Rezultatele căutări pentru: colorectal

Resveratrolul este un agent promițător pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal: concentrați-vă pe mecanismele moleculare

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer și una dintre principalele cauze de deces prin cancer la nivel mondial. Factorii de mediu, alimentația și stilul de viață, inclusiv consumul de carne roșie, fumatul de țigară, consumul de alcool și antecedentele familiale sunt cei mai importanți factori de risc ai CCR. Mai multe căi, inclusiv inflamația, stresul oxidativ și apoptoza sunt implicate în incidența și progresia acesteia. Resveratrolul, un compus polifenolic, are diferite funcții farmacologice, inclusiv antiinflamație, prevenirea cancerului, efect de scădere a lipidelor și efect hipoglicemiant. Multe studii au demonstrat că resveratrolul ar putea reprezenta, de asemenea, un efect chimio-preventiv asupra CCR. Astfel, scopul revizuirii actuale este de a descrie rolul resveratrolului în tratamentul CCR într-o manieră moleculară.

Cancer Cell Int. 2019; 19:180.

Publicat online 15 iulie 2019. doi:  10.1186/s12935-019-0906-y

PMCID: PMC6631492PMID: 31341423

Mohadese Honari , 

Rana Shafabakhsh , 

Russel J. Reiter , 

Hamed Mirzaei , 

1 și 

Zatollah Asemi 1

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial [ 1 ]. Metastazele hepatice sunt cauza principală de mortalitate în acest cancer [ 2 ]. CRC a provocat aproximativ 0,69 milioane de decese, iar rata mortalității este încă în creștere. Statistica internațională a cancerului a indicat că există 1,36 milioane de cazuri noi de CRC anual în întreaga lume [ 3 ]. În țările occidentale, în special în Statele Unite, există o scădere recentă a ratei de incidență a CRC, care se datorează screening-ului crescut, cum ar fi colonoscopie și test de sânge ocult în fecale [ 4 ]. Screening-ul îmbunătățit contribuie la detectarea precoce și tratamentul polipilor precancerosi [ 5 , 6 ]] ca și în țările cu venituri mari, prevalența bolii a fost stabilă din cauza screening-ului crescut [ 7 ]. Tratamentul CRC reprezintă încă o problemă clinică, în timp ce ratele de supraviețuire la 5 ani sunt de aproximativ 65%, ceea ce depinde de situația tumorii, stadiul de detectare a tumorii și terapie [ 8 ]. Studiile de tendințe seculare au sugerat că stilul de viață, dieta și factorii de mediu, inclusiv consumul de carne roșie, fumatul de țigară și consumul de alcool sunt cei mai importanți factori de risc ai CCR [ 5 , 9 ]. În plus, mai multe studii au arătat că antecedentele familiale de CCR au crescut riscul de îmbolnăvire. Pe baza observațiilor anterioare, ghidurile prezente propun ca persoanele cu antecedente familiale de acest cancer să fie testate pentru CCR mai devreme decât cele fără un astfel de cancer.10 ]. Recunoașterea noilor strategii terapeutice poate crește rata de supraviețuire a pacienților cu CCR [ 11 ].

Alături de diferite terapii, utilizarea compușilor naturali a apărut ca un nou orizont în tratamentul unei varietăți de boli precum cancerul [ 12 – 14 ]. În acest sens, mai multe investigații in vitro și in vivo au arătat că fitochimicele au rol potențial antioxidant, antiinflamator și anticancerigen prin modularea anumitor căi de semnalizare și biomarkeri moleculari pentru a opri incidența și progresia CRC [ 15 ]. Resveratrolul (trans-3, 4′, 5-trihidroxistilben) care derivă din familia stilbenelor de compuși fenolici, există în fructe de pădure, pin și nuci și în special în coaja strugurilor roșii [ 16 ].]. Acest compus are diferite funcții farmacologice, inclusiv antiinflamație, inhibare a cancerului, efect de scădere a lipidelor și efect hipoglicemiant. Resveratrolul inhibă peroxidarea lipidelor și agregarea trombocitelor, astfel joacă ca un antioxidant, antiinflamator și vasodilatator [ 17 , 18 ]. Recent, s-a descoperit că resveratrolul instigă autofagia în celulele canceroase [ 19 ]. S-a demonstrat că resveratrolul crește eliberarea diferitelor citokine proinflamatorii din celulele imune, care în cele din urmă promovează citotoxicitatea împotriva cancerului [ 20 ]. Acest agent natural sigur și multi-țintit a fost conectat cu suprimarea supraviețuirii și invazia celulelor canceroase [ 21 ].

Multe studii au demonstrat că resveratrolul ar putea reprezenta, de asemenea, un efect chimio-preventiv asupra CCR. Un studiu recent in vitro a demonstrat că resveratrolul în combinație cu 5-fluorouracil (5-FU), un medicament chimioterapeutic, a crescut efectele 5-FU prin efectele sale ca medicament anti-metastază asupra CRC. A fost evident faptul că celulele rezistente la 5-FU au fost mai susceptibile la resveratrol, ilustrând o potențială strategie terapeutică pentru CRC rezistent la 5-FU [ 21 ]. Studiile anterioare au raportat, de asemenea, că resveratrolul crește activitățile anticanceroase ale agentului chimioterapeutic, oxaliplatina, în modelul de cultură celulară al CRC. Resveratrolul poate crește sinergic efectele oxaliplatinei în suprimarea creșterii celulelor tumorale [ 22 ].

Având în vedere că resveratrolul nu este considerat ca terapie primară în tratamentul cancerului [ 23 ]. Dovezile din mai multe linii au indicat că resveratrolul ar putea fi folosit ca linie secundară de terapie și terapiile primare pentru cancer alături de resveratrol arată rezultate semnificative [ 23 , 24 ]. În acest sens, o gamă largă de studii au confirmat că resveratrolul cu abordări radioterapice sau chimioterapii ar putea fi oferit un regim terapeutic bun în tratamentul pacienților cu cancer [ 24 , 25 ].

Studiile cinetice metabolice au arătat că resveratrolul are o rată mare de clearance în circulație și o biodisponibilitate scăzută [ 26-28 ] , astfel încât aplicarea sa pentru inhibarea CRC a fost foarte contestată Unele studii au recomandat că motivul posibil al cantității scăzute de resveratrol în circulație este că resveratrolul induce enzimele metabolice de fază II UGT și sulfotransferaza cât mai curând posibil pentru a genera glucuronide de resveratrol și sulfați de resveratrol [ 29 , 30 ].]. Un studiu clinic recent a clarificat faptul că nivelul a trei conjugați de sulfat de resveratrol a fost crescut la pacienții cu absorbție orală de 0,5-1,0 g resveratrol în fiecare zi și progresia celulelor tumorale a fost remarcabil inhibată la aceștia, propunând ca administrarea orală zilnică de 0,5-1,0 g. g resveratrolul ar putea avea un rol potențial în inhibarea CRC [ 31 ]. Astfel, scopul revizuirii actuale este de a descrie rolul resveratrolului în tratamentul CCR într-o manieră moleculară.

Mergi la:

Resveratrolul ca agent antiinflamator în CCR

Inflamația cronică este unul dintre principalele mecanisme implicate în cancerul de colon. Prin urmare, compușii antiinflamatori pot fi benefici în tratamentul CRC. Citokinele sunt eliberate rapid de țesuturile deteriorate și sunt stimulatori ai răspunsului inflamator [ 32 , 33 ]. Foarte recent studii au indicat că expunerea celulelor intestinale la citokine poate mobiliza căi inflamatorii precum MAPK-urile, JAK-STAT și cascadele NF-kB, poate crește expresia enzimelor proinflamatorii, poate induce generarea de mediatori proinflamatori și, de asemenea, producerea de specii reactive de oxigen (ROS) [ 34 , 35]. Resveratrolul scade mediatorii proinflamatori, cum ar fi TNF-α și IL-1β, enzimele proinflamatorii precum iNOS și COX-2 și căile de semnalizare inflamatorii, cum ar fi NF-kB (Fig. 1) [ 36 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 12935_2019_906_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Reprezentare schematică în țintirea diferitelor căi de semnalizare folosind resveratrolul ca o nouă strategie terapeutică în tratamentul cancerului colorectal

Metastaza și invazia celulelor canceroase sunt procese interconectate care implică proliferarea celulelor, aderența celulară, migrarea celulelor și degenerarea proteolitică a barierelor tisulare, cum ar fi ECM și membrana bazală. Mai multe enzime proteolitice care includ metaloproteinaze de matrice (MMP-uri; în special MMP-2 și MMP-9) [ 37 , 38 ] și molecule de adeziune intracelulară (ICAM; în special ICAM-1), participă la degenerarea acestor bariere [ 39 , 40 ] . Unele dintre studiile în cancerul pancreatic, mamar, pulmonar și de colon au evidențiat supraexprimarea MMP-urilor în țesuturile virulente în comparație cu țesuturile aproape normale [ 41 , 42 ].]. Resveratrolul a diminuat migrarea și invazia celulelor canceroase pulmonare datorită suprimării activării NF-κB și a exprimării MMP-2 și MMP-9 [ 43 ]. Studiile anterioare au demonstrat că resveratrolul funcționează ca un factor multi-tasking și are funcții antiinflamatorii și anticancerigene în CRC [ 44 , 45 ]. Studii recente au demonstrat că resveratrolul inhibă mecanismele de semnalizare dependente de NF-κB [ 15 ]. Diferiți mediatori proinflamatori care s-au demonstrat că modifică micromediul tumoral, inclusiv membrii superfamiliei factorului de necroză tumorală (TNF), sunt modulați de NF-kB [ 9 , 10 ].]. TNF-α care este generat în micromediul tumoral, modulează celulele canceroase, celulele stromale din jur și ECM în mai multe tipuri de cancer și acționează ca un factor de creștere autocrin și paracrin [ 46 , 47 ]. Un studiu recent a raportat că resveratrolul a suprimat invazia și viabilitatea celulelor CRC induse de TNF-α și TNF-β [ 8 ]. Un alt studiu a raportat că resveratrolul a inhibat supraviețuirea îmbunătățită cu TNF-β și TNF-α în celulele CRC prin creșterea factorilor apoptotici, cum ar fi caspaza-3 scindată [ 48 ].]. Acest studiu a mai arătat că resveratrolul a scăzut activarea NF-kB, produsele genetice cancerigene dependente de NF-kB (MMP-9 și CXCR4), precum și factorii de semnalizare legați de EMT, inclusiv vimentina, melcul și E-cadherina în celulele CRC. Există, de asemenea, unele dovezi care au arătat că resveratrolul poate inhiba căile de semnalizare a MMP-9 și a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Suprimarea MMP-9 și VEGF de către resveratrol previne metastazele și angiogeneza [ 49 , 50 ]. Oxidul nitric (NO) este produs de trei izoenzime ale NO sintazei. Unul dintre aceste izosime este iNOS, care este inductibil de citokine și mediatori proinflamatori și este independent de calciu, în timp ce altele sunt dependente de calciu/calmodulină și sunt produse în mod constitutiv [ 51 ].]. În modelele umane și animale de CRC, s-a indicat că activarea și expresia iNOS este crescută, sugerând rolul semnificativ al NO în tumorigeneza colonului [ 52 ]. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că resveratrolul a scăzut expresia iNOS în celulele canceroase de colon, totuși mecanismul său principal este încă neclar [ 53 ]. Pterostilbenul (trans-3, 5-dimetoxi-4′-hidroxistilben), un analog structural al resveratrolului, exercită o acțiune antiinflamatoare pentru inhibarea carcinogenezei de colon care inhibă calea de semnalizare a p38 MAPK care duce la inducerea COX-2 și iNOS [ 35 ]]. În plus, resveratrolul este o suplimentare profitabilă, netoxică și o strategie alternativă pentru a reduce colita și cancerul de colon puternic legat de colită. Resveratrolul dezvoltă în mod remarcabil scorul de inflamație, scade cantitatea de neutrofile în ganglionii limfatici mezenterici și lamina propria și reglează celulele T CD3(+) care eliberează TNF-α și IFN-γ. P53, un marker al inflamației, este, de asemenea, diminuat de resveratrol [ 54 ].

Mergi la:

Resveratrolul inhibă stresul oxidativ în CRC

În prezent, stresul oxidativ a crescut, presupus ca un amplificator principal al carcinogenezei [ 55 ]. Mai multe studii s-au concentrat pe exercitarea chimio-preventivă a resveratrolului ca antioxidant împotriva îmbătrânirii, a bolilor cardiovasculare și a cancerului. Activitatea antioxidantă a resveratrolului este asociată în principal cu capacitatea sa de a inhiba producția de radicali liberi, peroxidarea lipidelor și modularea enzimelor asociate cu antioxidanti [ 56 ]. Una dintre enzimele antioxidante importante este mangan superoxid dismutaza, care transformă radicalii liberi dăunători, superoxidul, în oxigen molecular și peroxid de hidrogen [ 49 ]. Resveratrolul suprimă expresia acestei enzime și, prin urmare, contribuie la inhibarea ROS [ 56]. Resveratrolul a reprezentat deja efecte supresoare asupra oxidării proteinelor și lipidelor mediate de peroxinitrit [ 57 ] prin reglarea în sus a SOD [ 58 ], catalazei (CAT), glutation peroxidazei (GPX) [ 59 ] și activarea căilor Sirt1/AMPK și Nrf2. [ 60 ].

Două molecule de semnalizare substanțiale, factorul de replicare STAT3 și protein kinaza AKT, au fost raportate a fi supra-exprimate sau activate în majoritatea tipurilor de cancere umane, prin urmare, acum este de obicei aprobat că ambele proteine ​​prezintă obiective de încredere pentru noile antitumorale. proiectarea medicamentelor [ 61 , 62 ]. S-a descoperit că liniile celulare CRC reprezintă activarea fundamentală a proteinelor de creștere a supraviețuirii, inclusiv AKT și STAT3. Resveratrolul inhibă proteinele AKT și STAT3 despre care se recunoaște că au capacitate oncogenă în CRC [ 63 ]. Wallerath şi colab. [ 64] a demonstrat că resveratrolul ar putea crește rapid generarea de NO în celulele endoteliale cultivate. La niveluri fiziologice, NO, ca antioxidant, susține mucoasa gastrointestinală împotriva leziunilor, previne lipirea leucocitelor și protejează fluxul sanguin al mucoasei [ 65 , 66 ].

Mergi la:

Resveratrolul scade supravietuirea celulelor CRC

În carcinoame, s-a descoperit că semnalizarea mediată de integrină prin adeziune focală asigură reorganizarea citoscheletului și susține dezvoltarea tumorii, invazia și metastaza [ 67 ]. Unele studii au demonstrat că acumularea Focal Adhesion Kinaze (FAK) cu integrine și proteine ​​citoscheletice în contactele focale cauzează o migrație crescută a celulelor, precum și o potențială modulare a creșterii și supraviețuirii celulelor [ 68 , 69 ]. De asemenea, în tumori, s-a demonstrat că FAK este implicat în migrarea celulelor, supraviețuirea, invazia și metastaza, expresia genelor și auto-reînnoirea celulelor stem tumorale [ 70 ].]. Resveratrolul suprimă proliferarea și invazia celulelor CRC prin inducerea activității Sirt1, reducerea căii inflamatorii mediate de NF-κB și inhibarea activității kinazei de adeziune focală (FAK), ceea ce duce la scăderea moleculelor de aderență focală și la o creștere a apoptozei [ 71 ]. În plus, resveratrolul a inhibat capacitatea de invazie și formare de colonii, creșterea celulelor, expresia β1-integrinei și activarea FAK a celulelor în micromediul cancerului de alginat. Resveratrolul a suprimat activarea NF-kB și, prin urmare, a inhibat produsele finale ale genei dependente de NF-kB care sunt implicate în apoptoză, metastază și invazie [ 71 ].

Un subgrup de superfamilie a factorului de creștere transformantă (TGF)-β, proteinele morfogenetice osoase (BMP), joacă un rol important în reglarea mai multor faze cheie ale dezvoltării embrionare, creșterii, diferențierii și apoptozei diferitelor celule [ 72 ]. Dovezi recente au indicat că BMP-urile participă la progresia cancerului, cum ar fi cancerul de colon [ 73 ]. BMP își începe semnalizarea prin calea fosfatidil inozitol 3-kinaza (PI3K)/Akt [ 74 , 75 ]. Semnalizarea P13K/Akt joacă un rol serios în reglarea supraviețuirii celulare și a apoptozei [ 76 ].] care a fost detectat supraactivat în multe tumori pentru a scădea apoptoza și a promova proliferarea. Inhibitorul tumoral fosfataza și omologul tensinei (PTEN) reglează în jos semnalizarea PI3K/Akt și este adesea inactivat de mutații în mai multe tipuri de cancer. Resveratrolul reduce fosforilarea Akt1/2/3 în mod semnificativ în celulele CRC [ 77 ].

Resveratrolul a reprezentat, de asemenea, suprimarea dependentă de doză a căii de semnalizare Wnt, care este una dintre căile importante în mai multe boli grave, cum ar fi cancerul. Resveratrolul scade expresia genelor țintă Wnt, inclusiv ciclina D1 și conducție, și suprimă dezvoltarea celulelor induse de Wnt și a celulelor CRC conduse de Wnt [ 78 ]. Alte studii au raportat că resveratrolul scade expresia ciclinelor D1 și D2, care reglează direct progresia ciclului celular [ 79 ]. Aceste molecule sunt de obicei induse în timpul malignității [ 80 ] și inhibate de fitochimicale anticancer [ 81 ]. De asemenea, oprirea ciclului celular de către resveratrol într-o varietate de tipuri de linii celulare canceroase este bine înregistrată [ 82 ].]. În plus, resveratrolul suprimă activitățile diferitelor enzime legate de replicarea ADN-ului și proliferarea celulară [ 83 ]; aceste efecte colective ar putea fi motivul acceptabil pentru efectele resveratrolului asupra modulării proliferării celulare [ 84 ].

Mergi la:

Studii clinice: resveratrol și cancer colorectal

În ciuda tuturor caracteristicilor anticanceroase documentate ale resveratrolului, majoritatea investigațiilor au fost efectuate în metode preclinice și de cultură celulară. Deoarece există diferențe în profilul metabolismului și genetica oamenilor și, de asemenea, pentru că proprietățile potențiale ale resveratrolului în modelele animale nu pot fi presupuse egale cu oamenii, efectele fiziologice ale resveratrolului au fost studiate și la oameni.

Toxicitatea, metabolismul și farmacocinetica resveratrolului au fost evaluate la pacienții cu cancer și la subiecții sănătoși [ 85 , 86 ]. Resveratrolul este metabolizat rapid, mai ales în sulfat conjugați și glucuronide care sunt excretate prin urină. Datorită biodisponibilității scăzute din cauza metabolismului său extins, doze mari de resveratrol (până la 5 g/zi) au fost utilizate de către investigatori. Cercetările menționate au arătat că acest compus polifenolic pare să fie sigur și bine tolerat. Cu toate acestea, efecte adverse, cum ar fi dureri abdominale, greață și diaree, au fost observate la persoanele care consumă mai mult de 1 g resveratrol pe zi [ 86 ]. Astfel, studiile clinice studiază această limitare a dozei [ 86 , 87]. Biodisponibilitatea slabă a resveratrolului este o problemă importantă în ceea ce privește extrapolarea impactului său asupra oamenilor și au fost dezvoltate diferite metode pentru a crește biodisponibilitatea acestuia, cum ar fi administrarea acestuia cu diferite alimente, utilizarea în combinație cu o piperină fitochimică suplimentară, precum și utilizarea acestuia. o formulă nanotehnologică, pulberi micronizate sau abordare promedicament [ 88 – 93 ]. Masa 1arată lista de studii clinice pe resveratrol și diferite tipuri de cancer, inclusiv CRC.

tabelul 1

Studii clinice despre resveratrol și cancer

CancerDoza de resveratrolDurata studiuluiNr pacientiRezultatRefs
CRC5 g/zi14 zile6Creșteți caspaza-3 scindată în țesutul hepatic malign.88 ]
0,5 sau 1 g/zi8 zile20Scăderea expresiei Ki-6731 ]
20 sau 80 mg/zi2 saptamani8Inhibat calea Wnt100 ]
PC150 mg sau 1000 mg/zi4 luni66Scăderea nivelurilor serice de androgeni fără modificări ale creșterii tumorii de prostată95 ]
4000 mg/zi14Sigur94 ]
MM5 g/zi21 de zile24Profil de siguranță inacceptabil și eficacitate minimă la pacienții cu mielom multiplu recidivat/refractar, evidențiind riscurile dezvoltării de noi medicamente în astfel de populații97 ]
BC5 sau 50 mg de două ori pe zi3 luni39Reduceți metilarea RASSF – 101 ]

Deschide într-o fereastră separată

Cancer colorectal CRC , cancer de prostată PC , mielom multiplu MM , cancer de sân BC

O investigație efectuată asupra patogenezei cancerului de prostată a arătat că resveratrolul este capabil să întârzie reapariția cancerului. Aproximativ 33-50% dintre pacienții cu cancer de prostată prezintă reapariția bolii biochimice după terapia primară. Creșterea concentrației de antigen prostatic specific (PSA) este cea mai precoce indicație de recidivă a bolii. MPX, piele de struguri de muscadină pulverizată care conține resveratrol, a întârziat dezvoltarea recurenței prin prelungirea timpului de dublare a PSA (PSADT) cu 5,3 luni. Cu toate acestea, aceste constatări nu au fost semnificative [ 94]. Această investigație se desfășoară în studiul clinic de fază II, așa că rămâne de observat dacă MPX este o opțiune viabilă de terapie. În mod contradictoriu, un al doilea studiu clinic care implică resveratrolul și cancerul de prostată a concluzionat cu siguranță că nu ar fi o terapie viabilă. În ciuda datelor preclinice conform cărora resveratrolul reglează activitatea receptorului de androgeni și scade generarea de androgeni, Kjaer și colab. [ 95 ] a indicat că, deoarece nu a avut niciun impact asupra nivelurilor de PSA sau a volumului prostatei, resveratrolul nu ar putea trata cancerul de prostată. Pe baza celor discutate, pare improbabil ca resveratrolul să demonstreze că este eficient pentru terapia cancerului de prostată, dar sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma acest lucru.

Există și alte cercetări care arată că resveratrolul este o terapie slabă, inclusiv în anumite tipuri de mielom multiplu (MM). S-a observat că resveratrolul suprimă STAT3, AKT și NF-kB și exercită efecte citotoxice în liniile celulare MM [ 96 ]. SRT501 a fost examinat la subiecții cu MM refractar sau recidivat. În ciuda dovezilor convingătoare ale studiilor preclinice că resveratrolul contribuie la terapia pacienților cu MM, studiul clinic a arătat că a provocat numeroase efecte adverse severe, dintre care cea mai proeminentă a fost insuficiența renală [ 97 ].]. Deoarece SRT501 nu a avut efecte nefrotoxice într-un studiu de fază I și a fost documentat că este sigur într-un studiu de fază II pentru pacienții cu cancer colorectal, aceste efecte adverse părea să fie specifice MM. Aceste descoperiri arată că SRT501 și probabil orice alte versiuni de resveratrol nu ar putea fi o terapie potențială pentru MM.

De asemenea, în studiile clinice efectuate la pacienții cu cancer colorectal, constatările par pline de speranță, dar rămân nedeterminate în ceea ce privește dacă resveratrolul ar putea fi o terapie adecvată. S-a descoperit că resveratrolul suprimă creșterea tumorii și declanșează apoptoza în celulele colonului uman in vitro, iar modelele murine au indicat că resveratrolul suprimă carcinogeneza și inflamația colorectale [ 98 , 99 ].]. Astfel, două studii clinice au urmărit să distingă farmacocinetica resveratrolului în metastazele hepatice sau în țesutul colorectal. După o terapie de 2 săptămâni cu resveratrol sau SRT501, în țesuturile de cancer colorectal ale pacienților, resveratrolul parental măsurat, precum și nivelurile principale ale metaboliților săi au fost similare cu nivelurile eficiente de resveratrol utilizate în investigațiile preclinice. Cu toate acestea, funcția anticanceroasă a metaboliților resveratrolului nu a fost încă validată, prin urmare nu este clar dacă acest rezultat oferă o justificare suplimentară pentru urmărirea resveratrolului ca potențială terapie pentru cancerul de colon. În plus, nivelurile de caspază-3, un biomarker apoptotic și nivelurile de Ki-67, un biomarker al proliferării, au fost ușor influențate în probele de țesut [ 31 , 88 ].]. Deși este dovedit că resveratrolul posedă unele efecte farmacologice, este obscur dacă aceste efecte sunt suficient de considerabile pentru a face din el un material terapeutic benefic pentru tratamentul cancerului de colon.

Mergi la:

Concluzii

CRC este un cancer predominant și una dintre principalele cauze de mortalitate prin cancer în întreaga lume. Mai mulți factori de la genetică la dietă sunt implicați în incidența acestei malignități. Fiziopatologia sa este eterogenă, în care moleculele multiple și diferite căi de semnalizare, inclusiv inflamația, stresul oxidativ și apoptoza sunt implicate în incidența și progresia sa. O serie de studii au susținut efectele potențiale ale resveratrolului în tratamentul CRC. Acest compus polifenol prezintă diferite proprietăți, inclusiv eficacitate antioxidantă, antiinflamatoare, inductor de apoptoză și anti-angiogeneză. Datorită acestor efecte semnificative, resveratrolul este sugerat ca un nou agent terapeutic pentru cancer. În plus, unele studii au raportat că consumul de resveratrol în combinație cu alte medicamente anticancerigene le poate crește efectele și, de asemenea, le poate reduce efectele secundare. Astfel, acest compus multi-tasking poate fi un nou candidat în tratamentul CRC, cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii umane.

Mergi la:

Mulțumiri

Nu se aplică.

Mergi la:

Abrevieri

CRCcancer colorectal
PI3Kfosfatidil inozitol 3-kinaza

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

ZA a contribuit la conceperea, proiectarea și redactarea manuscrisului. MH, RS, HM și RR. J a contribuit la colectarea datelor și la redactarea manuscrisului. ZA a supravegheat studiul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Prezentul studiu a fost înființat printr-un grant de la Vice-Cancelarul pentru Cercetare, Universitatea de Științe Medicale Kashan, din Iran.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Datele primare pentru acest studiu sunt disponibile de la autori la cerere directă.

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost considerat exceptat de către Consiliul de revizuire instituțional KAUMS.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Mohadese Honari, Email: moc.liamg@11eraZ.sidaH .

Rana Shafabakhsh, e- mail: moc.liamg@hshkabafahs.r .

Russel J. Reiter, Email: ude.ascshtu@RETIER .

Hamed Mirzaei, Email: moc.liamg@2002ieazrim.h .

Zatollah Asemi, Telefon: +98-31-55463378, Email: moc.oohay@r_imesa .

Mergi la:

Referințe

1. 

Reijonen P, Osterlund P, Isoniemi H, Arola J, Nordin A. Invazia biliară verificată histologic a fost asociată cu supraviețuirea fără recurență hepatică afectată în metastazele hepatice ale cancerului colorectal rezecat. Scand J Surg. 2018 doi: 10.1177/1457496918812237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Helling TS, Martin M. Cauza morții prin metastaze hepatice în cancerul colorectal. Ann Surg Oncol. 2014; 21 :501–506. doi: 10.1245/s10434-013-3297-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Gan Y, Li Y, Li T, Shu G, Yin G. CCNA2 acționează ca un biomarker nou în reglarea creșterii și apoptozei cancerului colorectal. Cancer Manag Res. 2018; 10 :5113–5124. doi: 10.2147/CMAR.S176833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fajardo AM, Piazza GA. Chimioprevenția în fiziologia și bolile gastrointestinale. Abordări antiinflamatorii pentru chimioprevenția cancerului colorectal. Am J Physiol Gastrointest Ficat Physiol. 2015; 309 :G59–G70. doi: 10.1152/ajpgi.00101.2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61 :69–90. doi: 10.3322/caac.20107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Statistica cancerului, 2013. CA Cancer J Clin. 2013; 63 :11–30. doi: 10.3322/caac.21166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 :87–108. doi: 10.3322/caac.21262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RGS, Barzi A, et al. Statistica cancerului colorectal, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67 :177–193. doi: 10.3322/caac.21395. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Aune D, Chan DS, Lau R, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, Norat T. Fibre alimentare, cereale integrale și risc de cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective. BMJ. 2011; 343 :d6617. doi: 10.1136/bmj.d6617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Park CH, Kim NH, Park JH, Park DI, Sohn CI, Jung YS. Impactul antecedentelor familiale de cancer colorectal asupra prevalenței specifice vârstei a neoplaziei colorectale. J Gastroenterol Hepatol. 2019; 34 :537–543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kim DU, Kwak B, Kim SW. Fosfodiesteraza 4B este o țintă terapeutică eficientă în cancerul colorectal. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 508 :825–831. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.12.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Muhammad N, Steele R, Isbell TS, Philips N, Ray RB. Extractul de pepene amar inhibă creșterea cancerului de sân în modelul preclinic prin inducerea morții celulelor autofagice. Oncotarget. 2017; 8 (39):66226–66236. doi: 10.18632/oncotarget.19887. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Bhattacharya S, Muhammad N, Steele R, Kornbluth J, Ray RB. Pepenele galben crește toxicitatea mediată de ucigașul natural împotriva celulelor canceroase ale capului și gâtului. Cancer Prev Res. 2017; 10 :337–344. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-17-0046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Bhattacharya S, Muhammad N, Steele R, Peng G, Ray RB. Rolul imunomodulator al extractului de pepene amar în inhibarea creșterii carcinomului cu celule scuamoase la cap și gât. Oncotarget. 2016; 7 :33202–33209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Yin TF, Wang M, Qing Y, Lin YM, Wu D. Progresul cercetării privind efectele chimiopreventive ale fitochimicelor asupra cancerului colorectal și a mecanismelor acestora. World J Gastroenterol. 2016; 22 :7058–7068. doi: 10.3748/wjg.v22.i31.7058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Rotelli MT, Bocale D, De Fazio M, Ancona P, Scalera I, Memeo R, et al. Dovezi IN-VITRO pentru proprietățile protectoare ale principalelor componente ale dietei mediteraneene împotriva cancerului colorectal: o revizuire sistematică. Surg Oncol. 2015; 24 :145–152. doi: 10.1016/j.suronc.2015.08.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP, Soleas G, Goldberg DM. Fenolicii din vinul roșu trans-resveratrolul și quercetina blochează agregarea trombocitelor umane și sinteza eicosanoidelor: implicații pentru protecția împotriva bolii coronariene. Clin Chim Acta. 1995; 235 :207–219. doi: 10.1016/0009-8981(95)06045-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chimioprevenirea prin resveratrol: mecanisme moleculare și potențial terapeutic. Front Biosci. 2007; 12 :4839–4854. doi: 10.2741/2432. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Wang J, Li J, Cao N, Li Z, Han J, Li L. Resveratrolul, un activator al SIRT1, induce autofagie protectoare în cancerul pulmonar fără celule mici prin inhibarea Akt/mTOR și activarea p38-MAPK. Onco vizează acolo. 2018; 11 :7777–7786. doi: 10.2147/OTT.S159095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Trung LQ, An DTT. Este resveratrolul o moleculă imunomodulatoare a cancerului? Front Pharmacol. 2018; 9 :1255. doi: 10.3389/fphar.2018.01255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Buhrmann C, Yazdi M, Popper B, Shayan P, Goel A, Aggarwal BB și colab. Resveratrolul chemosensibilizează supraviețuirea indusă de tnf-beta a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrienți. 2018 doi: 10.3390/nu10070888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Kaminski BM, Weigert A, Scherzberg MC, Ley S, Gilbert B, Brecht K, et al. Potențarea indusă de resveratrol a efectelor antitumorale ale oxaliplatinei este însoțită de un profil de citokine modificat al macrofagelor umane derivate din monocite. Apoptoza. 2014; 19 :1136–1147. doi: 10.1007/s10495-014-0988-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Carter LG, D’Orazio JA, Pearson KJ. Resveratrol și cancer: concentrare pe dovezi in vivo. Endocr Relat Cancer. 2014; 21 (3):R209–R225. doi: 10.1530/ERC-13-0171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Jiang Z, Chen K, Cheng L, Yan B, Qian W, Cao J și colab. Resveratrol și tratamentul cancerului: actualizări. Ann NY Acad Sci. 2017; 1403 :59–69. doi: 10.1111/nyas.13466. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Kma L. Efectul sinergic al resveratrolului și radioterapiei în controlul cancerelor. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :6197–6208. doi: 10.7314/APJCP.2013.14.11.6197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Baur JA, Sinclair DA. Potențialul terapeutic al resveratrolului: dovezile in vivo. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5 :493–506. doi: 10.1038/nrd2060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Gescher AJ, Steward WP. Relația dintre mecanisme, biodisponibilitate și eficacitatea chimiopreventivă preclinică a resveratrolului: o enigmă. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2003; 12 :953–957. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Delmas D, Lin HY. Rolul proceselor de dinamică membranară și al moleculelor exogene în absorbția celulară a resveratrolului: consecințe în biodisponibilitate și activități. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 :1142–1153. doi: 10.1002/mnfr.201100065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Lancon A, Hanet N, Jannin B, Delmas D, Heydel JM, Lizard G, et al. Resveratrolul în celulele HepG2 de hepatom uman: metabolismul și inductibilitatea enzimelor de detoxifiere. Drug Metab Dispos. 2007; 35 :699–703. doi: 10.1124/dmd.106.013664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM, Brown VA, Ducharme MP, et al. Studiu farmacocinetic de escaladare a dozei de fază I la voluntari sănătoși cu resveratrol, un potențial agent chimiopreventiv al cancerului. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2007; 16 :1246–1252. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, et al. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 :7392–7399. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Feghali CA, Wright TM. Citokinele în inflamația acută și cronică. Front Biosci. 1997; 2 :d12–d26. doi: 10.2741/A171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Beck PL, Wallace JL. Citokine în boala inflamatorie intestinală. Mediatori Inflamm. 1997; 6 :95–103. doi: 10.1080/09629359791785. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Kolios G, Brown Z, Robson RL, Robertson DA, Westwick J. Activitatea și expresia sintazei de oxid nitric inductibile într-o linie de celule epiteliale colonice umane, HT-29. Brit J Pharmacol. 1995; 116 :2866–2872. doi: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb15938.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Paul S, Rimando AM, Lee HJ, Ji Y, Reddy BS, Suh N. Acțiunea antiinflamatoare a pterostilbenului este mediată prin calea protein kinazei activate de mitogen p38 în celulele cancerului de colon. Cancer Prev Res. 2009; 2 :650–657. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Liang YC, Huang YT, Tsai SH, Lin-Shiau SY, Chen CF, Lin JK. Suprimarea ciclooxigenazei inductibile și a oxidului nitric sintetazei inductibile de către apigenină și flavonoide înrudite în macrofagele de șoarece. Carcinogeneza. 1999; 20 :1945–1952. doi: 10.1093/carcin/20.10.1945. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Sternlicht MD, Werb Z. Cum metaloproteinazele matricei reglează comportamentul celular. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001; 17 :463–516. doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Jiang MC, Liao CF, Lee PH. Aspirina inhibă activitatea metaloproteinazei-2 a matricei, crește producția de E-cadherină și inhibă invazia in vitro a celulelor tumorale. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 282 :671–677. doi: 10.1006/bbrc.2001.4637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Aimes RT, Quigley JP. Metaloproteinaza-2 a matricei este o colagenază interstițială. Enzima fără inhibitori catalizează scindarea fibrilelor de colagen și a colagenului nativ solubil de tip I generând fragmentele specifice de 3/4 și 1/4 de lungime. J Biol Chem. 1995; 270 (11):5872–5876. doi: 10.1074/jbc.270.11.5872. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Kleiner DE, Jr, Stetler-Stevenson WG. Biochimia structurală și activarea metaloproteazelor matriceale. Curr Opin Cell Biol. 1993; 5 (5):891–897. doi: 10.1016/0955-0674(93)90040-W. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Lochter A, Bissell MJ. O odisee de la sân la os: controlul în mai multe etape al metastazelor mamare și al osteolizei prin metaloproteinaze ale matricei. APMIS. 1999; 107 :128–136. doi: 10.1111/j.1699-0463.1999.tb01535.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Bramhall SR. Metaloproteinazele matriceale și inhibitorii lor în cancerul pancreatic. De la știința moleculară la o aplicație clinică. Int J Pancreatol. 1997; 21 (1):1–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Liu PL, Tsai JR, Charles AL, Hwang JJ, Chou SH, Ping YH și colab. Resveratrolul inhibă metastaza celulelor de adenocarcinom pulmonar uman prin suprimarea căii factorului nuclear-kappaB mediată de hemoxigenaza 1 și, ulterior, prin reglarea în jos a expresiei metaloproteinazelor matriceale. Mol Nutr Food Res. 2010; 54 :S196–S204. doi: 10.1002/mnfr.200900550. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Chan JY, Phoo MS, Clement MV, Pervaiz S, Lee SC. Resveratrolul prezintă efecte inverse legate de doză asupra apoptozei celulelor canceroase de colon evocate de 5-fluorouracil: rolurile caspazei-6 și p53. Cancer Biol Ther. 2008; 7 :1305–1312. doi: 10.4161/cbt.7.8.6302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Temraz S, Mukherji D, Shamseddine A. Ținte potențiale pentru prevenirea cancerului colorectal. Int J Mol Sci. 2013; 14 :17279–17303. doi: 10.3390/ijms140917279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Balkwill F. Factor de necroză tumorală sau factor de promovare a tumorii? Cytokine Growth Factor Rev. 2002; 13 :135–141. doi: 10.1016/S1359-6101(01)00020-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Balkwill F, Mantovani A. Inflamație și cancer: înapoi la Virchow? Lancet (Londra, Anglia) 2001; 357 :539–545. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Albini A, Cesana E, Noonan DM. Celulele stem canceroase și micromediul tumoral: soliști sau cântăreți corali. Curr Pharm Biotechnol. 2011; 12 :171–181. doi: 10.2174/138920111794295756. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Boghossian S, Hawash A. Chemoprevention în cancerul colorectal — unde ne aflăm și ce am învățat din experiența de douăzeci de ani. Chirurg. 2012; 10 :43–52. doi: 10.1016/j.surge.2011.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Kimura Y, Sumiyoshi M, Baba K. Activitățile antitumorale ale stilbenelor sintetice și naturale prin acțiune antiangiogenă. Cancer Sci. 2008; 99 :2083–2096. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00938.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Cianchi F, Cortesini C, Fantappie O, Messerini L, Schiavone N, Vannacci A, et al. Expresia inductibilă a oxidului nitric sintazei în cancerul colorectal uman: corelație cu angiogeneza tumorii. Sunt J Pathol. 2003; 162 :793–801. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63876-X. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Pandurangan AK, Esa NM. Factori dietetici non-nutritivi în țintirea moleculelor de reglementare în cancerul colorectal: o actualizare. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :5543–5552. doi: 10.7314/APJCP.2013.14.10.5543. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Panaro MA, Carofiglio V, Acquafredda A, Cavallo P, Cianciulli A. Efectele antiinflamatorii ale resveratrolului apar prin inhibarea activării NF-kappaB indusă de lipopolizaharide în celulele canceroase de colon umane Caco-2 și SW480. Br J Nutr. 2012; 108 :1623–1632. doi: 10.1017/S0007114511007227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Cui X, Jin Y, Hofseth AB, Pena E, Habiger J, Chumanevich A, et al. Resveratrolul suprimă colita și cancerul de colon asociate cu colita. Cancer Prev Res. 2010; 3 :549–559. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Sengottuvelan M, Deeptha K, Nalini N. Resveratrolul ameliorează deteriorarea ADN-ului, dezechilibrul prooxidant și antioxidant în carcinogeneza de colon la șobolan indusă de 1,2-dimetilhidrazină. Chem Biol Interact. 2009; 181 :193–201. doi: 10.1016/j.cbi.2009.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Wang T, Wang G, Zhang Y, Zhang J, Cao W, Chen X. Efectul supraexprimării mediate de lentivirus sau tăcere a MnSOD asupra apoptozei sinoviocitelor asemănătoare fibroblastelor tratate cu resveratrol în artrita reumatoidă. Eur J Pharmacol. 2018; 844 :65–72. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Olas B, Nowak P, Kolodziejczyk J, Ponczek M, Wachowicz B. Efectele protectoare ale resveratrolului împotriva modificărilor oxidative/nitrative ale proteinelor plasmatice și lipidelor expuse la peroxinitrit. J Nutr Biochem. 2006; 17 :96–102. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Xia N, Daiber A, Habermeier A, Closs EI, Thum T, Spanier G, et al. Resveratrolul inversează decuplarea endotelială a oxidului nitric sintazei la șoarecii knockout de apolipoproteina E. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 335 :149–154. doi: 10.1124/jpet.110.168724. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chiou YS, Tsai ML, Nagabhushanam K, Wang YJ, Wu CH, Ho CT și colab. Pterostilbenul este mai puternic decât resveratrolul în prevenirea tumorigenezei colonului indusă de azoximetan (AOM) prin activarea căii de semnalizare antioxidantă mediată de factorul 2 (Nrf2) legat de NF-E2. J Agric Food Chim. 2011; 59 :2725–2733. doi: 10.1021/jf2000103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Tamaki N, Cristina Orihuela-Campos R, Inagaki Y, Fukui M, Nagata T, Ito HO. Resveratrolul îmbunătățește stresul oxidativ și previne progresia parodontitei prin activarea căilor de apărare Sirt1/AMPK și Nrf2/antioxidant într-un model de parodontită de șobolan. Free Radic Biol Med. 2014; 75 :222–229. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.07.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Van Meter TE, Broaddus WC, Cash D, Fillmore H. Cotratamentul cu un nou inhibitor de analog fosfoinozitid și carmustină îmbunătățește eficacitatea chimioterapeutică prin atenuarea activității AKT în gliom. Cancer. 2006; 107 :2446–2454. doi: 10.1002/cncr.22248. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Al Zaid Siddiquee K, Turkson J. STAT3 ca țintă pentru inducerea apoptozei în tumorile solide și hematologice. Cell Res. 2008; 18 (2):254–267. doi: 10.1038/cr.2008.18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Santandreu FM, Valle A, Oliver J, Roca P. Resveratrolul potențează stresul oxidativ citotoxic indus de chimioterapie în celulele cancerului de colon uman. Cell Physiol Biochim. 2011; 28 :219–228. doi: 10.1159/000331733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Wallerath T, Deckert G, Ternes T, Anderson H, Li H, Witte K și colab. Resveratrolul, o fitoalexină polifenolică prezentă în vinul roșu, îmbunătățește expresia și activitatea oxidului nitric sintazei endoteliale. Circulaţie. 2002; 106 :1652–1658. doi: 10.1161/01.CIR.0000029925.18593.5C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Russell J, Okayama N, Alexander JS, Granger DN, Hsia CJ. Pretratamentul cu polinitroxil albumină (PNA) inhibă aderența leucocitelor-celule endoteliale indusă de ischemie-reperfuzie. Free Radic Biol Med. 1998; 25 (2):153–159. doi: 10.1016/S0891-5849(98)00022-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Thom SR, Bhopale VM, Milovanova TN, Yang M, Bogush M, Buerk DG. Legătura oxidului azot sintaza-2 la kinaza de adeziune focală în neutrofile influențează activitatea enzimatică și funcția integrinei beta2. J Biol Chem. 2013; 288 :4810–4818. doi: 10.1074/jbc.M112.426353. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Hynes RO. Integrine: mașini de semnalizare bidirecționale, alosterice. Celulă. 2002; 110 (6):673–687. doi: 10.1016/S0092-8674(02)00971-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Guan JL. Rolul kinazei de adeziune focală în semnalizarea integrinei. Int J Biochem Cell Biol. 1997; 29 :1085–1096. doi: 10.1016/S1357-2725(97)00051-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Cary LA, Guan JL. Kinaza de adeziune focală în semnalizarea mediată de integrină. Front Biosci. 1999; 4 :D102–D113. doi: 10.2741/Cary. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Kong D, Chen F, Sima NI. Inhibarea kinazei de adeziune focală induce apoptoza în celulele canceroase ale vezicii urinare prin Src și calea fosfatidilinozitol 3-kinaze/Akt. Exp Ther Med. 2015; 10 :1725–1731. doi: 10.3892/etm.2015.2745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Buhrmann C, Shayan P, Goel A, Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 (10): E1073. doi: 10.3390/nu9101073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Bragdon B, Moseychuk O, Saldanha S, King D, Julian J, Nohe A. Proteine ​​morfogenetice osoase: o revizuire critică. Semnal celular. 2011; 23 :609–620. doi: 10.1016/j.cellsig.2010.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang L, Ye Y, Long X, Xiao P, Ren X, Yu J. Semnalizarea BMP și efectele sale paradoxale în tumorigeneză și diseminare. Oncotarget. 2016; 7 :78206–78218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Cassar L, Nicholls C, Pinto AR, Chen R, Wang L, Li H, et al. Inhibarea telomerazei mediată de receptorul TGF-beta, scurtarea telomerilor și senescența celulelor canceroase de sân. Celula proteică. 2017; 8 :39–54. doi: 10.1007/s13238-016-0322-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Leinhauser I, Richter A, Lee M, Hofig I, Anastasov N, Fend F, et al. Caracteristicile oncogene ale proteinei morfogenice osoase 7 (BMP7) în feocromocitom. Oncotarget. 2015; 6 :39111–39126. doi: 10.18632/oncotarget.4912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Fresno Vara JA, Casado E, de Castro J, Cejas P, Belda-Iniesta C, Gonzalez-Baron M. PI3K/Akt signaling pathway and cancer. Cancer Treat Rev. 2004; 30 (2):193–204. doi: 10.1016/j.ctrv.2003.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Zeng YH, Zhou LY, Chen QZ, Li Y, Shao Y, Ren WY și colab. Resveratrolul inactivează semnalizarea PI3K/Akt prin reglarea pozitivă a BMP7 în celulele canceroase de colon umane. Oncol Rep. 2017; 38 :456–464. doi: 10.3892/or.2017.5662. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Chen HJ, Hsu LS, Shia YT, Lin MW, Lin CM. Complexul beta-catenină/TCF ca o țintă nouă a resveratrolului în calea de semnalizare Wnt/beta-catenină. Biochem Pharmacol. 2012; 84 :1143–1153. doi: 10.1016/j.bcp.2012.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Wolter F, Akoglu B, Clausnitzer A, Stein J. Reglarea în jos a complexului ciclin D1/Cdk4 are loc în timpul opririi ciclului celular indus de resveratrol în liniile celulare de cancer de colon. J Nutr. 2001; 131 :2197–2203. doi: 10.1093/jn/131.8.2197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Suzuki R, Kuroda H, Komatsu H, Hosokawa Y, Kagami Y, Ogura M, et al. Utilizarea selectivă a ciclinelor de tip D în afecțiunile maligne limfoide. leucemie. 1999; 13 :1335–1342. doi: 10.1038/sj.leu.2401485. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Carlson B, Lahusen T, Singh S, Loaiza-Perez A, Worland PJ, Pestell R, et al. Reglarea în jos a ciclinei D1 prin reprimarea transcripțională în celulele de carcinom mamar uman MCF-7 induse de flavopiridol. Cancer Res. 1999; 59 :4634–4641. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Hsieh TC, Wu JM. Efecte diferențiate asupra creșterii, opririi ciclului celular și inducerea apoptozei de către resveratrol în liniile celulare de cancer de prostată uman. Exp Cell Res. 1999; 249 :109–115. doi: 10.1006/excr.1999.4471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Fontecave M, Lepoivre M, Elleingand E, Gerez C, Guittet O. Resveratrol, un inhibitor remarcabil al ribonucleotide reductazei. FEBS Lett. 1998; 421 :277–279. doi: 10.1016/S0014-5793(97)01572-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Sengottuvelan M, Deeptha K, Nalini N. Influența resveratrolului dietetic asupra markerilor moleculari timpurii și tardivi ai carcinogenezei de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină. Nutriție. 2009; 25 :1169–1176. doi: 10.1016/j.nut.2009.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Gescher A, Steward WP, ​​Brown K. Resveratrolul în managementul cancerului uman: cât de puternice sunt dovezile clinice? Ann NY Acad Sci. 2013; 1290 :12–20. doi: 10.1111/nyas.12205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Patel KR, Scott E, Brown VA, Gescher AJ, Steward WP, ​​Brown K. Studii clinice ale resveratrolului. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215 :161–169. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05853.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Chow HH, Garland LL, Hsu CH, Vining DR, Chew WM, Miller JA și colab. Resveratrolul modulează enzimele care metabolizează medicamentele și cancerele într-un studiu pe voluntari sănătoși. Cancer Prev Res. 2010; 3 :1168–1175. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0155. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Howells LM, Berry DP, Elliott PJ, Jacobson EW, Hoffmann E, Hegarty B și colab. Studiu pilot de fază I, randomizat, dublu-orb, al resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică. Cancer Prev Res. 2011; 4 :1419–1425. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Liang L, Liu X, Wang Q, Cheng S, Zhang S, Zhang M. Farmacocinetica, distribuția tisulară și studiul excreției resveratrolului și al promedicamentului său 3,5,4′-tri-O-acetilresveratrol la șobolani. Fitomedicina. 2013; 20 :558–563. doi: 10.1016/j.phymed.2012.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, Mukhtar H, et al. Creșterea biodisponibilității resveratrolului prin combinarea acestuia cu piperina. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 :1169–1176. doi: 10.1002/mnfr.201100117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

la Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, et al. Farmacocinetica la starea de echilibru și tolerabilitatea trans-resveratrolului 2000 mg de două ori pe zi cu alimente, quercetină și alcool (etanol) la subiecții umani sănătoși. Clin Pharmacokinet. 2010; 49 :449–454. doi: 10.2165/11531820-000000000-00000. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Smoliga JM, Blanchard O. Îmbunătățirea eliberării de resveratrol la om: dacă biodisponibilitatea scăzută este problema, care este soluția? Molecule. 2014; 19 :17154–17172. doi: 10,3390/molecules191117154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Wang S, Su R, Nie S, Sun M, Zhang J, Wu D și colab. Aplicarea nanotehnologiei în îmbunătățirea biodisponibilității și bioactivității substanțelor fitochimice derivate din dietă. J Nutr Bioch. 2014; 25 :363–376. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.10.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Paller CJ, Rudek MA, Zhou XC, Wagner WD, Hudson TS, Anders N și colab. Un studiu de fază I al extractului de piele de struguri de muscadină la bărbații cu cancer de prostată recurent biochimic: siguranță, tolerabilitate și determinarea dozei. Prostata. 2015; 75 :1518–1525. doi: 10.1002/pros.23024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Kjaer TN, Ornstrup MJ, Poulsen MM, Jorgensen JO, Hougaard DM, Cohen AS, et al. Resveratrolul reduce nivelul precursorilor androgeni circulanți, dar nu are efect asupra testosteronului, dihidrotestosteronului, nivelurilor de PSA sau volumului prostatei. Un studiu randomizat de 4 luni la bărbați de vârstă mijlocie. Prostata. 2015; 75 :1255–1263. doi: 10.1002/pros.23006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Jazirehi AR, Bonavida B. Resveratrolul modifică expresia proteinelor reglatoare apoptotice și sensibilizează limfomul non-Hodgkin și liniile celulare de mielom multiplu la apoptoza indusă de paclitaxel. Mol Cancer Ther. 2004; 3 (1):71–84. doi: 10.4161/cbt.3.1.683. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, Elliott P, et al. Un studiu de fază 2 al SRT501 (resveratrol) cu bortezomib pentru pacienții cu mielom multiplu recidivat și/sau refractar. Br J Haematol. 2013; 160 :714–717. doi: 10.1111/bjh.12154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Sale S, Tunstall RG, Ruparelia KC, Potter GA, Steward WP, ​​Gescher AJ. Comparația efectelor agentului chimiopreventiv resveratrol și analogului său sintetic trans 3,4,5,4′-tetrametoxistilben (DMU-212) asupra dezvoltării adenomului la șoarecele Apc(Min +) și ciclooxigenaza-2 în cancerul de colon derivat de la om celule. Int J Cancer. 2005; 115 :194–201. doi: 10.1002/ijc.20884. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Schneider Y, Vincent F, Duranton B, Badolo L, Gosse F, Bergmann C, et al. Efectul anti-proliferativ al resveratrolului, o componentă naturală a strugurilor și a vinului, asupra celulelor canceroase de colon umane. Cancer Lett. 2000; 158 :85–91. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00511-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Nguyen AV, Martinez M, Stamos MJ, Moyer MP, Planutis K, Hope C și colab. Rezultatele unui studiu clinic pilot de fază I care examinează efectul resveratrolului derivat din plante și al pulberii de struguri asupra expresiei genei țintă a căii Wnt în mucoasa colonică și cancerul de colon. Cancer Manag Res. 2009; 1 :25–37. doi: 10.2147/CMAR.S4544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Zhu W, Qin W, Zhang K, Rottinghaus GE, Chen YC, Kliethermes B, et al. Trans-resveratrolul modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile cu risc crescut de cancer de sân. Nutr Cancer. 2012; 64 :393–400. doi: 10.1080/01635581.2012.654926. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Curcumina și cancerul colorectal: de la dovezile de bază la cele clinice

Abstract

Curcumina difuzează prin membranele celulare în reticulul endoplasmatic, mitocondrii și nucleu, unde exercită acțiuni, ca proprietate antioxidantă. Prin urmare, utilizarea sa a fost susținută în scopuri chimiopreventive, antimetastatice și anti-angiogenice. Am efectuat o revizuire a literaturii pentru a rezuma studiile care investighează relația dintre curcumină și cancerul colorectal (CRC). Studiile in vitro, efectuate pe linii celulare de cancer de colon uman, au arătat că curcumina a inhibat creșterea celulară prin oprirea ciclului la fazele G2/M și G1, precum și a stimulat apoptoza prin interacțiunea cu ținte moleculare multiple. Au fost efectuate studii in vivo pe modele de animale CRC inflamatorii și genetice cu efect chimiopreventiv. Pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei, a fost asociat cu particule mici care îi cresc absorbția atunci când este administrat oral, cu rezultate excelente atât asupra inflamației, cât și asupra carcinogenezei. Curcumina a fost folosită, în plus, ca o componentă a formulărilor dietetice pentru chimioprevenția CRC. Aceste combinații au arătat proprietăți anticancerogenetice in vitro și in vivo în CRC legate de inflamație și genetice. S-a sugerat un efect sinergic folosind o doză individuală de constituent, care a fost mai mică decât cea utilizată experimental „in vivo” pentru componente individuale. In concluzie, curcumina se incadreaza in categoria substantelor de origine vegetala capabile sa previna CRC la animale. Această proprietate oferă așteptări promițătoare la oameni. ca o componentă a formulărilor dietetice pentru chimioprevenția CRC.

Int J Mol Sci. aprilie 2020; 21(7): 2364.

Publicat online 29 mar 2020. doi:  10.3390/ijms21072364

PMCID: PMC7178200PMID: 32235371

Maria Pricci , 

Bruna Girardi , 

Floriana Giorgio , 

Giuseppe Losurdo , 

Enzo Ierardi , 

2 și 

Alfredo Di Leo 2, *

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Curcumina este un fitochimic derivat din turmeric (Curcuma longa) care este o plantă asemănătoare ghimbirului [ 1 ]. Din punct de vedere chimic, este un fenol natural cu o culoare galbenă tipică. Este ușor solubil în acid acetic, cetonă, alcali și cloroform, în timp ce este insolubil în apă la pH acid și neutru [ 2 ]. Datorită proprietăților sale hidrofobe, este capabil să difuzeze prin membranele celulare în reticulul endoplasmatic, mitocondrii și nucleu; în toate aceste site-uri își poate exercita acțiunea [ 3]. Curcumina este utilizată în mod obișnuit ca element al suplimentelor alimentare, o componentă a produselor cosmetice și o aromă pentru alimente și băuturi, în special în Asia de Sud și de Sud-Est. Cu toate acestea, curcumina are o proprietate antioxidantă cunoscută, prin urmare utilizarea sa a fost susținută în scopuri chimiopreventive, antimetastatice și anti-angiogenice [ 4 ].

Cancerul colorectal (CRC) este una dintre cele mai răspândite tumori la nivel mondial și este considerată a doua cauză de deces printre grupurile de cancer [ 5 ]. Vârful incidenței CCR în țările occidentale ar putea fi legat de schimbările în stilul de viață și, în special, schimbările în obiceiurile alimentare ar putea explica o astfel de tendință [ 6 , 7 ]. Într-adevăr, dezvoltarea carcinogenezei colonice este puternic influențată de factorii de mediu, în special de carcinogeneza tractului digestiv. Din această perspectivă, o dietă bogată în grăsimi polinesaturate și carne roșie și săracă în legume a fost considerată a fi un factor de risc major pentru CCR [ 8 ].]. Din acest motiv, modularea compoziției dietei ar putea fi invocată ca strategie de prevenire chimică a apariției CRC, iar curcumina ar putea fi un constituent alimentar atractiv. Într-adevăr, a fost sugerat ca agent anticarcinogenetic pentru mai multe tumori, inclusiv prostată, pancreas, sân, stomac, carcinoame hepatice și leucemie [ 9 , 10 , 11 ]. Dintre mecanismele de acțiune propuse, inducerea apoptozei epiteliale pare a fi cea mai investigată [ 12 ]. Într-adevăr, s-a demonstrat că curcumina poate promova sinteza proteinelor legate de procesele apoptotice și ar putea interacționa cu căile morții programate legate de inflamație [ 13 , 14 , 15 ,16 ].

Pe baza acestui fapt, utilizarea curcuminei în chimioprevenție și ca tratament complementar al CCR este promițătoare. Aici, am efectuat o revizuire a literaturii care își propune să rezumă studiile care investighează relația dintre curcumină și CRC in vitro, modele animale și studii pe oameni.

Mergi la:

2. Studii in vitro: Efectul curcuminei asupra liniilor celulare ale cancerului de colon

Curcumina a fost raportată ca un agent care este capabil să prevină creșterea CRC prin blocarea ciclului celular și accelerarea apoptozei. Studiile in vitro, efectuate pe diferite linii celulare de cancer de colon uman, au arătat că curcumina a inhibat semnificativ creșterea celulelor prin interacțiunea cu mai multe ținte moleculare, rezultând astfel modularea mai multor căi de semnalizare distincte.

În linia celulară de cancer de colon uman HCT-116, Mosieniak și colab. a demonstrat că curcumina a inhibat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza G2/M și parțial în faza G1 [ 17 ]. Mai mult, Lim et al. [ 18 ] a constatat că curcumina a reglat negativ ciclina D1 și a indus întreruperea ciclului celular la faza G1 în aceeași linie celulară de cancer de colon. Ciclina D1 este cunoscută că leagă atât CDK4, cât și CDK6, formând astfel un complex activ care fosforilează în continuare proteina Rb la Ser780 și reglează tranziția de la faza G1 la faza S ca rezultat final [ 19 ].

Un studiu efectuat de Kim și Lee a arătat că curcumina a inhibat proliferarea celulară a HCT-116 prin inducerea generării de specii reactive de oxigen (ROS) și reglarea în jos a E2F4 și a genelor înrudite, cum ar fi ciclina A, p21 și p27 [ 20 ]. Un alt studiu al lui Watson et al. despre citotoxicitatea curcuminei pe liniile celulare HCT-116 și HT29 a dezvăluit că a fost observată o inhibare secvenţială dependentă de timp și doză a proliferării celulare atunci când p53 a fost reglat în sus [ 21 ].

După cum sa raportat mai sus, unul dintre principalele mecanisme prin care curcumina blochează creșterea celulelor este inducerea apoptozei. Acest proces în celulele CRC implică ținte moleculare multiple, inclusiv enzime (ciclooxigenază-2 (COX 2)), factori de transcripție (NF-kB și beta-catenina), membri ai familiei Bcl-2 (Bcl-2, Bax și Bcl-xL). ), receptorii de moarte (receptor de moarte 5 (DR5) și Fas), enzime protează (caspaza 3 și caspaza 8) și ROS.

O expresie crescută a COX-2 a fost observată în multe tumori, inclusiv CRC [ 22 ]. În detaliu, o expresie îmbunătățită a COX-2 a fost detectată în 77% din cazurile de CRC în comparație cu mucoasa normală din jur [ 23 ]. Alte dovezi au demonstrat că curcumina a reglat în jos expresia COX-2 în CRC [ 24 , 25 ]. Mai mult, curcumina a exercitat efecte apoptotice asupra liniilor celulare de cancer de colon HT-29 prin intermediul COX-2 și reducerii pAKT kinazei legate de apoptoză, precum și prin creșterea semnalului p-AMP protein kinazei (AMPK) [ 26 ].

NF-kB a fost investigat pe larg datorită implicării sale în CRC [ 27 ]. În acest sens, curcumina poate reduce expresia NF-kB în celulele CRC [ 28 ]. Collect și Campbell [ 29 ] au descris că curcumina a promovat apoptoza în linia HCT-116 prin inhibarea NF-kB.

Factorul de transcripție beta-catenină joacă un rol critic în patogeneza CRC datorită în principal inactivării APC și mutațiilor beta-cateninei. Ambele procese promovează acumularea nucleară de beta-catenină și transcripția multor oncogene [ 30 ]. Beta-catenina este efectorul nuclear cheie al semnalizării Wnt bine-cunoscute în nucleu și componenta structurală integrală a joncțiunilor aderente pe bază de cadherină [ 31 ]. Un studiu efectuat de Narayan pe celulele canceroase de colon umane a arătat că curcumina a inhibat calea Wnt/beta-cateninei prin suprimarea expresiei c-myc și inducerea clivajului mediat de caspaza 3 a beta-cateninei, E-cadherinei și APC. Toate aceste procese sunt legate de apoptoză și oprirea fazei G2/M în celulele canceroase de colon HCT-116 [ 32 ].]. În cele din urmă, un studiu realizat de Park și colab. pe ambele linii celulare SW480 și HCT-116 de cancer de colon au raportat că curcumina a inhibat semnalizarea beta-cateninei/Tcf prin scăderea nivelurilor de beta-catenina nucleară și proteinei Tc-4 [ 33 ].

Multe histotipuri de cancer, inclusiv CRC, au fost asociate cu o exprimare afectată a moleculelor familiei Bcl-2 [ 34 ]. S-a demonstrat că curcumina promovează expresia Bax și reduce Bcl-2 în adenocarcinomul de colon prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 [ 35 ] Expresia Bax îmbunătățită ar putea influența raportul Bcl-2/Bax sau Bcl-xL, conducând astfel celulele neoplazice. la apoptoză. Inhibarea Bcl-2 indusă de curcumină și reglarea în sus a lui Bax au fost raportate chiar și în alte linii de cancer de colon, cum ar fi HCT-116 [ 36 ] și COLO-205 [ 37 ].

Receptorii morții, cum ar fi DR5 sau Fas, joacă un rol esențial în transmiterea semnalului de moarte de la membrana celulară la căile de semnalizare citoplasmatică [ 38 ]. S-a raportat că curcumina poate supraregla proteina DR5, care este un receptor care este fundamental pentru apoptoza în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 39 ]. Mai mult, s-a descoperit că curcumina declanșează activarea caspazei 8, care este un proces care inițiază calea apoptotică mediată de Fas [ 40 ]. Procaspaza 8 generează cu ligand Fas un complex care constituie complexul de semnalizare care induce moartea (DISC), activând astfel caspaza 8 prin divizarea reciprocă și promovarea caspazei 3, caspazei 7 și Bid.

Curcumina își joacă efectul citotoxic producând și specii reactive de oxigen (ROS). Deși curcumina este un captator puternic de radicali liberi, există dovezi care au arătat, de asemenea, rolul său posibil în promovarea generării de radicali liberi [ 41 ]. S-a descoperit că curcumina declanșează apoptoza prin creșterea producției de ROS, prin urmare inducerea reacțiilor oxidative și liza membranelor mitocondriale în celulele canceroase CRC [ 42 ].

În concluzie, efectul anticancer al curcuminei poate fi mediat de mai multe mecanisme, care au ca rezultat reducerea creșterii celulare și creșterea apoptozei. Toate aceste studii încurajează cu tărie încercarea de a traduce in vivo în ceea ce a fost observat in vitro.

Mergi la:

3. Studii in vivo: Efectul curcuminei asupra cancerului colorectal la modelele animale

Într-un model animal (șoarece), Perkins și colab., în 2002 [ 43], a demonstrat că un aport de curcumină la 0,2%, care corespundea la 300 mg/kg, a prevenit sau a întârziat dezvoltarea adenomului. În detaliu, adenoamele de dimensiuni mici și mijlocii au fost cele mai sensibile la efectul chimiopreventiv al curcuminei. Reducerea numărului de adenoame a fost mai evidentă în regiunile centrale și distale ale tractului intestinal. Acest studiu a folosit șoareci C57BL/6J Min/+ (ApcMin/+) pentru un model care simulează polipoza adenomatoasă familială umană (FAP). Șoarecii au primit o dietă standard îmbogățită cu curcumină la concentrații de 0,1%, 0,2% și 0,5% timp de 15 săptămâni. Substanța la 0,1% nu a prezentat niciun efect, în timp ce concentrațiile de 0,2% și 0,5% au redus semnificativ numărul tumorilor intestinale cu 39% și, respectiv, 40%. În mod succesiv, Park și colab. au comentat pozitiv relevanța acestui rezultat [ 44].

Mai mult, McFaden și colab. [ 45] a folosit un model bine documentat al unui studiu privind dezvoltarea CRC asociată colitei. Acest studiu a fost realizat folosind șoareci 129/SvEv de tip sălbatic (WT) fără patogeni și șoareci cu interleukină (IL) 10-/- fără germeni. Începând de la vârsta de 10 săptămâni, șoarecii WT sau IL10-/- au primit o dată pe săptămână injecții intraperitoneale de azoximetan (AOM) sau soluție salină timp de șase săptămâni și, simultan, au început o dietă cu supliment de curcumină. Acest studiu a arătat mai multe aspecte importante. Acest studiu a demonstrat o reducere aproape completă a sarcinii CRC la șoarecii IL-10 KO/AOM. Aceste efecte chimiopreventive par să fie indirect legate de un efect de normalizare al curcuminei asupra florei microbiene colonice mai mult decât de efectul său antiinflamator. Interesant, studiul a sugerat proprietatea de a restabili homeostazia intestinală sănătoasă și relația microbian-gazdă. In orice caz, toți șoarecii transgenici care se confruntă cu AOM și tratați cu curcumină au murit, în timp ce doar o mortalitate de 50% a fost observată în grupul de control. În plus, șoarecii hrăniți cu curcumină au avut tendința de a mânca mai puțin și de a pierde în greutate. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. în timp ce doar o mortalitate de 50% a fost observată în grupul de control. În plus, șoarecii hrăniți cu curcumină au avut tendința de a mânca mai puțin și de a pierde în greutate. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. în timp ce doar o mortalitate de 50% a fost observată în grupul de control. În plus, șoarecii hrăniți cu curcumină au avut tendința de a mânca mai puțin și de a pierde în greutate. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri diferite de locuințe (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri diferite de locuințe (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol.

Mutațiile epigenetice sunt de mare interes pentru rolul lor în carcinogeneză. Metilarea ADN-ului este un mecanism epigenetic comun asociat cu expresia aberantă a genelor în cancer. Modificările epigenetice sunt foarte asociate cu factorii dietetici [ 46 ]. În acest sens, Yue Guo și colab. [ 47] a studiat alterările ADN-ului metilom și transcriptomului și prevenirea cancerului prin curcumină în CRC asociată colitei la șoareci. Șoarecii masculi C57BL/6 de tip sălbatic în vârstă de patru săptămâni au primit un tratament chimic cu AOM și sulfat de dextran de sodiu (DSS). Aceștia au fost hrăniți cu o dietă specifică care conține curcumină de la vârsta de 5 săptămâni până la sfârșitul experimentului. S-a observat o scădere a metilării. În plus, curcumina a atenuat scurtarea colonului din cauza fibrozei ca urmare a inflamației de lungă durată. Adenom sau adenocarcinom nu au fost observate în grupul care a consumat curcumină AOM/DSS în comparație cu animalele hrănite cu o dietă standard.

După cum sa raportat mai sus, curcumina este slab solubilă în apă și biodisponibilitatea sa poate fi scăzută din cauza condițiilor extreme ale tractului intestinal. Pentru a depăși aceste dezavantaje, acesta a fost recent asociat cu substanțe sau particule mici care permit transportul și creșterea absorbției acestuia. [ 48 ]. În acest scop, Han și colab. [ 49] au încercat nanoterapice administrabile oral prin combinarea curcuminei insolubile în apă și 7-etil-10-hidroxicamptotecină (SN38), care este metabolitul activ al irinotecanului. Ei au studiat efectele acestei formulări asupra bolii inflamatorii intestinale (IBD) și CRC într-un model de șoarece. În comparație cu forma individuală de medicament, combinația de curcumină și nanoparticule SN38 a exercitat efecte benefice sinergice asupra inflamației intestinale. Efectele s-ar putea datora efectului sinergic al SN38-curcuminei, mai degrabă decât unei absorbții îmbunătățite a medicamentului. De interes, administrarea orală a formulării combinate prin apă de băut a fost mai eficientă decât injecția parenterală. Indicele de activitate a bolii, pierderea în greutate corporală, consistența scaunului și sângerarea intestinală, precum și mortalitatea au fost reduse de curcumin-SN38. Simultan, numărul tumorii per șoarece, precum și diametrul și dimensiunea au fost mult reduse, iar analiza histologică a arătat că majoritatea leziunilor polipoide au fost adenoame cu displazie de grad scăzut. Combinația de curcumină și SN38 a inhibat progresia CRC care acționează asupra ciclului celular și a apoptozei. Într-adevăr, ciclina D1 și D3 au fost reglate în mod semnificativ în jos și proteinele proapoptotice (forme scindate de caspază 3, 7, 9 și clivată-PARP) suprareglate de curcumină și SN38. În cele din urmă, a fost observată o reducere a expresiei proteinei Bcl-2 anti-apoptotice. ciclina D1 și D3 au fost reglate în mod semnificativ în jos și proteinele proapoptotice (forme scindate de caspază 3, 7, 9 și clivată-PARP) suprareglate de curcumină și SN38. În cele din urmă, a fost observată o reducere a expresiei proteinei Bcl-2 anti-apoptotice. ciclina D1 și D3 au fost reglate în mod semnificativ în jos și proteinele proapoptotice (forme scindate de caspază 3, 7, 9 și clivată-PARP) suprareglate de curcumină și SN38. În cele din urmă, a fost observată o reducere a expresiei proteinei Bcl-2 anti-apoptotice.

Principalele mecanisme prin care curcumina poate preveni dezvoltarea cancerului colorectal la modelele animale sunt rezumate înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-02364-g001.jpg

figura 1

Chimioprevenția cancerului colorectal prin curcumină la modele animale: principalele căi mecaniciste.

Mergi la:

4. Efectul curcuminei ca componentă a formulărilor dietetice de origine vegetală

S-a descris că mai multe molecule derivate din plante au un efect în reducerea debutului cancerului intestinal, în special la modelele animale. Silimarina poate împiedica carcinogeneza intestinală atât prin funcțiile antioxidante, cât și prin funcțiile agoniste ale receptorului beta-beta (ER-beta) de estrogen [ 50 , 51 ]. În plus, acizii boswellic și în special acidul acetil-11-ceto-beta-boswellic (AKBA) sunt constituenți ai rășinii de gumă de Boswellia serrata și sunt considerați agenți promițători pentru prevenirea carcinogenezei intestinale [ 52 ].

Pe baza posibilității ca o combinație fitochimică să poată exercita efecte benefice sub ceea ce a fost furnizat de o singură substanță vegetală [ 53 ], efectul fiecărei componente a unei combinații nutriționale de silimarină, ABKA și curcumină a fost comparat „in vitro” cu amestecul complet privind proliferarea celulelor canceroase cultivate (DLD-1). Fiecare substanță a arătat un efect antiproliferativ relevant asupra celulelor cultivate cu cancer de colon în comparație cu o probă martor. Mai mult, efectul amestecului celor trei componente a fost mult mai mare decât combinația lor simplă sau dublă [ 54 ].

Apoi, această formulare nutrițională îmbogățită a fost testată pentru a preveni CRC asociată inflamației într-un model animal AOM/DSS [ 54 ].]. Efectele antiinflamatorii și chimiopreventive au fost estimate după numărul și dimensiunea leziunii, precum și prin detectarea inflamației histologice, a zonelor displazice și neoplazice. În plus, s-au efectuat modelul molecular de ARNm al citokinei proinflamatorii, imunohistochimia ER-beta și bromodeoxiuridină și marcarea imunofluorescenței TUNEL. Formula îmbogățită, dar nu standard, a prevenit scurtarea colonului (un semn distinctiv al unei inflamații de lungă durată). Mai mult, formularea dietetică a redus numărul și dimensiunea leziunilor polipoide, scorul de inflamație histologică, expresia ARNm a citokinei proinflamatorii și numărul de zone de displazie cu grad scăzut (LGD) și de grad înalt. În cele din urmă, CRC a fost observată la 69,6% din animalele care consumă formulare îmbogățită și 23,5% din standardul. Formularea îmbogățită a indus o expresie mai mare a ER-beta în LGD și a crescut apoptoza în LGD. Pentru efectul anticancer binecunoscut al ER-beta, acest studiu a sugerat că LGD ar putea reprezenta punctul de control al evoluției neoplazice, iar funcția de agonist ER-beta a formulării suplimentare ar putea promova apoptoza, încetinind astfel progresia către carcinom. Într-adevăr, expresia crescută concomitentă a TUNEL, raportată în LGD, a sugerat o relație directă între ER-beta și apoptoză. Acest rezultat este în acord cu ceea ce a fost găsit anterior de grupul nostru, și anume, colocalizarea ER-beta și a caspazei 3, care este un marker apoptotic timpuriu recunoscut. acest studiu a sugerat că LGD ar putea reprezenta punctul de control al evoluției neoplazice, iar funcția de agonist ER-beta a formulării suplimentare ar putea promova apoptoza, încetinind astfel progresia către carcinom. Într-adevăr, expresia crescută concomitentă a TUNEL, raportată în LGD, a sugerat o relație directă între ER-beta și apoptoză. Acest rezultat este în acord cu ceea ce a fost găsit anterior de grupul nostru, și anume, colocalizarea ER-beta și a caspazei 3, care este un marker apoptotic timpuriu recunoscut. acest studiu a sugerat că LGD ar putea reprezenta punctul de control al evoluției neoplazice, iar funcția de agonist ER-beta a formulării suplimentare ar putea promova apoptoza, încetinind astfel progresia către carcinom. Într-adevăr, expresia crescută concomitentă a TUNEL, raportată în LGD, a sugerat o relație directă între ER-beta și apoptoză. Acest rezultat este în acord cu ceea ce a fost găsit anterior de grupul nostru, și anume, colocalizarea ER-beta și a caspazei 3, care este un marker apoptotic timpuriu recunoscut.55 , 56 ]. Mai mult, a fost observată migrarea celulelor epiteliale în epiteliul normal de la baza criptei până la vârful vilozităților, pentru a evalua efectul formulării dietetice asupra acestui proces fiziologic. Constatarea că migrarea epitelială în țesutul normal a fost mai rapidă la grupul îmbogățit în comparație cu grupul cu dietă standard a sugerat un timp de înjumătățire celular redus, ceea ce a scăzut timpul de expunere a celulelor care sintetizează ADN-ul la riscul de mutație. Într-adevăr, timpul de înjumătățire redus al celulelor a dus la o rotație accelerată și, prin urmare, la o moarte celulară timpurie, toate evenimentele care împiedică creșterea tumorii și acumularea de mutații ADN care promovează carcinogeneza.

Efectele chimiopreventive ale aceleiași formulări dietetice au fost investigate și la șoarecii ApcMin/+ [ 57 ]. În comparație cu dieta standard, dieta îmbogățită a redus numărul total și mediu de leziuni polipoide, precum și zonele de LGD și CRC. În plus, dimensiunea polipului a fost redusă semnificativ în grupul cu dietă îmbogățită (Figura 2). Proteina beta ER a prezentat un semnal marcat asociat cu suplimentarea dietetică, iar în mucoasa normală, caspaza 3 scindată a arătat un semnal mai puternic în dieta îmbogățită decât în ​​dieta standard. Acest rezultat a confirmat relația puternică dintre ER beta și apoptoză. Ciclina D1 (marker al proliferării celulare) a fost mai exprimată în standard decât grupul de dietă îmbogățită atât din țesutul normal, cât și din cel polipoid. Migrația epitelială în țesutul normal a arătat un model similar cu modelul AOM/DSS descris anterior. Efectul aportului de formulare alimentară pare să fie mediat de reducerea proliferării epiteliale, creșterea apoptozei și accelerarea reînnoirii celulelor viloase cu un risc redus de mutații ADN.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-02364-g002.jpg

Figura 2

Procentul de leziuni polipoide mici (<3 mm), intermediare (3–7 mm) și mari (>7 mm) la șoarecii ApcMin/+ care presupun o dietă standard sau îmbogățită. Analiză statistică (Chi pătrat pentru tendință, p < 0,001).

Aceste studii sugerează utilitatea potențială a combinației de diferite substanțe fitochimice în chimioprevenția CRC la modele animale. Avantajul amestecului pare a fi legat de un efect sinergic sugerat de doza utilizată pentru componentele nutriționale individuale, care se dovedește a fi mai mică decât cea utilizată pentru substanțele individuale pentru experimente „in vivo” pe aceleași modele animale [ 43 , 58 , 59 ].

Mergi la:

5. Studii clinice umane

Curcumina a fost testată în studii preclinice timpurii pentru a evalua cea mai bună doză tolerată. Într-adevăr, se știe că curcumina în doză mare sau cu expunere prelungită poate provoca evenimente adverse hepatobiliare prin interferarea cu semnalizarea colecistokininei.

Storka și colab. [ 60 ] a testat siguranța curcuminei la doze cuprinse între 10 și 400 mg/m2. Curcumina liposomială la 120 mg/m2 a fost cea mai bine tolerată doză și a evitat apariția și creșterea volumului mediu de celule roșii din sânge în sânge, observată la doze mai mari.

Alte studii preclinice au urmărit să stabilească dacă, după ingestia curcuminei, unii dintre metaboliții săi (curcuminoizi) ar putea fi găsiți în țesuturile epiteliale ale colonului. De exemplu, echinocite într-un grup de 26 de subiecți care consumă 2,35 g/zi timp de 14 zile, curcuminoidele au fost găsite în 28 din 35 de probe de biopsie, confirmând astfel că curcumina este absorbită și se leagă de colonocite [ 61 ].

Curcumina a fost testată și la subiecți sănătoși pentru a evalua efectul său protector împotriva stresului oxidativ. În acest sens, s-a demonstrat că o doză de 3,6 g/zi a fost capabilă să reducă aductii ADN pe probele de biopsie de colon [ 62 ]. În mod similar, a fost administrat fumătorilor la doze de 2 g sau 4 g/zi timp de 30 de zile, arătând că doar o doză mare a fost capabilă să reducă numărul focarelor de criptă aberante din colon [ 63 ]. Același studiu, totuși, nu a reușit să găsească o reducere a indicelui epitelial de proliferare de către Ki67.

În plus, au fost descrise unele aplicații ale curcuminei pentru pacienții cu polipoză moștenită, cum ar fi polipoza adenomatoasă familială (FAP). Într-un grup mic de cinci pacienți FAP cu rămășițe rectale după colectomie subtotală, Cruz-Correa și colab. [ 64 ] a administrat un amestec de curcumină 480 mg plus quercetină 20 mg tid timp de șase luni, demonstrând astfel prin endoscopie o reducere cu 60% a numărului de polipi și o reducere cu 50% a dimensiunii polipului. Succesiv, același grup, într-un studiu randomizat controlat cu placebo, a testat o doză mare (1500 mg bid) timp de un an la 44 de pacienți cu FAP [ 65 ]. În mod surprinzător, nu a fost găsită o diferență în dimensiunea și numărul polipului între placebo și curcumină. În plus, un raport de caz [ 66] a unui pacient cu 54 de polipi la colonoscopie index, cu toate testele genetice negative pentru polipoză genetică a demonstrat un rezultat interesant. Într-adevăr, după îndepărtarea a circa 40 de polipi, pacientului i s-a administrat curcumină 400 mg/zi timp de trei luni. După aproximativ doi ani, la colonoscopie de supraveghere au fost detectați doar trei polipi.

În cele din urmă, curcumina a fost folosită ca tratament adjuvant la chimioterapia tradițională pentru carcinomul colorectal avansat, cu rezultate promițătoare. De exemplu, pacienții care au urmat regimul FOLFOX au fost randomizați la curcumină 2 g/zi sau fără suplimente pentru 12 cicluri [ 67 ]. Acesta a fost un studiu controlat randomizat, deschis, de fază II, care a arătat o supraviețuire globală îmbunătățită în grupul cu curcumină, în ciuda faptului că nu a fost găsită nicio îmbunătățire a calității vieții sau neurotoxicitate. Un studiu similar este în curs de desfășurare [ 68]; în acest caz, pacienții cu CCR inoperabil vor fi randomizați la curcumină față de placebo în plus față de regimul FOLFOX. In acest caz se vor folosi diverse doze de curcumina intre 0,5 si 2 g/zi. În sfârșit, un studiu de fază I pe un grup mic de pacienți cu cancer metastatic care consumă curcumină lipozomală (300 mg/m de două ori pe săptămână timp de 8 săptămâni) nu a arătat nicio activitate antitumorală în reducerea dimensiunii cancerului conform criteriilor RECIST [ 69 ]]. În concluzie, studiile analizate nu oferă rezultate univoce. Cu toate acestea, credem că majoritatea rezultatelor negative au fost observate în condiții extreme, adică pacienți cu cancer avansat și pacienți la care povara genetică este foarte mare (subiecți FAP). Prin urmare, este probabil ca un fitochimic să nu poată exercita un efect suficient de puternic pentru a depăși aceste condiții. În consecință, studiile efectuate pe subiecți cu risc generic de CCR cu scopul de a demonstra efectul asupra leziunilor precanceroase ar putea oferi concluzii mai interesante. Rezultatele furnizate de astfel de studii sunt raportate întabelul 1.

tabelul 1

Principalele studii umane care investighează efectul curcuminei în cancerul colorectal.

StudiuTipul de studiuPrincipalele rezultate
Storka și colab., 2015 [ 60 ]Studiu de siguranță120 mg/m2 a fost cea mai bine tolerată doză. Echinocitele au apărut la doze mai mari
Irving și colab., 2013 [ 61 ]Studiu in vivo pentru a verifica capacitatea curcuminei de a fi absorbită în colonociteCurcuminoizi au fost găsiți în 28 din 35 de probe de biopsie de colon
Garcea și colab., 2005 [ 62 ]Studiu in vivo pentru a explora proprietățile antioxidanteReducerea aductilor ADN
Carroll și colab., 2011 [ 63 ]Evaluarea displaziei după administrarea de curcuminăReducerea numărului de focare de cripte aberante din colon
Cruz-Correa și colab., 2006 [ 64 ]Pacienții cu FAP care primesc curcuminăReducerea cu 60% a numărului de polipi și cu 50% a dimensiunii polipului la endoscopie
Cruz-Correa și colab., 2018 [ 65 ]Pacienții cu FAP care primesc curcuminăNu există diferențe în dimensiunea și numărul polipului între placebo și curcumină
Alfonso-Moreno și colab., 2017 [ 66 ]Raport de caz al unui pacient cu polipoză sporadicăReducerea numărului de polipi la endoscopie de supraveghere
Howells și colab., 2019 [ 67 ]Curcumina ca regim adjuvant la FOLFOXSupraviețuirea globală îmbunătățită în grupul cu curcumină
Greil și colab., 2018 [ 69 ]Studiu de fază I pe pacienți cu cancer metastaticNu există variații în dimensiunea tumorii conform criteriilor RECIST

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

6. Efectele secundare ale curcuminei

Siguranța curcuminei a fost investigată pe larg. Extractele de turmeric și curcumina nu au prezentat efecte toxice majore atunci când sunt administrate rozătoarelor; în plus, nu au fost observate efecte mutagene sau genotoxice la animalele gestante [ 70 ]. Mai mult, administrarea orală de curcumină timp de 70 de zile, la doze de până la 10.000 ppm, s-a dovedit a nu fi toxică la șobolani [ 71 ]. Conform studiilor pe animale, particulele fine standardizate și extractul de curcumină s-au dovedit a fi sigure pentru uz uman chiar și la doze mari (1,5 g/zi curcumină) și pentru perioade de până la șase luni [ 70 ].

Cinci studii randomizate controlate au descris evenimente adverse. Rahmani și colab. [ 72 ] au raportat că doi pacienți au avut simultan dureri abdominale și greață, iar un alt pacient s-a plâns doar de dureri abdominale. Amin şi colab. [ 73 ] au raportat unele reacții adverse, cum ar fi greața și dispepsia, deși numărul precis de subiecți care s-au confruntat cu aceste evenimente nu a fost detaliat. Într-un raport al lui Chuengsamarn et al. [ 74 ], următoarele evenimente adverse legate de curcumină au fost dezvăluite la patru subiecți: constipație (două cazuri), bufeuri (unul) și greață (unul). Cu toate acestea, în ultimul studiu, patru subiecți au raportat următoarele reacții adverse în grupul placebo: vertij și mâncărime, constipație și bufeuri, fiecare la un pacient. Selvi şi colab. [ 75] a găsit diaree ușoară în două cazuri.

Douăsprezece recenzii sistematice au raportat reacții adverse, care au fost clasificate drept ușoare și similare cu un placebo. Cele mai frecvente evenimente adverse au inclus dureri abdominale, greață și dispepsie [ 76 ].

De interes, Medina-Caliz et al., într-o analiză a cazurilor de leziuni hepatice induse de plante și suplimente alimentare în Spania, au descoperit că suplimentele pe bază de plante și suplimentele alimentare au fost responsabile pentru 4% (32 de cazuri) din cele 856 de leziuni hepatice induse de medicamente. 77 ]. Astfel de evenimente au apărut mai frecvent în rândul femeilor tinere și au fost asociate cu leziuni hepatocelulare și o creștere a nivelurilor transaminazelor. Suplimentele pe bază de plante și dietetice au provocat o leziune hepatică mai gravă decât cea observată în alte tipuri de leziuni hepatice induse de medicamente. În plus, reapariția disfuncției hepatice a fost mai probabilă după o a doua reexpunere. De altfel, Iman et al. a descris un caz de afectare hepatocelulară indusă de curcumină la o femeie de 78 de ani internată cu icter, cu un timp de latență de o lună [ 78 ].]. Investigațiile de laborator nu au găsit nicio altă cauză a hepatitei acute. Scorul Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) a fost de șase, sugerând o asociere probabilă. Nivelurile de vârf ale aspartat aminotransferazei (AST) și alanin aminotransferazei (ALT) au fost de peste 20 de ori limita superioară normală. O reducere la jumătate a AST și ALT a fost observată la o săptămână după retragerea suplimentului, în timp ce inversarea vârfului transaminazelor a fost raportată după 42 de zile. Nu a fost efectuată nicio reprovocare.

În concluzie, curcumina pare a fi sigură, dar studiile pe termen lung, în special la copii și adolescenți sau femei gravide, precum și studiile care se concentrează pe nanoformulări sunt necesare pentru a susține complet securitatea acesteia.

Mergi la:

7. Concluzii

În concluzie, mai multe dovezi demonstrează că curcumina se încadrează în categoria substanțelor de origine vegetală capabile să prevină CRC. Diferite mecanisme posibile au fost demonstrate în studiile efectuate atât in vitro, cât și in vivo pe modele animale. În plus, au fost observate dovezi ale beneficiilor clinice la șoareci cu CRC inflamator și genetic. Curcumina a fost administrată singură sau asociată cu substanțe sau particule mici care permit transportul și creșterea absorbției acesteia atunci când este administrată oral. În plus, curcumina a fost folosită ca componentă a formulărilor dietetice de substanțe de origine vegetală. Această proprietate oferă așteptări promițătoare la oameni. Cu toate acestea, nu există dovezi clare că rezultatele obținute pe celule cultivate sau modele animale pot fi traduse la om. Într-adevăr, pe de o parte, studiile clinice umane sunt foarte puține și au arătat rezultate controversate. Pe de altă parte, întrebările deschise privind doza, biodisponibilitatea, indicația optimă și toxicitatea potențială trebuie clarificate în studiile viitoare cu mostre mari.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, ADL și EI; metodologie, MP și BG; curatarea datelor, FG și GL; scriere — pregătirea proiectului original, MP, BG și GL; supraveghere, ADL și EI Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Shehzad A., Wahid F., Lee YS Curcumin în chimioprevenția cancerului: ținte moleculare, farmacocinetică, biodisponibilitate și studii clinice. Arc. Der. Farmacă. 2010; 343 :489–499. doi: 10.1002/ardp.200900319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Chattopadhyay I., Biswas K., Bandyopadhyay U., Banerjee RK Turmeric și curcumină: acțiuni biologice și aplicații medicinale. Curr. Sci. 2003; 87 :44–53. [ Google Scholar ]3. 

Jaruga E., Sokal A., Chrul S., Bartosz G. Alterări independente de apoptoză în dinamica membranei induse de curcumină. Exp. Cell Res. 1998; 245 :303–312. doi: 10.1006/excr.1998.4225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Aggarwal BB, Sung B. Baza farmacologică pentru rolul curcuminei în bolile cronice: un condiment vechi cu ținte moderne. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30 :85–94. doi: 10.1016/j.tips.2008.11.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Fitzmaurice C., Allen C., Barber RM, Barregard L., Bhutta ZA, Brenner H., Dicker DJ, Chimed-Orchir O., Dandona R., Dandona L., et al. Incidența cancerului la nivel mondial, regional și național, mortalitate, ani de viață pierduți, ani trăiți cu dizabilități și ani de viață ajustați în funcție de dizabilități pentru 32 de grupuri de cancer, 1990 până în 2015: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii. JAMA Oncol. 2017; 3 :524–548. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Castelló A., Amiano P., Fernández de Larrea N., Martín V., Alonso MH, Castaño-Vinyals G., Pérez-Gómez B., Olmedo-Requena R., Guevara M., Fernandez-Tardon G. , şi colab. Aderența scăzută la modelele vestice și aderarea ridicată la modelele alimentare mediteraneene ar putea preveni cancerul colorectal. Eur. J. Nutr. 2019; 58 :1495–1505. doi: 10.1007/s00394-018-1674-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Barone M., Lofano K., De Tullio N., Licinio R., Albano F., Di Leo A. Factori dietetici, endocrini și metabolici în dezvoltarea cancerului colorectal. J. Gastrointest. Cancer. 2012; 43 :13–19. doi: 10.1007/s12029-011-9332-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Alexander DD, Weed DL, Miller PE, Mohamed MA Carne roșie și cancer colorectal: o actualizare cantitativă asupra stării științei epidemiologice. J. Am. col. Nutr. 2015; 34 :521–543. doi: 10.1080/07315724.2014.992553. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Aggarwal BB, Kumar A., ​​Bharti AC Potențialul anticancer al curcuminei: studii preclinice și clinice. Anticancer Res. 2003; 23 :363–398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lopez-Lazaro M. Proprietăți anticancerigene și carcinogene ale curcuminei: Considerații pentru dezvoltarea sa clinică ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2008; 52 :S103–S127. doi: 10.1002/mnfr.200700238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Hanif R., Qiao L., Shi SJ, Rigas B. Curcumin, un aditiv alimentar natural fenolic din plante, inhibă proliferarea celulară și induce modificări ale ciclului celular în liniile celulare de adenocarcinom de colon printr-o cale independentă de prostaglandine. J. Lab. Clin. Med. 1997; 130 :576–584. doi: 10.1016/S0022-2143(97)90107-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ismail NI, Othman I., Abas F., Lajis N., Naidu R. Mecanism of Apoptosis Induced by Curcumin in Colorectal Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :2454. doi: 10.3390/ijms20102454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Agarwal A., Kasinathan A., Ganesan R., Balasubramanian A., Bhaskaran J., Suresh S., Srinivasan R., Aravind KB, Sivalingam N. Curcumina induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin activarea speciilor reactive de oxigen -cale apoptotică mitocondrială independentă în celulele HT29 de adenocarcinom de colon cu mutații Smad4 și p53. Nutr. Res. 2018; 51 :67–81. doi: 10.1016/j.nutres.2017.12.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Su P., Yang Y., Wang G., Chen X., Ju Y. Curcumina atenuează rezistența la irinotecan prin inducerea apoptozei celulelor stem canceroase în celulele canceroase de colon chimiorezistente. Int. J. Oncol. 2018; 53 :1343–1353. doi: 10.3892/ijo.2018.4461. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Bush JA, Cheung KJ, Jr., Li G. Curcumina induce apoptoza în celulele melanomului uman printr-o cale Fas/caspaza 8 independentă de p53. Exp. Cell Res. 2001; 271 :305–314. doi: 10.1006/excr.2001.5381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Plummer SM, Holloway KA, Manson MM, Munks RJ, Kaptein A., Farrow S., Howells L. Inhibarea expresiei ciclooxigenazei 2 în celulele de colon de către agentul chemopreventiv curcumină implică inhibarea activării NF-kB prin intermediul NIk/Ikk complex de semnalizare. Oncogene. 1999; 18 :6013–6020. doi: 10.1038/sj.onc.1202980. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Mosieniak G., Adamowicz M., Alster O., Jaskowiak H., Szczepankiewicz AA, Wilczynski GM, Ciechomska IA, Sikora E. Curcumin induce stoparea permanentă a creșterii celulelor canceroase de colon umane: Legătura între senescență și autofagie. Jos. Aging Dev. 2012; 133 : 444–455. doi: 10.1016 / unit 2012.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Lim TG, Lee SY, Huang Z., Lim DY, Chen H., Jung SK, Bode AM, Lee KW, Dong Z. Curcumina suprimă proliferarea celulelor canceroase de colon prin țintirea CDK2. Cancer Prev. Res. 2014; 7 :466–474. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Hernando E., Nahle Z., Juan G., Diaz-Rodriguez E., Alaminos M., Hemann M., Michel L., Mittal V., Gerald W., Benezra R., et al. Inactivarea Rb promovează instabilitatea genomică prin decuplarea progresiei ciclului celular de controlul mitotic. Natură. 2004; 430 :797–802. doi: 10.1038/nature02820. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Kim KC, Lee CH Curcumina induce reglarea în jos a expresiei E2F4 și moartea celulelor apoptotice în celulele canceroase de colon umane HCT116; implicarea speciilor reactive de oxigen. coreean J. Physiol. Pharmacol. 2010; 14 :391–397. doi: 10.4196/kjpp.2010.14.6.391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Watson JL, Hill R., Yaffe PB, Greenshields A., Walsh M., Lee PW, Giacomantonio CA, Hoskin DW Curcumin provoacă producția de anioni superoxid și apoptoza independentă de p53 în celulele canceroase de colon umane. Cancer Lett. 2010; 297 :1–8. doi: 10.1016/j.canlet.2010.04.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wu QB, Sun GP Expresia COX-2 și HER-2 în cancerul colorectal și corelarea lor. Lumea J. Gastroenterol. 2015; 21 :6206–6214. doi: 10.3748/wjg.v21.i20.6206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Roelofs HM, Te Morsche RH, van Heumen BW, Nagengast FM, Peters WH Supraexpresia ARNm COX-2 în cancerul colorectal. BMC Gastroenterol. 2014; 14 :1. doi: 10.1186/1471-230X-14-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Yin TF, Wang M., Qing Y., Lin YM, Wu D. Progresul cercetării privind efectele chimiopreventive ale fitochimicelor asupra cancerului colorectal și a mecanismelor acestora. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :7058–7068. doi: 10.3748/wjg.v22.i31.7058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Goel A., Boland CR, Chauhan DP Inhibarea specifică a exprimării ciclooxigenazei-2 (COX-2) de către curcumina alimentară în celulele canceroase de colon umane HT-29. Cancer Lett. 2001; 172 :111–118. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00655-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Lee Y.-K., Park SY, Kim Y.-M., Park OJ Regulatory E-ect of the AMPK-COX-2 Signaling Pathway in Curcumin-Induced Apoptosis in HT-29 Colon Cancer Cells. Ann. NY Acad. Sci. 2009; 1171 :489–494. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04699.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Naugler WE, Karin M. NF-kB și ținte și mecanisme de identificare a cancerului. Curr. Opinează. Genet. Dev. 2008; 18 :19–26. doi: 10.1016/j.gde.2008.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Sandur SK, Deorukhkar A., ​​Pandey MK, Pabón AM, Shentu S., Guha S., Aggarwal BB, Krishnan S. Curcumin modulează radiosensibilitatea celulelor canceroase colorectale prin suprimarea activității NF-kB constitutive și inductibile. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2009; 75 :534–542. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.06.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Collett GP, Campbell FC Supraexprimarea p65/RelA potențează apoptoza indusă de curcumină în celulele canceroase de colon umane HCT-116. Carcinogeneza. 2006; 27 :1285–1291. doi: 10.1093/carcin/bgi368. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Shang S., Hua F., Hu ZW Reglarea activității și funcției beta-cateninei în cancer: oportunități terapeutice. Oncotarget. 2017; 8 :33972–33989. doi: 10.18632/oncotarget.15687. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Cross Ref ] 31. 

Valenta T., Hausmann G., Basler K. The many faces and functions of β-catenin. EMBO J. 2012; 31 :2714–2736. doi: 10.1038/emboj.2012.150. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar32. 

Narayan S. Curcumin, agent chimiopreventiv multifuncțional, blochează creșterea celulelor canceroase de colon prin țintirea transactivarii mediate de β-catenina și a căilor de adeziune celulă-celulă. J. Mol. Histol. 2004; 35 :301–307. doi: 10.1023/B:HIJO.0000032361.98815.bb. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Park CH, Hahm ER, Park S., Kim HK, Yang CH Mecanismul inhibitor al curcuminei și al derivatului său împotriva semnalizării β-cateninei/Tcf. FEBS Lett. 2005; 579 :2965–2971. doi: 10.1016/j.febslet.2005.04.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Watson AJM Apoptoza și cancerul colorectal. Intestin. 2004; 53 :1701–1709. doi: 10.1136/gut.2004.052704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Song G., Mao YB, Cai QF, Yao LM, Ouyang GL, Bao SD Curcumina induce apoptoza celulelor de adenocarcinom de colon HT-29 uman prin activarea p53 și reglarea expresiei proteinei legate de apoptoză. Braz. J. Med. Biol. Res. 2005; 38 :1791–1798. doi: 10.1590/S0100-879X2005001200007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Moragoda L., Jaszewski R., Majumdar APN Modularea indusă de curcumina a ciclului celular și a apoptozei în celulele canceroase gastrice și de colon. Anticancer Res. 2001; 21 :873–878. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Su CC, Lin JG, Li TM, Chung JG, Yang JS, Ip SW, Lin WC, Chen GW Apoptoza indusă de curcumină a celulelor COLO-205 de cancer de colon uman prin producerea de ROS, Ca2+ și activarea caspazei 3 Anticancer Res . 2006; 26 :4379–4389. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Danial NN, Korsmeyer SJ Moartea celulară: puncte critice de control. Celulă. 2004; 116 :205–219. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00046-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Jung EM, Lim JH, Lee TJ, Park JW, Choi KS, Kwon TK Curcumina sensibilizează apoptoza indusă de ligand de inducere a apoptozei (TRAIL) legată de factorul de necroză tumorală prin reglarea în sus a receptorului morții 5 (DR5) mediată de specii reactive de oxigen (DR5) Carcinogeneza. 2005; 26 :1905–1913. doi: 10.1093/carcin/bgi167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Cao AL, Li Q., ​​Yin PH, Dong Y., Shi H., Wang L., Ji G., Xie J., Wu D. Curcumina induce apoptoza în celulele AGS de carcinom gastric uman și carcinomul de colon HT-29 celulelor prin disfuncția mitocondrială și stresul reticulului endoplasmatic. Apoptoza. 2013; 18 :1391–1402. doi: 10.1007/s10495-013-0871-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Thayyullathil F., Chathoth S., Hago A., Patel M., Galadari S. Generarea rapidă a speciilor reactive de oxigen (ROS) indusă de curcumină duce la apoptoză dependentă de caspază și independentă în celulele L929. Radic liber. Biol. Med. 2008; 45 :1403–1412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.08.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Elizabeth K., Rao MNA Activitatea de captare a radicalilor de oxigen a curcuminei. Int. J. Pharmacol. 1990; 58 :237–240. [ Google Scholar ]43. 

Perkins S., Verschoyle RD, Hill K., Parveen I., Threadgill MD, Sharma RA, Williams ML, Steward WP, ​​Gescher AJ Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarecele min/+, un model de polipoză adenomatoasă familială . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2002; 11 :535–540. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Park J., Conteas CN Proprietăți anti-carcinogenice ale curcuminei asupra cancerului colorectal. Lumea J. Gastrointest. Oncol. 2010; 2 :169–176. doi: 10.4251/wjgo.v2.i4.169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

McFadden RM, Larmonier CB, Shehab KW, Midura-Kiela M., Ramalingam R., Harrison CA, Besselsen DG, Chase JH, Caporaso JG, Jobin C., et al. Rolul curcuminei în modularea microbiotei colonice în timpul colitei și prevenirii cancerului de colon. Inflamm. Dis. intestinal. 2015; 21 :2483–2494. doi: 10.1097/MIB.0000000000000522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Mehta RS, Song M., Nishihara R., Drew DA, Wu K., Qian ZR, Fung TT, Hamada T., Masugi Y., da Silva A., et al. Modele alimentare și risc de cancer colorectal: analiză după localizarea tumorii și subtipurile moleculare. Gastroenterologie. 2017; 152 :1944–1953.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Guo Y., Wu R., Gaspar JM, Sargsyan D., Su ZY, Zhang C., Gao L., Cheng D., Li W., Wang C. și colab. Alterările ADN-ului metilom și transcriptomului și prevenirea cancerului prin curcumină în cancerul de colon accelerat de colită la șoareci. Carcinogeneza. 2018; 39 :669–680. doi: 10.1093/carcin/bgy043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Peng S., Li Z., Zou L., Liu W., Liu C., McClements DJ Îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei prin încapsulare în nanoparticule acoperite cu sophorolipid: un studiu in vitro și in vivo. J. Agric. Food Chim. 2018; 66 :1488–1497. doi: 10.1021/acs.jafc.7b05478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Han W., Xie B., Li Y., Shi L., Wan J., Chen X., Wang H. Nanotherapeutics pe cale orală pentru tratamentul sinergic al cancerului colorectal asociat colită. Teranostice. 2019; 9 :7458–7473. doi: 10.7150/thno.38081. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Di Leo A., Barone M., Maiorano E., Tanzi S., Piscitelli D., Marangi S., Lofano K., Ierardi E., Principi M., Francavilla A. Expresia ER-beta în adenoamele intestinului gros : Implicații în carcinogeneza de colon. Săpa. Ficat Dis. 2008; 40 :260–266. doi: 10.1016/j.dld.2007.10.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Barone M., Tanzi S., Lofano K., Scavo MP, Pricci M., Demarinis L., Papagni S., Guido R., Maiorano E., Ingravallo G., et al. Reglarea ERbeta indusă de alimentație contracarează dezvoltarea neoplaziei intestinale la șoarecii masculi ApcMin/+ intacți. Carcinogeneza. 2010; 31 :269–274. doi: 10.1093/carcin/bgp275. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Liu HP, Gao ZH, Cui SX, Wang Y., Li BY, Lou HX, Qu XJ. Int. J. Cancer. 2013; 132 :2667–2681. doi: 10.1002/ijc.27929. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Cheung KL, Khor TO, Kong AN Efectul sinergic al combinației de izotiocianat de fenetil și sulforafan sau curcumină și sulforafan în inhibarea inflamației. Farmacă. Res. 2009; 26 :224–231. doi: 10.1007/s11095-008-9734-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Girardi B., Principi M., Pricci M., Giorgio F., Iannone A., Losurdo G., Ierardi E., Di Leo A., Barone M. Chemoprevention of inflammation-related colorectal cancer by silymarin, acetil- Formulare dietetică îmbogățită cu acid 11-ceto-β-boswellic, curcumină și maltodestrină la modelul animal. Carcinogeneza. 2018; 39 :1274–1282. doi: 10.1093/carcin/bgy104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Principi M., Di Leo A., Pricci M., Scavo MP, Guido R., Tanzi S., Piscitelli D., Pisani A., Ierardi E., Comelli MC, et al. Fitoestrogeni/fibre insolubile și receptor β de estrogen colonic: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lumea J. Gastroenterol. 2013; 19 :4325–4333. doi: 10.3748/wjg.v19.i27.4325. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Di Leo A., Nesi G., Principi M., Piscitelli D., Girardi B., Pricci M., Losurdo G., Iannone A., Ierardi E., Tonelli F. Epithelial turnover in duodenal familial adenomatous polyposis: Un posibil rol pentru receptorii de estrogen? Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :3202–3211. doi: 10.3748/wjg.v22.i11.3202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Girardi B., Pricci M., Giorgio F., Piazzolla M., Iannone A., Losurdo G., Principi M., Barone M., Ierardi E., Di Leo A. Silimarină, acid boswellic și dietetică îmbogățită cu curcumină formularea reduce creșterea polipilor intestinali moșteniți la un model animal. Lumea J. Gastroenterol. 2020 doi: 10.1016/S1590-8658(19)30191-4. in presa. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Wang R., Wang Y., Gao Z., Qu X. Studiul comparativ al acidului acetil-11-ceto-beta-boswellic (AKBA) și aspirinei în prevenirea polipozei adenomatoase intestinale în APC (Min/+) soareci. Drug Discov. Acolo. 2014; 8 :25–32. doi: 10.5582/ddt.8.25. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Rajamanickam S., Velmurugan B., Kaur M., Singh RP, Agarwal R. Chemoprevention of intestinal tumorigenesis in APCmin/+ mouse by silibinin. Cancer Res. 2010; 70 :2368–2378. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Storka A., Vcelar B., Klickovic U., Gouya G., Weisshaar S., Aschauer S., Bolger G., Helson L., Wolzt M. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale la oameni sănătoși. Int. J. Clin. Pharmacol. Acolo. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Irving GR, Howells LM, Sale S., Kralj-Hans I., Atkin WS, Clark SK, Britton RG, Jones DJ, Scott EN, Berry DP și colab. Niveluri prelungite de curcumină în țesutul colonic activ biologic, obținute după administrarea orală – un studiu pilot clinic, care include evaluarea acceptabilității pacientului. Cancer Prev. Res. (Phila.) 2013; 6 :119–128. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0281. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Garcea G., Berry DP, Jones DJ, Singh R., Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: Assessment of curcumin levels in the colorectum and their consecințe farmacodinamice. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2005; 14 :120–125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S., Neuman M., Rodriguez L., Kakarala M., Carpenter PM, McLaren C., Meyskens FL, Jr., et al. Studiu clinic de fază IIa cu curcumină pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev. Res. (Phila.) 2011; 4 :354–364. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Cruz-Correa M., Shoskes DA, Sanchez P., Zhao R., Hylind LM, Wexner SD, Giardiello FM Tratament combinat cu curcumină și quercetină a adenoamelor în polipoza adenomatoasă familială. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 :1035–1038. doi: 10.1016/j.cgh.2006.03.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Cruz-Correa M., Hylind LM, Marrero JH, Zahurak ML, Murray-Stewart T., Casero RA, Jr., Montgomery EA, Iacobuzio-Donahue C., Brosens LA, Offerhaus GJ, et al. Eficacitatea și siguranța curcuminei în tratamentul adenoamelor intestinale la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Gastroenterologie. 2018; 155 :668–673. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Alfonso-Moreno V., López-Serrano A., Moreno-Osset E. Chemoprevention of polyp recurrence with curcumin followed by silibinin in a case of multiple colorectal adenoams. Rev. Esp. Enferm. Săpa. 2017; 109 :875. doi: 10.17235/reed.2017.5178/2017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, et al. Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133–1139. doi: 10.1093/jn/nxz029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Irving GR, Iwuji CO, Morgan B., Berry DP, Steward WP, ​​Thomas A., Brown K., Howells LM Combinarea curcuminei (C3-complex, Sabinsa) cu chimioterapie FOLFOX de îngrijire standard la pacienții cu cancer colorectal inoperabil (CUFOX) ): Protocol de studiu pentru un studiu control randomizat. Încercări. 2015; 16 :110. doi: 10.1186/s13063-015-0641-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Greil R., Greil-Ressler S., Weiss L., Schönlieb C., Magnes T., Radl B., Bolger GL, Vcelar B., Sordillo PP Un studiu de fază 1 de escaladare a dozei privind siguranța, tolerabilitatea și activitatea curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Cancer Chemother. Pharmacol. 2018; 82 :695–706. doi: 10.1007/s00280-018-3654-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Soleimani V., Sahebkar A., ​​Hosseinzadeh H. Turmeric (Curcuma longa) și constituentul său principal (curcumină) ca substanțe netoxice și sigure: revizuire. Phytother. Res. 2018; 32 :985–995. doi: 10.1002/ptr.6054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Ganiger S., Malleshappa HN, Krishnappa H., Rajashekhar G., Rao VR, Sullivan F. Un studiu de toxicitate reproductivă de două generații cu curcumină, galben turmeric, la șobolani Wistar. Food Chim. Toxicol. 2007; 45 :64–69. doi: 10.1016/j.fct.2006.07.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Rahmani S., Asgary S., Askari G., Keshvari M., Hatamipour M., Feizi A., Sahebkar A. Tratamentul bolii ficatului gras non-alcoolic cu curcumină: un studiu randomizat controlat cu placebo. Phytother Res. 2016; 30 :1540–1548. doi: 10.1002/ptr.5659. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Amin F., Islam N., Anila N., Gilani AH Eficacitatea clinică a administrării concomitente de semințe de turmeric și negre (Kalongi) în sindromul metabolic – Un studiu controlat randomizat dublu orb – Trial TAK-MetS. Completa. Acolo. Med. 2015; 23 :165–174. doi: 10.1016/j.ctim.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Chuengsamarn S., Rattanamongkolgul S., Phonrat B., Tungtrongchitr R., Jirawatnotai S. Reducerea riscului aterogen la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin extract de curcuminoid: un studiu controlat randomizat. J. Nutr. Biochim. 2014; 25 :144–150. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.09.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 75. 

Maithili Karpaga Selvi N, Sridhar MG, Swaminathan RP, Sripradha R. Eficacitatea turmericului ca terapie adjuvantă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Indian. J. Clin. Biochim. 2015; 30 : 180–186. doi: 10.1007/s12291-014-0436-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar76. 

Pagano E., Romano B., Izzo AA, Borrelli F. Eficacitatea clinică a nutraceuticelor care conțin curcumină: O prezentare generală a revizuirilor sistematice. Pharmacol. Res. 2018; 134 :79–91. doi: 10.1016/j.phrs.2018.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Medina-Caliz I., Garcia-Cortes M., Gonzalez-Jimenez A., Cabello MR, Robles-Diaz M., Sananbria-Cabrera J., Sanjuan-Jimenez R., Ortega-Alonso A., Garcia-Munoz B., Mereno I., et al. Leziuni hepatice induse de plante și suplimente alimentare în Registrul spaniol DILI. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 16 :1495–1502. doi: 10.1016/j.cgh.2017.12.051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Imam Z., Khasawneh M., Jomaa D., Iftikhar H., Sayedahmad Z. Leziune hepatică indusă de droguri atribuită unui supliment cu curcumină. Caz Rep. Gastrointest. Med. 2019; 2019 :6029403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

IMUNOTERAPIA CU EXTRACT DE VISCUM ALBUM ÎNTRATAMENTUL CANCERULUI COLORECTAL AVANSAT

T. Oniu, M. Cazacu, V. Muntean, Melania Oniu, Anca Mihailov, C. Lungoci
Clinica Chirurgie IV UMF “Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Spitalul Clinic C.F. Cluj-Napoca

Cele mai multe studii clinice care utilizează vâsc pentru a trata cancerul colorectal sunt depășite și au deficiențe metodologice majore care ridică îndoieli cu privire la constatările lor. Între timp,
arsenalul chimioterapiei a evoluat mult în ultimul deceniu. Astfel, scopul acestui studiu a fost de a determina eficacitatea extractului total de plante Isorel în asociere cu chimioterapia modernă în
tratamentul cancerului colorectal. Metode: După îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare, în total 124 de pacienți cu cancer colorectal avansat (stadiul Dukes C și D), au fost împărțiți aleatoriu în
grupul de imunoterapie (Isorel asociat în majoritatea cazurilor cu chimioterapie, n=58) și control – grup (dintre care majoritatea au primit chimioterapie). Regimurile de chimioterapie s-au bazat pe 5-fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin. Au fost observate supraviețuirea generală și evenimentele adverse.

Rezultate: Adăugarea de imunoterapia cu extract de Viscum album Isorel la chimioterapia pe bază de 5FU sa îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală în stadiul C Dukes (supraviețuire la 5 ani: 46% vs. 17%; supraviețuirea mediană: 46 vs. 24 de luni, p=0,004) și D (supraviețuirea mediană: 13,5 vs. 9,5 luni, p=0,02; cea mai lungă supraviețuire: 26 vs. 12 luni). Adăugarea imunoterapiei la chimioterapia pe bază de oxaliplatină și irinotecan sa îmbunătățit în continuare supraviețuire în stadiul C Dukes (supraviețuire la 5 ani: 64% vs. 38%; supraviețuire mediană: 57,5 ​​vs. 34 luni, p=0,04) și D (supraviețuirea mediană: 24 vs. 18 luni, p=0,02; cea mai lungă supraviețuire: 36 vs. 24 luni).

Reactii locale de inflamatie la nivelul s.c. locul injectării apar frecvent (83% dintre pacienți) la începutul tratamentului timp de 1 până la 8 săptămâni. Concluzii: Imunoterapie cu extract Viscum album Isorel, adăugat la chimioterapia, îmbunătățește supraviețuirea pacienților operați de cancer colorectal avansat comparativ numai cu chimioterapie, indiferent de tipul acesteia.

integral

Dă clic pentru a accesa art%2018_vol%207_2011_nr%204.pdf

Activitatea fizică și calitatea vieții pe termen lung în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal – Un studiu prospectiv bazat pe populație

Abstract

Dovezile sugerează că activitatea fizică (AP) este asociată pozitiv cu calitatea vieții (QOL) (legată de sănătate) la supraviețuitorii cancerului colorectal. Cu toate acestea, se știe puține cu privire la efectele pe termen lung ale PA asupra QOL și dacă prediagnosticarea PA este asociată cu QOL în anii de după diagnostic. Studiul nostru și-a propus să investigheze asocierea prediagnosticului și postdiagnosticului PA cu QOL pe termen lung la supraviețuitorii de cancer colorectal. PA a fost evaluată la diagnostic și la 5 ani de urmărire (5YFU). Calitatea vieții a fost evaluată de către Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului C Chestionarul pentru calitatea vieții QLQ-C30 la 5YFU. Regresia liniară multivariabilă a fost utilizată pentru a explora asocierile dintre PA prediagnostic și postdiagnostic și QOL la 5YFU. Nu a fost găsită nicio dovadă a unei asocieri pozitive între niveluri mai ridicate de PA prediagnostic și QOL mai bună pe termen lung. Niveluri mai ridicate de PA legată de muncă prediagnosticată și PA viguroasă au fost chiar asociate cu scăderea calității vieții în domenii precum cognitiv [Beta(β) = -2,52, interval de încredere (IC) 95% = -3,77, -1,27; β = -1,92, CI = -3,17, -0,67) și funcționarea emoțională (β = -2,52, CI = -3,84, -1,19; β = -2,12, CI = -3,44, -0,80). În analizele transversale, PA postdiagnostic mai mare a fost puternic asociată cu QOL mai mare. Supraviețuitorii activi fizic atât la prediagnostic, cât și la postdiagnostic, precum și supraviețuitorii care și-au crescut PA între prediagnostic și postdiagnostic au raportat o calitate semnificativ mai mare pe termen lung, comparativ cu supraviețuitorii care au rămas inactivi la prediagnostic și postdiagnostic. În acest studiu, PA prediagnosticată mai mare nu pare să fie asociată cu o calitate mai mare de viteză în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal pe termen lung, dar rezultatele noastre susțin importanța PA continuă pe parcursul supraviețuirii.

Participarea moderată până la viguroasă la activitate fizică asociată cu o mai bună calitate a vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal din Coreea

Abstract

fundal

Pentru a investiga asocierea dintre activitatea fizică (AF/PA) și calitatea vieții (QoL) în rândul supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal din Coreea.

Metode

Au fost recrutați un total de 224 de supraviețuitori ai cancerului (151 de cancer de sân și 73 de cancer colorectal) care au finalizat tratamentele. Am măsurat nivelul PA cu Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire și QoL cu Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC) QLQ C-30.

Rezultate

PA moderată până la viguroasă a fost corelată semnificativ cu QoL globală ( r  = .311, p  < 0.01), funcționarea fizică ( r  = .231, p  < 0.01), oboseala ( r  = −.176, p  < 0.05), durerea ( r = 0.05).  = -.154, p  < 0,05) și dispnee ( r  = -.221, p  < 0,01), în timp ce nu a fost găsită nicio corelație între PA ușoară și QoL după controlul potențialilor factori de confuzie. Când ne-am împărțit în continuare participanții în patru grupuri în funcție de nivelul total de PA, am găsit o relație puternică liniară doză-răspuns între PA totală mai mare și rezultate mai bune QoL ( p . < .001). În comparație cu participanții din cea mai mică cuartilă, cei din cea mai înaltă cuartilă au avut un scor semnificativ mai bun la QoL global (65,8 ± 2,7 vs. 77,6 ± 2,8, p  = 0,003), funcționare fizică (67,2 ± 2,3 vs. 85,3 ± 2,4, p  = 0,007 ). ), oboseală (35,9 ± 3,2 vs. 23,6 ± 3,2, p  = 0,008), durere (22,7 ± 3,3 vs. 13,0 ± 3,4, p =  0,046) și dispnee (13,7 ± 2,5 vs.  5,6 , ± 2,5 vs. .

Concluzii

Nivelul mai ridicat de PA a fost asociat cu o calitate mai bună a vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal din Coreea. Creșterea nivelurilor de PA ar trebui inclusă ca una dintre strategiile importante de îmbunătățire a calității vieții la supraviețuitorii de cancer.

BMC Cancer. 2020; 20: 365.

Publicat online 1 mai 2020. doi:  10.1186/s12885-020-06819-z

PMCID: PMC7193341PMID: 

32357850

Ji-Hye Park , 

1, Dong Hoon Lee , 

Seung Il Kim , Nam Kyu Kim , 3 și Justin Y. Jeon 1, 4, 5, 6

 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

fundal

Peste 1 milion de supraviețuitori ai cancerului sunt în viață în Coreea în 2016 [ 1 ], iar cancerul a fost principala cauză de deces în Coreea din 1983 și este una dintre cele mai grave boli [ 2 ]. În general, rata de supraviețuire relativă la 5 ani pentru persoanele diagnosticate cu cancer între 2012 și 2016 a fost de 70,6%, ceea ce reprezintă o rată de supraviețuire îmbunătățită, comparativ cu 41,2% pentru persoanele diagnosticate între 1993 și 1995 [ 1 ]. Supraviețuitorii cancerului raportează niveluri semnificativ mai scăzute ale calității vieții (QoL) legate de sănătate decât populația non-cancer [ 3 , 4 ]. Diagnosticul de cancer este un factor de stres major care are ca rezultat o suferință psihologică considerabilă [ 5 – 7]. În timpul și după tratamentele pentru cancer, pacienții cu cancer prezintă frecvent simptome fizice și psihologice diverse, inclusiv anxietate, frică, oboseală, durere, depresie, precum și scăderi ale funcțiilor generale [ 8-10 ] În plus, studiile anterioare în diverse populații indică faptul că sinuciderea este de aproximativ de două ori mai răspândită în rândul pacienților cu cancer în comparație cu populația generală [ 11 – 13 ].

Un mod binecunoscut de a îmbunătăți sănătatea mintală și calitatea de vie în rândul pacienților cu cancer este prin exerciții fizice și activitate fizică (PA). O revizuire sistemică a raportat că intervențiile PA au îmbunătățit semnificativ QoL la supraviețuitorii de cancer [ 14 , 15 ]. În plus, participarea PA a fost asociată cu reducerea mortalității specifice cancerului și de toate cauzele la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal [ 16 , 17 ]. În ciuda dovezilor tot mai mari care arată beneficiile exercițiilor fizice și ale AF asupra funcției fizice, sănătății psihologice și prognosticului și siguranța participării la exerciții fizice pentru pacienții cu cancer, mulți pacienți cu cancer rămân încă inactivi fizic [ 16 , 18 , 19 ]]. Studiile au raportat că 30-47% dintre supraviețuitorii de cancer din Statele Unite au îndeplinit recomandările de exerciții ale Colegiului American de Medicină Sportivă (ACSM) [ 20 , 21 ], în timp ce doar 25,2% dintre supraviețuitorii corecți de cancer colorectal au îndeplinit recomandările de exerciții ale ACSM, care este semnificativ mai mic decât procentul în rândul populației non-canceroase [ 22 ]. Deși beneficiul PA este bine cunoscut în rândul supraviețuitorilor de cancer, există date limitate despre relația dintre participarea PA și QoL printre supraviețuitorii coreeni de cancer. Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre nivelul auto-raportat de PA și QoL la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea.

Mergi la:

Metode

Design de studiu

Participanții potențiali au fost verificați pentru eligibilitate printr-o revizuire a dosarelor medicale înainte de sosirea lor la clinică. La sosirea la clinică, oncologii au întrebat pacienții dacă sunt dispuși să participe la un studiu. Coordonatorul cercetării a explicat în detaliu studiul și a obținut un acord scris. Fiecare participant a completat chestionarele PA și QoL. Această cercetare a fost un studiu transversal realizat la Clinica de Cancer a Spitalului Shinchon Severance, din Seul, Coreea. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Colegiului de Medicină Universitar Yonsei.

Participanții și procedura studiului

Criteriile de eligibilitate pentru studiu au fost: (1) vârsta peste 18 ani, (2) tratamente primare și adjuvante finalizate pentru cancerul colorectal și de sân (stadiul 0-IV), (3) capacitatea de a citi și vorbi coreeană. Participanții care aveau oricare dintre următoarele caracteristici sau tulburări au fost excluși din studiu: participanți care aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de sân și colorectal), boli psihiatrice actuale, boli cardiovasculare și/sau diabet sau orice altă afecțiune ( de exemplu, tulburări neurologice, ortopedice) care le-au făcut inadecvate pentru participarea la acest studiu. Pe baza literaturii anterioare [ 23], am folosit G*Power pentru a calcula dimensiunea necesară a eșantionului de studiu pentru a detecta diferențe mici în scorurile medii ale QoL între grupurile de activitate fizică, având o putere de 80% într-un test cu două fețe cu un nivel α de 0,05. În studiul actual, un total de 232 de pacienți cu cancer mamar și colorectal au fost recrutați inițial și verificați pentru eligibilitate între 2013 și 2014. Dintre acești participanți, am exclus 8 pacienți cu cancer care aveau antecedente de alte tipuri de cancer și 224 de pacienți eligibili cu cancer (96,6 %) au fost de acord să participe la studiu și au completat chestionarele PA și QoL. Analiza finală a inclus 224 de pacienți cu cancer mamar și colorectal.

Măsurarea principală a rezultatului

chestionar PA

Cantitatea de participare a PA a fost evaluată prin indicele scorului liber (LSI) folosind Chestionarul Godin pentru exerciții în timpul liber [ 24 , 25 ]. Participanții au fost rugați să raporteze frecvența lor medie săptămânală și durata exercițiilor de intensitate ușoară, moderată sau viguroasă. Intensitatea exercițiului săptămânal a fost clasificată după cum urmează: Ușoară (3 sarcini echivalente metabolice (MET)). Moderat (5 MET) și viguros (9 MET). De notat, un MET indică raportul dintre rata cheltuielilor de energie în timpul unei activități specifice și rata cheltuielilor de energie în repaus. Au fost calculate totalurile rezumate pentru fiecare timp de intensitate, împreună cu timpul total de exercițiu într-o săptămână.

Pe baza informațiilor despre PA, am calculat și procentul de participanți care îndeplinesc Ghidurile ACSM PA pentru americani pentru supraviețuitorii de cancer (≥150 min/săptămână de intensitate moderată sau ≥ 75 min/săptămână de exerciții aerobice de intensitate viguroasă sau un echivalent). combinație de exerciții aerobice de intensitate moderată și viguroasă). Ghidul ACSM PA a fost utilizat pe scară largă în multe țări, inclusiv în țările asiatice, pentru prevenirea cancerului și a altor boli, iar ghidul PA a arătat beneficii similare pentru indivizii non-asiatici și asiatici [ 26 ].

Chestionar QoL

QoL a fost evaluată cu instrumentul QLQ C-30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC), care a fost utilizat pe scară largă pentru a evalua QoL a supraviețuitorilor de cancer [ 27 , 28 ]. Este o măsură de 30 de itemi a QoL constând din cinci scale funcționale cu mai multe itemi (fizic, rol, emoțional, cognitiv, social), trei scale de simptome cu mai multe itemi (oboseală, durere, greață și vărsături), șase simptome cu un singur item scale (dispnee, insomnie, pierderea poftei de mâncare, constipație, diaree și dificultăți financiare) și o scală QoL cu mai multe articole. Scorurile scalelor variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând QoL mai mare.

analize statistice

Toate datele au fost analizate folosind software-ul SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Statisticile descriptive au fost utilizate pentru a prezenta caracteristicile demografice și medicale și nivelul de activitate fizică a participanților. Analizele de corelație Spearman au fost utilizate pentru a testa o relație potențială între PA și QoL. Pentru analiza primară, am clasificat participanții în quartile pe baza nivelului lor total de PA. ANCOVA a fost utilizat pentru a examina diferențele dintre rezultatele QoL în quartilele nivelului total de PA după ajustarea pentru factori demografici importanți și legați de tratamentul cancerului, inclusiv vârsta, IMC, sexul, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer și timpul de la intervenție chirurgicală. . Acești potențiali factori de confuzie au fost aleși a priori pe baza literaturii anterioare despre activitatea fizică și calitatea vieții la supraviețuitorii de cancer [ 14 ].15 ]. Am efectuat în continuare analize de subgrup pentru a explora dacă asocierea dintre PA și QoL diferă în funcție de potențiali modificatori ai efectului, inclusiv vârsta, IMC, sexul, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer, timpul de la intervenție chirurgicală. Am clasificat participanții în două grupuri pe baza ghidului ACSM PA pentru analizele de subgrup. Interacțiunile au fost testate prin includerea termenilor de interacțiune pentru PA și potențialii modificatori ai efectului în model. A fost efectuată o analiză de regresie liniară multiplă pentru a determina asocierea dintre QoL și PA și factorii demografici/de tratament. În acest model, QoL a fost inclusă ca variabilă dependentă și variabile independente pe care le-am considerat au fost vârsta, IMC, sexul, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer, timpul de la operație și timpul total de PA. P-valorile mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile participanților

Caracteristicile demografice și medicale ale participantului sunt prezentate în tabel 1. Au fost 224 de participanți (45 de bărbați și 179 de femei; 151 de pacienți cu cancer de sân și 73 de pacienți cu cancer colorectal) care au completat chestionare. Vârsta medie a fost de 54,4 ± 7,8 ani pentru bărbați și 51,5 ± 8,2 ani pentru femei. Toți participanții au fost diagnosticați cu cancer de sân sau colorectal în stadiul 0 până la IV. (Masa​(Tabelul 11).

tabelul 1

Caracteristicile supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal ( N  = 224)

VariabileMasculin ( N  = 45)Femeie ( N  = 179)Total ( N  = 224)
N%N%N%
Vârstă
  < 60 de ani3415.214665.218080,4
  ≥ 60 de ani114.93314.74419.6
IMC
  < 23 kg/ m2115.410551,711657.1
  ≥ 23 kg/m 22411.863318742.9
Starea materialului
 Căsătorit4419.714866.491286.1
 Singur0094.094.0
 Văduvă0083.683.6
 Divorţat10,4135.8146.3
Starea medie lunară a veniturilor gospodăriei
  ≤ 1000 USD10,5219.62210.1
 1001 USD – 3000 USD156.95324.36831.2
 3001-5000 USD146.461287534.4
  ≥ 5001 USD156.93817.45324.3
Educaţie
 Absolvent de școală medie sau mai puțin52.23515.74017.9
 Absolvent de liceu188.17533.69341,5
 Facultate146.35323.86730
 Diplomă mai mare decât universitate/facultate83.6156.72310.3
Ocupaţie
 Profesional/de afaceri135.8114.92410.8
 Birou31.3104.5135.8
 Vanzare/Tehnic31.383.6114.9
 Productie/Manopera0020,920,9
 Serviciu41.8114.9156.7
 Liber profesionist83.6198.52712.1
 Educație/guvernare31.320,952.2
 Casnică009140,89140,8
 Şomerii94.0188.12712.1
 Alte20,962.783.6
Tipuri de cancer
 Cancer mamar0015167,415167,4
 Cancer colorectal4520.12812.57332.6
Etapele canerului
 Etapa 00031.431.4
 Etapa I167.77536.29144,0
 Etapa II94.358286732.4
 Etapa III146.82612.64010.3
 Etapa IV31.431.462.9
Timp de la operație
  < 2 ani2612.08639,811251.9
  ≥ 2 ani198.88539.410448.1

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: indicele de masă corporală IMC

Participarea medie săptămânală totală a PA a fost de 346,1 ± 316,6 min, în timp ce PA a participanților bărbați a fost substanțial mai mare decât a participanților de sex feminin (449,5 ± 397,6 vs 320,1 ± 288,3). Șaizeci și trei din 224 (27,7%) supraviețuitori ai cancerului au îndeplinit recomandările ACSM PA pentru supraviețuitorii de cancer (Tabel 2).

masa 2

Nivelurile de activitate fizică ale supraviețuitorilor cancerului mamar și colorectal în Coreea

VariabileMedie (SD)Mediană (IQR)
Masculin ( N  = 45)
 Timp PA (min/săptămână)
  PA intensitate viguroasă95,1 ± 201,50 (0–120)
  PA de intensitate moderată206,6 ± 367,10 (0–280)
  Intensitatea luminii PA147,8 ± 189,530 (0–270)
  PA total449,5 ± 397,6385 (210–630)
Îndeplinirea ghidului ACSM PA, n (%)27 (12,1)
Femeie (N = 179)
Timp PA (min/săptămână)
  PA intensitate viguroasă9,3 ± 45,10 (0–0)
  PA de intensitate moderată80,3 ± 214,60 (0–0)
  Intensitatea luminii PA230,5 ± 109,7180 (75–330)
  PA total320,1 ± 288,3270 (135–420)
Îndeplinirea ghidului ACSM PA, n (%)35 (15,6)
Total (N = 224)
 Timp PA (min/săptămână)
  PA intensitate viguroasă26,5 ± 104,00 (0–0)
  PA de intensitate moderată105,7 ± 256,80 (0–61)
  Intensitatea luminii PA213,0 ± 208,1180 (0–309)
  PA total346,1 ± 316,6290 (143–450)
Îndeplinirea ghidului ACSM PA, n (%)63 (27,7)

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ACSM Colegiul American de Medicină Sportivă, interval interquartil IQR , activitate fizică PA , abatere standard SD

Ghidul ACSM PA: ≥150 min/săptămână. de intensitate moderată sau ≥ 75 min/săptămână. exercițiu aerobic de intensitate viguroasă sau o combinație echivalentă de exerciții aerobice de intensitate moderată și viguroasă

Relația dintre participarea AP și QoL

Pentru a examina asocierea dintre cantitatea de participare la PA și QoL, am studiat dacă cantitatea de PA și QoL globală, precum și scala funcțională și simptomatică a QoL ar fi asociate în funcție de intensitatea PA; PA moderată până la viguroasă, PA ușoară și PA totală cu și fără ajustare pentru potențialii factori de confuzie. Calitatea de vie generală a fost asociată semnificativ cu cantitatea de PA moderată până la viguroasă și PA totală cu și fără ajustarea potențialelor variabile de confuzie.

Cantitatea de participare moderată până la viguroasă a PA a fost corelată semnificativ cu funcționarea fizică ( r  = 0.292, p  < 0.01), funcționarea emoțională ( r  = 0.195, p  < 0.01), funcționarea cognitivă ( r  = 0.175, p  < 0.01), oboseala ( r  = −.263, p  < 0.01), durere ( r  = −.220, p  < 0.01), dispnee ( r  = −.176, p  < 0.01), insomnie ( r  = −.132, p  < 0.05), pierderea poftei de mâncare ( r  = −.188, p  < 0,01) și constipație ( r = −,144, p  < 0,05). Atunci când analizele de corelație au fost efectuate în continuare după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, cantitatea de participare moderată până la viguroasă a PA a fost încă semnificativ corelată cu funcționarea fizică ( r  = .231, p  < 0.01), funcționarea emoțională ( r  = 0.155, p  < 0.05) , oboseală ( r  = -.176, p  < 0,05), durere ( r  = -.154, p  < 0,05) și dispnee ( r  = -.221 p  < 0,01) (Tabel 3).

Tabelul 3

Corelația Spearman între nivelurile de activitate fizică și calitatea vieții (EORTC QLQ C-30) la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea

Intensitatea PAIntensitatea PA (ajustată) a
PA moderată până la viguroasăPA ușoarăPA totalPA moderată până la viguroasăPA ușoarăPA total
QoL.267**−.007.231**.311**−.031.249**
Scale funcționaleFuncționarea fizică.292**.029.277**.231**.082.251**
Funcționarea rolului.117.096.166*.043.159*.136
Funcționarea emoțională.195**−.050.139*.155*−.030.115
Funcționarea cognitivă.175**−.049.122.106−.040.067
Funcționarea socială.023−.010.014−.030−.023−.041
Scale de simptomeOboseală−.263**−.064−0,275**−.176*−.094−.210**
Greață și vărsături−.071−.011−.070.002−.020−.011
Durere−.220**.060−.155*−.154*−.022−.147
Dispneea−.176**.075−.106−.221**−.024−.206**
Insomnie−.132*−.032−.138*−.117−.076−.149
Pierderea poftei de mâncare−.188**.042−.138*−.126−.016−.119
Constipație−.144*−.029−.146*−.139.013−.113
Diaree.112−.149*.002.114−.131.042
Dificultăți financiare−.041−.022−.051−.072−.003−.064

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: EORTC QLQ , Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului Chestionarul Calității Vieții, Activitatea fizică PA , calitatea vieții QoL

a Ajustat pentru vârstă, IMC, sex, stare civilă, venit, educație, tip de cancer, stadiul cancerului, timpul de la operație, * P  < 0,05, ** P  < 0,01

Pentru a analiza în continuare relația dintre cantitatea totală de participare a PA și QoL, participanții au fost împărțiți în patru grupuri (quartil) și au fost comparate QoL. În general, am găsit un răspuns liniar puternic la doză între PA mai mare și QoL mai bună la supraviețuitorii de cancer ( p  < 0,001). În comparație cu participanții din cea mai mică cuartilă a PA totală, participanții din quartila superioară a PA au avut scoruri semnificativ mai mari la QoL global (Cartil 1: 65,8 ± 2,7 vs. Quartila 4: 77,6 ± 2,8 , p  = 0,003) și funcționarea fizică (Cartil) 1: 67,2 ± 2,3 față de Quartila 4: 85,3 ± 2,4 , p  = 0,007), în timp ce scoruri semnificativ mai mici la oboseală (Cartil 1: 35,9 ± 3,2 față de Quartila 4: 23,6 ± 3,2 , p = 0,008), durere (Cartil 1: 22,7 ± 3,3 vs. Quartila 4: 13,0 ± 3,4 , p  = 0,046) și dispnee (Cartil 1: 13,7 ± 2,5 vs. Quartila 4: 5,9 ± 4 , p  = 2,0, după ajustarea p. potențiale variabile de confuzie (Tabelul suplimentar  1 ).

Pentru analizele subgrupurilor, am împărțit participanții noștri în două grupuri; care îndeplinesc ghidul ACSM PA și nu îndeplinesc ghidul ACSM PA. În aceste analize, am împărțit în continuare participanții noștri în funcție de potențiali modificatori ai efectului și am comparat QoL între subgrupuri. În comparație cu participanții diagnosticați cu cancer în stadiul 0-I, îndeplinirea ghidului ACSM PA a fost mai puternic asociată cu o calitate mai bună a vieții în rândul participanților diagnosticați cu cancer în stadiul II-IV (P pentru interacțiune = 0,04). În general, participanții care au îndeplinit ghidul ACSM PA au avut o calitate mai bună a vieții, indiferent de vârstă, sex, IMC, tip de cancer, timpul de la operație, venitul lunar al gospodăriei și nivelul de educație (Tabel 4).

Tabelul 4

Media ajustată (IC 95%) a calității vieții (QoL) conform ghidului de activitate fizică al ACSM pe subgrupuri de supraviețuitori ai cancerului de sân și colorectal în Coreea

Ghidul ACSM PAinteracțiunea P
Nu se întâlnescÎntâlnire
Vârstă
  < 60 de ani65,4 (61,9–69,0)79,2 (73,4–84,9)*0,42
  ≥ 60 de ani72,0 (64,8–79,1)78,3 (64,6–92,1)
Gen
 Masculin64,5 (53,1–76,0)70,8 (60,7–80,8)0,15
 Femeie67,8 (64,3–71,2)82,2 (75,1–89,3)*
IMC
  < 23 kg/ m266,0 (61,9–67,0)82,7 (63,4–73,3)*0,12
  ≥ 23 kg/m 268,3 (63,4–73,3)75,7 (68,3–83,1)
Tipuri de cancer
 Cancer mamar66,3 (62,1–70,5)80,1 (72,6–87,5)*0,33
 Cancer colorectal68,6 (61,7–75,5)77,4 (65,2–89,5)
Stadiile cancerului
  ≤ Etapa II67,7 (64,1–71,4)76,6 (70,9–82,4)*0,04
  > Etapa II63,8 (57,7–70,0)90,0 (78,0–101,9)*
Timp de la operație
  < 2 ani66,7 (62,4–70,9)76,1 (68,7–83,5)*0,27
  ≥ 2 ani67,1 (62,5–71,7)82,2 (74,5–90,0)*
Starea medie lunară a veniturilor gospodăriei
  ≤ 3000 USD63,1 (58,0–68,2)77,6 (65,3–73,9)*0,54
  > 300069,6 (65,3–73,9)80,0 (73,1–86,9)*
Educaţie
  ≤ Absolvent de liceu66,1 (61,9–70,2)80,9 (74,0–87,7)*0,21
  > Absolvent de liceu68,2 (63,8–73,5)76,1 (67,8–84,4)

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ACSM American College of Sport Medicine, indicele de masă corporală IMC , activitate fizică PA

Toate modelele au fost ajustate în funcție de vârstă, IMC, sex, stare civilă, venit, educație, tipuri de cancer, timp de la operație, * Diferit semnificativ de Nerespectarea ghidului ACSM ( P  < 0,05)

Analizele de regresie multiplă cu QoL ca variabilă dependentă și sexul, vârsta, tipurile de cancer, stadiul, timpul de la operație, venitul, educația, IMC și PA totală ca variabile independente au arătat că numai cantitatea totală de PA a fost un predictor semnificativ al QoL (  =  0,25 , p =  < 0,01) (Tabel 5).

Tabelul 5

Analiza de regresie multiplă a calității vieții ca variabilă dependentă

Variabilă dependentăVariabileSEStandardizatP -valoarea
QoLGen2,585.16.06.44
Vârstă−.14.18−.06.43.
Tipuri de cancer1,624.45.07.39
Stadiile cancerului−2,161,59−.11.18
Timp de la operație.04.09.04.61
Sursa de venit1,52.84.16.07
Educaţie.191,92.01.92
IMC.38.45.07.45
PA total.01.00.25< 0,01

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: indicele de masă corporală IMC, activitate fizică PA , calitatea vieții QoL , eroare standard SE

Sexul, vârsta, IMC, starea civilă, venitul, educația, tipurile de cancer, timpul de la operație, numărul total de PA pentru calitatea vieții cu 8,6% (R 2  = 0,043, valoarea F = 0,05)

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu transversal a fost de a examina dacă cantitatea de PA auto-raportată este asociată cu QoL în rândul supraviețuitorilor coreeni ai cancerului de sân și colorectal. După cum s-a ipotezat, o cantitate mai mare de PA moderată până la viguroasă și totală (suma PA ușoară, moderată și viguroasă) a fost asociată în mod semnificativ cu o calitate mai mare de vie, în timp ce nu a fost arătată nicio asociere între cantitatea de PA ușor și oricare dintre variabilele QoL. Aceste asocieri au fost susținute atunci când participanții noștri au fost împărțiți în quartile și rezultatele lor QoL au fost comparate între quartile. În comparație cu participanții din prima cuartilă (cel mai puțin activ), participanții din a patra cuartilă au avut scoruri mai mari cu 11,8 puncte (65,8 față de 77,6 puncte) în QoL global, diferențe moderate semnificative clinic [ 29 ].

Descoperirile studiului actual sunt susținute de studiile anterioare raportate că PA moderată până la viguroasă este asociată cu QoL legată de sănătate în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal [ 30 , 31 ]. Mai mult, dovezile acumulate sugerează că participarea PA contribuie la îmbunătățirea calității de vie prin schimbări pozitive ale factorilor fizici, psihologici, sociali și spirituali [ 32 , 33 ]. Ceea ce este unic și interesant la descoperirea noastră este că PA ușoară nu a fost asociată cu niciuna dintre variabilele QoL. Am demonstrat anterior că sub tratamentul cancerului, participarea moderată până la viguroasă a PA scade, în timp ce PA ușoară crește în rândul supraviețuitorilor coreeni ai cancerului colorectal [ 22 ].]. Recomandările actuale ACSM PA pentru supraviețuitorii de cancer se concentrează pe acumularea unui nivel adecvat de nivel de PA moderat până la viguros (nivel general de activitate săptămânală de 150 de minute de exerciții de intensitate moderată sau 75 de minute de exerciții de intensitate viguroasă sau o combinație echivalentă). Revizuirea Cochrane a arătat că PA la intensitate moderată până la viguroasă oferă beneficii mai mari pentru sănătate decât PA de intensitate scăzută [ 34]. Interesant este că studiul nostru a constatat că scorul QoL semnificativ mai mare în a 4-a quartila din grupul PA în comparație cu primul quartila din grupul PA. Este posibil ca participanții din a 4-a quartila să fi fost singurul grup care a îndeplinit recomandările ACSM pentru supraviețuitorii de cancer (media PA moderată până la viguroasă Q1: 5,5 min/săptămână, Q2: 31,4 min/săptămână, Q3: 109,1 min/săptămână, Q4 : 368,9 min/săptămână), dar am observat totuși o calitate mai bună cu PA mai mare în al doilea și al treilea quartile. Prin urmare, este important să se încurajeze PA moderată până la viguroasă în rândul supraviețuitorilor de cancer pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

Pentru a înțelege mai bine datele noastre, am efectuat analize de subgrup prin potențiali modificatori ai efectului și am constatat că îndeplinirea ghidului ACSM PA a fost mai strâns asociată cu o calitate globală mai bună în rândul participanților al căror stadiu de cancer a fost mai mare decât stadiul II. În mod normal, pacienții cu cancer cu stadiul 0-II sunt supuși unei intervenții chirurgicale și unii primesc terapie suplimentară, dar pacienții cu cancer peste stadiul II primesc cel mai adesea radiații și/sau chimioterapie în plus față de intervenția chirurgicală. Pacienții care urmează tratament cu radiații și chimioterapie au o scădere a calității de vie percepută în timpul tratamentului. Această constatare sugerează că supraviețuitorii de cancer de peste stadiul II ar putea beneficia mai mult de participarea la PA pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

Având în vedere importanța PA obișnuită pentru prevenirea bolilor și promovarea sănătății [ 35 ], numărul mic de participanți care îndeplinesc ghidul ACSM PA este îngrijorător. Studiul nostru a constatat că doar 27,7% dintre supraviețuitorii de cancer au îndeplinit recomandările de exerciții ale ACSM. În concordanță cu constatările noastre, Chung și colab. au raportat că 25,2% dintre pacienții coreeni cu cancer colorectal au îndeplinit ghidul ACSM PA [ 22 ]. Cu toate acestea, alte studii au raportat un procent mai mare de supraviețuitori de cancer care au îndeplinit ghidul ACSM PA în alte populații. Irwin et al., [ 18 ] au raportat 32% dintre supraviețuitorii cancerului de sân și Blanchard et al. raportat, [ 36] 30–47% dintre supraviețuitorii de cancer au îndeplinit ghidul ACSM PA. Recent, am raportat că recomandarea oncologilor de PA pentru supraviețuitorii lor de cancer atunci când li s-a administrat cu pedometru și jurnal de exerciții a crescut semnificativ participarea la PA a supraviețuitorilor de cancer [ 37 ]. Prin urmare, oncologii ar trebui să facă echipă cu specialiști în exerciții fizice pentru a oferi strategii adecvate și eficiente pentru a crește nivelul AP al supraviețuitorilor de cancer.

Una dintre limitările studiului nostru este natura studiului transversal prin care nu putem trage concluzie cauza-efect. Este posibil să nu putem spune că un nivel mai ridicat de PA a dus la îmbunătățirea QoL, deoarece nu putem elimina posibilitatea ca cei cu QoL mai mare să fi fost într-o condiție fizică mai bună, ceea ce le face posibil să participe la PA moderată până la viguroasă. Pentru a reduce această îngrijorare, ne-am analizat în continuare datele după ce am controlat factorii de confuzie sociodemografici importanți și legati de tratament și am găsit în continuare asocieri semnificative între cantitatea de PA și QoL. În plus, analiza noastră de regresie multiplă a arătat, de asemenea, că numai PA a fost un predictor semnificativ al QoL globală, sugerând importanța PA. In orice caz, sugerăm necesitatea de a investiga în continuare efectul exercițiilor fizice moderate până la viguroase asupra calității de vie într-un studiu controlat randomizat mare în rândul supraviețuitorilor de cancer coreeni. Există și alte limitări în studiul nostru. Încrederea pe auto-raportare, mai degrabă decât măsurarea obiectivă a comportamentelor de exercițiu poate duce la măsurători imprecise. Cu toate acestea, utilizarea accelerometrului poate avea, de asemenea, o limitare că PA moderată până la viguroasă predefinită măsurată de accelerometru poate să nu reflecte cu adevărat nivelurile de PA ale supraviețuitorilor de cancer.38 ]. Mai mult decât atât, eșantionul nostru de studiu a fost bazat pe o singură clinică, mai degrabă decât pe populație. Participanții la studiu (în special pacienții cu cancer colorectal) au fost mai tineri decât pacienții coreeni cu cancer general [ 39 ], ceea ce poate reduce generalizarea rezultatelor la toți supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal.

În concluzie, am constatat că creșterea participării moderate până la viguroase la PA a fost asociată cu o calitate mai mare de vie la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea, în timp ce nu a fost găsită nicio asociere între PA ușoară și QoL. Când supraviețuitorii de cancer pot participa în siguranță la PA cu intensitate mai mare, ar trebui recomandată PA moderată pentru a îmbunătăți calitatea vieții.

Mergi la:

Informatie suplimentara

Fișier suplimentar 1: Tabelul S1. Factorii de calitate a vieții (QoL) ajustați în quartile ale nivelurilor totale de activitate fizică la supraviețuitorii cancerului mamar și colorectal din Coreea. (15K, docx)

Mergi la:

Mulțumiri

Nu se aplică

Mergi la:

Abrevieri

ACSMColegiul American de Medicină Sportivă
IMCIndicele de masa corporala
EORTCOrganizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului
PAActivitate fizica
QoLCalitatea vieții

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

JHP și JYJ au conceput studiul. SIK și NKK au colectat datele. JHP, DHL și JYJ au efectuat analize statistice și au scris manuscrisul. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de un grant de la Programul național de cercetare și dezvoltare pentru controlul cancerului, Ministerul Sănătății și Bunăstării, Republica Coreea (HA16C0012) și Ministerul Educației din Republica Coreea și Fundația Națională de Cercetare din Coreea (NRF-2015S1A5B8036349) . Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului și colectarea, analiza și interpretarea datelor și în scrierea manuscrisului.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Colegiului Universității de Medicină Yonsei și a fost obținut un consimțământ scris de la toți participanții.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Ji-Hye Park și Dong Hoon Lee au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Seung Il Kim, e- mail: ca.shuy@miks .

Justin Y. Jeon, E- mail: rk.ca.iesnoy@noejj .

Mergi la:

Informatie suplimentara

Informații suplimentare însoțesc această lucrare la 10.1186/s12885-020-06819-z.

Mergi la:

Referințe

1. 

Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Lee ES: Cancer Statistics in Korea: Incidente, Mortality, Survival, and Prevalence in 2016. (2005–9256 (Electronic)).2. 

Yoon SJ, Bae SC, Lee SI, Chang H, Jo HS, Sung JH, Park JH, Lee JY, Shin Y. Măsurarea poverii bolii în Coreea. J Korean Med Sci. 2007; 22 (3):518–523. doi: 10.3346/jkms.2007.22.3.518. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Baker F, Denniston M, Haffer SC, Liberatos P. Schimbarea calității vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer nou diagnosticați, a supraviețuitorilor de cancer și a controalelor. Cancer. 2009; 115 (13):3024–3033. doi: 10.1002/cncr.24330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Baker F, Haffer SC, Denniston M. Calitatea vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer și noncancer în îngrijirea gestionată de Medicare. Cancer. 2003; 97 (3):674–681. doi: 10.1002/cncr.11085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Nasseri K, Mills PK, Mirshahidi HR, Moulton LH. Sinuciderea pacienților cu cancer din California, 1997-2006. Arch Suicide Res. 2012; 16 (4):324–333. doi: 10.1080/13811118.2013.722056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Fang F, Fall K, Mittleman MA, Sparen P, Ye W, Adami HO, Valdimarsdottir U. Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnostic. N Engl J Med. 2012; 366 (14):1310–1318. doi: 10.1056/NEJMoa1110307. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Shim EJ, Park JH. Suiciditatea și factorii săi asociați la pacienții cu cancer: rezultatele unui studiu multicentric în Coreea. Int J Psihiatrie Med. 2012; 43 (4):381–403. doi: 10.2190/PM.43.4.g. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Arndt V, Merx H, Stegmaier C, Ziegler H, Brenner H. Calitatea vieții la pacienții cu cancer colorectal la 1 an de la diagnostic comparativ cu populația generală: un studiu bazat pe populație. J Clin Oncol. 2004; 22 (23):4829–4836. doi: 10.1200/JCO.2004.02.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Montazeri A, Vahdaninia M, Harirchi I, Ebrahimi M, Khaleghi F, Jarvandi S. Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân înainte și după diagnostic: un studiu de urmărire de optsprezece luni. BMC Cancer. 2008; 8 (1): 330. doi: 10.1186/1471-2407-8-330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Wu HS, Harden JK. Povara simptomelor și calitatea vieții în supraviețuire: o revizuire a literaturii. Asistente de cancer. 2015; 38 (1):E29–E54. doi: 10.1097/NCC.0000000000000135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Ahn E, Shin DW, Cho SI, Park S, Won YJ, Yun YH. Ratele de sinucidere și factorii de risc în rândul pacienților coreeni cu cancer, 1993-2005. Epidem de cancer Biomar. 2010; 19 (8):2097–2105. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Mann JJ. O perspectivă actuală a sinuciderii și a tentativei de sinucidere. Ann Intern Med. 2002; 136 (4):302–311. doi: 10.7326/0003-4819-136-4-200202190-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Misono S, Weiss NS, Fann JR, Redman M, Yueh B. Incidența sinuciderii la persoanele cu cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 (29):4731–4738. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8941. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Buffart LM, Kalter J, Sweegers MG, Courneya KS, Newton RU, Aaronson NK, Jacobsen PB, May AM, Galvão DA, Chinapaw MJ. Efectele și moderatorii exercițiului asupra calității vieții și funcției fizice la pacienții cu cancer: o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului a 34 de RCT. Cancer Treat Rev. 2017; 52 :91–104. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.11.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Gerritsen JK, Vincent AJ. Exercițiile fizice îmbunătățesc calitatea vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Sports Med. 2016; 50 (13):796–803. doi: 10.1136/bjsports-2015-094787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Ballard-Barbash R, Friedenreich CM, Courneya KS, Siddiqi SM, McTiernan A, Alfano CM. Activitatea fizică, biomarkeri și rezultatele bolii la supraviețuitorii cancerului: o revizuire sistematică. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (11):815–840. doi: 10.1093/jnci/djs207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Je Y, Jeon JY, Giovannucci EL, Meyerhardt JA. Asocierea dintre activitatea fizică și mortalitate în cancerul colorectal: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Int J Cancer J Int du Cancer. 2013; 133 (8):1905–1913. doi: 10.1002/ijc.28208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Irwin ML, Mctiernan A, Bernstein L, Gilliland FD, Baumgartner R, Baumgartner K, Ballard-Barbash R. Nivelurile de activitate fizică printre supraviețuitorii cancerului de sân. Med Sci Sport Exer. 2004; 36 (9):1484–1491. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Segal R, Zwaal C, Green E, Tomasone J, Loblaw A, Petrella T. Exercițiu pentru persoanele cu cancer: un ghid de practică clinică. Curr Oncol. 2017; 24 (1):40. doi: 10.3747/co.24.3376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Bellizzi KM, Rowland JH, Jeffery DD, McNeel T. Comportamentele de sănătate ale supraviețuitorilor de cancer: examinarea oportunităților pentru intervenția de control al cancerului. J Clin Oncol. 2005; 23 (34):8884–8893. doi: 10.1200/JCO.2005.02.2343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Blanchard CM, Courneya KS, Stein K. Aderarea supraviețuitorilor de cancer la recomandările comportamentale ale stilului de viață și asocierile cu calitatea vieții legate de sănătate: rezultate din SCS-II al Societății Americane de Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 (13):2198–2204. doi: 10.1200/JCO.2007.14.6217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Chung JY, Lee DH, Park JH, Lee MK, Kang DW, Min J, Kim DI, Jeong DH, Kim NK, Meyerhardt JA și colab. Modele de participare la activitate fizică pe parcursul traiectoriei cancerului la supraviețuitorii cancerului colorectal. Suport de îngrijire a cancerului. 2013; 21 (6):1605–1612. doi: 10.1007/s00520-012-1703-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Jones LW, Courneya KS, Peddle C, Mackey JR. Opiniile oncologilor cu privire la recomandarea de exerciții fizice pacienților cu cancer: un sondaj național canadian. Suport de îngrijire a cancerului. 2005; 13 (11):929–937. doi: 10.1007/s00520-005-0805-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Godin G, Jobin J, Bouillon J. Evaluarea comportamentului de exercițiu în timpul liber prin auto-raport: un studiu de validitate concomitent. Can J Sănătate Publică. 1986; 77 (5):359–362. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Godin G, Shephard RJ. O metodă simplă de evaluare a comportamentului de exercițiu în comunitate. Can J Appl Sport Sci. 1985; 10 (3):141–146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

McTiernan A, Friedenreich CM, Katzmarzyk PT, Powell KE, Macko R, Buchner D, Pescatello LS, Bloodgood B, Tennant B, Vaux-Bjerke A și colab. Activitatea fizică în prevenirea și supraviețuirea cancerului: o revizuire sistematică. Med Sci Sports Exercice. 2019; 51 (6):1252–1261. doi: 10.1249/MSS.0000000000001937. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Aaronson N, Ahmedzia S. Bergman B, al e: Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament pentru Cancer QLQ C-30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 :365–376. doi: 10.1093/jnci/85.5.365. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Osoba D, Zee B, Pater J, Warr D, Kaizer L, Latreille J. Proprietăți psihometrice și receptivitate ale chestionarului de calitate a vieții EORTC (QLQ-C30) la pacienții cu cancer de sân, ovarian și pulmonar. Qual Life Res. 1994; 3 (5):353–364. doi: 10.1007/BF00451727. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Osoba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpretarea semnificației schimbărilor în scorurile de calitate a vieții legate de sănătate. J Clin Oncol. 1998; 16 (1):139–144. doi: 10.1200/JCO.1998.16.1.139. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Buffart LM, Thong MS, Schep G, Chinapaw MJ, Brug J, van de Poll-Franse LV. Activitatea fizică auto-raportată: corelațiile sale și relația cu calitatea vieții legate de sănătate într-o cohortă mare de supraviețuitori ai cancerului colorectal. Plus unu. 2012; 7 (5): e36164. doi: 10.1371/journal.pone.0036164. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Peddle CJ, Au HJ, Courneya KS. Asocieri între exerciții fizice, calitatea vieții și oboseală la supraviețuitorii cancerului colorectal. Dis Colon Rectum. 2008; 51 (8):1242–1248. doi: 10.1007/s10350-008-9324-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Burke S, Wurz A, Bradshaw A, Saunders S, West MA, Brunet J. Activitatea fizică și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului: o meta-sinteză a cercetării calitative. cancere. 2017; 9 (5):53. doi: 10.3390/cancers9050053. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Gill DL, Hammond CC, Reifsteck EJ, Jehu CM, Williams RA, Adams MM, Lange EH, Becofsky K, Rodriguez E, Shang YT. Activitatea fizică și calitatea vieții. J Prev Med Sănătate Publică. 2013; 46 (Supliment 1): S28. doi: 10.3961/jpmph.2013.46.S.S28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM, Berlanstein DR, Topaloglu O, Gotay CC, Snyder C. Exercise interventions on health-related life quality for cancer survivors. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8 :CD007566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Pate RR, Pratt M, Blair SN, Haskell WL, Macera CA, Bouchard C, Buchner D, Ettinger W, Heath GW, King AC și colab. Activitatea fizică și sănătatea publică – o recomandare din partea centrelor-de-control-și-prevenire a bolilor și a colegiului-american-de-medicină-sportului. Jama-J Am Med Asoc. 1995; 273 (5):402–407. doi: 10.1001/jama.1995.03520290054029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Blanchard CM, Courneya KS, Stein K. SCS al Societății Americane de Cancer, II: Aderarea supraviețuitorilor de cancer la recomandările comportamentale ale stilului de viață și asocierile cu calitatea vieții legate de sănătate: rezultate din SCS-II al Societății Americane de Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 (13):2198–2204. doi: 10.1200/JCO.2007.14.6217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Park JH, Lee J, Oh M, Park H, Chae J, Kim DI, Lee MK, Yoon YJ, Lee CW, Park S. The effect of oncologists’ exercise recommendations on the level of exercition and quality of life in survivors a cancerului mamar și colorectal: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2015; 121 (16):2740–2748. doi: 10.1002/cncr.29400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Fehling PC, Smith DL, Warner SE, Dalsky GP. Comparația accelerometrelor cu consumul de oxigen la adulții în vârstă în timpul exercițiilor fizice. Med Sci Sports Exercice. 1999; 31 (1):171–175. doi: 10.1097/00005768-199901000-00026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Jung KW, Park S Fau – Shin A, Shin A Fau – Oh CM, Oh Cm Fau – Kong HJ, Kong Hj Fau – Jun JK, Jun Jk Fau – Won YJ, Won YJ: Pacienții cu cancer au o supraviețuire mai bună rate comparativ cu bărbații? Analiza datelor din Registrul național coreean, 2005–2009. (1932–6203 (Electronic)). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]


Articole de la 

BMC Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Probiotice: un candidat promițător pentru managementul cancerului colorectal

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul colorectal fiind al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat, creează o povară fizică, financiară și emoțională enormă asupra indivizilor, precum și asupra sistemului de sănătate. Probioticele au fost acolo în lumina reflectoarelor datorită numeroaselor beneficii pentru sănătate. În ultimele decenii, utilizarea probioticelor pentru gestionarea cancerului colorectal devine din ce în ce mai populară datorită rezultatelor lor pozitive și favorabile în multe investigații in vitro, in vivo și clinice. Rezultatele pozitive se consideră a fi manifestarea multiplelor efecte benefice exercitate de probioticele care acționează constitutiv. Această revizuire oferă o privire de ansamblu asupra mai multor mecanisme ale activității probiotice susținute de dovezi din investigațiile in vitro și in vivo, stabilind rolul promițător al probioticelor ca candidat pentru managementul cancerului colorectal.

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat din lume. Ea a reprezentat aproximativ 9,4% mortalitate din incidența totală a cancerului în anul 2020. Conform datelor estimate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), până în 2030, 27 de milioane de cazuri noi de CCR, 17 milioane de decese și aproximativ 75 de milioane de oameni trăiesc. cu boala va aparea. Faptele și dovezile care stabilesc o legătură între microflora intestinală și apariția CRC sunt destul de intuitive. Deficiențele actuale ale chimio- și radioterapiilor și indisponibilitatea strategiilor adecvate de tratament pentru CCR devin forța motrice pentru căutarea unei abordări alternative pentru prevenirea, terapia și gestionarea CCR. Probioticele au fost folosite de multă vreme datorită efectelor lor benefice asupra sănătății, iar acum, a devenit un candidat popular pentru tratamentul preventiv și terapeutic al CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR.

Cancer (Basel). 2021 iulie; 13(13): 3178.

Publicat online 25 iunie 2021. doi:  10.3390/cancers13133178

PMCID: PMC8268640PMID: 

34202265

Ashutosh Tripathy , 

1, † Jayalaxmi Dash , 

2, † Sudhakar Kancharla , 

Prachetha Kolli , 

Deviyani Mahajan , 

Shantibhusan Senapati , 

2 și 

Manoj Kumar Jena 1, *Sachio Fushida, 

editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

1. Introducere

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel mondial, iar numărul cazurilor așteptate va crește la 29,5 milioane până în 2040 [ 1 ]. Menținerea unei alimentații echilibrate și sănătoase și a activității fizice pot preveni apariția cancerului [ 2 ]. Datorită consumului excesiv de tutun, consumului de alcool, alimentației nesănătoase și inactivitatii fizice, numărul cazurilor crește pe zi ce trece [ 3 ].

Datele statistice actuale de la „CANCER TODAY (OMS)” arată că cancerul colorectal (CRC) este al treilea tip de cancer cel mai diagnosticat la nivel mondial, reprezentând aproximativ 1.931.590 (10% din totalul cazurilor de cancer) de cazuri noi în anul 2020. Rata mortalității CRC a fost de 935.173 (9,4% din mortalitatea totală în cazurile de cancer) în anul 2020, ceea ce reprezintă o preocupare majoră în sectorul sănătății. S-a constatat că incidența CCR este mai răspândită pe continentele europene, nord-americane și australiane decât în ​​țările asiatice [ 4 ].]. Etiologia sugerează atât factori genetici, cât și factori de mediu care contribuie la un set de condiții care duc la CCR la mulți oameni. Factorii de risc majori care sunt implicați în acest tip de cancer includ vârsta, factorii legați de stilul de viață, cum ar fi dieta, activitatea fizică, obezitatea, fumatul și consumul de alcool și antecedentele familiale de polipi adenomatoși/boli inflamatorii intestinale (IBD)/cancer colorectal. , etc. Boala inflamatorie intestinală (IBD) apare din cauza inflamației prelungite și crește riscul de CCR [ 5 ]. Cu dovezi limitate, se crede că inflamația duce la alterarea glicozilării mucoasei și la o creștere a metabolismului acidului arahidonic, care promovează dezvoltarea cancerului colorectal [ 6 ].]. Relația strânsă dintre dietă și CCR este un fapt stabilit, iar incidența CCR poate fi redusă semnificativ (până la 70%) prin consumul unei diete sănătoase și echilibrate [ 7 , 8 ]. Compoziția microbiotei se modifică odată cu modificarea dietei, ceea ce duce la o schimbare a modelului general de sănătate. Consumul de dietă cu grăsimi animale bogate, carne roșie crește riscul de CRC, care este determinat de secreția de compuși N-nitrozo, care sunt cancerigeni, de către microflora intestinală [ 9 , 10 , 11 ]. Este evident că stilul de viață occidental, care implică carnea roșie ca o mare parte a obiceiurilor lor alimentare, este una dintre cauzele majore ale apariției CRC [ 12 ].

Datorită progreselor recente în detectarea și diagnosticarea precoce a CCR, care implică utilizarea biomarkerilor pentru detectarea mutațiilor și profilarea expresiei genice, există aproximativ 90% cazuri cu o rată de supraviețuire la 5 ani, având un stadiu localizat de cancer colorectal. În același timp, morbiditatea legată de cancerul colorectal la adulții tineri și chimiorezistența la terapiile existente rămân o provocare majoră. Deși screening-ul într-un stadiu incipient poate îmbunătăți semnificativ supraviețuirea, majoritatea pacienților cu cancer colorectal sunt diagnosticați într-un stadiu avansat. Terapia neoadjuvantă înaintea intervenției chirurgicale, care este urmată de chimioterapie, este recomandată acestor pacienți. Cu toate acestea, terapia farmacologică este adesea asociată cu efecte secundare toxice și dăunătoare, iar pacienții dezvoltă în cele din urmă chimiorezistență. Strategiile convenționale de tratament pentru CCR implică în principal intervenții chirurgicale, radioterapie și chimioterapie, dar aceste terapii au limitări datorită nediscriminării dintre celulele normale și canceroase și induc cancer în țesuturile înconjurătoare datorită expunerii la radiații. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă.13 , 14 ]. Prin urmare, este nevoie de unele abordări alternative pentru a preveni cancerul de colon, iar cercetătorii din întreaga lume încearcă să se concentreze pe descoperirea de noi intervenții pentru vindecarea CCR. Printre factorii de reglementare care cauzează CRC se măsoară dieta, lipsa exercițiilor fizice și stilul de viață. Așadar, sugestiile pentru a preveni apariția cancerului de colon includ modificarea stilului de viață, consumul mai multor diete pe bază de legume și bogate în fibre și, cel mai important, trecerea la alimente funcționale.

Se știe că alimentele funcționale au beneficii suplimentare pentru sănătate și prevenirea bolilor, în afară de valorile nutriționale. Acestea pot fi similare cu alimentele convenționale și consumate ca o dietă obișnuită, dar au beneficii fiziologice reducând riscul de boli cronice. Probioticele, care au fost folosite din cele mai vechi timpuri în alimente și băuturi fermentate, au fost acum redefinite de FAO/OMS ca microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în număr adecvat, oferă beneficii pentru sănătate gazdei [ 15 ].]. Deși probioticele au fost foarte bine incluse în dietă pentru rolul lor în îmbunătățirea funcțiilor digestive, odată cu progresul timpului, s-a dovedit acum importantă în efectele fiziologice și imunologice la gazdă. Ei locuiesc în mod natural în intestinul uman și sunt, de asemenea, furnizați exogen pentru rolul lor benefic într-un mediu mutualist cu alte microbiote intestinale. Probioticele interacționează cu microflora gazdă și rezidentă în nișa intestinală, dând naștere la numeroase interacțiuni gazdă-microb care sunt benefice atât pentru gazdă, cât și pentru microbi. Intestinul nostru, în special colonul și rectul, adăpostesc cea mai mare și diversă gamă de comunități microbiene, care mențin homeostazia prin diafonie constantă cu celulele imune ale mucoasei și celulele epiteliale intestinale. Factorii, inclusiv nutriția, starea de stres, lipsa activității fizice, consumul de alcool și medicamentele prelungite, creează adesea un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ducând la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului adesea creează un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ceea ce duce la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului adesea creează un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ceea ce duce la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului care poate fi utilizat în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului care poate fi utilizat în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticuluiLactobacillus acidophilus a fost raportat în anul 1980, folosind șobolani masculi F344 consangviniți care au fost induși cu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină (DMH), provocând cancer colorectal [ 16 ]. De atunci, multe studii in vitro și in vivo au furnizat dovezi solide pentru utilizarea probioticelor în prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de cancer.

Probioticele pot conferi acțiuni preventive împotriva CCR printr-o serie de mecanisme [ 17 , 18]. De cele mai multe ori mecanismele funcționează constitutiv, exercitând efecte pozitive asupra microbiotei intestinale și prevenind colonul și rectul de factorii de stres de mediu care adesea induc carcinogeneza. Mecanismele primare includ stabilirea stării de eubioză, îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, modularea sistemului imunitar intestinal, producerea de compuși anticancerigeni și degradarea compușilor cancerigeni în mediul intestinal. Aceste organisme induc, de asemenea, efecte pro-apoptotice și antiproliferative asupra celulelor canceroase, ceea ce sugerează posibilele lor implicații în tratamentul CCR. De asemenea, pot modifica secreția diferitelor enzime metabolice (care transformă compușii precursori în compuși cancerigeni) prin interacțiunea reciprocă cu alți microbi intestinali. Acest articol de revizuire discută în detaliu despre diferitele mecanisme adoptate de probiotice care pot preveni precum și ajuta alte strategii de tratament pentru gestionarea CCR. O idee completă a cauzei, strategiile de tratament pentru cancerul colorectal, împreună cu rolul probioticelor atât pentru prevenirea, cât și pentru tratamentul cancerului, cu o serie de mecanisme, este demonstrată înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03178-g001.jpg

Deschide într-o fereastră separată

figura 1

O ilustrare a imaginii holistice a diferitelor cauze și strategii de tratament pentru cancerul colorectal. Diferiți factori de mediu și stil de viață contribuie la dezvoltarea cancerului colorectal. Strategiile de tratament pentru cancerul colorectal vin cu unele dezavantaje suplimentare, cum ar fi eficacitatea sa doar în stadiile incipiente, efectul minim asupra cancerului în stadiu avansat, efecte și complicații în afara țintei. O schimbare a stilului de viață scade șansele de apariție a bolii. Probioticele/alimentele funcționale oferă măsuri preventive printr-o gamă de mecanisme diferite și dețin capacitatea de a deveni o posibilă strategie de tratament pentru cancerul colorectal datorită proprietăților sale anticancer și imunomodulatoare.

Mergi la:

2. Mecanismul de acțiune al probioticelor

2.1. Restricționarea creșterii celulelor canceroase

Probioticele pot restricționa creșterea celulelor canceroase prin inducerea căilor apoptotice (atât căi intrinseci, cât și extrinseci). Efectul pro-apoptotic este confirmat în multe experimente in vitro, care sunt în general însoțite de expresia sau suprimarea proteinelor legate de apoptoză, cum ar fi receptorii de ligand de moarte, pro-caspaza, caspaza-3, -8 și -9, Bax/ Proteinele Bak, Bcl-2 și Bcl-x [ 19 ]. Ei au pus, de asemenea, un control asupra fazelor de creștere a ciclului celular pentru a limita diferențierea și proliferarea acestora, care pot fi marcate de o schimbare a expresiei ciclinei. Se observă că două specii de probiotice, Propionibacterium acidipropionici și Propionibacterium freudenreichii, produc secret acizi grași cu lanț scurt (SCFA) cum ar fi propionat și acetat, care induc apoptoza celulară în linia celulară HT-29 de cancer de colon uman și adenocarcinomul colorectal uman sau celulele Caco-2. Apoptoza celulară este indusă prin activarea enzimei caspazei 3, urmată de condensarea cromatinei, producția de nuclee apoptotice și generarea de specii reactive de oxigen [ 20 ]. Consumul regulat de fibre alimentare crește indirect producția de SCFA prin modularea florei intestinale. Bacteriile probiotice Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) și Bifidobacterium lactisBb12, atunci când este adăugat ca inocul împreună cu suspensii fecale pentru fermentarea aleuronei de grâu, a sporit eficiența fermentației. Supernatantul de fermentație a fost caracterizat printr-o concentrație crescută de SCFA, cum ar fi butirat, acetat și propionat. Butiratul nu numai că servește ca o sursă majoră de energie pentru colonocite și sporește capacitatea lor de supraviețuire, dar provoacă și inhibarea celulelor neoplazice care induc apoptoza. S-a descoperit că acești SCFA inhibă creșterea celulelor de adenom de colon LT97 și opresc ciclul celular în celulele HT-29. Oprirea ciclului celular în celulele canceroase de colon HT-29 a fost marcată de verificarea G0/G1, modularea exprimării ARNm a p21 și WNT2B și modularea activității de diferențiere, care a condus la apoptoza celulelor [ 21 ]. În plus, patru tulpini probiotice, cum ar fiPediococcuspentosaceus FP3, Lactobacillus salivarius FP25, L. Salivarius FP35 și Enterococcus faecium FP51, izolate din fecalele sugarilor sănătoși, au arătat un efect antiproliferativ asupra celulelor Caco-2, care este determinat de capacitatea lor de aderare la liniile de celule canceroase precum SCFA și producția de SCFA. ca acizi butiric și propionic. Proprietățile probiotice ale acestor tulpini au fost validate prin evaluarea toleranței lor la condiții extreme de pH 2,5 și 0,3% sare biliară a tractului gastrointestinal (GIT), absența efectului hemolitic asupra agarului cu sânge și efectele antagoniste împotriva agenților patogeni de origine alimentară [ 22 ].

Propionibacterium freudenreichii secretă SCFA, cum ar fi propionat și acetat, care pot ucide celulele HT-29 prin activarea căii de apoptoză mitocondrială. S-a constatat că supernatantul și ultrafiltratul de lapte fermentat de Propionibacterium freudenreichii au cauzat apoptoza în celulele HT-29 mediată atât de căile extrinsece cât și de moartea intrinsecă. Efectul sinergic al ambelor căi a fost marcat de expresia crescută a liganzilor care induc apoptoza legați de TNF (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5), activarea Caspazei-3, -8, -9 și inhibarea a expresiei Bcl-2 [ 23 ]. O altă bacterie a acidului lactic (LAB), Lactobacillus caseiATCC 393, a demonstrat un efect antiproliferativ, precum și un efect pro-apoptotic asupra liniilor celulare de carcinom de colon CT26 (murin) și HT-29 (uman) prin reglarea în sus a TRAIL și reglarea în jos a genei ciclinei D1 și IAP Baculoviral Repeat Containing 5 (BIRC5a) . Viabilitatea celulară în aceste linii celulare depinde de concentrația bacteriană și de timpul de co-incubare. S-a observat o scădere de 78% și 52% a viabilității pentru HT-29 și, respectiv, CT26, la o concentrație bacteriană de 10 9 CFU/mL cu un timp de co-incubare de 24 de ore [ 24 ]. În mod similar, celulele ucise de căldură și supernatantul fără celule (CFS) de Lactobacillus plantarum A7 și tulpina probiotică comercială LactobacillusrhamnosusGG a arătat, de asemenea, un efect antiproliferativ asupra celulelor canceroase Caco-2 și HT-29, care se caracterizează prin capacitățile de producere a acidului organic ale genurilor de Lactobacili. Rezultatele au arătat că CFS de Lactobacillus plantarum A7 (nu este stabilit ca probiotic) este mai eficient în inhibarea creșterii celulelor canceroase decât tulpina probiotică stabilită (LGG). Acest studiu indică faptul că LAB care nu îndeplinește toate atributele probiotice, ci numai capabil să producă acizi organici ar putea prezenta efect antiproliferativ [ 25 ]. Supernatanții colectați din culturile de Lactobacillus caseiUT1 a arătat un efect pro-apoptotic asupra celulelor canceroase de colon umane HCT116 într-un mod dependent de timp și doză, care este marcat de o creștere a populației de celule canceroase de colon în faza sub G1 [ 26 ].

Activitatea antiproliferativă pe liniile celulare Caco-2 a fost observată de mediile de cultură și de celule vii întregi ale tulpinilor de probiotice Enterococcus faecium RM11 și Lactobacillus fermentum RM28. Aceste tulpini au arătat o rată de supraviețuire mai bună în modelul de tract gastrointestinal (pH 2,5 și 0,3% sare biliară) și aderență la liniile celulare Caco-2, calificându-le ca fiind potențiali candidați probiotice pentru tratamentul cancerului colorectal [ 27 ]. Familia de receptori ErbB (un grup de receptori tirozin kinaze) este o familie de receptori ai factorului de creștere epidermic care include și se găsește a fi supraexprimată în diferite tipuri de cancer [ 28 ].]. De asemenea, este evident că EGF (Factor de creștere epidermal) sau semnalizarea mediată de ErbB are un rol major în proliferarea celulelor tumorale [ 29 ]. Mediul de cultură condiționat al unei bacterii probiotice Bacillus polyfermenticus a arătat inhibarea creșterii celulelor HT-29, a celulelor de adenocarcinom colorectal DLD-1 și a celulelor Caco-2. Dovezile experimentale sugerează că proprietățile de inhibare ale unei bacterii probiotice sunt mediate prin inhibarea căii dependente de receptorul ErbB cu suprimarea proteinelor ErbB2 și ErbB3 [ 30 ]. O investigație asupra bacteriilor probiotice Lactobacillus pentosus B281 și Lactobacillus plantarumB282 a arătat că ar putea adera la celulele Caco-2 în mod eficient. Mediile fără celule condiționate au arătat efectul antiproliferativ asupra celulelor Caco-2, direcționat de oprirea fazei G1 a ciclului celular prin reglarea în jos a proteinelor ciclinelor A, B1, B2 și E. Mai mult, s-a constatat că compușii bioactivi care provoacă efectul antiproliferare sunt de natură termostabili [ 31 ]. În mod similar, extractul celular din Lactobacillus acidophilus LA102 și Lactobacillus caseiBacteriile LC232 au prezentat activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor Caco-2 (37% și 48%) și, respectiv, adenocarcinomului colorectal HRT-18 (68% și 45%), fără a prezenta niciun efect dăunător asupra celulelor normale Vero (celule renale de maimuță verde africană). ). Valorile concentrației inhibitorii (IC50) au fost 1,60 și 15,4 de la tulpinile LA102 și, respectiv, LC232 pentru celulele Caco-2; și 2,50 și 6,20 de tulpini LA102 și LC232 pentru celulele HRT-18, respectiv [ 32 ]. Un alt studiu folosind supernatant de la Lactobacillus acidophilus (ATCC 4356) și Lactobacillus casei(ATCC 39392) a arătat un efect antiproliferativ și apoptotic asupra liniilor celulare Caco-2, în timp ce extractele celulare din ambele tulpini bacteriene au arătat efect antiproliferare, apoptotic și necroză. Atât lizatul celular, cât și supernatantul au arătat un efect negativ asupra invaziei și migrării celulelor canceroase [ 33 ], sugerând că lizatul celular ar putea fi utilizat pentru a preveni metastaza celulelor canceroase în stadiile ulterioare. Investigarea efectului exopolizaharidelor legate de celule (cb-EPS) izolate din Lactobacillus acidophilus606 de pe linia celulară HT-29 a arătat rezultate promițătoare ale efectului antitumorigenic. Acest efect este determinat de moartea celulelor autofagice indusă de molecula de reglare Beclin-1, care este o proteină autofagică. Efectul antitumorigenic este, de asemenea, arătat indirect de proteina GRP78, care reglează autofagia celulară prin stresul ER (stresul reticulului endoplasmatic) împreună cu diafoniile factorilor care induc apoptoza, cum ar fi proteinele Bcl-2 și Bak [ 34 ]. Un studiu similar a arătat că exopolizaharidă brută produsă de Lactobacillus plantarum-12 a arătat un efect antiproliferativ asupra celulelor HT-29, care este marcat de expresia antigenului nuclear celular în proliferare (PCNA). Efectul pro-apoptotic a fost marcat de expresia crescută a proteinelor apoptotice, cum ar fi enzimele Bax, Citocromul C, caspaza-3, -8 și -9 și scăderea expresiei proteinei antiapoptotice Bcl-2 în celulele HT-29 [ 35 ]. ].

Atât agenții patogeni, cât și comensalii locuiesc împreună în mediul intestinal, deși comensalii depășesc agenții patogeni în multe pliuri. Un model diferențial de inducție a apoptozei pe linia celulară Caco-2 de către tulpina patogenă și comensală de Escherichia coli , bacterii probiotice și o bacterie intestinală Atopobiumminutum a fost demonstrat de Altonsy și colab. Descoperirile au demonstrat un efect apoptotic puternic al E. coli patogen (Enteropathogenic (EPEC) 086 NCTC 8621 și Verocytotoxin VTEC Vt-NCTC 12900), efect apoptotic ușor al bacteriilor probiotice ( Lactobacillus rhamnosu s GG, și Bfidobacterium ) Atopobiumminutum X67148 ) și fără efect apoptotic prin comensalTulpina E. coli K-12. Acest studiu a arătat că apoptoza celulelor canceroase Caco-2 a fost condusă de căile mitocondriale cu eliberarea citocromului c, translocarea BAX și activarea enzimelor caspaze-8 și caspaze-3 [ 36 ]. Efectul Warburg este un proces metabolic de reconectare adoptat de celulele tumorale sau canceroase pentru a crește absorbția de glucoză și a le transforma în lactat, indiferent de prezența oxigenului [ 37 ]. Acest lucru ajută celulele canceroase să mențină creșterea și proliferarea active și să le asigure supraviețuirea pe termen lung în micromediul tumoral. Într-un alt studiu, microorganismul Streptococcus thermophilus(19258) au arătat efect de apoptoză, antiproliferare și oprire a ciclului celular asupra celulelor canceroase HCT116, HT-29 și Caco-2. Aceste efecte sunt determinate de producția de galactoză (care este produsă în primul rând de bacteriile probiotice), urmată de interferarea cu homeostazia energetică și de stabilirea unui fenotip cu efect anti-Warburg [ 38 ].

În studii recente, efectul advers al probioticelor a fost raportat la pacienții imunocompromiși. Efectul pro-apoptotic al tulpinii de drojdie probiotică inactivată la căldură Saccharomyces cerevisiae PTCC 5052 asupra SW-480 (celule de adenocarcinom colorectal uman) a fost observat într-un studiu. Acest efect a fost facilitat de modularea căii de semnalizare Akt/NF-κB urmată de apoptoză marcată de reglarea în sus a BAX, caspaza-3 scindată și caspaza-9 scindată și reglarea în jos a Bcl-XL, procaspaza-3 și procaspaza- 9, p-Akt1, expresie Rel-A [ 39 ]. Un studiu similar a demonstrat că atât tulpinile viabile, cât și cele ucise de căldură de Lactobacillus paracasei IMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosusATCC 53,103 (LGG) care arată inhibarea creșterii și efectul apoptotic asupra liniei celulare de cancer colorectal DLD-1 [ 40 ]. Acest studiu sugerează că probioticele inactivate pot fi folosite ca o alternativă la bacteriile vii la pacienții cu imunitatea deprimată.

Pentru a depăși limitarea medicamentelor chimioterapeutice convenționale, în special în cancerul colorectal metastatic (CRC), Baldwin și colab. a demonstrat utilizarea Lactobacillus acidophilus CL1285 și Lactobacillus casei LBC80R ca adjuvant cu medicamentul chimioterapeutic 5-fluorouracil (5-FU) pentru a crește sensibilitatea celulelor canceroase colorectale LS513 față de medicament. Rezultatele au arătat o creștere cu 40% a activității apoptotice cu 5-FU (100 μg/mL) atunci când este amestecat cu un amestec de bacterii lactice vii (LAB) (10 8 ).CFU/mL) și incubate cu linie celulară LS513 timp de 48 de ore. De asemenea, este demonstrat că LAB inactivat prin iradiere a arătat, de asemenea, același nivel de activitate apoptotică, în contrast cu LAB inactivat cu microunde, care a arătat o activitate apoptotică redusă. O rată crescută de activare a Caspazei-3 și reglare în jos a proteinei p21 este un posibil mecanism al efectului sinergic al 5-FU și LAB [ 41 ]. Un alt studiu confirmă, de asemenea, că supernatantul Lactobacillus plantarum (CCARM 0067) sporește efectul asupra celulelor HT-29 și HCT116 rezistente la 5-FU prin inducerea activității caspazei-3 și inactivarea căii Wnt/β-cateninei, care este marcată de scăderea expresia markerilor de celule stem canceroase CD44, CD133, CD166 și ALDH1 [ 42 ]]. Acest studiu sugerează utilizarea atât a celulelor bacteriene, cât și a supernatantului de cultură ca adjuvant cu medicamente chimioterapeutice pentru a crește chimiosensibilitatea celulelor canceroase.

tabelul 1arată lista bacteriilor probiotice care au efecte pro-apoptotice semnificative, antiproliferare și efecte de oprire a ciclului celular asupra diferitelor linii celulare canceroase.

tabelul 1

Diferite tulpini de probiotice și efectul lor asupra diferitelor linii celulare in vitro.

Tulpini probiotice (bacterii/drojdie)Cultură de celuleEfectReferințe
Propionibacterium acidipropionici
Propionibacterium freudenreichii
HT29
Caco-2
Apoptoză
Caspaza 3 ↑
Propionat și acetat ↑
20 ]
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)
Bifidobacterium lactis Bb12
LT97
HT29
Oprirea ciclului celular Verificarea
apoptozei
pe G0/G1
p21 și WNT2B *
Butirat, acetat și propionat ↑
21 ]
Pediococcuspentosaceus FP3
Lactobacillus salivarius FP25
L. salivarius FP35
Enterococcus faecium FP51
Caco-2
Aderență antiproliferativă
Acizi butiric și propionic ↑
22 ]
Propionibacterium freudenreichiiHT29Apoptoză
TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5 ↑
Caspază-3, -8, -9
Bcl-2 ↓
Propionat și acetat ↑
23 ]
Lactobacillus casei ATCC 393CT26
HT29
Ciclină
pro-apoptotică antiproliferativă
D1 și BIRC5a ↓
TRAIL ↑
24 ]
Lactobacillus plantarum A7 (omorât prin căldură)
Lactobacillus rhamnosus GG (omorât prin căldură)
Caco-2
HT-29
Acid organic antiproliferativ
25 ]
Enterococcus faecium RM11
Lactobacillus fermentum RM28
Caco-2Antiproliferativ27 ]
Bacilul polyfermenticusHT-29
DLD-1
Caco-2
Inhibarea creșterii ErbB2 și ErbB3
antiproliferative ↓
30 ]
Lactobacillus acidophilus (ATCC 4356) (CS and CE)
Lactobacillus casei (ATCC 39392) (CS and CE)
Caco-2Antiproliferative
Apoptotic
Necrosis
Antimetastatic
[33]
Lactobacillus acidophilus LA102 (CE)
Lactobacillus casei LC232 (CE)
Caco-2
HRT-18
Antiproliferative
Cytotoxic activity
[32]
Lactobacillus casei UT1 (CS)HCT116Pro-apoptotic[26]
Streptococcus thermophilus (19258)HCT116
HT29
Caco-2
Apoptosis,
Antiproliferation
cell cycle arrest
Anti-Warburg effect
Energy Homeostasis *
Galactose ↑
[38]
Saccharomyces cerevisiae PTCC 5052 (HI)SW480Apoptosis
Akt/NF-κB signaling *
BAX ↑
Cleaved caspase-3 and caspase-9 ↑
Bcl-XL ↓
Pro-caspase 3, 9 ↓
p-Akt1 ↓
Rel A ↓
[39]
Lactobacillus johnsonii BCRC17010
L. reuteri BCRC14625
HT-29Apoptosis
Cytotoxic
BAX ↑
Bcl-2 ↓
Lactate dehydrogenase (LDH) ↑
[43]
Lactobacillus pentosus B281 (CM)
Lactobacillus plantarum B282 (CM)
Caco-2Antiproliferative
Cell cycle arrest
Cyclins A, B1, B2 and E ↓
[31]
Lactobacillus acidophilus 606 (Cell bound EPS)HT29Autophagy
Beclin-1 ↑
GRP78 ↑
Bcl-2 and Bak *
[34]
Lactobacillus plantarum-12 (Extracted EPS)HT-29Antiproliferative
Proapoptotic
Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) ↑
Bax ↑
Cyt C ↑
Caspase-3, -8, -9 ↑
Bcl-2 ↓
Reactive Oxygen Species (ROS) ↓
[35]
Lactobacillus casei (ATCC 334)
Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG)
HCT-116Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) ↓
zona occludens (ZO)-1 ↑
[44]
Lactobacillus casei ATCC334Caco-2/bbe
SKCO-1
SW620
Production Ferrichrome
Activate N-terminal kinase (JNK)
Antitumor/Tumor suppressive effect
[45]
Lactobacillus casei ATCC334HCT116
HT29
SW480
Tumor suppressive
DDIT3 ↑
[46]
Lactobacillus rhamnosus MD 14 (CFS)Caco-2
HT-29
Antigenotoxicity against β-galactosidase
Cytotoxic effect
Cell cycle arrest
[47]
Lactobacillus casei (LC-WT, ATCC 334) (Wild type)
L. casei (LC-CLA) (Conjugated linoleic acid (CLA) overexpressing) #
HCT-116CDK1/2/6, PLK1, and SKP2 ↓
inflammatory cytokines ↓
JUN, BBC3, and DDIT3 ↑
Anti-inflammatory cytokines ↑
[48]
Lactobacillus plantarum H24Caco-2Production of Plantarone
Cytotoxic effect
[49]
Lactobacillus johnsonii BCRC17010
L. reuteri BCRC14625
HT-29Apoptosis
BAX ↑/BCL-2 ↓
Production of lactate dehydrogenase (LDH)
Harm on cell membrane
[43]
Lactobacillus pentosus B281
Lactobacillus plantarum B282
Caco-2Production of Bioactive compound
Antiproliferative effect
[31]
Lactobacillus plantarum CM4Degrade nitrosamine
Remove mutagens such as PhIP and IQ
[50]
Lactobacillus casei DN 114001Remove mutagens IQ, MelQx and PhIP[51]
Lactobacillus plantarum 301102 #Produce exopolysaccharides
Inactivate mutagens heterocyclic amines
[52]
Kluyveromyces lactis VIT-MN02
Lipomycesstarkeyi VIT-MN03
Saccharomycopsisfibuligera VIT-MN04
Caco-2Antigenotoxic against 4-NQO and MNNG
Anticancer effect
Antimutagenic against SA, B[a]P, AO
[53]
Lactobacillus acidophilus CL1285
Lactobacillus casei LBC80R + 5-FU
LS513Sensitivity towards drugs ↑
Apoptotic effect
Caspase-3 ↑
p21 ↓
[41]
Lactobacillus plantarum (CCARM 0067) (CS)HT-29
HCT-116
Sensitivity towards drugs ↑
caspase 3 ↑
Wnt/β-catenin ↓
CD44, CD133, CD166, ALDH1 ↓
[42]
live Lactobacillus Rhamnosus GG (LGG)/UV-inactivated LGGCaco-2IL-8 ↓
Restricts NF-κB translocation
[54]
Lactococcus lactis NK34DLD-1, HT-29 and LoVo
RAW 264.7
Antiproliferative effect
Immunomodulation
Pro-inflammatory cytokine ↓
Nitric oxide ↓
[55]
Bacillus polyfermenticus KU3LoVo
HT-29
Antiproliferative Effect
IL-10, TGF-β2, COX-2, TNF-α ↓
Nitric oxide ↓
[56]
Bifidobacterium longumBifidobacterium bifidumLactobacillus acidophilusLactobacillus plantarum + PrebioticsCT26Antiproliferative effect
Antimetastatic effect
CD8+ T cell ↑
[57]
Bifidobacterium adolescentis SPM0212 (CFS)HT-29
SW 480
Caco-2
RAW-264.7
Inhibarea creșterii
Producerea de TNF-α
58 ]
Clostridium butyricum (ATCC 19398) (CM) Bacillus subtilis (ATCC 23857) (CM)HCT116
SW1116

Oprirea ciclului celular apoptotic
TLR4 și NF-kB ↓
Th17 *
p-ERK ↓
P21 ↑
59 ]

Deschide într-o fereastră separată

CE: Extract celular; CFS: Supernatant fără celule; CS: Culture Supernatant; CM: Condiționat Mediu; HK: Căldura ucisă; HI: căldură inactivată; *: Modulație; ↓: Reglare în jos/Expresie redusă; ↑: Supreglare/Expresie crescută; EPS: Exopolizaharide; # : Tulpina mutantă.

2.2. Modularea sistemului imunitar

Asocierea și comunicarea microbiotei intestinale și a sistemului imunitar intestinal sunt foarte importante în crearea condițiilor de homeostazie. Microbiomul intestinal antrenează celulele imunitare să se comporte optim pentru a elimina microbii patogeni, precum și pentru a manifesta toleranță la microbii comensali. Receptorii de tip Toll (TLR) prezenți pe celulele epiteliale răspund adesea la diferiți factori derivați de microbi, care acționează ca liganzi/modele moleculare asociate microbilor (MAMP) și inițiază o cascadă de răspunsuri imunologice. Condițiile de disbioză (un ecosistem de microfloră intestinală dezechilibrat) duc la activarea căii MAPK (protein kinaze activate de mitogen) și la translocarea nucleară a NF-kB care duce la secreția de diferite citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-8 și oxidul nitric, care în consecință duce la apariția IBD și a cancerului colorectal.reg ) celule. Celulele T reg sunt celulele T diferențiate, care joacă un rol în suprimarea sistemului imunitar, astfel încât acesta să nu reacționeze la auto-antigenele și antigenele microbilor comensali pentru a promova toleranța acestora. Atât microbii comensali, cât și dăunători sunt recunoscuți și prezentați de celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi celulele dendritice (DC), care călătoresc la ganglionul limfatic mezenchimal și pot direcționa diferențierea și maturarea celulelor T în T reg , Th1, Th2 și celule Th17. Ulterior, aceste celule Th diferențiate secretă diverse citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1 (IL-1), IL-12 și IL-18, factor de necroză tumorală-alfa (TNF-α), interferon-gamma (IFNγ), și T regsecretă diferite citokine antiinflamatorii, cum ar fi IL-10 și TGf-β2 și reglează inflamația și homeostazia în intestin [ 60 , 61 , 62 ].

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că chemokina IL-8 este supraexprimată în celulele CRC și are efecte de promovare a tumorilor și pro-angiogenice, împreună cu creșterea proprietăților metastatice și de chimiorezistență, sugerând că IL-8 este o țintă potențială pentru terapia cancerului colorectal. 63 ]. Într-un motiv de a oferi o alternativă sigură și eficientă la bacteriile vii, Lopez și colab. a confirmat experimental că ambii Lactobacillus Rhamnosus trăiescGG (LGG) și LGG inactivat cu UV au reglat în jos expresia IL-8 indusă de flagelină în celulele Caco-2 cu 66% și, respectiv, 59%. În citoplasmă, NFkB (factorul de transcripție nucleară) este legat de molecula inhibitoare IkB care restricționează translocarea nucleară NFkB. Bacteriile comensale intestinale inhibă degradarea IκB, prin urmare translocarea nucleară a NFκB, reglând astfel răspunsul inflamator în intestin prin secreția de chemokine precum IL-8 [ 54 ].

Diferite linii celulare de cancer de colon, cum ar fi celulele DLD-1, HT-29 și LoVo, au fost tratate cu tulpina probiotică Lactococcus lactis NK34. Descoperirile au relevat reducerea proliferării acestor celule canceroase, confirmând efectul de citotoxicitate al probioticelor. A existat, de asemenea, un efect imunomodulator al acestor bacterii probiotice asupra celulelor macrofage RAW 264.7, marcat de o reducere a producției de citokine proinflamatorii și oxid nitric (NO) [ 55 ]. În mod similar, microorganismul Bacillus polyfermenticus KU3, izolat dintr-un vas coreean, prezintă proprietăți probiotice și are un efect antiproliferativ asupra celulelor LoVo și HT-29 cu o reducere a producției de citokine proinflamatorii COX-2 și TNF-α și nitric. oxid [ 56 ].

Un cocktail probiotic format din B . longum , B . bifidum , L . acidophilus , L. _ Plantarum cu prebiotice ca dextrină rezistentă, izomaltooligozaharide, fructoză oligozaharide și stahioză au prezentat efect antiproliferativ însoțit de reducerea proprietăților metastatice, cum ar fi migrarea și invazia în celulele CT26. Proprietatea antitumorigenică a acestor sibiotice este determinată de răspunsul imun mediat de celulele T marcată de o creștere a celulelor T CD8+ [ 57 ]. Se constată că potențialul de inhibare a creșterii supernatantului fără celule (CFS) izolat din Bifidobacterium adolescentisSPM0212 pe liniile de celule canceroase HT-29, SW-480 și Caco-2 funcționează într-o manieră dependentă de doză. CFS izolat a indus, de asemenea, producția de TNF-α din linia de celule macrofage (RAW-264.7), care are un rol proeminent de imunomodulare în inhibarea celulelor tumorale [ 58 ]. Mediu condiționat preparat din Clostridium butyricum (ATCC 19398) și Bacillus subtilis(ATCC 23857) a arătat efect apoptotic și de oprire a celulelor asupra celulelor HCT116 (linia celulară de cancer de colon uman) și SW-1116 (adenocarcinom colorectal uman). Se constată că este condusă de reducerea inflamației marcată de scăderea expresiei TLR4 și NF-kB. Efectul imunomodulator a fost obținut prin modularea celulelor Th17. În plus, efectul antiproliferare este marcat de o expresie scăzută a p-ERK și o expresie crescută a P21 [ 59 ]. Mai multe studii au furnizat dovezi empirice care arată efectul direct și/sau indirect al probioticelor asupra rezultatului mai bun al imunoterapiei. Lizatele de L acidophilus cu anticorpi de blocare a CTLA-4 au arătat un efect antitumoral îmbunătățit într-un model de cancer de colon la șoarece [ 64 ]. (Efectul imunomodulator al diferitelor probiotice este compilat întabelul 1.).

2.3. Disbioză la Eubioză

Eubioza este definită ca starea unui ecosistem de microfloră intestinală echilibrată și homeostatică. Dimpotrivă, termenul „Disbioză” este adesea menționat ca perturbarea condițiilor homeostatice prezente în intestin și microflora intestinală comensală și se caracterizează printr-o pierdere semnificativă a populației de microorganisme benefice, prevalența microorganismelor dăunătoare sau epuizarea microbiană. diversitatea [ 65]. Stabilirea unei afecțiuni de eubioză ar putea ajuta la prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Reechilibrarea ecosistemului intestinal poate fi realizată prin administrarea de probiotice, prebiotice, sibiotice, care pot crea homeostazie prin neutralizarea agenților patogeni dăunători, ajutând la creșterea bacteriilor benefice indigene, modulând răspunsurile imunologice și repararea mucoasei intestinale [ 66 ]. Compoziția microflorei intestinale este foarte crucială și influențează răspunsul la tratamentele cancerului colorectal [ 67]. Variația mediului intestinal local, care implică absorbția diferiților nutrienți, administrarea de medicamente, răspunsuri imunologice și modificări ale mucoasei intestinale, poate crea un dezechilibru în phyla microbiană naturală, ducând la creșterea colonizării tulpinilor dăunătoare și patogene. Dezechilibrul în phyla microbiene este adesea văzut a fi escaladat de stresul oxidativ determinat de leucocite, secreția de bacteriocine de către bacteriile dăunătoare și prevalența în populația de bacteriofagi [ 68 ]. Song și colab. a analizat relația strânsă dintre apariția cancerului colorectal cu factorii de mediu, dieta și compoziția microbiomului intestinal [ 69]. Profilul microbiotei intestinale al gazdei sănătoase compus în principal din Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes și proteobacterii. Firmicutes sunt compuse din ordine majore precum Clostridiales, Bacteroidales, Bifidobacteriales, Enterobacterales și Lactobacillales și se constată că Bifidobacterium longum este cea mai abundentă specie și aparține familiei Bifidobacteriacee [ 70 ].

O diferență semnificativă poate fi observată în compoziția microflorei pacienților cu CRC în raport cu persoanele sănătoase [ 71 , 72 , 73 ]. O scădere a bacteriilor producătoare de butirat aparține unei familii de Lachnospiraceae, iar genul Roseburia a fost observat la pacienții cu CRC. Bacteriile aparțin genului Enterococcus, Escherichia / Shigella , Klebsiella , Streptococcus și Peptostreptococcus sunt mai răspândite la pacienții cu CRC, în timp ce, pe de altă parte, indivizii sănătoși au intestine îmbogățite cu bacterii legate de Bacteroides vulgates șiSpecia Bacteroides uniformis [ 74 ]. Criptele sunt glande intestinale și sunt adesea numite cripte colonice. Chiar și o variație a comunităților microbiene se găsește în cripta dreaptă și stângă a pacienților cu CRC. S-a constatat că cripta stângă (criptele colonului transversal și descendent) este populată de Parvimonas micra, în timp ce cripta dreaptă (criptele caecumului și colonului ascendent) a fost populată de Fusobacterium periodonticum și Bacteroides fragilis [ 75 ]. O meta-analiză a profilului genei a constatat prevalența biofilmului bacterian invaziv, a simbiontului tumorigen Bacteroides fragilis și a agenților patogeni orali, cum ar fi Fusobacterium nucleatum , Parvimonas micra.și Peptostreptococcus stomatis [ 76 ]. Metagenoamele cu o prevalență a genelor proteice și catabolismul mucinei au crescut producția de acizi biliari din metagenomul pacienților cu CRC, iar epuizarea genelor de degradare a carbohidraților este caracterizată ca semnături microbiene unice specifice cancerului colorectal [ 77 ].

Unele strategii alternative includ transplantul de microbiotă fecală (FMT) și transplantul de consorțiu bacterian, iar metode mai puțin explorate, cum ar fi terapia cu fagi și strategiile bazate pe bacterii prădătoare, pot fi, de asemenea, implementate pentru stabilirea condițiilor de eubioză [ 78 ]. Un cocktail probiotic comercial VSL#3, care constă din opt specii de probiotice [ 79 ], a arătat o rată de remisie de 77% la pacienții care sufereau de colită ulcerativă ușoară până la moderată, fără niciun efect advers [ 80 ], iar remisiunea a fost observată și la copiii care sufereau. de la colita ulcerativă activă atunci când este tratată cu VSL#3 și terapie IBD [ 81 ].

2.4. Îmbunătățirea barierei intestinale

Celulele noastre epiteliale intestinale protejează mediul intern împotriva bacteriilor patogene, a substanțelor toxice și a factorilor de stres. Proprietățile lor de permeabilitate paracelulară (trece prin spațiul dintre două celule) și transcelular (trece prin celulă) reglează mișcarea apei, ionilor și nutrienților, precum și restricționează mișcarea entităților dăunătoare. Funcția de barieră este alcătuită din trei componente cunoscute sub numele de joncțiuni de aderine (AJ), joncțiuni strânse (TJ) și desmozomi. AJ cuprind interacțiunea unor complexe precum cadherin-catenina și Nectin-afadin cu elementele citoscheletice ale celulelor intestinale. TJ-urile sunt prezente la intersecția membranelor apicale și laterale și pot controla selectiv permeabilitatea paracelulară. Sunt formate din proteine ​​transmembranare precum ocludina, claudinele, și molecule de adeziune joncțională (JAM), care sunt conectate intracelular la entitățile citoscheletice prin Zonula occludens-1/2/3, proteinele care conțin domeniul PDZ și cingulină. Funcția de barieră intestinală este modulată de celulele imune, cum ar fi mastocite, precum și de citokine precum IFN-γ, TNF-α, IL-4 și IL-13 și poate fi perturbată de organisme patogene, cum ar fiVibrio holera , E. coli enteropatogenă , Clostridium perfringens și toxinele acestora. Se observă că consumul de alcool și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot exercita daune semnificative asupra funcțiilor de barieră [ 82 ]. Există dovezi pentru perturbarea TJ, care compromit integritatea funcției de barieră de către agenții patogeni enterici și toxinele acestora la pui [ 83 ]. Perturbarea complexelor proteice de joncțiune strânsă sau dereglarea permeabilității paracelulare duce la dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale și este adesea însoțită de CCR asociat IBD [ 84 ].]. Metastaza cancerului și invazia tumorii sunt accelerate atunci când există o întrerupere a TJ, ceea ce duce la o permeabilitate crescută a căii paracelulare, iar modularea TJ este considerată un marker esențial al evenimentelor de metastază [ 85 ].

Probioticele secretă acizi grași cu lanț scurt (SCFA), iar acești SCFA au arătat rezultate pozitive în îmbunătățirea funcției de barieră intestinală. Se constată că SCFA, cum ar fi butirat, propionat și acetat, au demonstrat un efect protector împotriva perturbării funcției de barieră indusă de etanol [ 86 ]. Etanolul provoacă perturbări în TJ și citoscheletele epiteliale și creșterea stresului metabolic. SCFA scad stresul metabolic și întăresc TJ-urile prin activarea proteinei kinazei activate de AMP (AMPK) în celulele Caco-2 [ 87 ]. Butiratul derivat din surse bacteriene a stabilizat factorul inductibil de hipoxie (HIF) prin scăderea concentrației de O 2 și îmbunătățirea funcției de barieră epitelială [ 88 ].]. Studiul de model de șoarece cu colită indusă de DSS a demonstrat că propionatul reduce inflamația și stresul oxidativ, precum și întărește funcția de barieră [ 89 ]. SCFA de diferite concentrații generate de fermentarea diferitelor fibre alimentare au arătat efecte protectoare, precum și de întărire asupra funcției de barieră epitelială [ 90 ].

Probioticele pot îmbunătăți funcția de barieră intestinală și pot repara daunele în celulele epiteliale intestinale [ 91 , 92 ]. Îmbunătățirea barierei intestinale ar putea fi o posibilă strategie pentru a restricționa invazia cancerului și procesul metastatic prin țintirea metaloproteinazelor matriceale (MMP) și activatorilor plasminogenului, care degradează matricea extracelulară (ECM) care cuprinde integritatea membranei bazale endoteliale și a colagenului mezenchimal [ 93 ] . Expresia Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) a scăzut și zona occludens (ZO)-1, o proteină de joncțiune strânsă, a crescut în celulele HCT116 atunci când a fost tratată cu supernatant fără celule (CFS). Macromolecule obţinute din procesul de fracţionare a mărimii CFS de Lactobacillus casei (ATCC 334) şiLactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG), a scăzut capacitatea de invazie celulară in vitro. Efectul inhibitor ar fi trebuit să fie determinat de macromolecule care au o greutate moleculară de 50–100 kDa/>100 kDa [ 44 ]. (tabelul 1adună unele dovezi în care probioticele au îmbunătățit funcția barierei intestinale.).

2.5. Producția de compuși anticancerigeni

Anticarcinogenii sunt compuși bioactivi care pot inhiba procesul de dezvoltare a cancerului sau pot neutraliza diferiți compuși cancerigeni. Probioticele pot restricționa evenimentele cancerigene prin secreția unor astfel de compuși. În afară de SCFA, microorganismele probiotice produc și acizi linoleici conjugați și unii compuși bioactivi, care exercită efecte citotoxice asupra celulelor canceroase. Acești compuși bioactivi sunt adesea de natură extracelulară și pot fi extrași pentru a testa efectul lor asupra liniilor celulare de cancer de colon. Unele dintre ele prezintă efecte supresoare tumorale mai bune decât unele dintre medicamentele chimioterapeutice aprobate pentru tratamentul cancerului colorectal [ 45 ].

Compusul anticancerigen ferirom este produs de tulpina Lactobacillus casei ATCC334, care a demonstrat efecte supresoare tumorale asupra Caco-2/bbe (clona Caco-2, adenocarcinom colorectal uman), SKCO-1 și SW620 (adenocarcinom colorectal uman). Se observă că efectul anticancerigen este determinat de activarea kinazei N-terminale c-jun (JNK) [ 45 ].]. Mai mult, fericromul a arătat un efect mai bun de supresie tumorală asupra liniilor de celule canceroase HCT116, HT-29 și SW-480 în comparație cu medicamentele chimioterapeutice precum 5-FU (Fluorouracil) și cisplatină. În mod interesant, combinația de ferirom și 5-FU a arătat un efect antitumoral sinergic decât 5-FU singur, care ar putea fi determinat de reglarea în sus a DDIT3 (ADN Damage Inducible Transcript 3). DDIT3 este un factor de transcripție pro-apoptotic care poate induce apoptoza prin calea receptorului mitocondriilor dependente de ligand de moarte sau prin reglarea BAK, BAX, BCL2, BCL-X, Fas, TNF și TRAIL [ 46 ]. Un alt studiu cu supernatantul fără celule (CFS) și metaboliți activi extrași (compuși în principal din acizi organici și proteine) din CFS ai L. rhamnosusMD 14 a arătat efect antigenotoxic împotriva compușilor genotoxici care induc cancerul și a arătat un efect citotoxic în celulele Caco-2 și HT-29, care este marcat de o oprire a ciclului celular în faza G0 / G1 [ 47 ]. În mod similar, CFS de Lactobacillus casei (LC-WT, ATCC 334, tip sălbatic) și L. casei(LC-CLA) (supraexprimarea acidului linoleic conjugat (CLA)) care conține acid linoleic conjugat induce apoptoza celulară în celulele HCT116. Apoptoza este indusă de reglarea în jos a genelor de creștere a tumorii (kinaze dependente de ciclină)-1/2/6, PLK1 (serină/treonin-protein kinaza/polo-like kinaza 1) și SKP (proteina asociată cu faza S-kinază) , pe de altă parte, induc reglarea în sus a genelor pro-apoptotice, cum ar fi JUN (Jun Proto-Oncogene), BBC3 (BCL2 Binding Component) și DDIT3. S-a observat, de asemenea, că supernatantul culturii fără celule induce secreția de citokine antiinflamatorii (IL-10 și TGF-β) și citokine proinflamatorii (IL-1β, INF-γ și TNF-α) [ 48 ]. Un plantaronă compus nou izolat din filtratul de cultură al probioticului Lactobacillus plantarumH24, având o structură de 5,7-peroxid de acid kojic, a arătat un efect citotoxic asupra celulelor Caco-2 de până la 60,72 ± 3,55% cu o valoare IC50 de 50,2 ± 0,28 µM [ 49 ]. Într-o altă investigație, Lactobacillus johnsonii BCRC17010 a arătat proprietăți bune de aderență la celulele HT-29 și poate induce apoptoza celulară prin calea intrinsecă BAX/BCL-2, în timp ce L. reuteri BCRC14625 exercită un efect dăunător asupra membranei celulare HT-29 prin secreția de lactat dehidrogenază (LDH) [ 43 ]. Un rezultat experimental a sugerat că Lactobacillus pentosus B281 și Lactobacillus plantarum B282 produc compuși bioactivi termostabili, care exercită un efect antiproliferativ asupra liniei celulare Caco-2.31 ]. (tabelul 1adună dovezi în care probioticele produc efecte anticancerigene și efectele lor asupra liniilor celulare in vitro).

2.6. Degradarea compușilor cancerigeni

Enzimele metabolice produse din microbiota intestinală bio transformă adesea diferiți compuși precursori în compuși cancerigeni. Celulele colonului și rectului sunt adesea expuse la diferiți compuși cancerigeni. Aceștia sunt în principal mutageni și pro-mutageni, cum ar fi benzo(a)piren, azidă de sodiu, N-metil-N9-nitro-N-nitrozoguanidină (MNNG), IQ, aflatoxina B1 (AFLB1) și 3-amino-I,4 -dimetil-5H-pirido (4,3-b) indol (TrpP-1) [ 61 ]. Microbii intestinali pot degrada și altera (detoxifica) xenobioticele din componentele dietetice, cum ar fi fitochimicele, lipidele și proteinele, componentele medicamentelor (produse farmaceutice), etc., producând diverse enzime. Diferiți factori cancerigeni găsiți în alimente sunt responsabili pentru dezvoltarea cancerului de colon [ 94]. De asemenea, este evident că consumul de carne roșie are o contribuție semnificativă la dezvoltarea cancerului colorectal. Compusul N-nitrozo (NOC), aminele heterociclice (HCA) și hidrocarburile aromatice policiclice (PAH) sunt adesea generate de carne și sunt mutageni puternici [ 95 ]. Modularea expresiei enzimatice a diferiților microbi intestinali, astfel generarea de compuși mutageni și cancerigeni poate fi controlată indirect.

Probioticele pot inactiva direct agenții cancerigeni prin legarea de agenți cancerigeni sau prin scăderea activității compusului. Diferite tulpini de probiotice și bacteriile lactice (LAB) pot elimina benzo(a)pirenul cancerigen, un HAP din modelele experimentale in vivo, precum și din alimente. Mecanismul potențial implică legarea fizică a agenților cancerigeni de peptidoglicanul peretelui celular bacterian sau prin metabolismul activ al compusului [ 96 ]. O tulpină probiotică de origine non-umană de Lactobacillus plantarum CM4 poate degrada nitrozamina și poate elimina mutagenele precum 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo [4,5-b]piridina (PhIP) și 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] chinolină (IQ) [ 50 ]. Un alt probiotic, Lactobacillus caseiDN 114001, a arătat dovezi in vitro de îndepărtare a mutagenilor precum IQ, MelQx și PhIP atunci când sunt cultivate în bulion MRS. Metabolismul sau eficiența de adsorbție a tulpinii depinde de tipul de mediu, de creșterea celulei și de timpul de incubație [ 51 ]. Lactobacillus plantarum 301102, o tulpină mutantă, produce exopolizaharide (EPS), care se pot lega de amine heterociclice și pot inactiva mutagenul unde legarea mutagenului este dependentă de pH [ 52 ]. Un alt studiu a arătat drojdiile probiotice Kluyveromyces lactis VIT-MN02 izolate din rădăcina de mei, Lipomycesstarkeyi VIT-MN03 și SaccharomycopsisfibuligeraVIT-MN04 izolat din intestinul de capră acționează ca antigenotoxic împotriva 4-NQO și MNNG, anticancer împotriva liniilor celulare Caco-2 și antimutagenic împotriva azidei de sodiu (SA), pro-mutagen benzo-amino piren B[a]P și acridina portocală ( AO) [ 53 ]. (tabelul 1alcătuiește o listă pentru degradarea compușilor mutageni de către probiotice).

Mergi la:

3. Extinderea dovezilor acțiunii profilactice a probioticelor în CRC obținute din studiile pe animale

Rezultatele studiilor in vivo pe diferite modele animale au stabilit dovezi puternice pentru utilizarea probioticelor sau a probioticelor combinate cu prebiotice (simbiotice) pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Sibioticele sunt o combinație de probiotice și prebiotice în care prebioticele stimulează creșterea selectivă a anumitor microbi. O revizuire sistematică a studiilor preclinice care descifrează semnificația probioticelor și a sibioticelor asupra carcinogenezei colorectale a condus la aproximativ 33-34 de studii in vivo până în anul 2018. Rezultatele experimentale au sugerat că probioticele utilizate are o potențială alternativă la metodele convenționale utilizate pentru gestionarea CCR. Revizuirea a sugerat că cele mai multe dintre studii au fost efectuate folosind fie șobolani, fie șoareci ca organism model, iar tumora sau leziunile preneoplazice au fost induse în principal de 1, 2 Dimetil hidrazină (DMH), rar în unele cazuri prin azoximetan (AOM) și inocularea celulelor canceroase CT26. Probioticele testate îi aparțineau în mod obișnuitGenurile Lactobacillus și Bifidobacterium , dar au inclus și genuri precum Streptococcus , Clostridium , Bacillus , Lactococcus , un cocktail consacrat VSL#3 și ciuperci precum Saccharomyces boulardii . Autorii au mai descoperit că Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus plantarum sunt specii probiotice utilizate în principal [ 97 , 98 ].

Multe dovezi sugerează că probioticele pot scădea incidența tumorilor, adesea pot contracara efectul mutagenilor și pot fi utilizate ca tratament profilactic pentru CRC. Răspunsul imun antitumoral al două tulpini LAB, Lactobacillus plantarum A și Lactobacillus rhamnosus b, a fost investigat într-un model subcutanat și ortotopic de celule de adenocarcinom murin CT26 la șoareci BALB/c. Într-un rezultat pozitiv , Lactobacillus plantarum , a redus creșterea tumorii prin îmbunătățirea răspunsului imun înnăscut într-o serie de evenimente, cum ar fi maturarea celulelor dendritice pentru polarizarea răspunsului Th1, migrarea celulelor CD8+ și NK și a dus la reducerea creșterii tumorii și supraviețuirea prelungită a animalului. . Dimpotrivă, Lactobacillus rhamnosusnu a reușit să reitereze aceste rezultate [ 99 ]. Z.-F. Chen şi colab. au arătat cunoștințele despre mecanismul molecular implicat în restricționarea inflamației și creșterea homeostaziei imune de către C. butyricum și B. Subtilis într-un model CRC indus de DMH folosind șoareci masculi C57BL/6. Proliferarea celulelor canceroase a fost degradată după oprirea ciclului celular și promovarea mecanismelor apoptotice [ 59]. Din nou, într-un model de șobolan indus de 1,2-dimetilhidrazină (DMH), cercetătorii independenți au descoperit că tulpinile de Lactobacillus sunt eficiente ca măsură profilactică. Efectul antigenotoxic al cașului de probiotice (amestec de culturi atât de Lactobacillus, cât și de Lactococcus) a prezentat un efect protector în celulele colonice ale animalului și a arătat o deteriorare semnificativ mai mică a ADN-ului la animalele care consumau caș de probiotice cu injecție cu DMH [ 100 ]. Într-un alt studiu similar, efectele probioticului Dahi ( Lactobacillus acidophilus LaVK2 și Bifidobacterium bifidumBbVK3 individual sau împreună cu piroxicam (PXC)) a fost testat pe biomarkeri ai CRC, cum ar fi leziunile preneoplazice. Rezultatele au sugerat acțiunea anti-neoplazică și antiproliferativă a probioticelor Dahi și ar putea ajuta la prevenirea inițierii și progresiei CRC la șobolanii Wistar masculi tratați cu DMH [ 101 ]. Lactobacillus salivarius Ren (Ren) a prevenit cancerul de colon prin modularea microflorei intestinale la șobolanul injectat cu DMH. Ren ar putea modifica efectele adverse induse de DMH prin inversarea microbiotei intestinale aproape de starea sănătoasă la șobolan, iar incidența cancerului a fost redusă de la 87,5% la 25% [ 102 ].

Efectele unui consorțiu de probiotice și utilizarea simbioticelor au arătat un potențial extraordinar în modelele CRC in vitro. Unele dovezi arată că efectul probioticelor împreună cu prebioticele poate modula sistemul imunitar și poate promova apoptoza în celulele tumorale și in vivo. Orezul brun germinat (GBR) și GBR fermentat de Lactobacillus acidophilus reduc apariția focarelor de cripte aberante (ACF) și a diferitelor citokine, cum ar fi TNF-α, IL-6 și IL-1β, împreună cu expresia crescută a markerilor pro-apoptotici, cum ar fi a scindat caspaza-3 și a scăzut expresia markerilor antiapoptotici cum ar fi Bcl-2, la șobolani masculi F344 tratați cu DMH/DSS [ 103 ]. O altă combinație simbiotică de orez brun germinat (GBR) și Lactobacillus acidophilus LA5,Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12, a inhibat formarea focarelor epuizate de mucină (MDF) în colonul mijlociu și a sialomucinei producătoare de ACF (SIM-ACF), marcată de exprimarea crescută a markerilor pro-apoptotici, cum ar fi P53, caspaza-3 și scăderea expresiei a Bcl-2 antiapoptotic, în șobolani masculi F344 tratați cu 1,2-dimetilhidrazină (DMH) și dextran sulfat de sodiu (DSS) [ 104 ]. O apariție scăzută a ACF, SIM-ACF și MDF a fost observată la șobolanii masculi F344 tratați cu DMH/DSS atunci când a fost suplimentat cu o combinație de Djulis (cereale care conține fibre alimentare cu atribute prebiotice) și Lactobacillus acidophilusLA-5, care este condusă de reglarea în jos a proliferării și proteinelor legate de inflamație, cum ar fi PCNA și COX-2 și modularea proteinelor legate de calea apoptotică, cum ar fi Bcl-2, BAX și caspaza-3 [ 105 ].

Este bine cunoscut faptul că un nivel moderat de Specii Reactive de Oxigen (ROS) poate exercita daune celulare și poate provoca mutații în ADN, ducând la dezvoltarea cancerului. În același timp, este evident că nivelul ROS este mai mare în celulele cancerului colorectal decât în ​​alte țesuturi normale [ 106 ]. Enzimele antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), catalaza, tioredoxin reductază, glutation reductază, glutation peroxidaze și glutation S-transferaze, sunt, de asemenea, cunoscute ca captatori ai ROS liberi, au un rol crucial în echilibrarea sistemului redox în celule și țesuturi. [ 107]. Studiile in vivo au înregistrat dovezi care arată că probioticele pot reduce șansele de deteriorare și mutație cauzate de ROS și radicalii liberi. Dovezile in vivo sugerează, de asemenea, activitatea antioxidantă a probioticelor. S-a constatat că DMH scade enzimele glutation (GSH), superoxid dismutază (SOD), catalază (CAT), glutation reductază (GR), glutation peroxidază (GPx), glutation-S-transferaza (GST) și la administrarea de probiotice. , efectul s-a inversat, ducând la o creștere a concentrației de enzime antioxidante [ 108 ].

Probioticele pot controla evenimentele oncogene prin căi moleculare bazate pe miARN. S-a constatat că Probioticul Bifidobacterium bifidum și Lactobacillus acidophilus , atunci când au fost administrate la modelul de șoareci BALB/c colorectali de sex masculin, au inhibat expresia oncomirs precum miR-135b, miR-155 și a crescut expresia miR-26b, miR-18a însoțită de reglare. expresiile KRAS (oncogene) și genele supresoare tumorale, cum ar fi PU.1, APC, PTEN [ 109 ]. Un probiotic comercial care conține Lactobacillus acidophilus (NCFM R ), Lactobacillus paracasei (Lpc 37 TM ), Bifidobacterium lactis (Bi-04 TM ),Bifidobacterium lactis (Bi-07 TM ) și Bifidobacterium bifidum (Bb-02 TM ), atunci când sunt administrate singure sau în combinație cu 5-FU, la șobolanii masculi Fischer F344 colorectali induși de DMH, au scăzut numărul de formațiuni de ACF și maligne. leziuni neoplazice [ 110 ], sugerând utilizarea probioticelor ca adjuvant cu alte medicamente chimioterapeutice.

Microflora intestinală este eficientă în modularea metabolismului gazdei prin producerea unei multitudini de enzime care pot afecta în alt mod atât microbii, cât și gazda reciproc. În primul rând, există trei tipuri de reacții metabolice efectuate de microflora intestinală, care implică hidroliză, reducere și dihidroxilare. Populația microbiană diversă și mare a intestinului folosește substanțe care intră în intestin ca substrat și le transformă în diferite produse prin utilizarea diferitelor enzime, cum ar fi β-glucozidaza, β-galactozidaza, β-glucuronidaza, azoreductaza și nitroreductaza. Produsele generate din aceste reacții sunt adesea cancerigene în natură [ 111]. Alterarea metabolismului intestinal și scăderea producției de enzime precum β-glucuronidază, β-glucozidaza și nitroreductaza sunt, de asemenea, efectuate de unele probiotice. Acest lucru este demonstrat de o scădere a numărului de enzime fecale la administrarea de probiotice la modele animale [ 16 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ].

Sunt descrise diferite mecanisme adoptate de probiotice pentru managementul cancerului colorectalFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03178-g002.jpg

Deschide într-o fereastră separată

Figura 2

Diferite mecanisme de acțiune a probioticelor în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Inducerea, proliferarea și metastaza tumorii sunt adesea accelerate de condițiile de disbioză, care sunt asociate cu o creștere a inflamației, producția de enzime care pot transforma diferiți compuși precursori în agenți cancerigeni și pierderea integrității funcției de barieră intestinală. Probioticele și produsele lor, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA), exercită un efect apoptotic, antiproliferativ și de oprire a ciclului celular asupra celulelor canceroase induse de căile apoptotice extrinseci și intrinseci. Ele creează homeostazie și condiții eubiotice prin concurența cu agenții patogeni dăunători și creșterea toleranței celulelor imune la microbii comensali prin reglarea sistemului imunitar, reglând astfel secreția diferitelor citokine proinflamatorii cum ar fi IL-8 și IL-6 și citokine antiinflamatoare cum ar fi IL-10 și TGF-β2. Ei secretă compuși anticancerigen precum fericrom, plantaronă, acid linoleic conjugat (CLA), lactat dehidrogenaza (LDH) exercită un efect anticancerigen asupra celulelor tumorale. Ele îmbunătățesc bariera intestinală prin creșterea expresiei zonei oclude (ZO)-1 și scăderea expresiei metaloproteinazei Matrix-9 (MMP-9). Acestea cresc expresia enzimelor de captare a speciilor reactive de oxigen, cum ar fi glutation (GSH), superoxid dismutaza (SOD), catalaza (CAT), glutation reductază (GR), glutation peroxidaza (GPx), glutation-S-transferaza (GST). Ele pot stimula diferențierea celulelor T în Treg, Th1, Th2 și Th17, care reglează inflamația și creează condiții homeostatice. Ele pot modifica foarte mult modelul de metabolism al microbilor dăunători și pot reduce numărul de enzime, cum ar fi β-glucuronidază, β-glucozidaza și nitroreductaza, scăzând astfel producția de compuși cancerigeni. Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului). Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului). Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului).

Mergi la:

4. Starea rezultatelor clinice

Mai multe studii clinice oferă rezultate care oferă dovezi puternice pentru utilizarea probioticelor ca strategie de tratament suplimentar. Rezultatele unor astfel de studii clinice includ în principal (dar fără a se limita la) creșterea diversității bacteriene benefice, reducerea speciilor de Fusobacterium și Peptostreptococcus, îmbunătățirea funcționalității intestinale, scăderea permeabilității transmucoase, îmbunătățirea funcției barierei epiteliale, scăderea proliferării celulelor tumorale. și o scădere a simptomelor legate de boala intestinului iritabil [ 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 .]. Un studiu randomizat efectuat pe un total de 398 de subiecți care conțin atât bărbați, cât și femei, a arătat că există o rată mai mică de apariție a tumorilor cu grad de atipie moderată și mai mare atunci când sunt administrate cu preparatul de Lactobacillus casei . Rezultatul de mai sus sugerează implicația profilactică a probioticelor în CRC [ 124 ]. În plus, administrarea perioperatorie de probiotice sau sibiotice a redus complicațiile postoperatorii, precum și a redus simptomele asociate cu mediul gastrointestinal. Rezultatele includ o scădere a duratei spitalizării, o apariție mai scăzută a septicemiei, o incidență mai mică a infecțiilor postoperatorii, o incidență scăzută a diareei, o rată mai rapidă de recuperare și o rată redusă de utilizare a antibioticelor postoperatorii [ 125 ].]. Se vede, de asemenea, o îmbunătățire a calității generale a vieții și atenuarea efectelor secundare generate de chimioterapie atunci când subiecților le-a fost administrate o combinație de tulpini probiotice specific (preparat de celule microbiene) și acid gras omega-3 [ 126 ].

Deși rezultatele studiilor clinice sunt extrem de încurajatoare, totuși, numărul de studii relevante pentru acest domeniu este foarte limitat. Trebuie efectuate studii clinice randomizate cu o dimensiune mai mare a eșantionului, un proces adecvat de randomizare, o analiză adecvată și o validare pentru a crea dovezi mai cuprinzătoare și concrete care să susțină teoria.

Mergi la:

5. Concluzii

Consumul de probiotice pentru a obține beneficii pentru sănătate devine o practică comună. Utilizările probioticelor sau alimentelor fermentate, precum iaurtul, care conțin LAB, au fost testate încă din 1980, având în vedere efectul lor asupra IBD și CRC. Deși există multe dovezi in vitro și in vivo care susțin conceptul de utilizare a probioticelor pentru managementul cancerului colorectal, demonstrarea acestui concept în studiile clinice este încă în stadiul preliminar. Mecanismele de acțiune ale probioticelor sunt numeroase pentru a ameliora progresia CCR. Având în vedere eficiența lor în gestionarea cancerului colorectal, ar trebui să prioritizăm stabilirea unor mecanisme mai concrete și să identificăm ținte cheie pentru exploatarea probioticelor și creșterea eficienței tratamentului. Eficiența probioticelor este din nou o chestiune de natură specifică tulpinii, iar rezultatele de la un organism nu pot fi extrapolate altora. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și este de dorit selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și este de dorit selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și cel mai important prin studiile clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și cel mai important prin studiile clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care are ca rezultat bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici.

În multe cazuri, se constată că atunci când probioticele sunt administrate împreună cu alte medicamente chimioterapeutice, acestea cresc eficiența tratamentului cu mai multe pliuri; prin urmare, utilizarea probioticelor ca adjuvant ar putea fi un potențial domeniu de cercetare. Deoarece probioticele sunt raportate că reduc stresul oxidativ prin eliminarea moleculelor din speciile reactive de oxigen și azot (RONS) prin producerea de enzime antioxidante și modulare (cum ar fi chelarea ionilor metalici, reglarea căilor de semnalizare, alterarea microbiotei intestinale etc.), acestea poate fi utilizat alături de chimioterapie în care sunt generate o cantitate mare de ROS. Mai presus de toate, este evident că probioticele pot modula sistemul nostru imunitar influențând polarizarea celulelor imunitare și controlând secreția de citokine. Acest lucru indică utilizarea probioticelor în strategiile de tratament, în special în imunoterapia țintită, pentru a crește șansele de succes a tratamentului. În concluzie, probioticele (în principal Lactobacillus și Bifidobacterium) sunt în general considerate sigure (GRAS) de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente și ar putea fi utilizate fără niciun efect advers asupra gazdei. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer.127 ]. Calitatea și densitatea infiltratelor imune din micromediul tumoral sunt afectate de factori multipli, inclusiv microbiota intestinală. Deoarece probioticele acționează ca modulatori imunitari sistemici și mucoși, pe baza Immunoscore-ului pacienților cu CRC, probioticele personalizate ar putea fi adoptate pentru terapia cancerului.

Mergi la:

Mulțumiri

JD mulțumesc Departamentului de Biotehnologie, Govt. al Indiei pentru sprijin (BT/ILS/Flagship/2019).

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, AT, SS și MKJ; scriere—pregătirea proiectului original, AT și JD; scriere – revizuire și editare, SK, PK, DM, SS și MKJ; supraveghere, MKJ Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă. APC a fost finanțat de SK

Mergi la:

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese între autori.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Institutul Național al Cancerului Statistica Cancerului. [(accesat la 25 septembrie 2020)];Disponibil online: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics .2. 

O dietă sănătoasă și activitatea fizică ajută la reducerea riscului de cancer. CA A Cancer J. Clin. 2012; 62 :68–69. doi: 10.3322/caac.20139. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Blackadar CB Revizuirea istorică a cauzelor cancerului. Lumea J. Clin. Oncol. 2016; 7 :54–86. doi: 10.5306/wjco.v7.i1.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., ​​Soerjomataram I., Bray F. Observatorul global al cancerului: Cancer Today. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului; Lyon, Franța: 2020. [(accesat la 6 aprilie 2021)]. Disponibil online: https://gco.iarc.fr/today . [ Google Scholar ]5. 

Haggar FA, Boushey RP Epidemiologia cancerului colorectal: incidență, mortalitate, supraviețuire și factori de risc. Clin. Chirurgie rectală de colon. 2009; 22 :191–197. doi: 10.1055/s-0029-1242458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Rhodes JM, Campbell BJ Inflamație și cancer colorectal: comparație cu cancerul sporadic și asociat cu IBD. Tendințe Mol. Med. 2002; 8 :10–16. doi: 10.1016/S1471-4914(01)02194-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Dieta Willett WC și cancerul: o imagine în evoluție. JAMA. 2005; 293 :233–234. doi: 10.1001/jama.293.2.233. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Janout V., Kollárová H. Epidemiologia cancerului colorectal. Biomed. Pap. 2001; 145 :5–10. doi: 10.5507/bp.2001.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Kabat GC, Miller AB, Jain M., Rohan TE Un studiu de cohortă privind aportul alimentar de fier și fier hem și riscul de cancer colorectal la femei. Br. J. Cancer. 2007; 97 :118–122. doi: 10.1038/sj.bjc.6603837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Larsson SC, Wolk A. Consumul de carne și riscul de cancer colorectal: O meta-analiză a studiilor prospective. Int. J. Cancer. 2006; 119 :2657–2664. doi: 10.1002/ijc.22170. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Santarelli RL, Pierre F., Corpet D. Carne procesată și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale. Nutr. Cancer. 2008; 60 :131–144. doi: 10.1080/01635580701684872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Deng Y. Cancerul rectal în țările asiatice vs. occidentale: de ce variația incidenței? Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2017; 18:64 . doi: 10.1007/s11864-017-0500-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Florescu-Ţenea RM, Kamal AM, Mitruţ P., Mitruţ R., Ilie DS, Nicolaescu AC, Mogoantă L. Colorectal Cancer: An Update on Treatment Options and Future Perspectives. Curr. Sănătate Sci. J. 2019; 45 :134–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mishra J., Drummond J., Quazi SH, Karanki SS, Shaw JJ, Chen B., Kumar N. Perspectiva tratamentelor pentru cancerul de colon și scopul abordării combinatorii pentru apoptoza îmbunătățită a celulelor canceroase. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013; 86 :232–250. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B., Morelli L., Canani RB, Flint HJ, Salminen S. și colab. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11 :506–514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Goldin BR, Gorbach SL Efectul suplimentelor alimentare Lactobacillus acidophilus asupra cancerului intestinal indus de diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani23. J. Natl. Cancer Inst. 1980; 64 :263–265. doi: 10.1093/jnci/64.2.263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Kahouli I., Tomaro-Duchesneau C., Prakash S. Probiotice în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale. J. Med Microbiol. 2013; 62 :1107–1123. doi: 10.1099/jmm.0.048975-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Molska M., Reguła J. Potential Mechanisms of Probiotics Action in the Prevention and Treatment of Cancer Colorectal. Nutrienți. 2019; 11 :2453. doi: 10.3390/nu11102453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Papaliagkas V., Anogianaki A., Anogianakis G., Ilonidis G. Proteinele și mecanismele apoptozei: O mini-revizuire a elementelor fundamentale. Hipocratia. 2007; 11 :108–113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Jan G., Belzacq A.-S., Haouzi D., Rouault A., Métivier D., Kroemer G., Brenner C. Propionibacteria induce apoptoza celulelor de carcinom colorectal prin intermediul acizilor grași cu lanț scurt care acționează asupra mitocondriilor. Moartea celulară diferă. 2002; 9 :179–188. doi: 10.1038/sj.cdd.4400935. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Borowicki A., Michelmann A., Stein K., Scharlau D., Scheu K., Obst U., Glei M. Aleurona de grâu fermentat îmbogățit cu tulpini probiotice LGG și Bb12 modulează markerii progresiei tumorii în celulele colonului uman. Nutr. Cancer. 2010; 63 :1. doi: 10.1080/01635581.2010.516874. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Thirabunyanon M., Hongwittayakorn P. Potențiale bacterii probiotice de acid lactic de origine umană induc antiproliferarea celulelor canceroase de colon prin acțiuni sinergice în adeziunea la celulele canceroase și bioproducția de acizi grași cu lanț scurt. Aplic. Biochim. Biotehnologia. 2013; 169 :511–525. doi: 10.1007/s12010-012-9995-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Cousin FJ, Jouan-Lanhouet S., Théret N., Brenner C., Jouan E., Le Moigne-Muller G., Dimanche-Boitrel M.-T., Jan G. Probioticul Propionibacterium freudenreichii ca nou adjuvant pentru terapia bazată pe TRAIL în cancerul colorectal. Oncotarget. 2016; 7 :7161–7178. doi: 10.18632/oncotarget.6881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Tiptiri-Kourpeti A., Spyridopoulou K., Santarmaki V., Aindelis G., Tompoulidou E., Lamprianidou EE, Saxami G., Ypsilantis P., Lampri ES, Simopoulos C., et al. Lactobacillus casei exercită efecte anti-proliferative însoțite de moartea celulelor apoptotice și de reglarea ascendentă a TRAIL în celulele de carcinom de colon. Plus unu. 2016; 11 :e0147960. doi: 10.1371/journal.pone.0147960. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Sadeghi-Aliabadi H., Mohammadi F., Fazeli H., Mirlohi M. Efectele Lactobacillus plantarum A7 cu potențial probiotic asupra cancerului de colon și proliferarea celulelor normale în comparație cu o tulpină comercială. Iranul. J. Basic Med Sci. 2014; 17 :815–819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Rabiei M., Zarrini G., Mahdavi M. Lactobacillus casei UT1 Izolat din nord-vestul Iranului Cheag tradițional exercită efecte anti-proliferative și de inducere a apoptozei în celulele HCT 116 ale tumorii colorectale umane. Adv. Farmacia. Taur. 2020; 10 :125–129. doi: 10.15171/apb.2020.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Thirabunyanon M., Boonprasom P., Niamsup P. Potențialul probiotic al bacteriilor lactice izolate din laptele lactate fermentat asupra antiproliferării celulelor canceroase de colon. Biotehnologia. Lett. 2009; 31 :571–576. doi: 10.1007/s10529-008-9902-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Wang Z. Receptorii ErbB și Cancer. Metode Mol. Biol. 2017; 1652 :3–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Spano JP, Fagard R., Soria J.-C., Rixe O., Khayat D., Milano G. Semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermal în cancerul colorectal: date preclinice și perspective terapeutice. Ann. Oncol. 2005; 16 :189–194. doi: 10.1093/annonc/mdi057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Ma EL, Choi YJ, Choi J., Pothoulakis C., Rhee SH, Im E. Efectul anticancer al celulelor probiotice de cancer de colon uman Bacillus polyfermenticuson este mediat prin inhibarea ErbB2 și ErbB3. Int. J. Cancer. 2010; 127 :780–790. doi: 10.1002/ijc.25011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Saxami G., Karapetsas A., Lamprianidou E., Kotsianidis I., Chlichlia A., Tassou C., Zoumpourlis V., Galanis A. Două potențiale tulpini de lactobacil probiotice izolate din microbiota măslinelor prezintă aderență și efecte anti-proliferative în linii de celule canceroase. J. Funct. Alimente. 2016; 24 :461–471. doi: 10.1016/j.jff.2016.04.036. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Awaisheh SS, Obeidat MM, Al-Tamimi HJ, Assaf AM, EL-Qudah JM, Al-khaza’leh JM, Rahahleh RJ Activitatea citotoxică in vitro a extractelor de celule bacteriene probiotice împotriva celulelor canceroase colorectale Caco-2 și HRT-18 . Lapte Sci. Int. Milchwiss. 2016; 69 :33–37. doi: 10.25968/MSI.2016.7. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

SoltanDallal MM, Mojarrad M., Baghbani F., Raoofian R., Mardaneh J., Salehipour Z. Efectele probioticului Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus casei asupra activității celulelor tumorale colorectale (CaCo-2) Arch. Iranul. Med. 2015; 18 :167–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Kim Y., Oh S., Yun HS, Oh S., Kim SH Exopolizaharida legată de celule din bacteriile probiotice induce moartea celulelor tumorale autofagice. Lett. Aplic. Microbiol. 2010; 51 :123–130. doi: 10.1111/j.1472-765X.2010.02859.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Sun M., Liu W., Song Y., Tuo Y., Mu G., Ma F. Efectele exopolizaharidelor brute de Lactobacillus plantarum-12 asupra proliferării celulare și apoptozei celulelor cancerului de colon uman (HT-29) . Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2021; 13 :413–421. doi: 10.1007/s12602-020-09699-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Altonsy MO, Andrews SC, Tuohy KM Inducerea diferențială a apoptozei în celulele carcinomului colonic uman (Caco-2) de către Atopobium și bacteriile comensale, probiotice și enteropatogene: medierea prin calea mitocondrială. Int. J. Microbiol alimentar. 2010; 137 :190–203. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2009.11.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Liberti MV, Locasale JW Efectul Warburg: Cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochim. Sci. 2016; 41 :211–218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Li Q., ​​Hu W., Liu W.-X., Zhao L.-Y., Huang D., Liu X.-D., Chan H., Zhang Y., Zeng J.-D., Coker OO, şi colab. Streptococcus thermophilus inhibă tumorigeneza colorectală prin secretarea β-galactozidazei. Gastroenterologie. 2011; 160 :1179–1193.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Shamekhi S., Abdolalizadeh J., Ostadrahimi A., Mohammadi SA, Barzegari A., Lotfi H., Bonabi E., Zarghami N. Apoptotic Effect of Saccharomyces cerevisiae on Human Colon Cancer SW480 Cells by Regulation of Akt/NF- ĸB Calea de semnalizare. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2019; 12 :311–319. doi: 10.1007/s12602-019-09528-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Orlando A., Refolo MG, Messa C., Amati L., Lavermicocca P., Guerra V., Russo F. Antiproliferative and Proapoptotic Effects of Viable or Heat-Killed Lactobacillus paracaseiIMPC2.1 and Lactobacillus rhamnosusGG in HGC-LD Gastric and DHL -1 linii celulare de colon. Nutr. Cancer. 2012; 64 :1103–1111. doi: 10.1080/01635581.2012.717676. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Baldwin C., Millette M., Oth D., Ruiz MT, Luquet F.-M., Lacroix M. ProbioticLactobacillus Acidophilus și L. CaseiMix sensibilizează celulele tumorale colorectale la apoptoza indusă de 5-fluorouracil. Nutr. Cancer. 2010; 62 :371–378. doi: 10.1080/01635580903407197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

An J., Ha E.-M. Terapia combinată de supernatant de Lactobacillus plantarum și 5-fluouracil crește chemosensibilitatea în celulele canceroase colorectale. J. Microbiol. Biotehnologia. 2016; 26 :1490–1503. doi: 10.4014/jmb.1605.05024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Chen Z.-Y., Hsieh Y.-M., Huang C.-C., Tsai C.-C. Efectele inhibitoare ale lactobacilului probiotic asupra creșterii liniei celulare de carcinom de colon uman HT-29. Molecule. 2017; 22 :107. doi: 10.3390/molecules22010107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Escamilla J., Lane MA, Maitin V. Cell-Free Supernatants from ProbioticLactobacillus caseiand Lactobacillus rhamnosusGG Reduce Colon Cancer Cell Invasion in Vitro. Nutr. Cancer. 2012; 64 :871–878. doi: 10.1080/01635581.2012.700758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Konishi H., Fujiya M., Tanaka H., Ueno N., Moriichi K., Sasajima J., Ikuta K., Akutsu H., Tanabe H., Kohgo HTY Feriromul derivat din probiotice inhibă progresia cancerului de colon prin JNK -apoptoza mediata. Nat. comun. 2016; 7 :12365. doi: 10.1038/ncomms12365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

​​Iwama T., Fujiya M., Konishi H., Tanaka H., Murakami Y., Kunogi T., Sasaki T., Takahashi K., Ando K., Ueno N. și colab. Feriromul derivat din bacterii inhibă progresia tumorii în neoplasmele colorectale sporadice și cancerul asociat colită. Cancer Cell Int. 2021; 21:21 . doi: 10.1186/s12935-020-01723-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Sharma M., Chandel D., Shukla G. Antigenotoxicitatea și potențialele citotoxice ale metabioticelor extrase din probiotic izolat, Lactobacillus rhamnosus MD 14 pe celulele canceroase de colon umane Caco-2 și HT-29. Nutr. Cancer. 2019; 72 :110–119. doi: 10.1080/01635581.2019.1615514. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Peng M., Lee S.-H., Rahaman SO, Biswas D. Probioticele și metaboliții dietetici îmbunătățesc homeostazia intestinală și previn cancerul colorectal. Funcție alimentară. 2020; 11 :10724–10735. doi: 10.1039/D0FO02652B. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Momo CHK, Mboussaah ADK, Zambou NF, Shaiq MA Nou derivat de piran cu proprietăți antioxidante și anticanceroase izolat din tulpina probiotică Lactobacillus plantarum H24. Nat. Prod. Res. 2020 doi: 10.1080/14786419.2020.1849201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Duangjitcharoen Y., Kantachote D., Prasitpuripreecha C., Peerajan S., Chaiyasut C. Selecția și caracterizarea bacteriilor lactice probiotice cu proprietăți de legare a aminelor heterociclice și degradare a nitrozaminei. J. Apl. Farmacia. Sci. 2014; 4 doi: 10.7324/japs.2014.40703. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Nowak A., Libudzisz Z. Capacitatea probioticului Lactobacillus casei DN 114001 de a lega sau/și metaboliza aminele aromatice heterociclice in vitro. Euro. J. Nutr. 2009; 48 :419–427. doi: 10.1007/s00394-009-0030-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Tsuda H., Hara K., Miyamoto T. Binding of Mutagens to Exopolysaccharide Produced by Lactobacillus plantarum Mutant Strain 301102S. J. Dairy Sci. 2008; 91 :2960–2966. doi: 10.3168/jds.2007-0538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Ragavan ML, Das N. Studii in vitro asupra potențialului terapeutic al drojdiilor probiotice izolate din diverse surse. Curr. Microbiol. 2020; 77 :2821–2830. doi: 10.1007/s00284-020-02100-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Lopez M., Li N., Kataria J., Russell M., Neu J. Vii și inactivat cu ultraviolete Lactobacillus Rhamnosus GG Reduce producția de interleukin-8 indusă de flagelină în celulele Caco-2. J. Nutr. 2008; 138 :2264–2268. doi: 10.3945/jn.108.093658. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Han KJ, Lee N.-K., Park H., Paik H.-D. Activitatea anticancer și antiinflamatoare a probioticului Lactococcus lactis NK34. J. Microbiol. Biotehnologia. 2015; 25 :1697–1701. doi: 10.4014/jmb.1503.03033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Lee N.-K., Son S.-H., Jeon EB, Jung GH, Lee J.-Y., Paik H.-D. Efectul profilactic al probioticului Bacillus polyfermenticus KU3 împotriva celulelor canceroase. J. Funct. Alimente. 2015; 14 :513–518. doi: 10.1016/j.jff.2015.02.019. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shang F., Jiang X., Wang H., Chen S., Wang X., Liu Y., Guo S., Li D., Yu W., Zhao Z., și colab. Efectele inhibitoare ale probioticelor asupra celulelor canceroase de colon: studii in vitro și in vivo. J. Gastrointest. Oncol. 2020; 11 :1224–1232. doi: 10.21037/jgo-20-573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Kim Y., Lee D., Kim D., Cho J., Yang JW, Chung M., Kim K., Ha N. Inhibarea proliferării în liniile celulare de cancer de colon și activitatea enzimatică dăunătoare a bacteriilor de colon de către Bifidobacterium adolescentis SPM0212. Arc. Rez. farmaceutică 2008; 31 :468–473. doi: 10.1007/s12272-001-1180-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen Z.-F., Ai L.-Y., Wang J.-L., Ren L.-L., Yu Y.-N., Xu J., Chen H.-Y., Yu J. ., Li M., Qin W.-X., şi colab. Probiotice Clostridium butyricum și Bacillus subtilisameliorează tumorigeneza intestinală. Viitorul. Microbiol. 2015; 10 :1433–1445. doi: 10.2217/fmb.15.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Lazăr V., Ditu L.-M., Pircalabioru GG, Gheorghe I., Curutiu C., Holban AM, Picu A., Petcu L., Chifiriuc MC Aspecte ale microbiotei intestinale și interacțiunilor sistemului imunitar în bolile infecțioase, imunopatologie , și Rac. Față. Imunol. 2018; 9 :1830. doi: 10.3389/fimmu.2018.01830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Eslami M., Yousefi B., Kokhaei P., Hemati M., Nejad ZR, Arabkari V., Namdar A. Importanța probioticelor în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. J. Cell. Physiol. 2019; 234 :17127–17143. doi: 10.1002/jcp.28473. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Wu H.-J., Wu E. Rolul microbiotei intestinale în homeostazia imună și autoimunitatea. Microbii intestinali. 2012; 3 :4–14. doi: 10.4161/gmic.19320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ning Y., Manegold PC, Hong YK, Zhang W., Pohl A., Lurje G., Winder T., Yang D., LaBonte MJ, Wilson ML și colab. Interleukina-8 este asociată cu proliferarea, migrarea, angiogeneza și chemosensibilitatea in vitro și in vivo în modelele de linii celulare de cancer de colon. Int. J. Cancer. 2010; 128 :2038–2049. doi: 10.1002/ijc.25562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Zhuo Q., Yu B., Zhou J., Zhang J., Zhang R., Xie J., Wang Q., Zhao S. Lysates of Lactobacillus acidophilus combinate cu anticorpi de blocare a CTLA-4 sporesc imunitatea antitumorală într-un model de cancer de colon la șoarece. Sci. Rep. 2019; 9 :20128. doi: 10.1038/s41598-019-56661-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeGruttola AK, Low D., Mizoguchi A., Mizoguchi E. Current Understanding of Dysbiosis in Disease in Human and Animal Models. Inflamm. Dis. intestinal. 2016; 22 :1137–1150. doi: 10.1097/MIB.0000000000000750. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Kaźmierczak-Siedlecka K., Daca A., Fic M., van de Wetering T., Folwarski M., Makarewicz W. Therapeutic methods of gut microbiota modification in colorectal cancer management—Fecal microbiota transplantation, prebiotics, probiotics, and synbiotics . Microbii intestinali. 2020; 11 :1518–1530. doi: 10.1080/19490976.2020.1764309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Lin C., Cai X., Zhang J., Wang W., Sheng Q., Hua H., Zhou X. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea și tratamentul cancerului colorectal. Digestie. 2018; 100 :72–78. doi: 10.1159/000494052. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Weiss GA, Hennet T. Mecanisme și consecințe ale disbiozei intestinale. Celulă. Mol. Life Sci. 2017; 74 :2959–2977. doi: 10.1007/s00018-017-2509-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Song M., Chan AT, Sun J. Influența microbiomului intestinal, a dietei și a mediului asupra riscului de cancer colorectal. Gastroenterologie. 2020; 158 :322–340. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

King CH, Desai H., Sylvetsky AC, LoTempio J., Ayanyan S., Carrie J., Crandall KA, Fochtman BC, Gasparyan L., Gulzar N. și colab. Profilul de bază al microbiotei intestinale umane la oameni sănătoși și șablon standard de raportare. Plus unu. 2019; 14 :e0206484. doi: 10.1371/journal.pone.0206484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Sobhani I., Tap J., Roudot-Thoraval F., Roperch JP, Letulle S., Langella P., Corthier G., Van Nhieu JT, Furet J.-P. Disbioza microbiană la pacienții cu cancer colorectal (CRC). Plus unu. 2011; 6 :e16393. doi: 10.1371/journal.pone.0016393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Egao Z., Eguo B., Egao R., Ezhu Q., Eqin H. Microbiota disbiosis este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . doi: 10.3389/fmicb.2015.00020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Weir TL, Manter D., Sheflin AM, Barnett BA, Heuberger AL, Ryan EP Diferențele dintre microbiomul și metabolomul scaunului dintre pacienții cu cancer colorectal și adulții sănătoși. Plus unu. 2013; 8 :e70803. doi: 10.1371/journal.pone.0070803. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Wang T., Cai G., Qiu Y., Fei N., Zhang M., Pang X., Jia W., Cai S., Zhao L. Segregarea structurală a microbiotei intestinale între pacienții cu cancer colorectal și voluntari sănătoși. ISME J. 2011; 6 :320–329. doi: 10.1038/ismej.2011.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Saffarian A., Mulet C., Regnault B., Amiot A., Tran-Van-Nhieu J., Ravel J., Sobhani I., Sansonetti PJ, Pédron T. Crypt- and Mucosa-Associated Core Microbiotas in Humans și alterarea lor la pacienții cu cancer de colon. mBio. 2019; 10 doi: 10.1128/mBio.01315-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Drewes JL, White JR, Dejea CM, Fathi P., Iyadorai T., Vadivelu J., Roslani AC, Wick EC, Mongodin EF, Loke MF, et al. Metaanaliza profilului genei ARNr 16S bacteriană de înaltă rezoluție și starea biofilmului dezvăluie consorții comune de cancer colorectal. NPJ Biofilms Microbiomi. 2017; 3:34 . doi: 10.1038/s41522-017-0040-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Wirbel J., Pyl PT, Kartal E., Zych K., Kashani A., Milanese A., Fleck JS, Voigt AY, Palleja A., Ponnudurai R., et al. Meta-analiza metagenomului fecal dezvăluie semnături microbiene globale care sunt specifice pentru cancerul colorectal. Nat. Med. 2019; 25 :679–689. doi: 10.1038/s41591-019-0406-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Gagliardi A., Totino V., Cacciotti F., Iebba V., Neroni B., Bonfiglio G., Trancassini M., Passariello C., Pantanella F., Schippa S. Rebuilding the Gut Microbiota Ecosystem. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2018; 15 :1679. doi: 10.3390/ijerph15081679. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Cheng F.-S., Pan D., Chang B., Jiang M., Sang L.-X. Amestecul de probiotice VSL#3: O prezentare generală a studiilor de bază și clinice în bolile cronice. Lumea J. Clin. Cazuri. 2020; 8 :1361–1384. doi: 10.12998/wjcc.v8.i8.1361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Bibiloni R., Fedorak R., Tannock GW, Madsen KL, Gionchetti P., Campieri M., De Simone C., Sartor RB VSL#3 Probiotic-Mixture Induces Remission in Patients with Active Ulcerative Colitis. A.m. J. Gastroenterol. 2005; 100 :1539–1546. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41794.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Miele E., Pascarella F., Giannetti E., Quaglietta L., Baldassano RN, Staiano A. Effect of a Probiotic Preparation (VSL#3) on Induction and Maintenance of Remission in Children with Ulcerative Colita. A.m. J. Gastroenterol. 2009; 104 :437–443. doi: 10.1038/ajg.2008.118. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Groschwitz KR, Hogan SP Funcția de barieră intestinală: Reglarea moleculară și patogeneza bolii. J. Alergie Clin. Imunol. 2009; 124 :3–20. doi: 10.1016/j.jaci.2009.05.038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Awad WA, Hess C., Hess M. Enteric Pathogens and Their Toxin-Induced Disruption of the Intestinal Barrier through Alteration of Tight Jonctions in Chickens. Toxine. 2017; 9:60 . doi: 10.3390/toxins9020060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Landy J., Ronde E., English N., Clark SK, Hart AL, Knight SC, Ciclitira PJ, Al-Hassi HO Joncțiuni strânse în bolile inflamatorii intestinale și cancerul colorectal asociat bolilor inflamatorii intestinale. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :3117–3126. doi: 10.3748/wjg.v22.i11.3117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Martin TA, Jiang W. Pierderea funcției de barieră a joncțiunii strânse și rolul său în metastaza cancerului. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1788 :872–891. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.11.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Markowiak-Kopeć P., Śliżewska K. Efectul probioticelor asupra producției de acizi grași cu lanț scurt de către microbiomul intestinal uman. Nutrienți. 2020; 12 :1107. doi: 10.3390/nu12041107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Elamin EE, Masclee AA, Dekker J., Pieters H.-J., Jonkers DM acizii grași cu lanț scurt activează protein kinaza activată de AMP și ameliorează disfuncția barierei intestinale indusă de etanol în monostraturile celulare Caco-2. J. Nutr. 2013; 143 :1872–1881. doi: 10.3945/jn.113.179549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Kelly C., Zheng L., Campbell E., Saeedi B., Scholz CC, Bayless AJ, Wilson KE, Glover LE, Kominsky DJ, Magnuson A. și colab. Diafonia între acizii grași cu lanț scurt derivați de microbiotă și HIF epitelial intestinal crește funcția de barieră tisulară. Microbul gazdă celulară. 2015; 17 :662–671. doi: 10.1016/j.chom.2015.03.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Tong L.-C., Wang Y., Wang Z.-B., Liu W.-Y., Sun S., Li L., Su D.-F., Zhang L.-C. Propionatul ameliorează colita indusă de sulfat de sodiu de dextran prin îmbunătățirea funcției de barieră intestinală și reducerea inflamației și a stresului oxidativ. Față. Pharmacol. 2016; 7 :253. doi: 10.3389/fphar.2016.00253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Chen T., Kim CY, Kaur A., ​​Lamothe L., Shaikh M., Keshavarzian A., Hamaker BR Amestecurile de SCFA pe bază de fibre dietetice promovează atât protecția, cât și repararea funcției de barieră epitelială intestinală într-un model de celule Caco-2. . Funcție alimentară. 2017; 8 :1166–1173. doi: 10.1039/C6FO01532H. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Bron PA, Kleerebezem M., Brummer R.-J., Cani PD, Mercenier A., ​​Macdonald TT, Garcia-Ródenas CL, Wells JM Probioticele pot modula boala umană prin impactul funcției barierei intestinale? Br. J. Nutr. 2017; 117 :93–107. doi: 10.1017/S0007114516004037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Ohland CL, Macnaughton WK Bacteriile probiotice și funcția de barieră epitelială intestinală. A.m. J. Physiol. Ficat Physiol. 2010; 298 :G807–G819. doi: 10.1152/ajpgi.00243.2009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Ichikawa Y., Ishikawa T., Tanaka K., Togo S., Shimada H. Enzimele de degradare a matricei extracelulare: Factori importanți în metastaza ficatului a cancerului colorectal și ținte bune pentru terapia metastatică anticancer. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 2001; 102 :376–380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Nagao M., Sugimura T. Factori cancerigeni în alimente cu relevanță pentru dezvoltarea cancerului de colon. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 1993; 290 :43–51. doi: 10.1016/0027-5107(93)90031-A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Cross AJ, Sinha R. Mutageni/carcinogeni legati de carne în etiologia cancerului colorectal. Mediul. Mol. Mutagen. 2004; 44 :44–55. doi: 10.1002/em.20030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Shoukat S. Efectul potențial anti-carcinogen al bacteriilor probiotice și lactice în detoxifierea benzo[a]pirenului: o revizuire. Trends Food Sci. Tehnol. 2020; 99 :450–459. doi: 10.1016/j.tifs.2020.02.029. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Brasiel PGDA, Luquetti SCPD, Peluzio MDCG, Novaes RD, Gonçalves RV Dovezi preclinice de probiotice în carcinogeneza colorectală: o revizuire sistematică. Săpa. Dis. Sci. 2020; 65 :3197–3210. doi: 10.1007/s10620-020-06062-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Cruz BCS, Sarandy MM, Messias AC, Gonçalves RV, Ferreira CLLF, Peluzio MCG Relevanța preclinică și clinică a probioticelor și simbioticelor în carcinogeneza colorectală: o revizuire sistematică. Nutr. Rev. 2020; 78 :667–687. doi: 10.1093/nutrit/nuz087. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Hu J., Wang C., Ye L., Yang W., Huang H., Meng F., Shi S., Ding Z. Efectul imunitar antitumoral al administrării orale de Lactobacillus plantarum la șoarecii purtători de tumoră CT26 . J. Biosci. 2015; 40 :269–279. doi: 10.1007/s12038-015-9518-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Kumar A., ​​Singh NK, Sinha PR Inhibarea genotoxicității colonului indusă de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani prin administrarea de cheag probiotic. Mol. Biol. Rep. 2010; 37 :1373–1376. doi: 10.1007/s11033-009-9519-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Mohania D., Kansal VK, Kumar M., Nagpal R., Yamashiro Y., Marotta F. Modularea expresiei morții programate-1 prin administrarea de probiotic Dahi în carcinogeneza colorectală indusă de DMH la șobolani. Acta Biomed. 2013; 84 :102–109. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Zhang M., Fan X., Fang B., Zhu C., Zhu J., Ren F. Efectele Lactobacillus salivarius Ren asupra prevenirii cancerului și microbiotei intestinale în modelul de șobolan indus de 1, 2-dimetilhidrazină. J. Microbiol. 2015; 53 :398–405. doi: 10.1007/s12275-015-5046-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Li S.-C., Lin H.-P., Chang J.-S., Shih C.-K. Lactobacillus acidophilus-orez brun germinat fermentat suprimă leziunile preneoplazice ale colonului la șobolani. Nutrienți. 2019; 11 :2718. doi: 10.3390/nu11112718. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Lin P.-Y., Li S.-C., Lin H.-P., Shih C.-K. Orezul brun germinat combinat cu Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium animalissubsp.lactiinhibă carcinogeneza colorectală la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :216–224. doi: 10.1002/fsn3.864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Lee C.-W., Chen H.-J., Chien Y.-H., Hsia S.-M., Chen J.-H., Shih C.-K. Combinația simbiotică de Djulis (Chenopodium formosanum) și Lactobacillus acidophilus inhibă carcinogeneza de colon la șobolani. Nutrienți. 2019; 12 :103. doi: 10.3390/nu12010103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Lin S., Li Y., Zamyatnin A., Werner J., Bazhin AV Specii reactive de oxigen și cancer colorectal. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :5119–5132. doi: 10.1002/jcp.26356. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Ahmadinejad F., Møller SG, Hashemzadeh-Chaleshtori M., Bidkhori G., Jami M.-S. Mecanismele moleculare din spatele funcției de eliminare a radicalilor liberi împotriva stresului oxidativ. Antioxidanți. 2017; 6:51 . doi: 10.3390/antiox6030051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Walia S., Kamal R., Dhawan DK, Kanwar SS Chemoprevention prin probiotice în timpul carcinogenezei de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani. Săpa. Dis. Sci. 2018; 63 :900–909. doi: 10.1007/s10620-018-4949-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Heydari Z., Rahaie M., Alizadeh AM, Agah S., Khalighfard S., Bahmani S. Effects of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum Probiotics on the Expression of MicroRNAs 135b, 26b, 18a and 155 Involving, and The Genes Involving Șoareci Cancer de colon. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2018; 11 :1155–1162. doi: 10.1007/s12602-018-9478-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Genaro SC, Reis LSLDS, Reis SK, Socca EAR, Fávaro WJ Suplimentarea cu probiotice atenuează agresivitatea tumorii colorectale induse chimic la șobolani. Life Sci. 2019; 237 :116895. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Goldin BR In Situ Bacterian Metabolism and Colon Mutagens. Annu. Rev. Microbiol. 1986; 40 :367–393. doi: 10.1146/annurev.mi.40.100186.002055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Shackelford LA, Rao DR, Chawan CB, Pulusani SR Efectul hrănirii cu lapte fermentat asupra incidenței tumorilor de colon induse chimic la șobolani. Nutr. Cancer. 1983; 5 :159–164. doi: 10.1080/01635588309513793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Abdelali H., Cassand P., Soussotte V., Daubeze M., Bouley C., Narbonne JF Efectul produselor lactate asupra inițierii leziunilor precursoare ale cancerului de colon la șobolani. Nutr. Cancer. 1995; 24 :121–132. doi: 10.1080/01635589509514400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Kulkarni N., Efectul inhibitor Reddy BS al culturilor de bifidobacterium Iongum asupra formării focarelor de criptă aberante induse de azoximetan și β-glucuronidază bacteriană fecală. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994; 207 :278–283. doi: 10.3181/00379727-207-43817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Balansky R., Gyosheva B., Ganchev G., Mircheva Z., Minkova S., Georgiev G. Efectele inhibitoare ale laptelui liofilizat fermentat de tulpini selectate de Lactobacillus bulgaricus asupra carcinogenezei induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani și de dietilnitrozamină la hamsteri. Cancer Lett. 1999; 147 :125–137. doi: 10.1016/S0304-3835(99)00287-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rao CV, E Sanders M., Indranie C., Simi B., Reddy BS Prevenirea leziunilor preneoplazice colonice prin probioticul Lactobacillus acidophilus NCFMTM la șobolani F344. Int. J. Oncol. 1999; 14 :939–944. doi: 10.3892/ijo.14.5.939. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Najera CAI, Huizar-López MDR, Casas-Solís J., Castro-Félix P., Santerre A. Protective Effect of Lactobacillus casei on DMH-Induced Colon Carcinogenesis in Mice. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2017; 9 :163–171. doi: 10.1007/s12602-017-9253-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Rafter J., Bennett M., Caderni G., Clune Y., Hughes R., Karlsson PC, Klinder A., ​​O’Riordan M., O’Sullivan GC, Pool-Zobel B., et al. Sibioticele dietetice reduc factorii de risc de cancer la pacienții cu cancer de colon și polipectomizați. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :488–496. doi: 10.1093/ajcn/85.2.488. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Wu W., Qin H. Probioticele modifică microbiota umană asociată mucoasei intestinale la pacienții cu cancer colorectal. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :6119–6127. doi: 10.3892/mmr.2015.4124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Liu Z., Qin H., Yang Z., Xia Y., Liu W., Yang J., Jiang Y., Zhang H., Yang Z., Wang Y. și colab. Studiu clinic randomizat: Efectele tratamentului probiotic perioperator asupra funcției de barieră și a complicațiilor infecțioase postoperatorii în chirurgia cancerului colorectal – Un studiu dublu-orb. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2011; 33 :50–63. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04492.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Hibberd AA, Lyra A., Ouwehand AC, Rolny P., Lindegren H., Cedgård L., Wettergren Y. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ Open Gastroenterol. 2017; 4 :e000145. doi: 10.1136/bmjgast-2017-000145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Yang Y., Xia Y., Chenzhang S., Hong L., Feng J., Yang J., Yang Z., Shi C., Wu W., Gao R. și colab. Efectul tratamentului perioperator cu probiotice pentru cancerul colorectal: Rezultatele pe termen scurt ale unui studiu controlat randomizat. Oncotarget. 2016; 7 :8432–8440. doi: 10.18632/oncotarget.7045. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Theodoropoulos GE, Memos NA, Peitsidou K., Karantanos T., Spyropoulos BG, Zografos G. Sibiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția electivă a cancerului colorectal. Ann. Gastroenterol. 2016; 29 :56–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Ishikawa H., Akedo I., Otani T., Suzuki T., Nakamura T., Takeyama I., Ishiguro S., Miyaoka E., Sobue T., Kakizoe T. Trial randomizat de administrare de fibre dietetice și Lactobacillus casei pentru prevenirea tumorilor colorectale. Int. J. Cancer. 2005; 116 :762–767. doi: 10.1002/ijc.21115. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Amitay EL, Carr PR, Gies A., Laetsch DC, Brenner H. Tratamentul probiotic/synbiotic și complicațiile postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020; 11 :e00268. doi: 10.14309/ctg.0000000000000268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Golkhalkhali B., Rajandram R., Paliany AS, Ho GF, Ishak WZW, Johari CS, Chin KF Probiotic specific tulpinii (preparat de celule microbiene) și acid gras omega-3 în modularea calității vieții și a markerilor inflamatori în cancerul colorectal pacienți: un studiu controlat randomizat. Asia Pacific J. Clin. Oncol. 2018; 14 :179–191. doi: 10.1111/ajco.12758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Pagès F., Mlecnik B., Marliot F., Bindea G., Ou F.-S., Bifulco C., Lugli A., Zlobec I., Rau TT, Berger MD, et al. Validarea internațională a Immunoscore-ului de consens pentru clasificarea cancerului de colon: un studiu de prognostic și acuratețe. Lancet. 2018; 391 :2128–2139. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30789-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate

Abstract

Context: Cancerul colorectal (CRC) este o cauză principală a deceselor cauzate de cancer. Recent, s-a acordat multă atenție microbiomului și probioticelor ca abordări preventive și terapeutice ale CCR și mecanismelor implicate.

Obiective: Să interpreteze rezultatele studiilor randomizate controlate (RCT) cu probiotice în raport cu pacienții cu CCR și să schițeze provocările și direcțiile viitoare pentru utilizarea probioticelor în managementul și prevenirea CCR.

Surse de date: bazele de date Web of Science, PubMed, ProQuest, Wile,y și Scopus au fost căutate sistematic în perioada 17-20 ianuarie 2020, în conformitate cu ghidurile PRISMA.

Selecția studiului: RCT-ul Primacy care au raportat efectele administrării la pacienții cu CRC a unui probiotic față de un placebo au fost eligibile pentru a fi incluse.

Extragerea datelor: Studiile au fost examinate și selectate independent de 2 autori pe baza criteriilor de includere și excludere prespecificate. Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire au fost, de asemenea, efectuate independent de 2 autori.

Rezultate: Un total de 23 de RCT au fost eligibile pentru includere. Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu CRC le-a îmbunătățit calitatea vieții, a îmbunătățit diversitatea microbiotei intestinale, a redus complicațiile postoperatorii ale infecțiilor și a inhibat producția de citokine proinflamatorii. Utilizarea anumitor probiotice la pacienții cu CCR a redus, de asemenea, efectele secundare ale chimioterapiei, a îmbunătățit rezultatele intervențiilor chirurgicale, a scurtat șederea în spital și a scăzut riscul de deces. Bifidobacteria și Lactobacillus au fost probioticele comune utilizate în toate studiile.

Concluzie: Probioticele au efecte benefice la pacienții cu CCR indiferent de stadiul cancerului. Există o oportunitate ca probioticele să fie utilizate în asistența medicală obișnuită ca terapie în lupta împotriva CCR, în special în stadiile incipiente; cu toate acestea, sunt necesare studii clinice mai ample de probiotice selectate sau un cocktail de probiotice pentru a confirma eficacitatea, doza și interacțiunile cu agenții chimioterapeutici.

Înregistrare revizuire sistematică: înregistrare PROSPERO nr. CRD42020166865.

Ifeoma Julieth Dikeocha 1Abdelkodose Mohammed Al-Kabsi 1Eltayeb E M Eid 2Salasawati Hussin 1Mohammed Abdullah Alshawsh 3

Affiliations expand

Terapia cu vâsc în carcinomul gastric si colorectal

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Calitatea vieții, modularea imună și siguranța terapiei adjuvante cu vâsc la pacienții cu cancer gastric – un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat

Kim şi colab. 2012 [ 87 ]

Pacienți și metodologie

Acest studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat și-a propus să determine dacă terapia aditivă cu vâsc poate îmbunătăți calitatea vieții și capacitatea de imunomodulare a pacienților cu cancer gastric și dacă este sigură. A fost efectuat pe 32 de pacienți coreeni rezecati în stadiul Ib sau II care au primit chimioterapie postoperatorie cu capecitabină (promedicament 5-FU oral) și au fost randomizați 1:1. 

Un grup a primit abnobaVISCUM Quercus în plus față de chimioterapie, celălalt grup numai chimioterapie. Terapia cu vâsc a început în a șaptea zi postoperator; extractul a fost injectat subcutanat de trei ori pe săptămână în doze crescătoare începând de la 0,01 mg până la 20 mg. Durata tratamentului a fost de 24 de săptămâni. 

Calitatea vieții a fost evaluată la momentul inițial și la 8, 16 și 24 de săptămâni mai târziu, folosind modulul de cancer gastric EORTC QLQ-C30 și STO22 al EORTC în versiunea coreeană validată. Concomitent au fost înregistrate hemoleucograme diferențiale, teste ale funcției hepatice și diferite niveluri de citokine (TNF-alfa, IL-2, CD16 + /CD56 + și CD19 + limfocite).

rezultate

Starea generală de sănătate sa îmbunătățit semnificativ în grupul de tratament (p < 0,01). Numărul de leucocite și eozinofile (p ≤ 0,01) a crescut, de asemenea, semnificativ în grupul de tratament comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate diferențe semnificative în nivelurile de citokine (limfocite TNF-alfa, IL-2, CD16 + -/CD56 + – și CD19 + ).

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc s-au plâns de diaree mult mai puțin frecvent decât în ​​grupul de control (7% față de 50%, p = 0,014). 

Terapia cu vâsc a fost bine tolerată în toate cazurile.

Concluzie

Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc este sigur și îmbunătățește semnificativ calitatea vieții. În plus, numărul de leucocite și eozinofile crește în timpul tratamentului suplimentar cu vâsc. 

Este de remarcat faptul că diareea severă, care apare frecvent ca efect secundar gastrointestinal al capecitabinei, a fost aproape inexistentă în grupul de tratament al acestui studiu. 

Terapia cu vâsc în carcinomul colorectal

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Eficacitatea și siguranța terapiei postoperatorii cu vâsc la pacienții cu cancer colorectal primar non-metastatic – un studiu de cohortă epidemiologic, multicentric, comparativ

Friedel şi colab. 2009, Zänker et al. 2012, Bock et al. 2014 [ 42 , 103 , 104 ]

Acestea sunt trei publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în mai multe reviste științifice. 

Pacienți și metodologie

În acest studiu multicentric, controlat, retrospectiv, de cohortă epidemiologică, realizat conform ghidurilor GEP (Good Epidemiological Practice), a fost examinată eficacitatea terapiei cu vâsc. Au fost incluși 804 pacienți cu carcinom colorectal primar, nemetastatic, din stadiile I până la III UICC din diferite centre din Germania și Elveția. Au fost examinate frecvența efectelor secundare cauzate de chimioterapie/radioterapie și persistența simptomelor legate de boală și terapie în grupul de terapie cu vâsc comparativ cu grupul de control. Au fost înregistrate, de asemenea, indicele Karnofsky, durata spitalizării în timpul perioadei de observație și supraviețuirea fără tumori (DFS). 

429 de pacienți au primit extractul de vâsc Iscador M sau Qu sc ca parte a terapiei de susținere pe termen lung după operație de două până la trei ori pe săptămână, în plus față de chimioterapia și/sau radioterapie convențională sau în îngrijirea postoperatorie oncologică. 

Din analiza per-protocol din lotul verum, a fost evaluat și un subgrup de 106 pacienți care au primit un extract din vâsc de stejar. Cei 375 de pacienți din grupul de control au fost tratați numai cu terapii convenționale sau au primit doar îngrijiri de urmărire fără alte medicamente.

Perioada mediană de observare a fost de 58 de luni în grupul de terapie cu vâsc și de 51 de luni în grupul de control. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 53 de luni. 

Într-o a doua analiză, au fost selectați pacienți din grupul de studiu care au dezvoltat sindromul de oboseală asociat tumorii la începutul studiului. Au fost incluși 143 de pacienți fără și 181 cu terapie aditivă cu vâsc. 

rezultate

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au prezentat semnificativ mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie și/sau radioterapie decât grupul de control: doar aproximativ 19% dintre pacienții din grupul de vâsc au dezvoltat aceste efecte secundare, în timp ce în grupul de control acestea au apărut la aproape 50 de pacienți. procent din pacienti *in interior in sus. 

Analiza subgrupului a 106 pacienți a arătat o diferență și mai mare. Doar 7,5% din grupul Iscador Qu au dezvoltat aceste efecte secundare cauzate de chimioterapie/radioterapie, comparativ cu aproape 50% din grupul de control.

Pacienții cu terapie suplimentară cu vâsc au dezvoltat, de asemenea, mai puține simptome legate de boală și terapie, cum ar fi greață sau vărsături, pierderea poftei de mâncare, depresie, oboseală, iritabilitate sau epuizare, tulburări de somn, mucozită sau reacții cutanate. Indicele Karnofsky sa îmbunătățit semnificativ și în grupul de terapie cu vâsc (p < 0,001). Performanța pacienților din grupul de terapie cu vâsc a crescut continuu și semnificativ la 86,8% în timpul primului ciclu de chimioterapie și chiar a crescut la 93,7% după chimioterapie. În schimb, grupul de control a arătat o scădere ușoară a performanței după primul ciclu de terapie, care apoi aproape a revenit la valoarea inițială de 84,6 la sută după terapie.

Cu o medie de 35,5 zile, durata șederii în spital a fost, de asemenea, semnificativ mai scurtă în grupul de terapie cu vâsc (p = 0,015) decât în ​​grupul de control, care a stat în spital pentru o medie de 41,2 zile. 

În plus, a fost observat un beneficiu în supraviețuirea fără tumori (DFS). Rata de risc relativ ajustată (raportul de risc ajustat, HR) pentru DFS în grupul de terapie cu vâsc a fost de 0,68 (0,51-0,92, p = 0,013), ceea ce corespunde unei reduceri semnificative a riscului relativ estimat cu aproximativ 32% și corespunde cu o reducere a ratei de recurență cu aproximativ o treime.

Pentru a testa siguranța terapiei, au fost evaluate efectele medicamentoase nedorite cauzate de terapia cu vâsc. Zece pacienți (2,3%) au reacționat cu reacții adverse sistemice, cum ar fi amețeli, epuizare, depresie, tinitus, greață, febră ușoară sau mâncărime. Toate efectele secundare au fost ușoare până la moderate (gradul 1-2 OMS/CTC). Cinci pacienți au întrerupt tratamentul prematur din cauza acestor reacții adverse. Un pacient a prezentat o reacție alergică acută.

Reacții locale precum indurații, eritem, mâncărime sau edem în jurul locului de puncție au apărut la 100 de pacienți (23,3%), care au fost întotdeauna ușoare până la moderate și apoi s-au diminuat complet. Reacții adverse care pun viața în pericol nu au apărut.

Din cei 143 de pacienți care nu au primit terapie cu vâsc, 86 sufereau încă de sindromul de oboseală asociat tumorii la sfârșitul observației. În schimb, din cei 181 de pacienți care au primit terapie cu vâsc, doar 16 pacienți mai prezentau aceste simptome la sfârșitul observației. 

Concluzie

Rezultatele acestor studii arată că terapia cu vâsc pe lângă tratamentul oncologic de bază convențional poate reduce semnificativ efectele secundare cauzate de aceste terapii și poate contribui la prelungirea timpului de supraviețuire. În plus, terapia cu vâsc este o măsură potrivită pentru a reduce sindromul de oboseală asociat tumorii.

Prevenirea cancerului colorectal prin prebiotice

Abstract

Cancerul colorectal (CRC), al treilea cel mai frecvent cancer din lume, a crescut recent în țările emergente din cauza factorilor de mediu și a stilului de viață. Mulți dintre acești factori sunt aduși de industrializare, care include lipsa de activitate fizică, dieta slabă, întreruperea ritmului circadian și creșterea consumului de alcool. Acestea pot crește riscul de CRC prin schimbarea mediului colonic și prin modificarea compoziției microbiotei intestinale, o stare denumită disbioză intestinală. Prebioticele, care sunt substanțe nutritive care pot ajuta la menținerea homeostaziei microbiene intestinale și la atenuarea disbiozei, ar putea fi benefice în prevenirea inflamației și a CRC. Acești nutrienți pot împiedica efectele disbiozei prin încurajarea creșterii bacteriilor benefice implicate în producția de acizi grași cu lanț scurt (SCFA), imunitatea anti-inflamatorie,menținerea barierei epiteliale intestinale, a mecanismelor pro-apoptotice și a altor mecanisme celulare. Această revizuire își propune să rezume rapoartele recente despre implicația prebioticelor și a mecanismelor probabile în prevenirea și tratamentul CRC. Diverse studii experimentale, în special în microbiomul intestinal, au demonstrat în mod eficient efectul protector al prebioticelor în evoluția CRC. Prin urmare, cunoașterea cuprinzătoare este urgentă pentru a înțelege aplicațiile clinice ale prebioticelor în prevenirea sau tratamentul CRC.au demonstrat efectul protector al prebioticelor în evoluția CRC.

Microorganisme. 2021 iunie; 9 (6): 1325.Publicat online 2021 iunie 18. 

doi:  10.3390 / microorganisms9061325 PMCID: PMC8234836 PMID: 34207094

Manijeh Mahdavi , Isabelle Laforest-Lapointe , 2 și Eric Massé 1, *Seong-Tshool Hong, editor academic

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este clasificat ca al treilea cancer cel mai frecvent diagnosticat la bărbați și al doilea la femeile din întreaga lume [ 1 ]. CRC este a patra cauză majoră de decese cauzate de cancer și se preconizează că rata incidenței și mortalității sale va crește cu 60%, la peste 2,2 milioane de cazuri noi și 1,1 milioane de decese până în 2030 [ 2 ]. Se presupune că această creștere este produsul mai multor factori, cum ar fi dezvoltarea economică, schimbările de mediu, stilul de viață mai sedentar, obezitatea, alcoolul, consumul de alimente și carne procesate și longevitatea crescută [ 3 ]. Este important de remarcat faptul că, în ultimele decenii, incidența CRC cu debut precoce, care este în general definit ca CRC diagnosticat la populațiile cu vârsta mai mică de 50 de ani, crește într-un ritm alarmant în întreaga lume [4 , 5 ]. În timp ce motivele acestei creșteri globale sunt neclare [ 6 ], factorii stilului de viață, cum ar fi dieta, pot fi factorul principal care contribuie în comparație cu modificările genetice sau mutațiile, care reprezintă o proporție mai mică de cazuri 7 ].

Dieta joacă un rol cheie atât în ​​prevenirea, cât și în dezvoltarea CRC [ 8 , 9 ]. Într-adevăr, pe baza concluziilor unei meta-analize recente, există o corelație izbitoare între consumul de carne și ratele CRC [ 10 ]. Atât carnea roșie prelucrată, cât și cea neprelucrată cresc riscul de CRC prin schimbarea patologică a mediului colonic, inclusiv a compoziției microbiomului intestinal, mediază astfel o tranziție cheie de la homeostazia colonului la disbioza colonică. Această stare de perturbație a colonului poate activa cascade de semnalizare imunitară pro-tumorigenă, ducând la inflamații pro-cancerigene, producerea de cancerigen și reacții celulare transformate la gazde vulnerabile, rezultând progresia CRC [ 11].].

Cu toate acestea, consumul ridicat de fibre dietetice, considerate ca prebiotice, a fost asociat cu riscuri reduse de CRC, sugerând un efect protector al acestor molecule [ 12 , 13 ]. Deși corpul covârșitor de dovezi este în favoarea efectelor benefice ale prebioticelor, unele studii au raportat un efect pro-tumorigen al oligozaharidelor, de exemplu, inulina, în unele modele animale și în studiile in vitro [ 14 ].

Prebioticele sunt recunoscute drept componente alimentare nedigestibile care conferă beneficii pentru sănătate asociate cu modularea microbiotei intestinului gazdei, care sunt denumite probiotice [ 15 ]. Prebioticele pot fi clasificate pe baza numărului de monomeri legați împreună, cum ar fi dizaharide, oligozaharide (3-10 monomeri) și polizaharide. Cele mai multe criterii favorabile pentru clasificarea materialelor prebiotice sunt oligozaharide, care cuprinde: xylooligosaccharides (XOs), fructooligozaharide (FOS), isomaltooligosaccharides (OMI), transgalactooligozaharide (TOS), galactooligozaharide (GOS) și oligozaharide soia (SBOS) [ 16 , 17]. Alte polizaharide dietetice, cum ar fi celuloza, hemiceluloza, amidonul, inulina sau pectina, pot fi eventual prebiotice18 ].

Există un număr tot mai mare de dovezi care descriu efectul preventiv al prebioticelor asupra CRC. În această recenzie, evidențiem cercetările recente efectuate la șoareci, șobolani și oameni care descriu utilizarea cu succes și nereușită a prebioticelor. Discutăm despre mecanismele potențiale ale prebioticelor care conferă prevenirea cancerului colorectal în ceea ce privește efectele lor asupra structurii microbiomului intestinal și a producției de metaboliți microbieni în mediul colonului.

2. Prebiotice și CRC

Eficacitatea prebioticelor în CRC este bine susținută de studii pe animale. Cercetări recente efectuate pe șoareci Apc Min / + au arătat că o dietă care conține saponinele triterpenoide prebiotice din Gynostemma pentaphylum (GpS) are ca rezultat un număr considerabil redus de polipi din colon realizat prin interacțiunea mutualistă dintre un probiotic, Bifidobacterium animalis și triterpenoid saponine [ 19 ]. Un alt studiu recent a raportat că polizaharidele de jujube ca prebiotice au avut efecte protectoare împotriva cancerului colorectal indus de azoximetan / sulfat de sodiu dextran (AOM / DSS) la șoarecii C57BL / 6 [ 20]. În alte studii efectuate pe șoareci, rezultate similare au fost obținute prin efectele prebiotice ale polizaharidelor dintr-o cianobacterie numită Nostoc commune Vaucher (NVPS) [ 21 ], gumă de salcâm [ 22 ], polizaharide (GLP) de ciuperci Ganoderma lucidum (Lingzhi ) împreună cu GpS [ 23 ] și 50% chitină-glucan cu amidon de cartof crud [ 24 ] (vezitabelul 1pentru un rezumat). La șobolanii Wistar cu CRC indus, făina Yacón ca sursă de fructooligozaharide poate ajuta la menținerea integrității sănătății intestinale a acestora [ 25 ]. În mod similar, acest prebiotic, împreună cu probioticul comercial VSL # 3 ® (Sigma-Tau Pharmaceuticals, Gaithersburg, MD, SUA) au prezentat beneficii suplimentare la șoarecii C57BL6 / J, în comparație cu utilizarea VSL # 3 ® singur, culminând cu un reducere semnificativă a leziunilor precursoare ale CRC [ 26 ]. În alte noi cercetări pe șobolani care dezvoltă CRC, fie genetic, fie prin inducție cancerigenă, cum ar fi AOM / DSS, diverse prebiotice, cum ar fi galacto-oligozaharide derivate din lactuloză [ 27 ], inulină [ 28]], compușii fenolici precum antocianine și acid ellagic din semințele Myrciaria jaboticaba ((Vell.) O.Berg) [ 29 ] și Djulis ( Chenopodium formosanum ), o cultură de cereale nativă [ 30 ], au avut efecte preventive împotriva progresiei CRC (masa 2). În special, impactul pozitiv al prebioticelor asupra progresiei CRC poate fi observat în diferite linii celulare ale colonului uman prin utilizarea fructo-oligozaharidelor (FOS) [ 31 ], a fibrelor dietetice solubile extrase din inflorescența de pătlagină [ 32 ] și a fracției de polizaharide din ciuperci Cantharellus cibarius [ 33 ], respectiv (Tabelul 3).

tabelul 1

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) Utilizarea diferitelor prebiotice la șoareci.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
19 ]Cercetare la șoareci
Apc Min / +
Saponine triterpenoide din Gynostemma pentaphylumAnimal Bifidobacterium✓ Bacteriile potențiale dăunătoare suprimate, cum ar fi bacteriile reducătoare de sulf.✓ A promovat bacteriile producătoare de SCFA.✓ O puternică proprietate antiinflamatorie și anticanceroasă în modelele de mouse Apc Min / + .✓ Modularea bacteriilor comensale intestinale.✓ GpS este bine servit ca stimul de creștere pentru B. animalis prin activările unei serii de gene care codifică ARNr și diverse molecule de proteine ​​de biogeneză.✓ Sarcina de polip redusă la șoarecii Apc Min / + .✓ Producerea de acizi grași cu lanț scurt și mediu.✓ Biogeneza reglementată și căile metabolice.
20 ]Cercetarea șoarecilor CRC C57BL / 6 indusă de
AOM) / DSS 1
Polizaharide Jujube (JP)
Chines fructe
✓ Efecte de protecție semnificative împotriva CRC și o activitate puternică în reglarea disbiozei și menținerea unei ecologii microbiene echilibrate.✓ A existat o scădere semnificativă a Firmicutes / Bacteroidetes după tratamentul cu JP.✓ Microbiota intestinală modulată pozitiv și care afectează anumite căi metabolice care contribuie la sănătatea gazdei.✓ Ar putea provoca variații ale populațiilor specifice de microorganisme, în timp ce conversia microbiană a polizaharidelor afectează alte căi și procese colonice, cum ar fi producția de SCFA.✓ JP intervention affected cellular component genes, including those in the cytosol, cytoplasm, plasma membrane, membrane, and integral components of membrane, to relieve the negative consequences AOM/DSS induction.
[21]Research
AOM/DSS-induced CRC C57BL/6J mice
the polysaccharides from N. commune (NVPS) 2✓ Enhanced immune activity of microenvironment in intestinal tract.✓ Alleviated this malignancy to some degree, including reduced number and size of tumor and decreased expression of markers of CRC.✓ Community composition of gut microbiota was modulated as a whole at the phylum and genus levels after treatment with NVPS. The data showed NVPS were able to reverse the microbiota community shift caused by AOM/DSS in group model, of which 6 phyla (FirmicutesBacteroidetesProteobacteriaVerrucomicrobiaCyanobacteria, and Actinobacteria) and 57 genera were affected.✓ SCFA-producing bacteria are the main action microorganism of NVPS on colon tumorigenesis in mice, indicated by impacts of NVPS on the population and metabolites of bacteria in the intestine.✓ NVPS can regulate the metabolic process and reshape the metabolism mode of gut microbiota in colorectal cancer mice, which may be an important pattern of NVPS-induced inhibition against colon tumorigenesis by modulating gut microbiota.✓ Activated macrophages in vitro to suppress colorectal cancer.
[22]Research
BALB/C mice
Acacia gum 3(Lactobacillus plantarum MBTU-HK1)✓ TNF-α levels were significantly reduced due to anti-inflammatory activity of acacia gum.✓ The fermentation of acacia gum by colonic bacteria releases butyrate. Butyrate serves as a potent anti-inflammatory agent by inhibiting NFKB.✓ Reduction in the levels of β-glucuronidase.
[23]Research
ApcMin/+ mice
Mushroom Ganoderma lucidum (Lingzhi) polysaccharides (GLP) along with the saponins extracted from Gynostemma pentaphyllum (GpS), an herbal tea✓ Profoundly improved the inflamed gut barrier of ApcMin/+ mice by reducing polyps, shifting colonic M1 to M2 macrophages, positively reverting E-cadherin/N-cadherin ratio, and down-regulating oncogenic signaling molecules.✓ Promoted short-chain fatty acids SCFAs-producing bacteria and abridged sulfate-reducing bacteria in a time-dependent manner.✓ G-protein coupled-receptors were significantly stimulated in the treated mice, accompanied by the modulated expressions of histone deacetylases, anti-cancer gut hormone PYY, and PPAPγ.✓ Modulated the relationship between the host and the gut microbiota.
[24]Research
TS4Cre × cAPCl◦×468
mice
50% chitin-glucan (KitoZyme SA, Herstal, Belgium) and 50% raw potato starch, prepared at Purdue University, West Lafayette, IN, USA✓ Changed microbiota population significantly.✓ Increased SCFA-producing bacteria.✓ Augmented SCFA-related functional pathways.✓ Elevated the levels of SCFA metabolites.✓ Increased the relative abundances in both acetate-producing bacteria Bifidobacterium and both butyrate-producing clostridial cluster XIVa bacteria Lachnospiraceae unclassified and Anaerostipes.✓ Se crede că Lachnospiraceae neclasificate și Anaerostipes beneficiază de funcțiile barierei intestinale ale gazdei prin antiinflamare, anti-tumorigeneză și excludere de agenți patogeni în colon.✓ Creșterea bacteriilor producătoare de SCFA a dus la creșterea căilor metabolice ale butanoatului și propanoatului la tratamentul cu fibre ridicate.

Deschideți într-o fereastră separată

1 Azoximetan / sulfat de sodiu Dextran, comuna Nostoc Vaucher ( comuna N. ), o cianobacterie macroscopică, 3 este o fibră solubilă utilizată ca aditiv alimentar.

tabel 2

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) folosind diferite prebiotice la șobolani.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
25 , 26 ]Cercetează
șobolani Wistar
Făină Yacón-fructooligozaharide✓ pH redus.✓ Permeabilitatea intestinală: prebioticele afectează integritatea barierei intestinale prin creșterea producției de mucus epitelial și menținerea integrității joncțiunilor strânse care împiedică translocația bacteriană.✓ Capacitate antioxidantă totală.✓ Raportul TNF-α / IL-10.✓ SCFA cu producție mai mare de acizi acetic, propionic și butiric.✓ Modulația sistemului imunitar este observată cu o producție mai mare de defensine antibacteriene, sIgA și citokine antiinflamatorii, în principal IL-10.
28 ]Cercetare
2 model Șobolani
1-Dezvoltarea cancerului de colon prin azoximetan carcinogen (AOM) și sulfat de sodiu de dextran (DSS).
2-
mutație genetică în gena APC
Alimente bogate în inulină
15,7% în chorizo ​​și 10% în șuncă gătită
✓ Populații de microbiote de colon benefice îmbunătățite, dând naștere la producția in situ de acizi grași cu lanț scurt (SCFA), cum ar fi acizii propionici și butirici.✓ Creșterea semnificativă a populațiilor de Bacteroidetes, în principal datorită creșterii familiilor de Bacteroidetes și Prevotellaceae , împreună cu o reducere a Firmicutes .✓ A crescut genul Blautia antiinflamator și fibre fermentativ , care aparține acestei familii Lachnospiraceae .✓ Reducerea populațiilor bacteriene proinflamatorii importante, cum ar fi cele din genul Desulfovibrio și Bilophila .✓ Significantly reduced the number of hyperplastic Peyer’s patches in the small intestine mucosa.✓ Increased cecum weight (the whole cecum, including cecum containing feces) as the cecum works as a bioreactor, where microbiota flourish in the presence of fermentable fibers, such as inulin, increasing the weight of this organ and its contents.✓ Reduced (49.9%) the number of colon polyps.
[27]Research
Rat where CRC was generated using AOM/DSS
GOSLu (galacto-oligosaccharides derived from lactulose)
2 g per rat
✓ Significantly reduced populations of pro-inflammatory bacteria families and species, and significant increases in interesting beneficial populations, such as Bifidobacterium.✓ Allowed diverse SCFAs. In this study, a 56.9% increase in the caecum production of propionate was clearly observed, in a statistically significant way.✓ There was a statistically significant reduction in tumor number and area.✓ Increased Bacteroidetes and reduced Firmicutes populations and a reduction in Desulfovibrio genus (Desulfovibrionaceae family) populations.✓ Increased Phascolarctobacterium genus (which belongs to the Acidaminococcaceae family, a Firmicute).
[29]Research
Rat with induced carcinogenesis
Jabuticaba [Myrciaria jaboticaba (Vell.) O.Berg] seeds, a native berry from a multi-stemmed tree indigenous to Brazil isthe richest source of phenolic compounds, such as anthocyanins and ellagic acidYogurt
Streptococcus salivarius subsp. thermophilus and Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus
✓ Increased Bacteroidetes abundance and a decreased Firmicutes abundance.✓ Reduced bacterial metabolizing enzymes-β-glucoronidase, β-glucosidase, β-galactosidase, mucinase, and nitroreductase, thus reducing colonic tumor incidence; inhibited the growth of BacteroidesClostridium, and Propionibacterium spp., thus enhancing the abundance of Lactobacillus and Bifidobacterium species.✓ Ellagic acid and ellagitannins are the main compounds in LJE, can be degraded in the gut producing urolithins, which in turn has shown to inhibit the proliferation of cancer cells by regulating cellular activities and signaling pathways and to decrease the activation of proinflammatory cytokines in the gut.✓ Equalized the biodiversity of bacteria by changing the abundance of FirmicutesBacteroidetes, and Proteobacteria phyla in rats.
[30]Research
carcinogen-induced rat model
Djulis (Chenopodium formosanum) is a native cereal crop
10% djulis in the experimental diet is equal to 44 g djulis for a 60 kg human per
day
✓ Inhibited the progress of CRC by regulating the colonic secretion of mucins.✓ Had an inhibitory effect on the progression from primary to advanced precancerous lesions during colon carcinogenesis.✓ Se speculează că Djulis ar putea furniza fibre dietetice prebiotice pentru promovarea creșterii L. acidophilus în intestin. Expresia COX-2 a fost redusă. Poate suprima carcinogeneza colonului printr-o cale asociată inflamației.✓ Foci de criptă aberante distale reduse (ACF).✓ Numărul redus de foci săraci de mucină (MDF).✓ Scăderea expresiei Bcl-2 în toate grupurile tratate cu Djulis.

Deschideți într-o fereastră separată

Tabelul 3

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) folosind diverse prebiotice în liniile celulare.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
31 ]Cercetare Activitate
inhibitoare a creșterii celulare
în celulele DLD-1 și
celulele WirDr
fructo-oligozaharide (FOS)Bifidobacterium longus (BB536-y)✓ Aportul BB536-y cu FOS a fost asociat cu o rată mai mare de detectare a Bifidobacterium decât cea a BB536-y singur.✓ Conținutul de acid butiric, acid izobutiric și acid acetic, și anume de SCFA, a fost, de asemenea, scăzut.✓ Analiza rezultatelor culturii de celule DLD-1 și celule WirDr în prezența acidului butiric, a acidului izobutiric și a acidului acetic a arătat că fiecare dintre substanțe a prezentat o activitate semnificativă de inhibare a creșterii celulare, activitatea fiind cea mai mare pentru butiric acid, urmat de cel pentru acidul izobutiric și acidul acetic.
32 ]Cercetează
linia celulară HT29
Fibre dietetice solubile extrase din inflorescența plantaină (PIF) 1✓ A promovat creșterea L. casei și B. bifidum care inhibă indirect creșterea tulpinilor patogene și protejează intestinul.✓ Bogat în SCFA, în special cel obținut din fermentarea de B. bifidum .✓ Studiul a identificat în special reglarea în sus a uneia dintre proteinele cheie care induc apoptotice – factorul inductor al apoptozei, asociat mitocondriilor. Astfel, este evident din rezultatele experimentale că supernatantul de fermentație conține SCFA care induce apoptoza mediată de ROS în celulele HT29.
33 ]Cercetarea
liniilor celulare și testul MTT 2
Fracțiune polizaharidică din ciuperci Cantharellus cibariusPotențialul prebiotic a fost dezvăluit în raport cu tulpinile Lactobacillus . S-a descoperit că polizaharidele brute inhibă proliferarea celulelor cancerului de colon cu absența simultană a toxicității față de celulele normale.

1 O sursă bogată de fibre dietetice și polifenoli prezintă potențial anticancerigen în celulele cu cancer de colon HT29. 2 Activitate antiproliferativă (test MTT). Proliferarea celulară a fost evaluată prin intermediul testului MTT, în care sarea galbenă de tetrazoliu (MTT) este metabolizată de celule viabile în cristale violete de formazan.

Deși modelele animale au susținut cu tărie efectele favorabile ale prebioticelor asupra sarcinii CRC, studiile la om sunt încă limitate [ 34 ].

Într-un studiu de studiu clinic care a implicat 140 de pacienți perioperatori cu CRC (90 de bărbați și 50 de femei, cu vârsta cuprinsă între 40-75 de ani) în China, aport oral de 30 g supliment prebiotic (Hangzhou Niuqu Biotech Co., Hainengbo, China) care conține fructooligozaharidă (25%) ), xilooligozaharida (25%), polidextroza (25%) și dextrina rezistentă (25%) au prezentat efecte semnificative asupra indicilor imunologici atât în ​​perioadele preoperatorii, cât și postoperatorii ale pacientului cu CRC. Mai mult, prebioticele au schimbat abundența a patru microbiote comensale ( Bacteroides , Bifidobacterium , Escherichia-Shigella și Enterococcus) și agenți patogeni oportunisti la acești pacienți 35 ]. Deși aceste studii arată efecte pozitive ale prebioticelor în mediile clinice (Tabelul 4), alte studii nu susțin utilizarea suplimentelor prebiotice pentru a reduce riscul mortalității prin CRC la femeile aflate în postmenopauză [ 36 ]. De fapt, au investigat influența suplimentelor de fibre prebiotice clasificate ca solubile și insolubile într-un studiu de cohortă care a inclus 160.195 de femei aflate în postmenopauză în Statele Unite [ 36 ]. Aceste date controversate sugerează că sunt necesare mai multe cercetări pentru a explica complet impactul lor clinic în reducerea sarcinii CRC la nivelurile populației.

Tabelul 4

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) folosind diferite substanțe prebiotice în studiile clinice la om.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
35 ]Research
Human, un studiu paralel randomizat, dublu-orb, fără tratament, studiu clinic care a implicat 140 de pacienți perioperatori (90 de bărbați și 50 de femei, cu vârste cuprinse între 40 și 75 de ani)
30 g supliment prebiotic (Hangzhou Niuqu Biotech Co., Hainengbo, China) care conține fructooligozaharidă (25%), xilooligozaharidă (25%), polidextroză (25%) și dextrină rezistentă (25%)✓ Indicatori imunologici serici îmbunătățiți (niveluri crescute de IgG și IgM preoperator. Postoperator suplimentarea a îmbunătățit nivelurile de IgG, IgA, limfocite B totale (CD19 +) și celule T supresoare / citotoxice (CD3 + CD8 +).✓ Prebioticele au crescut nivelul transferinei, deoarece prebioticele ameliorează reacția inflamatorie a corpului, rezultând un nivel crescut de transferină.✓ S-a modificat comunitatea microbiană intestinală la nivel de gen: o scădere a bacteroidelor în grupul prebiotic / pre. Abundența de Bifidobacterium și Enterococcus a crescut semnificativ în grupul prebiotic / pre. Se propune ca Bifidobacteria să prevină CRC prin reglarea microbiotei intestinale, îmbunătățirea răspunsului imun al gazdei și degradarea potențialilor cancerigeni.✓ A crescut abundența agenților patogeni intestinali oportunisti și a tulpinilor inofensive ale speciilor Escherichia .
36 ]Cohorta
femeilor aflate în postmenopauză în Statele Unite
Suplimentele din fibre prebiotice clasificate ca solubile sau insolubileConstatările nu susțin utilizarea suplimentelor prebiotice pentru a reduce riscul de cancer colorectal sau mortalitate specifică cancerului colorectal în rândul femeilor aflate în postmenopauză.

Mergi la:

3. Mecanisme de prebiotic în prevenirea CRC

3.1. Modularea microbiomului intestinal și menținerea unei homeostazii microbiene

Definiția prebioticelor de către Asociația Științifică Internațională pentru Probiotice și Prebiotice (ISAPP) este „o componentă fermentată selectiv care permite modificări speciale, atât în ​​compoziția, cât și / sau în activitatea microbiotei gastrointestinale, care oferă beneficii asupra bunăstării și sănătății gazdei” [ 37 ]. Utilizarea prebioticelor ar trebui să mărească proliferarea uneia sau a unui număr limitat de bacterii din colon și metaboliții lor specifici, care pot avea un efect valoros asupra tratamentelor anti-cancer [ 38 ]. Prebioticele pot exercita efecte benefice asupra sănătății asupra colonului prin metabolizarea acestora de către bacterii specifice [ 39 ]. Acești nutrienți determină declinul sau creșterea anumitor grupuri bacteriene în funcție de tipul de prebiotic [ 40]. Studiile au indicat faptul că alimentele bogate în inulină pot spori producătorii proeminenți de propionat în populațiile de bacteroidete , în principal datorită unei creșteri semnificative a familiilor Bacteroidaceae , Porphyromonadaceae și, în special, Prevotellacea [ 28 ]. Inulina ajută, de asemenea, la reducerea firului Firmicutes , în principal datorită populației mai scăzute de Lachnospiraceae . Trebuie remarcat faptul că raporturile ridicate de Firmicutes / Bacteroidetes sunt legate în principal de boli asociate inflamației, cum ar fi obezitatea sau diabetul [ 41 , 42]. Prin urmare, raportul mai mic demonstrat în acest studiu a indicat un efect protector al inulinei. În plus, consumul de inulină a dus la o reducere substanțială a populațiilor bacteriene pro-inflamatorii, cum ar fi cele legate de genul Desulfovibrio și Bilophila [ 28 ]. Mai mult, într-o cercetare recentă pe șobolani cu CRC indusă, compușii fenolici prebiotici, cum ar fi antocianine, acid elagic și ellagitanine, au reușit să restabilească biodiversitatea bacteriilor din toate grupurile prin schimbarea abundenței filamentelor Firmicutes , Bacteroidetes și Proteobacteria [ 29].]. Alte prebiotice cu astfel de caracteristici în suprimarea bacteriilor dăunătoare și menținerea homeostaziei microbiene colonice sunt rezumate întabelul 1tabelul 2Tabelul 3 și Tabelul 4.

Unele dintre prebioticele cheie care sunt cel mai ușor de prelucrat de către microbiota intestinală sunt zaharuri specifice identificate ca oligozaharide, care pot fi clasificate ca oligozaharide nedigestibile (NDO). Aceste oligozaharide au legături glicozidice speciale ale atomilor de carbon anomerici din unitatea monozaharidică care nu pot fi descompuse de enzimele tractului gastrointestinal uman [ 43 ]. Cele mai frecvente dintre NDO, fructooligozaharidele (FOS), galactooligozaharidele (GOS) și Xylooligosaccharides (XOS) afectează compoziția microbiotei [ 44 ], rezultând un număr mai mare de Bifidobacterium spp. și Lactobacillus spp. [ 45 , 46 , 47 , 4849 ]. Mai mult, Fernández, J. și colab. (2018), au raportat Galacto-oligozaharide, derivate din lactuloză, care au reprezentat creșterea numărului de bacteroidete și Bifidobacterium și reducerea populațiilor de Firmicutes . Lor de cercetare , de asemenea , a demonstrat mai mare număr de alți producători , cum ar fi propionat bun Paraprevotella și Parabacteroides genul, ambele din care sunt asociate cu beneficii pentru sănătate , inclusiv protecția împotriva condițiilor de intestine pro-inflamatorii și CRC [ 27 ].

3.2. Producerea de metaboliți de fermentație: SCFA

Multe dintre efectele benefice ale modificărilor microbiene sunt mediate de metaboliții prebiotici, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) [ 50 ]. Cu toate acestea, unele prebiotice, cum ar fi extractul de semințe de jaboticaba ( Myrciaria jaboticaba ), au compuși fenolici de acid elagic și ellagitanine care pot fi degradate în intestin în urolitine. S-a arătat că compusul urolitinic inhibă propagarea celulelor canceroase prin reglarea căilor de semnalizare și a activităților celulare și minimizarea stimulării citokinelor proinflamatorii în intestin [ 51 ].

Printre produsele de fermentare ale prebioticelor din microbiotă, SCFA sunt considerate cele mai importante [ 52 ]. SCFA sunt molecule mici produse de anumite tipuri de bacterii, cum ar fi Bifidobacterium spp. și Lactobacillus spp. care influențează în mod critic metabolismul colonocitelor, metabolismul celular, răspunsul imun al gazdei și sănătatea, căile de semnalizare, epigenetica și expresia genelor prin multiple mecanisme [ 50 , 53 , 54 ]. Fermentarea prebioticelor de către bacteriile intestinale produce mulți metaboliți și gaze, inclusiv SCFA, ale căror compuși cei mai izbiți sunt butiratul, propionatul și acetatul [ 50 , 52]. Acestea pot fi utilizate ca surse de energie absorbite de mucoasa colonică și ajută colonocitele să mențină bariera mucoasă de protecție [ 55 ]. În timp ce acetatul este metabolizat de mușchi, rinichi, inimă și creier pentru gluconeogeneză (sinteza glucozei din carbohidrați), propionatul este un substrat neoglucogen care poate inhiba sinteza colesterolului și regla lipogeneza în țesutul adipos [ 56 ]. În schimb, butiratul este metabolizat de bacteriile comensale ale colonului, unde joacă un rol critic ca substrat preferențial și diferențiază celula de control prin diferite mecanisme discutate mai jos [ 57 ]. Deoarece prebioticele produc o varietate de SCFA din fermentarea microbiotei, fibrele prebiotice specifice ar trebui selectate pentru tratamentul bolilor inflamatorii [58 ]. De exemplu, făina Yacón ca sursă de fructooligozaharide la animalele cu carcinogeneză colorectală indusă induce o producție mai mare de acizi acetic, propionic și butiric și SCFA totale [ 25 ]. În plus, alimentele bogate în inulină dau naștere la producția in situ de SCFA, cum ar fi acizii propionici și butirici [ 28 ] sau lactuloza, provocând astfel o creștere semnificativă a producției de propionat [ 27 ]. Mai mult, există dovezi convingătoare pentru eliberarea butiratului din consumul de gumă de salcâm [ 22 ] și o producție mai mare de acetat împreună cu butirat prin utilizarea NVPS [ 21 ] și chitin-glucan [ 24]]. În cele din urmă, SCFA sunt, de asemenea, responsabile de multe funcții fiziologice importante, inclusiv păstrarea pH-ului luminal, oprirea creșterii agentului patogen, influențarea motilității intestinului și reducerea cancerului de colon prin inducerea apoptozei celulelor canceroase [ 59 ].

3.2.1. Receptoare cuplate proteine ​​G (GPCR)

Pe lângă faptul că servesc ca sursă de energie, SCFA acționează și ca liganzi care leagă receptori cuplați specifici de proteine ​​G (GPCR) de colonocite și celule imune [ 60 ]. Ca atare, ele pot acționa ca molecule de semnalizare pentru a reduce producția de citokine proinflamatorii și pentru a crește numărul total de celule T (Treg) reglatoare din intestinul gros, prin GPCR [ 61 ]. GPCR43 (FFAR2), GPCR41 (FFAR3) și GPCR109A sunt principalele GPCR care se leagă în mod specific de SCFA. În timp ce atât GPCR41, cât și GPCR43 se pot lega de butirat, propionat și acetat, GPCR109A pare să fie mai specific butiratului [ 60 ]. Majoritatea modificărilor anticancerigene ale microbiotei intestinale sunt cauzate de acești receptori [ 24 , 62 , 63 ,64 ]. De exemplu, SCFA stimulează GPCR43 pe celulele T reglatoare, activând expansiunea acestora și prevenind inflamația procarcinogenă [ 65 ]. În plus, Bishehsari și colab. (2018) au demonstrat că, atunci când nivelurile de butirat au crescut, la șoarecii polipozici specifici colonului tratați cu 50% chitină-glucan și 50% amidon de cartof crud ca prebiotic, expresia GPCR109A a fost sporită, iar numărul tumorilor a fost redus [ 24 ].

3.2.2. Efecte epigenetice

SCFA-urile pot inhiba carcinogeneza prin mai multe mecanisme. Unul dintre aceste mecanisme este inducerea modificării histonei, ceea ce duce la suprimarea semnalizării NF-κB în celule [ 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 ]. Aceste variații pot avea multe efecte în funcție de genele afectate [ 66 , 67 , 68 , 70 , 71 ]. De exemplu, un studiu a arătat că butiratul induce apoptoza celulară în liniile celulare de cancer de colon și previne creșterea acestora prin creșterea expresiei p57 [ 32 , 68]. Într-adevăr, butiratul crește transcripția p57 mARN prin inhibarea activității histonei deacetilazei (HDAC) [ 68 ]. Astfel, s-a propus butiratul să prezinte efecte pozitive asupra pacienților cu CRC, determinând apoptoza CRC, reducând inflamația, modulând stresul oxidativ și îmbunătățind funcția de barieră epitelială72 ].

Reglarea expresiei MUC4 este o altă ilustrare epigenetică a SCFA care împiedică carcinogeneza colorectală. Studiile au arătat că butiratul scade expresia HNF-4α în liniile celulare ale cancerului de colon, ceea ce, la rândul său, reduce expresia MUC4. Mucinele, codificate de genele MUC, mediază interacțiunile tumorale cu celulele imune, încurajând proliferarea celulară și metastaza. Datorită rolului său de ligand al receptorului tirozin kinază ErbB2, MUC4 a avut un interes deosebit [ 66 ]. În sfârșit, un mecanism unic al efectelor epigenetice ale SCFA este impactul butiratului asupra splinei tirozin kinazei (Syk), o tirozin kinază nereceptoare care joacă un rol esențial în progresul cancerului [ 73 ]. SCFA inhibă, de asemenea, enzima COX-2 și astfel scad producția de prostaglandine [ 30]. Împreună, acestea contribuie la creșterea activității apoptotice și la scăderea proliferării celulelor tumorale, permițând în același timp celulelor normale să prolifereze [ 9 ].

3.3. Efecte directe ale prebioticelor

Prebioticele posedă alte proprietăți, cum ar fi modificarea expresiei genelor în celulele bacteriene din cecum, colon și fecale; îmbunătățirea absorbției micronutrienților în colon; și modularea enzimelor metabolizatoare xenobiotice [ 74 , 75 ]. Guma de salcâm, o fibră solubilă prebiotică, a redus semnificativ nivelurile de β-glucuronidază la șoareci cu CRC indusă [ 22 ]. Fidelis M și colab. (2021) au raportat ingrediente polifenolice din extractul de semințe de jaboticaba, inclusiv castalagin, vescalagin, procyanidin A2 și acid ellagic, pot scădea enzimele metabolizante bacteriene, cum ar fi β-glucozidaza, mucinaza, β-glucoronidaza, β-galactosidaza și nitroreductaza, ceea ce duce la reducerea colonului incidența cancerului. În plus, polifenolii pot preveni proliferarea Clostridium, Bacteroides și Propionibacterium spp., Sporind astfel abundența speciilor benefice de Bifidobacterium și Lactobacillus . Mecanismul plauzibil pentru acest efect antimicrobian al polifenolilor ar putea fi direcționat prin legarea hidrogenului a grupelor lor hidroxil de straturile lipidice ale membranelor celulare și, de asemenea, intercalarea sau legarea hidrogenului cu bazele de acid nucleic ale ARN și ADN. Prin urmare, aceste mecanisme inhibă creșterea bacteriilor și chelarea ionilor de fier din intestin, creând un mediu neprimitor pentru creșterea microorganismelor aerobe, în principal a bacteriilor gastropatogene [ 29 ].

Alte studii au afirmat că aproximativ 10% din constituenții fenolici sunt biodisponibili și restul părților sunt scindate de microbiota intestinală în alte substanțe fenolice cu greutate moleculară mică, care pot fi fie modulate, fie absorbite de microbiotă [ 76 ]. Făina Yacón este, de asemenea, o sursă de acizi fenolici, în principal acizi cafeici și acizi clorogeni, ambii acționând ca un antioxidant care ajută la reducerea stresului oxidativ [ 77 ]. Mai mult, făina Yacón poate crește producția de mucus epitelial și menține integritatea joncțiunilor strânse intestinale care împiedică translocația bacteriană [ 78]. În plus, prebioticele precum oligozaharidele pot interacționa cu receptorul bacterian prin imitarea conjugatului glicol microvillus și apoi împiedică atașarea agenților patogeni de celulele epiteliale, inhibând în mod eficient colonizarea agenților patogeni [ 79 , 80 ].

Prebioticele, cum ar fi polizaharidele de jujube, au arătat că pot afecta anumite căi metabolice care contribuie la sănătatea gazdei, cum ar fi căile cheie implicate în metabolism, caseta care leagă ATP (ABC) și transportorii de sisteme cu două componente și transportorii ABC, inclusiv cei prevăzuți a fi implicați metabolismul zahărului și aminoacizilor [ 20 ]. În mod similar, genele a șase căi cheie au fost exprimate diferențial la șoarecii cu cancer colorectal care consumă NVPS. Aceste căi includ procese metabolice legate de aminoacizi, cofactori, metabolismul vitaminelor, biosinteza și metabolismul glicanului și biosinteza altor căi ale metabolitilor secundari responsabili de procesele celulare și de semnalizare [ 21]. De asemenea, se presupune că prebioticele sunt absorbite direct în celulele colonului și schimbă profilul de exprimare a genei gazdă. Folosind oligozaharide cu diferite grade de polimerizare (DP), un studiu de cercetare a validat faptul că numai prebioticele cu DP scăzut pot amplifica producția de IL-10 și IFN-γ în celulele T CD4 +, sugerând absorbția sa integrală prin colon și apoi modularea imunității intestinale răspuns [ 81 ].

3.4. Imunomodulare

Prebioticele care mențin o microbiotă intestinală sănătoasă pot asigura atât apărarea imună, cât și prevenirea bolilor, cum ar fi CRC, prin scăderea proliferării celulare, stimulând inducerea apoptozei, inhibarea angiogenezei și întârzierea procesului metastatic [ 82 , 83 ]. Prebioticele precum Yacón pot avea un efect direct de imunomodulare și pot crește nivelurile de sIgA. Creșterea nivelurilor de sIgA este atribuită conținutului de FOS al Yacón fermentat în cecum de către membrii genului Bifidobacterium [ 84]]. În plus, suplimentarea cu Yacón are un efect semnificativ asupra sistemului imunitar, fapt evidențiat de un raport mai scăzut în raportul TNF-α / IL-10, reprezentând un echilibru între citokinele pro și antiinflamatoare. IL-10 este produs de limfocitele Th2 și inhibă citokinele dependente de macrofage sintetizate de celulele Th1 care produc și TNF-α [ 85 ]. Astfel, se pare că există o buclă de autoreglare în care TNF-α stimulează producția de IL-10, care, la rândul său, reduce sinteza TNF-α [ 86]. Șoarecii BALB / c suplimentați cu un produs pe bază de Yacón, care a inclus FOS, au arătat o creștere a procentului de celule T reglatoare (T reg) în colon și aceste celule produc, de asemenea, IL-10. În general, se observă modulații ale sistemului imunitar cu o producție mai mare de defensine antibacteriene, sIgA și citokine antiinflamatoare, în principal IL-10 [ 25 ].

Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu CRC, suplimentarea prebiotică a crescut semnificativ nivelul IgG și IgM preoperator [ 35 ]. Cu toate acestea, postoperator suplimentarea a îmbunătățit nivelurile de IgG, IgA, limfocite B totale (CD19 +) și celule T supresoare / citotoxice (CD3 + CD8 +). Utilizarea prebioticelor a crescut nivelul transferinei, care a ameliorat reacția inflamatorie a corpului. Autorii acestui studiu au concluzionat că aportul prebiotic este recomandat pentru a îmbunătăți indicatorii imunologici serici la pacienții cu CRC cu o săptămână înainte de operație35 ].

Mai mult, NVPS ar putea activa macrofagele in vitro pentru a suprima cancerul colorectal [ 87 ]. Ciuperca Ganoderma lucidum (Lingzhi) polizaharide (GLP), împreună cu saponinele extrase din Gynostemma pentaphyllum (GpS), un ceai de plante, au îmbunătățit în mod clar bariera intestinală inflamată a șoarecilor. Acest efect este mediat prin reducerea polipilor, deplasarea macrofagelor colonului M1 la M2, inversarea pozitivă a raportului E-caderină / N-caderină și reglarea în jos a moleculelor de semnalizare oncogenice [ 23 ].Mergi la:

4. Concluzii

Utilizarea prebioticelor este o strategie de terapie promițătoare, care este sigură în diferite condiții clinice. Suplimentarea bogată în fibre, inclusiv prebiotice, modifică semnificativ o comunitate de microbiote, crește bacteriile producătoare de SCFA, amplifică căile funcționale legate de SCFA și crește nivelul metaboliților SCFA. În special, majoritatea studiilor au arătat că o creștere a SCFA este relevantă pentru o scădere semnificativă a încărcăturilor tumorale. Beneficiile consumului de prebiotice includ activități antimicrobiene împotriva agenților patogeni intestinali, modularea sistemului imunitar, reducerea inflamației intestinale și a colitei, prevenirea CRC, homeostazia intestinală și reglarea metabolismului energetic al gazdei. Perspectivele viitoare indică faptul că microbiota intestinală poate fi îmbogățită și reglementată prin adăugarea de prebiotice în dietă,cu accent deosebit pe compușii biologic activi existenți în alimentele de origine vegetală și care pot atenua sau atenua dezvoltarea CRC.Mergi la:

Contribuțiile autorului

Pregătirea proiectului original, MM; scriere, recenzie și editare, MM, IL-L. și EM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Munca în laboratorul E. Massé a fost susținută de un grant de funcționare MOP69005 de la Institutele Canadiene de Cercetare în Sănătate (CIHR) și NIH Team Grant R01 GM092830-06A1.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Pitchumoni CS, Broder A. Capitolul 2 – Epidemiologia cancerului colorectal. În: Floch MH, editor. Neoplazia colorectală și microbiomul colorectal. Academic Press; Cambridge, MA, SUA: 2020. pp. 5–33. [ Google Scholar ]2. Arnold M., Sierra MS, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Modele și tendințe globale în incidența și mortalitatea cancerului colorectal. Intestin. 2017; 66 : 683–691. doi: 10.1136 / gutjnl-2015-310912. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Rawla P., Sunkara T., Barsouk A. Epidemiologia cancerului colorectal: Incidență, mortalitate, supraviețuire și factori de risc. Prz. Gastroenterol. 2019; 14 : 89–103. doi: 10.5114 / pg.2018.81072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Torre LA, Soerjomataram I., Hayes RB, Bray F., Weber TK, Jemal A. Modele și tendințe globale în incidența cancerului colorectal la adulții tineri. Intestin. 2019; 68 : 2179-2185. doi: 10.1136 / gutjnl-2019-319511. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Vuik FE, Nieuwenburg SA, Bardou M., Lansdorp-Vogelaar I., Dinis-Ribeiro M., Bento MJ, Zadnik V., Pellisé M., Esteban L., Kaminski MF, și colab. Incidența crescândă a cancerului colorectal la adulții tineri din Europa în ultimii 25 de ani. Intestin. 2019; 68 : 1820–1826. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-317592. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Akimoto N., Ugai T., Zhong R., Hamada T., Fujiyoshi K., Giannakis M., Wu K., Cao Y., Ng K., Ogino S. Incidența crescândă a cancerului colorectal cu debut precoce – Un îndemn la acțiune. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2021; 18 : 230–243. doi: 10.1038 / s41571-020-00445-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lui RN, Tsoi KKF, Ho JMW, Lo CM, Chan FCH, Kyaw MH, Sung JJY Incidența globală crescândă a cancerului colorectal cu debut tânăr pe 5 continente: o analiză de regresie a punctelor de îmbinare a 1.922.167 de cazuri. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2019; 28 : 1275–1282. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-18-1111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Key TJ, Bradbury KE, Perez-Cornago A., Sinha R., Tsilidis KK, Tsugane S. Dieta, nutriția și riscul de cancer: Ce știm și care este calea de urmat? BMJ. 2020; 368 : m511. doi: 10.1136 / bmj.m511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Seesaha PK, Chen X., Wu X., Xu H., Li C., Jheengut Y., Zhao F., Liu L., Zhang D. Interacțiunea dintre factorii dietetici, microbiomul intestinal și cancerul colorectal: un nou era prevenirii cancerului colorectal. Viitorul Oncol. 2020; 16 : 293–306. doi: 10.2217 / fon-2019-0552. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Chan DS, Lau R., Aune D., Vieira R., Greenwood DC, Kampman E., Norat T. Incidența cărnii roșii și procesate și a cancerului colorectal: meta-analiză a studiilor prospective. Plus unu. 2011; 6 : e20456. doi: 10.1371 / journal.pone.0020456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Rossi M., Mirbagheri S., Keshavarzian A., Bishehsari F. Nutraceuticals in colorectal cancer: A mechanistic approach. Euro. J. Pharmacol. 2018; 833 : 396-402. doi: 10.1016 / j.ejphar.2018.06.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aune D., Chan DSM, Lau R., Vieira R., Greenwood DC, Kampman E., Norat T. Fibre dietetice, cereale integrale și riscul de cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns a prospectivului studii. BMJ. 2011; 343 : d6617. doi: 10.1136 / bmj.d6617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Reynolds A., Mann J., Cummings J., Winter N., Mete E., Te Morenga L. Calitatea carbohidraților și sănătatea umană: o serie de recenzii sistematice și meta-analize. Lancet. 2019; 393 : 434-445. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31809-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Oliero M., Calvé A., Fragoso G., Cuisiniere T., Hajjar R., Dobrindt U., Santos MM Oligozaharidele cresc efectul genotoxic al colibactinei produse de tulpinile pks + Escherichia coli. Cancer BMC. 2021; 21 : 172. doi: 10.1186 / s12885-021-07876-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Pineiro M., Asp N.-G., Reid G., Macfarlane S., Morelli L., Brunser O., Tuohy K. Reuniunea tehnică a FAO privind prebioticele. J. Clin. Gastroenterol. 2008; 42 : S156 – S159. doi: 10.1097 / MCG.0b013e31817f184e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Annison G., Illman RJ, Topping DL Amidonul acetilat, propionilat sau butirilat crește acizii grași cu intestin gros cu lanț scurt, preferențial, atunci când sunt hrăniți la șobolani. J. Nutr. 2003; 133 : 3523–3528. doi: 10.1093 / jn / 133.11.3523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Patterson JA, Burkholder KM Aplicarea prebioticelor și probioticelor în producția de păsări de curte. Poult. Știință. 2003; 82 : 627–631. doi: 10.1093 / ps / 82.4.627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Baurhoo B., Letellier A., ​​Zhao X., Ruiz-Feria CA Cecal populații de lactobacili și bifidobacterii și populații de Escherichia coli după provocarea in vivo de Escherichia coli la păsările hrănite cu diete cu lignină purificată sau mananoligozaharide . Poult. Știință. 2007; 86 : 2509–2516. doi: 10.3382 / ps.2007-00136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Liao W., Khan I., Huang G., Chen S., Liu L., Leong WK, Li XA, Wu J., Wendy Hsiao WL Bifidobacterium animalis: veriga lipsă pentru efectul preventiv al cancerului Gynostemma pentaphyllum . Microbi intestinali. 2020; 24 : 1-14. doi: 10.1080 / 19490976.2020.1847629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Ji X., Hou C., Gao Y., Xue Y., Yan Y., Guo X. Analiza metagenomică a efectelor modulatoare ale microbiotei intestinale a polizaharidelor jujube (Ziziphus jujuba Mill.) Într-un model de șoarece cu cancer colorectal. Food Funct. 2020; 11 : 163–173. doi: 10.1039 / C9FO02171J. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Guo M., Li Z. Polizaharidele izolate din comuna Nostoc Vaucher inhibă tumorogeneza colonului asociată colitei la șoareci și modulează microbiota intestinală. Food Funct. 2019; 10 : 6873–6881. doi: 10.1039 / C9FO00296K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar