Rezultatele căutări pentru: covid

Expert FDA: „Vaccinurile anti-COVID ucid mai mulți oameni decât salvează”

Mai mulți medici și experți medicali au criticat vaccinurile anti-COVID și apelurile la vaccinare în masă, cu prilejul unei reuniuni a Federației Americane a Medicamentului (FDA).
Experții, printre care s-a numărat și un important cercetător de la Johnson & Johnson, au avertizat că vaccinurile „ucid mai mulți oameni decât salvează” și că „reprezintă un pericol real și clar” de a crea noi tulpini ale coronavirusului.
Vineri, 17 septembrie 2021, audierea organizată de comitetul consultativ al FDA pentru vaccinuri a cuprins ore întregi de mărturii înaintea unui vot (16 – 2) împotriva planului administrației Biden de a administra a treia doză de vaccin pentru americani.
Proramul celei de-a treia doze, care ar putea demara chiar în săptămâna aceasta, în ciuda opoziției FDA (!!!), a provocat deja mai multe demisii ale unor înalți responsabili din cadrul Federației Medicamentului.ADVERTISEMENThttps://aa9972b15d4ce03908f1535d11cc5d25.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html
„Mă voi concentra astăzi asupra elefantului din încăpere, despre care nimeni nu dorește să vorbească: anume că vaccinurile ucid mai mulți oameni decât salvează”, a declarat Steven Kirsch, director executiv al COVID-19 Early Treatment Fund, din cadrul Comitetului Consultativ pentru Vaccinuri și alte Produse Biologice Înrudite al FDA.
„În prezent, ne concentrăm aproape exclusiv pe viețile salvate ale bolnavilor de COVID și pe eficiența vaccinurilor, deoarece am fost făcuți să credem că vaccinurile sunt perfect sigure, însă pur și simplu acest lucru nu este adevărat”, a spus Kirsch.
El a citat date din Sistemul de Raportare a Efectelor Adverse ale Vaccinurilor (VAERS), gestionat în comun de FDA și CDC, care a documentat peste 6.000 de cazuri raportate de atacuri de inimă la scurt timp după vaccinarea anti-COVID.
Aceasta, în condițiile în care s-a demonstrat că VAERS subestimează cu până la 99% efectele indezirabile ale vaccinurilor.
„VAERS indică faptul că crizele cardiace s-au produs de 71 de ori mai frecvent după aceste vaccinuri (anti-COVID) în comparație cu oricare alte vaccinuri”, a spus Kirsch.
El a adăugat că „s-au înregistrat de patru ori mai multe atacuri cardiace în grupul de testare a Pfizer, în cele șase luni de teste. Aceasta nu a fost pur și simplu ghinion.”
Kirsch a arătat o planșă cu trei calcule ale raportului viață-moarte pentru vaccinurile COVID, realizate după rapoartele VAERS, testele de șase luni ale Pfizer și informațiile despre a treia doză din clinicile israeliene.ADVERTISEMENT
Toate trei indică faptul că vaccinurile provoacă mai multă mortalitate decât previn.
„Doar cifrele VAERS sunt semnificative din punct de vedere statistic, însă celelalte cifre sunt tulburătoare. Chiar dacă vaccinurile ar oferi o protecție de 100%, tot înseamnă că au ucis două persoane pentru a salva una”, a mai spus Kirsch.
„Patru experți au făcut analize folosind surse de informații din exteriorul Statelor Unite complet diferite și toți au ajuns la aproximativ aceleași cifre de decese legate de vaccinuri: circa 411 decese la un milion de doze. Aceasta înseamnă (pentru SUA, conform ratei de vaccinare)150.000 de persoane decedate.”
Recent, faimosul medic cardiolog și internist Peter McCullough, a evaluat și el numărul deceselor legate de vaccinuri la ordinul zecilor de mii, deși cifra oficială oferită de VAERS a ajuns acum de 7.900.
„Credem că avem 50.000 de decese în SUA”, declara McCullough în luna iunie. „Aceasta înseamnă bio-terorism răspândit prin injectare.”
„Acum, cifrele reale confirmă că ucidem mai mulți oameni decât salvăm”, a continuat Kirsch. „Și aș dori ca toată lumea să privească datele Ministerului israelian al Sănătății pentru cei cu vârste peste 90 de ani, unde s-a ajuns de la un procent de vaccinare a grupului de 94,4% la un procent de 82,9% persoane vaccinate în ultimele patru luni.”
„În cel mai optimist scenariu, aceasta înseamnă că 50% dintre persoanele vaccinate au murit în vreme ce zero la sută dintre persoanele nevaccinate au murit”, a mai spus Kirsch. „Nu poți aproba a treia doză dacă nu le explici aceste lucruri americanilor.”
Expertul a calificat protocoalele de tratament COVID timpurii ca fiind „alternative mult mai bune decât a trei doză”. „Dovada este că în Israel, cazurile de infectare sunt la cel mai înalt nivel istoric. În India, statul Uttar-Pradesh are astăzi zero cazuri de COVID. Aproape nimeni acolo nu s-a vaccinat.”
Îngrijorările față de efectele devastatoare ale vaccinurilor, exprimate de Kirsch, au fost împărtășite, între alții, și de dr. Jessica Rose, imunolog viral și biolog, care a afirmat în mărturia sa în cadrul FDA că riscurile vaccinurilor „depășesc orice potențiale beneficii”.
Rose s-a referit și la rapoartele VAERS, arătând o creștere „foarte anormală” a ratelor de declarare a efectelor adverse legate de vaccinurile anti-COVID.
„Există o creștere de peste 1.000% a numărului total de efecte adverse pentru 2021, și anul nu s-a terminat”, a declarat Rose, subliniind că această creștere se înregistrează în condițiile unor niveluri reduse de vaccinare.
„Le incumbă responsabililor din sănătate publică, FDA, CDC și decidenților politici să reacționeze la aceste anomalii și să recunoască semnalele de risc clare care reies din datele lor, și să facă față problemei riscurilor legate de utilizarea produselor injectabile anti-COVID care, în opinia mea, depășesc orice potențial avantaj asociat acestor produse, în special pentru copii.”
https://platform.twitter.com/embed/Tweet.html?dnt=false&embedId=twitter-widget-0&features=eyJ0ZndfZXhwZXJpbWVudHNfY29va2llX2V4cGlyYXRpb24iOnsiYnVja2V0IjoxMjA5NjAwLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X2hvcml6b25fdHdlZXRfZW1iZWRfOTU1NSI6eyJidWNrZXQiOiJodGUiLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X3NwYWNlX2NhcmQiOnsiYnVja2V0Ijoib2ZmIiwidmVyc2lvbiI6bnVsbH19&frame=false&hideCard=false&hideThread=false&id=1439011760862867456&lang=ro&origin=https%3A%2F%2Fwww.activenews.ro%2Fstiri%2FExpert-FDA-%25E2%2580%259EVaccinurile-anti-COVID-ucid-mai-multi-oameni-decat-salveaza-169492&sessionId=27bcaa002581f4bf30b7d4ce80172194898dd774&theme=light&widgetsVersion=1890d59c%3A1627936082797&width=550px

Copiii sunt imuni la COVID-19: iată dovezile

Există dovezi biologice și moleculare conform cărora copiii sunt imuni la Covid și pot fi considerați deja vaccinați, se arată într-un articol de opinie al doctorului Paul Elias Alexander, publicat de LifeSiteNews, pe care l-am tradus pentru cititorii ActiveNews. 
Da, copiii sunt deja vaccinați și nu au nevoie de „vaccinul” Covid. Lăsați-i în pace. Injecțiile Covid nu le oferă copiilor nici o oportunitate de beneficii, ci doar potențiale oportunități de vătămare.  
Copiii nu trebuie să fie injectați cu aceste „vaccinuri” Covid; ideea de bază este că aceste „vaccinuri” nu sunt necesare. Nici un reprezentant al sistemului de sănătate publică nu a prezentat până acum vreun argument care să explice de ce copiii trebuie să facă aceste „vaccinuri”. În plus, producătorii nu au monitorizat aceste „vaccinuri” pe o perioadă adecvată de timp, iar acest fapt este foarte îngrijorător, deoarece așa nu știm ce le rezervă viitorul „beneficiarilor”.
Nu sunt un antivaccinist; susțin vaccinurile, dar acestea trebuie să fie dezvoltate în mod responsabil. Aceste „vaccinuri” Covid nu au fost dezvoltate în mod corespunzător sub aspectul metodologiei de cercetare, al perioadei de monitorizare și al lipsei unor teste de siguranță adecvate. Estimările rezultate sunt discutabile și în special modul în care sunt prezentate publicului. Acestea sunt menite să inducă în eroare. Publicul a fost mințit.
ADVERTISEMENTNu știm nimic despre modul în care vor acționa aceste vaccinuri pe termen lung la copii, iar acestea ar putea să îi vatăme grav pe copiii noștri sau chiar să îi omoare. Copiii au o protecție naturală, deoarece nu au baza moleculară și biologică pe care o au adulții pentru a putea fi infectați de acest virus și a se îmbolnăvi grav. Avertizez FDA că, dacă aprobă acest vaccin pentru copii, riscăm să ucidem mii de copii americani (și din întreaga lume), provocându-le miocardită și alte afecțiuni grave de care au fost scutiți până acum datorită protecției lor naturale. Vaccinul și proteina spike intră în fluxul sanguin și poate avea consecințe devastatoare asupra sistemului vascular al copiilor noștri. Ele pot provoca cheaguri, sângerări/hemoragii etc.
Nu există nici un motiv pentru această campanie de administrare a vaccinului la copii, nici un motiv sau justificare temeinică, iar CDC, NIH și NIAID continuă să fie complet în eroare în această privință. Nu există nici un motiv medical și rog FDA să oprească totul. Scopul copiilor nu este de a proteja adulții și nu avem nevoie de imunitate de la copii pentru a pune capăt pandemiei. Dispunem de un tratament timpuriu.
Da, trebuie să ne protejăm riguros vârstnicii și persoanele cu risc crescut și să le asigurăm un tratament timpuriu, dar nu trebuie să neglijăm imunitatea naturală deja constituită în societate și imunitatea pe care o au deja copiii. Dezastrul provocat mai recent de vaccinul Dengvaxia împotriva febrei Dengue este un avertisment. Copiii au fost grav vătămați de acesta.
Rata estimată a fatalității infecției (IFR) este aproape de zero în cazul copiilor și al adulților tineri. Conform Pandemic Data (PANDA), IFR pentru cei cu vârsta mai mică de 19 ani este de 0,003%. Andrew Levin a indicat că IFR estimată în funcție de vârstă este de 0,002% la vârsta de 10 ani și de 0,01% la vârsta de 25 de ani. Prin comparație, Consiliul American pentru Știință și Sănătate (ACSH) a raportat următoarele valori IFR: 0-4 ani, media 0,003%, 5-9 ani, media 0,001%, 10-14 ani, media 0,001%, 15-19 ani, media 0,003%, 20-24 ani, media 0,006%. Potrivit celor mai actualizate date ale Academiei Americane de Pediatrie, copiii au reprezentat 0,00%-0,19% din toate decesele COVID-19, iar 10 state [din SUA] au raportat zero decese de copii. În statele care au raportat, 0,00%-0,03% din toate cazurile de Covid-19 la copii au dus la deces.
În ceea ce privește înțelegerea biologică și moleculară a riscului, am reunit dovezile într-o ipoteză conform căreia copiii sunt deja imunizați și vaccinați. De fapt, imunitatea lor este mai bună decât cea a adulților vaccinați cu aceste injecții suboptime, cu proteină spike, care conferă un răspuns imun foarte slab. Avem cercetări solide realizate de Patel și Bunyavanich (cercetarea receptorilor ACE 2), Loske (care demonstrează imunitatea antivirală preactivată [compartimentul mucoasei] înnăscută  în căile respiratorii superioare ale copiilor), Yang (copiii au celule B de memorie care se pot lega de SARS-CoV-2, ceea ce indică rolul puternic al expunerii timpurii [anterioare] în copilărie la coronavirusul răcelii comune), Weisberg și Farber et al. (celulele T ale copiilor sunt relativ naive și în mare parte neantrenate, având astfel o capacitate mai bună de a răspunde la virusurile noi) și Galow (care arată că cei mici nu răspândesc noul coronavirus la alți copii, adulții fiind de fapt cei care răspândesc SARS-CoV-2 la copii). 
Aceasta este ipoteza biologică, dar cum rămâne cu studiile epidemiologice de tip observațional? Un studiu riguros și de foarte bună calitate realizat în Alpii francezi a examinat răspândirea virusului SARS-CoV-2 prin intermediul unui focar de cazuri COVID-19. Aceștia au urmărit un copil infectat care a vizitat trei școli diferite și a interacționat cu alți copii, profesori și diverși alți adulți. Autorii nu au raportat nici un caz de transmitere secundară în ciuda interacțiunilor strânse. Aceste date au fost la dispoziția CDC și a altor experți în domeniul sănătății timp de peste un an. 
Jonas Ludvigsson a publicat o lucrare de referință în New England Journal of Medicine privind COVID-19 în rândul copiilor cu vârste cuprinse între 1 și 16 ani și al profesorilor lor din Suedia. Dintre cei aproape 2 milioane de elevi care au fost monitorizați în Suedia, unde nu s-a impus purtarea măștilor, s-a raportat că nu s-a înregistrat nici un deces cauzat de Covid și doar câteva cazuri de transmitere și spitalizare minimă.
ADVERTISEMENTRepet, copiii au o protecție naturală ACE 2 și nu trebuie să o ocolim pătrunzând în deltoizii lor și apoi în fluxul sanguin. Ei au fost scutiți până acum de decesele care au survenit în rândul adulților din cauza vaccinurilor, și asta datorită acestei protecții naturale și a motivelor moleculare pe care le-am prezentat mai sus. Lăsați-i în pace!
Copiii nu au nevoie de „vaccinul” Covid; acesta îi poate ucide. CDC și NIH și dezvoltatorii de vaccinuri înșală națiunea și nu au făcut cercetări suficiente. Acest lucru este extrem de nechibzuit și periculos. Dr. Anthony Fauci trebuie să oprească această nebunie, această absurditate, această pornire neobosită pe care o are de a injecta toți copiii. Până în ziua de azi nu poate explica de ce. A fost întotdeauna ilogic, irațional, lipsit de sens și fără nici un fundament științific. Președintele Trump trebuie să iasă în față și cel puțin să ia atitudine pentru ca aceste injecții să nu ajungă în brațele copiilor noștri. Există pur și simplu prea multe riscuri. Părinții trebuie să reacționeze și să respingă această nebunie a lui Fauci, Collins, Walensky și a experților medicali de televiziune nesăbuiți și prefăcuți.
În încheiere, aș adăuga că istoria ne învață să ne oprim și să reflectăm la greșelile noastre anterioare și la erorile necugetate care au avut consecințe majore. Ar fi cazul să ne amintim de incidența crescută a narcolepsiei la copiii din țările scandinave în urma vaccinului cu adjuvant ASO3 împotriva gripei H1N1 utilizat în pandemia din 2009 (programul de vaccinare antigripală Pandemrix). În plus, îmi vin în minte și efectele nocive ale vaccinului împotriva febrei Dengue la copiii din Filipine. Sanofi Pasteur a oprit vaccinările în 2017 din cauza riscului foarte mare de sindrom de scurgere a plasmei asemănător cu cel al ebola. Vaccinul contaminat împotriva poliomielitei, care a îmbolnăvit și a paralizat mortal copii în 1955 în Statele Unite, merită, de asemenea, să fie reamintit în acest context. Poate că merită reținută această observație a doctorului Efrat Schurr: „În 1977, de exemplu, o vaccinare triplă (împotriva difteriei, tusei convulsive și a tetanosului) dintr-un lot cu probleme a lăsat mai mulți copii orbi, surzi și handicapați pentru totdeauna.”
Copiii sunt cu adevărat imuni la coronavirus și pot fi considerați deja complet vaccinați, conform explicației biologice și moleculare de mai sus.

STUDIU ISRAELIAN: Persoanele complet vaccinate sunt de 27 de ori mai predispuse să se îmbolnăvească de COVID comparativ cu persoanele nevaccinate care au imunitate naturală iar riscul de spitalizare este de 8 ori mai mare decât în cazul nevaccinaților

Un nou studiu realizat în Israel, în curs de a fi evaluat inter pares, arată că probabilitatea ca persoanele „complet vaccinate” să se îmbolnăvească de COVID-19 și să dezvolte simptome este de 27 de ori mai mare, iar riscul de spitalizare este de 8 ori mai mare decât în cazul persoanelor nevaccinate, însă cu imunitate naturală, informează The National File.ADVERTISING ADVERTISEMENTAceeași publicație a mai prezentat în luna august și un alt studiu extraordinar, al Oxford University Clinical Research Groupcare atestă că persoanele complet vaccinate poartă de 251 ori încărcătura virală a coronavirusului în comparație cu cei care nu au primit nici unul dintre vaccinurile controversate.

Studiul israelian prezent, intitulat „Comparing SARS-CoV-2 natural immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough infections” („Compararea imunității naturale la SARS-CoV-2 cu imunitatea indusă de vaccin: reinfectări versus infectări post-vaccinare”), a analizat fișele medicale a zeci de mii de persoane în perioada 1 iunie-14 august 2021, fiind în prezent cel mai amplu studiu observațional din lumea reală realizat până la această dată pe tema imunității la coronavirus, atât în ceea ce privește persoanele vaccinate, cât și cele nevaccinate.
Studiul a constatat că persoanele „complet vaccinate” au o probabilitate de 27 de ori mai mare de a fi infectate și de a dezvolta simptomele COVID-19 decât persoanele nevaccinate, cu imunitate naturală. De asemenea, studiul a constatat că persoanele „complet vaccinate” prezintă un risc de 8 ori mai mare de a fi spitalizate din cauza unei infecții post-vaccinare.
„Este un exemplu clasic despre cum imunitatea naturală este într-adevăr mai bună decât vaccinarea”, a declarat Charlotte Thålin, medic și cercetător imunolog la Spitalul Danderyd și la Institutul Karolinska. „Din câte știu eu, este prima dată când acest lucru a fost demonstrat cu adevărat în contextul COVID-19”.
Cel de-al patrulea val al pandemiei COVID-19 din SUA pare să fie aproape de două ori mai mortal decât cel de-al doilea val, care a avut loc cu câteva luni înainte ca sute de milioane de oameni să fie vaccinați împotriva coronavirusului. Potrivit datelor CDC, ratele de mortalitate cauzate de coronavirusul din SUA în primele zece zile din septembrie 2021 sunt aproape de două ori mai mari decât în primele zece zile din septembrie 2020.
În timp ce administrația Biden și autoritățile internaționale din domeniul sănătății insistă să spună că actuala criză de coronavirus este o „pandemie a celor nevaccinați”, studiile indică faptul că persoanele vaccinate mor din cauza COVID într-o rată mai mare decât cele nevaccinate, în timp ce mass-media centrală se străduiește să justifice decesele. „La prima vedere, această situație poate părea alarmantă, dar este exact așa cum ar fi de așteptat”, a relatat The Conversation, potrivit The National File.
Până acum, s-a dovedit că vaccinurile „sigure și eficiente” împotriva COVID-19 nu împiedică persoanele vaccinate să contracteze virusul sau să răspândească COVID-19 altora, dar acest lucru nu a oprit administrația Biden să instituie ordine federale fără precedent privind vaccinarea, ceea ce mulți experți constituționali au spus că este „o sfidare pe față a Constituției”.
ADVERTISEMENTStudiul israelian, împreună cu alte dovezi care apar din ce în ce mai des, ar putea ridica semne de întrebare cu privire la motivul pentru care guvernul american – dar nu numai – impune vaccinarea forțată a persoanelor care lucrează pentru marile companii, în ciuda dovezilor care indică faptul că persoanele vaccinate au o probabilitate covârșitor mai mare de a contracta, răspândi și de a fi spitalizate cu COVID-19.

„Premisa de la care au pornit cei zece cercetători, angajați ai unor prestigioase instituții medicale israeliene, a fost aceea că, cel mai probabil, imunitatea naturală este mai puternică decât cea conferită de vaccin, de vreme ce Israelul, una dintre primele țări care au demarat o campanie intensă de vaccinare la nivel național, a cunoscut o creștere fără precedent a cazurilor de COVID după vaccinare. Această situație a stârnit un val de neliniști cu privire la eficacitatea vaccinului împotriva variantei Delta.”, scrie Imuno-Medica, într-o prezentare riguroasă a studiului israelian.

Comentând concluziile studiului menționat, eminentul profesor biostatistician și epidemiolog al Facultății de Medicină de la Harvard, cel care a conceput sistemul de evaluare CDC a vaccinurilor, Martin Kulldorff, a afirmat că aceste informații dovedesc că pașapoartele de vaccinare sunt neștiințifice și discriminatorii. „Trecerea prin boala COVID oferă o imunitate mai bună decât vaccinurile, așa că pașapoartele de vaccinare nu sunt doar niște prostii, din punct de vedere științific, ci, mai mult, sunt discriminatorii și lipsite de o bază etică”, mai comentează sursa citată.
National File face trimitere și la un alt studiu extraordinar, al Oxford University Clinical Research Group, publicat pe 10 august în cunoscuta revistă de specialitate The Lancet, care a constatat că persoanele complet vaccinate poartă de 251 ori mai mult încărcătura virală a coronavirusului în comparație cu cei care nu au primit nici unul dintre vaccinurile controversate. „Încărcăturile virale de cazuri descoperite de infecție cu variantă Delta au fost de 251 de ori mai mari decât cele ale cazurilor infectate cu tulpini vechi detectate în perioada martie-aprilie 2020”, se arată în studiul citat. Citiți și Cunoscutul medic evreu-american VLADIMIR ZELENKO deconspiră vaccinarea Covid în fața unui Tribunal Rabinic: Treziți-vă! Este al treilea război mondial. Este moarte. Este genocid. Doar 10% vom supraviețui – cei cu credință și gândire mântuitoare„După cum am spus, efectele secundare și eficacitatea sunt măsurate în ani, nu în luni.”, a comentat congresman-ul conservator Paul Gosar, care este și medic, prezentând studiul privind răspândirea virusului de către vaccinați:

https://platform.twitter.com/embed/Tweet.html?dnt=false&embedId=twitter-widget-0&features=eyJ0ZndfZXhwZXJpbWVudHNfY29va2llX2V4cGlyYXRpb24iOnsiYnVja2V0IjoxMjA5NjAwLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X2hvcml6b25fdHdlZXRfZW1iZWRfOTU1NSI6eyJidWNrZXQiOiJodGUiLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X3NwYWNlX2NhcmQiOnsiYnVja2V0Ijoib2ZmIiwidmVyc2lvbiI6bnVsbH19&frame=false&hideCard=false&hideThread=false&id=1430559790107856899&lang=en&origin=https%3A%2F%2Fwww.activenews.ro%2Fadmin%2Fcatalog.php&sessionId=ea6687fa8daa34addc97ea8f13865fcf8e736814&theme=light&widgetsVersion=1890d59c%3A1627936082797&width=550px

Medicul Sorin Oprescu, pe perfuzii în spital cu Covid, deși se vaccinase cu două doze de vaccin anti-Covid. Fostul primar al Capitalei este internat la Balș la fel ca Elena Merișoreanu, tot dublu vaccinată

Deși injectat cu două doze de „vaccin” Covid, fostul primar al Capitalei, medicul Sorin Oprescu a făcut Covid-19 și se află internat la Institutul Matei Balș din București. El a urmat cu atenție sfaturile colegului mai tânăr Valeriu Gheorghiță.
ADVERTISING
Membrii familiei sale au confirmat că Oprescu s-a simțit rău în ultimele zile, relatează Antena3.ro. El făcuse o răceală, iar apoi s-a testat și a fost găsit pozitiv la SARS-CoV-2. Fostul primar este internat la „Matei Balș”, se află în stare stabilă și primește perfuzii.
Se presupune că Sorin Oprescu s-ar fi infectat chiar la Spitalul Municipal, la scurt timp după deschiderea secției destinate cazurilor cu Covid-19. Însă, din experiența contabilizării reacțiilor adverse la vaccinare și chiar din prospectul serurilor experimentale Covid se știe că unul dintre efectele secundare post-vaccinale este contractarea bolii Covid-19.
Pacientul este monitorizat atent de colegii săi, el având și diabet zaharat, hipertensiune arterială și un stent montat la inimă. Să sperăm că, așa cum susține campania de vaccinare, va fi ferit de o formă gravă a bolii! ADVERTISEMENTOprescu este coleg de internare cu artista Elena Merișoreanu, care, deși este la fel, complet vaccinată cu PFIZER, este și complet infectată cu COVID. Susținătoare a măștii și vaccinului, ea își pune acum toate speranțele în Dumnezeu. Ieri noapte un bărbat vaccinat s-a prăbușit la pământ și a decedat sub ochii îngroziți ai unor nuntași din Pitești. Oamenii au început să cadă ca muștele în ROMÂNIA VACCINATĂ

VIDEO A3:

Eficacitatea și eficacitatea vaccinului COVID-19

Microbă Lancet. 2021 iulie; 2 (7): e279 – e280.Publicat online 2021 apr 20. 

Doi:  10.1016 / S2666-5247 (21) 00069-0 PMCID: PMC8057721 PMID: 33899038

Eficacitatea și eficacitatea vaccinului COVID-19 – elefantul (nu) în cameră

Piero Olliaro , Els Torreele , b și Michel Vaillant c

Informații despre autor 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Aproximativ 96 de vaccinuri COVID-19 se află în diferite stadii ale dezvoltării clinice. 1 În prezent, avem rezultatele intermediare ale a patru studii publicate în reviste științifice (cu privire la vaccinul Pfizer – BioNTech BNT162b2 mRNA, 2 la vaccinul Moderna – US National Institutes of Health [NIH] mRNA-1273, 3 la AstraZeneca – Oxford ChAdOx1 nCov -19 vaccin, 4 și Gamaleya GamCovidVac [Sputnik V] vaccin) 5 și trei studii prin documentele de informare ale Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) (pe Pfizer-BioNTech, 6 Moderna-NIH, 7 și Johnson & Johnson [J&J ] Vaccinuri Ad26.COV2.S). 8Mai mult, fragmente din aceste rezultate au fost larg comunicate și dezbătute prin comunicate de presă și mass-media, uneori în mod înșelător. 9 Deși atenția s-a concentrat pe eficacitatea vaccinului și pe compararea reducerii numărului de cazuri simptomatice, înțelegerea deplină a eficacității și eficacității vaccinurilor este mai puțin simplă decât s-ar părea. În funcție de modul în care este exprimată dimensiunea efectului, ar putea apărea o imagine destul de diferită (figuraapendice ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr1_lrg.jpg

Figura

RRR și VNV cu IC 95% clasificate după rata de atac în grupul nevaccinat (placebo) pentru cinci vaccinuri COVID-19

Cu cât este mai mic VNV și cu cât este mai mare RRR, cu atât este mai bună eficacitatea vaccinului. Detaliile sunt în anexă (p 3) . RRR = reducerea relativă a riscului. VNV sau NNV = numere necesare pentru vaccinare. NIH = Institutele Naționale de Sănătate din SUA.

Eficacitatea vaccinului este raportată, în general, ca o reducere relativă a riscului (RRR). Utilizează riscul relativ (RR) – adică raportul ratelor de atac cu și fără vaccin – care este exprimat ca 1-RR.

Clasarea după eficacitatea raportată oferă reduceri relative ale riscului de 95% pentru Pfizer – BioNTech, 94% pentru Moderna – NIH, 91% pentru Gamaleya, 67% pentru J&J și 67% pentru vaccinurile AstraZeneca – Oxford.

Cu toate acestea, RRR ar trebui văzut pe fondul riscului de a fi infectat și de a se îmbolnăvi de COVID-19, care variază între populații și în timp. Deși RRR ia în considerare doar participanții care ar putea beneficia de vaccin, reducerea riscului absolut (ARR), care este diferența dintre ratele de atac cu și fără vaccin, ia în considerare întreaga populație. ARR-urile tind să fie ignorate, deoarece oferă o dimensiune a efectului mult mai puțin impresionantă decât RRR-urile:1 · 3% pentru AstraZeneca – Oxford, 1 · 2% pentru Moderna – NIH, 1 · 2% pentru J&J, 0 · 93% pentru Gamaleya și 0 · 84% pentru vaccinurile Pfizer – BioNTech.

ARR este, de asemenea, utilizat pentru a obține o estimare a eficacității vaccinului, care este numărul necesar pentru vaccinare (VNV sau NNV) pentru a preveni încă un caz de COVID-19 ca 1 / ARR. NNV-urile aduc o perspectivă diferită: 81 pentru Moderna – NIH, 78 pentru AstraZeneca – Oxford, 108 pentru Gamaleya, 84 pentru J&J și 119 pentru vaccinurile Pfizer – BioNTech. Explicația constă în combinația dintre eficacitatea vaccinului și diferite riscuri de fond ale COVID-19 pe parcursul studiilor: 0,9% pentru Pfizer-BioNTech, 1% pentru Gamaleya, 1,4% pentru Moderna-NIH, 1,8% pentru J&J și 1,9% pentru vaccinurile AstraZeneca-Oxford.

ARR (și NNV) sunt sensibile la riscul de fond – cu cât este mai mare riscul, cu atât este mai mare eficacitatea – după cum se arată în analizele vaccinului J & J pe cazuri confirmate central, comparativ cu toate cazurile: 8 atât numeratorul, cât și numitorul se schimbă, RRR nu se schimba (66-67%), dar creșterea cu o treime a ratelor de atac în grupul nevaccinat (de la 1,8% la 2,4%) se traduce printr-o scădere cu un sfert a NNV (de la 84 la 64).

Există multe lecții de învățat din modul în care sunt efectuate studiile și rezultatele sunt prezentate. Prin utilizarea numai a RRR-urilor și a omiterii ARR-urilor, se introduce raportarea tendințelor, care afectează interpretarea eficacității vaccinului. 10 Atunci când comunicați despre eficacitatea vaccinului, în special pentru deciziile de sănătate publică, cum ar fi alegerea tipului de vaccinuri pe care doriți să le cumpărați și să le implementați, să aveți o imagine completă a ceea ce arată datele de fapt este important și să vă asigurați că comparațiile se bazează pe dovezile combinate care testează vaccinul. rezultatele în context și nu doar examinarea unei singure măsuri sumare, sunt de asemenea importante. Astfel de decizii ar trebui să fie informate în mod corespunzător prin înțelegerea detaliată a rezultatelor studiului, necesitând acces la seturi de date complete și la examinare și analize independente.

Din păcate, compararea vaccinurilor pe baza datelor disponibile în prezent (intermediare) din studii este făcută și mai dificilă de protocoalele de studiu disparate, inclusiv de obiectivele primare (cum ar fi ceea ce este considerat un caz COVID-19 și când se evaluează acest lucru), tipurile de placebo , populațiile studiate, riscurile de fond ale COVID-19 în timpul studiului, durata expunerii și diferite definiții ale populațiilor pentru analize atât în ​​cadrul studiilor, cât și între studii, precum și definiții ale obiectivelor și metodelor statistice pentru eficacitate. Important, rămânem cu întrebarea fără răspuns dacă un vaccin cu o eficacitate dată în populația studiată va avea aceeași eficacitate în altă populație cu niveluri diferite de risc de fond de COVID-19. Aceasta nu este o întrebare banală, deoarece intensitatea transmisiei variază între țări,afectate de factori precum intervențiile de sănătate publică și variantele de virus. Singura indicație raportată a eficacității vaccinului este campania israeliană de vaccinare în masă care utilizează produsul Pfizer – BioNTech. Deși proiectarea și metodologia sunt radical diferite de studiul randomizat,2 Dagan și colegii 11 raportează un RRR de 94%, care este în esență același cu RRR al studiului de fază 3 (95%), dar cu un ARR de 0 · 46%, care se traduce printr-un NNV de 217 (când ARR a fost 0,84%, iar NNV a fost 119 în studiul de fază 3). Aceasta înseamnă că într-un cadru din viața reală, de 1 · 8 ori mai mulți subiecți ar putea avea nevoie să fie vaccinați pentru a preveni încă un caz de COVID-19 decât s-a prevăzut în studiul clinic corespunzător.

Studiile necoordonate de fază 3 nu îndeplinesc cerințele de sănătate publică; studii de platformă concepute pentru a aborda întrebările relevante din domeniul sănătății publice cu un protocol comun vor permite luarea deciziilor, informate de criterii comune și evaluare uniformă. Aceste considerații privind eficacitatea și eficacitatea se bazează pe studii care măsoară prevenirea infecției cu COVID-19 ușoare până la moderate; acestea nu au fost concepute pentru a concluziona asupra prevenirii spitalizării, a bolilor severe sau a decesului sau asupra prevenirii infecției și a potențialului de transmitere. Evaluarea adecvării vaccinurilor trebuie să ia în considerare toți indicatorii și să implice siguranța, desfășurarea, disponibilitatea și costurile.

Această publicație online a fost corectată. Versiunea corectată a apărut prima dată la thelancet.com/microbe pe 11 iunie 2021

Nu declarăm interese concurente.Mergi la:

Material suplimentar

Apendice suplimentare:Faceți clic aici pentru a vizualiza. (225K, pdf)Mergi la:

Referințe

1. Zimmer C, Corum J, Wee SL. Covid-19 Vaccine Tracker. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html2. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N. Siguranța și eficacitatea vaccinului BNT162b2 mRNA COVID-19. N Engl J Med. 2020; 383 : 2603–2615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Baden LR, El Sahly HM, Essink B. Eficacitatea și siguranța vaccinului mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021; 384 : 403-416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA. Siguranța și eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) împotriva SARS-CoV-2: o analiză intermediară a patru studii randomizate controlate în Brazilia, Africa de Sud și Marea Britanie. Lancet. 2021; 397 : 99–111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV. Siguranța și eficacitatea unui vaccin COVID-19 heterolog cu bază de vector rAd26 și rAd5: o analiză intermediară a unui studiu randomizat de fază 3 controlat în Rusia. Lancet. 2021; 397 : 671-681. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Reuniunea Comitetului consultativ al vaccinurilor și produselor biologice conexe din SUA pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentelor: document informativ al FDA. 10 decembrie 2020. https://www.fda.gov/advisory-committee/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-december-10-2020-meeting-announcement7. Reuniunea Comitetului consultativ al vaccinurilor și produselor biologice conexe din SUA pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentelor: document de informare al FDA. 17 decembrie 2020. https://www.fda.gov/advisory-committee/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-december-17-2020-meeting-announcement8. Reuniunea Comitetului consultativ al vaccinurilor și produselor biologice conexe din SUA pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentelor: document de informare al FDA. 26 februarie 2021. https://www.fda.gov/advisory-committee/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-february-26-2021-meeting-announcement9. Olliaro P. Ce înseamnă cu adevărat eficacitatea vaccinului 95% COVID-19? Lancet Infect Dis. 2021 doi: 10.1016 / S1473-3099 (21) 00075-X. publicat online pe 17 februarie. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Brown RB. Raportul de raportare a rezultatelor în studiile clinice privind vaccinul COVID-19 mRNA. Medicina (Kaunas) 2021; 57 : 199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Dagan N, Barda N, Kepten E. Vaccin BNT162b2 mRNA COVID-19 într-un cadru național de vaccinare în masă. N Engl J Med. 2021 doi: 10.1056 / NEJMoa2101765. publicat online pe 24 februarie. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Noi roluri pentru superagoniștii de vitamina D: de la COVID la cancer

Endocrinol frontal (Lausanne). 2021; 12: 644298.Publicat online 2021 mart 31. doi:  10.3389 / fendo.2021.644298PMCID: PMC8045760PMID: 33868174

Noi roluri pentru superagoniștii de vitamina D: de la COVID la cancer

David J. Easty , Christine J. Farr , 2, * și Bryan T. Hennessy 3, 4Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență DisclaimerMergi la:

Abstract

Vitamina D este un hormon steroid puternic care induce schimbări pe scară largă în expresia genelor și controlează căile biologice cheie. Aici revizuim fiziopatologia vitaminei D cu o referire specială la COVID-19 și cancerul pancreatic. Utilitatea ca agent terapeutic este limitată de efectele hipercalcemice și încercările de a ocoli această problemă au folosit superagoniști de vitamina D, cu eficacitate crescută și efect calcemic redus. O avertizare suplimentară este că vitamina D mediază efecte multiple multiple. Unele dintre acestea (anti-fibroză) sunt benefice la pacienții cu COVID-19 și cancer pancreatic, în timp ce altele (imunitate redusă), pot fi benefice prin atenuarea furtunii de citokine la pacienții cu COVID-19 avansat, dar dăunătoare în cancerul pancreatic .Superagoniștii de vitamina D reprezintă o resursă neexploatată pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici eficienți. Cu toate acestea, pentru a avea succes această abordare va necesita agoniști cu specificitate mare a țesutului celular.

Introducere

Vitamina D este un hormon steroid cu efecte bine caracterizate asupra metabolismului osos și a homeostaziei calciului. Mai recent, atenția sa concentrat asupra efectelor non-clasice, inclusiv roluri importante în reglarea răspunsului imun și a funcției pulmonare și efecte mai puțin bine descrise în mai multe țesuturi suplimentare, cum ar fi sistemul cardiovascular ( 1 – 3 ).

Deficitul de vitamina D pare a fi răspândit la nivel global, deși există lacune semnificative în date pentru țările cu venituri mici ( 4 , 5 ). Deficitul a fost definit ca calcidiol seric (25 OH vitamina D) mai mic de 50 nmol / L în SUA. Insuficiența apare între 50-75 nmol / L. Pentru a reduce riscul de boli infecțioase, Societatea Endocrină din SUA a recomandat calcidiolul seric să fie peste 75 nmol / L ( 6 ). Aproximativ 40% dintre europeni trăiesc cu deficit moderat (sub 50nmol / L tăiat) și 5% din populația SUA au deficit sever cu niveluri serice mai mici de 30nmol / L ( 5 , 7). Nivelurile serice de calcidiol prezintă variații sezoniere, iar la sfârșitul iernii, 36% dintre adulții tineri din SUA au vitamina D insuficientă (70 ± 25 nmol / L) ( 8 ).

În țările dezvoltate, deficiența pare mai frecventă în cadrul anumitor populații. În Marea Britanie, acest lucru include BAME (etnici negri, asiatici și minoritari), vârstnici și obezi ( 9 , 10 ).

Calcidiolul seric scăzut a fost legat de susceptibilitatea crescută la o varietate de boli, inclusiv boli renale, dermatologice, cardiovasculare și autoimune, infecții și cancer ( 11 , 12 ). Dovezile sugerează că vitamina D poate proteja împotriva infecției cu COVID-19 și poate reduce severitatea simptomelor la pacienții spitalizați cu pneumonie virală severă. Aceasta ar putea implica inhibarea vitaminei D a furtunii de citokine și efecte anti-fibrotice în sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) responsabilă de o mare mortalitate în COVID-19 ( 3 , 13 , 14 ).

Aici vom analiza pe scurt fiziologia vitaminei D și reglarea transcripției genei țintă. Descriem legarea receptorului activat de vitamina D (VDR) de elementele ADN din promotorii genelor țintă în asociere cu coactivatori și corepresori. Apoi, discutăm interacțiunea superagonistului cu vitamina D (VDSA) cu procesul normal de transcripție pentru a supraîncărca expresia genei țintă. Apoi, în partea principală a acestei revizuiri, descriem fiziopatologia vitaminei D cu o referire specială la COVID-19 și cancerul pancreatic. În cele din urmă, discutăm abordările pentru dezvoltarea VDSA-urilor terapeutice utile în unele boli comune la om.Mergi la:

Vitamina D Fiziologie

Fiziologia vitaminei D a fost examinată pe larg ( 3 , 15 ) și este luată în considerare doar pe scurt aici. Colecalciferolul se obține din sinteza cutanată indusă de lumina ultravioletă și într-o măsură mai mică din dietă. În interiorul pielii, precursorul colesterolului 7-dehidrocolesterol este transformat în vitamina D3, care este hidroxilată la 25 (OH) -D3 (calcidiol) în ficat și apoi la metabolitul activ, 1,25 (OH) 2-D3 (1α, 25-dihidroxicolecalciferol, (calcitriol) în rinichi. Important, conversia calcidiolului în calcitriol are loc, de asemenea, în mai multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale normale și maligne și macrofage activate, sugerând o funcție autocrină / paracrină în celulele care nu reglementează calciu ( 15 , 16 ) .

Calcitriolul se leagă de receptorul vitaminei D (VDR), un receptor al hormonului nuclear și factor de transcripție, prezent în majoritatea țesuturilor umane ( 17). VDR conține un domeniu de legare a ligandului (LBD) cuprinzând o foaie β și 13 structuri elicoidale α. Helix H-12 conține un domeniu de funcție de activare-2 (AF-2), care formează un buzunar de legare hidrofobă pentru vitamina D și analogii săi. Vitamina D leagă buzunarul de legare a ligandului (LBP) al VDR-LBD și declanșează o schimbare conformațională care are ca rezultat dimerizarea și legarea co-activatorului și co-represorului. VDR-urile activate se leagă de elementele receptorului vitaminei D (VDRE) din regiunile promotor și amplificator ale genelor țintă pentru a regla expresia genelor. Modelul de legare a VDR în cadrul genomului și identitatea și numărul de gene vizate depinde de tipul de celulă specific, cu între 200 și 1000 de gene țintă de vitamina D per celulă) ( 17 , 18 ).

VDR-urile se leagă de VDRE fie ca homodimeri, fie ca heterodimeri, cu receptorul retinoid X (RXR). Factorii de transcripție bazali se leagă, de asemenea, împreună cu coactivatorii transcripționali, inclusiv: receptor de steroizi coactivator-1 (SRC-1), receptor de glucocorticoizi care interacționează proteina-1 (GRIP1), receptor de steroizi coactivator 1 (SRC-1), amplificat în cancerul de sân 1 (AIB -1) și proteina care interacționează cu receptorul glucocorticoid (GRIP), vezi mai jos). Complexul VDR / RXR / VDRE modulează epigenomul prin recrutarea coactivatorilor care cresc acetilarea histonei și reglează transcripția. Complexele VDR / RXR se leagă, de asemenea, de VDRE în asociere cu co-represori pentru a suprima transcripția genelor țintă de vitamina D. VDR interacționează, de asemenea, cu proteinele modificatoare ale cromatinei, inclusiv BRD7 și KDM6B ( 19). Semnalizarea vitaminei D are ca rezultat reglarea în sus sau în jos a expresiei genelor implicate în funcțiile celulare comune. Aceasta include proliferarea, diferențierea, aderența celulară, apoptoza și autofagia și afectează mai multe procese biologice cheie, cum ar fi fibroza, inflamația și imunitatea, care sunt frecvent perturbate în boală ( 3 , 20 ).

Vitamina D și sistemul imunitar

Vitamina D are efecte multiple asupra imunității celulare și umorale. Pe de o parte, vitamina D stimulează sistemul imunitar înnăscut prin modularea activității receptorilor Toll-Like (TLR). Calcitriolul se leagă de VDR în macrofage, rezultând o producție crescută de peptide secretate antimicrobiene, cum ar fi defensina și catelicidina și CD14, o glicoproteină, co-receptor pentru TLR ( 21 ). Aici, citokinele Th1 promovează un răspuns pro-inflamator. Pe de altă parte, vitamina D reglează în jos răspunsul imun adaptiv, care poate avea efecte benefice, protejând împotriva autoimunității ( 22 ) (vezi mai jos). Calcitriolul inhibă activarea celulelor B și promovează activitatea celulelor Treg, ducând la activarea Th2 mediată de citokine și suprimarea celulelor Th1 ( 23). Activarea celulelor T necesită inducerea expresiei VDR care are loc în aval de semnalizarea receptorului de celule T (TCR) și activarea căii p38 a hărții kinazei ( 24 ). Vitamina D influențează funcția neutrofilelor și a macrofagelor. Activitatea neutrofilelor este scăzută ( 25 ), rezultând probabil un efect benefic global la pacienții cu COVID-19 și PDAC. Cu toate acestea, vitamina D crește formarea de capcane extracelulare neutrofile (NET), ochiuri compuse din fibre ADN, histone și enzime proteolitice. Se postulează că NET-urile pot duce la efecte dăunătoare la pacienții cu COVID-19 și PDAC) ( 26 , 27) (Vezi mai jos). Alternativ, un alt grup a raportat că vitamina D a redus expresia citokinelor proinflamatorii și a inhibat formarea NET, efect observat doar la doze mici ( 28 ). Rezultatele divergente dintre aceste studii pot reflecta modelul animal utilizat și diferențele dintre doze. Vitamina D influențează și funcția macrofagelor; un fenotip M1 proinflamator, antitumoral inițial este transformat în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumorale.

Semnalizarea vitaminei D este controlată printr-un mecanism de feedback. Activarea VDR reglează în sus expresia CYP24A1 , codificând vitamina D3 24-hidroxilaza o enzimă care inactivează calcidiolul și calcitriolul, într-o reacție dependentă de citocromul P450. Această reacție apare în ficat și rinichi și previne toxicitatea la niveluri fiziologice ale vitaminei D ( 20 , 29 ). VDR-urile se localizează, de asemenea, în membrană și mediază acțiuni non-genomice, cu efecte dependente de ligand asupra transducției semnalului, care afectează activitatea kinazei și fosfatazei. Interacționează cu membrană Calcitriolul VDR (mVDR, de asemenea , cunoscut sub numele de răspuns rapid asociată membranei steroidul-legare proteine (1,25-Marrs). Semnalele mVDR viaprotein kinaza activată cu mitogen (MAPK) și AMP ciclic (AMPc). Cu toate acestea, multe dintre aceste efecte apar doar la concentrații supra-fiziologice de calcitriol, iar semnificația acestor căi rămâne incertă ( 18 , 29 ).

Vitamina D și activitatea fizică

Mulți factori se combină pentru a regla nivelurile de vitamina D (vezi mai jos) și aceștia pot include mai multe mecanisme mai puțin cunoscute. Datele din studiul ARIC (10 342 de participanți) sugerează că exercițiul fizic este asociat cu calcidiol seric crescut. Deficitul de vitamina D (<20 ng / ml) a fost semnificativ redus la persoanele care îndeplinesc nivelurile de activitate fizică recomandate de American Heart Association ( 30 ).

Date recente sugerează că exercițiile fizice cresc imunitatea și scad riscul de cancer. Activitatea fizică în timpul liber a fost asociată cu rate scăzute în 13 din 26 de tipuri de cancer studiate, deși melanomul și cancerul de prostată au fost excepții cu risc crescut ( 31 ). Efectul bolilor infecțioase este mai puțin sigur, deși s-a sugerat că activitatea fizică oferă beneficii împotriva COVID-19 ( 32 , 33 ). Beneficiile activității fizice sunt probabil multifactoriale, dar pot include niveluri crescute de vitamina D, cu toate acestea, este dificil să se excludă efectele cauzalității inverse în astfel de studii.Mergi la:

Superagoniștii vitaminei D

Au fost sintetizați peste 3000 de analogi ai vitaminei D (VAD), derivați cel mai direct din calcitriol și conținând o varietate de modificări. Scopul a fost de a produce analogi cu legare VDR îmbunătățită și stabilitate crescută la metabolism. Structura acestor compuși a fost descrisă anterior și o descriere detaliată suplimentară depășește scopul acestei revizuiri ( 34 ). Modificările structurale ale vitaminei D au fost de obicei făcute în patru locații: lanțul lateral, inelul A, inelul CD și sistemul triene. Mai recent, s-au descris și mimici nesteroidieni ai vitaminei D ( 34 ). Până în prezent, au existat puține studii comparative ale vitaminei D și VDSA în studiile clinice. Majoritatea datelor provin din in vitrostudii și modele animale. Analogii vitaminei D au fost caracterizați folosind teste in vitro , incluzând afinitatea de legare a VDR, testele genei reporter și testele celulare pentru efecte anti-proliferative și diferențierea îmbunătățită. Cu toate acestea, întrucât testele genei reporter pot fi influențate de absorbția analogică și de metabolism, poate fi necesară o analiză suplimentară a VDA în drojdie sau transcriere fără celule pentru a demonstra o activitate crescută ( 35 ).

Superagoniștii de vitamina D (VDSA) demonstrează o activitate semnificativ crescută în comparație cu calcitriolul. Efectele fiziologice crescute sunt observate în testele celulare pentru efecte anti-proliferative și diferențierea îmbunătățită. VDSA cresc, de asemenea, activitatea transcripțională în teste folosind gena reporter inserată în aval de promotori care conțin VDRE. Mecanismele pentru proprietățile superagoniste pot include: (1) dimerizarea VDR-RXR îmbunătățită, (2) recrutarea crescută a co-activatorului și (3) sensibilitatea redusă la metabolism ( 36 , 37 ).

Au fost descriși diverși coactivatori VDR. Acestea includ proteina de interacțiune VDR (DRIP205), cunoscută și sub numele de MED1 (mediator al subunității de transcripție ARN polimerază II), care interacționează direct cu receptorul. Au fost descrise interacțiuni suplimentare cu coactivatori: SRC-1, AIB-1 și GRIP ( 38 ). Interesant este faptul că mulți analogi care afișează recrutarea selectivă a co-activatorului demonstrează, de asemenea, o selectivitate îmbunătățită a țesutului pentru activitate. Aici, efectele specifice țesuturilor pot apărea secundar legării complexului preferențial VDA VDR / RXR de VDRE la promotorii din amonte de gena țintă, așa cum sa sugerat pentru tipul IP9 de VDRE ( 37 , 39 ).

Studiile de cristalografie cu raze X ale VDA complexate cu VDR au dat informații mecaniciste utile pentru proiectarea ligandilor. Orientarea în cadrul LBP influențează activitatea agonistă, iar compușii cu modificări ale lanțului lateral 20-epi stau în interiorul acestui buzunar pentru a promova legarea coactivatorului, mediază transcripția la o concentrație de 100 de ori mai mică decât calcitriolul ( 40 ). Diverse modificări suplimentare ale lanțului lateral au generat, de asemenea, liganzi cu activitate superagonistă ( 34 ). Îndepărtarea C19 din interiorul inelului A a dus la compuși de 19-nici vitamina D (inclusiv paricalcitol) cu activitate pro-diferențiată și anti-proliferativă crescută pe celulele canceroase și activitate calcemică scăzută.

În cele din urmă, derivații modificați inel C / D, cum ar fi analogii 14-epi ai calcitriolului, inclusiv TX527 și TX522 (inecalcitol), prezintă, de asemenea, efecte anti-proliferative semnificativ crescute în testele in vitro și efecte calcemice mai mici comparativ cu calcitriolul. Activitatea crescută a fost asociată cu o asociere mai strânsă a acestor VDA cu coactivatorii SRC-1 și DRIP205, unde a fost necesară o doză de 10 ori mai mică de inecalcitol pentru interacțiunea VDR-coactivator comparativ cu calcitriolul ( 40 ).

Pe de altă parte, semnalizarea vitaminei D poate fi, de asemenea, îmbunătățită prin scăderea interacțiunii VDR cu corepresori, rezultând transcrierea crescută. Cu toate acestea, până în prezent, VDA-urile care inhibă interacțiunile corepressorului nu au fost descrise ( 41 ).

Au fost descrise mai multe VDA cu eficacitate sporită. Structurile care conțin lanțuri laterale fluorurate sunt rezistente la degradare. Acești compuși, inclusiv CD578, mediază legarea crescută a coactivatorului VDR și o activitate pro-diferențiere mai puternică în comparație cu vitamina D in vitro . Fluorizarea stabilizează H12 rezultând o legare îmbunătățită la SRC-1, pentru VDR / CD578 în comparație cu VDR / calcitriol ( 42 ).

Mai recent, Corcoran și colab. ( 43 ) descriu, de asemenea, VDA modificate în punct dublu, derivate din calcitriol cu ​​activitate superagonistă. În comparație cu calcitriolul, acești compuși sunt mai puțin calcemici cu o toxicitate mai mică (rezultând o scădere în greutate mai mică la animalele experimentale) și mediază de peste zece ori efectele pro-diferențierii crescute în liniile celulare de keratinocite (HaCat) și leucemie mieloidă acută (HL60).

În cele din urmă, un grup din China a raportat sinteza de noi liganzi VDR cu structuri non-secosteroide bazate pe o coloană vertebrală de fenil pirolil pentan. Studiile preclinice sugerează că unele dintre acestea (inclusiv compusul I5) pot fi utile pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic [( 44 ); discutat mai jos].

VDA-urile au fost, de asemenea, identificate folosind screening-ul cu randament ridicat al bibliotecilor de compuși chimici și metodele de screening in silico ( 45 , 46 ) au analizat un set de 21 potențiale VDA identificate anterior prin screening-ul cu un randament ridicat al unei biblioteci de compuși chimici 10K (setul de date Tox21 qHTS). Interesant este că au descoperit o gamă largă de substanțe chimice structurate cu activitate VDA. Majoritatea acestor compuși au indus semnalizarea VDR prin efecte asupra heterodimerizării cu RXRα și recrutarea coactivatorului și corepresorului ( 46 ).Mergi la:

Patologia vitaminei D

Recunoscut în mod tradițional pentru rolul său în rahitismul copiilor și în osteomalacia adulților, există o recunoaștere tot mai mare că deficitul de vitamina D poate conferi un risc crescut în multiple condiții suplimentare, variind de la COVID-19 la cancer ( 20 , 47 , 48 ). Sunt recunoscute mai multe roluri extra-scheletice pentru vitamina D, dar acest lucru a dus la un număr mic de opțiuni terapeutice care utilizează agoniști de vitamina D. Pacienții cu insuficiență renală cronică și hiperparatiroidism secundar au fost tratați cu paricalcitol ( 49 ) și psoriazisul în plăci cu calcipotriol topic ( 50)). Datele epidemiologice și studiile preclinice sugerează că deficiența de vitamina D poate juca un rol în mai multe boli comune, cum ar fi cancerul, boala coronariană, fibroza și bolile infecțioase și autoimune ( 12 , 20 ). Prin urmare, există un interes actual în ceea ce privește posibilele efecte benefice ale suplimentării cu vitamina D. În plus, apare o nouă idee că VDA poate oferi noi căi terapeutice pentru mai multe boli comune.

Autoimunitate

În concordanță cu rolul său în inhibarea răspunsului imunitar dobândit, vitamina D pare să scadă riscul de boli autoimune (inclusiv diabetul zaharat de tip 1 ( 51 ), scleroza multiplă (SM) și lupus eritematos sistemic) și bolile mediate de imunitate, cum ar fi intestinul inflamator( boală) (IBD). Datele epidemiologice și preclinice susțin un rol pentru vitamina D în SM. În mod interesant, calcitriolul a redus demielinizarea în encefalomielita experimentală autoimună (EAM), un model de șoarece de SM. Acest lucru a fost asociat cu creșterea activității Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1 ( 52 ). Cu toate acestea, un rol terapeutic în IBD și bolile autoimune, inclusiv SM a fost limitat din cauza hipercalcemiei de vitamina D la dozele necesare pentru tratament ( 20 ,53 ).

Afecțiuni musculo-scheletice

Vitamina D protejează împotriva riscului de fractură prin mai multe mecanisme, inclusiv efecte asupra osului, forței musculare și imunoreglării. Studii multiple găsesc o asociere pozitivă între calcidiolul seric și densitatea minerală osoasă. Mai mult, vitamina D afectează în mod direct funcția musculară pentru a reduce riscul de căderi. În cele din urmă, osteoporoza pare a fi inițiată de citokine pro-inflamatorii, determinând metabolismul osos crescut și vitamina D poate regla inflamația prin efecte asupra sistemului imunitar, reducând astfel riscul de fractură 54 , 55 ).

Numeroase studii epidemiologice au analizat calcidiolul seric și riscul de fracturi osteoporotice. Datele sunt în conflict cu unele studii care arată sprijinul pentru un efect protector ( 56 , 57 ). În concordanță cu această idee, mai multe studii intervenționale cu vitamina D indică un risc redus de fractură ( 54 ). În plus, o meta-analiză a suplimentării (vitamina D plus calciu) versus riscul de fractură, a constatat o reducere semnificativă a fracturilor totale și a concluzionat că vitamina D este o intervenție preventivă utilă pentru reducerea riscului de fractură ( 58 ).

În cele din urmă, o meta-analiză recentă a 41 738 de pacienți a studiat corelația dintre calcidiolul seric și riscul fracturilor osteoporotice senile. Nivelurile serice ridicate au fost asociate cu un risc redus de fracturi de șold la pacienții vârstnici, dar nu cu o reducere a riscului total de fractură. Autorii au sugerat că rezultatele disparate observate în studiile anterioare ar fi putut apărea din cauza selecției locurilor de fractură studiate și a analizei atât a fracturilor osteoporotice perimenopauzale, cât și a celor senile ( 59 ).

Fibroză

Fibroza patologică apare în multiple boli. În urma unei leziuni repetitive există o înlocuire a parenchimului cu cicatrici ca țesutul, asemănător unei plăgi nevindecate. Apare în țesuturi precum ficatul (asociat cu alcool și infecții virale cronice) și rinichi, fibroza este determinată de eliberarea de TGF-β din macrofage sau celule parenchimatoase deteriorate, împreună cu factori de creștere (precum CTGF și PDGF). Acești mediatori activează căile de transducție a semnalului în celulele stromale și cresc producția matricei extracelulare (ECM). Semnalizarea TGF-β mediază fosforilarea SMAD2 și SMAD3. Apoi, un complex SMAD2 / 3/4 se translocează în nucleu, se leagă de elementele care leagă SMAD și determină expresia genelor pro-fibrotice ( 60 ).

VDR interacționează direct cu SMAD3 și inhibă transducția semnalului TGF-β-SMAD, efect independent de transcripția mediată de VDR ( 60 , 61) au găsit calcitriolul inhibat TGF-β reglarea în sus a genelor pro-fibrotice în celulele epiteliale ale rinichilor șoarecilor și a redus inhibitorul activatorului plasminogen-1 și expresia α-SMA. Aceiași autori au continuat să sintetizeze două VDA care au inhibat TGF-β fără activarea expresiei genice clasice VDR. Au descoperit 1,25-lactonă și doi derivați sintetici de 1,25-lactonă (DLAM) inhibat semnale pro-fibrotice fără hipercalcemie. Cristalografia cu raze X a găsit interacțiunea 1,25-lactonă și DLAM cu helixul H12 diferită de calcitriol, oferind o explicație mecanicistă pentru proprietățile lor și un șablon pentru încercări ulterioare de a proiecta noi VDA utile terapeutic. Autorii au sugerat că VDA-urile selective se pot dovedi utile pentru tratamentele anti-fibroză ( 60 , 61 ).

Lucrările efectuate de Evans și colegii săi au constatat că celulele stelate hepatice în repaus (HSC) s-au extins rapid în urma leziunilor țesuturilor, rezultând fibroză în ficatul murin. Acest răspuns a fost inhibat de calcipotriol VDA ( 62 ). Interesant este faptul că șoarecii receptorilor de vitamina D knock out (VDRKO) au dezvoltat fibroză hepatică spontană. Mai mult, activarea semnalizării VDR a inhibat transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice în HSC. Autorii au sugerat că ligandii VDR ar putea fi o terapie potențială în fibroza hepatică ( 62 ). Un efect similar a fost observat pentru celulele stelate pancreatice (PSC) cu reprimarea calcipotriolului pancreatitei cronice la un model de șoarece ( 63). Mai mult, o serie de alte grupuri au descoperit inhibarea VDA a fibrozei în țesuturi suplimentare folosind modele animale în inimă, rinichi și piele [revizuite în ( 13 ) și referințe în interior].

Fibroza patologică apare în multiple boli, inclusiv boala renală, colonul și cancerul pancreatic (asociate cu fibroblaste asociate cancerului (CAF) și în plămânii pacienților cu COVID-19 care dezvoltă ARDS (discutat mai jos). Inhibarea vitaminei D a TGF-β- Calea de semnalizare SMAD poate oferi o abordare terapeutică utilă la astfel de pacienți.

Boală infecțioasă

S-a sugerat că statutul scăzut de vitamina D conferă un risc crescut de infecții respiratorii virale, inclusiv gripă ( 20 ). Unele studii preclinice susțin această idee. Incubația celulelor epiteliale bronșice umane primare cu calcitriol in vitro crește secreția de citokine proinflamatorii CXCL8 și CXCL10. Se poate aștepta ca astfel de citokine să recruteze macrofage și să joace un rol în răspunsurile antivirale ( 64 ). Un rol protector pentru suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu infecții respiratorii rămâne încă controversat. O meta-analiză a constatat un risc redus de infecții acute ale tractului respirator superior și inferior după suplimentare ( 65). Un studiu clinic recent controlat aleatoriu a constatat un efect pozitiv pentru vitamina D la pacienții cu gripă ( 66 ). Cu toate acestea, unele alte studii nu au găsit niciun efect semnificativ și, într-un studiu clinic, durata simptomelor a fost crescută comparativ cu controalele placebo [( 67 ); revizuit în ( 68 )]. Vitamina D a inhibat fibroza pulmonară în mai multe modele de șoareci și poate avea potențial terapeutic în fibroza pulmonară idiopatică ( 2 ). Un interes actual se referă la rolul protector de vitamina D în patogeneza COVID-19.Mergi la:

COVID-19

COVID-19 (boala coronavirusului 2019) este cauzat de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Virusul este strâns legat de mai multe coronavirusuri de lilieci și se pare că COVID-19 a început ca o boală zoonotică, cu dezvoltarea ulterioară a transmiterii între oameni. După izolarea inițială a SARS-CoV-2 în Wuhan (China), COVID-19 a devenit acum pandemie ( 69 ). La nivel global, in data de 30 – lea octombrie 2020, au existat cazuri confirmate de 44,592,789 COVID-19, inclusiv 1,175,553 de decese (Organizația Mondială a Sănătății (OMS) Tabloul de bord interactiv COVID-19 site -ul web Disponibil din:. Www.WHO.INT , 2020) ; între timp, metodele interactive bazate pe web continuă să urmărească progresul COVID-19 ( 70 ).

Receptorul SARS-CoV-2 este enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), care mediază intrarea virală împreună cu activitatea proteazei TMPRSS2 ( 71 ). Celulele epiteliale alveolare de tip II și enterocitele sunt ținte principale pentru infecție, iar afectarea inimii, plămânilor, ficatului și rinichilor (organe care exprimă ACE2) este în mare parte responsabilă de mortalitate la pacienții cu COVID-19 ( 72). Severitatea COVID-19 corespunde gradului de răspuns imun al gazdei împotriva virusului. Infecția are ca rezultat efecte care variază de la: simptome respiratorii asimptomatice până la ușoare (cel mai frecvent), leziuni pulmonare severe (pneumonie virală și ARDS), urmate de șoc septic și insuficiență multiplă a organelor. Dintre pacienții care prezintă COVID-19 în Wuhan (China), ARDS a apărut la 42% dintre cei cu pneumonie severă și la 61-81% din cazurile admise în terapie intensivă ( 73 , 74 ); un studiu separat chinez a raportat decesele a aproximativ 65% dintre pacienții cu SDRA ( 75 ).

Dovezi pentru un rol de protecție pentru vitamina D în COVID-19

Se acumulează dovezi din mai multe surse care sugerează un rol protector pentru vitamina D împotriva COVID-19 ( 48 ). Dovezi indirecte sugerează că populațiile prezise a fi insuficiente / deficiente de vitamina D au rate mai mari de infecție și severitate a COVID-19. Aceasta include persoanele cu diabet, hipertensiune și obezitate, toate asociate cu un nivel scăzut de vitamina D și creșterea mortalității COVID-19 76 ). Concentrația serică de calcidiol depinde de iradierea solară. Prin urmare, mortalitatea este crescută la persoanele de culoare, cu o piele mai melanizată și rate reduse proporțional de sinteză a vitaminei D. Aceasta include persoanele BAME din Marea Britanie și afro-americanii din SUA ( 9 , 10). În concordanță cu acest lucru, un mic studiu efectuat pe 392 de lucrători din sănătate din Birmingham, (Marea Britanie), a constatat că ratele crescute de seroconversie la pacienții cu etnie BAME au fost asociate cu un deficit (<30 nmol / l) de vitamina D ( 77 ). Cu toate acestea, alte explicații posibile nu pot fi excluse, incluzând probabil diferențe în factorii socioeconomici ( 78 – 80 ).

De asemenea, în concordanță cu această idee, latitudinea a fost asociată cu mortalitatea COVID-19, probabil legată de rata sintezei cutanate mediate de UV a vitaminei D ( 76 ). Mai mult, un studiu comparativ pe 20 de națiuni europene a constatat o corelație negativă semnificativă între nivelul mediu de vitamina D și țările care compară mortalitatea asociată COVID-19 ( 81 ). Cu toate acestea, astfel de abordări ecologice au fost criticate, deoarece factorii de confuzie (inclusiv metodele de screening local și detectarea cazurilor de COVID-19) vor face analiza dificilă ( 82 ).

Studiile, care leagă starea și rezultatul vitaminei D la pacienții cu COVID-19 sunt rezumate în tabelul 1. Majoritatea studiilor au fost retrospective cu un număr mic de pacienți. Vitamina D serică a fost corelată cu rezultatul (biochimic, imagistic și clinic, în funcție de studiu) la pacienții cu COVID-19. Atât timpul de testare a vitaminei serice D (uneori cu ani înainte de infecția cu COVID-19; vezi mai jos), cât și limita de insuficiență / deficit de vitamina D au variat între studii.

tabelul 1

Studii observaționale, corelând starea vitaminei D cu rezultatul (severitatea bolii și mortalității) la pacienții cu COVID-19.

StudiuNProiectaEfectReferinţă
Pacienții diagnosticați cu COVID-19 au fost anchetați pentru calcidiol seric și torace CT73Retrospectiv, observaționalVD mai mare este asociat cu o afectare pulmonară redusă și un rezultat mai bun. VDD b asociată cu un risc crescut de mortalitate.83 )
Pacienți ≥65 ani, COVID-19 pozitiv. Grupuri: VDD (≤30 nmol / L) versus VD complet. Evaluat pentru mortalitatea în spital, cerință pentru NIV. Biochimie și torace CT.105Retrospectiv, observaționalBrațul COVID-19-pozitiv a avut calcidiol seric mai mic comparativ cu brațul COVID-19-negativ. Pacientul cu VDD a avut o incidență crescută a NIV c și a admiterii în dependență ridicată.84 )
Calcidiol seric versus rezultat pozitiv al SARS-CoV-2.107Retrospectiv, observaționalVD serică este semnificativ mai scăzută la pacienții cu SARS-CoV-2 pozitivi85 )
Calcidiol seric măsurat la pacienți în ziua internării și la 8 săptămâni după diagnosticarea PCR a COVID-19. Rezultate comparativ cu simptome, CT toracic, biochimie.109
Studiu de cohortă prospectiv, observațional
VDD a fost frecventă și nu un indicator al patologiei observate în scanările CT sau a severității simptomelor.86 )
Calcidiol seric la pacienții spitalizați cu COVID-19 comparativ cu severitatea bolii134Retrospectiv, observaționalVDD este asociat cu o severitate mai mare a bolii87 )
Pacienții diagnosticați cu COVID-19, investigați pentru calcidiol seric la prima prezentare versus boală severă (IMV d sau deces).185Retrospectiv, observaționalVDD (≤30 nmol / L) a fost asociat cu un risc mai mare de boală severă.88 )
Concentrația serică de calcidiol comparativ cu rezultatul clinic și mortalitatea datorată infecției cu SARS-CoV-2. Acolo unde VD <75 nmol / L este insuficient235Analiza transversalăAsociere semnificativă între insuficiența VD și creșterea mortalității.89 )
Calcidiol seric în grupul pozitiv și negativ COVID-19347Retrospectiv, observaționalNu există nicio diferență semnificativă între grupuri.90 )
Calcidiol sau calcitriol seric măsurat în anul anterior testului COVID-19 comparativ cu riscul testului pozitiv.489Retrospectiv, observaționalStarea VDD a fost asociată cu un risc crescut de COVID-19.91 )
Un nivel anterior al calcidiolului seric a fost comparat cu riscul de infecție cu SARS-CoV-2 și severitatea bolii. Unde VD <75 nmol / L este suboptim.7807Retrospectiv, observaționalVD serică scăzută a fost asociată cu o probabilitate crescută de infecție cu COVID-19 și spitalizare.92 )
Concentrația serică de calcidiol versus pozitivitatea SARS-CoV-2.190.000Retrospectiv, observaționalConcentrația serică a VD este invers asociată cu pozitivitatea SARS-CoV-2.(78)
Baseline serum calcidiol versus COVID-19 mortality.341,484Retrospectiv, observational. UK Biobank studiu.No association between VD concentration and risk of severe infection and mortality.(93)
VDD patients diagnosed with COVID-19 received: standard dose cholecalciferol or high dose ergocalciferol
for 5 days
4serie cazuridoza mare VD (supliment) scurteaza internarea, micsoreaza nevoia de oxigen si marker inflamator.(94)
Serum calcidiol testat in controale versus pacienti COVID-19145stiu cazuri controale deficit VD creste riscul COVID-19, observat clar in severe infectii.(95)
Pacienți vârstnici fragili, cu infecție COVID-19. VD primit în 3 grupuri: (1) precedent și (2) post diagnostic sau (3) fără supliment.77Cvasi-experimentalSupraviețuirea a fost crescută în grupa 1, cu suplimentare regulată în anul precedent96 )

Deschideți într-o fereastră separată

o VD, vitamina D; b VDD, deficiență VD; c NIV, ventilație neinvazivă; d IMV, ventilație mecanică invazivă.

Majoritatea studiilor au constatat că starea scăzută a vitaminei D a fost asociată cu severitatea crescută a bolii și cu riscul de mortalitate; acest lucru a fost confirmat de o meta-analiză recentă 97 ). Pe de altă parte, unele rapoarte nu au găsit dovezi pentru un rol protector al vitaminei D ( 48 , 86 ) și a unui mare studiu din Marea Britanie despre Biobancă ( 93 ).

Grant și McDonnell au pus la îndoială dacă analiza multivariată din studiul Biobank din Marea Britanie a fost prea ajustată pentru variabilele de confuzie. Mai mult, ei au susținut că efectele protectoare nu ar fi putut fi observate în studiu din cauza vitaminei serice scăzute la majoritatea participanților ( 98 ). În cele din urmă, în acest studiu, vitamina D a fost testată cu 10-14 ani înainte de pandemia COVID-19. Prin urmare, s-a pus întrebarea dacă nivelurile serice vor rămâne neschimbate și ar fi un indicator util pentru nivelurile din momentul infecției ( 99 , 100 ). O avertizare suplimentară este că bolile inflamatorii acute (probabil inclusiv COVID-19) pot afecta nivelurile serice de calcidiol. Prin urmare, măsurătorile la momentul diagnosticului pot fi mai puțin fiabile decât probele ajustate sezonier ( 101 ).

Un studiu cvasi-experimental a constatat că supraviețuirea a fost crescută la pacienții vârstnici fragili la care a existat suplimentarea regulată a vitaminei D în anul precedent infecției cu COVID-1996 ). În cele din urmă, Entrenas Castillo și colegii săi raportează un mic studiu clinic pilot la pacienții cu COVID-19, în care doza mare de calcidiol oral a redus cerința de admitere în terapie intensivă ( 102 ).

Suplimentarea cu vitamina D pare să protejeze împotriva COVID-19. Contraintuitiv, vitamina D crește ACE2 și facilitează intrarea SARS-CoV-2. Cu toate acestea, efectele protectoare pot fi explicate în parte prin stimularea vitaminei D a sistemului imunitar înnăscut, cu posibile efecte suplimentare asupra sistemului renină-angiotensină (RAS). Legarea SARS-CoV-2 de ACE2 determină o creștere a activității ACE și a producției de angiotensină II, rezultând vasoconstricție, edem pulmonar și severitate crescută a COVID-19. Calcitriolul poate juca un rol protector aici prin inducerea expresiei ACE2 și inhibarea activității reninei ( 103 – 105 ). Interacțiunile dintre RAS și vitamina D în COVID-19 avansat sunt discutate în continuare [vezi mai jos și prezentate înfigura 1 (funcția B)].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g001.jpg

figura 1

Căi de semnalizare în faza târzie ARDS la pacienții cu COVID-19; rolul vitaminei D Progresia bolii este influențată de infiltratul stromal / inflamator. Celulele epiteliale sunt colorate în albastru, celule stelate pulmonare (galbene), limfocite (verzi) și celule mieloide: macrofage M1, M2 și neutrofile (gri). Celulele epiteliale alveolare de tip II (ATE2) infectate cu SARS-CoV-2 eliberează IL8, recrutând celule inflamatorii, cu secreție de neutrofile de IL-6 contribuind la furtuna de citokine. Fibroza pulmonară apare prin două căi. Macrofagele și celulele stelate pulmonare secretă angiotensina II, promovând formarea miofibroblastelor și crescând formarea ECM cu boala membranei hialine. Celulele ATE2 secretă TGF-β, care conduce fenotipul miofibroblastului. Efectele prezise ale vitaminei D sunt marcate cu roșu A-J așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: B: semnalizare ACE / Ang II / AT1R crescută; C: Reglarea descendentă a transcripției dependente de TGF-β-SMAD; D: Inhibarea eliberării pro-inflamatorii de chemokine; E: Creșterea peptidelor antimicrobiene, defensinelor și catelicidinei; F: Menține integritatea joncțiunii strânse a celulelor epiteliale; G: Creșterea activității Treg; J: Scăderea activității neutrofilelor și creșterea formării NET. Efectele VDA D și E sunt probabil mai relevante în stadiile incipiente ale infecțiilor tractului respirator COVID-19.

Luate împreună, datele sugerează că vitamina D joacă un rol protector la pacienții cu infecție COVID și poate reduce severitatea ARDS. Cu toate acestea, această ipoteză rămâne neconfirmată și datele dintr-o serie de studii clinice în curs privind suplimentarea cu vitamina D sunt așteptate cu nerăbdare pentru a răspunde mai bine la această întrebare [masa 2și revizuit în ( 21 )].

tabel 2

Studii clinice intervenționale reprezentative care investighează vitamina D la pacienții cu COVID-19.

Identificatorul studiului:Design de studiua Doze / Regim / TraseuNParticipanțistare
NCT04483635Faza 3
controlată cu placebo
b Doza de încărcare orală VD de 100.000 UI + 10000 UI VD săptămânal. Incidența finală a infecției cu COVID-19.2414c Îngrijirea pacienților cu HCW pentru pacienții cu COVID-19Încă nu recrutezi
NCT04535791Faza 3
controlată cu placebo
VD, 4.000 UI pe zi, oral, timp de 30 de zile. Punct final: starea infecției COVID-19.400HCW îngrijirea pacienților cu COVID-19Recrutare
NCT04536298Faza 3
controlată cu placebo
VD zilnic timp de 4 săptămâni. Obiective: spitalizare și / sau deces, risc de infecție la un membru al gospodăriei.2700Nou diagnosticat cu COVID-19.Încă nu recrutezi
NCT04386850Faza 2 / Faza 3
controlată cu placebo
Calcidiol, 25 mcg o dată pe zi timp de 2 luni. Obiective:
incidența ARM 1 a infecției, severitatea bolii,
spitalizare și deces.
ARM 2 severitate și deces.
1500ARM 1 Prevenirea în HCW. și
ARM 2 Tratamentul pacienților infectați cu COVID-19.
Recrutare
NCT04334005Nu se aplicăVD, 25000 UI, oral, zilnic. Timp de 10 săptămâni. Puncte finale: cerință pentru admiterea d IAV, e NIV și f ICU.200Simptomatic non-sever, pacienți infectați cu COVID-19.
Exclude pacienții care prezintă ARDS.
Încă nu recrutezi
NCT04363840Faza 2VD, 50.000 UI, oral o dată pe săptămână timp de 14 zile + Aspirină 81 mg, în fiecare zi. Punct final: spitalizare.1080g Pacienți VDD cu infecție COVID-19 nouă (24h).Încă nu recrutezi
NCT04385940Faza 3VD, 50.000 UI, oral,
Determinați VD scăzut (<50 nmol / L), obiectiv: severitatea bolii, spitalizare.
64VDD la pacienții internați / ambulatori cu infecție COVID-19.Încă nu recrutezi
NCT04525820Nu se aplică
controlat cu placebo
VD cu doză mare unică (140.000 UI) plus 800 UI de VD pe zi versus 800 UI de VD pe zi. Punct final: Durata spitalizării
până la externare sau deces
80Pacient
internat în curs COVID-19
VDD
Încă nu recrutezi

o Doze / Regim în grupul de intervenție; b VD, vitamina D; c Lucrători din domeniul sănătății (HCW); d Ventilație asistată invazivă (IAV); e Ventilație asistată neinvazivă (NAV); f Unitatea de terapie intensivă (UTI). g VDD, deficiență VD.Mergi la:

Sindromul bolii respiratorie acute

În scopul descrierii ARDS poate fi separat în faze acute și tardive ( 106 ). Vitamina D poate fi dăunătoare la începutul COVID-19 datorită atenuării răspunsului anticorpului. În schimb, poate fi benefic la pacienții cu COVID-19 avansat. Atenuarea răspunsului imun previne probabil furtuna de citokine și poate reduce severitatea ARDS ( 13 , 14 ). Aici luăm în considerare rolurile de protecție prezise pentru vitamina D în fiecare etapă.

Faza acută

SARS-CoV-2 crește rapid și dăunează țesutului pulmonar. În primele câteva zile există un aflux de neutrofile și macrofage în spațiul alveolar, rezultând alveolită și pierderea unei bariere epiteliale alveolare intacte. Acest lucru duce la edem intra alveolar și membranele hialine sunt depuse pe membranele subsolului, rezultând leziuni alveolare difuze (DAD) caracteristice ARDS ( 107). Aici, vitamina D întârzie patologia prin scăderea activității neutrofilelor și menține integritatea legăturilor strânse ale celulelor epiteliale ale căilor respiratorii prin reglarea ascendentă a ocludinei și claudinei-5 în joncțiunile strânse. Infiltratul celular inflamator produce citokine și chemokine proinflamatorii, constituind o furtună de citokine care determină dezvoltarea ARDS. Vitamina D protejează împotriva dezvoltării ARDS prin inhibarea eliberării de citokine (inclusiv IL-6, IFN-γ, IL-1β) și chemokine precum CXCL8 și CXCL10 ( 21 , 106 ). Pe de altă parte, vitamina D crește formarea NET și sa sugerat că aceasta contribuie la severitatea inflamației pulmonare ( 108 ).

Faza târzie

Faza târzie a ARDS (7-10 zile după leziunea inițială) este dominată de un proces fibro-proliferativ care umple alveolele cu țesut de granulație, cu producție crescută de ECM și proliferarea miofibroblastelor și a celulelor alveolare de tip II. Aceasta este urmată de fibroză pulmonară ireversibilă (figura 1). Sistemul renină-angiotensină (RAS) joacă un rol în dezvoltarea ARDS. Două căi de semnalizare în aval de ACE și ACE2 joacă roluri concurente. Semnalele axei ACE2 / Ang 1-7 / MasR sunt antiinflamatorii și anti-fibrotice, în timp ce axa ACE / Ang II / AT1R determină inflamația, fibroza și vasoconstricția. Patologia ARDS este condusă de a doua cale, prin Ang II nereglementat, derivat în mare parte din fibroblaste pulmonare și macrofage activate. Ang II stimulează apoi activarea miofibroblastelor pulmonare ( 109 , 110 ). Vitamina D este protectoare, reduce producția de Ang II și crește semnalizarea ACE2 / Ang 1-7 / MasR, care poate preveni furtuna de citokine și inhiba dezvoltarea ARDS ( 21). Dovezile sugerează că deficitul de vitamina D poate agrava ARDS ( 111 ).

După cum sa discutat anterior, VDA inhibă transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice și pro-inflamatorii prin interferența transcripțională cu Smad2 / 3 în ficat [( 62 ); vezi mai sus] și pancreas ( 63 , 112 ) (vezi mai jos). Același mecanism funcționează probabil și în bolile pulmonare, în special având în vedere identificarea recentă a celulelor stelate pulmonare, sugerând că agenții anti-fibrotici precum paricalcitolul pot fi benefici la pacienții cu SDRA ( 13 ).

Studiile clinice actuale ale vitaminei D la pacienții cu COVID-19 sunt rezumate în tabel 2. Majoritatea studiilor utilizează vitamina D. Orală. Dozele de vitamina D variază de la o singură doză de 25.000 UI ( NCT04334005 ) la 50.000 UI de vitamina D, o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni ( NCT04363840 ). Liu și colab. ( 113 ) au sugerat că o singură doză mare de vitamina D (300.000 UI) poate fi utilizată pentru tratamentul COVID-19. În cele din urmă, Evans și Lippman sugerează că paricalcitolul ar putea fi un tratament eficient pentru pacienții cu COVID-19 ( 13 ).Mergi la:

Cancer

Vitamina D influențează carcinogeneza prin mai multe mecanisme, inclusiv: (a) promovarea diferențierii și inhibării tranziției mezenchimale epiteliale, (b) reglarea celulelor stem canceroase, (c) reprogramarea expresiei genice și inducerea pauzei în fibroblastele asociate cancerului (CAF) ) și (d) modularea răspunsului imun ( 63 , 114 , 115 ). Studiile observaționale sugerează că statutul scăzut de vitamina D este asociat cu un risc crescut de incidență și mortalitate prin cancer ( 12 , 116 ). În concordanță cu această idee, studiile anterioare au descoperit o corelație inversă semnificativă între iradierea UVB și ratele de mortalitate pentru mai multe tipuri de cancer ( 117 , 118).

Studii privind suplimentarea cancerului și a vitaminei D

O mare intervenție cu vitamina D, un studiu clinic de control aleatoriu (VITAL) nu a găsit o reducere semnificativă a punctului final primar al mortalității prin cancer ( 119 ). Analiza ulterioară a găsit dovezi pentru un efect protector; o a doua analiză a datelor a sugerat scăderea mortalității prin cancer la unele subgrupuri de indivizi înscriși care au primit vitamina D ( 18 , 120 ). Foarte recent, o analiză suplimentară a datelor VITAL sugerează că vitamina D reduce riscul de cancer metastatic sau fatal ( 121 ). Aparent în concordanță cu această idee, o meta-analiză a 10 studii clinice (81362 participanți grupați) a constatat că suplimentarea cu vitamina D a fost asociată cu un risc semnificativ mai mic de mortalitate prin cancer ( 47). În cele din urmă, o meta-analiză a studiilor clinice, care a testat suplimentarea cu doză mare de vitamina D (6537 participanți), a constatat o scădere semnificativă a mortalității prin cancer, deși nu a existat nicio reducere a incidenței cancerului ( 122 ). Interesant este faptul că mai multe studii la scară largă indică în mod colectiv un efect mai mare asupra progresiei decât protecția împotriva carcinogenezei, în concordanță cu rapoartele anterioare ( 123 ).

Studiile axate pe tumori specifice pot oferi un set de date mai omogen pentru analiză. Aici descriem suplimentarea cu vitamina D în studii preventive (cancer de sân și colon și melanom) și studii clinice la pacienți cu cancer avansat de colon și pancreas.

O meta-analiză a suplimentării cu vitamina D în cancerul de sân (72.275 de participanți) a constatat că reducerea relativă a riscului a fost sub 30%, ceea ce se află în limita inutilității studiului ( 124 ). Pe de altă parte, două studii suplimentare oferă dovezi care sugerează suplimentarea cu vitamina D la persoanele sănătoase inhibă carcinogeneza și mediază o reducere a incidenței cancerului de sân ( 125 , 126 ).

Studiile epidemiologice și studiile clinice au investigat rolul suplimentării serului cu calcidiol și vitamina D asupra riscului de cancer colorectal. Studii prospective multiple sugerează că deficiența de vitamina D este un factor de risc pentru cancerul colorectal ( 127 ). Pe de altă parte, studiile de suplimentare cu vitamina D au dat rezultate mixte. Nu s-a observat nicio reducere a riscului în Inițiativa pentru sănătatea femeilor, un studiu în care 18.176 de femei au primit vitamina D și 18.106 au primit un placebo pentru o medie de 7 ani ( 128 ). Cu toate acestea, proiectarea acestui studiu a fost pusă la îndoială cu privire la doza mică de vitamina D (400 UI / zi) utilizată pentru suplimentarea ( 129 ).

Rolul vitaminei D în melanom este complex. O meta-analiză recentă a descris o corelație pozitivă între calcidiolul circulant și riscul de melanom. Aici iradierea cu ultraviolete B este un factor de risc major, iar analiza relației dintre calcidiolul seric și melanom este confundată de expunerea la soare. Important, nu a apărut niciun risc crescut de melanom cu suplimentarea cu vitamina D ( 130 ). Interesant este faptul că mai multe studii preclinice recente au sugerat că 7-dehidrocolesterol (un precursor al vitaminei D) exercită activitate antitumorală în melanom 131 ).

Date preclinice extinse din liniile celulare cultivate in vitro susțin activitatea anti-proliferativă și pro-diferențiată a vitaminei D în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată și melanomul ( 132 , 133 ); aceste efecte au apărut la concentrații suprafiziologice de calcitriol (vezi mai jos) ( 28 ).

Studiile care au urmat efectul suplimentării cu vitamina D au fost efectuate și la pacienții cu cancer: în timpul supravegherii cancerului de prostată indolent și a tratamentului adjuvant al colonului și al cancerului de sân HER2 + ( 134 – 137 ).

Interesant este că în studiul de prostată o a doua biopsie (efectuată după un an de suplimentare cu vitamina D) a constatat o scădere a numărului de nuclee pozitive sau a scorului Gleason la 55% dintre subiecți; cu toate acestea, nu a existat nicio modificare semnificativă în PSA ( 134 ).

Un număr mic de studii au evaluat suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu cancer avansat. Studiul clinic SUNSHINE, faza II, a înrolat 139 de pacienți netratați cu cancer colorectal. Două grupuri au primit vitamina D (fie 400, fie 4.000 UI pe zi) în combinație cu cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire. Acest lucru a dus la o supraviețuire mediană fără progresie de 13 luni în grupul cu doze mari, comparativ cu 11 luni în grupul cu doză mică ( 138 ). Se așteaptă date mai definitive din studiile clinice în curs.

În cele din urmă, nivelurile de vitamina D au fost măsurate la 1267 de pacienți cu PDAC. Serul de pre-tratament și OS au fost comparate la pacienții cu niveluri suficiente (> 50 nmol / L), comparativ cu nivelurile deficitare (<25 nmol / L). Supraviețuirea a fost crescută la pacienții cu seruri suficiente versus deficiente în PDAC în stadiu incipient, dar nu la pacienții cu PDAC în stadiu avansat ( 139 ). Acest interesant studiu observațional necesită studii clinice suplimentare pentru a determina dacă suplimentarea cu vitamina D ar putea îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic (vezi mai jos).

Analiza studiilor clinice ale nutrienților precum vitamina D este complexă și poate necesita o abordare diferită, în comparație cu metodele utilizate în mod obișnuit pentru a urmări răspunsurile farmacologice. Heaney se concentrează asupra importanței alegerii unui interval de doze plauzibil centrat în jurul locului în care apare o stare inadecvată la o stare adecvată și sugerează orientări generale pentru studiile nutrienților ( 140 ).

Mai recent, Boucher explorează în continuare ideile lui Heaney și factorii suplimentari care complică analiza studiilor de suplimentare cu vitamina D ( 141 ); alte probleme confuze sunt, de asemenea, discutate în altă parte ( 18 , 120 , 121 ).Mergi la:

Efectul hipercalcemic al liganzilor VDR

Calcitriolul are efecte antitumorale la modelele animale de diferite tipuri de cancer și, în plus, promovează activitățile antitumorale ale diferiților agenți chimioterapeutici, inclusiv 5FU, Gemcitabină și Paclitaxel (Tabelul 3). Cu toate acestea, acest lucru nu a fost întotdeauna tradus în studii clinice și se crede că se datorează în mare măsură proprietăților hipercalcemice ale calcitriolului, limitând dozele care pot fi administrate ( 154 ), dar pot reflecta și parțial deficiențe în proiectarea studiului ( 155 ).

Tabelul 3

Studii preclinice ale VDA (analogi de vitamina D) la modele animale de diferite tipuri de cancer.

TumoraLivrare / dozăVD agonistEfectReferinţă
Prostate Ca, model de șobolan Dunning.sc, 1mcg, 3x / săptămână x3 săptămâni.CalcitriolInhibarea creșterii tumorii142 )
Boală pulmonară metastaticăsc, viteza minipump osmotică continuă 1 µg / kg / 24 h x18 zile 2,5 µl / h.CalcitriolPrevine apariția bolilor pulmonare143 )
Cancer ovarian, xenogrefăgavage v placebo, 0,3 sau 1,0 μg / kg greutate corporală într-un volum de 20 μL, ODCalcitriolSuprimarea creșterii144 )
Cancer de sân, model de tumoră mamară de șobolan indusă de nitrosometiluree.0,25 și 1,25 mcg / kgCalcitriolInhibarea creșterii tumorii, hipercalcemie145 )
Cancerul vezicii urinare, xenogrefasc, μg / mouse / zi, x3 zile GEM (6 mg / mouse / zi, cisplatină (0,12 mg / mouse / zi).CalcitriolÎmbunătățește activitatea GEM și a cisplatinei146 )
Xenogrefa de cancer pancreaticip, 2,5 și 5 mcg kg3 × / săptămână x28 zileCalcitriolInhibarea creșterii tumorii147 )
Celulă scuamoasă Ca Xenograftip, 80/160 / 320μg / mouse / ziInecalcitolInhibarea creșterii tumorii, creșterea apoptozei, scăderea proliferării148 )
Ca prostată, xenogrefăip, 1300μg / kg3 × / săptămână x42 zileInecalcitolScade cu 50% greutatea tumorii149 )
Ca prostată, xenogrefăip, 0,5μg / kg o dată la două zile x45daysSeocalcitolInversarea efectelor stimulatoare ale creșterii PTHrP150 )
Xenogrefa de cancer pancreaticsc, 2,5μg / kg3 × / săptămânăParicalcitolInhibarea creșterii tumorii151 )
Xenogrefa de cancer pancreaticip, 0,3μg / kg2 × / săptămână, x3 săptămâniMART-10Inhibarea creșterii tumorii152 )
Cancer de sân, model de tumoră mamară de șobolan indusă de nitrosometiluree.ipCalcipotriolInhibarea creșterii tumorii, fără hipercalcemie145 )
Cancer de piele non-melanom indus de UVAplicație topicăCalcipotriolScăderea numărului și a suprafeței tumorilor combinate cu diclofenac153 )
Cancer pancreatic, model ortotopicip, 60 mg / kg QDX20, +/- GEM.CalcipotriolRemodelarea stromală indusă, creșterea GEM intratumorală, volumul tumoral redus, supraviețuirea crescută.63 )

Deschideți într-o fereastră separată

Nivelurile fiziologice de calcitriol la om, variază între 0,05-0,16nM. La modelele animale, activitatea antitumorală a vitaminei D necesită niveluri suprafiziologice ( 156 ), iar mecanismul terapeutic aici este distinct de o simplă corecție a deficitului de vitamina D. Nivelurile suprafiziologice ale calcitriolului duc la o toxicitate limitativă a hipercalcemiei. Aceasta reduce doza care poate fi administrată pacienților și este o explicație posibilă pentru efectele antitumorale mai puțin marcate observate în studiile clinice (Tabelul 3), comparativ cu datele preclinice (Tabelul 4) ( 166 ).

Tabelul 4

Studii clinice finalizate cu VDA în diferite tipuri de cancer.

Tumora, dimensiunea probeiLivrare / dozăMedicamentRezultatReferinţă
Cancer de prostată
n = 37
Rocaltrol (0,5 mcg / kg) în ziua 1 + docetaxel (36 mg / m (2)) în ziua 2, repetat săptămânal timp de 6 săptămâni.Calcitriol30/37 (81%) au obținut răspunsul PSA. 22 au avut o reducere de 75% a PSA.156 )
Cancer de prostată
n = 250
DN-101, formularea PO, docetaxel săptămânal de 36 mg / m 2 iv timp de 3 săptămâni de la un ciclu de 4 săptămâni combinat cu 45mcg DN-101 v placebo PO 1 zi înainte de docetaxel.CalcitriolÎn general, ratele de răspuns PSA au fost 63% (DN-101) și 52% (placebo), P = 0,07.157 )
Cancer de prostată
n = 34
PO Dexametazonă, 1 mg OD + 0,5 mcg calcitriol la începutul săptămânii 5. Carboplatina (zona sub curbă (ASC) = 2) a început săptămâna 7CalcitriolRăspunsul PSA la 13 din 34 de pacienți și a avut un profil de efect secundar acceptabil158 )
Cancer de prostată
n = 30
Calcitriolul 0,5 pg / kg PO, 4 doze divizate timp de 4 ore , în ziua 1 + docetaxel 36 mg / m (2) iv în ziua 2 a fiecărei săptămâni de tratament și acid zoledronic 4 mg iv în ziua 2 la 1 st și 5 th săptămână .CalcitriolRăspunsul PSA în 47,8%159 )
NSCLC metastatic
Faza I / II
n = 34
Doze crescătoare: 30, 45, 60 și 80 mcg / m (2), calcitriol iv q21, înainte de docetaxel 75 mg / m (2) și cisplatină 75 mg / m (2)CalcitriolObiectivul predefinit 50% RR nu a fost îndeplinit160 )
Cancer pancreatic, nerezecabil
n = 25
Calcitriol 0,5 u / kg în ziua 1, docetaxel 36 mg / m (2) IV în ziua 2, administrat săptămânal timp de trei săptămâni consecutive și 1 săptămână fără tratament.CalcitriolCreștere modestă a TTP, 3/25 PR, 7/25 boală stabilă. TTP median 15 săptămâni și OS median 24 săptămâni.161 )
Carcinom hepatocelular  
n = 33
PO, 10μg / zi, până la 1 anSeocalcitol2 răspuns complet (CR), 12 boli stabile (SD), 19 boli progresive (PD).162 )
Cancer pancreatic n = 36PO, 10-15μg / zi x 8 săptămâniSeocalcitolNu OR163 )
Cancer de prostată 
n = 54
PO, MTD 4mg / d + Docetaxel, maxim 18/52InecalcitolRata de răspuns de 85%. Conform declinului PSA de 30%164 )
Cancer de sân metastatic cutanat
n = 19
Topic 100 μg / zi, 6 săptămâniCalcipotriol3 pacienți, reducerea cu 50% a diametrului leziunilor tratate165 )
Cancer de sân metastatic    
n = 24
PO, 4-7 µg / zi timp de 8 săptămâni + taxanParicalcitolMajoritatea femeilor au tolerat 2-3 mcg / zi (până la 7 µg pe zi fără hipercalcemie151 )

Deschideți într-o fereastră separată

Administrarea de calcitriol pe cale orală (1,5-2,5 mcg / zi sau 10,5-17,5 mcg / săptămână) a fost asociată cu o rată de hipercalcemie de 20-30% la pacienții cu cancer de prostată ( 156 , 167 ). VDSA, cum ar fi inecalcitolul, care prezintă o activitate hipercalcemică de până la 100 de ori mai mică, au fost dezvoltate în încercarea de a eluda această problemă.

Paricalcitolul demonstrează efecte preclinice antitumorale în diferite tipuri de cancer și o activitate anti-fibrotică clară. Reiter și colegii săi au descoperit că paricalcitolul (dar nu calcitriolul) inhibă fibroza in vivo în modelul CCl 4 al șoarecelui , o constatare probabil de o semnificație deosebită în PDAC ( 168 ).

Adenocarcinom ductal pancreatic

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) are unul dintre cele mai slabe prognoze ale tuturor tumorilor solide. Acest lucru reflectă probabil mai mulți factori, inclusiv desmoplasia. Desmoplasia este o creștere a proliferării celulelor stromale a fibroblastelor pozitive ale mușchilor alfa netezi (α-SMA) cu formare crescută a matricei extracelulare. Stroma desmoplazică restricționează vasculatura, împiedicând administrarea chimioterapiei și inhibând răspunsul imun. În plus, căile de semnalizare reciprocă apar între PDAC și PSC și majoritatea studiilor găsesc PSC activate care facilitează creșterea PDAC ( 169 , 170 ). Un mare interes înconjoară PSC-urile și HSC-urile în metastazele hepatice din PDAC, celulele responsabile de desmoplasie ( 171). Cancerele care apar în capul pancreatic comprimă ieșirea biliară, scăzând absorbția vitaminelor liposolubile. VDR este exprimat de PSC și celule PDAC. VDA-urile reduc activarea PSC și sunt potențiali agenți de direcționare stromală; există, de asemenea, efecte terapeutice presupuse asupra celulelor maligne ( 172 ). În concordanță cu aceasta, un ecran letal sintetic la nivelul genomului a identificat VDR ca fiind una din cele 27 de gene validate care au sensibilizat linia celulelor de cancer pancreatic (Panc1) la gemcitabină ( 173 ).

VDR este exprimat în PSC, HSC și în fibroblaste asociate cancerului (CAF) derivate din aceste celule. Activarea VDR suprimă proprietățile pro-fibrotice și pro-tumorigenice ale fibroblastelor asociate cancerului (CAF). Mai mult, fibroza pancreatică spontană apare la șoarecii knockout VDR, în concordanță cu rolul de inhibare VDR a activării PSC ( 62 ). Important, calcitriolul, produsul natural al metabolismului vitaminei D și al VDA sintetice, inhibă creșterea tumorii la xenogrefele de cancer pancreatic ( 63 , 151 ). În plus, în studiile preclinice, calcitriolul a potențat activitatea citotoxică a gemcitabinei în xenogrefele de linie celulară a cancerului pancreatic uman (Capan-1), cu promovarea apoptozei dependente de caspază (Tabelul 3). Luate împreună, datele sugerează că calcitriolul exercită efecte anti-fibrotice asupra CAF în cazurile de cancer pancreatic. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice cu calcitriol nu au demonstrat în general activitatea așteptată din studiile preclinice, în parte din cauza hipercalcemiei care limitează doza ( 161 ).

O combinație de calcitriol și docetaxel în PDAC a dus la o creștere modestă a timpului până la progresie, cu 3/25 răspunsuri parțiale (PR) și 7/25 pacienți cu boală stabilă (SD), (Tabelul 4) ( 161 ). Recent, au apărut mai multe VDA noi, iar datele studiilor clinice sugerează că pot avea efecte antitumorale în unele tipuri specifice de cancer.

VDSA, cum ar fi calcipotriolul și inecalcitolul (care prezintă până la 100-200 ori mai puțină activitate hipercalcemică) au fost dezvoltate pentru a ocoli problema hipercalcemiei care limitează doza ( 164 , 174 ). Calcipotriolul a indus modificări morfologice în PSC, cu formarea de picături lipidice și scăderea expresiei α-SMA. Calcipotriolul a mediat modificările la nivelul genomului la nivelul expresiei genice specifice (cu 664 creșteri și 1616 scade), inclusiv reglarea descendentă a IL-6, factorul 1 derivat din strom (SDF-1) și colagen. Luate împreună, datele sugerează că VDA-urile promovează diferențierea și oprirea PSC. Într-un model ortotopic de șoarece de PDAC, calcipotriolul a redus desmoplasia și a îmbunătățit eficacitatea antitumorală a gemcitabinei, rezultând o creștere cu 58% a supraviețuirii comparativ cu gemcitabina în monoterapie ( 63). Acest studiu important a devenit baza mai multor studii clinice care testează VDA pentru activitatea anti-stromală la pacienții cu PDAC ( 13 ).

Un studiu foarte recent susține datele publicate de grupul Evans în 2014. Folosind un roman VDSA, acestea replică unele dintre descoperirile originale într-un model animal de PDAC. Kang și colegii săi au sintetizat 57 de noi liganzi VDR non-secosteroidieni (vezi mai sus). Trei dintre acești compuși au inhibat activarea PSC și, în combinație cu gemcitabina, unul dintre aceștia (compusul I5) a demonstrat activitate antitumorală. În studiile la animale, activitatea I5 a prezentat o activitate similară cu calcipotriolul cu efecte calcemice minore ( 44 ).

Am planificat anterior un studiu de testare a inecalcitolului (un VDSA biodisponibil oral) în combinație cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină / Nab-paclitaxel la pacienții cu PDAC avansat. Din păcate, inecalcitolul a devenit indisponibil cu puțin timp înainte de deschiderea studiului nostru clinic de fază II, când producția Hybrigenics a întrerupt producția în 2018. Majoritatea studiilor VDA din PDAC au utilizat paricalcitol, care face în prezent obiectul mai multor studii clinice în curs (Tabelul 5), inclusiv propriul nostru studiu de fază II recent deschis la pacienții cu PDAC metastatic, ( identificator ClinicalTrials.gov : NCT04617067 ).

Tabelul 5

Studii clinice finalizate și în curs de desfășurare care implică Paricalcitol la pacienții cu PDAC.

Identificatorul studiului:Design de studiuDozare / regim / caleNPaciențistare
NCT02030860Faza I.Paricalcitol (25mcg, IV), de 3 ori pe săptămână, cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.15Neoadjuvant și postoperator.Efectuat
NCT03520790Faza I. Studiu de siguranță la intrare și
formulări de faza II (IV sau orală).
Paricalcitol (25mcg, IV), de 3 ori pe săptămână sau PO OD, cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.112MetastaticRecrutare
NCT03883919Faza I.Paricalcitol, 75 mcg IV pe D1 și D8 combinat cu Irinotecan lipozomal și 5-FU / LV.20PDAC avansat, progresat pe GEM.Recrutare
NCT03519308Faza I.Paricalcitol și Nivolumab cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.20PDAC respectabilRecrutare
NCT04054362Faza II.
PINBALL
Nab-Pac și GEM plus sau minus cisplatină, urmat de Paricalcitol, 25 mcg PO (zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15 într-un ciclu de 28 de zile)14MetastaticRecrutare
NCT03331562Faza II.Pembrolizumab cu paricalcitol (25 mcg IV 3 x pe săptămână) versus placebo.24PDAC avansatRecrutare
NCT03415854Faza II.Nab-Pac, GEM și Cisplatin. Plus paricalcitol la progresia bolii.14MetastaticRecrutare
NCT03138720Faza IIParicalcitol cu ​​Nab Pac, GEM și cisplatină, 24NeoadjuvantRecrutare
NCT03300921
Studiu farmacodinamic de fază Ib .
Brațul A: 50 mcg IV săptămânal; Brațul B: 12 ​​mcg PO o dată pe zi20NeoadjuvantRecrutare
NCT02930902Faza IbBrațul A: Paricalcitol IV peste D1, 8 și 15 și pembrolizumab IV d1 sau Brațul B: mai sus, plus GEM și Nab-paclitaxel IV D1, 8 și 15.23NeoadjuvantRecrutare

Luate împreună, datele sugerează că VDA-urile sunt probabil agenți de direcționare stromali utili în PDAC, dar această problemă este complicată de eterogenitatea stromală ( 175 ). Au fost descrise două subtipuri de PSC. CAF inflamatorii (iCAF) sunt α-SMA scăzute / IL-6 ridicate și chemokine expres (CXC11 și CXC12), în timp ce CAF miofibroblaste (MyCAF) sunt celule contractile, de remodelare a stromelor, cu α-SMA ridicată / IL-6 scăzută. Căile de semnalizare reciprocă între PDAC și celulele stromale (myoCAF și iCAF) sunt descrise înFigurile 2 și 3respectiv. În cadrul eșantioanelor chirurgicale nemanipulate, iCAF-urile sunt situate la distanță de celulele PDAC, în timp ce myCAF-urile au fost strâns juxtapuse ( 181 ). Inhibarea iCAF a redus volumul PDAC în studiile pe animale, prin calea IL1-α (IL-1R, JAK / STAT, IL-6), sugerând că aceste celule stromale sunt o țintă utilă pentru terapia stromală ( 180 ). Blocarea semnalizării IL-6 de la CAF inflamatorii poate fi o cale terapeutică utilă și rezultatele sunt așteptate dintr-un studiu de fază II ( NCT02767557 ), testarea efectelor Nab-paclitaxelului și gemcitabinei cu Tocilizumab (un anticorp monoclonal anti-receptor IL-6) la pacienți cu PDAC.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g002.jpg

Figura 2

Căi de semnalizare reciprocă între PDAC și miofibroblaste (myCAF) și rolul vitaminei D, modificat din ( 169 , 176 , 177 ). Celulele sunt colorate ca înfigura 1. Celulele epiteliale (PDAC) sunt albastre și celulele stromale, (PSC) sunt galbene. Sunt prezentate două căi largi: un secretom derivat din PDAC, incluzând TGF-β și Sonic hedgehog (SHH), semnalizare superioară și mecanică prin integrina ECM / β-1 și FAK (partea inferioară a figurii). TGF-β conduce un fenotip miofibroblast. Semnalele SHH prin GLI pentru a promova displazia. Liganzii derivați din myCAF (inclusiv IGF1, AXL, TYRO3 și TGFα) susțin creșterea tumorii și inhibă apoptoza. Efectele prezise ale vitaminei D sunt etichetate AJ așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: o Pro-diferențiere și anti-proliferare; C Inhibarea fibrozei și reglarea descendentă a transcripției dependente de TGF-β-SMAD a genelor pro-fibrotice și H Promovarea autofagiei în celulele PDAC și CAF cu furnizare de alanină către celulele PDAC ( 178 , 179 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g003.jpg

Figura 3

Căi de semnalizare reciprocă în cadrul PDAC și iCAF, modificate de la ( 170 , 180 ) și rolul vitaminei D. Sunt, de asemenea, indicate interacțiunile celulelor tumorale cu celulele imune (macrofagele tumorale asociate (TAM), neutrofilele și celulele T. Celulele sunt colorate ca înFigurile 1 și 2. Căile de semnalizare stromală / inflamatorie influențează progresia PDAC. Creșterea celulelor PDAC este determinată de citokine și factori de creștere: LIF, IL-6 și SAA1 (derivat din iCAF), IL-4 (din TH2) și TGFα din TAM. Celulele PDAC secretă IL-1α sau TGF pentru a conduce un fenotip iCAF sau mio-CAF. VDA au efecte directe asupra cancerului, celulelor stromale și imune și efecte indirecte asupra căilor de semnalizare intercelulară. Efectele prezise ale vitaminei D sunt etichetate AJ așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: D Inhibarea eliberării de citokine și de chemokine pro-inflamatorii; E Creșterea producției de macrofage a catelicidinei și a produsului de scindare (LL-37), asociată cu un fenotip al celulelor stem canceroase; G Suprimarea imunității: activitate crescută Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1; I Conversia fenotipului M1 antitumoral în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumorale și J Scăderea activității neutrofilelor și creșterea formării de NET. Rolul vitaminei D în formarea NET rămâne controversat și este discutat mai sus. Toate cifrele, tabelele și imaginile vor fi publicate sub o licență Creative Commons CC-BY și trebuie obținută permisiunea pentru utilizarea materialelor protejate prin drepturi de autor din alte surse (inclusiv figuri și imagini reeditate / adaptate / modificate / parțiale și imagini de pe internet) .Este responsabilitatea autorilor să achiziționeze licențele, să urmeze orice instrucțiuni de citare solicitate de deținătorii de drepturi terți și să acopere eventualele costuri suplimentare.

Studiile privind expresia genelor descriu subtipuri de PDAC, afișând comportamente biologice și clinice distincte. PDAC-urile clasice sunt bine diferențiate, răspund mai bine la chimioterapia bazată pe 5FU și au un prognostic mai bun decât subtipul slab diferențiat, de tip bazal ( 182 ). Studiile de secvențiere cu celule unice ale organoizilor stabiliți din biopsiile PDAC au găsit amestecuri de celule clasice și bazale de subtip care coexistă într-o singură tumoare. În acest caz, chimioterapia ar putea selecta pentru subpopulațiile rezistente ale celulelor PDAC și se poate observa o schimbare a subtipului în timpul tratamentului ( 183 ).

Inducerea diferențierii myCAF împreună cu inhibarea semnalizării citokinelor în iCAF ar putea crește efectele terapeutice ale chimioterapiei. O combinație de VDA și un anticorp neutralizant care vizează semnale de la iCAFG (anti IL-6R sau LIF) ar putea îmbunătăți răspunsul la cel mai bun standard actual de chimioterapie de îngrijire.

VDA, cum ar fi paricalcitolul și calcipotriolul, mediază schimbările globale ale expresiei genelor și afectează mai multe căi (rezumate în Tabelul 6), incluzând: (1) efecte anti-stromale, (2) efecte directe anti-proliferative și pro-diferențierea asupra celulelor PDAC și (3) efecte asupra sistemului imunitar.

Tabelul 6

Efectele prezise ale VDA-urilor în PDAC și COVID-19.

Efectul vitaminei D / VDAPDACCOVID-19 (ARDS)Referinţă
APro-diferențiere /
anti-proliferare
Benefic aIncert172 , 184 )
BCrește axa ACE2 / Ang 1-7 / MasR, inhibă semnalizarea ACE / Ang II.IncertBenefic109 , 110 , 185 )
CInhibarea fibrozei. Reglează în jos transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice.BeneficBenefic62 , 63 )
DInhibarea citokinei și a eliberării de chemokine pro-inflamatorii.BeneficBenefic63 , 186 )
ECrește producția de macrofage de peptide antimicrobiene, defensine și catelicidinăDaunatoare bBenefic187 , 188 )
FMenține integritatea articulațiilor strânse ale celulelor epitelialeIncertBenefic21 )
GSuprimă imunitatea: crește activitatea Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1DaunatoareBenefic52 , 187 )
HPromovează autofagiaIncert cIncert178 , 179 , 189 )
EuFenotipul M1 antiinflamator, antitumoral se transformă în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumoraleIncert dIncert75 , 190 )
JScăderea activității neutrofilelorBenefic eBenefic e21 , 191 )

a VDA promovează diferențierea celulelor canceroase și a PSC. b Produsul de clivaj activ al catelicidinei (LL-37) este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor stem PDAC. c Autofagia apare în CAF și aminoacizii rezultanți (inclusiv alanina) sunt puse la dispoziția celulelor PDAC vecine. Autofagia este probabil un mecanism pro-supraviețuire în celulele PDAC; d polarizarea M2 poate contribui la faza fibroproliferativă a ARDS. e Se așteaptă ca scăderea activării neutrofilelor să fie benefică; cu toate acestea, rolul vitaminei D în formarea NET rămâne controversat.

Vitamina D are ca rezultat efecte multiple, dintre care unele pot fi dăunătoare la pacienții cu PDAC avansat. Un studiu mai recent a constatat că calcipotriolul a inhibat proliferarea CAF și a redus secreția factorilor pro-tumorigenici PGE2, factorul inhibitor al leucemiei (LIF) și IL-6, în concordanță cu efectele antitumorale cunoscute ale VDA ( 187 ). Acest lucru a fost, de asemenea, în concordanță cu studiile anterioare care au arătat că LIF este secretat de PSC, stimulează progresia tumorii și poate fi o țintă terapeutică utilă la pacienții cu PDAC ( 170 ). Cu toate acestea, o nouă constatare a fost că calcipotriolul a redus proliferarea celulelor T CD8 +, a scăzut IFN-γ și IL-17 și a crescut secreția IL-10, indicând un efect imunosupresor ( 187). Mai mult, autorii au discutat rolul peptidei catelicidine inductibile de vitamina D și produsul său de clivaj activ (LL-37) în PDAC. Lucrările anterioare au arătat că LL-37 este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor stem canceroase în PDAC ( 188 ). În cele din urmă, vitamina D crește formarea NET și lucrări recente sugerează că acest lucru îmbunătățește micrometastazele hepatice la pacienții cu PDAC ( 192 ).

Paricalcitolul mediază efecte benefice asupra sistemului imunitar. Un studiu pilot al paricalcitolului neoadjuvant la pacienții cu PDAC rezecabil a constatat o creștere de 10-100 de ori a migrației celulelor T în tumori după 28 de zile de tratament ( 193 ). Mai mult, o serie de recenzii sugerează utilizarea VDA pentru a inhiba activitatea imunosupresivă a celulelor stromale și speranța este că acest lucru va îmbunătăți răspunsul la inhibitorii punctului de control la pacienții cu PDAC ( 194 , 195 ).

Studiile clinice care utilizează paricalcitol vor beneficia cel mai mult de efectele anti-stromale și de îmbunătățirea ulterioară a administrării chimioterapiei. Luate împreună, datele sugerează că, în general, VDA, cum ar fi calcipotriolul, scad activitatea pro-inflamatorie la pacienții cu PDAC ( 187 ). Astfel, se estimează că VDSA-urile din studiile clinice vor avea ca rezultat beneficii semnificative derivate din scăderea inflamației și a desmoplasiei, dar și cu efecte dăunătoare asupra sistemului imunitar. Este posibil ca agoniștii selectivi cu activare redusă a celulelor Treg, păstrând în același timp o inhibare puternică a eliberării de citokine (IL-6), să fie deosebit de benefice la pacienții cu cancer pancreatic (Tabelul 6Figura 3).

Subtipul PDAC este influențat de factori intrinseci (genetici și epigenetici) și extrinseci, inclusiv chimioterapie și infiltratul stromal / inflamator. Inhibarea activităților TAM și a neutrofilelor are ca rezultat o trecere de la subtipul bazal la cel clasic. În cele din urmă, interesul actual înconjoară rolul super-potențierilor în PDAC. În studiile preclinice, inhibarea membrilor familiei BET a dus la o trecere de la subtipul bazal la cel clasic, implicând probabil o reglare descendentă a P63 ( 196 , 197 ). Este posibil ca inhibitorii BET să sensibilizeze tumorile de subtip bazal la terapia combinată anti-stromală și chimioterapie, sugerând noi abordări terapeutice.Mergi la:

Discuție și perspective

Există o recunoaștere din ce în ce mai mare a importanței rolurilor extra-scheletice ale vitaminei D. Mai multe procese biologice cheie controlate de vitamina D sunt perturbate în bolile comune și s-a anticipat mult timp că aceasta ar putea oferi noi ținte terapeutice. Eforturile de a viza căile de semnalizare a vitaminei D s-au concentrat pe (a) corectarea deficitului ca măsură profilactică pentru scăderea severității bolii și (b) utilizarea VDA ca agenți terapeutici în boala avansată. Este instructiv să se compare rolul agenților de semnalizare a vitaminei D la pacienții cu PDAC sau COVID-19 (Tabelul 6). Cele mai multe studii actuale privind COVID-19 au abordat boala timpurie, în timp ce studiile efectuate la pacienții cu PDAC s-au concentrat asupra setării neoadjuvante sau metastatice, iar boala premalignă nu a fost vizată.

Datele epidemiologice sugerează că deficiența de vitamina D este frecventă și poate juca un rol în mai multe boli, inclusiv bolile cardiovasculare și autoimune ( 11 ); Fan, 2020 # 276}. Studii multiple au abordat rolul suplimentării cu vitamina D în afecțiunile extra-scheletice. Unele studii, dar nu toate, au găsit efecte pozitive pentru suplimentarea infecțiilor respiratorii, inclusiv a gripei ( 66 , 68 ). Interpretarea în astfel de studii este complicată de dezacordul privind nivelurile serice de calcidiol necesare pentru suficiență ( 198 ), de factori multipli de confuzie ( 18 , 120 , 121 ) și de aplicarea metodelor concepute pentru testarea medicamentelor, mai degrabă decât a nutrienților (140 , 141 ).

Mai multe studii clinice în curs la pacienți cu COVID-19 abordează boala în stadiu incipient și prevenirea infecției cu vitamina D ( NCT04483635 și NCT04535791 ), alte studii au inițiat pacienții cu supliment de vitamina D imediat după diagnosticul COVID-19 ( NCT04536298 și NCT04536298 ) . Niciun studiu actual nu începe intervenția la pacienții cu COVID-19 după dezvoltarea ARD. Deși majoritatea acestor studii clinice au utilizat vitamina D; un studiu iranian ( NCT04386850 ) a folosit calcidiol (revizuit în ( 21 )). Teste anormale ale funcției hepatice (LFT) sunt observate la 14-53% dintre pacienții cu COVID-19, reflectând probabil expresia ACE2 în colangiocite ( 199). Calcidiolul pare o alegere bună pentru suplimentare, deoarece nu necesită activare în ficat; calcitriolul ar putea fi, de asemenea, un agent eficient. În cele din urmă, Evans și Lippman sugerează că paricalcitolul ar putea fi un agent util pentru viitoarele studii clinice la pacienții cu COVID-19 ( 13 ).

În fața noilor agenți patogeni virali emergenți, vor exista în mod inevitabil perioade fără tratament eficient în timpul înainte ca vaccinurile să poată fi preparate. Disponibilitatea VDSA cu activitate anti-fibrotică poate oferi o abordare utilă la pacienții cu ARDS secundar gripei, COVID-19 sau altor infecții ale tractului respirator viral încă necunoscute.

Studiile clinice ale VDA în cancerul pancreatic s-au concentrat asupra bolii în stadiu avansat. Leziunile premaligne se întâlnesc frecvent la pacienți înainte de dezvoltarea PDAC. Aceasta include neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN) observată devreme în timpul dezvoltării PDAC atât în ​​pancreasul uman, cât și în modelele de șoareci modificate genetic. Leziunile premaligne sunt frecvent prezente la pacienții cu pancreatită cronică cu un risc crescut de 15 ori de PDAC (atunci când sunt prezenți mai mult de 5 ani) ( 200 ) și sindrom de pancreatită ereditară, unde riscul este crescut de> 25 de ori ( 201 ). Activarea stromală și depunerea ECM au loc în jurul PanIN-urilor și poate că tratamentul profilactic cu vitamina D sau VDA ar reduce incidența dezvoltării cancerului pancreatic la acești pacienți cu risc ridicat.

Noi instrumente au devenit recent disponibile pentru interpretarea efectelor terapiei țintite stromale în PDAC. În primul rând, studiile privind expresia genelor au identificat subtipuri de PDAC și celule stromale care prezintă comportamente biologice și clinice distincte și, în al doilea rând, organoizi, o nouă tehnologie care schimbă jocul, care permite analiza căilor de semnalizare reciprocă dintre cancer și celulele stromale. S-ar putea ca o combinație de VDSA și Tocilizumab (un anticorp monoclonal al receptorului IL-6) care vizează MyCAF și iCAF să ofere un adjuvant util celui mai bun standard actual de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu PDAC.

Rezultatele studiilor clinice care testează vitamina D au găsit adesea o activitate scăzută comparativ cu așteptările anterioare bazate pe studii preclinice. Acest lucru a stimulat încercările de a descoperi VDSA cu eficacitate crescută și efect calcemic redus. Un al doilea obiectiv a fost descoperirea agoniștilor cu specificitate ridicată a țesutului celular. Căutarea de noi VDSA-uri a folosit screening-ul cu randament ridicat al bibliotecilor chimice și metodele bazate pe modelarea computerizată. Ecranele cu randament ridicat sunt adesea dependente de promotorii utilizați pentru a conduce citirea genei reporter și de liniile celulare utilizate pentru test. Hirschfeld și colegii săi au plasat o secvență parțială de promotor din gena α-SMA în amonte de o proteină reporter fluorescentă verde, pentru a specifica funcția miofibroblastă ( 202). Gena reporter a fost exprimată într-o linie de celule stelate hepatice de șobolan și acest sistem ar putea oferi o analiză valoroasă pentru un screening de mare randament pentru a găsi VDA cu activitate anti-fibrotică. Vitamina D promovează probabil un amestec de efecte benefice și dăunătoare în orice boală specială și luarea în considerare aTabelul 6sugerează că agoniștii selectivi care conduc căi specifice pot fi cei mai utili pentru tratament. În cele din urmă, selectarea VDA-urilor care afișează o reglare scăzută a expresiei CYP24A1 poate duce la creșterea activității.

Un număr mare de dovezi sugerează că vitamina D și VDA au probabil potențial terapeutic în mai multe boli comune. S-ar putea să anticipăm în curând o mai bună înțelegere a rolului lor în cancer și bolile infecțioase. Două seturi de studii clinice, cuprinzând 42 și 11 studii la pacienți cu COVID-19 și respectiv PDAC, vor furniza date în următorii 2-3 ani. Speranța este că, în cazul în care astfel de studii dau rezultate pozitive, aceasta va acționa ca o trambulină pentru a încuraja izolarea altor VDSA eficiente. VDA selective reprezintă o resursă neexploatată pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici eficienți. Ele pot fi utile în mai multe boli, de la ARDS la pacienții cu COVID-19 până la creșterea tumorii și metastaze la pacienții cu cancer pancreatic.Mergi la:

Contribuțiile autorului

DE și CF au dezvoltat ideea revizuirii. Toți autorii au contribuit la scrierea manuscrisului și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Li YC. Mecanismul molecular al vitaminei D în sistemul cardiovascular . J Investig Med (2011) 59 : 868-71. 10.2310 / JIM.0b013e31820ee448 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Tzilas V, Bouros E, Barbayianni I, Karampitsakos T, Kourtidou S, Ntassiou M, și colab. . Vitamina D previne fibroza pulmonară experimentală și prezice supraviețuirea la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică . Pulm Pharmacol Ther (2019) 55 : 17–24. 10.1016 / j.pupt.2019.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Bilezikian JP, Bikle D, Hewison M, Lazaretti-Castro M, Formenti AM, Gupta A și colab. . MECANISME ÎN ENDOCRINOLOGIE: Vitamina D și COVID-19 . Eur J Endocrinol (2020) 183 : R133–47. 10.1530 / EJE-20-0665 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Cashman KD. Cerințe privind vitamina D pentru viitor – Lecții învățate și trasarea unei căi înainte . Nutrienți (2018) 10 . 10.3390 / nu10050533 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Mogire RM, Mutua A, Kimita W, Kamau A, Bejon P, Pettifor JM, și colab. . Prevalența deficitului de vitamina D în Africa: o revizuire sistematică și meta-analiză . Lancet Glob Health (2020) 8 : e134–42. 10.1016 / S2214-109X (19) 30457-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP și colab. . Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficitului de vitamina D: un ghid de practică clinică a societății endocrine . J Clin Endocrinol Metab (2011) 96 : 1911-30. 10.1210 / jc.2011-0385 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Bouillon R. Statutul de vitamina D în Africa este mai rău decât pe alte continente . Lancet Glob Health (2020) 8 : e20-1. 10.1016 / S2214-109X (19) 30492-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Insuficiența vitaminei D în rândul adulților tineri sănătoși cu viață liberă . Am J Med (2002) 112 : 659-62. 10.1016 / S0002-9343 (02) 01091-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Kohlmeier M. Evitarea deficitului de vitamina D pentru a încetini pandemia COVID-19 . BMJ Nutr Prev Health (2020) 3 : 67–73. 10.1136 / bmjnph-2020-000096 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Patel A, Abdulaal A, Ariyanayagam D, Killington K, Denny SJ, Mughal N și colab. . Investigarea asocierii dintre etnie și rezultatele sănătății în SARS-CoV-2 într-o populație de îngrijire secundară din Londra . PloS One (2020) 15 : e0240960. 10.1371 / journal.pone.0240960 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Infante M, Ricordi C, Sanchez J, Clare-Salzler MJ, Padilla N, Fuenmayor V, și colab. . Influența vitaminei D asupra autoimunității insulelor și a funcției beta-celulare în diabetul de tip 1 . Nutrienți (2019) 11 . 10.3390 / nu11092185 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Fan X, Wang J, Song M, Giovannucci EL, Ma H, Jin G și colab. . Starea vitaminei D și riscul de mortalitate cauzată de toate cauzele și cauzele specifice într-o cohortă mare: rezultate de la Biobankul din Marea Britanie . J Clin Endocrinol Metab (2020) 105 . 10.1210 / clinem / dgaa432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Evans RM, Lippman SM. Lumina strălucitoare asupra pandemiei COVID-19: un punct de control al receptorului de vitamina D în apărarea vindecării neregulate a rănilor . Cell Metab (2020) 32 : 704-9. 10.1016 / j.cmet.2020.09.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Jain SK, Parsanathan R. Poate co-suplimentarea cu vitamina D și L-cisteină să reducă deficitul de 25 (OH) -vitamină D și mortalitatea asociată cu COVID-19 la afro-americani ? J Am Coll Nutr (2020) 39 : 694-9. 10.1080 / 07315724.2020.1789518 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Holick MF. Cancer, lumina soarelui și vitamina D . J Clin Transl Endocrinol (2014) 1 : 179-86. 10.1016 / j.jcte.2014.10.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, și colab. . Expresia extrarenală a 25-hidroxivitaminei d (3) -1 alfa-hidroxilazei . J Clin Endocrinol Metab (2001) 86 : 888-94. 10.1210 / jcem.86.2.7220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Maestro MA, Molnar F, Mourino A, Carlberg C. Receptorul vitaminei D 2016: liganzi noi și perspective structurale . Expert Opin Ther Pat (2016) 26 : 1291–306. 10.1080 / 13543776.2016.1216547 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Carlberg C, Munoz A. O actualizare a semnalizării vitaminei D și a cancerului . Semin Cancer Biol (2020). 10.1016 / j.semcancer.2020.05.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Carlberg C. Semnalizarea vitaminei D în contextul imunității înnăscute: concentrarea asupra monocitelor umane . Front Immunol (2019) 10 : 2211. 10.3389 / fimmu.2019.02211 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Plum LA, DeLuca HF. Vitamina D, boli și oportunități terapeutice . Nat Rev Drug Discovery (2010) 9 : 941–55. 10.1038 / nrd3318 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Quesada-Gomez JM, Entrenas-Castillo M, Bouillon R. Stimularea receptorului vitaminei D pentru reducerea sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS) la pacienții cu infecții cu coronavirus SARS-CoV-2: revizuită Ms SBMB 2020_166 . J Steroid Biochem Mol Biol (2020) 202 : 105719. 10.1016 / j.jsbmb.2020.105719 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamina D în autoimunitate: mecanisme moleculare și potențial terapeutic . Front Immunol (2016) 7 : 697. 10.3389 / fimmu.2016.00697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Pawlik A, Anisiewicz A, Filip-Psurska B, Nowak M, Turlej E, Trynda J, și colab. . Calcitriolul și analogii săi stabilesc microambientul imunosupresor care determină metastaza în cancerul de glandă mamară de șoarece 4T1 . Int J Mol Sci (2018) 19 . 10.3390 / ijms19072116 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N, Geisler C. Vitamina D controlează semnalizarea receptorului antigenului celulelor T și activarea celulelor T umane . Nat Immunol (2010) 11 : 344-9. 10.1038 / ni.1851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Hirsch D, Archer FE, Joshi-Kale M, Vetrano AM, Weinberger B. Scăderea răspunsurilor antiinflamatorii la vitamina D în neutrofilele neonatale . Mediators Inflammation (2011) 2011 : 598345. 10.1155 / 2011/598345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Agraz-Cibrian JM, Giraldo DM, Urcuqui-Inchima S. 1,25-Dihidroxivitamina D3 induce formarea unor structuri asemănătoare capcanei extracelulare neutrofile și modulează transcrierea genelor ale căror produse sunt proteine ​​asociate cu capcane extracelulare neutrofile: Un studiu pilot . Steroizi (2019) 141 : 14–22. 10.1016 / j.steroids.2018.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Malaguarnera L. Vitamina D3 ca potențiali adjuvanți de tratament pentru COVID-19 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12113512 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Chen C, Weng H, Zhang X, Wang S, Lu C, Jin H și colab. . Vitamina D cu doză mică protejează displazia bronhopulmonară indusă de hiperoxie prin inhibarea capcanelor extracelulare neutrofile . Front Pediatr (2020) 8 : 335. 10.3389 / fped.2020.00335 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. 25-hidroxivitaminei D-24-hidroxilaza (CYP24A1): rolul său important în degradarea vitaminei D . Arch Biochem Biophys (2012) 523 : 9-18. 10.1016 / j.abb.2011.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chin K, Zhao D, Tibuakuu M, Martin SS, Ndumele CE, Florido R, și colab. . Activitatea fizică, vitamina D și bolile cardiovasculare aterosclerotice incidente la albi și negri: Studiul ARIC . J Clin Endocrinol Metab (2017) 102 : 1227–36. 10.1210 / jc.2016-3743 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM și colab. . Asociația activității fizice în timpul liber cu risc de 26 de tipuri de cancer la 1,44 milioane de adulți . JAMA Intern Med (2016) 176 : 816–25. 10.1001 / jamainternmed.2016.1548 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Scartoni FR, Sant’Ana LO, Murillo-Rodriguez E, Yamamoto T, Imperatori C, Budde H, și colab. . Exerciții fizice și sistemul imunitar la vârstnici: implicații și importanță în perioada pandemică COVID-19 . Front Psychol (2020) 11 : 593903. 10.3389 / fpsyg.2020.593903 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zhang X, Li X, Sun Z, He Y, Xu W, Campbell H și colab. . Activitate fizică și COVID-19: un studiu de randomizare observațional și mendelian . J Glob Health (2020) 10 : 020514. 10.1101 / 2020.08.01.20166405 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Maestro MA, Molnar F, Carlberg C. Vitamina D și analogii săi sintetici . J Med Chem (2019) 62 : 6854-75. 10.1021 / acs.jmedchem.9b00208 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Peleg S. Bazele moleculare pentru acțiunea diferențială a analogilor vitaminei D . În: Feldman D, Pike JW, Glorieux F, editori. Vitamina D . SUA: Academic Press; (2004). [ Google Scholar ]36. Freedman LP, Reszka AA. Cofactorii receptorilor de vitamina D: funcție, reglare și selectivitate . În: Feldman D, Pike JW, Glorieux F, editori. Vitamina D . SUA: Academic Press; (2004). [ Google Scholar ]37. Leyssens C, Verlinden L, Verstuyf A. Viitorul analogi ai vitaminei D . Front Physiol (2014) 5 : 122. 10.3389 / fphys.2014.00122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jusu S, Presley JF, Williams C, Das SK, Jean-Claude B, Kremer R. Examinarea interacțiunii VDR / RXR / DRIP205, localizarea intranucleară și legarea ADN-ului în keratinocite transformate în ras și implicația sa pentru proiectarea vitaminei D optime Terapia în cancer . Endocrinologie (2018) 159 : 1303-27. 10.1210 / ro.2017-03098 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Vraci M, Carlberg C. Recunoașterea selectivă a vitaminei selectivitate promotor conformații receptorilor D mediaza de analogi ai vitaminei D . Mol Pharmacol (1999) 55 : 1077–87. 10.1124 / mol.55.6.1077 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Eelen G, Verlinden L, Rochel N, Claessens F, De Clercq P, Vandewalle M, și colab. . Acțiunea superagonistă a analogilor 14-epi ai 1,25-dihidroxivitaminei D explicată prin interacțiunea receptorului vitamina D-coactivator . Mol Pharmacol (2005) 67 : 1566–73. 10.1124 / mol.104.008730 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Mutchie TR, Yu OB, Di Milo ES, Arnold LA. Situri de legare alternative la receptorul vitaminei D și liganzii acestora . Mol Cell Endocrinol (2019) 485 : 1-8. 10.1016 / j.mce.2019.01.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Eelen G, Valle N, Sato Y, Rochel N, Verlinden L, De Clercq P, și colab. . Superagonistic fluorurați analogi ai vitaminei D3 stabilizează helix 12 al receptorului vitaminei D . Chem Biol (2008) 15 : 1029–34. 10.1016 / j.chembiol.2008.08.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Corcoran A, Nadkarni S, Yasuda K, Sakaki T, Brown G, Kutner A, și colab. . Evaluarea biologică a analogilor modificați cu punct dublu al 1,25-dihidroxivitaminei D2 ca agenți potențiali anti-leucemici . Int J Mol Sci (2016) 17 ( 2 ): 91. 10.3390 / ijms17020091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Kang Z, Wang C, Tong Y, Li Y, Gao Y, Hou S și colab. . Modulatorul nou al receptorului de vitamina D nesecosteroid combinat cu Gemcitabina îmbunătățește terapia cancerului pancreatic prin remodelarea microambientului tumoral . J Med Chem (2021) 64 : 629-643. 10.1021 / acs.jmedchem.0c01197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Khedkar SA, Samad MA, Choudhury S, Lee JY, Zhang D, Thadhani RI și colab. . Identificarea unor noi agoniști ai receptorului de vitamina D non-secosteroidieni cu efecte cardio-protectoare puternice și lipsiți de hipercalcemie . Sci Rep (2017) 7 : 8427. 10.1038 / s41598-017-08670-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mahapatra D, Franzosa JA, Roell K, Kuenemann MA, Houck KA, Reif DM și colab. . Confirmarea datelor de screening de mare viteză și noi perspective mecaniciste asupra interacțiunilor VDR-xenobiotice prin teste ortogonale . Sci Rep (2018) 8 : 8883. 10.1038 / s41598-018-27055-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Zhang X, Niu W. Metaanaliza studiilor controlate randomizate privind suplimentul cu vitamina D și incidența și mortalitatea cancerului . Biosci Rep (2019) 39 : BSR20190369. 10.1042 / BSR20190369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Ferrari D, Locatelli M, Briguglio M, Lombardi G. Există o legătură între starea vitaminei D, riscul infecției cu SARS-CoV-2 și severitatea COVID-19 ? Cell Biochem Funct (2020) 39 : 35–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, și colab. . Paricalcitol pentru hiperparatiroidismul secundar în transplantul renal . J Am Soc Nephrol (2015) 26 : 1205-14. 10.1681 / ASN.2013111185 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Liu J, Wang W, Liu K, Wan D, Wu Z, Cao Z și colab. . Polimorfismele genei receptorilor de vitamina D sunt asociate cu susceptibilitatea psoriazisului și răspunsul clinic la calcipotriol la pacienții psoriazici . Exp Dermatol (2020) 29 : 1186–90. 10.1111 / exd.14202 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Dawson-Hughes B, Staten MA, Knowler WC, Nelson J, Vickery EM, LeBlanc ES, și colab. . Expunerea intratrială la vitamina D și diabetul cu debut nou la adulții cu prediabet: o analiză secundară din studiul privind vitamina D și diabetul de tip 2 (D2d) . Diabetes Care (2020) 43 : 2916-22. 10.2337 / dc20-1765 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Haghmorad D, Yazdanpanah E, Jadid Tavaf M, Zargarani S, Soltanmohammadi A, Mahmoudi MB, și colab. . Prevenirea și tratamentul șoarecilor experimentali induși de encefalomielita auto cu 1, 25-dihidroxivitamină D3 . Neurol Res (2019) 41 : 943-57. 10.1080 / 01616412.2019.1650218 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Laverny G, Penna G, Vetrano S, Correale C, Nebuloni M, Danese S, și colab. . Eficacitatea unui agonist puternic și sigur al receptorilor de vitamina D pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale . Immunol Lett (2010) 131 : 49-58. 10.1016 / j.imlet.2010.03.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Laird E, Ward M, McSorley E, Strain JJ, Wallace J, Vitamina D. și sănătatea oaselor: mecanisme potențiale . Nutrients (2010) 2 : 693-724. 10.3390 / nu2070693 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Arima K, Mizukami S, Nishimura T, Tomita Y, Nakashima H, Abe Y și colab. . Epidemiologia asocierii dintre nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D și afecțiunile musculo-scheletice la persoanele în vârstă: o revizuire a literaturii . J Physiol Anthropol (2020) 39:38 . 10.1186 / s40101-020-00249-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Holvik K, Ahmed LA, Forsmo S, Gjesdal CG, Grimnes G, Samuelsen SO și colab. . Nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D prezic fractura șoldului la vârstnici: un studiu NOREPOS . J Clin Endocrinol Metab (2013) 98 : 3341-50. 10.1210 / jc.2013-1468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Ginsberg C, Katz R, de Boer IH, Kestenbaum BR, Chonchol M, Shlipak MG și colab. . Raportul de 24,25 la 25-hidroxivitamină D și riscul de fractură la adulții vârstnici: Studiul de sănătate cardiovasculară . Bone (2018) 107 : 124–30. 10.1016 / j.bone.2017.11.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Weaver CM, Alexander DD, CJ Boushey, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS și colab. . Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de fracturi: o meta-analiză actualizată de la Fundația Națională pentru Osteoporoză . Osteoporos Int (2016) 27 : 367–76. 10.1007 / s00198-015-3386-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Wang N, Chen Y, Ji J, Chang J, Yu S, Yu B. Relația dintre vitamina D serică și riscul de fractură la vârstnici: o meta-analiză . J Orthop Surg Res (2020) 15 : 81. 10.1186 / s13018-020-01820-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Bonventre JV. Analogi ai vitaminei D antifibrotice . J Clin Invest (2013) 123 : 4570-3. 10.1172 / JCI72748 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Ito I, Waku T, Aoki M, Abe R, Nagai Y, Watanabe T și colab. . O cale non-clasică a receptorilor de vitamina D suprimă fibroza renală . J Clin Invest (2013) 123 : 4579-94. 10.1172 / JCI67804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Ding N, Yu RT, Subramaniam N, Sherman MH, Wilson C, Rao R și colab. . Un receptor de vitamina D / circuitul genomic SMAD pornește răspunsul fibrotic hepatic . Cell (2013) 153 : 601-13. 10.1016 / j.cell.2013.03.028 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Sherman MH, Yu RT, Engle DD, Ding N, Atkins AR, Tiriac H și colab. . Reprogramarea stromală mediată de receptorii de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește terapia cancerului pancreatic . Cell (2014) 159 : 80-93. 10.1016 / j.cell.2014.08.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Brockman-Schneider RA, Pickles RJ, Gern JE. Efectele vitaminei D asupra morfologiei celulelor epiteliale ale căilor respiratorii și a replicării rinovirusului . PloS One (2014) 9 : e86755. 10.1371 / journal.pone.0086755 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Martineau AR, Jolliffe DA, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, Dubnov-Raz G, și colab. . Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor respiratorii acute: metaanaliza datelor individuale ale participantilor . Health Technol Assessment (2019) 23 : 1–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Loeb M, Dang AD, Thiem VD, Thanabalan V, Wang B, Nguyen NB, și colab. . Efectul suplimentării cu vitamina D pentru a reduce infecțiile respiratorii la copii și adolescenți din Vietnam: un studiu controlat randomizat . Alte virusuri respiratorii gripale (2019) 13 : 176–83. 10.1111 / irv.12615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Jorde R, Witham M, Janssens W, Rolighed L, Borchhardt K, de Boer IH și colab. . Suplimentarea cu vitamina D nu a prevenit boala asemănătoare gripei, așa cum a fost diagnosticată retrospectiv prin chestionare la subiecții care au participat la studii clinice randomizate . Scand J Infect Dis (2012) 44 : 126–32. 10.3109 / 00365548.2011.621446 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Siddiqui M, Manansala JS, Abdulrahman HA, Nasrallah GK, Smatti MK, Younes N, și colab. . Efectele modulatoare imune ale vitaminei D asupra infecțiilor virale . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12092879 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Lai CC, Wang JH, Hsueh PR. Studii de seroprevalență bazate pe populație ale anticorpilor anti-SARS-CoV-2: o revizuire actualizată . Int J Infect Dis (2020) 101 : 314-22. 10.1016 / j.ijid.2020.10.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Dong E, Du H, Gardner L. Un tablou de bord interactiv bazat pe web pentru a urmări COVID-19 în timp real . Lancet Infect Dis (2020) 20 ( 5 ): 533-4. 10.1016 / S1473-3099 (20) 30120-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Smith JC, Kruger N, Sorensen LK, Sogaard OS și colab. . Mesilatul de camostat inhibă activarea SARS-CoV-2 de către proteaze legate de TMPRSS2 și metabolitul său GBPA exercită activitate antivirală . bioRxiv (2020). 10.1101 / 2020.08.05.237651 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. McLachlan CS. Receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) în prevenirea și tratamentul COVID-19 sunt paradigme distincte . Clin Hypertens (2020) 26:14 . 10.1186 / s40885-020-00147-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Gibson PG, Qin L, Puah SH. Sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) COVID-19: caracteristici clinice și diferențe față de ARDS tipic pre-COVID-19 . Med J Aust (2020) 213 : 54–6.e1. 10.5694 / mja2.50674 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S și colab. . Factori de risc asociați cu sindromul de detresă respiratorie acută și deces la pacienții cu boală coronavirus pneumonie 2019 în Wuhan, China . JAMA Intern Med (2020) 180 : 934–43. 10.1001 / jamainternmed.2020.0994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Chen X, Tang J, Shuai W, Meng J, Feng J, Han Z. Polarizarea macrofagelor și rolul său în patogeneza leziunii pulmonare acute / sindromului de detresă respiratorie acută . Inflammation Res (2020) 69 : 883–895. 10.1007 / s00011-020-01378-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Griffin G, Kenny RA. Perspectivă: deficiența de vitamina D și severitatea COVID-19 – în mod plauzibil legate de latitudine, etnie, impactul asupra citokinelor, ACE2 și tromboză . J Intern Med (2020) 289 : 97–115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Faniyi AA, Lugg ST, Faustini SE, Webster C, Duffy JE, Hewison M, și colab. . Starea și seroconversia vitaminei D pentru COVID-19 la lucrătorii din domeniul sănătății din Marea Britanie . Eur Respir J (2020). 10.1183 / 13993003.04234-2020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF. Ratele SARS-CoV-2 pozitivitate asociate nivelului circulant 25-hidroxivitaminei D . PloS One (2020) 15 : e0239252. 10.1371 / journal.pone.0239252 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Mariani J, Gimenez VMM, Bergam I, Tajer C, Antonietti L, Inserra F și colab. . Asocierea între deficiența de vitamina D și incidența, complicațiile și mortalitatea COVID-19 în 46 de țări: un studiu ecologic . Health Secur (2020). [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Martin Gimenez VM, Ferder L, Inserra L, Garcia J, Manucha W. Diferențele în RAAS / vitamina D legate de factori genetici și socio-economici ar putea explica rata mai mare a mortalității la afro-americani cu COVID-19 . Ther Adv Cardiovasc Dis (2020) 14 : 1753944720977715. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. Rolul vitaminei D în prevenirea bolii coronavirus 2019 infecție și mortalitate . Aging Clin Exp Res (2020) 32 : 1195–8. 10.1007 / s40520-020-01570-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Santaolalla A, Beckmann K, Kibaru J, Josephs D, Van Hemelrijck M, Irshad S. Association Between Vitamin D and Novel SARS-CoV-2 Resfection Disfunction – A Scoping Review of Current Evidence and Implication for its COVID-19 Pandemic . Front Physiol (2020) 11 : 564387. 10.3389 / fphys.2020.564387 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Abrishami A, Dalili N, Mohammadi Torbati P, Asgari R, Arab-Ahmadi M, Behnam B, și colab. . Posibilă asociere a stării de vitamina D cu afectarea și rezultatul pulmonar la pacienții cu COVID-19: un studiu retrospectiv . Eur J Nutr (2020). 10.1007 / s00394-020-02411-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Baktash V, Hosack T, Patel N, Shah S, Kandiah P, Van Den Abbeele K, și colab. . Starea și rezultatele vitaminei D pentru pacienții vârstnici spitalizați cu COVID-19 . Postgrad Med J (2020). 10.1136 / postgradmedj-2020-138712 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Avolio A, Avataneo V, Manca A, Cusato J, De Nicolo A, Lucchini R, și colab. . Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai scăzute la pacienții cu PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12051359 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Pizzini A, Aichner M, Sahanic S, Bohm A, Egger A, Hoermann G, și colab. . Impactul deficitului de vitamina D asupra analizei prospective COVID-19-A din registrul CovILD . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12092775 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Panagiotou G, Tee SA, Ihsan Y, Athar W, Marchitelli G, Kelly D, și colab. . Nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D (25OH] D) la pacienții spitalizați cu COVID-19 sunt asociate cu o severitate mai mare a bolii . Clin Endocrinol (Oxf) (2020) 93 : 508-11. 10.1111 / cen.14276 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Radujkovic A, Hippchen T, Tiwari-Heckler S, Dreher S, Boxberger M, Merle U. Deficiența de vitamina D și rezultatul pacienților cu COVID-19 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12092757 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Maghbooli Z, Sahraian MA, Ebrahimi M, Pazoki M, Kafan S, Tabriz HM, și colab. . Suficiența vitaminei D, un 25-hidroxivitamin D seric de cel puțin 30 ng / ml, a redus riscul de rezultate clinice adverse la pacienții cu infecție COVID-19 . PloS One (2020) 15 : e0239799. 10.1371 / journal.pone.0239799 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Ferrari D, Locatelli M. Nicio asociere semnificativă între vitamina D și COVID-19. Un studiu retrospectiv dintr-un spital din nordul Italiei . Int J Vitam Nutr Res (2020) 1-4. 10.1024 / 0300-9831 / a000687 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D Status și alte caracteristici clinice cu rezultatele testului COVID-19 . JAMA Netw Open (2020) 3 : e2019722. 10.1001 / jamanetworkopen.2020.19722 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, Vinker S, Golan Cohen A, Green I și colab. . Nivelul scăzut de vitamina D în plasmă 25 (OH) este asociat cu un risc crescut de infecție cu COVID-19: un studiu israelian bazat pe populație . FEBS J (2020) 287 : 3693-702. 10.1111 / febs.15495 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Hastie CE, Pell JP, Sattar N. Vitamina D și infecția și mortalitatea COVID-19 în Marea Britanie Biobank . Eur J Nutr (2020). 10.1101 / 2020.06.26.20140921 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Ohaegbulam KC, Swalih M, Patel P, Smith MA, Perrin R. Suplimentarea cu vitamina D a pacienților cu COVID-19: o serie de cazuri clinice . Am J Ther (2020) 27 : e485–90. 10.1097 / MJT.0000000000001222 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Ye K, Tang F, Liao X, Shaw BA, Deng M, Huang G și colab. . Nivelul seric al vitaminei D afectează infecția cu COVID-19 și gravitatea acesteia? -Un studiu de caz-control . J Am Coll Nutr (2020) 1-8. 10.1080 / 07315724.2020.1826005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Annweiler G, Corvaisier M, Gautier J, Dubee V, Legrand E, Sacco G și colab. . Suplimentarea cu vitamina D asociată cu o mai bună supraviețuire la pacienții vârstnici cu vârstă spitalizată cu COVID-19: Studiul aproape-experimental GERIA-COVID . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12113377 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Pereira M, Dantas Damascena A, Galvao Azevedo LM, de Almeida Oliveira T, da Mota Santana J. Deficitul de vitamina D agravează COVID-19: revizuire sistematică și meta-analiză . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 1-9. 10.1080 / 10408398.2020.1841090 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Grant WB, McDonnell SL. Scrisoare ca răspuns la articol: Concentrațiile de vitamina D și infecția COVID-19 în biobancă din Marea Britanie (Hastie și colab.) . Diabetes Metab Syndr (2020) 14 : 893-94. 10.1016 / j.dsx.2020.05.046 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Benskin LL. O revizuire de bază a dovezi preliminare ca COVID-19 Risc și de severitate este crescut în deficit de vitamina D . Front Public Health (2020) 8 : 513. 10.3389 / fpubh.2020.00513 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Roy AS, Matson M, Herlekar R. Răspunsul la „concentrațiile de vitamina D și infecția COVID-19 în Biobank din Regatul Unit” . Diabet Metab Syndr (2020) 14 : 777. 10.1016 / j.dsx.2020.05.049 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. French CB, McDonnell SL, Vieth R. Variabilitatea 25-hidroxivitaminei D în interiorul persoanei din cauza ritmului și a bolii diurne: un raport de caz . J Med Case Rep (2019) 13 : 29. 10.1186 / s13256-018-1948-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcala Diaz JF, Lopez Miranda J, Bouillon R, și colab. . Efectul tratamentului cu calcifediol și cea mai bună terapie disponibilă comparativ cu cea mai bună terapie disponibilă asupra admiterii în unități de terapie intensivă și a mortalității la pacienții spitalizați pentru COVID-19: Un studiu clinic randomizat pilot . J Steroid Biochem Mol Biol (2020) 203 : 105751. 10.1016 / j.jsbmb.2020.105751 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Perrotta F, Matera MG, Cazzola M, Bianco A. Infecție respiratorie severă SARS-CoV2: Contează receptorul ACE2 ? Respir Med (2020) 168 : 105996. 10.1016 / j.rmed.2020.105996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kumar R, Rathi H, Haq A, Wimalawansa SJ, Sharma A. Roluri putative ale vitaminei D în modularea răspunsului imun și a imunopatologiei asociate cu COVID-19 . Virus Res (2021) 292 : 198235. 10.1016 / j.virusres.2020.198235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Shojaeefar E, Malih N, Rezaei N. Posibilele efecte ale sabiei cu două tăișuri ale vitaminei D asupra COVID-19: o ipoteză . Cell Biol Int (2021) 45 : 54–57. 10.1002 / cbin.11469 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Sindromul de detresă respiratorie acută . N Engl J Med (2017) 377 : 1904–5. 10.1056 / NEJMc1711824 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Cardinal-Fernandez P, Lorente JA, Ballen-Barragan A, Matute-Bello G. Sindromul de detresă respiratorie acută și leziunea alveolară difuză. Noi perspective asupra unei relații complexe . Ann Am Thorac Soc (2017) 14 : 844-50. 10.1513 / AnnalsATS.201609-728PS [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Radermecker C, Detrembleur N, Guiot J, Cavalier E, Henket M, d’Emal C, și colab. . Capcanele extracelulare neutrofile se infiltrează în compartimentele căilor respiratorii pulmonare, interstițiale și vasculare în COVID-19 sever . J Exp Med (2020) 217 . 10.1084 / jem.20201012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Marshall RP, Gohlke P, Chambers RC, Howell DC, Bottoms SE, Unger T și colab. . Angiotensina II și răspunsul fibroproliferativ la leziuni pulmonare acute . Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2004) 286 : L156-64. 10.1152 / ajplung.00313.2002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Uhal BD, Kim JK, Li X, Molina-Molina M. Crosstalk Angiotensin-TGF-beta 1 în fibroza pulmonară idiopatică umană: mecanisme autocrine în miofibroblaste și macrofage . Curr Pharm Des (2007) 13 : 1247–56. 10.2174 / 138161207780618885 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dancer RC, Parekh D, Lax S, D’Souza V, Zheng S, Bassford CR și colab. . Deficitul de vitamina D contribuie direct la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) . Thorax (2015) 70 : 617-24. 10.1136 / thoraxjnl-2014-206680 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Sherman MH, Yu RT, Tseng TW, Sousa CM, Liu S, Truitt ML și colab. . Indiciile stromale reglează epigenomul și metabolomul cancerului pancreatic . Proc Natl Acad Sci SUA (2017) 114 : 1129–34. 10.1073 / pnas.1620164114 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Liu G, Hong T, Yang JA Doza mare unică de vitamina D ar putea fi utilizată ca mijloc de prevenire și tratament al bolii coronavirusului 2019 . Des DevelTher (2020) 14 : 3429–34. 10.2147 / DDDT.S271754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Fernandez-Barral A, Costales-Carrera A, Buira SP, Jung P, Ferrer-Mayorga G, Larriba MJ, și colab. . Vitamina D reglează diferențial celulele stem ale colonului în organoidele normale și tumorale derivate de pacienți . FEBS J (2020) 287 : 53-72. 10.1111 / febs.14998 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Shan NL, Minden A, Furmanski P, Bak MJ, Cai L, Wernyj R, și colab. . Analiza transcriptomului: Reglementarea cancerului stemness in san ductal carcinom in situ de vitamina D Compuși . Cancer Prev Res (Phila) (2020) 13 : 673-86. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-19-0566 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB și colab. . Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului . Am J Public Health (2006) 96 : 252-61. 10.2105 / AJPH.2004.045260 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Garland CF, Garland FC. Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea de cancer de colon ? Int J Epidemiol (1980) 9 : 227-31. 10.1093 / ije / 9.3.227 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Garland CF, Cuomo RE, Gorham ED, Zeng K, Mohr SB. Iradianța ultravioletă B ajustată pentru acoperirea norilor și incidența cancerului pancreatic în 172 de țări . J Steroid Biochem Mol Biol (2016) 155 : 257–63. 10.1016 / j.jsbmb.2015.04.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S și colab. . Suplimente de vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare . N Engl J Med (2019) 380 : 33-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Grant WB, Boucher BJ. De ce sunt importante analizele secundare în studiile clinice cu vitamina D și cum să îmbunătățim analizele rezultatelor studiilor clinice cu vitamina D-Un comentariu despre „Efectele extra-scheletice ale nutrienților vitaminei D 2019, 11, 1460” . Nutrienți (2019) 11 . 10.3390 / nu11092182 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, Hazra A, Cook N, Bubes V, și colab. . Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat: o analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL . JAMA Netw Open (2020) 3 : e2025850. 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Ann Oncol (2019) 30 : 733–43. 10.1093 / annonc / mdz059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Grant WB, Garland CF. Vitamina D are un impact mai mare asupra ratelor de mortalitate prin cancer decât asupra ratelor de incidență a cancerului . BMJ (2014) 348 : g2862. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Zhou L, Chen B, Sheng L, Turner A. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra riscului de cancer mamar: o meta-analiză secvențială de studiu . Cancerul de sân Res Treat (2020) 182 : 1-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. McDonnell SL, Baggerly C, French CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED, și colab. . Concentrațiile serice de 25-hidroxivitamină D> / = 40 ng / ml sunt asociate cu> 65% risc mai scăzut de cancer: analiză combinată a studiului randomizat și a studiului de cohortă prospectivă . PloS One (2016) 11 : e0152441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED, și colab. . Riscul de cancer mamar semnificativ mai scăzut cu concentrații serice de 25-hidroxivitamină D> / = 60 vs <20 ng / ml (150 vs 50 nmol / L): Analiză combinată a două studii randomizate și a unei cohorte prospective . PloS One (2018) 13 : e0199265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Javed M, Althwanay A, Ahsan F, Oliveri F, Goud HK, Mehkari Z și colab. . Rolul vitaminei D în cancerul colorectal: o abordare holistică și revizuirea utilității clinice . Cureus (2020) 12 : e10734. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ și colab. . Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal . N Engl J Med (2006) 354 : 684-96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Ng K. Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal: Care este dovada ? Curr Colorectal Cancer Rep (2014) 10 : 339-45. 10.1007 / s11888-014-0238-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Mahamat-Saleh Y, Aune D, Schlesinger S. 25-Hydroxyvitamin D status, aportul de vitamina D și riscul de cancer de piele: o revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective . Sci Rep (2020) 10 : 13151. 10.1038 / s41598-020-70078-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Liu J, Zhong F, Cao L, Zhu R, Qu J, Yang L și colab. . 7-dehidrocolesterolul suprimă proliferarea și invazia celulelor melanomului prin semnalizarea Akt1 / NF-kappaB . Oncol Lett (2020) 20 : 398. 10.3892 / ol.2020.12261 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Trump DL, Hershberger PA, Bernardi RJ, Ahmed S, Muindi J, Fakih M, și colab. . Activitatea antitumorală a calcitriolului: studii preclinice și clinice . J Steroid Biochem Mol Biol (2004) 89-90 : 519-26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Salomon DG, Mascaro E, Grioli SM, Ferronato MJ, Vitale CA, Radivoy GE, și colab. . Analogii fosfonaților de 1alfa, 25 dihidroxivitamină D3 sunt candidați promițători pentru terapii antitumorale . Curr Top Med Chem (2014) 14 : 2408-23. 10.2174 / 1568026615666141208101418 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Marshall PA, Hernandez Z, Kaneko I, Widener T, Tabacaru C, Aguayo I, și colab. . Descoperirea unor noi proteine ​​care interacționează cu receptorul vitaminei D care modulează semnalizarea 1,25-dihidroxivitaminei D3 . J Steroid Biochem Mol Biol (2012) 132 : 147-59. 10.1016 / j.jsbmb.2012.05.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Hollis BW, Marshall DT, Savage SJ, Garrett-Mayer E, Kindy MS, Gattoni-Celli S. Suplimentarea cu vitamina D3, cancer de prostată cu risc scăzut și disparități de sănătate . J Steroid Biochem Mol Biol (2013) 136 : 233-7. 10.1016 / j.jsbmb.2012.11.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Zeichner SB, Koru-Sengul T, Shah N, Liu Q, Markward NJ, Montero AJ, și colab. . Rezultate clinice îmbunătățite asociate cu suplimentarea cu vitamina D în timpul chimioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer de sân nemetastatic HER2 + . Clin Breast Cancer (2015) 15 : e1-11. 10.1016 / j.clbc.2014.08.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Haidari F, Abiri B, Iravani M, Ahmadi-Angali K, Vafa M. Studiu randomizat al efectului vitaminei D și a suplimentelor de acizi grași Omega-3 ca chimioterapie adjuvantă asupra inflamației și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal . J Diet (2020) Suppl 17 : 384–400. 10.1080 / 19390211.2019.1600096 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM și colab. . Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: Studiul clinic randomizat SUNSHINE . JAMA (2019) 321 : 1370–9. 10.1001 / jama.2019.2402 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Rasmussen LS, Yilmaz MK, Falkmer UG, Poulsen LO, Bogsted M, Christensen HS și colab. . Deficitul seric de vitamină D dinaintea tratamentului este asociat cu creșterea biomarkerilor inflamatori și cu supraviețuirea generală scurtă la pacienții cu cancer pancreatic . Eur J Cancer (2021) 144 : 72-80. 10.1016 / j.ejca.2020.10.038 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Heaney RP. Liniile directoare pentru optimizarea proiectării și analizei studiilor clinice ale efectelor nutrienților . Nutr Rev (2014) 72 : 48-54. 10.1111 / nure.12090 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Boucher BJ. De ce nu reușesc atâtea studii privind suplimentarea cu vitamina D ? Endocr Connect (2020) 9 : R195 – R206. 10.1530 / EC-20-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Getzenberg RH, Light BW, Lapco PE, Konety BR, Nangia AK, Acierno JS și colab. . Inhibarea vitaminei D a creșterii și metastazei adenocarcinomului de prostată în sistemul model de prostată de șobolan Dunning . Urologie (1997) 50 : 999–1006. 10.1016 / S0090-4295 (97) 00408-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Nakagawa K, Sasaki Y, Kato S, Kubodera N, Okano T. 22-Oxa-1alpha, 25-dihidroxivitamina D3 inhibă metastazele și angiogeneza în cancerul pulmonar . Carcinogeneza (2005) 26 : 1044–54. 10.1093 / carcin / bgi049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Zhang X, Jiang F, Li P, Li C, Ma Q, Nicosia SV și colab. . Suprimarea creșterii xenogrefelor de cancer ovarian la șoareci goi de către analogul de vitamina D EB1089 . Clin Cancer Res (2005) 11 : 323-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Colston KW, Chander SK, Mackay AG, Coombes RC. Efectele analogilor sintetici ai vitaminei D asupra proliferării celulelor cancerului de sân in vivo și in vitro . Biochem Pharmacol (1992) 44 : 693-702. 10.1016 / 0006-2952 (92) 90405-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Ma Y, Yu WD, Trump DL, Johnson CS. 1,25D3 îmbunătățește activitatea antitumorală a gemcitabinei și cisplatinei la modelele de cancer al vezicii urinare umane . Cancer (2010) 116 : 3294-303. 10.1002 / cncr.25059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Colston KW, James SY, Ofori-Kuragu EA, Binderup L, Grant AG. Receptorii vitaminei D și efectele antiproliferative ale derivaților vitaminei D în celulele carcinomului pancreatic uman in vivo și in vitro . Br J Cancer (1997) 76 : 1017-20. 10.1038 / bjc.1997.501 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Ma Y, Yu WD, Hidalgo AA, Luo W, Delansorne R, Johnson CS și colab. . Inecalcitolul, un analog de 1,25D3, prezintă o activitate antitumorală sporită prin inducerea apoptozei într-un sistem model de carcinom cu celule scuamoase . Cell Cycle (2013) 12 : 743-52. 10.4161 / cc.23846 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Okamoto R, Delansorne R, Wakimoto N, Doan NB, Akagi T, Shen M, și colab. . Inecalcitolul, un analog al 1alpha, 25 (OH) (2) D (3), induce oprirea creșterii celulelor cancerului de prostată dependente de androgen . Int J Cancer (2012) 130 : 2464–73. 10.1002 / ijc.26279 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Bhatia V, Saini MK, Shen X, Bi LX, Qiu S, Weigel NL și colab. . EB1089 inhibă metastazele osoase îmbunătățite de proteine ​​legate de hormonul paratiroidian și creșterea xenogrefă a celulelor canceroase de prostată umane . Mol Cancer Ther (2009) 8 : 1787–98. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0064 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Schwartz GG, Eads D, Naczki C, Northrup S, Chen T, Koumenis C. 19-nor-1 alfa, 25-dihidroxivitamina D2 (paricalcitol) inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman in vitro și in vivo . Cancer Biol Ther (2008) 7 : 430-6. 10.4161 / cbt.7.3.5418 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Chiang KC, Yeh CN, Hsu JT, Yeh TS, Jan YY, Wu CT și colab. . Evaluarea potențialului rol terapeutic al unei noi generații de analog de vitamina D, MART-10, în celulele cancerului pancreatic uman in vitro și in vivo . Cell Cycle (2013) 12 : 1316–25. 10.4161 / cc.24445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Pommergaard HC, Burcharth J, Rosenberg J, Raskov H. Chimioprevenția combinată cu diclofenac, calcipotriol și difluorometilornitină inhibă dezvoltarea cancerului de piele non-melanom la șoareci . Anticancer Res (2013) 33 : 3033–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Beer TM, Myrthue A, Eilers KM. Justificare pentru dezvoltarea și starea actuală a calcitriolului în cancerul de prostată independent de androgen . World J Urol (2005) 23 : 28–32. 10.1007 / s00345-004-0476-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Trump DL. Calcitriolul și terapia cancerului: o oportunitate ratată . Bone Rep (2018) 9 : 110-119. 10.1016 / j.bonr.2018.06.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, Egorin MJ, Lowe BA, Henner WD. Calcitriol și docetaxel cu doze mari săptămânale în cancerul de prostată metastatic independent de androgen . J Clin Oncol (2003) 21 : 123-8. 10.1200 / jco.2003.05.117 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Beer TM, Javle MM, Ryan CW, Garzotto M, Lam GN, Wong A și colab. . Studiul de fază I al DN-101 săptămânal, o nouă formulare de calcitriol, la pacienții cu cancer . Cancer Chemother Pharmacol (2007) 59 : 581-7. 10.1007 / s00280-006-0299-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Flaig TW, Barqawi A, Miller G, Kane M, Zeng C, Crawford ED și colab. . Un studiu de fază II cu dexametazonă, vitamina D și carboplatină la pacienții cu cancer de prostată refractar la hormoni . Cancer (2006) 107 : 266-74. 10.1002 / cncr.21982 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Shamseddine A, Farhat FS, Elias E, Khauli RB, Saleh A, Bulbul MA. Doză mare de calcitriol, docetaxel și acid zoledronic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II . Urol Int (2013) 90 : 56–61. 10.1159 / 000343780 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Ramnath N, Daignault-Newton S, Dy GK, Muindi JR, Adjei A, Elingrod VL și colab. . Un studiu farmacocinetic și farmacogenomic de fază I / II al calcitriolului în combinație cu cisplatină și docetaxel în cancerul pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71 : 1173-82. 10.1007 / s00280-013-2109-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Blanke CD, Beer TM, Todd K, Mori M, Stone M, Lopez C. Studiu de fază II a docetaxelului îmbunătățit cu calcitriol la pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau local avansat anterior netratat . Invest New Drugs (2009) 27 : 374–8. 10.1007 / s10637-008-9184-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Dalhoff K, Dancey J, Astrup L, Skovsgaard T, Hamberg KJ, Lofts FJ și colab. . Un studiu de fază II a analogului vitaminei D Seocalcitol la pacienții cu carcinom hepatocelular inoperabil . Br J Cancer (2003) 89 : 252-7. 10.1038 / sj.bjc.6601104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Evans TR, Colston KW, Lofts FJ, Cunningham D, Anthoney DA, Gogas H, și colab. . Un studiu de fază II a analogului vitaminei D Seocalcitol (EB1089) la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil . Br J Cancer (2002) 86 : 680-5. 10.1038 / sj.bjc.6600162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Medioni J, Deplanque G, Ferrero JM, Maurina T, Rodier JM, Raymond E și colab. . Siguranța fazei I și farmacodinamica inecalcitolului, un nou agonist VDR cu docetaxel la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică . Clin Cancer Res (2014) 20 : 4471-7. 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-3247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Bower M, Colston KW, Stein RC, Hedley A, Gazet JC, Ford HT și colab. . Tratamentul topic cu calcipotriol în cancerul de sân avansat . Lancet (1991) 337 : 701-2. 10.1016 / 0140-6736 (91) 90280-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Chen J, Tang Z, Slominski AT, Li W, Zmijewski MA, Liu Y și colab. . și analogii săi ca agenți anti-cancer și antiinflamatori . Eur J Med Chem (2020) 207 : 112738. 10.1016 / j.ejmech.2020.112738 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Matsumoto Y, Kittaka A, Chen TC. 19-analogi Norvitamin D pentru terapia cancerului de sân . Can J Physiol Pharmacol (2015) 93 : 333-48. 10.1139 / cjpp-2014-0452 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Reiter FP, Ye L, Bosch F, Wimmer R, Artmann R, Ziesch A și colab. . Efecte antifibrotice ale analogilor hipocalcemici ai vitaminei D în celulele stelate hepatice murine și umane și în modelul de șoarece CCl4 . Lab Invest (2019) 99 : 1906-1917. 10.1038 / s41374-019-0310-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Tape CJ, Ling S, Dimitriadi M, McMahon KM, Worboys JD, Leong HS și colab. . KRAS oncogen reglează semnalizarea celulei tumorale prin reciprocitate stromală . Cell (2016) 165 : 1818. 10.1016 / j.cell.2016.05.079 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Shi Y, Gao W, Lytle NK, Huang P, Yuan X, Dann AM și colab. . Țintirea interacțiunii paracrine mediate de LIF pentru terapia și monitorizarea cancerului pancreatic . Natura (2019) 569 : 131–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Gore J, Korc M. Stroma cancerului pancreatic: prieten sau dușman ? Cancer Cell (2014) 25 : 711-2. 10.1016 / j.ccr.2014.05.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Arensman MD, Nguyen P, Kershaw KM, Lay AR, Ostertag-Hill CA, Sherman MH și colab. . Calcipotriolul vizează LRP6 să inhibe semnalizarea Wnt în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res (2015) 13 : 1509-19. 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0204 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Bhattacharjee V, Zhou Y, Yen TJ. Un ecran letal sintetic identifică receptorul vitaminei D ca un nou sensibilizant gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Cell Cycle (2014) 13 : 3839–56. 10.4161 / 15384101.2014.967070 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Duffy MJ, Murray A, Synnott NC, O’Donovan N, Crown J. Analogi de vitamina D: utilizare potențială în tratamentul cancerului . Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112 : 190–7. 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Garcia PE, Scales MK, Allen BL, Pasca di Magliano M. Heterogenitatea fibroblastelor pancreatice: de la dezvoltare la cancer . Celule (2020) 9 . 10.3390 / cells9112464 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Pitarresi JR, Liu X, Avendano A, Thies KA, Sizemore GM, Hammer AM și colab. . Întreruperea semnalizării ariciului stromal inițiază degradarea proteazomală mediată de RNF5 a PTEN și accelerează creșterea tumorii pancreatice . Life Sci Alliance (2018) 1 : e201800190. 10.26508 / lsa.201800190 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Cortes E, Sarper M, Robinson B, Lachowski D, Chronopoulos A, Thorpe SD și colab. . GPER este un mecanoreglator al celulelor stelate pancreatice și al microambientului tumoral . Rep EMBO (2019) 20 . 10.15252 / embr.201846556 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Kamphorst JJ, Gottlieb E. Metabolismul cancerului: vecinii prietenoși hrănesc celulele tumorale . Nature (2016) 536 : 401-2. 10.1038 / nature19420 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Sousa CM, Biancur DE, Wang X, Halbrook CJ, Sherman MH, Zhang L, și colab. . Celulele stelate pancreatice susțin metabolismul tumorii prin secreția de alanină autofagică . Nature (2016) 536 : 479-83. 10.1038 / nature19084 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Biffi G, Oni TE, Spielman B, Hao Y, Elyada E, Park Y și colab. . Semnalizarea JAK / STAT indusă de IL1 este antagonizată de TGFbeta pentru a forma heterogenitatea CAF în adenocarcinomul ductal pancreatic . Cancer Discovery (2019) 9 : 282-301. 10.1158 / 2159-8290.CD-18-0710 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Ohlund D, Handly-Santana A, Biffi G, Elyada E, Almeida AS, Ponz-Sarvise M, și colab. . Populații distincte de fibroblaste inflamatorii și miofibroblaste în cancerul pancreatic . J Exp Med (2017) 214 : 579-96. 10.1084 / jem.20162024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA și colab. . Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor . Nat Genet (2015) 47 : 1168–78. 10.1038 / ng.3398 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Juiz N, Elkaoutari A, Bigonnet M, Gayet O, Roques J, Nicolle R, și colab. . Celulele bazale și celulele clasice coexistă în cancerul pancreatic relevat prin analiza cu o singură celulă a organoidelor de cancer pancreatic derivate din biopsie din subtipul clasic . FASEB J (2020) 34 : 12214-28. 10.1096 / fj.202000363RR [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Albrechtsson E, Jonsson T, Moller S, Hoglund M, Ohlsson B, Axelson J. Receptorul vitaminei D este exprimat în celulele cancerului pancreatic și un analog al vitaminei D3 scade numărul celulelor . Pancreatology (2003) 3 : 41–6. 10.1159 / 000069149 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Chauhan VP, Martin JD, Liu H, Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, și colab. . Inhibarea angiotensinei îmbunătățește administrarea medicamentelor și potențează chimioterapia prin decomprimarea vaselor de sânge tumorale . Nat Commun (2013) 4 : 2516. 10.1038 / ncomms3516 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Lesina M, Kurkowski MU, Ludes K, Rose-John S, Treiber M, Kloppel G, și colab. . Activarea Stat3 / Socs3 prin transsignalarea IL-6 promovează progresia neoplaziei intraepiteliale pancreatice și dezvoltarea cancerului pancreatic . Cancer Cell (2011) 19 : 456-69. 10.1016 / j.ccr.2011.03.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Gorchs L, Ahmed S, Mayer C, Knauf A, Fernandez Moro C, Svensson M, și colab. . Calcipotriolul analog de vitamină D promovează un fenotip anti-tumorigen SAMC pancreatice umane , dar reduce imunitatea mediată de celule T . Sci Rep (2020) 10 : 17444. 10.1038 / s41598-020-74368-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Sainz B, Jr., Alcala S, Garcia E, Sanchez-Ripoll Y, Azevedo MM, Cioffi M, și colab. . Micro-mediu hCAP-18 / LL-37 promovează adenocarcinomul ductal pancreatic prin activarea compartimentului său de celule stem canceroase . Gut (2015) 64 : 1921–35. 10.1136 / gutjnl-2014-308935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Kinsey CG, Camolotto SA, Boespflug AM, Guillen KP, Foth M, Truong A, și colab. . Autofagia protectoare provocată de RAF -> MEK -> inhibarea ERK sugerează o strategie de tratament pentru cancerele cauzate de RAS . Nat Med (2019) 25 : 620-7. 10.1038 / s41591-019-0367-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Xiang J, Cheng S, Feng T, Wu Y, Xie W, Zhang M și colab. . Neotuberostemonina atenuează fibroza pulmonară indusă de bleomicină prin suprimarea recrutării și activării macrofagelor . Int Immunopharmacol (2016) 36 : 158–64. 10.1016 / j.intimp.2016.04.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Reid MD, Basturk O, Thirabanjasak D, Hruban RH, Klimstra DS, Bagci P, și colab. . Neutrofile care se infiltrează în tumori în neoplazia pancreatică . Mod Pathol (2011) 24 : 1612-9. 10.1038 / modpathol.2011.113 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Takesue S, Ohuchida K, Shinkawa T, Otsubo Y, Matsumoto S, Sagara A și colab. . Capcanele extracelulare neutrofile promovează micrometastazele hepatice în adenocarcinomul ductal pancreatic prin activarea fibroblastelor asociate cancerului . Int J Oncol (2020) 56 : 596-605. 10.3892 / ijo.2019.4951 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Bigelsen S. Tratamentul complementar bazat pe dovezi al cancerului pancreatic: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirină . Cancer Manag Res (2018) 10 : 2003–18. 10.2147 / CMAR.S161824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. LaRocca CJ, Warner SG. Un nou rol pentru vitamina D: îmbunătățirea terapiei virale oncolitice în cancerul pancreatic . Biomedicine (2018) 6 . 10.3390 / biomedicines6040104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Tan E, El-Rayes B. Cancerul pancreatic și imunoterapia: mecanisme de rezistență și soluții propuse . J Gastrointest Cancer (2019) 50 : 1-8. 10.1007 / s12029-018-0179-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Andricovich J, Perkail S, Kai Y, Casasanta N, Peng W, Tzatsos A. Pierderea KDM6A activează super-potențatori pentru a induce cancerul pancreatic asemănător genului și confera sensibilitatea la inhibitorii BET . Cancer Cell (2018) 33 : 512-26.e8. 10.1016 / j.ccell.2018.02.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Somerville TDD, Xu Y, Miyabayashi K, Tiriac H, Cleary CR, Maia-Silva D, și colab. . Reprogramarea îmbunătățirii mediate de TP63 determină subtipul scuamos al adenocarcinomului ductal pancreatic . Cell Rep (2018) 25 : 1741–55.e7. 10.1016 / j.celrep.2018.10.051 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Griffin G, Hewison M, Hopkin J, Kenny RA, Quinton R, Rhodes J, și colab. . Prevenirea deficienței de vitamina D în timpul pandemiei COVID-19: definițiile din Marea Britanie ale insuficienței de vitamina D și doza recomandată de supliment sunt setate prea mici . Clin Med (Lond) (2020). 10.7861 / clinmed.2020-0858 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Jothimani D, Venugopal R, Abedin MF, Kaliamoorthy I, Rela M. COVID-19 și ficatul . J Hepatol (2020) 73 : 1231–40. 10.1016 / j.jhep.2020.06.006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Yadav D, Lowenfels AB. Epidemiologia pancreatitei și a cancerului pancreatic . Gastroenterologie (2013) 144 : 1252–61. 10.1053 / j.gastro.2013.01.068 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, Maguchi H, Mizuma M, Takahashi H și colab. . Cancerul pancreatic familial: Concept, management și probleme . World J Gastroenterol (2017) 23 : 935-48. 10.3748 / wjg.v23.i6.935 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Hirschfeld J, Maurer J, Jung D, Kwiecinski M, Khimji AK, Dienes HP, și colab. . Direcționarea miofibroblastelor în sisteme model de fibroză de către un hibrid artificial promotor al mușchilor alfa-netezi artificiali . Mol Biotechnol (2009) 43 : 121-9. 10.1007 / s12033-009-9186-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Frontiers in Endocrinology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045760/

Ivermectina în profilaxia și tratamentul COVID-19

Fundal:

După ce COVID-19 a apărut pe țărmurile SUA, furnizorii au început să revizuiască datele științifice de bază, tradiționale și clinice emergente pentru a identifica opțiunile de tratament potențial eficiente. În plus, o multitudine de agenți terapeutici noi și reutilizați au fost utilizați empiric și studiați în cadrul studiilor clinice.

Zone de incertitudine:

Majoritatea agenților testați nu au reușit să ofere dovezi reproductibile și definitive de eficacitate în reducerea mortalității COVID-19, cu excepția corticosteroizilor în boala moderată până la severă. Recent, au apărut dovezi că agentul antiparazitar oral ivermectina prezintă numeroase mecanisme antivirale și antiinflamatorii, rezultatele studiilor raportând beneficii semnificative ale rezultatului. Având în vedere că unii nu au trecut de evaluarea inter pares, mai multe grupuri de experți, inclusiv Unitaid / Organizația Mondială a Sănătății, au întreprins un efort global sistematic pentru a contacta toți anchetatorii de studii active pentru a aduna rapid datele necesare pentru evaluarea și efectuarea meta-analizelor.

Surse de date:

Datele au fost obținute din studii publicate peer-review, manuscrise postate pe servere de preimprimare, meta-analize de specialitate și numeroase analize epidemiologice ale regiunilor cu campanii de distribuție a ivermectinei.

Progrese terapeutice:

O mare majoritate a studiilor randomizate și observaționale controlate cu ivermectină raportează îmbunătățiri repetate, cu magnitudine mare, a rezultatelor clinice. Numeroase studii de profilaxie demonstrează că utilizarea regulată a ivermectinei duce la reduceri mari ale transmisiei. „Experimente naturale” multiple și mari au avut loc în regiuni care au inițiat campanii de „distribuție a ivermectinei”, urmate de reduceri puternice, reproductibile, asociate temporar în numărul de cazuri și al ratelor de fatalitate comparativ cu regiunile din apropiere fără astfel de campanii.

Concluzii:

Meta-analizele bazate pe 18 studii randomizate de tratament controlat cu ivermectină în COVID-19 au constatat reduceri mari, semnificative statistic ale mortalității, timpului până la recuperarea clinică și timpul până la eliminarea virală. În plus, rezultatele numeroaselor studii de profilaxie controlată raportează riscuri semnificativ reduse ale contractării COVID-19 cu utilizarea regulată a ivermectinei. În cele din urmă, numeroasele exemple de campanii de distribuție a ivermectinei care duc la scăderi rapide ale morbidității și mortalității la nivelul întregii populații indică faptul că a fost identificat un agent oral eficient în toate fazele COVID-19.

Sunt J Ther. 2021 mai-iunie; 28 (3): e299 – e318.Publicat online 2021 apr 22 22. doi:  10.1097 / MJT.0000000000001377PMCID: PMC8088823PMID: 34375047

Revizuirea dovezilor emergente care demonstrează eficacitatea Ivermectinei în profilaxia și tratamentul COVID-19

Pierre Kory , MD, 1, * Gianfranco Umberto Meduri , MD, Joseph Varon , MD, Jose Iglesias , DO, 4 și Paul E. Marik , MD 5

Informații despre autor 

1 Front-Line Covid-19 Critical Care Alliance, Madison, WI;

2 Memphis VA Medical Center – University of Tennessee Health Science Center, Pulmonary, Critical Care, and Research Services, Memphis, TN;

3 Universitatea din Texas Health Science Center, Critical Care Service, Houston, TX;

4 Departamentul de Medicină, Școala de Medicină Hackensack, Seton Hall, NJ; și

5 Eastern Virginia Medical School, Divizia de îngrijire pulmonară și critică, Norfolk, VA.Gianfranco Umberto Meduri: ude.cshtu@irudemg ; Joseph Varon: ten.oohay@noravhpesoj ; Jose Iglesias: moc.liamg@32saiselgij ; Paul E. Marik: gro.enilnokiram@luap* Adresă pentru corespondență: Pierre Kory, MD, MPA, Front-Line Covid-19 Critical Care, 2002 L St NW, Suite 500, Washington, DC 20036. E-mail: ten.ccclf@yrokp

Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8088823/

INTRODUCERE

La începutul anului 2020, la apariția pandemiei răspândite, mulți furnizori și instituții au început să revizuiască continuu datele științifice de bază, tradiționale și clinice emergente pentru a identifica opțiuni de tratament potențial eficiente pentru COVID-19. Deși acum există un număr mic și în creștere de terapii care arată o anumită eficacitate în rezultatele clinice importante, dintre care principalele sunt corticosteroizii în boli moderate până la severe, lumea continuă să sufere de o criză înrăutățită, cu potențialul spitalelor și a unităților de terapie intensivă copleșite din nou. (ICU/ATI). Începând cu 21 februarie 2020, numărul deceselor atribuite COVID-19 în Statele Unite a ajuns la 510.248, cu peste 9,3 milioane de cazuri active, cel mai mare număr până în prezent. În plus, mai multe țări europene au impus noi runde de restricții și blocaje.

În plus, a combinat aceste evoluții alarmante a fost un val de rezultate publicate recent din studiile controlate randomizate terapeutice efectuate pe medicamente considerate eficiente pentru COVID-19, care au constatat o lipsă de impact asupra mortalității la pacienții spitalizați cu utilizarea remdesivir, hidroxiclorochină, lopinavir / ritonavir, interferon , plasma convalescentă și terapia cu anticorpi monoclonali. 1 – 4 La un an de la pandemie, singura terapie considerată „dovedită” ca tratament de salvare a vieții în COVID-19 este utilizarea corticosteroizilor la pacienții cu boli moderate până la severe. 5 , 6 În mod similar, cel mai îngrijorător este faptul că niciun agent nu s-a dovedit încă eficient la pacienții ambulatori pentru a preveni progresia bolii pentru a preveni spitalizarea.

Mai recent, rezultatele studiilor ivermectinei, un medicament antiparazitar utilizat pe scară largă, cu proprietăți antivirale și antiinflamatorii cunoscute, au arătat beneficii în multiple rezultate clinice și virologice importante, inclusiv în mortalitate. Deși un număr din ce în ce mai mare de studii care susțin această concluzie au trecut prin evaluarea inter pares, aproximativ jumătate din datele din studiile rămase provin din manuscrise încărcate pe servere medicale de preimprimare, o practică standard, atât pentru diseminarea rapidă, cât și pentru adoptarea de noi terapii în întreaga pandemie. Urmează o revizuire cuprinzătoare a datelor de eficacitate disponibile începând cu 12 decembrie 2020, luate din studii in vitro, animale, clinice și din lumea reală, toate arătând efectele de mai sus ale ivermectinei în COVID-19.

Istoria ivermectinei

În 1975, profesorul Satoshi Omura de la institutul Kitsato din Japonia a izolat o bacterie neobișnuită Streptomyces din sol lângă un teren de golf de-a lungul coastei de sud-est a Honshu, Japonia. Omura, împreună cu William Campbell, au descoperit că cultura bacteriană ar putea vindeca șoarecii infectați cu viermele rotund Heligmosomoides polygyrus . Campbell a izolat compușii activi din cultura bacteriană, denumindu-i „avermectine” și bacteria S. avermitilis pentru capacitatea compușilor de a elimina șoarecii de viermi. 7În ciuda deceniilor de căutări în întreaga lume, microorganismul japonez rămâne singura sursă de avermectină găsită vreodată. Ivermectina, un derivat al avermectinei, s-a dovedit apoi revoluționară. Introdus inițial ca medicament veterinar, a avut în curând un impact istoric asupra sănătății umane, îmbunătățind nutriția, sănătatea generală și bunăstarea a miliarde de oameni din întreaga lume, de când a fost folosit pentru prima dată la tratarea oncocerciozei (orbirea râului) la oameni în 1988. S-a dovedit ideal din multe puncte de vedere, având în vedere că era extrem de eficient, cu spectru larg, sigur, bine tolerat și putea fi ușor administrat. 7Deși a fost folosit pentru a trata o varietate de infecții interne cu nematode, a fost cel mai cunoscut drept pilonul esențial al a două campanii globale de eliminare a bolilor care aproape a eliminat lumea a două dintre cele mai desfigurante și devastatoare boli ale sale. Parteneriatul fără precedent dintre Merck & Co. Inc și Institutul Kitasato, combinat cu ajutorul organizațiilor internaționale de îngrijire a sănătății, a fost recunoscut de mulți experți drept una dintre cele mai mari realizări medicale ale secolului XX. Un exemplu a fost decizia Merck & Co de a dona doze de ivermectină pentru a sprijini Programul de donație Mectizan, care a oferit apoi mai mult de 570 de milioane de tratamente doar în primii 20 de ani. 8Impactul Ivermectinei asupra controlului oncocerciozei și filariozei limfatice, boli care au stricat viața a miliarde de săraci și defavorizați din tropice, este motivul pentru care descoperitorii săi au primit Premiul Nobel pentru medicină în 2015 și motivul pentru care a fost inclusă în Organizația Mondială a Sănătății ( OMS) „Lista medicamentelor esențiale”. În plus, a fost folosit și pentru a depăși cu succes alte câteva boli umane și se găsesc în mod continuu noi utilizări pentru aceasta. 7

Studii preclinice ale activității Ivermectinei împotriva SARS-CoV-2

Din 2012, un număr tot mai mare de studii celulare au demonstrat că ivermectina are proprietăți antivirale împotriva unui număr tot mai mare de viruși ARN, inclusiv gripa, Zika , HIV, Dengue și, cel mai important, SARS-CoV-2. 9 – 17 Se dezvoltă informații despre mecanismele de acțiune prin care ivermectina interferează atât cu intrarea, cât și cu replicarea SARS-CoV-2 în celulele umane. Caly și colab 18a raportat mai întâi că ivermectina inhibă semnificativ replicarea SARS-CoV-2 într-un model de cultură celulară, observând absența aproape a tuturor materialelor virale la 48 de ore după expunerea la ivermectină. Cu toate acestea, unii s-au întrebat dacă această observație este generalizabilă din punct de vedere clinic, având în vedere incapacitatea de a atinge concentrații similare de țesut utilizate în modelul lor experimental folosind doze standard sau chiar masive de ivermectină. 19 , 20Trebuie remarcat faptul că concentrațiile necesare pentru un efect în modelele de cultură celulară seamănă puțin cu fiziologia umană, dată fiind absența unui sistem imunitar activ care să lucreze sinergic cu un agent terapeutic, cum ar fi ivermectina. În plus, duratele prelungite de expunere la un medicament ar necesita probabil o fracțiune din dozare în expunerea pe termen scurt a modelului celular. Mai mult, mai multe mecanisme de acțiune coexistente sau alternative explică probabil efectele clinice observate, cum ar fi legarea competitivă a ivermectinei cu regiunea de legare a receptorului gazdă a proteinei SARS-CoV-2, așa cum este propus în 6 studii de modelare moleculară. 21 – 26În 4 dintre studii, ivermectina a fost identificată ca având cea mai mare sau mai mare dintre afinitățile de legare la domeniile de legare ale proteinei S1 ale SARS-CoV-2 dintre sutele de molecule examinate în mod colectiv, ivermectina nefiind obiectul special al studiului în 4. a acestor studii. 27 Acesta este același mecanism prin care anticorpii virali, în special, cei generați de vaccinurile Pfizer și Moderna conțin virusul SARS-CoV-2. Activitatea ridicată de legare a ivermectinei la proteina spike SARS-CoV-2 ar putea limita legarea fie la receptorul ACE-2, fie la receptorii acidului sialic, fie prevenind intrarea celulară a virusului, fie prevenind hemaglutinarea, un mecanism patologic recent propus în COVID. -19. 21 , 22 , 26– 28 Ivermectina a fost demonstrat de a se lega la sau interfera cu mai multe proteine structurale și nestructurale esențiale cerute de virus pentru a reproduce. 26 , 29 În cele din urmă, ivermectina se leagă și de ARN-polimeraza dependentă de ARN SARS-CoV-2 (RdRp), inhibând astfel replicarea virală. 30

Arevalo și colab. Au investigat într-un model murin infectat cu un coronavirus ARN de familie de tip 2 similar cu SARS-CoV-2, (virusul hepatitei de șoarece), răspunsul la 500 μg / kg de ivermectină față de placebo. 31 Studiul a inclus 40 de șoareci infectați, dintre care 20 tratați cu ivermectină, 20 cu soluție salină tamponată cu fosfat și apoi 16 șoareci martori neinfectați cărora li s-au administrat, de asemenea, soluție salină tamponată cu fosfat. În ziua 5, toți șoarecii au fost uciși pentru a obține țesuturi pentru examinare și evaluarea încărcăturii virale. Cei 20 de șoareci infectați tratați cu nonivermectină au prezentat necroză hepatocelulară severă înconjurată de o infiltrare inflamatorie limfoplasmatică severă asociată cu o încărcătură virală hepatică ridicată (52.158), în timp ce la șoarecii tratați cu ivermectină s-a măsurat o încărcătură virală mult mai mică (23.192; P <0,05), cu doar puțini ficați la șoarecii tratați cu ivermectină care prezintă leziuni histopatologice, astfel încât diferențele dintre ficați de la șoarecii martor neinfectați nu au fost semnificative statistic.

Dias De Melo și colab. 32 au publicat recent rezultatele unui studiu pe care l-au făcut cu hamsteri aurii care au fost inoculați intranasal cu virusul SARS-CoV-2 și, la momentul infecției, animalele au primit, de asemenea, o singură injecție subcutanată de ivermectină într-un doza de 0,4 mg / kg în ziua 1. Animalele de control au primit doar soluția fiziologică. Au descoperit următoarele dintre hamsterii tratați cu ivermectină: o reducere dramatică a anosmiei (33,3% față de 83,3%, P= 0,03), care a fost, de asemenea, dependent de sex prin faptul că hamsterii masculi au prezentat o reducere a scorului clinic în timp ce hamsterii feminini tratați nu au reușit să prezinte niciun semn de anosmie. De asemenea, au constatat reduceri semnificative ale concentrațiilor de citokine în turbinatele nazale și plămânii animalelor tratate, în ciuda lipsei diferențelor aparente în titrurile virale.

În ciuda acestor perspective crescânde asupra mecanismelor de acțiune existente și potențiale ale ivermectinei atât ca agent profilactic, cât și ca agent de tratament, trebuie subliniat faptul că rămân lacune semnificative în cercetare și că ar trebui întreprinse multe studii in vitro și animale pentru a defini mai bine nu numai aceste mecanisme dar și pentru a susține în continuare rolul ivermectinei ca agent profilactic, în special în doza optimă și frecvența necesară.

Studii preclinice ale proprietăților antiinflamatorii ale ivermectinei

Având în vedere că replicarea virală mică are loc în fazele ulterioare ale COVID-19, nici virusul nu poate fi cultivat și numai într-o minoritate de autopsii se pot găsi modificări citopatice virale, 33 – 35 cel mai probabil mecanism fiziopatologic este cel identificat de Li și colab. 36unde au arătat că fragmentele de ARN neviabile ale SARS-CoV-2 duc la o mortalitate și morbiditate ridicate în COVID-19 prin provocarea unui răspuns inflamator copleșitor și dăunător. Pe baza acestor perspective și a beneficiilor clinice ale ivermectinei în faza târzie a bolii care urmează să fie revizuite mai jos, se pare că proprietățile in vitro din ce în ce mai bine descrise ale ivermectinei ca inhibitor al inflamației sunt mult mai puternice din punct de vedere clinic decât s-a recunoscut anterior. Lista crescândă a studiilor care demonstrează proprietățile antiinflamatorii ale ivermectinei includ capacitatea sa de a inhiba producția de citokine după expunerea la lipopolizaharide, de a regla în jos transcrierea NF-kB și de a limita producția atât de oxid nitric, cât și de prostaglandină E 2 . 37 – 39

Studii de profilaxie a expunerii asupra capacității ivermectinei de a preveni transmiterea COVID-19

De asemenea, sunt disponibile acum date care arată scăderi semnificative și semnificative statistic ale transmiterii COVID-19 la subiecți umani pe baza datelor din 3 studii controlate randomizate (ECA) și 5 studii controlate observaționale (OCT) cu 4 din cele 8 (2 dintre ele ECA) ) publicat în reviste revizuite de colegi. 40 – 46

Elgazzar și colegii 45 de la Universitatea Benha din Egipt au randomizat 200 de asistente medicale și contacte la domiciliul pacienților cu COVID-19, unde grupul de intervenție a constat din 100 de pacienți cărora li s-a administrat o doză mare de 0,4 mg / kg în ziua 1 și o a doua doză în ziua 7 în în plus față de purtarea echipamentului individual de protecție, în timp ce grupul de control al celor 100 de contacte purta singur echipament de protecție personală. Ei au raportat o reducere semnificativă statistic și semnificativă a contactelor care au fost pozitive prin reacția în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă (PCR) atunci când au fost tratați cu ivermectină versus martori, 2% față de 10%, P <0,05.

Shouman a efectuat un RCT la Universitatea Zagazig din Egipt, incluzând 340 (228 tratați și 112 de control) membri ai familiei pacienților pozitivi pentru SARS-CoV-2 prin PCR. 44 Ivermectina (aproximativ 0,25 mg / kg) a fost administrată de două ori, în ziua testului pozitiv și 72 de ore mai târziu. După o urmărire de două săptămâni, s-a constatat o scădere semnificativă și semnificativă statistic a simptomelor COVID-19 la membrii gospodăriei tratați cu ivermectină, 7,4% față de 58,4%, P <0,001.

Recent, Alam et al din Bangladesh au efectuat un studiu observațional prospectiv pe 118 pacienți care au fost împărțiți în mod egal în cei care s-au oferit voluntar fie pentru tratamentul, fie pentru brațele de control, descris ca o abordare convingătoare. Deși această metodă, împreună cu studiul neorbit, a dus probabil la confuzii, diferența dintre cele două grupuri a fost atât de mare (6,7% față de 73,3%, P <0,001) și similară cu celelalte rezultate ale studiului de profilaxie, încât confundatorii singuri sunt puțin probabili pentru a explica un astfel de rezultat. 47 Carvallo și colab. Au efectuat, de asemenea, un studiu observațional prospectiv în care au oferit voluntari sănătoși ivermectină și caragenan zilnic timp de 28 de zile și i-au asortat cu controale sănătoase în mod similar, care nu au luat medicamentele. 40Dintre cei 229 de subiecți din studiu, 131 au fost tratați cu 0,2 mg picături de ivermectină luate pe cale orală de 5 ori pe zi . După 28 de zile, niciunul dintre cei care au primit ivermectină din grupul de profilaxie nu a avut rezultate pozitive pentru SARS-COV-2 comparativ cu 11,2% dintre pacienții din brațul de controlP <0,001). Într-un studiu prospectiv mult mai larg, controlat observațional, efectuat de același grup care a inclus 1195 de lucrători din domeniul sănătății, au constatat că, pe o perioadă de 3 luni, nu au fost înregistrate infecții în rândul celor 788 de lucrători care au luat săptămânal profilaxia ivermectinei, în timp ce 58% din cele 407 de controale se îmbolnăvise de COVID-19. Acest studiu demonstrează că protecția remarcabilă împotriva transmiterii poate fi realizată în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății cu risc ridicat prin administrarea a 12 mg o dată pe săptămână. 40Protocolul Carvallo IVERCAR a fost, de asemenea, testat separat într-un RCT potențial de către Ministerul Sănătății din Tucuman, Argentina, unde au constatat că printre 234 de lucrători din domeniul sănătății, grupul de intervenție care a luat 12 mg o dată pe săptămână, doar 3,4% au contractat COVID-19 față de 21,4 % din controale, P <.0001. 46

Este posibil ca necesitatea unei doze săptămânale în studiul Carvallo pe o perioadă de 4 luni să nu fi fost necesară, având în vedere că, într-un RCT recent din Dhaka, Bangladesh, grupul de intervenție (n = 58) a luat 12 mg o dată pe lună pentru o perioadă similară de 4- a raportat o scădere semnificativă și semnificativă statistic a infecțiilor comparativ cu martorii, 6,9% față de 73,3%, P <0,0547 Apoi, într-un amplu studiu observațional retrospectiv de caz-control din India, Behera și colab. 41au raportat că dintre 186 de perechi caz-control (n = 372) de lucrători din domeniul sănătății, au identificat 169 de participanți care au luat o formă de profilaxie, cu 115 participanți care au luat ivermectină. După analiza perechilor potrivite, aceștia au raportat că la lucrătorii care au luat 2 doze de profilaxie cu ivermectină, raportul de șanse pentru contractarea COVID-19 a fost semnificativ scăzut (0,27, 95% interval de încredere (IC) 0,15-0,51). În special, profilaxia cu o singură doză nu s-a dovedit a fi protectoare în acest studiu. Pe baza rezultatelor studiului și a studiului de profilaxie egiptean, Institutul de Științe Medicale All India a instituit un protocol de profilaxie pentru lucrătorii din domeniul sănătății, unde iau acum două doze de 0,3 mg / kg de ivermectină la distanță de 72 de ore și repetă doza lunar.

Datele care ilustrează în continuare potențialul rol protector al ivermectinei împotriva COVID-19 provin dintr-un studiu efectuat pe rezidenți ai căminelor de îngrijire medicală din Franța, care a raportat că într-o unitate care a suferit un focar de scabie în care toți cei 69 de rezidenți și 52 de angajați au fost tratați cu ivermectină, 41 au găsit că în perioada din jurul acestui eveniment, 7 din cei 69 de rezidenți s-au îmbolnăvit de COVID-19 (10,1%). În acest grup cu o vârstă medie de 90 de ani, un singur rezident a necesitat sprijin pentru oxigen și niciun rezident nu a murit. Într-un grup de control asociat cu rezidenți din facilitățile din jur, aceștia au descoperit că 22,6% dintre rezidenți s-au îmbolnăvit și 4,9% au murit.

Alte dovezi care susțin eficacitatea ivermectinei ca agent de profilaxie au fost publicate recent în Jurnalul Internațional de Agenți Antimicrobieni, unde un grup de cercetători au analizat datele folosind banca de date de chimioterapie profilactică administrată de OMS, împreună cu numărul de cazuri obținut de Worldometers, un site public de agregare a datelor folosit printre altele de Universitatea Johns Hopkins. 42 Când au comparat datele din țările cu programe active de administrare a medicamentelor în masă cu ivermectină pentru prevenirea infecțiilor cu paraziți, au descoperit că numărul de cazuri COVID-19 a fost semnificativ mai mic în țările cu programe active recent, la un grad ridicat de semnificație statisticăP <0,001.

Figura 1 prezintă o meta-analiză efectuată de autorii studiului studiilor controlate de profilaxie a ivermectinei în COVID-19.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 1.

Metaanaliza studiilor de profilaxie a ivermectinei în COVID-19. OBS, studiu observațional; RCT, studiu controlat randomizat. Simboluri: Pătrate: indicați efectul tratamentului unui studiu individual. Diamant mare: reflectă rezumatul proiectului de studiu imediat mai sus. Mărimea fiecărui simbol se corelează cu dimensiunea intervalului de încredere în jurul valorii punctuale a efectului tratamentului, cu dimensiuni mai mari care indică un interval de încredere mai precis.

Alte date care susțin rolul ivermectinei în scăderea ratelor de transmisie pot fi găsite din țările sud-americane unde, retrospectiv, par să fi avut loc mari „experimente naturale”. De exemplu, începând cu luna mai, diferite ministere regionale ale sănătății și autorități guvernamentale din Peru, Brazilia și Paraguay au inițiat campanii de „distribuție a ivermectinei” către populația cetățenilor lor. 48Într-un astfel de exemplu din Brazilia, orașele Itajai, Macapa și Natal au distribuit cantități masive de doze de ivermectină populației orașului lor, unde, în cazul Natal, au fost distribuite 1 milion de doze. Campania de distribuție a Itajai a început la jumătatea lunii iulie, în Natal au început pe 30 iunie, iar în Macapa, capitala Amapa și altele din apropiere, au încorporat ivermectina în protocoalele lor de tratament la sfârșitul lunii mai, după ce au fost deosebit de puternic afectate în aprilie. . Datele din tabel​Tabelul 11 au fost obținute de pe site-ul oficial al guvernului brazilian și consorțiul național de presă și prezintă scăderi mari în cazul numărărilor în cele 3 orașe, la scurt timp după distribuție, în comparație cu orașele învecinate fără astfel de campanii.

Tabelul 1.

Comparația numărului de cazuri scade între orașele braziliene cu și fără campanii de distribuție a ivermectinei.

RegiuneCazuri noiiunieiulieAugustPopulația 2020 (1000)% Declin în cazurile noi între iunie și august 2020
SudItajaí21232854998223– 53%
Chapecó176017541405224– 20%
NordMacapá796624812370503– 70%
Ananindeua152015211014535– 30%
Nord-EstNatal900975541590890– 82%
João Pessoa943779635384817– 43%

Orașele îndrăznețe au distribuit ivermectina, orașul regional vecin mai jos nu.

Scăderea numărului de cazuri dintre cele 3 orașe braziliene prezentate în tabel ​Tabelul 1 au fost, de asemenea, asociate cu rate reduse de mortalitate, după cum se rezumă în tabel ​tabel 2.

tabel 2.

Modificarea ratelor de deces între regiunile învecinate din Brazilia.

RegiuneStat% Modificare a deceselor medii / săptămână comparativ cu 2 săptămâni înainte
SudSanta Catarina–36%
PARANÁ–3%
Rio Grande do Sul–5%
NordAmapá–75%
AMAZONE–42%
Para+ 13%
Nord-EstRio Grande do Norte–65%
CEARÁ+ 62%
Paraíba–30%

Regiunile îndrăznețe conțineau un oraș important care distribuia ivermectina cetățenilor săi, celelalte regiuni nu.

Studii clinice privind eficacitatea ivermectinei în tratamentul pacienților ambulatori ușor bolnavi

În prezent, au fost finalizate 7 studii care includ un total de peste 3000 de pacienți cu afecțiuni ușoare în ambulatoriu, un set compus din 7 ECA/ECR/ RCT și 4 serii de cazuri. 49 – 60

Cel mai mare, un RTC dublu-orb de Mahmud 49 a fost realizat în Dhaka, Bangladesh, și a vizat 400 de pacienți cu 363 de pacienți care au finalizat studiul. În acest studiu, la fel ca în multe alte studii clinice care urmează să fie revizuite, fie o tetraciclină (doxiciclină), fie un antibiotic macrolid (azitromicină) a fost inclus ca parte a tratamentului. Nu este clară importanța includerii antibioticelor, cum ar fi doxiciclina sau azitromicina; totuși, atât tetraciclina, cât și antibioticele macrolide au recunoscut efecte antiinflamatorii, imunomodulatoare și chiar antivirale (58-61). Deși datele publicate din acest studiu nu specifică cantitatea de pacienți ambulatori ușor bolnavi comparativ cu pacienții spitalizați tratați, rezultatele clinice importante au fost profund afectate, cu rate crescute de îmbunătățire timpurie (60,7% față de 44,4%P <0,03) și scăderea ratelor de deteriorare clinică (8,7% față de 17,8%, P <0,02). Având în vedere că pacienții ambulatorii ușor bolnavi cuprindeau în principal cohorta de studiu, au fost observate doar 2 decese (ambele în grupul de control).

Ravikirti a efectuat un ECR dublu-orb de 115 pacienți și, deși rezultatul primar al pozitivității PCR în ziua 6 nu a fost diferit, rezultatul secundar al mortalității a fost 0% față de 6,9%P = 0,019. 60 Babalola din Nigeria a efectuat, de asemenea, un ECR dublu-orb de 62 de pacienți și, spre deosebire de Ravikirti, au descoperit o diferență semnificativă în clearance-ul viral atât între grupurile de tratament cu doză mică și cea cu doză mare, cât și cu martorii în mod dependent de dozăP = .006. 59

Un alt RCT de Hashim et al 53în Bagdad, Irak, a inclus 140 de pacienți împărțiți în mod egal; grupul de control a primit îngrijiri standard, iar grupul tratat a inclus o combinație atât de pacienți ambulatori, cât și de pacienți spitalizați. La cei 96 de pacienți cu afecțiuni ambulatorii ușoare până la moderate, aceștia au tratat 48 de pacienți cu o combinație de ivermectină / doxiciclină și standard de îngrijire și au comparat rezultatele cu cei 48 de pacienți tratați numai cu standard de îngrijire. Standardul de îngrijire din acest studiu a inclus medicamente precum dexametazonă 6 mg / zi sau metilprednisolonă 40 mg de două ori pe zi, dacă este necesar, vitamina C 1000 mg de două ori pe zi, zinc 75-125 mg / zi, vitamina D3 5000 UI / zi, azitromicină 250 mg / zi timp de 5 zile și acetaminofen 500 mg, după cum este necesar. Deși niciunul dintre pacienți nu a progresat sau a murit, timpul până la recuperare a fost semnificativ mai scurt în grupul tratat cu ivermectină (6,3 zile față de 13,7 zile,P <0,0001).

Chaccour și colab. Au efectuat un ECR mic, dublu-orb, în ​​Spania, unde au randomizat 24 de pacienți la ivermectină versus placebo și, deși nu au găsit nicio diferență în pozitivitatea PCR în ziua 7, au găsit scăderi semnificative statistic ale încărcăturilor virale, zilele pacienților de animie (76 vs. 158, P <0,05) și zile de pacienți cu tuse (68 vs. 98, P <0,05). 57

Un alt RCT al tratamentului cu ivermectină la 116 pacienți ambulatori a fost efectuat de Chowdhury și colab. În Bangladesh, unde au comparat un grup de 60 de pacienți tratați cu combinația de ivermectină / doxiciclină cu un grup de 60 de pacienți tratați cu hidroxiclorochină / doxiciclină cu un rezultat primar de timp până la PCR negativ. 54 Deși nu au găsit nicio diferență în acest rezultat, în grupul de tratament, timpul până la recuperarea simptomatică s-a apropiat de semnificația statistică (5,9 zile față de 7,0 zile, P = 0,07). Într-un alt ECR mai mic de 62 de pacienți de Podder și colab., Au găsit, de asemenea, un timp mai scurt până la recuperarea simptomatică, care s-a apropiat de semnificația statistică (10,1 zile față de 11,5 zile, P > 0,05, IC 95%, 0,86-3,67). 55

Un grup medical din Republica Dominicană a raportat o serie de cazuri de 2688 pacienți ambulatori simptomatici consecutivi care solicitau tratament în secția de urgență, majoritatea cărora au fost diagnosticați utilizând un algoritm clinic. Pacienții au fost tratați cu o doză mare de ivermectină de 0,4 mg / kg pentru o doză, împreună cu 5 zile de azitromicină. În mod remarcabil, doar 16 din cei 2688 de pacienți (0,59%) au necesitat spitalizare ulterioară, înregistrând doar un singura deces61

Într-o altă serie de 100 de pacienți din Bangladesh, toți tratați cu o combinație de 0,2 mg / kg ivermectină și doxiciclină, au descoperit că niciun pacient nu a necesitat spitalizare și nici nu a murit, iar simptomele tuturor pacienților s-au îmbunătățit în decurs de 72 de ore62

O serie de cazuri din Argentina a raportat un protocol de combinație care utilizează ivermectină, aspirină, dexametazonă și enoxaparină. La cei 135 de pacienți cu boală ușoară, toți au supraviețuit. 50 În mod similar, o serie de cazuri din Mexic de 28 de pacienți tratați consecutiv cu ivermectină, au raportat că toți s-au recuperat cu un timp mediu până la recuperarea completă de doar 3,6 zile. 58

Studii clinice privind eficacitatea ivermectinei la pacienții spitalizați

Studiile ivermectinei la pacienții internați mai grav bolnavi includ 6 ECA, 5 OCT și un studiu de analiză a bazei de date. 45 , 51 – 53 , 63 – 70

Cel mai mare RCT la pacienții spitalizați a fost efectuat concomitent cu studiul de profilaxie revizuit mai sus de Elgazzar și colab. 45 Patru sute de pacienți au fost randomizați în 4 grupuri de tratament de câte 100 de pacienți. Grupurile 1 și 2 au inclus pacienți cu afecțiuni ușoare / moderate singuri, cu grupul 1 tratat cu o singură doză 0,4 mg / kg ivermectină plus standard de îngrijire (SOC) și grupul 2 au primit hidroxiclorochină 400 mg de două ori în ziua 1 apoi 200 mg de două ori pe zi timp de 5 zile plus standard de îngrijire. A existat o rată de progresie semnificativă statistic mai mică în grupul tratat cu ivermectină (1% vs. 22%, P.<0,001), fără decese și respectiv 4 decese. Grupurile 3 și 4 au inclus numai pacienți grav bolnavi, grupul 3 fiind tratat din nou cu o doză unică de 0,4 mg / kg plus SOC, în timp ce grupul 4 a primit hidroxiclorochină plus SOC. În acest subgrup grav bolnav, diferențele de rezultate au fost chiar mai mari, cu rate mai mici de progresie 4% față de 30% și mortalitate 2% față de 20%P <0,001).

Cel mai mult RCT ambulatoriu efectuat de Hashim revizuit mai sus a inclus, de asemenea, 22 de pacienți spitalizați în fiecare grup. În grupul tratat cu ivermectină / doxiciclină, au existat 11 pacienți grav bolnavi și 11 pacienți bolnavi critici, în timp ce în grupul standard de îngrijire, au fost incluși doar pacienții grav bolnavi (n = 22) din cauza preocupărilor lor etice de a include pacienții bolnavi critici. în grupul de control ( 45). Această decizie a condus la un dezechilibru marcat în severitatea bolii între aceste grupuri de pacienți spitalizați. Cu toate acestea, în ciuda severității nepotrivite a bolii între grupuri și a numărului mic de pacienți incluși, s-au observat diferențe benefice în rezultate, dar nu toți au atins semnificația statistică. De exemplu, a existat o reducere semnificativă a ratei de progresie a bolii (9% vs. 31,8%, P = 0,15) și, cel mai important, a existat o diferență mare de mortalitate în rândul grupurilor grav bolnave care au atins o semnificație statistică limită (0% vs. 27,3%, P = 0,052). O altă constatare importantă a fost rata relativ scăzută a mortalității de 18% găsită în cadrul subgrupului de pacienți cu afecțiuni critice, toți tratați cu ivermectină.

Un ECR recent din Iran a constatat o reducere dramatică a mortalității prin utilizarea ivermectinei. 65 Dintre brațele multiple de tratament cu ivermectină (diferite strategii de dozare a ivermectinei au fost utilizate în brațele de intervenție), mortalitatea medie a fost raportată ca 3,3%, în timp ce mortalitatea medie în brațele standard de îngrijire și placebo a fost de 18,8%, cu un raport de probabilități (OR) de 0,18 (IC 95% 0,06-0,55, P <0,05).

Spoorthi 64 și Sasanak au efectuat un studiu prospectiv pe 100 de pacienți spitalizați, prin care au tratat 50 cu ivermectină și doxiciclină, în timp ce celor 50 de controale li s-a administrat un placebo format din vitamina B6. Deși nu s-au raportat decese în niciunul dintre grupuri, grupul de tratament cu ivermectină a avut o durată de ședere spital mai mică statistic semnificativă (LOS) 3,7 zile față de 4,7 zile, P = 0,03 și timp mai scurt pentru rezolvarea completă a simptomelor, 6,7 zile față de 7,9 zile, P = 0,01.

Cel mai mare OCT (n = 280) la pacienții spitalizați a fost efectuat de Rajter și colab la Broward Health Hospitals din Florida și a fost publicat recent în revista medicală majoră Chest ( 43 ). Aceștia au efectuat un OCT retrospectiv folosind un design adaptat la înclinație la 280 de pacienți tratați consecutiv și au comparat cei tratați cu ivermectină cu cei fără. O sută șaptezeci și trei de pacienți au fost tratați cu ivermectină (160 au primit o doză unică și 13 au primit a doua doză în ziua 7) în timp ce 107 nu au fost. 63 Atât în ​​comparațiile de cohorte de neegalat, cât și în ceea ce privește tendința, s-a găsit o mortalitate mai mică, similară și semnificativă statistic la pacienții tratați cu ivermectină (15,0% față de 25,2%, P= 0,03). Mai mult, în subgrupul de pacienți cu afectare pulmonară severă, mortalitatea a fost profund redusă atunci când a fost tratată cu ivermectină (38,8% față de 80,7%, P = 0,001).

Un alt OCT mare din Bangladesh a comparat 115 pacienți tratați cu ivermectină cu o cohortă standard de îngrijire formată din 133 de pacienți. 51 În ciuda unei proporții semnificativ mai mari de pacienți din grupul cu ivermectină fiind bărbați (adică, cu rate de supraviețuire bine descrise, mai scăzute în COVID), grupurile au fost altfel bine potrivite, totuși scăderea mortalității a fost semnificativă statistic (0,9% vs. 6,8% , P <0,05).

Cel mai mare OCT este un studiu din Brazilia, publicat ca o scrisoare către editor și care a inclus aproape 1500 de pacienți. 66 Deși datele primare nu au fost furnizate, acestea au raportat că la 704 pacienți spitalizați tratați cu o doză unică de 0,15 mg / kg ivermectină, comparativ cu 704 martori, mortalitatea generală a fost redusă (1,4% față de 8,5%, HR 0,2, 95% CI 0,12-0,37,P <0,0001). În mod similar, la pacienții cu ventilație mecanică, mortalitatea a fost, de asemenea, redusă (1,3% față de 7,3%). Un mic studiu din Bagdad, Irak, a comparat 16 pacienți tratați cu ivermectină cu 71 de controale. 52 Acest studiu a raportat, de asemenea, o reducere semnificativă a duratei de spitalizare (7,6 zile vs. 13,2 zile, P <0,001) în grupul cu ivermectină. Într-un studiu care a raportat primii 1000 de pacienți tratați într-un spital din India, au constatat că la cei 34 de pacienți tratați numai cu ivermectină, toți s-au recuperat și au fost externați, în timp ce la peste 900 de pacienți tratați cu alți agenți, a existat o mortalitate generală de 11,1%70

Meta-analizele studiilor de tratament controlate de mai sus au fost efectuate de autorii studiului, concentrându-se pe cele două rezultate clinice importante: timpul până la recuperarea clinică și mortalitatea (Figuri ​(Figurile 22 și ​și 3).3). Semnalele consistente și reproductibile care conduc la beneficii statistice semnificative semnificative din ambele modele de studiu sunt remarcabile, mai ales având în vedere că în mai multe dintre studii tratamentul a fost inițiat târziu în cursul bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 2.

Metaanaliza rezultatului timpului până la recuperarea clinică din studiile controlate de tratament cu ivermectină în COVID-19. OBS, studiu observațional; RCT, studiu controlat randomizat. Simboluri: Pătrate: indicați efectul tratamentului unui studiu individual. Diamant mare: reflectă rezumatul proiectului de studiu imediat mai sus. Diamant mic: Efect total al tuturor modelelor de încercare. Mărimea fiecărui simbol se corelează cu dimensiunea intervalului de încredere în jurul valorii punctuale a efectului tratamentului, cu dimensiuni mai mari care indică un interval de încredere mai precis.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 3.

Metaanaliza rezultatului mortalității din studiile controlate de tratament cu ivermectină în COVID-19. OBS, studiu observațional; RCT, studiu controlat randomizat. Simboluri: Pătrate: indicați efectul tratamentului unui studiu individual. Diamant mare: reflectă rezumatul proiectului de studiu imediat mai sus. Diamant mic: Efect total al tuturor modelelor de încercare. Mărimea fiecărui simbol se corelează cu dimensiunea intervalului de încredere în jurul valorii punctuale a efectului tratamentului, cu dimensiuni mai mari care indică un interval de încredere mai precis.

Detalii despre profilaxia, studiile timpurii și tardive ale tratamentului cu ivermectină în COVID-19 pot fi găsite în Tabelul ​Tabelul 33.

Tabelul 3.

Studii clinice care evaluează eficacitatea ivermectinei în profilaxia și tratamentul COVID-19.

Testele de profilaxie Autor, țară, sursăProiectarea studiului, dimensiuneaSubiecte de studiuDoza de ivermectinăFrecvența dozeiRezultatele clinice raportate
Încercări de profilaxie
 Shouman W, Egipt
www.clinicaltrials.gov
NCT04422561
RCT
N = 340
Membrii gospodăriei punctelor cu test + PCV + COVID-1940-60 kg: 15 mg, 60-80 kg: 18 mg și> 80 kg: 24 mgDouă doze, la distanță de 72 de ore7,4% versus 58,4% au dezvoltat simptome COVID-19, P <0,001
 Elgazzar A, Egypt
ResearchSquare
doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1
RCT
N = 200
Asistența medicală și contactele casnice ale punctelor de test cu + COVID-19 test PCR0,4 mg / kgDouă doze, ziua 1 și ziua 72% față de 10% au fost pozitive pentru COVID-19 P <0,05
 Chala R, Argentina
NCT04701710
Clinicaltrials.gov
RCT
N = 234
Muncitori in domeniul sanatatii12 mgLa fiecare 7 zile3,4% față de 21,4%, P = 0,0001.
 Carvallo H, Argentina
Journal of Biochimical Research and Investigation
doi.org/10.31546/2633–8653.1007
OCT
N = 229
Pacienți sănătoși negativi pentru testul PCR COVID-190,2 mg picături1 picătură de 5 ori adx 28 d0,0% comparativ cu 11,2% contractat COVID-19 P <0,001
 Alam MT, Bangladesh
European J Med Hlth Sciences
10.24018 / ejmed.2020.2.6.599
OCT
N = 118
Muncitori in domeniul sanatatii12 mgLunar6,9% versus 73,3%, P <0,05
 Carvallo H, Argentina
Journal of Biochimical Research and Investigation
doi.org/10.31546/2633–8653.1007
OCT
N = 1195
Muncitori in domeniul sanatatii12 mgO dată pe săptămână timp de până la 10 săptămâni0,0% dintre cei 788 de lucrători care au luat ivermectină, comparativ cu 58% din cei 407 de martori au contractat COVID-19.
 Behera P, India
medRxiv
doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661
OCT
N = 186 case control pairs
Muncitori in domeniul sanatatii 0.3 mg/kgzi 1 + zi 42 doza au reduced sansele de contractare COVID-19 (OR 0.27 95% CI 0.16–0.53)
 Bernigaud C, France
Annales de Dermatologie et de Venereologi
doi.org/10.1016/j.annder.2020.09.231
OCT
N = 69 case control pairs
residenti ingrijire acasa0.2 mg/kgo data10.1% versus 22.6% residenti au contractat COVID-19 0.0% versus 4.9% mortalitate
 Hellwig M, USA
J Antimicrobial Agents
doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106,248
OCT
N = 52 countries
tari cu si fara programe IVM UnknownVariabilIncidența semnificativ mai mică a COVID-19 în țările africane cu programe de profilaxie IVM P <0,001

Deschideți într-o fereastră separată

Studii clinice – Ambulatori% Ivermectină versus% controale
Testele de profilaxie Autor, țară, sursăProiectarea studiului, dimensiuneaSubiecte de studiuDoza de ivermectinăFrecvența dozeiRezultatele clinice raportate
Mahmud R, Bangladesh
www.clinicaltrials.gov NCT0452383
DB-RCT
N = 363
Ambulatori și spitalizați12 mg + doxiciclinăO dată, în termen de 3 zile de la testul PCR +Ameliorare timpurie 60,7% față de 44,4%, P <0,03, deteriorare 8,7% față de 17,8%, P <0,02
Chowdhury A, Bangladesh
Research Square
doi.org/10.21203/rs.3.rs-38896/v1
RCT
N = 116
Ambulatori0,2 mg // kg + doxiciclinaO singura dataTimp de recuperare 5,9 față de 9,3 zile ( P = 0,07)
Ravikirti, India
medRxiv
doi.org/10.1101/2021.01.05.21249310
DB-RCT
N = 115
Boală ușoară-moderată12 mgZilnic timp de 2 zileNici o diferență în ziua 6 PCR + 0% față de 6,9% mortalitate, P = 0,019
 Babalola OE, Nigeria
medRxiv
doi.org/10.1101/2021.01.05.21249131
DB-RCT
N = 62
Boală ușoară-moderată6 mg și 12 mgLa fiecare 48 de ore × 2 săptămâniTimp până la eliminarea virală: 4,6 zile doză mare versus 6,0 zile doză mică versus 9,1 zile control ( P = 0,006)
 Podder CS, Bangladesh
IMC J Med Sci 2020; 14 (2)
RCT
N = 62
Ambulatori0,2 mg / kgO singura dataTimp de recuperare 10,1 față de 11,5 zile (NS), timp mediu 5,3 față de 6,3 (NS)
 Chaccour C. Spania
Piața cercetării doi.org/10.21203/rs.3.rs-116547/v1
DB-RCT
N = 24
Ambulatori0,4 mg / kgO singura dataNu există diferențe în PCR + ziua 7, sarcină virală mai mică d 4 și 7, ( P <0,05), 76 față de 158 puncte. d de anosmie ( P <0,05), 68 versus 98 puncte. d de tuse ( P <0,05)
 Morgenstern J, Dominican Republic
medRxiv
doi.org/10.1101/2020.10.29.20222505
Case series
N = 3099
Ambulatori și spitalizați Ambulatori : 0.4 mg/kg și spitalizați: 0.3 mg/kgambulatori:0.3 mg/kg × 1 doza și spitalizați: 0.3 mg/kg, days 1,2,6, and 7Mortalitate = 0.03% in 2688 ambulatori, 1% in 300 non-ATI spitalizati, si 30.6% in 111 pacienti ATI
 Carvallo H, Argentina
medRxiv
doi.org/10.1101/2020.09.10.20191619
Seria de cazuri
N = 167
Ambulatori și spitalizați24 mg = ușor, 36 mg = moderat și 48 mg = severZilele 0 și 7Toți cei 135 cu boală ușoară au supraviețuit, 1/32 (3,1% dintre pacienți spitalizați) au murit
 Alam A, Bangladesh Bangladesh
of Bangladesh College Phys and Surg , 2020; 38: 10-15
doi.org/10.3329/jbcps.v38i0.47512
Seria de cazuri
N = 100
Ambulatori0,2 mg / kg / kg + doxiciclinăO singura dataToate s-au îmbunătățit în 72 de ore
 Espatia-Hernandez G, Mexic
Cercetări biomedicale
www.biomedres.info/biomedi..-proof-of-concept-study-14435.html
Seria de cazuri
N = 28
Ambulatori6 mgZilele 1,2, 7 și 8Toate punctele au recuperat timpul mediu de recuperare 3,6 d

Deschideți într-o fereastră separată

Studii clinice – Pacienți spitalizați% Ivermectină versus% controale
Testele de profilaxie Autor, țară, sursăProiectarea studiului, dimensiuneaSubiecte de studiuDoza de ivermectinăFrecvența dozeiRezultatele clinice raportate
Elgazzar A, Egypt
ResearchSquare
doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1
OL-RCT
N = 400
Pacienți spitalizați0,4 mg / kgZilnic timp de 4 zileBolnav moderat: agravat cu 1% față de 22%, P <0,001. Bolnav grav: agravat cu 4% față de 30% mortalitate 2% față de 20% ambele cu P <0,001
Niaee S. M, Research Square
doi.org/10.21203/rs.3.rs-109670/v1
DB-RCT
N = 180
Pacienți spitalizați0,2, 0,3 și 0,4 mg / kg (3 strategii de dozare)O dată versus Zile 1,3,5Mortalitate 3,3% versus 18,3%. SAU 0,18, (0,06-0,55, P <0,05)
Hashim H, Irak medRxiv doi.org/10.1101/2020.10.26.20219345SB-RCT N = 1402/3 ambulatorii și 1/3 puncte spitalicești0,2 mg / kg + doxiciclinăZilnic timp de 2-3 zileTimp de recuperare 6,3 versus 13,6 zile ( P <0,001), 0% versus 27,3% mortalitate la bolnavi grav ( P = 0,052)
Spoorthi S, India
AIAM, 2020; 7 (10): 177-182
PCT
N = 100
Pacienți spitalizați0,2 mg / kg + doxiciclinăO singura dataLOS spital mai scurt, 3,7 față de 4,7 zile, P = 0,03, rezoluția mai rapidă a simptomelor, 6,7 față de 7,9 zile, P = 0,01
Ahmed S. Dhaka, Bangladesh
Revista internațională a bolilor infecțioase
doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.191
DB-RCT
N = 72
Pacienți spitalizați12 mgZilnic timp de 5 zilemai rapid viral clearance 9.7 versus 12.7 zile, P = 0.02
Chachar AZK, Pakistan
Int J Sciences
doi.org/10.18483/ijSci.2378
DB-RCT
N = 50
Pacienți spitalizați -usor12 mg2 doze ziua 1 si 1 doza ziua 264% versus 60% asimptomatic pina la ziua 7
Portman-Baracco A, Brazil
Arch Bronconeumol. 2020
doi.org/10.1016/j.arbres.2020.06.011
OCT
N = 1408
Pacienți spitalizați 0.15 mg/kg O singura data mortalitate globala 1.4% versus 8.5%, HR 0.2, 95% CI 0.12–0.37, P < 0.0001
Rajter JC, Florida
Chest 2020
doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009
OCT N=280 Pacienți spitalizați 0.2 mg/kg + azithromycinziua 1 si ziua 7 daca e necesar mortalitate globala 15.0% versus 25.2%, P = 0.03, mortalitate boala severa 38.8% versus 80.7%, P = 0.001
Khan X, Bangladesh
Arch Bronconeumol. 2020 doi.org/10.1016/j.arbres.2020.08.007
OCT
N = 248
Pacienți spitalizați 12 mg O singura data Mortalitate 0.9% versus 6.8%, P < 0.05, LOS 9 versus 15 days, P < 0.001
Gorial FI, Iraq
medRxiv doi.org/10.1101/2020.07.07.20145979
OCT
N = 87
Pacienți spitalizați 0.2 mg/kg + HCQ and azithromycin O singura data LOS 7,6 versus 13,2 zile, P <0,001, 0/15 versus 2/71 au murit
Budiraja S. India
medRxiv doi.org/10.1101/2020.11.16.20232223
OCT
N = 1000 IVM=34
Pacienți spitalizațin / An / A100% pct. IVM au recuperat mortalitatea de 11,1% la pt non-tratați cu IVM

Deschideți într-o fereastră separată

DB-RCT, studiu controlat randomizat dublu-orb; HCQ, hidroxiclorochină; IVM, ivermectină; LOS, durata șederii; NS, semnificativ nestatistic, P > .05; OCT, studiu controlat observațional; OL, etichetă deschisă; PCR, reacție în lanț a polimerazei; RCT, studiu controlat randomizat; SB-RCT, studiu controlat randomizat cu un singur orb.

Ivermectina în sindromul post-COVID-19

Au fost raportate rapoarte în creștere de simptome persistente, supărătoare și chiar invalidante după recuperarea de la COVID-19 acut și că mulți au denumit această afecțiune drept „COVID lung”, iar pacienții ca „transportatori de distanță”, estimat să apară în aproximativ 10% -30 % din cazuri. 71 – 73Considerat în general ca un sindrom postviral constând dintr-o constelație cronică și uneori invalidantă a simptomelor care includ, în ordine, oboseală, dificultăți de respirație, dureri articulare și dureri toracice. Mulți pacienți descriu cel mai invalidant simptom al acestora ca fiind afectarea memoriei și a concentrației, adesea cu oboseală extremă, descrisă drept „ceață cerebrală” și este foarte sugestivă a afecțiunii encefalomielitei mialgice / sindromului oboselii cronice, o afecțiune bine raportată pentru a începe după infecții virale, în în special cu virusul Epstein – Barr. Deși nu au fost identificate tratamente specifice pentru COVID lung, un manuscris recent de Aguirre-Chang și colab de la Universitatea Națională din San Marcos din Peru a raportat experiența lor cu ivermectina la astfel de pacienți. 74Ei au tratat 33 de pacienți care aveau între 4 și 12 săptămâni de la debutul simptomelor cu doze crescânde de ivermectină; 0,2 mg / kg timp de 2 zile dacă este ușor și 0,4 mg / kg timp de 2 zile dacă este moderat, cu dozele prelungite dacă simptomele persistă. Ei au descoperit că la 87,9% dintre pacienți, rezolvarea tuturor simptomelor a fost observată după 2 doze, cu un procent suplimentar de 7%, raportând rezoluția completă după doze suplimentare. Experiența lor sugerează necesitatea unor studii controlate pentru a testa mai bine eficacitatea în acest sindrom enervant.

Date epidemiologice care arată impactul utilizării pe scară largă a ivermectinei asupra numărului de cazuri ale populației și a ratelor de fatalitate

Similar cu orașele individuale din Brazilia care au măsurat scăderi mari în cazul numărărilor la scurt timp după distribuirea ivermectinei în comparație cu orașele învecinate fără astfel de campanii, în Peru, guvernul a aprobat utilizarea ivermectinei prin decret la 8 mai 2020, numai pe baza studiu vitro de Caly și colab din Australia. 48 La scurt timp, mai multe ministere de stat ale sănătății au inițiat campanii de distribuție a ivermectinei într-un efort de a reduce ceea ce era la acel moment unele dintre cele mai ridicate rate de morbiditate și mortalitate COVID-19 din lume. Juan Chamie, 48 de aniun analist de date și membru al Alianței FLCCC, a postat recent un articol bazat pe 2 seturi critice de date pe care le-a compilat și comparat; în primul rând, el a identificat calendarul și amploarea intervențiilor ivermectinei fiecărei regiuni printr-o revizuire a comunicărilor oficiale, comunicate de presă și baza de date a camerei de situație peruviană pentru a confirma datele livrării efective și, în al doilea rând, a extras date cu privire la numărul total de decese din toate cauzele din regiune împreună cu numărul de cazuri COVID-19 în grupe de vârstă selectate de-a lungul timpului din registrul Sistemului Național de Calculatoare al Deceselor (SINADEF) și de la Institutul Național de Statistică și Informatică. 48Trebuie remarcat faptul că el și-a limitat analizele doar la acei cetățeni cu vârsta peste 60 de ani pentru a evita confuzia creșterii numărului de pacienți tineri infectați. Cu aceste date, el a reușit apoi să compare momentul scăderilor majore în această grupă de vârstă atât a cazurilor totale de COVID-19, cât și a excesului total de decese la 1000.000 de persoane din 8 state din Peru cu datele de inițiere a campaniilor lor de distribuție a ivermectinei respective. Așa cum se arată în Figura 4.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 4.

Scăderea numărului total de incidențe și decese totale / populație de COVID-19 la cei peste 60 de populații din 8 state peruviene după desfășurarea campaniilor de distribuție în masă a ivermectinei.

Figura 5din același studiu prezintă date privind ratele de mortalitate la pacienții cu vârsta peste 60 de ani, din nou în cele 8 state din Peru. De remarcat scăderea dramatică a ratelor de mortalitate a cazurilor în rândul pacienților în vârstă diagnosticați cu COVID-19 după ce ivermectina a fost distribuită pe scară largă în acele zone, un rezultat care nu poate fi explicat prin modificări ale purtării măștii sau izolarii

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 5.

Decese totale zilnice, cazuri de decese și incidența cazurilor pentru COVID-19 la populațiile de pacienți cu vârsta de 60 de ani și peste pentru 8 state din Peru care au implementat tratamente timpurii de masă cu ivermectină față de statul Lima, inclusiv capitala, unde tratamentul cu ivermectină a fost aplicat luni mai târziu .

Într-un exemplu și mai grăitor, Chamie a comparat numărul de cazuri și ratele de fatalitate din cele 8 state de mai sus cu orașul Lima, unde ivermectina nu a fost distribuită și nici pe scară largă utilizată în tratament în aceeași perioadă. Figura 6 compară lipsa reducerilor semnificative sau susținute a numărului de cazuri sau a deceselor în Lima cu reducerile dramatice ale ambelor rezultate în cele 8 state cu distribuție largă de ivermectină.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g006.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 6.

Covid-19 cazuri decese și decese totale cu sau fără ivermectină în masă în diferite state din Peru.

Un alt exemplu poate fi văzut din datele compilate din Paraguay, din nou de Chamie, care a menționat că guvernul statului Alto Parana a lansat o campanie de distribuție a ivermectinei la începutul lunii septembrie. Deși campania a fost descrisă oficial ca un program de „deparazitare”, acest lucru a fost interpretat ca o mască de către guvernatorul regiunilor pentru a evita mustrarea sau conflictul cu Ministerul Național al Sănătății care a recomandat împotriva utilizării ivermectinei pentru tratarea COVID-19 în Paraguay. Programul a început cu o distribuție de 30.000 de cutii de ivermectină și, până la 15 octombrie, guvernatorul a declarat că au rămas foarte puține cazuri în stat, după cum se poate vedea în Figura 7.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g007.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 7.

Paraguay – Numărul de cazuri COVID-19 și decese în Alto Parana (linia albastră cu caractere aldine) după distribuția ivermectinei a început în comparație cu alte regiuni.

Baza de dovezi pentru ivermectină împotriva COVID-19

Până în prezent, eficacitatea ivermectinei în COVID-19 a fost susținută de următoarele:

  1. Din 2012, mai multe studii in vitro au demonstrat că Ivermectina inhibă replicarea multor viruși, inclusiv gripa, Zika, Dengue și altele. 9 – 17
  2. Ivermectina inhibă replicarea SARS-CoV-2 și legarea de țesutul gazdă prin mai multe mecanisme observate și propuse. 18
  3. Ivermectina are proprietăți antiinflamatorii puternice, cu date in vitro care demonstrează o inhibare profundă atât a producției de citokine, cât și a transcrierii factorului nuclear-κB (NF-κB), cel mai puternic mediator al inflamației. 37 – 39
  4. Ivermectina reduce semnificativ încărcătura virală și protejează împotriva deteriorării organelor la mai multe modele animale atunci când este infectată cu SARS-CoV-2 sau coronavirusuri similare. 31 , 32
  5. Ivermectina previne transmiterea și dezvoltarea bolii COVID-19 la cei expuși pacienților infectați. 40 – 45
  6. Ivermectina grăbește recuperarea și previne deteriorarea la pacienții cu boală ușoară până la moderată tratați devreme după simptome. 45 , 49 – 52 , 61 , 62
  7. Ivermectina grăbește recuperarea și evitarea admiterii în terapie intensivă și decesul la pacienții spitalizați. 45 , 51 , 53 , 63 – 66
  8. Ivermectina reduce mortalitatea la pacienții cu boală critică cu COVID-19. 45 , 53 , 63
  9. Ivermectina duce la reduceri asociate temporar în cazurile de mortalitate în regiuni după campaniile de distribuție a ivermectinei. 48
  10. Siguranța, disponibilitatea și costul ivermectinei sunt aproape de neegalat, dată fiind incidența scăzută a interacțiunilor medicamentoase importante, împreună cu doar reacții adverse ușoare și rare observate în aproape 40 de ani de utilizare și miliarde de doze administrate. 75
  11. Organizația Mondială a Sănătății a inclus mult timp ivermectina pe „Lista medicamentelor esențiale”.

Un rezumat al rezultatelor semnificative statistic din studiile controlate de mai sus sunt după cum urmează:

Studii controlate în profilaxia COVID-19 (8 studii)

  1. Toate cele 8 rezultate disponibile ale studiilor controlate arată reduceri semnificative statistic ale transmisiei.
  2. Trei ECA/RCT cu reduceri semnificative statistic ale ratelor de transmitere, N = 774 pacienți. 44 – 46
  3. Cinci OCT cu reduceri semnificative statistic ale ratelor de transmitere, N = 2052 pacienți. 40 – 43 , 47

Studii controlate în tratamentul COVID-19 (19 studii)

  1. Cinci RTC cu impact semnificativ statistic în timp până la recuperare sau durata spitalului. 45 , 49 , 53 , 64 , 65
  2. Un RCT cu o scădere aproape semnificativă statistic a timpului până la recuperare, P = 0,07, N = 130. 54
  3. Un RCT cu o reducere semnificativă statistic semnificativă a ratei de deteriorare sau spitalizare, N = 363. 49
  4. Două RCT cu o scădere semnificativă statistic a încărcăturii virale, zile de anosmie și tuse, N = 85. 57 , 60
  5. Trei RCT cu reduceri semnificative statistic ale mortalității (N = 695). 45 , 60 , 65
  6. Un RCT cu o reducere aproape semnificativă statistic a mortalității, P = 0,052 (N = 140). 53
  7. Trei OCT cu reduceri mari, semnificative statistic ale mortalității (N = 1688). 51 , 63 , 66

Siguranța ivermectinei

Numeroase studii raportează rate scăzute de evenimente adverse, majoritatea fiind ușoare, tranzitorii și atribuite în mare măsură răspunsului inflamator al organismului la moartea paraziților și includ mâncărime, erupții cutanate, ganglioni limfatici umflați, vopsele articulare, febră și cefalee. 75 Într-un studiu care a combinat rezultatele studiilor care au inclus peste 50.000 de pacienți, evenimente grave au apărut la mai puțin de 1% și au fost asociate în mare măsură cu administrarea în loa. 76 

În plus, conform standardului farmaceutic de referință Lexicomp, singurele medicamente contraindicate pentru utilizarea cu ivermectina sunt administrarea concomitentă de vaccinuri antituberculoză și holerică, în timp ce warfarina anticoagulantă ar necesita monitorizarea dozei.

O altă precauție specială este aceea că pacienții cu imunosupresie sau cu transplant de organe care sunt tratați cu inhibitori de calcineurină, cum ar fi tacrolimus sau ciclosporina, sau sirolimusul imunosupresor ar trebui să aibă o monitorizare atentă a nivelurilor de medicament atunci când se iau ivermectină, având în vedere că există interacțiuni care pot afecta aceste niveluri.

O listă mai lungă a interacțiunilor medicamentoase poate fi găsită pe drugs.com baza de date, aproape toate interacțiunile ducând la posibilitatea creșterii sau scăderii nivelurilor sanguine de ivermectină. Având în vedere studii care arată toleranță și lipsa efectelor adverse la subiecții umani, cărora li se administrează doze mari de ivermectină, toxicitatea este puțin probabilă, deși o eficacitate redusă din cauza nivelurilor scăzute poate fi o preocupare. 77

Preocupările privind siguranța în stabilirea bolilor hepatice sunt nefondate, având în vedere că, din câte știm, doar 2 cazuri de leziuni hepatice au fost raportate vreodată în asociere cu ivermectina, ambele cazuri fiind soluționate rapid, fără a fi nevoie de tratament. 78 , 79 În plus, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu afecțiuni hepatice. Unii au descris ivermectina ca fiind potențial neurotoxică, totuși un studiu a efectuat o căutare a unei baze de date farmaceutice globale și a găsit doar 28 de cazuri în aproape 4 miliarde de doze cu evenimente adverse neurologice grave, cum ar fi ataxia, conștiința alterată, convulsiile sau tremurul. 80Explicațiile potențiale au inclus efectele medicamentelor administrate concomitent care măresc absorbția dincolo de bariera hematoencefalică sau polimorfismele din gena mdr-1. Cu toate acestea, numărul total de cazuri raportate sugerează că astfel de evenimente sunt extrem de rare.

 În cele din urmă, ivermectina a fost utilizată în siguranță la femeile gravide, copii și sugari.

DISCUŢIE

În prezent, începând cu 14 decembrie 2020, se acumulează dovezi care demonstrează atât siguranța, cât și eficacitatea ivermectinei în prevenirea și tratamentul COVID-19. Analizele epidemiologice la scară largă validează rezultatele studiilor in vitro, animale, profilaxie și clinice. Datele epidemiologice din regiunile lumii cu un consum larg de ivermectină au demonstrat o reducere asociată temporar a numărului de cazuri, a spitalizărilor și a ratelor de fatalitate.

În contextul înregistrării de siguranță de lungă durată a ivermectinei, a fost propus un cost redus și o disponibilitate largă, împreună cu o amploare constantă, reproductibilă, de mare amploare a ratelor de transmitere, a necesității spitalizării și a mortalității, a fost propusă desfășurarea pe scară largă atât în ​​prevenire, cât și în tratament. Deși un subset de studii au un design observațional, trebuie să se recunoască faptul că, în cazul ivermectinei (1), jumătate din studii au folosit un proiect de studiu controlat randomizat (12 din cele 24 revizuite mai sus) și (2) studiu observațional și randomizat proiectele ajung la concluzii echivalente în medie, așa cum sa raportat într-o mare recenzie Cochrane a subiectului din 2014. 81În special OCT care utilizează tehnici de potrivire a înclinației (ca în studiul Rajter din Florida) găsesc concluzii aproape identice cu RCT efectuate ulterior în multe stări de boală diferite, inclusiv sindroame coronariene, boli critice și intervenții chirurgicale. 82 – 84 În mod similar, după cum reiese din profilaxie (​(Figura 1)) și studiu de tratament (Figurile 2și ​3) metaanalize, precum și tabelul rezumat al studiilor ( ​Tabelul 3), toate beneficiile găsite atât în ​​proiectele de studii OCT, cât și în cele ale studiilor RCT se aliniază atât în ​​direcția cât și în amploarea beneficiului. O astfel de consistență a beneficiilor între numeroasele încercări de modele de diferite dimensiuni din mai multe țări și centre diferite din întreaga lume este unică și oferă un sprijin puternic și suplimentar.

Provocările continue cu care se confruntă furnizorii de servicii medicale în luarea de decizii cu privire la intervențiile terapeutice adecvate la pacienții cu COVID-19 ar fi mult mai ușoare dacă îndrumările mai actualizate și proporționale bazate pe dovezi ar veni de la agențiile guvernamentale de îngrijire a sănătății. În prezent, în Statele Unite, ghidurile de tratament pentru COVID-19 sunt emise de National Institutes of Health. Cea mai recentă recomandare a acestora cu privire la utilizarea ivermectinei la pacienții cu COVID-19 a fost actualizată ultima dată la 11 februarie 2021, unde au constatat că „nu existau suficiente dovezi care să recomande pentru sau împotriva ivermectinei în COVID-19”. Pentru ca o recomandare mai definitivă să fie emisă de principalele agenții de sănătate publică (PHA) importante, este evident că sunt necesare și mai multe date atât despre calitatea, cât și despre cantitatea studiilor, chiar și în timpul unei urgențe globale de îngrijire a sănătății,și luând în considerare o intervenție sigură, orală, cu costuri reduse, disponibilă pe scară largă și implementabilă, cum ar fi ivermectina.

Din fericire, echipe mari sponsorizate de 2 organizații diferite s-au angajat în acest efort. O echipă, sponsorizată de programul de accelerare ACT Unitaid / OMS și condusă de dr. Andrew Hill, cercetător senior al Universității din Liverpool, efectuează o analiză sistematică și meta-analiză axată exclusiv pe RCT-uri cu tratament cu ivermectină în COVID-19. Deși o meta-analiză preliminară a 17 RCT a fost postată pe un server de preimprimare în februarie, este de așteptat ca până la 19 martie 2021, rezultatele de la aproximativ 27-29 RCT, inclusiv aproape 4500 de pacienți, să fie prezentate Comitetului de orientare al OMS și studiile epidemiologice revizuite mai sus de Chamie et al au fost deja prezentate comitetului la începutul lunii martie (comunicare personală cu Dr. Andrew Hill). Este important de reținut că pe 5 februarie,Comitetul de orientări al OMS a anunțat că a început o revizuire a datelor acumulate de ivermectină și se așteaptă să ajungă la propria recomandare formală de tratament în termen de 4-6 săptămâni. Dacă beneficiile de mai sus în rezultatele clinice continuă să fie raportate în studiile rămase, se speră că această dublare aproape a bazei actuale de dovezi ar merita o recomandare pentru utilizare de către OMS, NIH și alte PHA.Ar fi viitoare.

Datorită urgenței pandemiei și ca răspuns la inacțiunea surprinzătoare persistentă de către principalele PHA, grupul britanic de dezvoltare a recomandării Ivermectinei a fost recent coordonat de Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd pentru a formula mai rapid un ghid de tratament cu ivermectină folosind ghidul standard proces de dezvoltare urmat de OMS. Alcătuit din consultanți de cercetare de lungă durată pentru numeroase organizații naționale și internaționale de sănătate publică, inclusiv OMS, au convocat atât un comitet de coordonare, cât și un grup de lucru tehnic care a efectuat apoi o revizuire sistematică și meta-analiză. La 12 februarie 2021, a avut loc o întâlnire care a inclus un consorțiu internațional format din 75 de practicanți, cercetători, specialiști și reprezentanți ai pacienților reprezentând 16 țări și majoritatea regiunilor lumii.Acest grup de recomandări a prezentat rezultatele metaanalizei a 18 RCT de tratament și 3 RCT de profilaxie, incluzând peste 2500 de pacienți, împreună cu un rezumat al studiilor observaționale și analizelor epidemiologice legate de utilizarea regională a ivermectinei. După o perioadă de discuții, s-a votat asupra mai multor aspecte ale datelor privind ivermectina, în conformitate cu procesele standard de elaborare a orientărilor OMS. Panoul a găsit certitudinea dovezilor efectelor ivermectinei asupra supraviețuirii ca fiind puternice și au recomandat adoptarea necondiționată pentru utilizarea în profilaxia și tratamentul COVID-19.

Pe scurt, pe baza totalității studiilor și a dovezilor epidemiologice prezentate în această revizuire, împreună cu constatările preliminare ale meta-analizei Unitaid / OMS a RCT de tratament și recomandările de la conferința internațională BIRD, ivermectina ar trebui să fie desfășurată la nivel global și sistematic în prevenirea și tratamentul COVID-19.

Note de subsol

Contribuția GU Meduri este rezultatul muncii susținute cu resursele și utilizarea facilităților de la Memphis VA Medical Center. Conținutul acestui comentariu nu reprezintă punctele de vedere ale Departamentului Afacerilor Veteranilor din SUA sau ale guvernului SUA.

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.Contribuit de

P. Kory și GU Meduri au contribuit în mod egal la această lucrare.Contribuit de

Studiază concepția și proiectarea: P. Kory și G.. Meduri. Achiziționarea datelor: Paul Marik și Jose Iglesias. Analiza și interpretarea datelor: Paul Marik, P. Kory și Jose Iglesias. Redactarea manuscrisului: P. Kory. Revizuire critică: GU Meduri și Joseph Varon.

Utilizare fără etichetă: Acest manuscris include discuții despre utilizarea în afara etichetei în COVID-19 al medicamentului ivermectină aprobat de FDA.Mergi la:

REFERINȚE

1. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL și colab. . Efectul tocilizumab față de îngrijirea obișnuită la adulții spitalizați cu COVID-19 și pneumonie moderată sau severă: un studiu clinic randomizat . JAMA Intern Med. 2021; 181 : 32–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Salvarani C, Dolci G, Massari M, și colab. . Efectul tocilizumab versus îngrijirea standard asupra agravării clinice la pacienții internați cu pneumonie COVID-19: un studiu clinic randomizat . JAMA Intern Med. 2021; 181 : 24–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G și colab. . Plasma convalescentă în gestionarea covid-19 moderat la adulți în India: studiu controlat multicentric controlat randomizat de fază II (studiu PLACID) . BMJ . 2020; 371 : m3939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Consorțiul WST. Medicamente antivirale refolosite pentru covid-19 – rezultate intermediare ale OMS de solidaritate . New Engl J Med. 2020; 384 : 497–511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Organizația Mondială a Sănătății. Corticosteroizi pentru COVID-19: îndrumarea vieții. Organizația Mondială a Sănătății , 2 septembrie 2020. Disponibil la: https://apps.who.int/iris/handle/10665/334125 .6. Horby P, Lim WS, Emberson JR și colab. . Dexametazona la pacienții spitalizați cu raport preliminar Covid-19 . New Engl J Med. 2020; 384 : 693-704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Crump A, Omura S. Ivermectin, „droguri minune” din Japonia: perspectiva utilizării umane . Proc Jpn Acad Ser B . 2011; 87 : 13–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Tambo E, Khater EI, Chen JH și colab. . Premiul Nobel pentru descoperirile de artemisinină și ivermectină: un mare impuls spre eliminarea bolilor infecțioase globale ale sărăciei . Infecționați sărăcia . 2015; 4 : 58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Atkinson SC, Audsley MD, Lieu KG și colab. . Recunoașterea de către gazdă nucleară proteine de transport unități tulburare la comandă tranziției în virusul Hendra V . Sci Rep. 2018; 8 : 358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C și colab. . Ivermectina antivirală cu spectru larg vizează transportul nuclear gazdă importin α / β1 heterodimer . Antivir Res . 2020; 177 : 104760. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Götz V, Magar L, Dornfeld D și colab. . Virușii gripali A scapă de restricția MxA în detrimentul importului eficient al vRNP nuclear . Sci Rep. 2016; 6 : 23138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Lv C, Liu W, Wang B și colab. . Ivermectina inhibă ADN polimeraza UL42 a intrării virusului pseudorabiei în nucleu și proliferarea virusului in vitro și vivo . Antivir Res . 2018; 159 : 55-62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Mastrangelo E, Pezzullo M, De Burghgraeve T, și colab. . Ivermectina este un inhibitor puternic al replicării flavivirusului care vizează în mod specific activitatea helicazei NS3: noi perspective pentru un medicament vechi . J Antimicrob Chemother. 2012; 67 : 1884–1894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Tay MYF, Fraser JE, Chan WKK și colab. . Localizarea nucleară a virusului dengue (DENV) 1-4 proteine ​​nestructurale 5; protecție împotriva tuturor celor 4 serotipuri DENV de către inhibitorul Ivermectin . Antivirale Res. 2013; 99 : 301-306. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Varghese FS, Kaukinen P, Gläsker S și colab. . Descoperirea berberinei, abamectinei și ivermectinei ca antivirale împotriva chikungunya și a altor alfavirusuri . Antivir Res . 2016; 126 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Wagstaff Kylie M, Sivakumaran H, Heaton Steven M, și colab. . Ivermectina este un inhibitor specific al importului nuclear de importină α / β, capabil să inhibe replicarea HIV-1 și a virusului dengue . Biochem J. 2012; 443 : 851-856. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Regele CR, Tessier TM, Dodge MJ și colab. . Inhibarea replicării adenovirusului uman de către inhibitorul de importin al α / β1 al ivermectinei . J Virol. 2020; 94 : 94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Caly L, Druce JD, Catton MG și colab. . Medicamentul aprobat de FDA, ivermectina, inhibă replicarea SARS-CoV-2 in vitro . Antivir Res . 2020; 178 : 104787. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bray M, Rayner C, Noël F și colab. . Ivermectina și COVID-19: un raport în cercetarea antivirală, interes larg, un avertisment FDA, două scrisori către editor și răspunsurile autorilor . Antivirale Res. 2020; 178 : 104805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Schmith VD, Zhou J, Lohmer LR. Doza aprobată de ivermectină singură nu este doza ideală pentru tratamentul COVID-19 . Clin Pharmacol Ther. 2020; 103 : 214–216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Dezactivarea Dayer MR Coronavirus (2019-nCoV) prin protejarea glicoproteinelor de vârf prin medicamente vechi, studiu bioinformatic . Preimprimări . 2020. doi: 10.20944 / preprints202005.0020.v1. [ Google Scholar ]22. Maurya DK. O combinație de ivermectină și doxiciclină blochează posibil intrarea virală și modulează răspunsul imun înnăscut la pacienții cu COVID-19 . ChemRxiv . 2020. doi: 10.26434 / chemrxiv.12630539.v1. [ Google Scholar ]23. Hussien MA, Abdelaziz AEM. Andocarea moleculară sugerează reutilizarea brincidofovirului ca potențial medicament care vizează receptorul SARS-CoV-2 ACE2 și proteaza principală . Netw Model Anal Health Informează Bioinform . 2020; 9 : 56–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Suravajhala R, Parashar A, Malik B și colab. . Studii comparative de andocare pe curcumină cu proteine ​​COVID-19 . Preimprimări . 2020. doi: 10.20944 / preprints202005.0439.v1. [ Google Scholar ]25. Nallusamy S, Mannu J, Ravikumar C, și colab. Selectarea fitochimicelor care prezintă activitate inhibitoare împotriva proteinelor majore ale SARS-CoV-2 prin screening virtual . Piața Res . 2020. Doi: 10.21203 / rs.3.rs-31834 / v1. [ Google Scholar ]26. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectina se apropie de domeniul SARS-CoV-2 care leagă receptorul de vârf atașat la ACE2 . Vivo . 2020; 34 : 3023–3026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Scheim D. De la frig la ucigător: cum a evoluat SARS-CoV-2 fără hemaglutinin esterază să se aglutineze, apoi să coaguleze celulele sanguine în microvasculatura pulmonară și sistemică . SSRN . 2020. Doi: 10.2139 / ssrn.3706347. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Dasgupta J, Sen U, Bakshi A și colab. . Nsp7 și glicoproteina spike a SARS-CoV-2 sunt avute în vedere ca potențiale ținte ale vitaminei D și ivermectinei . Preimprimări . 2020. doi: 10.20944 / preprints202005.0084.v1. [ Google Scholar ]29. Sen Gupta PS, Biswal S, Panda SK și colab. . Mecanism de legare și informații structurale asupra țintei proteice identificate a COVID-19 și a importinei-alfa cu medicamentul eficient in-vitro ivermectină . J Biomol Struct Dyn. 2020: 1-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Swargiary A. Ivermectina ca inhibitor promițător al ARN-polimerazei ARN dependent și un medicament terapeutic împotriva SARS-CoV2: dovezi din studiile Silico . Piața Res . 2020. Doi: 10.21203 / rs.3.rs-73308 / v1. [ Google Scholar ]31. Arevalo AP, Pagotto R, Porfido J, și colab. . Ivermectina reduce infecția cu coronavirus in vivo: un model experimental de șoarece . bioRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.11. [ Google Scholar ]32. de Melo GD, Lazarini F, Larrous F și colab. . Eficacitatea anti-COVID-19 a ivermectinei la hamsterul auriu . bioRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.11.21.392639. [ Google Scholar ]33. Perera RA, Tso E, Tsang OT și colab. . Cultura virusului SARS-CoV-2 din căile respiratorii superioare: corelație cu încărcătura virală, ARN viral subgenomic și durata bolii . MedRXiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.07.08.20148783. [ Google Scholar ]34. Polak SB, Van Gool IC, Cohen D și colab. . O revizuire sistematică a descoperirilor patologice în COVID-19: o cronologie fiziopatologică și posibile mecanisme de progresie a bolii . Mod Pathol. 2020; 33 : 2128–2138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Young BE, Ong SW, Ng LF și colab. . Dinamica virală și corelațiile imune ale severității bolii COVID-19 . Clin Infect Dis. 2020. Disponibil la: https://bookcafe.yuntsg.com/ueditor/jsp/upload/file/20200921/1600658531176084970.pdf . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Li Y, Chen M, Cao H și colab. . ARN monocatenar extraordinar bogat în GU identificat din coronavirusul SARS contribuie la un răspuns imun înnăscut excesiv . Microbii infectează. 2013; 15 : 88-95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Zhang X, Song Y, Xiong H și colab. . Efectele inhibitoare ale ivermectinei asupra producției de oxid nitric și prostaglandină E2 în macrofagele RAW 264.7 stimulate de LPS . Int Immunopharmacol . 2009; 9 : 354–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Ci X, Li H, Yu Q și colab. . Avermectina exercită un efect antiinflamator prin reglarea descendentă a factorului de transcripție nucleară kappa-B și a căii de activare a protein kinazei activată de mitogen . Fundam Clin Pharmacol. 2009; 23 : 449-455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Zhang X, Song Y, Ci X și colab. . Ivermectina inhibă producția de citokine inflamatorii indusă de LPS și îmbunătățește supraviețuirea indusă de LPS la șoareci . Inflamm Res. 2008; 57 : 524-529. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Héctor C, Roberto H, Psaltis A și colab. . Studiul eficacității și siguranței ivermectinei topice + iota-caragenanului în profilaxia împotriva COVID-19 la personalul sanitar . J Biomed Res Clin Investig . 2020; 2 . [ Google Scholar ]41. Behera P, Patro BK, Singh AK și colab. Rolul ivermectinei în prevenirea infecției cu COVID-19 în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății din India: un studiu de caz-control asociat . medRxiv . 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Hellwig MD, Maia A. O Profilaxie COVID-19? Incidență mai mică asociată cu administrarea profilactică de Ivermectină . Int J Agenți antimicrobieni . 2021; 57 : 106248. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Bernigaud C, Guillemot D, Ahmed-Belkacem A. și colab. Bénéfice de l’ivermectine: de la gale à la COVID-19, un exemplu de sérendipité ,. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. 2020; 147 : A194. [ Google Scholar ]44. Shouman WM, Hegazy AA, Nafae RM, și colab. . Utilizarea Ivermectinei ca potențială chimioprofilaxie pentru COVID-19 în Egipt: un studiu clinic randomizat . J Clin Diagn Res . 2021; 15 . [ Google Scholar ]45. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, Hafez M, Moussa H, eltaweel A. Eficacitatea și siguranța ivermectinei pentru tratamentul și profilaxia pandemiei COVID-19 . Piața Res . 2020. Doi: 10.21203 / rs.3.rs-100956 / v3. [ Google Scholar ]46. Profilaxia Chala. Covid-19 la agenții medicali prin tratament intensiv cu ivermectină și iota-caragenan (Ivercar-Tuc) . ClinicalTrials.gov . 2020: NCT04701710. [ Google Scholar ]47. Alam M, MR, G PF și colab. . Ivermectina ca profilaxie pre-expunere pentru COVID 19 în rândul furnizorilor de asistență medicală într-un spital terțiar selectat din Dhaka, un studiu observațional . Eur J Med Health Science. 2020; 2 : 1–5. [ Google Scholar ]48. Chamie J. Dovezi din lumea reală: cazul Peru . În: Cauzalitate între Ivermectină și rata mortalității infecției COVID-19 ; 2020. [ Google Scholar ]49. Mahmud R. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu Ivermectin Plus Doxiciclina pentru tratamentul infecției confirmate de Covid-19 ClinicalTrials.gov . 2020. Disponibil la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831 . [ Google Scholar ]50. Carvallo HE, Hirsch RR, Farinella ME. Siguranța și eficacitatea utilizării combinate de ivermectină, dexametazonă, enoxaparină și aspirină împotriva COVID-19 . medRxiv . 2020. Disponibil la: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.20191619v1 . [ Google Scholar ]51. Khan MSI, Khan MSI, Debnath CR și colab. . Tratamentul cu ivermectină poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu COVID-19 . Archivos de Bronconeumología . 2020; 56 : 828–830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Gorial FI, Mashhadani S, Sayaly HM și colab. . Eficacitatea ivermectinei ca terapie suplimentară în managementul COVID-19 (studiu pilot) . medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.07.07.20145979. [ Google Scholar ]53. Hashim HA, Maulood MF, Rasheed AM și colab. . Studiu clinic randomizat controlat privind utilizarea Ivermectinei cu doxiciclina pentru tratarea pacienților cu COVID-19 din Bagdad, Irak . medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.10.26.20219345. [ Google Scholar ]54. Chowdhury AT, Shahbaz M, Karim MR și colab. . Un studiu randomizat al terapiei cu ivermectină-doxiciclină și hidroxiclorochină-azitromicină la pacienții cu COVID19 . Piața Res . 2020. doi: 10.21203 / rs.3.rs-38896 / v1. [ Google Scholar ]55. Podder CS, Chowdhury N, Sina MI și colab. . Rezultatul cazurilor de COVID-19 ușoare până la moderate tratate cu ivermectină: un studiu controlat randomizat, monocentric, deschis . IMC J Med Sci. 2020; 14 : 1–8. [ Google Scholar ]56. Cadegiani FA, Goren A, Wambier CG, și colab. . Terapia timpurie COVID-19 cu azitromicină plus nitazoxanidă, ivermectină sau hidroxiclorochină în ambulatoriu a redus semnificativ simptomele comparativ cu rezultatele cunoscute la pacienții netratați . medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.10.31.20223883. [ Google Scholar ]57. Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A și colab. . Efectul tratamentului precoce cu ivermectină asupra încărcăturii virale, a simptomelor și a răspunsului umoral la pacienții cu COVID-19 non-sever: un studiu clinic pilot, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat . Medicină clinică . 2021; 32 : 100720. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Espitia-Hernandez G, Munguia L, Diaz-Chiguer D și colab. . Efectele terapiei combinate Ivermectină-Azitromicină-Colecalciferol asupra pacienților infectați cu COVID-19: un studiu de dovadă a conceptului ; 2020. [ Google Scholar ]59. Babalola OE, Bode CO, Ajayi AA și colab. . Ivermectina prezintă beneficii clinice în boala Covid19 ușoară până la moderată: un studiu randomizat controlat de răspuns la doză dublă orb în Lagos . medRxiv . 2021; hcab035. doi: 10.1093 / qjmed / hcab035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Ravikirti, Roy R, Pattadar C, și colab. . Ivermectina ca tratament potențial pentru COVID-19 ușor până la moderat – un studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo . medRxiv . 2021. doi: 10.1101 / 2021.01.05.21249310. [ Google Scholar ]61. Morgenstern J, Redondo JN, De Leon A și colab. . Utilizarea Ivermectinei compătimitoare în tratamentul pacienților ambulanți simptomatici și a pacienților spitalizați cu diagnostic clinic de COVID-19 la Centrul Medical Bournigal și Centrul Medical Punta Cana, Rescue Group, Republica Dominicană, în perioada 1 mai – 10 august 2020 . medRxiv . 2020. Doi: 10.1101 / 2020.10.29.20222505. [ Google Scholar ]62. Robin RC, Alam RF, Sabre S și colab. . O serie de cazuri de 100 de pacienți COVID-19 pozitivi tratați cu combinație de ivermectină și doxiciclină . J Bangladesh Coll Medici Chirurgi . 2020; 38 : 10–15. doi: 10.3329 / jbcps.v38i0.47512. [publicat online First: Epub Date] |. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N și colab. . Utilizarea ivermectinei este asociată cu o mortalitate mai mică la pacienții spitalizați cu COVID-19 (studiu ICON) . Piept . 2021; 159 : 85-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Spoorthi VSS. Utilitatea combinației de ivermectină și doxiciclină pentru tratamentul SARS-CoV2 . Int Arch Integrated Med. 2020; 7 : 177–182. [ Google Scholar ]65. Niaee MS, Gheibi N, Namdar P, și colab. . Ivermectina ca tratament adjuvant pentru pacienții adulți spitalizați cu COVID-19: un studiu clinic multi-centru randomizat . Piața Res . 2020. doi: 10.21203 / rs.3.rs-109670 / v1. [ Google Scholar ]66. Portmann-Baracco A, Bryce-Alberti M, Accinelli RA. Proprietățile antivirale și antiinflamatorii ale ivermectinei și utilizarea sa potențială în covid-19 . Arch Bronconeumol . 2020; 56 : 831. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Ahmed S, Karim MM, Ross AG și colab. . Un ciclu de ivermectină de cinci zile pentru tratamentul COVID-19 poate reduce durata bolii . Int J Infect Dis. 2021; 103 : 214–216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Chachar AZK, Khan KA, Asif M și colab. . Eficacitatea ivermectinei la pacienții cu SARS-CoV-2 / COVID-19 . Int J Sci. 2020; 9 : 31–35. [ Google Scholar ]69. Soto-Becerra P, Culquichicón C, Hurtado-Roca Y și colab. . Eficacitatea reală a hidroxiclorochinei, azitromicinei și ivermectinei în rândul pacienților spitalizați cu COVID-19: rezultatele unei emulații a unui studiu țintă folosind date observaționale dintr-un sistem de sănătate la nivel național din Peru . SSRN . 2020. Disponibil la: https://ssrn.com/abstract=3710623. .70. Budhiraja S, Soni A, Jha V și colab. . Profilul clinic al primelor 1000 de cazuri COVID-19 admise la spitalele de îngrijire terțiară și corelații de mortalitate a acestora: o experiență indiană . medRxiv. 2020. doi: 10.1101 / 2020.11.16.20232223. [ Google Scholar ]71. Rubin R. Pe măsură ce numărul lor crește, experții COVID-19 „transportatori lungi” . JAMA . 2020; 324 : 1381–1383. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Callard F, Perego E. Cum și de ce pacienții au făcut Long Covid . Soc Sci Med. 2021; 268 : 113426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Siegelman JN. Reflecții ale unui transportator lung COVID-19 . JAMA . 2020; 324 : 2031–2032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Aguirre-Chang G. COVID-19 post-acut sau prelungit: tratament cu ivermectină pentru pacienți cu simptome persistente sau post-acute ResearchGate . 2020. Disponibil la: https://www.researchgate.net/publication/344318845_POST-ACUTE_OR_PROLONGED_COVID-19_IVERMECTIN_TREATMENT_FOR_PATIENTS_WITH_PERSISTENT_SYMPTOMS_OR_POST-ACUTE .75. Kircik LH, Del Rosso JQ, Layton AM și colab. . Peste 25 de ani de experiență clinică cu ivermectina: o prezentare generală a siguranței pentru un număr tot mai mare de indicații . J Droguri Dermatol. 2016; 15 : 325–332. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Gardon J, Gardon-Wendel N, Demanga N și colab. . Reacții grave după tratamentul în masă al onchocercozei cu ivermectină într-o zonă endemică pentru infecția cu Loa loa . Lancet . 1997; 350 : 18–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG și colab. . Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica escaladării dozelor mari de ivermectină la subiecții adulți sănătoși . J Clin Pharmacol. 2002; 42 : 1122–1133. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Veit O, Beck B, Steuerwald M și colab. . Primul caz de hepatită severă indusă de ivermectină . Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006; 100 : 795–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Sparsa A, Bonnetblanc JM, Peyrot I și colab. . Reacții adverse sistemice cu tratamentul cu ivermectină a scabiei . Annales de Dermatologie și de Venereologie. 2006; 133 : 784–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Chandler RE. Evenimente adverse neurologice grave după ivermectină – apar dincolo de indicația onchocerciozei? . Sunt J Trop Med Hyg. 2018; 98 : 382–388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Anglemyer A, Horvath HT, Bero L. Rezultatele asistenței medicale evaluate cu modele de studiu observațional comparativ cu cele evaluate în studiile randomizate . Cochrane Database Syst Rev. 2014: MR000034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Dahabreh IJ, Sheldrick RC, Paulus JK și colab. . Studiile observaționale care utilizează metode de scor de înclinație sunt de acord cu studiile randomizate? O comparație sistematică a studiilor asupra sindroamelor coronariene acute . Eur Heart J. 2012; 33 : 1893–1901. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Kitsios GD, Dahabreh IJ, Callahan S și colab. . Putem avea încredere în studiile observaționale folosind scoruri de înclinație în literatura de îngrijire critică? O comparație sistematică cu studiile clinice randomizate . Crit Care Med. 2015; 43 : 1870–1879. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Lonjon G, Boutron I, Trinquart L și colab. . Comparația estimărilor efectului tratamentului din studiile prospective non-randomizate cu analiza scorului de înclinație și studiile controlate randomizate ale procedurilor chirurgicale . Ann Surg. 2014; 259 : 18–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Indicele Omega-3 și rezultatele clinice ale COVID-19 severe: Rezultate preliminare ale unui studiu transversal

Abstract

Efectele potențial dăunătoare ale deficitului mondial de acizi grași Omega-3 asupra pandemiei COVID-19 au fost subestimate. Indicele Omega-3 (O3I), variabilele clinice, indicii biometrici și informațiile nutriționale au fost determinate direct pentru 74 de pacienți cu COVID-19 sever și 10 subiecți sănătoși de control al calității. Au fost analizate relațiile dintre OI3 și ventilația mecanică (VM) și deces.

Rezultate: Pacienții cu COVID-19 au prezentat Omega3Index scăzut (medie: 4,15%; interval: 3,06-6,14%) – în concordanță cu consumul insuficient de pește și supliment Omega-3 și semnificativ mai mic decât subiecții martor sănătoși (medie: 7,84%; interval : 4,65–10,71%). Au fost observate asocieri inverse între O3I și VM (OR = 0,459; CI: 0,211-0,997) și deces (OR = 0,28; CI: 0,08-0,9985) în COVID-19 sever, chiar și după ajustarea pentru sex, vârstă,și factori de risc bine cunoscuți.

Concluzie: Prezentăm dovezi preliminare care susțin ipoteza că riscul de COVID-19 sever poate fi stratificat prin quartila Omega3Index. Sunt necesare investigații suplimentare pentru a evalua valoarea O3I ca marker de sânge pentru COVID-19.

Int J Environ Res Health Public. 2021 aug; 18 (15): 7722.Publicat online 2021 iulie 21. doi:  10.3390 / ijerph18157722PMCID: PMC8345773PMID: 34360016

Indicele Omega-3 și rezultatele clinice ale COVID-19 severe: Rezultate preliminare ale unui studiu transversal

Rodrigo Zapata B. , José Miguel Müller , Juan Enrique Vásquez , Franco Ravera , Gustavo Lago , Eduardo Cañón , Daniella Castañeda , Madelaine Pradenas , 3 și Muriel Ramírez-Santana 4, *Paul B. Tchounwou, editor academic

Informații despre autor

1 Facultatea de Științe Medicale, Universitatea din Santiago de Chile și Serviciul de Neurochirurgie, Spitalul Regional Libertador Bernardo O’Higgins, Rancagua 2820000, Chile; moc.liamg@arrab.atapazr (RZB); moc.liamg@rrellummj (JMM); moc.liamtoh@savekik (JEV); moc.liamg@zarevarf (FR)2 Spitalul Clínico Fusat, Rancagua 2820000, Chile; moc.liamg@sugogalrd3 Spitalul Regional Libertador Bernardo O’Higgins, Rancagua 2820000, Chile; moc.liamg@odeanonac.odraude (EC); moc.liamg@alleinadasle (DC); moc.liamg@zerimarsanedarpm (MP)4 Departamentul de sănătate publică, Facultatea de Medicină, Universidad Católica del Norte, Coquimbo 1780000, Chile* Corespondență: lc.ncu@szerimarm

 Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

1. Introducere

Spectrul mai sever al bolii Coronavirus 2019 (COVID-19) reprezintă o provocare fără precedent pentru sănătatea publică modernă și medicina de îngrijire critică din întreaga lume. O vârstă de 65 de ani sau peste și comorbidități, cum ar fi bolile cardiovasculare cronice (BCV) și obezitatea, au fost din ce în ce mai asociate cu COVID-19 sever [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Acumularea de dovezi sugerează cu tărie leziuni pulmonare induse de inflamație și răspunsurile imune neregulate joacă un rol crucial în fiziopatologia COVID-19 severă [ 5 , 6 ]. Rezolvarea inflamației acute a fost recunoscută progresiv ca un proces biochimic activ care este necesar pentru recuperarea în timp util a homeostaziei țesutului după leziuni [7 , 8 , 9 ]; cu toate acestea, factorii care determină inflamația nerezolvată în COVID-19 au fost puțin studiați. Inflamația nerezolvată a COVID-19 ar putea fi determinată în mare măsură de deficiența acizilor grași Omega-3 cu acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic (DHA) cu lanț lung [ 10 ]; acest scenariu reprezintă una dintre cele mai extinse deficiențe de micronutrienți la nivel mondial și este deosebit de grav în țările occidentale [ 11 , 12 ]. EPA și DHA sunt principalii precursori ai unei noi superfamilii de autacoizi, denumiți acum mediatori specializați în rezolvare (SPM), care sunt implicați în mod critic în homeostazia rezoluției inflamației și a imunității mucoasei căilor respiratorii [ 10 ,13 , 14 , 15 ]. Interesant este faptul că populațiile din Japonia și Coreea de Sud au niveluri ridicate de EPA și DHA în sânge, iar ambele țări au raportat o severitate extrem de scăzută a COVID-19 [ 16 , 17 ].

Identificarea unui marker sanguin fiabil pentru evaluarea riscului COVID-19 ar oferi informații valoroase pentru a ajuta deciziile de asistență medicală prin stratificarea riscului pacienților individuali și estimarea vulnerabilității populației. Indicele Omega-3 (O3I) – cel mai fiabil marker surogat al statutului Omega-3 – este conținutul de EPA și DHA de celule roșii din sânge (RBC) exprimat ca procent din greutatea totală a acizilor grași ai membranei RBC [ 18 , 19 ] . Deși aportul pe termen lung de acizi grași Omega-3 este principalul predictor al O3I, alți factori sunt asociați pozitiv (+) sau negativ (-) cu variabilitatea O3I, cum ar fi vârsta (+), indicele de masă corporală (-), statutul socio-economic (+) și fumatul (-) [ 20]. O3I se corelează bine cu nivelurile tisulare ale acizilor grași Omega-3, precum și cu riscul de BCV, disfuncție cognitivă, depresie și tulburare bipolară [ 21 , 22 ]. Într-adevăr, O3I este asociat independent cu BCV fatală și non-fatală [ 23 , 24 ], iar riscul acestor evenimente poate fi stratificat în funcție de categoria O3I (risc ridicat, O3I ≤ 4%; risc intermediar,> 4% la <8%; și risc scăzut, ≥8%). De remarcat, indivizii sănătoși din Coreea de Sud și Japonia au O3I de 8-12%, respectiv 7-11%, comparativ cu doar aproximativ 4% pentru populațiile occidentale [ 25 ]. Mai mult, un studiu pilot recent publicat, realizat în SUA, sugerează că O3I poate fi asociat invers cu riscul de deces la COVID-19 sever [26 ]. Astfel, valoarea O3I ca marker de sânge pentru evaluarea riscului COVID-19 ar trebui evaluată cu atenție. Aici, raportăm rezultatele preliminare ale unei evaluări a O3I într-o cohortă de pacienți cu COVID-19 severă, ca parte a unui studiu transversal continuu de caz-control.Mergi la:

2. Materiale și metode

Acest studiu a fost realizat în două centre de asistență medicală din orașul Rancagua (Chile) între noiembrie 2020 și aprilie 2021. Spitalul Clínico Fusat este un spital privat, iar Spitalul Regional Libertador Bernardo O ‘Higgins (HRLBO) este principalul spital public din VI Regiunea țării și servește drept centru de referință pentru o populație de aproximativ 1 milion. Mărimea eșantionului necesară pentru un studiu de control de caz a fost calculată pe baza unei frecvențe de expunere de 90% pentru cazuri și 70% pentru controale. Numărul minim de cazuri și controale (numere egale pe grup) necesare pentru a detecta un OR de 1,5, cu 80% putere statistică și 95% securitate, a fost de 62 de persoane. Pacienții adulți internați în unitățile de terapie intensivă sau intermediară cu insuficiență respiratorie datorată COVID-19 au fost selectați pentru a fi incluși în acest studiu transversal.Recrutarea pacientului a fost în mare parte determinată de o admitere recentă, iar consimțământul informat a fost oferit de pacient sau de rudele acestora. Informațiile socio-demografice și nutriționale, precum și istoricul medical, au fost obținute de anchetatorii instruiți într-un interviu cu pacientul (în persoană) sau rudele acestora (în persoană sau telefonic), iar datele au fost înregistrate folosind un chestionar online. În plus, măsurile biometrice și o picătură de sânge au fost obținute direct de la pacienți după acordul informat. Picătura de sânge a fost plasată pe un card de colectare a petei de sânge uscat (DBS) furnizat de OmegaQuantau fost obținute de anchetatori instruiți într-un interviu cu pacientul (în persoană) sau rudele acestora (în persoană sau telefonic), iar datele au fost înregistrate folosind un chestionar online. În plus, măsurile biometrice și o picătură de sânge au fost obținute direct de la pacienți după acordul informat. Picătura de sânge a fost plasată pe un card de colectare a petei de sânge uscat (DBS) furnizat de OmegaQuantau fost obținute de anchetatori instruiți într-un interviu cu pacientul (în persoană) sau rudele acestora (în persoană sau telefonic), iar datele au fost înregistrate folosind un chestionar online. În plus, măsurile biometrice și o picătură de sânge au fost obținute direct de la pacienți după acordul informat. Picătura de sânge a fost plasată pe un card de colectare a petei de sânge uscat (DBS) furnizat de OmegaQuant® laborator (Sioux Falls, SD, SUA); aceste carduri de colectare DBS sunt utilizate în mod regulat de către OmegaQuant ® de laborator pentru probele de stocare și de transport pentru determinarea O3I. Conform instrucțiunilor de laborator [ 26 ], cardurile de colectare DBS au fost înghețate la 22 ° Celsius imediat după colectarea probei pentru o perioadă de timp de la câteva zile la 5 luni, apoi expediate la OmegaQuant ®laborator în SUA prin poștă aeriană regulată; întregul proces de decongelare și livrare a cardurilor de colectare DBS a durat 5 zile. Important, eșantioanele de pete de sânge uscate rămân stabile pe cardurile de colectare până la 30 de zile la temperatura camerei și 12 luni la -22 ° Celsius. În plus, probe de sânge au fost colectate de la 10 subiecți sănătoși ca controale de calitate pentru procesul de stocare și expediere a cardurilor de colectare DBS; majoritatea acestor subiecți luaseră zilnic suplimente de acizi grași Omega-3 (doză de EPA + DHA între 1 și 2 g) timp de cel puțin 4 luni. Probele de sânge ale subiecților de control al calității au fost obținute în diferite momente de timp pe parcursul perioadei de studiu. În plus, a fost efectuată o analiză completă a profilului acidului gras RBC pentru fiecare probă. Important, OmegaQuant ® laborator (Sioux Falls, SD, SUA) a rămas orbit de starea subiecților (pacienți sau persoane cu control al calității).

Informațiile au fost colectate folosind un formular online care generează o foaie de calcul Excel. Analiza datelor a fost efectuată în SPSS (V26) IBM Statistics ®(Armonk, NY, SUA). Pentru prezentarea rezultatelor sunt utilizate analize descriptive standard (medii și abateri standard, mediane și intervale, numărări și procente). Lista cazurilor a fost sortată și grupată în patru quartile pe baza O3I. Pentru a evalua relațiile dintre O3I și ventilația mecanică și moartea, quartile inferioare și superioare au fost comparate cu celelalte quartile folosind testul exact Chi-pătrat Fisher. În cele din urmă, s-au executat modele de regresie logistică binară pentru a evalua dacă quartilele O3I sunt asociate cu cerința de ventilație mecanică și deces, ajustarea în funcție de vârstă, sex și alți factori precum IMC, consumul de tutun și cele trei comorbidități majore (diabet zaharat) , hipertensiune arterială și boală pulmonară obstructivă cronică). Pentru toate testele, semnificația statistică a fost definită ca p-valoare mai mică de 0,05 (față-verso).

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Facultății de Medicină a Universidad Católica del Norte (Rezoluția nr. 22/2020).Mergi la:

3. Rezultate

Au fost recrutați în total 75 de pacienți, aproape toți (98%) la HRLBO. Un pacient a fost exclus deoarece întregul profil de acizi grași RBC al probei lor a arătat indicatori neechivoci de degradare; acest pacient a avut comorbidități severe și a murit la 2 ore după prelevarea probei.

Caracteristicile demografice și clinice ale celor 74 de subiecți rămași sunt prezentate în tabelul 1. O proporție substanțială de pacienți avea 65 de ani sau peste și avea BCV cronică și obezitate; ventilarea mecanică și câteva săptămâni de spitalizare erau de obicei necesare. Nivelurile de O3I ale pacienților cu COVID-19 sever au fost scăzute. Foarte important, nivelurile de O3I ale subiecților sănătoși de control al calității s-au situat în intervalul intermediar spre înalt (medie: 7,84%; interval: 4,65-10,71%). Subiecții cu control al calității ( n = 10) aveau o vârstă medie de 50,8 ani (interval, 36-69), IMC mediu de 27,4 (interval, 23,0-35,3) și 90% luau suplimente de Omega-3.

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților cu COVID-19 sever ( n = 74).

Variabilă calitativăCategoriiNumărProcent
SexMasculin3952.7
Femeie3547.3
Co morbidități *Hipertensiune3547.3
Diabet2736,5
Astm, boli pulmonare cronice1216.2
Boală renală cronică56.8
Boala de inima56.8
Tratamentul imunosupresor22.7
HIV / SIDA11.4
Cancer00,0
Consumul de tutun68.1
Simptomele COVID-19Insuficienta respiratorie7094,6
Oboseală4459,5
Tuse3750,0
Febră3141,9
Durere musculară2331.1
Durere de cap810.8
Durere în gât56.8
Dureri în piept45.4
Pierderea mirosului34.1
Pierderea gustului34.1
Dureri abdominale sau diaree22.7
Este necesară ventilarea mecanică4358.1
Moarte1418.9
Variabilă cantitativăMedia ± Deviația standardMinimMaxim
Vârstă59,68 ± 13,62182
Indicele de masa corporala29,47 ± 6,142044,5
Oximetrie87% ± 7,2%58,00%98,00%
Zile de spitalizare21,5 ± 12,39368
Indexul Omega-34,15% ± 0,69%3,06%6,14%

Deschideți într-o fereastră separată

(*) Un pacient poate avea mai multe morbidități.

masa 2descrie variabilele de interes în cohorta de pacienți stratificată prin quartilele O3I. Toate variabilele au prezentat distribuții similare între quartile. Diferențele observate în distribuțiile de frecvență pentru fumatul de tutun și suplimentarea cu Omega-3 nu au fost semnificative. Aproximativ 50% dintre subiecți au raportat că consumă pește mai puțin de două ori pe săptămână și că prăjesc ca un mod obișnuit de a găti pește. Foarte puțini pacienți ( n = 3) luau suplimente de Omega-3; acești pacienți au prezentat valori O3I peste 4,16%, corespunzătoare cuartilelor superioare (Q3 și Q4).

masa 2

Profilurile demografice, clinice și de consum de pește ale participanților stratificate după quartile indexului O3.

Categorică după O3 Index QuartileQ1: ≤3,56%
n = 19)
n (%)]
Q2: 3,57-4,15% ( n = 18)
n (%)]
Î3: 4,16-4,52% ( n = 19)
n (%)]
Q4: ≥4,53%
n = 18)
n (%)]

Media totală ± SD
n (%)]
Vârstă(Medie ± SD)60,3 ± 11,957,6 ± 11,160,0 ± 15,560,8 ± 15,959,68 ± 13,6
Sex(Masculin)12 (63,2)10 (55,6)7 (36,8)10 (55,6)39 (52,7)
IMC(Medie ± SD)26,6 ± 5,530,8 ± 5,930,9 ± 6,529,5 ± 6,329,47 ± 6,14
Consumul de tutun4 (21,1)1 (5,6)1 (5,3)0,06 (8.1)
Diabet5 (26,3)9 (50,0)6 (31,6)7 (38,9)27 (36,5)
Hipertensiune6 (31,6)9 (50,0)10 (52,6)10 (55,6)35 (47,3)
Astm sau boli pulmonare cronice2 (10,5)1 (5,6)3 (15,8)6 (33,3)12 (16,2)
Consumul de pește
De două sau mai multe ori pe săptămână4 (21,0)3 (16,7)3 (15,8)2 (11.1)13 (17,6)
Mai puțin de două ori pe săptămână13 (63,2)10 (55,6)14 (63,2)13 (72,2)50 (67,5)
Nu consumă2 (10,5)4 (22,2)2 (10,5)3 (16,7)11 (14,9)
Tipul de pește consumat
Somon, macrou, ferăstrău
(peste 300 mg O3 / 100 g)
4 (21,1)6 (33,3)3 (15,8)5 (27,8)18 (24,3)
Ton, merluciu, croac, pipin
(200-300 mg O3 / 100 g)
13 (68,4)8 (44,4)14 (73,7)10 (55,6)45 (60,1)
Nu consumă2 (10,5)4 (22,2)2 (10,5)3 (16,7)11 (14,9)
Metoda de gătit a peștelui
Cuptor, plită, oală, conserve, crude10 (52,7)5 (27,8)10 (52,7)6 (33,3)31 (41,9)
Prăjit7 (36,8)9 (50,0)7 (36,9)9 (50,0)32 (43,2)
Nu consumă2 (10,5)4 (22,2)2 (10,5)3 (16,7)11 (14,9)
Consum supliment O30,00,01 (5,3)2 (11.1)3 (4,1%)
Ventilatie mecanica14 (73,7)12 (66,6)11 (57,9)6 (33,3)43 (58,1)
Moarte7 (36,8)1 (5,6)5 (26,3)1 (5,6)14 (18,9)

Deschideți într-o fereastră separată

O3: Omega-3; Î: Quartile; IMC: Indicele masei corporale; SD: deviație standard; n : Numărul de persoane.

Asocierile O3I cu moartea și ventilația mecanică sunt prezentate în Tabelul 3 și Tabelul 4, respectiv, pe baza comparației cuartilelor O3I utilizând analiza de regresie logistică multivariată. Subiecții din cea mai scăzută quartilă O3I (<3,57%) au avut un risc de 3,1 ori mai mare de a muri din cauza COVID-19 severă decât pacienții din cea mai înaltă quartilă (OR 3,311; IC 1,261-7,676; p = 0,032). Pacienții din cea mai mare quartilă O3I (> 4,52%) au avut un risc mai mic de a necesita ventilație mecanică, comparativ cu alte quartile (OR 0,257; IC 0,083-0,791; p = 0,026). Conform modelelor de regresie logistică binară, o O3I mai mare a redus riscul de ventilație mecanică la jumătate (SAU 0,48; CI 95% [0,233-0,0987]; p = 0,046). Rezultatele modelului ajustat în funcție de vârstă și sex au fost similare (OR 0,469; IC 95% [0,227-0,969]; p= 0,041) și, de asemenea, atunci când este ajustat pentru alți factori, cum ar fi cele trei comorbidități principale (diabet, hipertensiune, boli pulmonare cronice), consumul de tutun și indicele de masă corporală. Un O3I mai mare a redus, de asemenea, riscul de deces; această relație a devenit semnificativă după ajustarea în funcție de vârstă și sex (OR 0,299; IC 95% [0,092-0,976]; p = 0,046) și a rămas semnificativă atunci când a fost ajustată pentru alți factori de interes. În ultimele două modele, vârsta variabilă a influențat semnificativ riscul de deces.

Tabelul 3

Riscul de ventilație mecanică și deces printre cele mai mari și mai mici quartile O3I comparativ cu alte quartile ale pacienților cu COVID-19 sever.

SAUCIp *
Riscul de VM pentru cea mai mică quartilă O3I (<3,57%) comparativ cu quartilele superioare1.3480,925-1,9640,183
Riscul de deces pentru cea mai scăzută quartilă O3I (<3,57%) comparativ cu quartilele superioare3.1111.261-7.6760,032
Reducerea riscului de VM pentru cea mai mare quartilă O3I (> 4,51%) comparativ cu cea mai mică quartilă0,2570,083-0,7910,026
Reducerea riscului de deces pentru cea mai mare quartilă O3I de (> 4,51%) comparativ cu cea mai mică quartilă0,1950,024-1,6050,165

SAU: Odds ratio; CI: interval de încredere; MT: ventilație mecanică; O3I: Index Omega-3; p *: valoarea p a testului exact al lui Chi 2 Fisher (față-verso).

Tabelul 4

Modelul asociațiilor indicelui Omega-3 cu ventilație mecanică și deces la pacienții cu COVID-19 sever.

Rezultat clinicModel neajustatAjustat după vârstă și sexAjustat în funcție de vârstă, sex, comorbidități, IMC și consum de tutun
SAUCIpSAUCIpSAUCIp
Mecanic0,480.233-0.9870,046Model complet0,4690,227-0,9690,041Model complet0,4590.211–0.9970,049
ventilareVârsta (ani)0,9930,958–1,0290,680Vârsta (ani)0,9980,957–1,0420,945
Genul masculin)2.2060,834–5,8360,111Genul masculin)2.3270,834–6,4930,107
Diabet1,0610,340-3,3140,919
Hipertensiune0,5990,183-1,9660,398
BPOC1.1790,272–5,1060,826
IMC0,9930,910-1,0840,881
Tutun1,2520,152–10,3300,834
Moarte0,370,128-1,0710,067Model complet0,2990,092-0,9760,046Model complet0,280,08-0,9850,047
Vârsta (ani)1,0701.009–1.1380,025Vârsta (ani)1,0831.013-1.1580,019
Genul masculin)1,6890.466–6.1290,425Genul masculin)1,8420,453-7,4960,394
Diabet1,3670,306–6,1040,682
Hipertensiune0,4080,09-1,4820,244
BPOC2.3880,391-14,5990,346
IMC1,0440.931-1.1720,462
Tutun0,8830,063–12,2820,412

Deschideți într-o fereastră separată

SAU: Odds ratio; CI: interval de încredere; BPOC: Boală pulmonară obstructivă cronică; IMC: indicele de masă corporală; p : p -valor.Mergi la:

4. Discutie

Am observat o asociere inversă între O3I și obiectivele clinice majore ale COVID-19 sever, iar aceste asociații au rămas semnificative statistic după ajustarea factorilor de risc bine cunoscuți în COVID-19 sever. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a stabili în mod clar O3I ca un marker de sânge pentru evaluarea riscului COVID-19. Deși puține laboratoare din lume au implementat metodologia standardizată pentru determinarea O3I, studiile pe această temă pot fi efectuate la nivel mondial datorită stabilității pe termen lung a probelor de sânge de pe cardurile de colectare DBS.

Variația substanțială a O3I între pacienții cu COVID-19 sever și subiecții sănătoși de control al calității indică în mod clar că O3I reflectă statutul Omega-3 al acestor indivizi. Informațiile nutriționale specifice colectate prin sondajul dietetic și profilurile complete de acizi grași RBC ale fiecărui pacient și individul sănătos de control al calității susțin în continuare validitatea rezultatelor O3I în acest studiu. Nivelurile sanguine ale acizilor grași Omega-3 sunt din ce în ce mai incluse ca variabile de expunere în studiile epidemiologice și clinice, deoarece O3I se corelează mai bine cu indicii de morbimortalitate decât aportul raportat de acizi grași Omega-3. Mai mult, O3I ar trebui măsurat, deoarece nu poate fi prezis în mod fiabil [ 18 , 20 ].

Pacienții cu COVID-19 sever au avut valori scăzute ale O3I, care este caracteristică populațiilor occidentale (11) și corespunde bine cu aportul scăzut de pește al pacienților și suplimentarea neglijabilă cu acizi grași Omega-3 [ 27 ]. În plus, obiceiul obișnuit de a prăji ca mijloc de gătit pește ar putea reduce biodisponibilitatea nutrienților EPA și DHA [ 28 , 29 ]. Concordanța dintre distribuția consumului de pește și quartilele O3I nu este așa cum era de așteptat. Cu toate acestea, consumul de suplimente pare a fi mai fiabil și mai eficient, în acord cu publicațiile care indică faptul că numai consumul de pește este insuficient pentru a menține valori ridicate ale O3I [ 18 , 27]. Gama restrânsă a valorilor foarte scăzute ale indicatorului măsurat (O3I), împreună cu dimensiunea relativ mică a eșantionului, ar putea explica diferența găsită în proporțiile indivizilor decedați între quartile și lipsa unei relații între rata mortalității și ventilația mecanică. Ipotezăm că includerea subiecților cu o gamă largă de valori O3I va clarifica această problemă.

În special, asocierile inverse dintre O3I cu variabilele de rezultat au fost observate într-un interval relativ restrâns de valori O3I, ceea ce sugerează cu tărie că stratificarea riscului COVID-19 pe baza categoriilor O3I poate fi într-adevăr fezabilă [ 26 ]. Această constatare întărește, de asemenea, necesitatea de a include O3I bazal al participanților eligibili în viitoarele studii clinice randomizate cu acizi grași Omega-3 în COVID-19 [ 30 , 31 , 32]; cercetarea imparțială necesită comparații valabile, iar valoarea predictivă a biomarkerilor ar trebui validată în studii clinice prospective bine concepute. Dovezi din ce în ce mai mari sugerează că raportul de acizi grași omega-6: Omega-3 ar trebui înlocuit cu un metric care se concentrează pe deficiența primară în dietele occidentale – lipsa EPA și DHA [ 33 ]; și anume Indexul Omega-3.

Variabilele rezultatului și expunerii sunt măsurate în același timp în studii transversale, ceea ce limitează capacitatea de a trage inferențe cauzale din acest tip de studiu observațional. Cu toate acestea, pe baza duratei de viață a eritrocitelor, determinarea O3I reflectă statutul Omega-3 al indivizilor în ultimele 4 luni, ceea ce ar preceda cu siguranță rezultatele unei boli infecțioase acute. Important, calitatea răspunsului imun al unei persoane ar putea fi puternic influențată de statutul lor de Omega-3 [ 14 , 15 , 34 , 35 ], împreună cu alți nutrienți precum zincul, seleniul și vitaminele D, C și E [ 36]. Măsurarea nivelurilor acestor substanțe nutritive ar fi furnizat informații suplimentare cu privire la starea nutrițională actuală a pacienților cu COVID-19 sever și cu aport scăzut de pește.

Dimensiunea relativ mică a eșantionului, împreună cu recrutarea non-randomizată a subiecților, ar fi putut crește riscul de prejudecată de selecție, iar acești factori reprezintă principalele limitări metodologice ale studiului nostru.Mergi la:

5. Concluzii

Statutul de omega-3 poate influența profund homeostazia rezoluției inflamației și imunitatea mucoasei căilor respiratorii. Noutatea acestui studiu este că confirmă relația deja raportată dintre O3I și rezultatele clinice ale infecției cu SARS-CoV-2, împreună cu alte variabile clinice și demografice și consumul de pește și suplimente, utilizând un design observațional într-o cohortă de pacienți cu COVID-19 sever dintr-o populație fără intervenție. Abordarea deficitului răspândit de acizi grași Omega-3 la nivel de populație ar putea avea implicații de anvergură asupra evoluției pandemiei COVID-19. Prezentăm dovezi preliminare care susțin ipoteza că riscul de COVID-19 sever poate fi stratificat pe baza categoriei O3I.Valoarea O3I ca marker de sânge pentru evaluarea riscului COVID-19 justifică o investigație suplimentară.Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, RZB și MR-S .; metodologie, MR-S .; software, MR-S .; validare, RZB și MR-S .; analiza formală, MR-S .; anchetă, RZB, JMM, JEV, FR, GL, EC, DC, MP și MR-S .; resurse, RZB și MR-S .; curarea datelor, RZB, JMM, JEV, FR, GL, EC, DC și MP; scris – pregătirea inițială a proiectului, MR-S. și RZB; scris – recenzie și editare, RZB și MR-S .; D-NA.; supraveghere, RZB și MR-S .; administrarea proiectului, MR-S .; achiziție de finanțare, RZB Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Comitetul de Etică al Facultății de Medicină, Universidad Católica del Norte (cod protocol 22/2020, din 7 septembrie 2020).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele privind rezultatele de laborator pot fi solicitate de la autorul corespunzător, excluzând datele de identificare și clinice ale pacienților.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Simonnet A., Chetboun M., Poissy J., Raverdy V., Noulette J., Duhamel A., Labreuche J., Mathieu D., Pattou F., Jourdain M. Prevalență ridicată a obezității în sindromul respirator acut sever coronavirus-2 (SARS-CoV-2) care necesită ventilație mecanică invazivă. Obezitatea. 2020; 28 : 1195–1199. doi: 10.1002 / oby.22831. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. O’Driscoll M., Dos Santos GR, Wang L. Mortalitate specifică vârstei și modele de imunitate ale SARS-CoV-2. Natură. 2021; 590 : 140–145. doi: 10.1038 / s41586-020-2918-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhang X., Tan Y., Ling Y., Lu G., Liu F., Yi Z., Jia X., Wu M., Shi B., Xu S., și colab. Factori virali și gazdă legați de rezultatul clinic al COVID-19. Nat. Cell Biol. 2020; 583 : 437–440. doi: 10.1038 / s41586-020-2355-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Michalakis K., Ilias I. Infecția și obezitatea SARS-Cov-2: Aspecte inflamatorii și metabolice comune. Diabet Metab. Syndr. Clin. Rez. Rev. 2020; 14 : 19–22. doi: 10.1016 / j.dsx.2020.04.033. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Tay MZ, Poh CM, Rénia L., Macary PA, Ng LFP Trinitatea COVID-19: Imunitate, inflamație și intervenție. Nat. Pr. Immunol. 2020; 20 : 363–374. doi: 10.1038 / s41577-020-0311-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Schwarz B., Sharma L., Roberts L. Infecția severă cu SARS-CoV-2 la om este definită de o schimbare a lipidomului seric, care duce la dereglarea mediatorilor imuni eicosanoizi. medRxiv. 2020 doi: 10.21203 / rs.3.rs-42999 / v. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Serhan CN, Chiang N., Dalli J. Codul de rezoluție al inflamației acute: mediatori lipidici pro-rezoluți noi în rezoluție. Semin. Immunol. 2015; 27 : 200–215. doi: 10.1016 / j.smim.2015.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Duvall MG, Inflamarea căilor aeriene Levy BD. Cufăr. 1998; 114 : 290S. [ Google Scholar ]9. Oni O., Papazafeiropoulou A. O abordare socio-tehnică a difuzării în bandă largă de către IMM-uri. Int. J. Knowl. Manag. Stud. 2008; 2 : 335. doi: 10.1504 / IJKMS.2008.018796. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Acizii grași Calder PC Omega-3 și procesele inflamatorii: De la molecule la om. Biochimie. Soc. Trans. 2017; 45 : 1105–1115. doi: 10.1042 / BST20160474. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Stark KD, Van Elswyk ME, Higgins MR, Weatherford CA, Salem N. Studiu global al acizilor grași omega-3, acid docosahexaenoic și acid eicosapentaenoic din fluxul sanguin al adulților sănătoși. Prog. Lipid Res. 2016; 63 : 132–152. doi: 10.1016 / j.plipres.2016.05.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Thuppal SV, Von Schacky C., Harris WS, Sherif KD, Denby N., Steinbaum SR, Haycock B., Bailey RL Discrepanță între cunoștințe și percepții ale aportului dietetic de acizi grași Omega-3 în comparație cu indicele Omega-3. Nutrienți. 2017; 9 : 930. doi: 10.3390 / nu9090930. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Serhan CN Novel Mediatorii lipidici pro-rezolvatori în inflamație sunt piste pentru rezolvarea fiziologiei. Natură. 2014; 510 : 92–101. doi: 10.1038 / nature13479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Krishnamoorthy N., Abdulnour R.-EE, Walker KH, Engstrom BD, Levy BD Specialized Proresolving Mediators in Innate and Adaptive Immune Response in Airway Diseases. Fiziol. Rev. 2018; 98 : 1335–1370. doi: 10.1152 / physrev.00026.2017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Leuti A., Maccarrone M., Chiurchiù V. Mediatorii lipidici prorezolvând: modulatori endogeni ai stresului oxidativ. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2019; 2019 : 1-12. doi: 10.1155 / 2019/8107265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Amengual O., Atsumi T. COVID-19 pandemia în Japonia. Reumatol. Int. 2021; 41 : 1–5. doi: 10.1007 / s00296-020-04744-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Kim SW, Kim SM, Kim YK Caracteristici clinice și rezultatele pacienților de cohortă COVID-19 în focarul orașului metropolitan Daegu în 2020. J. Korean Med. Știință. 2021; 36 : 1–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Bloc RC, Harris WS, Pottala JV Investigation Clinical: Determinants of Blood Cell Omega-3 Acidy Grass Content. Deschideți Biomark. J. 2008; 1 : 1–6. doi: 10.2174 / 1875318300801010001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Walker RE, Jackson KH, Tintle NL, Shearer GC, Bernasconi A., Masson S., Latini R., Heydari B., Kwong RY, Flock M., și colab. Prezicerea efectelor EPA și DHA suplimentare asupra indicelui omega-3. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 : 1034-1040. doi: 10.1093 / ajcn / nqz161. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Von Schacky C. Indicele Omega-3 și sănătatea cardiovasculară. Nutrienți. 2014; 6 : 799–814. doi: 10.3390 / nu6020799. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Bozzatello P., Rocca P., Mantelli E., Bellino S. Acizi grași polinesaturați: Care este rolul lor în tratamentul tulburărilor psihiatrice? Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 5257. doi: 10.3390 / ijms20215257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Larrieu T., Layé S. Food for Mood: Relevance of Nutritional Omega-3 Grass Acids for Depression and Anxiety. Față. Fiziol. 2018; 9 : 1047. doi: 10.3389 / fphys.2018.01047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Bäck M., acizi grași Hansson GK Omega-3, risc cardiovascular și rezolvarea inflamației. FASEB J. 2019; 33 : 1536–1539. doi: 10.1096 / fj.201802445R. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Jain AP, Aggarwal KK, acizi grași Zhang PY Omega-3 și boli cardiovasculare. Euro. Pr. Med. Phanmacol. Știință. 2015; 19 : 441–445. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Itomura M., Fujioka S., Hamazaki K., Kobayashi K., Nagasawa T., Sawazaki S., Kirihara Y., Hamazaki T. Factori care influențează nivelurile EPA + DHA în celulele roșii din sânge în Japonia. Vivo. 2008; 22 : 131–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Asher A., ​​Tintle NL, Myers M., Lockshon L., Bacareza H., Harris WS Blood omega-3 acizi grași și moarte din COVID-19: Un studiu pilot. Prostaglandine Leukot. Esențial. Gras. Acizi. 2021; 166 : 102250. doi: 10.1016 / j.plefa.2021.102250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Jackson K., Polreis J., Tintle N., Kris-Etherton P., Harris W. Asociația raportată a consumului de pește și a stării de suplimentare cu indicele omega-3. Prostaglandine Leukot. Esențial. Gras. Acizi. 2019; 142 : 4-10. doi: 10.1016 / j.plefa.2019.01.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Hǎdǎruga DI, Ünlüsayin M., Gruia AT Stabilitatea termică și oxidativă a uleiului de somon din Atlantic ( Salmo salar L.) și complexarea cu β-ciclodextrină. Beilstein. J. Org. Chem. 2016; 12 : 179–191. doi: 10.3762 / bjoc.12.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Bhardwaj S., Passi SJ, Misra A., Pant K., Anwar K., Pandey R., Kardam V. Efectul încălzirii / reîncălzirii grăsimilor / uleiurilor, așa cum este folosit de indienii asiatici, asupra formării acizilor grași trans. Food Chem. 2016; 212 : 663-670. doi: 10.1016 / j.foodchem.2016.06.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Arnardottir H., Pawelzik S.-C., Wistbacka U.Ö., Artiach G., Hofmann R., Reinholdsson I., Braunschweig F., Tornvall P., Religa D., Bäck M. Stimulating the Resolution of Inflamarea prin intermediul acizilor grași polinesaturați Omega-3 din COVID-19: Raționamentul procesului COVID-Omega-F. Față. Fiziol. 2021; 11 : 624657. doi: 10.3389 / fphys.2020.624657. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Weill P., Plissonneau C., Legrand P. Din ianuarie 2020 Elsevier a creat un centru de resurse COVID-19 cu informații gratuite în limba engleză și mandarină despre noul coronavirus COVID-19. Centrul de resurse COVID-19 este găzduit pe Elsevier Connect, știrile și informațiile publice ale companiei. Biochimie. 2020; 179 : 275–280. doi: 10.1016 / j.biochi.2020.09.003. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Doaei S., Gholami S., Rastgoo S., Gholamalizadeh M., Bourbour F., Bagheri SE, Samipoor F., Akbari ME, Shadnoush M., Ghorat F., și colab. Efectul suplimentării cu acizi grași omega-3 asupra parametrilor clinici și biochimici la pacienții cu afecțiuni critice cu COVID-19: un studiu clinic randomizat. J. Transl. Med. 2021; 19 : 1-9. doi: 10.1186 / s12967-021-02795-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Harris WS Raportul Omega-6: Omega-3: o evaluare critică și posibil succesor. Prostaglandine Leukot. Esențial. Gras. Acizi. 2018; 132 : 34–40. doi: 10.1016 / j.plefa.2018.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Fritsche KL Știința acizilor grași și a inflamației. Adv. Nutr. 2015; 6 : 293S – 301S. doi: 10.3945 / an.114.006940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Chiurchiù V., Leuti A., Maccarrone M. Lipide bioactive și inflamație cronică: gestionarea focului în interior. Față. Immunol. 2018; 9 : 38. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Shakoor H., Feehan J., Al Dhaheri AS, Ali HI, Platat C., Ismail LC, Apostolopoulos V., Stojanovska L. Rolul de stimulare imună a vitaminelor D, C, E, zinc, seleniu și omega-3 acizi grași: ar putea ajuta împotriva COVID-19? Maturial. 2021; 143 : 1-9. doi: 10.1016 / j.maturitas.2020.08.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Internațional de Cercetare a Mediului și Sănătate Publică sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)