Rezultatele căutări pentru: esofag

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

aug.30

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , 1, 2 Mai Okuyama , 1 Taisuke Akutsu , 1 Hironori Ohdaira , 3 Yutaka Suzuki , 3 și Mitsuyoshi Urashima 1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer [ 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396Vitamina D n = 244Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / mln = 241n = 152
median2121
IQR a (25-75%)(17-27)(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 208n = 132
median4121
IQR a (25-75%)(33–55)(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / mln = 214n = 136
median1.81.6
IQR a (25-75%)(1.2-2.8)(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 177n = 117
median5.02.2
IQR a (25-75%)(3.4-7.5)(1.6-3.3)
Sex, n (%)n = 244n = 152
Masculin171 (70)94 (62)
Femeie73 (30)58 (38)
Vârstă, yn = 244n = 152
median6764
IQR a (25-75%)(61-75)(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )n = 242n = 151
median21.922.1
IQR a (25-75%)(19,8-24,0)(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)8 (3)7 (5)
Stare comorbidă, n (%)n = 244n = 152
Hipertensiune101 (41)54 (36)
Diabetul zaharat44 (18)21 (14)
Boala endocrină32 (13)16 (11)
Boală arterială coronariană16 (7)2 (1)
Accident vascular cerebral10 (4)6 (4)
Boli renale cronice4 (2)1 (0,7)
Astm3 (1)0 (0)
Boala ortopedică1 (0,4)1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)n = 244n = 152
Esofag22 (9)15 (10)
Stomac104 (43)64 (42)
Intestinul subțire1 (0,4)1 (0,7)
Colorectal117 (48)72 (47)
Etapa, n (%)n = 244n = 152
Eu113 (46)61 (40)
II61 (25)43 (28)
III70 (29)48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)n = 244n = 152
Bine diferențiat137 (56)75 (49)
Moderat diferențiat93 (38)66 (43)
Slab diferențiat43 (18)32 (21)
Celula inelului sigiliu18 (7)22 (14)
Mucinoase18 (7)8 (5)
Papilar11 (5)4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)20 (8)11 (7)
Expresia P53, n (%)n = 214n = 140
Nici unul35 (16)28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%43 (20)31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%30 (14)26 (19)
Supraexprimat: ≥50%106 (50)55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,59 (28)33 (24)
Cvartila 2,54 (25)35 (25)
Quartile 3,51 (24)35 (25)
Quartile 4,50 (23)37 (26)
Ki67 expresie, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,37 (17)25 (18)
Cvartila 2,76 (36)40 (29)
Quartile 3,30 (14)29 (21)
Quartile 4,71 (33)46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)84 (34)56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

Total n = 396Q1 n = 79Q2 n = 80Q3 n = 79Q4 n = 79Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml55,5 (44,2-70,2)34,4 (26,1–38,7)45,7 (44,2–49,1)55,5 (53,4-58,7)67,3 (64,7-70,2)86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)244 (62)54 (68)41 (51)44 (56)48 (61)57 (72)
Placebo, n (%)152 (38)25 (32)39 (49)35 (44)31 (39)22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate21 (16-27)22 (17-28)20 (17-27)20 (14-25)22 (17-28)20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D21 (17-27)23 (18-28)22 (18-28)19 (15-25)23 (19-30)20 (14-26)
Suplimentarea placebo21 (15-26)21 (16-25)20 (15-27)22 (13-26)21 (14-28)19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate33 (21–47)32 (20–47)32 (19–42)32 (21–41)31 (22–47)37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.41 (33-55)40 (30-54)40 (35-54)40 (33-54)35 (45-58)44 (35-60)
Suplimentarea placebo21 (15-27)23 (17-30)19 (13-28)22 (16-29)22 (18-25)16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate1,71 (1,18-2,59)1,73 (1,33-2,73)1,79 (1,28-2,62)1,75 (1,04-2,31)1,94 (1,26-2,87)1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D1,80 (1,23-2,79)1,97 (1,17-3,06)1,95 (1,54-2,74)1,70 (1,14-2,22)2,17 (1,57-3,12)1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo1,63 (1,08-2,28)1,68 (1,53-2,02)1,71 (1,25-2,42)1,90 (0,97-2,62)1,47 (0,97-2,40)1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate3,62 (2,16-6,20)3,59 (2,43-5,05)3,48 (2,00-6,25)3,35 (1,82-5,71)3,93 (2,07–6,94)4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.5,05 (3,37-7,51)4,31 (3,25-7,13)4,85 (3,60-7,58)5,21 (3,28–6,96)5,58 (3,43-8,36)6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo2,25 (1,60-3,32)2,43 (1,76-3,64)2,21 (1,27-3,31)2,22 (1,66-3,74)2,84 (1,64-3,55)2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin265 (67)48 (61)47 (59)58 (73)50 (63)62 (78)
Femeie131 (33)31 (39)33 (41)21 (27)29 (37)17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )66 (60-74)63 (57-70)64 (59–73)64 (57-70)70 (62-75)72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )21,9 (19,8-23,8)22,4 (20,0-24,0)21,4 (20,0–23,5)21,7 (20,4-24,2)21,9 (20,0–23,7)21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)15 (3,8)4 (5.1)3 (3,8)5 (6,3)2 (2,5)1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune155 (39)25 (32)25 (32)41 (52)28 (35)36 (46)
Diabetul zaharat65 (16)11 (14)11 (14)13 (16)12 (15)18 (23)
Boala endocrină48 (12)9 (11)13 (16)11 (14)7 (8,9)8 (10)
Boală arterială coronariană18 (4,5)2 (2,5)3 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)8 (10,1)
Accident vascular cerebral16 (4,0)1 (1,3)2 (2,5)4 (5.1)3 (3,8)6 (7,6)
Boli renale cronice5 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)2. (2,5)3 (3,8)
Astm3 (0,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)2 (2,5)
Boala ortopedică2 (0,5)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag37 (9,3)3 (3,8)6 (7,5)7 (8,9)11 (13,9)10 (12,7)
Stomac168 (42,4)39 (49,4)37 (46,3)29 (36,7)28 (35,4)35 (44,3)
Intestinul subțire2 (0,5)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)
Colorectal189 (47,7)37 (46,8)37 (46,3)42 (53,2)39 (49,4)34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu174 (43,9)40 (50,6)29 (36,3)38 (48,1)36 (45,6)31 (39,2)
II104 (26,3)19 (24,1)23 (28,8)18 (22,8)21 (26,6)23 (29,1)
III118 (29,8)20 (25,3)28 (35,0)23 (29,1)22 (27,8)25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat212 (53,5)41 (51,9)36 (45,0)47 (59,5)41 (51,9)47 (59,5)
Moderat diferențiat159 (40,2)33 (41 8)34 (42,5)25 (31,6)38 (48,1)29 (36,7)
Slab diferențiat75 (18,9)18 (22,8)22 (27,5)11 (13,9)11 (13,9)13 (16,5)
Celula inelului sigiliu40 (10,1)14 (17,7)9 (11,3)9 (11,4)5 (6,3)3 (3,8)
Mucinoase26 (6,6)3 (3,8)7 (8,8)7 (8,9)1 (1,3)8 (10,1)
Papilar15 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)2 (2,5)4 (5.1)4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)31 (7,8)2 (2,5)5 (6,3)7 (8,9)9 (11,4)8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul63 (17,8)13 (19,7)16 (22,5)13 (18,3)13 (17,3)8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%74 (20,9)14 (21,2)19 (26,8)11 (15,5)13 (17,3)17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%56 (15,8)13 (19,7)14 (19,7)12 (16,9)10 (13,3)7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%161 (45,5)26 (39,4)22 (31,0)35 (49,3)39 (52,0)39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,92 (26,0)20 (30,3)22 (31,0)17 (23,9)17 (22,7)16 (22,5)
Q2,89 (25,1)15 (22,7)17 (23,9)15 (21,1)19 (25,3)23 (32,4)
Q3,86 (24,3)18 (27,3)15 (21,1)20 (28,2)17 (22,7)16 (22,5)
Q4,87 (24,6)13 (19,7)17 (23,9)19 (26,8)22 (29,3)16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,62 (17,5)15 (22,7)16 (22,5)10 (14,1)10 (13,3)11 (15,5)
Q2,116 (32,8)21 (31,8)24 (33,8)28 (39,4)18 (24,0)25 (32,2)
Q3,59 (16,7)15 (22,7)8 (11,3)11 (15,5)15 (20,0)10 (14,1)
Q4,117 (33,1)15 (22,7)23 (32,4)22 (31,0)32 (42,7)25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a140 (35,4)28 (35,4)29 (36,3)28 (35,4)25 (31,6)30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer [ 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Evaluarea imunoterapiei cu PSK în cancerul esofagian

ian.13
 1988 noiembrie; 15 (11): 3143-51.

[Articolul în japoneză]
Ogoshi K.

Abstract

Grupul de studiu cooperativ polizaharida K *din ciuperca medicinala Coriolus Versicolor PSK pentru carcinomul cu celule scuamoase rezecate al esofagului a fost format între 18 institute din Japonia pentru a evalua eficacitatea PSK. Din februarie 1983 până în noiembrie 1985, un număr de 187 de pacienți au fost incluși în acest studiu. Aproximativ 140 dintre ei au fost apreciați că au primit terapie completă. PSK a fost utilizat ca imunopotentiator în combinație cu radioterapie (IA, IB) și radiochemoterapie (II-C, II-D). Selecția radioterapiei sau radiochemoterapiei a fost încredințată fiecărui institut. Ratele de supraviețuire de doi ani ai IA, IB, II-C și II-D au fost de 59,7%, 54,5%, 40,1% și, respectiv, 54,1%. Din aceste observații, PSK a fost considerat benefic pentru cancerul esofagian în asociere cu radiochimioterapia.

PMID: 
3056280
[Indexat pentru MEDLINE]

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

ian.9

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

Studiu randomizat al efectelor clinice ale suportului nutrițional enteral conținând acizi grași ω-3 în timpul chimioterapiei neoadjuvante asupra toxicității legate de chimioterapie la pacienții cu cancer esofagian.

sept.2

Abstract

OBIECTIVE: Acizii grași Omega-3 (ω-3) au efecte potențiale pozitive în timpul chimioterapiei, cum ar fi menținerea greutății corporale și conservarea masei musculare. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectul pe care acest supliment l-ar putea avea asupra reducerii toxicităților provocate de chimioterapie. Scopul acestui studiu a fost de a determina utilitatea suplimentării cu acizi grași ω-3 în reducerea toxicităților legate de chimioterapie.

METODE: Șaizeci și unu de pacienți supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul esofagian au primit la întâmplare o nutriție enterală bogată în acizi grasi omega 3 ω-3 (EN; n = 31) sau un suport EN acizi grasi omega -3-slab (n = 30) timp de 15 zile în timpul chimioterapiei. Doza zilnică de acizi grași ω-3 a fost de 900 mg în grupul bogat în acizi grasi omega 3 ω-3 și de 250 mg în grupul sărac-ω-3. Obiectivul principal a fost frecvența neutropeniei de gradul 3/4, iar punctele finale secundare au inclus alte evenimente adverse legate de chimioterapie, greutatea corporală și markeri inflamatori.

REZULTATE: Calitatea aportului total și dietetic în timpul chimioterapiei a fost egală în ambele grupuri. Nu a existat nicio diferență semnificativă în schimbarea greutății corporale după chimioterapia între cele două grupuri. Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența leucopeniei de grad 3/4 și neutropeniei (P> 0.05). Cu toate acestea, stomatita a fost semnificativ mai puțin frecventă în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3 (P = 0,018). Diareea de grad 3/4 a apărut relativ mai rar în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3; cu toate acestea, această diferență nu a fost semnificativă (16,1% față de 36,7%, respectiv P = 0,068).Creșterea nivelului de aspartat aminotransferază și alanină aminotransferază au fost observate semnificativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3 (P = 0.012 și, respectiv, P = 0.015).

CONCLUZII: Suportul EN-bogat în decreased-3 a scăzut frecvența toxicităților mucoase induse de chimioterapie, cum ar fi stomatita și diareea, și a prezentat un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei, comparativ cu suportul EN slab EN-3.

Studiu controlat aleatoriu

Miyata H și colab. Nutriție. 2017.

Studiu randomizat privind efectele clinice ale suportului de nutriție enterală conținând acid gras omega-3 în timpul chimioterapiei neoadjuvante asupra toxicității asociate chimioterapiei la pacienții cu cancer esofagian

aug.24

Repere

  • • Se știe puțin despre efectul acizilor grași omega-3 asupra reducerii toxicității legate de chimioterapie.
  • • Un studiu randomizat a fost realizat pentru a compara nutriția enterală bogată în ω-3 (EN) cu EN-scăzut cu omega-3 la pacienții supuși chimioterapiei pe bază de cisplatină.
  • • EN bogat în ω-3 a redus incidența toxicității mucoaselor legate de chimioterapie și a avut un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei.

Abstract

Obiective

Omega-3 (ω-3) acizi grași au potențiale efecte pozitive în timpul chimioterapiei, cum ar fi menținerea greutății corporale și conservarea masei musculare. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectul pe care acest supliment îl poate avea asupra reducerii toxicității induse de chimioterapie. Scopul acestui studiu a fost de a determina utilitatea suplimentării cu acid gras ω-3 în reducerea toxicității asociate chimioterapiei.

metode

Șaizeci și unu de pacienți care au suferit chimioterapie neoadjuvantă pentru cancerul esofagian au primit în mod aleatoriu o doză zilnică bogată în ω-3 (EN; n = 31) sau un suport EN-scăzut (n = 30) timp de 15 zile în timpul chimioterapiei. Doza zilnică de acizi grași omega-3 a fost de 900 mg în grupul bogat în ω-3 și 250 mg în grupul omega-3-sărac. Obiectivul primar a fost frecvența neutropeniei de grade 3/4, iar obiectivele secundare au inclus alte evenimente adverse legate de chimioterapie, greutate corporală și markeri inflamatorii.

Rezultate

Caloricile totale și dietetice de admisie în timpul chimioterapiei au fost egale în ambele grupuri. Nu a existat o diferență semnificativă în modificarea greutății corporale după chimioterapia dintre cele două grupuri(doza pt modificarea/cresterea greutatii si prevenirea casexiei este aprox 2 grame EPA zilnic). Nu a existat o diferență semnificativă în incidența leucopeniei de grad 3/4 și a neutropeniei ( P > 0,05). Cu toate acestea, stomatita a fost semnificativ mai puțin frecventă în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul slab omega-3 ( P = 0,018). Diareea gradului 3/4 a apărut relativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3;totuși, această diferență nu a fost semnificativă (16,1% față de 36,7%, respectiv, P = 0,068). Creșteri ale concentrațiilor de aspartat aminotransferază și alanin aminotransferazei au fost observate semnificativ mai puțin frecvent în grupul bogat în ω-3 decât în ​​grupul sărac-ω-3 ( P = 0,012 și, respectiv, P = 0,015).

concluzii

Suportul EN bogata în ω-3 a scăzut frecvența toxicităților mucoasei induse de chimioterapie, cum ar fi stomatita și diareea, și a prezentat un efect hepatoprotector în timpul chimioterapiei, comparativ cu suportul EN-slab in ω-3.

Hiroshi Miyata , MD ' Corespondența despre autorul MD Hiroshi Miyata 

.

Masahiko Yano , MD

.

Takushi Yasuda , MD

.

Makoto Yamasaki , MD

.

Kohei Murakami , MD

.

Tomoki Makino , MD

.

Kohei Nishiki , MD

.

Keijiro Sugimura , MD

.

Masaaki Motoori , MD

.

Osamu Shiraishi , MD

.

Masaki Mori , MD

.

Yuichiro Doki , MD
DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2016.07.004

|

Nutriția enterală îmbogățită cu acid eicosapentaenoic (EPA) conservă masa corporală slabă după intervenția chirurgicală a cancerului esofagian: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat

aug.23

Abstract

FUNDAL:

Esofagectomia reprezintă o exemplificare a traumei majore controlate, cu modificări metabolice, imunologice și fiziologice semnificative, precum și o incidență crescută a complicațiilor. Acidul eicosapentaenoic (EPA) îmbogățește nutriția enterală (EN) modulează funcția imunității și limitează catabolismul la pacienții cu cancer avansat, dar impactul său în perioada perioperatorie este neclar.

OBIECTIVE:

Pentru a examina efectele EPA cu EN postoperatie asupra răspunsului metabolic, nutrițional și imunoinflamator la esofagectomie și asupra complicațiilor postoperatorii.

METODE:

Într-un proiect dublu-orb, pacienții au fost randomizați la o formulă EN standard sau la o formulă îmbogățită cu 2,2 g EPA / zi timp de 5 zile preoperator (oral) și 21 de zile postoperator (jejunostomie). Analiza impedanței biogetice segmente a fost efectuată preoperator și pe POD 21. Au fost monitorizate complicațiile postoperatorii, precum și răspunsul fazei acute, markerii de coagulare și citokinele serice.

REZULTATE:

Cincizeci și trei de pacienți (28 EPA, 25 standardi) au completat studiul, ambele grupuri fiind potrivite. Nivelurile de EPA ale membranelor de celule mononucleare ale sângelui și ale celulelor periferice (PBMC) au crescut semnificativ în grupul EPA. Nu a existat nicio diferență în incidența complicațiilor majore. Grupul EPA a menținut toate aspectele compoziției corporale postoperator, în timp ce pacienții din lotul standard EN au pierdut cantități semnificative de masă fără grăsimi (1,9 kg, P = 0,030) comparativ cu grupul EPA (0,3 kg, P = 0,05) braț (0,17 kg, P = 0,01) și trunchi (1,44 kg, P = 0,03)]. Grupul EPA a avut un răspuns al stresului atenuat semnificativ (P <0,05) pentru TNFalpha, IL-10 și IL-8 în comparație cu grupul standard.

CONCLUZII:

EN cu EPA suplimentat timpuriu este asociată cu conservarea unei esofagectomii postcompetitive, comparativ cu standardul EN. Aceste proprietăți pot merita un studiu pe termen lung pentru a aborda impactul său asupra recuperării funcției și a calității vieții în modelele de intervenții chirurgicale complexe sau regimuri de tratare a cancerului multimodal. si in casexie

ÎNREGISTRAREA TRIALULUI:

ClinicalTrials.gov NCT00790140 .

PMID: 
19247018 
DOI: 
10.1097 / SLA.0b013e31819a4789
Ann Surg. 2009 Mar; 249 (3): 355-63. doi: 10.1097 / SLA.0b013e31819a4789.
Ryan AM 1 , Reynolds JV , Healy L , Byrne M , Moore J , Brannelly N , McHugh A , McCormack D , Flood P.

Informatia autorului

1
Departamentul de Chirurgie Clinică, Spitalul St. James și Trinity College Dublin, Irlanda.
[Indexat pentru MEDLINE]

Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe

aug.8

 

 

Introducere
La jumătate dintre pacienții cu cancer gastro-intestinal, rezecția nu este efectuată, de obicei, în prezența metastazelor. Acești pacienți suferă nu numai de efectele locale ale cancerului, ci și de manifestările sistemice de stare generală de rău, pierderea poftei de mâncare, greață, starea generală de boală și scăderea în greutate. Mai mult de 80% dintre pacienții cu cancer dezvoltă cașexie înainte de moarte. Ea are un impact direct asupra mortalității și moartea devine iminentă dacă masa corporală slabă scade la aproximativ 60% din greutatea ideală.1 La 20% dintre pacienți, cașexia este principala cauză a decesului.2, 3

Cachexia oricărei cauze este asociată cu o serie de simptome devastatoare, inclusiv anorexie, greață cronică, astenie și modificări ale imaginii corpului.2, 3 Acest sindrom este consecința metabolismului anormal. Există o creștere a lipolizei, scăderea proteinei musculare scheletice și creșterea ratei metabolice, în plus față de anorexie. Există o redistribuire a proteinelor organismului departe de mușchi față de proteinele viscerale, rezultând o pierdere a proteinelor musculare marcate.

Starea catabolică în casexia de cancer se datorează deranjamentelor metabolice cauzate de produsele tumorale și citokine, iar anorexia se datorează acțiunii centrale a acestor produse. O creștere a înțelegerii rolului major al citokinelor în patogeneza cașexiei a stimulat studiile pe animale și la om asupra medicamentelor care pot influența citokinele.4 Studiile care implică medicamente care modulează efectele citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α , care au un rol important în patogeneza anorexiei și cașexiei, au produs rezultate încurajatoare.

S-a arătat că tratamentul cu factorul de necroză tumorală inversează creșterea degradării proteinelor în modelele de cancer la animale.5 Efectele cachectice ale factorului de necroză tumorală au fost demonstrate prin perfuzie directă la animale experimentale, având ca rezultat anorexie, scădere în greutate, edem și pierderea corpului proteina, lipide și masa celulară.6

Intervențiile terapeutice în casexia cu suplimente nutriționale au fost dezamăgitoare. Încercările care utilizează stimulente pentru apetitul, cum ar fi acetat de megesterol, au arătat o creștere a greutății corporale adipoase.7 Sa demonstrat că corticosteroizii îmbunătățesc apetitul, aportul alimentar, starea de bine și starea de performanță într-un număr de studii.8 Niciunul dintre aceste studii nu a arătat creștere în greutate.

Thalidomida este un agent inhibitor  factor de necroză tumorală.9 Inhibă producerea de factor de necroză tumorală-a de către macrofage umane prin accelerarea degradării transcriptelor ARN-ului messenger al factorului de necroză tumorală10. A demonstrat rezultate promițătoare în reversarea pierderii în greutate în virusul imunodeficienței umane . În cadrul unui studiu privind pacienții cu virus de imunodeficiență umană cu cașexie, pacienții nu numai că au câștigat greutate asupra medicamentului, ci și-au mărit masa corporală slabă și, prin urmare, și-au îmbunătățit statutul funcțional.12

Până în prezent, nu a existat niciun studiu care să evalueze efectele metabolice ale talidomidei în sindromul de cachexie a cancerului. În acest studiu, am evaluat tratamentul cașexiei la pacienții cu cancer esofagian inoperabil prin evaluarea modificărilor în greutate și în compoziția corporală.

Pacienții și metodele
pacienţii
La studiu au fost incluși unsprezece pacienți cu cancer inoperabil al esofagului, care au fost eliberați de simptome obstructive severe prin tratament cu laser paliativ sau cu stent metalic auto-expandat. Pacienții au fost excluși dacă nu au putut să mențină suficientă doză orală pentru a-și îndeplini cerințele dietetice, au solicitat sesiuni de ablație frecventă cu laser pentru a menține înghițirea, au fost femei aflate în premenopauză cu vârsta mai mică de 50 de ani, au stabilit neuropatie periferică sau au avut debilități crescute. Comitetul de etică din Derbyshire de Sud a aprobat protocolul de studiu și sa obținut consimțământul informat.

Proiecta
Studiul a fost un studiu secvențial deschis al talidomidei, 200 mg / zi, timp de 2 săptămâni. Modificările greutății și ale compoziției corporale în timpul tratamentului cu talidomidă au fost comparate cu modificările în greutate și compoziția corporală în ultimele 2 săptămâni fără tratament.

Medicamentul de studiu
Thalidomida a fost obținută de la Penn Pharmaceuticals UK. Acesta a fost furnizat sub formă de capsule acoperite cu gelatină, fiecare conținând 200 mg talidomidă. A fost prescris strict în conformitate cu instrucțiunile privind utilizarea clinică și distribuirea thalidomidei.13 Conformitatea a fost verificată prin numărul de comprimate. Pacientii au fost, de asemenea, intrebati despre respectarea tratamentului si a oricaror efecte secundare cu medicamentul in timpul consultatiei.

Proceduri
Pacienții au fost stabili pe o dietă izocalorică pe o perioadă de 7-10 zile. Conținutul total de energie zilnică al dietei a fost estimat utilizând ecuația Schofield cu o creștere standard peste nivelul de bază pentru a permite o activitate. S-au efectuat compoziția corporală și studiile metabolice, iar pacienții au continuat să-și păstreze un jurnal alimentar. La 2 săptămâni, aceleași studii au fost repetate și pacienții au început cu 200 mg talidomidă zilnic timp de 2 săptămâni. Compoziția corporală și datele metabolice au fost obținute din nou la 4 săptămâni.

Greutatea corporală și compoziția
Pacienții au fost cântăriți pe scale electronice în momentul măsurătorilor lor metabolice. Compoziția corpului a fost măsurată prin scanarea prin absorbție cu raze X cu dublă energie.14 La începutul studiului au fost efectuate două măsurători. Valoarea medie a acestor două valori a stabilit valoarea inițială.

Studiu metabolic
Cheltuielile zilnice de energie pentru odihnă pe kilogram au fost măsurate prin calorimetrie indirectă, utilizând un aparat cu capot ventilat

Excreția ureei de uree umedă
Urina a fost colectată pentru estimarea excreției azotului de uree de 24 ore la aceleași intervale ca și alte măsurători metabolice.

Alte investigații de laborator
Biochimia de rutină și numărul de sânge au fost efectuate la aceleași intervale.

Evaluarea clinică
Fiecare pacient a fost observat pentru un istoric detaliat și o examinare clinică aprofundată la începutul studiului și la 2 și 4 săptămâni. Pacienții au fost întrebați despre efectele secundare cunoscute ale medicamentului, cum ar fi constipația, sedarea și simptomele sugestive pentru neuropatia periferică. În plus, un chestionar privind calitatea vieții, indicele Karnofsky, 16 a fost finalizat înainte și după tratamentul cu talidomidă. Diarurile alimentare au fost verificate și a fost determinată aportul caloric înainte și în timpul tratamentului cu talidomidă.

Studii neurofiziologice
Thalidomida este contraindicată în prezența neuropatiei. Prin urmare, fiecare pacient a suferit teste neurofiziologice la începutul studiului pentru a detecta modificările precoce sugerând neuropatia axonală. S-au înregistrat amplitudini potențiale ale acțiunii nervului senzorial ale nervilor mediani, radiali și surali (două lecturi).

analize statistice
Pentru rezultatele cheie, analiza a generat în principal intervale de încredere privind observațiile înainte și după tratament și pentru modificările ulterioare. Studiul a fost analizat în principal folosind o abordare „pe protocol”, mai degrabă decât „intenție de tratat”, deoarece unul dintre cei 11 participanți a lipsit de date.

Rezultate
Zece pacienți au încheiat protocolul de studiu, trei femei și șapte bărbați, cu o vârstă medie de 72,8 ani (62-86 ani). Aportul caloric mediu a rămas constant pe toată perioada studiului la toți pacienții. Rezultatele sunt exprimate în funcție de analiza pe protocol. Un pacient a pierdut date în săptămâna 4. Un alt pacient care a fost exclus din analiza pe protocol a fost neconform cu tratamentul recomandat. Avea vărsături intermitente și a luat mai puțin de 50% din doza recomandată, după cum arată numărul de comprimate.

Toxicitate pentru toxicitate
Thalidomida la o doză de 200 mg pe zi a fost bine tolerată de grupul nostru de pacienți. Efectele sedative au fost experimentate de toți pacienții. Somnolența în timpul zilei a fost tranzitorie și a dispărut după 2 sau 3 zile. Constipația a fost celălalt efect secundar văzut. Acest lucru a fost destul de blând și îmbunătățit după utilizarea de laxative simple osmotice. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat semne de neurotoxicitate.

Greutatea corporală totală
Efectele observate asupra tuturor celor 11 pacienți sunt rezumate în figura 1. Dintre acei pacienți care au încheiat protocolul de studiu, nouă din 10 [95% interval de încredere (CI), 0,60, 0,98] au pierdut greutatea doar pe dietă, cantitate mică de greutate (a se vedea figura 1). Pe talidomidă, numai doi din cei 10 pacienți (CI 95%, 0,06, 0,51) au pierdut în greutate.

Figure 1

Open in figure viewerPowerPoint

Individual changes in body weight on diet and on thalidomide.

 

Scăderea medie a greutății în primele 2 săptămâni numai în cazul dietei a fost de 1,43 kg (mediană, 1,05 kg). Creșterea medie a talidomidei în următoarele 2 săptămâni a fost de 1,29 kg (mediană, 1,25 kg). Diferența medie dintre talidomidă și dietă în monoterapie, în termeni de modificare a greutății, a fost de 2,72 kg (95% CI, 1,72, 3,72 kg) (mediană, 2,55 kg).

În ceea ce privește procentul din greutatea inițială la începutul fiecărui tratament, valorile corespunzătoare au reprezentat o pierdere medie de 2,15% (mediană, 1,40%) numai pe dietă și un câștig mediu de 1,86% (median, 1,88%) asupra talidomidei . Diferența medie dintre talidomidă și dietă în monoterapie, exprimată în procente, a fost de 4,0% (CI 95%, 2,2, 5,8%) (mediană, 3,32%).

Compozitia corpului
O tendință similară a fost evidențiată și în masa corporală slabă (vezi figurile 2 și 3). Datele lipsesc pentru un pacient, astfel încât au fost analizate nouă. Dintre acestea, opt (95% CI, 0,57, 0,98) au pierdut inițial masa corporală slabă numai în dietă, iar al nouălea doar câștigând o greutate mică. Niciuna din cele nouă pierdute masă corporală slabă pe talidomidă (CI 95%, 0, 0,3).

Figure 2

Open in figure viewerPowerPoint

Individual changes in lean body mass (LBM) on diet and on thalidomide.

Figure 3

Open in figure viewerPowerPoint

Individual lean body mass changes over the trial period.

Masa medie slabă a corpului pierdute în dietă a fost de 1,11 kg (mediană, 0,63 kg). Creșterea medie a talidomidei în următoarele 2 săptămâni a fost de 1,75 kg (mediană, 1,33 kg). Diferența medie dintre talidomidă și dietă, în ceea ce privește modificarea masei corporale slabe, a fost de 2,87 kg (95% CI, 1,52, 4,22 kg) (mediană, 2,83 kg).

În ceea ce privește procentajul de masă inițială slabă la începutul fiecărui tratament, rezultatele corespunzătoare au fost o pierdere medie de 3,83% (mediană, 3,30%) numai pe dietă și un câștig mediu de 2,23% (median, 1,39%) pe talidomidă. Diferența medie dintre efectele talidomidei și dieta în monoterapie, exprimată în procente, a fost de 6,06% (IC 95%, 3,4, 8,7%) (mediană, 5,92%).

Nu a fost observat un efect consecvent asupra compoziției grăsimilor.

Rata metabolică bazală
Pe talidomidă, un pacient a pierdut date. Numai în cazul dietei, în restul celor nouă pacienți, modificarea medie a cheltuielilor cu energia de repaus a fost de – 0,34 (CI 95%, – 0,95, 0,27). Pe talidomidă, la acești 9 pacienți, schimbarea medie a fost de 1,75 (CI 95%, – 0,42, 3,91).

Calitatea vieții
Indicele Karnofsky a fost folosit ca măsură a calității vieții. Opt din 10 pacienți (95% CI, 0,49, 0,94) și-au îmbunătățit scorul în timp ce au fost tratați cu talidomidă, patru cu un scor de 10 și patru cu un scor de 20. Scorurile de calitate a vieții la două pacienți nu s-au schimbat.

Eliminarea ureei urinare
Excreția azotului urinar de 24 de ore a fost calculată din excreția ureei urinare de 24 de ore și a prezentat rezultate variabile, care nu erau întotdeauna în concordanță cu modificarea masei corporale slabe prezentată prin scanarea cu absorbție de raze X cu energie duală.

Doar un pacient a primit chimioterapie în timpul studiului. Cu tratamentul cu talidomidă, deși a pierdut greutatea corporală totală, a câștigat aproximativ 1 kg în masa corporală slabă.

Discuţie
Studiul nostru a analizat efectul talidomidei în cazexia indusă de cancer la pacienții cu cancer esofagian inoperabil. Acești pacienți au fost considerați inoperabili și au primit terapie cu laser paliativ la unitatea noastră. Au fost studiați în total 11 pacienți. Un pacient nu a respectat doza recomandată de talidomidă și, prin urmare, a fost exclusă din analiză. Am măsurat greutatea corporală și compoziția utilizând absorbția cu raze X cu energie duală și, de asemenea, cheltuielile cu energia de repaus în această grupă.15 Scanarea cu absorbție de raze X cu raze X a fost utilizată pentru măsurători similare efectuate de Schambelan și colab. pentru a demonstra o creștere a masei corporale slabe în boala de risipă asociată cu virusul imunodeficienței umane.14 Opt din 10 pacienți au câștigat greutate la tratament. Cei doi pacienți care au pierdut greutatea corporală totală la tratamentul cu talidomidă au menținut sau au prezentat o creștere a masei corporale slabe. Dintre cei 10 pacienți analizați, un pacient a pierdut date despre masa corporală slabă în săptămâna 4. Opt din nouă pacienți au crescut masa corporală slabă pe terapie.

Tendința spre o creștere a cheltuielilor cu energia de repaus a fost o constatare neașteptată. Credem că acest lucru reflectă o creștere a masei corporale slabe la acești pacienți. Această creștere a greutății corporale slabe este clinic foarte importantă, deoarece studiile care utilizează nutriția standard parenterală la pacienții cu cancer au arătat că, chiar și cu acest tip de suport nutrițional, nu este posibilă stimularea sintezei globale a proteinelor la pacienții cu cancer subnutriți.17 opt pacienți care au prezentat o creștere a masei corporale slabe au arătat o creștere a cheltuielilor pentru energia de repaus. Schimbările în consumul de energie de repaus au fost studiate la pacienții cu cancer cu rezultate variabile.18, 19 Aceasta pare să fie legată de tipul de cancer.19 Împreună cu această rată metabolică modificată, pacienții cu cancer manifestă rate crescute ale turnover-ului proteinelor și grăsimilor.20, Cu toate acestea, excreția ureei urinare de 24 de ore nu reflecta modificările în compoziția corporală prezentate de scanarea cu absorbție de raze X cu energie duală. Acest lucru poate fi explicat prin inexactități în colectarea probelor sau prin faptul că ureea a fost măsurată mai degrabă ca o sursă de azot decât ca azot urinar total.

A fost încurajator faptul că toți pacienții au tolerat bine medicamentul. Literatura privind talidomida și lepră, în care medicamentul este utilizat pentru o perioadă prelungită de timp, confirmă concluziile noastre.22 Efectele sedative au fost experimentate de toți pacienții. Sa sugerat că au luat drogul devreme seara. Acest lucru a dus la o calitate mai bună a somnului. Somnolența în timpul zilei a fost tranzitorie și a dispărut după 2-3 zile. Constipația a fost celălalt efect secundar raportat de pacienți. Acest lucru a fost destul de blând și îmbunătățit după utilizarea de laxative simple osmotice. Cel mai temut efect secundar al medicamentului este neurotoxicitatea.23 Niciunul dintre pacienții noștri nu a prezentat semne de neurotoxicitate. Toți pacienții au fost supuși unor studii de conducere a nervilor înainte de tratament.

Rezultatele sunt generalizabile în măsura în care acești 10 pacienți sunt reprezentativi. Cu toate acestea, beneficiile potențiale ale talidomidei ar putea fi subreprezentate în acest studiu. Pacienții au fost incluși în studiu așa cum au prezentat, indiferent dacă au pierdut sau nu de fapt. Un pacient a suferit de vărsături din cauza malignității avansate în stomacul superior și, prin urmare, s-ar putea să nu fi beneficiat complet de tratament, dar a fost inclus.

Un studiu preliminar privind pacienții cu cancer terminal care se uită la mai multe trăsături, cum ar fi anorexia, greața, tulburările de somn și senzația de bunăstare, au arătat beneficii în urma tratamentului cu talidomidă.24 Încercările cu talidomidă în cancer au fost în principal afectate de efectul său antiangiogen. Conceptul de terapie angiogenică a fost publicat pentru prima oară în 1971 de către Folkman, 25 dar nu mai târziu a fost descris efectul antiangiogen al talidomidei.26 Eisen și colab. a utilizat talidomidă cu doze mici ca agent antiangiogen la pacienții cu melanom avansat, cancer ovarian și mamar.27 Thalidomida are un efect direct asupra țesutului canceros prin proprietățile sale antiangiogene. Reducerea dimensiunii tumorii la cancerul esofagian uman implantat la un model animal a fost demonstrată.28

În acest studiu, am analizat mai degrabă rezultatele metabolice ale tratamentului cu talidomidă decât mecanismul acțiunii sale, care se presupune că se datorează supresiei factorului de necroză tumorală sau potențialului său antiangiogen. Rezultatele noastre din acest studiu limitat sugerează că medicamentul nu numai că opresc pierderea în greutate, ci și mărește greutatea corporală și, mai important, mărește masa corporală slabă. Acest studiu a arătat un beneficiu pe termen scurt din tratamentul cu talidomidă. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care a arătat că talidomida este un medicament eficace în tratamentul pierderii în greutate, în principal al masei corporale slabe, la bolnavii cu cancer terminal bolnav. Este încă de stabilit dacă tratamentul cu talidomidă în acest grup de pacienți oferă beneficii pe termen lung sau beneficii de supraviețuire. De aceea, este nevoie de un studiu controlat randomizat, care să utilizeze terapia cu talidomidă pe termen lung.

Recunoasteri
Mulțumim Sheila Black și Mandy Blaze (Departamentul de Fizică Medicală, Centrul Medical Queens, Nottingham, Marea Britanie) pentru ajutorul lor în măsurarea compoziției corporale și Nicky Spiers (Departamentul de Statistică, Leicester University, Leicester, Marea Britanie).

Finanțarea pentru acest proiect a fost asigurată de Departamentul pentru Cercetare și Dezvoltare, Derby City Hospital NHS Trust, Derby, Marea Britanie.

 

First published: 13 March 2003
https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01457.x
Cited by: 52
Dr Z. H. Khan, Department of Gastroenterology and Research and Development, Derby City Hospital NHS Trust, Derby, UK. E‐mail: khanz@est.nhs.uk
References

  • 1 Keusch GT, Thea DM. Malnutrition in AIDS. Med Clin N Am 1993; 77: 795–814.
  • 2 Bruera E, MacDonald RN. Nutrition in cancer patients: an update and review of our experience.J Pain Symptom Manage 1988; 3: 133–40.
  • 3 Dunlop R. Clinical epidemiology of cancer cachexia. In: Bruera E, Higginson I, eds. Cachexia–Anorexia in Cancer Patients, Vol. 5. Oxford: Oxford University Press, 1996: 76–82.
  • 4 Billingsly KG. The pathophysiology of cachexia in advanced cancer and AIDS. In: Bruera E, Higgins I, eds. Cachexia–Anorexia in Cancer Patients, Vol. 1. Oxford: Oxford University Press, 1996: 1–22.
  • 5 Costelli P, Carbo N, Tessitore L, et al. Tumour necrosis factor‐alpha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia model. J Clin Invest 1993; 92(6): 2783–9.
  • 6 Darling G, Fraker DL, Jensen JG, Gorschboth CM, Norton JA. Cachectic effects of recombinant human tumour necrosis factor in rats. Cancer Res 1990; 50(13): 4008–13.
  • 7 Gregory EJ, Cohen SC, Oines DW, Mims CH. Megesterol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3: 155–60.
  • 8 Moertel CG, Schutt AJ, Reitemeier PH, Hahn RG. Corticosteroid therapy of preterminal gastrointestinal cancer. Cancer 1974; 33(6): 1607–9.
  • 9 Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, Cohn ZA, Kaplan G, Ruiz‐Palacios GM. Thalidomide selectively inhibits tumour necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes. J Exp Med1991; 173: 699.
  • 10 Moreira AL, Sampaio EP, Zmuidzinas A, Frindt P, Smith KA, Kaplan G. Thalidomide exerts its inhibitory action on tumour necrosis factor by enhancing mRNA degradation. J Exp Med 1993; 177: 1675–80.
  • 11 ‐Haslett P , Hemstead M, Seidman C, et al. The metabolic and immunological effects of short‐term thalidomide treatment of patients infected with the human immunodeficiency virus. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13: 1047–54.
  • 12 Reyes‐Teran G, Sierra‐Madero JG, Martinez del Cerro V, Arroyo‐Figueroa H, Pasquetti A, Calva JJ. Effects of thalidomide on HIV‐associated wasting syndrome; a randomised, double‐blind, placebo‐controlled trial. AIDS 1996; 10(13): 1501–7.
  • 13 Powell RJ, Gardner‐Medwin JM. Guidelines for the clinical use and dispensing of thalidomide.Postgrad Med J 1994; 70: 901–4.
  • 14 Schambelan M, Mulligan K, Grunfeld C, et al. Recombinant human growth hormone increases lean body mass and improves functional performance in patients with HIV associated wasting. In: Second National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington DC, January 1995. Abstract LB15.
  • 15 Fellows IW, Macdonald IA. An automated method for the measurement of oxygen consumption and carbon dioxide excretion in man. Clin Phys Physiol Meas 1985; 6(4): 349–55.
  • 16 Cuadras LF, Alcaraz BM, Llort MM, et al. Using Karnofsky’s scale to measure the quality of life.Revista Enfermeria 1998; 21(233): 18–20.
  • 17 Hyltander A, Warnold I, Eden E, Lundholm K. Effect on whole‐body protein synthesis after institution of intravenous nutrition in cancer and non‐cancer patients who lose weight. Eur J Cancer 1991; 27(1): 16–21.
  • 18 Hyltander A, Drott C, Korner U, Sandstrom R, Lundholm K. Elevated energy expenditure in cancer patients with solid tumours. Eur J Cancer 1991; 27(1): 9–15.
  • 19 Fredrix EW, Soeters PB, Wouters EF, Deerenberg IM, Von Meyenfeldt MF, Saris WH. Effect of different tumour types on resting energy expenditure. Cancer Res 1991; 51(22): 6138–41.
  • 20 Fearson KC, Hansell DT, Preston T, et al. Influence of whole body protein turnover rate on resting energy expenditure in patients with cancer. Cancer Res 1988; 48(9): 2590–5.
  • 21 Legaspi A, Jeevanandam M, Starnes HF Jr, Brennan MF. Whole body lipid and energy metabolism in cancer patients. Metabolism 1987; 36(10): 958–63.
  • 22 Jakeman P, Smith WCS. Thalidomide in leprosy reaction. Lancet 1994; 343: 432–3.
  • 23 Gardner‐Medwin JM, Smith NJ, Powell RJ. Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Bechet’s disease: use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy. Ann Rheum Dis 1994; 53: 828–32.
  • 24 Bruera E, Neumann CM, Pituskin E, Calder K, Ball G, Hanson J. Thalidomide in patients with cachexia due to terminal cancer: preliminary report. Ann Oncol 1999; 10: 857–9.
  • 25 Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182–6.
  • 26 D’Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis.Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 4082–5.
  • 27 Eisen T, Boshoff C, Mak I, et al. Continuous low dose thalidomide: a phase II study in advanced melanoma, renal cell, ovarian and breast cancer. Br J Cancer 2000; 82(4): 812–7.
  • 28 Kotoh T , Dhar DK, Masunaga R, Anti‐angiogenesis therapy of human oesophageal cancer with thalidomide in nude mice. Surgery 1999; 125(5): 536–44.
Citing Literature

Number of times cited: 52

  • Poorna Anandavadivelan and Pernilla Lagergren, Cachexia in patients with oesophageal cancer,Nature Reviews Clinical Oncology, 13, 3, (185), (2016).
    Crossref
  • Marion E. Couch, Kim Dittus, Michael J. Toth, Monte S. Willis, Denis C. Guttridge, Jonathan R. George, Eric Y. Chang, Christine G. Gourin, Hirak Der‐Torossian and David W. Eisele, Cancer cachexia update in head and neck cancer: Pathophysiology and treatment, Head & Neck, 37, 7,(1057-1072), (2015).
    Wiley Online Library
  • Erin R. Alesi and Egidio del Fabbro, Opportunities for Targeting the Fatigue-Anorexia-Cachexia Symptom Cluster, The Cancer Journal, 20, 5, (325), (2014).
    Crossref
  • Hélène Comte, Johana Béné, Marine Auffret, Sophie Gautier and Delphine Salle-Staumont, Prise de poids lors d’un traitement par thalidomide : à propos d’un cas, Thérapie, 69, 5, (457), (2014).
    Crossref
  • Minjian Chen, Kun Zhou, Xiaojiao Chen, Shanlei Qiao, Yanhui Hu, Bo Xu, Bin Xu, Xiumei Han, Rong Tang, Zhilei Mao, Congcong Dong, Di Wu, Yubang Wang, Shoulin Wang, Zuomin Zhou, Yankai Xia and Xinru Wang, Metabolomic Analysis Reveals Metabolic Changes Caused by Bisphenol A in Rats, Toxicological Sciences, 138, 2, (256), (2014).
    Crossref
  • Fabio Penna, Gabriella Bonelli, Francesco M. Baccino and Paola Costelli, Mechanism-Based Therapeutic Approaches to Cachexia, Anorexia, 10.1016/B978-0-12-410473-0.00011-8, (271-299),(2013).
    Crossref
  • C. Elizabeth Weekes, Nutritional Requirements of Patients with Cancer, Nutrition and Cancer, (97-120), (2013).
    Wiley Online Library
  • Mellar Davis, Wael Lasheen, Declan Walsh, Fade Mahmoud, Leslie Bicanovsky and Ruth Lagman, A Phase II Dose Titration Study of Thalidomide for Cancer-Associated Anorexia, Journal of Pain and Symptom Management, 43, 1, (78), (2012).
    Crossref
  • Joanne Reid, Moyra Mills, Marie Cantwell, Chris R Cardwell, Liam J Murray and Michael Donnelly, Thalidomide for managing cancer cachexia, Cochrane Database of Systematic Reviews, (2012).
    Crossref
  • Christopher C Coss, Casey E Bohl and James T Dalton, Cancer cachexia therapy: a key weapon in the fight against cancer, Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 14, 3, (268), (2011).
    Crossref
  • E.A. WILKES, A.L. SELBY, A.T. COLE, J.G. FREEMAN, M.J. RENNIE and Z.H. KHAN, Poor tolerability of thalidomide in end-stage oesophageal cancer, European Journal of Cancer Care, 20, 5, (593), (2011).
    Crossref
  • Shontelle Dodson, Vickie E. Baracos, Aminah Jatoi, William J. Evans, David Cella, James T. Dalton and Mitchell S. Steiner, Muscle Wasting in Cancer Cachexia: Clinical Implications, Diagnosis, and Emerging Treatment Strategies, Annual Review of Medicine, 62, 1, (265), (2011).
    Crossref
  • Giovanni Mantovani, Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone and Paolo Contu, Randomized Phase III Clinical Trial of Five Different Arms of Treatment in 332 Patients with Cancer Cachexia, The Oncologist, 15, 2, (200-211), (2010).
    Wiley Online Library
  • Sin Jen Ong, Marissa Teo, Kiat Hon Lim, Su Pin Choo and Han Chong Toh, Rapamycin and Thalidomide Treatment of a Patient with Refractory Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma: A Case Report, The Oncologist, 15, 9, (965-968), (2010).
    Wiley Online Library
  • T. Hasenberg, M. Essenbreis, A. Herold, S. Post and E. Shang, Retracted: Early supplementation of parenteral nutrition is capable of improving quality of life, chemotherapy‐related toxicity and body composition in patients with advanced colorectal carcinoma undergoing palliative treatment: results from a prospective, randomized clinical trial, Colorectal Disease, 12, 10Online, (e190-e199), (2009).
    Wiley Online Library
  • Fabio Penna, Valerio G Minero, Domiziana Costamagna, Gabriella Bonelli, Francesco M Baccino and Paola Costelli, Anti-cytokine strategies for the treatment of cancer-related anorexia and cachexia, Expert Opinion on Biological Therapy, 10.1517/14712598.2010.503773, 10, 8, (1241-1250), (2010).
    Crossref
  • Kathleen Gura and Roselle Ciccone, Drugs and Appetite, ICAN: Infant, Child, & Adolescent Nutrition, 2, 6, (358), (2010).
    Crossref
  • Ming-jin She, Zu-sheng Ma, Gui-zhi Li, Qin Wang and Yong-li Shen, A randomized clinical study on combination of concurrent chemo-radiotherapy and thalidomide for middle-late esophageal cancer, Clinical Oncology and Cancer Research, 7, 2, (140), (2010).
    Crossref
  • Eric E. Prommer, Review Article: Palliative Oncology: Thalidomide, American Journal of Hospice and Palliative Medicine®, 27, 3, (198), (2010).
    Crossref
  • Michael J. Tisdale, Mechanisms of Cancer Cachexia, Physiological Reviews, 89, 2, (381), (2009).
    Crossref
  • Kate T Murphy and Gordon S Lynch, Update on emerging drugs for cancer cachexia, Expert Opinion on Emerging Drugs, 10.1517/14728210903369351, 14, 4, (619-632), (2009).
    Crossref
  • Mihail F Zilbermint and Adrian S Dobs, Nonsteroidal selective androgen receptor modulator Ostarine™in cancer cachexia, Future Oncology, 5, 8, (1211), (2009).
    Crossref
  • Inga Andrew, Graeme Kirkpatrick, Keith Holden and Colette Hawkins, Audit of symptoms and prescribing in patients with the anorexia–cachexia syndrome, Pharmacy World & Science, 30, 5, (489), (2008).
    Crossref
  • Giovanni Mantovani, Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Giulia Gramignano, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Francesca Maria Tanca, Eleonora Sanna, Laura Deiana, Filomena Panzone, Paolo Contu and Carlo Floris, Randomized phase III clinical trial of five different arms of treatment for patients with cancer cachexia: interim results, Nutrition, 24, 4, (305), (2008).
    Crossref
  • Michael J. Tisdale, Cachexia, Abeloff’s Clinical Oncology, 10.1016/B978-0-443-06694-8.50042-7,(591-598), (2008).
    Crossref
  • M. Cesari and M. Pahor, Target population for clinical trials on sarcopenia, The Journal of Nutrition Health and Aging, 10.1007/BF02982708, 12, 7, (470-478), (2008).
    Crossref
  • Victor Lai, Jonathan George, Luther Richey, Hong J. Kim, Trinitia Cannon, Carol Shores and Marion Couch, Results of a pilot study of the effects of celecoxib on cancer cachexia in patients with cancer of the head, neck, and gastrointestinal tract, Head & Neck, 30, 1, (67-74), (2007).
    Wiley Online Library
  • Juan-Diego Harris, Fatigue in chronically ill patients, Current Opinion in Supportive and Palliative Care, 2, 3, (180), (2008).
    Crossref
  • Keng-Hao Liu, Li-Min Liao, Long-Sun Ro, Yu-Lien Wu and Ta-Sen Yeh, Thalidomide attenuates tumor growth and preserves fast-twitch skeletal muscle fibers in cholangiocarcinoma rats, Surgery, 143, 3, (375), (2008).
    Crossref
  • Josep M Argilés, Francisco J López-Soriano and Sílvia Busquets, Emerging drugs for cancer cachexia, Expert Opinion on Emerging Drugs, 10.1517/14728214.12.4.555, 12, 4, (555-570), (2007).
    Crossref
  • Marion Couch, Victor Lai, Trinitia Cannon, Denis Guttridge, Adam Zanation, Jonathan George, D. Neil Hayes, Steven Zeisel and Carol Shores, Cancer cachexia syndrome in head and neck cancer patients: Part I. Diagnosis, impact on quality of life and survival, and treatment, Head & Neck, 29, 4, (401-411), (2007).
    Wiley Online Library
  • Maurizio Bossola, Fabio Pacelli and Giovan Battista Doglietto, Novel treatments for cancer cachexia, Expert Opinion on Investigational Drugs, 16, 8, (1241), (2007).
    Crossref
  • Deepti Behl and Aminah Jatoi, Pharmacological options for advanced cancer patients with loss of appetite and weight, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 8, 8, (1085), (2007).
    Crossref
  • Jennifer S. Moylan and Michael B. Reid, Oxidative stress, chronic disease, and muscle wasting,Muscle & Nerve, 35, 4, (411-429), (2007).
    Wiley Online Library
  • Maurizio Bossola, Fabio Pacelli, Antonio Tortorelli and Giovan Battista Doglietto, Cancer Cachexia: It’s Time for More Clinical Trials, Annals of Surgical Oncology, 10.1245/s10434-006-9179-5, 14, 2,(276-285), (2006).
    Crossref
  • E. A. Wilkes and J. G. Freeman, Thalidomide: an effective anabolic agent in gastrointestinal cancer cachexia, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 23, 3, (445-446), (2006).
    Wiley Online Library
  • Edward Shang, Christel Weiss, Stefan Post and Georg Kaehler, Retraction: The Influence of Early Supplementation of Parenteral Nutrition on Quality of Life and Body Composition in Patients With Advanced Cancer, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 30, 3, (222-230), (2006).
    Wiley Online Library
  • Manon SA Boddaert, Winald R Gerritsen and Herbert M Pinedo, On our way to targeted therapy for cachexia in cancer?, Current Opinion in Oncology, 18, 4, (335), (2006).
    Crossref
  • J. Ockenga and L. Valentini, Thalidomide: an effective anabolic agent in gastrointestinal cancer cachexia: authors’ reply, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 23, 3, (446-447), (2006).
    Wiley Online Library
  • Egidio Del Fabbro, Shalini Dalal and Eduardo Bruera, Symptom Control in Palliative Care—Part II: Cachexia/Anorexia and Fatigue, Journal of Palliative Medicine, 10.1089/jpm.2006.9.409, 9, 2, (409-421), (2006).
    Crossref
  • Carlos Camps, Vega Iranzo, Roy M. Bremnes and Rafael Sirera, Anorexia–Cachexia syndrome in cancer: implications of the ubiquitin–proteasome pathway, Supportive Care in Cancer, 10.1007/s00520-006-0097-7, 14, 12, (1173-1183), (2006).
    Crossref
  • Michael J. Tisdale, Clinical Anticachexia Treatments, Nutrition in Clinical Practice, 21, 2, (168-174), (2006).
    Wiley Online Library
  • Josep M. Argilés, Sílvia Busquets, Cèlia García-Martínez and Francisco J. López-Soriano, Mediators involved in the cancer anorexia-cachexia syndrome: past, present, and future, Nutrition, 10.1016/j.nut.2005.02.003, 21, 9, (977-985), (2005).
    Crossref
  • Laureen Hemming and David Maher, Understanding cachexia and excessive weight loss in cancer, British Journal of Community Nursing, 10, 11, (492), (2005).
    Crossref
  • Aminah Jatoi and Smitha Patiyil, Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Cancer-Associated Weight Loss Syndrome, Pharmacotherapy of Cachexia, 10.1201/9781420048957.ch26, (473-487), (2009).
    Crossref
  • Josep M. Argilés, Sílvia Busquets and Francisco J. López-Soriano, The pivotal role of cytokines in muscle wasting during cancer, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 10.1016/j.biocel.2005.03.014, 37, 10, (2036-2046), (2005).
    Crossref
  • Josep M. Argilés, Sílvia Busquets and Francisco J. López-Soriano, The pivotal role of cytokines in muscle wasting during cancer, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 10.1016/j.biocel.2005.03.007, 37, 8, (1609-1619), (2005).
    Crossref
  • Todd W. Mattox, Treatment of Unintentional Weight Loss in Patients With Cancer, Nutrition in Clinical Practice, 20, 4, (400-410), (2005).
    Wiley Online Library
  • Aminah Jatoi, Kostandinos Sideras and Phuong L. Nguyen, Tumor Necrosis Factor–α as a Treatment Target for the Cancer Anorexia/Weight Loss Syndrome, Supportive Cancer Therapy, 1, 4, (237), (2004).
    Crossref
  • Steve K. Teo, Kevin H. Denny, David I. Stirling, Steve D. Thomas, Sandra L. Morseth and Alan M. Hoberman, Effects of thalidomide on reproductive function and early embryonic development in male and female New Zealand white rabbits, Birth Defects Research Part B: Developmental and Reproductive Toxicology, 71, 1, (1), (2004).
    Crossref
  • Joanne Reid, Michael Donnelly, Marie Cantwell, Chris R Cardwell, Moyra Mills, Liam J Murray and Joanne Reid, Thalidomide for managing cancer cachexia, Cochrane Database of Systematic Reviews, 10.1002/14651858.CD008664, (2010).
    Crossref
  • Kenneth Fearon, Jann Arends and Vickie Baracos, Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia, Nature Reviews Clinical Oncology, 10.1038/nrclinonc.2012.209, 10, 2,(90-99), (2012)., (2012).
    Crossref

Efectele administrării de ghrelin în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2.

aug.1

Abstract

FUNDAL:

Cisplatina reduce nivelul ghrelinelor plasmatice prin receptorul 5-hidroxitriptaminei (5-HT). Acest lucru poate determina tulburări gastro-intestinale induse de cisplatină și împiedică continuarea chimioterapiei. Autorii acestui raport au efectuat un studiu prospectiv, randomizat, de fază 2, pentru a evalua efectele ghrelinului exogen în timpul chimioterapiei pe bază de cisplatină.

METODE:

Patruzeci și doi de pacienți cu cancer esofagian care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină au fost repartizați fie la un grup de ghrelin (n = 21), fie la un grup placebo (n = 21). Ei au primit fie perfuzii intravenoase de ghrelin uman sintetic (3 pg / kg), fie soluție salină de două ori pe zi, timp de o săptămână, cu administrare de cisplatină. Obiectivul primar a fost modificarea aportului caloric oral, iar obiectivele secundare au fost evenimentele adverse legate de chimioterapie; scorul vizual al scării vizuale analogice (VAS); modificări ale hormonilor gastro-intestinali și starea nutrițională, inclusiv proteine ​​rapide de rulare și calitatea vieții (QoL) estimate la chestionarul de bază QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului.

REZULTATE:

Doi pacienți au fost excluși din analiza finală: Un pacient a suspendat administrarea ghrelinului din cauza diaforezei excesive, iar un alt pacient din grupul placebo nu a reușit să monitorizeze chestionarul de auto-evaluare. Aportul alimentar și scorul de apetit VAS au fost semnificativ mai mari în grupul ghrelin decât în ​​grupul placebo (18,2 ± 5,2 kcal / kg / zi față de 12,7 ± 3,4 kcal / kg / zi [P = 0,001] și 6,2 ± 0,9 vs 4,1 ± 0,9 [P <.0001], respectiv). Pacienții din grupul ghrelin au avut mai puține evenimente adverse în timpul chimioterapiei legate de anorexie și greață decât pacienții din grupul martor. Deteriorarea semnificativă a fost observată după chimioterapia în grupul placebo în scorurile calitatea vietii QoL, apetitul, greața și vărsăturile și starea de sănătate globală.

CONCLUZII:

Administrarea pe termen scurt a ghrelinului exogen la începutul chimioterapiei pe bază de cisplatină a stimulat consumul de alimente și a redus efectele adverse.

Cancer. 2012 Oct 1; 118 (19): 4785-94. doi: 10.1002 / cncr.27430. Epub 2012 Jan 26.

Hiura Y 1 , Takiguchi S , Yamamoto K , Takahashi T , Kurokawa Y , Yamasaki M , Nakajima K , Miyata H , Fujiwara Y , Mori M , Kangawa K , Doki Y.

Informatia autorului

1
Divizia Chirurgie Gastroenterologică, Departamentul de Chirurgie, Școala Universitară de Medicină, Universitatea Osaka, Osaka, Japonia.
PMID: 
22282373 
DOI: 
10.1002 / cncr.27430

Meta-analiza de rețea privind selectarea injecțiilor medicale chinezești în radioterapie pentru cancerul esofagian

iul.27

Ge L, și colab. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2015.

Abstract

Pentru a evalua efectul clinic și siguranța injecției medicinale tradiționale chinezești combinate cu radioterapia pentru cancerul esofagian. Studiile controlate randomizate controlate (RCT) ale preparatelor injectabile plante medicale chinezești (CMI) combinate cu radioterapia, precum și radioterapia simplă pentru cancerul esofagian au fost cercetate de la PubMed, Cochrane Library, EMBASE, China Database of Biomedical Literature Database ), Baza de date Wanfang și baza de date VIP la sfârșitul lunii septembrie 2014. Doi cercetători au realizat independent extragerea datelor și evaluarea calității. Datele au fost analizate prin software-ul GeMTC 0.14.3 și Stata 12. 0. În sfârșit, au fost incluse în cele din urmă 43 de RCT care au inclus 3 289 de pacienți. Rețeaua de stele a fost construită de diferite grupuri de comparație.

Rezultatele meta-analizei de rețea au arătat că cele șapte preparate injectabile plante medicale chinezești CMI combinate cu radioterapia au fost superioare radioterapiei simple în tratamentul cancerului esofagian în ceea ce privește eficacitatea, calitatea vieții și reducerea incidenței greaței și leucopeniei, dar fără o diferență semnificativă între șapte preparatele injectabile plante medicale chinezești CMI.

Rezultatul clasificării probabilității a arătat o posibilitate mare pentru injecțiile de polizaharidă Shenqi Fuzheng și Astragalus în îmbunătățirea ratei de răspuns general și a calității vieții, care au fost urmate de injecțiile Cinobufagin și Kangai.

 Cu toate acestea, un singur studiu a fost inclus în injecțiile de polizaharidă Shenqi Fuzheng(Shenqi Fuzheng e alcatuita din Radix Astragali (radacina astragalus; huangqi) si Radix Codonopsis (radacina Codonopsis pilosula; chineza:dangshen)[7, 8] ) și Astragalus. Prin urmare, injecțiile Cinobufagin sau Kangai au fost preferate în îmbunătățirea ratei de răspuns general și a calității vieții. 

Aidi sau injectări Sophora compuse au fost mai bune decât alte CMI-uri în reducereaincidentele de greață (III-IV) și leucopeniei.

Mai multe RCT-uri de Shenqi Fuzheng și injecții de polizaharidă Astragalus combinate cu radioterapie pentru pacienții cu cancer esofagian au fost așteptate în viitor pentru a confirma rezultatele noastre.Mai mult, constatările studiului vor fi raportate, în special pentru evenimentele adverse în radioterapie pentru cancerul esofagian.

PMID

26983220 [indexat pentru MEDLINE]

Articol în limba chineză.

Studiu randomizat de fază II de căpșuni liofilizate la pacienții cu leziuni precanceroase displazice ale esofagului

iul.22

Abstract

Displazia este un precursor histologic al carcinomului cu celule scuamoase esofagiene (SCC). Am arătat anterior că pulberea de lămâie, liofilizată sau liofilizată, inhibă SCC indusă de N -nitrozometilbenzilamină la esofagul de șobolan. Pe baza acestei observații, am efectuat un studiu clinic randomizat (noncomparativ) de fază II în China pentru a investiga efectele a două doze de căpșuni liofilizate la pacienții cu leziuni esofagiene displazice într-o zonă cu risc crescut pentru cancerul esofagian. Am repartizat aleatoriu 75 de pacienți identificați prin endoscopie pentru a avea leziuni premaligne esofagiene dysplastice pentru a primi pulbere de căpșuni uscată prin îngheț la 30 g / zi (37 pacienți) sau 60 g / zi (38 pacienți) timp de șase luni;pulberea a fost amestecată cu apă și băuta. După șase luni, am evaluat modificările gradului histologic al acestor leziuni (obiectivul primar) în mod orb. Doza de 30 g / zi nu a afectat în mod semnificativ histologia sau orice alt parametru măsurat. Doza de 60 g / zi, cu toate acestea, a redus gradul histologic al leziunilor premaligne displazice la 29 (80,6%) dintre cei 36 de pacienți la această doză care au fost evaluați pentru histologie ( P <0,0001). Pulberea căpșunului a fost bine tolerată, fără efecte toxice sau reacții adverse grave. De asemenea, căpșunile (60 g / zi) au redus nivelurile de exprimare a proteinei de sintetază de oxid nitric inductibil (iNOS) cu 79,5% ( P <0,001), cu ciclooxigenază-2 (COX-2) (pF6B) -p65 (pNFkB-p65) cu 62,6% ( P <0,001) și fosfo-S6 (pS6) cu 73,2% ( P <0,001). Conținutul de căpșuni uscate (60 g / zi) inhiba, de asemenea, în mod semnificativ indicele de etichetare Ki-67 cu 37,9% ( P = 0,023). Rezultatele noastre actuale indică potențialul pulberii de căpșuni uscate prin înghețare pentru prevenirea cancerului esofagian uman, susținând testarea clinică suplimentară a acestui agent natural în acest context.

Introducere

Cancerul esofagian rămâne o problemă majoră pentru sănătatea publică la nivel mondial. Cele două tipuri principale de cancer esofagian, carcinomul cu celule scuamoase (SCC) și adenocarcinomul (AC) prezintă caracteristici etiologice și patologice distincte. Mai mult de 90% din cazurile de cancer esofagian la nivel mondial sunt SCC, iar aproximativ 5% sunt AC ( 1 ). Esofagian SCC este unul dintre cele mai frecvente neoplasme maligne din întreaga lume. Majoritatea pacienților prezintă o boală metastatică avansată în momentul diagnosticului ( 2 ). Prognosticul pentru aceste cazuri este slab; numai 1 din 5 supraviețuiește mai mult de 3 ani după diagnosticul inițial ( 3 , 4 ). Rata globală de supraviețuire a SCC esofagian în Statele Unite este de numai 13%, ceea ce este apropiat de ratele observate în țările cu risc ridicat, inclusiv în China ( 5 ).

Există o variație geografică substanțială în ceea ce privește apariția SCC esofagiană, China având cea mai mare incidență în lume ( 6 ). SCC esofagian este a patra dintre cele mai frecvente cauze de deces prin cancer în China ( 7 ). O serie de studii prospective au identificat zone cu un risc ridicat de SCC esofagian în regiunea munților Taihang din China; aceste domenii includ Linxian și Anyang în provincia Henan ( 8 , 9 ), Chaoshan în provincia Guangdong ( 10 ) și Cixian în provincia Hebei ( 11 ).

Carcinogeneza esofagiană este un proces în mai multe etape, caracterizat prin modificări morfologice de la esofag normal la hiperplazie bazală, displazie (ușoară, moderată și severă), carcinom in situ și SCC.Displazia este un precursor histologic al SCC esofagian și poate fi vizualizat cu exactitate și orientat spre biopsie prin colorarea iodului mucoasal în timpul endoscopiei esofagiene ( 12 ). Displazia severă este, de obicei, tratată fie prin rezecție mucoasă endoscopică, fie prin coagulare cu plasmă de argon, în timp ce displazia ușoară sau moderată nu este în general tratată, dar monitorizată prin endoscopie de rutină.Aproximativ 25% dintre pacienții cu displazie ușoară și 50% dintre pacienții cu displazie moderată vor dezvolta SCC esofagian în deceniile următoare ( 13 , 14 ). Prin urmare, displazia ușoară și moderată este biomarkeri excelent surogat pentru evaluarea agenților chimioprevenți.

Nitricamina carcinogeni în fumul de tutun, în dietă și produsă în condițiile acide ale stomacului pare a fi factori determinanți importanți ai SCC esofagian ( 15 ). Laboratorul nostru a utilizat modelul de cancer esofagian indus de N- nitrosometilbenzilamină (NMBA) la șobolani pentru a identifica agenții chemopreventivi presupuși, inclusiv produsele alimentare naturale, pentru a preveni această boală. În cercetările noastre anterioare, am constatat că lămâi uscate sau liofilizate, căpșuni și zmeură neagră (BRB) au potențial de chemoprevenție la acest model animal preclinic. Capsunile dietetice liofilizate inhibă în mod semnificativ dezvoltarea tumorii la esofagul de șobolan prin inhibarea metabolismului NMBA la speciile dăunătoare ADN-ului și prin reducerea ratei de creștere a celulelor premaligne ( 16 ). Inhibarea tumorigenezei esofagiene de șobolan prin BRB a fost asociată cu reglarea în jos a genelor implicate în inflamație, transcripția genetică și angiogeneza, genele incluzând sintaza oxidului nitric inductibil ( iNOS ), ciclooxigenaza-2 ( COX-2 ), c-Jun și VEGF ( 17 , 18 ).

Studiile epidemiologice au relevat efectele protectoare ale consumului de fructe și legume brute asupra dezvoltării mai multor tipuri de cancer la om și mai multe studii au arătat efectele protectoare ale componentelor de boabe, inclusiv Nutrition Intervention Trial (NIT), desfășurat în Linxian, China. NIT a arătat că o combinație triplă de micronutrienți, de asemenea, prezentă în boabele cu mortalitate redusă la cancer ( 19 ). Un studiu realizat de Nouraie și colegi a sugerat că aportul ridicat de vitamina C și tocoferolii au fost protectori pentru cancerul noncardial gastric ( 20 ). Niciunul dintre studiile epidemiologice relevante raportate până în prezent nu a furnizat dovezi convingătoare cu privire la efectul protector al consumului întreg de fructe de pădure asupra apariției oricărui tip de cancer la om ( 21 ). LRB liofilizate au demonstrat efecte preventive într-un mic studiu clinic la 10 pacienți cu esofag Barrett, precursor al AC esofagian ( 22 ). Acest studiu a constatat că tratamentul cu BRB de 6 luni a inhibat stresul oxidativ, efect care a fost detectat prin intermediul unor niveluri reduse de 8-epi-prostaglandină F2α (8-Iso-PGF2) și 8-hidroxi-2-deoxiguanozină (8-OHdG) urină. Până în prezent, nici căpșunile, nici BRB nu au fost evaluate pentru efectele chemopreventive împotriva leziunilor precursoare pentru SCC esofagian la om.

Acum raportăm un studiu randomizat de fază II pe care am efectuat-o pentru a investiga efectele căpșunilor lizate în cohorta de indivizi adulți cu leziuni esofagiene displazice în provinciile Henan și Shandong din China, unde populația prezintă cel mai mare risc pentru cancerul esofagian în lume. Am evaluat efectele căpșunilor, care sunt cele mai mari boabe cultivate în China, pe gradul histologic al leziunilor precanceroase și pe biomarkeri ai proliferării celulare, inflamației și transcripției genetice.

Materiale si metode

Produse chimice și kituri de reactivi

Anticorpul Ki-67 a fost obținut de la Laboratoarele Signet. Anticorpul iNOS a fost achiziționat de la Santa Cruz Biotechnology. Anticorpul COX-2 a fost achiziționat de la Cayman Chemical Company. Anticorpii pentru factorul nuclear kappa B-p65 (NFkB-p65), fosfo-NFkB-p65 (pNFkB-p65), S6 și fosfo-S6 (pS6) au fost obținuți de la Cell Signaling Technology. Tamponul de probă NuPAGE LDS, agentul de reducere a probei NuPAGE și electroforeza gelului NuPAGE Novex Tris-acetat 7% au fost obținute de la Invitrogen.Kitul Immun-star WesterC a fost achiziționat de la Bio-Rad Laboratories.

Capsuni liofilizate

capsuni congelate uscate ( Fragaria ananassa ) au fost obținute de la Comisia pentru capsuni din California. Boabele au fost recoltate manual în tăvi de plastic, transportate la unitatea de prelucrare și sortate, spălate și congelate în decurs de 24 de ore de la recoltare. acestea au fost expediate congelate la fermele Van Drunen pentru deshidratare, măcinare la pulbere și ambalaje pentru transport, în timp ce au fost înghețate la Universitatea de Stat din Ohio și apoi la Beijing, China, unde au fost înghețate la -20 ° C până când au fost folosite în proces. Un lot unic de pulbere de căpșuni liofilizat a fost utilizat în timpul acestui studiu și a fost analizat pentru conținutul anumitor vitamine, minerale, fenoli, carotenoide și fitosteroli de către Covance Laboratories ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Raport de analiză a căpșunilor lăptos-uscate

Test Analiză Unități
Sterolii
Colesterol <1.0 mg / 100 g
campesterol 1.9 mg / 100 g
stigmasterol <1.0 mg / 100 g
Beta sitosterol 31.1 mg / 100 g
Vitamine
Vitamina A 51.0 UI / 100 g
Vitamina E (naturală) 4.1 UI / 100 g
Vitamina C 488,0 mg / 100 g
Acid folic 0.438 mg / 100 g
fenilpropanoide
Acid P-cimetic 39,8 mg / 100 g
Acid ferulic <5.0 mg / 100 g
minerale
Calciu 180,0 mg / 100 g
Cupru 0.3 mg / 100 g
Fier 4.1 mg / 100 g
Magneziu 125.0 mg / 100 g
Mangan 3.7 mg / 100 g
Fosfor 244.0 mg / 100 g
Potasiu 1,600.0 mg / 100 g
Sodiu 17.0 mg / 100 g
Zinc 1.2 mg / 100 g
Seleniu 0.0131 mg / 100 g
Ginkgo biloba flavones
Isorphamnetin <7.5 mg / 100 g
Campferol 10.9 mg / 100 g
quercetin 5.12 mg / 100 g
Glicozide ginkgo totale ginkgo 41.0 mg / 100 g
Ecran de pesticide Limita de detectare
Organofosfați, ppm ND a <0.050
Organonitrogeni, ppm ND a <0.500
Organochlorinat, ppm ND a <0.200
N-metilcarbamați, ppm ND a <0,100
a ND = Nu a fost detectat.

Proceduri de intervenție și colectări de mostre

Acest studiu a fost aprobat de către Consiliile de evaluare instituțională ale Spitalului Colegiului Medical din Peking, de Spitalul General Chinez PLA (Beijing, China) și de Centrul de Cancer de la Universitatea Ohio State University (Columbus, Ohio). Atât bărbații cât și femeile au fost incluși în studiu.

Pentru a fi eligibil pentru studiu, persoanele au fost obligate să îndeplinească toate criteriile de includere: (i) trebuie să aibă vârsta de peste 40 de ani și să dea consimțământul în cunoștință de cauză; (ii) trebuie diagnosticată cu displazie esofagiană ușoară sau moderată; (iii) trebuie să poată consuma tulpina de căpșuni în interval de 5 minute; și (iv) nu au antecedente de intoleranță sau alergie la produsele care conțin căpșuni sau căpșuni.

Persoanele fizice au fost excluse din studiu dacă îndeplinesc unul dintre următoarele criterii: (i) cu o malignitate actuală identificată histologic (cu antecedente de malignitate sau cu dovezi de boală recurentă sau persistentă); (ii) cu displazie severă; (iii) nu este în măsură să dea un consimțământ informat; (iv) supuși chimioterapiei sau radioterapiei; (v) administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv aspirina, care nu se pot abține de la aceasta datorită unei afecțiuni medicale; și (v) gravidă sau care alăptează.

După completarea unui chestionar detaliat privind obiceiurile de fumat / băutură și istoricul medical, persoane interesate de studiu și care au avut calificările prezentate mai sus au fost rugate să participe și să semneze un formular de consimțământ informat. Pentru studiul de fază II, participanții au fost supuși unui examen fizic și au fost repartizați aleatoriu în 2 grupe: 30 g / zi (15 g × 2) sau 60 g / zi (30 g × 2) căpșuni 240 ml de apă); pacienții și furnizorii de asistență medicală nu au fost orbiți în ceea ce privește asignarea tratamentului. Participanților li sa cerut să bea încet tulpina de căpșuni într-o perioadă de timp și să returneze pungile goale de căpșuni după ce fructele au fost luate. Conformitatea a fost evaluată la fiecare 2 săptămâni (rapoarte de sine și numărătoare de pungi goale) de către un asociat de studiu.

Efectele esofagiene ale leziunilor displazice au fost obținute înainte și după 6 luni de tratament cu căpșuni.În timpul endoscopiei, s-au pulverizat 20-30 ml de soluție de iod 1,2% Lugol pe suprafața mucoasei de la joncțiunea gastroesofagiană până la sfincterul faringoesofagian superior. Leziunile displazice păreau nesaturate în raport cu mucoasa normală din jur. Biopsiile au fost prelevate din zone necretate (albicioase) conform dimensiunilor următoare: 5 până la 19 mm, 1 probă de biopsie; 20 până la 39 mm, 2 probe de biopsie; și 40 mm sau mai mult, 3 probe de biopsie. O probă de biopsie a fost fixată în formalină tampon neutră, 10%, peste noapte, transferată în PBS, încorporată în parafină și secționată în grosimea de 4 μm pentru evaluarea histologică. Celelalte probe de biopsie au fost depozitate în azot lichid și apoi transferate la un congelator de -80 ° C pentru analizele celulare / moleculare ulterioare.

Evaluarea gradului histologic

Diapozitivele de biopsie au fost colorate cu hematoxilină și eozină. Diapozitivele au fost revăzute în mod independent de trei patologi gastrointestinali într-o manieră orb, care nu au fost conștienți de istoricul participantului, de misiunile grupului de intervenție, de momentul în care specimenele au fost colectate și de rezultatele endoscopice vizuale. Atunci când a apărut o discrepanță între patologi, diagnosticul final a fost stabilit prin acordul a 2 din 3 patologi. Țesuturile esofagiene colectate de la participanții la studiu au fost clasificate ca fiind normale, hiperplazii și displazie (ușoară, moderată și severă). Dacă s-au luat biopsii multiple, cea mai slabă calitate histologică a fost înregistrată pentru analiza datelor.

Ki-67 colorarea imunohistochimică

Culoarea Ki-67 a fost efectuată pe eșantioane de biopsie încorporate în parafină, prelevate înainte și după tratamentul cu boabe, în rândul tuturor pacienților care au terminat tratamentul cu 6 luni de boabe. Pe scurt, secțiunile au fost incubate cu anticorp pentru Ki-67 (1:50, 1 oră, Signet Laboratories) după deparafinizare și blocate pentru legare nespecifică. Incubarea cu anticorp primar a fost urmată de 20 de minute de incubare cu anticorp secundar (imunoglobulină biotinilată) și cu etichetă de strepavidină-peroxidază de hrean. Secțiunile s-au dezvoltat cu cromogen de diaminobenzidină și apoi s-au contracționat cu hematoxilină, deshidratate și montate. Ecranele colorate au fost vizualizate și fotografiate cu un microscop Nikon Eclipse 80i montat cu o cameră video de înaltă rezoluție, care este interfațată cu un calculator încărcat cu software de analiză a imaginii (analiza imaginii NIS Element Research, versiunea 3.1).

Analiza Western blot

Proteinele au fost extrase din eșantioane de biopsie congelate de la toți pacienții care au terminat tratamentul cu 6 luni de boabe. Concentrația proteinei a fost măsurată utilizând un Kit de testare a proteinelor DC (Bio-Rad Laboratories) conform recomandărilor producătorului. Cincisprezece micrograme de proteină cu tampon de probă NuPAGE LDS și agent de reducere a probei NuPAGE (Invitrogen) au fost încălzite la 100 ° C timp de 5 minute. După răcirea la temperatura camerei timp de 5 minute, proteinele au fost fracționate cu 7% NuPAGE Novex Tris-acetat de gel electroforeză (Invitrogen). Proteinele au fost apoi transferate în membrana de difluorid de poliviniliden-difluorid (PVDF) Invitrolon. Membrana PVDF a fost blocată cu 5% (greut / vol) lapte uscat în TTBS timp de 1 oră și apoi incubată peste noapte la 4 ° C. Blotul a fost testat cu iNOS (1: 200, Santa Cruz Biotechnology), COX-2 (1: 500, Cayman Chemical Co.), NFkB-p65 (1: 1000, monoclonal Rabbit, Cell Signaling Technology) 1: 1000, monoclonal de iepure, tehnologia de semnalizare celulară), proteina ribozomală S6 (1: 1000, monoclonal de iepure, tehnologia de semnalizare celulară) sau proteina ribozomală pS6 (1: 1000; Membranele au fost stripate prin Restore Buffer Stripping Buffer (Thermo Scientific) și anticorpul beta-actin reprobat a fost utilizat ca un control pozitiv. Membranele au fost spălate cu TTBS de 4 ori timp de 5 minute fiecare, incubate cu anticorpi anti-iepure sau anticorp de peroxidază de hrean (1: 1000, Cell Signaling Technology) timp de 1 oră. La sfârșitul incubării, membrana a fost spălată extensiv cu TTBS. Benzile imunoreactive detectate de Immun-star WesterC Kit (Bio-Rad Laboratories) au fost dezvoltate de Molecular Imager ChemiDoc XRS (Bio-Rad Laboratories) și cantitatea de benzi analizate de Image Lab Software (versiunea 2.0, Bio-Rad Laboratories).

analize statistice

Obiectivul primar al studiului de fază II a fost gradul histologic al leziunilor esofagiene (care a fost displazie la momentul inițial). Am evaluat obiectivul primar în fiecare braț de studiu și am comparat gradul histologic înainte și după tratament; studiul nu a fost conceput pentru a compara cele 2 arme. Am estimat un efect de tratament al unei ameliorări a gradului histologic (între momentul inițial și 6 luni) la 50% dintre pacienții din fiecare grup de studiu. O mărime a eșantionului de 30 de pacienți din fiecare braț ar fi necesară pentru a detecta acest efect al tratamentului asupra obiectivului primar cu o putere de 80% pentru un test pe 2 fețe cu un nivel de semnificație de 0,05. Am estimat o rată de retragere a pacienților de 17% în decursul studiului clinic de 6 luni, pe baza datelor raportate de Limburg și colegi în studiul lor clinic de chimioprevență de selenomethionină și celecoxib timp de 10 luni în China ( 15 ). Prin urmare, obiectivul nostru general de angajare a fost de 72 de pacienți, 36 de brațe, care ar lăsa 30 de pacienți evaluabili pe braț (36 – 17% × 36) la 6 luni după retragerile estimate. Am recunoscut că mărimea eșantionului limitată a fiecărui braț ar putea face imposibilă caracterizarea relației doză-răspuns în cazul în care obiectivele biologice prezintă variabilitate substanțială (cu toate acestea, informațiile rezultate pot fi utile atunci când se dezvoltă strategii de recrutare și retenție în studiile de fază II și III ulterioare ).

Gradul histologic al țesuturilor esofagiene, indicele de etichetare Ki-67 și nivelele de exprimare a proteinei iNOS, COX-2, NFkB-p65, pNFkB-p65, S6 și pS6 au fost determinate pentru probele de biopsie care au fost colectate înainte și după tratamentul cu căpșuni . Gradul histologic a fost evaluat prin testul McNemar.Indexul de etichetare Ki-67 al biopsiilor pre- și posttreatment și diferențele în nivelurile de exprimare a proteinei din genele de mai sus au fost comparate prin testul Student t . Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând GraphPad Prism 5.0. Diferențele au fost considerate semnificative statistic la P <0,05.Toate valorile P au fost 2 fețe.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile participanților

Au fost recrutați șaptezeci și cinci de participanți la acest studiu și au fost repartizați la întâmplare pentru a primi capsuni liofilizate la 60 g (30 g × 2 / zi; 38 participanți) sau 30 g (15 g × 2 / zi; 37 participanți) timp de 6 luni ( Figura 1 ). Caracteristicile pacientului la cele două brațe la momentul inițial au fost similare ( tabelul 2 ), incluzând statutul de fumat [12 (60 g) față de 13 (30 g) fumători], statutul de băut (15 vs 16 consumatori) și istoricul familial al SCC esofagian (7 vs. 5 participanți). Toți cei 75 de participanți au avut displazie esofagiană, cu o distribuție similară a displaziei ușoare (33 vs. 31) sau moderate (5 vs. 6) între brațe. Au fost 37 de bărbați și 38 de femei, iar vârsta medie a tuturor participanților a fost de 57 de ani (interval, 41-72 ani). Toți pacienții au semnat consimțământul scris și informat pentru a participa la studiu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este nihms819379f1.jpg

Diagrama fluxului procesului.

masa 2

Caracteristicile inițiale ale participanților la acest studiu

Numărul participanților (%)
Caracteristică 60 g / zi 30 g / zi
Numărul participanților 38 37
Gen
Femeie 21 (55,3) 17 (45,9)
Masculin 17 (44,7) 20 (54,1)
Vârstă
<45 5 (13.2) 1 (2.7)
45-60 24 (63,2) 25 (67,6)
> 60 9 (23,6) 11 (29,7)
Domeniu 41-72
Fumat
Fumător 12 (31,6) 13 (35,1)
Non fumător 26 (68,4) 24 (64,9)
Consumul de alcool
băutor 15 (39,5) 16 (43,2)
Nondrinker 23 (60,5) 21 (56,8)
Istoricul familial al SCC esofagian
da 7 (18,4) 5 (13,5)
Nu 31 (81,6) 32 (86,5)
Nivelul histologic al displaziei
Dysplasia ușoară 33 (86,8) 31 (83,8)
Displazie moderată 5 (13.2) 6 (16.2)
Conformitate 36 (94,7) 36 (97,3)
Toxicitatea a fost raportată
Diaree 0 1 (0,03)
Nici unul 38 (100) 36 (97,3)

Evaluarea histologică

Histologic, epiteliul esofagian al participanților la acest studiu a fost caracterizat în 3 categorii: normal, hiperplazie și displazie (ușoară și moderată). Așa cum este prezentat în figura 2 , epiteliul esofagian normal este un epiteliu scuamos necreatinizant, stratificat. În epiteliul hiperplazic, există o creștere a numărului de celule bazale, în timp ce dimensiunea și forma celulelor rămâne relativ neschimbată. Displazia displazie este caracterizată de anomalii arhitecturale și citologice. Anomaliile arhitecturale includ dezorganizarea epitelială, pierderea polarității celulelor și nucleele suprapuse. Anomaliile citologice includ extinderea nucleară, hipercromasia și pleomorfismul, creșterea raportului nuclear / citoplasmatic și creșterea activității mitotice. Dysplasia esofagiană a fost clasificată în trei grade: displazie ușoară (mai mică de 25% din grosimea epiteliului), displazie moderată (mai puțin de 50% din grosimea epiteliului) și displazie severă (mai mult de 50% din grosimea epiteliului) . Deoarece pacienții cu displazie severă sunt, de obicei, programați pentru o intervenție chirurgicală pentru a elimina leziunea (lezele), participanții care au participat la acest studiu au avut fie displazie ușoară sau moderată.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms819379f2.jpg

Gradele histologice ale țesuturilor esofagiene colectate de la participanții la studiu. A, normal: epiteliul este nekeratinizat și stratificat. B, hiperplazie: există o creștere a numărului de celule bazale, dar nu și atipie. C și D, displazie: există o creștere a numărului de celule bazale și unele dintre ele prezintă suprapuneri nucleare și hipercromasie. Celulele usoare de displazie (C) – bazale care prezintă pierderi de polaritate, compunând mai puțin de 25% din grosimea totală a epiteliului și acoperite de stratul de celule scuamoase groase, în timp ce celulele displazice moderate (D) – bazale prezintă pierderi de polaritate, la 50% din grosimea totală a epiteliului și cu un strat scuamos redus (mărire × 200).

Dintre participanți, au fost obținute de la fiecare participant, la începutul studiului și la sfârșitul studiului, o probă de biopsie de 3,68 și 3,63 (intervalul 2-5). Treizeci și trei (86,8%) și 31 (83,8%) pacienți diagnosticați cu displazie ușoară a esofagului și 5 (13,2%) și 6 (16,2%) pacienți diagnosticați cu displazie moderată esofagiană au fost repartizați la 60 sau 30 g pe zi de tratament cu căpșuni, respectiv. Căpșunile erau bine tolerate. Doar 1 participant care a consumat 30 g / zi de pulbere de căpșuni a avut diaree doar pentru o zi. Conformitatea a fost remarcabilă cu 94,7% și 97,3% pentru 60 g / zi și 30 g / zi pentru căpșuni.

Căpșunile încetinesc progresia creșterii precanceroase

Dintre cei 75 de participanți înscriși, 72 au fost evaluați pentru histologie la sfârșitul studiului-36 în fiecare braț ( Figura 1 ; Tabelul 3 ). Dintre participanții care au consumat 30 de grame de căpșuni pe zi timp de 6 luni, nu am observat nici o regresie sau progresie semnificativă a creșterii precanceroase a esofagului în comparație cu pre-tratamentul. Doar 5 pacienți (13,9%) s-au îmbunătățit din punct de vedere histologic, iar numai 1 pacient a avut o creștere a gradului histologic – toți au avut displazie ușoară la momentul inițial.Nu au existat modificări la 30 de pacienți. Dintre participanții care au consumat 60 de grame căpșuni zilnic timp de 6 luni, 31 pacienți au fost diagnosticați cu displazie ușoară (86,1%) și 5 pacienți cu displazie moderată (13,9%), așa cum este indicat în Tabelul 3 . După 6 luni de tratament cu căpșuni, la pacienții cu displazie ușoară, nu au existat modificări la 4 pacienți, scăderea la 26 de pacienți ( P <0,0001) și o creștere a unui pacient cu grad histologic. La pacienții cu displazie moderată, nu au existat modificări la 2 pacienți și o scădere la 3 pacienți cu grad histologic. În general, 29 din 36 de participanți (80,6%) tratați cu 60 g pulbere de căpșuni au prezentat zilnic o scădere a gradului histologic al leziunilor precanceroase în timpul studiului ( P <0,0001). Aspectul endoscopic al esofagului normal și al leziunilor precanceroase înainte și după tratamentul căpșunii este prezentat în Fig .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms819379f3.jpg

Reprezentarea imaginilor endoscopice ale esofagului înainte de (A1, 2 și B1, 2) și după tratamentul de căpșuni (A3, 4 și B3, 4). A1, 3 și B1, 3, imaginile endoscopice ale esofagului înainte de colorarea cu iod. O leziune plană cu patch-uri albe (săgeți albe indicate) poate fi văzută în A1, B1 și B3, deși nu este clar. A2, B2 și B4, imagini endoscopice ale aceleiași leziuni după colorarea cu iod (sunt indicate săgețile albe). Se observă clar zone bine delimitate de mucoase. Rapoartele histopatologice au arătat că pacientul A a prezentat displazie ușoară (A1 și 2) înainte de tratamentul căpșunii și aceste leziuni s-au regresat până la esofagul normal (A3 și 4) după tratamentul cu căpșuni. Mucoasa normală este netedă sau ușor încrețită și prezintă o schimbare difuză în maro cu colorarea cu iod (A3 și 4). Pacientul B a prezentat displazie moderată (B1 și 2) înainte de tratament și displazie ușoară (B3 și 4) după tratament.

Tabelul 3

Efectul a 60 g ( N = 36) sau 30 g ( N = 36) capsuni liofilizate asupra calității histologice a leziunilor precanceroase esofagiene

Normal hiperplazia Dysplasia ușoară Displazie moderată
Tratamentul a Înainte după (%) Înainte după (%) Înainte după (%) Înainte după (%)
30 g 0/2 (5.5) 0/3 (8.3) 30 (83,3) / 24 (66,7) 6 (16,7) / 7 (19,4)
60 g 0/19 (52,7) 0/9 (25) 31 (86,1) / 5 (13,9) b 5 (13,9) / 3 (8,3)
o zilnic timp de 6 luni.
b În mod semnificativ mai scăzut decât înainte de tratamentul căpșunii, determinat de testul McNemar ( P <0,0001).

Căpșunile inhibă exprimarea proteică a iNOS, COX-2, pNFkB-p65 și pS6

Analiza Western blot a fost utilizată pentru a determina dacă căpșunile au inhibat iNOS, COX-2, pNFkB-p65 și proteina pS6 în mucoasa esofagiană după 6 luni de tratament cu boabe. Șase luni de tratament cu căpșuni total de 30 g / zi au scăzut statistic nesemnificativ expresia proteinelor de mai sus cu 35,7% (iNOS), 25,5% (COX-2), 28,8% (pNFkB-p65) și 8,2% (pS6). Așa cum este arătat în figura 4 , 6 luni de tratament cu căpșuni în total 60 g / zi inhibă semnificativ expresia proteinei iNOS (79,50% reducere, P<0,001), COX-2 (reducere de 62,9%, P <0,001) -p65 (reducere de 62,6%, P <0,001) și pS6 (reducere de 73,2%, P <0,001) în mucoasa esofagiană umană.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms819379f4.jpg

Efectul căpșunilor uscate prin congelare asupra expresiei proteice a iNOS, COX-2, p-NFkB-p65 și pS6.Proteinele indicate au fost detectate prin analize Western blot. Sunt afișate bloturi reprezentative; rezultate similare au fost obținute din experimente triplicate. Valorile sunt intensitatea densitometrică relativă exprimată ca medie; bare , ± SE. ** , P <0,001 determinată prin testul Student t în comparație cu nivelul de exprimare înainte de tratamentul căpșunului.

Căpșunile inhibă proliferarea celulelor

Pentru a evalua efectul căpșunilor asupra ratei de proliferare a celulelor, toate țesuturile de biopsie ale esofagului uman colectate înainte și după tratamentul cu căpșuni au fost colorate pentru proteina Ki-67 prin imunohistochimie. După cum se arată în figura 5 , indicele de etichetare Ki-67 a fost semnificativ redus prin tratamentul cu 60 g / zi de căpșuni de la 21,1 ± 9,6% la momentul inițial până la 13,2 ± 5,9% la sfârșitul studiului (reducere de 37,9%, P <0,05 ). Șase luni dintr-un tratament total de 30 g / zi de căpșuni nu a redus indicele de etichetare a Ki-67 (17,7 ± 8,5% înainte și 18,0 ± 9,0% după tratamentul cu boabe).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms819379f5.jpg

Efectul căpșunilor uscate prin liofilizare asupra proliferării celulare (A). Căpșunile au redus semnificativ expresia Ki-67 după tratamentul de 6 luni (B, b) comparativ cu tratamentul înainte de tratament (B, a, mărire × 200).

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu arată că căpșunile liofilizate (60 g / zi timp de 6 luni) inhibă progresia creșterii precanceroase la pacienții care au fost diagnosticați cu displazie esofagiană, cel puțin parțial prin reducerea expresiei proteinei iNOS, COX-2, pNFkB-p65 , și pS6 și indicele de proliferare a celulelor Ki-67. Pacienții care au consumat căpșuni liofilizate cu doze mai mici (30 g / zi timp de 6 luni) nu au prezentat o regresie semnificativă a displaziei esofagiene, a proliferării celulare sau a expresiei iNOS, COX-2, pNFkB-p65 și pS6. a fost un efect biologic modest asupra unor astfel de biomarkeri. Aceste rezultate sugerează că doza de 30 g nu a fost suficient de mare și / sau a necesitat o intervenție mai lungă pentru a avea efecte chemopreventive. Mai mult, doza de 30 g a fost prea diluată pentru a fi eficientă – 15 g de căpșuni amestecate cu 240 ml de apă de două ori pe zi, comparativ cu 30 g amestecate cu aceeași cantitate de apă de două ori pe zi (preparat de 60 g ).

Studiile patologice și epidemiologice au constatat că există o corelație pozitivă între progresia histologică a leziunilor premaligne de la hiperplazie la displazie și creșterea riscului de SCC esofagian ( 13 , 14 ). Prin urmare, displazia este considerată a fi un precursor important al SCC esofagian și a fost propusă ca un biomarker supratativ al punctului final care poate servi ca obiectiv final al studiilor clinice ale agenților chimiopreventivi ( 14 , 23 , 24 ). Endoscopia cu colorare pe bază de iod mucoase combinată cu histopatologia sa dovedit utilă în identificarea populațiilor cu risc ridicat și oferă oportunități multiple de evaluare și intervenție. Blocarea progresiei leziunilor premaligne, cum ar fi displazia epitelială, la SCC malign este o componentă importantă a chemoprevenței SCC esofagian uman. Prin urmare, în studiile clinice au fost testate agenți chimioprevențiali care pot inhiba evoluția displaziei în esofag, dintre care unele nu au avut rezultate foarte încurajatoare ( 25-28 ). De exemplu, Limburg și colegii au descoperit că nici selenomethionina, nici celecoxibul timp de 10 luni nu au inhibat SCC esofagian ( 14 ).Selenomethionina a avut un efect protector în subgrupul cu displazie ușoară, dar corelația nu a fost semnificativă ( P = 0,08). Pe de altă parte, un studiu anterior efectuat de Lin și colegii din provincia Henan din China a constatat că progresia displaziei esofagiene a fost inhibată de către antitumor-B (un amestec de plante chinezești) cu 52,2% (tratament de 3 ani) și 47,3% Tratament de 5 ani) și de retinamidă (4-etoxicarbonil-retinamidă) cu 37,3% (tratament de 3 ani) și 43,2% (tratament de 5 ani, punctul 28 ).Mecanismul (mecanismele) de acțiune pentru antitumoral-B și retinamidă în inhibarea displaziei esofagiene rămân să fie elucidate în studiile viitoare.

Căpșunile sunt o sursă abundentă de compuși flavonoizi (de exemplu, acidul ellagic, acidul ferulic, acidul cumaric, quercetinul și antocianinele), vitaminele (de exemplu, vitaminele A, C și E și acidul folic) și mineralele (de exemplu, seleniu și zinc, referința 29 , tabelul 1 ). Mulți dintre compușii cunoscuți au activități antioxidante și antiinflamatorii și protejează împotriva cancerului, incluzând acidul ellagic ( 30 ), antocianinele (31,32), acidul ascorbic (vitamina C, nr.33), calciul ( 34 ) și seleniul ( 35 ). Compoziția chimică efectivă a căpșunilor nu a fost pe deplin determinată.Prin uscarea prin congelare a boabelor, aceste componente sunt concentrate de aproximativ 10 ori, deoarece căpșunile sunt aproximativ 90% apă în greutate ( 21 ). Beneficiul practic / clinic evident al căpșunilor liofilizate este concentrația de 10 ori a componentelor potențial chemopreventive într-un volum de o zecime din cantitatea de căpșuni proaspete. De exemplu, ar fi nevoie de un consum de 600 g de căpșuni proaspete pentru a ajunge la o doză de 60 g de căpșuni liofilizate în prezentul studiu.

Acest studiu a constatat că căpșunile liofilizate au inhibat progresia creșterii precanceroase a esofagului uman. Datele noastre sugerează că căpșunile au redus nivelele de expresie ale iNOS și COX-2, 2 enzimele prezentate anterior în laboratorul nostru pentru a fi reglate în tumorigenesisul esofagian de șobolan ( 36 , 37 ). Căpșunile au reglat și scăderea expresiei proteinei ribosomale pNFkB și pS6 în leziunile displazice ale esofagului uman. NFκB este un factor de transcripție pivot care mediază expresia genelor multiple, inclusiv COX-2 și iNOS ( 38). NFκB are 2 subunități majore, p50 și p65. Activarea NFκB are ca rezultat o degradare a inhibitorului κB alfa (IκB-α) prin fosforilare și translocare a NFκB la nucleu. pNFκB-p65 este utilizat în mod obișnuit ca un indice pentru activarea NFκB ( 39 ). Căpșunile pot inhiba COX-2 și iNOS prin suprimarea mediatorilor din amonte cum ar fi NFκB. mTOR joacă roluri centrale în reglarea creșterii și proliferării celulare ( 40 ). Una dintre țintele din aval ale mTOR este p70 S6Kinaza , a cărei scădere este pS6, o componentă a subunității ribozomale S40 ( 41 ). Măsurarea pS6 prin metoda Western blot a fost utilizată pentru a evalua activitatea mTOR ( 42). Studiul actual arată că căpșunile inhibă semnalul mTOR prin reglarea în jos a pS6 în leziunile precanceroase esofagiene umane. Deoarece iNOS ( 43 ), COX-2 ( 44), NFκB ( 45 ) și mTOR ( 46 ) sunt supraexprimate / activate în SCC esofagian uman, agenții ca căpșuni care inhibă aceste căi pot avea potențial chemopreventiv în SCC esofagian. Prezentăm mecanismele posibile ale căpșunilor pentru inhibarea progresiei precanceroase esofagiene în figura 6 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms819379f6.jpg

Mecanisme posibile pentru inhibarea progresiei precanceroase esofagiene prin căpșuni.

În concluzie, studiul nostru prezent a arătat pentru prima dată că căpșunile dietetice (liofilizate, 60 g / zi timp de 6 luni) au scăzut semnificativ gradul histologic al leziunilor precanceroase esofagiene ale pacienților. Deși mecanismele precise ale acestui efect promițător rămân să fie elucidate, se pare că sunt asociate, în parte, cu downregularea genelor implicate în inflamație, proliferarea celulelor și transcripția genetică incluzând COX-2 , iNOS , NFkB și mTOR. Studiile de fracționare cu bio-direcție sunt în curs de desfășurare pentru a identifica cele mai active componente inhibitoare ale căpșunilor. Deoarece rezultatele noastre arată că căpșunile au proprietăți inhibitoare în timpul stadiilor de promovare / progresie a carcinogenezei esofagiene la oameni, căpșunile pot fi o alternativă sau o muncă împreună cu alte medicamente chemopreventive pentru prevenirea cancerului esofagian. Pe baza rezultatelor promițătoare ale acestui studiu și a programului nostru general de cercetare a capsunilor, propunem să testăm căpșuni în monoterapie și combinate cu alți agenți preventivi în studiile randomizate controlate cu placebo în viitor.

Recunoasteri

Suport pentru granturi

Această lucrare a fost susținută de Comisia pentru Căpșuni din California și Fondul de inițiere a studiilor din cadrul Facultății de Oncologie Medicală, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea de Stat din Ohio.

Note de subsol

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Dr. Gary Stoner este parte proprietară a companiei BerriProducts, Inc., o companie din Corvallis, Oregon, care vinde fructe uscate prin înghețare, inclusiv căpșuni.

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Cancer Prev Res (Phila) . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2016 Oct 26.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC5081263
NIHMSID: NIHMS819379
PMID: 22135048

Tong Chen , 1 Fei Yan , 1 Jiung Qian , 2 Mingzhou Guo , 3 Hongbing Zhang , 4 Xiaofei Tang , 5 Fang Chen , 6Gary D. Stoner , 7 și Xiaomin Wang 8
Informații despre autor ► Informații privind drepturile de autor și licența ► Disclaimer

Referințe

1. Souza RF. Baza moleculară și biologică a malignității gastro-intestinale superioare-carcinom esofagian. Surg Oncol Clin. N Am. 2002; 11 : 257-72. [ PubMed ]
2. Layke JC, Lopez PP. Cancerul esofagian: o revizuire și actualizare. Sunt medic de Fam. 2006; 73 : 2187-94. [ PubMed ]
3. Polednak AP. Tendințe în supraviețuire pentru ambele tipuri histologice de cancer esofagian în zonele de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale din SUA. Int J Cancer. 2003; 105 : 98-100. [ PubMed ]
4. Younes M, Henson DE, Ertan A, Miller CC. Incidența și tendințele de supraviețuire a carcinomului esofagian în Statele Unite: diferențele rasiale și de gen în funcție de tipul histologic. Scand J Gastroenterol.2002; 37 : 1359-65. [ PubMed ]
5. Brown LM, Devesa SS. Tendințele epidemiologice ale cancerului esofagian și gastric în Statele Unite. Surg Oncol Clin. N Am. 2002; 11 : 235-56. [ PubMed ]
6. Jemal A, Bray F, Centrul MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Statisticile globale privind cancerul. CA Cancer J Clin. 2011; 61 : 69-90. [ PubMed ]
7. Yang L, Parkin DM, Li LD, Chen YD, Bray F. Estimarea și proiecția profilului național al mortalității la cancer în China: 1991-2005. Br J Cancer. 2004; 90 : 2157-66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Murphy G, Fan JH, Mark SD, Dawsey SM, Selhub J, Wang J, și colab. Studiu prospectiv privind nivelurile serice de cisteină și cancerele esofagiene și gastrice în China. Intestin. 2011; 60 : 618-23.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
9. El Z, Zhao Y, Guo C, Liu Y, Sun M, Liu F, și colab. Prevalența și factorii de risc pentru cancerul de celule esofagiene și leziunile precursoare în Anyang, China: un sondaj endoscopic bazat pe populație. Br J Cancer. 2010; 103 : 1085-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
10. Zhang GH, Su M, Tian DP, Huang HH, Wu XY, Zheng RM, și colab. Analiza structurii membranelor bazale și a inflamației în timpul dezvoltării carcinomului esofagian cu celule scuamoase în regiunea chineză Chaoshan cu risc ridicat. Cancer Invest. 2008; 26 : 296-305. [ PubMed ]
11. Zhang W, Wang L, Chang A, Jin Y, Rao J. Analiza imunohistochimică a expresiei ciclooxigenazei-2 în leziunile premaligne și maligne esofagiene glandulare și scuamoase din Cixian, China. Detectarea cancerului Prev. 2003; 27 : 243-9. [ PubMed ]
12. Shimizu M, Nagata K, Yamaguchi H, Kita H. Neoplazia intraepitelială squamous a esofagului: trecut, prezent și viitor. J Gastroenterol. 2009; 44 : 103-12. [ PubMed ]
13. Wang GQ, Abnet CC, Shen Q, Lewin KJ, Sun XD, Roth MJ și colab. Precursorii histologici ai carcinomului cu celule scuamoase esofagiene: rezultate dintr-un studiu de urmărire prospectiv de 13 ani la o populație cu risc crescut. Intestin. 2005; 54 : 187-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. Limburg PJ, Wei W, Ahnen DJ, Qiao Y, Hawk ET, Wang G și colab. Studiu randomizat, controlat cu placebo, studiu de chimioprevență pentru cancerul de celule scuamoase esofagiene de selenomethionină și celecoxib. Gastroenterologie. 2005; 129 : 863-73. [ PubMed ]
15. Stoner GD, Gupta A. Etiologia și chemoprevenirea carcinomului esofagian cu celule scuamoase.Carcinogeneza. 2001; 22 : 1737-46. [ PubMed ]
16. Carlton PS, Kresty LA, Siglin JC, Morse MA, Lu J, Morgan C, și colab. Inhibarea tumorigenezei induse de N -nitrozometilbenzilamină la esofagul de șobolan prin căpșuni dietetice liofilizate.Carcinogeneza. 2001; 22 : 441-6. [ PubMed ]
17. Chen T, Hwang H, Rose ME, Nines RG, Stoner GD. Proprietățile chemopreventive ale zmeurii negre în tumorigenesisul esofagian de șobolan indus de N-nitrozometilbenzilamină: reglarea în jos a ciclooxigenazei-2, sintaza oxidului nitric inductibil și c-Jun. Cancer Res. 2006; 66 : 2853-9.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
18. Chen T, Rose ME, Hwang H, Nines RG, Stoner GD. Negrul de zmeură inhibă angiogeneza indusă de N-nitrozometilbenzilamină (NMBA) la esofagul de șobolan paralel cu supresia COX-2 și iNOS.Carcinogeneza. 2006; 27 : 2301-7. [ PubMed ]
19. Qiao YL, Dawsey SM, Kamangar F, Fan JH, Abnet CC, Sun XD, și colab. Mortalitatea totală și a cancerului după suplimentele cu vitamine și minerale: urmărirea studiului de intervenție a populației generale Linxian Nutrition Intervention. J Natl Cancer Inst. 2009; 101 : 507-18. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
20. Nouraie M, Pietinen P, Kamangar F, Dawsey SM, Abnet CC, Albanes D, și colab. Fructele, legumele și antioxidanții și riscul de apariție a cancerului gastric la fumători. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14 : 2087-92. [ PubMed ]
21. Stoner GD. Produse alimentare pentru prevenirea cancerului: dezvoltarea preclinică și clinică a fructelor de pădure. Cancer Prev Res. 2009; 2 : 187-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
22. Kresty LA, Frankel WL, Hammond CD, Baird ME, Mele JM, Stoner GD, și colab. Trecerea de la evaluările preclinice la evaluările clinice chemopreventive ale zmeelor ​​negre liofilizate: rezultatele intermediare arată că boabele modulează markerii stresului oxidativ la pacienții cu esofag Barrett. Nutr Cancer. 2006; 54 : 148-56. [ PubMed ]
23. Posner M, Forastiere A, Minsky B. Cancerul esofagului. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editori. Principii și practici de cancer ale oncologiei. 7. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. pp. 861-909.
24. Kelloff GJ, Sigman CC, Johnson KM, Boone CW, Greenwald P, Crowell JA, și colab. Perspectiva asupra punctelor finale surogate în dezvoltarea de medicamente care reduc riscul de cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9 : 127-37. [ PubMed ]
25. O’Shaughnessy JA, Knelloff GJ, Gordon GB, Dannengerg AJ, Hong WK, Fabian CJ și colab. Tratamentul și prevenirea neoplaziei intraepiteliale: o țintă importantă pentru dezvoltarea accelerată a noului agent. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 314-46. [ PubMed ]
26. Wang LD, Qiu SL, Yang GR, Lipkin M, Newmark HL, Yang CS. Un studiu randomizat de dublu orb de intervenție privind efectul suplimentelor de calciu asupra leziunilor precanceroase esofagiene la o populație cu risc crescut din China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2 : 71-8. [ PubMed ]
27. Rao M, Liu FS, Dawsey SM, Yang K, Lipkin M, Li JY și colab. (1994) Efectele suplimentelor vitaminice / minerale asupra proliferării epiteliului esofagian scuamos din Linxian, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1994; 3 : 277-9. [ PubMed ]
28. Lin P, Zhang J, Rong Z, Han R, Xu S, Gao R și colab. Studii privind terapia inhibitorie medicamentoasă pentru leziunile precanceroase esofagiene – 3 și 5 ani de efecte inhibitorii ale antitumoral-B, retinamidei și riboflavinei. Proc Chin Acad Med Știință Peking Union Med Coll. 1990; 5 : 121-9.[ PubMed ]
29. Olsson ME, Andersson CS, Oredsson S, Berglund RH, Gustavsson KE. Nivelurile antioxidante și inhibarea proliferării celulelor canceroase in vitro prin extracte din căpșuni cultivate organic și convențional. J Agric Food Chem. 2006; 54 : 1248-55. [ PubMed ]
30. Mandal S, Stoner GD. Inhibarea tumorigenezei esofagiene induse de N-nitrozometilbenzilamină la șobolani cu acid ellagic. Carcinogeneza. 1990; 11 : 55-61. [ PubMed ]
31. Wang LS, Hecht SS, Carmella SG, Yu N, Larue B, Henry C, și colab. Antocianinele cu zmeură neagră împiedică tumorile esofagiene la șobolani. Cancer Prev Res. 2009; 2 : 84-93. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
32. Zanglele Bi X, Fang W, Wang LS, Stoner GD, Yang W. Negrul negru inhibă tumorigeneza intestinală în modelele apc1638 +/- și Muc2 – / – mouse – ul de cancer colorectal. Cancer Prev Res. 2010; 3 : 1443-50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
33. Bosetti C, La Vecchia C, Talamini R, Simonato L, Zambon P, Negri E, și colab. Grupurile alimentare și riscul de cancer esofagian celular scuamos în nordul Italiei. Int J Cancer. 2000; 87 : 289-94. [ PubMed ]
34. Slattery ML, Neuhausen SL, Hoffman M, Caan B, Curtin K, Khe NM și colab. Dietare de calciu, vitamina D, genotipuri VDR și cancer colorectal. Int J Cancer. 2004; 111 : 750-6. [ PubMed ]
35. Yang H, Fang J, Jia X, Han C, Chen X, Yang CS, și colab. Efectele chemopreventive ale suplimentelor de vitamine E și seleniu în stadiile incipiente și în stadiile tardive asupra carcinogenezei esofagiene la șobolani menținute pe o dietă scăzută a vitaminei E / seleniu. Carcinogeneza. 2011; 32 : 381-8.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
36. Chen T, Stoner GD. Inducția expresiei sintazei oxidului de azot în tumorigenesis esofagian de șobolan indus de N- nitrozometilbenzilamină (NMBA). Mol Carcinog. 2004; 40 : 232-40. [ PubMed ]
37. Carlton PS, Gopalakrishnan R, Gupta A, Liston BW, Habib S, Morse MA, și colab. Piroxicamul este un inhibitor ineficient al tumorigenezei induse de N -nitrozometilbenzilamină la esofagul de șobolan. Cancer Res. 2002; 62 : 4376-82. [ PubMed ]
38. Viatour P, Merville MP, Bours V, Chariot A. Fosforilarea proteinelor NF-kappaB și IkappaB: implicații în cancer și inflamație. Trends Biochem Sci. 2005; 30 : 43-52. [ PubMed ]
39. Hayden MS, Ghosh S. Principii partajate în semnalizarea NF-kappa B. Cell. 2008; 132 : 344-62.[ PubMed ]
40. Wu P, Hu YZ. PI3K / Akt / mTOR inhibitori ai căii în cancer: o perspectivă asupra progresului clinic.Curr Med Chem. 2010; 17 : 4326-41. [ PubMed ]
41. Iwenofu OH, Lackman RD, Staddon AP, Goodwin DG, Haupt HM, Brooks JS. Proteina ribozomală fosfo-S6: un marker potențial nou de predicție a sarcomului pentru terapia mTOR vizată. Mod Pathol.2008; 21 : 231-37. [ PubMed ]
42. Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X și colab. Obiectivul mamiferului de reglaj up-regulare a rapamicinei al izoenzimelor kinazei piruvate tip M2 este critic pentru glicoliza aerobă și creșterea tumorii. Proc Natl Acad Sci. 2011; 108 : 4129-34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Jin Y, Zhang W, Liu B., Wang H, Han Z, Wang L. Exprimarea sintazei inductibile de oxid nitric în biopsii esofagiene umane din carcinom și leziuni precanceroase. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao.2000; 22 : 570-2. [ PubMed ]
44. Yu HP, Xu SQ, Liu L, Shi LY, Cai XK, Lu WH și colab. Expresia ciclooxigenazei-2 în displazia scuamoasă și carcinomul celulelor scuamoase ale esofagului. Cancer Lett. 2003; 198 : 193-201. [ PubMed ]
45. Izzo JG, Malhotra U, Wu TT, Ensor J, Luthra R, Lee JH, și colab. Asocierea factorului nuclear de factor de transcripție activă kappa B cu rezistență la chemoradiție și rezultate slabe în carcinomul esofagian. J Clin Oncol. 2006; 24 : 748-54. [ PubMed ]
46. Boone J, Ten Kate FJ, Offerhaus GJ, van Diest PJ, Rinkes IH, van Hillegersberg R. mTOR în carcinomul de celule scuamoase al esofagului: o țintă potențială pentru terapia moleculară? J Clin Pathol.2008; 61 : 909-13. [ PubMed ]