Rezultatele căutări pentru: dieta ketogen

Latura întunecată a alimenelor – glucoză, cetone și COVID-19: un rol posibil pentru dieta ketogenică?

Jurnalul de Medicină Translațională volum 18 , Număr articol:  441 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Noua boală coronavirus (COVID-19) reprezintă o provocare serioasă pentru sistemele de îngrijire a sănătății din întreaga lume, cu un impact enorm asupra condițiilor de sănătate și pierderea de vieți omenești. În special, obezitatea și comorbiditățile sale asociate sunt strict legate de rezultatele clinice mai slabe ale bolii COVID-19. Recent, există un interes tot mai mare în utilizarea clinică a dietelor ketogenice (KD), în special în contextul obezității severe cu complicații metabolice asociate. KD s-au dovedit eficiente pentru o reducere rapidă a masei grase, păstrând masa slabă și oferind o stare nutrițională adecvată. În special, creșterea fiziologică a nivelurilor plasmatice ale corpurilor cetonice exercită importante efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare, care pot fi dezvăluite ca instrumente prețioase pentru prevenirea infecției și a posibilelor rezultate adverse ale bolii COVID-19.Discutăm aici despre importanța KD pentru o reducere rapidă a mai multor factori de risc critici pentru COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2 și hipertensiunea, pe baza efectelor cunoscute ale corpurilor cetonice asupra inflamației, imunității, profilului metabolic și funcției cardiovasculare. Credem că o reducere rapidă a tuturor factorilor de risc modificabili, în special a obezității, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.

Introducere

Datele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) indică faptul că gripa sezonieră cauzează aproximativ 3 până la 5 milioane de cazuri de boli grave, 290.000 până la 650.000 de decese din cauze respiratorii și 99.000-200.000 de decese din infecții ale tractului respirator inferior [ 1 ]. În general, infecțiile respiratorii acute sunt una dintre principalele cauze de morbiditate din întreaga lume și, mai precis, infecțiile tractului respirator inferior sunt principala cauză infecțioasă de deces și a cincea cauză de deces în general.

Având în vedere eficacitatea relativ scăzută a vaccinării antigripale, practicile de sănătate publică au fost puse în aplicare de către autoritățile sanitare pentru a limita răspândirea virusurilor respiratorii. Practicile comune de sănătate sugerate sunt legate de comportamentele oamenilor, cum ar fi spălarea mâinilor, utilizarea măștilor de față și protecția ochilor, distanțarea socială și au fost încurajate în timpul răspândirii pandemice a bolii Coronavirus 2019 (COVID-19), cauzată de un virus (SARS-CoV -2) pentru care nu există încă un vaccin [ 2 ] și nici tratamente farmacologice eficiente până acum.

Factori de risc pentru COVID-19: rolul comportamentelor stilului de viață

În ciuda ratei actuale a mortalității este de 2,3% [ 3 ], apariția unui număr mare de pacienți infectați într-o perioadă scurtă de timp a determinat dificultăți relevante în sistemul de îngrijire a sănătății din mai multe țări, cu o pierdere enormă de vieți omenești. Printre factorii de risc pentru SARS-CoV-2, numeroase studii au identificat o asociere specifică a decesului COVID-19 cu vârsta cronologică avansată [ 3 ] și prezența comorbidităților, în special diabet, hipertensiune arterială, obezitate și boli renale cronice [ 4 ]. Unele dintre aceste boli sunt legate de comportamentul stilului de viață, prin urmare ar trebui să fie obligatoriu să se acționeze asupra factorilor de risc menționați mai sus pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților și pentru a reduce impactul asupra sănătății a posibilelor noi focare viitoare [ 5 ].

Merită menționat faptul că, de asemenea, creșterea sedentarismului a avut loc în timpul măsurilor recente de blocare a dus la un impact negativ asupra stării generale de sănătate. Sedentarismul datorat politicii de adăpost în loc aplicat în mai multe țări în timpul pandemiei COVID-19, a manifestat efecte dăunătoare asupra metabolismului mușchilor scheletici, inducând rezistența la insulină, depunerea grăsimilor și inflamația sistemică de grad scăzut, cu o agravare generală a parametrilor metabolici, controlul glucozei și stare inflamatorie. În acest sens, obezitatea sarcopenică, caracterizată prin coexistența adipozității excesive și a masei musculare scăzute, este puternic asociată cu un risc cardiovascular crescut, rezistență la insulină și inflamație de grad scăzut; prin urmare, reprezintă, împreună cu inadecvarea stării nutriționale,o afecțiune asociată cu o susceptibilitate crescută la infecția virală [6 ]. Important, pacienții cu COVID-19 bolnavi critici cu obezitate și malnutriție au prezentat rezultate mai slabe decât pacienții obezi fără malnutriție [ 7 ].

În timpul blocării, stilul de viață și obiceiurile alimentare ale unei mari părți a populației din întreaga lume s-au schimbat dramatic. Cele mai importante sfaturi nutriționale au fost reducerea consumului de junk food și preferarea produselor alimentare cu proprietăți antioxidante și antiinflamatorii, cu potențialul de a afecta pozitiv sistemul imunitar [ 8 , 9 ]. Se știe că obiceiurile nutriționale nesănătoase, bogate în grăsimi și carbohidrați, sunt asociate cu obezitatea și tulburările de somn. Important, o scădere marcată a calității somnului și o creștere asociată a indicelui de masă corporală au fost descrise în timpul carantinei [ 10 ]. Mai mult, cantitatea redusă de activitate fizică în timpul carantinei a afectat în mod semnificativ starea generală de sănătate a populației [ 6 ,11 , 12 ]. Prin urmare, există riscul real ca un număr mai mare de pacienți cu obezitate și un control slab al glicemiei să fie expus la noi valuri de infecție cu Sars-Cov2.

Obezitate și hiperglicemie: doi ticăloși pe etapa COVID-19

Obezitatea reprezintă unul dintre factorii de prognostic recunoscuți pentru necesitatea terapiei intensive și a riscului ridicat de deces în timpul infecției cu SARS-CoV-2 [ 13 ]. În concordanță cu aceasta, o schimbare importantă a bolii severe COVID-19 la vârste mai mici a fost clar documentată cu obezitatea [ 14 ]. Obezitatea afectează mai multe funcții critice, caracterizând o vulnerabilitate crescută față de rezultatele adverse ale COVID-19 [ 15 ]. Starea de obezitate restricționează ventilația prin întreruperea excursiei diafragmei, modifică răspunsurile imune la infecția virală [ 16 ], determină o inflamație cronică, de grad scăzut și agravează toleranța la glucoză și stresul oxidativ cu efecte adverse asupra funcției cardiovasculare [ 17].]. Important, pacienții obezi prezintă un sindrom COVID-19 mai sever, deoarece obezitatea se caracterizează printr-un echilibru hemostatic modificat, cu coagulare crescută și fibrinoliză defectă, ceea ce duce la o stare pro-trombotică [ 18 ]. Mai mult, coexistența obezității și a bolii hepatice grase asociate cu metabolizarea (MAFLD) determină un risc crescut de ~ 6 ori de apariție severă a COVID-19, independent de vârstă, sex, fumat, diabet, hipertensiune și dislipidemie [ 19 ] .

În special, un raport recent a arătat că țesutul adipos exprimă niveluri foarte ridicate de transcrieri pentru ACE2 [ 20 ], o enzimă atașată la suprafața exterioară a pneumocitelor, care este utilizată de coronavirusuri pentru a intra și a infecta celulele, ridicând întrebarea dacă țesutul adipos poate reprezenta un rezervor de SARS-CoV-2 și un sit strategic pentru a amplifica cascada de citokine declanșată de infecția virală [ 21 ].

Epidemia globală a COVID-19 a determinat, de asemenea, implicații importante asupra terapiei tulburărilor metabolice comune, cum ar fi diabetul de tip 2 (T2D), deoarece două proteine ​​ale receptorilor coronavirusului, dipeptidil peptidaza-4 (DPP4) și enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) sunt traductori bine stabiliți ai semnalelor metabolice care controlează homeostazia glucozei, împreună cu alte căi implicate în reglarea fiziologiei cardiovasculare, a inflamației și a activității renale [ 22 ]. Agenții care scad glucoza, cum ar fi inhibitorii DPP4, utilizați pe scară largă în terapia T2D, pot modifica activitățile biologice ale mai multor substraturi imunomodulatoare [ 23]. ACE2 este receptorul de intrare recunoscut de proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și se știe că este exprimat în mai multe țesuturi diferite, inclusiv plămânul, tubulii renali, inima, suprafața luminală a intestinului subțire, adipos țesuturi și vase de sânge [ 24 ]. Concentrația urinară de proteine ​​ACE2 și activitatea sa enzimatică sunt crescute la subiecții cu diabet zaharat de tip 1 (T1D) [ 25 ] și T2D [ 26 ]. Dacă hiperglicemia poate regla expresia ACE2 în țesuturile umane nu s-a stabilit încă suficient, dar se știe că la modelele de diabet la șoareci, ACE2 este supraexprimat în plămâni, rinichi și inimă [ 27].]. În plus, mai multe medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, cum ar fi inhibitorii ECA (ACEi) și blocantele receptorilor angiotensinei (ARB), sunt cunoscute pentru a regla în sus expresia ACE2 [ 28 ]. Astfel, datorită creșterii expresiei receptorilor ACE2 în mai multe țesuturi ale pacienților cu diabet zaharat, s-a argumentat că severitatea COVID-19 ar putea fi potențial agravată [ 29 ]. Cu toate acestea, având în vedere efectele bine stabilite de protecție a organelor inhibitorilor sistemului renin angiotensinei aldosteronului (RAAS), mai multe societăți științifice autorizate au recomandat oprirea întreruperii acestor medicamente la pacienții cu risc crescut de infecție COVID-19 [ 30]. Cu toate acestea, ar trebui luată în considerare cu atenție posibilitatea de a evita sau a întrerupe terapiile farmacologice potențial dăunătoare cu o intervenție asupra stilului de viață.

Diabetul este asociat cu un risc crescut de infecții virale severe ale tractului respirator, inclusiv gripa H1N1, dat fiind faptul că nivelurile crescute de glucoză pot suprima și răspunsurile antivirale [ 31 ]. În China, un studiu pe mai mult de 500 de subiecți spitalizați cu SARS-CoV-2 a arătat că nivelurile ridicate de glucoză în post au determinat rate crescute de deces [ 32 ].

Mai mult, nivelurile plasmatice ridicate de glucoză și diabetul zaharat au fost predictori independenți ai mortalității la pacienții cu SARS [ 33 ] și în timpul pandemiei H1N1 din 2009, sa demonstrat că diabetul crește severitatea infecției [ 31 ]. În conformitate, șoarecii diabetici infectați cu gripa și MERS-CoV au prezentat o gravitate crescută a bolii [ 34 , 35 ].

Într-un studiu efectuat pe 5700 de pacienți afectați de COVID-19 și internați în zona New York City, pacienții cu diabet zaharat au primit mai multe ventilații mecanice invazive comparativ cu cei non-diabetici [ 36 ], sugerând că persoanele cu diabet zaharat pot prezenta afecțiuni alveolare funcţie. Important în modelele animale diabetice au fost observate modificări structurale în plămâni, cum ar fi epiteliul alveolar prăbușit și permeabilitatea vasculară crescută [ 37 ]. Mai mult, lamina bazală capilară endotelială și epiteliul alveolar sunt mai groase la pacienții diabetici în comparație cu persoanele non-diabetice [ 38].]. În special, o lucrare recentă realizată de Iacobellis și colegii săi a arătat că hiperglicemia la internare a fost cel mai bun predictor pentru imagistica radiografică a sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS), independent de istoricul medical al diabetului. Hiperglicemia acută poate duce la un răspuns inflamator și imun anormal, contribuind la dezvoltarea și progresia descoperirilor radiografice ale ARDS la pacienții cu COVID-19 [ 39 ]. În plus, studiile structură-funcție sugerează că proteina spike a SARS-CoV-2 este puternic glicozilată [ 40 ] și s-a emis ipoteza că o concentrație mare de particule virale glicozilate SARS-CoV-2 și glicozilate ACE2 în epiteliul pulmonar, datorită la hiperglicemie, poate influența susceptibilitatea la infecția cu COVID-19 și severitatea ulterioară a acesteia [41 ]. De fapt, nivelurile plasmatice mai ridicate de glucoză pot crește concentrația de glucoză în secrețiile căilor respiratorii, iar expunerea celulelor epiteliale pulmonare la concentrații mari de glucoză este cunoscută pentru a spori infecția și replicarea virusului gripal [ 42 , 43 ]. Un raport recent a furnizat dovezi că nivelurile ridicate de glucoză sunt strict implicate în replicarea virală: în mod interesant, infecția cu SARS-CoV-2 crește producția mitocondrială de ROS, ceea ce induce stabilizarea factorului-1α (HIF-1α) inducibil de hipoxie. Acest lucru, la rândul său, schimbă caracteristicile metabolice ale monocitelor / macrofagelor în extrem de glicolitic, ducând la o rată exagerată de replicare a SARS-CoV-2 [ 44]. În concordanță cu aceasta, un studiu recent in vitro a arătat că inhibarea farmacologică a glicolizei a redus replicarea virală a SARS-CoV-2 într-o linie celulară de carcinom epitelial de colon uman (celule Caco-2). Prin urmare, o reducere a glicolizei aerobe ar putea fi importantă ca terapie metabolică menită să controleze replicarea virală [ 45 ].

Din toate aceste motive, hiperglicemia și variabilitatea glicemică ridicată ar trebui prevenite în mod adecvat pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu COVID-19. Prin urmare, este clar că nivelurile de glucoză din sânge bine controlate se vor corela cu un risc mai mic de infecție și / sau cu o rezoluție mai bună a bolii. Având în vedere efectele potențial adverse ale medicamentelor utilizate frecvent pentru diabetul de tip 2 și comorbiditățile acestuia, o abordare nutrițională care scade concentrațiile de glucoză din sânge ar trebui luată în considerare ca o primă opțiune, pentru a preveni sau reduce riscul de infecție cu Sars-Cov-2 și complicațiile aferente.

Inflamație: prietenul nostru comun, care poate deveni dăunător

Este bine stabilit că eliberarea aberantă de citokine și chemokine pro-inflamatorii, indusă de infecția cu SARS-CoV-2, este centrală pentru rezultatele fatale ale sindromului COVID-19 [ 46 ]. O progresie severă a bolii COVID-19 este determinată de un răspuns tardiv al interferonului gamma cu o stare inflamatorie prelungită și un număr mai mic de Treg, NK și atât numărul de celule CD4 + cât și CD8 + [ 47 , 48 ]. Este documentat exhaustiv că hiperglicemia poate agrava răspunsul inflamator. De fapt, activitatea celulelor NK este redusă, iar macrofagele pro-inflamatorii M1 sunt crescute la pacienții diabetici [ 49 , 50]. Mai mult, persoanele cu diabet zaharat prezintă o stare proinflamatorie cronică, cu un dezechilibru bine stabilit Th17 / Treg și Th1 / Th2 [ 51 ]. Nivelurile ridicate de glucoză amplifică producția de citokine în monocite printr-o creștere a ROS mitocondrială [ 44 ]. Prin urmare, este probabil ca populațiile de celule imune neregulate și activitatea observată la pacienții diabetici să reprezinte factori de risc importanți și să determine agravarea răspunsului inflamator în timpul infecției cu SARS-CoV2.

Obezitatea și, mai general, excesul de țesut adipos se caracterizează printr-o stare de inflamație cronică de grad scăzut. Chiar dacă mecanismul precis de obezitate-inflamație nu este încă bine cunoscut, unele indicii indică drept molecule responsabile derivate din intestin, metaboliți derivați din dietă (cum ar fi acizii grași liberi), factori intrinseci legați de mărirea adipocitelor, cum ar fi hipoxia, mecanotransducția , moartea celulelor [ 52 ] și secreția modificată a adipokinelor și citokinelor. Recrutarea monocitelor / macrofagelor, care este funcțională pentru îndepărtarea resturilor celulare din cauza morții celulelor adipoase, amplifică aceste mecanisme [ 53]. Inflamarea cronică de grad scăzut ar trebui luată în considerare cu atenție pentru a înțelege riscurile obezității și bolile asociate, deoarece mai mulți markeri inflamatori cheie sunt strict legați de un risc crescut de rezultate adverse în comorbiditățile asociate obezității, cum ar fi bolile cardiovasculare și T2D. Există un număr mare de dovezi care indică o corelație pozitivă între proteina C reactivă, cunoscută sub numele de marker al inflamației sistemice și compoziția corpului [ 54 ]. Mai mult, inhibitor al activatorului de plasminogen [ 55 ], viteza de sedimentare a eritrocitelor [ 56 ] și citokinele inflamatorii cheie [ 57 , 58], arată o asociere pozitivă similară la indivizii obezi, susținând în continuare legăturile stricte dintre inflamație și obezitate [ 59 , 60 , 61 ].

Dieta ketogenică ca abordare a comportamentului stilului de viață împotriva COVID-19

Printre comportamentele legate de stilul de viață este surprinzător faptul că sfaturile nutriționale sunt încă slab luate în considerare în discuțiile de sănătate publică cu privire la prevenirea sau reducerea riscului de infecție cu Sars-Cov-2 și a complicațiilor aferente. Astfel, este necesar un apel la acțiune, pentru a promova strategii nutriționale adecvate pentru a îmbunătăți răspunsul imun și potențialele rezultate clinice față de COVID-19.

Recent, Soliman și colab. a propus o combinație de post intermitent și suplimentare în trigliceride cu lanț mediu ca strategii profilactice potențiale sau terapie adjuvantă pentru a aborda infecția cu SARS-CoV-2, prin schimbarea stării metabolice a gazdei de la un glicolitic dependent de carbohidrați la unul dependent de grăsimi stare ketogenică, care vizează modificarea replicării virale [ 62 ]. O astfel de schimbare metabolică determină o rezistență crescută la stresul mitocondrial, o îmbunătățire a apărării antioxidante, o autofagie mărită și repararea ADN-ului și o secreție scăzută de insulină [ 63 ]. În acest context, dietele ketogenice reprezintă o abordare nutrițională cu baze teoretice interesante pentru îmbunătățirea răspunsului imunologic la infecția cu Sars-CoV-2 la populațiile cu risc ridicat [ 64 ].

Dietele cetogenice

Dietele ketogenice (KD) sunt diete bogate în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați și au fost utilizate în principal pentru tratarea epilepsiei la copii încă din anii 1920 [ 65 ]. Interesant este faptul că utilizarea lor a fost adaptată pentru a face față diferitelor condiții patologice (obezitate severă, boli metabolice, migrenă, cancer etc.), prin schimbarea compoziției macronutrienților și a conținutului de energie. În acest context, a apărut recent importanța KD în tratamentul obezității și a comorbidităților asociate acesteia (T2D, dislipidemie, rezistență la insulină, inflamație) [ 66 , 67]. În special, dietele ketogenice cu conținut scăzut de calorii (VLCKD), caracterizate printr-o restricție marcată a aportului de carbohidrați, de obicei mai mică de 30 g / zi, cu o creștere relativă a proporțiilor de grăsimi și proteine ​​și un aport total de energie zilnic <800 kcal, reprezintă o strategie nutrițională extrem de eficientă la pacienții care au nevoie de o pierdere rapidă în greutate pe o perioadă scurtă de timp, cum ar fi persoanele cu obezitate moderată până la severă și factorii de risc cardiovascular asociați, ducând la o îmbunătățire marcată a rezistenței la insulină, a glucozei și a controlului tensiunii arteriale [ 66] , 67 ]. Pierderea în greutate obținută cu VLCKD este în mare parte secundară pierderii de masă grasă, în timp ce masa slabă și starea nutrițională adecvată sunt păstrate [ 68]. Important, KD s-a dovedit a fi un tratament eficient și rapid pentru MAFLD, scăzând semnificativ conținutul de grăsime hepatică și rezistența la insulină hepatică numai după 6 zile de tratament [ 69 ]. Într-adevăr, KD necesită o supraveghere medicală strictă și o conformitate terapeutică, împreună cu suplimentarea adecvată a micronutrienților și a vitaminelor. Din acest motiv, contraindicațiile pentru utilizarea sa ar trebui luate în considerare cu atenție [ 67 ].

Există un număr mare de dovezi care demonstrează eficacitatea VLCKD în controlul glicemiei [ 52 ]. De fapt, aportul foarte scăzut de carbohidrați din acest protocol nutrițional diminuează vârfurile mari de zahăr din sânge, îmbunătățind astfel variabilitatea glicemică. La pacienții obezi cu expunere pe termen scurt T2D la VLCKD determină o îmbunătățire semnificativă a funcției celulelor β, într-o măsură mai mare decât ceea ce s-ar putea explica prin pierderea în greutate obținută. Reducerea drastică a aportului de carbohidrați este asociată cu o supresie semnificativă a producției hepatice de glucoză, datorită îmbunătățirii semnificative a sensibilității la insulină hepatică [ 70].]. Un răspuns îmbunătățit la insulină a fost de asemenea descris după o scurtă expunere la un regim VLCKD, cu o recuperare a răspunsului la insulină la o provocare hiperglicemiantă [ 71 ]. Din toate aceste motive, VLCKD ar putea face parte dintr-o strategie multidisciplinară de reabilitare metabolică la pacienții cu diabet.

KD își exercită majoritatea efectelor terapeutice prin creșterea nivelului plasmatic al corpilor cetonici [AcetoAcetat și Beta-hidroxibutirat (ßOHB)] și scăderea glicemiei. La om, nivelurile plasmatice bazale de ßOHB sunt în domeniul micromolar scăzut și ating niveluri stabile în jur de 1 mM în timpul unei KD. Dincolo de rolul său de combustibil energetic, ßOHB exercită efecte pleiotrope și eterogene în fiziologia celulară, inducând expresia genelor care reduc stresul oxidativ și afișează efecte remarcabile imuno-modulatoare, anti-catabolice [ 72 ] și antiinflamatorii [ 73 ] prin diferite mecanisme în mai multe țesuturi, așa cum sa discutat recent într-un articol exhaustiv de recenzie de Stubbs și colab. [ 74]. Mai mult, efectul binecunoscut al glicemiei de diminuare a glicemiei poate ajuta la contrastarea infecției cu virusul [ 44 ]. În cele din urmă, VLCKD a fost găsit eficient în scăderea tensiunii arteriale, datorită naturii crescute care este asociată cu excreția urinară a corpurilor cetonice [ 75 ]. Având în vedere cantitatea redusă de activitate fizică cauzată de carantină și schimbările generale ale obiceiurilor zilnice în populații, exercițiul fizic pare a fi un factor de potențare a efectelor favorabile menționate mai sus ale KD, cum ar fi îmbunătățirea controlului glicemic [ 76 ], compoziția corpului [ 77 ], conținutul de grăsime hepatică [ 78 ] și, în general, sănătatea metabolică [ 79 ].

Efectele potențiale preventive ale dietei ketogenice asupra infecției cu SARS-CoV-2

Dieta ketogenică poate juca un rol de modulare atât a celulelor imune înnăscute, cât și a celor adaptive, care protejează sinergic gazda împotriva atacurilor patogene.

Imunitate înnăscută mediată de celule

Celulele imune înnăscute sunt declanșate în primul rând de antigenele virale prin activarea receptorilor de recunoaștere a modelelor (PRR), pentru a inhiba replicarea virală și a modula imunitatea adaptativă [ 80 ]. În acest context, NLRP3 / inflammasomul este un important senzor de imunitate înnăscut, care mediază inflamația indusă de virus prin inducerea secreției de interleukină-1β (IL-1β) și interleukină-18 (IL-18) [ 81].]. Receptorul de recunoaștere a modelelor NLRP3 este un receptor de tip oligomerizare nucleotidică (Nod) asemănător receptorului (NLR) care recunoaște atât modelele moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP), cum ar fi toxinele, ATP, excesul de glucoză, cristalele de colesterol și modelele moleculare asociate patogenilor. (PAMP), cum ar fi molecule virale și bacteriene. De exemplu, virușii ARN pot activa NLRP3 prin proteina de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS) de pe membrana exterioară mitocondrială. NLRP3 activat promovează formarea complexului inflammasom care interacționează cu proteina adaptor ASC (proteină asemănătoare speckului asociată apoptozei care conține domeniu de recrutare a caspazei C-terminale [CARD]), care, la rândul său, declanșează activarea zimogenului procaspază-1 în caspase-1. In cele din urma,caspaza inflamatorie-1 convertește pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) și pro-interleucina-18 (pro-IL-18) inactive în citochinele lor proinflamatorii active corespunzătoare [82 ] (Fig.  1 ).

figura 1
Fig. 1

Activarea NLRP3 / inflammasom datorată unei infecții virale a fost documentată pentru virusul gripal A (IAV), virusul encefalomiocarditei (EMCV), virusul hepatitei C (HCV) și SARS-CoV și pare a fi mediat și de proteinele virale cunoscute ca viroporine, molecule specifice [ 83 ] care se asamblează în homo-oligomeri și formează pori hidrofili pe membranele organelor citosolice, crescând astfel fluxul de Na +, K + și Ca2 +. Creșterea concentrației intracelulare de Ca2 + și nivelurile reduse de K + intracelular reprezintă semnale declanșatoare importante pentru activarea NLRP3 / inflammasom și secreția masivă ulterioară a citokinelor proinflamatorii [ 84]]. Toate coronavirusurile cunoscute până acum, inclusiv noul SARS-CoV2 răspândit, sunt capabile să codifice viroporinele E și 3a, iar expresia lor este funcțională pentru activarea NLRP3 / inflammasom în boala COVID-19 [ 83 ].

Există dovezi din ce în ce mai mari că ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome. Efectele favorabile ale KD asupra citokinelor inflamatorii la om [ 85 ], la modelele animale și celulare [ 86 ] sunt bine stabilite. ßOHB este capabil să acționeze pe o cale centrală de semnalizare comună, specifică NLRP3 / inflammasom, ca răspuns la mulți stimuli proinflamatori diferiți. Mai precis, ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome prin reducerea efluxului de K + din macrofage și inhibarea ansamblului inflammasome (Fig.  1 ). În concordanță cu aceste observații, a fost documentată inhibarea dependentă de ßOHB a secreției de IL-1β și IL-18 în monocitele umane [ 73 ].

Având în vedere rolul activării inflammasome în declanșarea cascadei inflamatorii sistemice observate la pacienții cu COVID-19 [ 46 ], abordările bazate pe creșterea ßOHB plasmatică, cum ar fi KD, ar trebui luate în considerare pentru a preveni dezvoltarea sau progresia citokinei sindromul furtunii.

Interesant, o lucrare recentă de ipoteză a subliniat importanța unei reduceri drastice a aportului oral de glucoză, pentru a reduce polarizarea macrofagelor M1 în stadiile incipiente ale inflamației [ 64 ]. De fapt, fenotipul M1, a cărui activare este legată de sindromul de furtună de citokine [ 87 ], este strict dependent de glicoliza aerobă, despre care se știe că este redusă printr-o reducere drastică a absorbției de glucoză, așa cum apare în timpul unei KD. Pe de altă parte, KD ar putea susține metabolismul macrofagelor antiinflamatorii M2, care exprimă abundent enzimele OXPHOS prin furnizarea continuă de acizi grași liberi [ 64 ].

Imunitate adaptivă mediată de celule

Limfocitele T recunosc liganzi specifici de către receptorii Tcell (TCR), care sunt specializați în recunoașterea antigenelor. La majoritatea speciilor, marea majoritate a celulelor T TCR este compusă dintr-un lanț α și β, iar o populație minoră de Tcell exprimă un TCR caracterizat prin lanțuri γ și δ. La om și șoareci, majoritatea celulelor T (> 90%) din sângele periferic și organele limfoide exprimă lanțul TCR α / β și doar o minoritate a celulelor T (<10%) exprimă TCR γ / δ. Interesant este că la șoareci, celulele T γδ sunt cea mai abundentă populație Tcell din epitelii și mucoase [ 88 ]. Straturile epiteliale prezintă un sistem imunitar particular și limfocite T rezidente, care sunt în contact strâns cu celulele epiteliale. La om, celulele T γδ sunt îmbogățite în piele și mucoasă, sugerând o funcție specifică pentru celulele T γδ din straturile mucoasei [ 88]. Prin urmare, aceste celule pot juca un rol important în supravegherea și răspunsul infecției virale în straturile interioare mucoase ale trăsăturii respiratorii.

Un studiu recent realizat de Goldberg și colab. au arătat că șoarecii imunocompetenți expuși la provocarea intranazală a virusului gripal A (IAV), au prezentat o supraviețuire mai bună atunci când populația lor de celule T γ were a crescut în plămâni, determinând o îmbunătățire a funcției de barieră și a răspunsului antiviral [ 89 ]. Mai precis, șoarecii au suferit o expansiune a celulelor T γδ prin intermediul unei diete ketogenice timp de 7 zile și au prezentat o saturație mai bună de O 2 din sânge comparativ cu șoarecii hrăniți cu chow, cu o funcție secretorie crescută, producerea de mucus în căile respiratorii și IL- 17 producția, mediază astfel apărarea antivirală și repararea țesuturilor prin activarea celulelor T reglatoare (Treg), populație de celule despre care se știe că este redusă în timpul furtunii de citokine COVID-19 [ 47 ].

În special, expansiunea celulelor T γδ a fost promovată în mod specific de KD, deoarece creșterea farmacologică a ßOHB nu a reușit să inducă acest fenotip [ 89 ] și doar corpurile cetonice endogene – nu precursorul exogen al cetonei 1,3-butandiol – au putut proteja șoarecii împotriva gripei infecţie. Important, celulele T γδ se pot extinde ca răspuns la IAV și pot ucide celulele căilor respiratorii infectate cu IAV, de asemenea, la oameni [ 90 ]. Prin urmare, KD ar putea reprezenta o opțiune valoroasă pentru a crește fiziologic nivelurile de ßOHB și pentru a optimiza celulele imune adaptive pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2.

O observație recentă a arătat că celulele γδ T sunt exprimate și în țesutul adipos [ 91 ], unde cresc producția de IL-17, promovând astfel extinderea funcției celulelor Treg, cu proprietăți imuno-modulatoare și antiinflamatoare.

Prin urmare, este tentant să speculăm un rol cheie pentru celulele γδ T în menținerea integrității barierei împotriva infecției Sars-Cov2 în plămâni, precum și în țesutul adipos, unde metainflamarea ar putea spori reacția citokinelor ca răspuns la infecția virală. KD poate reprezenta o abordare validă pentru a susține în mod specific aceste mecanisme de protecție (Fig.  1 ).

Concluzii

Există mai multe mecanisme prin care corpurile cetonice pot avea impact asupra infecțiilor virale severe, cum ar fi boala COVID-19. Un articol recent de recenzie rezumă exhaustiv acest concept, propunând administrarea de cetone exogene pacienților critici pentru a viza complicațiile virușilor respiratori ca posibilă terapie [ 74 ].

Credem că creșterea indusă de KD în corpurile cetonice endogene ar putea reprezenta o strategie mai valoroasă pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2 și rezultatele adverse la pacienții obezi, în special în contextul actual al unei urgențe pandemice prelungite. Într-adevăr, prevenirea și / sau corectarea tuturor afecțiunilor de risc asociate cu boala COVID-19 gravă (obezitate, hiperglicemie, variabilitate glicemică ridicată, rezistență la insulină, hipertensiune) este obligatorie, în considerarea noilor valuri de infecții, în absența unor terapii farmacologice eficiente. și vaccinare. Acest lucru ar putea fi obținut cu o strategie nutrițională menită să inducă pierderea masei grase, să reducă inflamația cronică, rezistența la insulină hepatică și sistemică și să îmbunătățească starea nutrițională, sănătatea cardiovasculară, răspunsul imun, homeostazia glucozei și controlul tensiunii arteriale.

În cele din urmă, adoptarea unui regim de KD bine structurat și personalizat ar putea ajuta la o educație nutrițională progresivă și la reabilitare la pacienții obezi, oferind un instrument eficient de modificare a comportamentului stilului de viață, sprijinind un control pe termen lung al greutății corporale și favorizând o reducere a tuturor factori de risc asociați pentru complicații potențial severe legate de infecția cu Sars-Cov2. Studiile multicentrice bine concepute cu privire la incidența reală a bolii COVID-19 severe la pacienții obezi care au urmat sau nu un protocol structurat de KD, ar putea fi de ajutor pentru a confirma o astfel de ipoteză.

În această perioadă dificilă de pandemie, adoptarea măsurilor de prevenire a stilului de viață este obligatorie și ar trebui implementată cu atenție.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică

Referințe

  1. 1.OMS. Gripa (sezonieră) 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal ).
  2. 2.OMS. Protejându-vă pe dvs. și pe ceilalți de răspândirea COVID-19 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public .
  3. 3.Wu Z, McGoogan JM. Caracteristicile și lecțiile importante din focarul de boală Coronavirus 2019 (COVID-19) în China: rezumatul unui raport de 72314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor. JAMA. 2020; 323 (13): 1239–42.CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2 și consecințele cardiovasculare. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020; 318 (5): H1084–90.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  5. 5.OMS. Declarație – Pregătirea pentru toamnă este o prioritate acum la Biroul regional al OMS pentru Europa 2020. https://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/statements/statement -prepararea-pentru-toamna-este-o-prioritate-acum-la-cine-biroul-regional-pentru-europa .
  6. 6.Narici M, De Vito G, Franchi M, Paoli A, Moro T, Marcolin G, și colab. Impactul sedentarismului datorat închiderii la domiciliu COVID-19 asupra sănătății neuromusculare, cardiovasculare și metabolice: implicații fiziologice și fiziopatologice și recomandări pentru contramăsuri fizice și nutriționale. Eur J Sport Sci. 2020. https://doi.org/10.1080/17461391.2020.1761076 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.Briguglio M, Pregliasco FE, Lombardi G, Perazzo P, Banfi G. Starea malnutrițională a gazdei ca factor de virulență pentru noul Coronavirus SARS-CoV-2. Front Med. 2020; 7: 146.Articol Google Scholar 
  8. 8.Muscogiuri G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Recomandări nutriționale pentru carantina CoVID-19. Eur J Clin Nutr. 2020; 74 (6): 850-1.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  9. 9.Barrea L, Muscogiuri G, Frias-Toral E, Laudisio D, Pugliese G, Castellucci B, și colab. Nutriție și sistem imunitar: de la dieta mediteraneană la dieta suplimentară prin microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020. https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1792826 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  10. 10.Barrea L, Pugliese G, Framondi L, Di Matteo R, Laudisio D, Savastano S, și colab. Sars-Cov-2 ne amenință visele? Efectul carantinei asupra calității somnului și a indicelui de masă corporală. J Transl Med. 2020; 18 (1): 318.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  11. 11.Mattioli AV, Sciomer S, Cocchi C, Maffei S, Gallina S. Carantină în timpul focarului COVID-19: modificările dietei și ale activității fizice cresc riscul bolilor cardiovasculare. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020; 30 (9): 1409-17.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  12. 12.Rehman H, Ahmad MI. COVID-19: carantină, izolare și boli ale stilului de viață. Arch Physiol Biochem. 2020. https://doi.org/10.1080/13813455.2020.1833346 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  13. 13.Kalligeros M, Shehadeh F, Mylona EK, Benitez G, Beckwith CG, Chan PA, și colab. Asocierea obezității cu severitatea bolii în rândul pacienților cu COVID-19. Obezitatea (izvorul de argint). 2020; 28 (7): 1200–4.CAS Articol Google Scholar 
  14. 14.Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obezitatea ar putea schimba boala COVID-19 severă la vârste mai mici. Lancet. 2020; 395 (10236): 1544–5.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  15. 15.Muscogiuri G, Pugliese G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Obezitatea: „călcâiul lui Ahile” pentru COVID-19? Metabolism. 2020; 108: 154251.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  16. 16.Paich HA, Sheridan PA, Handy J, Karlsson EA, Schultz-Cherry S, Hudgens MG și colab. Oamenii adulți supraponderali și obezi au un răspuns imun celular defect la virusul pandemic H1N1 gripal A. Obezitatea. 2013; 21 (11): 2377-86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  17. 17.GBD Obesity Collaborators. Efectele supraponderale și obezității asupra sănătății în 195 de țări de peste 25 de ani. N Engl J Med. 2017; 377 (1): 13-27.Articol Google Scholar 
  18. 18.Bladbjerg EM, Stolberg CR, Juhl CB. Efectele chirurgiei obezității asupra coagulării sângelui și fibrinolizei: o revizuire a literaturii. Thromb Haemost. 2020; 120 (4): 579-91.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.Zhou YJ, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH și colab. Pacienții mai tineri cu MAFLD prezintă un risc crescut de boală severă COVID-19: o analiză preliminară multicentrică. J Hepatol. 2020; 73 (3): 719-21.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  20. 20.Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Exprimarea genei receptorului celulei SARS-CoV-2 ACE2 într-o mare varietate de țesuturi umane. Infectează sărăcia. 2020; 9 (1): 45.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  21. 21.Kassir R. Risc de COVID-19 la pacienții cu obezitate. Obes Rev. 2020; 21 (6): e13034.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  22. 22.Mulvihill EE, Varin EM, Gladanac B, Campbell JE, Ussher JR, Baggio LL, și colab. Siturile și mecanismele celulare care leagă reducerea activității dipeptidil peptidazei-4 pentru a controla acțiunea hormonului incretin și homeostazia glucozei. Cell Metab. 2017; 25 (1): 152-65.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  23. 23.Mulvihill EE, DJ Drucker. Farmacologie, fiziologie și mecanisme de acțiune ale inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4. Endocr Rev. 2014; 35 (6): 992-1019.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  24. 24.Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, și colab. Inhibarea infecțiilor cu SARS-CoV-2 în țesuturile umane proiectate utilizând ACE2 uman solubil de calitate clinică. Celula. 2020; 181 (4): 905-13.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  25. 25.Burns KD, Lytvyn Y, Mahmud FH, Daneman D, Deda L, Dunger DB și colab. Relația dintre markerii sistemului renin-angiotensină urinar, funcția renală și tensiunea arterială la adolescenții cu diabet de tip 1. Sunt J Fiziol Fiziol renal. 2017; 312 (2): F335–42.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  26. 26.Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, și colab. Creșterea enzimei de conversie a angiotensinei urinare 2 și a neprilysinei la pacienții cu diabet de tip 2. Revista Americană de Fiziologie-Fiziologie renală. 2018; 315 (2): F263-74.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  27. 27.Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J, Soler MJ. Caracterizarea expresiei ACE și ACE2 în diferite organe ale șoarecelui NOD. Int J Mol Sci. 2017; 18 (3): 563.PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  28. 28.DJ Drucker. Infecții cu coronavirus și diabet de tip 2 – căi comune cu implicații terapeutice. Endocr Rev. 2020; 41 (3): bnaa011.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  29. 29.Angelidi AM, Belanger MJ, Mantzoros CS. Comentariu: COVID-19 și diabetul zaharat: Ce știm, cum ar trebui tratați pacienții noștri acum și ce ar trebui să se întâmple în continuare. Metabolism. 2020; 107: 154245.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  30. 30.Declarație de poziție a Consiliului ESC privind hipertensiunea asupra inhibitorilor ECA și a blocanților receptorilor de angiotensină [comunicat de presă]. 2020.
  31. 31.Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetul și severitatea infecției cu gripă pandemică A (H1N1). Îngrijirea diabetului. 2010; 33 (7): 1491-3.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  32. 32.Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Legarea coronavirusului SARS de receptorul său dăunează insulelor și provoacă diabet acut. Acta Diabetol. 2010; 47 (3): 193-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Yang J, Feng Y, Yuan M, Yuan S, Fu H, Wu B și colab. Nivelurile de glucoză plasmatică și diabetul sunt predictori independenți pentru mortalitate și morbiditate la pacienții cu SRAS. Diabet Med. 2006; 23 (6): 623-8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Diabetul comorbid are ca rezultat dereglarea imunității și creșterea severității bolii în urma infecției cu MERS-CoV. Perspective JCI. 2019; 4 (20): e131774.PubMed Central Articol Google Scholar 
  35. 35.Marshall RJ, Armart P, Hulme KD, Chew KY, Brown AC, Hansbro PM și colab. Variabilitatea glicemică a diabetului crește severitatea gripei. Mbio. 2020; 11 (2): e02841.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  36. 36.Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW și colab. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor la 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City. JAMA. 2020; 323 (20): 2052-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  37. 37.Popov D, Simionescu M. Alterări ale structurii pulmonare în diabetul experimental și diabetul asociat cu hiperlipidemia la hamsteri. Eur Respir J. 1997; 10 (8): 1850–8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Weynand B, Jonckheere A, Frans A, Rahier J. Diabetul zaharat induce o îngroșare a lamei bazale pulmonare. Respiraţie. 1999; 66 (1): 14-9.CAS PubMed Articol Google Scholar 
  39. 39.Iacobellis G, Penaherrera CA, Bermudez LE, Mizrachi EB. Admiterea hiperglicemiei și descoperirile radiologice ale SARS-COv2 la pacienții cu sau fără diabet. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 164: 108185.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  40. 40.Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structura, funcția și antigenicitatea glicoproteinei SARS-CoV-2. Celula. 2020; 181 (2): 281-92.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  41. 41.Brufsky A. Hiperglicemie, hidroxiclorochină și pandemia COVID-19. J Med Virol. 2020; 92 (7): 770-5.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Kohio HP, Adamson AL. Controlul glicolitic al activității ATPazei de tip vacuolar: un mecanism de reglare a infecției virale gripale. Virologie. 2013; 444 (1-2): 301-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  43. 43.Philips BJ, Meguer JX, Redman J, Baker EH. Factori care determină apariția glucozei în secrețiile tractului respirator superior și inferior. Terapie intensivă Med. 2003; 29 (12): 2204-10.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Codo AC, Davanzo GG, de Brito Monteiro L, Fabiano de Souza G, Muraro SP, Virgilio-da-Silva JV, și colab. Titlu: nivelurile crescute de glucoză favorizează infecția cu SARS-CoV-2 și răspunsul monocitelor printr-o axă dependentă de HIF-α / glicoliză. Cell Metab. 2020; 32: 498-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  45. 45.Bojkova D, Klann K, Koch B, Widera M, Krause D, Ciesek S și colab. Proteomica celulelor gazdă infectate cu SARS-CoV-2 dezvăluie ținte de terapie. Natură. 2020; 583 (7816): 469-72.CAS Articol Google Scholar 
  46. 46.Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ și colab. COVID-19: luați în considerare sindroamele de furtună de citokine și imunosupresia. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–4.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  47. 47.Moore JB, iunie CH. Sindromul de eliberare de citokine la COVID-19 sever. Ştiinţă. 2020; 368 (6490): 473-4.CAS Articol Google Scholar 
  48. 48.Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, și colab. Caracteristicile modificării subsetului limfocitar periferic în pneumonia COVID-19. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  49. 49.Kim JH, Park K, Lee SB, Kang S, Park JS, Ahn CW și colab. Relația dintre activitatea naturală a celulelor ucigașe și controlul glucozei la pacienții cu diabet de tip 2 și prediabet. J Diabetes Investig. 2019; 10 (5): 1223-8.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  50. 50.Kratz M, Coats BR, Hisert KB, Hagman D, Mutskov V, Peris E și colab. Disfuncția metabolică determină un fenotip proinflamatoriu distinct mecanic în macrofagele țesutului adipos. Cell Metab. 2014; 20 (4): 614-25.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  51. 51.Wang M, Chen F, Wang J, Zeng Z, Yang Q, Shao S. Th17 și limfocite Treg la obezitate și la pacienții diabetici de tip 2. Clin Immunol. 2018; 197: 77-85.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  52. 52.Reilly SM, Saltiel AR. Adaptarea la obezitate cu inflamația țesutului adipos. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (11): 633-43.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  53. 53.Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, și colab. Celulele T efectoare CD8 + contribuie la recrutarea macrofagelor și la inflamația țesutului adipos în obezitate. Nat Med. 2009; 15 (8): 914-20.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  54. 54.Choi J, Joseph L, Pilote L. Obezitatea și proteina C-reactivă în diferite populații: o revizuire sistematică și meta-analiză. Obes Rev. 2013; 14 (3): 232-44.CAS Articol Google Scholar 
  55. 55.Mavri A, Alessi M, Bastelica D, Geel-Georgelin O, Fina F, Sentocnik J, și colab. Expresia abdominală subcutanată, dar nu femurală, a inhibitorului activatorului plasminogen-1 (PAI-1) este legată de nivelurile plasmatice de PAI-1 și rezistența la insulină și scade după scăderea în greutate. Diabetologia. 2001; 44 (11): 2025–31.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  56. 56.De Rooij SR, Nijpels G, Nilsson PM, Nolan JJ, Gabriel R, Bobbioni-Harsch E, și colab. Inflamație cronică de grad scăzut în relația dintre populația de sensibilitate la insulină și boala cardiovasculară (RISC): asocieri cu rezistența la insulină și profilul de risc cardiometabolic Îngrijirea diabetului. 2009; 32 (7): 1295-301.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  57. 57.Bahceci M, Gokalp D, Bahceci S, Tuzcu A, Atmaca S, Arikan S. Corelația dintre adipozitate și adiponectină, factor de necroză tumorală α, interleukină-6 și niveluri de proteine ​​C reactive cu sensibilitate ridicată. Este dimensiunea adipocitelor asociată cu inflamația la adulți? J Endocrinol Invest. 2007; 30 (3): 210-4.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  58. 58.Marques-Vidal P, Bochud M, Bastardot F, Lüscher T, Ferrero F, Gaspoz JM și colab. Asocierea dintre markerii inflamatori și obezitatea într-un eșantion elvețian bazat pe populație (studiu CoLaus). Fapte Obes. 2012; 5 (5): 734-44.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  59. 59.Colaborare ERF. Predicția proteinei C reactive, fibrinogenului și bolilor cardiovasculare. N Engl J Med. 2012; 367 (14): 1310-20.Articol Google Scholar 
  60. 60.Schnabel RB, Yin X, Larson MG, Yamamoto JF, Fontes JD, Kathiresan S și colab. Biomarkeri inflamatori multipli în raport cu evenimentele cardiovasculare și mortalitatea în comunitate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33 (7): 1728–33.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  61. 61.Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Hoffmann K, Bergmann MM, Ristow M, și colab. Citokinele inflamatorii și riscul de a dezvolta diabet de tip 2: rezultatele studiului prospectiv european de cercetare prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC) -Potsdam. Diabet. 2003; 52 (3): 812-7.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  62. 62.Soliman S, Faris ME, Ratemi Z, Halwani R. Schimbarea metabolismului gazdei ca abordare pentru a atenua infecția cu SARS-CoV-2. Ann Nutr Metab. 2020. https://doi.org/10.1159/000510508 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  63. 63.de Cabo R, deputat Mattson. Efectele postului intermitent asupra sănătății, îmbătrânirii și bolilor. N Engl J Med. 2019; 381 (26): 2541-51.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  64. 64.Sukkar SG. Bassetti M Inducția cetozei ca opțiune terapeutică potențială pentru a limita hiperglicemia și a preveni furtuna de citokine în COVID-19. Nutriție. 2020. https://doi.org/10.1016/j.nut.2020.110967 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  65. 65.Wilder RM. Efectele cetonemiei asupra evoluției epilepsiei. Mayo Clin Proc. 1921; 2: 307–8.Google Scholar 
  66. 66.Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA. Dincolo de scăderea în greutate: o revizuire a utilizărilor terapeutice ale dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați (cetogen). Eur J Clin Nutr. 2013; 67 (8): 789-96.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  67. 67.Caprio M, Infante M, Moriconi E, Armani A, Fabbri A, Mantovani G, și colab. Dieta ketogenică cu conținut scăzut de calorii (VLCKD) în gestionarea bolilor metabolice: revizuire sistematică și declarație de consens a Societății italiene de endocrinologie (SIE). J Endocrinol Invest. 2019; 42 (11): 1365–86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  68. 68.Gomez-Arbelaez D, Crujeiras AB, Castro AI, Martinez-Olmos MA, Canton A, Ordoñez-Mayan L, și colab. Rata metabolică de odihnă a pacienților obezi cu dietă ketogenică foarte scăzută în calorii. Nutr Metab. 2018; 15 (1): 18.Articol CAS Google Scholar 
  69. 69.Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimaki TE și colab. Efectul unei diete ketogene asupra steatozei hepatice și a metabolismului mitocondrial hepatic în boala hepatică grasă nealcoolică. Proc Natl Acad Sci SUA. 2020; 117 (13): 7347-54.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  70. 70.Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Inversarea diabetului de tip 2: normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic. Diabetologia. 2011; 54 (10): 2506-14.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  71. 71.Malandrucco I, Pasqualetti P, Giordani I, Manfellotto D, De Marco F, Alegiani F, și colab. Dieta foarte hipocalorică: un instrument terapeutic rapid pentru îmbunătățirea funcției celulelor beta la pacienții obezi morbid cu diabet de tip 2. Sunt J Clin Nutr. 2012; 95 (3): 609-13.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  72. 72.Puchalska P, Crawford PA. Roluri multidimensionale ale corpurilor cetonice în metabolismul combustibilului, semnalizare și terapie. Cell Metab. 2017; 25 (2): 262-84.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  73. 73.Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D și colab. Metabolitul cetonic beta-hidroxibutirat blochează boala inflamatorie mediată inflammasom NLRP3. Nat Med. 2015; 21 (3): 263-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  74. 74.Stubbs BJ, Koutnik AP, Goldberg EL, Upadhyay V, Turnbaugh PJ, Verdin E și colab. Investigarea corpurilor cetonice ca măsuri imunometabolice împotriva infecțiilor virale respiratorii. Med. 2020. https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.008 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  75. 75.Kolanowski J, Bodson A, Desmecht P, Bemelmans S, Stein F, Crabbe J. Despre relația dintre cetonurie și natriureză în timpul postului și la alimentarea la pacienții obezi. Eur J Clin Invest. 1978; 8 (5): 277-82.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  76. 76.Michalczyk MM, Klonek G, Maszczyk A, Zajac A. Efectele unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii asupra variabilelor de control glicemic la femeile hiperinsulinemice supraponderale / obeze. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1854.CAS PubMed Central Articol Google Scholar 
  77. 77.Michalczyk M, Zajac A, Mikolajec K, Zydek G, Langfort J. Nici o modificare a concentrației de lipoproteine ​​din sânge, dar modificări ale compoziției corpului după 4 săptămâni de dietă scăzută în carbohidrați (LCD) urmată de 7 zile de încărcare a carbohidraților la jucătorii de baschet. J Human Kinet. 2018; 65 (1): 125-37.Articol Google Scholar 
  78. 78.Cunha GM, Guzman G, Correa De Mello LL, Trein B, Spina L, Bussade I și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii pe 2 luni (VLCKD) în comparație cu o dietă standard cu conținut scăzut de calorii în reducerea acumulării de grăsimi viscerale și hepatice la pacienții cu obezitate. Endocrinol frontal. 2020; 11: 607.Articol Google Scholar 
  79. 79.Miller VJ, LaFountain RA, Barnhart E, Sapper TS, Short J, Arnold WD și colab. O dietă ketogenică combinată cu exercițiile fizice modifică funcția mitocondrială a mușchilor scheletici umani, îmbunătățind în același timp sănătatea metabolică. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00305.2020 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  80. 80.Bowie AG, Unterholzner L. Evaziunea și subversiunea virală a semnalizării receptorilor de recunoaștere a modelelor. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (12): 911-22.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  81. 81.Franchi L, Nunez G. Imunologie. Organizarea inflammasomilor. Ştiinţă. 2012; 337 (6100): 1299-300.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  82. 82.Swanson KV, Deng M, Ting JP. Inflammasomul NLRP3: activare moleculară și reglarea terapeutică. Nat Rev Immunol. 2019; 19 (8): 477–89.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  83. 83.Chen IY, Moriyama M, Chang MF, Ichinohe T. Sindromul respirator acut sever coronavirus viroporina 3a activează inflammasomul NLRP3. Microbiol frontal. 2019; 10: 50.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  84. 84.Horng T. Semnalizarea calciului și destabilizarea mitocondrială în declanșarea inflammasomului NLRP3. Tendințe Immunol. 2014; 35 (6): 253-61.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  85. 85.Paoli A, Moro T, Bosco G, Bianco A, Grimaldi KA, Camporesi E și colab. Efectele suplimentării cu acizi grași polinesaturați n-3 (omega-3) asupra unor factori de risc cardiovascular cu o dietă ketogenă mediteraneană. Droguri Mar. 2015; 13 (2): 996–1009.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  86. 86.Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N, Lee DH, Kim HJ și colab. Activarea receptorului-gamma activat de proliferatorul peroxizomului indus de dietă ketogenică scade neuroinflamarea la hipocampul șoarecelui după convulsii induse de acid kainic. Exp Neurol. 2011; 232 (2): 195–202.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  87. 87.Huang X, Xiu H, Zhang S, Zhang G. Rolul macrofagelor în patogeneza ALI / ARDS. Mediat Inflamm. 2018; 2018: 1264913.Google Scholar 
  88. 88.Kaufmann SH. gamma / delta și alte limfocite T neconvenționale: ce văd și ce fac? Proc Natl Acad Sci SUA. 1996; 93 (6): 2272-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  89. 89.Goldberg EL, Molony RD, Kudo E, Sidorov S, Kong Y, Dixit VD și colab. Dieta ketogenică activează răspunsurile protectoare ale celulelor T gammadelta împotriva infecției cu virusul gripal. Sci Immunol. 2019; 4 (41): eaav2026.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  90. 90.Li H, Xiang Z, Feng T, Li J, Liu Y, Fan Y și colab. Celulele Vgamma9Vdelta2-T umane ucid în mod eficient celulele epiteliale alveolare pulmonare infectate cu virusul gripal. Cell Mol Immunol. 2013; 10 (2): 159-64.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  91. 91.Kohlgruber AC, Gal-Oz ST, LaMarche NM, Shimazaki M, Duquette D, Koay HF și colab. celulele T gammadelta producătoare de interleukină-17A reglează homeostazia și termogeneza celulelor T reglatoare adipoase. Nat Immunol. 2018; 19 (5): 464-74.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 

Descărcați referințele

Mulțumiri

Acest manuscris este dedicat amintirii strălucitoare a lui Véronique Jeuffroy, eleganței, puterii și curajului, iubirii pentru viață.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Ministerul Sănătății din Italia (Ricerca Corrente) și de MIUR (Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale 2017-code project 2017A5TXC3 – to MC, Work Package Leader).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea din Padova, Padova, ItaliaAntonio Paoli
  2. Laborator de endocrinologie cardiovasculară, IRCCS San Raffaele Pisana, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaStefania Gorini și Massimiliano Caprio
  3. Departamentul de Științe Umane și Promovarea Calității Vieții, San Raffaele Roma Open University, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaMassimiliano Caprio

Contribuții

AP și MC au conceput revizuirea și au pregătit prima versiune a revizuirii. SG a scris o parte din manuscris și a contribuit la revizuire. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Massimiliano Caprio .

Declarații de etică

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la dedicarea domeniului public Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit pentru date.

Reimprimări și permisiuni

tratament diabet tip 2 dieta ketogenica

abstract

fundal

Dieta cu conținut scăzut de carbohidrați, ketogen (LCKD) poate fi eficientă pentru îmbunătățirea glicemiei și reducerea medicamentelor la pacienții cu diabet zaharat tip 2.

metode

De la un ambulatoriu, am recrutat 28 de participanți supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 pentru un studiu de intervenție pilot de 16 săptămâni cu un singur braț. Am oferit consiliere LCKD, cu un scop inițial de <20 g carbohidrați / zi, reducând în același timp dozele de medicamente pentru diabet. Participanții s-au întors la fiecare săptămână pentru măsurători, consiliere și ajustarea suplimentară a medicamentelor. Rezultatul principal a fost hemoglobina A 1c .

rezultate

Douăzeci și unu dintre cei 28 de participanți care au fost înscriși au finalizat studiul. Douăzeci de participanți au fost bărbați; 13 erau albi, 8 afro-americani. Vârsta medie [± SD] a fost de 56,0 ± 7,9 ani și IMC de 42,2 ± 5,8 kg / m2. Hemoglobina A 1c a scăzut cu 16% de la 7,5 ± 1,4% la 6,3 ± 1,0% (p <0,001) de la nivelul inițial la săptămâna 16. Medicamentele pentru diabet au fost întrerupte la 7 participanți, reduse la 10 participanți și neschimbate la 4 participanți. Greutatea medie a corpului a scăzut cu 6,6% de la 131,4 ± 18,3 kg la 122,7 ± 18,9 kg (p <0,001). În analizele de regresie liniară, schimbarea în greutate la 16 săptămâni nu a prezis modificarea hemoglobinei A 1c . Triglicerida serică de post a scăzut cu 42% de la 2,69 ± 2,87 mmol / L la 1,57 ± 1,38 mmol / L (p = 0,001), în timp ce alte măsurători ale lipidelor serice nu s-au modificat semnificativ.

concluzie

LCKD a îmbunătățit controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat tip 2, astfel încât medicamentele pentru diabet au fost întrerupte sau reduse la majoritatea participanților. Deoarece LCKD poate fi foarte eficient la reducerea glicemiei, pacienții cu diabet zaharat care utilizează această dietă ar trebui să fie sub supraveghere medicală atentă sau capabili să-și ajusteze medicația.

fundal

Înainte de apariția insulinei exogene pentru tratamentul diabetului zaharat în anii 1920, elementul principal al terapiei a fost modificarea dietetică. Recomandările dietetice din acea epocă au avut ca scop controlul glicemiei (de fapt, glicozuria) și au fost dramatic diferite de actualele recomandări dietetice cu conținut scăzut de grăsimi și carbohidrați pentru pacienții cu diabet zaharat [ 1,2 ]. De exemplu, Dieta Diabetică Dr. Elliot Joslin, în 1923, consta în „carne, păsări de curte, vânat, pește, supe clare, gelatină, ouă, unt, ulei de măsline, cafea, ceai” și conținea aproximativ 5% din energie din carbohidrați, 20 % din proteine ​​și 75% din grăsimi [ 3 ]. O dietă similară a fost susținută de Dr. Frederick Allen din aceeași epocă [ 4 ].

Recent, patru studii au reexaminat efectul restricției carbohidraților asupra diabetului de tip 2. Un studiu ambulatoriu a înscris 54 de participanți cu diabet zaharat de tip 2 (din 132 participanți în total) și a constatat că hemoglobina A 1c s-a îmbunătățit într-un grad mai mare pe parcursul unui an cu o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați, comparativ cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi, cu calorii [ 5 , 6 ]. Un alt studiu a înscris 8 bărbați cu diabet zaharat de tip 2 într-un studiu de 5 săptămâni de alimentare în ambulatoriu, care a testat diete similare [ 7 ]. Participanții au avut o îmbunătățire mai mare a gliccohemoglobinei în timp ce în dieta cu conținut scăzut de carbohidrați decât atunci când a fost în dieta eucalorică cu conținut scăzut de grăsimi. Al treilea studiu a fost un studiu de hrănire internat la 10 participanți cu diabet de tip 2 [ 8 ]. După numai 14 zile, hemoglobina A 1c s-a îmbunătățit de la 7,3% la 6,8%. În al patrulea studiu, 16 participanți cu diabet de tip 2 care au urmat o dietă de 20% carbohidrați au avut o îmbunătățire a hemoglobinei A 1c de la 8,0% la 6,6% în 24 de săptămâni [ 9 ]. Doar aceste ultime trei studii au vizat controlul glicemic ca obiectiv, iar două dintre acestea au fost studiate intens asupra eficacității în care toată alimentația a fost furnizată participanților pe toată durata studiului [ 7 , 8 ]. Trei dintre studiile [ 6 , 8 , 9 ] au menționat că medicamentele diabetice au fost ajustate, dar doar unul dintre ele a furnizat informații detaliate cu privire la aceste ajustări [ 9 ]. Aceste informații sunt esențiale pentru pacienții cu medicamente pentru diabet care inițiază o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați, din cauza potențialului de efecte adverse care rezultă din hipoglicemie.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectele unei diete ketogene cu carbohidrați scăzute (LCKD) la pacienții supraponderali și obezi cu diabet zaharat de tip 2 peste 16 săptămâni. Mai exact, am dorit să aflăm efectele dietei asupra glicemiei și consumului de medicamente pentru diabet la pacienții ambulanți care și-au pregătit (sau au cumpărat) propriile mese. Într-un articol anterior, am raportat rezultatele observate la 7 persoane [ 10 ]; acest raport include date de la cele 7 persoane, împreună cu date de la participanți suplimentari înscriși ulterior.

metode

participanți

Participanții au fost recrutați de la clinicile ambulatorii din Durham Veterans Affairs Medical Center (VAMC). Criteriile de incluziune au fost vârsta cuprinsă între 35 și 75 de ani; indicele masei corporale (IMC)> 25 kg / m2; și glucoză serică de post> 125 mg / dL sau hemoglobină A 1c > 6,5% fără medicamente sau tratament cu agenți hipoglicemici orali (OHA) și / sau insulină. Criteriile de excludere au fost dovezi ale insuficienței renale, a bolilor hepatice sau a unei boli cardiovasculare instabile prin istoric, examen fizic și teste de laborator. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris aprobat de comisia de revizuire instituțională. Nu au fost furnizate stimulente monetare.

intervenție

La prima vizită, participanții au fost instruiți cum să urmeze LCKD ca persoane sau în grupuri mici, cu un obiectiv inițial de ≤20 g carbohidrați pe zi. Participanților li s-a învățat tipurile și cantitățile specifice de alimente pe care le-ar putea mânca, precum și alimentele de evitat. Inițial, participanților li s-a permis cantități nelimitate de carne, păsări de curte, pește, crustacee și ouă; 2 cani de legume de salata pe zi; 1 cană de legume cu conținut scăzut de carbohidrați pe zi; 4 uncii de brânză tare; și cantități limitate de smântână, avocado, măsline și suc de lămâie. Grăsimile și uleiurile nu au fost restricționate, cu excepția faptului că a fost minimizată aportul de grăsimi trans . Participanților li s-a oferit o fișă de 3 pagini și un manual [ 11 ] care detaliază aceste recomandări. Participanții și-au pregătit sau au cumpărat toate mesele și gustările proprii urmând aceste orientări.

În plus, în ziua în care dieta a fost inițiată, medicamentele pentru diabet au fost reduse – în general, dozele de insulină au fost reduse la jumătate, iar dozele de sulfoniluree au fost reduse la jumătate sau întrerupte. Datorită posibilelor efecte diuretice ale dietei la scurt timp după inițiere, medicamentele diuretice au fost întrerupte în cazul administrării unei doze mici (până la 25 mg de clorhidotiazidă sau 20 mg furosemid) sau la jumătate în cazul unei doze mai mari. Participanții au fost, de asemenea, instruiți să ia multivitamină standard și să bea 6–8 pahare de apă zilnic și au fost încurajați să facă efort aerobic timp de 30 de minute cel puțin de trei ori pe săptămână.

Participanții s-au întors în fiecare alte două săptămâni timp de 16 săptămâni pentru o consiliere suplimentară și ajustarea medicamentelor. Atunci când un participant a apropiat de jumătate din obiectivul de pierdere în greutate sau de poftă experimentată, i s-a recomandat să crească aportul de carbohidrați cu aproximativ 5 g pe zi în fiecare săptămână, cât a continuat pierderea în greutate. Participanții au putut alege 5 g porții de carbohidrați dintre unul dintre următoarele alimente în fiecare săptămână: legume cu salată, legume cu conținut scăzut de carbohidrați, brânză tare sau moale, nuci sau gustări cu conținut redus de carbohidrați. Reglarea medicației pentru diabet sa bazat pe citirea glicometrului de două ori pe zi și pe episoade hipoglicemice, în timp ce diureticele și alte ajustări ale medicamentelor antihipertensive s-au bazat pe simptome ortostatice, tensiune arterială și edem extrem.

măsurători

Participanții au completat înregistrările alimentare la domiciliu (4 zile consecutive, inclusiv un week-end) colectate la momentul de bază și la săptămânile 2, 8 și 16 în timpul studiului. Participanții au primit fișe cu exemple despre modul de completare a înregistrărilor. Un dietetician înregistrat a analizat înregistrările alimentare utilizând un program software nutrițional (Food Processor SQL, ESHA Research, Inc., Salem, OR).

Următoarele săptămâni au fost făcute următoarele: măsurători antropometrice și semne vitale; testarea urinei pentru cetone; și evaluare pentru episoade hipoglicemice și alte efecte secundare simptomatice. Greutatea a fost măsurată pe o scară digitală standardizată, în timp ce participantul purta haine ușoare, iar pantofii au fost îndepărtați. Grosimea pielii a fost măsurată la 4 situri – media a 2 măsurători la fiecare loc a fost introdusă într-o ecuație pentru a calcula procentul de grăsime corporală [ 12 ]. Circumferința taliei a fost măsurată la punctul mijlociu dintre coasta inferioară și creasta iliacă folosind o bandă inelastică; În cadrul analizei au fost mediate 2 măsurători. Tensiunea arterială și ritmul cardiac au fost măsurate după ce participantul a fost așezat în liniște, fără a vorbi timp de 3 minute. Tehnicienii de laborator autorizați au evaluat cetonele din urină dintr-un eșantion proaspăt folosind următoarea scară semicantitativă: niciuna, urme (până la 0,9 mmol / L [5 mg / dL]), mici (0,9–6,9 mmol / L [5-40 mg / dL]), moderat (6,9–13,8 mmol / L [40–80 mg / dL]), mare80 (13,8–27,5 mmol / L [80–160 mg / dL]), mare160 (> 27,5 mmol / L [160 mg / dL]). Episoadele hipoglicemice și efectele secundare simptomatice au fost evaluate prin interogarea directă a participantului și prin chestionare auto-administrate.

Probele de sânge au fost obținute la săptămânile 0, 8 și 16 după ce participantul a postit peste noapte. Următoarele teste serice au fost efectuate în laboratorul spitalului, folosind metode standardizate: numărarea completă a sângelui, panoul de chimie, panoul lipidic, hormonul care stimulează tiroida și acidul uric. Un eșantion fără post a fost, de asemenea, extras la săptămânile 4 și 12 pentru a monitoriza electroliții și funcția renală.

Rezultatul principal a fost trecerea de la valoarea inițială la săptămâna 16 în hemoglobina A 1c . Modificările tuturor variabilelor au fost analizate prin testul t pereche sau testul de ranguri semnate Wilcoxon, după caz. Analiza de regresie liniară a fost utilizată pentru a examina predictorii de modificare a hemoglobinei A 1c . O valoare p de 0,05 sau mai puțin a fost considerată semnificativă statistic. Analiza statistică a fost efectuată utilizând versiunea SAS 8.02 (SAS Institute, Cary, NC).

rezultate

Dintre cei 28 de participanți înscriși la studiu, 21 au finalizat cele 16 săptămâni de monitorizare. Motivele pentru întreruperea studiului au inclus incapacitatea de a adera la ședințele de studiu și incapacitatea de a respecta dieta; niciun participant nu a raportat întreruperea ca urmare a efectelor adverse asociate cu intervenția. Toți unul dintre cei 21 de participanți au fost bărbați; 62% (n = 13) erau caucazieni, 38% (n = 8) erau afro-americani (tabelul ( tabelul 1).1 ). Vârsta medie a fost de 56,0 ± 7,9 ani.

Tabelul 1

Caracteristici de bază (n = 21)

caracteristică rezumat
Vârstă, ani, medie (SD) 56,0 (7,9)
Sex, bărbat, n (%) 20 (95%)
Rasa, Alb, n (%) 13 (62%)
Afro-american, n (%) 8 (38%)
Greutate, kg, medie (SD) 131,4 (18,3)
IMC, kg / m2, medie (SD) 42.2 (5.8)

Înregistrări alimentare adecvate au fost disponibile pentru analiză într-o proporție de participanți la fiecare din cele 4 momente (tabelul ( tabelul 2 ). 2 ). Participanții au completat înregistrările alimentare la o medie de 2,5 și o medie de 3 cronometre. În general, comparativ cu valoarea de referință cu momentele ulterioare, aportul mediu de carbohidrați a scăzut substanțial, iar aportul de energie a scăzut moderat, în timp ce aportul de proteine ​​și grăsimi a rămas destul de constant.

Tabelul 2

Compoziția dietei

nutrienţi Săptămâna 0
Media (SD)
Săptămâna 2
Media (SD)
Săptămâna 8
Media (SD)
Săptămâna 16
Media (SD)
n 14 15 15 8
Carbohidrat, g 204.4 (118,4) 44,6 (27,4) 44,0 (29,1) 33,8 (24,6)
Proteine, g 95,8 (23,9) 111,7 (38,6) 114,8 (57,0) 98,5 (52,5)
Grăsime, g 95,5 (27,3) 95,1 (47,2) 106,6 (47,6) 93,5 (63,7)
Energie, kcal 2031,5 (521,4) 1515,5 (587,2) 1603,4 (713,0) 1418,7 (756,9)

De la linia de bază până la săptămâna 16, greutatea corporală medie a scăzut semnificativ de la 131,4 ± 18,3 kg la 122,7 ± 18,9 kg, IMC a scăzut de la 42,2 ± 5,8 kg / m 2 la 39,4 ± 6,0 kg / m2, iar circumferința taliei de la 130,0 ± 10,5 cm până la 123,3 ± 11,3 cm (tabel ( tabelul 3).3 ). Modificarea procentuală a greutății corporale a fost de -6,6%. Procentul mediu de grăsime corporală a scăzut de la 40,4 ± 5,8% la 37,0 ± 6,0%. Presiunile arteriale sistolice și diastolice nu s-au schimbat semnificativ în cele 16 săptămâni. Frecvența cardiacă medie a scăzut de la 81,2 ± 12,9 bătăi pe minut la 74,6 ± 14,0 bătăi pe minut (p = 0,01).

Tabelul 3

Măsurarea semnelor antropometrice și vitale (n = 21)

măsurare Săptămâna 0
Media (SD)
Săptămâna 16
Media (SD)
schimbare
%
valoarea p *
Greutate corporală, kg 131,4 (18,3) 122.7 (18.9) -6.6 <0,001
Indicele masei corporale, kg / m2 42.2 (5.8) 39,4 (6,0) -6.6 <0,001
Circumferința taliei, cm 130,0 (10,5) 123,3 (11,3) -5.2 <0,001
Procent de grăsime corporală,% 40,4 (5,8) 37,0 (6,0) -8.4 <0,001
Tensiunea arterială sistolică, mm Hg 135,1 (14,8) 135,4 (17,6) 0.2 0.9
Tensiunea arterială diastolică, mm Hg 79,2 (14,9) 74,1 (13,0) -6.4 0.1
Frecvența cardiacă, bătăi / min 81,2 (12,9) 74,6 (14,0) -8.1 0,01

* Prin testare pereche sau teste de ranguri semnate Wilcoxon.

Datele de cetonă urină lipseau la o medie de 4 participanți (intervalul 0–8) la orice vizită dată. Proporția participanților cu o citonă de cetonă în urină a fost mai mare de 1 din 17 participanți la început, 5 din 17 participanți la săptămâna 2 și frecvențe similare la vizitele ulterioare până la săptămâna 14, când 2 din 18 participanți au avut lecturi mai mari decât urmele și săptămâna 16 când 2 din 21 de participanți au avut lecturi mai mari decât urmele. Pe parcursul studiului, doar 27 din 151 măsurători ale cetonelor urinare au fost mai mari decât urmele, un participant reprezentând toate cele 7 apariții ale celei mai mari lecturi ale cetonelor urinare (mare160).

În ceea ce privește măsurătorile serice, glucoza medie de post a scăzut cu 17% de la 9,08 ± 4,09 mmol / L la nivelul de bază până la 7,57 ± 2,63 mmol / L în săptămâna 16 (p = 0,04) (tabelul ( tabelul 4 ). 4 ). Nivelul seric de sodiu și clorură a crescut semnificativ, dar numai cu 1%, respectiv cu 3%. Nivelul acidului uric a scăzut cu 10% (p = 0,01). Triglicerida serică a scăzut cu 42% de la 2,69 ± 2,87 mmol / L la 1,57 ± 1,38 mmol / L (p = 0,001). Creșterea a avut loc atât colesterolul de lipoproteină de înaltă densitate (HDL) (8%) cât și colesterolul lipoprotein de densitate joasă (LDL) (10%), dar aceste modificări au o semnificație statistică fără margini (p = 0,08 și, respectiv, p = 0,1). Următoarele analize de sânge nu s-au schimbat semnificativ: colesterolul total, potasiul, bicarbonatul, azotul de uree, creatinina, calciul, hormonul care stimulează tiroida și hemoglobina.

Tabelul 4

Rezultatele testului seric (n = 21)

măsurare Săptămâna 0
Media (SD)
Săptămâna 16
Media (SD)
schimbare
%
valoarea p *
Hemoglobina A 1c ,% 7.5 (1.4) 6.3 (1.0) -16.0 <0,001
Glucoză, mmol / L 9.08 (4.09) 7,57 (2,63) -16.6 0,04
Colesterol total  , mmol / L 4,61 (1,40) 3,54 (1,26) -1.5 0.7
Trigliceridă  , mmol / L 2,69 (2,87) 1,57 (1,38) -41.6 0,001
HDL-C  , mmol / L 0,92 (0,20) 0,99 (0,22) 7.6 0,08
LDL-C  , mmol / L 2,51 (0,64) 2,77 (0,89) 10.4 0.1
Sodiu, mmol / L 138.2 (3.4) 140.2 (3.4) 1.4 0,02
Potasiu, mmol / L 4,2 (0,4) 4,2 (0,3) 0 0.2
Clorură, mmol / L 101,0 (3,4) 103,8 (2,8) 2.8 0,001
Bicarbonat, mmol / L 28,8 (2,0) 28,2 (2,5) -2.1 0.3
Azot de uree, mg / dL 5,90 (1,90) 6,27 (1,81) 6.3 0.3
Creatinină, μmol / L 82,8 (20,4) 79,9 (19,1) -3.5 0.3
Calciu  , mmol / L 2,32 (0,11) 2,33 (0,08) 0.4 0,8
Acidul uric  , μmol / L 403,5 (94,6) 352,1 (85,4) -10.3 0,01
TSH  , mIU / L 1.6 (1.0) 1,4 (0,7) -12.7 0.2
Hemoglobina, g / L 142 (11) 141 (10) -0.7 0,8

Legendă: TSH = hormon stimulator tiroidian, HDL-C = colesterolul lipoprotein cu densitate ridicată, LDL-C = colesterolul lipoprotein cu densitate mică.

* Prin testare pereche sau teste de ranguri semnate Wilcoxon.

 Calciul seric, TSH, colesterolul total, trigliceridele și rezultatele HDL-C se bazează pe n 20, deoarece un participant nu a avut aceste teste la momentul inițial. Acidul uric se bazează pe n. 19. LDL-C se bazează pe n 17, deoarece nivelurile de trigliceride erau prea mari la nivelul de bază pentru a calcula LDL-C la 3 participanți.

Rezultatul primar, hemoglobina A 1c , a scăzut de la 7,5 ± 1,4% la nivelul inițial la 6,3 ± 1,0% în săptămâna 16 (p <0,001), la 1,2% scădere absolută și o scădere relativă de 16% (tabelul ( tabelul 4 ) .4 ) . Toți participanții, cu excepția a doi participanți (n = 19 sau 90%) au avut o scădere a hemoglobinei A 1c (Figura ( Figura 1).1 ). Scăderea absolută a hemoglobinei A 1c a fost de cel puțin 1,0% la 11 (52%) participanți. Scăderea relativă a hemoglobinei A 1c de la nivelul inițial a fost mai mare de 10% la 14 (67%) participanți și mai mare de 20% la 6 (29%) participanți. În analizele de regresie, modificarea hemoglobinei A 1c nu a fost prevăzută de modificarea greutății corporale, a circumferinței taliei sau a procentului de grăsime corporală la 16 săptămâni (toate p> 0.05).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc.  Numele obiectului este 1743-7075-2-34-1.jpg

Hemoglobina A1c pentru fiecare participant . * Linia roșie este media grupului. Valoarea P este pentru modificarea medie de la linia de bază.

Îmbunătățirea controlului glicemic a avut loc în timp ce medicamentele pentru diabet au fost întrerupte sau reduse la majoritatea participanților (tabelul ( tabelul 5 ). 5 ). În timpul studiului, dozele de medicamente pentru hipertensiune și hiperlipidemie nu au fost crescute de la nivelul inițial și nici nu au fost adăugate noi agenți, cu excepția a 3 persoane. Nu au apărut efecte adverse grave legate de dietă. Un participant a avut un episod hipoglicemic care a necesitat asistență de la serviciile de urgență după ce a sărit o masă, dar episodul a fost avortat fără a fi nevoie de transport la camera de urgență sau spitalizare.

Tabelul 5

Modificările medicamentoase pentru diabet

participant Săptămâna 0
Doza zilnică totală
Săptămâna 16
Doza zilnică totală
Participanții cu medicamente pentru diabet au fost întrerupeți (n = 7 din 21)
5 glipizidă 10 mg
metformin 1000 mg
nici unul
6 glipizidă 20 mg
metformin 1500 mg
nici unul
7 metformin 2000 mg
rosiglitazonă 8 mg
nici unul
9 metformin 1000 mg nici unul
15 metformin 1000 mg nici unul
22 metformin 1000 mg nici unul
24 metformin 1000 mg nici unul
Participanții cu medicamente contra diabetului reduse (n = 10 din 21)
3 70/30 insulină 50 unități
metformin 1000 mg
metformin 1000 mg
11 metformin 2000 mg
glicurură 20 mg
metformin 2000 mg
16 metformin 2000 mg
pioglitazonă 45 mg
glipizidă 20 mg
metformin 2000 mg
21 metformin 1500 mg
pioglitazonă 30 mg
metformin 1000 mg
8 NPH 145 unități
metformin 1000 mg
NPH 25 unități
metformin 1000 mg
13 70/30 insulină 70 unități
metformin 2550 mg
70/30 insulină 35 unități
metformin 2550 mg
23 70/30 insulină 110 unități
pioglitazonă 45 mg
70/30 insulină 80 unități
pioglitazonă 45 mg
metformin 1000 mg
25 NPH 70 unități, R 30 unități
metformin 2000 mg
pioglitazonă 45 mg
NPH 8 unități
metformin 2000 mg
pioglitazonă 45 mg
27 70/30 insulină 86 unități
metformin 2000 mg
70/30 insulină 18 unități
metformin 2000 mg
28 NPH insulină 110 unități
insulină lispro 90 unități
glipizidă 20 mg
NPH insulină 30 unități
glipizidă 20 mg
Participanții cu medicamente pentru diabet nemodificați (n = 4 din 21)
1 nici unul nici unul
2 metformin 1700 mg metformin 1700 mg
10 nici unul nici unul
26 metformin 2000 mg metformin 2000 mg

discuție

În această intervenție dietetică cu un braț unic, de 4 luni, un LCKD a dus la o îmbunătățire semnificativă a glicemiei, măsurată prin glucoză cu jeun și hemoglobină A 1c , la pacienții cu diabet de tip 2. Mai important, această îmbunătățire a fost observată în timp ce medicamentele pentru diabet au fost reduse sau întrerupte la 17 dintre cei 21 de participanți și nu au fost modificate la restul de 4 participanți. Participanții au prezentat, de asemenea, reduceri ale greutății corporale, a circumferinței taliei și a procentului de grăsime corporală, dar aceste îmbunătățiri au fost moderate și nu au prevăzut schimbarea hemoglobinei A 1c în analizele de regresie.

Mai multe studii recente indică faptul că o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați este eficientă pentru îmbunătățirea glicemiei. Câteva studii au arătat că la persoanele care nu sunt diabetice, dietele cu conținut scăzut de carbohidrați au fost mai eficiente decât dietele mai mari în carbohidrați la îmbunătățirea glucozei serice a postului [ 13 , 14 ] și a insulinei [ 6 , 14 – 16 ] și la îmbunătățirea sensibilității la insulină măsurate după modelul de homeostază [ 6 ]. Unul dintre aceste studii a inclus, de asemenea, pacienți diabetici și a remarcat o îmbunătățire comparativă a hemoglobinei A 1c după 6 luni (dieta cu conținut scăzut de grăsimi: 0,0 ± 1,0%; dieta scăzută în carbohidrați: -0,6 ± 1,2%, p = 0,06) [ 6 ] și 12 luni (dieta cu conținut scăzut de grăsimi: -0,1 ± 1,6%; dieta scăzută în carbohidrați: -0,7 ± 1,0%, p = 0,019) durata [ 5 ]. Într-un studiu de 5 săptămâni de hrănire crossover, 8 bărbați cu diabet zaharat tip 2 au avut o îmbunătățire mai mare a glucozei în condiții de repaus alimentar, a 24 de ore a zonei de glucoză sub nivelul curbei (ASC), a ASC de insulină de 24 de ore și a gliccohemoglobinei, în timp ce se afla la nivel scăzut dietă carbohidrați decât în ​​cazul unei alimentații eucalorice cu conținut scăzut de grăsimi [ 7 ]. Într-un studiu de 14 zile pentru hrănire internă, 10 participanți cu diabet zaharat tip 2 au înregistrat îmbunătățiri ale hemoglobinei A 1c și sensibilitatea la insulină măsurate prin metoda de clemă hiperinsulinemică euglicemică [ 8 ]. Hemoglobina A 1c s- a îmbunătățit, de asemenea, într-un studiu de 16 pacienți care a urmat o dietă de 20% carbohidrați timp de 24 de săptămâni [ 9 ].

Similar cu rezultatele noastre, trei studii au observat că medicamentele pentru diabet au fost reduse la unii participanți [ 6 , 8 , 9 ], deși detaliile au fost furnizate într-un singur studiu. De asemenea, am întrerupt medicamentele diuretice în timpul inițierii dietei din cauza îngrijorării pentru diureza suplimentară suportată de dietă. Această preocupare s-a bazat pe efectele teoretice ale dietei [ 17 ], efectele observate ale dietei asupra apei corporale prin impedanță bioelectrică [ 18 ] și experiența practică cu dieta [ 19 ]. Până când vom afla mai multe despre utilizarea dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați, monitorizarea medicală pentru hipoglicemie, deshidratare și anomalii ale electrolitilor este imperativă la pacienții care iau diabet sau medicamente diuretice.

În timp ce greutatea corporală a scăzut semnificativ (-8,5 kg) la acești 21 de participanți diabetici, pierderea medie în greutate a fost mai mică comparativ cu ceea ce am observat la participanții la LCKD la un studiu anterior (-12,0 kg) [ 18 ]. Având în vedere că participanții la diabet au avut o greutate medie de referință mai mare decât participanții la LCKD ai studiului nostru anterior (131 kg vs. 97 kg), acest lucru se traduce printr-o disparitate și mai dramatică în modificarea procentuală a greutății corporale (-6,6% vs. -12,9 %). Această pierdere în greutate mai mică ar putea rezulta din mai mulți factori. În primul rând, în studiul curent, majoritatea participanților luau insulină și / sau agenți hipoglicemici orali despre care se știe că induc creșterea în greutate [ 20 , 21 ] În al doilea rând, aceiași agenți, în special insulina, inhibă cetoza, care este urmărit în primele faze ale LCKD; deși nu este clar dacă cetonele joacă de fapt un rol în pierderea în greutate pe LCKD, cercetările anterioare la pacienții care nu au diabet au arătat o corelație pozitivă între nivelul de ketonurie și succesul la pierderea în greutate [ 22 ]. În cele din urmă, în comparație cu studiul nostru anterior, participanții la studiul actual au avut mai multe boli comorbide, statut socioeconomic mai scăzut și o durată mai scurtă de urmărire (16 săptămâni față de 24 de săptămâni), toate acestea fiind asociate cu un succes redus la orice pierdere în greutate. program [ 23 ].

Principalele limitări ale studiului nostru sunt mărimea mică a eșantionului, durata scurtă și lipsa grupului de control. Că rezultatul principal, hemoglobina A 1c , s-a îmbunătățit semnificativ, în ciuda mărimii mici a eșantionului și a duratei scurte de urmărire vorbește despre efectul dramatic și consecvent al LCKD asupra glicemiei. Totuși, pentru alte efecte, cum ar fi creșterea LDL seric și colesterolul HDL, dimensiunea mică a eșantionului ar putea fi motivul pentru care nu a fost atinsă semnificația statistică. Studiile viitoare privind eșantioane mai mari și care conțin un grup de control sunt necesare pentru a aborda mai bine întrebările cu privire la efectul LCKD asupra lipidelor serice la pacienții cu diabet zaharat tip 2.

concluzie

În rezumat, LCKD a avut efecte pozitive asupra greutății corporale, măsurării taliei, trigliceridelor serice și controlului glicemic într-o cohortă de 21 de participanți cu diabet de tip 2. Cel mai impresionant este faptul că îmbunătățirea hemoglobinei A 1c a fost observată în ciuda unei dimensiuni mici a eșantionului și a unei durate scurte de urmărire, iar această îmbunătățire a controlului glicemic s-a produs în timp ce medicamentele pentru diabet au fost reduse substanțial la mulți participanți. Cercetările viitoare trebuie să examineze în continuare ajustările optime ale medicamentelor, în special pentru diabet și agenți diuretici, pentru a evita posibilele complicații ale hipoglicemiei și deshidratării. Deoarece LCKD poate fi foarte eficient la reducerea glicemiei, pacienții cu diabet zaharat care utilizează această dietă ar trebui să fie sub supraveghere medicală atentă sau capabili să-și ajusteze medicația.

Logo-ul nutrmeta

Link to Publisher's site
Nutr Metab (Lond) . 2005; 2: 34.
Publicat online 2005 Dec 1. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-34
PMCID: PMC1325029
PMID: 16318637
O dietă ketogenă cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratarea diabetului de tip 2

Interesele concurente

Dr. Vernon a ținut o relație de consultanță cu Atkins Nutritionals, Inc.

Contribuțiile autorilor

WY a conceput, proiectat și coordonat studiul; a participat la colectarea datelor; efectuat analize statistice; și a redactat manuscrisul. MF a asistat cu proiectarea studiului, a efectuat colectarea datelor și a ajutat la redactarea manuscrisului. AC a analizat registrele alimentare. MV asistat cu proiectarea studiului / intervenției și monitorizarea siguranței. EW a participat la conceperea și proiectarea studiului și a asistat la analiza statistică. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Recunoasteri

Dr. Yancy este susținut de un VA Servicii de sănătate de cercetare pentru cariera de dezvoltare Dezvoltare (RCD 02-183-1).

Referințe

  • Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer S, Daly A, Wylie-Rosett J, Kulkarni K, Clark NG. Managementul greutății prin modificarea stilului de viață pentru prevenirea și gestionarea diabetului de tip 2: rațiuni și strategii. O declarație a Asociației Americane pentru Diabet, Asociația Nord-Americană pentru Studiul Obezității și a Societății Americane pentru Nutriție Clinică. Am J Clin Nutr. 2004; 80 : 257-263. PubMed ] Google Scholar ]
  • Arora SK, McFarlane SI. Cazul pentru dietele cu conținut scăzut de carbohidrați în managementul diabetului. Nutr Metab (Lond) 2005; 2: 16. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Osler W, McCrae T. Principiile și practica medicinei. New York, Appleton și Co .; 1923. Google Scholar ]
  • Allen FM, Stillman E, Fitz R. Reglarea dietetică totală în tratamentul diabetului: monografia nr. 11. New York, Institutul Rockefeller pentru Cercetări Medicale; 1919. Google Scholar ]
  • Stern L, Iqbal N, Seshadri P, Chicano KL, Daily DA, McGrory J, Williams M, Gracely EJ, Samaha FF. Efectele dietelor scăzute de carbohidrați, comparativ cu dietele convenționale de pierdere în greutate la adulții sever obezi: urmărirea de un an a unui studiu randomizat. Ann Intern. Med. 2004; 140 : 778-785. PubMed ] Google Scholar ]
  • Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P, Chicano K, Daily D, McGrory J, Williams T, Williams M, Gracely EJ, Stern L. Un carbohidrat cu conținut scăzut de carbohidrați în comparație cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi în obezitate severă. N Engl J Med. 2003; 348 : 2074–2081. doi: 10.1056 / NEJMoa022637. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gannon MC, FQ Nuttall. Efectul unei diete bogate în proteine, cu conținut scăzut de carbohidrați, asupra controlului glicemiei la persoanele cu diabet zaharat de tip 2. Diabetul zaharat. 2004; 53 : 2375-2382. PubMed ] Google Scholar ]
  • Boden G, Sargrad K, Homko C, Mozzoli M, Stein TP. Efectul unei diete cu conținut scăzut de carbohidrați asupra apetitului, a nivelului glicemiei și a rezistenței la insulină la pacienții obezi cu diabet zaharat de tip 2. Ann Intern Med. 2005; 142 : 403-411. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nielsen JV, Jonsson E, Nilsson AK. Îmbunătățirea de durată a hiperglicemiei și a greutății corporale: dieta cu conținut scăzut de carbohidrați în diabetul de tip 2. Un raport scurt. Ups J Med Sci. 2005; 110 : 179-183. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yancy WS, Jr, Vernon MC, Westman EC. Raport scurt: un studiu pilot al unei diete ketogene cu carbohidrați scăzute la pacienții cu diabet de tip II. Sindromul metabolic și tulburările conexe. 2003; 1 : 239-244. doi: 10.1089 / 154041903322716723. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Manualul kitului de încercare Atkins: un ghid simplu pentru a face Atkins. Ronkonkoma, NY, Atkins Nutritionals, Inc .; 2001. Google Scholar ]
  • Durnin JVGA, Womersley J. Grăsimea corporală evaluată din densitatea totală a corpului și estimarea sa din grosimea pielii: măsurători pe 481 de bărbați și femei cu vârste cuprinse între 16 și 72 de ani. Br J Nutr. 1974; 32 : 77–97. doi: 10.1079 / BJN19740060. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sharman MJ, Gomez AL, Kraemer WJ, Volek JS. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și conținut scăzut de grăsimi afectează diferit lipidele și lipemia postprandială la bărbații supraponderali. J Nutr. 2004; 134 : 880–885. PubMed ] Google Scholar ]
  • Volek JS, Sharman MJ, Gomez AL, DiPasquale C, Roti M, Pumerantz A, Kraemer WJ. Comparația unui regim alimentar foarte scăzut de carbohidrați și sărac în grăsimi pe lipide de post, subclase LDL, rezistență la insulină și răspunsuri lipemice postprandiale la femeile supraponderale. J Am Coll Nutr. 2004; 23 : 177-184. PubMed ] Google Scholar ]
  • Meckling KA, O’Sullivan C, Saari D. Comparație dintre o dietă cu conținut scăzut de grăsimi și o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați în ceea ce privește pierderea în greutate, compoziția corporală și factorii de risc pentru diabet și boli cardiovasculare la bărbați și femei cu viață liberă, supraponderali. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2717-2723. doi: 10.1210 / jc. 2003-031606. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Volek JS, Sharman MJ, Love DM, Avery NG, Gomez AL, Scheett TP, Kraemer WJ. Compoziția corporală și răspunsurile hormonale la o dietă restricționată în carbohidrați. Metabolism. 2002; 51 : 864–870. doi: 10.1053 / meta.2002.32037. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Denke MA. Efecte metabolice ale dietelor cu conținut ridicat de proteine, cu conținut redus de carbohidrați. Am J Cardiol. 2001; 88 : 59–61. doi: 10.1016 / S0002-9149 (01) 01586-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yancy WS, Jr, Olsen MK, Guyton JR, Bakst RP, Westman EC. O dietă ketogenă cu conținut redus de carbohidrați, comparativ cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi pentru tratarea obezității și hiperlipidemiei: un studiu randomizat, controlat. Ann Intern. Med. 2004; 140 : 769-777. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vernon MC, Mavropoulos J, Yancy WS, Jr, Westman EC. Raport scurt: experiență clinică a unei diete cu restricții reduse de carbohidrați: efect asupra diabetului zaharat. Sindromul metabolic și tulburările conexe. 2003; 1 : 233-238. doi: 10.1089 / 154041903322716714. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Control intensiv al glicemiei cu sulfoniluree sau insulină în comparație cu tratamentul convențional și riscul de complicații la pacienții cu diabet de tip 2 (UKPDS 33). Grupul britanic de prospectare a diabetului (UKPDS). Lancet. 1998; 352 : 837-853. doi: 10.1016 / S0140-6736 (98) 07019-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Purnell JQ, Hokanson JE, Marcovina SM, Steffes MW, Cleary PA, Brunzell JD. Efectul creșterii excesive în greutate cu terapia intensivă a diabetului de tip 1 asupra nivelului de lipide și a tensiunii arteriale: rezultate din DCCT. Încercarea controlului diabetului și a complicațiilor. JAMA. 1998; 280 : 140-146. doi: 10.1001 / jama.280.2.140. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Westman EC, Yancy WS, Edman JS, Tomlin KF, Perkins CE. Efectul aderării de șase luni la un program de dietă foarte scăzut în carbohidrați. Am J Med. 2002; 113 : 30–36. doi: 10.1016 / S0002-9343 (02) 01129-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yancy WS, Jr, Boan J. Aderarea tratamentului pacientului: concepte, intervenții și măsurare. Mahwah, NJ, Lawrence Erlbaum Associates, Inc .; 2005. Respectarea recomandărilor privind dieta. Academic Google ]

Articole din Nutriție și Metabolism sunt furnizate aici, prin amabilitatea BioMed Central

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic fara celule mici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia sustinuta metabolic/potentata de insulina (MSCT), dieta ketogenă, hipertermia și terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) , toate pot viza vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar fara celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: În acest studiu retrospectiv au fost incluși patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastaze la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie în urma hipoglicemiei induse cu insulina), plus dieta ketogenă, hipertermie și combinație oxigen hiperbar HBOT. Ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile au fost evaluate.

Rezultate: Rata totală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%;întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD).Supraviețuirea generală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) au fost de 42,9 luni (95% CI: 34.0–51,8) și, respectiv, 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9). Un nivel de performanță al grupului de oncologie cooperatistă de est (ECOG) mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire totala și fara rpogresia bolii PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse.Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogene, hipertermiei sau terapiei cu oxigen hiperbaric.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că chimioterapia potentaita de insulina si post MSCT combinat cu alte modalități care vizează mai multe căi și vulnerabilități celulare poate aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor de supraviețuire și ale ratelor de răspuns la tratament în cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic, fără probleme suplimentare de siguranță. Studii comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu 81.8 milioane de noi pacienți diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer care provoacă aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 Brambilla E , Travis WD .Cancerul pulmonar .În: Stewart BW , Wild CP , editori.Raportul mondial asupra cancerului.Lyon : OMS ;2014 : 350 – 361 .[Google Scholar]2 Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab.Statistici globale despre cancer, 2012 .CA Cancer J Clin.2015 ; 65: 87 – 108 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinomul pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate tumorile maligne provenite din plămâni [ 3 Glassberg AB , Cornett P.Plămânul: celulă non-mică .În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului.Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ;1994 .p.469 – 475 .[Google Scholar]4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În ciuda progreselor în monitorizarea și tehnicilor de imagistică diagnostică, aproape 40% din pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastaze la distanță [ 4 Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab.Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire .Mayo Clin Proc.2008 ; 83: 584 – 594 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]5 Ramalingam S , Belani C.Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare .Oncolog.2008 ; 13: 5 – 13[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC în stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de chirurgie, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o problemă majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 Lilenbaum RC .Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici.În: West HJ, editor.La zi.2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.[Google Scholar]7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]8 Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab.Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare .Ann Oncol.2014 ; 25: iii27 – iii39 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Deși mai multe regimuri au demonstrat eficacitate foarte similară în studiile de faza III mari, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat frecvent, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulatoriu [ 9. Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat a scăzut recent în domeniu și a început să fie integrată în tratamentul de primă linie [ 10-14 Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab.Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil .N Engl J Med.2018 ; 378: 2288 – 2301 .
Schulze AB , Schmidt LH .PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici .J Thorac Dis.2017 ; 9: E384 – E386 .
Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab.Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 .JCO.2018 ; 36: 9001 – 9001 .
Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab.Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 .JCO.2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab.Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent .N Engl J Med.2017 ; 376: 2415 – 2426 .].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare de carboplatină / paclitaxel, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab.Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]15-18Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .
Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab.Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici.Cancer Chemother Pharmacol.2003 ; 52: 67 – 72 .
Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab.Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 .Oncolog.2014 ; 19: 352 – 353 .
Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab.Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 .Lancet.2011 ; 378: 1079 – 1088 .]; cu toate acestea, lipsesc studiile care se concentrează asupra pacienților cu statut de performanță afectat și comorbidități conexe [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic dregregat. Similar cu celulele în curs de dezvoltare normală și celulele care se proliferează, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului20 Liberti MV , Locasale JW .Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase?Tendințe Biochem Sci.2016 ; 41: 211 – 218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Acest fenomen se numește „efect Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 21]Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .[Google Scholar]22 Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Acest metabolism anormal al energiei este observat în aproape toate tipurile de tumori23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și este baza scanării fluorodexiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat pe strategii terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în final, această cercetare a dus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .]. În practică, chimioterapia sustinuta metabolic MSCT implică un post de 12 ore începând seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și creșterea eficacității medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei27 Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP.Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului .Ipoteze Med.2000 ; 55: 330 – 334 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase constituie rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenă, o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, limitată in carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .].

Hipertermia, care crește local temperatura corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a dovedit că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; iar unii agenți chimioterapeutici au arătat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatină cât și paclitaxel25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar]26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]35–43 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .
HR Moyer , Delman KA .Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională .Int J Hipertermia.2008 ; 24: 251 – 261 .
Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab.Hipertermie .În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori.Principiile și practica oncologiei cu radiații.A 4-a ed.Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 .p.699 – 735 .].

Vascularizația anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și, de asemenea, se arată că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab.Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer .Actualizare rezistentă la droguri.2004 ; 7: 25 – 40 .
Vaupel P , Thews O , Hoeckel M.Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei .MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab.Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei .Clin Oncol (R Coll Radiol).2007 ; 19: 385 – 396 .
Vaupel P , Mayer A , Hockel M.Hipoxie tumorală și progresie malignă .Metz enzimol.2004 ; 381: 335 – 354 .
Vaupel P , Harrison L.Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular .Oncolog.2004 ; 9: 4 – 9 .].

Administrarea oxigenului la presiune ridicată în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) duce la o mai bună oxigenare a celulelor tumorale;astfel, combaterea consecințelor defavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi pentru utilizarea potențială a acesteia [ 33 Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]34 Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]49–53 Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab.Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și expresia genelor în gliomele transplantate la șobolani nude .J Neurooncol.2007 ; 85: 191 – 202 .
Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab.Tratamentul hipoxic induce tranziția mezenchimal-epitelial într-un model de adenocarcinom de șobolan .Plus unu.2009 ; 4: e6381 .
Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA .Cancer Lett.2004 ; 210: 35 – 40 .
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab.Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan .J Thorac Cardiovasc Surg.2003 ; 125: 85 – 95 ;discuție 95.
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab.Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie .Med Sci Monit.2005 ; 11: RA279 – RA289 .]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în combinație cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]36 Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]54 Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab.Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate .Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Pe baza dovezilor susținute menționate mai sus, chimioterapia potentata de insulina si post MSCT, dieta ketogenă, hipertermia și oxigenul hiperbaric HBOT ar putea colabora prin țintirea mai multor căi metabolice suprapuse și a vulnerabilităților celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei strategii terapeutice combinatorii noi în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

materiale si metode

Proiectarea studiului și selectarea pacientului

Acest studiu retrospectiv cu un singur centru a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC metastatic în stadiul IV și au primit chimioterapie sustinuta metabolic MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. De asemenea, pacienții au primit dieta ketogenă, aplicarea hipertermiei și oxigenoterapie hiperbarică concomitent cu chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Pacienții au fost identificați prin testarea bazei de date a pacienților noștri și printr-o evaluare cuprinzătoare a documentelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu boală măsurabilă cancer pulmonar fara celule mici NSCLC dovedită prin biopsie, așa cum este definit de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab.RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer.2016 ; 62: 132 – 137 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și boala dovedită radiologic în stadiul IV. Toți pacienții au fost sesizați în clinica noastră cu stadiul IV NSCLC cancer pulmonar fara celule mici în perioada de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( figura 1 ).Toți pacienții cu metastaze cerebrale au primit radioterapie. Cu toate acestea, toate aveau o tumoră cerebrală măsurabilă la momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Schema de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dieta ketogenă; HT: hipertermie; HBOT: terapie cu oxigen hiperbaric. Pacienții au fost sesizați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.

Pacienții au primit o combinație susținută metabolic de carboplatină și paclitaxel într-un tratament ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Opt cicluri au fost planificate pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte continuu o dietă ketogenă pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelul de glucoză din sânge a fost măsurat la internare dimineața. Apoi glicemia a fost redusă prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermie au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]36 Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]]. Datele despre pacienți și supraviețuire au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie sprijinită metabolic

Premedicatia a constat în 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCl și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50–60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24–26 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .
MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .
MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post, iar nivelul de glucoză din sânge a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost titrat în jos la nivelul de pretratare țintit ușor de hipoglicemie cu administrarea de insulină. O linie IV pentru administrarea dextroză a fost mereu deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semnele / simptomele de hipoglicemie și nivelul de glucoză din sânge de către medicul curant și de o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelurile de glucoză din sânge în condiții de internare au fost cuprinse între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glicemia pretratată obținută a fost cuprinsă între 50 și 59 mg / dl. Pentru diabetici, pe de altă parte, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți, dintre care niciunul nu a fost pe insulină și toți au fost pe terapie anti-diabetică orală) nivelul glicemiei a fost scăzut la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului. Toți pacienții diabetici au fost gestionați împreună cu asistența de specialitate în endocrinologie.Nivelurile de glucoză din sânge au fost cuprinse între 95 și 160 mg / dl pentru pacienții diabetici.Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare obținute au fost cuprinse între 65 și 95 mg / dl. În urma atingerii nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 min) și carboplatină AUC 2 (după paclitaxel, peste 30 min).

Au fost necesare o analiză completă a sângelui (CBC) și analiza serică și a creatininei de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia în doză completă a fost administrată numai când numărul neutrofilelor a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Doza de carboplatină a fost calculată folosind formula Calvert înainte de fiecare sesiune de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei utilizând formula Cockcroft-Gault. În cazul neutropeniei, anemiei și / sau trombocitopeniei, tratamentul a fost amânat timp de aproximativ o săptămână și au fost administrate tratamente de susținere, precum și factori de stimulare a colonului granulocitelor (G-CSF) timp de 3 zile consecutive. CBC-urile și analizele de biochimie a sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient, cel puțin o dată pe săptămână. Au fost administrate transfuzii de globule roșii (RBC) și transfuzii de trombocite atunci când au fost detectate valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% doar în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, a fost permisă individualizarea planificată și dozele au fost reduse până la 30%. Nu s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată mai ales într-un cadru ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de grad 3 sau neutropenie febrilă sau infecție de grad 3–4.

Pacienții care au obținut răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau statut de boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la deces. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de a doua linie în urma progresiei după chimioterapie.

Dieta cetogenă, hipertermia și oxigenoterapia hiperbarică

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenă, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați.Cu toate acestea, este o dietă ketogenă ușoară decât una strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă cu alimente. Toți pacienții au fost invitați să țină un registru alimentar. Pe lângă încurajarea și interogarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenă continuă, nivelurile de zahăr din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelului de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a fost capabil să finalizeze cu succes), la fiecare vizită a fost oferit un feedback cu privire la cât de eficientă a fost dieta și ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele din afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2 ). Obiectivul hipertermiei a fost obținerea unei temperaturi a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece se raportează că este citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 de hipertermie HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește electrohipermetia modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii bazată pe energie. aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost stabilită la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a fost cuprinsă între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vedere din stânga (A) și deasupra (B).

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, s-a utilizat camera de oxigen hiperbarică Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 de inch la umflare.Camera a fost presurizată folosind un compresor de aer curat care filtrează aerul la 0,01 microni și un concentrator de 10 L / min O 2 pentru a produce o presiune de funcționare de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament sa bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab.RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: din partea comisiei RECIST .Eur J Cancer.2016 ; 62: 132 – 137 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT, iar RMN-ul a fost adăugat în cazul metastazelor creierului.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului;2010 [citată la 23 iulie 2018].Disponibil de la:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm[Google Scholar]]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AEs) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Pentru fiecare pacient, s-a documentat cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment de-a lungul perioadei de studiu.

analize statistice

Datele au fost analizate folosind software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), median (interval), medie (95% interval de încredere), dacă este cazul. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea generală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și moartea din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și moartea din orice cauză sau progresie.Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan – Meier și comparațiile dintre grupuri au fost efectuate utilizând testul de rang log. Valorile p față-verso <.05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la început. Majoritatea a avut o stare de performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au avut metastaze la mai mult de două site-uri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la început.

Doza și modificările de chimioterapie

S-a administrat o mediană de 118 mg / m2 de carboplatină și 75 mg / m2 de paclitaxel, iar intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri de doză, 15 reduceri de doză și 12 individualizări de program au fost necesare în timpul a 8 cicluri.

Răspuns la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament după caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În toată populația studiată, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți aveau SD și, respectiv, PD.Printre caracteristicile pacientului evaluate, numai starea de fumat a avut o relație semnificativ semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament după caracteristicile pacientului.

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și au terminat 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea generală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0–51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 41,0 luni (95% CI: 31,1–50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. Un statut ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supravietuire generala mai rea (33,0 față de 63,9 luni, p= .009) și supravietuire fara progresia bolii PFS (29,4 față de 63,4 luni, p = .009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatelor supraviețuirii. Figura 3prezintă curbele Kaplan – Meier pentru sistem de operare. În plus, o analiză de subgrupe a pacienților cu date disponibile privind fuziunea ALK ( n = 29) a arătat o supraviețuire numeric mai bună (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 față de 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificație statistică ( p = .103, respectiv .085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea totală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați după starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile psunt calculate cu test de rang de jurnal. Un statut ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociat cu supraviețuirea generală mai slabă (panoul B, p = .009). Cu toate acestea, vârsta mai înaintată (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut un efect asupra rezultatului general al supraviețuirii ( p > .05 pentru ambele).

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire după caracteristicile pacientului.

Toxicitate

În perioada de tratament au apărut următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemia de gradul 3 care necesită transfuzii de RBC, 10 (22,7%) pacienți;trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5, care duce la deces, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice non-hematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n = 5, 11,3%) și diaree ( n = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități non-hematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesul a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți care au decedat în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dieta ketogenă, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbarică.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel, administrate în mod metabolizat, împreună cu dieta ketogenă, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatic. Rezultatele noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile multiple ale celulelor tumorale într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, câteva studii mari au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în stadiul avansat NSCLC ( Tabelul 4 ) [ 9 Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab.Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie .JCO.2001 ; 19: 3210 – 3218 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]15 Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab.Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici .N Engl J Med.2002 ; 346: 92 – 98 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijină îngrijirea cancerului.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]57–59 CP Belani , Barstis J , Perry MC și colab.Studiu multicentric, randomizat, pentru stadiul IIIB sau IV, cancer de plămâni cu celule mici, folosind paclitaxel săptămânal și carboplatin, urmate de întreținere paclitaxel săptămânal sau observație .JCO.2003 ; 21: 2933 – 2939 .
CP Belani , Ramalingam S , Perry MC și colab.Studiu randomizat, de faza III, al paclitaxel-ului săptămânal în combinație cu carboplatin versus administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, fără celule mici, netratat anterior .JCO.2008 ; 26: 468 – 473 .
Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab.Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu stadiul IIIB / IV folosind la fiecare 3 săptămâni față de paclitaxel / carboplatin săptămânal .Cancerul pulmonar Clin.2006 ; 7: 338 – 343 .].

Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu ședințe mai frecvente, până la 3 regimuri săptămânale cu doză mai puțin frecventă și mai mare pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab.a folosit un regim de chimioterapie similar cu studiul de față [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijinirea cancerului de îngrijire.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. În studiul respectiv, pacienții cu performanță ECOG afectată (≥2) au avut supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu concluziile noastre. Cu toate acestea, ratele de răspuns și supraviețuire raportate au fost mai mici.Studiul prezent a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau starea de performanță afectată, toate aveau metastaze îndepărtate, în jur de 40% aveau metastaze cerebrale.În ciuda acestui profil slab al pacienților, ratele de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, anticorp anti-programat de moarte ligand-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină 60 Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab.Urmărirea de supraviețuire pe termen lung a atezolizumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici .Eur J Cancer.2018 ; 101: 114 – 122 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la o deteriorare continuă a celulelor tumorale), precum și adăugarea de modalități cu beneficiu potențial (administrare susținută metabolic, dietă ketogenă, hipertermie și HBOT) pentru a viza mai multe susceptibilități ale celulelor canceroase poate toate să dea socoteală pentru aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

Tratamentul a fost de asemenea bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea cu 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 Volk V , Cathomas R , Mark M și colab.Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani .Sprijinirea cancerului de îngrijire.2016 ; 24: 2119 – 2128 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri de doză, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza modalităților suplimentare.

Studii anterioare cu regimuri chimioterapie sustinuta metabolic MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diverse tipuri de malignități. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes la pacienții cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil folosind o strategie susținută metabolic, cu rezultate promițătoare de supraviețuire 24 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv .POC.2015 ; 17: 36 – 41 .[Web of Science ®] [Google Scholar]]. La un pacient în vârstă de 81 de ani cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat prin abordarea MSCT a oferit un răspuns clinic și patologic complet25 MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab.Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie .Int J Cancer Res Mol Mech.2016 ; 2: 1 – 4 .[Google Scholar]]. În mod similar, au fost obținute răspunsuri complete clinice, radiologice și patologice într-un stadiu IV pacient cu cancer de sân triplu negativ tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă precum și alte modalități de tratament 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

În abordarea suportată metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au un metabolism dregregat și o dependență crescută de glucoză [ 21–23 Warburg OK .Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .
Warburg O.Pe originea celulelor canceroase .Ştiinţă.1956 ; 123: 309 – 314 .
Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 761–63 Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA .Cauzele și consecințele creșterii metabolismului glucozei la cancere .J Nucl Med.2008 ; 49: 24S – 42S .
Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E.Defecțiuni metabolice înnăscute și dobândite în cancer .J Mol Med.2011 ; 89: 213 – 220 .
Bayley JP , Devilee P.Efectul Warburg din 2012 .Curr Opin Oncol.2012 ; 24: 62 – 67 .]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament.

În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64–66 Shinitzky M , Henkart P.Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale .Int Rev Cytol.1979 ; 60: 121 – 147 .
Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA .Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic .Modelul Theor Biol Med.2010 ; 7: 2 .
Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA .Caracteristicile transportului cu membrană de metotrexat de către celulele canceroase de sân uman cultivate .Farmacol Biochem.1981 ; 30: 1537 – 1542 .]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamentoase-insulină, ulterior interiorizate de endocitoza mediată de receptor, pot facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67–70 Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab.Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat fotoactivat de psoralen conjugat cu insulină .Biochem Biophys Res Comun.1986 ; 141: 502 – 509 .
Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M și colab.O nouă abordare pentru detectarea autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă interiorizarea insulinei în celulele umane .Diabet.1984 ; 33: 1051 – 1054 .
Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab.Insulina: potențial purtător de terapie enzimatică și medicamentoasă .Ştiinţă.1984 ; 223: 1304 – 1306 .
Jeffcoat R.Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acestuia în ficatul mamiferelor .Eseuri Biochem.1979 ; 15: 1 – 36 .].

În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori de insulină și factorii de creștere asemănători insulinei pe membranele celulare, în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au de aproximativ șapte ori mai mulți receptori de insulină [ 71 Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab.Conținut crescut de receptori de insulină în cancerul de sân uman .J Clin Invest.1990 ; 86: 1503 – 1510 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 Da D.Factorii de creștere ca insulina și cancerul de sân revizuit .Tratamentul cu cancerul de sân.1998 ; 47: 197 – 199 .[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai susceptibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pentru perioade mai lungi [ 73 GE brut , Boldt DH , Osborne CK .Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman .Cancer Res.1984 ; 44: 3570 – 3575 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

În plus, concentrația mai mică de receptori de insulină și IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și a tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă chimioerapie potenta de insulina MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și oxigen hiperbar HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la rezultatele mai mari decât cele preconizate de supraviețuire și răspuns. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenă care scade nivelul de glucoză din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice care circulă. Deși dieta ketogenă a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intractabilă, potențialul său de terapie pentru țintirea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au încurajat utilizarea  în tratamentul cancerului26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]28–34 Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab.Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign .Cancer Lett.2015 ; 356: 289 – 300 .
Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab.Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom.Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 74 .
Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab.Dietele cu conținut redus de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”?Cancer Prev Res (Phila).2010 ; 3: 1124 – 1131 .
Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab.Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 33 .
Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab.Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign .Nutr Metab (Lond).2007 ; 4: 5 .
Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .74–79 Toth C , Clemens Z.Evoluția intensă a cancerului de palat moale la un pacient tratat cu dieta ketogenă paleolitică singur: o monitorizare de 20 de luni .Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 .
Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab.Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot .Nutr Metab (Lond).2011 ; 8: 54 .
Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab.ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent .Int J Oncol.2014 ; 44: 1843 – 1852 .
Seyfried TN .Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogene pentru tratarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: la originea, gestionarea și prevenirea cancerului.Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc .;2012 .
Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab.Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți .Nutriție.2012 ; 28: 1028 – 1035 .
Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab.Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform .J Neurooncol.2014 ; 117: 125 – 131 .].

Deși rezultatele unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase80–82 Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D și colab.Utilizarea corpului cetonelor determină creșterea tumorii și metastazarea .Ciclul celulei.2012 ; 11: 3964 – 3971 .
Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel Ași colab.Cetonele și lactatul cresc „tulburarea” celulelor canceroase, reapariția, metastaza și rezultatul clinic deficitar în cancerul de sân: realizarea medicamentului personalizat prin Metabolo-Genomics .Ciclul celulei.2011 ; 10: 1271 – 1286 .
Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab.Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale folosesc metabolismul mitocondrial oxidativ .Ciclul celulei.2010 ; 9: 3506 – 3514 .], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza eficient cetone pentru combustibil83–86 Tisdale MJ , Brennan RA .Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice .Br J Rac.1983 ; 47: 293 – 297 .
Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab.Efecte inhibitoare de creștere ale corpului cetonelor, monoacetoacetină, asupra celulelor canceroase gastrice umane cu deficit de succinil-CoA: 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) .Anticancer Res.2004 ; 24: 2213 – 2217 .
Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab.Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală .Cancer BMC.2011 ; 11: 315 .
Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab.Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg.2009 ; 44: 212 – 216 .discuția 216.], în schimb, acestea pot avea efecte anti-tumorale86–92 Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab.Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman .J Pediatr Surg.2009 ; 44: 212 – 216 .discuția 216.
Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab.Efectele anti-tumorale ale dietelor ketogene la șoareci: o meta-analiză .Plus unu.2016 ; 11: e0155050 .
Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab.Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice .Aust J Exp Biol Med Sci.1979 ; 57: 529 – 539 .
Poff AM , Ari C , Arnold P și colab.Suplimentarea cetonelor scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic .Int J Rac.2014 ; 135: 1711 – 1720 .
Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab.Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign .Plus unu.2012 ; 7: e36197 .
Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab.Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricțieenergetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii .Cancer Metab.2015 ; 3: 3
Woolf EC , Scheck AC .Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign .J Lipid Res.2015 ; 56: 5 – 10 .].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale pe glicoliză, un contribuitor major la reglarea activității antioxidante responsabile pentru creșterea rezistenței tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și la terapiile de radiații [ 93 Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab.Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului .Nutr Metab (Lond).2017 ; 14: 19[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]]. Sinergismul dintre aceste terapii (dieta ketogenă, hipertermie, HBOT) [ 23 Seyfried TN , Shelton LM .Cancerul ca boală metabolică .Nutr Metab (Lond).2010 ; 7: 7[Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]33–36 Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab.Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic .Plus unu.2013 ; 8: e65522 .
Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab.Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric .Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .
Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .] și eficacitatea acestora în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]35–41 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .
Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab.Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei .Int J Hipertermia.2015 ; 31: 643 – 648 .
Xu MJ , Alberts DS .Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie .Cancer Chemother Pharmacol.1988 ; 21: 191 – 196 .
Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab.Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989 ; 16: 443 – 449 .
Othman T , Goto S , Lee JB și colab.Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului .Farmacologie.2001 ; 62: 208 – 212 .
Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab.Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece .Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999 ; 44: 407 – 412 .
Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab.Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot .Tratament Oncol Res.2004 ; 27: 385 – 388 .51–54Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab.Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA .Cancer Lett.2004 ; 210: 35 – 40 .
Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab.Oxigen hiperbaric ca adjuvant pentru chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan .J Thorac Cardiovasc Surg.2003 ; 125: 85 – 95 ;discuție 95.
Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab.Oxigen hiperbaric și maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie .Med Sci Monit.2005 ; 11: RA279 – RA289 .
Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab.Oxigenarea hiperbarică pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate .Tratamentul cancerului Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 .]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. regim de chimioterapie administrată de carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab.Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare .Int J Hipertermia.2009 ; 25: 160 – 167 .[Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]].

Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT într-un stadiu IV triplu negativ cu cancer de sân cu răspuns remarcabil de bun [ 26 MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab.Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus.2017 ; 9: e1445 .[PubMed] , [Web of Science ®] [Google Scholar]].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv, care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile de tratament sub raportare (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Este o altă limitare, probabil că nu permite o putere suficientă pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupurile de risc. Prin urmare, rezultatele trebuie interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu stadiul avansat de NSCLC. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și au primit tratamentul de studiu; prin urmare, este puțin probabilă părtinirea selectării. Cu toate acestea, instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni reduse care servește în principal persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar putea să afecteze favorabil rezultatele clinice din cauza respectării probabil a pacientului. Prin urmare, din nou, generalizarea prudentă a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire pentru populația generală de pacienți în stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogene, hipertermiei și HBOT nu ar oferi doar o idee a conformității pacientului, în special pentru dieta ketogenă, ci ar arunca lumină asupra mecanismului și efectului unic potențial al fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o rațiune la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul curent, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenă, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetările ulterioare și studiile clinice comparative sunt justificate pentru a susține și standardiza acest nou protocol de tratament combinatoriu, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici
Pages 446-455Pagini 446-455 | Primit 10 septembrie 2018Acceptat 27 februarie 2019Publicat online: 01 aprilie 2019

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raportul mondial asupra cancerului. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 .
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale despre cancer, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 –108 .
  • Glassberg AB , Cornett P. Plămânul: celulă non-mică . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori.Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 –475 .
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 .
  • Ramalingam S , Belani C. Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici, avansuri recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: 5 – 13
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial de cancer pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiectul 4607, versiunea 60.0.
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu în faza a II-a a paclitaxel-ului și carboplatinei la două săptămâni la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol.2015 ; 75: 513 – 519 .
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancer pulmonar cu celule mici, metastatice (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 .
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr și colab. Studiu randomizat de faza III cu paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat cu celule mici: un studiu al grupului de sud-vest Oncologie . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 .
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie a NSCLC-ului metastatic neconfundabil . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 .
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienți avansați cu cancer pulmonar cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 .
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dubletă (Chemo) vs chimio ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat cu <1% tumoră PD-L1 expresie: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 .
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I , și colab. Pembrolizumab (pembro) comparativ cu chimioterapia pe bază de platină (chimio) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic, cu scor proporțional al tumorii PD-L1 (TPS) ≥ 1%: Etichetă deschisă, faza 3, studiu KEYNOTE-042 . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 .
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent recurent . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 .
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Comparația a patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 .
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiul farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului, cu o programare la două săptămâni la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 .
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat în faza a II-a comparat carboplatin plus paclitaxel săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar cu celule non-avansate avansate: studiul grupului de cancer pulmonar din nordul Japoniei 0801 . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 .
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapie cu dublet de carboplatină și paclitaxel săptămânal în comparație cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici: studiu randomizat în fază 3, randomizat IFCT-0501 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 .
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în combinație cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-metastatice metastatice: un singur centru de experiență de 10 ani . Sprijină îngrijirea cancerului. 2016 ; 24: 2119 – 2128 .
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase? Tendințe Biochem Sci. 2016; 41: 211 – 218 .
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] .Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 .
  • Warburg O. Pe originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 .
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7
  • MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal (stadiul III – IV) nerezecabile folosind chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . POC. 2015 ; 17: 36 – 41 .
  • MS Iyikesici , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal avansat (stadiul III) local la chimioradioterapie sprijinită metabolic cu hipertermie . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 .
  • MS Iyikesici , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV .Cureus. 2017 ; 9: e1445 .
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 .
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 .
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom .Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 .
  • Masko EM , Thomas JA , 2 , Antonelli JA și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 .
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 .
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA și colab. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 .
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 .
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă ketogenă, suplimentare cu cetonă și terapie cu oxigen hiperbaric . Plus unu.2015 ; 10: e0127407 .
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbaric pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J Hipertermia. 2009 ; 25: 160 – 167 .
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea oxigenoterapiei hiperbarice combinată cu hipertermie ușoară pentru îmbunătățirea efectelor anti-tumorale ale carboplatinei . Int J Hipertermia. 2015 ; 31: 643 –648 .
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențializarea citotoxicității analogice cu platină prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 .
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V , și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 .
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 .
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 .
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxel săptămânal combinat cu hipertermie locală în terapia cancerului de sân recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Tratament Oncol Res. 2004 ; 27:385 – 388 .
  • HR Moyer , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J Hipertermia. 2008 ; 24: 251 – 261 .
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab.editori. Principiile și practica oncologiei cu radiații. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ;2003 . p. 699 – 735 .
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Direcționarea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistentă la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 .
  • Vaupel P , Thews O , Hoeckel M. Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO.2001 ; 18: 243 – 259 .
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Microambientul tumoral hipoxic, selecția pacientului și tratamente de modificare a hipoxiei . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 .
  • Vaupel P , Mayer A , Hockel M. Hipoxie tumorală și progresie malignă . Metz enzimol. 2004 ; 381: 335 – 354 .
  • Vaupel P , Harrison L. Hipoxia tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspunsul celular .Oncolog. 2004 ; 9: 4 – 9 .
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și expresia genelor în gliomele transplantate la șobolani nude . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 .
  • Moen I , Oyan AM