Terapie cu dietă cetogenică restricționată pentru cancerul pulmonar primar cu metastază la creier: un raport de caz

Abstract
O dietă bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați a fost administrată ca terapie complementară și alternativă unui bărbat de 54 de ani care suferă de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu metastază cerebrală. La trei luni de la încetarea chimioterapiei și radioterapiei, a fost inițiată o dietă ketogenă (KD). Această abordare a fost o încercare de a stabiliza progresia bolii după chimioterapie și radioterapie. Tomografia computerizată după radiații și chimioterapie a arătat o reducere a leziunii lobului frontal drept de la 5,5 cm × 6,2 cm la 4 cm × 2,7 cm, în timp ce masa din lobul pulmonar dreapta sus s-a redus de la 6,0 cm × 3,0 cm la 2,0 × 1,8 cm. . La doi ani după inițierea KD și fără nicio altă intervenție terapeutică, leziunea lobului frontal drept s-a calcificat și a scăzut în dimensiune la 1,9 cm × 1,0 cm, în timp ce dimensiunea masei pulmonare a scăzut în continuare la 1,7 cm × 1,0 cm. Dimensiunea leziunii cerebrale și pulmonare a rămas stabilă după nouă ani de terapie cu KD. Cu toate acestea, dislipidemia s-a dezvoltat după acest timp, ceea ce a dus la întreruperea dietei. Nu au apărut recidive tumorale sau probleme de sănătate timp de doi ani după întreruperea dietei. Acest raport de caz indică faptul că includerea terapiei metabolice ketogenice după radiații și chimioterapie este asociată cu rezultate clinice și de supraviețuire mai bune pentru pacientul nostru cu NSCLC metastatic.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9435310/

Mergi la:

Introducere

În ciuda progreselor înregistrate în chimioterapie, radiații și proceduri chirurgicale, cancerul malign continuă să fie o cauză principală de deces la nivel global. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi proceduri terapeutice care să fie mai eficiente decât abordările actuale. Unii factori din patofiziologia celulelor maligne pot sugera opțiuni terapeutice îmbunătățite.

Celulele canceroase maligne exprimă caracteristici metabolice particulare care le deosebesc de celulele sănătoase. În mod specific, majoritatea celulelor canceroase le lipsește versatilitatea metabolică din cauza anomaliilor mitocondriale și sunt în mare măsură dependente de glucoză pentru energie conform teoriei Warburg a cancerului [ 1 , 2 ]. Acest fenotip comun al celulelor tumorale contrastează cu cel al celulelor normale ale creierului, care obțin energie din corpii cetonici atunci când glucoza devine limitată [ 1 ]. În consecință, este logic să punem la îndoială soarta celulelor canceroase atunci când combustibilul lor glicolitic primar este redus.

O abordare simplă este de a inhiba glicoliza în timp ce crește corpurile cetonice circulante. Dieta cetogenă (KD) bogată în grăsimi/scăzut în carbohidrați este o opțiune bună pentru pacienții cu cancer la creier. KD ar putea limita, de asemenea, disponibilitatea glutaminei [ 3 ]. Glucoza și glutamina oferă împreună majoritatea energiei necesare pentru creșterea celulelor tumorale [ 4 ].

Terapia metabolică cetogenă (KMT) devine recunoscută ca o strategie terapeutică complementară sau alternativă eficientă pentru gestionarea cancerului [ 5 – 7 ]. Nebeling și colab. a constatat că un KD constând din trigliceride cu lanț mediu a oferit un management pe termen lung al astrocitoamelor pediatrice, îmbunătățind în același timp starea nutrițională a pacienților [ 8 ]. Descoperirile în astrocitomul pediatric uman au fost confirmate într-un model experimental de șoarece de astrocitom folosind o rozătoare KD pe bază de untură [ 9 ].

Seyfried și colab. a demonstrat, de asemenea, că restricția energetică alimentară și KD restricționate care scad glicemia în timp ce cresc corpii cetonici din sânge au efecte anti-tumorale și anti-angiogenice în mai multe modele experimentale de șoareci de tumori cerebrale [ 10 ]. Sprijin suplimentar pentru această terapie metabolică a cancerului a fost obținut pentru glioblastomul uman [ 11-13 ]. În acest studiu, descriem evoluția favorabilă a unui pacient diagnosticat cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu caracteristici neuroendocrine și metastază cerebrală, căruia i s-a administrat un KD timp de trei luni după finalizarea radioterapia și chimioterapie.

Mergi la:

Prezentarea cazului

Un bărbat dreptaci în vârstă de 54 de ani a prezentat dureri de cap, amețeli, ataxie la mers, vărsături și vedere încețoșată cu o săptămână înainte de internare, pe 30 decembrie 2007. O tomografie computerizată (CT) a creierului obținută în camera de urgență a dezvăluit leziuni metastatice multiple în cerebelul stâng, lobul temporal drept și lobii frontali bilateral (Figura​(Figura 1).1). Istoricul medical al pacientului nu a fost remarcabil, dar acesta a fumat intens (patru până la cinci pachete/zi) timp de 36 de ani. Analiza imagistică a fost efectuată pentru a dezvălui leziunea primară. O scanare CT toracică a evidențiat o masă de 6,0 cm × 3,0 cm în lobul drept sus (Figura​(Figura 2),2), iar biopsia pulmonară a fost compatibilă cu NSCLC cu caracteristici neuroendocrine (Figura​(Figura 3).3). Imaginile de stadializare nu au arătat niciun alt ganglion limfatic sau boală metastatică.

figura 1

Tomografia computerizată a creierului la 31 decembrie 2007.

Imagini axiale medii post-contrast care afișează metastaze intracraniene ca leziuni asemănătoare masei de densitate scăzută, cu intensificare heterogenă sau în formă de inel și edem perifocal în emisfera cerebeloasă stângă (A), lobul temporal drept (B) și lobii frontali bilaterali (C, D). Dimensiunea leziunii metastatice în lobul frontal drept (D) este de 5,5 cm × 6,2 cm cu edem vasogen perifocal, efect de masă către cornul frontal al ventriculului lateral drept și deplasare a liniei mediane spre stânga.

Figura 2

Tomografia computerizată toracică la 31 decembrie 2007.

Imagini axiale toracice (țesuturi moi și ferestre pulmonare) care dezvăluie o masă de 6 cm × 3 cm în lobul superior drept (segmentul apical și posterior) al plămânului fără ganglioni limfatici și niște micronoduli în lobul superior și mediu.

Figura 3

Patologia tumorii primare.

A: Imunocolorare pentru cromogranina AX200. Colorația citoplasmatică pozitivă indicând diferențierea neuroendocrină a celulelor neoplasmatice (NSCLC cu caracteristici endocrine).

B: Hematoxilină-eozină (mărire originală ×200). O parte a tumorii primare care dezvăluie celule de tip neuroendocrin cu raport mare nuclear-citoplasmă, pleomorfism și model de creștere solidă (săgeți), caracteristici ale neoplasmului neuroendocrin malign de grad înalt (NSCLC).

NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici

Pacientul a primit radioterapie pe tot creierul (3.000 Gy în 10 ședințe zilnice) din 24 ianuarie 2008 până în 7 februarie 2008. Nu s-a efectuat radioterapie la plămâni. Chimioterapia cu paclitaxel/carboplatină a fost furnizată din 3 martie 2008 până în 17 iunie 2008. Pacientul a primit șase cicluri de chimioterapie cu paclitaxel (175 mg/m ² ) și șase cicluri de ASC carboplatină la fiecare 21 de zile și a prezentat o toleranță bună. Un KD a fost inițiat în iunie 2008 în timpul fazei de urmărire după finalizarea chimioterapiei și radiațiilor. În acest moment, chimioterapia și radiațiile nu au avut niciun efect asupra reducerii leziunilor tumorale primare și secundare.

KD a fost administrat ca terapie alternativă complementară în încercarea de a stabiliza progresia bolii. Dieta a fost începută cu un raport cetogenic 1:1 și a ajuns treptat la 3:1. Dieta a fost adaptată modelelor de dietă mediteraneană datorită stării agravate a pacientului din cauza bolii și chimioterapiei pentru a evita efectele secundare suplimentare. Acest model de dietă este mai blând decât clasicul KD nord-american-nord-vestul european. Un exemplu de dietă aplicată în forma sa finală (3:1) este prezentat în tabel​Tabelul 11.

tabelul 1

Plan zilnic de dietă cetogenică restricționată.

Pacientul a ales trei mese în fiecare zi din cinci opțiuni de masă (mese AE).

	Dimensiunea porției (g)	grăsime (g)	proteine ​​(g)	Carbohidrați (g)	Calorii (kcal)
Masa A
Carne de vită sau porc	87	14.5	20.3		212
Brocoli	26		0,3	0,8	7
Ulei de masline	62	49,6			446
Total		64.1	20.6	0,8	665
Masa B
Pui	87	14.5	20.3		212
Varză	26		0,3	0,8	7
Ulei de masline	62	49,6			446
Total		64.1	20.6	0,8	665
Masa C
Ton în apă	87	14.5	20.3		212
Varză	26		0,3	0,8	7
Ulei de masline	26	49,6			446
Total		64.1	20.6	0,8	665
Masa D
Doua oua		10	14		146
Bacon NIKac	asa de	14.5	7	1	166
Ulei de masline	49	39.2			353
Total		63,7	21	1	664
Masa E
Sardine	101	14.4	20.2		210
Varză	26		0,3	0,8	7
Ulei de masline	62	49,6			446
Total		64	20.5	0,8	664
Total mediu zilnic*		192	62	2.5	1.995

Deschide într-o fereastră separată

Cifre​Figurile44–​-99arată prima scanare CT a creierului după terminarea radioterapiei și chimioterapiei, precum și evoluția până la ultima scanare CT cerebrală de urmărire, scanare CT toracică și scanare prin rezonanță magnetică cerebrală (RMN) la 10,5 ani după inițierea KD. Nu au fost observate efecte adverse grave în timpul terapiei KD. Pacientul a dezvoltat pietre la rinichi în iunie 2011, care au fost îndepărtate cu ușurință prin litotripsie.

Figura 4

Tomografia computerizată a creierului pe 8 iulie 2008. Imagini CT axiale plus mediu de contrast.

În emisfera cerebeloasă stângă, există o leziune mică, de densitate scăzută, fără ameliorare mediu post-contrast și fără edem perifocal sau efect de masă (A). Reducerea dimensiunii leziunii lobului frontal drept de la 5,5 cm × 6,2 cm la 4 cm × 2,7 cm, fără edem perifocal sau efect de masă asupra ventriculului drept (BD). Fără leziuni stângi în lobul frontal stâng și lobul temporal drept.

Figura 5

Tomografia computerizată a creierului pe 7 octombrie 2009.

Imaginile axiale post-contrast care dezvăluie o reducere suplimentară a dimensiunii leziunii lobului frontal drept la 1,9 cm × 1 cm. Imaginile afișează calcificarea focală la locul metastazei anterioare, fără amplificare sau edem perifocal (săgeți orizontale). Zonă de densitate scăzută din spatele calcificării cu expansiune mică a corpului ventriculului lateral ipsilateral din cauza gliozei (săgeți verticale).

Figura 6

Tomografia computerizată toracică pe 7 octombrie 2009.

Imagini axiale (ferestre de densitate ale plămânilor și țesuturilor moi) care arată o reducere a masei lobului superior drept.

Figura 7

Tomografia computerizată a creierului pe 7 ianuarie 2011.

Imagini axiale post-contrast care dezvăluie o zonă cu densitate scăzută în fața cornului frontal drept (A) și calcificare în lobul frontal drept, fără modificarea dimensiunilor leziunii și fără îmbunătățire (B, C). Nu sunt relevate alte leziuni focale.

Figura 8

Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului pe 10 ianuarie 2018.

Leziuni gliotice și calcificate ale lobului frontal drept. Nu sunt dezvăluite alte leziuni.

Figura 9

Tomografia computerizată toracică pe 13 iunie 2018.

Constatări stabile ale plămânilor.

Pe parcursul terapiei KD, nivelurile de glucoză au rămas la 60 până la 70 mg/dL (3,3-3,9 mmol/L), în timp ce nivelurile de cetone au fost crescute la aproximativ 2 mmol/L. Aceste valori ale glucozei și cetonelor au produs un indice de glucoză-cetonă (GKI) de aproximativ 1,8, indicând un nivel terapeutic ridicat de cetoză. Greutatea corporală a pacientului a rămas relativ stabilă pe parcursul perioadei de tratament cu KD de 10 ani (greutatea sa inițială a fost de 87 kg, iar greutatea sa finală a fost de 82 kg). Mai mult, în aceeași perioadă, profilul lipidemic al pacientului a fost stabil fără apariția vreunei dislipidemii. Masa​Masa 22oferă un rezumat al progresiei tumorii, al tipului de KD și al aportului caloric zilnic în raport cu cetonă, glucoză, lipide și greutate. KD a fost întreruptă la 10 ani după inițierea dietei (2018), deoarece pacientul a dezvoltat dislipidemie (colesterol > 280 mg/dL, trigliceride > 300 mg/dL). Au trecut aproape patru ani de când pacientul a oprit KD și rămâne sănătos, fără nicio dovadă de recidivă a tumorii.

masa 2

Influența dietei ketogenice asupra creșterii tumorii metastatice și a metaboliților energetici circulanți la un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici.

C-CT: tomografie computerizată toracică; B-CT: tomografie computerizată a creierului; B-MRI: imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală; Glu: niveluri de glucoză a jeun (mg/dL); KB: cetone în sânge (mmol/L); Cho: colesterol (mg/dL), HDL-cho: colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate mare (mg/dL); LDL-cho: colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate joasă (mg/dL); Tri: trigliceride (mg/dL); W: greutatea pacientului; DCI: aport caloric zilnic; KDR: raportul dieta ketogenă reprezentat ca grăsimi:carbohidrați + proteine

Data	C-CT (cm)	B-CT (cm)	B-RMN	Glu	KB	Cho	HDL-cho	LDL-cho	Tri	W	DCI	KDR
08.07.08	2 × 1,7			86–90	0,6	220	40	120	170	76	2.275	1:1
12.09.08	2 × 1,6			61–71	0,9	180	50	100	150		2.293	2:1
26.09.08		3,1 × 2		86–90	0,8						2.293	3:1
05.03.09	1,7 × 1,5	2 × 1,5		71–73	1.5						2.000	3:1
03.06.09	1,7 × 1,5	2 × 1,5		65	2.1						1.700	3:1
07.10.09	1,7 × 1	1,9 × 1		71	2.1						1.700	3:1
31.05.10	1,7 × 0,8	1,8 × 1		75	2.0	180	55	100	160		2.200	3:1
15.10.10		1,8 × 1		65	2.0						2.200	3:1
07.01.11	1,7 × 0,8	1,8 × 1		70	1.9						2.100	3:1
06.10.11		1,8 × 1		60	2.1						2.000	3:1
15.02.12	1,7 × 0,8	1,8 × 1		70	2.1						2.100	3:1
13.06.18	1,7 × 0,8			70	2.1
08.07.18			1,7 × 0,8	70	2.0	280	45	140	300		2.100	3:1

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Discuţie

Rapoartele anterioare de caz au arătat că KD poate fi eficient în gestionarea cancerului cerebral primar la copii și adulți [ 8 – 12 ]. Cu toate acestea, din cunoștințele noastre, niciun studiu de caz anterior nu a descris un efect terapeutic al unui KD împotriva cancerului cerebral metastatic sau secundar. Am încercat să abordăm cauza evoluției favorabile a bolii la pacientul nostru. Răspunsul favorabil la terapie la acest pacient ar fi putut fi un efect al terapiei convenționale, al terapiei KD sau al unei combinații a acestor efecte.

NSCLC este o tumoare neuroendocrină pulmonară foarte agresivă, iar pacienții afectați au, în general, un prognostic semnificativ mai rău decât pacienții cu carcinoame cu celule mari, chiar și în stadiul 1 al bolii [ 14 , 15 ]. Mai mult decât atât, s-a stabilit puțin cu privire la o strategie standard de tratament pentru acest tip de cancer clinic avansat. Managementul creșterii nu este în general observat după chimioterapie și radioterapie [ 16 , 17 ]. În mod remarcabil, creșterea tumorii pacientului, inclusiv metastazele cerebrale, a fost stabilizată și chiar diminuată la aproximativ un an după terminarea tratamentului standard și mult timp după. Singura intervenție terapeutică în această perioadă a fost KD. Prin urmare, este posibil ca dieta să fi fost parțial responsabilă pentru îmbunătățirea pacientului.

Efectul benefic de mai sus al KD este susținut și de faptul că nu a fost observat niciun efect asupra evoluției bolii în ultima perioadă în care pacientul a primit terapie convențională. Este important de menționat că nivelurile normale scăzute de glucoză ar fi putut contribui, de asemenea, în parte la creșterea restricționată a tumorii la pacientul nostru. Studiile anterioare la șoareci și oameni cu cancer cerebral au arătat că nivelurile scăzute de glucoză din sânge sunt asociate cu o rată redusă de creștere a tumorii cerebrale și o supraviețuire mai bună, în timp ce glucoza crescută sau hiperglicemia contribuie la creșterea rapidă a tumorii și la supraviețuirea slabă a pacientului [ 9 , 18 ]. Glicemia crescută este, de asemenea, un factor de risc pentru cancerul de sân și NSCLC [ 19 ]. Este probabil ca combinația atât a nivelurilor reduse de glucoză, cât și a nivelurilor crescute de cetone să contribuie la gestionarea tumorii, așa cum a fost descris anterior [ 8 , 19 ].

Un alt punct interesant este profilul lipidemic al pacientului. Pacientul a dezvoltat dislipidemie numai după 10 ani pe KD 3:1 fără dovezi de recidivă tumorală. La prima vedere, această observație ar putea fi corelată cu faptul că tumora nu mai era activă. Cu toate acestea, vor fi necesare studii suplimentare pentru a determina originea dislipidemiei în urma tratamentului pe termen lung al pacienților cu cancer cu KMT.

Mergi la:

Concluzii

Acest raport de caz oferă speranța că KD ar putea îmbunătăți rezultatele clinice pentru unii pacienți cu NSCLC. Scăderea tumorii, timpul de supraviețuire, îmbunătățirea spectaculoasă a condiției fizice și restabilirea atitudinilor zilnice sunt încurajatoare pentru aplicarea ulterioară a acestei abordări terapeutice la un număr mai mare de pacienți.

Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Mergi la:

Etica umană

Consimțământul a fost obținut sau renunțat de toți participanții la acest studiu

Mergi la:

Referințe

1. 

Dirijarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Seyfried TN, Mukherjee P. Nutr Metab (Londra) 2005; 2:30 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Despre originea celulelor canceroase. Warburg O. Știință. 1956; 123 :309–314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Dieta ketogenă și metabolismul cerebral al aminoacizilor: relație cu efectul anticonvulsivant. Yudkoff M, Daikhin Y, Melø TM, Nissim I, Sonnewald U, Nissim I. Annu Rev Nutr. 2007; 27 :415–430. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Cancerul ca boală metabolică. Seyfried TN, Shelton LM. Nutr Metab (Londra) 2010; 7 :7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Aplicarea sintezei dovezilor bayesiene la modelarea efectului terapiei ketogenice asupra supraviețuirii pacienților cu gliom de grad înalt. Klement RJ, Bandyopadhyay PS, Champ CE, Walach H. Theor Biol Med Model. 2018; 15:12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Dieta ketogenă în tratamentul cancerului – unde ne aflăm? Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Mol Metab. 2020; 33 :102–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Luarea în considerare a terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, Chinopoulos C. Front Nutr. 2020; 7:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și stării nutriționale la pacienții oncologici pediatrici: două rapoarte de caz. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. J Am Coll Nutr. 1995; 14 :202–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Rolul glucozei și corpiilor cetonici în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Br J Cancer. 2003; 89 :1375–1382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic. Poff AM, Ari C, Arnold P, Seyfried TN, D’Agostino DP. Int J Cancer. 2014; 135 :1711–1720. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Elsakka AM, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, Seyfried TN. Nutră față. 2018; 5:20 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Contribuția corpilor cetonici la inhibiția glicolitică pentru tratamentul glioblastomului adult și pediatric. Vallejo FA, Shah SS, de Cordoba N, et al. J Neurooncol. 2020; 147 :317–326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Tratamentul pacienților cu gliom cu diete cetogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă cetogenă cu restricții energetice aprobat de IRB și trecerea în revistă a literaturii de specialitate. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M și colab. Cancer Metab. 2015; 3 :3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Eficacitatea chimioterapiei pe bază de platină după radiații craniene la pacienții cu metastaze cerebrale din cancer pulmonar fără celule mici. Kim DY, Lee KW, Yun T și colab. Oncol Rep. 2005; 14 :207–211. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Carcinom neuroendocrin cu celule mari: o formă agresivă de cancer pulmonar fără celule mici. Battafarano RJ, Fernandez FG, Ritter J, Meyers BF, Guthrie TJ, Cooper JD, Patterson GA. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005; 130 :166–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Răspunsuri clinice ale carcinomului neuroendocrin cu celule mari de plămâni la chimioterapia pe bază de cisplatină. Yamazaki S, Sekine I, Matsuno Y, et al. Cancer de plamani. 2005; 49 :217–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Rolul chimioterapiei și al receptorilor tirozin kinazelor KIT, PDGFRalfa, PDGFRbeta și Met în carcinomul neuroendocrin pulmonar cu celule mari. Rossi G, Cavazza A, Marchioni A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 :8774–8785. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. J Clin Oncol. 2009; 27 :1082–1086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Deprivarea de glucoză folosind 2-deoxiglucoză și acarboză induce stres oxidativ metabolic și apoptoză la femelele de șoareci care poartă cancer de sân. Obaid QA, Khudair KK, Al-Shammari AM. Biochimie. 2022; 195 :59–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Cureus Inc.

Efectele dăunătoare ale COVID-19 în creier și opțiuni terapeutice pentru COVID lung: rolul virusului Epstein-Barr și axa intestin-creier

• Kenji Hashimoto 

Molecular Psychiatry ( 2023 ) Citați acest articol

• 25k accesări
• 1 Citate
• 233 Altmetric
• MetriciDetalii

Abstract

Pandemia de coronavirus 2019 (COVID-19) cauzată de infecția cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever a dus la o povară gravă a sănătății publice la nivel mondial. Pe lângă simptomele respiratorii, cardiace și gastro-intestinale, pacienții infectați cu SARS-CoV-2 experimentează o serie de simptome neurologice și psihiatrice persistente, cunoscute sub numele de COVID lung sau „ceață cerebrală”. Studiile asupra probelor de autopsie de la pacienții care au murit din cauza COVID-19 au detectat SARS-CoV-2 în creier. Mai mult, dovezile tot mai mari arată că reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) după infecția cu SARS-CoV-2 ar putea juca un rol în simptomele lungi de COVID. Mai mult, modificările microbiomului după infecția cu SARS-CoV-2 ar putea contribui la simptome acute și lungi de COVID. În acest articol, autorul trece în revistă efectele nocive ale COVID-19 asupra creierului și mecanismele biologice (de exemplu, reactivarea EBV și modificări ale microbiomului intestinal, nazal, oral sau pulmonar) care stau la baza COVID-ului lung. În plus, autorul discută potențiale abordări terapeutice bazate pe axa intestin-creier, inclusiv dieta pe bază de plante, probiotice și prebiotice, transplantul de microbiotă fecală și stimularea nervului vag și fluvoxamină agonistă a receptorului sigma-1.

Introducere

Boala coronavirus 2019 (COVID-19), cauzată de infecția cu sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), continuă să amenințe sănătatea publică la nivel mondial. Pacienții cu COVID-19 prezintă frecvent sechele, cum ar fi dificultăți de respirație sau dispnee și oboseală sau epuizare [ 1 , 2 , 3 ]. O serie de simptome neurologice și psihiatrice au fost, de asemenea, legate de COVID-19, inclusiv anosmia (sau pierderea mirosului), ageuzie (sau pierderea gustului), tulburări cognitive, depresie, anxietate și tulburări de somn [ 1 , 2 , 3 ] . Simptomele de lungă durată în urma infecției cu SARS-CoV-2 sunt cunoscute ca afecțiuni lungi de COVID sau post-COVID [ 4 , 5 , 6 ]. Organizația Mondială a Sănătății a raportat că COVID lung este definit ca simptomele care apar de obicei la 3 luni după infectarea cu SARS-CoV-2, simptomele care durează cel puțin 2 luni [7 ] . Long COVID are impact asupra mai multor țesuturi, inclusiv asupra organelor respiratorii și non-respiratorii, cum ar fi inima, rinichii, sistemul imunitar, pancreasul, tractul gastro-intestinal (GI) și creierul (Fig. 1)  [ 3 , 6 , 8 ] . Cu toate acestea, mecanismele biologice precise care stau la baza COVID-ului îndelungat rămân evazive. În prezent, există câteva mecanisme presupuse, inclusiv dereglarea imună, disbioza microbiomului intestinal, autoimunitatea, anomaliile de coagulare și endoteliul și semnalizarea neurologică alterată [ 3 ]. Din păcate, opțiunile actuale de diagnostic și tratament sunt insuficiente.

Fig. 1: Sechele pe termen lung la supraviețuitorii COVID-19.

În acest articol, autorul trece în revistă efectele nocive ale COVID-19 asupra creierului și mecanismele care stau la baza și potențialul terapeutic pentru COVID-ul de lungă durată.

Simptome neurologice și psihiatrice la pacienții lungi cu COVID

Deși COVID-19 a fost inițial recunoscut ca o boală respiratorie severă, SARS-CoV-2 are, de asemenea, un impact asupra organelor non-respiratorii, inclusiv a creierului. În plus față de simptomele generale (de exemplu, oboseală sau oboseală) și simptomele cardiace și respiratorii (de exemplu, dificultăți de respirație sau dificultăți de respirație, durere în piept, tuse, inimă puternică sau bătăi rapide), există o varietate de simptome psihiatrice (de ex. , anxietate, depresie, tulburări de somn) și simptome neurologice (adică, concentrare sau dificultăți de gândire, amețeli, dureri de cap, tulburări cognitive) (Fig.  1 ) [ 3 ]. O analiză sistematică a supraviețuitorilor COVID-19 ( n  = 250.351) a raportat că proporția supraviețuitorilor COVID-19 care se confruntă cu cel puțin un simptom de COVID prelungit a fost de 54% la 6 luni sau mai mult [ 9 ]. O meta-analiză ( n  = 81) a arătat o creștere semnificativă a numărului de subiecți care se confruntă cu oboseală și/sau tulburări cognitive în urma rezoluției simptomelor acute la pacienții cu COVID-19 [ 10 ]. O meta-analiză recentă folosind un eșantion mare ( n  = 1.285.407) din 32 de țări a raportat că aproximativ jumătate dintre supraviețuitorii COVID-19 au avut simptome persistente în cele 12 luni după externarea din spital [ 11 ]. Din păcate, în prezent nu există medicamente potențiale terapeutice pentru simptomele neurologice și psihiatrice pe termen lung la supraviețuitorii COVID-19.

Impactul SARS-CoV-2 asupra creierului

Detectarea SARS-CoV-2 în creierul pacienților care au murit din cauza COVID-19

Dovezile tot mai mari arată că SARS-CoV-2 este detectabil în creierul pacienților care au murit din cauza COVID-19. În mai 2020, Puelles et al. [ 12 ] a raportat încărcătura virală SARS-CoV-2 în țesuturile de autopsie de la pacienții care au murit din cauza COVID-19. În plămâni au fost detectate un număr mare de copii ale SARS-CoV-2 per celulă, iar un număr mai mic de copii ale virusului au fost detectate în creier, indicând organotropismul larg al SARS-CoV-2 în corpul uman [12 ] . Un alt studiu a raportat un număr scăzut de copii de virus în creierul post-mortem al pacienților care au murit din cauza COVID-19 [ 13 ]. În plus, Song și colab. [ 14 ] a raportat colorarea specifică a proteinei spike în creierul pacienților ( n  = 3) care au murit din cauza COVID-19 sever, iar modificările patologice în creierul autopsiat au fost asociate cu infecție, dar cu infiltrarea minimă a celulelor imune [ 14 ]. Un studiu recent pe pacienții autopsiați cu COVID-19 a arătat că SARS-CoV-2 a fost distribuit pe scară largă într-un număr de organe respiratorii și non-respiratorii, inclusiv creier. Interesant este că în studiul lor, au fost detectate puține modificări histopatologice în creier, în ciuda unei sarcini virale substanțiale [ 15 ]. În mod colectiv, aceste descoperiri arată probabilitatea ca SARS-CoV-2 să poată pătrunde în creier după infecție, ducând la multiple simptome neurologice și psihiatrice persistente [ 16 , 17 , 18 ]. Un studiu recent folosind mostre de creier post-mortem a demonstrat caracteristici neuropatologice similare în creier de la pacienții cu variante delta, omicron și non-delta/non-omicron ale SARS-CoV-2 [19], sugerând mecanisme neuropatologice comune ale SARS-CoV- 2 . variante. Se raportează că proteina spike, care este derivată din infecția cu SARS-CoV-2 și generată de vaccinurile SARS-CoV-2, ar putea traversa bariera hematoencefalică (BBB), ducând la cheaguri de sânge și neuroinflamație în creierul uman [ 20 ].

Dovezi din testele de cultură celulară și rozătoare

Un studiu care utilizează un test de cultură de celule BBB in vitro a arătat că proteina S1 poate traversa bariera celulelor endoteliale a creierului uman [ 21 ]. Administrarea intranazală sau intravenoasă a proteinei S1 radioiodate a SARS-CoV-2 ar putea traversa BBB la șoareci prin transcitoză adsorbtivă [ 22 ]. Se raportează că SARS-CoV-2 traversează BBB printr-o cale transcelulară însoțită de perturbarea membranei bazale, dar fără modificarea joncțiunilor strânse [ 23 ]. În plus, Song și colab. [ 14 ] a arătat că SARS-CoV-2 a provocat moarte neuronală semnificativă în organoizii creierului uman. Folosind șoareci care supraexprimă ACE2 uman, ei au confirmat creșterea titrurilor virale în creierul șoarecilor după administrarea intranazală a SARS-CoV-2. Interesant, șoarecii care exprimă hACE2 pulmonar au prezentat semne de patologie pulmonară după administrarea intranazală a SARS-CoV-2, dar nicio pierdere în greutate sau moarte. Prin contrast, șoarecii care exprimă creierul hACE2 au prezentat scădere în greutate și moarte după administrarea intraventriculară a SARS-CoV-2. Aceste date evidențiază puternic potențialul neuroreplicativ și consecințele letale ale infecției cu SARS-CoV-2 în creier [ 14 ]. În mod colectiv, se pare că infecția cu SARS-CoV-2 în creier ar putea contribui la simptome severe la pacienții cu COVID-19, ducând la o mortalitate ridicată.

Date de imagistică cerebrală ale pacienților cu COVID-19

Există tot mai multe dovezi care arată anomalii în funcția creierului supraviețuitorilor COVID-19. Prezența intensificării leptomeningiene sau a leziunilor hiperintense în creierul pacienților cu COVID-19 este asociată cu o încărcare virală crescută în lichidul cefalorahidian [ 24 ]. Un studiu de imagistică cerebrală folosind Biobankul Regatului Unit ( n  = 785) a demonstrat că efectele dăunătoare de lungă durată legate de cortexul olfactiv după infecția cu SARS-CoV-2 pot fi asociate cu simptomele cele mai timpurii și cele mai comune (de exemplu, pierderea gustului și miros) la supraviețuitorii COVID-19 [ 25 , 26 ]. Luate împreună, aceste descoperiri indică faptul că modificările structurii creierului contribuie probabil la simptome lungi de COVID [ 26 , 27 ].

Efectele vaccinurilor intranazale COVID-19 asupra creierului și microbiomului nazal

Administrarea intranazală a vaccinului COVID-19 are mai multe avantaje față de injecția intramusculară convențională, deoarece mucoasa nazală este locul inițial al infecției [ 28 , 29 , 30 , 31 ]. Multe vaccinuri nazale pentru COVID-19 sunt în curs de dezvoltare la nivel mondial.

Medicamentele administrate prin administrare intranazală pot traversa BHE, ducând la livrarea directă a medicamentului către creier. Calea intranazală a fost din ce în ce mai utilizată pentru a livra candidați la medicamente la creier în tratamentul unui număr de tulburări neurologice și psihiatrice [ 32 ]. Calea intranazală oferă următoarele avantaje: (1) medicamentele candidate sunt livrate direct la creier prin BBB; (2) se evită metabolizarea de primă trecere a medicamentului candidat în ficat; și (3) debutul acțiunii medicamentului candidat în creier este întârziat [ 32 ]. Imunitatea mucoasei indusă în urma injectării vaccinurilor intranazale nu se limitează la locurile respiratorii locale [ 31 ]. Cu toate acestea, în prezent nu este clar dacă vaccinurile COVID-19 injectate intranazal pot pătrunde în creierul uman și sunt necesare studii suplimentare. Având în vedere abundența microbilor nazali în membranele mucoasei nazale (Fig.  1 ), poate fi, de asemenea, interesant să se examineze efectele vaccinurilor nazale COVID-19 asupra microbiomului nazal.

Mecanismele de bază ale COVID lung

Mecanismele biologice precise care stau la baza COVID îndelungat rămân evazive; cu toate acestea, au fost propuse mai multe ipoteze. Aceste ipoteze includ rezervoare persistente de SARS-CoV-2 în țesuturi, dereglarea sistemului imunitar cu sau fără reactivarea agenților patogeni, cum ar fi virusul Epstein-Barr (EBV), disbioza microbiomului intestinal, autoimunitatea și amorsarea sistemului imunitar de moleculară. mimetism, coagulare microvasculară a sângelui cu disfuncție endotelială și disfuncție a comunicării corp-creier cu sau fără implicarea nervului vag [ 3 ].

Reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV)

EBV este un virus ADN dublu catenar aparținând familiei herpesului, care este responsabil de mononucleoza infecțioasă. EBV este unul dintre cele mai comune virusuri la om. Peste 90% dintre adulții din întreaga lume au fost infectați cu EBV, iar majoritatea persoanelor infectate sunt asimptomatice. În plus, EBV are capacitatea de a trece de la o stare latentă la una litică ca răspuns la o varietate de stimuli, cum ar fi infecția și stresul psihologic (Fig.  2 ) [ 33 , 34 ]. Se știe că EBV infectează direct celulele B în repaus sau infectează celulele epiteliale. În vasul de sânge, EBV este prezent în celulele B de memorie infectate care exprimă proteinele membranare latente (LMP-1 și LMP-2) și antigenele nucleare EBV (EBNA). În timpul pandemiei de COVID-19, infecția cu SARS-CoV-2 ar putea reactiva celulele B infectate cu EBV care exprimă LMP-2 și EBNA-1 (Fig.  2 ) [ 33 ]. Se știe, de asemenea, că infecția cu EBV provoacă o serie de afecțiuni ale sistemului nervos central, cum ar fi meningita virală, encefalita, tulburările de somn, psihoza și scleroza multiplă [ 35 , 36 , 37 ].

Fig. 2: Posibil rol al reactivării EBV în COVID lung.

Un studiu retrospectiv de la Universitatea Wuhan (China) a fost primul care a arătat că subiecții co-infectați cu SARS-CoV-2 și EBV au un risc de aproximativ trei ori mai mare de simptome severe în comparație cu subiecții infectați numai cu SARS-CoV-2. 38 ], sugerând că reactivarea EBV poate contribui la severitatea simptomelor clinice după infecție. Mai mult, Gold și colab. [ 39 ] au raportat că multe simptome (de exemplu, oboseală, insomnie, dureri de cap, mialgii, confuzie) ale COVID prelungit se pot datora reactivării EBV de către infecția cu SARS-CoV-2. În plus, un studiu longitudinal care a utilizat pacienți cu COVID-19 ( n  = 309) a demonstrat că viremia EBV este asociată cu simptome lungi de COVID, cum ar fi oboseala și sputa [ 40 ]. Recent, Klein et al. [ 41 ] a demonstrat că EBV și virusul varicela-zoster, care provoacă varicela și zona zoster, ar fi putut fi recent „reactivat”. Folosind o cohortă ( n  = 280) cu infecție anterioară cu SARS-CoV-2, Peluso și colab. [ 42 ] au raportat că simptomele lungi ale COVID, cum ar fi oboseala și afectarea cognitivă la 4 luni după infecție, au fost asociate în mod independent cu reactivarea recentă a EBV. În mod colectiv, se pare că o serie de simptome lungi de COVID se pot datora reactivării EBV indusă de inflamație după infecția cu SARS-CoV-2 (Fig.  2 ) [ 39 , 43 ].

În prezent, nu există medicamente terapeutice care să blocheze reactivarea EBV. Se raportează că proteina 1 de legare a casetei X (XBP-1) din reticulul endoplasmatic (ER) ar putea activa expresia genei EBV în combinație cu protein kinaza D, sugerând un rol esențial al XBP-1 în reactivarea EBV [44 ] . Se arată, de asemenea, că receptorul sigma-1 ER chaperone [ 45 ] ar putea modula expresia proteinelor legate de stresul ER prin reglarea XBP1 [ 46 , 47 ]. Având în vedere rolul receptorului sigma-1 în reglarea XBP-1 în ER [ 46 , 47 ], se propune ca puternicul agonist al receptorului sigma-1 fluvoxamina [un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (SSRI)] poate fi un potențial medicament terapeutic pentru COVID lung (Fig.  2 ) [ 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ]. Un studiu retrospectiv recent bazat pe populație a raportat că utilizarea ISRS cu agonism al receptorului sigma-1 la momentul inițial (la sau înainte de infecția cu COVID-19) a fost asociată cu un risc redus de COVID prelungit [54 ] . Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a demonstrat că tratamentul cu fluvoxamină ( n  = 42, 100 mg pe zi timp de 10 zile) în timpul COVID-19 activ a redus semnificativ incidența oboselii la 12 săptămâni după COVID-19 primar, comparativ cu grupul placebo. ( n  = 43) [ 55 ]. Toate celelalte simptome, cu excepția concentrației slabe, au fost mai puține în grupul fluvoxamină comparativ cu grupul placebo, deși analiza statistică nu a ajuns la diferențe semnificative din cauza dozei mici (100 mg pe zi) [55 ] . Prin urmare, este de mare interes să se examineze dacă fluvoxamina (de exemplu, 100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) ar putea bloca apariția simptomelor lungi de COVID [ 51 , 52 , 53 ]. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al fluvoxaminei pentru COVID de lungă durată (NCT05874037) este în desfășurare la Universitatea Washington (St. Louis, MO, SUA).

Anomalii ale axei intestin-microbiota-creier

Disbioza microbiomului intestinal la supraviețuitorii COVID-19

Un număr de pacienți au simptome gastrointestinale persistente (de exemplu, greață, dureri abdominale, pierderea poftei de mâncare, arsuri la stomac, constipație) după recuperarea de la COVID-19 (Fig. 1)  [ 56 , 57 ] . În plus, există rapoarte în creștere care arată disbioza microbiomului intestinal la pacienții cu COVID-19 (Fig.  3 ), deși mecanismul prin care SARS-CoV-2 provoacă disbioza microbiomului intestinal rămâne neclar. O ipoteză este că atunci când SARS-CoV-2 intră în plămâni provoacă leziuni tisulare prin inflamație severă, rezultând o furtună de citokine și disbioză. O altă ipoteză este că SARS-CoV-2 poate invada intestinul după infecție, provocând afectarea structurii intestinale și defalcarea barierei epiteliale intestinale, promovând inflamația intestinală și disbioza (Fig. 1)  [ 58 ] . Important, SARS-CoV-2 a fost detectat în fecalele pacienților cu COVID-19 [ 59 ], virusul fiind prezent în probele de fecale la 4 luni după infecție [ 60 ].

Fig. 3: Axa intestin-creier ca țintă terapeutică pentru COVID lung.

Dovezile tot mai mari sugerează că simptomele GI la supraviețuitorii COVID-19 sunt asociate cu alterarea microbiomului intestinal [ 61 , 62 , 63 , 64 ]. Yeoh și colab. [ 65 ] a demonstrat că compoziția microbiomului intestinal a fost modificată semnificativ la pacienții cu COVID-19 ( n  = 100) în comparație cu martorii non-COVID-19 ( n  = 78) și că compoziția microbiomului intestinal la pacienții spitalizați ( n  = 87) a fost asociată cu severitatea bolii. Interesant, au existat asocieri între compoziția microbiomului intestinal și nivelurile markerilor inflamatori din sângele pacienților cu COVID-19. În plus, modificări semnificative ale compoziției microbiotei intestinale au rămas evidente la pacienții recuperați ( n  = 27) în comparație cu subiecții non-COVID-19. O meta-analiză recentă a 16 studii a arătat că diversitatea microbiomului intestinal la pacienții cu COVID-19 atât în ​​faza acută, cât și în faza de recuperare a fost mai mică decât cea a subiecților non-COVID-19 [66 ] . În plus, au descoperit o reducere a microbilor producători de butirat antiinflamatori și o îmbogățire a taxonilor cu efecte proinflamatorii la pacienții cu COVID-19 în timpul fazei acute. Astfel, disbioza microbiotei intestinale a persistat chiar și după recuperarea de la COVID-19 [ 66 ]. În mod colectiv, este probabil ca disbioza microbiomului intestinal să contribuie la simptome persistente la supraviețuitorii COVID-19 (Fig.  3 ).

Metaboliții fecale la pacienții chinezi cu COVID-19 ( n  = 56) au fost modificați în comparație cu martorii sănătoși potriviti pentru vârstă și sex ( n  = 47) și au fost asociați cu caracteristicile clinice și cu compoziția microbiomului intestinal [ 67 ]. Un studiu prospectiv a demonstrat că simptomele neuropsihiatrice și oboseala la pacienții cu COVID lung au fost corelate cu agenții patogeni intestinali nosocomiali, inclusiv Clostridium innocuum  și  Actinomyces naeslundii și că bacteriile producătoare de butirat au arătat o corelație inversă semnificativă cu sindromul COVID-19 post-acut [ 68 ]. Recent, Liu et al. [ 69 ] a sugerat că fenotipul gazdei și profilarea microbiomului cu mai multe regnuri pot fi instrumente de prognostic utile pentru pacienții cu COVID-19.

În mod interesant, au fost detectate niveluri ridicate de translocare fungică din intestin și/sau epiteliul pulmonar în plasma pacienților cu COVID lung în comparație cu pacienții fără COVID lung [ 70 ]. În mod colectiv, este posibil ca modificările microbiomului intestinal și al microbilor care produc metaboliți (de exemplu, butirat) să contribuie la simptomele neurologice și psihiatrice, precum și la simptomele gastrointestinale, la pacienții cu COVID-19 prin axa intestin-creier (Fig.  1 și 3 ).

Bariera intestinală deteriorată de infecția cu SARS-CoV-2

Se știe că SARS-CoV-2 se leagă de ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2) [ 16 , 71 ]. Tractul intestinal cu expresie ridicată a ACE2 este un loc major al infecției extrapulmonare cu SARS-CoV-2 [ 72 ]. Se sugerează că SARS-CoV-2 din sânge este o cale potențială de infecție intestinală și că virusul este eliberat în intestin și infectează celulele epiteliale intestinale din jurul tractului intestinal. Infecția cu SARS-CoV-2 în tractul gastrointestinal poate deteriora bariera intestinală și bariera intestinală-sânge, rezultând simptome gastrointestinale. În plus, infecția intestinală prelungită cu SARS-CoV-2 și deteriorarea barierei intestinale-sânge ar putea provoca simptome gastrointestinale persistente [ 72 , 73 ]. În mod colectiv, este probabil ca anomaliile microbiomului intestinal prin deteriorarea barierei intestinale să poată provoca o serie de simptome psihiatrice și neurologice la supraviețuitorii COVID-19 prin axa intestin-creier (Figurile 1  și 3 ) .

Anomalii în microbiomul nazal, oral sau pulmonar la pacienții cu COVID-19

Deși abundența microbiomului nazal și oral este mai mică decât cea a microbiomului intestinal, acești microbi pot contribui la disfuncțiile mirosului și gustativ la pacienții cu COVID-19. Un studiu recent a arătat că abundența redusă de  Corynebacterium în microbiomul nazal a fost asociată cu pierderea funcției olfactive la pacienții cu COVID-19 [ 74 ]. Haran și colab. [ 75 ] a demonstrat că pacienții cu COVID-19 cu simptome prelungite au avut o abundență mai mare de microbi orali care cauzează inflamație și că microbiomul oral al pacienților cu COVID lung a fost similar cu cel al pacienților cu sindrom de oboseală cronică, sugerând o asociere între microbiom și COVID lung.

În plus, dovezile acumulate arată că microbii din plămâni sunt modificați într-o serie de boli, sugerând rolul microbiomului pulmonar în sănătate și boală [ 76 ]. Am raportat recent că epuizarea microbiomului indusă de antibiotice ar putea atenua leziunea pulmonară acută indusă de lipopolizaharide (LPS) la șoareci, sugerând un rol pentru axa intestin-plămân în leziunea pulmonară [77 ] . Un studiu recent a demonstrat că microbiomul pulmonar ar putea regla patologia autoimună în creierul șobolanului, sugerând existența unei axe plămân-creier [ 78 ]. Luate împreună, este posibil ca deteriorarea țesutului pulmonar și disbioza microbiomului pulmonar după infecția cu SARS-CoV-2 să contribuie, parțial, la simptome lungi de COVID, inclusiv simptome neurologice și psihiatrice, prin axa plămân-creier. În plus față de microbiomul intestinal, este probabil ca microbii nazali, orali și pulmonari să moduleze o serie de simptome lungi de COVID prin comunicarea corp-creier (Fig.  3 ).

Disbioza microbiomului intestinal după vaccinarea COVID-19

Vaccinurile COVID-19 joacă un rol central în prevenirea bolilor grave, a spitalizării și a decesului cauzate de infecția cu SARS-CoV-2. Ng şi colab. [ 79 ] a investigat compoziția microbiomului intestinal la adulți după injectarea cu vaccinul inactivat (CoronaVac; Sinovac) sau cu vaccinul ARNm (BNT162b2; BioNTech) și a constatat că răspunsul imun a fost semnificativ mai scăzut la primitorii vaccinului CoronaVac în comparație cu vaccinul BNT162b2. . Bifidobacterium adolescentis  a fost mai abundent în probele de scaun ale indivizilor cu niveluri ridicate de anticorpi neutralizanți la vaccinul CoronaVac. A existat, de asemenea, o corelație pozitivă între anticorpii neutralizanți la cei vaccinați cu BNT162b2 și abundența totală de microbiom care posedă flageli și fimbrii. Interesant, abundența  Prevotella copri  și a două  specii Megamonas  a fost îmbogățită în probe de scaun de la subiecți cu mai puține evenimente adverse în urma oricărui dintre cele două vaccinuri. Acest studiu sugerează că markerii specifici de microbiom intestinal pot fi asociați cu un răspuns imun îmbunătățit și o scădere a evenimentelor adverse după vaccinarea COVID-19 [ 79 ].

Folosind analize metagenomice și metabolomice țintite, Tang și colab. [ 80 ] a raportat că vaccinarea BBIBP-CorV a adulților chinezi ( n  = 207) a dus la o compoziție modificată a microbiotei intestinale și a căilor funcționale și că microbiota intestinală și profilurile sale funcționale au corelat cu răspunsul vaccinului. Nivelurile de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) în probele de scaun și sânge au fost crescute în grupul cu răspuns ridicat la anticorpi, comparativ cu grupul cu răspuns scăzut la anticorpi. În plus, a existat o corelație pozitivă între mai multe SCFA și răspunsul anticorpilor. Acest studiu sugerează că microbiomul intestinal și SCFA care produc microbiom sunt asociate cu răspunsul vaccinului BBIBP-CorV [ 80 ].

Strategia de tratament bazată pe axa intestin-microbiotă-creier

Cura de slabire

Modificarea dietei a fost propusă pentru a îmbunătăți disbioza microbiomului intestinal și rezultatele clinice la pacienții cu COVID-19, inclusiv COVID lung [ 58 ]. Un studiu de cohortă prospectiv al participanților ( n  = 592.571) a demonstrat că aportul alimentar de alimente sănătoase pe bază de plante a fost asociat cu un risc și severitate mai scăzute ale COVID-19 [ 81 ]. Un studiu retrospectiv din Taiwan ( n  = 509) a arătat o asociere semnificativă între o dietă vegetariană și o severitate mai scăzută a simptomelor la pacienții mai în vârstă cu COVID-19, pacienții mai în vârstă cu o dietă non-vegetariană prezentând un risc mai mare de simptome severe [82] . ]. În mod colectiv, este probabil ca alimentele pe bază de plante să fie profilactice pentru COVID acut și lung (Fig.  3 ).

Probiotice și prebiotice

Mai multe studii clinice retrospective au demonstrat că administrarea orală de probiotice și prebiotice ar putea induce efecte antivirale și poate avea efecte pozitive asupra compoziției modificate a microbiomului intestinal la pacienții cu COVID-19, ducând la o îmbunătățire a rezultatelor clinice [58 ] . Un studiu randomizat, cvadruplu-orb, controlat cu placebo a arătat că suplimentarea cu probiotice timp de 30 de zile a redus încărcătura virală nazofaringiană, infiltratele pulmonare și durata simptomelor atât digestive, cât și nedigestive la pacienții adulți simptomatici cu COVID-19 în comparație cu placebo [ 83 ]. Un studiu de cohortă longitudinală care a utilizat pacienți cu COVID-19 ( n  = 200) a arătat o corelație negativă între aportul regulat de iaurt care conține probiotice și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19 [ 84 ]. O meta-analiză recentă a nouă studii a demonstrat că suplimentarea cu probiotice a fost asociată cu o reducere semnificativă (51%) a severității simptomelor la pacienții cu COVID-19 [85 ] . În mod colectiv, este probabil ca suplimentarea cu probiotice și prebiotice să fie benefică pentru limitarea severității simptomelor la pacienții cu COVID-19 acut și cronic (Fig. 3  ) .

Acizi grași cu lanț scurt (SCFA)

Pe lângă modificările semnificative ale microbiotei intestinale, pacienții cu COVID-19 sever/critic au avut niveluri reduse de SCFA (acid acetic, acid propionic, acid butiric) produse de microbiomul lor intestinal [63 ] . Este de remarcat faptul că nivelurile reduse de acid butiric din probele de fecale de la pacienții severi/critici au persistat peste 30 de zile după recuperare [63] , sugerând niveluri reduse persistente de microbi producători de acid butiric în microbiomul pacienților cu COVID lung. După cum s-a menționat mai sus, pacienții cu COVID lung au avut, de asemenea, niveluri reduse de microbi producatori de butirat antiinflamatori în microbiomul lor [ 63 ]. Având în vedere rolul SCFA derivate din microbiom (de exemplu, butiratul) în axa intestin-microbiotă-creier [ 86 , 87 ], este posibil ca butiratul să fie un potențial SCFA terapeutic pentru COVID lung (Fig.  3 ).

Transplant de microbiotă fecală (FMT)

Transplantul de microbiotă fecală (FMT) este o metodă de restabilire a echilibrului microbiomului intestinal prin transferul unui microbiom sănătos [ 58 , 88 ]. Unele rapoarte de caz au arătat că FMT de la subiecți sănătoși a îmbunătățit simptomele GI, markerii anormali de imunitate din sânge și disbioza la pacienții cu COVID-19 [ 89 ] și a atenuat simptomele severe la pacienți [ 90 ]. Deși FMT poate fi o potențială abordare terapeutică pentru COVID de lungă durată, sunt justificate studii suplimentare pentru a asigura siguranța FMT în acest context (de exemplu, riscul de infecție cu Clostridioides difficile ) (Fig.  3 ).

Stimularea nervului vag (VNS)

Nervul vag este nervul principal al diviziunii parasimpatice a sistemului nervos autonom. Dovezile acumulate arată că nervul vag joacă un rol cheie în comunicarea dintre intestin și creier [ 91 , 92 , 93 , 94 ]. De exemplu, am raportat anterior că vagotomia subdiafragmatică a blocat apariția unui fenotip asemănător depresiei la șoareci după administrarea LPS [ 95 ], FMT de la șoareci cu fenotipuri asemănătoare depresiei [ 96 , 97 ] sau la șoarecii knockout Chrna7 cu depresie asemănătoare. fenotipuri [ 98 ]. În plus, vagotomia subdiafragmatică a blocat demielinizarea în creier după aportul alimentar de alimente care conțin cuprizonă [ 99 ]. În mod colectiv, se pare că nervul vag joacă un rol crucial în comunicarea dintre periferie și creier.

Stimularea nervului vag (VNS) a fost utilizată în tratamentul epilepsiei refractare și a depresiei rezistente la tratament. În 2000, Borovikova și colab. [ 100 ] a demonstrat că VNS ar putea atenua inflamația sistemică indusă de LPS la rozătoare, indicând acțiunea antiinflamatoare puternică a VNS [ 94 ]. Astfel, este probabil ca VNS să poată atenua inflamația atât în ​​modelele preclinice, cât și la oameni prin activarea căilor antiinflamatorii colinergice [ 101 ]. Un studiu clinic randomizat a demonstrat că VNS auricular transcutanat (90 min de două ori pe zi timp de 7 zile consecutive) a cauzat o reducere semnificativă a proteinei C reactive, a interleukinei-6 și a scorului de depresie la pacienții spitalizați cu COVID-19 [102 ] . Având în vedere rolul crucial al nervului vag în axa intestin-creier, autorul propune că VNS ar putea fi o potențială abordare terapeutică pentru COVID de lungă durată prin activitatea sa antiinflamatoare puternică (Fig. 3  ) . Mai multe studii clinice (NCT05608629, NCT05679505, NCT05630040, NCT05205577, NCT05225220, NCT05764070, NCT05445427) care utilizează VNS pentru COVID lung sunt în desfășurare.

Concluzie

Pe baza unui număr de studii clinice, supraviețuitorii COVID-19 se confruntă cu o serie de simptome lungi de COVID, inclusiv multe simptome psihiatrice și neurologice. Deși mecanismele biologice detaliate care stau la baza COVID-ului îndelungat rămân evazive, au fost propuse mai multe ipoteze [ 3 ]. În primul rând, deoarece SARS-CoV-2 a fost detectat în creierul pacienților care au murit din cauza COVID-19, este posibil ca SARS-CoV-2 să traverseze BBB după infecție, ducând la neuroinflamație și, ulterior, o serie de boli neurologice acute și cronice. și simptome psihiatrice. În al doilea rând, reactivarea EBV după infecția cu SARS-CoV-2 ar putea contribui la simptome clinice acute și simptome lungi de COVID. Factorul de transcripție XBP1 din ER joacă un rol în reactivarea EBV [ 44 ]. Având în vedere interacțiunea dintre XBP1 și receptorul sigma-1 în ER, este probabil ca agoniștii receptorului sigma-1 (adică fluvoxamina), care pot bloca reactivarea EBV, să fie potențiale medicamente terapeutice pentru a limita deteriorarea clinică după infecție și simptome lungi de COVID. [ 51 , 52 , 53 ]. În cele din urmă, SARS-CoV-2 poate pătrunde în tractul gastro-intestinal și poate provoca disbioză a microbiotei intestinale la pacienții cu COVID-19. Este demonstrat că infecția cu SARS-CoV-2 ar putea deteriora bariera intestinală, ducând la disbioza microbiomului intestinal și a simptomelor gastrointestinale. Având în vedere rolul axei intestin-creier în inflamația sistemică, este posibil ca disbioza microbiomului intestinal la supraviețuitorii COVID-19 să inducă neuroinflamație în creier prin axa intestin-creier. Abordările bazate pe microbiom intestinal, cum ar fi o dietă pe bază de plante, probiotice și prebiotice, SCFA derivate din microbiom și VNS ar putea fi benefice pentru o varietate de simptome lungi de COVID. Cu toate acestea, studiile de control randomizate sunt justificate pentru a stabili potențialul terapeutic al acestor strategii în contextul COVID de lungă durată.

Referințe

1. Rogers JP, Chesney E, Oliver D, Pollak TA, McGuire P, Fusar-Poli P, et al. Prezentări psihiatrice și neuropsihiatrice asociate cu infecții severe cu coronavirus: o revizuire sistematică și meta-analiză în comparație cu pandemia COVID-19. Lancet Psihiatrie. 2020;7:611–27. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
2. Nasserie T, Hittle M, Goodman SN. Evaluarea frecvenței și varietății simptomelor persistente în rândul pacienților cu COVID-19: o revizuire sistematică. JAMA Netw Open. 2021;4:e2111417. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.11417 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
3. Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: constatări majore, mecanisme și recomandare. Nat Rev Microbiol. 2023;21:133–46. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
4. Kondratiuk AL, Pillay TD, Kon OM, Lalvani A. Un cadru conceptual pentru a accelera impactul clinic al cercetării în evoluție în COVID-ul de lungă durată. Lancet Infect Dis. 2021;21:756–7. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00136-5 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Gorman EA, O’Kane CM, McAuley DF. Sindromul de detresă respiratorie acută la adulți: diagnostic, rezultate, sequale pe termen lung și management. Lancet. 2022;400:1157–70. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01439-8 .Articol PubMed Google Academic 
6. Global Burden of Disease Long COVID Collaborators, Wulf Hanson S, Abbafati C, Aerts JG, Al-Aly Z, Ashbaugh C, Ballouz T și colab. Proporții globale estimate de indivizi cu oboseală persistentă, grupuri de simptome cognitive și respiratorii în urma COVID-19 simptomatic în 2020 și 2021. JAMA. 2022;328:1604–15. https://doi.org/10.1001/jama.2022.18931 .Articol PubMed Central Google Academic 
7. Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, Relan P, Diaz JV, Grupul de lucru pentru definirea cazului clinic al OMS privind starea post-COVID-19. O definiție de caz clinic a stării post-COVID-19 printr-un consens Delphi. Lancet Infect Dis. 2022;22:e102–e107. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00703-9 .Articol CAS PubMed Google Academic 
8. Di Gennaro F, Belati A, Tulone O, Diella L, Fiore Bavaro D, Bonica R, et al. Incidența COVID-19 de lungă durată la persoanele cu infecție anterioară cu SARS-Cov2: o revizuire sistematică și meta-analiză a 120.970 de pacienți. Intern Emerg Med. 2022:1–9. https://doi.org/10.1007/s11739-022-03164-w .
9. Groff D, Sun A, Ssentongo AE, Ba DM, Parsons N, Poudel GR și colab. Ratele pe termen scurt și pe termen lung ale sechelelor postacute ale infecției cu SARS-CoV-2: o revizuire sistematică. JAMA Netw Open. 2021;4:e2128568. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.28568 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
10. Ceban F, Ling S, Lui LMW, Lee Y, Gill H, Teopiz KM, et al. Oboseala și afectarea cognitivă în sindromul post-COVID-19: o revizuire sistematică și meta-analiză. Comportamentul creierului Imun. 2022;101:93–135. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.12.020 .Articol CAS PubMed Google Academic 
11. Zeng N, Zhao YM, Yan W, Li C, Lu QD, Liu L și colab. O revizuire sistematică și o meta-analiză a sechelelor fizice și mentale pe termen lung ale pandemiei de COVID-19: apel pentru prioritate și acțiune în cercetare. Mol Psihiatrie. 2023;28:423–33. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01614-7 .Articol CAS PubMed Google Academic 
12. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L și colab. Tropismul multiorganic și renal al SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383:590–2. https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400 .Articol PubMed Google Academic 
13. [ PubMed ] Solomon IH, Normandin E, Bhattacharyya S, Mukerji SS, Keller K, Ali AS și colab. Caracteristicile neuropatologice ale covid-1 N Engl J Med 2020. 2020;383:989–92. https://doi.org/10.1056/NOMc2019373 .Articol Google Academic 
14. Song E, Zhang C, Israelow B, Lu-Culligan A, Prado AV, Skriabine S, et al. Neuroinvazia SARS-CoV-2 în creierul uman și al șoarecilor. J Exp Med. 2021;218:e20202135. https://doi.org/10.1084/jem.20202135 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
15. Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, Chung JY, Singh M, Yinda CK și colab. Infecția cu SARS-CoV-2 și persistența în corpul uman și creierul la autopsie. Natură. 2022;612:758–63. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05542-y .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
16. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L și colab. Implicarea sistemului nervos după infectarea cu COVID-19 și alte coronavirusuri. Comportamentul creierului Imun. 2020;87:18–22. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.03.031 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
17. Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. Cum afectează COVID-19 creierul. JAMA Psihiatrie. 2021;78:682–3. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.0500 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
18. Erickson MA, Rhea EM, Knopp RC, Banks WA. Interacțiunile SARS-CoV-2 cu bariera hemato-encefalică. Int J Mol Sci. 2021;22:2681. https://doi.org/10.3390/ijms22052681 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
19. Normandin E, Valizadeh N, Rudmann EA, Uddin R, Dobbins ST, MacInnis BL și colab. Caracteristicile neuropatologice ale variantelor SARS-CoV-2 delta și omicron. J Neuropathol Exp Neurol. 2023;82:283–95. https://doi.org/10.1093/jnen/nlad015 .Articol PubMed Google Academic 
20. Oldfield PR, Hibberd J, Bridle BW. Cum afectează sindromul respirator acut sever-coronavirus-2 creierul și implicațiile acestuia pentru vaccinurile utilizate în prezent. Vaccinuri (Basel). 2021;10:1. https://doi.org/10.3390/vaccines10010001 .Articol PubMed Google Academic 
21. Petrovszki D, Walter FR, Vigh JP, Kocsis A, Valkai S, Deli MA, et al. Penetrarea proteinei cu vârf SARS-CoV-2 prin bariera hemato-encefalică, așa cum este dezvăluită de o combinație între un sistem model de cultură de celule umane și biosensing optic. Biomedicine. 2022;10:188. https://doi.org/10.3390/biomedicines10010188 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
22. Rhea EM, Logsdon AF, Hansen KM, Williams LM, Reed MJ, Baumann KK și colab. Proteina S1 a SARS-CoV-2 traversează bariera hemato-encefalică la șoareci. Nat Neurosci. 2021;24:368–78. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00771-8 .Articol CAS PubMed Google Academic 
23. Zhang L, Zhou L, Bao L, Liu J, Zhu H, Lv Q și colab. SARS-CoV-2 traversează bariera hemato-encefalică însoțită de perturbarea membranei bazale fără modificarea joncțiunilor strânse. Țintă de transmisie a semnalului. 2021;6:337. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00719-9 .Articol CAS Google Academic 
24. Lewis A, Jain R, Frontera J, Placantonakis DG, Galetta S, Balcer L, et al. Leziuni ale creierului/măduvei spinării asociate cu COVID-19 și îmbunătățirea leptomeningeală: o meta-analiză a relației cu LCR SARS-CoV-2. J Neuroimaging. 2021;31:826–48. https://doi.org/10.1111/jon.12880 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
25. Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, Arthofer C, Wang C, McCarthy P, et al. SARS-CoV-2 este asociat cu modificări ale structurii creierului în Biobank din Marea Britanie. Natură. 2022;604:697–707. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
26. Sollmann N, Beer AJ, Kirchhoff F. Infecția cu SARS-CoV-2 și creierul: dovezi directe pentru modificări ale creierului în cazurile mai ușoare. Transductul de semnal țintă Ther. 2022;7:230. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01072-1 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
27. Kremer S, Jäger HR. Creierul se schimbă după COVID-19 – cât de îngrijorați ar trebui să fim? Nat Rev Neurol. 2022;18:321–2. https://doi.org/10.1038/s41582-022-00661-6 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
28. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Vaccinuri intranazale pentru SARS-CoV-2: de la provocări la potențial în managementul COVID-19. Drug Discov Astăzi. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
29. Fehervari Z. Vaccinarea intranazală. Nat Immunol. 2021;22:1071. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01016-x .Articol CAS PubMed Google Academic 
30. Hassan AO, Shrihari S, Gorman MJ, Ying B, Yuan D, Raju S și colab. Un vaccin intranazal protejează în mod durabil împotriva variantelor SARS-CoV-2 la șoareci. Cell Rep. 2021;36:109452 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109452 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Alu A, Chen L, Lei H, Wei Y, Tian X, Wei X. Vaccinuri intranazale COVID-19: de la bancă la pat. EBioMedicine. 2022;76:103841. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.103841 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
32. Kozlovskaya L, Abou-Kaoud M, Stepensky D. Analiza cantitativă a eliberării medicamentului la creier pe cale nazală. J Control Release. 2014;189:133–40. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.06.053 .Articol CAS PubMed Google Academic 
33. Cohen JI. Infecția cu virusul Epstein-Barr. N Engl J Med. 2000;343:481–92. https://doi.org/10.1056/NEJM200008173430707 .Articol CAS PubMed Google Academic 
34. Shafiee A, Aghajanian S, Athar MMT, Gargari OK. Virusul Epstein-Barr și COVID-19. J Med Virol. 2022;94:4040–2. https://doi.org/10.1002/imv.27823 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
35. Centre pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. Virusul Epstein-Barr și mononucleoza infecțioasă. 2020. https://www.cdc.gov.epstein-barr/ .
36. Aloisi F, Giovannoni G, Salvetti M. Virusul Epstein-Barr ca cauză a sclerozei multiple: oportunități de prevenire și terapie. Lancet Neurol. 2023;22:338–49. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00471-9 .Articol PubMed Google Academic 
37. Bjornevik K, Münz C, Cohen JI, Ascherio A. Virusul Epstein-Barr ca principală cauză a sclerozei multiple: mecanisme și implicații. Nat Rev Neurol. 2023;19:160–71. https://doi.org/10.1038/s41582-023-00775-5 .Articol CAS PubMed Google Academic 
38. Chen T, Song J, Liu H, Zheng H, Chen C. Detectarea pozitivă a virusului Epstein–Barr la pacienții cu boala coronavirus 2019 (COVID-19). Sci Rep. 2021;11:10902. https://doi.org/10.1038/s41598-021-90351-y .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
39. Gold JE, Okyay RA, Licht WE, Hurley DJ. Investigarea prevalenței lungi a COVID și a relației sale cu reactivarea virusului Epstein-Barr. Agenții patogeni. 2021;10:763. https://doi.org/10.3390/pathogens10060763 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
40. Su Y, Yuan D, Chen DG, Ng RH, Wang K, Choi J și colab. Mulți factori timpurii anticipează sechelele post-acute ale COVID-19. Celulă. 2022;185:881–95.e20. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.014 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
41. Klein J, Wood J, Jaycox J, Lu P, Dhodapkar RM, Gehlhausen JR, et al. Caracteristici distinctive ale Long COVID identificate prin profilarea imunității. medRxiv. 2022. https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592 .
42. Peluso MJ, Deveau TM, Munter SE, Ryder DM, Buck AM, Beck-Engeser G, et al. Impactul infecției virale cronice preexistente și reactivării asupra dezvoltării COVID lung. J Clin Invest. 2023;133:e163669. https://doi.org/10.1172/JCI163669 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
43. Paganelli R. Învierea virusului Epstein–Barr. Agenții patogeni. 2022;11:772. https://doi.org/10.3390/pathogens11070772 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
44. Bhende PM, Dickerson SJ, Sun X, Feng WH, Kenney SC. X-box-binding protein 1 activează expresia genei virusului litic Epstein-Barr în combinație cu protein kinaza D. J Virol. 2007;81:7363–70. https://doi.org/10.1128/JVI.00154-07 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
45. Hayashi T, Su TP. Însoțitorii receptorului Sigma-1 de la interfața ER-mitocondrie reglează semnalizarea Ca ²⁺ și supraviețuirea celulară. Celulă. 2007;131:596–610. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.08.036 .Articol CAS PubMed Google Academic 
46. Hayashi T. Receptorul sigma-1 în semnalizarea stresului celular. Neurosci frontali. 2019;13:733. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00733 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
47. Hayashi T. Receptorul Sigma-1: noua țintă intracelulară a medicamentelor neuropsihoterapeutice. J Pharmacol Sci. 2015;127:2–5. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2014.07.001 .Articol CAS PubMed Google Academic 
48. Hashimoto K. Reutilizarea medicamentelor SNC pentru a trata infecția cu COVID-19: țintirea receptorului sigma-1. Eur Arch Psihiatrie Clin Neurosci. 2021;271:249–58. https://doi.org/10.1007/s00406-020-01231-x .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
49. Hashimoto Y, Suzuki T, Hashimoto K. Old drug fluvoxamine, new hope for COVID-19. Eur Arch Psihiatrie Clin Neurosci. 2022;272:161–3. https://doi.org/10.1007/s00406-021-01326-z .Articol PubMed Google Academic 
50. Hashimoto Y, Suzuki T, Hashimoto K. Mecanisme de acțiune ale fluvoxaminei pentru COVID-19: o revizuire istorică. Mol Psihiatrie. 2022;27:1898–907. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01432-3 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
51. Khani E, Entezari-Maleki T. Fluvoxamine și COVID-19 prelungit; Un rol nou pentru agoniştii receptorului sigma-1 (S1R). Mol Psihiatrie. 2022;27:3562. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01545-3 _Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
52. Hashimoto Y, Suzuki T, Hashimoto K. Comentarii la „Fluvoxamine și lung COVID-19: un nou rol pentru agoniştii receptorului sigma-1 (S1R)” de Khani și Entezari-Maleki. Mol Psihiatrie. 2022;27:3563–4. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01546-2 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
53. Hashimoto K. Privire de ansamblu asupra utilizării potențiale a fluvoxaminei pentru COVID-19 și COVID-ul lung. Discov Ment Health. 2023;3:9. https://doi.org/10.1007/s44192-023-00036-3 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
54. Sidky H, Sahner DK, Girvin AT, Hotaling N, Michael SG, Kurilla MG și colab. Evaluarea efectului inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei în prevenirea sechelelor post-acute ale COVID-19. medRxiv. 2022. https://doi.org/10.1101/2022.11.09.22282142 .
55. Farahani RH, Ajam A, Naeini AR. Efectul fluvoxaminei asupra prevenirii simptomelor neuropsihiatrice ale sindromului post COVID la pacienții ușori până la moderati, un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb. BMC Infect Dis. 2023;23:197. https://doi.org/10.1186/s12879-023-08172-5 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
56. Freedberg DE, Chang L. Simptome gastrointestinale în COVID-19: lung și scurt. Curr Opin Gastroenterol. 2022;38:555–61. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000876 .Articol CAS PubMed Google Academic 
57. Meringer H, Mehandru S. Sindromul gastrointestinal post-acut COVID-19. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19:345–6. https://doi.org/10.1038/s41575-022-00611-z .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
58. Zhang F, Lau RI, Liu Q, Su Q, Chan FKL, Ng SC. Microbiota intestinală în COVID-19: schimbări microbiene cheie, mecanisme potențiale și aplicații clinice. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20:323–37. https://doi.org/10.1038/s41575-022-00698-4 .Articol PubMed Google Academic 
59. Zuo T, Liu Q, Zhang F, Lui GC, Tso EY, Yeoh YK și colab. Reprezentând activitatea virală fecală SARS-CoV-2 în asociere cu compoziția microbiotei intestinale la pacienții cu COVID-19. Intestin. 2021;70:276–84. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322294 .Articol CAS PubMed Google Academic 
60. Natarajan A, Zlitni S, Brooks EF, Vance SE, Dahlen A, Hedlin H, et al. Simptomele gastrointestinale și eliminarea fecale a ARN-ului SARS-CoV-2 sugerează o infecție gastrointestinală prelungită. Med (NY). 2022;3:371–87.e9. https://doi.org/10.1016/j.medj.2022.04.001 .Articol CAS Google Academic 
61. Hilpert K, Mikut R. Există o legătură între disbioza microbiomului intestinal care apare la pacienții cu COVID-19 și simptomele post-COVID-19? Microbiol frontal. 2021;12:732838. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.732838 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
62. Ramakrishnan RK, Kashour T, Hamid Q, Halwani R, Tleyjeh IM. Dezvăluirea misterului din jurul sequalelor post-acute ale COVID-19. Front Immunol. 2021;12:686029. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.686029 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
63. Zhang F, Wan Y, Zuo T, Yeoh YK, Liu Q, Zhang L și colab. Deteriorarea prelungită a biosintezei acizilor grași cu lanț scurt și a L-izoleucinei în microbiomul intestinal la pacienții cu COVID-19. Gastroenterologie. 2022;162:548–61.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.10.013 .Articol CAS PubMed Google Academic 
64. Zuo T, Wu X, Wen W, Lan P. Alterările microbiomului intestinal în COVID-19. Genomica Proteomica Bioinformatica. 2021;19:679–88. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2021.09.004 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
65. Yeoh YK, Zuo T, Lui GC, Zhang F, Liu Q, Li AY și colab. Compoziția microbiotei intestinale reflectă severitatea bolii și răspunsurile imune disfuncționale la pacienții cu COVID-19. Intestin. 2021;70:698–706. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323020 .Articol CAS PubMed Google Academic 
66. Cheng X, Zhang Y, Li Y, Wu Q, Wu J, Park SK și colab. Meta-analiză a datelor microbiene 16S rRNA a identificat modificări ale microbiotei intestinale la pacienții cu COVID-19 în timpul fazelor acute și de recuperare. BMC Microbiol. 2022;222:274. https://doi.org/10.1186/s12866-022-02686-9 .Articol Google Academic 
67. Lv L, Jiang H, Chen Y, Gu S, Xia J, Zhang H și colab. Metabolomul fecal la pacienții cu COVID-19 este alterat și asociat cu caracteristici clinice și microbi intestinali. Anal Chim Acta. 2021;1152:338267. https://doi.org/10.1016/j.aca.2021.338267 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
68. Liu Q, Mak JWY, Su Q, Yeoh YK, Lui GC, Ng SSS și colab. Dinamica microbiotei intestinale într-o cohortă prospectivă de pacienți cu sindrom post-acut COVID-19. Intestin. 2022;71:544–52. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325989 .Articol CAS PubMed Google Academic 
69. Liu Q, Su Q, Zhang F, Tun HM, Mak JWY, Lui GC și colab. Analizele microbiotei intestinale cu mai multe regnuri definesc severitatea COVID-19 și sindromul COVID-19 post-acut. Nat Commun. 2022;13:6806. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34535-8 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
70. Giron LB, Peluso MJ, Ding J, Kenny G, Zilberstein NF, Koshy J și colab. Markerii translocației fungice sunt crescuți în timpul sechelelor post-acute ale SARS-CoV-2 și induc semnalizarea NF-κB. JCI Insight. 2022;7:e160989. https://doi.org/10.1172/jci.insight.160989 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
71. Zhang J, Xie B, Hashimoto K. Starea actuală a potențialilor candidați terapeutici pentru criza COVID-19. Comportamentul creierului Imun. 2020;87:59–73. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.046 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
72. Wu X, Jing H, Wang C, Wang Y, Zuo N, Jiang T și colab. Leziuni intestinale în COVID-19: infecția cu SARS-CoV-2 și tromboză intestinală. Microbiol frontal. 2022;13:860931. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.860931 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
73. Guimarães Sousa S, Kleiton de Sousa A, Maria Carvalho Pereira C, Sofia Miranda Loiola Araújo A, de Aguiar Magalhães D, Vieira de Brito T, et al. Infecția cu SARS-CoV-2 provoacă leziuni ale celulelor intestinale: Rolul dezechilibrului interferonului. Citokină. 2022;152:155826. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2022.155826 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
74. Nardelli C, Scaglione GL, Testa D, Setaro M, Russo F, Di Domenico C, et al. Microbiomul nazal în COVID-19: un rol potențial al Corynebacterium în anosmie. Curr Microbiol. 2022;80:53. https://doi.org/10.1007/s00284-022-03106-x .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
75. Haran JP, Bradley E, Zeamer AL, Cincotta L, Salive MC, Dutta P și colab. Disbioza de tip inflamator a microbiomului oral se asociază cu durata simptomelor COVID-19 și COVID-ul prelungit. JCI Insight. 2021;6:e152346. https://doi.org/10.1172/jci.insight.152346 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
76. Whiteside SA, McGinniss JE, Collman RG. Microbiomul pulmonar: progres și promisiune. J Clin Invest. 2021;131:e150473. https://doi.org/10.1172/JCI150473 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
77. Hashimoto Y, Eguchi A, Wei Y, Shinno-Hashimoto H, Fujita Y, Ishima T și colab. Depleția microbiomului indusă de antibiotice îmbunătățește leziunea pulmonară acută indusă de LPS prin axa intestin-plămân. Life Sci. 2022;307:120885. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120885 .Articol CAS PubMed Google Academic 
78. Hosang L, Canals RC, van der Flier FJ, Hollensteiner J, Daniel R, Flügel A și colab. Microbiomul pulmonar reglează autoimunitatea creierului. Natură. 2022;603:138–44. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04427-4 .Articol CAS PubMed Google Academic 
79. Ng SC, Peng Y, Zhang L, Mok CK, Zhao S, Li A și colab. Compoziția microbiotei intestinale este asociată cu imunogenitatea vaccinului SARS-CoV-2 și evenimentele adverse. Intestin. 2022;71:1106–16. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326563 .Articol CAS PubMed Google Academic 
80. Tang B, Tang L, He W, Jiang X, Hu C, Li Y și colab. Corelarea microbiotei intestinale și a funcțiilor metabolice cu răspunsul anticorpilor la vaccinul BBIBP-CorV. Cell Rep Med. 2022;3:100752. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100752 .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
81. Merino J, Joshi AD, Nguyen LH, Leeming ER, Mazidi M, Drew DA și colab. Calitatea dietei și riscul și severitatea COVID-19: un studiu de cohortă prospectiv. Intestin. 2021;70:2096–104. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325353 .Articol CAS PubMed Google Academic 
82. Hou YC, Su WL, Chao YC. Severitatea bolii COVID-19 la vârstnici în relație cu dietele vegetariene și non-vegetariene: o experiență unică de centru. Nutră față. 2022;9:837458. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.837458 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
83. Gutiérrez-Castrellón P, Gandara-Martí T, Abreu Y, Abreu AT, Nieto-Rufino CD, López-Orduña E, et al. Probioticele îmbunătățesc clearance-ul simptomatic și viral la pacienții ambulatori cu Covid19: un studiu randomizat, cvadruplu-orb, controlat cu placebo. Microbii intestinali. 2022;14:2018899. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.2018899 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
84. Hegazy M, Ahmed Ashoush O, Tharwat Hegazy M, Wahba M, Lithy RM, Abdel-Hamid HM și colab. Dincolo de legenda probioticelor: scorul de sănătate al microbiotei intestinale ESSAP pentru a delimita severitatea infecției cu SARS-COV-2. Br J Nutr. 2022;127:1180–9. https://doi.org/10.1017/S0007114521001926 .Articol CAS PubMed Google Academic 
85. Neris Almeida Viana S, do Reis Santos Pereira T, de Carvalho Alves J, Tianeze de Castro C, Santana C da Silva L, et al. Beneficiile utilizării probioticelor asupra COVID-19: o revizuire sistematică și meta-analiză. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022:1–13. https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2128713 .
86. Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke K. Rolul acizilor grași cu lanț scurt în comunicarea microbiotă-intestin-creier. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:461–78. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0157-3 .Articol PubMed Google Academic 
87. Silva YP, Bernardi A, Frozza LR. Rolul acizilor grași cu lanț scurt din microbiota intestinală în comunicarea intestin-creier. Endocrinol frontal. 2020;11:25. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00025 .Articol Google Academic 
88. Gang J, Wang H, Xue X, Zhang S. Microbiota și COVID-19: Factori de influență pe termen lung și complex. Microbiol frontal. 2022;13:963488. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.963488 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
89. Liu F, Ye S, Zhu X, He X, Wang S, Li Y și colab. Tulburări gastrointestinale și efectul transplantului de microbiotă fecală la pacienții externați cu COVID-19. J Med Case Rep. 2021;15:60. https://doi.org/10.1186/s13256-020-02583-7 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
90. Bilinski J, Winter K, Jasinski M, Szczes A, Bilinska N, Mullish BH și colab. Rezolvarea rapidă a COVID-19 după transplantul de microbiotă fecală. Intestin. 2022;71:230–2. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325010 .Articol CAS PubMed Google Academic 
91. Fülling C, Dinan TG, Cryan JF. Semnalizarea microbilor intestinal la creier: ce se întâmplă în vag. Neuron. 2019;101:998–1002. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.02.008 .Articol PubMed Google Academic 
92. Chang L, Wei Y, Hashimoto K. Axa creier-intestin-microbiotă în depresie: o privire de ansamblu istorică și direcții viitoare. Brain Res Bull. 2022;182:44–56. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2022.02.004 .Articol CAS PubMed Google Academic 
93. Wei Y, Wang T, Liao L, Fan X, Chang L, Hashimoto K. Axa creier-splină în sănătate și boli: o revizuire și o perspectivă viitoare. Brain Res Bull. 2022;182:130–40. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2022.02.008 .Articol PubMed Google Academic 
94. Hashimoto K. Neuroinflamație prin axa intestin-microbiotă-creier dependentă de nervul vag în depresia rezistentă la tratament. Prog Brain Res. in presa. https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2023.01.003 .
95. Zhang J, Ma L, Chang L, Pu Y, Qu Y, Hashimoto K. Un rol cheie al nervului vag subdiafragmatic în fenotipul asemănător depresiei și compoziția anormală a microbiotei intestinale la șoareci după administrarea de lipopolizaharide. Transl Psihiatrie. 2020;10:186. https://doi.org/10.1038/s41398-020-00878-3 .Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
96. Wang S, Ishima T, Zhang J, Qu Y, Chang L, Pu Y și colab. Ingestia de Lactobacillus intestinalis și Lactobacillus reuteri provoacă fenotipuri asemănătoare depresiei și anhedoniei la șoarecii tratați cu antibiotice prin intermediul nervului vag. J Neuroinflamație. 2020;17:241. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01916-z .Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
97. Pu Y, Tan Y, Qu Y, Chang L, Wang S, Wei Y, et al. Un rol al nervului vag subdiafragmatic în fenotipurile asemănătoare depresiei la șoareci după transplantul de microbiotă fecală de la șoareci knock-out Chrna7 cu fenotipuri asemănătoare depresiei. Comportamentul creierului Imun. 2021;94:318–26. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.12.032 .Articol CAS PubMed Google Academic 
98. Yang Y, Eguchi A, Wan X, Chang L, Wang X, Qu Y și colab. Un rol al axei intestin-microbiota-creier prin nervul vag subdiafragmatic în fenotipurile asemănătoare depresiei la șoarecii knock-out Chrna7 . Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2023;120:110652. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2022.110652 .Articol CAS PubMed Google Academic 
99. Wang X, Eguchi A, Yang Y, Chang L, Wan X, Shan J și colab. Rolul cheie al axei intestin-microbiota-creier prin nervul vag subdiafragmatic în demielinizarea creierului de șoarece tratat cu cuprizone. Neurobiol Dis. 2023;176:105951. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2022.105951 .Articol CAS PubMed Google Academic 
100. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR și colab. Stimularea nervului vag atenuează răspunsul inflamator sistemic la endotoxină. Natură. 2000;405:458–62. https://doi.org/10.1038/35013070 .Articol CAS PubMed Google Academic 
101. Azabou E, Bao G, Bounab R, Heming N, Annane D. Stimularea nervului vag: o potențială terapie adjuvantă pentru COVID-19. Front Med (Lausanne). 2021;8:625836. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.625836 .Articol PubMed Google Academic 
102. Corrêa FI, Souza PHL, Uehara L, Ritti-Dias RM, Oliveira da Silva G, Segheto W, et al. Stimularea transcutanată a nervului vag auricular auricular îmbunătățește inflamația, dar nu interferează cu modularea cardiacă și simptomele clinice ale persoanelor cu COVID-19: un studiu clinic randomizat. Viața (Basel). 2022;12:1644. https://doi.org/10.3390/life12101644 .Articol PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Autorul dorește să mulțumească colaboratorilor noștri care sunt enumerați ca co-autori ai lucrărilor noastre în lista de referințe. Acest studiu a fost susținut de grantul de la Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (către KH, 21H00184, 21H05612, 21H02846). Autorul îi mulțumește lui Edanz ( https://jp.edanz.com/ac ) pentru editarea unei schițe a acestui manuscris.

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Divizia de neuroștiință clinică, Centrul universitar Chiba pentru sănătate mintală criminalistică, Chiba, 260-8670, JaponiaKenji Hashimoto

Contribuții

KH este singurul autor care a conceput, redactat și aprobat versiunea finală a acestei lucrări.

autorul corespunzator

Corespondență cu Kenji Hashimoto .

Declarații de etică

Interese concurente

KH este inventatorul cererilor de brevet depuse privind „Utilizarea R -Ketaminei în tratamentul bolilor psihiatrice”, „( S )-norketamină și sarea acesteia ca produse farmaceutice”, „ R -Ketamină și derivatul acesteia ca agent profilactic sau terapeutic pentru boala neurodegenerativă sau tulburarea funcției de recunoaștere”, „Agent preventiv sau terapeutic și compoziție farmaceutică pentru boli inflamatorii sau boli osoase” și „ R -Ketamină și derivații săi ca agent preventiv sau terapeutic pentru o tulburare de neurodezvoltare” de către Universitatea Chiba. KH a primit, de asemenea, onorari ale vorbitorilor, onorarii de consultant sau sprijin pentru cercetare de la Abbott, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Meiji Seika Pharma, Seikagaku Corporation, Dainippon-Sumitomo, Taisho, Otsuka, Murakami Farm și Perception Neuroscience.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Hashimoto, K. Efectele nocive ale COVID-19 în creier și opțiunile terapeutice pentru COVID lung: Rolul virusului Epstein-Barr și axa intestin-creier. Mol Psihiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02161-5

Descărcați citarea

• Primit11 februarie 2023
• Revizuit13 iunie 2023
• Admis22 iunie 2023
• Publicat04 iulie 2023
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41380-023-02161-5

Răspunsuri diferențiate ale tumorilor și ale creierului normal la tratamentul combinat al 2-DG și radiații în glioablastom

Venkatesh K Prasanna ¹, Neelam K Venkataramana , BS Dwarakanath , Vani SanthoshAfilieri extinde

• PMID: 20009294
• DOI: 10.4103/0973-1482.55141

Abstract

2-Deoxi-D-glucoza (2-DG), un inhibitor al transportului de glucoză și al glicolizei, îmbunătățește daunele radiațiilor în mod selectiv în celulele tumorale prin modularea căilor de răspuns la deteriorare care duc la moartea celulelor in vitro și controlul local al tumorii. Studiile clinice de fază I și II la pacienții cu gliom malign au arătat o toleranță excelentă la un tratament combinat de 2-DG administrat oral și radioterapie hipofracționată, fără nicio toxicitate acută și leziuni tardive ale radiațiilor. Studiile de fază III de eficacitate sunt în prezent într-un stadiu avansat. Intervenția chirurgicală reexplorativă efectuată la 13 pacienți din cauza simptomelor persistente de ICP crescută și efect de masă la diferite perioade de urmărire a evidențiat necroză tumorală extinsă cu țesut cerebral normal bine conservat învecinat cu tumora inclusă în volumul de tratament, așa cum a evidențiat un examen histologic.

Doza mare de vitamina C se dovedește sigură și bine tolerată în studiile de cancer pe creier și plămâni

Sunt din ce în ce mai multe dovezi că adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard și tratamentul cu radiații este o abordare sigură, relativ ieftină, care poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu o gamă largă de tipuri de cancer.

Într-un nou studiu publicat online pe 30 martie în revista  Cancer Cell , cercetătorii de la Holden Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din Iowa raportează rezultate promițătoare ale unui studiu clinic de fază 1 care testează terapie cu doză mare de vitamina C la pacienții cu cancer cerebral glioblastom multiform ( GBM) și concluziile preliminare dintr-un studiu de fază 2 în stadiul 4 cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aceste doua boli nu au avut o imbunatatire semnificativa a rezultatelor timp de doua sau trei decenii, spune Bryan Allen , profesor asistent de oncologie de radiatii si autor al studiului. Acesta este un tratament bine tolerat, foarte rentabil, si poate imbunatati semnificativ rezultatele pacientului. Acest lucru ar putea schimba peisajul modului în care sunt tratate aceste boli, în special în întreaga lume, unde finanțele pot fi limitate pentru aceste tipuri de tratamente pentru cancer. ”

Revigorarea vitaminei C ca tratament pentru cancer a fost inițiată în ultimele patru decenii de către medicii și oamenii de știință din UI și se bazează pe studii de laborator care arată că, la concentrații foarte mari, vitamina C distruge celulele canceroase, dar este inofensivă pentru celulele sănătoase. Nu este posibil să se atingă aceste niveluri ridicate consumând pur și simplu vitamina C, deoarece metabolismul organismului limitează strict cantitatea de vitamină care intră în sânge. Administrarea de vitamina C intravenos ocolește acest punct de control metabolic și conduce la niveluri de vitamina C în sângele pacienților, care sunt comparabile cu nivelurile de ucidere a celulelor canceroase din experimentele de laborator. În studiile clinice, fiecare perfuzie are ca scop creșterea concentrației de vitamina C din sângele pacientului la 20.000 micromolari. Nivelul normal din sânge pentru vitamina C la un adult sănătos este de aproximativ 70 micromolari.

Noul studiu relevă, de asemenea, modul în care defectele din metabolismul celulelor canceroase fac ca doza mare de vitamina C să fie toxică pentru celulele canceroase.

Folosirea experimentelor pe animale și celulare în colaborare cu Allen, Douglas Spitz și Garry Buettner, profesori de oncologie a radiațiilor și membri ai Programului de radioterapie liberă și biologie a radiațiilorla UI, a condus eforturile echipei de a investiga mecanismele care stau la baza efectelor de ucidere a celulelor canceroase ale vitaminei C. Descoperirile indică faptul că o problemă în metabolismul celulelor canceroase perturbă nivelurile de fier din celulele tumorale. Excesul de fier liber reacționează în continuare cu nivelurile ridicate de vitamina C, generând peroxid de hidrogen și alți radicali liberi (molecule reactive de oxigen) care pot deteriora ADN-ul, provocând moartea celulară direct sau făcând celulele tumorale mai sensibile la daunele cauzate de radiații și chimioterapie. Acest efect toxic nu este văzut în celulele sănătoase în care metabolismul normal menține nivelurile de peroxid de hidrogen și fier liber sub control.

„Pe măsură ce aflăm cum poate funcționa ascorbatul (vitamina C) (pentru a sensibiliza celulele canceroase), putem alege să îl testăm în cazurile de cancer în care am putea face o diferență în supraviețuire, dar putem alege și cancerele cu regimuri de tratament standard care vor sinergiza cu vitamina C biochimie „, spune Buettner.

Spitz observă că cercetările translaționale ale echipei dezvăluie în mod constant noi fațete surprinzătoare și interesante ale potențialului vitaminei C. În cazul studiului GBM, de exemplu, adăugarea vitaminei C la tratamentul standard părea deosebit de eficientă la un subgrup de pacienți cu un biomarker genetic care beneficiază de obicei mai puțin de un tratament standard decât pacienții fără biomarker.

Rezultatele studiului de fază 1 GBM al echipei UI și studiul NSCLC de faza 2 arată că este posibil să se atingă în condiții de siguranță niveluri foarte ridicate de vitamina C în sânge la pacienți. Nu au existat efecte secundare grave pentru pacienți. Cele care au apărut au fost modeste și au inclus urinare crescută, gură uscată și, ocazional, o creștere temporară a tensiunii arteriale care a scăzut după perfuzie.

Pacienții din studiul de fază 1 GBM au primit trei perfuzii de vitamina C în fiecare săptămână timp de aproximativ două luni, în timp ce primeau radiații standard și chimioterapie, urmate de două perfuzii pe săptămână timp de aproximativ șapte luni în timp ce primeau chimioterapie.

Deși acest studiu mic, în stadiu incipient, nu a fost conceput pentru a dovedi eficacitatea, datele analizate de la 11 pacienți au arătat o creștere a supraviețuirii globale de 4 până la 6 luni (18-22 luni) comparativ cu supraviețuirea de 14-16 luni observată de obicei cu tratamentul standard .

Rezultatele au fost suficient de promițătoare încât sunt planificate studiile clinice de fază 2, care vor testa în mod specific dacă adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă la terapia standard pentru cancer îmbunătățește supraviețuirea generală și calitatea vieții pentru pacienții cu GBM și pacienții cu cancer pulmonar local avansat.

Dacă terapia se dovedește a avea succes, are avantajul suplimentar de a fi relativ ieftină. Infuziile de vitamina C utilizate pe parcursul celor nouă luni de tratament ale studiului GBM ar adăuga aproximativ 8.000 de dolari la costul tratamentului. Acest cost este mai mic decât o singură doză de unele medicamente pentru chimioterapie sau unele dintre cele mai noi tratamente de imunoterapie.

În plus față de Allen, Spitz și Buettner, echipa principală de cercetare a inclus-o pe Joseph Cullen, UIprofesor de chirurgie, precum și pe John Buatti, profesor de UI și șef de oncologie a radiațiilor, și primul autor Joshua Schoenfeld, un doctorand / doctorand în UI Colegiul de Medicină Carver lucrează împreună atât în ​​laboratoarele lui Allen, cât și în cele ale lui Spitz. Echipa de cercetare a inclus, de asemenea, alte 29 de profesori ai UI și colaboratori ai personalului implicați în executarea diferitelor aspecte ale studiilor de bază și clinice. Co-autorul Dennis Riley este șeful științific al Galera Therapeutics, Inc., care a furnizat unele materiale pentru a fi utilizate în studiile științifice de bază.

Această lucrare este susținută de Societatea Americană pentru Oncologie a Radiațiilor, Programul de Cercetare Carver de Excelență în Redox Biologie, Institutul Național al Cancerului , doamna Marie Foster / asociat de IBM și Holden Comprehensive Cancer Center de la UI.

https://medicine.uiowa.edu/content/high-dose-vitamin-c-proves-safe-and-well-tolerated-brain-and-lung-cancer-trials

microbiota și a axa stomac-creier în tulburările de autism

Int J Mol Sci . 2018 august; 19 (8): 2251.

Publicat online 2018 august 1. doi: 10.3390 / ijms19082251

PMCID: PMC6121241

PMID: 30071612

Greta Fowlie , Nicholas Cohen și Xue Ming ^*

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Go to:

Abstract

Problemele gastro-intestinale au fost documentate în tulburarea spectrului de autism (ASD). Studiile au descoperit că aceste tulburări pot fi asociate cu un microbiom intestinal modificat în ASD. Mai mult, în ASD, aceste modificări sunt implicate într-o permeabilitate crescută a intestinului sau „intestinul hiperpermeabil”, care permite metabolitelor bacteriene să treacă de bariera intestinală, afectând neurodezvoltarea în timpul copilăriei timpurii la subiecții sensibili prin axa intestin-creier. În analiza noastră, vom discuta despre interacțiunea microbiotei intestinale și dezvoltarea creierului în ASD și mecanismele de semnalizare care stau la baza acestei interacțiuni. Vom explora, de asemenea, potențialul de tratament al ASD, vizând microbiomul cu probiotice. În cele din urmă, această lucrare va încerca să ofere o semnificație agregării cercetării în acest domeniu de cercetare; oferind interpretările și evaluările noastre despre viitorul acestui domeniu.

Problemele gastrointestinale (GI) au fost documentate în tulburarea spectrului de autism (ASD). Aproape jumătate dintre copiii cu TSA suferă de cel puțin un simptom de GI [ 1 ] și tind să sufere mai mult de simptome de GI în comparație cu omologii lor neurotipici [ 2 ], diareea și constipația fiind cele mai frecvente simptome raportate [ 3 ]. În plus, studiile recente arată severitatea simptomelor GI ca fiind corelate în mod semnificativ cu severitatea simptomelor de autism [ 4 , 5 , 6 ]. Aceste constatări indică un potențial rol semnificativ al mediului intestinal care contribuie la patogeneza ASD. Această revizuire va oferi o imagine de ansamblu concisă a investigațiilor din acest domeniu și va încerca să dea sens agregării cercetării.

Tulburările de GI observate în ASD pot fi asociate cu un microbiom intestinal modificat. S-a constatat că echilibrul microorganismelor din tractul intestinal al persoanelor cu ASD diferă de cel al indivizilor neurotipici. De fapt, prezența simptomelor autiste la copii a fost corelată cu un microbiom intestinal mai puțin divers, un studiu găsind bacterii care degradează și fermentează semnificativ mai puțin carbohidrați din genurile Prevotella , Coprococcus și Veillonellaceae neclasificate în probele de microflore ASD comparativ cu neurotipurile controale [ 7 ]. Un alt studiu a raportat că Clostridium spp. și enterococii au fost izolați mai frecvent de probele de scaun ale copiilor autiști, comparativ cu controalele și au fost observate diferențe cantitative în principal între stafilococi, Candida spp. și Clostridium perfringens [ 8 ]. Mai mult, s-a constatat o creștere a raportului Firmicutes / Bacteroidetes în microbiota intestinală a subiecților cu ASD [ 9 ]. Asocierea ASD și o serie de supraaglomerații microbiene, inclusiv diverse specii de bacterii și Candida , au fost confirmate în continuare prin studii independente de-a lungul timpului [ 8 , 10 , 11 , 12 ]. În plus, suprapunerea bacteriană intestinală mică a fost corelată cu ASD (vezi mini recenzie [ 13 ]). Luate împreună, toate aceste modificări ale microbiomului pot fi asociate cu tulburările gastrointestinale crescute la persoanele cu TSA.

Dincolo de microbiomul intestinal, compoziția foarte organică a intestinului în ASD poate fi modificată. Testele cu fecale au descoperit niveluri mai scăzute de acizi grași cu lanț scurt la copiii cu TSA comparativ cu populația generală [ 4 ]. Un alt studiu a descoperit niveluri crescute de IgA la probele de scaun ale copiilor cu ASD comparativ cu copiii sănătoși, sugerând prezența anomaliilor imunitare intestinale în ASD [ 14 ]. Aceste modificări ale compoziției intestinale pot fi, de asemenea, implicate în patogeneza ASD.

În plus față de schimbările de compoziție organică și dezechilibrul microbiomului, o permeabilitate crescută a intestinului sau „intestin hiperpermeabil” este implicată în ASD [ 15 , 16 , 17 ]. Permeabilitatea intestinală, măsurată prin testul lactuloză / manitol, s-a dovedit a fi crescută la pacienții cu ASD [ 18 ]. Zonulina, o enzimă asociată cu reglarea permeabilității intestinale, a fost semnificativ crescută la subiecții cu simptome ASD și GI în comparație cu controalele sănătoase [ 19 ]. Un studiu similar a descoperit că atât bariera intestinală, cât și bariera creierului pot fi afectate în ASD, cu scăderea nivelului de componente ale joncțiunii strânse intestinale și niveluri crescute de claudină în creierul ASD în comparație cu controalele [ 20 ]. „intestin hiperpermeabil” permite metaboliților bacterieni să treacă cu ușurință bariera intestinală, metaboliți care nu traversează în mod natural această barieră și sunt potențial neuroactivi. Studiile au arătat dovezi ale metabolitelor crescute în urină și circulația sistemică în ASD. Au existat metaboliți bacterieni intestinali crescuti în urina copiilor cu disfuncție ASD și GI [ 21 ]. Un alt studiu a descoperit că copiii cu ASD au modificat metabolismul BPA, cu creșterea BPA găsită în urina lor [ 22 ]. Mai mult, există dovezi ale metaboliților crescute în circulația sistemică, de asemenea, cu creșterea nivelului de endotoxină serică la subiecții cu ASD [ 23 ]. Această teorie a „intestin hiperpermeabil” ar oferi un mecanism prin care tulburările de GI ar putea juca un rol în neurodezvoltare și cogniție.

Prezența metaboliților sistemici crescuți în ASD este importantă datorită relației bidirecționale dintre sistemul nervos central și tractul gastrointestinal (axa intestin-creier) [ 24 ]. „intestin hiperpermeabil”, prin sistemul neuroimun, neuroendocrin și nervos autonom, afectează funcția creierului, contribuind potențial la patogeneza ASD [ 17 , 25 ]. Prin urmare, este rezonabil faptul că metaboliții alterați detectați în urină și circulația sistemică în ASD pot juca un rol în afectarea creierului și a dezvoltării neurode.

Cu mai multe cercetări care au arătat importanța sănătății GI în raport cu tulburările neurologice, unele studii s-au îndreptat astfel către ținta microbiomului pentru tratamentul TDA. În urmă cu aproape două decenii, un studiu a descoperit că vancomicina a îmbunătățit temporar comportamentul și comunicarea în ASD [ 26 ]. Cercetări mai actuale s-au concentrat pe probiotice, care pot normaliza raportul bacterian intestinal modificat în ASD [ 5 ]. Un studiu de caz a demonstrat o îmbunătățire a simptomelor de bază ale autismului după utilizarea pe termen lung a probioticelor [ 27 ]. Un alt studiu a descoperit că copiii cu TSA care au primit un probiotic au avut o îmbunătățire semnificativă a simptomelor de comportament, deși nu a existat un braț de control în studiu [ 28 ]. Părinții copiilor cu TSA care au primit probiotice specifice a cinci tulpini Depro au raportat o îmbunătățire semnificativă a obiceiurilor și comportamentelor intestinale măsurate prin lista de verificare a tratamentului cu autism [ 28 ]. Kaluzna-Czaplinska a arătat o eficacitate a probioticelor în reducerea colonizării Candida în intestine la copiii cu ASD [ 29 ]. Mai recent, transplantul de microbiota fecală la 18 copii cu ASD a demonstrat o îmbunătățire de 80% a simptomelor GI și efectul a durat după întreruperea unui studiu de 8 săptămâni [ 30 ]. Tratamentul antifungic a demonstrat, de asemenea, o oarecare eficacitate in vivo [ 31 ]. Deși aceste studii sunt limitate în ceea ce privește dimensiunea și designul eșantionului, utilizarea probioticelor pentru tratamentul TSA cu atenție la biofilmul patogen [ 13 ] rămâne o cale promițătoare de investigare.

În timp ce cercetarea legăturii intestin-creier în autism rămâne încă în fazele sale preliminare, există un corp convingător de dovezi care sugerează o relație între stresul gastro-intestinal și autism. Gravitatea simptomelor GI a fost corelată cu gravitatea autismului, ceea ce sugerează puternic o interacțiune între intestin și creier. stresul gastro-intestinal în ASD se poate datora unui microbiom intestinal modificat. Axa „intestinului hiperpermeabil” și axa intestin-creier indică mecanismul prin care acești metaboliți alterați pot intra în circulația sistemică și pot afecta în mod direct neurodezvoltarea. Cu toate acestea, este necesară o explorare suplimentară în tratamentul dezechilibrului microbiomului în ASD.

Pe măsură ce cercetarea continuă să crească, considerăm că importanța interacțiunii dintre intestin și creier va deveni și mai clară. Cu toate acestea, chiar și astăzi, devine evident că intestinul, în special tulburarea acestuia, joacă un rol important în anumite tulburări neurologice, inclusiv TSA.

Go to:

Recunoasteri

Autorii doresc să recunoască donația grațioasă din partea Capitalei Cavalerilor din Columb, East Hanover New Jersey, în sprijinul acestei cercetări.

Go to:

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Go to:

Referințe

1. Holingue C., Newill C., Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptomele gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o revizuire a literaturii privind certitudinea și prevalența. Res Autism. 2017; 11 : 24–36. doi: 10.1002 / aur.1854. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Thulasi V., Steer RA, Monteiro IM, Ming X. Severități generale ale simptomelor gastro-intestinale la pacienții ambulatori pediatrici cu și fără tulburarea spectrului de autism. Autism. 2018 doi: 10.1177 / 1362361318757564. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Chaidez V., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastrointestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică. J. Autism Dev. Dizord. 2013; 44 : 1117–1127. doi: 10.1007 / s10803-013-1973-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D., Rubin RA Flora gastrointestinală și statusul gastrointestinal la copiii cu autism – Comparații cu copiii tipici și corelarea cu severitatea autismului. BMC Gastroenterol. 2011; 11 : 22. doi: 10.1186 / 1471-230X-11-22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Tomova A., Husarova V., Lakatosova S., Bakos J., Vlkova B., Babinska K., Ostatnikova D. Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism din Slovacia. Physiol. Behav. 2015; 138 : 179–187. doi: 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Gorrindo P., Williams KC, Lee EB, Walker LS, McGrew SG, Levitt P. Disfuncție gastrointestinală în autism: raport parental, evaluare clinică și factori asociați. Res Autism. 2012; 5 : 101–108. doi: 10.1002 / aur.237. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G., LaBaer J., Adams JB, Krajmalnik-Brown R. Incidența redusă a Prevotella și a altor fermenți în microflora intestinală a copiilor autiști. Plus unu. 2013; 8 : e68322. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0068322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Ekiel A., Aptekorz M., Kazek B., Wiechuła B., Wilk I., Martirosian G. Microflora intestinală a copiilor autiști. Med. Dosw. Mikrobiol. 2010; 62 : 237–243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Strati F., Cavalieri D., Albanese D., De Felice C., Donati C., Hayek J., De Filippo C. New Evidences on the Altered Gut Microbiota in Autism Spectrum Disorders. Microbiome. 2017; 5 doi: 10.1186 / s40168-017-0242-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Argou-Cardozo I., Zeidán-Chuliá F. Bacteriile Clostridium și Condițiile spectrului de autism: o revizuire sistematică și contribuția ipotetică a nivelurilor de glifosat de mediu. Med. Sci. 2018; 6 : 29. doi: 10.3390 / medsci6020029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. M. Iovene, Bombace F., Maresca R., Sapone A., Iardino P., Picardi A., Marotta R., Schiraldi C., Siniscalco D., de Magistris L. Dysbiosis intestinal și izolarea drojdiei în scaunul subiecților cu tulburări ale spectrului de autism. Mycopathologia. 2017; 182 : 349–363. doi: 10.1007 / s11046-016-0068-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Kantarcioglu AS, Kiraz N., Aydin A. Axa Microbiota-Gut-Brain: Specie de drojdie izolată din probele de scaun ale copiilor cu tulburări ale spectrului de autism suspectate sau diagnosticate și susceptibilitate in vitro împotriva nystatinei și fluconazolului. Mycopathologia. 2016; 181 : 1–7. doi: 10.1007 / s11046-015-9949-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Anu S. În ceea ce privește disbioza și producția de biofilm în autism. Scopul Mol. Sci. 2018; 5 : 160–165. [ Academic Google ]

14. Zhou J., He F., Yang F., Yang Z., Xie Y., Zhou S., Zhou W. Nivelul crescut de imunoglobulină a scaunului la copii cu tulburări ale spectrului de autism. Res. Dev. Disabil. 2017 doi: 10.1016 / j.ridd.2017.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Liu Z., Li N., Neu J. Tight Junctions, Intestine Leaky și Boli Pediatrice. Acta Pediatr. 2007; 94 : 386–393. doi: 10.1111 / j.1651-2227.2005.tb01904.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. White John F. Fiziopatologie intestinală în autism. Exp. Biol. Med. 2003; 228 : 639–649. doi: 10.1177 / 153537020322800601. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Siniscalco D., Brigida AL, Antonucci N.. Prezentare generală a disfuncției axei cerebrale neuro-imune a intestinului în ASD. Scopul Mol. Sci. 2018; 5 : 166–172. doi: 10.3934 / molsci.2018.2.166. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardino P., Militerni R. Alterații ale barierei intestinale la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism și la rudele lor de gradul întâi. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 : 418–424. doi: 10.1097 / MPG.0b013e3181dcc4a5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Esnafoglu E., Cırrık S., Ayyıldız SN, Erdil A., Ertürk EY, Daglı A., Noyan T. Nivelurile crescute de Zonulină serică ca un marker de permeabilitate intestinală la subiecții autistici. J. Pediatr. 2017; 188 : 240–244. doi: 10.1016 / j.jpeds.2017.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Fiorentino M., Sapone A., Senger S., Camhi SS, Kadzielski SM, Buie TM, Kelly DL, Cascella N., Fasano A. Blood-Brain Barrier and intestinal Epithelial Barrier Alterations in Autism Dispecters Autism. Mol. Autism. 2016; 7 doi: 10.1186 / s13229-016-0110-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Ming X., Stein TP, Barnes V., Rhodes N., Guo L. Perturbația metabolică în tulburările spectrului de autism: un studiu metabolic. J. Proteome Res. 2012; 11 : 5856–5862. doi: 10.1021 / pr300910n. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Stein TP, Schluter MD, Steer RA, Guo L., Ming X. Bisfenol O expunere la copii cu tulburări ale spectrului de autism. Res Autism. 2015; 8 : 272–283. doi: 10.1002 / aur.1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Emanuele E., Orsi P., Boso M., Broglia D., NBrondino N., Barale F., di Nemi SU, Politi P. Endotoxemie de grad scăzut la pacienții cu autism sever. Neurosci. Lett. 2010; 471 : 162–165. doi: 10.1016 / j.neulet.2010.01.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Carabotti M. Axa Gut-Brain: Interacțiuni între microbiota enterică, sistemele nervoase centrale și enterice. Ann. Gastroenterol. 2015; 28 : 203-209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. De Angelis M., Francavilla R., Piccolo M., De Giacomo A., Gobbetti M. Tulburări ale spectrului de autism și microbiota intestinală. Microbi Gut. 2015; 6 : 207–213. doi: 10.1080 / 19490976.2015.1035855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Sandler RH, Finegold SM, Bolte ER, Buchanan CP, Maxwell AP, Väisänen ML, Nelson MN, Wexler HM Beneficiu pe termen scurt pentru tratamentul cu vancomicină orală a autismului cu debut regresiv. J. Neurol copil. 2000; 15 : 429–435. doi: 10.1177 / 088307380001500701. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Grossi E., Melli S., Dunca D., Terruzzi V. Îmbunătățirea neașteptată a tulburării spectrului de autism de bază Simptome după tratamentul pe termen lung cu probiotice. SAGE Open Med. Cazul Rep. 2016; 4 doi: 10.1177 / 2050313X16666231. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Sichel J. Îmbunătățirile simptomelor gastro-intestinale la copiii cu tulburări ale spectrului de autism care primesc formularea probiotică și imunomodulatoare Delpro. J. Probiot. Sănătate. 2013; 1 doi: 10.4172 / 2329-8901.1000102. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Kałużna-Czaplińska J., Błaszczyk S. Nivelul de arabinitol la copiii cu autism după terapia probiotică. Nutriție. 2012; 28 : 124–126. doi: 10.1016 / j.nut.2011.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T., Chittick L., Fasano A., Khoruts A., Geis E., Maldonado J., Pollard EL, și colab. Terapia de transfer microbiotă modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu deschis. Microbiome. 2017; 5 : 10. doi: 10.1186 / s40168-016-0225-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. William S. Evaluarea terapiei medicamentoase antifungice în autism prin măsurarea metabolitelor microbiene suspectate în urină cu cromatografie cu gaz-spectrometrie de masă. Clin. Pract. Altern. Med. 2000; 1 : 15–26. [ Academic Google ]

---

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia monoterapie

Oncologie. 1996 ianuarie-februarie; 53 (1): 43-6.

Lissoni P ¹ , Meregalli S , Nosetto L , Barni S , Tancini G , Fossati V , Maestroni G.

Informatia autorului

1

Divizia de radioterapie oncologică, Spitalul San Gerardo, Monza, Italia.

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab, iar timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nu a apărut nicio chimioterapie care să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizat în principal de peptidele opioide și substanțele pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singur (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zilnic pe cale orală) până la progresia bolii. Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT singur (6/14 vs. 1/16). Mai mult decât atât, toxicitățile legate de RT sau terapia cu steroizi au fost mai mici la pacienții tratați concomitent cu MLT. 

Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

PMID: 

8570130 

DOI: 

10.1159 / 000227533

[Indexat pentru MEDLINE]

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu Metformin pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale

Autor:Ayoub, Ramy

Consilier:Mabbott, Donald
Nieman, Brian

Catedra:Psihologie

 

Data emiterii:noiembrie 2018

Rezumat (rezumat):

OBIECTIVE: Radiația craniană are ca rezultat insultă neuronală și afectare cognitivă a supraviețuitorilor de tumori cerebrale (BTS). Metformina crește neurogeneza și îmbunătățește memoria la șoareci. Am efectuat un test pilot de crossover controlat randomizat dublu-orb, pentru a examina efectele metforminei versus placebo asupra volumului hipocampal și al materiei albe (WM) și a proceselor cognitive în BTS.

METODE: Douăzeci și patru de participanți au fost alocați la întâmplare pentru a completa cicluri de 12 săptămâni de Metformin (A) și Placebo (B), fie în secvența AB sau BA. Evaluarea la începutul tratamentului și imediat următorul tratament au inclus: (a) RMN structural pentru a obține subcampul hipocampal și volumul WM și (b) testarea cognitivă. Modelarea liniară mixtă a fost utilizată pentru a măsura modificările rezultatelor în ceea ce privește tratamentul, ciclul și reportajul.

CONSTATĂRI: Au fost observate și reportate efecte de tratament , ceea ce sugerează efecte continue până la 22 săptămâni după tratament. 

CONCLUZIE: Metformina poate fi eficientă pentru normalizarea structurii creierului și a proceselor cognitive în BTS.

URI:http://hdl.handle.net/1807/91558

Oxigenoterapie hiperbarică HBOT în managementul necrozei creierului

S-a estimat că o treime din pacienții cu cancer din Statele Unite primesc oxigen hibarbar (HBO) pentru vătămarea indusă de radiații/radioterapie ( 1 ). Lezarea normală a țesuturilor prin radiații include leziuni vasculare, fibroză stromală și epuizarea celulelor parenchimatoase, precum și a tulpinilor. S-a demonstrat că oxigenoterapia hiperbarică îmbunătățește angiogeneza în țesutul hipoxic sau necrotic, reduce fibroza și mobilizează celulele stem în țesutul iradiat ( 2 – 6 ). HBO îmbunătățește cantitatea de oxigen dizolvat în plasmă și, prin urmare, furnizează mai mult oxigen țesutului înconjurător. La o presiune de 3 atmosfere (304 kPa), oxigenul dizolvat se apropie de 60 ml / L de plasmă, în timp ce concentrația la nivelul mării este de doar 3 mL / L. Această diferență de creștere a oxigenului este suficientă pentru a furniza nevoia țesutului în repaus fără contribuția de la hemoglobina legată de oxigen. Presiunile de tratament terapeutic utilizate în interiorul unei camere sunt crescute la 250-280 kPa. Aceste presiuni sunt echivalente cu acea experiență într-o adâncime subacvatică de 15-18 metri sau 45-48 de picioare de apă. În comparație cu camerele monoplace, camerele multiplaș sunt mai puțin claustrofobe și prezintă un risc mai mic de incendiu, deoarece presiunea ridicată a oxigenului este eliberată doar în masca pentru pacient adecvată și nu în camera în sine. Camerele cu mai multe locuri au, de asemenea, un risc mai mic de infecție încrucișată, iar asistenții pot intra în camera t dacă apare o problemă a pacientului. Durata unui tratament zilnic este de obicei mai mică de 120 de minute, dar poate varia de la 45-300 de minute. Un curs de tratament tipic este de 20 de sesiuni. Cu toate acestea, cursurile pot fi repetate în funcție de răspunsul pacientului. Pentru leziunile RN, au fost administrate trei cursuri consecutive pentru un număr total de 60 de sesiuni la populația noastră de pacienți.

Efectele secundare ale oxigenului hiperbaric sunt adesea ușoare și reversibile. Reacțiile adverse grave care pot pune viață sunt rare. Simptome severe ale sistemului nervos central, inclusiv convulsii, apar la 1-2%, barotrauma reversibilă simptomatică în 15-20%, simptome pulmonare în 15-20% și miopie reversibilă la 20% dintre pacienții tratați ( 7 ). Miopia este cel mai frecvent efect secundar datorită toxicității oxigenului pentru lentile și, deși reversibilă, poate dura săptămâni până luni.

În cea mai mare serie până în prezent folosind HBO pentru RN, Gesell și colegii ei au raportat rezultatul la 29 de pacienți ( 8 ). Ameliorarea obiectivă a examenului neurologic a fost observată la 58% dintre acești pacienți, în timp ce nevoia de steroizi a fost redusă cu 69%. Alți autori au văzut rezultate similare cu o reducere a dimensiunii necrozei la studiile imagistice ulterioare atât pentru tumorile maligne tratate cu SRS, cât și pentru AVM ( 9 – 11 ). În total, 65 de pacienți din rapoarte combinate au dus la o îmbunătățire neurologică de 68% în urma HBO pentru leziuni induse de radiația parenchimului creierului.

Deși există o preocupare exprimată în ceea ce privește reactivarea celulelor maligne latente în urma HBO, nu a existat o recidivă observabilă documentată în niciuna din literatura de specialitate ( 1 , 12 ). Deși îngrijorarea este justificată, se estimează că numărul este mic.

Analizele sistematice asupra HBO și cancerului au ajuns la concluzia că utilizarea HBO la pacienții cu malignitati este o opțiune pentru corticosteroid RN refractar, în special dacă chirurgia nu este o opțiune pentru a elimina leziunea.

1. Feldmeier JJ. Oxigenoterapie hiperbarică și leziuni cu radiații întârziate (țesut moale și necroză osoasă): actualizare 2012. Hyperb Undersea Med 2012; 39: 1121-39. [ PubMed ]
2. Marx RE. Lezarea prin radiație a țesutului. În: Kindwall EP, ed. Practică de medicină hiperbarică, ediția a doua. Flagstaff, Cea mai bună publicare, 1999: 665-723.
3. Feldmeier JJ, Davolt DA, Court WS și colab. Morfometria histologică confirmă un efect profilactic pentru oxigenul hiperbaric în prevenirea enteropatiei cu radiații întârziate. Hyperb Undersea Med 1998; 25: 93-7. [ PubMed ]
4. Feldmeier JJ, Jelen I, Davolt DA și colab. Oxigenul hiperbaric ca profilaxie pentru enteropatia întârziată indusă de radiații. Radiother Oncol 1995; 35: 138-44. [ PubMed ]
5. Goldstein LJ, Gallagher KA, Bauer SM și colab. Circulația inot a eliberarii de celule progenitoare endoteliale este declanșată de creșteri induse de hiperoxi în oxidul nitric de măduvă osoasă. Stem Cells 2006; 24: 2309-18. [ PubMed ]
6. Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M și colab. Insuficiențele diabetice în mobilizarea și obținerea celulelor endoteliale mediate de NO sunt inversate de hiperoxie și SDF-1 alfa. J Clin Invest 2007; 117: 1249-59. [ PubMed ]
7. Leach RM, Rees PJ, Wilmshurst P. Terapie cu oxigen hiperbaric. BMJ 1998; 317: 1140-3. [ PubMed ]
8. Gesell LB, Warnick R, Breneman J și colab. Eficiența oxigenului hiperbaric pentru tratarea radionecrozei țesutului moale a creierului. Prezent la cea de-a 35-a ediție anuală a societății medicale subterane și hiperbarice. SUA, 2002.
9. Hart GB, Mainous EG. Tratamentul necrozei cu radiații cu oxigen hiperbaric (OHP). Cancer 1976; 37: 2580-5. [ PubMed ]
10. Leber KA, Eder HG, Kovac H și colab. Tratamentul radionecrozei cerebrale prin oxigenoterapie hiperbarică. Stereotact Funct Neurosurg 1998; 70 Supliment 1: 229-36. [ PubMed ]
11. Wang PC, Tu TY, Liu KD. Necroza chistică a creierului și osteoradionecroza osoasă temporală după radioterapie și intervenție chirurgicală la un pacient cu carcinom la ureche. J Chin Med Assoc 2004; 67: 487-91. [ PubMed ]
12. Feldmeier JJ. Oxigen hiperbaric: are un efect cauzator de cancer sau de creștere a creșterii. În: Lucrările Conferinței de consens sponsorizate de Societatea Europeană pentru Radiologie Terapeutică și Oncologie și Comitetul European pentru Medicină Hiperbarică. Portugalia 2001: 129-146.

[Utilitatea oxigenului hiperbaric în tratamentul radionecrozei și edemului simptomatic al creierului după radiochirurgia LINAC].

Abstract

Radionecroza cu edem cerebral este o complicație a radiochirurgiei. S-au prezentat trei pacienți de sex feminin care adăpostesc un polian frontal, respectiv meningioame parietogital parazagital și care au fost tratați cu radiochirurgie LINAC. Acești pacienți au dezvoltat, între două și opt luni mai târziu, o radionecroză severă simptomatică, cu  edem imens al creierului, rezistentă la terapia obișnuită cu steroizi.

Numai după 40 de sesiuni de oxigen hiperbaric sa obținut o bună remisiune a leziunilor. Există puține cazuri raportate în literatură cu un rezultat atât de bun. În consecință, această terapie trebuie luată în considerare pentru a trata acest tip de complicație radiochirurgicală înainte de examinarea intervenției chirurgicale.

PMID: 

19830367

[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

Neurocirugia (Astur). 2009 Oct 20 (5): 449-53.

[Utilitatea oxigenului hiperbaric în tratamentul radionecrozei și edemului simptomatic al creierului după radiochirurgia LINAC].

[Articolul în limba spaniolă]

Pérez-Espejo MA ¹ , García-Fernández R , Tobarra-González BM , Palma-Copete JD , González-López A , De la Fuente-Muñoz I , Salinas-Ramos J , Felipe-Murcia M , Martínez-Lage JF , Fernández- Pérez J , Romero JM .

Informatia autorului

1

Servicios de Neurocirugia. Spitalul Universitario „Virgen Arrixaca”. Murcia. España.

HIFU in loc de operatie pe creier

Doamne ajuta!

Daca exista printre dvs care s-au operat la cap prin metoda HIFU in Romania va rugam sa ne spuneti unde?!

multumim- Cristian si bolnavul Stefan