Abstract
fundal
Gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG) este una dintre cele mai devastatoare boli în rândul copiilor cu cancer, prin urmare strategii noi sunt necesare urgent.
Obiective
Am evaluat retrospectiv pacienții cu DIPG expuși la dieta cetogenă cu restricții de carbohidrați (KD) în ceea ce privește fezabilitatea, siguranța și supraviețuirea globală (OS).
Metode și rezultate
Căutările MEDLINE și Embase au identificat cinci rezultate care îndeplinesc criteriile de căutare (diagnosticarea DIPG și expunerea la KD). Un caz suplimentar a fost identificat prin contactul cu experții. Datele individuale ale pacienților au fost extrase din publicații sau obținute de la anchetatori. Criteriile de includere pentru analiza datelor au fost definite ca pacienți cu DIPG care au fost expuși la KD timp de ≥3 luni. Fezabilitatea, așa cum este descrisă în literatură, a fost numărul de pacienți capabili să urmărească KD timp de 3 luni din toți pacienții DIPG identificați. OS a fost estimat prin metoda Kaplan-Meier.
Au fost identificați cinci pacienți DIPG (bărbați, n = 3; vârsta medie 4,4 ani; interval, 2,5-15 ani) care îndeplinesc criteriile de includere. Analiza datelor disponibile a sugerat că KD este în general relativ bine tolerat. Au fost observate doar tulburări gastro-intestinale ușoare, o hipoglicemie limită (2,4 mmol/L) și o hipercetoză (max 7,2 mmol/L). Cinci din șase pacienți identificați cu DIPG au aderat ≥3 luni (durata medie a KD, 6,5 luni; interval, 0,25-2 ani) la dietă. OS mediana a fost de 18,7 luni.
Concluzie
Studiul nostru oferă dovezi că ar putea fi fezabil ca pacienții pediatrici DIPG să adere timp de cel puțin 3 luni la KD. În cazuri particulare, s-au făcut modificări ale dietei. Rezultatul clinic și OS par să nu fie afectate în mod negativ. KD ar putea fi propusă ca terapie adjuvantă atunci când studii prospective mari au arătat fezabilitate și siguranță. Studiile viitoare ar putea evalua în mod ideal impactul KD asupra rezultatului clinic, calității vieții și eficacității.
Cancer Rep (Hoboken). 2021 octombrie; 4(5): e1383.
doi: 10.1002/cnr2.1383PMCID: PMC8551993PMID:33939330
Alexandre Perez , 1 , 2 Elles van der Louw 3 Janak Nathan , 4 Moatasem El‐Ayadi , 1 , 5 Hadrien Golay ,
2 Christian Korff , 6 Marc Ansari , 1 , 2 Coriene Catsman‐Berrevoets , 7 și Andre O. von Bureren 1, 2
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență
Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor
Abrevieri
DIPGgliom pontin intrinsec difuzDxdiagnosticKDdieta ketogenăRMNimagistică prin rezonanță magneticăOSsupraviețuirea generalăRTterapie cu radiatii
1. INTRODUCERE
Gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG) este cea mai frecventă tumoră a trunchiului cerebral la populațiile pediatrice, reprezentând până la 80% din toate tumorile de trunchi cerebral la copii. 1 Se știe că DIPG are un prognostic sumbru, cu o supraviețuire medie de aproximativ 11 luni, folosind standardul actual de îngrijire. 2
Tratamentul standard constă în radioterapie în câmp implicat (RT); aceasta abordare amelioreaza frecvent simptomele si prelungeste viata pacientului cu cateva luni. Utilizarea altor strategii de tratament în plus față de RT – în special chimioterapia – nu a schimbat rezultatul slab al pacienților cu DIPG. 1
Având în vedere acest rezultat devastator, medicii care tratează copiii cu DIPG se confruntă frecvent cu dorința puternică a părinților de a completa tratamentul standard al copiilor lor cu strategii suplimentare, inclusiv terapii alternative și complementare. Utilizarea terapiei alternative și complementare la pacienții oncologici pediatrici pare a fi obișnuită (la aproximativ 42% dintre pacienți), așa cum sa raportat anterior. 3 Ceaiurile din plante, extractele de plante, vitaminele terapeutice și dieta par a fi terapiile alternative cel mai frecvent utilizate la pacienții oncologici pediatrici. 3 Aceste experiențe de tratament, parțial colectate în cadrul studiilor clinice, sunt raportate rar în literatură.
Pe baza faptului că tumorile au nevoie de cantități semnificative de glucoză pentru a se susține, s-a postulat ipoteza că o dietă cetogenă (KD), o dietă bogată în lipide și săracă în carbohidrați, ar putea ajuta la slăbirea tumorii și o face mai susceptibilă la radiații. terapie. 4 , 5 , 6
Când i se administrează o dietă care este foarte limitată în carbohidrați, organismul reacționează creând corpi cetonici din grăsimile din ficat. Corpii cetonici sunt apoi distribuiti in tot corpul si folositi de celule ca sursa de energie. Interesant, totuși, celulele glioblastomului par a fi incapabile, spre deosebire de celulele normale ale creierului, să folosească corpii cetonici ca sursă principală de energie și, prin urmare, slăbesc dacă nivelurile de glucoză din sânge scad. 6 , 7
Studiile in vivo folosind șoareci susțin această ipoteză. Aplicarea KD a dus la o reducere a dimensiunii tumorii, iar atunci când este utilizat concomitent cu radioterapie, efectul a fost și mai puternic. 4 , 8
Efectul potențial al KD în managementul pacienților cu DIPG pare să fie de interes, atâta timp cât nu provoacă efecte adverse semnificative și este în general bine tolerat de către pacienți, fără a le afecta calitatea vieții.
KD a fost folosit în mod tradițional, încă de la începutul secolului al XX-lea, pentru a trata epilepsia rezistentă la medicamente în primul rând la copii și s-a dovedit a fi benefic în reducerea convulsiilor. 9 , 10 , 11 Studii mai recente au identificat o utilizare potențială ca terapie metabolică împotriva cancerului. 4 , 12
Scopul principal al acestui studiu retrospectiv este de a investiga fezabilitatea și potențialele efecte adverse ale KD utilizate la pacienții cu DIPG. Supraviețuirea globală (SG) a fost explorată într-o manieră descriptivă, iar impactul KD asupra îmbunătățirii simptomatice a fost estimat calitativ.
2. PACIENȚI ȘI METODE
2.1. Strategia de căutare, colectarea și extragerea datelor
Am căutat inițial în literatura de specialitate pentru a identifica un număr maxim de pacienți cu DIPG (fără restricții de vârstă) expuși la KD. Căutarea sistematizată a fost efectuată pe 16 iulie 2019 folosind termeni de căutare predefiniti pe PubMed și Embase. Nu am folosit nicio restricție de limbă sau dată. Termenii de căutare (pentru detalii, consultați fișierul suplimentar 1 ) au fost următorii: („Glioma”[Mesh] SAU Gliom*[Tiab] SAU „Brain Stem Neoplasms”[Mesh] SAU Brain-Stem-Neoplasm*[Tiab] SAU „Neoplasme cerebrale”[Mesh] SAU Neoplasm cerebral*[Tiab] SAU cancer cerebral*[Tiab] SAU Gliom pontin intrinsec difuz*[Tiab] SAU DIPG[Tiab]) ȘI („Dietă, restricție de carbohidrați”[Mesh] SAU dietă cu conținut scăzut de carbohidrați*[Tiab] SAU Ketogen*[Tiab] SAU ceto‐dietă*[Tiab] SAU cetotică*[Tiab] SAU dietă restricționată în carbohidrați*[Tiab]) .
Procesul pas cu pas al căutării este prezentat în figura 1, inspirat de declarația PRISMA (articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize). 13 Pentru a face căutarea noastră sistematică, am făcut următorii pași: căutarea a fost efectuată în modul cel mai cuprinzător folosind termeni largi de căutare pentru a optimiza spectrul căutării. Ea a fost efectuată de doi evaluatori independenți (AP și HG), care au convenit asupra criteriilor de includere/excludere a căutării într-un protocol dedicat înainte de căutare (criteriile de căutare au fost pacientul diagnosticat cu DIPG și expus la KD).

Diagrama PRISMA: Rezumatul căutării în literatură de la rezultatele inițiale până la numărul final de pacienți identificați. Căutarea noastră a identificat 258 de publicații, care au fost reduse la 160 odată cu eliminarea duplicatelor. Apoi, 136 de articole din 160 au fost excluse prin revizuirea titlului și a rezumatelor (altul diagnostic decât DIPG în majoritatea cazurilor). Din cele 24 de articole rămase, 21 au fost excluse după revizuirea textului integral (articole care nu raportează pacienții cu DIPG). Cele trei publicații incluse în studiul retrospectiv au constat dintr-un studiu prospectiv, 16 o scrisoare către editor, 18 și un rezumat al conferinței. 17 Studiul prospectiv a inclus trei pacienți dintre care doar doi au fost expuși ≥3 luni la dieta ketogenă (număr de caz = 1 și 2). Rezumatul conferinței a inclus un pacient (numărul cazului = 3) și contactul cu un expert a permis adăugarea unui alt pacient (numărul cazului = 4). Scrisoarea către editor a inclus informații despre un pacient (număr de caz = 5) 18
Pe de altă parte, nu a fost efectuată nicio evaluare a calității rezultatelor și nici un protocol nu a fost publicat înainte de efectuarea căutării. Prin urmare, nu este considerată o revizuire sistematică.
Odată ce studiile de interes au fost identificate, am contactat autorii pentru a obține datele anonime actualizate despre cazurile lor. Toți pacienții care au îndeplinit criteriile de includere au fost incluși în studiu. Datele individuale ale pacienților au fost extrase din publicații sau obținute de la anchetatori.
2.2. Criterii de eligibilitate
Criteriile de eligibilitate pentru acest studiu retrospectiv au fost definite ca pacienți diagnosticați cu DIPG expuși la KD timp de ≥3 luni. Criteriile de eligibilitate, inclusiv expunerea la KD timp de ≥3 luni, au fost alese înainte de începerea studiului și din motive de comparabilitate, deoarece evaluarea rezultatului clinic/răspunsului la expunerea la KD este de obicei efectuată după un tratament cu KD de 3 luni. 14
2.3. Evaluarea fezabilității
Fezabilitatea a fost definită – comparabilă cu studiile anterioare 15 , 16 – ca numărul de pacienți DIPG care au putut utiliza KD timp de ≥3 luni. Evaluarea fezabilității se bazează pe compararea pacienților DIPG expuși la KD timp de ≥3 luni cu toți pacienții DIPG identificați expuși la KD. 16
2.4. Evaluarea siguranței
Siguranța KD a fost evaluată și au fost evaluate principalele complicații și evenimente adverse potențial legate de dietă. Toate evenimentele adverse au fost definite și clasificate în conformitate cu criteriile terminologice comune ale evenimentelor adverse (CTCAE) versiunea 4.0.
2.5. Evaluarea potențialului beneficiu clinic
Îmbunătățirea clinică în relație cu KD a fost evaluată doar calitativ, mai precis îmbunătățirea clinică nu a fost investigată folosind proceduri și evaluări standardizate. În acest studiu retrospectiv, ameliorarea simptomatică a fost estimată de către medicul curant/echipa pacientului.
2.6. Statistici
OS a fost estimat prin metoda Kaplan-Meier. Această analiză, precum și statisticile descriptive suplimentare au fost realizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows, versiunea 26 (IBM Corp., Armonk, New York).
3. REZULTATE
Procesul de evaluare a articolelor este ilustrat în figura 1. Am identificat 258 de publicații folosind termenii de căutare. După eliminarea duplicatelor, numărul de accesări identificate a fost redus la 160. Analiza titlului și a rezumatului a dus la excluderea a 136 de publicații. Revizuirea completă a articolelor rămase a dus la trei publicații care îndeplinesc criteriile de includere. După evaluarea detaliată a celor trei publicații, au fost identificați cinci pacienți, patru dintre cele cinci cazuri identificate au îndeplinit criteriile de includere și un pacient suplimentar, nepublicat până acum, a fost adăugat după contactul cu un expert; rezultând astfel cinci cazuri care îndeplinesc criteriile de includere.
3.1. Caracteristicile pacientului
Dintre cei cinci pacienți, trei erau bărbați, cu o vârstă medie de 4,4 ani (interval, 2,5-15 ani). Pacienții 1 și 2 au fost publicati înainte, 16 pacienți 3 și 4 au fost tratați în aceeași instituție (un pacient a raportat într-un rezumat al ședinței), 17 și pacientul 5 a fost raportat în altă parte. 18 Toate diagnosticele au fost confirmate prin imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și nu au fost efectuate biopsii.
Timpul dintre diagnostic și începerea KD a fost diferit (Tabel 1), deoarece strategiile au inclus începerea dietei direct după diagnostic (cazul 5) vs inițierea dietei după recidiva/progresia bolii (cazul 1, 2, 3 și 4), așa cum este descris în altă parte pentru pacienții 1 și 2. 16
TABELUL 1
Caracteristicile pacienților DIPG și modalitatea de tratament
Nu. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
---|---|---|---|---|---|
ID PUBMED | 30 484 948 | 30 484 948 | Rezumat al conferinței | Nepublicat | 30 767 367 |
Vârsta la diagnosticare (ani) | 4.4 | 14.4 | 15.0 | 3.7 | 2.5 |
Gen | M | M | F | F | M |
Diagnostic | DIPG (RMN) | DIPG (RMN) | DIPG (RMN) | DIPG (RMN) | DIPG (RMN) |
Tipul KD utilizat (pentru detalii, consultați fișierul suplimentar 2) | KDT/MCT | KDT /MCT | KD clasic | KD clasic | Dieta Atkins modificată |
Timp între Dx și începutul KD (luni) | 11 | 12.2 | 3 | 6 | La scurt timp după diagnosticul inițial |
Motivul pentru KD | Participarea la studii KD | Participarea la studii KD | Tratament complementar | Tratament complementar | Tratament complementar |
Durata KD (luni) | 3 | 6.5 | 6 | 16 | 24 |
Tratamentul primar | TMZ (tablete) – RT | TMZ (tablete) – RTPrednisolon | Numai observare | RT | Chimioterapia HIT-SKK Terapia cu protoni |
Tratament la progresie/recădere | Numai KDT /MCT | KDT/MCT, chimioterapie, reiradiere | Numai KD clasic | Numai KD clasic | Dieta Atkins modificată a fost oprităAl doilea RT |
Rata de supraviețuire globală (luni) | 16.5 | 18.7 | 9 | 22 | 30 |
Deschide într-o fereastră separată
Abrevieri: Dx, diagnostic; F, femeie; Chimioterapia HIT‐SKK, chimioterapie adesea administrată copiilor mici [SKK, Säuglinge und Kleinkinder] cu tumori cerebrale [HIT, Hirntumor] în Germania, vă rugăm să consultați descrierea originală a cazului 5; 18 KD, dieta ketogenă; KDT, terapie cu dietă ketogenă; M, bărbat; MCT, trigliceride cu lanț mediu; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică; RT, radioterapie; TMZ, temozolomidă.
Pacienții au fost tratați folosind diferite tipuri de KD. Detaliile despre alimentația fiecărui pacient sunt disponibile în date/fișier suplimentare 2 .
Cu excepția pacientului 3 care a fost tratat numai cu KD, toți ceilalți pacienți au fost tratați concomitent sau înainte/după KD cu tratament standard (radioterapie și chimioterapie). Cronologia, precum și detaliile complete ale tratamentului pentru fiecare pacient sunt prezentate în tabel 1.
3.2. Fezabilitate
Căutarea noastră în literatură și contactul cu experții ne-au permis să identificăm șase pacienți cu DIPG care au fost tratați cu KD. Din cei șase pacienți, cinci au putut să urmărească KD timp de ≥3 luni. Toate cele cinci au fost incluse în acest studiu. Al șaselea pacient a experimentat un curs clinic nefavorabil la scurt timp după începerea KD și a murit. 16 Pacienții 1 și 2 cu DIPG progresiv au fost expuși timp de ≥3 luni. Părinții pacientului 1 au decis să nu continue KD mai mult de 3 luni (durata studiului de fezabilitate). 16 Pacientul 2 a continuat KD încă 3,5 luni (durata totală de 6,5 luni). Pacientul 3 a fost la dietă timp de 6 luni și pacientul 4 timp de 16 luni. KD a fost oprită aproximativ după 2 ani la pacientul 5. 18
3.3. Rezultat clinic
Am analizat estimarea îmbunătățirii clinice în timpul KD numai așa cum a fost evaluată de medicul curant/echipa ( date suplimentare/fișier 3 ). Nu au existat date cu privire la îmbunătățirea clinică disponibile pentru pacienții 1 și 2, deoarece nu a fost un punct final al studiului prospectiv anterior. 16 În cazul pacienților 3 și 4, starea clinică a fost evaluată de medicul curant și a fost raportată a fi mai bună sub dietă, cu ameliorarea substanțială a mai multor simptome. Pentru pacientul 5, medicul curant a estimat ca rezultatul clinic să fie neschimbat în comparație cu situația clinică înainte de începerea dietei (interval de observație, 1 lună).
3.4. Siguranță
Masa 2ilustrează evenimentele adverse (≥ gradul 2) observate în timp ce pacienții erau la dietă.
MASA 2
Evenimente adverse raportate în timpul tratamentului și legate de KD
Pacienții | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Eveniment advers | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | % din eșantionul total |
Vărsături | daLegat de formula lichidă KD | – | – | – | daCauzalitate cu KD posibilă | 40 |
Refuzul alimentar | daLegat de formula lichidă | – | – | – | daLegat de vărsăturiCauzalitate cu KD posibilă | 40 |
Oboseală | daCauzalitate cu KD cel puțin parțial posibilă | daCauzalitate cu KD cel puțin parțial posibilă | – | – | daCauzalitate cu KD posibilă | 60 |
Durere de cap | – | – | – | – | – | 0 |
Constipație | – | daLegat de KD | – | – | daCauzalitate cu KD posibilă | 40 |
Incapacitatea de a înghiți | – | daLegat de tumoră | – | – | – | 20 |
Hipercetoza | −7,2 mmol/L (ziua 3) −6,7 mmol/L (zilele 18, 27, 57)Legat de KD-7,2 mmol/L (ziua 26) | – | – | – | NuConcentrația maximă a fost de 5,8 mmol/L | 20 |
Hipoglicemie | 2,4 mmol/L (ziua 3, dimineața)Legat de KD | – | – | – | NuNivelul minim de glucoză din sânge a fost de 3,4 mmol/LLegat de KD | 20 |
Niveluri crescute de lipide serice | Nu | Nu | – | – | Trigliceridele erau mariColesterol total ridicat: 12,40 mmol/L (interval n: 2,91-5,36)Probabil legat de KD | 20 |
Creșterea acidului uric seric | Nu | Nu | – | – | daCâteva creșteri, max 307 μmol/L (interval normal: 100-282)Cauzalitate cu KD posibilă | 20 |
Acidoza | Nu | Nu | – | – | O acidoză metabolică cu pH 7,29 (n: 7,38-7,42)Legat de dietă, dar în limitele tolerate conform neurologului curant | 20 |
Pietre la rinichi | Nu | Nu | – | – | NuDar nefrocalcinoza cronică de la începutul KDProbabil legat de KD | 0 |
Rata crescută de infecții | Nu | Nu | – | – | O infecție port-a-cath. (stafilococ. celulita Epidermidis)Cauzalitate cu KD posibilă | 20 |
Formarea calculilor biliari | Nu | Nu | – | – | Nu | 0 |
Deshidratare | Nu | Nu | – | – | Nu | 0 |
Creșterea semnificativă a enzimelor hepatice | Nu | Nu | – | – | ALAT la 22 unități/l o dată (interval normal: 0–19 unități/l)Cauzalitate cu KD posibilă | 20 |
Pancreatită | Nu | Nu | – | – | Nu | 0 |
Pierdere/creștere în greutate | Nu | Nu | – | – | Nu | 0 |
Deschide într-o fereastră separată
Abrevieri: ALAT, alanina aminotransferaza; KD, dieta ketogenă.
Pacientul 1 a prezentat vărsături, oboseală și refuz la mâncare. Aceste simptome s-au datorat în principal formulei de dietă lichidă și au dispărut atunci când dieta a fost schimbată la un KD solid. Pacientul 2 suferea de oboseală, constipație și incapacitatea de a înghiți. În consecință, KD a fost dat prin alimentare cu tub. Nivelurile de cetonă și glucoză au fost în intervalul țintă pentru toți pacienții, cu excepția pacientului 1, care a prezentat cetoză ridicată de 7,2 mmol/L în sânge (hipercetoză definită ca > 6 mmol/L) de trei ori și un nivel limită de glucoză de 2,4 mmol/L ( hipoglicemie definită ca <2,5 mmol/L) în timpul dietei. Pacienții 3 și 4, a căror stare clinică s-a îmbunătățit sub dietă, nu au prezentat niciun eveniment advers documentat în timpul dietei (nu au fost necesare spitalizări).
Pacientul 5, care a urmat dieta timp de 2 ani, a prezentat simptome precum vărsături, constipație, refuz de mâncare și oboseală. Analizele de sânge au arătat o măsurare a colesterolului total ridicat, o ușoară creștere a acidului uric seric și o acidoză legată de dietă, dar în intervalul tolerat conform neurologului curant. Acest pacient a suferit și de o infecție port-a-cath și nefrocalcinoză cronică. În general, nu au fost documentate efecte adverse severe la niciunul dintre pacienți.
3.5. Estimarea explorativă a OS
Am evaluat sistemul de operare într-o manieră clar explorativă. Dintre cei cinci pacienți care au urmat dietă timp de ≥3 luni, OS lor a fost relativ favorabil (SG median, 18,7 luni, interval, 9 luni-30 luni), așa cum este ilustrat în tabel 1.
4. DISCUTIE
În acest studiu, ne-am propus să creștem cunoștințele despre utilizarea KD în managementul DIPG a cancerului pediatric foarte letal prin evaluarea fezabilității și siguranței dietei, precum și a impactului potențial al dietei asupra beneficiului clinic și OS al pacientii. După identificarea a șase pacienți în principal printr-o căutare în literatură, cinci dintre ei îndeplinesc criteriile de includere, am putut evalua acești parametri diferiți.
Analiza noastră oferă dovezi că KD ar putea fi fezabilă, deoarece cinci din șase pacienți au putut să urmeze dieta timp de cel puțin 3 luni. Un pacient raportat în publicația anterioară 16 nu a putut să rămână cu KD – care a început la progresia bolii – timp de 3 luni, deoarece pacientul a experimentat un curs clinic nefavorabil și a murit rapid.
Începerea KD după recidivă/progresia bolii – așa cum a fost cazul pentru toți pacienții, cu excepția pacientului 5 – este mai puțin promițătoare, deoarece cu speranța de viață redusă 19 , durata tratamentului devine mai limitată. În plus, există și dilema etică de a atribui un plan de tratament/dietă activ – cu investigațiile și vizitele clinice necesare – pacienților care sunt urmăriți de îngrijiri paliative cu intervenții și programări medicale modeste. 20 Cel mai important, conform literaturii actuale, KD pare a fi mai promițătoare atunci când este utilizat la pacienții cu cancer cu stadii incipiente ale bolii. 21 Cu toate acestea, pe baza experienței noastre raportate aici, nu putem concluziona într-o manieră bazată pe dovezi despre perioada de timp ideală pentru a începe un KD în DIPG.
Pe baza datelor noastre limitate, oferim dovezi că KD utilizat în DIPG ar putea fi sigur, deoarece au fost raportate numai evenimente adverse minore și nu a fost necesară nicio spitalizare ca o consecință directă a dietei. Patru din cinci copii au tolerat KD fără efecte secundare importante. Un pacient a avut hipoglicemie limită și hipercetoză. Efectele secundare raportate, cum ar fi durerea de cap și oboseala, care au fost observate la unii pacienți, au fost mai probabil din cauza bolii de bază în sine, mai degrabă decât dietei. Revizuirea sistematică din literatura de specialitate susține utilizarea KD la copii, deoarece tratamentul prin KD este o opțiune terapeutică sigură la copiii cu epilepsie refractară. 22
Studiul nostru și-a propus, de asemenea, să exploreze modul în care dieta poate afecta ameliorarea simptomatică, în general, nu oferă nicio dovadă pentru un impact negativ asupra rezultatului clinic și chiar ameliorându-l tranzitoriu, în unele cazuri, cu îmbunătățiri ale unor simptome, ceea ce duce la o mai bună participare la activitățile de zi cu zi. .
În ansamblu, unele studii 23 , 24 , 25 , 26 , 27 au arătat că KD este în general bine tolerată de copiii și adulții care suferă de diferite tipuri de tumori cerebrale, folosind KD cu compoziții nutriționale diferite și cu debut diferit al KD, susținând astfel rezultatele a cercetării noastre.
Deși în afara scopului principal al studiului, OS al pacienților cu DIPG este raportat aici. OS mediană a celor cinci pacienți incluși în studiu a fost de 18,7 luni, ceea ce este mai mare decât o OS mediană raportată în general de 11 luni. 2 În ciuda unei posibile părtiniri și a dimensiunii reduse a eșantionului, nu există dovezi că KD are un impact negativ asupra supraviețuirii pacienților cu DIPG.
OS a fost investigat într-o manieră explorativă și cohorta a inclus cel puțin un supraviețuitor pe termen lung. Rezultatul favorabil al acestui pacient ar putea fi parțial explicabil prin vârsta favorabilă a pacientului (vârsta ❤ ani la diagnosticare), 2 precum și prin faptul că pacientul a fost iradiat de două ori, deoarece această abordare pare a fi legată de un OS mai bun. asa cum sa raportat anterior. 28 De remarcat, diagnosticul neuro-radiologic al DIPG a fost confirmat de revizuirea centrală pentru acest pacient. Din cauza numărului limitat de pacienți cu DIPG, a informațiilor lipsă despre caracteristicile moleculare și a diferitelor tratamente aplicate, nu se poate trage o concluzie clară cu privire la impactul KD asupra OS.
Există câteva limitări ale acestui studiu care trebuie discutate. În primul rând, studiul a fost realizat într-o manieră retrospectivă, sugerând că unele date ar putea lipsi sau incomplete. Unele evenimente adverse sunt potențial subraportate. Pacienții 3 și 4 au fost gestionați cu o urmărire adaptată la boală, cu scopul de a minimiza întâlnirile medicale pentru a maximiza timpul pe care îl pot petrece cu familiile și prietenii lor. În al doilea rând, au fost utilizate diferite tipuri de KD în funcție de pacienți și de centrele de tratament. Deși toate se încadrează în definiția KD (cu conținut ridicat de grăsimi, conținut scăzut de carbohidrați) și, prin urmare, induc modificări metabolice similare, formulele KD utilizate au fost diferite deoarece trebuiau adaptate la starea actuală a pacientului. Acest lucru poate implica o mai mare variabilitate a rezultatelor. Mai mulți autori, printre care și noi, folosesc KD ca un „termen umbrelă” pentru dietele sărace în carbohidrați, proteine adecvate și bogate în grăsimi – corespunzând dietelor restrictive de carbohidrați – care promovează utilizarea grăsimilor pentru energie, sub formă de cetone. În general, datorită ratei scăzute de aderență la utilizarea KD restrictivă la pacienții cu cancer, 21 KD mai puțin stricte (de exemplu, dieta Atkins modificată) pare a fi mai rezonabilă atunci când se ia în considerare situația clinică generală a pacienților cu cancer adulți și copii. În acest context, testarea pentru cetoză pare a fi adecvată cu scopul de a monitoriza KD și complianța pacientului pentru a vedea dacă pacientul are nevoie de mai mult sprijin sau consiliere alimentară.
O altă limitare este, după cum am menționat mai devreme, dimensiunea mică a eșantionului. În ciuda eforturilor noastre, am putut include doar cinci pacienți. Un motiv este că, deși majoritatea părinților pacienților cu DIPG par inițial foarte interesați de alternativa de tratament alimentar, mulți dintre ei își pot pierde probabil interesul atunci când copiii lor intră într-un stadiu paliativ al bolii și încep să își piardă ireversibil funcțiile neurologice. 16 Un alt motiv evident este supraviețuirea slabă, crescând dificultățile de investigare a opțiunilor terapeutice în special la recidivă sau progresie. 29
O altă limitare este eterogenitatea grupului de pacienți în ceea ce privește scopurile și obiectivul utilizării KD. Pacienții 1 și 2 au fost incluși într-un studiu prospectiv care a investigat fezabilitatea și siguranța KD la pacienții cu DIPG recurenți. 16 Medicul curant a oferit KD pacienților 3 și 4 cu intenția de a controla mai bine boala. Familia pacientului 5 a folosit KD ca terapie alternativă și complementară cu scopul de a trata boala și de a potența tratamentele convenționale (radioterapie și chimioterapie). În această situație, medicul curant și echipa au oferit o urmărire combinată condusă de medicul oncolog pediatru (boală oncologică) și neurolog pediatru (dietă ketogenă) pentru a asigura o urmărire completă.
În cele din urmă, impactul potențial al KD asupra rezultatului clinic nu a fost evaluat folosind proceduri standardizate, ci în schimb indirect de către medicul curant. Astfel, nu putem exclude o părtinire.
Studiul nostru retrospectiv oferă dovezi că ar putea fi fezabil ca pacienții cu DIPG să adere timp de ≥3 luni la KD. În cazuri particulare, au fost necesare modificări ale dietei. Rezultatul clinic și OS par să nu fie afectate în mod negativ. Aceste rezultate ar trebui să încurajeze studii suplimentare la o scară mai largă; în mod ideal, evaluarea KD la pacienții cu DIPG atunci când a început la scurt timp după diagnostic într-un studiu prospectiv observațional. KD ar putea fi propusă ca terapie adjuvantă atunci când studii prospective mari au arătat fezabilitate și siguranță. În mod ideal, studiile viitoare ar investiga și efectul KD asupra rezultatului clinic, calității vieții și eficacității.
CONFLICT DE INTERESE
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
CONTRIBUȚIILE AUTORILOR
Alexandre Perez: Curatarea datelor; ancheta; metodologie; administrarea proiectelor; scris – schiță originală. Elles van der Louw: Curatarea datelor; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Janak Nathan: Curatarea datelor; ancheta; administrarea proiectelor; scriere-revizuire și editare. Moatasem Elayadi: Curatarea datelor; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Hadrien Golay: Curatarea datelor; metodologie; administrarea proiectelor; scriere-revizuire și editare. Christian Korff: Conceptualizare; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Marc Ansari: Administrarea proiectelor; resurse; scriere-revizuire și editare.Coriene Catsman‐Berrevoets: Conceptualizare; curatarea datelor; scriere-revizuire și editare. Andre von Bueren: Conceptualizare; curatarea datelor; ancheta; metodologie; administrarea proiectelor; supraveghere; scris – schiță originală.
DECLARAȚIE DE ETICĂ
Acest studiu a fost considerat ca fiind în afara domeniului de aplicare al legislației elvețiene care reglementează cercetarea pe subiecți umani, astfel încât s-a renunțat la necesitatea aprobării comitetului de etică local (confirmat de comitetul de etică local). Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacienți, părinți sau tutorii legali ai tuturor pacienților.
Informatii justificative
Anexa S1. informatii justificative
Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (34K, zip)
MULȚUMIRI
Dorim să mulțumim Fundației CANSEARCH pentru sprijinul continuu. Mulțumim prof. dr. Monika Warmuth‐Metz pentru revizuirea imaginilor la diagnosticul celui mai tânăr pacient cu DIPG inclus în studiu cu cea mai lungă supraviețuire. Recunoaștem sfaturile statistice primite de Dr Robert Kwiecien.
Note
Perez A, van der Louw E, Nathan J, et al. Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz la copii: analiza retrospectivă a datelor de fezabilitate, siguranță și supraviețuire . Rapoarte despre cancer . 2021; 4 :e1383. 10.1002/cnr2.1383 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
DECLARAȚIA DE DISPONIBILITATE A DATELOR
Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.
REFERINȚE
1.
Warren KE. Gliom pontin intrinsec difuz: pregătit pentru progres . Front Oncol . 2012; 2 :1-9. 10.3389/fonc.2012.00205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Hoffman LM, Van Zanten SEMV, Colditz N, et al. Caracteristicile clinice, radiologice, patologice și moleculare ale supraviețuitorilor pe termen lung ai gliomului pontin intrinsec difuz (DIPG): un raport de colaborare din registrele DIPG ale Societății internaționale și europene pentru Oncologie Pediatrică . J Clin Oncol . 2018; 36 ( 19 ): 1963‐1972. 10.1200/JCO.2017.75.9308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Fernandez CV, Stutzer CA, MacWilliam L, Fryer C. Utilizarea terapiei alternative și complementare la pacienții cu oncologie pediatrică din Columbia Britanică: prevalență și motive pentru utilizare și neutilizare . J Clin Oncol . 1998; 16 ( 4 ):1279‐1286. 10.1200/JCO.1998.16.4.1279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Martuscello RT, Vedam‐Mai V, McCarthy DJ, et al. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi și conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res . 2016; 22 ( 10 ):2482‐2495. 10.1158/1078-0432.CCR-15-0916. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul glucozei și corpiilor cetonici în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer . 2003; 89 ( 7 ):1375‐1382. 10.1038/sj.bjc.6601269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, et al. Utilizarea diferențială a corpilor cetonici de către neuroni și liniile celulare de gliom: o justificare pentru dieta ketogenă ca terapie experimentală pentru gliom . BMC Cancer . 2011; 11 :1-17. 10.1186/1471-2407-11-315. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Seyfried TN, Mukherjee P. Targeting metabolismul energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab . 2005; 2:30 . 10.1186/1743-7075-2-30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondriile tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res . 2008; 49 ( 12 ): 2545‐2556. 10.1194/jlr.M800319-JLR200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
CJ Barborka. Dieta ketogenă tratamentul epilepsiei la adulți . JAMA . 1928; 91 ( 2 ): 73‐78. 10.1001/jama.1928.02700020007003. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, et al. Dieta ketogenă pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat randomizat . Lancet Neurol . 2008; 7 ( 6 ):500-506. 10.1016/S1474-4422(08)70092-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Liu H, Yang Y, Wang Y și colab. Dieta ketogenă pentru tratamentul epilepsiei intratabile la adulți: o meta-analiză a studiilor observaționale . Epilepsie deschisă . 2018; 3 ( 1 ): 9-17. 10.1002/epi4.12098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol . 2017; 34 ( 8 ):132. 10.1007/s12032-017-0991-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group . Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA . PLoS Med . 2009; 6 ( 7 ): e1000097. 10.1371/jurnal.pmed.1000097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Santos JG, Da Cruz WMS, Schönthal AH, et al. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool perilil intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett . 2018; 15 ( 1 ): 1263‐1270. 10.3892/ol.2017.7362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Martin‐McGill KJ, Marson AG, Tudur Smith C, et al. Dietele ketogenice ca terapie adjuvantă pentru glioblastom (KEATING): un studiu randomizat, mixt, studiu de fezabilitate . J Neurooncol . 2020; 147 ( 1 ): 213‐227. 10.1007/s11060-020-03417-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
van der Louw EJTM, Reddingius RE, Olieman JF, Neuteboom RF, Catsman‐Berrevoets CE. Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz recurent la copii: un studiu de siguranță și fezabilitate . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 ( 3 ): e27561. 10.1002/pbc.27561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Nathan J, Nathan S, Chadha B, Khedekar B. Pushing the frontier-easer, safe and more efficace ketogenic dieta . Epilepsie . 2011; 52 :162-163. http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed10&NEWS=N&AN=70520418 . [ Google Scholar ]18.
Perez A, Merlini L, El‐Ayadi M, Korff C, Ansari M, von Bueren AO. Comentariu despre: Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz recurent la copii: un studiu de siguranță și fezabilitate . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 ( 7 ):e27664. 10.1002/pbc.27664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Green AL, Kieran MW. Glioame ale trunchiului cerebral la copii: o nouă înțelegere duce la potențiale noi tratamente pentru două tumori foarte diferite . Curr Oncol Rep . 2015; 17 ( 3 ):1-11. 10.1007/s11912-014-0436-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Himelstein BP, Hilden JM, Boldt AM, Weissman D. Îngrijire paliativă pediatrică . N Engl J Med . 2004; 350 ( 17 ):1752‐1762. 10.1056/NEJMra030334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogenice la pacienții adulți cu cancer . Dieta J Hum Nutr . 2018; 31 ( 6 ):793‐802. 10.1111/jhn.12587. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Keene DL. O revizuire sistematică a utilizării dietei ketogenice în epilepsia copilăriei . Pediatr Neurol . 2006; 35 ( 1 ):1-5. 10.1016/j.pediatrneurol.2006.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, et al. Managementul metabolic al glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă cetogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab . 2010; 7:33 . 10.1186/1743-7075-7-33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr . 1995; 14 ( 2 ): 202‐208. 10.1080/07315724.1995.10718495. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab . 2011; 8:54 . 10.1186/1743-7075-8-54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
van der Louw EJTM, Olieman JF, van den Bemt PMLA, et al. Tratamentul cu dieta ketogenă ca adjuvant la tratamentul standard al glioblastomului multiform: un studiu de fezabilitate și siguranță . Ther Adv Med Oncol . 2019; 11 :175883591985395. 10.1177/1758835919853958. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Champ CE, Palmer JD, Volek JS, et al. Țintirea metabolismului cu o dietă cetogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol . 2014; 117 ( 1 ): 125‐131. 10.1007/s11060-014-1362-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Janssens GO, Gandola L, Bolle S, et al. Beneficiul de supraviețuire pentru pacienții cu gliom pontin intrinsec difuz (DIPG) supuși reiradierii la prima progresie: o analiză de cohortă potrivită în numele grupului de lucru SIOP-E-HGG/DIPG . Eur J Cancer . 2017; 73 :38-47. 10.1016/j.ejca.2016.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Janssens GO, Kramm CM, von Bueren AO. Glioame pontine intrinseci difuze (DIPG) la recidivă: există o fereastră pentru a testa noi terapii la unii pacienți? J Neurooncol . 2018; 139 ( 2 ): 501. 10.1007/s11060-018-2871-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]