Atentie : DCA are si efecte adverse
Abstract
Dicloroacetatul de sodiu oral (DCA) a fost investigat ca o terapie metabolică nouă pentru diferite tipuri de cancer încă din 2007, pe baza datelor de la Bonnet et al că DCA poate declanșa apoptoza celulelor canceroase ale plămânului, sânului și creierului. Răspunsul la terapie în studii umane este măsurat prin definiții standard RECIST, care definesc „răspunsul” în funcție de gradul de reducere a tumorii sau de dispariția tumorii la imagistică. Cu toate acestea, Blackburn și colab. Au demonstrat că DCA poate acționa, de asemenea, ca agent citostatic in vitro și in vivo , fără a provoca apoptoza (moarte celulară programată). Este prezentat un caz în care terapia DCA orală a dus la stabilizarea tumorii a cancerului de colon în stadiul 4 la o femeie de 57 de ani pentru o perioadă de aproape 4 ani, fără toxicitate gravă. Întrucât istoria naturală a cancerului de colon în stadiul 4 constă într-o evoluție constantă care duce la dizabilitate și moarte, acest caz evidențiază o nouă utilizare a DCA ca agent citostatic cu potențial de menținere a stabilității pe termen lung a cancerului în stadiu avansat.
INTRODUCERE
Medicamentul dicloroacetat de sodiu (DCA) a fost investigat ca o terapie metabolică nouă pentru diferite tipuri de cancer încă din 2007, când Bonnet et al [ 1 ] au publicat un studiu combinat in șobolani in vitro / in vivo care demonstrează eficacitatea DCA în tratarea plămânului uman, sânului și creierului. cancere prin inhibarea piruvatului dehidrogenaza kinazei mitocondriale. Stacpoole și colab. [ 2 – 4 ] au publicat anterior mai multe studii care implică DCA pentru tratamentul acidozei lactice congenitale, care este compus dintr-o colecție de boli mitocondriale moștenite [ 5 ]. Aceste studii au stabilit profilul de siguranță al DCA oral la om. DCA a fost descoperit a fi un medicament sigur, fără toxicitate cardiacă, pulmonară, renală sau măduvă osoasă [ 4 ]. Cel mai grav efect secundar comun constă în neuropatia periferică, care este reversibilă [ 6 ]. Delirul a fost raportat și este reversibil după întreruperea DCA [ 7 ]. Creșterea enzimelor hepatice asimptomatice și reversibile a fost raportată la un procent mic de pacienți [ 3 ]. Lucrările anterioare în acidoza lactică congenitală au permis progresia rapidă a DCA în clinica de cancer. Patru rapoarte au fost publicate acum despre studiile clinice ale cancerului folosind DCA, indicând o recunoaștere din ce în ce mai mare a utilității potențiale a DCA [ 8 – 11 ]. Cu toate acestea, aceste studii care tratează pacienții în stadiu tardiv, au fost în măsură să raporteze doar tratamentul pe perioade relativ scurte de timp.
În lucrarea inițială din 2007 de Bonnet și colab. [ 1 ], a fost raportat că DCA a redus potențialul membranei mitocondriale, rezultând în apoptoză selectivă în celulele canceroase. Mecanismul identificat a fost inhibarea glicolizei aerobe (efectul Warburg) și activarea canalelor ionice de potasiu mitocondriale [ 1 ]. Investigarea ulterioară a DCA a confirmat activitatea anti-cancer în mai multe tipuri de cancer, inclusiv colon [ 12 ], prostată [ 13 ], ovarian [ 14 ], neuroblastom [ 15 ], carcinoid pulmonar [ 16 ], col uterin [ 17 ], endometrial [ 18 ], cololangiocarcinom [ 19 ], sarcom [ 20 ] și limfom cu celule T [ 21 ]. Au fost sugerate și alte acțiuni antineoplastice ale DCA. Acestea includ blocarea angiogenezei [ 22 ], modificări ale expresiei HIF1-α [ 23 ], modificarea regulatorilor de pH V-ATPază și MCT1 și alte regulatoare de supraviețuire a celulelor, cum ar fi PUMA, GLUT1, Bcl2 și p53 [ 24 ]. Cu toate acestea, în căutarea activității citotoxice, multe rapoarte in vitro folosesc concentrații de DCA care este puțin probabil să fie realizate clinic [ 25 ]. Unele studii au utilizat concentrații restrânse și au considerat că DCA este citostatic mai degrabă decât citotoxic, dar capabil să îmbunătățească apoptoza cu alți agenți [ 26 – 28 ]. În raportul cu privire la succesul tratamentului DCA in vivo al cancerului de sân, Sun și colab. [ 26 ] au constatat că DCA este citostatic, inhibând proliferarea fără a crește apoptoza. DCA a fost capabil să reducă semnificativ sarcina metastatică în plămânii șobolanilor într-un model in vivo extrem de metastatic în cancerul de sân. Acest lucru sugerează un nou rol pentru DCA ca agent de stabilizare a cancerului, similar cu o terapie anti-angiogenă. Cu toate acestea, din cunoștința autorilor, nu au fost publicate încă date umane care să susțină utilizarea DCA pentru menținerea pe termen lung a bolii stabile.
Ca urmare a publicării DCA de la Bonnet, la începutul anului 2007, Khan a început utilizarea clinică a DCA pentru a trata pacienții cu cancer cu un prognostic slab sau care nu au reușit să răspundă la terapiile de cancer aprobate. Un protocol de medicamente naturale a fost dezvoltat pentru a aborda toxicitatea neurologică de limitare a dozei, în colaborare cu un medic naturopatic (Andrews). Regimul oral DCA care a fost dezvoltat a inclus trei medicamente naturale acetil L-carnitină [ 29 – 31 ], R-alfa lipoic acid [ 32 – 34 ] și benfotiamină [ 35 – 37 ], în scopul principal de prevenire a neuropatiei. Datele observaționale colectate de la peste 300 de pacienți cu cancer cu boală avansată au relevat beneficii măsurabile ale terapiei DCA în 60% -70% din cazuri. Riscul de neuropatie cu includerea agenților neuroprotectori naturali a fost de aproximativ 20%, cu doze de 20-25 mg / kg pe zi pe un ciclu de 2 săptămâni / 1 săptămână. Creșterea reversibilă a enzimelor hepatice a fost observată la aproximativ 2% la acest grup de pacienți (datele observaționale ale clinicii sunt publicate online pe www.medicorcancer.com ).
Este prezentat un caz de pacient care ilustrează efectele citostatice ale tratamentului oral DCA menținut pe parcursul mai multor ani. Acest pacient a avut un prognostic slab (supraviețuirea mediană de 9-12 luni pentru cancerul colorectal în stadiul 4 folosind chimioterapia paliativă convențională agresivă) [ 38 ]. Pacientul a fost tratat de Khan în cooperare cu medicul naturopatic Andrews, care a elaborat un protocol format din agenți neuroprotectori naturali.
RAPORT DE CAZ
O femeie de 57 de ani a participat la clinica autorului (Khan), în martie 2012, în căutarea terapiei pentru cancerul colorectal metastatic. Pacientul a fost diagnosticat inițial cu cancer rectal la jumătatea anului 2010, când a consultat medicul pentru constipație nouă și dureri de spate scăzute. S-a încercat colonoscopia, dar colonoscopul nu a putut fi avansat din cauza prezenței unei tumori rectale care parțial obstrucționează. Biopsia a confirmat adenocarcinomul colorectal moderat diferențiat. Scanarea computerizată a tomografiei (CT), la momentul respectiv, a demonstrat boala în stadiul 4 cu metastaze hepatice multiple cu diametrul de până la 3 cm, posibile metastaze pulmonare mici și un carcinom rectal inelar care nu a fost ușor măsurat (marginile cancerului au fost greu de diferențiat de cele din jur. țesuturi la tomograf). Pacientul a fost supus unei proceduri de ileostomie buclă pentru a ocoli obstrucția, iar tumora rectală nu a fost excizată. Chirurgia a fost urmată de chimioterapie constând din 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorină și bevacizumab (FOLFIRI + bevacizumab). Inițial pacientul a răspuns la chimioterapie cu o reducere a metastazelor hepatice, o reducere a leziunii rectale primare și o reducere a markerului antigen carcinoembryonic (CEA) din sânge de la 260,9 ng / mL înainte de chimio la 3,5 ng / mL chiar înainte de inițierea terapiei DCA . Răspunsul la chimio a atins un platou. În momentul în care pacientul a fost prezentat la clinica autorului, chimioterapia a cauzat reducerea minimă a bolii și, în esență, a menținut doar stabilitatea.
Pacientul a fost anterior sănătos și a avut un istoric de fumat de 20 de ani. Ea a consumat alcool din când în când. A existat un istoric familial pozitiv de cancer de colon și cancer gastric. Medicamentele au inclus chimioterapia în curs de desfășurare descrisă, clisme/ enemas cu peroxid de hidrogen, vitamina C orală, vitamina D orală ocazională, hidromorfon cu eliberare de timp 32 mg de două ori pe zi și hidromorfon cu acțiune scurtă de 2-4 mg pe cale orală, după cum este necesar pentru durerea „descoperită”. Nu au existat alergii. Ancheta funcțională a scos la iveală unele dureri ale gurii legate de chimioterapia în curs de desfășurare, diaree ușoară (așteptată cu o ileostomie) și sângerare rectală intermitentă ușoară. Au apărut dureri în zona inferioară a spatelui și dureri sacrale până la 6 din 10 intensitate și durere ușoară cu vârful drept la umăr, exacerbată de chimioterapie (simțită a fi dureri legate de metastaze hepatice).
Deoarece chimioterapia era încă eficientă, iar pacientul nu a avut efecte secundare grave, abordarea inițială a fost aceea de a sprijini terapia existentă a pacientului, nu de a o înlocui. Un plan integrator a fost realizat în cooperare cu un medic naturopat (Andrews). Planul a constat în adăugarea de doză mare de vitamina D orală la 10000 unități internaționale pe zi, o schimbare de vitamina C orală la vitamina C 50 g intravenos ( iv .)!!! Săptămânal și adăugarea de dicloroacetat de sodiu (DCA) 3000 mg iv . (49 mg / kg) săptămânal (producător: Tokyo Chemical Industry, Statele Unite). Pentru a reduce riscul de reacții adverse DCA, au fost prescrise 3 suplimente naturale: acid alfa lipoic (racemic) 500 mg iv . cu fiecare doză DCA, acid R-alfa lipoic oral 150 mg de 3 ori pe zi, acetil L-carnitină orală 500 mg de 3 ori pe zi și benfotiamină orală 80 mg de două ori pe zi. Infuziile au fost planificate în jurul perfuziilor de chimioterapie (separate cu cel puțin 2 zile de chimioterapie) pentru a evita orice potențial amestec sau interacțiuni medicamentoase. Acidul lipoic nu a fost administrat în zilele de chimioterapie, sau în termen de 1 zi înainte sau după chimioterapie, deoarece este un antioxidant puternic și are potențialul de a reduce eficacitatea chimioterapiei. Terapia integrativă a început în martie 2012. Nu s-au observat reacții adverse, astfel încât DCA a fost crescut la 4000 mg iv . (66 mg / kg) săptămânal. Singurul efect secundar observat la doza mai mare de DCA a fost sedarea ușoară după perfuzie.
S-a adăugat metformină orală pentru a ajuta la sensibilizarea cancerului la chimioterapie, începând cu 500 mg oral o dată pe zi, cu titrare de până la 500 mg de 3 ori pe zi [ 39 ]. Pregabalina a fost adăugată pentru a ajuta la combaterea durerii sacrale neuropatice (începută 50 mg pe zi, titrată până la 50 mg de 3 ori pe zi). Efectele secundare chimioterapice includ greață și vărsături (înainte de inițierea metforminei), iar metformina a fost omisă în zilele în care pacientul s-a simțit rău pentru a preveni toxicitatea potențială, în cazul în care pacientul se deshidratează.
Au fost obținute teste de sânge de referință de rutină, inclusiv număr complet de celule, panou metabolic standard, enzime hepatice și bilirubină (tabelul tabelul ). A fost disponibilă o scanare CT de bază, care a fost efectuată cu 2 luni înainte de inițierea terapiei integrative cu DCA.
tabelul 1
Panou de sânge înainte de terapia cu dicloroacetat de sodiu
| Test de sange |
Valoare |
Unități |
Interval normal |
| Hemoglobină |
131 |
g / l |
115-155 |
| Numărul de celule albe |
6.5 |
× 10 9 / L |
4.0-11.0 |
| trombocitele |
202 |
× 10 9 / L |
145-400 |
| Glucoză |
5.9 |
mmol / l |
2,6-7,0 |
| Uree |
6.5 |
mmol / l |
2.5-8.1 |
| Creatinina |
64 |
pmol / L |
50-100 |
| Calciu |
2,38 |
mmol / l |
2,20-2,65 |
| Albumină |
43 |
g / l |
35-52 |
| Bilirubina |
15 |
pmol / L |
<23 |
| Sodiu |
140 |
mmol / l |
136-146 |
| Potasiu |
4.2 |
mmol / l |
3.7-5.4 |
| Clorură |
102 |
mmol / l |
95-108 |
| Fosfataza alcalină |
186 1 |
U / L |
35-122 |
| LDH |
167 |
U / L |
110-215 |
| GGT |
364 1 |
U / L |
<36 |
| AST |
33 1 |
U / L |
<31 |
| ALT |
31 |
U / L |
<36 |
După 4 luni de terapie integrativă descrisă, a fost efectuată o nouă scanare CT (Figura (Figura ), care a fost raportată ca „stabilă și neschimbată”, dar nu s-au dat măsurători. S-a observat o constatare incidentală a unei pietre la fiere (stabilă și de la scanarea anterioară). Pacientul a devenit frustrat că nu a fost observată nicio îmbunătățire și nu au fost indicate măsurători detaliate în raportul CT. S-a încercat obținerea unei tomografii cu emisie de pozitron pentru a clarifica tumorile vii și necrotice, dar finanțarea guvernamentală nu a putut fi obținută și pacientul a refuzat să plătească privat pentru scanare.
Scane tomografice computerizate abdominale după 4 luni de terapie integrativă cu dicloroacetat de sodiu, 5-fluorouracil și medicamente naturale. Sunt prezentate trei felii cu diferite metastaze hepatice măsurabile. A: 23 mm × 33 mm metastaze hepatice; B: metastaze hepatice cu diametrul de 15 mm; C: 11,2 mm × 25 mm metastaze hepatice.
După câteva discuții, pacientul a ales să continue terapia și să obțină viitoare tomografii la un alt spital. Până în septembrie 2012, au fost observate efecte secundare în creștere a chimioterapiei, inclusiv oboseală, greață și vărsături. O nouă scanare CT a relevat că toate leziunile hepatice au fost „mai mici sau nu mai au fost identificate”. Cea mai mare reducere a tumorii a fost de doar 2 mm (cu toate acestea, leziunea de 2,5 cm în segmentul hepatic 4a a fost redusă la 2,3 cm). Nu au fost identificate leziuni noi.
După examinarea tomografiei, pacientul a decis să întrerupă chimioterapia, precum și bevacizumab și metformina. DCA iv . a continuat și doza a fost crescută la 4500 mg iv . săptămânal. Greață și vărsături rezolvate. Durerea a rămas sub control. O nouă scanare CT a fost obținută după 3 luni, care a demonstrat o tumoră rectală reziduală cu strictura și încărcare fecală proximală (neschimbată) și „metastaze hepatice, neschimbate în mod semnificativ”. Pacientul a raportat o amorțeală ușoară a degetelor și a degetelor de la picioare. A existat o creștere suplimentară a creșterilor enzimatice hepatice asimptomatice (tabelul tabelul ). ). Ambele au fost diagnosticate ca reacții adverse DCA. În timpul terapiei până în acest moment, CEA a arătat fluctuații ușoare, dar a fost considerat general stabil (Figura Figura )).
tabel 2
Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, ianuarie 2013
| Test de sange |
Valoare |
Unități |
Interval normal |
| Hemoglobină |
134 |
g / l |
115-155 |
| Numărul de celule albe |
5.1 |
× 10 9 / L |
4.0-11.0 |
| trombocitele |
142 1 |
× 10 9 / L |
145-400 |
| Glucoză |
5.5 |
mmol / l |
2,6-7,0 |
| Uree |
4.1 |
mmol / l |
2.5-8.1 |
| Creatinina |
57 |
pmol / L |
50-100 |
| Calciu |
2,24 |
mmol / l |
2,20-2,65 |
| Albumină |
39 |
g / l |
35-52 |
| Bilirubina |
11 |
pmol / L |
<23 |
| Sodiu |
140 |
mmol / l |
136-146 |
| Potasiu |
4.2 |
mmol / l |
3.7-5.4 |
| Clorură |
106 |
mmol / l |
95-108 |
| Fosfataza alcalină |
267 1 |
U / L |
35-122 |
| LDH |
183 |
U / L |
110-215 |
| GGT |
837 1 |
U / L |
<36 |
| AST |
104 1 |
U / L |
<31 |
| ALT |
100 |
U / L |
<36 |
Graficul antigenului carcinoembryonic, pe parcursul terapiei. CEA: antigen carcinoembryonic.
Terapia DCA a fost întreruptă timp de 3 luni pentru a permite rezolvarea efectelor secundare DCA. În acest timp, au fost administrate numai terapii naturale (prescrise de Andrews). Acetil L-carnitina, benfotiamina și acidul alfa lipoic au fost continuate să accelereze recuperarea neuropatiei DCA. S-au adăugat curcumină orală [ 40 ] și honokiol (extract de arbore de magnolie) în încercarea de a menține controlul cancerului [ 41 ]. În perioada în care DCA a fost oprită, CEA a crescut de la 4.1 la 5.1 ng / ml (Figura Figura ). ). Neuropatia ușoară DCA s-a rezolvat și enzimele hepatice au început să se îmbunătățească.
Până în martie 2013, din cauza îngrijorării cu privire la costul terapiei cu perfuzie, s-a decis începerea terapiei cu DCA oral. O nouă scanare CT de bază a demonstrat o creștere de 1 mm a unei leziuni a markerului segmentului hepatic 7 și o creștere de 1 mm a unui ganglion limfatic aortocaval, dar a fost raportată ca „aspect stabil al colonului” și „metastaze hepatice stabile”.
DCA oral a fost inițiat la o doză de 500 mg (8,2 mg / kg) de două ori pe zi și au fost continuate suplimente neuroprotectoare constând în acetil L-carnitină orală, benfotiamină și acid R-alfa lipoic. Suplimentele au fost administrate continuu, iar DCA a fost administrat pe un ciclu de 2 săptămâni / 1 săptămână.
În decembrie 2013, medicația pentru durere a fost tranziționată de la hidromorphone la metadonă 10 mg de 3 ori pe zi, pentru simplitate, control îmbunătățit al durerii și economii de costuri.
Pacientul a continuat acest regim cu scanări CT periodice la fiecare 3 până la 6 luni. Pacientul a devenit mai puțin conform cu testarea sângelui regulat din cauza unui program de lucru ocupat. Ea a rămas extrem de funcțională (nivelul 1 ECOG) cu neuropatie cronică ușoară DCA care a fost controlată și nu a afectat funcția ei zilnică. S-a făcut o încercare de creștere a DCA la 500 mg de 3 ori pe zi, dar aceasta a dus la creșterea semnificativă a enzimelor hepatice asimptomatice și la creșterea neuropatiei. Ca urmare, o doză de DCA de 500 mg de două ori pe zi a fost reluată după o scurtă întrerupere a terapiei.
Scanările CT continuă au evidențiat o boală stabilă (Figura ), fără să apară leziuni noi. În general, CEA nu a fost modificată semnificativ de la inițierea terapiei DCA (CEA de 3,5 la începutul terapiei DCA, la CEA de 3,7 după aproape 4 ani de terapie). Panoul de sânge general a fost, de asemenea, favorabil la nota de 3 ani (tabelul ) ) și după nota de 4 ani (tabel tabelul ).
Tabelul 3
Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, mai 2015
| Test de sange |
Valoare |
Unități |
Interval normal |
| Hemoglobină |
134 |
g / l |
115-155 |
| Numărul de celule albe |
7.7 |
× 10 9 / L |
4.0-11.0 |
| trombocitele |
173 |
× 10 9 / L |
145-400 |
| Glucoză |
5.3 |
mmol / l |
2,6-7,0 |
| Uree |
5.1 |
mmol / l |
2.5-8.1 |
| Creatinina |
70 |
pmol / L |
50-100 |
| Calciu |
2,37 |
mmol / l |
2,20-2,65 |
| Albumină |
– |
g / l |
35-52 |
| Bilirubina |
8 |
pmol / L |
<23 |
| Sodiu |
144 |
mmol / l |
136-146 |
| Potasiu |
4.1 |
mmol / l |
3.7-5.4 |
| Clorură |
104 |
mmol / l |
95-108 |
| Fosfataza alcalină |
– |
U / L |
35-122 |
| LDH |
174 |
U / L |
110-215 |
| GGT |
156 1 |
U / L |
<36 |
| AST |
30 |
U / L |
<31 |
| ALT |
25 |
U / L |
<36 |
Scanarea tomografică computerizată abdominală după 3 luni suplimentare de terapie integrativă (dicloroacetat de sodiu + 5-fluorouracil + medicamente naturale), urmată de aproape 4 ani de dicloroacetat de sodiu fără terapii conventionale de cancer convenționale. Scanările demonstrează absența creșterii cancerului și absența metastazelor hepatice noi. Sunt prezentate aceleași felii ca în Figura . A: 11,3 mm × 27,5 mm metastaze hepatice; B: Nu există metastaze vizibile; C: Nu există metastaze vizibile.
Tabelul 4
Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, aprilie 2016
| Test de sange |
Valoare |
Unități |
Interval normal |
| Hemoglobină |
133 |
g / l |
115-155 |
| Numărul de celule albe |
5.2 |
× 10 9 / L |
4.0-11.0 |
| trombocitele |
155 |
× 10 9 / L |
145-400 |
| Glucoză |
– |
mmol / l |
2,6-7,0 |
| Uree |
4.9 |
mmol / l |
2.5-8.1 |
| Creatinina |
– |
pmol / L |
50-100 |
| Calciu |
2,39 |
mmol / l |
2,20-2,65 |
| Albumină |
42 |
g / l |
35-52 |
| Bilirubina |
9 |
pmol / L |
<23 |
| Sodiu |
142 |
mmol / l |
136-146 |
| Potasiu |
4 |
mmol / l |
3.7-5.4 |
| Clorură |
102 |
mmol / l |
95-108 |
| Fosfataza alcalină |
101 |
U / L |
35-122 |
| LDH |
156 |
U / L |
110-215 |
| GGT |
149 1 |
U / L |
<36 |
| AST |
30 |
U / L |
<31 |
| ALT |
28 |
U / L |
<36 |
În rezumat, după ce a primit chimioterapie convențională pentru aproximativ 18 m, pacientul a primit terapie DCA intravenoasă cu chimioterapie concomitentă pentru aproximativ 6 luni, urmată de terapie DCA intravenoasă și orală, fără tratament terapeutic convențional de cancer timp de aproape 4 ani. În timpul tratamentului cu DCA oral, pacientul a prezentat boli stabile prin scanări CT și boală stabilă prin măsurarea markerului tumoral CEA. De asemenea, a fost stabilă din punct de vedere clinic, fără escaladarea dozei de metadonă, menținerea funcției ECOG nivel 1, neuropatie ușoară stabilă DCA și a fost capabilă să își deruleze propria viata cu succes.
DISCUŢIE
Acest caz de terapie DCA la un pacient cu cancer avansat de colon în stadiul 4 demonstrează o boală stabilă pe termen lung, conform criteriilor clinice, biochimice și radiologice. Durata stabilității în timpul DCA fără alte chimioterapii active este în prezent de 46 de luni (aproape 4 ani), cu un timp de supraviețuire de la diagnosticul inițial al cancerului colorectal în stadiul 4 de 6 ani. Pe baza evaluării statisticilor cancerului SEER a Institutului Național de Cancer 1975-2011, rata de supraviețuire relativă de 5 ani pentru femeile diagnosticate cu cancer de colon / rect în stadiul IV a fost de 14,4% ( http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/ ) . Deși nu se poate concluziona definitiv că DCA a fost eficientă, supraviețuirea pe această durată de timp în absența chimioterapiei în curs de desfășurare ar fi de o probabilitate relativ scăzută. Efectele citostatice, mai degrabă decât efectele citotoxice ale DCA asupra colorectalului și a altor celule canceroase au fost raportate și susțin această constatare clinică [ 23 , 27 , 42 – 44 ]. Până în prezent pacienta rămâne bine din punct de vedere clinic și rămâne pe terapie cu DCA.
Pe lângă menținerea unei boli stabile, acest caz demonstrează tolerabilitatea DCA orală la un pacient cu cancer pentru perioade de timp mult mai lungi decât cele raportate în prezent din studiile clinice publicate la pacienții cu cancer. Chu și colab. [ 11 ] au raportat la 24 de pacienți tratați pentru o perioadă medie de 2 luni, fie 6,25, fie 12,5 mg / kg BID, pe DCA orală continuă, fără suplimente neuroprotectoare. Ei au ajuns la concluzia că doza recomandată în faza 2 a fost de 6,25 mg / kg BID (12,5 mg / kg pe zi), fiind necesară monitorizarea atentă a neuropatiei. Dunbar et al [ 9 ] au recomandat 5 mg / kg BID ca o doză inițială pentru majoritatea pacienților, cu studiul lor administrând 4, 8 sau 12,5 mg / kg BID continuu (timp mediu pe DCA 34 zile), de asemenea, fără suplimente neuroprotectoare. Pacientul din acest raport a luat 500 mg BID, echivalentul a 8,2 mg / kg BID, 2 săptămâni / 1 săptămână off, dar nu a putut tolera această doză de trei ori pe zi (total 25 mg / kg pe zi). Dunbar et al [ 9 ] sugerează că genotiparea pentru polimorfisme în GSTZ1 , enzima metabolizantă DCA din ficat, care este inactivată cu utilizarea continuă a DCA [ 45 ], ar trebui să fie luată în considerare în determinarea dozei inițiale pentru pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare alte lucrări pentru a aduna un număr convingător de genotipuri și date privind toleranța la doză. Un studiu clinic al DCA la mai mulți pacienți cu mielom este în prezent în curs de a contribui la acest grup de date (Australia New Zealand Clinical Trials Register # ACTRN12615000226505, http://www.anzctr.org.au ). Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina regimul de dozare optimă pentru tratamentul acut sau cronic maxim tolerabil cu DCA și, într-adevăr, ce doză este necesară pentru eficacitate.
Cazul prezentat indică DCA are o mare promisiune ca terapie pentru cancer. Pacientul a obținut un beneficiu semnificativ din terapia ei, cu efecte secundare ușoare și fără toxicitate hematologică, cardiacă, pulmonară sau renală. S-a observat o oarecare toxicitate hepatică (tabelul (tabelul ), care a fost ușor gestionat prin întreruperea terapiei DCA urmată de ajustarea dozei. A fost raportată o neurotoxicitate periferică ușoară reversibilă. Terapiile naturale care au fost combinate cu DCA (acetil L-carnitină, acid alfa lipoic și benfotiamina) au asistat pacientul cu reducerea efectelor secundare, dar nu se știe că funcționează ca terapii pentru cancer.
În urma acestei scrieri, nu există studii clinice active care să investigheze utilizarea umană a DCA ca agent citostatic. Datorită faptului că DCA nu are brevet, strângerea de fonduri adecvate pentru susținerea unor încercări umane la scară largă este o provocare serioasă. Se speră că acest caz care exemplifică beneficiile DCA oral va stimula investigarea clinică ulterioară.
Pe baza experienței noastre clinice, combinate cu publicațiile existente, terapia DCA off-label este o opțiune pentru pacienții cu tratamente convenționale disponibile limitate, odată ce înțeleg și acceptă riscurile și beneficiile terapiei. Acest raport de caz arată că, chiar și în boala în stadiu avansat, DCA are potențialul de a prelungi viața fără a afecta calitatea vieții unui pacient, în comparație cu chimioterapia cu efectele sale secundare debilitante frecvente sau compromisul funcției fiziologice. Având în vedere costurile rezonabile și toxicitatea modestă, DCA merită investigații suplimentare.
MULȚUMIRI
Autorii doresc să-i mulțumească dr. Humaira Khan pentru asistență și, de asemenea, pacientului pentru susținerea și consimțământul său pentru a-și publica cazul.
COMENTARII
Caracteristicile carcasei
Pacientul feminin de 57 de ani a prezentat constipație și dureri de spate inferioare.
Diagnostic clinic
Pacientul a fost diagnosticat cu un cancer rectal obstrucțional parțial.
Diagnosticul de laborator
Marcator crescut al tumorilor antigenului carcinoembryonic.
Diagnostic imagistic
Masa rectala observata pe colonoscopie.
Diagnostic patologic
Adenocarcinom colorectal moderat diferențiat.
Tratament
Ileostomie de buclă urmată de chimioterapie constând din 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorină și bevacizumab, apoi adăugarea de dicloroacetat de sodiu (DCA), apoi DCA fără chimio timp de aproape 4 ani.
Rapoarte conexe
Rapoartele computerizate de scanare a tomografiei demonstrează reducerea cancerului cu chimioterapie combinată + DCA, apoi boală stabilă timp de aproape 4 ani cu DCA și fără chimio.
Explicație la termen
DCA: Dicloroacetat de sodiu; RECIST: Criterii de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide; ECOG: grup de oncologie cooperativă estică; SEER: supraveghere, epidemiologie și rezultate finale.
Experiențe și lecții
DCA nu este doar un medicament pro-apoptotic, dar poate acționa, de asemenea, ca un agent citostatic și, prin urmare, poate realiza stabilizarea pe termen lung a cancerului avansat, fără efecte secundare grave, așa cum este ilustrat de acest caz de cancer rectal.
Peer-review
DCA, sarea de sodiu a dicloroacetatului, este un compus chimic ieftin, care a arătat un potențial clar ca tratament alternativ pentru cancer, care a fost utilizat într-o serie de studii cu persoane care suferă de cancer cerebral sau glioblastom. Acesta este un raport de caz bine scris în care terapia DCA orală a dus la stabilizarea tumorii a cancerului de colon în stadiul 4 la o femelă de 57 de ani, pentru o perioadă de peste 3 ani, fără toxicitate gravă. Acest raport acoperă ceea ce promite. Autorii fac o treabă solidă de a explica elementele de bază ale terapiei DCA și rolul acesteia în diferite tipuri de tumori. Alături de adăugarea mecanismelor de acțiune împotriva celulelor canceroase și potențialului terapeutic al DCA, autorii oferă o resursă bună pentru cititorii care nu sunt familiarizați cu terapia DCA, dar oferă și detalii.
Note de subsol
Declarația comitetului de revizuire instituțional: Nu se aplică
Declarație de consimțământ în cunoștință de cauză: Pacientul descris în acest manuscris și-a dat consimțământul pentru a publica cazul în mod anonim.
Declarație de conflict de interese: Unul dintre autorii (Khan) administrează terapia cu dicloroacetat pentru pacienții cu cancer prin Centrele de Cancer Medicor la un cost și fără profit. Clinica este deținută de un membru al familiei acestui autor. Ceilalți autori nu au nimic de dezvăluit.
Sursa manuscrisului: manuscris invitat
Tip de specialitate: Medicină, cercetare și experimentare
Țara de origine: Australia
Clasificarea raportului de evaluare inter pares
Grad A (Excelent): 0
Grad B (Foarte bine): B, B
Grad C (Bun): 0
Gradul D (corect): D
Grad E (sărac): 0
Evaluarea inter pares a început: 3 mai 2016
Prima decizie: 17 iunie 2016
Articol în presă: 8 august 2016
P- Reviewer: Lakatos PL, Song J, Zhu YL S- Editor: Ji FF L- Editor: A E- Editor: Wu HL
Referințe
1. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, și colab. Axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Celulă canceroasă. 2007; 11 : 37–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Rolul dicloroacetatului în tratamentul bolilor mitocondriale genetice. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60 : 1478–1487. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluarea tratamentului de lungă durată a copiilor cu acidoză lactică congenitală cu dicloroacetat. Pediatrie. 2008; 121 : e1223 – e1228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN și colab. Studiu clinic controlat al dicloroacetatului pentru tratamentul acidozei lactice congenitale la copii. Pediatrie. 2006; 117 : 1519–1531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloroacetatului pentru deficiența complexului de piruvat dehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 : 126–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, și colab. Dicloroacetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat. Neurologie. 2006; 66 : 324–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Encefalopatie severă și polineuropatie indusă de dicloroacetat. J Neurol. 2010; 257 : 2099–2100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D și colab. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloroacetat. Sci Transl Med. 2010; 2 : 31ra34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, Wagner DA, Stacpoole PW. Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente. Investiți noi medicamente. 2014; 32 : 452–464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, Kamranpour N, Pitts S, Kabbinavar F, și colab. Dicloroacetatul trebuie luat în considerare cu chimioterapia pe bază de platină în tumorile hipoxice, mai degrabă decât ca un singur agent în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. J Cancer Res Clin Oncol. 2014; 140 : 443–452. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, Michelakis ED. O fază I marcată deschis, cu un singur braț, escaladarea dozei, studiu de dicloroacetat (DCA) la pacienții cu tumori solide avansate. Investiți noi medicamente. 2015; 33 : 603–610. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Madhok BM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG. Dicloroacetatul induce apoptoza și arestarea ciclului celular în celulele canceroase colorectale. Br J Rac. 2010; 102 : 1746–1752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, Rosser CJ. Dicloroacetatul (DCA) sensibilizează atât celulele canceroase de prostată Bcl-2, cât și cele care exprimă in vitro la radiații. Prostată. 2008; 68 : 1223–1231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Saed GM, Fletcher NM, Jiang ZL, Abu-Soud HM, Diamond MP. Dicloroacetatul induce apoptoza celulelor canceroase ovariene epiteliale printr-un mecanism care implică modularea stresului oxidativ. Reprod. Sci. 2011; 18 : 1253–1261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Vella S, Conti M, Tasso R, Cancedda R, Pagano A. Dicloroacetatul inhibă creșterea neuroblastomului acționând în mod specific împotriva celulelor maligne nediferențiate. Int J Rac. 2012; 130 : 1484–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Fiebiger W, Olszewski U, Ulsperger E, Geissler K, Hamilton G. Citotoxicitatea in vitro a noilor medicamente pe bază de platină și a dicloroacetatului împotriva liniilor de celule carcinoide pulmonare. Clin Transl Oncol. 2011; 13 : 43–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Liu D, Liu S, Jing X, Li X, Li W, Huang Y. Necroza carcinomului cervical prin dicloroacetat eliberat de covorașele poliactidice electrospunctale. Biomateriale. 2012; 33 : 4362–4369. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I. Dicloroacetatul induce apoptoza în celulele canceroase endometriale. Gynecol Oncol. 2008; 109 : 394–402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Co-tratamentul dicloroacetatului, omeprazolului și tamoxifenului au prezentat un efect antiproliferativ sinergic asupra tumorilor maligne: experimente in vivo și un raport de caz. Hepatogastroenterology. 2012; 59 : 994–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20. Sorokina LV, Pyatchanina TV, Didenko GV, Kaplia AA, Khyzhnyak SV. Influența dicloroacetatului de sodiu asupra proceselor oxidative din sarcom 37. Exp Oncol. 2011; 33 : 216–221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Kumar A, Kant S, Singh SM. Mecanisme moleculare noi de acțiune antitumorală a dicloroacetatului împotriva limfomului celulelor T: Implicarea metabolizării modificate a glucozei, a homeostaziei pH-ului și a reglării supraviețuirii celulare. Chem Biol Interact. 2012; 199 : 29–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED. Activarea mitocondrială prin inhibarea PDKII suprimă semnalizarea HIF1a și angiogeneza în cancer. Oncogene. 2013; 32 : 1638–1650. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Dicloroacetatul de sodiu (DCA) reduce apoptoza în hipoxia tumorală colorectală. Cancer Lett. 2010; 297 : 75–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Anderson KM, Jajeh J, Guinan P, Rubenstein M. Efecte in vitro ale dicloroacetatului și CO2 asupra celulelor hipoxice HeLa. Anticancer Res. 2009; 29 : 4579–4588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Kankotia S, Stacpoole PW. Dicloroacetat și cancer: casă nouă pentru un medicament orfan? Biochim Biophys Acta. 2014; 1846 : 617–629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Sun RC, Board PG, Blackburn AC. Direcționarea metabolismului cu trioxid de arsen și dicloroacetat în celulele canceroase ale sânului. Mol Cancer. 2011; 10 : 142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL. Dicloroacetatul de sodiu țintește selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrială. Int J Rac. 2010; 127 : 2510–2519. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Gang BP, Dilda PJ, Hogg PJ, Blackburn AC. Vizarea a două aspecte ale metabolismului în tratamentul cancerului de sân. Cancer Biol Ther. 2014; 15 : 1533–1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. De Grandis D. Acetil-L-carnitină pentru tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire scurtă. Droguri CNS. 2007; 21 Supliment 1 : 39–43; discuție 45-46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
30. Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crinò L. Un studiu pilot asupra efectului acetil-L-carnitinei în neuropatia periferică indusă de paclitaxel și cisplatină. Tumori. 2005; 91 : 135–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31. Evans JD, Jacobs TF, Evans EW. Rolul acetil-L-carnitinei în tratamentul neuropatiei periferice diabetice. Ann Farmacoterapie. 2008; 42 : 1686–1691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Acid alfa lipoic pentru neuropatie periferică simptomatică la pacienții cu diabet: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Int J Endocrinol. 2012; 2012 : 456279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Liu F, Zhang Y, Yang M, Liu B, Shen YD, Jia WP, Xiang KS. Efectul curativ al acidului alfa-lipoic asupra neuropatiei periferice la diabetul de tip 2: un studiu clinic. Zhonghua Yixue Zazhi. 2007; 87 : 2706-2709. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA. Tratamentul neuropatiei periferice diabetice simptomatice cu acidul alfa-lipoic anti-oxidant. Un test controlat randomizat multicentric de 3 săptămâni (studiu ALADIN) Diabetologia. 1995; 38 : 1425–1433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Winkler G, Kempler P. Pathomecanismul neuropatiei diabetice: fundal al terapiei orientate spre patogeneză. Orv Hetil. 2010; 151 : 971–981. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Ang CD, Alviar MJ, Dans AL, Bautista-Velez GG, Villaruz-Sulit MV, Tan JJ, Co HU, Bautista MR, Roxas AA. Vitamina B pentru tratarea neuropatiei periferice. Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD004573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Eficacitatea diferitelor regimuri de dozare de benfotiamină în tratamentul neuropatiei diabetice dureroase. Arzneimittelforschung. 1999; 49 : 220–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R, și colab. Terapia inițială cu FOLFOXIRI și bevacizumab pentru cancerul colorectal metastatic. N Engl J Med. 2014; 371 : 1609–1618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem ale cancerului și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisiunea. Cancer Res. 2009; 69 : 7507–7511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Wynn ML, Consul N, Merajver SD, Schnell S. Introducerea efectelor Honokiolului pe calea de semnalizare Notch în SW480 Celulele cancerului de colon. Informarea cancerului. 2014; 13 : 1–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Delaney LM, Ho N, Morrison J, Farias NR, Mosser DD, Coomber BL. Dicloroacetatul afectează proliferarea, dar nu supraviețuirea celulelor canceroase colorectale umane. Apoptoza. 2015; 20 : 63–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Sun RC, Fadia M, Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC. Reversarea fenotipului glicolitic de către dicloroacetat inhibă creșterea metastatică a cancerului de sân în cancer și în vitro și in vivo. Tratamentul cu cancerul de sân. 2010; 120 : 253–260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Sánchez-Aragó M, Chamorro M, Cuezva JM. Selectarea celulelor canceroase cu mitocondrii reprimate declanseaza progresia cancerului de colon. Carcinogeneza. 2010; 31 : 567–576. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45. Tzeng HF, Blackburn AC, Board PG, Anders MW. Inactivarea polimorfismului și a speciilor dependente de glutationa transferază zeta prin dicloroacetat. Chem Res Toxicol. 2000; 13 : 231–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
