Rezultatele căutări pentru: enobosarm

Enobosarm și masa corporală slabă la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici.

Jeffrey Crawford, Mary Ann Johnston, Ryan P. Taylor, James T. Dalton, Mitchell S. Steiner
Afișați mai multe
Rezumat dezvăluiri

Abstract

Context: Pierderea musculară indusă de cancer este un simptom selectiv și progresiv asociat cancerului, care începe la începutul malignității. Mai mult de 50% dintre pacienții cu NSCLC au pierdut mușchii la diagnostic, crescând la> 80% înainte de moarte. Din punct de vedere istoric, intervențiile care vizează pierderea musculară și cașexia se axează pe greutate, ignorând importanța masei corporale slabe (LBM).

Enobosarmul este un prim din clasa , receptor non-steroidal, oral, modulator selectiv pentru receptorul de androgeni (SARM). Raportăm rezultatele pentru 2 studii clinice umane de fază 3 de Enobosarm, POWER 1 (P1) și POWER 2 (P2), pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare/casexiei la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat.

Metode: Pacienții (pacienții) cu stadiul III sau IV NSCLC au fost randomizați la inițierea chimioterapiei de primă linie pe baza regimului de chimioterapie planificat; platină + taxan (P1, n = 321) sau platină + non-taxan (P2, n = 320). Pts (bărbați și femei în postmenopauză ≥30y cu ECOG ≤1) au primit fie enobosarm 3mg, fie placebo (pbo) timp de 5 luni.

masa corporala slaba LBM a fost măsurat prin Dexa și greutatea corporală (BW) la greutatea scării, la ziua de bază (d) 84 și 147.

Rezultatele: În P1 și P2 s-au observat scăderi ale BW de la momentul inițial în atât grupurile enobosarm și pbo. La pacienții cu boală P1, pacienții tratați cu enobosarm au avut o scădere mai scăzută a BW comparativ cu pbo prin d84 (p = 0,053) și 147 (p = 0,038). În ciuda scăderii BW, creșterile LBM au fost încă observate în enobosarm pts (+0,41 kg) comparativ cu pbo (-0,92 kg) prin analiza variabilă continuă la d84 (p = 0,0002) și 147 (p <0,0001). În P2, nu a existat nici o diferență în pierderea de BW între grupuri; cu toate acestea, enobosarmul a demonstrat creșteri semnificative ale LBM (+ 0,47 kg) comparativ cu pbo (-0,37 kg) la d84 (p = 0,0111) și 147 (p = 0,0028). În plus, o proporție mai mare de pacienți care au primit enobosarm a menținut sau a crescut LBM la d84 și 147 în ambele studii (P1: p = 0,036 și 0,026; P2: p = 0,113 și 0,013; prin analiza răspunsului) comparativ cu pbo.

Incidența evenimentelor adverse a fost similară între enobosarm și pbo în ambele studii.

Concluzii: În general, enobosarmul a fost sigur și bine tolerat. Enobosarmul a avut un efect clinic semnificativ asupra mușchiului, în ciuda scăderii masei corporaleBW, ceea ce se poate traduce în îmbunătățirea funcției fizice. Impactul asupra supraviețuirii va fi evaluat. Informații privind studiile clinice: NCT01355497, NCT01355484.

Efectele enobosarmului asupra pierderii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat de fază 2

rezumat

fundal

Cancerul indus de pierderea musculara incepe mai devreme in cursul unei boli maligne a unui pacient, ducand la scaderea functiei fizice si alte consecinte clinice dăunătoare. Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 2, a evaluat eficacitatea și siguranța enobosarmului, un modulator selectiv al receptorilor androgenici, la pacienții cu cancer.

metode

Am inscris pacienți de sex masculin (> 45 ani) și femei (postmenopauzale) cu cancer care nu au fost obezi și care au avut cel puțin 2% pierdere în greutate în ultimele 6 luni. Participanții au fost repartizați aleatoriu (raport 1: 1: 1, prin lista generată de calculator, dimensiunea blocului trei, stratificată prin tip de cancer) pentru a primi o singură dată enobosarm oral 1 mg, 3 mg sau placebo timp de până la 113 zile la SUA și Argentina clinici de oncologie. Sponsorul, personalul de studiu și participanții au fost mascați la cesiune. Obiectivul primar a fost modificarea masei totale libere a corpului față de valoarea inițială, evaluată prin absorbție cu raze X cu energie duală. Analizele de eficacitate au fost efectuate numai la pacienții care au avut o evaluare inițială și o evaluare în cadrul ferestrei specificate în protocol, în termen de 10 zile înainte de inițierea sau primul medicament de studiu și în decurs de 10 zile din ziua 113 sau la sfârșitul studiului (populație de eficacitate evaluabilă) . Evenimentele adverse și alte măsuri de siguranță au fost evaluate în populația de intenție de tratament (siguranță). Acest proces este înregistrat la ClinicalTrials.gov , numărul NCT00467844 .

constatări

Înscrierea a început la 3 iulie 2007, iar ultimul pacient a terminat studiul la 1 august 2008. 159 pacienți au fost analizați pentru siguranță (placebo, n = 52, enobosarm 1 mg, n = 53, enobosarm 3 mg, n = 54) . Evaluarea populației de eficacitate a inclus 100 de participanți (placebo, n = 34, enobosarm 1 mg, n = 32, enobosarm 3 mg, n = 34). În comparație cu valoarea inițială, s-au observat creșteri semnificative în masa totală a corpului în ziua a 113-a sau la sfârșitul studiului în ambele grupuri enobosarm (enobosarm 1 mg median 1,5 kg, interval -2,1 până la 12,6, p = 0,0012; enodosarm 3 mg 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, p = 0,046). Schimbarea în masa totală a corpului în grupul placebo (mediană 0,02 kg, intervalul -5,8 până la 6,7) nu a fost semnificativă (p = 0,88). Cele mai frecvente evenimente adverse grave au fost progresia malignă a neoplasmelor (opt din 52 [15%] cu placebo față de cinci dintre cele 53 [9%] cu enobosarm 1 mg vs șapte din 54 [13%] cu enobosarm 3 mg)  pneumonia (2 [4%] față de două [4%] față de trei [6%]) și neutropenie febrilă (trei [6% ] vs una [2%] vs nicio). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost considerat legat de medicamentul de studiu.

Interpretare

Casexia cancer este o necesitate medicală nesatisfăcută, iar datele noastre sugerează că utilizarea enobosarmului ar putea conduce la îmbunătățiri ale masei corporale slabe, fără efectele toxice asociate cu androgeni și agenți progestativi.

Finanțarea

GTx.
Pentru a citi acest articol în întregime, va trebui să efectuați o plată
Achiziționați un acces unic

Sau achiziționați The Lancet Choice

Accesați toate cele 5 articole din familia de reviste Lancet
Abonați-vă la The Lancet Oncology

Sunteți deja un abonat la imprimantă? Revendicați accesul online
Sunteți deja abonat online? conectare
Înregistrați-vă: Creați un cont
Accesul instituțional: conectați-vă la ScienceDirect

Referințe

    • Fearon, K
    • Strasser, F
    • Anker, SD

et al.

Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional.

Lancet Oncol. 2011; 12 : 489-495

  • Morley, JE
  • Thomas, DR
  • Wilson, MM
Cachexia: fiziopatologie și relevanță clinică.

Am J Clin Nutr. 2006; 83 : 735-743

  • Fox, KM
  • Brooks, JM
  • Gandra, SR
  • Markus, R
  • Chiou, CF
Estimarea cașexiei în rândul pacienților cu cancer pe baza a patru definiții.

J Oncol. 2009; 2009 : 693458

  • Baracos, VE
  • Reiman, T
  • Mourtzakis, M
  • Gioulbasanis, eu
  • Antoun, S.
Compoziția organismului la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici: o perspectivă contemporană asupra cazexiei de cancer prin utilizarea analizei imaginii tomografice computerizate.

Am J Clin Nutr. 2010; 91 : S1133-S1137

  • Basaria, S.
  • Wahlstrom, JT
  • Dobs, AS
Revizuirea clinică 138: Terapia anabolico-androgenică cu steroizi în tratamentul bolilor cronice.

J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 : 5108-5117

    • Prado, CMM
    • Lieffers, JR
    • McCargar, LJ

et al.

Prevalența și implicațiile clinice ale obezității saropenice la pacienții cu tumori solide ale tractului respirator și gastro-intestinal: un studiu pe bază de populație.

Lancet Oncol. 2008; 9 : 629-635

  • Narayanan, R
  • Coss, CC
  • Yepuru, M
  • Kearbey, JD
  • Miller, DD
  • Dalton, JT
Antagoniștii steroidieni și modulatorul receptorului androgen selectiv pentru țesuturi, nesaturați, S-22, reglează funcția receptorului androgen prin căi de semnalizare distincte genomice și nongenomice.

Mol Endocrinol. 2008; 22 : 2448-2465

    • Dalton, JT
    • Barnette, KG
    • Bohl, CE

et al.

Modulatorul selectiv al receptorului de androgen GTx-024 (enobosarm) îmbunătățește masa corporală slabă și funcția fizică la bărbații vârstnici sănătoși și la femeile aflate în postmenopauză: rezultatele unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II.

J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2011; 2 : 153-161

    • Moyle, GJ
    • Daar, ES
    • Gertner, JM

et al.

Hormonul de creștere îmbunătățește masa corporală slabă, performanța fizică și calitatea vieții la subiecții cu pierdere în greutate asociată cu HIV sau risipirea în terapia antiretrovirală foarte activă.

J Acquir Immune Defic Syndr. 2004; 35 : 367-375

  • Bean, JF
  • Kiely, DK
  • LaRose, S.
  • Alian, J
  • Frontera, WR
Este scara puterea de scara o masura relevanta din punct de vedere clinic a afectarii puterii piciorului la adultii in varsta la risc ?.

Arch Phys Med Rehabil. 2007; 88 : 604-609

  • LeBrasseur, NK
  • Bhasin, S.
  • Miciek, R
  • Storer, TW
Teste ale forței musculare și funcției fizice: fiabilitatea și discriminarea performanței la bărbații mai tineri și mai în vârstă și la bărbații mai în vârstă cu limitări ale mobilității.

J Am Geriatr Soc. 2008; 56 : 2118-2123

    • Bhasin, S.
    • Calof, OM
    • Storer, TW

et al.

Considerații de droguri: testosteronul și modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici ca terapii anabolice pentru boala cronică și îmbătrânire.

Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006; 2 : 146-159

    • Schroeder, ET
    • El, J
    • Yarasheski, KE

et al.

Valoarea măsurării performanței musculare pentru a evalua modificările în masa slabă cu testosteron și suplimentarea hormonului de creștere.

Eur J Appl Physiol. 2012; 112 : 1123-1131

  • de Oliveira, DG
  • Nunes, dle
  • Aruin, AS
  • Dos Santos, MJ
Controlul forței de prindere la persoanele cu osteoartrită de mână.

J Handr. 2011; 24 : 345-354

  • Bagis, S.
  • Sahin, G
  • Yapici, Y
  • Cimen, OB
  • Erdogan, C
Efectul osteoartritei manuale asupra mânerului și a rezistenței la înghițire și a funcției de mână la femeile aflate în postmenopauză.

Clin Rheumatol. 2003; 22 : 420-424

  • Janssen, WG
  • Bussmann, HB
  • Stam, HJ
Determinanți ai mișcării „sit-to-stand”: o revizuire.

Physre Ther. 2002; 82 : 866-879

  • Mazzà, C
  • Benvenuti, F
  • Bimbi, C
  • Stanhope, SJ
Asocierea dintre statutul funcțional al subiectului, înălțimea scaunului și strategia de mișcare în performanța sit-to-stand.

J Am Geriatr Soc. 2004; 52 : 1750-1754

    • Klein, S.
    • Kinney, J
    • Jeejeebhoy, K

et al.

Suport pentru nutriție în practica clinică: revizuirea datelor publicate și recomandări pentru viitoarele direcții de cercetare.Rezumatul unei conferințe sponsorizate de Institutele Naționale de Sănătate, Societatea Americană pentru Nutriție Parenterală și Enterală și Societatea Americană pentru Nutriție Clinică.

Am J Clin Nutr. 1997; 66 : 683-706

  • Grimble, RF
Terapia nutriționala pentru cazexia de cancer.

Intestin. 2003; 52 : 1391-1392

    • Temel, JS
    • Greer, JA
    • Muzikansky, A

et al.

Îngrijiri paliative timpurii pentru pacienții cu cancer pulmonar non-celular metastatic.

N Engl J Med. 2010; 363 : 733-742

  • Bohl, CE
  • Miller, DD
  • Chen, J
  • Bell, CE
  • Dalton, JT
Baza structurală pentru cazarea liganzilor nesteroidieni în receptorul androgen.

J Biol Chem. 2005; 280 : 37747-37754

  • Moncada, E
Studiu familial al hirsutismului.

J Clin Endocrinol Metab. 1970; 31 : 556-564

  • Ferriman, D
  • Gallwey, JD
Evaluarea clinică a creșterii părului la femei.

J Clin Endocrinol Metab. 1961; 21 : 1440-1447

  • Wilcock, A
Anorexia: Un gust de lucruri care vor veni ?.

Palliat Med. 2006; 20 : 43-45

  • Lieffers, J
  • Bathe, O
  • Fassbender, K
  • Winget, M
  • Baracos, V
Sarcopenia se asociază cu o infecție postoperatorie și cu o întârziere de recuperare după intervenția chirurgicală de rezecție a cancerului colorectal.

Br J Cancer. 2012; 107 : 931-936

  • Kortebein, P
  • Ferrando, A
  • Lombeida, J
  • Wolfe, R
  • Evans, WJ
Efectul a 10 zile de odihnă în pat pe mușchii scheletici la adulții mai în vârstă sănătoși.

JAMA. 2007; 297 : 1772-1774

    • Studenski, S.
    • Perera, S.
    • Wallace, D

et al.

Măsuri de performanță fizică în setările clinice.

J Am Geriatric Soc. 2003; 51 : 314-322

    • Kwon, S
    • Perera, S.
    • Pahor, M

et al.

Care este schimbarea semnificativă a performanței fizice? Rezultatele dintr-un studiu clinic la adulți în vârstă (studiul LIFE-P).

J Nutr îmbătrânirea sănătății. 2009; 13 : 538-544

  • Perera, S.
  • Mody, SH
  • Woodman, RC
  • Studenski, SA
Schimbarea semnificativă și reacția în ceea ce privește măsurile de performanță fizică comune la adulții în vârstă.

J Am Geriatr Soc. 2006; 54 : 746-749

  • Bruera, E
ABC de îngrijire paliativă. Anorexia, cașexia și nutriția.

BMJ. 1997; 315 : 1219-1222

    • Hazem, A
    • Elamin, MB
    • Bancos, eu

et al.

Compoziția corporală și calitatea vieții la adulții în vârstă tratați cu terapie cu GH: o analiză sistemică și o meta-analiză.

Eur J Endocrinol. 2012; 166 : 13-20

  • Dhillon, S
Tesamorelin: o analiză a utilizării sale în tratamentul lipodistrofiei asociate cu HIV.

Droguri. 2011; 71 : 1071-1091

Opțiuni de tratament emergente pentru cașexia asociată cancerului: o revizuire a literaturii

Abstract

Cachexia este o boală recunoscută încă din antichitate; cu toate acestea, cercetările în acest domeniu au crescut recent. Noi agenți promițători, incluzând clorhidratul de anamorelină, au fost testați în studii mari randomizate controlate, iar abordările multidrog, precum și multimodale, au fost propuse ca având potențialul de a îmbunătăți rezultatele la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, tratamentul standard rămâne evaziv. Această revizuire rezumă literatura actuală privind tratamentul cachexiei asociate cancerului, arătând că există provocări asociate cu efectuarea studiilor clinice la acești pacienți. În primul rând, recrutarea slabă, retenția și respectarea pacienților cachectici provoacă întârzieri în cercetare. În al doilea rând, lipsa consensului privind obiectivele semnificative din punct de vedere clinic împiedică standardizarea proiectelor și rezultatelor studiului. Este necesară o examinare suplimentară pentru a identifica cele mai potrivite concepții și obiective ale studiului, ceea ce poate duce la dezvoltarea intervențiilor farmacologice și nefarmacologice care îmbunătățesc prognosticul și rezultatele pacienților.

Introducere

Cachexia este o afecțiune de  irosire asociată bolilor cronice, cunoscută încă din cele mai vechi timpuri în Europa, precum și în Asia de Est. 1 În Grecia, Hipocrate a descris cu exactitate patogenia de bază a cașexiei deja în secolul al IV-lea î.Hr., spunând: „carnea este consumată și devine apă”. El considera cașexia ca semn al morții. 2 Impactul nociv al cașexiei asupra prognosticului la pacienții cu cancer a fost recunoscut încă de la începutul secolului XX. 3 În 2011, comunitatea medicală a obținut un consens de referință cu privire la criteriile de diagnostic și stadializare, 4 care au permis recunoașterea cașexiei cancerului pe baza câtorva măsurători antropometrice și un interviu rapid. Cu toate acestea, în ciuda eforturilor considerabile de cercetare, nu există încă un tratament standard pentru cachexia cancerului. Acest raport și-a propus să revizuiască literaturile recente privind dezvoltarea intervențiilor terapeutice pentru cachexia cancerului pentru a propune direcții viitoare de cercetare.

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului

Pentru a înțelege tendințele intervențiilor terapeutice în curs de dezvoltare, este esențială examinarea patogenezei cachexiei canceroase. Cachexia implică mai multe organe, inclusiv mușchii scheletici, țesuturile adipoase și sistemul digestiv, imun sau central. 5 , 6 Printre ei, modificarea metabolismului muscular al scheletului ar putea juca cel mai important rol în agravarea rezultatelor clinice ( Figura 1 ). Inflamația sistemică cronică este provocată de prezența tumorii și de microambientul acesteia. 7 Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer crește în continuare inflamația sistemică datorită efectului anti-inflamator redus al exercițiilor cronice. 8 , 9 Contracțiile rare ale mușchilor scheletici datorită inactivității fizice reduc stimuli anabolici pentru sinteza proteinelor musculare în miocite. 10 Lipsa relativă de aminoacizi în sinteza proteică restrânsă a mușchilor scheletici, deoarece aminoacizii sunt consumați în principal pentru producerea de proteine ​​cu fază acută în ficat. 11 În plus, hipogonadismul la pacienții cu cancer de sex masculin, 12 și rezistența țesuturilor la ghrelin 13 , 14 și factori de creștere, 15 împiedică în continuare sinteza proteinelor musculare. Citokinele, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și IL-1β, induc rezistență la insulină în ficat, mușchi scheletici și țesut adipos, care, la rândul lor, produc rezistență anabolică. 16 Nivelurile crescute ale acestor citokine 17 , precum și prezența rezistenței la ghrelină 14 afectează, de asemenea, controlul apetitului hipotalamic și induc anorexie. În același timp, degenerarea musculară este îmbunătățită de căile ubiquitină-proteazom sau ale căilor autofagie-lizozice, care sunt induse de alți mediatori pro-inflamatori sau factori derivați de tumori. Acești factori pot include IL-6, TNF-α, inductor slab legat de TNF al apoptozei, peptidă legată de hormonul paratiroid sau transformarea superfamiliei factorului de creștere β (de exemplu, activine și miostatină). 5 În general, disfuncția fizică la pacienții cachectici ar putea fi cauzată atât de reducerea cantitativă 18 , 19 , cât și calitativă 20 , 21 a mușchiului scheletului, care, combinate, împiedică în continuare activitatea fizică a pacientului, 22 , 23 , rezultând un ciclu vicios ( Figura 1 ). În timp, acest lucru înseamnă că pacienții cu cancer cachectic au adesea o dizabilitate, necesită o ședere mai lungă în spital și generează costuri medicale mai mari decât pacienții fără cachexie. 24 , 25 În plus, pacienții cu cachexia sunt mai susceptibili la toxicitatea chimioterapiei 26 , 27 și adesea incapabili să finalizeze ciclurile de chimioterapie planificate. 28 , 29 În consecință, prezența cachexiei cancerului este asociată cu prognostic slab și calitate scăzută a vieții (QOL) de la momentul diagnosticării, 30 până la tratamentul 31 până aproape de sfârșitul traiectoriei cancerului. 32 Deoarece cachexia este o boală complexă, fiecare componentă a patogenezei sale este o potențială țintă a intervențiilor pentru îmbunătățirea rezultatelor. În plus, procesele multifactoriale asociate cu cachexia sugerează o nevoie de abordări multidrog sau multimodale pentru această afecțiune.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este TCRM-15-1253-g0002.jpg

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului.

Abrevieri: TNF, factor de necroză tumorală; IL, interleukină; QOL, calitatea vieții.

metode

Au fost identificate studii controlate aleatorizate și analize sistematice pentru intervenții terapeutice pentru cachexia cancerului, prin căutarea în PubMed folosind următoarele cuvinte cheie în august 2019:

(cachexia [tiab] SAU cachectic [tiab] SAU Malnutriție [ochiuri] SAU malnutriție [tiab] SAU „risiparea mușchilor” [tiab] SAU „irosire musculară” [tiab] SAU „Slabiciune musculară” [Plasa] SAU „slăbiciune musculară” [ tiab] SAU „slăbiciune musculară” [tiab] SAU sarcopenie [tiab] SAU „Sindrom irositor” [MeSH: noexp] SAU „sindrom de risipire” [tiab] SAU „pierdere în greutate” [tiab]) ȘI. (Neoplasme [MeSH] OR cancer [tiab] OR tumoră [tiab] OR tumoră [tiab] SAU neoplas [tiab] SAU malign [tiab] OR carcinom [tiab] SAU adenocarcinom [tiab] SAU coricarcinom [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU metastat [tiab] SAU sarcom [tiab] SAU teratom [tiab])

Criteriile de includere pre-specificate au fost articole în limba engleză; studii la adulți. Au fost excluse studiile asupra tumorilor maligne hematologice, cancerului operabil chirurgical, supraviețuitorilor de cancer sau populațiilor necanceroase. În ceea ce privește intervențiile farmacologice, au fost selectați în principal agenții care au fost testați în studiile controlate randomizate în faza 3. Informațiile pentru procesele în curs au fost colectate de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu. Au fost rezumate criteriile de intrare, starea cachectică a participanților, tratamentele concomitente, tipurile de intervenție, eficacitatea și toxicitățile majore în fiecare studiu. Statutul cachectic a fost clasificat conform raportului de consens. 4

Rezultate

Intervenții farmacologice

Au fost efectuate studii controlate aleatorizate cu agenți precum corticosteroizi, 33 de progestin, 34 de medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS), 35 de talidomide, 36 și acizi eicosapentaenoici (EPA) 37 pentru a dezvolta intervenții farmacologice pentru cachexia cancerului. Deși fiecare intervenție a îmbunătățit unele aspecte ale afecțiunii, nu a fost raportat niciun efect fiabil sau clinic relevant asupra funcționării pacientului sau a QOL. În plus, unii agenți au fost asociați cu riscuri care le-au depășit beneficiile. 39 Complicațiile asociate tratamentului raportate anterior includ tromboză venoasă profundă sau edem în progestine, intoleranță la glucoză la corticosteroizi și toxicități gastro-intestinale sau renale în AINS. Drept urmare, niciun singur agent nu a fost identificat ca tratament standard adecvat pentru cachexia cancerului. Cu toate acestea, recent, s-au făcut eforturi pentru a dezvolta agenți noi sau o modalitate de a combina agenții disponibili pentru a îmbunătăți siguranța și eficacitatea tratamentului. Printre diferite regimuri, s-au testat clorhidrat de anamorelină, MABp1, enobosarm și mai multe combinații multidrog în studiile controlate aleatorizate în faza 3. Agenții candidați ulterior au fost, de asemenea, testate în studiile recente din faza 2, care includ spendrol 40 (blocant β non-selectiv nou), testosteron, 41 nabilone 42 (canabinoid) și LY2495655 43 (anticorp anti-miostatină).

Anamorelin Clorhidrat

Anamorelinul este un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, cu activitate apetită și anabolizantă. 44 Afectează în mod pozitiv masa corporală slabă (LBM) prin secreția crescută a hormonului de creștere, factorul de creștere asemănător insulinei și proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei prin activarea receptorului ghrelin. În timpul studiilor din faza 1 și 2, s-a dovedit că anamorelinul sporește pofta de mâncare și crește LBM, menținând totodată un profil de toleranță dezirabil ( tabelul 1 ). 45 , 46 Mai mult, în două studii de fază 2 bazate în Japonia, anamorelină (100 mg pe zi timp de 12 săptămâni) a fost asociată cu o creștere a LBM, a greutății corporale și a apetitului la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) ) cu cachexia. 47 , 48 În cele din urmă, două studii multinaționale de fază 3 (ROMANA 1 și 2 studii) au confirmat efectul anamorelinei (100 mg timp de 12 săptămâni) asupra creșterii LBM și a greutății corporale și îmbunătățirea QOL specifică anorexiei / cachexiei în rândul pacienților cu NSCLC și cachexia . 49 Ulterior, un studiu de extensie (ROMANA 3), care a implicat participanții care au finalizat studiile ROMANA 1 și 2, a evaluat siguranța și fezabilitatea utilizării prelungite a anamorelinei pe parcursul a 24 de săptămâni. 50 Dintre cei 345 de pacienți care au completat ROMANA 1 sau 2 în lotul anamorelinei, 221 de pacienți (64%) au completat 24 de săptămâni de anamorelină 100 mg zilnic cu o medie de 161,1 zile de tratament. Anamorelinul a fost bine tolerat, iar incidența evenimentelor adverse asociate tratamentului (AEs) a fost similară în grupele anamorelină (3,5%) și placebo (1,2%), fără niciun ES ≥3 AE. Cele mai frecvente AE-uri legate de tratament în studiul ROMANA 3 au fost hiperglicemia (1,2%), care este în concordanță cu rezultatele studiilor ROMANA 1 (5,3%) și 2 (4,2%). În plus, anamorelină, dar nu placebo, a dus la o creștere progresivă a greutății corporale pe parcursul celor 24 de săptămâni ale tratamentului. Mai mult, s-a menținut efectul de atenuare a anamorelinei asupra anorexiei legate de cachexia pe parcursul întregii perioade de tratament. Recent, anamorelină a fost evaluată în continuare la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat și cașexie într-un studiu cu un singur braț ne-randomizat. 51 Acest studiu a arătat, de asemenea, un efect pozitiv al anamorelinei asupra LBM, a greutății corporale și a anorexiei, care a fost comparabilă cu datele menționate la pacienții cu cancer pulmonar. În cele din urmă, două meta-analize 52 , 54 au susținut, de asemenea, puternic efectul pozitiv al anamorelinei pe LBM și greutatea corporală. Cu toate acestea, în aceste studii, în comparație cu placebo, anamorelinul nu a îmbunătățit funcțiile fizice, măsurate cu rezistența la apăsare de mână 44 – 50 , 52 , 53 sau la 6 minute de mers. 48

tabelul 1

Încercări ale clorhidratului de anamorelină la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore pentru Anamorelin
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Garcia și colab., Support Care Cancer. 2013 45 16 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile) 1. BW, Apetit
2. Aportul alimentar
Hiperglicemia
Garcia și colab., Lancet Oncol. 2015 46 44 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat
Takayama și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016 47 181 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, PS, QOL, Anorexia
2. HGS
Greață, creșterea hemoglobinei glicozilate
Temel și colab., Lancet Oncol. 2016 (ROMANE 1 și 2) 49 979 Advanced NSCLC (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. simptome LBM, BW, anorexie-cachexie
2. HGS, Oboseală
Nespecificat
Currow și colab, Ann Oncol. 2017 (ROMANA 3) 50 513 Advanced NSCLC: Completers ROMANA 1 sau 2 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. BW, simptome de anorexie-cachexie
2. HGS
Nespecificat
Katakami et al, Cancer. 2018 48 174 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. LBM, BW, Anorexia
2. HGS, 6MWD, Oboseală
Bloc atrioventricular, erupții cutanate
Hamauchi și colab., Cancer. 2019 51 50 Cancer gastrointestinal avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin (12 săptămâni) Studiu cu un singur braț cu comparație pre-post
1. LBM, BW, Apetit
2. Nespecificat
Nespecificat
Nishie și colab., Cancerul pulmonar. 2017 52 1641 Cancere avansate mixte în 6 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 2, 3, 4 și 6 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS, OS, Apetit
Nespecificat
Bai și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2017 53 1168 Cancere avansate mixte în 4 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 1, 2, 3 și 4 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile sau 12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: BW, greutate corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; QOL, calitatea vieții; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; PS, starea performanței; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; RCT, studiu controlat randomizat; Sistemul de operare, supraviețuirea generală.

MABp1

MABp1 este un anticorp monoclonal IgG1 uman specific pentru interleukina-1a umană. Într-un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1, au fost înscriși 52 de pacienți cu 18 tipuri de maligne refractare. 54 MABp1 a fost bine tolerat și nu au fost observate toxicități limită la doză. Pentru 30 de pacienți ale căror date ar putea fi accesate, LBM a crescut cu o medie de 1,02 kg în perioada de tratament de 8 săptămâni. Într-un studiu multinațional dublu-orb, controlat cu placebo în faza 3, 333 de pacienți cu cancer colorectal avansat, care au eșuat în chimioterapie pe bază de oxaliplatină și irinotecan și au simptome debilitante, au fost repartizați aleatoriu pentru a primi perfuzie intravenoasă de MABp1 (7,5 mg / kg) sau placebo administrat la fiecare 2 săptămâni timp de 8 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă. 55 Chimioterapia și radioterapia concomitentă au fost restricționate. Un respondent a fost definit ca un pacient care are un LBM stabil sau crescut și menținerea sau îmbunătățirea celor două alte trei simptome (durere, oboseală sau anorexie). În acest studiu, MABp1 a fost asociat semnificativ cu o rată de răspuns mai mare decât placebo (33% față de 19%). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative între MABp1 și brațele placebo în schimbarea LBM sau QOL de la valoarea inițială la săptămâna 8. Funcția fizică nu a fost măsurată. Douăzeci și șase de pacienți au prezentat EAS legate de tratament, inclusiv edem, greață și anemie. Majoritatea au fost clasa I sau 2 și doar puțini au fost clasa a 3-a, fără niciun caz de grad 4 sau 5. Cu toate acestea, a existat un dezechilibru în AE-uri legate de infecție (11,6 vs 7,8%) și EE grave (2,4 față de 0%) în MABp1 și brațul placebo, deși acestea au fost raportate ca fiind „înrudite” cu tratamentul. 56 Mai mult, a fost planificat un alt studiu în faza 3 pentru a compara supraviețuirea globală între MABp1 și acetatul de megestrol (MA) la 656 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și cachexie. Cu toate acestea, studiul a fost încheiat din timp, deoarece studiul a trecut limita de inutilitate prospectivă a obiectivului principal. 57

Enobosarm

Enobosarm este un modulator selectiv al receptorilor androgeni nesteroizi. 58 Într-un fază 2, studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la femei în postmenopauză sănătoase și bărbați în vârstă, enobosarmul a crescut LBM cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a performanței fizice măsurată prin Testul de escaladă. 59 Într-un fază 2b, dublu-orb, controlat cu placebo, 159 de pacienți cu cancer avansat de diferite tipuri și cachexia (≥2% pierdere în greutate în 6 luni precedente) au fost randomizați pentru a primi enobosarm 1 mg, enobosarm 3 mg sau placebo până la 113 zile. 60 Obiectivul principal a fost modificarea LBM de la linia de bază. Ambele brațe enobosarm au crescut semnificativ LBM în comparație cu valoarea de bază; nu s-a observat nicio îmbunătățire la brațul placebo. În plus, performanțele la testele de urcare la scară s-au îmbunătățit semnificativ în brațele enobosarmului, dar nu în brațul placebo. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în rezistența la mâner. Nu a fost prezentată nicio comparație directă între brațele de tratament. Nu au fost raportate AE specifice androgenice legate de tratament, inclusiv efecte negative asupra prostatei, virilizării sau hirsutismului. În cele din urmă, două studii mari de fază 3 (studiile POWER 1 și 2) au înscris 641 de bărbați sau femei aflate în postmenopauză cu NSCLC avansat. 61 – 63 Pacienții au fost randomizați la inițierea chimioterapiei de primă linie bazată pe schema de chimioterapie planificată: platină + taxan (POWER 1, n = 321) sau platină + ne-taxan (POWER 2, n = 320) și au primit fie enobosarm 3 mg sau placebo timp de 5 luni. Rezultatele primare au fost procentul respondenților cu schimbare a puterii în scară ≥10% sau modificare LBM ≥10% față de valoarea inițială în ziua 84. Încasarea pacientului și colectarea datelor au fost finalizate în mai 2013. 62,63 Cu toate acestea, rezultatele nu au fost publicat la zi. Datele limitate din studiul POWER 1 sunt disponibile pe site-ul de înregistrare a procesului în momentul scrierii. 62 Conform acestor date, rata de răspuns la puterea de urcare a scării a fost de 29,4% (95% interval de încredere [CI]: 22,4–37,1) în enobosarm și 24,2% (95% CI: 17,8 – 31,6) în grupul placebo. Rata de răspuns în LBM a fost de 41,9% (IC 95%: 34,1-49,9) în enobosarm și 30,4% (IC 95%: 23,4-38,2) în grupul placebo. Rezultatele finale ale studiului sunt în prezent așteptate.

Combinație multidrog

După cum se arată în figura 1 , inflamația sistemică este mecanismul central al cașexiei cancerului. S-a depus mult efort pentru dezvoltarea combinațiilor multidrog, incluzând diferite tipuri de agenți antiinflamatori, precum AM, EPA, talidomidă și AINS ( Tabelul 2 ). În 2010, un mare studiu randomizat în faza 3 a arătat că o combinație de medicamente antiactice clasice este mai eficientă decât oricare dintre aceste medicamente pe cont propriu. 64 Un total de 332 de pacienți cu cancer avansat și cachexie au fost repartizați aleatoriu la una dintre cele cinci brațe de tratament: (1) medroxiprogesteronă (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi); (2) APE; (3) L-carnitină; (4) talidomidă; și (5) o combinație a tuturor agenților. Obiectivele principale au fost: o creștere a LBM, o scădere a cheltuielilor energetice în repaus (REE) și scăderea oboselii. După două analize intermediare, brațele 1 și 2 au fost retrase din cauza inferiorității semnificative pentru obiectivele primare. O analiză post-hoc a arătat o superioritate a brațului 5 față de celelalte pentru toate obiectivele primare și secundare, inclusiv apetitul, IL-6, Glasgow Prognostic Score (GPS), activitatea fizică și starea performanței. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că tratamentele combinate sunt mai eficiente decât monoterapia. 65 , 66 De exemplu, Wen și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat care compară MA cu MA + talidomidă pentru 8 săptămâni la 102 pacienți cachectici cu cancer avansat. 65 Brațul combinat a arătat îmbunătățiri semnificativ mai mari decât brațul MA în ceea ce privește greutatea corporală, rezistența la prindere a mâinii, starea de performanță, QOL, GPS și oboseală. Toxicitatea a fost relativ neglijabilă la ambele brațe. Mai mult, Macciò și colab. Au raportat, de asemenea, că combinația de MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți a fost mai eficientă decât MA monoterapie/numai în ceea ce privește LBM, REE, oboseală și QOL global într-un studiu randomizat în faza 3, care a implicat 104 pacienți cu  tumoră ginecologica avansată și cașexie. 66

tabel 2

Încercări ale combinațiilor multidrog la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Jatoi și colab., J Clin Oncol. 2004 67 421 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat EPA vs MA vs MA + EPA
(4 săptămâni)
În regimurile MA care conțin scheme comparative cu EPA
1. BW, Apetit
2. QOL, OS
Nespecificat
Mantovani și colab., Oncolog. 2010 64 332 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Agent demonstrativ vs EPA vs L-Carnitină vs Talidomidă Combinația tuturor agenților (4 luni) În brațul combinat în comparație cu alte 4 brațe
1. LBM, PS, GPS, REE, Oboseală, Apetit, Activitate fizică
2. QOL
Nespecificat
Wen și colab., Chimioterapie. 2012 65 102 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + talidomidă (8 săptămâni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. BW, HGS, PS, QOL, GPS, Oboseală
2. Niciuna
Nespecificat
Macciò și colab., Gynecol Oncol. 2012 66 104 Tumoră ginecologică avansată (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți (4 luni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. LBM, QOL, REE, Oboseală
2. PS, GPS, Apetit
Nespecificat
Madeddu și colab., Clin Nutr. 2012 68 60 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Braț 1 (L-carnitină + celecoxib) vs Braț 2 (L-carnitină + celecoxib + MA) (4 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, QOL, REE, Apetit, Oboseală
Nespecificat
Kouchaki și colab., Support Care Cancer. 2018 69 90 Cancer gastro-intestinal mixt (Cachexia) Majoritate în chimioterapie Arm 1 (MA + placebo) vs Arm 2 (MA + celecoxib) (2 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. BW, QOL, HGS, Apetit, PS, GPS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: EPA, acid eicosapentaenoic; MA, acetat de megestrol; BW, greutatea corporală; QOL, calitatea vieții; OS, supraviețuire generală; LBM, masă corporală slabă; PS, starea performanței; GPS, Glasgow Scor de prognostic; REE, cheltuieli energetice în repaus; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos.

 

Cu toate acestea, mai mult nu este întotdeauna cu atât mai bine. 67 – 69 Într-un studiu controlat randomizat mare care a comparat EPA, MA și EPA + MA pentru pacienții cachectici cu cancer avansat, nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile din greutatea corporală și pofta de mâncare. 67 Madeddu și colab. Au raportat că o combinație cu două medicamente de L-carnitină + celecoxib nu a fost inferioară unei combinații cu trei medicamente de L-carnitină + celecoxib + MA, ambele brațe prezentând o creștere semnificativă de la nivelul inițial al LBM și performanței fizice. . 68 În plus, Kouchaki și colab. Au raportat recent că o combinație de două medicamente de MA + celecoxib nu a fost superioară cu MA + placebo într-un studiu randomizat în faza 3 la 96 de pacienți cu cancer gastrointestinal avansat și cachexie. 69 Diferențele dintre rezultatele dintre aceste studii pot depinde de tipuri de tumori, tratamente concomitente sau interacțiuni între medicamente combinate. Deși tratamentul combinat, în special regimurile care conțin MA, pare să aibă cel mai mare potențial de a atenua semnele și simptomele cașexiei canceroase, până în prezent nu a fost stabilit un tratament standard combinat.

Intervenții nefarmacologice

Raportul de consens privind cachexia cancerului a propus introducerea timpurie a intervențiilor nutriționale, fizice și psihosociale combinate. 4 În urma publicării acestui raport de consens, intervențiile nefarmacologice au fost testate pe scară largă. Mai mult decât atât, multe studii clinice au selectat populații de studiu într-o etapă anterioară a cachexiei și au inclus pacienți cu precachexie sau cei cu risc mare de cașexie. Ca urmare, intervențiile au început să înceapă mai devreme, alături de tratamentul activ al cancerului.

Intervenție monomodală

Deși cachexia cancerului nu poate fi tratată doar cu terapie nutrițională, nutriția optimă 70 , 71 este o parte importantă a oricărei intervenții multimodale care vizează creșterea aportului de energie 39 și reducerea stresului psihosocial. În plus, suplimentele nutriționale îmbogățite cu acizi grași polisaturați n-3, precum EPA, ar putea avea beneficii la pacienții cu cachexia cancerului. 73 , 74 Mai mult decât atât, exercițiul fizic poate fi, de asemenea, o parte importantă a unei intervenții anti-tactice. Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer poate contribui în mare măsură la inflamația sistemică și la modificarea metabolismului muscular. Exercițiile fizice pot îmbunătăți masa și forța musculară, funcția fizică, oboseala și QOL la pacienții cu cancer avansat. 75 – 77 Exercițiile fizice pot, de asemenea, să prevină direct consecințele nefavorabile ale cașexiei canceroase, inclusiv handicapul, care, în general, ar putea preveni efectul unui ciclu vicios descris în introducerea acestei revizuiri ( figura 1 ). Cu toate acestea, dovezile obținute din studii clinice bine concepute asupra intervențiilor la exerciții fizice pentru pacienții cu cachexia cancerului sunt limitate. 78 Recrutarea scăzută, rata ridicată de atritie și respectarea slabă a intervențiilor de exercițiu 79 , 80 sunt unele dintre provocările asociate studiilor clinice la pacienții cachectici cu cancer avansat.

Intervenție multimodală

În momentul scrierii, nu există o intervenție multimodală standard care să combine nutriția și exercițiile fizice pentru pacienții cu cașexie canceroasă ( Tabelul 3 ). Cu toate acestea, Solheim și colab. 81 au raportat recent rezultatele studiului lor multinațional randomizat în faza 2 (studiul pre-MENAC) al intervenției multimodale la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule mici și cancer pancreatic cu sau fără cachexie. Intervențiile lor au constat în consiliere nutrițională, intervenție la exerciții, celecoxib și suplimente bogate în EPA. Obiectivul principal a fost fezabilitatea. Au fost necesari 30 de luni pentru a recruta 46 de pacienți; rata de recrutare a fost de 11,5%. Un total de 8% a renunțat la brațul de tratament. Conformitatea generală a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții și 48% pentru suplimente. Cu toate acestea, conformitatea pentru combinarea a două sau trei tratamente a fost de numai 20–48% sau, respectiv, 12%, ceea ce sugerează că există un compromis între numărul de intervenții și un nivel de conformitate care poate fi de așteptat. Cu toate acestea, eficacitatea acestei intervenții este în prezent testată într-un studiu controlat randomizat de mari dimensiuni (studiu MENAC), unde greutatea corporală este obiectivul principal. 82 Între timp, Uster și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat cu un singur centru care a implicat intervenția nutrițională și de exercițiu pentru pacienții cu cancer gastro-intestinal sau pulmonar avansat, cu sau fără cachexie. 83 Scopul studiului a fost evaluarea oricărei îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic pentru valoarea globală globală. Au fost necesari 32 de luni pentru a recruta 58 de pacienți; rata de recrutare a fost de 13,0%. Rata generală de atitudine a fost de 14,2%, în timp ce 67% dintre pacienții alocați brațului de intervenție au fost conforme cu intervenția. Deși a existat o creștere a cantității de aport proteic, nu a existat nicio îmbunătățire a nivelului global de greutate, greutate, oboseală sau funcție fizică, inclusiv HGS, test stand-to-stand și măsuri de rezistență a picioarelor. Aceste rapoarte prezintă provocările asociate cu recrutarea studiilor și obținerea conformității cu intervențiile nutriționale sau de efort la pacienții cu cancer avansat. 84 Sarcina evaluărilor multiple, a efortului suplimentar și a timpului petrecut pentru implicarea în intervenție ar putea să fi scăzut conformitatea. Includerea pacienților în fazele ulterioare ale bolii poate limita în continuare fezabilitatea și eficacitatea intervențiilor potențial promițătoare.

Tabelul 3

Încercări ale intervențiilor multimodale pentru pacienții cu risc ridicat pentru cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră (Conformitate)
Solheim și colab., J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 (studiu pre-MENAC) 81 46 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. BW
2. LBM, HGS, 6MWD, Activitate fizică, Stare nutrițională, Oboseală, sistem de operare
Nespecificat
(> 50% conformitatea pentru toate componentele a fost de 12% (3/25) în brațul de tratament)
Uster și colab., Clin Nutr. 2018 83 58 Cancerul gastrointestinal sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în proteine ​​(3 luni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. Greata si varsaturi, aport de proteine
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, stand-to-stand, rezistența picioarelor, QOL
Nespecificat
(Prezență medie de 67% la toate sesiunile)
Solheim et al, BMJ Support Palliat Care. 2018 (studiu MENAC) 82
Înregistrare de încercare: NCT02330926
240 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
Proces continuu
Statut: Recrutare
Data începerii: ianuarie 2015
Obiectiv principal: BW
Obiective secundare: masa musculară, activitate fizică
Hall și colab., Studiu de fezabilitate pilot. 2018 88 40 Cancer avansat mixt
(Risc ridicat pentru cachexia)
Îngrijire paliativă Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs Îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în EPA (8 săptămâni)
Proces continuu
Stare: în curs
Data începerii: ianuarie 2018
Obiectiv principal: Conformitate
Obiective secundare: test BW, PS, test de mers de 2 minute, Test cronometrat și mers, QOL
Miura și colab., BMC Cancer. 2019 (studiu NEXTAC-DOUĂ) 87
Înregistrare proces: UMIN000028801
130 Pacienți vârstnici cu cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + promovarea activității fizice + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: Inner Power ® , bogat în aminoacizi cu lanț ramificat (12 săptămâni)
Proces continuu
Stare: Pe perioada de urmărire până în martie 2021 (Înscriere finalizată)
Data începerii: noiembrie 2017
Obiectiv principal: supraviețuire fără dizabilități
Obiective secundare: BW, masa musculară, HGS, SPPB, QOL

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: ONS, supliment nutritiv oral; AINS, medicament anti-inflamator nesteroid; EPA, acid eicosapentaenoic; BW, greutatea corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; OS, supraviețuire generală; QOL, calitatea vieții; PS, starea performanței; SPPB, baterie de performanță fizică scurtă.

 

Pentru a depăși aceste obstacole, a fost dezvoltat un alt tip de intervenție multimodală nonfarmacologică pentru cachexia cancerului: programul Nutriție și exerciții pentru cancerul avansat (NEXTAC). 85 Acest program a combinat consiliere nutrițională, antrenament de rezistență la domiciliu cu intensitate redusă și consiliere axată pe încurajarea activității fizice. Acesta a fost conceput pentru a preveni dizabilitatea la pacienții vârstnici cu risc de cachexie, diagnosticați recent cu NSCLC avansat sau cancer pancreatic, din cauza chimioterapiei sistemice începute. Rezultatele studiului de fezabilitate din faza I a acestei noi intervenții (NEXTAC-ONE) au fost deja raportate. 85 Au fost necesari 9 luni pentru recrutarea a 30 de pacienți, iar rata de recrutare a fost de 63%. Rata de atestare a fost de 3%. Participanții au prezentat o prezență excelentă (96,7%) și respectarea fiecărei intervenții (≥90%) în program. Majoritatea pacienților au aplicat, de asemenea, ideile din educația pentru sănătate și și-au schimbat comportamentul legat de sănătate, de exemplu, prin creșterea activității în interior sau în aer liber. 86 Nu au fost raportate AE(Efecte Adverse) severe. Ulterior, a fost lansat un studiu clinic de faza 2, randomizat, multicentric, (NEXTAC-TWO), care urmărește creșterea supraviețuirii fără dizabilități la pacienții vârstnici cu cancer avansat. 87 În total, 130 de pacienți sunt planificați să fie randomizați la îngrijirea obișnuită sau îngrijirea obișnuită, plus NEXTAC într-un raport 1: 1. S-a estimat că NEXTAC prelungește supraviețuirea fără dizabilități cu 4 luni în comparație cu îngrijirea obișnuită (80% putere). În prezent sunt testate și alte intervenții multimodale în diferite tipuri de tumori și setări clinice. 84 , 88 Rezultatele acestor studii în curs sunt așteptate, deoarece nu a existat niciun raport cu privire la intervențiile de nutriție / exercițiu care să îmbunătățească definitiv masa musculară sau funcția fizică la pacienții cu cachexia cancerului până în prezent. Dacă unul dintre aceste programe multimodale este arătat ca fiind fezabil și eficace, acesta ar putea fi combinat cu intervențiile farmacologice recent apărute pentru cașexie, pentru a îmbunătăți în continuare prognosticul funcțional și rezultatele socioeconomice.

Discuţie

Provocări de încercare: recrutare, acțiune și conformitate

Există mai multe provocări pentru efectuarea studiilor clinice ale cașexiei cancerului. Recrutarea probelor este probabil scăzută, 79 – 81 conformitatea este probabil să fie scăzută, iar ratele de abandon sunt susceptibile de a fi ridicate în studiile clinice cu intervenții farmacologice 89 și non-farmacologice. 90 Aceste provocări sunt parțial explicate de vulnerabilitatea pacienților cu cancer cachectic. De exemplu, Temel și colab. Au raportat rezultatele unui studiu de fezabilitate al unui program de exerciții structurate cu intensitate moderată pentru pacienții cu NSCLC avansat. 91 Douăzeci și patru la sută dintre participanți s-au retras înainte de a participa la orice sesiuni; doar 44% au finalizat toate sesiunile de studiu planificate. Motivele retragerii sau nerespectării includeau deteriorarea stării de sănătate, senzația de rău, îngrijorarea cu privire la cantitatea de călătorie implicată și spitalizări. Drept urmare, s-a sugerat că studiile viitoare la pacienții cu cachexia cancerului ar trebui să aibă criterii de intrare mai puțin stricte și să implice măsuri de rezultate mai puțin exhaustive. 89

Lipsa unor obiective finale acceptate pe scară largă

În ciuda creșterii numărului și sferei studiilor de cachexie a cancerului, obiectivul final al acestor studii și îngrijirea cachexia cancerului rămâne de stabilit. 1 Obiectivele selectate, variabilele și măsurătorile de interes și analizele statistice utilizate se schimbă, în funcție de ipoteza testată sau de preferința cercetătorilor sau a sponsorilor studiului.O astfel de variație a punctelor finale scade comparabilitatea rezultatelor încercărilor și împiedică standardizarea rezultatelor studiului. În plus, nu există un consens între cercetători, companii farmaceutice și autoritățile de reglementare cu privire la constituirea unui rezultat „relevant din punct de vedere clinic”. 92 De exemplu, deși anamorelină a fost asociată cu o creștere semnificativă a LBM, greutate și apetit în rândul pacienților cu NSCLC avansat, 46 – 50 medicamentul a fost refuzat autorizației de introducere pe piață de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) din cauza profilului nedorit de risc-beneficiu. . 93EMA a concluzionat că eficacitatea anamorelinei nu a fost stabilită, întrucât nu a existat decât un efect marginal asupra LBM și niciun efect fiabil și relevant clinic asupra funcționării pacientului sau a QOL. O decizie similară a fost luată cu privire la MABp1. Deși un studiu controlat aleatoriu de fază 3 bine proiectat și-a îndeplinit obiectivele principale, 55 , un aviz recent al EMA a refuzat să-și autorizeze comercializarea din cauza lipsei de îmbunătățiri clare în LBM sau QOL și riscul de infecție considerat „inacceptabil”. 56O revizuire ulterioară a reglementărilor este pendinte în Europa. Această reticență de reglementare de a acorda aprobarea bazată pe punctele finale utilizate în prezent sugerează că este nevoie urgentă de a reconsidera ceea ce este „relevant din punct de vedere clinic” în cercetarea și îngrijirea cancerului de cancer și să răspundem cerințelor pacienților, cercetătorilor și autorităților de reglementare. Deși îmbunătățirea concomitentă a masei musculare scheletice, a funcției fizice, a QOL și a supraviețuirii generale poate fi punctul „ideal”, acești parametri nu apar întotdeauna. De exemplu, câștigul în LBM nu a fost întotdeauna asociat cu îmbunătățirea funcției fizice 46 – 49 , 60 , 66 , 94 , 95 sau QOL. 60 , 64 ,95 Trebuie să determinăm prioritatea rezultatelor dintre diferitele obiective utilizate în studiile clinice anterioare, inclusiv greutatea corporală, LBM, simptome, funcții fizice, prognostic sau QOL.

Prescripţie

Această revizuire are mai multe limitări. În primul rând, căutarea de literatură a fost efectuată folosind doar PubMed. În al doilea rând, un singur recenzor (TN) a efectuat selecția de articole pentru includere. Aceste dezavantaje pot avea ca rezultat un potențial prejudiciu de selecție în stabilirea unei liste de referință. În sfârșit, informațiile pentru procesele în curs au fost obținute de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu la data redactării (august 2019). Pe baza acestor limitări, ar trebui să acordăm o atenție atentă în timp ce interpretăm conținutul.

Concluzie

Studiile clinice care evaluează tratamentele pentru cachexia cancerului cresc în număr. Noi agenți promițători, inclusiv anamorelină, MABp1 și enobosarm sunt în curs de cercetare. Abordările multidrog și multimodale sunt de așteptat să îmbunătățească rezultatele slabe la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, există mai multe provocări pentru efectuarea de studii clinice și elaborarea standardelor de tratament în acest domeniu. Cel mai semnificativ scop al îngrijirii cașexiei ar putea fi prelungirea vieții active cu QOL satisfăcătoare. Deși obiectivul stabilit, cum ar fi creșterea masei corporale, ar putea fi un rezultat important, este posibil să nu contribuie întotdeauna ca un adevărat punct final. Astfel, este necesar un design nou al studiului și un obiectiv prioritar ridicat înainte de a putea fi furnizate o combinație de intervenții farmacologice și nonfarmacologice care îmbunătățesc rezultatele funcționale ale pacientului.

Recunoasteri

Autorul ar dori să le mulțumească anchetatorilor și personalului din cadrul Diviziei de Oncologie Toracică din Centrul de Cancer Shizuoka, Japonia. Autorul ar dori să recunoască Toshiaki Takahashi, MD, Koichi Takayama, MD, Kazuo Tamura, MD, doamna Kanae Sasaga și doamna Hiromi Sakakibara pentru instruirea și sprijinul lor generoase în desfășurarea cercetărilor în caz de cachexia cancerului.

Dezvăluire

Tateaki Naito a primit onoruri de la compania farmaceutică ONO. Autorul nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Naito T. Evaluarea adevăratului punct final al studiilor clinice pentru cachexia cancerului . Asia Pac J Oncol Nurs . 2019; 6 ( 3 ): 227–233. doi: 10.4103 / apjon.apjon_68_18 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. KATZ AM, KATZ PB. Boli ale inimii în lucrările hipocratelor . Br J Heart . 1962; 24 : 257–264. doi: 10.1136 / h.24.3.257 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Warren S. Cauza imediată a decesului în cancer . Am J Med Sci . 1932; 184 : 610–619. doi: 10.1097 / 00000441-193211000-00002 [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Fearon K, Strasser F, Anker SD și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol . 2011; 12 ( 5 ): 489–495. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70218-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cachexia asociata cancerului . Nat Rev Dis Primers . 2018; 4 : 17105. doi: 10.1038 / nrdp.2017.105 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B și colab. Cachexia și sarcopenia: mecanisme și ținte potențiale de intervenție . Curr Opin Pharmacol . 2015; 22 : 100–106. PubMed ] Google Scholar ]
7. Dvorak HF. Tumori: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromelor tumorale și vindecarea rănilor . N Engl J Med . 1986; 315 ( 26 ): 1650–1659. PubMed ] Google Scholar ]
8. Timmerman KL, Flynn MG, Coen PM și colab. Scăderea monocitelor inflamatorii (CD14 + CD16 +) induse de antrenament: un rol în influența antiinflamatoare a exercițiului fizic? . J Leukoc Biol . 2008; 84 ( 5 ): 1271–1278. PubMed ] Google Scholar ]
9. Koelwyn GJ, Quail DF, Zhang X și colab. Reglementarea dependentă de Exercitarea micromediul tumorii . Nat Rev Cancer . 2017; 17 ( 10 ): 620–632. PubMed ] Google Scholar ]
10. Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL, Rasmussen BB. Reglarea nutrițională și contractilă a sintezei proteinelor musculare scheletice umane și semnalizare mTORC1 . J Appl Physiol (1985) . 2009; 106 ( 4 ): 1374–1384. doi: 10.1152 / japplphysiol.91397.2008 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lundholm K, Edstrom S, Ekman L, Karlberg I, Bylund AC, Scherstén T. Un studiu comparativ al influenței tumorii maligne asupra metabolismului gazdă la șoareci și bărbați: evaluarea unui model experimental . Rac . 1978; 42 ( 2 ): 453–461. doi: 10.1002 / 1097-0142 (197808) 42: 2 <453 :: aid-cncr2820420212> 3.0.co; 2-t [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Garcia JM, Li H, Mann D, și colab. Hipogonadism la pacienții bărbați cu cancer . Rac . 2006; 106 ( 12 ): 2583–2591. doi: 10.1002 / cncr.21889 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Shimizu Y, Nagaya N, Isobe T și colab. Creșterea nivelului de ghrelină plasmatică în cachexia cancerului pulmonar . Clin Cancer Res . 2003; 9 ( 2 ): 774–778. PubMed ] Google Scholar ]
14. Garcia JM, Garcia-Touza M, Hijazi RA și colab. Niveluri active de ghrelină și raport activ la grelină totală în cachexia indusă de cancer . J Clin Endocrinol Metab . 2005; 90 ( 5 ): 2920–2926. doi: 10.1210 / jc.2004-1788 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Crown AL, Cottle K, Lightman SL și colab. Care este rolul sistemului de factor de creștere asemănător insulinei în fiziopatologia cachexiei cancerului și cum este reglat? Clin Endocrinol (Oxf) . 2002; 56 ( 6 ): 723–733. doi: 10.1046 / j.1365-2265.2002.01540.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Dev R, Bruera E, Dalal S. Rezistența la insulină și compoziția corpului la pacienții cu cancer . Ann Oncol . 2018; 29 ( suppl_2 ): ii18 – ii26. doi: 10.1093 / annonc / mdx815 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Burfeind KG, Michaelis KA, Marks DL. Rolul central al inflamației hipotalamice în răspunsul acut al bolii și al cașexiei . Semin Cell Dev Biol . 2016; 54 : 42–52. doi: 10.1016 / j.semcdb.2015.10.038 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Epuizarea mușchilor scheletici în timpul chimioterapiei are un impact mare asupra funcției fizice la pacienții vârstnici japonezi cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer BMC . 2017; 17 ( 1 ): 571. doi: 10.1186 / s12885-017-3562-4 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kinsey E, Ajazi E, Wang X, Johnston MAM, Crawford J. Predicatorii pierderilor fizice și funcționale la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat care primesc chimioterapie cu platină . J Thorac Oncol . 2018; 13 ( 9 ): 1294-1301. doi: 10.1016 / j.jtho.2018.05.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Correa-de-Araujo R, Harris-Love MO, Miljkovic I, Fragala MS, Anthony BW, Manini TM. Necesitatea evaluării standardizate a calității musculare în deficitul de funcție musculară scheletică și alte disfuncții musculare legate de îmbătrânire: un raport de simpozion . Fiziol frontal . 2017; 8 : 87. doi: 10.3389 / fphys.2017.00087 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Ruas JL, White JP, Rao RR și colab. O izoformă PGC-1 indusă de antrenamentul de rezistență reglează hipertrofia musculară scheletică . Celula . 2012; 151 ( 6 ): 1319–1331. doi: 10.1016 / j.cell.2012.10.050 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KCH. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții cachectici cu cancer pancreatic pot fi modulate de un supliment oral și dens de proteine, îmbogățit cu acizi n-3fatty . Br J Rac . 2004; 90 ( 5 ): 996–1002. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601620 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Morikawa A, Naito T, Sugiyama M și colab. Impactul cachexiei canceroase asupra inactivității fizice asociate spitalizării la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Asia Pac J Oncol Nurs . 2018; 5 ( 4 ): 377–382. doi: 10.4103 / apjon.apjon_20_18 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Arthur ST, Van Doren BA, Roy D, Noone JM, Zacherle E, Blanchette CM. Cachexia printre bolnavii de cancer din SUA . J Med Econ . 2016; 19 ( 9 ): 874–880. doi: 10.1080 / 13696998.2016.1181640 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Naito T, Okayama T, Aoyama T și colab. Impact nefavorabil al cachexiei canceroase asupra activității vieții de zi cu zi și a nevoii de îngrijire internă la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici în Japonia: studiu prospectiv longitudinal de observație . Cancer BMC . 2017; 17 ( 1 ): 800. doi: 10.1186 / s12885-017-3795-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Chowdhry SM, Chowdhry VK. Cachexia cancerului și toxicitatea tratamentului . Curr Opin Suport pentru îngrijirea paliatilor . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1097 / SPC.0000000000000450 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Fujio T, Nakashima K, Naito T și colab. Chimioterapia combinată cu platină este slab tolerată la pacienții cu cancer pulmonar avansat subnutriți cu un nivel de performanță slab . Nutr Cancer . 2019; 71 ( 5 ): 767–771. doi: 10.1080 / 01635581.2018.1559941 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ross PJ, Ashley S, Norton A și colab. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar? Br J Rac . 2004; 90 ( 10 ): 1905–1911. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601781 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. De ce pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru afecțiuni maligne gastro-intestinale? Eur J Cancer . 1998; 34 ( 4 ): 503–509. doi: 10.1016 / s0959-8049 (97) 10090-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Takayama K, Atagi S, Imamura F și colab. Sondaj privind calitatea vieții și supraviețuirea cachexiei cancerului la pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule non-mici, nutriția din Japonia și studiul QOL la pacienții cu studiu avansat de cancer pulmonar cu celule mici . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2016; 24 ( 8 ): 3473–3480. doi: 10.1007 / s00520-016-3156-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Kimura M, Naito T, Kenmotsu H și colab. Impactul prognostic al cachexiei cancerului la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2015; 23 ( 6 ): 1699–1708. doi: 10.1007 / s00520-014-2534-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Kubo Y, Naito T, Mori K, Osawa G, Aruga E. Pierderea musculară scheletică și prognosticul pacienților cu cancer de sân . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2017; 25 ( 7 ): 2221–2227. doi: 10.1007 / s00520-017-3628-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL și colab. Reducerea oboselii legate de cancer cu dexametazona: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ): 3076–3082. doi: 10.1200 / JCO.2012.44.4661 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Ruiz-Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell-Sanchis R, Bort-Martí S, Gonzálvez-Perales JL. Acetat de Megestrol pentru sindromul cachexia-anorexie. O revizuire sistematică . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 3 ): 444–452. doi: 10.1002 / jcsm.12292 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Tratamentul antiinflamator nesteroid în cancerul de cachexia cancerului: o revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol . 2013; 52 ( 1 ): 6–17. doi: 10.3109 / 0284186X.2012.724536 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Reid J, Mills M, Cantwell M și colab. Talidomida pentru combaterea cachexiei cancerului . Baza de date Cochrane Syst Rev . 2012 ; ( 4 ): CD008664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Lavriv DS, Neves PM, Ravasco P. Ar trebui să se folosească acizii grași omega-3 pentru tratamentul adjuvant al cachexiei cancerului? Clin Nutr ESPEN . 2018; 25 : 18–25. doi: 10.1016 / j.clnesp.2018.02.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Aapro M, Arends J, Bozzetti F și colab. Recunoașterea timpurie a malnutriției și a cachexiei la pacientul cu cancer: un document de poziție al unei grupuri de lucru a Școlii Europene de Oncologie . Ann Oncol . 2014; 25 ( 8 ): 1492–1499. doi: 10.1093 / annonc / mdu085 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arends J, Bachmann P, Baracos V și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer . Clin Nutr . 2017; 36 ( 1 ): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Stewart Coats AJ, Ho GF, Prabhash K și colab. Espindolol pentru tratamentul și prevenirea cachexiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-stadii III / IV sau cancer colorectal: un studiu internațional multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în faza II (studiul ACT-ONE) . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2016; 7 ( 3 ): 355-365. doi: 10.1002 / jcsm.12126 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Wright TJ, Dillon EL, Durham WJ și colab. Un studiu randomizat al testosteronului adjuvant pentru pierderea musculară legată de cancer la bărbați și femei . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 3 ): 482–496. doi: 10.1002 / jcsm.12295 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Turcott JG, Del Rocío Guillen Núñez M, Flores-Estrada D, și colab. Efectul nabilonului asupra poftei de mâncare, a stării nutriționale și a calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar: un studiu clinic randomizat, dublu-orb . Sprijină îngrijirea cancerului . 2018; 26 ( 9 ): 3029–3038. doi: 10.1007 / s00520-018-4154-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Golan T, Geva R, Richards D, și colab. LY2495655, un anticorp antimyostatin, în cancerul pancreatic: un studiu randomizat, în faza 2 . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018; 9 ( 5 ): 871–879. doi: 10.1002 / jcsm.12331 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra greutății corporale și a siguranței RC-1291, un nou, mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unei faze I, studii randomizate, controlate cu placebo, în doze multiple, la voluntari sănătoși . Oncolog . 2007; 12 ( 5 ): 594–600. doi: 10.1634 / theoncologist.12-5-594 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinei, un roman, mimetic cu ghrelin oral, la pacienții cu cachexia legată de cancer: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, încrucișat, pilot . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2013; 21 ( 1 ): 129–137. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD și colab. Anamorelin pentru pacientii cu cancer de casexie: o analiza integrata a doua, studii clinice de faza 2, randomizat, controlate cu placebo dublu-orb . Lancet Oncol . 2015; 16 ( 1 ): 108–116. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71154-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Takayama K, Katakami N, Yokoyama T și colab. Anamorelină (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar și cachexie cu celule non-mici: rezultatele unui studiu randomizat în faza 2 . Sprijinirea cancerului de îngrijire . 2016; 24 ( 8 ): 3495–3505. doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Katakami N, Uchino J, Yokoyama T și colab. Anamorelină (ONO-7643) pentru tratamentul pacienților cu cancer pulmonar și cachexie cu celule non-mici: rezultă dintr-un studiu multicentric randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la pacienți japonezi (ONO-7643-04) . Rac . 2018; 124 ( 3 ): 606–616. doi: 10.1002 / cncr.31128 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC și colab. Anamorelină la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cachexia (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultă din două studii randomizate, dublu-orb, în ​​faza 3 . Lancet Oncol . 2016; 17 ( 4 ): 519–531. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00558-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Currow D, Temel JS, Abernethy A, Milanowski J, Friend J, Fearon KC. ROMANA 3: un studiu de extindere a siguranței în faza 3 a anamorelinei la pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansate cu cachexia . Ann Oncol . 2017; 28 ( 8 ): 1949–1956. doi: 10.1093 / annonc / mdx192 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Hamauchi S, Furuse J, Takano T și colab. Un studiu multicentric, deschis, cu un singur braț al anamorelinei (ONO-7643) la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat cu cașexie canceroasă . Rac . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1002 / cncr.32406 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Nishie K, Yamamoto S, Nagata C, Koizumi T, Hanaoka M. Anamorelin pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, cu cachexia: revizuire sistematică și meta-analiză . Cancerul pulmonar . 2017; 112 : 25–34. doi: 10.1016 / j.lungcan.2017.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Bai Y, Hu Y, Zhao Y și colab. Anamorelină pentru sindromul anorexiei-cachexiei cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză . Sprijină îngrijirea cancerului . 2017; 25 ( 5 ): 1651–1659. doi: 10.1007 / s00520-016-3560-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Hong DS, Hui D, Bruera E și colab. MABp1, un anticorp uman adevărat de primă clasă care vizează interleukina-1 a în cancerele refractare: un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1 și de expansiune . Lancet Oncol . 2014; 15 ( 6 ): 656–666. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70155-X [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Hickish T, Andre T, Wyrwicz L și colab. MABp1 ca tratament anticorp nou pentru cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, în faza 3 . Lancet Oncol . 2017; 18 ( 2 ): 192–201. PubMed ] Google Scholar ]
56. Agenția Europeană a Medicamentelor. Raport de evaluare. Anticorp monoclonal IGG1 specific uman pentru interleukina-1 alfa XBiotech . EMA / CHMP / 552293/2017 ; 14 septembrie 2017. Disponibil de la: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/human-igg1-monoclonal-antibody-specific-human-interleukin-1-alpha-xbiotech Accesat pe 25 august, 2019.
57. Biblioteca Națională de Medicină din SUA. ClinicalTrials.gov: un studiu de fază III a Xilonix la pacienții cu cancer colorectal avansat (XCITE) . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01767857 Accesat 25 august 2019.
58. Chen J, Hwang DJ, Chung K și colab. Relații in vitro și in vivo de structură-activitate a liganzilor noi receptori ai androgenilor cu mai mulți substituenți în inelul B. Endocrinologie . 2005; 146 ( 12 ): 5444–5454. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
59. Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE și colab. Modulatorul selectiv al receptorilor androgeni GTx-024 (enobosarm) îmbunătățește masa corporală slabă și funcția fizică la bărbații vârstnici sănătoși și la femeile aflate în postmenopauză: rezultate ale unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo în faza II . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2011; 2 ( 3 ): 153–161. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
60. Dobs AS, Boccia RV, Croot CC și colab. Efectele enobosarmului asupra irosirii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu orb, randomizat, controlat în faza 2 . Lancet Oncol . 2013; 14 ( 4 ): 335–345. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
61. Crawford J, Prado CM, Johnston MA și colab. Proiectarea și justificarea studiului pentru faza 3, programul de dezvoltare clinică a enobosarmului, un modulator selectiv al receptorilor androgeni, pentru prevenirea și tratarea pierderii musculare la pacienții cu cancer (studii POWER) . Curr Oncol Rep . 2016; 18 ( 6 ): 37. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Biblioteca Națională de Medicină a SUA. ClinicalTrials.gov: Studiul de faza III a efectului GTx-024 asupra pierderii musculare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01355484 accesat 25 august 2019.
63. Biblioteca Națională de Medicină din SUA. ClinicalTrials.gov: efectul GTx-024 asupra pierderii musculare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) pe platina de primă linie . Disponibil de la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01355497 accesat 25 august 2019.
64. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C și colab. Studiu clinic randomizat în faza a III-a a cinci brațe diferite de tratament la 332 de pacienți cu cachexia cancerului . Oncolog . 2010; 15 ( 2 ): 200–211. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
65. Wen HS, Li X, Cao YZ și colab. Studii clinice privind tratamentul cachexiei cancerului cu acetat de megestrol plus talidomidă . Chimioterapia . 2012; 58 ( 6 ): 461–467. PubMed ] Google Scholar ]
66. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G și colab. Un studiu clinic randomizat în faza a III-a a unui tratament combinat pentru cachexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și a calității vieții . Gynecol Oncol . 2012; 124 ( 3 ): 417–425. PubMed ] Google Scholar ]
67. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic față de acetat de megestrol față de ambii pacienți cu risipa asociată cancerului: un grup de tratament central al cancerului de Nord și un efort național al Institutului Național al Cancerului din Canada J Clin Oncol . 2004; 22 ( 12 ): 2469–2476. PubMed ] Google Scholar ]
68. Madeddu C, Dessi M, Panzone F și colab. Studiu clinic randomizat în faza III a unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± acetat de megestrol pentru pacienții cu sindrom de anorexie / cachexie legată de cancer . Clin Nutr . 2012; 31 ( 2 ): 176–182. PubMed ] Google Scholar ]
69. Kouchaki B, Janbabai G, Alipour A și colab. Studiu clinic dublu-orb randomizat al tratamentului combinat cu acetat de megestrol plus celecoxib versus acetat de megestrol în sindromul cachexia-anorexie indus de cancerele GI . Sprijină îngrijirea cancerului . 2018; 26 ( 7 ): 2479–2489. PubMed ] Google Scholar ]
70. Baldwin C. Eficiența intervențiilor nutriționale în malnutriție și cașexie . Proc Nutr Soc . 2015; 74 ( 4 ): 397–404. PubMed ] Google Scholar ]
71. Blackwood HA, Hall CC, Balstad TR și colab. O revizuire sistematică care examinează intervențiile de sprijin nutrițional la pacienții cu cancer incurabil . Sprijină îngrijirea cancerului . 2019. [Epub înainte de tipărire]. doi: 10.1007 / s00520-019-04999-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Oberholzer R, Hopkinson JB, Baumann K și colab. Efectele psihosociale ale cașexiei cancerului: o căutare sistematică de literatură și o analiză calitativă . J Durerea de gestiune a simptomului . 2013; 46 ( 1 ): 77–95. PubMed ] Google Scholar ]
73. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC și colab. Influența suplimentului de acid eicosapentaenoic asupra masei corpului slab în cachexia cancerului . Br J Rac . 2011; 105 ( 10 ): 1469–1473. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. de van der Schueren MAE, Laviano A, Blanchard H și colab. Revizuirea sistematică și metaanaliza dovezilor pentru intervenția nutrițională orală asupra rezultatelor nutriționale și clinice în timpul terapiei chimio (radio): dovezi actuale și îndrumări pentru proiectarea viitoarelor studii . Ann Oncol . 2018; 29 ( 5 ): 1141–1153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
75. Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E și colab. Eficacitatea terapiei de exercițiu asupra fitnessului cardiorespiratoriu la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Clin Oncol . 2018; 36 ( 22 ): 2297-2305. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
76. Heywood R, McCarthy AL, Skinner TL. Eficiența intervențiilor la efort la pacienții cu cancer avansat: o revizuire sistematică . Arch Phys Med Rehabil . 2018; 99 ( 12 ): 2595–2620. PubMed ] Google Scholar ]
77. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR și colab. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a forței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol . 2013; 88 ( 3 ): 573–593. PubMed ] Google Scholar ]
78. Grande AJ, Silva V, Riera R și colab. Exercițiu pentru cachexia cancerului la adulți . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2014; ( 11 ): CD010804. PubMed ] Google Scholar ]
79. Maddocks M, Murton AJ, Wilcock A. Exercițiu terapeutic în cachexia cancerului . Crit Rev Oncog . 2012; 17 ( 3 ): 285–292. PubMed ] Google Scholar ]
80. Dittus KL, Gramling RE, Ades PA. Intervenții de exercițiu pentru persoanele cu cancer avansat: o revizuire sistematică . Prev . Med . 2017; 104 : 124–132. PubMed ] Google Scholar ]
81. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR și colab. Un studiu de fezabilitate randomizat în faza a II-a a unei intervenții multimodale pentru gestionarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2017; 8 ( 5 ): 778–788. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR și colab. Cachexia cancerului: rațiune pentru studiul MENAC (multimodal-Exercitiul, Nutriția și medicamentul anti-inflamator pentru Cachexia) . Îngrijirea Palliat de asistență BMJ . 2018; 8 ( 3 ): 258–265. PubMed ] Google Scholar ]
83. Uster A, Ruehlin M, Mey S și colab. Efectele nutriției și intervenției exercițiilor fizice la pacienții cu cancer paliativ: un studiu controlat randomizat . Clin Nutr . 2018; 37 ( 4 ): 1202–1209. PubMed ] Google Scholar ]
84. Hall CC, Cook J, Maddocks M și colab. Exerciții combinate și reabilitare nutrițională în ambulatori cu cancer incurabil: o revizuire sistematică . Sprijină îngrijirea cancerului . 2019; 27 ( 7 ): 2371–2384. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Naito T, Mitsunaga S, Miura S și colab. Fezabilitatea intervențiilor multimodale timpurii pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat și cu celule non-mici cu nivel pulmonar avansat . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2019; 10 ( 1 ): 73–83. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
86. Mouri T, Naito T, Morikawa A și colab. Promovarea schimbărilor de comportament și a impactului asupra calității vieții la pacienții vârstnici cu cancer avansat: o intervenție de activitate fizică a nutriției multimodale și tratament de exerciții pentru programul avansat de cancer . Asia Pac J Oncol Nurs . 2018; 5 ( 4 ): 383-390. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Miura S, Naito T, Mitsunaga S și colab. Un studiu randomizat în faza a II-a a tratamentului nutrițional și de exerciții fizice pentru pacienții vârstnici cu cancer pulmonar sau pancreatic cu celule mici, avansate: protocolul de studiu NEXTAC-TWO . Cancer BMC . 2019; 19 ( 1 ): 528. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Hall CC, Norris L, Dixon L și colab. Un studiu randomizat, de fază II, neblindizat al unui program de reabilitare bazat pe exerciții și nutriție (ENeRgy) versus îngrijirea standard la pacienții cu cancer: protocol de încercare de fezabilitate . Stud de fezabilitate pilot . 2018; 27 ( 4 ): 192. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
89. Yennurajalingam S, Willey JS, Palmer JL și colab. Rolul talidomidei și al placebo în tratamentul simptomelor de anorexie-cachexie asociate cancerului: rezultate ale unui studiu randomizat controlat cu dublu orb controlat cu placebo J Palliat Med . 2012; 15 ( 10 ): 1059-1064. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
90. Baldwin C, Weekes CE. Consiliere dietetică cu sau fără suplimente nutritive orale în managementul pacienților subnutriți: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate . J Hum Nutr Diet . 2012; 25 ( 5 ): 411–426. PubMed ] Google Scholar ]
91. Temel JS, Greer JA, Goldberg S și colab. Un program de exerciții structurate pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . J Thorac Oncol . 2009; 4 ( 5 ): 595–601. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
92. Fearon K, Argiles JM, Baracos VE și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție a cahexia cancerului . J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2015; 6 ( 4 ): 272–274. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
93. Agenția Europeană a Medicamentelor. Adlumiz: Raport de evaluare . EMA / 647868/2017 ; 14 septembrie 2017. Disponibil de la: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/adlumiz Accesat la 25 august 2019.
94. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD și colab. Talidomida în tratamentul cachexiei cancerului: un studiu randomizat controlat cu placebo . Gut . 2005; 54 ( 4 ): 540–545. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
95. Ramage MI, Skipworth RJE. Relația dintre masa musculară și funcția în cachexia cancerului: fum și oglinzi? Curr Opin Suport pentru îngrijirea paliatilor . 2018; 12 ( 4 ): 439–444. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la terapeutică și managementul riscului clinic sunt oferite aici, prin intermediul Dove Press

Mecanismele de disfuncție metabolică în casexia asociată cancerului

Genele Dev . 2016 Mar 1; 30 (5): 489-501.
PMCID: PMC4782044
PMID: 26944676

Abstract

Disfuncția metabolică contribuie la deteriorarea clinică observată la pacienții cu cancer avansat și se caracterizează prin pierderea în greutate, pierderea mușchilor scheletici și atrofia țesutului adipos. Acest sindrom sistemic, denumit cashexie asociată cancerului (CAC), este o cauză majoră a morbidității și a mortalității. Deși odată atribuită exclusiv aportului scăzut de alimente, descrierea prezentă a cașexiei de cancer este o tulburare a dezechilibrului energetic multiorganic. Aici analizăm moleculele și căile responsabile pentru disfuncția metabolică în CAC și ideile care au condus la înțelegerea actuală.

Cancerul uman se dezvoltă ca o concentrare localizată a creșterii celulelor necontrolate și apoi progresează spre o boală sistemică ( Figura 1 ). Cercetarea în domeniul cancerului se concentrează în primul rând pe agenții, evenimentele și modificările genetice care stau la baza inițierii, progresiei și metastazelor tumorale.Cu toate acestea, marea majoritate a pacienților cu cancer la etapa finală suferă o boală sistemică definită ca cașexie, o condiție larg răspândită, dar slab înțeleasă ( Lok 2015 ). „Cea mai onorată simptom al cancerului” ( editori 1929 ), cashexia este imaginea prototipică care vine în minte atunci când se gândește la cancer. Pierderea de apetit, energie și vigoare; fața obositoare și neclintită; aspectul ars și anemic; și tenul slab și pierdut sunt prea familiare pentru medicii care tratează pacienții cu cancer. În ciuda imaginii clinice evidente, o definiție formală a criteriilor de diagnostic a fost atinsă doar recent ( Fearon și colab., 2011 ). Consensul actual pentru diagnostic este pierderea neintenționată a greutății corporale totale sau a masei musculare scheletice. Foarte important, cașexia asociată cancerului (CAC) este o tulburare metabolică complexă, cu modificări profunde ale balanței energetice, care ar putea fi deja ireversibilă în momentul pierderii evidente în greutate corporală. În timp ce casexia în sine este adesea rapid progresivă, marcând declinul ireversibil al sănătății și supraviețuirii, timpul în care casexia apare în antecedentele clinice ale pacienților cu cancer este, în prezent, în mare parte imprevizibilă. Severitatea CAC este adesea independentă de mărime sau stadiu al tumorii, cu tumori mici care duc frecvent la o pierdere severă, cum este cazul, de exemplu, pentru tumorile pancreatice și pulmonare. Dimpotrivă, cancerele larg răspândite pot cauza moartea fără nici o dovadă de CAC. Motivele acestei lipsuri paradoxale de corelație între sarcina tumorii și gradul de cașexie a cancerului sunt, în prezent, evazive. În plus, CAC are ca rezultat adesea mai puține cicluri finalizate de chimioterapie cu rate de complicații mai mari. Prin urmare, o caracterizare mai bună a schimbărilor metabolice în organismul afectat de cancer este necesară de urgență pentru a recunoaște evenimentele precoce ale CAC și a îmbunătăți prognosticul acesteia. În această revizuire, discutăm despre progresele conceptuale care au modelat înțelegerea actuală a maladaptării metabolice sistemice la cancer.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f01.jpg

Fiziopatologia cancerului multiplu dintr-o privire. Reprezentarea schematică a evoluției cancerului de la o singură celulă transformată la o boală sistemică. La nivelul celulei, celula transformată (purpuriu) este caracterizată de prezența instabilității genomului și a mutațiilor, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea supresoarelor de creștere, nemurirea replicativă, rezistența la moartea celulară și energia celulară dereglată. 

La nivelul „țesuturilor”, proliferarea masei tumorale este asociată cu inducerea angiogenezei, activarea invaziei, promovarea inflamației și evitarea distrugerii imune – toate semnele distinctive ale cancerului descrise în Hanahan și Weinberg (2011) .

La nivelul „organismului”, cancerul în curs de dezvoltare induce modificări în organele îndepărtate, incluzând metastaze, insuficiență metabolică și cașexie de cancer, care nu este inclus în semnele distinctive ale cancerului. Celulele canceroase sunt prezentate în purpuriu, celulele „normale” sunt indicate în albastru, celulele imune sunt arătate în verde, iar vasele de sânge sunt indicate în roșu. Săgeata la nivelul „celulă” indică conversia de la o celulă normală la o celulă de cancer, în timp ce săgeata care indică „organismul” descrie o tumoră în creștere (violet).

Scopurile de cercetare în casexia de cancer

De secole, conceptul că o creștere locală malignă ar putea fi responsabil pentru efecte sistemice a fost în dezbatere ( EFB 1909 ). Mai degrabă decât o boală specifică, pierderea asociată cu cancerul a fost atribuită complicațiilor patologice nespecifice ale tumorii, cum ar fi anorexia, hemoragia, infecția sau ulcerația țesutului neoplastic ( Willis 1948 ). Spre deosebire de acestea, cei în favoarea modificărilor sistemice produse de tumoare pe gazdă au considerat că cașexia este rezultatul fie secreției directe de către tumoare a unor substanțe active în organele îndepărtate, fie absorbția de către tumoare a componentelor din sânge care sunt esențiale pentru corecta funcționarea unor organe îndepărtateGreenstein 1947 ; Donovan 1954). Dovezile care susțin o ipoteză sau alta au fost subtile, iar contestația a fost contestată pe baza unor serii mici de cazuri clinice și a unor descoperiri post-mortem anecdotice ( Donovan 1954 ).

În decursul ultimelor decenii, un vast corp de investigații ne-a remodelat înțelegerea CAC ( figura 2 ).Lucrările experimentale cu modele animale de cancer, mai degrabă decât observații în cadrul clinic, au condus la recunoașterea CAC ca entitate legitimă independentă de efectele anorexiei sau a interferenței mecanice a tumorii cu țesuturile înconjurătoare. Atunci când șobolanii purtători de tumori au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, pierderea în greutate a fost împiedicată. Cu toate acestea, dezvoltarea anemiei și extinderea glandelor suprarenale nu au fost afectate, arătând astfel existența manifestărilor sistemice ale cancerului independent de aportul nutriționalBegg și Dickinson 1951 ). Urmărind cinetica pierderii țesutului la șoarecii purtători de tumori, s-a observat că risipirea țesutului adipos a fost un eveniment timpuriu, apărut într-o perioadă în care tumora era abia palpabilăCosta și Olanda 1962 ). În mod surprinzător, pierderea de grăsime poate fi, de asemenea, indusă de preparate tumorale neviabile, indicând faptul că componentele solubile ale extractelor tumorale pot induce cașexia canceruluiCosta și Olanda 1962 ). Cauzele efectelor sistemice asociate cu cancerul au fost mai sofisticate decât reducerea consumului de alimente și trebuiau să fie căutate în relația complexă dintre gazdă și tumoare. Au fost observate analogii între răspunsurile sistemice la agenții infecțioși și cancer, inclusiv febră, leucocitoză și niveluri serice crescute ale proteinelor de răspuns în fază acută ( Rosenthal și Franklin 1975 ). Prima dovadă a faptului că mediatorii inflamatorii – și anume, citokinele – au fost implicați în procesul de distrugere a proteinelor în mușchiul scheletic izolat și un rol potențial al interleukinei-1 (IL-1) în degradarea musculară în timpul febrei a fost publicat în 1983Baracos și colab. 1983 ). O atenție deosebită a fost acordată creșterii oarecum paradoxale a nivelurilor lipidelor serice, în ciuda pierderii evidente a greutății corporale la pacienții grav bolnavi. Sa constatat că o astfel de hipertrigliceridemie poate fi indusă experimental la animale prin injectarea de agenți infecțioși sau prin transplantul de tumori ( Rouzer și Cerami 1980 ; Kawakami și Cerami 1981 ). Hipertrigliceridemia a fost rezultatul inhibării lipoprotein lipazei (LPL) și poate fi reprodusă prin injectarea animalelor cu mediu condiționat din celule inflamatorii incubate cu endotoxină ( Kawakami și Cerami 1981 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f02.jpg

Cronologie a descoperirilor în cazexia de cancer.

În 1951, prima manifestare sistemică a cancerului a fost descrisă la șobolani.

În 1962, s-a observat că injectarea de preparate tumorale la șoareci este suficientă pentru a induce atrofia grăsimii.

În 1983 și 1985, primele molecule candidate au fost identificate.

Publicațiile seminare din 1993 și 2001 au descris un rol pentru calea ubiquitinei și miostatina în atrofia mușchilor scheletici.

Abia în urmă cu câțiva ani sa ajuns la un consens internațional cu privire la criteriile de diagnosticare ale CAC.

Rezultate promițătoare au fost raportate la sfârșitul anului 2015 din primul studiu clinic de fază III care vizează CAC cu agonistul receptorului de ghrelin anamorelinhttps://www.iaslc.org/news/results-phase-iii-trials-anamorelin-advanced-non- cu celule mici-cancer pulmonar-pacienți-cașexie ).

 

În 1985, Bruce Beutler din grupul lui Anthony Cerami ( Cerami et al., 1985 ) a furnizat o dovadă definitivă că mediatorii circulanți pot provoca cașexie, arătând că mediul de cultură din macrofagele activate cu endotoxină a provocat scăderea în greutate corporală atunci când a fost injectată în șoareci. Moleculă în mediul condiționat care cauzează cașexia a fost purificată și denumită „casectină” ( Beutler și colab., 1985). Determinarea ulterioară a structurii primare complete a casectinei a evidențiat identitatea sa cu factorul de necroză tumorală-α (TNFa) ( Fransen și colab., 1985 ; Pennica și colab., 1985 ). Trebuie remarcat faptul că aceste preparate timpurii ale mediilor condiționate conțin produse macrofage multiple și, prin urmare, este eronat să se atribuie toată acțiunea casexiogenică numai efectului TNFa. Mai mult, TNFa provoacă șocul sistemic și eliberarea altor citokine, confundând în continuare atribuirea fenotipului observat unui singur factor identificabil. Cu toate acestea, în ciuda limitărilor tehnice, aceste studii timpurii au contribuit la o evoluție conceptuală în domeniul cercetării despre cașexie, iar sindromul de risipă a fost în cele din urmă considerat ca rezultat al răspunsului gazdei la tumoare. Dovezile clinice au confirmat concluziile investigațiilor preclinice care arată că hiperalimentarea intravenoasă nu a putut ameliora cașexia la pacienții cu cancerEvans et al., 1985 ). În mod remarcabil, concentrarea cercetării sa schimbat treptat de la natura agentului invaziv (infecție sau cancer) la calitatea răspunsului declanșat în organism. Sistemul imunitar a fost sursa probabilă a tuturor mediatorilor responsabili de schimbările sistemice și o varietate de citokine s-au alăturat TNFα în capacitatea de a provoca modificări sistemiceBeutler și Cerami 1986 ). Cu toate acestea, în ciuda rolului clar jucat de citokine în cașexia experimentală, implicarea lor în boala umană a fost mai puțin evidentă, iar traducerea clinică a dat rezultate ambigueBalkwill et al 1987 ; Socher și colab., 1988 ). Poate ca urmare a dezamagirii generate de lipsa de beneficii clinice din constatările de bază, ritmul cercetărilor din domeniul cancerului cașexia a scăzut progresiv. O explicație suplimentară ar putea fi progresul rapid al biologiei moleculare a cancerului la mijlocul anilor 1980. Acesta a fost momentul în care au fost descoperite primele oncogene, iar viziunea simplistă a reducerii cancerului la o mutație de bază unică a ocupat întreaga scenă ( Weinberg 2014 ). Războiul împotriva cancerului părea să se apropie de un sfârșit favorabil și concentrarea cercetării a revenit la tumora în sine, mai degrabă decât la răspunsul pe care tumoarea îl aprinde în organism.

Casexia de cancer este o tulburare a echilibrului energetic legată de inflamație

Pierderea în greutate este un semn cardinal al cașexiei și reprezintă principalul predictor independent al mortalității la pacienții cu cancerFearon et al., 2012 ). Mecanismele de scădere în greutate la cancer sunt multiple, incluzând scăderea aportului de nutrienți, disfuncția metabolică sistemică și creșterea cheltuielilor cu energia. Inflamația reprezintă un numitor comun în fiziopatologia dezechilibrului energetic în timpul cașexiei. La șoareci, sa demonstrat că injectarea peritoneală a celulelor canceroase care exprimă TNFa provoacă scădere în greutate și cașexie. În contrast, șoarecii injectați cu aceleași celule fără TNFa nu pierd greutate corporală ( Oliff și colab., 1987 ). Rezultate similare au fost obținute cu IL-6 în modele preclinice ( Strassmann și colab., 1992 ). Atât citokinele derivate din gazdă cât și din tumori cooperează într-un mod complex cu micromediul tumoral pentru a susține creșterea tumorală și cașexiaCahlin et al., 2000 ). În susținerea unui rol al citokinelor derivate din cancer, sa demonstrat recent că expresia inductorului apoptotic slab de către citokină TNF (TWEAK) de către celulele canceroase cauzează cașexia și efectul este similar în cazul tulpinilor de tip sălbatic și TWEAK șoareci ( Johnston și colab 2015 ).

Pe măsură ce cancerul persistă, se presupune că inflamația locală continuă poate atinge un prag atunci când citokinele se varsă în circulație, transformând astfel boala de cancer de la o tumoră localizată la o afectare sistemică. Din păcate, o astfel de viziune simplistă nu reprezintă o validare experimentală actuală.Nivelurile citokinelor serice nu se corelează cu apariția cașexiei la pacienții cu cancer ( Fearon și colab., 2012 ). Mai mult, tratamentele cu anticorpi care vizează o singură citokină au eșuat până acum în prevenirea sau ameliorarea semnificativă a sindromului de risipirePenna și colab., 2010 , Fearon și colab., 2013 ). Datele foarte recente evidențiază etiologia multifactorială a CAC, arătând acum că o combinație de citokine și / sau mediatori suplimentari este responsabilă de fenotipul casecticSchaefer și colab., 2016 ).

În ciuda absenței unui model de prag simplist care leagă nivelele de citokine față de dezvoltarea cașexiei, un bogat corp de dovezi sprijină rolul lor cauzal în disfuncția metabolică observată la CAC. Din punct de vedere mecanic, s-a arătat că citokinele cresc viteza metabolică prin activarea termogenezei, inhibă diferențierea adipocitelor și a miocielilor scheletici și reduc aportul alimentarGuttridge și colab., 2000 , Li et al., 2002 ; Ruan et al., 2002 ; Arruda et al. ). Cu toate acestea, pierderea în greutate la pacienții cu cancer nu poate fi atribuită doar scăderii aportului alimentar, deoarece suplimentele alimentare nu reușesc să inverseze cașexiaBruera și Sweeney 2002 ). În contrast, un studiu recent efectuat la șoareci care exprimă niveluri ridicate de citokină proinflamatorie IL-18 sugerează că hrănirea hipercalorica  în contextul disfuncției metabolice poate exacerba pierderea în greutate și poate cauza cașexie fatalăMurphy și colab., 2016 ). În contextul cancerului, disfuncția metabolică este cauzată de metabolizarea carbohidraților și lipidelor dereglate.

Modificatul metabolism al carbohidraților în casexia de cancer

Intoleranța carbohidraților la pacienții cu cancer a fost observată de mult ( Rohdenburg et al., 1919 ). În timp ce concentrația de zahăr din sânge între grupul de control și grupurile de cancer nu diferă semnificativ, testele de toleranță la glucoză intravenoasă au arătat o scădere semnificativă a dispariției glucozei la pacienții cu cancer ( Bishop and Marks 1959 ). În prima jumătate a secolului trecut, Cori și Cori (1925) au comparat nivelurile de glucoză din sângele venos din brațul care poartă tumora și brațul neafectat al unui pacient cu un sarcom pe antebraț. Nivelurile de glucoză din brațul care poartă tumora au fost reduse, confirmând astfel in vivo creșterea ratei de glicoliză tumoralăCori și Cori 1925 ). Deoarece țesutul tumoral preia glucoza, trebuie căutată scăderea dispariției glucozei observată în testul de toleranță în modificările metabolice ale țesuturilor gazdă asociate cu dezvoltarea cancerului. Producția crescută de glucoză hepatică sau o scădere a utilizării periferice ar putea constitui o toleranță redusă la glucoză observată la pacienții cu cancer. În ciuda scăderii stocurilor de glicogen hepatic, producția endogenă de glucoză este crescută la pacienții cu boala cachectică datorită reciclării hepatice crescute a glucozei prin intermediul lactatului, un fenomen numit ciclul CoriHolroyde et al., 1984 ). În afara acestor studii, investigațiile clinice privind metabolizarea glucozei la pacienții cu incidență casectică sunt considerabil subțiri. În timp ce un studiu sugerează că intoleranța la glucoză se poate înrăutăți odată cu dezvoltarea cașexiei ( Jasani et al., 1978 ), alte studii au constatat că intoleranța la glucoză nu se corelează cu pierderea în greutate corporală ( Yoshikawa et al . Foarte recent, studiile elegante genetice în Drosophila a arătat un rol important al semnalizării insulinei în inducerea unei pierderi sistemice de tip cașexie după transplantarea tumorilor Drosophila ( Figueroa-Clarevega și Bilder 2015 ; Kwon și colab 2015 ). Ambele studii au identificat un factor secretat de tumori, ImpL2 / IGFBP (o proteină care leagă insulina și un antagonist al semnalizării insulinei / factorului de creștere similar celui de insulină [IGF]), care este responsabil pentru fenotipurile de risipire din organele distanțate de tumorile transplantate Wagner și Petruzzelli 2015 ).

Rolul lipidelor, al grăsimilor arse și al albusului de tesut adipos alb (WAT)

Pe lângă schimbările în metabolismul carbohidraților, manipularea lipidelor dintre țesuturi este sever afectată la pacienții cu cancer. Depunerea trigliceridelor (TG) în picăturile de lipide citoplasmatice reprezintă cea mai eficientă formă pentru depozitarea lipidelor în WAT și în multe alte tipuri de celule. Încă din 1848, fiziologul francez Claude Bernard a descoperit că TG-urile, denumite frecvent grăsimi, sunt digerate în intestin înainte ca acestea să poată fi absorbite. Hidroliza TGs, denumită lipoliză, generează glicerol și acizi grași (FA). Enzimele care intermediază lipoliza intracelulară includ lipaza adipică TG (ATGL) și lipaza sensibilă la hormoni (HSL), în timp ce LPL este responsabilă pentru hidroliza plasmelor TG ale lipoproteinelor în sistemul vascular ( Young și Zechner 2013 ). Absorbția FA și declinul sintezei TG în WAT în modelele de cancer murin, în timp ce în CAC uman este asociat cu sinteza lipidică normală, dar cu lipoliză în WAT. Acest lucru sugerează că catabolismul lipidic este mai relevant decât inhibarea sintezei lipidelor pentru pierderea de WAT în CACDahlman și colab., 2010 ). Aceste constatări au fost coroborate într-un studiu elegant care demonstrează că lipoliza WAT ​​la pacienții cu cancer este crescută datorită activităților enzimatice crescute ale ATGL și HSLDas și colab., 2011 ). Este important faptul că eliminarea genetică a Atgl la șoareci a împiedicat creșterea lipolizei și reducerea masei WAT și a mușchilor scheletici în anumite modele de CAC. Rezultate similare au fost observate, deși într-o măsură mai mică, când HSL a fost inactivat ( Das și colab., 2011 ). Lipoliza la CAC este indusă de mulți factori serici secretați de celule tumorale sau gazdă, incluzând hormoni cum ar fi glucocorticoizi și catecolamine;citokine precum TNFa, IL-1p, IL-6, prostaglandine; și o glicoproteină de zinc, ZAG, numită și factor de mobilizare a lipidelorTisdale 2010 ). Modul în care lipoliza funcțională influențează dezvoltarea casexiei cauzate de cancer este punctul central al cercetărilor în curs de desfășurare din mai multe laboratoare (pentru revizuire, vezi Tsoli et al., 2015 ).

Deși schimbările cantitative în conținutul WAT în timpul cașexiei de cancer au fost recunoscute de mult timp, doar recent a fost descrisă o modificare calitativă a morfologiei și funcției adipocitelor albe. În timpul progresiei cancerului de cașexie în modelele preclinice, celulele WAT se convertesc treptat la celulele marcate cu țesut adipos (BAT), numite și celule „beige”, într-un proces numit „browning”Kir et al., 2014Petruzzelli și colab. 2014 ). Celulele bej sunt caracterizate prin conținut ridicat de mitocondriu și expresie crescută a proteinei 1 de decuplare (UCP1), care este responsabilă pentru decuplarea utilizării transportului de electroni mitocondriali de la sinteza ATP la termogeneză ( Nedergaard și Cannon 2014 ). Fenomenul de rumenire a fost inițial descris ca un răspuns adaptiv la expunerea prelungită la medii reci ( Cousin et al., 1992 ). În cazul expunerii la temperaturi scăzute, șoarecii cu deficit de capacitate de a activa termogeneza pierd rapid temperatura corporală și sunt mai susceptibili la daunele induse de frig ( Nguyen et al., 2011 ).Inducerea browning-ului la oameni a fost inițial presupusă pe baza absorbției crescute de fluorodeoxiglucoză (FDG) în depozitele WAT folosind tomografie cu emisie de pozitroni (PET) ( Nedergaard et al., 2007 ) și confirmată mai târziu la nivel histologic ( Cypess et al. van Marken Lichtenbelt și colab., 2009 , Virtanen și colab., 2009 ). Investigațiile recente au arătat că rolul de rumenire nu se limitează la aclimatizarea la rece. În modelele preclinice de obezitate indusă de dietă, browningul promovează cheltuielile sistemice de energie, ceea ce are drept rezultat pierderea în greutate corporală și sensibilitatea la insulină îmbunătățită. Protecția conferită de obturația indusă de dieta bogată în grăsimi sugerează o îmbunătățire farmacologică a maronirii ca o strategie terapeutică promițătoare pentru tulburările metabolice datorate excesului de nutrienți ( Feldmann și colab., 2009 , Yoneshiro și colab., 2013 ). În timp ce efectul de browning este identic atât în ​​ceea ce privește obezitatea, cât și cancerul, rezultatul metabolic este contrariul. Creșterea mobilizării lipidelor și a consumului de energie sunt favorabile în obezitate, fiind în același timp dăunătoare pentru cancer ( Fig.3 ). De fapt, diferit de obezitate și sindromul metabolic, browningul în contextul cancerului exacerbează disfuncția metabolică, intensificând disiparea energiei și contribuind la progresul CACKir et al., 2014 , Petruzzelli și colab., 2014 ). Browning la șoarecii care poartă cancer este un eveniment sistemic manifestat în mai multe depozite WAT. Acesta precede debutul atrofiei mușchilor scheletici și determină o stare hipermetabolică caracterizată de o cheltuială ridicată de energie de repaus. În special, rumenirea nu se limitează la un model experimental și nu este asociată cu un tip specific de cancer, deoarece a fost documentată în sisteme model complementare, incluzând modele de șoarece modificate genetic (GEMM), cancere induse de carcinogene, transplanturi singeneice ale celulelor canceroase murine, și transplanturi xenogeneice ale țesutului cancerului uman ( Petruzzelli și colab., 2014). Recent, s-a arătat că browningul WAT participă la patogeneza hipermetabolismului observată frecvent în alte condiții morbide, cum ar fi leziunile post-arsuri, stresul adrenergic sever și insuficiența renală ( Kir et al., 2015 , Patsouris și colab 2015 , Sidossis și colab., 2015 ). Tratamentul șoarecilor cu un agonist sintetic al hormonului tiroidian induce termogeneză adaptivă în WAT subcutanat, sugerând astfel un rol pentru rumenirea WAT ​​și în hipertiroidism ( Lin et al., 2015 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f03.jpg

Mecanismele și consecințele browning-ului WAT în cazexia de cancer. La nivel de „celulă”, adipocitele bei sunt induse în WAT printr-o combinație de căi de semnalizare, incluzând stimularea β-adrenergică, inflamația mediată de IL-6 și prezența peptidei legată de paratiroid (PTHrP); ca rezultat, nivelurile de UCP1 și conținutul mitocondrial sunt crescute. La nivelul „țesuturilor”, CAC este asociat cu apariția insulelor de adipocite bei în WAT, înconjurată de adipocite albe de mărime redusă datorită lipolizei continue. WAT browning și lipoliza conduc la scăderea stocării energiei și la creșterea producției de căldură. În contextul obezității, browning-ul WAT este benefic, în timp ce la pacienții cu cancer, este dăunător.

 

Tumorile pot activa direct termogeneza în celule bej prin secreția de peptidă legată de paratiroidiene (PTHrP), care a fost identificată în supernatantele unei linii celulare de carcinom pulmonar murin și a demonstrat că induce drastic expresia UCP1 ( Kir et al., 2014 ) . La nivel molecular, transformarea adipocitelor albe în celule bei necesită funcția coregulatorului transcripțional PRDM16. Interesant, șoarecii cu deficit de Prdm16 specifici grăsimilor provocați într-un model de cașexie de cancer au arătat o reducere semnificativă a activității de rumenire, termogenă și a atrofiei WAT. Foarte important, injecția de șoareci xenotransplant casectic cu un anticorp de neutralizare specific pentru PTHrP a fost benefică, reducând intensitatea casexiei și a atrofiei mușchilor scheletici. La pacienții cu cancer pulmonar și colorectal, concentrațiile plasmatice crescute ale PTHrP sunt asociate cu o creștere a consumului de energie și o pierdere a țesutului slab, mărind astfel potențialul terapeutic de inhibare a PTHrP în cancerul uman ( Kir et al., 2014 ). În timp ce tratamentul șoarecilor cachectici cu un anticorp PTHrP a ameliorat severitatea cașexiei, nu a inhibat complet, sugerând astfel că alte molecule derivate din tumori sau gazdă colaborează cu PTHrP în inducerea ruginii și pierderii sistemice.

Alături de activarea directă a browning-ului prin PTHrP derivat de la tumori, inflamația sistemică și activarea căii β-adrenergice reprezintă mecanisme complementare implicate în patogeneza browning-ului în timpul CACPetruzzelli și colab., 2014 ).

Nivelurile plasmatice ale IL-6 sunt crescute la șoarecii casectici, iar blocarea genetică a IL-6 prin încorporarea stabilă a shRNA a dus la o reducere drastică a severității casexiei de cancer într-un model de cancer xenogenic. În plus, șoarecii knock-out ai receptorilor IL-6 ( IL-6-R ) implantați cu celule de melanom au prezentat o marire redusă comparativ cu șoarecii martor, coroborând în continuare rolul IL-6 în activarea programului termogenic în adipocitele albePetruzzelli et al., 2014 ). În timp ce inducerea directă a expresiei UCP1 prin incubarea adipocitelor în prezența IL-6 recombinant este modestă, mecanismele indirecte pot spori maronizarea indusă de IL-6, cum ar fi activarea alternativă a macrofagelor ( Mauer și colab., 2014 ). Aceste celule s-au dovedit a susține termogeneza adaptivă prin recrutarea îmbunătățită a fibrelor beta-adrenergice ( Nguyen și colab., 2011 ).Într-adevăr, macrofagele infiltrează WAT de șoareci cachectici și exprimă markeri ai activării alternative.Legătura dintre sistemul imunitar și biologia țesutului adipos este susținută și de investigații recente care arată că rumenirea WAT ​​ca urmare a epuizării microbioteiSuarez-Zamorano și colab 2015 , Yeoh și Vijay-Kumar 2015 ). Interesant este faptul că colonizarea intestinului prin diferite tulpini de bacterii a demonstrat că modulează severitatea bolii și dezvoltarea cașexiei în modelele de șoareceSchieber și colab., 2015 ). Un rol pentru agenții terapeutici care vizează funcția intestinală în CAC rămâne în prezent destul de speculativ ( Klein et al., 2013 ). Nu se cunoaște dacă inhibarea browning-ului poate afecta în mod indirect metabolismul tumoral. Modificările sistemice ale metabolismului în gazdă se presupune că afectează căile metabolice locale ale celulelor canceroase, deși sunt necesare mai multe date experimentale.

În plus față de rumenire, multe studii care utilizează modele de cancer murin au demonstrat că lipoliza induce activarea BAT interscapulară în timpul cașexiei cancerului, contribuind în continuare la decuplarea energiei în mitocondrii, cu agravarea ulterioară a balanței energetice negative ( Tsoli și Robertson 2012 ).BAT are un rol cheie în termogeneză și echilibru energetic și, prin urmare, poate participa bine la cheltuielile cu energia la pacienții cu cancer. BAT s-a dovedit a fi prezentă la adulți și un rol pentru BAT în CAC este posibil, dar nu este în niciun caz dovedit definitiv ( Bauwens et al., 2014 ).

Musculare pierderi în casexia de cancer

CAC se caracterizează prin atrofie musculară, care afectează grav mobilitatea pacientului datorită oboselii și slăbiciuniiCohen et al., 2015 ). Experimentele de etichetare timpurie au arătat că diferite mecanisme determină atrofie musculară scheletică în diferite condiții. Creșterea degradării miofibrilare a fost observată la atrofia mușchilor scheletici provocată de denervare, în timp ce o combinație de sinteză scăzută și degradare crescută au fost responsabile pentru atrofia musculară indusă de cortizon ( Goldberg and Goodman 1969 ). La modelele animale, glucocorticoizii nu au provocat atrofie musculară scheletică la concentrații fiziologice, ci numai la concentrații crescute în condiții patologice ( Tomas și colab., 1979 ).Prin urmare, activitatea crescută a suprarenalelor și nivelurile de glucocorticoizi la pacienții cu cancer au fost ipotezați ca fiind susceptibili de a fi responsabili pentru pierderea musculară scheletică în timpul cașexiei de cancer. Cu toate acestea, adrenalectomia nu a prevenit atrofia mușchilor scheletici la animalele purtătoare de tumori, argumentând astfel împotriva unui rol de hiperfuncție suprarenală în atrofia musculară în timpul CAC experimental ( Svaninger et al., 1987 ). În schimb, examinarea microscopică a mușchilor scheletici de la pacienții cu casexie de cancer nu a evidențiat degenerarea mănunchiului nervos muscular sau intramuscular, excluzând astfel și un rol pentru denervare ( Marin și Denny-Brown 1962 ).Factorii responsabili de atrofia mușchilor scheletici la CAC au rămas evazivi până când rolul important al citokinelor a fost în cele din urmă identificat.

Administrarea TNFa sau IL-1 la șoareci a determinat pierderea masei musculare scheletice similară cu cea observată la pacienții cu cancer cachecticFong et al., 1989 ). Cu toate acestea, în timp ce tratamentul șobolanilor care purtau tumori cu imunoglobuline anti-citokine a redus atrofia mușchilor scheletici, protecția împotriva pierderii sistemice a fost doar parțialăCostelli et al., 1993 ). Dovezile acumulate indică ideea că, în casexia, acțiunea sinergică a multiplelor citokine și a altor mediatori a fost responsabilă de atrofia mușchilor scheletici și probabil cea mai mare parte a celorlalte componente ale sindromului de risipăArgiles și Lopez-Soriano 1999 ).

La nivel molecular, calea proteazomală dependentă de ubiquitină (UPP) a fost identificată ca un mecanism important care stă la baza distrugerii musculare în stările patologice, cum ar fi postul prelungit și acidoza metabolicăWing and Goldberg 1993 ; Mitch și colab., 1994 ). În mod similar, activarea UPP a fost observată în modelele preclinice de cachexie a canceruluiTemparis și colab., 1994 , Baracos și colab., 1995 ).

La nivel genetic, eliminarea liganzilor E3 specifici mușchilor Atrogin-1 / MAFbx sau Murf1 (proteina degetului RING de mușchi 1) protejează mușchii scheletici împotriva atrofiei experimentaleBodine și colab., 2001 ). În contrast, activarea specifică a mușchilor de NF-kB a cauzat risipirea mușchilor scheleticiCai et al., 2004 ). Studiile in vitro au arătat un rol pentru TNFα în activarea NF-kB, ceea ce are ca rezultat inhibarea diferențierii miocitare ( Guttridge și colab., 2000 ). În plus, citokinele determină o reducere a proteinei myofibrilare prin scăderea expresiei factorului de transcripție nucleară MyoD și prin activarea UPPAcharyya și colab., 2004). Un număr mare de dovezi implică familia de factori de transcripție FOXO ca mediatori cheie ai atrofiei mușchilor scheletici în timpul CAC, precum și în timpul postului și în alte condiții patologiceEgerman and Glass 2014 ; Cohen et al., 2015 ). Efectele catabolice ale factorilor de transcripție FOXO sunt mediate prin inducerea atrofiei ligandului ubiquitin Atrogin-1 / MAFbx ( Sandri și colab., 2004 ) și Murf1 ( Zhao și colab., 2007 ; Cohen și colab., 2009 ). O a treia ligază E3, Mul1, sa dovedit a fi implicată în reducerea capacității de oxidare în mușchii cachectici prin controlul degradării proteinelor mitocondrialeLokireddy și colab., 2012 ).

Dovezi convingătoare arată că genele legate de atrofie, denumite, de asemenea, atrogeni, sunt direct responsabile pentru atrofia mușchilor scheletici datorită unor condiții diferite de CAC, cum ar fi denervarea, diabetul sau insuficiența renală. De aceea, acest lucru indică faptul că un program comun de transcriere subliniază pierderea masei musculare scheletice independent de factorul de declanșare ( Lecker et al., 2004 , Sandri et al., 2006 ). Accelerarea musculaturii scheletice a atrogenilor în cașexia experimentală poate fi, de asemenea, rezultatul mecanismelor de interrelație între organele îndepărtate. Așa cum sa observat anterior, inhibarea genetică a lipolizei ameliorează atrofia mușchilor scheletici la modelele CAC ( Das și colab., 2011). Lipoliza determină un flux crescut de FA din țesutul adipos și creșterea absorbției FA în mușchiul scheletic conduce la sinteza ceramidei, la activitatea mTOR redusă și la expresia Atrogin și Murf ( Corcoran și colab., 2007 , De Larichaudy și colab., 2012 ). În acest sens, picăturile de lipide intramiocelulare au fost descrise în mușchii scheletici ai pacienților cu cancer, iar conținutul lor total a fost asociat cu amploarea pierderii în greutate corporalăStephens et al., 2011 ).

Deși există dovezi experimentale considerabile privind contribuția UPP asociată atrofiei în modelele preclinice, rolul său direct în boala umană și CAC uman în special este, în prezent, controversat. Dovezile conflictuale provin din studii care au măsurat nivelurile de expresie ale diferitelor componente UPP în cazul pacienților cu casexie de cancer. Argumentând împotriva unui rol direct, componentele individuale ale UPP s-au dovedit a fi neschimbate sau chiar în jos reglate la pacienții cu cancer suprimând atât procesele anabolice cât și catabolice, indicând o reducere a turnover-ului muscular care a fost restaurată la niveluri normale după rezecția tumorală ( Stephens et al., 2010 , Gallagher și colab., 2012). Dimpotrivă, diferite studii au raportat o creștere a nivelurilor de expresie a subunităților proteazomilor din mușchii scheletici la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate ( Williams et al., 1999 , Khal și colab., 2005 ). Pe lângă supraexprimarea genei ubiquitin, măsurarea directă a activității proteolitice a proteazomului a arătat o creștere a mușchilor scheletici la pacienții cu cancer gastric în comparație cu controalele chirurgicale necanceroase și a fost asociată cu stadiul tumorilor avansate și cu starea nutrițională redusă ( Bossola et al.). Aceste date conflictuale care compară modele animale și pacienți cu CAC se pot datora diferențelor în timpul examinării mușchilor scheletici. Analiza la rozătoare a fost efectuată în timpul sau la sfârșitul pierderii musculare scheletice rapide, în timp ce în cazul oamenilor casectici a fost efectuată în etapa finală care urmează perioadei de pierdere dramatică. S-a demonstrat că modificările nivelurilor de exprimare ale atrogenilor sunt maxime în perioadele de schimbări rapide ale masei musculare scheletice, în timp ce pierderea de greutate suplimentară este asociată cu expresia genetică redusă ( Khal și colab., 2005 ). Punctele multiple de timp în timpul atrofiei musculare scheletice în casexia umană trebuie măsurate înainte de a se putea trage concluzii. Au fost sugerate mecanisme suplimentare de atrofie musculară în casexie, incluzând activarea căii JAK / STAT3 (Bonetto și colab. 2012 ; Shum și Polly 2012 ), inducerea apoptozei ( He et al., 2014 ), disfuncția mitocondrială ( White et al., 2011 ) și efectul direct al chimioterapiei de cancerLe Bricon et al., 1995 ).

Pe lângă factorii responsabili de atrofia mușchilor scheletici, studiile privind factorii relevanți pentru hipertrofia musculară au oferit, de asemenea, informații importante asupra mecanismelor care stau la baza pierderii musculare la CAC. Insulina este principalul factor anabolic care se opune efectelor catabolice ale glucocorticoizilor, iar absența insulinei la șobolani contribuie la atrofia mușchilor scheleticiPrice et al., 1996 ). La nivel molecular, IGF-1 activează substratul 1 al receptorului de insulină, care semnalizează prin PI3K-AKT inducerea sintezei proteinelor prin activarea mTOR ( Rommel et al., 2001 ). Hipertrofia mușchiului scheletic este de asemenea observată în prezența mutațiilor inactivatoare în Myostatin ( Schuelke și colab., 2004 ), în timp ce expresia forțată a Myostatin provoacă atrofie musculară la șoarecii adulți (Zimmers și colab. 2002 ). Hipertrofia musculară observată la șoarecii cu deficit de miostatină este abolită după inhibarea semnalizării proteinei morfogenetice osoase (BMP), care are ca rezultat reglarea în sus a ligasei ubiquitinice a complexului SCF în atrofia-1 ( MUSA1 ) ( Sartori și colab., 2013 ). Myostatin și Activin sunt membri ai familiei factorului de creștere transformant β (TGFβ) care s-a dovedit a fi implicată în atrofia mușchilor scheletici prin legarea la receptorul B de tip Myostatin / Activin II (ActRIIB) ( Benny Klimek și colab., 2010 ). Interesant este faptul că exprimarea unui Actrion -dominant negativ la șoarecii transgenici are ca rezultat hipertrofia mușchilor scheletici ( Lee și McPherron 2001 ). În plus, expresia luiMyostatinul este crescut după semnalizarea inflamatorie, în timp ce inhibă diferențierea mioblastelor și crește activarea Foxo și expresia liganzilor ubiquitin ( Sartori și colab., 2009 , Trendelenburg și colab., 2009 ). O izoformă PGC1a recent identificată, Pgc1α4, sa dovedit a fi foarte exprimată în mușchi exercitați și a fost capabilă să prevină atrofia mușchiului schelet prin reprimarea activității Myostatin. În mod special, șoarecii cu expresia mușchiului scheletului Pgc1α4 au fost protejați de CAC ( Ruas și colab., 2012 ). Ca mecanism suplimentar pentru disfuncțiile musculare scheletice la cancer, eliberarea TGFβ din metastazele osoase a demonstrat că reduce semnalarea calciului intracelular și reduce forța contracției musculare (Waning și colab. 2015 ).

Din perspectivă terapeutică, studiile clinice recente au furnizat dovada principiului că este posibil să se promoveze anabolismul mușchilor scheletici la pacienții cu cancer. O dietă bogată în proteine, suplimentată cu leucină, a arătat că crește rata de sinteză fracționată musculară într-un mic studiu randomizat la pacienții cu cancerDeutz et al., 2011 ). Cu toate acestea, s-a raportat că suplimentarea cu leucină crește creșterea cancerului pancreatic la șoareci, un mecanism mediat de activarea mTOR ( Liu și colab., 2014 ). Studiul de referință al lui Zhou și colab. (2010)a demonstrat că blocarea farmacologică a ActRIIB în modelele de șoarece CAC ameliorează atrofia mușchilor scheletici și previne atrofia musculară cardiacă. Foarte important, blocarea ActRIIB a prelungit semnificativ supraviețuirea chiar și în absența efectelor directe asupra creșterii tumorale și a secreției de citokine. În prezent, nu este clar dacă inhibarea Myostatin poate ameliora, de asemenea, atrofia mușchilor scheletici prin stimularea directă a proliferării celulelor stem. Protecția împotriva atrofiei mușchilor scheletici și recresterea myocytelor musculare scheletice sunt observate după blocarea ActRIIB, deși nu a fost încă dovedit un rol cauzal al inhibării Myostatin. Capacitatea regenerativă redusă a celulelor miogene a fost recent descrisă în CAC, un proces mediat de exprimarea dependentă de NF-kB a factorului de auto-reînnoire Pax7 (He et al. 2013 ). Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea ActRIIB de către un anticorp monoclonal umanizat mărește masa musculară scheletică și previne atrofia indusă de glucocorticoizi la șoareciLach-Trifilieff și colab., 2014 ). Efectele benefice ale inhibării căii de Myostatin / Activin nu se limitează la ameliorarea atrofiei mușchilor scheletici, dar s-a arătat, de asemenea, că se îmbunătățesc alte condiții patologice în modelele preclinice, cum ar fi rezistența la insulină și inflamația sistemică. Potențialul translațional al antagonismului Myostatin / Activin este în prezent evaluat în mai multe situații cliniceHan și colab., 2013 , Cohen și colab 2015). Punerea în aplicare a acestor constatări în practica clinică este anticipată pentru a ameliora potențial prognosticul pacienților cu cancer.

Rolul ficatului în casexia de cancer

Alături de WAT și musculatura scheletică, ficatul are o importanță primară în controlul metabolismului sistemic. Cu toate acestea, natura și amploarea leziunilor hepatice în timpul CAC a primit puțină atenție. În mod similar, contribuția ficatului la disfuncția metabolică observată în casexie este în prezent slab caracterizată. Inflamația crescută a ficatului în timpul CAC este sugerată de infiltrarea crescută a macrofagelor în ficatul pacienților cu cancer pancreatic cu cașexie comparativ cu pacienții cu cancer pancreatic fără cașexie ( Martignoni et al., 2009 ). Macrofagele activate în parenchimul hepatic pot furniza o sursă locală de producție a IL-6, care stimulează sinteza proteinelor hepatice în fază acută ( Castell și colab., 1989). Analizele preclinice au arătat că fosforilarea oxidativă hepatică este redusă la un model de carcinoză peritoneală la șobolan, concomitent cu creșterea consumului de energie și producerea de specii reactive de oxigen ( Dumas et al., 2010 ). În plus, investigațiile clinice au arătat că gluconeogeneza hepatică este crescută la pacienții cu cancerYoshikawa et al., 1999 ). În cele din urmă, steatoza hepatică a fost documentată la pacienții cu CACTeli și colab., 1995 ). La nivel molecular, exprimarea genei hepatice a clonei 22 D4 ( TSC22D4 ) stimulată de factorul de transcripție TGFβ1 este crescută în cașexia experimentală și corelează cu gradul de risipă sistemică ( Jones și colab., 2013). Nivelele de exprimare a genelor ale proteinei 140 ( RIP140 ) care interacționează cu receptorul de receptori nucleari nucleari ( RIP140 ) sunt de asemenea crescute în CAC și pot contribui la steatoza hepatică prin prevenirea eliberării depozitelor TG ( Berriel Diaz și colab., 2008 ).

Căile endocrine la cașexia cancerului

Activarea răspunsurilor neuroendocrine joacă un rol major în CACFearon et al., 2012 ). Rolul hipotalamusului în casexia a fost punctul central al investigațiilor intense, datorită funcției critice pe care această glandă o are în controlul central al aportului de alimente și al poftei de mâncare. Expresia citokinelor în creier este foarte scăzută în condiții fiziologice, dar este indusă puternic ca răspuns la inflamația periferică și este proeminentă în hipotalamus ( Grossberg et al., 2009 ). Mecanismele de avansare amplifică și mențin răspunsul inflamator din creier prin producția locală de citokine și neurotransmițători. Neuronii din nucleul arcuat al hipotalamusului și din nucleus tractus solitarus al creierului compun sistemul central de melanocortină (Fan et al. 1997 ) și inhibarea acestei rețele neuronale a fost demonstrată pentru a atenua severitatea CAC în modelele preclinice ( Wisse și colab., 2001 , Cheung și colab., 2005 ). De exemplu, tratamentul cu ghrelinul hormonal gastro-intestinal inhibă sistemul central de melanocortină și reduce inflamația hipotalamică, determinând creșterea în greutate și creșterea masei corporale slabe la șobolanii implantați tumoralDeBoer et al., 2007 ). Mecanismele centrale responsabile pentru pierderea în greutate corporală indusă de citokine includ reducerea consumului de alimente și creșterea ratei metabolice prin activarea termogenezei ( Li et al., 2002 ; Arruda et al., 2010). Se știe mai puțin despre rolul hipotalamusului în patogeneza dysregulării endocrine observată într-un organism afectat de cancer, deși este suspectată o contribuție potențială a axei hipotalamo-pituitar-suprarenale. Nivelurile crescute ale nivelului de IL-6 în creier au demonstrat că activează axa hipotalamo-pituitar-suprarenale și cauzează hiperplazia glandei suprarenaleRaber et al., 1997 ). În plus, la pacienții cu cașexie asociată cu insuficiență cardiacă cronică, o afecțiune numită cașexie cardiacă ( Anker și Coats 1999 ), s-au raportat creșteri crescute ale hormonilor din glandele corticale (cortizol) și medulla (noradrenalină și epinefrină ).

Concluzii și perspective

Înțelegerea CAC sa schimbat dramatic în ultimele trei decenii ( figura 4 ). Este suficient să se analizeze diferențele dintre recenziile publicate cu câteva decenii în urmă pentru a realiza saltul conceptual înainte. În 1977, „agresiunea cancerului” a avut o componentă metabolică minoră pentru dezvoltarea cașexiei, cauzată exclusiv de țesutul canceros ( Costa 1977 ). Prezenta descriere descrie CAC ca un sindrom complex și multifactorial care rezultă din interacțiunea și efectele reciproce ale țesuturilor tumorii și gazdei ( Fearon și colab., 2012). Experimentele pe modele animale s-au dovedit a fi instrumentale în dezvăluirea mecanismelor prin care tumora perturbează mecanismele homeostaziei gazdă care ajung dincolo de reducerea aportului alimentar sau a daunelor locale la locul creșterii tumorii. Studiile la GEMM preclinice au contribuit la definirea mecanismelor moleculare implicate în manifestările cheie ale pierderii sistemice. În ultimii ani, mulți oameni de știință au considerat că evenimentele patologice de bază au fost caracterizate și că factorii responsabili au fost enumerați. Bogăția cunoștințelor generate de mecanismele moleculare care stau la baza patofiziologiei CAC a deschis calea către noi abordări terapeutice, iar noile molecule candidate promiteau utilizarea clinică ( Tabelul 1 ). Cu toate acestea, până în prezent, aplicarea terapeutică a descoperirilor de bază sa dovedit a fi evazivă (Lok 2015 ), iar managementul terapeutic actual al pacienților care suferă de cachectică este paliativ, bazat pe îmbunătățirea poftei de mâncare și pe cea mai bună îngrijire de susținere ( Ma et al., 2014 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489f04.jpg

Evoluția conceptuală a înțelegerii cașexiei de cancer. Schema descrie modul în care ne imaginăm cafexia cancerului multifactorial în 2015, implicând interacțiuni reciproce de amestecare între tumoare și organism, care au ca rezultat schimbări inflamatorii și metabolice îndepărtate de locurile patologice ale creșterii tumorale. Acest mod este foarte diferit de modul unidirecțional în care „agresiunea cancerului” a fost privită acum zeci de ani ( Costa 1977 ).

Tabelul 1.

Agenții farmacologici noi și viitoarele strategii de tratament viitoare pentru CAC

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 489tb01.jpg

Acum știm că prevenirea și tratamentul CAC trebuie să fie multifactorial, deoarece medierea unică a eșuat în mod repetat. Pentru a spori șansele de reușită, tratamentul trebuie să înceapă la începutul anamnezei clinice a pacienților cu cancer, înainte de dovezile evidente ale disfuncției metabolice. O fază de adaptare și ajustare trebuie să aibă loc între tumoare și gazdă la pacienții cu cancer de greutate „neafectați”. Caracterizarea acestor evenimente precoce la niveluri multiple de organe este esențială pentru înțelegerea fiziopatologiei interacțiunii gazdă-tumoare, incluzând axa neuroendocrină ( Lainscak et al., 2008). În mod similar, este limitată cunoașterea noastră a discursului metabolic transversal între tumoare și gazdă, care este punctul de plecare pentru înțelegerea progresiei de la o creștere locală malignă la o boală sistemică. Caracterizarea acestor evenimente necesită un nou nivel de „abordări sistemice” pentru a proiecta experimentele potrivite pentru un domeniu științific care a studiat istoric un fenotip sau organ și o tumoare la momentul respectiv. Investigațiile viitoare care se concentrează mai mult pe „întreg” și mai puțin pe „părți” vor depăși dihotomia organismului tumoral și vor oferi cadrul conceptual pentru a elabora noi strategii terapeutice pentru tratarea organismului în plus față de uciderea doar a tumorii. Astfel de abordări holistice vor conduce probabil la o mai bună înțelegere a disfuncției metabolice în cazexia cancerului în beneficiul pacienților cu cancer.

Suntem foarte recunoscători Dr. Dr. Doug Hanahan, Dr. Anna Hupalowska, Dr. Graham Robertson, Dr. Martina Schweiger, Dr. Marta Șahbazi, Dr. Rudolf Zechner și colegii de laborator Dr. Latifa Bakiri, Dr. Oezge Uluckan și Dr. Sebastian Hasenfuss pentru lectură critică și comentarii despre manuscrisul nostru. EFW este susținută de un grant acordat de Ministerul spaniol al Economiei (BFU2012-40230) și de un grant avansat al Consiliului European de Cercetare (ERC FCK / 2008/37).

Note de subsol

Articolul este disponibil online la http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.276733.115 .

Referințe

  • Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. 2004. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici . J Clin Invest 114 : 370-378. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Agustsson T, D’Souza MA, Nowak G, Isaksson B. 2011. Mecanisme de rezistență la insulină a mușchilor scheletici la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Nutriția 27 : 796-801. PubMed ]
  • Anker SD, Coats AJ. 1999. Cachexia cardiacă: un sindrom cu supraviețuire afectată și activare imunologică și neuroendocrină . Chest 115 : 836-847. PubMed ]
  • Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. 1999. Rolul citokinelor în cazexia de cancer . Med Res Rev 19 : 223 – 248.PubMed ]
  • Arruda AP, Milanski M, Romanatto T, Solon C, Coope A, Alberici LC, Festuccia WT, Hirabara SM, Ropelle E, Curi R și colab. 2010. Acțiunile hipotalamice ale factorului de necroză tumorală α asigură nucleul termogenic pentru sindromul de risipă în cazexie . Endocrinology 151 : 683-694. PubMed ]
  • Baldwin F, Osborne R, Burke F, Naylor S, Talbot D, Durbin H, Tavernier J, Fiers W. 1987. Dovezi pentru producerea factorului de necroză tumorală / producția de cachectină în cancer . Lancet 2 : 1229-1232.PubMed ]
  • Baracos V, Rodemann HP, Dinarello CA, Goldberg AL. 1983. Stimularea degradării proteinei musculare și eliberarea prostaglandinei E2 de către pirogenul leucocitar (interleukina-1). Un mecanism pentru creșterea degradării proteinelor musculare în timpul febrei . N Engl J Med 308 : 553-558. PubMed ]
  • Baracos VE, DeVivo C, Hoyle DH, Goldberg AL. 1995. Activarea căii ATP-ubiquitin-proteazom în mușchiul scheletic al șobolanilor cachectici care poartă un hepatom . Am J Physiol 268 : E996-E1006.PubMed ]
  • Bauwens M, Wierts R, van Royen B, Bucerius J, Backes W, Mottaghy F, Brans B. 2014. Imagistica moleculară a țesutului adipos maro în sănătate și boală . Eur J Nucl Med Imaging 41 : 776-791.PubMed ]
  • Bayliss TJ, Smith JT, Schuster M, Dragnev KH, Rigas JR. 2011. Un anticorp anti-IL-6 umanizat (ALD518) în cancer pulmonar fără celule mici . Expert Opin Biol Ther 11 : 1663-1668. PubMed ]
  • Begg RW, Dickinson TE. 1951. Efectele sistemice ale tumorilor la șobolanii hrăniți cu forță . Cancer Res 11 : 409-412. PubMed ]
  • Benny Klimek ME, Aydogdu T, Link MJ, Pons M, Koniaris LG, Zimmers TA. 2010. Inhibarea acută a proteinelor din familia myostatin păstrează mușchii scheletici în modelele de șoareci de cancer cașexie . Biochem Biophys Res Commun 391 : 1548-1554. PubMed ]
  • Berriel Diaz M, Krones-Herzig A, Metzger D, Ziegler A, Vegiopoulos A, Klingenspor M., Muller-Decker K, Herzig S. 2008. Proteina interactivă cu receptorul de receptori nucleari 140 controlează metabolismul trigliceridelor hepatice în timpul pierderii la șoareci . Hepatology 48 : 782-791.PubMed ]
  • Beutler B, Cerami A. 1986. Cachectina și factorul de necroză tumorală ca două fețe ale aceleiași monede biologice . Natura 320 : 584-588. PubMed ]
  • Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, Pekala P, Cerami A. 1985. Purificarea cachectinei, un hormon de suprimare a lipazelor lipoproteinice secretat de celule RAW 264.7 induse de endotoxină . J. Exp Med. 161 : 984-995. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Episcopul JS, Marks PA. 1959. Studii privind metabolismul carbohidraților la pacienții cu boală neoplazică. II. Răspuns la administrarea de insulină . J Clin Invest 38 : 668-672. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L., Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, și colab. 2001. Identificarea liganzilor ubiquitin necesare pentru atrofia mușchilor scheletici . Science 294 : 1704-1708. PubMed ]
  • Bonetto A, Aydogdu T, Jin X, Zhang Z, Zhan R, Puzis L, Koniaris LG, Zimmers TA. 2012. Inhibarea calea JAK / STAT3 blochează pierderea mușchilor scheletici în aval de IL-6 și în cazexia cancerului experimental . Am J Physiol Endocrinol Metab 303 : E410-E421. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, Grieco G, Bonelli G, Pacelli F, Rossi Fanelli F, Doglietto GB, Baccino FM. 2003. Creșterea activității proteazomului muscular se corelează cu severitatea bolii la pacienții cu cancer gastric . Ann Surg 237 : 384-389. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Bruera E, Sweeney C. 2002. Modele de îngrijire paliativă: perspectivă internațională . J Palliat Med 5 : 319-327. PubMed ]
  • Cahlin C, Korner A, Axelsson H, Wang W, Lundholm K, Svanberg E. 2000. Cachexia cancerului experimental: rolul citokinelor derivate din gazdă interleukina (IL) -6, IL-12, interferonul-γ și factorul de necroză tumorală α evaluat în knockout-ul genei, șoareci purtători de tumori pe fondul C57 Bl și cașexia dependentă de eicosanoid . Cancer Res 60 : 5488-5493. PubMed ]
  • Cai D, Frantz JD, Tawa NE Jr, Melendez PA, Oh BC, Lidov HG, Hasselgren PO, Frontera WR, Lee J, Glass DJ, și colab. 2004. Activarea IKKB / NF-kB cauze musculare severe pierdem la soareci . Cell 119 : 285-298. PubMed ]
  • Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, Andus T, Geiger T, Trullenque R, Fabra R, Heinrich PC. 1989. Interleukina-6 este autoritatea majoră de reglementare a sintezei proteinelor în fază acută la hepatocitele umane adulte . FEBS Lett. 242 : 237-239. PubMed ]
  • Cerami A, Ikeda Y, Le Trang N, Hotez PJ, Beutler B. 1985. Pierderea în greutate asociată cu un mediator indus de endotoxină din macrofagele peritoneale: rolul cachectinei (factorul de necroză tumorală) . Immunol Lett 11 : 173-177. PubMed ]
  • Cheung W, Yu PX, Micul BM, Cone RD, Marks DL, Mak RH. 2005. Role de semnalizare a leptinei și melanocortinei în cazemia asociată cu uremia . J Clin Invest 115 : 1659-1665. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Cohen S, Brault JJ, Gygi SP, Glass DJ, Valenzuela DM, Gartner C, Latres E, Goldberg AL. 2009. In timpul atrofiei musculare, gros, dar nu subțire, componentele filament sunt degradate de ubiquitylation MuRF1-dependent . J Cell Biol 185 : 1083-1095. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. 2015. Pierderea musculară în boală: mecanisme moleculare și terapii promițătoare . Nat Rev Drug Discov 14 : 58-74. PubMed ]
  • Corcoran MP, Lamon-Fava S, Fielding RA. 2007. Muschii scheletici depunerea de lipide și rezistență la insulină: efectul acizilor grași dietetice și exerciții fizice . Am J Clin Nutr 85 : 662-677. PubMed ]
  • Cori CF, Cori GT. 1925. Metabolismul carbohidrat al tumorilor: II. Modificări ale puterii de zahăr, acid lactic și CO2 care combină puterea de sânge care trece printr-o tumoare . J. Biol. Chem. 65 : 397-405.
  • Costa G. 1977. Cachexia, componenta metabolică a bolilor neoplazice . Cancer Res 37 : 2327-2335.PubMed ]
  • Costa G, Olanda JF. 1962. Efectele carcinoamei Krebs-2 asupra metabolismului lipidic al șoarecilor masculi elvețieni . Cancer Res 22 : 1081-1083. PubMed ]
  • Costelli P, Carbo N, Tessitore L, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM, Baccino FM. 1993. Factorul de necroză tumorală-α mediază schimbările în cifra de transformare a proteinelor tisulare într-un model de cașexie de cancer la șobolan . J Clin Invest 92 : 2783-2789. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Câine B, Cinti S, Morroni M, Raimbault S, Ricquier D, Penicaud L, Casteilla L. 1992. Apariția adipocitelor brune în țesutul adipos alb de șobolan: caracterizare moleculară și morfologică . J Cell Sci 103 : 931-942. PubMed ]
  • Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A și colab. 2009. Identificarea și importanța țesutului adipos maro la adulți . N Engl J Med 360 : 1509-1517. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dahlman I, Mejhert N, Linder K, Agustsson T, Mutch DM, Kulyte A, Isaksson B, Permert J, Petrovic N, Nedergaard J, și colab. 2010. Căi de țesut adipos implicate în pierderea în greutate a cașexiei de cancerBr J Cancer 102 : 1541-1548. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Das SK, Eder S, Schauer S, Diwoky C, Temmel H, Guertl B, Gorkiewicz G, Tamilarasan KP, Kumari P, Trauner M, și colab. 2011. Lipaza trigliceridelor adipoase contribuie la cazexia asociată cancerului . Science 333 : 233-238. PubMed ]
  • DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, Meguid MM, Suzuki S, Inui A, Taylor JE, Halem HA, Dong JZ, Datta R și colab. 2007. Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei musculare slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer . Endocrinology 148 : 3004-3012.PubMed ]
  • De Larichaudy J, Zufferli A, Serra F, Isidori AM, Naro F, Dessalle K, Desgeorges M, Piraud M, Cheillan D, Vidal H, și colab. 2012. Atrofia mușchilor scheletici indusă de TNF-α și de mușchii scheletici implică metabolizarea sphingolipidului . Skelet Muscle 2 : 2. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Deutz NE, Safar A, Schutzler S, Memelink R, Ferrando A, Spencer H, van Helvoort A, Wolfe RR. 2011. Sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu un aliment medical special formulat . Clin Nutr 30 : 759-768. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, Gabrail NY, Dalton JT, Hancock ML, Johnston MA, Steiner MS. 2013. Efectele enobosarmului asupra pierderii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat de fază 2 . Lancet Oncol 14 : 335-345. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Donovan H. 1954. Cachexia maligna . Proc R Soc Med 47 : 27-31. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dumas JF, GOUPILLE C, Julienne CM, Pinault M, Chevalier S, Bougnoux P, Servais S, Couet C. 2010. Eficiența fosforilării oxidative in mitocondrii hepatice este scăzut într – un model de șobolan al carcinosisului peritoneale . J. Hepatol 54 : 320-327. PubMed ]
  • Ebner N, Steinbeck L, Doehner W, Anker SD, von Haehling S. 2014. Repere din cadrul celei de-a 7-a conferințe de cașexie: pierderea musculară a detectării patofiziologice și a unor noi strategii de tratament . J Cachexia Sarcopenia Muscle 5 : 27-34. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Editori. 1929. Cachexia în cancer . N Engl J Med 201 : 956-957.
  • EFB 1909. Istoria naturală a cancerului, cu referire specială la legăturile sale de cauzalitate și de prevenire a patologiei cancerului . Natura 79 : 391-392.
  • Egerman MA, Glass DJ. 2014. Căi de semnalizare care controlează masa musculară scheletică . Crit. Rev Biochem Mol. Biol 49 : 59-68. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Evans WK, Makuch R, Clamon GH, Feld R, Weiner RS, Moran E, Blum R, Shepherd FA, Jeejeebhoy KN, DeWys WD. 1985. Impact limitat al alimentației parenterale totale asupra stării nutriționale în timpul tratamentului pentru cancer pulmonar cu celule mici . Cancer Res 45 : 3347-3353. PubMed ]
  • Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. 1997. Rolul neuronilor melanocortinergici în hrănire și sindromul obezității agouti . Nature 385 : 165-168. PubMed ]
  • Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, Jatoi A, Loprinzi C, MacDonald N, Mantovani G, și colab. 2011. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 12 : 489-495. PubMed ]
  • Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. 2012. Cachexia de cancer: mediatori, semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 16 : 153-166. PubMed ]
  • Fearon K, Arends J, Baracos V. 2013. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer . Nat Rev Clin Oncol 10 : 90-99. PubMed ]
  • Feldmann HM, Golozoubova V, Cannon B, Nedergaard J. 2009. Ablația UCP1 induce obezitatea și elimină termogeneza indusă de dietă la șoareci scutiți de stresul termic trăind la termoneutralitate . Cell Metab 9: 203 – 209. PubMed ]
  • Figueroa-Clarevega A, Bilder D. 2015. Tumorile maligne de Drosophila întrerup semnalarea insulinei pentru a induce o pierdere de tip cașexie . Dev Cell 33 : 47-55. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Fong Y, Moldawer LL, Marano M, Wei H, Barber A, Manogue K, Tracey KJ, Kuo G, Fischman DA, Cerami A, și colab. 1989. Cachectin / TNF sau IL-1 a induce cașexia cu redistribuirea proteinelor corpului . Am J Physiol 256 : R659-R665. PubMed ]
  • Fransen L, Muller R, Marmenout A, Tavernier J, Van der Heyden J, Kawashima E, Chollet A, Tizard R, Van Heuverswyn H, Van Vliet A și colab. 1985. Clonarea moleculară a ADNc al factorului de necrozare a tumorilor de șoarece și expresia ei eucariote . Nucleic Acids Res 13 : 4417-4429.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Gallagher IJ, Stephens NA, MacDonald AJ, Skipworth RJ, Husi H, Greig CA, Ross JA, Timmons JA, Fearon KC. 2012. Suprimarea mișcării mușchilor scheletici în cazexia de cancer: dovezi din transcriptom în biopsii musculare secvențiale umane . Clin Cancer Res 18 : 2817-2827. PubMed ]
  • Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, Yan Y, Duus EM, Allen S, Friend J. 2015. Anamorelin pentru pacienții cu cașexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb . Lancet Oncol 16 : 108-116. PubMed ]
  • Goldberg AL, Goodman HM. 1969. Relația dintre activitatea cortizonului și cea musculară în determinarea mărimii mușchiului . J Physiol 200 : 667-675. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Greenstein JP. 1947. Biochimia cancerului . Academic Press, Inc, New York.
  • Grossberg AJ, Scarlett JM, Zhu X, Bowe DD, Batra AK, Braun TP, Marks DL. 2009. Neuronii nucleului prouciomelanocortin arcuat mediază acțiunile anorectice acute ale factorului inhibitor al leucemiei prin gp130 . Endocrinology 151 : 606-616. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. 2000. Pierderea indusă de NF-κB a ARN-ului messenger MyoD: rol posibil în decăderea musculară și cașexia . Science 289 : 2363-2366.PubMed ]
  • Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL. 2013. Antagonismul de cale a miostatinei / activin: baza moleculară și potențialul terapeutic . Int J Biochem Cell Biol. 45 : 2333-2347. PubMed ]
  • Hanahan D, Weinberg RA. 2011. Marcaje de cancer: următoarea generație . Cell 144 : 646-674. PubMed ]
  • El WA, Berardi E, Cardillo VM, Acharyya S, Aulino P, Thomas-Ahner J, Wang J, Bloomston M, Muscarella P, Nau P și colab. 2013. Dereglarea Pax7 mediată de NF-κB în micromediul muscular promovează cașexia cancerului . J Clin Invest 123 : 4821-4835. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • El WA, Calore F, Londra P, Canella A, Guttridge DC, Croce CM. 2014. Microvesiculele conținând miRNA promovează moartea celulelor musculare în cazexia cancerului prin intermediul TLR7 . Proc Natl Acad Sci 111 : 4525-4529. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Holroyde CP, Skutches CL, Boden G, Reichard GA. 1984. Metabolismul glucozei la pacienții care suferă de cancer colorectal . Cancer Res 44 : 5910-5913. PubMed ]
  • Hong DS, Hui D, Bruera E, Janku F, Naing A, Falchook GS, Piha-Paul S, Wheler JJ, Fu S, Tsimberidou AM și colab. 2014. MABp1, un anticorp uman adevărat, de primă clasă, care vizează interleukina-1α în cancerele refractare: un studiu deschis, faza 1 de escaladare a dozei și expansiune . Lancet Oncol 15 : 656-666. PubMed ]
  • Jasani B, Donaldson LJ, Ratcliffe JG, Sokhi GS. 1978. Mecanism de toleranță scăzută la glucoză la pacienții cu neoplazie . Br J Cancer 38 : 287-292. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, Laine D, Emmrich K, Faou P, Weston R, Jayatilleke KM, Schloegel J, Talbo G și colab. 2015. Direcționarea Fn14 previne cașexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea . Cell 162 : 1365-1378. PubMed ]
  • Jones A, Friedrich K, Rohm M, Schafer M, Algire C, Kulozik P, Seibert O, Muller-Decker K, Sijmonsma T, Strzoda D, și colab. 2013. TSC22D4 este o ieșire moleculară a metabolismului hepatic de risipă . EMBO Mol Med 5 : 294-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Kawakami M, Cerami A. 1981. Studii ale scăderii induse de endotoxină în activitatea lipoprotein lipazei . J Exp Med 154 : 631-639. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Khal J, Hine AV, Fearon KC, Dejong CH, Tisdale MJ. 2005. Creșterea expresiei subunităților de proteazom în mușchii scheletici la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate . Int J Biochem Cell Biol. 37 : 2196-2206. PubMed ]
  • Kir S, White JP, Kleiner S, Kazak L, Cohen P, Baracos VE, Spiegelman BM. 2014. Proteina legată de PTH derivată de la tumori declanșează browningul țesutului adipos și carachexia de cancer . Natura 513 : 100-104. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Kir S, Komaba H, Garcia AP, Economopoulos KP, Liu W, Lanske B, Hodin RA, Spiegelman BM. 2015. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer . Cell Metab10.1016 / j.cmet.2015.11.003. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. 2013. Disfuncția barieră a intestinului și translocarea microbiană în cazexia cancerului: o nouă țintă terapeutică . Curr Opin Suport Palliat Care 7 : 361-367.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. 2015. Pierderea sistemică a organelor indusă de expresia localizată a impulsului de impulsuri insulină / IGF secretat . Dev Cell 33 : 36-46.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Lach-Trifilieff E, Minetti GC, Sheppard K, Ibebunjo C, Feige JN, Hartmann S, Brachat S, Rivet H, Koelbing C, Morvan F, și colab. 2014. Un anticorp care blochează receptorii de tip II activin induce hipertrofie musculară scheletică puternică și protejează de atrofie . Mol Cell Biol. 34 : 606-618.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Lainscak M, Filippatos GS, Gheorghiade M, Fonarow GC, Anker SD. 2008. Cachexia: comun, mortal, cu o nevoie urgentă de definire precisă și de noi terapii . Am J Cardiol 101 : 8E-10E. PubMed ]
  • Le Bricon T, Gugins S, Cynober L, Baracos VE. 1995. Impactul negativ al chimioterapiei cancerului asupra metabolismului proteic la șobolanii sănătoși și purtători de tumori . Metabolism 44 : 1340-1348.PubMed ]
  • Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, Bailey J, Price SR, Mitch WE, Goldberg AL. 2004. Mai multe tipuri de atrofie a mușchilor scheletici implică un program comun de schimbări în expresia genelor . FASEB 18 : 39-51. PubMed ]
  • Lee SJ, McPherron AC. 2001. Reglarea activității miostatinei și creșterea mușchiului . Proc Natl Acad Sci 98 : 9306-9311. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Li G, Klein RL, Matheny M, King MA, Meyer EM, Scarpace PJ. 2002. Inducerea proteinei 1 de decuplare prin administrarea centrală a interleukinei-6 este dependentă de inervația simpatică a țesutului adipos maro și subliniază un mecanism de reducere a greutății corporale la șobolani . Neuroscience 115 : 879-889. PubMed ]
  • Lin JZ, Martagon AJ, Cimini SL, Gonzalez DD, Tinkey DW, Biter A, Baxter JD, Webb P, Gustafsson JA, Hartig SM, și colab. 2015. Activarea farmacologică a receptorilor hormonului tiroidian determină o conversie funcțională a grăsimii albe în brun . Cell Rep. 13 : 1528-1537. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Liu KA, Lashinger LM, Rasmussen AJ, Hursting SD. 2014. Suplimentarea cu leucină îmbunătățește în mod diferențial creșterea cancerului pancreatic la șoareci slabi și supraponderali . Cancer Metab 2 : 6. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Lok C. 2015. Cachexia: ultima boală . Natura 528 : 182-183. PubMed ]
  • Lokirady S, Wijesoma IW, Teng S, Bonala S, Gluckman PD, McFarlane C, Sharma M., Kambadur R. 2012. Ligazul ubiquitinic Mul1 induce mitofagia în mușchii scheletici ca răspuns la stimulii de umflare a mușchilor . Cell Metab 16 : 613-624. PubMed ]
  • Ma JD, Heavey SF, Revta C, Roeland EJ. 2014. Biologi experimentali români pentru tratamentul cazhexiei cauzate de cancer . Expert Opin Biol Ther 14 : 1113-1120. PubMed ]
  • Marin OS, Denny-Brown D. 1962. Modificări ale mușchilor scheletici asociate cu cașexia . Am J Pathol 41: 23-39. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Martignoni ME, Dimitriu C, Bachmann J, Krakowski-Rosen H, Ketterer K, Kinscherf R, Friess H. 2009. Machefagele hepatice contribuie la cazhexia legată de cancerul pancreatic . Oncol. Rep. 21 : 363-369.PubMed ]
  • Mauer J, Chaurasia B, Goldau J, Vogt MC, Ruud J, Nguyen KD, Theurich S, Hausen AC, Schmitz J, Bronneke HS, și colab. 2014. Semnalarea prin IL-6 promovează activarea alternativă a macrofagelor pentru a limita endotoxemia și rezistența asociată cu obezitatea la insulină . Nat Immunol 15 : 423-430.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Mitch WE, Medina R, Grieber S, Mai RC, Anglia BK, Prețul SR, Bailey JL, Goldberg AL. 1994. Acidoza metabolică stimulează degradarea proteinelor musculare prin activarea căii dependente de adenozin trifosfat care implică ubiquitină și proteazomi . J Clin Invest 93 : 2127-2133. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Murphy AJ, Kraakman MJ, Kammoun HL, Dragoljevic D, Lee MK, Lawlor KE, Wentworth JM, Vasanthakumar A, Gerlic M, Whitehead LW și colab. 2016. Producția de IL-18 din inflammasomul NLRP1 previne obezitatea și sindromul metabolic . Cell Metab 23 : 155-164. PubMed ]
  • Nedergaard J, Cannon B. 2014. Browningul țesutului adipos alb: unele probleme de arsură . Cell Metab 20: 396-407. PubMed ]
  • Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. 2007 Dovezi neașteptate pentru țesutul adipos brun activ la adulți . Am J Physiol Endocrinol Metab 293 : E444-E452. PubMed ]
  • Nguyen KD, Qiu Y, Cui X, Goh YP, Mwangi J, David T, Mukundan L, Brombacher F, Locksley RM, Chawla A. 2011. Alternativ, macrofagele activate produc catecholamine pentru a susține termogeneza adaptivă . Natura 480 : 104-108. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martinez D, Kiefer D, Vuocolo G, Wolfe A, Socher SH. 1987. Tumorile care secretă TNF uman / cachectină induc cașexia la șoareci . Cell 50 : 555-563. PubMed ]
  • Paspaliaris V, Langan B, DeAndrea R, Wood J, Tsouvelekas A, Demosthenes B. 2011 Studiu de fază I / II a IP-1510 un nou antagonist al receptorilor de interleukină-1 în tratamentul cazhexiei legate de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2 : 209-261.
  • Patsouris D, Qi P, Abdullahi A, Stanojcic M, Chen P, Parousis A, Amini-Nik S, Jeschke MG. 2015. Arsurile induc marirea tesutului adipos alb subcutanat la soareci si la oameni . Cell Rep. 13 : 1538-1544. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Penna F, Minero VG, Costamagna D, Bonelli G, Baccino FM, Costelli P. 2010. Strategii anti-citokine pentru tratamentul anorexiei și cașexiei legate de cancer . Expert Opin Biol Ther 10 : 1241-1250.PubMed ]
  • Pennica D, Hayflick JS, Bringman TS, Palladino MA, Goeddel DV. 1985. Clonarea și exprimarea în Escherichia coli a ADNc pentru factorul de necroză tumorală a murinelor . Proc Natl Acad Sci 82 : 6060-6064. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, Campos-Olivas R, Tsoli M, Allen J, Swarbrick M, Rose-John S, Rincon M, Robertson G și colab. 2014. Trecerea de la grăsimi albe la brun crește consumul de energie în cazexia asociată cancerului . Cell Metab 20 : 433-447. PubMed ]
  • Prețul SR, Bailey JL, Wang X, Jurkovitz C, Anglia BK, Ding X, Phillips LS, Mitch WE. 1996. Pierderea musculară la șobolanii insulinopenici rezultă din activarea căii proteolitice a proteinei ubiquitin-proteazom dependentă de ATP printr-un mecanism care include transcripția genetică . J Clin Invest 98 : 1703-1708. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Raber J, O’Shea RD, Bloom FE, Campbell IL. 1997. Modularea funcției hipotalamo-pituitar-suprarenale prin expresia transgenică a interleukinei-6 în SNC a șoarecilor . J. Neurosci 17 : 9473-9480.PubMed ]
  • Rohdenburg GL, Bernhard A., Krehbiel O. 1919. Toleranța la zahăr în cancer . J Am Med Assoc 72 : 1528-1530.
  • Rommel C, Bodine SC, Clarke BA, Rossman R, Nunez L, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ. 2001. Medierea hipertrofiei miotubice scheletale induse de IGF-1 prin căi PI (3) K / Akt / mTOR și PI (3) K / Akt / GSK3 . Nat Cell Biol 3 : 1009-1013. PubMed ]
  • Rosenthal CJ, Franklin EC. 1975. Variația cu vârsta și boala unui amiloidozei component ser legat de proteine . J Clin Invest 55 : 746-753. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Rouzer CA, Cerami A. 1980. Hipertrigliceridemia asociată cu infecția cu Trypanosoma brucei brucei la iepuri: rolul îndepărtării defectuoase a trigliceridelor . Mol Biochem Parasitol 2 : 31-38. PubMed ]
  • Ruan H, Hacohen N, Golub TR, Van Parijs L, Lodish HF. 2002. Factorul de necroză tumorală-α suprimă gene adipocite specifice si activeaza expresia genelor preadipocit in adipocite 3T3-L1: activarea factorului nuclear-kB prin TNF-α este obligatorie . Diabet 51 : 1319-1336. PubMed ]
  • Ruas JL, White JP, Rao RR, Kleiner S, Brannan KT, Harrison BC, Greene NP, Wu J, Estall JL, Irving BA, și colab. 2012. O izoformă PGC-1α indusă de formarea de rezistență reglează hipertrofia mușchiului scheletic . Cell 151 : 1319-1331. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2004. factori de transcripție FOXO induc legate de atrofie ubiquitin ligase atrogin-1 și pot provoca atrofia musculaturii scheletice . Cell 117 : 399-412. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Sandri M, Lin J, Handschin C, Yang W, Arany ZP, Lecker SH, Goldberg AL, Spiegelman BM. 2006. PGC-1a protejează mușchii scheletici de atrofie prin suprimarea acțiunii FoxO3 și a transcripției genice specifice atrofiei . Proc Natl Acad Sci 103 : 16260-16265. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Sartori R, Milan G, patron M, Mammucari C, Blaauw B, Abraham R, Sandri M. 2009. Smad2 și 3 factori de transcripție controlează masa musculară la vârsta adultă . Am J Physiol Cell Physiol 296 : C1248-C1257. PubMed ]
  • Sartori R, Schirwis E, Blaauw B, Bortolanza S, Zhao J, Enzo E, Stantzou A, Mouisel E, Toniolo L, Ferry A, și colab. 2013. BMP de semnalizare controlează masa musculară . Nat Genet 45 : 1309-1318.PubMed ]
  • Schaefer M, Oeing CU, Rohm M, Baysal-Temel E, Lehmann LH, Bauer R, Volz HC, Boutros M, Sohn D, Sticht C, et al. 2016. Ataxin-10 face parte dintr-un cocktail de cachexokină care declanșează disfuncție metabolică cardiacă în cazexia de cancer . Mol Metab 10.1016 / j.molmet.2015.11.004.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Schieber AM, Lee YM, Chang MW, Leblanc M, Collins B, Downes M, Evans RM, Ayres JS. 2015. Toleranța bolii mediată de microbiomul E. coli implică semnalizarea inflammasomului și IGF-1 . Science 350 : 558-563. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Komen W, Braun T, Tobin JF, Lee SJ. 2004. Mutația de miostatină asociată cu hipertrofia mușchiului gros la un copil . N Engl J Med 350 : 2682-2688. PubMed ]
  • Shum AM, Polly P. 2012. Cachexia cancerului: obiective moleculare și căi de diagnosticare și intervenție la medicament . Endocr Metab Immune Disord Targets Drug 12 : 247-259. PubMed ]
  • Sidossis LS, Porter C, Saraf MK, Borsheim E, Radhakrishnan RS, Chao T, Ali A, Chondronikola M, Mlcak R, Finnerty CC, și colab. 2015. Browningul țesutului adipos albe subcutanat la om după stresul adrenergic sever . Cell Metab 22 : 219-227. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Socher SH, Martinez D, Craig JB, Kuhn JG, Oliff A. 1988. Factorul de necroză a tumorii care nu poate fi detectat la pacienții cu carachexie de cancer clinic . J Natl Cancer Inst. 80 : 595-598. PubMed ]
  • Stephens NA, Gallagher IJ, Rooyackers O, Skipworth RJ, Tan BH, Marstrand T, Ross JA, Guttridge DC, Lundell L, Fearon KC, și colab. 2010. Utilizarea transcriptomics pentru a identifica si validarea biomarkerilor noi de caisexia cancerului muscular scheletic umane . Genome Med 2 : 1. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Stephens NA, Skipworth RJ, Macdonald AJ, Greig CA, Ross JA, Fearon KC. . Picăturile lipidice intramicocelulare cresc cu progresia cașexiei la pacienții cu cancer . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2 : 111-117. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Strassmann G, Fong M, Kenney JS, Jacob CO., 1992. Evidențierea implicării interleukinei 6 în cașexia cancerului experimental . J Clin Invest 89 : 1681-1684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Suarez-Zamorano N, Fabbiano S, Chevalier C, Stojanovic O, Colin DJ, Stevanovic A, Veyrat-Durebex C, Tarallo V, Rigo D, Germain S și colab. 2015. Depleția microbiotei promovează browningul țesutului adipos albe și reduce obezitatea . Nat Med 21 : 1497-1501. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Svaninger G, Gelin J, Lundholm K. 1987. Eșecul gazdă-gazdă nu este explicat prin hiperfuncția suprarenale la animalele care poartă tumori . J Natl Cancer Inst. 79 : 1135-1141. PubMed ]
  • Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Ziua CP. 1995. Istoria naturală a ficatului gras nonalcoolic: un studiu ulterior . Hepatology 22 : 1714-1719. PubMed ]
  • Temparis S, Asensi M, Taillandier D, Aurousseau E, Larbaud D, Oble A, Bechet D, Ferrara M, Estrela JM, Attax D. 1994. Proteoliza dependentă de ATP-ubiquitin dependentă în mușchii scheletici ai șobolanilor care poartă tumori . Cancer Res 54 : 5568-5573. PubMed ]
  • Tisdale MJ. 2010 Sunt factorii tumorali responsabili pentru pierderea țesutului gazdă în cazexia de cancer? Future Oncol 6 : 503-513. PubMed ]
  • Tomas FM, Munro HN, Young VR. 1979. Efectul administrării glucocorticoidului asupra ratei de defalcare a proteinei musculare in vivo la șobolani, măsurată prin excreția urinară a N-metilhistidinei . Biochem. 178 : 139-146. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Trendelenburg AU, Meyer A, Rohner D, Boyle J, Hatakeyama S, Glass DJ. 2009. Myostatin reduce semnalul Akt / TORC1 / p70S6K, inhibând diferențierea mioblastului și dimensiunea micotubului . Am J Physiol Cell Physiol 296 : C1258-C1270. PubMed ]
  • Tsoli M, Robertson G. 2012. Cachexia de cancer: inflamație malignă, tumori și haos metabolic . Tendințe Endocrinol Metab 24 : 174-183. PubMed ]
  • Tsoli M, Swarbrick MM, Robertson GR. 2015. Depleția lipolitică și termogenică a țesutului adipos în cazexia de cancer . Semin Cell Dev Biol 10.1016 / j.semcdb.2015.10.039. PubMed ] Cross Ref ]
  • van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Drossaerts JM, Kemerink GJ, Bouvy ND, Schrauwen P, Teule GJ. 2009. Țesut adipos maro activat la bărbați sănătoși . N Engl J Med 360 : 1500-1508. PubMed ]
  • Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, Taittonen M, Laine J, Savisto NJ, Enerback S, și colab. 2009. Țesutul adipos maro funcțional la adulți sănătoși . N Engl J Med 360 : 1518-1525. PubMed ]
  • Wagner EF, Petruzzelli M. 2015. Metabolismul cancerului: o risipă de interferență cu insulina . Natura 521: 430-431. PubMed ]
  • Waning DL, Mohammad KS, Reiken S, Xie W, Andersson DC, John S, Chiechi A, Wright LE, Umanskaya A, Niewolna M, și colab. 2015. Excesul de TGF-β mediază slăbiciunea musculară asociată cu metastazele osoase la șoareci . Nat Med 21 : 1262-1271. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Weinberg RA. 2014. Venind din cerc complet – de la complexitatea nesfârșită la simplitate și înapoi . Cell 157 : 267-271. PubMed ]
  • White JP, Baltgalvis KA, Puppa MJ, Sato S, Baynes JW, Carson JA. 2011. Capacitatea oxidativă a mușchilor în timpul cazhexiei cauzate de IL-6 . Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300 : R201-R211. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Williams A, Sun X, Fischer JE, Hasselgren PO. 1999. Expresia genelor în calea proteolitică a ubiquitin-proteazomului este crescută în mușchii scheletici de la pacienții cu cancer . Chirurgia 126 : 744-749.PubMed ]
  • Willis RA. 1948. Patologia tumorilor . CV Mosby Co, St. Louis, MO.
  • Wing SS, Goldberg AL. 1993. Glucocorticoizii activează sistemul proteolitic dependent de ATP-ubiquitină în mușchii scheletici în timpul postului . Am J Physiol 264 : E668-E676. PubMed ]
  • Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings DE. 2001. Inversarea anorexiei de cancer prin blocarea receptorilor centrali de melanocortină la șobolani . Endocrinology 142 : 3292-3301. PubMed ]
  • Yeoh BS, Vijay-Kumar M. 2015. Debugarea gazdei marchează grăsimea . Nat Med 21 : 1390-1391.PubMed ]
  • Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M, Kayahara T, Kameya T, Kawai Y, Iwanaga T, Saito M. 2013. Țesutul adipos maro recrutat ca agent antiobezitate la om . J Clin Invest 123 : 3404-3408.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Okamoto T, Matsumoto A. 1999. Rezistența la insulină a fost legată de modificările utilizării substratului la pacienții cu cancer . Cancer Lett 141 : 93-98. PubMed ]
  • Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Nomura K. 2001. Rezistența la insulină la pacienții cu cancer: relația cu locul tumorii, stadiul tumorii, pierderea în greutate corporală, răspunsul în fază acută și consumul de energie . Nutriția 17 : 590-593. PubMed ]
  • Young SG, Zechner R. 2013. Biochimie și fiziopatologia lipolizei intravasculare și intracelulare . Genele Dev 27 : 459-484. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Zhao J, Brault JJ, Schild A, Cao P, Sandri M, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2007. FoxO3 activează în mod activ degradarea proteinelor prin căile autofagice / lizozomale și proteazomale în celulele musculare atrofice . Cell Metab 6 : 472-483. PubMed ]
  • Zhou X, Wang JL, Lu J, Song Y, Kwak KS, Jiao Q, Rosenfeld R, Chen Q, Boone T, Simonet WS și colab. 2010. Inversarea cașexiei cancerului și a pierderii musculare prin antagonismul ActRIIB duce la supraviețuirea prelungită . Cell 142 : 531-543. PubMed ]
  • Zimmers TA, Davies MV, Koniaris LG, Haynes P, Esquela AF, Tomkinson KN, McPherron AC, Wolfman NM, Lee SJ. 2002. Inducerea cașexiei la șoareci prin administrarea sistemică de miostatină . Science 296 : 1486-1488. PubMed ]

Articolele de la Genele & Dezvoltare sunt oferite aici prin amabilitatea Cold Spring Harbor Laboratory Press

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4782044/

Înțelegerea anabolismului tumoral și a catabolismului pacientului în casexia asociată cancerului

Abstract

Casexia este un sindrom paraneoplastic multifactorial frecvent asociat cu stadiile avansate de cancer.Casexia este responsabilă de răspunsurile slabe la tratamentul antitumoral și la deces în aproape o treime din pacienții afectați. Există încă o înțelegere incompletă a dereglării metabolice induse de o tumoare care conduce la apariția și persistența cașexiei. În plus, cașexia este ireversibilă și în prezent nu există orientări pentru diagnosticarea sau tratamentul pentru aceasta. În această revizuire, ne propunem să discutăm cunoștințele actuale despre casexia asociată cancerului, pornind de la generalități despre cancer ca generatoare de acest sindrom, apoi analizând caracteristicile cașexiei la nivel biochimic și metabolic atât în ​​tumoare cât și în pacient și în cele din urmă, discutând abordările terapeutice actuale privind tratarea casexiei asociate cancerului.

Introducere

Deși s-au înregistrat progrese importante în terapia cancerului care vizează diferite tipuri de neoplazie, realizările au fost în general direcționate spre tratarea tumorii în locul sindroamelor concomitente care sunt prezente datorită aberațiilor metabolice cauzate de prezența malignității. Unul dintre cele mai relevante sindroame care crește pe măsură ce progresează cancerul este cașexia, care compromite viața pacientului și provoacă iremediabil slăbiciune și deces. Deoarece există dovezi tot mai mari care demonstrează implicațiile căilor biochimice sistemice în inițierea și dezvoltarea cașexiei asociate cancerului, în această revizuire ne vom concentra discuția asupra aberațiilor tumorale biochimice și a impactului lor asupra menținerii cașexiei, precum și asupra  leziunilor gazdei la diferite niveluri datorită inflamației sistemice cronice induse de prezența cancerului. Vom discuta, de asemenea, despre terapiile actuale care încearcă să obstrucționeze progresia cașexiei în cancer.

Cancerul ca entitate metabolică

Cancerul este în mod obișnuit văzut ca o multitudine de boli care modifică metabolismul celular pentru conservarea continuă a semnalizării proliferative cu o stare nemuritoare repetativa de celule , în timp ce acestea evită semnalele anti-creștere, suprimarea imunității și moartea celulelor [ 1 ]. Pentru ca o celulă sănătoasa să se transforme într-o celulă malignă, ea trebuie să dezvolte instabilitate genomică care permite mutabilitatea pentru supraexprimarea oncogenelor, cum ar fi factorul de transcripție c-Myc, receptorii factorului de creștere cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) ca Ras și fosfatidilinozitol-3 ‘kinaza (PI3K) și inhibitori ai apoptozei cum ar fi Bcl2 [ 1 ]. În plus, genele supresoare tumorale, care includ proteine ​​care inhibă diviziunea celulară și proliferarea celulelor (cum ar fi p53 și p16 INK4a ) și cele legate de stimularea moartea celulară (p53), devin inhibate în cancer [ 1 ]. Totuși, reglarea în sus a oncogenelor nu este suficientă pentru procesul de tumorigeneză și celulele cu diviziune rapidă trebuie să își mărească producția de ATP pentru cerințe de energie ridicată, să mărească biosinteza biomoleculelor și să regleze starea de reducere-oxidare2 ]. Acesta este locul unde metabolismul tumoral trebuie să intervină pentru a asigura succesul celulelor maligne.

Metabolismul, compus din reacții biochimice intercorelate care promovează proliferarea, supraviețuirea și creșterea controlată a celulelor din organism, poate fi separat în căi catabolice, care generează energie sub formă de adenozin trifosfat (ATP) prin ruperea moleculelor atunci când nutrienții sunt căi de anxietate și căi anabolice, care consumă energie pentru a sintetiza molecule sub suplimente de factori de creștere abundenți [ 1 , 3 ]. Deși în condiții normale, metabolismul este puternic reglementat în conformitate cu cerințele celulare [ 1 ], celulele tumorale sunt reprogramate pentru a intensifica căile metabolice cheie, cum ar fi glicoliza aerobă, glutaminoliza și sinteza acidului gras4 ]. Doar celulele care se transformă pentru a adopta acest fenotip metabolic malign vor fi selectate în micro-mediul tumoral pentru a supraviețui și a progresa [ 5 ]. De fapt, alte modificări anabolice ce s-au axat pe creșterea și proliferarea celulară, și nu pe creșterea ATP ca și în cazul celulelor sănătoase3 ], se întâlnesc frecvent în neoplazie. În ceea ce privește glucoza și glutamina, majoritatea celulelor canceroase dezvoltă aviditate ridicată pentru consumul lor pentru a genera energie și a construi macromolecule pentru progresia tumorii6 ], care, împreună cu activarea constitutivă a căilor de semnalizare în aval de diferiți receptori de factor de creștere (chiar fără factori de creștere circulanți ), dublează biomasa lor totală pentru a genera celule fiice [ 3 , 7 ]. În special, celulele maligne rezistentă la chimioterapie se supun în mod obișnuit unei glicolizii aerobe cu o producție ridicată de lactat4 , 6 ], spre deosebire de celulele neproliferative și diferențiate, care depind de fosforilarea oxidativă pentru a produce ATP necesar pentru menținerea lor [ 3 ].

Împreună, o serie de dereglări anabolice și catabolice sunt implicate în inflamația sistemică, dezechilibrul biochimic, pierderea țesuturilor, anorexia și pierderea în greutate datorată stresului metabolic asociat tumorii, care determină o stare cunoscută sub numele de cașexie la pacientul cancer [ 8 ].

Generalități de cașexie

Etimologic, cuvântul „cașexie” se referă la un prognostic slab al bolii; acest termen provine din kakos și hexia grecească, ceea ce înseamnă „stare rea” [ 9 , 10 ]. Cachexia este un sindrom multiorganic caracterizat printr-o pierdere progresivă și involuntară a greutății corporale [ 11 , 12 ], în special din mușchii scheletici și din țesutul adipos [ 13 , 14 ] din cauza modificărilor legate de metabolismul carbohidraților, lipidelor și proteinelor [ 15 ]. Într-adevăr, conform literaturii, țesuturile primare afectate în timpul progresiei cașexiei sunt atât mușchii scheletici cât și țesutul adipos alb [ 16 ]. Deși elementul clinic proeminent al cașexiei la adulți este scăderea în greutate, la copii este asociată cu eșecul de creștere17 ]. Casexia implică, de asemenea, inflamație sistemică și anorexieFigura 1 ), care împreună conduc la dizabilități fizice, la scăderea calității vieții și la supraviețuirea diminuată [ 11 , 13 , 14 , 18 ]. Sindromul de cașexie este multifactorial, nu poate fi returnat pe deplin prin suport nutrițional și duce la afectarea funcțională globală la pacienți [ 14 , 19 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajcr0007-1107-f1.jpg

Elemente ale casexiei asociate cancerului. Neoplazia generează cașexie prin prezența cronică a inflamației sistemice, care este asociată cu pierderea musculară și adipică, precum și cu anorexia. Anorexia poate fi, de asemenea, promovată de obstrucția gastrointestinală cauzată de prezența fizică a masei tumorale. Împreună, aceste aberații conduc la pierderea în greutate și, iremediabil, la cașexie.

Originea cașexiei este asociată cu un consum redus de alimente, împreună cu metabolismul anormal indus de factorii derivați atât din tumoare, cât și din gazdă, ceea ce duce iremediabil la scăderea în greutate [ 20 ].Casexia implică un dezechilibru energetic care rezultă din anorexie și o creștere a cheltuielilor cu energia derivată din starea hipermetabolică a bolii subiacente15 ]. Prin urmare, cașexia este considerată o stare de „autocannibalism” în care tumoarea crește în detrimentul sănătății subiectului20 ] prin consumul de biomolecule necesare funcționării altor organe. În mod obișnuit, persoanele cu cancer avansat dezvoltă cașexie [ 21 ], dar pot fi prezente și cu neoplazie localizată [ 22 ]. Cu toate acestea, cașexia nu este un sindrom patognomonic în cancer. Ea poate apărea, de asemenea, în stadiile avansate ale mai multor boli, inclusiv boala pulmonară obstructivă cronică, malabsorbția, insuficiența cardiacă cronică, sindromul imunodeficienței dobândite, sepsisul sever și trauma [ 11 , 23 ]. Când este prezent în cancer, cașexia este cauza morții de aproape o treime din pacienți [ 24-26 ], în special atunci când pierderea în greutate depășește 30% [ 27 ]. În plus, dezvoltarea cașexiei este legată de creșterea toxicității și mortalității la chimioterapie [ 18 , 28 ].

Până la 50-80% dintre pacienții cu cancer avansat vor avea cașexie în cursul bolii lor [ 25 , 29 , 30 ], dar acest procent este variabil în funcție de tipul specific de neoplazie. Casexia este mai frecventă în tumorile de origine tractului gastro-intestinal superior, deoarece aceste tumori pot duce la obstrucție și, prin urmare, la o reducere a consumului de alimente [ 20 ], după cum se va vorbi în următoarea secțiune.

Datorită constatărilor clinice complexe și lipsei clasificărilor medicale pentru cașexie, un consens internațional din 2006 a clasificat cașexia în cașexie și pre-cașexie. Acest grup a definit pre-cașexia ca fiind starea medicală de <5% pierdere în greutate corporală pe o perioadă de 6 luni, care este legată de o boală cronică primară și caracterizată prin alterări metabolice, inflamații și anorexie17 ]. Cachexia, pe de altă parte, poate fi definită ca o pierdere în greutate de> 5% în aceeași perioadă de timp, de asemenea, secundară unei boli cronice și cu aceleași modificări sistemice [