O nouă abordare a terapiei fotodinamice (PDT) implică fotosensibilizarea endogenă prin administrarea orală de acid delta-aminolevulinic (ALA), o substanță naturală care este precursorul protoporfirinei IX (PpIX). Un bărbat de 60 de ani cu adenocarcinom al colonului sigmoid a primit ALA, 60 mg/kg pe cale orală. Șase ore mai târziu, când nivelul plasmatic al PpIX a atins vârful, tumora a fost expusă local la lumină roșie la 633 nm pentru a activa PpIX.Constatările endoscopie și biopsie ulterioare acestui tratament au arătat modificări vizibile fără echivoc și necroză. Șase luni mai târziu, pacientul a suferit din nou un tratament cu succes, fără efecte adverse. Acest raport sugerează un rol pentru PDT folosind fotosensibilizarea endogene în anumite circumstanțe care implică adenocarcinomul intestinului gros.
Schema Bevacizumab plus FOLFOX-4 reprezintă terapia de primă linie la pacienții afectați de cancer colorectal metastatic (mCRC). Hipertermia a fost considerată un tratament auxiliar eficient pentru terapia cancerului prin mai multe mecanisme antitumorale, împărtășind cu Bevacizumab inhibarea angiogenezei. Până în prezent, literatura științifică oferă foarte puține date clinice despre combinația de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cu electro-hipertermie profundă (DEHY) pentru pacienții cu cancer de colon metastatic (mCC). Prin urmare, ne-am propus să evaluăm eficacitatea acestei combinații pe baza posibilei interacțiuni dintre mecanismele antitumorale DEHY și bevacizumab. Am efectuat o analiză retrospectivă pe 40 de pacienți afectați de mCC tratați cu combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină) și DEHY (EHY2000), în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Tratamentul DEHY a fost efectuat săptămânal, cu capacitiv. electrozi la 80–110 W timp de 50 de minute, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab, pe abdomen pentru metastaze ale ficatului sau ganglionilor abdominali și torace pentru metastazele pulmonare. Evaluarea răspunsului la tratament a fost efectuată conform criteriilor de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST). Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Obiectivul secundar a fost supraviețuirea globală (SG). DCR, numărat ca procent de pacienți care au avut cel mai bun rating de răspuns [răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), sau boala stabilă (SD)], a fost evaluată la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile (timepoint-2). DCR a fost de 95% și 89,5% la momentul-1 și, respectiv, 2. Mediana PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Nu a fost înregistrată nicio toxicitate majoră legată de DEHY; în general, acest regim combinat a fost sigur. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul combinat cu DEHY cu bevacizumab plus FOLFOX-4 ca terapie de primă linie în mCC este fezabil și eficient cu un control favorabil al bolii, prelungind PFS cu 2,7 luni față de tratamentul standard fără DEHY pentru pacienții cu mCC. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a-i dovedi meritul și pentru a-i explora potențialul, mai ales dacă este comparat cu tratamentul convențional. 5% la timepoint-1 și, respectiv, timepoint-2..
Introducere
Cancerul colorectal (CRC) este al patrulea cancer cel mai frecvent diagnosticat și a doua cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite ( 1 ). În 2019, aproximativ 49.000 de cazuri noi de CCR au fost diagnosticate în Italia, în timp ce aproximativ 20.000 de persoane au murit din cauza CCR în 2016 ( 2 ). CRC este a doua cauză de cancer la ambele sexe în Italia, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 65% ( 2 ). În ciuda acestor cifre ridicate, incidența și mortalitatea CCR au scăzut în ultimele decenii, datorită prevenirii cancerului, diagnosticării precoce prin prevenirea screening-ului și a unor abordări mai bune de tratament ( 1 , 2 ).
Aproximativ 50 până la 60% dintre pacienții afectați de CCR dezvoltă metastaze ( 3 – 5 ), iar ficatul reprezintă cel mai frecvent loc metastatic ( 6 ), ducând la deces la majoritatea pacienților ( 7 ).
Ambele pirimidine fluorurate orale și intravenoase, irinotecan, oxaliplatin, anticorpi monoclonali anti-EGFR și antiangiogeni, regorafenib, trifluridină/tipiracil (TAS-102) și, în studii foarte învechite, mitomicina C s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul bolii avansate ( 8 – 17 ).
Condițiile de sănătate ale pacienților conduc la alegerea programelor de bază de primă linie recomandate, care includ terapii intensive, cum ar fi FOLFOX, XELOX, FOLFIRI și FOLFOXIRI ( 8 – 14 ). În plus, agenții biologici precum bevacizumab, cetuximab sau panitumumab pot fi combinați cu chimioterapie în funcție de statutul biomarkerului K-RAS al tumorii. Terapiile sistemice suplimentare pentru pacienții cu boală progresivă depind întotdeauna de terapia de primă linie aleasă.
Bevacizumab a fost primul anticorp monoclonal IgG1 murin umanizat recombinant care blochează activitatea biomoleculară a tuturor izoformelor factorului circulant de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A), un ligand natural care joacă un rol esențial în angiogeneza tumorii, fiind suprareglat în mai multe tumori umane ( 18 – 22 ). În special, bevacizumab inhibă calea de semnalizare a receptorului VEGF/VEGF, blocând angiogeneza tumorii ( 20 , 23 ), scăzând densitatea microvaselor, dar inducând expresia genei HIF-1 ( 24 ), care este un echilibru molecular trecător care stimulează activitatea VEGF. Unele studii recente au demonstrat că pacienții cu cancer colorectal care nu răspund aveau niveluri ridicate de HIF-1 înainte de tratament ( 25).
Din 2004, FDA și-a recunoscut mecanismul revoluționar de acțiune, aprobând utilizarea sa clinică în mai multe boli tumorale, iar prima a fost mCRC.
Activitatea bevacizumabului ca terapie de primă linie în mCRC a fost evaluată în mai multe studii randomizate de fază II și III, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 8 – 11 ). Mai detaliat, studiul NO16966 este un studiu de fază III care compară XELOX plus bevacizumab sau placebo față de FOLFOX plus bevacizumab sau placebo ca primă terapie la pacienții cu mCRC ( 12 ). Rezultatele clinice confirmă faptul că schemele de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cresc supraviețuirea fără progresie (PFS) cu 1,4 luni în raport cu aceleași regimuri fără bevacizumab, în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistică în supraviețuirea globală (OS) ( 12 ).
Toxicitatea bevacizumab este departe de efectele secundare comune asociate chimioterapiei citotoxice, cum ar fi mielosupresia, alopecia, diareea, greața și vărsăturile ( 26 ). Este mai degrabă asociată cu proteinurie, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice arteriale, complicații de vindecare a rănilor, sângerări și perforații gastrointestinale ( 11 ).
În cazurile metastazelor hepatice sau pulmonare din CCR, terapiile loco-regionale joacă adesea un rol cheie suplimentar de-a lungul căii de vindecare: chirurgia este tratamentul standard de aur pentru metastazele rezecabile, în timp ce ablația tumorală este indicată pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru operație sau pentru mici. metastaze care pot fi tratate cu margini adecvate ( 27 – 32 ). Tehnicile ablative includ ablația cu radiofrecvență, ablația cu microunde, crioablația și electroporarea ireversibilă ( 2 , 32 – 36 ).
Spre deosebire de aceasta, boala metastatică numai hepatică sau cu dominanță hepatică care nu este eligibilă pentru intervenție chirurgicală sau ablație poate fi candidată pentru tratamente direcționate local arterial, cum ar fi chimioterapia cu perfuzie arterială hepatică, radioembolizarea microsferei de ytriu-90 și chimioembolizarea arterială transcateter ( 2 , 37 -). 47 ).
Printre alte tratamente fizice, hipertermia (HT) s-a dovedit a fi o abordare anti-tumorală eficientă în combinație cu terapiile standard. HT crește temperatura țesutului tumoral până la 40–45°C și se aplică ca amplificator al efectelor atât ale radioterapiei, cât și, într-un grad mai mic, ale chimioterapiei, în tratamentul diferitelor tumori, cum ar fi cancerul de sân, carcinomul de col uterin. , cancer de cap și gât, glioblastom, melanom, carcinomatoză peritoneală, carcinom hepatocelular și sarcom de țesut moale, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 48 – 56). Multiple mecanisme directe și indirecte sunt responsabile pentru efectul sinergic anticancer realizat de HT. În primul rând, are o acțiune citotoxică evidentă asupra celulelor canceroase care trăiesc în micromedii hipoxice, lipsite de nutrienți și acide ( 57 , 58 ). În al doilea rând, HT îmbunătățește activitatea medicamentelor anticancerigene, prin influențarea distribuției proteinelor membranare plasmatice și a pompelor de eflux transmembranar ( 59 ), astfel încât permeabilitatea crescută a membranei facilitează absorbția agenților antineoplazici în celulele canceroase ( 59 ).). În al treilea rând, aplicarea unei temperaturi mai ridicate într-o zonă specifică a corpului este responsabilă pentru denaturarea proteinelor intracelulare, inhibarea enzimelor de reparare implicând alterarea proceselor de reparare a ADN-ului și expresia proteinelor de șoc termic (HSP) ( 60 , 61 ). ). Activarea căilor mediate de HSP determină inducerea apoptozei și a altor mecanisme de moarte celulară ( 62 ). În al patrulea rând, HT împiedică recombinarea omoloagă a ADN-ului, prevenind repararea rupurilor ADN datorate chimioterapiei ( 63 ). Prin urmare, combinația de chimioterapie și hipertermie intensifică afectarea ADN-ului în celulele tumorale, în mod selectiv. Există mai multe in vitrostudii care au demonstrat citotoxicitatea crescută a mai multor agenți chimioterapeutici, datorită expunerii termice, cum ar fi platină, melfalan, fluorouracil și doxorubicină ( 64 – 66 ). În al cincilea rând, HT induce o vasodilatație locală care aduce o doză mai mare de medicament în zona tumorii. În cele din urmă, HT inhibă angiogeneza tumorii prin două mecanisme diferite. Pe de o parte, dăunează direct celulelor endoteliale din cauza absorbției energiei termice legate de câmpul electric în lichidul extracelular, cu un gradient de temperatură ulterior între compartimentele extracelulare și intracelulare, care amenință și/sau distruge membranele celulelor canceroase ( 67 ). , 68). Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că micromediul tumoral hipoxic stimulează expresia factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1), care este principalul inductor VEGF, cel mai puternic factor angiogenic. Mai mult, HIF-1 induce, de asemenea, expresia genelor implicate într-un metabolism excesiv, deplasând celulele către glicoliză și reducând rata consumului de oxigen ( 69 – 71 ). În schimb, HT favorizează reoxigenarea și reglează în jos expresia HIF-1, atât prin vasodilatație care mărește perfuzia tumorii, cât și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).
Electro-hipertermia profundă (DEHY), cunoscută și sub denumirea de oncotermie, este o metodă de HT locorregională. DEHY funcționează prin generarea unui câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz prin doi electrozi activi. Deoarece țesutul malign are o conductivitate mai mare decât țesutul uman sănătos, câmpul electric tinde să curgă predominant prin țesutul tumoral malign. Datorită interacțiunii dintre câmpul electric și căldură, are loc selecția la nivel celular, iar sistemul se concentrează singur asupra tumorii. De fapt, câmpul electric tinde să se deplaseze prin căile cu cea mai mică impedanță, adică . prin țesutul malign ( 71 , 74 – 77 ).
Din câte cunoștințele noastre, literatura științifică oferă foarte puține date despre eficacitatea agenților anti-angiogenetici plus chimioterapia combinată cu HT ( 78 ).
Pe baza rezultatelor clinice promițătoare, a multiplelor sale mecanisme anticancerigene și a posibilelor avantaje neexplorate ale combinației sale cu un agent anti-angiogenic, am evaluat eficacitatea sinergică a DEHY în combinație cu bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin) ca terapie de primă linie la 40 de pacienți afectați de cancer de colon metastatic.
Patruzeci de pacienți cu mCC netratat au fost îndrumați către „Unitatea de Oncologie Intervențională și Medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost incluși în acest studiu: (1) pacienți cu vârsta ≥18 ani cu cancer de colon confirmat histologic cu dovezi clinico-instrumentale și/sau histologice de metastaze la distanță; (2) speranța de viață ≥3 luni; (3) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2; (4) boală măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, neadecvată pentru rezecția curativă pe baza criteriilor chirurgicale (figura 1); (5) nicio terapie sistemică anterioară pentru mCC; nici un tratament anterior cu oxaliplatin în ultimul an, bevacizumab sau DEHY; (6) funcția adecvată a organelor, inclusiv ficatul, rinichii și măduva osoasă; (7) a furnizat consimțământul informat semnat.
Diagrama de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului. FOLFOX-4, fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin; DEHY, electro-hipertermie profundă.
Criteriile cheie de excludere au fost: (1) antecedente de malignitate, alta decât CRC; (2) prezența unei boli cardiovasculare semnificative clinic; (3) hipertensiune arterială necontrolată; (4) proteinurie ≥500 mg/24 h; (5) diateză sau coagulopatie hemoragică; (6) metastaze ale sistemului nervos central; (7) utilizarea de anticoagulante în doză completă sau trombolitice; (8) sarcina sau alăptarea; (9) răni care nu se vindecă, ulcer sau fractură osoasă; (10) contraindicații pentru tratamentul hipertermiei.
Pacienții fără date clinic-patologice și de supraviețuire completate au fost, de asemenea, excluși.
figura 1este o diagramă de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului.
Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4
Toți pacienții au primit bevacizumab plus regimul de FOLFOX-4 ca terapie de primă linie pentru boala metastatică. Schema FOLFOX-4 include în ziua 1, perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină în doză de 85 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5% a fost administrată timp de 120 min concomitent cu Leucovorin 200 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5%. Leucovorin a fost administrat și în ziua 2 înainte de fluoropirimidină. 5-Fluorouracil, sub formă de bolus intravenos la doza de 400 mg/m 2 , a fost administrat înainte de perfuzia sa continuă intravenoasă timp de 22 de ore la doza de 600 mg/m 2/moare în zilele 1 și 2. Ca și pentru bevacizumab, administrarea intravenoasă în doză de 5 mg/kg în 100 ml clorură de sodiu 0,9% a fost administrată înainte de Oxaliplatin peste 90 (pentru prima dată) și 60 (pentru perfuziile consecutive) min. în ziua 1 și repetat la fiecare 14 zile.
Profilaxia anti-emetică a fost efectuată cu un antagonist al serotoninei-5HT3.
Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicități inacceptabile legate de medicament (prin oxaliplatină mai ales), luând în considerare trecerea la bevacizumab în monoterapie sau plus 5-FU/LV ca terapie de întreținere.
Electro-Hipertermie profundă
DEHY a fost efectuată utilizând dispozitivul medical Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Traisdorf, Germania). Oncotherm EHY-2000 este alcătuit din trei componente: un pat de terapie cu saltea încorporată pentru pat cu apă, o unitate generatoare și un sistem de cutie web. Electronica sistemului este găzduită în unitatea generatoare. Un computer mobil permite vizualizarea și salvarea datelor de tratament.
Un câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz este generat de doi electrozi activi: electrodul bolus mare (30 cm în diametru) poziționat la locul unde urmează să fie tratat pacientul și contraelectrodul poziționat sub salteaua patului cu apă. . În timpul tratamentului, pacientul se întinde pe patul cu apă și devine parte a câmpului electric prin intermediul electrodului bolus.
DEHY a fost realizat la o putere de ieșire de 80–110 W generată de unitatea generatoare, obținându-se o temperatură calculată de 41,5–42°C timp de 50 de minute ca întreg timpul de hipertermie, inclusiv cele 2–3 minute de preîncălzire până când temperatura terapeutică este atins.
A fost folosită o pungă de apă pentru a proteja pielea de supraîncălzire.
Toți pacienții au primit tratament cu DEHY săptămânal, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab. Zona țintă a DEHY a fost abdomenul (n = 36) pentru ficat sau ganglionii limfatici abdominali ca locuri de metastază și torace (n = 10) pentru metastaza pulmonară, pe baza ghidării imagistice CT. Dacă a fost prezentă mai mult de o zonă țintă, maximum două locuri țintă au fost utilizate alternativ, fiecare în unul dintre cele două tratamente cu DEHY în cadrul unui ciclu (n = 9). Pacienții au fost instruiți cu atenție să raporteze orice disconfort în timpul tratamentului. Mai mult, evenimentele adverse (EA) asociate cu DEHY tardive au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Tratamentul cu DEHY a fost oprit dacă a apărut un eveniment advers sau de către pacienți o va face.
Evaluări
O evaluare clinico-instrumentală bazată pe starea generală, semnele clinice, testele de laborator, tomografia computerizată cu contrast toracic-abdomen-pelvis (ceCT) a fost necesară înainte de începerea tratamentului după 90 de zile (timepoint-1), 180 de zile (timepoint-2). ), și apoi la fiecare 3 luni pentru a evalua răspunsul tumoral, a monitoriza siguranța, conformitatea și a determina EA. Mai mult, 18 F-FDG PET/CT la momentul inițial și la momentul-2 a fost efectuat tuturor pacienților. Doi radiologi și medici nucleari diferiți au evaluat și verificat toate examenele ceCT și 18 F-FDG PET/CT în mod independent.
Măsurătorile dimensionale ale tumorii au fost efectuate pe ceCT în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST-Versiunea 1.1) ( 79 ), iar răspunsul la tratament a fost indicat ca răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și Boala progresivă (BP).
EA au fost estimate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0 și raportate în dosarul clinic la fiecare ciclu de tratament. O scădere a numărului de globule albe sub 2 × 10 3 µl, a granulocitelor sub 0,5 × 10 3 µl și a trombocitelor sub 100 × 10 3 µl a implicat o întârziere a tratamentului de 1 săptămână sau mai mult. Dozele de chimioterapie au fost reduse în următorul ciclu la 75% dacă nadir-ul granulocitelor a fost <1,5 × 10 3 µl, trombocitele < 100 × 10 3 µl sau a apărut orice grad de toxicitate non-hematologică 3.
Analize statistice
Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și PFS. Obiectivul secundar a fost OS. DCR a fost considerat procentul de pacienți care au avut cel mai bun răspuns de evaluare [răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD)] și a fost evaluat la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile ( punct de timp-2).
PFS a fost definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima. OS a fost specificat ca timp de la începutul tratamentului până la data decesului.
Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a evalua corelația dintre DCR, PFS, OS și localizarea tumorii (CRC pe partea stângă/CRC pe partea dreaptă), starea K-RAS (tip sălbatic/mutație), numărul de situsuri metastatice (1-2). , ≥3), afectarea ficatului (da/nu) și/sau afectarea plămânilor (da/nu). R barplot()funcția a fost folosită pentru a crea diagrame de bare. Pentru analizele de supraviețuire, metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima corelația dintre PFS, ratele OS și variabilele clinico-patologice la 95% CI. Testul log-rank a fost utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire. Pachetul „survival” R a fost folosit pentru a efectua analize de supraviețuire. A fost elaborat testul de regresie a riscurilor proporționale Cox folosind funcția „coxph” a pachetului R „supraviețuire”. Curbele de supraviețuire au fost reprezentate grafic de pachetul R „ggplot 2”. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R versiunea 3.6.
Patruzeci de pacienți afectați de mCC (21 de femei, 19 de bărbați; vârsta medie 64,4 ani) tratați cu bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY între ianuarie 2017 și mai 2020 în „Oncologie intervențională și medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) au fost colectați și analizați retrospectiv.
Pacienții au prezentat un PS ECOG de 0 (n = 25), 1 (n = 11), 2 (n = 4) la prima administrare a terapiei. Dintre 40 de pacienți, cinci pacienți aveau tumoră primitivă în localitate (12,5%), în timp ce 35 de pacienți au suferit anterior rezecția tumorii primitive (87,5%); 26 de pacienți (65%) au avut CC pe partea stângă, 27 (67,5%) au avut mutații KRAS, 32 (80%) au avut ≤2 situsuri metastatice cu ficatul ca organ metastatic cel mai frecvent (36 pacienți, 90%). Toți pacienții nu erau eligibili pentru intervenție chirurgicală din cauza bolii nerezecabile conform criteriilor menționate mai sus. Caracteristicile pacienților sunt prezentate întabelul 1.
Evaluarea clinico-instrumentală la momentul-1 a fost evaluată la toți pacienții studiului nostru: PR a fost detectată la 12/40 (30%) pacienți, SD la 26/40 (65%) pacienți și PD la 2/40 (5% ) pacienți, cu un DCR de 95% (masa 2).
masa 2
Evaluarea răspunsului clinic conform RECIST la momentul-1 și momentul-2.
38 de pacienți (95%) au finalizat evaluarea clinico-instrumentală la momentul-2: CR a fost obținută la 2/38 (5,3%) pacienți, PR la 10/38 (26,3%) pacienți, SD la 22/40 (55%). pacienți și PD la 4/38 (10%) pacienți, cu un DCR de 89,5% (masa 2).
DCR a scăzut cu 5,55% de la evaluările răspunsului la tratament la momentul-1 la momentul-2.
Figura 2reprezintă cea mai bună rată de răspuns în funcție de locul de colon și starea K-Ras.
Rata de control al bolii în funcție de locul de colon și starea K-Ras la momentul-1 (respectiv A, B ) și la momentul 2 (respectiv C, D ). SX, colon stâng; DX, colon drept.
Figurile 3și4reprezintă două cazuri exemplare de pacienți considerați a fi în PR și CR.
ceCT și 18 F-FDG PET/CT la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază pulmonară. Un bărbat de 79 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastază pulmonară, a fost supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe DEHY pe torace ca terapie de primă linie. CeCT inițial (A) a arătat metastaze în lobul mijlociu (săgeți roșii). Inițial, 18 F-FDG PET/CT (B) a confirmat implicarea plămânilor prin captarea crescută a 18 F-FDG (săgeți roșii) imagini PET/CT fuzionate axiale detectabile în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (C) și 18 F-FDG PET/CT (D) a demonstrat CR de metastază pulmonară.
18 F-FDG PET/TC la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază hepatică. Un bărbat în vârstă de 55 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastaze hepatice multiple, supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe de hipertermie pe abdomen ca primă linie. CeCT inițial a arătat o implicare hepatică masivă (A și săgeți roșii), iar PET/TC 18 F-FDG a întregului corp a arătat o absorbție crescută a 18 F -FDG în leziunile hepatice (săgeți roșii) detectabile și pe imaginile PET/CT și MIP fuzionate axial ( B și C) în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (D) a demonstrat o scădere semnificativă a dimensiunii metastazelor hepatice, fără nicio dovadă de captare a 18 F-FDG pe PET/CT pe întregul corp (Eși F) . Potrivit RECIST, pacientul a fost clasificat drept CR.
Mediana PFS, celălalt obiectiv primar, a fost de 12,1 luni (interval 2,9-32,6 luni) (Figura 5).
Supraviețuirea fără progresie (PFS) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a PFS în populația noastră de pacienți. PFS medie a fost de 12,1 luni (interval 3,5-32,6 luni).
În ceea ce privește obiectivul secundar, mediana OS a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni) (Figura 6).
Supraviețuirea globală (SG) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data decesului. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a OS în populația noastră de pacienți. OS medie a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni).
Trei pacienți (7,5%) au suferit o încercare de metastasectomie curativă obținând rezecția R0 completă a întregii boli.
31 din 40 de pacienți (77,5%) au trecut pentru a primi o terapie de linia a doua după progresia bolii. Cele mai frecvente scheme utilizate au fost: FOLFIRI plus aflibercept (71%) sau panitumumab/cetuximab (29%) pe baza statusului biomarkerului tumorii. Un grup mic a primit și o terapie de linia a treia.
Nici starea K-Ras (p = 0,68; p = 0,48) (Figurile 7A,8A) nici site-ul primitiv (p = 0,092; p = 0,68) (Figurile 7B,8B), precum și orice variabile clinico-patologice au avut ca rezultat influențarea semnificativă a PFS și OS. A fost efectuată o analiză de regresie a riscului Cox, cumulând starea mutațională K-Ras și caracterul lateral al tumorii. Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, în mod surprinzător, am constatat că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic K-Ras au avut un risc dublu de a avea o SSP mai scurtă [HR: 2,58 (95%CI: 0,96 ÷ 6,92)] (Tabelul 3;Figura 9).
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mPFS ( valoarea p = 0,092) între cancerul de colon drept (mPFS 15,3 luni) și stânga (mPFS 11,6 luni) (A) și ( valoarea p = 0,28) între K-Ras sălbatic pacienți de tip (mPFS 13,2 luni) și cu mutații K-Ras (mPFS 9,4 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mOS ( valoarea p = 0,68) între cancerul de colon drept (mOS 21,5 luni) și stânga (mOS 21,4 luni) (A) și ( valoarea p = 0,46) între tipul sălbatic K-Ras (mOS 21 luni) și pacienți cu mutație K-Ras (mOS 21,8 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Mediana PFS pentru colonul drept mutant a fost de 18,8 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 9,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 12,1 luni, colonul stâng de tip sălbatic a fost de 9,8 luni (A) . OS median pentru colonul drept mutant a fost de 22,5 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 20,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 21,7 luni, pentru colonul stâng de tip sălbatic a fost de 21,4 luni (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Toxicitate
Toate AE raportate în acest studiu sunt prezentate înTabelul 4.
Regimul Bevacizumab-FOLFOX4 a fost substanțial bine tolerat: doar un pacient a întrerupt această schemă terapeutică pentru neuropatia senzorială, continuând tratamentul cu bevacizumab și fluorouracil/acid folinic. În ciuda acestei suspendări premature de perfuzii cu oxaliplatină, el a obținut un răspuns bun la tratament.
Principalele reacții adverse non-hematologice au fost greața și vărsăturile, care au apărut la nouă pacienți. Alte reacții adverse au fost oboseală (patru cazuri), neuropatie senzorială periferică (trei cazuri), hipertensiune arterială (două cazuri), epistaxis (două cazuri) și disconfort gastro-intestinal (două cazuri). În ceea ce privește reacțiile adverse hematologice, s-au observat leucopenie în șase cazuri (trei pacienți au necesitat factor de stimulare a coloniilor de granulocite), anemie (5 cazuri) și trombocitopenie (trei cazuri). Cu toate acestea, niciunul dintre AE enumerate nu a condus la o întrerupere a tratamentului.
Adăugarea de DEHY nu a dus la efecte adverse suplimentare privind toxicitatea legată de chimioterapie. Principalul EA legat de DEHY a fost durerea de poziție ușoară în timpul sesiunilor de tratament, care a apărut la patru pacienți. Eritem în zona țintă a DEHY a fost observat la trei pacienți; durerea legată de putere a apărut în două cazuri în timpul primei ședințe și rezolvată prin ajustarea puterii.
Niciun pacient nu a necesitat o întrerupere semnificativă a tratamentului din cauza complicațiilor tratamentului și nici fenomene de rezistență la DEHY nu au fost observate vreodată datorită administrării ușoare săptămânale, al cărei scop specific a fost catalizarea vasodilatației și o absorbție majoră a medicamentului la locul țintă. În lumina rezultatelor noastre, putem afirma că nu a fost observată și raportată nicio toxicitate majoră de către pacienți.
În literatură, mai multe rapoarte demonstrează că adăugarea de bevacizumab la chimioterapie îmbunătățește OS și/sau PFS la pacienții afectați de mCRC netratat. După cum au raportat Kabbinavar și colab., în studiile randomizate de fază II, mCRC tratat cu bevacizumab și 5-FU/LV a obținut o îmbunătățire a OS față de același regim fără bevacizumab ( 8 , 10 , 11 ). Hurwitz H. şi colab. a efectuat un studiu de fază III care a comparat irinotecan, fluorouracil în bolus și leucovorin (IFL) cu și fără bevacizumab, demonstrând o creștere a mOS în grupul cu bevacizumab ( 9). Mai mult, combinația de bevacizumab cu FOLFOX-4 sau XELOX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a mPFS în comparație cu acei pacienți tratați numai cu chimioterapie (rația de risc [HR], 0,83; 97,5% CI, 0,72 la 0,95; p = 0,0023) , în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistic în mOS (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76 până la 1,03; p = 0,077) (trial NO16966) ( 12 ). Ultimul studiu de fază III raportat este unul dintre studiile clinice înregistrate cu bevacizumab în prima sa formulă comercială Avastin ®, care a contribuit la aprobarea finală a medicamentului pentru terapie. Pentru obiectivele noastre, rezultatele critice ale acestui studiu au reprezentat grupul de comparație corect și imediat, lipsind în studiul nostru un grup de pacienți de control intern randomizat la același tratament de chimioterapie fără DEHY.
Bevacizumab leagă VEGF, promotorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, împiedicând legarea acestuia de receptorii specifici, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Prin urmare, bevacizumab blochează activitatea biologică a VEGF, inversează vascularizarea tumorilor, normalizează vascularizarea tumorală reziduală și inhibă formarea de noi vascularizații, prevenind astfel creșterea tumorii ( 80 ).
Structura sa tridimensională complexă are o greutate moleculară de 149 kDa; biodisponibilitatea sa este de 100% numai prin administrare intravenoasă, iar timpul său de înjumătățire de aproximativ 20 de zile (interval: 11–50 de zile) este compatibil cu frecvența chimioterapiei standard în CCRm, precum și pentru alte scheme chimioterapeutice în diferite tumori. Acest timp de înjumătățire favorabil se datorează profilurilor sale metabolice și de eliminare, care sunt comparabile cu IgG native, incapabile să lege VEGF. Este atacat inițial de enzimele proteolitice peste tot în organism, inclusiv celulele endoteliale și nu este eliminat în principal prin ficat sau rinichi, deoarece legătura IgG cu receptorul FcRn îi protejează de eliminare, conferind un timp de înjumătățire terminal lung. Valoarea clearance-ului bevacizumab de 0,231 l/die completează profilul său farmacocinetic, rezumând acel timp de înjumătățire inițial de 1.
În cadrul acestui concurs, terapia combinată bevacizumab plus DEHY își găsește un domeniu fertil de aplicare în clinici.
Strategiile de combinație antitumorale mai recente s-au dovedit a fi utile pentru a crește activitatea și eficacitatea clinică a bevacizumabului. În special, inhibitorii HIF-1 având activitate limitată ca agenți unici, s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea bevacizumabului prin contrastarea hipoxiei intratumorale pe care o induce prin creșterea genei dependente de HIF-1 în țesutul țintă. Modelele experimentale care testează bevacizumab în combinație cu inhibitorul HIF-1 topotecan au demonstrat că această asociere generează o inhibare profundă a activității transcripționale HIF-1, o inhibare mai semnificativă a proliferării decât bevacizumab singur și inducerea apoptozei pe care bevacizumab singur nu o poate induce. . În așteptarea unor rezultate suplimentare despre această strategie de combinație farmacologică, inhibarea expresiei HIF-1 poate fi atinsă fizic, datorită hipertermiei.
HT are un efect anti-cancer prin intermediul multiplelor mecanisme directe și indirecte, inclusiv inhibarea angiogenezei. HT poate explica această acțiune prin deteriorarea directă a celulelor endoteliale, vasodilatația care sporește reoxigenarea tumorii și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).). Aceste mecanisme reduc hipoxia tumorală și, ulterior, expresia HIF-1 care joacă un rol central în reglarea angiogenezei și a metabolismului celular. Mai exact, HIF-1 este un factor de transcripție care declanșează expresia VEGF, cel mai puternic factor angiogenic și deplasează celulele către glicoliză, scăzând rata consumului de oxigen. Prin combinarea celor doi agenți, bevacizumab și HT, sinergismul de acțiune, scopul pe care îl împărtășesc și posibilitatea de a organiza administrări ulterioare cu un ciclu intermediar suplimentar de HT poate prelungi probabil și mai mult timpul de înjumătățire terminal al bevacizumab, astfel încât o acumulare majoră și sigură de medicamentul datorat vasodilatației HT poate apărea în districtul țintă. Mai mult, HT este capabilă să contrasteze expresia genei HIF-1 indusă de bevacizumab, conducând la un echilibru negativ stabil al acestui marker tumoral.
Acestea sunt probabil ipoteze pentru a explica mPFS mai lung decât controlul istoric (procesul NO16966) în populația noastră și ar putea, de asemenea, prezice date chiar mai bune despre mOS decât tratamentul standard de dovedit.
Din câte cunoștințele noastre, niciun autori nu a investigat posibilele avantaje clinice care decurg din combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 cu DEHY în mCC netratat. Într-un studiu pilot anterior, am evaluat bevacizumab-chimioterapia combinată cu DEHY la pacienții multi-tratați afectați de cancer colorectal, mamar și ovarian.
Datele noastre au demonstrat că DEHY poate îmbunătăți tratamentul pe bază de bevacizumab, în special îmbunătățirea răspunsului tumoral ( 78 ).
Pe baza posibilei interacțiuni biologice și clinice dintre efectele bevacizumab și DEHY, am efectuat un studiu pilot pentru a analiza eficacitatea bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY la pacienții cu mCC netratați.
Rezultatele noastre au arătat că această combinație a determinat un control ridicat al bolii. Mai detaliat, am obținut un DCR de 95 și 89,5% la punctul de timp-1 și, respectiv, punctul de timp-2. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Celălalt rezultat important a fost absența toxicității majore legate de DEHY.
Un alt rezultat al analizei noastre statistice Cox a fost descoperirea că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic KRAS au un risc dublu de a avea o PFS mai scurtă.
Prin urmare, studiul nostru sugerează că adăugarea DEHY la regimul de bevacizumab-FOLFOX-4 îmbunătățește eficacitatea tratamentului standard de aur, așa cum sa studiat în studiul clinic NO16966, printr-un control ridicat al bolii și un mPFS mai lung (raportul nostru: 12,1 luni vs istoric control: 9,4 luni) fără evenimente adverse suplimentare sau toxicitate legată de chimioterapie. Al doilea parametru clinic pe care l-am evaluat, DCR, nu poate fi comparat direct cu rata de răspuns (RR) în NO16966, unde nu a existat o referință specifică la timpi în cursul evaluărilor clinice. Am ales să studiem DCR ca o continuare firească a studiului nostru pilot anterior, în care am observat prin DCR boli stabilizate foarte promițătoare și răspunsuri obiective.
Deși NO16966 reprezintă o comparație istorică, rezultatele noastre susțin validitatea acestui studiu, deoarece caracteristicile inițiale ale pacienților din populația înscrisă, criteriile de includere și excludere și regimul de chimioterapie administrat sunt comparabile cu controlul istoric.
Mai mult decât atât, principalele limitări ale studiului nostru, dimensiunea mică a eșantionului și absența comparației cu un grup de control intern, nu ne-au permis să analizăm în mod adecvat mOS care, în raport cu datele mPFS, s-ar putea dovedi a fi mai lung decât tratamentul standard. .
În ciuda acestor aspecte, am reușit să ne concentrăm pe o populație omogenă de pacienți, iar rezultatele noastre reprezintă primele date clinice privind beneficiul potențial al DEHY în plus față de chimioterapia pe bază de bevacizumab. De asemenea, am demonstrat siguranța acestui tip de tratament combinat datorită utilizării specifice diferite a DEHY ca agent catalizator al vasodilatației și al absorbției medicamentului.
Bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer de colon au demonstrat atât tolerabilitate, cât și eficacitate. Datele farmacocinetice ale bevacizumabului se vor împleti cu capacitatea DEHY de a reține medicamentele în zonele de tratament selectate, astfel încât eliminarea medicamentului să sufere o întârziere compatibilă cu rezultatele noastre ale principalelor obiective clinice. Mai mult, efectele lor opuse asupra expresiei HIF-1 joacă un rol cheie în controlul progresiei bolii și reprezintă un nou domeniu de cercetare în oncologie. Acest regim, așa cum a fost adoptat în studiul nostru, a demonstrat, de asemenea, că DEHY în combinație cu schemele de chimioterapie nu are toxicitate relevantă, este sigur și primește o conformitate acceptabilă de către pacienți. Un studiu randomizat va fi necesar în viitorul apropiat pentru a confirma în continuare aceste date.
Hipertermia este recunoscută și rambursată de strategia terapeutică a Sistemului de Sănătate Italian în asociere cu chimioterapie sau radioterapie în tratamentul tumorilor, fiind identificată de Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizuirea a Noua, Modificarea Clinică (ICD-9-CM) cu codul 9985. În consecință , acest tratament nu are nevoie de un studiu clinic, ci doar de consimțământul informat semnat. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
Autorii nu au nicio afiliere relevantă sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris.
Siegel RL, Miller KD. Statistica cancerului, 2019 . CA Cancer J Clin (2019) 69 :7–34. 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Gadaleta CD, Ranieri G. Chemoembolizarea trans-arterială ca terapie pentru tumorile hepatice: Noi dezvoltări clinice și sugestii pentru combinație cu inhibitori ai angiogenezei . Crit Rev Oncol (2011) 80 :40–53. 10.1016/j.critrevonc.2010.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Lee WS, Yun SH, Chun HK, Lee WY, Yun HR, Kim J și colab.. Rezecția pulmonară pentru metastaze din cancerul colorectal: factori de prognostic și supraviețuire . Int J Colorectal Dis (2007) 22 :699–704. 10.1007/s00384-006-0218-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G și colab.. Către un consens pan-european privind tratamentul pacienților cu metastaze hepatice colorectale . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2006) 42 :2212–21. 10.1016/j.ejca.2006.04.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Rezecția ficatului pentru cancerul colorectal metastatic la vârsta chimioterapiei neoadjuvante și bevacizumab . Clin Colorectal Cancer (2006) 6 :202–7. 10.3816/CCC.2006.n.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG și colab.. Rezecția ficatului pentru metastaze colorectale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (1997) 15 :938–46. 10.1200/jco.1997.15.3.938 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Foster JH. Tratamentul bolii metastatice a ficatului: punctul de vedere al unui sceptic . Semin Liver Dis (1984) 4 :170–9. 10.1055/s-2008-1040656 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G și colab.. Faza II, studiu randomizat care compară bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) cu FU/LV numai la pacienții cu metastază cancer colorectal . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2003) 21 :60–5. 10.1200/jco.2003.10.066 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W și colab.. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic . New Engl J Med (2004) 350 :2335–42. 10.1056/NEJMoa032691 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Analiza combinată a eficacității: adăugarea de bevacizumab la fluorouracil/leucovorin îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3706–12. 10.1200/jco.2005.00.232 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR și colab.. Adăugarea de bevacizumab la fluorouracil în bolus și leucovorin în cancerul colorectal metastatic de primă linie: rezultatele unui studiu randomizat de fază II . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3697–705. 10.1200/jco.2005.05.112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R și colab.. Bevacizumab în combinație cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ca terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de fază III . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2008) 26 :2013–9. 10.1200/jco.2007.14.9930 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C și colab.. Studiu de fază III cu fluorouracil infuzat, leucovorin, oxaliplatin și irinotecan (FOLFOXIRI) în comparație cu fluorouracil perfuzional, leucovorin și irinotecan ( FOLFIRI) ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2007) 25 :1670–6. 10.1200/jco.2006.09.0928 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, și colab.. FOLFOXIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan) vs FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil și irinotecan) ca Tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic (MCC): un studiu multicentric randomizat de fază III de la Hellenic Oncology Research Group (HORG) . Br J Cancer (2006) 94 :798–805. 10.1038/sj.bjc.6603011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al.. Regorafenib monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): o fază 3 internațională, multicentrică, randomizată, controlată cu placebo proces . Lancet (Londra Anglia) (2013) 381 :303–12. 10.1016/s0140-6736(12)61900-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N și colab.. Studiu randomizat al TAS-102 pentru cancerul colorectal metastatic refractar . New Engl J Med (2015) 372 :1909–19. 10.1056/NEJMoa1414325 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Farquharson AL, Pranesh N, Witham G, Swindell R, Taylor MB, Renehan AG și colab.. Un studiu de fază II care evaluează utilizarea concomitentă a mitomicinei C și a capecitabinei la pacienții cu pseudomixom peritoneal avansat nerezecabil . Br J Cancer (2008) 99 :591–6. 10.1038/sj.bjc.6604522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. Biologia VEGF și receptorii săi . Nat Med (2003) 9 :669–76. 10.1038/nm0603-669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Divella R, Daniele A, DE Luca R, Simone M, Naglieri E, Savino E și colab.. Nivelurile circulante ale VEGF și CXCL1 sunt predictive ale organotropisminei metastatice la pacienții cu cancer colorectal . Anticancer Res (2017) 37 :4867–71. 10.21873/anticanres.11895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic . Curr Med Chem (2006) 13 :1845–57. 10.2174/092986706777585059 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Ranieri G, Coviello M, Chiriatti A, Stea B, Montemurro S, Quaranta M și colab.. Evaluarea factorului de creștere a endoteliului vascular în diferite fracții sanguine ale pacienților cu cancer gastrointestinal și controale sănătoase . Oncol Rep (2004) 11 :435–9. 10.3892/or.11.2.435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Ranieri G, Coviello M, Patruno R, Valerio P, Martino D, Milella P și colab.. Concentrațiile factorului de creștere endotelial vascular în trombocitele activate cu plasmă bogate (P-APR) ale controalelor sănătoase și pacienților cu cancer colorectal . Oncol Rep (2004) 12 :817–20. 10.3892/or.12.4.817 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discovery (2004) 3 :391–400. 10.1038/nrd1381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Rapisarda A, Hollingshead M, Uranchimeg B, Bonomi CA, Borgel SD, Carter JP și colab.. Activitate antitumorală crescută a bevacizumab în combinație cu inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie . Mol Cancer Ther (2009) 8 :1867–77. 10.1158/1535-7163.mct-09-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Marisi G, Ulivi P, Scarpi E, Passardi A, Frassineti GL, Valgiusti M, et al.. HIF-1 alpha expression as a predictor of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol (2015) 33 :601–1. 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.601 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R și colab.. Faza I de siguranță și studiu farmacocinetic al factorului de creștere endotelial anti-vascular uman recombinant la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19 :843–50. 10.1200/jco.2001.19.3.843 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, et al.. Ablația termică a metastazelor hepatice colorectale: o lucrare de poziție a unui grup internațional de experți în ablație, întâlnirea The Interventional Oncology Sans Frontieres 2013 . Eur Radiol (2015) 25 :3438–54. 10.1007/s00330-015-3779-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Solbiati L, Ahmed M, Cova L, Ierace T, Brioschi M, Goldberg SN. Metastaze colorectale hepatice mici tratate cu ablație percutanată cu radiofrecvență: rata de răspuns local și supraviețuire pe termen lung, cu o urmărire de până la 10 ani . Radiologie (2012) 265 :958–68. 10.1148/radiol.12111851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Shady W, Petre EN, Gonen M, Erinjeri JP, Brown KT, Covey AM și colab.. Ablația percutanată cu radiofrecvență a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: factori care afectează rezultatele – O experiență de 10 ani la un singur centru . Radiologie (2016) 278 :601–11. 10.1148/radiol.2015142489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Hur H, Ko YT, Min BS, Kim KS, Choi JS, Sohn SK și colab.. Studiu comparativ al rezecției și ablației cu radiofrecvență în tratamentul metastazelor hepatice colorectale solitare . Am J Surg (2009) 197 :728–36. 10.1016/j.amjsurg.2008.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS și colab.. Supraviețuirea după rezecția ficatului în cancerul colorectal metastatic: revizuire și meta-analiză a factorilor de prognostic . Clin Epidemiol (2012) 4 :283–301. 10.2147/clep.s34285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR și colab.. Recidivă și rezultate după rezecția hepatică, ablația cu radiofrecvență și rezecția/ablația combinată pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg (2004) 239 :818–25; discuţia 825-817. 10.1097/01.sla.0000128305.90650.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Scheffer HJ, Vroomen LG, Nielsen K, van Tilborg AA, Comans EF, van Kuijk C și colab.. Boala metastatică a ficatului colorectal: eficacitatea electroporării ireversibile – un studiu clinic de fază II cu un singur braț (trial COLDFIRE-2) . BMC Cancer (2015) 15 :772. 10.1186/s12885-015-1736-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Cramarossa A, et al.. Terapia în un singur pas – fezabilitatea și siguranța chemoembolizării transarteriale simultane și ablației cu radiofrecvență pentru malignități hepatice . Vivo (Atena, Grecia) (2009) 23 :813–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Ranieri G, Laface C, Fazio V, De Ceglia D, Macina F, Gisone V, et al.. Tratamentul local cu electrochimioterapia percutanată profundă a diferitelor leziuni tumorale: ameliorarea durerii și răspunsul obiectiv rezultate dintr-un studiu observațional . Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24 :7764–75. 10.26355/eurrev_202007_22279. 10.26355/eurrev_202007_22279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Ranieri G, Laface C. Chimioterapii loco -regionale și sistemice pentru tumorile hepato-pancreatice: tratamente integrate . Cancers (2020) 12 :2737. 10.3390/cancers12102737 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Benson, AB,3, Geschwind JF, Mulcahy MF, Rilling W, Siskin G, Wiseman G și colab.. Radioembolizare pentru metastaze hepatice: rezultate dintr-un studiu prospectiv de fază II multi-instituțional pe 151 de pacienți . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2013) 49 :3122–30. 10.1016/j.ejca.2013.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hickey R, Lewandowski RJ, Prudhomme T, Ehrenwald E, Baigorri B, Critchfield J, și colab.. 90Y Radioembolization of Colorectal Hepatic Metastases Using Glass Microspheres: Safety and Survival Outcomes from a 531-Patient Multicenter Study . J Nuclear Med Off Publication Soc Nuclear Med (2016) 57 :665–71. 10.2967/jnumed.115.166082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Kemeny N. Managementul metastazelor hepatice din cancerul colorectal . Oncol (Williston Park NY) (2006) 20 :1161–76, 1179; discuție 1179-1180, 1185-1166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan MF și colab.. Infuzie arterială hepatică de chimioterapie după rezecția metastazelor hepatice din cancerul colorectal . New Engl J Med (1999) 341 :2039–48. 10.1056/nejm199912303412702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Kemeny NE, Gonen M. Infuzie arterială hepatică după rezecția ficatului . New Engl J Med (2005) 352 :734–5. 10.1056/nejm200502173520723 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, și colab.. Infuzie intra-arterială de perle cu eluție de droguri încărcate cu irinotecan (DEBIRI) versus terapie intravenoasă (FOLFIRI) pentru metastazele hepatice din colorectal cancer: rezultatele finale ale unui studiu de fază III . Anticancer Res (2012) 32 :1387–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Martin RC, 2, Scoggins CR, Schreeder M, Rilling WS, Laing CJ, Tatum CM, și colab.. Studiu controlat randomizat de perle cu eluție de medicament irinotecan cu FOLFOX și bevacizumab simultan pentru pacienții cu metastaze limitate la ficat colorectal nerezecabil . Cancer (2015) 121 :3649–58. 10.1002/cncr.29534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Goffredo V, Paradiso A, Ranieri G, Gadaleta CD. Ytriu-90 (90Y) în principalele terapii cu radionuclizi: o corelație de eficacitate între terapia cu radionuclizi ai receptorilor peptidici, radioimunoterapia și terapia cu radioembolizare transarterială. Zece ani de experiență (1999-2009) . Crit Rev Oncol (2011) 80 :393–410. 10.1016/j.critrevonc.2011.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Ranieri G, Laforgia M, Nardulli P, Ferraiuolo S, Molinari P, Marech I, et al.. Chimioterapia intra-arterială pe bază de oxaliplatin în metastazele ficatului de cancer colon-rectal: o revizuire de la farmacologie la aplicarea clinică . Cancers (2019) 11 :141. 10.3390/cancers11020141 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Ranieri G, Niccoli Asabella A, Altini C, Fazio V, Caporusso L, Marech I, et al.. Un studiu pilot care folosește injectarea hepatică intra-arterială de irinotecan cu perle cu eliberare a medicamentelor ca terapie de salvare la pacienții cu cancer colorectal metastatic hepatic fără implicare extrahepatică: prima experiență în sudul Italiei . OncoTargets Ther (2016) 9 :7527–35. 10.2147/ott.s112670 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P și colab.. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung printre pacienții cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961 -ESHO 95 Studiu clinic randomizat . JAMA Oncol (2018) 4 :483–92. 10.1001/jamaoncol.2017.4996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD și colab.. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului Dutch Deep Hyperthermia Trial . Int J Radiat Oncol Biol Phys (2008) 70 :1176–82. 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC și colab.. Chimioterapia neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul țesuturilor moi cu risc înalt localizat: un studiu multicentric randomizat de fază 3 . Lancet Oncol (2010) 11 :561–70. 10.1016/s1470-2045(10)70071-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D și colab.. Studiu randomizat de hipertermie și radiații pentru tumorile superficiale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3079–85. 10.1200/jco.2005.05.520 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD și colab.. Beneficiul de supraviețuire al hipertermiei într-un studiu prospectiv randomizat de boost brahiterapie +/- hipertermie pentru glioblastom multiform . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1998) 40 :287–95. 10.1016/s0360-3016(97)00731-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.1080/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP, Rasch CRN, Crezee H. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.80/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Falk MH, Issels RD. Hipertermia în oncologie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2001) 17 :1–18. 10.1080/02656730150201552 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, Ranieri G, Vinciarelli G, Fazio V, et al.. Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study . Oncol Lett (2014) 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Grupul olandez de hipertermie profundă . Lancet (Londra Anglia) (2000) 355 :1119–25. 10.1016/s0140-6736(00)02059-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Koutcher JA, Barnett D, Kornblith AB, Cowburn D, Brady TJ, Gerweck LE. Relația dintre modificările pH-ului și ale stării energetice cu fracția celulară hipoxică și sensibilitatea la hipertermie . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1990) 18 :1429–35. 10.1016/0360-3016(90)90318-e [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Roti Roti JL. Răspunsuri celulare la hipertermie (40-46 grade C): distrugerea celulelor și evenimente moleculare . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2008) 24 :3–15. 10.1080/02656730701769841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Oei AL, Vriend LE, Crezee J, Franken NA, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparare a ADN-ului: un tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol (Londra Anglia) (2015) 10 :165. 10.1186/s13014-015-0462-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T și colab.. Baza celulară și moleculară a hipertermiei . Crit Rev Oncol (2002) 43 :33–56. 10.1016/s1040-8428(01)00179-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Hurwitz MD. Terapia termică de astăzi: nu hipertermia tatălui tău: provocări și oportunități în aplicarea hipertermiei pentru pacientul cu cancer din secolul 21 . Am J Clin Oncol (2010) 33 :96–100. 10.1097/COC.0b013e3181817a75 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, Stap J, Rodermond H, Odijk H și colab.. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omoloagă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei-1 . Proc Natl Acad Sci U States America (2011) 108 :9851–6. 10.1073/pnas.1101053108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Kusumoto T, Holden SA, Ara G, Teicher BA. Hipertermie și complexe de platină: timp între tratamente și sinergie in vitro și in vivo . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1995) 11 :575–86. 10.3109/02656739509022491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Urano M, Ling CC. Creșterea termică a citotoxicității melfalanului și oxaliplatinei in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2002) 18 :307–15. 10.1080/02656730210123534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maeta M, Sawata T, Kaibara N. Efectele hipertermiei asupra metabolismului 5-fluorouracilului in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1993) 9 :105–13. 10.3109/02656739309061483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Roca C, Primo L, Valdembri D, Cividalli A, Declerck P, Carmeliet P, et al.. Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1-dependent mechanism . Cancer Res (2003) 63 :1500–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Ammendola M, Currò G, Memeo R, Curto LS, Luposella M, Zuccalà V, et al.. Targeting Stem Cells with Hyperthermia: Translational Relevance in Cancer Patients . Oncologie (2020) 98 :755–62. 10.1159/000509039. 10.1159/000509039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Dewhirst MW, Lee CT, Ashcraft KA. Viitorul biologiei în conducerea domeniului hipertermiei . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2016) 32 :4–13. 10.3109/02656736.2015.1091093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Streffer C. Modificări metabolice în timpul și după hipertermie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1985) 1 :305–19. 10.3109/02656738509029295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther (2006) 2 :41–6. 10.4103/0973-1482.25848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Moon EJ, Sonveaux P, Porporato PE, Danhier P, Gallez B, Batinic-Haberle I, et al.. Producția de specii reactive de oxigen mediată de NADPH oxidază activează factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) prin calea ERK dupa tratamentul hipertermiei . Proc Natl Acad Sci U States America (2010) 107 :20477–82. 10.1073/pnas.1006646107 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Song CW, Park H, Griffin RJ. Îmbunătățirea oxigenării tumorii prin hipertermie ușoară . Radiat Res (2001) 155 :515–28. 10.1667/0033-7587(2001)155[0515:iotobm]2.0.co;2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM. Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice . Int J Oncol (2019) 54 :627–43. 10.3892/ijo.2018.4645 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Hegyi G, Szasz O, Szasz A. Oncothermia: o nouă paradigmă și metodă promițătoare în terapiile cancerului . Acupunctura Electro-therapeut Res (2013) 38 :161–97. 10.3727/036012913×13831832269243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Review of the Clinical Evidences Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) Method: An Update for the Practicing Oncologist . Front Oncol (2019) 9 :1012. 10.3389/fonc.2019.01012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab.. Un studiu randomizat de fază II de cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru pretratate intens, avansate, refractare non-mice – cancer pulmonar cu celule . J Advanced Res (2020) 24 :175–82. 10.1016/j.jare.2020.03.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Ranieri G, Ferrari C, Di Palo A, Marech I, Porcelli M, Falagario G și colab.. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermia capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot . Int J Mol Sci (2017) 18 :1458. 10.3390/ijms18071458 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab.. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2009) 45 :228–47. 10.1016/j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Laforgia M, Calabrò C, Scattone A, Laface C, Porcelli M, Gadaleta CD, et al.. Pharmacotherapy in Mast Cell Leukemia . Expert Opin Pharmacother (2020) 21 :1059–69. 10.1080/14656566.2020.1744566 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
1 Colegiul de Farmacie, QU Health, Universitatea Qatar, Doha, Qatar
2 Departamentul Clinic de Farmacie și Practică, Colegiul de Farmacie, Universitatea QU Health Qatar, Doha, Qatar
3 Departamentul de Științe Farmaceutice, Colegiul de Farmacie, Universitatea QU Health Qatar, Doha, Qatar
Curcumina, obținută din curcuma longa, a făcut obiectul a zeci de ani de investigații științifice asupra utilității sale terapeutice. Este raportat că posedă mai multe proprietăți terapeutice, dintre care cancerul anti-colon este de interes în această revizuire. Cu toate acestea, din punct de vedere clinic, curcumina încă nu și-a consolidat locul în rândul concurenților terapeutici anti-cancer de colon. Ne-am propus să revizuim sistematic dovezile clinice predominante cu privire la rolul curcuminei în tratamentul cancerului de colon. Analiza din literatura de specialitate privind studiile clinice indică tolerabilitate pe termen lung. Nu a fost raportată nicio regresie a tumorii când curcumina a fost singura intervenție. Creșterea exprimării nivelului p53 a fost raportată într-un studiu controlat cu placebo, dar nicio reducere a PGE2 sau 5HETE. Datele farmacocinetice la oameni sănătoși indică faptul că sistemele de administrare a curcuminei formulate prezintă o biodisponibilitate sistemică semnificativ mai mare. Prin urmare, se pare că utilizarea clinică a curcuminei poate fi realizată numai prin intervenții de formulare adecvate.
Înregistrare de revizuire sistematică : [site web], identificator [număr de înregistrare]
Introducere
Cancerul de colon este prezentat inițial, ca polipi în interiorul epiteliului de colon și se transformă treptat în țesut canceros ( Simon, 2016 ). Dieta, vârsta și predispoziția genetică au fost recunoscute ca factori care contribuie la declanșarea cancerului de colon. Chiar dacă această boală este în prezent recunoscută drept a treia cea mai frecventă cauză de deces în rândul pacienților cu cancer ( Bray et al., 2018 ), ratele de la pacienții cu cancer de colon au scăzut de-a lungul mai multor decenii ( Bray et al., 2018).), datorită progreselor tehnologiilor de diagnosticare, cum ar fi endoscopia, care poate fi utilizată pentru depistarea precoce a polipilor în timpul screening-ului. Cu toate acestea, cancerul de colon rămâne o condiție clinică formidabilă din punct de vedere existențial, iar dependența doar de detecția precoce este insuficientă pentru a aborda gradul de mortalitate, deoarece majoritatea cazurilor sunt prezentate numai după transformarea în stări avansate.
În mod convențional, tratamentele pentru cancerul de colon includ rezecția tisulară, radioterapie sau, mai frecvent, chimioterapia, care este, de asemenea, cea mai puțin invazivă și mai puțin costisitoare și cea mai convenabilă administrare în managementul bolii. Pe de altă parte, chimioterapia este asociată cu reacții adverse sistemice severe, uneori ducând la consecințe care pun viața în pericol sau fatale. Astfel, există un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea chimioterapicelor mai sigure sau aplicarea tehnologiilor de formulare țintită, care vizează atenuarea efectelor secundare care decurg din utilizarea chimioterapicelor. În plus, s-a descoperit că unele chimioterapice derivate direct din plante prezintă efecte anticancerigene eficiente la concentrații echimolare față de chimioterapicele utilizate în mod obișnuit și totuși prezintă relativ mai puține efecte secundare ( Law et al., 2020).). Un astfel de agent anticancerigen care a primit o atenție largă din partea cercetătorilor în ultimele decenii este curcumina. Este unul dintre constituenții cheie care se găsesc în condimentul indian turmericul (curcuma longa), cu efecte antidiabetice, antifungice, anti-oxidante, antiinflamatorii, anti-HIV, anti-angiogenice, anti-mutagene și anti- proprietățile cancerului ( Vareed și colab., 2008 ; Nelson și colab., 2017 ; Wiggers și colab., 2017 ).
În mod corect, incidența cancerului de colon în subcontinentul indian este printre cele mai scăzute dintre cancerele de colon ( Pathy și colab., 2012 ), posibil datorită unui consum regulat de condiment, deoarece este un constituent cheie în dieta lor. Prin urmare, este foarte probabil ca o anumită formă de chimioprevenire să fie oferită de consumul alimentar de turmeric. Această noțiune i-a determinat pe cercetători să exploreze în continuare întregul potențial al curcuminei nu doar în tratamentul cancerului de colon, ci și în alte tipuri de cancer, precum și prin (i) abordări de formulare, inclusiv unele din propriile noastre laboratoare ( Chuah și colab., 2014 ; Sabra și colab., 2019 ), (ii) abordări chimice sintetice Chaubey et al. (2018) , Sabra și colab. (2019) , Law et al. (2020)și (iii) formulare combinată cu abordări chimice sintetice ( Jin și colab., 2009 ; Li și colab., 2014 ; Wong și colab., 2019 ). Curcumina are multiple mecanisme de acțiune propuse asupra cancerului de colon; de exemplu, modulează calea Wnt/β-cateninei, prin care dereglarea acestei căi duce la acumularea de β-catenină, care îmbunătățește expresia mai multor oncogene. ( Li și colab., 2014 ; Wang și colab., 2019 ). În plus, curcumina afectează PI3K/Akt și deoarece această reglare greșită a acestei gene este corelată cu procesul de carcinogeneză, inhibarea PI3K/Akt crescută de curcumină, induce moartea celulelor și apoptoza ( Wang et al., 2019).). Mai mult, se crede că curcumina afectează căile JAK/STAT, MAPK, p53 și NF-ĸb care sunt considerate căi de semnalizare comune în fiziopatologia cancerului ( Wang et al., 2019 ). Consecințele acestor inhibiții de către curcumină este încă un subiect de investigație și vor necesita studii clinice suplimentare pentru a prezenta pe deplin mecanismul ( Vareed și colab., 2008 ). În plus, curcumina orchestrează, de asemenea, expresia miARN-urilor oncogene și supresoare tumorale, prin care, atunci când miARN-urile sunt inhibate, rezultă o inhibare a carcinogenezei și promovarea apoptozei celulelor canceroase ( Wang et al., 2019).). În general, la doze supraterapeutice, agenții chimioterapeutici prezintă toxicități. Dedicăm o parte semnificativă a acestei revizuiri prezentării toxicităților raportate din administrarea curcuminei în studiile clinice. O altă motivație pentru utilizarea curcuminei în tratamentul cancerului de colon este posibila tolerabilitate de către pacienți. În ciuda cercetărilor ample care vizează realizarea utilizării curcuminei pentru tratamentul cancerului de colon, nu există încă o formulare viabilă pe piață sau că curcumina nu a fost încă recunoscută clinic cu recunoaștere la nivel mondial în tratarea cancerului de colon. Această lipsă de tracțiune în ceea ce privește materializarea utilizării clinice a curcuminei este o parte din cauza faptului că este slab solubilă și instabilă, ambele contribuind la constrângerile care limitează utilizarea curcuminei în terapia cancerului de colon (Sabra și colab., 2019 ). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că majoritatea cercetărilor care vizează stabilirea potențialului anti-cancer de colon al curcuminei au fost la nivel in vitro , doar câteva dintre ele au depășit pragul studiului clinic. Pe de altă parte, în prezent există aproximativ 150 de studii clinice înregistrate privind utilizarea curcuminei pentru diferite afecțiuni clinice, inclusiv cancer, care atestă profilul de siguranță al acesteia ( Wong et al., 2019).). Prin urmare, este relevant să se evalueze traiectoria utilizării curcuminei către materializarea ca agent anticancer prospectiv, eficient și/sau superior în comparație cu agenții anticancer mai frecvent utilizați. Nu există dovezi ale unei revizuiri sistematice efectuate asupra eficacității curcuminei la pacienții cu cancer de colon. Astfel, această revizuire sistematică își propune să facă lumină asupra tendințelor actuale și să exploreze perspectivele aplicării clinice a curcuminei în gestionarea cancerului de colon. În al doilea rând, ne propunem să oferim un cadru pentru profilul de siguranță în utilizarea curcuminei la pacienții cu cancer de colon.
Metode
Designul studiului sa bazat pe o revizuire sistematică a literaturii primare actuale și a studiilor clinice privind eficacitatea curcuminei la pacienții cu cancer de colon. Revizuirea a fost efectuată conform protocolului PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Strategia de căutare
Căutarea în literatură a articolelor relevante a fost efectuată sistematic printrei baze de date: PUBMED, MEDLINE și SCOPUS. Alte articole relevante care nu sunt incluse în bazele de date de mai sus au fost extrase manual din google scholar după scanarea listei de referințe din articolele relevante grupate din bazele de date. Termenii de căutare generați s-au bazat pe întrebarea privind populația, intervenția, comparația, rezultatul (PICO): „Care este eficacitatea curcuminei la pacienții cu cancer de colon?” Strategia noastră de căutare pentru populație s-a bazat pe domeniul „cancer de colon” (de exemplu, „Neoplasme de colon” sau „Cancer de colon”), în timp ce pentru intervenția sau agentul investigat curcumină, termenii folosiți au fost (de exemplu, Curcumină sau Turmeric sau Curcuma Longa). Termenii de comparație au inclus „Agenți antineoplazici” sau „Agenți anticancerigen”. Rezultatul s-a concentrat în principal pe orice efecte rezultate din studiul clinic.Tabelul 1 .Tabelul 1
TABEL 1 . Termeni de căutare generați în fiecare bază de date
Criterii de selecție
Căutarea în literatură a implicat ajustarea anumitor criterii de eligibilitate pentru a se potrivi cu misiunea prezentei revizuiri sistematice. Eligibilitatea pentru selecția articolelor a inclus limba engleză ca mijloc de publicare, text integral și care implică studii clinice pe subiecți umani cu cancer de colon. Pacienții cu alte tipuri de cancer nu au fost incluși în revizuire. Domeniul de aplicare al duratei datelor extrase a fost între anul 2000 și 2021. În plus, toate animalele și in vitro nu au fost incluse în evaluare.
Colectarea și analiza datelor
Datele incluse în revizuire au fost extrase folosind un instrument de extragere a datelor preproiectat, unde rezultatul a fost adunat în (i) informații generale despre studii, (ii) forma în care a fost administrată curcumina (iii) metode și rezultate din fiecare studiu. Datele au inclus, de asemenea, numărul de pacienți în intervenție și comparator, stadiul cancerului de colon, intervenția, regresia cancerului, reacțiile adverse raportate la medicamente și concluziile studiului. Datele extrase au fost apoi analizate calitativ și raportate subiectiv și descriptiv în secțiunea de rezultate folosind protocolul PRISMA.
Evaluarea calitatii
Studiile clinice incluse în revizuire au fost atât studii de control randomizate (RCT), cât și cvasi-experimentale. În unele studii, pacienții s-au prezentat cu cancer de colon metastatic fără un braț comparator. Evaluarea calității studiilor colectate a fost efectuată de doi cercetători și orice discrepanțe majore între analizele lor au fost rezolvate de un al treilea cercetător. Verificarea calității a fost finalizată folosind lista de verificare a evaluării critice a Institutului Joanna Briggs (JBI) ( instrumente de evaluare critică, 2021 ). Această listă de verificare oferă calitatea atât a studiilor control randomizate, cât și a studiilor control nerandomizate (studii cvasi-experimentale) ( Ma et al., 2020). Un chestionar cu 13 itemi a fost utilizat pentru a evalua randomizarea, alocarea, orbirea, rezultatele și metodele statistice utilizate în RCT. Pe de altă parte, lista de verificare JBI utilizată pentru studiile cvasi-experimentale a inclus nouă itemi care evaluează intervențiile și rezultatele. Evaluarea a fost definită dacă să includă, să excludă sau să caute informații suplimentare.
Analize statistice
Introducerea datelor și analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul programului Excel. Au fost calculate statistici descriptive pentru scorurile de calitate ale articolelor incluse și a fost calculată corelația intraclasă între rezultatele celor doi evaluatori.
Rezultate
Căutare literatură
Un total de 896 de articole au fost identificate și adunate din toate sursele: PUBMED, MEDLINE, SCOPUS și literatura gri. După curățarea datelor pentru duplicate, au fost reunite 822 de articole. După cum se arată în diagrama de flux PRISMA ( Figura 1 ), numărul total de articole care au îndeplinit criteriile de eligibilitate a fost de 10, după care, screening-ul full-text a dat șapte articole eligibile. Dintre acestea, trei au fost RCT și 4, studii cvasi-experimentale. Trei articole au fost excluse de screening-ul integral, deoarece unul dintre studii a fost efectuat pe pacienți cu cancer pancreatic, în timp ce celălalt studiu a avut ca scop evaluarea profilului farmacocinetic al curcuminei, ambele fiind în afara domeniului de aplicare al acestei revizuiri sistematice ( He et. al., 2011 ; Kanai et al., 2013 ;Allegra și colab., 2017 ). Al treilea studiu a fost un protocol, care, de asemenea, nu a intrat în domeniul de aplicare al prezentei revizuiri sistematice ( Irving et al., 2015 ). Șapte articole au fost incluse în analiza calitativă deoarece corespund criteriilor de includere ale acestei revizuiri ( Hsieh, 2001 ; Sharma et al., 2001 ; Carroll et al., 2011 ; He et al., 2011 ; Fang et al., 2014 ; Greil și colab., 2018 ; Howells și colab., 2019 ).Figura 1
FIGURA 1 . Diagrama de flux PRISMA pentru selectarea articolelor.
Rezultatele evaluării calității prin instrumentul JBI sunt prezentate în Tabelul 5 , unde la chestionarul instrumentului s-a răspuns „da”, „nu” sau „neclar”; apoi s-a calculat procentul de întrebări la care s-a răspuns „da”, pentru a estima calitatea articolului. La întrebările 10-13 s-a răspuns ca neaplicabil deoarece acești itemi nu se aplică articolelor care au fost studii cvasi-experimentale. Conform rezultatelor, doar trei articole au avut cea mai înaltă calitate, cu un răspuns „da” de 77% ( Sharma et al., 2001 ; He et al., 2011 ; Fang et al., 2014 ). Cu toate acestea, articolele rămase au fost de calitate moderată ( Hsieh, 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; Greil și colab., 2018).), și doar un studiu a arătat cea mai scăzută calitate, cu un răspuns de 53% ( Howells et al., 2019 ). A fost efectuată o corelație interclasă pentru a evalua acordul dintre cei doi evaluatori care au efectuat evaluarea calității, corelația fiind cuprinsă între 0,118 și 0,861. Corelația dintre evaluatori pentru toate studiile a fost de 0,5 și peste ( Hsieh, 2001 ; Sharma și colab., 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; Fang și colab., 2014 ; Greil și colab., 2018 ; Howells și colab ., 2018; 2019 ); cu toate acestea, doar un studiu a arătat cea mai mică corelație ( He et al., 2011 ).Tabelul 5
TABELUL 5 . Evaluarea critică a studiilor eligibile.
În cele mai multe dintre studii, intervenția s-a bazat pe administrarea orală de curcumină, cu excepția unui studiu în care pacienților li s-a administrat curcumină prin perfuzie IV ( Greil și colab., 2018 ). Dozele orale au variat între 2 și 6 g de curcumină, cu 500 mg administrate în două studii ( Hsieh, 2001 ; Carroll și colab., 2011 ) și 360 mg într-un altul ( He et al., 2011 ), în timp ce în trei studii, S-au folosit 2 g de curcumină ( Sharma et al., 2001 ; Fang et al., 2014 ; Howells et al., 2019 ).
După cum este ilustrat în Tabelul 4 , eficacitatea curcuminei a fost oarecum neconcludentă, doar două studii indicând că curcumina a fost eficientă la niveluri moleculare și histologice ( Hsieh, 2001 ; He et al., 2011 ). În celelalte studii, boala a progresat ( Carroll et al., 2011 ; Greil et al., 2018 ), în timp ce într-un altul, a fost raportată o fatalitate, doi pacienți făcând metastaze hepatice ( Howells și colab., 2019 ). Cele mai multe dintre studii au raportat aceleași reacții adverse la curcumină, care au inclus greață și diaree ( Sharma și colab., 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; He et al., 2011 ;Fang şi colab., 2014 ; Howells et al., 2019 ). În 2 studii în care curcumina a fost administrată IV și în celălalt studiu în care curcumina a fost administrată împreună cu FOLFOX, au fost raportate alte reacții adverse hematologice, anemie și anorexie ( Greil și colab., 2018 ; Howells și colab., 2019 ). Niciunul dintre studii nu a raportat îmbunătățiri sau regresii în cancerul de colon.
Discuţie
Curcumina este principalul constituent găsit în condimentul indian curcuma longa. Este subiectul interesului de cercetare al investigatorilor pentru utilizare în diferite afecțiuni, inclusiv cancer. Motivația noastră pentru această revizuire se bazează pe faptul că incidența cancerului de colon în subcontinentul indian este printre cele mai scăzute dintre toate cazurile de cancer, posibil din cauza efectului chimioprotector al curcuminei și, totuși, încă nu există o soluție viabilă, de reglementare. medicamente aprobate de curcumină pe piață pentru utilizare în tratarea cancerului de colon. Există o cantitate semnificativă de cercetări efectuate la nivel experimental și majoritatea par să indice utilitatea curcuminei in vitro .
Obiectivul nostru a fost astfel să revizuim sistematic rolul curcuminei în tratamentul cancerului de colon. Curcumina a fost administrată singură, în combinație cu alte chimioterapice sau prin formulare relevantă. Dozele de curcumină administrate au fost de până la 3 g și a fost bine tolerată la majoritatea subiecților. Cu toate acestea, regresia tumorii nu a fost raportată în niciunul dintre studii. S-ar părea că efectele clinice ale curcuminei în gestionarea cancerului de colon par neconcludente.
În prezent, pilonul de bază în tratamentul cancerului de colon se bazează în principal pe 5-flourouracil și acid folinic (FOLFOX). Chiar dacă FOLFOX este relativ bine tolerat, sunt adesea raportate efecte adverse legate de doză ( Argyriou et al., 2013).). Depășirea chimiorezistenței și îmbunătățirea tolerabilității este principala motivație în cercetarea cancerului. În acest sens, se recunoaște că utilizarea agenților dietetici sau pe bază de plante oferă profiluri de toxicitate potențial favorabile și probabil că va fi mai bine tolerată de către pacienți decât verii lor chimioterapeutici. Curcumina, derivată din condimentul indian turmericul este, fără îndoială, printre cei mai importanți concurenți cu o largă aclamație terapeutică, inclusiv cancerul de colon. Studiile clinice la nivel mondial care vizează utilizarea curcuminei în tratarea cancerului de colon atestă încrederea cercetătorilor în utilitatea sa terapeutică ( Hsieh, 2001 ; Fang et al., 2014 ; Greil et al., 2018 ; Howells et al., 2019;). În toate studiile prezentate în revizuirea sistematică actuală, curcumina a fost administrată pe cale orală în mod adecvat, cu excepția câtorva ( Hsieh, 2001 ). Într-adevăr, curcumina pare a fi bine tolerată cu doze de până la 3 mg/kg ca doza zilnică admisă conform OMS și alte autorități de reglementare ( Kocaadam și Şanlier, 2017 ). Cu toate acestea, nivelurile plasmatice de curcumină după administrarea orală sunt semnificativ scăzute, în mare măsură atribuite solubilității sale slabe în apă. Concentrația plasmatică maximă de curcumină după administrarea orală a până la 12 g de curcumină este mai mică de 160 nmol/l ( Vareed și colab., 2008).). Această solubilitate slabă a curcuminei în mediul gastrointestinal este agravată de procesele metabolice de sulfatare și glucuronidare în timpul traversării tractului gastro-intestinal, astfel încât nivelul sângelui este întotdeauna scăzut. Într-un studiu realizat de Garcea și colab. ( Greil și colab., 2018 ), lipsa concentrației sanguine cuantificabile de curcumină la pacienți s-a dovedit a fi consecventă în alte studii clinice.
Este important să recunoaștem că, în tratamentul cancerului de colon prin agenți administrați pe cale orală, nivelul sanguin sistemic nu are consecințe și este mai rațional să se obțină concentrații localizate de medicament în țesutul colonului sau, mai potrivit, în tumora de colon ( Hewlings și Kalman, 2017 ; Meng și colab., 2018). Cele mai multe dintre studiile clinice care utilizează curcumină pe pacienți au implicat ca starea de bază este exprimată în diferite etape. Astfel, este o provocare să calibrați eficacitatea curcuminei la astfel de pacienți, deoarece rezistența la medicamente este asociată cu progresia bolii. Datorită solubilității sale slabe, dozele care constituie curcumină pură administrată oral sunt semnificativ mai mari decât atunci când sunt utilizate prin intervenția de formulare. Acest lucru a justificat aplicarea unei varietăți de intervenții de formulare pentru livrarea curcuminei în studiile clinice ( Jin și colab., 2009 ; Wang și colab., 2019 ; Wong și colab., 2019 ; Instrumente de evaluare critică, 2021).). Pe de altă parte, curcumina a fost, de asemenea, livrată pentru uz clinic în formă pură neformulată. Într-adevăr, datele preclinice par să indice că utilizarea curcuminei pure ca adjuvant la chimioterapice stabilite produce dividende clinice ( Kocaadam și Şanlier, 2017 ). Această aparentă „interschimbabilitate” între curcumina formulată și cea pură se datorează faptului că eficacitatea presupusă a curcuminei pare să fie determinată de mai multe mecanisme biochimice și, în principal, atribuită reducerii mediatorilor inflamației, metastazei, creșterii opririi ciclului celular și apoptozei ( Plummer et al. colab., 1999 ; Irving și colab., 2011 ; Park și colab., 2013 ; James și colab., 2015 ; Hewlings și Kalman, 2017; Meng și colab., 2018 ). S-a observat o creștere a apoptozei atunci când curcumina este utilizată în acest sens ( Howells și colab., 2007 ). Astfel, studiile clinice de fază I bazate pe agenți presupuși derivați din dietă la pacienți sunt în curs de dezvoltare datorită faptului că țintele moleculare sunt aceleași cu cele pentru agenții chimioterapeutici.
Într-un studiu clinic controlat care a implicat curcumină și FOLFOX, autorii susțin că tratamentul reprezintă o opțiune sigură și tolerabilă ( Schiborr et al., 2014 ). Gestionarea cancerului de colon prin intervenția de formulare a fost de obicei sub formă de sisteme de livrare micron sau submicron. În acest sens, multe dintre datele farmacocinetice privind formulările de curcumină sunt promițătoare. De exemplu, o formulare micelară de curcumină a dus la o ASC de 12.147,7 nmol/L. h, în timp ce formularea micronisată a înregistrat 4.547,5 nmol/L. h, comparativ cu doar 65,6 nmol/L. h din curcumină neformulată ( Antony et al., 2008). Schiborr et al., 2014). Într-un alt studiu efectuat pe voluntari sănătoși, ASC a curcuminei încapsulate cu uleiuri esențiale de turmeric a fost de 8.690,0 nmol/L. h ( Howells și colab., 2007 ). Mai mult, curcumina administrată ca complex de fosfatidilcolină a prezentat un ASC de 1765 nmol/L. h ( Cuomo et al., 2011 ). Pe de altă parte, nivelul sanguin nedetectabil a fost raportat la pacienții cu cancer de colon cărora li s-a administrat curcumină neformulată, deși dozele administrate au fost mult mai mici decât cele la pacienții sănătoși: 0,9 g ( Sharma și colab., 2004 ) și 1,8 g ( Garcea și colab . al., 2005 ), cu toate acestea, concentrațiile sistemice nedetectabile au fost raportate la acești pacienți chiar și la doze de 2 g ( Carroll și colab., 2011).). Consumul oral de până la 4 g de curcumină produce 10 nmol per gram de mucoasă colorectală. Acest nivel de concentrație a țesutului de colon, ar putea fi relevant din punct de vedere clinic în managementul cancerului de colon, chiar dacă doar urme se manifestă sistemic ( Carroll și colab., 2011 ). Astfel, fezabilitatea clinică a utilizării curcuminei în tratarea cancerului de colon la distanță de tractul gastrointestinal este discutabilă, cu excepția cazului în care se aplică o formă de intervenție de formulare. Cercetările au fost, de asemenea, îndreptate spre modificarea proprietăților fizice ale curcuminei prin sinteze chimice, cu scopul de a îmbunătăți utilizarea terapeutică a acesteia ( Lin și colab., 2006 ; Fang și colab., 2014 ; Khor și colab., 2019 ). Date esențiale relevante din punct de vedere clinic. se poate discerne dinstudii in vitro efectuate folosind unii dintre acești analogi sintetici ai curcuminei, dar foaia de parcurs către aplicarea clinică este încă îndepărtată în acest moment. Revizuirea sistematică indică faptul că curcumina are o anumită utilitate clinică în tratarea cancerului de colon, deși neconcludentă. De asemenea, remarcăm avantajul clinic pe care curcumina se manifestă în tratamentul cancerului de colon atunci când este administrată prin intervenție de formulare. Domeniul cercetării dintre oamenii de știință care lucrează la derivații sintetici ai curcuminei și oamenii de știință din formulare care încearcă să prezinte cea mai eficientă formă de administrare a curcuminei, pe de o parte, și clinicienii, pe de altă parte, s-a suprapus în ultimii ani. Autorii cred că creșterea acestei suprapuneri este cheia pentru a debloca întregul potențial clinic al curcuminei nu numai în cancerul de colon, ci și în alte afecțiuni clinice.
Concluzie
Există un volum uriaș de investigații științifice cu privire la utilizarea curcuminei în terapie, cu toate acestea încă nu am depășit pragul de referință relevant clinic. În prezenta revizuire sistematică, accentul nostru a fost pe cancerul de colon și utilitatea clinică a curcuminei. Constatările din această revizuire indică faptul că curcumina este în general foarte bine tolerată cu doze în intervalul de 3 g. Reacțiile adverse raportate au fost frecvente în toate studiile clinice și în principal gastrointestinale. Nu a existat o regresie a dimensiunii tumorii atunci când curcumina a fost administrată singură sau în combinație cu alte chimioterapice. Datele farmacocinetice indică o creștere de aproape 40 de ori a nivelurilor sanguine în cazurile în care curcumina a fost administrată prin intervenție de formulare comparativ cu administrarea în formă pură. Până recent, a existat un decalaj între oamenii de știință și clinicieni în exploatarea întregului potențial al curcuminei pentru aplicații clinice. Acest decalaj s-a redus în ultimii ani, deoarece vedem mai multe formulări de curcumină investigatein vitro și analogi sintetici ai curcuminei fiind, de asemenea, testați in vitro . Aceste investigații, împreună cu studiile clinice, vor trebui să se desfășoare în comun pentru ca întregul potențial clinic al curcuminei să se materializeze.
Declarație de disponibilitate a datelor
Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/Material suplimentar, întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorul corespunzător.
Contribuții ale autorului
Conceperea sau proiectarea lucrării: NB, MM Colectarea datelor: LS, NB Analiza și interpretarea datelor: LS, NB și MM Redactarea articolului: LS, NB, MM. Revizuirea critică a articolului: NB Aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată: NB, MM și LS.
Finanțarea
Recunoaștem grantul Universității din Qatar cu numărul QUST-2-CPH-2020-6 pentru sprijinirea cercetării.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Referințe
Allegra, A., Innao, V., Russo, S., Gerace, D., Alonci, A. și Musolino, C. (2017). Activitatea anticanceroasă a curcuminei și a analogilor săi: studii preclinice și clinice. Cancer Invest. 35 (1), 1–22. doi:10.1080/07357907.2016.1247166
Antony, B., Merina, B., Iyer, VS, Judy, N., Lennertz, K. și Joyal, S. (2008). Un studiu pilot încrucișat pentru a evalua biodisponibilitatea orală umană a BCM-95CG (Biocurcumax), un nou preparat bioenhanced de curcumină. Indian J. Pharm. Sci. 70 (4), 445–449. doi:10.4103/0250-474X.44591
Argyriou, AA, Cavaletti, G., Briani, C., Velasco, R., Bruna, J., Campagnolo, M., et al. (2013). Model clinic și asocieri de neurotoxicitate acută cu oxaliplatin: un studiu prospectiv la 170 de pacienți cu cancer colorectal. Cancer 119 (2), 438–444. doi:10.1002/cncr.27732
Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA și Jemal, A. (2018). Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 (6), 394–424. doi:10.3322/caac.21492
Carroll, RE, Benya, RV, Turgeon, DK, Vareed, S., Neuman, M., Rodriguez, L. și colab. (2011). Studiul clinic de fază IIa cu curcumină pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev. Res. (Phila) 4 (3), 354–364. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0098
Chuah, LH, Roberts, CJ, Billa, N., Abdullah, S. și Rosli, R. (2014). Absorbția celulară și efectele anticancerigene ale nanoparticulelor de chitosan mucoadezive care conțin curcumină. Coloizii Surf. B Biointerfețe 116, 228–236. doi:10.1016/j.colsurfb.2014.01.007
Cuomo, J., Appendino, G., Dern, AS, Schneider, E., McKinnon, TP, Brown, MJ și colab. (2011). Absorbția comparativă a unui amestec de curcuminoid standardizat și formularea sa de lecitină. J. Nat. Prod. 74 (4), 664–669. doi:10.1021/np1007262
Fang, L., Gou, S., Liu, X., Cao, F. și Cheng, L. (2014). Design, sinteză și proprietăți anti-alzheimer ale derivaților de curcumină substituită cu dimetilaminometil. Bioorg. Med. Chim. Lett. 24 (1), 40–43. doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.011
Garcea, G., Berry, DP, Jones, DJ, Singh, R., Dennison, AR, Farmer, PB, et al. (2005). Consumul de curcumină agent chimiopreventiv presupus de către pacienții cu cancer: evaluarea nivelurilor de curcumină în colorectum și consecințele lor farmacodinamice. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 14 (1), 120–125.
Greil, R., Greil-Ressler, S., Weiss, L., Schönlieb, C., Magnes, T., Radl, B., şi colab. (2018). Un studiu de fază 1 de creștere a dozei privind siguranța, tolerabilitatea și activitatea curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Cancer Chemother. Pharmacol. 82 (4), 695–706. doi:10.1007/s00280-018-3654-0
El, ZY, Shi, CB, Wen, H., Li, FL, Wang, BL și Wang, J. (2011). Supreglarea exprimării P53 la pacienții cu cancer colorectal prin administrarea de curcumină. Cancer Invest. 29 (3), 208–213. doi:10.3109/07357907.2010.550592
Howells, LM, Iwuji, COO, Irving, GRB, Barber, S., Walter, H., Sidat, Z. și colab. (2019). Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 149 (7), 1133–1139. doi:10.1093/jn/nxz029
Howells, LM, Mitra, A. și Manson, MM (2007). Comparația efectelor antiproliferative mediate de oxaliplatină și curcumină în liniile celulare colorectale. Int. J. Cancer 121 (1), 175–183. doi:10.1002/ijc.22645
Hsieh, CY (2001). Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni premaligne sau cu risc ridicat. Anticancer Res. 21 (2895), e2900.
Irving, GR, Iwuji, CO, Morgan, B., Berry, DP, Steward, WP, Thomas, A. și colab. (2015). Combinarea curcuminei (C3-Complex, Sabinsa) cu Chimioterapia FOLFOX de îngrijire standard la pacienții cu cancer colorectal inoperabil (CUFOX): Protocol de studiu pentru un studiu de control randomizat. Trials 16 (1), 110. doi:10.1186/s13063-015-0641-1
Irving, GR, Karmokar, A., Berry, DP, Brown, K. și Steward, WP (2011). Curcumină: potențialul de eficacitate în bolile gastrointestinale. Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 25 (4-5), 519–534. doi:10.1016/j.bpg.2011.09.005
James, MI, Iwuji, C., Irving, G., Karmokar, A., Higgins, JA, Griffin-Teal, N., și colab. (2015). Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Rac Lett. 364 (2), 135–141. doi:10.1016/j.canlet.2015.05.005
Jin, X., Wang, J. și Bai, J. (2009). Sinteza și activitatea antimicrobiană a bazei Schiff din Chitosan și Citral. Glucide. Res. 344 (6), 825–829. doi:10.1016/j.carres.2009.01.022
Kanai, M., Otsuka, Y., Otsuka, K., Sato, M., Nishimura, T., Mori, Y., şi colab. (2013). Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (teracurmină) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 71 (6), 1521–1530. doi:10.1007/s00280-013-2151-8
Khor, PY, Mohd Aluwi, MFF, Rullah, K. și Lam, KW (2019). Perspective asupra sintezei derivaților de curcumină asimetrică și activităților lor biologice. EURO. J. Med. Chim. 183, 111704. doi:10.1016/j.ejmech.2019.111704
Kocaadam, B. și Şanlier, N. (2017). Curcumina, o componentă activă a turmericului (Curcuma Longa) și efectele sale asupra sănătății. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 57 (13), 2889–2895. doi:10.1080/10408398.2015.1077195
Law, S., Lo, C., Han, J., Yang, F., Leung, AW și Xu, C. (2020). Proiectarea, Sinteza și Caracterizarea Derivaților Noi de Curcumină. Nat. Prod. Chim. Res. 8, 367.
Li, J., Ma, F.-K., Dang, Q.-F., Liang, X.-G. și Chen, X.-G. (2014). Nanoparticule de chitosan conjugate cu glucoză pentru livrarea direcționată a medicamentelor și interacțiunea lor specifică cu celulele tumorale. Față. Mater. Sci. 8 (4), 363–372. doi:10.1007/s11706-014-0262-8
Lin, L., Shi, Q., Nyarko, AK, Bastow, KF, Wu, CC, Su, CY și colab. (2006). Agenți antitumorali. 250. Proiectarea și sinteza de noi analogi de curcumină ca potențiali agenți anti-cancer de prostată. J. Med. Chim. 49 (13), 3963–3972. doi:10.1021/jm051043z
Ma, LL, Wang, YY, Yang, ZH, Huang, D., Weng, H. și Zeng, XT (2020). Instrumente de evaluare a calității metodologice (risc de părtinire) pentru studiile medicale primare și secundare: ce sunt acestea și care este mai bună?. Mil. Med. Res. 7 (1), 7–1. doi:10.1186/s40779-020-00238-8
Meng, F.-C., Zhou, Y.-Q., Ren, D., Wang, R., Wang, C., Lin, L.-G., şi colab. (2018). Turmericul: o revizuire a compoziției sale chimice, controlului calității, bioactivității și aplicației farmaceutice. Nat. Artif. Agenți de aromă Vopsea alimentară , 299–350. doi:10.1016/b978-0-12-811518-3.00010-7
Park, W., Amin, AR, Chen, ZG și Shin, DM (2013). Noi perspective ale curcuminei în prevenirea cancerului. Cancer Prev. Res. (Phila) 6 (5), 387–400. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-12-0410
Pathy, S., Lambert, R., Sauvaget, C. și Sankaranarayanan, R. (2012). Incidența și ratele de supraviețuire ale cancerului colorectal în India rămân scăzute în comparație cu ratele în creștere din Asia de Est. Dis. Colon Rectum 55 (8), 900–906. doi:10.1097/DCR.0b013e31825afc4e
Plummer, SM, Holloway, KA, Manson, MM, Munks, RJ, Kaptein, A., Farrow, S. și colab. (1999). Inhibarea exprimării ciclo-oxigenazei 2 în celulele de colon de către agentul chimiopreventiv Curcumină implică inhibarea activării NF-kappaB prin intermediul complexului de semnalizare NIK/IKK. Oncogene 18 (44), 6013–6020. doi:10.1038/sj.onc.1202980
Sabra, R., Roberts, CJ și Billa, N. (2019). Proprietăți de curier ale nanoparticulelor modificate de pectinat de citrice-chitosan în colon Livrarea de curcumină. Interf. coloid. Sci. comun. 32, 100192. doi:10.1016/j.colcom.2019.100192
Schiborr, C., Kocher, A., Behnam, D., Jandasek, J., Toelstede, S. și Frank, J. (2014). Biodisponibilitatea orală a curcuminei din pulbere micronizată și micelele lichide este crescută semnificativ la oamenii sănătoși și diferă între sexe. Mol. Nutr. Alimentare Res. 58 (3), 516–527. doi:10.1002/mnfr.201300724
Sharma, RA, Euden, SA, Platton, SL, Cooke, DN, Shafayat, A., Hewitt, HR, et al. (2004). Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin. Cancer Res. 10 (20), 6847–6854. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-0744
Sharma, RA, McLelland, HR, Hill, KA, Ireson, CR, Euden, SA, Manson, MM, et al. (2001). Studiul farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 7 (7), 1894–1900.
Wang, M., Jiang, S., Zhou, L., Yu, F., Ding, H., Li, P. și colab. (2019). Mecanisme potențiale de acțiune ale curcuminei pentru prevenirea cancerului: concentrare pe căile de semnalizare celulară și miARN. Int. J. Biol. Sci. 15 (6), 1200–1214. doi:10.7150/ijbs.33710
Cuvinte cheie: curcumină, colon, cancer, studiu clinic, revizuire sistematică, măsuri de rezultat, formulare, livrare de nanoparticule
Citare: Shafei LKIA, Mohamed Ibrahim MI și Billa N (2021) Curcumin at the Threshold of Therapeutic Effectiveness on Patients with Colon Cancer? — O revizuire sistematică. Față. Pharmacol. 12:707231. doi: 10.3389/fphar.2021.707231
Primit: 14 mai 2021; Acceptat: 16 august 2021; Publicat: 02 septembrie 2021.
Editat de:Feng-Yao Tang , China Medical University, Taiwan
Revizuite de:Hamid-Reza Rahimi , Universitatea Kerman de Științe Medicale, Iran
Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.
Într-un studiu raportat în Journal of Clinical Oncology , Cheng și colab. au descoperit că adăugarea factorilor de dietă și stil de viață raportați de pacient la modelele de predicție bazate pe caracteristicile clinice și patologice a îmbunătățit predicțiile privind recurența bolii și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer de colon în stadiul III.
Detalii de studiu
Studiul a implicat dezvoltarea de modele predictive pentru supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală prin adăugarea a nouă factori auto-raportați de dietă și stil de viață la modele predictive bazate pe caracteristicile clinicopatologice pentru 1.024 de pacienți înscriși în studiul CALGB 89803/Alliance, care investiga chimioterapia adjuvantă în pacientii cu cancer de colon.
Caracteristicile dietei și stilului de viață au constat în: consumul de cafea, nuci, carne de pește (omega3), băuturi îndulcite cu zahăr, cereale rafinate și legume bogate în licopen; utilizarea aspirinei sau a inhibitorului COX-2; activitate fizica; nivelul vitaminei D; comportamentul de fumat; și indicele de masă corporală (IMC).
Descoperiri cheie
Dintre cei 1.024 de pacienți, 394 de evenimente de supraviețuire fără boală și 311 decese au avut loc după o urmărire mediană de 7,3 ani.
Încorporarea factorilor de dietă și stil de viață la caracteristicile clinicopatologice a îmbunătățit performanța modelelor de predicție ( P < 0,001 pentru ambele) pentru supraviețuirea fără boală de la un indice c de 0,64 (interval de încredere [IC] 95% = 0,62–0,67) la 0,69 (95% CI = 0,67–0,72) și pentru supraviețuirea globală de la un indice c de 0,67 (95% CI = 0,64–0,70) la 0,71 (95% CI = 0,69–0,75).
Au fost construite modele pentru a estima modificările supraviețuirii fără boală și ale supraviețuirii globale la pacienții cu caracteristici clinicopatologice cu risc bun, risc mediu și risc scăzut, prin încorporarea factorilor de dietă favorabilă și stil de viață:
Utilizarea aspirinei și a inhibitorilor COX-2
Activitate fizică ≥ 9 MET-ore/săptămână
Cafea ≥ 2 portii/zi
Nuci > 0 porții/săptămână
Carne peste > 1 portie/luna
Legume bogate in licopen ≥ 2 portii/saptamana
Băuturi îndulcite cu zahăr < 3 porții/săptămână
Cereale rafinate < 1 portie/zi
IMC < 30 kg/ m2 .
Încorporarea acestor factori a modificat estimările de supraviețuire fără boală pe 5 ani de la 91,0% la 97,3% în categoriile cu risc bun, 69,1% la 97,5% în categoriile cu risc mediu și ATENTIE! de la 2,1% la 44,7% în categoriile cu risc slab. Pentru supraviețuirea globală de 5 ani, modificările estimate au fost de la 95,8% la 99,0%, 78,0% la 94,3% și, respectiv, 1,3% la 45,8%.
Anchetatorii au concluzionat: „Factorii de dietă și stilul de viață informează în continuare modelele actuale de predicție a recidivei și a supraviețuirii pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul III”.
Charles S. Fuchs, MD, MPH , de la Genentech & Roche, San Francisco , este autorul corespondent al articolului Journal of Clinical Oncology .
Dezvăluire: Studiul a fost susținut de Institutul Național al Cancerului și de alții. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați ascopubs.org .
Departamentul de Medicină Comunitară și de Familie, Universitatea din California, San Diego, La Jolla 92093-0607.
Abstract
În 1980, s-a propus ca vitamina D și calciu să poată reduce riscul de cancer de colon.Această afirmație s-a bazat pe gradientul scăzut al ratelor mortalității de la nord la sud, ceea ce sugerează un mecanism legat de o influență favorabilă a metaboliților de vitamina D indusă de ultraviolete asupra metabolismului calciului.Un studiu prospectiv de 19 ani realizat în 1954 de bărbați din Chicago a descoperit că un aport dietetic mai mare de 3,75 micrograme vitamina D / zi a fost asociat cu o reducere cu 50% a incidenței cancerului colorectal, în timp ce un aport mai mare sau egal cu 1200 mg Ca / zi a fost asociată cu o reducere de 75%.Studiile clinice și de laborator susțin în continuare aceste constatări.Un studiu de caz controlat bazat pe ser extras dintr-o cohortă de 25.620 de persoane a raportat că concentrații moderat crescute de 25-hidroxivitamină D, în intervalul 65-100 nmol / L, au fost asociate cu reduceri mari (P mai puțin de 0.05) în incidența cancerului colorectal.
1Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, SUA.
Abstract
Studiile de chemoprevenție care utilizează calciu au progresat acum de la măsurători de bază la studii clinice.Efectele calciului asupra celulelor epiteliale au demonstrat o scădere a proliferării și diferențierea indusă a celulelor cu niveluri crescânde de calciu in vitro, efecte similare in vivo în rozătoare și colon uman și scăderea formării tumorii colonice indusă de cancer în rozătoare.Studiile curente încearcă să inhibe formarea adenomului colonic la subiecții umani.Cele mai multe, dar nu toate studiile epidemiologice, de asemenea, leagă creșterea calciului alimentar cu un risc scăzut de cancer de colon.La modelele de animale, calciul alimentar suplimentar a scăzut hiperplazia celulelor epiteliale mamare și hiperproliferarea și hiperproliferarea celulelor colonice atunci când acesta din urmă a fost indus de acizi biliari, acizi grași și rezecție parțială a intestinului subțire.Calciul dietetic suplimentar a scăzut, de asemenea, tumorile colonice induse de cancerigen în mai multe modele de rozătoare.La șoarecii normali și la șoarecii care poartă o mutație a genei APC țintită, am crescut recent hiperplaziile polipoide coloniale printr-o dietă în stil occidental care conține calciu scăzut și vitamina D. La subiecții umani cu risc crescut de cancer de colon, suplimentarea orală de calciu a redus semnificativ epiteliul colonic proliferarea celulelor în majoritatea studiilor, incluzând patru studii clinice randomizate.Aceste studii au avansat acum la studii clinice umane pe termen scurt, inclusiv studii care măsoară regăsirea celulelor adenomului transformat.Studiile clinice de regenerare a adenomului pe termen scurt, cu toate acestea, sunt limitate în capacitatea lor de a măsura dacă agenții chemopreventivi inhibă evenimentele genotoxice timpurii, activitățile metabolice celulare anormale implicate în promovarea tumorii pe parcursul mai multor ani sau progresia celulelor adenomului spre carcinom.
Obiective: A explora dacă mortalitatea cauzată de cancerul mamar feminin, ovarian, colon și prostată au fost asociate negativ cu expunerea la soare.
Metode : Un studiu de caz de control al mortalității bazat pe un certificat de deces a fost realizat în cinci tipuri de cancer: cancer de piele feminin, ovarian, colon, prostată și non-melanom (ca un control pozitiv) pentru a examina asociațiile cu expunerea rezidențială și ocupațională la lumina soarelui.Cazurile au fost toate decesele cauzate de aceste tipuri de cancer între 1984 și 1995 în 24 de state din Statele Unite.Controalele, care au fost frecvența de vârstă, adaptate la o serie de cazuri, au excluzat decesele cauzate de cancer și anumite boli neurologice.Regresia logistică multiplă a fost utilizată într-un model care a inclus vârsta, sexul, rasa, expunerea rezidențială la lumina soarelui (bazată pe regiune) și statutul socioeconomic, expunerea ocupațională la lumina soarelui și activitatea fizică (ultimele trei bazate pe ocupația obișnuită).
Rezultate: Expunerea rezidențială la lumina soarelui a fost asociată negativ(adica INVERS) și semnificativ cu mortalitatea cauzată de cancerul mamar, ovarian, prostatic și de colon feminin.Doar cancerul de sân și de colon feminin, de asemenea, a arătat asociații negative semnificative cu locuri de muncă cu cea mai mare expunere ocupațională la lumina soarelui (proporție (OR) 0,82 (95% interval de încredere (95% CI) 0,70 până la 0,97) pentru cancerul de sân feminin; OR 0,90 (95% CI 0,86 până la 0,94) pentru cancer de colon).Pentru ambele tipuri de cancer, asocierea negativă cu lumina soarelui ocupațional a fost cea mai mare în regiunea geografică cu cea mai mare expunere la soare și a fost independentă de activitatea fizică la locul de muncă.Cancerul de piele non-melanom, așa cum era de așteptat, a fost asociat pozitiv atât cu lumina solară (atentie LUMINA SOLARA, NU vitamina D3) rezidențială, cât și profesională.
Concluzii: În acest studiu exploratoriu, spre deosebire de mortalitatea cauzată de cancerul de piele non-melanom, mortalitatea cauzată de cancerul de sân feminin și cancerul de colon au fost asociate în mod negativ atât cu lumina solară rezidențială, cât și profesională.
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Text complet
Textul complet al acestui articol este disponibil ca PDF (157K).
Referințe selectate
Aceste referințe sunt în PubMed.Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
Gorham ED, Garland FC, Garland CF.Lumina soarelui și incidența cancerului de sân în URSS.Int J Epidemiol.1990 Dec;19 (4): 820–824.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF.Variația geografică a mortalității prin cancer de sân în Statele Unite: ipoteză care implică expunerea la radiații solare.Prev. Med.1990 Nov;19 (6): 614–622.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lefkowitz ES, Garland CF.Lumina soarelui, vitamina D și rata de mortalitate a cancerului ovarian la femeile din SUA.Int J Epidemiol.1994 Dec;23 (6): 1133–1136.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Schwartz GG, Hulka BS.Este deficitul de vitamina D un factor de risc pentru cancerul de prostată?(Ipoteză).Anticancer Res.1990 Sep-Oct;10 (5A): 1307–1311.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hanchette CL, Schwartz GG.Modele geografice ale mortalității prin cancer de prostată.Dovadă pentru un efect protector al radiațiilor ultraviolete.Cancer.1992 15 decembrie;70 (12): 2861–2869.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Garland CF, Garland FC.Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea de cancer de colon?Int J Epidemiol.1980 Sep;9 (3): 227–231.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW.Cancerul de colon și metabolitul seric al vitaminei D cu 10-17 ani înainte de diagnostic.Am J Epidemiol.1995 15 sept.;142 (6): 608–611.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW.Cancerul de prostată și nivelurile prediagnostice ale metaboliților serici ai vitaminei D (Maryland, Statele Unite) Cancer Causes Control.1995 mai;6 (3): 235–239.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ.Metabolizarea vitaminei D în circulație în legătură cu dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată.Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev.1996 Feb;5 (2): 121–126.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hiatt RA, Krieger N, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Prediagnostic vitamina D și cancer de sân.J Natl Cancer Inst.1998 18 mar;90 (6): 461–463.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Holick MF.Factorii de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr.1995 Mar;61 (3 supliment): 638S – 645S.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Martínez ME, WC Willett.Calciu, vitamina D și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice.Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev.1998 Feb;7 (2): 163–168.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Martínez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, Wing A, Willett WC.Calciul, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei.J Natl Cancer Inst.1996 2 oct;88 (19): 1375–1382.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamina D și riscul de cancer de sân: Studiul de urmărire epidemiologică NHANES I, 1971-1975 – 1992. Studiu național de sănătate și nutriție.Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev.1999 mai;8 (5): 399–406.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Janowsky EC, Lester GE, Weinberg CR, Millikan RC, Schildkraut JM, Garrett PA, Hulka BS.Asocierea între nivelurile scăzute de 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer de sânSănătate publică Nutr.1999 Sep;2 (3): 283–291.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Vitamina D și cancer de prostată: studiu prediagnostic cu seruri stocate.Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev.1993 septembrie-oct;2 (5): 467–472.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Figgs LW, Dosemeci M, Blair A. Supravegherea limfomelor non-Hodgkin din Statele Unite ale Americii prin ocupație 1984-1989: un studiu de douăzeci și patru de certificate de deces.Am J Ind Med.1995 iunie;27 (6): 817–835.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Freedman DM, Dosemeci M, Alavanja MC.Mortalitate prin scleroză multiplă și expunere la radiații solare rezidențiale și profesionale: studiu de caz de control bazat pe certificate de deces.Ocuparea mediului Med.2000 iunie;57 (6): 418–421.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Keller-Byrne JE, Khuder SA, Schaub EA.Meta-analize ale cancerului de prostată și agricultură.Am J Ind Med.1997 mai;31 (5): 580–586.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cerhan JR, Cantor KP, Williamson K, Lynch CF, Torner JC, Burmeister LF.Mortalitatea prin cancer în rândul fermierilor din Iowa: rezultate recente, tendințe de timp și factori de viață (Statele Unite).Cancerul provoacă controlul.1998 mai;9 (3): 311–319.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Blair A, Zahm SH, Pearce NE, Heineman EF, Fraumeni JF., Jr Clues la etiologia cancerului din studii efectuate de fermieri.Scand J Work Environ Health.1992 august;18 (4): 209–215.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Green LW.Manual pentru notarea stării socioeconomice pentru cercetarea comportamentului în sănătate.Republica Sănătate Publică 1970 sept.85 (9): 815–827.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
McTiernan A, Ulrich C, Ardezie S, Potter J. Activitatea fizică și etiologia cancerului: asociații și mecanisme.Cancerul provoacă controlul.1998 Oct;9 (5): 487–509.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Albanes D, Blair A, Taylor PR.Activitate fizică și risc de cancer în populația NHANES I.Sănătate publică Am J.1989 iunie;79 (6): 744–750.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
OS Miettinen, Wang JD.O alternativă la raportul proporțional al mortalității.Am J Epidemiol.1981 iul;114 (1): 144–148.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Percy CL, Miller BA, Gloeckler Ries LA.Efectul modificărilor clasificării cancerului și exactitatea certificatelor de deces prin cancer asupra tendințelor mortalității prin cancer.Ann NY Acad Sci.1990;609 : 87–99.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Cooper SP, Buffler PA, Lee ES, Cooper CJ.Caracteristici de sănătate în funcție de cea mai îndelungată ocupație și industrie a ocupării forței de muncă: Statele Unite, 1980. Am J Ind Med.1993 iul;24 (1): 25–39.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liu L, Deapen D, Bernstein L. Starea socioeconomică și cancerul sânului feminin și al organelor de reproducere: o comparație între populațiile rasiale / etnice din județul Los Angeles, California (Statele Unite).Cancerul provoacă controlul.1998 august;9 (4): 369–380.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Webb AR, Kline L, Holick MF.Influența sezonului și a latitudinii asupra sintezei cutanate a vitaminei D3: expunerea la lumina soarelui de iarnă la Boston și Edmonton nu va promova sinteza de vitamina D3 pe pielea umană.J Clin Endocrinol Metab.1988 august;67 (2): 373–378.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați.Lancet.1985 Feb 9;1 (8424): 307–309.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR.Relația de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă.Studiul de sănătate al femeii din Iowa.Am J Epidemiol.1993 15 iunie;137 (12): 1302–1317.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, Aripă A, Kampman E, Willett WC.Calciu, vitamina D și alimente lactate și apariția cancerului de colon la bărbați.Am J Epidemiol.1996 mai 1;143 (9): 907–917.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED.25 ser-hidroxivitamină D și cancer de colon: studiu prospectiv de opt ani.Lancet.1989 18 noiembrie;2 (8673): 1176–1178.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, Albanes D. Nivelurile serice de metaboliți ai vitaminei D și riscul ulterior de cancer de colon și rect la bărbații finlandezi.Cancerul provoacă controlul.1997 iul;8 (4): 615–625.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Reichel H, Koeffler HP, Norman AW.Rolul sistemului endocrin al vitaminei D în sănătate și boli.N Engl J Med.1989 13 aprilie;320 (15): 980–991.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Frampton RJ, Omond SA, Eisman JA.Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane de către metaboliții 1,25-dihidroxivitamină D3.Cancer Res.1983 Sep;43 (9): 4443–4447.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lointier P, Wargovich MJ, Saez S, Levin B, Wildrick DM, Boman BM.Rolul vitaminei D3 în proliferarea unei linii celulare de cancer de colon uman in vitro.Anticancer Res.1987 iul-aug;7 (4B): 817–821.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, Mawer EB, Canfield AE.1 alfa, 25-dihidroxivitamina D (3) inhibă angiogeneza in vitro și in vivo.Circ Res.2000 4 august;87 (3): 214–220.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
El Abdaimi K, Dion N, Papavasiliou V, Cardinal PE, Binderup L, Goltzman D, Ste-Marie LG, Kremer R. Analogul vitaminei D EB 1089 previne metastaza scheletică și prelungește timpul de supraviețuire la șoarecii nude transplantate cu celule canceroase ale sânului uman.Cancer Res.2000 15 august;60 (16): 4412–4418.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Colston KW, Berger U, Coombes RC.Rolul posibil pentru vitamina D în controlul proliferării celulelor canceroase de sân.Lancet.1989 28 ianuarie;1 (8631): 188–191.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Iino Y, Yoshida M, Sugamata N, Maemura M, Ohwada S, Yokoe T, Ishikita T, Horiuchi R, Morishita Y. 1 alfa-hidroxivitamină D3, hipercalcemie și suprimarea creșterii a 7,12-dimetilbenz [a] indusă de antracen [ tumori mamare de șobolan.Tratamentul cu cancerul de sân.1992;22 (2): 133–140.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Eisman JA, Barkla DH, Tutton PJ.Suprimarea creșterii in vivo a xenogrefelor tumorii solide de cancer uman cu 1,25-dihidroxivitamina D3.Cancer Res.1987 1 ianuarie;47 (1): 21–25.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Landin-Wilhelmsen K, Wilhelmsen L, Wilske J, Lappas G, Rosén T, Lindstedt G, Lundberg PA, Bengtsson BA.Lumina soarelui crește concentrația de vitamina D în serul 25 (OH), în timp ce 1,25 (OH) 2D3 nu este afectată.Rezultate ale unui studiu general al populației din Göteborg, Suedia (proiectul OMS MONICA).Eur J Clin Nutr.1995 iunie;49 (6): 400–407.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole de la medicina muncii și de mediu sunt furnizate aici, prin amabilitatea BMJ Publishing Group
Departamentul de Chirurgie 2, Școala de Medicină a Universității Nagoya, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, 466-8550 Nagoya, Japonia.katsuki@med.nagoya-u.ac.jp
Abstract
CONTEXT ȘI OBIECTIVE:
Eficacitatea polizaharidei K PSK din ciuperca Coriolus Versicolor de modificare a răspunsului biologic în imunochimoterapia adjuvantă a fost evaluată la pacienții cu cancer de colon primar cu duci macroscopici C după rezecție curativă.
PACIENȚI ȘI METODE:
Utilizând metoda de minimizare folosind trei factori (metastaze ale ganglionilor limfatici, nivel CEA ser preoperator și instituție), 446 de pacienți au fost alocați în grupele P și C. Grupul P a primit imunochimoterapie, PSK oral (3 g pe zi), urmată de 5-FU oral (200 mg / corp pe zi), în timp ce grupa C a primit doar chimioterapie intermitentă, 5-FU oral (200 mg pe zi) urmată de repaus de 4 săptămâni.Ambele grupuri au primit zece cursuri.
REZULTATE:
Supraviețuirea pentru moartea prin cancer a fost semnificativ mai mare în grupul P decât în grupul C, dar nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără boală de 7 ani și nici supraviețuirea totală.
CONCLUZIE:
Administrarea alternativă repetată cu PSK urmată de 5-FU poate îmbunătăți supraviețuirea pentru moartea prin cancer.
Departamentul de Chirurgie II, Universitatea Tokai.
Abstract
Pentru a evalua imunochimioterapia adjuvantă cu PSK în cancerul colorectal rezectat curativ, a fost efectuat un studiu randomizat controlat de 35 de instituții din prefectura Kanagawa.Din martie 1985 până în februarie 1987, 462 de pacienți au primit unul dintre cele două regimuri diferite.448 de pacienți (97,0%) dintre ei au îndeplinit criteriile de eligibilitate.Grupul de control a primit mitomicină C pe cale intravenoasă în ziua și în ziua următoare operațiunilor, urmată de 5-FU pe parcursul a 6 luni.Grupul polizaharida K PSK (din ciuperca Coriolus Versicolor) a primit pe lângă mitomicina C și 5-FU ca în grupul de control, PSK pe cale orală timp de peste 3 ani.Până în februarie 1989, studii de monitorizare a pacienților după ce operațiunile lor au fost efectuate timp de doi ani până la patru ani.Curba supravietuire fără boală și curba de supraviețuire a grupului PSK au fost mai mari decât cele ale grupului de control, diferențele dintre cele două grupuri au fost semnificative statistic (curba fără boală: P = 0,0096, curba de supraviețuire: p = 0,0391).Din aceste rezultate, imunochimioterapia adjuvantă cu PSK a fost considerată benefică pentru cancerul colorectal rezectat curativ.
Dicloroacetatul de sodiu oral (DCA) a fost investigat ca o terapie metabolică nouă pentru diferite tipuri de cancer încă din 2007, pe baza datelor de la Bonnet et al că DCA poate declanșa apoptoza celulelor canceroase ale plămânului, sânului și creierului.Răspunsul la terapie în studii umane este măsurat prin definiții standard RECIST, care definesc „răspunsul” în funcție de gradul de reducere a tumorii sau de dispariția tumorii la imagistică.Cu toate acestea, Blackburn și colab. Au demonstrat că DCA poate acționa, de asemenea, ca agent citostatic in vitro și in vivo , fără a provoca apoptoza (moarte celulară programată).Este prezentat un caz în care terapia DCA orală a dus la stabilizarea tumorii a cancerului de colon în stadiul 4 la o femeie de 57 de ani pentru o perioadă de aproape 4 ani, fără toxicitate gravă.Întrucât istoria naturală a cancerului de colon în stadiul 4 constă într-o evoluție constantă care duce la dizabilitate și moarte, acest caz evidențiază o nouă utilizare a DCA ca agent citostatic cu potențial de menținere a stabilității pe termen lung a cancerului în stadiu avansat.
INTRODUCERE
Medicamentul dicloroacetat de sodiu (DCA) a fost investigat ca o terapie metabolică nouă pentru diferite tipuri de cancer încă din 2007, când Bonnet et al [ 1 ] au publicat un studiu combinat in șobolani in vitro / in vivo care demonstrează eficacitatea DCA în tratarea plămânului uman, sânului și creierului. cancere prin inhibarea piruvatului dehidrogenaza kinazei mitocondriale.Stacpoole și colab. [ 2 – 4 ] au publicat anterior mai multe studii care implică DCA pentru tratamentul acidozei lactice congenitale, care este compus dintr-o colecție de boli mitocondriale moștenite [ 5 ].Aceste studii au stabilit profilul de siguranță al DCA oral la om.DCA a fost descoperit a fi un medicament sigur, fără toxicitate cardiacă, pulmonară, renală sau măduvă osoasă [ 4 ].Cel mai grav efect secundar comun constă în neuropatia periferică, care este reversibilă [ 6 ].Delirul a fost raportat și este reversibil după întreruperea DCA [ 7 ].Creșterea enzimelor hepatice asimptomatice și reversibile a fost raportată la un procent mic de pacienți [ 3 ].Lucrările anterioare în acidoza lactică congenitală au permis progresia rapidă a DCA în clinica de cancer.Patru rapoarte au fost publicate acum despre studiile clinice ale cancerului folosind DCA, indicând o recunoaștere din ce în ce mai mare a utilității potențiale a DCA [ 8 – 11 ].Cu toate acestea, aceste studii care tratează pacienții în stadiu tardiv, au fost în măsură să raporteze doar tratamentul pe perioade relativ scurte de timp.
În lucrarea inițială din 2007 de Bonnet și colab. [ 1 ], a fost raportat că DCA a redus potențialul membranei mitocondriale, rezultând în apoptoză selectivă în celulele canceroase.Mecanismul identificat a fost inhibarea glicolizei aerobe (efectul Warburg) și activarea canalelor ionice de potasiu mitocondriale [ 1 ].Investigarea ulterioară a DCA a confirmat activitatea anti-cancer în mai multe tipuri de cancer, inclusiv colon [ 12 ], prostată [ 13 ], ovarian [ 14 ], neuroblastom [ 15 ], carcinoid pulmonar [ 16 ], col uterin [ 17 ], endometrial [ 18 ], cololangiocarcinom [ 19 ], sarcom [ 20 ] și limfom cu celule T [ 21 ].Au fost sugerate și alte acțiuni antineoplastice ale DCA.Acestea includ blocarea angiogenezei [ 22 ], modificări ale expresiei HIF1-α [ 23 ], modificarea regulatorilor de pH V-ATPază și MCT1 și alte regulatoare de supraviețuire a celulelor, cum ar fi PUMA, GLUT1, Bcl2 și p53 [ 24 ].Cu toate acestea, în căutarea activității citotoxice, multe rapoarte in vitro folosesc concentrații de DCA care este puțin probabil să fie realizate clinic [ 25 ].Unele studii au utilizat concentrații restrânse și au considerat că DCA este citostatic mai degrabă decât citotoxic, dar capabil să îmbunătățească apoptoza cu alți agenți [ 26 – 28 ].În raportul cu privire la succesul tratamentului DCA in vivo al cancerului de sân, Sun și colab. [ 26 ] au constatat că DCA este citostatic, inhibând proliferarea fără a crește apoptoza.DCA a fost capabil să reducă semnificativ sarcina metastatică în plămânii șobolanilor într-un model in vivo extrem de metastatic în cancerul de sân.Acest lucru sugerează un nou rol pentru DCA ca agent de stabilizare a cancerului, similar cu o terapie anti-angiogenă.Cu toate acestea, din cunoștința autorilor, nu au fost publicate încă date umane care să susțină utilizarea DCA pentru menținerea pe termen lung a bolii stabile.
Ca urmare a publicării DCA de la Bonnet, la începutul anului 2007, Khan a început utilizarea clinică a DCA pentru a trata pacienții cu cancer cu un prognostic slab sau care nu au reușit să răspundă la terapiile de cancer aprobate.Un protocol de medicamente naturale a fost dezvoltat pentru a aborda toxicitatea neurologică de limitare a dozei, în colaborare cu un medic naturopatic (Andrews).Regimul oral DCA care a fost dezvoltat a inclus trei medicamente naturale acetil L-carnitină [ 29 – 31 ], R-alfa lipoic acid [ 32 – 34 ] și benfotiamină [ 35 – 37 ], în scopul principal de prevenire a neuropatiei.Datele observaționale colectate de la peste 300 de pacienți cu cancer cu boală avansată au relevat beneficii măsurabile ale terapiei DCA în 60% -70% din cazuri.Riscul de neuropatie cu includerea agenților neuroprotectori naturali a fost de aproximativ 20%, cu doze de 20-25 mg / kg pe zi pe un ciclu de 2 săptămâni / 1 săptămână.Creșterea reversibilă a enzimelor hepatice a fost observată la aproximativ 2% la acest grup de pacienți (datele observaționale ale clinicii sunt publicate online pe www.medicorcancer.com ).
Este prezentat un caz de pacient care ilustrează efectele citostatice ale tratamentului oral DCA menținut pe parcursul mai multor ani.Acest pacient a avut un prognostic slab (supraviețuirea mediană de 9-12 luni pentru cancerul colorectal în stadiul 4 folosind chimioterapia paliativă convențională agresivă) [ 38 ].Pacientul a fost tratat de Khan în cooperare cu medicul naturopatic Andrews, care a elaborat un protocol format din agenți neuroprotectori naturali.
O femeie de 57 de ani a participat la clinica autorului (Khan), în martie 2012, în căutarea terapiei pentru cancerul colorectal metastatic.Pacientul a fost diagnosticat inițial cu cancer rectal la jumătatea anului 2010, când a consultat medicul pentru constipație nouă și dureri de spate scăzute.S-a încercat colonoscopia, dar colonoscopul nu a putut fi avansat din cauza prezenței unei tumori rectale care parțial obstrucționează.Biopsia a confirmat adenocarcinomul colorectal moderat diferențiat.Scanarea computerizată a tomografiei (CT), la momentul respectiv, a demonstrat boala în stadiul 4 cu metastaze hepatice multiple cu diametrul de până la 3 cm, posibile metastaze pulmonare mici și un carcinom rectal inelar care nu a fost ușor măsurat (marginile cancerului au fost greu de diferențiat de cele din jur. țesuturi la tomograf).Pacientul a fost supus unei proceduri de ileostomie buclă pentru a ocoli obstrucția, iar tumora rectală nu a fost excizată.Chirurgia a fost urmată de chimioterapie constând din 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorină și bevacizumab (FOLFIRI + bevacizumab).Inițial pacientul a răspuns la chimioterapie cu o reducere a metastazelor hepatice, o reducere a leziunii rectale primare și o reducere a markerului antigen carcinoembryonic (CEA) din sânge de la 260,9 ng / mL înainte de chimio la 3,5 ng / mL chiar înainte de inițierea terapiei DCA .Răspunsul la chimio a atins un platou.În momentul în care pacientul a fost prezentat la clinica autorului, chimioterapia a cauzat reducerea minimă a bolii și, în esență, a menținut doar stabilitatea.
Pacientul a fost anterior sănătos și a avut un istoric de fumat de 20 de ani.Ea a consumat alcool din când în când.A existat un istoric familial pozitiv de cancer de colon și cancer gastric.Medicamentele au inclus chimioterapia în curs de desfășurare descrisă, clisme/ enemas cu peroxid de hidrogen, vitamina C orală, vitamina D orală ocazională, hidromorfon cu eliberare de timp 32 mg de două ori pe zi și hidromorfon cu acțiune scurtă de 2-4 mg pe cale orală, după cum este necesar pentru durerea „descoperită”.Nu au existat alergii.Ancheta funcțională a scos la iveală unele dureri ale gurii legate de chimioterapia în curs de desfășurare, diaree ușoară (așteptată cu o ileostomie) și sângerare rectală intermitentă ușoară.Au apărut dureri în zona inferioară a spatelui și dureri sacrale până la 6 din 10 intensitate și durere ușoară cu vârful drept la umăr, exacerbată de chimioterapie (simțită a fi dureri legate de metastaze hepatice).
Deoarece chimioterapia era încă eficientă, iar pacientul nu a avut efecte secundare grave, abordarea inițială a fost aceea de a sprijini terapia existentă a pacientului, nu de a o înlocui.Un plan integrator a fost realizat în cooperare cu un medic naturopat (Andrews).Planul a constat în adăugarea de doză mare de vitamina D orală la 10000 unități internaționale pe zi, o schimbare de vitamina C orală la vitamina C 50 g intravenos ( iv .)!!!Săptămânal și adăugarea de dicloroacetat de sodiu (DCA) 3000 mg iv .(49 mg / kg) săptămânal (producător: Tokyo Chemical Industry, Statele Unite).Pentru a reduce riscul de reacții adverse DCA, au fost prescrise 3 suplimente naturale: acid alfa lipoic (racemic) 500 mg iv .cu fiecare doză DCA, acid R-alfa lipoic oral 150 mg de 3 ori pe zi, acetil L-carnitină orală 500 mg de 3 ori pe zi și benfotiamină orală 80 mg de două ori pe zi.Infuziile au fost planificate în jurul perfuziilor de chimioterapie (separate cu cel puțin 2 zile de chimioterapie) pentru a evita orice potențial amestec sau interacțiuni medicamentoase.Acidul lipoic nu a fost administrat în zilele de chimioterapie, sau în termen de 1 zi înainte sau după chimioterapie, deoarece este un antioxidant puternic și are potențialul de a reduce eficacitatea chimioterapiei.Terapia integrativă a început în martie 2012. Nu s-au observat reacții adverse, astfel încât DCA a fost crescut la 4000 mg iv .(66 mg / kg) săptămânal.Singurul efect secundar observat la doza mai mare de DCA a fost sedarea ușoară după perfuzie.
S-a adăugat metformină orală pentru a ajuta la sensibilizarea cancerului la chimioterapie, începând cu 500 mg oral o dată pe zi, cu titrare de până la 500 mg de 3 ori pe zi [ 39 ].Pregabalina a fost adăugată pentru a ajuta la combaterea durerii sacrale neuropatice (începută 50 mg pe zi, titrată până la 50 mg de 3 ori pe zi).Efectele secundare chimioterapice includ greață și vărsături (înainte de inițierea metforminei), iar metformina a fost omisă în zilele în care pacientul s-a simțit rău pentru a preveni toxicitatea potențială, în cazul în care pacientul se deshidratează.
Au fost obținute teste de sânge de referință de rutină, inclusiv număr complet de celule, panou metabolic standard, enzime hepatice și bilirubină (tabelul ( tabelul 1).1 ).A fost disponibilă o scanare CT de bază, care a fost efectuată cu 2 luni înainte de inițierea terapiei integrative cu DCA.
tabelul 1
Panou de sânge înainte de terapia cu dicloroacetat de sodiu
Test de sange
Valoare
Unități
Interval normal
Hemoglobină
131
g / l
115-155
Numărul de celule albe
6.5
× 10 9 / L
4.0-11.0
trombocitele
202
× 10 9 / L
145-400
Glucoză
5.9
mmol / l
2,6-7,0
Uree
6.5
mmol / l
2.5-8.1
Creatinina
64
pmol / L
50-100
Calciu
2,38
mmol / l
2,20-2,65
Albumină
43
g / l
35-52
Bilirubina
15
pmol / L
<23
Sodiu
140
mmol / l
136-146
Potasiu
4.2
mmol / l
3.7-5.4
Clorură
102
mmol / l
95-108
Fosfataza alcalină
186 1
U / L
35-122
LDH
167
U / L
110-215
GGT
364 1
U / L
<36
AST
33 1
U / L
<31
ALT
31
U / L
<36
1 Indică o valoare anormală.LDH: Lactat dehidrogenază;GGT: Gamut glutamil transferaza;AST: Aspartat aminotransferaza;ALT: Alanina aminotransferază.
După 4 luni de terapie integrativă descrisă, a fost efectuată o nouă scanare CT (Figura (Figura 1),1 ), care a fost raportată ca „stabilă și neschimbată”, dar nu s-au dat măsurători.S-a observat o constatare incidentală a unei pietre la fiere (stabilă și de la scanarea anterioară).Pacientul a devenit frustrat că nu a fost observată nicio îmbunătățire și nu au fost indicate măsurători detaliate în raportul CT.S-a încercat obținerea unei tomografii cu emisie de pozitron pentru a clarifica tumorile vii și necrotice, dar finanțarea guvernamentală nu a putut fi obținută și pacientul a refuzat să plătească privat pentru scanare.
Scane tomografice computerizate abdominale după 4 luni de terapie integrativă cu dicloroacetat de sodiu, 5-fluorouracil și medicamente naturale.Sunt prezentate trei felii cu diferite metastaze hepatice măsurabile.A: 23 mm × 33 mm metastaze hepatice;B: metastaze hepatice cu diametrul de 15 mm;C: 11,2 mm × 25 mm metastaze hepatice.
După câteva discuții, pacientul a ales să continue terapia și să obțină viitoare tomografii la un alt spital.Până în septembrie 2012, au fost observate efecte secundare în creștere a chimioterapiei, inclusiv oboseală, greață și vărsături.O nouă scanare CT a relevat că toate leziunile hepatice au fost „mai mici sau nu mai au fost identificate”.Cea mai mare reducere a tumorii a fost de doar 2 mm (cu toate acestea, leziunea de 2,5 cm în segmentul hepatic 4a a fost redusă la 2,3 cm).Nu au fost identificate leziuni noi.
După examinarea tomografiei, pacientul a decis să întrerupă chimioterapia, precum și bevacizumab și metformina.DCA iv .a continuat și doza a fost crescută la 4500 mg iv .săptămânal.Greață și vărsături rezolvate.Durerea a rămas sub control.O nouă scanare CT a fost obținută după 3 luni, care a demonstrat o tumoră rectală reziduală cu strictura și încărcare fecală proximală (neschimbată) și „metastaze hepatice, neschimbate în mod semnificativ”.Pacientul a raportat o amorțeală ușoară a degetelor și a degetelor de la picioare.A existat o creștere suplimentară a creșterilor enzimatice hepatice asimptomatice (tabelul ( tabelul 2 ). 2 ).Ambele au fost diagnosticate ca reacții adverse DCA.În timpul terapiei până în acest moment, CEA a arătat fluctuații ușoare, dar a fost considerat general stabil (Figura ( Figura 2 )).
tabel 2
Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, ianuarie 2013
Test de sange
Valoare
Unități
Interval normal
Hemoglobină
134
g / l
115-155
Numărul de celule albe
5.1
× 10 9 / L
4.0-11.0
trombocitele
142 1
× 10 9 / L
145-400
Glucoză
5.5
mmol / l
2,6-7,0
Uree
4.1
mmol / l
2.5-8.1
Creatinina
57
pmol / L
50-100
Calciu
2,24
mmol / l
2,20-2,65
Albumină
39
g / l
35-52
Bilirubina
11
pmol / L
<23
Sodiu
140
mmol / l
136-146
Potasiu
4.2
mmol / l
3.7-5.4
Clorură
106
mmol / l
95-108
Fosfataza alcalină
267 1
U / L
35-122
LDH
183
U / L
110-215
GGT
837 1
U / L
<36
AST
104 1
U / L
<31
ALT
100
U / L
<36
1 Indică o valoare anormală.LDH: Lactat dehidrogenază;GGT: Gamut glutamil transferaza;AST: Aspartat aminotransferaza;ALT: Alanina aminotransferază.
Graficul antigenului carcinoembryonic, pe parcursul terapiei.CEA: antigen carcinoembryonic.
Terapia DCA a fost întreruptă timp de 3 luni pentru a permite rezolvarea efectelor secundare DCA.În acest timp, au fost administrate numai terapii naturale (prescrise de Andrews).Acetil L-carnitina, benfotiamina și acidul alfa lipoic au fost continuate să accelereze recuperarea neuropatiei DCA.S-au adăugat curcumină orală [ 40 ] și honokiol (extract de arbore de magnolie) în încercarea de a menține controlul cancerului [ 41 ].În perioada în care DCA a fost oprită, CEA a crescut de la 4.1 la 5.1 ng / ml (Figura ( Figura 2 ). 2 ).Neuropatia ușoară DCA s-a rezolvat și enzimele hepatice au început să se îmbunătățească.
Până în martie 2013, din cauza îngrijorării cu privire la costul terapiei cu perfuzie, s-a decis începerea terapiei cu DCA oral.O nouă scanare CT de bază a demonstrat o creștere de 1 mm a unei leziuni a markerului segmentului hepatic 7 și o creștere de 1 mm a unui ganglion limfatic aortocaval, dar a fost raportată ca „aspect stabil al colonului” și „metastaze hepatice stabile”.
DCA oral a fost inițiat la o doză de 500 mg (8,2 mg / kg) de două ori pe zi și au fost continuate suplimente neuroprotectoare constând în acetil L-carnitină orală, benfotiamină și acid R-alfa lipoic.Suplimentele au fost administrate continuu, iar DCA a fost administrat pe un ciclu de 2 săptămâni / 1 săptămână.
În decembrie 2013, medicația pentru durere a fost tranziționată de la hidromorphone la metadonă 10 mg de 3 ori pe zi, pentru simplitate, control îmbunătățit al durerii și economii de costuri.
Pacientul a continuat acest regim cu scanări CT periodice la fiecare 3 până la 6 luni.Pacientul a devenit mai puțin conform cu testarea sângelui regulat din cauza unui program de lucru ocupat.Ea a rămas extrem de funcțională (nivelul 1 ECOG) cu neuropatie cronică ușoară DCA care a fost controlată și nu a afectat funcția ei zilnică.S-a făcut o încercare de creștere a DCA la 500 mg de 3 ori pe zi, dar aceasta a dus la creșterea semnificativă a enzimelor hepatice asimptomatice și la creșterea neuropatiei.Ca urmare, o doză de DCA de 500 mg de două ori pe zi a fost reluată după o scurtă întrerupere a terapiei.
Scanările CT continuă au evidențiat o boală stabilă (Figura ( Figura 3),3 ), fără să apară leziuni noi.În general, CEA nu a fost modificată semnificativ de la inițierea terapiei DCA (CEA de 3,5 la începutul terapiei DCA, la CEA de 3,7 după aproape 4 ani de terapie).Panoul de sânge general a fost, de asemenea, favorabil la nota de 3 ani (tabelul ( tabelul3 ) 3 ) și după nota de 4 ani (tabel ( tabelul 4 ).
Tabelul 3
Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, mai 2015
Test de sange
Valoare
Unități
Interval normal
Hemoglobină
134
g / l
115-155
Numărul de celule albe
7.7
× 10 9 / L
4.0-11.0
trombocitele
173
× 10 9 / L
145-400
Glucoză
5.3
mmol / l
2,6-7,0
Uree
5.1
mmol / l
2.5-8.1
Creatinina
70
pmol / L
50-100
Calciu
2,37
mmol / l
2,20-2,65
Albumină
–
g / l
35-52
Bilirubina
8
pmol / L
<23
Sodiu
144
mmol / l
136-146
Potasiu
4.1
mmol / l
3.7-5.4
Clorură
104
mmol / l
95-108
Fosfataza alcalină
–
U / L
35-122
LDH
174
U / L
110-215
GGT
156 1
U / L
<36
AST
30
U / L
<31
ALT
25
U / L
<36
1 Indică o valoare anormală.LDH: Lactat dehidrogenază;GGT: Gamut glutamil transferaza;AST: Aspartat aminotransferaza;ALT: Alanina aminotransferază.
Scanarea tomografică computerizată abdominală după 3 luni suplimentare de terapie integrativă (dicloroacetat de sodiu + 5-fluorouracil + medicamente naturale), urmată de aproape 4 ani de dicloroacetat de sodiu fără terapii conventionale de cancer convenționale.Scanările demonstrează absența creșterii cancerului și absența metastazelor hepatice noi.Sunt prezentate aceleași felii ca în Figura 11 .A: 11,3 mm × 27,5 mm metastaze hepatice;B: Nu există metastaze vizibile;C: Nu există metastaze vizibile.
Tabelul 4
Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, aprilie 2016
Test de sange
Valoare
Unități
Interval normal
Hemoglobină
133
g / l
115-155
Numărul de celule albe
5.2
× 10 9 / L
4.0-11.0
trombocitele
155
× 10 9 / L
145-400
Glucoză
–
mmol / l
2,6-7,0
Uree
4.9
mmol / l
2.5-8.1
Creatinina
–
pmol / L
50-100
Calciu
2,39
mmol / l
2,20-2,65
Albumină
42
g / l
35-52
Bilirubina
9
pmol / L
<23
Sodiu
142
mmol / l
136-146
Potasiu
4
mmol / l
3.7-5.4
Clorură
102
mmol / l
95-108
Fosfataza alcalină
101
U / L
35-122
LDH
156
U / L
110-215
GGT
149 1
U / L
<36
AST
30
U / L
<31
ALT
28
U / L
<36
1 Indică o valoare anormală.LDH: Lactat dehidrogenază;GGT: Gamut glutamil transferaza;AST: Aspartat aminotransferaza;ALT: Alanina aminotransferază.
În rezumat, după ce a primit chimioterapie convențională pentru aproximativ 18 m, pacientul a primit terapie DCA intravenoasă cu chimioterapie concomitentă pentru aproximativ 6 luni, urmată de terapie DCA intravenoasă și orală, fără tratament terapeutic convențional de cancer timp de aproape 4 ani.În timpul tratamentului cu DCA oral, pacientul a prezentat boli stabile prin scanări CT și boală stabilă prin măsurarea markerului tumoral CEA.De asemenea, a fost stabilă din punct de vedere clinic, fără escaladarea dozei de metadonă, menținerea funcției ECOG nivel 1, neuropatie ușoară stabilă DCA și a fost capabilă să își deruleze propria viata cu succes.
Acest caz de terapie DCA la un pacient cu cancer avansat de colon în stadiul 4 demonstrează o boală stabilă pe termen lung, conform criteriilor clinice, biochimice și radiologice.Durata stabilității în timpul DCA fără alte chimioterapii active este în prezent de 46 de luni (aproape 4 ani), cu un timp de supraviețuire de la diagnosticul inițial al cancerului colorectal în stadiul 4 de 6 ani.Pe baza evaluării statisticilor cancerului SEER a Institutului Național de Cancer 1975-2011, rata de supraviețuire relativă de 5 ani pentru femeile diagnosticate cu cancer de colon / rect în stadiul IV a fost de 14,4% ( http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/ ) .Deși nu se poate concluziona definitiv că DCA a fost eficientă, supraviețuirea pe această durată de timp în absența chimioterapiei în curs de desfășurare ar fi de o probabilitate relativ scăzută.Efectele citostatice, mai degrabă decât efectele citotoxice ale DCA asupra colorectalului și a altor celule canceroase au fost raportate și susțin această constatare clinică [ 23 , 27 , 42 – 44 ].Până în prezent pacienta rămâne bine din punct de vedere clinic și rămâne pe terapie cu DCA.
Pe lângă menținerea unei boli stabile, acest caz demonstrează tolerabilitatea DCA orală la un pacient cu cancer pentru perioade de timp mult mai lungi decât cele raportate în prezent din studiile clinice publicate la pacienții cu cancer.Chu și colab. [ 11 ] au raportat la 24 de pacienți tratați pentru o perioadă medie de 2 luni, fie 6,25, fie 12,5 mg / kg BID, pe DCA orală continuă, fără suplimente neuroprotectoare.Ei au ajuns la concluzia că doza recomandată în faza 2 a fost de 6,25 mg / kg BID (12,5 mg / kg pe zi), fiind necesară monitorizarea atentă a neuropatiei.Dunbar et al [ 9 ] au recomandat 5 mg / kg BID ca o doză inițială pentru majoritatea pacienților, cu studiul lor administrând 4, 8 sau 12,5 mg / kg BID continuu (timp mediu pe DCA 34 zile), de asemenea, fără suplimente neuroprotectoare.Pacientul din acest raport a luat 500 mg BID, echivalentul a 8,2 mg / kg BID, 2 săptămâni / 1 săptămână off, dar nu a putut tolera această doză de trei ori pe zi (total 25 mg / kg pe zi).Dunbar et al [ 9 ] sugerează că genotiparea pentru polimorfisme în GSTZ1 , enzima metabolizantă DCA din ficat, care este inactivată cu utilizarea continuă a DCA [ 45 ], ar trebui să fie luată în considerare în determinarea dozei inițiale pentru pacienți.Cu toate acestea, sunt necesare alte lucrări pentru a aduna un număr convingător de genotipuri și date privind toleranța la doză.Un studiu clinic al DCA la mai mulți pacienți cu mielom este în prezent în curs de a contribui la acest grup de date (Australia New Zealand Clinical Trials Register # ACTRN12615000226505, http://www.anzctr.org.au ).Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina regimul de dozare optimă pentru tratamentul acut sau cronic maxim tolerabil cu DCA și, într-adevăr, ce doză este necesară pentru eficacitate.
Cazul prezentat indică DCA are o mare promisiune ca terapie pentru cancer.Pacientul a obținut un beneficiu semnificativ din terapia ei, cu efecte secundare ușoare și fără toxicitate hematologică, cardiacă, pulmonară sau renală.S-a observat o oarecare toxicitate hepatică (tabelul (tabelul 2 ),2 ), care a fost ușor gestionat prin întreruperea terapiei DCA urmată de ajustarea dozei.A fost raportată o neurotoxicitate periferică ușoară reversibilă.Terapiile naturale care au fost combinate cu DCA (acetil L-carnitină, acid alfa lipoic și benfotiamina) au asistat pacientul cu reducerea efectelor secundare, dar nu se știe că funcționează ca terapii pentru cancer.
În urma acestei scrieri, nu există studii clinice active care să investigheze utilizarea umană a DCA ca agent citostatic.Datorită faptului că DCA nu are brevet, strângerea de fonduri adecvate pentru susținerea unor încercări umane la scară largă este o provocare serioasă.Se speră că acest caz care exemplifică beneficiile DCA oral va stimula investigarea clinică ulterioară.
Pe baza experienței noastre clinice, combinate cu publicațiile existente, terapia DCA off-label este o opțiune pentru pacienții cu tratamente convenționale disponibile limitate, odată ce înțeleg și acceptă riscurile și beneficiile terapiei.Acest raport de caz arată că, chiar și în boala în stadiu avansat, DCA are potențialul de a prelungi viața fără a afecta calitatea vieții unui pacient, în comparație cu chimioterapia cu efectele sale secundare debilitante frecvente sau compromisul funcției fiziologice.Având în vedere costurile rezonabile și toxicitatea modestă, DCA merită investigații suplimentare.
Autorii doresc să-i mulțumească dr. Humaira Khan pentru asistență și, de asemenea, pacientului pentru susținerea și consimțământul său pentru a-și publica cazul.
Pacientul feminin de 57 de ani a prezentat constipație și dureri de spate inferioare.
Diagnostic clinic
Pacientul a fost diagnosticat cu un cancer rectal obstrucțional parțial.
Diagnosticul de laborator
Marcator crescut al tumorilor antigenului carcinoembryonic.
Diagnostic imagistic
Masa rectala observata pe colonoscopie.
Diagnostic patologic
Adenocarcinom colorectal moderat diferențiat.
Tratament
Ileostomie de buclă urmată de chimioterapie constând din 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorină și bevacizumab, apoi adăugarea de dicloroacetat de sodiu (DCA), apoi DCA fără chimio timp de aproape 4 ani.
Rapoarte conexe
Rapoartele computerizate de scanare a tomografiei demonstrează reducerea cancerului cu chimioterapie combinată + DCA, apoi boală stabilă timp de aproape 4 ani cu DCA și fără chimio.
Explicație la termen
DCA: Dicloroacetat de sodiu;RECIST: Criterii de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide;ECOG: grup de oncologie cooperativă estică;SEER: supraveghere, epidemiologie și rezultate finale.
Experiențe și lecții
DCA nu este doar un medicament pro-apoptotic, dar poate acționa, de asemenea, ca un agent citostatic și, prin urmare, poate realiza stabilizarea pe termen lung a cancerului avansat, fără efecte secundare grave, așa cum este ilustrat de acest caz de cancer rectal.
Peer-review
DCA, sarea de sodiu a dicloroacetatului, este un compus chimic ieftin, care a arătat un potențial clar ca tratament alternativ pentru cancer, care a fost utilizat într-o serie de studii cu persoane care suferă de cancer cerebral sau glioblastom.Acesta este un raport de caz bine scris în care terapia DCA orală a dus la stabilizarea tumorii a cancerului de colon în stadiul 4 la o femelă de 57 de ani, pentru o perioadă de peste 3 ani, fără toxicitate gravă.Acest raport acoperă ceea ce promite.Autorii fac o treabă solidă de a explica elementele de bază ale terapiei DCA și rolul acesteia în diferite tipuri de tumori.Alături de adăugarea mecanismelor de acțiune împotriva celulelor canceroase și potențialului terapeutic al DCA, autorii oferă o resursă bună pentru cititorii care nu sunt familiarizați cu terapia DCA, dar oferă și detalii.
Declarația comitetului de revizuire instituțional: Nu se aplică
Declarație de consimțământ în cunoștință de cauză: Pacientul descris în acest manuscris și-a dat consimțământul pentru a publica cazul în mod anonim.
Declarație de conflict de interese: Unul dintre autorii (Khan) administrează terapia cu dicloroacetat pentru pacienții cu cancer prin Centrele de Cancer Medicor la un cost și fără profit.Clinica este deținută de un membru al familiei acestui autor.Ceilalți autori nu au nimic de dezvăluit.
Sursa manuscrisului: manuscris invitat
Tip de specialitate: Medicină, cercetare și experimentare
Țara de origine: Australia
Clasificarea raportului de evaluare inter pares
Grad A (Excelent): 0
Grad B (Foarte bine): B, B
Grad C (Bun): 0
Gradul D (corect): D
Grad E (sărac): 0
Evaluarea inter pares a început: 3 mai 2016
Prima decizie: 17 iunie 2016
Articol în presă: 8 august 2016
P- Reviewer: Lakatos PL, Song J, Zhu YL S- Editor: Ji FF L- Editor: A E- Editor: Wu HL
1. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, și colab.Axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului.Celulă canceroasă.2007;11 : 37–51.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Rolul dicloroacetatului în tratamentul bolilor mitocondriale genetice.Adv Drug Deliv Rev. 2008;60 : 1478–1487.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ.Evaluarea tratamentului de lungă durată a copiilor cu acidoză lactică congenitală cu dicloroacetat.Pediatrie.2008;121 : e1223 – e1228.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN și colab.Studiu clinic controlat al dicloroacetatului pentru tratamentul acidozei lactice congenitale la copii.Pediatrie.2006;117 : 1519–1531.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW.Potențialul terapeutic al dicloroacetatului pentru deficiența complexului de piruvat dehidrogenază.Mitocondrie.2006;6 : 126–135.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, și colab.Dicloroacetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat.Neurologie.2006;66 : 324–330.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Encefalopatie severă și polineuropatie indusă de dicloroacetat.J Neurol.2010;257 : 2099–2100.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D și colab.Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloroacetat.Sci Transl Med.2010;2 : 31ra34.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, Wagner DA, Stacpoole PW.Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente.Investiți noi medicamente.2014;32 : 452–464.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, Kamranpour N, Pitts S, Kabbinavar F, și colab.Dicloroacetatul trebuie luat în considerare cu chimioterapia pe bază de platină în tumorile hipoxice, mai degrabă decât ca un singur agent în cancerul pulmonar avansat cu celule mici.J Cancer Res Clin Oncol.2014;140 : 443–452.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, Michelakis ED.O fază I marcată deschis, cu un singur braț, escaladarea dozei, studiu de dicloroacetat (DCA) la pacienții cu tumori solide avansate.Investiți noi medicamente.2015;33 : 603–610.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Madhok BM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG.Dicloroacetatul induce apoptoza și arestarea ciclului celular în celulele canceroase colorectale.Br J Rac.2010;102 : 1746–1752.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, Rosser CJ.Dicloroacetatul (DCA) sensibilizează atât celulele canceroase de prostată Bcl-2, cât și cele care exprimă in vitro la radiații.Prostată.2008;68 : 1223–1231.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Vella S, Conti M, Tasso R, Cancedda R, Pagano A. Dicloroacetatul inhibă creșterea neuroblastomului acționând în mod specific împotriva celulelor maligne nediferențiate.Int J Rac.2012;130 : 1484–1493.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Fiebiger W, Olszewski U, Ulsperger E, Geissler K, Hamilton G. Citotoxicitatea in vitro a noilor medicamente pe bază de platină și a dicloroacetatului împotriva liniilor de celule carcinoide pulmonare.Clin Transl Oncol.2011;13 : 43–49.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Liu D, Liu S, Jing X, Li X, Li W, Huang Y. Necroza carcinomului cervical prin dicloroacetat eliberat de covorașele poliactidice electrospunctale.Biomateriale.2012;33 : 4362–4369.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I. Dicloroacetatul induce apoptoza în celulele canceroase endometriale.Gynecol Oncol.2008;109 : 394–402.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Co-tratamentul dicloroacetatului, omeprazolului și tamoxifenului au prezentat un efect antiproliferativ sinergic asupra tumorilor maligne: experimente in vivo și un raport de caz.Hepatogastroenterology.2012;59 : 994–996.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
20. Sorokina LV, Pyatchanina TV, Didenko GV, Kaplia AA, Khyzhnyak SV.Influența dicloroacetatului de sodiu asupra proceselor oxidative din sarcom 37. Exp Oncol.2011;33 : 216–221.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Kumar A, Kant S, Singh SM.Mecanisme moleculare noi de acțiune antitumorală a dicloroacetatului împotriva limfomului celulelor T: Implicarea metabolizării modificate a glucozei, a homeostaziei pH-ului și a reglării supraviețuirii celulare.Chem Biol Interact.2012;199 : 29–37.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED.Activarea mitocondrială prin inhibarea PDKII suprimă semnalizarea HIF1a și angiogeneza în cancer.Oncogene.2013;32 : 1638–1650.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL.Dicloroacetatul de sodiu (DCA) reduce apoptoza în hipoxia tumorală colorectală.Cancer Lett.2010;297 : 75–83.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Anderson KM, Jajeh J, Guinan P, Rubenstein M. Efecte in vitro ale dicloroacetatului și CO2 asupra celulelor hipoxice HeLa.Anticancer Res.2009;29 : 4579–4588.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Kankotia S, Stacpoole PW.Dicloroacetat și cancer: casă nouă pentru un medicament orfan?Biochim Biophys Acta.2014;1846 : 617–629.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Sun RC, Board PG, Blackburn AC.Direcționarea metabolismului cu trioxid de arsen și dicloroacetat în celulele canceroase ale sânului.Mol Cancer.2011;10 : 142.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL.Dicloroacetatul de sodiu țintește selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrială.Int J Rac.2010;127 : 2510–2519.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Gang BP, Dilda PJ, Hogg PJ, Blackburn AC.Vizarea a două aspecte ale metabolismului în tratamentul cancerului de sân.Cancer Biol Ther.2014;15 : 1533–1541.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. De Grandis D. Acetil-L-carnitină pentru tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire scurtă.Droguri CNS.2007;21 Supliment 1 : 39–43;discuție 45-46.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
30. Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crinò L. Un studiu pilot asupra efectului acetil-L-carnitinei în neuropatia periferică indusă de paclitaxel și cisplatină.Tumori.2005;91 : 135–138.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ.Acid alfa lipoic pentru neuropatie periferică simptomatică la pacienții cu diabet: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate.Int J Endocrinol.2012;2012 : 456279.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Liu F, Zhang Y, Yang M, Liu B, Shen YD, Jia WP, Xiang KS.Efectul curativ al acidului alfa-lipoic asupra neuropatiei periferice la diabetul de tip 2: un studiu clinic.Zhonghua Yixue Zazhi.2007;87 : 2706-2709.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA.Tratamentul neuropatiei periferice diabetice simptomatice cu acidul alfa-lipoic anti-oxidant.Un test controlat randomizat multicentric de 3 săptămâni (studiu ALADIN) Diabetologia.1995;38 : 1425–1433.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Winkler G, Kempler P. Pathomecanismul neuropatiei diabetice: fundal al terapiei orientate spre patogeneză.Orv Hetil.2010;151 : 971–981.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Ang CD, Alviar MJ, Dans AL, Bautista-Velez GG, Villaruz-Sulit MV, Tan JJ, Co HU, Bautista MR, Roxas AA.Vitamina B pentru tratarea neuropatiei periferice.Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD004573.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Eficacitatea diferitelor regimuri de dozare de benfotiamină în tratamentul neuropatiei diabetice dureroase.Arzneimittelforschung.1999;49 : 220–224.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R, și colab.Terapia inițială cu FOLFOXIRI și bevacizumab pentru cancerul colorectal metastatic.N Engl J Med.2014;371 : 1609–1618.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem ale cancerului și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisiunea.Cancer Res.2009;69 : 7507–7511.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Wynn ML, Consul N, Merajver SD, Schnell S. Introducerea efectelor Honokiolului pe calea de semnalizare Notch în SW480 Celulele cancerului de colon.Informarea cancerului.2014;13 : 1–12.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Delaney LM, Ho N, Morrison J, Farias NR, Mosser DD, Coomber BL.Dicloroacetatul afectează proliferarea, dar nu supraviețuirea celulelor canceroase colorectale umane.Apoptoza.2015;20 : 63–74.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Sun RC, Fadia M, Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC.Reversarea fenotipului glicolitic de către dicloroacetat inhibă creșterea metastatică a cancerului de sân în cancer și în vitro și in vivo. Tratamentul cu cancerul de sân.2010;120 : 253–260.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Sánchez-Aragó M, Chamorro M, Cuezva JM. Selectarea celulelor canceroase cu mitocondrii reprimate declanseaza progresia cancerului de colon. Carcinogeneza.2010;31 : 567–576.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
45. Tzeng HF, Blackburn AC, Board PG, Anders MW. Inactivarea polimorfismului și a speciilor dependente de glutationa transferază zeta prin dicloroacetat.Chem Res Toxicol.2000;13 : 231–236.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din Jurnalul Mondial al Cazurilor Clinice sunt furnizate aici, prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
