Rezultatele căutări pentru: duct biliar

Tratare cancer FICAT/Hepatic si Duct biliar

Tratamente alternative si natur cancer FICAT/Hepatic si Duct biliar

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer ficat /hepatic de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ficat

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=hepatic

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=hepatocarcinom

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=duct+biliar

Pentru cei ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (chiar si ani inainte de diagnostic), in mod NON – toxic ( fara tehnici iradiante, toxice  si ineficiente ) sa citeasca rubrica despre termografie si alte tehnici de detectie cancer in rubrica Detectia cancer alternativa (click aici)

In cazurile in care tumoarea este periculoasa  si interventia chirurgicala este necesara – o tumoare e periculoasa cand simpla inflamare/umflare a sa (poate) pune in PERICOL IMEDIAT VIATA – de obicei cand tumoarea este aproape de sau apasa pe un organ intern major sau pe un vas de sange major sau canal ce asigura flux de oxigen sau nutrienti – orice situatie in care inflamarea/umflarea pune in pericol IMEDIAT viata).

Sar peste alte lucrurile pe care le veti gasi pe majoritatea site-urilor de „specialitate” precum ample discutii si pagini intregi despre generalitati, cauzele cancerului (despre care se spune ca nu se cunosc exact…), simptome cancer, investigatii, si multe alte pagini cu informatii care nu stiu cum va ajuta din moment ce, in final, se mentioneaza ( indiferent de tip de cancer ) ca  unice  metode de tratare chirurgiaradioterapia (radiatii X  energie inalta, ce induc cancere secundare ), chimioterapia (administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) si/sau hormonoterapia  a caror contributie adaugata la supravietuire pe 5 ani este intre 2.1-2.3% (2 la suta)atentie: supravietuire pe 5 ani, in nici un caz vindecare!!! 

Nu mai mentionez de decesele induse de aceste tratamente in cancerele terminale .Intrebarea care se pune este ce rost are sa te mai supui acestor tratamente barbare daca sansele de vindecare oferite sunt aproape zero?!

 

.

Banuiesc ca  daca va aflati pe aceasta pagina doriti sa stiti cum sa va tratati cancerul eficient si non-toxic si , in acelasi timp, sa aveti grija de organismul dumneavoastra, eventual fara interventii chirurgicale, chimio/radio/hormonoterapii distructive(poate doriti sa va pastrati sanii, parul, unghiile, imunitatea si sa va intariti organismul si sa va fie bine in general atat pe durata tratamentului de cancer cat si dupa – sa nu avem „surprize” de regresii (cazuri in care cancerul revine agresiv dupa ce a fost declarat remis) , asa cum se intampla deseori cu tratamentul medicinal alopat  cancer de san(operatie+ chimo/radio/ hormonoterapie) )

sunt prezentate aici si lucruri precum  metode capabile sa redea celulelor canceroase caracterele normale si sa le refaca total normale si multe alte lucruri cu rate de succes incomparabil mai mari decat tratamentul medicinal arhipromovat, lucruri cu puternic fundament stiintific (click aici), confirmate de sute de mii de vindecari de cancer (click aici) .

Pentru cei ce pun la indoiala cele afirmate anterior si inca se indoiesc daca tratamentele cancer alternative (si naturale) functioneaza sau sunt NET SUPERIOARE celor medicinale alopate, sa citeasca acest articol – Tratamentele cancer alternative functioneaza – o dovada  Dr. Burzinki antineoplastonii  (click aici) . 

Pentru  cei ce vor totusi  sa stie mai multe informatii generale despre tipul lor de cancer pot  sa citeasca rubricile:

FACTORI DE RISC CANCER DE FICAT (click aici)

TIPURILE CANCER DE FICAT (click aici)

STADIILE CANCER DE FICAT (click aici)

 

Note pentru cei/cele ce au “aterizat” direct pe aceasta pagina le recomand cu tarie sa citeasca prima pagina, sau minim rubricile:

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Marele avantaj al dumneavoastra (spre deosebire de alte tipuri de cancere) este ca celulele ficatului se regenereaza  rapid in comparatie cu alte celule din organism, daca stiti cum sa, si aveti grija de el!

Atentie: MA REFER STRICT LA FICAT si nu la alt tip de cancer/alte tumori existente in organism!

Asta nu inseamana ca aveti o conditie usoara sau ca trebuie sa tratati lucrurile superficial:

CANCERUL RAMANE CANCER(cel de ficat e pe locul 3 in lume ca mortalitate, dupa pulmonar si colon) dar prima observatie trebuie sa va incurajeze!

IMPORTANT!

DACA SUNTETI UN BOLNAV CANCER STADIU AVANSAT si FOARTE SLABIT ATAT ENERGETIC CAT SI FIZIC ( ati pierdut in greutate INEXPLICABIL, semnificativ, fara a face o schimbare majora in alimentatie, si pierdeti in continuare in greutate(greutatea nu s-a stabilizat), nu puteti manca sau va este foarte greu sa mancati si sunteti foarte slabit) CITITI ACUM, URGENT :

 

CASEXIA (CLICK AICI)!

DACA SUNTETI UN BOLNAV CANCER STADIU AVANSAT(etapa 4 sau cu metastaze), cititi  si dumneavoastra: 

CASEXIA (CLICK AICI)! 

CASEXIA poate interveni si UCIDE oricand si trebuie sa stiti sa o preveniti!

Variante de tratare cancer hepatic alternative, potente :

Continuă lectura

Terapia cu hidrogen gazos a indus contracția cancerului vezicii biliare metastatic: un raport de caz

Abstract

FUNDAL

Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 72 de ani, cu cancer al vezicii biliare (GBC), care a dezvoltat recurență in situ și metastaze hepatice la 9 luni după ablație ireversibilă de electroporare și chimioterapie orală cu tegafur (un derivat fluoropirimidinic), care nu a reușit să controleze progresia bolii. Pacientul a dezvoltat în continuare metastaze în ganglionii limfatici din jurul capului pancreasului. Pacientul avea anemie severă, necesitând transfuzii de sânge săptămânal. Tumoarea vezicii biliare a invadat partea descendentă a duodenului, provocând scurgeri intestinale și aderență hepatică la colon.

REZUMAT DE CAZ

Pacientul a refuzat alte tratamente și a început zilnic terapia cu inhalare cu hidrogen. După 1 lună de tratament, vezica biliară și tumorile hepatice au continuat să progreseze și s-a produs obstrucție intestinală. După terapia continuă cu hidrogen și tratamentele simptomatice, inclusiv decompresia gastro-intestinală și sprijinul nutrițional intravenos, obstrucția intestinală a fost ușurată treptat. La trei luni de la terapia cu hidrogen, metastazele din cavitatea abdominală s-au redus treptat în dimensiune, au fost corectate anemia și hipoalbuminemia, nivelurile de limfocite și markeri tumorali au revenit la normal, iar pacientul a reușit să reia viața normală.

CONCLUZIE

Acesta este primul raport al unui studiu de eficacitate și siguranță despre terapia cu hidrogen la pacientul cu GBC metastatic și cu o stare generală critică, care a rămas stabil timp de mai mult de 4 luni.

INTRODUCERE

Cancerul vezicii biliare (GBC) este al șaselea cel mai frecvent cancer gastro-intestinal și a șasea cea mai mare cauză de decese cauzate de cancer în China [ 1 ]. În ciuda îmbunătățirilor în diagnosticul și tratamentul GBC, majoritatea pacienților sunt de obicei confirmați ca având GBC metastatic (mGBC) [ 2 , 3 ]. Datorită incidenței mari a ganglionilor limfatici sau a metastazelor la distanță, rata de supraviețuire globală (OS) la 5 ani pentru GBC este de numai 5% [ 3 , 4]. La pacienții mGBC care nu sunt candidați la intervenție chirurgicală, liniile directoare ale rețelei naționale cuprinzătoare de cancer (NCCN) recomandă utilizarea drenajului biliar, chimioterapie, studii clinice și cele mai bune îngrijiri de susținere disponibile. În prezent, există puține opțiuni alternative și sunt necesare urgent metode noi și mai eficiente.

La pacienții cu cancer, strategia de tratament, rezultatul și prognosticul sunt puternic dependente de starea imunitară. Celulele T CD8 + se epuizează prin stimularea persistentă a antigenelor tumorale, rezultând întreruperea proliferării, producerea de citokine și funcția imună [ 5 , 6 ]. Efectele preventive și terapeutice ale hidrogenului în diferite boli, inclusiv în cancer, au fost investigate în mai multe studii [ 7 – 9 ]. S-a raportat recent că hidrogenul stimulează receptorul γ coactivator 1α [ 10 ] al proliferatorului peroxizomului , care îmbunătățește funcția mitocondrială [ 11 ] și, prin urmare, poate salva CD8 + epuizatCelulele T. Într-un studiu avansat al efectelor hidrogenului gazos inhalat la 55 de pacienți cu cancer colorectal în stadiul IV [ 12 ], Akagi și colab. [ 12 ] au identificat acumularea de celule terminale programate moarte 1 (PD1) + CD8 + celule T ca un indice semnificativ pentru prognostic slab, cu reducerea celulelor T terminale PD1 + CD8 + și acumularea celulelor T terminale PD1  CD8 + în urma tratamentului cu hidrogen gazos, care s-au asociat semnificativ cu supraviețuirea îmbunătățită fără progresie și OS.

Aici, prezentăm cazul unei chineze de 72 de ani, cu stadiu IIIA GBC, care a fost tratată cu electroporare ireversibilă (IRE) și chimioterapie orală cu tegafur (un derivat de fluoropirimidină). Recurența primară și metastazele hepatice au fost identificate 9 luni mai târziu. S-a observat o contracție evidentă a leziunilor recurente și metastatice ale pacientului cu aplicarea continuă a unui nebulizator de oxigen cu hidrogen și s-a obținut un răspuns clinic obiectiv care durează mai mult de 4 luni. Pacientul a rămas fără boală în momentul redactării acestui raport.Mergi la:

PREZENTARE DE CAZ

Plângeri principale

Prezentăm cazul unei paciente GBC, în vârstă de 72 de ani, care a fost internată în spitalul nostru din cauza constricției pieptului în septembrie 2018.

Istoria bolii prezente

După examinare, s-a constatat că GBC reapare in situ , invadând partea descendentă duodenală și provocând fistula intestinală și aderența hepatică a colonului. În plus, au fost observate multiple metastaze ale ficatului, metastaze ale ganglionilor limfatici în jurul capului pancreasului, anemie severă care necesită transfuzie săptămânală de sânge și simptome de insuficiență cardiacă.

Istoria bolilor trecute

În decembrie 2017, pacientul chinez în vârstă de 72 de ani a fost supus IRE după diagnosticarea GBC (T3N1M0 stadiul IIIA) pe baza imagisticii tomografiei computerizate (CT) și a descoperirilor patologice ale GBC (8,0 cm × 3,9 cm) cu invazie multiplă a ganglionilor ilari (max. 4,7 cm × 3,6 cm). Ea a avut niveluri crescute de o varietate de markeri tumorali serici, inclusiv CA19-9 (2556 U / mL) și CEA (607,6 ng / mL).

Istoria personală și de familie

După ablația IRE a vezicii biliare și a ganglionilor limfatici ilari, chimioterapia orală cu tegafur (20 mg bid) a fost administrată timp de 9 luni. Reexaminarea CT în aprilie 2018 a arătat necroză lichefactivă la locul de ablație. În timpul perioadei de tratament, pacientul a primit perfuzii intermitente de celule roșii din sânge (RBC) ca îngrijire de susținere a episoadelor repetate de anemie.

Examinarea fizică la admitere

Însoțit de o creștere progresivă a durerii în abdomenul superior drept, s-a găsit o zonă mare de aderență între vezica biliară și segmentele descendente și orizontale ale duodenului, pe lângă compresia venei cave inferioare (6 octombrie 2018).

Examinări de laborator

Avea niveluri crescute ale unei varietăți de markeri tumorali serici, inclusiv CA19-9 (88,18 U / mL), AFP (14,11 UI / mL) și CEA (39,68 ng / mL) în septembrie 2018.

Examinări imagistice

După 2 săptămâni de transfuzii de sânge și tratament antiinfecțios, examenul CT a relevat din nou o tumoare a vezicii urinare (6,3 cm × 4,9 cm), cu o fistulă duodenală descendentă adiacentă, leziuni multiple de densitate mare în parenchimul hepatic și dilatare și acumulare de gaze în căile biliare intrahepatice și extrahepatice. Ganglionii limfatici măriți (2,7 cm × 2,1 cm) erau vizibili în jurul capului pancreatic.Mergi la:

DIAGNOSTIC FINAL

GBC metastatic, anemie severă, infecție și fistula duodenală a vezicii biliare.Mergi la:

TRATAMENT

Tratarea gazelor cu hidrogen

Nebulizatorul de oxigen cu hidrogen (AMS-H-01, Asclepius Meditec, Shanghai, China) generează 3 L / min hidrogen gazos prin electroliză cu apă. După cum s-a măsurat prin cromatografie de gaze, gazul generat a constat din 67% hidrogen și 33% oxigen. Folosind o mască specială, pacientul a continuat să inspire hidrogen timp de 3-6 ha zi în repaus, fără întrerupere chiar și după ameliorarea evidentă a simptomelor.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Datorită dificultății pe termen lung în inversarea anemiei în stadiul incipient al terapiei prin inhalare cu hidrogen, pacientul a primit săptămânal (1-2) perfuzii de sânge, iar nivelurile de hematii și eritrocite au fost testate în mod regulat. Tratamentul antiinfecție zilnic a fost administrat pentru fistula vezicii biliare-duodenale, iar numărul de globule albe din sânge a fost măsurat în mod regulat. După 1 lună de terapie prin aspirare cu hidrogen, pacientul a prezentat obstrucție intestinală, care a fost tratată prin decompresie gastro-intestinală și nutriție intravenoasă. Analgezicele și sedativele au fost prescrise pentru durere și, respectiv, insomnie.

Procedura terapeutică

Datorită lipsei tratamentelor convenționale disponibile în prezent, combinate cu starea precară a pacientului care necesită îngrijire continuă de susținere, monoterapia cu hidrogen gazos a fost începută pe 24 octombrie 2018 (Tabel (…)(Tabelul 1).1). La momentul redactării acestui raport, pacientul continuă să primească hidrogenoterapie zilnic.

tabelul 1

Detalii clinice și procedura terapeutică

DataTerapie
2017decembrie(A) Simptomele durerii și disconfortului din distanța cadranului superior drept au fost agravate; (B) Ecografie doppler color: tumoare a vezicii biliare, invazie hepatică locală și mai mulți ganglioni limfatici; (C) Biopsie de aspirare a tumorii vezicii biliare: cancer al vezicii biliare
20185 ianuarie(A) Ablația ireversibilă prin electroporație a vezicii biliare și a ganglionilor limfatici ilari; (B) 5-FU oral inițial (20 mg bid); (C) Infuzie de celule roșii din sânge pentru anemie
AprilieExaminarea CT: tumorile vezicii biliare și ganglionii limfatici ilari au prezentat necroză lichefactivă după tratament
20 septembrie – 8 octombrie(A) Analize de sânge de rutină și markeri tumorali; (B) examen CT: tumora vezicii biliare a invadat duodenul descendent; vena cavă inferioară a fost comprimată; (C) Infuzie de celule roșii din sânge pentru anemie
24 octombrie(A) Examinare CT: tumora vezicii biliare mărită, metastaze cu pete multiple găsite în ficat și mai mulți ganglioni limfatici în jurul capului pancreatic; (B) A început terapia cu hidrogen gazos
26 noiembrie(A) examen CT: vezica biliară și tumori intrahepatice mărite, obstrucție intestinală duodenală; (B) Decompresie gastro-intestinală și suport nutrițional intravenos
10–24 decembrie(A) Analize de sânge de rutină și markeri tumorali; (B) Tubul gastric îndepărtat, pacientul a început treptat să ia alimente semilichide, iar spiritul, apetitul și somnul ei erau bune
20198-11 ianuarie(A) Analize de sânge de rutină și markeri tumorali; (B) examen CT: vezica biliară și tumorile intrahepatice, ganglionii limfatici din jurul capului pancreatic s-au micșorat semnificativ, iar obstrucția a fost semnificativ ameliorată

CT: tomografie computerizată.

Evenimente adverse

Conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 3.0 (Institutul Național al Cancerului, Bethesda, MD, Statele Unite), evenimentele adverse au fost clasificate și clasificate în fiecare săptămână timp de cel puțin 2 luni după începerea tratamentului [ 13 ]. Funcția hepatică a fost evaluată pe baza nivelurilor de alanină transaminază, aspartat transaminază, bilirubină totală și gamma-glutamil transpeptidază de mai multe ori în timpul tratamentului cu hidrogen. Funcția hematopoietică a măduvei osoase a fost evaluată pe baza numărului de eritrocite din sângele periferic și a nivelurilor de hemoglobină. Inflamația cauzată de infecție a fost evaluată pe baza numărului de celule albe din sânge.

Evaluare curativă

Efectele curative ale tratamentului au fost evaluate în funcție de mai multe aspecte ale stării generale a pacientului. Deoarece pacienții nu pot mânca în mod normal, nivelurile serice totale de proteine ​​și albumine au fost monitorizate după hrana intravenoasă. Datorită aderenței viscerale, fistulei și obstrucției intestinale, au fost înregistrate continuu grade de durere și ameliorare în abdomenul superior. Numărul absolut de limfocite și markerii tumorali serici au fost măsurați pentru a reflecta modificările funcției imune și a activității tumorale.

Schimbări imagistice CT

Modificările în imagistica tumorală CT au fost monitorizate pentru a evalua efectul curativ al terapiei cu hidrogen gazos. Conform ghidurilor RECIST 1.1 [ 14 ], efectele terapeutice sunt clasificate ca răspuns complet (CR), caracterizat ca dispariția detectării tumorii în toate leziunile țintă; răspuns parțial (PR), reducere totală a diametrului leziunilor țintă ≥ 30%; boală stabilă (SD), regresia tumorii nu reușește să atingă PR sau boala progresivă (PD); sau PD, definită ca progresia totală a diametrului tumorii ≥ 20%.Mergi la:

REZULTATE ȘI URMĂRIRE

Inhalarea gazelor cu hidrogen a fost începută pe 24 octombrie 2018. În decurs de 1 lună de tratament, starea pacientului a fost relativ stabilă, iar indicii sângelui, starea infecției și gradul de durere s-au îmbunătățit treptat. Ulterior, s-a produs obstrucție intestinală la locul aderenței dintre vezica biliară și duoden; acest lucru a fost ameliorat după 1 lună de decompresie gastro-intestinală și nutriție intravenoasă. Pacientul a insistat asupra tratamentului regulat cu hidrogen pe tot parcursul acestui tratament.

Evenimente adverse

Cele mai frecvente reacții adverse înregistrate au inclus somnolență sau agitație și nu au fost observate alte evenimente adverse. Nivelurile de transaminază ale pacientului au rămas normale pe tot parcursul tratamentului. Ocazional, nivelurile sale de bilirubină depășeau intervalul de referință, dar reveneau la normal după utilizarea pe termen scurt a medicamentelor hepatoprotectoare. În ciuda transfuziilor regulate de sânge, s-au înregistrat modificări reduse ale numărului de celule roșii din sânge și ale nivelului de hemoglobină din timpul celor două săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu hidrogen. Ambii indici au continuat să crească după terapia cu hidrogen și transfuziile de sânge și ambii au atins limita inferioară a intervalului de referință după 2,5 luni de tratament (Figura(…)(Figura 1A).1A). Frecvența transfuziilor a scăzut treptat după hidrogenoterapie și s-a oprit complet după 2 luni de tratament.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJCC-7-2065-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Parametrii sanguini ai pacienților înainte și după tratamentul cu hidrogen. A: număr de celule roșii din sânge și niveluri de hemoglobină; linia roșie din figuri reprezintă limita inferioară a intervalului de referință; B: Concentrații totale de proteine ​​și albumine; liniile roșii din figuri reprezintă intervalul de referință; C: număr de celule albe din sânge și limfocite; liniile roșii din figuri reprezintă intervalul de referință.

În decurs de 1 lună înainte de tratament, pacientul a avut un răspuns inflamator ridicat la infecție și un număr mare de celule albe din sânge (22,1 × 10 9 / L). După tratamentul anti-infecție, numărul de celule albe din sânge a fost restabilit la limita superioară a intervalului de referință (9,8 × 10 9 / L), fără nicio reducere suplimentară. După 1,5 luni de tratament cu hidrogen (fără alt tratament anti-infecție), numărul leucocitelor a scăzut la 4,7 × 10 9 / L (Figura(…)(Figura 1C1C stânga).

Evaluare curativă

Nivelurile totale de proteine ​​serice au revenit la normal la scurt timp după începerea terapiei cu hidrogen și au continuat să crească. Din cauza obstrucției intestinale, pacientul a primit hrană intravenoasă timp de 1-2 luni după tratament. În termen de 2 săptămâni de la îndepărtarea tubului gastric, pacientul a revenit la o dietă normală și proteina totală a rămas la limita superioară a intervalului de referință. Nivelul seric al albuminei a revenit la normal după 2 luni de terapie cu hidrogen și a continuat să crească (Figura(…)(Figura 1B1B).

Înainte de terapia cu hidrogen, aderența extinsă și compresia tumorilor vezicii biliare au cauzat dureri severe în abdomenul superior, care au necesitat medicamente zilnice pentru durere; acest lucru a fost oprit când durerea a scăzut treptat după 2 săptămâni de tratament cu hidrogen. Administrarea ulterioară indusă de durere a analgezicelor nu a fost necesară, nici măcar în timpul ileusului.

Celulele T și NK sunt populațiile majore de limfocite care mediază imunitatea anti-tumorală; prin urmare, numărul total de limfocite este corelat pozitiv cu funcția imună a pacienților. Înainte de reapariția tumorii și metastaze, numărul total de limfocite a continuat să crească (1,2 × 10 9 / L), indicând o creștere a funcției imune. Cu toate acestea, numărul total de limfocite a scăzut rapid odată cu progresia tumorii, până la semnificativ sub intervalul de referință (0,8-4 × 10 9 / L), atingând un minim (0,7 × 10 9 / L) în timpul obstrucției intestinale (1,5 luni după terapia cu hidrogen) ). Numărul de limfocite a revenit apoi, ajungând la 1 × 10 9 / L după 2,5 luni de tratament cu hidrogen (Figura(…)(Figura 1C1C dreapta).

Înainte de detectarea recurenței tumorale (20 septembrie 2018), toți cei trei markeri tumorali erau semnificativ mai mari decât intervalul de referință, dar toți au arătat o ușoară scădere, care poate fi legată de compensarea funcției imune înainte de eșecul tratamentului. După identificarea recurenței tumorale și metastazei, toți cei trei markeri au început să crească rapid. Acest lucru a fost în concordanță cu creșterea rapidă a tumorii, care a provocat obstrucție. După 1,5 luni de terapie cu hidrogen, nivelurile tuturor celor trei markeri au început să scadă rapid, scăzând în intervalele de referință după 2,5 luni (Figura(…)(Figura 22).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJCC-7-2065-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Modificări ale markerilor tumorali înainte și după tratamentul cu hidrogen. Liniile roșii din figuri reprezintă limita superioară a intervalelor de referință.

Schimbări imagistice CT

Înainte de tratamentul cu hidrogen gazos, suma diametrelor tumorii a fost de 12,2 cm; La 1 lună după tratament, suma a fost de 13,1 cm (creștere de 37%, PD); și la 2,5 luni după tratament, suma a fost de 7,5 cm (creștere cu 6%, SD) (Figura(…)(Figura 33 și Tabel (.tabel.2). La sfârșitul lunii februarie 2019, nu a fost detectată recurența tumorii (foarte asemănătoare cu examenul CT la 2,5 luni; imaginile nu sunt prezentate). Până în prezent, pacientul apare complet bine (scor Karnofsky 100) și a reluat o dietă și exerciții fizice normale.

tabel 2

Dimensiunile tumorilor înainte și după tratamentul cu hidrogen gazos

Vezica biliaraMetastaze hepaticeNodul limfatic în jurul capului pancreasuluiSuma diametrelor tumorale
Pretratarea6,3 cm × 4,9 cm3,2 cm × 2,6 cm2,7 cm × 2,1 cm12,2 cm
1 lună după tratament6,7 cm × 6,3 cm4,2 cm × 4,0 cm (mare) 3,6 cm × 3,2 cm (mic)2,2 cm × 1,8 cm16,7 cm
2,5 luni după tratament3,7 cm × 3,6 cm4,0 cm × 3,3 cm (mare) 3,2 cm × 2,8 cm (mic)2,0 cm × 1,6 cm12,9 cm

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJCC-7-2065-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Constatări de imagistică tomografică computerizată la diferite momente de timp înainte și după tratamentul cu hidrogen. În prima linie a figurilor, triunghiul și liniile de contur reprezintă locația și intervalul vezicii biliare. În a doua linie de figuri, liniile de contur reprezintă locația și gama metastazelor hepatice. În a treia linie de figuri, săgețile reprezintă locația fistulei duodenale sau a obstrucției.Mergi la:

DISCUŢIE

La pacienții cu GBC care nu sunt candidați la operație, liniile directoare NCCN recomandă utilizarea chimioterapiei și a celor mai bune îngrijiri de susținere. Datorită dimensiunii mari a tumorii la acest pacient (stadiul IIIA), funcția vezicii biliare s-a pierdut complet cu aderențe pe scară largă la hilul ficatului. Prin urmare, a fost necesar să se aleagă o metodă de ablație care să provoace daune minime sistemului de conducte biliare extrahepatice în reducerea dimensiunii tumorii. IRE este o tehnologie de ablație nouă care utilizează impulsuri scurte de energie electrică de înaltă tensiune pentru a induce necroza țesutului. Această tehnică are multe avantaje, inclusiv timpul scurt de ablație, păstrarea structurii interne a organelor vitale și lipsa efectului de căldură / scufundare rece [ 15]]. Am verificat anterior siguranța și eficacitatea ablației vezicii biliare la un model de iepure [ 16 ]. Deși nu au fost încă incluse în liniile directoare NCCN, IRE are potențialul de a fi o alternativă superioară la alte tehnici de ablatie pentru îndepărtarea tumorilor situate în apropierea vezicii biliare [ de 17 – de 19 ].

IRE, combinat cu chimioterapie orală, a controlat în mod eficient tumorile din vezica biliară și partea ilară a ficatului, iar reexaminarea după 3 luni de tratament a arătat că tumora era practic necrotică. Cu toate acestea, pentru acest pacient cu GBC avansat, tratamentul paliativ ar putea întârzia doar boala, cu o progresie lentă continuă a tumorii. La reexaminarea după 9 luni de tratament, s-au detectat recurența tumorii vezicii biliare, a fistulei duodenului, a metastazelor hepatice și a metastazelor ganglionare în jurul capului pancreasului, precum și a anemiei severe, ceea ce a indicat că boala a intrat într-un stadiu progresie rapidă și care pune viața în pericol într-o perioadă scurtă de timp. Cea mai bună îngrijire de susținere a fost singura opțiune la acest moment, deși, în general, nu este posibilă inversarea progresiei unor astfel de tumori.

Hidrogen molecular, sau H 2 , pot neutraliza selectiv radicalii hidroxil, dar nu și alte specii reactive de oxigen (ROS) [ 20 ]. Hidrogenul a fost utilizat pentru tratarea diferitelor stări asociate cu stresul oxidativ, inclusiv traume [ 21 ], boli neurodegenerative [ 22 ], boli inflamatorii [ 23 ], sindrom metabolic [ 24 ], reacții adverse la chimioterapie [ 25 ] și leziuni prin radiații [ 26] ]. Pe lângă îmbunătățirea aparentă a sistemului imunitar [ 12 ], există multe dovezi că hidrogenul ucide direct diferite tipuri de tumori, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase cutanate [ 27 ], leucemia [28 ], cancer la limbă [ 29 , 30 ] și cancer de colon [ 8 ]. Deoarece nu a existat niciun raport privind limita superioară a consumului de hidrogen, această terapie ar putea fi o metodă foarte sigură.

În același timp cu acordarea unei îngrijiri optime de susținere, pacientul a fost înscris în acest studiu clinic (24 octombrie 2018) cu intenția de a îmbunătăți simptomele clinice. La o lună după începerea terapiei cu hidrogen, boala a continuat să progreseze, iar nivelurile markerilor tumorali (inclusiv CA19-9, AFP și CEA) au continuat să crească, deși starea generală a pacientului și indicii sanguini (inclusiv proteinele totale, albumina , numărul de celule sanguine multiple, conținutul de hemoglobină etc..) a prezentat o îmbunătățire continuă, astfel încât pacientul a persistat cu tratamentul cu hidrogen. Treptat, nivelurile de markeri tumorali multipli au început să scadă, iar indicatorii hematologici multipli au continuat să se îmbunătățească. Pacientul a fost supus îndepărtării tubului gastric pe 24 decembrie și a început treptat să mănânce alimente semilichide, cu îmbunătățiri semnificative în spirit, apetit și somn. Examinarea ulterioară a CT a confirmat, de asemenea, ameliorarea obstrucției, cu scăderea semnificativă a tumorilor în mai multe locuri. Motivul recuperării extraordinare a pacientului, în afară de tratamentul simptomatic, se datorează, probabil, persistenței terapiei cu hidrogen; această terapie nu numai că mediază îmbunătățirea rapidă a stării fizice a pacientului, ci și reduce semnificativ nivelul markerilor tumorali, crește numărul limfocitelor și chiar induce contracția tumorii.

În prezent, există doar o conexiune temporală între hidrogen și ameliorarea cancerului acestui pacient. Mecanismul propus care stă la baza proprietăților anticancerigene ale hidrogenului poate implica: (1) Eliminarea nivelurilor ridicate de ROS produse de celulele canceroase, inhibând astfel proliferarea, invazia și migrația celulelor canceroase [ 31 ]; (2) Reglarea descendentă a factorilor inflamatori, eliminarea inflamației cronice și modificarea microambientului [ 32 ]; (3) Protecția mitocondriilor, care menține generarea de energie și ajută la corectarea hipoxiei, transformând astfel sistemul cardiovascular, endocrin și nervos [ 11 ]; și (4) Restabilirea funcției celulelor T citotoxice epuizate și îmbunătățirea efectelor sistemice anticancer [ 33]]. Mecanismul detaliat rămâne complet elucidat în studiile ulterioare de urmărire, iar indicațiile pentru terapia avansată a cancerului necesită verificarea în studiile cu un număr mai mare de pacienți.Mergi la:

CONCLUZIE

Acesta este primul raport privind reabilitarea unui pacient cu GBC avansat cu o stare generală critică, a cărei boală s-a îmbunătățit treptat și a supraviețuit mai mult de 4 luni.Mergi la:

Note de subsol

Declarație de consimțământ informat: Acest studiu clinic a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului pentru Cancer Fuda, Universitatea Jinan și a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pacientul a furnizat consimțământul informat în scris pentru publicarea acestui raport de caz și a oricăror imagini însoțitoare.

Declarație privind conflictul de interese: Toți autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarația CARE Checklist (2016): Autorii au citit CARE Checklist (2016), iar manuscrisul a fost pregătit și revizuit conform CARE Checklist (2016).

Sursa manuscrisului: manuscris nesolicitat

Evaluarea inter pares a început: 4 martie 2019

Prima decizie: 31 mai 2019

Articol în presă: 27 iunie 2019

Tipul de specialitate: Medicină, Cercetare și Experimental

Țara de origine: China

Clasificarea raportului peer-review

Gradul A (excelent): 0

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): 0

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Young C S-Editor: Dou Y L-Editor: Wang TQ E-Editor: Xing YXMergi la:

Informații despre colaboratori

Ji-Bing Chen, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Zhong-Bao Pan, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Duan-Ming Du, Departamentul de intervenție al celui de-al doilea spital al oamenilor din Shenzhen, Shenzhen 518035, provincia Guangdong, China.

Wei Qian, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Yang-Yang Ma, Laborator Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Feng Mu, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Ke-Cheng Xu, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China. moc.361.piv@ckux .Mergi la:

Referințe

1. Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 : 115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Shi JS, Wang JS, Liu G, Yu YL, Lu Y, Jiao XY, Yang YJ, Li GC, Han Y. Diagnostic precoce al carcinomului vezicii biliare primare. Hepatobiliar pancreatic Dis Int. 2002; 1 : 273–275. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Hueman MT, Vollmer CM, Jr, Pawlik TM. Strategii de tratament în evoluție pentru cancerul vezicii biliare. Ann Surg Oncol. 2009; 16 : 2101–2115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R. Funcția de restabilire a celulelor T CD8 epuizate în timpul infecției virale cronice. Natură. 2006; 439 : 682-687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Wherery EJ. Epuizarea celulelor T. Nat Immunol. 2011; 12 : 492–499. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogen molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diferite boli. Oncotarget. 2017; 8 : 102653–102673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Runtuwene J, Amitani H, Amitani M, Asakawa A, Cheng KC, Inui A. Apa cu hidrogen îmbunătățește inhibarea cancerului de colon indusă de 5-fluorouracil. PeerJ. 2015; 3 : e859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kamimura N, Ichimiya H, Iuchi K, Ohta S. Hidrogenul molecular stimulează expresia genică a coactivatorului transcripțional PGC-1α pentru a îmbunătăți metabolismul acizilor grași. NPJ Aging Mech Dis. 2016; 2 : 16008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Handschin C, Spiegelman BM. Receptor activat cu proliferator de peroxisom gamma coactivator 1 coactivator 1, homeostazie energetică și metabolism. Endocr Rev. 2006; 27 : 728–735. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Akagi J, Baba H. Hidrogenul reface celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol Rep. 2019; 41 : 301-311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Basch E, Reeve BB, Mitchell SA, Clauser SB, Minasian LM, Dueck AC, Mendoza TR, Hay J, Atkinson TM, Abernethy AP, Bruner DW, Cleeland CS, Sloan JA, Chilukuri R, Baumgartner P, Denicoff A, St Germain D, O’Mara AM, Chen A, Kelaghan J, Bennett AV, Sit L, Rogak L, Barz A, Paul DB, Schrag D. evenimente adverse (PRO-CTCAE) J Natl Cancer Inst. 2014; 106 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Cancer. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Wagstaff PG, Buijs M, van den Bos W, de Bruin DM, Zondervan PJ, de la Rosette JJ, Laguna Pes MP. Electroporare ireversibilă: stare de artă. Onco țintește Ther. 2016; 9 : 2437–2446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Zeng J, Qin Z, Zhou L, Fang G, Chen J, Li J, Niu L, Liang B, Xu K. Comparație între crioablare și electroporare ireversibilă a ficatului de iepure într-o locație aproape de vezica biliară. Radiol Oncol. 2017; 51 : 40–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Chen X, Ren Z, Zhu T, Zhang X, Peng Z, Xie H, Zhou L, Yin S, Sun J, Zheng S. Ablație electrică cu electroporare ireversibilă (IRE) în structuri hepatice vitale și investigații ulterioare. Sci Rep. 2015; 5 : 16233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Herwald SE, Chen JH, Arellano RS. Electroporație ireversibilă pentru tratamentul carcinomului hepatocelular adiacent vezicii biliare. J Vasc Interv Radiol. 2016; 27 : 1093-1094. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Siddiqui IA, Kirks RC, Latouche EL, DeWitt MR, Swet JH, Baker EH, Vrochides D, Iannitti DA, Davalos RV, McKillop IH. Electroporare ireversibilă de înaltă frecvență: siguranța și eficacitatea electroporației ireversibile de generație următoare adiacente structurilor hepatice critice. Surg Innov. 2017; 24 : 276–283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor citotoxici de oxigen. Nat Med. 2007; 13 : 688-694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Ji X, Tian Y, Xie K, Liu W, Qu Y, Fei Z. Efectele protectoare ale serului salin bogat în hidrogen într-un model de șobolan de traumatism cerebral prin reducerea stresului oxidativ. J Surg Res. 2012; 178 : e9-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen T, Tao Y, Yan W, Yang G, Chen X, Cao R, Zhang L, Xue J, Zhang Z. Efecte protectoare ale soluției saline bogate în hidrogen împotriva degenerării fotoreceptorilor indusă de N-metil-N-nitrozourea. Exp Eye Res. 2016; 148 : 65–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Ren JD, Ma J, Hou J, Xiao WJ, Jin WH, Wu J, Fan KH. Soluția salină bogată în hidrogen inhibă activarea inflammasomului NLRP3 și atenuează pancreatita acută experimentală la șoareci. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 : 930894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacitatea apei bogate în hidrogen asupra stării antioxidante a subiecților cu potențial sindrom metabolic – un studiu pilot deschis. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140–149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Kikkawa YS, Nakagawa T, Taniguchi M, Ito J. Hidrogenul protejează celulele părului auditiv de radicalii liberi induși de cisplatină. Neurosci Lett. 2014; 579 : 125–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Watanabe S, Fujita M, Ishihara M, Tachibana S, Yamamoto Y, Kaji T, Kawauchi T, Kanatani Y. Efect protector al inhalării hidrogenului gazos asupra dermatitei provocate de radiații și a leziunilor cutanate la șobolani. J Radiat Res. 2014; 55 : 1107–1113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia cu hidrogen hiperbar: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 : 152–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Roberts BJ, Fife WP, Corbett TH, Schabel FM., Jr Răspunsul a cinci tumori de șoarece solid transplantabile și o leucemie de șoarece la hidrogen hiperbar. Rep. Tratamentul cancerului 1978; 62 : 1077–1079. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Apa electrolizată cu pH neutru îmbogățit cu hidrogen realizează o inhibare a creșterii clonale preferențiale a tumorii față de celulele normale și inhibarea invaziei tumorale concomitent cu reprimarea oxidantului intracelular. Oncol Res. 2008; 17 : 247–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Saitoh Y, Yoshimura Y, Nakano K, Miwa N. Apa hidrogendizolvată suplimentată cu nanocoloizi de platină inhibă creșterea celulelor carcinomului limbii umane preferențial față de celulele normale. Exp Oncol. 2009; 31 : 156–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Acțiunea antiinflamatorie și antitumorală a hidrogenului prin intermediul speciilor reactive de oxigen. Oncol Lett. 2018; 16 : 2771–2776. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Huang L. Hidrogen molecular: un antioxidant terapeutic și nu numai. Med Gas Res. 2016; 6 : 219-222. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hu Z, Wu B, Meng F, Zhou Z, Lu H, Zhao H. Impactul tratamentelor cu hidrogen molecular asupra activității imune înnăscute și a supraviețuirii peștelui zebră (Danio rerio) provocat cu Aeromonas hydrophila. Pește-scoici Immunol. 2017; 67 : 554-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Mondial al Cazurilor Clinice sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6695532/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6695532/

Rezultatele pe termen lung ale tratamentului nerezecabilului (stadiul III – IV) Adenocarcinomul pancreatic ductal folosind chimioterapia cu suport /ajutor metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv

Abstract

Introducere Chimioterapia cu suport metabolic (MSCT), este definită ca fiind aplicarea protocoalelor de chimioterapie standard concomitente cu administrarea de doze farmacologice de insulină obișnuită și dezvoltarea hipoglicemiei și după postul negru începând din ziua precedentă. Acest studiu își propune să prezinte efectele Chimioterapia cu suport metabolic MSCT asupra supraviețuirii globale a pacienților avansați și metastatici local (stadiul III și, respectiv, stadiul IV) sau pur și simplu la pacienții cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil.

Material și metode Acest studiu este o analiză retrospectivă a unei baze de date cu pacienți întreținute în viitor.Acesta include toți pacienții care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014 care au fost diagnosticați cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV). Datele demografice ale tuturor pacienților, precum și regimul de chimioterapie primit, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea și supraviețuirea totală a tuturor pacienților au fost analizate utilizând SPSS 20.0. Urmărirea pacientului a fost efectuată prin scanări CT și PET-CT.

Rezultate 33 de pacienți, 24 (73%) bărbați și 9 (27%) femei au fost incluși în studiul nostru. Majoritatea, 27 (81%) pacienți, aveau boală metastatică la momentul diagnosticării și erau în stadiul IV. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX în urma progresiei ca chimioterapie de a doua linie. Analiza statistică a relevat o supraviețuire mediană de 19,5 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%. În prezent, 18 (54%) dintre pacienți rămân sănătoși și vii, fără progresie a bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1. 4 (22%) dintre acești pacienți au suferit în cele din urmă o intervenție chirurgicală pancreatică radicală: 3 (17%) au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) și 1 (5%) au suferit o pancreatectomie distală.

Concluzie Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a regimurilor chimioterapice standard poate spori ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

INTRODUCERE

Adenocarcinomul pancreatic ductal este în prezent cel mai agresiv, invaziv și fatal din toate malignitățile solide [ 1 ].Reprezentând aproximativ 85% din toate neoplasmele pancreatice, este, de asemenea, cel mai frecvent tip histologic de tumori pancreatice [ 2 ]. Chirurgia radicală este în prezent singura formă de tratament curativ. Cu toate acestea, doar 15% până la 20% dintre pacienți au boală resectabilă la prezentarea inițială [ 1 , 3 ]. Deoarece nu există teste de detecție precoce și pentru că adenocarcinomul pancreatic nu prezintă simptome devreme, majoritatea pacienților sunt diagnosticați de obicei numai după ce boala a devenit avansată local (stadiul III) – înglobând vasele de sânge majore vecine care trec aproape de pancreas, cum ar fi axa celiacă sau artera mezenterică superioară – sau după ce s-a metastazat în alte părți ale corpului (stadiul IV), în ambele cazuri devenind nerezecabile. La pacienții care nu sunt adecvați pentru rezecție cu intenție curativă, chimioterapia paliativă este de obicei folosită pentru prelungirea supraviețuirii și controlul creșterii tumorii.

În 1924, când Otto Warburg a recunoscut că, spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase efectuează glicoliză în loc de fosforilare oxidativă pentru generarea de energie [ 4 ], au început cercetările privind o abordare metabolică a tratamentului cancerului. Această cercetare a condus în cele din urmă la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă bazată pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 5]. Centrat pe diferite tipuri de ajustări metabolice îndreptate spre corectarea disfuncției metabolice la nivel celular, MSCT implică administrarea de doze farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei și se aplică după postul negru începând din ziua precedentă [ 6 , 7 ]. Deși chimioterapia standard pentru pacienții cu boală metastatică avansată și locală a fost regimuri bazate pe gemcitabină până de curând, deoarece conferă o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii generale a acestor pacienți, FOLFIRINOX este, de asemenea, considerată o opțiune terapeutică. Studiul de față este un studiu descriptiv, retrospectiv, care își propune să evalueze și să raporteze răspunsul pacienților nerezecabili, sau local avansați și metastazici la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT.

MATERIAL SI METODE

Fișele medicale ale tuturor celor 38 de pacienți care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014, care au fost diagnosticați cu nivel avansat local (stadiul III) sau metastatic (stadiul IV), sau cu alte cuvinte, adenocarcinom pancreatic nerezecabil au fost analizate retrospectiv folosind un prospectiv baza de date întreținută În cele din urmă, 5 pacienți au trebuit să fie excluși din analiză: 4 pentru că au refuzat tratamentul (din cauza costurilor etc.) fără să fi primit vreodată chimioterapie sustinuta metabolic MSCT și 1 pacient, deoarece a murit din cauza unei embolii pulmonare după ce a primit 2 doze de chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT și înainte de a avea a fost supus unei analize PET-CT sau marker tumoral, care ar permite o evaluare obiectivă a răspunsului la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Vârsta, sexul, data diagnosticului, prezența locală avansată a unei boli neresetabile sau metastatice, regim de chimioterapie (protocol gemcitabinebased sau FOLFIRINOX) administrat, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea, cauza morții și supraviețuirea totală a celorlalte 33 pacienții au fost evaluați și analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul original SPSS 20.0 (IBM Corp, NY, SUA). Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan-Meier, iar pacienții în viață au fost cenzurați la momentul ultimei consultări. Toți pacienții care au fost incluși în prezentul studiu au primit fie un regim de chimioterapie standard bazat pe gemcitabină, incluzând, de asemenea, cisplatin și 5-fluorouracil (5-FU) sau regimul FOLFIRINOX, o combinație de acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin, în timpul perioada inițială de 3 luni a tratamentului lor. Cu consimțământul scris și informat al pacienților și în urma unui debut rapid în noaptea precedentă, s-a administrat insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5-20 UI înainte de fiecare ședință de chimioterapie. Când s-a obținut o stare de hipoglicemie cu valori ale glicemiei în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienții cu normoglicemie, s-a inițiat administrarea chimioterapiei. Toți agenții chimioterapici au fost administrați în doze standard, aceștia fiind de 1000 mg / m2 pentru gemcitabină, 30 mg / m2 pentru cisplatină, 400 mg / m2 pentru fluorouracil în cazul regimului de chimioterapie pe bază de gemcitabină și 400 mg / m2, 400 mg / m2, 180 mg / m2 și 85 mg / m2 pentru fluorouracil, acid folinic, irinotecan și, respectiv, oxaliplatină, în cazul regimului FOLFIRINOX. Regimul de chimioterapie FOLFIRINOX a fost urmat ulterior de o perfuzie continuă de 5 ore de 5-FU la o doză de 2400 mg / m2 [ 8 ]. Regimul pe bază de gemcitabină a fost administrat în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile, iar regimul de chimioterapie FOLFIRINOX administrat în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Livrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie s-au făcut întotdeauna împreună cu monitorizarea glicemiei. Aceste cicluri au fost repetate timp de 3 luni și au fost urmate de o evaluare a răspunsului la tratament. Răspunsurile pacienților la tratament (regresie vs. progresia bolii) au fost evaluate prin analize ale nivelului de marker tumoral (CEA și CA 19-9), precum și prin imagini PET / CT efectuate la fiecare 3 luni pe toată perioada tratamentului până la răspuns metabolic complet. a fost atinsă și absorbția de FDG a fost detectată nolonger. Urmărirea evaluărilor pentru acei pacienți cu răspuns complet a fost efectuată prin analize ale nivelului de marker tumoral seric (CEA și CA 19-9) și imagini CT folosind material de contrast la fiecare 3 luni după obținerea unui răspuns complet. În timp ce pacienții care au obținut regresia pe baza rezultatelor CT sau PET-CT au procedat cu același regim, inițial, inițial timp de încă 3 luni ca terapia de întreținere, pacienții care au demonstrat evoluția bolii au început să primească FOLFIRINOX (dacă inițial primeau un regim de chimioterapie pe bază de gemcitabină ) sau a procedat cu ajustări ale dozei.

REZULTATE

În studiul nostru au fost incluși 33 de pacienți, 24 (73%) dintre acești pacienți fiind bărbați și 9 (27%) fiind femei. Vârsta medie a acestor pacienți a fost de 61 (± 20, interval: 41-81) ani, iar majoritatea, 27 (81%) pacienți, au avut boală metastatică (stadiul IV) în momentul diagnosticării. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți, pe de altă parte, au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX după progresia bolii ca chimioterapie de a doua linie Tabelul 1 . Timpul de urmărire median pentru pacienții incluși în studiul de față a fost de 13,79 luni (min. Max: 5,49-58.45). Analiza statistică a pacienților a evidențiat o supraviețuire mediană de 19.483 (± 3.541 SE, 95% CI, 12.541 până la 26.424) luni (interval: 5.5-58.4), o supraviețuire medie de 27.352 (± 4.578 SE, 95% CI, 18.378 până la 36.326) și o rată de supraviețuire de un an de 82,5% (± 7,2 SE). Supraviețuirea fără progresie medie și medie a fost determinată ca fiind 6.396 (± 1.006 SE, IC 95%, 4.424 până la 8.367) luni și 4.6 (± 0.34 SE, IC 95%, 3.934 – 5.265) luni, respectiv Tabelul 2 . Nu a fost detectată nicio diferență semnificativă între ratele de supraviețuire globale și ratele de supraviețuire fără progresie a pacienților care au primit MSCT sub forma regimului gemcitabinebinat și a pacienților care au primit MSCT sub formă de FOLFIRINOX. În timp ce analizele au evidențiat evoluția bolii ca fiind cea mai frecventă cauză de mortalitate în rândul pacienților care au murit, cauza decesului în cazul a 47% dintre pacienții care au decedat nu a fost legată de adenocarcinomul pancreatic și a inclus cauze precum obstrucția intestinală, ciroza hepatică și neutropenie. În cele din urmă, trebuie menționat că, în prezent, 18 (54%) dintre pacienții incluși în acest studiu rămân sănătoși, în viață și lipsiți de evoluția bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1 și Figura 1 .

Masa
Masa

pancreas-kaplan-meier-curves

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (panoul a.) Și supraviețuirea fără progresie (panoul b.) A 33 de pacienți incluși în studiul de față.

 

Toți pacienții care sunt în prezent in viata au obținut un răspuns complet. În plus, toți acești pacienți au fost chemați la chirurgi generali pentru evaluare pentru chirurgie pancreatică radicală (Whipple sau pancreatectomie distală), deoarece chirurgia rămâne ca singurul „leac” raportat pentru cancerul pancreatic. 3 (17%) din 18 pacienți au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) după obținerea unui răspuns complet cu MSCT. 1 (5%) a suferit o pancreatectomie distală. Toți cei 4 (22%) pacienți sunt printre cei 18 pacienți care rămân în viață. Restul pacienților care sunt în prezent în viață nu au fost operați, deoarece chirurgii au considerat continuarea MSCT de întreținere o opțiune mai bună pentru acești pacienți.

DISCUŢIE

Alături de cancerul pulmonar, în ultimele trei decenii, cancerul pancreatic a arătat cea mai mică îmbunătățire a ratelor de supraviețuire a tuturor cancerelor comune [ 9 ]. La nivel global, adenocarcinomul pancreatic ductal este a patra cea mai frecventă cauză de deces cauzată de cancer atât la bărbați cât și la femei [ 10 ] și, în ciuda a zeci de ani de cercetare, continuă să aibă un prognostic foarte nefast. Chiar dacă ratele de supraviețuire s-au îmbunătățit de la 2% în cazurile diagnosticate în 1975-77 și 4% în 1987-89 diagnostice, în prezent, rata de supraviețuire de cinci ani a adenocarcinomului pancreatic rămâne la doar ~ 5% [ 11 ] și, chiar în stabilirea cancerului pancreatic cu noduri negative cu rezecție completă, aproape toți pacienții trebuie să moară din cauza acestei boli [ 12 ]. Numeroase studii recente care compară diferite regimuri de chimioterapie utilizate în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastatic și avansat nerezecabil local au raportat rate de supraviețuire îmbunătățite. Cu toate acestea, niciun protocol de tratament ALOPAT nu a reușit să atingă o rată de supraviețuire peste un an !!![ 2 , 13 ].

La pacienții cu tumori locale avansate sau metastatice care nu sunt adecvate pentru chirurgia curativă, tratamentul cu gemcitabină (GEM) în dozare convențională (1000 mg / m2 peste 30 min) a fost chimioterapia standard până recent [ 14 , 15 ].Cu toate acestea, în studiile efectuate mai recent, regimul de chimioterapie FOLFIRINOX s-a dovedit a fi mai eficient decât gemcitabina singură [ 8 ]. FOLFIRINOX aparent, de asemenea, a întârziat deteriorarea calității vieții [ 3 ]. În prezent, nu există un regim de chimioterapie standard pentru pacienții cu boală refractară sau pentru pacienții care demonstrează evoluția bolii în urma tratamentului de primă linie și în funcție de rezultatele unui studiu de grup cooperatist al Statelor Unite (CALGB # 80303), mai puțin de jumătate dintre pacienții cu Cancerul pancreatic avansat a procedat la primirea oricărei terapii suplimentare după progresarea tratamentului de primă linie [ 16 ]. Acest lucru se datorează mai ales faptului că majoritatea pacienților nu sunt în măsură să reziste la un tratament suplimentar după chimioterapia de primă linie. Un studiu clinic mic recomandă 5-FU combinat cu oxaliplatină, raportând un beneficiu suplimentar ulterior gemcitabinei de primă linie [ 17 ]. Pe de altă parte, FOLFIRINOX prima linie poate fi urmată de gemcitabină în cazul pacienților cu un statut de performanță adecvat [ 18 ]. Capacitabina, ca agent unic sau combinată cu oxaliplatină (denumită CAPOX sau XELOX), poate fi considerată, de asemenea, ca o opțiune pentru tratamentul secundă [ 1 ].

Pacienții incluși în prezentul studiu au primit regimuri de chimioterapie standard, fie un protocol bazat pe gemcitabine sau FOLFIRINOX, de-a lungul timpului în care au fost tratați utilizând MSCT. FOLFIRINOX a fost regimul ales în cazul bolii refractare pentru acei pacienți care au primit chimioterapie pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie. Acei pacienți, care aveau boală refractară, în ciuda FOLFIRINOX, au fost gestionați prin ajustarea dozei. Ceea ce separă pacienții incluși în prezentul studiu de acei pacienți care primesc doar chimioterapie standard sunt două ajustări metabolice: postul începând din seara zilei precedente și administrarea de insulină regulată înainte de perfuziile lor de chimioterapie și, prin urmare, inducerea de hipoglicemie. Insulina a fost administrată în doze farmacologice și numai pentru a realiza reglarea metabolică și hipoglicemie ușoară (50-60 mg / dl). Cu toate acestea, pe baza rezultatelor studiului nostru, este posibil să afirmăm că simpla integrare a insulinei și inducerea hipoglicemiei ușoare înainte de protocoalele de tratament are, în final, un impact foarte semnificativ asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic nerezecabil (stadiul III – IV). Studii anterioare raportează o supraviețuire mediană de 2,5 luni pentru pacienții cu stadiu avansat de cancer pancreatic, numai că au primit cel mai bun tratament de susținere [ 19 ]. Deși beneficiile sale par limitate, chimioterapia îmbunătățește într-o oarecare măsură această rată de supraviețuire: se raportează că, în timp ce un tratament pe bază de gemcitabină oferă o rată de supraviețuire mediană de 6,2 luni, o rată mediană de supraviețuire fără progres de 3,3 luni și o rată de supraviețuire de un an de 20% [ 8 , 20 ], FOLFIRINOX conferă o rată de supraviețuire mediană de 11,1 luni, o rată de supraviețuire fără progresie de 6,4 luni și o rată de supraviețuire de un an de 48,4% [ 8 ]. În general, rapoartele afirmă că regimurile de chimioterapie folosite în tratarea adenocarcinomului pancreatic, indiferent de stadiul bolii, sunt asociate cu rate de supraviețuire globale între 4-8 luni median și rate de supraviețuire fără progresie în intervalul 2-4 luni21 ]. Spre deosebire de aceste rate de supraviețuire, prezentul studiu demonstrează că chimioterapia sustinuta metabolic / terapie pontentata de insulina MSCT poate permite o supraviețuire mediană de 19,5 (interval: 5,5-58,4) luni, o rată de supraviețuire fără progresie mediană de 6,4 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%Tabelul 3 ). Este important de menționat că, similar studiilor menționate anterior raportând ratele de supraviețuire oferite de chimioterapia standard, acest studiu a evaluat exclusiv rezultatele tratamentului la pacienții care suferă de cancer pancreatic în stadiu avansat. Cu toate acestea, cu toate acestea, ratele de supraviețuire ale pacienților evaluați în acest studiu sunt de două ori cele mai mari rate de supraviețuire raportate anterior pentru chimioterapia standard bazată pe gemcitabină și pentru FOLFIRINOX. În plus, aceste rate de supraviețuire nu sunt nici finale, nici definitive, deoarece 54% dintre pacienții incluși în acest studiu rămân vii și fără boală. În cele din urmă, este semnificativ, de asemenea, de remarcat faptul că, ca studiu care raportează rezultatele pacienților care suferă de adenocarcinom pancreatic nerezecabil, acest studiu include pacienți diagnosticați atât cu boala în stadiul III, cât și în stadiul IV. Cu toate acestea, nu a fost făcută o analiză separată a acestor două grupuri în acest studiu. O analiză separată pentru aceste două grupuri nu este necesară, deoarece, în acest stadiu al bolii, ghidurile recomandă aceleași protocoale de tratament (adică chimioterapie pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX) cu rate similare de supraviețuire. Studiile contemporane care evaluează diferite combinații de chimioterapie la populații mixte de pacienți cu cancer pancreatic metastatic avansat și metastatic local sugerează că impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu boală locală avansată și metastatică poate fi de aproximativ aceeași magnitudine [ 22 , 23 ].

MasaTrebuie precizat că, deși sunt necesare alte cercetări și analize statistice pentru a face o declarație obiectivă, observația noastră a fost că, în comparație cu acei pacienți care primesc chimioterapie standard, pacienții incluși în studiul de față și, prin urmare, tratați folosind MSCT a suferit de mai puțin toxicitate și a avut mai puține efecte secundare (inclusiv căderea părului, greață, diaree, vărsături, neutropenie etc.). În general, au fost capabili să efectueze activități zilnice normale în toată perioada în care au primit tratament cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1.

Cercetările arată că insulina, împreună cu factorii de creștere asemănătoare insulinei I și II (IGFs), sunt centrale pentru metabolismul malign al celulelor canceroase [ 7 ] și mecanismul prin care insulina îmbunătățește eficacitatea chimioterapice și permite o mai mică toxicitate și o mai bună toxicitate calitatea vieții a fost cercetată pe larg. Studiile demonstrează că insulina îmbunătățește efectele citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice, în primul rând, prin creșterea fluidității membranei și a permeabilității, prin urmare, permițând o penetrare crescută a medicamentului [ 6 , 24 , 25 , 26 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină, ulterior interiorizate de endocitoza mediată de receptori, au fost, de asemenea, discutate ca fiind cauzele creșterii nivelului de medicament intracelular și a rezultatului unei citotoxicități crescute [ 27 , 28 , 29 , 30 ]. Modificarea metabolică pe care insulina o produce în celulele canceroase este, poate cel mai important, legată de reacția încrucișată a insulinei cu receptorii IGF localizați pe membranele celulelor canceroase.Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase au un număr crescut de receptori de insulină și IGF pe membranele lor celulare (De exemplu, celulele canceroase de sân au de aproximativ șapte ori mai mulți receptori de insulină [ 31 ] și de zece ori mai mulți receptori de IGF [ 32 ] în comparație cu membranele celulare ale celulelor sănătoase). Această reacție încrucișată între receptorii de insulină și IGF extinde fracțiunea în faza S a ciclului celular [ 33 ] și face ca celulele canceroase să fie mai susceptibile la efectele citotoxice ale medicamentelor anticanceroase, în special în cazul agenților specifici ai ciclului celular [ 34 ] . per total, așa cum demonstrează si acest studiu, adăugarea insulinei la regimurile de chimioterapie permite o eficacitate crescută – întrucât se obțin doze mai mari intracelulare în celulele canceroase – și un nivel crescut de siguranță – întrucât concentrația mai mică de receptori de insulină pe celulele normale le scutește relativ. din intensitatea efectelor citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice [ 35 ].

Acest studiu este primul studiu care discută MSCT și aplicarea sa în tratamentul adenocarcinomului pancreatic nerezecabil (stadiul IIIIV). Este limitat în faptul că analizele sale includ doar pacienții care au primit MSCT. Nu include un grup de pacienți care au primit chimioterapie standard în evaluarea sa. Cu toate acestea, deși este necesară o cercetare suplimentară pentru a sprijini această abordare inovatoare a tratamentului împotriva cancerului, bazată pe ratele de supraviețuire ale pacienților incluși în prezentul studiu, MSCT pare să îmbunătățească semnificativ rezultatele pe termen lung ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic local avansat și metastatic. Standardizarea acestei metode de administrare a chimioterapiei este importantă, deoarece poate îmbunătăți ratele de supraviețuire ale miilor de pacienți care suferă de adenocarcinom pancreatic metastatic și avansat local nerezecabil la nivel mondial.

CONCLUZIE

Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a unor regimuri de chimioterapie standard bazate pe gemcitabină și FOLFIRINOX poate îmbunătăți ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

Mehmet Salih Iyikesici 1 , Ayshe Slocum 2 , Engin Turkmen 3 , Ovunc Akdemir 4 , Abdul Kadir Slocum 5 , Turgut Ipek 6 , Erhun Eyuboglu 6 , Ferhan Bulent Berkarda 7

1 Școală de medicină, secții de medicină internă și oncologie medicală, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

2 Centrul de Oncologie Kemotermi; Istanbul, Turcia

3 Școală de medicină, secții de medicină internă, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

4 Școala de Medicină, Departamentul de Chirurgie Plastică și Reconstructivă, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

5 Școala de Medicină, Universitatea Marmara, Istanbul, Turcia

6 Școala de Medicină, Departamentul de Chirurgie Generală, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

7 președinte pensionar al Universității din Istanbul, decan pensionat al Universității din Istanbul, Școala de Medicină, șef pensionat al Universității din Istanbul, Departamentul de Oncologie Medicală, Departamentul de Medicină Internă, Hematologie și Oncologie Medicală, Centrul de Oncologie Kemotermi, Istanbul, Turcia

*Autorul corespunzator:
Ayshe Slocum
Hakki Yeten Cad. Dogu este Merkezi. Nr.15-16 Fulya
34394, Istanbul, Turcia
Telefon: +90 530 3915377
Fax: +90 216 4188752,
E-mail : aysheslocum@yahoo.com

Primit pe 18 iulie 2015- Acceptat 1 septembrie 2015

Accesați mai multe articole înrudite la JOP. Jurnalul pancreasului

Conflict de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese

Referințe

Tratare Cancer pancreas si vezica biliara

Tratamente alternative si natur Cancer pancreas si vezica biliara

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer pancreas si vezica biliara de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=pancreas

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=vezica+biliara

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=pancreatic

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=duct+biliar

Cautati pe Google despre Dr Nick Gonzalez, William Donald Kelley, Linda Isaacs si enzime proteolitice in doze mari pentru cancer 

Pentru cei  ce prezinta doar simptome de cancer pancreas(sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubricile simptome cancer pancreas click aici si Simptome de cancer generale (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic), in mod NON – toxic ( fara tehnici invazive iradiante, toxice  si ineficiente ) sa citeasca rubrica Detectia cancer pancreas precoce (click aici)

 

Sar peste alte lucrurile pe care le veti gasi pe majoritatea site-urilor de „specialitate” precum ample discutii si pagini intregi despre generalitati, cauzele cancerului (despre care se spune ca nu se cunosc exact…), simptome cancer, investigatii, si multe alte pagini cu informatii care nu stiu cum va ajuta din moment ce, in final, se mentioneaza ( indiferent de tip de cancer ) ca  unice  metode de tratare chirurgiaradioterapia (radiatii X  energie inalta, ce induc cancere secundare ), chimioterapia (administrarea de medicamente chimice ce isi au originile in razboiul mondial , avand un efect destructiv asupra intregului organism si imunitatii,de asemenea cancerigena-chimioterapia induce cancere secundare si metastaze) si/sau hormonoterapia  a caror contributie adaugata la supravietuire pe 5 ani este intre 2.1-2.3% (2 la suta)atentie: supravietuire pe 5 ani, in nici un caz vindecare!!! 

Nu mai mentionez de decesele induse de aceste tratamente in cancerele terminale .Intrebarea care se pune este ce rost are sa te mai supui acestor tratamente barbare daca sansele de vindecare oferite sunt aproape zero?!

Prognosticul medicinal pentru cancerul pancreatic este dezastruos si se afirma – citez chiar de pe sfatulmedicului.ro: la „la acest punct (in momentul detectie cancerului de pancreas) tratamentul curativ este rareori posibil.”

Cu toate acestea, exista lume destula care s-a vindecat de cancer pancreatic, un exemplu bun in acest sens fiind Dr. William Kelley, cel ce a imbunatatit terapia Gerson pe care a integrat-o in regimul sau metabolic bazat pe enzime pancreatice(protease) in doze mari.

 

 

Banuiesc ca  daca va aflati pe aceasta pagina doriti sa stiti cum sa va tratati cancerul eficient si non-toxic si , in acelasi timp, sa aveti grija de organismul dumneavoastra, eventual fara interventii chirurgicale, chimio/radio/hormonoterapii distructive(poate doriti sa va pastrati  parul, unghiile, imunitatea si sa va intariti organismul si sa va fie bine in general atat pe durata tratamentului de cancer cat si dupa – sa nu avem „surprize” de regresii (cazuri in care cancerul revine agresiv dupa ce a fost declarat remis) , asa cum se intampla deseori cu tratamentul medicinal alopat  cancer de san(operatie+ chimo/radio/ hormonoterapie) )

sunt prezentate aici si lucruri precum  metode capabile sa redea celulelor canceroase caracterele normale si sa le refaca total normale si multe alte lucruri cu rate de succes incomparabil mai mari decat tratamentul medicinal arhipromovat, lucruri cu puternic fundament stiintific , confirmate de sute de mii de vindecari de cancer .

Pentru cei ce pun la indoiala cele afirmate anterior si inca se indoiesc daca tratamentele cancer alternative (si naturale) functioneaza sau sunt NET SUPERIOARE celor medicinale alopate, sa citeasca acest articol – Tratamentele cancer alternative functioneaza – o dovada  Dr. Burzinki antineoplastonii  (click aici) . 

Pentru  cei ce vor totusi  sa stie mai multe informatii generale despre tipul lor de cancer pancreatic pot  sa citeasca rubricile:

Factori de risc cancer pancreas (click aici)

STADIILE CANCERULUI DE  pancreas (click aici)

TIPURILE DE CANCER DE pancreas (click aici)

 

Optiuni de tratare alternativa si naturista cancer pancreas si vezica biliara

 

Cancerul pancreatic si al vezicii biliare sunt două dintre cele mai periculoase tipuri de cancer. 

 

Una dintre probleme este că ele se pot răspândi foarte repede și scapa de sub control foarte repede, formand asa numitele metastaze(tumori in alte locuri din organism)

 

O altă problemă cu cancer pancreatic este că acesta este de obicei diagnosticat in stadiile avansate. 

Este foarte important pentru a începe un tratament cancer puternic cât mai curând posibilși să atace acest tip de cancer, in cel mai „agresiv” mod posibil( in sensul, cu perseverenta, insistent)!

Indiferent de ceea cum va pune diagnostic medicina, ca, în ceea ce privește medicina alternativa, daca aveti cancer pancreatic sau biliar- sunteti un pacient cu cancer STADIUL IV

Asta înseamnă că aveți nevoie de cel puțin unul din cele mai puternice tratamente alternative(inclusiv naturale) de cancer.

 

O alta problema:

Deoarece canalul biliar comun se atașează la terminatia pancreasului, dacă aveți tumori pe terminatia pancreas, ductul biliar poate deveni blocat sau colmatat din cauza cancerului. Cancerul vezicii biliare poate provoca, de asemenea blocaj al ductului biliar.

Dacă aveți icter (de exemplu pielea devine galbena), aceasta poate fi din cauza unei tumori la capatul pancreasului, care a blocat ductul biliar. Sau poate exista un alt fel de obstrucție de duct biliar.

Dacă acesta este cazul, contactati URGENT medicul oncolog sau chirurg pentru a face față fluxului de bilă. Ei pot elimina o tumoare sau sa o puna într-un stent.

Nu depindeti de/va bazati pe tratamente cancer alternative  pentru a micsora tumorile suficient de rapid pentru a calma orice blocaj existent.

 

Umflarea/inflamatia potential periculoasa- care poate creea blocaje sau pericole VITALE imediate (cauzată de unele tratamente cancer, deoarece, in momentul in care sistemul imunitar incepe sa atace celule canceroase, ele le vede pe acestea ca bolnave si, pina le elimina, pot apare umflaturi/inflamatii), este unul dintre principalele motive pentru a alege un tratament cancer care nu produce nici un fel de umflare sau inflamație. 

PREVENTIV se iau ANTIinflamatorii:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/24/redu-inflamatie-dureri-cancer-alimente-cirese/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/15/reducerea-inflamatiei-partea-ii/

si lucruri ce micsoreaza tumora(de exemplu PROTADIM, NU cesiu):

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/02/17/micsorarea-tumorilor/

si OPERATIA daca e URGENTA !!!

fac o paranteza pentru cei ce vor face totusi chimio/radio:

POST NEGRU cu apa sau suc legume max 350 kcal zi 48 ore inainte si 24 ore dupa CHIMIOTERAPIE

NEAPARAT PROBIOTICE DACA BOLNAVUL A FACUT SAU FACE CHIMIOTERAPIE:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/08/03/probioticele-antibioticele-si-chimioterapia-important/

si CHIAR DACA NU, PROBIOTICE LACTICE SI ALIMENTE FERMENTATE SA NU LIPSEASCA(bors crud, iaurt, kefir ,sana de tara, varza murata si muraturi – NU in otet)

Astragalus sa NU lipseasca mai ales in chimio/radio:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2017/03/12/astragalus-previne-cancerul/

DACA A FACUT/FACE RADIATII, luati si :

alge marine(chlorella, spirulina) ,vitamina C,ALA, etc 

suc de iarba de grau verde

 

 

Tratamentele cancer mentionate in continuare nu provoacă nici un fel de umflarea sau inflamatie:

Deoarece cancerul pancreatic poate fi cu creștere atât de rapida, este absolut esențial să fiti fanatic în a urma o dieta de cancer  corespunzatoare tratamentului dvs. cancer –dieta ketogenica e adecvata dvs. De obicei, fiecare tratament cancer alternativ are dieta proprie. Dacă tratamentul cancer nu are o dieta, folositi dieta cancer Robert O. Young ( am scris si in carte).

1.Alcalinitatea este vitala in oprirea raspandirii cancerului (cu toate acestea, să fie atent să nu includă mai mult de 25% de produse „verzi” sau s-ar putea obține formarea cheagurilor de sange de la cantitati excesive de vitamina K).

2.De asemenea, e bine de adaugat solutia celulara Dr.Rath(care nu este altceva decat un simplu tratament cancer nutritional, bazat pe 2 aminoacizi-;izina si prolina, vitamina Cextract de ceai verde EGCG si coenzima Q10, care va intari tesuturile si va impiedica raspandirea cancerului. Am desscris in carte 

3.Cititi, de asemnea, ce am scris la metastaze (click aici).

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Combinatii de tratamente cancer naturale puternice

Prima combinatie de tratamente cancer din carte, cea axata pe

protocolul cancer Dr Budwig(cu adaptarea pt cancere avansate).

 

Aceasta este una dintre cele mai eficiente si non- toxice tratamente cancer alternative existente actual in lume: incepe să lucreze repede, micsoreaza si dizolva natural tumorile fara inflamatii sau umflaturi, ajută la reducerea durerii, nu are efecte secundare, etc.

Numai tratamentul cancer care sta la baza acestei combinatii de tratamente cancer are 2 premii NOBEL acordate pentru fundament stiintific (click aici) ( 1931 Dr. Otto Wartburg si 1937 Dr. Albert Szent-Gyorgyi ). 

Este un  tratament cancer nutritional( tratament cancer naturist, cum ar spune unii, dar NU exclusiv vegetarian), insa este foarte eficient in ceea ce face, cu puternic fundament stiintific, cat si multe alte prioritati si nevoi ale unui bolnav de cancer din cele descrise aici – click

Insa, pe langa acesta , combinatia include alte minim 6 tratamente cancer ce au vindecat individual cancere ( spun  minim 6 intr-ucat poate fi completat si cu alte tratamente cancer , in functie de nevoile si posibilitatile fiecaruia) 

multiple moduri in care ajuta un bolnav de cancer 

A se citi si cartea Dr . Kelley – One answer to cancer (click aici)Este GRATUITA

Acesta combinatie tratamente cancer, descrisa in detaliu in carte(ce se ia,de ce se ia, cum se ia cat se ia) este una din cele mai puternice metode de tratare a cancerului actuale pe plan mondial.

 

Numai tratamentul cancer care sta la baza acestei combinatii de tratamente  cancer are 2 premii NOBEL acordate pentru fundament stiintific  ( 1931 Dr. Otto Wartburg si 1937 Dr. Albert Szent-Gyorgyi ). 

Este un  tratament cancer nutritional( naturist, cum ar spune unii, dar NU exclusiv vegetarian), insa este foarte eficient in ceea ce face, non-toxica , iefina si cu puternic fundament stiintific.

NOTE:

1.a DACA SUNTETI UN BOLNAV CANCER STADIU AVANSAT si FOARTE SLABIT ATAT ENERGETIC CAT SI FIZIC ( ati pierdut in greutate INEXPLICABIL, semnificativ, fara a face o schimbare majora in alimentatie, si pierdeti in continuare in greutate(greutatea nu s-a stabilizat), nu puteti manca sau va este foarte greu sa mancati si sunteti foarte slabit) CITITI ACUM, URGENT 

CASEXIA (CLICK AICI)!

1.b DACA SUNTETI UN BOLNAV CANCER STADIU AVANSAT(etapa 4 sau cu metastaze), cititi  si dumneavoastra: 

CASEXIA (CLICK AICI)! 

CASEXIA poate interveni si UCIDE oricand si trebuie sa stiti sa o preveniti!

2. Daca tumora e mare si ameninta viata prin dimensiunile sale, se iau ANTIinflamatorii:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/24/redu-inflamatie-dureri-cancer-alimente-cirese/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/15/reducerea-inflamatiei-partea-ii/

si lucruri ce micsoreaza tumora(de exemplu PROTADIM, NU cesiu):

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/02/17/micsorarea-tumorilor/

si OPERATIA daca e URGENTA !!!

 3 NEAPARAT PROBIOTICE DACA BOLNAVUL CANCER  A FACUT SAU FACE CHIMIOTERAPIE:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/08/03/probioticele-antibioticele-si-chimioterapia-important/

DACA A FACUT/FACE RADIATII:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/04/16/detox-radiatie-radioterapie-glutation-vitamina-c-e-acid-alfa-lipoic-alge-ceai-caroten-tratament-cancer/

4 O curatare  de ficat si alte organe nu strica:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/01/06/29671/

daca aveti stari de greata si voma(semn de intoxicare a ficatului, ce necesita detoxofiere): https: //tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/03/03/combaterea-starilor-de-greata-si-voma/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/03/16/detox-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/05/12/tratamente-natur-icter-complicatie-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/07/hulda-clark-cancer/

REINTARESC IMPORTANTA SUPORTULUI EMOTIONAL, A PACII INTERIOARE si  NADEJDII si a DRAGOSTEI (CREDINTA!!!), ODIHNA NOAPTEA ( plus 20-50 mg MELATONINA ) si EXPUNEREA LA SOARE ZIUA ( si vitamina D3 5000 -20000 UI mai ales iarna ), putina miscare in mediu curat ( de ex. plimbare in parc ), rugaciune, credinta dreapta (ortodoxa) ( inclusiv SPOVEDANIE si IMPARTASANIE ) si REPET: SUPORT EMOTIONAL DIN PARTEA CELOR DIN CELOR IN JUR – TOT ce aduce PACE SUFLETEASCA SI NADEJDE CONTEAZA

MERGETI SI LA SFANTUL MASLU!

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/02/05/vindecare-cancer-alte-boli-trupesti-si-sufletesti-prin-sfantul-maslu/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reiki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

Desi si clorura de cesiu este o optiune POTENTA , MAI ALES CA OPRESTE CASEXIA si DURERILE in maxim 48 ore(daca acestea sunt datorate cancerului, adica acizilor in exces-ar trebuie sa se simta ca o febra musculara aceste dureri ) si DUPA CHIMIO, RADIO e una din putinele optiuni care mai ofera o sansa ; dar  e si RISCANT deoarece tumora se UMFLA cu 50%  din cat e acum , in prima faza si daca aceasta umflare poate pune in pericol viata..intrebati medicul daca tumora are UNDE sa se umfle inca maxim 50% din cat e acum fara a pune in pericol viata; Riscant pentru tumorile la cap de pacreas ; PLUS E RISCANT DACA AVETI PROBLEME RENALE

Si in egala masura, ATENTIE MAXIMA la chimio si radio si  ‘terapii’ si la CASEXIE – ACESTEA TOATE UCID!

Insa, pe langa acesta , combinatia tratamente cancer include alte minim 6 tratamente ce au vindecat individual cancere(  minim 6 intr-ucat poate fi completat si cu alte tratamente, in functie de nevoile si posibilitatile fiecaruia)

Am sa prezint  in continuare tratamente cancer nutritionale (voi reveni la finalul articolului cu detalii despre dispozitivele electro):

  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

Note:

a. A se vedea exemplul cu coenzima Q10(click aici) pentru a intelege la ce ma refer prin doze mari. Doze ridicate sunt importante pentru ca tratamentele cancer alternative (inclusiv tratamente naturale cancer )sa dea rezultate . 

b.Exista insa cazuri in care, alte probleme specifice de sanatate nu permit doze ridicate( precum ceaiul verde pentru cardiaci, ceai Essiac pentru femei gravide, diabetici, etc. strugurii pentru diabetici, etc.) Am mentionat si aici si in carte.

c.In orice tratament natural cancer  , incepeti cu doze MICI si cresteti TREPTAT  pe masura ce organismul de obijnuieste cu si tolereaza bine  dozele

Acestea sunt cateva;vedeti si unde am scris in carte: ce as face daca as avea cancer

Vedeti si alte tratamente de la rubrica Tratamente cancer accesibile(click aici) pe care o actualizez in mod constant .

daca doriti va puteti abona la acest blog:

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

 (nu uitati sa apasati pe buton!)

Este GRATUIT si veti primi pe mail GRATUIT orice apare nou pe acest site

Multi pacienti abandonati de medicina clasica, in stadii terminale – aflati pe pat de moarte, a salvat aceasta combinatie, care desi simpla si usor de pus in aplicare acasa, fara costuri (nu include nici macar suplimente naturiste, la baza), este extrem de eficienta tocmai datorita multiplelor moduri in care ajuta un bolnav de cancer (click aici pentru detalii despre nevoile unui bolnav cu cancer).

 

Alt avantaj  pentru tipul dumneavoastra de cancer de pancreas si vezica biliara:

Permite adaugarea unui dispozitiv electromedical  bun (de exemplu, o replica fidela a unei masini a Dr. Rife dar actualizata [recum gb4000– am detaliat in carte ), OPTIONALdacă vă puteți permite, deoarece dispozitivul electromedical poate contribui mult la oprirea raspandirii cancerului .

Acesta este motivul pentru care  aceste dipozitive sunt indicate in acest caz .


Nota:

Dispozitivele electromedicale sunt destul de scumpe, sunt un “lux”  si sunt destinate sa completeze o combinatie de tratamente cancer nutritionale sau minerale. Nu toata lumea isi poate permite si eu sunt foarte constient de acest lucru. Daca nu va puteti permite nu este nici pe departe o condamnare la moarte

in nici un caz NU cadeti in deznadejde.Or fi si si dispozitilvele electro bune insa nu se compara cu puterea bunului Dumnezeu.Aveti credinta, nadejde, pace si dragoste.

in plus , exista  lucruri mult mai importante, accesibile si eficiente pe care le puteti face, fara costuri, acasa. Voi reveni la finalul articolului despre tratamentele cancer electromedicale.

 –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Aceasta combinatie de tratamente sinergice(nutritionale+ electromedical) nu va provoca nici un fel de umflare sau inflamatie. Tratamentul acționează foarte rapid și este foarte eficace.

 

 

Alte recomandari pentru a preveni umflarea și inflamațiile:

1.Suplimente de enzime foarte bune , in special cele ce contin Pancreatina, proteaza, amilaza si lipaza, Trypsina si Chymotripsina, dar si surse naturale foarte bune precum ananasul(bromelaina) si  papaya(papaian).

2.Alta sursa excelenta de enzime complementare celor de mai sus, total naturala,o puteti face acasa, sub forma de suc ( nu este nevoie de produse de orice tip), este descrisa in carte( chiar inainte de aceasta combinatie de tratamente si este bine de adaugat la orice tip de tratare – nu are interferente,nu creaza umflaturi sau umflari, creste  nivelul de oxigen in mai multe moduri (acest suc simplu de facut in casa contine atat clorofila in cantitati mari( ce descompune CO2 si elibereaza oxigenul), SuperoxidDismutaza(SOD) , CitocromOxidaza) si multe lucruri ce cresc oxigenarea si nu numai).

Enzimele vor ajuta si sistemul imunitar sa recunoasca celulele canceroase ca celulele canceroase si il vor ajuta sa se ocupe de ele, dizolvand invelisul ce le “protejeaza”.

A se vedea si terapiile Gerson(click aici) , Breuss(click aici)sau Kelley(click aici) pentru a intelege mai bine rolul enzimelor.ENZIMELE sunt importante pentru cancerul de pancreas

3. NU EXAGERATI CU TRATAMENTE CE OMOARA CELULE CANCEROASE si intaresc brusc imunitatea, chiar daca sunt naturiste( acestea sunt de tipul celor ce funtioneaza prin apaptoza(determina moartea programata a celulelor de cancer) precum B17 , ciupercile medicinale imuno, etc).

 

Revin asupra tratamentelor cancer electromedicale:

Cazurile în care tratamentele cancer electromedicale, care sunt foarte-blânde,  ar fi foarte indicate, daca va puteti permite, sunt:

1) Pacientul nu poate manca foarte mult,
2) Pacientul are probleme semnificative digera alimentele lor (de exemplu, a  avut operatie la stomac sau  la colon),
3) Pacientul nu poate extrage substantele nutritive din alimente / suplimente pe care le ia (de exemplu, din cauza chimioterapiei semnificative),
4) Cancerul este cu raspandire rapida,
5) Cancerul sa răspândit in tot corpul ( metastaze ).

Este un lucru suplimentar, optional, pentru cine isi permite dar destul de  necesar pentru aceste cancere (insa, daca nu va puteti permite nu inseamna condamnare ) -un aparat electromedical pentru impiedicarea raspandirii cancerului si a metastazelor.

1.Dispozitivele Bob Beck(click aici) si Zapperele Hulda Clark sunt mai accesibile financiar dar vizeaza si omoara doar microbii din sange(lucru care poate fi totusi suficient daca vine in completarea unei combinatii puternice de tratamente cancer nutritionale antitumorale, precum cele descrise in carte).

2.Dispozitive precum masinile Dr Rife  precum si alte dispozitive electromedicale descrise in carte omoara atat microbii din sange, ficat, din limfa,etc. pe cei din celulele canceroase si le raface pe acestea sanatoase si energizeaza pacientul,  mentinandu-l in viata– deci acopera toate cele trei prioritati descrise mai sus.

Note:

In timp ce majoritatea oamenilor înțeleg importanța dietei și a nutrienților în tratarea cancerului (click aici), cei mai multi nu au idee cu privire la ceea ce inseamna “Electromedical” in medicina alternativa.

Dispozitivele electromedicale din medicina alternativa sunt dispozitive care actioneaza extrem de blând spre deosebire de “radioterapia”din medicina traditionala. În multe cazuri, atunci când se utilizează un dispozitiv electromedical, pacientul abia știe dispozitivul este pornit! Excepția este Genius Photon, unde pacientul este în picioare sau așezat într-o saună cu infra-roșu.

Dispozitive electromedicale alternative-se încadrează în una din cele trei categorii:

1) Acestea sunt concepute pentru a ucide microbii din sange, sistemul limfatic, ficat, zona dentara, etc precum Zapperele Hulda Clark sau Bob Beck(click aici)

2) Ele sunt concepute pentru a ucide atat microbii care sunt in interiorul celulelor canceroase , in zonele de mai sus si sa energizeze, precum replicile bune ale masinilor Dr. Royal Rife.

3) Acestea sunt concepute atat pentru a energiza puternic intreg organismul, a rezolva, “cauza rădăcină” a cancerului cat si pentru a ucide microbii din sange si organe(detaliate in carte)

Conform cancertutor.com,  nimic din medicina traditionala poate fi comparat cu  electro-medicina alternativa cand vine vorba de omorat microbi cancer sau de energizat un bolnav cancer foarte slabit de boala( exista dispozitive ce pot prelungi viata pe termen nedefinit- photon genius-insa e sunt de parere ca doar Dumnezeu decide cat traim )

DISPOZITIVELE ELECTRO NU POT FI UTILIZATE CU CHIMIOTERAPIA!

 

Note pentru cei ce au „aterizat” sau „au sarit” direct direct pe aceasta pagina :

1. Cu mila si ajutorul bunului Dumnezeu , acest site isi propune sa prezinte cele mai eficiente si non-toxice  metode de tratare si detectie ale cancerului existente actual  pentru ca dumneavoastra, cei bolnavi de cancer, sa puteti alege acele optiuni care va ofera sanse maxime de vindecare cancer.

Acest site este initiativa unui simplu om si copil care,in octombrie 2012, si-a pierdut  mama datorita cancerului de colon, internata in spital, dupa 3 ani de chimioterapie si operatie ce au urmat diagnosticului de cancer de colon- etapa 4 cu metastaze.

Cu toate acestea, datorita faptului ca nu pot intelege cum singurele metode aprobate medical  pentru „tratarea” cancerului sunt niste metode cancerigene in sine pe timpul acestor ani am cautat intens informatii despre tratarea si vindecarea cancerului.

 Exista o sumedenie de remedii naturale si non toxice ,DEMONTRATE DE STUDII ca pot ajuta. si plantele tot de la Dumnezeu sunt lasate sa ne ajute si mai ales DREAPTA CREDINTA IN DUMNEZEU ( DRAGOSTE,NADEJDE,PACE INTERIOARA, SUPORT EMOTIONAL) .

Ca argumente minime aduc multiple premii NOBEL acordate descoperirilor in domeniu(click aici), numeroasele studii independente de interese financiare existente, multiplele institute independente ce obtin rezultate deosebite in tratarea cancerului(precum Ed Skilling , ISSELS si  cele prezentate pe prima pagina) precum si sutele de mii de vindecari existente( exemple: Dr. Kelley a vindecat 33.000 pacienti la clinica sa imbunatatind terapia Gerson(terapie care desi „veche” obtine si astazi rezultate incurajatoare)  , Johanna Brandt a vindecat toti pacientii sai terminali in 1920 folosind mult mai puternicul suc de struguri , Dr. Bob Beck a vindecat si  SIDA, nu numai cancere, intarind sistemul imunitar si tot cu intarire imunitara cu tratamentul Dr. Josef Issels, asa numitii bolnavi „incurabili” de cancer au trait pina la 45 de ani chiar si cand li s-a aplicat tratament  conventional (operatie+ radioterapie) urmat de intarire Issels  rata de vindecare atestata de studii este de  87%(click aici). (click si aici ). – Atentie:  aceste rezultate au fost obtinute la clinici si nu sunt tipice cand se opteaza pentru terapiile respective facute acasa(multe si chiar mai bune se pot face acasa), putand varia fiind influențate și de alți factori – ce si cat face un bolnav pentru insanatosire , daca respecta intocmai terapiile si tratamentele descrise, cata credinta are in Dumnezeu, daca ii e de folos vindecarea , etc.Personal , la cei pe care ii cunosc am remarcat faptul ca indiferent de tratamentul cancer ales, Dumnezeu ne tine in viata cat ne este de folos

Exista foarte multe remedii si tratamente naturale cancer foarte eficiente pentru aceasta boala pe care medicina conventionala o numeste „incurabila” insa cele mai multe sunt persecutate si negate de medicina alopata. Totusi, doctori precum Stanislaw Burzinski au reusit sa invinga persecutia medicinala si farma, DOVEDIND IN JUSTITIE ca TRATAMENTELE CANCER ALTERNATIVE DE CANCER FUNCTIONEAZA, cand  MULTI PACIENTI( bolnavi cancer sau rude ale acestora )catalogati INCURABILI AU DEPUS MARTURIE CA S-AU VINDECAT TOTAL urmand TRATAMENT CANCER ALTERNATIV chiar si DUPA CE AU PRIMIT DOZE MAXIME DE CHIMIO si RADIOTERAPIE si au fost trimisi acasa sa moara , odata ce au dezvoltat rezistenta la acestea. Cititi despre DOVADA Dr. Burzinki aici-click

2.Sugerez sa citeasca prima pagina, sau minim TOT ce e sub INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE. 

 unele pot fi VITALE (casexiadetoxifierea si intarirea ficatului) Tot ce trebuie sa faceti dvs. este sa le cititi.

3.

a Veti gasi, de asemenea si alte informatii(tratamente cancer alternative (click aici), metode de detectie cancer NON- toxice dar si mult mai eficiente) dar si altele ce pot prezenta importanta sau relevanta pentru dumneavoastra pe acest blog.

Toate informatiile prezentate aici cat si  CARTEA DE TRATAMENTE CANCERE AVANSATE au puternic fundament stiintific.

4. Nu veti gasi aici informatiile arhipromovate pe siteurile de „specialitate”  precum „cauzele primare nu se cunosc” sau ” optiuni de tratare includ operatie urmata de  chimioterapie si/sau radioterapie” deoarece ….no comment.

FAPTELE legate de chimio si radio deoarece  aceste lucruri , conform studiilor extinse, nu numai ca nu ajuta dar reduc drastic atat timpul ramas de trait daca nu s-ar urma nici un tratament (cei care opteaza sa nu fac nimic traiesc de pina la 4 ori mai mult) cat si calitatea vietii (pe lange efectele vizibile la exterior, mai grav este ce se intampla pe interior: se distruge imunitatea aproape complet, se produc daune organelor interne precum inima , ficat, etc, daune de multe ori ireversibile, se distruge flora intestinala si tractul digestiv (chimioterapia tinteste sa distruga celulele cu dezvoltare rapida asa cum sunt si cele din stomac, radioterapia cat s chimio alimenteaza de pina la 30 ori cresterea tumorilor (celulele stem tumorale), de multe ori se ajunge la DECES datorita acestor daune- multi mor datorita tratamentelor conventionle,nu datorita cancerului) .

Asta spun studiile, NU e parerea mea(nu am sa reiau informatie deja publicata dar  am sa va recomand insistent sa citit isi dvs pentru ca sunt lucuri pe care trebuie sa le cunoasteti si de care trebuie sa fiti constienti;In plus, de unele e posibil sa va fi lovit deja.
SA LE CITITI DACA VA GANDITI SAU URMATI CHIMIO/RADIO -eu vi le spun sa fiti constienti de MARELE PERICOL CHIMIO/RADIO
Avertismentul Prof. Dr, chirurg Teofil Lung(Cluj) despre chimioterapie si cobaltoterapie (interviu TVR 11.0.1.2013)
Studii despre tratamentele cancer alopate(operatie+ chimio/radio): 
STATISTICI oficiale chimioterapie: 
Studii radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori:
radioterapia   induce cancere secundare ,
Cele conventionale sunt DEMONSTRATE DE STUDII ca distrug mai tare , alternativele fiind singurele care pot oferi o sansa si salva(ati vazut ce spunea Dl prof doctor Teofil Lung dupa 35 ani :UNDE E ACEL CAZ VINDECAT/AJUTAT MACAR CU CHIMIO/RADIO?)
ESTE IRELEVANT cum se simte bolnavul la exterior.Ce se intampla pe interior conteaza.Astfel, nici mama nu a resimtit cine stie e efecte de chimio si a urmat cu incredere timp de 2 ani chimio si i-a fost fatal.mama a mai trait 3 ani dupa diagnosticul de etapa 4.”Paradoxal”, am cazuri tot cu cancer de colon, ca si al mamei mele, carora doctorii le-au dat doar zile de trait si s-au facut bine, insa NU au urmat chimio/radio.
PENTRU CEI BOLNAVI: poate ar fi bine sa intrebati medicii  niste intrebari de tipul:
-ce sanse de VINDECARE am daca urmez tratamentul recomandat de dvs?
-puteti sa imi aratati statistici oficiale?
-puteti sa imi argumentati prin studii?
-dvs ati urma astfel de tratament?
-daca NU(la toate de mai sus) , de ce imi recomandati acest tratamente?
-de ce imi recoamndati aceste tratamente daca studiile arata ca fac mai mult rau ?
-etc
–––––––––––––––––––––––––––––––
Studii stiintifice referitor la METODELE PROMOVATE DE ACEASTA CARTE SI SITE:
Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie . De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiintifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvs sau pe cei dragi dvs, macar de dragul celor care tin la dvs si vor ca dvs sa ramaneti pe aceasta lume .
Cititi ( in limita timpului),  linkurile trimise ( studiile arata ca si cei care NU se trateaza in nici un fel tot traiesc si mai bine si pina la de 4 ori mai mult decat cei care urmeaza RADIO/chimio).Eu nici nu va pot opri nici nu va pot face recomandari.V-am prezentat ce spun studiile.Mai departe fiecare „dupa cum il duce capul” 
TREBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)
Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))
La baza trebuie sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si mineraleelectromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE necesara supravieturii( de preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor din ZAHAR si AMIDONOASE), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentionate de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.
Schimbari in stilul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :
– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACEST LUCRU si SA CERETI DE LA BUNUL DUMNEZEU(lasand Lui sa randuiasca cum e mai bine) (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am cunoscut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile – ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).
TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.
Mai avem ceva important(FAPTE BUNE) de facut pe aceasta lume, de corectat la NOI INSINE? 
Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  
Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.
ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectiv nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important(„FAPTE BUNE”) de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 
-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare MINIM 30 minute?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vitamina  D3  si ENERGIE in cancer; tratament GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiile vitaminei D3 creata )
                             -luati si 10000 UI vitamina D3 suplimentar-
– faceti putina miscare  intr-un aer si mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare /alergare in parc, lucru in gradina etc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale? (MISCARE DUPA PUTERI, NU LENE NICI SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)
-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)
                       – luati si 20 mg MELATONINA seara-
  
-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) ,bogata in fructe si legume , leguminoase , ierburi si verdeturi si condimente, in alimente vii, neprocesate, bine spalate , neiradiate si nemodificate genetic, KETOGENICA – care sa evite ZAHAR , AMIDONOASE si GLUTAMINA si sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata in GRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA AMIDONOASE precum CEREALE CARTOFI  )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI – PELIN DULCE 25 grame frunze uscate pe zi, VERDETURI si CONDIMENTE-CURCUMINA 8 grame pe zi , ghimbir, scortisoara, tamaie, etc), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.
eventual si apa ionizata alcalina-APA HIDROGENATA,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice o modalitate simpla de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si imunitatea si nu numai(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutritional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionizare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)
Desi pina si un ionizator de calitate scump isi amortizeaza costul  , de multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa;250 ml suc lamaie zilnic
 
– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 
 
pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:
AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:
PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA !
Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.
1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR
2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS
3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav
 
DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA CASEXIE -click
Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 
MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste).

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului pancreatic precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Va astept cu neclaritatile si intrebarile, dar, in primul rand, vreau sa vad de la dumneavoastra ca ati citit ce am pus la dispozitia dumneavoastra atat aici cat si in carte.

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

 

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkaviva alkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certifications Die Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasser purificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 Alkaviva   Certifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizada  MIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2ACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Terapia fotodinamică oncologică PDT: Principii de bază, starea clinică actuală și direcțiile viitoare

Terapia fotodinamică Abstract

Terapia fotodinamică (PDT) este o terapie clinică aprobată clinic, bazată pe o reacție fotochimică între o moleculă activabilă de lumină sau fotosensibilizator, lumină și oxigen molecular. Când aceste trei componente inofensive sunt prezente împreună, se formează specii reactive de oxigen. Acestea pot dăuna direct celulelor și / sau vascularizării și pot induce răspunsuri inflamatorii și imune. Terapia fotodinamică PDT este o procedură în două etape, care începe cu administrarea fotosensibilizatorului, urmată de o expunere la lumină direcționată local, cu scopul distrugerii tumorilor limitate. De la aprobarea sa de reglementare, acum 30 de ani, Terapia fotodinamică PDT a făcut obiectul a numeroase studii și s-a dovedit a fi o formă eficientă de terapie împotriva cancerului. Această revizuire oferă o imagine de ansamblu a studiilor clinice efectuate în ultimii 10 ani, ilustrând modul în care Terapia fotodinamică PDT se aplică în clinica de astăzi. Mai mult, sunt prezentate exemple din studiile clinice în desfășurare și cele mai recente studii preclinice, pentru a arăta direcțiile în care se îndreaptă Terapia fotodinamică  PDT în viitorul apropiat și îndepărtat. În ciuda succesului clinic raportat, Terapia fotodinamică PDT este încă în prezent insuficient utilizat în clinică. De asemenea, discutăm despre factorii care împiedică explorarea acestei terapii eficiente și despre ce ar trebui să fie schimbat pentru ao face o opțiune mai eficientă și mai largă pentru pacienți.

1. Introducere

Terapia fotodinamică (PDT) se bazează pe o reacție fotochimică între o moleculă activată de lumină sau fotosensibilizator (PS), lumină, de obicei în spectrul vizibil și oxigen molecular. Aceste trei componente sunt inofensive individual, dar in combinatie au ca rezultat formarea de specii de oxigen reactiv (ROS) [ 1 ] care pot induce direct daune celulare la organele si membranele celulare, in functie de locul in care sunt generate [ 2 ].

Terapia fotodinamică PDT este o procedură în două etape care constă în administrarea intravenoasă, intraperitoneală sau locală a unui PS sau a unui precursor PS, urmată de expunerea la lumină. Această procedură în două etape reduce în mod semnificativ efectele secundare, deoarece PS inofensiv este activat numai printr-o iluminare directă, ducând la distrugerea țesutului local.

1.1. Istoria PDT

Istoria PDT a fost descrisă extensiv [ 1 , 3 , 4 ]. Potențialul terapeutic al luminii a fost folosit de mii de ani.În urmă cu peste 3000 de ani, civilizațiile vechi egiptene, chineze și indiene au utilizat deja lumină în combinație cu substanțe chimice reactive pentru tratarea unor afecțiuni precum vitiligo, psoriazis și cancer de piele [ 3 ]. În 1900, observațiile a doi cercetători diferiți au dus la descoperirea moartea celulară indusă de o combinație de substanțe chimice și lumină. Lucrand pentru profesorul Hermann von Tappeiner, studentul german Oscar Raab a studiat efectele acridinei colorante asupra Infusoria, o specie de Paramecium. El a observat că toxicitatea acridinei variază în funcție de expunerea la lumină [ 5 ]. În același an, neurologul francez, Jean Prime, a constatat că eozina administrată oral, utilizată pentru a trata pacienții cu epilepsie, a provocat dermatită indusă atunci când este expusă la soare [ 6 ]. Analiza ulterioară a descoperirilor lui Raab de către von Tappeiner a condus la noul termen „acțiunea fotodinamică” [ 7 ]. Prima aplicare a acestei abordări la om a fost efectuată de Friedrich Meyer-Betz utilizând un porfirin găsit în hemoglobină, numit hematoporfirină. Când a aplicat-o pe pielea sa, a observat durere și umflături pe zonele expuse la lumină [ 8 ]. Studii ulterioare efectuate de Lipson et al. 9 ] folosind un derivat de hematoporfină (HPD) a arătat că acest compus se acumulează în tumori și se emite fluorescență. Aceste proprietăți în combinație cu doza scăzută în comparație cu hematoporfina brută au făcut din acesta un instrument util de diagnosticare [ 9 ]. Un deceniu mai târziu, Diamond et al. a arătat că HPD ar putea fi utilizat pentru a trata cancerul la șoareci și a observat o scădere a creșterii gliomului timp de mai multe săptămâni după tratamentul cu HPD înainte ca țesutul tumoral mai profund să înceapă să se regenereze [ 10 ]. Eforturile lui Dougherty și colab. în anii 1970 a deschis calea pentru Terapia fotodinamică PDT așa cum este cunoscut astăzi. În primul rând au observat eradicarea completă a tumorii mamare la șoareci folosind HPD în combinație cu lumina roșie [ 11 ]. Un al doilea studiu care a utilizat 25 de pacienți cu cancer de piele a arătat un răspuns complet în 98 din 113 de tumori, răspuns parțial la 13 și doar două tumori au apărut cu rezistență la Terapia fotodinamică PDT [ 12 ].

vezi studiul clinic uman complet PDT cancer.full

Aceste constatari au fost pivotale in prima aprobare clinica pentru tratamentul cancerului de vezica urinara, in Canada, in 1993.

1.2. Obiectivele acestei revizuiri

De la aprobarea sa de reglementare ca terapie de cancer, Terapia fotodinamică  PDT a făcut obiectul a numeroase studii și s-a dovedit a fi o formă eficientă de terapie pentru cancer. În ciuda potențialului său și a cunoștințelor despre această modalitate crescândă, acesta este subutilizat în clinică. Această revizuire oferă o imagine de ansamblu asupra Terapiei fotodinamice PDT oncologice, așa cum este aplicată astăzi în clinică. Studiile clinice efectuate în ultimii zece ani vor fi folosite pentru a ilustra eforturile depuse pentru a face față limitărilor actuale ale PDT în cadrul clinicii. În sfârșit, vor fi prezentate exemple din cele mai recente studii preclinice pentru a arăta în ce direcții se îndreaptă Terapia fotodinamică PDT, atât în ​​viitorul apropiat, cât și în viitorul îndepărtat. Scopul acestei revizuiri va fi, prin urmare, acela de a analiza starea actuală a PDT în clinică și de a da perspective asupra modului în care viitorul Terapia fotodinamică PDT va arăta ca un tratament de primă linie pentru cancer.

2. Principiile Terapiei fotodinamică  PDT

2.1. Reacții fotodinamice

Deși mecanismul exact de acțiune al Terapiei fotodinamice PDT este un subiect continuu al cercetării, efectele sale moleculare sunt acceptate să se bazeze pe reacția unui PS activat cu lumină cu alte molecule, creând radicali liberi [ 13 ].Iluminarea unui PS conduce la absorbția unui foton și promovează PS la starea de excitare singlet sau S 1 , în care un electron este deplasat spre o orbitală cu o energie mai mare ( Figura 1 ). Din această stare instabilă și în mod obișnuit de scurtă durată, PS poate reveni la starea sa de bază S 0 prin transformarea energiei sale în căldură sau fluorescență, o caracteristică care poate fi folosită în scopuri de diagnosticare și de monitorizare optică [ 14 ]. Alternativ, intersectarea intersecțială poate avea loc, rezultând în populația lui PS ca stare triplă excitată T1. În această stare T1, PS poate transfera energia sa prin fosforescență sau prin coliziune cu alte molecule pentru a crea specii reactive chimic prin intermediul a două tipuri de reacții [ 1315 ]. T1 poate reacționa cu un număr de substraturi sau solvenți organici și poate transfera un electron sau un proton pentru a forma anioni sau specii cationice radicale. În mod tipic, PS reacționează cu un substrat de donare de electroni pentru a forma PS – care reacționează ulterior cu oxigen pentru a forma radicali de anion superoxid. Aceasta se numește o reacție de tip I. Într-o reacție de tip II, T1 reacționează direct cu oxigenul de stare a solului 3 02 prin transferul de energie pentru a forma oxigenul singel 10 02, care este o specie de oxigen foarte reactiv (ROS) [ 15 ]. Mecanismele moleculare exacte ale acestor reacții fotochimice au fost descrise în detaliu în altă parte [ 16 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-09-00019-g001.jpg

Reprezentarea schematică a reacțiilor de tip I și de tip II după activarea fotosensibilizatorului la iluminare.

Producția de oxigen singlet și anionii superoxidului va conduce la citotoxicitate, deoarece ambele produse pot reacționa direct cu biomoleculele cum ar fi lipide, proteine ​​și acizi nucleici [ 2 ]. Anionii superoxidici formați în reacțiile de tip I nu sunt direct dăunători în sistemele biologice, ci pot face parte dintr-o reacție care produce peroxid de hidrogen. Când peroxidul de hidrogen reacționează cu anionii superoxidului printr-o reacție Fenton, pot fi formați radicali hidroxil foarte reactivi care pot fi ușor de adăugat la dublu legături sau atomi de hidrogen abstracți ai aproape tuturor biomoleculelor [ 17 ]. De exemplu, reacția cu un acid gras ar forma un produs hidroxilat care este el însuși un radical, inițiind astfel o reacție în lanț a peroxidațiilor lipidice, provocând distrugerea membranei.

Majoritatea PS sunt considerate a acționa prin reacții de tip II, unde oxigenul singlet este principala moleculă care provoacă leziuni celulare oxidante. Reacția oxigenului singlet cu lipidele membranare va avea ca rezultat peroxidarea lipidelor și poate duce la întreruperea membranelor celulare. De asemenea, poate reacționa cu aminoacizii, care ar putea afecta funcționalitatea proteinelor vitale. Deoarece oxigenul singlet este foarte reactiv, durata sa de viață este de ordinul a 40 ns și are o rază maximă de acțiune de aproximativ 20 nm. 18,19 ]. Această rază scurtă de acțiune (mai mică decât diametrul celor mai multe organe) împreună cu activarea PS localizată prin iluminarea țesuturilor țintă, teoretic face PDT foarte specifică și controlabilă. De asemenea, localizarea PS influențează locul de acțiune al PDT la nivel subcelular19 ].

2.2. Terapia fotodinamică PDT la nivel celular

Răspunsul celular la fotodaune este puternic dependent de mai mulți factori, dintre care localizarea PS este cheia [ 13 ]. Situl intracelular de acțiune este PS dependent și joacă un rol semnificativ în soarta celulei. Într-un studiu care a comparat importanța localizării subcelulare PS cu eficiența chimică în inducerea morții celulare, violetul de cristal PS (CV) care a fost mai puțin eficient la producerea radicalilor a fost la fel de eficient în inducerea moartei celulare ca albastru de metilen (MB) la fel de mulți radicali.Aceasta se datorează în principal citolocării PS ca MB localizat la citozol și lizozomi, în timp ce CV a ajuns în mitocondriile, sugerând că localizarea este mai importantă decât cantitatea de radicali formată [ 20].

În funcție de caracteristicile sale (vezi mai târziu în această revizuire), un PS se va localiza, în general, în organele cum ar fi membrana plasmatică, lizozomii, mitocondriile, aparatul Golgi sau reticulul endoplasmic (ER) [ 21 ]. Componentele citoscheletului și aderenței celulare au fost, de asemenea, descrise ca ținte PS [ 22 ]. Chiar dacă acțiunea fotodinamică afectează mai multe ținte, au fost descrise trei mecanisme principale ale morții celulare induse de fotodaune: apoptoza, necroza și autofagia. Abilitatea PDT de a activa multiple căi de moarte celulară eludează problema celulelor rezistente la apoptoză în tumori, care poate constitui un obstacol major pentru alte terapii canceroase23 ].

2.2.1. apoptoza

Apoptoza este un mecanism controlat de moarte celulară cu procese foarte reglementate [ 23 ]. Poate fi inițiată prin numeroase căi după leziunile induse de PDT ale mai multor organele [ 24 ]. PS care localizează mitocondriile sunt cele mai susceptibile de a induce apoptoza [ 25 ]. Acest lucru este general acceptat, deoarece mitocondriile joacă un rol-cheie în majoritatea căilor apoptotice și se poate aștepta ca deteriorarea acestei organelle să conducă la apoptoză [ 24 ]. Photodamage-ul la mitocondrii induce permeabilizarea membranelor sale, ceea ce duce la scurgerea citocromului c în citozol [ 26 ].Aceasta, la rândul său, va activa calea apoptotică mediată de caspază. Cu toate acestea, au fost descrise numeroase alte căi de transducție a semnalului apoptotic care sunt activate prin fotodamage (revizuite extensiv de către [ 24 , 27 , 28 ]).

2.2.2. Necroză

Cu afectarea extensivă a celulei, componentele căii apoptotice pot fi deteriorate, iar apoptoza nu poate fi executată corespunzător. Cu o doză mai mare de Terapie fotodinamică PDT, în funcție de cantitatea de PS și de lumină, se observă creșterea leziunilor celulare, ceea ce duce mai degrabă la necroză decât la apoptoză [ 29 , 30 , 31 ]. Necroza este, de asemenea, mai frecvent observată atunci când locul de acțiune PS este membrana plasmatică. Când, de exemplu, Photofrin® este activat în citoplasmă, aceasta determină moartea celulelor apoptotice. Pe de altă parte, atunci când este activată în membrana plasmatică prin modificarea protocolului de incubație, aceasta determină moartea celulară necrotică [ 32 ]. În contrast cu calea apoptotică, necroza este considerată mai puțin reglementată. Fotodamage la membrana plasmatică duce la scurgerea materialului intracelular în mediul direct care poate provoca inflamație [ 33 ]. Rolul inflamației și al reacțiilor imune în timpul PDT va fi discutat mai târziu în această revizuire.

2.2.3. autofagia

O celulă are capacitatea de a recicla organele deteriorate și componentele citoplasmatice prin autofagie. Particulele deteriorate sunt înghițite de o structură cu dublă membrană numită autofagozom care se conectează cu lizozomi pentru a degrada conținutul [ 34 ]. Deși este considerat un mecanism citoprotector, autofagia a fost de asemenea observată ca un mecanism de moarte celulară ca răspuns la PDT [ 35 , 36 ]. Când apoptoza este afectată, autofagia pare a fi principalul proces responsabil de moartea celulelor [ 37 , 38 ]. De asemenea, acest lucru pare să depindă de doza de Terapie fotodinamică  PDT, ca și în cazul administrării unor doze mai mici (și mai puține leziuni) ca mecanism de protecție, în timp ce cu doze mai mari de PDT, poate fi inițiată moartea autofagică a celulelor (revizuită în [ 39 ]). Localizarea PS este de asemenea importantă, deoarece PS-ul mitocondrial și ER-țintă induc un răspuns autofagic prosurvival [ 25 ], în timp ce PS vizat de lizozomal poate inhiba autofagia [ 40 ].

În general, determinarea rezultatului PDT la nivel celular este complexă. Cu toate acestea, unele teme generale pot fi observate [ 28 ]. Cu doze mari de localizare PDT sau PS la membrana plasmatică, necroza este forma dominantă a decesului celular. Cu PDT ușoară și deteriorarea componentelor mitocondriale sau anti-apoptotice, se declanșează apoptoza. Cu defecte induse de PDT scăzute la organele, autofagia este inițiată pentru a încerca și repara daunele. Cu toate acestea, atunci când capacitatea de protecție a autofagiei este copleșită sau compromisă datorită, de exemplu, leziunii lizozomale, autofagia poate induce moartea celulelor. Elucidarea efectelor exacte ale PS și răspunsurile ulterioare la nivel celular este crucială pentru a înțelege efectul PDT.

2.3. Terapia fotodinamică PDT la un nivel al tumorii

Efectul fototoxic al PDT, așa cum este utilizat în prezent în clinică, nu este, în general, selectiv pentru celulele tumorale. PS sunt preluate atât de celulele sănătoase, cât și de celulele tumorale. În general, țesuturile normale sunt capabile să elimine sau să elibereze PS în timp, în timp ce țesuturile tumorale nu pot, datorită limfaticii inexistente. Aceasta duce la o anumită acumulare PS în țesutul tumoral, care, combinată cu activarea localizată prin iluminare specifică, conferă PDT o anumită selectivitate. Factorii care afectează acumularea preferențială a PS față de țesutul neoplastic tumoral sunt complexe și există mai multe teorii bazate pe mai multe mecanisme [ 41 ]. O teorie populară care se aplică tuturor PS este bazată pe diferențele morfologice dintre țesuturile sănătoase și cele tumorale. Datorită dezvoltării rapide și necontrolate a celulelor tumorale, tumorile solide au vasculatură anormală, neorganizată, cu o căptușeală interioară defectuoasă. În consecință, endoteliul tumoral este scurs și macromoleculele se pot extrage în spațiul extravascular. În plus, acestea sunt reținute mai mult timp în comparație cu țesuturile sănătoase datorită drenajului limfatic afectat în țesutul tumoral. Acest fenomen se numește efectul de permeabilitate și retenție îmbunătățită (EPR) și este adesea utilizat în tratamentul cancerului [ 42 ]. Alte teorii localizează atributul la creșterea expresiei anumitor receptori pe celulele tumorale, scăderea pH-ului intratumoral sau a macrofagelor asociate tumorii (TAM) care fagocitează moleculele PS [ 43 ]. Aceste teorii nu sunt pe deplin înțeles și sunt puternic influențate de caracteristicile PS (hidrofobicitate / filicitate), tipul tumorii și dozajul, printre alte aspecte [ 44 ].

Se consideră că PDT are trei mecanisme principale de distrugere a tumorii. Datorită localizării și activării PS în interiorul țesutului tumoral, ROS generat poate ucide direct celulele tumorale maligne. În al doilea rând, PDT poate viza vascularizația tumorală, compromitând astfel aprovizionarea cu oxigen și substanțe nutritive esențiale. Al treilea mecanism este sistemul imunitar activat PDT, care induce un răspuns inflamator și imun împotriva celulelor tumorale.

2.3.1. Efecte directe ROS

Așa cum situsul de acțiune PDT subcelular este important pentru soarta celulei afectate, situsul celular de acțiune este important pentru soarta tumorii. Ca și țesuturile sănătoase, tumorile solide pot fi împărțite în țesuturi distincte cu diferite tipuri de celule. Tumorile sunt alcătuite din parenchimul format din celulele maligne și stroma, care este țesutul vascularizat de susținere. Tumorile stroma includ fluidele interstițiale bogate în proteine ​​din plasmă, proteinele structurale, celulele țesutului conjunctiv fix și celulele inflamatorii și pot face până la 90% din masa tumorală [ 45 ]. Toate tumorile solide necesită creșterea stroma, deoarece susțin vasele de sânge care furnizează nutrienți și oxigen și reglează eliminarea deșeurilor [ 46 ]. Se pot imagina diferite rezultate PDT in functie de ce parte a tumorii este afectata. Forma cea mai directă de distrugere a tumorii efectuată de PDT este uciderea celulelor parenchimului. PS-urile care se acumulează în parenchimul tumoral au efectul evident al afectării celulelor și apoptoza sau necroza celulelor tumorale ulterioare. Cu toate acestea, studiile precoce au arătat deja că distrugerea directă a celulelor neoplazice nu este suficientă pentru vindecarea tumorii13 ]. Acest lucru a dus la convingerea că distrugerea stromului tumoral joacă un rol major în eficacitatea PDT, o ipoteză recunoscută și în alte domenii ale terapiei cancerului47 ]. Interacțiunile dintre tumori și matricea lor extracelulară joacă un rol critic în creșterea celulelor tumorale, motilitatea și invazivitatea indicând efectul potențial al modulației acestor interacțiuni [ 48 , 49 ]. Modificările induse de PDT la proteinele structurale, cum ar fi integrinele, ar putea perturba semnalizarea esențială a tumorilor stromale [ 48 ]. De asemenea, distrugerea fibroblastelor stromale inhibă progresia tumorii și poate crește răspunsul terapeutic prin slăbirea matricei extracelulare tumorale [ 50 ].

Efectul direct de ucidere a celulelor PDT, atât asupra parenchimului tumoral cât și asupra stromei, are potențialul de a fi afectat de dependența generării de ROS de prezența oxigenului. Odată cu creșterea neorganizată a vascularizării, nu toate țesuturile tumorale sunt vascularizate în mod corespunzător, ceea ce duce la o livrare insuficientă atât a oxigenului cât și a PS. Tipuri de tumori similare au avut diferite distribuții PS, în funcție de vascularitate, care au dus la creșterea răspunsului PDT în tumorile cu vascularitate distribuită cel mai optim [ 51 ]. Vascularitatea afectată s-a dovedit a fi un obstacol în distrugerea tumorilor mediate direct de PDT. Efectul de eradicare a tumorii al PDT, așa cum este observat în studii, este probabil dependent de alte mecanisme în afară de distrugerea parenchimului și a stromelor.

2.3.2. Efecte vasculatorii

Formarea de noi vase de sânge, sau neovascularizarea / angiogeneza, este un proces-cheie în dezvoltarea cancerului [ 52 ]. Importanța vascularizării tumorale adecvate este evidentă datorită existenței unor regiuni necrotice și scăzute de oxigen în interiorul tumorilor datorită formării neorganizate a vaselor de sânge. Deteriorarea vascularizării existente sau inhibarea formării de noi vase are consecințe dăunătoare pentru proliferarea tumorilor, iar terapeutica antiangiogenă a fost aprobată clinic pentru tratamentul cancerelor [ 53 ]. Scăderea vascularizării tumorale s-a dovedit a fi un factor important în eficacitatea PDT. De exemplu, o mare parte din efectul terapeutic al derivatului de hematoporfirină (HPD) pare a fi în mare parte datorită consecințelor fluxului sanguin perturbat [ 54 ].

După PDT, celulele endoteliale și subendoteliale sunt deteriorate. Distrugerea directă a vascularizării este semnificativ crescută atunci când timpul de administrare a PS și activarea luminii este redus [ 55 ].Influența intervalului dintre administrarea medicamentului și activarea luminii asupra leziunilor vasculare a fost investigată atunci când efectul antitumoral al verteporfinei (Visudyne®) asupra condrosarcoamelor de șobolan a fost evaluat prin variația intervalului de lumină medicamentos (DLI). Regresia tumorii pe termen lung a fost observată atunci când verteporfina a fost activată la 5 minute după injectare. Astfel de efecte pe termen lung nu au fost observate la activarea 180 min după injectare. Acest lucru a fost atribuit reacției vasculare acute observate la intervalul de 5 minute datorită activării PS în vasele de sânge. Tratamentul cu lumină 180 de minute după administrarea de verteprofină nu a produs niciun răspuns vascular acut aparent, limitând efectul ischemic [ 55 ]. Aceste studii ilustrează în mod clar impactul afectării vasculare asupra distrugerii tumorilor induse de PDT.

PDT intravascular dăunează celulelor endoteliale, determinându-le să se rotunjească, lărgind joncțiunile celulare interendoteliale și expunând țesutul subiacente. Celulele endoteliale deteriorate pot elibera factori de coagulare, cum ar fi factorul von Willebrand, activând plachetele [ 56 , 57 ]. Trombocitele activate interacționează cu subendoteliul expus conducând la agregarea plachetară, formarea trombilor și ocluzia vasului [ 54 , 58 ]. În plus, plachetele activate induc vasoconstricția după PDT, scăzând în continuare fluxul sanguin [ 59 ]. Distrugerea fluxului sanguin și a vaselor de sânge, în timp, va determina hipoxie tisulară, privarea de nutrienți și distrugerea tumorilor [ 54 , 55 ]. Aceste trăsături ale PDT au determinat unele grupuri de cercetare să adopte conceptul de PDT orientat vascular pentru a crește eficacitatea terapeutică. În studiile care au comparat PDT vizat celular cu o abordare vizată de vascularizare prin modularea DLI, eficacitatea a crescut atunci când vascularizația tumorală a fost vizată cu un DLI scurt [ 5560 , 61 ]. Eficacitatea crescută a fost de asemenea observată atunci când PDT și o abordare vizată de vascularizare au fost executate alternativ pentru a viza atât parenchimul tumoral, cât și vasculatura [ 61 ].

Efectul terapeutic sporit în aceste studii se datorează, probabil, hipoxiei tisulare de durată mai lungă.Atunci când se măsoară nivelele de oxigen din țesut în timpul și după PDT și PDT orientate către vascularizare, pO2 scade semnificativ în timpul ambelor proceduri datorită formării ROS. Cu toate acestea, în PDT, nivelele de oxigen din țesuturi se recuperează rapid, în timp ce după PDT vizată de vascularizare nu se observă o astfel de recuperare. Reoxigenarea țesuturilor după PDT reduce rezultatul său terapeutic, care poate fi evitat prin distrugerea vaselor de sânge, asigurând hipoxie de lungă durată și un rezultat terapeutic mai bun [ 62 ]. Efectele de disrupție vasculară a PDT sunt o componentă importantă a eficacității PDT.

2.3.3. Reacția imună

Al treilea mecanism al distrugerii tumorilor induse de PDT este inițierea unui răspuns inflamator care este urmat de imunitatea tumorii gazdă. Stresul oxidativ indus de PDT poate regla expresia proteinelor de șoc termic (HSPs), factorii de transcripție legați de inflamație și eliberarea citokinelor inflamatorii [ 33 ]. Tumoarea celulelor moarte este însoțită de eliberarea de proteine ​​și alte molecule, numite leziuni asociate modele moleculare (DAMPs), care pot provoca un răspuns inflamator puternic.Studiile arată că după PDT, HSPs cum ar fi HSP70 sunt crescute și sunt exprimate fie pe suprafața celulară, fie în caz de necroză pot fi eliberate extracelular [ 63 ]. HSP poate lega antigene tumorale și interacționează cu receptorii asemănători cu Toll (TLRs), care reprezintă o cale majoră de activare a celulelor care prezintă antigen (APC) [ 64 ]. În plus, aceste interacțiuni reglează expresia genelor răspunsului inflamator și imunitar [ 65 ]. Originea HSPs și a altor DAMP-uri poate varia în funcție de locația subcelulară a acțiunii PDT [ 66 ]. Alte DAMP-uri observate după PDT sunt produse de degradare a membranei cum ar fi fragmentele lipidice și metaboliții acidului arahidonic [ 67 ], ATP [ 68 ] sau proteinei ER calreticulin [ 69 ]. Celulele imune innascuite cum ar fi macrofagele, limfocitele și celulele dendritice (DC) sunt recrutați de DAMP în timpul inflamației, pentru a îndepărta resturile celulare și pentru a promova vindecarea țesuturilor [ 70 ].

Creșterea expresiei și activarea factorilor de transcripție cum ar fi factorul nuclear κB (NFκB) și proteina activator 1 (AP1) este un mecanism cheie în inducerea unui răspuns inflamator după stresul oxidativ indus de PDT. Studiile multiple cu PS diferite au arătat o reglare a factorilor de transcripție după PDT, în care NFkB și AP1 (revizuit de [ 33 ]). Acești factori de transcripție induc expresia citokinelor inflamatorii cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și IL-1β care stimulează neutrofilia [ 71 , 72 ]. Mai mult, se observă o creștere a expresiei moleculelor de adeziune celulară care facilitează migrarea neutrofilelor [ 73 ]. Numărul de neutrofile circulante la momentul PDT joacă un rol important în determinarea eficacității PDT [ 74 ]. Nu numai că neutrofilele îndepărtează celulele tumorale fotodamagate, dar influențează în mod direct proliferarea / supraviețuirea celulelor T specifice tumorilor și mediază generarea imunității antitumorale după PDT [ 75 ].

În urma răspunsului inflamator imediat al sistemului imunitar înnăscut, se poate dezvolta imunitatea anti-tumorală a gazdei. Imunitatea antitumorală a fost descoperită pentru prima dată când celulele nodulilor limfatici de la șoarecii tratați cu PDT au fost transplantați la gazde naive și suprimarea indusă a provocărilor ulterioare ale tumorilor. Șoarecii tratați cu PDT s-au dovedit a fi rezistenți la provocarea noilor tumori după ce au fost eliberați de tumori timp de 100 de zile după PDT, indicând faptul că a fost stabilită o memorie imună76 ]. Importanța celulelor limfoide în eficacitatea PDT pe termen lung a fost confirmată atunci când toate tumorile au fost receptive la PDT și regresate atât la șoareci imunocompetenți, cât și la șoareci imunodeficienți, dar s-au regresat numai la șoarecii imunodeficienți. Transferul celulelor T imunocompetente sau al măduvei osoase la șoarecii imunodeficienți a dus la restabilirea sensibilității tumorilor pe termen lung la PDT și recurența tumorilor întârziate77 ]. Chiar dacă reacția imună adaptivă nu este esențial importantă în deteriorarea inițială a tumorii, ea primește gazda pentru recurențe de tumori similare prin formarea de celule de memorie specifice tumorii [ 78 ]. Răspunsul inflamator acut urmărind PDT, care are ca rezultat fagocitoza celulelor tumorale apoptotice și necrotice, formează baza acestui mecanism. celulelor dendritice imature, care fac parte din armata inițială a fagocitului, îndepărtează resturile celulare și celulele moarte și sunt capabilie să formeze și să prezinte antigene [ 79 ]. Interacțiunea DAMP-urilor, cum ar fi HSP70 cu TLR-urile la DC-uri, poate avea ca rezultat maturizarea și activarea DC, după care sunt capabili să prezinte antigene încrucișate [ 68 ]. Ca atare, DC-urile mature sunt capabile să primească limfocite T care generează limfocite T specifice tumorii [ 80 ]. DCs prezentând antigenul interacționează cu limfocitele T helper CD4 care pot activa ulterior limfocitele T citotoxice CD8 (CTL), deși a fost descrisă activarea celulelor T CD8 independente de T-helper [ 81 ]. CTL-urile sunt capabile să recunoască celulele tumorale și să inducă moartea celulelor tumorale.

Abilitatea de a induce imunitate antitumorală după PDT a dus la căutarea vaccinurilor pentru cancer generate de PDT. Aceste vaccinuri pot fi utilizate fie profilactic, fie chiar ca terapie. Studiile care investighează posibilitatea unor astfel de vaccinuri au avut unele rezultate promițătoare82 , 83 , 84 ].Studiile experimentale suplimentare vor dovedi aplicabilitatea clinică a acestei abordări.

2.4. fotosensibilizatori

PS-urile au fost în mod obișnuit împărțite în generații pe baza timpului de dezvoltare și a caracteristicilor lor specifice. PSP-urile din prima generație sunt hematoporfirinele (Hp) care au apărut inițial în secolul al XIX-lea. Primul Hp, format din sânge uscat, a fost un amestec de mai multe porfirine, fiecare cu propriile caracteristici. A fost inițial utilizat ca instrument de diagnosticare fluorescentă pentru cancere, dar datorită naturii sale heterotipice, au fost necesare doze mari pentru a obține efectele dorite. Când a fost procesat în continuare, s-a format un derivat de hematoporfirină care avea proprietăți mai bune de localizare a tumorii și ar putea fi utilizat ca PS pentru tratarea gliomilor prin PDT. O altă etapă de purificare a dus la formarea porfimerului sodic sau a Photofrin®, aprobată de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), pentru a fi utilizată în clinică pentru a trata cancerele și precancerile. Chiar dacă este cel mai utilizat PS pentru tratamentul cancerului, Photofrin® este încă un amestec complex de molecule cu selectivitate relativ scăzută a țesuturilor, absorbție redusă a luminii și penetrarea ușoară a luminii în țesuturi. Doza mare de Photofrin® este necesară pentru efectul terapeutic, determinând sensibilitatea prelungită a pielii pacientului după PDT [ 85 ]. Acest lucru a dus la dezvoltarea de PS de a doua generație care au fost făcute pentru a depăși limitele primei generații. Acestea constau din tot felul de porfirine, în general împărțite în porfirine, clorine, fheoforbide, bacteriofeoforbide, texafirine și ftalocianine, fiecare grup constând din numeroase tipuri de PS (revizuit de [ 86 ]). PS de a doua generație urmăresc creșterea purității și reproductibilității PS pentru a avea un control mai bun asupra producției și a comportamentului medicamentos. Scopul utilizării acestor PS de a doua generație a fost acela de a obține o selectivitate mai bună a tumorii și de a reduce doza totală de medicament. Efectul adăugat al dozelor mai mici înseamnă că produsul este eliminat mai rapid și că fotosensibilitatea pielii poate fi redusă de la săptămâni la zile. Proprietățile fotochimice ale acestor PS noi au fost ajustate astfel încât să utilizeze absorbția preferențială a luminii la lungimi de undă mai lungi, astfel încât acestea să poată fi utilizate pentru a trata tumorile în țesuturi mai profunde sau pentru a utiliza mai puține surse de lumină implantate [ 85 ]. A treia generație PS se referă la PS de generația a doua modificată cu conjugate biologice cum ar fi purtători, anticorpi sau lipozomi pentru a-și îmbunătăți proprietățile fizice, chimice și terapeutice. Acești compuși sunt adesea vizați în mod activ spre tumoare, rezultând o selectivitate mai mare. Acest lucru va asigura de asemenea o dozare mai mică și mai puține efecte secundare nedorite. PS au fost, de asemenea, concepute pentru a absorbi lumina cu cea mai bună lungime de undă posibilă pentru penetrarea ideală a țesuturilor [ 87 ]. Deși majoritatea sensibilizanților sunt porfirine, fie sintetice, fie derivați, există și un grup de PS non-porphyrin, dintre care unele sunt utilizate în studiile preclinice și clinice (revizuite de [ 86 ]).

2.5. Ce afectează eficacitatea PDT

2.5.1. Ușoară

Eficacitatea terapeutică a PDT depinde de proprietățile luminii utilizate pentru a activa PS.Într-o abordare superficială, trebuie să pătrundă pielea și țesutul pentru a ajunge la locul țintă și să poată activa PS in situ. Într-un cadru intraluminal sau interstițial, plasarea mai multor surse de lumină reprezintă un aspect important. Penetrarea luminii în țesut este un proces complex, care depinde de proprietățile optice ale țesutului la lungimea de undă a luminii folosite. Există o eterogenitate semnificativă între țesuturi și chiar în țesuturi, numeroase molecule care influențează împrăștierea și absorbția luminii. La lungimi de undă mai scurte, eficacitatea poate fi limitată datorită absorbției de cromofori endogeni, cum ar fi hemoglobina, în timp ce la lungimi de undă mai lungi, apa poate absorbi lumina. Acest lucru limitează intervalul de lungimi de undă pentru a pătrunde optim în țesut între 600 nm și 1300 nm. Cu toate acestea, lumina cu o lungime de undă mai mare de 850 nm nu oferă suficientă energie necesară pentru a activa PS la starea lui triplă și pentru a genera oxigen singlet. Ca atare, „fereastra terapeutică” pentru majoritatea aplicațiilor PDT se află în regiunea roșie a spectrului între 620 și 850 nm, obținând o penetrare optimă a țesuturilor și activarea PS [ 88 ].

Pentru livrarea luminii, atât laserul cât și lumina incandescentă s-au dovedit eficiente [ 89 ]. Este improbabil ca o singură sursă de lumină să acopere toate tipurile de PDT, iar sursa utilizată ar trebui adaptată la caracteristicile fotofizice PS (spectrul de absorbție), tipul bolii (localizarea, dimensiunea tumorii, tipul țesutului) și gradul de utilizare (cost, , manipulare). Cu leziuni topice, cum ar fi cavitatea pielii sau a cavității bucale, este mai ușor să se utilizeze o lampă în locul unui laser, deoarece acestea sunt mai ieftine pentru a fi menținute, ușor de utilizat și emisiile lor largi pot fi utilizate cu mai multe PS [ 89 ].Laserele sunt utilizate pe scară largă în PDT clinice, deoarece acestea sunt puternice, pot fi cuplate cu fibrele optice care pot fi utilizate pentru iluminarea interstițială a tumorilor localizate mai profund prin aplicarea vârfurilor difuze [ 89 ]. Numeroase studii încearcă să optimizeze sursele de lumină cu noi abordări. De exemplu, este investigată utilizarea diodelor emițătoare de lumină (LED) în PDT [ 90 , 91 , 92]. LED-urile sunt ieftine, ușor de fabricat, au o putere mare și pot fi utilizate pentru o gamă largă de lungimi de undă. Acestea sunt totuși de uz limitat pentru tumorile mari în care este necesară o abordare interstițială. Recent, utilizarea luminii zilei pentru PDT aplicată local este un domeniu activ de investigare [ 93 , 94 ]. Deoarece intensitatea spectrală a luminii de zi conține o mare parte a luminii albastre, care nu penetrează în mod semnificativ, rămâne să fie văzut dacă aceasta este o abordare aplicabilă dincolo de utilizarea acesteia cu precursori de porfirină și malignități superficiale (pre-) în această revizuire).

Pe lângă sursa de lumină însăși, modul de aplicare este important. Diferite protocoale de iradiere cu aceeași sursă de lumină pot avea rezultate diferite în PDT. Ratele de fluență înalte pot să diminueze prea repede nivelurile de oxigen din țesutul tumoral, limitând volumul tumorii atinse cu PDT [ 95 , 96 ]. Fracționarea ușoară, de exemplu cu utilizarea precursorilor de porfirină, a făcut obiectul unei investigații semnificative [ 97 ]. Mai mult, regimurile de doză ușoară pot influența, de asemenea, reacția antitumorală a gazdei [ 98 ].Schemele de dozare optimă sunt probabil dependente de caz. Prin urmare, o înțelegere deplină a dozimetriei luminoase este o parte importantă a PDT. Subiectul luminii din PDT se află sub anchetă atentă și îmbunătățiri, iar noile tehnologii în acest domeniu vor îmbunătăți eficacitatea PDT globală [ 99 , 100 ] și protocoalele [ 101 , 102 ].

2.5.2. Oxigen

Disponibilitatea unui oxigen tisular suficient este esențială în eficacitatea terapiei cancerului.Prezența unor zone hipoxice în tumori se dovedește a fi un obstacol major în tratamentul tumorilor solide [ 103 ]. Un motiv indirect este că hipoxia este, de obicei, indusă de vasculatura tumorală afectată, ceea ce înseamnă că rutele de administrare a medicamentului sunt afectate. Un alt motiv este importanța oxigenului pentru efectul terapeutic al radioterapiei și anumitor chimioterapii [ 103 , 104 ]. În PDT, formarea oxigenului singlet are nevoie de oxigen de stare de bază, de aceea oxigenarea țesuturilor influențează puternic eficacitatea PDT [ 105 , 106 ]. Unele precursori PS, cum ar fi acidul aminolevulinic (ALA), sunt metabolizate mai eficient la PS activ, protoporfirina IX (PpIX), în medii bogate în oxigen [ 107 ]. În consecință, zonele hipoxice din interiorul tumorilor s-au dovedit a fi obstacole în calea eficacității PDT, iar tumorile cu zone hipoxice sunt considerate rezistente la PDT [ 108 ]. Într-adevăr, atunci când vasculatura principală a unei tumori este ocluzată, efectul PDT este ablativ considerabil [ 109 ]. Creșterea oxigenării tumorilor prin terapie cu oxigen hiperbaric sa dovedit a îmbunătăți răspunsul tumoral la chimioterapie și radioterapie110 ]. În studiile PDT există rapoarte contradictorii. Atunci când Photofrin® este utilizat în combinație cu hiperoxigenarea, permițând respirația șoarecilor purtători de tumori în condiții de presiune, se observă uciderea îmbunătățită a celulelor după PDT [ 111 , 112 ]. Alte PS prezintă aceeași eficacitate dependentă de oxigen [ 113 ], în timp ce altele par a fi neafectate de nivelurile scăzute ale oxigenului tisular [ 114 ]. Acest lucru sugerează că schimbarea presiunii parțiale a oxigenului în sânge are un efect redus asupra oxigenării celulelor aflate la distanță de microvasculatură în care oxigenul este necesar pentru PDT.

Formarea ROS duce la epuizarea oxigenului în timpul PDT în funcție de rata de fluență a luminii [ 95 , 96]. În plus, colapsul vascular care urmează PDT adaugă la scăderea oxigenării tumorii [ 54 , 115 ]. Prin ajustarea dozei de dozare a luminii și PS, problemele legate de aceste evenimente ar putea fi eludate96 ].

2.5.3. Introducerea și localizarea PS

Cu raza de acțiune limitată a ROS și în special a oxigenului singlet, localizarea precisă a PS poate fi crucială pentru efectul său terapeutic. Înțelegerea și controlul localizării PS marește potențialul PDT. Din momentul administrării, până când PS-ul a ajuns la locul țintă, au loc diverse evenimente fizice, chimice și biologice care influențează împreună locația finală a PS. De exemplu, atunci când se administrează intravenos, PS va întâlni mai întâi proteine ​​serice la care se va lega. Diferitele PS se vor asocia în mod diferit cu aceste proteine ​​și, prin urmare, farmacocinetica și distribuția vor varia în consecință [ 44 ]. PS trebuie să extragă vasele de sânge pentru a ajunge la locul tumorii, după care se asociază cu matricea extracelulară sau celulele din tumoare. Așa cum am menționat mai devreme, s-a găsit că PS-urile se localizează în numeroase organe care depind de caracteristicile structurale ale PS. S-a demonstrat că încărcarea globală, distribuția încărcăturii, lipofilicitatea și structura generală determină în mod predominant absorbția celulară și localizarea subcelulară a PS și, în cele din urmă, determină efectul său terapeutic [ 116 ].

Încărcarea/sarcina

Încărcarea netă a unui PS determină interacțiunea dintre PS și membranele celulare. Dat fiind că membranele celulare sunt încărcate negativ, PS încărcate negativ au scăzut transportul transmembranar comparativ cu PS încărcat pozitiv, care traversează ușor membranele [ 117 ]. PS-urile cationice difuzează liber pe membrana plasmatică și, în celulă, localizează predominant spre membranele mitocondriilor [ 118 , 119 ]. Porfirinele cu distribuție diferită de sarcină și încărcare au fost comparate pentru absorbția și localizarea lor, iar porfirina mono-cationică localizată spre compartimentul membranos al membranei plasmatice, Golgi, mitocondriile și ER, în timp ce încărcarea pozitivă a fost localizată preferențial în mitocondrii [ 120 ]. În locul transportului pasiv urmat de localizarea mitocondrială, PS-urile anionice sunt preluate prin endocitoză, ceea ce duce la localizarea față de lizozomi [ 118 ]. Încărcăturile negative scăzute pot fi compensate prin lipofilitate [ 21 ].

Importanța distribuției de sarcină devine clară atunci când sunt comparate molecule cu încărcare similară, dar distribuții diferite. O locație diferită a unei încărcări pe moleculă ar putea interfera cu disponibilitatea acesteia și ar afecta interacțiunea electrostatică între PS și membrane. Modificarea localizării lanțurilor laterale asupra porfirinelor Zn (II) meso-tetrakis (N-alchilpiridiniu-2 (sau -3 sau -4) -il) a modificat interacțiunile lor cu membranele celulare și astfel, absorbția și distribuția lor în celulă [ 121 ] . Modificarea încărcării totale a încărcăturii PS și a încărcării pare să fie utilă în determinarea localizării sale subcelulare și, prin urmare, a eficacității fotoclimatării.

lipofilicitate

Studiile arată că modificarea lipofilității unui PS afectează distribuția plasmei și, în consecință, afectează absorbția și localizarea acestuia. Fotosensibilizatorii mai hidrofili leagă în cea mai mare parte albumina, în timp ce PS amfifilă leagă lipoproteinele cu densitate mare, iar cele hidrofobe, care sunt administrate cu un vehicul de solubilizare, se localizează în cea mai mare parte în miezul lipidic interior al lipoproteinelor cu densitate scăzută [ 44 ]. La nivelul țesutului, creșterea lipofilității contribuie, în general, la o absorbție mai mare. De exemplu, prelungirea lanțurilor laterale ale N-alchilpiridil porfirinelor Zn a crescut lipofilicitatea de 50 de ori, ducând la creșterea absorbției și eficacității [ 121 ]. Lipofilitatea a influențat de asemenea localizarea subcelulară, deoarece sa mutat de la localizarea predominantă la lizozomi spre mitocondriile cu creșterea amfifilității. Preferința crescută pentru interacțiunile membranare a compușilor mai lipofili cresc localizarea lor spre mitocondrii [ 122 ].

forme Tri dimensionale

Absorbția PS este, de asemenea, dependentă de forma tridimensională a moleculei, deoarece diferiți analogi cu încărcătură și lipofilitate similare au prezentat caracteristici diferite. Acest lucru se datorează, probabil, disponibilității spațiale a taxelor [ 121 ]. În timp ce investighează absorbția homologilor PS cu lipofilitate variabilă, se pare că omologii cu lipofilitate similară, dar cu structuri diferite, sunt preluați în mod diferit [ 123 ]. Mai mult, unele molecule cu lipofilitate mai ridicată au fost preluate mai puțin decât homologii lipofili, indicând că alte caracteristici sunt importante pentru absorbția celulară.Prin urmare, pe lângă sarcină și lipofilitate, structura unei molecule poate juca un rol important în absorbția tumorală și eficacitatea PDT.

2.6. Un PS ideal

Definiția unui PS ideal este deseori descrisă pe baza caracteristicilor preferențiale. Mai multe proprietăți sunt acceptate în general ca ideale [ 21 , 124 ]. PS ar trebui să aibă toxicitate scăzută la întuneric și, de preferință, să nu prezinte toxicitate la administrare (fără reacții alergice sau hiposensibilitate). Mai mult, administrarea ar trebui să fie simplă și fezabilă prin diferite căi fără durere. Ar trebui să aibă o bandă de absorbție ridicată, de preferință în infraroșu apropiat (NIR), pentru o penetrare optimă a țesuturilor, dar cu suficientă energie pentru a genera oxigen singlet. Ar trebui să aibă un randament ridicat de ROS în timpul iluminării. Selectivitatea ridicată a tumorii și clearance-ul rapid din organism vor reduce la minimum fotosensibilitatea pielii. Mai mult decât atât, PS ar trebui să fie pur și ușor de produs, precum și să fie suficient de stabil pentru o depozitare lungă. Căutarea unor PS noi și îmbunătățite este un domeniu activ de cercetare, așa cum se poate vedea în studiile clinice în curs de desfășurare care încearcă să evalueze siguranța și eficacitatea noilor PS și a numeroaselor rapoarte preclinice ale PS complet noi. Unul dintre punctele de focalizare este solubilitatea în apă pentru a îmbunătăți circulația PS și eficacitatea în mediul înconjurător. Prin proiectarea rațională a moleculelor este posibil să se sintetizeze PS solubil în apă care se acumulează, de asemenea, în locațiile dorite [ 125 ]. Adăugarea de grupări funcționale la PS permite bio-conjugarea fragmentelor capabile să accentueze proprietățile dorite [ 126 ]. Mai degrabă decât modelele specifice, screening-ul bibliotecii ar putea conduce la compuși noi interesanți care au caracteristici favorabile în comparație cu PS-urile utilizate în prezent [ 127 , 128 ].

3. PDT în studiile clinice

3.1. PS aprobat clinic

În cadrul clinicii, PDT poate fi utilizat împreună cu chirurgia, radioterapia (RT) sau chimioterapia (CT), datorită modului său de acțiune. Deoarece este activat la nivel local și are o penetrare limitată a țesuturilor, PDT este un țesut relativ scund cu, în unele cazuri, rezultate cosmetice bune. Acest lucru îl face deosebit de potrivit pentru condițiile de piele și zonele sensibile, cum ar fi capul și gâtul129 ]. Mai mult, îi lipsesc evenimentele adverse (AE) observate la CT și CT sistemic. Din păcate, PS administrate intravenos induc perioade prelungite de fotosensibilitate a pielii, timp în care pacienții trebuie să evite lumina [ 129 ].

În ciuda faptului că PDT are mai multe caracteristici favorabile modurilor standard de tratament, doar patru PS au primit aprobarea de reglementare pentru tratamentul cancerelor de către FDA și EMA. Porfimer sodium (Photofrin®) a fost primul PS care a primit aprobarea clinică pentru tratamentul mai multor indicații ( Tabelul 1 ). Cu toate acestea, Photofrin® este un amestec complex de molecule cu selectivitate relativ scăzută a țesuturilor, absorbție redusă a luminii și, la lungimea de undă necesară pentru activarea Photofrin®, lumina are o penetrare slabă a țesuturilor. O doză mare de Photofrin® este necesară pentru atingerea efectului terapeutic dorit, ceea ce duce la timpi îndelungați de circulație și la fotosensibilitatea prelungită a pacientului [ 21 ]. Al doilea PS care urmează să primească aprobarea este temoporfina de a doua generație (Foscan® sau mTHPC), care a fost aprobată de EMA pentru tratamentul carcinoamelor scuamoase din celule capului și gâtului. Acesta absoarbe lumina la lungimi de undă mai lungi și are un timp de circulație mai scurt, îmbunătățind profilul său de siguranță în comparație cu prima generație Photofrin®.

tabelul 1

Privire de ansamblu asupra PS-urilor aprobate clinic.

PS Excitație Lungime de undă Aprobat Indicaţie
porfimer sodic / Photofrin® 630 nm La nivel mondial, retras în UE din motive comerciale Dysplasia de grad înalt în esofagul lui Barret.Obstructive cancer esofagian sau pulmonar
5-ALA / Ameluz® / Levulan® 635 nm La nivel mondial Keratoză actinică ușoară până la moderată
Metvix® / Metvixia® 570-670 nm La nivel mondial Keratoza actinică non-hiperkeratotică și carcinomul bazocelular
temoporfin / mTHPC / Foscan® 652 nm Europa Avansat cancer de cap și gât
talaporfin / NPe6 / Laserphyrin® 664 nm Japonia Cancer pulmonar localizat la începutul anului
verteporfin / Visudyne® 690 nm La nivel mondial Degenerarea maculară legată de vârstă
Hipericină sintetică / SGX301 570-650 nm Statutul orfan în UE Limfomul cutanat cu celule T
Redaporfin ® / LUZ11 749 nm Statutul orfan în UE Boli ale tractului biliar

Au fost aprobate mai multe formulări de acid aminolauulinic (ALA) pentru indicații dermatologice. 5-ALA este autorizat pentru tratamentul keratozelor actinice, în timp ce derivatul de metil-ester al metil-ALA (MAL) este utilizat pentru tratarea keratozelor actinice non-hiperkeratotice, a bolii Bowen și a carcinoamelor bazale superficiale și nodulare. Datorită aplicării lor la nivel local sau local, derivații ALA au un profil de siguranță favorabil în comparație cu Photofrin®. Cu toate acestea, acestea sunt indicate doar pentru leziuni superficiale datorită penetrării limitate a țesuturilor. Există câteva alte PS aprobate pentru indicații care depășesc sfera de aplicare a acestei revizuiri, după cum rezumă tabelul 1 .

3.2. Organe specifice PDT în studiile clinice

Chiar dacă PDT a fost investigat de zeci de ani, doar câteva PS sunt aprobate pentru utilizare într-un cadru clinic, așa cum a fost descris mai devreme. Cu toate acestea, recunoscand potentialul de PDT, anchetatorii incearca sa evalueze siguranta, fezabilitatea si eficacitatea unei varietate de PS pentru PDT pentru numeroase tipuri de cancer si cresterea utilizarii PDT in clinica. Studiile clinice in derulare, inregistrate pe site-ul www.clinicaltrials.gov , se concentreaza pe siguranta si optimizarea protocoalelor PS care au fost investigate de multi ani. Folosind termenii de căutare „terapie fotodinamică” și „cancer” și selectând pentru studiile deschise, 58 de studii în curs de desfășurare pot fi găsite utilizând 11 PS diferite la diferite tipuri de cancer. Cele mai multe studii încearcă să stabilească doza optimă de PS sau lumină administrată pentru compuși aprobați clinic pentru oricare alt tip de cancer sau în alte părți ale lumii, cu utilizarea Photofrin® și a derivaților ALA în majoritatea studiilor. Următoarea secțiune va discuta studiile și studiile efectuate în ultimii zece ani care investighează utilizarea PDT pentru cancer într-un cadru clinic. Dacă este cazul, studiile clinice în curs de desfășurare sunt, de asemenea, descrise pentru a ilustra direcția cercetării PDT.

Tabelul suplimentar S1 oferă o imagine de ansamblu asupra rezultatelor noastre de evaluare, care rezumă tipul tumorii, scopul studiului, metodologia, PS, rezultatul și evenimentele adverse pentru studiile clinice efectuate în fiecare organ.

3.2.1. cancer plămâni

Cancerul pulmonar este una dintre principalele cauze ale deceselor legate de cancer la nivel mondial, cu aproape 1,8 milioane de diagnostice și 1,59 milioane de decese în 2012 [ 130 ]. Chirurgia este primul tratament de alegere și este pentru majoritatea tipurilor de tumori, singura intervenție curativă pentru cancerul pulmonar diagnosticat precoce. Cu toate acestea, pacienții sunt de obicei diagnosticați cu stadii tardive, boală inoperabilă în care funcția pulmonară este redusă, tratamentele paliative precum CT și RT sunt preferate [ 131 ]. În cazul bolii inoperabile și al eșecului sau al refuzului altor tratamente, PDT are potențial ca terapie combinată independentă sau combinată, din cauza lipsei efectelor sistemice și a acțiunii sale de menținere a funcției organelor. În plus, spre deosebire de RT, mecanismul de lucru al PDT permite tratamente repetate.

PDT a fost considerat bine tolerat și eficient ca parte a unui tratament multimodal pentru cancerul pulmonar non-microbian endobronchial (NSCLC) într-un mic studiu retrospectiv [ 132 ]. Fotofrin ® -PDT, combinat cu brahiterapie cu doză mare (HDR), a obținut un control local prelungit al tumorii. Cu protocolul corect (privind ordinea și doza de intervenții), PDT după HDR poate realiza controlul tumorii pe perioade mai lungi de timp, în comparație cu alte modalități sau fie cu unul singur 132 ].

Eficacitatea paliativă și siguranța PDT ca parte a unui tratament multimodal au fost evaluate într-un singur studiu-pilot prospectiv, centralizat, cu pacienți care suferă de NSCLC avansat cu obstrucție centrală a căilor respiratorii [ 133 ]. PDT a constat într-un complex clorhidric E6 administrat cu administrare intravenoasă (Radachlorin®, Rada-Pharma, Moscova, Rusia) urmat de iradierea endoluminală prin bronhoscopie fibrotică. Toți pacienții au prezentat ameliorarea simptomelor, cu o îmbunătățire semnificativă a capacității și funcției pulmonare. La un an post-PDT, supraviețuirea a fost îmbunătățită semnificativ pentru pacienții tratați cu PDT comparativ cu rata de supraviețuire de un an menționată pentru pacienții cu NSCLC tratați cu CT sistemic în monoterapie133 , 134 ].

Talaporfin-PDT, care a primit aprobarea ca tratament de cancer pulmonar în Japonia, a fost combinat cu terapia cu chemo-radiații (CRT), RT sau CT pentru a trata în mod paliativ cancerul pulmonar neregulat cu stenoza căilor respiratorii. Această abordare multimodală a ușurat semnificativ obstrucția căilor respiratorii, a îmbunătățit parametrii capacității pulmonare și a calității vieții (QoL), prelungind în cele din urmă supraviețuirea pacienților135 ].

Terapia neoadjuvantă este adesea dată în încercarea de a micșora tumorile și de a îmbunătăți șansele de intervenție chirurgicală reușită. Adăugarea Radachlorin ® -PDT la CT preoperator a crescut semnificativ numărul pacienților eligibili pentru rezecție radicală comparativ cu CT neoadjuvant în monoterapie [ 136 ].PDT ar putea fi, de asemenea, o valoare adăugată la regimurile de terapie adjuvantă. Un studiu a arătat că pacienții cărora li se administrează Photofrin ® -PDT postoperator au un timp mediu de supraviețuire îmbunătățit comparativ cu pacienții tratați cu îngrijire postoperatorie standard137 ]. Într-un studiu diferit, pacienții cu mezoteliom supuși pleurectomiei radicale urmate de PDT postoperator au prezentat o supraviețuire neobișnuit de lungă, în ciuda recurențelor și a supraviețuirii fără progresia bolii, cel mai probabil din cauza conservării plămânului și / sau a efectului PDT138 ]. Aceste studii indică faptul că PDT poate fi ușor implementata în regimurile standard de îngrijire, fie pre- sau postoperator, pentru a îmbunătăți rezultatul terapiei.

Ca un tratament autonom, Photofrin ® -PDT sa dovedit a fi o bună alternativă pentru CT sau RT paliativ în cancerul pulmonar inoperabil, deoarece a atins un răspuns global de aproape 87% și o îmbunătățire a calității vietii pacientului. A arătat chiar și potențialul curativ cu mai multe cazuri de remisiune completă (CR)139 ]. Totuși, fotosensibilitatea, secrețiile și durerea au fost reacții adverse obișnuite (AE). Un alt dezavantaj major al Photofrin ® -PDT a fost faptul că devine mai puțin eficient cu tumori cu diametrul de peste 1 cm [ 140 , 141 ]. Ca atare, liniile directoare ale Colegiului American de Medici Chest în 2003 au recomandat ca PDT să fie adecvată doar pentru leziuni sub 1 cm în diametru, pe baza rezultatelor obținute cu Photofrin®. Cu toate acestea, PS de a doua generație cu o penetrare mai pronunțată a țesuturilor se dovedesc a fi mai eficiente cu leziuni mai mari. Nu a fost observată o diferență semnificativă în ceea ce privește eficacitatea între tumori sub sau peste 1 cm atunci când se utilizează talaporfin142 ]. Același grup a arătat că talaporfin-PDT a fost de asemenea eficient în tratarea pacienților cu cancer pulmonar primar multiplu (MPLC). Toți pacienții cu MPLC care au primit PDT, fie singuri sau în asociere cu chirurgia, au obținut CR indicând PDT, pot fi utilizați pentru leziuni multiple în anumite condiții143 ].

Alte PS mai noi, cum ar fi 2- [1-hexiloxietil] -2-devinil pirofoborbid-a (HPPH) sunt, de asemenea in atentia studiilor clinice. HPPH este un PS pe bază de clor, care absoarbe lumina la 665 nm și prezintă un risc mai scăzut de sensibilitate cutanată datorită perioadei de înjumătățire mai scurte comparativ cu Photofrin® [ 144 ]. Un studiu de escaladare a dozei de fază I a arătat că HPPH-PDT este capabil să atingă doze mari de CR care sunt reținute de luni de zile la pacienții cu carcinom in situ (CIS) și cancerul microinvaziv (MIC) al căilor respiratorii centrale [ 145 ]. A fost raportată fotosensibilitatea mică, dar EEG au fost limitate.

Două studii clinice în curs de desfășurare investighează două PS noi pentru siguranța și eficacitatea lor în cancerul pulmonar. Un studiu studiază WST11 de paladiu-bacterioclorofilă solubil în apă în NSCLC obstructivă (EudraCT ID: 2009-011895-31). WST11 ar trebui să aibă o eficacitate îmbunătățită în comparație cu PS mai vechi și cu mai puține efecte secundare datorate clearance-ului rapid [ 146 ]. Celălalt studiu este un studiu deschis al fazei IIb pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității lui Fotolon® (Clorin e6-PVP) pentru tratamentul obstrucției NSCLC (EudraCT ID: 2013-001876-39).

Recent, a fost lansat un studiu clinic pentru a evalua siguranța și fezabilitatea utilizării bronhoscopiei de navigație pentru a efectua PDT interstițială utilizând Photofrin® ca tratament la pacienții cu cancer pulmonar nemetal cu celule nepericuloase in stadiul IA nerezecabil (NSCLC, Clinicaltrials.gov ID:NCT02916745 ).

În general, Photofrin ® -PDT se dovedește eficient ca tratament paliativ în cancerul pulmonar, dar este asociat cu fotosensibilitatea cutanată prelungită. Mai mult, se dovedește mai puțin eficient cu leziuni mai mari. Spre deosebire de acestea, noile PS, cum ar fi talaporfin și HPPH, care au benzile de absorbție mai mari la lungimi de undă mai lungi, arată eficacitate sporită, făcându-le adecvate pentru cazurile în care prima generație Photofrin® eșuează. Un avantaj suplimentar al acestor PS de generația a II-a este timpul de înjumătățire redus, care duce la perioade mai scurte de fotosensibilitate și la mai puține cazuri de AE ​​asociate.

3.2.2. cancer Esofag

Cancerul esofagian a reprezentat 3,2% din cazurile de cancer nou diagnosticat în 2012. Cu o rată foarte scăzută a mortalității la incidență, aceasta este a șasea cauză cea mai comună a deceselor cauzate de cancer (4,9% din total) [ 130 ]. Histologia cancerului esofagian diferă în funcție de locație: carcinomul esofagian cu celule scuamoase (ESCC) este localizat în partea superioară și mijlocie a esofagului, în timp ce adenocarcinomul (ADC) este localizat în cea mai mare parte în partea inferioară. La nivel mondial, ESCC este cea mai răspândită formă de cancer esofagian, dar cu creșterea prevalenței obezității și a bolii asociate cu reflux gastro-esofagian (GERD), o creștere a ADC este observată în țările vestice [ 147 , 148 ].GERD crește șansa de a dezvolta esofag Barretts (BE), un precursor timpuriu pentru ADC. Cancerul esofagian avansat la nivel local poate fi îndepărtat chirurgical prin esofagectomie la pacienții operabili, dar morbiditatea și mortalitatea postoperatorie apar regulat, iar rezultatul pe termen lung este slab [ 149 ]. Au fost observate doar avantaje mici ale CT și CRT neoadjuvante pentru a îmbunătăți rezultatul tratamentului [ 149 , 150 ]. Perioperativul CT sau CRT pare a fi benefic, dar avantajul a fost mai pronunțat pentru pacienții mai tineri, deoarece nu a fost observat un avantaj de supraviețuire pentru pacienții vârstnici [ 151 ]. CRT este folosit ca opțiune de tratament definitiv pentru ESCC, dar leziunile reziduale sau recurente rămân un obstacol major în calea terapiilor îmbunătățite. Mai mult, reducerea morbidității asociate cu CT ar îmbunătăți, de asemenea, strategiile curente de tratament, motiv pentru care PDT are un potențial mare.

Mai multe studii clinice arată potențialul curativ al Photofrin ® -PDT pentru BE și pentru cancerul esofagian timpuriu. Într-un studiu retrospectiv, Photofrin ® -PDT aplicat cu intenție curativă sa dovedit a fi de succes la pacienții cu displazie înaltă clasă (HGD), o indicație cu o șansă mai mare de progresie la cancer. Ea a fost mai puțin eficace la pacienții care prezentau ADC sau ESCC, în special la leziuni mai mari [ 152 ]. Un studiu similar susține aceste date afirmând că PDT sa dovedit eficient în tratarea leziunilor BE sau ADC mai mici, dar ablația completă a fost mai puțin probabilă cu leziuni cu lungimea de peste 3 cm 153 ]. Poate chiar mai important decât lungimea BE este grosimea peretelui esofagian, deoarece pereții mai groși au șanse mai mici de a obține rezultate reușite cu Photofrin® -PDT [ 154 ].

Histologia este în prezent modul general de a prezice eficacitatea tratamentului și de a evalua răspunsul la tratament. Se încearcă găsirea altor predictori pentru a putea îmbunătăți modul de selectare a pacientului și predicția rezultatului tratamentului. Unii biomarkeri genetici ar putea fi utilizați pentru a prezice eficacitatea PDT ca o pierdere a alelei p16, care codifică o proteină implicată în reglarea apoptozei, fiind corelată cu un răspuns scăzut la PDT [ 155 ]. În concordanță cu aceste rezultate, s-a constatat că prevalența anumitor biomarkeri după succesul PDT ar putea prezice șansa de reapariție. Amplificarea locusurilor proto-oncogene a fost asociată cu o creștere a șanselor de recurență HGD după un răspuns histologic inițial la PDT [ 156 ]. Fotofrin ® -PDT este într-adevăr eficient, dar se pare că luarea în considerare a lungimii leziunii, grosimea și, eventual, mai multe niveluri de biomarker genetic în momentul stabilirii dozei de PDT, poate îmbunătăți eficacitatea Photofrin®-DPD. Este considerat o componentă eficientă a terapiei adjuvante pentru pacienții cu disfagie care sunt inapți sau pot refuza intervențiile chirurgicale. Ca parte a unei abordări multimodale, Photofrin®-PDT a demonstrat rezultate bune prin ameliorarea QoL a pacienților prin disfagie în mod eficient și imediat157 ].

În caz de eșec la locul tumorii primare după CRT sau RT, Photofrin ® -PDT a demonstrat, de asemenea, potențialul ca tratament de salvare158 , 159 ]. Este considerată o alternativă mai bună pentru esofagectomia de salvare, deoarece chirurgia are rate de morbiditate și mortalitate mai ridicate ca tratament de salvare comparativ cu momentul în care aceasta este o intervenție primară sau planificată160 ]. Mai mult decât atât, un studiu retrospectiv care investighează supraviețuirea pe termen lung a pacienților care au primit fie o intervenție chirurgicală, fie o PDT a declarat că supraviețuirea globală a fost comparabilă între intervenții [ 161 ]. Într-adevăr, pacienții BE cu HGD care nu sunt potriviți sau nu sunt potriviți pentru intervenții chirurgicale sau alte modalități pot obține o supraviețuire fără tumori pe termen lung după Photofrin® -PDT 162 ]. Cu toate acestea, morbiditățile post-tratament asociate cu Photofrin®, cum ar fi formarea stricturii și fotosensibilitatea, conduc la preferința pentru alte modalități, cum ar fi ablația radiofrecventa (RFA) [ 162 ]. Alte terapii, cum ar fi rezecția mucoaselor endoscopice (EMR) și RFA, prezintă o eficacitate similară și o mai bună siguranță comparativ cu Photofrin ® -PDT și au devenit din ce în ce mai populare [ 160 ]. Un studiu retrospectiv cohorta mare a aratat ca Photofrin ® -PDT a fost mai eficient in realizarea unui raspuns complet la pacientii HGD si ADC comparativ cu alte modalitati. Cu toate acestea, morbiditățile legate de Photofrin și investițiile financiare suplimentare necesare pentru PDT, îi determină pe medici să utilizeze alte modalități precum RFA și EMR [ 163 ]. Recunoscând potențialul PDT, acesta rămâne un subiect activ al cercetării. Nu numai că protocoalele mai bune contribuie la creșterea eficacității și siguranței Photofrin ® -PDT, creșterea numărului PS de generație secunda a reînnoit interesul de a utiliza PDT pentru cancerele esofagiene 160 ].

Un studiu randomizat, controlat, de dozare, a arătat o eficacitate comparabilă sau chiar mai bună cu 5-ALA comparativ cu Photofrin® la pacienții cu HGD. Mai mult, PDT utilizând 5-ALA a fost efectuată fără complicațiile observate cu Photofrin® datorită localizării îmbunătățite164 ]. Un studiu de urmărire a arătat, de asemenea, eficacitatea comparabilă a 5-ALA cu Photofrin® pentru HGD în BE, dar RFA a fost încă considerată superioară [ 165 ]. Acest studiu este în curs de desfășurare (EudraCT ID: 2005-005528-15).

Alte, PS mai noi prezintă, de asemenea, profiluri de siguranță îmbunătățite comparativ cu Photofrin® și sunt adesea asociate cu o mai bună eficacitate. Într-un studiu de determinare a dozei, HPPH a prezentat o reducere a fotosensibilității combinată cu creșterea eficacității comparativ cu Photofrin®. După o rundă de HPPH, toți pacienții cu leziuni precanceroase și cancer intramucosal precoce asociat cu BE, au obținut inițial CompleteRemission și după 5 ani, 39% au fost încă fără tumori 166 ]. Într-un studiu de fază I, talaporfin-PDT s-a dovedit a fi sigur și eficient ca opțiune de tratament curativ pentru pacienții ESCC cu eșec local după CRT definitiv [ 167 ]. Comparativ cu Photofrin ® , talaporfin a obținut eficacitate similară cu morbidități considerabil mai puțin, dar s-a dovedit a fi mai puțin eficace pentru leziuni mai mari. Cu toate acestea, cu Photofrin ® -PDT, această scădere a eficacității cu leziuni mai mari este mai pronunțată [ 168 ].

În concluzie, Photofrin ® -PDT este aprobat cu intenție curativă pentru BE, ca tratament paliativ pentru cancerul esofagian obstructiv avansat sau ca tratament de salvare după eșecul altor modalități. Utilizarea Photofrin ® -PDT pentru leziunile precanceroase și cancerul precoce esofagian este eficientă, totuși ea este adesea însoțită de fotosensibilitatea pacientului și reducerea eficacității cu leziuni mai mari (a se vedea tabelul suplimentar S1 ). Studiile cu PS de generația a II-a arată o eficacitate mai bună și o morbiditate mai scăzută, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a le pune în aplicare ca tratament de primă importanță pentru cancerul esofagian.

3.2.3. cancer Piele

Cancerul de piele poate fi împărțit în două grupuri numite melanoame sau cancer de piele nonmelanom (NMSC). . Melanomul malign apare din celule care conțin pigmenți și aproximativ 25% se dezvoltă din molii [ 170 ]. Tratamentul melanoamelor extrem de agresive este excizia chirurgicală predominant largă sau, în cazul stadiului III sau mai mare, radiații sau chimioterapie. NMSC sunt, în general, mai puțin agresive și pot fi separate în continuare în două subgrupe pe baza originii acestora, a cancerelor cutanate celulare bazale și scuamoase. Opțiunile actuale de tratament pentru NMSC includ excizia chirurgicală (considerată standardul de aur), chiuretajul și electrodesicarea, criochirurgia, radioterapia, chimioterapia topică (5-fluorouracil) și agenții imunomodulatori (Imiquimod®), terapia fotodinamică (PDT) și chirurgia micrografică Mohs. Alegerea tratamentului pentru NMSC este determinată de factori precum numărul și mărimea leziunilor, localizarea și preferințele pacienților în ceea ce privește opțiunile de tratament. PDT cu rezultate cosmetice bune, repetabilitatea și rata de răspuns ridicată pot fi o alternativă bună la chirurgia standard aurită.

Utilizarea PDT pentru tratamentul cancerului de piele are o istorie îndelungată. Dougherty și colab. deja descrisă în 1978 utilizarea PDT HPD pentru tratamentul cancerului de piele și a altor tipuri de cancer [ 12]. Rezultatele promițătoare, un bun rezultat cosmetic și o repetabilitate ridicată a PDT combinată cu accesibilitatea ușoară a pielii la tratament și observație au făcut ca dezvoltarea PDT pentru cancerul de piele să fie un domeniu de cercetare ideal. Fotofrinul II (PII), un preparat purificat al HPT mediată de PDT, a prezentat răspunsuri complete până la 85% pentru carcinomul bazal celular nodular și superficial (BCC), dar fotosensibilitatea cutanată prelungită este un efect advers grav 171 ]. La sfârșitul anilor 80 și începutul secolului al XX-lea, Kennedy și colab. a început cercetarea utilizării precursorului de porfirină 5-aminolevulinic (ALA) pentru PDT [ 172 ]. Utilizarea acestui fotosensibilizator de a doua generație are ca rezultat un rezultat clinic și cosmetic bun fără efectul negativ al fotosensibilității cutanate prelungite observate după HPD sau PII. Într-o recenzie, Zeitouni și colab. a raportat că ALA-PDT conduce la o rată medie de răspuns de 85% în BCC nodulare și superficiale din lucrările publicate între 1978-1993 171 ].Deși inițial răspunsurile pe termen scurt (<1 an de urmărire) au fost excelente, răspunsurile pe termen lung au arătat un spațiu considerabil de îmbunătățire. S-au explorat o serie de abordări, predominant preclinice, pentru a spori răspunsul la tratament fie prin creșterea acumulării de protoporfirină IX (PpIX) prin utilizarea unei tratamente prealabile, de exemplu, chelarea fierului, tapestriparea, DMSO, iontoforeza [ 173] sau esterificată ALA [ 74 ] sau o formulare de nanoemulsie [ 174 ]. Din metil aminolaevulinatul ALA (MAL) esterificat este cel mai frecvent utilizat pentru tratarea cancerelor de piele. O altă cale de îmbunătățire a răspunsului la ALA-PDT este iluminarea conform schemei de fracționare ușoară [ 175 ].

Se efectuează diverse studii clinice care investighează PDT pentru tratamentul BCC comparativ cu alte opțiuni de tratament. ALA prezintă o eficacitate comparabilă cu MAL-PDT a NMSC atunci când a fost determinată la o urmărire relativ scurtă de 8 săptămâni sau 6 luni [ 176 , 177 ]. Chirurgia, fiind standardul de aur, nu a demonstrat nicio inferioritate față de MAL-PDT în rata de răspuns complet la 3 luni după tratamentul sBCC la un grup de 196 de pacienți [ 178 ]. Rezultatul cosmetic a fost însă semnificativ mai bun după MAL-PDT. Într-un studiu diferit, MAL-PDT sa dovedit a fi mai puțin eficace decât Imiquimod® crème cu o urmărire de 12 luni fără pierderea rezultatelor cosmetice și în ciuda faptului că pacienții au respectat mai puțin Imiquimod® [ 179 ]. Răspunsul de cinci ani al sBCC la o singură rundă de tratament cu ALA-PDT a fost semnificativ îmbunătățit prin aplicarea unei scheme de fracționare ușoară (88,4% CR după fracționare ușoară vs. 75,4% CR după o singură iluminare)180 ].

Singurul efect secundar al ALA-PDT raportat este o senzație de arsură, senzație de mâncărime în timpul iluminării, care, în cazuri rare, este atât de severă încât pacienții să întrerupă tratamentul. Rapoartele care compară durerea după MAL și ALA sunt uneori în contradicție. Nu s-au observat diferențe de durere la pacienții tratați cu NBCC cu sau fără debulkarea tumorilor [ 176 ]. O reducere a durerii în timpul iluminării sBCC ar putea fi realizată prin eliberarea luminii în conformitate cu un program de iradiere în două etape atât pentru ALA, cât și pentru MAL [ 181 , 182 ]. Iluminarea este pornită cu o rată scăzută de fluență până când 90% din fluorescență este albită, după care rata fluenței este mărită până când fluența este livrată.

Actinica keratoza (AK), cunoscută și sub denumirea de keratoză solară, este o leziune scalabilă localizată în mod obișnuit pe zonele expuse la soare care, dacă sunt lăsate netratate, se dezvoltă în carcinoame cu celule scuamoase în 10% -20% din cazuri. Acest factor de risc a determinat dermatologii să investigheze utilizarea chimioterapiei topice, a terapiei cu crioterapie sau a terapiei fotodinamice. ALA-PDT a fost, de asemenea, investigat pentru tratamentul AK pe scalp sau cap de frunte. ALA prezintă o eficacitate comparabilă cu MAL-PDT determinată la o urmărire de o lună [ 183 ]. Cu toate acestea, au fost observate mult mai multe dureri după ALA comparativ cu MAL [ 183 , 184 ]. BF-200 ALA, o formulare de gel pe bază de nanoemulsie care conține ALA, sa dovedit a fi semnificativ mai bună sau comparativă cu MAL în tratamentul AK [ 185 , 186 ]. Cu toate acestea, aici, de asemenea, BF-200 ALA (Ameluz ® ) a dus la o durere semnificativ mai mare decât MAL [ 187 ]. Recent, utilizarea LL pentru iluminarea leziunilor este investigată și comparată între MAL și BF-200 ALA și sa dovedit a fi la fel de eficientă sau mai bună pentru BF-200 ALA, fără nici o diferență în experiența durerii [ 188 ]. Siguranța și eficacitatea BF-200 ALA comparativ cu HAL și MAL pentru BCC superficiale și AK este în curs de investigare (ClinicalTrials.gov:NCT02367547 și ). Un alt studiu clinic în curs de desfășurare se axează pe optimizarea MAL PDT pentru carcinomul bazocelular pentru eradicarea completă a celulelor canceroase (EudraCT ID: 2016-002508-16).

În general, PDT folosind precursori PpIX ca ALA, BF-200 ALA sau MAL pentru a trata anumite tipuri de cancer de piele NMSC are ca rezultat rezultate clinice bune și rezultate cosmetice excelente și reprezintă o alternativă atractivă la chirurgie.

3.2.4. Cancere cap și gât

Cancerul la nivelul capului și gâtului (HNC) este un grup eterogen de cancere cu tumori în cavitatea bucală, faringe, laringe, cavități nazale și sinusale, orbită și alte structuri similare, precum pielea.Acestea apar frecvent în garniturile mucoasei și pot afecta capacitatea pacientului de a respira, înghiți, bea sau mânca. Tratamentul HNC nu depinde doar de tipul, dar și de localizarea și stadiul bolii. Complexitatea regiunii capului și gâtului cu diversele sale structuri critice și arhitectură complexă pune limite la execuția tratamentului. Îngrijirea standard constă fie în operație chirurgicală, terapie sistemică sau sistemică, cum ar fi CT, CRT sau agenți orientați molecular [ 189 ]. Rata de supraviețuire, totuși, după operație și radioterapie este moderată [ 190 ]. Chirurgia este invazivă și uneori este asociată cu o morbiditate severă, în timp ce CT și RT sunt agresive și din cauza selectivității limitate au efecte secundare care reduc QoL la pacienți. Ca atare, PDT este o alternativă interesantă fiind mai puțin invazivă cu un efect cosmetic bun și cu o morbiditate mai scăzută191 ].

Inițial, PDT a fost explorat pentru tratarea cancerului la cap și la gât și a fost focalizat pe carcinomul bazocelular (BCC) și carcinomul cu celule scuamoase (SCC) care utilizează HPD [ 12 , 192 , 193 ]. S-a demonstrat că Photofrin® este eficient în tratamentul SCC orală și displazie, dar fotosensibilitatea post-PDT și penetrarea limitată a țesuturilor confirmă preferința pentru PS de generația a doua194 ].Utilizarea fotosensibilizatorilor de a doua generație, cum ar fi acidul 5-aminolevulinic și mTHPC (Foscan®) pentru HNC în stadiu incipient, are ca rezultat un rezultat clinic și cosmetic bun, fără efectul nefavorabil al fotosensibilității pielii prelungite observate după HPD și PII195,196 ]. Cu HPPH, un alt fotosensibilizator de a doua generație, PDT a fost de asemenea utilizat pentru displaziile cu risc sporit, CIS și carcinomul cu celule scuamoase orale (OSCC) și a arătat rate serioase de CompleteRemission și AdverseEffect blând197 ].Recent, un studiu de fază Ib a arătat că HPPH-PDT poate fi utilizat în condiții de siguranță pentru a trata cancerul de laringe în stadiu precoce cu 85% CompleteRemission la doza maximă tolerată 198 ]. În al doilea rând, utilizarea mTHPC cu absorbția sa de culoare roșie, combinată cu posibilitatea de iluminare interstițial, a însemnat că și leziunile mai groase ar putea fi tratate [ 199 , 200 ].

Leziunile orale precanceroase și cu risc scăzut au rate de vindecare comparabile cu cele obținute prin intervenția chirurgicală primară. Folosind 5-ALA (pe leziuni displazice subțiri până la moderate) sau mTHPC (pe displazie moderată până la displazie severă la CIS), PDT a dus efectiv la stabilizarea CompleteRemission sau a bolii pentru perioade prelungite de timp201 ]. Pentru leziunile cu risc scăzut, CompleteRemission pe termen lung poate fi obținut prin mTHPC-PDT cu rate de supraviețuire de trei și cinci ani de 92,1% și, respectiv, 84,2%, comparabile cu standardele de îngrijire202 ]. La pacienții cu papilomatoză respiratorie recurentă care necesită o intervenție chirurgicală la fiecare 3 luni, mTHPC-PDT a determinat o îmbunătățire semnificativă a bolii laringiene în timp, cu recurențe după 3 până la 5 ani 203 ].

Au fost realizate mai multe studii care investighează mTHPC-PDT pentru tratamentul carcinomului cu celule scuamoase OSCC și orofaringe. Au fost raportate rate de răspuns complete de 96% și 86% pentru carcinomul buzelor și SCC orală / orofaringe după o urmărire de 12 luni și, respectiv, 37 de luni 196 , 204]. Ambele studii prezintă un rezultat bun și funcțional și cosmetic. Într-un studiu separat sa arătat că OSCC însoțită de boală cu schimbare de câmp răspunde mai puțin decât leziuni unice și, în unele cazuri, boala persistentă a rămas [ 205 ]. Două studii au comparat intervenția chirurgicală cu mTHPC-PDT pentru SCC orală privind răspunsul tumoral, supraviețuirea fără boală și supraviețuirea locală sau globală. OSCC ≤ 5 mm grosime nu prezintă nici o diferență între chirurgie și mTHPC-PDT [ 206 ]. Cu toate acestea, într-un studiu diferit sunt raportate nevoia de re-tratament și supraviețuirea locală fără boală. Totuși, PDT și chirurgia au arătat rate similare generale de supraviețuire [ 207 ].

Carcinomul nazofaringian recurent și persistent (NPC) și HNC avansate reprezintă o problemă serioasă în HNC deoarece opțiunile de tratament convenționale sunt deseori epuizate. Odată cu dezvoltarea diferitelor strategii de iluminare, cum ar fi aplicatorul nazofaringian, dar și iluminările interstițiale, aceste leziuni erau accesibile tratamentelor PDT. Tratamentul carcinomului nazofaringian cu mTHPC-PDT poate determina CompleteRemission și poate duce la supraviețuirea prelungită a pacienților 208 ]. Un studiu prospectiv care utilizează PDT interstițială ghidată cu ultrasunete pentru patologii admise la adâncime a arătat rezultate bune, majoritatea pacienților raportând îmbunătățirea calității vieții și îmbunătățirea funcției membrelor209 ].Într-un alt studiu, PDT interstițială într-un grup de 45 de pacienți cu HNC persistentă sau recurentă a prelungit supraviețuirea celor 33 de pacienți (73%) care au răspuns la tratament la o medie de 16 luni 200]. mTHPC este aprobat în Europa pentru tratamentul paliativ al HNC avansat, de multe ori atunci când intervenția chirurgicală sau RT nu mai sunt opțiuni viabile. S-a dovedit eficient în inducerea reducerii tumorii, iar CompleteRemission a fost obținut la jumătate din pacienții cu HNC care au epuizat toate celelalte opțiuni de tratament curativ. Mai mult, boala stabilizată PDT care conduce la o supraviețuire semnificativ prelungită la pacienții care au răspuns la tratament în comparație cu pacienții care nu au răspuns, confirmând mTHPC-PDT, poate fi considerată o opțiune valoroasă de tratament [ 210 ]. Un raport recent descrie un studiu mic, dar impresionant, care investighează utilizarea mTHPC-PDT pentru tratamentul SCC recurent la baza limbii după intervenția chirurgicală de salvare ca urmare a eșecului de radiație (chemo-). Cei doi pacienți tratați au fost fără boală după 24 și 42 de luni de urmărire211 ]. S-a demonstrat, de asemenea, că mTHPC-PDT este o terapie adjuvantă sigură pentru tumorile maligne recurente ale sinusurilor paranazale și tumorilor de bază cranio-nazale recurente 212 , 213 ].

In general, mTHPC-PDT prezinta eficacitate comparabila cu chirurgia pentru HNC in stadiu incipient si leziuni mai mici. Pentru leziuni mai mari, chirurgia este mai eficientă pe termen lung, dar este însoțită de o morbiditate ridicată. Ca tratament paliativ PDT este preferat față de îngrijirea standard. Studiile ulterioare cu protocoalele noi și îmbunătățite ale PS și PDT ar putea spori eficacitatea PDT în etapa ulterioară HNC.În căutarea altor PS și PS îmbunătățite pentru PDT ale HNC, este în curs de desfășurare un studiu clinic cu Redaporfin® (LUZ11), care va investiga tolerabilitatea, farmacocinetica și efectul antitumoral într-un studiu de escaladare a dozei (EudraCT ID: 2013- 003133-14).

3.2.5. Cancer canal biliar

Cancerul canalului biliare (BCC) sau cholangiocarcinomul (CC) este o formă rară de cancer care poate fi clasificată fie ca extrahepatică (ECC) sau intrahepatică (ICC) pe baza localizării sale anatomice. Atât ICC cât și ECC sunt dificil de diagnosticat deoarece ECC este de obicei doar simptomatic în starea avansată a bolii, în timp ce ICC este în mare parte asimptomatic per se [ 214 ]. Resecțiunea este tratamentul curativ recomandat, dar deoarece boala este de obicei diagnosticată în stare avansată, numai 10% -20% dintre pacienții diagnosticați sunt candidați chirurgicali [ 215 ]. La pacienții cu CC inoperabil, decompresia biliară paliativă (prin cateter sau stenting) combinată cu RFA, CRT sau PDT poate îmbunătăți supraviețuirea și QoL [ 214 ].

Studiile care utilizează PDT pentru tratarea CC au început acum două decenii. Un raport de caz publicat în 1991 descrie prima aplicație cu succes a PDT pentru un pacient cu cancer al ductului biliar în care eterul dihematoporfirin a fost administrat pe parcursul a 4 ani 216 ]. Un studiu de meta-analiză care analizează rapoartele de comparare a stentării biliare cu PDT vs. stenting biliar numai pentru CC, a concluzionat că această combinație a avut ca rezultat o supraviețuire semnificativ mai mare, un nivel mai ridicat de QoL și un nivel mai scăzut de bilirubină217 ]. Într-un studiu cu pacienți cu leziuni inoperabile, talaporfin-PDT a apărut în siguranță și eficace atunci când a fost combinat cu o îngrijire standard în tratarea BDC și supraviețuirea îmbunătățită a pacienților. De asemenea, a prezentat un profil de siguranță mai bun decât Photofrin ® -PDT218 ]. Deși nu este oficial indicat ca atare, Photofrin ® -PDT este considerat îngrijire standard pentru BDC inoperabil. Cu toate acestea, datorită penetrării limitate a țesuturilor, Photofrin nu este eficient pentru distrugerea celulelor tumorale adânc înfundate [ 219 ]. Potentialul de Photofrin ® -PDT pentru CC este in curs de investigatii suplimentare intr-un studiu clinic randomizat de faza III, compararea Photofrin ® -PDT, urmata de stenting cu stenting CT (ClinicalTrials.gov ID: NCT02082522 ).

În prima etapă a unui studiu de fază II, utilizarea temoporfinei (Foscan®) -PDT a evidențiat un efect tumoric crescut datorită unei penetrări mai profunde a țesutului, rezultând un răspuns mai bun al tumorii, prelungind timpul până la progresia tumorii locale și creșterea timpului de supraviețuire a pacientului220]. Penetrarea mai profundă a țesutului Foscan® poate totuși să conducă la perforarea organelor goale, cum ar fi conducta biliară. Prin urmare, ar fi bine să se recomande o dozare ajustată pentru BDC. În timpul celei de-a doua etape a acestui studiu de fază II, s-au evaluat siguranța și eficacitatea pe termen lung a temoporfinului comparativ cu porfimer la grupurile de pacienți mai mari. Principalele constatări ale acestui studiu includ furnizarea în condiții de siguranță a temoporfinei la pacienți, având ca rezultat efecte adverse mai puțin favorabile, prelungirea permeabilității conductelor biliare hilare, reducerea numărului de proceduri PDT și timpul prelungit până la progresia tumorilor locale, comparativ cu porfimer-PDT221 ].În plus, doza mică Foscan® sa dovedit a fi eficientă în comparație cu Photofrin® în prelungirea OS și îmbunătățirea QoL în BDC inoperabil, dar fără nici unul dintre efectele secundare asociate cu Photofrin222 ].

Adăugarea CT la Photofrin ® -PDT pentru tratamentul paliativ al BDC inoperabil pare să aibă beneficii clinice. Combinația a îmbunătățit semnificativ rata de supraviețuire de 1 an, supraviețuirea generală prelungită și supraviețuirea prelungită fără boală locală comparativ cu Photofrin ® -PDT în monoterapie [ 223 ]. Acest lucru a fost observat, de asemenea, într-un studiu retrospectiv recent, în care timpul de supraviețuire a pacienților a fost semnificativ mai mare după PDT + CT comparativ cu PDT în monoterapie [ 224 ].

Endoscopia-ghidata PDT folosind porfimer sau talaporfin sodiu a fost efectuata în condiții de siguranță și definitiv la 25 de pacienți cu carcinom al ductului biliar. Interesant, efectul citocidal al talaporfin după PDT a fost semnificativ mai mare decât cel al porfimerului sodic asociat cu fototoxicitate scăzută225 ]. Într-un alt studiu pilot pentru tratarea afecțiunilor maligne pancreatico-biliari la nivel local folosind Photolon®, a fost efectuat PDT ghidat cu ultrasonografie endoscopică la patru pacienți, cu rezultate preliminare promițătoare, care au încurajat autorii să efectueze studii clinice de fază I / II mai mari pentru a evalua tratamentul local la pacienții săraci candidații pentru intervenții chirurgicale sau cu chimioradioterapie nereușită [ 226 ]; Etapa II a procesului este în curs de desfășurare. Un studiu clinic de fază IIa, recent demarat, evaluează PDT deuteoporf plus stenting versus stenting singur ca tratament pentru cholangiocarcinom perihilar avansat inoperabil (Clinicaltrials.gov ID: NCT02955771 ).

În ansamblu, eficacitatea PDT la pacienții cu cancer biliar non-resectabil a fost demonstrată într-o serie de studii. PDT poate fi utilizat fără a pierde eficacitatea în doze multiple și, în general, este bine tolerat de către pacienți. Cu toate acestea, datele privind utilizarea PDT în stabilirea neoadjuvantă (adică înainte de intervenție chirurgicală) sunt limitate și trebuie efectuate studii suplimentare pentru a evalua eficacitatea PDT în acest cadru [ 227 ].

3.2.6. cancer Pancreas

Similar cu cancerul de duct biliar și cancerul pulmonar, cancerul pancreatic este adesea diagnosticat ca boală în stadiu avansat, ceea ce face tratamentul cu intenție curativă dificil. Eterogenitatea tumorii atât la nivel celular cât și la nivel genetic conduce la rezistență la RT și CT. În afară de varietatea oncogenelor mutante adesea descoperite în celulele tumorale pancreatice, există și o populație de celule prezente cu proprietăți asemănătoare celulelor stem care le pot face rezistente la terapie [ 228 ]. În consecință, cancerul pancreatic este o boală foarte mortala și chiar și cu înțelegerea crescută a biologiei sale, rămâne dificil de tratat. Datorită diagnosticului târziu, mai puțin de 3% dintre pacienți sunt eligibili pentru intervenții chirurgicale cu intenție curativă [ 229 ]. CT este o opțiune pentru cancerul pancreatic inoperabil, dar este asociat cu o morbiditate ridicată și cu toate că este semnificativă, doar o îmbunătățire minoră a supraviețuirii [ 230 ]. Datorită modului său de acțiune, PDT eludează cele mai multe mecanisme de rezistență la terapia tumorală și, prin urmare, este o modalitate cu potențial în tratarea eficientă a cancerului pancreatic.

Primul studiu clinic al PDT în tratamentul PC-urilor avansate local a fost efectuat în 2002 utilizând mTHPC [ 231 ]. PDT ar putea produce necroză tumorală la toți pacienții cu morbiditate și mortalitate scăzute. Rezultatele studiului de fază I au sugerat aplicarea PDT pentru cancerele localizate la pacienții care nu sunt candidați chirurgicale. Verteporfin ® a fost evaluat într-un studiu de escaladare a dozei de fază I / II, în care sa demonstrat că reducerea tumorii poate fi realizată în condiții de siguranță cu o morbiditate scăzută. Acest studiu este inca in curs de desfasurare (EudraCT ID: 2006-004097-28), dar PDT pare fezabil si sigur pentru tratamentul cancerului pancreatic si sunt justificate urmatoarele studii [ 232 ].

3.2.7. cancer vezica urinara

Cu aproape 430.000 de cazuri noi diagnosticate în întreaga lume în anul 2012, cancerul de vezică urinară este al nouălea dintre cele mai frecvente forme de cancer [ 130 ]. Chiar dacă mortalitatea este scăzută, rata de recurență și progresia bolii sunt relativ ridicate [ 233 ]. PDT este văzută ca o alternativă atrăgătoare la CT frecvent aplicată în cancerul de vezică urinară.

Într-un studiu pilot, eficacitatea și siguranța PDT utilizând Radachlorin® la pacienții cu cancer de vezică invazivă non-musculare de grad înalt, care au fost refractari sau intoleranți la terapia cu bacilul Calmette-Guerin, a fost demonstrată după o rezecție transuretrală completă fără efecte adverse severe234 ]. Într-un studiu de fază I cu pacienți care sufereau de carcinom cu celule uroteliale cu risc intermediar sau cu risc crescut, HAL-PDT era sigur și părea eficace, dar eficacitatea trebuie evaluată în continuare în cohortele mai mari [ 235 ]. Un studiu în curs de desfășurare investighează utilizarea hipericinei la pacienții cu UCC invaziv muscular (EudraCT ID: 2007-001302-25). În timp ce studiile recente din vezica urinară sunt promițătoare, sunt necesare studii comparative în eșantioane mai mari de pacienți pentru a demonstra eficacitatea PDT.

3.2.8. Tractul reproducător feminin-cancere col uterin ovariene vaginal vulvar etc

Cele mai frecvente tipuri de cancer de reproducere la femei sunt cancerul uterin, cervical, ovarian, vaginal și vulvar. Cancerul de reproducere este adesea tratat cu chirurgie, chimioterapie, terapie hormonală sau radiații. Cele mai multe terapii standard sunt cunoscute ca având efecte secundare și cresc riscul de AE ​​asociat sarcinii [ 236 ]. PDT a fost, prin urmare, evaluată ca o alternativă pentru acțiunea terapeutică superficială și pentru efectele secundare minime.

PDT utilizând Photofrin ® a fost investigat într-un studiu de fază II pentru carcinomatoză peritoneală și sarcomatoză, inclusiv pentru cancerul ovarian [ 237 ]. Au fost raportate reacții adverse grave, cum ar fi sângerări intraabdominale, fistule intestinale sau scurgeri anastomotice și ileus. Într-un grup de 100 de pacienți, ei nu au putut prezenta răspunsuri complete sau controlul tumorilor pe termen lung.Eterogenitatea absorbției fotosensibilizatorului, proprietățile optice ale țesuturilor și oxigenarea tumorală au contribuit la lipsa eficacității.

Infecția persistentă cu virusul papilomavirus uman oncogen (HPV) este responsabilă pentru aproape toate incidentele de cancer cervical și leziuni intraepiteliale scuamoase de grad înalt ale vulvei (vulvare HSIL, denumită formal neoplazie intraepitelială vulvară, VIN). După infectare, epiteliul cervical sau vulval s-ar putea dezvolta în neoplasme cervicale intraepiteliale (CIN) sau HSIL vulvare. Regresia spontană apare adesea în clasa 1 CIN (CIN1), în timp ce pentru non-regresarea CIN2 și CIN3 și vulvar tratamentul cu HSIL este recomandat.

Wang și colaboratorii au investigat PDT cu utilizarea topică a 5-ALA [ 238 ]. Tratamentul ar putea fi realizat într-o manieră repetitivă cu interval de 1 săptămână, pe bază de ambulatoriu și nu a fost descris nici un efect secundar sever. Toți cei cinci pacienți din acest studiu (patru cu CIN2 și unul cu CIN3) nu au prezentat recurența leziunilor până la 9 luni după PDT.

Un studiu clinic de fază II evaluează în prezent eficacitatea PDT cu ALA pentru tratamentul pacienților cu HPV + neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (Clinicaltrials.gov ID: NCT02631863 ).

Rezultate pozitive au fost descrise cu ajutorul PDT utilizând Photolon®, o combinație de sare de potasiu cu clorură de e6 și polivinilpirolidonă, într-un studiu cu un total de 112 pacienți cu CIN2 și CIN3 [ 239 ]. O regresie completă a leziunilor neoplazice a fost documentată, dovedită prin examinări morfologice, în 104 din cele 112 (92,8%) femei tratate. Ratele de recurență ale leziunilor vulvare HSIL sunt ridicate și similare pentru diferite modalități de tratament (40% -48%) așa cum arată Hillemans și colab. pentru tratamentul cu PDT, chirurgie sau laser240 ]. Folosind derivatul heamatoporfirinic, ratele complete de răspuns Photogem® de 71,4% (10/14) pentru leziunile vulvare HSIL au fost efectuate la 1 an de urmărire241 ].Anatomia normală și funcția sexuală au fost păstrate. Cu toate acestea, trei pacienți au suferit de efecte adverse, dintre care două au prezentat probleme de fotosensibilitate a pielii și o durere perineală.

Mai multe studii au utilizat derivați de 5-ALA, de asemenea, din punct de vedere topic, care prezintă interes datorită câtorva efecte secundare și penetrării minime a țesuturilor. Hexaminolevulinatul (HAL) și metilaminolevulinatul (MAL) sunt exemple de astfel de derivați, mai lipofilici decât 5-ALA, deci cu o biodisponibilitate mai mare. Hillemann și colaboratorii au investigat farmacocinetica și selectivitatea tisulară a HAL în leziunile CIN și au concluzionat că aceasta a fost o moleculă promițătoare pentru diagnosticul fluorescenței [ 242 ]. Pentru PDT, autorii au recomandat o doză de 10 mM de HAL și un interval de 300-540 min între administrarea locală a HAL și aplicarea ușoară în CIN. Acești parametri au fost utilizați ulterior pentru a investiga rata de fezabilitate și de răspuns la pacienții cu leziuni CIN 1-3 [ 243 ]. Pacientii cu CIN 1, 2 si 3 (respectiv, 7, 10 si respectiv 7 pacienti) au avut rate de remisiune de 71%, 50% si respectiv 71%, deci cu un raspuns complet pentru 15 din 24 pacienti (63%). Autorii au sugerat că HAL PDT poate fi efectuat pe leziuni cervicale într-o manieră neinvazivă și repetabilă, cu efecte secundare minime și, important, conservarea funcției cervicale. Mai târziu, un studiu de determinare a dozei a arătat că HAL 40 mM, combinat cu un DLI scurt (3 ore), dă rezultate promițătoare, cu rate ridicate de răspuns (83%) și morbiditate scăzută, în special pentru CIN inferior [ 244 ]. Eficacitatea HAL pentru CIN a fost confirmată într-un studiu controlat, utilizând un protocol similar pentru pacienții cu CIN1. Datorită ratei ridicate a clearance-ului HPV spontan, nu a fost observată o diferență semnificativă în eradicarea HPV cu risc ridicat între PDT și grupurile martor. Cu toate acestea, HAL-PDT a arătat rate ridicate de clearance și un profil de siguranță favorabil în comparație cu chirurgia245 ]. Un studiu ulterior nu a arătat niciun efect semnificativ al HAL-PDT comparativ cu grupurile placebo pentru CIN1 / 2, dar un răspuns semnificativ îmbunătățit a fost observat comparativ cu placebo la pacienții cu CIN2, care s-au menținut în perioada de urmărire de 6 luni. HAL demonstrează un efect curativ benefic în comparație cu placebo pentru pacienții cu CIN2, iar confirmarea fazei III a fost recomandată246 ].

Foarte important, un studiu a confirmat faptul că PDT cu HAL și MAL nu induce nici o deteriorare a țesutului cervical normal [ 247 ]. Nu au fost observate modificări macroscopice ale colului uterin și analize histologice la jumătate de an după ce PDT nu a evidențiat semne de apoptoză, necroză, iritație, modificări vasculare și fibroze. Acest lucru este cu siguranță foarte relevant, deoarece insuficiența cervicală sau stenoza pot avea implicații asupra screening-ului pentru sarcină sau cancer de col uterin.

În total, PDT se dovedește a fi sigur și eficient pentru a trata cancerul de col uterin atunci când utilizează ALA sau derivații săi. Studiile ulterioare confirmă potențialul său ca o alternativă la procedurile standard.

3.2.9. cancer prostată

Cancerul de prostată este cel de-al doilea caz diagnosticat cel mai frecvent la bărbați, cu 1,1 milioane de diagnostice la nivel mondial în 2012. A cauzat peste 300.000 de decese în același an [ 130 ].Incidența este în creștere cu disponibilitatea testului antigen specific prostatei (PSA) și a biopsiei ulterioare pentru a ajuta la diagnosticarea precoce. PSA acționează acum ca un efect final surogat și ca un biomarker al răspunsului terapeutic și a recurenței bolii. Cele mai frecvent utilizate terapii sunt RT, prostatectomie și terapie hormonală. Recurența este o problemă cu RT și chirurgie, în timp ce terapia cu hormoni nu este curativă. Mai mult, incontinența și impotența sunt efecte secundare frecvente [ 248 ]. Abordarea terapeutică alternativă a celor menționate anterior ar putea fi PDT care a făcut obiectul mai multor studii.

Într-un grup de bărbați care au suferit prostatectomie radicală retropubică, Sulman și colaboratorii au evaluat selectivitatea 5-ALA la celulele maligne de prostată. În studiul lor, fluorescența Protoporphyrin IX (PpIX) a fost selectiv concentrată în celulele cancerului de prostată [ 249 ] și nu a fost observată fluorescență în stroma sau în țesuturile benigne de prostată la nici unul dintre pacienți.

Într-un studiu clinic de fază I, după 10 sesiuni de PDT care utilizează mTHPC la pacienții diagnosticați anterior cu cancer de prostată, PSA a scăzut cu 67%, iar scanările RMN au prezentat necroză tumorală250 ]. Într-un alt studiu clinic de fază I, siguranța și fezabilitatea utilizării WST11 (Tookad®) ca fotosensibilizator intravascular a fost evaluată la pacienții cu cancer localizat recurent după radioterapie cu fascicul extern care a prezentat rezultate promițătoare251 ]. Mai mult, într-un studiu de fază II realizat de același grup, eficacitatea Tookad® a fost evaluată la pacienți și a determinat un răspuns complet biopsial negativ după aplicarea unor doze mari de lumină252 ]. Mai recent, într-un alt studiu clinic de fază II, Tookad® a fost bine tolerat și eficace după administrarea iv și pacienții au fost fără cancer evaluați prin biopsie de prostată negativă253 ]. Rezultatele promițătoare au condus la un studiu de fază III.

In prezent, doua studii Tookad ® sunt in curs de desfasurare, una investigheaza siguranta si QoL pentru cancerul de prostata localizat. Acest studiu va evalua, de asemenea, siguranța și eficacitatea pentru cancerul de prostată recurent și persistent (EudraCT ID: 2008-000876-26). Al doilea studiu are obiective similare, dar se va concentra, de asemenea, pe diferența dintre prostata de volum mic și mare (EudraCT ID: 2009-012809-19). Tookad® a arătat rezultate promițătoare în studiile clinice la scară mică, așa cum au fost revizuite de Kawczyk-Krupka și colab. (2015) [ 254 ]. In rezumat, PDT s-a dovedit a fi o abordare terapeutica eficienta pentru cancerul de prostata, posibil sa se aplice in diferite stadii ale bolii si poate fi combinata cu interventia chirurgicala.

3.2.10. Cancer creier

Rezecția chirurgicală este cel mai frecvent tratat pentru tumorile cerebrale și este în mod curent combinată cu CRT postoperator. În multe cazuri, totuși, posibilitatea rezecției tumorale cerebrale este limitată datorită poziției sale sensibile și pentru păstrarea țesutului creierului sănătos. Ca atare, țesutul care păstrează caracteristic PDT ar putea oferi o alternativă la metodele convenționale pentru tumorile agresive și dificil de tratat, cum ar fi glioblastom multiform. Alternativ sau în combinație, fluorescența PS a fost utilizată pentru a ghida rezecția tumorilor, cunoscută sub numele de rezecție ghidată prin fluorescență (FGR). Aici a fost utilizat în principal acidul 5-aminolevulinic (ALA, doza tipică 20 mg / kg), care se transformă în moleculă fluorescentă activă protoporfirina IX (PpIX). PpIX este excitat de lumina de lungime de undă de 357-440 nm, care, deși nu este adecvată imaginii de țesut adânc, este suficientă pentru detectarea superficială. Stummer și colegii au raportat o rezecție mai completă a tumorilor care au condus la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresia bolii la pacienții cu gliom malign 255 ]. O observație similară a fost documentată într-un studiu în care ALA FGR a fost urmată de PDT interstițială 256 ]. Aici, ratele supraviețuire cumulative de 6 luni fără cancer  au fost de 41% și 21%, pentru FGR combinate cu PDT, comparativ cu PDT singur.

Într-un studiu diferit, combinația de 5-ALA și Photofrin® a fost utilizată pentru FGR, urmată de PDT repetitivă [ 257 ]. Această încercare controlată a arătat un avantaj de supraviețuire (52,8 săptămâni de supraviețuire medie în grupul de studiu de 13 pacienți, comparativ cu 24,6 săptămâni în grupul de control de 14 pacienți) fără riscuri suplimentare pentru pacienții cu glioblastom multiform. Muller și colegii au raportat numai rezultatele obținute de Photofrin® PDT în monoterapie și, deși rezultatele încurajatoare, autorii sugerează că dozele mai mari de lumină decât cele utilizate în acest studiu pot fi necesare pentru o mai bună reacție258 ]. Un alt studiu a utilizat Foscan® ca alternativă PS pentru FGR urmată de PDT intraoperator [ 259 ]. În acest context, predicția tumorii a fost făcută cu o precizie de 90,7%, iar detectarea PS sa dovedit a fi de valoare adăugată, deoarece 75% din rezecțiile tumorale au fost radicale, comparativ cu 52% în grupul martor. Supraviețuirea medie la pacienții care au avut FGR urmată de PDT a fost de 9 luni, comparativ cu 3,5 luni din grupul de control, ceea ce a fost o îmbunătățire semnificativă.

Un studiu clinic preliminar a testat siguranța și eficacitatea talaporfin-PDT la pacienții cu glioame complet eliminate, îndepărtate subtotal sau parțial eliminate, care au fost fie recurente, fie recent diagnosticate. PDT a avut rezultate pozitive în tumorile nou diagnosticate cu rate ridicate ale răspunsului tumoral și supraviețuirea prelungită a pacientului. În cazul glioamelor recurente, PDT a fost considerabil mai grav datorită răspunsului scăzut al tumorii, posibil datorită penetrării inadecvate a țesutului la regimul dozei ușoare aplicat în acest studiu [ 260 ]. Un studiu de urmărire a examinat în continuare eficacitatea și siguranța talaporfinului intraoperator pentru recidivat sau recent diagnosticat cu glioblastom multiform (GBM) [ 261 ]. PDT a crescut considerabil atât supraviețuirea fără progresia mediană globală, cât și supraviețuirea globală locală, iar supraviețuirea globală a fost prelungită în comparație cu acești parametri după CRT sau FGR, după cum se arată în literatură 255 , 262 ]. Din nou, rezultatele au fost mai bune pentru gliomurile nou diagnosticate [ 261 ].

În prezent, sunt în curs de desfășurare două studii clinice: unul este un studiu de fază I care evaluează PDT pentru tumori cerebrale recurente maligne cu prognostic slab utilizând Photofrin®. Aici se va urmări supraviețuirea globală timp de 3 ani după tratamentul cu PDT (Clinicaltrials.gov ID: NCT01682746 ).Celălalt este un studiu clinic de fază II care investighează PDT cu Photofrin® pentru glioame recurente de înaltă calitate la pacienții adulți (Clinicaltrials.gov ID: NCT01966809 ).

Aceste studii clinice arată că PDT poate fi un plus de beneficii pentru modalitățile de tratament ale gliomului, în special pentru tumorile nou diagnosticate.

3.2.11. Alte organe

Există o serie de alte organe în care PDT a fost investigat pentru utilizare clinică.Talaporfin-PDT s-a dovedit a fi un tratament eficient paliativ pentru un pacient care suferă de cancer gastric inoperabil 263 ]. Pentru afecțiunea precanceroasă a neoplaziei intraepiteliale anal, a fost investigată PDT utilizând diferite fotosensibilizatoare. mTHPC sa dovedit a fi doar parțial eficace, în timp ce rezultatele pentru ALA și Photofrin ® sunt încurajatoare, atât de mult încât anchetatorii planifică un al doilea pilot urmat de un studiu multicentric 264 , 265 ]. PDT pentru tratarea cancerelor oculare se bazează pe protocoalele de tratament pentru degenerescența maculară utilizând verteporfin-PDT. În cele mai multe cazuri, grosimea tumorii este scăzută și este demonstrată recuperarea vizuală 266 , 267 , 268 , 269 ].

3.3. Limitările actuale ale PDT în clinică

După cum sa discutat în secțiunea anterioară, PDT se dovedește a fi eficient în inducerea răspunsurilor tumorale, precum și îmbunătățirea supraviețuirii pacienților și a calității vieții. Eficacitatea este observată atunci când PDT face parte dintr-o abordare multimodală, este folosită ca tratament de primă linie pentru boala premalignă sau precoce și ca tratament paliativ independent. Chiar dacă PDT prezintă un potențial mare, există încă unele limitări care împiedică o poziție fermă pentru PDT în regimul standard de îngrijire a cancerului. Când revizuiesc studiile clinice și studiile efectuate în ultimii zece ani, unele probleme generale devin evidente.

O problemă majoră este legată de evenimentele adverse (AE) asociate PDT. În cazul administrării sistemice a PS, mai ales a primei generații, fotosensibilitatea pielii este una dintre cele mai comune AE (vezi tabelul suplimentar S1 ). Pacienții trebuie să evite lumina soarelui și lumina artificială puternică timp de câteva săptămâni, ceea ce este extrem de nedorit când se apropie de sfârșitul vieții. Un alt AE raportat adesea este durerea. Mecanismul principal al durerii induse de PDT nu a fost încă elucidat, dar mai multe studii au găsit unii predictori ai durerii. Cea mai mare predictor pare să fie dimensiunea zonei tratate, în timp ce locația, tipul PS, tipul leziunii, sexul, vârsta și protocolul de lumină au fost de asemenea menționate [ 270 ]. Au fost testate mai multe strategii de gestionare a durerii, dar nu a fost ameliorată complet durerea indusă de PDT [ 270 ]. Apariția AE, cum ar fi inflamația, febra și greața, sunt în mod obișnuit dependente de locație, dar sunt adesea reușite cu medicație.

Un alt dezavantaj este eficacitatea descrescătoare a PDT pentru leziuni mai mari, în special cu PS de primă generație. Datorită penetrării inadecvate a țesuturilor de lumină sau PS, tumorile voluminoase sau adânc încastrate sunt dificil de tratat cu PDT. Mai ales evident cu Photofrin® și 5-ALA, penetrarea limitată a luminii corespunzătoare previne o profunzime suficientă a acțiunii tumoricide [ 168 ]. Chiar și PSV de generația a II-a efectuează mai puțin în cazul leziunilor mai mari, caz în care chirurgia este mai eficientă [ 167 , 207 ]. Cele mai eficiente PS-uri tind să fie greu de dizolvat datorită hidrofobiei și pot forma agregate care au probleme cu penetrarea țesutului tumoral [ 44 ]. Pătrunderea țesuturilor rămâne un subiect de preocupare pentru eficacitatea PDT, în special în comparație cu chimioterapia sistemică, radioterapia sau chirurgia. Pătrunderea insuficientă a țesuturilor ar putea fi, de asemenea, cauzată de PS nepotrivit și dozimetrie ușoară ca o consecință a protocoalelor suboptimale, deoarece există foarte puține protocoale general acceptate disponibile.

Pe lângă leziunile mai mari, PDT nu este, de asemenea, indicat pentru tumorile metastazate. Aproape toate studiile clinice exclud pacienții cu metastaze tumorale, deoarece este aproape imposibil să se atingă aceste tumori cu lumină. Metastaza rămâne una dintre cele mai mari provocări în terapia cancerului, iar PDT nu face excepție.

Reapariția tumorii este adesea raportată în studiile clinice, probabil datorită eradicării inadecvate a tumorii.Nu numai penetrarea insuficientă, ci și prezența țesuturilor tumorale rezistente la PDT din cauza hipoxiei, probabil, adaugă la șansa de recurență. Deși motivul reapariției se află adesea dincolo de scopul studiilor clinice, importanța hipoxiei preexistente în rezultatul terapiei cancerului este bine cunoscută [ 103 , 108 ].

4. PDT în studiile preclinice

Aici sunt discutate studiile preclinice din ultimii cinci până la zece ani care investighează abordările pentru depășirea obstacolelor observate în studiile clinice recente.

4.1. PDT vizat

Unul dintre domeniile mai interesante din studiile preclinice ale PDT se adresează. Prin îmbunătățirea localizării PDT se poate presupune că va exista o eficacitate crescută în distrugerea tumorii și mai puține efecte secundare legate de localizarea în afara țintei [ 271 ]. În plus, direcționarea mai eficientă ar reduce, de asemenea, doza de PS necesară, limitând în continuare efectele secundare. Direcționarea poate fi realizată la nivelul țesutului, celular și sub-celular în PDT. Folosirea selectivă a țesuturilor tumorale este deosebit de importantă în reducerea efectelor secundare. De acum, selectivitatea (parțială) a tumorii este în mare parte dependentă de efectul EPR pasiv și de activarea PS localizată prin iluminarea țesutului specific.Accentul activ asupra celulelor tumorale poate fi realizat printr-o varietate de abordări cum ar fi conjugarea peptidelor ligand receptor, anticorpii monoclonali, proteinele purtătoare, carbohidrații sau încărcarea în nanoparticule (NP) [ 272 , 273 , 274 , 275 ].

Nanoparticulele au fost utilizate ca sistem de ambalare pentru a furniza PS preferențial tumorilor, făcând uz de vizarea pasivă prin efectul EPR, cu intenția de a reduce asocierea generală la proteinele serice și distribuția lor generală, protejând în continuare țesuturile normale [ 276 ]. În aceste abordări, capacitatea mare de încărcare a acestor nanoparticule le face foarte atractive pentru furnizarea eficientă a PS la țesutul țintă. Mai mult, pentru PS foarte hidrofob, acestea acționează de asemenea ca un vehicul de solubilizare.Una dintre aceste abordări va fi evaluată în curând într-un studiu clinic, care utilizează derivatul lipozomal de benzoporfirină sau verteporfin pentru PDT la pacienții cu cancer mamar primar (ClinicalTrials.gov:NCT02872064 ).

Nanoparticulele au fost ameliorate în studiile preclinice prin încorporarea liganzilor / fragmentelor țintă pe suprafața lor. Aceste fragmente asigură direcționarea activă, prin medierea interacțiunilor cu anumite proteine ​​prezente pe suprafața celulelor canceroase. Un exemplu de interacțiune bine explorată pentru direcționarea medicamentului mediată de receptor este receptorul de folat (FR). Acest receptor este slab exprimat sau absent pe țesuturile normale sau sănătoase, dar exprimat în mod consecvent în mai multe tipuri de cancer și, prin urmare, o țintă terapeutică interesantă [ 277 , 278 ]. Conjugarea ligandului FR, a acidului folic (FA), la micelii care conțin Foscan® a arătat o creștere semnificativă a absorbției tumorale, a crescut concentrația Foscan® intratumorală și, în consecință, a îmbunătățit efectele de inhibare a tumorii într-un model de șoarece de xenogrefă. Aceste efecte au fost dependente de FR, deoarece nu s-au observat diferențe în efectul anti-tumoral între Foscan® liber și încapsulat în tumorile negative FR. În acest caz, încapsularea Foscan® în micelii ne-orientați nu a crescut eficacitatea. Micelii conjugați au scăzut semnificativ fototoxicitatea pielii și au scăzut doza de medicament necesară pentru a obține o eficacitate similară. Ambele efecte ar reduce efectele secundare comparativ cu PS liber, deoarece dozele mai mici ar avea ca rezultat și clearance-ul mai rapid [ 279 ]. Un alt receptor interesant este receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), care a făcut obiectul numeroaselor terapii vizate de cancer. Ca și în cazul FR, expresia EGFR este, de asemenea, crescuta în diferite tipuri de cancer [ 280 ]. Micellele vizate de EGFR încărcate cu a doua generație de PS ftalocianină-4 (PC 4) au prezentat o selectivitate crescută a celulelor tumorale și o absorbție rapidă intracelulară PS. Acest lucru a dus la un efect de fotoclimatare specific celulelor tumorale îmbunătățite cu DLI scurte. Mai mult, acest nanoconstruct particular permite modificări multifuncționale, cum ar fi adăugarea de agenți de imagistică sau medicamente [ 281 ].Direcționarea cu EGFR s-a dovedit eficientă in vivo, deoarece modelul de șoarece xenograft al carcinomului uman a arătat o creștere a absorbției tumorale, o eficacitate crescută a PDT și un efect anti-tumoral prelungit al mielelor PS încărcate cu EGFR comparativ cu micelii ne-orientați [ 282 ].

Alternativ, s-a explorat conjugarea directă a PS la astfel de fragmente de țintire. De exemplu, FA a fost conjugată cu PS ca Foscan® prin poli (etilenglicol) (PEG), care și-a mărit selectivitatea tumorii cu un factor de două în comparație cu Foscan® neconjugat. Conjugatul a atins un raport țesut-la-sănătos de 5: 1 la șoareci nudi xenograftați cu tumori FR-pozitive [ 283 ]. Într-un alt studiu, pheoforbida-a pe bază de clor a fost conjugată la mai mulți liganzi pentru a crește specificitatea celulei tumorale [ 284 ]. Fragmentele folosite au fost FA, peptida CRGDLASLC care se leagă la integrina avβ6 care este supraexprimată în celulele canceroase scuamoase capului și gâtului, peptida cRGDfK care se leagă la integrinele avβ3 care sunt importante în angiogeneza tumorală și metastază și leuprorelin care este un ligand pentru receptorul de hormon de eliberare a hormonului luteinizant, care este supraexprimat de celulele ovariene, de sân și de prostată. Conjugatele fheoforbid-a au fost preluate favorabil de celule care au supraexprimat receptorii corespunzători în comparație cu celulele negative ale receptorilor. Conjugatele FA și în special CRGDLASLC au arătat un efect de fotoclimatare specific receptorului. Interesant, conjugatele cRGDfK și leuprorelin nu au prezentat o diferență în efectul fotodinamic între celulele pozitive și cele negative, în ciuda absorbției crescute, ceea ce indică faptul că selectivitatea crescută nu garantează eficacitatea sporită [ 284 ].

În loc de liganzi receptori, conjugarea anticorpilor monoclonali (mAb) cu PS a fost de asemenea folosită pentru a spori specificitatea tumorii. Această abordare, denumită fotoimunoterapie, a fost menționată pentru prima oară în 1983 de către Mew și colab. care a conjugat HPD cu un mAb la un antigen specific tumorii pe celulele miosarcomului [ 285 ]. Această specificitate crescută a HPD și uciderea celulelor tumorale direcționate atât in vitro, cât și in vivo. Rezultatele au arătat că HPD conjugat cu mAb vizează în mod specific antigenul prezentând celule tumorale in vivo și inhibarea semnificativă a tumorii în mod semnificativ după iluminare. Prin creșterea DLI, efectul specific de direcționare a fost și mai pronunțat ca mAb acumulat în tumoră în timp [ 285 ]. De atunci, mai multe mAb-uri au fost aprobate pentru utilizare clinică în terapiile de cancer care ar putea fi de asemenea utilizate pentru PIT [ 286 ]. Din nou, EGFR se dovedește de succes, deoarece mai multe studii au investigat utilizarea anti-EGFR mAbs pentru PS targeting [ 287 , 288 , 289 ]. Într-o dovadă a studiului de concept, verteporfina a fost cuplată cu un mAb anti-EGFR. Conjugarea anticorpilor a crescut absorbția de verteporfină prin EGFR care exprimă celule A431 în comparație cu verteporfinul nedirecționat. In vivo, concentrațiile crescute de anti-EGFR-verteporfină au fost detectate în tumori pozitive EGFR, comparativ cu tumorile negative EGFR sau țesuturi sănătoase. Mai mult, inhibarea tumorii și supraviețuirea șoarecilor după iradiere a fost crescută cu verteporfină vizată în comparație cu verteporfina nedirecționată sau controalele care indică faptul că țintirea mAb ar putea crește atât selectivitatea, cât și efectul terapeutic [ 287 ].

Trasuzumabul mAbs disponibil în comerț și panitumumab, care sunt direcționați împotriva HER2 și, respectiv, EGFR, au fost utilizați pentru a furniza selectivitate la PS IRDye700DX (IR700) solubil în apă [ 288 ]. Acest colorant ftalocianină are un ester care permite conjugarea covalentă a mAb. De asemenea, absorb lumina la o lungime de undă mai mare (689 nm) decât cele mai multe PS, cum ar fi Photofrin® sau Foscan®, crescând adâncimea de penetrare a luminii. Studiile in vitro au arătat că conjugatele mAb-IR700 au indus moartea numai în celulele care exprimă receptorii lor respectivi. Mai mult, conjugatele necesare pentru a fi legate la celulă să aibă efect fotocitotoxic ca IR700 liber sau conjugate nelegate nu au determinat moartea celulelor. Studiile in vivo care utilizează șoareci xenograftați purtând atât tumori pozitive, cât și negative, au arătat acumularea IR700 dependentă de receptor și eradicarea tumorii [ 288 ].In prezent, un studiu de faza I cu doua parti este in curs de desfasurare, in cazul in care mAb cetuximab care vizeaza EGFR este conjugat cu PS IR700 pentru PDT de pacienti cu cancer de cap cap si gat recurente (ClinicalTrials.gov: NCT02422979 ). Prima parte este un studiu de escaladare a drogurilor, în timp ce al doilea este un studiu de escaladare a dozei ușoare. Rezultatul acestui studiu va influenta cu siguranta evaluarea in continuare a acestor sau alte abordari orientate PDT in clinica.

O reținere cunoscută a terapiei vizate de anticorpi este distribuția insuficientă intra-tumorală a terapeuticilor [ 290 ]. Pentru a rezolva această problemă, a fost testat un amestec de conjugări PS orientate diferențiat. IR700 a fost conjugat fie cu anti-EGFR (panitumumab), fie cu anti-CD25 (basiliximab).Studiile in vivo au arătat o distribuție intra-tumorală mai bună a PS și un efect benefic anti-tumoral, cu o supraviețuire îmbunătățită atunci când s-a combinat conjugatele Pan-IR700 și Bas-IR700 comparativ cu oricare conjugat singur. Prezența unei „barieră a site-ului obligatoriu” care conduce la o distribuție eterogenă intra-tumorală poate fi depășită cu combinații de PS-uri ghidate cu anticorpi, crescând în continuare eficacitatea PIT [ 289 ].

În ciuda potențialului său terapeutic, conjugarea PS cu mAb relativ mari va crește timpul de înjumătățire al PS, care este o caracteristică nedorită care duce la fotosensibilitate prelungită [ 273 ]. Ca atare, a fost încercat să se utilizeze fragmente mai mici de anticorpi [ 291 , 292 , 293 , 294 , 295 ]. Recent, nanoprotitele (NBs) au fost evaluate ca o alternativă pentru mAbs. NB constau numai din domeniul de legare variabil al anticorpilor cu lanț greu care, în ciuda mărimii lor, pot lega în mod specific antigeni cum ar fi EGFR.Oliveira și colab. 296 ] au comparat direct celulele anti-EGFR cu mAb (cetuximab) ca probe de țintire pentru un fluorofor cu infraroșu aproape utilizat pentru vizualizarea tumorilor. In vivo, conjugatele NB au prezentat o acumulare mai rapidă a tumorii și o distribuție intra-tumorală mai bună comparativ cu cetuximab [ 296 ]. Aceeași nanodimetă a fost ulterior evaluată pentru PDT vizată, direct conjugată cu IR700 (PS) [ 297 ]. Incubarea celulelor fără exprimare sau exprimare diferită a EGFR cu conjugatele NB-PS a arătat o corelație între expresia EGFR și legarea NB pe baza fluorescenței PS. Nu s-a observat nici un fel de legare la celulele PS liber sau R2-PS (R2 fiind o nanodimetă de control negativ). Ulterior, moartea celulară a fost observată numai în celule cu expresie ridicată a EGFR, mediată de NB care vizează EGFR conjugat cu PS. S-a realizat o dovadă in vivo a studiului de principiu cu aceste NB conjugate la PS, unde lumina a fost aplicată 1 oră după administrarea conjugatelor, într-un model de carcinom cu celule scuamoase orale [ 298 ]. Această abordare a dus la o leziune extensivă a tumorii (aproximativ 90% necroză tumorală) cu toxicitate minimă la țesuturile din jur, evidențiind astfel selectivitatea acestei abordări.Evaluarea ulterioară a acestui PDT vizat de PDT va dezvălui întregul potențial al acestei abordări, până în prezent, promițătoare.

În general, conjugarea PS la mAbs sau NBs îmbunătățește selectivitatea PDT și poate fi crucială în medierea eficacității de ucidere a celulelor PS PS hidrofilă. De asemenea, sporește eficacitatea PDT, astfel încât doza PS poate fi redusă, reducând astfel efectele secundare sistemice nedorite.

Direcționarea intracelulară a PS poate fi realizată prin direcționarea simultană a celulelor tumorale și a mitocondriilor. Această abordare multimodală se adresează în mod activ în primul rând celulelor tumorale și, după internalizare, localizează activ PS spre mitocondrii pentru a promova apoptoza indusă de PDT. În timp ce PS se localizează în mod obișnuit spre membranele mitocondriale datorită interacțiunilor electrostatice, este de asemenea posibil să se țintească proteinele mitocondriale [ 299 ]. Proteina translocatoare mitocondrială (TSPO) a fost utilizată ca țintă pentru PDT [ 300 ]. TSPO este exprimată în țesuturi sănătoase, dar supraexprimată în cancere multiple, facilitând selectivitatea celulelor tumorale. Într-adevăr, prin conjugarea ligandului TSPO I-PK 11195 la HPPH, selectivitatea tumorii sale a fost sporită și fotosensibilitatea pielii a fost redusă la modelele de șoareci de colon și mamă cu cancer xenograft [ 300 ].O încercare similară a fost făcută cu IR700, care a fost atașat printr-un linker la ligandul TSPO DAA1106 pentru a crea PS IR700-6T vizat. Rezultatele in vitro au arătat ca IR700-6T să inducă selectiv moartea celulelor apoptotice în celule TSPO-pozitive, dar nu în TSPO-negative, celule de cancer mamar. De asemenea, a inhibat în mod semnificativ creșterea tumorală comparativ cu IR700 in vivo într-un model de șoarece de tip xenograft de șoarece [ 301 ].

4.2. Dosimetria ușoară și planificarea tratamentului

Avantajul doar de a fi activat cu livrarea corespunzătoare a luminii este, de asemenea, unul din deficiențele PDT, deoarece furnizarea de lumină este provocatoare în cazul tumorilor solide, cu volum mare, voluminoase [ 302 ]. Așa cum am descris mai devreme, efectul fotodinamic al Photofrin de primă generație nu este suficient pentru a eradica leziuni mai mari [ 140 ] sau pentru a ajunge la țesutul tumoral din peretele exterior al canalului biliar [ 219 ]. De fapt, PDT a fost inițial indicat numai pentru leziunile de dimensiuni mai mici, dar PS8 din a doua generație prezintă o eficacitate îmbunătățită cu leziuni mai mari crescând intervalul utilității PDT [ 142 , 202 , 207 ].

Există câteva modalități de îmbunătățire a penetrării țesuturilor ușoare. O modalitate este de a dezvolta PS cu absorbția de lumină la lungimi de undă mai mari, de preferință NIR. Efectul benefic al acestei proprietăți a fost bine cunoscut cu creșterea penetrării țesuturilor și a eficacității PS de a doua generație, cum ar fi Foscan®, verteporfin și talaporfin, comparativ cu Photofrin®. Cu toate acestea, chiar dacă aceste PS sunt capabile să penetreze țesutul mai adânc, unele dintre tumorile mai mari încă nu pot fi complet acoperite de lumină suficientă pentru a obține efectul PDT dorit. Prin urmare, se încearcă deseori să se îmbunătățească eliberarea de lumină cu PDT interstițială (iPDT) pentru a se obține zone mai mari de necroză. iPDT este avantajoasă față de PDT superficial, deoarece inserția fibrelor optice (mai multe) poate furniza o distribuție mai uniformă și mai profundă a luminii în întreaga tumoare. Dozimetria dozată adecvată este esențială deoarece livrarea insuficientă a luminii poate lăsa celulele maligne reziduale ducând la recurența tumorii, în timp ce prea multă lumină ar putea pătrunde prea adânc și ar afecta țesuturile sănătoase. Tehnologia pentru această modalitate sa îmbunătățit în timp cu dezvoltarea continuă a noilor surse de lumină, a fibrelor optice și a cunoștințelor extinse privind dozimetria luminii [ 303 ]. iPDT a fost utilizat în ambele setări preclinice și clinice și a prezentat rezultate satisfăcătoare [ 133 , 232 , 304 , 305 , 306 , 307 , 308 ].

Un studiu preclinic care utilizează tumori intramusculare stabilite ale limbii într-un model de șoarece xenograft, a comparat HPPH-iPDT cu HPPH-PDT superficiale pentru tumori voluminoase cu scaune adânci, altfel nu indică PDT. Comparativ cu PDT superficial, iPDT a crescut efectul fotodinamic, așa cum se vede prin imagistica RMN și analiza histologică a tumorilor. iPDT a indus necroză semnificativ mai mare a celulelor tumorale și leziuni vasculare [ 309 ]. Potențialul PDT pentru tumorile adânc îndelungate a fost, de asemenea, dovedit într-un context clinic în care pacienții cu SCC pe bază de limbaj, necorespunzători terapiei convenționale, au fost tratați cu iPDT. Poziționarea ghidată cu ultrasunete a fibrelor a fost utilizată în combinație cu administrarea Foscan®.Majoritatea pacienților au raportat o îmbunătățire a respirației, înghițire și vorbire datorită reducerii tumorii, ilustrând potențialul iPDT pentru leziuni altfel netratabile prin PDT superficial [ 308 ].

Plasarea mai bună a fibrelor optice utilizând tehnici îmbunătățite de ghidare vizuală oferă posibilitatea de a optimiza eficacitatea PDT (interstițială) pentru tumorile greu accesibile. Combinația de PDT cu astfel de tehnici de navigație își găsește drumul în studiile clinice. De exemplu, utilizarea electromagnetică Navigare bronhoscopie pentru a îmbunătăți gradul de utilizare a Photofrin ® in cancerul pulmonar (Clinicaltrials.gov ID: NCT02916745 ).

În ultimii cinci ani, s-au depus eforturi semnificative în îmbunătățirea iPDT pentru mai multe tipuri de cancer. Se încearcă crearea unei modalități de calculare a dozei optime de lumină necesară pentru efectul iPDT dorit și în cele din urmă pentru a găsi o modalitate de evaluare în timp real a dozei de lumină și posibilitatea de a configura în mod corespunzător sursa de lumină în timpul intervenției. Primul pas al dozimetriei se bazează pe modele matematice care reflectă eterogenitatea optică a țesutului. S-a găsit un nou algoritm numit Calculul kernelului, care îmbunătățește eficiența computațională și ar putea fi folosit în dozimetria fluctuațiilor de lumină în timp real [ 310 ]. Acești algoritmi computaționali pot fi utilizați în sisteme de tomografie optică difuză interstițială (iDOT) care pot caracteriza parametrii optici ai țesuturilor biologice [ 311]. Folosind modele de prostată pe bază de siliciu numite fantome, iDOT este utilizat pentru a măsura și a calcula doza dorită de iPDT pe baza proprietăților optice spațiale reconstruite [ 312 ]. Acuratețea măsurătorilor și algoritmilor bazate pe medii fantomă sau tulbure s-au comparat cu măsurătorile in vivo și au apărut suficient de robuste pentru utilizarea clinică [