- PMC5503661
Abstract
Studiile epidemiologice au indicat o posibilă proprietate oncostatică a melatoninei asupra diferitelor tipuri de tumori. În plus, studii experimentale au documentat că melatonina ar putea exercita inhibiția creșterii asupra unor celule tumorale umane in vitro și în modele animale. Mecanismele care stau la baza includ activitatea antioxidantă, modularea receptorilor de melatonină MT1 și MT2, stimularea apoptozei, reglarea semnalizării pro-supraviețuire și a metabolismului tumorii, inhibarea angiogenezei, metastazelor și inducerea modificării epigenetice. Melatonina ar putea fi, de asemenea, utilizată ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor. Melatonina ar putea fi un candidat excelent pentru prevenirea și tratarea mai multor tipuri de cancer, precum cancerul de sân, cancerul de prostată, cancerul gastric și cancerul colorectal. Această revizuire a rezumat eficacitatea anticancerului a melatoninei, pe baza rezultatelor studiilor epidemiologice, experimentale și clinice și a fost acordată o atenție specială mecanismelor de acțiune.
INTRODUCERE
Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina, Figura Figura 1)1 ) este un compus indolic secretat în principal de glanda pineală a omului și mamiferelor ca răspuns la întuneric [ 1 ]. Cu excepția pinealului, sinteza melatoninei se găsește și în mai multe alte organe, incluzând retina, tractul gastro-intestinal, pielea, măduva osoasă și limfocitele [ 2 ]. Procesul de biosinteză și metabolism al melatoninei este prezentat în figura 2 ,2 și este inclus doar metabolitul primar 6-sulfatoximelatonină (aMT6s), deoarece este utilizat în mod obișnuit ca producător al nivelului de melatonină circadiană [ 3 – 5 ]. Sinteza și secreția melatoninei sunt reglate de „ceasul biologic principal” situat în nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului [ 6 ]. Deși melatonina este reglată de ceasul circadian central, ar putea modula și ceasul circadian central și oscilatoarele periferice din țesuturi și organe, ceea ce face ca melatonina să fie un marker al ritmurilor circadiene [ 7 ]. Nivelul de melatonină crește noaptea și scade pe parcursul zilei. Studiile au arătat că nivelurile crescute de melatonină pe timp de noapte în sânge ar putea trimite semnale către celulele și organele organismului că este noapte și ajută la organizarea organelor țintă și a sistemelor de organe în ritmuri metabolice homeostatice adecvate [ 8 ]. Prin urmare, lumina noaptea (LAN) ar putea perturba ritmul circadian și producția de melatonină [ 9 ], ceea ce ar putea contribui la dezvoltarea, promovarea și progresia cancerului.
Conform datelor raportate de OMS, cancerul este principala cauză de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, cu aproximativ 14 milioane de cazuri noi și 8,2 milioane de decese asociate cu cancer în 2012 [ 10 ]. Numai în SUA, se estimează că, în 2016, ar putea să apară 1.685.210 noi cazuri de cancer și 595.690 de decese de cancer [ 11 ]. În zilele noastre, pacienții cu cancer se bazează în principal pe tratamentul clinic, de exemplu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În plus, unele produse naturale au arătat potențialul de prevenire și tratament al cancerului [ 12 – 21 ]. Studiile asupra cancerului și terapiilor anticancerigene au atras o atenție deosebită.
În ultimele decenii, acumularea de dovezi a evidențiat relevanța melatoninei pentru fiziologia și patologia umană. Acum este bine acceptat faptul că melatonina nu este doar un hormon, ci și un protector celular [ 22 ], implicat în imunomodulare, procese antioxidante și hematopoieză [ 23 , 24 ]. Mai mult, o mulțime de studii au arătat că melatonina are proprietăți oncostatice importante, prin mecanisme dependente de receptor și independente de receptori [ 25 ]. Receptorii de melatonină MT1 (codificați de MTNR1A ) și MT2 (codați de MTNR1B ) aparțin grupului receptorului cuplat cu proteina G (GPCR) [ 26 ] și sunt responsabili în principal de medierea efectelor din aval ale melatoninei [ 27 ]. Pentru incidență, sunt implicați în inhibarea adenilciclazei și a AMP-ului ciclic (cAMP), ceea ce duce la reducerea absorbției acidului linoleic. Inhibiția indusă de melatonină la absorbția acidului linoleic este considerată ca un mecanism al efectelor sale antiproliferative [ 28 ]. Mecanismele independente de receptori sunt asociate cu activitatea antioxidantă, reglarea apoptozei, metabolismul tumoral și imunitatea cancerului, inhibarea angiogenezei și migrației și prevenirea perturbării circadiene [ 25 , 29 , 30 ]. Melatonina a arătat, de asemenea, potențialul de a fi utilizat ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor [ 31 ].
Obiectivul prezentei analize este de a rezuma descoperirile recente asupra proprietății oncostatice a melatoninei, clasificate de cancero-dependenți de hormoni și de cancerul independent de hormoni și de a discuta mecanismele de acțiune, bazate pe rezultatele cercetărilor epidemiologice, studiilor experimentale și clinice încercări.
STUDII EPIDEMIOLOGICE
Mai multe studii epidemiologice susțin un rol protector al melatoninei în cancer, dar nu toate studiile epidemiologice sunt consecvente (tabelul ( tabelul 1).1 ). Unele studii au sugerat o asociere inversă între nivelul de melatonină circadiană și incidența cancerului de sân. Conform unei analize doză-răspuns a studiilor observaționale, expunerea LAN ridicată artificial a fost legată de un risc crescut de cancer de sân (RR = 1,17, IC 95%: 1.11-1.23), iar riscul de cancer de sân a fost redus cu 14% cu un creștere de 15 ng / mg creatinină în aMT6s urinare (RR = 0,86, IC 95%: 0,78-0,95), cu o tendință liniară de răspuns la doză (tendință P = 0,003) [ 32 ]. În plus, un studiu de caz-control a constatat că subiecții de sex feminin cu niveluri de melatonină serică ≤ 39,5 pg / ml au un risc semnificativ mai mare de incidență a cancerului de sân (aproximativ 15 ori) comparativ cu subiecții cu niveluri> 39,5 pg / mL (OR = 14,24; 95% CI = 4,32-46,90). Între timp, genotipul GG al genei MTNR1b (care codifică receptorul de melatonină MT2) polimorfismul # 10830963 a ridicat semnificativ riscul de cancer de sân cu aproximativ 21 de ori mai mult decât genotipul CC (OR = 20,67; 95% CI = 4,77-99,33) [ 33 ]. În plus, o metaanaliză care a cuprins 5 studii de caz de control potențial a raportat o relație inversă între riscul de cancer de sân și cele mai ridicate niveluri de aMT6 urinare [ 34 ]. Un alt studiu a evaluat asocierea între riscul de cancer de sân și polimorfismele comune cu un singur nucleotid în genele MTNR1a, MTNR1b și AANAT (care codifică arilalkilamina N-acetiltransferaza) printre 2.073 de cazuri și 2.083 de controale, și a raportat că variația genetică comună în genele MTNR1a și MTNR1b ar putea contribui la susceptibilitatea cancerului de sân, iar asociațiile ar putea varia cu starea menopauzei [ 27 ]. Un studiu de control de caz cuib raportat că un nivel mai mare de aMT6s urinare a fost asociat semnificativ cu un risc mai mic de cancer de sân (OR = 0,62; IC 95%, 0,41-0,95; P (tendință) = 0,004) [ 35 ]. Cu toate acestea, 4 studii de caz de control au sugerat că nu există dovezi că nivelul de melatonină a fost asociat cu riscul de cancer de sân. Un studiu prospectiv de control al cazurilor în rândul femeilor britanice a subliniat că nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic la nivelul urinar aMT6s între femeile cu cancer de sân și femeile sănătoase, indiferent de starea menopauzei [ 36 ]. În plus, un studiu de caz de control cuibărit în Cohorta de observație a Inițiativei pentru Sănătate a Femeilor a raportat că nu există dovezi că nivelurile urinare mai mari de melatonină erau invers legate de riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză [ 37 ]. Rezultatele unui alt studiu de caz de control cuibărit în cohorta de asistenți medicali la Studiul II de sănătate, de asemenea, nu au susținut o asociere globală între nivelul urinar de melatonină și riscul de cancer de sân [ 38 ]. De asemenea, nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între nivelul aMT6s și riscul de cancer de sân (fie în general, fie în funcție de starea menopauzei) într-un studiu de caz controlat în studiul Guernsey III [ 39 ].
tabelul 1
| Cancer | Tip de studiu | Asociere | Ref. |
|---|---|---|---|
| cancer mamar | analiza doză-răspuns a studiilor observaționale | RR = 0,86, 95% CI = 0,78-0,95 |
[ 32 ] |
| cancer mamar | studiu de caz de control | OR = 14,24, 95% CI = 4,32-46,90 |
[ 33 ] |
| cancer mamar | meta-analiza | model de efecte fixe: 95% CI = 0,71-0,95, p = 0,01; model de efecte aleatorii: 95% CI = 0,68-0,99, p = 0,04 |
[ 34 ] |
| cancer mamar | studiu de caz de control | femei premenopauza: OR = 1,57, 95% CI = 1,07-2,31, p = 0,020; femei în postmenopauză: OR = 0,58, IC 95% = 0,36–0,95, p = 0,030 |
[ 27 ] |
| cancer mamar | studiu de control de caz cuibărit | SAU = 0,62; IC 95%, 0,41-0,95; p = 0,004 | [ 35 ] |
| cancer mamar | studiu de control de caz cuibărit | nici o asociere semnificativă | [ 36 ] |
| cancer mamar | studiu de caz de control | nici o asociere semnificativă | [ 37 ] |
| cancer mamar | studiu de caz de control | nici o asociere semnificativă | [ 38 ] |
| cancer mamar | studiu de caz de control | nici o asociere semnificativă | [ 39 ] |
| cancer de prostată | studiu de caz-cohortă | HR = 4,04, IC 95%: 1.26-12.98 |
[ 40 ] |
| cancer de prostată | studiu de caz de control | cancer de prostată: aOR = 0,59, IC 95%: 0,35-0,99 prostată în stadiu avansat: aOR = 0,49, 95% CI = 0,26-0,89 |
[ 41 ] |
| cancer ovarian | studiu retrospectiv | p <0,05 | [ 42 ] |
| tumori solide | meta-analiza | Rata de supraviețuire de un an: RR = 1,90; 95% CI = 1,28-2,83 | [ 43 ] |
| tumori solide | meta-analiza | RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67 |
[ 44 ] |
| cancer ovarian | studiu de caz de control | nici o asociere semnificativă | [ 45 ] |
În ceea ce privește cancerele, altele decât cancerul de sân, un studiu de cohortă a raportat că bărbații cu niveluri primare de aMT6s urinare dimineața sub mediană aveau un risc de patru ori mai mare de cancer de prostată în comparație cu bărbații cu niveluri peste mediana (HR: 4.04; IC 95%: 1.26-12.98) [ 40 ]. În plus, un studiu de caz-control a subliniat că pacienții cu un nivel ridicat de melatonină-sulfat sau un raport ridicat de melatonină-sulfat / cortizol au fost mai puțin susceptibile de a avea cancer de prostată (OR (aOR) = 0,59, IC 95%: 0,35-0,99 ; aOR = 0,46, IC 95%: 0,27-0,77) sau prostată în stadiu avansat (aOR = 0,49, 95% CI = 0,26-0,89; aOR = 0,33, CI 95% = 0,17-0,62) [ 41 ]. Un studiu retrospectiv a descoperit că nivelurile serice de melatonină la femeile cu cancer ovarian au fost semnificativ mai mici în comparație cu subiecții de control ( p <0,05), indicând că reducerea nivelului de melatonină circulantă ar putea contribui la patogeneza cancerului ovarian [ 42 ]. În plus, conform unei meta-analize a ECR, melatonina a îmbunătățit semnificativ remisiunea completă și parțială (16,5 față de 32,6%; RR = 1,95, IC 95%: 1,49-2,54; p <0,00001), rata de supraviețuire de un an (28,4 vs. 52,2%; RR = 1,90; IC 95%: 1,28-2,83; p = 0,001) pentru tumorile solide și efectele secundare scăzute semnificativ induse de radiochemoterapie, inclusiv neurotoxicitate, trombocitopenie și oboseală. Între timp, efectele au fost acordate pentru diferite tipuri de cancer [ 43 ]. În mod similar, o altă meta-analiză care rezumă 21 de studii clinice, care au abordat toate tumorile solide, a relevat că melatonina ca îngrijire a cancerului adjuvant cu chimioterapie a scăzut mortalitatea de un an (RR = 0,60; IC 95%: 0,54-0,67) și chimioterapia redusă -induse simptome precum astenie, leucopenie, greață, vărsături și hipotensiune arterială [ 44 ]. Cu toate acestea, un studiu de control al cazului cuibărit a arătat că nu a fost observată o asociere evidentă între nivelul de melatonină urinară și riscul de cancer ovarian [ 45 ].
Trebuie menționat că în studiile epidemiologice existente, metodele de evaluare a melatoninei nu sunt uniformizate, deoarece concentrațiile de melatonină au fost măsurate în diferite probe, cum ar fi urina, plasma sau serul. Mai mult decât atât, concentrația de melatonină în corpul uman se modifică cu ritmul circadian, cu toate acestea, nu s-a stabilit care timp de colectare a eșantionului ar putea reflecta cel mai bine efectele biologice ale melatoninei. Aceste diferențe ar putea duce parțial la inconsistența studiilor epidemiologice. În acest caz, studiul de laborator în cultura celulară sau pe modelele de animale ar putea fi mai clar și mai direct pentru a evalua efectul anticancer al melatoninei și a investiga mecanismele posibile implicate în acest proces.
STUDII EXPERIMENTALE
Acumularea dovezilor din studii experimentale a susținut proprietățile anticancerigene ale melatoninei. Având în vedere numărul mare de studii, publicațiile din bazele de date PubMed și Web of Science au fost căutate și au fost identificate articole relevante, revizuite de la egal la egal, publicate în limba engleză în termen de 5 ani.
Cancer dependent de hormoni
Cancer mamar
Cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente cancere la femei și una dintre principalele cauze de deces la femeile cu vârste cuprinse între 40 și 55 de ani [ 46 ]. Cercetările privind efectele melatoninei asupra cancerului de sân sunt cele mai mari, posibil datorită faptului că melatonina a demonstrat că modulează mai multe aspecte ale fiziologiei endocrine. Studii timpurii au raportat că melatonina a produs efect antiproliferativ în celulele canceroase ale sânului in vitro [ 47 ] și a inhibat creșterea tumorilor mamare la șobolani [ 48 , 49 ]. După aceea, diferite mecanisme ale efectelor anticancerigene ale melatoninei au fost identificate succesiv, cum ar fi inducerea apoptozei [ 50 ], efectul antiestrogenic prin calea de semnalizare ERα și inhibarea activității aromatazei [ 51 – 53 ], modularea receptorilor melatoninei [ 54 ] și inhibarea invaziei [ 54 ]. 55 ] și angiogeneză [ 56 ].
Studii in vitro
Melatonina a prezentat un efect anti-metastatic asupra liniilor de celule de cancer de sân CMT-U229 și MCF-7, prin inhibarea viabilității și invazivității mamiferelor de cancer de sân și, de asemenea, a medierii expresiei proteinelor asociate tranziției mezenchimale epiteliale [ 57 ]. Efectul anti-invaziv al melatoninei asupra cancerului de sân a fost, de asemenea, prin reglarea în jos a căii p38 și suprimarea expresiei și activității MMP-2 și -9 [ 58 ]. Melatonina a scăzut, de asemenea, proliferarea și viabilitatea și apoptoza indusă în celulele mamare neoplazice, cu o eficacitate mai bună în tumorile ER-pozitive, care au prezentat o expresie ridicată a receptorului MT1 al melatoninei [ 59 ]. În plus, melatonina a prezentat o activitate antiproliferativă și apoptoza stimulată în celula cancerului de sân MDA-MB-361, printr-o modulare simultană a COX-2 / PGE2, p300 / NF-κB și PI3K / Akt / semnalizare și activare a Apaf -1 / calea apoptotică dependentă de caspază [ 60 ].
S-a demonstrat că melatonina ar putea controla creșterea tumorii la pacienții cu cancer avansat, ceea ce a fost cel puțin parțial prin funcționarea ca o moleculă naturală anti-angiogenă, așa cum rezultă din scăderea nivelului de VEGF din sânge [ 61 ]. Pentru cancerul de sân, melatonina de 1 nM a redus viabilitatea celulelor canceroase umane MCF-7 și MDA-MB-231 și a scăzut atât expresia genică cât și cea proteică a HIF-1 a și VEGF-A ( p <0,05), indicând un efect anti-angiogeneză [ 56 ]. În plus, Alvarez-Garcia și colab . a raportat efectul anti-angiogeneză al melatoninei prin reglarea expresiei VEGF în celulele canceroase ale sânului uman, care a scăzut nivelurile de VEGF în jurul celulelor endoteliale [ 62 ]. Un alt studiu a mai observat că melatonina a fost eficientă în controlul angiogenezei tumorale [ 63 ].
Melatonina ar putea inhiba activitatea aromatazei în celulele canceroase ale sânului. Melatonina de 20 nM a generat un efect anti-aromatază la fel de puternic ca letrozolul de 20 nM, care este un modulator selectiv al enzimei de estrogen și medicament anti-aromatază utilizat clinic în tratamentul cancerului de sân [ 64 ]. Un posibil mecanism al efectului anti-aromataz al melatoninei a fost prin inhibarea activității și expresiei COX [ 65 ]. De asemenea, tratamentul cu melatonină a exercitat o inhibare semnificativă asupra transcrierii genei CYP19A1 și a activității aromatazei asupra fibroblastelor adipoase la sân și fibroblastelor asociate cancerului de sân [ 66 ]. În plus, melatonina ar putea interfera cu reacția desmoplastică în cancerul de sân, prin reglarea în jos a expresiei citokinelor anti-adipogene, care ar putea promova diferențierea fibroblastelor și poate produce o acțiune anti-aromatază, scăzând astfel numărul de celule producătoare de estrogen proximal. la celulele maligne [ 67 ].
Un grup a raportat că melatonina ar putea induce o expresie diferențiată a miRNA și genelor asociate miRNA în celulele canceroase ale sânului uman, indicând un efect oncostatic [ 68 , 69 ]. Mai mult, ei au raportat că tratamentul cu melatonină a exprimat un efect anticancer prin influențarea tiparelor de metilare a ADN-ului, prin reglarea în jos a genelor oncogene ( EGR3 și POU4F2 / Brn-3b ) și reglarea în sus a genei supresoare a tumorii (GPC3) [ 70 ]. În plus, tratamentul pe termen lung al melatoninei ar putea suprima proliferarea și migrarea celulelor canceroase ale sânului parțial prin reglarea miR-24, ceea ce a fost considerat ca un potențial marker tumoral de diagnostic [ 71 ]. Tratarea celulelor MCF-7 transfectate de MT1 cu melatonină ar putea duce la o inhibare semnificativă a creșterii amplificate, în timp ce celulele MDA-MB-231 transfectate MT1 nu au arătat niciun răspuns la melatonină, indicând rolul de mediere al receptorului MT1 în activitatea oncostatică a melatoninei [ 72 ] . În plus, dintre cele 3 linii celulare de cancer de sân ER-negative, numai proliferarea celulelor SK-BR-3 a fost inhibată de melatonină, în ciuda faptului că receptorul MT1 a fost exprimat în toate cele trei linii celulare [ 73 ].
Este de remarcat și efectul sinergetic al melatoninei cu alte medicamente anticancerigene sau radioterapie. Melatonina a îmbunătățit efectele doxorubicinei prin activarea potențialului receptor tranzitorii vanilloid 1 (TRPV1) și apoptoză, precum și prin inducerea morții celulare MCF-7 [ 74 ]. În plus, melatonina a îmbunătățit moartea celulelor apoptotice indusă de trioxidul de arsen prin generarea ROS, reglarea expresiei Redd1 și activarea căilor p38 / JNK în celulele canceroase ale sânului uman [ 75 ]. De altfel, melatonina (3 mM) combinată cu puromicina (1 μM) a exercitat efect inhibitor sinergic asupra celulelor MDA-MB 231, prin atenuarea expresiei preRRNA 45S și a factorului de legare în amonte și prin reglarea în jos a factorului de legare în amonte, XPO1 și IPO7, procaspază 3, și Bcl-xL [ 76 ]. Mai mult, tratamentul combinat al melatoninei cu acidul retinoic all-trans și somatostatinei a sporit efectul inhibitor asupra viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [ 77 ]. În plus, melatonina combinată cu vitamina D 3 a inhibat sinergic proliferarea cu o oprire de creștere a celulelor aproape completă în celulele MCF-7 [ 78 ]. Melatonina ar putea spori, de asemenea, radiosensibilitatea celulelor canceroase. Pretratarea cu melatonină la celulele canceroase de sân MCF-7 cu o săptămână înainte de radiație ar putea sensibiliza celulele canceroase la efectele ionizante ale radiației, prin inhibarea proliferării, promovarea opririi ciclului celular și inhibarea proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire [ 79 ]. Un alt studiu a sugerat efectul sporitor al melatoninei asupra radiosensibilității celulelor canceroase ale sânului uman ar putea fi asociat cu creșterea expresiei p53 [ 80 ].
Studii in vivo
Un studiu folosind șoareci nud atimici au raportat că melatonina ar putea controla cancerul de sân metastatic prin scăderea expresiei ROCK-1 [ 81 ]. În plus, tratamentul cu melatonină la șoarecii nudiști cu xenografe de cancer de sân a redus dimensiunea tumorii și proliferarea celulelor în comparație cu animalele de control, împreună cu o scădere a expresiei receptorului VEGF 2 și a densității micro-vaselor, ceea ce indică inhibarea angiogenezei [ 82 ]. LAN este o problemă distribuită cu prevalența cancerului de sân la nivel mondial [ 83 ]. Un studiu a documentat efectul pozitiv al LAN asupra ratei de creștere a tumorilor de sân, iar melatonina ar putea inversa efectul prin metilarea ADN-ului global [ 83 ]. Mai mult, un alt studiu a elucidat asocierea între perturbarea circadiană indusă de LAN și riscul crescut de cancer de sân: LAN a perturbat ritmul circadian al glicogen sintazei kinazei 3β (GSK3β) prin perturbarea creșterii nocturne a melatoninei și melatonina a activat GSK3β prin inhibarea serinei -trononina kinaza Fosforilarea Akt și inducerea degradării β-cateninei și inhibarea EMT [ 84 ].
Mai multe studii au raportat efectul sinergetic al melatoninei cu alți agenți anticanceroși asupra cancerului de sân. Administrarea concomitentă de melatonină a mărit semnificativ activitățile pro-diferențiante, antiproliferative și imunomodulatoare prezentate de Lactobacillus plantarum LS / 07 și inulină [ 85 ]. În plus, tratamentul combinat al melatoninei cu Propionibacterium acnes pe șoarecii Balb / C transplantate cu linia de celule EMT6 / P ar putea inhiba metastazarea celulelor canceroase către alte organe, induce apoptoza, reduce angiogeneza și stimulează un răspuns imun antitumoral puternic al citokinei de tip Th1 [ 86 ]. Un alt studiu a raportat efectul de creștere al melatoninei asupra sensibilității tumorii mamare la adriamycin [ 87 ]. Mai mult, melatonina ar putea potența efectul anti-tumoral al pravastatinei la șobolani cu carcinomul glandei mamare, așa cum se arată prin scăderea frecvenței tumorii cu 69% și latența tumorală cu nouă zile comparativ cu animalele de control [ 88 ]. În plus, rezistența la doxorubicină și rezistența la tamoxifen în cancerul de sân au fost cauzate de perturbarea indusă de LAN a semnalului de melatonină circadiană, iar melatonina ar putea inhiba metabolismul tumoral și kinasa reglată circadiană pentru a restabili sensibilitatea tumorilor la sân la doxorubicină [ 89 ] și tamoxifen [ 90 ] .
Colectiv, melatonina a prezentat efect inhibitor asupra cancerelor de sân ER-pozitivi și ER-negativi. Efectul cancerului de sân al melatoninei nu a fost mediat doar prin interacțiunea sa atât cu receptorii estrogeni, cât și cu receptorii melatoninei, ci și prin activarea diverselor căi de semnalizare independente de receptori și estrogeni. Având în vedere spectrul larg al acțiunii melatoninei asupra cancerului de sân, însoțit de toxicitatea scăzută, acesta ar putea fi considerat ca o alegere terapeutică potențială pentru prevenirea și tratarea cancerului de sân.
Cancer de prostată
Cancerul de prostată este al doilea cancer cel mai frecvent întâlnit și a cincea cauză principală a mortalității prin cancer la bărbați [ 91 ]. S-a constatat că melatonina la concentrații farmacologice ar putea inhiba creșterea celulelor atât a cancerului de prostată atât dependent de androgeni, cât și de androgeni [ 92 ], prin diferite mecanisme.
Studii in vitro
Melatonina a suprimat în mod semnificativ expresia proteinelor asociate angiogenezei HIF-1 a, HIF-2 a și VEGF la nivelul ARNm al celulelor PC-3 sub hipoxie și reglarea miRNA3195 și miRNA374b ar putea media această proprietate anti-angiogenă a melatoninei [ 93 ]. Mai mult, melatonina a prezentat efecte anti-proliferative asupra liniilor de celule canceroase de prostată, LNCaP și 22Rv1, iar mecanismul ar putea implica inactivarea NF-κB, prin activarea dublă a melatoninei MT1 indusă de receptorul de (Gα) / proteina kinază A (PKA) și (Gα q ) / proteina kinază C (PKC), determinând reglarea transcripțională a p27 Kip1 . Mecanismul a implicat de asemenea reglarea semnalizării AR activate prin stimularea PKC [ 94 , 95 ]. Un alt studiu a documentat că melatonina a suprimat acumularea de HIF-1 a prin inactivarea căii spinginozin kinazei 1 și eliminarea radicalilor liberi în celulele PC-3 hipoxice, astfel melatonina ar putea acționa ca un supliment puternic anti-cancer pentru terapia cancerului de prostată [ 96 ]. Sirt1 (sirtuina 1) este o histon deacetilază dependentă de NAD + și supraexprimată în celulele canceroase de prostată [ 97 ]. Melatonina a suprimat semnificativ activitatea Sirt1 in vitro în mai multe linii celulare de cancer de prostată umană, însoțită de o reducere semnificativă a potențialului proliferativ al celulelor PCa [ 98 ]. În plus, melatonina ar putea provoca modificări fenotipice, în principal diferențierea neuroendocrine, sensibilizând astfel celulele canceroase umane de prostată la apoptoza indusă de citokine, cum ar fi TNF-α sau TRAIL [ 99 ]. Supraexprimarea genei Period 2 (Per2) ar putea duce la o scădere semnificativă a creșterii și viabilității celulelor PCa, iar tratamentul cu melatonină ar putea inhiba proliferarea celulelor canceroase de prostată prin resincronizarea circuitelor de ritm circadian dregregat prin reglarea genelor Per2 și Clock și reglarea Bmal1 [ 100 ].
Studii in vivo
Lumina albastră în timpul zilei ar putea crește melatonina nocturnă și apoi să sporească inhibarea creșterii cancerului de prostată uman la șobolani nude masculine, așa cum se arată prin scăderea ratelor de creștere a tumorilor, niveluri de cAMP tumorale, glicoliză aerobă (efect Warburg), absorbția-metabolismul acidului linoleic și creșterea activități de semnalizare [ 101 ]. Într-un alt studiu, melatonina la celulele canceroase de prostată umană LNCaP, șoarecii xenografiați au inhibat rata de creștere a xenogrefelor prin exercitarea unui efect anti-angiogeneză, prin reducerea densității și expresiei de microzensel a xenogrefului și expresia Ki67, și creșterea expresiei HIF-1 a și a fosforilării Akt. Melatonina a restabilit de asemenea dezechilibrul redox prin promovarea exprimării Nrf2 [ 102 ]. Mai mult, transducția semnalului, îmbogățit de sânge bogat în melatonină, voluntar uman, activitate metabolică și de creștere în xenografe de cancer PC-3 izolate în țesut, printr- un mecanism mediat pe receptorul MT1. Dimpotrivă, sângele colectat de la subiecții umani expuși la LAN a exercitat un efect exact opus prin suprimarea semnalului nocturn de melatonină circadiană [ 103 ]. În plus, administrarea orală de melatonină a inhibat în mod semnificativ tumorigeneza cancerului de prostată, caracterizată prin reducerea greutății prostatei și a genitourinarului, a raportului seric IGF-1 / IGFBP3 și a nivelelor de mARN și proteine ale PCNA și Ki-67, care au fost însoțite de o reducere semnificativă a Sirt1 [ 98 ].
Colectiv, aceste literaturi științifice sprijină aplicarea potențială a melatoninei în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. În special, melatonina ar putea exercita o activitate antiproliferativă asupra celulelor canceroase de prostată independente de androgeni (de exemplu, celulele PC-3), ceea ce face ca melatonina să fie o alegere clinică pentru a amâna recidiva de hormon-refractar sau de cancer de prostată rezistent la castrare în combinație cu terapia de deprivare a androgenilor.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este una dintre principalele cauze de deces în rândul femeilor cu tulburări ale tractului genital [ 104 ]. Deși diverse tehnici și chimioterapii chirurgicale au fost aplicate la tratamentul carcinomului ovarian, prognosticul rămâne slab [ 105 ]. În ultimii ani, câteva studii au raportat efectul anticancer al melatoninei asupra cancerului ovarian.
Studii in vitro
Melatonina a indus o acumulare de celule canceroase ovariene OVCAR-429 și PA-1 în faza G 1 prin reglarea în jos a CDK 2 și 4 [ 106 ]. În plus, deși melatonina singură nu a arătat citotoxicitate semnificativă împotriva celulelor canceroase umane SK-OV-3, ovariană, melatonina ar putea îmbunătăți sinergic apoptoza indusă de cisplatină. Efectul pro-apoptotic a fost prin inactivarea caspazei-3 și promovarea inhibării mediate de cisplatină a kinazei reglate cu semnal extracelular (ERK), SIN kinazei ribozomale S6 (p90RSK) și proteinei de șoc termic 27 (HSP27) fosforilare [ 107 ].
Studii in vivo
Un grup a studiat efectul oncostatic al melatoninei asupra cancerului ovarian folosind un model de șobolan care preferă etanolul, în care ovarul stâng a fost inoculat cu tumoră ovariană și ovarul drept a fost utilizat ca control al chirurgiei șaibă [ 108 – 110 ]. Ei au descoperit că melatonina ar putea reduce masele tumorale ovariene și scade incidența adenocarcinomului la șobolani [ 108 ]. Ulterior, au investigat efectul de promovare a apoptozei melatoninei asupra cancerului ovarian. Rezultatele au arătat că masele tumorale absolute și relative au fost semnificativ reduse după terapia cu melatonină, indiferent de consumul de etanol. Terapia cu melatonină a promovat apoptoza, caracterizată prin reglarea p53, BAX și caspaza-3 clivată, precum și prin îmbunătățirea fragmentării ADN-ului [ 109 ]. Mai mult, grupul a descoperit că melatonina atenuează căile de semnalizare dependente de TLR4 MyD88 și TRIF la șobolani cu cancer ovarian [ 110 ]. În plus, receptorii 2 ai factorului de creștere epidermică (Her-2) și 4 (Her-4) au fost strâns legați de progresia și metastazarea cancerului ovarian [ 111 ]. Un studiu a descoperit că melatonina ar putea atenua calea de semnalizare Her-2 în modelul de șobolan care preferă etanolul, prin suprimarea semnificativă a expresiei Her-2, p38 MAPK și p-Akt [ 112 ].
Colectiv, melatonina a arătat un efect anticancer asupra cancerului ovarian, iar mecanismele de bază includ inducerea apoptozei și a stopului ciclului celular și imunoreglarea (receptori similari).
Cancer cervical
Cancerul de col uterin este a doua cauză principală a tumorilor feminine la nivel mondial, iar incidența sa în țările în curs de dezvoltare este mult mai mare decât cea din țările dezvoltate [ 113 ]. Efectul anticancer al melatoninei asupra cancerului de col uterin a fost raportat în câteva studii.
Studii in vitro
Melatonina a scăzut viabilitatea celulelor HeLa și a îmbunătățit semnificativ efectul citotoxic al 3 agenți chimioterapeutici (cisplatină, 5-fluorouracil și doxorubicină), așa cum se arată în activarea crescută a caspazei-3. În special, co-tratarea melatoninei și a cisplatinei a crescut semnificativ raportul dintre celulele care intră în apoptoza mitocondrială prin intermediul unei supraproducții ROS și a mărit semnificativ fragmentarea ADN-ului comparativ cu tratamentul cu cisplatină singur [ 114 ].
Studii in vivo
Melatonina a inhibat creșterea xenogrefelor de cancer de col uterin HeLa perfuzate in situ la șobolani nude, prin inhibarea glicolizei aerobe (efect Warburg) și semnalizare metabolică a acidului gras [ 115 ]. Mai mult, melatonina a suprimat metabolizarea adenocarcinomului cervical HeLa și proliferarea prin inhibarea transportului de acid linoleic și a producției de acid 13-hidroxoctadecadienoic printr-o transducție a semnalului mediat de receptor [ 116 ].
Melatonina ar putea reduce viabilitatea celulelor canceroase cervicale in vitro și ar putea suprima in vivo metabolismul adenocarcinomului cervical. Mai multe studii sunt necesare pentru a explica pe deplin efectul oncostatic al melatoninei asupra cancerului de col uterin și pentru a sprijini aplicarea clinică a melatoninei.
Cancer endometrial
Cancerul endometrial, la fel ca cancerul de sân, este un neoplasm dependent de estrogen, iar incidența sa crește rapid la nivel mondial [ 117 , 118 ]. Efectul melatoninei asupra cancerului endometrial a fost raportat doar în puține studii.
Studii in vivo
Obezitatea viscerală este un factor de risc al cancerului endometrial, deoarece este asociat cu procesul inflamator cronic [ 119 ]. Ciortea și colab . raportat că, în comparație cu tratamentul de înlocuire a estrogenului, tratamentul combinațional al melatoninei și estrogenului la șobolani ovariectomizați a fost asociat cu greutatea corporală mai mică, mai puțină grăsime intra-retroperitoneală, reducerea proliferării endometriale și mai puțin aspectul atipiei celulare. Aceste rezultate au indicat că suplimentarea cu melatonină ar putea fi utilizată în profilaxia cancerului endometrial la femeile aflate la menopauză [ 119 ].
Cancere independente de hormoni
Cancer oral
Cancerul oral este un tip obișnuit de cancer la nivelul capului și gâtului uman, iar majoritatea cazurilor implică carcinom cu celule scuamoase orale [ 120 ]. În mai multe studii in vitro , melatonina a arătat un efect notabil asupra cancerului oral.
Într-un studiu, melatonina a prezentat un efect anti-metastazic asupra liniilor de celule canceroase orale (HSC-3 și OECM-1), prin atenuarea expresiei și activității MMP-9, care a fost mediată prin scăderea acetilării histonice [ 121 ]. În plus, melatonina ar putea scădea viabilitățile celulare ale liniilor de celule SCC9 și SCC25 (ambele carcinom scuamoase ale limbii) și poate exercita un efect inhibitor asupra expresiei genei pro-metastatice, ROCK-1 și a genelor pro-angiogene, HIF- 1 a și VEGF în linia celulară SCC9 [ 122 ].
Colectiv, melatonina a arătat un efect inhibitor asupra unor celule canceroase orale, iar mecanismele de bază au implicat în principal inhibarea metastazelor și angiogenezei.
Cancer de ficat
Cancerul hepatic este a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel global, iar carcinomul hepatocelular (HCC) este principalul tip de cancer la ficat (70% -80%), care este unul dintre cele mai frecvente cancere cu cea mai mare incidență în țările în curs de dezvoltare [ 123 , 124 ]. Chirurgia rămâne cel mai eficient tratament pentru pacienții cu HCC, dar este adecvat doar pentru cazuri limitate, astfel că este necesară găsirea unui medicament chimioterapeutic eficient [ 125 ]. Efectele melatoninei asupra cancerului de ficat au fost raportate în mai multe studii.
Studii in vitro
Un studiu a relevat mecanismul care stă la baza activității anti-invazive a melatoninei în celulele canceroase hepatice HepG2, care a fost prin suprimarea activității de gelatinaza MMP-9, reglarea expresiei genice MMP-9, reglarea inhibitorului tisular al metaloproteinazelor (TIMP) -1 și a depresiunii NF -κB translocație și activitate transcripțională [ 126 ]. Mai mult, melatonina a arătat, de asemenea, efecte anti-angiogene asupra celulelor canceroase hepatice HepG2 prin interferarea cu activarea transcripțională a VEGF, reducând expresia proteinei Hif1a și activitatea STAT3 [ 127 ]. În plus, este bine stabilit că inhibitorul proteinelor apoptozei (IAP) joacă părți cruciale în rezistența la apoptoză și un studiu a documentat că melatonina ar putea depăși rezistența la apoptoză în carcinomul hepatocelular uman prin suprimarea supraviețuinței și a XIAP (ambele sunt membre ale IAP) prin intermediul COX- Calea 2 / PI3K / AKT [ 128 ]. Mai mult, melatonina a exercitat un efect pro-apoptotic prin exprimarea reglatoare a mediatorului interacționant Bcl-2 (Bim) de FoxO3a pe celulele hepatocarcinomului HepG2, prin activarea factorului de transcripție FoxO3a și a crescut localizarea nucleară a acestuia. Între timp, apoptoza indusă nu a fost observată la hepatocitele umane primare (utilizate ca control) [ 129 ]. Un alt studiu a documentat că melatonina a redus viabilitatea celulelor și a inhibat proliferarea celulelor HepG2, care a fost modulată de receptorul membranei MT1. Între timp, scăderea nivelului de cAMP și creșterea activării ERK indusă de melatonină au fost, de asemenea, responsabile de efectul inhibitor [ 130 ]. Apoptoza celulară mediată de stresul reticulului endoplasmatic (ER) este implicată în dezvoltarea și evoluția cancerului. Un alt studiu a dezvăluit că melatonina ar putea sensibiliza celulele hepatomului uman la apoptoza indusă de stres ER prin reducerea expresiei COX-2 și a raportului Bcl-2 / Bax și prin creșterea nivelului de proteină omologă C / EBP (CHOP) [ 131 ].
Studii in vivo
Într-un studiu, melatonina a inversat modificarea cauzată de tumora hepatică indusă de N-nitrosodietilamină în enzimele markerului hepatic (ALT, AST), nivelurile de antioxidanți și perturbarea ceasului circadian la șoareci [ 132 ]. Un alt studiu a sugerat că melatonina atenuă hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrosamina la șobolani, prin activarea stresului ER și inducerea apoptozei [ 133 ].
Colectiv, melatonina ar putea inhiba procesul hepatocarcinogenezei în principal prin pro-apoptotice (prin modularea căii COX-2 / PI3K / AKT, raportul Bcl-2 / Bax, activarea stresului ER), anti-angiogeneză și efecte anti-invazive.
Cancer renal
Cancerul renal este extrem de agresiv și cel de-al treilea cancer urologic cel mai frecvent, care reprezintă aproximativ 3% din cancerul adult cu predominanță masculină (raport sexual 3/1) [ 134 ]. Cercetările privind efectul anticancerigen al melatoninei asupra cancerului renal sunt rezumate.
Studii in vitro
Un studiu recent a investigat sistematic efectul anti-metastazic al melatoninei asupra carcinomului cu celule renale (RCC) [ 135 ]. Melatonina a inhibat transactivarea MMP-9 și metastaza tumorii, deși a inhibat calea Akt-MAPKs și activitatea de legare a ADN-NF-κB. Mai mult, analiza clinică a eșantionului a constatat o rată de supraviețuire mai mare la pacienții cu MTNR1A înaltă / MMP-9 scăzută decât la pacienții cu MTNR1A joasă / MMP-9 înaltă [ 135 ]. Melatonina a indus de asemenea apoptoza prin reglarea expresiei Bim în celulele Caki cu cancer renal, atât la nivel transcripțional, cât și la nivel post-translațional [ 136 ]. Mai mult, co-tratarea melatoninei (1 mM) și a thapsigarginei (50 nM) a indus mai multă apoptoză în celulele canceroase renale umane decât tratamentul cu thapsigargină singur, care a fost prin reglarea mediată de ROS a proteinei omologe care leagă CCCAT-potențator [ 137 ] . Co-tratamentul apoptozei induse de melatonină și kahweol, activitate stimulată a DEVDazei (ar putea reflecta activitatea caspazei-3) și fragmentarea ADN-ului celulelor canceroase renale. Mecanismul care a stat la baza a fost elucidat ca inducând reglarea modulatorului de apoptoză reglat cu p53 [ 138 ].
Colectiv, inducerea apoptozei și inhibarea metastazelor sunt principalele efecte ale melatoninei asupra celulelor canceroase renale. Mai mult decât atât, administrarea concomitentă de melatonină cu alte terapii ar putea fi o alegere clinică eficientă pentru pacienții cu cancer renal, având în vedere că melatonina a prezentat un efect de îmbunătățire asupra altor agenți anticancer.
Cancer de plamani
Cancerul pulmonar este o cauză principală a decesului cauzat de cancer. De exemplu, cancerul pulmonar este cel de-al doilea tip de cancer cel mai frecvent la bărbați, cu aproximativ 17.330 de cazuri noi identificate în 2016 în Brazilia [ 139 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este o formă majoră de cancer pulmonar [ 140 ], iar literatura publicată a sugerat că perturbarea ritmului de melatonină ar putea crește incidența NSCLC [ 141 ]. În mai multe studii, sa raportat că melatonina este o strategie terapeutică potențială pentru cancerul pulmonar, mai ales că melatonina a arătat că îmbunătățește efectele radioterapiei și ale unor medicamente anticancerigene.
Studii in vitro
Într-un studiu, s-a constatat că în ciclul celular și în regulatorul de apoptoză 2 (CCAR2) – celule canceroase deficitare, melatonina a mărit apoptoza indusă de stresul genotoxic cauzat de iradierea UV. Rezultatele au indicat că melatonina ar putea fi un supliment potențial la medicamentele antitumoare clasice în terapii împotriva cancerului cu deficit de CCAR2 [ 142 ]. În plus, melatonina a suprimat în mod semnificativ migrația și viabilitatea celulelor A549, care ar putea fi prin reglarea în jos a expresiei osteopontinei, miosinei catenă ușoară kinazei, fosforilării lanțului ușor miosin și reglarea expresiei ocludinei care implică calea JNK / MAPK [ 143 ]. Un studiu a arătat că melatonina a crescut eficient inhibițiile induse de berberină ale proliferarii celulare, migrației și apoptozei. Efectul de îmbunătățire a fost posibil prin activarea căilor de semnalizare caspază / Cito C și prin inhibarea căilor de semnalizare AP-2β / hTERT, NF-κB / COX-2 și Akt / ERK [ 140 ]. În plus, utilizarea inhibitorilor EGFR tirozin kinazei (TKIs) pentru a trata pacienții NSCLC avansați a devenit un standard de îngrijire, dar pacienții NSCLC cu mutații EGFR somatice, în special T790M, au arătat rezistență la medicamente la TKIs. Tratamentul melatoninei cu gefitinib (un tip de TKI) a scăzut efectiv viabilitatea celulelor H1975 care conțin mutația somatică T790M, fosforilarea EGFR în reglare și apoptoza indusă în comparație cu tratamentul cu gefitinib sau melatonină singură [ 144 ].
Judecând după dovezile disponibile, efectul melatoninei a fost mai semnificativ atunci când a fost utilizat ca terapie adjuvantă decât a fi utilizat singur pentru cancerul pulmonar. Îmbunătățirea melatoninei asupra efectelor terapeutice ale gefitinibului, berberinei și doxorubicinei a demonstrat rolul său benefic în prevenirea și tratamentul cancerului pulmonar.
Cancer gastric
Cancerul gastric este una dintre cele mai frecvente forme de cancer la nivel mondial și provoacă o rată a mortalității pe locul doi în rândul tumorilor maligne la nivel mondial [ 145 ]. S-a estimat că au existat 951.600 de cazuri noi și 723.100 de decese cauzate de cancer gastric în 2012 la nivel mondial [ 146 ]. S-a raportat că melatonina inhibă cancerul gastric prin diferite mecanisme în mai multe studii.
Studii in vitro
Într-un studiu, melatonina a inhibat acumularea de HIF-1 a și generarea endogenă de VEGF prin inhibarea RZR / RORγ în celulele hipoxice SGC-7901, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase gastrice [ 147 ]. În afară de aceasta, melatonina a inhibat angiogeneza în linia celulară a cancerului gastric SGC-7901, așa cum se arată prin expresia scăzută a ARNm VEGF și a proteinelor și a expresiei suprimate a mRNA și a proteinei RZR / RORγ nucleare [ 148 ]. În plus, melatonina a fost capabilă să inhibe viabilitatea celulară, formarea clonelor, migrația și invazia celulelor și să inducă apoptoza liniei celulare de cancer gastric AGS, prin activarea JNK și P38 MAPK și prin suprimarea NF-κB. Mai mult, melatonina a potențat semnificativ efectul anti-tumoral al cisplatinei cu o toxicitate sistemică scăzută [ 149 ]. Efectele inhibitoare ale melatoninei asupra proliferării celulare, formării coloniei și eficienței migrației și efectul pro-apoptotic au fost, de asemenea, arătate pe linia de celule adenocarcinom gastric SGC7901 [ 150 ]. În plus, melatonina a inhibat creșterea celulelor foregastrice murine (MFC) în manieră dependentă de doză și timp, prin creșterea p21 și Bax și scăderea Bcl-2, care a fost mediată de receptorii membranosi ai melatoninei [ 151 ]. Într-un alt studiu, melatonina a promovat apoptoza dependentă de doza și inducerea ciclului de celule în faza G 2 / M în celulele MFC, iar mecanismul a fost asociat cu reglarea celulelor T reglatoare CD4 + și CD25 + și cu caseta sa Forkhead p3 (Foxp3) expresie în țesutul tumoral [ 152 ]. În plus, celulele canceroase gastrice SGC7901, cultivate cu melatonină, au arătat fenotip morfologic mai diferențiat în comparație cu celulele netratate, însoțite de reglarea expresiei genice a endocanului și reglarea în jos a activității fosfatazei alcaline și a lactatului dehidrogenazei, două enzime care promovează de-diferențierea în țesutul gastric [ 153 ].
Studii in vivo
Un studiu a descoperit C / EBPβ și NF-κB induse de melatonină ar putea împiedica creșterea tumorii gastrice și diseminarea peritoneală prin inhibarea EMT și inducerea stresului ER [ 154 ]. În plus, melatonina a redus volumul și greutatea tumorii la șoarecii nud purtători de tumoră gastrică și a inhibat proliferarea și angiogeneza prin suprimarea expresiei RZR / RORγ, a proteinei 1 Sentrin (SENP1), HIF-1α și VEGF [ 148 ]. Într-un alt studiu, șoarecii au fost inoculați cu celule MFC și tratați cu diferite doze de melatonină (0, 25, 50 și 100 mg / kg, ip). Rezultatele au arătat că țesutul tumoral a fost redus și numărul Tregs și expresia Foxp3 în țesutul tumoral au fost inhibate prin tratament cu melatonină [ 152 ].
În general, melatonina a arătat un efect inhibitor de remarcat asupra creșterii celulelor canceroase gastrice. Mecanismele de bază au inclus în principal inhibarea angiogenezei, promovarea apoptozei și a efectului de imunoreglare.
Cancer pancreatic
Cancerul pancreatic este o boală extrem de letală, cu o rată de supraviețuire relativ scăzută de 5 ani [ 155 , 156 ]. Răspunde slab la radioterapie și chimioterapie, deoarece celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză [ 157 ].
Studii in vitro
Într-un studiu, concentrația de 1 mM de melatonină a prezentat un efect inhibitor ridicat asupra proliferării celulare a celulelor carcinomului pancreatic (PANC-1), împreună cu o scădere semnificativă a VEGF [ 158 ]. În plus, melatonina a redus viabilitatea celulelor AR42J tumorii pancreatice prin inducerea modificărilor activității mitocondriale și activarea caspazei-3 [ 159 ]. Mai mult, melatonina singură sau combinată cu gemicitabină a prezentat o inhibiție a creșterii pe linia SW-1990 a celulelor canceroase pancreatice. Mecanismul a fost prin reglarea în jos a expresiei Bcl-2 și prin reglarea expresiei Bax [ 160 ]. Mai mult, melatonina a îmbunătățit citotoxicitatea și apoptoza indusă de 3 agenți chimioterapeutici (5-fluorouracil, cisplatină și doxorubicină) în celulele cancerului pancreatic AR42J in vitro [ 161 ]. Efectul de îmbunătățire a fost caracterizat ca o producție crescută de ROS intracelular, o depolarizare a membranei mitocondriale îmbunătățită și a crescut populația de celule apoptotice.
Studii in vivo
Într-un studiu, melatonina singură sau combinată cu gemicitabină a inhibat creșterea tumorilor transplantate la șoarecii nude, prin efectul pro-apoptotic și pro-necrotic prin reglarea expresiei Bcl-2 și reglarea expresiei Bax [ 160 ]. În plus, melatonina ar putea îmbunătăți activitatea antitumorală a capecitabinei în cancerul pancreatic [ 162 ]. Rezultatele au arătat că, în grupul de tratament cu capecitabină și melatonină, s-a observat adenocarcinom pancreatic indus de N-nitrosobis (2-oxopropil) amină la 66% și respectiv la 33% din animale. Cu toate acestea, în grupul tratat cu combinație de capecitabină și melatonină, doar 10% dintre animale au prezentat adenocarcinom pancreatic.
În general, melatonina a arătat inhibarea creșterii unor celule canceroase pancreatice. Mai mult, melatonina ar putea spori eficacitatea altor agenți anticanceroși asupra cancerului pancreatic, în special gemcitabina, care este în prezent chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic.
Cancer colorectal
Cancerul colorectal este una dintre cauzele majore responsabile de decesul prin cancer la nivel mondial [ 163 ], iar în mai multe studii, melatonina a arătat potență anticancer pentru diferite tipuri de cancer colorectal.
Studii in vitro
Un studiu a arătat că melatonina a crescut nivelul ROS și a scăzut viabilitatea celulară a celulelor carcinomului colorectal uman HCT 116 [ 164 ]. Efectul oncostatic al melatoninei a fost, de asemenea, asociat cu activitățile sale antioxidante și antiinflamatorii, contracararea stării oxidative și inhibarea producției de oxid nitric în celulele canceroase de colon [ 165 ]. Într-un alt studiu, proliferarea celulară a fost suprimată în mod semnificativ și apoptoza a fost indusă de melatonină pe celulă LoVo de cancer colorectal la concentrații farmacologice într-un mod dependent de doză [ 166 ]. Mecanismul care a stat la baza sa a fost explicat ca prin importul nuclear histon deacetilazei 4 (HDAC4) și deacetilarea ulterioară a H3 prin inactivarea proteinei kinazei IIα (CaMKII) dependente de Ca 2+ / calmodulin. Endothelin-1 (ET-1) este o peptidă, care acționează ca un protector al celulelor carcinomului de apoptoză și promotor al angiogenezei [ 167 ]. Un studiu a arătat că melatonina ar putea inhiba creșterea tumorii și progresia carcinomului de colon prin reprimarea activării ET-1 [ 168 ]. Un alt studiu a investigat aspectul ultrastructural al citotoxicității melatoninei pe linia de celule a adenocarcinomului de colon uman Caco-2. Rezultatele au arătat că, ultrastructural, celulele Caco-2 au arătat modificări morfologice ale tratamentelor cu melatonină la 1,56 și 0,78 μg / ml cu caracteristici ale degenerescenței celulare, așa cum se arată prin absența microvilli, degenerare mitocondrială, prezența a numeroase vacuole și fragmentarea nucleară, ceea ce indică faptul că melatonina ar putea promova citotoxicitatea în celulele Caco-2 [ 169 ]. Mai mult, un studiu a determinat interacțiunea dintre moartea celulelor și senescența celulară în celulele canceroase colorectale umane induse de melatonină [ 170 ]. Tratamentul cu melatonină cu 10 μM activat de programe de moarte celulară și a indus stoparea cu faza G 1 în faza avansată a celulelor canceroase și a indus efecte dăunătoare nesemnificative asupra cardiomiocitelor neonatale, în comparație cu trichostatina A. În plus, un studiu a raportat o scădere semnificativă a expresiei ARNm a receptorul MT1 al melatoninei în cancerul colorectal în comparație cu țesutul mucoasei sănătoase adiacente [ 171 ].
Melatonina a arătat, de asemenea, un efect sinergic cu alți agenți anticanceroși asupra tumorii colorectale. Combinația de acid ursolic și melatonină a dus la o îmbunătățire a activităților antiproliferative și pro-apoptotice în liniile celulare de cancer de colon SW480 și LoVo. Efectele îmbunătățite au fost prin căile de semnalizare citocrom c / caspază, MMP9 / COX-2 și p300 / NF–B [ 172 ].
Studii in vivo
Un studiu a investigat efectul melatoninei asupra unui model de șoarece de carcinogeneză de colon asociată colitei (CACC). Melatonina a scăzut progresia CACC prin reglarea procesului de autofagie și atenuarea nivelului mai multor markeri inflamatori. De asemenea, melatonina a crescut expresia Nrf2 și a enzimelor antioxidante asociate în colonul de șoareci cu CACC [ 173 ]. Mediul de lumină constantă este legat de incidența ridicată a cancerului de colon, în principal prin provocarea tulburărilor în sistemul de colon neuroendocrin [ 174 ]. Într-un studiu, s-au analizat tiparele preneoplastice la țesutul colonului de la animale expuse la mediu luminos constant (14 zile; 300 lx) și s-a observat inducerea dezvoltării focarelor criptice aberrante (ACF), caracterizată prin creșterea numărului de CD133 + și CD68 + celule. S-a observat, de asemenea, creșterea procesului proliferativ și scăderea proteinei caspază-3. Cu toate acestea, modificările de mai sus au fost inversate prin suplimentarea cu melatonină, prin controlul dezvoltării ACF displazice și a modelelor preneoplastice. Aceste rezultate au arătat că melatonina avea un potențial mare de a controla tiparele preneoplastice induse de lumina constantă [ 175 ].
Colectiv, melatonina ar putea fi o nouă strategie terapeutică atrăgătoare pentru cancerul colorectal, deoarece ar putea regla carcinogeneza, dezvoltarea și evoluția cancerului colorectal. Mecanismele de bază implică mai multe căi de semnalizare, inclusiv reglementarea căilor de semnalizare CaMKII, ET-1, Nrf2 și inducerea ACF.
Alte tipuri de cancer
Efectul anticancer al melatoninei a fost observat și în melanom. Un studiu a relevat că melatonina combinată cu stresul ER (indus de thapsigargin sau tunicamicină) a scăzut viabilitatea celulelor melanomului B16F10, prin calea PI3K / Akt / mTOR [ 176 ]. În plus, melatonina a îmbunătățit activitatea antitumorală a fisetinei în celulele melanomului, așa cum se arată prin inhibarea sporită a viabilității celulare, migrației celulare și formării clonelor, precum și a apoptozei crescute. Mecanismul posibil ar putea fi prin activarea căii apoptotice dependente de citocromul c și prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-κB / p300 [ 177 ]. Într-un alt studiu, concentrațiile scăzute de melatonină (10 −9 -10 −5 M) au suprimat proliferarea celulelor melanomului B16 fără inhibiție asupra fibroblastelor, în timp ce concentrațiile mari (10-4-10-2 M) au inhibat viabilitatea celulelor melanomului, dar activitatea inhibitoare nu a fost la fel de marcată ca cea a celulelor non-tumorale (fibroblaste 3T3). Producția de ROS ar putea contribui la inhibarea viabilității celulare induse de melatonină la concentrații mari de melatonină [ 178 ].
Melatonina a arătat, de asemenea, efectul anti-cancer asupra tumorii care secretă prolactină. Într-un studiu, melatonina a indus apoptoza celulelor tumorale de prolactinom prin inducerea disfuncției mitocondriale și inhibarea metabolismului energetic, atât in vivo (șobolani masculi), cât și in vitro (celule prolactinom) [ 179 ]. Niveluri crescute de patru activități complexe respiratorii mitocondriale și producția de ATP au fost observate în celulele tumorale secretoare de prolactină indusă de E-2, iar melatonina a reprimat activitățile complexelor respiratorii mitocondriale și producerea de ATP.
Melatonina a arătat, de asemenea, efect anticancer asupra leiomiosarcomului uman (LMS) [ 180 ]. Melatonina a arătat efecte inhibitoare semnificative asupra xenogrefelor LMS umane izolate prin țesut, prin suprimarea glicolizei aerobe (efect Warburg) și a absorbției de acid linoleic tumoral și a altor mecanisme de semnalizare conexe. Melatonina la concentrație fiziologică a inhibat, de asemenea, proliferarea celulară și invazia celulelor în studii de cultură de celule in vitro . Un alt studiu a arătat că melatonina a fost capabilă să inducă moartea celulelor pe o linie de celule de rabdomiosarcom alveolar uman într-o manieră dependentă de doză și timp [ 181 ]. Mai mult, tratamentul cu melatonină la 150 și 300 μg / 30 g greutate timp de 12 zile consecutive ar putea induce o activitate oncostatică și citotoxică foarte eficientă la șoarecii incubați cu celule tumorale de ascită Ehrlich [ 182 ].
Mai mult, melatonina a arătat efecte anti-apoptotice asupra limfocitelor și neutrofilelor obținute de la șobolani injectați cu celule de leucemie HL-60, așa cum se arată prin inhibarea semnificativă a activităților caspazei-3 și -9 și revertirea proporțiilor limfocitelor, neutrofilelor și eozinofilelor la bazalele lor valori [ 183 ]. În plus, melatonina a indus moartea celulară în liniile celulare hematologice maligne umane, prin activarea căii extrinseci a apoptozei, reglată prin îmbunătățirea exprimării receptorilor de deces Fas, DR4 și DR5 și liganzii lor Fas L și TRAIL [ 184 ]. Mai mult, un studiu a investigat efectul melatoninei asupra diferitelor celule canceroase, incluzând adenocarcinomul pulmonar A549, celula sw-1353 cu condrosarcom, celula A172 de glioblastom și leucemia mieloidă acută umană HL-60. A fost găsit un efect dublu al melatoninei asupra stării redox intracelulare. Adică, efectul oncostatic al melatoninei depindea de capacitatea sa de a induce fie un mediu antioxidant (care duce la un efect antiproliferativ în unele tumori), fie un mediu prooxidant (care duce la un efect citotoxic la unele tumori) [ 185 ].
Melatonina combinată cu unele medicamente chimioterapeutice ar putea exercita un efect toxic sinergic asupra celulelor maloase A172 de gliom și a celulelor stem tumorale ale creierului [ 186 ], prin reducerea expresiei și funcției transportatorului casetei de legare a adenozinei trifosfat ABCG2 / BCRP, a cărei supraexpresie în glioblastomas maligne este responsabilă pentru rezistența multidrog și recidiva tumorii. În plus, melatonina a arătat un efect antitumoral sinergic cu vincristina și ifosfamida asupra celulelor canceroase de sarcoma Ewing umane SK-N-MC, prin potențarea apoptozei extrinseci [ 187 ].
Efectul anticancer al melatoninei și posibilele mecanisme de acțiune sunt rezumate în Tabelul Tabel2 ,2 , Tabelul 33 și Figura Figura 3,3 , iar efectele sinergice ale melatoninei cu alte chimioterapie sau radioterapie sunt rezumate în Tabelul 4 4 .
masa 2
| Tip de studiu | Subiect | Doza | Efect principal | Posibile mecanisme | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|
| Cancer mamar | |||||
| in vitro | Celule CMT-U229 și MCF-7 | 1 mM | inhibând metastaza celulelor canceroase | N / A | [ 57 ] |
| in vitro | Celule MCF-7/6, MCF-7 / Her2.1 și MCF-7 / CXCR4 | 10 −9 M | inhibând invazia celulelor canceroase | reglarea în jos a căii p38 și suprimarea expresiei și activității MMP-2 și -9 | [ 58 ] |
| in vitro | 10 fragmente de tumori mamare canine | 0,5, 1, 2, 5, 10 mM | scăderea proliferării și a viabilității și inducerea apoptozei | N / A | [ 59 ] |
| in vitro | Celule MDA-MB-361 | 1 mM | inhibând proliferarea celulară și inducând apoptoza | COX-2 / PGE2, p300 / NF-κB și PI3K / Akt / semnalizare; activarea căii apoptotice dependente de Apaf-1 / caspaza | [ 60 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 și MDA-MB-231 | 1 nM | efect anti-angiogeneză | N / A | [ 56 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 | 1 mM | efect anti-angiogeneză | N / A | [ 62 ] |
| in vitr o | Celule MDA-MB-231 | 1 mM | efect anti-angiogeneză | N / A | [ 63 ] |
| in vitr o | Celula T47D | 20 nM | efect anti-aromataza | acționând ca un modulator selectiv al enzimelor de estrogen | [ 64 ] |
| in vitro | in vitro | 1 nM | efect anti-aromataza | inhibând expresia și activitatea COX | [ 65 ] |
| in vitro | fibroblastele asociate cancerului de sân | 10 pM, 1 nM, 10 μM | inhibând expresia și activitatea aromatazei | inhibând transcripția genei CYP19A1 | [ 66 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 | 1 mM | scăderea activității și expresiei aromatazei | care interferează cu reacția desmoplastică prin reglarea citochinelor anti-adipogene | [ 67 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 | 1 nM, 100 nM | inhibând creșterea celulelor canceroase | inducerea expresiei diferențiale a miRNA și a genelor asociate miRNA | [ 68 , 69 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 | 1 nM | efect de inhibare a creșterii asupra celulelor canceroase | influențând tiparele ADN de metilare | [ 70 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 | 1 μM | inhibând proliferarea și migrarea celulelor | reglementarea în jos a miR-24 | [ 71 ] |
| in vitro | Celule MCF-7 | 1 nM, 100 nM și 10 mM | inhibând proliferarea celulară | supraexprimarea receptorilor MT1 | [ 72 ] |
| in vitro | Celule MDA-MB-231, BT-20, SK-BR-3 | 10 −9 M | inhibând proliferarea celulelor canceroase | N / A | [ 73 ] |
| in vitr o | Celule MCF-7 și MDA-MB-231 | 0,0001- 1 mm | controlul metastazelor | modularea expresiei ROCK-1 | [ 81 ] |
| in vivo | șoareci nud atimici | 100 mg / kg p.c. | |||
| in vitro | Celule MDA-MB-231 | 0,0001-1 mm | scăderea viabilității celulare | efect anti-angiogeneză | [ 82 ] |
| in vivo | șoareci nud atimici | 40 mg / kg p.c. | reducerea dimensiunii tumorii și proliferarea celulelor | ||
| in vivo | Șoareci BALB / c | 33 mg / L în apă potabilă | scăderea ratei de creștere a tumorilor indusă de LAN | metilare ADN globală | [ 83 ] |
| in vivo | șobolani | sânge bogat în melatonină umană | afectând invazia celulelor canceroase | activarea GSK3β | [ 84 ] |
| Cancer de prostată | |||||
| in vit ro | Celule PC-3 | 1 mM | efect anti-angiogeneză | reglarea miRNA3195 și miRNA374b | [ 93 ] |
| in vitro | Celule LNCaP, 22Rv1 | 10 −8 M | inhibând proliferarea | Inactivarea receptorului MT1 de NF-κB | [ 94 , 95 ] |
| in vitro | Celule PC-3 | 1 nM sau 1 mM | suprimarea acumulării de HIF-1 a | inactivarea căii spinginozin kinazei 1 și eliminarea radicalilor liberi | [ 96 ] |
| in vitro | linii celulare canceroase multiple | 10 nM-2 mM | reducerea potențialului proliferativ | suprimarea activității Sirt1 | [ 98 ] |
| in vitro | Celule LNCaP | 1 mM | sensibilizarea celulelor canceroase la apoptoza indusă de citokine | provocând modificări fenotipice, în principal diferențierea neuroendocrinei | [ 99 ] |
| in vitro | LNCaP, Celule 22Rm1, DU145 și PC3 |
1 mM | inhibând proliferarea | resincronizarea circuitelor ritmice circadiene dregulate | [ 100 ] |
| în vi vo | șobolani nude | amplificat de lumina albastră timp de zi | reducerea activităților metabolice, de semnalizare și de proliferare a cancerului | inhibând efectul Warburg | [ 101 ] |
| in vivo | soareci | 4 nM | inhibând creșterea tumorii | scăderea angiogenezei | [ 102 ] |
| in vivo | șobolani nude | sânge bogat în melatonină umană (> 100 pg / ml) | amortizare a transductiei semnalului, a activității metabolice și de creștere în xenografe de cancer | mecanismul de melatonină MT1 mediat de receptori | [ 103 ] |
| in vivo | soareci | 10 și 20 mg / L în apa de la robinet | inhibarea tumorigenezei cancerului | suprimarea activității Sirt1 | [ 98 ] |
| Cancer ovarian | |||||
| in vitro | Celule OVCAR-429 și PA-1 | 400, 600 și 800 μM | inhibarea creșterii tumorii | întârzierea G 1 / S prin reglarea în jos a CDK2 și 4 | [ 106 ] |
| in vivo | șobolani | 200 μg / 100 g | reducerea maselor tumorale și incidența adenocarcinoamelor | N / A | [ 108 ] |
| in vivo | șobolani | 200 μg / 100 g | reducerea maselor tumorale și inducerea apoptozei | reglarea p53, BAX și scindarea caspazei-3 și îmbunătățirea fragmentării ADN-ului | [ 109 ] |
| in vivo | șobolani | 200 μg / 100 g | reducerea volumului tumorii | atenuarea căilor de semnalizare induse de MyD88 și TRIF induse de TLR4 | [ 110 ] |
| in vivo | șobolani | 200 μg / 100 g | reducerea maselor tumorale | atenuarea nivelurilor Her-2, p38 MAPK, p-AKT și mTOR | [ 112 ] |
| Cancer cervical | |||||
| in vivo | șobolani nude | 500 pM | inhibând creșterea tumorii | inhibând glicoliza aerobă și semnalizarea metabolică a acizilor grași | [ 115 ] |
| în viv o | șobolani nude | 500 pM | suprimând metabolismul și proliferarea tumorii | inhibarea transportului de acid linoleic și producția de 13 HODE | [ 116 ] |
NA înseamnă că nu este disponibil.
Tabelul 3
| Tip de studiu | Subiecte | Doza | Efect principal | Posibile mecanisme | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|
| Cancer oral | |||||
| in vitro | Celule HSC-3, OECM-1 | 0,5, 1 mM | efect anti-metastatic | atenuarea expresiei MMP-9 și a activității mediate prin scăderea acetilării histonice | [ 121 ] |
| in vitro | Celule SCC9 | 1 mM | scăderea viabilităților celulare | inhibând expresia genelor HIF-1 a , VEGF și ROCK-1 | [ 122 ] |
| Cancer de ficat | |||||
| in vitro | Celule HepG2 | 1 mM | modulând motilitatea și invazivitatea | reglarea TIMP-1 și atenuarea MMP-9 prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB | [ 126 ] |
| in vitro | Celule HepG2 | 1 mM | activitate anti-angiogeneză | care interferează cu activarea transcripțională a VEGF, prin Hif1a și STAT3 | [ 127 ] |
| in vitro | Celule HepG2, SMMC-7721 | 10 −9 , 10 −7 , 10 −5 , 10 −3 M | depășirea rezistenței la apoptoză | suprimarea supraviețuirii și XIAP prin calea COX-2 / PI3K / AKT | [ 128 ] |
| in vitro | Celule HepG2 | 50 până la 2000 μM | efect pro-apoptotic | reglarea lui Bim de către FoxO3a | [ 129 ] |
| in vitro | Celule HepG2 | 1000 și 2500 μM | inhibând proliferarea | modularea receptorului de membrană MT1 și activarea cAMP și ERK | [ 130 ] |
| in vivo | Celule HepG2 | 10 −9 , 10 −7 , 10 −5 , 10 −3 M | sensibilizarea celulelor canceroase la apoptoza indusă de stres ER | reglarea expresiei COX-2 și a raportului Bcl-2 / Bax, ridicând nivelul CHOP | [ 131 ] |
| in vivo | soareci | 0,5 mg / kg | inversarea ceasului circadian perturbat de hepatocarcinogeneză | N / A | [ 132 ] |
| in vivo | șobolani | 1 mg / kg | atenuarea hepatocarcinogenelor | activarea stresului ER | [ 133 ] |
| Cancer renal | |||||
| in vitro | Celule Caki-1 și Achn | 0,5-2 mM | efect anti-metastatic | suprimarea căii Akt-MAPKs și a activității de legare a ADN-ului NF-κB | [ 135 ] |
| in vitro | Celule Caki | 0,1, 0,5 sau 1 mM | inducând apoptoza | reglarea expresiei Bim | [ 136 ] |
| in vitro | Celule Caki | 1 mM | sporirea apoptozei indusă de thapsigargin | Reglarea mediată de ROS a proteinei omologe de legare a stimulatorului CCAAT-stimulator | [ 137 ] |
| in vitro | Celule Caki | 1 mM | sporirea apoptozei induse de kahweol | care induce reglarea modulatorului p53-reglat de apoptoză | [ 138 ] |
| Cancer de plamani | |||||
| in vitro | Celule A549 | 0,1, 0,5, 0,75, 1,0, 2,5, 5,0 mM | suprimarea migrației și viabilității celulare | Calea JNK / MAPK | [ 143 ] |
| Cancer gastric | |||||
| in vitro | Celule SGC-7901 | 0,01, 0,1, 1, 3 mM | a inhibat acumularea de HIF-1a și generarea endogenă de VEGF | inhibarea receptorului nuclear al melatoninei RZR / RORγ | [ 147 ] |
| in vitro | Celule AGS | 0,25, 0,5, 1, 2, 4 mM | inhibarea viabilității celulare, formarea clonelor, migrația și invazia celulelor și inducerea apoptozei | activarea JNK și P38 MAPK și suprimarea NF-κB | [ 149 ] |
| in vitro | Celule SGC-7901 | 10 −9 -10 −3 M | inhibarea viabilității celulare, formarea clonelor, migrația celulelor și promovarea apoptozei | N / A | [ 150 ] |
| in vitro | celulă MFC murină | 4 mM | inhibând creșterea cancerului | cresterea p21 si Bax si scaderea Bcl-2 mediata de receptorii membranosi ai melatoninei | [ 151 ] |
| in vitro | Celule SGC-7901 | 10 −4 M | inducând diferențierea celulelor | reglarea endocanului, reglarea în jos a activităților fosfatazei alcaline și lactatului dehidrogenazei | [ 153 ] |
| in vitro | celulă MFC murină | 2, 4, 6, 8, 10 mM | promovarea apoptozei și inducerea stopului ciclului celular în faza G 2 / M | reglarea în jos a celulelor CD4 + CD25 + și expresia sa p3 caseta Forkhead | [ 152 ] |
| in vivo | soareci | 25, 50, 100 mg / kg | reducerea țesutului tumoral | ||
| in vitro | Celule SGC-7901 | 3 mM | inhibarea angiogenezei | suprimarea RZR / RORγ, SENP1, HIF-1α și VEGF | [ 148 ] |
| in vivo | șoareci nud | N / A | reducerea volumului și greutății tumorii și inhibarea proliferării și angiogenezei | ||
| in vivo | Șoareci BALB / c | 5 mg / kg / de două ori / săptămână | împiedică creșterea tumorii și diseminarea peritoneală | inducerea stresului ER și inhibarea EMT | [ 154 ] |
| Cancer pancreatic | |||||
| in vitro | Celule PANC-1 | 1 mM | inhibând proliferarea celulară și angiogeneza | scăderea VEGF | [ 158 ] |
| in vitro | Celule AR42J | 1 mM | reducerea viabilității celulare | inducând modificări ale activității mitocondriale și activând caspaza-3 | [ 159 ] |
| Cancer colorectal | |||||
| in vitro | HCT 116 celule | 10 −6 M | scăderea viabilității celulare a cancerului | creșterea nivelului ROS | [ 164 ] |
| in vitro | Celule HT-29 | 10 −6 -10 −2 M | efect antiproliferativ | acțiunile antioxidante și antiinflamatorii | [ 165 ] |
| in vitr o | Celule LoVo | 10 −4 , 10 −3 , 10 −2 , 10 −1 , 1, 2 mM | suprimarea proliferării celulare și inducerea apoptozei | Importul nuclear HDAC4 mediat de inactivarea CaMKII | [ 166 ] |
| in vitro | Celule Caco-2 și T84 | 0,1, 0,25, 0,5, 1 mM | inhibând creșterea și progresia tumorii | reprimarea activării ET-1 | [ 168 ] |
| in vitro | Celule Caco-2 | 1,56, 0,78 μg / ml | inducând modificări morfologice ale celulelor canceroase | generație de ROS | [ 169 ] |
| in vitro | Celule HCT116 | 10 μM | activarea timpurie a programelor de moarte celulară | inducând arestul G 1- faza | [ 170 ] |
| in vivo | soareci | 1mg / kg greut | inhibând progresia carcinogenezei colonului asociat colitei | prevenirea procesului de autofagie, atenuarea nivelului mai multor markeri inflamatori și modularea căii de semnalizare Nrf2 | [ 173 ] |
| in vivo | șobolani | 10 mg / kg | controlul tiparelor preneoplastice | controlul dezvoltării ACF displazice | [ 175 ] |
| melanomul | |||||
| in vitro | Celule B16 | 10 −4 -10 −2 M | reducerea viabilității celulare | promovarea producției ROS | [ 178 ] |
| prolactinoma | |||||
| in vitro | celule de prolactinom | 10 −5 -10 −3 M | inducând apoptoza | activități de reprimare a complexelor respiratorii mitocondriale și producerea de ATP | [ 179 ] |
| în viv o | șobolani | 0,25 sau 0,50 mg / zi | |||
| leiomiosarcom | |||||
| in vitro | Celule SK-LMS-1 | 100 nM-1 pM | reprimând proliferarea celulară și invazia celulară | suprimarea glicolizei aerobe și semnalizarea supraviețuirii | [ 180 ] |
| in vivo | șobolani nude | sânge bogat în melatonină umană | inhibarea activității proliferative tumorale | ||
| Rabdomiosarcom alveolar | |||||
| in vitro | Celule RH30 | 1, 2 mM | inducând moartea celulelor | N / A | [ 181 ] |
| Carcinomul ascit Ehrlich | |||||
| in vivo | soareci | 5, 10 mg / kg | activitate oncostatică și citotoxică | N / A | [ 182 ] |
| leucemie | |||||
| in vivo | Șobolani injectați cu celule HL-60 | 20 μg / ml în apă de la robinet | efecte anti-apoptotice asupra limfocitelor și neutrofilelor | inhibarea activității caspazei-3 și -9 | [ 183 ] |
| in vitro | celulă hematologică malignă umană | 1 mM | inducând moartea celulelor | activarea căii extrinseci a apoptozei | [ 184 ] |
NA stand pentru nu este disponibil.
Tabelul 4
| Categoria cancerului | Tip de studiu | Tratament | Efect principal | Ref. |
|---|---|---|---|---|
| cancer mamar | in vitro | melatonină (0,3 mM) + doxorubicină (0,5 sau 1 μM) | inducând apoptoza și moartea celulelor prin activarea TRPV1 | [ 74 ] |
| cancer mamar | in vitro | melatonină (0,5-5 μM) + trioxid de arsen (0,5-5 μM) | îmbunătățirea morții celulelor apoptotice prin generarea de ROS, reglarea expresiei Redd1 și activarea căilor p38 / JNK | [ 75 ] |
| cancer mamar | in vitro | melatonină (3 mM) + puromicină (1 μM) | inhibarea viabilității celulelor canceroase prin inhibarea 45S preRRNA și XPO1 și reglarea IPO7, procaspase 3 și Bcl-xL | [ 76 ] |
| cancer mamar | in vitro | melatonină (100 μM) + acid retinoic trans-trans (1 μM) + Somatostatină (1 μM) | sporirea efectului inhibitor al creșterii | [ 77 ] |
| cancer mamar | in vitro | melatonină (1 nM) + vitamina D 3 (1 nM) | inhibând proliferarea celulelor printr-un mecanism dependent de TGFβ-1 | [ 78 ] |
| cancer mamar | in vitro | melatonină (1 nM-1 mM) + radiație ionizantă (0-12 Gy) | sensibilizarea celulelor canceroase la radiații prin reglarea în jos a proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire | [ 79 ] |
| cancer mamar | in vitro | melatonină (1 nM-1 mM) + radiație (8 Gy) | sporirea radiosensibilității celulelor canceroase prin modularea pe p53 | [ 80 ] |
| cancer mamar | in vivo | melatonină (20 mg / L) + L. plantarum LS / 07 (8,4 ′ 10 8 cfu) + inulină (20 g / kg) | Mărirea activităților antiproliferative pro-diferențiante prin îmbunătățirea acțiunii imunomodulatoare | [ 85 ] |
| cancer mamar | in vivo | melatonină (10 mg / kg) + P. acnes (1 10106 celule) | reducerea angiogenezei, inhibarea metastazelor, inducerea apoptozei prin stimularea unui răspuns imun antitumoral puternic al citokinei de tip Th1 | [ 86 ] |
| cancer mamar | in vivo | melatonină + adriamicină | sensibilizarea tumorii la adriamycin | [ 87 ] |
| cancer mamar | in vivo | melatonină (20 g / ml) + pravastatină (100 mg / kg) | sporirea efectului anti-tumoral al pravastatinei | [ 88 ] |
| cancer mamar | in vivo | melatonină (0,1 μg / ml) + doxorubicină (6 mg / kg) | inhibarea metabolismului tumoral, restabilirea sensibilității tumorilor de sân la doxorubicină și conducerea regresiei tumorii prin inhibarea pe kinază reglementată circadiană | [ 89 ] |
| cancer mamar | in vivo | melatonină (0,1 μg / ml) + tamoxifen (80 mg / kg) | inhibarea metabolismului tumoral, restabilirea sensibilității tumorilor la sân la tamoxifen și conducerea regresiei tumorii prin inhibarea kinazei reglate circadian | [ 90 ] |
| cancer ovarian | in vitro | melatonină (0-2 mM) + cisplatină (80 μM) | îmbunătățirea apoptozei induse de cisplatină prin inactivarea cascadei ERK / p90RSK / HSP27 | [ 107 ] |
| cancer cervical | in vitro | melatonină (1 mM) + cisplatină (20 μM) | reducerea viabilității celulare și îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei prin supraproducția ROS și fragmentarea ADN-ului mărit | [ 114 ] |
| cancer endometrial | in vivo | melatonină (25 μg / ml) + estrogen | scăderea proliferării endometriale și prevenirea apariției atipiei celulare | [ 119 ] |
| cancer de plamani | in vitro | melatonină (0,1 mM) + iradiere UV | sporirea apoptozei induse de iradierea UV | [ 142 ] |
| cancer de plamani | in vitro | melatonină (1 mM) + berberină (100 μM) | sensibilizarea celulelor canceroase la berberină prin activarea căilor de caspază / citoc C și inhibarea căilor de semnalizare AP-2β / hTERT, NF-κB / COX-2 și Akt / ERK | [ 140 ] |
| cancer de plamani | in vitro | melatonină (1 mM) + gefitinib (1 μM) | reglarea fosforilării EGFR și inducerea apoptozei prin sensibilizarea celulelor rezistente la TKI la gefitinib | [ 144 ] |
| cancer pancreatic | in vitro | melatonină (1,5 mM) + gemcitabină (20 mM) | inducerea apoptozei și necrozei prin modularea echilibrului Bcl-2 / Bax | [ 160 ] |
| în viv o | ||||
| cancer pancreatic | in vitro | melatonină (1 mM) + 5-fluorouracil (1 mM) sau cisplatină (20 μM) sau doxorubicină (1 μM) | îmbunătățirea citotoxicității și apoptozei prin creșterea producției intracelulare de ROS și îmbunătățirea depolarizării membranei mitocondriale | [ 161 ] |
| cancer pancreatic | in vivo | melatonină (20 μg / ml) + capecitabină (50 mg / d) | îmbunătățirea activității antitumoare prin scăderea nivelului de lipoperoxid și creșterea activității antioxidante | [ 162 ] |
| cancer colorectal | in vitr o | melatonină (1,0 mM)) + acid ursolic (20 μM) | îmbunătățirea activităților antiproliferative și pro-apoptotice prin reglarea căilor de semnalizare citocrome c / caspază, MMP9 / COX-2 și p300 / NF-κB | [ 172 ] |
| melanom | in vitro | melatonină (0,1-1,0 mM) + taskigargină (1 μM) sau tunicamicină (5 μg / mL) | scăderea viabilității celulare prin reglarea căii PI3K / Akt / mTOR | [ 176 ] |
| melanom | in vitro | melatonină (0,1-1,0 mM) + fisetină (20 μM) | îmbunătățirea activității antitumoare prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-κB / p300 | [ 177 ] |
| glioblastoame | in vitro | melatonină (1 mM) + temozolomidă (0–2 mM) sau doxorubicină (0–50 mM) sau mitoxantrone (0–50 mM) |
inducerea unui efect toxic sinergic asupra celulelor canceroase prin creșterea metilării promotorului ABCG2 / BCRP | [ 186 ] |
| Sarcomul Ewing | in vitro | melatonină (1 mM) + vincristină (5 nM) sau ifosfamidă (0,5 mM) | exercitând efect antitumoral sinergic prin potențarea căii apoptotice extrinseci | [ 187 ] |
→ înseamnă promovare, – înseamnă reglementare și – suport pentru inhibare.
STUDII CLINICE
În studiile clinice privind efectul anticancer al melatoninei, melatonina a fost utilizată în principal ca terapie adjuvantă cu alte medicamente chimioterapeutice. Mai multe studii clinice au sugerat că melatonina ar putea spori eficacitatea terapeutică și reduce toxicitatea altor medicamente anticancerigene, așa cum se arată prin răspunsul parțial crescut, regresia tumorală indusă, rata mai mare de supraviețuire și ameliorarea simptomelor de reacții adverse. Conform unui studiu clinic, tratamentul interleukinei-2 cu doză mică subcutanată (3 milioane UI / zi timp de 6 zile / săptămână timp de 4 săptămâni), plus melatonina (40 mg / zi pe cale orală) a crescut semnificativ rata de supraviețuire de 1 an a pacienților cu colorectal metastatic. cancer, comparativ cu îngrijirea de sprijin numai (9/25 vs. 3/25, p <0,05) [ 188 ]. Într-un studiu în faza II, care a inclus 14 pacienți cu cancer de sân metastatic, o administrare orală de 20 mg / zi de melatonină începând cu 7 zile înainte de terapia cu tamoxifen a obținut un răspuns parțial la 4/14 (28,5%) pacienți, a provocat o ușurare a anxietății la majoritatea pacienților și nu a îmbunătățit toxicitatea tamoxifenului. În plus, nivelul seric al IGF-1 a fost scăzut prin terapia combinată [ 189 ]. Un alt studiu clinic a raportat, de asemenea, că melatonina ar putea spori eficacitatea chimioterapiei și a reduce toxicitatea la pacienții cu tumoră solidă metastatică [ 190 ]. În plus, un studiu clinic a evaluat efectul administrării concomitente de melatonină (20 mg / zi oral seara) asupra pacienților cu cancer NSCL metastatic care au primit un regim chimioterapeutic constând din cisplatină și etoposid. Pacienții care au primit melatonină concomitentă au prezentat o rată mai mare de regresie a tumorii și supraviețuire de 5 ani, cu o toleranță mai bună la chimioterapie [ 191 ]. În mod similar, melatonina concomitentă cu irinotecan a obținut un procent mai mare de control al bolii la pacienții cu cancer colorectal metastatic decât irinotecan, deoarece răspunsul parțial și boala stabilă au fost obținute de mai mulți pacienți [ 192 ].
În plus, mai multe studii au raportat că melatonina ar putea fi în măsură să îmbunătățească somnul și calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân. Într-un studiu prospectiv în faza a II-a, melatonina la culcare a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a calității obiectivelor somnului, somnului subiectiv, fragmentării și cantității somnului, severitatea oboselii, calitatea globală a vieții și scale de funcționare socială și cognitivă [ 193 ]. În plus, un studiu clinic randomizat controlat dublu orb, controlat cu placebo, a subliniat că riscul de a dezvolta simptome depresive la subiecții care au primit 6 mg melatonină orală a fost semnificativ mai mic decât cel al subiecților care au luat placebo [ 194 ]. Mai mult, rezultatele secundare ale acestui studiu au raportat că administrarea orală de 6 mg de melatonină cu aproximativ 1 oră înainte de culcare a dus la îmbunătățirea semnificativă a eficienței somnului și la reducerea trezirii după debutul somnului pentru perioada postoperatorie de 2 săptămâni [ 195 ]. Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, a afirmat că, în comparație cu subiecții cu placebo, subiecții care au primit melatonină au raportat creșteri semnificative ale calității subiective a somnului, măsurată de indicele de calitate al somnului de la Pittsburgh (PSQI) [ 196 ]. Un alt studiu a arătat că melatonina combinată cu somatostatină, retinoizi, vitamina D 3 și doza mică de ciclofosfamidă au făcut o acțiune pozitivă în ceea ce privește eficacitatea și supraviețuirea cancerului de sân la om [ 197 ]. Cu toate acestea, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a raportat că tratamentul pe termen scurt cu melatonină nu a produs nicio influență semnificativă asupra nivelurilor de estradiol și IGF-1 / IGBBP-3 la femeile cu antecedente anterioare de stadii de cancer de sân 0-III [ 198 ]. Mai mult, un alt studiu de crossover controlat cu placebo dublu-orb care a inclus 72 de pacienți a sugerat că administrarea orală de melatonină de 20 mg nu a fost capabilă să îmbunătățească oboseala sau alte simptome la pacienții cu cancer avansat [ 199 ].
Colectiv, în studiile clinice, melatonina a arătat capacitatea de a spori efectul terapeutic al diverselor medicamente anticancerigene. Între timp, melatonina ar putea ajuta la îmbunătățirea calității somnului și a vieții pacienților cu cancer.
CONCLUZII ȘI PROSPECTE
Efectele melatoninei asupra cancerelor au fost studiate pe scară largă, cu accent pe cancerele dependente de hormoni. Studiile epidemiologice privind asocierea între nivelul de melatonină circadiană și incidența cancerului au condus la concluzii controversate, care au fost fie o asociere semnificativă, fie deloc asociere. Numeroase studii experimentale au indicat un rol oncostatic al melatoninei în diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul mamar, ovarian, prostatic, oral, gastric și colorectal. Mecanismele de bază includ mai multe căi moleculare, care sunt asociate cu activitatea antioxidantă, modularea receptorilor de melatonină MT1 și MT2, reglarea apoptozei, semnalizarea pro-supraviețuire și metabolismul tumorii, inhibarea angiogenezei, invazia și metastazarea și inducerea modificării epigenetice. Melatonina a arătat, de asemenea, potențialul de a fi utilizat ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor. În studiile clinice, melatonina a arătat capacitatea de a îmbunătăți efectul terapeutic al diferitelor medicamente anticanceroase și ar putea ajuta la îmbunătățirea calității somnului și a vieții pacienților cu cancer. În general, eficacitatea impresionantă și siguranța melatoninei o susțin ca agent promițător pentru prevenirea și tratarea cancerului.
În viitor, mai multe aspecte despre acțiunea anticancerului a melatoninei ar trebui să fie cercetate în continuare. Pentru studiile epidemiologice, problema principală este inconsistența rezultatelor. Acest lucru se poate întâmpla deoarece s-au utilizat diferite tipuri de probe, timp de colectare a probelor și metode de evaluare a melatoninei. Prin urmare, trebuie comparate diferite metode de evaluare a melatoninei, iar cea mai de încredere ar trebui adoptată în studiile viitoare. În plus, trebuie studiate efectele diferitelor tipuri de probe (cum ar fi urina, plasma sau serul) asupra rezultatelor și trebuie utilizat același tip de probă. Mai mult, timpul de colectare a eșantionului cel mai adecvat trebuie determinat deoarece concentrația de melatonină din corpul uman se modifică cu ritmul circadian. Pentru studii experimentale, trebuie menționat că melatonina reglează fiziologia și biologia moleculară a celulelor printr-o varietate de mecanisme, iar cancerul este o boală eterogenă. Prin urmare, eficacitatea anticancerului a melatoninei nu s-a limitat la mecanismele de acțiune menționate anterior. Pentru incidență, autofagia este o caracteristică proeminentă a morții celulare programate, iar studiile privind efectul melatoninei asupra autofagiei în celulele canceroase sunt foarte puține. În plus, în literatura de specialitate au fost descrise efecte benefice ale melatoninei împotriva disfuncției mitocondriale în diferite patologii. Astfel, există posibilitatea ca efectul oncostatic al melatoninei să fie legat de mitofagie. Cu toate acestea, cercetările aferente în acest subiect sunt insuficiente. Astfel, cercetările viitoare ar putea cuprinde efectul melatoninei asupra autofagiei și mitofagiei și a altor mecanisme moleculare implicate în acțiunea sa anticancerigenă. Pentru studiile clinice, efectul de îmbunătățire a melatoninei asupra mai multor medicamente anticanceroase ar trebui evaluat în continuare. În plus, efectul său direct asupra pacienților cu cancer manifest ar trebui studiat prin administrarea exogenă de melatonină pentru a găsi efectele oncostatice asupra unor tipuri de cancer și pentru a oferi informații despre dozare și siguranța pe termen lung a melatoninei. Mai mult, mecanismele de acțiune ar trebui investigate în continuare.
Recunoasteri
Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81372976), Proiectul cheie al Programului provincial de știință și tehnologie din Guangdong (nr. 2014B020205002) și Schema de sute de talente a Universității Sun Yat-Sen.
Abrevieri
Următoarele abrevieri sunt utilizate în acest manuscris:
| ACF | focare criptice aberante |
| ALT | alanină amino transferază |
| aMT6s | 6-sulfatoximelatoninei |
| Apaf-1 | factorul activator al proteazei apoptotice 1 |
| AR | receptor de androgeni |
| AST | aspartat aminotransferaza |
| Bax | Proteina X asociată cu Bcl-2 |
| Bcl-2 | Limfomul cu celule B-2 |
| BCLXL | Limfomul cu celule B-xL |
| Bim | Mediator care interacționează Bcl-2 |
| CACC | carcinogeneza colonului asociată colitei |
| tabără | monofosfat de adenozină ciclică |
| CaMKII | Proteina kinaza Ca 2+ / calmodulin-dependenta de calmodulina |
| CCAR2 | ciclul celular și regulatorul apoptozei 2 |
| A TOCA | Proteină omologă C / EBP |
| COX | ciclooxigenaza |
| DR4 | receptor de moarte 4 |
| DR5 | receptor de moarte 5 |
| EMT | tranziție epitelial-mezenchimală |
| EGR | raspuns timpuriu de crestere |
| EGFR | receptor al factorului de creștere epidermică |
| ER | reticulul endoplasmatic |
| ERK | protein kinază reglată extracelular |
| ET-1 | endotelina-1 |
| Fas | sinuciderea asociată factorului |
| Foxp3 | Cutie de furcă p3 |
| GPC3 | glipican-3 |
| GPCR | Receptor cuplat cu proteine G |
| GSK3p | glicogen sintaza kinază 3β |
| HCC | carcinom hepatocelular |
| HDAC4 | histon deacetilază 4 |
| Her-2 | receptor uman al factorului de creștere epidermică2 |
| IAPS | inhibitor al proteinelor apoptozei |
| IGF-1 | factori de creștere asemănători insulinei |
| IGFBP-3 | proteina de legare a factorului de creștere asociată insulinei 3 |
| H DACA | factorul inductibil de hipoxie |
| HSP | proteine de șoc termic |
| IPO7 | importin-7 |
| JNK | c-iunie N-terminal kinazei |
| LAN | lumina noaptea |
| LMS | leiomiosarcom |
| MAPK | proteina kinaza cu mitogen activat |
| MDA | malondialdehidei |
| MFC | carcinom murin foregastric |
| Mirna | microRNA |
| mTOR | țintă mecanicistă a rapamicinei |
| MMP | metaloproteinaza matriceală |
| MyD88 | factorul de diferențiere mieloid 88 |
| NF-kB | factorul nuclear κB |
| NSCLC | cancer pulmonar cu celule mici |
| P53 | proteină tumorală 53 |
| PC-3 | celule canceroase de prostată |
| PCNA | proliferând antigenul nuclear celular |
| PER2 | Perioada 2 |
| PI3K | fosfatidilinositol 3-kinazei |
| PKA | proteina kinaza A |
| PKB | proteina kinazei B |
| PKC | proteina kinazei C |
| PGE | prostaglandină E |
| REDD1 | reglementată în deteriorarea ADN și dezvoltarea 1 |
| CCR | carcinom cu celule renale |
| ROCK | Proteina kinază asociată cu Rho |
| ROS | specii reactive de oxigen |
| SIRT1 | sirtuină 1 |
| SCC | carcinom pulmonar cu celule scuamoase |
| SENP1 | proteaza specifică sentinei 1 |
| STAT3 | Traductoare de semnal și activatori de transcripție 3 |
| TGF | transformarea factorului de creștere |
| TIMP | inhibitor tisular al metaloproteinazelor |
| TKI | inhibitori de tirozin kinază |
| TLR | receptorii cu taxă |
| Treg | celule de reglementare |
| TRIF | Interferon-β care induce un domeniu TIR |
| TNF | factorul de necroză tumorală |
| TRAIL | Ligand care induce apoptoza legată de TNF |
| TRPV1 | potențial receptor tranzitor vanilloid 1 |
| VEGF | factor de creștere endotelială vasculară |
| XIAP | Inhibitor legat de X al apoptozei |
| XPO1 | exportin 1. |
Note de subsol
Contribuții ale autorilor
Ya Li, Sha Li și Hua-Bin Li au conceput această lucrare; Ya Li, Yue Zhou, Xiao Meng, Jiao-Jiao Zhang și Dong-Ping Xu au scris această lucrare; iar Sha Li și Hua-Bin Li au revizuit lucrarea.
CONFLICTE DE INTERES
Autorii declară niciun conflict de interese.
REFERINȚE
Articole de la Oncotarget sunt furnizate aici prin intermediul Impact Journals, LLC
