Iodul seric și riscul de cancer de sân: un studiu prospectiv de caz-control, stratificat pentru nivelurile de seleniu

Jonas Manger; Sandsveden p. Signe Borgquist 

Informații despre autor și articol

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2020) 29 (7): 1335–1340.

https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-20-0122

Abstract

Fundal:

S-a sugerat că iodul protejează împotriva cancerului de sân, dar nu există studii epidemiologice privind riscul individual. O descoperire interesantă este că în zonele în care expunerea atât la seleniu, cât și la iod este mare (de exemplu, Japonia), riscul de cancer de sân este mai mic decât în ​​zonele în care seleniul este ridicat și iod scăzut (de exemplu, Statele Unite) sau în zonele în care unde ambele sunt scăzute (de exemplu, Europa de Nord). Scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre nivelurile de iod seric prediagnostic și riscul ulterior de cancer de sân și de a investiga dacă această potențială asociere a fost modificată de nivelurile de seleniu.Metode:

Studiul Malmö Dieta și Cancerul a furnizat mostre de ser prediagnostice, iar analiza actuală a inclus 1.159 de cazuri de cancer de sân și 1.136 de controale. Au fost analizate nivelurile inițiale de iod seric și seleniu. O analiză de regresie logistică a generat OR cu intervale de încredere de 95% ajustate pentru potențiali factori de confuzie.Rezultate:

Nu a existat nicio dovadă a unei asocieri generale între nivelurile de iod și riscul de cancer de sân. Printre femeile cu niveluri ridicate de seleniu (peste media), nivelurile ridicate de iod au fost asociate cu un risc mai mic de cancer de san; OR pentru mai sus față de sub mediană a fost 0,75 (0,57–0,99). OR corespunzător pentru femeile cu seleniu scăzut a fost 1,15 (0,87–1,50), iar _{interacțiunea} P a fost 0,06.Concluzii:

Combinația dintre niveluri ridicate de iod seric și niveluri ridicate de seleniu a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer de sân.Impact:

O expunere ridicată la iod și seleniu poate reduce riscul de cancer de sân.

Introducere

S-a sugerat că iodul protejează împotriva cancerului de sân, dar nu există studii epidemiologice privind riscul individual. S-a propus ca aportul ridicat de iod să conducă la un risc scăzut de cancer de sân la femeile japoneze ( 1–3 ), iar un studiu de corelație timpurie a indicat că un aport ridicat de iod este protector ( 4 ). Un studiu din Spania a constatat o asociere inversă între aportul de iod în diferite zone geografice și mortalitatea prin cancer de sân ( 5 ), dar nu au existat studii privind nivelurile de iod la femei individuale și riscul de cancer de sân. Interesant, o meta-analiză recentă a raportat că femeile tratate cu iod radioactiv (RAI) pentru cancer tiroidian au avut un risc relativ de cancer de sân de 0,61, în comparație cu pacienții cu cancer tiroidian netratați cu RAI (6 ).

Există dovezi biologice puternice ale unui potențial efect protector al iodului în ceea ce privește cancerul de sân. Receptorii de iod, cum ar fi simportorul de sodiu/iodură (NIS), Pendrin și transportorul de sodiu/moncarboxilat (SMCT), sunt prezenți în țesutul mamar, ceea ce permite absorbția iodului ( 7 ). Iodul este necesar pentru dezvoltarea normală a sânilor, iar deficiența de iod la șobolani provoacă atipie și displazie a sânilor, care sunt reversibile cu suplimentarea cu iod ( 8, 9 ). De asemenea, iodul a fost propus să acționeze ca un antioxidant pentru a avea efecte antiproliferative și pentru a stimula apoptoza în țesutul mamar ( 3, 10, 11 ).

Metabolismul iodului este strâns legat de seleniu, de exemplu, în reglarea hormonilor tiroidieni, iar seleniul a fost, de asemenea, implicat ca factor de protecție pentru cancerul de sân ( 9 ). Două recenzii timpurii (inclusiv 17 studii) nu au raportat nicio asociere între seleniu și riscul de cancer de sân ( 9, 12 ), iar mai târziu, acest lucru a fost confirmat de o analiză Cochrane ( 13 ). În urma acesteia, am efectuat un studiu care a inclus mai mult de 1.000 de cazuri, confirmând constatările din recenziile anterioare ( 14 ). O descoperire interesantă este că mortalitatea prin cancer de sân în Statele Unite (în medie, nivel scăzut de iod și nivel ridicat de seleniu) și Europa (scăzut iod și seleniu scăzut) este de aproximativ 4-5 ori mai mare decât în ​​Japonia, unde atât seleniul, cât și iodul sunt mari (2, 9, 15 ).

Scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre nivelurile de iod seric prediagnostic și riscul ulterior de cancer de sân și de a investiga dacă această potențială asociere este modificată de nivelurile de seleniu.

Materiale și metode

Dieta Malmö și Studiul Cancerului

Studiul Malmö Dieta și Cancerul (MDCS) a invitat toți bărbații și femeile care s-au născut între 1923 și 1950 și au locuit în Malmö, Suedia. Între 1991 și 1996, au fost recrutate în total 17.035 de femei, ceea ce corespunde unei rate de participare de 41%. Examinarea inițială a inclus un chestionar privind datele sociodemografice, stilul de viață, factorii reproductivi și medicamentele. Toată lumea a fost măsurată în ceea ce privește înălțimea și greutatea. Probele de sânge au fost prelevate la momentul inițial și au fost păstrate la -80°C ( 16 ). Chestionarul care a evaluat majoritatea factorilor de risc pentru cancerul de sân și starea de menopauză a fost construit folosind informații despre sângerările menstruale și intervențiile chirurgicale ginecologice anterioare ( 14). O evaluare a dietei a fost efectuată printr-o metodă de istorie alimentară modificată, utilizând un chestionar alimentar cu 168 de articole, o carte de meniu de 7 zile și un interviu cu istoricul dietei de 1 oră ( 17 ).

Acest studiu a fost aprobat de comitetul de etică regional (Dnr 2015/283) și toți participanții au semnat un consimțământ informat scris la momentul inițial pentru a permite colectarea de informații și mostre, precum și urmărirea viitoare (aprobarea etică originală: LU 51–90 ).

Potrivirea cazurilor și controalelor

Cazurile de cancer de sân, atât invaziv, cât și cancer in situ , au fost identificate printr-o legătură înregistrată cu Registrul suedez al cancerului până la sfârșitul urmăririi (31 decembrie 2013). Au fost 576 de femei care au fost diagnosticate cu cancer de sân înainte de examinarea inițială și au fost excluse din această analiză. Cele 1.186 de femei care au fost diagnosticate cu cancer de sân după examinarea inițială au fost considerate cazuri incidente și au fost incluse în acest studiu. Au fost descrise cazuri de cancer în ceea ce privește starea invazivă/ in situ și expresia receptorilor hormonali. Expresia receptorului de estrogen (ER) pentru cazurile din această cohortă a fost evaluată folosind IHC și acest lucru a fost descris în detaliu anterior ( 18). Pentru cazurile diagnosticate până în 2004, aceste informații au fost obținute prin reanalizarea probelor tumorale originale. De acum înainte, aceste informații au fost disponibile din notele clinice și rapoartele de patologie de rutină. Limita pentru starea negativă/pozitivă a fost de 10%.

Selecția controalelor s-a bazat pe două cerințe: utilizarea unui set de date caz-control anterior cu informații suplimentare importante și necesitatea de a adăuga noi cazuri și controale, cu posibilitatea de a adăuga informații despre factorii genetici. Selectarea primului set de controale în MDCS sa bazat pe un studiu anterior care a examinat asocierea dintre cancerul de sân și vitamina D. Studiul respectiv a inclus cazuri diagnosticate până la 31 decembrie 2005 ( n = 764) și un număr egal de controale identificate folosind potrivirea densității incidenței utilizând vârsta, starea de menopauză și momentul examinării inițiale ca factori de potrivire ( 19). Utilizând potrivirea densității incidenței, unii indivizi au fost utilizați de mai multe ori, ca martor/caz sau ca control/martor. Selecția a dus la 704 indivizi unici de control, dintre care 694 au rămas fără cancer de sân până la 31 decembrie 2013. Al doilea set de controale a fost selectat din cohorta cardiovasculară MDCS pentru a obține același număr de controale ca și cele 1.186 de cazuri. Această subcohortă include 3531 de femei selectate aleatoriu din totalul cohortei MDCS examinate în perioada 1991-1994. Dintre aceștia, 2.615 au fost participanți completi la MDCS fără cancer de sân până la 31 decembrie 2013 și fără a fi utilizați anterior ca martori. În acest grup, 492 au fost selectați aleatoriu pentru a obține un total de 1.186 de controale. Motivul pentru a selecta controale din cohorta cardiovasculară MDCS a fost că acestea au fost planificate să fie genotipizate.

Analize de laborator

Analizele serului au fost efectuate de ALS Scandinavia AB, Luleå, Suedia, pe probe colectate la momentul inițial, care au fost depozitate la -80°C. Probele de ser au fost analizate utilizând standarde cu un singur element, urmăribile la NIST, pe ICP-SFMS (Thermo Element 2). O cantitate de 0,15 ml ser a fost diluată la 10 ml cu o soluție alcalină care conține 0,1% NH3 și 0,005% EDTA/Triton-X. Materialul de referință, Seronorm, a fost obținut de la Sero AS (Lotul 0608414) și s-au adăugat două probe de referință în fiecare lot. CV pentru variația între loturi a fost de 0,04 pentru iod și 0,03 pentru seleniu. Probele au fost analizate în ordinea în care au fost colectate, fără a avea legătură cu starea caz-control. În urma analizei inițiale, 77 de probe au prezentat niveluri de iod foarte ridicate sau extreme, adică peste 1.000 μg/L. În urma reanalizării a 14 probe care confirmă aceste niveluri, s-a ajuns la concluzia că aceste valori ridicate au fost cauzate cel mai probabil de contaminare atunci când au fost extrase probe de sânge. Prin urmare, s-a decis excluderea acestor 77 de indivizi (27 de cazuri și 50 de controale) de la analize ulterioare. Acest lucru este descris în detaliu în Metode și materiale suplimentare. Unii indivizi (130 de cazuri și 132 de controale) au avut o cantitate insuficientă de material biologic sau analiza a eșuat.

analize statistice

Din toate cele 2.372 de persoane (1.186 de cazuri și 1.186 de control), 77 au avut valori extreme de iod (vezi mai sus) și au fost excluse. Persoanele cu informații lipsă despre nivelurile de iod au fost totuși păstrate și raportate ca o categorie separată. Prin urmare, populația finală de studiu a constat din 1.159 de cazuri și 1.136 de controale.

Cohorta a fost împărțită în quartile pe baza nivelurilor de iod seric, atât pentru cazuri, cât și pentru controale împreună, și cu limite specifice pentru ani de referință unici separati (a se vedea Metode și materiale suplimentare). Seleniul a fost tratat în același mod utilizând limite specifice anului pentru a dihotomiza cohorta în niveluri ridicate (peste mediană) sau scăzute (sub mediană). S-au comparat quartilele de iod în ceea ce privește factorii de risc stabiliți și potențiali pentru cancerul de sân și pentru factorii care pot influența nivelurile serice de iod/seleniu. Diferențele potențiale au fost testate folosind un χ ²test (excluzând categoriile lipsă). O analiză de regresie logistică necondiționată a fost utilizată pentru a obține OR cu intervale de încredere (IC) de 95% pentru diferite quartile, în comparație cu primul. Au fost evaluate tendințele liniare pe cuartile, utilizând valoarea mediană pentru fiecare cuartilă din model. Un al doilea model a inclus factori de risc stabiliți și potențiali pentru cancerul de sân și factori care pot influența nivelul seric de iod/seleniu, adică vârsta la momentul inițial, statutul socioeconomic, educația, starea civilă, numărul de copii, vârsta la prima naștere, vârsta la menarha, contraceptive orale, starea de menopauză, ooforectomie, terapia de substituție hormonală, starea de fumat, indicele de masă corporală (IMC), consumul de alcool și probele lunare au fost colectate. Toți factorii au fost introduși ca variabile categoriale. Timpul dintre examinarea inițială și analiză, adică timpul de stocare, a fost deja luat în considerare prin utilizarea nivelurilor limită specifice anului. Valorile lipsă pentru covariate au fost tratate ca o categorie separată. Lipsa a fost o problemă minoră în ceea ce privește covariabilele incluse, majoritatea factorilor având mai puțin de 2% dintre indivizii cu informații lipsă. SUP au fost raportate pentru grupul fără informații despre nivelurile de iod pentru a examina dacă a existat un model sistematic privind lipsa.

De asemenea, analizele au fost efectuate stratificat pentru niveluri ridicate/scăzute de seleniu. În urma analizelor de quartile, a fost sugerat un efect de prag, iar analizele au fost, de asemenea, efectuate folosind iodul ca factor dihotomizat. Un termen de interacțiune pentru cuartilă de iod (categoria mare/scăzută) și categoria seleniu a fost inclus în modelul de regresie logistică și testat folosind statistica Wald.

În cele din urmă, am efectuat câteva analize de sensibilitate cu privire la principalele constatări, adică nivelurile de iod analizate ca factor dihotomizat și stratificate pentru nivelurile de seleniu. Prima analiză a exclus toate cazurile care au avut cancer de sân în decurs de doi ani de la examinarea inițială. A doua analiză a exclus cazurile in situ ( n = 98), iar o a treia analiză a fost stratificată pentru starea ER. O a patra analiză a inclus potențiali factori de confuzie legate de dieta care au fost sugerați ca potențiali factori de risc pentru cancerul de sân, adică vitamina D, beta-caroten și calciu ( 20 ). Factorii dietetici au fost clasificați în chintile și modelul a fost, de asemenea, ajustat pentru aportul total de energie. Un set de analize de subgrup au fost explorative și nu bazate pe un a prioriipoteză. Prin urmare, o a cincea analiză a fost făcută separat pentru femeile în pre-/perimenopauză și postmenopauză. Un al șaselea model a fost stratificat pentru vârsta la diagnostic și am folosit vârsta de 55 de ani la un limită, așa cum am folosit anterior această limită pentru a defini starea postmenopauză în care lipseau alte informații ( 19 ). Femeile în vârstă au fost împărțite în 55-65 de ani și peste 65 de ani, având în vedere că vârsta medie la diagnostic a fost de 65,9 ani. Probele au fost prelevate înainte de diagnostic și o analiză finală a sensibilității a dihotomizat cazurile în funcție de timpul dintre momentul inițial și momentul diagnosticului, folosind mediana. Toate valorile P au fost cu două fețe și o valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Analizele statistice au fost efectuate folosind IBM SPSS v24.0.

Rezultate

Nivelurile serice de iod au fost ușor mai mari la femeile în vârstă. Alți factori asociați semnificativ statistic cu nivelurile de iod au fost starea de menopauză, utilizarea terapiei de substituție hormonală (HRT) și consumul de alcool ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1.

Factori de risc stabiliți și potențiali pentru cancerul de sân în raport cu quartilele (Q) ale nivelurilor de iod seric.

	Î1	Q2	Q3	Î4		Dispărut
	( n = 506)	( n = 509)	( n = 512)	( n = 506)		( n = 262)
Categorie	Coloana %	P	Coloana %
Vârstă
≤50	25.7	25.5	22.7	20.6	P < 0,001	13.4
>50–≤55	29.1	24.6	25.4	18.0		16.4
>55–≤60	20,0	20.8	18.8	21.7		17.9
>60	25.3	29.1	33.2	39,7		52.3
Indicele socioeconomic
Manual	33.6	36.3	36.1	37,5	P = 0,79	38.9
Nonmanual	60.1	56.2	55,7	54,7		56,9
Angajator	5.9	6.5	6.4	7.1		3.8
Educaţie
≤9 ani	62.3	67.4	70.1	69.2	P = 0,13	79,4
10–12 ani	9.7	6.7	6.8	7.1		6.5
Universitate	27.9	25.5	23.0	23.3		14.1
Căsătorit sau în concubinaj
Nu	32,0	33.6	30.5	35,0	P = 0,45	29.8
da	68,0	66.4	69,5	65,0		70.2
Paritate
0	13.4	13.9	13.7	12.8	P = 0,79	12.2
1	19.6	18.7	20.9	19.6		22.5
2	43.1	45,0	42.4	43,5		40.1
3	15.4	14.7	17.8	15.2		17.2
≥4	5.5	5.9	3.1	5.5		5.3
Dispărut	3.0	1.8	2.1	3.4		2.7
Vârsta la prima naștere
≤20	17.2	15.5	16.2	17.2	P = 0,61	18.3
>20–≤25	31.6	33.4	37.1	36,0		35.1
>25–≤30	23.9	27.1	22.9	21.1		22.9
>30	10.7	8.3	8.0	9.5		8.8
Nulipare	13.4	13.9	13.7	12.8		12.2
Dispărut	3.2	1.8	2.1	3.4		2.7
Vârsta la menarha
≤12	21.9	23.0	23.8	20.9	P = 0,85	21.0
>12–≤14	53,0	51.3	52.1	52,8		54.6
>14	24.3	25.3	22.7	26.3		22.5
Folosirea vreodată de contraceptive orale
Nu	44,9	46.4	52.1	50,0	P = 0,08	53,8
da	55.1	53.6	47,9	50,0		45,8
Stare de menopauză
Pre	30.6	30.8	25.8	22.7	P < 0,001	15.3
Peri	11.3	9,0	7.8	6.7		3.8
Post	58.1	60.1	66.4	70,6		80,9
Ooforectomie bilaterală
Nu	98,6	98,4	98,8	97,8	P = 0,61	98.1
da	1.4	1.6	1.2	2.2		1.9
HRT, utilizat la momentul inițial
Nu	79,6	81.1	74,8	70,8	P < 0,001	80,9
da	20.2	18.5	25,0	29.1		18.7
Fumător
Nu	46,0	41,8	42.2	40,7	P = 0,51	45.4
Actual	27.5	28.3	26.4	28.1		26.7
Ex	26.3	29.9	31.4	31.2		27.9
IMC
<20	4.5	4.3	5.5	6.5	P = 0,33	3.8
≥20–<25	52.4	47,9	45,9	46.6		42.7
≥25–<30	33.8	34.6	35.4	34.2		34.7
≥30	9.3	13.2	13.3	12.5		18.7
Consumul de alcool
Zero	3.8	5.5	7.4	9.5	P < 0,001	8.8
<15 g/zi	62.1	64,8	62,7	64.4		64,5
15-30 g/zi	19.2	16.5	12.1	10.7		10.7
>30 g/zi	4.7	2.6	2.9	3.2		3.4
Rare frecvente	10.3	10.6	14.6	12.3		12.6

Notă: Datele lipsă nu sunt prezentate dacă un factor a lipsit <2% în toate quartilele.

Nu a existat o asociere globală semnificativă statistic între nivelurile de iod și riscul de cancer de sân ( Tabelul 2 ). Printre femeile cu niveluri ridicate de seleniu (peste media), nivelurile ridicate de iod au fost asociate cu un risc mai mic de cancer de san; OR ajustat pentru peste față de sub mediană a fost 0,75 (0,57–0,99). Analiza cuartilelor a arătat un model similar, cu un risc relativ scăzut în quartilele 3 și 4 în comparație cu prima, dar aceste asocieri nu au fost semnificative statistic. Nu au existat asocieri corespunzătoare între femeile cu niveluri scăzute de seleniu. Valoarea P pentru interacțiune ( interacțiunea _P ) , comparând riscul asociat iodului la femeile cu niveluri ridicate de seleniu față de cele scăzute a fost 0,06 (0,04 în analiza brută;Tabelul 2 ).

Masa 2.

Nivelurile de iod și riscul de cancer de sân, global și stratificat pentru nivelurile de seleniu.

		Toate	Nivel scăzut de seleniu b (≤92,0 μg/L)	Nivel ridicat de seleniu b (≥88,0 μg/L)
Nivelul de iod	Iod b (μg/L)	Cazuri/controale	SAU (95% CI)	SAU a (95% CI)	Cazuri/controale	SAU (95% CI)	SAU b (95% CI)	Cazuri/controale	SAU (95% CI)	p i	SAU b (95% CI)	p i
Î1	≤61,6	254/252	1	1	155/164	1	1	99/88	1		1
Q2	58,1–70,9	271/238	1,13 (0,88–1,45)	1,16 (0,90–1,50)	135/124	1,15 (0,83–1,60)	1,15 (0,82–1,64)	136/114	1,06 (0,73–1,55)	0,75	1,06 (0,70–1,59)	0,64
Q3	65,5–82,2	253/259	0,97 (0,76–1,24)	0,97 (0,75–1,26)	124/118	1,11 (0,80–1,55)	1,20 (0,83–1,72)	129/141	0,81 (0,56–1,18)	0,22	0,78 (0,52–1,17)	0,19
Î4	≥73,2	251/255	0,98 (0,76–1,25)	1,01 (0,78–1,30)	106/88	1,27 (0,89–1,82)	1,26 (0,86–1,85)	145/167	0,77 (0,54–1,11)	0,05	0,78 (0,52–1,16)	0,08
	Tendința P	1.029/1.004	0,57	0,68	520/494	0,21	0,24	509/510	0,06	—	0,10	—
	Lipsă vs. Q1	130/132	0,98 (0,72–1,32)	1,01 (0,74–1,39)	—	—	—	—	—	—	—	—
Scăzut	≤70,9	525/490	1	1	290/288	1	1	235/202	1		1
Înalt	≥65,6	504/514	0,92 (0,77–1,09)	0,92 (0,76–1,10)	230/206	1,11 (0,87–1,42)	1,15 (0,87–1,50)	274/308	0,76 (0,60–0,98)	0,04	0,75 (0,57–0,99)	0,06

Notă: italicele sunt folosite pentru a distinge valorile P pentru tendință de alte rezultate.

^a Ajustat în funcție de vârsta inițială, statutul socioeconomic, educația, starea civilă, paritatea, vârsta la prima naștere, vârsta la menarha, contraceptivele orale, starea de menopauză, ooforectomie, HRT, statutul de fumat, IMC, consumul de alcool și eșantioane de luni calendaristice au fost colectate . Toate au fost introduse ca variabile categoriale.

^b Categorizările de quartile (Q) și mediane au fost specifice anului, iar valorile absolute se pot suprapune. Mediana specifică anului a fost utilizată pentru a clasifica seleniul ca scăzut/ridicat. p _i este valoarea P în analiza interacțiunii care compară asocierea dintre nivelurile de iod și riscul de cancer de sân la femeile cu niveluri ridicate de seleniu față de cele scăzute. Unele femei nu aveau date despre nivelurile de seleniu, motiv pentru care cifrele din analizele stratificate nu sunt egale cu totalul.

În analiza de sensibilitate, excluzând cazurile în primii doi ani după momentul inițial, toate RUP au fost foarte similare cu analiza principală (Tabelul suplimentar S1). Același lucru s-a observat și când in situcazuri au fost excluse. Analiza care include numai cazuri ER-pozitive a fost similară cu analiza principală, dar analiza cazurilor ER-negative a arătat că RUP sunt apropiate de unitate și CI ample. Toate OR au fost, de asemenea, similare atunci când analizele au fost ajustate pentru factorii dietetici (Tabelul suplimentar S1). Starea de menopauză la momentul inițial nu părea să afecteze asocierea generală dintre iod și cancerul de sân. În orice caz, asocierea negativă la femeile cu niveluri ridicate de seleniu a fost puțin mai puternică în rândul femeilor aflate în postmenopauză (Tabelul suplimentar S2). Vârsta la diagnosticare și timpul dintre momentul inițial și diagnosticul de cancer de sân variază. La femeile cu niveluri scăzute de seleniu, a existat o asociere pozitivă semnificativă statistic între nivelurile ridicate de iod și cancerul de sân pentru cazurile diagnosticate relativ devreme. Dacă ceva,

Discuţie

Studiul nostru a constatat că în rândul femeilor cu niveluri ridicate de seleniu, nivelurile ridicate de iod au fost asociate cu un risc de cancer de sân care a fost cu aproximativ 25% mai mic decât în ​​rândul femeilor cu niveluri scăzute de iod. Acest lucru este în concordanță cu ipoteza că combinația dintre niveluri ridicate de iod și seleniu, așa cum se observă la femeile japoneze, poate fi legată de un risc scăzut de cancer de sân ( 2, 9 ).

Analiza noastră descriptivă a constatat că vârsta, starea postmenopauză, utilizarea HRT și un consum relativ modest de alcool au fost asociate pozitiv cu nivelurile de iod. Vârsta, starea de menopauză și HRT sunt strâns legate. Mai mult, în cohorta actuală, femeile în vârstă consumă mai puțin alcool (date prezentate acum). Există, din cunoștințele noastre, un număr foarte mic de studii anterioare privind determinanții pentru statusul iodului, dar un studiu recent a raportat că iodul seric crește odată cu vârsta ( 21 ), iar acest lucru este în conformitate cu studiul nostru.

Acesta este primul studiu realizat vreodată despre asocierea dintre nivelurile de iod seric și riscul de cancer de sân, folosind nivelurile de iod măsurate individual printre cazuri și martori. Studiul nostru este, în plus, prospectiv folosind nivelurile de iod seric prediagnostic. Studiile anterioare care comparau ratele de incidență a cancerului de sân cu statutul de iod în diferite populații au sugerat un efect protector de iod ( 1, 2, 4, 9 ). Un studiu ecologic din Spania a găsit o asociere inversă între aportul de iod în diferite zone geografice și mortalitatea corespunzătoare prin cancer de sân (coeficient de corelație = 0,44). Studiul a constatat că zonele cu un nivel scăzut de iod au avut un risc relativ de 1,87 legat de mortalitatea prin cancer de sân, în comparație cu zonele cu conținut ridicat de iod ( 5 ).). Totuși, studiul nostru nu a găsit o asociere generală între nivelurile de iod și riscul de cancer de sân.

Rezultatele studiilor asupra femeilor care au fost supuse unui tratament RAI pentru boala tiroidiană sunt problematice de interpretat, deoarece asocierea potențială dintre iod și riscul de cancer de sân poate fi cauzată de confuzie în funcție de indicație, doze nonfiziologice și selecția participanților la studiu. Cu toate acestea, ele pot oferi unele dovezi indirecte. Meta-analiza menționată mai sus a raportat că femeile tratate cu RAI pentru boală tiroidiană au un risc scăzut de cancer de sân ( 6 ). Acest lucru a fost găsit și într-un studiu al lui Ahn și colegii ( 22 ) și într-un studiu al lui Kuo și colegii ( 23 ).); cu toate acestea, în primul studiu doar semnificativ statistic în urma tratamentului cu doze mari (raport de risc 0,17 pentru RAI vs. nu), iar în cel din urmă doar semnificativ statistic în analiza univariabilă.

Unele aspecte metodologice trebuie luate în considerare. Probele de ser au fost stocate timp de aproximativ 20 de ani și nu se știe în ce măsură nivelurile de iod s-ar fi putut modifica în timpul depozitării, de exemplu, din cauza degradării sau evaporării probei. Am rezolvat acest lucru utilizând puncte de tăiere separate pentru diferiți ani calendaristici. Coeficientul de variație între loturi pentru analiza iodului a fost de 0,04, ceea ce întărește fiabilitatea măsurătorilor noastre. În ceea ce privește obiectivul nostru, cancerul de sân incident, pentru identificarea cazurilor a fost utilizat Registrul suedez al cancerului, un registru cu o validitate și un caracter complet ridicat ( 24 ). Rata de participare la MDCS a fost de 41%, dar analizele anterioare au arătat că participanții sunt similari cu populația generală de fond în ceea ce privește factori precum socioeconomia, IMC și fumatul ( 16) și aceasta crește generalizarea rezultatelor. Un punct slab al designului studiului nostru este că am folosit două tipuri diferite de criterii de selecție pentru grupul nostru de control; unele au fost potrivite, iar altele au fost alese aleatoriu. Cu toate acestea, factorii de potrivire au fost ajustați în analize, ceea ce ar fi trebuit să limiteze această problemă potențială.

Au fost efectuate mai multe analize de sensibilitate. Nu a existat nimic care să sugereze că boala subclinică a afectat rezultatele, având în vedere rezultate similare atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în termen de doi ani de la momentul inițial. În mod similar, toate rezultatele au fost foarte similare atunci când au fost excluse cazurile in situ , când analiza a inclus doar cazurile ER pozitive și când modelul a fost ajustat pentru factorii dietetici. Analiza în raport cu cazurile ER-negative a inclus puține cazuri și a avut o putere statistică limitată. Nu aveam a prioriipoteza asupra unui efect potențial de modificare a statusului de menopauză, a vârstei la diagnosticare sau a timpului de urmărire. Numai incluzând cazurile diagnosticate în prima jumătate a perioadei de urmărire, nu era de așteptat să se constate o asociere pozitivă între iod și riscul de cancer de sân la femeile cu niveluri scăzute de seleniu, având în vedere ipoteza. Din cauza numărului mare de analize suplimentare, o eroare de tip I este dificil de exclus.

Receptorii de iod, cum ar fi NIS și Pendrin, sunt exprimați în timpul alăptării și în cancerul de sân, dar nu sunt observați în țesutul mamar normal. Pe de altă parte, SMCT este observată în țesutul mamar normal, dar nu și în cancerul de sân ( 7 ). În timpul alăptării, iodul este încorporat în sân în iodoproteine ​​și iodolipide despre care s-a sugerat că au efecte antiproliferative ( 9 ). Există, de asemenea, unele dovezi că iodul în sine poate acționa ca un antioxidant ( 10 ) și că iodul poate avea efecte antiproliferative și apoptotice ( 3, 11 ). Interesant este că receptorul de iod SMCT funcționează ca supresor tumoral ( 7), care poate întârzia progresia tumorii. Că receptorii de iod pot afecta dezvoltarea cancerului de sân este sugerat indirect de descoperirea că cancerul de sân metastatic are niveluri relativ scăzute de NIS ( 25 ).

Luând în considerare în mod specific țesutul mamar, studiile experimentale au arătat că deficiența de iod duce la displazie și glanda devine foarte sensibilă la estradiol ( 8, 26 ), factori care ar crește riscul de cancer. Într-adevăr, Kilbane și colegii săi au raportat că tumorile mamare au un conținut mai mic de iod în țesut în comparație cu țesutul normal ( 27 ). Studiile experimentale au arătat, de asemenea, că iodul, de exemplu, din algele marine, administrat șobolanilor cu cancer de sân duce la o reducere a dimensiunii tumorii și întârzie dezvoltarea tumorii ( 28 ). În conformitate cu aceasta, algele marine induc, de asemenea, apoptoza în liniile celulare de cancer de sân uman ( 29 ).

Seleniul, în relație cu cancerul de sân, a fost studiat într-un număr mare de studii, nedemonstrând nicio asociere clară cu riscul ( 9, 12, 13 ). Cu toate acestea, există mecanisme biologice binecunoscute care, teoretic, pot duce la un efect protector în legătură cu cancerul de sân. Seleniul exercită multe efecte importante prin acțiunea selenoenzimelor, dintre care multe sunt antioxidanți puternici. De asemenea, ele pot regla transcripția, proliferarea celulară și apoptoza, iar seleniul poate, de asemenea, îmbunătăți răspunsul imun ( 15 ). În ceea ce privește seleniul, s-a sugerat că combinația cu iod ridicat poate reduce riscul de cancer de sân ( 2, 9). Această ipoteză se bazează în principal pe studii ecologice care compară diferite zone geografice, folosind adesea Japonia ca exemplu. Dacă este adevărat, există mai multe motive pentru care femeile cu o combinație de niveluri ridicate de iod și seleniu au un risc scăzut de cancer de sân. Poate fi pur și simplu un efect aditiv care duce la un efect suficient de mare pentru a fi observat. Luând în considerare seleniul seric, nu am găsit nicio asociere cu riscul și acest lucru este în conformitate cu o revizuire Cochrane anterioară ( 13, 14 ).). Pentru iod, nu există studii anterioare de caz-control sau de cohortă, iar studiul actual nu a susținut un risc global. Având în vedere rezultatele acestui studiu, este posibil să existe o adevărată interacțiune biologică între iod și seleniu, dar mecanismele nu sunt clare. S-a sugerat că deficiența de iod duce la modificări ale sânului, cum ar fi atipie, displazie și chiar neoplazie. Nivelurile scăzute de iod par, de asemenea, să crească sensibilitatea la estrogeni ( 1, 9 ). Asemenea factori nu pot crește neapărat riscul de cancer de sân, dar în absența unui efect protector al seleniului, această combinație poate defini femeile cu risc ridicat, adică un nivel ridicat de iod în combinație cu seleniu ridicat poate fi protector. Sunt necesare studii experimentale viitoare pentru a investiga acest lucru în continuare.

După ce o combinație de iod/seleniu ridicat a fost asociată cu un risc cu 25% mai mic de cancer de sân, concluzionăm că este important să investigăm în continuare dacă combinația de niveluri ridicate de iod și seleniu poate fi protectoare în ceea ce privește cancerul de sân. Un aspect important este că studiul nostru este primul pe această temă, iar rezultatul trebuie replicat.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

Concepție și design: J. Manjer, S. Borgquist

Elaborarea metodologiei: J. Manjer

Achiziția de date (animale furnizate, pacienți dobândiți și gestionați, facilități oferite etc.): J. Manjer, S. Borgquist

Analiza și interpretarea datelor (de exemplu, analiză statistică, biostatistică, analiză computațională): J. Manjer

Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: J. Manjer, M. Sandsveden, S. Borgquist

Suport administrativ, tehnic sau material (de exemplu, raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): J. Manjer, M. Sandsveden

Supravegherea studiului: J. Manjer

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Societatea Suedeză de Cancer (CAN 2017/375). Finanțarea locală a fost obținută și de la Fundația Gunnar Nilsson pentru Cancer, Fundația Ernhold Lundström, Fundația Einar și Inga Nilsson, Fondul de Cercetare a Cancerului a Spitalului Universitar din Malmö, Fondurile și donațiile Spitalului Universitar Skåne și Regiunea Skåne.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1.Venturi S. Există un rol pentru iodul în bolile de sân?Sânul

 2001;10:379–82.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Smyth PP. Tiroidă, iod și cancer de sân.Cancer mamar Res

 2003;5:235–8.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Rappaport J. Modificările în iodul alimentar explică creșterea incidenței cancerului de sân cu implicare la distanță la femeile tinere.J Cancer

 2017;8:174–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Edington GM. Scrisoare: Iod alimentar și risc de cancer mamar, endometrial și ovarian.Lancet

 1976;1:1413–4.

Google Academic

PubMed

5.Serra Mayem LL,Tresseras R,Membrului inferior J,agitatoare de sare L. Deficitul alimentar de iod și mortalitatea prin cancer de sân.Int J Epidemiol

 1988;17:686–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Zhang Y,Liang J,Li H,Cong H,Lin Y. Riscul de al doilea cancer mamar primar după tratamentul cu iod radioactiv în cancerul tiroidian: o revizuire sistematică și meta-analiză.Comun Nucl Med

 2016;37:110–5.

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Poole VL,McCabe CJ. Transportul iodului și cancerul de sân.J Endocrinol

 2015;227:R1–R12.

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Eskin BA,Grotkowski CE,Connolly CP,Gent WR. Răspunsuri diferite ale țesutului pentru iod și iodură în tiroida și glandele mamare de șobolan.Biol Oligoelem Res

 1995;49:9–19.

Google Academic

Crossref

PubMed

9.Cann pe,de la Nets JP,de la Nets C. Ipoteza: Iod, seleniu si dezvoltarea cancerului de san.Cancerul cauzează controlul

 2000;11:121–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Winkler R,Griebenow S,Vonic W. Efectul iodurii asupra statusului antioxidant total al serului uman.Funcția de biochimie celulară

 2000;18:143–6.

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Mendieta eu,Nuñez-Anita RE,Nava-Villalba M,Zambrano-Estrada X,Delgado-Gonzalez E,Anguian B, şi colab Iodul molecular exercită efecte antineoplazice prin diminuarea proliferării și potențialului invaziv și activând răspunsul imun în xenogrefele de cancer mamar.BMC Cancer

 2019;19:261.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Navarro Silvera pe,Rohan THE. Oligoelemente și riscul de cancer: o revizuire a dovezilor epidemiologice.Cancerul cauzează controlul

 2007;18:7–27.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.am castigat M,Filipine T,A Tânărului C,Apoi G,alegeri M,Brinkman M, şi colab Seleniu pentru prevenirea cancerului.Baza de date Cochrane Syst Rev

 2018;1:CD005195.

Google Academic

PubMed

14.Nisipul transpira M,Iesle J. Riscul de seleniu și cancer de sân: un studiu de caz-control prospectiv imbricat privind nivelurile de seleniu seric, obiceiurile de fumat și excesul de greutate.Int J Cancer

 2017;141:1741–50.

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Rayman MP. Seleniul și sănătatea umană.Lancet

 2012;379:1256–68.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Iesle J,Carlsson S,Elmståhl S,Gullberg B,Janzon L,Lindstrom M, şi colab Dieta Malmo și Studiul Cancerului: reprezentativitate, incidență a cancerului și mortalitate la participanți și neparticipanți.Eur J Cancer Prev

 2001;10:489–99.

Google Academic

Crossref

PubMed

17.Shirazi L,Almquist M,Malm J,pliuri E,Iesle J. Determinanți ai nivelurilor serice de vitamina D: un studiu al stilului de viață, a statusului de menopauză, a aportului alimentar, a calciului seric și a PTH.BMC Womens Health. 2013;13:33.

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Huss L,la fund SF,Borgquist S,Elebro K,Nisipul transpira M,Rosendahl A, şi colab Expresia receptorului de vitamina D în tumorile mamare invazive și supraviețuirea cancerului de sân.Cancer mamar Res

 2019;21:84.

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Almquist M,fiul fermierului AG,fiul fermierului L,Malm J,Iesle J. Nivelurile serice de vitamina D, PTH și calciu și riscul de cancer de sân – un studiu prospectiv de caz-control..Int J Cancer

 2010;127:2159–68.

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului/Institutul American de Cercetare a Cancerului.Dieta, nutriția, activitatea fizică și cancerul de sân: o perspectivă globală. Raport de expert al proiectului de actualizare continuă 2018. Disponibil de la: 

dietandcancerreport.org .

21.Baudry J,Kopp JF,Boeing H,Kipp AP,Schwerdtle T,Schulze MB. Modificări ale stării oligoelementelor în timpul îmbătrânirii: rezultatele studiului de cohortă EPIC-Potsdam.Eur J Nutr

 30 noiembrie 2019[Epub înainte de tipărire].

Google Academic

22.Ahn HY,Min HS,Yeo Y,Ma SH,Hwang Y,Un JH, şi colab Terapia cu iod radioactiv nu a crescut semnificativ incidența și recurența cancerului de sân ulterior.J Clin Endocrinol Metab

 2015;100:3486–93.

Google Academic

Crossref

PubMed

23.Kuo JH,Chabot ȘI,Lee ȘI. Cancerul de sân la supraviețuitorii cancerului tiroidian: o analiză a bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale-9.Interventie chirurgicala

 2016;159:23–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Barlow L,Westergren K,Holmberg L,Talback M. Completitudinea Registrului suedez al cancerului – un sondaj prin sondaj pentru anul 1998.Acta Oncol

 2009;48:27–33.

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Wapnir IL,goris M,Yudd A,Dohan O,Adelman D,Nowels K, şi colab Simportatorul Na+/I- mediază absorbția de iod în metastazele cancerului de sân și poate fi reglat selectiv în jos în tiroida.Clin Cancer Res

 2004;10:4294–302.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Strum JM. Efectul deficitului de iodură asupra glandei mamare de șobolan.Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol

 1979;30:209–20.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Kilbane MT,Ajjan RA,Weetman AP,Dwyer R,McDermott EW,O’Higgins NJ, şi colab Conținutul de iod din țesut și activitatea de blocare a absorbției 125I mediată de ser în cancerul de sân.J Clin Endocrinol Metab

 2000;85:1245–50.

Google Academic

PubMed

28.Funahashi H,Imai T,Tanaka Y,Tsukamura K,Hayakawa Y,Kikumori T, şi colab Algele Wakame suprimă proliferarea tumorilor mamare induse de 7,12-dimetilbenz(a)-antracen la șobolani.Jpn J Cancer Res

 1999;90:922–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

29.Funahashi H,Imai T,Mase T,Seiya M,Yokoi K,Hayashi H, și colab . Algele marine previn cancerul mamar?Jpn J Cancer Res

 2001;92:483–7.

Google Academic

Crossref

PubMed©2020 Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului.

Date suplimentare

Materiale și metode suplimentare

Valori extreme de iod – identificare, evaluare și excluderi– fișier docx

Tabelele suplimentare 1 și 2

Analize de sensibilitate în urma stratificărilor, excluderilor și ajustărilor suplimentare.– fișier docx

Tratamentul cu pectina citrice modificata în cancerul de prostată cu recidivă biochimică non-metastatică: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II

Abstract

Terapia optimă a cancerului de prostată cu recidivă biochimică (BRPC) după tratamentul local este evazivă. O pectină de citrice modificată stabilită (PectaSol® , P-MCP), o polizaharidă alimentară, este un antagonist stabilit al galectinei- ³ , o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. Pe baza dinamicii PSA, raportăm siguranța și analiza rezultatului primar al unui studiu prospectiv de fază II al P-MCP în BRPC non-metastatic. Au fost înrolați 60 de pacienți, iar un pacient s-a retras după o lună. Pacienți ( n= 59) au primit P-MCP, 4,8 grame X 3/zi, timp de șase luni. Obiectivul principal a fost rata fără progresia PSA și timpul îmbunătățit de dublare a PSA (PSADT). Obiectivele secundare au fost rata fără progresie radiologică și toxicitate. Pacienții care nu au progresat prin PSA și radiologic la șase luni au continuat timp de încă douăsprezece luni. După șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie, cu un PSA scăzut/stabil în 58% ( n = 34) sau o îmbunătățire a PSADT în 75% ( n = 44) și cu scanări negative și au intrat a doua fază de tratament de douăsprezece luni. PSADT median sa îmbunătățit semnificativ ( p = 0,003). Progresia bolii în primele 6 luni a fost observată doar la 22% ( n= 13), cu progresia PSA în 17% ( n = 10), iar PSA și progresia radiologică în 5% (n = 3). Niciun pacient nu a dezvoltat toxicitate de gradul 3 sau 4.

PMCID: PMC8706421PMID: 34959847

• PMC8706421

Nutrienți. Decembrie 2021; 13(12): 4295.

Publicat online 28 nov 2021. doi:  10.3390/nu13124295

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

1. Introducere

Cu peste 207.000 de cazuri nou diagnosticate în SUA anual, cancerul de prostată este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați din SUA [ 1 ]. În timp ce modalitățile de tratament localizate vindecă adesea pacienții cu boală localizată, aproximativ 30% demonstrează recidivă biochimică la zece ani. Managementul ideal al acestor pacienți rămâne evaziv în prezent. Tratamentul cu radiații administrat pentru o boală malignă recurentă suspectată după o perioadă de observație după prostatectomie, cunoscută și sub numele de radioterapie de salvare (SRT), oferă beneficii pe termen lung la unii pacienți, iar utilizarea tratamentului de privare de androgeni (ADT) continuă să fie discutabilă. 2]. În timp ce ADT reduce în mod eficient nivelurile serice de PSA la majoritatea pacienților, beneficiile sale pe termen lung asupra supraviețuirii și calității vieții rămân neclare. Datele subliniază incidența toxicităților acumulative cu ADT, care poate compensa orice beneficiu potențial de supraviețuire din intervenția timpurie și poate afecta calitatea vieții [ 3 ].

Istoria naturală a bărbaților cu cancer de prostată biochimic recidivat, fără castrare, este destul de mixtă. Ele pot rămâne asimptomatice și lipsite de dovezi clinice de boală timp de mulți ani [ 4 ]. Date extinse despre istoricul natural al recidivelor pacienților după intervenție chirurgicală și după radioterapie curativă indică faptul că timpul de dublare a PSA (PSADT) prezice probabilitatea de supraviețuire fără metastaze și cancer de prostată specific [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. PSADT de ❤ luni, 3,00-8,99 luni și ≥nouă luni poate fi asociat cu un prognostic slab, intermediar și bun în progresia bolii și dezvoltarea bolii metastatice evidente. În plus, ghidurile Grupului de lucru privind antigenul de prostată privind PSADT au determinat că dovezile clinice susțin PSADT ca marker predictiv al progresiei cancerului în rândul pacienților cu cancer de prostată post-terapie locală care se confruntă cu recurență biochimică [ 12 ]. Astfel, PSADT a fost utilizat în designul studiului nostru pentru a defini obiectivele.

Evaluarea noilor compuși în această populație de pacienți rămâne o provocare din cauza lipsei unei metodologii validate. Timpul necesar până la apariția efectelor clinice și radiologice convenționale este adesea lung. Cunoscând PSADT și alte dinamici ale nivelurilor de PSA în prezicerea rezultatului acestei populații, modificările timpului de dublare observate în timpul tratamentului au fost o abordare populară aplicată în studiile clinice concepute pentru screeningul compușilor potențial activi [ 4 , 13 , 14 ].

PectaSol® ^_Pectina de citrice modificată (P-MCP; ecoNugenics Inc, Santa Rosa, CA, SUA) este derivată din miezul cojilor de citrice și este tratată cu enzime, pH și temperatură. Este un inhibitor competitiv administrat oral al galectinei-3 (Gal-3), o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. P-MCP este o formă de supliment alimentar de pectină compusă din greutate moleculară mică și grad scăzut de esterificare pentru a permite absorbția din epiteliul intestinal subțire în circulație. Fibrele de pectină netratate sunt prea lungi și mari ca structură. Astfel, sunt fibre alimentare nedigerabile care trec prin tractul gastrointestinal. Pectina este clasificată de US-FDA ca fiind în general considerată sigură (GRAS). P-MCP produce efecte pleiotrope, inclusiv, dar fără a se limita la, antagonismul său față de Gal-3, care au demonstrat beneficii în studiile preclinice și clinice. Datele preclinice și clinice sugerează că P-MCP este activ la pacienții cu cancer de prostată [15 , 16 , 17 ]. Mai exact, în cancer, P-MCP modulează mai mulți pași de limitare a vitezei ai cascadei metastatice [ 18 ]. P-MCP poate afecta, de asemenea, rezistența celulelor canceroase la chimioterapie și sensibilitatea la radiații. În plus, studiat în bolile fibrotice, P-MCP modulează mulți dintre pașii implicați în patogeneza fibrozei de organ și reduce fibroza la rinichi, inimă, ficat și țesutul adipos. Alte beneficii ale MCP includ detoxifiere, antiinflamatoare, antioxidante și îmbunătățirea funcției imunitare [ 18 ].

Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibilul efect clinic al P-MCP susțin testarea ulterioară a acestui compus. În plus, mecanismele de acțiune ale P-MCP ar sugera că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei la un grup de pacienți cu stări relativ scăzute de sarcină a bolii, cum ar fi în paradigma recidivă biochimică non-metastatică. Pentru a evalua activitatea clinică a P-MCP în această stare precoce a bolii, am folosit metodologia raportată anterior [ 4 , 13 , 14 ] pentru a evalua siguranța și eficacitatea preliminară a compușilor non-hormonali asupra progresiei pacienților cu cancer de prostată recidivat, nemetastatic. Sunt raportate rezultatele (analiza rezultatului primar) ale studiului nostru prospectiv de fază II.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Criterii de includere

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 21 de ani și prezentau adenocarcinom de prostată dovedit histologic. Toți participanții au suferit prostatectomie radicală și/sau radioterapie cu fascicul extern sau brahiterapie, cu, ulterior, o creștere confirmată a nivelului seric de PSA (în cel puțin trei teste consecutive, la interval de cel puțin două săptămâni) de ≥0,2 ng/mL după prostatectomia radicală. sau ≥2 ng/mL peste nadir după radioterapie. Participarea pacienților nu a necesitat dovezi ale metastazelor locoregionale sau la distanță determinate de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) scanare cu antigen de membrană specifică prostatei (PSMA). Toate modalitățile anterioare de tratament local, inclusiv radiații și intervenții chirurgicale, au fost finalizate cu cel puțin trei luni înainte de tratament în acest studiu. Pacienți cu tratament sistemic anterior cu terapie de privare de androgeni (ADT), medicamente experimentale, steroizi în doze mari, sau alte tratamente pentru cancer au fost întrerupte cu cel puțin șase luni înainte de admiterea în studiu. Toți pacienții au avut un nivel normal de testosteron seric > 150 ng/ml și măduvă osoasă adecvată (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 10³ /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 ³ /L), renale (creatinina ≤ 2,5 ori limita superioară a serului normal) și hepatice (bilirubină totală ≤ 1,5 mg/dL, aspartat aminotransferaza (AST) și alanin transaminaza (ALT) ≤ 2 × limita superioară a intervalului normal). În plus, toți pacienții aveau o stare de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, o speranță de viață > 6 luni la intrarea în studiu. Bărbații au fost excluși dacă au avut o boală intercurrentă necontrolată care a limitat respectarea studiului. Toți pacienții participanți au semnat un formular de consimțământ aprobat de consiliul de revizuire instituțional (IRB). Registrul clinic; NCT01681823 ; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01681823 , accesat pe 22 noiembrie 2021.

Participanții la studiu au fost recrutați din cinci centre medicale din Israel (Meir, Rabin, Rambam, Soroka și Tel-Aviv Sourasky). Sponsorul a furnizat P-MCP (PectaSol-C® ^, EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA) pentru a fi administrat oral la 4,8 grame × 3/zi, administrat pacienților în pachete de 270 de capsule. O ilustrare a designului studiului este înfigura 1.

figura 1

Design de studiu. BRPC (Cancer de prostată cu recidivă biochimică); P-MCP (PectaSol® ^Pectină de citrice modificată); @ 6 luni (la șase luni); ADT (tratament de privare de androgeni); PET-PSMA (Tomografie cu emisie de pozitroni-Scanare cu antigen de membrană specifică prostatei; CT (Tomografie computerizată); H&P (Istoric și fizic).

2.2. Toxicitatea și starea bolii la evaluările lunare de urmărire

Pacienții au fost evaluați pentru toxicități, examene fizice, niveluri de PSA seric, testosteron, CRP și galectin-3. Evaluările complete ale stării bolii au inclus tomografia cu emisie de pozitroni PET-PSMA după șase luni la pacienții fără progresie clinică sau PSA sau mai devreme după progresia clinică sau PSA.

2.3. Durata tratamentului

Tratamentul a continuat până la progresia bolii biochimice sau clinice sau până la toxicitatea limitatoare de doză. Progresia biochimică a fost caracterizată ca o creștere ≥25% a nivelului PSA la șase luni față de valoarea inițială, fără o prelungire PSADT. Progresia clinică a bolii este definită ca orice nouă dovadă lunară de progresie la o examinare rectală digitală sau scanări la șase luni, care sugerează recidiva locală sau la distanță a bolii. Durata a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la prima observare a unui eveniment de terminare, deces din orice cauză sau întreruperea tratamentului din orice motiv. Pacienților fără dovezi de progresie a bolii (PSA și/sau radiologic) sau toxicitate limitatoare de doză după șase luni au primit încă douăsprezece luni de tratament.

2.4. Evaluarea siguranței toxicității

Toxicitatea a fost definită conform criteriilor comune de toxicitate NCI. Tratamentul ar fi oprit pentru un pacient cu toxicitate de gradul 3-4. În acel moment, pacienții ar fi urmăriți săptămânal până la gradul ≤ 1 și apoi reincepe tratamentul. Terapia va fi oprită la reapariția evenimentelor de gradul 3/4 și pentru orice toxicitate care necesită mai mult de patru săptămâni pentru a reveni la gradul ≤1.

2.5. Analize statistice

Analiza a fost efectuată utilizând primele șase luni de administrare cu suplimentul investigațional. Obiectivul principal de eficacitate al acestui studiu a fost rata pacienților fără progresie a PSA (definită ca o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și/sau pacienții cu îmbunătățire (prelungire) a PSADT față de valoarea inițială. Calculul PSADT a folosit logaritmul natural de doi împărțit la panta găsită din măsurarea unei regresii liniare cu logaritmul natural al PSA în funcție de timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul înainte de înscrierea pacienților au fost utilizate pentru a calcula PSADT pre-tratament de referință. PSADT post-inicial a fost calculat folosind nivelurile PSA obținute la momentul inițial și lunar în timpul tratamentului. Obiectivele secundare au fost rata de pacienți fără progresie radiologică, toxicitate și beneficii ale tratamentului în funcție de grupa de risc PSADT (de ex.

O dimensiune a cohortei de șaizeci de pacienți cu o putere statistică de 85% a fost utilizată pentru a evalua scăderea ratei de progresie a PSA la șase luni, de la 80% (date raportate despre istoria naturală a dinamicii PSA fără terapie activă) [ 4 ] la 40% (cu Terapia P-MCP) și rata de îmbunătățire (alungire) PSADT de la 25% (istorie naturală raportată fără tratament activ) [ 19 ] la 50% (cu terapie P-MCP).

Comparațiile între parametrii pre și post-tratament și în cadrul grupurilor au fost analizate prin Wilcoxon Signed Rank pentru date distribuite anormal sau un test Student t cu două cozi pentru date normal distribuite, cu rezultatele raportate ca număr, procent, medie sau mediană și abaterea standard (SD).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Pacienții

Șaptezeci și cinci ( n = 75) de pacienți au fost evaluați pentru includere. Cincisprezece pacienți au fost considerați a fi în afara criteriilor de includere. Motivele excluderii au fost boala metastatică ( n = 13) și lipsa unei creșteri confirmate a PSA ( n = 2). Astfel, au fost incluși șaizeci de pacienți eligibili (vârsta medie 74 de ani, intervalul 53-89 de ani). Tratamentul tumorii primare a constat în intervenții chirurgicale în 13% ( n = 8), radiații în 57% ( n = 34) și ambele în 30% ( n = 18). Pacienții cu progresie a PSA după criteriile prezentului studiu (adică, o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului a fost observată la 88% ( n = 53). Caracteristicile pacientilor sunt intabelul 1.

tabelul 1

Rezumatul caracteristicilor pacientului înainte de tratament.

Parametru	Pre-tratament ( n = 60)
Vârsta (ani): mediană (interval)	73 (53–89)
Gleason: % ( n )
6	30% ( n = 18)
7	47% ( n = 28)
8–10	23% ( n = 14)
Terapie locală: % ( n )
Prostatectomie radicală	13% ( n = 8)
Radioterapia (RT)	57% ( n = 34)
Chirurgie + RT	30% ( n = 18)
ADT anterior	52% ( n = 31)
PSA (ng/mL): mediană (interval)	4,13 (0,25–30)
Progresia PSA (creștere ≥25% în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului)	88% ( n = 53)
Gruparea de risc PSADT (luni): % ( n )
Slab < 3	10% ( n = 6)
Intermediar 3–8,99	38% ( n = 23)
Bun ≥ 9	52% ( n = 31)
PSADT (luni): mediană (interval)
Întreaga cohortă	9,12 (1,4–55)
Risc PSADT scăzut	2,3 (1,6–2,82)
Risc intermediar	5,21 (3,23–8,94)
Risc bun	14,74 (9,10–54,6)

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Toxicitate și conformitate

Nu au fost raportați pacienți cu toxicitate severă de grad 3/4. Douăzeci la sută ( n = 12) au avut toxicitate de gradul 1 (balonare) care a fost tranzitorie și reversibilă și nu a necesitat întreruperea tratamentului. Un pacient (cu un PSADT cu risc intermediar) și-a retras consimțământul după o lună. Din restul de 59 de pacienți, după șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie cu o scădere sau stabilizare a PSA și/sau îmbunătățire (prelungire) PSADT și cu scanări negative și au intrat în al doilea tratament de 12 luni. fază. În mod specific, față de pre-tratamentul inițial, 75% ( n = 44) au avut o îmbunătățire (prelungire) a PSADT și 58% ( n = 34) au avut o stabilizare/scădere a PSA. PSADT median s-a îmbunătățit semnificativ ( p= 0,003), cu o PSADT mediană (interval) pretratament de 9,12 (1,4–55) luni față de o PSADT mediană (interval) post-tratament de 15,2 (1,4–677,0) luni.masa 2șiFigura 2rezuma caracteristicile tratamentului și răspunsul la nivelul antigenului specific prostatic, modificările timpului de dublare și progresia bolii.

Figura 2

Răspuns la terapie, nicio progresie definită ca o scădere/stabil PSA și/sau îmbunătățire a PSADT ( n , %).

masa 2

Caracteristicile tratamentului și răspunsul la 6 luni.

Parametru	Întreaga cohortă ( n = 59)	Conform grupării de risc pre-studiu PSADT (luni).
		Slab <3,00 ( n = 6)	Intermediar 3,00–8,99 ( n = 22)	Bun ≥9,00 ( n = 31)
Răspunsul general la terapie (scăderea sau stabilizarea PSA și/sau prelungirea PSADT, cu scanări negative)	78% ( n = 46)	66% ( n = 4)	77% ( n = 17)	81% ( n = 25)
Răspunsul PSA
Stabil – scăzut	58% ( n = 34)	0% ( n = 0)	45% ( n = 10)	77% ( n = 24)
Progresie	42% ( n = 25)	100% ( n = 6)	55% ( n = 12)	23% ( n = 7)
luni PSADT (interval median)	15,3 (1,4–677)	2,35 (1,4–2,97)	6,5 (3,2–8,1)	20,4 (9,2–677)
Gruparea de risc PSADT		9% ( n = 5)	20% ( n = 12)	71% ( n = 42)
alungirea PSADT	75% ( n = 44)	66% ( n = 4)	82% ( n = 18)	71% ( n = 22)
O mai bună grupare a riscurilor PSADT	27% ( n = 16)	66% ( n = 4)	55% ( n = 12)	nu se aplică
Răspunsul radiologic
Scanări negative	95% ( n = 56)	83% ( n = 5)	91% ( n = 20)	100% ( n = 31)
Progresia bolii	5% ( n = 3)	17% ( n = 1)	9% ( n = 2)	0% ( n = 0)

Deschide într-o fereastră separată

3.3. Analiza PSADT

Beneficiile terapiei în ceea ce privește stabilizarea PSA (fără modificare a nivelului)/scăderea și/sau prelungirea PSADT (% dintre pacienți și mediană) au fost observate în toate grupurile de risc PSADT (masa 2). În plus, a existat o schimbare favorabilă a grupării de risc PSADT în timpul terapiei (masa 2,Figura 3), cu o scădere a numărului de pacienți cu un risc PSADT slab (<3 luni) și intermediar (3,00–8,99 luni) de la 48% ( n = 29) înainte de terapie la 29% ( n = 17) după terapie și un creșterea numărului de pacienți cu PSADT de risc bun (≥9,00) de la 52% ( n = 31) înainte de terapie la 71% ( n = 42) după terapie.

Figura 3

Gruparea riscului PSADT: pre- versus post-P-MCP ( n , %).

În general, 27% dintre pacienți ( n = 16) și-au schimbat în mod favorabil gruparea de risc PSADT. Mai exact, 55% ( n = 12/22) dintre pacienții cu gruparea inițială de risc intermediar PSADT (3–8,99 luni) l-au îmbunătățit la un risc bun (≥ nouă luni) și 66% ( n = 4/6) dintre pacienții cu Gruparea de risc PSADT inițială slabă (<3 luni) l-a îmbunătățit la risc intermediar (Figura 4).

Figura 4

Modificarea PSADT post-P-MCP în diferite grupuri de risc PSADT înainte de tratament ( n , %).

O analiză de subgrup a grupării de risc PSADT (tabelul 1șimasa 2) au evidențiat o modificare semnificativă a PSADT mediană după terapia cu P-MCP (față de valoarea inițială) la pacienții cu risc bun (PSADT median 20,4 față de 14,7 luni, p = 0,0006) și intermediar (6,5 față de 5,21 luni, p = 0,0025).

Progresia bolii în primele șase luni de terapie a fost observată doar în 22% ( n = 13), cu progresia PSA (o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) doar (fără progresie radiografică) în 17% ( n = 10) și atât PSA cât și progresia radiologică în 5% ( n = 3). De remarcat, în total, au fost observate trei pacienți cu o progresie radiografică, progresie PSA în timpul tratamentului (o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și nicio prelungire a PSADT.

Mergi la:

4. Discutie

Acest studiu clinic a evaluat fezabilitatea, siguranța și beneficiul P-MCP la pacienții cu cancer de prostată cu niveluri crescute de PSA după radiații sau prostatectomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal, cu 58% dintre pacienți fără progresie a PSA și 75% cu prelungirea PSADT față de valoarea inițială. În plus, au fost observate ratele de pacienți fără progresie a PSA și cu prelungire PSADT, indiferent de gruparea de risc PSADT inițială. Din nou, sub terapia P-MCP, majoritatea pacienților cu un PSADT cu risc inițial scăzut sau intermediar și-au îmbunătățit gruparea de risc PSADT (adică, s-au schimbat de la slab la intermediar și intermediar la bun). În plus, doar 5% dintre pacienți au avut o progresie semnificativă a bolii (radiologică) sub terapie. In cele din urma, o analiză de subgrup a grupurilor de risc PSADT a evidențiat o schimbare semnificativă a PSADT (terapie post-P-MCP versus valoarea inițială) la pacienții cu risc intermediar și bun. În prezent, un astfel de efect în micile (n = 6) ar putea fi observat grupul cu risc scăzut și sunt necesare studii suplimentare cu un număr mai substanțial de bărbați cu PSADT cu risc scăzut pentru a confirma un astfel de efect.

Deoarece pacienții eligibili nu au alte dovezi de boală activă la momentul înscrierii, conform studiilor clinice raportate anterior la astfel de pacienți [ 4 , 14 ], ne-am bazat pe modificările dinamicii PSA ca semnal potențial pentru activitatea antitumorală. Pe baza datelor anterioare, orice expresie a dinamicii PSA (de exemplu, PSADT, pante PSA) reprezintă cel mai puternic prognosticator în această populație [ 4 , 11 ].]. Deși numărul este mic și nu se pot trage concluzii definitive, la toți cei trei pacienți cu progresie a bolii radiologice în timpul tratamentului din prezentul studiu, s-au observat progresia PSA la tratament și nici o prelungire a PSADT (în conformitate cu datele care sugerează că obiectivele a dinamicii PSA și PSADT sunt în corelație cu controlul bolii).

Mărimea eșantionului a fost calculată pentru a identifica o scădere cu 50% a ratei de progresie a bolii observată la șase luni, de la 80% la 40%. Acest obiectiv a fost selectat pe baza datelor anterioare din această cohortă de pacienți, indicând faptul că 80% dintre pacienții eligibili pentru acest studiu ar continua să demonstreze dovezi ale progresiei la 6 luni fără tratament [ 4 ]. Deși scăderea cu 50% a ratei de progresie la 6 luni nu a fost validată în raport cu evenimentele relevante clinic (de exemplu, metastaze osoase sau supraviețuire), a fost utilizată ca obiectiv final în studiile anterioare la această populație de pacienți [ 4 ].]. Prin urmare, considerăm că aceasta reprezintă o alegere realistă de potențială semnificație clinică de utilizat în screening-ul inițial pentru un semnal de activitate. Validarea suplimentară a acestei abordări va necesita studii de fază III special concepute.

Incidența și severitatea reacțiilor adverse legate de medicamente au fost modeste și reversibile, iar majoritatea pacienților au continuat tratamentul conform protocolului. Aceste constatări sunt în concordanță cu clasificarea FDA a P-MCP ca GRAS și susțin că acest compus este adecvat pentru tratamentul pe termen lung.

Observațiile privind stabilizarea/răspunsul PSA și prelungirea PSADT la pacienții tratați cu P-MCP sunt în concordanță cu datele preclinice și clinice anterioare. Proteina extracelulară galectin-3 participă la procesul de tumorigeneză prin diferite mecanisme, inclusiv inflamația, proliferarea celulară, angiogeneza și progresia către o stare metastatică evidentă prin aderența celulelor canceroase-endoteliale în organe îndepărtate. Nivelul seric crescut de galectin-3 a fost raportat la pacienții cu cancer de prostată [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26]. P-MCP este un inhibitor competitiv oral al galectinei-3, iar datele preclinice și clinice preliminare sugerează că este activ la pacienții cu cancer de prostată [ 17 , 18 ].

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. A fost luat în considerare un braț placebo; cu toate acestea, având în vedere pozitivitatea percepută a P-MCP, s-a considerat că un control placebo prezintă dificultăți pentru acumularea pacientului. În plus, deși studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze [ 11 ] și al supraviețuirii globale [ 7 , 9 ] sau ambele [ 19 , 27 ], o altă limitare este dacă modificările PSA și PSADT sunt obiective acceptabile. pentru studiile clinice la această populație de pacienți.

Mergi la:

5. Concluzii

Prezentul studiu sugerează că P-MCP în BRPC are un beneficiu potențial și este sigur, așa cum este evident prin modificările PSADT, rate mai mici decât cele așteptate de progresie a bolii în comparație cu datele istorice și nicio toxicitate semnificativă. Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibila activitate clinică a P-MCP observate în prezentul studiu susțin testarea ulterioară a acestui compus la această populație de pacienți. Mai mult, mecanismele de acțiune ale P-MCP sugerează că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei bolii la un grup de pacienți cu stări de povară relativ scăzută a bolii, cum ar fi cancerul de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică. Pentru concluzii mai definitive cu privire la eficacitatea P-MCP la această populație de pacienți,

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc ecoNugenics, Inc. (Santa Rosa, CA, SUA) pentru furnizarea de sprijin P-MCP și finanțare. Anat Stern și Barry Wilk pentru asistența acordată în studiul și editarea manuscrisului.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

DK, MF, AP: Investigație, IK, ER, DS, IL, RM, OY, DM, IW, RG, HD, KR, NR, IE, DK: Conceptualizare, Metodologie, Investigație, Analiză formală, Scriere — Schiță originală, Revizuire & Editare, Administrare proiecte, Supraveghere. MF: Conceptualizare, Investigare, AP: Investigare. IK: Investigație. ER: Anchetă. DS: Anchetă. IL: Anchetă. RM: Anchetă. OY: Anchetă. DM: Anchetă. IW: Anchetă. RG: Anchetă. KR: Anchetă. NR: Anchetă. IE: Conceptualizare, Metodologie, Investigare, Analiză formală, Redactare schiță originală, Revizuire și editare, Administrare proiecte, Supraveghere. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost furnizată de EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul Institutional Review Board (IRB) al instituțiilor noastre. Studiul a fost înregistrat la clinicaltrials.gov ( NCT01681823 ).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Furnizat la cerere.

Mergi la:

Conflicte de interes

IE dezvăluie că este dezvoltatorul companiei care sponsorizează suplimentele alimentare. Ceilalți autori nu declară niciun potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics. Cancer J. Clin. 2019; 69 :7–34. doi: 10.3322/caac.21551. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Artibani W., Porcaro AB, De Marco V., Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol. Int. 2017; 100 :251–262. doi: 10.1159/000481438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR Diabet și boli cardiovasculare în timpul terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2006; 24 :4448–4456. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2497. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Keizman D., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci M., Denmeade S., Drake C., Pili R., Antonarakis ES, Hudock S., Eisenberger M. Lenalidomide în cancerul de prostată recidivat biochimic nonmetastatic: rezultate ale un studiu dublu-orb, randomizat de fază I/II. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5269–5276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Pound C., Partin A., Eisenberger M., Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Zelefsky MJ, Ben-Porat L., Scher HI, Chan HM, Fearn PA, Fuks ZY, Leibel SA, Venkatraman E. Predictori de rezultat pentru creșterea stării PSA după radioterapie cu fascicul extern definitiv pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :826–831. doi: 10.1200/JCO.2005.02.111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M., Dorey FJ, Walsh PC, Partin AW Risc de mortalitate specifică cancerului de prostată în urma recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 :433–439. doi: 10.1001/jama.294.4.433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Antonarakis ES, Feng Z., Trock BJ, Humphreys EB, Carducci MA, Partin AW, Walsh PC, Eisenberger MA Istoria naturală a progresiei metastatice la bărbații cu recurență a antigenului specific de prostată după prostatectomie radicală: urmărire pe termen lung . BJU Int. 2012; 109 :32–39. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10422.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L., Lubeck D., Chen MH Punct final surogat pentru mortalitatea specifică cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 :1376–1383. doi: 10.1093/jnci/djg043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Zhou P., Chen M.-H., McLeod D., Carroll PR, Moul JW, D’Amico AV Predictori ai cancerului de prostată – Mortalitatea specifică după prostatectomie radicală sau terapie cu radiații. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :6992–6998. doi: 10.1200/JCO.2005.01.2906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J., Keizman D., Carducci MA, Eisenberger MA Modificările cineticii PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent cu PSA tratați cu agenți nonhormonali. Cancer. 2011; 118 :1533–1542. doi: 10.1002/cncr.26437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Arlen PM, Bianco F., Dahut WL, D’Amico A., Figg WD, Freedland SJ, Gulley JL, Kantoff PW, Kattan MW, Lee A. și colab. Ghidurile grupului de lucru pentru antigenul specific de prostată privind timpul de dublare a antigenului specific de prostată. J. Urol. 2008; 179 :2181–2185. doi: 10.1016/j.juro.2008.01.099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Rosenbaum E., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci MA, Pili R., Laufer M., Deweese TL, Eisenberger MA Marimastat în tratamentul pacienților cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic: o perspectivă randomizată, dublu-orb, Studiu de faza I/II. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4437–4443. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Paller CJ, Ye X., Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold RH, Stockton BR, Hertzman BL, Efros MD, Roper RP și colab. Un studiu randomizat de fază II al extractului de rodie pentru bărbați cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2012; 16 :50–55. doi: 10.1038/pcan.2012.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Conti S., Vexler A., ​​Hagoel L., Kalich-Philosoph L., Corn BW, Honig N., Shtraus N., Meir Y., Ron I., Eliaz I., et al. Pectina citrice modificată ca potențial sensibilizant pentru radioterapie în cancerul de prostată. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :1225–1234. doi: 10.1177/1534735418790382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Pienta KJ, Naik H., Akhtar A., ​​Yamazaki K., Replogle TS, Lehr J., Donat TL, Tait L., Hogan V., Raz A. Inhibirea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată la șobolan prin orală administrarea de pectină de citrice modificată. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87 :348–353. doi: 10.1093/jnci/87.5.348. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Guess BW, Scholz MC, Strum SB, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003; 6 :301–304. doi: 10.1038/sj.pcan.4500679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Eliaz I., Raz A. Pleiotropic Effects of Modified Citrus Pectin. Nutrienți. 2019; 11 :2619. doi: 10.3390/nu11112619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Antonarakis ES, Chen Y., Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, McLeod DG. Centrul pentru Cercetarea Bolilor de Prostată, baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 :378–385. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09878.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Harazono Y., Kho DH, Balan V., Nakajima K., Hogan V., Raz A. Galectin-3 extracelular programează rezistența la multidrog prin semnalizarea Na+/K+-ATPaza și P-glicoproteina. Oncotarget. 2015; 6 :19592–19604. doi: 10.18632/oncotarget.4285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Balan V., Nangia-Makker P., Kho DH, Wang Y., Raz A. Proteina Galectin-3 fosforilata cu tirozină este rezistentă la scindarea antigenului specific de prostată (PSA). J. Biol. Chim. 2012; 287 :5192–5198. doi: 10.1074/jbc.C111.331686. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Glinskii OV, Sud S., Mossine VV, Mawhinney TP, Anthony DC, Glinsky GV, Pienta KJ, Glinsky VV Inhibarea metastazei osoase a cancerului de prostată prin mimica sintetică a antigenului TF/inhibitorul galectinei-3 lactuloză-l-leucină. Neoplazie. 2012; 14 :65–73. doi: 10.1593/neo.111544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Gao X., Hogan V., Raz A. Galectin-3 inhibă diferențierea osteoblastelor prin semnalizarea Notch. Neoplazie. 2014; 16 :939–949. doi: 10.1016/j.neo.2014.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Hogan V., Chen W., Ali-Fehmi R., Mehra R., Raz A. Galectin-3 Cleavage Alters Bone Remodeling: Different Outcomes in Breast și metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2016; 76 :1391–1402. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Zimel M., Heath E., Hogan V., Raz A. Galectin-3 în micromediul tumorii osoase: Un far pentru managementul metastazelor scheletale individuale. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35 :333–346. doi: 10.1007/s10555-016-9622-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nakajima K., Heilbrun LK, Hogan V., Smith D., Heath E., Raz A. Asociații pozitive între nivelurile de galectin-3 și PSA la pacienții cu cancer de prostată: un studiu clinic prospectiv-I. Oncotarget. 2016; 7 :82266–82272. doi: 10.18632/oncotarget.12619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Paller CJ, Olatoye D., Xie S., Zhou X., Denmeade SR, Eisenberger MA, Antonarakis ES, Carducci MA, Rosner GL Efectul frecvenței și duratei măsurării PSA asupra calculelor timpului de dublare a PSA la bărbații cu biochimic cancer de prostată recurent. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2013; 17 :28–33. doi: 10.1038/pcan.2013.40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

• boala cardiovasculara
• boală de rinichi
• septicemie
• ciroza
• Diabet
• artrită
• alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

• Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
• Pectină de citrice modificată și diabet
• Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

Studiu de fază I cu NEO100 intranazal, alcool perilic înalt purificat, la pacienții adulți cu glioblastom recurent

Abstract

fundal

Sunt necesare tratamente mai bune pentru pacienții cu glioblastom (GBM), în special în situația recurentă. Studiile clinice efectuate în Brazilia au indicat că administrarea intranazală a alcoolului perillilic (POH) ar putea fi eficientă la acest grup de pacienți. NEO100, o versiune extrem de purificată a POH, a fost o practică actuală de bună fabricație (cGMP) produsă pentru a evalua siguranța și eficacitatea acestei abordări noi într-un studiu clinic de fază I/IIa în Statele Unite.

Metode

Un total de 12 pacienți cu GBM recurent au fost înrolați în faza I a acestui studiu. NEO100 a fost administrat prin administrare intranazală folosind un nebulizator și o mască nazală. Dozarea a fost de 4 ori pe zi, în fiecare zi. Patru cohorte de 3 pacienți au primit următoarele doze: 96 mg/doză (384 mg/zi), 144 mg/doză (576 mg/zi), 192 mg/doză (768 mg/zi) și 288 mg/doză (1152 mg/zi). Finalizarea a 28 de zile de tratament a fost înregistrată ca un ciclu. Evenimentele adverse au fost documentate și răspunsul radiografic prin criteriile de evaluare a răspunsului în neuro-oncologie (RANO) a fost evaluat la fiecare 2 luni. Supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală au fost determinate după 6 și, respectiv, 12 luni (supraviețuirea fără progresie-6 [PFS-6], supraviețuirea globală-12 [OS-12]).

Rezultate

NEO100 intranazal a fost bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. PFS-6 a fost de 33%, OS-12 a fost de 55%, iar OS mediană a fost de 15 luni. Patru pacienți (33%), toți cu tumori mutante izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1), au supraviețuit >24 luni.

Concluzie

Terapia cu gliom intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această nouă abordare intranazală să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent.

Puncte cheie

1. Livrarea intranazală a NEO100 la pacienții cu glioblastom recurent a fost sigură.
2. Supraviețuirea fără progresie și globală a fost mai mare la pacienții cu tumori mutante IDH1.
3. NEO100 intranazal are potențialul de a îmbunătăți rezultatul glioblastomului recurent.

Neurooncol Adv. 2021 ian-dec; 3(1): vdab005.

Publicat online 2021 Feb 12. doi:  10.1093/noajnl/vdab005

PMCID: PMC7879254PMID: 

33604574

Axel H Schönthal , 

¹ David M Peereboom , 

² Naveed Wagle , 

³ Rose Lai , 

⁴ Anna J Mathew , 

⁵ Kyle M Hurth , 

⁵ Vincent F Simmon , 

⁶ Steven P Howard , 

⁷ Lynne P Taylor , 

⁸ Frances Chow , 

⁴ Clovis O da Fonseca , 

^6, 9 și 

Thomas C Chen ^5, 6, 10

Informații despre autor Informații despre drepturi de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Importanța studiului

Prognosticul pacienților cu glioblastom recurent rămâne sumbru și sunt necesare urgent opțiuni de tratament mai bune. Studiul nostru de fază I a evaluat administrarea intranazală a NEO100, o versiune înalt purificată a compusului natural legat de limonen, alcool perilic, ca un potențial tratament nou pentru acest grup de pacienți. Pacienții cu glioblastom recurent și-au autoadministrat NEO100 zilnic prin nebulizator de 4 ori pe zi. Profilul de siguranță al NEO100 a fost excelent și au existat dovezi sugestive de activitate, în special la pacienții cu mutantă izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1). NEO100 intranazal reprezintă o abordare nouă a terapiei cancerului cerebral și are potențialul de a deveni util din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului pentru pacienții cu glioblastom recurent.

Glioblastomul (GBM, gliom de gradul IV al OMS) este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă primară la adulți. Indiferent de regimul de tratament, marea majoritate a pacienților recidivă și se confruntă cu opțiuni de tratament limitate. Infiltrarea agresivă a GBM în tot creierul limitează de obicei eficacitatea rezecției chirurgicale repetate, iar celulele tumorale dobândesc frecvent rezistență la terapia citotoxică ulterioară. Prin urmare, GBM recurent nu răspunde bine la intervenții chirurgicale repetate, reiradiere și seturi suplimentare de chimioterapie; în timp ce aceste intervenții pot crește moderat supraviețuirea globală, prognosticul pentru acești pacienți rămâne excepțional de prost. ¹

În SUA și Canada, inhibitorul de angiogeneză bevacizumab a primit aprobarea pieței pentru tratamentul GBM recurent. ² Este un anticorp monoclonal umanizat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, reprezintă o terapie țintită. Poate fi utilizat singur sau în combinație cu chimioterapia citotoxică. Cu toate acestea, durata beneficiilor este de scurtă durată, iar impactul său asupra supraviețuirii generale rămâne limitat și neimpresionant, ceea ce reprezintă un motiv major pentru care nu a fost aprobat de autoritățile europene. ³

Având în vedere nevoia medicală persistentă de tratamente îmbunătățite, investigăm un nou tip de intervenție, administrarea intranazală de alcool perilic (POH, NEO100), pentru pacienții cu GBM recurent. POH (numit și p -metha 1,7-diene-6-ol) este o monoterpenă izolată din uleiurile esențiale de lavandă, citrice, mentă și alte câteva plante, care o sintetizează prin calea mevalonatului. ⁴ Studiile preclinice ample au oferit dovezi puternice ale potențialului anticancer al acestui compus natural. Mecanismul exact al efectului anticancer al POH este neclar, dar cel mai probabil rezultă din efectele pleiotrope care includ oprirea ciclului celular, stresul reticulului endoplasmatic și inducerea apoptozei. ⁵Deoarece s-a demonstrat că POH inhibă activitatea enzimatică a farnesil-protein transferazei (FPT) a căii mevalonatului, s-a emis ipoteza că POH ar putea provoca inhibarea activității oncogene a proteinei Ras, care necesită farnesilarea post-translațională pentru ancorarea membranei plasmatice și activitatea mitogenă. ⁶ Cu toate acestea, mai multe studii în acest context au dat rezultate ambigue. Cel mai probabil, orice impact asupra activității Ras reprezintă doar unul dintre câteva mecanisme prin care POH își exercită efectele anticancerigene (vezi detaliat în ref. ⁵ ).

În ciuda activității anticancer consecvente într-o varietate de modele preclinice, numeroase studii de fază I și II la sfârșitul anilor 1990 la pacienți cu diferite tumori solide nu au putut demonstra o activitate terapeutică convingătoare. În aceste studii, POH a fost formulat în capsule de gelatină și administrat oral în doze destul de mari de câteva grame de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea gastrointestinală s-a dovedit a limita doza, iar unii pacienți au renunțat la studii din cauza stării de rău cronice (oboseală, greață, eructații, reflux, diaree sau constipație). ^7-9 Ca urmare, POH oral a fost abandonat și nu a intrat în practica clinică.

Livrarea nazală a chimioterapiei este concepută ca o platformă nouă, de schimbare a paradigmei, pentru a furniza terapii creierului, reducând în același timp toxicitatea sistemică și metabolismul de primă trecere. ^10–12 Livrarea eficientă a nasului la creier a fost demonstrată într-o varietate de afecțiuni non-canceroase, cum ar fi migrena, accidentul vascular cerebral și alte afecțiuni neurologice. ^9 , 13 De exemplu, s-a demonstrat că insulina intranazală îmbunătățește cunoașterea la începutul bolii Alzheimer. ^14 , 15Deși nu este încă pe deplin caracterizat, se crede că mecanismul presupus al absorbției creierului de droguri implică nervii olfactiv și trigemen și mucoasa nazală. Combinate, aceste elemente facilitează accesul direct și absorbția rapidă a medicamentelor, oferind astfel o biodisponibilitate mai mare și un debut rapid al răspunsurilor la medicamente. ^{13 , 16 , 17} Cu toate acestea, în ciuda acestor beneficii distincte, administrarea nazală a terapiei pentru cancer nu este stabilită în practica clinică.

Studiile de fază II din Brazilia, întreprinse cu pacienți cu gliom malign recurenți, au fost pionieri în livrarea intranazală a POH ca o nouă paradigmă a terapiei cancerului. POH de calitate comercială a fost auto-administrat de patru ori pe zi. Mai multe rapoarte publicate din aceste studii au indicat că acest mod alternativ de livrare a medicamentelor are potențialul de a realiza o activitate în acest grup de pacienți. ^18-20 De asemenea, a existat o toleranță bună, fără SNC pe termen lung sau evenimente adverse severe sistemice, iar complianța pacientului a fost foarte mare (>95%). ²⁰ A fost raportată regresia radiografică. ^19 , 20

Inspirați de rapoartele promițătoare din Brazilia, ne-am propus să explorăm în continuare livrarea intranazală ca mijloc neinvaziv pentru terapia GBM. În studiile noastre preclinice, am reușit să demonstrăm că livrarea intranazală a POH a arătat o activitate promițătoare împotriva celulelor GBM rezistente la temozolomidă implantate în creierul șoarecilor ²¹ , stabilind stadiul inițierii unui studiu clinic aici, în Statele Unite. Raportăm acum partea finalizată de fază I a unui studiu de fază I/IIa pentru a evalua siguranța clinică și activitatea NEO100 intranazală, o formă foarte purificată de POH produsă în condițiile actuale de bună practică de fabricație (cGMP), la pacienții cu GBM recurent.

Mergi la:

Pacienți și Metode

Proba de faza I

Studiul clinic intervențional în curs de desfășurare, intitulat „Un studiu deschis, de fază I/IIA de creștere a dozei privind siguranța și eficacitatea NEO100 în gliomul recurent de grad IV” [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02704858] este un studiu multicentric. Instituțiile participante sunt Cleveland Clinic, Universitatea din Washington/Seattle, Universitatea din Wisconsin și Universitatea din California de Sud. Este sponsorizat de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA) cu ClinDatrix, Inc. (Irvine, CA), ca CRO (Contract Research Organization) pentru managementul datelor clinice. Pacienții au fost înscriși în cadrul protocoalelor aprobate de consiliul de revizuire instituțional (IRB) și după semnarea formularelor adecvate de consimțământ informat aprobate de IRB. Pentru faza I a acestui studiu, primul pacient a fost înrolat în aprilie 2017, iar al 12-lea pacient a intrat în iunie 2019. Obiectivele principale ale fazei I au fost: (1) să determine siguranța și tolerabilitatea administrării intranazale a NEO100 și (2) pentru a identifica doza maximă tolerată de NEO100.

Administrare NEO100

NEO100 este alcool perilic înalt purificat (>99%) care a fost fabricat în condiții cGMP la Norac Pharma (Azusa, CA). Se livrează de 4 ori pe zi (QID) prin administrare intranazală folosind un nebulizator și mască nazală. După demonstrația inițială și instrucțiunile unei asistente din clinică, pacienții își auto-administra fiecare doză. NEO100 este furnizat fiecărui pacient formulat ca o soluție stoc 10% în etanol:glicerol (50:50, v/v). Înainte de fiecare utilizare, soluția stoc este diluată cu apă și introdusă în nebulizator.

Frecvența de dozare QID a fost aleasă pe baza (1) succesul acestui regim în studiile braziliene care au folosit POH intranazal, ^18–20 (2) timpul de înjumătățire scurt cunoscut al POH, ²² și (3) mai multe studii de fază I/II care a folosit POH oral și a studiat diferite regimuri de dozare, inclusiv QID. ⁵ În studiile braziliene, 440 și 534 mg/zi au fost bine tolerate. ¹⁹Pe baza discuțiilor și a recomandărilor de la FDA, am folosit 384 mg/zi (96 mg/doză) ca cantitate inițială (cea mai mică) pentru Cohorta 1. Cohorta 2 a fost crescută de 1,5 ori la 576 mg/zi (144 mg/doză). ). Cohorta 3 a fost dublu față de doza din Cohorta 1, adică 768 mg/zi (192 mg/doză), iar Cohorta 4 a fost de 3 ori doza din Cohorta 1, adică 1152 mg/zi (288 mg/doză). Aderarea pacientului la protocol a fost evaluată prin 2 factori: (1) măsurarea nivelurilor de POH și acid perilic (PA) în sângele pacienților la momentul înscrierii și după antrenamentul pacientului pentru inhalare și (2) jurnalul pacientului care a fost auto- înregistrate și capturate de CRO.

Principalele criterii de includere

Printre criteriile de includere se numără următoarele. (1) Gliom de grad IV cu progresie confirmată radiografic sau recurent și pe o doză stabilă de steroizi timp de cel puțin 5 zile. (2) Pacienții trebuie să fi eșuat anterior tratamentului cu radiații și temozolomidă. (3) Vârsta ≥18 ani. (4) Stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2 sau indicele Karnofsky al stării de performanță (KPS) ≥60. (5) Supraviețuire așteptată de cel puțin 3 luni. (6) Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) cu gadoliniu în termen de două săptămâni de la intrarea în studiu. (7) Convulsiile au fost controlate cu o doză stabilă de antiepileptice timp de 2 săptămâni înainte de înscriere. În plus, pacienții au fost examinați cu scanare de perfuzie MR dacă a existat posibilitatea ca progresia observată la scanarea RMN să reprezinte pseudoprogresie.

Evaluarea răspunsului

Pacienții au fost supuși RMN al creierului cu gadoliniu ca parte a îngrijirii standard. Măsurarea inițială a tumorii a fost efectuată în decurs de 2 săptămâni de la înregistrare și a fost evaluată prin criteriile RANO (Evaluarea răspunsului în neuro-oncologie). RMN-urile au fost repetate după fiecare ciclu de 28 de zile (adică, ciclurile 2, 4 și 6) și ori de câte ori a fost suspectată progresia bolii pe baza simptomelor clinice. Răspunsul tumoral a fost evaluat folosind atât criteriile de răspuns MacDonald, cât și RANO pentru glioamele de grad înalt, care iau în considerare imagistica radiologică, starea neurologică și dozarea de steroizi. Siguranța a fost evaluată pe tot parcursul studiului în funcție de incidența evenimentelor adverse (EA), constatările examinării fizice, semnele vitale și rezultatele testelor clinice de laborator. EA au fost clasificate în funcție de severitate utilizând Criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse v.4.0. ²³

Mergi la:

Rezultate

Aici sunt prezentate rezultatele din faza I finalizată a unui studiu de fază I/IIa în curs de desfășurare a NEO100 administrat intranazal la pacienții cu GBM recurent după eșecul chimioradierii standard cu temozolomidă. Au fost înrolați 12 pacienți (demografia și caracteristicile inițiale sunt prezentate întabelul 1). Cohorte succesive de 3 pacienți au primit fiecare NEO100 intranazal la doze crescătoare de 384 mg/zi, 576 mg/zi, 768 mg/zi și 1152 mg/zi. Pacienții și-au auto-administrat aceste cantități, care au fost împărțite în 4 doze egale, la aproximativ 5-6 ore între ele, pe parcursul fiecărei zile.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile inițiale

ID pacient	Gen	Varsta (ani)	Grup etnic	Stare MGMT	Stare IDH1	Timp de la Dx la NEO100 (luni) a	KPS	Localizarea tumorii
104	M	70	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	8.4	90	Occipital stâng
105	M	62	asiatic	Metilizat	Mutată	6.9	90	Temporal stâng
106	F	51	caucazian	Metilizat	Mutată	17.4	90	Frontul drept
202	F	44	hispanic	Nemetilat	Mutată	84,0	80	Frontal stanga
203	F	58	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	6.2	80	Frontal stanga
204	M	54	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	11.7	90	Temporal superior stâng
301	F	39	caucazian	Necunoscut	Mutată	11.6	90	Frontul drept
302	F	62	asiatic	Necunoscut	Mutată	44.3	90	Parietală stângă
303	F	42	hispanic	Nemetilat	Genul mai sălbatic	15.3	70	Linia mediană
401	M	69	caucazian	Nemetilat	Genul mai sălbatic	7.6	80	Dreapta temporală
402	F	53	hispanic	Metilizat	Genul mai sălbatic	10.6	90	Parietală dreaptă
403	M	70	hispanic	Metilizat	Genul mai sălbatic	33.8	90	Parietală dreaptă

Deschide într-o fereastră separată

^a Timp de la diagnosticul inițial al tumorii primare până la începutul primului ciclu de tratament NEO100.

Nu au fost observate efecte adverse severe (gradul 3 sau 4) în niciuna dintre cohorte în timpul niciunuia dintre ciclurile lunare. Alte reacții adverse (gradul 1) au constat în durere sau mâncărime nazale, secreții nazale, iritații ale pielii din jurul nasului sau dureri de cap. Leucopenia repetată de gradul 2 a fost observată la un pacient din Cohorta 2, dar cauzalitatea tratamentului cu NEO100 a fost neclară (masa 2).

Masa 2.

Evenimente adverse atribuibile administrării NEO100

Numărul de evenimente, în funcție de sistemul și gradul corpului	Nivel de doză NEO100 (mg/zi)
	384	576	768	1152	Cauzalitate
Tulburare generală sau stare la locul de administrare:
Oboseala, gradul 1	1	–	–	–	Posibil legat
Tulburări ale sistemului nervos:
Cefalee, clasa 1	1	–	–	–	Probabil legate
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat:
Piloerectie, gradul 1	1	–	–	–	Posibil legat
Iritație a pielii din jurul nasului, grad 1	–	–	1	–	Categoric legate
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Rinoree, gradul 1	2	–	–	1	Categoric legate
Uscăciunea nazală, gradul 1	1	–	1	–	Probabil legate
Prurit nazal, grad 1	1	–	–	–	Probabil legate
Disconfort nazal, grad 1	1	1	–	–	Probabil legate
Tuse, grad 1	–	–	–	1	Categoric legate
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic:
Leucopenie, gradul 2	–	2	–	–	Posibil legat
Nr total. a pacienților cu un eveniment:	3	2	1	1

Deschide într-o fereastră separată

Inițial, tratamentul cu NEO100 a fost programat pentru un tratament continuu de 6 luni. Pacienților care aveau boala stabilă la 6 luni li s-a permis să continue tratamentul pe un protocol de utilizare extinsă, în timp ce pacienții care au progresat timpuriu au întrerupt tratamentul. Acești din urmă pacienți au fost scoși din protocol, dar au rămas sub îngrijirea medicului respectiv, care a oferit îngrijiri individualizate după cum a considerat adecvat. Supraviețuirea fără progresie în primele 6 luni este rezumată înfigura 1șiTabelul 3. După cum se arată, pacienții din Cohorta 1 (doza cea mai mică) au finalizat doar 2 cicluri (adică, 2 luni) de tratament NEO100, din cauza bolii progresive la sfârșitul acestor cicluri. În Cohorta 2, 2 pacienți au prezentat, de asemenea, boală progresivă devreme (după 1 și 2 cicluri), în timp ce al treilea pacient (ID 202) a avut boala stabilă la 6 luni și de atunci a continuat să administreze NEO100 pentru un total de 33 de cicluri la această perioadă. timp. Tumoarea ei s-a micșorat cu mai mult de 75%, măsurat prin intermediulRMN. În cohorta 3, doar 1 pacient a întrerupt tratamentul devreme din cauza bolii progresive, în timp ce ceilalți 2 pacienți au fost stabili la 6 luni și, prin urmare, au continuat tratamentul. Unul dintre acești 2 pacienți (ID 302) a finalizat 11 cicluri, urmate de alte 16 luni fără tratament NEO100 și este încă în viață. Celălalt (ID 301) a continuat tratamentul pentru un total de 24 de cicluri și este încă în viață. Acest pacient a avut și o remisie radiografică completă, care a continuat până în prezent. În Cohorta 4, 2 pacienți nu au finalizat întregul tratament de 6 luni din cauza progresiei la 2 și, respectiv, 4 luni. Unul dintre acești pacienți (ID 402) a supraviețuit încă 13 luni după întreruperea tratamentului cu NEO100. Un altul (ID 401) a fost pierdut pentru urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și starea lui actuală este necunoscută.

Tabelul 3.

Cohorte, doze și rezultate

ID pacient	Cohortă	Dozaj (mg/zi)	Numărul de cicluri finalizate a	RANO b	Supraviețuire după începerea NEO100 (luni)	Stare IDH1	Statusul curent	NEO100 Tx În desfășurare
104	1	384	2	PD	18	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
105	1	384	2	PD	9	Mutată	Decedat	N / A
106	1	384	2	PD	33	Mutată	Decedat	N / A
202	2	576	33	SD	33	Mutată	În viaţă	da
203	2	576	2	PD	11	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
204	2	576	1	N / A	2	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
301	3	768	24	SD	24	Mutată	În viaţă	da
302	3	768	11	SD	27	Mutată	În viaţă	Nu
303	3	768	2	PD	10	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
401	4	1152	4	PD	>4	Genul mai sălbatic	Necunoscut	Nu
402	4	1152	2	PD	15	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A
403	4	1152	8	SD	9	Genul mai sălbatic	Decedat	N / A

Deschide într-o fereastră separată

^a Fiecare ciclu este de 28 de zile.

^b Efectuat la sfârșitul ciclurilor cu număr par și final de 6 luni.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie a diferitelor cohorte. Este prezentată supraviețuirea fără progresie a pacienților în primele 6 luni (PFS-6) după inițierea tratamentului cu NEO100, separate în cele 4 cohorte cu n = 3 pacienți fiecare.

În total, PFS-6 a fost de 33% în rândul întregului grup de pacienți ( n = 12) înscriși în această fază I, Cohorta 1 având cea mai scăzută (0%) și Cohorta 3 având cea mai mare (67%) PFS-6 (figura 1). Exemple de răspunsuri radiografice sunt prezentate înFigura 2, arătând un răspuns parțial după 10 luni și un răspuns complet după 12 luni de tratament cu NEO100. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) a fost de 55%, la 24 de luni (OS-24) a fost de 37% și mediana OS a fost de 15 luni (Figura 3A). În total, au existat mai mulți pacienți cu o supraviețuire îndelungată: 4 pacienți au supraviețuit cel puțin 24 de luni, iar 3 dintre aceștia sunt încă în viață (Tabelul 3). Astfel, în ciuda doar 33% PFS-6, un OS median de 15 luni a apărut ca un rezultat încurajator pentru această populație de glioblastom recurent.

Figura 2.

Exemple de răspunsuri radiografice. (A) Scanările RMN ale pacientului 202 înainte de tratament și după 10 luni de NEO100 arată răspuns parțial. (B) Scanări RMN ale pacientului 301 înainte și după 12 luni de NEO100, care arată o lipsă de recurență în timpul tratamentului cu NEO100.

Figura 3.

Supraviețuirea generală. (A) Se arată supraviețuirea tuturor pacienților ( n = 12) în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, indiferent de numărul de cicluri de tratament care au fost finalizate. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) și 24 luni (OS-24) este indicată. Sistemul de operare median este afișat la 15 luni. Rețineți că un pacient (ID 401) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifare) deoarece a fost pierdut de urmărire. (B) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, împărțiți în grupuri de pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4; indicat ca > 5 cicluri) și cei care au finalizat mai puțin de 5 cicluri ( n= 7; <5 cicluri). Statutul pacientului 401 a fost pierdut la urmărire după finalizarea a 4 cicluri și boala progresivă și, prin urmare, el nu a fost inclus în această comparație. (C) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni de la inițierea tratamentului cu NEO100, separați conform statutului IDH1 în țesuturile lor tumorale. Patru din 5 pacienți (80%) cu IDH1 mutant au supraviețuit cel puțin 24 de luni. Șase pacienți cu IDH1 de tip sălbatic au cedat bolii la 18 luni. P =.018 (test log-rank). Pacientul 401 (tip sălbatic IDH1) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifă).

Pentru o analiză ulterioară, am împărțit toți pacienții în 2 grupuri: cei care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4) de NEO100 și cei care nu au terminat ( n = 7). Ultimul grup a inclus un pacient cu 1 ciclu, 6 pacienți cu 2 cicluri și 1 pacient cu 4 cicluri (care a fost pierdut din urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și, prin urmare, a fost omis din comparație). În mod intrigant, a existat o diferență notabilă în supraviețuirea pe termen lung între aceste două grupuri, deși nu a atins o semnificație statistică. Așa cum se arată înFigura 3B, pentru cei 4 pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri, OS-24 a fost de 75%. În comparație, pentru cei 6 pacienți evaluabili care au finalizat doar 1 sau 2 cicluri, OS-24 a fost de 14%. Cu toate acestea, în ciuda rezultatului mai slab al acestui al doilea grup în comparație cu primul grup, OS mediană a fost de 11 luni notabile, demonstrând din nou că, în ciuda progresiei timpurii, supraviețuirea pe termen lung a fost destul de încurajatoare.

De asemenea, am analizat supraviețuirea globală pe baza stării genei IDH1. Se știe că mutațiile acestei gene conferă un avantaj de supraviețuire pacienților cu gliom nou diagnosticați. ²⁴ După cum se arată înFigura 3C, a existat o supraviețuire globală semnificativ mai lungă ( P = 0,018) pentru pacienții cu tumori mutante IDH1, cu 4 din 5 pacienți (80%) supraviețuind cel puțin 24 de luni. În comparație, niciunul dintre pacienții cu IDH1 de tip sălbatic nu a supraviețuit peste 18 luni, deși OS median a fost încă notabil de 11 luni.

Prezența PA a fost determinată în plasma obținută de la toți pacienții la momente diferite după administrarea primei doze zilnice de NEO100 intranazal. Aceste extrageri de sânge au fost efectuate în Ziua 1 și 8 ale primului ciclu de 28 de zile și au fost repetate în prima zi a celui de-al doilea ciclu. PA este un metabolit major al alcoolului perilic și este mai stabil, făcându-l un marker convenabil și ușor de detectat al expunerii la POH. Așa cum se arată în figura suplimentară 1, concentrațiile plasmatice de PA au fost ușor cuantificabile și prezente la concentrații maxime la 5 minute după administrarea NEO100, cu un timp de înjumătățire inițial de aproximativ 20 de minute. Concentrațiile plasmatice maxime de PA au fost în medie mai mari la pacienții care au administrat doze mai mari. De asemenea, în cadrul fiecărei cohorte, aceste concentrații au fost semnificativ mai mari în ultimele 2 zile, în comparație cu măsurătorile de la prima administrare a dozei (ziua 1 a ciclului 1). În ciuda variabilității observabile între pacienți în valorile absolute, C _max a fost redusă cu > 90% la majoritatea pacienților în decurs de 2 ore după livrarea intranazală. În total, aceste date au indicat intrarea rapidă a medicamentului în circulația sistemică, care a fost urmată de cinetica de ordinul întâi a eliminării și lipsa acumulării.

Mergi la:

Discuţie

Studiul de față oferă dovezi că NEO100 intranazal, atunci când este livrat de 4 ori pe zi, este sigur și potențial eficient la pacienții cu GBM recurenți. Tratamentul a fost foarte bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. La cea mai mare doză utilizată, 1152 mg/zi împărțit în 4 doze egale de 288 mg, doza maximă tolerată (MTD) nu a fost atinsă. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obținute în studiile de fază I/II din Brazilia care au folosit POH de calitate comercială la pacienții cu GBM recurent, astrocitom anaplazic de grad III și oligodendrogliom anaplazic, deși la doze mai mici de 133 mg QID (534 mg/zi) . ^18–20În aceste studii, aderarea la protocol a fost ridicată (>95%) și ocazional a provocat dureri de nas, dar fără efecte adverse severe, chiar și după câțiva ani de aplicare continuă. ²⁰

În ciuda numărului mic de pacienți din studiul nostru actual, analiza inițială a eficacității NEO100 intranazal pentru pacienții cu GBM recurenți pare promițătoare. PFS-6 a fost de 33%, OS-6 a fost de 92%, OS-12 a fost de 58% și 4 pacienți (33%) au supraviețuit > 24 de luni. Acest lucru se compară foarte favorabil cu studiile anterioare cu un singur agent cu pacienți GBM recurenți, dintre care câteva sunt rezumate în Tabelul suplimentar 1 . De exemplu, Wong et al. a revizuit 8 studii de fază II cu diferite tratamente efectuate în perioada pretemozolomidei, care au avut o medie de 21% OS-12 și SG mediană de 5,7 luni. ²⁵ Mai multe studii mai noi, finalizate în ultimii 8 ani, în mare parte cu pacienți care nu au eșuat chimioradierea standard cu temozolomidă (adică protocolul Stupp ²⁶), a dat rezultate mixte și a realizat doar îmbunătățiri progresive ale supraviețuirii. De exemplu, câmpurile electrice alternante (câmpuri de tratament tumoral [TTF], NovoTTF-100A) au apărut ca o abordare nouă din punct de vedere conceptual în urmă cu un deceniu, dar nu a arătat rezultate îmbunătățite în contextul recurent ²⁷ în comparație cu controalele istorice sau chimioterapia convențională, cum ar fi ca lomustina ²⁸ sau fotemustina. ²⁹ Bevacizumab a primit aprobare accelerată pentru tratamentul GBM recurent în Statele Unite, deși impactul său asupra OS-12 și OS mediană a rămas redus. ^30–32Un studiu foarte recent cu nivolumab, un anticorp monoclonal complet uman care vizează receptorul punctului de control imun al morții programate-1 (PD-1), de asemenea, nu a produs îmbunătățiri substanțiale, iar rezultatele de supraviețuire au fost comparabile cu cele obținute cu chimioterapia convențională sau bevacizumab. ³³

Două studii foarte recente au raportat rezultate care au împins OS median dincolo de marcajul de 1 an ( Tabelul suplimentar 1 ). Un studiu a folosit Toca-511 (vocimagene amiretrorepvec), un vector de replicare retroviral nelitic care furnizează citozin deaminaza de drojdie, care convertește Toca FC (5-fluorocitozină cu eliberare prelungită) administrată separat în antimetabolitul 5-fluorouracil. ³⁴ Acest studiu a obținut un OS-12 de 55% și un OS median de 13,6 luni. Rezultate similare au fost obținute cu livrarea intratumorală directă a PVSRIPO, o himeră recombinată de polio-rinovirus care recunoaște receptorul CD155 de poliovirus, care este exprimat în mod obișnuit pe suprafața celulelor tumorale. ³⁵Acest studiu a obținut un OS-12 de 54% și un OS median de 12,5 luni. Rezultatele studiului nostru actual privind NEO100 intranazal se compară foarte favorabil cu aceste rezultate îmbunătățite, deoarece am atins un OS-12 de 55% și OS median de 15 luni.

Un avantaj important al studiului nostru constă în toxicitatea foarte scăzută, neinvazivitatea și lipsa evenimentelor adverse grave, subliniind că această abordare de tratament nu duce la deteriorarea calității vieții pacienților. În comparație, multe alte tratamente menționate mai sus au un profil de siguranță mai puțin decât optim. De exemplu, nitrozoureele sunt cunoscute pentru supresia măduvei osoase, toxicitatea hepatică/renală sau boala pulmonară interstițială, iar bevacizumab poate provoca hemoragie și hipertensiune arterială. Administrare directă prin livrare îmbunătățită prin convecție, așa cum se practică în cazul PVSRIPO, ³⁵este invaziv și include toate riscurile asociate cu plasarea și îndepărtarea cateterului chirurgical. În general, regimurile combinate nu produc dovezi pentru o activitate superioară, dar de obicei produc mai multă toxicitate. ³⁶

Am făcut în continuare observația intrigantă că chiar și acei pacienți care au progresat înainte de finalizarea celor 6 luni planificate de tratament cu NEO100 au trăit mai mult decât se aștepta. După progresie, acești pacienți au fost trecuți la un amestec de cel mai bun standard de îngrijire conform neurooncologului lor. Deși este prea devreme pentru concluzii ferme, este tentant să speculăm că NEO100 a exercitat poate efecte benefice care au persistat dincolo de întreruperea sa și că, în ciuda progresiei timpurii și a încetării tratamentului, a existat un avantaj pentru supraviețuirea mai lungă. Mai mult, este posibil să fi existat o pseudoprogresie la scanarea RMN, ducând la oprirea prematură a NEO100. Va fi important să se acorde o atenție deosebită acestor probleme nerezolvate în faza IIa a acestui studiu.

Un alt rezultat intrigant a fost observația noastră că pacienții cu mutație IDH1 păreau să aibă un avantaj de supraviețuire. Mutația genei IDH1 este un predictor cunoscut al supraviețuirii globale mai bune în gliomul malign. ²⁴ Cu toate acestea, deși această legătură a fost stabilită ferm în cazul pacienților nou diagnosticați, nu este clar dacă se aplică și situației recurente, deoarece au fost raportate rezultate inconsecvente (pe un număr mic de pacienți). De exemplu, Mandel et al. ³⁷ au raportat că mutația IDH1 ar putea avea o influență pozitivă asupra supraviețuirii, deși numai la prima recidivă. Cu toate acestea, un alt raport al lui Tabei et al. ³⁸nu a putut confirma o corelație pozitivă a mutației IDH1 și supraviețuirea după prima progresie. Dintre cei 12 pacienți ai studiului nostru, unii dintre cei cu statut de mutant IDH1 au avut tendința de a avea cele mai lungi intervale de timp de la diagnosticul inițial până la înscrierea în studiul nostru (tabelul 1), în concordanță cu așteptarea ca acești pacienți să aibă în general timpi de supraviețuire mai lungi după diagnosticul inițial. De asemenea, este de remarcat faptul că majoritatea acestor pacienți (3 din 5; 60%) au finalizat minimul programat de 6 cicluri de NEO100, în timp ce în grupul de pacienți IDH1 de tip sălbatic doar 1 din 7 pacienți (14%) a finalizat 6 cicluri (Tabelul 3). Această diferență complică o interpretare simplă a contribuției statutului IDH1, deoarece supraviețuirea mai lungă a pacienților mutanți IDH1 din studiul nostru ar putea fi rezultatul statutului lor IDH1, sau mai degrabă poate fi derivată din expunerea mai lungă la tratamentul cu NEO100. Cu toate acestea, este remarcabil că, printre acei pacienți care au finalizat 6 cicluri, cei 3 cu statut de mutant IDH1 au continuat să supraviețuiască substanțial mai mult (24, 27, 33 de luni de la înscriere și toți încă în viață) decât s-ar fi așteptat doar pe baza lor. Stare IDH1. În comparație, singurul pacient IDH1 de tip sălbatic care a finalizat 6 cicluri de NEO100 a cedat bolii la numai 9 luni de la înscriere (Tabelul 3). Pe baza acestor considerații, presupunem că statutul de mutant IDH1 poate oferi un fundal genetic adecvat pentru ca NEO100 să-și dezvolte beneficiul terapeutic crescut (deși câțiva dintre pacienții de tip sălbatic IDH1 au supraviețuit, de asemenea, mai mult decât se aștepta, în ciuda încheierii timpurii a ciclurilor lor NEO100). Desigur, interpretarea acestor efecte este limitată de un număr mic de pacienți și sunt justificate studii suplimentare pe acest subiect. După cum era planificat, MTD care a fost determinat în studiul nostru de fază I (1152 mg/zi) a devenit doza selectată pentru faza IIa cu 28 de pacienți anticipați care urmează să fie înrolați. Cu toate acestea, având în vedere problema apărută cu privire la statutul IDH1, am efectuat o nouă analiză statistică și retrimitem acest nou criteriu de recrutare către FDA,

În concluzie, terapia gliomului intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această abordare conceptuală nouă să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent. Datorită profilului său de toxicitate foarte scăzut, ar putea oferi posibilitatea de a combina acest regim cu alte abordări mai solicitante, fără a crește evenimentele adverse. De asemenea, pe baza procesului de administrare ușor și a calității vieții continue, pacienții care progresează pe NEO100 intranazal ar putea fi mai înclinați să urmeze linii suplimentare de terapie. Deși mecanismele de rezistență împotriva NEO100 nu au fost încă identificate și caracterizate, s-ar putea presupune că tratamentele și abordările standard post-progresie sunt prezentate în Tabelul suplimentar 1.ar putea încă desfășura activitate semnificativă și beneficii pentru astfel de pacienți.

Mergi la:

Material suplimentar

vdab005_suppl_Material_suplimentar

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(1,7 milioane, docx)}

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de finanțare oferită de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA).

Declarație de conflict de interese. TCC este fondatorul și părțile interesate NeOnc Technologies, Inc., Los Angeles, California, SUA. VFS este Chief Regulatory Officer al NeOnc Technologies. CO da F. este membru al Consiliului de Administrație al NeOnc Technologies.

Declarație de autor. DMP, NW, SPH, LPT, AJM, KMH și VFS au contribuit la derularea studiului clinic. TCC, RL, VFS și CO da F. au conceput studiul și au conceput studiul. AHS a redactat manuscrisul. AHS, VFS, FC și TCC au analizat datele. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Mergi la:

Referințe

1. 

Mehta M, Wen P, Nishikawa R, Reardon D, Peters K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați . Crit Rev Oncol Hematol.  2017; 111 :60–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ghiaseddin A, Peters KB. Utilizarea bevacizumab în glioblastomul recurent . CNS Oncol.  2015; 4 ( 3 ): 157–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

de Lemos ML, Markarian A, Chan E, Schaff K, Walisser S. Eficacitatea clinică a bevacizumab la pacienții cu tumori cerebrale recurente: o evaluare bazată pe populație . J Oncol Pharm Pract.  2018; 24 ( 1 ): 33–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Crowell PL, Elson CE. Izoprenoide, sănătate și boală . În: Wildman REC, ed. Nutraceutice și alimente funcționale.  Boca Raton, FL: CRC Press; 2001:31–54. [ Google Scholar ]5. 

Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH. Dezvoltarea preclinica si utilizarea clinica a alcoolului perilil pentru chimioprevenirea si terapia cancerului . Am J Cancer Res.  2015; 5 ( 5 ): 1580–1593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Gelb MH, Tamanoi F, Yokoyama K, Ghomashchi F, Esson K, Gould MN. Inhibarea proteinelor preniltransferazelor de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perilic . Cancer Lett.  1995; 91 ( 2 ): 169–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Bailey HH, Levy D, Harris LS, et al.  Un studiu de fază II a alcoolului perilil zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul de grup de Oncologie Cooperativă de Est E2E96 . Ginecol Oncol.  2002; 85 ( 3 ): 464–468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Liu G, Oettel K, Bailey H, et al.  Studiu de fază II cu alcool perilic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer de prostată metastatic independent de androgeni . Investește noi medicamente.  2003; 21 ( 3 ): 367–372. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Meadows SM, Mulkerin D, Berlin J, și colab.  Studiu de fază II cu alcool perilic la pacienții cu cancer colorectal metastatic . Int J Gastrointest Cancer.  2002; 32 ( 2-3 ): 125–128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Bitter C, Suter-Zimmermann K, Surber C. Nazal drug delivery in humans . Curr Probl Dermatol.  2011; 40 :20–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II.  Livrarea intranazală la sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci.  2010; 99 ( 4 ): 1654–1673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Peterson A, Bansal A, Hofman F, Chen TC, Zada ​​G. O revizuire sistematică a terapiei intranazale inhalabile pentru neoplasmele sistemului nervos central: o opțiune terapeutică emergentă . J Neurooncol.  2014; 116 ( 3 ): 437–446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Gizurarson S Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccin . Curr Drug Deliv.  2012; 9 ( 6 ): 566–582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Chapman CD, Schiöth HB, Grillo CA, Benedict C. Insulină intranazală în boala Alzheimer: alimente de gândire . Neurofarmacologie.  2018; 136 ( Pt B ): 196–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Reger MA, Watson GS, Green PS și colab.  Insulina intranazală îmbunătățește cogniția și modulează beta-amiloidul la începutul AD . Neurologie.  2008; 70 ( 6 ): 440–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Illum L Livrarea nazală a medicamentelor – evoluții recente și perspective de viitor . J Control Release.  2012; 161 ( 2 ): 254–263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ugwoke MI, Agu RU, Verbeke N, Kinget R. Livrarea medicamentelor mucoadezive nazale: context, aplicații, tendințe și perspective de viitor . Adv Drug Deliv Rev.  2005; 57 ( 11 ): 1640–1665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, et al.  Rezultate preliminare ale unui studiu de fază I/II privind administrarea intranazală de alcool perilic la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol.  2008; 70 ( 3 ): 259–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

da Fonseca CO, Simão M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D, Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol.  2011; 137 ( 2 ): 287–293. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, et al.  Rezultat pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratați cu inhalare de alcool perilic . Anticancer Res.  2013; 33 ( 12 ): 5625–5631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Cho HY, Wang W, Jhaveri N, et al.  Alcool perilil pentru tratamentul gliomelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther.  2012; 11 ( 11 ): 2462–2472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, et al.  Studiu clinic și farmacocinetic de fază I al alcoolului perilic administrat de patru ori pe zi . Clin Cancer Res.  2000; 6 ( 2 ): 390–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Institutul Național al Cancerului. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 4.0. 2009. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5×11.pdf . Accesat 30 august 2017.24. Mutații 

Huang LE Friend sau foe-IDH1 în gliom la 10 ani . Carcinogeneza.  2019; 40 ( 11 ): 1299–1307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wong ET, Hess KR, Gleason MJ și colab.  Rezultate și factori de prognostic la pacienții cu gliom recurent înrolați în studiile clinice de fază II . J Clin Oncol.  1999; 17 ( 8 ):2572–2578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. ; Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie; Grupul de studii clinice de la Institutul Național al Cancerului din Canada Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med.  2005; 352 ( 10 ):987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al.  NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer.  2012; 48 ( 14 ): 2192–2202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, et al.  Studiu randomizat de fază III care compară eficacitatea cediranibului în monoterapie și în asociere cu lomustina, comparativ cu lomustina în monoterapie la pacienții cu glioblastom recurent . J Clin Oncol.  2013; 31 ( 26 ):3212–3218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Brandes AA, Finocchiaro G, Zagonel V, et al.  AVAREG: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ al fotemustinei sau al bevacizumabului pentru pacienții cu glioblastom recurent . Neuro Oncol.  2016; 18 ( 9 ): 1304–1312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Field KM, Simes J, Nowak AK, et al. ; Investigatorii CABARET/COGNO Studiu randomizat de fază 2 al carboplatinei și bevacizumabului în glioblastomul recurent . Neuro Oncol.  2015; 17 ( 11 ): 1504–1513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Heiland DH, Masalha W, Franco P, Machein MR, Weyerbrock A. Supraviețuirea globală și fără progresie la pacienții cu glioblastom multiform recurent tratați cu bevacizumab de ultimă linie versus bevacizumab/lomustine . J Neurooncol.  2016; 126 ( 3 ): 567–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM și colab.  Un singur agent bevacizumab sau lomustina versus o combinație de bevacizumab plus lomustina la pacienții cu glioblastom recurent (trial BELOB): un studiu randomizat controlat de fază 2 . Lancet Oncol.  2014; 15 ( 9 ):943–953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al.  Efectul Nivolumab vs bevacizumab la pacienții cu glioblastom recurent: studiul clinic randomizat de fază 3 CheckMate 143 . JAMA Oncol.  2020; 6 ( 7 ):1003–1010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Cloughesy TF, Landolfi J, Hogan DJ, et al.  Studiu de fază 1 cu vocimagene amiretrorepvec și 5-fluorocitozină pentru gliom recurent de grad înalt . Sci Transl Med.  2016; 8 ( 341 ):341ra375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE II, et al.  Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant . N Engl J Med.  2018; 379 ( 2 ): 150–161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo?  Neuro Oncol.  2013; 15 ( 1 ): 4–27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Mandel JJ, Cachia D, Liu D, et al.  Impactul statusului mutației IDH1 asupra rezultatului în studiile clinice pentru glioblastom recurent . J Neurooncol.  2016; 129 ( 1 ): 147–154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Tabei Y, Kobayashi K, Saito K, et al.  Supraviețuirea la pacienții cu glioblastom la o primă progresie nu se corelează cu starea mutației genei izocitrat dehidrogenazei (IDH)1 . Jpn J Clin Oncol.  2020; 51 ( 1 ): 45–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Virgiliu Gheorghe: Ideea de obligativitate și certificat mi se pare a fi esența celei mai bine puse la punct dictaturi din toate timpurile. Simplul fapt al controlui total al persoanei prin codul QR este suficient pentru mine ca să nu accept vaccinarea

De vorbă cu dr. bioetician Virgiliu Gheorghe

Vaccinarea anti-COVID a generat cea mai mediatizată și polarizată controversă din istoria medicinei. De o parte sunt cei care promovează cu insistență vaccinarea ca fiind soluția ideală și unică pentru imunizare și revenirea la normal. De cealaltă parte îi aflăm pe cei care semnalează cu îngrijorare un număr considerabil de decese datorate vaccinului, precum și efecte secundare grave, fără precedent în istoria vaccinării. Din păcate, dezbaterile reale, obiective, bazate pe interpretarea datelor științifice și statistice, care să permită o informare adevărată a oamenilor, lipsesc din spațiul public.

L-am invitat pe domnul dr. bioetician Virgiliu Gheorghe să ne expună opiniile sale pe această temă, în speranța că ne va ajuta să aflăm dacă vaccinarea este, într-adevăr, calea ideală pentru imunizare în lupta cu coronavirusul. (M.C.)

– Domnule Virgiliu Gheorghe, cum vedeți măsurile de protecție împotriva contaminării cu noua tulpină Omicron a virusului COVID-19?

– Nu știu la ce măsuri vă referiți. În afara măștii – care și-a dovedit ineficiența –, altă măsură nu văd, decât stârnirea panicii prin mass-media și promovarea unicei soluții salvatoare, vaccinarea. Dacă însă vaccinarea ar fi fost soluția, nu ar mai fi existat virusul, căci s-ar fi stins epidemia în momentul în care ar fi fost atinsă o masă critică de persoane vaccinate. Din păcate, lucrurile stau cu tot altfel. Aud de peste tot că persoanele vaccinate, la nici două săptămâni de la vaccinare, încep să transmită virusul, iar acest lucru este valabil mai ales după cel de-al doilea rapel. Nu cu mult timp în urmă, am vorbit cu o prietenă din Anglia, care îmi spunea că în clasa copiilor ei de liceu au fost vaccinați mai toți elevii, în afara câtorva care proveneau din estul Europei. Ei bine, la o săptămână, zece din copiii vaccinați au făcut COVID și i-au contaminat și pe cei nevaccinați, care au dus virusul acasă, la părinți.

– Și, totuși, vaccinul nu poate asigura o anumită protecție, așa încât să se facă o formă mai ușoară a bolii?

– Din primele statistici așa reieșea, dar suntem nevoiți să punem la îndoială veridicitatea lor, atâta timp cât în Israel, de pildă, potrivit declarațiilor doctorului Koibi Haviv de pe Channel 13, 95% din cazurile severe de COVID sunt din rândul vaccinaților, iar 85%-95% dintre cei spitalizați sunt vaccinați¹ – procente identice cu cele din Australia². Contagiozitatea vaccinaților a fost demonstrată cu prisosință recent, într-un studiu publicat în The Lancet³. Unde este, așadar, eficiența vaccinului?

Aceeași situație se întâlnește și în Anglia, ca și în alte țări unde vaccinarea a atins rate ridicate. Și este normal, atâta timp cât pentru tulpina Delta s-a constatat un titru viral de 251 de ori mai mare la cei vaccinați decât la cei nevaccinați, care au trecut prin boală în anul 2020, contaminați cu primele tulpini virale⁴. Dar acum a apărut varianta Omicron, și contaminările vaccinaților sunt încă mai mari. Așadar, la ce a folosit vaccinul, dacă nu e valabil mai mult de un sezon? Oricum, același studiu arată că, pentru cei vaccinați, riscul de-a se infecta cu COVID este de 27 ori mai mare, iar cel de-a face o formă gravă de COVID, de 8 ori mai mare decât la cei care au dezvoltat o imunitate naturală după ce au trecut prin boală.

– Vorbiți de anticorpii anti-Covid?

– Nu este vorba numai de anticorpi, ci de imunitatea celulară care rămâne și după ce anticorpii dispar. Există o astfel de memorie a limfocitelor T, care poate fi regăsită și după unul sau doi ani, cel puțin așa arată studiile de până acum. Există o analiză specifică de sensibilizare limfocitară care poate pune în evidență această imunitate, dacă există sau nu. Eu personal nu am cunoscut persoane care să fi făcut boala, iar acum să fi trecut printr-o formă severă. Cea mai bună garanție a imunizării pe termen lung este, prin urmare, însăși trecerea prin boală. Pentru aceasta însă trebuie să existe în farmacii tratamente eficiente la dispoziția populației, iar medicii să fie pregătiți, ca să știe cum să trateze boala. Până acum, nimeni nu i-a informat privind protocolul terapeutic care trebuie folosit, de aceea se pot constata cele mai ciudate moduri de abordare.

– De ce credeți că nu s-au făcut astfel de sesiuni de pregătire a medicilor, în contextul în care ne confruntăm cu cea mai mare pandemie din istoria omenirii?

– Din păcate, nici la noi, nici în alte părți ale lumii nu s-a făcut mare lucru pentru informarea medicilor. Ba, mai mult, în unele țări chiar li s-a interzis să folosească antivirale eficiente precum Hidroxichloroquina și Ivermectina. Peste tot s-a recomandat Paracetamolul și să stea omul acasă, ca să vadă dacă se agravează boala sau nu. Ai sentimentul că oamenii au fost lăsați să facă forme grave parcă special pentru a ajunge la spital, a crește mortalitatea și a se justifica vaccinarea. Altfel cum s-ar putea explica? În afară de dezinfecția mâinilor și purtarea măștii, nu a existat nici o recomandare privind consumul de vitamine și minerale pentru a se preveni formele grave, deși studiile arătau eficiența acestora.

Efecte secundare grave ale vaccinurilor

– Există tot mai multe luări de poziție împotriva vaccinurilor, ca și studii care le contestă, din pricina mulțimii efectelor adverse. Care este cauza acestor efecte adverse?

– În primul rând, nu știm ce conțin aceste vaccinuri. Se ține secret acest lucru, de parcă nu ar trebui să ne privească și pe noi cu ce ne injectăm. În Japonia au descoperit în vaccinuri tot felul de substanțe, cu o diversitate de până la 10 tipuri diferite de vaccinuri. Unele erau pur și simplu placebo, ceea ce explică faptul că unii suferă efecte adverse grave, iar alții nu fac nici măcar anticorpi. Astfel că au refuzat loturi însumând un număr de 2.600.000 de vaccinuri!

Așadar, nici măcar nu știm dacă toate vaccinurile conțin aceeași substanță. Pe de altă parte, efectele adverse sunt, se pare, mai mari decât în cazul oricărui alt vaccin din istoria vaccinării. Voi menționa doar câteva.

Într-un studiu⁵ publicat în Statele Unite se arată că vaccinarea inițiază o cascadă proinflamatorie care poate duce la modificări neurologice și la agravarea cancerelor, în condițiile în care se știe că inflamația este cel mai bun mediu pentru proliferarea tumorală.

Dacă luăm în considerare datele oficiale de până în 17 septembrie 2021 ale VAERS de la CDC din Statele Unite, 726.963 de persoane au suferit efecte secundare grave, incluzând accidente vasculare cerebrale, insuficiență cardiacă, cheaguri de sânge, tulburări cerebrale, convulsii, crize, inflamații ale creierului și măduvei spinării, reacții alergice care pun în pericol viața, boli autoimune, artrită, avort spontan, infertilitate, miastenie (slăbiciune musculară) cu debut rapid, surditate, orbire, narcolepsie și cataplexie⁶.

În privința deceselor, Jane Doe, specialist în fraude medicale, a constatat în declarațiile VAERS⁷ o subevaluare a cazurilor reale de morți de cel puțin 5 ori! Așadar, dacă luăm în considerare numărul de morți înregistrați oficial la VAERS, vom ajunge la cifra de 76.000 de persoane decedate ca urmare a vaccinării până în data de 17 septembrie 2021.https://1c86411d09a334f8f01805364ff445ce.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

În același timp, se știe că decesele care survin până în ziua a 14-a după vaccinare nu sunt acceptate ca fiind legate de vaccin, ceea ce este o aberație. Adică, imediat după vaccinare i se face omului rău și moare în aceeași seară sau a doua zi, și asta este socotită… coincidență!

– De ce până în a 14-a zi după vaccinare nu se consideră efecte adverse?

– Singurul motiv pare a fi acela că în primele două săptămâni se înregistrează cea mai mare rată a mortalității. De exemplu, din baza de date a unui centru național de îngrijiri medicale din America (Centers for Medicare & Medicaid Service ‒ CMS), rezultă că, în urma vaccinării, au murit în primele 14 zile 19.400 persoane cu vârste de până în 81 de ani și 28.065 de persoane cu vârste de peste 81 de ani, adică 47.465 de persoane la un eșantion de 59 de milioane de persoane, câte erau înscrise în această bază de date, ceea ce reprezintă aproximativ 20% din populația Americii⁸. Dacă înmulțim cu cinci aceste cifre, aflăm numărul real al morților în primele 14 zile după vaccinare în Statele Unite, adică în jur de 237.325 de persoane. Dacă din aceștia scădem media mortalității pe ultimii ani, aflăm ușor numărul deceselor datorate vaccinării, adică în jurul a 119.025 de persoane. Repet, este vorba de decesele care au avut loc numai în primele 14 zile de la vaccinare, care nu sunt înregistrate în nici o statistică oficială a Statelor Unite.

Într-un alt studiu, publicat în revista Vaccines, cu autori provenind din mai multe țări, se arată că, potrivit statisticilor – în care efectele adverse sunt, oricum, mult subevaluate –, mor două persoane vaccinate pentru a se evita trei decese de COVID⁹. Raportul risc/beneficiu este doar în aparență bun, căci, în general, cei care mor de COVID-19 prezintă factori de risc sau sunt vârstnici, pe când, în urma vaccinării, mor și oameni tineri și fără factori de risc privind COVID-ul. Raportul semnat de David Johnsorensen și Dr. Vladimir Zelenko ajunge însă la concluzia că doar 1% din efectele adverse sunt declarate, ceea ce ne conduce la o cifră enormă a acestor cazuri¹⁰.

Cel mai mult m-a impresionat studiul realizat de Steve Kirsch care, după ce s-a vaccinat cu ambele doze, el și familia sa, a constatat că numărul de efecte adverse și decese în urma vaccinării este de 41 de ori mai mare decât cel declarat oficial în America ‒ adică între 150.000 și 300.000 de persoane ar fi murit după vaccinare¹¹.https://1c86411d09a334f8f01805364ff445ce.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

Întărirea sistemului imunitar înnăscut

– Dar statistica lui nu poate fi suspectată de erori metodologice sau chiar de falsificarea datelor?

– Krisch este o somitate în domeniul prelucrării datelor. Deține șapte companii de high tech, este inventatorul mouse-ului optic și al unuia dintre primele motoare de căutare pe internet, Infoseek. Sincer fiind și constatând că în jurul său au murit mai multe persoane în urma vaccinurilor anti-COVID, a demarat o investigație personală, în care a investit milioane de dolari. Astfel, a ajuns la concluzii care, statistic, nu pot fi contrazise. Subevaluarea de 41 de ori a fost determinată pe opt căi diferite, așa că demonstrația este greu de combătut. A apărut și în fața celor mai importante instituții medicale din Statele Unite, Administrația Americană a Medicamentului (FDA) și Centrul pentru Prevenirea și Combaterea Bolilor (CDC), în contextul mai multor audieri. A prezentat în fața Comitetului Consultativ pentru Vaccinuri din cadrul FDA, în data de 26 octombrie 2021, un slideshow de 177 de pagini, cu titlul „Întrebări despre Vaccinul COVID”, la care nu a primit răspuns până astăzi. Afirmațiile pe care le-a făcut sunt prea grave ca să mai fi rămas în libertate, dacă ar fi recurs la falsuri și mistificări. De altfel, oricare dintre cei citați mai sus, dacă ar fi falsificat datele, ar fi fost închiși, căci miza este mult prea mare.

Kirch este însă și cel care demonstrează relația dintre vaccinare și declanșarea bolilor prionice¹². Aceasta este o patologie rară până în prezent, care presupune o pliere anormală a proteinelor din creier, ceea ce duce la dezvoltarea rapidă a demenței, la dificultăți de mers, halucinații, confuzie, stare de epuizare și dificultăți de vorbire.

– Dacă nu ar exista aceste efecte adverse, v-ați vaccina?

– Nu, în primul rând pentru că am făcut boala în mai multe rânduri, ceea ce a condus la creșterea titrului de anticorpi anti-COVID. Și, mai înainte de toate, din punct de vedere medical, cred în sistemul meu imunitar înnăscut. Este o apărare uimitoare pe care Dumnezeu a pus-o în organismul omului și a fost antrenată continuu de-a lungul a mii de ani. A renunța la ea este ca și și cum ai renunța la propria armată în favoarea uneia străine, care are propriile interese și, la moment dat, s-ar putea să te părăsească sau chiar să se întoarcă împotriva ta. Mai frică mi-este de kilogramele în plus, de sedentarism sau de o alimentație defectuasă decât de virus, căci acestea îmi pot reprima sistemul imunitar.https://1c86411d09a334f8f01805364ff445ce.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

Așadar, trebuie să ne îngrijim în primul rând de condiția noastră fizică, psihologică și biologică, decât să stăm la televizor, pierzând un timp atât de prețios, și să ne mai și vaccinăm, lăsând să pătrundă în „casa” noastră un străin, care să ne anihileze propriul sistem imun.

– Ați pomenit și de efectele pe termen mediu și lung ale vaccinării. Care ar putea fi acestea?

– E greu de făcut un prognostic. E aproape imposibil de știut înainte de 5-10 ani. Dar câteva lucruri tot s-au constatat între timp. Pe termen mediu, putem vorbi de bolile cardiovasculare. De pildă, știu că, în cel puțin trei spitale de urgență din București, cardiologii sunt bulversați de mulțimea cazurilor de infarcturi miocardice, tromboembolisme pulmonare și alte patologii ale inimii, cum ar fi miocarditele și pericarditele, ca efecte adverse ale vaccinării. Vă dați seama că toți acești oameni riscă să moară în următorii ani de aceste patologii cardiovasculare declanșate de vaccin. Uitați-vă numai la sportivii vaccinați care au făcut stop cardiac pe teren, în jur de 283 la nivel mondial, dintre care 162 nu au supraviețuit¹³!

În același timp, s-au înmulțit la noi enorm morțile cauzate de infarct miocardic și accident vascular cerebral. Vorbim de persoane care au deja câteva luni de când au făcut vaccinul, iar cele mai multe dintre ele nu prezentau până la vaccinare probleme serioase cu inima. Cine nu crede, atunci să meargă la firul ierbii, întrebând preoții care fac înmormântările în sate și orașe. Pe toți acești morți nimeni nu-i socotește la „efecte adverse ale vaccinării”. În România, de altfel, declararea efectelor adverse este aproape nulă, nu numai în ceea ce privește vaccinarea anti-COVID, ci și oricare altă vaccinare sau procedură medicală. Funcționăm la fel ca în comunism: raportările sunt perfecte, dar lipsesc cu desăvârșire.

„Cu fiecare vaccin este redus răspunsul imun”

– Despre efectele pe termen lung nu se poate spune încă nimic?

– Vaccinul supresează răspunsul imun, făcându-l sensibil la alte patologii, iar aceasta, proporțional cu numărul de rapeluri, prin dezvoltarea anormală a anticorpilor și limitarea răspunsului limfocitelor T și B. Sunt perfect de acord cu domnul Prof. Dr. Virgil Păunescu, care afirmă că fiecare vaccin ne reduce acest răspuns, iar în fața unui patogen nou sau a unei noi tulpini de COVID-19 va trebui să ne vaccinăm din nou pentru a supraviețui¹⁴. Așadar, putem vorbi despre o reducere a capacității generale de apărare în fața bolilor la persoanele vaccinate. Practic, orice boală poate îmbrăca forme mai grave.

De asemenea, mi se pare semnificativ faptul că ARN-ul mesager injectat – stând în corp în jur de 7 zile înainte de a fi distrus, și nu doar maxim 20 minute, cât stă un ARN mesager natural – poate ajunge să se insereze în genom¹⁵. Iar efectele prezenței proteinei spike în nucleu – generate de ARN-ul mesager artificial – sunt dezastruoase pentru sănătatea umană, pentru că blochează mecanismele de reparare ale ADN-ului, ceea ce va duce la înmulțirea cazurilor de cancer, boli autoimune, boli degenerative și, desigur, la o îmbătrânire prematură¹⁶. Pe forumurile internaționale ale bolnavilor de cancer se constată deja o explozie a cazurilor de cancer și a metastazelor în urma vaccinării, oricine poate verifica. Cred, așadar, că vaccinarea va conduce la o creștere abruptă a mortalității în următorii ani, iar aceasta va fi amplificată cu fiecare nou vaccin.

– Oamenii sunt însă presați să se vaccineze din cauza certificatului verde, dar și a angajatorilor. Cum ar trebui să reacționăm?

– Întreaga campanie de vaccinare cu forța la nivel mondial este ilegală. După Procesul de la Nüremberg, nici o procedură medicală nu mai poate fi administrată cu forța. Așa s-a hotărât acolo, pentru a nu se repeta în istorie abuzul pe care naziștii l-au făcut în lagărele lor, unde au experimentat tot felul de medicamente pe deținuți. De atunci, în toate convențiile internaționale semnate de mai toate statele lumii se reproduce această hotărâre. Vedeți Convenția Europeană de la Oviedo, din 4 aprilie 1997, pentru protecția drepturilor omului și a demnității ființei umane de aplicațiile biologiei și medicinei. Acolo se specifică clar că „o intervenție în domeniul sănătății nu se poate efectua decât după ce persoana vizată și-a dat consimțământul liber și în cunoștință de cauză”¹⁷. Această convenție este semnată și de statul român. Așadar, dacă vreo putere statală sau suprastatală ne obligă la vreun act medical, mai ales la vaccinare, nu se diferențiază cu nimic de dictatura nazistă sau de cea stalinistă, unde omul putea fi socotit material experimental, fără ca el să se poată opune în nici un fel.

Însăși ideea de obligativitate și de certificat verde, fără de care nu mai ai nici un drept social, mi se pare a fi esența dictaturii, cea mai bine pusă la punct dictatură din toate timpurile. Simplul fapt al acestui control total al persoanei umane prin codul QR este suficient pentru mine ca să nu accept vaccinarea. E o problemă de conștiință, și mai mult decât atât.

(va urma)Interviu realizat de Mihai Cristea

Articol publicat in Revista Familia Ortodoxa/Ianuarie 2022

Aceasta este Partea a III-e a unui interviu Familia Ortodoxă. Primele două părți aici:

Interviu cu Virgiliu Gheorghe despre Războiul Erei Covid: Că virusul Sars-CoV-2 este o armă biologică se știe de ceva vreme. Mass-media e a doua armă, care ce îți inoculează? Să-ți fie frică ‒ iar frica te conduce la vaccin

Interviu cu Virgiliu Gheorghe despre Războiul Erei Covid: Că virusul Sars-CoV-2 este o armă biologică se știe de ceva vreme. Mass-media e a doua armă, care ce îți inoculează? Să-ți fie frică ‒ iar frica te conduce la vaccin

NOTE

1 https://www.thegatewaypundit.com/2021/08/please-add-video-leading-israeli-health-official-vaccinated-account-95-severe-85-90-new-covid-hospitalizations-vaccine-effectiveness-really-fading-video/

2 https://www.activenews.ro/stiri/Israel-si-Australia-anunta-ca-85-99-dintre-persoanele-spitalizate-cu-Covid-sunt-complet-vaccinate-anti-Covid.-Dr.-Robert-Malone-Bine-de-stiut-168493.

3 https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(21)00258-1/fulltext?s=08#%20

4 https://nationalfile.com/israeli-study-fully-vaxxed-are-27-times-more-likely-to-get-covid-compared-to-people-with-natural-immunity/

5 https://www.cureus.com/articles/61880-new-onset-neurologic-symptoms-and-related-neuro-oncologic-lesions-discovered-after-covid-19-vaccination-two-neurosurgical-cases-and-review-of-post-vaccine-inflammatory-responses

6 https://www.activenews.ro/covid-dezvaluiri-covid/RAPORT-PRIVIND-DECESELE-CAUZATE-DE-VACCINURI.-De-DAVID-JOHN-SORENSEN-Dr.-VLADIMIR-ZELENKO-MD.-Traducere-in-limba-romana-Biblioteca-ActiveNews-PDF-170602

7 https://renzlaw.godaddysites.com/45k-whistleblower-suit

8 https://www.lifesitenews.com/news/nearly-50k-medicare-patients-died-soon-after-getting-covid-shot-whistleblower/

9 https://www.mdpi.com/2076-393X/9/7/693/htm

10 https://www.stopworldcontrol.com/downloads/en/vaccines/vaccinereport.pdf

11 https://trialsitenews.com/should-you-get-vaccinated/, https://web.archive.org/web/20210619014032/https://www.youtube.com/watch?v=Du2wm5nhTXY, https://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2021/11/21/covid-vaccine-statistics.aspx; https://www.activenews.ro/covid-dezvaluiri-covid/%E2%80%9EVaccinurile-anti-COVID-sunt-cele-mai-ucigase-din-istoria-medicinei-170869.

12 https://stevekirsch.substack.com/p/proof-covid-vaccines-cause-prion

13 http://goodsciencing.com/covid/71-athletes-suffer-cardiac-arrest-26-die-after-covid-shot/

14 https://www.national.ro/coronavirus/bomba-vaccinul-anti-covid-schimba-imunitatea-si-creeaza-dependenta-742121.html

15 https://www.imuno-medica.ro/noutati/Cercetatorii%C2%A0Harvard-spun-ca-vaccinurile-anti-COVID-19-ar-putea-altera-permanent-ADN-ul-genomic-uman-29

16 https://www.imuno-medica.ro/noutati/Proteina-Spike-suprima-mecanismele-de-reparare-a-ADN-ului-49; https://wmcresearch.org/sirt6-the-spike-proteins-master-target/

17 https://www.medlegtm.ro/CONVENTIE%20Oviedo.pdf

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( _{interacțiunea} P = 0,02 pentru deces, _{interacțiunea} P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , ^1, 2 Mai Okuyama , ¹ Taisuke Akutsu , ¹ Hironori Ohdaira , ³ Yutaka Suzuki , ³ și Mitsuyoshi Urashima ^1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer [ 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m ² . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396	Vitamina D n = 244	Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / ml	n = 241	n = 152
median	21	21
IQR a (25-75%)	(17-27)	(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentare	n = 208	n = 132
median	41	21
IQR a (25-75%)	(33–55)	(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml	n = 214	n = 136
median	1.8	1.6
IQR a (25-75%)	(1.2-2.8)	(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentare	n = 177	n = 117
median	5.0	2.2
IQR a (25-75%)	(3.4-7.5)	(1.6-3.3)
Sex, n (%)	n = 244	n = 152
Masculin	171 (70)	94 (62)
Femeie	73 (30)	58 (38)
Vârstă, y	n = 244	n = 152
median	67	64
IQR a (25-75%)	(61-75)	(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )	n = 242	n = 151
median	21.9	22.1
IQR a (25-75%)	(19,8-24,0)	(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)	8 (3)	7 (5)
Stare comorbidă, n (%)	n = 244	n = 152
Hipertensiune	101 (41)	54 (36)
Diabetul zaharat	44 (18)	21 (14)
Boala endocrină	32 (13)	16 (11)
Boală arterială coronariană	16 (7)	2 (1)
Accident vascular cerebral	10 (4)	6 (4)
Boli renale cronice	4 (2)	1 (0,7)
Astm	3 (1)	0 (0)
Boala ortopedică	1 (0,4)	1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)	n = 244	n = 152
Esofag	22 (9)	15 (10)
Stomac	104 (43)	64 (42)
Intestinul subțire	1 (0,4)	1 (0,7)
Colorectal	117 (48)	72 (47)
Etapa, n (%)	n = 244	n = 152
Eu	113 (46)	61 (40)
II	61 (25)	43 (28)
III	70 (29)	48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)	n = 244	n = 152
Bine diferențiat	137 (56)	75 (49)
Moderat diferențiat	93 (38)	66 (43)
Slab diferențiat	43 (18)	32 (21)
Celula inelului sigiliu	18 (7)	22 (14)
Mucinoase	18 (7)	8 (5)
Papilar	11 (5)	4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)	20 (8)	11 (7)
Expresia P53, n (%)	n = 214	n = 140
Nici unul	35 (16)	28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%	43 (20)	31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%	30 (14)	26 (19)
Supraexprimat: ≥50%	106 (50)	55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)	n = 214	n = 140
Quartile 1,	59 (28)	33 (24)
Cvartila 2,	54 (25)	35 (25)
Quartile 3,	51 (24)	35 (25)
Quartile 4,	50 (23)	37 (26)
Ki67 expresie, n (%)	n = 214	n = 140
Quartile 1,	37 (17)	25 (18)
Cvartila 2,	76 (36)	40 (29)
Quartile 3,	30 (14)	29 (21)
Quartile 4,	71 (33)	46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)	84 (34)	56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

^a IQR = Interquartile range. ^b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

	Total n = 396	Q1 n = 79	Q2 n = 80	Q3 n = 79	Q4 n = 79	Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml	55,5 (44,2-70,2)	34,4 (26,1–38,7)	45,7 (44,2–49,1)	55,5 (53,4-58,7)	67,3 (64,7-70,2)	86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)	244 (62)	54 (68)	41 (51)	44 (56)	48 (61)	57 (72)
Placebo, n (%)	152 (38)	25 (32)	39 (49)	35 (44)	31 (39)	22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate	21 (16-27)	22 (17-28)	20 (17-27)	20 (14-25)	22 (17-28)	20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D	21 (17-27)	23 (18-28)	22 (18-28)	19 (15-25)	23 (19-30)	20 (14-26)
Suplimentarea placebo	21 (15-26)	21 (16-25)	20 (15-27)	22 (13-26)	21 (14-28)	19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate	33 (21–47)	32 (20–47)	32 (19–42)	32 (21–41)	31 (22–47)	37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.	41 (33-55)	40 (30-54)	40 (35-54)	40 (33-54)	35 (45-58)	44 (35-60)
Suplimentarea placebo	21 (15-27)	23 (17-30)	19 (13-28)	22 (16-29)	22 (18-25)	16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate	1,71 (1,18-2,59)	1,73 (1,33-2,73)	1,79 (1,28-2,62)	1,75 (1,04-2,31)	1,94 (1,26-2,87)	1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D	1,80 (1,23-2,79)	1,97 (1,17-3,06)	1,95 (1,54-2,74)	1,70 (1,14-2,22)	2,17 (1,57-3,12)	1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo	1,63 (1,08-2,28)	1,68 (1,53-2,02)	1,71 (1,25-2,42)	1,90 (0,97-2,62)	1,47 (0,97-2,40)	1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate	3,62 (2,16-6,20)	3,59 (2,43-5,05)	3,48 (2,00-6,25)	3,35 (1,82-5,71)	3,93 (2,07–6,94)	4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.	5,05 (3,37-7,51)	4,31 (3,25-7,13)	4,85 (3,60-7,58)	5,21 (3,28–6,96)	5,58 (3,43-8,36)	6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo	2,25 (1,60-3,32)	2,43 (1,76-3,64)	2,21 (1,27-3,31)	2,22 (1,66-3,74)	2,84 (1,64-3,55)	2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin	265 (67)	48 (61)	47 (59)	58 (73)	50 (63)	62 (78)
Femeie	131 (33)	31 (39)	33 (41)	21 (27)	29 (37)	17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )	66 (60-74)	63 (57-70)	64 (59–73)	64 (57-70)	70 (62-75)	72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )	21,9 (19,8-23,8)	22,4 (20,0-24,0)	21,4 (20,0–23,5)	21,7 (20,4-24,2)	21,9 (20,0–23,7)	21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)	15 (3,8)	4 (5.1)	3 (3,8)	5 (6,3)	2 (2,5)	1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune	155 (39)	25 (32)	25 (32)	41 (52)	28 (35)	36 (46)
Diabetul zaharat	65 (16)	11 (14)	11 (14)	13 (16)	12 (15)	18 (23)
Boala endocrină	48 (12)	9 (11)	13 (16)	11 (14)	7 (8,9)	8 (10)
Boală arterială coronariană	18 (4,5)	2 (2,5)	3 (3,8)	3 (3,8)	2 (2,5)	8 (10,1)
Accident vascular cerebral	16 (4,0)	1 (1,3)	2 (2,5)	4 (5.1)	3 (3,8)	6 (7,6)
Boli renale cronice	5 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	2. (2,5)	3 (3,8)
Astm	3 (0,8)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,3)	2 (2,5)
Boala ortopedică	2 (0,5)	0 (0,0)	1 (1,3)	1 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag	37 (9,3)	3 (3,8)	6 (7,5)	7 (8,9)	11 (13,9)	10 (12,7)
Stomac	168 (42,4)	39 (49,4)	37 (46,3)	29 (36,7)	28 (35,4)	35 (44,3)
Intestinul subțire	2 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,3)	1 (1,3)	0 (0,0)
Colorectal	189 (47,7)	37 (46,8)	37 (46,3)	42 (53,2)	39 (49,4)	34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu	174 (43,9)	40 (50,6)	29 (36,3)	38 (48,1)	36 (45,6)	31 (39,2)
II	104 (26,3)	19 (24,1)	23 (28,8)	18 (22,8)	21 (26,6)	23 (29,1)
III	118 (29,8)	20 (25,3)	28 (35,0)	23 (29,1)	22 (27,8)	25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat	212 (53,5)	41 (51,9)	36 (45,0)	47 (59,5)	41 (51,9)	47 (59,5)
Moderat diferențiat	159 (40,2)	33 (41 8)	34 (42,5)	25 (31,6)	38 (48,1)	29 (36,7)
Slab diferențiat	75 (18,9)	18 (22,8)	22 (27,5)	11 (13,9)	11 (13,9)	13 (16,5)
Celula inelului sigiliu	40 (10,1)	14 (17,7)	9 (11,3)	9 (11,4)	5 (6,3)	3 (3,8)
Mucinoase	26 (6,6)	3 (3,8)	7 (8,8)	7 (8,9)	1 (1,3)	8 (10,1)
Papilar	15 (3,8)	3 (3,8)	2 (2,5)	2 (2,5)	4 (5.1)	4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)	31 (7,8)	2 (2,5)	5 (6,3)	7 (8,9)	9 (11,4)	8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul	63 (17,8)	13 (19,7)	16 (22,5)	13 (18,3)	13 (17,3)	8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%	74 (20,9)	14 (21,2)	19 (26,8)	11 (15,5)	13 (17,3)	17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%	56 (15,8)	13 (19,7)	14 (19,7)	12 (16,9)	10 (13,3)	7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%	161 (45,5)	26 (39,4)	22 (31,0)	35 (49,3)	39 (52,0)	39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,	92 (26,0)	20 (30,3)	22 (31,0)	17 (23,9)	17 (22,7)	16 (22,5)
Q2,	89 (25,1)	15 (22,7)	17 (23,9)	15 (21,1)	19 (25,3)	23 (32,4)
Q3,	86 (24,3)	18 (27,3)	15 (21,1)	20 (28,2)	17 (22,7)	16 (22,5)
Q4,	87 (24,6)	13 (19,7)	17 (23,9)	19 (26,8)	22 (29,3)	16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,	62 (17,5)	15 (22,7)	16 (22,5)	10 (14,1)	10 (13,3)	11 (15,5)
Q2,	116 (32,8)	21 (31,8)	24 (33,8)	28 (39,4)	18 (24,0)	25 (32,2)
Q3,	59 (16,7)	15 (22,7)	8 (11,3)	11 (15,5)	15 (20,0)	10 (14,1)
Q4,	117 (33,1)	15 (22,7)	23 (32,4)	22 (31,0)	32 (42,7)	25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a	140 (35,4)	28 (35,4)	29 (36,3)	28 (35,4)	25 (31,6)	30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

^a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. ^b IQR = gama interquartilă. ^c Nu se măsoară la unii pacienți. ^d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. ^e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer [ 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Pectina modificata de citrice

Cel mai periculos lucru pe care îl poate face o celulă canceroasă este să se răspândească în alte părți ale organismului și să devină o nouă tumoare. Adesea, răspândirea în organele vitale, cum ar fi ficatul, plămânii sau creierul, provoacă cea mai mare suferință și este adesea fatală. Această abilitate de a metastaza și de a trăi într-un mediu nou depinde de celula canceroasă care se atașează de noul site. Dacă nu își poate ancora fusul mitotic, nu se poate îndepărta în două celule. Nici o dublare a celulelor nu înseamnă probleme.Pectina obișnuită din fructe poate fi modificată prin tratament cu căldură și acid pentru a forma carbohidrați solubili în apă care se leagă de proteinele de pe celulele canceroase și le împiedică să se atașeze. Pectina modificată sau fracționată se leagă de proteinele galectinei-3 de pe suprafața celulelor canceroase, principala proteină non-integrină care leagă laminina celulară.. Celula canceroasă acoperită cu acest mic carbohidrat nu se poate lipi nicăieri de endoteliul vascular. Dacă nu se poate opri prin legarea selectinelor pe vasele sanguine și limfatice, nu se poate deplasa în țesuturi noi. Studiile efectuate la șoareci, au descoperit ca in cancerul de sân, prostata, colorectal, plămâni, melanom, sarcom și a alte tipuri de cancer se reduce răspândirea cancerului, a ratei de creștere a tumorii și a formării vaselor de sânge în tumorile noi. Deoarece toate tipurile de cancer au aceste proteine ​, se crede ca este util în toate tipurile de cancer solide.

Galectin-3 este un marker pentru inflamație și promovează aderența celulara, agregarea celulelor canceroase, angiogeneza, creșterea tumorii, metastaza și fibroza. Galectina-3 inhibă și apoptoza. Tumorile din stadiul 3-4 exprimă mai puține galectine, deci MCP este oarecum mai puțin valoros în cancerele avansate

.MCP este o protecție esențială pentru pacienții supuși unei biopsii tumorale, a unei intervenții chirurgicale sau a unei terapii care poate determina tumora să scape celule. Există un risc de 1 până la 2% de răspândire a cancerului prin biopsie sau proceduri chirurgicale.

MCP este adecvat și pentru tumorile precum melanom care tind să se răspândească foarte devreme în cursul bolii.

Studii recente arată că MCP administrat pe termen lung poate încetini creșterea unor tumori.

MCP antagonizează factorul de creștere a firbroblastelor dependent de heparină (FGF-1) și receptorul său FGFR-1.

MCP blochează expresia genei nm23.

Există dovezi că poate crește răspunsul citotoxic al celulelor NK.

Există dovezi care arată că MCP elimină metalele grele toxice din corpul uman.

Am observat, în general, o supraviețuire mai bună la pacienții care o iau pe termen lung, comparativ cu cazuri similare care nu o iau.

MCP poate inhiba substanțele asociate cu scurgeri capilare, ceea ce ar fi util în tratarea ascitei.

Doza este de 6 până la 30 de grame pe zi, împărțită în 2 doze.

Efectul este dependent de doză, astfel încât majoritatea medicilor recomandă cel puțin două lingurițe sau aproximativ 8 grame de pulbere zilnic.

Calitatea este critică.

Eu prescriu 1 ½ lingurițe sau 4 capsule, de două ori pe zi.

Utilizați numai MCP standardizat în bucăți mai mici, cu greutatea moleculară ideală de 13 kilodaltoni și cu esterificare redusă. Această dimensiune și formă se vor lipi de celulele canceroase, motiv pentru care a devenit standard în cercetarea cancerului.

Produsele cu bucăți mai mari de pectină pot chela plumbul și mercurul, dar sunt inutile pentru îngrijirea cancerului.

Pulberea standard în vrac este destul de lipicioasă, dar poate fi dizolvată în puțină apă (se dizolvă cel mai bine dacă este apă fierbinte) sau suc folosind un blender sau un tel electric. Folosesc un blender cu o cană marca Magic Bullet.

Majoritatea preferă să o ia în capsule de gelatină vegetariană, Rx 4 capsule de două ori pe zi. Patru dintre capsulele de dimensiunea obișnuită „00” sunt egale cu o linguriță. MCP este o substanță alimentară și netoxică. Mișcările intestinului pot fi la început puțin mai slabe decât în ​​mod normal

Dr. Vasile Astărăstoae, despre Coronavirus, OMS și modelul chinezesc: Dacă nu reacționăm la exagerări, la măsurile autoritare nejustificate, dacă frica ne întunecă rațiunea, coronavirusul va crea o oportunitate pentru instituirea statului polițienesc

Vasile Astărăstoae, fost președinte al Colegiului Medicilor din România și fost rector al Universității de Medicină din Iași, continuă explicațiile privind isteria declanșată la nivel global în privința coronavirusului. Dacă într-un text postat zilele trecute profesorul Astărăstoae susținea că „această panică isterică se explică prin faptul că nu avem studii legate de coronavirus”, acum, vine cu un nou argument, și anume atitudinea Organizației Mondiale a Sănătății.

Astfel, susține reputatul medic, OMS continuă să închidă ochii în fața măsurilor discreționare luate de regimul chinez.Iar modul în care sunt tratați bolnavii sau cei suspecți, prezentat în diverse filmulețe devenite viral, șochează Occidentul, nu și pe cei de la OMS. „Astăzi, speriați de epidemie, oamenii par să se fi resemnat cu noile intruziuni ale autorităților în viața lor și, uneori, chiar acceptă cu bucurie limitarea drepturilor cetățenești și introducerea unui  sistem diabolic de supraveghere și control.

În concluzie, dacă nu reacționăm la exagerările, la măsurile autoritare nejustificate, dacă frica ne întunecă rațiunea, atunci coronavirusul va creea o oportunitate pentru instituirea statului polițienesc”, avertizează profesorul Vasile Astărăstoae.

Acesta este textul integral:

Într-o postare anterioară, afirmam – legat de epidemia cu coronavirus – că există o isterie globalizată. Scriam „Această panică isterică se explică prin faptul că nu avem studii legate de noul coronavirus (oamenii se tem de necunoscut), de viteza de propagare a epidemiei și de faptul că nu există un vaccin.” Astăzi, adaug un al patrulea motiv: atitudinea OMS.

Pe 11 februarie 2020, directorul general al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), Tedros Adhanom Ghebreyesus, a declarat că focarul de coronavirus din China reprezintă „o amenințare foarte gravă pentru restul lumii. Ca să fiu sincer, un virus este mai eficient în a genera tulburări politice, economice și sociale decât orice atac terorist… Un virus poate avea consecințe mai puternice decât orice acțiune teroristă…”

mai mult, OMS a lăudat China, care s-a remarcat în opinia organizației pozitiv. Pentru birocrații de la OMS, luarea unor măsuri, care afectează zeci de milioane de oameni (pentru că sunt bolnave câteva mii) pare un lucru nu doar necesar, ci și binevenit, de aplaudat. OMS-ul o spune cu un ton admirativ-apreciativ, fără niciun semn că, totuși, un asemenea comportament hiperautoritar (ca să nu spun dictatorial) ar comporta niște riscuri. Riscuri legate de o încălcare fără limite a drepturilor cetățenești.

În realitate, ce nu observă birocrații de la OMS, e că liderii Partidului Comunist Chinez au folosit combaterea epidemiei ca pe o ocazie de a demonstra superioritatea sistemului lor social și politic. Ce s-a întâmplat și se întâmplă acum în China șocheaza prin proporțiile acestei desfășurări incredibile de măsuri discreționare (luate sub pretextul controlului epidemiei) și aplaudate de regimurile democratice.

Wuhan, cu peste 11 milioane locuitori, a devenit un oraș fantomă, supermarketurile au fost luate cu asalt, spitalele sunt și ele asaltate de oameni bolnavi sau speriați, iar autoritățile și-au propus să răspundă spectaculos, construind în câteva zile un nou spital și lagăre/tabere de carantină. S-a apelat la veșnica și ineficenta carantină. A încerca să ieși din oraș se poate solda cu o execuție pe loc. „Autoritățile chineze au lansat o campanie continuă de verificare, din casă în casă, pentru a lua temperatura tuturor celor care se aflau în Wuhan și reține prin forță orice persoană găsită bolnavă sau suspectată de a fi bolnavă și apoi a hotarî izolarea acestora în „centre de carantină”, de fapt în lagărele de carantină improvizate, cu îngrijiri medicale minime (The New York Times, 6 februarie 2020)

Un înalt oficial chinez a anunțat că atât orașul în care a început epidemia, cât și întreaga țară se confruntă cu „condiții de război” și că „nu trebuie să existe dezertori pentru că vor fi puși la stâlpul rușinii istoriei pentru totdeauna”.

Parcă ar vorbi domnul Tedros Adhanom Ghebreyesus, de la OMS. Folosind alte cuvinte.

A devenit viral un videoclip (difuzat de ziarul britanic Daily Mail) filmat în Wuhan, în care persoane suspectate de a fi infectate sunt târâte brutal din casele lor de către oficiali, care purtau măști și costume de protecție albe, în timp ce bărbați și femei strigau și încercau (fără succes) să se elibereze.

În alt videoclip, vedem oficiali, care poartă măști, îmbrăcați în negru și purtând bastoane mari de metal alergând un bărbat suspectat de a fi infectat cu coronavirus, pe străzile aproape pustii ale orașului.

În unele cazuri, ușile locuințelor au fost baricadate din exterior pentru a-i ține pe cei suspectați de a fi infectați în interior și s-au pus semne de avertizare. Autoritățile chineze au introdus sisteme de supraveghere, cenzura (inclusiv pe internet), au încurajat oamenii să facă denunțuri, oferind recompense de bani celor care raportează suspiciuni cu privire la vecinii despre care cred că ar putea fi infectați.

Birocrații de la OMS, admiratori ai măsurilor din China, nu au comentat aceste dezvăluiri. De ce?

Astăzi, speriați de epidemie, oamenii par să se fi resemnat cu noile intruziuni ale autorităților în viața lor și, uneori, chiar acceptă cu bucurie limitarea drepturilor cetățenești și introducerea unui  sistem diabolic de supraveghere și control.

În concluzie, dacă nu reacționăm la exagerările, la măsurile autoritare nejustificate, dacă frica ne întunecă rațiunea, atunci coronavirusul va creea o oportunitate pentru instituirea statului polițienesc.

P.S.1 Aud sau citesc despre noul coronavirus – virusul ucigaș care nu are tratament. Pentru informarea ziariștilor: orice virus patogen este ucigaș pentru că infecția virală se însoțește de un anumit procent de mortalitate. În infecțiile virale de ori ce tip, nu există încă tratament etiologic eficent. S-a încercat cu interferon și tamoxifen, dar rezultatele sunt modeste. Deci: orice virus patogen este ucigaș și fără tratament etiologic.

P.S.2 Mi s-a reproșat: de ce scriu despre coronavirus dacă nu sunt epidemiolog sau infecționist. Răspuns: sunt medic (deci am cultură medicală), am contribuții în bioetică și am acces la informații, inclusiv de la specialiștii în domeniu. Am scris și pentru ca, persoanele care au rude în Italia și care în mod legitim sunt îngrijorați, să aibă speranță.

P.S.3. Am fost acuzat că vorbesc cu degajare despre singura categorie cu risc de mortalitate – batrânii. Fac parte din aceasta categorie: am peste 70 de ani, am comorbidități (insuficență cardiacă, insuficență respiratorie din cauza fibrozei pulmonare post TBC, infarct miocardic recent cu 2 stenturi). Deci nu vorbesc cu detașare, ci cu rațiune.

Lumina soarelui și mortalitatea cauzată de cancerul de piele, de ovar, de colon, de prostată și non-melanom: un studiu controlat cazuri bazat pe certificatul de deces

Abstract

Obiective: A explora dacă mortalitatea cauzată de cancerul mamar feminin, ovarian, colon și prostată au fost asociate negativ cu expunerea la soare.

Metode : Un studiu de caz de control al mortalității bazat pe un certificat de deces a fost realizat în cinci tipuri de cancer: cancer de piele feminin, ovarian, colon, prostată și non-melanom (ca un control pozitiv) pentru a examina asociațiile cu expunerea rezidențială și ocupațională la lumina soarelui. Cazurile au fost toate decesele cauzate de aceste tipuri de cancer între 1984 și 1995 în 24 de state din Statele Unite. Controalele, care au fost frecvența de vârstă, adaptate la o serie de cazuri, au excluzat decesele cauzate de cancer și anumite boli neurologice. Regresia logistică multiplă a fost utilizată într-un model care a inclus vârsta, sexul, rasa, expunerea rezidențială la lumina soarelui (bazată pe regiune) și statutul socioeconomic, expunerea ocupațională la lumina soarelui și activitatea fizică (ultimele trei bazate pe ocupația obișnuită).

Rezultate: Expunerea rezidențială la lumina soarelui a fost asociată negativ(adica INVERS) și semnificativ cu mortalitatea cauzată de cancerul mamar, ovarian, prostatic și de colon feminin. Doar cancerul de sân și de colon feminin, de asemenea, a arătat asociații negative semnificative cu locuri de muncă cu cea mai mare expunere ocupațională la lumina soarelui (proporție (OR) 0,82 (95% interval de încredere (95% CI) 0,70 până la 0,97) pentru cancerul de sân feminin; OR 0,90 (95% CI 0,86 până la 0,94) pentru cancer de colon). Pentru ambele tipuri de cancer, asocierea negativă cu lumina soarelui ocupațional a fost cea mai mare în regiunea geografică cu cea mai mare expunere la soare și a fost independentă de activitatea fizică la locul de muncă. Cancerul de piele non-melanom, așa cum era de așteptat, a fost asociat pozitiv atât cu lumina solară (atentie LUMINA SOLARA, NU vitamina D3) rezidențială, cât și profesională.

Concluzii: În acest studiu exploratoriu, spre deosebire de mortalitatea cauzată de cancerul de piele non-melanom, mortalitatea cauzată de cancerul de sân feminin și cancerul de colon au fost asociate în mod negativ atât cu lumina solară rezidențială, cât și profesională.

Ocuparea mediului Med . 2002 Apr; 59 (4): 257–262.

doi: 10.1136 / oem.59.4.257

PMCID: PMC1740270

PMID: 11934953

D Freedman , M Dosemeci și K McGlynn

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Text complet

Textul complet al acestui articol este disponibil ca PDF (157K).

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.

• Gorham ED, Garland FC, Garland CF. Lumina soarelui și incidența cancerului de sân în URSS. Int J Epidemiol. 1990 Dec; 19 (4): 820–824. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Variația geografică a mortalității prin cancer de sân în Statele Unite: ipoteză care implică expunerea la radiații solare. Prev. Med. 1990 Nov; 19 (6): 614–622. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lefkowitz ES, Garland CF. Lumina soarelui, vitamina D și rata de mortalitate a cancerului ovarian la femeile din SUA. Int J Epidemiol. 1994 Dec; 23 (6): 1133–1136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schwartz GG, Hulka BS. Este deficitul de vitamina D un factor de risc pentru cancerul de prostată? (Ipoteză). Anticancer Res. 1990 Sep-Oct; 10 (5A): 1307–1311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hanchette CL, Schwartz GG. Modele geografice ale mortalității prin cancer de prostată. Dovadă pentru un efect protector al radiațiilor ultraviolete. Cancer. 1992 15 decembrie; 70 (12): 2861–2869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garland CF, Garland FC. Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea de cancer de colon? Int J Epidemiol. 1980 Sep; 9 (3): 227–231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Cancerul de colon și metabolitul seric al vitaminei D cu 10-17 ani înainte de diagnostic. Am J Epidemiol. 1995 15 sept.; 142 (6): 608–611. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, Comstock GW. Cancerul de prostată și nivelurile prediagnostice ale metaboliților serici ai vitaminei D (Maryland, Statele Unite) Cancer Causes Control. 1995 mai; 6 (3): 235–239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gann PH, Ma J, Hennekens CH, Hollis BW, Haddad JG, Stampfer MJ. Metabolizarea vitaminei D în circulație în legătură cu dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1996 Feb; 5 (2): 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hiatt RA, Krieger N, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Prediagnostic vitamina D și cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1998 18 mar; 90 (6): 461–463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Holick MF. Factorii de mediu care influențează producția cutanată de vitamina D. Am J Clin Nutr. 1995 Mar; 61 (3 supliment): 638S – 645S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Martínez ME, WC Willett. Calciu, vitamina D și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1998 Feb; 7 (2): 163–168. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Martínez ME, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, Wing A, Willett WC. Calciul, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst. 1996 2 oct; 88 (19): 1375–1382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• John EM, Schwartz GG, Dreon DM, Koo J. Vitamina D și riscul de cancer de sân: Studiul de urmărire epidemiologică NHANES I, 1971-1975 – 1992. Studiu național de sănătate și nutriție. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1999 mai; 8 (5): 399–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Janowsky EC, Lester GE, Weinberg CR, Millikan RC, Schildkraut JM, Garrett PA, Hulka BS. Asocierea între nivelurile scăzute de 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer de sân Sănătate publică Nutr. 1999 Sep; 2 (3): 283–291. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, Lobaugh B, Drezner MK, Vogelman JH, Orentreich N. Vitamina D și cancer de prostată: studiu prediagnostic cu seruri stocate. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1993 septembrie-oct; 2 (5): 467–472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Figgs LW, Dosemeci M, Blair A. Supravegherea limfomelor non-Hodgkin din Statele Unite ale Americii prin ocupație 1984-1989: un studiu de douăzeci și patru de certificate de deces. Am J Ind Med. 1995 iunie; 27 (6): 817–835. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Freedman DM, Dosemeci M, Alavanja MC. Mortalitate prin scleroză multiplă și expunere la radiații solare rezidențiale și profesionale: studiu de caz de control bazat pe certificate de deces. Ocuparea mediului Med. 2000 iunie; 57 (6): 418–421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Keller-Byrne JE, Khuder SA, Schaub EA. Meta-analize ale cancerului de prostată și agricultură. Am J Ind Med. 1997 mai; 31 (5): 580–586. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cerhan JR, Cantor KP, Williamson K, Lynch CF, Torner JC, Burmeister LF. Mortalitatea prin cancer în rândul fermierilor din Iowa: rezultate recente, tendințe de timp și factori de viață (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 1998 mai; 9 (3): 311–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Blair A, Zahm SH, Pearce NE, Heineman EF, Fraumeni JF., Jr Clues la etiologia cancerului din studii efectuate de fermieri. Scand J Work Environ Health. 1992 august; 18 (4): 209–215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Green LW. Manual pentru notarea stării socioeconomice pentru cercetarea comportamentului în sănătate. Republica Sănătate Publică 1970 sept. 85 (9): 815–827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• McTiernan A, Ulrich C, Ardezie S, Potter J. Activitatea fizică și etiologia cancerului: asociații și mecanisme. Cancerul provoacă controlul. 1998 Oct; 9 (5): 487–509. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Albanes D, Blair A, Taylor PR. Activitate fizică și risc de cancer în populația NHANES I. Sănătate publică Am J. 1989 iunie; 79 (6): 744–750. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• OS Miettinen, Wang JD. O alternativă la raportul proporțional al mortalității. Am J Epidemiol. 1981 iul; 114 (1): 144–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Percy CL, Miller BA, Gloeckler Ries LA. Efectul modificărilor clasificării cancerului și exactitatea certificatelor de deces prin cancer asupra tendințelor mortalității prin cancer. Ann NY Acad Sci. 1990; 609 : 87–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cooper SP, Buffler PA, Lee ES, Cooper CJ. Caracteristici de sănătate în funcție de cea mai îndelungată ocupație și industrie a ocupării forței de muncă: Statele Unite, 1980. Am J Ind Med. 1993 iul; 24 (1): 25–39. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Liu L, Deapen D, Bernstein L. Starea socioeconomică și cancerul sânului feminin și al organelor de reproducere: o comparație între populațiile rasiale / etnice din județul Los Angeles, California (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 1998 august; 9 (4): 369–380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Webb AR, Kline L, Holick MF. Influența sezonului și a latitudinii asupra sintezei cutanate a vitaminei D3: expunerea la lumina soarelui de iarnă la Boston și Edmonton nu va promova sinteza de vitamina D3 pe pielea umană. J Clin Endocrinol Metab. 1988 august; 67 (2): 373–378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. 1985 Feb 9; 1 (8424): 307–309. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relația de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă. Studiul de sănătate al femeii din Iowa. Am J Epidemiol. 1993 15 iunie; 137 (12): 1302–1317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, Aripă A, Kampman E, Willett WC. Calciu, vitamina D și alimente lactate și apariția cancerului de colon la bărbați. Am J Epidemiol. 1996 mai 1; 143 (9): 907–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Garland CF, Comstock GW, Garland FC, Helsing KJ, Shaw EK, Gorham ED. 25 ser-hidroxivitamină D și cancer de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989 18 noiembrie; 2 (8673): 1176–1178. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tangrea J, Helzlsouer K, Pietinen P, Taylor P, Hollis B, Virtamo J, Albanes D. Nivelurile serice de metaboliți ai vitaminei D și riscul ulterior de cancer de colon și rect la bărbații finlandezi. Cancerul provoacă controlul. 1997 iul; 8 (4): 615–625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Reichel H, Koeffler HP, Norman AW. Rolul sistemului endocrin al vitaminei D în sănătate și boli. N Engl J Med. 1989 13 aprilie; 320 (15): 980–991. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Frampton RJ, Omond SA, Eisman JA. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane de către metaboliții 1,25-dihidroxivitamină D3. Cancer Res. 1983 Sep; 43 (9): 4443–4447. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lointier P, Wargovich MJ, Saez S, Levin B, Wildrick DM, Boman BM. Rolul vitaminei D3 în proliferarea unei linii celulare de cancer de colon uman in vitro. Anticancer Res. 1987 iul-aug; 7 (4B): 817–821. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, Mawer EB, Canfield AE. 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D (3) inhibă angiogeneza in vitro și in vivo. Circ Res. 2000 4 august; 87 (3): 214–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• El Abdaimi K, Dion N, Papavasiliou V, Cardinal PE, Binderup L, Goltzman D, Ste-Marie LG, Kremer R. Analogul vitaminei D EB 1089 previne metastaza scheletică și prelungește timpul de supraviețuire la șoarecii nude transplantate cu celule canceroase ale sânului uman. Cancer Res. 2000 15 august; 60 (16): 4412–4418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Colston KW, Berger U, Coombes RC. Rolul posibil pentru vitamina D în controlul proliferării celulelor canceroase de sân. Lancet. 1989 28 ianuarie; 1 (8631): 188–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Iino Y, Yoshida M, Sugamata N, Maemura M, Ohwada S, Yokoe T, Ishikita T, Horiuchi R, Morishita Y. 1 alfa-hidroxivitamină D3, hipercalcemie și suprimarea creșterii a 7,12-dimetilbenz [a] indusă de antracen [ tumori mamare de șobolan. Tratamentul cu cancerul de sân. 1992; 22 (2): 133–140. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Eisman JA, Barkla DH, Tutton PJ. Suprimarea creșterii in vivo a xenogrefelor tumorii solide de cancer uman cu 1,25-dihidroxivitamina D3. Cancer Res. 1987 1 ianuarie; 47 (1): 21–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Landin-Wilhelmsen K, Wilhelmsen L, Wilske J, Lappas G, Rosén T, Lindstedt G, Lundberg PA, Bengtsson BA. Lumina soarelui crește concentrația de vitamina D în serul 25 (OH), în timp ce 1,25 (OH) 2D3 nu este afectată. Rezultate ale unui studiu general al populației din Göteborg, Suedia (proiectul OMS MONICA). Eur J Clin Nutr. 1995 iunie; 49 (6): 400–407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la medicina muncii și de mediu sunt furnizate aici, prin amabilitatea BMJ Publishing Group

Test de proteină acidă imunosupresivă serică preoperatorie (IAP) pentru prognosticul cancerului gastric: un studiu statistic al nivelului pragului și evaluarea efectului modificatorului de răspuns biologic PSK

Surg Today. 1992; 22 (6): 530-6.

Sakamoto J ¹ , Koike A , Saji S , Teramukai S , Ohashi Y , Nakazato H.

Informatia autorului

1

Departamentul de Chirurgie Gastroenterologică, Centrul de Cancer Aichi, Nagoya, Japonia.

Abstract

Valoarea prognostică a proteinei acide imunosupresive (IAP), care este cunoscută pentru a suprima diferite răspunsuri imune la pacienții cu cancer, a fost studiată într-un studiu prospectiv randomizat la pacienți cu cancer gastric avansat, conceput pentru a evalua efectul PSK, un fel de modificator de răspuns biologic. cu polizaharide legate de proteine. Nivelurile IAP serice preoperatorii au fost determinate la 228 de pacienți care au primit rezecție gastrică radicală și teste efectuate într-un laborator prin metoda imunodifuziei radiale unice (SRID). Toți pacienții au fost urmăriți timp de 24 de luni sau mai mult. A existat o diferență semnificativă generală în timpul de supraviețuire fără boală în favoarea grupului tratat cu PSK comparativ cu grupul de control. Valorile IAP preoperatorii au fost puternic asociate cu timpul de supraviețuire fără boală. Analiza statistică pentru a defini un nivel de reducere corespunzător pentru IAP a fost efectuată folosind modelul de riscuri proporționale Cox. Cea mai semnificativă diferență a fost observată la valoarea de prag de 580 micrograme / ml, raportul de pericol fiind 2,13 cu un interval de încredere de 95% [1,17, 3,88] (P = 0,013). Pacienții din grupul tratat cu PSK cu un IAP preoperator mai mic de 580 micrograme / ml au prezentat o supraviețuire îmbunătățită fără boală (P = 0.029), cu toate acestea, nu a fost observată nicio diferență semnificativă între cele două grupuri atunci când PIA preoperator a depășit nivelul pragului. Din aceste rezultate, 580 micrograme / ml este postulat ca fiind cea mai potrivită valoare de prag pentru a prezice prognosticul pacienților cu cancer gastric avansat și se sugerează că PSK ar fi cel mai eficient la pacienții al căror nivel preoperator de IAP este mai mic decât nivelul pragului.

PMID: 

1472793 

DOI: 

10.1007 / bf00308899