și viabilitatea celulelor de cancer mamar triple-negative în modelul de șoareci cu metastază xenogrefă [ 251 ]. Luteolina a inhibat proliferarea, progresia ciclului celular și apoptoza indusă a liniei celulare de cancer de colon uman LoVo sugerând potențialul său ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic împotriva cancerului de colon [ 252 ,253 ]. Mai mult, dovezile au susținut activitatea luteolinei împotriva cancerului pulmonar cu celule mici, deoarece poate inhiba proliferarea celulelor și induce apoptoza atât a celulelor A549, cât și a celulelor H460 [ 254 , 255 , 256 ]. Kasala și colab. a confirmat activitățile antioxidante și antitumorale ale luteolinei împotriva carcinogenezei pulmonare induse de benzo (a) piren la șoarecii albini elvețieni [ 257 ]. Tjioe și colab. a identificat luteolina ca un medicament citotoxic puternic împotriva carcinomului cu celule scuamoase orale cu toxicitate scăzută și eficiență ridicată [ 258]. Rămâne să menționăm că efectele chemopreventive și chimioterapeutice ale luteolinei sunt, de asemenea, contribuite la efectele sinergice cu alte terapii anticanceroase, cum ar fi ciclofosfamida, doxorubicina și AINS, cum ar fi celecoxib [ 259 , 260 ].

2.10. Quercetin

Quercetina este un flavonoid polifenolic natural care se găsește în mod obișnuit în diferite plante, cum ar fi Ginkgo biloba , Aesculus hippocastanum și Hypericum perforatum [ 261 ], precum și în fructe și legume, inclusiv ceapă, mere, broccoli, fructe de pădure și ceai verde și roșu. [ 262 ].

Diferite metode convenționale au fost utilizate pentru extracția cu quercetină. Extracția simplă la rece cu acetat de etil a fost raportată ca metodă eficientă și rapidă de izolare a quercetinei brute cu o eficiență similară cu acetatul de etil fierbinte [ 263 ]. În plus, quercetina a fost extrasă din piei de ceapă roșie și galbenă, folosind dioxid de carbon supercritic ca solvent [ 264 ]. Quercetina a fost extrasă cu succes prin extracția apei subcritice, un proces ecologic, cu eficiență mai mare decât cele obținute prin metode convenționale de extracție folosind etanol, metanol și apă la punctul de fierbere [ 265]. Sharifi și colab. a demonstrat că extracția asistată cu ultrasunete a fost cea mai eficientă metodă de extracție cu quercetină în comparație cu metodele tradiționale, inclusiv macerarea, digestia și Soxhlet. Superioritatea acestei metode este timpul de extracție mai scurt, utilizarea cantităților de solvent mai mici și randamentul extras mai mare [ 266 ]. Zhang și colab. a constatat că extracția quercetinei folosind cuptorul cu microunde este o metodă rapidă cu un randament mai mare și un consum mai mic de solvent comparativ cu metodele Soxhlet și cu ultrasunete [ 267 ]. Mai mult, a fost dezvoltat și utilizat procedeul de extracție a lichidului sub presiune ionizat pe bază de lichid cuplat cu cromatografie lichidă de înaltă performanță și utilizat pentru extragerea quercetinei [ 268 ].

Quercetina, cunoscută chimic sub numele de 3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavonă, este un flavonoid de tip flavonol [ 269 ] cu structură O -dihidroxil la pozițiile 3 ′ și 4 ′ în inelul B, așa-numitul catecol grup (Figura 10), care este responsabil pentru multe activități biologice ale quercetinei, inclusiv efectul său de eliminare a radicalilor liberi [ 270 ]. La fel ca alte flavonoide, quercetina se găsește frecvent sub formă glicozidică [ 269 ]. Quercetina este o moleculă utilă cu multe proprietăți farmacologice. Este bine recunoscut ca agent neuroprotector, antiviral, antimicrobian, antiinflamator, hepatoprotector, cardiovascular și protector al sistemului reproductiv, precum și agent anti-obezitate și anticancer [ 271 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g010.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 10

The chemical structure of quercetin.

S-a raportat că diferite ținte celulare sunt implicate în activitatea anticancer a quercetinei. S-a raportat că quercetina a redus expresia receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), a tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ]. Quercetina a crescut, de asemenea, expresia receptorului de moarte 5 (DR5), rezultând stimularea ligandului inducător de apoptoză a factorului de necroză tumorală (TRAIL) și a apoptozei ulterioare a celulelor canceroase [ 273 ]. Mai mult, Lee și colab. a raportat că quercetina și-a exercitat efectul chemopreventiv prin direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274]. Studiile au sugerat, de asemenea, că quercetina poate induce apoptoza prin activarea directă a cascadei caspazelor, crește nivelul caspazei-3 și -9 și apoi crește expresia membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și scade nivelurile de Bcl-xL antiapoptotice care contribuie direct la procesul apoptotic [ 275 ]. Srivastava și colab. a confirmat interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere a apoptozei atât în ​​liniile celulare canceroase, cât și în țesuturile tumorale, prin activarea căii intrinseci [ 276 ]. La fel ca alți flavonoizi, quercetina își poate induce activitatea anticancerigenă prin proprietățile sale antioxidante și de eliminare a radicalilor [ 277 , 278 , 279 ].

Mai multe studii au documentat rolul anticancer al quercetinei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 cu quercetină îmbunătățește apoptoza împreună cu oprirea fazei G1 [ 280 , 281 ]. În plus, s-a constatat că quercetina mărește chemosensibilitatea celulelor cancerului de sân la doxorubicină prin inhibarea proliferării și invaziei celulare, rezultând îmbunătățirea apoptozei celulare [ 282 ]. Mai mult, o acțiune sinergică a quercetinei și curcuminei a fost observată în liniile celulare de cancer de sân triple-negative prin modularea genelor supresoare tumorale [ 283]. Quercetina poate fi un agent terapeutic puternic pentru tratamentul cancerului colorectal, deoarece inhibă supraviețuirea și induce apoptoza în liniile celulare de cancer de colon, și anume CT26, MC38 și CACO-2; poate suprima, de asemenea, metastaza pulmonară colorectală la modelul șoarecelui [ 284 , 285 ]. Mai mult, studiile au arătat că tratamentul șoarecilor cu quercetină are un efect pozitiv împotriva cancerului de colon indus de 1,2-dimetil hidrazină, aprobând efectele sale de protecție [ 286 ]. De asemenea, quercetina inhibă semnificativ proliferarea, promovează apoptoza și induce oprirea ciclului celular în faza G1 în celulele cancerului pancreatic [ 287]. Oršolić și Car au demonstrat că tratamentul șoarecilor albini masculi de tulpini elvețiene cu quercetină a arătat o îmbunătățire a cisplatinei care inhibă activitatea de creștere a tumorii, pe lângă un efect protector asupra deteriorării ADN-ului indus de cisplatină în celulele normale [ 288 ]. Quercetina a prezentat, de asemenea, rezultate promițătoare asupra carcinomului pulmonar uman celulele A549: a indus apoptoza, a redus numărul de celule tumorale și a suprimat invazia și migrația celulară [ 289 ]. Mai mult, quercetina poate fi un agent chemopreventiv și chimioterapeutic eficient și ar putea preveni propagarea celulară și formarea de colonii a celulelor canceroase ale vezicii umane [ 290 , 291 ]. Quercetina a redus, de asemenea, considerabil viabilitatea celulelor mezoteliomului pleural malign și a indus moartea celulelor apoptotice [292 ]. Ali și Dixit au raportat că administrarea orală de quercetină, la o concentrație de 200 și 400 mg / kg greutate corporală zilnic timp de 16 săptămâni, a redus dimensiunea tumorii și numărul de papiloame din tumoarea pielii induse de uleiul de croton la șoarecii albini elvețieni [ 293 ] . Din ce în ce mai multe, dovezile au arătat că tratamentul combinat cu quercetină cu iradiere X a crescut daunele ADN și a creat moartea celulară apoptotică comună în liniile celulare de cancer ovarian, și anume OV2008 și SKOV3, comparativ cu celulele prezentate doar la quercetină sau la raze X [ 294 ].

2.11. Paclitaxel

Paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat de scoarța Taxus brevifolia (tisa Pacificului) ca urmare a unui imens program de screening al plantelor inițiat de Institutul Național al Cancerului în anii 1960 [ 295 ]. Ace și frunze de Taxus baccata (tisa engleză) au furnizat 10-deacetilbaccatină ca precursor pentru semisinteza taxolului [ 296 , 297 ]. Deși Taxol este extras într-o concentrație mai mare din scoarța de Taxus brevifolia , dar recoltarea scoarței distruge copacul și amenință serios populația de arbori de tei cu creștere foarte lentă și s-a dovedit inadecvată pentru producția pe termen lung sau pe scară largă de Taxol [ 298]. Din păcate, cererea de droguri depășește oferta sa din surse naturale. Prin urmare, este necesară găsirea unor surse alternative. Deși a fost pregătită cu succes prin sinteza chimică totală, aceste metode nu sunt viabile din punct de vedere comercial. Fermentarea microbiană este în prezent cea mai promițătoare alternativă pentru producerea taxolului la nivel industrial [ 299 ].

Au fost dezvoltate diferite proceduri pentru izolarea paclitaxelului din surse naturale. Majoritatea proceselor obișnuite de extracție a solventului raportate în literatură au folosit metanolul ca solvent de extracție, unde metoda de extracție accelerată a solventului îmbunătățește procesul convențional de extracție folosind solventul la temperaturi ridicate [ 300 , 301 ]. Pe de altă parte, analiza HPLC și spectroscopia de masă a arătat că acetonă este cel mai bun solvent pentru extracția paclitaxelului din ace Taxus baccata [ 298 ]. Paclitaxelul pur din material vegetal a fost obținut folosind procedura de precipitare cu acetonă / apă [ 301 ]. Extracția paclitaxelului din coaja de sol a Taxus brevifoliaa fost raportată și utilizarea dioxidului de carbon supercritic [ 302 ]. În plus, a fost dezvoltată și optimizată o procedură simplă și rapidă de extracție asistată de cuptorul cu microunde pentru extracția paclitaxelului din acele tassului Taxus baccata [ 303 ]. Tan și colab. a raportat validitatea tehnicii de extracție asistată cu ultrasunete utilizând metanol și lichide ionice magnetice ca adjuvanți pentru extragerea paclitaxelului cu un randament bun de extracție și un timp scurt de extracție [ 304 ].

Paclitaxelul este un alcaloid diterpenic cu o structură chimică complexă datorită sistemului său inelar și a numeroaselor sale centre chirale (Figura 11) [ 305 ]. Are sistem de inele rigide format din patru inele; printre ele, unul este un ciclodecan și altul un inel oxetan [ 306 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g011.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 11

Structura chimică a paclitaxelului.

Mecanismul principal prin care paclitaxelul își exercită efectul anticancer implică stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ]. În plus, concentrațiile intra-tumorale de paclitaxel cauzează moartea celulelor datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide, iar o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ]. Paclitaxel s-a dovedit, de asemenea, că vizează mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteine ​​celule B leucemie 2 (Bcl-2) [ 309 ].

Studiile timpurii din 1980 au indicat că paclitaxelul este un inhibitor puternic al replicării și migrației celulare în celulele fibroblastelor de șoarece [ 310 ]. Mai târziu, multe studii au introdus această moleculă ca agenți anticanceroși puternici și ca prim agent de stabilizare a microtubulilor [ 311 ]. Acum, paclitaxelul a fost aprobat de FDA pentru a fi utilizat singur sau în combinație cu alți agenți anticanceroși pentru tratamentul cancerului de sân, al cancerului pulmonar cu celule mici și al cancerului ovarian. De asemenea, poate fi utilizat pentru tratarea multor alte tipuri de cancer, inclusiv a capului și gâtului, esofagului, vezicii urinare, endometrului și cancerului de col uterin [ 309 , 312 ].

2.12. Vincristine

Vincristina este un agent chimioterapeutic natural izolat în principal din frunzele Catharanthus roseus ( pervința Madagascarului) [ 313 , 314 ]. Rata de producție a vincristinei din sursa sa originală este foarte mică, ceea ce necesită prezența altor surse [ 315 ]. Din fericire, vinblastina, un alt medicament anticancer de la aceeași plantă se prezintă la niveluri de 1000 de ori mai mari decât vincristina. Vinblastina este utilizată ca medicament de bază pentru obținerea vincristinei prin modificări structurale simple [ 316 ]. S-a raportat că vincristina este produsă de Fusarium oxysporum , un endofit al Catharanthus roseus [ 317]. În plus, biosinteza vincristinei anticanceroase în culturile de calus din Catharanthus roseus este una dintre alternativele promițătoare [ 314 ].

Vincristina a fost pur și simplu extrasă din frunzele de Catharanthus roseus prin înmuierea materialului vegetal în apă rece / 0,1% HCl metanolic (1: 1 v / v ) peste noapte [ 318 ]. Coloana de cărbune a fost raportată ca o metodă simplă și fiabilă pentru izolarea formei foarte purificate de vincristină și vinblastină din planta uscată a Catharanthus roseus [ 319 ]. Mai mult, extracția fluidului supercritic folosind dioxid de carbon cu modificator de bază a fost utilizată pentru a extrage vinblastina și vincristina din porțiunile aeriene ale Catharanthus roseus [ 320 ]. Karimi și Raofie au raportat o metodă optimizată de extracție a lichidului supercritic al vincristinei dinCatharanthus roseus , folosind etanol ca co-solvent pentru dioxid de carbon [ 321 ]. Mai mult, a fost dezvoltată o metodă îmbunătățită denumită extracția cavitației cu presiune negativă, urmată de cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază inversă pentru extracția și cuantificarea vincristinei din frunzele Catharanthus roseus . Randamentul acestei metode este comparabil cu cel obținut prin binecunoscuta metodă de extracție asistată cu ultrasunete și semnificativ mai mare decât cel obținut prin extracția prin macerare și extracția prin reflux de căldură [ 322 ]. Recent, Santana-Viera și colab. vincristina izolată de pești marini utilizând tehnica de extracție asistată cu microunde [ 323 ].

Vincristina este alcaloid terpenoid bis-indol (Figura 12) [ 324 ]. Moleculele precursoare monomerice sunt vindolina și catharantina. Vincristina este forma oxidată a vinblastinei [ 322 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g012.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 12

Structura chimică a vincristinei.

Vincristina și-a indus efectele anticanceroase în principal prin inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o arestare în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ]. Se știe, de asemenea, că vincristina este un puternic inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ]. În plus, vincristina prezintă o afinitate ridicată față de cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, are loc îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN, rezultând creșterea efectului citotoxic al acesteia [ 327 ]. Vincristina a fost descoperită inițial ca agent anticancer în 1963, când era capabilă să vindece leucemia transplantabilă a șoarecilor P-1534 [ 328]. Acum, vincristina este un agent anticancer puternic și utilizat pe scară largă, în special pentru malignitățile hematologice ale copiilor și adulților și tumorile solide, inclusiv sarcoame, boala Hodgkin, limfom non-Hodgkin, tumora Wilms și neuroblastom [ 329 , 330 ].

2.13. Bromelain

Bromelaina este un extract de ananas ( Ananas comosus ) care conține un amestec de proteaze și componente non-proteaze [ 331 ]. Bromelaina este abundentă în tulpină și fructe ale plantei de ananas și poate fi, de asemenea, izolată în cantitate mică din alte părți, cum ar fi miezul, frunzele și coaja [ 332 ]. Bromelaina se acumulează în diferite părți ale plantei la nivel diferit, iar proprietățile sale variază în funcție de sursa sa [ 333 ]. Testele pentru componentele individuale ale proteazei bromelainei au fost recent stabilite, ridicând posibilitatea standardizării preparatelor de bromelaină [ 334]. Bromelaina este vândută în magazinele naturiste ca supliment nutritiv pentru a promova digestia și vindecarea rănilor și ca agent antiinflamator [ 335 ].

Bromelaina poate fi extrasă cu ușurință din suc de ananas prin ultrafiltrare; cu toate acestea, bromelaina de fructe (FBM) nu este disponibilă comercial, datorită faptului că este diferită de bromelina de stem (SBM) [ 335 , 336 ]. Metodele tradiționale pentru izolarea bromelainei au fost prin microfiltrare și ultrafiltrare urmate de precipitații chimice folosind sulfat de amoniu și apoi ultracentrifugare [ 337 ]. Extracția și purificarea bromelainei au fost raportate printr-un sistem apos în două faze folosind copolimeri bloc de polietilenoxid (PEO) -polipropilenoxid (PPO) -polietilenoxid (PEO) bloc copolimeri [ 338 ]. În plus, mai multe studii au demonstrat purificarea bromelainei printr-o singură etapă a sistemului bifazic apos polimer / sare [ 339340 , 341 ]. Mai mult, extracția micelară inversă poate fi folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei [ 342 ]. Campos și colab. a raportat că bromelina poate fi extrasă prin formarea de complexe nesolubile cu caragenan, polizaharide naturale, ca agenți precipitanți. Mai mult, s-a dovedit că bromelina și-a menținut activitatea biologică prin acest proces de precipitare, deoarece carrageenanul a acționat și ca stabilizator enzimatic [ 343 ]. Cromatografia cu schimb de ioni s-a aplicat și pentru extracția și purificarea bromelainei [ 344 , 345]. Devakate și colab. a constatat că puritatea bromelainei obținută prin cromatografie a fost de 3,3 ori comparată cu cea obținută prin precipitare [ 345 ]. În plus, tehnologia membranei a fost folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei de ananas prin ultrafiltrare ceramică în două etape [ 346 ]. În plus, membranele de afinitate au fost folosite pentru a extrage bromelina. Zhang și colab. a pregătit o membrană de afinitate modificată chimic cu chitosan ca membrană compusă din două straturi, care la rândul său a fost atașată covalent la Cibacron Blue, o pată specifică bromelainei, această membrană a prezentat o capacitate mare de adsorbție a bromelainei [ 347 ].

Bromelaina este un extract apos brut conține un amestec de proteaze diferite; cu toate acestea, este bogat în cisteină proteaze. Conține componente non-proteaze, cum ar fi fosfataza, glucozidazele, peroxidazele, celulazele și glicoproteina [ 333 , 348 ].

Studii recente au arătat că bromelina are capacitatea de a modifica căile cheie care implică tratamentul cancerului [ 349 ]. Bromelaina inhibă creșterea celulelor canceroase prin creșterea expresiei genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase [ 350 ]. Bromelaina a inhibat proliferarea celulelor canceroase și a indus apoptoza prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ]. Bromelina a diminuat expresia proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând oprirea G1 [ 352]. Bhui și colab. a afirmat că bromelina și-a exercitat activitatea antitumorală prin inhibare proteină kinază (ERK1 / 2) reglată de semnal extracelular și proteină kinază activată mitogen p38 (MAPK) pe lângă scăderea expresiei Cox-2 și inhibarea căii NF-κB [ 353 ]. În plus, bromelaina a prezentat un efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ]. Mai mult, s-a arătat că bromelina stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase care a dus la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].

Multe dovezi existente indică faptul că bromelina poate fi un candidat promițător pentru tratamentele împotriva cancerului. Bromelina disponibilă în comerț a exercitat efecte puternice asupra celulelor cancerului de sân MCF-7; a arătat un efect inhibitor împotriva proliferării MCF-7 cu IC 50 de valori de 5,13 pg / ml, comparativ cu taxolul cu IC 50 valoare de 0,063 pg / ml, iar observarea microscopică a celulelor tratate cu bromelain MCF-7 au demonstrat detașare [ 356 ]. De asemenea, a îmbunătățit apoptoza în celulele cancerului de sân cu reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357]. Bromelaina a prezentat, de asemenea, efecte inhibitorii atât împotriva carcinomului epidermoid uman A431 cât și a melanomului A375 și a determinat epuizarea glutationului intracelular și generarea de specii reactive de oxigen, urmată de depolarizarea membranei mitocondriale care a dus la oprirea ciclului celular în faza G2 / M [ 358 ] . A fost evaluat efectul antitumoral in vivo al bromelainei folosind șoareci injectați cu diferite panouri de celule leucemice; bromelina a arătat o creștere semnificativă a indicelui de supraviețuire, în special la șoarecii care poartă tumoare ascitică Ehrlich, iar acest efect a fost superior celui obținut utilizând 5-fluorouracil (318% față de 263%) [ 359]. În plus, bromelina a prezentat efecte inhibitorii tumorii la papiloamele pielii de șoarece induse chimic; aplicarea topică a bromelainei a întârziat apariția tumorigenezei și a redus numărul cumulativ de tumori, volumul tumorii și numărul mediu de tumori / șoareci [ 360 ]. Mai mult, Bromelain a prezentat efecte sinergice cu alți agenți anticanceroși. Mohamad și colab. a confirmat că tratamentul cu bromelaină ar putea potența efectul antitumoral al cisplatinei asupra celulelor 4T1 de cancer de sân triple-negative prin modularea inflamației tumorale a mediului [ 361]. Mai mult, prezența peroxidazei sporește eficiența biologică a bromelainei; un studiu realizat de Debnath și colab. a evaluat efectul anticancerigen al bromelainei în prezența sau absența peroxidazei în diferite linii celulare canceroase și a stabilit că ananasul proaspăt are un potențial mai mare de apoptoză datorită prezenței peroxidazei [ 362 ].

2.14. Acid Boswellic

Acizii boswellici sunt fitochimici obținuți din rășina gumei din speciile Boswellia care aparțin familiei Burseraaceae [ 363 ]. Acizii boswellici sunt principalii constituenți ai Boswellia serrata cunoscută în mod obișnuit sub numele de Salai guggal, guggal alb și oliban indian [ 364 ].

Pentru extracția acizilor boswellici din rășina de gumă Boswellia serrata s-au folosit metode convenționale de extracție, cum ar fi extracția Soxhlet, percolarea și extracția solventului . În procesul de extracție a solventului, varietatea de solvenți precum hexan, acetat de etil, etanol, metanol, acetonă și eter de petrol sunt utilizate în cea mai mare parte [ 365 , 366 , 367 , 368 ]. Mai mult, Sharma și colab. a dezvoltat o metodă de cromatografie lichidă de înaltă performanță pentru analiza calitativă și cantitativă a acizilor boswellici extrasați din Boswellia serrata folosind diferite tehnici [ 369]. S-a raportat că se utilizează extracție asistată cu ultrasunete pentru a extrage acizi boswellici cu un timp de extracție mai mic comparativ cu extracția Soxhlet [ 370 ]. Niphadkar și colab. a introdus tehnica de partiționare în trei faze ca metodă alternativă și simplă de extracție a acizilor boswellici din rășină de gumă oleo plantă Boswellia serrata . A avut un randament ridicat de extracție, comparativ cu extracția convențională Soxhlet, extracția discontinuă și noile metode EAU cu consum redus de solvent [ 371 ].

Acizii boswellici sunt triterpenoizi pentaciclici care aparțin grupului ursane [ 372 ]. În această plantă au fost identificați șase derivați ai acizilor boswellici, și anume acidul α- și β-boswellic, acidul acetil-α- și acetil-β-boswellic (ABA), acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) și 3 – Acid O -acetil-11 ceto-β-boswellic (AKBA) [ 373 ]. Cei mai puternici acizi boswellici anticanceroși ai Boswellia sunt acidul acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) (Figura 13) și acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) [ 374 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-25-05319-g013.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 13

Structura chimică a acidului acetil-11-ceto-β-boswellic.

Acum este bine stabilit că acizii boswellici sunt agenți multitargeting. Acestea pot modula mai multe ținte moleculare, inclusiv enzime, factori de creștere, kinaze, factori de transcripție, receptori și altele legate de supraviețuirea și proliferarea celulelor [ 375 ]. Studiile au arătat că acizii boswellici și-au indus activitatea antitumorală prin inhibarea topoizomerazelor I și II ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ]. În plus, Liu și colab. a raportat că celulele canceroase tratate cu AKBA au prezentat oprirea celulelor în faza G1 prin reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor ciclin-dependente (CDK). De asemenea, au descoperit că oprirea fazei G1 indusă de AKBA depindea de expresia inhibitorului CDK p21 [ 378]. Acizii boswellici au indus puternic apoptoza însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ]. În plus, AKBA a suprimat puternic creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei prin vizarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ]. AKBA a interzis, de asemenea, fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383]. În conformitate cu aceasta, Li și colab. a confirmat recent că AKBA a suprimat creșterea celulelor glioblastomului prin inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ]. Mai mult, AKBA a potențat apoptoza indusă de citokine și agenți chimioterapeutici, a suprimat invazia indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ]. În ultimul timp, Wang și colab. a sugerat că inducerea senescenței premature de către AKBA prin răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN ca un mecanism nou care contribuie la suprimarea creșterii AKBA în carcinomul hepatocelular [ 386 ].

Un număr de cercetători au raportat că triterpenele pentaciclice ale Boswellia, acizii boswellici, sunt unul dintre cei mai promițători agenți anticanceroși. Syrovets și colab. s-a dovedit că acizii boswellici au inhibat proliferarea și au indus moartea celulelor în celulele canceroase de prostată umane PC-3 independente de androgen chemoresistant [ 387 ]. AKBA a prezentat, de asemenea, efecte antiproliferative împotriva diferitelor linii celulare de cancer de colon, și anume HT-29, HCT-116 și LS174T. De asemenea, a indus arestarea acestor celule în faza G1 [ 378 ]. Mai mult, s-a demonstrat că, deși atât curcumina, cât și tratamentele AKBA pot suprima creșterea tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer de colon, tratamentul combinat a dus la suprimarea sinergică a tumorii [ 388]. Acizii boswellici au prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor HL-60 ale leucemiei umane; au inhibat sinteza ADN, ARN și proteine ​​într-o manieră dependentă de doză [ 389 ]. Recent, Lv și colab. a demonstrat efectul anticancer al acidului acetil-11-ceto-β-boswellic asupra liniilor celulare umane de cancer pulmonar cu celule mici, și anume A549, H460 și H1299, prin oprirea ciclului celular în faza G0 / G1, inducerea apoptozei și suprimarea autofagiei [ 390 ]. Mai mult, Xue și colab. a dovedit utilizarea potențială a AKBA pentru a inversa rezistența multidrog în adenocarcinomul ileocecal uman; studiul a arătat că citotoxicitatea vincristinei a crescut drastic în celulele rezistente la vincristină, HCT-8 / VCR [ 391]. Acizii boswellici au prezentat, de asemenea, un efect sinergic cu cisplatina împotriva carcinomului hepatocelular care a fost indus prin administrarea orală de dietil nitrozamină la șobolani [ 392 ].tabelul 1 rezumă produsele naturale discutate anterior, analogii lor și mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși.

tabelul 1

.

tabelul 1

Mecanisme de acțiune a produselor naturale și analogii acestora.

CompușiLinia celulară a cancerului și modelul animaluluiMecanisme de acțiuneClase de analogiMecanisme de acțiune
CurcuminaHCT-116, HT-29, COLO-205, MG-63, U-87, U-251Căile apoptotice ale ligandului indus (TRAIL) prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 [ 31 ].
Calea apoptotică mediată de Fas a inițiat prin activarea caspazei-8 [ 32 ].
Reglați expresia Bax și suprimați Bcl-2 prin activarea p53 [ 33 ].
În activarea semnalizării JAK / STAT [ 14 ].
Inhibarea MMP-9; marker de celule endoteliale de reglare descendentă; și
inhibarea STAT3 și NF-κB și a caspazei-3 activate [ 19 ].
Analog 4-brom 4′-clor

5,7-dimetoxi-3- (3- (2 – ((1 E , 4 E ) -3-oxo-5- (piridin-2-il) penta-1,4- dien-1-il) fenoxi) propoxi) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) -4 H – cromen-4-ona
A arătat o îmbunătățire de cinci ori a potenței și apoptoza crescută prin inducția caspazei-3 19,9%, comparativ cu curcumina [ 393 ].
Creșterea apoptozei celulelor canceroase prin întreruperea funcției mitocondriilor, prevenirea activității TrxR și creșterea producției de Bax / Bcl-2 [ 394 ].
ResveratrolHeLa
DLD1, HCT-15
DBTRG
HSC-3, HN-8, HN-30
PANC-1
MCF-7
T47D
MDA-MB-321
Celule de melanom uman
A549
TC-1 mouse model
BALB / c șoareci
EAC mouse model
A inhibat creșterea celulară prin activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ].
Apoptoza celulară indusă și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ].
Efecte apoptotice și oxidante îmbunătățite ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 [ 54 ].
Expresia factorului de creștere endotelial vascular redus (VEGF) [ 55 ].
Metastază inhibată prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N- caderină și CTA-2 [ 56 ].
Reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3.
Scăderea dimensiunii tumorii prin reducerea nivelului de proteine ​​E6 și tumorale [ 57 ],
3,4 ′, 5- trans- trimetoxistilben (( E ) -4,40- (eten-1,2-diil) bis (3-metilfenol) substituit cu imino- N -aril ))

Apoptoza indusă prin inhibarea topoizomerazei II [ 395 ].
Proprietăți anticanceroase îmbunătățite ale resveratrolului natural prin inhibarea creșterii celulare, prevenirea metastazelor și declanșarea apoptozei celulelor canceroase [ 396 ].
Arestarea ciclului celular indusă în faza S prin modularea ciclinei A1 / A2 și promovarea morții celulare prin reglarea în sus a Bax / Bcl 2 [ 397 ].
EGCGCelule NPC, NBC-39, HONE-1, NPC-BM
HeLa
PCa
CAL 27
H1299
HSC-2
LNCaP
HCT 15, HCT 116, Hep G-2
A549, H1299
Șoareci BALB / c nu / nu șoarece
EAC
A inhibat activitatea metastatică prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor de MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ].
Inhibitori ai ciclinei D1 reglate în jos și ale ciclului celular suprareglementat LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83 ].
Apoptoză îmbunătățită prin activarea căii AKT / STAT3 și suprimarea semnalizării rezistenței multidrog 1 [ 85 ].
Creșterea celulară inhibată prin mecanisme independente de metaloproteinază matricială (MMP) -2- și -9 [ 89 ].
Creșterea tumorii suprimată la șoarecii TRAMP și scăderea serului PSA derivat din tumoră [ 91 ].
Tumori de cancer inhibate în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93].


Monoesteri Diesteri G28, G37 și G56 M1 și M2


Pro-EGCG
EGCG-C16
Ameliorarea morții celulelor canceroase prin inducerea apoptozei și inhibarea activității FASN [ 398 ].
Inhibă proliferarea celulară prin reglarea descendentă a proteazomului celular [ 399 ].
Previne creșterea tumorii prin inhibarea fosforilării EGFR, precum și prin inducerea apoptozei [ 400 ].
AlicinăCCA
HCT-116
U87MG
U251-MG, A172
A375
DBTRG-05MG
HGC27, AGS
SK-MES-1, DLD-1
SK-Hep-1, BEL-7402
U251
MCF-7
EMT6 / P Șoareci
nud Model
BALB / c șoareci
Apoptoza indusă și prevenirea migrației celulare prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3 [ 107 ].
Creșterea tumorală atenuată la modelul șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ].
Inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108 ].
Reglează în sus miR-486-3p și crește chimiosensibilitatea la temozolomidă [ 110 ].
Inhibarea eliberării citokinelor și reglarea în sus a activității p53 [ 109 ].
Inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ].
Suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și reducerea expresiei ARNm-ului MMP-9 [112 ].
Inhibarea proliferării glioblastomului uman prin stimularea opririi ciclului celular de fază S și ​​G 2 / M, apoptoză și autofagie [ 113 ].
Reducerea creșterii și metastazelor prin reglarea ascendentă a miR-383-5p și reglarea descendentă a ERBB4 [ 114 ].
3f, 3h, 3m și 3uCreșterea activității caspazei-3 și expresia modulată a Bax / Bcl 2 [ 401 ].
EmodinSW1990
HT-29, HUVECs
SGC996
DU-145
Arestarea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S -transferază P , N- acetiltransferază și enzime de detoxifiere de fază I și II glutation, în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, carcinogenul indus chimic -Formarea aductului ADN, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 [ 136 ].
Inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK [ 137 ].
Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ].
Inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) concurând la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ].
Reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].
Scade expresia MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și crește nivelurile de expresie ale Bax, citocrom-C, caspază-9 și -3 și promovează apoptoza celulară [ 142 ].
Reglează în jos atât XIAP, cât și NF-κB și îmbunătățește apoptoza [ 143 , 144 ].
Suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil hipoxie-1 în celulele HIF-1 supraactivate [146 ].
Em08red (1,8-dihidroxi-9 (10 H ) -antracenonă)A suprimat activitatea ErbB2, a declanșat arestarea G2, a reglat în jos expresia (Bcl-xl și Bcl-2) și a indus caspaza-3 și caspaza-9 [ 402 ].
TimochinonăHCT116, HCT116 P53, HepG2
MCF-7
PDA
HGC27, BGC823, SGC7901
Șobolani
Wistar Șobolani albini Wistar Șoareci
BALB / c
Reglarea ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a ciclului celular [ 154 ].
A indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoză [ 155 , 156 ].
Reducerea nivelurilor crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS [ 158 ].
Reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].
A redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la tirozină -1173 reziduuri și JAK2 [ 161 ].
Creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și supraviețuitoare [ 162 ].
Reglarea descendentă a expresiei genei reglementate de STAT3 [ 163 ].
Activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 167 ].
Scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ].
Creșterea mARN-ului PTEN [ 173 ].
Suprimă expresia receptorilor de androgen și E2F-1 [ 148 ].
Analogii 6 și 14
ATQTHB și ATQTFB
A inhibat creșterea celulelor canceroase de două ori, în comparație cu timochinona naturală [ 403 ].
Suprimă viabilitatea celulară și reduce moleculele pro-supraviețuire și pro-angiogene COX-2 [ 404 ].
GenisteinLNCaP, PC3, DU-145
PNT-2, VeCaP
MDA-MB-231
T47D
HT29, COLO201
A549, NCI-H460
BxPC-3, PANC-1
MML-1, SK-MEL-2
U87, LN229
HeLa, CaSki
MCF- 7
șoareci nud model
șobolani Wistar șobolan
Lobund-wistar
Inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată 1 (AP-1) și Nf-κb [ 175 ].
Inhibă CDK prin reglarea în sus a p21; suprimă ciclina D1, inducând în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M; și scade progresiile celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188 ].
Reglează în jos nivelurile de expresie ale metaloproteinazei-2 matrice (MMP-2) [ 175 , 189 , 190 ].
Inhibă mai multe ținte, inclusiv Cyclin D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175 ].
Influențează metastaza și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB [ 175 , 191 ].
Inhibă enzimele histon deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonice a ADN-ului [ 175 ].
Inhibarea chaperonilor Hsp90 [ 197 ].
DFOG (7-difluorometoxil-5,4′-di- n- octilgenisteină)Reduce expresia c-Myc și P13k / AKT [ 405 ].
PartenolidaSCK, JCK, Cho-CK, Choi-CK
BT20
MDA-MB-231
MDA-MB436
U87MG, U373
șoareci TRAMP
C57BL / 6 șoareci
Kras G12D / + ; LSL-Trp53 R172H ; Modelul mouse-ului Pdx-1-Cre
A mediat inhibarea STAT3, inducând expresia receptorilor de moarte și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ].
Activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214 ].
Țintește tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ].
Interferă cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ].
Induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, în consecință, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ].
Afectează căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ].
(-) – goyazensolide, (-) – 15-deoxygoyazensolide

DMAPT
Reducerea viabilității celulelor canceroase prin activarea caspazei-3 și suprimarea NF-κB [ 406 ].
Induce apoptoza prin stimularea ROS și inhibarea NF-κB [ 407 ].
LuteolinăMDA-MB-231
BT5-49
LoVo
A549, H460
SCC-25
Model de șoarece cu metastază xenografică
șoareci albini elvețieni
Activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ].
Inhibă creșterea celulară și induce arestarea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244 ].
Suprimarea proliferării și supraviețuirii celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 căi kinazice [ 245 ].
Inhibiții ale unui grup larg de activități ale receptorilor tirozin-kinaze, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) [ 246 ].
Creșterea expresiei genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].
N / A
QuercetinMCF-7, MDA-MB-231
CT26, MC38, CACO
OV2008, SKOV3
A549
T24
UMUC3, MB49
MC3T3-E1
Șoareci albini elvețieni
Reducerea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând în inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ].
Creșterea expresiei receptorului de moarte 5 (DR5) rezultând în stimularea ligandului inducător de apoptoză (TRAIL) legat de factorul de necroză tumorală și apoptoza ulterioară a celulelor canceroase [ 273 ].
Direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274 ].
Activarea cascadei caspase; crește nivelul de caspază-3 și -9 și apoi o expresie mai mare a membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și niveluri mai mici de antiapoptotice Bcl-xL care au contribuit direct la procesul apoptotic [ 275 ].
Interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere [ 276 ].
Q3’S, Q3G

Q2 și Q5
Stimulează oprirea ciclului celular în faza S și activează calea apoptozei dependente de ROS [ 408 ].
Apoptoza declanșată prin suprimarea topoizomerazelor și activarea căii ROS [ 271 ].
Paclitaxel
Celula fibroblastă HeLa Mouse
Stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ].
Provoacă moartea celulară datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide și o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ].
Țintește mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteina Leucemia 2 a celulelor B (Bcl-2) [ 309 ].
DocetaxelÎntreruperea depolimerizării microtubulare și modularea expresiei genei bcl-2 și bcl-xL [ 409 ].
Vincristineleucemie transplantabilă la șoareci P-1534Inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o oprire în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ].
Inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ].
Afinitate mare la cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN are loc, ducând la creșterea efectului său citotoxic [ 327 ].
VinblastinăInhibarea diviziunii celulare prin interacțiunea cu formarea tubulinei, rezultând stop mitotic sau moarte celulară [ 410 ].
BromelainA431, A375
MCF-7
4T1
Șoareci albini elvețieni
Crește expresia genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase și promovează moartea celulelor apoptotice în tumori [ 350 ].
Apoptoza indusă prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ].
Diminuarea expresiei proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând întreruperea G1 [ 352 ].
Protein kinaza (ERK1 / 2) și p38 proteina kinază activată cu mitogen (MAPK), cu inhibare a semnalului extracelular, inhibă inhibarea căii NF-κB [ 353 ].
Efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ].
Stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase, ducând la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].
Reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357 ].
N / A
Acid boswellicPC-3
HT-29, HCT-116, LS174T
HL-60
A549, H460, H1299
HCT-8 / VCR
HCC
Inhibarea topoizomerazelor I și II, ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ].
Reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor dependente de ciclină (CDK) [ 378 ].
Apoptoza indusă însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ].
Suprimarea creșterii tumorale prin inhibarea angiogenezei prin direcționarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ].
A interzis fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; Calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383 ].
Inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ].
Invazia suprimată indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ].
Răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN-ului [ 386 ].
Analogii 7, 8, 9 și 10Induceți moartea celulelor canceroase prin promovarea fragmentării ADN-ului [ 410 ].

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

3. Formulare de medicamente și studii clinice

3.1. Curcumina

Deși în prezent este investigat în studii clinice la om, instabilitatea și biodisponibilitatea scăzută datorită solubilității apoase scăzute au împiedicat utilizarea terapeutică dorită a curcuminei. Acest lucru dictează utilizarea abordărilor de livrare direcționate, cum ar fi abordările nanotehnologice, pentru o mai bună aplicare medicală. Majoritatea formulărilor se concentrează pe îmbunătățirea biodisponibilității și solubilității curcuminei și protejarea acesteia de inactivare. Unele dintre ele sunt vizate pentru o circulație și reținere susținute în organism, în timp ce altele se concentrează pe livrarea țintită și eliberarea intracelulară [ 411 ]. Următoarea parte discută principalele strategii de livrare utilizate pentru a spori biodisponibilitatea, solubilitatea și stabilitatea curcuminei.

3.1.1. Nanoparticule

Nanoparticulele sunt sisteme de administrare a medicamentelor utilizate pe scară largă pentru a crește dispersabilitatea apoasă a medicamentelor hidrofobe. S-a demonstrat că formulările de nanoparticule de curcumină cresc biodisponibilitatea orală in vivo a compusului de cel puțin nouă ori [ 412 ]. Nanoparticulele polimerice, lipidice solide, magnetice, aurii și pe bază de albumină sunt exemple de nanoparticule care sunt utilizate pe scară largă pentru a îmbunătăți aplicațiile terapeutice ale curcuminei.

Nanoparticulele polimerice sunt capabile să circule mult timp în sânge [ 413 ]. N-izopropilacrilamidă (NIPAAM), alcool polivinilic (PVA), acid poli (lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 414 , 415 ], monoacrilat de polietilen glicol [NIPAAM (VP / PEG A)], N -vinil-2- pirolidona, fibroina de mătase, amidonul modificat, chitosanul [ 416 ], nanoparticulele de silice [ 417 ], nanoparticulele de cazeină (Sahu, Kasoju și colab., 2008) și copolimerul cationic Eudragit R E100 [ 418 ] sunt exemple de polimeri de nanoformulare.

Alte formulări de nanoparticule de curcumină includ glicerol monooleat și pluronic F127 curcumină încărcată cu nanoparticule [ 419 ] și nanoparticule cu oxid de zinc (ZnO) încărcate cu curcumină [ 420 ].

3.1.2. Lipozomi

Lipozomii (caracterizați prin prezența unuia sau mai multor stratificări fosfolipidice care înconjoară un spațiu interior apos) sunt considerați ca sisteme de livrare ideale pentru substanțe biologic active datorită stabilității lor ridicate, biocompatibilității și biodegradabilității ridicate, solubilității ridicate, toxicității reduse, țintind celule specifice, controlate distribuție și pregătire ușoară [ 421 ].

Multe studii au arătat că medicamentele lipozomale se acumulează în principal în ficat, splină, plămâni, măduva osoasă sau alte țesuturi și organe, ceea ce ajută la scăderea efectelor secundare. S-a dovedit a fi cel mai potrivit vehicul pentru tratarea diferitelor boli de cancer [ 422 ].

3.1.3. Adjuvanți

Adjuvanții sunt compuși utilizați pentru a inhiba inactivarea metabolică sau eliminarea accelerată a curcuminei. Piperina este un cunoscut adjuvant care îmbunătățește biodisponibilitatea, care inhibă enzimele hepatice și glucuronale intestinale, îmbunătățind astfel absorbția intestinală și biodisponibilitatea sistemică a curcuminei [ 423 ].

S-a raportat că alți agenți precum quercetina, naringenina, genisteina, epigalocatechina-3-galatul și eugenolul au efecte sinergice atunci când sunt utilizați în combinație cu curcumina [ 424 ].

O altă strategie pentru a spori solubilitatea curcuminei a fost prin utilizarea proprietăților solubilizante ale rubuzozidei (RUB). Solubilitatea a crescut liniar de la 61 ug / ml la 2,318 mg / ml [ 425 ], iar curcumina solubilizată cu RUB a fost stabilă în condiții fiziologice atunci când a fost reconstituită. În plus, curcumina solubilizată cu RUB a demonstrat eficacitate împotriva liniilor celulare de colon, sân și cancer pancreatic uman [ 425 ].

3.1.4. Micelele și complexele fosfolipidice

Aceste complexe se referă la un grup de molecule de surfactant amfifilic care se agregează în vezicule sferice în apă. Acestea cresc biodisponibilitatea medicamentelor prin îmbunătățirea solubilității și absorbției gastrointestinale.

Micelele polimerice ale curcuminei (Cur-M) introduse de Liu și colegii săi au reușit să oprească dezvoltarea tumorilor mamare și a metastazelor pulmonare spontane [ 426 ]. Micelele de curcumin-poli (etilen glicol) metil eter (MPEG-PCL) au fost utile în tratamentul carcinomului pulmonar [ 427 ]. Într-un alt studiu, micelele încărcate cu curcumină de dimensiuni mici s-au sugerat că au un efect citotoxic mai bun asupra celulelor carcinomului colonului uman comparativ cu micelele mai mari [ 428 ]. Mai mult, curcumina încărcată în micelele ze-poli (sulfobetaină metacrilat) (zeina-PSBMA) a avut stabilitate, absorbție celulară și citotoxicitate mult mai bune pentru celulele canceroase comparativ cu curcumina liberă [ 429 ].

3.1.5. Conjugați

Conjugatele sunt complexe formate prin unirea a două sau mai multe molecule în principal printr-o legătură covalentă pentru a îmbunătăți solubilitatea și stabilitatea medicamentelor. Conjugatele de curcumină cu acid hialuronic [ 430 ], acid piperic și glicină [ 431 ], acid glutaric [ 12 ], nanoparticule de aur-PVP [ 432 ], metoxi poli (etilen glicol) (mPEG) și PLA [ 433 , 434 ] sunt exemple . Curcumina a fost, de asemenea, cuplată la purtători de peptide / proteine, cum ar fi beta-cazeina, o polipeptidă amfifilică pentru a forma micele [ 435 ].

3.1.6. Ciclodextrine

Ciclodextrinele sunt sisteme purtătoare constând din oligozaharide ciclice cu o suprafață exterioară hidrofilă și o cavitate lipofilă, care poate solubiliza compuși hidrofobi precum curcumina [ 433 ]. Acestea sunt compuse din șase (α-), șapte (β-) sau opt (γ-) unități d- glucopiranoză legate prin legături α-1,4-glicozidice pentru a forma macrocicluri [ 436 ]. Derivații β-CD și γ-CD sunt folosiți pe scară largă datorită prețului lor redus, sintezei relativ ușoare și adaptabilității. Sistemele de administrare a medicamentelor curcuminei mediate de β-CD prezintă o distribuție sporită și o valoare terapeutică a curcuminei în celulele canceroase de prostată în comparație cu curcumina neformulată [ 411 ].

3.1.7. Dispersii solide

Dispersiile solide sunt dispersii ale unui compus slab solubil în apă (dizolvat sub formă amorfă sau semi-cristalină) într-o matrice inertă pentru a spori solubilitatea sa [ 433 ]. Exemplele includ dispersiile solide de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină (HP-β-CD) -curcumină co-precipitate [ 437 ] și curcumină-polietilen glicol-15-hidroxistearat dispersii solide [ 438 ].

3.1.8. Nanosfere și Microcapsule

Nanosferele sunt particule de matrice solidă în care medicamentul este amestecat, în timp ce microcapsulele au miez intern și înveliș polimeric exterior. Nanosfere de curcumină fără surfactant (cu efect anticancerigen asupra cancerului de sân și osteosarcom) [ 439 ], nanosfere PLGA încapsulate cu curcumină (cu o aplicație clinică potențială în cancerul de prostată) [ 440 ], nanosfere PLGA încapsulate cu dimetil curcumină (ASC-J9) (utilizate asupra celulelor canceroase la sân) [ 441 ], nanosfere curcumin-poli (etilen glicol) -pol (acid lactic) (PEG-PLA) (eficiente împotriva celulelor canceroase HeLa și MDA-MB-231) [ 442 ] sunt exemple pentru nanosfere. Incapsularea curcuminei în microcapsule care conțin o nanoparticulă lipidică solidă și o coajă de silice mezoporă [ 443] și microcapsulele pe bază de acid curlumină-polilactic (PLA) [ 444 ] sunt exemple pentru microcapsule.

3.1.9. Nanoformulații diverse

Anuchapreeda și colegii săi au pregătit o nanoemulsie de curcumină pe bază de ulei de soia [ 445 ]. Într-un alt studiu, au fost dezvoltate nanocapsule din poli (ε-caprolactonă) cu nuclee lipidice încărcate cu curcumină, acoperite cu polisorbat 80 (C-LNC). Au prezentat o eficiență de încapsulare de 100% [ 446 ].

Nanogelurile, celulele de drojdie, metallo-complexele și nanodisculurile sunt alte tipuri de formulări pentru a spori activitatea biologică a curcuminei [ 411 ]. Un nanogel este un sistem de nanoparticule compus dintr-un hidrogel reticulat la un polimer. Această structură oferă o bază solidă pentru eliberarea și eliberarea medicamentului [ 447 ]. Nanoparticule de hidrogel încărcate cu curcumină formate prin combinarea hidroxipropil metilcelulozei și polivinil pirolidonei [ 448 ], nanoparticulelor de aur încărcate cu curcumină – nanogeluri chitosanici [ 449 ] și curcuminei livrate sub formă de capsule auto-asamblate cu carboximetil celuloză și nanogeli de cazeină cu acid folic și cazeină [ 450] ] sunt exemple.

Nanodiscurile care sunt în formă de disc, stabilizate de apolipoproteine ​​și sisteme auto-asamblate, sunt utilizate pentru a spori solubilitatea și a viza eliberarea curcuminei [ 411 ].

S-a demonstrat că formularea de curcumină încărcată cu celule de drojdie protejează curcumina de factori de mediu precum lumina, umiditatea și căldura [ 451 ]. Curcumina complexată cu paladiu (II) a prezentat un puternic efect anticancer asupra celulelor canceroase MCF-7, HeLa și A549 [ 452 ].

S-a demonstrat că formularea fitosomală a curcuminei, un complex de curcumină cu fosfatidilcolină, îmbunătățește biodisponibilitatea curcuminei [ 453 ]. Formularea fitosomală a curcuminei este sigură, se dovedește că sporește biodisponibilitatea și stabilitatea orală împotriva metabolismului și este eficientă împotriva mai multor boli umane, inclusiv a cancerului [ 454 ]. Studiile in vivo și umane au sugerat că această formulare are proprietăți bune pentru utilizare clinică [ 455 ].

Numeroase studii clinice au studiat profilul farmacocinetic, siguranța și eficacitatea curcuminei la diferite boli, inclusiv la cancer. Unele rezultate pozitive promițătoare au arătat că curcumina ar putea opri sau chiar elimina creșterea celulelor canceroase [ 411 ].

Forma liberă și nanoformulațiile curcuminei au fost cercetate în studii clinice la om de mai mulți ani și curcumina a demonstrat beneficii clinice împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv mielom multiplu, colorectal, pancreatic și cancer de sân. Curcumina se administrează în principal pe cale orală sub formă de capsule în doze mari, datorită biodisponibilității sale scăzute. Studiile au arătat că dozele de până la 12 g pe zi nu au toxicități [ 433 ].

3.1.10. Studii clinice de curcumină

Într-un studiu clinic semi-cantitativ controlat, Meriva (fitosomii curcuminei) a fost evaluată pentru a evalua potențialul său de a atenua efectele secundare ale chimioterapiei și radioterapiei pentru cancer. În plus, această formulare a fost testată ca adjuvant la chimioterapie la un grup de pacienți cu tumori solide (administrate 1500 mg / zi în trei doze divizate) timp de șase săptămâni. A îmbunătățit semnificativ calitatea vieții pacienților și a suprimat inflamația sistemică456 ].

Într-un studiu pilot pentru a evalua eficacitatea Meriva în hiperplazia benignă de prostată (BPH) (administrată 1000 mg / zi în două doze divizate), s-au înregistrat îmbunătățiri în toate elementele Scorului internațional al simptomelor de prostată, cu o eficacitate mai bună și fără efecte secundare. [ 457 ].

Siguranța și activitatea anticanceroasă a curcuminei la participanții umani cu cancer de colon au fost demonstrate într-un studiu clinic realizat de Shehzad și colegii de muncă [ 458 ]. Într-un studiu clinic de fază I, în care extractul de curcumă administrat pe cale orală la pacienții cu cancer colorectal la doze de până la 2,2 g pe zi (echivalent cu 180 mg de curcumină) timp de câteva luni, sa demonstrat că curcumina se acumulează la nivelul colorectului și atinge concentrație terapeutică eficientă, care a ilustrat potențialul curcuminei de a vindeca cancerul colorectal [ 459 ].

Într-un studiu de fază II, douăzeci și cinci de pacienți cu cancer pancreatic avansat au primit 8 g / zi de capsule de curcumină, cu restabilire la fiecare opt săptămâni [ 460 ]. Nu s-a observat toxicitate atunci când nivelurile medicamentului au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml. Acest studiu a demonstrat că, în ciuda absorbției sale limitate, curcumina orală a prezentat activitate biologică și a fost suficient de sigură la unii pacienți cu cancer pancreatic. Mai mult, expresiile NF-κB, COX-2, traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (care au fost mai mari la pacienți comparativ cu voluntarii sănătoși), s-au dovedit a fi scăzute în celulele mononucleare din sângele periferic la majoritatea pacienților.

Într-un studiu de fază I, docetaxel plus curcumină administrat pacienților cu cancer mamar avansat cu creșterea dozei, au arătat unele îmbunătățiri, cum ar fi răspunsurile biologice și clinice la majoritatea pacienților [ 461 ]. Într-un alt studiu, a fost investigată eficacitatea administrării concomitente de curcumină și quercetină pentru regresia adenoamelor la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială (FAP) (o tulburare autosomală dominantă caracterizată prin cancer de colon și rect). Pacienților cu FAP cu colectomie anterioară li s-a administrat oral curcumină o doză de 480 mg și quercetină 20 mg de trei ori pe zi timp de șase luni. Numărul și dimensiunea acestor polipi care vor deveni canceroși au fost semnificativ reduse462 ].

Într-un alt studiu clinic pentru evaluarea expresiei antigenului specific prostatei (PSA) care reflectă dezvoltarea cancerului de prostată, 43 de participanți sănătoși au primit un supliment care conține 40 mg izoflavone (66% daidzeină, 24% glicitină și 10% genistină) și 100 mg curcumină și 42 de voluntari au primit placebo zilnic într-un studiu dublu-orb timp de șase luni. Nivelurile de PSA au scăzut la unii voluntari, iar curcumina a fost bine tolerată. Acest lucru indică faptul că combinația poate avea avantaje terapeutice în cancerul de prostată 463 ].

A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel la un grup de 150 de femei cu cancer de sân avansat. Pacienții au fost urmăriți timp de trei luni. Acest studiu a concluzionat că tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo464 ].

Într-un studiu clinic de fază I, siguranța, farmacocinetica și tolerabilitatea curcuminei lipozomale intravenoase au fost evaluate la voluntari sănătoși. Administrarea pe termen scurt a acestei formulări a fost în siguranță până la o doză de 120 mg / m 2 [ 465 ].

3.2. Resveratrol

Deși s-a demonstrat că resveratrolul (RES) are un potențial terapeutic promițător confirmat de studiile in vitro, studiile la animale și clinice au arătat rezultate mai puțin promițătoare din cauza biodisponibilității extrem de scăzute a RES orale [ 466 ]. În prezent, RES se administrează numai pe cale orală. Alternativ, utilizarea altor căi de administrare sau sisteme de livrare pentru a evita metabolismul la prima trecere va crește biodisponibilitatea RES și concentrațiile la siturile active. Această parte a lucrării se concentrează pe formulările alternative și sistemele de administrare asociate cu utilizarea potențială a RES ca agent anticancer.

3.2.1. Administrare Transmucoasă Orală

Administrarea orală transmucozală a resveratrolului utilizând pastile de riboză a atins concentrații mai mari și mai rapide de RES în sânge comparativ cu administrarea orală [ 467 ]. Într-o altă abordare legată de administrarea bucală, RES a fost formulată ca nanospongi pe bază de ciclodextrină. Acest sistem de livrare a prezentat eliberare îmbunătățită, stabilitate și acumulare de RES în mucoasa de iepure [ 468 ].

3.2.2. Metaboliți

Unii metaboliți RES, cum ar fi metaboliții sulfat, s-au dovedit a se regenera și produc concentrații biologic active de RES în plasmă și țesuturi [ 469 ]. În ceea ce privește controlul metabolismului RES, biodisponibilitatea RES a fost îmbunătățită prin administrarea RES în combinație cu quercetina care inhibă glucuronoconjugarea și sulfarea acesteia [ 470 ].

3.2.3. Formulări noi

Un produs format din celule roșii de struguri (RGC) în care RES cu un fragment hexoză a fost polifenolul principal, a relevat o biodisponibilitate și solubilitate ridicată în fluidele corporale și o absorbție gastro-intestinală rapidă comparativ cu RES singur. Această structură glicozilată a RES oferă o mai mare stabilitate și rezistență la metabolismul enzimatic [ 471 ].

3.2.4. Manipularea dozelor

În încercarea de a spori biodisponibilitatea orală a RES, s-a constatat că saturarea enzimelor responsabile de metabolismul său cu creșterea dozei de RES crește biodisponibilitatea orală a RES cu farmacocinetică liniară [ 472 ].

3.2.5. Analogi RES care apar în mod natural

Unii analogi naturali ai RES, cum ar fi RES trimetil eter ( trans -3,5,5′-trimetoxistilbene, RTE), s-au dovedit a avea o stabilitate metabolică mai bună decât RES. Acest lucru este atribuit metoxilării complete a grupărilor hidroxil ale RES. Solubilitatea apoasă relativ scăzută care determină administrarea orală a RTE ar putea fi îmbunătățită prin sisteme de eliberare a medicamentelor, cum ar fi ciclodextrina (β-ciclodextrină metilată aleatoriu (RM-β-CD) [ 473 ].

S-a demonstrat că pterostilbenul ( trans -3,5,5-dimetoxi-4′-hidroxistilbenul, PTS), un alt analog al RES, prezintă o farmacocinetică mai favorabilă în comparație cu RES. PTS posedă mai puține grupări hidroxil decât RES, ceea ce îl face mai puțin susceptibil la metabolism. PTS suferă o distribuție extinsă către principalele organe țintă medicamentoase, cum ar fi rinichii, ficatul, inima, creierul și plămânii [ 474 ].

Oxyresveratrol ( trans -3,5,2 ′, 4′-tetrahidroxistilben, OXY), un alt analog al RES, posedă o grupare hidroxil fenolică suplimentară care are ca rezultat o solubilitate mai bună în apă decât RES. Profilul farmacocinetic al OXY și RES la șobolanii Sprague Dawley și profilurile lor farmacocinetice au fost găsite comparabile [ 472 ]. Mai mult, OXY a demonstrat o biodisponibilitate orală bună, o absorbție mai rapidă și un clearance mult mai lent în comparație cu RES.

Isorhapontigenin ( trans -3,5,4′-trihidroxi-3′-metoxistilben, ISO), un analog metoxilat al RES, sa dovedit a fi mai biodisponibil oral decât RES, aproximativ cu 50% [ 475 ].

Trans -4-4′-dihidrostilbena (DHS) a prezentat o activitate anticanceroasă promițătoare în studiile preclinice. Deoarece bariera majoră cu DHS a fost solubilitatea sa apoasă, solubilitatea apoasă a DHS a fost depășită prin solubilizarea acestuia cu hidroxipropil-β-ciclodextrină. Acest lucru a dus la un profil farmacocinetic îmbunătățit în comparație cu RES numai [ 473 , 476 ].

Unii derivați RES, cum ar fi gnetin-C, un dimer RES natural, s-au dovedit a avea proprietăți anticancerigene și profil farmacocinetic mai bune decât RES împotriva leucemiei mieloide acute (LMA) [ 477 ]. O combinație de curcumină și RES a prezentat un răspuns sinergic chemopreventiv în carcinogeneza pulmonară la șoareci [ 478 ].

Într-o altă abordare, RES a fost reformulată ca derivați de acil-glucozil care rezistă la absorbție și sunt capabili de a fi conjugați constant în tractul gastro-intestinal pentru a oferi o doză eficientă de RES liberă la nivelul mucoasei colonului [ 479 ].

3.2.6. Nanotehnologie

Nanoparticulele lipidice solide (SLN) [ 480 ], nanoparticulele de aur [ 481 ], nanoparticulele poli d acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic , nanoparticulele l -lactid-coglicolide [ 482 ] și nanocores și nanocapsule [ 483 , 484 ] sunt bazate pe nanotehnologie sisteme de livrare pentru SRE. Sistemele de livrare bazate pe nanotehnologie pentru SRE includ, de asemenea, nanopurtori pe bază de polimeri, nanofibre electrospun, nanopurtători pe bază de lipide, CD-uri și alți nanopurtători [ 485 ].

3.2.7. Nanoparticule de lipide solide (SLN), aur și chitosan

S-a arătat că formulările SLN de RES cresc semnificativ biodisponibilitatea orală a RES, protejând RES încorporat de metabolismul rapid pe lângă proprietățile de eliberare controlată. SLN-urile cu gliceril behenat au fost utilizate pentru a furniza RES la creier ca strategie de tratare a gliomului [ 486 ].

În plus față de biodisponibilitatea sporită și absorbția celulară, s-a demonstrat că RES conjugată cu nanoparticule de aur îmbunătățește activitatea anticancer în comparație cu forma liberă de RES [ 487 ].

S-a descoperit că nanoparticulele poli d , l -lactidă-coglicolidă acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic cresc stabilitatea RES și îmbunătățesc încărcarea medicamentelor și mecanismele de eliberare controlată. Mai mult, s-a constatat că aceste nanoparticule previn sau suprimă în mod eficient cancerele după administrarea intravenoasă sau topică [ 482 ].

Nanopurtătorii pe bază de polimeri sunt compuși din polimeri naturali sau sintetici. Exemple pentru polimeri naturali includ polizaharide precum chitosan (CS) [ 488 , 489 ] și proteine ​​precum gelatina [ 490 ], Zein [ 491 ], fibroină [ 492 ] și albumina [ 493 ].

Polimerii sintetici includ homopolimeri precum poli (acid lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 494 ], PLGA cuplat cu un ligand galactoză ( N -oleoil- d- galactozamină) [ 495 ], transferină (Tf) [ 496 ], poli (acid lactic) (PLA), poli (ε-caprolactonă) (PCL) și copolimeri precum poli (acid acrilic) -pol (acid metacrilic) cunoscut comercial sub numele de Eudragits [ 497 ].

Sistemul de administrare a RES utilizând PEG și PLA a prezentat efecte anticancer asupra modelelor de cancer de colon in vitro și in vivo [ 498 ]. În plus, PEG-PLA conjugat cu transferină (Tf) a fost utilizat pentru a viza gliomul [ 496 ].

Mai mult, încapsularea RES în Eudragit E100-PVA NPs a îmbunătățit semnificativ profilul de eliberare a RES și activitatea antioxidantă și antiinflamatorie a RES, luând în considerare efectul său hepatoprotector in vivo [ 497 ].

3.2.8. Nanocore și nanocapsule RES

Nanocapsulele RES care utilizează polivinilpirolidonă 17 PF (PVP K17) ca stabilizator și poloxamer 188 (F188) ca agent tensioactiv au fost dezvoltate de Hao și colegii săi [ 483 ]. la suspensia de carboximetilceluloză RES gratuită conform studiilor in vivo utilizând administrare orală [ 484 ].

3.2.9. Nanofibrele Electrospun

Suprafața ridicată a acestor purtători le face adecvate pentru livrarea controlată a compușilor foarte instabili și volatili [ 499 ]. În plus, acești purtători sunt capabili să imite matricea extracelulară și să faciliteze procesele de aderență, proliferare și diferențiere a celulelor.

3.2.10. Nanopurtători pe bază de lipide

Nanopurtătorii pe bază de lipide sunt compuși în principal din lipide digestibile care favorizează absorbția intestinală a medicamentelor. Nanopurtătorii pe bază de lipide includ nanoemulsiile și lipozomii [ 466 ]. Nanoemulsiile sunt sisteme de particule coloidale care asigură o suprafață ridicată și o stabilitate mare [ 500 ]. Sistemele de eliberare auto-nanoemulsifiante (SNEDS), care sunt preconcentrate sau izoforme anhidre de nanoemulsii, sunt capabile să treacă prin calea portală hepatică de primă trecere și să medieze transportul limfatic al medicamentelor lipofile [ 501 ]. Sistemul de livrare SNEDSs a RES a fost capabil să inhibe creșterea în celulele cancerului de sân MCF-7 [ 502]. Recent, guma arabică a fost folosită cu proteina din zer ca emulgator pentru a spori emulsificarea și stabilitatea la depozitare a nanoemulsiei RES [ 503 ].

O emulsie Pickering în care stabilizatorii precum granulele de amidon de quinoa sunt particule, este un alt tip de emulsie. RES încărcat cu acest tip de emulsie a fost mai stabil comparativ cu emulsia stabilizată cu Tween 20 [ 504 ].

S-a constatat că lipozomii RES compuși din lecitină și colesterol accelerează semnificativ absorbția RES in vivo [ 484 ].

3.2.11. Ciclodextrine

Deoarece structura ciclodextrinelor are trei grupări hidroxil, RES poate fi atașat la cavitatea hidrofobă interioară a CD-urilor semi-sintetice, β-CD-urilor [ 505 ]. Acest lucru mărește cantitatea de RES într-o soluție apoasă și întârzie oxidarea RES [ 506 ].

Într-un alt studiu, au fost pregătiți complexe de incluziune care utilizează HP-β-CD și metilat aleator-β-ciclodextrine (RM-β-CD) pentru a spori solubilitatea și biodisponibilitatea RES [ 507 ].

3.2.12. Nanopurtători suplimentari

În nanocristale, medicamentele sunt organizate într-o structură cristalină pe nanoscală [ 508 ]. Nanocristalele RES, preparate folosind diferite combinații și proporții de succinat de d -α-tocoferol polietilen glicol 400 (TPGS), lecitină și Pluronic F127 (PF127), au prezentat solubilitate RES îmbunătățită, biodisponibilitate și absorbție peste bariera intestinală atunci când sunt administrate oral la Sprague Șobolani Dawley [ 509 ].

Un alt nanopurtător este Niosomii care au structuri lamelare formate prin auto-asamblare a surfactanților neionici în combinație cu alcooli grași. Niosomii RES pentru administrare orală au fost produși prin metoda de hidratare a filmului subțire [ 510 ]. Într-un alt studiu, niosomii încărcați cu RES au fost produși utilizând sonicare. Acești purtători au crescut solubilitatea RES și activitatea antioxidantă [ 511 ].

3.2.13. Studii clinice cu resveratrol

Studiile clinice ale RES au investigat activitatea terapeutică potențială a acestuia într-o serie de boli, inclusiv cancer, obezitate, neurologice, cardiovasculare și infecții. Accentul din această revizuire se pune pe rolul SRE ca anticancer. Deși utilizarea clinică a RES este extrem de limitată de problemele sale de stabilitate și biodisponibilitate, studiile clinice au arătat că a fost activ fie singur, fie în combinație. Această parte a revizuirii discută studiile clinice și farmacocinetice finalizate ale RES din articolele publicate [ 512 ].

Siguranța RES a fost evaluată la subiecții sănătoși și s-a dovedit a fi sigură până la dozele de 5 g / zi [ 513 ]. Cancerul de colon, cancerul de sân și mielomul multiplu sunt cele mai frecvente tipuri de cancer care au răspuns pozitiv la SRE.

Într-unul dintre studiile clinice efectuate, siguranța și eficacitatea RES au fost evaluate la 40 de voluntari sănătoși [ 513 ]. RES sa dovedit a fi sigur și pentru a reduce nivelurile de IGF-1 și IGFBP-3, semnalizând molecule legate de mai multe tipuri de cancer.

A fost efectuat un studiu de fază I pentru a evalua efectul RES cu doză mică (80 mg / zi) și pulbere de struguri liofilizată (GP) care conține RES (80 g / zi, care este echivalent cu 450 g de struguri proaspeți) asupra colonului cancer. După 14 zile de tratament, s-a constatat o creștere a expresiei micului și ciclinei D1 în țesutul cancerului de colon. S-a constatat că GP produce efecte mai pronunțate în comparație cu RES [ 514 ]. În plus, GP a scăzut semnificativ CD133 cu un efect ușor asupra LGR5 (reglarea descendentă a CD133 și LGR5 este legată de inhibarea creșterii celulelor cancerului de colon) în mucoasa colonică normală515 ].

Deși RES a demonstrat o anumită eficacitate la pacienții cu cancer, biodisponibilitatea slabă îi limitează utilizarea. Prin urmare, s-au făcut eforturi pentru a modifica resveratrolul pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și a reduce toxicitatea [ 516 ].

Într-un alt studiu, RES micronizată (SRT501) a fost utilizată pentru a spori absorbția RES în tractul gastro-intestinal. SRT501 a fost utilizat la 5 g / zi, timp de două săptămâni, la pacienții cu cancer colorectal și metastaze hepatice. SRT501 a fost mai bine tolerat și s-a demonstrat că crește nivelul mediu al RES plasmatic (de 3,6 ori) comparativ cu RES nemicronizat după o singură doză 517 ].

Într-un studiu clinic randomizat controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer mamar, efectele RES asupra expresiei unor gene legate de cancer, cum ar fi CCND-2, p16, RASSF-1α și prostaglandina E2 care promovează cancerul (PGE2 ), au fost evaluate [ 518 ]. Voluntarii au primit două capsule pe zi, timp de 12 săptămâni, conținând placebo, 5 mg trans- RES sau 50 mg trans- RES. Nivelurile PGE2 s-au dovedit a fi reduse.

Deși aceste observații oferă sprijin pentru efectul potențial al RES împotriva cancerului de sân, acestea se bazează pe un singur studiu clinic și este necesară validarea suplimentară într-o cohortă mai mare de pacienți.

3.3. Epigalocatechin-3-Gallat (EGCG)

3.3.1. Formulări și sisteme de livrare

Un sistem vezicular coloidal de EGCG pentru prevenirea și tratamentul cancerului de piele a fost dezvoltat pentru a depăși problemele asociate cu instabilitatea chimică și biodisponibilitatea scăzută a EGCG. EGCG a fost încapsulat în sisteme veziculare coloidale ultradeformabile (vezicule care conțin accentuare a penetrării (PEV), etozomi și transetozomi (TE)) pentru administrare topică în cancerul de piele [ 527 ]. EGCG și stabilitatea fizică, PEV-urile încărcate cu EGCG și TE au arătat un efect inhibitor asupra carcinomului epidermoid in vitro și reducerea dimensiunilor tumorilor la șoareci [ 527 ].

Pentru a-și spori biodisponibilitatea și a-i permite să atingă cele mai ridicate niveluri plasmatice, EGCG a fost luat după o perioadă de post peste noapte, împreună cu 200 mg acid ascorbic și 1000 mg acizi grași omega-3 [ 519 ]. Mai mult, administrarea EGCG pe stomacul gol cu ​​cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun [ 519 ],dedurizarea apelor de băut dure [ 520 ] sau adăugarea zaharozei (care sporește absorbția în tractul digestiv) poate îmbunătăți biodisponibilitatea EGCG521 ]. Piperina alcaloidă de ardei negru ar putea servi drept potențial modulator dietetic al biodisponibilității EGCG prin inhibarea glucuronoconjugării sale în intestinul subțire, precum și prin inhibarea golirii gastrice și a tranzitului gastro-intestinal, ceea ce poate duce la creșterea absorbției [ 522]. Abordări promițătoare pentru îmbunătățirea biodisponibilității EGCG, cum ar fi încapsularea EGCG în nanoparticule, îmbunătățirea absorbției intestinale prin stabilizarea polifenolului [ 523 ], proiectarea derivaților O- acil ai EGCG [ 524 ], sinteza în fază solidă a derivaților EGCG [ 525 ] sau luarea în considerare a altor sisteme de livrare și căi de administrare, cum ar fi livrarea transdermică [ 526 ].

Într-un alt studiu, EGCG a fost încapsulat în nanoparticule lipidice solide (EGCG-SLN) pentru a-și spori stabilitatea pentru activitatea anticancerigenă. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea EGCG-SLN-urilor sa dovedit a fi de 8,1 ori mai mare împotriva celulelor cancerului de sân uman și de 3,8 ori mai mare împotriva celulelor canceroase de prostată umană, comparativ cu forma pură a EGCG [ 528 ].

EGCG a fost, de asemenea, încapsulat cu nanoparticule de chitosan pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și absorbția intestinală [ 529 ]. Β-lactoglobulina tratată termic a protejat proprietățile antioxidante și a îmbunătățit stabilitatea și eliberarea EGCG în tractul digestiv [ 530 , 531 ]. Lipozomii și gelatina au fost utile în îmbunătățirea stabilității și biodisponibilității catechinelor in vivo și in vitro [ 532 ].

Amelioratorii stabilității EGCG includ antioxidanți precum acidul ascorbic [ 533 ]. Cu toate acestea, sa descoperit că acidul ascorbic destabilizează EGCG în prezența zaharozei [ 534 ]. Alți antioxidanți includ galatul de propil (Pgal) și dihidroxitoluen butilat (BHT) [ 535 ]. În plus, compușii amfifilici și alți stabilizatori, cum ar fi glicerina și Transcutol P, s-au dovedit a-i spori stabilitatea [ 535 ]. De asemenea, sa raportat că Na 2 EDTA (14 mM) crește stabilitatea EGCG deoarece poate elimina ionii metalici care catalizează auto-oxidarea EGCG [ 536 ].

Acetilarea EGCG poate reduce solubilitatea în apă și poate spori stabilitatea și încapsularea EGCG [ 537 ]. Mai mult, esterificarea poate crește lipofilicitatea și biodisponibilitatea EGCG [ 538 ].

Polizaharidele cationice, cum ar fi chitosanul (CS) sunt adecvate pentru eliberarea orală EGCG [ 539 ]. Sistemele de eliberare administrate intravenos, cum ar fi nanoparticulele, sunt direcționate pasiv spre tumori, ca urmare a efectului de permeabilitate și de retenție îmbunătățit, în plus față de eliberarea țintită a medicamentului [ 540 ].

Metodele locale de livrare, inclusiv căile de administrare topice, oculare și intratumorale, evită clearance-ul renal rapid și reduc