Tratamentul dietei ketogenice în gliomul pontin intrinsec difuz la copii: analiza retrospectivă a datelor de fezabilitate, siguranță și supraviețuire

Abstract

fundal

Gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG) este una dintre cele mai devastatoare boli în rândul copiilor cu cancer, prin urmare strategii noi sunt necesare urgent.

Obiective

Am evaluat retrospectiv pacienții cu DIPG expuși la dieta cetogenă cu restricții de carbohidrați (KD) în ceea ce privește fezabilitatea, siguranța și supraviețuirea globală (OS).

Metode și rezultate

Căutările MEDLINE și Embase au identificat cinci rezultate care îndeplinesc criteriile de căutare (diagnosticarea DIPG și expunerea la KD). Un caz suplimentar a fost identificat prin contactul cu experții. Datele individuale ale pacienților au fost extrase din publicații sau obținute de la anchetatori. Criteriile de includere pentru analiza datelor au fost definite ca pacienți cu DIPG care au fost expuși la KD timp de ≥3 luni. Fezabilitatea, așa cum este descrisă în literatură, a fost numărul de pacienți capabili să urmărească KD timp de 3 luni din toți pacienții DIPG identificați. OS a fost estimat prin metoda Kaplan-Meier.

Au fost identificați cinci pacienți DIPG (bărbați, n = 3; vârsta medie 4,4 ani; interval, 2,5-15 ani) care îndeplinesc criteriile de includere. Analiza datelor disponibile a sugerat că KD este în general relativ bine tolerat. Au fost observate doar tulburări gastro-intestinale ușoare, o hipoglicemie limită (2,4 mmol/L) și o hipercetoză (max 7,2 mmol/L). Cinci din șase pacienți identificați cu DIPG au aderat ≥3 luni (durata medie a KD, 6,5 luni; interval, 0,25-2 ani) la dietă. OS mediana a fost de 18,7 luni.

Concluzie

Studiul nostru oferă dovezi că ar putea fi fezabil ca pacienții pediatrici DIPG să adere timp de cel puțin 3 luni la KD. În cazuri particulare, s-au făcut modificări ale dietei. Rezultatul clinic și OS par să nu fie afectate în mod negativ. KD ar putea fi propusă ca terapie adjuvantă atunci când studii prospective mari au arătat fezabilitate și siguranță. Studiile viitoare ar putea evalua în mod ideal impactul KD asupra rezultatului clinic, calității vieții și eficacității.

Cancer Rep (Hoboken). 2021 octombrie; 4(5): e1383.

doi:  10.1002/cnr2.1383PMCID: PMC8551993PMID:33939330

Alexandre Perez , ^{1 , 2} Elles van der Louw ³ Janak Nathan , ⁴ Moatasem El‐Ayadi , ^{1 , 5} Hadrien Golay , 

² Christian Korff , ⁶ Marc Ansari , ^{1 , 2} Coriene Catsman‐Berrevoets , ⁷ și Andre O. von Bureren ^1, 2 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abrevieri

DIPGgliom pontin intrinsec difuzDxdiagnosticKDdieta ketogenăRMNimagistică prin rezonanță magneticăOSsupraviețuirea generalăRTterapie cu radiatii

Mergi la:

1. INTRODUCERE

Gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG) este cea mai frecventă tumoră a trunchiului cerebral la populațiile pediatrice, reprezentând până la 80% din toate tumorile de trunchi cerebral la copii. ¹ Se știe că DIPG are un prognostic sumbru, cu o supraviețuire medie de aproximativ 11 luni, folosind standardul actual de îngrijire. ²

Tratamentul standard constă în radioterapie în câmp implicat (RT); aceasta abordare amelioreaza frecvent simptomele si prelungeste viata pacientului cu cateva luni. Utilizarea altor strategii de tratament în plus față de RT – în special chimioterapia – nu a schimbat rezultatul slab al pacienților cu DIPG. ¹

Având în vedere acest rezultat devastator, medicii care tratează copiii cu DIPG se confruntă frecvent cu dorința puternică a părinților de a completa tratamentul standard al copiilor lor cu strategii suplimentare, inclusiv terapii alternative și complementare. Utilizarea terapiei alternative și complementare la pacienții oncologici pediatrici pare a fi obișnuită (la aproximativ 42% dintre pacienți), așa cum sa raportat anterior. ³ Ceaiurile din plante, extractele de plante, vitaminele terapeutice și dieta par a fi terapiile alternative cel mai frecvent utilizate la pacienții oncologici pediatrici. ³ Aceste experiențe de tratament, parțial colectate în cadrul studiilor clinice, sunt raportate rar în literatură.

Pe baza faptului că tumorile au nevoie de cantități semnificative de glucoză pentru a se susține, s-a postulat ipoteza că o dietă cetogenă (KD), o dietă bogată în lipide și săracă în carbohidrați, ar putea ajuta la slăbirea tumorii și o face mai susceptibilă la radiații. terapie. ^{4 , 5 , 6}

Când i se administrează o dietă care este foarte limitată în carbohidrați, organismul reacționează creând corpi cetonici din grăsimile din ficat. Corpii cetonici sunt apoi distribuiti in tot corpul si folositi de celule ca sursa de energie. Interesant, totuși, celulele glioblastomului par a fi incapabile, spre deosebire de celulele normale ale creierului, să folosească corpii cetonici ca sursă principală de energie și, prin urmare, slăbesc dacă nivelurile de glucoză din sânge scad. ^6 , 7

Studiile in vivo folosind șoareci susțin această ipoteză. Aplicarea KD a dus la o reducere a dimensiunii tumorii, iar atunci când este utilizat concomitent cu radioterapie, efectul a fost și mai puternic. ^4 , 8

Efectul potențial al KD în managementul pacienților cu DIPG pare să fie de interes, atâta timp cât nu provoacă efecte adverse semnificative și este în general bine tolerat de către pacienți, fără a le afecta calitatea vieții.

KD a fost folosit în mod tradițional, încă de la începutul secolului al XX-lea, pentru a trata epilepsia rezistentă la medicamente în primul rând la copii și s-a dovedit a fi benefic în reducerea convulsiilor. ^{9 , 10 , 11} Studii mai recente au identificat o utilizare potențială ca terapie metabolică împotriva cancerului. ^4 , 12

Scopul principal al acestui studiu retrospectiv este de a investiga fezabilitatea și potențialele efecte adverse ale KD utilizate la pacienții cu DIPG. Supraviețuirea globală (SG) a fost explorată într-o manieră descriptivă, iar impactul KD asupra îmbunătățirii simptomatice a fost estimat calitativ.

Mergi la:

2. PACIENȚI ȘI METODE

2.1. Strategia de căutare, colectarea și extragerea datelor

Am căutat inițial în literatura de specialitate pentru a identifica un număr maxim de pacienți cu DIPG (fără restricții de vârstă) expuși la KD. Căutarea sistematizată a fost efectuată pe 16 iulie 2019 folosind termeni de căutare predefiniti pe PubMed și Embase. Nu am folosit nicio restricție de limbă sau dată. Termenii de căutare (pentru detalii, consultați fișierul suplimentar 1 ) au fost următorii: („Glioma”[Mesh] SAU Gliom*[Tiab] SAU „Brain Stem Neoplasms”[Mesh] SAU Brain-Stem-Neoplasm*[Tiab] SAU „Neoplasme cerebrale”[Mesh] SAU Neoplasm cerebral*[Tiab] SAU cancer cerebral*[Tiab] SAU Gliom pontin intrinsec difuz*[Tiab] SAU DIPG[Tiab]) ȘI („Dietă, restricție de carbohidrați”[Mesh] SAU dietă cu conținut scăzut de carbohidrați*[Tiab] SAU Ketogen*[Tiab] SAU ceto‐dietă*[Tiab] SAU cetotică*[Tiab] SAU dietă restricționată în carbohidrați*[Tiab]) .

Procesul pas cu pas al căutării este prezentat în figura 1, inspirat de declarația PRISMA (articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize). ¹³ Pentru a face căutarea noastră sistematică, am făcut următorii pași: căutarea a fost efectuată în modul cel mai cuprinzător folosind termeni largi de căutare pentru a optimiza spectrul căutării. Ea a fost efectuată de doi evaluatori independenți (AP și HG), care au convenit asupra criteriilor de includere/excludere a căutării într-un protocol dedicat înainte de căutare (criteriile de căutare au fost pacientul diagnosticat cu DIPG și expus la KD).

FIGURA 1

Diagrama PRISMA: Rezumatul căutării în literatură de la rezultatele inițiale până la numărul final de pacienți identificați. Căutarea noastră a identificat 258 de publicații, care au fost reduse la 160 odată cu eliminarea duplicatelor. Apoi, 136 de articole din 160 au fost excluse prin revizuirea titlului și a rezumatelor (altul diagnostic decât DIPG în majoritatea cazurilor). Din cele 24 de articole rămase, 21 au fost excluse după revizuirea textului integral (articole care nu raportează pacienții cu DIPG). Cele trei publicații incluse în studiul retrospectiv au constat dintr-un studiu prospectiv, ¹⁶ o scrisoare către editor, ¹⁸ și un rezumat al conferinței. ¹⁷ Studiul prospectiv a inclus trei pacienți dintre care doar doi au fost expuși ≥3 luni la dieta ketogenă (număr de caz = 1 și 2). Rezumatul conferinței a inclus un pacient (numărul cazului = 3) și contactul cu un expert a permis adăugarea unui alt pacient (numărul cazului = 4). Scrisoarea către editor a inclus informații despre un pacient (număr de caz = 5) ¹⁸

Pe de altă parte, nu a fost efectuată nicio evaluare a calității rezultatelor și nici un protocol nu a fost publicat înainte de efectuarea căutării. Prin urmare, nu este considerată o revizuire sistematică.

Odată ce studiile de interes au fost identificate, am contactat autorii pentru a obține datele anonime actualizate despre cazurile lor. Toți pacienții care au îndeplinit criteriile de includere au fost incluși în studiu. Datele individuale ale pacienților au fost extrase din publicații sau obținute de la anchetatori.

2.2. Criterii de eligibilitate

Criteriile de eligibilitate pentru acest studiu retrospectiv au fost definite ca pacienți diagnosticați cu DIPG expuși la KD timp de ≥3 luni. Criteriile de eligibilitate, inclusiv expunerea la KD timp de ≥3 luni, au fost alese înainte de începerea studiului și din motive de comparabilitate, deoarece evaluarea rezultatului clinic/răspunsului la expunerea la KD este de obicei efectuată după un tratament cu KD de 3 luni. ¹⁴

2.3. Evaluarea fezabilității

Fezabilitatea a fost definită – comparabilă cu studiile anterioare ^15 , 16 – ca numărul de pacienți DIPG care au putut utiliza KD timp de ≥3 luni. Evaluarea fezabilității se bazează pe compararea pacienților DIPG expuși la KD timp de ≥3 luni cu toți pacienții DIPG identificați expuși la KD. ¹⁶

2.4. Evaluarea siguranței

Siguranța KD a fost evaluată și au fost evaluate principalele complicații și evenimente adverse potențial legate de dietă. Toate evenimentele adverse au fost definite și clasificate în conformitate cu criteriile terminologice comune ale evenimentelor adverse (CTCAE) versiunea 4.0.

2.5. Evaluarea potențialului beneficiu clinic

Îmbunătățirea clinică în relație cu KD a fost evaluată doar calitativ, mai precis îmbunătățirea clinică nu a fost investigată folosind proceduri și evaluări standardizate. În acest studiu retrospectiv, ameliorarea simptomatică a fost estimată de către medicul curant/echipa pacientului.

2.6. Statistici

OS a fost estimat prin metoda Kaplan-Meier. Această analiză, precum și statisticile descriptive suplimentare au fost realizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows, versiunea 26 (IBM Corp., Armonk, New York).

Mergi la:

3. REZULTATE

Procesul de evaluare a articolelor este ilustrat în figura 1. Am identificat 258 de publicații folosind termenii de căutare. După eliminarea duplicatelor, numărul de accesări identificate a fost redus la 160. Analiza titlului și a rezumatului a dus la excluderea a 136 de publicații. Revizuirea completă a articolelor rămase a dus la trei publicații care îndeplinesc criteriile de includere. După evaluarea detaliată a celor trei publicații, au fost identificați cinci pacienți, patru dintre cele cinci cazuri identificate au îndeplinit criteriile de includere și un pacient suplimentar, nepublicat până acum, a fost adăugat după contactul cu un expert; rezultând astfel cinci cazuri care îndeplinesc criteriile de includere.

3.1. Caracteristicile pacientului

Dintre cei cinci pacienți, trei erau bărbați, cu o vârstă medie de 4,4 ani (interval, 2,5-15 ani). Pacienții 1 și 2 au fost publicati înainte, ¹⁶ pacienți 3 și 4 au fost tratați în aceeași instituție (un pacient a raportat într-un rezumat al ședinței), ¹⁷ și pacientul 5 a fost raportat în altă parte. ¹⁸ Toate diagnosticele au fost confirmate prin imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și nu au fost efectuate biopsii.

Timpul dintre diagnostic și începerea KD a fost diferit (Tabel 1), deoarece strategiile au inclus începerea dietei direct după diagnostic (cazul 5) vs inițierea dietei după recidiva/progresia bolii (cazul 1, 2, 3 și 4), așa cum este descris în altă parte pentru pacienții 1 și 2. ¹⁶

TABELUL 1

Caracteristicile pacienților DIPG și modalitatea de tratament

Nu.	1	2	3	4	5
ID PUBMED	30 484 948	30 484 948	Rezumat al conferinței	Nepublicat	30 767 367
Vârsta la diagnosticare (ani)	4.4	14.4	15.0	3.7	2.5
Gen	M	M	F	F	M
Diagnostic	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)	DIPG (RMN)
Tipul KD utilizat (pentru detalii, consultați fișierul suplimentar 2)	KDT/MCT	KDT /MCT	KD clasic	KD clasic	Dieta Atkins modificată
Timp între Dx și începutul KD (luni)	11	12.2	3	6	La scurt timp după diagnosticul inițial
Motivul pentru KD	Participarea la studii KD	Participarea la studii KD	Tratament complementar	Tratament complementar	Tratament complementar
Durata KD (luni)	3	6.5	6	16	24
Tratamentul primar	TMZ (tablete) – RT	TMZ (tablete) – RTPrednisolon	Numai observare	RT	Chimioterapia HIT-SKK Terapia cu protoni
Tratament la progresie/recădere	Numai KDT /MCT	KDT/MCT, chimioterapie, reiradiere	Numai KD clasic	Numai KD clasic	Dieta Atkins modificată a fost oprităAl doilea RT
Rata de supraviețuire globală (luni)	16.5	18.7	9	22	30

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: Dx, diagnostic; F, femeie; Chimioterapia HIT‐SKK, chimioterapie adesea administrată copiilor mici [SKK, Säuglinge und Kleinkinder] cu tumori cerebrale [HIT, Hirntumor] în Germania, vă rugăm să consultați descrierea originală a cazului 5; ¹⁸ KD, dieta ketogenă; KDT, terapie cu dietă ketogenă; M, bărbat; MCT, trigliceride cu lanț mediu; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică; RT, radioterapie; TMZ, temozolomidă.

Pacienții au fost tratați folosind diferite tipuri de KD. Detaliile despre alimentația fiecărui pacient sunt disponibile în date/fișier suplimentare 2 .

Cu excepția pacientului 3 care a fost tratat numai cu KD, toți ceilalți pacienți au fost tratați concomitent sau înainte/după KD cu tratament standard (radioterapie și chimioterapie). Cronologia, precum și detaliile complete ale tratamentului pentru fiecare pacient sunt prezentate în tabel 1.

3.2. Fezabilitate

Căutarea noastră în literatură și contactul cu experții ne-au permis să identificăm șase pacienți cu DIPG care au fost tratați cu KD. Din cei șase pacienți, cinci au putut să urmărească KD timp de ≥3 luni. Toate cele cinci au fost incluse în acest studiu. Al șaselea pacient a experimentat un curs clinic nefavorabil la scurt timp după începerea KD și a murit. ¹⁶ Pacienții 1 și 2 cu DIPG progresiv au fost expuși timp de ≥3 luni. Părinții pacientului 1 au decis să nu continue KD mai mult de 3 luni (durata studiului de fezabilitate). ¹⁶ Pacientul 2 a continuat KD încă 3,5 luni (durata totală de 6,5 luni). Pacientul 3 a fost la dietă timp de 6 luni și pacientul 4 timp de 16 luni. KD a fost oprită aproximativ după 2 ani la pacientul 5. ¹⁸

3.3. Rezultat clinic

Am analizat estimarea îmbunătățirii clinice în timpul KD numai așa cum a fost evaluată de medicul curant/echipa ( date suplimentare/fișier 3 ). Nu au existat date cu privire la îmbunătățirea clinică disponibile pentru pacienții 1 și 2, deoarece nu a fost un punct final al studiului prospectiv anterior. ¹⁶ În cazul pacienților 3 și 4, starea clinică a fost evaluată de medicul curant și a fost raportată a fi mai bună sub dietă, cu ameliorarea substanțială a mai multor simptome. Pentru pacientul 5, medicul curant a estimat ca rezultatul clinic să fie neschimbat în comparație cu situația clinică înainte de începerea dietei (interval de observație, 1 lună).

3.4. Siguranță

Masa 2ilustrează evenimentele adverse (≥ gradul 2) observate în timp ce pacienții erau la dietă.

MASA 2

Evenimente adverse raportate în timpul tratamentului și legate de KD

	Pacienții
Eveniment advers	1	2	3	4	5	% din eșantionul total
Vărsături	daLegat de formula lichidă KD	–	–	–	daCauzalitate cu KD posibilă	40
Refuzul alimentar	daLegat de formula lichidă	–	–	–	daLegat de vărsăturiCauzalitate cu KD posibilă	40
Oboseală	daCauzalitate cu KD cel puțin parțial posibilă	daCauzalitate cu KD cel puțin parțial posibilă	–	–	daCauzalitate cu KD posibilă	60
Durere de cap	–	–	–	–	–	0
Constipație	–	daLegat de KD	–	–	daCauzalitate cu KD posibilă	40
Incapacitatea de a înghiți	–	daLegat de tumoră	–	–	–	20
Hipercetoza	−7,2 mmol/L (ziua 3) −6,7 mmol/L (zilele 18, 27, 57)Legat de KD-7,2 mmol/L (ziua 26)	–	–	–	NuConcentrația maximă a fost de 5,8 mmol/L	20
Hipoglicemie	2,4 mmol/L (ziua 3, dimineața)Legat de KD	–	–	–	NuNivelul minim de glucoză din sânge a fost de 3,4 mmol/LLegat de KD	20
Niveluri crescute de lipide serice	Nu	Nu	–	–	Trigliceridele erau mariColesterol total ridicat: 12,40 mmol/L (interval n: 2,91-5,36)Probabil legat de KD	20
Creșterea acidului uric seric	Nu	Nu	–	–	daCâteva creșteri, max 307 μmol/L (interval normal: 100-282)Cauzalitate cu KD posibilă	20
Acidoza	Nu	Nu	–	–	O acidoză metabolică cu pH 7,29 (n: 7,38-7,42)Legat de dietă, dar în limitele tolerate conform neurologului curant	20
Pietre la rinichi	Nu	Nu	–	–	NuDar nefrocalcinoza cronică de la începutul KDProbabil legat de KD	0
Rata crescută de infecții	Nu	Nu	–	–	O infecție port-a-cath. (stafilococ. celulita Epidermidis)Cauzalitate cu KD posibilă	20
Formarea calculilor biliari	Nu	Nu	–	–	Nu	0
Deshidratare	Nu	Nu	–	–	Nu	0
Creșterea semnificativă a enzimelor hepatice	Nu	Nu	–	–	ALAT la 22 unități/l o dată (interval normal: 0–19 unități/l)Cauzalitate cu KD posibilă	20
Pancreatită	Nu	Nu	–	–	Nu	0
Pierdere/creștere în greutate	Nu	Nu	–	–	Nu	0

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: ALAT, alanina aminotransferaza; KD, dieta ketogenă.

Pacientul 1 a prezentat vărsături, oboseală și refuz la mâncare. Aceste simptome s-au datorat în principal formulei de dietă lichidă și au dispărut atunci când dieta a fost schimbată la un KD solid. Pacientul 2 suferea de oboseală, constipație și incapacitatea de a înghiți. În consecință, KD a fost dat prin alimentare cu tub. Nivelurile de cetonă și glucoză au fost în intervalul țintă pentru toți pacienții, cu excepția pacientului 1, care a prezentat cetoză ridicată de 7,2 mmol/L în sânge (hipercetoză definită ca > 6 mmol/L) de trei ori și un nivel limită de glucoză de 2,4 mmol/L ( hipoglicemie definită ca <2,5 mmol/L) în timpul dietei. Pacienții 3 și 4, a căror stare clinică s-a îmbunătățit sub dietă, nu au prezentat niciun eveniment advers documentat în timpul dietei (nu au fost necesare spitalizări).

Pacientul 5, care a urmat dieta timp de 2 ani, a prezentat simptome precum vărsături, constipație, refuz de mâncare și oboseală. Analizele de sânge au arătat o măsurare a colesterolului total ridicat, o ușoară creștere a acidului uric seric și o acidoză legată de dietă, dar în intervalul tolerat conform neurologului curant. Acest pacient a suferit și de o infecție port-a-cath și nefrocalcinoză cronică. În general, nu au fost documentate efecte adverse severe la niciunul dintre pacienți.

3.5. Estimarea explorativă a OS

Am evaluat sistemul de operare într-o manieră clar explorativă. Dintre cei cinci pacienți care au urmat dietă timp de ≥3 luni, OS lor a fost relativ favorabil (SG median, 18,7 luni, interval, 9 luni-30 luni), așa cum este ilustrat în tabel 1.

Mergi la:

4. DISCUTIE

În acest studiu, ne-am propus să creștem cunoștințele despre utilizarea KD în managementul DIPG a cancerului pediatric foarte letal prin evaluarea fezabilității și siguranței dietei, precum și a impactului potențial al dietei asupra beneficiului clinic și OS al pacientii. După identificarea a șase pacienți în principal printr-o căutare în literatură, cinci dintre ei îndeplinesc criteriile de includere, am putut evalua acești parametri diferiți.

Analiza noastră oferă dovezi că KD ar putea fi fezabilă, deoarece cinci din șase pacienți au putut să urmeze dieta timp de cel puțin 3 luni. Un pacient raportat în publicația anterioară ¹⁶ nu a putut să rămână cu KD – care a început la progresia bolii – timp de 3 luni, deoarece pacientul a experimentat un curs clinic nefavorabil și a murit rapid.

Începerea KD după recidivă/progresia bolii – așa cum a fost cazul pentru toți pacienții, cu excepția pacientului 5 – este mai puțin promițătoare, deoarece cu speranța de viață redusă ¹⁹ , durata tratamentului devine mai limitată. În plus, există și dilema etică de a atribui un plan de tratament/dietă activ – cu investigațiile și vizitele clinice necesare – pacienților care sunt urmăriți de îngrijiri paliative cu intervenții și programări medicale modeste. ²⁰ Cel mai important, conform literaturii actuale, KD pare a fi mai promițătoare atunci când este utilizat la pacienții cu cancer cu stadii incipiente ale bolii. ²¹ Cu toate acestea, pe baza experienței noastre raportate aici, nu putem concluziona într-o manieră bazată pe dovezi despre perioada de timp ideală pentru a începe un KD în DIPG.

Pe baza datelor noastre limitate, oferim dovezi că KD utilizat în DIPG ar putea fi sigur, deoarece au fost raportate numai evenimente adverse minore și nu a fost necesară nicio spitalizare ca o consecință directă a dietei. Patru din cinci copii au tolerat KD fără efecte secundare importante. Un pacient a avut hipoglicemie limită și hipercetoză. Efectele secundare raportate, cum ar fi durerea de cap și oboseala, care au fost observate la unii pacienți, au fost mai probabil din cauza bolii de bază în sine, mai degrabă decât dietei. Revizuirea sistematică din literatura de specialitate susține utilizarea KD la copii, deoarece tratamentul prin KD este o opțiune terapeutică sigură la copiii cu epilepsie refractară. ²²

Studiul nostru și-a propus, de asemenea, să exploreze modul în care dieta poate afecta ameliorarea simptomatică, în general, nu oferă nicio dovadă pentru un impact negativ asupra rezultatului clinic și chiar ameliorându-l tranzitoriu, în unele cazuri, cu îmbunătățiri ale unor simptome, ceea ce duce la o mai bună participare la activitățile de zi cu zi. .

În ansamblu, unele studii ^{23 , 24 , 25 , 26 , 27} au arătat că KD este în general bine tolerată de copiii și adulții care suferă de diferite tipuri de tumori cerebrale, folosind KD cu compoziții nutriționale diferite și cu debut diferit al KD, susținând astfel rezultatele a cercetării noastre.

Deși în afara scopului principal al studiului, OS al pacienților cu DIPG este raportat aici. OS mediană a celor cinci pacienți incluși în studiu a fost de 18,7 luni, ceea ce este mai mare decât o OS mediană raportată în general de 11 luni. ² În ciuda unei posibile părtiniri și a dimensiunii reduse a eșantionului, nu există dovezi că KD are un impact negativ asupra supraviețuirii pacienților cu DIPG.

OS a fost investigat într-o manieră explorativă și cohorta a inclus cel puțin un supraviețuitor pe termen lung. Rezultatul favorabil al acestui pacient ar putea fi parțial explicabil prin vârsta favorabilă a pacientului (vârsta ❤ ani la diagnosticare), ² precum și prin faptul că pacientul a fost iradiat de două ori, deoarece această abordare pare a fi legată de un OS mai bun. asa cum sa raportat anterior. ²⁸ De remarcat, diagnosticul neuro-radiologic al DIPG a fost confirmat de revizuirea centrală pentru acest pacient. Din cauza numărului limitat de pacienți cu DIPG, a informațiilor lipsă despre caracteristicile moleculare și a diferitelor tratamente aplicate, nu se poate trage o concluzie clară cu privire la impactul KD asupra OS.

Există câteva limitări ale acestui studiu care trebuie discutate. În primul rând, studiul a fost realizat într-o manieră retrospectivă, sugerând că unele date ar putea lipsi sau incomplete. Unele evenimente adverse sunt potențial subraportate. Pacienții 3 și 4 au fost gestionați cu o urmărire adaptată la boală, cu scopul de a minimiza întâlnirile medicale pentru a maximiza timpul pe care îl pot petrece cu familiile și prietenii lor. În al doilea rând, au fost utilizate diferite tipuri de KD în funcție de pacienți și de centrele de tratament. Deși toate se încadrează în definiția KD (cu conținut ridicat de grăsimi, conținut scăzut de carbohidrați) și, prin urmare, induc modificări metabolice similare, formulele KD utilizate au fost diferite deoarece trebuiau adaptate la starea actuală a pacientului. Acest lucru poate implica o mai mare variabilitate a rezultatelor. Mai mulți autori, printre care și noi, folosesc KD ca un „termen umbrelă” pentru dietele sărace în carbohidrați, proteine ​​adecvate și bogate în grăsimi – corespunzând dietelor restrictive de carbohidrați – care promovează utilizarea grăsimilor pentru energie, sub formă de cetone. În general, datorită ratei scăzute de aderență la utilizarea KD restrictivă la pacienții cu cancer, ²¹ KD mai puțin stricte (de exemplu, dieta Atkins modificată) pare a fi mai rezonabilă atunci când se ia în considerare situația clinică generală a pacienților cu cancer adulți și copii. În acest context, testarea pentru cetoză pare a fi adecvată cu scopul de a monitoriza KD și complianța pacientului pentru a vedea dacă pacientul are nevoie de mai mult sprijin sau consiliere alimentară.

O altă limitare este, după cum am menționat mai devreme, dimensiunea mică a eșantionului. În ciuda eforturilor noastre, am putut include doar cinci pacienți. Un motiv este că, deși majoritatea părinților pacienților cu DIPG par inițial foarte interesați de alternativa de tratament alimentar, mulți dintre ei își pot pierde probabil interesul atunci când copiii lor intră într-un stadiu paliativ al bolii și încep să își piardă ireversibil funcțiile neurologice. ¹⁶ Un alt motiv evident este supraviețuirea slabă, crescând dificultățile de investigare a opțiunilor terapeutice în special la recidivă sau progresie. ²⁹

O altă limitare este eterogenitatea grupului de pacienți în ceea ce privește scopurile și obiectivul utilizării KD. Pacienții 1 și 2 au fost incluși într-un studiu prospectiv care a investigat fezabilitatea și siguranța KD la pacienții cu DIPG recurenți. ¹⁶ Medicul curant a oferit KD pacienților 3 și 4 cu intenția de a controla mai bine boala. Familia pacientului 5 a folosit KD ca terapie alternativă și complementară cu scopul de a trata boala și de a potența tratamentele convenționale (radioterapie și chimioterapie). În această situație, medicul curant și echipa au oferit o urmărire combinată condusă de medicul oncolog pediatru (boală oncologică) și neurolog pediatru (dietă ketogenă) pentru a asigura o urmărire completă.

În cele din urmă, impactul potențial al KD asupra rezultatului clinic nu a fost evaluat folosind proceduri standardizate, ci în schimb indirect de către medicul curant. Astfel, nu putem exclude o părtinire.

Studiul nostru retrospectiv oferă dovezi că ar putea fi fezabil ca pacienții cu DIPG să adere timp de ≥3 luni la KD. În cazuri particulare, au fost necesare modificări ale dietei. Rezultatul clinic și OS par să nu fie afectate în mod negativ. Aceste rezultate ar trebui să încurajeze studii suplimentare la o scară mai largă; în mod ideal, evaluarea KD la pacienții cu DIPG atunci când a început la scurt timp după diagnostic într-un studiu prospectiv observațional. KD ar putea fi propusă ca terapie adjuvantă atunci când studii prospective mari au arătat fezabilitate și siguranță. În mod ideal, studiile viitoare ar investiga și efectul KD asupra rezultatului clinic, calității vieții și eficacității.

Mergi la:

CONFLICT DE INTERESE

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR

Alexandre Perez: Curatarea datelor; ancheta; metodologie; administrarea proiectelor; scris – schiță originală. Elles van der Louw: Curatarea datelor; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Janak Nathan: Curatarea datelor; ancheta; administrarea proiectelor; scriere-revizuire și editare. Moatasem Elayadi: Curatarea datelor; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Hadrien Golay: Curatarea datelor; metodologie; administrarea proiectelor; scriere-revizuire și editare. Christian Korff: Conceptualizare; analiza formală; metodologie; scriere-revizuire și editare. Marc Ansari: Administrarea proiectelor; resurse; scriere-revizuire și editare.Coriene Catsman‐Berrevoets: Conceptualizare; curatarea datelor; scriere-revizuire și editare. Andre von Bueren: Conceptualizare; curatarea datelor; ancheta; metodologie; administrarea proiectelor; supraveghere; scris – schiță originală.

Mergi la:

DECLARAȚIE DE ETICĂ

Acest studiu a fost considerat ca fiind în afara domeniului de aplicare al legislației elvețiene care reglementează cercetarea pe subiecți umani, astfel încât s-a renunțat la necesitatea aprobării comitetului de etică local (confirmat de comitetul de etică local). Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacienți, părinți sau tutorii legali ai tuturor pacienților.

Mergi la:

Informatii justificative

Anexa S1. informatii justificative

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(34K, zip)}

Mergi la:

MULȚUMIRI

Dorim să mulțumim Fundației CANSEARCH pentru sprijinul continuu. Mulțumim prof. dr. Monika Warmuth‐Metz pentru revizuirea imaginilor la diagnosticul celui mai tânăr pacient cu DIPG inclus în studiu cu cea mai lungă supraviețuire. Recunoaștem sfaturile statistice primite de Dr Robert Kwiecien.

Mergi la:

Note

Perez A, van der Louw E, Nathan J, et al. Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz la copii: analiza retrospectivă a datelor de fezabilitate, siguranță și supraviețuire . Rapoarte despre cancer . 2021; 4 :e1383. 10.1002/cnr2.1383 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Mergi la:

DECLARAȚIA DE DISPONIBILITATE A DATELOR

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Warren KE. Gliom pontin intrinsec difuz: pregătit pentru progres . Front Oncol . 2012; 2 :1-9. 10.3389/fonc.2012.00205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Hoffman LM, Van Zanten SEMV, Colditz N, et al. Caracteristicile clinice, radiologice, patologice și moleculare ale supraviețuitorilor pe termen lung ai gliomului pontin intrinsec difuz (DIPG): un raport de colaborare din registrele DIPG ale Societății internaționale și europene pentru Oncologie Pediatrică . J Clin Oncol . 2018; 36 ( 19 ): 1963‐1972. 10.1200/JCO.2017.75.9308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Fernandez CV, Stutzer CA, MacWilliam L, Fryer C. Utilizarea terapiei alternative și complementare la pacienții cu oncologie pediatrică din Columbia Britanică: prevalență și motive pentru utilizare și neutilizare . J Clin Oncol . 1998; 16 ( 4 ):1279‐1286. 10.1200/JCO.1998.16.4.1279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Martuscello RT, Vedam‐Mai V, McCarthy DJ, et al. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi și conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res . 2016; 22 ( 10 ):2482‐2495. 10.1158/1078-0432.CCR-15-0916. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul glucozei și corpiilor cetonici în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer . 2003; 89 ( 7 ):1375‐1382. 10.1038/sj.bjc.6601269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, et al. Utilizarea diferențială a corpilor cetonici de către neuroni și liniile celulare de gliom: o justificare pentru dieta ketogenă ca terapie experimentală pentru gliom . BMC Cancer . 2011; 11 :1-17. 10.1186/1471-2407-11-315. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seyfried TN, Mukherjee P. Targeting metabolismul energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab . 2005; 2:30 . 10.1186/1743-7075-2-30. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondriile tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res . 2008; 49 ( 12 ): 2545‐2556. 10.1194/jlr.M800319-JLR200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

CJ Barborka. Dieta ketogenă tratamentul epilepsiei la adulți . JAMA . 1928; 91 ( 2 ): 73‐78. 10.1001/jama.1928.02700020007003. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, et al. Dieta ketogenă pentru tratamentul epilepsiei în copilărie: un studiu controlat randomizat . Lancet Neurol . 2008; 7 ( 6 ):500-506. 10.1016/S1474-4422(08)70092-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Liu H, Yang Y, Wang Y și colab. Dieta ketogenă pentru tratamentul epilepsiei intratabile la adulți: o meta-analiză a studiilor observaționale . Epilepsie deschisă . 2018; 3 ( 1 ): 9-17. 10.1002/epi4.12098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol . 2017; 34 ( 8 ):132. 10.1007/s12032-017-0991-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group . Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA . PLoS Med . 2009; 6 ( 7 ): e1000097. 10.1371/jurnal.pmed.1000097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Santos JG, Da Cruz WMS, Schönthal AH, et al. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool perilil intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett . 2018; 15 ( 1 ): 1263‐1270. 10.3892/ol.2017.7362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Martin‐McGill KJ, Marson AG, Tudur Smith C, et al. Dietele ketogenice ca terapie adjuvantă pentru glioblastom (KEATING): un studiu randomizat, mixt, studiu de fezabilitate . J Neurooncol . 2020; 147 ( 1 ): 213‐227. 10.1007/s11060-020-03417-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

van der Louw EJTM, Reddingius RE, Olieman JF, Neuteboom RF, Catsman‐Berrevoets CE. Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz recurent la copii: un studiu de siguranță și fezabilitate . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 ( 3 ): e27561. 10.1002/pbc.27561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Nathan J, Nathan S, Chadha B, Khedekar B. Pushing the frontier-easer, safe and more efficace ketogenic dieta . Epilepsie . 2011; 52 :162-163. http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed10&NEWS=N&AN=70520418 . [ Google Scholar ]18. 

Perez A, Merlini L, El‐Ayadi M, Korff C, Ansari M, von Bueren AO. Comentariu despre: Tratamentul dietei cetogenice în gliomul pontin intrinsec difuz recurent la copii: un studiu de siguranță și fezabilitate . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 ( 7 ):e27664. 10.1002/pbc.27664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Green AL, Kieran MW. Glioame ale trunchiului cerebral la copii: o nouă înțelegere duce la potențiale noi tratamente pentru două tumori foarte diferite . Curr Oncol Rep . 2015; 17 ( 3 ):1-11. 10.1007/s11912-014-0436-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Himelstein BP, Hilden JM, Boldt AM, Weissman D. Îngrijire paliativă pediatrică . N Engl J Med . 2004; 350 ( 17 ):1752‐1762. 10.1056/NEJMra030334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. O revizuire sistematică a utilizării dietelor ketogenice la pacienții adulți cu cancer . Dieta J Hum Nutr . 2018; 31 ( 6 ):793‐802. 10.1111/jhn.12587. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Keene DL. O revizuire sistematică a utilizării dietei ketogenice în epilepsia copilăriei . Pediatr Neurol . 2006; 35 ( 1 ):1-5. 10.1016/j.pediatrneurol.2006.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, et al. Managementul metabolic al glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă cetogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab . 2010; 7:33 . 10.1186/1743-7075-7-33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr . 1995; 14 ( 2 ): 202‐208. 10.1080/07315724.1995.10718495. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab . 2011; 8:54 . 10.1186/1743-7075-8-54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

van der Louw EJTM, Olieman JF, van den Bemt PMLA, et al. Tratamentul cu dieta ketogenă ca adjuvant la tratamentul standard al glioblastomului multiform: un studiu de fezabilitate și siguranță . Ther Adv Med Oncol . 2019; 11 :175883591985395. 10.1177/1758835919853958. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Champ CE, Palmer JD, Volek JS, et al. Țintirea metabolismului cu o dietă cetogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol . 2014; 117 ( 1 ): 125‐131. 10.1007/s11060-014-1362-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Janssens GO, Gandola L, Bolle S, et al. Beneficiul de supraviețuire pentru pacienții cu gliom pontin intrinsec difuz (DIPG) supuși reiradierii la prima progresie: o analiză de cohortă potrivită în numele grupului de lucru SIOP-E-HGG/DIPG . Eur J Cancer . 2017; 73 :38-47. 10.1016/j.ejca.2016.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Janssens GO, Kramm CM, von Bueren AO. Glioame pontine intrinseci difuze (DIPG) la recidivă: există o fereastră pentru a testa noi terapii la unii pacienți? J Neurooncol . 2018; 139 ( 2 ): 501. 10.1007/s11060-018-2871-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Impactul terapiilor intravenoase cu vitamina C și endolaser asupra unui caz de gliom de trunchi cerebral la copii

Rezumat scurt

Cazurile pediatrice de gliom de trunchi cerebral sunt una dintre cele mai dificil de tratat tumori. La copii, acest tip de cancer este poate cel mai de temut dintre cancere din cauza prognosticului său prost, dar rămâne un domeniu de cercetare intensă. În cazul prezentat aici, tratamentele convenționale cu chimioterapie și radioterapie nu au prezentat nicio îmbunătățire. Pacientul a fost apoi tratat cu doze mari de vitamina C intravenoasă (IVC) și terapie cu endolaser. O reducere semnificativă a dimensiunii gliomului a fost realizată în 2 luni cu această terapie adjuvantă. Aceste rezultate prezintă o posibilitate de scădere a progresiei gliomului trunchiului cerebral cu IVC adjuvantă și terapie cu endolaser.

Glob Adv Health Med. 2020; 9: 2164956120901489.

 doi:  10.1177/2164956120901489 PMCID: PMC6963314PMID: 32002312

Ivette M Solís-Nolasco , BSc, ¹ Gilberto Caraballo , MD, ² Michael J González , DSc, NMD, PhD, 

³ José Olalde , MEE, ² și Raul H Morales-Borges , MD ⁴ Informații despre autor

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Fundalul cazului

În cazul prezentat aici, discutăm efectul vitaminei C intravenoase (IVC) și al terapiei cu endolaser la o copilă de sex feminin de 6 ani cu gliom de trunchi cerebral. De la 15% la 20% din tot sistemul nervos central, tumorile la copii sunt glioame ale trunchiului cerebral. ¹ Statisticile de supraviețuire pentru această afecțiune nu s-au îmbunătățit de-a lungul anilor. Simptomele gliomului trunchiului cerebral sunt dureri de cap, vărsături, slăbiciune motorie și tulburări de auz. ²

În cele mai multe cazuri, este o tumoare greu de rezecat; din acest motiv, este necesară evaluarea altor abordări clinice. ³ Administrarea intravenoasă (IV) de ascorbat poate acţiona ca un promedicament pentru a furniza un aflux semnificativ de _H2O2 la tumori. ^4H2O2 este principalul factor _de mediere în citotoxicitatea la celulele canceroase prin IVC _. ⁵ Vitamina C promovează o stare de oxidare intracelulară și generarea de energie care îmbunătățește potențialul terapeutic general, inclusiv stimularea proceselor precum apoptoza și necroza. ⁶

În combinație cu terapia cu laser IV, este posibilă activarea căilor metabolice mitocondriale și creșterea producției de ATP. ⁷ Fiecare culoare laser aplicată terapeutic oferă lungimi de undă capabile să influențeze diferite aspecte celulare și fiziologice, printre care energia, oxigenarea, circulația și reducerea tensiunii arteriale, printre altele. ⁸

Mergi la:

Prezentarea cazului

Un copil de 5 ani, cu greutatea de 59 de livre/pounds și înălțimea de 3′10″, a prezentat la o tomografie computerizată (CT) cu contrast un punct luminos neurohipofiză și o masă eterogenă la nivelul trunchiului cerebral, clasificat ca trunchi cerebral. gliom. În ianuarie 2018, măsurătorile masei au fost de 4,6 × 2,9 × 2,7 cm (36,018 cm ³ ). Pacientul a primit chimioterapie (carboplatină și vincristină). Carboplatin a fost administrat printr-o perfuzie de 1 oră la o doză de 175 mg/m ² timp de 4 săptămâni consecutive, urmată de o perioadă de repaus de 2 săptămâni, iar apoi a fost reluată timp de încă 4 săptămâni. Vincristină în doză de 1,5 mg/ ^m2(doza maximă de 2 mg) a fost administrată prin bolus IV săptămânal timp de 10 săptămâni, concomitent cu carboplatină și 30 de tratamente de radioterapie (60 Gy administrate local la locul tumorii primare în fracțiuni unice zilnice). În aprilie 2018, o scanare CT a arătat o reducere de 55% a dimensiunii, măsurătorile fiind de 2,9 × 2,7 × 2,6 cm (20,358 cm ³ ). Cu toate acestea, pacientul a început să piardă controlul mișcării piciorului. În acest moment, pacientul a fost reluat tratamentul numai cu chimioterapie.

Un alt CT efectuat 4 luni mai târziu, în august 2018, a arătat că măsurătorile gliomului trunchiului cerebral au fost de 4,9 × 3,1 × 3,8 cm (57,722 cm ³ ). Creșterea cu 285% în mărime a arătat că după cele 30 de chimioterapii și 30 de radioterapii plus tratamentele cu chimioterapie au dus doar la un răspuns tranzitoriu. Având în vedere ameliorarea slabă, pacientul a început terapia IVC și endolaser. Pentru vitamina C, doza a fost de 25 g în 250 ml soluție de ringer lactat, iar pentru terapia cu endolaser, culorile date au fost verde, albastru, roșu și galben cu o frecvență de 20 Hz/lungime de undă de 10 minute fiecare. Pacientul a primit tratamentul de două ori pe săptămână pentru un total de 18 tratamente.

După ce a început cu IVC și terapie cu laser pentru o perioadă de 2 luni, în octombrie 2018, un CT a arătat o scădere cu 79% a dimensiunii gliomului trunchiului cerebral. Măsurătorile au fost 2,9 × 2,2 × 1,9 cm (12,122 cm3 ⁾ . Gliomul trunchiului cerebral producea mai puțină impresie extrinsecă pe aspectul anterior al ventriculului al patrulea. Acest rezultat a dezvăluit că gliomul trunchiului cerebral care a fost diagnosticat anterior cu un prognostic fatal a fost redus semnificativ după terapia cu IVC și endolaser.

Mergi la:

Discuţie

Administrarea IV de ascorbat farmacologic ca adjuvant poate elimina celulele canceroase prin producția crescută de H ₂ O _2. ⁴ Eliminarea ingestiei de zahăr concomitent cu administrarea de doze IV de acid ascorbic (AA) crește eficacitatea acestei terapii. Vitamina C este structural similară cu glucoza, principala sursă de energie pentru celula canceroasă. AA nu este citotoxic pentru celulele normale, dar prezintă citotoxicitate pentru celulele canceroase. ⁹ Acest lucru se datorează conținutului de enzime glutation peroxidază, catalază și superoxid dismutază în țesutul normal.

În plus față de IVC, am inclus terapia IV cu laser în tratament pentru a spori eficacitatea terapeutică. Lumina laser poate activa microcirculația, regenerarea și producerea de energie. ¹⁰ Lumina laser roșie ajută la regenerarea țesuturilor, iar lumina laser galbenă ajută la detoxifiere. Luminile laser albastre și verzi au efecte antiinflamatorii, ceea ce ajută la durerea acută. ¹¹ Când se primește terapie cu laser IV, hipoxia țesutului este îmbunătățită, ceea ce duce la o normalizare a metabolismului tisular. În plus, determină o creștere a sintezei ATP cu o normalizare a potențialului membranei celulare. ⁷ În ceea ce privește mecanismul de acțiune al combinației terapiei fotodinamice cu laser (PDLT) și AA în cancer, există 2 studii care arată un efect sinergic. Un studiu¹² a demonstrat că PDLT poate determina eliberarea ionilor de Fe și Cu din complexele lor proteice. Reacțiile dintre ioni și ascorbat au dus la o creștere post-PDLT a speciilor reactive de oxigen (ROS). Acest lucru duce în cele din urmă la moartea celulelor tumorale sporite, astfel un rezultat îmbunătățit al tratamentului. Pe baza rezultatelor că PDLT induce eliberarea de ioni metalici și ascorbatul reacționează cu ionii metalici producând ROS ulterior, un tratament intern, complementar și sinergic al tumorii poate fi realizat prin combinarea atât a PDLT, cât și a AA, ca metodă cu toxicitate scăzută și eficientă. . Un al doilea studiu ¹³a fost cu cancer de vezică urinară și PDLT a fost efectuată prin instilarea intravezicală a derivatului hematoporfirinei PsD-007 care conține AA urmată de iradierea cu laser a peretelui vezicii urinare întreg și au constatat o reducere a recurenței tumorii (23,3% vs 54%) la urmărire timp de 30 de luni după PDLT. Această metodă a fost eficientă în prevenirea recidivei cancerului de vezică urinară.

Corecțiile metabolice induse de vitamina C și terapia cu laser ar putea duce la o recuperare multifuncțională care poate duce la o scădere a creșterii tumorii. Combinând terapiile IVC și endolaser, avem șanse mai mari de a reduce progresia gliomului.

Mergi la:

Concluzie

Aplicarea IV AA la pacienții cu cancer le poate oferi o calitate mai bună a vieții și crește posibilitatea de îmbunătățire terapeutică. Pacienții cu cancer au niveluri și rezerve scăzute de ascorbat circulator, celular și tisular. ¹⁴ Terapia IVC cu doze mari va corecta acele deficiențe identificate. Terapia cu laser IV îmbunătățește energia celulară, sângele și proprietățile celulelor care îmbunătățesc rezultatele terapeutice. Combinând IVC cu endolaser ca terapii adjuvante, am obținut o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii. Această abordare clinică terapeutică pentru gliom ar putea fi utilizată ca terapie adjuvantă pentru acest tip mortal de cancer.

Mergi la:

Declarație de interese conflictuale

Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Mergi la:

Finanțarea

Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Mergi la:

ORCID ID

Raul H Morales-Borges https://orcid.org/0000-0002-3469-3074

Mergi la:

Referințe

1. 

Hargrave D, Bartels U, Bouffet E. Gliomul difuz de trunchi cerebral la copii: revizuirea critică a studiilor clinice . Lancet Oncol . 2006; 7 ( 3 ): 241–248. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Deshpande RP, Chandrasekhar YB, Babu D, Rao IS, Panigrahi M, Babu PP. Gliom trunchiului cerebral: semnificație clinică și evaluare prognostică . Interdiscip Neurosurg . 2019; 16 :64–66. [ Google Scholar ]3. 

González MJ, Rosario-Pérez G, Guzmán AMet al. Mitocondrii, energie și cancer: relația cu acidul ascorbic . J Orthomol Med . 2010; 25 ( 1 ):29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului . Biochim Biophys Acta . 2012; 1826 :443–457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BAet al. _{Celulele tumorale au capacitatea scăzută de} a metaboliza _H2O2 : implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol . 2016; 10 :274–284. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Park S. Efectele concentrațiilor mari de vitamina C asupra celulelor canceroase. Nutrienți . 2013; 5 ( 9 ):3496–3505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Momenzadeh S, Abbasi M, Ebadifar A, Aryani M, Bayrami J, Nematollahi F. The intravenous laser blood iradiation in chronic pain and fibromyalgia . J Lasers Med Sci . 2015; 6 ( 1 ): 6–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Aleskaya GA, Sambor EG, Kuchinskii AV. Efectul iradierii intravenoase cu laser asupra structurii moleculare a sângelui și a componentelor sanguine . J Appl Spectrosc . 2006; 73 :115. [ Google Scholar ]9. 

Shilpi S, Shivvedi R, Singh A, Saraogi G, Jain V, Khatri K. Vitamina C: proprietăți, funcție și aplicare în terapia cancerului . Adv Pharm J . 2018; 3 :130–135. [ Google Scholar ]10. 

Gasparyan LV, Brill G, Makela AM. Activarea angiogenezei sub influența radiației laser roșii de nivel scăzut. În: Laser Florence 2004: A Window on the Laser Medicine World (Vol. 5968). Societatea Internațională pentru Optică și Fotonică, 2005. [ Google Scholar ]11. 

Avci P, Gupta A, Sadasivam M, et al. Terapia cu laser (luminozitate) de nivel scăzut (LLLT) în piele: stimulare, vindecare, restaurare. Semin Cutan Med Surg 2013; 32(1): 41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Wei Y, Song J, Chen Q, Xing D. Îmbunătățirea efectului antitumoral fotodinamic cu ascorbat prooxidant. Laser Surg Med . 2012; 44 ( 1 ): 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Li C, Chen Y, Wang Q. [Iradierea cu laser a întregului perete al vezicii urinare pentru a preveni reapariția cancerului vezicii urinare cu HpD intravezical și acid ascorbic] . Zhonghua Zhong Liu Za Zhi . 1997; 19 ( 6 ):463–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NHet al. Acid ascorbic intravenos: protocol de aplicare și utilizare. PR Sănătate Sci J . 2003; 22 :287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Tratamentul intravenos cu doze mari de vitamina C al unui copil cu neurofibromatoză tip 1 și gliom al căii optice: un raport de caz

Am J Case Rep. 2016; 17: 774–781.doi:  10.12659/AJCR.899754PMCID: PMC5081233PMID: 27773919

Nina Mikirova , ^{A, B, C, D, E, F, 1} Ronald Hunnunghake , ^D, 2 Ruth C. Scimeca , ^{B, C, D, E, F, 1} Charles Chinshaw , 

^D, E, 3 Faryal Ali , ^D, 3 Chris Brannon , ^B, 2 și Neil Riordan ^D, G, 4

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Abstract

Pacient: bărbat, 1

Diagnostic final: Gliom optic

Simptome: probleme vizuale

Medicamente: –

Procedura clinică: Vitamina C intravenoasă

Specialitate: Oncologie

Obiectiv:

Curs clinic neobișnuit

Fundal:

În boala neurofibromatoză de tip 1 (NF1), pierderea funcției supresoare tumorale a genei neurofibrominei duce la proliferarea tumorilor neuronale. La copii, tumora cel mai frecvent identificată este gliomul căii optice.

Raport de caz:

Descriem cazul unui copil de 5 ani care a fost diagnosticat cu NF1 și cu debut tumoral pe calea optică la vârsta de 14 luni. Din cauza progresiei tumorii, chimioterapia cu carboplatină și vincristină a fost prescrisă la această vârstă fragedă și a continuat timp de un an. Pe măsură ce progresia bolii a continuat după chimioterapie, copilul, la vârsta de 2,8 ani, a început să primească un tratament intravenos cu doze mari de vitamina C (IVC) (7-15 grame pe săptămână) timp de 30 de luni. După 30 de luni, rezultatele tratamentelor IVC au demonstrat reducerea și stabilizarea tumorilor din chiasma optică, hipotalamus și nervul optic stâng conform imagisticii radiografice. Masa nervului optic din partea dreaptă observată înainte de tratamentul IVC a dispărut la sfârșitul tratamentului.

Concluzii:

Acest caz evidențiază efectele pozitive ale tratării gliomului NF1 cu IVC. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua rolul IVC cu doze mari în tratamentul gliomului.

fundal

Neurofibromatoza (NF) este o tulburare autosomal dominantă cu o rată mare de mutație și o prevalență de aproximativ 30/100.000 din populație [ 1 ]. National Institutes of Health (NIH) împart neurofibromatoza în tip 1 (NF1 sau sindromul von Recklinghausen) și tip 2 (NF2, neurofibromatoză acustică sau neurofibromatoză centrală). Defectul genetic al NF1 este de obicei o mutație a genei neurofibrominei de pe cromozomul 17 (17q11.2). Cele mai comune caracteristici ale bolii includ tumori neuronale multiple (neurofibroame) pe piele sau în interiorul corpului și leziuni pigmentare ale pielii.

Neurofibromina funcționează în mod normal pentru a regla în jos oncoproteina p21 Ras. Pierderea funcției supresoare tumorale a neurofibrominei duce la proliferarea tumorilor neuronale. NF1 este un sindrom moștenit comun de predispoziție la cancer, în care indivizii afectați sunt predispuși la dezvoltarea de tumori cerebrale [ 2 ].

La copii, tumora cerebrală cel mai frecvent identificată este gliomul căii optice (OPG) [ 3 , 4 ]. Glioamele nervului optic apar la 12% dintre pacienții cu NF1, majoritatea acestora aparând în prima decadă de viață și progresând spre pierderea vederii sau alte simptome neurologice [ 5 ].

OPG-urile sunt tumori imunoreactive cu proteine ​​acide fibrilare gliale de grad scăzut care afectează de obicei nervii optici prechiasmatici și chiasma [ 6 , 7 ]. Imaginile care expun glioamele nervului optic pot dezvălui, de asemenea, leziuni cu intensitate ridicată a semnalului în ganglionii bazali, talamus sau cerebel [ 8 , 9 ], care a fost cazul discutat în prezentul raport.

Determinarea când să trateze copiii mici cu OPG asociate cu NF1 este o problemă clinică dificilă. Deoarece aceste tumori sunt astrocitoame pilocitare de gradul 1 care nu au potenţial malign în sine, s-a susţinut recent că chimioterapia genotoxică şi radioterapia neurotoxică nu sunt indicate în aceste cazuri [ 10 ].

În cazurile de boală progresivă, radioterapia tradițională este contraindicată și nu este recomandată acum, deoarece duce la un rezultat neuropsihologic mai slab, tumori secundare, complicații vasculare și efecte adverse pe termen lung [ 11 , 12 ].

Tratamentul chimioterapic a fost introdus în anii 1990 pentru a amâna sau înlocui iradierea în managementul copiilor cu acest tip de tumoră și a devenit tratamentul de bază pentru copiii cu OGP progresive. Au existat o serie de studii care arată stabilizarea vizuală și radiologică la copiii cu OPG în progres și care primesc chimioterapie și o serie de studii de fază I și II din Statele Unite caută noi tratamente pentru OPG cu noi medicamente pentru chimioterapie [ 13 , 14 ]. ].

Unele studii au arătat eficacitatea chimioterapiei în inducerea răspunsului tumoral, dar administrarea chimioterapiei poate duce la reacții adverse nedorite [ 15 – 18 ]. Medicamentele acceptate pentru NF1 cu gliom optic sunt carboplatină cu vincristină. În timpul tratamentului cu carboplatin, 30-40% dintre pacienți dezvoltă hipersensibilitate sub formă de erupție cutanată, iar efectele secundare ale tratamentului cu vincristină sunt leziuni nervoase periferice (în afara creierului și măduvei spinării).

În 1976, Linus Pauling a propus tratamentul pacienților cu cancer cu vitamina C intravenoasă (IVC), urmat de întreținere orală. Vitamina C (acid ascorbic, ascorbat), în special la concentrații farmacologice mari, are o istorie lungă și larg discutată în tratarea cancerului [ 19 – 25 ]. Conform studiilor noastre și ale altor grupuri de cercetare în doze mari de acid ascorbic și cancer [ 26 ], există mai multe avantaje în tratamentul unor astfel de pacienți cu IVC. Terapia IVC este toxică pentru celulele tumorale, dar nu pentru celulele normale; poate suprima angiogeneza și inflamația, poate stimula sistemul imunitar, poate provoca diferențierea celulelor și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer.

În acest raport documentăm un caz de gliom optic NF1 tratat prin IVC după tratament convențional.

Studiile clinice viitoare ale pacienților cu afecțiuni similare sunt justificate pentru a demonstra beneficiile acestui tip de terapie alternativă înainte sau după tratamentul convențional.

Mergi la:

Raport de caz

Un bărbat caucazian de 3 ani, afectat de NF1, a fost adus la clinică din cauza antecedentelor de gliom optic chiasm. Diagnosticul a fost pus la vârsta de 14 luni prin rezonanță magnetică (RMN). La acel moment, pacienta a fost diagnosticată cu gliom optic al nervului optic stâng și un mic gliom optic drept. Pacientul a fost diagnosticat anterior cu NF1 la vârsta de trei luni. Nu au fost documentate alte constatări patologice la examenul general fizic și neurologic. Mai mult, din cauza vârstei și a slabei cooperări, funcția vizuală nu a fost evaluată.

Din cauza progresiei clinice și neuroradiologice a tumorii, la vârsta de 14 luni copilul a început chimioterapia (carboplatină și vincristină), conform protocolului Societății Internaționale de Oncologie Pediatrică pentru gliom de grad scăzut progresiv. Tratamentul a constat în tratament săptămânal timp de zece săptămâni, iar apoi a continuat cu opt cicluri constând din patru săptămâni de chimioterapie cu 21 de zile libere timp de 15 luni.

Descrierile rapoartelor imagistice de diagnostic în timpul chimioterapiei sunt prezentate întabelul 1. Rezultatele RMN au demonstrat „căile optice continue cu o ușoară creștere a dimensiunii și a gradului de îmbunătățire în cadrul componentei hipotalamice și o îmbunătățire a contrastului mai proeminentă în nervul optic stâng”.

Tabelul 1.

Descrierea rapoartelor imagistice de diagnostic în timpul tratamentelor.

Data	Tratament	Nr de tratamente IVC	Rezumatul RMN
21.02.2012	Începutul chimioterapiei
07/05/2012	Chimioterapia		Gliom mare al nervului optic stâng, noi îmbunătățiri slabe ale nervului optic, posibilă extindere a gliomului optic, gliom optic drept mic cu mărire și intensificare focală, semnal T2 anormal crescut în cerebelul drept
23.10.2012	Chimioterapia		Îmbunătățirea contrastului mai proeminentă în nervul optic stâng în comparație cu 07/05/12; Tumoarea căii optice a fost scăzută în comparație cu 4/5/12 și 7/5/12 de la 8×8 mm la 6×6 mm
04/02/2013	Chimioterapia		Tumora de cale optică continuă cu o ușoară creștere a dimensiunii și a gradului de îmbunătățire în cadrul componentei hipotalamice; aspectul stabil al tumorii căii optice
04/05/2013	Sfârșitul chimioterapiei
25.06.2013			Extinderea stabilă a tumorii căii optice cu creșterea dimensiunii porțiunii de amplificare a tumorii centrată în regiunile hipotalamice/chiasmatice; există mărirea și tortuozitatea nervului optic stâng și mărirea chiasmei optice și a regiunii hipotalamice cu extindere în căile optice bilaterale
08.08.2013	Începutul IVC
20.12.2013	7,5 g, 10 g, 15 g	16	Scăderea ușoară a dimensiunii căii hipotalamice și optice de îmbunătățire a gliomului comparativ cu 27/09/13; îmbunătățirea anomaliei semnalului T2 a ganglionilor bazali din vacuolizarea mielinei; mărirea nemodificată și tortuozitatea nervului optic stâng; mărirea ușoară a nervului optic drept a rămas neschimbată
27.02.2015	15 g	43	Masă stabilă centrată în hipotalamus și chiasma optică posterioară; nicio zonă nouă de îmbunătățire anormală; hiperintensitățile multiple mici și împrăștiate ale semnalului T2, inclusiv semnalul cerebelos, sunt toate neschimbate până la ușor îmbunătățite
21.08.2015	15 g	20	Măsurătorile sunt foarte asemănătoare cu cele precedente, cu câteva dintre măsurătorile puțin mai mici în studiul de astăzi; nu este vizualizată nicio creștere anormală a contrastului în interiorul nervului optic însuși; nervul drept este normal ca aspect
18/02/16	15 g	27	Tumora stabilă care implică hipotalamusul, chiasma optică și nervul optic stâng; modificări stabile ale semnalului care implică creierul compatibil cu istoricul pacientului de NF1; nu se observă o masă a nervului optic din partea dreaptă

Deschide într-o fereastră separată

La cinci luni după chimioterapie, la 07.05.2012, RMN-ul de diagnostic a raportat că „cel mai mare focalizare din interiorul cerebelului drept măsura 8×8 mm în comparație cu 5×3 mm în studiul anterior din aprilie 2012. A fost marcat. mărirea nervului optic stâng secundar gliomului optic, implicând întreaga lungime a nervului optic și extinzându-se posterior în apexul orbital. Mărirea crescută a chiasmei optice a fost observată în intervalul ușor în comparație cu imaginea anterioară. Nervul optic drept a continuat să fie ușor mărit.”

Imaginile de diagnostic din 23.10.2012 (8 luni după chimioterapie) au demonstrat din nou o tumoră a căii optice cu mărire și tortuozitate a nervului optic stâng. Îmbunătățirea anormală a contrastului a fost prezentată în regiunea hipotalamusului, a chiasmei optice și a tractului optic bilateral. Porțiunea nervului optic stâng a tumorii căii optice a fost scăzută în comparație cu imaginile de la începutul chimioterapiei (6×6 mm; măsurătorile anterioare au fost 8×9 mm).

Creșterea focarelor luminoase anormale T2 în cadrul cerebelului bilateral și scăderea porțiunii optice stângi a tumorii căii optice în timpul chimioterapiei sunt prezentate înfigura 1.

Figura 1.

Modificările focarelor luminoase anormale T2 din cadrul cerebelului bilateral și scăderea porțiunii optice stângi a tumorii căii optice în timpul tratamentului cu chimioterapie.

La sfârșitul chimioterapiei din 04/02/13, RMN-ul a demonstrat o tumoră a căii optice cu mărire și tortuozitate a nervului optic stâng și mărirea hipotalamusului și a chiasmei optice. Porțiunea chiasmatică a apărut puțin mai proeminentă, măsurând 19×15×17 mm în comparație cu 17×11×12 mm măsurată anterior. Porțiunea de tumoră care implică hipotalamusul a demonstrat mărire. A existat o zonă de îmbunătățire mai proeminentă care măsoară 12 × 11 × 9 mm în comparație cu dimensiunea anterioară de 4 × 5 × 3 mm. În timpul chimioterapiei, când pacientul avea 32 de luni, RMN-ul a arătat că dimensiunea tumorii centrate în regiunile hipotalamice și chiasmatice a fost stabilă, dar componenta de amplificare a acestei tumori a fost mărită în dimensiune, măsurând 2,1×1,9×1,6 cm în comparație cu măsurătorile anterioare de 1,4×1,7×.4 cm.

Examinarea medicului oftalmolog a arătat că copilul nu avea vedere periferică la ochiul stâng. Nu se știa dacă poate vedea sau nu cu ochiul stâng, deoarece nu a putut să-l localizeze.

Medicul oncologic care a văzut pacientul era foarte îngrijorat de căile optice, care erau chinuitoare la ochiul său stâng, extinderea tumorii în chiasmă și în nervul optic drept și progresia creșterii tumorii. Medicul a discutat cu părinții tratamente suplimentare precum radiațiile sau un alt tip de chimioterapie care ar putea provoca diferite efecte secundare (probleme nervoase, capacitatea de a merge, mișcarea mâinii etc.), dar mama a decis să găsească un tratament alternativ.

Pacientul a venit la clinică la patru luni după chimioterapie pe 08-08-2013. Au fost efectuate teste de laborator pentru a evalua nivelul de vitamina C, vitamina D, inflamație (proteina C reactivă) și reacția alergică la alimente prin test citotoxic. Cu excepția unui nivel scăzut de vitamina D (30 ng/mL, interval normal 40-80 ng/mL), toți ceilalți parametri evaluați au fost în intervalul normal. Plângerile de la prima vizită au fost schimbări de dispoziție, concentrare slabă, transpirații nocturne, slăbiciune musculară, vedere afectată, scrâșnirea dinților și infecții frecvente (bronșită).

Pacientul a primit injecții IVC o dată pe săptămână (7 g la prima vizită, 10 g în următoarele 4 săptămâni, iar după aceea 15 g pe săptămână, pentru un total de 100 de tratamente). Toate perioadele de tratament IVC și chimioterapie sunt afișate înFigura 2. Bara arată durata chimioterapiei inițiale, iar fiecare pătrat reprezintă injecția cu IVC în doză mare. Valorile de pe axa X corespund cantității de vitamina C injectată în grame.

Figura 2.

Programul de tratament al pacientului.

tabelul 1arată un rezumat al rapoartelor RMN, numărul de tratamente IVC între RMN și dozele de vitamina C injectată.

Nivelul de acid ascorbic din sânge a fost măsurat de 3 ori (după 7 g, 10 g și 15 g de vitamina C) și a ajuns la 190 mg/dL-210 mg/dL, care a fost de 100 de ori mai mare decât nivelul pre-tratament.

După 4 luni cu un total de 16 tratamente IVC, RMN-ul a demonstrat că hiperintensitatea T2 post-chiasmatică care implică hipotalamus s-a îmbunătățit vizual cu o extindere mai mică în căile optice bilaterale. Porțiunea de îmbunătățire a acestei tumori a măsurat 1,8 x 1,3 x 1,6 cm în comparație cu măsurătorile anterioare de 2 x 1,6 x 2 cm la începutul tratamentului IVC.

Modificările componentei hipotalamice înainte și în timpul tratamentului cu IVC sunt prezentate înFigura 3și să demonstreze reducerea dimensiunii tumorii în timpul tratamentelor IVC. Conform datelor dinFigura 3, dimensiunea tumorii chiasmei hipotalamice/optice a crescut de aproximativ două ori la sfârșitul chimioterapiei, a rămas aceeași dimensiune la începutul tratamentului cu IVC și a scăzut de aproximativ cinci ori pe parcursul a doi ani de tratament cu IVC.

Figura 3.

Modificări ale tumorii chiasmei hipotalamice/optice în timpul chimioterapiei și tratamentelor IVC.

După 2,5 ani de tratament prin IVC la clinică, pacientul a făcut un RMN în august 2015 și în februarie 2016. Rezultatele sunt prezentate întabelul 1și sunt prezentate înainte și după tratament înFigura 4A și 4B. RMN-urile (vedere sagitală) demonstrează o masă hiperintensă (tumoare hipotalamică/chiasmă optică și tumoră a căii optice) înainte de tratamentul IVC (Figura 4A) și intensitate redusă după tratament (Figura 4B). Zonele încercuite în cifre indică căile chiasmatice/hipotalamice înainte și după tratament. Nervul optic stâng prezintă hiperintensitate pe ambele imagini cu aspect scăzut și stabil după tratament.

Figura 4.

Imagini de rezonanță magnetică înainte ( A ) și după ( B ) tratamentul IVC. Zonele încercuite arată chiasma optică și regiunea hipotalamică.

În august 2015 medicul oncolog al pacientului a declarat că tumora este stabilă, cu contracție în zona chiasmei/hipotalamusului (1,1×1,1×1,0 cm vs. 1,1×1,2×1,3 cm). Tumora de pe nervul optic stâng era încă considerată mărită și tortuoasă.

O jumătate de an mai târziu, în februarie 2016, medicul oncologie a recomandat, pe baza rezultatelor contracției și stabilității tumorii în ultimii doi ani și jumătate de tratament IVC, continuarea tratamentului și reevaluarea într-un an.

Pacientul mai vine săptămânal la clinică și continuă tratamentul cu doze mari de IVC. Pacientul este monitorizat de medicii noștri și nu au existat complicații cauzate de tratament.

Mergi la:

Discuţie

Prezentăm un raport de caz al unui pacient cu NF1 și gliom optic care a avut tratament cu IVC cu doze mari la aproximativ trei ani după un an de tratament convențional (carboplatină și vincristină). Din cunoștințele noastre, este primul raport de caz al unui pacient NF1 cu OPG tratat intravenos cu doze mari de vitamina C, deoarece o revizuire extinsă a literaturii nu a evidențiat cazuri de copii cu NF1 și OPG tratați cu IVC.

Rezultatele analizei RMN în timpul și la sfârșitul chimioterapiei au arătat continuarea tumorii căii optice cu o ușoară creștere a dimensiunii și a gradului de îmbunătățire în cadrul tumorii centrate în regiunile hipotalamice/chiasmatice.

La aproximativ 4 luni de la terminarea chimioterapiei, pacienta a început tratamentul la Clinica Riordan cu IVC în doză mare (7,5–15 g) o dată pe săptămână.

Deoarece evaluarea nutrițională a nivelurilor de vitamine a demonstrat un nivel scăzut de vitamina D, a fost prescrisă o doză de vitamine D3/K2 5000 UI/50 µg pe zi. La sfârșitul tratamentului, nivelul de vitamina D al pacientului a crescut de la 30 ng/mL la 120 ng/mL. Îmbunătățirile dietei au fost recomandate cu adăugarea de fructe, legume și un supliment de shake cu proteine, vitamine și minerale esențiale.

Îmbunătățirea stării pacientului după 2,8 ani de tratament la clinică a fost descrisă pe baza rapoartelor de diagnostic RMN întabelul 1șiFigurile 3și​și4.4. A existat o contracție/stabilizare a tumorilor în hipotalamus, chiasma optică și nervul optic stâng conform imagistică radiografică. Nervul optic drept care a prezentat o mărire inițială a demonstrat aspect normal conform ultimelor două rapoarte RMN făcute în timpul tratamentelor IVC.

Pacientul a fost tratat conform Protocolului Riordan, care implică perfuzia lentă de IVC în doză mare [ 26 ]. Acest protocol este utilizat de mulți practicieni integratori și ortomoleculari pentru tratarea unei varietăți de afecțiuni, cum ar fi combaterea infecțiilor, tratarea bolilor cronice și în îngrijirea cancerului.

Clinica noastră a tratat mii de pacienți cu cancer de mai bine de patruzeci de ani folosind acest protocol. Motivele pentru utilizarea infuziilor intravenoase de ascorbat pentru a trata cancerul, pe baza studiilor și experienței noastre, sunt rezumate în referința 26 . Conform studiilor, acidul ascorbic este un antioxidant cheie solubil în apă care, atunci când este administrat în doze cu mult peste doza sa recomandată, poate avea valoare preventivă și terapeutică împotriva unui număr de patologii. Acidul ascorbic este esențial pentru formarea colagenazei, o substanță de bază a țesutului conjunctiv, care poate fi legată de vindecarea rănilor corneene și prevenirea degenerării țesutului cerebral [ 27 , 28 ].

Într-un studiu, au fost raportate efectele anti-proliferative și apoptotice ale acidului ascorbic asupra celulelor gliomului T98G prin modularea exprimării IGF-IR și, în consecință, facilitarea morții celulare programate [ 29 ]. Un studiu anterior a arătat o reglare în sus a proteinei proteolipidice (PLP) și a genelor glicoproteinei asociate mielinei (MAG) în celulele C6 de gliom de șobolan tratate cu acid ascorbic [ 30 ].

Studiile noastre au demonstrat că tratamentul cu IVC al pacienților cu cancer are un efect antiinflamator și efecte anti-angiogenice [ 31 – 33 ].

Se arată acum că acidul ascorbic are un impact mult mai larg asupra etapelor critice ale proliferării și diferențierii celulelor tumorale prin schimbarea epigenomului și transcriptomului acestora. De exemplu, factorul 2 legat de factorul nuclear eritroid 2 (Nrf2) este o componentă esențială a apărării celulare împotriva unei varietăți de stres endogene și exogene. O creștere marcată a cercetării în ultimele decenii care se concentrează pe Nrf2 și rolul său în reglarea glioblastomului a relevat valoarea potențială a Nrf2 în tratamentul glioblastomului și că acidul ascorbic afectează reglarea acestui factor [ 34 ].

Ascorbatul joacă un rol important în reglarea factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1α), a cărui supraexpresie dramatică a fost observată în cancerele comune, liniile de celule canceroase și metastaze [ 35 ]. S-a demonstrat că ascorbatul ajută prolil și lisil hidroxilazele în hidroxilarea HIF-1α, un factor de transcripție responsabil pentru răspunsul celular la condițiile scăzute de oxigen prin activarea genelor care controlează mai multe căi de transducție celulară, prin reglarea creșterii și apoptozei, migrației celulare, energiei. metabolismul, angiogeneza și transportul ionilor metalici și al glucozei [ 36 ]. Deoarece HIF-1α prolil hidroxilaza este stimulată de acidul ascorbic, nivelurile scăzute de vitamina C ar reduce hidroxilarea HIF-1α și, prin urmare, ar promova transcripția genelor dependente de HIF și creșterea tumorii.37 ].

Având în vedere faptul că IVC întărește imunitatea și formarea de colagen, inhibă hialuronidaza implicată în metastaze, induce apoptoza pentru a ajuta la programarea morții celulelor canceroase fără a afecta celulele normale, are efecte antiinflamatorii și anti-angiogenice și îmbunătățește calitatea vieții pacienților cu cancer , acest tratament poate fi considerat ca terapie în gliom optic.

Pe lângă tratamentul IVC, suplimentarea cu vitamina D poate avea un efect pozitiv asupra stării pacientului. Receptorii de vitamina D au efecte importante nu numai asupra proceselor fiziologice legate de metabolismul calciului, ci și asupra creșterii și diferențierii celulelor. Există dovezi in vitro că metaboliții vitaminei D ar putea fi agenți utili în terapia de diferențiere a glioamelor maligne umane [ 38 , 39 ]. Principalul metabolit biologic activ al vitaminei D a demonstrat un efect citotoxic asupra celulelor gliomului de șobolan și uman [ 40 ].

Deoarece dovezile științifice sugerează că gradul de agresivitate al gliomului poate fi modulat prin intervenții dietetice și că unele fitochimice cu proprietăți antioxidante și suplimente de vitamine participă la acest proces [ 41 – 44 ], pacientul a fost sfătuit cu privire la îmbunătățirea nutriției și i s-a prescris suplimentarea cu vitamine. și minerale esențiale.

Mergi la:

Concluzii

În concluzie, în acest raport documentăm un caz de gliom optic asociat cu NF1 tratat prin IVC după tratament convențional. Acest tratament poate fi recomandat pacienților tineri care nu sunt eligibili să primească tratament convențional din cauza toxicității sale. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua rolul IVC cu doze mari în tratamentul gliomului.

Mergi la:

Referinte:

1. 

Listernick R, Charrow J. Glioame intracraniene în neurofibromatoza tip 1. Am J Med Genet. 1999; 89 :38–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, et al. Neurofibromatoza: fenotip, istorie naturală și patogeneză. a 3-a ed. John Hopkins University Press; Baltimore: 1999. [ Google Scholar ]3. 

Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, et al. Glioame optice la copii cu neurofibromatoza tip 1. J Pediatr. 1989; 114 :788–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Listernick R, Louis DN, Packer RJ, et al. Glioame ale căii optice la copiii cu neurofibromatoză 1: Declarație de consens din grupul operativ NF1 pentru gliom de cale optică. Ann Neurol. 1997; 41 :143–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

King A, Listernick R, Charrow J, et al. Glioame ale căii optice în neurofibromatoza de tip 1: efectul prezentării simptomelor asupra rezultatului. Am J Med Genet A. 2003; 10 :1002. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. Clasificarea OMS a Tumorilor Sistemului Nervos Central. Geneva: WHO Press; 2007. [ Google Scholar ]7. 

Listernick R, Ferner RE, Liu GT, et al. Glioamele căii optice în neurofibromatoza-1: Ontroversii și recomandări. Ann Neurol. 2007; 61 :189–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, Riccardi VM. Neurofibromatoza: fenotip, istorie naturală și patogeneză. a 3-a ed. Baltimore, MA: Johns Hopkins University Press; 1999. [ Google Scholar ]9. 

Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, et al. Glioame optice la copii cu neurofibromatoza tip 1. J Pediatr. 1989; 114 :788–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Listernick R, Ferner RE, Liu GT, Gutmann DH. Glioamele căii optice în neurofibromatoză: Controverse și recomandări. Ann Neurol. 2007; 61 :189–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Grill J, Couanet D, Cappelli C, et al. Vasculopatia cerebrală indusă de radiații la copiii cu neurofibromatoză și gliom de cale optică. Ann Neurol. 1999; 45 :393–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Liu GT. Implicarea radiațiilor optice în glioamele căii optice în neurofibromatoză. Am J Oftalmol. 2004; 137 :407–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Thiagalingam S, Flaherty M, Billson F, North K. Neurofibromatoza de tip 1 și gliom de cale optică. Urmărirea a 54 de pacienți. Oftalmologie. 2004; 111 :568–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Dalla Via P, Opocher E, Pinello ML, et al. Rezultatul vizual al unei cohorte de copii cu neurofibromatoză 1 și gliom de cale optică urmată de un program de neurooncologie pediatrică. Neuro Oncologie. 2007; 9 :430–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Packer RJ, Lange B, Ater J, et al. Carboplatină și vincristină pentru glioamele de grad scăzut recidivante și nou diagnosticate din copilărie. J Clin Oncol. 1993; 11 :850–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Packer RJ, Ater J, Allen J, et al. Chimioterapia cu carboplatin și vincristină pentru copiii cu glioame progresive de grad scăzut nou diagnosticate. J Neurochirurgie. 1997; 86 :747–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Prados MD, Edwards MS, Rabbitt J, et al. Tratamentul glioamelor pediatrice de grad scăzut cu un regim de chimioterapie multiagent pe bază de nitrozuree. J Neurooncol. 1997; 32 :235–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Gururangan S, Cavazos CM, Ashley D, et al. Studiul de fază II al carboplatinei la copiii cu glioame progresive de grad scăzut. J Clin Oncol. 2002; 20 :2951–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Interacțiuni chimico-biologice. 1974; 9 :285–315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: Prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci USA. 1976; 73 :3685–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Riordan NH, Riordan HD, Meng X, et al. Ascorbat intravenos ca agent chimioterapeutic citotoxic tumoral. Ipoteze Med. 1995; 44 :207–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, et al. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 1985; 312 :137–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 :139–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Mikirova N, Casciari J, Riordan N, Hunninghake R. Experiență clinică cu administrarea intravenoasă a acidului ascorbic: niveluri realizabile în sânge pentru diferite stări de inflamație și boală la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2013; 11 :191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 :269–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Riordan H, Riordan N, Casciari J, et al. Protocolul Riordan privind vitamina C intravenoasă (IVC). În: Saul AW, editor. Cartea [The Orthomolecular Treatment of Chronic Disease,] Publicația Basic Health. 2014. p. 750–66. Anexa 3: [ Google Scholar ]27. 

Kurata T. Acid ascorbic în: Japan Vitamin Soc ed. Manual de vitamine, vitamine solubile în apă. Kyoto. Igaku Dojin. 1989:171–91. [ Google Scholar ]28. 

Rice ME, Lee EJ, Choy Y. Niveluri ridicate de acid ascorbic, nu glutation, în SNC ale reptilelor tolerante la anoxie, au contrastat cu nivelurile la speciile intolerante la anoxie. J Neurochem. 1995; 64 :1790–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Naidu KA, Tang JL, Prockop LD, et al. Efectul antiproliferativ și apoptotic al stearatului de ascorbil în celulele multiforme de glioblastom uman: modularea expresiei receptorului factorului I de creștere asemănător insulinei (IGF-IR). J Neurooncol. 2001; 54 :15–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Laszkiewicz I, Wiggins RC, Konat G. Acidul ascorbic reglează expresia genei mielinei în celulele gliomului C6. Metab Brain Dis. 1992; 7 :157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Mikirova N, Casciari J, Taylor P, Rogers A. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Mikirova N, Riordan N, Casciari J. Modulation of cytokines in cancer patients by intravenous ascorbat therapy. Med Sci Monit. 2016; 22 :14–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Mikirova N, Ichim TE, Riordan NH. Efect anti-angiogenic al dozelor mari de acid ascorbic. J Transl Med. 2008; 6:50 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Zhu J, Wang H, Fan Y, et al. Direcționarea căii factorului 2 legat de NF-E2: O strategie nouă pentru glioblastom (revizuire) Oncol Rep. 2014; 32 :443–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Zhong H, DeMarzo AM, Laughner E, et al. Supraexprimarea factorului 1alfa inductibil de hipoxie în cancerele umane comune și metastazele acestora. Cancer Res. 1999; 59 :5830–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

CJ Schofield, PJ Ratcliffe. Detectarea oxigenului prin hidroxilaze HIF. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5 :343–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Flashman E, Davies SL, Yeoh KK, Schofield CJ. Investigarea dependenței factorului hidroxilazelor inductibile de hipoxie (factor de inhibare a HIF și a domeniului prolil hidroxilazei 2) de ascorbat și alți agenți reducători. Biochem J. 2010; 427 :135–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Magrassi L, Bono F, Milanesi G, Butti G. Expresia receptorului de vitamina D în tumorile cerebrale umane. J Neurosurg Sci. 1992; 36 :27–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Magrassi L, Butti G, Pezzotta S, et al. Efectele vitaminei D și acidului retinoic asupra liniilor celulare de glioblastom uman. Acta Neurochir. 1995; 133 :184–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Magrassi L, Adorni L, Montorfano G, et al. Metaboliții vitaminei D activează calea sfingomielinei și induc moartea celulelor glioblastomului. Acta Neurochir. 1998; 140 :707–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Pouliquen D, Olivier C, Hervouet E, et al. Prevenirea dietetică a agresivității gliomului malign, implicații în stresul oxidant și apoptoza. Int J Cancer. 2008; 123 :288–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Kyritsis AP, Bondy ML, Levin VA. Modularea riscului de gliom și progresia de către nutrienții dietetici și agenți antiinflamatori. Nutr Cancer. 2011; 63 :174–84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Kaplan S, Novikov I, Modan B. Factori nutriționali în etiologia tumorilor cerebrale: Rolul potențial al nitrozaminelor, grăsimilor și colesterolului. Am J Epidemiol. 1997; 146 :832–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Tedeschi-Blok N, Lee M, Sison JD, et al. Asocierea inversă a aportului de nutrienți antioxidanți și fitoestrogeni cu gliomul adult în zona golfului San Francisco: un studiu caz-control. BMC Cancer. 2006; 6 :148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Vaccinarea pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom și interleukina umană recombinantă 12

Tetsuro Kikuchi ¹, Yasuharu Akasaki , Toshiaki Abe , Takahiro Fukuda , Hideo Saotome , John L Ryan , Donald W a murit , Tsuneya Ohno

• PMID: 15534489
• DOI: 10.1097/00002371-200411000-00005

Abstract

În ciuda tratamentului agresiv, supraviețuirea medie a pacienților cu astrocitom malign de grad înalt este de aproximativ 1 an. Autorii au investigat siguranța și răspunsul clinic la imunoterapie folosind fuziuni de celule dendritice și gliom combinate cu interleukina umană recombinantă 12 (rhIL-12) pentru tratamentul gliomului malign. Cincisprezece pacienți cu gliom malign au participat la acest studiu. Celulele dendritice au fost generate din sângele periferic. Celulele de gliom autologe cultivate au fost stabilite din probe chirurgicale în fiecare caz. Celulele de fuziune au fost preparate din celule dendritice și gliom folosind polietilen glicol. Toți pacienții au primit celule de fuziune intradermic în ziua 1. rhIL-12 a fost injectat subcutanat în același loc în zilele 3 și 7.

Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice.

 Nu au fost observate efecte adverse grave. 

La patru pacienți, imagistica prin rezonanță magnetică a arătat o reducere mai mare de 50% a dimensiunii tumorii. Un pacient a avut un răspuns mixt. Aceste rezultate arată că administrarea de celule de fuziune și rhIL-12 induce în siguranță efecte antitumorale clinice la unii pacienți cu gliom malign.

Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II

Abstract

Scop: Investigarea siguranței și a răspunsurilor imunologice și clinice ale terapiei cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom malign recurent.

Design experimental: Douăzeci și patru de pacienți cu gliom malign recurent (6 pacienți de gradul 3 și 18 pacienți de gradul 4) au fost evaluați într-un studiu clinic de fază I/II de terapie cu celule dendritice. Toți pacienții au fost rezistenți la terapia maximă standard. Celulele dendritice din sângele periferic ale pacientului au fost generate cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, plus interleukina 4 cu sau fără OK-432 și pulsate cu un lizat tumoral autolog. Celulele dendritice au fost injectate atat intradermic sau intratumoral, cât și intradermic la fiecare 3 săptămâni.

Rezultate:Protocoalele au fost bine tolerate cu doar roșeață locală și umflare la locul injectării în mai multe cazuri. Răspunsurile clinice au fost următoarele: 1 pacient cu răspuns parțial, 3 pacienți cu răspuns minor, 10 pacienți cu boală stabilă și 10 pacienți cu boală progresivă. Pacienții ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 au avut timpi de supraviețuire mai mari decât celulele dendritice de la pacienții fără maturare OK-432. Pacienții cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică au avut un timp de supraviețuire mai lung decât pacienții cu administrare numai intradermică. ELISPOT crescut și răspunsurile de hipersensibilitate de tip întârziat după vaccinare ar putea oferi markeri de laborator buni pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților care primesc vaccinare cu celule dendritice. Supraviețuirea globală a pacienților cu gliom de gradul 4 a fost de 480 de zile,

Concluzii: Acest studiu a arătat siguranța și răspunsul clinic al terapiei cu celule dendritice pulsate cu lizate tumorale autologe pentru pacienții cu gliom malign. Terapia cu celule dendritice este recomandată pentru studii clinice ulterioare la pacienții cu gliom malign.

Ryuya Yamanaka ;Junpei Homma ;Naoki Yajima ;Naoto Tsuchiya ;Masakazu Sano ;Tsutomu Kobayashi ;Seiichi Yoshida ;Takashi Abe ;Miwako Narita ;Masuhiro Takahashi;Ryuichi Tanaka

Informații despre autor și articol

Clin Cancer Res (2005) 11 (11): 4160–4167.

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0120

Istoria articolului

În ciuda progreselor recente în radioterapie, chimioterapie și rezecție chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu gliom malign este încă foarte prost ( 1, 2 ). Prin urmare, dezvoltarea unei noi modalități de tratament este extrem de importantă. Printre noile tratamente investigate în prezent pentru gliom malign, imunoterapia este teoretic foarte atractivă, deoarece oferă potențialul de citotoxicitate crescută specifică tumorii ( 3 – 7 ). Celulele dendritice sunt leucocite rare, derivate hematopoietic, care formează o rețea celulară implicată în supravegherea imună, captarea antigenului și prezentarea antigenului ( 8 ). Rezultatele inițiale obținute din studiile clinice de terapie pe bază de celule dendritice pentru limfomul cu celule B ( 9), melanomul ( 10 ), cancerul de prostată ( 11 ) și carcinomul cu celule renale ( 12 ) au fost publicate recent, iar rezultatele sunt încurajatoare. Imunitatea specifică antigenului a fost indusă la majoritatea pacienților în timpul vaccinării cu celule dendritice, iar regresia metastazelor a fost observată la 30% dintre pacienți ( 10 ). Există un număr tot mai mare de rapoarte privind studiile preclinice ( 13 – 18 ) și studiile clinice ( 5 – 7, 19 ).) care demonstrează că imunoterapia sistemică folosind celule dendritice este capabilă să inducă un răspuns antitumoral în creierul privilegiat din punct de vedere imunologic, confirmând că sistemul nervos central poate să nu fie o barieră absolută pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice. Studiile clinice timpurii cu imunoterapie folosind celule dendritice pulsate de lizate tumorale sugerează că aceasta ar putea fi o strategie promițătoare pentru pacienții cu cancer ( 20, 24 ) și glioame maligne ( 6, 7, 25 ). Într-un raport anterior ( 6), am descris vaccinarea a 10 pacienți cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog. Au fost discutate siguranța și răspunsurile imunologice ale studiului. Aici, descriem evaluarea clinică a 24 de pacienți cu gliom malign vaccinați cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog.

Pacienți și Metode

Pacienții. În acest studiu de fază I/II au fost înrolați 24 de pacienți: 8 femei și 16 bărbați cu o vârstă cuprinsă între 20 și 80 de ani (medie, 48,9 ani; Tabelul 1 ).). Pacienții aveau glioblastom dovedit histologic (gradul 4), astrocitom anaplazic sau alte glioame maligne (gradul 3) conform criteriilor OMS. După rezecția chirurgicală a tumorii, pacienții au avut un curs de radioterapie cu fascicul extern (doză standard, 40 Gy la tumoare cu o marjă de 3 cm, boost de 20 Gy la tot creierul) și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Pacienții au fost monitorizați pentru reapariția tumorii lor în timpul terapiei inițiale și de întreținere prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată și nu au avut chimioterapie sau radioterapie în ultimele 4 săptămâni de terapie cu celule dendritice. Pacienții au început să primească imunoterapie cu celule dendritice când a fost detectată recurența. Tratamentul a fost efectuat la Secția de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Niigata. Doisprezece pacienți (cazurile 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15,Tabelul 1 ) a avut o doză de întreținere (predonină, 30 mg/zi) de terapie cu glucocorticoizi în timpul imunoterapiei. Scala medie de performanță Karnofsky a fost de 62,5, variind de la 30 la 100. Criteriile de excludere au inclus boli pulmonare, cardiace sau alte boli sistemice, infecții acute și antecedente de boli autoimune.

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Caz	Vârstă/Sex	Diagnosticul patologic	KPS	Tratamentul anterior
1	46/M	Glioblastom	30	S, R, C
2	40/F	Gliom	40	S, R, C
3	53/F	Glioblastom	80	S, R, C
4	47/F	Gliom mixt anaplazic	40	S, R, C
5	60/M	Glioblastom	30	S, R, C
6	65/F	Glioblastom	80	S, R, C
7	69/M	Glioblastom	40	S, R, C
8	20/F	Glioblastom	80	S, R, C
9	34/M	Oligoastrocitom anaplazic	60	S, R, C
10	27/F	Glioblastom	70	S, R, C
11	61/F	Glioblastom	60	S, R, C
12	61/M	Glioblastom	80	S, R, C
13	62/M	Glioblastom	50	S, R
14	73/M	Oligodendrogliom anaplazic	50	S, R, C
15	39/M	Astrocitom anaplazic	70	S, R, C
16	55/M	Glioblastom	80	S, R, C
17	33/M	Glioblastom	60	S, R, C
18	45/M	Astrocitom anaplazic	60	S, R, C
19	53/M	Glioblastom	40	S, R
20	42/M	Glioblastom	90	S, R, C
21	44/F	Glioblastom	70	S, R, C
22	80/M	Glioblastom	100	S, R
23	37/M	Glioblastom	70	S, R, C
24	28/M	Glioblastom	70	S, R, C

Abrevieri: KPS, scara de performanță Karnofsky. S, chirurgie; R, radioterapie; C, chimioterapie.

Generarea de celule dendritice. O fracție de leucocite concentrată de 100 ml a fost generată printr-o leucafereză restricționată de sânge periferic de 1 oră, procesând 3 până la 4 L de sânge cu fiecare colectare. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost apoi purificate utilizând centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque (Sigma, Tokyo, Japonia). PBMC-urile au fost resuspendate în RPMI 1640 (Invitrogen, Tokyo, Japonia) cu ser autolog inactivat la căldură 1%, placate la o concentrație de 5 × 106 ^celule /mL și lăsate să adere lavase ^{de 10 cm2.} Celulele neaderente au fost îndepărtate după 4 ore la 37°C într-un CO2 umidificat 5 _%incubator cu aer /95%, iar celulele aderente au fost cultivate la 37°C timp de 7 zile în RPMI 1640 suplimentat cu ser autolog inactivat la căldură 1% în prezența a 1.000 unități/ml factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane recombinate (Immunex Corp ., Seattle, WA), 500 unități/ml de interleukină umană recombinată 4 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN) și 1% penicilină/streptomicină (Invitrogen).

Prepararea lizatului tumoral. Țesutul tumoral a fost îndepărtat din porțiunea de gliom viu văzută în luneta microchirurgicală în timpul operației și imediat plasat în PBS. Țesutul nongliom adiacent a fost îndepărtat folosind un bisturiu și celulele tumorale au fost dispersate pentru a crea o suspensie unicelulară. Au fost luate alicote pentru numărarea celulelor și colorarea viabilității prin excluderea cu albastru tripan. Celulele au fost lizate prin trei până la cinci cicluri de înghețare în azot lichid și cicluri de dezghețare la temperatura camerei. Liza a fost monitorizată prin microscopie cu lumină. Particulele mari au fost îndepărtate prin centrifugare (15 minute, 400 × g ), iar supernatantele au fost trecute printr-un filtru de 0,45 μm. Conținutul de proteine ​​a fost determinat și alicote au fost depozitate la -80°C până la utilizare.

Pulsarea celulelor dendritice. După 7 zile de cultură, celulele semiaderente și neaderente au fost recoltate prin pipetare și utilizate ca celule dendritice pentru pulsarea cu lizat tumoral așa cum este descris mai jos. În studiul de fază I, după 7 zile de cultură, celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL hemocianină de limpet (KLH; Calbiochem, Bad Soden, Germania) și lizat tumoral. În studiul de fază II, după 7 zile de cultură, jumătate din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și lizat tumoral urmat de 0,1 KE (KE: unitate clinică)/mL Streptococcus pyogenes ucis de penicilină(OK-432: Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japonia) timp de 24 de ore. Jumătatea rămasă din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și pregătite pentru vaccinarea intratumorală. Aproximativ 1 × ¹⁰⁷ celule dendritice au fost cultivate cu 700 μg de lizat tumoral autolog. Celulele au fost spălate de trei ori cu PBS și resuspendate în RPMI 1640 așa cum este descris mai jos.

Proiectarea studiului de terapie cu celule dendritice de fază I/II.Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Niigata. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat înainte de tratament. Celulele dendritice au fost injectate intradermic, aproape de un ganglion limfatic cervical, sau intradermic și intratumoral, printr-un rezervor Ommaya. Acei pacienți care aveau un rezervor Ommaya stabilit la o cavitate tumorală adecvată au primit o injecție intratumorală de celule dendritice. Pacienții au fost monitorizați pentru toxicități imediate și întârziate. Toate toxicitățile au fost clasificate folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului. Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice. S-a făcut RMN sau tomografie computerizată pentru a evalua leziunile intracraniene după vaccinări în fiecare lună. Mărimea tumorii a fost estimată ca volumul regiunii de îmbunătățire anormală observată pe RMN sau tomografie computerizată prin măsurare directă. Răspunsurile au fost clasificate în următoarele categorii pe baza criteriilor lui Macdonald et al. (26 ): ( a ) răspuns complet, definit ca o dispariție a întregii tumori timp de cel puțin 4 săptămâni; ( b ) răspuns parțial, definit ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( c ) răspuns minor, definit ca o scădere cu 25% până la 50% a leziunii care durează cel puțin 4 săptămâni sau o scădere cu peste 50% a leziunii care durează mai puțin de 4 săptămâni; ( d ) nicio modificare, definită fie ca o scădere cu mai puțin de 25%, fie o creștere cu mai puțin de 25% a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( e ) boală progresivă, definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii. Punctele finale ale acestui studiu au fost evaluări ale toxicității, răspunsului imunologic și răspunsului clinic după terapia cu celule dendritice.

Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Pentru a testa răspunsul de citotoxicitate mediată celular, 0,05 μg tuberculină purificată și 10 μg lizat tumoral autolog au fost administrate intradermic în antebraț înainte și după tratament. O reacție pozitivă la testul cutanat de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) a fost definită ca indurație cu diametru >2 mm după 48 de ore.

Testul IFN-γ ELISPOT. Testul IFN-y ELISPOT a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( 6 ). Celulele mononucleare (2 × 105 ^/ godeu) au fost utilizate ca celule stimulatoare, iar celulele dendritice pulsate de lizat tumoral (1 × 104 ^/ godeu) au fost amestecate în fiecare godeu. Un anticorp anti-IFN-γ uman de șoarece (clona 1-D1K; Mabtech, Nacka, Suedia), anticorpul de detectare biotinilat împotriva IFN-γ uman (clona 7-B6-1; Mabtech) și un preparat complex de streptavidină-fosfatază alcalină (Mabtech) folosit. Petele au fost numărate folosind un stereomicroscop (Zeiss, Jena, Germania) la mărire ×40. Limita pentru punctele pozitive a fost definită ca o dimensiune a spotului mai mare de 3 × SD peste valoarea medie a diametrului spotului obținut în absența celulelor dendritice.

Analiza suprafeței celulare. PBMC-urile au fost separate din sângele periferic al pacienților, resuspendate în PBS care conține 1% albumină serică bovină (Sigma) și 0,1% azidă de sodiu (Sigma) și colorate cu CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD40, CD86 antiumane. , CD80, CD83, CD56, MHC I și MHC II anticorpi monoclonali (PharMingen, San Diego, CA) timp de 30 de minute la 4°C. Celulele colorate au fost spălate și analizate utilizând FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Ca martori au fost utilizați anticorpi monoclonali potriviți cu specii și izotip.

Analize statistice. Datele prevaccinare și postvaccinare au fost comparate folosind testul Wilcoxon. Semnificația statistică a fost determinată la nivelul P < 0,05. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei lui Kaplan și Meier și curbele au fost comparate folosind testul Wilcoxon generalizat. Testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua puterea asocierii dintre timpul de supraviețuire și variabilele individuale corespunzătoare factorilor considerați a fi prognostici pentru supraviețuire. Supraviețuirea a fost determinată de la data diagnosticului până la deces sau ultima vizită.

Rezultate

Izolarea și caracterizarea celulelor dendritice. Celulele mononucleare (0,35 × 10 ⁸ – 10 × 10 ⁸ ; medie, 5,4 × 10 ⁸ ) au fost izolate prin centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque și diferențiate în celule dendritice în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite și a interleukinei finale4. randamentul celulelor dendritice după 7 zile de cultură a fost de 0,3 × 108 ^până la 6,2 × 108 ⁽ medie, 1,54 × ¹⁰⁸). Celulele dendritice cu fenotip imatur (CD3 negativ, CD14 negativ, CD16 negativ/CD56 negativ, CD19 negativ, MHC I pozitiv, MHC II pozitiv, CD40 scăzut, CD86 scăzut și CD83 scăzut) au fost mai mari de 75% (datele nu sunt prezentate) . Pentru șapte pacienți, jumătate din celulele dendritice au fost pulsate cu lizat tumoral și maturate cu OK-432, iar jumătatea rămasă au fost depozitate fără administrarea de OK-432 și lizat tumoral. Odată cu administrarea OK-432, celulele dendritice ale fenotipului matur (CD80 pozitive, CD83 pozitive și CD86 ridicate) au fost mai mari de 80% (datele nu sunt prezentate). Aceste celule dendritice au fost împărțite în șase tuburi și crioconservate în 80% RPMI 1640 suplimentat cu 10% autoplasmă + 10% DMSO în azot lichid. Un flacon crioconservat a fost dezghețat și utilizat pentru fiecare vaccinare. Celulele dendritice au fost testate pentru endotoxină șiMicoplasma înainte de administrare la pacient.

Siguranța terapiei cu celule dendritice. Pacienții au primit celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la fiecare 3 săptămâni. Imunizarea a fost continuată cu până la 10 vaccinări, în funcție de răspunsul clinic. S-au făcut vaccinări intradermice sau ambele intratumorale și intradermice cu celule dendritice. Au fost utilizate injecții cu 1 × 106 ^până la 32 × 106 ^celule dendritice pentru fiecare vaccinare. Numărul mediu de administrări a fost de 7,4 ori intradermic și de 4,6 ori intratumoral, variind de la 1 la 22. Numărul total mediu de celule dendritice inoculate a fost de 5,318 × 10 ⁷ celule pentru injecții intradermice și 4,235 × 10 ⁷ celule pentru injecții intratumorale .). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienți ( Tabelul 2 ). Nu au existat modificări substanțiale în rezultatele testelor de sânge de rutină (datele nu sunt prezentate). Pacientul 6 a dezvoltat o durere de cap ușoară care a durat câteva zile după vaccinare. În șapte cazuri (cazurile 4, 6, 12, 16, 20, 21 și 24), eritem ușor la locul injectării cervicale a fost evident după a treia imunizare, sugerând că a avut loc o reacție DTH.

tabel 2.

Rezultatele terapiei cu celule dendritice

Caz	Nu. vaccinare	Cantitatea totală de celule dendritice (milioane)	Adjuvanți	Constatări radiologice	DTH	ELISPOT	Efecte adverse	Supraviețuirea globală (d)	Rezultat
1	2 (id)	10 (id*)	KLH	NC †	Negativ	nd ‡	Nu	463	Mort
2	2 (id), 2 (it)	17 (id), 17 (it)	KLH	NC	nd	nd	Nu	1.526	Mort
3	4 (id), 4 (it)	42.4 (id), 52.4 (it)	KLH	MR	Pozitiv	Negativ	eritem (gradul 1)	641	Mort
4	1 (id), 1 (it)	12.6 (id), 12.6 (it)	KLH	NC	nd	nd	Nu	410	Mort
5	2 (id), 2 (it)	64 (id), 64 (it)	KLH	PD	Negativ	nd	Nu	466	Mort
6	10 (id), 7 (it)	137,18 (id), 106,6 (it)	KLH	MR	Pozitiv	Pozitiv	cefalee (gradul 1)	1.466+	În viaţă
7	3 (id)	46 (id)	KLH	PD	nd	Negativ	Nu	352	Mort
8	6 (id)	37,5 (id)	KLH	NC	Pozitiv	Pozitiv	Nu	417	Mort
9	4 (id)	28.2 (id)	KLH	PD	nd	Negativ	Nu	649	Mort
10	5 (id)	44,8 (id)	KLH	PD	Negativ	nd	Nu	472	Mort
11	4 (id)	44.2 (id)	KLH	PD	Negativ	Negativ	Nu	514	Mort
12	15 (id)	138,8 (id)	KLH/OK432	PR	Pozitiv	Pozitiv	eritem (gradul 1)	735	Mort
13	10 (id)	42.4 (id)	KLH	PD	Negativ	Negativ	Nu	347	Mort
14	3 (id), 3 (it)	11.25 (id), 1.25 (it)	KLH	NC	nd	nd	Nu	305	Mort
15	6 (id)	35.6 (id)	KLH	PD	Negativ	Negativ	Nu	419	Mort
16	18 (id), 18 (it)	128.7 (id), 139.1 (it)	KLH/OK432	NC	Pozitiv	Pozitiv	eritem (gradul 1)	630	Mort
17	2 (id), 2 (it)	5 (id), 5 (it)	KLH	PD	nd	nd	Nu	63	Mort
18	7 (id), 7 (it)	47,5 (id), 47,5 (it)	KLH	NC	Negativ	Pozitiv	Nu	698	Mort
19	6 (id)	28.5 (id)	KLH	PD	Negativ	Negativ	Nu	268	Mort
20	22 (id), 3 (it)	240,9 (id), 13,5 (it)	KLH/OK432	NC	Pozitiv	Pozitiv	eritem (gradul 1)	1.172+	În viaţă
21	17 (id), 2 (it)	57.4 (id), 7 (it)	KLH/OK432	NC	Pozitiv	Pozitiv	eritem (gradul 1)	864+	În viaţă
22	17 (id)	37.22 (id)	KLH/OK432	NC	Negativ	Negativ	Nu	333+	În viaţă
23	9 (id)	15.3 (id)	KLH/OK432	PD	nd	Negativ	Nu	133+	În viaţă
24	3 (id)	3.9 (id)	KLH/OK432	MR	Pozitiv	nd	eritem (gradul 1)	186+	În viaţă

*

id, vaccinare intradermică; ea, vaccinarea intratumorală.

†

PR, răspuns parțial; MR, răspuns minor; NC, nicio schimbare; PD, boală progresivă.

‡

nd, nu a fost testat.

Răspunsuri clinice. Datele de răspuns clinic sunt enumerate în Tabelul 2 . A existat un răspuns parțial (cazul 12: Fig. 1A și B ), trei răspunsuri minore (cazurile 3, 6 și 24) și 10 cazuri fără modificări la RMN. RMN-ul cazului 12 arată că leziunea cu contrast a fost scăzută după vaccinare. RMN-ul cazului 22 ( Fig. 1C și D ) a arătat că dimensiunea zonei cu contrast nu s-a schimbat timp de 1 an după vaccinare.

Fig. 1.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Imagini RMN cu contrast sporit ale cazului 12 înainte ( A ) și după ( B ) vaccinare care arată că leziunea fronto-bazală a fost scăzută după vaccinare. Imagini RMN cu contrast intensificat ale cazului 22 înainte ( C ) și după ( D ) vaccinare care arată că dimensiunea zonei temporo-parietale stângi îmbunătățite cu contrast a fost stabilă timp de 1 an după vaccinare.

Metoda de maturare a celulelor dendritice și comparații de administrare. În protocolul de fază I ( n = 17), celulele dendritice imaturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic, sau atât intradermic, cât și intratumoral. Pe de altă parte, în protocolul de faza II ( n= 7), celulele dendritice maturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic și celulele dendritice imature au fost administrate intratumoral. În protocolul de fază I, au fost observate două cazuri de răspuns minor, șase cazuri fără schimbare și nouă cazuri de boală progresivă. Pe de altă parte, în protocolul de fază II, au fost obținute un caz de răspuns parțial, un caz de răspuns minor, patru cazuri fără modificare și un caz de boală progresivă, evaluat prin RMN. Pacienții cu glioblastom multiform ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,027) decât pacienții fără maturare OK-432 ( n = 11; Fig. 2A).). Pacienții cu glioblastom multiform cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,042) decât pacienții cu administrare intradermică ( n = 11; Fig. 2B ).

Fig. 2.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Supraviețuirea globală a fost comparată între aceste două grupuri. Celulele dendritice au fost cultivate KLH cu sau fără administrare de OK-432 și administrate intradermic ( ID ) sau atât intratumoral, cât și intradermic ( ID + IT ). S-a analizat relevanța maturizării celulelor dendritice ( A ) și a căii de administrare ( B ) în timpul de supraviețuire global. Pacienții au fost supuși testelor DTH ( C ) și ELISPOT ( D ) înainte și după vaccinări. De asemenea, a fost analizată relevanța pozitivității DTH și ELISPOT în timpul de supraviețuire global.

Reactivitate de hipersensibilitate de tip întârziat. Testul DTH folosind lizat tumoral autolog a fost efectuat înainte și după tratament. Opt din 17 pacienți au prezentat reactivitate la lizatul tumoral autolog; patru dintre acestea au avut o reacție parțială sau minoră și patru nu au avut nicio modificare la RMN. Șase pacienți au avut un rezultat ELISPOT crescut după vaccinare. Pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns DTH după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,003) mai lung decât cei fără răspuns DTH ( Fig. 2C ).

Detectarea celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în sângele pacienților cu gliom se corelează cu supraviețuirea mai lungă. Probele de sânge de la 16 pacienți cu gliom au fost testate prin analiza ELISPOT pentru prezența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în PBMC de la pacienți înainte de vaccinare și la 1 săptămână după ultima vaccinare. Pentru a determina frecvența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral prin testul IFN-y ELISPOT, monocitele au fost preparate din sângele celor 16 pacienți cu gliom, încărcate cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral și apoi cocultivate. Ca control negativ, PBMC-urile nu au fost pulsate cu celule dendritice. Rezultatele analizei ELISPOT sunt rezumate în Fig. 3 . Celulele T reactive împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale au fost crescute la șapte pacienți după vaccinare ( P< 0,05). Doi dintre acești pacienți au avut o reacție parțială sau minoră și cinci nu au avut nicio modificare la RMN. Pe de altă parte, doar un răspuns slab al celulelor T împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale a fost observat la nouă pacienți cu gliom după vaccinare. De asemenea, pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns ELISPOT după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,015) mai lung decât cei fără răspuns ELISPOT ( Fig. 2D ).

Fig. 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Activitatea antitumorală mediată de celule T a PBMC la pacienții cu gliom, evaluată prin testul ELISPOT înainte și după vaccinare. Au fost determinate valorile medii ale măsurătorilor în trei exemplare.

Vaccinarea cu celule dendritice este asociată cu supraviețuirea prelungită. Pentru a determina un beneficiu de supraviețuire al vaccinării cu celule dendritice la pacienți, supraviețuirea globală a fost evaluată de la 18 pacienți vaccinați și 27 de martori neselectați de la pacienții cu glioblastom multiform. Am comparat supraviețuirea în populațiile noastre de pacienți cu martorii potriviți în funcție de vârstă, sex și boală care nu au primit terapie cu celule dendritice. Pacienții din grupul de control au suferit craniotomie, ca și grupul de studiu, și au finalizat radioterapia cu fascicul extern de 60 Gy și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Ei au îndeplinit toate criteriile de includere pentru studiul de imunoterapie cu celule dendritice. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupele de studiu și de control pentru vârstă (49,8 ± 16,1 față de 55,9 ± 11,9 ani; P= 0,151) sau procentul de pacienți cu rezecții complete de imagine (23,5% față de 25,9%; P = 0,777). Curbele de probabilitate Kaplan-Meier sunt prezentate în Fig. 4 . Testul log-rank a arătat că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri au fost semnificativ diferite ( P = 0,010; Fig. 4 ). În grupul de studiu, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 480 de zile (interval, 63-1466 zile), în timp ce în grupul de control, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 400 de zile (interval, 136-814 zile). Pentru grupul de celule dendritice, procentul de supraviețuire globală a fost de 23,5% la 2 ani. În grupul de control, procentul de supraviețuire globală a fost de 3,7% la 2 ani.

Fig. 4.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul de supraviețuire global al grupului de vaccinare cu celule dendritice ( n = 18) în comparație cu martori ( n = 27).

Discuţie

Capacitatea remarcabilă a celulelor dendritice de a provoca un răspuns imun și disponibilitatea sistemelor de cultură a celulelor dendritice au permis utilizarea celulelor dendritice în imunoterapia cancerului. Un număr mare de celule dendritice funcționale pot fi izolate din celulele precursoare ale măduvei osoase tratate in vitro cu citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, interleukina 4 și factorul de necroză tumorală a. Împreună, aceste descoperiri arată că celulele dendritice autologe de la gazde purtătoare de tumori pot fi extinse ex vivo , pulsate cu antigene tumorale și reintroduse pentru a induce celulele T specifice tumorii. În modelele preclinice și în studiile clinice, aceste celule dendritice stimulate de citokine au fost pulsate cu succes ex vivocu antigeni tumorali pentru utilizare ca vaccinuri antitumorale împotriva mai multor tipuri de afecțiuni maligne.

Utilizarea abordărilor cu peptide sintetice necesită identificarea antigenelor specifice tumorii pentru tumorile individuale și demonstrarea recunoașterii acestora de către CTL, un proces care este dificil. Până în prezent, prin urmare, a existat o identificare limitată a peptidelor antigenice și a epitopilor CTL prezentați de glioamele umane ( 27 ). Avantajele vaccinării cu material total derivat din tumori, cum ar fi lizate de celule tumorale sau ARNm derivat din tumori, sunt că nu este necesar să se cunoască identitățile antigenelor tumorale și că utilizarea mai multor antigene tumorale reduce riscul mutanților de evadare negativi pentru antigen. . Au existat trei rapoarte care utilizează celule dendritice pulsate lizate tumorale pentru pacienții cu glioame recurente ( 6, 7, 25). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienții din aceste studii, cu excepția unui pacient care a dezvoltat în mod repetat edem peritumoral ( 25 ). Deși există o anumită probabilitate de împărtășire a antigenelor între tumoră și țesuturile normale ale sistemului nervos central și o posibilă contaminare a țesutului normal în lizatul tumoral, nu a fost experimentată autoimunitate in vivo . Mai mult, în studiul nostru in vitro , celulele dendritice pulsate cu un lizat cerebral normal nu au reușit să inducă activitatea celulelor T citolitice împotriva celulelor gliom autologe, sugerând lipsa unui răspuns autoimun ( 28 ). Sursa celulelor dendritice în aceste cazuri au fost celulele dendritice imature ( 6, 7) și celule dendritice mature ( 25 ). Calea de administrare a fost injecția intradermică ( 7, 25 ) și atât intradermică, cât și intratumorală ( 6 ). Vaccinarea cu celule dendritice a provocat citotoxicitate sistemică detectată prin expresia IFN-γ ca răspuns la lizat tumoral, iar infiltrarea intratumorală a celulelor T citotoxice a fost detectată la mai mulți pacienți, deși analiza funcției acestor celule infiltrante ar trebui efectuată mai precis ( 6, 7) , 25 ). Yu și colab. ( 7 ) au raportat, de asemenea, o supraviețuire medie prelungită de 133 de săptămâni la opt pacienți cu glioblastom care au primit terapie cu celule dendritice.

Celulele dendritice injectate intratumoral ar dobândi și procesa antigene tumorale in situ , migrează către organele limfoide regionale prin vasele limfoide și inițiază un răspuns imun semnificativ specific tumorii ( 29 ). S-a raportat că celulele dendritice au abilități de captare și procesare a antigenului, precum și de trafic, doar în timpul fazei lor imature ( 30 ).). Am generat celule dendritice imature în fază care au fost injectate intratumoral în studiul de fază I/II. Acest studiu arată că celulele dendritice injectate intratumoral induc un imunorăspuns antitumoral mai eficient. În toate cazurile, preparatele de celule dendritice au fost încărcate cu proteină KLH, deoarece s-a demonstrat că KLH servește ca un antigen surogat puternic și un marker imunogen pentru studiile de imunizare folosind vaccinuri pe bază de celule dendritice ( 9, 10 ). În studiul de fază II, am folosit celule dendritice mature, diferențiate cu OK-432, pentru vaccinări intradermice. Celulele dendritice mature sunt raportate a fi superioare celulelor dendritice imature în inducerea răspunsurilor imunologice antitumorale ( 31, 32).). Am experimentat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu administrare de celule dendritice maturate. Preparatul de streptococ OK-432 este unul dintre modificatorii răspunsului biologic și a fost aplicat clinic împotriva diferitelor tipuri de cancer datorită eficacității sale în creșterea răspunsului imun antitumoral ( 33, 34 ). OK-432 mărește activitatea citotoxică a diferitelor celule efectoare, cum ar fi limfocitele, macrofagele și celulele natural killer și induce producția de citokine multiple. OK-432 are capacitatea de a induce producerea de citokine de către celulele dendritice și de a promova maturarea celulelor dendritice ( 35, 36 ).). De asemenea, am experimentat o expresie crescută a suprafeței celulare a CD80, CD83 și CD86, markeri fenotip maturi ai celulelor dendritice. Celulele dendritice maturate cu OK-432 ar putea fi un candidat probabil ca adjuvant pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice.

Rezultatele prezente au arătat, de asemenea, că răspunsurile crescute ale ELISPOT și DTH după vaccinare ar putea oferi un marker de laborator bun pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților cu gliom sub vaccinarea cu celule dendritice. De o importanță semnificativă a fost faptul că pacienții tratați cu vaccinuri cu celule dendritice au prezentat o supraviețuire semnificativ prelungită în comparație cu martorii care au urmat tratament convențional. Trebuie remarcat faptul că o funcție imunitară compromisă este o caracteristică comună a malignității avansate. Răspunsurile DTH și ELISPOT după vaccinare au distins pacienții în ceea ce privește timpul lor general de supraviețuire, confirmând asocierea funcției imune slabe și progresia bolii. Faptul că atât răspunsurile ELISPOT, cât și DTH au prezentat o creștere pe tot parcursul perioadei de vaccinare indică faptul că administrarea de celule dendritice a afectat pacienții.

Vaccinarea cu celule dendritice a pacienților cu gliom pare a fi sigură și nu este asociată cu autoimunitatea. În acest studiu, toxicitățile au inclus dureri de cap ușoare și eritem. Datorită populațiilor mici studiate până acum, este necesară o evaluare suplimentară a imunoterapiei cu celule dendritice pentru a determina doza optimă de celule dendritice, calea adecvată de vaccinare, cea mai bună sursă de antigene tumorale și metodele de încărcare cu antigen. Strategia de imunoterapie bazată pe celule dendritice pare o abordare promițătoare pentru inducerea unui răspuns imun antitumoral și a unui răspuns clinic la pacienții cu gliom. Eficacitatea unor astfel de protocoale ar trebui determinată în studii clinice randomizate, controlate.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1Stewart LA. Chimioterapia în gliom de grad înalt la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii randomizate.Lancet

 2002;359:1011–8.

2Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, et al. Supraviețuire promițătoare pentru pacienții cu glioblastom multiform nou diagnosticat tratați cu radiații concomitente plus temozolomidă urmată de temozolomidă adjuvant.J Clin Oncol

 2002;20:1375–82.

3Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, et al. Vaccinarea cu celule tumorale iradiate concepute pentru a secreta factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage murine stimulează imunitatea antitumorală puternică, specifică și de lungă durată.Proc Natl Acad Sci USA

 1993;90:3539–43.

4Sampson JH, Archer GE, Ashley DM, et al. Vaccinarea subcutanată cu celule tumorale iradiate producătoare de citokine stimulează imunitatea mediată de celule CD8+ împotriva tumorilor situate în sistemul nervos central „privilegiat din punct de vedere imunologic”.Proc Natl Acad Sci USA

 1996;93:10399–404.

5Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T.Cancer Res

 2001;61:842–7.

6Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II.Br J Cancer

 2003;89:1172–9.

7Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign.Cancer Res

 2004;64:4973–9.

8Steinman RM, Pack M, Inaba K. Celulele dendritice în zonele cu celule T ale organelor limfoide.Immunol Rev

 1997;156:25–37.

9Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cu celule B folosind celule dendritice autologe pulsate de antigen.Nat Med

 1996;2:52–8.

10Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccinarea pacienților cu melanom cu celule dendritice pulsate cu peptide sau lizate tumorale.Nat Med

 1998;4:328–32.

11Tjoa BA, Simmons SJ, Bowes VA, et al. Evaluarea studiilor clinice de fază I/II în cancerul de prostată cu celule dendritice și peptide PSMA.Prostata

 1998;36:39–44.

12Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regresia carcinomului renal metastatic uman după vaccinarea cu hibrizi celule tumorale-celule dendritice.Nat Med

 2000;6:332–6.

13Liau LM, Black KL, Prins RM, et al. Tratamentul glioamelor intracraniene cu celule dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu antigene tumorale.J Neurochirurgie

 1999;90:1115–24.

14Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Celulele dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu omogenat tumoral induc imunitatea împotriva gliomului intracerebral singeneic.J Neuroimmunol

 2000;103:16–25.

15Akasaki Y, Kikuchi T, Homma S, Abe T, Kofe D, Ohno T. Efectul antitumoral al imunizărilor cu fuziuni de celule dendritice și gliom într-un model de tumoră cerebrală de șoarece.J Imunalt

 2001;24:106–13.

16Aoki H, Mizuno M, Natsume A, et al. Celulele dendritice pulsate cu complex de extract tumoral-lipozomi cationici cresc inducerea limfocitelor T citotoxice în tumora cerebrală de șoarece.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:463–8.

17Yamanaka R, Zullo SA, Tanaka R, Blaese M, Xanthopoulos KG. Îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral în modelele de gliom la șoareci prin celule dendritice modificate genetic pulsate cu ADN complementar mediat de virusul forestier Semliki.J Neurochirurgie

 2001;94:474–81.

18Witham TF, Erff ML, Okada H, Chambers WH, Pollack IF. Apoptoza indusă de 7-hidroxistaurosporină în celulele de gliom 9L oferă o sursă eficientă de antigen pentru celulele dendritice și oferă o strategie puternică de vaccin într-un model de gliom intracranian.Neurochirurgie

 2002;50:1327–34.

19Kikuchi T, Akasaki Y, Irie M, Homma S, Abe T, Ohno T. Rezultatele unui studiu clinic de fază I de vaccinare a pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:337–44.

20Geiger JD, Hutchinson RJ, Hohenkirk LF și colab. Vaccinarea pacienților pediatrici cu tumori solide cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale poate extinde celulele T specifice și poate media regresia tumorii.Cancer Res

 2001;61:8513–9.

21Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, et al. Un studiu pilot de celule dendritice încărcate cu lizate tumorale pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic.J Imunalt

 2003;26:412–9.

22Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cutanat cu celule T utilizând injectarea intraganglionară a celulelor dendritice autologe cu lizat de tumoră.Sânge

 2003;102:2338–44.

23Nagayama H, Sato K, Morishita M, et al. Rezultatele unui studiu clinic de fază I care utilizează vaccinări cu celule dendritice mature derivate din monocite pulsate de lizate tumorale autologe pentru pacienții cu melanom malign în stadiul IV, combinate cu interleukină-2 în doză mică.Melanom Res

 2003;13:521–30.

24Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Vaccinarea cu celule dendritice în carcinomul medular tiroidian.Clin Cancer Res

 2004;10:2944–53.

25Rutkowski S, De Vleeschouwer S, Kaempgen E, et al. Chirurgie și vaccinare adjuvantă pe bază de celule dendritice tumorale pentru pacienții cu gliom malign recidivat, un studiu de fezabilitate.Br J Cancer

 2004;91:1656–62.

26Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial.J Clin Oncol

 1990;8:1277–80.

27Yamanaka R, Yajima N, Abe T și colab. Imunoterapie cu gliom pe bază de celule dendritice (Recenzie).Int J Oncol

 2003;23:5–15.

28Yamanaka R, Homma J, Tsuchya N, Yajima N, Kobayashi T, Tanaka R. Lizatul tumoral și celulele dendritice încărcate cu IL-18 provoacă răspuns Th1, celule T citotoxice CD8+ specifice tumorii la pacienții cu gliom malign. J Neuro-oncol. In presa.

29Tsugawa T, Kuwashima N, Sato H, et al. Livrarea secvenţială a genei interferon-α şi a DC la glioamele intracraniene promovează un răspuns antitumoral eficient.Gene Ther

 2004;11:1551–8.

30Inaba K, Inaba M, Naito M, Steinman RM. Progenitorii celulelor dendritice fagocitază particulele, inclusiv organismele Bacillus Calmette-Guerin și sensibilizează șoarecii la antigenele micobacteriene 

in vivo .J Exp Med

 1993;178:479–88.

31Labeur MS, Roters B, Pers B, et al. Generarea imunității tumorale de către celulele dendritice derivate din măduva osoasă se corelează cu stadiul de maturare a celulelor dendritice.J Immunol

 1999;162:168–75.

32de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, et al. Maturarea celulelor dendritice este o condiție prealabilă pentru inducerea răspunsurilor imune la pacienții cu melanom avansat.Clin Cancer Res

 2003;9:5091–100.

33Watanabe Y, Iwa T. Valoarea clinică a imunoterapiei pentru cancerul pulmonar prin preparatul streptococic OK-432.Cancer

 1984;53:248–53.

34Shirai M, Watanabe S, Nishioka M. Injecție intratumorală de OK432 și activitate ucigașă activată de limfokine în sângele periferic al pacienților cu carcinom hepatocelular.Eur J Cancer

 1990;26:965–9.

35Itoh T, Ueda Y, Okugawa K, et al. Preparatul streptococic OK432 promovează maturarea funcțională a celulelor dendritice umane derivate din monocite.Cancer Immunol Immunother

 2003;52:207–14.

36Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H. Celulele dendritice stimulate cu un produs bacterian, OK-432, induc eficient limfocitele T citotoxice specifice peptidei de respingere a tumorii.Cancer Res

 2003;63:4112–8.

Tratamentul cu gossypol a gliomelor maligne recurente la adulți

Abstract

Gossypol, un compus polifenolic care epuizează energia celulară prin inhibarea mai multor dehidrogenaze intracelulare, s-a dovedit că are activitate antiproliferativă împotriva liniilor de celule tumorale gliale umane in vitro și la xenografe de șoarece. Studiile umane ale gossipolului ca contraceptiv masculin au demonstrat siguranța administrării pe termen lung. Am studiat activitatea ofertei Gossypol de 10 mg PO la 27 pacienți cu tumori gliale confirmate patologic, care au recidivat după radioterapie. Cincisprezece pacienți au prezentat glioblastom, 11 pacienți astrocitom anaplastic, 1 pacient recidivat gliom de grad scăzut. Răspunsul a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni folosind scanare CT / RMN și criterii clinice, inclusiv cerința de decadron. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Doi pacienți au avut un răspuns parțial (PR); 4 au avut boală stabilă timp de 8 săptămâni sau mai mult. Un pacient a menținut un PR cu KPS îmbunătățit timp de 78 de săptămâni. Celălalt a avut un PR care a durat 8 săptămâni.

Toxicitatea a fost ușoară: 2 pacienți puternic pretratați au prezentat trombocitopenie ușoară, 5 pacienți au dezvoltat hipokalemie, 3 pacienți au dezvoltat toxicitate hepatică de gradul 2 și edem periferic. Nivelurile de gosipol măsurate prin HPLC nu s-au corelat cu răspunsul sau toxicitatea din acest studiu.

 Concluzionăm că gossipolul este bine tolerat și are o rată de răspuns scăzută, dar măsurabilă, într-un grup de pacienți cu gliom recidivant puternic pretratat, cu un prognostic slab. Presupusul nou mecanism de acțiune, lipsa mielosupresiei semnificative și activitatea la pacienții cu gliom în avans susțin studiul suplimentar al gossipolului ca agent antineoplastic.

PMID:10448875 

DOI: 10.1023 / a: 1006267902186

J Neurooncol. 1999 mai; 43 (1): 79-86.

Bushunow P ¹ , Reidenberg MM , Wasenko J , Winfield J , Lorenzo B , Lemke S , Himpler B , Corona R , Coyle T.

Informatia autorului

1Departamentul de Medicină și Centrul de Cancer al Universității din Rochester, Universitatea din Rochester, NY, SUA. pbushunow@rghnet.edu

Oligodendrogliom recurent tratat cu acupunctură și farmacopunctură

Abstract

Acupunctura(desi NU recomand din motive de credinta care sunt de parere ca trebuie sa primeze! totusi avem de invatat despre veninul de albine, ginseng si probiotice aici) și farmacopunctura s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tumorii. Cu toate acestea, eficacitatea lor pentru tratarea oligodendrogliomului nu a fost raportată încă. Scopul acestui studiu a fost să furnizeze un raport inițial privind eficacitatea acupuncturii și farmacopuncturii pentru tratamentul unui oligodendrogliom prin prezentarea unui caz care a fost tratat cu succes. Un bărbat de 54 de ani, care a prezentat hemoragie intracraniană , a fost diagnosticat cu oligodendrogliom recurent. Perioada sa de supraviețuire a fost de 3–6 luni. Pacientul a primit acupunctură zilnică și farmacopunctură săptămânală de ginseng de munte și venin de albine . După 18 luni, dimensiunea tumorii a fost redusă semnificativ pe imagistica prin rezonanță magnetică a creierului, iar convulsiile severe au dispărut. În acest caz, o combinație de acupunctură și farmacopunctură s-a dovedit a fi eficientă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent.

1. Introducere

Oligodendrogliomele sunt tumori cerebrale primare de înaltă calitate. Tumorile cerebrale primare diferă în general de tumorile cerebrale secundare prin faptul că se dezvoltă de la celulele gliale care formează baza structurală a creierului. Tumorile cerebrale primare sunt clasificate histologic și gliomele pot fi clasificate în patru grade (I – IV). Gliomele invadează creierul normal și provoacă simptome induse de presiune, cum ar fi dureri de cap, convulsii, simptome cognitive, slăbiciune musculară, simptome vizuale și modificări ale senzației.

Pentru diagnosticul oligodendrogliomului, sunt utilizate în general imagini prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografie computerizată și sunt utilizate și pentru prognostic în studiile de urmărire [1] . Tratamentele oligodendrogliomului includ chirurgia, radiațiile, chimioterapia și tratamentul simptomelor. Cu toate acestea, ca și în cazul altor tumori cerebrale, nu este întotdeauna ușor să tratezi această boală. În plus, dacă există simptome severe de însoțire, cum ar fi convulsia sau simptome induse de edem cerebral , atunci sunt necesare tratamente mai atent.

În zilele noastre, medicina complementară și alternativă (CAM), cum ar fi acupunctura, a dobândit interes pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv tumori [2] . Farmacopunctura, o metodă terapeutică nouă, produsă dintr-o combinație de acupunctură și medicamente pe bază de plante [3] , este realizată prin injectarea unei cantități mici de extract de plante medicinale la punctele acucupe [4] . Un număr tot mai mare de articole de cercetare arată interesul pentru farmacopunctură [4] , [5] . Mai ales, farmacopunctura de ginseng de munte este adesea folosită pentru tratamentele împotriva cancerului, iar farmacopunctura cu venin de albine este de asemenea folosită pentru cancer [6] , precum și pentru bolile creierului [7] , [8] , datorită efectelor sale antiinflamatoare .

Până acum s-au făcut multe încercări de tratare a oligodendrogliomului folosind CAM, cu toate acestea, nu a fost raportat încă un tratament de succes folosind acupunctura și farmacopunctura. Aici, raportăm un caz de oligodendrogliom îmbunătățit prin acupunctură și farmacopunctură.

2. Raport de caz

2.1. Istoric și examinare

Un bărbat în vârstă de 54 de ani a fost internat la Spitalul Mun-Gyeong al Universității noastre la 23 decembrie 2008 cu oligodendrogliom recurent însoțit de hemipareză stângă (grad 2/5, 3/5), disartrie , convulsii severe zilnice, dureri de cap, somnolență, constipație și disurie . RMN-ul cerebral a arătat o suprafață de leziune crescută în emisfera cerebrală dreaptă, precum și noi leziuni nodulare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal ( Fig. 1 ). La internare, pacientul a luat medicamente pentru convulsii, analgezie și prevenirea bolilor secundare ale creierului timp de 5 ani.

1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (655KB)
2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Figura 1 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală pe 11 august 2008 și 1 decembrie 2008, înainte de internarea în spitalul nostru. Leziunea îmbunătățită pe partea dreaptă a gyrusului precentral a crescut ca mărime, cu extensie superioară și inferioară. Leziunea emisferei cerebrale drepte are o dimensiune de 5,0 cm × 2,3 cm × 2,1 cm la 11 august 2008 și 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm la 1 decembrie 2008. Dimensiunea tumorii a crescut în 4 luni. Noua ameliorare a leziunii nodulare asupra ganglionilor bazali drepți și a lobului temporal , este exclusă (r / o) metastaza creierului .

Istoria sa trecută a fost următoarea. În 1995, a avut un atac de sechestru. În 2004, a fost diagnosticat cu oligodendrogliom (Organizația Mondială a Sănătății Gradul II) la Dongsan Medical Center din Keimyung University, Daegu, Coreea din scanarea RMN și examen patologic și a avut, de asemenea, o hemoragie intracraniană ( Fig. 2 ). El a suferit o îndepărtare chirurgicală a neoplasmului cerebral și a hematomului , precum și radioterapie. În 2008, tumora a recidivat și el a fost internat la Centrul Medical Dongsan. Neurochirurgul care i-a diagnosticat oligodendrogliomul recurent a prezis o speranță de viață de 3-6 luni și a fost de părere că reoperarea sau radiațiile nu au sens.

1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (651KB)
2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Figura 2 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală la debutul ICH la 1 noiembrie 2004. Este prezentată o tumoare solidă la nivelul lobului insular și frontotemporal drept combinate cu un ICH mare. ICH = hemoragie intracraniană .

2.2. Tratamente și progres

Tratamentele acordate pacientului din spitalul nostru sunt următoarele. Acupunctura : zilnic la BL13 bilateral, GV20, EX-HN1 și cele trei puncte care au arătat mai multă sensibilitate la examinarea presiunii degetului. Aceste trei puncte sensibile au fost localizate 3-, 5- și 7-cun deasupra malleolului lateral , pe linia mijlocie dintre meridianele Stomac și ale vezicii biliare . Stimularea a fost livrată prin răsucirea acului bidirecțional de două ori pe secundă în timpul introducerii și retragerii, iar ace au rămas timp de 30 de minute. Farmacopunctura: 0,5 ml ginseng de munte (Institutul Coreean de Farmacopunctură, Seul, Coreea) la BL13 și 0,2 ml venin de albine (Institutul coreean de farmacopunctură) la GV20 și, respectiv, EX-HN1, o dată pe săptămână.

Soluția roșie fermentată de ginseng (40 ml pe pachet, 2 pachete / d) a fost administrată oral din decembrie 2008 până în iulie 2010. Ginsengul roșu fermentat a fost preparat cu 75 g ginseng roșu și 100 g Ziziphus jujuba , fermentat la 32 ° C timp de 24 de ore. cu Lactobacillus acidophilus și Leuconostoc mesenteroides folosind 90 g fructo-oligosacharide , 15 g extract de drojdie și 15 g glucoză pentru cultivarea bacteriilor acidului lactic .

La internare în decembrie 2008, RMN-ul cerebral a arătat recurența oligodendrogliomului de gradul II în zona temporală dreaptă ( Fig. 1 ). Creșterea leziunii în emisfera cerebrală dreaptă a crescut în comparație cu examinarea anterioară efectuată la 11 august 2008, iar extensia inferioară superioară a crescut, de asemenea, până la 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm. A existat o nouă leziune nodulară îmbunătățitoare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal. Cu toate acestea, după 18 luni de tratament, RMN-ul cerebral a arătat o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii în lobul parietal drept ( Fig. 3 ).

1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (261KB)
2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Figura 3 . Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului după tratament care arată o scădere a tumorii la 1 iunie 2010. Mai mult a scăzut dimensiunea leziunii anterioare de îmbunătățire asemănătoare a jantei periferice anterioare în regiunea parietală înaltă dreaptă, cu o leziune anormală a intensității semnalului adiacent și a exclus (r / o) dimensiunea scăzută a sunt prezentate tumori cerebrale în lobul parietal drept cu modificarea encefalomalaciei și edemului cerebral .

Inițial, pacientul a avut convulsii severe zilnice însoțite de încruntare ocazională. Cu toate acestea, a fost lipsit de convulsii din septembrie 2010. Hemipareza din partea stângă care a indus dependența scaunului cu rotile a fost îmbunătățită la mersul cu un baston, iar celelalte simptome au dispărut satisfăcător odată cu schimbarea scării analogice vizuale (de la 10 la 1 sau 0 ).

La confirmarea de urmărire, pacientului a fost notificat să mențină starea tratată fără nicio deteriorare până în 2013.

3. Discuție

În acest caz, pacientul a primit acupunctură la BL13, GV20, EX-HN1 și puncte sensibile. Acupunctura, o terapie reprezentativă pentru medicina coreeană, a câștigat interesul pentru multe boli, inclusiv tumora [9] , [10] , [11] .

BL13 la care a fost tratată acupunctura este punctul de transport al spatelui și poate fi utilizat pentru boala respiratorie, ci și pentru afecțiunile Qi, energia vitală [12] . De asemenea, poate regla respirația și poate fi folosit pentru epilepsie, dorință de suicid și febră [13] . Prin urmare, se consideră că acupunctura la BL13 a îmbunătățit tulburările de energie Qi legate de simptomele hemiparezei stângi, disartriei , somnolenței, constipației și disurie . GV20 este situat în partea superioară a capului, unde converg toate meridianele Yang . Este legat de probleme spirituale și controlează circulația energiei Qi. Este folosit pentru hipertensiune, dureri de cap, senzație grea în cap, amețeli, epilepsie, pierderea cunoștinței și accident vascular cerebral [12] , [13] . Multe studii au relevat eficacitatea GV20 în afectarea creierului [14] , [15] . Prin urmare, acupunctura la GV20 pare să fi avut ca efect scăderea tumorii prin influențarea circulației creierului . EX-HN1 este un set de patru puncte, care sunt 1-cun anterior, posterior, stânga și dreapta de la GV20. Este utilizat pentru boli ale creierului, cum ar fi epilepsia, cefaleea și amețelile, susținând GV20 și calmând spiritul [13] . În consecință, se consideră că acupunctura la EX-HN1 a contribuit la aceste rezultate susținând GV20.

Conform teoriei medicinei coreene, dacă un pacient are o boală, există de obicei un punct de acuitate mai sensibil decât examenul de presiune a degetului și este utilizat pentru diagnostic și tratament [16] . Pacientul nostru a prezentat puncte sensibile în jurul meridianelor vezicii biliare și ale stomacului ale piciorului și au contribuit la tratament. Este în paralel cu teoria „șapte puncte pentru accident vascular cerebral” [7] , [17] din medicina coreeană, care sugerează că oligodendrogliomul are un mecanism similar cu AVC în tratamentul acupuncturii. Astfel, acupunctura noastră în puncte sensibile este considerată rezonabilă și a jucat un rol.

Ginsengul este unul dintre cele mai utilizate medicamente pe bază de plante ca tonic de restaurare în Asia de mii de ani. Multe studii au demonstrat eficacitatea ginsengului asupra tumorilor [18] , [19] , [20] . Ginsengul montan exercită un efect anti-cancer asupra cancerului pulmonar prin activarea supresoarelor tumorale și modularea factorului nuclear κB. Deci, ginsengul de munte pare să aibă potențial în tratamentul cancerului prin inhibarea tumorigenezei [21] . Prin urmare, farmacopunctura de ginseng montan la BL13 pare să fi jucat un rol prin modularea energiei Qi și influențarea creierului cu funcția anti-tumorală în acest caz.

Veninul de albine folosit în acest caz conține o componentă activă, melitina , care are efecte anti-cancer, care arată inhibarea creșterii tumorii [6] . Recent, farmacopunctura veninului de albine s-a dovedit chiar a suprima efectul advers al medicației anti-cancer [22] și a ameliorat bolile creierului [7] , [8] . Prin urmare, farmacopunctura veninului de albine la GV20 pare să fi produs efecte anti-inflamatorii și anti-cancer.

Acest studiu de caz sugerează că acupunctura combinată cu farmacopunctura ginsengului montan și a veninului de albine poate fi utilă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent, din dovezi ale modificării scanării RMN și ameliorarea simptomelor. Deși mecanismul exact care stă la baza acestor efecte rămâne de cercetat în continuare, tratamente de acupunctură și farmacopunctură par a fi o CAM utilă pentru tumorile cerebrale.

Declarație de divulgare

Autorii declară că nu au conflicte de interese și nici interese financiare legate de materialul acestui manuscris.

Anexa A. Date suplimentare

Următoarele sunt datele suplimentare legate de acest articol: Descărcați: Descărcați documentul Word (4MB)

1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (2MB)
2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (475KB)
2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Link-urile autorului deschid panoul de suprapunere Jae Soo Kim ¹ Hyun Jong Lee ¹ Sang Hoon Lee ² Bong Hyo Lee ¹

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.jams.2015.03.004 Obțineți drepturi și conținut

Sub licență Creative Commons

acces deschis

Referințe

[1]

LM DeAngelis Tumori cerebrale

N Engl J Med, 344 (2001), p. 114-123

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[2]

TS Armstrong, M. Gilbert Utilizarea terapiei medicale complementare și alternative de către pacienții cu tumori cerebrale primare

Curr Neurol Neurosci Rep, 8 (2008), p. 264-268

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[3]

Institutul coreean de farmacopunctură Farmacopuncturologie

(Ediția a II-a), Elsevier Korea, Seul (2008)

Google Scholar

[4]

J. Kim, DI Kang O abordare statistică descriptivă a terapiei de farmacopunctură coreeană

J Acupunct Meridian Stud, 3 (2010), p. 141-149

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[5]

LG Agasarov Farmacopunctură în tratamentul dorsopatiei

J Acupunct Meridian Stud, 1 (2008), p. 110-113

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[6]

M. Liu, J. Zong, Z. Liu, L. Li, X. Zheng, B. Wang, și colab. O nouă proteină de fuziune melittin-MhIL-2 inhibă dezvoltarea celulelor SKOV3 de cancer ovarian uman, in vitro și creșterea in vivo a tumorilor

Cancer Immunol Immunother, 62 (2013), p. 889-895

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[7]

SY Cho, JY Park, WS Jung, SK Moon, JM Park, CN Ko, et al. Injecția cu punct de acupunctură a veninului de albine pentru durerea după accident vascular cerebral central: un studiu preliminar controlat randomizat, cu un singur orb

Complement Ther Med, 21 (2013), p. 155-157

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[8]

SY Cho, SR Shim, HY Rhee, HJ Park, WS Jung, SK Moon și colab. Eficacitatea acupuncturii și acupunctura veninului de albine în boala Parkinson idiopatică

Parkinsonism Relat Disord, 18 (2012), p. 948-952

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[9]

Z. Zhang, C. Wang, G. Gu, H. Li, H. Zhao, K. Wang și colab. Efectele electroacupuncturii la acustiul ST36 (Zusanli) asupra durerii de cancer și a potențialului receptor tranzitoriu subfamilia vanilloidă 1 expresie la șobolanii purtători de tumori Walker 256

Anesth Analg, 114 (2012), p. 879-885

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[10]

L. Lan, J. Tao, A. Chen, G. Xie, J. Huang, J. Lin și colab. Electroacupunctura exercită efecte antiinflamatorii la șobolani răniți de ischemie-reperfuzie cerebrală prin suprimarea căii TLR4 / NF-κB

Int J Mol Med, 31 (2013), p. 75-80

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[11]

ZH Lu, XG Bai, LZ Xiong, YH Wang, Y. Wang, Q. Wang Efectul precondiționării electroacupuncturii asupra serului S100beta și NSE la pacienții supuși rezecției tumorii craniocerebrale

Chin J Integr Med, 16 (2010), p. 229-233

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[12]

Combinațiile punctului de acupunctură: Ross : cheia succesului clinic

Churchill Livingstone, Philadelphia (1995)

Google Scholar

[13]

P. Deadman, M. Khafaji Al, K. Baker Un manual de acupunctură

Journal of Chinese Medicine Publications, Hove (2005)

Google Scholar

[14]

CH Chuang, YC Hsu, CC Wang, C. Hu, JR Kuo Fluxul de sânge cerebral și factorul asociat cu apoptoza cu electroacupunctură într-un model de șobolan traumatizant la nivelul șobolanului

Acupunct Med, 31 (4) (2013), p. 395-403, 10.1136 / acupmed-2013-010406

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[15]

F. Wang, Z. Gao, X. Li, Y. Li, X. Li, H. Zhong și colab. NDRG2 este implicat în anti-apoptoza indusă de pretratarea electroacupuncturii după ischemia cerebrală focală la șobolani

Neurol Res, 35 (2013), p. 406-414

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[16]

BH Lee, CH Han, HJ Park, YJ Lee, HS Hwang O nouă terapie prin inovare pentru insomnie cronică: un raport asupra a două cazuri

Complement Ther Med, 21 (2013), p. 509-511

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[17]

MK Kim, TY Choi, MS Lee, H. Lee, CH Han Acupunctura contralaterală față de acupunctura ipsilaterală în reabilitarea pacienților hemiplegici post-AVC: o revizuire sistematică

BMC Complement Altern Med, 10 (2010), p. 41, 10.1186 / 1472-6882-10-41

Vizualizare CrossRef în Google Scholar Scopus

[18]

LJ Hofseth, MJ Wargovich Inflamatii, cancer si tinte ale ginsengului

J Nutr, 137 (2007), p. 183-185

Google Scholar

[19]

YS Keum, SS Han, KS Chun, KK Park, JH Park, SK Lee și colab. Efectele inhibitoare ale ginsenosidei Rg3 asupra expresiei ciclooxigenazei induse de ester de forbol, activării NF-kappaB și promovării tumorii

Mutat Res, 523–524 (2003), p. 75-85

Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar

[20]

TK Yun, SY Choi Efectul preventiv al aportului de ginseng împotriva diferitelor tipuri de cancer uman: un studiu de caz de control pe 1.987 perechi

Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev, 4 (1995), p. 401-408

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[21]

HN Koo, HJ Jeong, IY Choi, HJ An, PD Moon, SJ Kim și colab. Ginsengul cultivat la munte induce apoptoză în celulele HL-60 și mecanismul său are o mică relație cu producția de TNF-alfa

Am J Chin Med, 35 (2007), p. 169-182

Vizualizați înregistrarea în Google Scholar Scopus

[22]

BS Lim, HJ Moon, DX Li, M. Gil, JK Min, G. Lee și colab. Efectul acupuncturii veninului de albine asupra alodiniei la frig induse de oxaliplatină la șobolani

Evid Based Complement Alternat Med (2015), 10.1155 / 2013/369324

Google Scholar

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Abstract

Scop

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic selectiv, cu replicare, competent.Studiile preclinice au demonstrat eficacitatea antigliomului, dar efectele și mecanismele de acțiune nu au fost evaluate la pacienți.

metode

A fost efectuat un studiu clinic clinic de fază I, escaladarea dozei, clinic cu DNX-2401 la 37 pacienți cu gliom malign recurent. Pacienții au primit o singură injecție intratumorală de DNX-2401 în tumora recurentă confirmată cu biopsie pentru a evalua siguranța și răspunsul în opt niveluri de doză (grupa A).Pentru a investiga mecanismul de acțiune, un al doilea grup de pacienți (grupul B) a fost injectat intratumoral printr-un cateter implantat permanent, urmat 14 zile mai târziu prin rezecție en bloc pentru a obține specimene post-tratament.

Rezultate

În grupul A (n = 25), 20% dintre pacienți au supraviețuit> 3 ani de la tratament și trei pacienți au prezentat o reducere ≥ 95% a tumorii de creștere (12%), toate cele trei răspunsuri dramatice având ca rezultat> 3 ani de supraviețuire fără progresie din timpul tratamentului. Analizele specimenelor chirurgicale post-tratament (grupul B, n = 12) au arătat că DNX-2401 se replică și se răspândește în interiorul tumorii, documentând o oncoliză directă indusă de virus la pacienți. În plus față de semnele radiologice de inflamație, examinarea histopatologică a markerilor imuni în eșantioanele post-tratament a arătat infiltrarea tumorii de către celulele CD8 ⁺ și T-bet ⁺ și reglarea în jos a imunoglobulinei transmembranare mucin-3 după tratament. Analizele de linii celulare derivate de la pacient pentru modelele moleculare asociate leziunilor au evidențiat inducerea morții celulelor imunogene în celulele tumorale după administrarea de DNX-2401.

Concluzie

Tratamentul cu DNX-2401 a dus la reacții dramatice cu supraviețuire pe termen lung în glioame recurente de grad înalt, care se datorează, probabil, efectelor oncotizante directe ale virusului, urmate de elicitarea unui răspuns antigliom mediat imun.

INTRODUCERE

Glioblastomul diagnosticat recent este tratat cu chirurgie, radiochemoterapie și chimioterapie adjuvantă, cu un timp de supraviețuire median de aproximativ 15 luni. ^1 – 3 În ciuda terapiei inițiale maxime, tumorile reapare invariabil, după care timpul median de supraviețuire este de obicei doar 6 luni, chiar și cu reirație, intervenție chirurgicală repetată sau chimioterapie. ¹ Adenovirusurile oncolitice sunt agenți terapeutici atrăgători deoarece pot ucide celulele stem tumorale ⁴ și pot induce moartea celulelor prin mai multe mecanisme, inclusiv liza directă, expresia proteinelor toxice, inducerea citokinelor și imunitatea mediată de celulă T. ^5 , 6

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic conceput pentru a fi selectiv tumoral, îmbunătățit de infecțiozitate și competent de replicare. ^Se selectivitatea tumorii se realizează printr-o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1A , ceea ce face ca virusul să nu se poată replica în celulele normale care mențin o cale funcțională Rb, dar care este complet competent în replicarea in celulele tumorale. ^7 , 8 Pentru a spori potența, un motiv RGD a fost proiectat în buclele de fibre H, permițând virusului să folosească integrina αv β3 sau α β β ₅ pentru a intra în celule. Aceste integrine sunt în mod obișnuit îmbogățite pe celulele tumorale, incluzând celule stem gliomice. În modelele preclinice, DNX-2401 ucide celulele gliomului prin oncolizare directă și prin inducerea răspunsurilor imune împotriva antigenelor tumorale, conducând la imunitatea antitumorală susținută și regresia tumorii. ^{6 , 7 , 11}

Pentru a determina siguranța, a evalua eficacitatea și a defini efectul biologic al dozelor escaladate de DNX-2401, am efectuat un studiu clinic de fază I cu puncte biologice la pacienții cu gliom malign recurent.În mod remarcabil, 20% dintre pacienți (cinci din 25) au supraviețuit mai mult de 3 ani după administrarea unică a DNX-2401 și trei dintre acești cinci pacienți au avut o scădere de peste 95% a volumelor tumorale care au evoluat în câteva luni după tratament și o supraviețuire prelungită > 3 ani de la momentul tratamentului. Evaluările biologice ale probelor tumorale post-tratament demonstrează că regresia tumorii indusă de DNX-2401 pare să se datoreze efectelor oncolitice directe ale infecției virale, precum și activării unui răspuns antigliom mediat imun.

Mergi la:

METODE

Design de studiu

A fost efectuat un studiu de escaladare a dozei la pacienții cu gliom malign recurent. Pacienții au fost înscriși în unul din cele două grupuri ( Fig. 1A ). Grupul A (grup de tratament numai) a suferit biopsie stereotactică pentru recrinderea documentului, urmată de o singură injecție intratumorală de DNX-2401 la doza asignată prin acul de biopsie în masa tumorală de intensificare a contrastului. Grupul B (grupul tratat-rezect-tratat) a suferit biopsie stereotactică și injecție intra-morală a DNX-2401 printr-un cateter implantat (pentru a marca locul injecției) urmat 14 zile mai târziu prin craniotomie cu rezecție tumorală en bloc, a unei a doua doze de DNX-2401 în locuri multiple din peretele cavității de rezecție. Această abordare a furnizat un eșantion post-tratament în care locul de injectare a fost marcat de cateter. Creșterea dozei în grupa A a folosit un model 3 + 3, începând cu 1 × 107 particule virale (vp, Supliment de date). Înrolarea în grupa B a rămas în urma grupului A, deschizându-se numai după ce s-a stabilit nivelul dozei pentru injectarea intratumorală. Studiul a fost aprobat de Consiliul de evaluare instituțională MD Anderson.

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 1.

Replicarea in situ și activitatea clinică a DNX-2401 în gliom malign recurent. (A) Schema care descrie strategiile de tratament pentru grupa A (injectarea unică a DNX-2401 în tumora recurentă fără alte intervenții terapeutice pentru a evalua siguranța și eficacitatea) și grupul B (proiectare chirurgicală în două etape pentru a furniza specimene post-tratament pentru analiză). (B) Fotomicrograf de specimen chirurgical (stânga) rezecționat en bloc, obținut la craniotomie deschisă de la un pacient din grupul B care a suferit o injecție intratumorală de DNX-2401 cu 14 zile înainte ca acest specimen să fi fost obținut. Săgețile indică locația capătului proximal al cateterului de injecție a cărui extremitate distală se extinde în centrul tumorii și marchează locul administrației DNX-2401. După fixare, specimenul en bloc a fost blocat perpendicular pe cateter, iar aceste blocuri (dreapta) au fost apoi secționate și analizate pentru replicare virală; săgețile indică locația cateterului din fiecare bloc, ceea ce permite o identificare precisă a locului de injectare DNX-2401. (C) Microfotografia secțiunilor din eșantioane de rezecție en bloc, luate la 14 zile după injectarea virusului care prezintă colorarea imunohistochimică pentru proteina virală E1A (stânga, × 100), care este un marker al infecției virale, și pentru proteina virală hexon (mijloc, x 20; dreapta, × 40), care este un marker al replicării.Imunologia E1A (stânga) este în principal intranucleară, așa cum ar fi de așteptat pentru infectarea activă a virusului. Microfotografia de mijloc prezintă trei zone concentrice distincte care indică răspândirea virală activă: o zonă centrală a necrozei induse de virus fără pseudopalisadare, unde virusul a infectat și a lizat celulele tumorale care au părăsit necroza (N, zona 1), o zonă intermediară a virusului activ replicarea, așa cum a fost demonstrată prin expresia înaltă a proteinei hexon, care înconjoară zona centrală a necrozei în concordanță cu răspândirea centrifugă a virusului (V; zona 2) și o zonă periferică a celulelor tumorale infectate încă (T; ). Panoul din dreapta prezintă o vedere de mare putere (× 40) a celulelor tumorale imunostaining pozitiv pentru proteina hexon; notați incluziunile virale în citoplasmă și blebbingul viral din membrana celulară, în concordanță cu replicarea activă. (D) Diagrama cascade care arată modificarea maximă a mărimii tumorii pentru toți pacienții înscriși în grupa A după un singur tratament cu DNX-2401 (n = 25). Barele reprezintă modificarea maximă a tumorii față de momentul inițial, pe baza imaginii de rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (răspunsuri complete, gri, răspunsuri parțiale, aur). Numerele de la bază corespund numărului de identificare al fiecărui pacient. (E) Parcelele de bare care arată supraviețuirea fiecărui pacient din grupa A prin doza DNX-2401. Numerele pacienților și culorile barelor corespund figurii 1D . Lungimea barei reprezintă supraviețuirea. Săgeata indică supraviețuirea continuă. vp, particule virale.

Pacienții și tratamentul de tratament

Pacienții eligibili au fost înrolați între 2009 și 2012, aveau vârsta mai mare de 18 ani cu un scor de performanță Karnofsky ≥ 70 și au confirmat histologic gliom malign recurent. Eșecul tratamentului standard sau suplimentar a fost demonstrat de progresia tumorii așa cum a fost vizualizată pe imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), iar toți pacienții au fost supuși biopsiilor stereotactice înainte de administrarea DNX-2401 (Suplimentul de date). DNX-2401 a fost fabricat la Programul de dezvoltare biofarmaceutic la SAIC-Frederick (Frederick, Maryland, Supliment de date).

Evaluările studiilor

Istoricul medical, RMN, valorile sângelui și valorile chimiei au fost documentate la screening și follow-up-uri (Suplimentul de date). Evenimentele adverse (AE) au fost clasificate utilizând criterii comune de terminologie pentru evenimentele adverse (versiunea 3), iar relația cu DNX-2401 a fost evaluată.Toxicitatea limitativă a dozei a fost definită ca orice AE non-hematologică asociată cu DNX-2401, gradul 3. Răspunsul tumoral s-a bazat pe criteriile Macdonald, cu modificarea faptului că (1) creșterea dimensiunii tumorii (volum de creștere a contrastului) a fost permisă în prima 3 până la 4 luni pentru a răspunde la reacțiile inflamatorii mediate potențial imun, atâta timp cât pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și (2) răspunsurile au fost considerate ca un răspuns complet (CR) dacă a existat o reducere ≥ 95% a dimensiunii tumorii de creștere, un răspuns parțial dacă a existat o reducere cu> 50%, o boală progresivă dacă a existat o creștere de> 25% și o boală stabilă în toate celelalte situații. ¹²

Evaluări biologice

Eșantioanele de biopsie pre-tratate obținute înainte de injectare au fost colorate cu hematoxilină și eozină și evaluate de un neuropatolog autorizat pentru a documenta tumora recurentă. Eșantioanele chirurgicale post-tratament au fost imunologiate pentru proteine ​​adenovirus (hexon [AB1056; Millipore, Burlington, MA] și E1A [sc-430; Santa Cruz Biotech, Dallas, TX]) și infiltrate cu celule imunitare (CD3 [LN10; Vector Laboratories, Burlingame, CA], CD4 și CD8 [ambele VP-C320; Vector Laboratories] și T-bet [H-210; Santa Cruz Biotech]). Studii independente au fost efectuate, de asemenea, pentru a cuantifica densitatea celulelor imune (CD3, CD4, CD8) și proteinele de punct de control din specimene de pretratament și post-tratament (PD-L1 programat, moartea-1 programată [PD-1] imunoglobulină mucină-3 [TIM-3], indoleamină 2,3-dioxigenază [IDO-1]). Cuantificarea a fost efectuată așa cum a fost descris anterior (Supliment de date). ¹³

Aspectele moleculare asociate cu degradarea au fost evaluate prin testul imunosorbant legat de enzimă în liniile celulare care formează sfera gliomului (GSC), GSC327 și GSC308, care au fost generate din specimene tumorale proaspete ^{4 de} la pacienții din grupa B (Supliment de date).

Serul, sputa și urina au fost analizate pentru prezența genomilor de adenovirus utilizând tehnica de reacție în lanț a polimerazei, așa cum s-a descris mai sus ¹⁴ (Supliment de date). Serul a fost testat pentru antiadenovirus (tip 5; anti-Ad5) printr-o analiză indirectă de imunofluorescență înainte și de mai multe ori după tratament.

Statistici

Justificarea statistică este prezentată în Suplimentul de date.

Mergi la:

REZULTATE

Demografia și siguranța

Treizeci și șapte de pacienți au fost înscriși în grupurile A (n = 25; Tabelul 1 ) sau B (n = 12) și au primit DNX-2401 conform regimului alocat ( Fig. 1A ). Histologia în ambele grupuri a inclus GBM (89%), gliosarcomul (5%) sau astrocitomul anaplazic (5%; Tabelul 1 ). Diametrul tumorii mediane a fost de 30 mm pentru grupa A și 41 mm pentru grupul B. Pacienții au fost înrolați la început (62%), a doua (32%) sau a treia recurență (5%) și au primit o mediană a două regimuri terapeutice anterioare. Trei pacienți din grupul A (12%) au fost refractari la terapia anterioară cu factor de creștere endotelială.

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale pacienților

Deschideți într-o fereastră separată

La grupul A, 8 cohorte de creștere a dozei au fost administrate o singură doză intratumorală de DNX-2401 în porțiunea de creștere a contrastului a tumorii (1 x 10 ⁷ – 3 x 10 ¹⁰ vp în 1 mL Supliment de date). La grupul B, 11 pacienți au fost injectați inițial cu DNX-2401 pe patru cohorte (1 × 10 ⁷ – 3 × 10 ⁸ vp) printr-un cateter implantat și 14 zile mai târziu au suferit o rezecție tumorală en bloc și două injecții în peretele cavitatea rezecției. Un pacient a suferit o rezecție chirurgicală și o injecție cu DNX-2401 în tumoarea reziduală. Înrolarea în grupul B a fost oprită la cohorta 4 după evaluarea specimenelor post-tratament, indicând faptul că sa obținut punctul final final de replicare virală (vezi Replicarea virale).

Nu s-au observat toxicități limite ale dozei în studiu; nu a fost identificată doza maximă tolerată (Suplimentul de date) și 3 x 10 ¹⁰ vp în 1 ml (cohorta 8), cea mai mare concentrație de virus care ar putea fi produsă, a fost considerată doza maximă realizată. Doar doi pacienți au prezentat AE asociate cu DNX-2401, inclusiv dureri de cap de gradul 1 până la 2, greață, confuzie, vărsături și pirexie ( Tabelul 2 ). La un pacient cu febră, ADN-ul adenoviral a fost detectat prin metoda reacției în lanț a polimerazei în ser și măduva osoasă; testul repetat a fost negativ după 4 luni (Supliment de date). În ansamblu, ADN-ul adenoviral a fost detectat în <3% din probele serice, spute sau urină post-tratament și nu a fost asociat cu AE.

tabel 2.

Evenimente adverse la 37 de pacienți

Deschideți într-o fereastră separată

Replicarea virală

Abilitatea DNX-2401 de a replica în gliomul uman a fost evaluată prin evaluarea probelor chirurgicale de la pacienții din grupul B (n = 11). Probele de tumoare au fost tăiate perpendicular pe cateter, care au marcat locul injectării ( Fig. 1B ). Imunostainingul a relevat proteine ​​E1A sau hexon viral în șase din cele 11 tumori (55%), demonstrând replicarea virusului în aceste tumori la 14 zile după tratament ( Fig. 1C , Supliment de date). Expresia E1A sau hexon coexistă cu organisme proeminente de incluziune, caracteristice replicării adenovirusului ( Fig. 1C , stânga și dreapta). Modelul de colorare seamănă cu cele trei zone de răspândire virală observate pe modele animale (zona 1: necroză indusă de virus, zona 2: replicare virus activă, zona 3: celule neinfectate periferice). Aceste date demonstrează capacitatea DNX-2401 de a liza celulele gliomului și de a furniza dovezi pentru replicarea activă a adenovirusului oncolitic în gliomul uman.

Eficacitate

S-au observat reduceri ale tumorii la 72% dintre pacienții (18 din 25) înscriși în grupul A ( Fig. 1D ), cu un timp global de supraviețuire de 9,5 luni indiferent de doză. În mod deosebit, cinci pacienți (20%) din grupa A au supraviețuit mai mult de 3 ani, dintre care trei au avut o reducere ≥ 95% în zona secțiunii transversale a tumorii de creștere (denumită CR, vezi Metodele) și doi pacienți boală stabilă susținută după o regresie tumorală inițială, toate aparând la sau deasupra nivelului dozei de 1 x 108 vp (cohorta 3; Fig. 1E ). Foarte important, toate cele trei răspunsuri dramatice (≥ 95%) au condus la perioade fără progresia bolii ≥ 3 ani de la momentul tratamentului, care atestă durabilitatea efectelor tratamentului cu DNX-2401 (Fig.1E; Supliment de date). Din cauza rezecției tumorale în ziua 14, pacienții din grupul B au fost evaluați numai pentru supraviețuire; doi pacienți (17%) au supraviețuit timp de 2 ani (Suplimentul de date), iar timpul global de supraviețuire a fost de 13,0 luni pentru toate cohortele.

Respondent complet nr. 1 (pacientul nr. 12).

O femeie de 53 de ani ( Fig. 2A ) cu GBM parietal stâng a suferit o rezecție subtotală urmată de radioterapie și temozolomidă concomitentă cu dasatinib. La o lună și jumătate după terminarea radioterapiei, RMN a evidențiat o îmbunătățire progresivă a contrastului la locul tumorii reziduale care a fost prezentă după rezecția inițială. Imaginile avansate ale creierului (incluzând RMN de intensificare a contrastului dinamic, RMN de susceptibilitate dinamică și spectroscopie de rezonanță magnetică) au fost în concordanță cu boala recurentă. Pacientul a suferit biopsie stereotactică a masei de creștere, documentând GBM recurent (tip sălbatic IDH1) și a fost tratat cu injecție intratumorală de DNX-2401 (1 × 10 ⁸ vp, cohorta 3). Rezultatele RMN după viroterapie au arătat o scădere inițială a tumorii care a favorizat contrastul, urmată de creșterea sporită care a atins punctul maxim după 4 luni și apoi a scăzut progresiv, pentru a obține regresie dramatică (reducere de 95%) la 17,6 luni după tratament.Din acest punct, scorurile MRM în serie au rămas stabile pentru 24,9 luni, pentru o perioadă totală fără progresie de 42,5 luni (3,5 ani) de la tratamentul inițial ( Fig. 2A ). În acest moment, a apărut și a progresat o zonă de îmbunătățire nouă, necesitând o rezecție chirurgicală care a prezentat gliosarcom. Pacientul a decedat la 14 luni după a doua recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 2.

Rezumatul celor trei răspunsuri complete tumorale ale glioblastoamelor recurente după o singură doză de DNX-2401. (A) scanări prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și grafic pentru dimensiunea tumorii pentru pacientul nr. 12, care demonstrează un răspuns complet al unui glioblastom parietal stâng recurent tratat cu 1 x 108 particule virale (vp) DNX-2401. Îmbunătățirea contrastului a fost observată până la 4 luni după tratament, urmată de regresie completă, care a durat până la 41,5 luni după tratamentul cu DNX-2401.Examinările RMN la momentul inițial și lunile 1, 4, 8, 12 și 31 după tratament. Cercul indică masa tumorală.Graficul arată schimbarea procentuală a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp; notați creșterea inițială a îmbunătățirii, urmată de o scădere progresivă. (B) scanările IRM și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 33, care demonstrează un glioblastom recurent al gyrului temporal superior superior tratat cu DNX-2401 1 x 10 ¹⁰ vp. Rezultatele scanării RMN la momentul inițial și lunile 2, 3, 6, 18 și 37 după tratament sunt arătate. Cercul indică masa tumorală. Regresia completă a fost concurentă cu o scădere a hiperintensității peritumorale la imaginile de recuperare inversată cu atenuare a fluidului (FLAIR) (din stânga jos). Ca în figura 2A , graficul modificării procentuale a mărimii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială a intensificării, urmată de o scădere progresivă. (C) scanări RMN și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 37 cu un glioblastom recurent al lobului parietal drept injectat cu DNX-2401 3 x 10 ¹⁰ vp. S-a observat o regresie completă la 1 an după tratament, după cum se arată în RMN de la momentul inițial și în lunile 1, 2, 7 și 14. Graful modificării procentuale a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială uluitoare în creștere, urmată de o scădere progresivă. Un nodul cu contrast crescut (în partea dreaptă de jos) a apărut de la recurența inițială la 29 de luni după tratamentul cu DNX-2401 (săgețile notează localizarea unei noi leziuni); rezecția chirurgicală a acestei leziuni a evidențiat necroza și inflamația și nici o evidență a tumorii.

Răspuns complet nr. 2 (pacientul nr. 33).

O femeie de 38 de ani, diagnosticată cu GBM a gyrusului temporal stâng superior, a suferit o rezecție, urmată de radioterapie concomitentă, temozolomidă și izotretinoin adjuvant ( Figura 2B ). La trei luni după terminarea radioterapiei, s-a identificat o îmbunătățire progresivă, iar imagistica avansată a tumorilor cerebrale a fost în concordanță cu tumora recurentă.Pacientul a suferit biopsie stereotactică documentând GBM recurent cu proliferare activă microvasculară (IDH1 [R132H] și mutant p53 [R248W]) urmată de injectarea intratumorală a DNX-2401 (1 × 10 ¹⁰ vp; cohorta 7). RMN scan după 2 luni de la viroterapie o creștere a îmbunătățirii contrastului înainte de scăderi constante și o rezoluție completă (reducere de 96%) după 17,1 luni, cu scăderea amplificării imaginilor ponderate T1 care au loc simultan cu o scădere a hiperintensiunii peritumorale la atenuarea fluidului imagini de recuperare inversă ( Fig. 2B ). Din acest punct de vedere, scanările în serii RMN au rămas stabile pentru 19,3 luni, pentru o perioadă totală fără progresia bolii de 36,4 luni (3,25 ani) de la momentul tratamentului, după care biopsia unei noi leziuni de creștere a prezentat GBM recurent.Pacientul a decedat la 23 de luni după recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Răspuns complet nr. 3 (pacientul nr. 37).

Un bărbat în vârstă de 47 de ani, diagnosticat cu GBM al lobului parietal drept, a suferit o rezecție totală, urmată de radioterapie concomitentă și tratamentul cu temozolomidă ( Fig. 2C ). Apoi a primit temozolomid adjuvant plus memantină. O nouă masă de ameliorare a apărut la 4 luni după radioterapie. Pacientul a suferit biopsie stereotactică, documentând GBM recurent cu celule atipice și proliferare microvasculară (tip sălbatic IDH1), urmată de injectarea intratumorală de DNX-2401 (3 x 10 ¹⁰ vp, cohorta 8). Pacientul a reluat tratamentul cu temozolomidă în funcție de preferința medicului oncologic. RMN a arătat inițial o creștere a mărimii tumorii care a fost urmată de regresia tumorii până la obținerea unui răspuns complet (reducere de 100%) după 12 luni ( Fig. 2C ). La șaptesprezece luni după realizarea unui răspuns complet, o nouă leziune de creștere a fost detectată la distanță de recurența tratată ( Fig. 2C ), iar rezecția chirurgicală a acestei leziuni a relevat numai necroza și nu celulele tumorale. Pacientul a rămas stabil timp de încă 12 luni până când a prezentat recurență (de exemplu, 29 de luni de la momentul răspunsului complet și 41 de luni [3,4 ani] de la tratamentul cu DNX-2401). Refacerea acestei mase recurente a evidențiat gliosarcomul. În ciuda radioterapiei repetate și chimioterapiei, tumora recurentă a progresat și la 9 luni după a doua intervenție chirurgicală, pacientul a fost retratat cu DNX-2401. El este în prezent în viață 4,5 ani după tratamentul inițial cu DNX-2401.

Efecte imune

În studiile preclinice, DNX-2401 induce un răspuns T-1 CD8 ⁺ citotoxic înclinat în T-1. ¹¹ În concordanță cu un răspuns mediat imunitar, creșterea contrastului la RMN a crescut în toți cei trei respondenți compleți din grupul A în decurs de 4 luni după injectarea DNX-2401, urmată de o reducere a dimensiunii leziunii de creștere în următoarele 12 până la 18 luni ( Fig. 2 ). Un pacient cu GBM recurent al lobului temporal stâng (pacientul nr. 20) a suferit o rezecție chirurgicală la 1,5 luni după injectarea DNX-2401 (3 × 10 ⁸ vp) din cauza simptomelor progresive. În acest moment, RMN-ul a prezentat necroza la locul injectării, dar creșterea intensității contrastului în întreaga tumoare ( Fig. 3A ). Analizele tumorilor rezecate au arătat că 80% din masă a fost necrotică, iar specimenul rămas a fost în mare măsură acut cu infiltrarea cronică inflamatorie a celulelor (macrofage și celule T CD8 ⁺ Fig.3B ), fără a evidenția celule infectate cu adenovirus. La fel de important, 2,5 ani după tratamentul cu DNX-2401, răspunsul complet nr. 3 (pacientul nr. 37) a suferit o rezecție pentru un nou nodul de creștere, distanțat de leziunea inițială așa cum a fost descris anterior ( Fig. 2C , din dreapta jos). Examinarea patologică a evidențiat necroza și inflamația, dar nu s-au evidențiat tumori, ceea ce ar putea indica o reacție antitumorală de memorie adaptivă.

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 3.

Răspunsul mediat imun la DNX-2401. (A și B) Scanarea prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și eșantioanele patologice ale glioblastomului temporal stâng de la pacientul nr. 20. (A) RMN de bază (la stânga) și locul exact al injectării DNX-2401 în glioblastomul recidivant temporal stâng lobul (al doilea din stânga arată imaginea mărită cu linia galbenă și punctul roșu care arată traiectoria acului de injectare și locul injectării DNX-2401, respectiv). RMN la 1,5 luni după tratament (a treia și a patra din stânga) prezintă necroza în apropierea locului de injectare (stea) și agravarea amplificării. Această întreagă tumoare a fost rezecată, iar RMN postoperator demonstrează eliminarea completă a masei (la dreapta). (B) Examinarea patologică a tumorii rezecată în figura 3A , incluzând secțiunea hematoxilină și eozină colorată (departe stânga), care demonstrează un număr mare de celule inflamatorii colorate cu hematoxilină mici în jurul vaselor de sânge.Imunofilizarea prezintă infiltrarea macrofagelor (CD68, secundă din stânga), celulele T (CD-3, mijloc), câteva celule T CD4 + (al doilea din dreapta) și un număr mare de celule T CD8 + răspunsul imun. Pacientul a murit de embolie pulmonară la 1,5 luni după operație; prin urmare, rezultatul său legat de tumoare nu a putut fi evaluat. (C) Cazuri reprezentative de specimene post-tratate de la pacienții din grupul B, luați la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 și imunozălțați pentru macrofage (CD68), celule T (CD3), celule T citotoxice (CD8) și T-bet + T celule; notați cu manșeta perivasculară proeminentă a tuturor acestor tipuri de celule. Fiecare punct reprezintă un alt pacient. Diferite culori și forme au fost folosite în punctele planificate, deoarece multe s-au suprapus. Probele CD8 și T-bet sunt secțiuni seriale de la același pacient. Expresia T-bet a corelat cu creșterea celulelor T CD8 + așa cum se aștepta de la un răspuns imun T h 1 (extrem de drept). Grafice care indică densitatea celulelor (D) CD3 +, CD4 + și CD8 + și a celulelor TIM-3 + pe baza analizelor cantitative ale pretratării pre-n = 5 și post-tratament probe tumorale. Eșantioanele post-tratament au fost efectuate de la pacienții din grupul B tratați cu DNX-2401 cu 14 zile înainte și cinci eșantioane de pretratament au fost biopsii de pre-tratament asociate a trei pacienți din grupa B și două exemplare neegalate (una din grupa B și una din grupa A). Valorile medii sunt notate de barele orizontale; deși modificările CD3 + nu au fost evidente, atât celulele CD4 + cât și cele CD8 + au crescut după tratament, creșterea numărului de celule CD4 + atingând semnificație statistică. O scădere a markerului de epuizare TIM-3 a fost observată după tratamentul cu DNX-2401. (F) Grafice care prezintă analize ale modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) în celulele stem gliomice cultivate din eșantioanele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupa B. Celulele care formează sfera gliomului (GSC) 327 și GSC308 au fost cultivate și tratate fie cu falsă (barele albastre) sau cu DNX-2401 (doză de 20 de particule virale active per celulă, bare de aur). După 72 de ore, supernatantul a fost colectat și analizat prin analiză imunosorbantă legată de enzime pentru următoarele tipuri moleculare asociate cu afectarea leziunilor: proteinele grupului de mare mobilitate B1 (HMGB1), proteina de șoc termic (HSP) 90a, HSP70 și ATP. Datele reprezintă media ± deviația standard. * P ≤ .05; *** P ≤ .001.

 

Loturile tumorale din grupa B rezecate la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 (n = 9) au fost analizate prin imunohistochimie pentru prezența CD3, CD4, CD8 și T-bet ( Fig. 3C , Supliment de date). Celulele T CD3 ⁺ au fost detectate în toate eșantioanele fie în întreaga tumoare, fie în jurul vaselor (cu manșetă perivasculară). Majoritatea au fost CD8 ⁺ , cu reprezentări mai mici ale celulelor CD4 ⁺ . Limfocitele au fost pozitive pentru T-bet, sugerând un răspuns T _H 1 ( Fig 3C ), ca și în experimentele preclinice. ¹¹ Pentru a cuantifica aceste rezultate, am efectuat o analiză automată a imaginii automate a tumorilor imunohistochimic colorate ¹³ și densitatea celulară determinată. Pentru epruvetele post-tratament (n = 10), densitatea medie a celulelor CD3 +, CD4 + și CD8 + a fost de 119 ± 217, 336 ± 350 și respectiv 104 ± 177 celule / mm2. În comparație cu cinci specimene de pretratament (trei din cinci se potrivesc specimenelor post-tratament), sa observat o creștere a densității celulelor CD4 și CD8 după tratamentul cu DNX-2401, deși statistic semnificativă numai pentru CD4 prin această metodă ( Fig . 05). În plus, am efectuat o analiză cantitativă imunohistochimică a proteinelor punctelor de control PD-1, PD-L1, IDO-1H și TIM-3. O scădere a expresiei TIM-3 a fost evidentă atunci când tumorile (n = 10) după tratamentul cu DNX-2401 au fost comparate cu tumorile înainte de tratament (n = 4; Fig. 3E ; P = .06), fără modificări ale expresiei PD-1, PD-L1 sau IDO-1H (Supliment de date). Împreună, aceste date sugerează că DNX-2401 este capabil să crească infiltratele celulelor imune în glioame și poate modifica expresia proteinei de control.

Pentru a evalua semnalele imune, GSCs au fost izolate din specimenele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupul B, ¹⁵ tratați cu DNX-2401 in vitro și analizați pentru moartea celulelor imunogene. O creștere semnificativă a patternurilor moleculare asociate cu deteriorarea ¹⁶ (proteine ​​de grup de mare mobilitate B1, proteină de șoc termic [HSP] 90α, HSP70, ATP) a fost detectată în GSC după tratament, ceea ce indică faptul că DNX-2401 induce moartea celulelor imunogene ).

Titruri anti-Ad5

Anticorpii anti-Ad5 au fost detectați în titruri joase (1: 8) înainte de tratament la cinci din 25 de pacienți (20%) în grupa A și niciunu din 12 pacienți (0%) în grupul B (Supliment de date). Creșteri ale titrurilor anti-Ad5 au fost observate la 12 pacienți din grupa A și la patru pacienți din grupul B după tratamentul cu DNX-2401. Doi dintre cei trei pacienți cu CR au avut o creștere a titrului anti-Ad5.

Mergi la:

DISCUŢIE

În acest studiu privind creșterea dozei, demonstrăm că DNX-2401, un nou adenovirus selectiv pentru tumori, este sigur și capabil de o replicare virală robustă și de ucidere a celulelor recurente de gliom de grad înalt. Au fost observate răspunsuri mediate imun medii secundare antigliom. Este important faptul că aceste mecanisme biologice s-au transformat în beneficii clinice, incluzând trei răspunsuri dramatice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) cu intervale lungi de timp fără progresia bolii și supraviețuire pe termen lung după tratamentul cu DNX-2401. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic care prezintă o oncolizare directă și replicarea unui adenovirus terapeutic în tumorile cerebrale umane și pentru a furniza dovezi corelative pentru un răspuns imun antigliom indus viral.

Prin marcarea injecției cu un cateter am reușit să localizăm locul injectării virusului și să evaluăm replicarea virala. Infecția, replicarea și uciderea cu DNX-2401 au urmat modelul zonei cu trei zone concentrice pe care am descris-o în modele animale preclinice ( Fig. 1C ). ^4 , 7 Cu toate acestea, nu toți pacienții din grupul B au prezentat dovezi de infecție, posibil din cauza administrării ineficiente, a infecției / replicării inadecvate sau a eliminării rapide a mediării imune. Pentru a standardiza livrarea, studiile clinice curente se concentrează pe evaluarea canulelor construite în scopuri pentru livrarea DNX-2401. ^17 –20 Cu toate că replicarea virală a fost evidentă în specimenele post-tratament colectate la 2 săptămâni după tratament, specimenele prelevate după 1 lună nu au prezentat dovezi ale virusului, sugerând că DNX-2401 nu persistă pe termen lung sau scade sub limita de detecție în timp, în concordanță cu observațiile în modelele animale imunocompetente. Cu toate acestea, răspunsurile clinice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) au fost în mod tipic mai întâi evidente la mai mult de 3 luni după tratament, indicând un efect imunitar puternic antitumoral robust.

Răspunsurile imune au fost observate după o singură injecție de DNX-2401 în gliomul uman. La examenele chirurgicale obținute la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401, s-au observat necroze la scară largă cu infiltrarea celulelor T, în concordanță cu un răspuns imun T _H1 , ca în studiile preclinice ^11 , 21 și în probele chirurgicale obținute la momentul creșterii tumorale îmbunătățiri observate la RMN. Examinarea unui nodul de creștere recurentă localizat departe de tumoarea injectată inițial la 2,5 ani după un răspuns complet la DNX-2401 ( Fig. 2C ) a evidențiat numai inflamația fără a evidenția tumora, sugerând un efect adaptiv de memorie imună. La toți cei trei pacienți cu o reducere de ≥ 95% a mărimii tumorii (de exemplu CR), regresia tumorală a apărut pe o perioadă de 1 până la 1,5 ani, iar modelul de amplificare a tumorii la RMN a fost o reminiscență a pseudo-progresiei (adică, terapia mediată de creștere a tumorii), care este considerată o amprentă radiografică a inflamației și se observă cu inhibitori ai imunității de control. ^22 – 24

Unul dintre mecanismele de suprimare a imunității tumorale este epuizarea celulelor T. ²⁵ Combinațiile de receptori inhibitori cum ar fi PD-1 și TIM-3 coagulează celule T epuizate ²⁶ și cooperează pentru a induce deficitul de celule T CD8 ⁺ . ^27 , 28 Aici, deși PD-1 nu a fost modificat semnificativ după tratamentul cu DNX-2401, infecția tumorală a indus o scădere a expresiei TIM-3 (Fig. 3E ), indicând faptul că DNX-2401 poate depăși parțial unele caracteristici ale epuizării celulelor T și sugerând că combinarea DNX-2401 cu terapiile bazate pe puncte de control poate crește și mai mult beneficiile clinice. Combinația de anticorpi DNX-2401 și anti-PD-1 este în curs de evaluare ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02798406 ).

În total, aceste rezultate furnizează primele corelații clinice că DNX-2401 poate induce un efect oncolitic direct urmat de un răspuns imunitar antitumoral. În măsura în care DNX-2401 este foarte eficient datorită infecțiozității extinse conferite de motivul RGD și în măsura în care este capabil să îmbunătățească prezentarea antigenului ¹¹ , speculăm că aceste efecte conduc la infiltrarea celulelor imune și activitatea antitumorală. DNX-2401 garantează continuarea studiului ca un singur agent și în asociere cu alte terapii imunomodulatoare.

Mergi la:

CONFIRMARE

Mulțumim pacienților care au participat la acest proces; Xiarong Ji, Lammone Crutcher și dr. Dima Suki pentru asistență în desfășurarea procesului; și Xuejun Fan, Barbara Mina și Weihua Tian pentru expertiza tehnică.

Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de Institutul National al Cancerului (P50 CA127001), Fundatia Marcus, Fundatia Broach pentru Cercetarea Cancerului Brain, Fundatia Familiei Elias, Fundatia Dr. Marnie Ross, Fundatia Will Power si Fondul de Cercetare a Tumorilor Creierului JP Harris.

Informații privind studiile clinice: NCT00805376 .

Vezi articolul însoțitor de la pagina 1440

• PMC6075856

J Clin Oncol . 2018 10 mai; 36 (14): 1419-1427.

Publicat online 2018 Feb 12. doi: 10.1200 / JCO.2017.75.8219

PMCID: PMC6075856

PMID: 29432077

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Frederick F. Lang , Charles Conrad , ^† Candelaria Gomez-Manzano , WK Alfred Yung , Raymond Sawaya ,Jeffrey S. Weinberg , Sujit S. Prabhu , Ganesh Rao , Gregory N. Fuller , Kenneth D. Aldape , Joy Gumin ,Luis M. Vence , Ignacio Wistuba , Jaime Rodriguez-Canales , Pamela A. Villalobos , Clemens MF Dirven ,Sonia Tejada , Ricardo D. Valle , Marta M. Alonso , Brett Ewald , Joanna J. Peterkin , Frank Tufaro , și Juan Fueyo

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licența Disclaimer

Consultați ” Viroterapia oncolitică pentru glioame maligne ” la pagina JCO2017773192.

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

CONTRIBUȚII AUTOR

Concepție și design: Frederick F. Lang, Charles Conrad, Candelaria Gomez-Manzano, WK Alfred Yung, Gregory N. Fuller, Clemens MF Dirven, Frank Tufaro, Juan Fueyo

Sprijin financiar: Frederick F. Lang

Sprijin administrativ: Frederick F. Lang, Joanna J. Peterkin, Frank Tufaro

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Frederick F. Lang, Charles Conrad, WK Alfred Yung, Raymond Sawaya, Jeffrey S. Weinberg, Sujit S. Prabhu, Ganesh Rao, Gregory N. Fuller, Kenneth D. Aldape

Colecția și asamblarea datelor: Frederick F. Lang, Charles Conrad, Candelaria Gomez-Manzano, Jeffrey S. Weinberg, Sujit S. Prabhu, Ganesh Rao, Kenneth D. Aldape, Joy Gumin, Brett Ewald, Joanna J. Peterkin, Juan Fueyo

Analiza și interpretarea datelor: Frederick F. Lang, Candelaria Gomez-Manzano, Raymond Sawaya, Joy Gumin, Luis M. Vence, Ignacio Wistuba, Jaime Rodriguez-Canales, Pamela A. Villalobos, Sonia Tejada, Ricardo D. Valle, Marta M. Alonso, Brett Ewald, Juan Fueyo

Manuscris scris: Toți autori

Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autori

Responsabil pentru toate aspectele lucrării: Toți autori

Mergi la:

AUTORIZAȚII PRIVIND CONFLICTELE POTENȚIALE DE INTERES

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Următoarele reprezintă informațiile de dezvăluire furnizate de autorii acestui manuscris. Toate relațiile sunt considerate compensate. Relațiile sunt auto-ținute, dacă nu este menționat. I = Membru de familie imediat, Inst = Instituția mea. Relațiile nu se pot referi la subiectul acestui manuscris. Pentru mai multe informații despre politica de conflict de interese a ASCO, consultați www.asco.org/rwc sau ascopubs.org/jco/site/ifc .

Frederick F. Lang

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: deținător de brevete pe DNX-2401

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: Merck Sharp & Dohme

Charles Conrad

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: deținător de brevete pe ADNtrix (I)

Candelaria Gomez-Manzano

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix, DNAtrix (I)

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix, DNAtrix (I)

Fonduri de cercetare: DNAtrix, DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: proprietatea intelectuală Delta-24-RGD, proprietatea intelectuală Delta-24-RGD (I)

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix (I)

WK Alfred Yung

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Honoraria: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Raymond Sawaya

Nici o relație de dezvăluit

Jeffrey S. Weinberg

Nici o relație de dezvăluit

Sujit S. Prabhu

Nici o relație de dezvăluit

Ganesh Rao

Honoraria: Monteris Medical

Gregory N. Fuller

Nici o relație de dezvăluit

Kenneth D. Aldape

Consultanță sau rol consultativ: Celldex

Biroul procurorilor : Merck

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: Merck

Joy Gumin

Nici o relație de dezvăluit

Luis M. Vence

Nici o relație de dezvăluit

Ignacio Wistuba

Consultanță sau rol consultativ: Genentech / Roche, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Ariad, HTG Molecular Diagnostics, Asuragen, Pfizer, AstraZeneca / MedImmune

Biroul vorbitorilor: Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD Oncologie, Bristol-Myers Squibb

Finanțarea cercetării: Genentech, Merck, Diagnosticul OncoPlex, Genetica Myriad, HTG Molecular Diagnostics, Biosystems Silicon, Adaptimmune, EMD Serono, Pfizer, MedImmune

Jaime Rodriguez-Canales

Ocuparea forței de muncă: MedImmune

Pamela A. Villalobos

Nici o relație de dezvăluit

Clemens MF Dirven

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix (Inst)

Sonia Tejada

Nici o relație de dezvăluit

Ricardo D. Valle

Nici o relație de dezvăluit

Marta M. Alonso

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: MD Anderson și DNAtrix

Brett Ewald

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Joanna J. Peterkin

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Conducerea: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Alte relații: DNAtrix (I)

Frank Tufaro

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Conducerea: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Juan Fueyo

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix, DNAtrix (I)

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix, DNAtrix (I)

Fonduri de cercetare: DNAtrix, DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: proprietatea intelectuală Delta-24-RGD, proprietatea intelectuală Delta-24-RGD (I)

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Mergi la:

REFERINȚE

1. Wen PY, Kesari S: Glioame maligne la adulți . N Engl J Med 359 : 492-507, 2008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Stupp R, Hegi ME, Mason WP și colab. : Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 10 : 459-466, 2009 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, și colab. : Raport statistic CBTRUS : Tumorile cerebrale primare și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în perioada 2007-2011 . Neuro-oncol 16 : iv1-iv63, 2014. ( suppl 4 ) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Jiang H, Gomez-Manzano C, Aoki H, și colab. : Examinarea potențialului terapeutic al Delta-24-RGD în celulele stem tumorale din creier: Rolul decesului celular autofagic . J Natl Cancer Inst 99 : 1410-1414, 2007 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Kirn D: Adenovirusuri oncolitice selective de replicare: Viroterapia a vizat ținte genetice în cancer . Oncogene 19 : 6660-6669, 2000 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Jiang H, Gomez-Manzano C, Rivera-Molina Y, și colab. : Evoluția cercetării adenovirusului oncolitic: de la punctele de control de la ciclul celular până la punctele de control imune . Curr Opin Virol 13 : 33-39, 2015 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Fueyo J, Alemany R, Gomez-Manzano C, și colab. : Caracterizarea preclinică a activității antigliomice a unui adenovirus îmbunătățit cu tropism, orientat pe calea retinoblastomului . J Natl Cancer Inst 95 : 652-660, 2003 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Fueyo J, Gomez-Manzano C, Alemany R, și colab. : Un adenovirus oncolitic mutant care vizează calea Rb produce efect antigliom in vivo . Oncogene 19 : 2-12, 2000 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Bello L, Francolini M, Marthyn P, și colab. : Expresia alfa (v) beta3 și alfa (v) beta5 integrină în periferia gliomului . Neurochirurgia 49 : 380-389, 2001; discuție 390 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Desgrosellier JS, Cheresh DA: Integrine în cancer: Implicații biologice și oportunități terapeutice . Nat Rev Cancer 10 : 9-22, 2010 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Jiang H, Clise-Dwyer K, Ruisaard KE, și colab. : Adenovirusul oncolitic Delta-24-RGD provoacă imunitate anti-gliom într-un model de șoarece imunocompetent . PLoS One 9 : e97407, 2014 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, și colab. : Criteriile de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 8 : 1277-1280, 1990 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Parra ER, Behrens C, Rodriguez-Canales J, și colab. : Evaluarea pe baza analizei imaginilor a PD-L1 și a densității celulelor imune asociate tumorilor susține grupuri microclimatice intratumorale distincte la pacienții cu carcinom pulmonar fără celule mici . Clin Cancer Res 22 : 6278-6289, 2016 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Heim A, Ebnet C, Harste G, și colab. : Detectarea rapidă și cantitativă a ADN-ului uman adenovirus prin PCR în timp real . J Med Virol 70 : 228-239, 2003 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, și colab. : Identificarea celulelor care inițiază tumori pe creierul uman . Natura 432 : 396-401, 2004 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

16. Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, și colab. : Moartea celulelor imunogene și DAMP-urile în terapia cancerului . Nat Rev Cancer 12 : 860-875, 2012 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Sampson JH, Archer G, Pedain C, și colab. : Distribuția slabă a drogurilor ca o posibilă explicație a rezultatelor studiului PRECISE . J Neurosurg 113 : 301-309, 2010 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Mehta AI, Choi BD, Ajay D și colab. : Livrarea îmbunătățită prin convecție a macromoleculelor pentru tumorile cerebrale . Curr Drug Discov Technol 9 : 305-310, 2012 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19. Olbricht WL, Neeves KB, Foley CP: Sonde microfluidice în tratamentul bolilor legate de creier . News Drug News Perspect 23 : 491-497, 2010 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. Brady ML, Raghavan R, Singh D, și colab. : Performanța in vivo a unui cateter microfabricat pentru administrarea intraparenchimală . J Neurosci Methods 229 : 76-83, 2014 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Kleijn A, Kloezeman J, Treffers-Westerlaken E, și colab. : Eficacitatea terapeutică in vivo a adenovirusului ontolitic Delta24-RGD este mediată de imunitatea specifică tumorii . PLoS One 9 : e97495, 2014 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Hoos A, Eggermont AM, Janetzki S și colab. : Obiective finalizate pentru studiile privind imunoterapia cancerului . J Natl Cancer Inst 102 : 1388-1397, 2010 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

23. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, și colab. : Liniile directoare pentru evaluarea activității imunoterapiei în tumorile solide: Criterii de răspuns legate de imunitate . Clin Cancer Res 15 : 7412-7420, 2009 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, și colab. : Nivolumab plus ipilimumab În melanomul avansat . N Engl J Med 369 : 122-133, 2013 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. Wherry EJ, Kurachi M: perspective moleculare și celulare în epuizarea celulelor T . Nat Rev Immunol 15 : 486-499, 2015 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. Fourcade J, Sun Z, Benallaoua M, și colab. : Uregularea expresiei Tim-3 și PD-1 este asociată cu disfuncția celulelor T CD8 + specifice antigenului tumoral la pacienții cu melanom . J Exp Med 207 : 2175-2186, 2010 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Jin HT, Anderson AC, Tan WG și colab. : Colaborarea dintre Tim-3 și PD-1 în epuizarea celulelor T CD8 în timpul infecției virale cronice . Proc Natl Acad Sci SUA 107 : 14733-14738, 2010 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

28. Anderson AC: Tim-3: O țintă emergentă în peisajul imunoterapiei cancerului . Cancer Immunol Res 2 : 393-398, 2014 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele din Jurnalul de Oncologie Clinică sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

tratamentul oncolitic viral MTH-68 / H în gliomul uman stadiu foarte avansat

Abstract

Aplicarea terapiei virale pentru tratarea neoplasmelor umane are o istorie de peste trei decenii. MTH-68 / H, o tulpină virală oncolitică viu atenuată a virusului bolii Newcastle, este unul dintre virusurile utilizate în tratamentul malignităților diferite. Aici raportăm administrarea MTH-68 / H la pacienții cu glioblastom multiform, cel mai frecvent și mai agresiv neoplasm neuroectodermal cu prognostic scăzut, în medie de șase luni până la un an. Patru cazuri de gliom avansat de grad înalt au fost tratate cu MTH-68 / H după ce modalitățile convenționale ale terapiilor antineoplazice au eșuat. Acest tratament a dus la rate de supraviețuire de 5-9 ani, fiecare pacient trăind și astăzi. Cu toate acestea, fiecare pacient a reluat un stil de viață care seamănă cu rutina zilnică anterioară și se bucură de o bună calitate a vieții. Fiecare dintre acești pacienți a primit în mod regulat MTH-68 / H ca singura lor formă de onco-terapie de câțiva ani, fără întrerupere.

PMID: 

15072452

J Neurooncol. 2004 Mar-Apr; 67 (1-2): 83-93.

 tratamentul oncolitic viral MTH-68 / H în gliomul uman stadiu foarte avansat

Csatary LK ¹ , Gosztonyi G , Szeberenyi J , Fabian Z , Liszka V , Bodey B , Csatary CM .

Informatia autorului

1

United Cancer Research Institute, Alexandria, VA 22307, SUA. UCRI@aol.com

Perilil Alcool Intranazal pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

 

Abstract

Afecțiunile maligne intracraniene, cum ar fi cancerul cerebral primar și metastazele localizate pe creier derivate din cancerele periferice, sunt deosebit de dificil de tratat cu agenți terapeutici, deoarece bariera hemato-encefalică (BBB) ​​minimizează efectiv intrarea/accesul la creier pt majoritatea agenților care sosesc din sistemica circulaţie. Administrarea intranazală a medicamentelor împotriva cancerului are potențialul de a ajunge la creier prin transportul direct între nas și creier, eludând astfel obstacolul prezentat de BBB. Cu toate acestea, în domeniul terapiei cancerului, există o puține studii care raportează rezultate pozitive cu acest tip de abordare. O excepție remarcabilă este compoziția naturală de alcool perililic (POH). Activitatea anticanceroasă puternică a fost stabilită în mod convingător în studiile preclinice, dar totuși a eșuat în studiile clinice ulterioare, unde s-a administrat pe cale orală și a prezentat reacții adverse gastro-intestinale greu de tolerabil. Intrigant, atunci când a fost transferat la administrarea intranazală, POH a produs o activitate foarte promițătoare la pacienții cu gliom recurent și a fost bine tolerat. Începând cu 2018, POH este singurul compus eliberat intranazal în domeniul terapiei cancerului (în afara durerii cauzate de cancer), care a avansat în studiile clinice active. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom.

1. Introducere

Afecțiunile maligne intracraniene constau într-un spectru larg de tipuri de tumori diferite, cu provocări deosebite la tratament și, în general, la un prognostic slab. Printre cele mai frecvente tumori cerebrale primare sunt astrocitomul din stadiul III și glioblastomul (IV) în stadiul IV la adulți și meduloblastomul la copii și adolescenți. Alte tipuri de tumori cerebrale primare, cum ar fi meningioamele și adenoamele hipofizice, sunt adesea benigne, dar pot progresa la un fenotip agresiv. În comparație cu aceste malignități cerebrale primare, metastazele intracraniene derivate din cancerele sistemice ale plămânului, sânului, pielii, tractului gastrointestinal și rinichiului sunt mult mai răspândite. În Statele Unite, aproape 200.000 de pacienți sunt nou diagnosticați cu astfel de tumori cerebrale secundare în fiecare an [ 1 , 2 , 3 ].

În ultimii 30 de ani s-au înregistrat progrese substanțiale în imagistica creierului, progrese în tehnologiile și intervențiile chirurgicale, disponibilitatea chimioterapiilor și medicamentelor vizate și apariția unor regimuri de tratament multimodal care au diminuat morbiditatea și dus la supraviețuirea prelungită a pacienților afectați. Cu toate acestea, majoritatea pacienților diagnosticați cu afecțiuni maligne intracraniene încă mor de boală. În cazul GB, prognosticul este deosebit de slab/prost/sărac. Standardul actual de îngrijire constă în chirurgie (când este fezabilă în siguranță), urmată de radioterapie (RT) cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (denumită în mod obișnuit „protocolul Stupp”), care s-a dovedit a avea ca rezultat supraviețuirea mediană de aproximativ 15 luni [ 4 , 5 ]. Foarte recent, generatorul de câmp electric alternativ Novo / TTF (câmpuri de tratare a tumorii), un tip de terapie câmp electromagnetic care utilizează câmpuri electrice cu intensitate scăzută, a fost aprobat pentru GB și adăugat la opțiunile de tratament disponibile [ 6 ]. Într-un studiu clinic de fază 3 cu pacienți GB nou diagnosticați, a extins supraviețuirea globală mediană cu încă 5 luni pe parcursul protocolului Stupp, la aproximativ 21 de luni [ 7 ]. Cu toate acestea, aplicarea sa pe scară mai largă este limitată de costurile foarte ridicate și de reticența unor transportatori de asigurări de sănătate pentru a acoperi acest tratament [ 8 ].

Termenele limită mai sus menționate pentru supraviețuirea globală a pacienților trebuie privite în contextul studiilor clinice. Este important de remarcat faptul că sănătatea generală a multor pacienți GB poate să nu fie suficient de robustă pentru participarea la studii clinice și nici să fie suficientă pentru a primi toate aspectele standardului actual de îngrijire (chirurgie, RT, temozolomidă). Ca rezultat, supraviețuirea mediană a întregii pacienți GB observată în practica clinică de rutină este semnificativ mai mică decât cea raportată pentru cei tratați cu protocolul Stupp sau cu Novo / TTF. De exemplu, înainte de 2005 (uneori denumită epoca pre-temozolomidă), supraviețuirea mediană a pacienților GB a fost de 8,1 luni, pe baza unei analize [ 9 ] a datelor obținute de la 6773 de pacienți colectați prin supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale (SEERT ) Programul [ 10 ] al Institutului Național al Cancerului al Institutului Național de Sănătate al SUA în perioada 2000-2003. O analiză ulterioară a datelor din programul SEERT de la 7259 de pacienți diagnosticați în primii ani de viață în perioada temozolomidei (2005-2008) a evidențiat supraviețuirea mediană de 9,7 luni [ 9 ]. Acum, cu unii pacienți care au acces la Novo / TTF, se poate estima că supraviețuirea globală se apropie probabil de 1 an. Prognosticul continuu îndelungat rămâne în continuare determinat de pacienții vârstnici care adesea sunt prea slabi pentru regimuri extinse de tratament [ 9 ].

În ultimii ani, imunoterapia a atras atenția substanțială ca un nou pilon al tratamentului pentru cancer [ 11 , 12 ]. În afară de abordările imune de inhibare a punctelor de control [ 13 , 14 ], numeroase vaccinuri terapeutice [ 15 , 16 ] destinate bolii primare și metastatice a SNC sunt în diferite stadii de dezvoltare. De exemplu, SurVaxM este dezvoltat ca un vaccin GB destinat supraviețuirii, o proteină care este supraexprimată în multe tipuri de tumori. Vaccinul peptidic K27M are ca scop această mutație particulară în proteinele variantei histone 3. Complexul peptidic protector de șoc de căldură 96 (HSPPC-96) este un vaccin în care diferite peptide sunt legate la o proteină chaperonă de 96 kD (HSP-96) derivată din țesut GB autolog care a fost rezecat de la pacientul care urmează să fie tratat [ 17 ]. Rindopepimut, un vaccin peptidic care vizează mutația EGFRvIII [18,19] a EGFR părea deosebit de promițătoare pentru dezvoltarea vaccinului, deoarece această mutație specifică este foarte răspândită în aproximativ 20-30% din toate GB [ 20 ]. În ciuda rezultatelor încurajatoare din studiile clinice inițiale, cu toate acestea, un studiu recent de fază III, finalizat cu rhinoprepimut cu temozolomidă, pentru pacienții cu GB nou diagnosticat cu EGFRvIII nu a reușit să producă supraviețuirea crescută a acestor pacienți [ 21 ].

O altă abordare foarte personalizată față de vaccinarea cu GB se bazează pe mutanomul pacientului [ 22 ];se utilizează un amestec de peptide, reprezentând neoantigeni personali identificați prin secvențierea ADN a tumorii GB a pacientului, care poate fi administrată în combinație cu poli ICLC (acid polianinic-policicidinic stabilizat cu polilizină și carboximetilceluloză) pentru o stimulare imună globală mai mare [ 23 ]. În schimb, un alt vaccin GB terapeutic, ERC1671, nu încearcă să identifice mutațiile specifice tumorii la un pacient; mai degrabă, acesta reprezintă un antipod al abordării extrem de personalizate, orientate în profunzime asupra vaccinării. Se bazează pe o abordare multi-modulară, în care componentele syngeneice și alogene sunt amestecate și administrate pacienților GB recurenți [ 16 ]. În cursul vaccinării, celulele tumorale derivate de la pacientul care urmează să fie tratate, precum și de la trei donatori suplimentari de țesut GB neînrudiți, sunt amestecați și injectați subcutanat, fie ca celule inactive sau lizate de celule. Se așteaptă ca această strategie de vaccinare să declanșeze un răspuns imun împotriva unei game largi de antigene tumorale, iar rapoartele preliminare au indicat rezultate încurajatoare [ 24 , 25 , 26 ].

În ciuda tuturor progreselor încurajatoare în domeniul imunoterapiei și vaccinărilor terapeutice, se acceptă faptul că intervenția chirurgicală, RT și temozolomida au rămas principala bază a terapiei gliomului malign [ 27,28 ]. În plus, bariera hemato-encefalică (BBB), care previne intrarea eficientă a creierului în majoritatea agenților terapeutici, continuă să constituie un obstacol semnificativ împotriva terapiei eficiente [ 29 ]. Deși există indicii că funcția/funtionarea barierei este compromisă în cadrul leziunilor tumorale ale creierului, aceasta rămâne în continuare suficient de intactă pentru a afecta în mod semnificativ distribuția medicamentului [ 30 , 31 , 32 ]. De exemplu, o analiză detaliată a 2000 de leziuni individuale ale metastazelor mamare la creier la șoareci a demonstrat o mare eterogenitate între leziunile individuale – și chiar în cadrul aceleiași leziuni – în ceea ce privește permeabilitatea BBB; majoritatea acestor leziuni au prezentat absorbția inadecvată a medicamentului prin BBB [ 30 ]. O evaluare critică recentă a datelor clinice existente de la pacienții GB a concluzionat că „toți pacienții GB au regiuni tumorale cu un BBB intact și că tratamentul pentru GB va fi posibil numai dacă aceste regiuni ale tumorii sunt tratate în mod adecvat” [ 31 ].

Sunt luate strategii diferite pentru a depăși obstacolul BBB. Unele dintre aceste eforturi se concentrează pe întreruperea funcției de barieră, de exemplu cu injecții intracarotidice de manitol [ 33 ]. Alții încearcă să modifice proprietățile fizico-chimice ale candidaților de droguri, de exemplu prin modelarea in silico, pentru a crește capacitatea medicamentului de a penetra un BBB intact [ 34 , 35 ]. Cu toate acestea, o altă strategie încearcă să evite în totalitate BBB, prin exploatarea transportului direct între nas și creier după administrarea intranazală a agenților terapeutici [ 36 , 37 ], care va fi punctul central al acestei revizuiri.

Alcoolul perililic (POH), o monoterpină naturală, reprezintă singurul compus anticancer administrat pe cale intranazală care a avansat la studiile clinice de fază 1/2. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom. Pentru a exprima pe deplin potențialul și provocările acestei strategii de tratament, este necesar de asemenea să introducem structurile anatomice ale cavității nazale, precum și mecanismele fiziologice de transport al medicamentului pentru livrarea creierului. Cu toate acestea, datorită disponibilității multor recenzii excelente cu privire la aceste subiecte din urmă, vom păstra aceste secțiuni respective scurte.

Mergi la:

2. Anatomia cavității nazale

Cavitatea nazală (pasajul nazal, fosa nazală) este separată de septul nazal în două compartimente independente, fiecare dintre ele fiind împărțită în trei părți principale: vestibulul (deschiderea exterioară anterioară), regiunea respiratorie (căptușită cu epiteliu ciliat și pahar cu secreție de mucus celule) și regiunea olfactivă (căptușită cu celule olfactive). Cilia mucoasei respiratorii are o funcție de curățare prin mutarea mucusului și a particulelor învechite în faringe și esofag pentru a fi livrate în stomac. Această funcție joacă un rol critic în medierea imunității înnăscute și împiedică răspândirea alergenilor și microorganismelor în organism [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, această funcție de compensare necesită o analiză atentă, deoarece dispunerea generală a medicamentului pe mucoasă poate favoriza eliberarea intestinală [ 40,41 ].

Aerul intră prin nară, trece vestibulul și supapele nazale și intră în camera principală nazală, care este secționată de turbinate inferioare, mijlocii și superioare (conchae). Datorită morfologiei lor curbate și înguste, turbinații măresc substanțial suprafața totală din interiorul cavității nazale. Acestea reglează presiunea aerului inhalat și controlează trecerea fluxului de aer prin cavitatea nazală, efectuând astfel o varietate de funcții care includ filtrarea, încălzirea și umidificarea aerului inhalat [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, în special când se utilizează spray-uri, detaliile fluxului de aer sunt determinante pentru distribuția medicamentului în interiorul cavității nazale [ 42 ].

Submucoasa nazală este vascularizată în proporție mare, cu un flux sanguin viguros. Vasele sunt neobișnuit de pereți subțiri, care susțin încălzirea aerului care intră în canalele nazale – și, de asemenea, facilitează absorbția medicamentului de către vasculatura nazală [ 43 , 44 ].

Conservarea mucoasei nazale implică nervul olfactiv, care controlează simțul mirosului; ramurile trigeminusului (nervul oftalmic V1 și nervul maxilar V2), care furnizează informații senzoriale; fibrele autonome care determină vasoconstricția și secreția glandei; și nervii motori. Pentru considerente de transport al nasului până la creierul medicamentos, nervii trigeminali olfactivi și mari sunt de o importanță primară ( Figura 1 ) [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. Fibrele senzoriale ale bulbului olfactiv sunt expuse fizic mediului și, prin urmare, pot intra în contact direct cu medicamentele intranazale.

figura 1

Secțiunea laterală a nasului uman. Sunt prezentate structuri anatomice cheie implicate în transportul de droguri de la nas la creier. Localizarea nervilor olfactivi și trigemeni în galben. Detaliile epiteliilor olfactive și respiratorii în secțiuni lărgite. Consultați textul pentru detalii. (Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

Mergi la:

3. Transportul pe nas până la creier

Intranazala livrare de droguri, combinate cu  transportul pina la creier are mai multe avantaje fata de alte mijloace de administrare a drogurilor/medicamentelor creier-directionate . Este neinvazivă și ușor de realizat, de obicei de către pacienții înșiși în confortul casei lor, de exemplu prin utilizarea de spray-uri nazale și nebulizatoare.Comparativ cu administrarea pe cale orală a medicamentului, el evită metabolizarea de primă trecere prin enzimele hepatice, iar intrarea în creier nu este limitată de BBB, susținând creșterea biodisponibilității și declanșarea rapidă a acțiunii medicamentului. În comparație, alte mijloace de livrare directă a medicamentului către creier prezintă dezavantaje importante și riscuri pentru pacient. De exemplu, cateterii interventionali sau plasarea de wafels dresate cu medicamente sunt proceduri invazive care sunt incomode, costisitoare si pline de complicatii [ 49 ]. În mod similar, deschiderea BBB prin injectarea intracarotidă a manitolului, care reprezintă principala metodă clinică pentru a descompune această barieră, prezintă riscul de convulsii, embolie cerebrală și hemoragii catastrofale, iar utilizarea sa este limitată la centrele specializate și nu este disponibilă pe scară largă [ 33 , 50 ].

Unele detalii ale mecanismelor transportului direct al nasului către creierul agenților farmaceutici rămân să fie caracterizate, dar modelele actuale sunt de acord că o combinație de diferite căi duce la intrarea eficientă la creier[ 36 , 37 , 41 , 51 , 52 ]. Contribuțiile individuale ale acestor căi depind în mare măsură de proprietățile fizico-chimice și fizico-chimice specifice ale fiecărui medicament, de formularea medicamentului și de solvenți, de metoda utilizată pentru eliberarea medicamentului în cavitatea nazală și de starea fiziologică / patologică actuală a regiunii nazale (congestie, inflamația nasului, deformările, trauma etc.) [ 44 ].

Așa cum este prezentat în Figura 2 (și revizuit extensiv în mai multe recenzii recente [ 36 , 37 , 41 , 51 , 52, 53 ]), principalele căi directe de la nas la creier sunt neuronale și constau în principal din nervul olfactiv (prin intermediul bulbului olfactiv) epiteliul epitelial / ramurile trigeminale (la lamina propria și tulpina creierului). Alte căi non-directe implică transportul medicamentului în plămâni (în special în timpul administrării medicamentului inhalator), absorbția în venele nazale și clearance-ul mucociliar cu picurare postnasală în stomac, toate distribuind medicamentul în circulația sistemică în cazul în care se confruntă cu BBB ca un obstacol decisiv. În marea majoritate a cazurilor, medicamentele sunt prost permeabile la BBB [ 54 ] și, din acest motiv, aceste ultime căi joacă doar minore, fără roluri în livrarea  creierului cu medicamente în loc să se bazeze în continuare pe transportul neuronal.

Figura 2

Căile disponibile pentru medicamente pentru transportul potențial către creier. Nervele trigeminale și olfactive oferă opțiuni directe de transmisie între nas și creier. Căile venoase și respiratorii, precum și clearance-ul mucociliar, dau medicamente în circulația sistemică, unde absorbția creierului este limitată de funcția BBB.Clearance-ul medicamentelor din creier este realizat prin mai multe mecanisme, inclusiv drenajul din CSF, metabolismul enzimei citocromului P450 localizat în creier și trecerea în circulația sistemică [ 55 , 56 ].(Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

Procesul de transport al medicamentelor neuronale implică două mecanisme paralele: o mișcare lentă intracelulară și mai eficientă, extracelulară. Transportul intracelular începe cu absorbția moleculei medicamentului de către un neuron expus, traficul veziculei endocice în citoplasm către situl de proiecție al neuronului, urmată de eliberarea prin exocitoză. Mecanismele extracelulare (paracelulare) încep cu intrarea medicamentului în spațiul perineural, urmată de transportul de-a lungul axonului neuronal în creier [ 36 , 37 , 45 ].

Mergi la:

4. Alcoolul perililic

În domeniul administrării medicamentului intranazal pentru scopuri terapeutice în cancer, niciun compus nu a fost mai mult studiat decât polimerul (( S ) – (-) – perilil al POH, care a fost administrat de sute de pacienți cu gliom peste mulți ani. Este de asemenea cunoscut ca alcool perilic, perillol, izocarveol, p-metha1,7-dien-6-ol sau 4-izopropenilciclohexenecarbinol, iar denumirea sa IUPAC este 4- (prop-1en-2il) ciclohex-1 en-1-il metanol.

POH este un compus natural care aparține grupului de terpene monociclice din uleiurile esențiale ale diferitelor substanțe botanice, printre care citrice, menta, spearmint, cireșe, afine, salvie, lemongrass, lavandă, semințe de țelină și altele [ 57 ]. Acesta este un metabolit al limonenului și astfel derivat din calea mevalonat / izoprenoid. După administrarea la om sau alte mamifere, POH se supune oxidării treptate la perilil aldehidă, acid perilic și acid dihidroperilic, urmată de glucuronidare și excreție ulterioară, în principal, prin intermediul sistemului renal [ 58 , 59 , 60 ]. Interesul medicamentos în acest compus natural a primit un impuls enorm în deceniul final al secolului trecut, când s-a descoperit că POH a exercitat o activitate anticanceră puternică în culturile celulare și în modelele de tumori ale rozătoarelor.

4.1. Mecanisme moleculare ale funcției POH

Deși adesea etichetat un inhibitor Ras, impactul molecular și celular al POH este pleiotropic și afectează multiple obiective celulare și procese de creștere-reglare. De exemplu, sa demonstrat că POH influențează activitatea componentelor mașinilor ciclului celular. Expunerea celulelor canceroase la POH in vitro a dus la creșterea expresiei p15 ( INK4b ), p21 ( WAF1 / Cip1 ) și p27 ( Kip1 ), toate aparținând grupului de inhibitori ai kinazei dependentă de ciclină (CDK) care servesc la întrerupe progresia ciclului celular [ 61 , 62 , 63 , 64 ]. În schimb, POH a reușit să regleze în jos expresia mai multor proteine ​​ciclinice, care sunt subunități de reglare ale CDK și esențiale pentru funcția kinazei [ 62 , 63 , 64 , 65 ]. De asemenea, sa constatat că reglarea în jos a p34 (cdc2) (numită și cdk1), care este CDK-ul esențial esențial pentru intrarea și progresia prin faza M [ 66 ]. Ca urmare, a apărut o oprire puternică a ciclului celular, care a fost urmată de apoptoza în varietatea mare de linii celulare canceroase investigate [ 55 , 61 , 62 , 65 , 67 , 68 , 69 , 70 ].

S-a arătat, de asemenea, că POH influențează alte proteine ​​celulare implicate în controlul creșterii celulare, cum ar fi produsele genetice imediate-devreme c-Fos și c-Jun [ 64 , 71 ], care heterodimerizează pentru a forma factorul de transcripție AP-1. Deși AP-1 are proprietăți pro-oncogene, ea poate fi de asemenea parte a căii protein kinazei c-Jun N-terminale (JNK) / activată de stres, care afectează negativ proliferarea celulară ca răspuns la POH [ 72 ]. În mod similar, POH este un declanșator puternic al stresului reticulului endoplasmatic (ER), evidențiat prin inducerea puternică a GRP78 (proteină reglată la glucoză cu greutate moleculară de 78 kDa) și CHOP (CCAAT / protein-homolog protein binding protein) [ 73 ]. Răspunsul la stresul ER prezintă o dihotomie a ieșirilor de antagonizare, exemplificată prin GRP78 pro-supraviețuire și CHOP pro-apoptotic, care constituie componente critice ale acestui sistem care se luptă pentru dominare.Rezultatul final, în general, depinde de gravitatea insultei stresante; în acest caz, gradul de expunere a substanțelor chimice periculoase.

Telomeraza reprezintă încă o altă țintă recunoscută a POH. Tratamentul celulelor cancerului de prostată cu concentrații biologice relevante ale monoterpenului a determinat o creștere a turnover-ului transcriptazei reversibile a subunității catalitice telomerazice (hTERT), fără un efect semnificativ asupra nivelurilor mRNA [ 74 ]. Analiza ulterioară a arătat că inhibiția hTERT a implicat întreruperea unui complex mare de proteine, constând în hTERT, mTOR (țintă de rapamicină la mamifere), Raptor, HSP90 (proteină de șoc termic cu greutate moleculară 90 kDa) și S6K (kinaza ribonozal S6) ]. În plus, POH a cauzat defosforilarea 4E-BP1 (proteina de legare la eIF4E) și a întrerupt interacțiunile dintre eIF4E (factorul de inițiere eucariot 4E) și eIF4G, care sunt componentele cheie ale complexului de legare a capului translațional [ 76 , 77 ]. În combinație, aceste studii au furnizat exemple interesante de efecte translaționale și post-translaționale ale POH.

Alte ținte celulare ale POH includ Na / K-ATPază (adenozină trifosfatază sodică / potasiu), Notch, NF-κB (factorul nuclear kappa B) și TGFβ (beta factor de creștere transformant). Na / K-ATPaza este relevantă, deoarece poate fi supraexprimată în anumite tipuri de cancer și există indicii că inhibarea acesteia prin POH poate fi legată de funcția pro-apoptotică a căii de stres JNK [ 72 , 78 ]. Calea de semnalizare Notch joacă un rol în invazia celulelor tumorale și în metastaze, iar recent sa demonstrat că POH poate inhiba migrația și invazia celulelor canceroase hepatice in vitro, obținută prin inhibarea căii Notch [ 79 ]. În ceea ce privește NF-κB, anchetatorii au demonstrat că tratamentul cu PAH al celulelor canceroase a determinat o scădere persistentă a nivelurilor de calciu, ceea ce a condus la inhibarea unei căi NF-kB constante dependentă de calciu, conducând eventual la apoptoză [ 80 ]. În cazul TGFβ, sa arătat că tratamentul cu POH al șoarecilor care poartă tumori a stimulat activitatea acestei căi în tumorile lor mamare, care au corelat cu regresia tumorii in vivo [ 64 , 81 , 82 ]. Pe lângă faptul că oferă perspective asupra căilor moleculare care sunt afectate de POH, aceste studii in vivo cu modele de tumori de șoarece demonstrează în mod clar activitatea antitumorală a monoterpenelor in vivo. Câteva alte studii in vivo au validat potența anticanceroasă a POH la diferite modele de rozătoare de cancer mamar, ficat, colorectal și pancreatic [ 55 , 63 , 83 , 84 , 85 ].

Deși se poate presupune că cele mai multe, poate toate, efectele moleculare și celulare ale POH au loc și în celulele tumorale cerebrale, există doar un număr limitat de studii în acest sens. De exemplu, s-a arătat că POH induce apoptoza în liniile celulare stabilite de glioblastom, incluzând variante rezistente la medicamente, precum și într-o cultură a celulelor GB primare de pacient, iar aceste efecte implică agravarea stresului ER, așa cum este indicat de expresia crescută a GRP78 și CHOP [ 67 , 73 , 86 ].Inhibarea Na / K-ATPazei, cu implicarea critică a căii de stres JNK care conduce la apoptoză, a fost, de asemenea, bine documentată în diferite linii celulare GB in vitro [ 72 , 78 ]. La nivel celular, POH a inhibat în mod constant invazia și migrarea celulelor gliomului în analizele de zgârietură, studiile de cameră Boyden și modelul metastazei membranei chorioalantoice de pui [ 86 , 87 ]. Această ultimă constatare prezintă un interes deosebit în ceea ce privește natura agresivă, infiltrativă a gliomului malign observată în clinică [ 88 ]; indică faptul că POH ar putea fi capabil să exercite un atac terapeutic pe două planuri împotriva gliomului, implicând nu numai mecanisme pro-apoptotice, ci și efecte de inhibare / invazie. În timp ce această ipoteză așteaptă validarea, un studiu realizat de Cho et al. [ 73 ] a demonstrat activitatea terapeutică in vivo a POH într-un model de gliom de șoarece orthotopic. În special, POH a fost administrată prin administrare intranazală, iar rezultatele pozitive au contribuit la proiectarea unui studiu clinic la pacienții GB (a se vedea detaliile de mai jos).

4.2. Rolul căii Ras în funcția POH

POH este frecvent menționată ca un inhibitor Ras. Cu toate acestea, impactul acesteia asupra căii Ras nu a fost clarificat complet, iar diferite studii au generat rezultate conflictuale. Cele mai vechi studii pe această temă au arătat că POH poate inhiba activitatea geranilgeranil-protein transferazelor (GGPTases) și farnesil-protein transferazei (FPTase), enzime ale căii mevalonate, generând izoprenoide pentru modificările posttranslaționale ale proteinelor [ 89 , 90 , 91 , 92 , 93 ]. Prenelarea posttranslațională, în special farnesilarea, este necesară pentru asocierea și activitatea membranară a tuturor celor trei izoforme de proteină (H, K, N), atât în ​​timpul funcționării normale, cât și pentru capacitatea lor de transformare [ 94 , 95 ]. Pe baza impactului negativ al POH asupra enzimelor cheie ale căii mevalonate, sa presupus că această monoterpină ar putea să își exercite efectele anticanceroase prin blocarea modificărilor posttranslaționale necesare acestor proteine ​​[ 96 , 97 ].

Cu toate acestea, mai multe studii independente au prezentat rezultate care nu sunt compatibile cu modelul propus că inhibiția posttranslațională a Ras joacă un rol important în medierea efectelor inhibitorilor de creștere și de apoptoză ale POH. De exemplu, concentrațiile de POH care sunt necesare pentru inhibarea activității GGPTază și FPTază sunt, în general, mai mari decât cele care afectează proliferarea celulelor și supraviețuirea celulară [ 91 , 98 , 99 ]. Mai mult, în timp ce o scădere a proteinei Ras farnesilată într-adevăr a fost observată după tratamentul celulelor cu POH, această scădere pare să se datoreze mai degrabă sintezei de novo reduse a proteinei decât blocarea modificării posttranslaționale [ 87 , 99 , 100 , 101 , 102 ].

Calele din aval ale semnalizării Ras implică calea MAPK (mitogen-protein kinază activată), cu ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) ca o componentă-cheie. Prin urmare, activarea ERK a fost utilizată ca o citire a semnalizării active Ras. Într-un studiu, cu POH, nu a fost evidențiată nici o diferență în activitatea ERK după tratamentul celulelor cu monoterpen [ 103 ]. Într-un alt studiu, POH a determinat, de fapt, scăderea activității ERK, care a fost strâns corelată cu inhibarea creșterii celulare induse de POH;totuși, disecția ulterioară a acestui efect a arătat că inhibarea ERK în acest caz a fost realizată într-un mod complet independent de Ras [ 104 ]. Studiile ulterioare au arătat, de asemenea, o scădere a activității ERK a celulelor tratate cu POH, care au coincis cu scăderi semnificative ale cantității totale de proteină Ras, mai degrabă decât modificarea specifică a Ras posttradolare [ 87 , 105 ]. Folosind etichetarea în impuls ^{35 a} S-metioninei, Hohl și colab. [ 102 ] au demonstrat că cantități mai mici de proteină Ras farnesilată după tratamentul cu POH s-au datorat sintezei reduse a proteinei Ras noi, mai degrabă decât inhibarea specifică a modificării Ras posttranslationale.

Pe de altă parte, câteva studii au prezentat rezultate care erau de fapt compatibile cu inhibarea posttranslațională a activității Ras de către POH. De exemplu, folosind un model de șoarece de tumori de piele indusă de esterul forbol, Chaudhary și colab. [ 106 ] au arătat că TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat) a promovat dezvoltarea tumorilor pielii care au corelat cu cantitatea substanțial crescută de Ras legată de membrană, împreună cu nivele crescute de activare ERK în țesutul lor tumoral. Când acești șoareci au fost tratați cu POH, tumorile lor au prezentat mult mai puțin Ras legat de membrană, dar a crescut cantitatea de Ras citosolic și activitatea ERK redusă, indicând reglarea descrescătoare post-translațională mediată de POH a activității de semnalizare Ras [ 106 ]. Un studiu separat în celulele tumorale pancreatice a indicat că POH ar putea avea efecte specifice izoformelor asupra Ras [ 56 ]. Acești autori au arătat că POH a inhibat farnesilarea H-Ras, dar nu K-Ras, care a corelat cu reglarea în jos a semnalizării căii MAPK. Acest efect specific al izoformei este interesant, deoarece se știe că K-Ras și N-Ras, dar nu H-Ras, sunt supuse unei modificări posttranslaționale alternative ca răspuns la inhibarea FPTazei [ 95 ].

În total, suma studiilor de mai sus oferă avantaje și dezavantaje față de modelul popular de POH ca un inhibitor posttranslațional Ras în virtutea interferenței sale cu calea mevalonatului. În prezent, majoritatea studiilor indică faptul că acest model nu este în general aplicabil, dar că poate fi potențial izoform și dependent de condiții distincte de creștere a celulelor. În comparație, inhibarea sintezei proteinelor Ras total și a GTPazelor moleculare mici asociate [ 87 , 99 , 107 , 108 ] de către POH pare a fi bine documentată, deși acest nivel de reglare pare independent de impactul monoterpenului asupra căii de mevalonat. Mai degrabă, acesta adaugă Ras la lista generală de ținte proteice prezentate în secțiunea 4.1 demai sus.

4.3. Testarea clinică a POH oral

La începutul mileniului, studiile preclinice ale POH și-au stabilit bine potența anticanceroasă într-o varietate de modele tumorale in vitro și in vivo. În consecință, s-au desfășurat mai multe studii clinice de fază 1 și 2, care au investigat siguranța și activitatea POH orală la pacienții cu cancer (vezi referințele detaliate din [ 109 ]). POH a fost formulată în capsule de gelatină și, datorită perioadei scurte de înjumătățire biologică, a fost administrată de 3-4 ori pe zi pe o bază continuă pe parcursul mai multor luni.Inițial, în fazele 1 s-au utilizat 2,1 până la 2,4 g / m ² POH livrate în 3 doze [ 110,111 ] sau 4,8 g / m2 livrate în 4 doze [ 59 ] și eventual MTD (doza maximă tolerată) g / m2 pe zi, livrate în patru doze egale distribuite pe parcursul zilei [ 112 ]. Pentru majoritatea studiilor de fază 2 ulterioare au fost administrate 4,8 g / m2, distribuite pe 4 doze [ 113,114,115,116,117 ], deși în unele dintre aceste studii, POH a crescut cu doza la 6,0 și 6,4 g / m2 ² , respectiv la pacienții care au tolerat doza inițială [ 113 , 114 , 116 ] ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii de eficacitate cu alcool perililic.

Faza de studiu (Durată)	pacienţi	Dozare	Doze zilnice (mg / m2 / zi)	N	Publicat Rezultate
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer ovarian	Oral (QID)	4800 -6000	20	[ 114 ]
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer de prostată	Oral (QID)	4800	15	[ 115 ]
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer mamar	Oral (QID)	4800 -6000	14	[ 113 ]
Faza 2 (Dozare zilnică pe 6 luni)	Cancer colorectal	Oral (QID)	4800 -6400	27	[ 116 ]
Faza 2 (Studiu pilot de 15 zile)	Cancer pancreatic	Oral (QID)	4800	8	[ 117 ]
Faza 2  (dozare zilnică pe termen lung)	Cancer la creier	intranazal  (QID)	112  -271	> 250	[ 118 , 119 , 120 , 121 ]
Faza 1 / 2a (NEO100)  (dozare zilnică pe termen lung)	Recurrent GB	intranazal  (QID)	195  -586	25  (Faza 2)	N / A

Pentru administrarea qid, intervalele de dozare sunt programate la o distanță de cel puțin 4 ore (în mod egal pe toată ziua).

În ciuda efortului deosebit și a respectării bune a indicatiilor de pacienți în aceste studii clinice, activitatea terapeutică a POH a fost în mare parte dezamăgitoare. În general, toxicitatea a fost ușoară până la moderată și au avut în principal efecte gastrointestinale (GI) și oboseală, deși a existat o eterogenitate semnificativă în tolerabilitatea POH [ 58 , 59 , 113 ]. În cele mai multe studii, POH a fost furnizat sub formă de capsule de 500 mg care conține 250 mg POH împreună cu 250 mg ulei de soia, ceea ce înseamnă că pacienții au fost nevoiți să înghită un număr mare de capsule de mai multe ori pe zi (35-50 total pe zi în faza 2 procese) pe perioade de mai multe luni [ 114 ]. Deși toxicitatea GI nu a fost severă, administrarea continuă totuși a avut ca rezultat greață neregulată, greață, reflux, diaree sau constipație și oboseală, dificil de suportat și, în câteva cazuri, a determinat pacienții să-și retragă participarea la studiile clinice [ 114 , 115 , 116 ].

Bazându-se pe activitatea clinică neimpresionantă, în asociere cu natura necontrolată a efectelor GI greu de tolerabil și a oboselii, POH oral nu a avansat la studiile clinice de fază 3 și, prin urmare, nu a intrat în practica clinică pentru indicații privind tratamentul cancerului. În ciuda acestei dezamăgiri, rămân unele speranțe, deoarece se pare că schimbarea de la administrare orală la intranazală ar putea să reînvie potențialul monoterpenului ca agent anticanceros.

4.4. Intrarea POH intranazală

Un studiu de caz publicat în 2006 [ 118 ] a fost primul care a descris aplicarea intranazală a POH la un pacient cu cancer-a raportat cazul unei femei de 62 de ani cu oligodendrogliom anaplazic, care a prezentat recurență repetată, în ciuda tratamentului combinat cu chirurgia și radiochimoterapia. După ce a administrat o concentrație intrinazală de 0,3% POH de patru ori pe zi pe parcursul mai multor luni, o scanare RMN a evidențiat reducerea leziunii de creștere, indicând contracția tumorală în timpul tratamentului inhalatoric cu POH [ 118 ]. De atunci, rezultatele studiilor clinice de fază 1 și 2 din Brazilia au susținut în continuare potențialul anticancer al POH intranazal. Primul a inclus 37 de pacienți cu gliom malign recurent și 0,3% POH administrat de 4 ori pe zi la 55 mg pe doză (220 mg / zi) [ 119 ]. S-a raportat că această nouă strategie de tratament a determinat diminuarea dimensiunilor tumorii și creșterea supraviețuirii la câțiva pacienți. În același timp, a fost foarte bine tolerată; nu au existat rapoarte de toxicitate, chiar și la pacienții care au suferit acest regim de peste un an [ 119 ].

Au existat două rapoarte de urmărire [ 120 , 121 ] care detaliază rezultatele pe termen lung ale POH intranazal într-o cohorta de 198 de pacienți recurenți, dintre care 16 cu oligodendrogliom anaplazic, 27 cu astrocitom de grad III și 155 cu GB recurent. A fost diluat în apă minerală (pH> 7) și administrat de 4 ori pe zi prin nebulizator. Doza inițială a fost de 67 mg (268 mg / zi), dar a fost escaladată la 133 mg (533 mg / zi) pe baza profilului său scăzut de toxicitate. Supraviețuirea globală a fost comparată cu clasificarea histologică, extinderea edemului peritumoral, topografia și dimensiunea tumorii. Rezultatele au aratat ca, dupa 4 ani de tratament continuu, exclusiv pentru POH, 19% dintre acesti pacienti au ramas sub remisie clinica, in timp ce efectele secundare ale acestui regim au fost aproape inexistente!!! Acest din urmă aspect, în combinație cu ușurința de autoadministrare și portabilitate a nebulizatorului ușor, a condus la o complianță foarte ridicată (> 95%) a pacientului [ 121 ].

În mod colectiv, aceste studii au prezentat POH intranazal ca o opțiune de tratament sigur, neinvaziv, cu activitate la pacienții cu gliom malign recurent [ 120 , 121 ]. În comparație cu acele studii cu POH orală descrise mai sus, doza inhalatorie de POH a fost substanțial mai mică: cea mai mare doză utilizată, 533 mg / zi POH intranazal (echivalent cu 271 mg / m2), a fost de 18 ori mai mică decât doza zilnică standard (4800 g / m2) utilizate în studiile de fază 2 ale POH orale [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ] ( Tabelul 1 ). S-a observat că dozarea continuă a fost esențială, deoarece pacienții care au întrerupt tratamentul cu POH intranazal au fost predispuși la recădere (vezi exemplul din Figura 3 ). Începând cu anul 2018, există pacienți care au utilizat acest regim timp de 8 ani neîntrerupt, indicând posibilitatea ca POH intranazal să aibă potențialul de a transforma gliomul malign dintr-o boală cronică într-o boală cronică la cel puțin unii dintre pacienți!!!!!!!!!!!!!!!

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 3

Efectul KetogenicDiet concomitent cu POH inhalator la un pacient cu GB recurent. Reprezentarea imaginilor RMN pentru creier este prezentată înainte de începerea tratamentului (panouri stângi) și după 3 luni de tratament (panouri din dreapta). ( A , B ) recuperare inversională axială axială fluidă (FLAIR); ( C , D ) Imagine T1-ponderată (T1W) cu contrast. Notați reducerea semnificativă a edemului peritumoral și dimensiunea tumorii după tratament.

 

Bazat în mare parte pe aceste studii braziliene, un studiu clinic similar a fost inițiat în SUA în 2016, iar începând din 2018 se recrutează pacienți cu glioblastom recurent (gliom de grad IV). Reprezintă primul studiu clinic al POH intranazal din SUA (identificator : NCT02704858 ). Utilizează NEO100, care este o versiune sintetică, foarte pură (> 99%) a POH care este produsă în condiții bune de practică de laborator (GMP). Acest studiu multicentric este conceput ca un studiu de fază 1 / 2a, în care faza 1 evaluează patru doze escaladate pentru tolerabilitate (384 mg, 576 mg, 768 mg și 1152 mg pe zi, distribuite pe 4 doze egale și administrate cu nebulizator și nazal masca). Doza maximă tolerată (MTD) va fi extinsă în faza 2a pentru un total de 25 de pacienți; dacă MTD nu este atins în faza 1, cea mai mare doză evaluată (1152 mg) va fi utilizată în 2a ( Tabelul 1 ). Obiectivele primare ale fazei 1 includ determinarea siguranței și tolerabilității NEO100 intranazal la pacienții cu gliom recurent (sau progresiv) grad IV și identificarea MTD. Obiectivul principal al fazei 2a este determinarea ratei de supraviețuire fără progresie la 6 luni. În total, acest studiu reprezintă un pas esențial în dezvoltarea NEO100 ca terapie nouă, administrate intranazal pentru pacienții cu gliom malign, care au devenit nereactivi pentru alte tipuri de terapie și care se confruntă cu un prognostic prost. Primele rezultate pot deveni disponibile în 2020.

4.5. Intrinazal POH în combinație

Având în vedere rezultatele, în general, promițătoare obținute cu monoterapia de POH intranazal la pacienții cu gliom malign, există eforturi de explorare a POH intranazal în combinație cu alte tipuri de intervenție. O astfel de inițiativă analizează combinația cu o dietă ketogenică (KD), deoarece există indicii că KD adjuvant ar putea beneficia de anumite tipuri de terapie pentru cancer [ 122 , 123 , 124 ]. De obicei, un KD constă din cantități mari de grăsimi, cantități moderate de proteine ​​și cantități destul de scăzute de carbohidrați, menite să promoveze o stare metabolică specifică care este caracterizată de niveluri scăzute ale zahărului din sânge și cantități crescute de corpuri cetone derivate din grăsimi. În contextul terapiei cancerului, conceptul de KD este privit ca o terapie metabolică, mai degrabă decât o abordare dietetică [ 125 ]. Acest model propune ca celulele canceroase care depind de creșterea consumului de zahăr (efectul Warburg [ 126 ]) să fie înfometați în absența carbohidraților abundenți și astfel sensibilizați la agenții terapeutici de cancer administrați concomitent [ 122 , 123 , 125 ].

Un studiu de caz recent publicat [ 127 ] a raportat un pacient cu GB recurent care a răspuns favorabil KD combinat cu POH intranazal. Acest pacient a suferit o intervenție chirurgicală, urmată de chemoradiție standard (6 săptămâni de radiație plus temozolomidă), urmată de 3 cicluri de temozolomid adjuvant. Cu toate acestea, opt luni mai tarziu, tumora s-a intors, iar acest timp a fost chemorezistent, adica nu a existat nici o diminuare a dimensiunii tumorii ca raspuns la temozolomida suplimentara. Pacientul a fost inițiat pe un KD, concomitent cu POH inhalator de 4 ori pe zi (220 mg / zi). Trei luni mai târziu, o scanare RMN a evidențiat o reducere semnificativă a leziunii de creștere. În același timp, au existat unele pierderi în greutate, împreună cu o mică creștere a masei musculare. S-a concluzionat că acest regim terapeutic a fost foarte bine tolerat și părea să aibă beneficii terapeutice [ 127 ].

Acest rezultat încurajator a fost urmat de un studiu mai mare [ 128 ] cu 32 de pacienți cu gliom malign recurenți împărțiți în două grupe, fie pe regim alimentar standard sau pe KD, împreună cu POH intranazal timp de 3 luni. Nu toți pacienții au supraviețuit acestei perioade de timp, dar rezultatele pentru supraviețuitori au arătat 7 din 9 pacienți cu răspuns parțial, 1/9 cu boală stabilă și 1/9 cu boală progresivă în grupul pacienților care au aderat la KD. În comparație, datele pentru pacienții cu dietă standard au arătat răspunsul parțial 2/8, boala stabilă 2/8 și 4/8 cu boală progresivă. Deși aceste cifre erau prea mici pentru a stabili semnificația statistică, a existat o tendință clară de a obține beneficii pentru adăugarea KD. Un exemplu este prezentat în figura 3 .

În timp ce mecanismele moleculare care stau la baza sinergiei potențiale a POH și KD nu au fost încă investigate, se poate presupune că mecanismele de stres celular, în special răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic (ER), pot juca un rol critic. Răspunsul la stresul ER reprezintă un proces celular bifuncțional care urmărește adaptarea celulelor la condiții stresante sau, în cazul în care impactul stresant nu este ușor de gestionat, declanșează moartea celulelor apoptotice [ 129 , 130 ]. În cazul celulelor tumorale, un astfel de factor de stres poate include hipoxie, hipoglicemie, stres oxidativ și acidifiere, care duc la angajarea continuă a acestui răspuns de stres. În timp ce această activare cronică susține supraviețuirea celulelor tumorale în condiții micromedii adverse, ea poate dezvălui și călcâiul lui Achilles, deoarece astfel de celule „stresate” sunt mai puțin capabile să neutralizeze intrări suplimentare de impozitare, cum ar fi tratamentele medicamentoase [ 131,132 ].

Sistemul de răspuns la stresul ER a fost recunoscut ca o posibilă țintă terapeutică în GB [ 133 , 134 ], care prezintă interes în contextul de mai sus. Sa demonstrat că POH agravează stresul ER în celule GB in vitro, care cel puțin în parte contribuie la moartea celulelor ulterioare [ 73 ]. În mod similar, este de așteptat ca hipoglicemia cronică experimentată de celulele tumorale să fie exacerbată în condițiile KD [ 123 , 135 , 136 ]. Se poate deci presupune că efectele combinate ale stresului indus de POH și hipoglicemiei induse de KD au ca rezultat un stres agravat al ER care este suficient de sever pentru a declanșa eficient apoptoza în celulele tumorale. Validarea acestui concept va trebui să aștepte disponibilitatea probelor de tumori cerebrale chirurgicale obținute de la pacienții supuși acestui tratament, care pot fi supuși imunohistochimiei markerilor tipici de stress pro-apoptotic ER, cum ar fi CHOP (numit și GADD153) [ 137 ].

4.6. Explorarea noilor aplicații terapeutice ale POH

În domeniul preclinic al cercetării în domeniul POH, câteva studii recente au explorat principii noi de utilizare a POH în scopuri terapeutice, în special în contextul creșterii direcționării creierului spre o activitate terapeutică mai intracraniană. Deși nu toate implică modul de administrare intranazal, acestea vor fi prezentate pe scurt în cele ce urmează.

4.6.1. POH ca vehicul pentru livrarea binară de medicamente

Un studiu [ 138 ] a investigat dacă trăsăturile amfipatice ale POH ar putea fi valorificate pentru a asigura funcția purtătoare, cu obiectivul de a co-produce alte terapeutice în creier prin intermediul administrării intranazale. Pentru a stabili dovada principiului, autorii au folosit o terapeutică aprobată de FDA, care era bine cunoscută pentru a traversa foarte slab BBB-ul. Acest agent a fost bortezomib (Velcade®), utilizat pe scară largă pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu [ 139 ]. Studiile preclinice cu linii celulare și modele de șoarece respective au arătat că bortezomib a fost, de asemenea, eficace împotriva GB.Important, cu toate acestea, în timp ce bortezomib intravenos a fost activ împotriva celulelor GB implantate subcutanat, acesta nu a exercitat activitate împotriva celulelor GB implantate ortotopic, adică celulele tumorale situate în spatele BBB au fost protejate de această terapie. Pe de altă parte, atunci când bortezomibul a fost administrat prin cateter direct în creier, s-ar putea obține o activitate anticanceră puternică în creier [ 138 , 140 , 141 , 142 ].

Într-un efort de a evita aspectul invaziv al administrării cateterului, autorii au testat dacă un amestec simplu de bortezomib cu POH (ca NEO100), administrat intranazal la modelele tumorilor animale, ar putea exercita activitate terapeutică împotriva GB ortotopice. Acesta a fost într-adevăr cazul [ 138 ]. Șoarecii care poartă tumoare la șoareci au supraviețuit semnificativ mai mult atunci când au primit bortezomib formulat cu NEO100, comparativ cu șoarecii care au primit bortezomib în absența NEO100 sau șoarecii care au primit NEO100 singur. Mai mult, concentrațiile de bortezomib din creier au fost substanțial mai mari atunci când acest medicament a fost administrat concomitent cu NEO100. În mod evident, administrarea intranazală a oferit avantajul decisiv, deoarece livrarea intravenoasă de bortezomib, cu sau fără NEO100, a fost ineficientă. În total, acest studiu a furnizat dovada principiului conform căruia o formulare pe bază de POH / NEO100 poate permite eliberarea neinvazivă, eficientă din punct de vedere terapeutic a creierului unui agent farmaceutic permeabil, altfel non-BBB [ 138 ].

4.6.2. POH ca o modificare covalentă a medicamentelor stabilite

O multitudine de studii in vitro și in vivo efectuate de laboratorul Chen de la Universitatea din California de Sud [ 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 ] au caracterizat o nouă compoziție chimică, în care POH a fost convexat covalent cu temozolomidă (Temodar®; Temodal ^® ), standardul actual de aur al îngrijirii chimioterapeutice pentru gliomul malign. Această moleculă nouă, numită în mod diferit TMZ-POH sau NEO212, a apărut din analiza in silico pe baza unui software de analiză a penetrării BBB [ 34 ]. În timp ce modelarea computerizată a prezis o penetrare îmbunătățită a BBB prin NEO212 în comparație cu molecula temozolomidică neconjugată, studii detaliate în linii celulare și modele de tumori de șoarece au evidențiat caracteristici fizico-chimice suplimentare care se așteaptă să se dovedească benefice în studiile clinice viitoare.

Temozolomida, un agent de alchilare, își exercită activitatea anticanceroasă în primul rând prin capacitatea sa de a metila poziția O6 a guaninei [ 149 ]. Este important faptul că această activitate a fost păstrată în NEO212 la potență crescută. Mecanismul de bază al măririi amplificate a ADN nu a fost încă validat complet, deși se pare că o intrare mai mare a celulelor NEO212 asupra temozolomidei poate juca un rol [ 143 ]. În plus, după administrarea orală la rozătoare, NEO212 a penetrat BBB semnificativ mai eficient decât temozolomida, așa cum a fost prezis de modelarea in silico. Mai multe modele independente de tumori pe animale au demonstrat în mod constant eficacitatea terapeutică superioară a NEO212 asupra temozolomidei, incluzând modele ortotopice GB, modele metastazate ale cancerului mamar intracranian și modele de celule stem tumorale cu utilizarea țesutului GB primar derivat de la pacient [ 143 , 146 , 147 , 148 ]. Intuitiv, în toate cazurile, activitatea benefică a NEO212 a fost mai mare decât suma părților sale: simpla amestecare a POH cu temozolomid in vitro sau co-donarea POH cu temozolomidă in vivo nu a putut imita activitatea anticancer semnificativ mai mare a NEO212 conjugat moleculă.

În total, NEO212 servește ca un prim compus din clasa în care intrarea creierului și activitatea intracraniană a unui agent farmaceutic existent au fost îmbunătățite prin legarea covalentă la POH. Studiile toxicologice au arătat că NEO212 a fost bine tolerat după administrarea orală [ 143,144,145 ] și sunt în curs de desfășurare activități pentru obținerea aprobării noi de medicamente (IND) din partea US Food and Drug Administration pentru a muta NEO212 în teste clinice. Pe baza caracteristicilor sale excelente de penetrare a BBB, se așteaptă ca dozarea orală să reprezinte modul cel mai adecvat de livrare a medicamentelor pentru pacienții GB.

Mergi la:

5. Concluzii și perspective

Utilizarea NEO100 intranazal (de exemplu, POH de calitate clinică) ca agent pentru tratarea unei boli neurologice (de exemplu GB) este unică prin faptul că demonstrează fezabilitatea administrării creierului nazal prin intermediul nervilor cranieni (I, V), evitând astfel obstacolul prezentat de BBB. Această metodă de administrare reduce și expunerea prin circulația sistemică, prin minimizarea efectelor secundare sistemice. Odată ce metoda de administrare a creierului nervului cranian a fost validată pe deplin, ea poate fi utilizată pentru administrarea altor agenți farmacologici care vizează nu numai cancerul cerebral primar, ci și malignitățile cerebrale secundare / metastazele derivate din tumori sistemice, precum și diferite boli neurologice, inclusiv Parkinson, accident vascular cerebral, și Alzheimer. Epoca de a trata tulburările neurologice în mod eficient este articulată pe o livrare mai bună și mai eficientă a creierului. În timp ce administrarea nazală a creierului nu poate fi singura cale de livrare eficientă a medicamentului, este neinvazivă și foarte bine tolerată de către pacienți. Premisa noastră este că va veni timpul când livrarea creierului nazal nu numai că va fi eficientă, ci va fi folosită în mod obișnuit

Recunoasteri

Autorii doresc sa multumeasca membrilor Glioma Research Group, o alianta a laboratoarelor de la Universitatea din California de Sud dedicata dezvoltarii de noi tratamente pentru tumorile sistemului nervos central. Suntem recunoscători pentru Amanda Frataccia, director de artă pentru ilustrația medicală de la Școala de Medicină Keck de la USC, pentru o lucrare de artă pricepută.

Mergi la:

Abrevieri

BBB	Bariera hemato-cerebrală
A TOCA	Proteina omoloagă CCAAT / proteină legată de amplificator
CNS	Sistem nervos central
CSF	Fluid cerebrospinal
ER	Reticulul endoplasmatic
FPTase	Farnesil-proteină transferază
GB	Glioblastomul (multiform) (vezi referința [ 150 ] pentru detalii)
GGPTaza	Geranilgeranil-proteina transferază
GRP78	Proteină reglată la glucoză de 78 kDa
IC50	Concentrație inhibitoare la efect de 50%
IUPAC	Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată
ÎN	intranazal
JNK	c-Jun kinază N-terminală
KD	O dietă cetogenică
RMN	Imagistică prin rezonanță magnetică
MTD	Doza maximă tolerată
Na / K-ATPase	Sodiu / potasiu-adenozin trifosfatază
NEO100	Alcool perililic cu grad înalt de calitate clinică
POH	Alcool perililic
RT	Radioterapie
TMZ	Temozolomide

• PMC6321279

Int J Mol Sci . 2018 Dec; 19 (12): 3905.

Publicat online 2018 Dec 6 doi: 10.3390 / ijms19123905

PMCID: PMC6321279

PMID: 30563210

Perilil Alcool Intranazal  pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

Thomas C. Chen , ^1, * Clovis O. da Fonseca , ² și Axel H. Schönthal ^3, *

Informații autor Informații despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Contribuțiile autorului

Toți autori au contribuit la redactarea și editarea acestui manuscris și l-au aprobat spre prezentare.

Mergi la:

Finanțarea

Lucrul în laboratoarele autorilor a fost susținut de Fondul de Cercetare al Familiei Hale și Fundația Sounder (către Thomas C. Chen) și fondurile departamentale (Axel H. Schönthal). Sponsorii finanțării nu au avut niciun rol în proiectarea studiilor; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de publicare a rezultatelor. APC a fost finanțat din fonduri departamentale (către Axel H. Schönthal).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese. Thomas C. Chen și Clovis O. da Fonseca sunt fondatorii și părțile interesate ale tehnologiilor NeOnc, Los Angeles, Statele Unite ale Americii.

Mergi la:

Referințe

1. Societatea Americana pentru Cancer. Cancer Facts & Figures 2016. Societatea Americana pentru Cancer; Atlanta, GA, SUA: 2016. [ Google Scholar ]

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J. Clin. 2015; 65 : 5-29. doi: 10.3322 / caac.21254. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Nayak L., Lee EQ, Wen PY Epidemiologia metastazelor cerebrale. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14 : 48-54.doi: 10.1007 / s11912-011-0203-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Stupp R., Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A., ​​Fisher B., Belanger K., și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia numai asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 : 459-466. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, Belanger K., Brandes AA, Marosi C., Bogdahn U., și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 987-996. doi: 10.1056 / NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef] [ Google Scholar ]

6. Swanson KD, Lok E., Wong ET O privire de ansamblu asupra terapiei cu câmpuri alternative (Terapia NovoTTF) pentru tratamentul gliomului malign. Curr. Neural. Neurosci. Rep. 2016; 16 : 8. doi: 10.1007 / s11910-015-0606-5. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., ​​Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia MS, Fink K., și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii Plus întreținerea temozolomide față de menținerea temozolomidei singure privind supraviețuirea pacienților cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2017; 318 : 2306-2316. doi: 10.1001 / jama.2017.18718. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. Eficacitatea costurilor terapiei în domeniul tratării tumorilor la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro Oncol. 2016; 18 : 1129-1136. doi: 10.1093 / neuonc / now102. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. supraviețuirea glioblastomului Johnson DR, O’Neill BP în Statele Unite înainte și în timpul epocii temozolomidei. J. Neurooncol. 2012; 107 : 359-364. doi: 10.1007 / s11060-011-0749-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Programul SEER, Supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (SEER). [(accesat la 22 iunie 2018)];Disponibil online: www.seer.cancer.gov .

11. Hofman FM, Stathopoulos A., Kruse CA, Chen TC, Schijns VE Imunoterapia glioamelor maligne folosind celule autologe și alogene. Agenți anticancer Med. Chem. 2010; 10 : 462-470. doi: 10.2174 / 1871520611009060462. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Jackson CM, Lim M., Drake CG Imunoterapia pentru cancerul cerebral: Progresele recente și promisiunea viitoare. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 3651-3659. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2057.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Tan AC, Heimberger AB, Khasraw M. Inhibitori ai punctelor de control imune în gliom. Curr. Oncol.Rep. 2017; 19 : 23. doi: 10.1007 / s11912-017-0586-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Kamath SD, Kumthekar PU, inhibitori ai punctelor de control imune pentru tratamentul bolilor metastatice ale sistemului nervos central (SNC). Față. Oncol. 2018; 8 : 414. doi: 10.3389 / fonc.2018.00414. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Platten M., Bunse L., Riehl D., Bunse T., Ochs K., Wick W. Vaccine Strategies in Gliomas. Curr. Trata.Opta. Neural. 2018; 20 : 11. doi: 10.1007 / s11940-018-0498-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Schijns V., Pretto C., Strik AM, Gloudemans-Rijkers R., Deviller L., Pierre D., Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, și colab. Imunizarea terapeutică împotriva glioblastomului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 2540. doi: 10.3390 / ijms19092540. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Bloch O., Crane CA, Fuks Y., Kaur R., Aghi MK, Berger MS, Butowski NA, Chang SM, Clarke JL, McDermott MW, și colab. Protecția împotriva șocului peptide complexe-96 pentru vaccinarea glioblastomului recurent: Un studiu de fază II, cu un singur braț. Neuro Oncol. 2014; 16 : 274-279. doi: 10.1093 / neuonc / not203. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Kong Z., Wang Y., Ma W. Vaccinarea în imunoterapia glioblastomului. Zumzet. Vaccin Immunother.2018; 14 : 255-268. doi: 10.1080 / 21645515.2017.1388481. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Tivnan A., Heilinger T., Lavelle EC, Prehn JH Avansuri în imunoterapie pentru tratamentul glioblastomului. J. Neurooncol. 2017; 131 : 1-9. doi: 10.1007 / s11060-016-2299-2.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Weller M., Kaulich K., Hentschel B., Felsberg J., Gramatzki D., Pietsch T., Simon M., Westphal M., Schackert G., Tonn JC, și colab. Evaluarea și semnificația prognostică a mutației vIII a receptorului factorului de creștere epidermal la pacienții cu glioblastom tratați cu radiochimoterapie concurentă și adjuvantă cu temozolomidă. Int. J. Cancer. 2014; 134 : 2437-2447. doi: 10.1002 / ijc.28576. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Weller M., Butowski N., Tran DD, Recht LD, Lim M., Hirte H., Ashby L., Mechtler L., Goldlust SA, Iwamoto F. și colab. Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu nou diagnosticat, glioblastomul care exprimă EGFRvIII (ACT IV): Un trial randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațională. Lancet Oncol.2017; 18 : 1373-1385. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30517-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Zhang X., Sharma PK, Peter Goedegebuure S., Gillanders WE Vaccinuri personalizate pentru cancer: Direcționarea mutanomului cancerului. Vaccin. 2017; 35 : 1094-1100. doi: 10.1016 / j.vaccine.2016.05.073. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Tureci O., Vormehr M., Diken M., Kreiter S., Huber C., Sahin U. Direcționarea heterogenității cancerului cu vaccinuri neoepitopizate individuale. Clin. Cancer Res. 2016; 22 : 1885-1896. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1509. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Bota DA, Alexandru-Abrams D., Pretto C., Hofman FM, Chen TC, Fu B., Carrillo JA, Schijns VE, Stathopoulos A. Utilizarea vaccinului ERC-1671 la un pacient cu recidivat glioblastom multiform după Terapia cu bevacizumab: Primul raport publicat. Permanent. J. 2015; 19 : 41-46. doi: 10,7812 / TPP / 14-042. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Bota DA, Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, Fu BD, Hsu FP, Schonthal AH, Hofman FM, Chen TC, și colab. Studiul de fază II a ERC1671 plus bevacizumab față de bevacizumab plus placebo în glioblastom recurent: Rezultate intermediare și corelații cu numărul de limfocite T CD4 (+). CNS Oncol.2018; 7 : CNS22. doi: 10,2217 / cns-2018-0009. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Schijns VE, Pretto C., Devillers L., Pierre D., Hofman FM, Chen TC, Mespouille P., Hantos P., Glorieux P., Bota DA, și colab. Primele rezultate clinice ale unui vaccin imunoterapeutic personalizat împotriva tumorilor glioblastomului multiform (GBM) recurente, incomplet rezecționate, rezistente la tratament, pe baza reactivității combinate alo și autoimună a tumorii. Vaccin. 2015; 33 : 2690-2696. doi: 10.1016 / j.vaccine.2015.03.095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Martinez-Garcia M., Alvarez-Linera J., Carrato C., Ley L., Luque R., Maldonado X., Martinez-Aguillo M., Navarro LM, Vaz-Salgado MA, Gil-Gil M. SEOM orientări clinice pentru diagnosticul și tratamentul glioblastomului (2017) Clin. Transl. Oncol. 2018; 20 : 22-28. doi: 10.1007 / s12094-017-1763-6.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Weller M., van den Bent M., Hopkins K., Tonn JC, Stupp R., Falini A., Cohen-Jonathan-Moyal E., Frappaz D., Henriksson R., Balana C. și colab. Asociația Europeană pentru Neuro-Oncologie Task Force privind maligne, ghidul G. EANO pentru diagnosticarea și tratamentul glioamelor și glioblastomului anaplazic. Lancet Oncol. 2014; 15 : e395-e403. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70011-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Muldoon LL, Soussain C., Jahnke K., Johanson C., Siegal T., Smith QR, Hall WA, Hynynen K., Senter PD, Peereboom DM, și colab. Probleme de eliberare a chimioterapiei în malignitatea sistemului nervos central: O verificare a realității. J. Clin. Oncol. 2007; 25 : 2295-2305. doi: 10.1200 / JCO.2006.09.9861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Lockman PR, Mittapalli RK, Taskar KS, Rudraraju V., Grill B., Bohn KA, Adkins CE, Roberts A., Thorsheim HR, Gaasch JA, și colab. Permeabilitatea periferică a barierului tumoral heterogen determină eficacitatea medicamentului în metastazele experimentale ale creierului de cancer mamar. Clin. Cancer Res. 2010; 16 : 5664-5678. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1564. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Sarkaria JN, Hu LS, Parney IF, Pafundi DH, Brinkmann DH, Laack NN, Giannini C., Burns TC, Kizilbash SH, Laramy JK și colab. Este bariera hemato-cerebrală perturbată într-adevăr în toate glioblastoamele? O evaluare critică a datelor clinice existente. Neuro Oncol. 2018; 20 : 184-191. doi: 10.1093 / neuonc / nox175. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Zhang RD, Pret JE, Fujimaki T., Bucana CD, Fidler IJ Permeabilitatea diferențială a barierei hemato-encefalice în metastazele cerebrale experimentale produse de neoplasmele umane implantate în șoareci nudi. A.m. J. Pathol. 1992; 141 : 1115-1124. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Joshi S., prim-ministrul Meyers, Ornstein E. Intracarotidul de livrare de droguri: potențialul și capcanele. Anestezie. 2008; 109 : 543-564. doi: 10.1097 / ALN.0b013e318182c81b.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Chen TC, Da Fonseca CO, alcoolul Schonthal AH Perillyl și derivații săi conjugați cu medicamente ca metode potențiale noi de tratare a metastazelor cerebrale. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 1463. doi: 10.3390 / ijms17091463. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Goodwin JT, Clark DE Predictii in silico pentru penetrarea bariera hemato-encefalica: considerente de „pastrare in minte” J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 : 477-483. doi: 10.1124 / jpet.104.075705. [