Genele Dev . 2016 Mar 1; 30 (5): 489-501.
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Abstract
Disfuncția metabolică contribuie la deteriorarea clinică observată la pacienții cu cancer avansat și se caracterizează prin pierderea în greutate, pierderea mușchilor scheletici și atrofia țesutului adipos. Acest sindrom sistemic, denumit cashexie asociată cancerului (CAC), este o cauză majoră a morbidității și a mortalității. Deși odată atribuită exclusiv aportului scăzut de alimente, descrierea prezentă a cașexiei de cancer este o tulburare a dezechilibrului energetic multiorganic. Aici analizăm moleculele și căile responsabile pentru disfuncția metabolică în CAC și ideile care au condus la înțelegerea actuală.
Cancerul uman se dezvoltă ca o concentrare localizată a creșterii celulelor necontrolate și apoi progresează spre o boală sistemică ( ). Cercetarea în domeniul cancerului se concentrează în primul rând pe agenții, evenimentele și modificările genetice care stau la baza inițierii, progresiei și metastazelor tumorale.Cu toate acestea, marea majoritate a pacienților cu cancer la etapa finală suferă o boală sistemică definită ca cașexie, o condiție larg răspândită, dar slab înțeleasă ( Lok 2015 ). „Cea mai onorată simptom al cancerului” ( editori 1929 ), cashexia este imaginea prototipică care vine în minte atunci când se gândește la cancer. Pierderea de apetit, energie și vigoare; fața obositoare și neclintită; aspectul ars și anemic; și tenul slab și pierdut sunt prea familiare pentru medicii care tratează pacienții cu cancer. În ciuda imaginii clinice evidente, o definiție formală a criteriilor de diagnostic a fost atinsă doar recent ( Fearon și colab., 2011 ). Consensul actual pentru diagnostic este pierderea neintenționată a greutății corporale totale sau a masei musculare scheletice. Foarte important, cașexia asociată cancerului (CAC) este o tulburare metabolică complexă, cu modificări profunde ale balanței energetice, care ar putea fi deja ireversibilă în momentul pierderii evidente în greutate corporală. În timp ce casexia în sine este adesea rapid progresivă, marcând declinul ireversibil al sănătății și supraviețuirii, timpul în care casexia apare în antecedentele clinice ale pacienților cu cancer este, în prezent, în mare parte imprevizibilă. Severitatea CAC este adesea independentă de mărime sau stadiu al tumorii, cu tumori mici care duc frecvent la o pierdere severă, cum este cazul, de exemplu, pentru tumorile pancreatice și pulmonare. Dimpotrivă, cancerele larg răspândite pot cauza moartea fără nici o dovadă de CAC. Motivele acestei lipsuri paradoxale de corelație între sarcina tumorii și gradul de cașexie a cancerului sunt, în prezent, evazive. În plus, CAC are ca rezultat adesea mai puține cicluri finalizate de chimioterapie cu rate de complicații mai mari. Prin urmare, o caracterizare mai bună a schimbărilor metabolice în organismul afectat de cancer este necesară de urgență pentru a recunoaște evenimentele precoce ale CAC și a îmbunătăți prognosticul acesteia. În această revizuire, discutăm despre progresele conceptuale care au modelat înțelegerea actuală a maladaptării metabolice sistemice la cancer.
Fiziopatologia cancerului multiplu dintr-o privire. Reprezentarea schematică a evoluției cancerului de la o singură celulă transformată la o boală sistemică. La nivelul celulei, celula transformată (purpuriu) este caracterizată de prezența instabilității genomului și a mutațiilor, semnalizarea proliferativă susținută, evitarea supresoarelor de creștere, nemurirea replicativă, rezistența la moartea celulară și energia celulară dereglată.
La nivelul „țesuturilor”, proliferarea masei tumorale este asociată cu inducerea angiogenezei, activarea invaziei, promovarea inflamației și evitarea distrugerii imune – toate semnele distinctive ale cancerului descrise în Hanahan și Weinberg (2011) .
La nivelul „organismului”, cancerul în curs de dezvoltare induce modificări în organele îndepărtate, incluzând metastaze, insuficiență metabolică și cașexie de cancer, care nu este inclus în semnele distinctive ale cancerului. Celulele canceroase sunt prezentate în purpuriu, celulele „normale” sunt indicate în albastru, celulele imune sunt arătate în verde, iar vasele de sânge sunt indicate în roșu. Săgeata la nivelul „celulă” indică conversia de la o celulă normală la o celulă de cancer, în timp ce săgeata care indică „organismul” descrie o tumoră în creștere (violet).
Scopurile de cercetare în casexia de cancer
De secole, conceptul că o creștere locală malignă ar putea fi responsabil pentru efecte sistemice a fost în dezbatere ( EFB 1909 ). Mai degrabă decât o boală specifică, pierderea asociată cu cancerul a fost atribuită complicațiilor patologice nespecifice ale tumorii, cum ar fi anorexia, hemoragia, infecția sau ulcerația țesutului neoplastic ( Willis 1948 ). Spre deosebire de acestea, cei în favoarea modificărilor sistemice produse de tumoare pe gazdă au considerat că cașexia este rezultatul fie secreției directe de către tumoare a unor substanțe active în organele îndepărtate, fie absorbția de către tumoare a componentelor din sânge care sunt esențiale pentru corecta funcționarea unor organe îndepărtate ( Greenstein 1947 ; Donovan 1954). Dovezile care susțin o ipoteză sau alta au fost subtile, iar contestația a fost contestată pe baza unor serii mici de cazuri clinice și a unor descoperiri post-mortem anecdotice ( Donovan 1954 ).
În decursul ultimelor decenii, un vast corp de investigații ne-a remodelat înțelegerea CAC ( ).Lucrările experimentale cu modele animale de cancer, mai degrabă decât observații în cadrul clinic, au condus la recunoașterea CAC ca entitate legitimă independentă de efectele anorexiei sau a interferenței mecanice a tumorii cu țesuturile înconjurătoare. Atunci când șobolanii purtători de tumori au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, pierderea în greutate a fost împiedicată. Cu toate acestea, dezvoltarea anemiei și extinderea glandelor suprarenale nu au fost afectate, arătând astfel existența manifestărilor sistemice ale cancerului independent de aportul nutrițional ( Begg și Dickinson 1951 ). Urmărind cinetica pierderii țesutului la șoarecii purtători de tumori, s-a observat că risipirea țesutului adipos a fost un eveniment timpuriu, apărut într-o perioadă în care tumora era abia palpabilă ( Costa și Olanda 1962 ). În mod surprinzător, pierderea de grăsime poate fi, de asemenea, indusă de preparate tumorale neviabile, indicând faptul că componentele solubile ale extractelor tumorale pot induce cașexia cancerului ( Costa și Olanda 1962 ). Cauzele efectelor sistemice asociate cu cancerul au fost mai sofisticate decât reducerea consumului de alimente și trebuiau să fie căutate în relația complexă dintre gazdă și tumoare. Au fost observate analogii între răspunsurile sistemice la agenții infecțioși și cancer, inclusiv febră, leucocitoză și niveluri serice crescute ale proteinelor de răspuns în fază acută ( Rosenthal și Franklin 1975 ). Prima dovadă a faptului că mediatorii inflamatorii – și anume, citokinele – au fost implicați în procesul de distrugere a proteinelor în mușchiul scheletic izolat și un rol potențial al interleukinei-1 (IL-1) în degradarea musculară în timpul febrei a fost publicat în 1983 ( Baracos și colab. 1983 ). O atenție deosebită a fost acordată creșterii oarecum paradoxale a nivelurilor lipidelor serice, în ciuda pierderii evidente a greutății corporale la pacienții grav bolnavi. Sa constatat că o astfel de hipertrigliceridemie poate fi indusă experimental la animale prin injectarea de agenți infecțioși sau prin transplantul de tumori ( Rouzer și Cerami 1980 ; Kawakami și Cerami 1981 ). Hipertrigliceridemia a fost rezultatul inhibării lipoprotein lipazei (LPL) și poate fi reprodusă prin injectarea animalelor cu mediu condiționat din celule inflamatorii incubate cu endotoxină ( Kawakami și Cerami 1981 ).
Cronologie a descoperirilor în cazexia de cancer.
În 1951, prima manifestare sistemică a cancerului a fost descrisă la șobolani.
În 1962, s-a observat că injectarea de preparate tumorale la șoareci este suficientă pentru a induce atrofia grăsimii.
În 1983 și 1985, primele molecule candidate au fost identificate.
Publicațiile seminare din 1993 și 2001 au descris un rol pentru calea ubiquitinei și miostatina în atrofia mușchilor scheletici.
Abia în urmă cu câțiva ani sa ajuns la un consens internațional cu privire la criteriile de diagnosticare ale CAC.
Rezultate promițătoare au fost raportate la sfârșitul anului 2015 din primul studiu clinic de fază III care vizează CAC cu agonistul receptorului de ghrelin anamorelin ( https://www.iaslc.org/news/results-phase-iii-trials-anamorelin-advanced-non- cu celule mici-cancer pulmonar-pacienți-cașexie ).
În 1985, Bruce Beutler din grupul lui Anthony Cerami ( Cerami et al., 1985 ) a furnizat o dovadă definitivă că mediatorii circulanți pot provoca cașexie, arătând că mediul de cultură din macrofagele activate cu endotoxină a provocat scăderea în greutate corporală atunci când a fost injectată în șoareci. Moleculă în mediul condiționat care cauzează cașexia a fost purificată și denumită „casectină” ( Beutler și colab., 1985). Determinarea ulterioară a structurii primare complete a casectinei a evidențiat identitatea sa cu factorul de necroză tumorală-α (TNFa) ( Fransen și colab., 1985 ; Pennica și colab., 1985 ). Trebuie remarcat faptul că aceste preparate timpurii ale mediilor condiționate conțin produse macrofage multiple și, prin urmare, este eronat să se atribuie toată acțiunea casexiogenică numai efectului TNFa. Mai mult, TNFa provoacă șocul sistemic și eliberarea altor citokine, confundând în continuare atribuirea fenotipului observat unui singur factor identificabil. Cu toate acestea, în ciuda limitărilor tehnice, aceste studii timpurii au contribuit la o evoluție conceptuală în domeniul cercetării despre cașexie, iar sindromul de risipă a fost în cele din urmă considerat ca rezultat al răspunsului gazdei la tumoare. Dovezile clinice au confirmat concluziile investigațiilor preclinice care arată că hiperalimentarea intravenoasă nu a putut ameliora cașexia la pacienții cu cancer ( Evans et al., 1985 ). În mod remarcabil, concentrarea cercetării sa schimbat treptat de la natura agentului invaziv (infecție sau cancer) la calitatea răspunsului declanșat în organism. Sistemul imunitar a fost sursa probabilă a tuturor mediatorilor responsabili de schimbările sistemice și o varietate de citokine s-au alăturat TNFα în capacitatea de a provoca modificări sistemice ( Beutler și Cerami 1986 ). Cu toate acestea, în ciuda rolului clar jucat de citokine în cașexia experimentală, implicarea lor în boala umană a fost mai puțin evidentă, iar traducerea clinică a dat rezultate ambigue ( Balkwill et al 1987 ; Socher și colab., 1988 ). Poate ca urmare a dezamagirii generate de lipsa de beneficii clinice din constatările de bază, ritmul cercetărilor din domeniul cancerului cașexia a scăzut progresiv. O explicație suplimentară ar putea fi progresul rapid al biologiei moleculare a cancerului la mijlocul anilor 1980. Acesta a fost momentul în care au fost descoperite primele oncogene, iar viziunea simplistă a reducerii cancerului la o mutație de bază unică a ocupat întreaga scenă ( Weinberg 2014 ). Războiul împotriva cancerului părea să se apropie de un sfârșit favorabil și concentrarea cercetării a revenit la tumora în sine, mai degrabă decât la răspunsul pe care tumoarea îl aprinde în organism.
Casexia de cancer este o tulburare a echilibrului energetic legată de inflamație
Pierderea în greutate este un semn cardinal al cașexiei și reprezintă principalul predictor independent al mortalității la pacienții cu cancer ( Fearon et al., 2012 ). Mecanismele de scădere în greutate la cancer sunt multiple, incluzând scăderea aportului de nutrienți, disfuncția metabolică sistemică și creșterea cheltuielilor cu energia. Inflamația reprezintă un numitor comun în fiziopatologia dezechilibrului energetic în timpul cașexiei. La șoareci, sa demonstrat că injectarea peritoneală a celulelor canceroase care exprimă TNFa provoacă scădere în greutate și cașexie. În contrast, șoarecii injectați cu aceleași celule fără TNFa nu pierd greutate corporală ( Oliff și colab., 1987 ). Rezultate similare au fost obținute cu IL-6 în modele preclinice ( Strassmann și colab., 1992 ). Atât citokinele derivate din gazdă cât și din tumori cooperează într-un mod complex cu micromediul tumoral pentru a susține creșterea tumorală și cașexia ( Cahlin et al., 2000 ). În susținerea unui rol al citokinelor derivate din cancer, sa demonstrat recent că expresia inductorului apoptotic slab de către citokină TNF (TWEAK) de către celulele canceroase cauzează cașexia și efectul este similar în cazul tulpinilor de tip sălbatic și TWEAK șoareci ( Johnston și colab 2015 ).
Pe măsură ce cancerul persistă, se presupune că inflamația locală continuă poate atinge un prag atunci când citokinele se varsă în circulație, transformând astfel boala de cancer de la o tumoră localizată la o afectare sistemică. Din păcate, o astfel de viziune simplistă nu reprezintă o validare experimentală actuală.Nivelurile citokinelor serice nu se corelează cu apariția cașexiei la pacienții cu cancer ( Fearon și colab., 2012 ). Mai mult, tratamentele cu anticorpi care vizează o singură citokină au eșuat până acum în prevenirea sau ameliorarea semnificativă a sindromului de risipire ( Penna și colab., 2010 , Fearon și colab., 2013 ). Datele foarte recente evidențiază etiologia multifactorială a CAC, arătând acum că o combinație de citokine și / sau mediatori suplimentari este responsabilă de fenotipul casectic ( Schaefer și colab., 2016 ).
În ciuda absenței unui model de prag simplist care leagă nivelele de citokine față de dezvoltarea cașexiei, un bogat corp de dovezi sprijină rolul lor cauzal în disfuncția metabolică observată la CAC. Din punct de vedere mecanic, s-a arătat că citokinele cresc viteza metabolică prin activarea termogenezei, inhibă diferențierea adipocitelor și a miocielilor scheletici și reduc aportul alimentar ( Guttridge și colab., 2000 , Li et al., 2002 ; Ruan et al., 2002 ; Arruda et al. ). Cu toate acestea, pierderea în greutate la pacienții cu cancer nu poate fi atribuită doar scăderii aportului alimentar, deoarece suplimentele alimentare nu reușesc să inverseze cașexia ( Bruera și Sweeney 2002 ). În contrast, un studiu recent efectuat la șoareci care exprimă niveluri ridicate de citokină proinflamatorie IL-18 sugerează că hrănirea hipercalorica în contextul disfuncției metabolice poate exacerba pierderea în greutate și poate cauza cașexie fatală ( Murphy și colab., 2016 ). În contextul cancerului, disfuncția metabolică este cauzată de metabolizarea carbohidraților și lipidelor dereglate.
Modificatul metabolism al carbohidraților în casexia de cancer
Intoleranța carbohidraților la pacienții cu cancer a fost observată de mult ( Rohdenburg et al., 1919 ). În timp ce concentrația de zahăr din sânge între grupul de control și grupurile de cancer nu diferă semnificativ, testele de toleranță la glucoză intravenoasă au arătat o scădere semnificativă a dispariției glucozei la pacienții cu cancer ( Bishop and Marks 1959 ). În prima jumătate a secolului trecut, Cori și Cori (1925) au comparat nivelurile de glucoză din sângele venos din brațul care poartă tumora și brațul neafectat al unui pacient cu un sarcom pe antebraț. Nivelurile de glucoză din brațul care poartă tumora au fost reduse, confirmând astfel in vivo creșterea ratei de glicoliză tumorală ( Cori și Cori 1925 ). Deoarece țesutul tumoral preia glucoza, trebuie căutată scăderea dispariției glucozei observată în testul de toleranță în modificările metabolice ale țesuturilor gazdă asociate cu dezvoltarea cancerului. Producția crescută de glucoză hepatică sau o scădere a utilizării periferice ar putea constitui o toleranță redusă la glucoză observată la pacienții cu cancer. În ciuda scăderii stocurilor de glicogen hepatic, producția endogenă de glucoză este crescută la pacienții cu boala cachectică datorită reciclării hepatice crescute a glucozei prin intermediul lactatului, un fenomen numit ciclul Cori ( Holroyde et al., 1984 ). În afara acestor studii, investigațiile clinice privind metabolizarea glucozei la pacienții cu incidență casectică sunt considerabil subțiri. În timp ce un studiu sugerează că intoleranța la glucoză se poate înrăutăți odată cu dezvoltarea cașexiei ( Jasani et al., 1978 ), alte studii au constatat că intoleranța la glucoză nu se corelează cu pierderea în greutate corporală ( Yoshikawa et al . Foarte recent, studiile elegante genetice în Drosophila a arătat un rol important al semnalizării insulinei în inducerea unei pierderi sistemice de tip cașexie după transplantarea tumorilor Drosophila ( Figueroa-Clarevega și Bilder 2015 ; Kwon și colab 2015 ). Ambele studii au identificat un factor secretat de tumori, ImpL2 / IGFBP (o proteină care leagă insulina și un antagonist al semnalizării insulinei / factorului de creștere similar celui de insulină [IGF]), care este responsabil pentru fenotipurile de risipire din organele distanțate de tumorile transplantate Wagner și Petruzzelli 2015 ).
Rolul lipidelor, al grăsimilor arse și al albusului de tesut adipos alb (WAT)
Pe lângă schimbările în metabolismul carbohidraților, manipularea lipidelor dintre țesuturi este sever afectată la pacienții cu cancer. Depunerea trigliceridelor (TG) în picăturile de lipide citoplasmatice reprezintă cea mai eficientă formă pentru depozitarea lipidelor în WAT și în multe alte tipuri de celule. Încă din 1848, fiziologul francez Claude Bernard a descoperit că TG-urile, denumite frecvent grăsimi, sunt digerate în intestin înainte ca acestea să poată fi absorbite. Hidroliza TGs, denumită lipoliză, generează glicerol și acizi grași (FA). Enzimele care intermediază lipoliza intracelulară includ lipaza adipică TG (ATGL) și lipaza sensibilă la hormoni (HSL), în timp ce LPL este responsabilă pentru hidroliza plasmelor TG ale lipoproteinelor în sistemul vascular ( Young și Zechner 2013 ). Absorbția FA și declinul sintezei TG în WAT în modelele de cancer murin, în timp ce în CAC uman este asociat cu sinteza lipidică normală, dar cu lipoliză în WAT. Acest lucru sugerează că catabolismul lipidic este mai relevant decât inhibarea sintezei lipidelor pentru pierderea de WAT în CAC ( Dahlman și colab., 2010 ). Aceste constatări au fost coroborate într-un studiu elegant care demonstrează că lipoliza WAT la pacienții cu cancer este crescută datorită activităților enzimatice crescute ale ATGL și HSL ( Das și colab., 2011 ). Este important faptul că eliminarea genetică a Atgl la șoareci a împiedicat creșterea lipolizei și reducerea masei WAT și a mușchilor scheletici în anumite modele de CAC. Rezultate similare au fost observate, deși într-o măsură mai mică, când HSL a fost inactivat ( Das și colab., 2011 ). Lipoliza la CAC este indusă de mulți factori serici secretați de celule tumorale sau gazdă, incluzând hormoni cum ar fi glucocorticoizi și catecolamine;citokine precum TNFa, IL-1p, IL-6, prostaglandine; și o glicoproteină de zinc, ZAG, numită și factor de mobilizare a lipidelor ( Tisdale 2010 ). Modul în care lipoliza funcțională influențează dezvoltarea casexiei cauzate de cancer este punctul central al cercetărilor în curs de desfășurare din mai multe laboratoare (pentru revizuire, vezi Tsoli et al., 2015 ).
Deși schimbările cantitative în conținutul WAT în timpul cașexiei de cancer au fost recunoscute de mult timp, doar recent a fost descrisă o modificare calitativă a morfologiei și funcției adipocitelor albe. În timpul progresiei cancerului de cașexie în modelele preclinice, celulele WAT se convertesc treptat la celulele marcate cu țesut adipos (BAT), numite și celule „beige”, într-un proces numit „browning” ( Kir et al., 2014; Petruzzelli și colab. 2014 ). Celulele bej sunt caracterizate prin conținut ridicat de mitocondriu și expresie crescută a proteinei 1 de decuplare (UCP1), care este responsabilă pentru decuplarea utilizării transportului de electroni mitocondriali de la sinteza ATP la termogeneză ( Nedergaard și Cannon 2014 ). Fenomenul de rumenire a fost inițial descris ca un răspuns adaptiv la expunerea prelungită la medii reci ( Cousin et al., 1992 ). În cazul expunerii la temperaturi scăzute, șoarecii cu deficit de capacitate de a activa termogeneza pierd rapid temperatura corporală și sunt mai susceptibili la daunele induse de frig ( Nguyen et al., 2011 ).Inducerea browning-ului la oameni a fost inițial presupusă pe baza absorbției crescute de fluorodeoxiglucoză (FDG) în depozitele WAT folosind tomografie cu emisie de pozitroni (PET) ( Nedergaard et al., 2007 ) și confirmată mai târziu la nivel histologic ( Cypess et al. van Marken Lichtenbelt și colab., 2009 , Virtanen și colab., 2009 ). Investigațiile recente au arătat că rolul de rumenire nu se limitează la aclimatizarea la rece. În modelele preclinice de obezitate indusă de dietă, browningul promovează cheltuielile sistemice de energie, ceea ce are drept rezultat pierderea în greutate corporală și sensibilitatea la insulină îmbunătățită. Protecția conferită de obturația indusă de dieta bogată în grăsimi sugerează o îmbunătățire farmacologică a maronirii ca o strategie terapeutică promițătoare pentru tulburările metabolice datorate excesului de nutrienți ( Feldmann și colab., 2009 , Yoneshiro și colab., 2013 ). În timp ce efectul de browning este identic atât în ceea ce privește obezitatea, cât și cancerul, rezultatul metabolic este contrariul. Creșterea mobilizării lipidelor și a consumului de energie sunt favorabile în obezitate, fiind în același timp dăunătoare pentru cancer ( ). De fapt, diferit de obezitate și sindromul metabolic, browningul în contextul cancerului exacerbează disfuncția metabolică, intensificând disiparea energiei și contribuind la progresul CAC ( Kir et al., 2014 , Petruzzelli și colab., 2014 ). Browning la șoarecii care poartă cancer este un eveniment sistemic manifestat în mai multe depozite WAT. Acesta precede debutul atrofiei mușchilor scheletici și determină o stare hipermetabolică caracterizată de o cheltuială ridicată de energie de repaus. În special, rumenirea nu se limitează la un model experimental și nu este asociată cu un tip specific de cancer, deoarece a fost documentată în sisteme model complementare, incluzând modele de șoarece modificate genetic (GEMM), cancere induse de carcinogene, transplanturi singeneice ale celulelor canceroase murine, și transplanturi xenogeneice ale țesutului cancerului uman ( Petruzzelli și colab., 2014). Recent, s-a arătat că browningul WAT participă la patogeneza hipermetabolismului observată frecvent în alte condiții morbide, cum ar fi leziunile post-arsuri, stresul adrenergic sever și insuficiența renală ( Kir et al., 2015 , Patsouris și colab 2015 , Sidossis și colab., 2015 ). Tratamentul șoarecilor cu un agonist sintetic al hormonului tiroidian induce termogeneză adaptivă în WAT subcutanat, sugerând astfel un rol pentru rumenirea WAT și în hipertiroidism ( Lin et al., 2015 ).
Mecanismele și consecințele browning-ului WAT în cazexia de cancer. La nivel de „celulă”, adipocitele bei sunt induse în WAT printr-o combinație de căi de semnalizare, incluzând stimularea β-adrenergică, inflamația mediată de IL-6 și prezența peptidei legată de paratiroid (PTHrP); ca rezultat, nivelurile de UCP1 și conținutul mitocondrial sunt crescute. La nivelul „țesuturilor”, CAC este asociat cu apariția insulelor de adipocite bei în WAT, înconjurată de adipocite albe de mărime redusă datorită lipolizei continue. WAT browning și lipoliza conduc la scăderea stocării energiei și la creșterea producției de căldură. În contextul obezității, browning-ul WAT este benefic, în timp ce la pacienții cu cancer, este dăunător.
Tumorile pot activa direct termogeneza în celule bej prin secreția de peptidă legată de paratiroidiene (PTHrP), care a fost identificată în supernatantele unei linii celulare de carcinom pulmonar murin și a demonstrat că induce drastic expresia UCP1 ( Kir et al., 2014 ) . La nivel molecular, transformarea adipocitelor albe în celule bei necesită funcția coregulatorului transcripțional PRDM16. Interesant, șoarecii cu deficit de Prdm16 specifici grăsimilor provocați într-un model de cașexie de cancer au arătat o reducere semnificativă a activității de rumenire, termogenă și a atrofiei WAT. Foarte important, injecția de șoareci xenotransplant casectic cu un anticorp de neutralizare specific pentru PTHrP a fost benefică, reducând intensitatea casexiei și a atrofiei mușchilor scheletici. La pacienții cu cancer pulmonar și colorectal, concentrațiile plasmatice crescute ale PTHrP sunt asociate cu o creștere a consumului de energie și o pierdere a țesutului slab, mărind astfel potențialul terapeutic de inhibare a PTHrP în cancerul uman ( Kir et al., 2014 ). În timp ce tratamentul șoarecilor cachectici cu un anticorp PTHrP a ameliorat severitatea cașexiei, nu a inhibat complet, sugerând astfel că alte molecule derivate din tumori sau gazdă colaborează cu PTHrP în inducerea ruginii și pierderii sistemice.
Alături de activarea directă a browning-ului prin PTHrP derivat de la tumori, inflamația sistemică și activarea căii β-adrenergice reprezintă mecanisme complementare implicate în patogeneza browning-ului în timpul CAC ( Petruzzelli și colab., 2014 ).
Nivelurile plasmatice ale IL-6 sunt crescute la șoarecii casectici, iar blocarea genetică a IL-6 prin încorporarea stabilă a shRNA a dus la o reducere drastică a severității casexiei de cancer într-un model de cancer xenogenic. În plus, șoarecii knock-out ai receptorilor IL-6 ( IL-6-R ) implantați cu celule de melanom au prezentat o marire redusă comparativ cu șoarecii martor, coroborând în continuare rolul IL-6 în activarea programului termogenic în adipocitele albe ( Petruzzelli et al., 2014 ). În timp ce inducerea directă a expresiei UCP1 prin incubarea adipocitelor în prezența IL-6 recombinant este modestă, mecanismele indirecte pot spori maronizarea indusă de IL-6, cum ar fi activarea alternativă a macrofagelor ( Mauer și colab., 2014 ). Aceste celule s-au dovedit a susține termogeneza adaptivă prin recrutarea îmbunătățită a fibrelor beta-adrenergice ( Nguyen și colab., 2011 ).Într-adevăr, macrofagele infiltrează WAT de șoareci cachectici și exprimă markeri ai activării alternative.Legătura dintre sistemul imunitar și biologia țesutului adipos este susținută și de investigații recente care arată că rumenirea WAT ca urmare a epuizării microbiotei ( Suarez-Zamorano și colab 2015 , Yeoh și Vijay-Kumar 2015 ). Interesant este faptul că colonizarea intestinului prin diferite tulpini de bacterii a demonstrat că modulează severitatea bolii și dezvoltarea cașexiei în modelele de șoarece ( Schieber și colab., 2015 ). Un rol pentru agenții terapeutici care vizează funcția intestinală în CAC rămâne în prezent destul de speculativ ( Klein et al., 2013 ). Nu se cunoaște dacă inhibarea browning-ului poate afecta în mod indirect metabolismul tumoral. Modificările sistemice ale metabolismului în gazdă se presupune că afectează căile metabolice locale ale celulelor canceroase, deși sunt necesare mai multe date experimentale.
În plus față de rumenire, multe studii care utilizează modele de cancer murin au demonstrat că lipoliza induce activarea BAT interscapulară în timpul cașexiei cancerului, contribuind în continuare la decuplarea energiei în mitocondrii, cu agravarea ulterioară a balanței energetice negative ( Tsoli și Robertson 2012 ).BAT are un rol cheie în termogeneză și echilibru energetic și, prin urmare, poate participa bine la cheltuielile cu energia la pacienții cu cancer. BAT s-a dovedit a fi prezentă la adulți și un rol pentru BAT în CAC este posibil, dar nu este în niciun caz dovedit definitiv ( Bauwens et al., 2014 ).
Musculare pierderi în casexia de cancer
CAC se caracterizează prin atrofie musculară, care afectează grav mobilitatea pacientului datorită oboselii și slăbiciunii ( Cohen et al., 2015 ). Experimentele de etichetare timpurie au arătat că diferite mecanisme determină atrofie musculară scheletică în diferite condiții. Creșterea degradării miofibrilare a fost observată la atrofia mușchilor scheletici provocată de denervare, în timp ce o combinație de sinteză scăzută și degradare crescută au fost responsabile pentru atrofia musculară indusă de cortizon ( Goldberg and Goodman 1969 ). La modelele animale, glucocorticoizii nu au provocat atrofie musculară scheletică la concentrații fiziologice, ci numai la concentrații crescute în condiții patologice ( Tomas și colab., 1979 ).Prin urmare, activitatea crescută a suprarenalelor și nivelurile de glucocorticoizi la pacienții cu cancer au fost ipotezați ca fiind susceptibili de a fi responsabili pentru pierderea musculară scheletică în timpul cașexiei de cancer. Cu toate acestea, adrenalectomia nu a prevenit atrofia mușchilor scheletici la animalele purtătoare de tumori, argumentând astfel împotriva unui rol de hiperfuncție suprarenală în atrofia musculară în timpul CAC experimental ( Svaninger et al., 1987 ). În schimb, examinarea microscopică a mușchilor scheletici de la pacienții cu casexie de cancer nu a evidențiat degenerarea mănunchiului nervos muscular sau intramuscular, excluzând astfel și un rol pentru denervare ( Marin și Denny-Brown 1962 ).Factorii responsabili de atrofia mușchilor scheletici la CAC au rămas evazivi până când rolul important al citokinelor a fost în cele din urmă identificat.
Administrarea TNFa sau IL-1 la șoareci a determinat pierderea masei musculare scheletice similară cu cea observată la pacienții cu cancer cachectic ( Fong et al., 1989 ). Cu toate acestea, în timp ce tratamentul șobolanilor care purtau tumori cu imunoglobuline anti-citokine a redus atrofia mușchilor scheletici, protecția împotriva pierderii sistemice a fost doar parțială ( Costelli et al., 1993 ). Dovezile acumulate indică ideea că, în casexia, acțiunea sinergică a multiplelor citokine și a altor mediatori a fost responsabilă de atrofia mușchilor scheletici și probabil cea mai mare parte a celorlalte componente ale sindromului de risipă ( Argiles și Lopez-Soriano 1999 ).
La nivel molecular, calea proteazomală dependentă de ubiquitină (UPP) a fost identificată ca un mecanism important care stă la baza distrugerii musculare în stările patologice, cum ar fi postul prelungit și acidoza metabolică ( Wing and Goldberg 1993 ; Mitch și colab., 1994 ). În mod similar, activarea UPP a fost observată în modelele preclinice de cachexie a cancerului ( Temparis și colab., 1994 , Baracos și colab., 1995 ).
La nivel genetic, eliminarea liganzilor E3 specifici mușchilor Atrogin-1 / MAFbx sau Murf1 (proteina degetului RING de mușchi 1) protejează mușchii scheletici împotriva atrofiei experimentale ( Bodine și colab., 2001 ). În contrast, activarea specifică a mușchilor de NF-kB a cauzat risipirea mușchilor scheletici ( Cai et al., 2004 ). Studiile in vitro au arătat un rol pentru TNFα în activarea NF-kB, ceea ce are ca rezultat inhibarea diferențierii miocitare ( Guttridge și colab., 2000 ). În plus, citokinele determină o reducere a proteinei myofibrilare prin scăderea expresiei factorului de transcripție nucleară MyoD și prin activarea UPP ( Acharyya și colab., 2004). Un număr mare de dovezi implică familia de factori de transcripție FOXO ca mediatori cheie ai atrofiei mușchilor scheletici în timpul CAC, precum și în timpul postului și în alte condiții patologice ( Egerman and Glass 2014 ; Cohen et al., 2015 ). Efectele catabolice ale factorilor de transcripție FOXO sunt mediate prin inducerea atrofiei ligandului ubiquitin Atrogin-1 / MAFbx ( Sandri și colab., 2004 ) și Murf1 ( Zhao și colab., 2007 ; Cohen și colab., 2009 ). O a treia ligază E3, Mul1, sa dovedit a fi implicată în reducerea capacității de oxidare în mușchii cachectici prin controlul degradării proteinelor mitocondriale ( Lokireddy și colab., 2012 ).
Dovezi convingătoare arată că genele legate de atrofie, denumite, de asemenea, atrogeni, sunt direct responsabile pentru atrofia mușchilor scheletici datorită unor condiții diferite de CAC, cum ar fi denervarea, diabetul sau insuficiența renală. De aceea, acest lucru indică faptul că un program comun de transcriere subliniază pierderea masei musculare scheletice independent de factorul de declanșare ( Lecker et al., 2004 , Sandri et al., 2006 ). Accelerarea musculaturii scheletice a atrogenilor în cașexia experimentală poate fi, de asemenea, rezultatul mecanismelor de interrelație între organele îndepărtate. Așa cum sa observat anterior, inhibarea genetică a lipolizei ameliorează atrofia mușchilor scheletici la modelele CAC ( Das și colab., 2011). Lipoliza determină un flux crescut de FA din țesutul adipos și creșterea absorbției FA în mușchiul scheletic conduce la sinteza ceramidei, la activitatea mTOR redusă și la expresia Atrogin și Murf ( Corcoran și colab., 2007 , De Larichaudy și colab., 2012 ). În acest sens, picăturile de lipide intramiocelulare au fost descrise în mușchii scheletici ai pacienților cu cancer, iar conținutul lor total a fost asociat cu amploarea pierderii în greutate corporală ( Stephens et al., 2011 ).
Deși există dovezi experimentale considerabile privind contribuția UPP asociată atrofiei în modelele preclinice, rolul său direct în boala umană și CAC uman în special este, în prezent, controversat. Dovezile conflictuale provin din studii care au măsurat nivelurile de expresie ale diferitelor componente UPP în cazul pacienților cu casexie de cancer. Argumentând împotriva unui rol direct, componentele individuale ale UPP s-au dovedit a fi neschimbate sau chiar în jos reglate la pacienții cu cancer suprimând atât procesele anabolice cât și catabolice, indicând o reducere a turnover-ului muscular care a fost restaurată la niveluri normale după rezecția tumorală ( Stephens et al., 2010 , Gallagher și colab., 2012). Dimpotrivă, diferite studii au raportat o creștere a nivelurilor de expresie a subunităților proteazomilor din mușchii scheletici la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate ( Williams et al., 1999 , Khal și colab., 2005 ). Pe lângă supraexprimarea genei ubiquitin, măsurarea directă a activității proteolitice a proteazomului a arătat o creștere a mușchilor scheletici la pacienții cu cancer gastric în comparație cu controalele chirurgicale necanceroase și a fost asociată cu stadiul tumorilor avansate și cu starea nutrițională redusă ( Bossola et al.). Aceste date conflictuale care compară modele animale și pacienți cu CAC se pot datora diferențelor în timpul examinării mușchilor scheletici. Analiza la rozătoare a fost efectuată în timpul sau la sfârșitul pierderii musculare scheletice rapide, în timp ce în cazul oamenilor casectici a fost efectuată în etapa finală care urmează perioadei de pierdere dramatică. S-a demonstrat că modificările nivelurilor de exprimare ale atrogenilor sunt maxime în perioadele de schimbări rapide ale masei musculare scheletice, în timp ce pierderea de greutate suplimentară este asociată cu expresia genetică redusă ( Khal și colab., 2005 ). Punctele multiple de timp în timpul atrofiei musculare scheletice în casexia umană trebuie măsurate înainte de a se putea trage concluzii. Au fost sugerate mecanisme suplimentare de atrofie musculară în casexie, incluzând activarea căii JAK / STAT3 (Bonetto și colab. 2012 ; Shum și Polly 2012 ), inducerea apoptozei ( He et al., 2014 ), disfuncția mitocondrială ( White et al., 2011 ) și efectul direct al chimioterapiei de cancer ( Le Bricon et al., 1995 ).
Pe lângă factorii responsabili de atrofia mușchilor scheletici, studiile privind factorii relevanți pentru hipertrofia musculară au oferit, de asemenea, informații importante asupra mecanismelor care stau la baza pierderii musculare la CAC. Insulina este principalul factor anabolic care se opune efectelor catabolice ale glucocorticoizilor, iar absența insulinei la șobolani contribuie la atrofia mușchilor scheletici ( Price et al., 1996 ). La nivel molecular, IGF-1 activează substratul 1 al receptorului de insulină, care semnalizează prin PI3K-AKT inducerea sintezei proteinelor prin activarea mTOR ( Rommel et al., 2001 ). Hipertrofia mușchiului scheletic este de asemenea observată în prezența mutațiilor inactivatoare în Myostatin ( Schuelke și colab., 2004 ), în timp ce expresia forțată a Myostatin provoacă atrofie musculară la șoarecii adulți (Zimmers și colab. 2002 ). Hipertrofia musculară observată la șoarecii cu deficit de miostatină este abolită după inhibarea semnalizării proteinei morfogenetice osoase (BMP), care are ca rezultat reglarea în sus a ligasei ubiquitinice a complexului SCF în atrofia-1 ( MUSA1 ) ( Sartori și colab., 2013 ). Myostatin și Activin sunt membri ai familiei factorului de creștere transformant β (TGFβ) care s-a dovedit a fi implicată în atrofia mușchilor scheletici prin legarea la receptorul B de tip Myostatin / Activin II (ActRIIB) ( Benny Klimek și colab., 2010 ). Interesant este faptul că exprimarea unui Actrion -dominant negativ la șoarecii transgenici are ca rezultat hipertrofia mușchilor scheletici ( Lee și McPherron 2001 ). În plus, expresia luiMyostatinul este crescut după semnalizarea inflamatorie, în timp ce inhibă diferențierea mioblastelor și crește activarea Foxo și expresia liganzilor ubiquitin ( Sartori și colab., 2009 , Trendelenburg și colab., 2009 ). O izoformă PGC1a recent identificată, Pgc1α4, sa dovedit a fi foarte exprimată în mușchi exercitați și a fost capabilă să prevină atrofia mușchiului schelet prin reprimarea activității Myostatin. În mod special, șoarecii cu expresia mușchiului scheletului Pgc1α4 au fost protejați de CAC ( Ruas și colab., 2012 ). Ca mecanism suplimentar pentru disfuncțiile musculare scheletice la cancer, eliberarea TGFβ din metastazele osoase a demonstrat că reduce semnalarea calciului intracelular și reduce forța contracției musculare (Waning și colab. 2015 ).
Din perspectivă terapeutică, studiile clinice recente au furnizat dovada principiului că este posibil să se promoveze anabolismul mușchilor scheletici la pacienții cu cancer. O dietă bogată în proteine, suplimentată cu leucină, a arătat că crește rata de sinteză fracționată musculară într-un mic studiu randomizat la pacienții cu cancer ( Deutz et al., 2011 ). Cu toate acestea, s-a raportat că suplimentarea cu leucină crește creșterea cancerului pancreatic la șoareci, un mecanism mediat de activarea mTOR ( Liu și colab., 2014 ). Studiul de referință al lui Zhou și colab. (2010)a demonstrat că blocarea farmacologică a ActRIIB în modelele de șoarece CAC ameliorează atrofia mușchilor scheletici și previne atrofia musculară cardiacă. Foarte important, blocarea ActRIIB a prelungit semnificativ supraviețuirea chiar și în absența efectelor directe asupra creșterii tumorale și a secreției de citokine. În prezent, nu este clar dacă inhibarea Myostatin poate ameliora, de asemenea, atrofia mușchilor scheletici prin stimularea directă a proliferării celulelor stem. Protecția împotriva atrofiei mușchilor scheletici și recresterea myocytelor musculare scheletice sunt observate după blocarea ActRIIB, deși nu a fost încă dovedit un rol cauzal al inhibării Myostatin. Capacitatea regenerativă redusă a celulelor miogene a fost recent descrisă în CAC, un proces mediat de exprimarea dependentă de NF-kB a factorului de auto-reînnoire Pax7 (He et al. 2013 ). Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea ActRIIB de către un anticorp monoclonal umanizat mărește masa musculară scheletică și previne atrofia indusă de glucocorticoizi la șoareci ( Lach-Trifilieff și colab., 2014 ). Efectele benefice ale inhibării căii de Myostatin / Activin nu se limitează la ameliorarea atrofiei mușchilor scheletici, dar s-a arătat, de asemenea, că se îmbunătățesc alte condiții patologice în modelele preclinice, cum ar fi rezistența la insulină și inflamația sistemică. Potențialul translațional al antagonismului Myostatin / Activin este în prezent evaluat în mai multe situații clinice ( Han și colab., 2013 , Cohen și colab 2015). Punerea în aplicare a acestor constatări în practica clinică este anticipată pentru a ameliora potențial prognosticul pacienților cu cancer.
Rolul ficatului în casexia de cancer
Alături de WAT și musculatura scheletică, ficatul are o importanță primară în controlul metabolismului sistemic. Cu toate acestea, natura și amploarea leziunilor hepatice în timpul CAC a primit puțină atenție. În mod similar, contribuția ficatului la disfuncția metabolică observată în casexie este în prezent slab caracterizată. Inflamația crescută a ficatului în timpul CAC este sugerată de infiltrarea crescută a macrofagelor în ficatul pacienților cu cancer pancreatic cu cașexie comparativ cu pacienții cu cancer pancreatic fără cașexie ( Martignoni et al., 2009 ). Macrofagele activate în parenchimul hepatic pot furniza o sursă locală de producție a IL-6, care stimulează sinteza proteinelor hepatice în fază acută ( Castell și colab., 1989). Analizele preclinice au arătat că fosforilarea oxidativă hepatică este redusă la un model de carcinoză peritoneală la șobolan, concomitent cu creșterea consumului de energie și producerea de specii reactive de oxigen ( Dumas et al., 2010 ). În plus, investigațiile clinice au arătat că gluconeogeneza hepatică este crescută la pacienții cu cancer ( Yoshikawa et al., 1999 ). În cele din urmă, steatoza hepatică a fost documentată la pacienții cu CAC ( Teli și colab., 1995 ). La nivel molecular, exprimarea genei hepatice a clonei 22 D4 ( TSC22D4 ) stimulată de factorul de transcripție TGFβ1 este crescută în cașexia experimentală și corelează cu gradul de risipă sistemică ( Jones și colab., 2013). Nivelele de exprimare a genelor ale proteinei 140 ( RIP140 ) care interacționează cu receptorul de receptori nucleari nucleari ( RIP140 ) sunt de asemenea crescute în CAC și pot contribui la steatoza hepatică prin prevenirea eliberării depozitelor TG ( Berriel Diaz și colab., 2008 ).
Căile endocrine la cașexia cancerului
Activarea răspunsurilor neuroendocrine joacă un rol major în CAC ( Fearon et al., 2012 ). Rolul hipotalamusului în casexia a fost punctul central al investigațiilor intense, datorită funcției critice pe care această glandă o are în controlul central al aportului de alimente și al poftei de mâncare. Expresia citokinelor în creier este foarte scăzută în condiții fiziologice, dar este indusă puternic ca răspuns la inflamația periferică și este proeminentă în hipotalamus ( Grossberg et al., 2009 ). Mecanismele de avansare amplifică și mențin răspunsul inflamator din creier prin producția locală de citokine și neurotransmițători. Neuronii din nucleul arcuat al hipotalamusului și din nucleus tractus solitarus al creierului compun sistemul central de melanocortină (Fan et al. 1997 ) și inhibarea acestei rețele neuronale a fost demonstrată pentru a atenua severitatea CAC în modelele preclinice ( Wisse și colab., 2001 , Cheung și colab., 2005 ). De exemplu, tratamentul cu ghrelinul hormonal gastro-intestinal inhibă sistemul central de melanocortină și reduce inflamația hipotalamică, determinând creșterea în greutate și creșterea masei corporale slabe la șobolanii implantați tumoral ( DeBoer et al., 2007 ). Mecanismele centrale responsabile pentru pierderea în greutate corporală indusă de citokine includ reducerea consumului de alimente și creșterea ratei metabolice prin activarea termogenezei ( Li et al., 2002 ; Arruda et al., 2010). Se știe mai puțin despre rolul hipotalamusului în patogeneza dysregulării endocrine observată într-un organism afectat de cancer, deși este suspectată o contribuție potențială a axei hipotalamo-pituitar-suprarenale. Nivelurile crescute ale nivelului de IL-6 în creier au demonstrat că activează axa hipotalamo-pituitar-suprarenale și cauzează hiperplazia glandei suprarenale ( Raber et al., 1997 ). În plus, la pacienții cu cașexie asociată cu insuficiență cardiacă cronică, o afecțiune numită cașexie cardiacă ( Anker și Coats 1999 ), s-au raportat creșteri crescute ale hormonilor din glandele corticale (cortizol) și medulla (noradrenalină și epinefrină ).
Concluzii și perspective
Înțelegerea CAC sa schimbat dramatic în ultimele trei decenii ( ). Este suficient să se analizeze diferențele dintre recenziile publicate cu câteva decenii în urmă pentru a realiza saltul conceptual înainte. În 1977, „agresiunea cancerului” a avut o componentă metabolică minoră pentru dezvoltarea cașexiei, cauzată exclusiv de țesutul canceros ( Costa 1977 ). Prezenta descriere descrie CAC ca un sindrom complex și multifactorial care rezultă din interacțiunea și efectele reciproce ale țesuturilor tumorii și gazdei ( Fearon și colab., 2012). Experimentele pe modele animale s-au dovedit a fi instrumentale în dezvăluirea mecanismelor prin care tumora perturbează mecanismele homeostaziei gazdă care ajung dincolo de reducerea aportului alimentar sau a daunelor locale la locul creșterii tumorii. Studiile la GEMM preclinice au contribuit la definirea mecanismelor moleculare implicate în manifestările cheie ale pierderii sistemice. În ultimii ani, mulți oameni de știință au considerat că evenimentele patologice de bază au fost caracterizate și că factorii responsabili au fost enumerați. Bogăția cunoștințelor generate de mecanismele moleculare care stau la baza patofiziologiei CAC a deschis calea către noi abordări terapeutice, iar noile molecule candidate promiteau utilizarea clinică ( ). Cu toate acestea, până în prezent, aplicarea terapeutică a descoperirilor de bază sa dovedit a fi evazivă (Lok 2015 ), iar managementul terapeutic actual al pacienților care suferă de cachectică este paliativ, bazat pe îmbunătățirea poftei de mâncare și pe cea mai bună îngrijire de susținere ( Ma et al., 2014 ).
Evoluția conceptuală a înțelegerii cașexiei de cancer. Schema descrie modul în care ne imaginăm cafexia cancerului multifactorial în 2015, implicând interacțiuni reciproce de amestecare între tumoare și organism, care au ca rezultat schimbări inflamatorii și metabolice îndepărtate de locurile patologice ale creșterii tumorale. Acest mod este foarte diferit de modul unidirecțional în care „agresiunea cancerului” a fost privită acum zeci de ani ( Costa 1977 ).
Tabelul 1.
Agenții farmacologici noi și viitoarele strategii de tratament viitoare pentru CAC
Acum știm că prevenirea și tratamentul CAC trebuie să fie multifactorial, deoarece medierea unică a eșuat în mod repetat. Pentru a spori șansele de reușită, tratamentul trebuie să înceapă la începutul anamnezei clinice a pacienților cu cancer, înainte de dovezile evidente ale disfuncției metabolice. O fază de adaptare și ajustare trebuie să aibă loc între tumoare și gazdă la pacienții cu cancer de greutate „neafectați”. Caracterizarea acestor evenimente precoce la niveluri multiple de organe este esențială pentru înțelegerea fiziopatologiei interacțiunii gazdă-tumoare, incluzând axa neuroendocrină ( Lainscak et al., 2008). În mod similar, este limitată cunoașterea noastră a discursului metabolic transversal între tumoare și gazdă, care este punctul de plecare pentru înțelegerea progresiei de la o creștere locală malignă la o boală sistemică. Caracterizarea acestor evenimente necesită un nou nivel de „abordări sistemice” pentru a proiecta experimentele potrivite pentru un domeniu științific care a studiat istoric un fenotip sau organ și o tumoare la momentul respectiv. Investigațiile viitoare care se concentrează mai mult pe „întreg” și mai puțin pe „părți” vor depăși dihotomia organismului tumoral și vor oferi cadrul conceptual pentru a elabora noi strategii terapeutice pentru tratarea organismului în plus față de uciderea doar a tumorii. Astfel de abordări holistice vor conduce probabil la o mai bună înțelegere a disfuncției metabolice în cazexia cancerului în beneficiul pacienților cu cancer.
Suntem foarte recunoscători Dr. Dr. Doug Hanahan, Dr. Anna Hupalowska, Dr. Graham Robertson, Dr. Martina Schweiger, Dr. Marta Șahbazi, Dr. Rudolf Zechner și colegii de laborator Dr. Latifa Bakiri, Dr. Oezge Uluckan și Dr. Sebastian Hasenfuss pentru lectură critică și comentarii despre manuscrisul nostru. EFW este susținută de un grant acordat de Ministerul spaniol al Economiei (BFU2012-40230) și de un grant avansat al Consiliului European de Cercetare (ERC FCK / 2008/37).
Referințe
- Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. 2004. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici . J Clin Invest 114 : 370-378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Agustsson T, D’Souza MA, Nowak G, Isaksson B. 2011. Mecanisme de rezistență la insulină a mușchilor scheletici la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic . Nutriția 27 : 796-801. [ PubMed ]
- Anker SD, Coats AJ. 1999. Cachexia cardiacă: un sindrom cu supraviețuire afectată și activare imunologică și neuroendocrină . Chest 115 : 836-847. [ PubMed ]
- Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. 1999. Rolul citokinelor în cazexia de cancer . Med Res Rev 19 : 223 – 248.[ PubMed ]
- Arruda AP, Milanski M, Romanatto T, Solon C, Coope A, Alberici LC, Festuccia WT, Hirabara SM, Ropelle E, Curi R și colab. 2010. Acțiunile hipotalamice ale factorului de necroză tumorală α asigură nucleul termogenic pentru sindromul de risipă în cazexie . Endocrinology 151 : 683-694. [ PubMed ]
- Baldwin F, Osborne R, Burke F, Naylor S, Talbot D, Durbin H, Tavernier J, Fiers W. 1987. Dovezi pentru producerea factorului de necroză tumorală / producția de cachectină în cancer . Lancet 2 : 1229-1232.[ PubMed ]
- Baracos V, Rodemann HP, Dinarello CA, Goldberg AL. 1983. Stimularea degradării proteinei musculare și eliberarea prostaglandinei E2 de către pirogenul leucocitar (interleukina-1). Un mecanism pentru creșterea degradării proteinelor musculare în timpul febrei . N Engl J Med 308 : 553-558. [ PubMed ]
- Baracos VE, DeVivo C, Hoyle DH, Goldberg AL. 1995. Activarea căii ATP-ubiquitin-proteazom în mușchiul scheletic al șobolanilor cachectici care poartă un hepatom . Am J Physiol 268 : E996-E1006.[ PubMed ]
- Bauwens M, Wierts R, van Royen B, Bucerius J, Backes W, Mottaghy F, Brans B. 2014. Imagistica moleculară a țesutului adipos maro în sănătate și boală . Eur J Nucl Med Imaging 41 : 776-791.[ PubMed ]
- Bayliss TJ, Smith JT, Schuster M, Dragnev KH, Rigas JR. 2011. Un anticorp anti-IL-6 umanizat (ALD518) în cancer pulmonar fără celule mici . Expert Opin Biol Ther 11 : 1663-1668. [ PubMed ]
- Begg RW, Dickinson TE. 1951. Efectele sistemice ale tumorilor la șobolanii hrăniți cu forță . Cancer Res 11 : 409-412. [ PubMed ]
- Benny Klimek ME, Aydogdu T, Link MJ, Pons M, Koniaris LG, Zimmers TA. 2010. Inhibarea acută a proteinelor din familia myostatin păstrează mușchii scheletici în modelele de șoareci de cancer cașexie . Biochem Biophys Res Commun 391 : 1548-1554. [ PubMed ]
- Berriel Diaz M, Krones-Herzig A, Metzger D, Ziegler A, Vegiopoulos A, Klingenspor M., Muller-Decker K, Herzig S. 2008. Proteina interactivă cu receptorul de receptori nucleari 140 controlează metabolismul trigliceridelor hepatice în timpul pierderii la șoareci . Hepatology 48 : 782-791.[ PubMed ]
- Beutler B, Cerami A. 1986. Cachectina și factorul de necroză tumorală ca două fețe ale aceleiași monede biologice . Natura 320 : 584-588. [ PubMed ]
- Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, Pekala P, Cerami A. 1985. Purificarea cachectinei, un hormon de suprimare a lipazelor lipoproteinice secretat de celule RAW 264.7 induse de endotoxină . J. Exp Med. 161 : 984-995. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Episcopul JS, Marks PA. 1959. Studii privind metabolismul carbohidraților la pacienții cu boală neoplazică. II. Răspuns la administrarea de insulină . J Clin Invest 38 : 668-672. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
- Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L., Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, și colab. 2001. Identificarea liganzilor ubiquitin necesare pentru atrofia mușchilor scheletici . Science 294 : 1704-1708. [ PubMed ]
- Bonetto A, Aydogdu T, Jin X, Zhang Z, Zhan R, Puzis L, Koniaris LG, Zimmers TA. 2012. Inhibarea calea JAK / STAT3 blochează pierderea mușchilor scheletici în aval de IL-6 și în cazexia cancerului experimental . Am J Physiol Endocrinol Metab 303 : E410-E421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, Grieco G, Bonelli G, Pacelli F, Rossi Fanelli F, Doglietto GB, Baccino FM. 2003. Creșterea activității proteazomului muscular se corelează cu severitatea bolii la pacienții cu cancer gastric . Ann Surg 237 : 384-389. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Bruera E, Sweeney C. 2002. Modele de îngrijire paliativă: perspectivă internațională . J Palliat Med 5 : 319-327. [ PubMed ]
- Cahlin C, Korner A, Axelsson H, Wang W, Lundholm K, Svanberg E. 2000. Cachexia cancerului experimental: rolul citokinelor derivate din gazdă interleukina (IL) -6, IL-12, interferonul-γ și factorul de necroză tumorală α evaluat în knockout-ul genei, șoareci purtători de tumori pe fondul C57 Bl și cașexia dependentă de eicosanoid . Cancer Res 60 : 5488-5493. [ PubMed ]
- Cai D, Frantz JD, Tawa NE Jr, Melendez PA, Oh BC, Lidov HG, Hasselgren PO, Frontera WR, Lee J, Glass DJ, și colab. 2004. Activarea IKKB / NF-kB cauze musculare severe pierdem la soareci . Cell 119 : 285-298. [ PubMed ]
- Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, Andus T, Geiger T, Trullenque R, Fabra R, Heinrich PC. 1989. Interleukina-6 este autoritatea majoră de reglementare a sintezei proteinelor în fază acută la hepatocitele umane adulte . FEBS Lett. 242 : 237-239. [ PubMed ]
- Cerami A, Ikeda Y, Le Trang N, Hotez PJ, Beutler B. 1985. Pierderea în greutate asociată cu un mediator indus de endotoxină din macrofagele peritoneale: rolul cachectinei (factorul de necroză tumorală) . Immunol Lett 11 : 173-177. [ PubMed ]
- Cheung W, Yu PX, Micul BM, Cone RD, Marks DL, Mak RH. 2005. Role de semnalizare a leptinei și melanocortinei în cazemia asociată cu uremia . J Clin Invest 115 : 1659-1665. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
- Cohen S, Brault JJ, Gygi SP, Glass DJ, Valenzuela DM, Gartner C, Latres E, Goldberg AL. 2009. In timpul atrofiei musculare, gros, dar nu subțire, componentele filament sunt degradate de ubiquitylation MuRF1-dependent . J Cell Biol 185 : 1083-1095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. 2015. Pierderea musculară în boală: mecanisme moleculare și terapii promițătoare . Nat Rev Drug Discov 14 : 58-74. [ PubMed ]
- Corcoran MP, Lamon-Fava S, Fielding RA. 2007. Muschii scheletici depunerea de lipide și rezistență la insulină: efectul acizilor grași dietetice și exerciții fizice . Am J Clin Nutr 85 : 662-677. [ PubMed ]
- Cori CF, Cori GT. 1925. Metabolismul carbohidrat al tumorilor: II. Modificări ale puterii de zahăr, acid lactic și CO2 care combină puterea de sânge care trece printr-o tumoare . J. Biol. Chem. 65 : 397-405.
- Costa G. 1977. Cachexia, componenta metabolică a bolilor neoplazice . Cancer Res 37 : 2327-2335.[ PubMed ]
- Costa G, Olanda JF. 1962. Efectele carcinoamei Krebs-2 asupra metabolismului lipidic al șoarecilor masculi elvețieni . Cancer Res 22 : 1081-1083. [ PubMed ]
- Costelli P, Carbo N, Tessitore L, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM, Baccino FM. 1993. Factorul de necroză tumorală-α mediază schimbările în cifra de transformare a proteinelor tisulare într-un model de cașexie de cancer la șobolan . J Clin Invest 92 : 2783-2789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Câine B, Cinti S, Morroni M, Raimbault S, Ricquier D, Penicaud L, Casteilla L. 1992. Apariția adipocitelor brune în țesutul adipos alb de șobolan: caracterizare moleculară și morfologică . J Cell Sci 103 : 931-942. [ PubMed ]
- Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A și colab. 2009. Identificarea și importanța țesutului adipos maro la adulți . N Engl J Med 360 : 1509-1517. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Dahlman I, Mejhert N, Linder K, Agustsson T, Mutch DM, Kulyte A, Isaksson B, Permert J, Petrovic N, Nedergaard J, și colab. 2010. Căi de țesut adipos implicate în pierderea în greutate a cașexiei de cancer. Br J Cancer 102 : 1541-1548. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Das SK, Eder S, Schauer S, Diwoky C, Temmel H, Guertl B, Gorkiewicz G, Tamilarasan KP, Kumari P, Trauner M, și colab. 2011. Lipaza trigliceridelor adipoase contribuie la cazexia asociată cancerului . Science 333 : 233-238. [ PubMed ]
- DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, Meguid MM, Suzuki S, Inui A, Taylor JE, Halem HA, Dong JZ, Datta R și colab. 2007. Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei musculare slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer . Endocrinology 148 : 3004-3012.[ PubMed ]
- De Larichaudy J, Zufferli A, Serra F, Isidori AM, Naro F, Dessalle K, Desgeorges M, Piraud M, Cheillan D, Vidal H, și colab. 2012. Atrofia mușchilor scheletici indusă de TNF-α și de mușchii scheletici implică metabolizarea sphingolipidului . Skelet Muscle 2 : 2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Deutz NE, Safar A, Schutzler S, Memelink R, Ferrando A, Spencer H, van Helvoort A, Wolfe RR. 2011. Sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu un aliment medical special formulat . Clin Nutr 30 : 759-768. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, Gabrail NY, Dalton JT, Hancock ML, Johnston MA, Steiner MS. 2013. Efectele enobosarmului asupra pierderii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat de fază 2 . Lancet Oncol 14 : 335-345. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
- Donovan H. 1954. Cachexia maligna . Proc R Soc Med 47 : 27-31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Dumas JF, GOUPILLE C, Julienne CM, Pinault M, Chevalier S, Bougnoux P, Servais S, Couet C. 2010. Eficiența fosforilării oxidative in mitocondrii hepatice este scăzut într – un model de șobolan al carcinosisului peritoneale . J. Hepatol 54 : 320-327. [ PubMed ]
- Ebner N, Steinbeck L, Doehner W, Anker SD, von Haehling S. 2014. Repere din cadrul celei de-a 7-a conferințe de cașexie: pierderea musculară a detectării patofiziologice și a unor noi strategii de tratament . J Cachexia Sarcopenia Muscle 5 : 27-34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Editori. 1929. Cachexia în cancer . N Engl J Med 201 : 956-957.
- EFB 1909. Istoria naturală a cancerului, cu referire specială la legăturile sale de cauzalitate și de prevenire a patologiei cancerului . Natura 79 : 391-392.
- Egerman MA, Glass DJ. 2014. Căi de semnalizare care controlează masa musculară scheletică . Crit. Rev Biochem Mol. Biol 49 : 59-68. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Evans WK, Makuch R, Clamon GH, Feld R, Weiner RS, Moran E, Blum R, Shepherd FA, Jeejeebhoy KN, DeWys WD. 1985. Impact limitat al alimentației parenterale totale asupra stării nutriționale în timpul tratamentului pentru cancer pulmonar cu celule mici . Cancer Res 45 : 3347-3353. [ PubMed ]
- Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. 1997. Rolul neuronilor melanocortinergici în hrănire și sindromul obezității agouti . Nature 385 : 165-168. [ PubMed ]
- Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, Jatoi A, Loprinzi C, MacDonald N, Mantovani G, și colab. 2011. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 12 : 489-495. [ PubMed ]
- Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. 2012. Cachexia de cancer: mediatori, semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 16 : 153-166. [ PubMed ]
- Fearon K, Arends J, Baracos V. 2013. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer . Nat Rev Clin Oncol 10 : 90-99. [ PubMed ]
- Feldmann HM, Golozoubova V, Cannon B, Nedergaard J. 2009. Ablația UCP1 induce obezitatea și elimină termogeneza indusă de dietă la șoareci scutiți de stresul termic trăind la termoneutralitate . Cell Metab 9: 203 – 209. [ PubMed ]
- Figueroa-Clarevega A, Bilder D. 2015. Tumorile maligne de Drosophila întrerup semnalarea insulinei pentru a induce o pierdere de tip cașexie . Dev Cell 33 : 47-55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Fong Y, Moldawer LL, Marano M, Wei H, Barber A, Manogue K, Tracey KJ, Kuo G, Fischman DA, Cerami A, și colab. 1989. Cachectin / TNF sau IL-1 a induce cașexia cu redistribuirea proteinelor corpului . Am J Physiol 256 : R659-R665. [ PubMed ]
- Fransen L, Muller R, Marmenout A, Tavernier J, Van der Heyden J, Kawashima E, Chollet A, Tizard R, Van Heuverswyn H, Van Vliet A și colab. 1985. Clonarea moleculară a ADNc al factorului de necrozare a tumorilor de șoarece și expresia ei eucariote . Nucleic Acids Res 13 : 4417-4429.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Gallagher IJ, Stephens NA, MacDonald AJ, Skipworth RJ, Husi H, Greig CA, Ross JA, Timmons JA, Fearon KC. 2012. Suprimarea mișcării mușchilor scheletici în cazexia de cancer: dovezi din transcriptom în biopsii musculare secvențiale umane . Clin Cancer Res 18 : 2817-2827. [ PubMed ]
- Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, Yan Y, Duus EM, Allen S, Friend J. 2015. Anamorelin pentru pacienții cu cașexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb . Lancet Oncol 16 : 108-116. [ PubMed ]
- Goldberg AL, Goodman HM. 1969. Relația dintre activitatea cortizonului și cea musculară în determinarea mărimii mușchiului . J Physiol 200 : 667-675. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Greenstein JP. 1947. Biochimia cancerului . Academic Press, Inc, New York.
- Grossberg AJ, Scarlett JM, Zhu X, Bowe DD, Batra AK, Braun TP, Marks DL. 2009. Neuronii nucleului prouciomelanocortin arcuat mediază acțiunile anorectice acute ale factorului inhibitor al leucemiei prin gp130 . Endocrinology 151 : 606-616. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. 2000. Pierderea indusă de NF-κB a ARN-ului messenger MyoD: rol posibil în decăderea musculară și cașexia . Science 289 : 2363-2366.[ PubMed ]
- Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL. 2013. Antagonismul de cale a miostatinei / activin: baza moleculară și potențialul terapeutic . Int J Biochem Cell Biol. 45 : 2333-2347. [ PubMed ]
- Hanahan D, Weinberg RA. 2011. Marcaje de cancer: următoarea generație . Cell 144 : 646-674. [ PubMed ]
- El WA, Berardi E, Cardillo VM, Acharyya S, Aulino P, Thomas-Ahner J, Wang J, Bloomston M, Muscarella P, Nau P și colab. 2013. Dereglarea Pax7 mediată de NF-κB în micromediul muscular promovează cașexia cancerului . J Clin Invest 123 : 4821-4835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- El WA, Calore F, Londra P, Canella A, Guttridge DC, Croce CM. 2014. Microvesiculele conținând miRNA promovează moartea celulelor musculare în cazexia cancerului prin intermediul TLR7 . Proc Natl Acad Sci 111 : 4525-4529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Holroyde CP, Skutches CL, Boden G, Reichard GA. 1984. Metabolismul glucozei la pacienții care suferă de cancer colorectal . Cancer Res 44 : 5910-5913. [ PubMed ]
- Hong DS, Hui D, Bruera E, Janku F, Naing A, Falchook GS, Piha-Paul S, Wheler JJ, Fu S, Tsimberidou AM și colab. 2014. MABp1, un anticorp uman adevărat, de primă clasă, care vizează interleukina-1α în cancerele refractare: un studiu deschis, faza 1 de escaladare a dozei și expansiune . Lancet Oncol 15 : 656-666. [ PubMed ]
- Jasani B, Donaldson LJ, Ratcliffe JG, Sokhi GS. 1978. Mecanism de toleranță scăzută la glucoză la pacienții cu neoplazie . Br J Cancer 38 : 287-292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, Laine D, Emmrich K, Faou P, Weston R, Jayatilleke KM, Schloegel J, Talbo G și colab. 2015. Direcționarea Fn14 previne cașexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea . Cell 162 : 1365-1378. [ PubMed ]
- Jones A, Friedrich K, Rohm M, Schafer M, Algire C, Kulozik P, Seibert O, Muller-Decker K, Sijmonsma T, Strzoda D, și colab. 2013. TSC22D4 este o ieșire moleculară a metabolismului hepatic de risipă . EMBO Mol Med 5 : 294-308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Kawakami M, Cerami A. 1981. Studii ale scăderii induse de endotoxină în activitatea lipoprotein lipazei . J Exp Med 154 : 631-639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Khal J, Hine AV, Fearon KC, Dejong CH, Tisdale MJ. 2005. Creșterea expresiei subunităților de proteazom în mușchii scheletici la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate . Int J Biochem Cell Biol. 37 : 2196-2206. [ PubMed ]
- Kir S, White JP, Kleiner S, Kazak L, Cohen P, Baracos VE, Spiegelman BM. 2014. Proteina legată de PTH derivată de la tumori declanșează browningul țesutului adipos și carachexia de cancer . Natura 513 : 100-104. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Kir S, Komaba H, Garcia AP, Economopoulos KP, Liu W, Lanske B, Hodin RA, Spiegelman BM. 2015. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer . Cell Metab10.1016 / j.cmet.2015.11.003. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]
- Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. 2013. Disfuncția barieră a intestinului și translocarea microbiană în cazexia cancerului: o nouă țintă terapeutică . Curr Opin Suport Palliat Care 7 : 361-367.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. 2015. Pierderea sistemică a organelor indusă de expresia localizată a impulsului de impulsuri insulină / IGF secretat . Dev Cell 33 : 36-46.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Lach-Trifilieff E, Minetti GC, Sheppard K, Ibebunjo C, Feige JN, Hartmann S, Brachat S, Rivet H, Koelbing C, Morvan F, și colab. 2014. Un anticorp care blochează receptorii de tip II activin induce hipertrofie musculară scheletică puternică și protejează de atrofie . Mol Cell Biol. 34 : 606-618.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Lainscak M, Filippatos GS, Gheorghiade M, Fonarow GC, Anker SD. 2008. Cachexia: comun, mortal, cu o nevoie urgentă de definire precisă și de noi terapii . Am J Cardiol 101 : 8E-10E. [ PubMed ]
- Le Bricon T, Gugins S, Cynober L, Baracos VE. 1995. Impactul negativ al chimioterapiei cancerului asupra metabolismului proteic la șobolanii sănătoși și purtători de tumori . Metabolism 44 : 1340-1348.[ PubMed ]
- Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, Bailey J, Price SR, Mitch WE, Goldberg AL. 2004. Mai multe tipuri de atrofie a mușchilor scheletici implică un program comun de schimbări în expresia genelor . FASEB 18 : 39-51. [ PubMed ]
- Lee SJ, McPherron AC. 2001. Reglarea activității miostatinei și creșterea mușchiului . Proc Natl Acad Sci 98 : 9306-9311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Li G, Klein RL, Matheny M, King MA, Meyer EM, Scarpace PJ. 2002. Inducerea proteinei 1 de decuplare prin administrarea centrală a interleukinei-6 este dependentă de inervația simpatică a țesutului adipos maro și subliniază un mecanism de reducere a greutății corporale la șobolani . Neuroscience 115 : 879-889. [ PubMed ]
- Lin JZ, Martagon AJ, Cimini SL, Gonzalez DD, Tinkey DW, Biter A, Baxter JD, Webb P, Gustafsson JA, Hartig SM, și colab. 2015. Activarea farmacologică a receptorilor hormonului tiroidian determină o conversie funcțională a grăsimii albe în brun . Cell Rep. 13 : 1528-1537. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
- Liu KA, Lashinger LM, Rasmussen AJ, Hursting SD. 2014. Suplimentarea cu leucină îmbunătățește în mod diferențial creșterea cancerului pancreatic la șoareci slabi și supraponderali . Cancer Metab 2 : 6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Lok C. 2015. Cachexia: ultima boală . Natura 528 : 182-183. [ PubMed ]
- Lokirady S, Wijesoma IW, Teng S, Bonala S, Gluckman PD, McFarlane C, Sharma M., Kambadur R. 2012. Ligazul ubiquitinic Mul1 induce mitofagia în mușchii scheletici ca răspuns la stimulii de umflare a mușchilor . Cell Metab 16 : 613-624. [ PubMed ]
- Ma JD, Heavey SF, Revta C, Roeland EJ. 2014. Biologi experimentali români pentru tratamentul cazhexiei cauzate de cancer . Expert Opin Biol Ther 14 : 1113-1120. [ PubMed ]
- Marin OS, Denny-Brown D. 1962. Modificări ale mușchilor scheletici asociate cu cașexia . Am J Pathol 41: 23-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Martignoni ME, Dimitriu C, Bachmann J, Krakowski-Rosen H, Ketterer K, Kinscherf R, Friess H. 2009. Machefagele hepatice contribuie la cazhexia legată de cancerul pancreatic . Oncol. Rep. 21 : 363-369.[ PubMed ]
- Mauer J, Chaurasia B, Goldau J, Vogt MC, Ruud J, Nguyen KD, Theurich S, Hausen AC, Schmitz J, Bronneke HS, și colab. 2014. Semnalarea prin IL-6 promovează activarea alternativă a macrofagelor pentru a limita endotoxemia și rezistența asociată cu obezitatea la insulină . Nat Immunol 15 : 423-430.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Mitch WE, Medina R, Grieber S, Mai RC, Anglia BK, Prețul SR, Bailey JL, Goldberg AL. 1994. Acidoza metabolică stimulează degradarea proteinelor musculare prin activarea căii dependente de adenozin trifosfat care implică ubiquitină și proteazomi . J Clin Invest 93 : 2127-2133. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
- Murphy AJ, Kraakman MJ, Kammoun HL, Dragoljevic D, Lee MK, Lawlor KE, Wentworth JM, Vasanthakumar A, Gerlic M, Whitehead LW și colab. 2016. Producția de IL-18 din inflammasomul NLRP1 previne obezitatea și sindromul metabolic . Cell Metab 23 : 155-164. [ PubMed ]
- Nedergaard J, Cannon B. 2014. Browningul țesutului adipos alb: unele probleme de arsură . Cell Metab 20: 396-407. [ PubMed ]
- Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. 2007 Dovezi neașteptate pentru țesutul adipos brun activ la adulți . Am J Physiol Endocrinol Metab 293 : E444-E452. [ PubMed ]
- Nguyen KD, Qiu Y, Cui X, Goh YP, Mwangi J, David T, Mukundan L, Brombacher F, Locksley RM, Chawla A. 2011. Alternativ, macrofagele activate produc catecholamine pentru a susține termogeneza adaptivă . Natura 480 : 104-108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martinez D, Kiefer D, Vuocolo G, Wolfe A, Socher SH. 1987. Tumorile care secretă TNF uman / cachectină induc cașexia la șoareci . Cell 50 : 555-563. [ PubMed ]
- Paspaliaris V, Langan B, DeAndrea R, Wood J, Tsouvelekas A, Demosthenes B. 2011 Studiu de fază I / II a IP-1510 un nou antagonist al receptorilor de interleukină-1 în tratamentul cazhexiei legate de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2 : 209-261.
- Patsouris D, Qi P, Abdullahi A, Stanojcic M, Chen P, Parousis A, Amini-Nik S, Jeschke MG. 2015. Arsurile induc marirea tesutului adipos alb subcutanat la soareci si la oameni . Cell Rep. 13 : 1538-1544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Penna F, Minero VG, Costamagna D, Bonelli G, Baccino FM, Costelli P. 2010. Strategii anti-citokine pentru tratamentul anorexiei și cașexiei legate de cancer . Expert Opin Biol Ther 10 : 1241-1250.[ PubMed ]
- Pennica D, Hayflick JS, Bringman TS, Palladino MA, Goeddel DV. 1985. Clonarea și exprimarea în Escherichia coli a ADNc pentru factorul de necroză tumorală a murinelor . Proc Natl Acad Sci 82 : 6060-6064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, Campos-Olivas R, Tsoli M, Allen J, Swarbrick M, Rose-John S, Rincon M, Robertson G și colab. 2014. Trecerea de la grăsimi albe la brun crește consumul de energie în cazexia asociată cancerului . Cell Metab 20 : 433-447. [ PubMed ]
- Prețul SR, Bailey JL, Wang X, Jurkovitz C, Anglia BK, Ding X, Phillips LS, Mitch WE. 1996. Pierderea musculară la șobolanii insulinopenici rezultă din activarea căii proteolitice a proteinei ubiquitin-proteazom dependentă de ATP printr-un mecanism care include transcripția genetică . J Clin Invest 98 : 1703-1708. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Raber J, O’Shea RD, Bloom FE, Campbell IL. 1997. Modularea funcției hipotalamo-pituitar-suprarenale prin expresia transgenică a interleukinei-6 în SNC a șoarecilor . J. Neurosci 17 : 9473-9480.[ PubMed ]
- Rohdenburg GL, Bernhard A., Krehbiel O. 1919. Toleranța la zahăr în cancer . J Am Med Assoc 72 : 1528-1530.
- Rommel C, Bodine SC, Clarke BA, Rossman R, Nunez L, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ. 2001. Medierea hipertrofiei miotubice scheletale induse de IGF-1 prin căi PI (3) K / Akt / mTOR și PI (3) K / Akt / GSK3 . Nat Cell Biol 3 : 1009-1013. [ PubMed ]
- Rosenthal CJ, Franklin EC. 1975. Variația cu vârsta și boala unui amiloidozei component ser legat de proteine . J Clin Invest 55 : 746-753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Rouzer CA, Cerami A. 1980. Hipertrigliceridemia asociată cu infecția cu Trypanosoma brucei brucei la iepuri: rolul îndepărtării defectuoase a trigliceridelor . Mol Biochem Parasitol 2 : 31-38. [ PubMed ]
- Ruan H, Hacohen N, Golub TR, Van Parijs L, Lodish HF. 2002. Factorul de necroză tumorală-α suprimă gene adipocite specifice si activeaza expresia genelor preadipocit in adipocite 3T3-L1: activarea factorului nuclear-kB prin TNF-α este obligatorie . Diabet 51 : 1319-1336. [ PubMed ]
- Ruas JL, White JP, Rao RR, Kleiner S, Brannan KT, Harrison BC, Greene NP, Wu J, Estall JL, Irving BA, și colab. 2012. O izoformă PGC-1α indusă de formarea de rezistență reglează hipertrofia mușchiului scheletic . Cell 151 : 1319-1331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2004. factori de transcripție FOXO induc legate de atrofie ubiquitin ligase atrogin-1 și pot provoca atrofia musculaturii scheletice . Cell 117 : 399-412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Sandri M, Lin J, Handschin C, Yang W, Arany ZP, Lecker SH, Goldberg AL, Spiegelman BM. 2006. PGC-1a protejează mușchii scheletici de atrofie prin suprimarea acțiunii FoxO3 și a transcripției genice specifice atrofiei . Proc Natl Acad Sci 103 : 16260-16265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Sartori R, Milan G, patron M, Mammucari C, Blaauw B, Abraham R, Sandri M. 2009. Smad2 și 3 factori de transcripție controlează masa musculară la vârsta adultă . Am J Physiol Cell Physiol 296 : C1248-C1257. [ PubMed ]
- Sartori R, Schirwis E, Blaauw B, Bortolanza S, Zhao J, Enzo E, Stantzou A, Mouisel E, Toniolo L, Ferry A, și colab. 2013. BMP de semnalizare controlează masa musculară . Nat Genet 45 : 1309-1318.[ PubMed ]
- Schaefer M, Oeing CU, Rohm M, Baysal-Temel E, Lehmann LH, Bauer R, Volz HC, Boutros M, Sohn D, Sticht C, et al. 2016. Ataxin-10 face parte dintr-un cocktail de cachexokină care declanșează disfuncție metabolică cardiacă în cazexia de cancer . Mol Metab 10.1016 / j.molmet.2015.11.004.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]
- Schieber AM, Lee YM, Chang MW, Leblanc M, Collins B, Downes M, Evans RM, Ayres JS. 2015. Toleranța bolii mediată de microbiomul E. coli implică semnalizarea inflammasomului și IGF-1 . Science 350 : 558-563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Komen W, Braun T, Tobin JF, Lee SJ. 2004. Mutația de miostatină asociată cu hipertrofia mușchiului gros la un copil . N Engl J Med 350 : 2682-2688. [ PubMed ]
- Shum AM, Polly P. 2012. Cachexia cancerului: obiective moleculare și căi de diagnosticare și intervenție la medicament . Endocr Metab Immune Disord Targets Drug 12 : 247-259. [ PubMed ]
- Sidossis LS, Porter C, Saraf MK, Borsheim E, Radhakrishnan RS, Chao T, Ali A, Chondronikola M, Mlcak R, Finnerty CC, și colab. 2015. Browningul țesutului adipos albe subcutanat la om după stresul adrenergic sever . Cell Metab 22 : 219-227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Socher SH, Martinez D, Craig JB, Kuhn JG, Oliff A. 1988. Factorul de necroză a tumorii care nu poate fi detectat la pacienții cu carachexie de cancer clinic . J Natl Cancer Inst. 80 : 595-598. [ PubMed ]
- Stephens NA, Gallagher IJ, Rooyackers O, Skipworth RJ, Tan BH, Marstrand T, Ross JA, Guttridge DC, Lundell L, Fearon KC, și colab. 2010. Utilizarea transcriptomics pentru a identifica si validarea biomarkerilor noi de caisexia cancerului muscular scheletic umane . Genome Med 2 : 1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Stephens NA, Skipworth RJ, Macdonald AJ, Greig CA, Ross JA, Fearon KC. . Picăturile lipidice intramicocelulare cresc cu progresia cașexiei la pacienții cu cancer . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2 : 111-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Strassmann G, Fong M, Kenney JS, Jacob CO., 1992. Evidențierea implicării interleukinei 6 în cașexia cancerului experimental . J Clin Invest 89 : 1681-1684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Suarez-Zamorano N, Fabbiano S, Chevalier C, Stojanovic O, Colin DJ, Stevanovic A, Veyrat-Durebex C, Tarallo V, Rigo D, Germain S și colab. 2015. Depleția microbiotei promovează browningul țesutului adipos albe și reduce obezitatea . Nat Med 21 : 1497-1501. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Svaninger G, Gelin J, Lundholm K. 1987. Eșecul gazdă-gazdă nu este explicat prin hiperfuncția suprarenale la animalele care poartă tumori . J Natl Cancer Inst. 79 : 1135-1141. [ PubMed ]
- Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Ziua CP. 1995. Istoria naturală a ficatului gras nonalcoolic: un studiu ulterior . Hepatology 22 : 1714-1719. [ PubMed ]
- Temparis S, Asensi M, Taillandier D, Aurousseau E, Larbaud D, Oble A, Bechet D, Ferrara M, Estrela JM, Attax D. 1994. Proteoliza dependentă de ATP-ubiquitin dependentă în mușchii scheletici ai șobolanilor care poartă tumori . Cancer Res 54 : 5568-5573. [ PubMed ]
- Tisdale MJ. 2010 Sunt factorii tumorali responsabili pentru pierderea țesutului gazdă în cazexia de cancer? Future Oncol 6 : 503-513. [ PubMed ]
- Tomas FM, Munro HN, Young VR. 1979. Efectul administrării glucocorticoidului asupra ratei de defalcare a proteinei musculare in vivo la șobolani, măsurată prin excreția urinară a N-metilhistidinei . Biochem. 178 : 139-146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Trendelenburg AU, Meyer A, Rohner D, Boyle J, Hatakeyama S, Glass DJ. 2009. Myostatin reduce semnalul Akt / TORC1 / p70S6K, inhibând diferențierea mioblastului și dimensiunea micotubului . Am J Physiol Cell Physiol 296 : C1258-C1270. [ PubMed ]
- Tsoli M, Robertson G. 2012. Cachexia de cancer: inflamație malignă, tumori și haos metabolic . Tendințe Endocrinol Metab 24 : 174-183. [ PubMed ]
- Tsoli M, Swarbrick MM, Robertson GR. 2015. Depleția lipolitică și termogenică a țesutului adipos în cazexia de cancer . Semin Cell Dev Biol 10.1016 / j.semcdb.2015.10.039. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
- van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Drossaerts JM, Kemerink GJ, Bouvy ND, Schrauwen P, Teule GJ. 2009. Țesut adipos maro activat la bărbați sănătoși . N Engl J Med 360 : 1500-1508. [ PubMed ]
- Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, Taittonen M, Laine J, Savisto NJ, Enerback S, și colab. 2009. Țesutul adipos maro funcțional la adulți sănătoși . N Engl J Med 360 : 1518-1525. [ PubMed ]
- Wagner EF, Petruzzelli M. 2015. Metabolismul cancerului: o risipă de interferență cu insulina . Natura 521: 430-431. [ PubMed ]
- Waning DL, Mohammad KS, Reiken S, Xie W, Andersson DC, John S, Chiechi A, Wright LE, Umanskaya A, Niewolna M, și colab. 2015. Excesul de TGF-β mediază slăbiciunea musculară asociată cu metastazele osoase la șoareci . Nat Med 21 : 1262-1271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Weinberg RA. 2014. Venind din cerc complet – de la complexitatea nesfârșită la simplitate și înapoi . Cell 157 : 267-271. [ PubMed ]
- White JP, Baltgalvis KA, Puppa MJ, Sato S, Baynes JW, Carson JA. 2011. Capacitatea oxidativă a mușchilor în timpul cazhexiei cauzate de IL-6 . Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300 : R201-R211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Williams A, Sun X, Fischer JE, Hasselgren PO. 1999. Expresia genelor în calea proteolitică a ubiquitin-proteazomului este crescută în mușchii scheletici de la pacienții cu cancer . Chirurgia 126 : 744-749.[ PubMed ]
- Willis RA. 1948. Patologia tumorilor . CV Mosby Co, St. Louis, MO.
- Wing SS, Goldberg AL. 1993. Glucocorticoizii activează sistemul proteolitic dependent de ATP-ubiquitină în mușchii scheletici în timpul postului . Am J Physiol 264 : E668-E676. [ PubMed ]
- Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings DE. 2001. Inversarea anorexiei de cancer prin blocarea receptorilor centrali de melanocortină la șobolani . Endocrinology 142 : 3292-3301. [ PubMed ]
- Yeoh BS, Vijay-Kumar M. 2015. Debugarea gazdei marchează grăsimea . Nat Med 21 : 1390-1391.[ PubMed ]
- Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M, Kayahara T, Kameya T, Kawai Y, Iwanaga T, Saito M. 2013. Țesutul adipos maro recrutat ca agent antiobezitate la om . J Clin Invest 123 : 3404-3408.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Okamoto T, Matsumoto A. 1999. Rezistența la insulină a fost legată de modificările utilizării substratului la pacienții cu cancer . Cancer Lett 141 : 93-98. [ PubMed ]
- Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Nomura K. 2001. Rezistența la insulină la pacienții cu cancer: relația cu locul tumorii, stadiul tumorii, pierderea în greutate corporală, răspunsul în fază acută și consumul de energie . Nutriția 17 : 590-593. [ PubMed ]
- Young SG, Zechner R. 2013. Biochimie și fiziopatologia lipolizei intravasculare și intracelulare . Genele Dev 27 : 459-484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
- Zhao J, Brault JJ, Schild A, Cao P, Sandri M, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2007. FoxO3 activează în mod activ degradarea proteinelor prin căile autofagice / lizozomale și proteazomale în celulele musculare atrofice . Cell Metab 6 : 472-483. [ PubMed ]
- Zhou X, Wang JL, Lu J, Song Y, Kwak KS, Jiao Q, Rosenfeld R, Chen Q, Boone T, Simonet WS și colab. 2010. Inversarea cașexiei cancerului și a pierderii musculare prin antagonismul ActRIIB duce la supraviețuirea prelungită . Cell 142 : 531-543. [ PubMed ]
- Zimmers TA, Davies MV, Koniaris LG, Haynes P, Esquela AF, Tomkinson KN, McPherron AC, Wolfman NM, Lee SJ. 2002. Inducerea cașexiei la șoareci prin administrarea sistemică de miostatină . Science 296 : 1486-1488. [ PubMed ]
