Rezultatele căutări pentru: colon

Abstract

fundal

Influența încărcăturii glicemice și a măsurilor aferente asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu cancer de colon rămâne în mare parte necunoscută.

Metode

Am efectuat un studiu prospectiv, observațional, pe 1011 pacienți cu cancer de colon în stadiul III care au raportat un aport alimentar în timpul și la 6 luni după participarea la un studiu de chimioterapie adjuvantă. Am examinat influența încărcăturii glicemice, a indicelui glicemic, a fructozei și a aportului de carbohidrați asupra recurenței și a mortalității cancerului folosind regresia hazardelor proporționale Cox; toate testele de semnificație statistică au fost cu două fețe.

Rezultate

Pacienții cu cancer de colon în stadiul III din cea mai mare chintilă a încărcăturii glicemice alimentare au prezentat un raport de risc (HR) ajustat pentru supraviețuirea fără boală de 1,79 (interval de încredere [IC] 95% = 1,29 până la 2,48), comparativ cu cei din chintila cea mai scăzută ( _TendințaP în chintile <.001). Creșterea încărcăturii glicemice a fost asociată cu deteriorări similare în lipsa de recurență ( _tendințaP în chintile <.001) și supraviețuirea globală ( _tendințaP în chintile <.001). Aceste asocieri diferă semnificativ statistic în funcție de indicele de masă corporală (IMC) ( _{interacțiunea}P =.01). În timp ce încărcarea glicemică nu a fost asociată cu supraviețuirea fără boală la pacienții cu IMC < 25 kg/ ^m2 , sarcina glicemică mai mare a fost semnificativă statistic asociată cu o supraviețuire mai proastă fără boală în rândul participanților supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/m2 ^; HR = 2,26; 95% CI = 1,53 până la 3,32; _tendințaP în chintile < 0,001). Creșterea aportului total de carbohidrați a fost asociată în mod similar cu supraviețuirea inferioară fără boală, fără recidivă și cu supraviețuirea globală ( _tendințaP în chintile <.001).

Concluzie

Încărcătura glicemică alimentară mai mare și aportul total de carbohidrați au fost semnificative statistic asociate cu un risc crescut de recidivă și mortalitate la pacienții cu cancer de colon în stadiul III. Aceste descoperiri susțin rolul factorilor de echilibru energetic în progresia cancerului de colon și pot oferi oportunități potențiale de îmbunătățire a supraviețuirii pacienților.

Dovezile preclinice și clinice indică faptul că hiperinsulinemia poate juca un rol important în dezvoltarea cancerului colorectal ( 1 , 2 ). Mulți dintre factorii de risc stabiliți ai cancerului colorectal, inclusiv obezitatea ( 3 , 4 ) și inactivitatea fizică ( 5 ), influențează direct nivelurile de insulină. Alte studii au observat riscuri crescute de cancer de colon în rândul celor cu antecedente de diabet zaharat de tip 2 ( 6 ) sau niveluri crescute de insulină din sânge sau plasmatică a peptidei C ( 7-10 ).

Dieta influențează nivelul sistemic de insulină. Alimentele cu indici de glucoză scăzuti au răspunsuri serice la insulină și glucoză reduse, în comparație cu alimentele cu indici mari. Răspunsul fiziologic la carbohidrați poate fi cuantificat prin indicele glicemic, o evaluare calitativă a alimentelor calculată ca procent din răspunsul la glucoza plasmatică a organismului la anumite alimente, comparativ cu răspunsul indus de aceeași cantitate de carbohidrați dintr-o sursă standard de carbohidrați, de obicei albi. pâine sau glucoză pură ( 11 , 12 ). Încărcarea glicemică se calculează prin înmulțirea indicelui de carbohidrați al fiecărui aliment cu indicele său glicemic și frecvența de consum, oferind o măsurare calitativă și cantitativă ( 13). Încărcătura glicemică și alte măsuri de carbohidrați au fost asociate cu riscul de a dezvolta cancer colorectal în unele ( 14-17 ), dar nu toate ( 18-21 ), studii.

Studii recente au descoperit o asociere directă între factorii gazdă care duc la hiperinsulemie și recidivele cancerului și mortalitatea la supraviețuitorii cancerului colorectal ( 22-28 ). Într-un studiu efectuat pe pacienții cu cancer de colon în stadiul III, cea mai mare chintilă a consumului unei diete tip occidental (caracterizată prin aporturi mari de carne, grăsimi, cereale rafinate și deserturi cu zahăr) a fost asociată cu o creștere de trei ori a recurenței cancerului și a deceselor. comparativ cu cea mai mică chintilă ( 27). Pentru a înțelege în continuare care componentă a unei diete tip occidental este asociată cu rezultate mai slabe și pentru a defini impactul măsurilor glicemice dietetice asupra supraviețuirii cancerului de colon, am examinat prospectiv asocierea dintre încărcarea și indicele glicemic alimentar, aportul total de fructoză și aportul total de carbohidrați asupra cancerului. recurențe și supraviețuire într-o cohortă de pacienți cu cancer de colon în stadiul III înrolați într-un studiu de chimioterapie adjuvantă în care au fost colectate date extinse despre aportul alimentar, înălțimea, greutatea și activitatea fizică la debutul studiului înainte de orice evenimente ulterioare de recidivă a cancerului.

Metode

Studiază Populația

Această cohortă prospectivă a fost derivată de la participanții la studiul de terapie adjuvantă 89803 pentru cancerul de colon în stadiul III, sponsorizat de Institutul Național al Cancerului, Grupul B de Cancer și Leucemie (CALGB) (29) (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT00003835 ; http://clinicaltrials.gov/ct2 ) /show/ NCT00003835 ; accesat 2 august 2012) care compară terapia cu 5-fluorouracil și leucovorin săptămânal cu irinotecan, 5-fluorouracil și leucovorin săptămânal ( 30 ). Între mai 1999 și mai 2001, 1264 de pacienți au fost înrolați în studiu. După ce 87 de pacienți au fost înrolați, un amendament a cerut participanților să completeze un chestionar care cuprinde dieta și obiceiurile de stil de viață la jumătatea terapiei adjuvante (Q1) și la 6 luni după finalizarea terapiei adjuvante (Q2).figura 1ilustrează derivarea dimensiunii eșantionului final de 1011 pacienți pentru acest studiu. Tabelul suplimentar 1 (disponibil online) arată că nu au existat diferențe apreciabile în caracteristicile inițiale între cei 1011 pacienți care au fost eligibili pentru aceste analize și ceilalți 253 pacienți tratați cu CALGB 89803, dar neincluși în acest studiu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jnci.j_djs399_f0001.jpg

Figura 1.

Derivarea cohortei. Q1 = chestionarul 1 (la jumătatea terapiei adjuvante); Q2 = chestionarul 2 (6 luni după terminarea terapiei adjuvante). Excluderea aportului caloric = mai puțin de 600 de calorii sau mai mare de 4200 de calorii pe zi pentru bărbați și mai puțin de 500 de calorii sau mai mare de 3500 de calorii pe zi pentru femei.

Pacienții au fost eligibili dacă au suferit o rezecție chirurgicală completă a tumorii primare în decurs de 56 de zile de la intrarea în studiu, au avut metastaze ganglionare regionale, dar nicio dovadă de metastaze la distanță, au avut o stare inițială de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2 (31 ) și avea o funcție adecvată a măduvei osoase, renale și hepatice. Toți pacienții au semnat consimțământul informat, care a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al fiecărui site.

Evaluarea dietetică

Pacienții au completat chestionare semicantitative de frecvență a alimentelor (FFQ) care au inclus 131 de produse alimentare, suplimente de vitamine și minerale și secțiuni deschise pentru alte suplimente și alimente care nu sunt enumerate în mod specific ( 32 , 33 ). Participanții au fost întrebați cât de des, în medie în ultimele 3 luni, au consumat o anumită dimensiune a porției de hrană, cu până la nouă răspunsuri posibile, care variază de la niciodată până la șase sau mai multe ori pe zi. Am calculat aportul de nutrienți prin înmulțirea frecvenței de consum al fiecărui aliment cu conținutul de nutrienți al porțiilor specificate folosind valorile compoziției din sursele Departamentului Agriculturii completate cu alte date ( 34 ) . Toate valorile nutrienților au fost ajustate energetic folosind metodele reziduurilor ( 35 ).

Valoarea indicelui glicemic a fost calculată după cum urmează: ∑ aria incrementală a glicemiei sub curba alimentului de testat × 100% ∑ aria incrementală a glucozei din sânge sub curba alimentului de referință. Folosind aceste valori ale indicelui glicemic, sarcina glicemică medie alimentară a fost calculată prin înmulțirea conținutului de carbohidrați pentru fiecare aliment cu valoarea indicelui său glicemic, înmulțirea produsului respectiv cu porțiile din acel aliment pe zi și însumând valorile pentru toate produsele alimentare raportate. Fiecare unitate de încărcare glicemică reprezintă echivalentul a 1 gram de carbohidrați din pâinea albă ( 13 ). Indicele glicemic alimentar global a fost calculat prin împărțirea încărcăturii glicemice la cantitatea totală de carbohidrați. Aportul total de fructoză a fost calculat ca fructoză liberă plus fructoză din aportul de zaharoză.

Într-un studiu de validitate pe 173 de femei, coeficienții de corelație dintre aportul mediu evaluat prin două înregistrări ale dietei de 1 săptămână și FFQ-urile au fost după cum urmează: 0,71 pentru pâinea albă, 0,77 pentru pâinea neagră, 0,66 pentru cartofi, 0,84 pentru sucul de portocale sau de grepfrut, și 0,56 pentru băuturile necarbogazoase din fructe ( 36 ). Într-un studiu specific pacienților cu cancer sub chimioterapie, încărcarea glicemică alimentară, măsurată prin chestionar, a fost invers asociată cu lipoproteinele cu densitate înaltă din plasmă ( P = 0,007) ( 37 ).

Pacienții care au finalizat primul FFQ (Q1) și al căror cancer nu a recidivat înainte de finalizarea acestuia au fost incluși în aceste analize. Durata mediană de la intrarea în studiu până la Q1 a fost de 3,5 luni (interval 95% = 2,5–5,0 luni; interval complet = 0,2–9,9 luni). Pentru a evita potențialele părtiniri din cauza scăderii sănătății imediat înainte de recidivă sau deces, am exclus din analize pacienții care au experimentat oricare dintre evenimente în decurs de 90 de zile de la finalizarea Q1 (figura 1). Am actualizat expunerile dietetice pe baza rezultatelor celui de-al doilea FFQ (Q2) folosind media cumulativă așa cum s-a descris anterior ( 17 , 27 , 38 , 39 ), dar ponderate proporțional cu timpii dintre Q1 și Q2 și apoi între Q2 și timpul de supraviețuire fără boală. De exemplu, dacă un pacient a terminat Q1 la 4 luni, a terminat Q2 la 14 luni și a avut o recidivă a cancerului la 30 de luni, timpul total dintre Q1 și recidiva cancerului a fost de 26 de luni și 38% din acest timp a fost între Q1 și Q2 și 62% din acest timp a fost între Q2 și recidivă. Prin urmare, am calculat încărcătura glicemică după cum urmează: sarcina glicemică medie cumulativă = (sarcina glicemică la Q1×0,38) + {[(sarcina glicemică la Q1 + sarcina glicemică la Q2) / 2] × 0,62}.

Puncte finale

Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără boală, definită ca timp de la finalizarea Q1 până la reapariția tumorii, apariția unei noi tumori primare de colon sau decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără recurență a fost definită ca timp de la finalizarea Q1 până la reapariția tumorii sau apariția unei noi tumori primare de colon, cenzurând pacienții care au murit fără recidivă cunoscută la ultima evaluare înregistrată. Supraviețuirea globală a fost definită ca timp de la finalizarea Q1 până la deces din orice cauză.

Analize statistice

În studiul clinic, nu a existat nicio diferență statistică în ceea ce privește supraviețuirea fără boală sau globală între brațele de tratament ( 30 ). Prin urmare, datele pentru pacienții din ambele brațe au fost combinate și analizate în funcție de chintile ale fiecărei expuneri. Regresia pericolelor proporționale Cox ( 40 ) a fost utilizată pentru a ajusta pentru potențiali factori de confuzie. Am folosit covariabile care variază în timp pentru a ajusta pentru activitatea fizică și indicele de masă corporală (IMC) cu actualizarea din Q2. Alte covariate au fost introduse în model ca covariabile fixe. Covariatele cu variabile lipsă au fost codificate cu variabile indicator. Am testat tendința liniară între chintile, atribuind fiecărui participant valoarea mediană pentru chintilă și modelând această valoare ca o variabilă continuă, în concordanță cu studiile anterioare ( 41-43) .). Modelele de regresie Cox au îndeplinit ipoteza proporționalității atât prin metodele covariabilelor dependente de timp, cât și prin metodele reziduurilor Schoenfeld. Toate valorile P sunt cu două fețe, cu P mai mic de.05 considerat semnificativ statistic; Valorile p nu au fost ajustate pentru comparații multiple. Au fost efectuate și raportate teste pentru modificarea efectului în funcție de sex și alte interacțiuni potențiale.

Înregistrarea pacienților și colectarea datelor clinice au fost gestionate și analizele au fost efectuate de Centrul de Statistică CALGB. Toate analizele s-au bazat pe baza de date a studiului înghețată la 31 martie 2009.

Rezultate

Caracteristici de referință

Participanții la studiu au fost extrași dintr-un studiu multicentric al chimioterapiei adjuvante după intervenții chirurgicale la pacienții cu cancer de colon în stadiul III. Am calculat sarcina glicemică alimentară a participantului, indicele glicemic, aportul total de fructoză și aportul total de carbohidrați utilizând actualizarea cumulativă pentru a reflecta aportul mediu raportat în timpul și după chimioterapia adjuvantă. Caracteristicile inițiale după chintile ale încărcăturii glicemice alimentare și indicele sunt prezentate întabelul 1. S-au observat distribuții caracteristice de referință similare pentru fructoză totală și aportul total de carbohidrați (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale 1011 pacienți pe chintilă pentru încărcătura glicemică alimentară și indicele glicemic*

	Încărcătura glicemică alimentară					Indicele glicemic alimentar
	1	2	3	4	5	1	2	3	4	5
	(n = 202)	(n = 202)	(n = 203)	(n = 202)	(n = 202)	(n = 202)	(n = 202)	(n = 203)	(n = 202)	(n = 202)
Mediană (interval)	112,1 (65–123)	130,1 (123–135)	141,5 (135–147)	153,8 (147–162)	172,0 (162–221)	51,1 (39–52)	53,2 (52–54)	54,7 (54–55)	56,1 (55–57)	58,2 (57–63)
Bărbat, nr. (%)	140 (69,3)	104 (51,5)	108 (53,2)	106 (52,5)	111 (55,0)	95 (47,0)	114 (56,4)	115 (56,7)	128 (63,4)	117 (57,9)
Vârstă, mediană (interval), y	61 (28–79)	58 (35–81)	60 (34–83)	60 (21–82)	60 (24–85)	61 (35–82)	61 (24–81)	63 (26–83)	58 (28–85)	57 (21–80)
Rasa, nr. (%)
alb	187 (92,6)	184 (91,0)	184 (90,6)	175 (86,6)	169 (83,6)	182 (90,2)	183 (90,6)	181 (89,1)	181 (89,6)	172 (85,2)
Negru	7 (3,4)	12 (6,0)	12 (6,0)	17 (8,4)	17 (8,4)	7 (3,4)	10 (5,0)	18 (8,9)	15 (7,4)	15 (7,4)
Alte	8 (4,0)	6 (3,0)	7 (3,4)	10 (5,0)	16 (8,0)	13 (6,4)	9 (4,4)	4 (2,0)	6 (3,0)	15 (7,4)
Starea de bază a performanței, Nr. (%) ^†
0	153 (75,7)	144 (71,3)	147 (72,4)	158 (78,2)	140 (60,3)	149 (73,8)	147 (72,8)	145 (71,4)	154 (76,2)	147 (72,8)
1–2	45 (22,3)	55 (27,2)	54 (26,6)	41 (20,3)	53 (26,2)	49 (24,3)	50 (24,8)	56 (27,6)	46 (22,8)	47 (23,3)
statut necunoscut	4 (2,0)	3 (1,5)	2 (1,0)	3 (1,5)	9 (4,5)	4 (2,0)	5 (2,5)	2 (1,0)	2 (1,0)	8 (4,0)
Invazie prin peretele intestinal prin stadiul T, Nr. (%) ^‡
T1–2	27 (13,4)	27 (13,4)	33 (16,2)	28 (13,8)	21 (10,4)	31 (15,4)	30 (14,9)	26 (12,8)	30 (14,9)	19 (9,4)
T3–4	172 (85,1)	172 (85,1)	166 (81,8)	170 (84,2)	171 (84,6)	168 (83,1)	165 (81,6)	173 (85,2)	170 (84,1)	175 (86,6)
Stadiul T necunoscut	3 (1,5)	3 (1,5)	4 (2,0)	4 (2,0)	10 (5,0)	3 (1,5)	7 (3,5)	4 (2,0)	2 (1,0)	8 (4,0)
Ganglioni limfatici pozitivi, Nr. (%)
1–3	132 (65,3)	137 (67,8)	132 (65,0)	128 (63,4)	106 (52,5)	134 (66,3)	136 (67,3)	129 (63,5)	112 (55,4)	124 (61,3)
≥4	67 (33,2)	63 (31,2)	69 (34,0)	71 (35,1)	86 (42,6)	65 (32,2)	61 (30,2)	72 (35,5)	89 (44,1)	69 (34,2)
Noduri necunoscute	3 (1,5)	2 (1,0)	2 (1,0)	3 (1,5)	10 (4,9)	3 (1,5)	5 (2,5)	2 (1,0)	1 (0,5)	9 (4,5)
Grad de diferențiere, Nr. (%)
Bine	9 (4,5)	15 (7,4)	10 (4,9)	13 (6,4)	10 (5,0)	7 (3,5)	14 (6,9)	14 (6,9)	7 (3,5)	15 (7,4)
Moderat	139 (68,8)	134 (66,3)	158 (77,8)	141 (69,8)	129 (63,9)	145 (71,8)	137 (67,8)	140 (69,0)	152 (75,2)	127 (62,9)
Sărac/Nediferențiat	50 (24,8)	51 (25,2)	33 (16,3)	44 (21,8)	54 (26,7)	47 (23,3)	46 (22,8)	46 (22,7)	42 (20,8)	51 (25,2)
Gradul necunoscut	4 (2,0)	2 (1,0)	2 (1,0)	4 (2,0)	9 (4,5)	3 (1,5)	5 (2,5)	3 (1,5)	1 (0,5)	9 (4,5)
Obstrucție intestinală clinică la prezentare, nr. (%)	43 (21,3)	45 (22,3)	49 (24,1)	49 (24,3)	36 (17,8)	38 (18,8)	44 (21,8)	50 (24,6)	43 (21,3)	47 (23,3)
Perforație intestinală la prezentare, nr. (%)	11 (5,4)	11 (5,4)	12 (5,9)	2 (1,0)	7 (3,5)	16 (7,9)	7 (3,5)	8 (3,9)	5 (2,5)	7 (3,5)
Brațul de tratament, Nr. (%)
5-FU/LV	97 (48,0)	103 (51,0)	101 (49,8)	110 (54,5)	102 (50,5)	105 (52,0)	95 (47,0)	115 (56,7)	100 (49,5)	98 (48,5)
IFL	105 (52,0)	99 (49,0)	102 (50,2)	92 (45,5)	100 (49,5)	97 (48,0)	107 (53,0)	88 (43,3)	102 (50,5)	104 (51,5)
Indicele de masă corporală, mediană (interval), kg/m² ^§	28,0 (18–52)	27,6 (16–47)	26,7 (16–50)	26,6 (17–49)	27,5 (17–43)	26,8 (17–52)	27,4 (17–47)	27,2 (16–46)	27,7 (17–50)	27,5 (16–49)
Activitate fizică, mediană (interval), MET h/săptămână ^§	6,5 (0–125)	3,7 (0–119)	4,3 (0–120)	5,9 (0–147)	4,2 (0–125)	5,9 (0–120)	6,3 (0–125)	4,6 (0–119)	5,4 (0–114)	3,7 (0–147)
Fibre de cereale, mediana (interval), g ^§	4,6 (1–17)	5,4 (1–21)	5,5 (0–23)	6,4 (1–16)	6,7 (2–29)	5,2 (0–21)	5,6 (2–23)	5,7 (1–29)	6,0 (2–23)	5,8 (2–23)
Model alimentar occidental, Nr. < mediană (%) ^§	84 (41,6)	94 (46,5)	96 (47,3)	112 (55,45)	120 (59,4)	134 (66,3)	87 (43,1)	87 (42,9)	97 (48,0))	101 (50)
Dieta cu model prudent, Nr. < mediană, (%) ^§	103 (51,0)	96 (47,5)	91 (44,8)	102 (50,5)	114 (56,4)	58 (28,7)	78 (38,6)	95 (46,8)	127 (62,9)	148 (73,3)

* 5-FU = 5-fluorouracil; IFL = irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin; LV = leucovorin; MET = sarcini echivalente metabolice.

† Starea de bază a performanței: PS 0 = complet activ; PS 1 = restricționat în activități fizice obositoare, dar ambulatoriu și capabil să desfășoare lumină

muncă; PS 2 = ambulatoriu și capabil să se îngrijească de sine, dar incapabil să desfășoare activități de muncă, mai mult de 50% din orele de veghe.

‡ T1-2 = nivelul de invazie prin peretele intestinal nu dincolo de stratul muscular; T3–4 = nivelul de invazie prin peretele intestinal dincolo de stratul muscular.

§ Pe baza chestionarului 1.

Recidive și supraviețuire a cancerului de colon

Urmărirea mediană de la momentul finalizării trimestrului I a fost de 7,3 ani. În total, 343 din cei 1011 pacienți incluși în această analiză au avut recidivă de cancer; 262 dintre acești 343 de pacienți au murit. Alți 43 de pacienți au murit fără reapariția cancerului documentat.

Obiectivul principal al acestei analize a fost supraviețuirea fără boală. Încărcătura glicemică alimentară mai mare a fost asociată cu o supraviețuire generală mai gravă, fără boală, fără recidivă și semnificativă statistic (masa 2). În comparație cu pacienții cu cea mai scăzută chintilă de încărcare glicemică, cei din cea mai mare chintilă au prezentat un raport de risc (HR) ajustat pentru supraviețuirea fără boală de 1,79 (interval de încredere [IC] 95 % = 1,29 până la 2,48; tendința P în chintile < _0,001) . ). Deși asocierea nu pare liniară atunci când se revizuiesc estimările punctuale pe chintile, _tendințaP din chintile reflectă datele din toate chintilele, demonstrând astfel o asociere cu nivelul crescând al încărcăturii glicemice. Pentru a izola influența încărcăturii glicemice asupra recurenței cancerului, am folosit punctul final de supraviețuire fără recurență și am confirmat că sarcina glicemică mai mare a fost asociată cu un risc semnificativ crescut statistic de recidivă a cancerului ( _tendințaP peste chintile <.001).

Masa 2.

Asocieri între recidiva și mortalitatea cancerului de colon și încărcătura glicemică alimentară, indicele glicemic, aportul total de fructoză și aportul total de carbohidrați

Rezultat	Quintile
Expunerea glicemică	1(n = 202)	2(n = 202)	3(n = 203)	4(n = 202)	5(n = 202)	_tendință P ^*
Supraviețuire fără boli
Încărcătura glicemică alimentară
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	72	63	72	83	96
Doar ajustat la energie, HR (95% CI)	1 (referent)	0,86 (0,61 până la 1,20)	0,99 (0,72 până la 1,37)	1,27 (0,92 până la 1,74)	1,60 (1,18 – 2,18)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,92 (0,65 până la 1,31)	1,07 (de la 0,77 la 1,50)	1,50 (1,08 – 2,08)	1,79 (1,29 – 2,48)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,92 (0,65 până la 1,30)	1,07 (0,76 până la 1,50)	1,49 (1,07 – 2,07)	1,77 (1,28 – 2,46)	<.001
Indicele glicemic alimentar
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	73	72	78	85	78
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,97 (0,70 până la 1,34)	1,11 (0,81 până la 1,53)	1,22 (0,89 până la 1,66)	1,12 (0,81 până la 1,54)	.21
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,96 (0,69 până la 1,34)	1,11 (0,80 până la 1,53)	1,10 (0,79 până la 1,52)	1,12 (0,81 până la 1,56)	.34
Ajustat multivariabil, HR (95% CI ^)‡	1 (referent)	0,99 (0,71 până la 1,39)	1,14 (0,81 până la 1,58)	1,13 (0,80 până la 1,59)	1,12 (0,81 până la 1,65)	.30
Aportul total de fructoză
# de evenimente pentru modelul ajustat la energie	83	66	73	72	92
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,77 (0,56 până la 1,06)	0,86 (0,63 până la 1,18)	0,88 (0,64 până la 1,21)	1,25 (0,93 până la 1,68)	.10
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,81 (0,58 până la 1,12)	0,88 (0,64 până la 1,21)	0,97 (0,70 până la 1,33)	1,28 (0,94 până la 1,73)	.06
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,81 (0,58 până la 1,12)	0,87 (0,63 până la 1,20)	0,96 (0,69 până la 1,32)	1,26 (0,92 până la 1,71)	.08
Aportul total de carbohidrați
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	69	63	76	83	95
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,93 (0,66 până la 1,31)	1,11 (0,80 până la 1,54)	1,36 (de la 0,99 la 1,88)	1,69 (de la 0,24 la 2,31)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI ^)†	1 (referent)	1,00 (de la 0,70 la 1,41)	1,16 (0,83 până la 1,62)	1,52 (de la 1,10 la 2,11)	1,80 (1,61 până la 2,48)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI ^)‡	1 (referent)	1,00 (de la 0,71 la 1,42)	1,16 (0,83 până la 1,62)	1,53 (1,10 – 2,12)	1,81 (1,31 – 2,50)	<.001
Supraviețuire fără recidive
Încărcătura glicemică alimentară
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	58	57	60	78	90
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,97 (0,67 până la 1,40)	1,03 (0,72 până la 1,48)	1,47 (1,05 – 2,07)	1,86 (1,34 – 2,59)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	1,01 (de la 0,70 la 1,47)	1,07 (0,74 până la 1,56)	1,69 (1,19 – 2,41)	1,98 (1,39 – 2,80)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	1,01 (de la 0,70 la 1,47)	1,07 (0,74 până la 1,56)	1,70 (1,18 – 2,40)	1,97 (1,39 – 2,79)	<.001
Indicele glicemic alimentar
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	62	60	70	78	73
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,95 (0,66 până la 1,35)	1,17 (0,83 până la 1,65)	1,31 (0,94 până la 1,83)	1,23 (0,88 până la 1,73)	.06
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,96 (0,67 până la 1,38)	1,18 (0,83 până la 1,66)	1,17 (0,83 până la 1,65)	1,20 (0,84 până la 1,70)	.17
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,99 (0,69 până la 1,43)	1,21 (0,85 până la 1,73)	1,21 (0,84 până la 1,73)	1,24 (0,85 până la 1,81)	.14
Aportul total de fructoză
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	69	56	66	65	87
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,79 (0,56 până la 1,12)	0,94 (0,67 până la 1,32)	0,96 (0,68 până la 1,34)	1,42 (1,03 – 1,94)	.01
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,82 (0,58 până la 1,18)	0,94 (0,66 până la 1,33)	1,03 (0,73 până la 1,46)	1,42 (1,02 – 1,97)	.01
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,82 (0,58 până la 1,17)	0,95 (0,67 până la 1,33)	1,04 (0,74 până la 1,47)	1,43 (1,04 – 1,98)	.01
Aportul total de carbohidrați
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	56	55	65	78	89
Doar ajustat la energie	1 (referent)	1,01 (de la 0,69 la 1,46)	1,17 (0,82 până la 1,67)	1,57 (1,11 – 2,21)	1,95 (1,39 – 2,72)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	1,06 (0,73 până la 1,55)	1,19 (0,83 până la 1,72)	1,75 (1,24 – 2,48)	2,05 (1,45 până la 2,88)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	1,07 (0,73 până la 1,56)	1,20 (0,83 până la 1,73)	1,76 (1,24 – 2,50)	2,06 (1,45 până la 2,91)	<.001
Supraviețuirea generală
Încărcătura glicemică alimentară
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	57	46	57	68	77
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,75 (0,51 până la 1,11)	0,95 (0,66 până la 1,38)	1,25 (0,88 până la 1,78)	1,52 (1,08 – 2,14)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,84 (0,56 până la 1,25)	1,06 (0,73 până la 1,55)	1,53 (1,06 – 2,22)	1,76 (1,22 – 2,54)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,83 (0,55 până la 1,23)	1,05 (0,72 până la 1,54)	1,50 (1,04 până la 2,17)	1,74 (1,20 până la 2,51)	<.001
Index glicemic
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	58	55	64	65	63
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,91 (0,63 până la 1,31)	1,14 (0,80 până la 1,63)	1,13 (0,79 până la 1,61)	1,11 (0,78 până la 1,59)	.30
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,88 (0,61 până la 1,28)	1,15 (0,80 până la 1,64)	1,02 (0,70 până la 1,64)	1,13 (0,78 până la 1,63)	.36
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,94 (0,64 până la 1,37)	1,22 (0,84 până la 1,77)	1,09 (0,74 până la 1,61)	1,23 (0,83 până la 1,82)	.22
Aportul total de fructoză
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	69	55	53	58	70
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,79 (0,55 până la 1,12)	0,76 (0,53 până la 1,09)	0,87 (0,61 până la 1,23)	1,12 (0,80 până la 1,56)	.43
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	0,84 (0,59 până la 1,20)	0,78 (0,54 până la 1,12)	0,96 (0,68 până la 1,37)	1,17 (0,83 până la 1,65)	.27
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	0,82 (0,57 până la 1,18)	0,74 (0,51 până la 1,08)	0,92 (0,64 până la 1,32)	1,11 (de la 0,79 la 1,58)	.40
Aportul total de carbohidrați
Nr. evenimente pentru modelul ajustat la energie	52	50	58	67	78
Doar ajustat la energie	1 (referent)	0,94 (0,64 până la 1,38)	1,08 (0,75 până la 1,58)	1,43 (de la 0,99 la 2,05)	1,73 (1,22 – 2,46)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^†	1 (referent)	1,01 (0,68 până la 1,50)	1,13 (0,77 până la 1,65)	1,62 (1,12 – 2,34)	1,84 (1,28 până la 2,64)	<.001
Ajustat multivariabil, HR (95% CI) ^‡	1 (referent)	1,00 (de la 0,68 la 1,49)	1,11 (0,76 până la 1,63)	1,60 (1,11 – 2,32)	1,80 (1,25 până la 2,60)	<.001

* Valoarea P pe două fețe . Tendință pe chintile. HR=raport de risc; CI = interval de încredere.

† Ajustarea cu regresia riscurilor proporționale Cox pentru sex, vârstă, adâncimea invaziei prin peretele intestinal, numărul de ganglioni limfatici pozitivi, starea de bază a performanței, grupul de tratament, indicele de masă corporală care variază în timp, nivelul de activitate fizică care variază în timp și variază în timp. fibre de cereale.

‡ Ajustarea pentru modelul alimentar de mai sus și care variază în timp.

Pentru a aborda posibilitatea ca schimbările în obiceiurile alimentare să reflecte cancerul ocult sau moartea iminentă, am exclus pacienții care au dezvoltat recidivă de cancer sau au murit în decurs de 90 de zile de la finalizarea Q1 din analizele noastre primare. Pentru a aborda în continuare această problemă, am repetat modelele de risc proporțional Cox după excluderea pacienților care au dezvoltat recurența cancerului sau au murit în 180 de zile de la finalizarea Q1 (n = 967), iar rezultatele noastre au rămas în mare parte neschimbate. Pacienții din cea mai mare chintilă de încărcare glicemică alimentară au avut un raport de risc ajustat pentru recidiva sau decesul cancerului de 1,67 (IC 95% = 1,18 până la 2,35; _tendințaP peste chintile <.001). În schimb, deoarece Q1 nu a fost finalizat uniform la 3 luni de la intrarea în studiu, așa cum este recomandat în protocol, am modelat analizele noastre utilizând timpii de supraviețuire de la intrarea în studiu [aceeași variabilă de timp utilizată în analiza studiului de tratament (30) ] . Pacienții din cea mai mare chintilă de încărcare glicemică alimentară au avut un raport de risc ajustat pentru recidiva sau decesul cancerului de 1,67 (IC 95% = 1,21 până la 2,32; _tendințaP în chintile < 0,001).

Am examinat în mod similar asocierea altor markeri dietetici asociați cu rezistența la insulină cu recurența și mortalitatea cancerului (masa 2). Indicele glicemic alimentar nu a fost asociat cu supraviețuirea fără boală, fără recidivă sau cu supraviețuirea globală. Aportul total de fructoză a fost statistic semnificativ asociat cu supraviețuirea fără recurență (HR = 1,42; IC 95% = 1,02 până la 1,97, comparând chintilele extreme). În schimb, relația dintre aportul total de fructoză și supraviețuirea fără boală sau globală nu a atins semnificație statistică.

Creșterea aportului total de carbohidrați a fost semnificativă statistic asociată cu supraviețuirea fără boală, fără recidivă și cu supraviețuirea globală. În comparație cu pacienții din cea mai mică chintilă a aportului total de carbohidrați, cei din cea mai mare chintilă a aportului total de carbohidrați au prezentat un raport de risc pentru recidiva sau decesul cancerului din orice cauză de 1,80 (IC 95% = 1,61 până la 2,48; tendința P în _chintile< . 001). Creșterea aportului total de carbohidrați pare să confere asocieri dăunătoare similare atât pentru supraviețuirea fără recidivă, cât și pentru supraviețuirea globală.

Analize stratificate

Am examinat influența încărcăturii glicemice alimentare asupra supraviețuirii fără boală în straturile altor potențiali predictori ai rezultatului pacientului (Tabelul 3). Am descoperit că influența încărcăturii glicemice dietetice asupra supraviețuirii fără boală a fost modificată statistic semnificativ de IMC ( _{interacțiunea}P =.01). În timp ce încărcarea glicemică nu a fost asociată cu supraviețuirea fără boală la cei cu IMC < 25 kg/m ² , sarcina glicemică mai mare a fost semnificativă statistic asociată cu o supraviețuire mai proastă fără boală în rândul participanților supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/m ² ; HR ajustat = 2,26; IC 95% = 1,53 până la 3,32, comparând chintile extreme; _tendințaP între chintile <.001). De remarcat, am observat o interacțiune similară între creșterea chintilelor de carbohidrați și IMC ( _{interacțiunea}P =.006). Nu au fost demonstrate interacțiuni semnificative statistic în funcție de vârstă, sex, starea de performanță, numărul de ganglioni limfatici pozitivi, grupul de tratament sau nivelul de activitate fizică (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 3.

Analize de subgrup ale supraviețuirii fără boală ajustată pe mai multe variabile în funcție de chintila de încărcare glicemică alimentară*

Subgrup		Sarcina glicemică alimentară pe chintilă
		Nr de pacienti	1(n = 202)	2(n = 202)	3(n = 203)	4(n = 202)	5(n = 202)	_tendință P ^†	_{interacțiunea} P
		Nr de pacienti	HR (95% CI)	HR (95% CI)	HR (95% CI)	HR (95% CI)	HR (95% CI)	_tendință P ^†	_{interacțiunea} P
Vârsta, a
	<60	485	1 (Referință)	0,95 (0,57 până la 1,59)	0,97 (0,58 până la 1,62)	1,22 (0,73 până la 2,04)	1,61 (de la 0,99 la 2,61)	.03	.49
	≥60	526	1 (Referință)	0,90 (0,56 până la 1,46)	1,26 (de la 0,80 la 1,99)	1,82 (1,18 – 2,81)	1,86 (1,19 – 2,91)	<.001	.49
Sex
	Masculin	569	1 (Referință)	0,95 (0,62 până la 1,45)	0,89 (0,58 până la 1,37)	1,63 (1,09 până la 2,42)	1,63 (1,09 până la 2,42)	<.001	.46
	Femeie	442	1 (Referință)	0,90 (0,47 până la 1,72)	1,32 (0,71 până la 2,46)	1,28 (0,68 până la 2,40)	2,10 (1,13 până la 3,92)	<.001
Starea de bază a performanței ^‡
	0	742	1 (Referință)	0,92 (0,60 până la 1,41)	1,01 (de la 0,66 la 1,53)	1,71 (1,16 – 2,51)	1,65 (1,11 – 2,44)	<.001	.81
	1–2	248	1 (Referință)	1,03 (de la 0,54 la 1,97)	1,36 (de la 0,73 la 2,51)	1,02 (de la 0,50 la 2,08)	2,10 (de la 1,08 la 4,05)	.06	.81
Nr ganglioni pozitivi
	1–3 (N1)	635	1 (Referință)	0,96 (0,61 până la 1,53)	1,26 (de la 0,81 la 1,98)	1,44 (de la 0,91 la 2,26)	2,19 (1,39 până la 3,47)	<.001	.71
	≥ 4 (N2)	356	1 (Referință)	0,87 (0,51 până la 1,52)	0,84 (0,49 până la 1,44)	1,58 (0,95 până la 2,63)	1,40 (de la 0,85 la 2,29)	.01	.71
Grupa de tratament
	5-FU/LV	513	1 (Referință)	0,78 (0,47 până la 1,30)	1,20 (0,74 până la 1,94)	1,35 (0,85 până la 2,16)	1,84 (1,16 – 2,93)	.001	.49
	IFL	498	1 (Referință)	1,09 (de la 0,68 la 1,77)	1,00 (de la 0,62 la 1,62)	1,66 (1,04 – 2,66)	1,76 (1,10 – 2,81)	.002	.49
Indicele de masa corporala
	<25 kg/ ^m2	332	1 (Referință)	0,65 (0,35 până la 1,23)	0,81 (0,46 până la 1,43)	1,00 (de la 0,56 la 1,80)	0,91 (0,48 până la 1,73)	.41	.01
	>25 kg/ ^m2	679	1 (Referință)	0,99 (0,65 până la 1,51)	1,07 (0,70 până la 1,64)	1,70 (1,13 până la 2,56)	2,26 (1,53 până la 3,32)	<.001	.01
Activitate fizică, MET-ore/săptămână
	<18	785	1 (Referință)	0,75 (0,51 până la 1,10)	0,96 (0,67 până la 1,40)	1,21 (0,83 până la 1,76)	1,51 (1,04 până la 2,18)	.001	.28
	≥18	220	1 (Referință)	2,37 (de la 1,06 la 5,31)	1,34 (0,55 până la 3,27)	3,67 (1,72 – 7,83)	3,29 (1,54 – 7,04)	<.001	.28

* Ajustarea cu regresia riscurilor proporționale Cox pentru sex, vârstă, adâncimea invaziei prin peretele intestinal, numărul de ganglioni limfatici pozitivi, starea de bază a performanței, grupul de tratament, indicele de masă corporală care variază în timp, nivelul de activitate fizică care variază în timp și variază în timp fibre de cereale. HR = hazard ratio; CI = interval de încredere; 5-FU = 5-fluorouracil; IFL = irinotecan, 5-fluorouracil, leuocovorin; MET= sarcini de echivalență metabolică.

† Valoarea P bifață . Tendință pe chintile.

‡ Starea de bază a performanței: PS 0 = complet activ; PS 1 = restricționat în activități fizice obositoare, dar ambulatoriu și capabil să desfășoare lumină

muncă; PS 2 = ambulatoriu și capabil să se îngrijească de sine, dar incapabil să desfășoare activități de muncă, mai mult de 50% din orele de veghe.

Având în vedere datele noastre anterioare care asociau dieta cu model occidental cu supraviețuirea fără boală în această cohortă ( 27 ), am examinat dacă constatările încărcăturii glicemice au persistat în toate straturile dietei cu model occidental (27).Figura 2). Indiferent de nivelul dietei tip occidental, creșterea încărcăturii glicemice a fost asociată cu o supraviețuire mai proastă fără boală.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jnci.j_djs399_f0002.jpg

Figura 2.

Raportul de risc (HR) pentru supraviețuirea fără boală în funcție de combinații ale încărcăturii glicemice dietetice în funcție de chintilă și nivelurile mediane ale dietei tip occidental.

Discuţie

În această cohortă de pacienți cu cancer de colon în stadiul III înrolați într-un studiu clinic de chimioterapie adjuvantă postoperatorie, creșterea încărcăturii glicemice alimentare și a aportului total de carbohidrați au fost asociate fiecare cu un risc crescut de recidivă a cancerului sau de deces. Mai mult, asocierea dăunătoare a încărcăturii glicemice dietetice și a aportului total de carbohidrați în supraviețuire a fost observată în principal la pacienții care erau supraponderali sau obezi.

Încărcătura glicemică alimentară și indicele glicemic au fost studiate pe larg ca potențiali factori de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal, cu rezultate mixte ( 14–21 , 44–47 ). Într-o meta-analiză a studiilor caz-control și de cohortă, atât sarcina glicemică (risc relativ [RR] = 1,26; 95% CI = 1,11 la 1,44) cât și indicele glicemic (RR = 1,18; 95% CI = 1,05 la 1,34) au fost semnificativ statistic, deși modest, asociat cu un risc mai mare de cancer colorectal. În studiile care au raportat asocieri pozitive, încărcarea glicemică alimentară și aportul total de carbohidrați sau fructoză au fost adesea predictori mai puternici ai riscului decât indicele glicemic alimentar ( 14 , 17 ).

Greutatea, activitatea fizică și dieta sunt factori de risc bine stabiliți pentru cancerul colorectal ( 48 ). În schimb, mai puține studii au examinat influența acestor comportamente asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu cancer colorectal. În observații recente, obezitatea, stilul de viață sedentar și modelul alimentar occidental au fost asociate fiecare cu un risc crescut de recidivă și deces a cancerului în rândul pacienților care au suferit rezecție chirurgicală curativă pentru cancerul colorectal (49, 50 ) .). Deși mediatorii acestui risc crescut de recidivă și deces sunt prost definiți, hiperinsulinemia și perturbațiile axei factorului de creștere asemănător insulinei au fost propuse ca mecanisme biologice care stau la baza acestor observații. Consumul regulat de mese cu glicemie ridicată are ca rezultat creșterea nivelului de insulină, scăderea leptinei și creșterea IMC ( 51-54 ). În studiile preclinice ale celulelor epiteliale intestinale și liniilor celulare de cancer de colon, insulina se leagă de receptorul de insulină de pe suprafața celulei și stimulează proliferarea celulară în timp ce inhibă apoptoza ( 55-58 ). Studiile au demonstrat o corelație între peptida C plasmatică, un marker al producției de insulină pe termen lung și încărcarea glicemică alimentară, fructoză și carbohidrați ( 59 , 60) .). Într-o cohortă de pacienți cu cancer colorectal nemetastatic, subiecții cu niveluri mai ridicate ale peptidei C circulante inițiale au prezentat o creștere semnificativă statistic a mortalității specifice cancerului colorectal în comparație cu pacienții cu cele mai scăzute niveluri ( 61 ) .). Având în vedere descoperirile actuale la pacienții din stadiul III, emitem ipoteza că echilibrul energetic în exces, inclusiv o sarcină glicemică alimentară mai mare, poate stimula producția sistemică de insulină, care poate, la rândul său, să promoveze proliferarea celulară și să inhibe apoptoza micrometastazelor. În CALGB 89803, probe de sânge nu au fost colectate de la participanți pentru a studia în continuare potențialele corelații dintre încărcarea glicemică și aportul de carbohidrați și markerii hormonali, deși un studiu adjuvant în curs de desfășurare a cancerului de colon (CALGB 80702) colectează atât FFQ-uri, cât și probe de sânge pentru a permite astfel de studii în CALGB 89803. viitor.

Există mai multe avantaje pentru o cohortă de pacienți tratați în cadrul unui studiu clinic sponsorizat de Institutul Național al Cancerului. În primul rând, toți pacienții aveau cancer pozitiv la ganglioni limfatici, reducând impactul eterogenității în funcție de stadiul bolii. În al doilea rând, tratamentul și îngrijirea de urmărire au fost standardizate, iar data și natura recidivei au fost înregistrate prospectiv. Informații detaliate despre alte variabile de prognostic au fost colectate prospectiv la intrarea în studiu. În cele din urmă, am actualizat datele dietetice pentru a reflecta schimbările în dietă care pot apărea după ce pacienții au terminat terapia adjuvantă și și-au revenit după efectele tratamentului.

Studiul nostru nu este lipsit de limitări. Pacienții care se înscriu în studiile randomizate pot diferi de populația în general. Pentru a participa, pacienții trebuie să îndeplinească criteriile de eligibilitate, să fie selectați ca candidat adecvat și să fie motivați să participe. Cu toate acestea, am observat o variabilitate rezonabilă a aportului alimentar în rândul pacienților înscriși din centre comunitare și academice din America de Nord.

De asemenea, nu putem exclude complet posibilitatea ca dietele asociate cu încărcătura glicemică alimentară crescută și carbohidrații totali să reflecte alți predictori specifici cancerului de prognostic prost. Cu toate acestea, nu am observat nicio asociere semnificativă statistic între aceste expuneri și alți predictori ai supraviețuirii fără boală asociați cu pacienți sau tumori. Mai mult, asocierea dăunătoare a acestor expuneri alimentare a rămas în mare parte neschimbată în ceea ce privește numărul de ganglioni limfatici pozitivi și starea de performanță. Am ajustat pentru alți factori de echilibru energetic, inclusiv IMC și activitatea fizică, iar asocierile au rămas semnificative statistic.

Am luat în considerare posibilitatea ca pacienții fie cu recidive de cancer ocult, fie cu alte caracteristici de prognostic slab semnificative statistic să-și fi crescut încărcarea glicemică alimentară sau aportul de carbohidrați ca o sursă alternativă de calorii necesare. Pentru a minimiza această părtinire, am exclus recidivele sau decesele în decurs de 90 de zile de la finalizarea FFQ. Când am extins această restricție la 6 luni, am continuat să observăm o influență dăunătoare a încărcăturii glicemice dietetice asupra rezultatului pacientului. În plus, asocierea dintre încărcătura glicemică alimentară și aportul total de carbohidrați și recidiva sau decesul cancerului a apărut cea mai mare în rândul pacienților care erau fie supraponderali, fie obezi. În cele din urmă, deoarece pacienții din acest studiu clinic au fost supuși unei stadii cuprinzătoare la intrarea în studiu și au fost urmăriți cu vizite și teste de urmărire prescrise,

Având în vedere că pacienții care consumă încărcături glicemice mari sau carbohidrați după diagnosticul de cancer ar putea să fi consumat o dietă similară înainte de diagnosticare, nu putem exclude posibilitatea ca indivizii cu aceste expuneri dietetice să dobândească tumori care sunt biologic mai agresive. Cu toate acestea, așa cum sa menționat mai sus, nu am observat nicio asociere semnificativă statistic între aceste obiceiuri alimentare și caracteristicile legate de tumori asociate cu recurența cancerului.

Dieta a fost auto-raportată în acest studiu. FFQ din acest studiu a fost validat pe scară largă în populațiile sănătoase ( 32 , 33 ), precum și într-o populație de pacienți care primesc chimioterapie citotoxică ( 37 ). Dieta a fost înregistrată înainte de orice cunoaștere a rezultatelor legate de cancerul de colon, reducând astfel probabilitatea de raportare a distorsiunilor.

După o rezecție chirurgicală curativă a cancerului de colon în stadiul III, studiile clinice au demonstrat că chimioterapia adjuvantă îmbunătățește supraviețuirea fără boală și în general. Analiza prospectivă actuală, inclusă într-un astfel de studiu clinic, sugerează că un comportament alimentar specific, sub formă de încărcare glicemică alimentară mai mare și aport total de carbohidrați, este statistic semnificativ asociat cu supraviețuirea fără boală în rândul pacienților tratați cu terapie adjuvantă. Deși studiul nostru observațional nu oferă dovezi concludente pentru cauzalitate, aceste constatări susțin rolul potențial al factorilor de echilibru energetic în progresia cancerului de colon și pot oferi oportunități de a îmbunătăți în continuare supraviețuirea pacientului. Sunt în curs de desfășurare analize suplimentare pentru a confirma aceste asocieri în alte cohorte de supraviețuitori ai cancerului de colon.

Finanțarea

Institutul Național al Cancerului ( CA31946 ; către Grupul B de Cancer și Leucemie, Monica M. Bertagnolli, MD, președinte; CA33601 către Centrul de Statistică CALGB, Daniel J. Sargent, PhD; CA 118553 ; și CA149222 către JAM și CSF); Pharmacia & Upjohn Company, acum Pfizer Oncology; Grant GI SPORE ( P50CA127003 către JAM și CSF).

Click aici pentru a vizualiza.

Material suplimentar

Date suplimentare:

Note

Sponsorii nu au participat la proiectarea și desfășurarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza și interpretarea datelor; pregătirea și scrierea manuscrisului; sau decizia de a trimite manuscrisul spre publicare. Sponsorii au aprobat manuscrisul final. Conținutul acestui manuscris este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutului Național al Cancerului.

Autorii nu au probleme legate de conflicte de interese de raportat legate de acest manuscris și constatări.

Următoarele instituții au participat la acest studiu: Baptist Cancer Institute CCOP, Memphis, TN, Lee S. Schwartzberg, MD, susținut de CA71323; Centrele de Cancer din Carolina, Greenville, SC, Jeffrey K. Giguere, MD, susținute de CA29165; Christiana Care Health Services, Inc CCOP, Wilmington, DE, Stephen Grubbs, MD, susținut de CA45418; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Harold J. Burstein, MD, PhD, susținut de CA32291; Dartmouth Medical School–Norris Cotton Cancer Center, Liban, NH, Konstantin Dragnev, MD, susținut de CA04326; Duke University Medical Center, Durham, NC, Jeffrey Crawford, MD, susținut de CA47577; Centrul Medical al Universității Georgetown, Washington, DC, Minetta C. Liu, MD, susținut de CA77597; Asociații Hematologie-Oncologie din Central New York CCOP, Syracuse, NY, Jeffrey Kirshner, MD, susținut de CA45389; Long Island Jewish Medical Center, Lake Success, NY, Kanti R. Rai, MD, susținut de CA35279; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Jeffrey W. Clark, MD, sprijinit de CA32291; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, Clifford A. Hudis, MD, susținut de CA77651; Missouri Baptist Medical Center, St. Louis, MO, Alan P. Lyss, MD, susținut de CA114558-02; Centrul Medical Mount Sinai, Miami, FL, Michael A. Schwartz, MD, susținut de CA45564; Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, Lewis R. Silverman, MD, susținut de CA04457; Nevada Cancer Research Foundation CCOP, Las Vegas, NV, John A. Ellerton, MD, susținut de CA35421; North Shore–Long Island Jewish Health System, New Hyde Park, NY, Daniel Budman, MD, susținut de CA35279; Spitalul Rhode Island, Providence, RI, William Sikov, MD, susținut de CA08025; Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, Ellis Levine, MD, susținut de CA59518; Southeast Cancer Control Consortium Inc CCOP, Goldsboro, NC, James N. Atkins, MD, susținut de CA45808; Universitatea de Stat din New York Universitatea de Medicină de Upstate, Syracuse, NY, Stephen L. Graziano, MD, susținut de CA21060; Centrul Medical al Universității de Stat din Ohio, Columbus, OH, Clara D. Bloomfield, MD, susținut de CA77658; Universitatea din California din San Diego, San Diego, CA, Barbara A. Parker, MD, susținută de CA11789; Universitatea din California din San Francisco, San Francisco, CA, Charles J. Ryan, MD, susținut de CA60138; Universitatea din Chicago, Chicago, IL, Hedy L. Kindler, MD, susținut de CA41287; Universitatea din Illinois MBCCOP, Chicago, IL, David J. Peace, MD, susținut de CA74811; University of Iowa, Iowa City, IA, Daniel A. Vaena, MD, susținut de CA47642; Universitatea din Maryland Greenebaum Cancer Center, Baltimore, MD, Martin Edelman, MD, sprijinit de CA31983; Universitatea din Massachusetts Medical School, Worcester, MA, William V. Walsh, MD, sprijinit de CA37135; Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN, Bruce A Peterson, MD, susținut de CA16450; Universitatea din Missouri/Ellis Fischel Cancer Center, Columbia, MO, Carl E. Freter, MD, susținut de CA12046; Universitatea din Nebraska Medical Center, Omaha, NE, Anne Kessinger, MD, susținut de CA77298; Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, Chapel Hill, NC, Thomas C. Shea, MD, susținut de CA47559; Universitatea din Tennessee Memphis, Memphis, TN, Harvey B. Niell, MD, sprijinit de CA47555; Universitatea din Vermont, Burlington, VT, Steven M. Grunberg, MD, susținut de CA77406; Școala de Medicină a Universității Wake Forest, Winston-Salem, NC, David D. Hurd, MD, susținut de CA03927; Centrul Medical al Armatei Walter Reed, Washington, DC, Brendan M. Weiss, MD, susținut de CA26806; Școala de Medicină a Universității Washington, St. Louis, MO, Nancy Bartlett, MD, susținută de CA77440; Colegiul Medical Weill de la Universitatea Cornell, New York, NY, John Leonard, MD, susținut de CA07968.

Rapoarte de evaluare inter pares

Referințe

Giovannucci E. Insulină, factori de creștere asemănătoare insulinei și cancer de colon: o revizuire a dovezilor J Nutr 2001. 131 ( 11 ) (suppl): 3109S–3120S [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Kaaks R, Lukanova A. Echilibrul energetic și cancerul: rolul insulinei și al factorului de creștere asemănător insulinei-I Proc Nutr Soc . 2001. 60 ( 1 ): 91–106 [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Giovannucci E. Dieta, greutatea corporală și cancerul colorectal: un rezumat al dovezilor epidemiologice J Womens Health (Larchmt). 2003. 12 ( 2 ):173–182 [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Moghaddam AA, Woodward M, Huxley R. Obezitatea și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză a 31 de studii cu 70.000 de evenimente Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. 16 ( 12 ):2533–2547 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Samad AK, Taylor RS, Marshall T, et al. O meta-analiză a asocierii activității fizice cu riscul redus de cancer colorectal Dis. colorectal. 2005. 7 ( 3 ):204–13 [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Larsson SC, Rafter J, Holmberg L, et al. Consumul de carne roșie și riscul de cancer al colonului proximal, al colonului distal și al rectului: Cohorta suedeză de mamografie Int J Cancer. 2005. 113 ( 5 ): 829–834 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Kaaks R, Toniolo P, Akhmedkhanov A, et al. Peptida C serice, factorul de creștere asemănător insulinei (IGF)-I, proteinele care leagă IGF și riscul de cancer colorectal la femei J Natl Cancer Inst. 2000. 92 ( 19 ):1592–1600 [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Wei EK, Ma J, Pollak MN, et al. Un studiu prospectiv al peptidei C, factorului de creștere asemănător insulinei-I, proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei-1 și riscul de cancer colorectal la femei Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. 14 ( 4 ): 850–855 [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Schoen RE, Tangen CM, Kuller LH, et al. Creșterea glicemiei și a insulinei, a dimensiunii corpului și a cancerului colorectal incident J Natl Cancer Inst. 1999. 91 ( 13 ):1147–1154 [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Ma J, Giovannucci E, Pollak M, et al. Un studiu prospectiv al peptidei C plasmatice și al riscului de cancer colorectal la bărbați . J Natl Cancer Inst. 2004. 96 ( 7 ):546–553 [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Wolever TM, DJ Jenkins. Utilizarea indicelui glicemic în prezicerea răspunsului glicemiei la mesele mixte Am J Clin Nutr. 1986. 43 ( 1 ):167–172 [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Wolever TM, Jenkins DJ, Jenkins AL, et al. Indicele glicemic: metodologie și implicații clinice Am J Clin Nutr. 1991. 54 ( 5 ): 846–854 [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Liu S, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Încărcătura glicemică alimentară evaluată prin chestionar de frecvență alimentară în relație cu colesterolul cu lipoproteine de înaltă densitate și triacilglicerolii plasmatici a jeun la femeile aflate în postmenopauză Am J Clin Nutr. 2001. 73 ( 3 ): 560–566 [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Higginbotham S, Zhang ZF, Lee IM, et al. Încărcătura glicemică alimentară și riscul de cancer colorectal în Studiul privind sănătatea femeilor J Natl Cancer Inst 2004. 96 ( 3 ): 229–233 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Franceschi S, Dal Maso L, Augustin L, et al. Încărcătura glicemică alimentară și riscul de cancer colorectal. Ann Oncol. 2001. 12 ( 2 ):173–178 [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Gnagnarella P, Gandini S, La Vecchia C, et al. Indicele glicemic, sarcina glicemică și riscul de cancer: o meta-analiză Am J Clin Nutr. 2008. 87 ( 6 ):1793–1801 [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Michaud DS, Fuchs CS, Liu S, et al. Încărcătura glicemică alimentară, carbohidrați, zahăr și riscul de cancer colorectal la bărbați și femei Cancer Epidemiol Biomarkeri Prev. 2005. 14 ( 1 ): 138–147 [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Dietary carbohydrate, glycemic index, and glycemic load in relation to risk of cancer colorectal in women Am J Epidemiol. 2007. 165 ( 3 ):256–261 [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Strayer L, Jacobs DR, Jr., Schairer C, et al. Carbohidrații din dietă, indicele glicemic și încărcătura glicemică și riscul de cancer colorectal în cohorta BCDDP Cancer Causes Control. 2007. 18 ( 8 ):853–863 [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Weijenberg MP, Mullie PF, Brants HA, et al. Încărcătura glicemică alimentară, indicele glicemic și riscul de cancer colorectal: rezultate din Studiul de cohortă din Țările de Jos Int J Cancer. 2008. 122 ( 3 ): 620–629 [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Terry PD, Jain M, Miller AB, et al. Încărcătura glicemică, aportul de carbohidrați și riscul de cancer colorectal la femei: un studiu de cohortă prospectiv J Natl Cancer Inst. 2003. 95 ( 12 ): 914–916 [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Dignam JJ, Polite BN, Yothers G, et al. Indicele de masă corporală și rezultatele la pacienții care primesc chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de colon J Natl Cancer Inst. 2006. 98 ( 22 ):1647–1654 [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Haydon AM, Macinnis RJ, English DR, et al. Efectul activității fizice și al dimensiunii corpului asupra supraviețuirii după diagnosticul cu cancer colorectal Gut. 2006. 55 ( 1 ): 62–67 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Meyerhardt JA, Heseltine D, Niedzwiecki D, et al. Impactul activității fizice asupra recidivei și supraviețuirii cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări din CALGB 89803 J Clin Oncol. 2006. 24 ( 22 ):3535–3541 [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Ogino S, et al. Activitatea fizică și supraviețuirea cancerului colorectal masculin Arch Intern Med. 2009. 169 ( 22 ): 2102–2108 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Holmes MD, et al. Activitatea fizică și supraviețuirea după diagnosticul de cancer colorectal J Clin Oncol 2006. 24 ( 22 ): 3527–3534 [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Asocierea tiparelor alimentare cu recurența și supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III JAMA. 2007. 298 ( 7 ): 754–764 [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Impactul indicelui de masă corporală și al modificării greutății după tratament asupra recidivei și supraviețuirii cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări de la Cancer and Leukemia Group B 89803 J Clin Oncol. 2008. 26 ( 25 ):4109–4115 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Greene FL. Stadializarea TNM pentru afecțiunile maligne ale tractului digestiv: modificări din 2003 și dincolo de Semin Surg Oncol. 2003. 21 ( 1 ): 23–29 [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin nu este superior fluorouracil plus leucovorin ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon stadiul III: rezultatele CALGB 89803 J Clin Oncol. 2007. 25 ( 23 ):3456–3461 [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Zubrod C, Scheiderman M, Frei E, et al. Evaluarea metodelor pentru studiul chimioterapiei la om: studiu terapeutic comparativ al muștarului cu azot și al trietilen tiofosforamidă J Chron Dis. 1960. 11 7–33 [ Google Scholar ]32.

Willett WC, Reynolds RD, Cottrell-Hoehner S, et al. Validarea unui chestionar semi-cantitativ de frecvență a alimentelor: comparație cu o înregistrare de dietă de 1 an J Am Diet Assoc 1987. 87 ( 1 ): 43–47 [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Willett WC, Sampson L, Stampfer MJ și colab. Reproductibilitatea și validitatea unui chestionar semicantitativ de frecvență a alimentelor Am J Epidemiol. 1985. 122 ( 1 ):51–65 [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Departamentul de Agricultură al SUA ARS USDA Nutrient Database for Standard Reference, ediția 10. Pagina principală a Nutrient Data Laboratory. http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp Accesat la 22 decembrie 2008.35.

Willett W, Stampfer MJ. Aportul total de energie: implicații pentru analizele epidemiologice Am J Epidemiol. 1986. 124 ( 1 ):17–27 [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Salvini S, Hunter DJ, Sampson L, et al. Validarea pe bază de alimente a unui chestionar alimentar: efectele variației de la săptămână la săptămână a consumului de alimente Int J Epidemiol. 1989. 18 ( 4 ): 858–867 [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Meyerhardt JA, Heseltine D, Campos H, et al. Evaluarea unui chestionar alimentar la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie citotoxică J Clin Oncol. 2005. 23 ( 33 ):8453–8460 [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Oh K, Willett WC, Fuchs CS, et al. Indicele glicemic, încărcarea glicemică și aportul de carbohidrați în relație cu riscul de adenom colorectal distal la femei Cancer Epidemiol Biomarkeri Prev. 2004. 13 ( 7 ):1192–1198 [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Hu FB, Stampfer MJ, Rimm E, et al. Grăsimile alimentare și boala coronariană: o comparație a abordărilor pentru ajustarea pentru aportul total de energie și modelarea măsurătorilor dietetice repetate. Am J Epidemiol. 1999. 149 ( 6 ): 531–540 [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Cox D. Modele de regresie și tabele de viață J R Stat Soc B. 1972. 34 187–220 [ Google Scholar ]41.

Hu FB, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Studiu prospectiv al tiparelor alimentare majore și al riscului de boală coronariană la bărbați Am J Clin Nutr. 2000. 72 ( 4 ): 912–921 [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Michaud DS, Skinner HG, Wu K, et al. Tiparele alimentare și riscul de cancer pancreatic la bărbați și femei J Natl Cancer Inst. 2005. 97 ( 7 ):518–524 [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

van Dam RM, Rimm EB, Willett WC, et al. Modele alimentare și risc pentru diabet zaharat de tip 2 la bărbații din SUA Ann Intern Med. 2002. 136 ( 3 ): 201–209 [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Kabat GC, Shikany JM, Beresford SA, et al. Carbohidrații din dietă, indicele glicemic și încărcătura glicemică în relație cu riscul de cancer colorectal în Controlul cauzelor de cancer de la Women’s Health Initiative . 2008. 19 ( 10 ): 1291–1298 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Li HL, Yang G, Shu XO și colab. Încărcătura glicemică alimentară și riscul de cancer colorectal la femeile chineze Am J Clin Nutr. 2011. 93 ( 1 ):101–107 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

McCarl M, Harnack L, Limburg PJ, et al. Incidența cancerului colorectal în raport cu indicele glicemic și sarcina într-o cohortă de femei Cancer Epidemiol Biomarkeri Prev. 2006. 15 ( 5 ):892–896 [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Mulholland HG, Murray LJ, Cardwell CR și colab. Indicele glicemic, sarcina glicemică și riscul de neoplasme ale tractului digestiv: o revizuire sistematică și meta-analiză Am J Clin Nutr. 2009. 89 ( 2 ): 568–576 [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Giovannucci E. Factori de risc modificabili pentru cancerul de colon Gastroenterol Clin North Am. 2002. 31 ( 4 ): 925–943 [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Meyerhardt JA, Ma J, Courneya KS. Energetică în cancerul colorectal și de prostată J Clin Oncol. 2010. 28 ( 26 ): 4066–4073 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Vrieling A, Kampman E. Rolul indicelui de masă corporală, al activității fizice și al dietei în recurența și supraviețuirea cancerului colorectal: o revizuire a literaturii Am J Clin Nutr. 2010. 92 ( 3 ):471–490 [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Mendez MA, Covas MI, Marrugat J, et al. Sarcina glicemică, indicele glicemic și indicele de masă corporală la adulții spanioli Am J Clin Nutr 2009. 89 ( 1 ): 316–322 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Mirza NM, Klein CJ, Palmer MG, et al. Efectele meselor cu sarcină glicemică ridicată și scăzută asupra aportului de energie, a sațietății și a foametei la tinerii obezi hispano-americani Int J Pediatr Obes. 2011. 6 ( 2–2 ): e523–e531 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Micha R, Nelson M. Indicele glicemic și încărcarea glicemică utilizate în combinație pentru a caracteriza răspunsurile metabolice ale meselor mixte la adulții tineri sănătoși și slabi J Am Coll Nutr. 2011. 30 ( 2 ):113–125 [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Barkoukis H, Marchetti CM, Nolan B, et al. O masă cu glicemie ridicată suprimă răspunsul postprandial la leptină la adulții normali sănătoși Ann Nutr Metab. 2007. 51 ( 6 ):512–518 [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.

Pollak MN, Perdue JF, Margolese RG, et al. Prezența receptorilor de somatomedină pe carcinoamele umane primare de sân și de colon Cancer Lett. 1987. 38 ( 1–2 ): 223–30 [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

Watkins L, Lewis L, Levine A. Caracterizarea efectului sinergic al insulinei și transferinei și reglarea receptorilor lor pe o linie celulară de carcinom de colon uman . Int J Cancer. 1990. 45 372–375 [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.

Koenuma M, Yamori T, Tsuruo T. Insulina și factorul de creștere asemănător insulinei 1 stimulează proliferarea variantelor metastatice ale carcinomului de colon 26 Jpn J Cancer Res. 1989. 80 ( 1 ): 51–58 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.

Bjork J, Nilsson J, Hultcrantz R, et al. Efectele de reglare a creșterii ale neuropeptidelor senzoriale, factorului de creștere epidermică, insulinei și somatostatinei asupra liniei de celule epiteliale intestinale netransformate IEC-6 și a liniei celulare de cancer de colon HT 29 Scand J Gastroenterol . 1993. 28 ( 10 ): 879–884 [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Brito JO, Ponciano K, Figueroa D, et al. Disfuncția parasimpatică este asociată cu rezistența la insulină la femelele de șobolan hrănite cu fructoză Braz J Med Biol Res. 2008. 41 ( 9 ): 804–808 [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Wu T, Giovannucci E, Pischon T, et al. Fructoza, încărcarea glicemică și cantitatea și calitatea carbohidraților în raport cu concentrațiile plasmatice de peptid C la femeile din SUA Am J Clin Nutr. 2004. 80 ( 4 ):1043–1049 [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.

Wolpin BM, Meyerhardt JA, Chan AT, et al. Insulina, axa factorului de creștere asemănător insulinei și mortalitatea la pacienții cu cancer colorectal nemetastatic J Clin Oncol. 2009. 27 ( 2 ): 176–185 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

JNCI Journal of the National Cancer Institute sunt furnizate aici prin amabilitatea

Oxford University Press

studiu clinic randomizat care evaluează utilizarea unui agent antiinflamator în atenuarea inflamației perioperatorii în cancerul de colon non-metastatic – studiul SURGUVANT

apr.30

H. Paul Redmond ,Peter M. Neary ,Marcel Jinich ,Emer O’Connell ,Niamh Foley ,Rolf W. Pfirrmann ,Jiang H. Wang &D. Peter O’Leary

BMC Cancer volum 18 , Număr articol: 794 ( 2018 ) Citați acest articol

1925 Accese7 Citate66 AltmetricMetriciDetalii

Abstractfundal

Inflamația perioperatorie a fost evidențiată pe scară largă la pacienții cu cancer ca fiind dăunătoare. Strategiile de tratament pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer prin țintirea inflamației perioperatorii nu au fost încă concepute.

Metode

Am efectuat un studiu clinic controlat, multicentric, randomizat, folosind taurolidină la pacienți cu cancer de colon nemetastatic. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi Taurolidină sau un placebo. Obiectivul principal pentru studiu a fost diferența medie a nivelurilor IL-6 în ziua 1. Obiectivele clinice secundare au inclus ratele de infecții postoperatorii și recurența tumorii.

Rezultate

Un total de 293 de pacienți au fost examinați pentru includerea în studiu. Șaizeci de pacienți au fost randomizați. Douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi placebo și 32 de pacienți au fost repartizați la Taurolidină. Nivelurile de IL-6 au fost echivalente în ziua 1 postoperator în ambele grupuri. Cu toate acestea, nivelurile de IL-6 au fost atenuate semnificativ pe parcursul perioadei de studiu de 7 zile în grupul cu Taurolidină, comparativ cu placebo ( p = 0,04). În plus, nivelurile de IL-6 au fost semnificativ mai scăzute în ziua 7 în grupul cu Taurolidină (p = 0,04). Au existat 2 recidive în grupul placebo la 2 ani și 1 în grupul cu taurolidină. Timpul median până la recurență a fost de 19 luni în grupul placebo și de 38 luni în grupul cu taurolidină ( p = 0,27). Infecția locului chirurgical a fost redusă în grupul tratat cu taurolidină ( p = 0,09).

Concluzie

Utilizarea perioperatorie a taurolidinei a atenuat semnificativ nivelurile circulante de IL-6 în perioada inițială de 7 zile postoperatorie într-un mod sigur. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili impactul atenuării IL-6 asupra rezultatelor de supraviețuire în cancerul de colon.

Înregistrare de

studiuStudiul a fost înregistrat la EudraCT (an = 2008, numărul de înregistrare = 005570–12 ) și ISRCTN (an = 2008, numărul de înregistrare = 77.829.558 ).

fundal

Inflamația perioperatorie este un fenomen care a fost evidențiat pe larg la pacienții cu cancer ca o potențială țintă terapeutică [ 1 , 2 , 3 ]. Au fost demonstrate legături puternice între componentele proinflamatorii ale mediului inflamator perioperator și efectele acestora la nivel local asupra depozitelor reziduale de celule tumorale și sistemic asupra celulelor tumorale diseminate [4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]]. Cu toate acestea, strategiile de tratament care vizează potențiala îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer prin țintirea inflamației perioperatorii nu au fost încă concepute, majoritatea strategiilor de tratament vizând doar perioada neoadjuvantă și adjuvantă.Răspunsul inflamator perioperator în sine este vital pentru procesul de vindecare, totuși mai multe componente ale cascadei inflamatorii inițiate de traumatisme chirurgicale conferă efecte acceleratoare asupra depozitelor tumorale reziduale [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]. În special, s-a demonstrat că citokina proinflamatoare IL-6 acționează ca un mediator cheie în creșterea celulelor tumorale prin reglarea în sus a expresiei genelor metastatice și stimularea ulterioară a citokinelor proinflamatorii din aval și eliberarea factorului de creștere [16 ] . IL-6 derivată din tumori acționează, de asemenea, ca un chemoatractant pentru celulele tumorale circulante și facilitează auto-însămânțarea celulelor tumorale diseminate [ 17] ., 18 ]. Mai mult, nivelurile crescute de IL-6 au implicații prognostice în anumite fenotipuri tumorale, inclusiv cancerul de colon, cu niveluri crescute de IL-6 strâns asociate cu creșterea dimensiunii tumorii, stadiul tumorii, prezența bolii metastatice și supraviețuirea redusă [19 ] .Până la 30% dintre pacienții cu cancer de colon nemetastatic pot dezvolta metastaze la distanță. În special, 70% dintre metastaze vor apărea în decurs de 2 ani de la operația inițială „curativă”. Se crede că acest model se referă la efectele inflamației chirurgicale [ 20 , 21 ]. Cea mai bună ilustrare a acestei relații cauză-efect este demonstrată acolo unde apar complicații precum scurgerea anastomotică sau unde este necesară conversia de la operația laparoscopică la operația deschisă [ 22 ]. În aceste scenarii, pacienții experimentează un răspuns inflamator mai exagerat și în cele din urmă au un rezultat mai rău [ 23 , 24 ]. Astfel, cancerul de colon oferă un model ideal pentru a investiga potențialele efecte terapeutice ale țintirii inflamației.Pentru a explora conceptul de atenuare a inflamației în siguranță la pacienții cu cancer supuși unei intervenții chirurgicale majore, am ales agentul omniprezent activ Taurolidină, care a fost studiat pe larg într-o varietate de stări clinice implicate în inflamație și cancer, cu un record de siguranță remarcabil [25 ] . Taurolidina în sine posedă atât proprietăți antiinflamatoare, cât și anti-neoplazice și are un profil de siguranță excelent [ 26 , 27 , 28 ]. Experiența noastră preclinică a efectelor antiinflamatorii ale Taurolidinei a fost într-un model experimental de pancreatită în care Taurolidina a redus nivelurile de endotoxină la un model animal [ 29] .]. Alte grupuri au arătat o reducere a mediatorilor pro-inflamatori, inclusiv IL-1 și TNF-α asociate cu administrarea taurolidinei [ 30 ]. În plus, grupul nostru a demonstrat anterior, în cadrul unui studiu clinic randomizat, că IL-6 perioperator poate fi țintit în siguranță și cu succes folosind acest agent antiinflamator la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de bypass coronarian [31 ] .Pe această bază am emis ipoteza că utilizarea peri-adjuvantă a unui agent dublu antiinflamator și anti-neoplazic, Taurolidina, ar putea reduce inflamația perioperatorie imediată, ceea ce poate conferi beneficii de supraviețuire pacienților cu cancer de colon. Astfel, pentru a testa această ipoteză, am efectuat un studiu clinic randomizat, controlat pentru a examina eficacitatea utilizării unui agent anti-neoplazic asupra inflamației perioperatorii la pacienții cu cancer de colon nemetastatic, supuși rezecției tumorii lor primare. Am conceptualizat termenul „surguvant” pentru a defini modificarea terapeutică utilizată în combinație cu tratamentul chirurgical în perioada perioperatorie. De asemenea, am căutat să examinăm siguranța pacientului perioperator și să observăm efectele acestei strategii de tratament asupra supraviețuirii fără boală.

MetodeDesign de probă

A fost efectuat un studiu clinic randomizat, multicentric, controlat cu placebo, deschis. Trei centre au recrutat pacienți, inclusiv Spitalul Universitar Cork, Bons Secours Cork și Spitalul Universitar Mercy. Pacienții au fost randomizați pe un raport de alocare de 1:1 la perfuzii cu taurolidină 2% sau la un placebo, administrat de 4 ori pe zi pentru un total de 4 zile. Pentru randomizare a fost utilizată o metodă de plic sigilat. Codurile de randomizare au fost generate de pe www.randomization.com .Medicamentul experimental a fost o formulare intravenoasă de 2% taurolidină (C 7 H 16 N 4 O 4 S 2) fabricat de Geistlich-Pharma AG, CH 6110 Wolhusen/Luzern, Elveția. Placebo de comparație a fost soluție salină 0,9%. Soluția de taurolidină a necesitat administrare centrală și tuturor pacienților randomizați pentru a primi Taurolidină au fost introduse fie o linie centrală, fie o linie lungă periferică înainte de operație. Prima doză de Taurolidină sau Placebo a fost administrată la inducerea anesteziei. Sângele de probă au fost efectuate preoperator, iar la 3 ore, 6 ore, ziua 1, ziua 2, ziua 3, ziua 5 și ziua 7 (doar dacă este încă internat) postoperator. Nivelurile de IFN-γ uman, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, VEGF uman, CRP uman au fost măsurate folosind un kit ELISA personalizat fabricat de MSD (Meso Scale Discovery)® (Gaithersburg, Maryland, SUA).

Criterii de includere/excludere

Criteriile de includere au inclus bărbați și femei între 18 și 85 de ani cu cancer de colon non-metastatic. Au fost incluși numai pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective.Criteriile de excludere au fost următoarele – cancere rectale (definite ca o tumoare < 15 cm de marginea anală), pacienți cu o alergie cunoscută la taurolidină/taurină, femei însărcinate și care alăptează, dovezi ale bolii hepatice de bază (LFT anormale (> × 2 normale). ), INR > 1,5), semne de boală renală de bază (creatinina > 180 pentru femei, > 150 pentru bărbați), discrazie sanguină (neutropenie < 1500 celule/cm3, trombocitopenie < 100.000 celule/cm3), semne de obstrucție intestinală, metastaze ( M1: Răspândire la distanță sau Dukes D), obezitate morbidă (indice de masă corporală > 40 kg/ m2), risc operator > ASA – III, cancer anterior/boală malignă, alta decât cancerul de piele non-melanom, tulburare inflamatorie activă coexistentă (inclusiv RA activă, IBD, LES), consum de corticosteroizi, medicamente imunosupresoare, diagnostic anterior de HIV, hepatită cronică activă B sau C (testarea nu este necesară pentru studiu), infecție activă la momentul intervenției chirurgicale.

Puncte finale

Obiectivul principal al studiului a fost diferența dintre nivelurile medii plasmatice de IL-6 în ziua 1 la Taurolidină în comparație cu grupul placebo, ajustată pentru IL-6 preoperator, vârstă și sex. Obiectivele secundare de laborator au inclus diferența dintre mediile IL-6, IL-10 și CRP măsurate în zilele postoperatorii 2, 3, 5 și 7 la Taurolidină în comparație cu grupul placebo, ajustată pentru măsurarea inițială, vârsta, sexul și procedura tip. Au fost efectuate analize exploratorii examinând nivelurile de TNF-a, VEGF, IL-1p, IFN-y, expresia de suprafață a CD14 și CD11b pe neutrofile/monocite și nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive la momentele de mai sus.Obiectivele clinice secundare au inclus o comparație a taurolidinei cu grupul de control în ceea ce privește apariția și severitatea infecțiilor postoperatorii, timpul până la recuperarea funcțională a intestinului, controlul durerii postoperatorii și recurența (definită ca creștere locală sau metastatică) a creșterii tumorii.

Supravegherea procesului

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat complet în scris. Participarea la studii a fost aprobată în toate cele 3 locații de studiu de către Comitetul de etică a cercetării Cork și Consiliul irlandez pentru medicamente și a fost înregistrată la EudraCT ( număr de înregistrare = 2008–005570-12 ) și ISRCTN ( număr de înregistrare = 77.829.558 ). Procesul s-a desfășurat în conformitate cu prevederile Declarației de la Helsinki. A fost utilizat un monitor de probă pentru a asigura acuratețea datelor colectate și a formularului de raport de caz de la fiecare pacient.

Marime de mostra

Dimensiunea exactă a eșantionului și estimarea puterii pentru studiu a fost limitată de lipsa datelor din literatura disponibilă care să descrie nivelurile de referință așteptate și de urmărire ale diferiților parametri biochimici de rezultat în populația de studiu propusă și de lipsa dovezilor disponibile cu privire la eficacitatea intervenției în cadrul acestui studiu. setare. Pe baza modificărilor nivelurilor IL-6 după rezecția colonului observate de Salvadora Delgado, MD și colab. [ 32 ], am estimat că 28 de pacienți din fiecare braț ne-ar permite să detectăm o diferență de 0,75 SD în brațele de studiu cu o putere de 80%, având în vedere o rată de eroare de tip 1 de 5%, folosind un test t cu două eșantioane cu dimensiuni egale ale eșantioanelor. și o variație comună.

analize statistice

Datele categorice au fost descrise prin numărul lor și procentele din fiecare categorie. Variabilele continue au fost descrise prin medianele lor și intervalele inter-quartile. Toate efectele de laborator măsurate continuu au fost transformate în log. Diferențele dintre brațele de studiu pentru obiectivele de laborator, la fiecare moment specificat în protocol, au fost estimate utilizând ANCOVA, cu ajustare pentru măsurarea inițială, vârstă, sex și procedură. Diferențele dintre brațele de studiu în traiectorii liniare ale obiectivelor de laborator în toate momentele de timp (zilele 1-7) au fost estimate utilizând modele liniare cu efecte mixte utilizând un braț de tratament după termen de interacțiune Timp. Aceste modele au fost ajustate în funcție de vârstă, sex și tip de procedură. Semnificația statistică a interacțiunii a fost testată folosind valoarea p din testul chi-pătrat al raportului de probabilitate.Diferențele dintre brațele de studiu pentru obiectivele clinice categorice au fost evaluate utilizând testul chi-pătrat. Diferențele dintre brațele de studiu pentru timpul până la recidivă și mortalitate au fost estimate folosind modelul de riscuri proporționale Cox, ajustat pentru vârstă, sex și procedură.Toate analizele au fost efectuate pe bază de intent-to-treat, folosind Proiectul R pentru calcul statistic (versiunea 3.2.2 Fundația R pentru calcul statistic, Viena, Austria. www.r-project.org /).

Rezultate

Un total de 293 de pacienți au fost examinați pentru includerea în studiu. Două sute treizeci și trei de pacienți au fost excluși, astfel 60 de pacienți au fost randomizați în oricare dintre grupurile de studiu (Fig. 1 ). Douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a primi placebo și 32 de pacienți au fost repartizați la Taurolidină. Caracteristicile pacientului, tumorii și operatorii sunt rezumate în Tabelul 1 . Nu a existat nicio diferență semnificativă în aceste caracteristici între cele două brațe de studiu.

Fig. 1

Diagrama consortului

Imagine la dimensiune completăTabelul 1 Caracteristicile pacientului, intervenției chirurgicale și tumorii, raportate ca n(%) sau mediană [IQR]Tabel de dimensiuni completeObiectiv primar și analiză post-hoc

Un vârf al nivelurilor IL-6 în ambele grupuri de studiu a fost evident la 24 de ore după operație. Tendința generală pentru acest vârf IL-6 a fost să se stabilească în zilele rămase de studiu. Nivelurile IL-6 la 24 de ore au fost echivalente în grupul Taurolidină și placebo ( p = 0,89). Analiza post-hoc a fost efectuată pentru a analiza citokinele de studiu selectate în ambele grupuri de studiu pe întreaga perioadă de studiu de 7 zile (Fig. 2 ). Nivelurile IL-6 s-au dovedit a fi atenuate semnificativ în grupul cu Taurolidină comparativ cu grupul placebo pe parcursul perioadei de studiu ( p = 0,04). În plus, nivelurile medii de IL-6 au fost semnificativ atenuate în grupul cu Taurolidină comparativ cu placebo la 7 zile ( p = 0,04).

Fig. 2

Tendințe liniare de șapte zile în obiectivele de laborator. Diferențele în tendința liniară de 7 zile între brațele de tratament au fost testate folosind modele liniare cu efecte mixte și termenul de interacțiune X timp de tratament. Valorile p din grafic sunt din testul raportului de probabilitate pentru un model care include acel termen de interacțiune față de un model fără acesta

Imagine la dimensiune completă

Obiective secundare de laborator

Nivelurile de TNF-α au demonstrat un vârf la 24 de ore după operație. Rata de atenuare a TNF-α la pacienții tratați cu taurolidină, comparativ cu placebo, pe parcursul celor 7 zile, sa apropiat de semnificație ( p = 0,07). La momentul de 7 zile, IL-2 a demonstrat o tendință de atenuare în grupul tratat cu taurolidină, comparativ cu placebo ( p = 0,06). Citokinele și factorii de creștere rămași nu au prezentat modificări semnificative în perioada de studiu între cele două grupuri de studiu.

Obiective clinice secundare

Durata medie a șederii a fost de 6 zile pentru întreaga cohortă de studiu. Au fost 11 cazuri de complicații infecțioase postoperatorii. Șase dintre complicațiile infecțioase au fost infecții ale locului chirurgical, 5 cazuri au fost în grupul placebo și 1 în grupul cu Taurolidină ( p = 0,09) (Tabelul 2 ). Trei infecții postoperatorii au fost scurgeri anastomotice, 2 în grupul placebo și 1 în grupul tratat cu taurolidină ( p = 0,41). Restul de 2 complicații infecțioase au constat într-o infecție a tractului respirator inferior la un pacient cu BPOC și celulită subiacente la locul inserării liniei PICC. Ambele complicații infecțioase au fost în grupul cu taurolidină.

Tabelul 2 O comparație a datelor clinice ale punctelor finaleTabel de dimensiuni complete

Timpul mediu până la revenirea funcției intestinale a fost de 39 de ore în grupul placebo și 34 de ore în grupul cu taurolidină ( p = 0,32). Scorurile durerii nu au demonstrat nicio diferență între cele două grupuri de studiu ( p = 0,39).

Puncte finale de supraviețuire

La momentul de urmărire de 2 ani au existat 3 recidive în total, 2 în grupul placebo și 1 în grupul cu Taurolidină ( p = 0,38) (Tabelul 3 ). Urmărirea mediană generală la momentul analizei datelor a fost de 34 de luni (interval de la 24 de luni la 5 ani). Durata mediană de urmărire în grupul placebo a fost de 32 de luni (interval 24-76 de luni). Durata mediană de urmărire în grupul cu taurolidină a fost de 37 de luni (interval 24-76 de luni). În această perioadă de timp 6 pacienți au prezentat o recidivă, 3 în grupul tratat cu placebo și 3 în grupul cu taurolidină ( p = 0,64). La aceşti pacienţi, timpul median până la recurenţă a fost de 19 luni în grupul placebo şi de 38 luni în grupul cu taurolidină ( p. = 0,27). Cei 3 pacienți din grupul placebo au dezvoltat recurență loco-regională. Cei 3 pacienți cu taurolidină au dezvoltat boală metastatică la distanță.

Tabelul 3 O comparație a datelor privind rezultatele de supraviețuireTabel de dimensiuni completeDiscuţie

Acest studiu clinic multicentric, randomizat, a fost conceput special pentru a aborda problema efectelor potențiale ale inflamației induse chirurgical asupra cineticii tumorii perioperatorii folosind IL-6 ca marker surogat. Am folosit agentul Taurolidină pentru a modifica terapeutic aceste efecte în perioada perioperatorie. Deși nu s-a observat nicio diferență la începutul timpului de 24 de ore, analiza post-hoc a demonstrat o tendință semnificativă de atenuare a IL-6 în perioada de 7 zile postoperatorie în Taurolidină față de grupul de control, nivelurile fiind semnificativ diferite în perioada post-operatorie. Ziua operativă 7. Astfel, deși nu demonstrăm un efect postoperator imediat, în analiza post-hoc observăm un efect întârziat al Taurolidinei asupra nivelurilor circulante de Il-6.Nivelurile de celule de cancer de colon circulante și de celule stem de cancer de colon circulante sunt semnificativ mai ridicate perioperator, în special în sistemul venos portal [ 33 , 34 ]. Împreună cu o creștere a nivelului circulant de citokine proinflamatorii și a factorului de creștere, acesta este un fenomen semnificativ și complet insuficient studiat, care poate avea implicații dăunătoare pentru pacienții cu cancer atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. Acest studiu oferă dovezi, cel puțin parțial, că țintirea răspunsului inflamator în special poate reduce potențial creșterea metastatică a tumorii postoperatorii, ceea ce duce la un rezultat îmbunătățit de supraviețuire a pacientului. În special, poate reduce inflamația și, în cele din urmă, poate îmbunătăți rezultatul pacientului.Nivelurile circulante de IL-6 au fost atenuate ca răspuns la administrarea taurolidinei într-o manieră dependentă de timp. Este posibil ca administrarea mai devreme a Taurolidinei cu un număr de zile preoperator să ducă la o atenuare mai imediată a IL-6 postoperator. În plus, administrarea postoperatorie pe o perioadă lungă de timp poate avea, de asemenea, un beneficiu suplimentar în prezența sau absența chimioterapiei [ 35 ].IL-6 poate propaga creșterea celulelor canceroase de colon și, în mod surprinzător, nivelurile circulante ale IL-6 sunt prognostice în cancerul de colon [ 36 ]. Studiul de față nu a fost alimentat pentru o analiză formală a supraviețuirii, așa că nu este posibil să se evalueze impactul clinic al atenuării IL-6, cu toate acestea, din aceste date apar tendințe interesante în legătură cu rezultatul de supraviețuire. Timpul median până la reapariția tumorii a fost mai lung, deși nu a fost semnificativ diferit la pacienții care au fost tratați cu Taurolidină față de cei care au fost tratați cu placebo (38 de luni față de 19 luni). Cu toate acestea, acestea sunt doar tendințe și ar necesita un proces adecvat pentru a trage concluzii solide.Pacienții operați depind de componentele inflamației pentru a se vindeca în siguranță. Compromisul procesului de vindecare poate duce la complicații care pun viața în pericol, de exemplu o scurgere anastomotică. Încercările nereușite de utilizare a perioadei perioperatorii pentru terapii adjuvante au eșuat în trecut din cauza compromisului de siguranță. Prezentul studiu demonstrează că agentul antiinflamator Taurolidina poate viza citokinele proinflamatorii cheie fără a compromite siguranța pacientului.Mai multe puncte cheie trebuie abordate acum. În primul rând, extinderea perioadei de administrare a taurolidinei ajută la atenuarea în continuare a răspunsurilor proinflamatorii la traumatismele chirurgicale. Dacă se ia în considerare prelungirea ulterioară a perioadei de administrare, va fi necesară o atenție deosebită la siguranța pacientului și la rezultatele siguranței. În al doilea rând, atenuarea răspunsului inflamator se traduce într-un beneficiu de supraviețuire? Emitem ipoteza că atenuarea nivelurilor de Il-6 în săptămâna inițială postoperatorie poate duce la o îmbunătățire relevantă clinic a rezultatelor pacientului, deoarece interacțiunea perioperatorie a celulelor tumorale diseminate și mediul proinflamator al citokinelor/factorilor de creștere va avea loc. într-un mediu mai puţin favorabil. Cu toate acestea, acest lucru trebuie abordat în continuare într-un studiu clinic amplu, alimentat în mod adecvat.

Concluzii

Utilizarea perioperatorie a taurolidinei a atenuat nivelurile circulante de IL-6 intr-o maniera progresiva postoperator. Credem că investigarea ulterioară a unor astfel de terapii „surguvante” în această perioadă sub-investigată ar putea duce la îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor pacientului chirurgical într-un mod sigur.

Abrevieri

ANCOVA:

Analiza covarianței

CA:

Societatea americană a anestezologilor

CD-11b:

Cluster de diferențiere 11b

CD-14:

Cluster de diferențiere 14

BPOC:

Boala pulmonară obstructivă cronică

CRP:

proteina C-reactiva

HIV:

Virusul imunodeficienței umane

IBD:

Boala inflamatorie intestinală

IFN-γ:

Interferon gamma

IL-10:

Interleukina 10

IL-1β:

Interleukina 1-beta

IL-2:

Interleukina 2

IL-6:

Interleukina-6

INR:

Raportul internațional normalizat

LFT-uri:

Testele funcției hepatice

RA:

Artrita reumatoida

SLE:

Lupus eritematos sistemic

TNF-α:

Factorul de necroză tumorală-α

VEGF:

Factorul de creștere a epiteliului vascular

Referințe

O’Leary DP, O’Leary E, Foley N, Cotter TG, Wang JH, Redmond HP. Efectele intervenției chirurgicale asupra nișei celulelor stem canceroase. Eur J Surg Oncol. 2016;42:319–25.Articol PubMed CAS Google Academic Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Chirurgie excizională pentru vindecarea cancerului: terapie cu cost. Lancet Oncol. 2003;4(12):760–8.Articol PubMed CAS Google Academic Coffey JC, Smith MJ, Wang JH, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Chirurgia cancerului: riscuri și oportunități. BioEseuri. 2006;28:433–7.Articol PubMed CAS Google Academic O’Leary DP, Wang JH, Cotter TG, Redmond HP. Mai puțin stres, mai mult succes? Implicațiile oncologice ale stresului oxidativ indus de intervenții chirurgicale. Intestin. 2013;62:461–70.Articol PubMed CAS Google Academic Beecher SM, O’Leary DP, McLaughlin R, Sweeney KJ, Kerin MJ. Influența complicațiilor după reconstrucția imediată a sânului asupra ratelor de recurență a cancerului de sân. Br J Surg. 2016;103:391–8.Articol PubMed CAS Google Academic Al-Sahaf O, Wang JH, Browne TJ, Cotter TG, Redmond HP. Leziunile chirurgicale îmbunătățesc expresia genelor care mediază metastaza cancerului de sân la plămân. Ann Surg. 2010;252:1037–43.Articol PubMed Google Academic Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Laing A, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Fosfoinozitid 3-kinaza accelerează creșterea tumorii postoperatorii prin inhibarea apoptozei și creșterea rezistenței la apoptoza indusă de chimioterapie. Rol nou pentru un vechi inamic. J Biol Chem. 2005;280:20968–77.Articol PubMed CAS Google Academic Qadri SS, Wang JH, Coffey JC, Alam M, O’Donnell A, Aherne T, Redmond HP. Poate intervenția chirurgicală pentru cancer să accelereze progresia tumorilor secundare în cadrul bolii minime reziduale atât la nivel local, cât și la nivel sistemic? Ann Thorac Surg. 2005;80:1046–50. discuţie 1050-1Articol PubMed Google Academic Qadri SS, Wang JH, Coffey JC, Alam M, O’Donnell A, Aherne T, Redmond HP. Creșterea tumorală accelerată locală și la distanță indusă chirurgical este atenuată semnificativ de inhibarea selectivă a COX-2. Ann Thorac Surg. 2005;79:990–5. discuţie 990-5Articol PubMed Google Academic Coffey JC, Wang JH, Bouchier-Hayes D, Cotter TG, Redmond HP. Direcționarea fosfoinozitid-3 kinazei atenuează creșterea tumorii metastatice pulmonare după laparotomie. Ann Surg. 2006;243:250–6.Articol PubMed PubMed Central Google Academic O’Leary DP, Bhatt L, Woolley JF, Gough DR, Wang JH, Cotter TG, Redmond HP. Semnalizarea TLR-4 accelerează aderența celulelor canceroase de colon prin reglarea transcripțională mediată de NF-kB a Nox-1. Plus unu. 2012;7:e44176.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic Killeen SD, Wang JH, Andrews EJ, Redmond HP. Endotoxina bacteriană îmbunătățește aderența și invazia celulelor canceroase colorectale prin activarea dependentă de TLR-4 și NF-kappaB a sistemului activator al plasminogenului urokinazei. Br J Cancer. 2009;100:1589–602.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic Beecher SM, OʼLeary DP, McLaughlin R, Kerin MJ. Impactul complicațiilor chirurgicale asupra ratelor de recurență a cancerului: o revizuire a literaturii. Oncol Res Treat. 2018;41(7-8):478–2.Ni Choileain N, Redmond HP. Răspunsul celular la intervenție chirurgicală. Arch Surg. 2006;141:1132–40.Articol PubMed Google Academic Wang JH, Manning BJ, Wu QD, Blankson S, Bouchier-Hayes D, Redmond HP. Endotoxina/lipopolizaharida activează NF-kappa B și îmbunătățește aderența și invazia celulelor tumorale printr-un mecanism dependent de integrină beta 1. J Immunol. 2003;170:795–804.Articol PubMed CAS Google Academic Kumari N, Dwarakanath BS, Das A, Bhatt AN. Rolul interleukinei-6 în progresia cancerului și rezistența terapeutică. Tumor Biol. 2016;37:11553–72. Epub 2016 3 iunieArticol PubMed CAS Google Academic Zhang Y, Ma Q, Liu T, Guan G, Zhang K, Chen J, Jia N, Yan S, Chen G, Liu S, Jiang K, Lu Y, Wen Y, Zhao H, Zhou Y, Fan Q, Qiu X Suprimarea interleukinei-6 reduce auto-însămânțarea tumorii prin celulele tumorale circulante într-un model de șoarece nud cu osteosarcom uman. Oncotarget. 2016;7:446–58.PubMed CAS Google Academic Kim MY1, Oskarsson T, Acharyya S, Nguyen DX, Zhang XH, Norton L, Massagué J. Tumor self-seeding by circulating cancer cells. Cell 2009;139:1315–1326.Olsen J, Kirkeby LT, Olsen J, Eiholm S, Jess P, Gögenur I, Troelsen JT. Expresia mare de ARNm a interleukinei-6 este un predictor al recidivei în cancerul de colon. Anticancer Res. 2015;35:2235–40.PubMed CAS Google Academic Neary PM, Hallihan P, Wang JH, Pfirrmann RW, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Rolul evolutiv al taurolidinei în terapia cancerului. Ann Surg Oncol. 2010;17:1135–43.Articol PubMed Google Academic Killeen SD, Andrews EJ, Wang JH, Wu T, Schmalix W, Muehlenweg B, Redmond HP. Inhibarea activatorului urokinazei plasminogenului cu un nou inhibitor de enzime, WXC-340, ameliorează endotoxina și creșterea accelerată prin intervenție chirurgicală a metastazelor murine. Br J Cancer. 2007;96:262–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic Condon ET, Barry BD, Wang JH, Kirwan WO, Redmond HP. Chirurgia laparoscopică protejează împotriva efectelor adverse oncologice ale chirurgiei deschise prin atenuarea mobilizării celulelor progenitoare endoteliale. Surg Endosc. 2007;21:87–90.Articol PubMed CAS Google Academic Huang SG, Li YP, Zhang Q, Redmond HP, Wang JH, Wang J. Laparotomia și laparoscopia afectează în mod divers activitatea antimicrobiană asociată macrofagelor într-un model murin. BMC Immunol. 2013;14:27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic Clancy C, O’Leary DP, Burke JP, Redmond HP, Coffey JC, Kerin MJ, Myers E. O meta-analiză pentru a determina implicațiile oncologice ale conversiei în chirurgia laparoscopică a cancerului colorectal. Culoare Dis. 2015;17:482–90.Articol CAS Google Academic Ripps H, Shen W. Taurina: un aminoacid „foarte esențial”. Mol Vis. 2012;18:2673–86.PubMed PubMed Central CAS Google Academic Sun BS, Wang JH, Liu LL, Gong SL, Redmond HP. Taurolidina induce apoptoza celulelor de melanom murin in vitro și in vivo prin modularea proteinelor familiei Bcl-2. J Surg Oncol. 2007;96:241–8.Articol PubMed CAS Google Academic Da Costa ML, Redmond HP, Bouchier-Hayes DJ. Taurolidina îmbunătățește supraviețuirea prin abrogarea dezvoltării și proliferării accelerate a tumorilor solide și dezvoltarea metastazelor de organ din celulele tumorale circulante eliberate în urma intervenției chirurgicale. J Surg Res. 2001;101:111–9.Articol PubMed CAS Google Academic McCourt M, Wang JH, Sookhai S, Redmond HP. Taurolidina inhibă creșterea celulelor tumorale in vitro și in vivo. Ann Surg Oncol. 2000;7:685–91.Articol PubMed CAS Google Academic Redmond HP, Leahy AL, Carey JA, Darzi A, Maxwell B, Keane FB, Tanner WA. Efectele benefice ale taurolidinei în pancreatita experimentală. J Surg Res. 1994;56(3):256–60.Articol PubMed CAS Google Academic Bedrosian I, Sofia RD, Wolff SM, Dinarello CA. Taurolidina, un analog al aminoacidului taurină, suprimă sinteza interleukinei 1 și a factorului de necroză tumorală în celulele mononucleare din sângele periferic uman. Citokină. 1991;3:568–75.Articol PubMed CAS Google Academic Doddakula KK, Neary PM, Wang JH, Sookhai S, O’Donnell A, Aherne T, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Agentul antiendotoxină taurolidina reduce potențial afectarea ischemiei/reperfuziei prin metabolitul său taurină. Interventie chirurgicala. 2010;148:567–72.Articol PubMed Google Academic Delgado S, Lacy AM, Filella X, Castells A, García-Valdecasas JC, Pique JM, Momblán D, Visa J. Răspunsul de fază acută în colectomia laparoscopică și deschisă în cancerul de colon: studiu randomizat. Dis Colon Rectum. 2001;44:638–46.Articol PubMed CAS Google Academic Wind J, Tuynman JB, Tibbe AG, Swennenhuis JF, Richel DJ, van Berge Henegouwen MI, Bemelman WA. Celulele tumorale circulante în timpul intervențiilor chirurgicale laparoscopice și deschise pentru cancerul colonic primar în sângele portal și periferic. Eur J Surg Oncol. 2009;35:942–50.Articol PubMed CAS Google Academic Katsuno H, Zacharakis E, Aziz O, Rao C, Deeba S, Paraskeva P, Ziprin P, Athanasiou T, Darzi A. Prezența celulelor tumorale circulante în drenajul venos al rezecțiilor curative ale cancerului colorectal determină prognosticul? O meta-analiză. Ann Surg Oncol. 2008;15:3083–91.Articol PubMed Google Academic Guthrie GJ, Roxburgh CS, Farhan-Alanie OM, Horgan PG, McMillan DC. Compararea valorii prognostice a măsurătorilor longitudinale ale inflamației sistemice la pacienții supuși rezecției curative a cancerului colorectal. Br J Cancer. 2013;109:24–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic Guthrie GJ, Roxburgh CS, Richards CH, Horgan PG, McMillan DC. Concentrațiile circulante de IL-6 leagă necroza tumorală și răspunsurile inflamatorii sistemice și locale la pacienții supuși rezecției pentru cancer colorectal. Br J Cancer. 2013;109:131–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic

Descărcați referințe

Mulțumiri

O serie de persoane au contribuit la acest studiu și ar trebui să fie recunoscuți pentru eforturile lor, inclusiv profesorul Michéal Ó’Ríordáin, domnul Colm O’Boyle, domnul David Gough, profesorul Joe Eustace, domnul Darren Dahly, domnul Emmet Andrews, dl. Morgan McCourt, profesorul Mark Corrigan, Dr. Derek Power și Dr. Patrick Hallihan,

Finanțarea

Studiul a fost finanțat de Geistlich Pharma AG, Wolhusen, Elveția. Organismul de finanțare nu a avut niciun rol în colectarea datelor. Analiza și interpretarea datelor a fost efectuată de un statistician care a primit sprijin din partea organismului de finanțare. Acuratețea datelor din studii a fost supravegheată de un monitor independent care a fost susținut de organismul de finanțare. Proiectarea studiului și pregătirea manuscrisului au fost efectuate independent de organismul de finanțare.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Datele studiului sunt disponibile de la autori la cerere.

Informatia autoruluiAutori și afilieri

Centrul de Cercetare Surguvant, Spitalul Universitar Cork, Cork, IrlandaH. Paul Redmond, Peter M. Neary, Marcel Jinih, Emer O’Connell, Niamh Foley, Rolf W. Pfirrmann, Jiang H. Wang și D. Peter O’Leary

Contribuții

HPR a fost implicat în conceperea studiului, proiectarea, pregătirea manuscrisului și aprobarea finală pentru publicare. PN a contribuit la proiectarea studiului și la colectarea datelor. MJ a contribuit la colectarea și analiza datelor. EOC a contribuit la colectarea și analiza datelor. NF a contribuit la colectarea și analiza datelor. RP a contribuit la proiectarea studiului și la pregătirea manuscrisului. JHW a contribuit la proiectarea studiului, analiza datelor și pregătirea manuscrisului. DPOL a contribuit la proiectarea studiului, colectarea datelor, analiza datelor și pregătirea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu D. Peter O’Leary .

Declarații de eticăAprobarea etică și acordul de participare

Participarea la studii a fost aprobată în toate cele 3 locații de studiu de către Comitetul de etică a cercetării Cork și Consiliul irlandez pentru medicamente și a fost înregistrată la EudraCT (număr de înregistrare = 2008–005570-12) și ISRCTN (număr de înregistrare = 77.829.558). Consimțământul scris de participare a fost dat de fiecare pacient.

Consimțământ pentru publicare

Pacienții participanți și-au dat consimțământul informat complet în scris pentru a permite ca datele pacientului să fie incluse în orice publicare ulterioară.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Redmond, HP, Neary, PM, Jinih, M. și colab. studiu clinic randomizat care evaluează utilizarea unui agent antiinflamator în atenuarea inflamației perioperatorii în cancerul de colon non-metastatic – studiul SURGUVANT. BMC Cancer 18 , 794 (2018). https://doi.org/10.1186/s12885-018-4641-x

Fezabilitatea terapiei fotodinamice folosind fotosensibilizarea endogene pentru cancerul de colon

nov.17

D Fromm¹, D Kessel , J WebberAfilieri extinde

PMID: 8645077
DOI: 10.1001/archsurg.1996.01430180093020

Abstract

O nouă abordare a terapiei fotodinamice (PDT) implică fotosensibilizarea endogenă prin administrarea orală de acid delta-aminolevulinic (ALA), o substanță naturală care este precursorul protoporfirinei IX (PpIX). Un bărbat de 60 de ani cu adenocarcinom al colonului sigmoid a primit ALA, 60 mg/kg pe cale orală. Șase ore mai târziu, când nivelul plasmatic al PpIX a atins vârful, tumora a fost expusă local la lumină roșie la 633 nm pentru a activa PpIX. Constatările endoscopie și biopsie ulterioare acestui tratament au arătat modificări vizibile fără echivoc și necroză. Șase luni mai târziu, pacientul a suferit din nou un tratament cu succes, fără efecte adverse. Acest raport sugerează un rol pentru PDT folosind fotosensibilizarea endogene în anumite circumstanțe care implică adenocarcinomul intestinului gros.

Bevacizumab Plus FOLFOX-4 combinat cu electro-hipertermie profundă ca terapie de primă linie în cancerul de colon metastatic: un studiu pilot

nov.16

Front Oncol. 2020; 10: 590707. doi: 10.3389/fonc.2020.590707 PMC7670056PMID: 33224885

Girolamo Ranieri , ^{1 , *}Carmelo Laface , ¹Mariarita Laforgia , ²Simona De Summa , ³Mariangela Porcelli , ¹Francesco Macina ,

¹Michele Ammendola , ⁴Pasquale Molinari , ¹Gianfranco Lauletta , 5 ^AlessandraDi Palo , ⁶Giuseppe Rubini , ⁶Giuseppe Rubini , 6 , ⁶și Cosmo Damiano Gadaleta ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență

Front Oncol. 05 februarie 2021; 10: 637880 .

Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Schema Bevacizumab plus FOLFOX-4 reprezintă terapia de primă linie la pacienții afectați de cancer colorectal metastatic (mCRC). Hipertermia a fost considerată un tratament auxiliar eficient pentru terapia cancerului prin mai multe mecanisme antitumorale, împărtășind cu Bevacizumab inhibarea angiogenezei. Până în prezent, literatura științifică oferă foarte puține date clinice despre combinația de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cu electro-hipertermie profundă (DEHY) pentru pacienții cu cancer de colon metastatic (mCC). Prin urmare, ne-am propus să evaluăm eficacitatea acestei combinații pe baza posibilei interacțiuni dintre mecanismele antitumorale DEHY și bevacizumab. Am efectuat o analiză retrospectivă pe 40 de pacienți afectați de mCC tratați cu combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină) și DEHY (EHY2000), în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Tratamentul DEHY a fost efectuat săptămânal, cu capacitiv. electrozi la 80–110 W timp de 50 de minute, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab, pe abdomen pentru metastaze ale ficatului sau ganglionilor abdominali și torace pentru metastazele pulmonare. Evaluarea răspunsului la tratament a fost efectuată conform criteriilor de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST). Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Obiectivul secundar a fost supraviețuirea globală (SG). DCR, numărat ca procent de pacienți care au avut cel mai bun rating de răspuns [răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), sau boala stabilă (SD)], a fost evaluată la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile (timepoint-2). DCR a fost de 95% și 89,5% la momentul-1 și, respectiv, 2. Mediana PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Nu a fost înregistrată nicio toxicitate majoră legată de DEHY; în general, acest regim combinat a fost sigur. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul combinat cu DEHY cu bevacizumab plus FOLFOX-4 ca terapie de primă linie în mCC este fezabil și eficient cu un control favorabil al bolii, prelungind PFS cu 2,7 luni față de tratamentul standard fără DEHY pentru pacienții cu mCC. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a-i dovedi meritul și pentru a-i explora potențialul, mai ales dacă este comparat cu tratamentul convențional. 5% la timepoint-1 și, respectiv, timepoint-2..

Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al patrulea cancer cel mai frecvent diagnosticat și a doua cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite ( 1 ). În 2019, aproximativ 49.000 de cazuri noi de CCR au fost diagnosticate în Italia, în timp ce aproximativ 20.000 de persoane au murit din cauza CCR în 2016 ( 2 ). CRC este a doua cauză de cancer la ambele sexe în Italia, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 65% ( 2 ). În ciuda acestor cifre ridicate, incidența și mortalitatea CCR au scăzut în ultimele decenii, datorită prevenirii cancerului, diagnosticării precoce prin prevenirea screening-ului și a unor abordări mai bune de tratament ( 1 , 2 ).

Aproximativ 50 până la 60% dintre pacienții afectați de CCR dezvoltă metastaze ( 3 – 5 ), iar ficatul reprezintă cel mai frecvent loc metastatic ( 6 ), ducând la deces la majoritatea pacienților ( 7 ).

Ambele pirimidine fluorurate orale și intravenoase, irinotecan, oxaliplatin, anticorpi monoclonali anti-EGFR și antiangiogeni, regorafenib, trifluridină/tipiracil (TAS-102) și, în studii foarte învechite, mitomicina C s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul bolii avansate ( 8 – 17 ).

Condițiile de sănătate ale pacienților conduc la alegerea programelor de bază de primă linie recomandate, care includ terapii intensive, cum ar fi FOLFOX, XELOX, FOLFIRI și FOLFOXIRI ( 8 – 14 ). În plus, agenții biologici precum bevacizumab, cetuximab sau panitumumab pot fi combinați cu chimioterapie în funcție de statutul biomarkerului K-RAS al tumorii. Terapiile sistemice suplimentare pentru pacienții cu boală progresivă depind întotdeauna de terapia de primă linie aleasă.

Bevacizumab a fost primul anticorp monoclonal IgG1 murin umanizat recombinant care blochează activitatea biomoleculară a tuturor izoformelor factorului circulant de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A), un ligand natural care joacă un rol esențial în angiogeneza tumorii, fiind suprareglat în mai multe tumori umane ( 18 – 22 ). În special, bevacizumab inhibă calea de semnalizare a receptorului VEGF/VEGF, blocând angiogeneza tumorii ( 20 , 23 ), scăzând densitatea microvaselor, dar inducând expresia genei HIF-1 ( 24 ), care este un echilibru molecular trecător care stimulează activitatea VEGF. Unele studii recente au demonstrat că pacienții cu cancer colorectal care nu răspund aveau niveluri ridicate de HIF-1 înainte de tratament ( 25).

Din 2004, FDA și-a recunoscut mecanismul revoluționar de acțiune, aprobând utilizarea sa clinică în mai multe boli tumorale, iar prima a fost mCRC.

Activitatea bevacizumabului ca terapie de primă linie în mCRC a fost evaluată în mai multe studii randomizate de fază II și III, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 8 – 11 ). Mai detaliat, studiul NO16966 este un studiu de fază III care compară XELOX plus bevacizumab sau placebo față de FOLFOX plus bevacizumab sau placebo ca primă terapie la pacienții cu mCRC ( 12 ). Rezultatele clinice confirmă faptul că schemele de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cresc supraviețuirea fără progresie (PFS) cu 1,4 luni în raport cu aceleași regimuri fără bevacizumab, în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistică în supraviețuirea globală (OS) ( 12 ).

Toxicitatea bevacizumab este departe de efectele secundare comune asociate chimioterapiei citotoxice, cum ar fi mielosupresia, alopecia, diareea, greața și vărsăturile ( 26 ). Este mai degrabă asociată cu proteinurie, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice arteriale, complicații de vindecare a rănilor, sângerări și perforații gastrointestinale ( 11 ).

În cazurile metastazelor hepatice sau pulmonare din CCR, terapiile loco-regionale joacă adesea un rol cheie suplimentar de-a lungul căii de vindecare: chirurgia este tratamentul standard de aur pentru metastazele rezecabile, în timp ce ablația tumorală este indicată pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru operație sau pentru mici. metastaze care pot fi tratate cu margini adecvate ( 27 – 32 ). Tehnicile ablative includ ablația cu radiofrecvență, ablația cu microunde, crioablația și electroporarea ireversibilă ( 2 , 32 – 36 ).

Spre deosebire de aceasta, boala metastatică numai hepatică sau cu dominanță hepatică care nu este eligibilă pentru intervenție chirurgicală sau ablație poate fi candidată pentru tratamente direcționate local arterial, cum ar fi chimioterapia cu perfuzie arterială hepatică, radioembolizarea microsferei de ytriu-90 și chimioembolizarea arterială transcateter ( 2 , 37 -). 47 ).

Printre alte tratamente fizice, hipertermia (HT) s-a dovedit a fi o abordare anti-tumorală eficientă în combinație cu terapiile standard. HT crește temperatura țesutului tumoral până la 40–45°C și se aplică ca amplificator al efectelor atât ale radioterapiei, cât și, într-un grad mai mic, ale chimioterapiei, în tratamentul diferitelor tumori, cum ar fi cancerul de sân, carcinomul de col uterin. , cancer de cap și gât, glioblastom, melanom, carcinomatoză peritoneală, carcinom hepatocelular și sarcom de țesut moale, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 48 – 56). Multiple mecanisme directe și indirecte sunt responsabile pentru efectul sinergic anticancer realizat de HT. În primul rând, are o acțiune citotoxică evidentă asupra celulelor canceroase care trăiesc în micromedii hipoxice, lipsite de nutrienți și acide ( 57 , 58 ). În al doilea rând, HT îmbunătățește activitatea medicamentelor anticancerigene, prin influențarea distribuției proteinelor membranare plasmatice și a pompelor de eflux transmembranar ( 59 ), astfel încât permeabilitatea crescută a membranei facilitează absorbția agenților antineoplazici în celulele canceroase ( 59 ).). În al treilea rând, aplicarea unei temperaturi mai ridicate într-o zonă specifică a corpului este responsabilă pentru denaturarea proteinelor intracelulare, inhibarea enzimelor de reparare implicând alterarea proceselor de reparare a ADN-ului și expresia proteinelor de șoc termic (HSP) ( 60 , 61 ). ). Activarea căilor mediate de HSP determină inducerea apoptozei și a altor mecanisme de moarte celulară ( 62 ). În al patrulea rând, HT împiedică recombinarea omoloagă a ADN-ului, prevenind repararea rupurilor ADN datorate chimioterapiei ( 63 ). Prin urmare, combinația de chimioterapie și hipertermie intensifică afectarea ADN-ului în celulele tumorale, în mod selectiv. Există mai multe in vitrostudii care au demonstrat citotoxicitatea crescută a mai multor agenți chimioterapeutici, datorită expunerii termice, cum ar fi platină, melfalan, fluorouracil și doxorubicină ( 64 – 66 ). În al cincilea rând, HT induce o vasodilatație locală care aduce o doză mai mare de medicament în zona tumorii. În cele din urmă, HT inhibă angiogeneza tumorii prin două mecanisme diferite. Pe de o parte, dăunează direct celulelor endoteliale din cauza absorbției energiei termice legate de câmpul electric în lichidul extracelular, cu un gradient de temperatură ulterior între compartimentele extracelulare și intracelulare, care amenință și/sau distruge membranele celulelor canceroase ( 67 ). , 68). Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că micromediul tumoral hipoxic stimulează expresia factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1), care este principalul inductor VEGF, cel mai puternic factor angiogenic. Mai mult, HIF-1 induce, de asemenea, expresia genelor implicate într-un metabolism excesiv, deplasând celulele către glicoliză și reducând rata consumului de oxigen ( 69 – 71 ). În schimb, HT favorizează reoxigenarea și reglează în jos expresia HIF-1, atât prin vasodilatație care mărește perfuzia tumorii, cât și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).

Electro-hipertermia profundă (DEHY), cunoscută și sub denumirea de oncotermie, este o metodă de HT locorregională. DEHY funcționează prin generarea unui câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz prin doi electrozi activi. Deoarece țesutul malign are o conductivitate mai mare decât țesutul uman sănătos, câmpul electric tinde să curgă predominant prin țesutul tumoral malign. Datorită interacțiunii dintre câmpul electric și căldură, are loc selecția la nivel celular, iar sistemul se concentrează singur asupra tumorii. De fapt, câmpul electric tinde să se deplaseze prin căile cu cea mai mică impedanță, adică . prin țesutul malign ( 71 , 74 – 77 ).

Din câte cunoștințele noastre, literatura științifică oferă foarte puține date despre eficacitatea agenților anti-angiogenetici plus chimioterapia combinată cu HT ( 78 ).

Pe baza rezultatelor clinice promițătoare, a multiplelor sale mecanisme anticancerigene și a posibilelor avantaje neexplorate ale combinației sale cu un agent anti-angiogenic, am evaluat eficacitatea sinergică a DEHY în combinație cu bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin) ca terapie de primă linie la 40 de pacienți afectați de cancer de colon metastatic.

Pacienți și Metode

Populația de pacienți

Patruzeci de pacienți cu mCC netratat au fost îndrumați către „Unitatea de Oncologie Intervențională și Medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost incluși în acest studiu: (1) pacienți cu vârsta ≥18 ani cu cancer de colon confirmat histologic cu dovezi clinico-instrumentale și/sau histologice de metastaze la distanță; (2) speranța de viață ≥3 luni; (3) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2; (4) boală măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, neadecvată pentru rezecția curativă pe baza criteriilor chirurgicale (figura 1); (5) nicio terapie sistemică anterioară pentru mCC; nici un tratament anterior cu oxaliplatin în ultimul an, bevacizumab sau DEHY; (6) funcția adecvată a organelor, inclusiv ficatul, rinichii și măduva osoasă; (7) a furnizat consimțământul informat semnat.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g001.jpg

figura 1

Diagrama de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului. FOLFOX-4, fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin; DEHY, electro-hipertermie profundă.

Criteriile cheie de excludere au fost: (1) antecedente de malignitate, alta decât CRC; (2) prezența unei boli cardiovasculare semnificative clinic; (3) hipertensiune arterială necontrolată; (4) proteinurie ≥500 mg/24 h; (5) diateză sau coagulopatie hemoragică; (6) metastaze ale sistemului nervos central; (7) utilizarea de anticoagulante în doză completă sau trombolitice; (8) sarcina sau alăptarea; (9) răni care nu se vindecă, ulcer sau fractură osoasă; (10) contraindicații pentru tratamentul hipertermiei.

Pacienții fără date clinic-patologice și de supraviețuire completate au fost, de asemenea, excluși.

figura 1este o diagramă de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului.

Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4

Toți pacienții au primit bevacizumab plus regimul de FOLFOX-4 ca terapie de primă linie pentru boala metastatică. Schema FOLFOX-4 include în ziua 1, perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină în doză de 85 mg/m ² dizolvată în glucoză 5% a fost administrată timp de 120 min concomitent cu Leucovorin 200 mg/m ² dizolvată în glucoză 5%. Leucovorin a fost administrat și în ziua 2 înainte de fluoropirimidină. 5-Fluorouracil, sub formă de bolus intravenos la doza de 400 mg/m ² , a fost administrat înainte de perfuzia sa continuă intravenoasă timp de 22 de ore la doza de 600 mg/m ²/moare în zilele 1 și 2. Ca și pentru bevacizumab, administrarea intravenoasă în doză de 5 mg/kg în 100 ml clorură de sodiu 0,9% a fost administrată înainte de Oxaliplatin peste 90 (pentru prima dată) și 60 (pentru perfuziile consecutive) min. în ziua 1 și repetat la fiecare 14 zile.

Profilaxia anti-emetică a fost efectuată cu un antagonist al serotoninei-5HT3.

Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicități inacceptabile legate de medicament (prin oxaliplatină mai ales), luând în considerare trecerea la bevacizumab în monoterapie sau plus 5-FU/LV ca terapie de întreținere.

Electro-Hipertermie profundă

DEHY a fost efectuată utilizând dispozitivul medical Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Traisdorf, Germania). Oncotherm EHY-2000 este alcătuit din trei componente: un pat de terapie cu saltea încorporată pentru pat cu apă, o unitate generatoare și un sistem de cutie web. Electronica sistemului este găzduită în unitatea generatoare. Un computer mobil permite vizualizarea și salvarea datelor de tratament.

Un câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz este generat de doi electrozi activi: electrodul bolus mare (30 cm în diametru) poziționat la locul unde urmează să fie tratat pacientul și contraelectrodul poziționat sub salteaua patului cu apă. . În timpul tratamentului, pacientul se întinde pe patul cu apă și devine parte a câmpului electric prin intermediul electrodului bolus.

DEHY a fost realizat la o putere de ieșire de 80–110 W generată de unitatea generatoare, obținându-se o temperatură calculată de 41,5–42°C timp de 50 de minute ca întreg timpul de hipertermie, inclusiv cele 2–3 minute de preîncălzire până când temperatura terapeutică este atins.

A fost folosită o pungă de apă pentru a proteja pielea de supraîncălzire.

Toți pacienții au primit tratament cu DEHY săptămânal, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab. Zona țintă a DEHY a fost abdomenul (n = 36) pentru ficat sau ganglionii limfatici abdominali ca locuri de metastază și torace (n = 10) pentru metastaza pulmonară, pe baza ghidării imagistice CT. Dacă a fost prezentă mai mult de o zonă țintă, maximum două locuri țintă au fost utilizate alternativ, fiecare în unul dintre cele două tratamente cu DEHY în cadrul unui ciclu (n = 9). Pacienții au fost instruiți cu atenție să raporteze orice disconfort în timpul tratamentului. Mai mult, evenimentele adverse (EA) asociate cu DEHY tardive au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Tratamentul cu DEHY a fost oprit dacă a apărut un eveniment advers sau de către pacienți o va face.

Evaluări

O evaluare clinico-instrumentală bazată pe starea generală, semnele clinice, testele de laborator, tomografia computerizată cu contrast toracic-abdomen-pelvis (ceCT) a fost necesară înainte de începerea tratamentului după 90 de zile (timepoint-1), 180 de zile (timepoint-2). ), și apoi la fiecare 3 luni pentru a evalua răspunsul tumoral, a monitoriza siguranța, conformitatea și a determina EA. Mai mult, ¹⁸ F-FDG PET/CT la momentul inițial și la momentul-2 a fost efectuat tuturor pacienților. Doi radiologi și medici nucleari diferiți au evaluat și verificat toate examenele ceCT și ¹⁸ F-FDG PET/CT în mod independent.

Măsurătorile dimensionale ale tumorii au fost efectuate pe ceCT în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST-Versiunea 1.1) ( 79 ), iar răspunsul la tratament a fost indicat ca răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și Boala progresivă (BP).

EA au fost estimate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0 și raportate în dosarul clinic la fiecare ciclu de tratament. O scădere a numărului de globule albe sub 2 × 10 ³ µl, a granulocitelor sub 0,5 × 10 ³ µl și a trombocitelor sub 100 × 10 ³ µl a implicat o întârziere a tratamentului de 1 săptămână sau mai mult. Dozele de chimioterapie au fost reduse în următorul ciclu la 75% dacă nadir-ul granulocitelor a fost <1,5 × 10 ³ µl, trombocitele < 100 × 10 ³ µl sau a apărut orice grad de toxicitate non-hematologică 3.

Analize statistice

Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și PFS. Obiectivul secundar a fost OS. DCR a fost considerat procentul de pacienți care au avut cel mai bun răspuns de evaluare [răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD)] și a fost evaluat la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile ( punct de timp-2).

PFS a fost definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima. OS a fost specificat ca timp de la începutul tratamentului până la data decesului.

Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a evalua corelația dintre DCR, PFS, OS și localizarea tumorii (CRC pe partea stângă/CRC pe partea dreaptă), starea K-RAS (tip sălbatic/mutație), numărul de situsuri metastatice (1-2). , ≥3), afectarea ficatului (da/nu) și/sau afectarea plămânilor (da/nu). R barplot()funcția a fost folosită pentru a crea diagrame de bare. Pentru analizele de supraviețuire, metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima corelația dintre PFS, ratele OS și variabilele clinico-patologice la 95% CI. Testul log-rank a fost utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire. Pachetul „survival” R a fost folosit pentru a efectua analize de supraviețuire. A fost elaborat testul de regresie a riscurilor proporționale Cox folosind funcția „coxph” a pachetului R „supraviețuire”. Curbele de supraviețuire au fost reprezentate grafic de pachetul R „ggplot 2”. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R versiunea 3.6.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Patruzeci de pacienți afectați de mCC (21 de femei, 19 de bărbați; vârsta medie 64,4 ani) tratați cu bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY între ianuarie 2017 și mai 2020 în „Oncologie intervențională și medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) au fost colectați și analizați retrospectiv.

Pacienții au prezentat un PS ECOG de 0 (n = 25), 1 (n = 11), 2 (n = 4) la prima administrare a terapiei. Dintre 40 de pacienți, cinci pacienți aveau tumoră primitivă în localitate (12,5%), în timp ce 35 de pacienți au suferit anterior rezecția tumorii primitive (87,5%); 26 de pacienți (65%) au avut CC pe partea stângă, 27 (67,5%) au avut mutații KRAS, 32 (80%) au avut ≤2 situsuri metastatice cu ficatul ca organ metastatic cel mai frecvent (36 pacienți, 90%). Toți pacienții nu erau eligibili pentru intervenție chirurgicală din cauza bolii nerezecabile conform criteriilor menționate mai sus. Caracteristicile pacienților sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacientului.

Caracteristici	Pacienți înscriși (n = 40)	%
Gen
Masculin	19	47,5%
Femeie	21	52,5%
Vârsta medie, ani	64,4	Interval 45–80
Starea de performanță ECOG
0	25	62,5%
1	11	27,5%
2	4	10%
Tumora primitivă în situs
da	5	12,5%
Nu	35	87,5%
Partea tumorală primitivă
Colonul drept	13	32,5%
Colonul stâng	27	67,5%
Starea biomarkerului (K-Ras)
Genul mai sălbatic	13	32,5%
Mutată	27	67,5%
Nr de situsuri metastatice
1–2	32	80%
≥3	8	20%
Loc de implicare majoră
Ficat	36	90%
Plămân	4	10%

Eficacitate

Evaluarea clinico-instrumentală la momentul-1 a fost evaluată la toți pacienții studiului nostru: PR a fost detectată la 12/40 (30%) pacienți, SD la 26/40 (65%) pacienți și PD la 2/40 (5% ) pacienți, cu un DCR de 95% (masa 2).

masa 2

Evaluarea răspunsului clinic conform RECIST la momentul-1 și momentul-2.

Răspunsul clinic	Punct temporal 1 ( n = 40)	%	Punct temporal 2 ( n = 38)	%
CR	/	/	2	5.3
relatii cu publicul	12	30	10	26.3
SD	26	65	22	55
PD	2	5	4	10.5
DCR	38	95	34	89,5

38 de pacienți (95%) au finalizat evaluarea clinico-instrumentală la momentul-2: CR a fost obținută la 2/38 (5,3%) pacienți, PR la 10/38 (26,3%) pacienți, SD la 22/40 (55%). pacienți și PD la 4/38 (10%) pacienți, cu un DCR de 89,5% (masa 2).

DCR a scăzut cu 5,55% de la evaluările răspunsului la tratament la momentul-1 la momentul-2.

Figura 2reprezintă cea mai bună rată de răspuns în funcție de locul de colon și starea K-Ras.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g002.jpg

Figura 2

Rata de control al bolii în funcție de locul de colon și starea K-Ras la momentul-1 (respectiv A, B ) și la momentul 2 (respectiv C, D ). SX, colon stâng; DX, colon drept.

Figurile 3și4reprezintă două cazuri exemplare de pacienți considerați a fi în PR și CR.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g003.jpg

Figura 3

ceCT și ¹⁸ F-FDG PET/CT la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază pulmonară. Un bărbat de 79 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastază pulmonară, a fost supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe DEHY pe torace ca terapie de primă linie. CeCT inițial (A) a arătat metastaze în lobul mijlociu (săgeți roșii). Inițial, ¹⁸ F-FDG PET/CT (B) a confirmat implicarea plămânilor prin captarea crescută a ¹⁸ F-FDG (săgeți roșii) imagini PET/CT fuzionate axiale detectabile în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (C) și ¹⁸ F-FDG PET/CT (D) a demonstrat CR de metastază pulmonară.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g004.jpg

Figura 4

¹⁸ F-FDG PET/TC la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază hepatică. Un bărbat în vârstă de 55 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastaze hepatice multiple, supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe de hipertermie pe abdomen ca primă linie. CeCT inițial a arătat o implicare hepatică masivă (A și săgeți roșii), iar PET/TC 18 F-FDG a întregului corp a arătat o absorbție crescută a ¹⁸^F -FDG în leziunile hepatice (săgeți roșii) detectabile și pe imaginile PET/CT și MIP fuzionate axial ( B și C) în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (D) a demonstrat o scădere semnificativă a dimensiunii metastazelor hepatice, fără nicio dovadă de captare a ¹⁸ F-FDG pe PET/CT pe întregul corp (Eși F) . Potrivit RECIST, pacientul a fost clasificat drept CR.

Mediana PFS, celălalt obiectiv primar, a fost de 12,1 luni (interval 2,9-32,6 luni) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g005.jpg

Figura 5

Supraviețuirea fără progresie (PFS) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a PFS în populația noastră de pacienți. PFS medie a fost de 12,1 luni (interval 3,5-32,6 luni).

În ceea ce privește obiectivul secundar, mediana OS a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g006.jpg

Figura 6

Supraviețuirea globală (SG) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data decesului. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a OS în populația noastră de pacienți. OS medie a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni).

Trei pacienți (7,5%) au suferit o încercare de metastasectomie curativă obținând rezecția R0 completă a întregii boli.

31 din 40 de pacienți (77,5%) au trecut pentru a primi o terapie de linia a doua după progresia bolii. Cele mai frecvente scheme utilizate au fost: FOLFIRI plus aflibercept (71%) sau panitumumab/cetuximab (29%) pe baza statusului biomarkerului tumorii. Un grup mic a primit și o terapie de linia a treia.

Nici starea K-Ras (p = 0,68; p = 0,48) (Figurile 7A,8A) nici site-ul primitiv (p = 0,092; p = 0,68) (Figurile 7B,8B), precum și orice variabile clinico-patologice au avut ca rezultat influențarea semnificativă a PFS și OS. A fost efectuată o analiză de regresie a riscului Cox, cumulând starea mutațională K-Ras și caracterul lateral al tumorii. Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, în mod surprinzător, am constatat că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic K-Ras au avut un risc dublu de a avea o SSP mai scurtă [HR: 2,58 (95%CI: 0,96 ÷ 6,92)] (Tabelul 3 ; Figura 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g007.jpg

Figura 7

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mPFS ( valoarea p = 0,092) între cancerul de colon drept (mPFS 15,3 luni) și stânga (mPFS 11,6 luni) (A) și ( valoarea p = 0,28) între K-Ras sălbatic pacienți de tip (mPFS 13,2 luni) și cu mutații K-Ras (mPFS 9,4 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g008.jpg

Figura 8

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mOS ( valoarea p = 0,68) între cancerul de colon drept (mOS 21,5 luni) și stânga (mOS 21,4 luni) (A) și ( valoarea p = 0,46) între tipul sălbatic K-Ras (mOS 21 luni) și pacienți cu mutație K-Ras (mOS 21,8 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Tabelul 3

Rezultatele analizei de regresie Cox-hazard.

OS
Variabil		HR (95% CI)	valoarea p
Starea mutațională KRAS și sidedness	Colon drept/KRAS mutant		Ref
Colon drept/KRAS WT	0,98 (0,26 ÷ 3,62)	0,98
Colon stâng/KRAS mutant	1,35 (0,59 ÷ 3,06)	0,46
Colon stâng/KRAS WT	0,87 (0,32 ÷ 2,31)	0,78
PFS
	Colon drept/KRAS mutant		Ref
Colon drept/KRAS WT	1,23 (0,33 ÷ 4,65)	0,75
Colon stâng/KRAS mutant	1,75 (0,57 ÷ 0,72)	0,21
Colon stâng/KRAS WT	2,58 (0,96 ÷ 6,92)	0,05

Valorile aldine denotă semnificație statistică la nivelul p < 0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-10-590707-g009.jpg

Figura 9

Mediana PFS pentru colonul drept mutant a fost de 18,8 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 9,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 12,1 luni, colonul stâng de tip sălbatic a fost de 9,8 luni (A) . OS median pentru colonul drept mutant a fost de 22,5 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 20,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 21,7 luni, pentru colonul stâng de tip sălbatic a fost de 21,4 luni (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.

Toxicitate

Toate AE raportate în acest studiu sunt prezentate înTabelul 4.

Tabelul 4

Evenimente adverse.

Evenimente	Nu. (%)
hematologic
leucopenie	6 (15%)
Anemie	5 (12,5%)
Trombocitopenie	3 (7,5%)
Non-hematologic
Greață și vărsături	9 (22,5%)
Durerea de poziție	4 (10%)
Oboseală	4 (10%)
Eritem	3 (7,5%)
Neuropatia senzorială periferică	2 (5%)
Tensiune arterială crescută	2 (5%)
Epistaxis	2 (5%)
Disconfort gastro-intestinal	2 (5%)
Durere legată de putere	2 (5%)

Regimul Bevacizumab-FOLFOX4 a fost substanțial bine tolerat: doar un pacient a întrerupt această schemă terapeutică pentru neuropatia senzorială, continuând tratamentul cu bevacizumab și fluorouracil/acid folinic. În ciuda acestei suspendări premature de perfuzii cu oxaliplatină, el a obținut un răspuns bun la tratament.

Principalele reacții adverse non-hematologice au fost greața și vărsăturile, care au apărut la nouă pacienți. Alte reacții adverse au fost oboseală (patru cazuri), neuropatie senzorială periferică (trei cazuri), hipertensiune arterială (două cazuri), epistaxis (două cazuri) și disconfort gastro-intestinal (două cazuri). În ceea ce privește reacțiile adverse hematologice, s-au observat leucopenie în șase cazuri (trei pacienți au necesitat factor de stimulare a coloniilor de granulocite), anemie (5 cazuri) și trombocitopenie (trei cazuri). Cu toate acestea, niciunul dintre AE enumerate nu a condus la o întrerupere a tratamentului.

Adăugarea de DEHY nu a dus la efecte adverse suplimentare privind toxicitatea legată de chimioterapie. Principalul EA legat de DEHY a fost durerea de poziție ușoară în timpul sesiunilor de tratament, care a apărut la patru pacienți. Eritem în zona țintă a DEHY a fost observat la trei pacienți; durerea legată de putere a apărut în două cazuri în timpul primei ședințe și rezolvată prin ajustarea puterii.

Niciun pacient nu a necesitat o întrerupere semnificativă a tratamentului din cauza complicațiilor tratamentului și nici fenomene de rezistență la DEHY nu au fost observate vreodată datorită administrării ușoare săptămânale, al cărei scop specific a fost catalizarea vasodilatației și o absorbție majoră a medicamentului la locul țintă. În lumina rezultatelor noastre, putem afirma că nu a fost observată și raportată nicio toxicitate majoră de către pacienți.

Discuţie

În literatură, mai multe rapoarte demonstrează că adăugarea de bevacizumab la chimioterapie îmbunătățește OS și/sau PFS la pacienții afectați de mCRC netratat. După cum au raportat Kabbinavar și colab., în studiile randomizate de fază II, mCRC tratat cu bevacizumab și 5-FU/LV a obținut o îmbunătățire a OS față de același regim fără bevacizumab ( 8 , 10 , 11 ). Hurwitz H. şi colab. a efectuat un studiu de fază III care a comparat irinotecan, fluorouracil în bolus și leucovorin (IFL) cu și fără bevacizumab, demonstrând o creștere a mOS în grupul cu bevacizumab ( 9). Mai mult, combinația de bevacizumab cu FOLFOX-4 sau XELOX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a mPFS în comparație cu acei pacienți tratați numai cu chimioterapie (rația de risc [HR], 0,83; 97,5% CI, 0,72 la 0,95; p = 0,0023) , în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistic în mOS (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76 până la 1,03; p = 0,077) (trial NO16966) ( 12 ). Ultimul studiu de fază III raportat este unul dintre studiile clinice înregistrate cu bevacizumab în prima sa formulă comercială Avastin ^®, care a contribuit la aprobarea finală a medicamentului pentru terapie. Pentru obiectivele noastre, rezultatele critice ale acestui studiu au reprezentat grupul de comparație corect și imediat, lipsind în studiul nostru un grup de pacienți de control intern randomizat la același tratament de chimioterapie fără DEHY.

Bevacizumab leagă VEGF, promotorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, împiedicând legarea acestuia de receptorii specifici, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Prin urmare, bevacizumab blochează activitatea biologică a VEGF, inversează vascularizarea tumorilor, normalizează vascularizarea tumorală reziduală și inhibă formarea de noi vascularizații, prevenind astfel creșterea tumorii ( 80 ).

Structura sa tridimensională complexă are o greutate moleculară de 149 kDa; biodisponibilitatea sa este de 100% numai prin administrare intravenoasă, iar timpul său de înjumătățire de aproximativ 20 de zile (interval: 11–50 de zile) este compatibil cu frecvența chimioterapiei standard în CCRm, precum și pentru alte scheme chimioterapeutice în diferite tumori. Acest timp de înjumătățire favorabil se datorează profilurilor sale metabolice și de eliminare, care sunt comparabile cu IgG native, incapabile să lege VEGF. Este atacat inițial de enzimele proteolitice peste tot în organism, inclusiv celulele endoteliale și nu este eliminat în principal prin ficat sau rinichi, deoarece legătura IgG cu receptorul FcRn îi protejează de eliminare, conferind un timp de înjumătățire terminal lung. Valoarea clearance-ului bevacizumab de 0,231 l/die completează profilul său farmacocinetic, rezumând acel timp de înjumătățire inițial de 1.

În cadrul acestui concurs, terapia combinată bevacizumab plus DEHY își găsește un domeniu fertil de aplicare în clinici.

Strategiile de combinație antitumorale mai recente s-au dovedit a fi utile pentru a crește activitatea și eficacitatea clinică a bevacizumabului. În special, inhibitorii HIF-1 având activitate limitată ca agenți unici, s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea bevacizumabului prin contrastarea hipoxiei intratumorale pe care o induce prin creșterea genei dependente de HIF-1 în țesutul țintă. Modelele experimentale care testează bevacizumab în combinație cu inhibitorul HIF-1 topotecan au demonstrat că această asociere generează o inhibare profundă a activității transcripționale HIF-1, o inhibare mai semnificativă a proliferării decât bevacizumab singur și inducerea apoptozei pe care bevacizumab singur nu o poate induce. . În așteptarea unor rezultate suplimentare despre această strategie de combinație farmacologică, inhibarea expresiei HIF-1 poate fi atinsă fizic, datorită hipertermiei.

HT are un efect anti-cancer prin intermediul multiplelor mecanisme directe și indirecte, inclusiv inhibarea angiogenezei. HT poate explica această acțiune prin deteriorarea directă a celulelor endoteliale, vasodilatația care sporește reoxigenarea tumorii și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).). Aceste mecanisme reduc hipoxia tumorală și, ulterior, expresia HIF-1 care joacă un rol central în reglarea angiogenezei și a metabolismului celular. Mai exact, HIF-1 este un factor de transcripție care declanșează expresia VEGF, cel mai puternic factor angiogenic și deplasează celulele către glicoliză, scăzând rata consumului de oxigen. Prin combinarea celor doi agenți, bevacizumab și HT, sinergismul de acțiune, scopul pe care îl împărtășesc și posibilitatea de a organiza administrări ulterioare cu un ciclu intermediar suplimentar de HT poate prelungi probabil și mai mult timpul de înjumătățire terminal al bevacizumab, astfel încât o acumulare majoră și sigură de medicamentul datorat vasodilatației HT poate apărea în districtul țintă. Mai mult, HT este capabilă să contrasteze expresia genei HIF-1 indusă de bevacizumab, conducând la un echilibru negativ stabil al acestui marker tumoral.

Acestea sunt probabil ipoteze pentru a explica mPFS mai lung decât controlul istoric (procesul NO16966) în populația noastră și ar putea, de asemenea, prezice date chiar mai bune despre mOS decât tratamentul standard de dovedit.

Din câte cunoștințele noastre, niciun autori nu a investigat posibilele avantaje clinice care decurg din combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 cu DEHY în mCC netratat. Într-un studiu pilot anterior, am evaluat bevacizumab-chimioterapia combinată cu DEHY la pacienții multi-tratați afectați de cancer colorectal, mamar și ovarian.

Datele noastre au demonstrat că DEHY poate îmbunătăți tratamentul pe bază de bevacizumab, în special îmbunătățirea răspunsului tumoral ( 78 ).

Pe baza posibilei interacțiuni biologice și clinice dintre efectele bevacizumab și DEHY, am efectuat un studiu pilot pentru a analiza eficacitatea bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY la pacienții cu mCC netratați.

Rezultatele noastre au arătat că această combinație a determinat un control ridicat al bolii. Mai detaliat, am obținut un DCR de 95 și 89,5% la punctul de timp-1 și, respectiv, punctul de timp-2. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Celălalt rezultat important a fost absența toxicității majore legate de DEHY.

Un alt rezultat al analizei noastre statistice Cox a fost descoperirea că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic KRAS au un risc dublu de a avea o PFS mai scurtă.

Prin urmare, studiul nostru sugerează că adăugarea DEHY la regimul de bevacizumab-FOLFOX-4 îmbunătățește eficacitatea tratamentului standard de aur, așa cum sa studiat în studiul clinic NO16966, printr-un control ridicat al bolii și un mPFS mai lung (raportul nostru: 12,1 luni vs istoric control: 9,4 luni) fără evenimente adverse suplimentare sau toxicitate legată de chimioterapie. Al doilea parametru clinic pe care l-am evaluat, DCR, nu poate fi comparat direct cu rata de răspuns (RR) în NO16966, unde nu a existat o referință specifică la timpi în cursul evaluărilor clinice. Am ales să studiem DCR ca o continuare firească a studiului nostru pilot anterior, în care am observat prin DCR boli stabilizate foarte promițătoare și răspunsuri obiective.

Deși NO16966 reprezintă o comparație istorică, rezultatele noastre susțin validitatea acestui studiu, deoarece caracteristicile inițiale ale pacienților din populația înscrisă, criteriile de includere și excludere și regimul de chimioterapie administrat sunt comparabile cu controlul istoric.

Mai mult decât atât, principalele limitări ale studiului nostru, dimensiunea mică a eșantionului și absența comparației cu un grup de control intern, nu ne-au permis să analizăm în mod adecvat mOS care, în raport cu datele mPFS, s-ar putea dovedi a fi mai lung decât tratamentul standard. .

În ciuda acestor aspecte, am reușit să ne concentrăm pe o populație omogenă de pacienți, iar rezultatele noastre reprezintă primele date clinice privind beneficiul potențial al DEHY în plus față de chimioterapia pe bază de bevacizumab. De asemenea, am demonstrat siguranța acestui tip de tratament combinat datorită utilizării specifice diferite a DEHY ca agent catalizator al vasodilatației și al absorbției medicamentului.

Concluzie

Bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer de colon au demonstrat atât tolerabilitate, cât și eficacitate. Datele farmacocinetice ale bevacizumabului se vor împleti cu capacitatea DEHY de a reține medicamentele în zonele de tratament selectate, astfel încât eliminarea medicamentului să sufere o întârziere compatibilă cu rezultatele noastre ale principalelor obiective clinice. Mai mult, efectele lor opuse asupra expresiei HIF-1 joacă un rol cheie în controlul progresiei bolii și reprezintă un nou domeniu de cercetare în oncologie. Acest regim, așa cum a fost adoptat în studiul nostru, a demonstrat, de asemenea, că DEHY în combinație cu schemele de chimioterapie nu are toxicitate relevantă, este sigur și primește o conformitate acceptabilă de către pacienți. Un studiu randomizat va fi necesar în viitorul apropiat pentru a confirma în continuare aceste date.

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Hipertermia este recunoscută și rambursată de strategia terapeutică a Sistemului de Sănătate Italian în asociere cu chimioterapie sau radioterapie în tratamentul tumorilor, fiind identificată de Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizuirea a Noua, Modificarea Clinică (ICD-9-CM) cu codul 9985. În consecință , acest tratament nu are nevoie de un studiu clinic, ci doar de consimțământul informat semnat. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, GRa, CL și CG. Metodologie, SDS. Software, SDS, MP. Validare, FM. Analiză formală, MA. Ancheta, PM. Resurse, GL, CG. Redactare — pregătire originală a schiței, CL, ML. Scriere — revizuire și editare, ML. Vizualizare, AP, GRu, CF. Supraveghere, GRA, CG. Administrare proiect, GRa, CL. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii nu au nicio afiliere relevantă sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris.

PubMed Rezumat | Google Academic

Referințe

Siegel RL, Miller KD. Statistica cancerului, 2019 . CA Cancer J Clin (2019) 69 :7–34. 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Gadaleta CD, Ranieri G. Chemoembolizarea trans-arterială ca terapie pentru tumorile hepatice: Noi dezvoltări clinice și sugestii pentru combinație cu inhibitori ai angiogenezei . Crit Rev Oncol (2011) 80 :40–53. 10.1016/j.critrevonc.2010.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Lee WS, Yun SH, Chun HK, Lee WY, Yun HR, Kim J și colab.. Rezecția pulmonară pentru metastaze din cancerul colorectal: factori de prognostic și supraviețuire . Int J Colorectal Dis (2007) 22 :699–704. 10.1007/s00384-006-0218-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G și colab.. Către un consens pan-european privind tratamentul pacienților cu metastaze hepatice colorectale . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2006) 42 :2212–21. 10.1016/j.ejca.2006.04.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Rezecția ficatului pentru cancerul colorectal metastatic la vârsta chimioterapiei neoadjuvante și bevacizumab . Clin Colorectal Cancer (2006) 6 :202–7. 10.3816/CCC.2006.n.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG și colab.. Rezecția ficatului pentru metastaze colorectale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (1997) 15 :938–46. 10.1200/jco.1997.15.3.938 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Foster JH. Tratamentul bolii metastatice a ficatului: punctul de vedere al unui sceptic . Semin Liver Dis (1984) 4 :170–9. 10.1055/s-2008-1040656 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G și colab.. Faza II, studiu randomizat care compară bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) cu FU/LV numai la pacienții cu metastază cancer colorectal . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2003) 21 :60–5. 10.1200/jco.2003.10.066 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W și colab.. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic . New Engl J Med (2004) 350 :2335–42. 10.1056/NEJMoa032691 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Analiza combinată a eficacității: adăugarea de bevacizumab la fluorouracil/leucovorin îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3706–12. 10.1200/jco.2005.00.232 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR și colab.. Adăugarea de bevacizumab la fluorouracil în bolus și leucovorin în cancerul colorectal metastatic de primă linie: rezultatele unui studiu randomizat de fază II . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3697–705. 10.1200/jco.2005.05.112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R și colab.. Bevacizumab în combinație cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ca terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de fază III . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2008) 26 :2013–9. 10.1200/jco.2007.14.9930 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C și colab.. Studiu de fază III cu fluorouracil infuzat, leucovorin, oxaliplatin și irinotecan (FOLFOXIRI) în comparație cu fluorouracil perfuzional, leucovorin și irinotecan ( FOLFIRI) ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2007) 25 :1670–6. 10.1200/jco.2006.09.0928 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, și colab.. FOLFOXIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan) vs FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil și irinotecan) ca Tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic (MCC): un studiu multicentric randomizat de fază III de la Hellenic Oncology Research Group (HORG) . Br J Cancer (2006) 94 :798–805. 10.1038/sj.bjc.6603011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al.. Regorafenib monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): o fază 3 internațională, multicentrică, randomizată, controlată cu placebo proces . Lancet (Londra Anglia) (2013) 381 :303–12. 10.1016/s0140-6736(12)61900-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N și colab.. Studiu randomizat al TAS-102 pentru cancerul colorectal metastatic refractar . New Engl J Med (2015) 372 :1909–19. 10.1056/NEJMoa1414325 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Farquharson AL, Pranesh N, Witham G, Swindell R, Taylor MB, Renehan AG și colab.. Un studiu de fază II care evaluează utilizarea concomitentă a mitomicinei C și a capecitabinei la pacienții cu pseudomixom peritoneal avansat nerezecabil . Br J Cancer (2008) 99 :591–6. 10.1038/sj.bjc.6604522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. Biologia VEGF și receptorii săi . Nat Med (2003) 9 :669–76. 10.1038/nm0603-669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Divella R, Daniele A, DE Luca R, Simone M, Naglieri E, Savino E și colab.. Nivelurile circulante ale VEGF și CXCL1 sunt predictive ale organotropisminei metastatice la pacienții cu cancer colorectal . Anticancer Res (2017) 37 :4867–71. 10.21873/anticanres.11895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic . Curr Med Chem (2006) 13 :1845–57. 10.2174/092986706777585059 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Ranieri G, Coviello M, Chiriatti A, Stea B, Montemurro S, Quaranta M și colab.. Evaluarea factorului de creștere a endoteliului vascular în diferite fracții sanguine ale pacienților cu cancer gastrointestinal și controale sănătoase . Oncol Rep (2004) 11 :435–9. 10.3892/or.11.2.435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Ranieri G, Coviello M, Patruno R, Valerio P, Martino D, Milella P și colab.. Concentrațiile factorului de creștere endotelial vascular în trombocitele activate cu plasmă bogate (P-APR) ale controalelor sănătoase și pacienților cu cancer colorectal . Oncol Rep (2004) 12 :817–20. 10.3892/or.12.4.817 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discovery (2004) 3 :391–400. 10.1038/nrd1381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Rapisarda A, Hollingshead M, Uranchimeg B, Bonomi CA, Borgel SD, Carter JP și colab.. Activitate antitumorală crescută a bevacizumab în combinație cu inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie . Mol Cancer Ther (2009) 8 :1867–77. 10.1158/1535-7163.mct-09-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Marisi G, Ulivi P, Scarpi E, Passardi A, Frassineti GL, Valgiusti M, et al.. HIF-1 alpha expression as a predictor of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol (2015) 33 :601–1. 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.601 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R și colab.. Faza I de siguranță și studiu farmacocinetic al factorului de creștere endotelial anti-vascular uman recombinant la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19 :843–50. 10.1200/jco.2001.19.3.843 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, et al.. Ablația termică a metastazelor hepatice colorectale: o lucrare de poziție a unui grup internațional de experți în ablație, întâlnirea The Interventional Oncology Sans Frontieres 2013 . Eur Radiol (2015) 25 :3438–54. 10.1007/s00330-015-3779-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Solbiati L, Ahmed M, Cova L, Ierace T, Brioschi M, Goldberg SN. Metastaze colorectale hepatice mici tratate cu ablație percutanată cu radiofrecvență: rata de răspuns local și supraviețuire pe termen lung, cu o urmărire de până la 10 ani . Radiologie (2012) 265 :958–68. 10.1148/radiol.12111851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Shady W, Petre EN, Gonen M, Erinjeri JP, Brown KT, Covey AM și colab.. Ablația percutanată cu radiofrecvență a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: factori care afectează rezultatele – O experiență de 10 ani la un singur centru . Radiologie (2016) 278 :601–11. 10.1148/radiol.2015142489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Hur H, Ko YT, Min BS, Kim KS, Choi JS, Sohn SK și colab.. Studiu comparativ al rezecției și ablației cu radiofrecvență în tratamentul metastazelor hepatice colorectale solitare . Am J Surg (2009) 197 :728–36. 10.1016/j.amjsurg.2008.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS și colab.. Supraviețuirea după rezecția ficatului în cancerul colorectal metastatic: revizuire și meta-analiză a factorilor de prognostic . Clin Epidemiol (2012) 4 :283–301. 10.2147/clep.s34285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR și colab.. Recidivă și rezultate după rezecția hepatică, ablația cu radiofrecvență și rezecția/ablația combinată pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg (2004) 239 :818–25; discuţia 825-817. 10.1097/01.sla.0000128305.90650.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Scheffer HJ, Vroomen LG, Nielsen K, van Tilborg AA, Comans EF, van Kuijk C și colab.. Boala metastatică a ficatului colorectal: eficacitatea electroporării ireversibile – un studiu clinic de fază II cu un singur braț (trial COLDFIRE-2) . BMC Cancer (2015) 15 :772. 10.1186/s12885-015-1736-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Cramarossa A, et al.. Terapia în un singur pas – fezabilitatea și siguranța chemoembolizării transarteriale simultane și ablației cu radiofrecvență pentru malignități hepatice . Vivo (Atena, Grecia) (2009) 23 :813–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Ranieri G, Laface C, Fazio V, De Ceglia D, Macina F, Gisone V, et al.. Tratamentul local cu electrochimioterapia percutanată profundă a diferitelor leziuni tumorale: ameliorarea durerii și răspunsul obiectiv rezultate dintr-un studiu observațional . Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24 :7764–75. 10.26355/eurrev_202007_22279. 10.26355/eurrev_202007_22279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Ranieri G, Laface C. Chimioterapii loco -regionale și sistemice pentru tumorile hepato-pancreatice: tratamente integrate . Cancers (2020) 12 :2737. 10.3390/cancers12102737 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Benson, AB,3, Geschwind JF, Mulcahy MF, Rilling W, Siskin G, Wiseman G și colab.. Radioembolizare pentru metastaze hepatice: rezultate dintr-un studiu prospectiv de fază II multi-instituțional pe 151 de pacienți . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2013) 49 :3122–30. 10.1016/j.ejca.2013.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Hickey R, Lewandowski RJ, Prudhomme T, Ehrenwald E, Baigorri B, Critchfield J, și colab.. 90Y Radioembolization of Colorectal Hepatic Metastases Using Glass Microspheres: Safety and Survival Outcomes from a 531-Patient Multicenter Study . J Nuclear Med Off Publication Soc Nuclear Med (2016) 57 :665–71. 10.2967/jnumed.115.166082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Kemeny N. Managementul metastazelor hepatice din cancerul colorectal . Oncol (Williston Park NY) (2006) 20 :1161–76, 1179; discuție 1179-1180, 1185-1166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan MF și colab.. Infuzie arterială hepatică de chimioterapie după rezecția metastazelor hepatice din cancerul colorectal . New Engl J Med (1999) 341 :2039–48. 10.1056/nejm199912303412702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Kemeny NE, Gonen M. Infuzie arterială hepatică după rezecția ficatului . New Engl J Med (2005) 352 :734–5. 10.1056/nejm200502173520723 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, și colab.. Infuzie intra-arterială de perle cu eluție de droguri încărcate cu irinotecan (DEBIRI) versus terapie intravenoasă (FOLFIRI) pentru metastazele hepatice din colorectal cancer: rezultatele finale ale unui studiu de fază III . Anticancer Res (2012) 32 :1387–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Martin RC, 2, Scoggins CR, Schreeder M, Rilling WS, Laing CJ, Tatum CM, și colab.. Studiu controlat randomizat de perle cu eluție de medicament irinotecan cu FOLFOX și bevacizumab simultan pentru pacienții cu metastaze limitate la ficat colorectal nerezecabil . Cancer (2015) 121 :3649–58. 10.1002/cncr.29534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.

Goffredo V, Paradiso A, Ranieri G, Gadaleta CD. Ytriu-90 (90Y) în principalele terapii cu radionuclizi: o corelație de eficacitate între terapia cu radionuclizi ai receptorilor peptidici, radioimunoterapia și terapia cu radioembolizare transarterială. Zece ani de experiență (1999-2009) . Crit Rev Oncol (2011) 80 :393–410. 10.1016/j.critrevonc.2011.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Ranieri G, Laforgia M, Nardulli P, Ferraiuolo S, Molinari P, Marech I, et al.. Chimioterapia intra-arterială pe bază de oxaliplatin în metastazele ficatului de cancer colon-rectal: o revizuire de la farmacologie la aplicarea clinică . Cancers (2019) 11 :141. 10.3390/cancers11020141 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Ranieri G, Niccoli Asabella A, Altini C, Fazio V, Caporusso L, Marech I, et al.. Un studiu pilot care folosește injectarea hepatică intra-arterială de irinotecan cu perle cu eliberare a medicamentelor ca terapie de salvare la pacienții cu cancer colorectal metastatic hepatic fără implicare extrahepatică: prima experiență în sudul Italiei . OncoTargets Ther (2016) 9 :7527–35. 10.2147/ott.s112670 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

. <ATCM-A9262009-E1A5-4B23-9E1F-1DC97FD9CF2A.pdf>.48.

Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P și colab.. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung printre pacienții cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961 -ESHO 95 Studiu clinic randomizat . JAMA Oncol (2018) 4 :483–92. 10.1001/jamaoncol.2017.4996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD și colab.. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului Dutch Deep Hyperthermia Trial . Int J Radiat Oncol Biol Phys (2008) 70 :1176–82. 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC și colab.. Chimioterapia neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul țesuturilor moi cu risc înalt localizat: un studiu multicentric randomizat de fază 3 . Lancet Oncol (2010) 11 :561–70. 10.1016/s1470-2045(10)70071-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D și colab.. Studiu randomizat de hipertermie și radiații pentru tumorile superficiale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3079–85. 10.1200/jco.2005.05.520 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.

Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD și colab.. Beneficiul de supraviețuire al hipertermiei într-un studiu prospectiv randomizat de boost brahiterapie +/- hipertermie pentru glioblastom multiform . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1998) 40 :287–95. 10.1016/s0360-3016(97)00731-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.1080/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.

Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP, Rasch CRN, Crezee H. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.80/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Falk MH, Issels RD. Hipertermia în oncologie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2001) 17 :1–18. 10.1080/02656730150201552 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.

Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, Ranieri G, Vinciarelli G, Fazio V, et al.. Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study . Oncol Lett (2014) 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Grupul olandez de hipertermie profundă . Lancet (Londra Anglia) (2000) 355 :1119–25. 10.1016/s0140-6736(00)02059-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Koutcher JA, Barnett D, Kornblith AB, Cowburn D, Brady TJ, Gerweck LE. Relația dintre modificările pH-ului și ale stării energetice cu fracția celulară hipoxică și sensibilitatea la hipertermie . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1990) 18 :1429–35. 10.1016/0360-3016(90)90318-e [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.

Roti Roti JL. Răspunsuri celulare la hipertermie (40-46 grade C): distrugerea celulelor și evenimente moleculare . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2008) 24 :3–15. 10.1080/02656730701769841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.

Oei AL, Vriend LE, Crezee J, Franken NA, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparare a ADN-ului: un tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol (Londra Anglia) (2015) 10 :165. 10.1186/s13014-015-0462-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.

Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T și colab.. Baza celulară și moleculară a hipertermiei . Crit Rev Oncol (2002) 43 :33–56. 10.1016/s1040-8428(01)00179-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.

Hurwitz MD. Terapia termică de astăzi: nu hipertermia tatălui tău: provocări și oportunități în aplicarea hipertermiei pentru pacientul cu cancer din secolul 21 . Am J Clin Oncol (2010) 33 :96–100. 10.1097/COC.0b013e3181817a75 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.

Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, Stap J, Rodermond H, Odijk H și colab.. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omoloagă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei-1 . Proc Natl Acad Sci U States America (2011) 108 :9851–6. 10.1073/pnas.1101053108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.

Kusumoto T, Holden SA, Ara G, Teicher BA. Hipertermie și complexe de platină: timp între tratamente și sinergie in vitro și in vivo . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1995) 11 :575–86. 10.3109/02656739509022491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.

Urano M, Ling CC. Creșterea termică a citotoxicității melfalanului și oxaliplatinei in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2002) 18 :307–15. 10.1080/02656730210123534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.

Maeta M, Sawata T, Kaibara N. Efectele hipertermiei asupra metabolismului 5-fluorouracilului in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1993) 9 :105–13. 10.3109/02656739309061483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.

Roca C, Primo L, Valdembri D, Cividalli A, Declerck P, Carmeliet P, et al.. Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1-dependent mechanism . Cancer Res (2003) 63 :1500–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

Ammendola M, Currò G, Memeo R, Curto LS, Luposella M, Zuccalà V, et al.. Targeting Stem Cells with Hyperthermia: Translational Relevance in Cancer Patients . Oncologie (2020) 98 :755–62. 10.1159/000509039. 10.1159/000509039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.

Dewhirst MW, Lee CT, Ashcraft KA. Viitorul biologiei în conducerea domeniului hipertermiei . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2016) 32 :4–13. 10.3109/02656736.2015.1091093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.

Streffer C. Modificări metabolice în timpul și după hipertermie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1985) 1 :305–19. 10.3109/02656738509029295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.

Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther (2006) 2 :41–6. 10.4103/0973-1482.25848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.

Moon EJ, Sonveaux P, Porporato PE, Danhier P, Gallez B, Batinic-Haberle I, et al.. Producția de specii reactive de oxigen mediată de NADPH oxidază activează factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) prin calea ERK dupa tratamentul hipertermiei . Proc Natl Acad Sci U States America (2010) 107 :20477–82. 10.1073/pnas.1006646107 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.

Song CW, Park H, Griffin RJ. Îmbunătățirea oxigenării tumorii prin hipertermie ușoară . Radiat Res (2001) 155 :515–28. 10.1667/0033-7587(2001)155[0515:iotobm]2.0.co;2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.

Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM. Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice . Int J Oncol (2019) 54 :627–43. 10.3892/ijo.2018.4645 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.

Hegyi G, Szasz O, Szasz A. Oncothermia: o nouă paradigmă și metodă promițătoare în terapiile cancerului . Acupunctura Electro-therapeut Res (2013) 38 :161–97. 10.3727/036012913×13831832269243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Review of the Clinical Evidences Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) Method: An Update for the Practicing Oncologist . Front Oncol (2019) 9 :1012. 10.3389/fonc.2019.01012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.

Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab.. Un studiu randomizat de fază II de cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru pretratate intens, avansate, refractare non-mice – cancer pulmonar cu celule . J Advanced Res (2020) 24 :175–82. 10.1016/j.jare.2020.03.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.

Ranieri G, Ferrari C, Di Palo A, Marech I, Porcelli M, Falagario G și colab.. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermia capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot . Int J Mol Sci (2017) 18 :1458. 10.3390/ijms18071458 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.

Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab.. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2009) 45 :228–47. 10.1016/j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.

Laforgia M, Calabrò C, Scattone A, Laface C, Porcelli M, Gadaleta CD, et al.. Pharmacotherapy in Mast Cell Leukemia . Expert Opin Pharmacother (2020) 21 :1059–69. 10.1080/14656566.2020.1744566 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole de la

Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea

Frontiers Media SA

Este curcumina la pragul eficacității terapeutice la pacienții cu cancer de colon? — O revizuire sistematică

nov.16

Laila Khaled Ismael Abdelgawad Shafei¹ ,Mohamed Izham Mohamed Ibrahim² și Nashiru Billa³ *

¹ Colegiul de Farmacie, QU Health, Universitatea Qatar, Doha, Qatar
² Departamentul Clinic de Farmacie și Practică, Colegiul de Farmacie, Universitatea QU Health Qatar, Doha, Qatar
³ Departamentul de Științe Farmaceutice, Colegiul de Farmacie, Universitatea QU Health Qatar, Doha, Qatar

Curcumina, obținută din curcuma longa, a făcut obiectul a zeci de ani de investigații științifice asupra utilității sale terapeutice. Este raportat că posedă mai multe proprietăți terapeutice, dintre care cancerul anti-colon este de interes în această revizuire. Cu toate acestea, din punct de vedere clinic, curcumina încă nu și-a consolidat locul în rândul concurenților terapeutici anti-cancer de colon. Ne-am propus să revizuim sistematic dovezile clinice predominante cu privire la rolul curcuminei în tratamentul cancerului de colon. Analiza din literatura de specialitate privind studiile clinice indică tolerabilitate pe termen lung. Nu a fost raportată nicio regresie a tumorii când curcumina a fost singura intervenție. Creșterea exprimării nivelului p53 a fost raportată într-un studiu controlat cu placebo, dar nicio reducere a PGE2 sau 5HETE. Datele farmacocinetice la oameni sănătoși indică faptul că sistemele de administrare a curcuminei formulate prezintă o biodisponibilitate sistemică semnificativ mai mare. Prin urmare, se pare că utilizarea clinică a curcuminei poate fi realizată numai prin intervenții de formulare adecvate.

Înregistrare de revizuire sistematică : [site web], identificator [număr de înregistrare]

Introducere

Cancerul de colon este prezentat inițial, ca polipi în interiorul epiteliului de colon și se transformă treptat în țesut canceros ( Simon, 2016 ). Dieta, vârsta și predispoziția genetică au fost recunoscute ca factori care contribuie la declanșarea cancerului de colon. Chiar dacă această boală este în prezent recunoscută drept a treia cea mai frecventă cauză de deces în rândul pacienților cu cancer ( Bray et al., 2018 ), ratele de la pacienții cu cancer de colon au scăzut de-a lungul mai multor decenii ( Bray et al., 2018).), datorită progreselor tehnologiilor de diagnosticare, cum ar fi endoscopia, care poate fi utilizată pentru depistarea precoce a polipilor în timpul screening-ului. Cu toate acestea, cancerul de colon rămâne o condiție clinică formidabilă din punct de vedere existențial, iar dependența doar de detecția precoce este insuficientă pentru a aborda gradul de mortalitate, deoarece majoritatea cazurilor sunt prezentate numai după transformarea în stări avansate.

În mod convențional, tratamentele pentru cancerul de colon includ rezecția tisulară, radioterapie sau, mai frecvent, chimioterapia, care este, de asemenea, cea mai puțin invazivă și mai puțin costisitoare și cea mai convenabilă administrare în managementul bolii. Pe de altă parte, chimioterapia este asociată cu reacții adverse sistemice severe, uneori ducând la consecințe care pun viața în pericol sau fatale. Astfel, există un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea chimioterapicelor mai sigure sau aplicarea tehnologiilor de formulare țintită, care vizează atenuarea efectelor secundare care decurg din utilizarea chimioterapicelor. În plus, s-a descoperit că unele chimioterapice derivate direct din plante prezintă efecte anticancerigene eficiente la concentrații echimolare față de chimioterapicele utilizate în mod obișnuit și totuși prezintă relativ mai puține efecte secundare ( Law et al., 2020).). Un astfel de agent anticancerigen care a primit o atenție largă din partea cercetătorilor în ultimele decenii este curcumina. Este unul dintre constituenții cheie care se găsesc în condimentul indian turmericul (curcuma longa), cu efecte antidiabetice, antifungice, anti-oxidante, antiinflamatorii, anti-HIV, anti-angiogenice, anti-mutagene și anti- proprietățile cancerului ( Vareed și colab., 2008 ; Nelson și colab., 2017 ; Wiggers și colab., 2017 ).

În mod corect, incidența cancerului de colon în subcontinentul indian este printre cele mai scăzute dintre cancerele de colon ( Pathy și colab., 2012 ), posibil datorită unui consum regulat de condiment, deoarece este un constituent cheie în dieta lor. Prin urmare, este foarte probabil ca o anumită formă de chimioprevenire să fie oferită de consumul alimentar de turmeric. Această noțiune i-a determinat pe cercetători să exploreze în continuare întregul potențial al curcuminei nu doar în tratamentul cancerului de colon, ci și în alte tipuri de cancer, precum și prin (i) abordări de formulare, inclusiv unele din propriile noastre laboratoare ( Chuah și colab., 2014 ; Sabra și colab., 2019 ), (ii) abordări chimice sintetice Chaubey et al. (2018) , Sabra și colab. (2019) , Law et al. (2020)și (iii) formulare combinată cu abordări chimice sintetice ( Jin și colab., 2009 ; Li și colab., 2014 ; Wong și colab., 2019 ). Curcumina are multiple mecanisme de acțiune propuse asupra cancerului de colon; de exemplu, modulează calea Wnt/β-cateninei, prin care dereglarea acestei căi duce la acumularea de β-catenină, care îmbunătățește expresia mai multor oncogene. ( Li și colab., 2014 ; Wang și colab., 2019 ). În plus, curcumina afectează PI3K/Akt și deoarece această reglare greșită a acestei gene este corelată cu procesul de carcinogeneză, inhibarea PI3K/Akt crescută de curcumină, induce moartea celulelor și apoptoza ( Wang et al., 2019).). Mai mult, se crede că curcumina afectează căile JAK/STAT, MAPK, p53 și NF-ĸb care sunt considerate căi de semnalizare comune în fiziopatologia cancerului ( Wang et al., 2019 ). Consecințele acestor inhibiții de către curcumină este încă un subiect de investigație și vor necesita studii clinice suplimentare pentru a prezenta pe deplin mecanismul ( Vareed și colab., 2008 ). În plus, curcumina orchestrează, de asemenea, expresia miARN-urilor oncogene și supresoare tumorale, prin care, atunci când miARN-urile sunt inhibate, rezultă o inhibare a carcinogenezei și promovarea apoptozei celulelor canceroase ( Wang et al., 2019).). În general, la doze supraterapeutice, agenții chimioterapeutici prezintă toxicități. Dedicăm o parte semnificativă a acestei revizuiri prezentării toxicităților raportate din administrarea curcuminei în studiile clinice. O altă motivație pentru utilizarea curcuminei în tratamentul cancerului de colon este posibila tolerabilitate de către pacienți. În ciuda cercetărilor ample care vizează realizarea utilizării curcuminei pentru tratamentul cancerului de colon, nu există încă o formulare viabilă pe piață sau că curcumina nu a fost încă recunoscută clinic cu recunoaștere la nivel mondial în tratarea cancerului de colon. Această lipsă de tracțiune în ceea ce privește materializarea utilizării clinice a curcuminei este o parte din cauza faptului că este slab solubilă și instabilă, ambele contribuind la constrângerile care limitează utilizarea curcuminei în terapia cancerului de colon (Sabra și colab., 2019 ). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că majoritatea cercetărilor care vizează stabilirea potențialului anti-cancer de colon al curcuminei au fost la nivel in vitro , doar câteva dintre ele au depășit pragul studiului clinic. Pe de altă parte, în prezent există aproximativ 150 de studii clinice înregistrate privind utilizarea curcuminei pentru diferite afecțiuni clinice, inclusiv cancer, care atestă profilul de siguranță al acesteia ( Wong et al., 2019).). Prin urmare, este relevant să se evalueze traiectoria utilizării curcuminei către materializarea ca agent anticancer prospectiv, eficient și/sau superior în comparație cu agenții anticancer mai frecvent utilizați. Nu există dovezi ale unei revizuiri sistematice efectuate asupra eficacității curcuminei la pacienții cu cancer de colon. Astfel, această revizuire sistematică își propune să facă lumină asupra tendințelor actuale și să exploreze perspectivele aplicării clinice a curcuminei în gestionarea cancerului de colon. În al doilea rând, ne propunem să oferim un cadru pentru profilul de siguranță în utilizarea curcuminei la pacienții cu cancer de colon.

Metode

Designul studiului sa bazat pe o revizuire sistematică a literaturii primare actuale și a studiilor clinice privind eficacitatea curcuminei la pacienții cu cancer de colon. Revizuirea a fost efectuată conform protocolului PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

Strategia de căutare

Căutarea în literatură a articolelor relevante a fost efectuată sistematic printrei baze de date: PUBMED, MEDLINE și SCOPUS. Alte articole relevante care nu sunt incluse în bazele de date de mai sus au fost extrase manual din google scholar după scanarea listei de referințe din articolele relevante grupate din bazele de date. Termenii de căutare generați s-au bazat pe întrebarea privind populația, intervenția, comparația, rezultatul (PICO): „Care este eficacitatea curcuminei la pacienții cu cancer de colon?” Strategia noastră de căutare pentru populație s-a bazat pe domeniul „cancer de colon” (de exemplu, „Neoplasme de colon” sau „Cancer de colon”), în timp ce pentru intervenția sau agentul investigat curcumină, termenii folosiți au fost (de exemplu, Curcumină sau Turmeric sau Curcuma Longa). Termenii de comparație au inclus „Agenți antineoplazici” sau „Agenți anticancerigen”. Rezultatul s-a concentrat în principal pe orice efecte rezultate din studiul clinic.Tabelul 1 .Tabelul 1

TABEL 1 . Termeni de căutare generați în fiecare bază de date

Criterii de selecție

Căutarea în literatură a implicat ajustarea anumitor criterii de eligibilitate pentru a se potrivi cu misiunea prezentei revizuiri sistematice. Eligibilitatea pentru selecția articolelor a inclus limba engleză ca mijloc de publicare, text integral și care implică studii clinice pe subiecți umani cu cancer de colon. Pacienții cu alte tipuri de cancer nu au fost incluși în revizuire. Domeniul de aplicare al duratei datelor extrase a fost între anul 2000 și 2021. În plus, toate animalele și in vitro nu au fost incluse în evaluare.

Colectarea și analiza datelor

Datele incluse în revizuire au fost extrase folosind un instrument de extragere a datelor preproiectat, unde rezultatul a fost adunat în (i) informații generale despre studii, (ii) forma în care a fost administrată curcumina (iii) metode și rezultate din fiecare studiu. Datele au inclus, de asemenea, numărul de pacienți în intervenție și comparator, stadiul cancerului de colon, intervenția, regresia cancerului, reacțiile adverse raportate la medicamente și concluziile studiului. Datele extrase au fost apoi analizate calitativ și raportate subiectiv și descriptiv în secțiunea de rezultate folosind protocolul PRISMA.

Evaluarea calitatii

Studiile clinice incluse în revizuire au fost atât studii de control randomizate (RCT), cât și cvasi-experimentale. În unele studii, pacienții s-au prezentat cu cancer de colon metastatic fără un braț comparator. Evaluarea calității studiilor colectate a fost efectuată de doi cercetători și orice discrepanțe majore între analizele lor au fost rezolvate de un al treilea cercetător. Verificarea calității a fost finalizată folosind lista de verificare a evaluării critice a Institutului Joanna Briggs (JBI) ( instrumente de evaluare critică, 2021 ). Această listă de verificare oferă calitatea atât a studiilor control randomizate, cât și a studiilor control nerandomizate (studii cvasi-experimentale) ( Ma et al., 2020). Un chestionar cu 13 itemi a fost utilizat pentru a evalua randomizarea, alocarea, orbirea, rezultatele și metodele statistice utilizate în RCT. Pe de altă parte, lista de verificare JBI utilizată pentru studiile cvasi-experimentale a inclus nouă itemi care evaluează intervențiile și rezultatele. Evaluarea a fost definită dacă să includă, să excludă sau să caute informații suplimentare.

Analize statistice

Introducerea datelor și analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul programului Excel. Au fost calculate statistici descriptive pentru scorurile de calitate ale articolelor incluse și a fost calculată corelația intraclasă între rezultatele celor doi evaluatori.

Rezultate

Căutare literatură

Un total de 896 de articole au fost identificate și adunate din toate sursele: PUBMED, MEDLINE, SCOPUS și literatura gri. După curățarea datelor pentru duplicate, au fost reunite 822 de articole. După cum se arată în diagrama de flux PRISMA ( Figura 1 ), numărul total de articole care au îndeplinit criteriile de eligibilitate a fost de 10, după care, screening-ul full-text a dat șapte articole eligibile. Dintre acestea, trei au fost RCT și 4, studii cvasi-experimentale. Trei articole au fost excluse de screening-ul integral, deoarece unul dintre studii a fost efectuat pe pacienți cu cancer pancreatic, în timp ce celălalt studiu a avut ca scop evaluarea profilului farmacocinetic al curcuminei, ambele fiind în afara domeniului de aplicare al acestei revizuiri sistematice ( He et. al., 2011 ; Kanai et al., 2013 ;Allegra și colab., 2017 ). Al treilea studiu a fost un protocol, care, de asemenea, nu a intrat în domeniul de aplicare al prezentei revizuiri sistematice ( Irving et al., 2015 ). Șapte articole au fost incluse în analiza calitativă deoarece corespund criteriilor de includere ale acestei revizuiri ( Hsieh, 2001 ; Sharma et al., 2001 ; Carroll et al., 2011 ; He et al., 2011 ; Fang et al., 2014 ; Greil și colab., 2018 ; Howells și colab., 2019 ).Figura 1

FIGURA 1 . Diagrama de flux PRISMA pentru selectarea articolelor.

Caracteristicile studiilor

După cum se arată în Tabelul 2 , două articole au fost publicate în 2001 ( Hsieh, 2001 ; Sharma et al., 2001 ) și 1 în 2004 ( Carroll și colab., 2011 ), în timp ce restul de 5 între 2011 și 2019. Au fost publicate trei articole. în Regatul Unit ( Sharma et al., 2001 ; Carroll et al., 2011 ; Howells et al., 2019 ), doi din China ( Hsieh, 2001 ; He et al., 2011 ), câte unul din Australia și Statele Unite . Obiectivele studiului au fost comune tuturor studiilor, adică să evalueze eficacitatea curcuminei la pacienții cu cancer de colon. Doar trei studii au fost desemnate ca un studiu comparativ între curcumină și alte intervenții (He et al., 2011 ; Fang şi colab., 2014 ; Greil și colab., 2018 ). Studiile rămase au fost desemnate ca intervenție unică numai cu curcumină ( Hsieh, 2001 ; Sharma și colab., 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; Howells și colab., 2019 ). După cum sa indicat mai devreme, studiile clinice s-au concentrat pe pacienții cu cancer de colon și fără alte tipuri de cancer, așa cum se arată în Tabelul 2 . Tabelul 3 prezintă forma de dozare administrată, doza și durata.Masa 2

TABELUL 2 . Obiectivele de studiu ale articolelor incluse.Tabelul 3

TABELUL 3 . regimul de curcumină în articolele studiate.

Evaluarea calitatii

Cele șapte studii adunate au inclus trei RCT He et al. (2011) , Fang et al. (2014) , Howells et al. (2019) și patru au fost studii cvasi-experimentale ( Hsieh, 2001 ; Sharma și colab., 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; Greil și colab., 2018 ). Patru studii au fost clasificate ca fiind de înaltă calitate (3 RCT și 1 studiu cvasi-experimental), în timp ce trei studii au fost de calitate moderată (toate studiile cvasi-experimentale) Tabelul 4 .Tabelul 4

TABELUL 4 . Rezultate și concluzii.

Rezultatele evaluării calității prin instrumentul JBI sunt prezentate în Tabelul 5 , unde la chestionarul instrumentului s-a răspuns „da”, „nu” sau „neclar”; apoi s-a calculat procentul de întrebări la care s-a răspuns „da”, pentru a estima calitatea articolului. La întrebările 10-13 s-a răspuns ca neaplicabil deoarece acești itemi nu se aplică articolelor care au fost studii cvasi-experimentale. Conform rezultatelor, doar trei articole au avut cea mai înaltă calitate, cu un răspuns „da” de 77% ( Sharma et al., 2001 ; He et al., 2011 ; Fang et al., 2014 ). Cu toate acestea, articolele rămase au fost de calitate moderată ( Hsieh, 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; Greil și colab., 2018).), și doar un studiu a arătat cea mai scăzută calitate, cu un răspuns de 53% ( Howells et al., 2019 ). A fost efectuată o corelație interclasă pentru a evalua acordul dintre cei doi evaluatori care au efectuat evaluarea calității, corelația fiind cuprinsă între 0,118 și 0,861. Corelația dintre evaluatori pentru toate studiile a fost de 0,5 și peste ( Hsieh, 2001 ; Sharma și colab., 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; Fang și colab., 2014 ; Greil și colab., 2018 ; Howells și colab ., 2018; 2019 ); cu toate acestea, doar un studiu a arătat cea mai mică corelație ( He et al., 2011 ).Tabelul 5

TABELUL 5 . Evaluarea critică a studiilor eligibile.

În cele mai multe dintre studii, intervenția s-a bazat pe administrarea orală de curcumină, cu excepția unui studiu în care pacienților li s-a administrat curcumină prin perfuzie IV ( Greil și colab., 2018 ). Dozele orale au variat între 2 și 6 g de curcumină, cu 500 mg administrate în două studii ( Hsieh, 2001 ; Carroll și colab., 2011 ) și 360 mg într-un altul ( He et al., 2011 ), în timp ce în trei studii, S-au folosit 2 g de curcumină ( Sharma et al., 2001 ; Fang et al., 2014 ; Howells et al., 2019 ).

După cum este ilustrat în Tabelul 4 , eficacitatea curcuminei a fost oarecum neconcludentă, doar două studii indicând că curcumina a fost eficientă la niveluri moleculare și histologice ( Hsieh, 2001 ; He et al., 2011 ). În celelalte studii, boala a progresat ( Carroll et al., 2011 ; Greil et al., 2018 ), în timp ce într-un altul, a fost raportată o fatalitate, doi pacienți făcând metastaze hepatice ( Howells și colab., 2019 ). Cele mai multe dintre studii au raportat aceleași reacții adverse la curcumină, care au inclus greață și diaree ( Sharma și colab., 2001 ; Carroll și colab., 2011 ; He et al., 2011 ;Fang şi colab., 2014 ; Howells et al., 2019 ). În 2 studii în care curcumina a fost administrată IV și în celălalt studiu în care curcumina a fost administrată împreună cu FOLFOX, au fost raportate alte reacții adverse hematologice, anemie și anorexie ( Greil și colab., 2018 ; Howells și colab., 2019 ). Niciunul dintre studii nu a raportat îmbunătățiri sau regresii în cancerul de colon.

Discuţie

Curcumina este principalul constituent găsit în condimentul indian curcuma longa. Este subiectul interesului de cercetare al investigatorilor pentru utilizare în diferite afecțiuni, inclusiv cancer. Motivația noastră pentru această revizuire se bazează pe faptul că incidența cancerului de colon în subcontinentul indian este printre cele mai scăzute dintre toate cazurile de cancer, posibil din cauza efectului chimioprotector al curcuminei și, totuși, încă nu există o soluție viabilă, de reglementare. medicamente aprobate de curcumină pe piață pentru utilizare în tratarea cancerului de colon. Există o cantitate semnificativă de cercetări efectuate la nivel experimental și majoritatea par să indice utilitatea curcuminei in vitro .

Obiectivul nostru a fost astfel să revizuim sistematic rolul curcuminei în tratamentul cancerului de colon. Curcumina a fost administrată singură, în combinație cu alte chimioterapice sau prin formulare relevantă. Dozele de curcumină administrate au fost de până la 3 g și a fost bine tolerată la majoritatea subiecților. Cu toate acestea, regresia tumorii nu a fost raportată în niciunul dintre studii. S-ar părea că efectele clinice ale curcuminei în gestionarea cancerului de colon par neconcludente.

În prezent, pilonul de bază în tratamentul cancerului de colon se bazează în principal pe 5-flourouracil și acid folinic (FOLFOX). Chiar dacă FOLFOX este relativ bine tolerat, sunt adesea raportate efecte adverse legate de doză ( Argyriou et al., 2013).). Depășirea chimiorezistenței și îmbunătățirea tolerabilității este principala motivație în cercetarea cancerului. În acest sens, se recunoaște că utilizarea agenților dietetici sau pe bază de plante oferă profiluri de toxicitate potențial favorabile și probabil că va fi mai bine tolerată de către pacienți decât verii lor chimioterapeutici. Curcumina, derivată din condimentul indian turmericul este, fără îndoială, printre cei mai importanți concurenți cu o largă aclamație terapeutică, inclusiv cancerul de colon. Studiile clinice la nivel mondial care vizează utilizarea curcuminei în tratarea cancerului de colon atestă încrederea cercetătorilor în utilitatea sa terapeutică ( Hsieh, 2001 ; Fang et al., 2014 ; Greil et al., 2018 ; Howells et al., 2019;). În toate studiile prezentate în revizuirea sistematică actuală, curcumina a fost administrată pe cale orală în mod adecvat, cu excepția câtorva ( Hsieh, 2001 ). Într-adevăr, curcumina pare a fi bine tolerată cu doze de până la 3 mg/kg ca doza zilnică admisă conform OMS și alte autorități de reglementare ( Kocaadam și Şanlier, 2017 ). Cu toate acestea, nivelurile plasmatice de curcumină după administrarea orală sunt semnificativ scăzute, în mare măsură atribuite solubilității sale slabe în apă. Concentrația plasmatică maximă de curcumină după administrarea orală a până la 12 g de curcumină este mai mică de 160 nmol/l ( Vareed și colab., 2008).). Această solubilitate slabă a curcuminei în mediul gastrointestinal este agravată de procesele metabolice de sulfatare și glucuronidare în timpul traversării tractului gastro-intestinal, astfel încât nivelul sângelui este întotdeauna scăzut. Într-un studiu realizat de Garcea și colab. ( Greil și colab., 2018 ), lipsa concentrației sanguine cuantificabile de curcumină la pacienți s-a dovedit a fi consecventă în alte studii clinice.

Este important să recunoaștem că, în tratamentul cancerului de colon prin agenți administrați pe cale orală, nivelul sanguin sistemic nu are consecințe și este mai rațional să se obțină concentrații localizate de medicament în țesutul colonului sau, mai potrivit, în tumora de colon ( Hewlings și Kalman, 2017 ; Meng și colab., 2018). Cele mai multe dintre studiile clinice care utilizează curcumină pe pacienți au implicat ca starea de bază este exprimată în diferite etape. Astfel, este o provocare să calibrați eficacitatea curcuminei la astfel de pacienți, deoarece rezistența la medicamente este asociată cu progresia bolii. Datorită solubilității sale slabe, dozele care constituie curcumină pură administrată oral sunt semnificativ mai mari decât atunci când sunt utilizate prin intervenția de formulare. Acest lucru a justificat aplicarea unei varietăți de intervenții de formulare pentru livrarea curcuminei în studiile clinice ( Jin și colab., 2009 ; Wang și colab., 2019 ; Wong și colab., 2019 ; Instrumente de evaluare critică, 2021).). Pe de altă parte, curcumina a fost, de asemenea, livrată pentru uz clinic în formă pură neformulată. Într-adevăr, datele preclinice par să indice că utilizarea curcuminei pure ca adjuvant la chimioterapice stabilite produce dividende clinice ( Kocaadam și Şanlier, 2017 ). Această aparentă „interschimbabilitate” între curcumina formulată și cea pură se datorează faptului că eficacitatea presupusă a curcuminei pare să fie determinată de mai multe mecanisme biochimice și, în principal, atribuită reducerii mediatorilor inflamației, metastazei, creșterii opririi ciclului celular și apoptozei ( Plummer et al. colab., 1999 ; Irving și colab., 2011 ; Park și colab., 2013 ; James și colab., 2015 ; Hewlings și Kalman, 2017; Meng și colab., 2018 ). S-a observat o creștere a apoptozei atunci când curcumina este utilizată în acest sens ( Howells și colab., 2007 ). Astfel, studiile clinice de fază I bazate pe agenți presupuși derivați din dietă la pacienți sunt în curs de dezvoltare datorită faptului că țintele moleculare sunt aceleași cu cele pentru agenții chimioterapeutici.

Într-un studiu clinic controlat care a implicat curcumină și FOLFOX, autorii susțin că tratamentul reprezintă o opțiune sigură și tolerabilă ( Schiborr et al., 2014 ). Gestionarea cancerului de colon prin intervenția de formulare a fost de obicei sub formă de sisteme de livrare micron sau submicron. În acest sens, multe dintre datele farmacocinetice privind formulările de curcumină sunt promițătoare. De exemplu, o formulare micelară de curcumină a dus la o ASC de 12.147,7 nmol/L. h, în timp ce formularea micronisată a înregistrat 4.547,5 nmol/L. h, comparativ cu doar 65,6 nmol/L. h din curcumină neformulată ( Antony et al., 2008). Schiborr et al., 2014). Într-un alt studiu efectuat pe voluntari sănătoși, ASC a curcuminei încapsulate cu uleiuri esențiale de turmeric a fost de 8.690,0 nmol/L. h ( Howells și colab., 2007 ). Mai mult, curcumina administrată ca complex de fosfatidilcolină a prezentat un ASC de 1765 nmol/L. h ( Cuomo et al., 2011 ). Pe de altă parte, nivelul sanguin nedetectabil a fost raportat la pacienții cu cancer de colon cărora li s-a administrat curcumină neformulată, deși dozele administrate au fost mult mai mici decât cele la pacienții sănătoși: 0,9 g ( Sharma și colab., 2004 ) și 1,8 g ( Garcea și colab . al., 2005 ), cu toate acestea, concentrațiile sistemice nedetectabile au fost raportate la acești pacienți chiar și la doze de 2 g ( Carroll și colab., 2011).). Consumul oral de până la 4 g de curcumină produce 10 nmol per gram de mucoasă colorectală. Acest nivel de concentrație a țesutului de colon, ar putea fi relevant din punct de vedere clinic în managementul cancerului de colon, chiar dacă doar urme se manifestă sistemic ( Carroll și colab., 2011 ). Astfel, fezabilitatea clinică a utilizării curcuminei în tratarea cancerului de colon la distanță de tractul gastrointestinal este discutabilă, cu excepția cazului în care se aplică o formă de intervenție de formulare. Cercetările au fost, de asemenea, îndreptate spre modificarea proprietăților fizice ale curcuminei prin sinteze chimice, cu scopul de a îmbunătăți utilizarea terapeutică a acesteia ( Lin și colab., 2006 ; Fang și colab., 2014 ; Khor și colab., 2019 ). Date esențiale relevante din punct de vedere clinic. se poate discerne dinstudii in vitro efectuate folosind unii dintre acești analogi sintetici ai curcuminei, dar foaia de parcurs către aplicarea clinică este încă îndepărtată în acest moment. Revizuirea sistematică indică faptul că curcumina are o anumită utilitate clinică în tratarea cancerului de colon, deși neconcludentă. De asemenea, remarcăm avantajul clinic pe care curcumina se manifestă în tratamentul cancerului de colon atunci când este administrată prin intervenție de formulare. Domeniul cercetării dintre oamenii de știință care lucrează la derivații sintetici ai curcuminei și oamenii de știință din formulare care încearcă să prezinte cea mai eficientă formă de administrare a curcuminei, pe de o parte, și clinicienii, pe de altă parte, s-a suprapus în ultimii ani. Autorii cred că creșterea acestei suprapuneri este cheia pentru a debloca întregul potențial clinic al curcuminei nu numai în cancerul de colon, ci și în alte afecțiuni clinice.

Concluzie

Există un volum uriaș de investigații științifice cu privire la utilizarea curcuminei în terapie, cu toate acestea încă nu am depășit pragul de referință relevant clinic. În prezenta revizuire sistematică, accentul nostru a fost pe cancerul de colon și utilitatea clinică a curcuminei. Constatările din această revizuire indică faptul că curcumina este în general foarte bine tolerată cu doze în intervalul de 3 g. Reacțiile adverse raportate au fost frecvente în toate studiile clinice și în principal gastrointestinale. Nu a existat o regresie a dimensiunii tumorii atunci când curcumina a fost administrată singură sau în combinație cu alte chimioterapice. Datele farmacocinetice indică o creștere de aproape 40 de ori a nivelurilor sanguine în cazurile în care curcumina a fost administrată prin intervenție de formulare comparativ cu administrarea în formă pură. Până recent, a existat un decalaj între oamenii de știință și clinicieni în exploatarea întregului potențial al curcuminei pentru aplicații clinice. Acest decalaj s-a redus în ultimii ani, deoarece vedem mai multe formulări de curcumină investigatein vitro și analogi sintetici ai curcuminei fiind, de asemenea, testați in vitro . Aceste investigații, împreună cu studiile clinice, vor trebui să se desfășoare în comun pentru ca întregul potențial clinic al curcuminei să se materializeze.

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/Material suplimentar, întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorul corespunzător.

Contribuții ale autorului

Conceperea sau proiectarea lucrării: NB, MM Colectarea datelor: LS, NB Analiza și interpretarea datelor: LS, NB și MM Redactarea articolului: LS, NB, MM. Revizuirea critică a articolului: NB Aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată: NB, MM și LS.

Finanțarea

Recunoaștem grantul Universității din Qatar cu numărul QUST-2-CPH-2020-6 pentru sprijinirea cercetării.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Referințe

Allegra, A., Innao, V., Russo, S., Gerace, D., Alonci, A. și Musolino, C. (2017). Activitatea anticanceroasă a curcuminei și a analogilor săi: studii preclinice și clinice. Cancer Invest. 35 (1), 1–22. doi:10.1080/07357907.2016.1247166

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Antony, B., Merina, B., Iyer, VS, Judy, N., Lennertz, K. și Joyal, S. (2008). Un studiu pilot încrucișat pentru a evalua biodisponibilitatea orală umană a BCM-95CG (Biocurcumax), un nou preparat bioenhanced de curcumină. Indian J. Pharm. Sci. 70 (4), 445–449. doi:10.4103/0250-474X.44591

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Argyriou, AA, Cavaletti, G., Briani, C., Velasco, R., Bruna, J., Campagnolo, M., et al. (2013). Model clinic și asocieri de neurotoxicitate acută cu oxaliplatin: un studiu prospectiv la 170 de pacienți cu cancer colorectal. Cancer 119 (2), 438–444. doi:10.1002/cncr.27732

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA și Jemal, A. (2018). Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 (6), 394–424. doi:10.3322/caac.21492

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Carroll, RE, Benya, RV, Turgeon, DK, Vareed, S., Neuman, M., Rodriguez, L. și colab. (2011). Studiul clinic de fază IIa cu curcumină pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev. Res. (Phila) 4 (3), 354–364. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0098

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chaubey, P., Mishra, B., Mudavath, SL, Patel, RR, Chaurasia, S., Sundar, S., et al. (2018). Nanoparticule de curcumină-chitosan conjugate cu manoză: evaluări ale eficacității și toxicității împotriva Leishmania Donovani. Int. J. Biol. Macromol 111, 109–120. doi:10.1016/j.ijbiomac.2017.12.143

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chuah, LH, Roberts, CJ, Billa, N., Abdullah, S. și Rosli, R. (2014). Absorbția celulară și efectele anticancerigene ale nanoparticulelor de chitosan mucoadezive care conțin curcumină. Coloizii Surf. B Biointerfețe 116, 228–236. doi:10.1016/j.colsurfb.2014.01.007

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Instrumente de evaluare critică (2021). Institutul Joanna Briggs: Joannabriggs.Org. Disponibil de la: https://joannabriggs.org/critical-appraisal-tools (Accesat 28 februarie 2021).

Google Academic

Cuomo, J., Appendino, G., Dern, AS, Schneider, E., McKinnon, TP, Brown, MJ și colab. (2011). Absorbția comparativă a unui amestec de curcuminoid standardizat și formularea sa de lecitină. J. Nat. Prod. 74 (4), 664–669. doi:10.1021/np1007262

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Fang, L., Gou, S., Liu, X., Cao, F. și Cheng, L. (2014). Design, sinteză și proprietăți anti-alzheimer ale derivaților de curcumină substituită cu dimetilaminometil. Bioorg. Med. Chim. Lett. 24 (1), 40–43. doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.011

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Garcea, G., Berry, DP, Jones, DJ, Singh, R., Dennison, AR, Farmer, PB, et al. (2005). Consumul de curcumină agent chimiopreventiv presupus de către pacienții cu cancer: evaluarea nivelurilor de curcumină în colorectum și consecințele lor farmacodinamice. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 14 (1), 120–125.

Greil, R., Greil-Ressler, S., Weiss, L., Schönlieb, C., Magnes, T., Radl, B., şi colab. (2018). Un studiu de fază 1 de creștere a dozei privind siguranța, tolerabilitatea și activitatea curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Cancer Chemother. Pharmacol. 82 (4), 695–706. doi:10.1007/s00280-018-3654-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

El, ZY, Shi, CB, Wen, H., Li, FL, Wang, BL și Wang, J. (2011). Supreglarea exprimării P53 la pacienții cu cancer colorectal prin administrarea de curcumină. Cancer Invest. 29 (3), 208–213. doi:10.3109/07357907.2010.550592

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hewlings, SJ și Kalman, DS (2017). Curcumina: o revizuire a efectelor sale asupra sănătății umane. Alimente 6, 10–92. doi:10.3390/foods6100092

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Howells, LM, Iwuji, COO, Irving, GRB, Barber, S., Walter, H., Sidat, Z. și colab. (2019). Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 149 (7), 1133–1139. doi:10.1093/jn/nxz029

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Howells, LM, Mitra, A. și Manson, MM (2007). Comparația efectelor antiproliferative mediate de oxaliplatină și curcumină în liniile celulare colorectale. Int. J. Cancer 121 (1), 175–183. doi:10.1002/ijc.22645

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hsieh, CY (2001). Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni premaligne sau cu risc ridicat. Anticancer Res. 21 (2895), e2900.

Google Academic

Irving, GR, Iwuji, CO, Morgan, B., Berry, DP, Steward, WP, Thomas, A. și colab. (2015). Combinarea curcuminei (C3-Complex, Sabinsa) cu Chimioterapia FOLFOX de îngrijire standard la pacienții cu cancer colorectal inoperabil (CUFOX): Protocol de studiu pentru un studiu de control randomizat. Trials 16 (1), 110. doi:10.1186/s13063-015-0641-1

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Irving, GR, Karmokar, A., Berry, DP, Brown, K. și Steward, WP (2011). Curcumină: potențialul de eficacitate în bolile gastrointestinale. Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 25 (4-5), 519–534. doi:10.1016/j.bpg.2011.09.005

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

James, MI, Iwuji, C., Irving, G., Karmokar, A., Higgins, JA, Griffin-Teal, N., și colab. (2015). Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Rac Lett. 364 (2), 135–141. doi:10.1016/j.canlet.2015.05.005

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Jin, X., Wang, J. și Bai, J. (2009). Sinteza și activitatea antimicrobiană a bazei Schiff din Chitosan și Citral. Glucide. Res. 344 (6), 825–829. doi:10.1016/j.carres.2009.01.022

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kanai, M., Otsuka, Y., Otsuka, K., Sato, M., Nishimura, T., Mori, Y., şi colab. (2013). Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (teracurmină) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 71 (6), 1521–1530. doi:10.1007/s00280-013-2151-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Khor, PY, Mohd Aluwi, MFF, Rullah, K. și Lam, KW (2019). Perspective asupra sintezei derivaților de curcumină asimetrică și activităților lor biologice. EURO. J. Med. Chim. 183, 111704. doi:10.1016/j.ejmech.2019.111704

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kocaadam, B. și Şanlier, N. (2017). Curcumina, o componentă activă a turmericului (Curcuma Longa) și efectele sale asupra sănătății. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 57 (13), 2889–2895. doi:10.1080/10408398.2015.1077195

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Law, S., Lo, C., Han, J., Yang, F., Leung, AW și Xu, C. (2020). Proiectarea, Sinteza și Caracterizarea Derivaților Noi de Curcumină. Nat. Prod. Chim. Res. 8, 367.

Google Academic

Li, J., Ma, F.-K., Dang, Q.-F., Liang, X.-G. și Chen, X.-G. (2014). Nanoparticule de chitosan conjugate cu glucoză pentru livrarea direcționată a medicamentelor și interacțiunea lor specifică cu celulele tumorale. Față. Mater. Sci. 8 (4), 363–372. doi:10.1007/s11706-014-0262-8

Lin, L., Shi, Q., Nyarko, AK, Bastow, KF, Wu, CC, Su, CY și colab. (2006). Agenți antitumorali. 250. Proiectarea și sinteza de noi analogi de curcumină ca potențiali agenți anti-cancer de prostată. J. Med. Chim. 49 (13), 3963–3972. doi:10.1021/jm051043z

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ma, LL, Wang, YY, Yang, ZH, Huang, D., Weng, H. și Zeng, XT (2020). Instrumente de evaluare a calității metodologice (risc de părtinire) pentru studiile medicale primare și secundare: ce sunt acestea și care este mai bună?. Mil. Med. Res. 7 (1), 7–1. doi:10.1186/s40779-020-00238-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Meng, F.-C., Zhou, Y.-Q., Ren, D., Wang, R., Wang, C., Lin, L.-G., şi colab. (2018). Turmericul: o revizuire a compoziției sale chimice, controlului calității, bioactivității și aplicației farmaceutice. Nat. Artif. Agenți de aromă Vopsea alimentară , 299–350. doi:10.1016/b978-0-12-811518-3.00010-7

Nelson, KM, Dahlin, JL, Bisson, J., Graham, J., Pauli, GF și Walters, MA (2017). Chimia medicinală esențială a curcuminei. J. Med. Chim. 60 (5), 1620–1637. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00975

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Park, W., Amin, AR, Chen, ZG și Shin, DM (2013). Noi perspective ale curcuminei în prevenirea cancerului. Cancer Prev. Res. (Phila) 6 (5), 387–400. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-12-0410

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Pathy, S., Lambert, R., Sauvaget, C. și Sankaranarayanan, R. (2012). Incidența și ratele de supraviețuire ale cancerului colorectal în India rămân scăzute în comparație cu ratele în creștere din Asia de Est. Dis. Colon Rectum 55 (8), 900–906. doi:10.1097/DCR.0b013e31825afc4e

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Plummer, SM, Holloway, KA, Manson, MM, Munks, RJ, Kaptein, A., Farrow, S. și colab. (1999). Inhibarea exprimării ciclo-oxigenazei 2 în celulele de colon de către agentul chimiopreventiv Curcumină implică inhibarea activării NF-kappaB prin intermediul complexului de semnalizare NIK/IKK. Oncogene 18 (44), 6013–6020. doi:10.1038/sj.onc.1202980

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Sabra, R., Roberts, CJ și Billa, N. (2019). Proprietăți de curier ale nanoparticulelor modificate de pectinat de citrice-chitosan în colon Livrarea de curcumină. Interf. coloid. Sci. comun. 32, 100192. doi:10.1016/j.colcom.2019.100192

PubMed Rezumat | Google Academic

Schiborr, C., Kocher, A., Behnam, D., Jandasek, J., Toelstede, S. și Frank, J. (2014). Biodisponibilitatea orală a curcuminei din pulbere micronizată și micelele lichide este crescută semnificativ la oamenii sănătoși și diferă între sexe. Mol. Nutr. Alimentare Res. 58 (3), 516–527. doi:10.1002/mnfr.201300724

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Sharma, RA, Euden, SA, Platton, SL, Cooke, DN, Shafayat, A., Hewitt, HR, et al. (2004). Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și conformității. Clin. Cancer Res. 10 (20), 6847–6854. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-0744

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Sharma, RA, McLelland, HR, Hill, KA, Ireson, CR, Euden, SA, Manson, MM, et al. (2001). Studiul farmacodinamic și farmacocinetic al extractului de curcuma orală la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 7 (7), 1894–1900.

Simon, K. (2016). Dezvoltarea cancerului colorectal și progresele în screening. Clin. Interv. În vârstă de 11 ani, 967–976. doi:10.2147/CIA.S109285

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Vareed, SK, Kakarala, M., Ruffin, MT, Crowell, JA, Normolle, DP, Djuric, Z., și colab. (2008). Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecți umani sănătoși. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 17 (6), 1411–1417. doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-2693

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wang, M., Jiang, S., Zhou, L., Yu, F., Ding, H., Li, P. și colab. (2019). Mecanisme potențiale de acțiune ale curcuminei pentru prevenirea cancerului: concentrare pe căile de semnalizare celulară și miARN. Int. J. Biol. Sci. 15 (6), 1200–1214. doi:10.7150/ijbs.33710

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wiggers, HJ, Zaioncz, S., Cheleski, J., Mainardes, RM și Khalil, NM (2017)., 53. Elsevier , 243–276. doi:10.1016/B978-0-444-63930-1.00007-7Curcumin, a Multitarget Phytochemical InStudies Nat. Prod. Chim.