World J Clin Cases. 26 august 2019; 7(16): 2143–2154.
Publicat online 26 august 2019. doi: 10.12998/wjcc.v7.i16.2143
PMCID: PMC6718777 PMID: 31531310
Hui Song , Li-Ping Zhong , Jian He , Yong Huang și Yong-Xiang Zhao
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Cancerul colorectal (CCR) este unul dintre principalele cauze ale deceselor cauzate de tumori la nivel mondial. În prezent, principalul tratament este intervenția chirurgicală, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare, iar prognosticul este prost. Majoritatea pacienților mor din cauza metastazelor hepatice sau pulmonare sau a recurenței. În ultimii ani, s-au înregistrat progrese mari în domeniul terapiei genice tumorale, oferind un nou tratament pentru combaterea CCR. Deoarece virusurile oncolitice se replic în mod selectiv aproape exclusiv în citoplasma celulelor tumorale și nu necesită integrare în genomul gazdei, ei sunt mai siguri, mai eficienți și mai atractivi ca agenți oncolitici. Virusul bolii de Newcastle (NDV) este un virus oncolitic ARN natural. După ce NDV infectează selectiv celulele tumorale, răspunsul imun indus de proteina învelișului NDV și de factorii intracelulari pot ucide eficient tumora fără a afecta celulele normale. Tehnicile genetice inverse fac din NDV un vector pentru terapia genică. Înarmarea virusului prin inserarea diferitelor gene exogene sau utilizarea NDV în combinație cu imunoterapia poate, de asemenea, îmbunătăți capacitatea anti-CRC a NDV și s-au obținut rezultate bune în modelele animale și studiile clinice de tratament. Acest articol trece în revistă caracteristicile biologice moleculare și mecanismul oncolitic al NDV și discutăexperimente in vitro și in vivo privind capacitatea NDV anti-CRC și tratamentul clinic. În concluzie, NDV este un candidat excelent pentru tratamentul cancerului, dar sunt necesare mai multe studii preclinice și studii clinice pentru a-i asigura siguranța și eficacitatea.
Sfat principal: în prezent, principalul tratament pentru cancerul colorectal este tratamentul chirurgical și chimioterapia, dar majoritatea pacienților mor din cauza metastazelor hepatice sau pulmonare sau a recurenței. Prin urmare, există o nevoie urgentă de a găsi strategii de tratament mai eficiente pentru a reduce mortalitatea. Virusul bolii Newcastle poate infecta selectiv celulele tumorale și poate îmbunătăți, de asemenea, capacitatea virusului bolii Newcastle de a rezista cancerului colorectal prin construirea unui vaccin autolog. Testele clinice de tratament au arătat un efect terapeutic bun și potențialul său de a deveni un nou tratament pentru cancerul colorectal.
INTRODUCERE
Cancerul colorectal (CCR) este una dintre principalele cauze de deces prin cancer la nivel mondial, iar incidența acestuia continuă să crească[ 1 ]. În prezent, chirurgia și chimioterapia sunt încă principalele tratamente pentru CCR. Aproximativ o treime dintre pacienții cu CCR vor avea tumori metastatice ale ficatului sau plămânilor, ceea ce face ca rata lor de supraviețuire globală la 5 ani să fie de doar 50%[ 2 ]. Similar cu multe alte boli maligne, CRC este o boală eterogenă, prin urmare optimizarea tratamentului și reducerea mortalității asociate este principala provocare. În tratamentul actual al tumorilor, pe lângă chirurgia tradițională, radioterapie și chimioterapie, imunoterapia a devenit un domeniu foarte fierbinte, care include în principal virusul oncolitic[ 3 ], vaccinul tumoral[ 4 ], terapia țintită[ 5], terapia cu celule imune[ 6 ] și inhibitori ai punctelor de control imunologice[ 7 ]. Odată cu dezvoltarea ingineriei genetice și aplicarea biologiei moleculare, tratamentul CRC cu virus oncolitic a fost dezvoltat rapid în ultimele decenii, iar virușii modificați genetic au fost utilizați pentru a evalua eficacitatea anti-CRC in vitro și in vivo .
VIRUSUL BOALA DE NEWCASTLE (NDV)
Caracteristicile biologice moleculare ale NDV
NDV este un agent patogen aviar foarte infecțios[ 8 ], care este un virus aviar paramixovirus tip I și un membru al genului Avulavirus din familia Paramyxoviridae[ 9]. NDV este un virus ARN stratificat, acoperit cu lipide, de aproximativ 100-300 nm, cu o morfologie predominant sferică. Genomul NDV este o moleculă nesegmentată de ARN [ssRNA(-)] monocatenar, cu sens negativ, constând din 15186 nucleotide care conțin șase cadre de citire deschise care codifică șase proteine structurale: proteină nucleară (NP), fosfoproteină (P), proteină polimerază mare. (L), proteina matricei (M), hemaglutinină-neuraminidază (HN) și proteina de fuziune (F). Printre proteinele sale structurale, NP, P și L se combină cu ARN viral pentru a forma complexul ribonucleoproteic, care este responsabil pentru replicarea virusului[ 10 ] (Figura(Figura 1).1). M cuprinde un strat sub membrana virală care este implicată în asamblarea și înmugurirea virusului. HN și F sunt prezenți ca oligomeri, care împreună cu membrana cu două straturi lipidice a gazdei constituie învelișul extern al virusului și sunt implicați în intrarea virusului într-o celulă. F este prezent în mod tipic ca polipeptidă inactivă F0; clivajul produce F1 ancorat la membrană matur și domeniul F2 distal de membrană, rezultând un virus infecțios[ 11 ].
Structura moleculară a virusului bolii Newcastle. Virusul bolii de Newcastle conține proteină nucleară, proteina P, L, M, HN și F. Printre aceste proteine, NP, P și L se combină cu ARN viral pentru a forma complexul ribonucleoproteic.
Proteina HN a NDV poate declanșa o schimbare conformațională a proteinei F prin endocitoza mediată de receptorul acid sialic pentru a elibera peptida de fuziune și a promova fuziunea virusului cu membrana celulară și a permite complexului ribonucleoproteic să intre în citoplasma unei celule gazdă. 12 ]. Genomul se replică în citoplasmă[ 13 ]: (1) ssRNA(-) genomic este transcris în ARN mesager în citoplasmă pentru traducere în diferite proteine structurale; (2) Copia antigenomului sau ssRNA(+) este utilizată ca șablon pentru amplificarea genomului viral, iar înmugurirea ulterioară eliberează descendenți virali[ 14]; și (3) HN poate elimina reziduurile de acid sialic și poate promova răspândirea virusului în țesuturile infectate. Replicarea selectivă a virusului are ca rezultat liza celulei gazdă numai în celulele tumorale [ 15 , 16 , 17 ] cu replicare care este de 10000 de ori mai rapidă decât cea din majoritatea celulelor umane normale. Replicarea virală este încheiată prin mecanismele de apărare ale interferonului (IFN) în celulele normale[ 18]. În contrast, celulele tumorale au de obicei un răspuns slab IFN de tip I și sunt, de asemenea, mai puțin sensibile la semnalizarea mediată de receptorul IFN de tip I; prin urmare, utilizarea NDV la pacienții cu cancer este sigură. Varianta de proteină V cu schimbare de cadre se formează în timpul transcripției genei P. V participă la reacția antivirală în celulele aviare, prin care inhibarea inducției IFN de către NDV este suprimată prin stimularea redusă a IFN-β prin degradarea transducției semnalului și activatorul transcripției 1 prin interacțiuni cu proteinele celulelor aviare[ 19 ]. Acest răspuns apare deoarece mecanismul de evadare imunitar funcționează numai la păsări și nu la celulele mamiferelor. Prin urmare, se pare că proteina V reduce gama de gazde NDV.
NDV-urile sunt de obicei împărțite în trei tipuri în funcție de patogenitate și virulență: tulpini velogenice (tulpini virulente, puternic toxice), tulpini mezogene (tulpini otrăvitoare, moderat toxice) sau tulpini lentogenice (tulpini atenuate, slab toxice sau netoxice)[20 ] . Acești virusuri sunt, de asemenea, împărțiți în două grupe în funcție de gradul de influență asupra tumorilor: (1) Tulpini oncolitice care formează sinciția în celulele tumorale și au activitate oncolitică virală fie in vitro , fie in vivo.; și (2) Tulpini nononcolitice care inhibă creșterea tumorii și pot crește supraviețuirea, deși efectul lor de distrugere asupra celulelor tumorale umane este încă neclar. În general, locul clivajului proteinei F determină în principal virulența NDV. Locul de clivaj F al tulpinilor velogenice și mezogene are de obicei structura de aminoacizi polibazici 112 R/G/KR-Q/KK/RR↓F 117 , care este recunoscută și tăiată de proteazele de tip Folin-like (RXK/RR), inducând boli respiratorii mortale (cum ar fi acarienii de pui) la păsări[ 21 ]; exemplele includ MTH-68/H, PV701 și Beaudette C. În schimb, tulpinile lentogenice au motivul de un singur aminoacid 112 GR/KQGR↓L 117, care este scindată de proteaze extracelulare asemănătoare tripsinei; astfel, replicarea este limitată la țesuturi specifice, iar aceste tulpini sunt utilizate în prezent. Pentru producerea de vaccinuri[ 22 ], cum ar fi NDV-LaSota și NDV-HUJ, Heiden și colab.[ 23 ] au construit o tulpină recombinantă atenuată a clonei NDV-30. Când locul de clivaj F a fost modificat, indicele de patogenitate intracerebrală a fost mărit de 1,2 ori. În general, virulența NDV este legată de locul clivajului F și este reglată de mai mulți factori.
Deși NDV este periculos pentru multe păsări, patogenitatea sa la om este slabă. În plus, majoritatea oamenilor sunt seropozitivi pentru NDV și, astfel, imunogenitatea pe care o poate provoca NDV poate fi ignorată. În condiții naturale, tulpinile NDV extrem de virulente pot infecta oamenii, dar provoacă doar febră ușoară, tuse și alte simptome asemănătoare gripei.
Mecanismul oncolitic al NDV
Celulele diferitelor tumori umane, cum ar fi cancerul hepatic[ 24 ], glioblastomul[ 25 ] și limfomul[ 26 ], s-au dovedit a fi sensibile la NDV. În plus, deoarece transcripția și translația ARN-ului NDV nu sunt legate de proliferarea celulară, virusul poate viza celulele stem tumorale, celulele tumorale latente și celulele tumorale vaccinate iradiate cu raze X[27 ] .
Mecanismul oncolitic al NDV include în principal următoarele aspecte. În primul rând, virusul infectează selectiv și se reproduce în celulele tumorale. În al doilea rând, efectele indirecte ale răspunsurilor imune înnăscute și adaptive ale sistemului imunitar al gazdei acționează împotriva virusului, implicând celulele natural killer (NK) și limfocitele T citotoxice care vizează antigenul [28 , 29 ] . În al treilea rând, proteina învelișului participă, de asemenea, la efectul oncolitic. În al patrulea rând, calea apoptotică promovează efectul oncolitic. În al cincilea rând, virusul induce moarte imunogenă, necroză și autofagie (Figura(Figura 22).
Principalele mecanisme antitumorale și consecințe ale infecției cu NDV a celulelor tumorale. NDV intră în citoplasma celulelor tumorale prin endocitoză, stimulează răspunsul imun înnăscut al gazdei, activează celulele NK, monocitele și macrofagele și promovează imunitatea dobândită. Prezentarea antigenului celulelor tumorale este îmbunătățită. NDV poate provoca moartea celulelor imunogene a celulelor tumorale prin apoptoză imunogenă, necroză și piroptoză. HN: hemaglutinină-neuraminidază; NDV: virusul bolii de Newcastle; NK: Ucigaș natural.
Proteina învelișului NDV participă la efectele oncolitice
Studiile au descoperit că o varietate de proteine ale NDV pot avea un impact asupra celulelor infectate, iar caracterizarea secvenței proteinelor a arătat, de asemenea, că M, L și F au un domeniu BH-3 care arată omologie cu factorul proapoptotic Bcl-2[30 ] . Printre aceste proteine, HN este o proteină imunogenă importantă și un factor de virulență. Într-adevăr, s-a raportat că, în ciuda eficacității mai slabe decât tulpina parentală NDV AF2240, expresia genei HN singură a fost capabilă să induce apoptoza în celulele MCF-7 de cancer de sân uman [31 ] . HN induce eliberarea de IFN de tip I din celulele mononucleare din sângele periferic uman și reglează în sus expresia ligandului care induce apoptoza (TRAIL) legat de factorul de necroză tumorală (TNF) [32 ] . El și colab.[ 33] a construit un nou adenovirus oncolitic care conține promotorul telomerazei umane revers transcriptază (hTERT) și care exprimă proteina HN a NDV (Ad-hTERTp-E1a-HN) care inhibă selectiv celulele EC-109 de cancer esofagian și inhibă creșterea tumorii la șoareci. În plus, studiile au indicat că proteina M a tulpinii NDV AF2240 se leagă de Bax prin domeniul său BH-3 pentru a promova transferul lui Bax din citoplasmă la membrana mitocondrială, activând astfel calea apoptotică intrinsecă[34 ] .
Sistemul IFN afectează activitatea oncolitică
NDV stimulează sistemul imunitar al organismului să producă o varietate de citokine cu activitate antitumorală, cum ar fi diferite IFN sau TNF. IFN de tip I exercită un efect antitumoral direct prin țintirea celulelor tumorale și a celulelor stem tumorale și poate stimula indirect activitatea sistemului imunitar pentru a ajuta la uciderea tumorii. NDV recombinant obținut prin inserarea genei virusului gripal NS1, care antagonizează sistemul IFN în celulele de mamifere, în genomul NDV Hitchner-B1 a promovat apoptoza în liniile de celule tumorale umane și modelul de șoarece melanom B16 cu efecte oncolitice îmbunătățite[35 ] .
O cale apoptotică este implicată în efectul oncolitic NDV
Unele studii au arătat că efectul oncolitic al NDV este legat de diferitele căi apoptotice ale celulelor, iar apoptoza indusă de NDV necesită replicarea virală și exprimarea proteinelor apoptotice.
Calea de apoptoză exogenă este mediată în principal de receptorul de moarte Fas și liganzii săi FasL și TRAIL. De exemplu, datorită supraexprimării Fas, tulpina recombinantă atenuată rNDV-B1/Fas a prezentat o capacitate oncolitică îmbunătățită in vitro și in vivo , ceea ce a dus la un răspuns apoptotic mai devreme și mai puternic în celulele infectate[ 36 ]. Comparativ cu virusul de tip sălbatic, virusul recombinant al lui Bai, LaSota-TRAIL[ 37], a crescut expresia TRAIL de 3 ori. Într-un experiment cu șoarece, grupul LaSota-TRAIL a arătat o supraviețuire semnificativ crescută și a scăzut recurența tumorii. Alte studii au indicat că din cauza supraexprimării inhibitorului proteinei de apoptoză Livin în țesuturile melanomului în stadiul III, melanomul avansat este mai susceptibil la virusul NDV-HUJ decât este o tumoare în stadiu incipient[38 ] . Reglarea în sus a supraviețuirii proteinei inhibitoare a apoptozei prelungește viabilitatea celulelor umane rezistente la cancerul de sân infectate cu tulpina NDV AF2240 și crește sinteza proteinelor virale, precum și replicarea virală[39 ] .
NDV provoacă moartea celulelor imunogene
Un mecanism de imunoterapie al virusurilor oncolitice este moartea celulelor imunogene (ICD)[ 40 ]. Modul în care NDV induce ICD în celulele tumorale include apoptoza imunogenă, necroza și piroptoza, cu încetarea sintezei proteinelor și expunerea ulterioară la calreticulină, proteinele de șoc termic și proteinele virale HN și F.
Sub stresul reticulului endoplasmatic, acumularea de proteine desfășurate sau a proteinelor pliate greșit în reticulul endoplasmatic poate provoca răspunsul proteic nepliat, un răspuns specific în celulele infectate cu NDV. Activarea răspunsului proteic desfășurat declanșează moartea celulară indusă de caspaza 12. Mai mult, Cheng și colab. [ 41 ] au demonstrat că proteinele structurale NP și P induc autofagie prin calea stresului reticulului endoplasmatic.
Receptorii corespunzători de recunoaștere a modelului celulelor imune înnăscute includ RIG-1, PKR, TLR și NKp46 citoplasmatic. Modelul molecular asociat patogenului NDV implică virusul 5′-adenozin trifosfat lider ARN, dsRNA și proteina HN. Receptorii de recunoaștere a modelelor declanșează o varietate de răspunsuri imune, inclusiv inducerea răspunsurilor IFN de tip I, promovarea activării celulelor imune și eliberarea de factori imunitari. Într-un șoarece in situModelul de gliom, terapia cu virus NDV și molecule precum calreticulina, proteinele de șoc termic și proteina-1 de grup de mobilitate ridicată s-au dovedit a induce ICD, stimulând celulele T imune specifice. În plus, interacțiunea dintre RIG-1 și ARN a activat simultan IFN de tip I și a indus producția de IL-1p. ARN-ul dublu catenar al NDV induce expresia proteinelor TLR-3, FN-α și șoc termic, care promovează apoptoza celulelor tumorale și inhibă creșterea tumorii prin îmbunătățirea răspunsului sistemului imunitar. NKp46 al celulelor NK recunoaște proteinele HN virale și transmite semnale care induc citotoxicitatea, crescând producția de IFN-α și TRAIL. După infecția cu NDV a monocitelor și a celulelor NK, IL-2, IFN-y, GM-CSF și TNF-a sunt produse pentru a promova activitatea de ucidere a tumorii prin TRAIL[42 , 43 ] .
Infecția virală a tumorilor poate promova un mediu imunosupresor prin inducerea de citokine și chemokine imune (RANTES și IP-10)[ 44 ]. Deși citokinele și chemokinele recrutează și activează neutrofile, celule NK, macrofage și limfocite T CD4 + și CD8 + , contribuind la clearance-ul viral, aceste molecule modifică și imunosupresia. Moleculele HN de pe suprafața celulelor tumorale infectate cresc puterea de aderență celulară a limfocitelor și a celulelor T pentru costimularea celulelor T. Fiind primul răspuns al imunității înnăscute, neutrofilele provoacă eliberarea chemokinelor CXCL1, CCL2 și CXCL10, mediand astfel moartea celulelor imunogene[ 45 ].
NDV induce moartea celulară programată, necroză și autofagie
După infecția celulelor cu NDV, acumularea de proteine HN și F pe suprafața celulei gazdă promovează formarea sincitiei celulare și duce la fuziunea celulă la celulă, care în cele din urmă declanșează necroza, dezintegrarea sincitiului, eliberarea conținutului și un răspuns inflamator. Necroza celulară este, de asemenea, activată de caspaza 8 prin TLR celular și familia TNF.
Proteinele HN și F ale NDV induc rapid formarea sincitiului și inițiază fluxuri autofagice stabile în celulele de adenocarcinom pulmonar (A549), inducând sinergic fuziunea autofagozomului cu lizozomi pentru degradarea celulelor [ 46 ]. Autofagia este benefică pentru replicarea virală în stadiile incipiente ale infecției cu NDV a celulelor tumorale și prelungește ciclul de viață al celulei prin reglarea apoptozei. S-a raportat că autofagia mitocondrială promovează replicarea oncolitică a NDV prin ruperea căii intrinseci de reglare a apoptozei în celulele de adenocarcinom pulmonar[ 47 ]. Mai multe studii în curs evaluează impactul autofagiei asupra terapiei tumorale umane[ 48 ]. De exemplu, Hu et al [ 49] a descoperit că celulele U251 infectate cu NDV pot promova autofagia pentru a degrada celulele canceroase pulmonare. Regulatorii autofagiei clorochina și rapamicina au îmbunătățit semnificativ efectul oncolitic al NDV asupra celulelor A549 la șoareci [ 50 ]. Această descoperire oferă o nouă idee pentru explorarea strategiei antitumorale utilizate de regulatorii autofagiei și NDV.
Moleculele matricei extracelulare din țesuturile tumorale solide afectează migrația și invazia celulelor
Tratamentul NDV în diferite modele de tumori metastatice a evidențiat un efect de blocare asupra migrației și invaziei tumorii. Studiile au arătat că tulpina NDV AF2240 poate reduce capacitatea de migrare a celulelor canceroase de sân prin inducerea directă a unei scăderi a proliferării celulare[ 51 ]. În plus, carcinomul bucal cu celule scuamoase a fost infectat cu tulpina NDV D90 și a fost observată o corelație între inducerea apoptozei și migrarea celulelor [ 52 ]. Studiile au arătat că injectarea simultană de NDV, enzime de degradare a matricei extracelulare, colagenază și heparanază într-o tumoare poate crește răspândirea virusului în țesutul tumoral, sporind astfel efectul oncolitic[53] .]. Cu toate acestea, deoarece enzimele proteolitice sunt implicate în metastaza tumorii și inhibitorii lor au fost utilizați pentru a suprima tumorile metastatice, nu se știe dacă aplicarea încărcării cu virus a unei metaloproteinaze matriceale este fezabilă în clinică.
NDV ÎN TRATAMENTUL CRC IN VITRO ȘI LA Șoareci
Tulpinile NDV utilizate în prezent în modelele experimentale de șoarece și testele clinice includ tulpini patogene (MTH-68/H, Ulster și PV701) și nepatogene (Hitchner-B1, LaSota, 73-T și HUJ)[54 ] . S-a demonstrat că NDV are efecte anti-tumorale puternice împotriva tumorilor de colon[ 55 ], carcinomului hepatocelular[ 56 ] și melanomului[ 57 ].
Atractia vectorilor virali este legata de gama lor larga de celule gazda si de nivelurile ridicate de expresie ale genelor straine. De obicei, vectorii virali cu un genom ADN sau ARN pot fi încărcați cu gene străine de lungimi diferite; de exemplu, majoritatea vectorilor permit inserarea a 6-8 kb, incluzând gene terapeutice extinse[ 58 ]. Recent, tehnologia de genetică inversă a fost aplicată pentru a ajuta la producerea NDV recombinată (rNDV) din ADNc clonat cu ARN cu catenă negativă nesegmentată pentru a spori oncoliza[ 59 ], după cum urmează: Mutarea genei F[ 60 ]; inserarea unei gene care codifică o citokină, cum ar fi IL-2[ 61 ], IL-15[ 62 ] sau IL-7[ 63], pentru a spori efectul imunostimulator; inserarea simultană a două citokine sinergic pentru a crește efectele antitumorale[ 64 ]; și inserarea unui anticorp bispecific constând dintr-o regiune variabilă cu un singur lanț care poate viza simultan virusul și celulele imune. În ceea ce privește celulele T, țintele pot fi CD3, CD25 și CD28, în timp ce ținta NDV poate fi F sau HN[ 65 ] (Figura(Figura 33).
Anticorpii bispecifici constând din regiuni variabile cu un singur lanț pot fi direcționați simultan către viruși și celule imune. Când NDV infectează celulele tumorale, anticorpii bispecifici pot viza F sau HN pe suprafața celulelor tumorale și pot viza simultan CD3, CD25 sau CD28 pe suprafața celulelor T imune. F: proteină de fuziune; HN: hemaglutinină-neuraminidază; NDV: Virusul bolii de Newcastle.
Chia et al[ 66 ] au incubat cu tulpina umană NDV AF2240 in vitro cu linii de celule CRC umane (SW620, ddd-1, Dks8, HCT116p53+/+, HCT116p53-/- şi HT29). Moartea celulară a avut loc în 70-90% din celule după 96 de ore de cultură, oferind o bază pentru experimente in vivo . Într-un studiu, a fost stabilit un model de șoarece nud al celulelor SW620 de cancer de colon uman, iar efectul antitumoral a fost studiat prin injectare intratumorală și intravenoasă folosind tulpina NDV Mukteshwar. Rezultatele au arătat că creșterea tumorii la șoareci a fost inhibată cu 43%, respectiv 40%, iar timpul de supraviețuire a fost prelungit[ 55 ].
În modelul subcutanat de șoareci BALB/c purtători de cancer de colon CT26, tulpina NDV Ulster a fost injectată în și în jurul tumorii după inocularea tumorii, iar tumora a fost complet ameliorată până în a 40-a zi. Rata de supraviețuire pe termen lung a fost de 70%[ 67 ]. Când NDV a fost utilizat pentru tratamentul local al metastazelor hepatice ale celulelor canceroase de colon MTH-68/HCT26, s-a observat că creșterea tumorii a fost inhibată semnificativ, timpul de supraviețuire al șoarecilor a fost prelungit și nu a existat niciun efect secundar toxic asupra șoarecilor[ 68 ] . Ockert și colab. [ 69] au construit un model de șoarece purtător de tumori de cancer de colon uman (SW620, HT29 și MM17387) și au injectat injecții intratumorale și intraperitoneale cu tulpina NDV 73-T. Rezultatele au arătat că injecția cu doze multiple de NDV a inhibat semnificativ creșterea tumorii la șoareci, comparativ cu doza unică, iar rata de inhibare a atins 77-96%.
Vigil și colab.[ 70 ] au tratat modelul de șoarece de cancer de colon CT26 construit cu tulpina recombinantă NDV rNDV/F3aa-IL-2 care exprimă IL-2. În comparație cu virusul de control de tip sălbatic, virusul recombinant poate reduce semnificativ creșterea tumorii șoarecilor purtători de tumoră și poate prelungi timpul de supraviețuire, astfel încât starea majorității șoarecilor este susținută. Yamaki și colab.[ 71 ] au stabilit modelul de metastază hepatică multifocală CRC la șobolani sau modelul de metastază pulmonară multifocală folosind expresia proteinei de fuziune a orașului nou mutant (L289A) a purtătorului virusului stomatitei chistice tumorale solubile (tipuri) [rVSV NDV/F (L289A) ][ 72] pentru artera hepatică și administrarea locală de medicamente. Modelele de metastaze pulmonare nu au arătat supraviețuire pe termen lung. Cu toate acestea, în modelul de metastază hepatică la șoareci, patru dintre cei șapte șobolani au supraviețuit mai mult de 100 de zile. Acest rezultat a oferit o bază eficientă pentru studiile clinice ulterioare.
APLICAREA CLINICĂ A NDV ÎMPOTRIVA CRC
Aplicarea terapiei tumorale NDV a intrat în faza clinică (fazele I, II și III)[ 73 ], iar în studiile clinice sunt utilizate în general trei metode: (1) Injectarea numai de virus infecțios; (2) Injectarea celulelor tumorale intacte infectate cu NDV; (3) Injectarea lizatului proteic al celulelor tumorale infectate cu NDV; și (4) Utilizare combinată. Deoarece infecția cu NDV a celulelor tumorale poate duce la o imunogenitate sporită, un vaccin autolog tumoral (ATV-NDV) poate fi construit folosind celulele tumorale ale unui pacient[ 74 ], iar imunoterapie specifică activității postoperatorii clinic a fost efectuată pentru pacienții cu CRC ( Masa(Tabelul 11).
tabelul 1
Rezumatul studiilor clinice care utilizează NDV în CRC
| Ref . | Tipul NDV | Scopul studiului | Tipul tumorii | Numărul de subiecte | Rezultate |
| Bohle și colab.[ 75 ] | ATV-NDV | Studiu clinic de fază I | Cancer de colon | 16 pacienți | 2 pacienți au prezentat un răspuns anti-tumoral specific sporit |
| Lehner și colab.[ 76 ] | ATV-NDV | Studiu clinic de fază I | CRC | 20 de pacienti | 16 pacienți au produs un răspuns imun activ, specific |
| Liebrich și colab.[ 77 ] | ATV-NDV | Studiu clinic de faza II | CRC | 23 de pacienți | Răspunsul imun activ la pacienți a fost crescut |
| Schlag și colab.[ 78 ] | ATV-NDV | Studiu clinic de faza II | CRC | 23 de pacienți | O rată de recurență a tumorii de 61% a fost observată la pacienții vaccinați, comparativ cu 87% dintre pacienții tratați numai prin intervenție chirurgicală. |
| Schulze și colab .[ 79 ] | ATV-NDV | Studiu clinic de faza III | CRC | 50 de pacienti | Avantaje în ceea ce privește supraviețuirea globală în subgrup; ATV-NDV pare a fi benefic pentru prelungirea supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără metastaze |
| Liang și colab.[ 80 ] | ATV-NDV | Studiu clinic de faza III | CRC | 567 de pacienți | Supraviețuirea medie și supraviețuirea medie a grupului cu imunoterapie (310 pacienți) au fost mai mari decât cele ale grupului de control (257 pacienți) |
| Schirrmacher și colab.[ 82 ] | ATV-NDV și bsHN-CD28 | Studiu clinic de fază I | CRC | 14 pacienți | 4 pacienți au prezentat o diminuare parțială a metastazelor |
Deschide într-o fereastră separată
ATV: Vaccin autolog tumoral; CRC: cancer colorectal; NDV: Virusul bolii de Newcastle.
Unele studii clinice de fază I-IV bazate pe vectori NDV au dat rezultate încurajatoare. Pentru prima dată, Bohle și colab. [ 75 ] au tratat 16 pacienți cu cancer de colon după rezecția tumorii cu un vaccin viu, netoxic cu celule tumorale modificate NDV. Dintre cei 16 pacienți, 12 pacienți au avut un răspuns anti-tumoral specific îmbunătățit. Într-un studiu clinic de fază I, 20 de pacienți cu CCR au fost tratați cu imunoterapie specifică ATV-NDV, cu excepția a patru pacienți cu febră ușoară și fără reacții adverse grave. Dintre aceștia, 16 pacienți au produs un răspuns imun specific activ la vaccin, care a oferit eficacitate pentru studiile clinice ulterioare[ 76 ].
Liebrich și colab. [ 77 ] au izolat celule tumorale din CRC uman primar și au combinat vaccinul cu tulpina nelitică Ulster NDV și l-au folosit pentru vaccinare la 23 de pacienți cu metastază hepatică colorectală. Rezultatele au arătat că răspunsul imun activ la pacient este crescut și poate fi utilizat în continuare în testele conexe. Într-un studiu clinic de fază II, 23 de pacienți cu metastaze hepatice de la CCR au fost rezecați complet după 3 luni consecutive de vaccinare ATV-NDV. Urmărirea de cel puțin 18 luni a arătat o recidivă tumorală de 61% la pacienții vaccinați, comparativ cu 87% dintre pacienții care au fost supuși singuri unei intervenții chirurgicale[ 78]. Într-un studiu prospectiv randomizat de fază III, 50 de pacienți cu metastaze hepatice CRC au fost randomizați într-un grup experimental și un grup de control. Grupul experimental a primit șase doze de ATV-NDV. După aproximativ 10 ani de urmărire, nu au fost detectate diferențe între obiectivele primare și secundare în grupul total de pacienți. Cu toate acestea, subgrupul experimental (13 pacienți cu cancer de colon) a prezentat avantaje semnificative în ceea ce privește supraviețuirea globală. Vaccinarea pare să ajute la prelungirea supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără metastaze[ 79 ].
Într-un studiu de fază III, Liang și colab. [ 80 ] au folosit ATV-NDV pentru a trata 335 de pacienți cu CRC în stadiul I-IV. Supraviețuirea medie și supraviețuirea medie a grupului cu imunoterapie (310 pacienți) au fost mai mari decât cele ale grupului de control. Ceilalți 25 de pacienți cu boală avansată au avut o rată de supraviețuire la un an de 96%. Rata efectivă totală a imunoterapiei a fost de 24%. După imunoterapia vaccinului NDV, numărul de celule NK a crescut, iar funcția imunitară s-a îmbunătățit semnificativ. La pacienții cu cancer de colon în stadiul IV, celulele T cu memorie tumorală (MTC) pot induce antigene asociate tumorii fie spontan, fie la vaccinarea cu un vaccin antitumoral, ceea ce poate constitui un mecanism potențial la acei pacienți cu supraviețuire pe termen lung[81 ] .
Imunizări multiple ale pacienților cu cancer de colon cu ATV-NDV folosind CD3 sau CD28 pe celule HN sau F și T care vizează simultan virusul s-au dovedit a fi eficiente clinic și îmbunătățesc supraviețuirea pe termen lung[82 ] . Atașarea anticorpului cu un singur lanț specific NDV anti-HNxanti-CD28 (bsHN-CD28) la ATV-NDV îmbunătățește semnalele costimulatoare ale celulelor T. După utilizarea ATV-NDV-bsHN-CD28 pentru a trata 14 cazuri de CRC avansat netratabile chirurgical în studiul clinic de fază I, nu au fost detectate MTC-uri reactive la tumori la niciunul dintre pacienți înainte de vaccinare; cu toate acestea, toți pacienții au prezentat răspunsul imun al MTC-urilor reactive la tumori cel puțin o dată în timpul a cinci vaccinări. Dintre aceștia, patru pacienți au prezentat o diminuare parțială a metastazelor[ 83 ].
Tratamentul pe bază de NDV provoacă doar simptome ușoare asemănătoare puroiului, iar aceste efecte secundare sunt temporare și bine tolerate; chiar și dozele mari prin administrare intravenoasă nu au cauzat toxicitate semnificativă. Deși tratamentul cu rNDV poate duce la unele efecte secundare, răspunsul este neglijabil în comparație cu efectul terapeutic. Când un pacient este inițial desensibilizat cu o doză mai mică, doza maximă tolerată ulterioară poate fi crescută cu un factor de zece[ 84 ].
DISCUŢIE
Datele preclinice multiple și studiile clinice cu NDV oncolitic demonstrează în mod clar eficacitatea acestuia pentru CCR. Cu toate acestea, există câteva întrebări care trebuie rezolvate. Una dintre problemele cheie în terapia oncolitică este livrarea țintită[ 85 ]. Mai mult, matricea extracelulară și alte bariere din tumorile solide pot interfera și încetini transmiterea virală, reducând astfel oncoliza.
În plus, datorită inducerii anticorpilor neutralizanți, efectul de oncoliză al virusului după administrarea virală repetată poate scădea în timp[ 86 ]. Pentru a depăși efectul potențial de neutralizare al anticorpului asupra virusului, a fost folosit un aptamer pentru a bloca anticorpul, prevenind astfel neutralizarea virusului. Mai mult, tratamentul cu un vector de celule stem mezenchimale paramixovirus protejează virusul împotriva anticorpilor neutralizanți cu transfer eficient al virusului la tumoare.
În ceea ce privește siguranța și rezultatele tratamentului, este necesară îmbunătățirea aplicării NDV. De exemplu, NDV 73T dăunează celulelor normale în timp ce ucide celulele tumorale. În utilizare clinică, NDV poate pune, de asemenea, probleme de siguranță pentru personalul medical și pentru mediu, deoarece tulpinile virulente și tulpinile otrăvitoare NDV pot provoca boli respiratorii și neurologice fatale la păsările de curte. Mai mult, inserarea unei gene exogene în genomul NDV are argumente pro și contra: pe de o parte, genele exogene pot spori efectul antitumoral al NDV; pe de altă parte, inserția de gene străine poate afecta replicarea virusului.
CONCLUZIE
În 2005, guvernul chinez a aprobat primul virus transgenic adenovirus de tip 5 oncolitic (Adeno-5; H101) pentru tratamentul tumorilor; în 2013, Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite a afirmat utilizarea virusului herpes simplex tip 1 (HSV1; T-Vec). Astfel, virusurile oncolitice au devenit o nouă generație de agenți de biosecuritate. Dintre acești agenți, NDV îndeplinește multe condiții pentru noile medicamente utilizate în corpul uman: activitate oncolitică puternică selectivă; o reacție puternică cu IFN de tip I și o gamă largă de efecte imunostimulatoare. NDV distruge în mod direct celulele canceroase, induce ICD și activează răspunsurile imune antitumorale direcționate DC1 și Th1, ducând la distrugerea eficientă a celulelor canceroase și la dezvoltarea MTC-urilor asociate tumorii după debut, ceea ce asigură activitate de protecție pe termen lung pentru a prelungi supraviețuirea.
Condusă de experimente de succes pe animale și studii clinice, strategia de introducere, integrare și îmbunătățire a terapiei anti-CRC NDV a fost explorată pe scară largă. Dezvoltarea tehnologiei de genetică inversă permite ca NDV să fie folosit ca vector pentru integrarea genelor terapeutice. În viitor, ne imaginăm terapia combinată multimodală ca opțiune ideală pentru tratarea bolilor complexe, cum ar fi tumorile. Într-adevăr, prin combinarea NDV oncolitică cu hipertermie, transgene terapeutice, celule dendritice, celule T, anticorpi bispecifici sau vaccinuri pe bază de NDV (de exemplu , ATV-NDV), terapia combinată multimodală este de așteptat să fie o bună perspectivă de aplicare. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina efectele preclinice și clinice ale NDV pentru a verifica siguranța și eficacitatea acestuia în terapia CRC.
Note de subsol
Declarație privind conflictul de interese: Toți autorii nu au niciun conflict de interese legat de manuscris.
Sursa manuscrisului: Manuscris nesolicitat
Evaluarea inter pares a început: 18 mai 2019
Prima decizie: 11 iunie 2019
Articol în presă: 20 iulie 2019
Tip de specialitate: Medicină, cercetare și experimentală
Tara de origine: China
Clasificarea raportului peer-review
Nota A (Excelent): A
Nota B (Foarte bine): B
Nota C (Bine): 0
Nota D (corect): 0
Gradul E (slab): 0
P-Reviewer: Aykan NF, Katuchova J S-Redactor: Gong ZM L-Redactor: Filipodia E-Editor: Liu JH
Informații despre colaborator
Hui Song, Centrul Național de Cercetare Internațională a Teranosticii cu țintire biologică, Laboratorul cheie de Teranostici cu țintire biologică din Guangxi, Centrul de inovare colaborativ pentru diagnosticarea și terapia țintită a tumorilor, Universitatea Medicală Guangxi, Nanning 530021, Regiunea autonomă Guangxi Zhuang, China.
Li-Ping Zhong, Centrul Național de Cercetare Internațională a Teranosticii de țintire biologică, Laboratorul cheie de Teranostici de țintire biologică din Guangxi, Centrul de inovare colaborativ pentru diagnosticarea și terapia țintită a tumorilor, Universitatea Medicală Guangxi, Nanning 530021, Regiunea autonomă Guangxi Zhuang, China.
Jian He, Centrul Național de Cercetare Internațională a Teranosticii cu țintire biologică, Laboratorul cheie de Teranostici cu țintire biologică din Guangxi, Centrul de inovare colaborativ pentru diagnosticarea și terapia tumorilor, Universitatea Medicală Guangxi, Nanning 530021, Regiunea autonomă Guangxi Zhuang, China.
Yong Huang, Centrul Național de Cercetare Internațională a Teranosticii cu țintire biologică, Laboratorul cheie de Teranostici cu țintire biologică din Guangxi, Centrul de inovare colaborativ pentru diagnosticarea și terapia țintită a tumorilor, Universitatea Medicală Guangxi, Nanning 530021, Regiunea autonomă Guangxi Zhuang, China.
Yong-Xiang Zhao, Centrul Național de Cercetare Internațională a Teranosticii cu țintire biologică, Laboratorul cheie de Teranostici cu țintire biologică din Guangxi, Centrul de inovare colaborativ pentru diagnosticarea și terapia țintită a tumorilor, Universitatea Medicală Guangxi, Nanning 530021, Regiunea Autonomă Guangxi Zhuang, China. moc.621@oahz_gnaixgnoy .
Referințe
1.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67 :7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Wang W, Kandimalla R, Huang H, Zhu L, Li Y, Gao F, Goel A, Wang X. Subtiparea moleculară a cancerului colorectal: progres recent, noi provocări și oportunități emergente. Semin Cancer Biol. 2019; 55 :37–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Geevarghese SK, Geller DA, de Haan HA, Hörer M, Knoll AE, Mescheder A, Nemunaitis J, Reid TR, Sze DY, Tanabe KK, Tawfik H. Studiul de fază I/II al virusului herpes simplex oncolitic NV1020 la pacienții cu cancer colorectal refractar pretratat extensiv metastatic la ficat. Hum Gene Ther. 2010; 21 :1119–1128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Inoda S, Morita R, Hirohashi Y, Torigoe T, Asanuma H, Nakazawa E, Nakatsugawa M, Tamura Y, Kamiguchi K, Tsuruma T, Terui T, Ishitani K, Hashino S, Wang Q, Greene MI, Hasegawa T, Hirata K, Asaka M, Sato N. Fezabilitatea terapiei vaccinului cu peptide derivate din Cep55/c10orf3 pentru carcinomul colorectal. Exp Mol Pathol. 2011; 90 :55–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Hu Z, He J, Gong W, Zhou N, Zhou S, Lai Z, Zheng R, Wang Y, Yang X, Yang W, Zhong L, Lu X, Zhao Y. TLS11a Aptamer/CD3 Antibody Anti-Tumor System pentru cancerul de ficat. J Biomed Nanotechnol. 2018; 14 :1645–1653. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Huang Y, Mao Q, He J, Su J, Peng Y, Liang W, Hu Z, Zhou S, Lu X, Zhao Y. Fuziunile de celule endoteliale derivate din tumori cu celule dendritice induc imunitatea antitumorală. Sci Rep. 2017; 7 :46544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Xu-Monette ZY, Zhang M, Li J, Young KH. Blocada PD-1/PD-L1: am găsit cheia pentru a dezlănțui răspunsul imun antitumoral? Front Immunol. 2017; 8 :1597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Ganar K, Das M, Sinha S, Kumar S. Virusul bolii Newcastle: starea actuală și înțelegerea noastră. Virus Res. 2014; 184 :71–81. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Whitfield AE, Xiè JT, Yuen KY, Zhang YZ, Kuhn JH. Taxonomia ordinului Mononegavirales: actualizare 2016.Arch Virol. 2016; 161 :2351–2360. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Liu T, Song Y, Yang Y, Bu Y, Cheng J, Zhang G, Xue J. Hemaglutinina-Neuraminidaza și genele de fuziune sunt determinanți ai termostabilității NDV. Microbiol veterinar. 2019; 228 :53–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Yaacov B, Eliahoo E, Lazar I, Ben-Shlomo M, Greenbaum I, Panet A, Zakay-Rones Z. Efectul oncolitic selectiv al unui virus atenuat al bolii Newcastle (NDV-HUJ) în tumorile pulmonare. Gena cancerului Ther. 2008; 15 :795–807. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Lamb RA, Jardetzky TS. Baza structurală a invaziei virale: lecții din paramixovirusul F. Curr Opin Struct Biol. 2007; 17 :427–436. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Fournier P, Schirrmacher V. Virusul bolii oncolitice de Newcastle ca margine de tăiere între tumoră și gazdă. Biologie (Basel) 2013; 2 :936–975. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Molouki A, Peeters B. Salvarea virusului recombinant al bolii Newcastle: strategii actuale de clonare și sisteme de furnizare a polimerazei ARN. Arch Virol. 2017; 162 :1–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Fountzilas C, Patel S, Mahalingam D. Review: Viroterapia oncolitică, actualizări și direcții viitoare. Oncotarget. 2017; 8 :102617–102639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Tayeb S, Zakay-Rones Z, Panet A. Potențialul terapeutic al virusului bolii oncolitice de Newcastle: o revizuire critică. Virother oncolitic. 2015; 4 :49–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Yurchenko KS, Zhou P, Kovner AV, Zavjalov EL, Shestopalova LV, Shestopalov AM. Efectul oncolitic al izolatelor de virus de tip sălbatic al bolii Newcastle în linii de celule canceroase in vitro și in vivo pe modelul de xenogrefă. Plus unu. 2018; 13 :e0195425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Zhang S, Sun Y, Chen H, Dai Y, Zhan Y, Yu S, Qiu X, Tan L, Song C, Ding C. Activarea cascadei de semnalizare PKR/eIF2α inhibă replicarea virusului bolii Newcastle. Virol J. 2014; 11:62 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Wang X, Dang R, Yang Z. Activitățile antagoniste de interferon ale proteinelor V ale NDV s-au corelat cu virulența lor. Genele virusului. 2019; 55 :233–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Liu L. Fields Virology, Ediția a 6-a. Clin Infect Dis. 2014; 59 :613. [ Google Scholar ]21.
Kumar R, Tiwari AK, Chaturvedi U, Kumar GR, Sahoo AP, Rajmani RS, Saxena L, Saxena S, Tiwari S, Kumar S. Virusul bolii Velogenic Newcastle ca virotherapeutics oncolitic: caracterizare in vitro. Appl Biochem Biotechnol. 2012; 167 :2005–2022. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Spalatin J, Turner AJ, Hanson RP. Observații privind transmisibilitatea tulpinilor lentogenice ale virusului bolii Newcastle: semnificația variabilelor. Avian Dis. 1976; 20 :361–368. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Heiden S, Grund C, Röder A, Granzow H, Kühnel D, Mettenleiter TC, Römer-Oberdörfer A. Diferite regiuni ale proteinei de fuziune a virusului bolii Newcastle modulează patogenitatea. Plus unu. 2014; 9 :e113344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
An Y, Liu T, He J, Wu H, Chen R, Liu Y, Wu Y, Bai Y, Guo X, Zheng Q, Liu C, Yin J, Li D, Ren G. Virusul recombinant al bolii Newcastle care exprimă P53 demonstrează o eficiență antitumorală promițătoare în modelul de hepatom. J Biomed Sci. 2016; 23:55 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Abdullah JM, Mustafa Z, Ideris A. Interacțiunea virusului bolii de Newcastle în terapia țintită împotriva căilor de proliferare și invazie ale glioblastomului multiform. Biomed Res Int. 2014; 2014 :386470. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Al-Shammari AM, Rameez H, Al-Taee MF. Virusul bolii de Newcastle, rituximab și combinația de doxorubicină ca terapie anti-hematologică a malignității. Virother oncolitic. 2016; 5 :27–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Schirrmacher V. Cincizeci de ani de aplicare clinică a virusului bolii de Newcastle: timpul să sărbătorim! Biomedicine. 2016; 4 :pii: E16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Ricca JM, Oseledchyk A, Walther T, Liu C, Mangarin L, Merghoub T, Wolchok JD, Zamarin D. Pre-existing Immunity to Oncolytic Virus Potentiates Its Immunotherapeutic Efficacy. Mol Ther. 2018; 26 :1008–1019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Chaurasiya S, Chen NG, Fong Y. Viruși oncolitici și imunitate. Curr Opin Immunol. 2018; 51 :83–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Liu B, Ji Y, Lin Z, Fu Y, Muhammad Dafallah R, Zhu Q. Două substituții unice de aminoacizi în regiunea intermediară a proteinei HN a virusului bolii Newcastle atenuează replicarea virală și patogenitatea. Sci Rep. 2015; 5 :13038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Ghrici M, El Zowalaty M, Omar AR, Ideris A. Inducerea apoptozei în celulele MCF-7 de către glicoproteina hemaglutinină-neuraminidază a virusului bolii Newcastle tulpina malaeziană AF2240. Oncol Rep. 2013; 30 :1035–1044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Liao Y, Wang HX, Mao X, Fang H, Wang H, Li Y, Sun Y, Meng C, Tan L, Song C, Qiu X, Ding C. RIP1 este o proteină de semnalizare centrală în reglarea TNF-α /TRAIL a mediat apoptoza și necroptoza în timpul infecției cu virusul bolii Newcastle. Oncotarget. 2017; 8 :43201–43217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
He D, Sun L, Li C, Hu N, Sheng Y, Chen Z, Li X, Chi B, Jin N. Efectele antitumorale ale unui adenovirus oncolitic care exprimă hemaglutinină-neuraminidaza virusului bolii Newcastle in vitro și in vivo . Viruși. 2014; 6 :856–874. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Molouki A, Hsu YT, Jahanshiri F, Abdullah S, Rosli R, Yusoff K. Proteina matricei (M) a virusului bolii Newcastle se leagă de bax uman prin domeniul său BH3. Virol J. 2011; 8 :385. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
García-Sastre A, Egorov A, Matassov D, Brandt S, Levy DE, Durbin JE, Palese P, Muster T. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems. Virologie. 1998; 252 :324–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Cuadrado-Castano S, Ayllon J, Mansour M, de la Iglesia-Vicente J, Jordan S, Tripathi S, García-Sastre A, Villar E. Îmbunătățirea proprietăților proapoptotice ale virusului bolii Newcastle promovează remisiunea tumorii în cancerul murin singeneic modele. Mol Cancer Ther. 2015; 14 :1247–1258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Bai FL, Tian H, Yu YH, Yin JC, Ren GP, Zhou B, Li DS. Ligand de inducere a apoptozei legat de TNF eliberat de rNDV este un agent nou pentru terapia genică a cancerului. Technol Cancer Res Treat. 2015; 14 :737–746. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Lazar I, Perlman R, Lotem M, Peretz T, Ben-Yehuda D, Kadouri L. Efectul clinic al inhibitorului proteinei apopotozei livin în melanom. Oncologie. 2012; 82 :197–204. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Altieri DC. Survivin – IAP incomod. Semin Cell Dev Biol. 2015; 39 :91–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Ye T, Jiang K, Wei L, Barr MP, Xu Q, Zhang G, Ding C, Meng S, Piao H. Virusul bolii oncolitice de Newcastle induce moartea celulelor imunogene dependentă de autofagie în celulele cancerului pulmonar. Am J Cancer Res. 2018; 8 :1514–1527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Cheng JH, Sun YJ, Zhang FQ, Zhang XR, Qiu XS, Yu LP, Wu YT, Ding C. Proteinele NP și P ale virusului bolii de Newcastle induc autofagie prin răspunsul proteic desfășurat legat de stresul reticulului endoplasmatic. Sci Rep. 2016; 6 :24721. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Schwaiger T, Knittler MR, Grund C, Roemer-Oberdoerfer A, Kapp JF, Lerch MM, Mettenleiter TC, Mayerle J, Blohm U. Virusul bolii de Newcastle mediază respingerea tumorii pancreatice prin activarea celulelor NK și previne recidiva cancerului prin stimularea imunității adaptative . Int J Cancer. 2017; 141 :2505–2516. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Tan L, Zhang Y, Qiao C, Yuan Y, Sun Y, Qiu X, Meng C, Song C, Liao Y, Munir M, Nair V, Ding Z, Liu X, Ding C. Intrarea NDV în celulele dendritice prin macropinocitoză și suprimarea proliferării limfocitelor T. Virologie. 2018; 518 :126–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Cassady KA, Haworth KB, Jackson J, Markert JM, Cripe TP. Până la infecție și dincolo: mecanismele anti-cancer cu mai multe direcții ale virusurilor oncolitice. Viruși. 2016; 8 :pii: E43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Garg AD, Vandenberk L, Fang S, Fasche T, Van Eygen S, Maes J, Van Woensel M, Koks C, Vanthillo N, Graf N, de Witte P, Van Gool S, Salven P, Agostinis P. Răspunsul patogenului -cum ar fi recrutarea și activarea neutrofilelor de către celulele muribunde imunogene sterile determină uciderea celulelor reziduale mediată de neutrofile. Moartea celulară diferă. 2017; 24 :832–843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Sun Y, Yu S, Ding N, Meng C, Meng S, Zhang S, Zhan Y, Qiu X, Tan L, Chen H, Song C, Ding C. Autofagia beneficiază de replicarea virusului bolii Newcastle în celulele de pui și șervețele. J Virol. 2014; 88 :525–537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Li Y, Wang LX, Yang G, Hao F, Urba WJ, Hu HM. Prezentarea eficientă încrucișată depinde de autofagia în celulele tumorale. Cancer Res. 2008; 68 :6889–6895. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Kang Y, Yuan R, Xiang B, Zhao X, Gao P, Dai X, Liao M, Ren T. Autofagia indusă de virusul bolii Newcastle mediază răspunsurile de semnalizare antiapoptotică in vitro și in vivo . Oncotarget. 2017; 8 :73981–73993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Hu L, Sun S, Wang T, Li Y, Jiang K, Lin G, Ma Y, Barr MP, Song F, Zhang G, Meng S. Virusul bolii oncolitice de Newcastle declanșează moartea celulară a sferoizilor cancerului pulmonar și este îmbunătățit de inhibarea farmacologică a autofagiei. Am J Cancer Res. 2015; 5 :3612–3623. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Jiang K, Li Y, Zhu Q, Xu J, Wang Y, Deng W, Liu Q, Zhang G, Meng S. Modularea farmacologică a autofagiei îmbunătățește oncoliza mediată de virusul bolii Newcastle în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente. BMC Cancer. 2014; 14 :551. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Ahmad U, Ahmed I, Keong YY, Abd Manan N, Othman F. Efectele inhibitoare și inductive de apoptoză ale tulpinii virusului bolii Newcastle AF2240 pe linia celulară de carcinom mamar. Biomed Res Int. 2015; 2015 :127828. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Zhang CX, Ye LW, Liu Y, Xu XY, Li DR, Yang YQ, Sun LL, Yuan J. Activitatea antineoplazică a tulpinii virusului bolii Newcastle D90 în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Tumor Biol. 2015; 36 :7121–7131. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Yaacov B, Lazar I, Tayeb S, Frank S, Izhar U, Lotem M, Perlman R, Ben-Yehuda D, Zakay-Rones Z, Panet A. Constituenții matricei extracelulare interferează cu răspândirea virusului bolii Newcastle în țesutul solid și diminuează activitatea sa potențială oncolitică. J Gen Virol. 2012; 93 :1664–1672. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Kim SH, Samal SK. Virusul bolii de Newcastle ca vector de vaccin pentru dezvoltarea vaccinurilor umane și veterinare. Viruși. 2016; 8 :183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Sharma KK, Kalyani IH, Mohapatra J, Patel SD, Patel DR, Vihol PD, Chatterjee A, Patel DR, Vyas B. Evaluarea potențialului oncolitic al tulpinii vaccinale R2B Mukteshwar a virusului bolii Newcastle (NDV) într- un linie celulară de cancer de colon (SW-620) Arch Virol. 2017; 162 :2705–2713. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Wu Y, Yan S, Lv Z, Chen L, Geng J, He J, Yu Q, Yin J, Ren G, Li D. Tulpina Anhinga recombinantă a virusului bolii Newcastle (NDV/Anh-EGFP) pentru terapia hepatomului. Technol Cancer Res Treat. 2014; 13 :169–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Bommareddy PK, Kaufman HL. Dezlănțuirea potențialului terapeutic al virusurilor oncolitice. J Clin Invest. 2018; 128 :1258–1260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Lundstrom K. Noi frontiere în virusurile oncolitice: optimizarea și selectarea tulpinilor de virus cu eficacitate îmbunătățită. Produse biologice. 2018; 12 :43–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Cheng X, Wang W, Xu Q, Harper J, Carroll D, Galinski MS, Suzich J, Jin H. Modificarea genetică a virusului bolii oncolitice de Newcastle pentru terapia cancerului. J Virol. 2016; 90 :5343–5352. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Wang W, Cheng X, Buske PJ, Suzich JA, Jin H. Atenuează virusul bolii Newcastle prin modificarea codonului a glicoproteinelor și a genelor fosfoproteinelor. Virologie. 2019; 528 :144–151. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Wu Y, He J, An Y, Wang X, Liu Y, Yan S, Ye X, Qi J, Zhu S, Yu Q, Yin J, Li D, Wang W. Virusul recombinant al bolii Newcastle (NDV/Anh- IL-2) care exprimă IL-2 umană ca un potențial candidat pentru suprimarea creșterii terapiei cu hepatom. J Pharmacol Sci. 2016; 132 :24–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Niu Z, Bai F, Sun T, Tian H, Yu D, Yin J, Li S, Li T, Cao H, Yu Q, Wu Y, Ren G, Li D. Virusul recombinant al bolii de Newcastle care exprimă IL15 demonstrează antitumoral promițător Eficiența în modelul melanomului. Technol Cancer Res Treat. 2015; 14 :607–615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Zhao L, Mei Y, Sun Q, Guo L, Wu Y, Yu X, Hu B, Liu X, Liu H. Vaccinul tumoral autolog modificat cu virusul recombinant al bolii castel nou care exprimă IL-7 promovează răspunsul imun antitumoral. J Immunol. 2014; 193 :735–745. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Xu X, Sun Q, Mei Y, Liu Y, Zhao L. Virusul bolii de Newcastle care coexprimă interleukina 7 și interleukina 15 celulele tumorale modificate ca vaccin pentru imunoterapia cancerului. Cancer Sci. 2018; 109 :279–288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Fournier P, Aigner M, Schirrmacher V. Analiza transcriptomului și profilarea citokinelor celulelor T naive stimulate de un vaccin tumoral prin CD3 și CD25. Int J Oncol. 2010; 37 :1439–1452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Chia SL, Yusoff K, Shafee N. Persistența virală în celulele cancerului colorectal infectate cu virusul bolii Newcastle. Virol J. 2014; 11:91 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Schirrmacher V, Griesbach A, Ahlert T. Efectele antitumorale ale virusului bolii Newcastle in vivo: efectele locale versus sistemice. Int J Oncol. 2001; 18 :945–952. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Apostolidis L, Schirrmacher V, Fournier P. Efectul antitumoral mediat de gazdă al virusului bolii oncolitice Newcastle după aplicarea locoregională. Int J Oncol. 2007; 31 :1009–1019. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Ockert D, Schirrmacher V, Beck N, Stoelben E, Ahlert T, Flechtenmacher J, Hagmüller E, Buchcik R, Nagel M, Saeger HD. Vaccin cu celule tumorale autologe intact infectat cu virusul bolii Newcastle pentru imunoterapia specifică activă adjuvantă a carcinomului colorectal rezecat. Clin Cancer Res. 1996; 2 :21–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Vigil A, Park MS, Martinez O, Chua MA, Xiao S, Cros JF, Martínez-Sobrido L, Woo SL, García-Sastre A. Utilizarea geneticii inverse pentru a îmbunătăți proprietățile oncolitice ale virusului bolii Newcastle. Cancer Res. 2007; 67 :8285–8292. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Yamaki M, Shinozaki K, Sakaguchi T, Meseck M, Ebert O, Ohdan H, Woo SL. Potențialul viroterapiei mediate de virusul stomatitei veziculoase recombinate împotriva cancerului de colon metastatic. Int J Mol Med. 2013; 31 :299–306. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Ebert O, Shinozaki K, Kournioti C, Park MS, García-Sastre A, Woo SL. Inducerea Syncytia sporește potențialul oncolitic al virusului stomatitei veziculoase în viroterapie pentru cancer. Cancer Res. 2004; 64 :3265–3270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Taguchi S, Fukuhara H, Homma Y, Todo T. Starea actuală a studiilor clinice care evaluează terapia cu virus oncolitic pentru cancerele urologice. Int J Urol. 2017; 24 :342–351. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Takamura-Ishii M, Nakaya T, Hagiwara K. Reglarea genelor stimulate de interferon constitutiv (Isgs) în celulele tumorale contribuie la răspunsul antitumoral îmbunătățit al vaccinurilor tumorale infectate cu virusul bolii Newcastle. Raci (Basel) 2018; 10 :pii: E186. doi: 10.3390/cancers10060186. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Bohle W, Schlag P, Liebrich W, Hohenberger P, Manasterski M, Möller P, Schirrmacher V. Imunizare specifică activă postoperatorie la pacienții cu cancer colorectal cu vaccin autolog cu celule tumorale modificate cu virus. Primele rezultate clinice cu vaccinuri cu celule tumorale modificate cu virusul bolii Newcastle viu, dar avirulent. Cancer. 1990; 66 :1517–1523. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Lehner B, Schlag P, Liebrich W, Schirrmacher V. Imunizare specifică activă postoperatorie la pacienții cu cancer colorectal rezecat curativ cu un vaccin cu celule tumorale autologe modificat cu virus. Cancer Immunol Immunother. 1990; 32 :173–178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Liebrich W, Schlag P, Manasterski M, Lehner B, Stöhr M, Möller P, Schirrmacher V. Caracterizarea in vitro și clinică a unui vaccin cu celule tumorale autologe modificat cu virusul bolii Newcastle pentru tratamentul pacienților cu cancer colorectal. Eur J Cancer. 1991; 27 :703–710. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Schlag P, Manasterski M, Gerneth T, Hohenberger P, Dueck M, Herfarth C, Liebrich W, Schirrmacher V. Imunoterapie specifică activă cu celule tumorale autologe modificate cu virusul bolii Newcastle după rezecția metastazelor hepatice în cancerul colorectal. Prima evaluare a răspunsului clinic al unui studiu de fază II. Cancer Immunol Immunother. 1992; 35 :325–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Schulze T, Kemmner W, Weitz J, Wernecke KD, Schirrmacher V, Schlag PM. Eficiența imunizării specifice active adjuvante cu celule tumorale modificate cu virusul bolii Newcastle la pacienții cu cancer colorectal după rezecția metastazelor hepatice: rezultatele unui studiu prospectiv randomizat. Cancer Immunol Immunother. 2009; 58 :61–69. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.
Liang W, Wang H, Sun TM, Yao WQ, Chen LL, Jin Y, Li CL, Meng FJ. Aplicarea vaccinului cu celule tumorale autologe și a vaccinului NDV în tratamentul tumorilor tractului digestiv. World J Gastroenterol. 2003; 9 :495–498. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.
Schirrmacher V, Fournier P, Schlag P. Vaccinuri cu celule tumorale autologe pentru imunoterapie specifică activă postoperatorie a carcinomului colorectal: supraviețuirea pe termen lung a pacientului și mecanismul funcției. Expert Rev Vaccinuri. 2014; 13 :117–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.
Haas C, Lulei M, Fournier P, Arnold A, Schirrmacher V. Un vaccin tumoral care conține anticorpi bispecifici anti-CD3 și anti-CD28 declanșează activitate antitumorală puternică și durabilă în limfocitele umane. Int J Cancer. 2006; 118 :658–667. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.
Schirrmacher V, Schlude C, Weitz J, Beckhove P. Costimularea puternică a celulelor T poate reactiva celulele T specifice antigenului tumoral la pacienții cu carcinom colorectal metastazat în stadiu avansat: rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Int J Oncol. 2015; 46 :71–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.
Hotte SJ, Lorence RM, Hirte HW, Polawski SR, Bamat MK, O’Neil JD, Roberts MS, Groene WS, Major PP. Un regim clinic optimizat pentru virusul oncolitic PV701. Clin Cancer Res. 2007; 13 :977–985. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Wang Y, Deng W, Li N, Neri S, Sharma A, Jiang W, Lin SH. Combinarea imunoterapiei și radioterapiei pentru tratamentul cancerului: provocări actuale și direcții viitoare. Front Pharmacol. 2018; 9 :185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Chaurasiya S, Warner S. Viroimunoterapie pentru cancerul colorectal: studii clinice. Biomedicine. 2017; 5 :pii: E11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
World Journal of Clinical Cases sunt furnizate aici prin amabilitatea
Baishideng Publishing Group Inc
Huilin Chen 3,4 , 
![https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig1.jpeg?Expires=1671145466&Signature=ON4K7zEbkBidUh1JvtI9e-eWciSjhW42WEzJb~aT0s5PnISpvYpANqhbRoGa5ZJYo15Bo0EZLACy-KbSalZUXhv3Rgh0n99Zfc630kelvnHc2xGM~QTeKBHRDg9abeP97pfdXLNN0uKlwSH24DhfqDvqA2dGXR7zsbnMrsZfd4IioIMOSiwYQyuUnOvnbv3tns7t5nB9OR-kdXGkICa2LCk0Vm-iFhS9VpjIuNAJhnhJgVY4AKE–XE4OsGBhCojqQnDtQLa50f-LiURuO00YI3zBS5ChlLLShauRP2rS-WXDSChMEIstUCRKEI91Q0yEYKPL-6AwaXLb7OqGHsAhA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA"](https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig1.jpeg?Expires=1671145466&Signature=ON4K7zEbkBidUh1JvtI9e-eWciSjhW42WEzJb~aT0s5PnISpvYpANqhbRoGa5ZJYo15Bo0EZLACy-KbSalZUXhv3Rgh0n99Zfc630kelvnHc2xGM~QTeKBHRDg9abeP97pfdXLNN0uKlwSH24DhfqDvqA2dGXR7zsbnMrsZfd4IioIMOSiwYQyuUnOvnbv3tns7t5nB9OR-kdXGkICa2LCk0Vm-iFhS9VpjIuNAJhnhJgVY4AKE–XE4OsGBhCojqQnDtQLa50f-LiURuO00YI3zBS5ChlLLShauRP2rS-WXDSChMEIstUCRKEI91Q0yEYKPL-6AwaXLb7OqGHsAhA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA"){kind=link}
![https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig2.jpeg?Expires=1671145466&Signature=v0zbNI6S~j1AqgF4Epu8gWvmJSqYSetKo7A8rp9xmGjpNFnxNHYfHB9yBWHnHxNWgvurJm9-3cUw-UyElfyPeNSKr5ZUI2A396doJA07gEmKzG9aKozgGjO8rAZQDK4h7cyZ0Z2TirttVNVcqLlQMeD8YEA9hZH4M-~jx0st0GQIPSjtu9lIF~9gwg5AaL6V4AAcqBCirseSLmRE0wGoaeP3Uxw7PJB5RpivEf5fOFgEU4ue4vm8dcnVE41KzqFcQM5vE0qt4eP0R-QwbfJogQDosVykqNOi44hXFQYsL5geNcSzP71m18o75mBpoL7l72sL8v5eMq4x4CSEidvtVA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA"](https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig2.jpeg?Expires=1671145466&Signature=v0zbNI6S~j1AqgF4Epu8gWvmJSqYSetKo7A8rp9xmGjpNFnxNHYfHB9yBWHnHxNWgvurJm9-3cUw-UyElfyPeNSKr5ZUI2A396doJA07gEmKzG9aKozgGjO8rAZQDK4h7cyZ0Z2TirttVNVcqLlQMeD8YEA9hZH4M-~jx0st0GQIPSjtu9lIF~9gwg5AaL6V4AAcqBCirseSLmRE0wGoaeP3Uxw7PJB5RpivEf5fOFgEU4ue4vm8dcnVE41KzqFcQM5vE0qt4eP0R-QwbfJogQDosVykqNOi44hXFQYsL5geNcSzP71m18o75mBpoL7l72sL8v5eMq4x4CSEidvtVA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA"){kind=link}
